喹唑啉衍生物
阅读：67发布：2020-09-14
专利汇可以提供喹唑啉衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及式(I)所示化合物或其可药用的盐，所述化合物或其可药用的盐具有组胺H3受体拮抗作用或组胺H3受体反相激动作用，可用作代谢系统 疾病 、循环系统疾病或神经系统疾病的 预防 或 治疗 ，[式中，R1表示低级烷基等，R2和R3可以相同或不同，表示氢 原子 等，R4表示式(II)所示基团等，X1表示NH、O或S，Y表示N或C，Ar表示从芳基除去两个氢原子得到的二价基团等，A环表示5－6元的杂芳基等]。，下面是喹唑啉衍生物专利的具体信息内容。
1.式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
[式中，R1表示芳基、环内具有1-4个选自氮原子、硫原子和氧原子的 杂原子的5-6元杂芳基、杂芳基烷基、直链或支链的低级烷基、芳烷基、 烷氧基、烷氧基羰基或烷酰基(该芳基、杂芳基、杂芳基烷基或芳烷 基可被低级烷基、卤素原子或烷氧基取代，该低级烷基可被羟基、卤 素原子或烷氧基取代)，
R2和R3可以相同或不同，表示氢原子、氨基、烷基氨基、二烷基 氨基、硝基、氰基、羟基、低级烷基磺酰基、卤素原子、低级烷基(该 低级烷基可被卤素原子取代)、环烷基(该环烷基可进一步被卤素原 子取代)、烷氧基(该烷氧基可进一步被卤素原子或羟基取代)、环 烷氧基(环烷氧基可进一步被卤素原子取代)、芳氧基、芳烷基氧基、 杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、芳基、杂芳基、芳基氨基甲酰基、杂 芳基氨基甲酰基、芳基烷基氨基甲酰基、杂芳基烷基氨基甲酰基、一 或二低级烷基氨基甲酰基、芳基氧基羰基氨基、芳基烷基氧基羰基氨 基、低级烷基氧基羰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基 羰基氨基、芳基烷基羰基氨基、杂芳基烷基羰基氨基、烷酰基、芳基 羰基、芳基烷基羰基、甲酰基、羟基、烷硫基、烷氧基羰基氨基、低 级烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基磺酰基或芳基氨基磺 酰基，
R4表示式(II)所示基团：
(式中，R5各自独立，表示氢原子、低级烷基、羟基、卤素原子，m 各自独立表示0-4(m不同时为0))、
或表示式(III)所示基团：
(式中，R5表示与上述相同的基团，R7和R8各自独立，表示低级烷基、 芳基烷基、杂芳基烷基(R7和R8同时为低级烷基的情况除外))、
或者表示式(IV)所示基团：
(式中，R5表示与上述相同的基团，R6表示直链或支链的低级烷基或 环烷基(该环烷基中的1或2个亚甲基可被O、S或N取代)，n各自 独立表示0-4(n不同时为0))、
或者表示式(V)所示基团：
(式中，R5和n表示与上述相同的含义)，
X1表示NH、O或S，
Y表示N或C，
Ar表示芳基或杂芳基(该芳基或杂芳基可以在Ar上具有1或2 个低级烷基、烷氧基或卤素原子)，
A环表示环内具有1或2个氮原子或氧原子的5-6元杂芳基，或表 示苯基]。
2.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，X1为O，且Y为 N。
3.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，X1为O，Y为N， 且Ar为可被1或2个低级烷基、低级烷氧基或卤素原子取代的、从苯 或吡啶中除去两个氢原子而得到的二价基团。
4.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，X1为O，Y为N， Ar为可被1或2个低级烷基、低级烷氧基或卤素原子取代的、从苯或 吡啶中除去两个氢原子而得到的二价基团，且A环为苯环或吡啶环。
5.权利要求4的化合物或其可药用的盐，其中，A环为苯环。
6.权利要求4的化合物或其可药用的盐，其中，A环为吡啶环。
7.权利要求4、5或6的化合物或其可药用的盐，其中，R4由式 (II)表示，
[式中，各符号与前述相同]。
8.权利要求7的化合物或其可药用的盐，其中，m为1或2。
9.权利要求4、5或6的化合物或其可药用的盐，其中，R4由式 (IV)表示，
[式中，各符号与前述相同]。
10.权利要求9的化合物或其可药用的盐，其中，n为2。
11.权利要求1-10中任一项的化合物或其可药用的盐，其中，R1 为低级烷基。
12.权利要求1-11中任一项的化合物或其可药用的盐，其中，R1 为甲基。
13.权利要求1-12中任一项的化合物或其可药用的盐，其中，R2 和R3的至少一方为氢原子。
14.权利要求1-12中任一项的化合物或其可药用的盐，其中，R2 和R3的其中一方为氢原子，另一方为氢原子、卤素原子、低级烷基(该 低级烷基可被1-3个相同或不同的卤素原子取代)、低级烷氧基(该低 级烷氧基可被1-3个相同或不同的卤素原子取代)、硝基、低级烷基羰 基氨基(该低级烷基羰基氨基中的低级烷基可被1-3个相同或不同的卤 素原子取代)或低级烷基磺酰基氨基。
15.权利要求1-12中任一项的化合物或其可药用的盐，其中，R2 和R3的一方为氢原子，另一方为氢原子、低级烷氧基(该低级烷氧基 可被1-3个相同或不同的卤素原子取代)或低级烷基(该低级烷基可被 1-3个相同或不同的卤素原子取代)。
16.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)所示化 合物为以下化合物，
3，8-二甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮、
3-甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮、
3-乙基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮、
3，6-二甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮、
3，5-二甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮、
3-丙基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮、
3-苄基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮、
3-乙基-2-[3-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮、
3-异丙基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮、
2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮、
2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3-(2，2，2-三氟乙基)-4(3H)- 喹唑啉酮、
3，8-二甲基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮、
2-(2-甲氧基-4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-3-甲基 喹唑啉-4(3H)-酮、
8-甲氧基-2-(2-甲氧基-4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基) -3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮、
3-甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡啶并[2，3-d]-嘧啶-4(3H) -酮、
3-甲基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮、
3-甲基-2-[4-(1-环戊基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮、
6-氯-3-甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)-苯基]吡啶并[3，4-d]-嘧啶- 4(3H)-酮、
3，7-二甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮、
3-甲基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]吡啶并[2，3-d]-嘧啶-4 (3H)-酮、
2-[4-(1-环戊基-4-哌啶基氧基)苯基]-3-甲基吡啶并[2，3-d]-嘧啶-4 (3H)-酮、
2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)苯基]-3-甲基吡啶并-[2，3-d]嘧啶-4 (3H)-酮、
2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)-苯基]-3-(2-甲氧基乙基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮、
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-甲氧基喹唑啉-4(3H)- 酮、
7-溴-2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基吡啶 并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮、
7-溴-2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基吡啶 并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮、
2-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-8-甲氧基-3-甲基喹唑 啉-4(3H)-酮、
6-氯-2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，4-d] 嘧啶-4(3H)-酮、
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-甲氧基-3-甲基吡啶并 [3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮、
6-氯-2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，4-d] 嘧啶-4(3H)-酮、
6-氯-2-[2-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基}-3-甲基吡啶并 [3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮、
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-甲基喹唑啉-4(3H)- 酮、
8-甲氧基-3-甲基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]吡啶并[3，4-d] 嘧啶-4(3H)-酮、
2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-甲氧基-3-甲基吡啶并 [3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮、
8-氯-2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基喹唑啉-4(3H) -酮、
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基-8-(三氟甲基)喹 唑啉-4(3H)-酮、
2-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3，8-二甲基喹唑啉-4 (3H)-酮、
6-氯-2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮、
6-氯-2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮、
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H) -酮、
2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H) -酮、
8-氟-2-(2-甲氧基-4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)- 3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮、
5-氟-3-甲基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]喹唑啉-4(3H)- 酮、
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H) -酮、
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3，8-二甲基吡啶并[4，3-d] 嘧啶-4(3H)-酮、
2-{2-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]嘧啶-5-基}-8-甲氧基-3-甲基喹唑 啉-4(3H)-酮、
2-{2-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]嘧啶-5-基}-8-甲氧基-3-甲基吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮、
2-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-8-甲氧基-3-甲基吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮、
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-6-甲氧基-3-甲基吡啶并 [3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮、
2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-6-甲氧基-3-甲基吡啶并 [3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮、
3-甲基-2-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶并[3，2-d] 嘧啶-4(3H)-酮、
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，2-d]嘧啶- 4(3H)-酮、
2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，2-d]嘧啶- 4(3H)-酮、
3，8-二甲基-2-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶 并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮、
7-溴-3-甲基-2-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶 并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮、
7-甲氧基-3-甲基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]喹唑啉-4(3H) -酮、
7-甲氧基-3-甲基-2-[4-(3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基)苯基] 喹唑啉-4(3H)-酮、
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-7-甲氧基-3-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮、
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-甲氧基-3-甲基吡啶并 [3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮、
7-溴-2-[2-(2-氟乙氧基)-4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3-甲基喹 唑啉-4(3H)-酮、
6-氯-2-[2-(2-氟乙氧基)-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-3-甲基 吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮、
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(2-氟乙氧基)-8-甲氧 基喹唑啉、
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶- 4(3H)-酮、
2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶- 4(3H)-酮、
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-7-(2-氟乙基)-3-甲基-3，7- 二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4，8-二酮、
2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-7-(2-氟乙基)-3-甲基-3，7- 二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4，8-二酮、
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-(二氟甲氧基)-3-甲基 吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮、
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-7-(二氟甲基)-3-甲基-3，7- 二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4，8-二酮、
3-甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)-苯基]吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H) -酮、
3-甲基-2-[3-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-6-甲基磺酰基氨基-4(3H) -喹唑啉酮、
3-甲基-2-[3-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-7-甲基磺酰基氨基-4(3H) -喹唑啉酮、
3-甲基-7-硝基-2-[3-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉 酮、
3-甲基-7-甲基磺酰基氨基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4 (3H)-喹唑啉酮、
3-甲基-6-甲基磺酰基氨基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4 (3H)-喹唑啉酮、
6-乙酰基氨基-3-甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)- 喹唑啉酮、
3-甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-6-三氟甲基羰基氨基-4 (3H)-喹唑啉酮、
3-甲基-2-[2-甲基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑 啉酮、
3-甲基-2-[2-氟-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉 酮、
6-溴-3-甲基-2-[3-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]-4(3H) -喹唑啉酮、
6-溴-3-甲基-2-[2-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]-4(3H) -喹唑啉酮、
2-[2-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-3-甲基吡啶并[2，3-d] 嘧啶-4(3H)-酮、
8-甲氧基-3-甲基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]喹唑啉-4(3H) -酮、
3-烯丙基-2-[4-(3-吡咯烷-基丙氧基)苯基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-4 (3H)-酮、
2-[2-甲氧基-4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3-甲基吡啶并[2，3-d]嘧 啶-4(3H)-酮、
3-甲基-2-[2-甲基-4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H)-喹 唑啉酮、
3-甲基-2-[2-甲基-4-(1-环戊基-4-哌啶基氧基)-苯基]-4(3H)-喹 唑啉酮、
3-甲基-2-[2-甲基-4-(1-环己基-4-哌啶基氧基)-苯基]-4(3H)-喹 唑啉酮、
3-甲基-2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)-苯基]-4(3H)-喹唑啉酮、
3-甲基-2-[4-(1-环丙基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮、
8-甲氧基-3-甲基-2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H)- 喹唑啉酮、
6-甲氧基-3-甲基-2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H)- 喹唑啉酮、
5-甲氧基-3-甲基-2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H)- 喹唑啉酮、
8-甲氧基-3-甲基-2-[4-(1-环丙基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H)- 喹唑啉酮、
5-甲氧基-3-甲基-2-[4-(1-环丙基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H)- 喹唑啉酮、
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3，8-二甲基喹唑啉-4(3H) -酮、
7-溴-2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，2-d] 嘧啶-4(3H)-酮、
7-溴-2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，2-d] 嘧啶-4(3H)-酮、
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基吡啶并 [2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮、
2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基吡啶并 [2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮、
2-{4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-乙基-8-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮、
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-乙基-8-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮、
2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-乙基-8-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮、
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]-2-氟苯基}-3-甲基喹唑啉-4(3H) -酮、
2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]-2-氟苯基}-3-甲基喹唑啉-4(3H) -酮、或
4-氧代-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-[3，4H]喹唑啉甲酸叔丁酯。
17.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)所示化 合物为3-甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡啶并[2，3-d]-嘧啶-4 (3H)-酮。
18.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)所示化 合物为3-甲基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮。
19.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)所示化 合物为2-[4-(1-环戊基-4-哌啶基氧基)苯基]-3-甲基吡啶并[2，3-d]-嘧啶 -4(3H)-酮。
20.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)所示化 合物为2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)苯基]-3-甲基吡啶并-[2，3-d]嘧啶 -4(3H)-酮。
21.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)所示化 合物为2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-甲氧基-3-甲基吡啶并 [3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮。
22.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)所示化 合物为2-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-8-甲氧基-3-甲基吡 啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮。
23.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)所示化 合物为2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-6-甲氧基-3-甲基吡啶并 [3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮。
24.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)所示化 合物为3-甲基-2-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶并 [3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮。
25.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)所示化 合物为2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，2-d]嘧 啶-4(3H)-酮。
26.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)所示化 合物为2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-甲氧基-3-甲基吡啶并 [3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮。
27.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)所示化 合物为2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，4-d]嘧 啶-4(3H)-酮。
28.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)所示化 合物为3-甲基-2-[2-甲基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹 唑啉酮。
29.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)所示化 合物为3-甲基-2-[2-甲基-4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H)- 喹唑啉酮。
30.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)所示化 合物为3-甲基-2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)-苯基]-4(3H)-喹唑啉 酮。
31.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)所示化 合物为8-甲氧基-3-甲基-2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)-苯基]-4(3H) -喹唑啉酮。
32.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)所示化 合物为2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3，8-二甲基喹唑啉-4 (3H)-酮。
33.组胺H3受体拮抗剂，该拮抗剂含有权利要求1-32中任一项 的化合物或其可药用的盐。
34.组胺H3受体反相激动剂，该激动剂含有权利要求1-32中任 一项的化合物或其可药用的盐。
35.代谢系统疾病、循环系统疾病或神经系统疾病的预防或治疗 药，该药物含有权利要求1-32中任一项的化合物或其可药用的盐作为 有效成分。
36.权利要求35的预防或治疗药，其中，上述代谢系统疾病为选 自肥胖症、糖尿病、激素分泌异常、高血脂症、痛风和脂肪肝的至少 一种。
37.权利要求35的预防或治疗药，其中，上述循环系统疾病为选 自心绞痛、急性·缺血性心力衰竭、心肌梗塞、冠状动脉硬化、高血 压、肾病和电解质异常的至少一种。
38.权利要求35的预防或治疗药，其中，上述神经系统疾病为选 自睡眠障碍、伴随睡眠障碍的疾病、贪食症、情绪障碍、癫痫、谵妄、 痴呆、注意力缺陷·多动性障碍、记忆障碍、阿尔茨海默病、帕金森 症、认知障碍、运动障碍、感觉异常、嗅觉障碍、吗啡耐受性、麻醉 剂依赖症、酒精依赖症和震颤的至少一种。
39.权利要求35的预防或治疗药，其中，上述神经系统疾病为选 自特发性嗜睡症、反复性嗜睡症、真性嗜睡症、发作性睡病、睡眠时 周期性四肢运动障碍、睡眠时呼吸暂停综合征、昼夜节律障碍、慢性 疲劳综合征、REM睡眠障碍、老年失眠症、夜班睡眠紊乱、特发性失 眠症、反复性失眠症、真性失眠症、抑郁症、焦虑和精神分裂症的至 少一种。
40.代谢系统疾病、循环系统疾病或神经系统疾病的预防或治疗 药，该药物含有权利要求1-35中任一项的化合物或其可药用的盐和并 用药物作为有效成分。
41.权利要求40的预防或治疗药，其中，上述并用药物是糖尿病 治疗药。
42.权利要求40的预防或治疗药，其中，上述并用药物是高血脂 症治疗药。
43.权利要求40的预防或治疗药，其中，上述并用药物是高血压 治疗药。
44.权利要求40的预防或治疗药，其中，上述并用药物是抗肥胖 药。
45.代谢系统疾病、循环系统疾病或神经系统疾病的预防或治疗 药，该药物含有下述(i)、(ii)和(iii)，
(i)权利要求1-35中任一项的化合物或其可药用的盐
(ii)选自下述(a)-(g)中的至少一种：
(a)(i)以外的组胺H3受体拮抗剂或反相激动剂
(b)双胍
(c)PPAR激动剂
(d)胰岛素
(e)生长激素抑制素
(f)α-葡糖苷酶抑制剂
(g)胰岛素分泌促进剂
(iii)可药用的载体。
技术领域
背景技术
已知在以哺乳动物为代表的生物中，生理学活性的内源性因子组 胺可发挥神经递质的功能，具有广范围的药理活性(例如参照Life Science、17卷、503页(1975年))。
通过免疫组织化学研究，已知组胺激动性(生成)细胞体存在于 后下丘脑的结节乳头核中，还已知组胺激动性神经纤维投射于脑内非 常广泛的范围内，以反映组胺的各种药理作用(例如参照Journal of Comparative Neurology、273卷、283页)。
在后下丘脑的结节乳头核中存在组胺激动性神经，这显示在脑功 能中，组胺对于特别是与下丘脑的功能(睡眠、苏醒节律、内分泌、 进食·饮水行为、性行为等)相关的生理功能的控制发挥重要的作用 (例如参照Progress in Neurobiology、63卷、637页(2001年))。
组胺激动性神经纤维投射到与保持苏醒状态相关的脑部区域(例 如大脑皮质)上，这显示调节苏醒状态或苏醒-睡眠周期时，组胺发挥 了作用。另外，组胺激动性神经纤维投射到海马或杏仁复合体等很多 边缘结构上，这显示组胺在自律神经的调节、情绪或有动机的行为的 控制、以及学习、记忆过程中的作用。
组胺从生成细胞中释放出来，通过与细胞膜表面上或靶细胞内的 被称为受体的特定高分子作用，发挥其药理作用，进行各种身体机能 的调节。目前发现了四种组胺受体，特别是作为组胺的与中枢和末梢 神经功能相关的受体，通过各种药理学、生理学研究显示了组胺H3受 体的存在(例如参照Trends in Pharmacological Science、8卷、24页 (1986年))。另外，近年来鉴定出人和啮齿类组胺H3受体基因， 明确了该基因的存在(例如参照Molecular Pharmacology、55卷、1101 页(1999年))。
组胺H3受体存在于中枢或末梢神经细胞的突触前膜中，发挥自我 受体的功能，不仅控制组胺的释放，也控制其它神经递质的释放。即， 组胺H3受体激动剂(激动药)、拮抗剂(拮抗药)或反相激动剂(反 相激动药)调节组胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺、乙酰胆碱、多巴胺等 由神经末梢的游离。上述神经递物质的释放受(R)-(α)-甲基组胺 等组胺H3受体激动剂抑制，受Thioperamide等组胺H3受体拮抗剂或 反相激动剂促进(例如参照Trends in Pharmacological Science、19卷、 177页(1998年))。
通过免疫组织化学研究，已知组胺激动性(生成)细胞体存在于 后下丘脑的结节乳头核中，还已知组胺激动性神经纤维投射于脑内非 常广泛的范围内，以反映组胺的各种药理作用(例如参照Journal of Comparative Neurology、273卷、283页)。
在后下丘脑的结节乳头核中存在组胺激动性神经，这显示在脑功 能中，组胺对于特别是与下丘脑的功能(睡眠、苏醒节律、内分泌、 进食·饮水行为、性行为等)相关的生理功能的控制发挥重要的作用 (例如参照Progress in Neurobiology、63卷、637页(2001年))。
组胺激动性神经纤维投射到与保持苏醒状态相关的脑部区域(例 如大脑皮质)上，这显示调节苏醒状态或苏醒-睡眠周期时，组胺发挥 了作用。另外，组胺激动性神经纤维投射到海马或杏仁复合体等很多 边缘结构上，这显示组胺在自律神经的调节、情绪或有动机的行为的 控制、以及学习、记忆过程中的作用。
组胺从生成细胞中释放出来，通过与细胞膜表面上或靶细胞内的 被称为受体的特定高分子作用，发挥其药理作用，进行各种身体机能 的调节。目前发现了四种组胺受体，特别是作为组胺的与中枢和末梢 神经功能相关的受体，通过各种药理学、生理学研究显示了组胺H3受 体的存在(例如参照Trends in Pharmacological Science、8卷、24页 (1986年))。另外，近年来鉴定出人和啮齿类组胺H3受体基因， 明确了该基因的存在(例如参照Molecular Pharmacology、55卷、1101 页(1999年))。
组胺H3受体存在于中枢或末梢神经细胞的突触前膜中，发挥自我 受体的功能，不仅控制组胺的释放，也控制其它神经递质的释放。即， 组胺H3受体激动剂(激动药)、拮抗剂(拮抗药)或反相激动剂(反 相激动药)调节组胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺、乙酰胆碱、多巴胺等 由神经末梢的游离。上述神经递物质的释放受(R)-(α)-甲基组胺 等组胺H3受体激动剂抑制，受Thioperamide等组胺H3受体拮抗剂或 反相激动剂促进(例如参照Trends in Pharmacological Science、19卷、 177页(1998年))。
发明内容
本发明的目的在于提供具有组胺H3受体拮抗作用(抑制组胺与组 胺H3受体结合的作用)或反相激动作用(抑制组胺H3受体所具有的 稳态活性的作用)的新型物质，即，提供在体内发挥组胺H3受体激动 剂或拮抗剂作用的新型物质。
本发明人发现特定的喹唑啉衍生物可发挥组胺H3受体拮抗剂或 反相激动剂的作用，从而完成了本发明。
即，本发明为实现上述目的，提供下述(1)-(32)的化合物或盐。
(1)式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
[式中，R1表示芳基、环内具有1-4个选自氮原子、硫原子和氧原子的 杂原子的5-6元杂芳基、杂芳基烷基、直链或支链的低级烷基、芳烷基、 烷氧基、烷氧基羰基或烷酰基(该芳基、杂芳基、杂芳基烷基或芳烷 基可被低级烷基、卤素原子或烷氧基取代，该低级烷基可被羟基、卤 素原子或烷氧基取代)，
R2和R3可以相同或不同，表示氢原子、氨基、烷基氨基、二烷基 氨基、硝基、氰基、羟基、低级烷基磺酰基、卤素原子、低级烷基(该 低级烷基可被卤素原子取代)、环烷基(该环烷基可进一步被卤素原 子取代)、烷氧基(该烷氧基可进一步被卤素原子或羟基取代)、环 烷氧基(环烷氧基可进一步被卤素原子取代)、芳氧基、芳烷基氧基、 杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、芳基、杂芳基、芳基氨基甲酰基、杂 芳基氨基甲酰基、芳基烷基氨基甲酰基、杂芳基烷基氨基甲酰基、一 或二低级烷基氨基甲酰基、芳基氧基羰基氨基、芳基烷基氧基羰基氨 基、低级烷基氧基羰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基 羰基氨基、芳基烷基羰基氨基、杂芳基烷基羰基氨基、烷酰基、芳基 羰基、芳基烷基羰基、甲酰基、羟基、烷硫基、烷氧基羰基氨基、低 级烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基磺酰基或芳基氨基磺 酰基，
R4表示式(II)所示基团：
(式中，R5各自独立，表示氢原子、低级烷基、羟基、卤素原子，m 各自独立表示0-4(m不同时为0))、
或表示式(III)所示基团：
(式中，R5表示与上述相同的基团，R7和R8各自独立，表示低级烷基、 芳基烷基、杂芳基烷基(R7和R8同时为低级烷基的情况除外))、
或者表示式(IV)所示基团：
(式中，R5表示与上述相同的基团，R6表示直链或支链的低级烷基或 环烷基(该环烷基中的1或2个亚甲基可被O、S或N取代)，n各自 独立表示0-4(n不同时为0))、
或者表示式(V)所示基团：
(式中，R5和n表示与上述相同的含义)，
X1表示NH、O或S，
Y表示N或C，
Ar表示芳基或杂芳基(该芳基或杂芳基可以在Ar上具有1或2 个低级烷基、烷氧基或卤素原子)，
A环表示环内具有1或2个氮原子或氧原子的5-6元杂芳基，或表 示苯基]。
(2)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，X1为O，且Y 为N。
(3)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，X1为O，Y为 N，且Ar为可被1或2个低级烷基、低级烷氧基或卤素原子取代的、 从苯或吡啶中除去两个氢原子而得到的二价基团。
(4)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，X1为O，Y为 N，Ar为可被1或2个低级烷基、低级烷氧基或卤素原子取代的、从 苯或吡啶中除去两个氢原子而得到的二价基团，且A环为苯环或吡啶 环。
(5)上述(4)的化合物或其可药用的盐，其中，A环为苯环。
(6)上述(4)的化合物或其可药用的盐，其中，A环为吡啶环。
(7)上述(4)、(5)或(6)的化合物或其可药用的盐，其中， R4由式(II)表示。
[式中，各符号与前述相同]
(8)上述(7)的化合物或其可药用的盐，其中，m为1或2。
(9)上述(4)、(5)或(6)的化合物或其可药用的盐，其中， R4由式(IV)表示。
[式中，各符号与前述相同]
(10)上述(9)的化合物或其可药用的盐，其中，n为2。
(11)上述(1)-(10)中任一项的化合物或其可药用的盐，其中， R1为低级烷基。
(12)上述(1)-(10)中任一项的化合物或其可药用的盐，其中， R1为甲基。
(13)上述(1)-(12)中任一项的化合物或其可药用的盐，其中， R2和R3的至少一方为氢原子。
(14)上述(1)-(12)中任一项的化合物或其可药用的盐，其中， R2和R3的其中一方为氢原子，另一方为氢原子、卤素原子、低级烷基 (该低级烷基可被1-3个相同或不同的卤素原子取代)、低级烷氧基(该 低级烷氧基可被1-3个相同或不同的卤素原子取代)、硝基、低级烷基 羰基氨基(该低级烷基羰基氨基中的低级烷基可被1-3个相同或不同的 卤素原子取代)或低级烷基磺酰基氨基。
(15)上述(1)-(12)中任一项的化合物或其可药用的盐，其中， R2和R3的一方为氢原子，另一方为氢原子、低级烷氧基(该低级烷氧 基可被1-3个相同或不同的卤素原子取代)或低级烷基(该低级烷基可 被1-3个相同或不同的卤素原子取代)。
(16)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)所示化 合物为以下化合物。
1.3，8-二甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉 酮
2.3-甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
3.3-乙基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
4.3，6-二甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉 酮
5.3，5-二甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉 酮
6.3-丙基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
7.3-苄基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
8.3-乙基-2-[3-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
9.3-异丙基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
10.2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮
11.2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3-(2，2，2-三氟乙基)-4(3H) -喹唑啉酮
12.3，8-二甲基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑 啉酮
13.2-(2-甲氧基-4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-3- 甲基喹唑啉-4(3H)-酮
14.8-甲氧基-2-(2-甲氧基-4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基} 苯基)-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
15.3-甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡啶并[2，3-d]-嘧啶-4 (3H)-酮
16.3-甲基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
17.3-甲基-2-[4-(1-环戊基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉 酮
18.6-氨-3-甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡啶并[3，4-d]- 嘧啶-4(3H)-酮
19.3，7-二甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉 酮
20.3-甲基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]吡啶并[2，3-d]-嘧啶 -4(3H)-酮
21.2-[4-(1-环戊基-4-哌啶基氧基)苯基]-3-甲基吡啶并[2，3-d]-嘧 啶-4(3H)-酮
22.2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)苯基]-3-甲基吡啶并-[2，3-d]嘧 啶-4(3H)-酮
23.2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)-苯基]-3-(2-甲氧基乙基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
24.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-甲氧基喹唑啉-4(3H) -酮
25.7-溴-2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基 吡啶并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
26.7-溴-2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基 吡啶并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
27.2-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-8-甲氧基-3-甲基 喹唑啉-4(3H)-酮
28.6-氯-2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，4-d] 嘧啶-4(3H)-酮
29.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-甲氧基-3-甲基吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
30.6-氯-2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，4-d] 嘧啶-4(3H)-酮
31.6-氯-2-[2-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基}-3-甲基吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
32.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-甲基喹唑啉-4(3H) -酮
33.8-甲氧基-3-甲基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]吡啶并 [3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
34.2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-甲氧基-3-甲基吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
35.8-氯-2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮
36.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基-8-(三氟甲基) 喹唑啉-4(3H)-酮
37.2-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3，8-二甲基喹唑 啉-4(3H)-酮
38.6-氯-2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基 吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
39.6-氯-2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基 吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
40.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-氟-3-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮
41.2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-氟-3-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮
42.8-氟-2-(2-甲氧基-4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基) -3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
43.5-氟-3-甲基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]喹唑啉-4(3H) -酮
44.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-5-氟-3-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮
45.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3，8-二甲基吡啶并[4，3-d] 嘧啶-4(3H)-酮
46.2-{2-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]嘧啶-5-基}-8-甲氧基-3-甲基 喹唑啉-4(3H)-酮
47.2-{2-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]嘧啶-5-基}-8-甲氧基-3-甲基 吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
48.2-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-8-甲氧基-3-甲基 吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
49.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-6-甲氧基-3-甲基吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
50.2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-6-甲氧基-3-甲基吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
51.3-甲基-2-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶 并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
52.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，2-d] 嘧啶-4(3H)-酮
53.2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，2-d] 嘧啶-4(3H)-酮
54.3，8-二甲基-2-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基) 吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
55.7-溴-3-甲基-2-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基) 吡啶并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
56.7-甲氧基-3-甲基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]喹唑啉-4 (3H)-酮
57.7-甲氧基-3-甲基-2-[4-(3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基) 苯基]喹唑啉-4(3H)-酮
58.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-7-甲氧基-3-甲基喹唑 啉-4(3H)-酮
59.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-甲氧基-3-甲基吡啶 并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
60.7-溴-2-[2-(2-氟乙氧基)-4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3- 甲基喹唑啉-4(3H)-酮
61.6-氯-2-[2-(2-氟乙氧基)-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-3- 甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
62.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(2-氟乙氧基)-8- 甲氧基喹唑啉
63.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，4-d] 嘧啶-4(3H)-酮
64.2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，4-d] 嘧啶-4(3H)-酮
65.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-7-(2-氟乙基)-3-甲 基-3，7-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4，8-二酮
66.2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-7-(2-氟乙基)-3-甲 基-3，7-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4，8-二酮
67.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-(二氟甲氧基)-3- 甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
68.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-7-(二氟甲基)-3-甲 基-3，7-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4，8-二酮
69.3-甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)-苯基]吡啶并[3，4-d]-嘧啶- 4(3H)-酮
70.3-甲基-2-[3-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-6-甲基磺酰基氨基-4 (3H)-喹唑啉酮
71.3-甲基-2-[3-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-7-甲基磺酰基氨基-4 (3H)-喹唑啉酮
72.3-甲基-7-硝基-2-[3-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹 唑啉酮
73.3-甲基-7-甲基磺酰基氨基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4 (3H)-喹唑啉酮
74.3-甲基-6-甲基磺酰基氨基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4 (3H)-喹唑啉酮
75.6-乙酰基氨基-3-甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H) -喹唑啉酮
76.3-甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-6-三氟甲基羰基氨基 -4(3H)-喹唑啉酮
77.3-甲基-2-[2-甲基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)- 喹唑啉酮
78.3-甲基-2-[2-氟-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹 唑啉酮
79.6-溴-3-甲基-2-[3-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]-4 (3H)-喹唑啉酮
80.6-溴-3-甲基-2-[2-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]-4 (3H)-喹唑啉酮
81.2-[2-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-3-甲基吡啶并 [2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
82.8-甲氧基-3-甲基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]喹唑啉-4 (3H)-酮
83.3-烯丙基-2-[4-(3-吡咯烷-基丙氧基)苯基]吡啶并[2，3-d]嘧啶 -4(3H)-酮
84.2-[2-甲氧基-4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3-甲基吡啶并[2，3-d] 嘧啶-4(3H)-酮
85.3-甲基-2-[2-甲基-4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H) -喹唑啉酮
86.3-甲基-2-[2-甲基-4-(1-环戊基-4-哌啶基氧基)-苯基]-4(3H) -喹唑啉酮
87.3-甲基-2-[2-甲基-4-(1-环己基-4-哌啶基氧基)-苯基]-4(3H) -喹唑啉酮
88.3-甲基-2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)-苯基]-4(3H)-喹唑 啉酮
89.3-甲基-2-[4-(1-环丙基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉 酮
90.8-甲氧基-3-甲基-2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H) -喹唑啉酮
91.6-甲氧基-3-甲基-2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H) -喹唑啉酮
92.5-甲氧基-3-甲基-2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H) -喹唑啉酮
93.8-甲氧基-3-甲基-2-[4-(1-环丙基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H) -喹唑啉酮
94.5-甲氧基-3-甲基-2-[4-(1-环丙基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H) -喹唑啉酮
95.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3，8-二甲基喹唑啉-4 (3H)-酮
96.7-溴-2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，2-d] 嘧啶-4(3H)-酮
97.7-溴-2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，2-d] 嘧啶-4(3H)-酮
98.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基吡啶 并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
99.2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基吡啶 并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
100.2-{4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-乙基-8-甲基喹唑啉 -4(3H)-酮
101.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-乙基-8-甲基喹唑啉 -4(3H)-酮
102.2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-乙基-8-甲基喹唑啉 -4(3H)-酮
103.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]-2-氟苯基}-3-甲基喹唑啉- 4(3H)-酮
104.2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]-2-氟苯基}-3-甲基喹唑啉- 4(3H)-酮、或
105.4-氧代-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-[3，4H]喹唑啉甲酸 叔丁酯
(17)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)所示化 合物为3-甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡啶并[2，3-d]-嘧啶-4 (3H)-酮。
(18)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)所示化 合物为3-甲基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮。
(19)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)所示化 合物为2-[4-(1-环戊基-4-哌啶基氧基)苯基]-3-甲基吡啶并[2，3-d]-嘧啶 -4(3H)-酮。
(20)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)所示化 合物为2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)苯基]-3-甲基吡啶并-[2，3-d]嘧啶 -4(3H)-酮。
(21)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)所示化 合物为2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-甲氧基-3-甲基吡啶并 [3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮。
(22)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)所示化 合物为2-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-8-甲氧基-3-甲基吡 啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮。
(23)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)所示化 合物为2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-6-甲氧基-3-甲基吡啶并 [3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮。
(24)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)所示化 合物为3-甲基-2-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶并 [3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮。
(25)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)所示化 合物为2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，2-d]嘧 啶-4(3H)-酮。
(26)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)所示化 合物为2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-甲氧基-3-甲基吡啶并 [3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮。
(27)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)所示化 合物为2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，4-d]嘧 啶-4(3H)-酮。
(28)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)所示化 合物为3-甲基-2-[2-甲基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹 唑啉酮。
(29)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)所示化 合物为3-甲基-2-[2-甲基-4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H)- 喹唑啉酮。
(30)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)所示化 合物为3-甲基-2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)-苯基]-4(3H)-喹唑啉 酮。
(31)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)所示化 合物为8-甲氧基-3-甲基-2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)-苯基]-4(3H) -喹唑啉酮。
(32)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)所示化 合物为2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3，8-二甲基喹唑啉-4 (3H)-酮。
(33)组胺H3受体拮抗剂，该拮抗剂含有权利要求1-35中任一 项的化合物或其可药用的盐。
(34)组胺H3受体反相激动剂，该激动剂含有权利要求1-45中 任一项的化合物或其可药用的盐。
(35)代谢系统疾病、循环系统疾病或神经系统疾病的预防或治 疗药，该药物含有权利要求1-45中任一项的化合物或其可药用的盐作 为有效成分。
(36)上述(35)的预防或治疗药，其中，上述代谢系统疾病为 选自肥胖症、糖尿病、激素分泌异常、高血脂症、痛风和脂肪肝的至 少一种。
(37)上述(35)的预防或治疗药，其中，上述循环系统疾病为 选自心绞痛、急性·缺血性心力衰竭、心肌梗塞、冠状动脉硬化、高 血压、肾病和电解质异常的至少一种。
(38)上述(35)的预防或治疗药，其中，上述神经系统疾病为 选自睡眠障碍、伴随睡眠障碍的疾病、贪食症、情绪障碍、癫痫、谵 妄、痴呆、注意力缺陷·多动性障碍、记忆障碍、阿尔茨海默病、帕 金森症、认知障碍、运动障碍、感觉异常、嗅觉障碍、吗啡耐受性、 麻醉剂依赖症、酒精依赖症和震颤的至少一种。
(39)上述(35)的预防或治疗药，其中，上述神经系统疾病为 选自特发性嗜睡症、反复性嗜睡症、真性嗜睡症、发作性睡病、睡眠 时周期性四肢运动障碍、睡眠时呼吸暂停综合征、昼夜节律障碍、慢 性疲劳综合征、REM睡眠障碍、老年失眠症、夜班睡眠紊乱(夜勤勤 労者睡眠不衛生)、特发性失眠症、反复性失眠症、真性失眠症、抑 郁症、焦虑和精神分裂症的至少一种。
(40)代谢系统疾病、循环系统疾病或神经系统疾病的预防或治 疗药，该药物含有上述(1)-(32)中任一项的化合物或其可药用的盐 和并用药物作为有效成分。
(41)上述(40)的预防或治疗药，其中，上述并用药物是糖尿 病治疗药。
(42)上述(40)的预防或治疗药，其中，上述并用药物是高血 脂症治疗药。
(43)上述(40)的预防或治疗药，其中，上述并用药物是高血 压治疗药。
(44)上述(40)的预防或治疗药，其中，上述并用药物是抗肥 胖药。
(45)代谢系统疾病、循环系统疾病或神经系统疾病的预防或治 疗药，该药物含有下述(i)、(ii)和(iii)。
(i)上述(1)-(32)中任一项的化合物或其可药用的盐
(ii)选自下述(a)-(g)中的至少一种：
(a)(i)以外的组胺H3受体拮抗剂或反相激动剂
(b)双胍
(c)PPAR激动剂
(d)胰岛素
(e)生长激素抑制素
(f)α-葡糖苷酶抑制剂
(g)胰岛素分泌促进剂
(iii)可药用的载体
上述(1)-(32)的化合物或盐在生物体内发挥组胺H3受体拮抗 剂或反相激动剂的作用。即，本发明还提供含有上述(1)-(32)的化 合物或其可药用的盐的组胺H3受体拮抗剂或反相激动剂。
最近的研究指出，组胺H3受体在受体表达细胞、组织或来自表达 细胞、组织的膜组分中、进一步在生物体内具有非常高的稳态活性(在 内源性激动因子(例如组胺)不存在的状态下观察到的活性)(例如 参照Nature、408卷、860页)，这些稳态活性受反相激动剂抑制。例 如，Thioperamide或Syproxyfan抑制组胺H3受体的稳态自我受体活 性，结果，促进了神经递质(例如组胺)由神经末梢的释放、游离。
大鼠中，组胺合成酶(组氨酸脱羧酶)的高选择性抑制剂抑制其 苏醒，因此组胺与自主性苏醒的调节有关。在猫中，通过给予组胺H3 受体激动剂(R)-(α)-甲基组胺，可以使深度慢波睡眠增加(例如 参照Brain Research、523卷、325页(1990年))。
相反，组胺H3受体拮抗剂或反相激动剂Thioperamide剂量相关 性地使苏醒状态增加，Thioperamide使慢波和REM睡眠减少(例如参 照Life Science、48卷、2397页(1991年))。另外，组胺H3受体拮 抗剂或反相激动剂Thioperamide或GT-2331使发作性睡病犬情绪性猝 倒以及使睡眠减少(例如参照Brain Research、793卷、279页(1998 年))。
这些认识显示H3受体与苏醒-睡眠的调节、以及伴随睡眠障碍的 疾病有关，组胺H3激动剂、拮抗剂或反相激动剂可用作睡眠障碍、伴 随睡眠障碍的各种疾病(例如特发性嗜睡症、反复性嗜睡症、真性嗜 睡症、发作性睡病、睡眠时周期性四肢运动障碍、睡眠时呼吸暂停综 合征、昼夜节律障碍、慢性疲劳综合征、REM睡眠障碍、老年失眠症、 夜班睡眠紊乱、特发性失眠症、反复性失眠症、真性失眠症、抑郁症、 焦虑、精神分裂症)的预防或治疗。因此可认为发挥组胺H3受体拮抗 剂或反相激动剂作用的上述(1)-(32)的化合物或盐对于睡眠障碍或 伴随该睡眠障碍的各种疾病的预防或治疗有效。
大鼠中，组胺H3受体拮抗剂或反相激动剂Thioperamide或GT- 2331使学习障碍(LD)、注意力缺陷·多动性障碍(ADHD)样症状得 到改善(例如参照Life Science、6-9卷、469页(2001年))。并且在 大鼠中，组胺H3受体激动剂(R)-(α)-甲基组胺使物体识别测试和 被动退避测试中的物体识别能力、学习效果降低。
另一方面，组胺H3受体拮抗剂或反相激动剂Thioperamide在东 莨菪碱诱发健忘症实验中，可以剂量相关性地减轻该药物引起的健忘 (例如参照Pharmacology，Biochemistry and Behavior、68卷、735页 (2001年))。
上述认识显示组胺H3受体拮抗剂或反相激动剂可用作记忆、学习 障碍或与其相伴的各种疾病(例如阿尔茨海默病、帕金森症、注意力 缺陷·多动症)的预防或治疗。因此，可认为上述(1)-(32)的化合 物或盐对于上述记忆学习障碍或与其相伴的各种疾病的预防或治疗有 效。
大鼠中，通过对脑室给予组胺，可抑制进食行为，因此显示组胺 与进食行为调节有关(例如参照Journal of Physiology and Pharmacology、49卷、191页(1998年))。实际上，组胺H3受体 拮抗剂或反相激动剂Thioperamide剂量相关性地抑制进食行为，另一 方面又促进脑内组胺的游离(例如参照Behavioral Brain Research、104 卷、147页(1999年))。
上述认识显示组胺H3受体与进食行为调节相关，组胺H3拮抗剂 或反相激动剂可用作进食障碍、肥胖、糖尿病、消瘦、高血脂症等的 代谢系统(代谢性)疾病的预防或治疗。因此，可认为上述(1)-(32) 的化合物或盐对于上述代谢系统疾病的预防或治疗有效。
另外，在大鼠中，组胺H3受体激动剂(R)-(α)-甲基组胺剂量 相关性地使基础舒张期血压降低。这些作用受到组胺H3受体拮抗剂或 反相激动剂Thioperamide的拮抗(例如参照European Journal of Pharmacology、234卷、129页(1993年))。
上述认识显示组胺H3受体与血压、心率、心脏血管的输出量的调 节有关，组胺H3受体激动剂、拮抗剂或反相激动剂可用作高血压、各 种心脏疾病等循环系统疾病的预防或治疗。因此，可认为上述(1)- (32)的化合物或盐对于上述循环系统疾病的预防或治疗有效。
小鼠中，组胺H3受体拮抗剂或反相激动剂Thioperamide剂量相 关性地抑制由电击刺激诱发的痉挛或由戊四唑(PTZ)诱发的癫痫发 作(例如参照European Journal of Pharmacology、234卷、129页(1993 年)和Pharmacology，Biochemistry and Behavior、68卷、735页(2001 年))。
上述认识显示组胺H3受体拮抗剂或反相激动剂可用作癫痫或中 枢性痉挛的预防或治疗。因此，可认为上述(1)-(32)的化合物或盐 对于上述癫痫或中枢性痉挛的预防或治疗有效。
即，本发明又提供代谢系统疾病、循环系统疾病或神经系统疾病 的预防或治疗药，该药物含有上述(1)-(32)中任一项的化合物或其 可药用的盐作为有效成分。
上述代谢系统疾病为选自肥胖症、糖尿病、激素分泌异常、高血 脂症、痛风和脂肪肝的至少一种。
上述循环系统疾病为选自心绞痛、急性·缺血性性心力衰竭、心肌 梗塞、冠状动脉硬化、高血压、肾病和电解质异常的至少一种。
上述神经系统疾病为选自睡眠障碍、伴随睡眠障碍的疾病、贪食 症、情绪障碍、癫痫、谵妄、痴呆、注意力缺陷·多动性障碍、记忆障 碍、阿尔茨海默病、帕金森症、认知障碍、运动障碍、感觉异常、嗅 觉障碍、吗啡耐受性、麻醉剂依赖症、酒精依赖症和震颤的至少一种。
上述神经系统疾病还为选自特发性嗜睡症、反复性嗜睡症、真性 嗜睡症、发作性睡病、睡眠时周期性四肢运动障碍、睡眠时呼吸暂停 综合征、昼夜节律障碍、慢性疲劳综合征、REM睡眠障碍、老年失眠 症、夜班睡眠紊乱、特发性失眠症、反复性失眠症、真性失眠症、抑 郁症、焦虑和精神分裂症的至少一种。
上述(1)-(32)的化合物或盐可以与并用药物一起使用。即，本 发明又提供代谢系统疾病、循环系统疾病或神经系统疾病的预防或治 疗药，该药物含有上述(1)-(32)的化合物或其可药用的盐与并用药 物作为有效成分。这里，并用药物有糖尿病治疗药、高血脂症治疗药、 高血压治疗药、抗肥胖药。这些并用药物可以将两种或以上组合使用。
更进一步提供含有下述(i)、(ii)和(iii)的代谢系统疾病、循 环系统疾病或神经系统疾病的预防或治疗药作为上述预防或治疗药。
(i)上述(1)-(32)中任一项的化合物或其可药用的盐
(ii)选自下述(a)-(g)的至少一种：
(a)(i)以外的组胺H3受体拮抗剂或反相激动剂
(b)双胍
(c)PPAR(过氧化物酶体增殖物激活受体)激动剂
(d)胰岛素
(e)生长激素抑制素
(f)α-葡糖苷酶抑制剂
(g)胰岛素分泌促进药
(iii)可药用的载体
本发明人发现特定的喹唑啉衍生物可发挥组胺H3受体拮抗剂或 反相激动剂的作用，从而完成了本发明。
即，本发明为实现上述目的，提供下述(1)-(32)的化合物或盐。
(1)式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
[式中，R1表示芳基、环内具有1-4个选自氮原子、硫原子和氧原子的 杂原子的5-6元杂芳基、杂芳基烷基、直链或支链的低级烷基、芳烷基、 烷氧基、烷氧基羰基或烷酰基(该芳基、杂芳基、杂芳基烷基或芳烷 基可被低级烷基、卤素原子或烷氧基取代，该低级烷基可被羟基、卤 素原子或烷氧基取代)，
R2和R3可以相同或不同，表示氢原子、氨基、烷基氨基、二烷基 氨基、硝基、氰基、羟基、低级烷基磺酰基、卤素原子、低级烷基(该 低级烷基可被卤素原子取代)、环烷基(该环烷基可进一步被卤素原 子取代)、烷氧基(该烷氧基可进一步被卤素原子或羟基取代)、环 烷氧基(环烷氧基可进一步被卤素原子取代)、芳氧基、芳烷基氧基、 杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、芳基、杂芳基、芳基氨基甲酰基、杂 芳基氨基甲酰基、芳基烷基氨基甲酰基、杂芳基烷基氨基甲酰基、一 或二低级烷基氨基甲酰基、芳基氧基羰基氨基、芳基烷基氧基羰基氨 基、低级烷基氧基羰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基 羰基氨基、芳基烷基羰基氨基、杂芳基烷基羰基氨基、烷酰基、芳基 羰基、芳基烷基羰基、甲酰基、羟基、烷硫基、烷氧基羰基氨基、低 级烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基磺酰基或芳基氨基磺 酰基，
R4表示式(II)所示基团：
(式中，R5各自独立，表示氢原子、低级烷基、羟基、卤素原子，m 各自独立表示0-4(m不同时为0))、
或表示式(III)所示基团：
(式中，R5表示与上述相同的基团，R7和R8各自独立，表示低级烷基、 芳基烷基、杂芳基烷基(R7和R8同时为低级烷基的情况除外))、
或者表示式(IV)所示基团：
(式中，R5表示与上述相同的基团，R6表示直链或支链的低级烷基或 环烷基(该环烷基中的1或2个亚甲基可被O、S或N取代)，n各自 独立表示0-4(n不同时为0))、
或者表示式(V)所示基团：
(式中，R5和n表示与上述相同的含义)，
X1表示NH、O或S，
Y表示N或C，
Ar表示芳基或杂芳基(该芳基或杂芳基可以在Ar上具有1或2 个低级烷基、烷氧基或卤素原子)，
A环表示环内具有1或2个氮原子或氧原子的5-6元杂芳基，或表 示苯基]。
(2)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，X1为O，且Y 为N。
(3)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，X1为O，Y为 N，且Ar为可被1或2个低级烷基、低级烷氧基或卤素原子取代的、 从苯或吡啶中除去两个氢原子而得到的二价基团。
(4)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，X1为O，Y为 N，Ar为可被1或2个低级烷基、低级烷氧基或卤素原子取代的、从 苯或吡啶中除去两个氢原子而得到的二价基团，且A环为苯环或吡啶 环。
(5)上述(4)的化合物或其可药用的盐，其中，A环为苯环。
(6)上述(4)的化合物或其可药用的盐，其中，A环为吡啶环。
(7)上述(4)、(5)或(6)的化合物或其可药用的盐，其中， R4由式(II)表示。
[式中，各符号与前述相同]
(8)上述(7)的化合物或其可药用的盐，其中，m为1或2。
(9)上述(4)、(5)或(6)的化合物或其可药用的盐，其中， R4由式(IV)表示。
[式中，各符号与前述相同]
(10)上述(9)的化合物或其可药用的盐，其中，n为2。
(11)上述(1)-(10)中任一项的化合物或其可药用的盐，其中， R1为低级烷基。
(12)上述(1)-(10)中任一项的化合物或其可药用的盐，其中， R1为甲基。
(13)上述(1)-(12)中任一项的化合物或其可药用的盐，其中， R2和R3的至少一方为氢原子。
(14)上述(1)-(12)中任一项的化合物或其可药用的盐，其中， R2和R3的其中一方为氢原子，另一方为氢原子、卤素原子、低级烷基 (该低级烷基可被1-3个相同或不同的卤素原子取代)、低级烷氧基(该 低级烷氧基可被1-3个相同或不同的卤素原子取代)、硝基、低级烷基 羰基氨基(该低级烷基羰基氨基中的低级烷基可被1-3个相同或不同的 卤素原子取代)或低级烷基磺酰基氨基。
(15)上述(1)-(12)中任一项的化合物或其可药用的盐，其中， R2和R3的一方为氢原子，另一方为氢原子、低级烷氧基(该低级烷氧 基可被1-3个相同或不同的卤素原子取代)或低级烷基(该低级烷基可 被1-3个相同或不同的卤素原子取代)。
(16)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)所示化 合物为以下化合物。
1.3，8-二甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉 酮
2.3-甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
3.3-乙基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
4.3，6-二甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉 酮
5.3，5-二甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉 酮
6.3-丙基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
7.3-苄基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
8.3-乙基-2-[3-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
9.3-异丙基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
10.2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮
11.2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3-(2，2，2-三氟乙基)-4(3H) -喹唑啉酮
12.3，8-二甲基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑 啉酮
13.2-(2-甲氧基-4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-3- 甲基喹唑啉-4(3H)-酮
14.8-甲氧基-2-(2-甲氧基-4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基} 苯基)-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
15.3-甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡啶并[2，3-d]-嘧啶-4 (3H)-酮
16.3-甲基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
17.3-甲基-2-[4-(1-环戊基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉 酮
18.6-氨-3-甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡啶并[3，4-d]- 嘧啶-4(3H)-酮
19.3，7-二甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉 酮
20.3-甲基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]吡啶并[2，3-d]-嘧啶 -4(3H)-酮
21.2-[4-(1-环戊基-4-哌啶基氧基)苯基]-3-甲基吡啶并[2，3-d]-嘧 啶-4(3H)-酮
22.2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)苯基]-3-甲基吡啶并-[2，3-d]嘧 啶-4(3H)-酮
23.2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)-苯基]-3-(2-甲氧基乙基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
24.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-甲氧基喹唑啉-4(3H) -酮
25.7-溴-2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基 吡啶并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
26.7-溴-2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基 吡啶并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
27.2-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-8-甲氧基-3-甲基 喹唑啉-4(3H)-酮
28.6-氯-2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，4-d] 嘧啶-4(3H)-酮
29.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-甲氧基-3-甲基吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
30.6-氯-2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，4-d] 嘧啶-4(3H)-酮
31.6-氯-2-[2-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基}-3-甲基吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
32.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-甲基喹唑啉-4(3H) -酮
33.8-甲氧基-3-甲基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]吡啶并 [3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
34.2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-甲氧基-3-甲基吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
35.8-氯-2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮
36.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基-8-(三氟甲基) 喹唑啉-4(3H)-酮
37.2-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3，8-二甲基喹唑 啉-4(3H)-酮
38.6-氯-2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基 吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
39.6-氯-2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基 吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
40.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-氟-3-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮
41.2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-氟-3-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮
42.8-氟-2-(2-甲氧基-4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基) -3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
43.5-氟-3-甲基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]喹唑啉-4(3H) -酮
44.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-5-氟-3-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮
45.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3，8-二甲基吡啶并[4，3-d] 嘧啶-4(3H)-酮
46.2-{2-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]嘧啶-5-基}-8-甲氧基-3-甲基 喹唑啉-4(3H)-酮
47.2-{2-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]嘧啶-5-基}-8-甲氧基-3-甲基 吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
48.2-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-8-甲氧基-3-甲基 吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
49.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-6-甲氧基-3-甲基吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
50.2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-6-甲氧基-3-甲基吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
51.3-甲基-2-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶 并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
52.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，2-d] 嘧啶-4(3H)-酮
53.2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，2-d] 嘧啶-4(3H)-酮
54.3，8-二甲基-2-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基) 吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
55.7-溴-3-甲基-2-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基) 吡啶并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
56.7-甲氧基-3-甲基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]喹唑啉-4 (3H)-酮
57.7-甲氧基-3-甲基-2-[4-(3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基) 苯基]喹唑啉-4(3H)-酮
58.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-7-甲氧基-3-甲基喹唑 啉-4(3H)-酮
59.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-甲氧基-3-甲基吡啶 并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
60.7-溴-2-[2-(2-氟乙氧基)-4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3- 甲基喹唑啉-4(3H)-酮
61.6-氯-2-[2-(2-氟乙氧基)-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-3- 甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
62.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(2-氟乙氧基)-8- 甲氧基喹唑啉
63.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，4-d] 嘧啶-4(3H)-酮
64.2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，4-d] 嘧啶-4(3H)-酮
65.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-7-(2-氟乙基)-3-甲 基-3，7-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4，8-二酮
66.2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-7-(2-氟乙基)-3-甲 基-3，7-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4，8-二酮
67.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-(二氟甲氧基)-3- 甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
68.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-7-(二氟甲基)-3-甲 基-3，7-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4，8-二酮
69.3-甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)-苯基]吡啶并[3，4-d]-嘧啶- 4(3H)-酮
70.3-甲基-2-[3-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-6-甲基磺酰基氨基-4 (3H)-喹唑啉酮
71.3-甲基-2-[3-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-7-甲基磺酰基氨基-4 (3H)-喹唑啉酮
72.3-甲基-7-硝基-2-[3-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹 唑啉酮
73.3-甲基-7-甲基磺酰基氨基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4 (3H)-喹唑啉酮
74.3-甲基-6-甲基磺酰基氨基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4 (3H)-喹唑啉酮
75.6-乙酰基氨基-3-甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H) -喹唑啉酮
76.3-甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-6-三氟甲基羰基氨基 -4(3H)-喹唑啉酮
77.3-甲基-2-[2-甲基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)- 喹唑啉酮
78.3-甲基-2-[2-氟-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹 唑啉酮
79.6-溴-3-甲基-2-[3-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]-4 (3H)-喹唑啉酮
80.6-溴-3-甲基-2-[2-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]-4 (3H)-喹唑啉酮
81.2-[2-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-3-甲基吡啶并 [2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
82.8-甲氧基-3-甲基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]喹唑啉-4 (3H)-酮
83.3-烯丙基-2-[4-(3-吡咯烷-基丙氧基)苯基]吡啶并[2，3-d]嘧啶 -4(3H)-酮
84.2-[2-甲氧基-4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3-甲基吡啶并[2，3-d] 嘧啶-4(3H)-酮
85.3-甲基-2-[2-甲基-4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H) -喹唑啉酮
86.3-甲基-2-[2-甲基-4-(1-环戊基-4-哌啶基氧基)-苯基]-4(3H) -喹唑啉酮
87.3-甲基-2-[2-甲基-4-(1-环己基-4-哌啶基氧基)-苯基]-4(3H) -喹唑啉酮
88.3-甲基-2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)-苯基]-4(3H)-喹唑 啉酮
89.3-甲基-2-[4-(1-环丙基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉 酮
90.8-甲氧基-3-甲基-2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H) -喹唑啉酮
91.6-甲氧基-3-甲基-2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H) -喹唑啉酮
92.5-甲氧基-3-甲基-2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H) -喹唑啉酮
93.8-甲氧基-3-甲基-2-[4-(1-环丙基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H) -喹唑啉酮
94.5-甲氧基-3-甲基-2-[4-(1-环丙基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H) -喹唑啉酮
95.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3，8-二甲基喹唑啉-4 (3H)-酮
96.7-溴-2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，2-d] 嘧啶-4(3H)-酮
97.7-溴-2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，2-d] 嘧啶-4(3H)-酮
98.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基吡啶 并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
99.2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基吡啶 并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
100.2-{4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-乙基-8-甲基喹唑啉 -4(3H)-酮
101.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-乙基-8-甲基喹唑啉 -4(3H)-酮
102.2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-乙基-8-甲基喹唑啉 -4(3H)-酮
103.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]-2-氟苯基}-3-甲基喹唑啉- 4(3H)-酮
104.2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]-2-氟苯基}-3-甲基喹唑啉- 4(3H)-酮、或
105.4-氧代-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-[3，4H]喹唑啉甲酸 叔丁酯
(17)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)所示化 合物为3-甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡啶并[2，3-d]-嘧啶-4 (3H)-酮。
(18)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)所示化 合物为3-甲基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮。
(19)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)所示化 合物为2-[4-(1-环戊基-4-哌啶基氧基)苯基]-3-甲基吡啶并[2，3-d]-嘧啶 -4(3H)-酮。
(20)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)所示化 合物为2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)苯基]-3-甲基吡啶并-[2，3-d]嘧啶 -4(3H)-酮。
(21)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)所示化 合物为2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-甲氧基-3-甲基吡啶并 [3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮。
(22)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)所示化 合物为2-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-8-甲氧基-3-甲基吡 啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮。
(23)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)所示化 合物为2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-6-甲氧基-3-甲基吡啶并 [3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮。
(24)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)所示化 合物为3-甲基-2-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶并 [3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮。
(25)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)所示化 合物为2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，2-d]嘧 啶-4(3H)-酮。
(26)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)所示化 合物为2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-甲氧基-3-甲基吡啶并 [3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮。
(27)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)所示化 合物为2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，4-d]嘧 啶-4(3H)-酮。
(28)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)所示化 合物为3-甲基-2-[2-甲基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹 唑啉酮。
(29)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)所示化 合物为3-甲基-2-[2-甲基-4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H)- 喹唑啉酮。
(30)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)所示化 合物为3-甲基-2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)-苯基]-4(3H)-喹唑啉 酮。
(31)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)所示化 合物为8-甲氧基-3-甲基-2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)-苯基]-4(3H) -喹唑啉酮。
(32)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)所示化 合物为2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3，8-二甲基喹唑啉-4 (3H)-酮。
(33)组胺H3受体拮抗剂，该拮抗剂含有权利要求1-35中任一 项的化合物或其可药用的盐。
(34)组胺H3受体反相激动剂，该激动剂含有权利要求1-45中 任一项的化合物或其可药用的盐。
(35)代谢系统疾病、循环系统疾病或神经系统疾病的预防或治 疗药，该药物含有权利要求1-45中任一项的化合物或其可药用的盐作 为有效成分。
(36)上述(35)的预防或治疗药，其中，上述代谢系统疾病为 选自肥胖症、糖尿病、激素分泌异常、高血脂症、痛风和脂肪肝的至 少一种。
(37)上述(35)的预防或治疗药，其中，上述循环系统疾病为 选自心绞痛、急性·缺血性心力衰竭、心肌梗塞、冠状动脉硬化、高 血压、肾病和电解质异常的至少一种。
(38)上述(35)的预防或治疗药，其中，上述神经系统疾病为 选自睡眠障碍、伴随睡眠障碍的疾病、贪食症、情绪障碍、癫痫、谵 妄、痴呆、注意力缺陷·多动性障碍、记忆障碍、阿尔茨海默病、帕 金森症、认知障碍、运动障碍、感觉异常、嗅觉障碍、吗啡耐受性、 麻醉剂依赖症、酒精依赖症和震颤的至少一种。
(39)上述(35)的预防或治疗药，其中，上述神经系统疾病为 选自特发性嗜睡症、反复性嗜睡症、真性嗜睡症、发作性睡病、睡眠 时周期性四肢运动障碍、睡眠时呼吸暂停综合征、昼夜节律障碍、慢 性疲劳综合征、REM睡眠障碍、老年失眠症、夜班睡眠紊乱(夜勤勤 労者睡眠不衛生)、特发性失眠症、反复性失眠症、真性失眠症、抑 郁症、焦虑和精神分裂症的至少一种。
(40)代谢系统疾病、循环系统疾病或神经系统疾病的预防或治 疗药，该药物含有上述(1)-(32)中任一项的化合物或其可药用的盐 和并用药物作为有效成分。
(41)上述(40)的预防或治疗药，其中，上述并用药物是糖尿 病治疗药。
(42)上述(40)的预防或治疗药，其中，上述并用药物是高血 脂症治疗药。
(43)上述(40)的预防或治疗药，其中，上述并用药物是高血 压治疗药。
(44)上述(40)的预防或治疗药，其中，上述并用药物是抗肥 胖药。
(45)代谢系统疾病、循环系统疾病或神经系统疾病的预防或治 疗药，该药物含有下述(i)、(ii)和(iii)。
(i)上述(1)-(32)中任一项的化合物或其可药用的盐
(ii)选自下述(a)-(g)中的至少一种：
(a)(i)以外的组胺H3受体拮抗剂或反相激动剂
(b)双胍
(c)PPAR激动剂
(d)胰岛素
(e)生长激素抑制素
(f)α-葡糖苷酶抑制剂
(g)胰岛素分泌促进剂
(iii)可药用的载体
上述(1)-(32)的化合物或盐在生物体内发挥组胺H3受体拮抗 剂或反相激动剂的作用。即，本发明还提供含有上述(1)-(32)的化 合物或其可药用的盐的组胺H3受体拮抗剂或反相激动剂。
最近的研究指出，组胺H3受体在受体表达细胞、组织或来自表达 细胞、组织的膜组分中、进一步在生物体内具有非常高的稳态活性(在 内源性激动因子(例如组胺)不存在的状态下观察到的活性)(例如 参照Nature、408卷、860页)，这些稳态活性受反相激动剂抑制。例 如，Thioperamide或Syproxyfan抑制组胺H3受体的稳态自我受体活 性，结果，促进了神经递质(例如组胺)由神经末梢的释放、游离。
大鼠中，组胺合成酶(组氨酸脱羧酶)的高选择性抑制剂抑制其 苏醒，因此组胺与自主性苏醒的调节有关。在猫中，通过给予组胺H3 受体激动剂(R)-(α)-甲基组胺，可以使深度慢波睡眠增加(例如 参照Brain Research、523卷、325页(1990年))。
相反，组胺H3受体拮抗剂或反相激动剂Thioperamide剂量相关 性地使苏醒状态增加，Thioperamide使慢波和REM睡眠减少(例如参 照Life Science、48卷、2397页(1991年))。另外，组胺H3受体拮 抗剂或反相激动剂Thioperamide或GT-2331使发作性睡病犬情绪性猝 倒以及使睡眠减少(例如参照Brain Research、793卷、279页(1998 年))。
这些认识显示H3受体与苏醒-睡眠的调节、以及伴随睡眠障碍的 疾病有关，组胺H3激动剂、拮抗剂或反相激动剂可用作睡眠障碍、伴 随睡眠障碍的各种疾病(例如特发性嗜睡症、反复性嗜睡症、真性嗜 睡症、发作性睡病、睡眠时周期性四肢运动障碍、睡眠时呼吸暂停综 合征、昼夜节律障碍、慢性疲劳综合征、REM睡眠障碍、老年失眠症、 夜班睡眠紊乱、特发性失眠症、反复性失眠症、真性失眠症、抑郁症、 焦虑、精神分裂症)的预防或治疗。因此可认为发挥组胺H3受体拮抗 剂或反相激动剂作用的上述(1)-(32)的化合物或盐对于睡眠障碍或 伴随该睡眠障碍的各种疾病的预防或治疗有效。
大鼠中，组胺H3受体拮抗剂或反相激动剂Thioperamide或GT- 2331使学习障碍(LD)、注意力缺陷·多动性障碍(ADHD)样症状得 到改善(例如参照Life Science、6-9卷、469页(2001年))。并且在 大鼠中，组胺H3受体激动剂(R)-(α)-甲基组胺使物体识别测试和 被动退避测试中的物体识别能力、学习效果降低。
另一方面，组胺H3受体拮抗剂或反相激动剂Thioperamide在东 莨菪碱诱发健忘症实验中，可以剂量相关性地减轻该药物引起的健忘 (例如参照Pharmacology，Biochemistry and Behavior、68卷、735页 (2001年))。
上述认识显示组胺H3受体拮抗剂或反相激动剂可用作记忆、学习 障碍或与其相伴的各种疾病(例如阿尔茨海默病、帕金森症、注意力 缺陷·多动症)的预防或治疗。因此，可认为上述(1)-(32)的化合 物或盐对于上述记忆学习障碍或与其相伴的各种疾病的预防或治疗有 效。
大鼠中，通过对脑室给予组胺，可抑制进食行为，因此显示组胺 与进食行为调节有关(例如参照Journal of Physiology and Pharmacology、49卷、191页(1998年))。实际上，组胺H3受体 拮抗剂或反相激动剂Thioperamide剂量相关性地抑制进食行为，另一 方面又促进脑内组胺的游离(例如参照Behavioral Brain Research、104 卷、147页(1999年))。
上述认识显示组胺H3受体与进食行为调节相关，组胺H3拮抗剂 或反相激动剂可用作进食障碍、肥胖、糖尿病、消瘦、高血脂症等的 代谢系统(代谢性)疾病的预防或治疗。因此，可认为上述(1)-(32) 的化合物或盐对于上述代谢系统疾病的预防或治疗有效。
另外，在大鼠中，组胺H3受体激动剂(R)-(α)-甲基组胺剂量 相关性地使基础舒张期血压降低。这些作用受到组胺H3受体拮抗剂或 反相激动剂Thioperamide的拮抗(例如参照European Journal of Pharmacology、234卷、129页(1993年))。
上述认识显示组胺H3受体与血压、心率、心脏血管的输出量的调 节有关，组胺H3受体激动剂、拮抗剂或反相激动剂可用作高血压、各 种心脏疾病等循环系统疾病的预防或治疗。因此，可认为上述(1)- (32)的化合物或盐对于上述循环系统疾病的预防或治疗有效。
小鼠中，组胺H3受体拮抗剂或反相激动剂Thioperamide剂量相 关性地抑制由电击刺激诱发的痉挛或由戊四唑(PTZ)诱发的癫痫发 作(例如参照European Journal of Pharmacology、234卷、129页(1993 年)和Pharmacology，Biochemistry and Behavior、68卷、735页(2001 年))。
上述认识显示组胺H3受体拮抗剂或反相激动剂可用作癫痫或中 枢性痉挛的预防或治疗。因此，可认为上述(1)-(32)的化合物或盐 对于上述癫痫或中枢性痉挛的预防或治疗有效。
即，本发明又提供代谢系统疾病、循环系统疾病或神经系统疾病 的预防或治疗药，该药物含有上述(1)-(32)中任一项的化合物或其 可药用的盐作为有效成分。
上述代谢系统疾病为选自肥胖症、糖尿病、激素分泌异常、高血 脂症、痛风和脂肪肝的至少一种。
上述循环系统疾病为选自心绞痛、急性·缺血性性心力衰竭、心肌 梗塞、冠状动脉硬化、高血压、肾病和电解质异常的至少一种。
上述神经系统疾病为选自睡眠障碍、伴随睡眠障碍的疾病、贪食 症、情绪障碍、癫痫、谵妄、痴呆、注意力缺陷·多动性障碍、记忆障 碍、阿尔茨海默病、帕金森症、认知障碍、运动障碍、感觉异常、嗅 觉障碍、吗啡耐受性、麻醉剂依赖症、酒精依赖症和震颤的至少一种。
上述神经系统疾病还为选自特发性嗜睡症、反复性嗜睡症、真性 嗜睡症、发作性睡病、睡眠时周期性四肢运动障碍、睡眠时呼吸暂停 综合征、昼夜节律障碍、慢性疲劳综合征、REM睡眠障碍、老年失眠 症、夜班睡眠紊乱、特发性失眠症、反复性失眠症、真性失眠症、抑 郁症、焦虑和精神分裂症的至少一种。
上述(1)-(32)的化合物或盐可以与并用药物一起使用。即，本 发明又提供代谢系统疾病、循环系统疾病或神经系统疾病的预防或治 疗药，该药物含有上述(1)-(32)的化合物或其可药用的盐与并用药 物作为有效成分。这里，并用药物有糖尿病治疗药、高血脂症治疗药、 高血压治疗药、抗肥胖药。这些并用药物可以将两种或以上组合使用。
更进一步提供含有下述(i)、(ii)和(iii)的代谢系统疾病、循 环系统疾病或神经系统疾病的预防或治疗药作为上述预防或治疗药。
(i)上述(1)-(32)中任一项的化合物或其可药用的盐
(ii)选自下述(a)-(g)的至少一种：
(a)(i)以外的组胺H3受体拮抗剂或反相激动剂
(b)双胍
(c)PPAR(过氧化物酶体增殖物激活受体)激动剂
(d)胰岛素
(e)生长激素抑制素
(f)α-葡糖苷酶抑制剂
(g)胰岛素分泌促进药
(iii)可药用的载体
具体实施方式
首先，对本说明中所使用的术语的含义进行说明，接着对本发明 涉及的化合物进行说明。
“芳基”例如有苯基、萘基、联苯基、蒽基等碳原子数为6-14的 烃环芳基等。
“杂芳基”是指在该基团内具有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原 子的杂原子的5-6元单环，或者表示该单环杂芳基与苯环或吡啶环稠合 形成的双环杂芳基，例如有：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三 唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、吡啶基、 嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、 喹嗪基、喹喔啉基、噌啉基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并呋喃 基、萘啶基、1，2-苯并异唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、唑并吡 啶基、吡啶并噻唑基、异噻唑并吡啶基、苯并噻吩基等。
“低级烷基”是指具有碳原子数1-6的直链或支链的烷基，例如有 甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、 异戊基、新戊基、异戊基、1，1-二甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、 1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊 基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁 基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，2，2- 三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。
“烷氧基”是指羟基的氢原子被上述低级烷基取代所得的基团， 例如有甲氧基、乙氧基、丙氧基等。
“环烷基”优选表示碳原子数为3-9的环烷基，例如有环丙基、环 丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基。
“烷基氨基”是指被上述低级烷基一取代的氨基，例如有甲基氨 基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、仲丁基氨基或叔 丁基氨基等。
“二烷基氨基”是指被上述相同或不同的低级烷基二取代的氨 基，例如有二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、甲基丙基氨基或 二异丙基氨基等。
“一低级烷基氨基甲酰基”是指被上述低级烷基一取代的氨基甲 酰基，例如有甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、 异丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基、仲丁基氨基甲酰基、叔丁基氨 基甲酰基等。
“二低级烷基氨基甲酰基”是指被相同或不同的上述低级烷基二 取代的氨基甲酰基，“二低级烷基氨基甲酰基”例如有：二甲基氨基 甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基、二丙基氨基甲酰 基、甲基丙基氨基甲酰基、二异丙基氨基甲酰基等。
“二低级烷基氨基甲酰基”也包含构成氨基甲酰基的氮原子和与 该氮原子结合的相同或不同的低级烷基一起构成5-8元单环的情况，或 该单环与苯环或吡啶环稠合而构成双环的情况，具体例如有式(VI) 所示的基团等。
“杂芳基烷基”是指上述杂芳基和上述烷基结合而成的基团，例 如有：呋喃-3-基甲基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基乙基、呋喃-2-基乙基、 呋喃-3-基丙基、呋喃-2-基丙基、噻吩-3-基甲基、噻吩-2-基甲基、噻吩 -3-基乙基、噻吩-2-基乙基、噻吩-3-基丙基、噻吩-2-基丙基、1H-吡咯 -3-基甲基、1H-吡咯-2-基甲基、1H-吡咯-3-基乙基、1H-吡咯-2-基乙基、 1H-吡咯-3-基丙基、1H-吡咯-2-基丙基、1H-咪唑-4-基甲基、1H-咪唑- 2-基甲基、1H-咪唑-5-基甲基、1H-咪唑-4-基乙基、1H-咪唑-2-基乙基、 1H-咪唑-5-基乙基、1H-咪唑-4-基丙基、1H-咪唑-2-基丙基、1H-咪唑- 5-基丙基、1H-[1，2，3]三唑-4-基甲基、1H-[1，2，3]三唑-5-基甲基、1H-[1，2，3] 三唑-4-基乙基、1H-[1，2，3]三唑-5-基乙基、1H-[1，2，3]三唑-4-基丙基、 1H-[1，2，3]三唑-5-基丙基、1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基、1H-[1，2，4]三唑-5- 基甲基、1H-[1，2，4]三唑-3-基乙基、1H-[1，2，4]三唑-5-基乙基、1H-[1，2，4] 三唑-3-基丙基、1H-[1，2，4]三唑-5-基丙基、噻唑-4-基甲基、噻唑-3-基甲 基、噻唑-2-基甲基、噻唑-4-基乙基、噻唑-3-基乙基、噻唑-2-基乙基、 噻唑-4-基丙基、噻唑-3-基丙基、噻唑-2-基丙基、[1，2，4]噻二唑-3-基甲 基、[1，2，4]噻二唑-3-基乙基、[1，2，4]噻二唑-3-基丙基、[1，2，4]噻二唑-5- 基甲基、[1，2，4]噻二唑-5-基乙基、[1，2，4]噻二唑-5-基丙基、[1，3，4]噻二 唑-2-2-基甲基、[1，3，4]噻二唑-2-基乙基、[1，3，4]噻二唑-2-基丙基等。
“烷基磺酰基”是指上述低级烷基和磺酰基结合而成的基团，例 如有甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺 酰基等。
“烷基磺酰基氨基”是指氨基的一个氢原子被上述烷基磺酰基取 代得到的基团，例如有甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、丙基磺酰 基氨基、异丙基磺酰基氨基、丁基磺酰基氨基、仲丁基磺酰基氨基、 叔丁基磺酰基氨基、N-甲基-甲基磺酰基氨基、N-甲基-乙基磺酰基氨 基、N-甲基-丙基磺酰基氨基、N-甲基-异丙基磺酰基氨基、N-甲基-丁 基磺酰基氨基、N-甲基-仲丁基磺酰基氨基、N-甲基-叔丁基磺酰基氨 基、N-乙基-甲基磺酰基氨基、N-乙基-乙基磺酰基氨基、N-乙基-丙基 磺酰基氨基、N-乙基-异丙基磺酰基氨基、N-乙基-丁基磺酰基氨基、N- 乙基-仲丁基磺酰基氨基、N-乙基-叔丁基磺酰基氨基等。
“芳烷基”是指具有上述芳基的上述低级烷基，例如有苄基、1- 苯基乙基、2-苯基乙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等。
“卤素原子”例如指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
“烷氧基羰基氨基”是指氨基的一个氢原子被上述烷氧基羰基取 代的基团，例如有甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨 基、异丙氧基羰基氨基、丁氧基羰基氨基、仲丁氧基羰基氨基、叔丁 氧基羰基氨基、戊氧基羰基氨基、N-甲基-甲氧基羰基氨基、N-甲基- 乙氧基羰基氨基、N-甲基-丙氧基羰基氨基、N-甲基-异丙氧基羰基氨 基、N-甲基-丁氧基羰基氨基、N-甲基-仲丁氧基羰基氨基、N-甲基-叔 丁氧基羰基氨基、N-乙基-甲氧基羰基氨基、N-乙基-乙氧基羰基氨基、 N-乙基-丙氧基羰基氨基、N-乙基-异丙氧基羰基氨基、N-乙基-丁氧基 羰基氨基、N-乙基-仲丁氧基羰基氨基、N-乙基-叔丁氧基羰基氨基等。
“烷酰基”是指上述烷基和羰基结合而成的基团，例如有甲基羰 基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基等。
“烷硫基”是指上述烷基与硫原子结合而成的基团，例如有甲硫 基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基等。
“环烷氧基”是指上述烷氧基所具有的烷基被上述环烷基取代的 基团，例如有环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基 等。
“芳氧基”是指氧原子与上述芳基结合而成的基团，例如有苯氧 基、萘-1-基氧基、萘-2-基氧基等。
“芳烷氧基”是指上述芳烷基和氧原子结合而成的基团，例如有 苄氧基、1-苯基乙基氧基、2-苯基乙基氧基、1-萘基甲基氧基、2-萘基 甲基氧基等。
“杂芳基氧基”是指上述定义的“杂芳基”和氧基结合而成的基 团，例如有：呋喃-2-基氧基、呋喃-3-基氧基、噻吩-2-基氧基、噻吩-3- 基氧基、1H-吡咯-2-基氧基、1H-吡咯-3-基氧基、1H-咪唑-2-基氧基、 1H-咪唑-4-基氧基、3H-咪唑-4-基氧基、4H-[1，3，4]三唑-3-基氧基、 2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基、1H-[1，2，4]三唑-3-基氧基、噻唑-2-基氧基、 噻唑-4-基氧基、噻唑-5-基氧基、吡啶-2-基氧基、吡啶-3-基氧基、吡啶 -4-基氧基、嘧啶-2-基氧基、嘧啶-4-基氧基、嘧啶-5-基氧基、哒嗪-3- 基氧基、哒嗪-4-基氧基、2H-吡唑-3-基氧基、1H-吡唑-4-基氧基、1H- 吡唑基-3-氧基、吡嗪-3-基氧基、吡嗪-4-基氧基、喹啉-2-基氧基、喹啉 -3-基氧基、喹啉-4-基氧基、异喹啉-1-基氧基、异喹啉-3-基氧基、异喹 啉-4-基氧基、喹唑啉-2-基氧基、喹唑啉基-3-基氧基、喹喔啉-2-基氧基、 喹喔啉-3-基氧基、噌啉-3-基氧基、噌啉-4-基氧基、1H-苯并咪唑-2-基 氧基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氧基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基氧 基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基、苯并[d]异唑-4-基氧基、苯并[d] 异唑-5-基氧基、苯并[d]异唑-6-基氧基、苯并唑-4-基氧基、苯并 唑-5-基氧基、苯并唑-6-基氧基等。
“杂芳基烷基氧基”是指上述“杂芳基烷基”与氧原子结合而成 的基团，例如有：呋喃-3-基-甲基氧基、呋喃-2-基甲基氧基、呋喃-3- 基乙基氧基、呋喃-2-基乙基氧基、呋喃-3-基丙基氧基、呋喃-2-基丙基 氧基、噻吩-3-基甲基氧基、噻吩-2-基甲基氧基、噻吩-3-基乙基氧基、 噻吩-2-基乙基氧基、噻吩-3-基丙基氧基、噻吩-2-基丙基氧基、1H-吡 咯-3-基甲基氧基、1H-吡咯-2-基甲基氧基、1H-吡咯-3-基乙基氧基、1H- 吡咯-2-基乙基氧基、1H-吡咯-3-基丙基氧基、1H-吡咯-2-基丙基氧基、 1H-咪唑-4-基甲基氧基、1H-咪唑-2-基甲基氧基、1H-咪唑-5-基甲基氧 基、1H-咪唑-4-基乙基氧基、1H-咪唑-2-基乙基氧基、1H-咪唑-5-基乙 基氧基、1H-咪唑-4-基丙基氧基、1H-咪唑-2-基丙基氧基、1H-咪唑-5- 基丙基氧基、1H-[1，2，3]三唑-4-基甲基氧基、1H-[1，2，3]三唑-5-基甲基氧 基、1H-[1，2，3]三唑-4-基乙基氧基、1H-[1，2，3]三唑-5-基乙基氧基、1H- [1，2，3]三唑-4-基丙基氧基、1H-[1，2，3]三唑-5-基丙基氧基、1H-[1，2，4]三 唑-3-基甲基氧基、1H-[1，2，4]三唑-5-基甲基氧基、1H-[1，2，4]三唑-3-基 乙基氧基、1H-[1，2，4]三唑-5-基乙基氧基、1H-[1，2，4]三唑-3-基丙基氧 基、1H-[1，2，4]三唑-5-基丙基氧基、噻唑-4-基甲基氧基、噻唑-3-基甲基 氧基、噻唑-2-基甲基氧基、噻唑-4-基乙基氧基、噻唑-3-基乙基氧基、 噻唑-2-基乙基氧基、噻唑-4-基丙基氧基、噻唑-3-基丙基氧基、噻唑-2- 基丙基氧基、[1，2，4]噻二唑-3-基甲基氧基、[1，2，4]噻二唑-3-基乙基氧 基、[1，2，4]噻二唑-3-基丙基氧基、[1，2，4]噻二唑-5-基甲基氧基、[1，2，4] 噻二唑-5-基乙基氧基、[1，2，4]噻二唑-5-基丙基氧基、[1，3，4]噻二唑-2-2- 基甲基氧基、[1，3，4]噻二唑-2-基乙基、[1，3，4]噻二唑-2-基丙基氧基等。
“芳基氨基甲酰基”是指一个或两个上述“芳基”与氨基甲酰基 结合而成的基团，例如有：苯基氨基甲酰基、萘-1-基氨基甲酰基、萘 -2-基氨基甲酰基等。
“杂芳基氨基甲酰基”是指一或两个“上述杂芳基”与氨基甲酰 基结合而成的基团，例如有：呋喃-2-基氨基甲酰基、呋喃3-基氨基甲 酰基、噻吩-2-基氨基甲酰基、噻吩-3-基氨基甲酰基、1H-吡咯-2-基氨 基甲酰基、1H-吡咯-3-基氨基甲酰基、1H-咪唑-2-基氨基甲酰基、1H- 咪唑-4-基氨基甲酰基、3H-咪唑-4-基氨基甲酰基、4H-[1，3，4]三唑-3-基 氨基甲酰基、2H-[1，2，.4]三唑-3-基氨基甲酰基、1H-[1，2，4]三唑-3-基氨 基甲酰基、噻唑-2-基氨基甲酰基、噻唑-4-基氨基甲酰基、噻唑-5-基氨 基甲酰基、吡啶-2-基氨基甲酰基、吡啶-3-基氨基甲酰基、吡啶-4-基氨 基甲酰基、嘧啶-2-基氨基甲酰基、嘧啶-4-基氨基甲酰基、嘧啶-5-基氨 基甲酰基、哒嗪-3-基氨基甲酰基、哒嗪-4-基氨基甲酰基、2H-吡唑-3- 基氨基甲酰基、1H-吡唑-4-基氨基甲酰基、1H-吡唑基-3-氨基甲酰基、 吡嗪-3-基氨基甲酰基、吡嗪-4-基氨基甲酰基、喹啉-2-基氨基甲酰基、 喹啉-3-基氨基甲酰基、喹啉-4-基氨基甲酰基、异喹啉-1-基氨基甲酰 基、异喹啉-3-基氨基甲酰基、异喹啉-4-基氨基甲酰基、喹唑啉-2-基氨 基甲酰基、喹唑啉基-3-基氨基甲酰基、喹喔啉-2-基氨基甲酰基、喹喔 啉-3-基氨基甲酰基、噌啉-3-基氨基甲酰基、噌啉-4-基氨基甲酰基、1H- 苯并咪唑-2-基氨基甲酰基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基甲酰基、1H- 咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基氨基甲酰基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氨基甲 酰基、苯并[d]异唑-4-基氨基甲酰基、苯并[d]异唑-5-基氨基甲酰 基、苯并[d]异唑-6-基氨基甲酰基、苯并唑-4-基氨基甲酰基、苯并 唑-5-基氨基甲酰基、苯并唑-6-基氨基甲酰基等。
“芳基烷基氨基甲酰基”是指一或两个上述“芳烷基”与氨基甲 酰基结合而成的基团，例如有苄基氨基甲酰基、1-苯基乙基氨基甲酰 基、2-苯基乙基氨基甲酰基、1-萘基甲基氨基甲酰基、2-萘基甲基氨基 甲酰基等。
“杂芳基烷基氨基甲酰基”是指一或两个上述“杂芳基烷基”与 氨基甲酰基结合而成的基团，例如有呋喃-3-基甲基氨基甲酰基、呋喃 -2-基甲基氨基甲酰基、呋喃-3-基乙基氨基甲酰基、呋喃-2-基乙基氨基 甲酰基、呋喃-3-基丙基氨基甲酰基、呋喃-2-基丙基氨基甲酰基、噻吩 -3-基甲基氨基甲酰基、噻吩-2-基甲基氨基甲酰基、噻吩-3-基乙基氨基 甲酰基、噻吩-2-基乙基氨基甲酰基、噻吩-3-基丙基氨基甲酰基、噻吩 -2-基丙基氨基甲酰基、1H-吡咯-3-基甲基氨基甲酰基、1H-吡咯-2-基甲 基氨基甲酰基、1H-吡咯-3-基乙基氨基甲酰基、1H-吡咯-2-基乙基氨基 甲酰基、1H-吡咯-3-基丙基氨基甲酰基、1H-吡咯-2-基丙基氨基甲酰 基、1H-咪唑-4-基甲基氨基甲酰基、1H-咪唑-2-基甲基氨基甲酰基、1H- 咪唑-5-基甲基氨基甲酰基、1H-咪唑-4-基乙基氨基甲酰基、1H-咪唑-2- 基乙基氨基甲酰基、1H-咪唑-5-基乙基氨基甲酰基、1H-咪唑-4-基丙基 氨基甲酰基、1H-咪唑-2-基丙基氨基甲酰基、1H-咪唑-5-基丙基氨基甲 酰基、1H-[1，2，3]三唑-4-基甲基氨基甲酰基、1H-[1，2，3]三唑-5-基甲基氨 基甲酰基、1H-[1，2，3]三唑-4-基乙基氨基甲酰基、1H-[1，2，3]三唑-5-基乙 基氨基甲酰基、1H-[1，2，3]三唑-4-基丙基氨基甲酰基、1H-[1，2，3]三唑- 5-基丙基氨基甲酰基、1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基氨基甲酰基、1H-[1，2，4] 三唑-5-基甲基氨基甲酰基、1H-[1，2，4]三唑-3-基乙基氨基甲酰基、1H- [1，2，4]三唑-5-基乙基氨基甲酰基、1H-[1，2，4]三唑-3-基丙基氨基甲酰 基、1H-[1，2，4]三唑-5-基丙基氨基甲酰基、噻唑-4-基甲基氨基甲酰基、 噻唑-3-基甲基氨基甲酰基、噻唑-2-基甲基氨基甲酰基、噻唑-4-基乙基 氨基甲酰基、噻唑-3-基乙基氨基甲酰基、噻唑-2-基乙基氨基甲酰基、 噻唑-4-基丙基氨基甲酰基、噻唑-3-基丙基氨基甲酰基、噻唑-2-基丙基 氨基甲酰基、[1，2，4]噻二唑-3-基甲基氨基甲酰基、[1，2，4]噻二唑-3-基乙 基氨基甲酰基、[1，2，4]噻二唑-3-基丙基氨基甲酰基、[1，2，4]噻二唑-5- 基甲基氨基甲酰基、[1，2，4]噻二唑-5-基乙基氨基甲酰基、[1，2，4]噻二唑 -5-基丙基氨基甲酰基、[1，3，4]噻二唑-2-2-基甲基氨基甲酰基、[1，3，4]噻 二唑-2-基乙基氨基甲酰基、[1，3，4]噻二唑-2-基丙基氨基甲酰基等。
“芳基氧基羰基氨基”是指上述“芳基氧基”与羰基结合而成的 基团，例如有：苯氧基羰基氨基、1-苯基乙基氧基羰基氨基、萘-2-基 乙基氧基羰基氨基、萘-1-基甲基氧基羰基氨基、2-萘基甲基氧基羰基 氨基等。
“芳基烷基氧基羰基氨基”是指上述“芳烷基氧基”与羰基氨基 结合而成的基团，例如有：苄氧基羰基氨基、1-苯基乙基氧基羰基氨基、 2-苯基乙基氧基羰基氨基、1-萘基甲基氧基羰基氨基、2-萘基甲基氧基 羰基氨基等。
“低级烷基氧基羰基氨基”是指上述“烷氧基”与羰基氨基结合 而成的基团，例如有：甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰 基氨基等。
“低级烷基羰基氨基”是指上述“低级烷基”与羰基氨基结合而 成的基团，例如有：甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、 异丙基羰基氨基、异丁基羰基氨基等。
“芳基羰基氨基”是指上述“芳基”与羰基氨基结合而成的基团， 例如有苯基羰基氨基、萘-1-基羰基氨基、萘-2-基羰基氨基等。
“杂芳基羰基氨基”是指上述“杂芳基”与羰基氨基结合而成的 基团，例如有呋喃-2-基羰基氨基、呋喃3-基羰基氨基、噻吩-2-基羰基 氨基、噻吩-3-基羰基氨基、1H-吡咯-2-基羰基氨基、1H-吡咯-3-基羰基 氨基、1H-咪唑-2-基羰基氨基、1H-咪唑-4-基羰基氨基、3H-咪唑-4-基 羰基氨基、4H-[1，3，4]三唑-3-基羰基氨基、2H-[1，2，4]三唑-3-基羰基氨 基、1H-[1，2，4]三唑-3-基羰基氨基、噻唑-2-基羰基氨基、噻唑-4-基羰基 氨基、噻唑-5-基羰基氨基、吡啶-2-基羰基氨基、吡啶-3-基羰基氨基、 吡啶-4-基羰基氨基、嘧啶-2-基羰基氨基、嘧啶-4-基羰基氨基、嘧啶-5- 基羰基氨基、哒嗪-3-基羰基氨基、哒嗪-4-基羰基氨基、2H-吡唑-3-基 羰基氨基、1H-吡唑-4-基羰基氨基、1H-吡唑基-3-羰基氨基、吡嗪-3- 基羰基氨基、吡嗪-4-基羰基氨基、喹啉-2-基羰基氨基、喹啉-3-基羰基 氨基、喹啉-4-基羰基氨基、异喹啉-1-基羰基氨基、异喹啉基-3-基羰基 氨基、异喹啉-4-基羰基氨基、喹唑啉-2-基羰基氨基、喹唑啉基-3-基羰 基氨基、喹喔啉-2-基羰基氨基、喹喔啉-3-基羰基氨基、噌啉-3-基羰基 氨基、噌啉-4-基羰基氨基、1H-苯并咪唑-2-基羰基氨基、1H-咪唑并 [4，5-b]吡啶-5-基羰基氨基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基羰基氨基、1H- 咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基羰基氨基、苯并[d]异唑-4-基羰基氨基、苯并 [d]异唑-5-基羰基氨基、苯并[d]异唑-6-基羰基氨基、苯并唑-4- 基羰基氨基、苯并唑-5-基羰基氨基、苯并唑-6-基氧基等。
“芳基羰基”是指上述“芳基”和羰基结合而成的基团，例如有 苯基羰基、萘-1-基羰基、萘-2-基羰基等。
“芳基烷基羰基”是指上述“芳烷基”和羰基结合而成的基团， 例如有苯基甲基羰基、萘-1-基羰基、萘-2-基羰基等。
“芳基磺酰基氨基”是指上述“芳基”和磺酰基氨基结合而成的 基团，例如有苯基磺酰基氨基、萘-1-基磺酰基氨基、萘-2-基磺酰基氨 基等。
“烷基氨基磺酰基”是指上述“烷基氨基”和磺酰基结合而成的 基团，例如有：甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、丙基氨基磺酰基、 异丙基氨基磺酰基、丁基氨基、仲丁基氨基或叔丁基氨基等。
“芳基氨基磺酰基”是指上述“芳基”和氨基磺酰基结合而成的 基团，例如有苯基氨基磺酰基、萘-1-基氨基磺酰基、萘-2-基氨基磺酰 基等。
下面，对本发明上述式(I)所示化合物进一步具体公开，
下面，对本发明上述式(I)所示化合物进一步具体公开，对式(I) 中所使用的符号进行说明：
[式中，各符号与前述含义相同]。
R1表示芳基、环内具有1-4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂 原子的5-6元杂芳基、杂芳烷基、直链或支链的低级烷基(该低级烷基 可被羟基、卤素原子或烷氧基取代)、芳烷基、烷氧基、烷氧基羰基 或烷酰基(该芳基、杂芳基、杂芳基烷基和芳烷基可被羟基、卤素原 子或烷氧基取代)。
R1所表示的“芳基”例如优选上述定义的芳基中的苯基。
R1所表示的“5-6元杂芳基”例如有：呋喃基、噻吩基、吡咯基、 咪唑基、三唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、 吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹 唑啉基、喹嗪基、喹喔啉基、噌啉基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、 苯并呋喃基、萘啶基、1，2-苯并异唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、 唑并吡啶基、吡啶并噻唑基、异噻唑并吡啶基、苯并噻吩基等。
该“5-6元的杂芳基”优选其中的可被低级烷基、卤素原子或烷氧 基取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、チアリル基ゾリル基、 异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基或吡嗪基，更优选可被 低级烷基、卤素原子或烷氧基取代的噻吩基、吡咯基、噻唑基、吡啶 基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吡嗪基。
R1所表示的“杂芳基烷基”有：呋喃-3-基-甲基、呋喃-2-基甲基、 呋喃-3-基乙基、呋喃-2-基乙基、呋喃-3-基丙基、呋喃-2-基丙基、噻吩 -3-基甲基、噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基乙基、噻吩-2-基乙基、噻吩-3- 基丙基、噻吩-2-基丙基、1H-吡咯-3-基甲基、1H-吡咯-2-基甲基、1H- 吡咯-3-基乙基、1H-吡咯-2-基乙基、1H-吡咯-3-基丙基、1H-吡咯-2-基 丙基、1H-咪唑-4-基甲基、1H-咪唑-2-基甲基、1H-咪唑-5-基甲基、1H- 咪唑-4-基乙基、1H-咪唑-2-基乙基、1H-咪唑-5-基乙基、1H-咪唑-4-基 丙基、1H-咪唑-2-基丙基、1H-咪唑-5-基丙基、1H-[1，2，3]三唑-4-基甲 基、1H-[1，2，3]三唑-5-基甲基、1H-[1，2，3]三唑-4-基乙基、1H-[1，2，3]三 唑-5-基乙基、1H-[1，2，3]三唑-4-基丙基、1H-[1，2，3]三唑-5-基丙基、 1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基、1H-[1，2，4]三唑-5-基甲基、1H-[1，2，4]三唑-3- 基乙基、1H-[1，2，4]三唑-5-基乙基、1H-[1，2，4]三唑-3-基丙基、1H-[1，2，4] 三唑-5-基丙基、噻唑-4-基甲基、噻唑-3-基甲基、噻唑-2-基甲基、噻唑 -4-基乙基、噻唑-3-基乙基、噻唑-2-基乙基、噻唑-4-基丙基、噻唑-3- 基丙基、噻唑-2-基丙基、[1，2，4]噻二唑-3-基甲基、[1，2，4]噻二唑-3-基乙 基、[1，2，4]噻二唑-3-基丙基、[1，2，4]噻二唑-5-基甲基、[1，2，4]噻二唑-5- 基乙基、[1，2，4]噻二唑-5-基丙基、[1，3，4]噻二唑-2-2-基甲基、[1，3，4]噻 二唑-2-基乙基、[1，3，4]噻二唑-2-基丙基等，其中，优选噻吩-3-基乙基、 噻吩-2-基乙基、噻吩-3-基丙基、噻吩-2-基丙基、1H-吡咯-3-基甲基、 1H-吡咯-2-基甲基、1H-吡咯-3-基乙基、1H-吡咯-2-基乙基、1H-吡咯- 3-基丙基、1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基、1H-[1，2，4]三唑-5-基甲基、1H-[1，2，4] 三唑-3-基乙基、1H-[1，2，4]三唑-5-基乙基、1H-[1，2，4]三唑-3-基丙基、 1H-[1，2，4]三唑-5-基丙基、噻唑-4-基甲基、噻唑-3-基甲基、噻唑-2-基甲 基、噻唑-4-基乙基、噻唑-3-基乙基或噻唑-2-基乙基。
R1所表示的“直链或支链的低级烷基”优选上述定义的碳原子数 为1-6的直链或支链的烷基，例如优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、 正丁基。
该“直链或支链的低级烷基”可被羟基、卤素原子或烷氧基取代。
作为该取代基的卤素原子例如有氟原子、氯原子、溴原子等。
作为该取代基的烷氧基例如有甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
由此，可被羟基、卤素原子或烷氧基取代的“直链或支链的低级 烷基”例如优选甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、羟基甲基、甲 氧基甲基、乙氧基甲基、乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二氟乙基、2-氟乙 基、羟基乙基、2-甲氧乙基、2-乙氧基乙基、正丙基、3-氟丙基、异丙 基，更优选甲基、乙基、正丙基。
R1所表示的“芳烷基”优选上述定义的芳烷基中的可被低级烷基、 低级烷氧基等取代的苄基。
R1所表示的“烷氧基”优选上述定义的烷氧基中的例如甲氧基、 乙氧基、正丙氧基、异丙氧基。
R1优选芳基、环内具有1-3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂 原子的5-6元杂芳基、直链或支链低级烷基(该低级烷基可被羟基、卤 素原子或烷氧基取代)、芳烷基或烷氧基，更优选芳基、环内具有1- 3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5-6元杂芳基、直链或支 链低级烷基(该低级烷基可被羟基、卤素原子或烷氧基取代)或芳烷 基，特别优选低级烷基(该低级烷基可被羟基、卤素原子或烷氧基取 代)。
R4表示式(II)所示的基团：
[式中，各符号与前述相同]、
或式J(III)所示的基团：
[式中，各符号与前述相同]、
或式(IV)所示的基团：
[式中，各符号与前述相同]、
或者式(V)所示的基团：
[式中，各符号与前述相同]。
下面，对式(II)进行说明。
R5各自独立，表示氢原子、低级烷基、羟基、卤素原子。
R5所表示的“低级烷基”例如有甲基、乙基、异丙基等。
R5所表示的“卤素原子”例如有氟原子、氯原子、溴原子等。
m表示0-4的整数。这里，m为0时，上式(II)中的式(II-1) 表示单键。
由此，式(II)所示的基团具体例如有：3-(1-氮杂环丁基)-丙基、 3-(1-吡咯烷基)-丙基、3-(2-甲基吡咯烷基-1-基)-丙基、3-(3-甲基 吡咯烷基-1-基)-丙基、3-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)-丙基、3-(3，4- 二甲基吡咯烷-1-基)-丙基、3-(1-哌啶基)-丙基、3-(2-甲基哌啶-1- 基)-丙基、3-(3-甲基哌啶-1-基)-丙基、3-(4-甲基哌啶-1-基)-丙基、 3-(2，6-二甲基哌啶-1-基)-丙基、3-(3，5-二甲基哌啶-1-基)-丙基、3- (1-高哌啶基([ホモピペリジニル))-丙基、3-(1-アゾカニル)-丙基 等。
下面，对式(III)进行说明。
R5各自独立，表示氢原子、低级烷基、羟基、卤素原子。
R5所表示的“低级烷基”例如有甲基、乙基、异丙基等。
R5所表示的“卤素原子”例如有氟原子、氯原子、溴原子等。
R7和R8各自独立，表示低级烷基、芳烷基、杂芳基烷基。
R7和R8所表示的“低级烷基”例如有甲基、乙基、异丙基等。
R7和R8所表示的“芳烷基”例如有苄基等。
R7和R8所表示的“杂芳基烷基”例如有吡啶-2-基甲基、吡啶-3- 基甲基、吡啶-4-基甲基等。
由此，式(III)所表示的基团具体例如：3-(甲基-苯基-氨基)- 丙基、3-(异丙基-苯基-氨基)-丙基、3-(苄基-苯基-氨基)-丙基、3- (乙基-苯基-氨基)-丙基、3-(异丙基-苯基-氨基)-丙基等。
下面，对式(IV)进行说明。
R5各自独立，表示氢原子、低级烷基、羟基、卤素原子。
R5所表示的“低级烷基”例如有甲基、乙基、异丙基等。
R5所表示的“卤素原子”例如有氟原子、氯原子、溴原子等。
R6表示直链或支链的低级烷基或环烷基。
R6所表示的“直链或支链的低级烷基”例如有甲基、乙基、异丙 基等。
R5所表示的“环烷基”是指与上述定义的环烷基相同的基团，例 如有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
另外，该环烷基中，构成环烷基的一个或两个亚甲基可以被氮原 子、氧原子或硫原子取代。
该环烷基中的两个亚甲基被氮原子、氧原子或硫原子取代时，它 们可以相同或不同。
该环烷基中的一或两个亚甲基被氮原子、氧原子或硫原子取代 时，具体例如有吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、嘧啶基或吡嗪基等。
n表示0-4，n不同时为0。
由此，式(IV)所表示的基团例如有：1-甲基-4-哌啶基、1-乙基- 4-哌啶基、1-丙基-4-哌啶基、1-异丙基-4-哌啶基、1-环丙基-4-哌啶基、 1-环丁基-4-哌啶基、1-环戊基-4-哌啶基、1-环己基-4-哌啶基、1-环庚基 -4-哌啶基、1-甲基-3-吡咯烷基、1-乙基-3-吡咯烷基、1-丙基-3-吡咯烷 基、1-异丙基-3-吡咯烷基、1-环丙基-3-吡咯烷基、1-环丁基-3-吡咯烷 基、1-环戊基-3-吡咯烷基、1-环己基-3-吡咯烷基、1-环庚基-3-吡咯烷 基、1-甲基-4-アゼパニル、1-乙基-4-アゼパニル、1-丙基-4-アゼパニ ル、1-异丙基-4-アゼパニル、1-环丙基-4-アゼパニル、1-环丁基-4-ア ゼパニル、1-环戊基-4-アゼパニル、1-环己基-4-アゼパニル、1-环庚基 -4-アゼパニル、1-甲基-4-アゾカニル、1-乙基-4-アゾカニル、1-丙基- 4-アゾカニル、1-异丙基-4-アゾカニル、1-环丙基-4-アゾカニル、1- 环丁基-4-アゾカニル、1-环戊基-4-アゾカニル、1-环己基-4-アゾカニ ル、1-环庚基-4-アゾカニル、4-{1-(3-氧杂环丁基)}哌啶基、4-(1- 四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶基、4-(1-四氢-2H-硫代吡喃-4-基)哌啶基、 4-[1-(1，4-二烷-2-基)]哌啶基、4-[1-(1-甲基-3-吡咯烷基)]哌啶基、 4-(1-四氢-3-呋喃基)哌啶基、4-(1-四氢-3-硫代呋喃基)哌啶基、4-{1- (2-甲基环戊基)}哌啶基、4-{1-(3-甲基环戊基)}哌啶基、4-{1-(2- 环戊烯-1-基)}哌啶基、3-{1-(3-氧杂环丁基)}吡咯烷基、3-(1-四氢 -2H-吡喃-4-基)吡咯烷基、3-(1-四氢-2H-硫代吡喃-4-基)吡咯烷基、 3-[1-(1，4-二烷-2-基)]吡咯烷基、3-[1-(1-甲基-3-吡咯烷基)]吡咯 烷基、3-(1-四氢-3-呋喃基)吡咯烷基、3-(1-四氢-3-硫代呋喃基)吡 咯烷基、3-{1-(2-甲基环戊基)}吡咯烷基、3-{1-(3-甲基环戊基)}吡 咯烷基、3-{1-(2-环戊烯-1-基)}吡咯烷基、4-{1-(3-氧杂环丁基)} アゼパニル、4-(1-四氢-2H-吡喃-4-基)アゼパニル、4-(1-四氢-2H- 硫代吡喃-4-基)アゼパニル、4-[1-(1，4-二烷-2-基)]アゼパニル、 4-[1-(1-甲基-3-吡咯烷基)]アゼパニル、4-(1-四氢-3-呋喃基)アゼ パニル、4-(1-四氢-3-硫代呋喃基)アゼパニル、4-{1-(2-甲基环戊基)} アゼパニル、4-{1-(3-甲基环戊基)}アゼパニル、4-{1-(2-环戊烯-1- 基)}アゼパニル、5-{1-(3-氧杂环丁基)}アゾカニル、5-(1-四氢-2H- 吡喃-4-基)アゾカニル、5-(1-四氢-2H-硫代吡喃-4-基)アゾカニル、 5-[1-(1，4-二烷-2-基)]アゾカニル、5-[1-(1-甲基-3-吡咯烷基)]ア ゾカニル、5-(1-四氢-3-呋喃基)アゾカニル、5-(1-四氢-3-硫代呋喃 基)アゾカニル、5-{1-(2-甲基环戊基)}アゾカニル、5-{1-(3-甲基 环戊基)}アゾカニル、5-{1-(2-环戊烯-1-基)}アゾカニル、1-甲基- 3-哌啶基、1-乙基-3-哌啶基、1-丙基-3-哌啶基、1-(2-丙基)-3-哌啶基、 1-环丙基-3-哌啶基、1-环丁基-3-哌啶基、1-环戊基-3-哌啶基、1-环己基 -3-哌啶基、1-环庚基-3-哌啶基、1-甲基-4-アゾカニル、1-乙基-4-アゾ カニル、1-丙基-4-アゾカニル、1-(2-丙基)-4-アゾカニル、1-环丙基 -4-アゾカニル、1-环丁基-4-アゾカニル、1-环戊基-4-アゾカニル、1- 环己基-4-アゾカニル、1-环庚基-4-アゾカニル、5-{1-(3-氧杂环丁基)} 哌啶基、5-(1-四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶基、5-(1-四氢-2H-硫代吡喃 -4-基)哌啶基、5-[1-(1，4-二烷-2-基)]哌啶基、5-[1-(1-甲基-3-吡 咯烷基)]哌啶基、5-(1-四氢-3-呋喃基)哌啶基、5-(1-四氢-3-硫代 呋喃基)哌啶基、5-{1-(2-甲基环戊基)}哌啶基、5-{1-(2，5-二甲基 环戊基)}哌啶基、5-{1-(3-甲基环戊基)}哌啶基、5-{1-(2-环戊烯-1- 基)}哌啶基、5-(2-甲基)-1，2-嗪基、5-(2-甲基)-1，2-噻嗪基、5- (2-乙基)-1，2-嗪基、5-(2-乙基)-1，2-噻嗪基、5-(2-环丙基)-1，2- 嗪基、5-(2-环丙基)-1，2-噻嗪基、5-(2-环丁基)-1，2-嗪基、5-(2- 环丁基)-1，2-噻嗪基、5-(2-环戊基)-1，2-嗪基、5-(2-环戊基)-1，2- 噻嗪基、5-(2-环己基)-1，2-嗪基、5-(2-环己基)-1，2-噻嗪基、5- (2-环庚基)-1，2-嗪基、5-(2-环庚基)-1，2-噻嗪基、4-(2-甲基)- 四氢异唑基、4-(2-乙基)-四氢异唑基、4-(2-丙基)-四氢异 唑基、4-(2-环丙基)-四氢异唑基、4-(2-环丁基)-四氢异唑基、 4-(2-环戊基)-四氢异唑基、4-(2-环己基)-四氢异唑基、4-(2- 环庚基)-四氢异唑基等，其中优选1-异丙基-4-哌啶基、1-环丙基-4- 哌啶基、1-环丁基-4-哌啶基、1-环戊基-4-哌啶基、1-环己基-4-哌啶基、 1-环庚基-4-哌啶基、1-异丙基-4-吡咯烷基、1-环丙基-3-吡咯烷基、1- 环丁基-3-吡咯烷基、1-环戊基-3-吡咯烷基、1-环己基-3-吡咯烷基、1- 环庚基-3-吡咯烷基、1-异丙基-4-アゼパニル基、1-环丙基-4-アゼパニ ル基、1-环丁基-4-アゼパニル基、1-环戊基-4-アゼパニル基、1-环己基 -4-アゼパニル基、1-环庚基-4-アゼパニル基、4-{1-(2-甲基环戊基)} 哌啶基、4-{1-(3-甲基环戊基)}哌啶基、5-(2-甲基)-1，2-嗪基、5- (2-甲基)-1，2-噻嗪基、5-(2-乙基)-1，2-嗪基、5-(2-乙基)-1，2- 噻嗪基、5-(2-环丙基)-1，2-嗪基、5-(2-环丙基)-1，2-噻嗪基、5- (2-环丁基)-1，2-嗪基、5-(2-环丁基)-1，2-噻嗪基、5-(2-环己基) -1，2-嗪基、5-(2-环己基)-1，2-噻嗪基、4-(2-甲基)-四氢异唑基、 4-(2-乙基)-四氢异唑基、4-(2-丙基)-四氢异唑基、4-(2-环丙 基)-四氢异唑基、4-(2-环丁基)-四氢异唑基、4-(2-环丙基)- 四氢异唑基，更优选1-异丙基-4-哌啶基、1-环丙基-4-哌啶基、1-环 丁基-4-哌啶基、1-环戊基-4-哌啶基、1-环己基-4-哌啶基、1-环庚基-4- 哌啶基、4-{1-(2-甲基环戊基)}哌啶基、4-{1-(3-甲基环戊基)}哌啶 基、1-异丙基-3-吡咯烷基、1-环丙基-3-吡咯烷基、1-环丁基-3-吡咯烷 基、1-环戊基-3-吡咯烷基、1-环己基-3-吡咯烷基、1-环庚基-3-吡咯烷 基、1-环丙基-4-アゼパニル基、1-环丁基-4-アゼパニル基或1-环戊基- 4-アゼパニル基。
下面，对式(V)进行说明。
R5各自独立，表示氢原子、低级烷基、羟基、卤素原子。
n1各自独立，表示0-4(n1不同时为0)。
n2各自独立，表示0-4(n2不同时为0)。
由此，式(V)所示基团例如有1-环丙基-アゼタン-2-基、1-环丁 基-アゼタン-3-基、1-环丁基-アゼタン-2-基、1-环戊基-アゼタン-3-基、 1-环戊基-アゼタン-2-基、1-环己基-アゼタン-4-基、1-环己基-アゼタン -3-基、1-环己基-アゼタン-2-基、1-环庚基-アゼタン-4-基、1-环庚基- アゼタン-3-基、1-环庚基-アゼタン-2-基、1-环丙基-哌啶-2-基、1-环丁 基-哌啶-3-基、1-环丁基-哌啶-2-基、1-环戊基-哌啶-3-基、1-环戊基-哌 啶-2-基、1-环己基-哌啶-4-基、1-环己基-哌啶-3-基、1-环已基-哌啶-2- 基、1-环庚基-哌啶-4-基、1-环庚基-哌啶-3-基、1-环庚基-哌啶-2-基、1- 环丙基-吡咯烷-2-基、1-环丁基-吡咯烷-3-基、1-环丁基-吡咯烷-2-基、 1-环戊基-吡咯烷-3-基、1-环戊基-吡咯烷-2-基、1-环己基-吡咯烷-4-基、 1-环己基-吡咯烷-3-基、1-环已基-吡咯烷-2-基、1-环庚基-吡咯烷-3-基、 1-环庚基-吡咯烷-2-基、1-环庚基-吡咯烷-4-基、1-环丙基-六亚甲基亚氨 基-2-基、1-环丁基-六亚甲基亚氨基-3-基、1-环丁基-六亚甲基亚氨基- 2-基、1-环戊基-六亚甲基亚氨基-3-基、1-环戊基-六亚甲基亚氨基-2- 基、1-环己基-六亚甲基亚氨基-4-基、1-环己基-六亚甲基亚氨基-3-基、 1-环己基-六亚甲基亚氨基-2-基、1-环庚基-六亚甲基亚氨基-4-基、1-环 庚基-六亚甲基亚氨基-3-基、1-环庚基-六亚甲基亚氨基-2-基等，优选1- 环丁基-アゼタン-3-基、1-环戊基-アゼタン-3-基、1-环己基-アゼタン- 4-基、1-环庚基-アゼタン-4-基、1-环戊基-哌啶-3-基、1-环己基-哌啶- 4-基、1-环庚基-哌啶-4-基、1-环丁基-吡咯烷-3-基、1-环戊基-吡咯烷- 3-基、1-环己基-吡咯烷-4-基、1-环庚基-吡咯烷-4-基。
上式(II)-(V)中，优选式(II)、(IV)或(V)，更优选式 (II)或式(IV)，特别优选式(IV)。
X1表示NH、氧原子或硫原子。
X1优选氧原子或硫原子，更优选氧原子。
Ar表示可被一或两个低级烷基、烷氧基或卤素原子取代的芳基或 杂芳基。
Ar表示的“芳基”例如优选苯基。
Ar表示的“杂芳基”表示与之前定义的“杂芳基”相同的含义， 更具体地说，例如有吡啶基、嘧啶基、吡嗪基，更优选苯基、吡嗪基 或嘧啶基。
该作为取代基的“低级烷基”例如优选甲基、乙基、正丙基、异 丙基、2-氟乙基、3-氟丙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基等。
该作为取代基的“烷氧基”例如优选甲氧基、乙氧基、异丙氧基、 苄氧基、2-氟乙氧基、3-氟丙氧基、甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基等。
该作为取代基的“卤素原子”例如优选氟原子、氯原子、溴原子 等。
Ar具有两个该取代基时，它们可以相同或不同。
由此，Ar的更具体的例子有：苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、乙 氧基苯基、异丙氧基苯基、2-氟乙氧基苯基、2-甲氧基乙氧基苯基、氯 苯基、氟苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基，其中优选苯基、甲基苯基、 甲氧基苯基、2-氟乙氧基苯基、氯苯基、氟苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧 啶基。
上述Ar为六元环的芳基或杂芳基时，该六元的Ar与X1和下式 (VII)
[式中，各符号表示与前述相同的含义]的结合方式具体例如优选式 (VII-1)所示的情况。
[式中，*表示与R4结合的位置，式(VIII)表示与上式(VII)结合的 位置]。
Ar为五元杂芳基时，与上式(VII-1)相当的结合方式可以是上述 定义的“杂芳基”中的五元环杂芳基与X1和上式(VII)结合的方式， 并且只要是与Ar为六元的芳基或杂芳基时的式(I)所示的本发明化 合物或其可药用的盐具有相同程度的组胺受体H3拮抗剂或反相激动 剂作用即可。
Y表示氮原子或CH，Y优选氮原子。
A环表示环内具有一或两个氮原子或硫原子的5-6元杂芳基，或者 表示苯基。
A环所表示的“杂芳基”例如优选噻吩基、吡啶基、嘧啶基或吡 嗪基。其中优选嘧啶基或噻吩基。
A环可以在A环可结合的位置上具有1-4个相同或不同的R2和R3 所表示的基团。
R2和R3可以相同或不同，表示氢原子、氨基、烷基氨基、二烷基 氨基、硝基、氰基、羟基、低级烷基磺酰基、卤素原子、低级烷基(该 低级烷基可进一步被卤素原子取代)、环烷基(该环烷基可进一步被 卤素原子取代)、烷氧基(该烷氧基可进一步被卤素原子或羟基取代)、 环烷氧基(环烷氧基可被卤素原子取代)、芳氧基、芳烷基氧基、杂 芳基氧基、杂芳基烷基氧基、芳基、杂芳基、芳基氨基甲酰基、杂芳 基氨基甲酰基、芳基烷基氨基甲酰基、杂芳基烷基氨基甲酰基、一或 二低级烷基氨基甲酰基、芳基氧基羰基氨基、芳基烷基氧基羰基氨基、 低级烷基氧基羰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基 氨基、芳基烷基羰基氨基、杂芳基烷基羰基氨基、烷酰基、芳基羰基、 芳基烷基羰基、甲酰基、羟基、烷硫基、烷氧基羰基氨基、低级烷基 磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基磺酰基或芳基氨基磺酰基。
R2和R3优选氢原子、低级烷基(该低级烷基可被卤素原子取代)、 烷氧基(该烷氧基可被卤素原子或羟基取代)、芳基、杂芳基、烷基 羰基氨基或芳基羰基氨基。
由此，A环例如有苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基等， 其中优选苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，进一步优选苯基、吡啶基 或嘧啶基，更进一步优选苯基或吡啶基。
因此，下式(VII-2)
[式中，式(IX)表示与式(I)中的Ar结合的部分，其它符号表示与 前述相同含义]
所示基团例如有式(VII-3)所示基团等：
[式中，各符号表示与前述相同含义]
其中，优选式(VII-4)所示基团：
[式中，各符号表示与前述相同含义]，
更优选式(VII-5)所示基团：
[式中，各符号表示与前述相同含义]。
上述(VII-3)、(VII-4)或(VII-5)所示基团可以在相当于A 环的基团上具有上述R2或R3。
以上说明的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X1、Y、m、n、 以及A环的优选方案可以是将其中任意组合。
式(I)：
[式中，各符号与前述相同含义]所示的化合物例如有下述化合物或其可 药用的盐：
1.3，8-二甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉 酮
2.3-甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
3.3-乙基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
4.3，6-二甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉 酮
5.3，5-二甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉 酮
6.3-丙基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
7.3-苄基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
8.3-乙基-2-[3-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
9.3-异丙基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
10.2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮
11.2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3-(2，2，2-三氟乙基)-4(3H) -喹唑啉酮
12.3，8-二甲基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑 啉酮
13.2-(2-甲氧基-4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-3- 甲基喹唑啉-4(3H)-酮
14.8-甲氧基-2-(2-甲氧基-4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基} 苯基)-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
15.3-甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡啶并[2，3-d]-嘧啶-4 (3H)-酮
16.3-甲基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
17.3-甲基-2-[4-(1-环戊基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉 酮
18.6-氯-3-甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡啶并[3，4-d]- 嘧啶-4(3H)-酮
19.3，7-二甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉 酮
20.3-甲基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]吡啶并[2，3-d]-嘧啶 -4(3H)-酮
21.2-[4-(1-环戊基-4-哌啶基氧基)苯基]-3-甲基吡啶并[2，3-d]-嘧 啶-4(3H)-酮
22.2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)苯基]-3-甲基吡啶并-[2，3-d]嘧 啶-4(3H)-酮
23.2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)-苯基]-3-(2-甲氧基乙基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
24.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-甲氧基喹唑啉-4(3H) -酮
25.7-溴-2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基 吡啶并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
26.7-溴-2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基 吡啶并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
27.2-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-8-甲氧基-3-甲基 喹唑啉-4(3H)-酮
28.6-氯-2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，4-d] 嘧啶-4(3H)-酮
29.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-甲氧基-3-甲基吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
30.6-氯-2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，4-d] 嘧啶-4(3H)-酮
31.6-氯-2-[2-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基}-3-甲基吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
32.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-甲基喹唑啉-4(3H) -酮
33.8-甲氧基-3-甲基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]吡啶并 [3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
34.2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-甲氧基-3-甲基吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
35.8-氨-2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮
36.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基-8-(三氟甲基) 喹唑啉-4(3H)-酮
37.2-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3，8-二甲基喹唑 啉-4(3H)-酮
38.6-氯-2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基 吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
39.6-氯-2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基 吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
40.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-氟-3-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮
41.2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-氟-3-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮
42.8-氟-2-(2-甲氧基-4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基) -3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
43.5-氟-3-甲基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]喹唑啉-4(3H) -酮
44.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-5-氟-3-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮
45.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3，8-二甲基吡啶并[4，3-d] 嘧啶-4(3H)-酮
46.2-{2-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]嘧啶-5-基}-8-甲氧基-3-甲基 喹唑啉-4(3H)-酮
47.2-{2-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]嘧啶-5-基}-8-甲氧基-3-甲基 吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
48.2-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-8-甲氧基-3-甲基 吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
49.2-(4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-6-甲氧基-3-甲基吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
50.2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-6-甲氧基-3-甲基吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
51.3-甲基-2-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶 并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
52.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，2-d] 嘧啶-4(3H)-酮
53.2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，2-d] 嘧啶-4(3H)-酮
54.3，8-二甲基-2-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基) 吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
55.7-溴-3-甲基-2-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基) 吡啶并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
56.7-甲氧基-3-甲基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]喹唑啉-4 (3H)-酮
57.7-甲氧基-3-甲基-2-[4-(3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基) 苯基]喹唑啉-4(3H)-酮
58.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-7-甲氧基-3-甲基喹唑 啉-4(3H)-酮
59.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-甲氧基-3-甲基吡啶 并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
60.7-溴-2-[2-(2-氟乙氧基)-4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3- 甲基喹唑啉-4(3H)-酮
61.6-氯-2-[2-(2-氟乙氧基)-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-3- 甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
62.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(2-氟乙氧基)-8- 甲氧基喹唑啉
63.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，4-d] 嘧啶-4(3H)-酮
64.2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，4-d] 嘧啶-4(3H)-酮
65.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-7-(2-氟乙基)-3-甲 基-3，7-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4，8-二酮
66.2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-7-(2-氟乙基)-3-甲 基-3，7-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4，8-二酮
67.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-(二氟甲氧基)-3- 甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
68.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-7-(二氟甲基)-3-甲 基-3，7-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4，8-二酮
69.3-甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)-苯基]吡啶并[3，4-d]-嘧啶- 4(3H)-酮
70.3-甲基-2-[3-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-6-甲基磺酰基氨基-4 (3H)-喹唑啉酮
71.3-甲基-2-[3-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-7-甲基磺酰基氨基-4 (3H)-喹唑啉酮
72.3-甲基-7-硝基-2-[3-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹 唑啉酮
73.3-甲基-7-甲基磺酰基氨基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4 (3H)-喹唑啉酮
74.3-甲基-6-甲基磺酰基氨基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4 (3H)-喹唑啉酮
75.6-乙酰基氨基-3-甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H) -喹唑啉酮
76.3-甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-6-三氟甲基羰基氨基 -4(3H)-喹唑啉酮
77.3-甲基-2-[2-甲基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)- 喹唑啉酮
78.3-甲基-2-[2-氟-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹 唑啉酮
79.6-溴-3-甲基-2-[3-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]-4 (3H)-喹唑啉酮
80.6-溴-3-甲基-2-[2-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]-4 (3H)-喹唑啉酮
81.2-[2-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-3-甲基吡啶并 [2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
82.8-甲氧基-3-甲基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]喹唑啉-4 (3H)-酮
83.3-烯丙基-2-[4-(3-吡咯烷-基丙氧基)苯基]吡啶并[2，3-d]嘧啶 -4(3H)-酮
84.2-[2-甲氧基-4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3-甲基吡啶并[2，3-d] 嘧啶-4(3H)-酮
85.3-甲基-2-[2-甲基-4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H) -喹唑啉酮
86.3-甲基-2-[2-甲基-4-(1-环戊基-4-哌啶基氧基)-苯基]-4(3H) -喹唑啉酮
87.3-甲基-2-[2-甲基-4-(1-环己基-4-哌啶基氧基)-苯基]-4(3H) -喹唑啉酮
88.3-甲基-2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)-苯基]-4(3H)-喹唑 啉酮
89.3-甲基-2-[4-(1-环丙基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉 酮
90.8-甲氧基-3-甲基-2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H) -喹唑啉酮
91.6-甲氧基-3-甲基-2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H) -喹唑啉酮
92.5-甲氧基-3-甲基-2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H) -喹唑啉酮
93.8-甲氧基-3-甲基-2-[4-(1-环丙基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H) -喹唑啉酮
94.5-甲氧基-3-甲基-2-[4-(1-环丙基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H) -喹唑啉酮
95.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3，8-二甲基喹唑啉-4 (3H)-酮
96.7-溴-2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，2-d] 嘧啶-4(3H)-酮
97.7-溴-2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，2-d] 嘧啶-4(3H)-酮
98.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基吡啶 并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
99.2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基吡啶 并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
100.2-{4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-乙基-8-甲基喹唑啉 -4(3H)-酮
101.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-乙基-8-甲基喹唑啉 -4(3H)-酮
102.2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-乙基-8-甲基喹唑啉 -4(3H)-酮
103.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]-2-氟苯基}-3-甲基喹唑啉- 4(3H)-酮
104.2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]-2-氟苯基}-3-甲基喹唑啉- 4(3H)-酮
105.4-氧代-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-[3，4H]喹唑啉甲酸 叔丁酯。
其中，优选以下化合物或其可药用的盐：
3-甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡啶并[2，3-d]-嘧啶-4(3H) -酮。
3-甲基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮。
2-[4-(1-环戊基-4-哌啶基氧基)苯基]-3-甲基吡啶并[2，3-d]-嘧啶-4 (3H)-酮。
2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)苯基]-3-甲基吡啶并-[2，3-d]嘧啶-4 (3H)-酮。
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-甲氧基-3-甲基吡啶并 [3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮。
2-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-8-甲氧基-3-甲基吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮。
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-6-甲氧基-3-甲基吡啶并 [3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮。
3-甲基-2-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶并[3，2-d] 嘧啶-4(3H)-酮。
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，2-d]嘧啶- 4(3H)-酮。
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-甲氧基-3-甲基吡啶并 [3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮。
11.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，4-d] 嘧啶-4(3H)-酮。
3-甲基-2-[2-甲基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑 啉酮。
3-甲基-2-[2-甲基-4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H)-喹 唑啉酮。
3-甲基-2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)-苯基]-4(3H)-喹唑啉酮。
8-甲氧基-3-甲基-2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)-苯基]-4(3H)- 喹唑啉酮。
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3，8-二甲基喹唑啉-4(3H) -酮。
本发明的式(I-1)
或式(I-2)
[式中，各符号表示与前述相同含义]所示的化合物例如可通过以下方法 制备。
[式中，Pro表示羟基的保护基团，其它符号与前述相同]
以下，对各步骤进行说明。
(步骤1)
本步骤是通过使化合物(1)和化合物(2)反应来制备化合物(3) 的方法。
本步骤的反应可按照文献记载的方法(例如，肽合成的基础和实 验、泉屋信夫等人、丸善、1983年；Comprehensive Organic Synthesis、 第6卷、Pergamon Press公司、1991年等)、与其相似的方法或它们 与常规方法组合的方法，进行常规酰胺生成反应，即，使用本领域技 术人员所周知的缩合剂进行，或者利用本领域技术人员可以利用的酯 活化方法，混合酸酐法、酰氯法、碳二亚胺法等进行。上述酰胺化试 剂例如有：亚硫酰氯、草酰氯、N，N-二环己基碳二亚胺、1-甲基-2-溴 吡啶碘化物、N，N’-羰基二咪唑、氯磷酸二苯酯、叠氮化磷酸二苯酯、 N，N’-二琥珀酰亚氨基碳酸酯、N，N’-二琥珀酰亚氨基草酸酯、1-乙基-3- (3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯或 苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸等，其中例如优选亚 硫酰氯、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N，N-二环己 基碳二亚胺或苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸等。另 外，酰胺生成反应中，还可以与上述酰胺化试剂一起使用碱、缩合助 剂。
所使用的碱例如有三甲胺、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基 吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N，N-二甲基苯胺、1，8-二氮杂双环 [5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)等脂 族叔胺；例如有吡啶、4-二甲基氨基吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、喹 啉或异喹啉等芳族胺等，其中例如优选脂族叔胺等，特别优选例如三 乙胺或N，N-二异丙基乙胺等。
所使用的缩合助剂例如有N-羟基苯并三唑水合物、N-羟基琥珀酰 亚胺、N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺或3-羟基-3，4-二氢-4-氧代- 1，2，3-苯并三唑等，其中例如优选N-羟基苯并三唑等。
相对于1当量化合物(1)或其反应性衍生物，所使用的化合物(2) 的量通常为1-10当量，优选1-3当量。
化合物(1)例如有2-氨基苯甲酸衍生物、2-氨基烟酸衍生物等。
化合物(2)例如有甲胺、乙胺、丙胺、苄胺、苯胺等。
相对于1当量化合物(1)或其反应性衍生物，所使用的酰胺化试 剂的量通常为1-10当量，优选1-3当量。
相对于1当量化合物(1)或其反应性衍生物，所使用的缩合助剂 的量通常为1-10当量，优选1-3当量。
相对于1当量化合物(1)或其反应性衍生物，所使用的碱的量通 常为1-10当量，优选1-5当量。
反应溶剂只要是对反应没有阻碍即可，没有特别限定，具体例如 有：二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、 乙酸甲酯、乙腈、苯、二甲苯、甲苯、1，4-二烷、四氢呋喃、二甲氧 基乙烷或它们的混合溶剂，从确保优选的反应温度的角度考虑，例如 优选乙腈、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或N，N-二甲基甲酰胺等。
反应温度通常为-78℃至溶剂的沸点温度，优选0℃-50℃。
反应时间通常为0.5小时-96小时，优选3-24小时。
本步骤中使用的碱、酰胺化试剂、缩合助剂可以是将一种或多种 组合使用。
上述所得化合物(3)可通过公知的分离纯化方法例如浓缩、减压 浓缩、溶剂萃取、结晶、再沉淀、色谱等进行分离纯化，或者无需分 离纯化而用于以下步骤。
(步骤2)
本步骤是在NaHSO3的存在下，通过使上述步骤1所得化合物(3) 和醛化合物(4)反应来制备化合物(5)的方法。
化合物(4)中的Pro表示羟基的保护基团。保护基团的导入可通 过文献记载(例如Protective Groups in Organic Synthesis、T.W.Green 著、第2版、John Wiley & Sons公司、1991年等)、与其相似的方法 或它们与常规方法组合来进行。化合物(4)中的Pro例如有甲基等低 级烷基或苄基等芳烷基、甲氧基甲基等低级烷氧基烷基、甲硫基甲基 等低级烷硫基烷基等。
本步骤中，相对于1当量化合物(3)，所使用的NaHSO3的量通 常为1-20当量，优选1-3当量。
反应溶剂只要是对反应没有阻碍即可，没有特别限定，具体例如 有：二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、 乙酸甲酯、乙腈、丙腈、1，4-二烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或它们 的混合溶剂等，其中例如优选二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺等。
反应温度通常为室温-200℃，优选80℃-150℃。
反应时间通常为1小时-90小时，优选1小时-48小时。
上述所得化合物(5)可通过公知的分离纯化方法例如浓缩、减压 浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等进行分离纯化，或者无需分 离纯化而用于以下步骤。
(步骤3)
本步骤是将上述步骤2所得化合物所具有的羟基的保护基团除 去，制备化合物(6)的方法。
该羟基的保护基团Pro的除去可通过文献记载的方法(例如 Protective Groups in Organic Synthesis、T.W.Green著、第2版、John Wiley & Sons公司、1991年等)、与其相似的方法或它们与常规方法组 合的方法进行。
Pro为甲基时，具体例如可通过以下方法除去甲基。
[各符号与前述相同]
(步骤3-1)
本步骤是使用BBr3除去化合物(5-1)所具有的甲氧基的甲基，制 备化合物(6)的方法。
相对于1当量化合物(5-1)，所使用的BBr3的量通常为1-10当 量，优选1-3当量。
反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，没有特别限定，具体例如 有：二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基 乙酰胺、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、丙腈、苯、二甲苯、甲苯、或 它们的混合溶剂等，其中，例如优选二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、 苯、二甲苯、甲苯等。
反应时间通常为1小时-90小时，优选1小时-24小时。
反应温度通常为-78℃至100℃，优选0℃-60℃。
上述所得化合物(6)可通过公知的分离纯化方法例如浓缩、减压 浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等进行分离纯化，或者无需分 离纯化而用于以下步骤。
上述Pro为苄基时，具体例如可通过以下方法除去苄基。
[式中，Bn表示苄基，其它符号与前述相同]
(步骤3-2)
本步骤是在氢气氛下，通过接触还原除去化合物(5-2)所具有的 苄基，制备化合物(6)的方法。
本步骤中，所使用的还原剂有披钯碳、氢氧化钯、披铑碳、阮内 镍等。
相对于1当量化合物(5-2)，所使用的还原剂的量通常为0.01-10 当量，优选0.01-1当量。
反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，没有特别限定，例如有水、 甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基 乙酰胺、乙酸乙酯、乙酸甲酯、苯、二甲苯、甲苯、1，4-二烷、四氢 呋喃、二甲氧基乙烷或它们的混合溶剂等，其中，优选甲醇、乙醇、 乙酸乙酯、乙酸甲酯等。
反应时间通常为1小时-100小时，优选1小时-24小时。
反应温度通常为0℃-50℃，优选室温-40℃。
化合物(6)也可以使用不具有步骤2中使用的化合物(4)所具 有羟基的保护基团的式(4-1)来制备化合物(6)，
[式中，各符号与前述相同]
此时，无需经过上述步骤3的脱保护步骤即可得到化合物(6)。
上述所得化合物(6)可通过公知的分离纯化方法例如浓缩、减压 浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等进行分离纯化，或者无需分 离纯化，直接用于以下步骤。
(步骤4)
本步骤是在碱的存在下，通过使上述步骤3所得化合物(6)和化 合物(7)(1-溴-3-氯-丙烷)反应，制备化合物(8)的方法。
相对于1当量化合物(6)，本步骤所使用的1-溴-3-氯-丙烷的量 通常为1-10当量，优选1-3当量。
本步骤中使用的碱例如有碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、 碳酸铯、氢氧化钠、二异丙基乙胺等，其中，优选碳酸钠、碳酸钾、 碳酸铯。
相对于1当量化合物(6)，本步骤中使用的碱的量通常为1-10当 量，优选1-3当量。
反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，没有特别限定，例如有二 甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、乙酸 甲酯、乙腈、丙腈、1，4-二烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或它们的混 合溶剂等，其中，例如优选N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等。
反应时间通常为1小时-48小时，优选3小时-12小时。
反应温度通常为0℃-100℃，优选室温-80℃。
上述所得化合物(8)可通过公知的分离纯化方法例如浓缩、减压 浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯 化而用于以下步骤。
(步骤5)
本步骤是在碱的存在下，使上述步骤4所得化合物(8)和氨基化 合物(9)或化合物(10)反应，制备本发明化合物(I-1)或(I-2) 所示化合物的方法。
[式中，各符号与前述相同]
[式中，各符号表示与前述相同含义]
相对于1当量化合物(8)，本步骤中使用的化合物(9)或(10) 的量通常为1-0当量，优选1-3当量。
所使用的化合物(9)具体例如有：哌啶、吡咯烷、(2R)-2-甲基 吡咯烷、(2S)-2-甲基吡咯烷、(3S)-3-甲基哌啶、氮杂环丁烷、高 哌啶、吗啉、アゼパン、アゾカン等。
所使用的化合物(10)例如有二甲胺、二乙胺、N-甲基苯胺等。 另外，本反应体系中，可以使碘化钾或溴化钾共存。
相对于1当量化合物(8)，所使用的碘化钾或溴化钾的量通常为 0.1-5当量，优选0.5-1当量。
反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，没有特别限定，例如有二 甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、乙酸 甲酯、乙腈、丙腈、苯、二甲苯、甲苯、1，4-二烷、四氢呋喃、二甲 氧基乙烷或它们的混合溶剂等，其中，例如优选二甲基亚砜、N，N-二 甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃等。
反应时间通常为1小时-48小时，优选1小时-12小时。
反应温度通常为0℃-100℃，优选40℃-80℃。
上述所得本发明的化合物(I-1)或(I-2)可通过公知的分离纯化 方法例如浓缩，减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯 化。
本发明的化合物(I-1)或(I-2)也可以通过在碱的存在下，通过 将上式(6)所示化合物和式(11)或式(12)所示化合物反应来制备 本发明的化合物(I-1)或(I-2)。
[式中，各符号与前述相同]
[式中，X2表示离去基团，其它符号与前述相同]
相对于1当量化合物(6)，本步骤中使用的(11)或(12)的量 通常为1-5当量，优选1-2当量。
在化合物(6)和化合物(11)或(12)的反应中，X2只要可以发 挥离去基团的功能即可，可以是任何基团，例如有氯原子、溴原子等 卤素原子，甲苯磺酰基、甲磺酰基等。
所使用的化合物(11)的具体例子有：二乙基(3-溴丙基)胺等。
所使用的化合物(12)的例子有：1-(3-溴丙基)吡咯烷、(2R) -1-(3-溴丙基)-2-甲基吡咯烷、(2S)-1-(3-溴丙基)-2-甲基吡咯烷、 (3S)-1-(3-溴丙基)-3-甲基哌啶等。
反应溶剂只要不对反应产生阻碍即可，没有特别限定，例如有二 甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、乙酸 甲酯、乙腈、丙腈、苯、二甲苯、甲苯、1，4-二烷、四氢呋喃、二甲 氧基乙烷或它们的混合溶剂等，其中，例如优选N，N-二甲基甲酰胺、 四氢呋喃等。
反应时间通常为1小时-48小时，优选1小时-12小时。
反应温度通常为0℃-100℃，优选40℃-80℃。
上述所得本发明的化合物(I-1)或(I-2)可通过公知的分离纯化 方法例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯 化。
本发明的化合物(I-1)或(I-2)还可以通过使上述步骤1所得的 化合物(3)与下式(13)或式(14)所示化合物反应来制备。
[式中，各符号与前述相同]
本步骤中，可以使用TsOH(甲苯磺酸)(或其水合物)和DDQ (2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌)。
相对于1当量化合物(3)，本步骤中使用的TsOH(或其水合物) 的量通常为0.1-10当量，优选0.5-2当量。
还可以使用乙酸、富马酸等代替TsOH。
相对于1当量化合物(3)，本步骤中使用的DDQ的量通常为1- 10当量，优选1-3当量。
还可以使用二氧化锰等其它氧化剂代替DDQ。
相对于1当量化合物(3)，本步骤中使用的化合物(13)或化合 物(14)的量通常为1-5当量，优选1-2当量。
所使用的化合物(13)具体例如有4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯 甲醛等。
所使用的化合物(14)例如有：4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯甲醛、 4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯甲醛、4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧 基}苯甲醛等。
反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，没有特别限定，例如有二 甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、丙腈、苯、 二甲苯、甲苯、1，4-二烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或它们的混合溶 剂等，其中例如优选甲苯、1，4-二烷、四氢呋喃等。
反应时间通常为1小时-90小时，优选1小时-48小时。
反应温度通常为室温-150℃，优选60℃-130℃。
上述所得本发明的化合物(I-1)或(I-2)可通过公知的分离纯化 方法例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯 化。
本发明的化合物(I-3)所示的化合物：
[式中，各符号与前述相同]例如也可通过以下方法制备。
[式中，Pro1表示氨基的保护基团，R61表示直链或支链的低级烷基，r 表示1-7，其它符号与前述相同]
以下对各步骤进行说明。
(步骤6)
本步骤是使上述步骤3所得化合物(6)与化合物(15)反应，制 备化合物(16)的方法。
式(15)中的Pro1表示氨基的保护基团，该氨基的保护基团如文 献记载(Protective Groups in Organic Synthesis、T.W.Green著、第2 版、John Wiley & Sons公司、1991年等)，例如有Boc基、乙酰基或 苄基等。
本步骤的反应是所谓的光延(Mitsunobu)反应，可通过在膦化合 物和偶氮化合物的存在下，按照文献记载的方法(例如Mitsunobu.O 著、“The use of diethyl azodicarboxylate and triphenylphosphine in synthesis and transformation of natural products”、Synthesis、第1卷、 1981年、1-28页)、与其相似的方法或它们与常规方法组合的方法进 行。
相对于1当量化合物(6)，本步骤中使用的化合物(15)的量通 常为0.5-10当量，优选1-3当量。
本步骤中使用的膦化合物例如有三苯膦、三乙基膦、三丁基膦等。
通常相对于1当量化合物(6)，所使用的膦化合物的量为0.5-10 当量，优选1-3当量。
所使用的偶氮化合物例如有偶氮二甲酸二乙酯酯、偶氮二甲酸二 异丙酯酯等。
相对于1当量化合物(6)，所使用的偶氮化合物的量为0.5-10当 量，优选1-3当量。
反应时间通常为1-48小时，优选4-12小时。
反应温度通常为0℃-溶剂的沸点温度，优选15℃-30℃。
本步骤中使用的反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，没有特别 限定，具体例如有四氢呋喃、甲苯等。
化合物(16)也可以在碱存在下，通过使化合物(6)和化合物(15-2) 所示的化合物反应来制备。
[式中，Hal表示卤素原子，其它符号与前述相同]
式(15-2)中的Hal表示卤素原子，例如有：氯原子、溴原子、碘 原子等，其中优选溴原子。
相对于1当量化合物(6)，本步骤中使用的化合物(15-2)的量 通常为1-5当量，优选1-2当量。
本步骤中使用的化合物(15-2)例如有：1-苄基-4-氯哌啶、1-苄基 -4-溴哌啶、1-苄基-4-碘哌啶、4-氯四氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯、4- 溴四氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯、4-碘四氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯 等。
相对于1当量化合物(6)，本步骤中使用的碱的量通常为1-10当 量，优选1-3当量。
本步骤中使用的碱例如有碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、 碳酸铯、氢化钠、二异丙基乙胺等，其中优选碳酸钾、氢化钠等。
反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，没有特别限定，例如有N，N- 二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、丙腈、1，4-二烷、四氢呋 喃、二甲氧基乙烷或它们的混合溶剂等，其中优选例如N，N-二甲基甲 酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃等。
反应时间通常为1小时-48小时，优选2小时-24小时。
反应温度通常为-78℃至100℃，优选0℃-40℃。
上述所得化合物(16)可通过公知的分离纯化方法例如浓缩、减 压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离 纯化而应用于以下步骤。
(步骤7)
本步骤是将上述步骤6所得化合物(16)所具有的氨基的保护基 团除去，制备化合物(17)的方法。
本步骤的氨基的除去反应可通过文献记载的方法(Protective Groups in Organic Synthesis、T.W.Green著、第2版、John Wiley&Sons 公司、1991年等)、与其相似的方法以或它们与常规方法组合的方法 进行。
上述所得化合物(17)可通过公知的分离纯化方法例如浓缩、减 压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离 纯化而直接应用于以下步骤。
(步骤8)
本步骤是在布朗斯台德酸或路易斯酸、以及还原剂的存在下，使 上述步骤7所得化合物(17)与化合物(18)或化合物(19)反应， 制备本发明的化合物(I-3)的方法。
本步骤中使用的化合物(18)具体例如有：乙醛、丙醛、丁醛等。
本步骤中使用的化合物(19)具体例如有：[(1-乙氧基环丙基) 氧基](三甲基)硅烷。
相对于1当量化合物(17)，所使用的化合物(18)或(19)的 量通常为1-10当量，优选1-3当量。
所使用的硼化试剂例如有三乙酰氧基硼氢化物、氰基硼氢化钠。
相对于1当量化合物(17)，所使用的氢化试剂的量通常为1-10 当量，优选1-3当量。
相对于1当量化合物(17)，本步骤中使用的氯化锌(II)的量通 常为1-10当量，优选1-3当量。
还可以使用其它布朗斯台德酸或路易斯酸代替氯化锌，例如可以 在本反应中使用乙酸、三氟乙酸、氯化镁、三氟化硼等。
反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，没有特别限定，例如有甲 醇、乙醇、乙酸、四氢呋喃、二氯甲烷等，其中例如优选甲醇、乙醇 等。
反应时间通常为1小时-48小时，优选1小时-24小时。
反应温度通常为0℃-100℃，优选0℃-40℃。
上述所得本发明的化合物(I-3)可通过公知的分离纯化方法例如 浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化。
本发明的化合物(I-3)也可以在碱的存在下，使上述式(6)所示 化合物与式(20)所示化合物反应来制备。
[式中，各符号与前述相同]
[式中，各符号与前述相同]
相对于1当量化合物(6)，本步骤中使用的化合物(20)的量通 常为1-5当量，优选1-2当量。
所使用的化合物(20)的具体例子有：4-溴-1-环丁基哌啶、4-溴- 1-环戊基哌啶、4-溴-1-环己基哌啶等。
反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，没有特别限定，例如有： 二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、苯、二甲苯、 甲苯、1，4-二烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或它们的混合溶剂等，其 中优选例如二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等。
反应时间通常为1小时-48小时，优选2小时-24小时。
反应温度通常为-78℃-100℃，优选0℃-40℃。
上述所得本发明的化合物(I-3)可通过公知的分离纯化方法例如 浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化。
本发明的化合物(I-3)也可以通过使上述步骤1所得化合物(3) 与下式(21)所示化合物反应来制备。
[式中，各符号与前述相同]
本步骤中，可以使用TsOH(或其水合物)和DDQ。
相对于1当量化合物(3)，本步骤中使用的TsOH(或其水合物) 的量通常为0.1-10当量，优选0.5-2当量。
相对于1当量化合物(3)，本步骤中使用的DDQ的量通常为1- 10当量，优选1-3当量。
本步骤中，可以使用乙酸、富马酸等代替TsOH，还可以使用二氧 化锰等其它氧化剂代替DDQ。
相对于1当量化合物(3)，本步骤中使用的化合物(21)的量通 常为1-5当量，优选1-3当量。
所使用的化合物(21)例如有4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]苯甲 醛、4-[(1-环戊基-4-哌啶基)氧基]苯甲醛、4-[(1-环己基-4-哌啶基) 氧基]苯甲醛等。
反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，没有特别限定，例如有： 二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、丙腈、 苯、二甲苯、甲苯、1，4-二烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或它们的混 合溶剂等，其中例如优选甲苯、1，4-二烷等。
反应时间通常为1小时-96小时，优选3小时-24小时。
反应温度通常为0℃-150℃，优选60℃-120℃。
上述所得本发明的化合物(I-3)可通过公知的分离纯化方法例如 浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化。
本步骤中使用的化合物(21)中，(21-1)所示化合物
[式中，各符号与前述相同]例如可通过以下方法制备。
[式中，各符号与前述相同]
(步骤A)
本步骤是通过使1-Boc-4-哌啶醇(A)和4-羟基苯甲酸乙酯(B) 反应来制备化合物(C)的方法，是与上述步骤6相同的光延反应。
相对于1当量化合物(B)，本步骤中使用的化合物(A)的量通 常为0.5-10当量，优选1-3当量。
本步骤中使用的膦化合物例如有三苯膦、三乙基膦、三丁基膦等。
通常相对于1当量化合物(B)，所使用的膦化合物的量为0.5-10 当量，优选1-3当量。
所使用的偶氮化合物例如有偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异 丙酯等。
相对于1当量化合物(B)，所使用的偶氮化合物的量为0.5-10当 量，优选1-3当量。
反应温度通常为-78℃至溶剂的沸点温度，优选15℃-30℃。
反应时间通常为1-48小时，优选4-12小时。
本步骤中使用的反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，没有特别 限定，具体例如有：四氢呋喃、甲苯等。
上述所得化合物(C)可通过公知的分离纯化方法例如浓缩、减压 浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯 化而用于以下步骤。
(步骤B)
本步骤是除去化合物(C)所具有的Boc基团，制备化合物(D) 的方法。
本步骤中的Boc基团的除去方法可通过文献记载的方法 (Protective Groups in Organic Synthesis、T.W.Green著、第2版、John Wiley & Sons公司、1991年等)、与其相似的方法或它们与常规方法组 合的方法进行。
Boc基团的除去例如可通过使用三氟乙酸进行。也可以使化合物 (C)与三氟乙酸反应，还可以在反应溶剂中进行。
上述所得化合物(D)可通过公知的分离纯化方法例如浓缩、减压 浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯 化而用于以下步骤。
(步骤C)
本步骤是通过使化合物(D)与上述化合物(18)或(19)反应来 制备化合物(E)的方法。
本步骤的反应可通过与上述步骤8同样的方法、与其相似的方法 或它们与常规方法组合的方法进行。
上述所得化合物(E)可通过公知的分离纯化方法例如浓缩、减压 浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯 化而用于以下步骤。
(步骤D)
本步骤是对化合物(E)实施还原反应，制备化合物(F)的方法。
本步骤所使用的还原剂例如有氢化二异丁基铝、氢化铝锂等。
相对于1当量化合物(E)，所使用的还原剂的量通常为1-20当 量，优选1-3当量。
反应温度通过为-78℃至80℃，优选0℃-室温。
反应时间通常为0.1-24小时，优选0.1-3小时。
所使用的反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，没有特别限定， 例如可以使用甲苯、二乙醚、二氯甲烷、四氢呋喃等以及它们的混合 溶剂。
上述所得化合物(F)可通过公知的分离纯化方法例如浓缩、减压 浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯 化而用于以下步骤。
(步骤E)
本步骤是通过对化合物(F)实施氧化反应来制备化合物(21-1) 的方法。
本步骤中使用的氧化剂有二氧化锰(MnO2)、氯铬酸吡啶 (PCC)、二铬酸吡啶(PDC)等。
所使用的氧化剂的量例如为1-50当量，优选1-20当量。
反应温度通常为0℃-60℃，优选15-40℃。
反应时间通常为1-48小时，优选1-24小时。
本步骤中使用的反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，没有特别 限定，具体例如有四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯等。
本发明的式(I-4)
[式中，各符号与前述相同]所示化合物例如可通过以下方法制备。
(步骤9)
本步骤是通过使上述步骤3所得化合物(6)与化合物(22)反应， 制备本发明的化合物(I-4)的方法。本反应是所谓的光延反应，可在 膦化合物和偶氮化合物的存在下，通过文献记载的方法(例如 Mitsunobu.O著、“The use of diethyl azodicarboxylate and triphenylphosphine in synthesis and transformation of natural products”、Synthesis、第1卷、1981年、1-28页)、与其相似的方法 或它们与常规方法组合的方法进行。
本步骤中使用的化合物(22)例如有4-(1-吡咯烷基)环己醇、4- (1-哌啶基)环己醇、4-(1-アゼタニル)环己醇等。
本步骤中使用的化合物的量、反应温度、其它反应条件可按照上 述步骤6的方法进行。
上述式(I-4)的化合物也可以通过使上述化合物(6)和式(23) 所示化合物反应来制备。
[式中，各符号与前述相同]
本反应可按照上述化合物(6)与化合物(11)或(12)的反应条 件进行。
本步骤中使用的化合物(23)例如有1-(4-溴环己基)吡咯烷、1- (4-溴环己基)哌啶、1-(4-溴环丙基)吡咯烷、1-(4-溴环丙基)哌 啶等。
上述所得化合物(I-4)可通过公知的分离纯化方法例如浓缩、减 压浓缩、溶剂萃取、结晶、再沉淀、色谱等分离纯化。
式(I-1)、(I-2)、(I-3)和(I-4)所示化合物包含在式(I) 中。
通过文献记载的方法(Comprehensive Organic Synthesis、第6卷、 Pergamon Press公司、1991年；Comprehensive Organic Transformations、Richard L等人著、VCH Publishers公司、1988年 等)、与其相似的方法或它们与常规方法组合的方法，本发明的式(I)、 (I-1)、(I-2)、(I-3)或(I-4)中的A环上的取代基可变换成其 它取代基。
本发明的化合物(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)或(I-4)的A 环上具有硝基时，例如可通过在氢气氛下进行使用披钯碳等的接触还 原反应，将该硝基变换为氨基。量相对于1当量化合物(I)、(I-1)、 (I-2)、(I-3)或(I-4)，本步骤中使用的披钯碳的通常为0.01-1当 量，优选0.1-0.5当量。
反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，没有特别限定，例如有二 甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、乙酸 甲酯、乙腈、丙腈、苯、二甲苯、甲苯、1，4-二烷、四氢呋喃、二甲 氧基乙烷或它们的混合溶剂等，其中例如优选甲醇、乙醇、乙酸乙酯 等。
反应时间通常为1小时-96小时，优选1小时-24小时。
反应温度通常为0℃-100℃，优选室温-60℃。
上述所得本发明的氨基化合物可通过公知的分离纯化方法例如浓 缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无 需分离纯化而用于以下步骤。
A环上具有氨基的本发明的化合物可以将该氨基变换为低级磺酰 基氨基、芳基磺酰基氨基、芳基氧基羰基氨基、芳基烷基氧基羰基氨 基、低级烷基氧基羰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基 羰基氨基、芳基烷基羰基氨基或杂芳基烷基羰基氨基。
A环上具有氨基的本发明的化合物(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3) 或(I-4)例如可通过在碱的存在下与低级烷基磺酰氯反应，将该氨基 变换成低级烷基磺酰基氨基；通过与酰卤反应，可以变换成低级烷基 羰基氨基。
相对于1当量化合物(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)或(I-4)， 所使用的碱的量通常为1-10当量，优选1-5当量。
所使用的碱例如有三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、1，8-二氮杂 双环[5.4.0]十一碳-7-烯、吡咯烷、哌啶等，其中优选三乙胺、吡啶、 N，N-二异丙基乙胺等。
所使用的低级烷基磺酰氯例如有甲磺酰氯、乙磺酰氯等。
所使用的酰卤例如有酰氯等。
反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，没有特别限定，例如有二 氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙胺、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、丙腈、苯、二甲苯、甲 苯、1，4-二烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或它们的混合溶剂等，其中 例如优选四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿等。
反应时间通常为1小时-24小时，优选1小时-12小时。
反应温度通常为-78℃至60℃，优选0℃-室温。
本发明的式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)或(I-4)在A环上 具有溴原子等卤素原子时，可通过采用Suzuki反应或Heck反应，将A 环上的该卤素原子变换成芳基或杂芳基。该变换方法可通过文献记载 的方法(Comprehensive Organic Synthesis、第6卷、Pergamon Press 公司、1991年等；Comprehensive Organic Transformations、Richard L 等人著、VCH Publishers公司、1988年等)、与其相似的方法或它们 与常规方法组合的方法进行。
使用Suzuki反应，将A环上的卤素原子变换成苯基时，可使用 PhB(OH)2，例如通过以下方法进行。
相对于1当量在A环上具有溴原子等卤素原子的本发明的化合物 (I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)或(I-4)，本步骤中使用的PhB(OH)2 的量通常为1-10当量，优选1-3当量。
所使用的催化剂例如有Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、PdCl2(dppf)2 等，其中优选Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)2。
相对于1当量化合物(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)或(I-4)， 所使用的催化剂的量通常为1-200mol％，优选5-20mol％。所使用的 碱例如有碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、磷酸钾、三乙胺、N，N- 二异丙基乙胺等，其中优选碳酸钠、碳酸钾。
相对于1当量化合物(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)或(I-4)， 所使用的碱的量通常为1-20当量，优选2-10当量。
反应溶剂只要是不对反应造成阻碍即可，可以使用任何溶剂，例 如有甲苯、DMF、NMP、二烷、THF、DMSO、水或它们的混合溶 剂等，其中优选甲苯、DMF、NMP、水-甲苯的混合溶剂。
反应温度通常为0℃-150℃，优选50℃-120℃。
反应时间通常为30分钟-7天，优选6-12小时。
本发明的式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)或(I-4)所示化合 物可通过常规分离纯化方法容易地分离纯化。所述方法例如有溶剂萃 取、重结晶、再沉淀、柱层析、制备性薄层色谱等。
这些化合物可通过常规方法制成可药用的盐或酯，相反地，还可 以按照常规方法，由盐或酯变换成游离化合物。
该酸加成盐例如有氢卤酸盐(盐酸盐、氢氟酸盐、氢溴酸盐、氢 碘酸盐等)、无机酸盐(硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐、碳酸 盐等)、低级烷基磺酸盐(甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等)、 芳基磺酸盐(苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等)、有机酸盐(富马酸盐、 琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等)或氨基酸盐 (谷氨酸盐、天冬氨酸盐等)。
碱加成盐例如有碱金属盐(钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(钙盐、 镁盐等)、胺盐或有机碱(胍、三乙胺、二环己胺等)加成盐。并且， 本发明的化合物还可以以游离化合物或其盐的任意水合物或溶剂合物 的形式存在。
式(I)所示化合物或其可药用的盐可以口服或非口服给予。
本发明的化合物在临床应用时，可以结合给药形式，加入药剂学 可接受的添加剂，制成制剂。此时的添加剂可以使用制剂领域通常采 用的各种添加剂，具体例如：明胶、乳糖、砂糖、氧化钛、淀粉、结 晶纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、玉米淀粉、微晶蜡、白 凡士林、偏硅酸铝酸镁、无水磷酸钙、柠檬酸、柠檬酸三钠、羟丙基 纤维素、山梨糖醇、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚山梨醇酯、蔗糖脂肪 酸酯、聚氧乙烯、氢化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、轻质硅 酸酐、滑石、植物油、苄基醇、阿拉伯树胶、丙二醇、聚亚烷基二醇、 环糊精或羟丙基环糊精等。
本发明的化合物和上述添加剂的混合物可以以固体制剂(片剂、 胶囊剂、颗粒剂、散剂、栓剂等)或液体制剂(糖浆剂、酏剂、注射 剂等)的形式使用。这些制剂可按照制剂领域的常规方法进行制备。 液体制剂可以是在使用时溶解或悬浮于水或其它适当的介质中。特别 是使用注射剂时，可根据需要溶解或悬浮于生理盐水或葡萄糖液中， 还可以添加缓冲剂或防腐剂。这些制剂可以以1.0-100重量％、优选 1.0-60重量％的比例含有本发明的化合物。
本发明的化合物在制成制剂时例如可按照下述制剂例进行。
(制剂例1)
将10份后述实施例1的化合物、15份重质氧化镁和75份乳糖均 匀混合，制成350μm或以下的粉末状或细粒状散剂。将该散剂装入胶 囊容器中，制成胶囊剂。
(制剂例2)
将45份后述实施例1的化合物、15份淀粉、16份乳糖、21份结 晶性纤维素、3份聚乙烯醇和30份蒸馏水均匀混合，然后破碎制粒， 干燥，接着过筛，制成直径为1410-177μm大小的颗粒剂。
(制剂例3)
按照与制剂例2同样的方法制备颗粒剂，然后向96份该颗粒剂中 加入3份硬脂酸钙，压缩成型，制成直径为10mm的片剂。
(制剂例4)
向90份制剂例2的方法所得的颗粒剂中加入10份结晶性纤维素和 3份硬脂酸钙，压缩成型，制成直径为8mm的片剂，然后向其中加入 明胶糖浆、沉淀碳酸钙混合混悬液，制作糖衣片剂。
这些制剂还可以向以下所说明的那样，含有治疗上有效的其它药 物。
本发明的化合物可以与对于代谢障碍或进食障碍的处置(预防或 治疗)有用的其它药物组合使用。所述组合中的每种成分可以在处置 期间，分别不同时或同时地以分割的或单一的制剂形式给予。原则上， 本发明化合物与对于代谢障碍或进食障碍的处置有效的其它药物的组 合中包含与任何的对于代谢障碍或进食障碍处置有效的药物的组合。
本发明的化合物可以与对高血压、与肥胖相关的高血压、高血压 相关疾病、心脏肥大、左心室肥大、代谢性疾病、肥胖、肥胖相关疾 病等有效的药物(以下称为“并用药物”)组合使用。在上述疾病的 预防或治疗中，所述药物可以与本发明的化合物同时、分别或依次给 予。将本发明的化合物与1或2种或以上并用药物同时使用时，可以 制成单一给药形式的药物组合物。不过也可以在联合疗法中，将含有 本发明化合物的组合物与并用药物同时对于给药对象进行给药，也可 以分别或依次给药。此时，组合物和并用药物可以分别包装。它们也 可以间隔一定时间给药。
并用药物的给药量可以按照临床上所使用的给药量进行，根据给 药对象、给药途径、疾病、组合等的不同而适当选择。并用药物的给 药形式没有特别限定，给药时可以将本发明的化合物和并用药物组 合。所述给药形式有以下几种：1)将本发明的化合物和并用药物同时 制成制剂，得到单一的制剂，进行给药；2)将本发明的化合物和并用 药物分别制成制剂，将所得两种制剂按照相同给药途径同时给药；3) 将本发明的化合物和并用药物分别制成制剂，将所得两种制剂按照相 同给药途径间隔时间给药；4)将本发明的化合物和并用药物分别制成 制剂，将所得两种制剂按照不同的给药途径同时给药；5)将本发明的 化合物和并用药物分别制成制剂，将所得两种制剂按照不同给药途径 间隔时间给药(例如按照本发明的化合物、并用药物的顺序进行的给 药，或者按照相反顺序进行的给药)等。本发明的化合物和并用药物 的配比可根据给药对象、给药途径、疾病等适当选择。
本发明中所使用的并用药物例如有糖尿病治疗药、高血脂症治疗 药、高血压治疗药、抗肥胖药等。这些并用药物可以将两种或以上以 适当的比例组合使用。
上述糖尿病治疗药例如有：
1)格列酮类(glitazones)(例如环格列酮(ciglitazone)、达格列酮 (darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、伊沙格列酮(isaglitazone) (MCC-555)、吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)、 曲格列酮(troglitazone)、BRL49653、CLX-0921、5-BTZD等)、 GW-0207、LG-100641、LY-300512等PPARγ(过氧化物酶体增殖物激 活受体)激动剂；
2)二甲双胍(metformin)、丁福明(buformin)和苯乙双胍 (phenformin)等双胍药；
3)蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂；
4)磺酰脲类，如醋磺己脲、氯磺丙脲、特泌胰(diabinese)、格 列本脲(glibenelamide)、格列吡嗪(glipizide)、优降糖(glyburide)、 格列美脲(glimepiride)、格列齐特(gliclazide)、格列太特(glipentide)、 格列喹酮(gliquidone)、格列索脲(glisolamide)、妥拉磺脲(trazamide) 和甲苯磺丁脲等磺酰脲；
5)如瑞格列奈(repaglinide)、那格列萘(nateglinide)等格列奈 (meglitinides)；
6)阿卡波糖(acarbose)、脂解素(adiposine)、卡格列波糖 (camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏 格列波糖(voglibose)、普那米星-Q(pradimicin-Q)、salbostatin、 CKD-711、MDL-25，673、MDL-73，945、MOR14等α-葡糖苷羟化酶 (α-glucoside hydroxylase)抑制剂；
7)淀粉酶抑肽(tendamistat)、trestatin、A13688等α-淀粉酶抑 制剂；
8)利诺格列(linogliride)、A-4166等胰岛素分泌促进剂；
9)氯莫克舍(clomoxir)、乙莫克舍(etomoxir)等脂肪酸氧化抑 制剂；
10)咪格列唑(midaglizole)、伊格列哚(isaglidole)、德格列哚 (deriglidole)、咪唑克生(idazoxan)、earoxan、氟洛克生(fluparoxan) 等A2拮抗剂；
11)biota、LP-100、ノバラピド、地特胰岛素(insulin determir)、 赖脯胰岛素(insulin lispro)、甘精胰岛素(insulin glargine)、锌胰 岛素、Lys-Pro-胰岛素、GLP-1(73-7)、GLP1酰胺(7-36)等胰岛素或 insulin mimetics；
12)JT-501、フアルグリタゾ一ル等非噻唑烷二酮；
13)CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L- 796449、LR-90和SB219994等的PPARα/γ双激动剂等。
(14)其它胰岛素增敏剂；和
(15)VPAC2受体激动剂。
上述高血脂症治疗药例如有：
1)胆甾胺、colesevelem、考来替泊(colestipol)、交联葡聚糖 (交差デキストラン)的二烷基氨基烷基衍生物、Colestid(注册商标)、 LoCholest(注册商标)和Questran(注册商标)等胆汁酸吸收促进剂；
2)阿托伐他汀(atorvastatin)、伊伐他汀(itavastatin)、氟伐他 汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、 立伐他汀(rivastatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)、辛伐它汀 (simvastatin)、ZD-4522等HMG-CoA还原酶抑制剂；
3)HMG-CoA合成抑制剂；
4)植物固醇酯(スナト一ルエステル)、β-谷甾醇、甾醇苷、依泽 替米贝(ezetimibe)等胆固醇吸收抑制剂；
5)阿伐麦布(avasimibe)、eflucimibe、KY-505、SMP-709等酰 基-辅酶A·胆固醇酰基转移酶抑制剂；
6)JTT705、torcetrapib、CP532632、BAY-63-2149、SC-591、SC-795 等CETP抑制剂；
7)角鲨烯合成抑制剂；
8)丙丁酚等抗氧化剂；
9)二氯贝特、苯扎贝特、环丙贝特、氯贝丁酯、依托贝特、非诺 贝特、gemcabene、吉非罗齐(gemfibrozil)、GW-7647、BM-170744、 LY-518674、原纤维酸(fibric acid)衍生物(Atromid注册商标、Lopid 注册商标、Tricor注册商标等)等的PPARα激动剂；
10)GW-4064、SR-103912等FXR受体拮抗剂；
11)GW3965、T9013137、XTCO-179628等LXR受体拮抗剂；
12)烟酰胺等脂蛋白合成抑制剂；
13)肾素-血管紧张素系统抑制剂；
14)PPARδ部分激动剂；
15)BARA1453、SC435、PHA384640、S-435、AZD7706等胆汁 酸重吸收抑制剂；
16)GW501516、GW590735等PPARδ激动剂；
17)甘油三酯合成抑制剂；
18)inplitapide、LAB687、CP346086等MTTP(微粒体性甘油三 酯转运)抑制剂；
19)转录修饰因子；
20)角鲨烯还氧化酶抑制剂；
21)LDL(低密度脂蛋白)受体诱导剂；
22)血小板凝集抑制剂；
23)5-LO(5-脂氧化酶)/FLAP(5-脂氧化酶活化蛋白质)抑制剂； 以及
24)烟酸受体激动剂。
上述高血压治疗药例如有：
1)利尿药，如噻嗪类，包括氯噻酮(chlorthalidone)、氯噻嗪、 双氯非那胺、双氢氟噻嗪(hydrofluorothiazide)、吲哒帕胺 (indapamide)、双氢克尿塞等；袢利尿药，如布美他尼(bumetanide)、 依他尼酸(ethacrynic acid)、呋塞米(frosemide)和托拉塞米等；钠 保留剂，如氨氯吡咪、氨苯蝶啶等；和醛甾酮拮抗剂，如安体舒通、 epirenone等；
2)β-肾上腺素阻滞剂，如醋丁洛尔(acebutolol)、阿替洛尔、 倍他洛尔(betaxolol)、贝凡洛尔(bevantolol)、比索洛尔(bisoprolol)、 波吲洛尔(bopindolol)、卡替洛尔(carteolol)、卡维地洛(carvedilol)、 塞利洛尔(celiprolol)、艾司洛尔(esmolol)、茚诺洛尔(indenolol)、 美多洛尔(metaprolol)、纳多络尔(nadolol)、萘必洛尔(nebivilol)、 喷布洛尔(penbutolol)、吲哚洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、特他洛尔 (tertatolol)、替利洛尔(tilisolol)和噻吗洛尔等；
3)钙通道阻滞剂，如氨氯地平(amlodipine)、阿雷地平 (aranidipine)、阿折地平(azelnidipine)、巴尼地平(barnidipine)、 贝尼地平(benidipine)、苄普地尔(bepridil)、cinaldipine、氯维地 平(clevidipine)、地尔硫卓(diltiazem)、依福地平(efonidipine)、 非洛地平(felodipine)、加洛帕米(gallopamil)、依拉地平(isradipine)、 拉西地平(lacidipine)、来米地平(lemildipine)、乐卡地平 (lercanidipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、 尼伐地平(nilvadipine)、尼莫地平(nimodepine)、尼索地平 (nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、马尼地平(manidipine)、 普拉地平(pranidipine)、维拉帕米(verapamil)等；
4)血管紧张素转换酶抑制剂，如贝那普利、卡托普利、西拉普利 (cilazapril)、地拉普利(delapril)、依那普利、福幸普利(fosinopril)、 咪唑普利、losinopril、莫西普利(moexipril)、喹那普利(quinapril)、 喹那普利酯(quinapril)、雷米普利(ramipril)、培哚普利(perindopril)、 培哚普利(perindropri)、quanipril、螺普利(spirapril)、tenocapril、 群多普利(trandolapril)、佐芬普利(zofenopril)等；
5)中性内肽酶抑制剂，如奥马曲拉(omapatrilat)、cadoxatril、 依卡曲尔、fosidotril、山帕曲拉(sampatrilat)、AVE7688、ER4030 等；
6)内皮缩血管肽拮抗剂，如替唑生坦(tezosentan)、A308165、 YM62899等；
7)血管扩张药，如肼苯达嗪、可乐定、米诺地尔和烟醇等；
8)血管紧张素II受体拮抗剂，如坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙 坦、洛沙坦、pratosartan、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦 (telmisartan)、缬沙坦、EXP-3137、FI6828K、RNH6270等；
9)α/β肾上腺素阻滞剂，如尼普洛尔、阿罗洛尔、氨磺洛尔等；
10)α1阻滞剂，如四喃唑嗪、乌拉地尔(urapidil)、哌唑嗪、布 那唑嗪、曲马唑嗪、多沙唑嗪、萘哌地尔、吲哚拉明、WHIP164、XEN010 等；
11)α2激动剂，如洛非西丁(lofexidine)、噻美尼定(tiamenidine)、 莫索尼定(moxonidine)、利美尼定(rilmenidine)、guanobenz等；
12)醛甾酮抑制剂等。
上述抗肥胖药例如有：
1)5HT(5-羟色胺)转运体抑制剂，如帕罗西汀(paroxetine)、 氟西汀(fluoxetine)、芬氟拉明(fenfluramine)、氟伏沙明 (fluvoxamine)、舍曲林(sertraline)、米帕明等；
2)去甲肾上腺素转运体抑制剂，如GW320659、去甲丙咪嗪、他 舒普仑(talsupram)、诺米芬新(nomiphensin)等；
3)CB-1(大麻素(cannabinoind)-1受体)拮抗剂/反相激动剂， 如利莫那班(rimonabant)(Sanofi Synthelabo)、SR-147778(Sanofi Synthelabo)、BAY-65-2520(Bayer)、SLV-319(Solvay)、以及 USP5,532,237、USP4,973,587、USP5,013,837、USP5,081,122、 USP5,112,820、USP5,292,736、USP5,624,941、USP6,028,084、 WO96/33159、WO98/33765、WO98/43636、WO98/43635、WO01/09120、 WO01/96330、WO98/31227、WO98/41519、WO98/37061、WO00/10967、 WO00/10968、WO97/29079、WO99/02499、WO01/58869、 WO02/076949、WO01/64632、WO01/64633、WO01/64634、 WO03/006007、WO03/007887和EP-658546中公开的化合物等；
4)ghrelin拮抗剂，WO 01/87355、WO 02/08250等公开的化合物 等；
5)组胺(H3)拮抗剂/反相激动剂，如硫丙咪胺、3-(1H-咪唑-4- 基)丙基N-(4-戊烯基)碳酸酯、clobenpropit、iodophenpropit、 imoproxifan、GT-2395和A331440，以及WO02/15905中公开的化合 物、O-[3-(1H-咪唑-4-基)丙醇]氨基甲酸酯、含哌啶的H3受体拮抗剂 (Lazewska，D.等，Pharmazie，56：927-32(2001)、二苯甲酮衍生物 (Sasse，A.等，Arch.Pharm.(Weinheim)334：45-52(2001))、取 代N-苯基氨基甲酸酯(Reidemeister，S.等，Pharmazie，55：83-6 (2000))、羟丙苯(proxifan)衍生物(Sasse，A.等.，J.Med. Chem..43：3335-43(2000))等；
6)MCH-1R(黑素凝集激素受体1)拮抗剂，T-226296(Takeda)、 SNP-7941(Synaptic)、以及在WO01/82925、WO01/87834、 WO02/051809、WO02/06245、WO02/076929、WO02/076947、 WO02/04433、WO02/51809、WO02/083134、WO02/094799、 WO03/004027和日本特开2001-226269中公开的化合物等；
7)MCH-2R(黑素凝集激素受体2)激动剂/拮抗剂；
8)BIBP3226、J-115814、BIBO3304、LY-357897、
CP-671906、GI-264879、其他USP6001836 、WO96/14307、WO01/23387、WO99/51600、WO 01/85690、WO01/85098、WO01/85173以及O01 /89528中公开的化合物等NPY1(神经肽Y Y1)拮抗剂、 9)152804、GW-569180A、GW-594884A、GW-58 7081X、GW-548118X、FR235,208、FR226928、 FR240662、FR252384、1229U91、GI-264879A 、CGP71683A、LY-377897、LY366377、PD-160 170、SR-120562A、SR-120819A、JCF-104、H4 09/22、其他USP6,140,354、USP6,191,160、U SP6,258,837、USP6,313,298、USP6,337,33 2、USP6,329,395、USP340,683、USP6,326,3 75、USP6,329,395、USP6,337,332、USP6,33 5,345、EP-01010691、EP-01044970、WO97/1 9682、WO97/20820、WO97/20821、WO97/2082 2、WO97/20823、WO98/27063、WO00/107409、 WO00/185714、WO00/185730、WO00/64880、W O00/68197、WO00/69849、WO01/09120、WO01 /14376、WO01/85714、WO1/85730、WO01/074 09、WO01/02379、WO01/02379、WO01/23388、 WO01/23389、WO01/44201、WO01/62737、WO0 1/62738、WO01/09120、WO02/20488、WO02/2 2592、WO02/48152、WO02/49648、WO02/0947 89以及Norman等、J.Med.Chem.43：4288-4312(2000)中公开的化 合物等NPY5(神经肽Y Y5)拮抗剂；
10)瘦蛋白(leptin)，如重组人瘦蛋白(PEG-OB，Hoffman La Roche)、重组甲二磺酰基人瘦蛋白(Amgen)等；
11)USP5,552,524、USP5,552,523、USP5,552,522、USP5,521,283、 WO96/23513、WO96/23514、WO96/23515、WO96/23516、WO96/23517、 WO96/23518、WO96/23519和WO96/23520中公开的化合物等瘦蛋白 衍生物；
12)阿片拮抗剂，如纳美芬(Revex(注册商标))、3-甲氧基纳 屈酮、纳洛酮、纳屈酮、WO00/21509种公开的化合物等；
13)增食欲素(orexin)拮抗剂，如SB-334867A、其它WO01/96302、 WO01/68609、WO02/51232、WO02/51838、WO03/023561中公开的化 合物等；
14)BRS3(铃蟾肽受体亚型3)激动剂；
15)CCK-A(胆囊收缩素-A)激动剂，如AR-R15849、GI-181771、 JMV-180、A-71378、A-71623、SR-146131、以及USP-5739106中公开 的化合物等；
16)CNTF(睫状神经营养因子，ciliary neurotrophic factors)，如 GI-181771(Glaxo-SmithKline制造)、SR146131(Sanofi Synthelabo制 造)、butabindide、PD170，292、PD149164(辉瑞)等；
17)CNTF衍生物，如阿索开(axokine)(Regeneron制造)、以及 WO94/09134、WO98/22128、WO99/43813中公开的化合物等；
18)GHS(生长激素分泌受体)激动剂，如NN703、海沙瑞林 (hexarelin)、MK-0677、SM-130686、CP-424，391、L-692，429、L-163，255、 以及USP6358951、美国专利申请2002/049196、美国专利申请 2002/022637、WO01/56592、WO02/32888中公开的化合物等；
19)5HT2c(5-羟色胺受体2c)激动剂，BVT933、DPCA37215、 IK264、PNU22394、WAY161503、R-1065、YM348、其它USP3,914,250、 WO02/36596、WO02/48124、WO02/10169、WO01/66548、WO02/44152、 WO02/51844、WO02/40456和WO02/40457中公开的化合物等；
20)Mc3r(促黑皮素3受体)激动剂；
21)Mc3r(促黑皮素4受体)激动剂，CHIR86036(Chiron制造)、 ME-10142、ME-10145(Melacure制造)、其它WO99/64002、 WO00/74679、WO01/991752、WO01/74844、WO01/70708、 WO01/70337、WO01/91752、WO02/059095、WO02/059107、 WO02/059108、WO02/059117、WO02/12166、WO02/11715、 WO02/12178、WO02/15909、WO02/068387、WO02/068388、 WO02/067869、WO03/007949和WO03/009847中公开的化合物等；
22)单胺重吸收抑制剂，如西布曲明(Meridia注册商标/Reductil 注册商标)及其盐、以及USP4,746,680、USP4,806,570、USP5,436,272、 美国专利申请2002/0006964、WO01/27068和WO01/62341中公开的衍 生物等；
23)5-羟色胺重吸收抑制剂，如右芬氟拉明(dexfenfluramine)、 氟西汀(fluoxetine)、以及USP6,365,633、WO01/27060和WO01/162341 中公开的；
24)GLP1(胰高血糖素样肽1)激动剂；
25)托吡酯(Topiramate)(Topimax(注册商标))；
26)植物药(phytopharm)化合物57(例如CP644，673)；
27)ACC2(乙酰辅酶A羧化酶2)抑制剂；
28)β(肾上腺素受体3)激动剂，AD9677/TAK677(大日本制药 /武田药品)、CL-316，243、SB418790、BRL-37344、L-796568、 BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、W427353、曲卡 君(Trecadrine)、ZenecaD7114、SR59119A、以及USP5705515、 USP5451677、WO01/74782和WO02/32897中公开的化合物等；
29)DGAT1(二酰甘油酰基转移酶1)抑制剂；
30)DGAT2(二酰甘油酰基转移酶2)抑制剂；
31)Cerulenin、C75等FAS(脂肪酸合成酶)抑制剂；
32)PDE(磷酸二酯酶)抑制剂，如茶碱、己酮可可碱 (pentoxifylline)、扎普司特(zaprinast)、昔多芬(sildenafil)、氨 力农(amrinone)、米力农(milrinone)、西洛酰胺(cilostamide)、 咯利普兰(rolipram)和西洛司特(cilomilast)等；
33)甲状腺激素β激动剂，KB-2611(KaroBioBMS制造)、以及 WO02/15845、日本特开2000-256190中公开的化合物等；
34)UCP-1(解偶联蛋白)1、2或3活化剂，如植烷酸、4-[(E)- 2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)、视 黄酸、以及WO99/00123公开的化合物等；
35)酰基雌激素，如油酰雌甾酮(del Mar-Grasa，M.等人，Obesity Research，9：202-9(2001)中公开的化合物)等；
36)糖皮质激素拮抗剂；
37)11-βHSD1(11-β-羟基甾醇脱氢酶1型)抑制剂，BVT3498、 BVT2733、以及WO01/90091、WO01/90090、WO01/90092中公开的化 合物等；
38)SCD-1(硬脂酰CoA去饱和酶-1)抑制剂；
39)二肽基肽酶IV抑制剂，如异亮氨酸噻唑烷(isoleucine thiazolidide)、缬氨酸pyrrolidide(valine pyrrolidide)、NVP-DPP728、 AF237、P93/01、TSL225、TMC-2A/2B/2C、FE999011、P9310/K364、 VIP0177、SDZ274-444、以及WO03/004498、WO03/004496、 EP1258476、WO02/083128、WO02/062764、WO03/000250、 WO03/002530、WO03/002531、WO03/002553、WO03/002593、 WO03/000180和WO03/000181公开的化合物等；
40)脂肪酶抑制剂，如四氢泥泊司他汀(tetrahydrolipstatin) (orlistat/Xenical注册商标)、TritonWR1339、RHC80267、泥泊司他汀、 茶皂素(teasaponin)、二乙基伞形酮酰磷酸酯(diethylumbelliferyl phosphate)、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、valilactone、esteracin、 ebelactone A、ebelactone B、RHC80267、以及WO01/77094、 USP4,598,089、USP4,452,813、USP5,512,565、USP5,391,571、 USP5,602,151、USP4,405,644、USP4,189,438和USP4,242,453中公开 的化合物等；
41)脂肪酸转运体抑制剂；
42)二羧酯转运体抑制剂；
43)葡萄糖转运体抑制剂；
44)磷酸转运体抑制剂；
45)黑素皮质素(melanocortin)激动剂，美拉诺坦II(melanotan II)、其它WO99/64002和WO00/746799中公开的化合物等；
46)黑素凝集激素拮抗剂；
47)甘丙肽(galanin)拮抗剂；
48)CCK激动剂；
49)促肾上腺素皮质激素释放激素；
50)PDE4(磷酸二酯酶3B)激动剂。
本发明的化合物可以与1种或2种或以上上述并用药物组合。本 发明的化合物与一种或2种或以上选自糖尿病治疗药和高血脂症治疗 药的药物联合使用，这对代谢性疾病的预防或治疗有效。特别地，除 高血压治疗药和抗肥胖药之外，通过将糖尿病治疗药或高血脂症治疗 药与本发明的化合物组合，对代谢性疾病的予防或治疗有协同效果。
临床中使用本发明的化合物时，其给药量和给药次数根据患者的 性别、年龄、体重、症状的程度、目标处置效果的种类、范围等而不 同。通常口服给药时，成人每天给予0.01-100mg/kg，优选0.03-1mg/kg， 分为1-数次给药。非口服给药时，为0.001-10mg/kg，优选0.001-0.1 mg/kg，分1-数次给药。
通常内科医生、兽医或临床医生可以容易地确定阻止、抑制或中 止病状进程所必需的有效药物量。
(实施例)
以下给出实施例，更具体的说明本发明，但本发明并不受这些实 施例的任何限定。
实施例中的薄层色谱使用Silicagel 60F245(Merck制备)作为薄 层板，使用UV检测器作为检测器进行。柱硅胶使用Wakogel TMC-300 (和光纯药)，反相柱硅胶使用LC-SORBTM SP-B-ODS(Chemco或 YMC-GELTM ODS-AQ 120-S50(山村化学研究所))。质谱使用 QuattroII(micromass)，通过电喷雾离子化法(ESI)测定。
NMR谱是使用四甲基硅烷作为内标物，使用Gemini-200(200 MHz；Varian)、Gemini-300(300MHz；Varian)、Mercury400(400 MHz；Varian)或Inova 400(400MHz；Varian)型光谱仪进行测定， 以ppm表示总δ值。
以下给出后述实施例中的简略符号的含义。
i-Bu：异丁基
n-Bu：正丁基
t-Bu：叔丁基
Me：甲基
Et：乙基
Ph：苯基
i-Pr：异丙基
n-Pr：正丙基
CDCl3：氘代氯仿
CD3OD：氘代甲醇
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜
以下给出核磁共振谱中的简略符号的含义。
s：单峰
d：双峰
dd：双双重峰
t：三重峰
m：多重峰
br：宽峰
q：四重峰
quint：五重峰
sept：七重峰
J：偶合常数
Hz：赫兹
实施例1
3，8-二甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
(1)2-氨基-N，3-二甲基苯甲酰胺的合成
将3.43g(22.7mmol)3-甲基-2-氨基苯甲酸、4.05g(24.9mmol) N，N’-羰基二咪唑在THF中、在40℃下搅拌3小时。冷却至室温，然 后加入22.7mL甲胺(2.0M THF溶液)，再在室温下搅拌1小时，减 压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇＝9/1)纯化，得到 3.43g(收率92％)为乳白色固体的目标化合物。
(2)2-(4-甲氧基苯基)-3，8-二甲基-4(3H)-喹唑啉酮的合成
将4.10g(25.0mmol)2-氨基-N，3-二甲基苯甲酰胺、2.93g(27.5 mmol)亚硫酸氢钠、3.4g(25mmol)茴香醛在20mL N，N’-二甲基乙 酰胺中混合，在150℃下搅拌5小时，然后冷却至室温，加入100mL 蒸馏水，在该温度下搅拌1小时。滤取析出的固体，干燥，然后由热 乙醇中重结晶，得到3.42g(49％)为白色固体的目标化合物。
(3)2-(4-羟基苯基)-3，8-二甲基-4(3H)-喹唑啉酮的合成
将2.02g(7.20mmol)2-(4-甲氧基苯基)-3，8-二甲基-4(3H)- 喹唑啉酮溶解于10mL二氯甲烷中，在-78℃搅拌，同时加入21.6mL (1.0M CH2Cl2溶液)三溴化硼，缓慢升温至室温，然后在该温度下 搅拌12小时。将反应溶液用乙酸乙醇稀释，在冰冷却下倒入1N氢氧 化钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用1N盐酸、饱和食盐水洗涤有机 层，用硫酸镁干燥。减压浓缩有机层，得到1.54g(80％)为淡黄色固 体的目标化合物。
(4)3，8-二甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑 啉酮的合成
将500mg(1.88mmol)2-(4-羟基苯基)-3，8-二甲基-4(3H)喹 唑啉酮在326mg(2.07mmol)1-氯-3-溴丙烷、519mg(3.76mmol)碳 酸钾、5mL DMF中混合，在80℃下搅拌4小时。冷却至室温，然后 向反应溶液中加入519mg(3.76mmol)碳酸钾、312mg(1.88mmol) 碘化钾、320mg(3.76mmol)哌啶，再在80℃下搅拌12小时。将反 应溶液用乙酸乙酯稀释，然后用1N氢氧化钠水溶液、饱和食盐水依 次洗涤，用硫酸镁干燥有机层。馏去溶剂，然后将残余物通过硅胶柱 层析(氯仿/甲醇＝5/1)纯化，再由乙酸乙酯重结晶，得到63mg(8.6％) 为无色固体的目标化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.41-1.51(2H，m)， 1.62(6H，五重峰，J＝5.5Hz)，2.03(2H，五重峰， J＝7.4Hz)，2.38-2.51(4H，m)，2.53(2H，t，J＝ 7.8Hz)，2.61(3H，s)，3.55(3H，s)，4.09(2H，t， J＝6.5Hz)，7.02(2H，d，J＝9.0Hz)，7.36(1H，t， J＝7.6Hz)，7.56(2H，d，J＝9.0Hz)，7.57-7.62 (1H，m)，8.16(1H，dd，J＝0.8，7.8Hz)
实施例2-14的化合物是使用对应的氨基苯甲酸、羟基苯甲醛或茴 香醛以及胺作为原料，通过与实施例1同样的方法、相似的方法或它 们与常规方法组合的方法制备。
实施例2
3-甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
使用邻氨基苯甲酸、甲胺、4-茴香醛、1-氯-3-溴丙烷和哌啶作为原 料，按照实施例1的方法得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.40-1.51(2H，m)， 1.61(4H，五重峰，J＝5.9Hz)，2.02(2H，五重峰， J＝7.4Hz)，2.38-2.49(4H，m)，2.51(2H，t，J＝ 7.6Hz)，3.53(3H，s)，4.09(2H，t，J＝6.3Hz)，7. 02(2H，d，J＝8.6Hz)，7.46-7.50(1H，m)，7.52 (2H，d，J＝8.6Hz)，7.70-7.79(2H，m)，8.32(1 H，d，J＝8.2Hz)
实施例3
3-乙基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
使用邻氨基苯甲酸、乙胺、4-茴香醛、1-氯-3-溴丙烷和哌啶作为原 料，按照实施例1的方法得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.22(3H，t，J＝7. 6Hz)，1.40-1.50(2H，m)，1.56-1.63(4H，m)，1. 98-2.03(2H，m)，2.39-2.48(4H，m)，2.49(2H， t，J＝7.2Hz)，4.04-4.11(4H，m)，7.00(2H，d， J＝8.4Hz)，7.43-7.49(3H，m)，7.69-7.75(2H， m)，8.30(1H，d，J＝7.6Hz)
实施例4
3，6-二甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
使用5-甲基-2-氨基苯甲酸、甲胺、4-茴香醛、1-氯-3-溴丙烷和哌 啶作为原料，按照实施例1的方法得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.39-1.51(2H，m)， 1.57-1.63(4H，m)，1.98-2.05(2H，m)，2.35- 2.47(4H，m)，2.47-2.51(2H，m)，2.51(3H，s)， 3.52(3H，s)，4.08(2H，t，J＝6.5Hz)，7.01(2H， d，J＝8，6Hz)，7.50(2H，d，J＝8.6Hz)，7.56(1H， dd，J＝8.2，2.0Hz)，7.63(1H，d，J＝8.2Hz)，8. 11(1H，d，J＝2.0Hz)
实施例5
3，5-二甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
使用6-甲基-2-氨基苯甲酸、甲胺、4-茴香醛、1-氯-3-溴丙烷和哌 啶作为原料，按照实施例1的方法得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.40-1.52(2H，m)， 1.62(4H，五重峰，J＝5.5Hz)，2.03(2H，五重峰， J＝7.0Hz)，2.40-2.51(4H，m)，2.49(5H，t，J＝ 15.7Hz)，2.92(3H，s)，3.47(3H，s)，4.08(2H， t，J＝6.5Hz)，7.01(2H，d，J＝8，6Hz)，7.22-7. 24(1H，m)，7.50(2H，d，J＝8.6Hz)，7.55-7.59 (2H，m)
实施例6
3-丙基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
使用邻氨基苯甲酸、丙胺、4-茴香醛、1-氯-3-溴丙烷和哌啶作为原 料，按照实施例1的方法得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：0.78(3H，t，J＝7. 4Hz)，1.50-1.45(2H，m)，1.55-1.67(6H，m)，2. 02-2.07(2H，m)，2.44-2.58(6H，m)，3.96-4. 00(2H，m)，4.09(2H，t，J＝6.5Hz)，7.01(2H，d， J＝8.6Hz)，7.46(2H，d，J＝8.6Hz)，7.46-7.51 (1H，m)，7.71-7.77(2H，m)，8.32(1H，dd，J＝1. 2，7.8Hz)
实施例7
3-苄基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
使用邻氨基苯甲酸、苄基胺、4-茴香醛、1-氯-3-溴丙烷和哌啶作为 原料，按照实施例1的方法得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.53-1.39(2H，m)， 1.62(4H，五重峰，J＝5.9Hz)，2.01(2H，五重峰， J＝7.0Hz)，2.35-2.49(4H，m)，2.52(2H，t，J＝ 7.2Hz)，4.04(2H，t，J＝6.3Hz)，5.30(2H，s)，6. 90(2H，d，J＝8.6Hz)，6.95-7.01(2H，m)，7.19 -7.26(3H，m)，7.29(2H，d，J＝8.6Hz)，7.51(1 H，ddd，J＝1.6，6.3，7.8Hz)，7.74-7.80(2H，m)， 8.36(1H，d，J＝8.2Hz)
实施例8
3-乙基-2-[3-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
使用邻氨基苯甲酸、乙胺、3-茴香醛、1-氯-3-溴丙烷和哌啶作为原 料，按照实施例1的方法得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.24(3H，t，J＝7. 0Hz)，1.50-1.37(2H，m)，1.60(4H，五重峰，J＝ 5.5Hz)，2.01(2H，五重峰，J＝7.0Hz)，2.30-2. 47(4H，m)，2.50(2H，t，J＝7.4Hz)，4.05(2H，m)， 4.06(2H，t，J＝6.3Hz)，7.02-7.10(2H，m)，7. 05(1H，d，J＝1.2Hz)，7.41(1H，dd，J＝7.8，9.4 Hz)，7.51(1H，ddd，J＝2.0，6.7，7.8Hz)，7.70 -7.80(2H，m)，8.34(1H，d，J＝8.2Hz)
实施例9
3-异丙基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
使用邻氨基苯甲酸、异丙胺、4-茴香醛、1-氯-3-溴丙烷和哌啶作为 原料，按照实施例1的方法得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CD3OD)δ：1.54-1.44(2H，m)， 1.57(6H，d，J＝7.3Hz)，1.65(4H，五重峰，J＝5. 9Hz)，2.05(2H，td，J＝5.9，16.1Hz)，2.43-2. 56(4H，m)，2.59(2H，t，J＝7.7Hz)，4.11(2H，t， J＝6.2Hz)，4.41(1H，七重峰，J＝7.3Hz)，7.09(2 H，d，J＝8.8Hz)，7.50-7.54(1H，m)，7.51(2H， d，J＝8.8Hz)，7.61(1H，d，J＝8.1Hz)，7.75-7. 81(1H，m)，8.20(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)
实施例10
2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮
使用邻氨基苯甲酸、苯胺、4-茴香醛、1-氯-3-溴丙烷和哌啶作为原 料，按照实施例1的方法得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.35-1.53(2H，m)， 1.51-1.75(4H，m)，1.85-2.03(2H，m)，2.20- 2.70(6H，m)，3.94(2H，t，J＝6.6Hz)，6.69(2H， d，J＝8.8Hz)，7.13-7.15(2H，m)，7.24-7.36(5 H，m)，7.45-7.53(1H，m)，7.75-7.80(2H，m)，8. 31(1H，d，J＝8.1Hz)
实施例11
2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3-(2，2，2-三氟乙基)-4(3H)- 喹唑啉酮
使用邻氨基苯甲酸、2，2，2-二氟乙胺、4-茴香醛、1-氯-3-溴丙烷和 哌啶作为原料，按照实施例1的方法得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.40-1.55(2H，m)， 1.53-1.81(4H，m)，1.97-2.14(2H，m)，2.36- 2.54(4H，m)，2.51-2.63(2H，m)，4.08(2H，t， J＝5.9Hz)，4.84(2H，q，J＝8.1Hz)，7.01(2H，d， J＝8.8Hz)，7.42(2H，d，J＝8.8Hz)，7.52(1H，d t，J＝1.5，7.3Hz)，7.72(1H，d，J＝7.3Hz)，7.7 8(1H，dt，J ＝1.5，8.1Hz)，8.31(1H，d，J＝8.1H z)
实施例12
3，8-二甲基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
使用2-氨基-3-甲基苯甲酸、甲胺、4-茴香醛、1-氯-3-溴丙烷和吡 咯烷作为原料，按照实施例1的方法得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CD3OD)δ：2.11-2.07(4H，m)， 2.21-2.29(2H，m)，2.57(3H，s)，3.30-3.41(6 H，m)，3.50(3H，d，J＝1.5Hz)，4.20(2H，t，J＝5. 9Hz)，7.10(2H，d，J＝6.6Hz)，7.39(1H，t，J＝7. 7Hz)，7.62(2H，d，J ＝6.6Hz)，7.63-7.67(1H， m)，8.06(1H，d，J＝7.3Hz)
实施例13
2-(2-甲氧基-4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-3-甲基 喹唑啉-4(3H)-酮
使用邻氨基苯甲酸、甲胺、4-羟基-2-甲氧基苯甲醛、1-氯-3-溴丙 烷和(3S)-3-甲基哌啶·(R)-扁桃酸盐作为原料，按照实施例1的 方法得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.84-0.93(1H，m)，0.88(3 H，d，J＝6.3Hz)，1.62-1.78(5H，m)，1.83-1. 95(1H，m)，1.97-2.09(2H，m)，2.47-2.57(2 H，m)，2.82-2.97(2H，m)，3.42(3H，s)，3.80 (3H，s)，4.08(2H，t，J＝6.3Hz)，6.54(1H，d， J＝2.4Hz)，6.62(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.3 4(1H，d，J＝8.8Hz)，7.46-7.52(1H，m)，7.73 -7.75(2H，m)，8.33(1H，d，J＝7.8Hz).
实施例14
8-甲氧基-2-(2-甲氧基-4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基) -3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
使用2-氨基-3-甲氧基苯甲酸、甲胺、4-羟基-2-甲氧基苯甲醛、1- 氯-3-溴丙烷和(3S)-3-甲基哌啶·(R)-扁桃酸盐作为原料，按照实 施例1的方法得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.82-0.95(1H，m)，0.88(3 H，d，J＝6.3H z)，1.61-1.77(5H，m)，1.82-1. 95(1H，m)，1.96-2.09(2H，m)，2.46-2.57(2 H，m)，2.83-2.97(2H，m)，3.41(3H，s)，3.77 (3H，s)，3.98(3H，s)，4.06(2H，t，J＝6.3Hz)， 6.49(1H，d，J＝2.4Hz)，6.59(1H，dd，J＝8.3， 2.4Hz)，7.18(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，7.38(1 H，d，J＝8.3Hz)，7.42(1H，t，J＝7.8Hz)，7.91 (1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)。
实施例15
3-甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡啶并[2，3-d]-嘧啶-4(3H) -酮
(1)2-氨基-N-甲基烟酰胺的合成
使用2-氨基烟酸和甲胺，按照实施例1-(1)的方法，得到目标化 合物。
(2)3-甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡啶并[2，3-d]-嘧啶- 4(3H)-酮的合成
将105mg(0.69mmol)2-氨基-N-甲基烟酰胺、171mg(0.69mmol) 4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯甲醛、66mg(0.35mmol)对甲苯磺酸一水 合物悬浮于2mL甲苯中，在回流下搅拌24小时。冷却至室温，然后 加入157mg(0.69mmol)DDQ、2mL THF，在室温下搅拌5小时。 用乙酸乙酯稀释反应溶液，用1N氢氧化钠水溶液、饱和食盐水依次 洗涤，用硫酸镁干燥有机层。馏去溶剂，然后将残余物通过硅胶柱层 析(氯仿/甲醇＝3/1)纯化，得到52.5mg(20％)为无色固体的(熔点 109.0-112.0℃)目标化合物。
1H-NMR(400MHz、CD3OD)δ：1.44-1.55(2H，m)， 1.63(4H，五重峰，J＝5.6Hz)，2.00-2.07(2H， m)，2.36-2.54(4H，m)，2.56(2H，t，J＝7.7Hz)， 3.54(3H，s)，4.12(2H，t，J＝5.9Hz)，7.08(2H， d，J＝8.8Hz)，7.54(1H，dd，J＝4.4，8.1Hz)，7. 65(2H，d，J＝8.8Hz)，8.64(1H，dd，J＝1.5，8.1 Hz)，8.90(1H，dd，J＝1.5，4.4Hz)
实施例16-59的化合物可使用对应的氨基苯甲酸、胺、以及另外制 备的4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯甲醛、4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯甲 醛、4-[(1-环戊基-4-哌啶基)氧基]苯甲醛、4-[(1-环丁基-4-哌啶基) 氧基]苯甲醛、4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]-2-甲氧基苯甲醛、4-[(1- 环丁基哌啶-4-基)氧基]-2-甲氧基苯甲醛、6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧 基]烟碱醛、2-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]嘧啶-5-甲醛、4-{3-[(3S) -3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯甲醛等芳族醛作为原料，按照与实施例15 同样的方法、与其相似的方法或它们与常规方法组合的方法制备。
实施例16
3-甲基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
使用邻氨基苯甲酸、甲胺和4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯甲醛， 按照实施例15的方法，得到目标化合物。所得化合物再通过反相液相 色谱(乙腈-水)纯化，得到无色固体(熔点为108.5-109.5℃)。
1H-NMR(400MHz、CD3OD)δ：1.88-1.80(4H，m)， 2.03-2.09(2H，m)，2.61-2.63(4H，m)，2.71(2 H，t，J＝7.7Hz)，3.49(3H，s)，4.13(2H，t，J＝6. 2Hz)，7.09(2H，d，J＝8.8Hz)，7.51-7.55(1H， m)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(1H，d，J＝8.1 Hz)，7.80(1H，t，J＝7.7Hz)，8.23(1H，d，J＝8. 1Hz)
实施例17
3-甲基-2-[4-(1-环戊基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
以邻氨基苯甲酸、甲胺和4-[(1-环戊基-4-哌啶基)氧基]苯甲醛作 为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.48-1.37(2H，m)， 1.51-1.60(2H，m)，1.66-1.75(2H，m)，1.84- 1.92(4H，m)，2.01-2.08(2H，m)，2.31-2.43(2 H，m)，2.53(1H，五重峰，J＝8.1Hz)，2.78-2.84 (2H，m)，3.53(3H，s)，4.40(1H，q，J＝3.7Hz)，7. 01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.44-7.48(1H，m)，7.49 (2H，d，J＝8.8Hz)，7.69-7.75(2H，m)，8.30(1 H，d，J＝7.3Hz)
实施例18
6-氨-3-甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)-苯基]吡啶并[3，4-d]-嘧啶- 4(3H)-酮
以5-氨基-2-氯异烟酸、甲胺和4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯甲醛作 为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.49-1.42(2H，m)， 1.57-1.64(4H，m)，1.98-2.06(2H，m)，2.38- 2.44(4H，m)，2.48(2H，t，J＝7.3Hz)，3.55(3H， s)，4.08(2H，t，J＝6.2Hz)，7.02(2H，d，J＝8.8 Hz)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)，8.08(1H，s)，8.92 (1H，s)
实施例19
3，7-二甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
以2-氨基-4-甲基苯甲酸、甲胺和4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯甲醛 作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.48-1.42(2H，m)， 1.57-1.62(4H，m)，2.01(2H，q，J＝7.3Hz)，2. 39-2.45(4H，m)，2.47-2.52(2H，m)，2.49(3H， s)，3.50(3H，s)，4.07(2H，t，J＝6.6Hz)，7.00(2 H，d，J＝8.8Hz)，7.28(1H，d，J＝8.1Hz)，7.48(2 H，d，J＝8.8Hz)，7.50(1H，s)，8.17(1H，d，J＝8. 1Hz)
实施例20
3-甲基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]吡啶并[2，3-d]-嘧啶-4 (3H)-酮
以2-氨基烟酸、甲胺和4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯甲醛作为原 料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CD3OD)δ：1.90-1.87(4H，m)， 2.06-2.13(2H，m)，2.72-2.75(4H，m)，2.82(2 H，t，J＝7.8Hz)，3.54(3H，s)，4.15(2H，t，J＝6. 3Hz)，7.11(2H，d，J＝9.0Hz)，7.56(1H，dd，J＝ 4.7，8.2Hz)，7.67(2H，d，J＝9.0Hz)，8.65(1H， dd，J＝7.8，2.0Hz)，8.93(1H，dd，J＝2.0，4.7H z)
实施例21
2-[4-(1-环戊基-4-哌啶基氧基)苯基]-3-甲基吡啶并[2，3-d]-嘧啶-4 (3H)-酮
以2-氨基烟酸、甲胺和4-[(1-环戊基-4-哌啶基)氧基]苯甲醛作为 原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。所得化合物由二乙醚 重结晶，得到淡黄色针状晶体(熔点为175.0-177.2℃)。
1H-NMR(400MHz、CD3OD)δ：1.49-1.40(2H，m)， 1.55-1.64(2H，m)，1.68-1.77(2H，m)，1.80- 1.98(4H，m)，2.05-2.12(2H，m)，2.42-2.51(2 H，m)，2.57-2.65(1H，m)，2.83-2.92(2H，m)，3. 55(3H，s)，4.53-4.60(1H，m)，7,12(2H，d，J＝ 9.0Hz)，7.57(1H，dd，J＝7.8，4.7Hz)，7.67(2 H，d，J＝8.6Hz)，8.66(1H，dd，J＝2.0，7.8Hz)， 8.93(1H，dd，J＝2.0，4.7Hz)
实施例22
2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)苯基]-3-甲基吡啶并-[2，3-d]嘧啶-4 (3H)-酮
以2-氨基烟酸、甲胺和4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]苯甲醛作为 原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。所得化合物由二乙醚 结晶，得到无色固体(熔点为146.0-150.0℃)。
1H-NMR(400MHz、CD3OD)δ：1.72-1.77(2H，m)， 1.81-1.88(2H，m)，1.90-1.95(2H，m)，2.04- 2.13(4H，m)，2.25-2.32(2H，m)，2.64-2.73(2 H，m)，2.79-2.86(1H，m)，3.55(3H，s)，4.54-4. 59(1H，m)，7，12(2H，d，J＝8.6Hz)，7.57(1H，d d，J＝4.3，8.2Hz)，7.67(2H，d，J＝8.6Hz)，8.6 6(1H，dd，J＝8.0，1.8Hz)，8.93(1H，dd，J＝2.0， 4.7Hz)
实施例23
2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)-苯基]-3-(2-甲氧基乙基)唑啶并 [2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
以2-氨基烟酸、2-甲氧基乙胺和4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基] 苯甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.75-1.65(2H，m)， 1.82-1.94(4H，m)，1.99-2.09(4H，m)，2.13- 2.23(2H，m)，2.59-2.68(2H，m)，2.71-2.79(1 H，m)，3.18(3H，d，J＝1.2Hz)，3.60(2H，t，J＝5. 3Hz)，4.36(2H，t，J＝5.7Hz)，4.38-4.45(1H， m)，6.99(2H，d，J＝7.8Hz)，7.43(1H，ddd，J＝1. 2，4.3，7.8Hz)，7.58(2H，d，J＝7.8Hz)，8.62- 8.63(1H，m)，8.97-8.99(1H，m)
实施例24
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-甲氧基喹唑啉-4(3H)- 酮
以2-氨基-3-甲氧基苯甲酸、氨和4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基] 苯甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CD3OD)δ：1.69-1，78(2H，m)， 1.78-1.89(2H，m)，1.89-1.98(2H，m)，2.02 -2.13(4H，m)，2.25-2.36(2H，m)，2.64-2.7 4(2H，m)，2.86(1H，五重峰，J＝8.0Hz)，4.02 (3H，s)，4.53-4.61(1H，m)，7.09(2H，d，J＝9. 0Hz)，7.37(1H，dd，J＝8.0，1.4Hz)，7.44(1H， t，J＝8.0Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.0，1.4Hz)，8. 03(2H，d，J＝9.0Hz).
实施例25
7-溴-2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基吡啶 并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以3-氨基-5-溴吡啶-2-甲酸、甲胺和4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧 基]-2-甲氧基苯甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合 物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.32-1.51(2H，m)， 1.51-1.65(2H，m)，1.66-1.78(2H，m)，1.81 -1.95(4H，m)，1.98-2.15(2H，m)，2.24-2.4 6(2H，m)，2.47-2.62(1H，m)，2.73-2.90(2H， m)，3.48(3H，s)，3.81(3H，s)，4.38-4.46(1 H，m)，6.56(1H，d，J＝2.0Hz)，6.63(1H，dd，J ＝8.3，2.4Hz)，7.32(1H，d，J＝8.3Hz)，8.23(1 H，d，J＝2.4Hz)，8.87(1H，d，J＝2.4Hz).
实施例26
7-溴-2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基吡啶 并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以3-氨基-5-溴吡啶-2-甲酸、甲胺和4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧 基]-2-甲氧基苯甲醛为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.64-1.78(2H，m)， 1.80-1.98(4H，m)，1.98-2.13(4H，m)，2.13 -2.29(2H，m)，2.56-2.70(2H，m)，2.70-2.8 3(1H，m)，3.48(3H，s)，3.81(3H，s)，4.35-4. 47(1H，m)，6.55(1H，d，J＝2.0Hz)，6.62(1H， dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.32(1H，d，J＝8.3Hz)，8. 23(1H，d，J＝2.0Hz)，8.87(1H，d，J＝2.0Hz).
实施例27
2-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-8-甲氧基-3-甲基喹唑 啉-4(3H)-酮
以2-氨基-3-甲氧基苯甲酸、甲胺和6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基] 烟碱醛为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.64-1.77(2H，m)， 1.78-1.98(4H，m)，1.99-2.13(4H，m)，2.13 -2.29(2H，m)，2.62-2.80(3H，m)，3.56(3H， s)，4.00(3H，s)，5.12-5.21(1H，m)，6.83(1 H，d，J＝8.8Hz)，7.21(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)， 7.45(1H，t，J＝8.0Hz)，7.79(1H，dd，J＝8.8， 1.7Hz)，7.90(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，8.42(1 H，d，J＝1.7Hz).
实施例28
6-氢-2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，4-d] 嘧啶-4(3H)-酮
以5-氨基-2-氯异烟酸、甲胺和4-[(1-环戊基-4-哌啶基)氧基]苯 甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.39-1.48(2H，m)， 1.54-1.59(2H，m)，1.66-1.76(2H，m)，1.87 -1.92(4H，m)，2.03-2.06(2H，brm)，2.37-2. 39(2H，brm)，2.54(1H，t，J＝7.6Hz)，2.81-2. 83(2H，brm)，3.57(3H，s)，4.42-4.44(1H，b rm)，7.04(2H，d，J＝9.0Hz)，7.53(2H，d，J＝9. 0Hz)，8.11(1H，d，J＝0.8Hz)，8.95(1H，d，J＝ 0.8Hz).
实施例29
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-甲氧基-3-甲基吡啶并 [3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
以3-氨基-2-甲氧基异烟酸、甲胺和4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基] 苯甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。所得化合 物由乙酸乙酯-庚烷重结晶，得到无色板状晶体(熔点为178.0-180.2 ℃)。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.63-1.77(2H，m)， 1.80-1.96(4H，m)，1.98-2.10(4H，m)，2.14 -2.24(2H，m)，2.61-2.63(2H，brm)，2.75(1 H，t，J＝7.4Hz)，3.55(3H，s)，4.12(3H，s)，4. 41-4.42(1H，m)，7.00(2H，dt，J＝9.4，2.5Hz)， 7.51(2H，dt，J＝9.2，2.4Hz)，7.65(1H，d，J＝ 5.5Hz)，8.16(1H，d，J＝5.5Hz).
实施例30
6-氢-2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，4-d] 嘧啶-4(3H)-酮
以5-氨基-2-氯异烟酸、甲胺和4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]苯 甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.64-1.77(2H，m)， 1.81-1.96(4H，m)，1.98-2.10(4H，m)，2.14 -2.24(2H，m)，2.58-2.67(2H，m)，2.75(1H， 五重峰，J＝8.2Hz)，3.57(3H，s)，4.42-4.45 (1H，brm)，7.04(2H，d，J＝8.6Hz)，7.53(2H， d，J＝8.6Hz)，8.11(1H，s)，8.95(1H，s).
实施例31
6-氯-2-[2-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-3-甲基吡啶并 [3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
以5-氨基-2-氯异烟酸、甲胺和2-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基) 苯甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.79-1.84(4H，m)， 2.05(2H，五重峰，J＝7.2Hz)，2.54-2.57(4H， brm)，2.66(2H，t，J＝7.2Hz)，3.43(3H，s)，3. 81(3H，s)，4.11(2H，t，J＝6.5Hz)，6.56(1H， d，J＝2.0Hz)，6.64(1H，dd，J＝8.2，2.0Hz)，7. 35(1H，d，J＝8.2Hz)，8.12(1H，d，J＝0.8Hz)， 8.95(1H，d，J＝0.8Hz).
实施例32
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-甲基喹唑啉-4(3H)- 酮
以2-氨基-3-甲基苯甲酸、氨和4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]苯 甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.65-1.76(2H，m)， 1.83-1.95(4H，m)，2.01-2.10(4H，m)，2.16 -2.25(2H，m)，2.60-2.68(2H，m)，2.71(3H， s)，2.76(1H，t，J＝7.6Hz)，4.43-4.50(1H，m)， 7.06(2H，d，J＝9.0Hz)，7.35(1H，t，J＝7.6Hz)， 7.63(1H，d，J＝7.6Hz)，8.11(2H，d，J＝9.0Hz)， 8.15(1H，d，J＝7.6Hz).
实施例33
8-甲氧基-3-甲基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]吡啶并[3，4-d] 嘧啶-4(3H)-酮
以3-氨基-2-甲氧基异烟酸、甲胺和4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯 甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)1.80-1.83(4H，m)，2. 05(2H，五重峰，J＝7.4Hz)，2.53-2.58(4H，m)， 2.65(2H，t，J＝7.4Hz)，3.54(3H，s)，4.10(2 H，t，J＝6.3Hz)，4.13(3H，s)，7.01(2H，d，J＝ 9.0Hz)，7.52(2H，d，J＝9.0Hz)，7.65(1H，d， J＝5.5Hz)，8.16(1H，d，J＝5.5Hz).
实施例34
2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-甲氧基-3-甲基吡啶并 [3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
以3-氨基-2-甲氧基异烟酸、甲胺和4-[(1-环戊基-4-哌啶基)氧基] 苯甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.37-1.48(2H，m)， 1.52-1.60(2H，m)，1.66-1.76(2H，m)，1.82 -1.93(4H，m)，2.00-2.08(2H，m)，2.33-2.4 2(2H，m)，2.54(1H，五重峰，J＝8.2Hz)，2.76 -2.86(2H，m)，3.55(3H，s)，4.13(3H，s)，4. 38-4.44(1H，m)，7.01(2H，d，J＝8.6Hz)，7.5 1(2H，d，J＝8.6Hz)，7.65(1H，d，J＝5.5Hz)，8. 16(1H，d，J＝5.5Hz).
实施例35
8-氯-2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基喹唑啉-4(3H) -酮
以2-氨基-3-氯苯甲酸、甲胺和4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]苯 甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.65-1.78(2H，m)， 1.79-1.97(4H，m)，1.98-2.11(4H，m)，2.12 -2.29(2H，m)，2.54-2.70(2H，m)，2.76(1H， 五重峰，J＝7.8Hz)，3.57(3H，s)，4.39-4.47 (1H，m)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.39(1H，t， J＝7.8Hz)，7.59(2H，d，J＝8.8Hz)，7.82(1H， dd，J＝7.8，1.5Hz)，8.23(1H，dd，J＝7.8，1.5 Hz).
实施例36
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基-8-(三氟甲基)喹 唑啉-4(3H)-酮
以2-氨基-3-三氟甲基苯甲酸、甲胺和4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧 基]苯甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.47-1.81(2H，m)， 1.81-1.99(4H，m)，1.99-2.14(4H，m)，2.14 -2.37(2H，m)，2.55-2.73(2H，m)，2.73-2.8 9(1H，m)，3.61(3H，s)，4.35-4.52(1H，m)，7. 01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.51(1H，t，J＝7.8Hz)， 7.62(2H，d，J＝8.8Hz)，8.05(1H，d，J＝7.8Hz)， 8.50(1H，d，J＝7.8Hz).
实施例37
2-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3，8-二甲基喹唑啉-4 (3H)-酮
以2-氨基-3-甲基苯甲酸、甲胺和6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基] 烟碱醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.63-1.79(2H，m)， 1.79-2.01(4H，m)，2.01-2.28(6H，m)，2.60 (3H，s)，2.62-2.87(3H，m)，3.59(3H，s)，5. 10-5.23(1H，m)，6.85(1H，d，J＝8.8Hz)，7.3 8(1H，t，J＝7.8Hz)，7.61(1H，d，J＝7.8Hz)，7. 84(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，8.17(1H，d，J＝7. 8Hz)，8.47(1H，d，J＝2.4Hz).
实施例38
6-氯-2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
以5-氨基-2-氯异烟酸、甲胺和4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]-2- 甲氧基苯甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.77-1.65(2H，m)， 1.95-1.82(4H，m)，2.10-1.99(4H，m)，2.14 -2.25(2H，m)，2.58-2.70(2H，m)，2.72-2.8 0(1H，m)，3.44(3H，s)，3.81(3H，s)，4.38-4. 45(1H，m)，6.55(1H，d，J＝2.4Hz)，6.63(1H， dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.34(1H，d，J＝8.8Hz)，8. 12(1H，d，J＝1.0Hz)，8.95(1H，d，J＝1.0Hz).
实施例39
6-氯-2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
以5-氨基-2-氯异烟酸、甲胺和4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]-2- 甲氧基苯甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.36-1.50(2H，m)， 1.50-1.64(2H，m)，1.66-1.78(2H，m)，1.82 -1.96(4H，m)，2.01-2.13(2H，m)，2.32-2.4 4(2H，m)，2.49-2.61(1H，m)，2.76-2.90(2H， m)，3.44(3H，s)，3.81(3H，s)，4.37-4.45(1 H，m)，6.56(1H，d，J＝2.0Hz)，6.63(1H，dd，J ＝8.8，2.0Hz)，7.34(1H，d，J＝8.8Hz)，8.12(1 H，d，J＝1.0Hz)，8.95(1H，d，J ＝1.0Hz).
实施例40
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H) -酮
以2-氨基-3-氟苯甲酸、甲胺和4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]-2- 甲氧基苯甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.64-1.77(2H，m)， 1.81-1.95(4H，m)，1.98-2.10(4H，m)，2.14 -2.26(2H，m)，2.57-2.67(2H，m)，2.76(1H， 五重峰，J ＝8.0Hz)，3.55(3H，s)，4.39-4.46 (1H，m)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.39-7.50(2 H，m)，7.54(2H，d，J＝8.8Hz)，8.10(1H，d，J＝ 7.8Hz).
实施例41
2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H) -酮
以2-氨基-3-氟苯甲酸、甲胺和4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]-2- 甲氧基苯甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.36-1.50(2H，m)， 1.52-1.63(2H，m)，1.65-1.76(2H，m)，1.82 -1.95(4H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.32-2.4 4(2H，m)，2.54(1H，五重峰，J＝7.6H z)，2.77 -2.86(2H，m)，3.56(3H，s)，4.38-4.46(1H， m)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.39-7.50(2H，m)， 7.54(2H，d，J＝8.8Hz)，8.10(1H，d，J＝7.8Hz).
实施例42
8-氟-2-(2-甲氧基-4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)- 3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
以2-氨基-3-氟苯甲酸、甲胺和2-甲氧基-4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶 -1-基]丙氧基}苯甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合 物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：0.86-0.91(1H，m)， 0.88(3H，d，J＝6.3Hz)，1.52-1.62(3H，m)，1. 63-1.76(2H，m)，1.83-1.91(1H，m)，2.02(2 H，五重峰，J＝7.1Hz)，2.51(2H，t，J＝7.6Hz)， 2.82-2.93(2H，m)，3.42(3H，s)，3.80(3H，s)， 4.07(2H，t，J＝6.6Hz)，6.52(1H，d，J＝2.0Hz)， 6.61(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.37(1H，d，J＝ 8.3Hz)，7.38-7.48(2H，m)，8.11(1H，d，J＝7. 8Hz).
实施例43
5-氟-3-甲基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]喹唑啉-4(3H)- 酮
以2-氨基-6-氟苯甲酸、甲胺和4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯甲醛 作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.78-1.86(4H，m)， 2.07(2H，五重峰，J＝7.0Hz)，2.57-2.64(4H， m)，2.70(2H，t，J＝7.4Hz)，3.50(3H，s)，4.1 1(2H，t，J＝6.3Hz)，7.03(2H，d，J＝8.6Hz)，7. 11(1H，dd，J＝10.2，8.6Hz)，7.49-7.54(1H， m)，7.52(2H，d，J＝8.6Hz)，7.66(1H，td，J＝8. 2，5.5Hz).
实施例44
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H) -酮
以2-氨基-6-氟苯甲酸、甲胺和4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]-2- 甲氧基苯甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.62-1.83(2H，m)， 1.86-1.99(2H，m)，2.00-2.24(6H，m)，2.28 -2.55(2H，m)，2.60-2.75(2H，m)，2.80-2.9 5(1H，m)，3.51(3H，s)，4.45-4.54(1H，m)，7. 02(2H，d，J ＝8.8Hz)，7.13(1H，ddd，J＝10.6， 8.2，1.1Hz)，7.50-7.54(1H，m)，7，52(2H，d， J＝8.8Hz)，7.67(1H，td，J＝8.3，5.4Hz).
实施例45
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3，8-二甲基吡啶并[4，3-d] 嘧啶-4(3H)-酮
以4-氨基-5-甲基烟酸、甲胺和4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]-2- 甲氧基苯甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.63-1.76(2H，m)， 1.82-1.96(4H，m)，1.99-2.10(4H，m)，2.14 -2.25(2H，m)，2.53(3H，s)，2.58-2.69(2H， m)，2.76(1H，五重峰，J＝7.8Hz)，3.57(3H，s)， 4.39-4.48(1H，m)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，7. 57(2H，d，J＝8.8Hz)，8.68(1H，s)，9.39(1H， s).
实施例46
2-{2-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]嘧啶-5-基}-8-甲氧基-3-甲基喹唑 啉-4(3H)-酮
以2-氨基-3-甲氧基苯甲酸、甲胺和2-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基] 嘧啶-5-甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.64-1.77(2H，m)， 1.84-2.00(4H，m)，2.01-2.13(4H，m)，2.16 -2.29(2H，m)，2.63-2.73(2H，m)，2.77(1H， 五重峰，J＝7.8Hz)，3.59(3H，s)，4.01(3H，s)， 5.11-5.21(1H，m)，7.23(1H，dd，J＝7.8，1.0 Hz)，7.48(1H，t，J＝8.0Hz)，7.91(1H，dd，J＝ 8.0，1.0Hz)，8.79(2H，s).
实施例47
2-{2-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]嘧啶-5-基}-8-甲氧基-3-甲基吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
以3-氨基-2-甲氧基异烟酸、甲胺和2-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基] 嘧啶-5-甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.63-1.77(2H，m)， 1.85-2.00(4H，m)，2.01-2.15(4H，m)，2.16 -2.29(2H，m)，2.64-2.74(2H，m)，2.74-2.8 1(1H，m)，3.61(3H，s)，4.15(3H，s)，5.13-5. 20(1H，m)，7.66(1H，d，J＝5.4Hz)，8.22(1H， d，J＝5.4Hz)，8.78(2H，s).
实施例48
2-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-8-甲氧基-3-甲基吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
以3-氨基-2-甲氧基异烟酸、甲胺和6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基] 烟碱醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。所得化合 物由乙酸乙酯-庚烷重结晶，得到无色固体(熔点为199.0-200.2℃)。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.63-1.77(2H，m)， 1.79-1.97(4H，m)，2.00-2.11(4H，m)，2.12 -2.25(2H，m)，2.61-2.72(2H，m)，2.75(1H， 五重峰，J＝7.3Hz)，3.58(3H，s)，4.13(3H，s)， 5.11-5.20(1H，m)，6.84(1H，d，J＝8.8Hz)，7. 65(1H，d，J＝5.4Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.8，2. 4Hz)，8.19(1H，d，J＝5.4Hz)，8.41(1H，d，J＝ 2.4Hz).
实施例49
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-6-甲氧基-3-甲基吡啶并 [3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
以5-氨基-2-甲氧基异烟酸、甲胺和4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基] 苯甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。所得化合 物由乙酸乙酯-庚烷重结晶，得到无色板状晶体(熔点为146.5-148.0 ℃)。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.63-1.77(2H，m)， 1.80-1.95(4H，m)，1.97-2.10(4H，m)，2.12 -2.25(2H，m)，2.56-2.68(2H，m)，2.75(1H， 五重峰，J＝7.8Hz)，3.52(3H，s)，4.04(3H，s)， 4.38-4.46(1H，m)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7. 49(1H，d，J＝1.0Hz)，7.50(2H，d，J＝8.8Hz)， 8.81(1H，d，J＝1.0Hz).
实施例50
2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-6-甲氧基-3-甲基吡啶并 [3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
以5-氨基-2-甲氧基异烟酸、甲胺和4-[(1-环戊基-4-哌啶基)氧基] 苯甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ：1.27-1.40(2H， m)，1.43-1.55(2H，m)，1.57-1.69(4H，m)，1. 75-1.84(2H，m)，1.93-2.02(2H，m)，2.20-2. 28(2H，m)，2.45-2.55(1H，m)，2.73-2.81(2 H，m)，3.39(3H，s)，3.97(3H，s)，4.43-4.51 (1H，m)，7.09(2H，d，J＝8.8Hz)，7.33(1H，s)， 7.60(2H，d，J＝8.8Hz)，8.77(1H，d，J＝1.0Hz).
实施例51
3-甲基-2-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶并[3，2-d] 嘧啶-4(3H)-酮
以3-氨基吡啶-2-甲酸、甲胺和4-(3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧 基}苯甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。所得化 合物由二乙醚-庚烷重结晶，得到无色针状晶体(熔点为83.5-88.5℃)。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：0.82-0.93(1H，m)， 0.88(3H，d，J＝6.3Hz)，1.52-1.73(5H，m)，1. 86(1H，td，J＝11.2，2.9Hz)，2.02(2H，五重峰， J＝7.3Hz)，2.49(2H，t，J＝7.3Hz)，2.86(2H， t，J＝13.7Hz)，3.61(3H，s)，4.09(2H，t，J＝6. 3Hz)，7.04(2H，dt，J＝9.4，2.4Hz)，7.53(2H， dt，J＝9.4，2.4Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.3，4.4 Hz)，8.07(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，8.88(1H， dd，J＝4.4，1.5Hz).
实施例52
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，2-d]嘧啶- 4(3H)-酮
以3-氨基吡啶-2-甲酸、甲胺和4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]苯 甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。所得化合物 由乙酸乙酯-庚烷重结晶，得到无色针状晶体(熔点为181.5-183.0℃)。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.64-1.77(2H，m)， 1.82-1.96(4H，m)，1.98-2.10(4H，m)，2.13 -2.26(2H，m)，2.55-2.69(2H，m)，2.75(1H， 五重峰，J＝7.6Hz)，8.62(3H，s)，4.39-4.48 (1H，m)，7.04(2H，dt，J＝9.4，2.4Hz)，7.53(2 H，dt，J＝9.4，2.4Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.3，4. 4Hz)，8.07(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，8.88(1H， dd，J＝4.4，1.5Hz).
实施例53
2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，2-d]嘧啶- 4(3H)-酮
以3-氨基吡啶-2-甲酸、甲胺和4-[(1-环戊基-4-哌啶基)氧基]苯 甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.36-1.48(2H，m)， 1.50-1.60(2H，m)，1.65-1.75(2H，m)，1.83 -1.94(4H，m)，2.01-2.10(2H，m)，2.31-2.4 2(2H，m)，2.53(1H，五重峰，J＝7.3Hz)，2.77 -2.86(2H，m)，3.62(3H，s)，4.39-4.46(1H， m)，7.04(2H，dt，J＝9.4，2.4Hz)，7.53(2H，d t，J＝9.4，2.4Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.3，4.4H z)，8.07(1H，dd，J＝8.3，1.7Hz)，8.88(1H，d d，J＝4.4，1.7Hz).
实施例54
3，8-二甲基-2-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶 并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
以4-氨基-5-甲基烟酸、甲胺和4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧 基}苯甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：0.82-0.94(1H，m)， 0.88(3H，d，J＝6.3Hz)，1.57-1.74(5H，m)，1. 88(1H，td，J＝11.7，3.4Hz)，2.04(2H，五重峰， J ＝6.8Hz)，2.49-2.55(2H，m)，2.53(3H，s)， 2.82-2.94(2H，m)，3.57(3H，s)，4.10(2H，t， J＝6.3Hz)，7.04(2H，dt，J＝9.4，2.4Hz)，7.5 8(2H，dt，J＝9.4，2.4Hz)，8.68(1H，d，J＝1.0 Hz)，9.39(1H，d，J＝1.0Hz).
实施例55
7-溴-3-甲基-2-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶 并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以3-氨基-5-溴吡啶-2-甲酸、甲胺和4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基] 丙氧基}苯甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：0.83-0.94(1H，m)， 0.88(3H，d，J＝6.3Hz)，1.61-1.78(5H，m)，1. 84-1.94(1H，m)，2.04(2H，五重峰，J＝7.3Hz)， 2.52(2H，t，J＝7.3Hz)，2.85-2.93(2H，m)，3. 61(3H，s)，4.10(2H，t，J＝6.3Hz)，7.04(2H， dt，J＝9.4，2.4Hz)，7.53(2H，dt，J＝9.4，2.4 Hz)，8.24(1H，d，J＝2.4Hz)，8.87(1H，d，J＝2. 4Hz).
实施例56
7-甲氧基-3-甲基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]喹唑啉-4(3H) -酮
以2-氨基-4-甲氧基苯甲酸、甲胺和4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯 甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.81-1.86(4H，m)， 2.08(2H，五重峰，J＝7.3Hz)，2.56-2.63(4H， m)，2.69(2H，t，J＝7.3Hz)，3.51(3H，s)，3.9 0(3H，s)，4.11(2H，t，J＝6.3Hz)，7.03(2H，d， J＝8.8Hz)，7.06(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.1 1(1H，d，J＝2.4Hz)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)，8. 21(1H，d，J＝8.8Hz).
实施例57
7-甲氧基-3-甲基-2-[4-(3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基)苯基] 喹唑啉-4(3H)-酮
以2-氨基-4-甲氧基苯甲酸、甲胺和4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基] 丙氧基}苯甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：0.83-0.93(1H，m)， 0.88(3H，d，J＝6.3Hz)，1.59-1.74(5H，m)，1. 85-1.94(1H，m)，2.05(2H，五重峰，J＝7.8Hz)， 2.54(2H，t，J＝7.3Hz)，2.86-2.95(2H，m)，3. 51(3H，s)，3.90(3H，s)，4.09(2H，t，J＝6.3H z)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.05(1H，dd，J＝8. 8，2.4Hz)，7.11(1H，d，J＝2.4Hz)，7.51(2H， d，J＝8，8Hz)，8.20(1H，d，J＝8.8Hz).
实施例58
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-7-甲氧基-3-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮
以2-氨基-4-甲氧基苯甲酸、甲胺和4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基] 苯甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.64-1.77(2H，m)， 1.81-1.95(4H，m)，1.98-2.10(4H，m)，2.12 -2.26(2H，m)，2.55-2.69(2H，m)，2.75(1H， 五重峰，J＝7.8Hz)，3.52(3H，s)，3.90(3H，s)， 4.38-4.45(1H，m)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7. 06(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.11(1H，d，J＝2. 4Hz)，7.50(2H，d，J＝8.8Hz)，8.21(1H，d，J＝ 8.8Hz).
实施例59
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-甲氧基-3-甲基吡啶并 [3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以3-氨基-4-甲氧基吡啶-2-甲酸、甲胺和4-[(1-环丁基-4-哌啶基) 氧基]苯甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到淡黄色固体(熔点 为182.2-205.2℃)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.65-1.78(2H，m)， 1.79-1.96(4H，m)，1.98-2.10(4H，m)，2.14 -2.26(2H，m)，2.54-2.68(2H，m)，2.76(1H， 五重峰，J＝7.8Hz)，3.59(3H，s)，4.04(3H，s)， 4.38-4.46(1H，m)，7.00(2H，d，J＝8.8Hz)，7. 07(1H，d，J＝5.4Hz)，7.52(2H，d，J＝8.8Hz)， 8.72(1H，d，J＝5.4Hz).
实施例60
7-溴-2-[2-(2-氟乙氧基)-4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3-甲基喹 唑啉-4(3H)-酮
(1)7-溴-2-[2-甲氧基-4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3-甲基喹唑 啉-4-(3H)-酮的合成
以4-溴-2-氨基苯甲酸、甲胺和2-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基) 苯甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到目标化合物。
(2)7-溴-2-[2-羟基-4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3-甲基喹唑啉 -4(3H)-酮的合成
将38.5mg(0.0792mmol)7-溴-2-[2-甲氧基-4-(3-哌啶-1-基丙氧 基)苯基]-3-甲基喹唑啉-4-(3H)-酮溶解于0.5mL CH2Cl2中，在冰 冷却下搅拌，然后加入160μL三溴化硼(1.0M的CH2Cl2溶液)。在 室温下搅拌20小时，然后用乙酸乙酯稀释反应溶液，冰冷却下倒入到 1N氢氧化钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用硫酸 镁干燥。减压浓缩有机层，通过硅胶薄层色谱(氯仿/甲醇＝9/1)纯化， 得到9.5mg(25％)为淡黄色固本的目标化合物。
(3)7-溴-2-[2-(2-氟乙氧基)-4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3- 甲基喹唑啉-4(3H)-酮的合成
将9.5mg(0.020mmol)7-溴-2-[2-羟基-4-(3-哌啶-1-基丙氧基) 苯基]-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮、8.3mg(0.06mmol)碳酸钾在0.5mL DMF中、在室温下搅拌，然后滴加6.6mg(0.03mmol)甲苯磺酸2- 氟乙酯，在室温下搅拌3小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水、 饱和食盐水依次洗涤，用硫酸镁干燥有机层。馏去溶剂后，将残余物 通过硅胶薄层色谱(氯仿/甲醇＝9/1)纯化，得到4.5mg(47％)为乳 白色固体的目标化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.51-1.43(2H，m)， 1.60-1.68(4H，m)，2.04(2H，t，J＝7.4Hz)，2. 43-2.50(4H，brm)，2.54(2H，t，J＝7.4Hz)，3. 44(3H，s)，4.08(2H，t，J＝6.3Hz)，4.10-4.2 2(1H，m)，4.25-4.36(1H，m)，4.55-4.57(1H， m)，4.66-4.69(1H，m)，6.53(1H，d，J＝2.3Hz)， 6.66(1H，dd，J＝8.6，2.3Hz)，7.37(1H，d，J＝ 8.6Hz)，7.59(1H，d，J＝9.0Hz)，7.81(1H，dd， J＝9.0，2.3Hz)，8.46(1H，d，J＝2.3Hz).
实施例61
6-氯-2-[2-(2-氟乙氧基)-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-3-甲基 吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
以6-氨-2-[2-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-3-甲基吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮和甲苯磺酸2-氟乙酯为原料，按照实施例60 的方法合成目标化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.48-1.81(4H，m)， 1.81-1.97(2H，m)，2.02-2.21(2H，m)，2.51 -2.90(4H，m)，3.47(3H，s)，4.09-4.16(2H， m)，4.18-4.42(2H，m)，4.63(2H，dt，J＝47.3， 4.1Hz)，6.56(1H，d，J＝2.0Hz)，6.68(1H，dd， J＝8.3，2.0Hz)，7.39(1H，d，J＝8.3Hz)，8.13 (1H，s)，8.95(1H，s).
实施例62
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(2-氟乙氧基)-8-甲氧 基喹唑啉
将30mg(0.074mmol)2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}- 8-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮、30.7mg(0.222mmol)碳酸钾在0.5mL DMF中、在室温下搅拌，然后滴加24mg(0.11mmol)甲苯磺酸2- 氟乙酯，在室温下搅拌16小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，然后用 水、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸镁干燥有机层。馏去溶剂后，将残 余物通过薄层色谱(氯仿/甲醇＝9/1)纯化，得到15mg(45％)为淡黄 色固体的目标化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.64-1.77(2H，m)， 1.82-1.96(4H，m)，2.01-2.10(4H，m)，2.15 -2.25(2H，m)，2.61-2.70(2H，m)，2.73-2.8 2(1H，m)，4.08(3H，s)，4.42-4.48(1H，m)，4. 86-4.87(1H，m)，4.91-4.92(1H，m)，4.98(2 H，brs)，6.99(2H，d，J＝9.0Hz)，7.19(1H，d， J＝7.0Hz)，7.42(1H，t，J＝8.2Hz)，7.77(1H， dd，J＝8.2，1.2Hz)，8.51(2H，d，J＝9.0Hz).
实施例63
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶- 4(3H)-酮
将40.8mg(0.096mmol)实施例30中制备的6-氯-2-{4-[(1-环丁 基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮、77μL (0.48mmol)三乙胺溶解于0.5mL乙酸乙酯中，然后加入10mg 10％ 披钯碳，在氢气流下、在室温下搅拌1小时。用Celite过滤反应溶液， 用乙酸乙酯洗涤Celite，浓缩母液。将残余物通过硅胶薄层色谱(氯仿 /甲醇＝9/1)纯化，得到5.6mg(15％)为淡黄色固体的目标化合物。 所得化合物由乙醇-水重结晶，得到无色固体(熔点147.0-148.0℃)。
1H-NMR(400MHz、CD3OD)δ：1.70-1.78(2H，m)， 1.78-1.88(2H，m)，1.88-1.98(2H，m)，2.02 -2.14(4H，m)，2.22-2.34(2H，m)，2.62-2.7 4(2H，m)，2.83(1H，五重峰，J＝8.2Hz)，3.53 (3H，s)，4.53-4.60(1H，m)，7.12(2H，d，J＝9. 0Hz)，7.63(2H，d，J＝9.0Hz)，8.10(1H，d，J＝ 5.1Hz)，8.63(1H，d，J＝5.1Hz)，9.01(1H，s).
实施例64
2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶- 4(3H)-酮
将11mg(0.025mmol)实施例30中制备的6-氯-2-{4-[(1-环戊基 哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮、17μL(0.15 mmol)三乙胺溶解于0.5mL乙酸乙酯中，然后加入3mg 10％披钯碳， 在氢气流下、在室温下搅拌15小时。用Celite过滤反应溶液，用乙酸 乙酯洗涤Celite，浓缩母液。将残余物通过硅胶薄层色谱(氯仿/甲醇 ＝9/1)纯化，得到7.3mg(71％)为淡褐色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CD3OD)δ：1.39-1.50(2H，m)， 1.55-1.66(2H，m)，1.67-1.78(2H，m)，1.80 -1.98(4H，m)，2.04-2.18(2H，m)，2.40-2.5 2(2H，m)，2.61(1H，五重峰，J＝7.8Hz)，2.82 -2.93(2H，m)，3.53(3H，s)，4.52-4.59(1H， m)，7.13(2H，d，J＝8.6Hz)，7.63(2H，d，J＝8. 6Hz)，8.09(1H，d，J＝5.5Hz)，8.63(1H，d，J＝ 5.5Hz)，9.01(1H，d，J＝0.8Hz).
实施例65
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-7-(2-氟乙基)-3-甲基-3，7- 二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4，8-二酮
(1)2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基-3，7-二氢吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4，8-二酮的合成
将500mg(1.19mmol)2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}- 8-甲氧基-3-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮溶解于1mL二氯甲烷 中，在0℃下搅拌，同时加入3.9mL(1.0M的CH2Cl2溶液)三溴化 硼，缓慢升温至室温，然后在该温度下搅拌20小时。用乙酸乙酯稀释 反应溶液，然后在冰冷却下倒入到1N氢氧化钠水溶液中，用乙酸乙 酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥。馏去溶剂，然后 将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇＝1/0-9/1，然后为5/1，阶段性提 高极性)纯化，得到300mg(62％)为淡黄色固体的目标化合物。
(2)2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-7-(2-氟乙基)-3- 甲基-3，7-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4，8-二酮的合成
将24mg(0.06mmol)2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3- 甲基-3，7-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4，8-二酮、33mg(0.24mmol)碳酸钾 在0.5mL DMF、室温下搅拌，然后滴加40mg(0.18mmol)甲苯磺酸 2-氟乙酯，在室温下搅拌20小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，然后 用水、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸镁干燥有机层。馏去溶剂，然后 将残余物通过硅胶薄层色谱(氯仿/甲醇＝9/1)纯化，得到1.0mg(4％) 为淡黄色固体的目标化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.76-1.66(2H，m)， 1.81-1.98(4H，m)，2.00-2.11(4H，m)，2.19 -2.32(2H，m)，2.58-2.69(2H，m)，2.72-2.8 4(1H，m)，3.58(3H，s)，4.34(2H，dt，J＝27.3， 4.6Hz)，4.39-4.47(1H，m)，4.77(2H，dt，J＝ 47.5，4.6Hz)，6.89(1H，d，J＝7.3Hz)，6.98(2 H，d，J＝8.8Hz)，7.28(1H，d，J ＝7.3Hz)，7.55 (2H，d，J＝8.8Hz).
实施例66
2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-7-(2-氟乙基)-3-甲基-3，7- 二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4，8-二酮
以2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-甲氧基-3-甲基吡啶并 [3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮作为原料，按照与实施例65同样的方法得到标 题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.37-1.50(2H，m)， 1.54-1.77(5H，m)，1.80-1.94(4H，m)，1.99 -2.11(2H，m)，2.35-2.47(1H，m)，2.51-2.6 2(1H，m)，2.77-2.87(2H，m)，3.58(3H，s)，4. 34(2H，dt，J＝27.2，4.4Hz)，4.39-4.46(1H， m)，4.77(2H，dt，J＝47.2，4.4Hz)，6.89(1H， d，J＝7.3Hz)，6.99(2H，d，J＝8.8Hz)，7.29(1 H，d，J＝7.3Hz)，7.55(2H，d，J＝8.8Hz).
实施例67
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-(二氟甲氧基)-3-甲基 吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
将50mg(0.123mmol)2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}- 3-甲基-3，7-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4，8-二酮、19mg(0.13mmol)氯 二氟乙酸钠、34mg(0.25mmol)碳酸钾在1mL乙腈中加热回流6小 时。再将19mg(0.13mmol)氯二氟乙酸钠、1mL乙腈追加到反应溶 液中，加热回流18小时。恢复至室温，然后将反应溶液用乙酸乙酯稀 释，用水、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸镁干燥有机层。馏去溶剂后， 将残余物通过硅胶薄层色谱(氯仿/甲醇＝9/1)纯化，得到4.8mg(9％) 为低极性的2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-(二氟甲氧基) -3-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮和11.4mg(21％)为高极性的 2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-7-(二氟甲氧基)-3-甲基-3，7- 二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮，均为淡黄色固体。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.65-1.78(2H，m)， 1.80-1.96(4H，m)，1.98-2.11(4H，m)，2.14 -2.28(2H，m)，2.56-2.69(2H，m)，2.75(1H， 五重峰，J＝7.6Hz)，3.59(3H，s)，4.39-4.48 (1H，m)，7.02(2H，dt，J＝9.4，2.4Hz)，7.56(2 H，dt，J＝9.4，2.4Hz)，7.61(1H，t，J＝72.2Hz)， 7.88(1H，d，J＝5.4Hz)，8.16(1H，d，J＝5.4Hz).
实施例68
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-7-(二氟甲基)-3-甲基-3，7- 二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4，8-二酮
标题化合物的制备方法如实施例67所示。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.62-1.80(2H，m)， 1.80-1.95(4H，m)，1.96-2.11(4H，m)，2.12 -2.27(2H，m)，2.55-2.68(2H，m)，2.75(1H， 五重峰，J＝7.8Hz)，3.59(3H，s)，4.37-4.45 (1H，m)，6.99-7.01(3H，m)，7.40(1H，d，J＝7. 3Hz)，7.54(2H，d，J＝8.8Hz)，7.80(1H，t，J＝ 60.0Hz).
实施例69
3-甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)-苯基]吡啶并[3，4-d]-嘧啶-4 (3H)-酮
将42.0mg(0.101mmol)实施例18中制备的6-氯-3-甲基-2-[4-(3- 哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡啶并[3，4-d]-嘧啶-4(3H)-酮溶解于1mL乙 酸乙酯中，然后加入11mg(0.0101mmol)10％披钯碳，在氢气流下、 在室温下搅拌24小时。用Celite过滤反应溶液，用乙酸乙酯洗涤 Celite，浓缩母液。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇＝3/1)纯化， 得到16.7mg(44％)为无色固体的目标化合物。
1H-NMR(400MHz、CD3OD)δ：1.58-1.53(2H，m)， 1.70(4H，五重峰，J＝5.1Hz)，2.10(2H，td，J＝ 5.9，16.1Hz)，2.57-2.67(4H，m)，2.69(2H，t， J＝7.3Hz)，3.56(3H，s)，4.16(2H，t，J＝6.2Hz)， 7.13(2H，d，J＝8.8Hz)，7.65(2H，d，J＝8.1Hz)， 8.12(1H，d，J＝6.6Hz)，8.65(1H，d，J＝5.9Hz)， 9.03(1H，s)
实施例70
3-甲基-2-[3-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-6-甲基磺酰基氨基-4(3H) -喹唑啉酮
(1)3-甲基-6-硝基-2-[3-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹 唑啉酮的合成
使用2-氨基-5-硝基苯甲酸、甲胺、3-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯甲 醛，按照实施例15的方法，得到目标化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ：1.42-1.33(2H， m)，1.43-1.61(4H，m)，1.83-1.97(2H，m)，2.2 2-2.49(6H，m)，3.39(3H，s)，4.06(2H，t，J＝6. 6Hz)，7.12(1H，dd，J＝2.9，8.8Hz)，7.22(1H， d，J＝8.1Hz)，7.24(1H，d，J＝2.2Hz)，7.45(1H， t，J＝8.1Hz)，7.86(1H，d，J＝8.8Hz)，8.55(1H， dd，J＝8.8，2.9Hz)，8.86(1H，d，J＝2.2Hz)
(2)6-氨基-3-甲基-2-[3-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹 唑啉酮的合成
将105mg(0.248mmol)3-甲基-6-硝基-2-[3-(3-哌啶-1-基丙氧基) 苯基]-4(3H)-喹唑啉酮溶解于3mL甲醇中，然后加入26.4mg(0.0248 mmol)10％披钯碳，在氢气流下、在室温下搅拌4天。将反应溶液用 Celite过滤，用乙酸乙酯洗涤Celite，浓缩母液。将残余物通过硅胶柱 层析(氯仿/甲醇＝3/1)纯化，得到42.8mg(44％)为黄色固体的目标 化合物。
(3)3-甲基-2-[3-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-6-甲基磺酰基氨基 -4(3H)-喹唑啉酮的合成
将13.2mg(0.0336mmol)6-氨基-3-甲基-2-[3-(3-哌啶-1-基丙氧 基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮、20mg(0.201mmol)三乙胺、0.3mL THF 的混合物在0℃搅拌，在0℃下加入15.4mg(0.134mmol)甲磺酰氯。 在室温下将反应溶液搅拌1小时，然后加入0.3mL 1N氢氧化钠水溶 液，再搅拌1小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，倒入到饱和食盐水 中，用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机层。馏去溶剂后，将残余物 通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇＝5/1)纯化，得到10.9mg(67％)为黄色 固体的目标化合物。
1H-NMR(400MHz、CD3OD)δ：1.62-1.51(2H，m)， 1.68-1.77(4H，m)，2.06-2.20(2H，m)，2.63- 2.99(6H，m)，3.05(3H，s)，3.46(3H，s)，4.13(2 H，t，J＝5.9Hz)，7.12-7.14(1H，m)，7.17-7.1 9(2H，m)，7.47(1H，t，J＝8.1Hz)，7.63-7.69(2 H，m)，8.08(1H，d，J＝2.2Hz)
实施例71-76的化合物可使用对应的硝基苯甲酸、4-(3-哌啶-1- 基丙氧基)苯甲醛等芳族醛、胺、酰卤或烷基磺酰氯作为原料，通过 与实施例70同样的方法、相似的方法或它们与常规方法组合的方法制 备。
实施例71
3-甲基-2-[3-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-7-甲基磺酰基氨基-4(3H) -喹唑啉酮
使用2-氨基-4-硝基苯甲酸、甲胺和3-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯甲 醛和甲磺酰氯作为原料，按照实施例70的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CD3OD)δ：1.57-1.46(2H，m)， 1.66(4H，五重峰，J＝5.9Hz)，2.05(2H，dt，J＝ 15.4，6.6Hz)，2.53-2.65(4H，m)，2.67(2H，t， J＝8.1Hz)，3.07(3H，s)，3.43(3H，s)，4.10(2H， t，J＝5.9Hz)，7.10-7.18(2H，m)，7.17(1H，s)， 7.33(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，7.45(1H，t，J＝8. 1Hz)，7.47(1H，s)，8.15(1H，d，J＝8.8Hz)
实施例72
3-甲基-7-硝基-2-[3-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉 酮
使用2-氨基-4-硝基苯甲酸、甲胺和3-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯甲 醛作为原料，按照实施例70的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ：1.40-1.33(2H， m)，1.44-1.51(4H，m)，1.85-1.92(2H，m)，2.2 6-2.45(6H，m)，3.37(3H，s)，4.05(2H，t，J＝6. 2Hz)，7.11(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，7.21(1H， d，J＝8.1Hz)，7.23(1H，d，J＝2.2Hz)，7.45(1H， t，J＝8.1Hz)，8.25(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，8. 38(1H，brs)，8.40(1H，d，J＝7.3Hz)
实施例73
3-甲基-7-甲基磺酰基氨基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4 (3H)-喹唑啉酮
使用2-氨基-4-硝基苯甲酸、甲胺和4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯 甲醛和甲磺酰氯作为原料，按照实施例70的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CD3OD)δ：1.89-1.80(4H，m)， 2.03-2.10(2H，m)，2.60-2.68(4H，m)，2.73(2 H，t，J＝7.8Hz)，2.99(3H，s)，3.45(3H，s)，4.1 3(2H，t，J＝6.1Hz)，7.09(2H，d，J＝9.0Hz)，7. 22(1H，dd，J＝1.6，8.6Hz)，7.40(1H，d，J＝1.6 Hz)，7.56(2H，d，J＝9.0Hz)，8.04(1H，d，J＝8. 6Hz)
实施例74
3-甲基-6-甲基磺酰基氨基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4 (3H )-喹唑啉酮
使用2-氨基-5-硝基苯甲酸、甲胺和4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯 甲醛、甲磺酰氯作为原料，按照实施例70的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CD3OD)δ：1.87-1.80(4H，m)， 2.02-2.09(2H，m)，2.59-2.63(4H，m)，2.70(2 H，t，J＝7.8Hz)，2.92(3H，s)，3.47(3H，s)，4.1 3(2H，t，J＝6.1Hz)，7.09(2H，d，J＝8.6Hz)，7. 48-7.50(2H，m)，7.55(2H，d，J＝8.6Hz)，7.94 (1H，s)
实施例75
6-乙酰基氨基-3-甲基-2-]4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)- 喹唑啉酮
使用2-氨基-5-硝基苯甲酸、甲胺和4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯甲 醛、乙酰氯作为原料，按照实施例70的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CD3OD)δ：1.61-1.55(2H，m)， 1.74(4H，五重峰，J＝8.8Hz)，2.13(2H，td，J＝ 5.9，16.1Hz)，2.20(3H，s)，2.73-2.75(4H，m)， 2.80(2H，t，J＝8.1Hz)，3.51(3H，s)，4，16(2H， t，J＝5.9Hz)，7.12(2H，d；J＝8.8Hz)，7.60(2H， d，J＝8.8Hz)，7.63(1H，d，J＝8.8Hz)，7.97(1H， dd，J＝8.8，2.2Hz)，8.51(1H，d，J＝2.9Hz)
实施例76
3-甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-6-三氟甲基羰基氨基-4 (3H)-喹唑啉酮
使用2-氨基-5-硝基苯甲酸、甲胺、4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯甲 醛和三氟乙酸酐作为原料，按照实施例70的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.43-1.52(2H，m)， 1.54-1.67(4H，m)，2.00-2.09(2H，m)，2.41- 2.60(6H，m)，3.55(3H，s)，4.09(2H，t，J＝6.3 Hz)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，7.52(2H，d，J＝8. 8Hz)，7.79(1H，d，J＝8.8Hz)，8.20(1H，td，J＝ 2.1，8.8Hz)，8.24-8.32(1H，m)，8.33(1H，t， J＝2.1Hz)
实施例77
3-甲基-2-[2-甲基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑 啉酮
(1)2-(4-羟基-2-甲基苯基)-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮的合成
使用邻氨基苯甲酸、甲胺和2-甲基-4-甲氧基苯甲醛，按照实施例 1-(1)、1-(2)和1-(3)的方法，得到标题化合物。
(2)3-甲基-2-[2-甲基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)- 喹唑啉酮的合成
将100mg(0.376mmol)2-(4-羟基-2-甲基苯基)-3-甲基-4(3H) -喹唑啉酮、123mg(0.451mmol)1-(3-溴丙基)溴化哌啶、208mg (1.50mmol)碳酸钾在2mL DMF中混合，在80℃搅拌3小时。将反 应溶液用乙酸乙酯稀释，用1N氢氧化钠水溶液、饱和食盐水依次洗 涤，用硫酸镁干燥有机层。馏去溶剂，然后将残余物通过硅胶柱层析 (氨仿/甲醇＝5/1)纯化，得到88mg、62mg为淡黄色固体(熔点为 89.0-94.0℃)的目标化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.84-1.80(4H，m)， 2.01-2.08(2H，m)，2.22(3H，s)，2.55-2.59(4 H，m)，2.67(2H，t，J＝7.4Hz)，3.36(3H，s)，4.0 8(2H，t，J＝6.5Hz)，6.84-6.87(2H，m)，7.22- 7.25(1H，m)，7.51(1H，ddd，J＝2.0，6.3，7.8H z)，7.73-7.79(2H，m)，8.34(1H，dd，J＝8.6，0. 8Hz)
实施例78-84的化合物可使用对应的氨基苯甲酸、苯甲醛、胺、1- (3-溴丙基)溴化哌啶或1-(3-溴丙基)溴化吡咯烷等作为原料， 通过与实施例77同样的方法、与其相似的方法或它们与常规方法组合 的方法制备。
实施例78
3-甲基-2-[2-氟-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉 酮
使用邻氨基苯甲酸、甲胺、2-氟-4-甲氧基苯甲醛和1-(3-溴丙基) 溴化哌啶作为原料，按照实施例77的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.84-1.79(4H，m)， 2.05(2H，五重峰，J＝6.7Hz)，2.51-2.60(4H， m)，2.65(2H，t，J＝7.4Hz)，3.50(3H，d，J＝1.6 Hz)，4.10(2H，t，J＝6.3Hz)，6.75(1H，dd，J＝1 2.1，2.3Hz)，6.86(1H，dd，J＝8.6，2.3Hz)，7. 47(1H，t，J＝8.4Hz)，7.51(1H，ddd，J＝2.0，6. 7，7.8Hz)，7.72-7.79(1H，m)，7.74(1H，d，J＝ 2.0Hz)，8.34(1H，d，J＝8.2Hz)
实施例79
6-溴-3-甲基-2-[3-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]-4(3H) -喹唑啉酮
使用5-溴邻氨基苯甲酸、甲胺、4-羟基-3-甲氧基苯甲醛和1-(3- 溴丙基)溴化吡咯烷，按照实施例77的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.85-1.79(4H，m)， 2.09-2.16(2H，m)，2.55-2.61(4H，m)，2.66- 2.71(2H，m)，3.53(3H，s)，3.92(3H，s)，4.17(2 H，t，J＝6.7Hz)，7.02(1H，d，J＝8.6Hz)，7.08- 7.12(2H，m)，7.61(1H，d，J＝8.6Hz)，7.82(1H， dd，J＝8.6，2.3Hz)，8.45(1H，d，J＝2.3Hz)
实施例80
6-溴-3-甲基-2-[2-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]-4(3H) -喹唑啉酮
使用5-溴邻氨基苯甲酸、甲胺、4-羟基-2-甲氧基苯甲醛和1-(3- 溴丙基)溴化吡咯烷，按照实施例77的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.93-1.83(4H，m)， 2.07-2.14(2H，m)，2.62-2.80(6H，m)，3.41(3 H，s)，3.80(3H，s)，4.10(2H，t，J＝6.3Hz)，6.5 4(1H，d，J＝2.0Hz)，6.62(1H，dd，J＝8.4，2.2H z)，7.33(1H，d，J＝8.6Hz)，7.60(1H，d，J＝8.6 Hz)，7.81(1H，dd，J＝8.6，2.3Hz)，8.46(1H，d， J＝2.3Hz)
实施例81
2-[2-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-3-甲基吡啶并[2，3-d] 嘧啶-4(3H)-酮
使用2-氨基烟酸、甲胺、2-甲氧基-4-羟基苯甲醛和1-(3-溴丙基) 溴化吡咯烷，按照实施例77的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.83-1.88(4H，m)，2.09(2 H，q，J＝7.0Hz)，2.59-2.69(4H，m)，2.73(2H， t，J＝7.0Hz)，3.45(3H，s)，3.80(3H，s)，4.1 1(2H，t，J＝6.3Hz)，6.53(1H，d，J＝2.3Hz)，6. 62(1H，dd，J＝2.3，8.6Hz)，7.43(1H，dd，J＝4. 7，7.8Hz)，7.45(1H，d，J＝8.6Hz)，8.65(1H， dd，J＝7.8，2.0Hz)，8.98(1H，dd，J＝2.0，4.7 Hz).
实施例82
8-甲氧基-3-甲基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]喹唑啉-4(3H) -酮
使用2-氨基-3-甲氧基苯甲酸、甲胺、4-羟基苯甲醛和1-(3-溴丙 基)溴化吡咯烷，按照实施例77的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CD3OD)δ：1.90-1.94(4H，m)， 2.09-2.16(2H，m)，2.83-2.85(4H，brm)，2. 91(2H，t，J＝7.8Hz)，3.49(3H，s)，3.96(3H， s)，4.16(2H，t，J＝6.1Hz)，7.10(2H，d，J＝8. 6Hz)，7.36(1H，d，J＝7.4Hz)，7.48(1H，t，J＝ 80Hz)，7.60(2H，d，J＝8.6Hz)，7.80(1H，d， J＝7.8Hz).
实施例83
3-烯丙基-2-[4-(3-吡咯烷-基丙氧基)苯基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-4 (3H)-酮
使用2-氨基烟酸、烯丙基胺、4-羟基苯甲醛和1-(3-溴丙基)溴化 吡咯烷，按照实施例77的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ：1.88-1.91(4H， m)，2.10(2H，s)，3.32-3.35(6H，m)，4.14(2 H，t，J＝6.3Hz)，4.55(2H，d，J＝5.1Hz)，4.89 (1H，d，J＝18.0Hz)，5.11(1H，d，J＝11.0Hz)， 5.81-5.86(1H，m)，7.09(2H，d，J＝9.0Hz)，7. 59-7.60(3H，m)，8.57(1H，t，J＝3.9Hz)，8.9 9(1H，dd，J＝4.7，2.0Hz).
实施例84
2-[2-甲氧基-4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3-甲基吡啶并[2，3-d]嘧 啶-4(3H)-酮
使用2-氨基-烟酸、甲胺、2-甲氧基-4-羟基苯甲醛和1-(3-溴丙基) 溴化哌啶，按照实施例77的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.43-1.49(2H，m)， 1.56-1.65(4H，brm)，1.98-2.07(2H，m)，2. 43(4H，brs)，2.51(2H，t，J＝7.6Hz)，3.45(3 H，s)，3.80(3H，s)，4.08(2H，t，J＝6.3Hz)，6. 53(1H，d，J＝2.0Hz)，6.62(1H，dd，J＝8.4，2. 2Hz)，7.41-7.46(2H，m)，8.65(1H，dd，J＝7. 8，2.0Hz)，8.98(1H，dd，J＝4.7，2.0Hz).
实施例85
3-甲基-2-[2-甲基-4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H)-喹 唑啉酮
(1)3-甲基-2-[2-甲基-4-(4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉 酮的合成
将200mg(0.751mmol)2-(4-羟基-2-甲基苯基)-3-甲基-4(3H) -喹唑啉酮、227mg(1.12mmol)4-羟基四氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯、 295mg(1.12mmol)三苯膦溶解于2.0mL THF中，在0℃下搅拌，同 时加入228mg(1.12mmol)偶氮二甲酸二异丙酯，搅拌24小时。将 反应溶液用乙酸乙酯稀释，倒入到饱和食盐水中，用乙酸乙酯萃取， 用硫酸镁干燥有机层。馏去溶剂，将所得残余物溶解于3mL氯仿中， 加入2mL三氟乙酸，在室温下搅拌2小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀 释，用1N氢氧化钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸镁干燥有 机层。馏去溶剂后，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇＝1/1)纯化， 得到245mg(93％)为无色固体的目标化合物。
(2)3-甲基-2-[2-甲基-4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H) -喹唑啉酮的合成
将98.8mg(0.283mmol)3-甲基-2-[2-甲基-4-(4-哌啶基氧基)苯 基]-4(3H)-喹唑啉酮、39.7mg(0.566mmol)环丁酮、77mg(0.566 mmol)氯化锌、36mg(0.566mmol)氰基硼氢化钠溶解于甲醇中，在 室温下搅拌12小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，然后依次用1N氢 氧化钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥有机层。馏去溶剂后， 将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇＝3/1)纯化，得到47mg(41％) 为无色固体的目标化合物。再将所得化合物通过反相液相色谱(乙腈- 水)纯化，得到无色固体(熔点为121.0-125.0℃)。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.75-1.64(2H，m)， 1.80-1.95(4H，m)，1.98-2.09(4H，m)，2.16- 2.24(2H，m)，2.21(3H，s)，2.57-2.67(2H，m)， 2.71-2.79(1H，m)，3.37(3H，s)，4.36-4.42(1 H，m)，6.84-6.86(2H，m)，7.22-7.24(1H，m)，7. 52(1H，ddd，J＝1.2，6.3，8.2Hz)，7.72-7.79(2 H，m)，8.34(1H，td，J＝0.8，7.8Hz)
实施例86-104的化合物可使用对应的氨基苯甲酸、芳族醛、胺、 4-羟基四氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯和烷基酮或缩醛作为原料，通过 与实施例85同样的方法、与其相似的方法或它们与常规方法组合的方 法制备。
实施例86
3-甲基-2-[2-甲基-4-(1-环戊基-4-哌啶基氧基)-苯基]-4(3H)-喹 唑啉酮
使用邻氨基苯甲酸、甲胺、2-甲基-4-甲氧基苯甲醛、4-羟基四氢- 1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯、环戊酮，按照实施例85的方法，得到标题 化合物。
1H-NMR(400MHz、400MHz、CDCl3)δ：1.49-1. 39(2H，m)，1.53-1.62(2H，m)，1.67-1.74(2H， m)，1.82-1.94(4H，m)，1.99-2.09(2H，m)，2.2 1(3H，s)，2.33-2.43(2H，m)，2.49-2.58(1H， m)，2.77-2.86(2H，m)，3.37(3H，s)，4.34-4.4 3(1H，m)，6.84-6.87(2H，m)，7.23(1H，d，J＝9. 0Hz)，7.52(1H，ddd，J＝1.6，6.3，8.2Hz)，7.7 2-7.79(2H，m)，8.34(1H，dd，J＝1.6，8.2Hz)
实施例87
3-甲基-2-[2-甲基-4-(1-环己基-4-哌啶基氧基)-苯基]-4(3H)-喹 唑啉酮
使用邻氨基苯甲酸、甲胺、2-甲基-4-甲氧基苯甲醛、4-羟基四氢- 1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯、环己酮，按照实施例85的方法，得到标题 化合物。
1H-NMR(400MHz、400MHz、CDCl3)δ：1.31-1. 05(6H，m)，1.78-1.91(6H，m)，1.99-2.07(2H， m)，2.21(3H，s)，2.29-2.37(1H，m)，2.44-2.5 1(2H，m)，2.81-2.89(2H，m)，3.37(3H，s)，4.3 1-4.40(1H，m)，6.84-6.87(2H，m)，7.21-7.2 4(1H，m)，7.51(1H，ddd，J＝2.0，6.7，7.8Hz)， 7.72-7.79(2H，m)，8.34(1H，dd，J＝1.2，7.8H z)
实施例88
3-甲基-2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)-苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
使用邻氨基苯甲酸、甲胺、4-羟基苯甲醛、4-羟基四氢-1(2H)- 吡啶甲酸叔丁酯、环丁酮，按照实施例85的方法，得到标题化合物。 所得化合物再通过反相高效液相色谱(乙腈-水)纯化，得到无色固体 (熔点为167.8-171.2℃)。
1H-NMR(400MHz、400MHz、CDCl3)δ：1.76-1. 64(2H，m)，1.83-1.95(4H，m)，1.99-2.09(4H， m)，2.15-2.25(2H，m)，2.58-2.68(2H，m)，2.7 5(1H，五重峰，J＝7.0Hz)，3.54(3H，s)，4.39-4. 46(1H，m)，7.02(2H，d，J＝8.6Hz)，7.47-7.52 (1H，m)，7.50(2H，d，J＝10.0Hz)，7.71-7.77(2 H，m)，8.32(1H，d，J＝8.6Hz)
实施例89
3-甲基-2-[4-(1-环丙基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
使用邻氨基苯甲酸、甲胺、4-甲氧基苯甲醛、4-羟基四氢-1(2H) -吡啶甲酸叔丁酯、[(1-乙氧基环丙基)氧基](三甲基)硅烷，按照实 施例85的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：0.43-0.48(4H，m)， 1.67-1.62(1H，m)，1.78-1.86(2H，m)，1.97- 2.03(2H，m)，2.50-2.54(2H，m)，2.87-2.94(2 H，m)，3.55(3H，s)，4.40-4.45(1H，m)，7.03(2 H，d，J＝8.8Hz)，7.47-7.51(1H，m)，7.52(2H， d，J＝8.8Hz)，7.72-7.77(2H，m)，8.32(1H，d， J＝8.2Hz)
实施例90
8-甲氧基-3-甲基-2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H)- 喹唑啉酮
使用2-氨基-3-甲氧基苯甲酸、甲胺、4-甲氧基苯甲醛、4-羟基四氢 -1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯、环丁酮，按照实施例85的方法，得到标题 化合物。所得化合物通过乙酸乙酯-庚烷重结晶，得到无色针状晶体(熔 点为201.0-204.0℃)。
1H-NMR(400MHz、CD3OD)δ：1.79-1.70(2H，m)， 1.90-1.80(2H，m)，1.98-1.89(2H，m)，2.03- 2.13(4H，m)，2.26-2.35(2H，m)，2.66-2.74(2 H，m)，2.81-2.89(1H，m)，3.50(3H，s)，3.96(3 H，s)，4.55-4.57(1H，m)，7.11(2H，d，J＝8.6H z)，7.36(1H，d，J ＝8.2Hz)，7.48(1H，t，J＝7.8 Hz)，7.59(2H，d，J＝8.6Hz)，7.80(1H，d，J＝7. 8Hz)
实施例91
6-甲氧基-3-甲基-2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H)- 喹唑啉酮
使用2-氨基-5-甲氧基苯甲酸、甲胺、4-甲氧基苯甲醛、4-羟基四氢 -1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯、环丁酮，按照实施例85的方法，得到标题 化合物。
1H-NMR(400MHz、CD3OD)δ：1.80-1.70(2H，m)， 1.92-1.81(2H，m)，2.00-1.92(2H，m)，2.04- 2.16(4H，m)，2.30-2.46(2H，m)，2.68-2.82(2 H，m)，2.84-3.00(1H，m)，3.51(3H，s)，3.93(3 H，s)，4.55-4.62(1H，m)，7.12(2H，d，J＝9.0H z)，7.43(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，7.57(2H，d， J＝9.0Hz)，7.62(1H，d，J＝9.0Hz)，7.65(1H，d， J＝2.7Hz)
实施例92
5-甲氧基-3-甲基-2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H)- 喹唑啉酮
使用2-氨基-5-甲氧基苯甲酸、甲胺、4-甲氧基苯甲醛、4-羟基四氢 -1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯、环丁酮，按照实施例85的方法，得到标题 化合物。
1H-NMR(400MHz、CD3OD)δ：1.80-1.71(2H，m)， 1.91-1.80(2H，m)，1.99-1.91(2H，m)，2.04- 2.15(4H，m)，2.26-2.42(2H，m)，2.66-2.78(2 H，m)，2.85-2.95(1H，m)，3.45(3H，s)，3.97(3 H，s)，4.54-4.63(1H，m)，7.07(1H，d，J＝8.2H z)，7.12(2H，d，J＝9.0Hz)，7.23(1H，d，J＝8.2 Hz)，7.58(2H，d，J＝9.0Hz)，7.72(1H，t，J＝8. 2Hz)
实施例93
8-甲氧基-3-甲基-2-[4-(1-环丙基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H)- 喹唑啉酮
使用2-氨基-3-甲氧基苯甲酸、甲胺、4-甲氧基苯甲醛、4-羟基四氢 -1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯、[(1-乙氧基环丙基)氧基](三甲基)硅 烷，按照实施例85的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：0.49-0.41(4H，m)， 1.62-1.67(1H，m)，1.76-1.86(2H，m)，1.94- 2.02(2H，m)，2.48-2.55(2H，m)，2.87-2.93(2 H，m)，3.54(3H，s)，3.99(3H，s)，4.39-4.44(1 H，m)，7.00(2H，d，J＝8.6Hz)，7.19(1H，d，J＝7. 8Hz)，7.42(1H，t，J＝8.2Hz)，7.52(2H，d，J＝8. 6Hz)，7.90(1H，d，J＝7.8Hz)
实施例94
5-甲氧基-3-甲基-2-[4-(1-环丙基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H)- 喹唑啉酮
使用2-氨基-6-甲氧基苯甲酸、甲胺、4-甲氧基苯甲醛、4-羟基四氢 -1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯、[(1-乙氧基环丙基)氧基](三甲基)硅 烷，按照实施例85的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：0.49-0.42(4H，m)， 1.62-1.67(1H，m)，1.77-1.87(2H，m)，1.95- 2.04(2H，m)，2.50-2.56(2H，m)，2.88-2.93(2 H，m)，3.48(3H，s)，4.03(3H，s)，4.39-4.45(1 H，m)，6.90(1H，d，J＝8.6Hz)，7.02(2H，d，J＝8. 6Hz)，7.30(1H，d，J＝7.8Hz)，7.51(2H，d，J＝8. 6Hz)，7.64(1H，t，J＝8.2Hz)
实施例95
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3，8-二甲基喹唑啉-4(3H) -酮
使用2-氨基-3-甲基苯甲酸、甲胺、4-羟基苯甲醛、4-羟基四氢-1 (2H)-吡啶甲酸叔丁酯、环丁酮，按照实施例85的方法，得到标题 化合物。所得化合物再通过反相液相色谱(乙腈-水)纯化，得到无色 固体(熔点为152.0-153.8℃)。
1H-NMR(400MHz、CD3OD)δ：1.70-1.79(2H，m)， 1.81-1.90(2H，m)，1.90-1.99(2H，m)，2.03 -2.15(4H，m)，2.27-2.40(2H，m)，2.58(3H， s)，2.67-2.78(2H，m)，2.83-2.94(1H，m)，3. 52(3H，s)，4.54-4.62(1H，m)，7.11(2H，d，J ＝9.0Hz)，7.40(1H，t，J＝7.6Hz)，7.62(2H，d， J＝9.0Hz)，7.64-7.67(1H，m)，8.07(1H，dd， J＝8.2，0.8Hz).
实施例96
7-溴-2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，2-d] 嘧啶-4(3H)-酮
使用3-氨基-5-溴吡啶-2-甲酸、甲胺、4-羟基苯甲醛、4-羟基四氢- 1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯、环丁酮，按照实施例85的方法，得到标题 化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.68-1.73(2H，m)， 1.85-1.92(4H，m)，2.00-2.09(4H，m)，2.14 -2.25(2H，brm)，2.59-2.68(2H，m)，2.76(1 H，五重峰，J＝8.0Hz)，3.61(3H，g)，4.40-4. 46(1H，m)，7.04(2H，d，J＝8.6H z)，7.52(2H， d，J＝8.6Hz)，8.23(1H，d，J＝2.3Hz)，8.86(1 H，d，J＝2.3Hz).
实施例97
7-溴-2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，2-d] 嘧啶-4(3H)-酮
使用3-氨基-5-溴吡啶-2-甲酸、甲胺、4-羟基苯甲醛、4-羟基四氢- 1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯、环戊酮，按照实施例85的方法，得到标题 化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.43-1.46(2H，m)， 1.57-1.59(2H，m)，1.71-1.74(2H，m)，1.90 -1.92(4H，m)，2.05-2.07(2H，m)，2.38-2.4 0(2H，brm)，2.56(1H，五重峰，J＝7.8Hz)，2. 82-2.85(2H，brm)，3.62(3H，s)，4.43-4.46 (1H，m)，7.06(2H，d，J＝9.0Hz)，7.53(2H，d， J＝9.0Hz)，8.25(1H，d，J＝2.3Hz)，8.88(1H， d，J＝2.3Hz).
实施例98
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基吡啶并 [2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
使用2-氨基烟酸、甲胺、2-甲氧基-4-羟基-苯甲醛、4-羟基四氢-1 (2H)-吡啶甲酸叔丁酯、环丁酮，按照实施例85的方法，得到标题 化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.54-1.80(4H，m)， 1.81-1.99(3H，m)，1.99-2.13(3H，m)，2.14 -2.31(2H，m)，2.57-2.72(2H，m)，2.72-2.8 4(1H，m)，3.46(3H，s)，3.80(3H，s)，4.38-4. 46(1H，m)，6.53(1H，d，J＝2.0Hz)，6.61(1H， dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.43(1H，dd，J＝7.8，4.9 Hz)，7.44(1H，d，J＝8.3Hz)，8.65(1H，dd，J＝ 7.8，2.0Hz)，8.98(1H，dd，J＝4.9，2.0Hz).
实施例99
2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基吡啶并 [2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
使用2-氨基烟酸、甲胺、2-甲氧基-4-羟基-苯甲醛、4-羟基四氢-1 (2H)-吡啶甲酸叔丁酯、环戊酮，按照实施例85的方法，得到标题 化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.34-1.80(6H，m)， 1.81-1.99(4H，m)，1.99-2.16(2H，m)，2.29 -2.46(2H，m)，2.48-2.65(1H，m)，2.75-2.9 4(2H，m)，3.46(3H，s)，3.80(3H，s)，4.36-4. 47(1H，m)，6.53(1H，d，J＝2.4Hz)，6.61(1H， dd，J＝8.3，2.4Hz)，7.43(1H，dd，J＝7.8，4.4 Hz)，7.45(1H，d，J＝8.3Hz)，8.65(1H，dd，J＝ 7.8，2.0Hz)，8.98(1H，dd，J＝4.4，2.0Hz).
实施例100
2-{4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-乙基-8-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮
使用2-氨基-3-甲基苯甲酸、乙胺、4-羟基苯甲醛、4-羟基四氢-1 (2H)-吡啶甲酸叔丁酯、[(1-乙氧基环丙基)氧基](三甲基)硅烷， 按照实施例85的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：0.38-0.53(4H，m)， 1.22(3H，t，J＝7.3Hz)，1.60-1.70(1H，m)，1. 77-1.90(2H，m)，1.96-2.08(2H，m)，2.46-2. 57(2H，m)，2.59(3H，s)，2.89-2.97(2H，m)， 4.10(2H，q，J＝7.3Hz)，4.37-4.49(1H，m)，7. 02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.37(1H，t，J＝7.8Hz)， 7.50(2H，d，J＝8.8Hz)，7.59(1H，d，J＝7.8Hz)， 8.17(1H，d，J＝7.8Hz).
实施例101
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-乙基-8-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮
使用2-氨基-3-甲基苯甲酸、乙胺、4-羟基苯甲醛、4-羟基四氢-1 (2H)-吡啶甲酸叔丁酯、环丁酮，按照实施例85的方法，得到标题 化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.22(3H，t，J＝7.3 Hz)，1.62-1.79(2H，m)，1.82-2.00(4H，m)， 2.01-2.15(4H，m)，2.17-2.36(2H，m)，2.58 (3H，s)，2.61-2.74(2H，m)，2.74-2.88(1H， m)，4.10(2H，q，J＝7.3Hz)，4.39-4.50(1H，m)， 7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.36(1H，t，J＝7.8Hz)， 7.50(2H，d，J＝8.8Hz)，7.59(1H，d，J＝7.8Hz)， 8.17(1H，d，J＝7.8Hz).
实施例102
2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-乙基-8-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮
使用2-氨基-3-甲基苯甲酸、乙胺、4-羟基苯甲醛、4-羟基四氢-1 (2H)-吡啶甲酸叔丁酯、环戊酮，按照实施例85的方法，得到标题 化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.23(3H，q，J＝7.3 Hz)，1.36-1.50(2H，m)，1.50-1.67(4H，m)， 1.66-1.81(2H，m)，1.82-2.01(4H，m)，2.01 -2.19(2H，m)，2.23-2.50(2H，m)，2.59(3H， s)，2.77-2.94.(2H，m)，4.10(2H，q，J＝7.3Hz)， 4.35-4.52(1H，m)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7. 37(1H，t，J＝7.8Hz)，7.50(2H，d，J＝8.8Hz)， 7.59(1H，d，J＝7.8Hz)，8.17(1H，d，J＝7.8Hz).
实施例103
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]-2-氟苯基}-3-甲基喹唑啉-4(3H) -酮
使用邻氨基苯甲酸、甲胺、2-氟-4-甲氧基苯甲醛、4-羟基四氢-1 (2H)-吡啶甲酸叔丁酯、环丁酮，按照实施例85的方法，得到标题 化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.52-1.66(2H，m)， 1.66-1.87(4H，m)，1.91-2.08(4H，m)，2.21 -2.45(2H，m)，2.62-3.10(3H，m)，3.50(3H， d，J＝1.5Hz)，4.48-4.59(1H，m)，6.75(1H，d d，J＝11.7，2.4Hz)，6.86(1H，dd，J＝8.3，2.4 Hz)，7.49(1H，d，J＝8.3Hz)，7.50-7.54(1H， m)，7.73(1H，d，J＝8.3Hz)，7.75-7.79(1H，m)， 8.34(1H，d，J＝7.8Hz).
实施例104
2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]-2-氟苯基}-3-甲基喹唑啉-4(3H) -酮
使用邻氨基苯甲酸、甲胺、2-氟-4-甲氧基苯甲醛、4-羟基四氢-1 (2H)-吡啶甲酸叔丁酯、环戊酮，按照实施例85的方法，得到标题 化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.65-1.80(2H，m)， 1.81-1.93(2H，m)，1.95-2.10(3H，m)，2.10 -2.22(3H，m)，2.23-2.61(2H，m)，2.62-2.8 8(4H，m)，2.90-3.24(1H，m)，3.50(3H，d，J＝ 1.5Hz)，4.45-4.69(1H，m)，6，74(1H，dd，J＝ 11.2，2.4Hz)，6.85(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)， 7.47-7.54(2H，m)，7.71-7.79(2H，m)，8.34 (1H，d，J＝7.8Hz).
实施例105
4-氧代-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-[3，4H]喹唑啉甲酸叔丁酯
(1)2-(4-羟基苯基)-4(3H)-喹唑啉酮的合成
以2-氨基苯甲酰胺、4-羟基苯甲醛作为原料，按照实施例1-(2) 的方法，得到标题化合物。
(2)2-(4-羟基苯基)-4-氧代-3(4H)-喹唑啉甲酸叔丁酯的合成
将500mg(2.10mmol)2-(4-羟基苯基)-4(3H)-喹唑啉酮、1.15 g(5.25mmol)新戊酸酐、128mg(1.05mmol)4-二甲基氨基吡啶、 212mg(2.1mmol)三乙胺在20mL四氢呋喃中混合，在室温下搅拌3 小时。浓缩反应溶液，然后加入过量的甲醇，再在室温下搅拌10分钟。 浓缩反应溶液，然后将残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝5/1) 纯化，得到590mg(70％)为无色固体的目标化合物。
(3)4-氧代-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-[3，4H]喹唑啉甲酸 叔丁酯的合成
以2-(4-羟基苯基)-4-氧代-3(4H)-喹唑啉甲酸叔丁酯、1-(3- 溴丙基)溴化哌啶作为原料，按照实施例77-(2)的方法，得到标 题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.42-1.50(2H，b rs)，1.58(9H，s)，1.58-1.65(4H，m)，2.08-2. 19(2H，m)，2.39-2.52(4H，brs)，2.60(2H，t， J＝6.8Hz)，4.73(2H，t，J＝6.8Hz)，7.28(2H，d， J＝8.8Hz)，7.49(1H，t，J＝6.8Hz)，7.79(1H，t， J＝8.0Hz)，7.94(1H，d，J＝8.4Hz)，8.13(1H，d， J＝6.8Hz)，8.57(2H，d，J＝8.4Hz)
参考例1
4-[(1-环戊基-4-哌啶基)氧基]苯甲醛
(1)4-[4-(乙氧基羰基)苯氧基]四氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯 的合成
将4.15g(25.0mmol)4-羟基苯甲酸乙酯、5.0g(25.0mmol)4- 羟基四氢-l(2H)-吡啶甲酸叔丁酯、7.87g(30.0mmol)三苯膦溶解 于50mL四氢呋喃中，在0℃、搅拌下加入6.06g(30.0mmol)偶氮 二甲酸二异丙酯，搅拌24小时。浓缩反应溶液，滤取析出的白色固体， 用乙酸乙酯洗涤。将母液用1N氢氧化钠水溶液、饱和食盐水依次洗 涤，然后用硫酸镁干燥有机层。馏去溶剂，然后将残余物通过硅胶柱 层析(己烷/乙酸乙酯＝9/1)纯化，得到5.45g(62％)为无色固体的目 标化合物。
(2)4-[(1-环戊基-4-哌啶基)氧基]苯甲醛的合成
将2.0g(5.72mmol)4-[4-(乙氧基羰基)苯氧基]四氢-1(2H)- 吡啶甲酸叔丁酯在10mL三氟乙酸中、在室温下搅拌30分钟。然后将 反应溶液倒入到1N氢氧化钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食 盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将所得残余物溶解 于10mL甲醇中，然后加入0.80g(11.4mmol)环戊酮、1.56g(11.4 mmol)氯化锌、730mg(11.4mmol)氰基硼氢化钠，在室温下搅拌16 小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，然后用1N氢氧化钠水溶液，饱 和食盐水依次洗涤，用硫酸镁干燥有机层。馏去溶剂后，将残余物溶 解于20mL四氢呋喃中，在-78℃下滴加17.1mL(1.0M甲苯溶液)二 异丁基氢化铝。缓慢升温至0℃，搅拌1小时，然后加入过量的罗谢尔 盐和水，再在室温下搅拌3小时。用乙酸乙酯萃取反应溶液，然后用 饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，然后将残余 物悬浮于20mL甲苯中，加入5.0g(57mmol)二氧化锰。将反应溶 液在室温下搅拌50小时，然后用Celite过滤，用乙酸乙酯洗涤Celite。 浓缩母液，将所得残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇＝9/1)纯化，使 所得淡黄色固体从二乙醚中重结晶，得到700mg(49％)为无色固体 的目标化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ：1.37-1.29(2H， m)，1.47-1.52(2H，m)，1.57-1.67(4H，m)，1.7 5-1.83(2H，m)，1.94-2.00(2H，m)，2.21-2.3 2(2H，m)，2.49-2.51(1H，m)，2.72-2.81(2H， m)，4.52-4.58(1H，m)，7，14(2H，d，J＝8.6H z)， 7.84(2H，d，J＝8.6H z)，9.85(1H，s)
参考例2、3的化合物可以使用4-[4-(乙氧基羰基)苯氧基]四氢- 1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯和[(1-乙氧基环丙基)氧基](三甲基)硅烷 或环丁酮作为原料，通过与参考例1同样的方法制备。
参考例2
4-[(1-环丙基-4-哌啶基)氧基]苯甲醛
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ：0.28-0.31(2H， m)，0.41-0.43(2H，m)，1.56-1.63(3H，m)，1.9 1-1.95(2H，m)，2.41-2.48(2H，m)，2.78-2.8 4(2H，m)，4.54-4.60(1H，m)，7.14(2H，d，J＝8. 6Hz)，7.84(2H，d，J＝8.6Hz)，9.85(1H，s)
参考例3
4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]苯甲醛
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ：1.65-1.58(4H， m)，1.77(2H，q，J＝9.5Hz)，1.93-1.98(4H，m)， 2.03-2.09(2H，m)，2.57(2H，brs)，2.70(1H， q，J＝7.6H z)，4.52-4.57(1H，m)，7.13(2H，d， J＝8.6Hz)，7.84(2H，d，J＝8.6Hz)，9.85(1H，s)
参考例4
6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]烟碱醛
(1)4-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将10.0g(50.0mmol)4-羟基四氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯溶解 于150mL DMF中，在0℃搅拌，同时加入1.43g(60％纯度)氢化钠。 10分钟后加入8.75g(50.0mmol)4-溴-2-氟吡啶，再在室温下搅拌20 小时。向反应溶液中加入水，再搅拌10分钟，然后用乙酸乙酯稀释反 应溶液，用水、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸镁干燥有机层。馏去溶 剂后，将残余物由乙醇-水重结晶，得到11g为无色固体的目标化合 物。
(2)5-溴-2-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶的合成
使用4-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯、环丁酮，通过 与参考例1-(2)同样的制备方法，得到5-溴-2-[(1-环丁基哌啶-4-基) 氧基]吡啶。
(3)将3.80g(12.2mmol)5-溴-2-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基] 吡啶、2.45g(18.3mmol)乙烯基三氟硼酸钾、498mg(0.605mmol) (1，1’-双(二苯膦基)二茂合铁)二氯钯、1.69mL(12.2mmol)三乙 胺在30mL正丁醇中、在100℃搅拌24小时。冷却后减压馏去溶剂等， 将残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝9/1-1/1-0/1)纯化，得到2.59 g(82％)为褐色固体的目标化合物。
(4)6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]烟碱醛的制备
将2.59g(10mmol)2-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]-5-乙烯基吡 啶、10.7g(50mmol)高碘酸钠在10mL THF、10mL水的混合溶剂 中、在室温下搅拌。向反应溶液中滴加1mL(0.2M的t-BuOH)四氧 化锇，在室温下搅拌24小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，用1N氢 氧化钠水溶液、饱和硫代硫酸钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤，然后 用硫酸镁干燥有机层。馏去溶剂，然后将残余物通过硅胶柱层析(氯 仿/甲醇＝9/1)纯化，得到1.04g(40％)为褐色固体的目标化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.62-1.76(2H，m)， 1.81-1.97(4H，m)，2.11-2.02(4H，m)，2.15 -2.25(2H，m)，2.62-2.71(2H，m)，2.76(1H， 五重峰，J＝7.4Hz)，5.19-5.25(1H，m)，6.81 (1H，d，J＝8.6Hz)，8.05(1H，dd，J＝8.6，2.3H z)，8.59(1H，d，J＝2.3Hz)，9.93(1H，s).
参考例5
2-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]嘧啶-5-甲醛
可以以4-溴-2-氟嘧啶、4-羟基四氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯、环 丁酮、乙烯基三氟硼酸钾作为原料，采用与参考例4同样的制备方法 制备。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.65-1.81(2H，m)， 1.87-2.14(8H，m)，2.14-2.24(2H，m)，2.69 -2.79(2H，m)，2.85(1H，quint.，J＝7.8Hz)， 5.22-5.29(1H，m)，8.99(2H，s)，10.02(1H， s).
参考例6
4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯甲醛
使用4-羟基苯甲醛、3-氯-溴丙烷和(3S)-3-甲基哌啶作为原料， 通过与实施例1-(4)同样的方法合成。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：0.81-0.93(1H，m)， 0.87(3H，d，J＝6.3Hz)，1.57-1.75(5H，m)，1. 84-1.93(1H，m)，2.00-2.07(2H，m)，2.51(2 H，t，J＝6.8Hz)，2.88(2H，t，J＝12.7Hz)，4.1 0(2H，t，J ＝6.3Hz)，7.00(2H，d，J＝8.8Hz)，7. 82(2H，d，J＝8.8Hz)，9.88(1H，s).
参考例7
3-氨基-4-甲氧基吡啶-2-甲酸
(1)4-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物的合成
按照文献记载的方法(Organic Process Research & Development (2000)，4(6)，473-476.)合成目标化合物。
(2)4-甲氧基-2-甲基-3-硝基吡啶-N-氧化物的合成
将22.5g(0.162mol)4-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物、50mL浓硫 酸、15mL发烟硝酸混合，加热回流24小时。冷却至室温，然后倒入 冰浴中。在0℃下搅拌，同时用碳酸氢钠中和，滤取生成的黄色固体。 将所得固体用乙酸乙酯和庚烷洗涤，以与5位硝基位置异构体的混合 物的形式得到10.97g目标化合物(异构体比1∶1)。
(3)4-甲氧基-3-硝基吡啶-2-甲酸的合成
将10.97g(48.5mmol)4-甲氧基-2-甲基-3-硝基吡啶-N-氧化物(与 位置异构体的混合物)在100mL乙酸酐中、在80℃下搅拌8小时。减 压浓缩反应溶液，在室温下，向所得残余物的100mL甲醇溶液中加入 33g(0.243mol)碳酸钾，在该温度下搅拌2小时。减压馏去溶剂，然 后将所得残余物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。用硫酸镁干燥所得有机 层，然后减压馏去溶剂。将所得残余物悬浮于100mL水中，在室温下 加入23g(0.145mol)高锰酸钾。在90℃将反应溶液搅拌16小时，然 后加入20g(0.126mol)高锰酸钾，在90℃搅拌3小时。将反应溶液 冷却至室温，加入甲醇，在室温下搅拌2小时。过滤反应液，浓缩， 向所得残余物中加入2N盐酸，将溶液调节为pH 2。将反应溶液在0 ℃搅拌1小时，然后滤取生成的白色固体并干燥，得到1.35g(三步骤 合计收率14％)的目标化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ：4.02(3H，s)，7. 65(1H，d，J＝5.9Hz)，8.70(1H，d，J＝5.9Hz).
(4)3-氨基-4-甲氧基吡啶-2-甲酸的合成
加入1.35g(6.81mmol)4-甲氧基-3-硝基吡啶-2-甲酸、690mg(817 mmol)碳酸氢钠、10mL水、135mg 10％披钯碳，在氢气流下、室温 下搅拌24小时。用Celite过滤反应溶液，用水、甲醇洗涤Celite，浓 缩母液。向所得残余物中加入2N盐酸，将溶液的pH值调节为1。将 反应溶液在0℃下搅拌1小时，然后滤取生成的淡灰色固体并干燥，得 到940mg(56％)目标化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ：4.13(3H，s)，7. 43(1H，d，J＝6.3Hz)，8.08(1H，d，J ＝6.3Hz).
参考例8
3-氨基-2-甲氧基异烟酸
(1)(2-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将7.0g(56.4mmol)2-甲氧基吡啶-3-胺、18.5g(84.6mg)二碳 酸二叔丁酯溶解于20mL 1，3-二烷中，加热回流24小时。馏去溶剂 后，得到13.1g为淡红色油状化合物的目标化合物。
(2)3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲氧基异烟酸的合成
将8.0g(35.7mmol)(2-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯、8.3 g(71.4mmol)四甲基乙二胺溶解于100mL二乙醚中。将反应溶液在 -78℃下搅拌，同时在该温度下滴加36.6mL(2.44M己烷溶液)正丁 基锂。将反应溶液在-78℃搅拌1小时，然后缓慢升温至0℃，在0℃下 加入CO2(固体)。在该温度下搅拌30分钟，然后加入饱和氯化铵水 溶液。分离水层，加入1N盐酸，调节为pH 1，然后用氯仿萃取。将 全部有机层合并，用硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，得到6.74g(70.4％) 为淡黄色油状物的目标化合物。
(3)3-氨基-2-甲氧基异烟酸的合成
将6.6g(24.6mmol)3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲氧基异烟酸 溶解于10mL三氟乙酸中，在室温下搅拌8小时。减压馏去溶剂，将 所得乳白色固体用水和乙醇洗涤，得到2.35g(56.8％)白色固体。将 母液再次浓缩，将所得残余物用丙酮和己烷洗涤，得到1.3g(31.4％) 淡粉色固体。
1H-NMR(400MHz、CD3OD)δ：4.27(3H，s)，7.42 (1H，d，J＝6.3Hz)，7.57(1H，d，J＝6.3Hz).
参考例9
4-氨基-N，5-二甲基烟酰胺
(1)4-氨基-5-甲基烟酸甲酯的合成
通过文献记载的方法(Chemical Communications(Cambridge， UnitedKingdom)(2002)，(18)，2170-2171)合成目标化合物。
(2)4-氨基-N，5-二-甲基烟酰胺的合成
将100mg(0.60mmol)4-氨基-5-甲基烟酸甲酯、2mL(2.0M的 MeOH溶液)甲胺混合，在密封试管中、在100℃下加热24小时并搅 拌。减压馏去溶剂，然后将残余物通过硅胶柱层析(氯化/甲醇＝9/1) 纯化，得到91mg(91％)为黄色固体的目标化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：2.11(3H，s)，2.99 (3H，d，J＝4.9Hz)，6.17-6.21(2H，m)，6.37- 6.44(1H，m)，8.07(1H，s)，8.38(1H，s).
参考例10
3-氨基-5-溴-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
(1)2，5-二溴-3-硝基吡啶的合成
在0℃下对13mL溴化氢(48％水溶液)进行搅拌，-边保持内部 温度为5℃或以下，-边滴加5.0g(22.9mmol)5-溴-3-硝基吡啶-2-胺。 滴加后依次加入4.69mL溴、6.32g亚硝酸钠。在0℃下搅拌45分钟， 然后加入9.16g氢氧化钠的10mL水溶液，在室温下搅拌1小时。滤 取生成的固体，用水洗涤，然后干燥，得到3.80g(58.9％)目标化合 物。
(2)5-溴-2-氰基-3-硝基吡啶的合成
将3.80g(13.4mmol)2，5-二溴-3-硝基吡啶和2.42g(26.8mmol) 氰化铜混合，在150℃加热搅拌2小时。冷却至室温，然后过滤内容物， 用丙酮洗涤残余物。浓缩母液，然后将所得残余物通过硅胶柱层析(己 烷/乙酸乙酯＝9/1-3/1)纯化，得到1.80g(59％)为黄色固体的目标化 合物。
(3)5-溴-3-硝基吡啶-2-甲酰胺的合成
将500mg(2.19mmol)5-溴-2-氰基-3-硝基吡啶溶解于1mL浓硫 酸中，在100℃下搅拌2小时。冷却至0℃，然后加入水，在该温度下 搅拌，滤取生成的淡灰色固体，干燥，得到447mg(83％)目标化合 物。
(4)3-氨基-5-溴吡啶-2-甲酰胺的合成
将400mg(1.63mmol)5-溴-3-硝基吡啶-2-甲酰胺、435mg(8.15 mmol)氯化铵、273mg(4.89mmol)铁粉悬浮于6mL甲醇和3mL 水中，然后在100℃搅拌20小时。冷却至室温，然后用Celite过滤， 将该Celite用甲醇洗涤。浓缩母液，然后将残余物溶解于氯仿中，用 水洗涤。减压浓缩有机层，得到246mg(70％)目标化合物。
(5)3-氨基-5-溴吡啶-2-甲酸的合成
将216mg(1.0mmol)3-氨基-5-溴吡啶-2-甲酰胺溶解于3mL浓盐 酸中，在100℃搅拌20小时。冷却至0℃，加入10mL水，通过碳酸 氢钠将溶液调节至pH值7。滤取生成的灰色固体，干燥，得到119mg (55％)目标化合物。
(6)3-氨基-5-溴-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的合成
将500mg(2.30mmol)3-氨基-5-溴吡啶-2-甲酸、410mg(2.53 mmol)N’，N-羰基二咪唑溶解于5mL DMF中，在40℃搅拌2小时。 冷却至室温，然后加入2.3mL(2.0M的THF溶液)甲胺，再在室温 下搅拌1小时。减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇 ＝9/1-4/1)纯化，得到4.99g(94％)为乳白色固体的目标化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：2.96(3H，d，J＝4.9 Hz)，5.81-6.28(2H，m)，7.17(1H，d，J＝2.0H z)，7.85(1H，d，J＝2.0Hz)，7.88-7.95(1H，m).
以实施例16和89的化合物作为受试化合物，所进行的药理实验 例子如下所示。
(药理实验例1：组胺类似物结合抑制试验)
将编码组胺3受体的cDNA序列[国际专利申请WO00/39164号说 明书]克隆到表达载体pCR2.1、pEF1x(Invitrigen制备)和pCI-neo (Promega制备)上。使用阳离子性脂质体法[参照Proceedings of the national academy of sciences of the united states of America、84卷、7413 页(1987年)]，将所得表达载体转染宿主细胞、HEK293和CHO-K1 (America Type Culture Collection制备)，得到组胺3受体表达细胞。
将由表达组胺3受体的细胞制备的膜标准品与受试化合物和 20,000cpm的[3H]N-α-甲基组胺(NEN制备)一起，在测定缓冲液(50 mM Tris缓冲液、pH 7.4)中，在25℃温育2小时，然后用玻璃滤器 GF/C过滤。用50mM Tris缓冲液、以pH 7.4洗涤，然后求出玻璃滤 器上的放射活性。在10μM thioperamide(SIGAM制备)存在下测定 非特异性结合，求出受试化合物对特异性N-α-甲基组胺结合的50％抑 制浓度(IC50值)[参照Molecular Pharmacology、55卷、1101页(1999 年)]。
结果，实施例16化合物的IC50值为0.68nM，实施例89化合物的 IC50值为0.33nM。
如上所述，实施例16的化合物强烈抑制N-α-甲基组胺(组胺类似 物)与组胺H3受体的结合。
(药理实验例2：脑/脑脊液转移性试验)
对SD系雄性大鼠(7-10周龄、200-400g)口服或静脉内给予受试 化合物，在规定时间时、在乙醚麻醉下，使用经肝素处理的注射筒， 由腹部主动脉取全血。然后切开头部皮肤，用牙科用30G针刺入颈椎 间，进一步插入到蛛网膜下。通过与牙科用30G针连接的软管，将50-100 μL脑脊液采集到1mL注射筒中，然后摘除脑。将血液试样离心(4℃、 6000转、10分钟)，向所得血浆中加入3倍量的乙醇(含有内标物)， 搅拌。将脑试样加入2mL水，匀浆，取其一部分，加入3倍量的乙醇 (含有内标物)并搅拌。脑脊液中加入3倍量的乙醇(含有内标物) 并搅拌。将以上样品在-20℃放置20分钟，然后离心(4℃、12,000g、 10分钟)，将上清用LC/MS/MS分析，通过相对校正曲线法对血浆中、 脑内和脑脊液内的浓度进行定量。
结果，实施例16的化合物在静脉内给予(3mg/kg)后30分钟时， 脑内浓度显示2.22nmol/g、脑脊液内浓度显示0.134μM、血浆中浓度 显示1.36μM。
实施例89的化合物在口服给予(10mg/kg)后，2小时时脑内浓 度显示1.45nmol/g、脑脊髓液内浓度显示0.027μM、血浆中浓度显示 0.70μM。
产业实用性
本发明可提供组胺H3受体拮抗作用(抑制组胺与组胺H3受体结 合的作用)或反相激动作用(抑制组胺H3受体所具有的稳态活性的作 用)的新型物质，即，提供可在生物体内发挥组胺H3受体激动剂或拮 抗剂的作用的新型物质。
本发明所提供的式(I)所示的喹唑啉衍生物或其可药用的盐具有 强烈的组胺H3受体拮抗作用或反相激动作用，可用于肥胖症、糖尿 病、激素分泌异常、高血脂症、痛风和脂肪肝等代谢系统疾病，心绞 痛、急性·缺血性性心力衰竭、心肌梗塞、冠状动脉硬化、高血压、肾 病和电解质异常等循环系统疾病，或睡眠障碍、伴随睡眠障碍的疾病 (特发性嗜睡症、反复性嗜睡症、真性嗜睡症、发作性睡病、睡眠时 周期性四肢运动障碍、睡眠时呼吸暂停综合征、昼夜节律障碍、慢性 疲劳综合征、REM睡眠障碍、老年失眠症、夜班睡眠紊乱、特发性失 眠症、反复性失眠症、真性失眠症、抑郁症、焦虑和精神分裂症)、 贪食症、情绪障碍、癫痫、谵妄、痴呆、注意力缺陷·多动性障碍、记 忆障碍、阿尔茨海默病、帕金森症、认知障碍、运动障碍、感觉异常、 嗅觉障碍、吗啡耐受性、麻醉剂依赖症、酒精依赖症和震颤等中枢和 末梢神经系统疾病的预防或治疗。
“芳基”例如有苯基、萘基、联苯基、蒽基等碳原子数为6-14的 烃环芳基等。
“杂芳基”是指在该基团内具有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原 子的杂原子的5-6元单环，或者表示该单环杂芳基与苯环或吡啶环稠合 形成的双环杂芳基，例如有：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三 唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、吡啶基、 嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、 喹嗪基、喹喔啉基、噌啉基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并呋喃 基、萘啶基、1，2-苯并异唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、唑并吡 啶基、吡啶并噻唑基、异噻唑并吡啶基、苯并噻吩基等。
“低级烷基”是指具有碳原子数1-6的直链或支链的烷基，例如有 甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、 异戊基、新戊基、异戊基、1，1-二甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、 1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊 基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁 基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，2，2- 三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。
“烷氧基”是指羟基的氢原子被上述低级烷基取代所得的基团， 例如有甲氧基、乙氧基、丙氧基等。
“环烷基”优选表示碳原子数为3-9的环烷基，例如有环丙基、环 丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基。
“烷基氨基”是指被上述低级烷基一取代的氨基，例如有甲基氨 基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、仲丁基氨基或叔 丁基氨基等。
“二烷基氨基”是指被上述相同或不同的低级烷基二取代的氨 基，例如有二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、甲基丙基氨基或 二异丙基氨基等。
“一低级烷基氨基甲酰基”是指被上述低级烷基一取代的氨基甲 酰基，例如有甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、 异丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基、仲丁基氨基甲酰基、叔丁基氨 基甲酰基等。
“二低级烷基氨基甲酰基”是指被相同或不同的上述低级烷基二 取代的氨基甲酰基，“二低级烷基氨基甲酰基”例如有：二甲基氨基 甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基、二丙基氨基甲酰 基、甲基丙基氨基甲酰基、二异丙基氨基甲酰基等。
“二低级烷基氨基甲酰基”也包含构成氨基甲酰基的氮原子和与 该氮原子结合的相同或不同的低级烷基一起构成5-8元单环的情况，或 该单环与苯环或吡啶环稠合而构成双环的情况，具体例如有式(VI) 所示的基团等。
“杂芳基烷基”是指上述杂芳基和上述烷基结合而成的基团，例 如有：呋喃-3-基甲基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基乙基、呋喃-2-基乙基、 呋喃-3-基丙基、呋喃-2-基丙基、噻吩-3-基甲基、噻吩-2-基甲基、噻吩 -3-基乙基、噻吩-2-基乙基、噻吩-3-基丙基、噻吩-2-基丙基、1H-吡咯 -3-基甲基、1H-吡咯-2-基甲基、1H-吡咯-3-基乙基、1H-吡咯-2-基乙基、 1H-吡咯-3-基丙基、1H-吡咯-2-基丙基、1H-咪唑-4-基甲基、1H-咪唑- 2-基甲基、1H-咪唑-5-基甲基、1H-咪唑-4-基乙基、1H-咪唑-2-基乙基、 1H-咪唑-5-基乙基、1H-咪唑-4-基丙基、1H-咪唑-2-基丙基、1H-咪唑- 5-基丙基、1H-[1，2，3]三唑-4-基甲基、1H-[1，2，3]三唑-5-基甲基、1H-[1，2，3] 三唑-4-基乙基、1H-[1，2，3]三唑-5-基乙基、1H-[1，2，3]三唑-4-基丙基、 1H-[1，2，3]三唑-5-基丙基、1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基、1H-[1，2，4]三唑-5- 基甲基、1H-[1，2，4]三唑-3-基乙基、1H-[1，2，4]三唑-5-基乙基、1H-[1，2，4] 三唑-3-基丙基、1H-[1，2，4]三唑-5-基丙基、噻唑-4-基甲基、噻唑-3-基甲 基、噻唑-2-基甲基、噻唑-4-基乙基、噻唑-3-基乙基、噻唑-2-基乙基、 噻唑-4-基丙基、噻唑-3-基丙基、噻唑-2-基丙基、[1，2，4]噻二唑-3-基甲 基、[1，2，4]噻二唑-3-基乙基、[1，2，4]噻二唑-3-基丙基、[1，2，4]噻二唑-5- 基甲基、[1，2，4]噻二唑-5-基乙基、[1，2，4]噻二唑-5-基丙基、[1，3，4]噻二 唑-2-2-基甲基、[1，3，4]噻二唑-2-基乙基、[1，3，4]噻二唑-2-基丙基等。
“烷基磺酰基”是指上述低级烷基和磺酰基结合而成的基团，例 如有甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺 酰基等。
“烷基磺酰基氨基”是指氨基的一个氢原子被上述烷基磺酰基取 代得到的基团，例如有甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、丙基磺酰 基氨基、异丙基磺酰基氨基、丁基磺酰基氨基、仲丁基磺酰基氨基、 叔丁基磺酰基氨基、N-甲基-甲基磺酰基氨基、N-甲基-乙基磺酰基氨 基、N-甲基-丙基磺酰基氨基、N-甲基-异丙基磺酰基氨基、N-甲基-丁 基磺酰基氨基、N-甲基-仲丁基磺酰基氨基、N-甲基-叔丁基磺酰基氨 基、N-乙基-甲基磺酰基氨基、N-乙基-乙基磺酰基氨基、N-乙基-丙基 磺酰基氨基、N-乙基-异丙基磺酰基氨基、N-乙基-丁基磺酰基氨基、N- 乙基-仲丁基磺酰基氨基、N-乙基-叔丁基磺酰基氨基等。
“芳烷基”是指具有上述芳基的上述低级烷基，例如有苄基、1- 苯基乙基、2-苯基乙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等。
“卤素原子”例如指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
“烷氧基羰基氨基”是指氨基的一个氢原子被上述烷氧基羰基取 代的基团，例如有甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨 基、异丙氧基羰基氨基、丁氧基羰基氨基、仲丁氧基羰基氨基、叔丁 氧基羰基氨基、戊氧基羰基氨基、N-甲基-甲氧基羰基氨基、N-甲基- 乙氧基羰基氨基、N-甲基-丙氧基羰基氨基、N-甲基-异丙氧基羰基氨 基、N-甲基-丁氧基羰基氨基、N-甲基-仲丁氧基羰基氨基、N-甲基-叔 丁氧基羰基氨基、N-乙基-甲氧基羰基氨基、N-乙基-乙氧基羰基氨基、 N-乙基-丙氧基羰基氨基、N-乙基-异丙氧基羰基氨基、N-乙基-丁氧基 羰基氨基、N-乙基-仲丁氧基羰基氨基、N-乙基-叔丁氧基羰基氨基等。
“烷酰基”是指上述烷基和羰基结合而成的基团，例如有甲基羰 基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基等。
“烷硫基”是指上述烷基与硫原子结合而成的基团，例如有甲硫 基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基等。
“环烷氧基”是指上述烷氧基所具有的烷基被上述环烷基取代的 基团，例如有环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基 等。
“芳氧基”是指氧原子与上述芳基结合而成的基团，例如有苯氧 基、萘-1-基氧基、萘-2-基氧基等。
“芳烷氧基”是指上述芳烷基和氧原子结合而成的基团，例如有 苄氧基、1-苯基乙基氧基、2-苯基乙基氧基、1-萘基甲基氧基、2-萘基 甲基氧基等。
“杂芳基氧基”是指上述定义的“杂芳基”和氧基结合而成的基 团，例如有：呋喃-2-基氧基、呋喃-3-基氧基、噻吩-2-基氧基、噻吩-3- 基氧基、1H-吡咯-2-基氧基、1H-吡咯-3-基氧基、1H-咪唑-2-基氧基、 1H-咪唑-4-基氧基、3H-咪唑-4-基氧基、4H-[1，3，4]三唑-3-基氧基、 2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基、1H-[1，2，4]三唑-3-基氧基、噻唑-2-基氧基、 噻唑-4-基氧基、噻唑-5-基氧基、吡啶-2-基氧基、吡啶-3-基氧基、吡啶 -4-基氧基、嘧啶-2-基氧基、嘧啶-4-基氧基、嘧啶-5-基氧基、哒嗪-3- 基氧基、哒嗪-4-基氧基、2H-吡唑-3-基氧基、1H-吡唑-4-基氧基、1H- 吡唑基-3-氧基、吡嗪-3-基氧基、吡嗪-4-基氧基、喹啉-2-基氧基、喹啉 -3-基氧基、喹啉-4-基氧基、异喹啉-1-基氧基、异喹啉-3-基氧基、异喹 啉-4-基氧基、喹唑啉-2-基氧基、喹唑啉基-3-基氧基、喹喔啉-2-基氧基、 喹喔啉-3-基氧基、噌啉-3-基氧基、噌啉-4-基氧基、1H-苯并咪唑-2-基 氧基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氧基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基氧 基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基、苯并[d]异唑-4-基氧基、苯并[d] 异唑-5-基氧基、苯并[d]异唑-6-基氧基、苯并唑-4-基氧基、苯并 唑-5-基氧基、苯并唑-6-基氧基等。
“杂芳基烷基氧基”是指上述“杂芳基烷基”与氧原子结合而成 的基团，例如有：呋喃-3-基-甲基氧基、呋喃-2-基甲基氧基、呋喃-3- 基乙基氧基、呋喃-2-基乙基氧基、呋喃-3-基丙基氧基、呋喃-2-基丙基 氧基、噻吩-3-基甲基氧基、噻吩-2-基甲基氧基、噻吩-3-基乙基氧基、 噻吩-2-基乙基氧基、噻吩-3-基丙基氧基、噻吩-2-基丙基氧基、1H-吡 咯-3-基甲基氧基、1H-吡咯-2-基甲基氧基、1H-吡咯-3-基乙基氧基、1H- 吡咯-2-基乙基氧基、1H-吡咯-3-基丙基氧基、1H-吡咯-2-基丙基氧基、 1H-咪唑-4-基甲基氧基、1H-咪唑-2-基甲基氧基、1H-咪唑-5-基甲基氧 基、1H-咪唑-4-基乙基氧基、1H-咪唑-2-基乙基氧基、1H-咪唑-5-基乙 基氧基、1H-咪唑-4-基丙基氧基、1H-咪唑-2-基丙基氧基、1H-咪唑-5- 基丙基氧基、1H-[1，2，3]三唑-4-基甲基氧基、1H-[1，2，3]三唑-5-基甲基氧 基、1H-[1，2，3]三唑-4-基乙基氧基、1H-[1，2，3]三唑-5-基乙基氧基、1H- [1，2，3]三唑-4-基丙基氧基、1H-[1，2，3]三唑-5-基丙基氧基、1H-[1，2，4]三 唑-3-基甲基氧基、1H-[1，2，4]三唑-5-基甲基氧基、1H-[1，2，4]三唑-3-基 乙基氧基、1H-[1，2，4]三唑-5-基乙基氧基、1H-[1，2，4]三唑-3-基丙基氧 基、1H-[1，2，4]三唑-5-基丙基氧基、噻唑-4-基甲基氧基、噻唑-3-基甲基 氧基、噻唑-2-基甲基氧基、噻唑-4-基乙基氧基、噻唑-3-基乙基氧基、 噻唑-2-基乙基氧基、噻唑-4-基丙基氧基、噻唑-3-基丙基氧基、噻唑-2- 基丙基氧基、[1，2，4]噻二唑-3-基甲基氧基、[1，2，4]噻二唑-3-基乙基氧 基、[1，2，4]噻二唑-3-基丙基氧基、[1，2，4]噻二唑-5-基甲基氧基、[1，2，4] 噻二唑-5-基乙基氧基、[1，2，4]噻二唑-5-基丙基氧基、[1，3，4]噻二唑-2-2- 基甲基氧基、[1，3，4]噻二唑-2-基乙基、[1，3，4]噻二唑-2-基丙基氧基等。
“芳基氨基甲酰基”是指一个或两个上述“芳基”与氨基甲酰基 结合而成的基团，例如有：苯基氨基甲酰基、萘-1-基氨基甲酰基、萘 -2-基氨基甲酰基等。
“杂芳基氨基甲酰基”是指一或两个“上述杂芳基”与氨基甲酰 基结合而成的基团，例如有：呋喃-2-基氨基甲酰基、呋喃3-基氨基甲 酰基、噻吩-2-基氨基甲酰基、噻吩-3-基氨基甲酰基、1H-吡咯-2-基氨 基甲酰基、1H-吡咯-3-基氨基甲酰基、1H-咪唑-2-基氨基甲酰基、1H- 咪唑-4-基氨基甲酰基、3H-咪唑-4-基氨基甲酰基、4H-[1，3，4]三唑-3-基 氨基甲酰基、2H-[1，2，.4]三唑-3-基氨基甲酰基、1H-[1，2，4]三唑-3-基氨 基甲酰基、噻唑-2-基氨基甲酰基、噻唑-4-基氨基甲酰基、噻唑-5-基氨 基甲酰基、吡啶-2-基氨基甲酰基、吡啶-3-基氨基甲酰基、吡啶-4-基氨 基甲酰基、嘧啶-2-基氨基甲酰基、嘧啶-4-基氨基甲酰基、嘧啶-5-基氨 基甲酰基、哒嗪-3-基氨基甲酰基、哒嗪-4-基氨基甲酰基、2H-吡唑-3- 基氨基甲酰基、1H-吡唑-4-基氨基甲酰基、1H-吡唑基-3-氨基甲酰基、 吡嗪-3-基氨基甲酰基、吡嗪-4-基氨基甲酰基、喹啉-2-基氨基甲酰基、 喹啉-3-基氨基甲酰基、喹啉-4-基氨基甲酰基、异喹啉-1-基氨基甲酰 基、异喹啉-3-基氨基甲酰基、异喹啉-4-基氨基甲酰基、喹唑啉-2-基氨 基甲酰基、喹唑啉基-3-基氨基甲酰基、喹喔啉-2-基氨基甲酰基、喹喔 啉-3-基氨基甲酰基、噌啉-3-基氨基甲酰基、噌啉-4-基氨基甲酰基、1H- 苯并咪唑-2-基氨基甲酰基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基甲酰基、1H- 咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基氨基甲酰基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氨基甲 酰基、苯并[d]异唑-4-基氨基甲酰基、苯并[d]异唑-5-基氨基甲酰 基、苯并[d]异唑-6-基氨基甲酰基、苯并唑-4-基氨基甲酰基、苯并 唑-5-基氨基甲酰基、苯并唑-6-基氨基甲酰基等。
“芳基烷基氨基甲酰基”是指一或两个上述“芳烷基”与氨基甲 酰基结合而成的基团，例如有苄基氨基甲酰基、1-苯基乙基氨基甲酰 基、2-苯基乙基氨基甲酰基、1-萘基甲基氨基甲酰基、2-萘基甲基氨基 甲酰基等。
“杂芳基烷基氨基甲酰基”是指一或两个上述“杂芳基烷基”与 氨基甲酰基结合而成的基团，例如有呋喃-3-基甲基氨基甲酰基、呋喃 -2-基甲基氨基甲酰基、呋喃-3-基乙基氨基甲酰基、呋喃-2-基乙基氨基 甲酰基、呋喃-3-基丙基氨基甲酰基、呋喃-2-基丙基氨基甲酰基、噻吩 -3-基甲基氨基甲酰基、噻吩-2-基甲基氨基甲酰基、噻吩-3-基乙基氨基 甲酰基、噻吩-2-基乙基氨基甲酰基、噻吩-3-基丙基氨基甲酰基、噻吩 -2-基丙基氨基甲酰基、1H-吡咯-3-基甲基氨基甲酰基、1H-吡咯-2-基甲 基氨基甲酰基、1H-吡咯-3-基乙基氨基甲酰基、1H-吡咯-2-基乙基氨基 甲酰基、1H-吡咯-3-基丙基氨基甲酰基、1H-吡咯-2-基丙基氨基甲酰 基、1H-咪唑-4-基甲基氨基甲酰基、1H-咪唑-2-基甲基氨基甲酰基、1H- 咪唑-5-基甲基氨基甲酰基、1H-咪唑-4-基乙基氨基甲酰基、1H-咪唑-2- 基乙基氨基甲酰基、1H-咪唑-5-基乙基氨基甲酰基、1H-咪唑-4-基丙基 氨基甲酰基、1H-咪唑-2-基丙基氨基甲酰基、1H-咪唑-5-基丙基氨基甲 酰基、1H-[1，2，3]三唑-4-基甲基氨基甲酰基、1H-[1，2，3]三唑-5-基甲基氨 基甲酰基、1H-[1，2，3]三唑-4-基乙基氨基甲酰基、1H-[1，2，3]三唑-5-基乙 基氨基甲酰基、1H-[1，2，3]三唑-4-基丙基氨基甲酰基、1H-[1，2，3]三唑- 5-基丙基氨基甲酰基、1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基氨基甲酰基、1H-[1，2，4] 三唑-5-基甲基氨基甲酰基、1H-[1，2，4]三唑-3-基乙基氨基甲酰基、1H- [1，2，4]三唑-5-基乙基氨基甲酰基、1H-[1，2，4]三唑-3-基丙基氨基甲酰 基、1H-[1，2，4]三唑-5-基丙基氨基甲酰基、噻唑-4-基甲基氨基甲酰基、 噻唑-3-基甲基氨基甲酰基、噻唑-2-基甲基氨基甲酰基、噻唑-4-基乙基 氨基甲酰基、噻唑-3-基乙基氨基甲酰基、噻唑-2-基乙基氨基甲酰基、 噻唑-4-基丙基氨基甲酰基、噻唑-3-基丙基氨基甲酰基、噻唑-2-基丙基 氨基甲酰基、[1，2，4]噻二唑-3-基甲基氨基甲酰基、[1，2，4]噻二唑-3-基乙 基氨基甲酰基、[1，2，4]噻二唑-3-基丙基氨基甲酰基、[1，2，4]噻二唑-5- 基甲基氨基甲酰基、[1，2，4]噻二唑-5-基乙基氨基甲酰基、[1，2，4]噻二唑 -5-基丙基氨基甲酰基、[1，3，4]噻二唑-2-2-基甲基氨基甲酰基、[1，3，4]噻 二唑-2-基乙基氨基甲酰基、[1，3，4]噻二唑-2-基丙基氨基甲酰基等。
“芳基氧基羰基氨基”是指上述“芳基氧基”与羰基结合而成的 基团，例如有：苯氧基羰基氨基、1-苯基乙基氧基羰基氨基、萘-2-基 乙基氧基羰基氨基、萘-1-基甲基氧基羰基氨基、2-萘基甲基氧基羰基 氨基等。
“芳基烷基氧基羰基氨基”是指上述“芳烷基氧基”与羰基氨基 结合而成的基团，例如有：苄氧基羰基氨基、1-苯基乙基氧基羰基氨基、 2-苯基乙基氧基羰基氨基、1-萘基甲基氧基羰基氨基、2-萘基甲基氧基 羰基氨基等。
“低级烷基氧基羰基氨基”是指上述“烷氧基”与羰基氨基结合 而成的基团，例如有：甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰 基氨基等。
“低级烷基羰基氨基”是指上述“低级烷基”与羰基氨基结合而 成的基团，例如有：甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、 异丙基羰基氨基、异丁基羰基氨基等。
“芳基羰基氨基”是指上述“芳基”与羰基氨基结合而成的基团， 例如有苯基羰基氨基、萘-1-基羰基氨基、萘-2-基羰基氨基等。
“杂芳基羰基氨基”是指上述“杂芳基”与羰基氨基结合而成的 基团，例如有呋喃-2-基羰基氨基、呋喃3-基羰基氨基、噻吩-2-基羰基 氨基、噻吩-3-基羰基氨基、1H-吡咯-2-基羰基氨基、1H-吡咯-3-基羰基 氨基、1H-咪唑-2-基羰基氨基、1H-咪唑-4-基羰基氨基、3H-咪唑-4-基 羰基氨基、4H-[1，3，4]三唑-3-基羰基氨基、2H-[1，2，4]三唑-3-基羰基氨 基、1H-[1，2，4]三唑-3-基羰基氨基、噻唑-2-基羰基氨基、噻唑-4-基羰基 氨基、噻唑-5-基羰基氨基、吡啶-2-基羰基氨基、吡啶-3-基羰基氨基、 吡啶-4-基羰基氨基、嘧啶-2-基羰基氨基、嘧啶-4-基羰基氨基、嘧啶-5- 基羰基氨基、哒嗪-3-基羰基氨基、哒嗪-4-基羰基氨基、2H-吡唑-3-基 羰基氨基、1H-吡唑-4-基羰基氨基、1H-吡唑基-3-羰基氨基、吡嗪-3- 基羰基氨基、吡嗪-4-基羰基氨基、喹啉-2-基羰基氨基、喹啉-3-基羰基 氨基、喹啉-4-基羰基氨基、异喹啉-1-基羰基氨基、异喹啉基-3-基羰基 氨基、异喹啉-4-基羰基氨基、喹唑啉-2-基羰基氨基、喹唑啉基-3-基羰 基氨基、喹喔啉-2-基羰基氨基、喹喔啉-3-基羰基氨基、噌啉-3-基羰基 氨基、噌啉-4-基羰基氨基、1H-苯并咪唑-2-基羰基氨基、1H-咪唑并 [4，5-b]吡啶-5-基羰基氨基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基羰基氨基、1H- 咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基羰基氨基、苯并[d]异唑-4-基羰基氨基、苯并 [d]异唑-5-基羰基氨基、苯并[d]异唑-6-基羰基氨基、苯并唑-4- 基羰基氨基、苯并唑-5-基羰基氨基、苯并唑-6-基氧基等。
“芳基羰基”是指上述“芳基”和羰基结合而成的基团，例如有 苯基羰基、萘-1-基羰基、萘-2-基羰基等。
“芳基烷基羰基”是指上述“芳烷基”和羰基结合而成的基团， 例如有苯基甲基羰基、萘-1-基羰基、萘-2-基羰基等。
“芳基磺酰基氨基”是指上述“芳基”和磺酰基氨基结合而成的 基团，例如有苯基磺酰基氨基、萘-1-基磺酰基氨基、萘-2-基磺酰基氨 基等。
“烷基氨基磺酰基”是指上述“烷基氨基”和磺酰基结合而成的 基团，例如有：甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、丙基氨基磺酰基、 异丙基氨基磺酰基、丁基氨基、仲丁基氨基或叔丁基氨基等。
“芳基氨基磺酰基”是指上述“芳基”和氨基磺酰基结合而成的 基团，例如有苯基氨基磺酰基、萘-1-基氨基磺酰基、萘-2-基氨基磺酰 基等。
下面，对本发明上述式(I)所示化合物进一步具体公开，
下面，对本发明上述式(I)所示化合物进一步具体公开，对式(I) 中所使用的符号进行说明：
[式中，各符号与前述含义相同]。
R1表示芳基、环内具有1-4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂 原子的5-6元杂芳基、杂芳烷基、直链或支链的低级烷基(该低级烷基 可被羟基、卤素原子或烷氧基取代)、芳烷基、烷氧基、烷氧基羰基 或烷酰基(该芳基、杂芳基、杂芳基烷基和芳烷基可被羟基、卤素原 子或烷氧基取代)。
R1所表示的“芳基”例如优选上述定义的芳基中的苯基。
R1所表示的“5-6元杂芳基”例如有：呋喃基、噻吩基、吡咯基、 咪唑基、三唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、 吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹 唑啉基、喹嗪基、喹喔啉基、噌啉基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、 苯并呋喃基、萘啶基、1，2-苯并异唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、 唑并吡啶基、吡啶并噻唑基、异噻唑并吡啶基、苯并噻吩基等。
该“5-6元的杂芳基”优选其中的可被低级烷基、卤素原子或烷氧 基取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、チアリル基ゾリル基、 异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基或吡嗪基，更优选可被 低级烷基、卤素原子或烷氧基取代的噻吩基、吡咯基、噻唑基、吡啶 基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吡嗪基。
R1所表示的“杂芳基烷基”有：呋喃-3-基-甲基、呋喃-2-基甲基、 呋喃-3-基乙基、呋喃-2-基乙基、呋喃-3-基丙基、呋喃-2-基丙基、噻吩 -3-基甲基、噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基乙基、噻吩-2-基乙基、噻吩-3- 基丙基、噻吩-2-基丙基、1H-吡咯-3-基甲基、1H-吡咯-2-基甲基、1H- 吡咯-3-基乙基、1H-吡咯-2-基乙基、1H-吡咯-3-基丙基、1H-吡咯-2-基 丙基、1H-咪唑-4-基甲基、1H-咪唑-2-基甲基、1H-咪唑-5-基甲基、1H- 咪唑-4-基乙基、1H-咪唑-2-基乙基、1H-咪唑-5-基乙基、1H-咪唑-4-基 丙基、1H-咪唑-2-基丙基、1H-咪唑-5-基丙基、1H-[1，2，3]三唑-4-基甲 基、1H-[1，2，3]三唑-5-基甲基、1H-[1，2，3]三唑-4-基乙基、1H-[1，2，3]三 唑-5-基乙基、1H-[1，2，3]三唑-4-基丙基、1H-[1，2，3]三唑-5-基丙基、 1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基、1H-[1，2，4]三唑-5-基甲基、1H-[1，2，4]三唑-3- 基乙基、1H-[1，2，4]三唑-5-基乙基、1H-[1，2，4]三唑-3-基丙基、1H-[1，2，4] 三唑-5-基丙基、噻唑-4-基甲基、噻唑-3-基甲基、噻唑-2-基甲基、噻唑 -4-基乙基、噻唑-3-基乙基、噻唑-2-基乙基、噻唑-4-基丙基、噻唑-3- 基丙基、噻唑-2-基丙基、[1，2，4]噻二唑-3-基甲基、[1，2，4]噻二唑-3-基乙 基、[1，2，4]噻二唑-3-基丙基、[1，2，4]噻二唑-5-基甲基、[1，2，4]噻二唑-5- 基乙基、[1，2，4]噻二唑-5-基丙基、[1，3，4]噻二唑-2-2-基甲基、[1，3，4]噻 二唑-2-基乙基、[1，3，4]噻二唑-2-基丙基等，其中，优选噻吩-3-基乙基、 噻吩-2-基乙基、噻吩-3-基丙基、噻吩-2-基丙基、1H-吡咯-3-基甲基、 1H-吡咯-2-基甲基、1H-吡咯-3-基乙基、1H-吡咯-2-基乙基、1H-吡咯- 3-基丙基、1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基、1H-[1，2，4]三唑-5-基甲基、1H-[1，2，4] 三唑-3-基乙基、1H-[1，2，4]三唑-5-基乙基、1H-[1，2，4]三唑-3-基丙基、 1H-[1，2，4]三唑-5-基丙基、噻唑-4-基甲基、噻唑-3-基甲基、噻唑-2-基甲 基、噻唑-4-基乙基、噻唑-3-基乙基或噻唑-2-基乙基。
R1所表示的“直链或支链的低级烷基”优选上述定义的碳原子数 为1-6的直链或支链的烷基，例如优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、 正丁基。
该“直链或支链的低级烷基”可被羟基、卤素原子或烷氧基取代。
作为该取代基的卤素原子例如有氟原子、氯原子、溴原子等。
作为该取代基的烷氧基例如有甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
由此，可被羟基、卤素原子或烷氧基取代的“直链或支链的低级 烷基”例如优选甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、羟基甲基、甲 氧基甲基、乙氧基甲基、乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二氟乙基、2-氟乙 基、羟基乙基、2-甲氧乙基、2-乙氧基乙基、正丙基、3-氟丙基、异丙 基，更优选甲基、乙基、正丙基。
R1所表示的“芳烷基”优选上述定义的芳烷基中的可被低级烷基、 低级烷氧基等取代的苄基。
R1所表示的“烷氧基”优选上述定义的烷氧基中的例如甲氧基、 乙氧基、正丙氧基、异丙氧基。
R1优选芳基、环内具有1-3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂 原子的5-6元杂芳基、直链或支链低级烷基(该低级烷基可被羟基、卤 素原子或烷氧基取代)、芳烷基或烷氧基，更优选芳基、环内具有1- 3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5-6元杂芳基、直链或支 链低级烷基(该低级烷基可被羟基、卤素原子或烷氧基取代)或芳烷 基，特别优选低级烷基(该低级烷基可被羟基、卤素原子或烷氧基取 代)。
R4表示式(II)所示的基团：
[式中，各符号与前述相同]、
或式J(III)所示的基团：
[式中，各符号与前述相同]、
或式(IV)所示的基团：
[式中，各符号与前述相同]、
或者式(V)所示的基团：
[式中，各符号与前述相同]。
下面，对式(II)进行说明。
R5各自独立，表示氢原子、低级烷基、羟基、卤素原子。
R5所表示的“低级烷基”例如有甲基、乙基、异丙基等。
R5所表示的“卤素原子”例如有氟原子、氯原子、溴原子等。
m表示0-4的整数。这里，m为0时，上式(II)中的式(II-1) 表示单键。
由此，式(II)所示的基团具体例如有：3-(1-氮杂环丁基)-丙基、 3-(1-吡咯烷基)-丙基、3-(2-甲基吡咯烷基-1-基)-丙基、3-(3-甲基 吡咯烷基-1-基)-丙基、3-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)-丙基、3-(3，4- 二甲基吡咯烷-1-基)-丙基、3-(1-哌啶基)-丙基、3-(2-甲基哌啶-1- 基)-丙基、3-(3-甲基哌啶-1-基)-丙基、3-(4-甲基哌啶-1-基)-丙基、 3-(2，6-二甲基哌啶-1-基)-丙基、3-(3，5-二甲基哌啶-1-基)-丙基、3- (1-高哌啶基([ホモピペリジニル))-丙基、3-(1-アゾカニル)-丙基 等。
下面，对式(III)进行说明。
R5各自独立，表示氢原子、低级烷基、羟基、卤素原子。
R5所表示的“低级烷基”例如有甲基、乙基、异丙基等。
R5所表示的“卤素原子”例如有氟原子、氯原子、溴原子等。
R7和R8各自独立，表示低级烷基、芳烷基、杂芳基烷基。
R7和R8所表示的“低级烷基”例如有甲基、乙基、异丙基等。
R7和R8所表示的“芳烷基”例如有苄基等。
R7和R8所表示的“杂芳基烷基”例如有吡啶-2-基甲基、吡啶-3- 基甲基、吡啶-4-基甲基等。
由此，式(III)所表示的基团具体例如：3-(甲基-苯基-氨基)- 丙基、3-(异丙基-苯基-氨基)-丙基、3-(苄基-苯基-氨基)-丙基、3- (乙基-苯基-氨基)-丙基、3-(异丙基-苯基-氨基)-丙基等。
下面，对式(IV)进行说明。
R5各自独立，表示氢原子、低级烷基、羟基、卤素原子。
R5所表示的“低级烷基”例如有甲基、乙基、异丙基等。
R5所表示的“卤素原子”例如有氟原子、氯原子、溴原子等。
R6表示直链或支链的低级烷基或环烷基。
R6所表示的“直链或支链的低级烷基”例如有甲基、乙基、异丙 基等。
R5所表示的“环烷基”是指与上述定义的环烷基相同的基团，例 如有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
另外，该环烷基中，构成环烷基的一个或两个亚甲基可以被氮原 子、氧原子或硫原子取代。
该环烷基中的两个亚甲基被氮原子、氧原子或硫原子取代时，它 们可以相同或不同。
该环烷基中的一或两个亚甲基被氮原子、氧原子或硫原子取代 时，具体例如有吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、嘧啶基或吡嗪基等。
n表示0-4，n不同时为0。
由此，式(IV)所表示的基团例如有：1-甲基-4-哌啶基、1-乙基- 4-哌啶基、1-丙基-4-哌啶基、1-异丙基-4-哌啶基、1-环丙基-4-哌啶基、 1-环丁基-4-哌啶基、1-环戊基-4-哌啶基、1-环己基-4-哌啶基、1-环庚基 -4-哌啶基、1-甲基-3-吡咯烷基、1-乙基-3-吡咯烷基、1-丙基-3-吡咯烷 基、1-异丙基-3-吡咯烷基、1-环丙基-3-吡咯烷基、1-环丁基-3-吡咯烷 基、1-环戊基-3-吡咯烷基、1-环己基-3-吡咯烷基、1-环庚基-3-吡咯烷 基、1-甲基-4-アゼパニル、1-乙基-4-アゼパニル、1-丙基-4-アゼパニ ル、1-异丙基-4-アゼパニル、1-环丙基-4-アゼパニル、1-环丁基-4-ア ゼパニル、1-环戊基-4-アゼパニル、1-环己基-4-アゼパニル、1-环庚基 -4-アゼパニル、1-甲基-4-アゾカニル、1-乙基-4-アゾカニル、1-丙基- 4-アゾカニル、1-异丙基-4-アゾカニル、1-环丙基-4-アゾカニル、1- 环丁基-4-アゾカニル、1-环戊基-4-アゾカニル、1-环己基-4-アゾカニ ル、1-环庚基-4-アゾカニル、4-{1-(3-氧杂环丁基)}哌啶基、4-(1- 四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶基、4-(1-四氢-2H-硫代吡喃-4-基)哌啶基、 4-[1-(1，4-二烷-2-基)]哌啶基、4-[1-(1-甲基-3-吡咯烷基)]哌啶基、 4-(1-四氢-3-呋喃基)哌啶基、4-(1-四氢-3-硫代呋喃基)哌啶基、4-{1- (2-甲基环戊基)}哌啶基、4-{1-(3-甲基环戊基)}哌啶基、4-{1-(2- 环戊烯-1-基)}哌啶基、3-{1-(3-氧杂环丁基)}吡咯烷基、3-(1-四氢 -2H-吡喃-4-基)吡咯烷基、3-(1-四氢-2H-硫代吡喃-4-基)吡咯烷基、 3-[1-(1，4-二烷-2-基)]吡咯烷基、3-[1-(1-甲基-3-吡咯烷基)]吡咯 烷基、3-(1-四氢-3-呋喃基)吡咯烷基、3-(1-四氢-3-硫代呋喃基)吡 咯烷基、3-{1-(2-甲基环戊基)}吡咯烷基、3-{1-(3-甲基环戊基)}吡 咯烷基、3-{1-(2-环戊烯-1-基)}吡咯烷基、4-{1-(3-氧杂环丁基)} アゼパニル、4-(1-四氢-2H-吡喃-4-基)アゼパニル、4-(1-四氢-2H- 硫代吡喃-4-基)アゼパニル、4-[1-(1，4-二烷-2-基)]アゼパニル、 4-[1-(1-甲基-3-吡咯烷基)]アゼパニル、4-(1-四氢-3-呋喃基)アゼ パニル、4-(1-四氢-3-硫代呋喃基)アゼパニル、4-{1-(2-甲基环戊基)} アゼパニル、4-{1-(3-甲基环戊基)}アゼパニル、4-{1-(2-环戊烯-1- 基)}アゼパニル、5-{1-(3-氧杂环丁基)}アゾカニル、5-(1-四氢-2H- 吡喃-4-基)アゾカニル、5-(1-四氢-2H-硫代吡喃-4-基)アゾカニル、 5-[1-(1，4-二烷-2-基)]アゾカニル、5-[1-(1-甲基-3-吡咯烷基)]ア ゾカニル、5-(1-四氢-3-呋喃基)アゾカニル、5-(1-四氢-3-硫代呋喃 基)アゾカニル、5-{1-(2-甲基环戊基)}アゾカニル、5-{1-(3-甲基 环戊基)}アゾカニル、5-{1-(2-环戊烯-1-基)}アゾカニル、1-甲基- 3-哌啶基、1-乙基-3-哌啶基、1-丙基-3-哌啶基、1-(2-丙基)-3-哌啶基、 1-环丙基-3-哌啶基、1-环丁基-3-哌啶基、1-环戊基-3-哌啶基、1-环己基 -3-哌啶基、1-环庚基-3-哌啶基、1-甲基-4-アゾカニル、1-乙基-4-アゾ カニル、1-丙基-4-アゾカニル、1-(2-丙基)-4-アゾカニル、1-环丙基 -4-アゾカニル、1-环丁基-4-アゾカニル、1-环戊基-4-アゾカニル、1- 环己基-4-アゾカニル、1-环庚基-4-アゾカニル、5-{1-(3-氧杂环丁基)} 哌啶基、5-(1-四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶基、5-(1-四氢-2H-硫代吡喃 -4-基)哌啶基、5-[1-(1，4-二烷-2-基)]哌啶基、5-[1-(1-甲基-3-吡 咯烷基)]哌啶基、5-(1-四氢-3-呋喃基)哌啶基、5-(1-四氢-3-硫代 呋喃基)哌啶基、5-{1-(2-甲基环戊基)}哌啶基、5-{1-(2，5-二甲基 环戊基)}哌啶基、5-{1-(3-甲基环戊基)}哌啶基、5-{1-(2-环戊烯-1- 基)}哌啶基、5-(2-甲基)-1，2-嗪基、5-(2-甲基)-1，2-噻嗪基、5- (2-乙基)-1，2-嗪基、5-(2-乙基)-1，2-噻嗪基、5-(2-环丙基)-1，2- 嗪基、5-(2-环丙基)-1，2-噻嗪基、5-(2-环丁基)-1，2-嗪基、5-(2- 环丁基)-1，2-噻嗪基、5-(2-环戊基)-1，2-嗪基、5-(2-环戊基)-1，2- 噻嗪基、5-(2-环己基)-1，2-嗪基、5-(2-环己基)-1，2-噻嗪基、5- (2-环庚基)-1，2-嗪基、5-(2-环庚基)-1，2-噻嗪基、4-(2-甲基)- 四氢异唑基、4-(2-乙基)-四氢异唑基、4-(2-丙基)-四氢异 唑基、4-(2-环丙基)-四氢异唑基、4-(2-环丁基)-四氢异唑基、 4-(2-环戊基)-四氢异唑基、4-(2-环己基)-四氢异唑基、4-(2- 环庚基)-四氢异唑基等，其中优选1-异丙基-4-哌啶基、1-环丙基-4- 哌啶基、1-环丁基-4-哌啶基、1-环戊基-4-哌啶基、1-环己基-4-哌啶基、 1-环庚基-4-哌啶基、1-异丙基-4-吡咯烷基、1-环丙基-3-吡咯烷基、1- 环丁基-3-吡咯烷基、1-环戊基-3-吡咯烷基、1-环己基-3-吡咯烷基、1- 环庚基-3-吡咯烷基、1-异丙基-4-アゼパニル基、1-环丙基-4-アゼパニ ル基、1-环丁基-4-アゼパニル基、1-环戊基-4-アゼパニル基、1-环己基 -4-アゼパニル基、1-环庚基-4-アゼパニル基、4-{1-(2-甲基环戊基)} 哌啶基、4-{1-(3-甲基环戊基)}哌啶基、5-(2-甲基)-1，2-嗪基、5- (2-甲基)-1，2-噻嗪基、5-(2-乙基)-1，2-嗪基、5-(2-乙基)-1，2- 噻嗪基、5-(2-环丙基)-1，2-嗪基、5-(2-环丙基)-1，2-噻嗪基、5- (2-环丁基)-1，2-嗪基、5-(2-环丁基)-1，2-噻嗪基、5-(2-环己基) -1，2-嗪基、5-(2-环己基)-1，2-噻嗪基、4-(2-甲基)-四氢异唑基、 4-(2-乙基)-四氢异唑基、4-(2-丙基)-四氢异唑基、4-(2-环丙 基)-四氢异唑基、4-(2-环丁基)-四氢异唑基、4-(2-环丙基)- 四氢异唑基，更优选1-异丙基-4-哌啶基、1-环丙基-4-哌啶基、1-环 丁基-4-哌啶基、1-环戊基-4-哌啶基、1-环己基-4-哌啶基、1-环庚基-4- 哌啶基、4-{1-(2-甲基环戊基)}哌啶基、4-{1-(3-甲基环戊基)}哌啶 基、1-异丙基-3-吡咯烷基、1-环丙基-3-吡咯烷基、1-环丁基-3-吡咯烷 基、1-环戊基-3-吡咯烷基、1-环己基-3-吡咯烷基、1-环庚基-3-吡咯烷 基、1-环丙基-4-アゼパニル基、1-环丁基-4-アゼパニル基或1-环戊基- 4-アゼパニル基。
下面，对式(V)进行说明。
R5各自独立，表示氢原子、低级烷基、羟基、卤素原子。
n1各自独立，表示0-4(n1不同时为0)。
n2各自独立，表示0-4(n2不同时为0)。
由此，式(V)所示基团例如有1-环丙基-アゼタン-2-基、1-环丁 基-アゼタン-3-基、1-环丁基-アゼタン-2-基、1-环戊基-アゼタン-3-基、 1-环戊基-アゼタン-2-基、1-环己基-アゼタン-4-基、1-环己基-アゼタン -3-基、1-环己基-アゼタン-2-基、1-环庚基-アゼタン-4-基、1-环庚基- アゼタン-3-基、1-环庚基-アゼタン-2-基、1-环丙基-哌啶-2-基、1-环丁 基-哌啶-3-基、1-环丁基-哌啶-2-基、1-环戊基-哌啶-3-基、1-环戊基-哌 啶-2-基、1-环己基-哌啶-4-基、1-环己基-哌啶-3-基、1-环已基-哌啶-2- 基、1-环庚基-哌啶-4-基、1-环庚基-哌啶-3-基、1-环庚基-哌啶-2-基、1- 环丙基-吡咯烷-2-基、1-环丁基-吡咯烷-3-基、1-环丁基-吡咯烷-2-基、 1-环戊基-吡咯烷-3-基、1-环戊基-吡咯烷-2-基、1-环己基-吡咯烷-4-基、 1-环己基-吡咯烷-3-基、1-环已基-吡咯烷-2-基、1-环庚基-吡咯烷-3-基、 1-环庚基-吡咯烷-2-基、1-环庚基-吡咯烷-4-基、1-环丙基-六亚甲基亚氨 基-2-基、1-环丁基-六亚甲基亚氨基-3-基、1-环丁基-六亚甲基亚氨基- 2-基、1-环戊基-六亚甲基亚氨基-3-基、1-环戊基-六亚甲基亚氨基-2- 基、1-环己基-六亚甲基亚氨基-4-基、1-环己基-六亚甲基亚氨基-3-基、 1-环己基-六亚甲基亚氨基-2-基、1-环庚基-六亚甲基亚氨基-4-基、1-环 庚基-六亚甲基亚氨基-3-基、1-环庚基-六亚甲基亚氨基-2-基等，优选1- 环丁基-アゼタン-3-基、1-环戊基-アゼタン-3-基、1-环己基-アゼタン- 4-基、1-环庚基-アゼタン-4-基、1-环戊基-哌啶-3-基、1-环己基-哌啶- 4-基、1-环庚基-哌啶-4-基、1-环丁基-吡咯烷-3-基、1-环戊基-吡咯烷- 3-基、1-环己基-吡咯烷-4-基、1-环庚基-吡咯烷-4-基。
上式(II)-(V)中，优选式(II)、(IV)或(V)，更优选式 (II)或式(IV)，特别优选式(IV)。
X1表示NH、氧原子或硫原子。
X1优选氧原子或硫原子，更优选氧原子。
Ar表示可被一或两个低级烷基、烷氧基或卤素原子取代的芳基或 杂芳基。
Ar表示的“芳基”例如优选苯基。
Ar表示的“杂芳基”表示与之前定义的“杂芳基”相同的含义， 更具体地说，例如有吡啶基、嘧啶基、吡嗪基，更优选苯基、吡嗪基 或嘧啶基。
该作为取代基的“低级烷基”例如优选甲基、乙基、正丙基、异 丙基、2-氟乙基、3-氟丙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基等。
该作为取代基的“烷氧基”例如优选甲氧基、乙氧基、异丙氧基、 苄氧基、2-氟乙氧基、3-氟丙氧基、甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基等。
该作为取代基的“卤素原子”例如优选氟原子、氯原子、溴原子 等。
Ar具有两个该取代基时，它们可以相同或不同。
由此，Ar的更具体的例子有：苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、乙 氧基苯基、异丙氧基苯基、2-氟乙氧基苯基、2-甲氧基乙氧基苯基、氯 苯基、氟苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基，其中优选苯基、甲基苯基、 甲氧基苯基、2-氟乙氧基苯基、氯苯基、氟苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧 啶基。
上述Ar为六元环的芳基或杂芳基时，该六元的Ar与X1和下式 (VII)
[式中，各符号表示与前述相同的含义]的结合方式具体例如优选式 (VII-1)所示的情况。
[式中，*表示与R4结合的位置，式(VIII)表示与上式(VII)结合的 位置]。
Ar为五元杂芳基时，与上式(VII-1)相当的结合方式可以是上述 定义的“杂芳基”中的五元环杂芳基与X1和上式(VII)结合的方式， 并且只要是与Ar为六元的芳基或杂芳基时的式(I)所示的本发明化 合物或其可药用的盐具有相同程度的组胺受体H3拮抗剂或反相激动 剂作用即可。
Y表示氮原子或CH，Y优选氮原子。
A环表示环内具有一或两个氮原子或硫原子的5-6元杂芳基，或者 表示苯基。
A环所表示的“杂芳基”例如优选噻吩基、吡啶基、嘧啶基或吡 嗪基。其中优选嘧啶基或噻吩基。
A环可以在A环可结合的位置上具有1-4个相同或不同的R2和R3 所表示的基团。
R2和R3可以相同或不同，表示氢原子、氨基、烷基氨基、二烷基 氨基、硝基、氰基、羟基、低级烷基磺酰基、卤素原子、低级烷基(该 低级烷基可进一步被卤素原子取代)、环烷基(该环烷基可进一步被 卤素原子取代)、烷氧基(该烷氧基可进一步被卤素原子或羟基取代)、 环烷氧基(环烷氧基可被卤素原子取代)、芳氧基、芳烷基氧基、杂 芳基氧基、杂芳基烷基氧基、芳基、杂芳基、芳基氨基甲酰基、杂芳 基氨基甲酰基、芳基烷基氨基甲酰基、杂芳基烷基氨基甲酰基、一或 二低级烷基氨基甲酰基、芳基氧基羰基氨基、芳基烷基氧基羰基氨基、 低级烷基氧基羰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基 氨基、芳基烷基羰基氨基、杂芳基烷基羰基氨基、烷酰基、芳基羰基、 芳基烷基羰基、甲酰基、羟基、烷硫基、烷氧基羰基氨基、低级烷基 磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基磺酰基或芳基氨基磺酰基。
R2和R3优选氢原子、低级烷基(该低级烷基可被卤素原子取代)、 烷氧基(该烷氧基可被卤素原子或羟基取代)、芳基、杂芳基、烷基 羰基氨基或芳基羰基氨基。
由此，A环例如有苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基等， 其中优选苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，进一步优选苯基、吡啶基 或嘧啶基，更进一步优选苯基或吡啶基。
因此，下式(VII-2)
[式中，式(IX)表示与式(I)中的Ar结合的部分，其它符号表示与 前述相同含义]
所示基团例如有式(VII-3)所示基团等：
[式中，各符号表示与前述相同含义]
其中，优选式(VII-4)所示基团：
[式中，各符号表示与前述相同含义]，
更优选式(VII-5)所示基团：
[式中，各符号表示与前述相同含义]。
上述(VII-3)、(VII-4)或(VII-5)所示基团可以在相当于A 环的基团上具有上述R2或R3。
以上说明的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X1、Y、m、n、 以及A环的优选方案可以是将其中任意组合。
式(I)：
[式中，各符号与前述相同含义]所示的化合物例如有下述化合物或其可 药用的盐：
1.3，8-二甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉 酮
2.3-甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
3.3-乙基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
4.3，6-二甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉 酮
5.3，5-二甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉 酮
6.3-丙基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
7.3-苄基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
8.3-乙基-2-[3-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
9.3-异丙基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
10.2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮
11.2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3-(2，2，2-三氟乙基)-4(3H) -喹唑啉酮
12.3，8-二甲基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑 啉酮
13.2-(2-甲氧基-4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-3- 甲基喹唑啉-4(3H)-酮
14.8-甲氧基-2-(2-甲氧基-4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基} 苯基)-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
15.3-甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡啶并[2，3-d]-嘧啶-4 (3H)-酮
16.3-甲基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
17.3-甲基-2-[4-(1-环戊基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉 酮
18.6-氯-3-甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡啶并[3，4-d]- 嘧啶-4(3H)-酮
19.3，7-二甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉 酮
20.3-甲基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]吡啶并[2，3-d]-嘧啶 -4(3H)-酮
21.2-[4-(1-环戊基-4-哌啶基氧基)苯基]-3-甲基吡啶并[2，3-d]-嘧 啶-4(3H)-酮
22.2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)苯基]-3-甲基吡啶并-[2，3-d]嘧 啶-4(3H)-酮
23.2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)-苯基]-3-(2-甲氧基乙基)吡 啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
24.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-甲氧基喹唑啉-4(3H) -酮
25.7-溴-2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基 吡啶并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
26.7-溴-2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基 吡啶并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
27.2-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-8-甲氧基-3-甲基 喹唑啉-4(3H)-酮
28.6-氯-2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，4-d] 嘧啶-4(3H)-酮
29.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-甲氧基-3-甲基吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
30.6-氯-2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，4-d] 嘧啶-4(3H)-酮
31.6-氯-2-[2-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基}-3-甲基吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
32.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-甲基喹唑啉-4(3H) -酮
33.8-甲氧基-3-甲基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]吡啶并 [3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
34.2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-甲氧基-3-甲基吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
35.8-氨-2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮
36.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基-8-(三氟甲基) 喹唑啉-4(3H)-酮
37.2-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3，8-二甲基喹唑 啉-4(3H)-酮
38.6-氯-2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基 吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
39.6-氯-2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基 吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
40.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-氟-3-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮
41.2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-氟-3-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮
42.8-氟-2-(2-甲氧基-4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基) -3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
43.5-氟-3-甲基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]喹唑啉-4(3H) -酮
44.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-5-氟-3-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮
45.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3，8-二甲基吡啶并[4，3-d] 嘧啶-4(3H)-酮
46.2-{2-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]嘧啶-5-基}-8-甲氧基-3-甲基 喹唑啉-4(3H)-酮
47.2-{2-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]嘧啶-5-基}-8-甲氧基-3-甲基 吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
48.2-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-8-甲氧基-3-甲基 吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
49.2-(4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-6-甲氧基-3-甲基吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
50.2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-6-甲氧基-3-甲基吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
51.3-甲基-2-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶 并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
52.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，2-d] 嘧啶-4(3H)-酮
53.2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，2-d] 嘧啶-4(3H)-酮
54.3，8-二甲基-2-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基) 吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
55.7-溴-3-甲基-2-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基) 吡啶并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
56.7-甲氧基-3-甲基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]喹唑啉-4 (3H)-酮
57.7-甲氧基-3-甲基-2-[4-(3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基) 苯基]喹唑啉-4(3H)-酮
58.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-7-甲氧基-3-甲基喹唑 啉-4(3H)-酮
59.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-甲氧基-3-甲基吡啶 并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
60.7-溴-2-[2-(2-氟乙氧基)-4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3- 甲基喹唑啉-4(3H)-酮
61.6-氯-2-[2-(2-氟乙氧基)-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-3- 甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
62.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(2-氟乙氧基)-8- 甲氧基喹唑啉
63.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，4-d] 嘧啶-4(3H)-酮
64.2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，4-d] 嘧啶-4(3H)-酮
65.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-7-(2-氟乙基)-3-甲 基-3，7-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4，8-二酮
66.2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-7-(2-氟乙基)-3-甲 基-3，7-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4，8-二酮
67.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-(二氟甲氧基)-3- 甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
68.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-7-(二氟甲基)-3-甲 基-3，7-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4，8-二酮
69.3-甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)-苯基]吡啶并[3，4-d]-嘧啶- 4(3H)-酮
70.3-甲基-2-[3-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-6-甲基磺酰基氨基-4 (3H)-喹唑啉酮
71.3-甲基-2-[3-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-7-甲基磺酰基氨基-4 (3H)-喹唑啉酮
72.3-甲基-7-硝基-2-[3-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹 唑啉酮
73.3-甲基-7-甲基磺酰基氨基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4 (3H)-喹唑啉酮
74.3-甲基-6-甲基磺酰基氨基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4 (3H)-喹唑啉酮
75.6-乙酰基氨基-3-甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H) -喹唑啉酮
76.3-甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-6-三氟甲基羰基氨基 -4(3H)-喹唑啉酮
77.3-甲基-2-[2-甲基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)- 喹唑啉酮
78.3-甲基-2-[2-氟-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹 唑啉酮
79.6-溴-3-甲基-2-[3-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]-4 (3H)-喹唑啉酮
80.6-溴-3-甲基-2-[2-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]-4 (3H)-喹唑啉酮
81.2-[2-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-3-甲基吡啶并 [2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
82.8-甲氧基-3-甲基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]喹唑啉-4 (3H)-酮
83.3-烯丙基-2-[4-(3-吡咯烷-基丙氧基)苯基]吡啶并[2，3-d]嘧啶 -4(3H)-酮
84.2-[2-甲氧基-4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3-甲基吡啶并[2，3-d] 嘧啶-4(3H)-酮
85.3-甲基-2-[2-甲基-4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H) -喹唑啉酮
86.3-甲基-2-[2-甲基-4-(1-环戊基-4-哌啶基氧基)-苯基]-4(3H) -喹唑啉酮
87.3-甲基-2-[2-甲基-4-(1-环己基-4-哌啶基氧基)-苯基]-4(3H) -喹唑啉酮
88.3-甲基-2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)-苯基]-4(3H)-喹唑 啉酮
89.3-甲基-2-[4-(1-环丙基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉 酮
90.8-甲氧基-3-甲基-2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H) -喹唑啉酮
91.6-甲氧基-3-甲基-2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H) -喹唑啉酮
92.5-甲氧基-3-甲基-2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H) -喹唑啉酮
93.8-甲氧基-3-甲基-2-[4-(1-环丙基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H) -喹唑啉酮
94.5-甲氧基-3-甲基-2-[4-(1-环丙基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H) -喹唑啉酮
95.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3，8-二甲基喹唑啉-4 (3H)-酮
96.7-溴-2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，2-d] 嘧啶-4(3H)-酮
97.7-溴-2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，2-d] 嘧啶-4(3H)-酮
98.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基吡啶 并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
99.2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基吡啶 并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
100.2-{4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-乙基-8-甲基喹唑啉 -4(3H)-酮
101.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-乙基-8-甲基喹唑啉 -4(3H)-酮
102.2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-乙基-8-甲基喹唑啉 -4(3H)-酮
103.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]-2-氟苯基}-3-甲基喹唑啉- 4(3H)-酮
104.2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]-2-氟苯基}-3-甲基喹唑啉- 4(3H)-酮
105.4-氧代-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-[3，4H]喹唑啉甲酸 叔丁酯。
其中，优选以下化合物或其可药用的盐：
3-甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡啶并[2，3-d]-嘧啶-4(3H) -酮。
3-甲基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮。
2-[4-(1-环戊基-4-哌啶基氧基)苯基]-3-甲基吡啶并[2，3-d]-嘧啶-4 (3H)-酮。
2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)苯基]-3-甲基吡啶并-[2，3-d]嘧啶-4 (3H)-酮。
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-甲氧基-3-甲基吡啶并 [3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮。
2-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-8-甲氧基-3-甲基吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮。
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-6-甲氧基-3-甲基吡啶并 [3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮。
3-甲基-2-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶并[3，2-d] 嘧啶-4(3H)-酮。
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，2-d]嘧啶- 4(3H)-酮。
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-甲氧基-3-甲基吡啶并 [3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮。
11.2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，4-d] 嘧啶-4(3H)-酮。
3-甲基-2-[2-甲基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑 啉酮。
3-甲基-2-[2-甲基-4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H)-喹 唑啉酮。
3-甲基-2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)-苯基]-4(3H)-喹唑啉酮。
8-甲氧基-3-甲基-2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)-苯基]-4(3H)- 喹唑啉酮。
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3，8-二甲基喹唑啉-4(3H) -酮。
本发明的式(I-1)
或式(I-2)
[式中，各符号表示与前述相同含义]所示的化合物例如可通过以下方法 制备。
[式中，Pro表示羟基的保护基团，其它符号与前述相同]
以下，对各步骤进行说明。
(步骤1)
本步骤是通过使化合物(1)和化合物(2)反应来制备化合物(3) 的方法。
本步骤的反应可按照文献记载的方法(例如，肽合成的基础和实 验、泉屋信夫等人、丸善、1983年；Comprehensive Organic Synthesis、 第6卷、Pergamon Press公司、1991年等)、与其相似的方法或它们 与常规方法组合的方法，进行常规酰胺生成反应，即，使用本领域技 术人员所周知的缩合剂进行，或者利用本领域技术人员可以利用的酯 活化方法，混合酸酐法、酰氯法、碳二亚胺法等进行。上述酰胺化试 剂例如有：亚硫酰氯、草酰氯、N，N-二环己基碳二亚胺、1-甲基-2-溴 吡啶碘化物、N，N’-羰基二咪唑、氯磷酸二苯酯、叠氮化磷酸二苯酯、 N，N’-二琥珀酰亚氨基碳酸酯、N，N’-二琥珀酰亚氨基草酸酯、1-乙基-3- (3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯或 苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸等，其中例如优选亚 硫酰氯、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N，N-二环己 基碳二亚胺或苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸等。另 外，酰胺生成反应中，还可以与上述酰胺化试剂一起使用碱、缩合助 剂。
所使用的碱例如有三甲胺、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基 吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N，N-二甲基苯胺、1，8-二氮杂双环 [5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)等脂 族叔胺；例如有吡啶、4-二甲基氨基吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、喹 啉或异喹啉等芳族胺等，其中例如优选脂族叔胺等，特别优选例如三 乙胺或N，N-二异丙基乙胺等。
所使用的缩合助剂例如有N-羟基苯并三唑水合物、N-羟基琥珀酰 亚胺、N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺或3-羟基-3，4-二氢-4-氧代- 1，2，3-苯并三唑等，其中例如优选N-羟基苯并三唑等。
相对于1当量化合物(1)或其反应性衍生物，所使用的化合物(2) 的量通常为1-10当量，优选1-3当量。
化合物(1)例如有2-氨基苯甲酸衍生物、2-氨基烟酸衍生物等。
化合物(2)例如有甲胺、乙胺、丙胺、苄胺、苯胺等。
相对于1当量化合物(1)或其反应性衍生物，所使用的酰胺化试 剂的量通常为1-10当量，优选1-3当量。
相对于1当量化合物(1)或其反应性衍生物，所使用的缩合助剂 的量通常为1-10当量，优选1-3当量。
相对于1当量化合物(1)或其反应性衍生物，所使用的碱的量通 常为1-10当量，优选1-5当量。
反应溶剂只要是对反应没有阻碍即可，没有特别限定，具体例如 有：二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、 乙酸甲酯、乙腈、苯、二甲苯、甲苯、1，4-二烷、四氢呋喃、二甲氧 基乙烷或它们的混合溶剂，从确保优选的反应温度的角度考虑，例如 优选乙腈、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或N，N-二甲基甲酰胺等。
反应温度通常为-78℃至溶剂的沸点温度，优选0℃-50℃。
反应时间通常为0.5小时-96小时，优选3-24小时。
本步骤中使用的碱、酰胺化试剂、缩合助剂可以是将一种或多种 组合使用。
上述所得化合物(3)可通过公知的分离纯化方法例如浓缩、减压 浓缩、溶剂萃取、结晶、再沉淀、色谱等进行分离纯化，或者无需分 离纯化而用于以下步骤。
(步骤2)
本步骤是在NaHSO3的存在下，通过使上述步骤1所得化合物(3) 和醛化合物(4)反应来制备化合物(5)的方法。
化合物(4)中的Pro表示羟基的保护基团。保护基团的导入可通 过文献记载(例如Protective Groups in Organic Synthesis、T.W.Green 著、第2版、John Wiley & Sons公司、1991年等)、与其相似的方法 或它们与常规方法组合来进行。化合物(4)中的Pro例如有甲基等低 级烷基或苄基等芳烷基、甲氧基甲基等低级烷氧基烷基、甲硫基甲基 等低级烷硫基烷基等。
本步骤中，相对于1当量化合物(3)，所使用的NaHSO3的量通 常为1-20当量，优选1-3当量。
反应溶剂只要是对反应没有阻碍即可，没有特别限定，具体例如 有：二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、 乙酸甲酯、乙腈、丙腈、1，4-二烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或它们 的混合溶剂等，其中例如优选二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺等。
反应温度通常为室温-200℃，优选80℃-150℃。
反应时间通常为1小时-90小时，优选1小时-48小时。
上述所得化合物(5)可通过公知的分离纯化方法例如浓缩、减压 浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等进行分离纯化，或者无需分 离纯化而用于以下步骤。
(步骤3)
本步骤是将上述步骤2所得化合物所具有的羟基的保护基团除 去，制备化合物(6)的方法。
该羟基的保护基团Pro的除去可通过文献记载的方法(例如 Protective Groups in Organic Synthesis、T.W.Green著、第2版、John Wiley & Sons公司、1991年等)、与其相似的方法或它们与常规方法组 合的方法进行。
Pro为甲基时，具体例如可通过以下方法除去甲基。
[各符号与前述相同]
(步骤3-1)
本步骤是使用BBr3除去化合物(5-1)所具有的甲氧基的甲基，制 备化合物(6)的方法。
相对于1当量化合物(5-1)，所使用的BBr3的量通常为1-10当 量，优选1-3当量。
反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，没有特别限定，具体例如 有：二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基 乙酰胺、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、丙腈、苯、二甲苯、甲苯、或 它们的混合溶剂等，其中，例如优选二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、 苯、二甲苯、甲苯等。
反应时间通常为1小时-90小时，优选1小时-24小时。
反应温度通常为-78℃至100℃，优选0℃-60℃。
上述所得化合物(6)可通过公知的分离纯化方法例如浓缩、减压 浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等进行分离纯化，或者无需分 离纯化而用于以下步骤。
上述Pro为苄基时，具体例如可通过以下方法除去苄基。
[式中，Bn表示苄基，其它符号与前述相同]
(步骤3-2)
本步骤是在氢气氛下，通过接触还原除去化合物(5-2)所具有的 苄基，制备化合物(6)的方法。
本步骤中，所使用的还原剂有披钯碳、氢氧化钯、披铑碳、阮内 镍等。
相对于1当量化合物(5-2)，所使用的还原剂的量通常为0.01-10 当量，优选0.01-1当量。
反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，没有特别限定，例如有水、 甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基 乙酰胺、乙酸乙酯、乙酸甲酯、苯、二甲苯、甲苯、1，4-二烷、四氢 呋喃、二甲氧基乙烷或它们的混合溶剂等，其中，优选甲醇、乙醇、 乙酸乙酯、乙酸甲酯等。
反应时间通常为1小时-100小时，优选1小时-24小时。
反应温度通常为0℃-50℃，优选室温-40℃。
化合物(6)也可以使用不具有步骤2中使用的化合物(4)所具 有羟基的保护基团的式(4-1)来制备化合物(6)，
[式中，各符号与前述相同]
此时，无需经过上述步骤3的脱保护步骤即可得到化合物(6)。
上述所得化合物(6)可通过公知的分离纯化方法例如浓缩、减压 浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等进行分离纯化，或者无需分 离纯化，直接用于以下步骤。
(步骤4)
本步骤是在碱的存在下，通过使上述步骤3所得化合物(6)和化 合物(7)(1-溴-3-氯-丙烷)反应，制备化合物(8)的方法。
相对于1当量化合物(6)，本步骤所使用的1-溴-3-氯-丙烷的量 通常为1-10当量，优选1-3当量。
本步骤中使用的碱例如有碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、 碳酸铯、氢氧化钠、二异丙基乙胺等，其中，优选碳酸钠、碳酸钾、 碳酸铯。
相对于1当量化合物(6)，本步骤中使用的碱的量通常为1-10当 量，优选1-3当量。
反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，没有特别限定，例如有二 甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、乙酸 甲酯、乙腈、丙腈、1，4-二烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或它们的混 合溶剂等，其中，例如优选N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等。
反应时间通常为1小时-48小时，优选3小时-12小时。
反应温度通常为0℃-100℃，优选室温-80℃。
上述所得化合物(8)可通过公知的分离纯化方法例如浓缩、减压 浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯 化而用于以下步骤。
(步骤5)
本步骤是在碱的存在下，使上述步骤4所得化合物(8)和氨基化 合物(9)或化合物(10)反应，制备本发明化合物(I-1)或(I-2) 所示化合物的方法。
[式中，各符号与前述相同]
[式中，各符号表示与前述相同含义]
相对于1当量化合物(8)，本步骤中使用的化合物(9)或(10) 的量通常为1-0当量，优选1-3当量。
所使用的化合物(9)具体例如有：哌啶、吡咯烷、(2R)-2-甲基 吡咯烷、(2S)-2-甲基吡咯烷、(3S)-3-甲基哌啶、氮杂环丁烷、高 哌啶、吗啉、アゼパン、アゾカン等。
所使用的化合物(10)例如有二甲胺、二乙胺、N-甲基苯胺等。 另外，本反应体系中，可以使碘化钾或溴化钾共存。
相对于1当量化合物(8)，所使用的碘化钾或溴化钾的量通常为 0.1-5当量，优选0.5-1当量。
反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，没有特别限定，例如有二 甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、乙酸 甲酯、乙腈、丙腈、苯、二甲苯、甲苯、1，4-二烷、四氢呋喃、二甲 氧基乙烷或它们的混合溶剂等，其中，例如优选二甲基亚砜、N，N-二 甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃等。
反应时间通常为1小时-48小时，优选1小时-12小时。
反应温度通常为0℃-100℃，优选40℃-80℃。
上述所得本发明的化合物(I-1)或(I-2)可通过公知的分离纯化 方法例如浓缩，减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯 化。
本发明的化合物(I-1)或(I-2)也可以通过在碱的存在下，通过 将上式(6)所示化合物和式(11)或式(12)所示化合物反应来制备 本发明的化合物(I-1)或(I-2)。
[式中，各符号与前述相同]
[式中，X2表示离去基团，其它符号与前述相同]
相对于1当量化合物(6)，本步骤中使用的(11)或(12)的量 通常为1-5当量，优选1-2当量。
在化合物(6)和化合物(11)或(12)的反应中，X2只要可以发 挥离去基团的功能即可，可以是任何基团，例如有氯原子、溴原子等 卤素原子，甲苯磺酰基、甲磺酰基等。
所使用的化合物(11)的具体例子有：二乙基(3-溴丙基)胺等。
所使用的化合物(12)的例子有：1-(3-溴丙基)吡咯烷、(2R) -1-(3-溴丙基)-2-甲基吡咯烷、(2S)-1-(3-溴丙基)-2-甲基吡咯烷、 (3S)-1-(3-溴丙基)-3-甲基哌啶等。
反应溶剂只要不对反应产生阻碍即可，没有特别限定，例如有二 甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、乙酸 甲酯、乙腈、丙腈、苯、二甲苯、甲苯、1，4-二烷、四氢呋喃、二甲 氧基乙烷或它们的混合溶剂等，其中，例如优选N，N-二甲基甲酰胺、 四氢呋喃等。
反应时间通常为1小时-48小时，优选1小时-12小时。
反应温度通常为0℃-100℃，优选40℃-80℃。
上述所得本发明的化合物(I-1)或(I-2)可通过公知的分离纯化 方法例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯 化。
本发明的化合物(I-1)或(I-2)还可以通过使上述步骤1所得的 化合物(3)与下式(13)或式(14)所示化合物反应来制备。
[式中，各符号与前述相同]
本步骤中，可以使用TsOH(甲苯磺酸)(或其水合物)和DDQ (2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌)。
相对于1当量化合物(3)，本步骤中使用的TsOH(或其水合物) 的量通常为0.1-10当量，优选0.5-2当量。
还可以使用乙酸、富马酸等代替TsOH。
相对于1当量化合物(3)，本步骤中使用的DDQ的量通常为1- 10当量，优选1-3当量。
还可以使用二氧化锰等其它氧化剂代替DDQ。
相对于1当量化合物(3)，本步骤中使用的化合物(13)或化合 物(14)的量通常为1-5当量，优选1-2当量。
所使用的化合物(13)具体例如有4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯 甲醛等。
所使用的化合物(14)例如有：4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯甲醛、 4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯甲醛、4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧 基}苯甲醛等。
反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，没有特别限定，例如有二 甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、丙腈、苯、 二甲苯、甲苯、1，4-二烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或它们的混合溶 剂等，其中例如优选甲苯、1，4-二烷、四氢呋喃等。
反应时间通常为1小时-90小时，优选1小时-48小时。
反应温度通常为室温-150℃，优选60℃-130℃。
上述所得本发明的化合物(I-1)或(I-2)可通过公知的分离纯化 方法例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯 化。
本发明的化合物(I-3)所示的化合物：
[式中，各符号与前述相同]例如也可通过以下方法制备。
[式中，Pro1表示氨基的保护基团，R61表示直链或支链的低级烷基，r 表示1-7，其它符号与前述相同]
以下对各步骤进行说明。
(步骤6)
本步骤是使上述步骤3所得化合物(6)与化合物(15)反应，制 备化合物(16)的方法。
式(15)中的Pro1表示氨基的保护基团，该氨基的保护基团如文 献记载(Protective Groups in Organic Synthesis、T.W.Green著、第2 版、John Wiley & Sons公司、1991年等)，例如有Boc基、乙酰基或 苄基等。
本步骤的反应是所谓的光延(Mitsunobu)反应，可通过在膦化合 物和偶氮化合物的存在下，按照文献记载的方法(例如Mitsunobu.O 著、“The use of diethyl azodicarboxylate and triphenylphosphine in synthesis and transformation of natural products”、Synthesis、第1卷、 1981年、1-28页)、与其相似的方法或它们与常规方法组合的方法进 行。
相对于1当量化合物(6)，本步骤中使用的化合物(15)的量通 常为0.5-10当量，优选1-3当量。
本步骤中使用的膦化合物例如有三苯膦、三乙基膦、三丁基膦等。
通常相对于1当量化合物(6)，所使用的膦化合物的量为0.5-10 当量，优选1-3当量。
所使用的偶氮化合物例如有偶氮二甲酸二乙酯酯、偶氮二甲酸二 异丙酯酯等。
相对于1当量化合物(6)，所使用的偶氮化合物的量为0.5-10当 量，优选1-3当量。
反应时间通常为1-48小时，优选4-12小时。
反应温度通常为0℃-溶剂的沸点温度，优选15℃-30℃。
本步骤中使用的反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，没有特别 限定，具体例如有四氢呋喃、甲苯等。
化合物(16)也可以在碱存在下，通过使化合物(6)和化合物(15-2) 所示的化合物反应来制备。
[式中，Hal表示卤素原子，其它符号与前述相同]
式(15-2)中的Hal表示卤素原子，例如有：氯原子、溴原子、碘 原子等，其中优选溴原子。
相对于1当量化合物(6)，本步骤中使用的化合物(15-2)的量 通常为1-5当量，优选1-2当量。
本步骤中使用的化合物(15-2)例如有：1-苄基-4-氯哌啶、1-苄基 -4-溴哌啶、1-苄基-4-碘哌啶、4-氯四氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯、4- 溴四氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯、4-碘四氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯 等。
相对于1当量化合物(6)，本步骤中使用的碱的量通常为1-10当 量，优选1-3当量。
本步骤中使用的碱例如有碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、 碳酸铯、氢化钠、二异丙基乙胺等，其中优选碳酸钾、氢化钠等。
反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，没有特别限定，例如有N，N- 二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、丙腈、1，4-二烷、四氢呋 喃、二甲氧基乙烷或它们的混合溶剂等，其中优选例如N，N-二甲基甲 酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃等。
反应时间通常为1小时-48小时，优选2小时-24小时。
反应温度通常为-78℃至100℃，优选0℃-40℃。
上述所得化合物(16)可通过公知的分离纯化方法例如浓缩、减 压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离 纯化而应用于以下步骤。
(步骤7)
本步骤是将上述步骤6所得化合物(16)所具有的氨基的保护基 团除去，制备化合物(17)的方法。
本步骤的氨基的除去反应可通过文献记载的方法(Protective Groups in Organic Synthesis、T.W.Green著、第2版、John Wiley&Sons 公司、1991年等)、与其相似的方法以或它们与常规方法组合的方法 进行。
上述所得化合物(17)可通过公知的分离纯化方法例如浓缩、减 压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离 纯化而直接应用于以下步骤。
(步骤8)
本步骤是在布朗斯台德酸或路易斯酸、以及还原剂的存在下，使 上述步骤7所得化合物(17)与化合物(18)或化合物(19)反应， 制备本发明的化合物(I-3)的方法。
本步骤中使用的化合物(18)具体例如有：乙醛、丙醛、丁醛等。
本步骤中使用的化合物(19)具体例如有：[(1-乙氧基环丙基) 氧基](三甲基)硅烷。
相对于1当量化合物(17)，所使用的化合物(18)或(19)的 量通常为1-10当量，优选1-3当量。
所使用的硼化试剂例如有三乙酰氧基硼氢化物、氰基硼氢化钠。
相对于1当量化合物(17)，所使用的氢化试剂的量通常为1-10 当量，优选1-3当量。
相对于1当量化合物(17)，本步骤中使用的氯化锌(II)的量通 常为1-10当量，优选1-3当量。
还可以使用其它布朗斯台德酸或路易斯酸代替氯化锌，例如可以 在本反应中使用乙酸、三氟乙酸、氯化镁、三氟化硼等。
反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，没有特别限定，例如有甲 醇、乙醇、乙酸、四氢呋喃、二氯甲烷等，其中例如优选甲醇、乙醇 等。
反应时间通常为1小时-48小时，优选1小时-24小时。
反应温度通常为0℃-100℃，优选0℃-40℃。
上述所得本发明的化合物(I-3)可通过公知的分离纯化方法例如 浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化。
本发明的化合物(I-3)也可以在碱的存在下，使上述式(6)所示 化合物与式(20)所示化合物反应来制备。
[式中，各符号与前述相同]
[式中，各符号与前述相同]
相对于1当量化合物(6)，本步骤中使用的化合物(20)的量通 常为1-5当量，优选1-2当量。
所使用的化合物(20)的具体例子有：4-溴-1-环丁基哌啶、4-溴- 1-环戊基哌啶、4-溴-1-环己基哌啶等。
反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，没有特别限定，例如有： 二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、苯、二甲苯、 甲苯、1，4-二烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或它们的混合溶剂等，其 中优选例如二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等。
反应时间通常为1小时-48小时，优选2小时-24小时。
反应温度通常为-78℃-100℃，优选0℃-40℃。
上述所得本发明的化合物(I-3)可通过公知的分离纯化方法例如 浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化。
本发明的化合物(I-3)也可以通过使上述步骤1所得化合物(3) 与下式(21)所示化合物反应来制备。
[式中，各符号与前述相同]
本步骤中，可以使用TsOH(或其水合物)和DDQ。
相对于1当量化合物(3)，本步骤中使用的TsOH(或其水合物) 的量通常为0.1-10当量，优选0.5-2当量。
相对于1当量化合物(3)，本步骤中使用的DDQ的量通常为1- 10当量，优选1-3当量。
本步骤中，可以使用乙酸、富马酸等代替TsOH，还可以使用二氧 化锰等其它氧化剂代替DDQ。
相对于1当量化合物(3)，本步骤中使用的化合物(21)的量通 常为1-5当量，优选1-3当量。
所使用的化合物(21)例如有4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]苯甲 醛、4-[(1-环戊基-4-哌啶基)氧基]苯甲醛、4-[(1-环己基-4-哌啶基) 氧基]苯甲醛等。
反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，没有特别限定，例如有： 二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、丙腈、 苯、二甲苯、甲苯、1，4-二烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或它们的混 合溶剂等，其中例如优选甲苯、1，4-二烷等。
反应时间通常为1小时-96小时，优选3小时-24小时。
反应温度通常为0℃-150℃，优选60℃-120℃。
上述所得本发明的化合物(I-3)可通过公知的分离纯化方法例如 浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化。
本步骤中使用的化合物(21)中，(21-1)所示化合物
[式中，各符号与前述相同]例如可通过以下方法制备。
[式中，各符号与前述相同]
(步骤A)
本步骤是通过使1-Boc-4-哌啶醇(A)和4-羟基苯甲酸乙酯(B) 反应来制备化合物(C)的方法，是与上述步骤6相同的光延反应。
相对于1当量化合物(B)，本步骤中使用的化合物(A)的量通 常为0.5-10当量，优选1-3当量。
本步骤中使用的膦化合物例如有三苯膦、三乙基膦、三丁基膦等。
通常相对于1当量化合物(B)，所使用的膦化合物的量为0.5-10 当量，优选1-3当量。
所使用的偶氮化合物例如有偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异 丙酯等。
相对于1当量化合物(B)，所使用的偶氮化合物的量为0.5-10当 量，优选1-3当量。
反应温度通常为-78℃至溶剂的沸点温度，优选15℃-30℃。
反应时间通常为1-48小时，优选4-12小时。
本步骤中使用的反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，没有特别 限定，具体例如有：四氢呋喃、甲苯等。
上述所得化合物(C)可通过公知的分离纯化方法例如浓缩、减压 浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯 化而用于以下步骤。
(步骤B)
本步骤是除去化合物(C)所具有的Boc基团，制备化合物(D) 的方法。
本步骤中的Boc基团的除去方法可通过文献记载的方法 (Protective Groups in Organic Synthesis、T.W.Green著、第2版、John Wiley & Sons公司、1991年等)、与其相似的方法或它们与常规方法组 合的方法进行。
Boc基团的除去例如可通过使用三氟乙酸进行。也可以使化合物 (C)与三氟乙酸反应，还可以在反应溶剂中进行。
上述所得化合物(D)可通过公知的分离纯化方法例如浓缩、减压 浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯 化而用于以下步骤。
(步骤C)
本步骤是通过使化合物(D)与上述化合物(18)或(19)反应来 制备化合物(E)的方法。
本步骤的反应可通过与上述步骤8同样的方法、与其相似的方法 或它们与常规方法组合的方法进行。
上述所得化合物(E)可通过公知的分离纯化方法例如浓缩、减压 浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯 化而用于以下步骤。
(步骤D)
本步骤是对化合物(E)实施还原反应，制备化合物(F)的方法。
本步骤所使用的还原剂例如有氢化二异丁基铝、氢化铝锂等。
相对于1当量化合物(E)，所使用的还原剂的量通常为1-20当 量，优选1-3当量。
反应温度通过为-78℃至80℃，优选0℃-室温。
反应时间通常为0.1-24小时，优选0.1-3小时。
所使用的反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，没有特别限定， 例如可以使用甲苯、二乙醚、二氯甲烷、四氢呋喃等以及它们的混合 溶剂。
上述所得化合物(F)可通过公知的分离纯化方法例如浓缩、减压 浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯 化而用于以下步骤。
(步骤E)
本步骤是通过对化合物(F)实施氧化反应来制备化合物(21-1) 的方法。
本步骤中使用的氧化剂有二氧化锰(MnO2)、氯铬酸吡啶 (PCC)、二铬酸吡啶(PDC)等。
所使用的氧化剂的量例如为1-50当量，优选1-20当量。
反应温度通常为0℃-60℃，优选15-40℃。
反应时间通常为1-48小时，优选1-24小时。
本步骤中使用的反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，没有特别 限定，具体例如有四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯等。
本发明的式(I-4)
[式中，各符号与前述相同]所示化合物例如可通过以下方法制备。
(步骤9)
本步骤是通过使上述步骤3所得化合物(6)与化合物(22)反应， 制备本发明的化合物(I-4)的方法。本反应是所谓的光延反应，可在 膦化合物和偶氮化合物的存在下，通过文献记载的方法(例如 Mitsunobu.O著、“The use of diethyl azodicarboxylate and triphenylphosphine in synthesis and transformation of natural products”、Synthesis、第1卷、1981年、1-28页)、与其相似的方法 或它们与常规方法组合的方法进行。
本步骤中使用的化合物(22)例如有4-(1-吡咯烷基)环己醇、4- (1-哌啶基)环己醇、4-(1-アゼタニル)环己醇等。
本步骤中使用的化合物的量、反应温度、其它反应条件可按照上 述步骤6的方法进行。
上述式(I-4)的化合物也可以通过使上述化合物(6)和式(23) 所示化合物反应来制备。
[式中，各符号与前述相同]
本反应可按照上述化合物(6)与化合物(11)或(12)的反应条 件进行。
本步骤中使用的化合物(23)例如有1-(4-溴环己基)吡咯烷、1- (4-溴环己基)哌啶、1-(4-溴环丙基)吡咯烷、1-(4-溴环丙基)哌 啶等。
上述所得化合物(I-4)可通过公知的分离纯化方法例如浓缩、减 压浓缩、溶剂萃取、结晶、再沉淀、色谱等分离纯化。
式(I-1)、(I-2)、(I-3)和(I-4)所示化合物包含在式(I) 中。
通过文献记载的方法(Comprehensive Organic Synthesis、第6卷、 Pergamon Press公司、1991年；Comprehensive Organic Transformations、Richard L等人著、VCH Publishers公司、1988年 等)、与其相似的方法或它们与常规方法组合的方法，本发明的式(I)、 (I-1)、(I-2)、(I-3)或(I-4)中的A环上的取代基可变换成其 它取代基。
本发明的化合物(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)或(I-4)的A 环上具有硝基时，例如可通过在氢气氛下进行使用披钯碳等的接触还 原反应，将该硝基变换为氨基。量相对于1当量化合物(I)、(I-1)、 (I-2)、(I-3)或(I-4)，本步骤中使用的披钯碳的通常为0.01-1当 量，优选0.1-0.5当量。
反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，没有特别限定，例如有二 甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、乙酸 甲酯、乙腈、丙腈、苯、二甲苯、甲苯、1，4-二烷、四氢呋喃、二甲 氧基乙烷或它们的混合溶剂等，其中例如优选甲醇、乙醇、乙酸乙酯 等。
反应时间通常为1小时-96小时，优选1小时-24小时。
反应温度通常为0℃-100℃，优选室温-60℃。
上述所得本发明的氨基化合物可通过公知的分离纯化方法例如浓 缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无 需分离纯化而用于以下步骤。
A环上具有氨基的本发明的化合物可以将该氨基变换为低级磺酰 基氨基、芳基磺酰基氨基、芳基氧基羰基氨基、芳基烷基氧基羰基氨 基、低级烷基氧基羰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基 羰基氨基、芳基烷基羰基氨基或杂芳基烷基羰基氨基。
A环上具有氨基的本发明的化合物(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3) 或(I-4)例如可通过在碱的存在下与低级烷基磺酰氯反应，将该氨基 变换成低级烷基磺酰基氨基；通过与酰卤反应，可以变换成低级烷基 羰基氨基。
相对于1当量化合物(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)或(I-4)， 所使用的碱的量通常为1-10当量，优选1-5当量。
所使用的碱例如有三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、1，8-二氮杂 双环[5.4.0]十一碳-7-烯、吡咯烷、哌啶等，其中优选三乙胺、吡啶、 N，N-二异丙基乙胺等。
所使用的低级烷基磺酰氯例如有甲磺酰氯、乙磺酰氯等。
所使用的酰卤例如有酰氯等。
反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，没有特别限定，例如有二 氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙胺、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、丙腈、苯、二甲苯、甲 苯、1，4-二烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或它们的混合溶剂等，其中 例如优选四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿等。
反应时间通常为1小时-24小时，优选1小时-12小时。
反应温度通常为-78℃至60℃，优选0℃-室温。
本发明的式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)或(I-4)在A环上 具有溴原子等卤素原子时，可通过采用Suzuki反应或Heck反应，将A 环上的该卤素原子变换成芳基或杂芳基。该变换方法可通过文献记载 的方法(Comprehensive Organic Synthesis、第6卷、Pergamon Press 公司、1991年等；Comprehensive Organic Transformations、Richard L 等人著、VCH Publishers公司、1988年等)、与其相似的方法或它们 与常规方法组合的方法进行。
使用Suzuki反应，将A环上的卤素原子变换成苯基时，可使用 PhB(OH)2，例如通过以下方法进行。
相对于1当量在A环上具有溴原子等卤素原子的本发明的化合物 (I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)或(I-4)，本步骤中使用的PhB(OH)2 的量通常为1-10当量，优选1-3当量。
所使用的催化剂例如有Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、PdCl2(dppf)2 等，其中优选Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)2。
相对于1当量化合物(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)或(I-4)， 所使用的催化剂的量通常为1-200mol％，优选5-20mol％。所使用的 碱例如有碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、磷酸钾、三乙胺、N，N- 二异丙基乙胺等，其中优选碳酸钠、碳酸钾。
相对于1当量化合物(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)或(I-4)， 所使用的碱的量通常为1-20当量，优选2-10当量。
反应溶剂只要是不对反应造成阻碍即可，可以使用任何溶剂，例 如有甲苯、DMF、NMP、二烷、THF、DMSO、水或它们的混合溶 剂等，其中优选甲苯、DMF、NMP、水-甲苯的混合溶剂。
反应温度通常为0℃-150℃，优选50℃-120℃。
反应时间通常为30分钟-7天，优选6-12小时。
本发明的式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)或(I-4)所示化合 物可通过常规分离纯化方法容易地分离纯化。所述方法例如有溶剂萃 取、重结晶、再沉淀、柱层析、制备性薄层色谱等。
这些化合物可通过常规方法制成可药用的盐或酯，相反地，还可 以按照常规方法，由盐或酯变换成游离化合物。
该酸加成盐例如有氢卤酸盐(盐酸盐、氢氟酸盐、氢溴酸盐、氢 碘酸盐等)、无机酸盐(硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐、碳酸 盐等)、低级烷基磺酸盐(甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等)、 芳基磺酸盐(苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等)、有机酸盐(富马酸盐、 琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等)或氨基酸盐 (谷氨酸盐、天冬氨酸盐等)。
碱加成盐例如有碱金属盐(钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(钙盐、 镁盐等)、胺盐或有机碱(胍、三乙胺、二环己胺等)加成盐。并且， 本发明的化合物还可以以游离化合物或其盐的任意水合物或溶剂合物 的形式存在。
式(I)所示化合物或其可药用的盐可以口服或非口服给予。
本发明的化合物在临床应用时，可以结合给药形式，加入药剂学 可接受的添加剂，制成制剂。此时的添加剂可以使用制剂领域通常采 用的各种添加剂，具体例如：明胶、乳糖、砂糖、氧化钛、淀粉、结 晶纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、玉米淀粉、微晶蜡、白 凡士林、偏硅酸铝酸镁、无水磷酸钙、柠檬酸、柠檬酸三钠、羟丙基 纤维素、山梨糖醇、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚山梨醇酯、蔗糖脂肪 酸酯、聚氧乙烯、氢化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、轻质硅 酸酐、滑石、植物油、苄基醇、阿拉伯树胶、丙二醇、聚亚烷基二醇、 环糊精或羟丙基环糊精等。
本发明的化合物和上述添加剂的混合物可以以固体制剂(片剂、 胶囊剂、颗粒剂、散剂、栓剂等)或液体制剂(糖浆剂、酏剂、注射 剂等)的形式使用。这些制剂可按照制剂领域的常规方法进行制备。 液体制剂可以是在使用时溶解或悬浮于水或其它适当的介质中。特别 是使用注射剂时，可根据需要溶解或悬浮于生理盐水或葡萄糖液中， 还可以添加缓冲剂或防腐剂。这些制剂可以以1.0-100重量％、优选 1.0-60重量％的比例含有本发明的化合物。
本发明的化合物在制成制剂时例如可按照下述制剂例进行。
(制剂例1)
将10份后述实施例1的化合物、15份重质氧化镁和75份乳糖均 匀混合，制成350μm或以下的粉末状或细粒状散剂。将该散剂装入胶 囊容器中，制成胶囊剂。
(制剂例2)
将45份后述实施例1的化合物、15份淀粉、16份乳糖、21份结 晶性纤维素、3份聚乙烯醇和30份蒸馏水均匀混合，然后破碎制粒， 干燥，接着过筛，制成直径为1410-177μm大小的颗粒剂。
(制剂例3)
按照与制剂例2同样的方法制备颗粒剂，然后向96份该颗粒剂中 加入3份硬脂酸钙，压缩成型，制成直径为10mm的片剂。
(制剂例4)
向90份制剂例2的方法所得的颗粒剂中加入10份结晶性纤维素和 3份硬脂酸钙，压缩成型，制成直径为8mm的片剂，然后向其中加入 明胶糖浆、沉淀碳酸钙混合混悬液，制作糖衣片剂。
这些制剂还可以向以下所说明的那样，含有治疗上有效的其它药 物。
本发明的化合物可以与对于代谢障碍或进食障碍的处置(预防或 治疗)有用的其它药物组合使用。所述组合中的每种成分可以在处置 期间，分别不同时或同时地以分割的或单一的制剂形式给予。原则上， 本发明化合物与对于代谢障碍或进食障碍的处置有效的其它药物的组 合中包含与任何的对于代谢障碍或进食障碍处置有效的药物的组合。
本发明的化合物可以与对高血压、与肥胖相关的高血压、高血压 相关疾病、心脏肥大、左心室肥大、代谢性疾病、肥胖、肥胖相关疾 病等有效的药物(以下称为“并用药物”)组合使用。在上述疾病的 预防或治疗中，所述药物可以与本发明的化合物同时、分别或依次给 予。将本发明的化合物与1或2种或以上并用药物同时使用时，可以 制成单一给药形式的药物组合物。不过也可以在联合疗法中，将含有 本发明化合物的组合物与并用药物同时对于给药对象进行给药，也可 以分别或依次给药。此时，组合物和并用药物可以分别包装。它们也 可以间隔一定时间给药。
并用药物的给药量可以按照临床上所使用的给药量进行，根据给 药对象、给药途径、疾病、组合等的不同而适当选择。并用药物的给 药形式没有特别限定，给药时可以将本发明的化合物和并用药物组 合。所述给药形式有以下几种：1)将本发明的化合物和并用药物同时 制成制剂，得到单一的制剂，进行给药；2)将本发明的化合物和并用 药物分别制成制剂，将所得两种制剂按照相同给药途径同时给药；3) 将本发明的化合物和并用药物分别制成制剂，将所得两种制剂按照相 同给药途径间隔时间给药；4)将本发明的化合物和并用药物分别制成 制剂，将所得两种制剂按照不同的给药途径同时给药；5)将本发明的 化合物和并用药物分别制成制剂，将所得两种制剂按照不同给药途径 间隔时间给药(例如按照本发明的化合物、并用药物的顺序进行的给 药，或者按照相反顺序进行的给药)等。本发明的化合物和并用药物 的配比可根据给药对象、给药途径、疾病等适当选择。
本发明中所使用的并用药物例如有糖尿病治疗药、高血脂症治疗 药、高血压治疗药、抗肥胖药等。这些并用药物可以将两种或以上以 适当的比例组合使用。
上述糖尿病治疗药例如有：
1)格列酮类(glitazones)(例如环格列酮(ciglitazone)、达格列酮 (darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、伊沙格列酮(isaglitazone) (MCC-555)、吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)、 曲格列酮(troglitazone)、BRL49653、CLX-0921、5-BTZD等)、 GW-0207、LG-100641、LY-300512等PPARγ(过氧化物酶体增殖物激 活受体)激动剂；
2)二甲双胍(metformin)、丁福明(buformin)和苯乙双胍 (phenformin)等双胍药；
3)蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂；
4)磺酰脲类，如醋磺己脲、氯磺丙脲、特泌胰(diabinese)、格 列本脲(glibenelamide)、格列吡嗪(glipizide)、优降糖(glyburide)、 格列美脲(glimepiride)、格列齐特(gliclazide)、格列太特(glipentide)、 格列喹酮(gliquidone)、格列索脲(glisolamide)、妥拉磺脲(trazamide) 和甲苯磺丁脲等磺酰脲；
5)如瑞格列奈(repaglinide)、那格列萘(nateglinide)等格列奈 (meglitinides)；
6)阿卡波糖(acarbose)、脂解素(adiposine)、卡格列波糖 (camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏 格列波糖(voglibose)、普那米星-Q(pradimicin-Q)、salbostatin、 CKD-711、MDL-25，673、MDL-73，945、MOR14等α-葡糖苷羟化酶 (α-glucoside hydroxylase)抑制剂；
7)淀粉酶抑肽(tendamistat)、trestatin、A13688等α-淀粉酶抑 制剂；
8)利诺格列(linogliride)、A-4166等胰岛素分泌促进剂；
9)氯莫克舍(clomoxir)、乙莫克舍(etomoxir)等脂肪酸氧化抑 制剂；
10)咪格列唑(midaglizole)、伊格列哚(isaglidole)、德格列哚 (deriglidole)、咪唑克生(idazoxan)、earoxan、氟洛克生(fluparoxan) 等A2拮抗剂；
11)biota、LP-100、ノバラピド、地特胰岛素(insulin determir)、 赖脯胰岛素(insulin lispro)、甘精胰岛素(insulin glargine)、锌胰 岛素、Lys-Pro-胰岛素、GLP-1(73-7)、GLP1酰胺(7-36)等胰岛素或 insulin mimetics；
12)JT-501、フアルグリタゾ一ル等非噻唑烷二酮；
13)CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L- 796449、LR-90和SB219994等的PPARα/γ双激动剂等。
(14)其它胰岛素增敏剂；和
(15)VPAC2受体激动剂。
上述高血脂症治疗药例如有：
1)胆甾胺、colesevelem、考来替泊(colestipol)、交联葡聚糖 (交差デキストラン)的二烷基氨基烷基衍生物、Colestid(注册商标)、 LoCholest(注册商标)和Questran(注册商标)等胆汁酸吸收促进剂；
2)阿托伐他汀(atorvastatin)、伊伐他汀(itavastatin)、氟伐他 汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、 立伐他汀(rivastatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)、辛伐它汀 (simvastatin)、ZD-4522等HMG-CoA还原酶抑制剂；
3)HMG-CoA合成抑制剂；
4)植物固醇酯(スナト一ルエステル)、β-谷甾醇、甾醇苷、依泽 替米贝(ezetimibe)等胆固醇吸收抑制剂；
5)阿伐麦布(avasimibe)、eflucimibe、KY-505、SMP-709等酰 基-辅酶A·胆固醇酰基转移酶抑制剂；
6)JTT705、torcetrapib、CP532632、BAY-63-2149、SC-591、SC-795 等CETP抑制剂；
7)角鲨烯合成抑制剂；
8)丙丁酚等抗氧化剂；
9)二氯贝特、苯扎贝特、环丙贝特、氯贝丁酯、依托贝特、非诺 贝特、gemcabene、吉非罗齐(gemfibrozil)、GW-7647、BM-170744、 LY-518674、原纤维酸(fibric acid)衍生物(Atromid注册商标、Lopid 注册商标、Tricor注册商标等)等的PPARα激动剂；
10)GW-4064、SR-103912等FXR受体拮抗剂；
11)GW3965、T9013137、XTCO-179628等LXR受体拮抗剂；
12)烟酰胺等脂蛋白合成抑制剂；
13)肾素-血管紧张素系统抑制剂；
14)PPARδ部分激动剂；
15)BARA1453、SC435、PHA384640、S-435、AZD7706等胆汁 酸重吸收抑制剂；
16)GW501516、GW590735等PPARδ激动剂；
17)甘油三酯合成抑制剂；
18)inplitapide、LAB687、CP346086等MTTP(微粒体性甘油三 酯转运)抑制剂；
19)转录修饰因子；
20)角鲨烯还氧化酶抑制剂；
21)LDL(低密度脂蛋白)受体诱导剂；
22)血小板凝集抑制剂；
23)5-LO(5-脂氧化酶)/FLAP(5-脂氧化酶活化蛋白质)抑制剂； 以及
24)烟酸受体激动剂。
上述高血压治疗药例如有：
1)利尿药，如噻嗪类，包括氯噻酮(chlorthalidone)、氯噻嗪、 双氯非那胺、双氢氟噻嗪(hydrofluorothiazide)、吲哒帕胺 (indapamide)、双氢克尿塞等；袢利尿药，如布美他尼(bumetanide)、 依他尼酸(ethacrynic acid)、呋塞米(frosemide)和托拉塞米等；钠 保留剂，如氨氯吡咪、氨苯蝶啶等；和醛甾酮拮抗剂，如安体舒通、 epirenone等；
2)β-肾上腺素阻滞剂，如醋丁洛尔(acebutolol)、阿替洛尔、 倍他洛尔(betaxolol)、贝凡洛尔(bevantolol)、比索洛尔(bisoprolol)、 波吲洛尔(bopindolol)、卡替洛尔(carteolol)、卡维地洛(carvedilol)、 塞利洛尔(celiprolol)、艾司洛尔(esmolol)、茚诺洛尔(indenolol)、 美多洛尔(metaprolol)、纳多络尔(nadolol)、萘必洛尔(nebivilol)、 喷布洛尔(penbutolol)、吲哚洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、特他洛尔 (tertatolol)、替利洛尔(tilisolol)和噻吗洛尔等；
3)钙通道阻滞剂，如氨氯地平(amlodipine)、阿雷地平 (aranidipine)、阿折地平(azelnidipine)、巴尼地平(barnidipine)、 贝尼地平(benidipine)、苄普地尔(bepridil)、cinaldipine、氯维地 平(clevidipine)、地尔硫卓(diltiazem)、依福地平(efonidipine)、 非洛地平(felodipine)、加洛帕米(gallopamil)、依拉地平(isradipine)、 拉西地平(lacidipine)、来米地平(lemildipine)、乐卡地平 (lercanidipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、 尼伐地平(nilvadipine)、尼莫地平(nimodepine)、尼索地平 (nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、马尼地平(manidipine)、 普拉地平(pranidipine)、维拉帕米(verapamil)等；
4)血管紧张素转换酶抑制剂，如贝那普利、卡托普利、西拉普利 (cilazapril)、地拉普利(delapril)、依那普利、福幸普利(fosinopril)、 咪唑普利、losinopril、莫西普利(moexipril)、喹那普利(quinapril)、 喹那普利酯(quinapril)、雷米普利(ramipril)、培哚普利(perindopril)、 培哚普利(perindropri)、quanipril、螺普利(spirapril)、tenocapril、 群多普利(trandolapril)、佐芬普利(zofenopril)等；
5)中性内肽酶抑制剂，如奥马曲拉(omapatrilat)、cadoxatril、 依卡曲尔、fosidotril、山帕曲拉(sampatrilat)、AVE7688、ER4030 等；
6)内皮缩血管肽拮抗剂，如替唑生坦(tezosentan)、A308165、 YM62899等；
7)血管扩张药，如肼苯达嗪、可乐定、米诺地尔和烟醇等；
8)血管紧张素II受体拮抗剂，如坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙 坦、洛沙坦、pratosartan、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦 (telmisartan)、缬沙坦、EXP-3137、FI6828K、RNH6270等；
9)α/β肾上腺素阻滞剂，如尼普洛尔、阿罗洛尔、氨磺洛尔等；
10)α1阻滞剂，如四喃唑嗪、乌拉地尔(urapidil)、哌唑嗪、布 那唑嗪、曲马唑嗪、多沙唑嗪、萘哌地尔、吲哚拉明、WHIP164、XEN010 等；
11)α2激动剂，如洛非西丁(lofexidine)、噻美尼定(tiamenidine)、 莫索尼定(moxonidine)、利美尼定(rilmenidine)、guanobenz等；
12)醛甾酮抑制剂等。
上述抗肥胖药例如有：
1)5HT(5-羟色胺)转运体抑制剂，如帕罗西汀(paroxetine)、 氟西汀(fluoxetine)、芬氟拉明(fenfluramine)、氟伏沙明 (fluvoxamine)、舍曲林(sertraline)、米帕明等；
2)去甲肾上腺素转运体抑制剂，如GW320659、去甲丙咪嗪、他 舒普仑(talsupram)、诺米芬新(nomiphensin)等；
3)CB-1(大麻素(cannabinoind)-1受体)拮抗剂/反相激动剂， 如利莫那班(rimonabant)(Sanofi Synthelabo)、SR-147778(Sanofi Synthelabo)、BAY-65-2520(Bayer)、SLV-319(Solvay)、以及 USP5,532,237、USP4,973,587、USP5,013,837、USP5,081,122、 USP5,112,820、USP5,292,736、USP5,624,941、USP6,028,084、 WO96/33159、WO98/33765、WO98/43636、WO98/43635、WO01/09120、 WO01/96330、WO98/31227、WO98/41519、WO98/37061、WO00/10967、 WO00/10968、WO97/29079、WO99/02499、WO01/58869、 WO02/076949、WO01/64632、WO01/64633、WO01/64634、 WO03/006007、WO03/007887和EP-658546中公开的化合物等；
4)ghrelin拮抗剂，WO 01/87355、WO 02/08250等公开的化合物 等；
5)组胺(H3)拮抗剂/反相激动剂，如硫丙咪胺、3-(1H-咪唑-4- 基)丙基N-(4-戊烯基)碳酸酯、clobenpropit、iodophenpropit、 imoproxifan、GT-2395和A331440，以及WO02/15905中公开的化合 物、O-[3-(1H-咪唑-4-基)丙醇]氨基甲酸酯、含哌啶的H3受体拮抗剂 (Lazewska，D.等，Pharmazie，56：927-32(2001)、二苯甲酮衍生物 (Sasse，A.等，Arch.Pharm.(Weinheim)334：45-52(2001))、取 代N-苯基氨基甲酸酯(Reidemeister，S.等，Pharmazie，55：83-6 (2000))、羟丙苯(proxifan)衍生物(Sasse，A.等.，J.Med. Chem..43：3335-43(2000))等；
6)MCH-1R(黑素凝集激素受体1)拮抗剂，T-226296(Takeda)、 SNP-7941(Synaptic)、以及在WO01/82925、WO01/87834、 WO02/051809、WO02/06245、WO02/076929、WO02/076947、 WO02/04433、WO02/51809、WO02/083134、WO02/094799、 WO03/004027和日本特开2001-226269中公开的化合物等；
7)MCH-2R(黑素凝集激素受体2)激动剂/拮抗剂；
8)BIBP3226、J-115814、BIBO3304、LY-357897、
CP-671906、GI-264879、其他USP6001836 、WO96/14307、WO01/23387、WO99/51600、WO 01/85690、WO01/85098、WO01/85173以及O01 /89528中公开的化合物等NPY1(神经肽Y Y1)拮抗剂、 9)152804、GW-569180A、GW-594884A、GW-58 7081X、GW-548118X、FR235,208、FR226928、 FR240662、FR252384、1229U91、GI-264879A 、CGP71683A、LY-377897、LY366377、PD-160 170、SR-120562A、SR-120819A、JCF-104、H4 09/22、其他USP6,140,354、USP6,191,160、U SP6,258,837、USP6,313,298、USP6,337,33 2、USP6,329,395、USP340,683、USP6,326,3 75、USP6,329,395、USP6,337,332、USP6,33 5,345、EP-01010691、EP-01044970、WO97/1 9682、WO97/20820、WO97/20821、WO97/2082 2、WO97/20823、WO98/27063、WO00/107409、 WO00/185714、WO00/185730、WO00/64880、W O00/68197、WO00/69849、WO01/09120、WO01 /14376、WO01/85714、WO1/85730、WO01/074 09、WO01/02379、WO01/02379、WO01/23388、 WO01/23389、WO01/44201、WO01/62737、WO0 1/62738、WO01/09120、WO02/20488、WO02/2 2592、WO02/48152、WO02/49648、WO02/0947 89以及Norman等、J.Med.Chem.43：4288-4312(2000)中公开的化 合物等NPY5(神经肽Y Y5)拮抗剂；
10)瘦蛋白(leptin)，如重组人瘦蛋白(PEG-OB，Hoffman La Roche)、重组甲二磺酰基人瘦蛋白(Amgen)等；
11)USP5,552,524、USP5,552,523、USP5,552,522、USP5,521,283、 WO96/23513、WO96/23514、WO96/23515、WO96/23516、WO96/23517、 WO96/23518、WO96/23519和WO96/23520中公开的化合物等瘦蛋白 衍生物；
12)阿片拮抗剂，如纳美芬(Revex(注册商标))、3-甲氧基纳 屈酮、纳洛酮、纳屈酮、WO00/21509种公开的化合物等；
13)增食欲素(orexin)拮抗剂，如SB-334867A、其它WO01/96302、 WO01/68609、WO02/51232、WO02/51838、WO03/023561中公开的化 合物等；
14)BRS3(铃蟾肽受体亚型3)激动剂；
15)CCK-A(胆囊收缩素-A)激动剂，如AR-R15849、GI-181771、 JMV-180、A-71378、A-71623、SR-146131、以及USP-5739106中公开 的化合物等；
16)CNTF(睫状神经营养因子，ciliary neurotrophic factors)，如 GI-181771(Glaxo-SmithKline制造)、SR146131(Sanofi Synthelabo制 造)、butabindide、PD170，292、PD149164(辉瑞)等；
17)CNTF衍生物，如阿索开(axokine)(Regeneron制造)、以及 WO94/09134、WO98/22128、WO99/43813中公开的化合物等；
18)GHS(生长激素分泌受体)激动剂，如NN703、海沙瑞林 (hexarelin)、MK-0677、SM-130686、CP-424，391、L-692，429、L-163，255、 以及USP6358951、美国专利申请2002/049196、美国专利申请 2002/022637、WO01/56592、WO02/32888中公开的化合物等；
19)5HT2c(5-羟色胺受体2c)激动剂，BVT933、DPCA37215、 IK264、PNU22394、WAY161503、R-1065、YM348、其它USP3,914,250、 WO02/36596、WO02/48124、WO02/10169、WO01/66548、WO02/44152、 WO02/51844、WO02/40456和WO02/40457中公开的化合物等；
20)Mc3r(促黑皮素3受体)激动剂；
21)Mc3r(促黑皮素4受体)激动剂，CHIR86036(Chiron制造)、 ME-10142、ME-10145(Melacure制造)、其它WO99/64002、 WO00/74679、WO01/991752、WO01/74844、WO01/70708、 WO01/70337、WO01/91752、WO02/059095、WO02/059107、 WO02/059108、WO02/059117、WO02/12166、WO02/11715、 WO02/12178、WO02/15909、WO02/068387、WO02/068388、 WO02/067869、WO03/007949和WO03/009847中公开的化合物等；
22)单胺重吸收抑制剂，如西布曲明(Meridia注册商标/Reductil 注册商标)及其盐、以及USP4,746,680、USP4,806,570、USP5,436,272、 美国专利申请2002/0006964、WO01/27068和WO01/62341中公开的衍 生物等；
23)5-羟色胺重吸收抑制剂，如右芬氟拉明(dexfenfluramine)、 氟西汀(fluoxetine)、以及USP6,365,633、WO01/27060和WO01/162341 中公开的；
24)GLP1(胰高血糖素样肽1)激动剂；
25)托吡酯(Topiramate)(Topimax(注册商标))；
26)植物药(phytopharm)化合物57(例如CP644，673)；
27)ACC2(乙酰辅酶A羧化酶2)抑制剂；
28)β(肾上腺素受体3)激动剂，AD9677/TAK677(大日本制药 /武田药品)、CL-316，243、SB418790、BRL-37344、L-796568、 BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、W427353、曲卡 君(Trecadrine)、ZenecaD7114、SR59119A、以及USP5705515、 USP5451677、WO01/74782和WO02/32897中公开的化合物等；
29)DGAT1(二酰甘油酰基转移酶1)抑制剂；
30)DGAT2(二酰甘油酰基转移酶2)抑制剂；
31)Cerulenin、C75等FAS(脂肪酸合成酶)抑制剂；
32)PDE(磷酸二酯酶)抑制剂，如茶碱、己酮可可碱 (pentoxifylline)、扎普司特(zaprinast)、昔多芬(sildenafil)、氨 力农(amrinone)、米力农(milrinone)、西洛酰胺(cilostamide)、 咯利普兰(rolipram)和西洛司特(cilomilast)等；
33)甲状腺激素β激动剂，KB-2611(KaroBioBMS制造)、以及 WO02/15845、日本特开2000-256190中公开的化合物等；
34)UCP-1(解偶联蛋白)1、2或3活化剂，如植烷酸、4-[(E)- 2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)、视 黄酸、以及WO99/00123公开的化合物等；
35)酰基雌激素，如油酰雌甾酮(del Mar-Grasa，M.等人，Obesity Research，9：202-9(2001)中公开的化合物)等；
36)糖皮质激素拮抗剂；
37)11-βHSD1(11-β-羟基甾醇脱氢酶1型)抑制剂，BVT3498、 BVT2733、以及WO01/90091、WO01/90090、WO01/90092中公开的化 合物等；
38)SCD-1(硬脂酰CoA去饱和酶-1)抑制剂；
39)二肽基肽酶IV抑制剂，如异亮氨酸噻唑烷(isoleucine thiazolidide)、缬氨酸pyrrolidide(valine pyrrolidide)、NVP-DPP728、 AF237、P93/01、TSL225、TMC-2A/2B/2C、FE999011、P9310/K364、 VIP0177、SDZ274-444、以及WO03/004498、WO03/004496、 EP1258476、WO02/083128、WO02/062764、WO03/000250、 WO03/002530、WO03/002531、WO03/002553、WO03/002593、 WO03/000180和WO03/000181公开的化合物等；
40)脂肪酶抑制剂，如四氢泥泊司他汀(tetrahydrolipstatin) (orlistat/Xenical注册商标)、TritonWR1339、RHC80267、泥泊司他汀、 茶皂素(teasaponin)、二乙基伞形酮酰磷酸酯(diethylumbelliferyl phosphate)、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、valilactone、esteracin、 ebelactone A、ebelactone B、RHC80267、以及WO01/77094、 USP4,598,089、USP4,452,813、USP5,512,565、USP5,391,571、 USP5,602,151、USP4,405,644、USP4,189,438和USP4,242,453中公开 的化合物等；
41)脂肪酸转运体抑制剂；
42)二羧酯转运体抑制剂；
43)葡萄糖转运体抑制剂；
44)磷酸转运体抑制剂；
45)黑素皮质素(melanocortin)激动剂，美拉诺坦II(melanotan II)、其它WO99/64002和WO00/746799中公开的化合物等；
46)黑素凝集激素拮抗剂；
47)甘丙肽(galanin)拮抗剂；
48)CCK激动剂；
49)促肾上腺素皮质激素释放激素；
50)PDE4(磷酸二酯酶3B)激动剂。
本发明的化合物可以与1种或2种或以上上述并用药物组合。本 发明的化合物与一种或2种或以上选自糖尿病治疗药和高血脂症治疗 药的药物联合使用，这对代谢性疾病的预防或治疗有效。特别地，除 高血压治疗药和抗肥胖药之外，通过将糖尿病治疗药或高血脂症治疗 药与本发明的化合物组合，对代谢性疾病的予防或治疗有协同效果。
临床中使用本发明的化合物时，其给药量和给药次数根据患者的 性别、年龄、体重、症状的程度、目标处置效果的种类、范围等而不 同。通常口服给药时，成人每天给予0.01-100mg/kg，优选0.03-1mg/kg， 分为1-数次给药。非口服给药时，为0.001-10mg/kg，优选0.001-0.1 mg/kg，分1-数次给药。
通常内科医生、兽医或临床医生可以容易地确定阻止、抑制或中 止病状进程所必需的有效药物量。
(实施例)
以下给出实施例，更具体的说明本发明，但本发明并不受这些实 施例的任何限定。
实施例中的薄层色谱使用Silicagel 60F245(Merck制备)作为薄 层板，使用UV检测器作为检测器进行。柱硅胶使用Wakogel TMC-300 (和光纯药)，反相柱硅胶使用LC-SORBTM SP-B-ODS(Chemco或 YMC-GELTM ODS-AQ 120-S50(山村化学研究所))。质谱使用 QuattroII(micromass)，通过电喷雾离子化法(ESI)测定。
NMR谱是使用四甲基硅烷作为内标物，使用Gemini-200(200 MHz；Varian)、Gemini-300(300MHz；Varian)、Mercury400(400 MHz；Varian)或Inova 400(400MHz；Varian)型光谱仪进行测定， 以ppm表示总δ值。
以下给出后述实施例中的简略符号的含义。
i-Bu：异丁基
n-Bu：正丁基
t-Bu：叔丁基
Me：甲基
Et：乙基
Ph：苯基
i-Pr：异丙基
n-Pr：正丙基
CDCl3：氘代氯仿
CD3OD：氘代甲醇
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜
以下给出核磁共振谱中的简略符号的含义。
s：单峰
d：双峰
dd：双双重峰
t：三重峰
m：多重峰
br：宽峰
q：四重峰
quint：五重峰
sept：七重峰
J：偶合常数
Hz：赫兹
实施例1
3，8-二甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
(1)2-氨基-N，3-二甲基苯甲酰胺的合成
将3.43g(22.7mmol)3-甲基-2-氨基苯甲酸、4.05g(24.9mmol) N，N’-羰基二咪唑在THF中、在40℃下搅拌3小时。冷却至室温，然 后加入22.7mL甲胺(2.0M THF溶液)，再在室温下搅拌1小时，减 压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇＝9/1)纯化，得到 3.43g(收率92％)为乳白色固体的目标化合物。
(2)2-(4-甲氧基苯基)-3，8-二甲基-4(3H)-喹唑啉酮的合成
将4.10g(25.0mmol)2-氨基-N，3-二甲基苯甲酰胺、2.93g(27.5 mmol)亚硫酸氢钠、3.4g(25mmol)茴香醛在20mL N，N’-二甲基乙 酰胺中混合，在150℃下搅拌5小时，然后冷却至室温，加入100mL 蒸馏水，在该温度下搅拌1小时。滤取析出的固体，干燥，然后由热 乙醇中重结晶，得到3.42g(49％)为白色固体的目标化合物。
(3)2-(4-羟基苯基)-3，8-二甲基-4(3H)-喹唑啉酮的合成
将2.02g(7.20mmol)2-(4-甲氧基苯基)-3，8-二甲基-4(3H)- 喹唑啉酮溶解于10mL二氯甲烷中，在-78℃搅拌，同时加入21.6mL (1.0M CH2Cl2溶液)三溴化硼，缓慢升温至室温，然后在该温度下 搅拌12小时。将反应溶液用乙酸乙醇稀释，在冰冷却下倒入1N氢氧 化钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用1N盐酸、饱和食盐水洗涤有机 层，用硫酸镁干燥。减压浓缩有机层，得到1.54g(80％)为淡黄色固 体的目标化合物。
(4)3，8-二甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑 啉酮的合成
将500mg(1.88mmol)2-(4-羟基苯基)-3，8-二甲基-4(3H)喹 唑啉酮在326mg(2.07mmol)1-氯-3-溴丙烷、519mg(3.76mmol)碳 酸钾、5mL DMF中混合，在80℃下搅拌4小时。冷却至室温，然后 向反应溶液中加入519mg(3.76mmol)碳酸钾、312mg(1.88mmol) 碘化钾、320mg(3.76mmol)哌啶，再在80℃下搅拌12小时。将反 应溶液用乙酸乙酯稀释，然后用1N氢氧化钠水溶液、饱和食盐水依 次洗涤，用硫酸镁干燥有机层。馏去溶剂，然后将残余物通过硅胶柱 层析(氯仿/甲醇＝5/1)纯化，再由乙酸乙酯重结晶，得到63mg(8.6％) 为无色固体的目标化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.41-1.51(2H，m)， 1.62(6H，五重峰，J＝5.5Hz)，2.03(2H，五重峰， J＝7.4Hz)，2.38-2.51(4H，m)，2.53(2H，t，J＝ 7.8Hz)，2.61(3H，s)，3.55(3H，s)，4.09(2H，t， J＝6.5Hz)，7.02(2H，d，J＝9.0Hz)，7.36(1H，t， J＝7.6Hz)，7.56(2H，d，J＝9.0Hz)，7.57-7.62 (1H，m)，8.16(1H，dd，J＝0.8，7.8Hz)
实施例2-14的化合物是使用对应的氨基苯甲酸、羟基苯甲醛或茴 香醛以及胺作为原料，通过与实施例1同样的方法、相似的方法或它 们与常规方法组合的方法制备。
实施例2
3-甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
使用邻氨基苯甲酸、甲胺、4-茴香醛、1-氯-3-溴丙烷和哌啶作为原 料，按照实施例1的方法得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.40-1.51(2H，m)， 1.61(4H，五重峰，J＝5.9Hz)，2.02(2H，五重峰， J＝7.4Hz)，2.38-2.49(4H，m)，2.51(2H，t，J＝ 7.6Hz)，3.53(3H，s)，4.09(2H，t，J＝6.3Hz)，7. 02(2H，d，J＝8.6Hz)，7.46-7.50(1H，m)，7.52 (2H，d，J＝8.6Hz)，7.70-7.79(2H，m)，8.32(1 H，d，J＝8.2Hz)
实施例3
3-乙基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
使用邻氨基苯甲酸、乙胺、4-茴香醛、1-氯-3-溴丙烷和哌啶作为原 料，按照实施例1的方法得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.22(3H，t，J＝7. 6Hz)，1.40-1.50(2H，m)，1.56-1.63(4H，m)，1. 98-2.03(2H，m)，2.39-2.48(4H，m)，2.49(2H， t，J＝7.2Hz)，4.04-4.11(4H，m)，7.00(2H，d， J＝8.4Hz)，7.43-7.49(3H，m)，7.69-7.75(2H， m)，8.30(1H，d，J＝7.6Hz)
实施例4
3，6-二甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
使用5-甲基-2-氨基苯甲酸、甲胺、4-茴香醛、1-氯-3-溴丙烷和哌 啶作为原料，按照实施例1的方法得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.39-1.51(2H，m)， 1.57-1.63(4H，m)，1.98-2.05(2H，m)，2.35- 2.47(4H，m)，2.47-2.51(2H，m)，2.51(3H，s)， 3.52(3H，s)，4.08(2H，t，J＝6.5Hz)，7.01(2H， d，J＝8，6Hz)，7.50(2H，d，J＝8.6Hz)，7.56(1H， dd，J＝8.2，2.0Hz)，7.63(1H，d，J＝8.2Hz)，8. 11(1H，d，J＝2.0Hz)
实施例5
3，5-二甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
使用6-甲基-2-氨基苯甲酸、甲胺、4-茴香醛、1-氯-3-溴丙烷和哌 啶作为原料，按照实施例1的方法得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.40-1.52(2H，m)， 1.62(4H，五重峰，J＝5.5Hz)，2.03(2H，五重峰， J＝7.0Hz)，2.40-2.51(4H，m)，2.49(5H，t，J＝ 15.7Hz)，2.92(3H，s)，3.47(3H，s)，4.08(2H， t，J＝6.5Hz)，7.01(2H，d，J＝8，6Hz)，7.22-7. 24(1H，m)，7.50(2H，d，J＝8.6Hz)，7.55-7.59 (2H，m)
实施例6
3-丙基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
使用邻氨基苯甲酸、丙胺、4-茴香醛、1-氯-3-溴丙烷和哌啶作为原 料，按照实施例1的方法得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：0.78(3H，t，J＝7. 4Hz)，1.50-1.45(2H，m)，1.55-1.67(6H，m)，2. 02-2.07(2H，m)，2.44-2.58(6H，m)，3.96-4. 00(2H，m)，4.09(2H，t，J＝6.5Hz)，7.01(2H，d， J＝8.6Hz)，7.46(2H，d，J＝8.6Hz)，7.46-7.51 (1H，m)，7.71-7.77(2H，m)，8.32(1H，dd，J＝1. 2，7.8Hz)
实施例7
3-苄基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
使用邻氨基苯甲酸、苄基胺、4-茴香醛、1-氯-3-溴丙烷和哌啶作为 原料，按照实施例1的方法得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.53-1.39(2H，m)， 1.62(4H，五重峰，J＝5.9Hz)，2.01(2H，五重峰， J＝7.0Hz)，2.35-2.49(4H，m)，2.52(2H，t，J＝ 7.2Hz)，4.04(2H，t，J＝6.3Hz)，5.30(2H，s)，6. 90(2H，d，J＝8.6Hz)，6.95-7.01(2H，m)，7.19 -7.26(3H，m)，7.29(2H，d，J＝8.6Hz)，7.51(1 H，ddd，J＝1.6，6.3，7.8Hz)，7.74-7.80(2H，m)， 8.36(1H，d，J＝8.2Hz)
实施例8
3-乙基-2-[3-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
使用邻氨基苯甲酸、乙胺、3-茴香醛、1-氯-3-溴丙烷和哌啶作为原 料，按照实施例1的方法得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.24(3H，t，J＝7. 0Hz)，1.50-1.37(2H，m)，1.60(4H，五重峰，J＝ 5.5Hz)，2.01(2H，五重峰，J＝7.0Hz)，2.30-2. 47(4H，m)，2.50(2H，t，J＝7.4Hz)，4.05(2H，m)， 4.06(2H，t，J＝6.3Hz)，7.02-7.10(2H，m)，7. 05(1H，d，J＝1.2Hz)，7.41(1H，dd，J＝7.8，9.4 Hz)，7.51(1H，ddd，J＝2.0，6.7，7.8Hz)，7.70 -7.80(2H，m)，8.34(1H，d，J＝8.2Hz)
实施例9
3-异丙基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
使用邻氨基苯甲酸、异丙胺、4-茴香醛、1-氯-3-溴丙烷和哌啶作为 原料，按照实施例1的方法得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CD3OD)δ：1.54-1.44(2H，m)， 1.57(6H，d，J＝7.3Hz)，1.65(4H，五重峰，J＝5. 9Hz)，2.05(2H，td，J＝5.9，16.1Hz)，2.43-2. 56(4H，m)，2.59(2H，t，J＝7.7Hz)，4.11(2H，t， J＝6.2Hz)，4.41(1H，七重峰，J＝7.3Hz)，7.09(2 H，d，J＝8.8Hz)，7.50-7.54(1H，m)，7.51(2H， d，J＝8.8Hz)，7.61(1H，d，J＝8.1Hz)，7.75-7. 81(1H，m)，8.20(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)
实施例10
2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮
使用邻氨基苯甲酸、苯胺、4-茴香醛、1-氯-3-溴丙烷和哌啶作为原 料，按照实施例1的方法得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.35-1.53(2H，m)， 1.51-1.75(4H，m)，1.85-2.03(2H，m)，2.20- 2.70(6H，m)，3.94(2H，t，J＝6.6Hz)，6.69(2H， d，J＝8.8Hz)，7.13-7.15(2H，m)，7.24-7.36(5 H，m)，7.45-7.53(1H，m)，7.75-7.80(2H，m)，8. 31(1H，d，J＝8.1Hz)
实施例11
2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3-(2，2，2-三氟乙基)-4(3H)- 喹唑啉酮
使用邻氨基苯甲酸、2，2，2-二氟乙胺、4-茴香醛、1-氯-3-溴丙烷和 哌啶作为原料，按照实施例1的方法得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.40-1.55(2H，m)， 1.53-1.81(4H，m)，1.97-2.14(2H，m)，2.36- 2.54(4H，m)，2.51-2.63(2H，m)，4.08(2H，t， J＝5.9Hz)，4.84(2H，q，J＝8.1Hz)，7.01(2H，d， J＝8.8Hz)，7.42(2H，d，J＝8.8Hz)，7.52(1H，d t，J＝1.5，7.3Hz)，7.72(1H，d，J＝7.3Hz)，7.7 8(1H，dt，J ＝1.5，8.1Hz)，8.31(1H，d，J＝8.1H z)
实施例12
3，8-二甲基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
使用2-氨基-3-甲基苯甲酸、甲胺、4-茴香醛、1-氯-3-溴丙烷和吡 咯烷作为原料，按照实施例1的方法得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CD3OD)δ：2.11-2.07(4H，m)， 2.21-2.29(2H，m)，2.57(3H，s)，3.30-3.41(6 H，m)，3.50(3H，d，J＝1.5Hz)，4.20(2H，t，J＝5. 9Hz)，7.10(2H，d，J＝6.6Hz)，7.39(1H，t，J＝7. 7Hz)，7.62(2H，d，J ＝6.6Hz)，7.63-7.67(1H， m)，8.06(1H，d，J＝7.3Hz)
实施例13
2-(2-甲氧基-4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-3-甲基 喹唑啉-4(3H)-酮
使用邻氨基苯甲酸、甲胺、4-羟基-2-甲氧基苯甲醛、1-氯-3-溴丙 烷和(3S)-3-甲基哌啶·(R)-扁桃酸盐作为原料，按照实施例1的 方法得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.84-0.93(1H，m)，0.88(3 H，d，J＝6.3Hz)，1.62-1.78(5H，m)，1.83-1. 95(1H，m)，1.97-2.09(2H，m)，2.47-2.57(2 H，m)，2.82-2.97(2H，m)，3.42(3H，s)，3.80 (3H，s)，4.08(2H，t，J＝6.3Hz)，6.54(1H，d， J＝2.4Hz)，6.62(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.3 4(1H，d，J＝8.8Hz)，7.46-7.52(1H，m)，7.73 -7.75(2H，m)，8.33(1H，d，J＝7.8Hz).
实施例14
8-甲氧基-2-(2-甲氧基-4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基) -3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
使用2-氨基-3-甲氧基苯甲酸、甲胺、4-羟基-2-甲氧基苯甲醛、1- 氯-3-溴丙烷和(3S)-3-甲基哌啶·(R)-扁桃酸盐作为原料，按照实 施例1的方法得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.82-0.95(1H，m)，0.88(3 H，d，J＝6.3H z)，1.61-1.77(5H，m)，1.82-1. 95(1H，m)，1.96-2.09(2H，m)，2.46-2.57(2 H，m)，2.83-2.97(2H，m)，3.41(3H，s)，3.77 (3H，s)，3.98(3H，s)，4.06(2H，t，J＝6.3Hz)， 6.49(1H，d，J＝2.4Hz)，6.59(1H，dd，J＝8.3， 2.4Hz)，7.18(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，7.38(1 H，d，J＝8.3Hz)，7.42(1H，t，J＝7.8Hz)，7.91 (1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)。
实施例15
3-甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡啶并[2，3-d]-嘧啶-4(3H) -酮
(1)2-氨基-N-甲基烟酰胺的合成
使用2-氨基烟酸和甲胺，按照实施例1-(1)的方法，得到目标化 合物。
(2)3-甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡啶并[2，3-d]-嘧啶- 4(3H)-酮的合成
将105mg(0.69mmol)2-氨基-N-甲基烟酰胺、171mg(0.69mmol) 4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯甲醛、66mg(0.35mmol)对甲苯磺酸一水 合物悬浮于2mL甲苯中，在回流下搅拌24小时。冷却至室温，然后 加入157mg(0.69mmol)DDQ、2mL THF，在室温下搅拌5小时。 用乙酸乙酯稀释反应溶液，用1N氢氧化钠水溶液、饱和食盐水依次 洗涤，用硫酸镁干燥有机层。馏去溶剂，然后将残余物通过硅胶柱层 析(氯仿/甲醇＝3/1)纯化，得到52.5mg(20％)为无色固体的(熔点 109.0-112.0℃)目标化合物。
1H-NMR(400MHz、CD3OD)δ：1.44-1.55(2H，m)， 1.63(4H，五重峰，J＝5.6Hz)，2.00-2.07(2H， m)，2.36-2.54(4H，m)，2.56(2H，t，J＝7.7Hz)， 3.54(3H，s)，4.12(2H，t，J＝5.9Hz)，7.08(2H， d，J＝8.8Hz)，7.54(1H，dd，J＝4.4，8.1Hz)，7. 65(2H，d，J＝8.8Hz)，8.64(1H，dd，J＝1.5，8.1 Hz)，8.90(1H，dd，J＝1.5，4.4Hz)
实施例16-59的化合物可使用对应的氨基苯甲酸、胺、以及另外制 备的4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯甲醛、4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯甲 醛、4-[(1-环戊基-4-哌啶基)氧基]苯甲醛、4-[(1-环丁基-4-哌啶基) 氧基]苯甲醛、4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]-2-甲氧基苯甲醛、4-[(1- 环丁基哌啶-4-基)氧基]-2-甲氧基苯甲醛、6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧 基]烟碱醛、2-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]嘧啶-5-甲醛、4-{3-[(3S) -3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯甲醛等芳族醛作为原料，按照与实施例15 同样的方法、与其相似的方法或它们与常规方法组合的方法制备。
实施例16
3-甲基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
使用邻氨基苯甲酸、甲胺和4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯甲醛， 按照实施例15的方法，得到目标化合物。所得化合物再通过反相液相 色谱(乙腈-水)纯化，得到无色固体(熔点为108.5-109.5℃)。
1H-NMR(400MHz、CD3OD)δ：1.88-1.80(4H，m)， 2.03-2.09(2H，m)，2.61-2.63(4H，m)，2.71(2 H，t，J＝7.7Hz)，3.49(3H，s)，4.13(2H，t，J＝6. 2Hz)，7.09(2H，d，J＝8.8Hz)，7.51-7.55(1H， m)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(1H，d，J＝8.1 Hz)，7.80(1H，t，J＝7.7Hz)，8.23(1H，d，J＝8. 1Hz)
实施例17
3-甲基-2-[4-(1-环戊基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
以邻氨基苯甲酸、甲胺和4-[(1-环戊基-4-哌啶基)氧基]苯甲醛作 为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.48-1.37(2H，m)， 1.51-1.60(2H，m)，1.66-1.75(2H，m)，1.84- 1.92(4H，m)，2.01-2.08(2H，m)，2.31-2.43(2 H，m)，2.53(1H，五重峰，J＝8.1Hz)，2.78-2.84 (2H，m)，3.53(3H，s)，4.40(1H，q，J＝3.7Hz)，7. 01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.44-7.48(1H，m)，7.49 (2H，d，J＝8.8Hz)，7.69-7.75(2H，m)，8.30(1 H，d，J＝7.3Hz)
实施例18
6-氨-3-甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)-苯基]吡啶并[3，4-d]-嘧啶- 4(3H)-酮
以5-氨基-2-氯异烟酸、甲胺和4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯甲醛作 为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.49-1.42(2H，m)， 1.57-1.64(4H，m)，1.98-2.06(2H，m)，2.38- 2.44(4H，m)，2.48(2H，t，J＝7.3Hz)，3.55(3H， s)，4.08(2H，t，J＝6.2Hz)，7.02(2H，d，J＝8.8 Hz)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)，8.08(1H，s)，8.92 (1H，s)
实施例19
3，7-二甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
以2-氨基-4-甲基苯甲酸、甲胺和4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯甲醛 作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.48-1.42(2H，m)， 1.57-1.62(4H，m)，2.01(2H，q，J＝7.3Hz)，2. 39-2.45(4H，m)，2.47-2.52(2H，m)，2.49(3H， s)，3.50(3H，s)，4.07(2H，t，J＝6.6Hz)，7.00(2 H，d，J＝8.8Hz)，7.28(1H，d，J＝8.1Hz)，7.48(2 H，d，J＝8.8Hz)，7.50(1H，s)，8.17(1H，d，J＝8. 1Hz)
实施例20
3-甲基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]吡啶并[2，3-d]-嘧啶-4 (3H)-酮
以2-氨基烟酸、甲胺和4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯甲醛作为原 料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CD3OD)δ：1.90-1.87(4H，m)， 2.06-2.13(2H，m)，2.72-2.75(4H，m)，2.82(2 H，t，J＝7.8Hz)，3.54(3H，s)，4.15(2H，t，J＝6. 3Hz)，7.11(2H，d，J＝9.0Hz)，7.56(1H，dd，J＝ 4.7，8.2Hz)，7.67(2H，d，J＝9.0Hz)，8.65(1H， dd，J＝7.8，2.0Hz)，8.93(1H，dd，J＝2.0，4.7H z)
实施例21
2-[4-(1-环戊基-4-哌啶基氧基)苯基]-3-甲基吡啶并[2，3-d]-嘧啶-4 (3H)-酮
以2-氨基烟酸、甲胺和4-[(1-环戊基-4-哌啶基)氧基]苯甲醛作为 原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。所得化合物由二乙醚 重结晶，得到淡黄色针状晶体(熔点为175.0-177.2℃)。
1H-NMR(400MHz、CD3OD)δ：1.49-1.40(2H，m)， 1.55-1.64(2H，m)，1.68-1.77(2H，m)，1.80- 1.98(4H，m)，2.05-2.12(2H，m)，2.42-2.51(2 H，m)，2.57-2.65(1H，m)，2.83-2.92(2H，m)，3. 55(3H，s)，4.53-4.60(1H，m)，7,12(2H，d，J＝ 9.0Hz)，7.57(1H，dd，J＝7.8，4.7Hz)，7.67(2 H，d，J＝8.6Hz)，8.66(1H，dd，J＝2.0，7.8Hz)， 8.93(1H，dd，J＝2.0，4.7Hz)
实施例22
2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)苯基]-3-甲基吡啶并-[2，3-d]嘧啶-4 (3H)-酮
以2-氨基烟酸、甲胺和4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]苯甲醛作为 原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。所得化合物由二乙醚 结晶，得到无色固体(熔点为146.0-150.0℃)。
1H-NMR(400MHz、CD3OD)δ：1.72-1.77(2H，m)， 1.81-1.88(2H，m)，1.90-1.95(2H，m)，2.04- 2.13(4H，m)，2.25-2.32(2H，m)，2.64-2.73(2 H，m)，2.79-2.86(1H，m)，3.55(3H，s)，4.54-4. 59(1H，m)，7，12(2H，d，J＝8.6Hz)，7.57(1H，d d，J＝4.3，8.2Hz)，7.67(2H，d，J＝8.6Hz)，8.6 6(1H，dd，J＝8.0，1.8Hz)，8.93(1H，dd，J＝2.0， 4.7Hz)
实施例23
2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)-苯基]-3-(2-甲氧基乙基)唑啶并 [2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
以2-氨基烟酸、2-甲氧基乙胺和4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基] 苯甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.75-1.65(2H，m)， 1.82-1.94(4H，m)，1.99-2.09(4H，m)，2.13- 2.23(2H，m)，2.59-2.68(2H，m)，2.71-2.79(1 H，m)，3.18(3H，d，J＝1.2Hz)，3.60(2H，t，J＝5. 3Hz)，4.36(2H，t，J＝5.7Hz)，4.38-4.45(1H， m)，6.99(2H，d，J＝7.8Hz)，7.43(1H，ddd，J＝1. 2，4.3，7.8Hz)，7.58(2H，d，J＝7.8Hz)，8.62- 8.63(1H，m)，8.97-8.99(1H，m)
实施例24
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-甲氧基喹唑啉-4(3H)- 酮
以2-氨基-3-甲氧基苯甲酸、氨和4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基] 苯甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CD3OD)δ：1.69-1，78(2H，m)， 1.78-1.89(2H，m)，1.89-1.98(2H，m)，2.02 -2.13(4H，m)，2.25-2.36(2H，m)，2.64-2.7 4(2H，m)，2.86(1H，五重峰，J＝8.0Hz)，4.02 (3H，s)，4.53-4.61(1H，m)，7.09(2H，d，J＝9. 0Hz)，7.37(1H，dd，J＝8.0，1.4Hz)，7.44(1H， t，J＝8.0Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.0，1.4Hz)，8. 03(2H，d，J＝9.0Hz).
实施例25
7-溴-2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基吡啶 并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以3-氨基-5-溴吡啶-2-甲酸、甲胺和4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧 基]-2-甲氧基苯甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合 物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.32-1.51(2H，m)， 1.51-1.65(2H，m)，1.66-1.78(2H，m)，1.81 -1.95(4H，m)，1.98-2.15(2H，m)，2.24-2.4 6(2H，m)，2.47-2.62(1H，m)，2.73-2.90(2H， m)，3.48(3H，s)，3.81(3H，s)，4.38-4.46(1 H，m)，6.56(1H，d，J＝2.0Hz)，6.63(1H，dd，J ＝8.3，2.4Hz)，7.32(1H，d，J＝8.3Hz)，8.23(1 H，d，J＝2.4Hz)，8.87(1H，d，J＝2.4Hz).
实施例26
7-溴-2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基吡啶 并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以3-氨基-5-溴吡啶-2-甲酸、甲胺和4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧 基]-2-甲氧基苯甲醛为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.64-1.78(2H，m)， 1.80-1.98(4H，m)，1.98-2.13(4H，m)，2.13 -2.29(2H，m)，2.56-2.70(2H，m)，2.70-2.8 3(1H，m)，3.48(3H，s)，3.81(3H，s)，4.35-4. 47(1H，m)，6.55(1H，d，J＝2.0Hz)，6.62(1H， dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.32(1H，d，J＝8.3Hz)，8. 23(1H，d，J＝2.0Hz)，8.87(1H，d，J＝2.0Hz).
实施例27
2-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-8-甲氧基-3-甲基喹唑 啉-4(3H)-酮
以2-氨基-3-甲氧基苯甲酸、甲胺和6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基] 烟碱醛为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.64-1.77(2H，m)， 1.78-1.98(4H，m)，1.99-2.13(4H，m)，2.13 -2.29(2H，m)，2.62-2.80(3H，m)，3.56(3H， s)，4.00(3H，s)，5.12-5.21(1H，m)，6.83(1 H，d，J＝8.8Hz)，7.21(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)， 7.45(1H，t，J＝8.0Hz)，7.79(1H，dd，J＝8.8， 1.7Hz)，7.90(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，8.42(1 H，d，J＝1.7Hz).
实施例28
6-氢-2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，4-d] 嘧啶-4(3H)-酮
以5-氨基-2-氯异烟酸、甲胺和4-[(1-环戊基-4-哌啶基)氧基]苯 甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.39-1.48(2H，m)， 1.54-1.59(2H，m)，1.66-1.76(2H，m)，1.87 -1.92(4H，m)，2.03-2.06(2H，brm)，2.37-2. 39(2H，brm)，2.54(1H，t，J＝7.6Hz)，2.81-2. 83(2H，brm)，3.57(3H，s)，4.42-4.44(1H，b rm)，7.04(2H，d，J＝9.0Hz)，7.53(2H，d，J＝9. 0Hz)，8.11(1H，d，J＝0.8Hz)，8.95(1H，d，J＝ 0.8Hz).
实施例29
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-甲氧基-3-甲基吡啶并 [3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
以3-氨基-2-甲氧基异烟酸、甲胺和4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基] 苯甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。所得化合 物由乙酸乙酯-庚烷重结晶，得到无色板状晶体(熔点为178.0-180.2 ℃)。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.63-1.77(2H，m)， 1.80-1.96(4H，m)，1.98-2.10(4H，m)，2.14 -2.24(2H，m)，2.61-2.63(2H，brm)，2.75(1 H，t，J＝7.4Hz)，3.55(3H，s)，4.12(3H，s)，4. 41-4.42(1H，m)，7.00(2H，dt，J＝9.4，2.5Hz)， 7.51(2H，dt，J＝9.2，2.4Hz)，7.65(1H，d，J＝ 5.5Hz)，8.16(1H，d，J＝5.5Hz).
实施例30
6-氢-2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，4-d] 嘧啶-4(3H)-酮
以5-氨基-2-氯异烟酸、甲胺和4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]苯 甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.64-1.77(2H，m)， 1.81-1.96(4H，m)，1.98-2.10(4H，m)，2.14 -2.24(2H，m)，2.58-2.67(2H，m)，2.75(1H， 五重峰，J＝8.2Hz)，3.57(3H，s)，4.42-4.45 (1H，brm)，7.04(2H，d，J＝8.6Hz)，7.53(2H， d，J＝8.6Hz)，8.11(1H，s)，8.95(1H，s).
实施例31
6-氯-2-[2-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-3-甲基吡啶并 [3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
以5-氨基-2-氯异烟酸、甲胺和2-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基) 苯甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.79-1.84(4H，m)， 2.05(2H，五重峰，J＝7.2Hz)，2.54-2.57(4H， brm)，2.66(2H，t，J＝7.2Hz)，3.43(3H，s)，3. 81(3H，s)，4.11(2H，t，J＝6.5Hz)，6.56(1H， d，J＝2.0Hz)，6.64(1H，dd，J＝8.2，2.0Hz)，7. 35(1H，d，J＝8.2Hz)，8.12(1H，d，J＝0.8Hz)， 8.95(1H，d，J＝0.8Hz).
实施例32
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-甲基喹唑啉-4(3H)- 酮
以2-氨基-3-甲基苯甲酸、氨和4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]苯 甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.65-1.76(2H，m)， 1.83-1.95(4H，m)，2.01-2.10(4H，m)，2.16 -2.25(2H，m)，2.60-2.68(2H，m)，2.71(3H， s)，2.76(1H，t，J＝7.6Hz)，4.43-4.50(1H，m)， 7.06(2H，d，J＝9.0Hz)，7.35(1H，t，J＝7.6Hz)， 7.63(1H，d，J＝7.6Hz)，8.11(2H，d，J＝9.0Hz)， 8.15(1H，d，J＝7.6Hz).
实施例33
8-甲氧基-3-甲基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]吡啶并[3，4-d] 嘧啶-4(3H)-酮
以3-氨基-2-甲氧基异烟酸、甲胺和4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯 甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)1.80-1.83(4H，m)，2. 05(2H，五重峰，J＝7.4Hz)，2.53-2.58(4H，m)， 2.65(2H，t，J＝7.4Hz)，3.54(3H，s)，4.10(2 H，t，J＝6.3Hz)，4.13(3H，s)，7.01(2H，d，J＝ 9.0Hz)，7.52(2H，d，J＝9.0Hz)，7.65(1H，d， J＝5.5Hz)，8.16(1H，d，J＝5.5Hz).
实施例34
2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-甲氧基-3-甲基吡啶并 [3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
以3-氨基-2-甲氧基异烟酸、甲胺和4-[(1-环戊基-4-哌啶基)氧基] 苯甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.37-1.48(2H，m)， 1.52-1.60(2H，m)，1.66-1.76(2H，m)，1.82 -1.93(4H，m)，2.00-2.08(2H，m)，2.33-2.4 2(2H，m)，2.54(1H，五重峰，J＝8.2Hz)，2.76 -2.86(2H，m)，3.55(3H，s)，4.13(3H，s)，4. 38-4.44(1H，m)，7.01(2H，d，J＝8.6Hz)，7.5 1(2H，d，J＝8.6Hz)，7.65(1H，d，J＝5.5Hz)，8. 16(1H，d，J＝5.5Hz).
实施例35
8-氯-2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基喹唑啉-4(3H) -酮
以2-氨基-3-氯苯甲酸、甲胺和4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]苯 甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.65-1.78(2H，m)， 1.79-1.97(4H，m)，1.98-2.11(4H，m)，2.12 -2.29(2H，m)，2.54-2.70(2H，m)，2.76(1H， 五重峰，J＝7.8Hz)，3.57(3H，s)，4.39-4.47 (1H，m)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.39(1H，t， J＝7.8Hz)，7.59(2H，d，J＝8.8Hz)，7.82(1H， dd，J＝7.8，1.5Hz)，8.23(1H，dd，J＝7.8，1.5 Hz).
实施例36
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基-8-(三氟甲基)喹 唑啉-4(3H)-酮
以2-氨基-3-三氟甲基苯甲酸、甲胺和4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧 基]苯甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.47-1.81(2H，m)， 1.81-1.99(4H，m)，1.99-2.14(4H，m)，2.14 -2.37(2H，m)，2.55-2.73(2H，m)，2.73-2.8 9(1H，m)，3.61(3H，s)，4.35-4.52(1H，m)，7. 01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.51(1H，t，J＝7.8Hz)， 7.62(2H，d，J＝8.8Hz)，8.05(1H，d，J＝7.8Hz)， 8.50(1H，d，J＝7.8Hz).
实施例37
2-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3，8-二甲基喹唑啉-4 (3H)-酮
以2-氨基-3-甲基苯甲酸、甲胺和6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基] 烟碱醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.63-1.79(2H，m)， 1.79-2.01(4H，m)，2.01-2.28(6H，m)，2.60 (3H，s)，2.62-2.87(3H，m)，3.59(3H，s)，5. 10-5.23(1H，m)，6.85(1H，d，J＝8.8Hz)，7.3 8(1H，t，J＝7.8Hz)，7.61(1H，d，J＝7.8Hz)，7. 84(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，8.17(1H，d，J＝7. 8Hz)，8.47(1H，d，J＝2.4Hz).
实施例38
6-氯-2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
以5-氨基-2-氯异烟酸、甲胺和4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]-2- 甲氧基苯甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.77-1.65(2H，m)， 1.95-1.82(4H，m)，2.10-1.99(4H，m)，2.14 -2.25(2H，m)，2.58-2.70(2H，m)，2.72-2.8 0(1H，m)，3.44(3H，s)，3.81(3H，s)，4.38-4. 45(1H，m)，6.55(1H，d，J＝2.4Hz)，6.63(1H， dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.34(1H，d，J＝8.8Hz)，8. 12(1H，d，J＝1.0Hz)，8.95(1H，d，J＝1.0Hz).
实施例39
6-氯-2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
以5-氨基-2-氯异烟酸、甲胺和4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]-2- 甲氧基苯甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.36-1.50(2H，m)， 1.50-1.64(2H，m)，1.66-1.78(2H，m)，1.82 -1.96(4H，m)，2.01-2.13(2H，m)，2.32-2.4 4(2H，m)，2.49-2.61(1H，m)，2.76-2.90(2H， m)，3.44(3H，s)，3.81(3H，s)，4.37-4.45(1 H，m)，6.56(1H，d，J＝2.0Hz)，6.63(1H，dd，J ＝8.8，2.0Hz)，7.34(1H，d，J＝8.8Hz)，8.12(1 H，d，J＝1.0Hz)，8.95(1H，d，J ＝1.0Hz).
实施例40
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H) -酮
以2-氨基-3-氟苯甲酸、甲胺和4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]-2- 甲氧基苯甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.64-1.77(2H，m)， 1.81-1.95(4H，m)，1.98-2.10(4H，m)，2.14 -2.26(2H，m)，2.57-2.67(2H，m)，2.76(1H， 五重峰，J ＝8.0Hz)，3.55(3H，s)，4.39-4.46 (1H，m)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.39-7.50(2 H，m)，7.54(2H，d，J＝8.8Hz)，8.10(1H，d，J＝ 7.8Hz).
实施例41
2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H) -酮
以2-氨基-3-氟苯甲酸、甲胺和4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]-2- 甲氧基苯甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.36-1.50(2H，m)， 1.52-1.63(2H，m)，1.65-1.76(2H，m)，1.82 -1.95(4H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.32-2.4 4(2H，m)，2.54(1H，五重峰，J＝7.6H z)，2.77 -2.86(2H，m)，3.56(3H，s)，4.38-4.46(1H， m)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.39-7.50(2H，m)， 7.54(2H，d，J＝8.8Hz)，8.10(1H，d，J＝7.8Hz).
实施例42
8-氟-2-(2-甲氧基-4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)- 3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
以2-氨基-3-氟苯甲酸、甲胺和2-甲氧基-4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶 -1-基]丙氧基}苯甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合 物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：0.86-0.91(1H，m)， 0.88(3H，d，J＝6.3Hz)，1.52-1.62(3H，m)，1. 63-1.76(2H，m)，1.83-1.91(1H，m)，2.02(2 H，五重峰，J＝7.1Hz)，2.51(2H，t，J＝7.6Hz)， 2.82-2.93(2H，m)，3.42(3H，s)，3.80(3H，s)， 4.07(2H，t，J＝6.6Hz)，6.52(1H，d，J＝2.0Hz)， 6.61(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.37(1H，d，J＝ 8.3Hz)，7.38-7.48(2H，m)，8.11(1H，d，J＝7. 8Hz).
实施例43
5-氟-3-甲基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]喹唑啉-4(3H)- 酮
以2-氨基-6-氟苯甲酸、甲胺和4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯甲醛 作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.78-1.86(4H，m)， 2.07(2H，五重峰，J＝7.0Hz)，2.57-2.64(4H， m)，2.70(2H，t，J＝7.4Hz)，3.50(3H，s)，4.1 1(2H，t，J＝6.3Hz)，7.03(2H，d，J＝8.6Hz)，7. 11(1H，dd，J＝10.2，8.6Hz)，7.49-7.54(1H， m)，7.52(2H，d，J＝8.6Hz)，7.66(1H，td，J＝8. 2，5.5Hz).
实施例44
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H) -酮
以2-氨基-6-氟苯甲酸、甲胺和4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]-2- 甲氧基苯甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.62-1.83(2H，m)， 1.86-1.99(2H，m)，2.00-2.24(6H，m)，2.28 -2.55(2H，m)，2.60-2.75(2H，m)，2.80-2.9 5(1H，m)，3.51(3H，s)，4.45-4.54(1H，m)，7. 02(2H，d，J ＝8.8Hz)，7.13(1H，ddd，J＝10.6， 8.2，1.1Hz)，7.50-7.54(1H，m)，7，52(2H，d， J＝8.8Hz)，7.67(1H，td，J＝8.3，5.4Hz).
实施例45
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3，8-二甲基吡啶并[4，3-d] 嘧啶-4(3H)-酮
以4-氨基-5-甲基烟酸、甲胺和4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]-2- 甲氧基苯甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.63-1.76(2H，m)， 1.82-1.96(4H，m)，1.99-2.10(4H，m)，2.14 -2.25(2H，m)，2.53(3H，s)，2.58-2.69(2H， m)，2.76(1H，五重峰，J＝7.8Hz)，3.57(3H，s)， 4.39-4.48(1H，m)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，7. 57(2H，d，J＝8.8Hz)，8.68(1H，s)，9.39(1H， s).
实施例46
2-{2-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]嘧啶-5-基}-8-甲氧基-3-甲基喹唑 啉-4(3H)-酮
以2-氨基-3-甲氧基苯甲酸、甲胺和2-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基] 嘧啶-5-甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.64-1.77(2H，m)， 1.84-2.00(4H，m)，2.01-2.13(4H，m)，2.16 -2.29(2H，m)，2.63-2.73(2H，m)，2.77(1H， 五重峰，J＝7.8Hz)，3.59(3H，s)，4.01(3H，s)， 5.11-5.21(1H，m)，7.23(1H，dd，J＝7.8，1.0 Hz)，7.48(1H，t，J＝8.0Hz)，7.91(1H，dd，J＝ 8.0，1.0Hz)，8.79(2H，s).
实施例47
2-{2-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]嘧啶-5-基}-8-甲氧基-3-甲基吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
以3-氨基-2-甲氧基异烟酸、甲胺和2-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基] 嘧啶-5-甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.63-1.77(2H，m)， 1.85-2.00(4H，m)，2.01-2.15(4H，m)，2.16 -2.29(2H，m)，2.64-2.74(2H，m)，2.74-2.8 1(1H，m)，3.61(3H，s)，4.15(3H，s)，5.13-5. 20(1H，m)，7.66(1H，d，J＝5.4Hz)，8.22(1H， d，J＝5.4Hz)，8.78(2H，s).
实施例48
2-{6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-8-甲氧基-3-甲基吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
以3-氨基-2-甲氧基异烟酸、甲胺和6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基] 烟碱醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。所得化合 物由乙酸乙酯-庚烷重结晶，得到无色固体(熔点为199.0-200.2℃)。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.63-1.77(2H，m)， 1.79-1.97(4H，m)，2.00-2.11(4H，m)，2.12 -2.25(2H，m)，2.61-2.72(2H，m)，2.75(1H， 五重峰，J＝7.3Hz)，3.58(3H，s)，4.13(3H，s)， 5.11-5.20(1H，m)，6.84(1H，d，J＝8.8Hz)，7. 65(1H，d，J＝5.4Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.8，2. 4Hz)，8.19(1H，d，J＝5.4Hz)，8.41(1H，d，J＝ 2.4Hz).
实施例49
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-6-甲氧基-3-甲基吡啶并 [3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
以5-氨基-2-甲氧基异烟酸、甲胺和4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基] 苯甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。所得化合 物由乙酸乙酯-庚烷重结晶，得到无色板状晶体(熔点为146.5-148.0 ℃)。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.63-1.77(2H，m)， 1.80-1.95(4H，m)，1.97-2.10(4H，m)，2.12 -2.25(2H，m)，2.56-2.68(2H，m)，2.75(1H， 五重峰，J＝7.8Hz)，3.52(3H，s)，4.04(3H，s)， 4.38-4.46(1H，m)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7. 49(1H，d，J＝1.0Hz)，7.50(2H，d，J＝8.8Hz)， 8.81(1H，d，J＝1.0Hz).
实施例50
2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-6-甲氧基-3-甲基吡啶并 [3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
以5-氨基-2-甲氧基异烟酸、甲胺和4-[(1-环戊基-4-哌啶基)氧基] 苯甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ：1.27-1.40(2H， m)，1.43-1.55(2H，m)，1.57-1.69(4H，m)，1. 75-1.84(2H，m)，1.93-2.02(2H，m)，2.20-2. 28(2H，m)，2.45-2.55(1H，m)，2.73-2.81(2 H，m)，3.39(3H，s)，3.97(3H，s)，4.43-4.51 (1H，m)，7.09(2H，d，J＝8.8Hz)，7.33(1H，s)， 7.60(2H，d，J＝8.8Hz)，8.77(1H，d，J＝1.0Hz).
实施例51
3-甲基-2-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶并[3，2-d] 嘧啶-4(3H)-酮
以3-氨基吡啶-2-甲酸、甲胺和4-(3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧 基}苯甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。所得化 合物由二乙醚-庚烷重结晶，得到无色针状晶体(熔点为83.5-88.5℃)。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：0.82-0.93(1H，m)， 0.88(3H，d，J＝6.3Hz)，1.52-1.73(5H，m)，1. 86(1H，td，J＝11.2，2.9Hz)，2.02(2H，五重峰， J＝7.3Hz)，2.49(2H，t，J＝7.3Hz)，2.86(2H， t，J＝13.7Hz)，3.61(3H，s)，4.09(2H，t，J＝6. 3Hz)，7.04(2H，dt，J＝9.4，2.4Hz)，7.53(2H， dt，J＝9.4，2.4Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.3，4.4 Hz)，8.07(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，8.88(1H， dd，J＝4.4，1.5Hz).
实施例52
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，2-d]嘧啶- 4(3H)-酮
以3-氨基吡啶-2-甲酸、甲胺和4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]苯 甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。所得化合物 由乙酸乙酯-庚烷重结晶，得到无色针状晶体(熔点为181.5-183.0℃)。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.64-1.77(2H，m)， 1.82-1.96(4H，m)，1.98-2.10(4H，m)，2.13 -2.26(2H，m)，2.55-2.69(2H，m)，2.75(1H， 五重峰，J＝7.6Hz)，8.62(3H，s)，4.39-4.48 (1H，m)，7.04(2H，dt，J＝9.4，2.4Hz)，7.53(2 H，dt，J＝9.4，2.4Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.3，4. 4Hz)，8.07(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，8.88(1H， dd，J＝4.4，1.5Hz).
实施例53
2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，2-d]嘧啶- 4(3H)-酮
以3-氨基吡啶-2-甲酸、甲胺和4-[(1-环戊基-4-哌啶基)氧基]苯 甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.36-1.48(2H，m)， 1.50-1.60(2H，m)，1.65-1.75(2H，m)，1.83 -1.94(4H，m)，2.01-2.10(2H，m)，2.31-2.4 2(2H，m)，2.53(1H，五重峰，J＝7.3Hz)，2.77 -2.86(2H，m)，3.62(3H，s)，4.39-4.46(1H， m)，7.04(2H，dt，J＝9.4，2.4Hz)，7.53(2H，d t，J＝9.4，2.4Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.3，4.4H z)，8.07(1H，dd，J＝8.3，1.7Hz)，8.88(1H，d d，J＝4.4，1.7Hz).
实施例54
3，8-二甲基-2-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶 并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
以4-氨基-5-甲基烟酸、甲胺和4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧 基}苯甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：0.82-0.94(1H，m)， 0.88(3H，d，J＝6.3Hz)，1.57-1.74(5H，m)，1. 88(1H，td，J＝11.7，3.4Hz)，2.04(2H，五重峰， J ＝6.8Hz)，2.49-2.55(2H，m)，2.53(3H，s)， 2.82-2.94(2H，m)，3.57(3H，s)，4.10(2H，t， J＝6.3Hz)，7.04(2H，dt，J＝9.4，2.4Hz)，7.5 8(2H，dt，J＝9.4，2.4Hz)，8.68(1H，d，J＝1.0 Hz)，9.39(1H，d，J＝1.0Hz).
实施例55
7-溴-3-甲基-2-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶 并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以3-氨基-5-溴吡啶-2-甲酸、甲胺和4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基] 丙氧基}苯甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：0.83-0.94(1H，m)， 0.88(3H，d，J＝6.3Hz)，1.61-1.78(5H，m)，1. 84-1.94(1H，m)，2.04(2H，五重峰，J＝7.3Hz)， 2.52(2H，t，J＝7.3Hz)，2.85-2.93(2H，m)，3. 61(3H，s)，4.10(2H，t，J＝6.3Hz)，7.04(2H， dt，J＝9.4，2.4Hz)，7.53(2H，dt，J＝9.4，2.4 Hz)，8.24(1H，d，J＝2.4Hz)，8.87(1H，d，J＝2. 4Hz).
实施例56
7-甲氧基-3-甲基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]喹唑啉-4(3H) -酮
以2-氨基-4-甲氧基苯甲酸、甲胺和4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯 甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.81-1.86(4H，m)， 2.08(2H，五重峰，J＝7.3Hz)，2.56-2.63(4H， m)，2.69(2H，t，J＝7.3Hz)，3.51(3H，s)，3.9 0(3H，s)，4.11(2H，t，J＝6.3Hz)，7.03(2H，d， J＝8.8Hz)，7.06(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.1 1(1H，d，J＝2.4Hz)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)，8. 21(1H，d，J＝8.8Hz).
实施例57
7-甲氧基-3-甲基-2-[4-(3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基)苯基] 喹唑啉-4(3H)-酮
以2-氨基-4-甲氧基苯甲酸、甲胺和4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基] 丙氧基}苯甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：0.83-0.93(1H，m)， 0.88(3H，d，J＝6.3Hz)，1.59-1.74(5H，m)，1. 85-1.94(1H，m)，2.05(2H，五重峰，J＝7.8Hz)， 2.54(2H，t，J＝7.3Hz)，2.86-2.95(2H，m)，3. 51(3H，s)，3.90(3H，s)，4.09(2H，t，J＝6.3H z)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.05(1H，dd，J＝8. 8，2.4Hz)，7.11(1H，d，J＝2.4Hz)，7.51(2H， d，J＝8，8Hz)，8.20(1H，d，J＝8.8Hz).
实施例58
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-7-甲氧基-3-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮
以2-氨基-4-甲氧基苯甲酸、甲胺和4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基] 苯甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.64-1.77(2H，m)， 1.81-1.95(4H，m)，1.98-2.10(4H，m)，2.12 -2.26(2H，m)，2.55-2.69(2H，m)，2.75(1H， 五重峰，J＝7.8Hz)，3.52(3H，s)，3.90(3H，s)， 4.38-4.45(1H，m)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7. 06(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.11(1H，d，J＝2. 4Hz)，7.50(2H，d，J＝8.8Hz)，8.21(1H，d，J＝ 8.8Hz).
实施例59
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-甲氧基-3-甲基吡啶并 [3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
以3-氨基-4-甲氧基吡啶-2-甲酸、甲胺和4-[(1-环丁基-4-哌啶基) 氧基]苯甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到淡黄色固体(熔点 为182.2-205.2℃)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.65-1.78(2H，m)， 1.79-1.96(4H，m)，1.98-2.10(4H，m)，2.14 -2.26(2H，m)，2.54-2.68(2H，m)，2.76(1H， 五重峰，J＝7.8Hz)，3.59(3H，s)，4.04(3H，s)， 4.38-4.46(1H，m)，7.00(2H，d，J＝8.8Hz)，7. 07(1H，d，J＝5.4Hz)，7.52(2H，d，J＝8.8Hz)， 8.72(1H，d，J＝5.4Hz).
实施例60
7-溴-2-[2-(2-氟乙氧基)-4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3-甲基喹 唑啉-4(3H)-酮
(1)7-溴-2-[2-甲氧基-4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3-甲基喹唑 啉-4-(3H)-酮的合成
以4-溴-2-氨基苯甲酸、甲胺和2-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基) 苯甲醛作为原料，按照实施例15的方法，得到目标化合物。
(2)7-溴-2-[2-羟基-4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3-甲基喹唑啉 -4(3H)-酮的合成
将38.5mg(0.0792mmol)7-溴-2-[2-甲氧基-4-(3-哌啶-1-基丙氧 基)苯基]-3-甲基喹唑啉-4-(3H)-酮溶解于0.5mL CH2Cl2中，在冰 冷却下搅拌，然后加入160μL三溴化硼(1.0M的CH2Cl2溶液)。在 室温下搅拌20小时，然后用乙酸乙酯稀释反应溶液，冰冷却下倒入到 1N氢氧化钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用硫酸 镁干燥。减压浓缩有机层，通过硅胶薄层色谱(氯仿/甲醇＝9/1)纯化， 得到9.5mg(25％)为淡黄色固本的目标化合物。
(3)7-溴-2-[2-(2-氟乙氧基)-4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3- 甲基喹唑啉-4(3H)-酮的合成
将9.5mg(0.020mmol)7-溴-2-[2-羟基-4-(3-哌啶-1-基丙氧基) 苯基]-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮、8.3mg(0.06mmol)碳酸钾在0.5mL DMF中、在室温下搅拌，然后滴加6.6mg(0.03mmol)甲苯磺酸2- 氟乙酯，在室温下搅拌3小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水、 饱和食盐水依次洗涤，用硫酸镁干燥有机层。馏去溶剂后，将残余物 通过硅胶薄层色谱(氯仿/甲醇＝9/1)纯化，得到4.5mg(47％)为乳 白色固体的目标化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.51-1.43(2H，m)， 1.60-1.68(4H，m)，2.04(2H，t，J＝7.4Hz)，2. 43-2.50(4H，brm)，2.54(2H，t，J＝7.4Hz)，3. 44(3H，s)，4.08(2H，t，J＝6.3Hz)，4.10-4.2 2(1H，m)，4.25-4.36(1H，m)，4.55-4.57(1H， m)，4.66-4.69(1H，m)，6.53(1H，d，J＝2.3Hz)， 6.66(1H，dd，J＝8.6，2.3Hz)，7.37(1H，d，J＝ 8.6Hz)，7.59(1H，d，J＝9.0Hz)，7.81(1H，dd， J＝9.0，2.3Hz)，8.46(1H，d，J＝2.3Hz).
实施例61
6-氯-2-[2-(2-氟乙氧基)-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-3-甲基 吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
以6-氨-2-[2-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-3-甲基吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮和甲苯磺酸2-氟乙酯为原料，按照实施例60 的方法合成目标化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.48-1.81(4H，m)， 1.81-1.97(2H，m)，2.02-2.21(2H，m)，2.51 -2.90(4H，m)，3.47(3H，s)，4.09-4.16(2H， m)，4.18-4.42(2H，m)，4.63(2H，dt，J＝47.3， 4.1Hz)，6.56(1H，d，J＝2.0Hz)，6.68(1H，dd， J＝8.3，2.0Hz)，7.39(1H，d，J＝8.3Hz)，8.13 (1H，s)，8.95(1H，s).
实施例62
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-4-(2-氟乙氧基)-8-甲氧 基喹唑啉
将30mg(0.074mmol)2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}- 8-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮、30.7mg(0.222mmol)碳酸钾在0.5mL DMF中、在室温下搅拌，然后滴加24mg(0.11mmol)甲苯磺酸2- 氟乙酯，在室温下搅拌16小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，然后用 水、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸镁干燥有机层。馏去溶剂后，将残 余物通过薄层色谱(氯仿/甲醇＝9/1)纯化，得到15mg(45％)为淡黄 色固体的目标化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.64-1.77(2H，m)， 1.82-1.96(4H，m)，2.01-2.10(4H，m)，2.15 -2.25(2H，m)，2.61-2.70(2H，m)，2.73-2.8 2(1H，m)，4.08(3H，s)，4.42-4.48(1H，m)，4. 86-4.87(1H，m)，4.91-4.92(1H，m)，4.98(2 H，brs)，6.99(2H，d，J＝9.0Hz)，7.19(1H，d， J＝7.0Hz)，7.42(1H，t，J＝8.2Hz)，7.77(1H， dd，J＝8.2，1.2Hz)，8.51(2H，d，J＝9.0Hz).
实施例63
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶- 4(3H)-酮
将40.8mg(0.096mmol)实施例30中制备的6-氯-2-{4-[(1-环丁 基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮、77μL (0.48mmol)三乙胺溶解于0.5mL乙酸乙酯中，然后加入10mg 10％ 披钯碳，在氢气流下、在室温下搅拌1小时。用Celite过滤反应溶液， 用乙酸乙酯洗涤Celite，浓缩母液。将残余物通过硅胶薄层色谱(氯仿 /甲醇＝9/1)纯化，得到5.6mg(15％)为淡黄色固体的目标化合物。 所得化合物由乙醇-水重结晶，得到无色固体(熔点147.0-148.0℃)。
1H-NMR(400MHz、CD3OD)δ：1.70-1.78(2H，m)， 1.78-1.88(2H，m)，1.88-1.98(2H，m)，2.02 -2.14(4H，m)，2.22-2.34(2H，m)，2.62-2.7 4(2H，m)，2.83(1H，五重峰，J＝8.2Hz)，3.53 (3H，s)，4.53-4.60(1H，m)，7.12(2H，d，J＝9. 0Hz)，7.63(2H，d，J＝9.0Hz)，8.10(1H，d，J＝ 5.1Hz)，8.63(1H，d，J＝5.1Hz)，9.01(1H，s).
实施例64
2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶- 4(3H)-酮
将11mg(0.025mmol)实施例30中制备的6-氯-2-{4-[(1-环戊基 哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮、17μL(0.15 mmol)三乙胺溶解于0.5mL乙酸乙酯中，然后加入3mg 10％披钯碳， 在氢气流下、在室温下搅拌15小时。用Celite过滤反应溶液，用乙酸 乙酯洗涤Celite，浓缩母液。将残余物通过硅胶薄层色谱(氯仿/甲醇 ＝9/1)纯化，得到7.3mg(71％)为淡褐色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CD3OD)δ：1.39-1.50(2H，m)， 1.55-1.66(2H，m)，1.67-1.78(2H，m)，1.80 -1.98(4H，m)，2.04-2.18(2H，m)，2.40-2.5 2(2H，m)，2.61(1H，五重峰，J＝7.8Hz)，2.82 -2.93(2H，m)，3.53(3H，s)，4.52-4.59(1H， m)，7.13(2H，d，J＝8.6Hz)，7.63(2H，d，J＝8. 6Hz)，8.09(1H，d，J＝5.5Hz)，8.63(1H，d，J＝ 5.5Hz)，9.01(1H，d，J＝0.8Hz).
实施例65
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-7-(2-氟乙基)-3-甲基-3，7- 二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4，8-二酮
(1)2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基-3，7-二氢吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4，8-二酮的合成
将500mg(1.19mmol)2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}- 8-甲氧基-3-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮溶解于1mL二氯甲烷 中，在0℃下搅拌，同时加入3.9mL(1.0M的CH2Cl2溶液)三溴化 硼，缓慢升温至室温，然后在该温度下搅拌20小时。用乙酸乙酯稀释 反应溶液，然后在冰冷却下倒入到1N氢氧化钠水溶液中，用乙酸乙 酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥。馏去溶剂，然后 将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇＝1/0-9/1，然后为5/1，阶段性提 高极性)纯化，得到300mg(62％)为淡黄色固体的目标化合物。
(2)2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-7-(2-氟乙基)-3- 甲基-3，7-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4，8-二酮的合成
将24mg(0.06mmol)2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3- 甲基-3，7-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4，8-二酮、33mg(0.24mmol)碳酸钾 在0.5mL DMF、室温下搅拌，然后滴加40mg(0.18mmol)甲苯磺酸 2-氟乙酯，在室温下搅拌20小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，然后 用水、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸镁干燥有机层。馏去溶剂，然后 将残余物通过硅胶薄层色谱(氯仿/甲醇＝9/1)纯化，得到1.0mg(4％) 为淡黄色固体的目标化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.76-1.66(2H，m)， 1.81-1.98(4H，m)，2.00-2.11(4H，m)，2.19 -2.32(2H，m)，2.58-2.69(2H，m)，2.72-2.8 4(1H，m)，3.58(3H，s)，4.34(2H，dt，J＝27.3， 4.6Hz)，4.39-4.47(1H，m)，4.77(2H，dt，J＝ 47.5，4.6Hz)，6.89(1H，d，J＝7.3Hz)，6.98(2 H，d，J＝8.8Hz)，7.28(1H，d，J ＝7.3Hz)，7.55 (2H，d，J＝8.8Hz).
实施例66
2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-7-(2-氟乙基)-3-甲基-3，7- 二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4，8-二酮
以2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-甲氧基-3-甲基吡啶并 [3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮作为原料，按照与实施例65同样的方法得到标 题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.37-1.50(2H，m)， 1.54-1.77(5H，m)，1.80-1.94(4H，m)，1.99 -2.11(2H，m)，2.35-2.47(1H，m)，2.51-2.6 2(1H，m)，2.77-2.87(2H，m)，3.58(3H，s)，4. 34(2H，dt，J＝27.2，4.4Hz)，4.39-4.46(1H， m)，4.77(2H，dt，J＝47.2，4.4Hz)，6.89(1H， d，J＝7.3Hz)，6.99(2H，d，J＝8.8Hz)，7.29(1 H，d，J＝7.3Hz)，7.55(2H，d，J＝8.8Hz).
实施例67
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-(二氟甲氧基)-3-甲基 吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
将50mg(0.123mmol)2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}- 3-甲基-3，7-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4，8-二酮、19mg(0.13mmol)氯 二氟乙酸钠、34mg(0.25mmol)碳酸钾在1mL乙腈中加热回流6小 时。再将19mg(0.13mmol)氯二氟乙酸钠、1mL乙腈追加到反应溶 液中，加热回流18小时。恢复至室温，然后将反应溶液用乙酸乙酯稀 释，用水、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸镁干燥有机层。馏去溶剂后， 将残余物通过硅胶薄层色谱(氯仿/甲醇＝9/1)纯化，得到4.8mg(9％) 为低极性的2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-(二氟甲氧基) -3-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮和11.4mg(21％)为高极性的 2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-7-(二氟甲氧基)-3-甲基-3，7- 二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮，均为淡黄色固体。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.65-1.78(2H，m)， 1.80-1.96(4H，m)，1.98-2.11(4H，m)，2.14 -2.28(2H，m)，2.56-2.69(2H，m)，2.75(1H， 五重峰，J＝7.6Hz)，3.59(3H，s)，4.39-4.48 (1H，m)，7.02(2H，dt，J＝9.4，2.4Hz)，7.56(2 H，dt，J＝9.4，2.4Hz)，7.61(1H，t，J＝72.2Hz)， 7.88(1H，d，J＝5.4Hz)，8.16(1H，d，J＝5.4Hz).
实施例68
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-7-(二氟甲基)-3-甲基-3，7- 二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4，8-二酮
标题化合物的制备方法如实施例67所示。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.62-1.80(2H，m)， 1.80-1.95(4H，m)，1.96-2.11(4H，m)，2.12 -2.27(2H，m)，2.55-2.68(2H，m)，2.75(1H， 五重峰，J＝7.8Hz)，3.59(3H，s)，4.37-4.45 (1H，m)，6.99-7.01(3H，m)，7.40(1H，d，J＝7. 3Hz)，7.54(2H，d，J＝8.8Hz)，7.80(1H，t，J＝ 60.0Hz).
实施例69
3-甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)-苯基]吡啶并[3，4-d]-嘧啶-4 (3H)-酮
将42.0mg(0.101mmol)实施例18中制备的6-氯-3-甲基-2-[4-(3- 哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡啶并[3，4-d]-嘧啶-4(3H)-酮溶解于1mL乙 酸乙酯中，然后加入11mg(0.0101mmol)10％披钯碳，在氢气流下、 在室温下搅拌24小时。用Celite过滤反应溶液，用乙酸乙酯洗涤 Celite，浓缩母液。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇＝3/1)纯化， 得到16.7mg(44％)为无色固体的目标化合物。
1H-NMR(400MHz、CD3OD)δ：1.58-1.53(2H，m)， 1.70(4H，五重峰，J＝5.1Hz)，2.10(2H，td，J＝ 5.9，16.1Hz)，2.57-2.67(4H，m)，2.69(2H，t， J＝7.3Hz)，3.56(3H，s)，4.16(2H，t，J＝6.2Hz)， 7.13(2H，d，J＝8.8Hz)，7.65(2H，d，J＝8.1Hz)， 8.12(1H，d，J＝6.6Hz)，8.65(1H，d，J＝5.9Hz)， 9.03(1H，s)
实施例70
3-甲基-2-[3-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-6-甲基磺酰基氨基-4(3H) -喹唑啉酮
(1)3-甲基-6-硝基-2-[3-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹 唑啉酮的合成
使用2-氨基-5-硝基苯甲酸、甲胺、3-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯甲 醛，按照实施例15的方法，得到目标化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ：1.42-1.33(2H， m)，1.43-1.61(4H，m)，1.83-1.97(2H，m)，2.2 2-2.49(6H，m)，3.39(3H，s)，4.06(2H，t，J＝6. 6Hz)，7.12(1H，dd，J＝2.9，8.8Hz)，7.22(1H， d，J＝8.1Hz)，7.24(1H，d，J＝2.2Hz)，7.45(1H， t，J＝8.1Hz)，7.86(1H，d，J＝8.8Hz)，8.55(1H， dd，J＝8.8，2.9Hz)，8.86(1H，d，J＝2.2Hz)
(2)6-氨基-3-甲基-2-[3-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹 唑啉酮的合成
将105mg(0.248mmol)3-甲基-6-硝基-2-[3-(3-哌啶-1-基丙氧基) 苯基]-4(3H)-喹唑啉酮溶解于3mL甲醇中，然后加入26.4mg(0.0248 mmol)10％披钯碳，在氢气流下、在室温下搅拌4天。将反应溶液用 Celite过滤，用乙酸乙酯洗涤Celite，浓缩母液。将残余物通过硅胶柱 层析(氯仿/甲醇＝3/1)纯化，得到42.8mg(44％)为黄色固体的目标 化合物。
(3)3-甲基-2-[3-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-6-甲基磺酰基氨基 -4(3H)-喹唑啉酮的合成
将13.2mg(0.0336mmol)6-氨基-3-甲基-2-[3-(3-哌啶-1-基丙氧 基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮、20mg(0.201mmol)三乙胺、0.3mL THF 的混合物在0℃搅拌，在0℃下加入15.4mg(0.134mmol)甲磺酰氯。 在室温下将反应溶液搅拌1小时，然后加入0.3mL 1N氢氧化钠水溶 液，再搅拌1小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，倒入到饱和食盐水 中，用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机层。馏去溶剂后，将残余物 通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇＝5/1)纯化，得到10.9mg(67％)为黄色 固体的目标化合物。
1H-NMR(400MHz、CD3OD)δ：1.62-1.51(2H，m)， 1.68-1.77(4H，m)，2.06-2.20(2H，m)，2.63- 2.99(6H，m)，3.05(3H，s)，3.46(3H，s)，4.13(2 H，t，J＝5.9Hz)，7.12-7.14(1H，m)，7.17-7.1 9(2H，m)，7.47(1H，t，J＝8.1Hz)，7.63-7.69(2 H，m)，8.08(1H，d，J＝2.2Hz)
实施例71-76的化合物可使用对应的硝基苯甲酸、4-(3-哌啶-1- 基丙氧基)苯甲醛等芳族醛、胺、酰卤或烷基磺酰氯作为原料，通过 与实施例70同样的方法、相似的方法或它们与常规方法组合的方法制 备。
实施例71
3-甲基-2-[3-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-7-甲基磺酰基氨基-4(3H) -喹唑啉酮
使用2-氨基-4-硝基苯甲酸、甲胺和3-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯甲 醛和甲磺酰氯作为原料，按照实施例70的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CD3OD)δ：1.57-1.46(2H，m)， 1.66(4H，五重峰，J＝5.9Hz)，2.05(2H，dt，J＝ 15.4，6.6Hz)，2.53-2.65(4H，m)，2.67(2H，t， J＝8.1Hz)，3.07(3H，s)，3.43(3H，s)，4.10(2H， t，J＝5.9Hz)，7.10-7.18(2H，m)，7.17(1H，s)， 7.33(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，7.45(1H，t，J＝8. 1Hz)，7.47(1H，s)，8.15(1H，d，J＝8.8Hz)
实施例72
3-甲基-7-硝基-2-[3-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉 酮
使用2-氨基-4-硝基苯甲酸、甲胺和3-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯甲 醛作为原料，按照实施例70的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ：1.40-1.33(2H， m)，1.44-1.51(4H，m)，1.85-1.92(2H，m)，2.2 6-2.45(6H，m)，3.37(3H，s)，4.05(2H，t，J＝6. 2Hz)，7.11(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，7.21(1H， d，J＝8.1Hz)，7.23(1H，d，J＝2.2Hz)，7.45(1H， t，J＝8.1Hz)，8.25(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，8. 38(1H，brs)，8.40(1H，d，J＝7.3Hz)
实施例73
3-甲基-7-甲基磺酰基氨基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4 (3H)-喹唑啉酮
使用2-氨基-4-硝基苯甲酸、甲胺和4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯 甲醛和甲磺酰氯作为原料，按照实施例70的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CD3OD)δ：1.89-1.80(4H，m)， 2.03-2.10(2H，m)，2.60-2.68(4H，m)，2.73(2 H，t，J＝7.8Hz)，2.99(3H，s)，3.45(3H，s)，4.1 3(2H，t，J＝6.1Hz)，7.09(2H，d，J＝9.0Hz)，7. 22(1H，dd，J＝1.6，8.6Hz)，7.40(1H，d，J＝1.6 Hz)，7.56(2H，d，J＝9.0Hz)，8.04(1H，d，J＝8. 6Hz)
实施例74
3-甲基-6-甲基磺酰基氨基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4 (3H )-喹唑啉酮
使用2-氨基-5-硝基苯甲酸、甲胺和4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯 甲醛、甲磺酰氯作为原料，按照实施例70的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CD3OD)δ：1.87-1.80(4H，m)， 2.02-2.09(2H，m)，2.59-2.63(4H，m)，2.70(2 H，t，J＝7.8Hz)，2.92(3H，s)，3.47(3H，s)，4.1 3(2H，t，J＝6.1Hz)，7.09(2H，d，J＝8.6Hz)，7. 48-7.50(2H，m)，7.55(2H，d，J＝8.6Hz)，7.94 (1H，s)
实施例75
6-乙酰基氨基-3-甲基-2-]4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)- 喹唑啉酮
使用2-氨基-5-硝基苯甲酸、甲胺和4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯甲 醛、乙酰氯作为原料，按照实施例70的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CD3OD)δ：1.61-1.55(2H，m)， 1.74(4H，五重峰，J＝8.8Hz)，2.13(2H，td，J＝ 5.9，16.1Hz)，2.20(3H，s)，2.73-2.75(4H，m)， 2.80(2H，t，J＝8.1Hz)，3.51(3H，s)，4，16(2H， t，J＝5.9Hz)，7.12(2H，d；J＝8.8Hz)，7.60(2H， d，J＝8.8Hz)，7.63(1H，d，J＝8.8Hz)，7.97(1H， dd，J＝8.8，2.2Hz)，8.51(1H，d，J＝2.9Hz)
实施例76
3-甲基-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-6-三氟甲基羰基氨基-4 (3H)-喹唑啉酮
使用2-氨基-5-硝基苯甲酸、甲胺、4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯甲 醛和三氟乙酸酐作为原料，按照实施例70的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.43-1.52(2H，m)， 1.54-1.67(4H，m)，2.00-2.09(2H，m)，2.41- 2.60(6H，m)，3.55(3H，s)，4.09(2H，t，J＝6.3 Hz)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，7.52(2H，d，J＝8. 8Hz)，7.79(1H，d，J＝8.8Hz)，8.20(1H，td，J＝ 2.1，8.8Hz)，8.24-8.32(1H，m)，8.33(1H，t， J＝2.1Hz)
实施例77
3-甲基-2-[2-甲基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑 啉酮
(1)2-(4-羟基-2-甲基苯基)-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮的合成
使用邻氨基苯甲酸、甲胺和2-甲基-4-甲氧基苯甲醛，按照实施例 1-(1)、1-(2)和1-(3)的方法，得到标题化合物。
(2)3-甲基-2-[2-甲基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)- 喹唑啉酮的合成
将100mg(0.376mmol)2-(4-羟基-2-甲基苯基)-3-甲基-4(3H) -喹唑啉酮、123mg(0.451mmol)1-(3-溴丙基)溴化哌啶、208mg (1.50mmol)碳酸钾在2mL DMF中混合，在80℃搅拌3小时。将反 应溶液用乙酸乙酯稀释，用1N氢氧化钠水溶液、饱和食盐水依次洗 涤，用硫酸镁干燥有机层。馏去溶剂，然后将残余物通过硅胶柱层析 (氨仿/甲醇＝5/1)纯化，得到88mg、62mg为淡黄色固体(熔点为 89.0-94.0℃)的目标化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.84-1.80(4H，m)， 2.01-2.08(2H，m)，2.22(3H，s)，2.55-2.59(4 H，m)，2.67(2H，t，J＝7.4Hz)，3.36(3H，s)，4.0 8(2H，t，J＝6.5Hz)，6.84-6.87(2H，m)，7.22- 7.25(1H，m)，7.51(1H，ddd，J＝2.0，6.3，7.8H z)，7.73-7.79(2H，m)，8.34(1H，dd，J＝8.6，0. 8Hz)
实施例78-84的化合物可使用对应的氨基苯甲酸、苯甲醛、胺、1- (3-溴丙基)溴化哌啶或1-(3-溴丙基)溴化吡咯烷等作为原料， 通过与实施例77同样的方法、与其相似的方法或它们与常规方法组合 的方法制备。
实施例78
3-甲基-2-[2-氟-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉 酮
使用邻氨基苯甲酸、甲胺、2-氟-4-甲氧基苯甲醛和1-(3-溴丙基) 溴化哌啶作为原料，按照实施例77的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.84-1.79(4H，m)， 2.05(2H，五重峰，J＝6.7Hz)，2.51-2.60(4H， m)，2.65(2H，t，J＝7.4Hz)，3.50(3H，d，J＝1.6 Hz)，4.10(2H，t，J＝6.3Hz)，6.75(1H，dd，J＝1 2.1，2.3Hz)，6.86(1H，dd，J＝8.6，2.3Hz)，7. 47(1H，t，J＝8.4Hz)，7.51(1H，ddd，J＝2.0，6. 7，7.8Hz)，7.72-7.79(1H，m)，7.74(1H，d，J＝ 2.0Hz)，8.34(1H，d，J＝8.2Hz)
实施例79
6-溴-3-甲基-2-[3-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]-4(3H) -喹唑啉酮
使用5-溴邻氨基苯甲酸、甲胺、4-羟基-3-甲氧基苯甲醛和1-(3- 溴丙基)溴化吡咯烷，按照实施例77的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.85-1.79(4H，m)， 2.09-2.16(2H，m)，2.55-2.61(4H，m)，2.66- 2.71(2H，m)，3.53(3H，s)，3.92(3H，s)，4.17(2 H，t，J＝6.7Hz)，7.02(1H，d，J＝8.6Hz)，7.08- 7.12(2H，m)，7.61(1H，d，J＝8.6Hz)，7.82(1H， dd，J＝8.6，2.3Hz)，8.45(1H，d，J＝2.3Hz)
实施例80
6-溴-3-甲基-2-[2-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]-4(3H) -喹唑啉酮
使用5-溴邻氨基苯甲酸、甲胺、4-羟基-2-甲氧基苯甲醛和1-(3- 溴丙基)溴化吡咯烷，按照实施例77的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.93-1.83(4H，m)， 2.07-2.14(2H，m)，2.62-2.80(6H，m)，3.41(3 H，s)，3.80(3H，s)，4.10(2H，t，J＝6.3Hz)，6.5 4(1H，d，J＝2.0Hz)，6.62(1H，dd，J＝8.4，2.2H z)，7.33(1H，d，J＝8.6Hz)，7.60(1H，d，J＝8.6 Hz)，7.81(1H，dd，J＝8.6，2.3Hz)，8.46(1H，d， J＝2.3Hz)
实施例81
2-[2-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-3-甲基吡啶并[2，3-d] 嘧啶-4(3H)-酮
使用2-氨基烟酸、甲胺、2-甲氧基-4-羟基苯甲醛和1-(3-溴丙基) 溴化吡咯烷，按照实施例77的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.83-1.88(4H，m)，2.09(2 H，q，J＝7.0Hz)，2.59-2.69(4H，m)，2.73(2H， t，J＝7.0Hz)，3.45(3H，s)，3.80(3H，s)，4.1 1(2H，t，J＝6.3Hz)，6.53(1H，d，J＝2.3Hz)，6. 62(1H，dd，J＝2.3，8.6Hz)，7.43(1H，dd，J＝4. 7，7.8Hz)，7.45(1H，d，J＝8.6Hz)，8.65(1H， dd，J＝7.8，2.0Hz)，8.98(1H，dd，J＝2.0，4.7 Hz).
实施例82
8-甲氧基-3-甲基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]喹唑啉-4(3H) -酮
使用2-氨基-3-甲氧基苯甲酸、甲胺、4-羟基苯甲醛和1-(3-溴丙 基)溴化吡咯烷，按照实施例77的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CD3OD)δ：1.90-1.94(4H，m)， 2.09-2.16(2H，m)，2.83-2.85(4H，brm)，2. 91(2H，t，J＝7.8Hz)，3.49(3H，s)，3.96(3H， s)，4.16(2H，t，J＝6.1Hz)，7.10(2H，d，J＝8. 6Hz)，7.36(1H，d，J＝7.4Hz)，7.48(1H，t，J＝ 80Hz)，7.60(2H，d，J＝8.6Hz)，7.80(1H，d， J＝7.8Hz).
实施例83
3-烯丙基-2-[4-(3-吡咯烷-基丙氧基)苯基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-4 (3H)-酮
使用2-氨基烟酸、烯丙基胺、4-羟基苯甲醛和1-(3-溴丙基)溴化 吡咯烷，按照实施例77的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ：1.88-1.91(4H， m)，2.10(2H，s)，3.32-3.35(6H，m)，4.14(2 H，t，J＝6.3Hz)，4.55(2H，d，J＝5.1Hz)，4.89 (1H，d，J＝18.0Hz)，5.11(1H，d，J＝11.0Hz)， 5.81-5.86(1H，m)，7.09(2H，d，J＝9.0Hz)，7. 59-7.60(3H，m)，8.57(1H，t，J＝3.9Hz)，8.9 9(1H，dd，J＝4.7，2.0Hz).
实施例84
2-[2-甲氧基-4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3-甲基吡啶并[2，3-d]嘧 啶-4(3H)-酮
使用2-氨基-烟酸、甲胺、2-甲氧基-4-羟基苯甲醛和1-(3-溴丙基) 溴化哌啶，按照实施例77的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.43-1.49(2H，m)， 1.56-1.65(4H，brm)，1.98-2.07(2H，m)，2. 43(4H，brs)，2.51(2H，t，J＝7.6Hz)，3.45(3 H，s)，3.80(3H，s)，4.08(2H，t，J＝6.3Hz)，6. 53(1H，d，J＝2.0Hz)，6.62(1H，dd，J＝8.4，2. 2Hz)，7.41-7.46(2H，m)，8.65(1H，dd，J＝7. 8，2.0Hz)，8.98(1H，dd，J＝4.7，2.0Hz).
实施例85
3-甲基-2-[2-甲基-4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H)-喹 唑啉酮
(1)3-甲基-2-[2-甲基-4-(4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉 酮的合成
将200mg(0.751mmol)2-(4-羟基-2-甲基苯基)-3-甲基-4(3H) -喹唑啉酮、227mg(1.12mmol)4-羟基四氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯、 295mg(1.12mmol)三苯膦溶解于2.0mL THF中，在0℃下搅拌，同 时加入228mg(1.12mmol)偶氮二甲酸二异丙酯，搅拌24小时。将 反应溶液用乙酸乙酯稀释，倒入到饱和食盐水中，用乙酸乙酯萃取， 用硫酸镁干燥有机层。馏去溶剂，将所得残余物溶解于3mL氯仿中， 加入2mL三氟乙酸，在室温下搅拌2小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀 释，用1N氢氧化钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸镁干燥有 机层。馏去溶剂后，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇＝1/1)纯化， 得到245mg(93％)为无色固体的目标化合物。
(2)3-甲基-2-[2-甲基-4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H) -喹唑啉酮的合成
将98.8mg(0.283mmol)3-甲基-2-[2-甲基-4-(4-哌啶基氧基)苯 基]-4(3H)-喹唑啉酮、39.7mg(0.566mmol)环丁酮、77mg(0.566 mmol)氯化锌、36mg(0.566mmol)氰基硼氢化钠溶解于甲醇中，在 室温下搅拌12小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，然后依次用1N氢 氧化钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥有机层。馏去溶剂后， 将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇＝3/1)纯化，得到47mg(41％) 为无色固体的目标化合物。再将所得化合物通过反相液相色谱(乙腈- 水)纯化，得到无色固体(熔点为121.0-125.0℃)。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.75-1.64(2H，m)， 1.80-1.95(4H，m)，1.98-2.09(4H，m)，2.16- 2.24(2H，m)，2.21(3H，s)，2.57-2.67(2H，m)， 2.71-2.79(1H，m)，3.37(3H，s)，4.36-4.42(1 H，m)，6.84-6.86(2H，m)，7.22-7.24(1H，m)，7. 52(1H，ddd，J＝1.2，6.3，8.2Hz)，7.72-7.79(2 H，m)，8.34(1H，td，J＝0.8，7.8Hz)
实施例86-104的化合物可使用对应的氨基苯甲酸、芳族醛、胺、 4-羟基四氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯和烷基酮或缩醛作为原料，通过 与实施例85同样的方法、与其相似的方法或它们与常规方法组合的方 法制备。
实施例86
3-甲基-2-[2-甲基-4-(1-环戊基-4-哌啶基氧基)-苯基]-4(3H)-喹 唑啉酮
使用邻氨基苯甲酸、甲胺、2-甲基-4-甲氧基苯甲醛、4-羟基四氢- 1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯、环戊酮，按照实施例85的方法，得到标题 化合物。
1H-NMR(400MHz、400MHz、CDCl3)δ：1.49-1. 39(2H，m)，1.53-1.62(2H，m)，1.67-1.74(2H， m)，1.82-1.94(4H，m)，1.99-2.09(2H，m)，2.2 1(3H，s)，2.33-2.43(2H，m)，2.49-2.58(1H， m)，2.77-2.86(2H，m)，3.37(3H，s)，4.34-4.4 3(1H，m)，6.84-6.87(2H，m)，7.23(1H，d，J＝9. 0Hz)，7.52(1H，ddd，J＝1.6，6.3，8.2Hz)，7.7 2-7.79(2H，m)，8.34(1H，dd，J＝1.6，8.2Hz)
实施例87
3-甲基-2-[2-甲基-4-(1-环己基-4-哌啶基氧基)-苯基]-4(3H)-喹 唑啉酮
使用邻氨基苯甲酸、甲胺、2-甲基-4-甲氧基苯甲醛、4-羟基四氢- 1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯、环己酮，按照实施例85的方法，得到标题 化合物。
1H-NMR(400MHz、400MHz、CDCl3)δ：1.31-1. 05(6H，m)，1.78-1.91(6H，m)，1.99-2.07(2H， m)，2.21(3H，s)，2.29-2.37(1H，m)，2.44-2.5 1(2H，m)，2.81-2.89(2H，m)，3.37(3H，s)，4.3 1-4.40(1H，m)，6.84-6.87(2H，m)，7.21-7.2 4(1H，m)，7.51(1H，ddd，J＝2.0，6.7，7.8Hz)， 7.72-7.79(2H，m)，8.34(1H，dd，J＝1.2，7.8H z)
实施例88
3-甲基-2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)-苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
使用邻氨基苯甲酸、甲胺、4-羟基苯甲醛、4-羟基四氢-1(2H)- 吡啶甲酸叔丁酯、环丁酮，按照实施例85的方法，得到标题化合物。 所得化合物再通过反相高效液相色谱(乙腈-水)纯化，得到无色固体 (熔点为167.8-171.2℃)。
1H-NMR(400MHz、400MHz、CDCl3)δ：1.76-1. 64(2H，m)，1.83-1.95(4H，m)，1.99-2.09(4H， m)，2.15-2.25(2H，m)，2.58-2.68(2H，m)，2.7 5(1H，五重峰，J＝7.0Hz)，3.54(3H，s)，4.39-4. 46(1H，m)，7.02(2H，d，J＝8.6Hz)，7.47-7.52 (1H，m)，7.50(2H，d，J＝10.0Hz)，7.71-7.77(2 H，m)，8.32(1H，d，J＝8.6Hz)
实施例89
3-甲基-2-[4-(1-环丙基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮
使用邻氨基苯甲酸、甲胺、4-甲氧基苯甲醛、4-羟基四氢-1(2H) -吡啶甲酸叔丁酯、[(1-乙氧基环丙基)氧基](三甲基)硅烷，按照实 施例85的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：0.43-0.48(4H，m)， 1.67-1.62(1H，m)，1.78-1.86(2H，m)，1.97- 2.03(2H，m)，2.50-2.54(2H，m)，2.87-2.94(2 H，m)，3.55(3H，s)，4.40-4.45(1H，m)，7.03(2 H，d，J＝8.8Hz)，7.47-7.51(1H，m)，7.52(2H， d，J＝8.8Hz)，7.72-7.77(2H，m)，8.32(1H，d， J＝8.2Hz)
实施例90
8-甲氧基-3-甲基-2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H)- 喹唑啉酮
使用2-氨基-3-甲氧基苯甲酸、甲胺、4-甲氧基苯甲醛、4-羟基四氢 -1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯、环丁酮，按照实施例85的方法，得到标题 化合物。所得化合物通过乙酸乙酯-庚烷重结晶，得到无色针状晶体(熔 点为201.0-204.0℃)。
1H-NMR(400MHz、CD3OD)δ：1.79-1.70(2H，m)， 1.90-1.80(2H，m)，1.98-1.89(2H，m)，2.03- 2.13(4H，m)，2.26-2.35(2H，m)，2.66-2.74(2 H，m)，2.81-2.89(1H，m)，3.50(3H，s)，3.96(3 H，s)，4.55-4.57(1H，m)，7.11(2H，d，J＝8.6H z)，7.36(1H，d，J ＝8.2Hz)，7.48(1H，t，J＝7.8 Hz)，7.59(2H，d，J＝8.6Hz)，7.80(1H，d，J＝7. 8Hz)
实施例91
6-甲氧基-3-甲基-2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H)- 喹唑啉酮
使用2-氨基-5-甲氧基苯甲酸、甲胺、4-甲氧基苯甲醛、4-羟基四氢 -1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯、环丁酮，按照实施例85的方法，得到标题 化合物。
1H-NMR(400MHz、CD3OD)δ：1.80-1.70(2H，m)， 1.92-1.81(2H，m)，2.00-1.92(2H，m)，2.04- 2.16(4H，m)，2.30-2.46(2H，m)，2.68-2.82(2 H，m)，2.84-3.00(1H，m)，3.51(3H，s)，3.93(3 H，s)，4.55-4.62(1H，m)，7.12(2H，d，J＝9.0H z)，7.43(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，7.57(2H，d， J＝9.0Hz)，7.62(1H，d，J＝9.0Hz)，7.65(1H，d， J＝2.7Hz)
实施例92
5-甲氧基-3-甲基-2-[4-(1-环丁基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H)- 喹唑啉酮
使用2-氨基-5-甲氧基苯甲酸、甲胺、4-甲氧基苯甲醛、4-羟基四氢 -1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯、环丁酮，按照实施例85的方法，得到标题 化合物。
1H-NMR(400MHz、CD3OD)δ：1.80-1.71(2H，m)， 1.91-1.80(2H，m)，1.99-1.91(2H，m)，2.04- 2.15(4H，m)，2.26-2.42(2H，m)，2.66-2.78(2 H，m)，2.85-2.95(1H，m)，3.45(3H，s)，3.97(3 H，s)，4.54-4.63(1H，m)，7.07(1H，d，J＝8.2H z)，7.12(2H，d，J＝9.0Hz)，7.23(1H，d，J＝8.2 Hz)，7.58(2H，d，J＝9.0Hz)，7.72(1H，t，J＝8. 2Hz)
实施例93
8-甲氧基-3-甲基-2-[4-(1-环丙基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H)- 喹唑啉酮
使用2-氨基-3-甲氧基苯甲酸、甲胺、4-甲氧基苯甲醛、4-羟基四氢 -1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯、[(1-乙氧基环丙基)氧基](三甲基)硅 烷，按照实施例85的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：0.49-0.41(4H，m)， 1.62-1.67(1H，m)，1.76-1.86(2H，m)，1.94- 2.02(2H，m)，2.48-2.55(2H，m)，2.87-2.93(2 H，m)，3.54(3H，s)，3.99(3H，s)，4.39-4.44(1 H，m)，7.00(2H，d，J＝8.6Hz)，7.19(1H，d，J＝7. 8Hz)，7.42(1H，t，J＝8.2Hz)，7.52(2H，d，J＝8. 6Hz)，7.90(1H，d，J＝7.8Hz)
实施例94
5-甲氧基-3-甲基-2-[4-(1-环丙基-4-哌啶基氧基)苯基]-4(3H)- 喹唑啉酮
使用2-氨基-6-甲氧基苯甲酸、甲胺、4-甲氧基苯甲醛、4-羟基四氢 -1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯、[(1-乙氧基环丙基)氧基](三甲基)硅 烷，按照实施例85的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：0.49-0.42(4H，m)， 1.62-1.67(1H，m)，1.77-1.87(2H，m)，1.95- 2.04(2H，m)，2.50-2.56(2H，m)，2.88-2.93(2 H，m)，3.48(3H，s)，4.03(3H，s)，4.39-4.45(1 H，m)，6.90(1H，d，J＝8.6Hz)，7.02(2H，d，J＝8. 6Hz)，7.30(1H，d，J＝7.8Hz)，7.51(2H，d，J＝8. 6Hz)，7.64(1H，t，J＝8.2Hz)
实施例95
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3，8-二甲基喹唑啉-4(3H) -酮
使用2-氨基-3-甲基苯甲酸、甲胺、4-羟基苯甲醛、4-羟基四氢-1 (2H)-吡啶甲酸叔丁酯、环丁酮，按照实施例85的方法，得到标题 化合物。所得化合物再通过反相液相色谱(乙腈-水)纯化，得到无色 固体(熔点为152.0-153.8℃)。
1H-NMR(400MHz、CD3OD)δ：1.70-1.79(2H，m)， 1.81-1.90(2H，m)，1.90-1.99(2H，m)，2.03 -2.15(4H，m)，2.27-2.40(2H，m)，2.58(3H， s)，2.67-2.78(2H，m)，2.83-2.94(1H，m)，3. 52(3H，s)，4.54-4.62(1H，m)，7.11(2H，d，J ＝9.0Hz)，7.40(1H，t，J＝7.6Hz)，7.62(2H，d， J＝9.0Hz)，7.64-7.67(1H，m)，8.07(1H，dd， J＝8.2，0.8Hz).
实施例96
7-溴-2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，2-d] 嘧啶-4(3H)-酮
使用3-氨基-5-溴吡啶-2-甲酸、甲胺、4-羟基苯甲醛、4-羟基四氢- 1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯、环丁酮，按照实施例85的方法，得到标题 化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.68-1.73(2H，m)， 1.85-1.92(4H，m)，2.00-2.09(4H，m)，2.14 -2.25(2H，brm)，2.59-2.68(2H，m)，2.76(1 H，五重峰，J＝8.0Hz)，3.61(3H，g)，4.40-4. 46(1H，m)，7.04(2H，d，J＝8.6H z)，7.52(2H， d，J＝8.6Hz)，8.23(1H，d，J＝2.3Hz)，8.86(1 H，d，J＝2.3Hz).
实施例97
7-溴-2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲基吡啶并[3，2-d] 嘧啶-4(3H)-酮
使用3-氨基-5-溴吡啶-2-甲酸、甲胺、4-羟基苯甲醛、4-羟基四氢- 1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯、环戊酮，按照实施例85的方法，得到标题 化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.43-1.46(2H，m)， 1.57-1.59(2H，m)，1.71-1.74(2H，m)，1.90 -1.92(4H，m)，2.05-2.07(2H，m)，2.38-2.4 0(2H，brm)，2.56(1H，五重峰，J＝7.8Hz)，2. 82-2.85(2H，brm)，3.62(3H，s)，4.43-4.46 (1H，m)，7.06(2H，d，J＝9.0Hz)，7.53(2H，d， J＝9.0Hz)，8.25(1H，d，J＝2.3Hz)，8.88(1H， d，J＝2.3Hz).
实施例98
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基吡啶并 [2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
使用2-氨基烟酸、甲胺、2-甲氧基-4-羟基-苯甲醛、4-羟基四氢-1 (2H)-吡啶甲酸叔丁酯、环丁酮，按照实施例85的方法，得到标题 化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.54-1.80(4H，m)， 1.81-1.99(3H，m)，1.99-2.13(3H，m)，2.14 -2.31(2H，m)，2.57-2.72(2H，m)，2.72-2.8 4(1H，m)，3.46(3H，s)，3.80(3H，s)，4.38-4. 46(1H，m)，6.53(1H，d，J＝2.0Hz)，6.61(1H， dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.43(1H，dd，J＝7.8，4.9 Hz)，7.44(1H，d，J＝8.3Hz)，8.65(1H，dd，J＝ 7.8，2.0Hz)，8.98(1H，dd，J＝4.9，2.0Hz).
实施例99
2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基吡啶并 [2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
使用2-氨基烟酸、甲胺、2-甲氧基-4-羟基-苯甲醛、4-羟基四氢-1 (2H)-吡啶甲酸叔丁酯、环戊酮，按照实施例85的方法，得到标题 化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.34-1.80(6H，m)， 1.81-1.99(4H，m)，1.99-2.16(2H，m)，2.29 -2.46(2H，m)，2.48-2.65(1H，m)，2.75-2.9 4(2H，m)，3.46(3H，s)，3.80(3H，s)，4.36-4. 47(1H，m)，6.53(1H，d，J＝2.4Hz)，6.61(1H， dd，J＝8.3，2.4Hz)，7.43(1H，dd，J＝7.8，4.4 Hz)，7.45(1H，d，J＝8.3Hz)，8.65(1H，dd，J＝ 7.8，2.0Hz)，8.98(1H，dd，J＝4.4，2.0Hz).
实施例100
2-{4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-乙基-8-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮
使用2-氨基-3-甲基苯甲酸、乙胺、4-羟基苯甲醛、4-羟基四氢-1 (2H)-吡啶甲酸叔丁酯、[(1-乙氧基环丙基)氧基](三甲基)硅烷， 按照实施例85的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：0.38-0.53(4H，m)， 1.22(3H，t，J＝7.3Hz)，1.60-1.70(1H，m)，1. 77-1.90(2H，m)，1.96-2.08(2H，m)，2.46-2. 57(2H，m)，2.59(3H，s)，2.89-2.97(2H，m)， 4.10(2H，q，J＝7.3Hz)，4.37-4.49(1H，m)，7. 02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.37(1H，t，J＝7.8Hz)， 7.50(2H，d，J＝8.8Hz)，7.59(1H，d，J＝7.8Hz)， 8.17(1H，d，J＝7.8Hz).
实施例101
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-乙基-8-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮
使用2-氨基-3-甲基苯甲酸、乙胺、4-羟基苯甲醛、4-羟基四氢-1 (2H)-吡啶甲酸叔丁酯、环丁酮，按照实施例85的方法，得到标题 化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.22(3H，t，J＝7.3 Hz)，1.62-1.79(2H，m)，1.82-2.00(4H，m)， 2.01-2.15(4H，m)，2.17-2.36(2H，m)，2.58 (3H，s)，2.61-2.74(2H，m)，2.74-2.88(1H， m)，4.10(2H，q，J＝7.3Hz)，4.39-4.50(1H，m)， 7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.36(1H，t，J＝7.8Hz)， 7.50(2H，d，J＝8.8Hz)，7.59(1H，d，J＝7.8Hz)， 8.17(1H，d，J＝7.8Hz).
实施例102
2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]苯基}-3-乙基-8-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮
使用2-氨基-3-甲基苯甲酸、乙胺、4-羟基苯甲醛、4-羟基四氢-1 (2H)-吡啶甲酸叔丁酯、环戊酮，按照实施例85的方法，得到标题 化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.23(3H，q，J＝7.3 Hz)，1.36-1.50(2H，m)，1.50-1.67(4H，m)， 1.66-1.81(2H，m)，1.82-2.01(4H，m)，2.01 -2.19(2H，m)，2.23-2.50(2H，m)，2.59(3H， s)，2.77-2.94.(2H，m)，4.10(2H，q，J＝7.3Hz)， 4.35-4.52(1H，m)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7. 37(1H，t，J＝7.8Hz)，7.50(2H，d，J＝8.8Hz)， 7.59(1H，d，J＝7.8Hz)，8.17(1H，d，J＝7.8Hz).
实施例103
2-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]-2-氟苯基}-3-甲基喹唑啉-4(3H) -酮
使用邻氨基苯甲酸、甲胺、2-氟-4-甲氧基苯甲醛、4-羟基四氢-1 (2H)-吡啶甲酸叔丁酯、环丁酮，按照实施例85的方法，得到标题 化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.52-1.66(2H，m)， 1.66-1.87(4H，m)，1.91-2.08(4H，m)，2.21 -2.45(2H，m)，2.62-3.10(3H，m)，3.50(3H， d，J＝1.5Hz)，4.48-4.59(1H，m)，6.75(1H，d d，J＝11.7，2.4Hz)，6.86(1H，dd，J＝8.3，2.4 Hz)，7.49(1H，d，J＝8.3Hz)，7.50-7.54(1H， m)，7.73(1H，d，J＝8.3Hz)，7.75-7.79(1H，m)， 8.34(1H，d，J＝7.8Hz).
实施例104
2-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧基]-2-氟苯基}-3-甲基喹唑啉-4(3H) -酮
使用邻氨基苯甲酸、甲胺、2-氟-4-甲氧基苯甲醛、4-羟基四氢-1 (2H)-吡啶甲酸叔丁酯、环戊酮，按照实施例85的方法，得到标题 化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.65-1.80(2H，m)， 1.81-1.93(2H，m)，1.95-2.10(3H，m)，2.10 -2.22(3H，m)，2.23-2.61(2H，m)，2.62-2.8 8(4H，m)，2.90-3.24(1H，m)，3.50(3H，d，J＝ 1.5Hz)，4.45-4.69(1H，m)，6，74(1H，dd，J＝ 11.2，2.4Hz)，6.85(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)， 7.47-7.54(2H，m)，7.71-7.79(2H，m)，8.34 (1H，d，J＝7.8Hz).
实施例105
4-氧代-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-[3，4H]喹唑啉甲酸叔丁酯
(1)2-(4-羟基苯基)-4(3H)-喹唑啉酮的合成
以2-氨基苯甲酰胺、4-羟基苯甲醛作为原料，按照实施例1-(2) 的方法，得到标题化合物。
(2)2-(4-羟基苯基)-4-氧代-3(4H)-喹唑啉甲酸叔丁酯的合成
将500mg(2.10mmol)2-(4-羟基苯基)-4(3H)-喹唑啉酮、1.15 g(5.25mmol)新戊酸酐、128mg(1.05mmol)4-二甲基氨基吡啶、 212mg(2.1mmol)三乙胺在20mL四氢呋喃中混合，在室温下搅拌3 小时。浓缩反应溶液，然后加入过量的甲醇，再在室温下搅拌10分钟。 浓缩反应溶液，然后将残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝5/1) 纯化，得到590mg(70％)为无色固体的目标化合物。
(3)4-氧代-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-[3，4H]喹唑啉甲酸 叔丁酯的合成
以2-(4-羟基苯基)-4-氧代-3(4H)-喹唑啉甲酸叔丁酯、1-(3- 溴丙基)溴化哌啶作为原料，按照实施例77-(2)的方法，得到标 题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.42-1.50(2H，b rs)，1.58(9H，s)，1.58-1.65(4H，m)，2.08-2. 19(2H，m)，2.39-2.52(4H，brs)，2.60(2H，t， J＝6.8Hz)，4.73(2H，t，J＝6.8Hz)，7.28(2H，d， J＝8.8Hz)，7.49(1H，t，J＝6.8Hz)，7.79(1H，t， J＝8.0Hz)，7.94(1H，d，J＝8.4Hz)，8.13(1H，d， J＝6.8Hz)，8.57(2H，d，J＝8.4Hz)
参考例1
4-[(1-环戊基-4-哌啶基)氧基]苯甲醛
(1)4-[4-(乙氧基羰基)苯氧基]四氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯 的合成
将4.15g(25.0mmol)4-羟基苯甲酸乙酯、5.0g(25.0mmol)4- 羟基四氢-l(2H)-吡啶甲酸叔丁酯、7.87g(30.0mmol)三苯膦溶解 于50mL四氢呋喃中，在0℃、搅拌下加入6.06g(30.0mmol)偶氮 二甲酸二异丙酯，搅拌24小时。浓缩反应溶液，滤取析出的白色固体， 用乙酸乙酯洗涤。将母液用1N氢氧化钠水溶液、饱和食盐水依次洗 涤，然后用硫酸镁干燥有机层。馏去溶剂，然后将残余物通过硅胶柱 层析(己烷/乙酸乙酯＝9/1)纯化，得到5.45g(62％)为无色固体的目 标化合物。
(2)4-[(1-环戊基-4-哌啶基)氧基]苯甲醛的合成
将2.0g(5.72mmol)4-[4-(乙氧基羰基)苯氧基]四氢-1(2H)- 吡啶甲酸叔丁酯在10mL三氟乙酸中、在室温下搅拌30分钟。然后将 反应溶液倒入到1N氢氧化钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食 盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将所得残余物溶解 于10mL甲醇中，然后加入0.80g(11.4mmol)环戊酮、1.56g(11.4 mmol)氯化锌、730mg(11.4mmol)氰基硼氢化钠，在室温下搅拌16 小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，然后用1N氢氧化钠水溶液，饱 和食盐水依次洗涤，用硫酸镁干燥有机层。馏去溶剂后，将残余物溶 解于20mL四氢呋喃中，在-78℃下滴加17.1mL(1.0M甲苯溶液)二 异丁基氢化铝。缓慢升温至0℃，搅拌1小时，然后加入过量的罗谢尔 盐和水，再在室温下搅拌3小时。用乙酸乙酯萃取反应溶液，然后用 饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，然后将残余 物悬浮于20mL甲苯中，加入5.0g(57mmol)二氧化锰。将反应溶 液在室温下搅拌50小时，然后用Celite过滤，用乙酸乙酯洗涤Celite。 浓缩母液，将所得残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇＝9/1)纯化，使 所得淡黄色固体从二乙醚中重结晶，得到700mg(49％)为无色固体 的目标化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ：1.37-1.29(2H， m)，1.47-1.52(2H，m)，1.57-1.67(4H，m)，1.7 5-1.83(2H，m)，1.94-2.00(2H，m)，2.21-2.3 2(2H，m)，2.49-2.51(1H，m)，2.72-2.81(2H， m)，4.52-4.58(1H，m)，7，14(2H，d，J＝8.6H z)， 7.84(2H，d，J＝8.6H z)，9.85(1H，s)
参考例2、3的化合物可以使用4-[4-(乙氧基羰基)苯氧基]四氢- 1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯和[(1-乙氧基环丙基)氧基](三甲基)硅烷 或环丁酮作为原料，通过与参考例1同样的方法制备。
参考例2
4-[(1-环丙基-4-哌啶基)氧基]苯甲醛
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ：0.28-0.31(2H， m)，0.41-0.43(2H，m)，1.56-1.63(3H，m)，1.9 1-1.95(2H，m)，2.41-2.48(2H，m)，2.78-2.8 4(2H，m)，4.54-4.60(1H，m)，7.14(2H，d，J＝8. 6Hz)，7.84(2H，d，J＝8.6Hz)，9.85(1H，s)
参考例3
4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]苯甲醛
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ：1.65-1.58(4H， m)，1.77(2H，q，J＝9.5Hz)，1.93-1.98(4H，m)， 2.03-2.09(2H，m)，2.57(2H，brs)，2.70(1H， q，J＝7.6H z)，4.52-4.57(1H，m)，7.13(2H，d， J＝8.6Hz)，7.84(2H，d，J＝8.6Hz)，9.85(1H，s)
参考例4
6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]烟碱醛
(1)4-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将10.0g(50.0mmol)4-羟基四氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯溶解 于150mL DMF中，在0℃搅拌，同时加入1.43g(60％纯度)氢化钠。 10分钟后加入8.75g(50.0mmol)4-溴-2-氟吡啶，再在室温下搅拌20 小时。向反应溶液中加入水，再搅拌10分钟，然后用乙酸乙酯稀释反 应溶液，用水、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸镁干燥有机层。馏去溶 剂后，将残余物由乙醇-水重结晶，得到11g为无色固体的目标化合 物。
(2)5-溴-2-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]吡啶的合成
使用4-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯、环丁酮，通过 与参考例1-(2)同样的制备方法，得到5-溴-2-[(1-环丁基哌啶-4-基) 氧基]吡啶。
(3)将3.80g(12.2mmol)5-溴-2-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基] 吡啶、2.45g(18.3mmol)乙烯基三氟硼酸钾、498mg(0.605mmol) (1，1’-双(二苯膦基)二茂合铁)二氯钯、1.69mL(12.2mmol)三乙 胺在30mL正丁醇中、在100℃搅拌24小时。冷却后减压馏去溶剂等， 将残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝9/1-1/1-0/1)纯化，得到2.59 g(82％)为褐色固体的目标化合物。
(4)6-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]烟碱醛的制备
将2.59g(10mmol)2-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]-5-乙烯基吡 啶、10.7g(50mmol)高碘酸钠在10mL THF、10mL水的混合溶剂 中、在室温下搅拌。向反应溶液中滴加1mL(0.2M的t-BuOH)四氧 化锇，在室温下搅拌24小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，用1N氢 氧化钠水溶液、饱和硫代硫酸钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤，然后 用硫酸镁干燥有机层。馏去溶剂，然后将残余物通过硅胶柱层析(氯 仿/甲醇＝9/1)纯化，得到1.04g(40％)为褐色固体的目标化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.62-1.76(2H，m)， 1.81-1.97(4H，m)，2.11-2.02(4H，m)，2.15 -2.25(2H，m)，2.62-2.71(2H，m)，2.76(1H， 五重峰，J＝7.4Hz)，5.19-5.25(1H，m)，6.81 (1H，d，J＝8.6Hz)，8.05(1H，dd，J＝8.6，2.3H z)，8.59(1H，d，J＝2.3Hz)，9.93(1H，s).
参考例5
2-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]嘧啶-5-甲醛
可以以4-溴-2-氟嘧啶、4-羟基四氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯、环 丁酮、乙烯基三氟硼酸钾作为原料，采用与参考例4同样的制备方法 制备。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.65-1.81(2H，m)， 1.87-2.14(8H，m)，2.14-2.24(2H，m)，2.69 -2.79(2H，m)，2.85(1H，quint.，J＝7.8Hz)， 5.22-5.29(1H，m)，8.99(2H，s)，10.02(1H， s).
参考例6
4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯甲醛
使用4-羟基苯甲醛、3-氯-溴丙烷和(3S)-3-甲基哌啶作为原料， 通过与实施例1-(4)同样的方法合成。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：0.81-0.93(1H，m)， 0.87(3H，d，J＝6.3Hz)，1.57-1.75(5H，m)，1. 84-1.93(1H，m)，2.00-2.07(2H，m)，2.51(2 H，t，J＝6.8Hz)，2.88(2H，t，J＝12.7Hz)，4.1 0(2H，t，J ＝6.3Hz)，7.00(2H，d，J＝8.8Hz)，7. 82(2H，d，J＝8.8Hz)，9.88(1H，s).
参考例7
3-氨基-4-甲氧基吡啶-2-甲酸
(1)4-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物的合成
按照文献记载的方法(Organic Process Research & Development (2000)，4(6)，473-476.)合成目标化合物。
(2)4-甲氧基-2-甲基-3-硝基吡啶-N-氧化物的合成
将22.5g(0.162mol)4-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物、50mL浓硫 酸、15mL发烟硝酸混合，加热回流24小时。冷却至室温，然后倒入 冰浴中。在0℃下搅拌，同时用碳酸氢钠中和，滤取生成的黄色固体。 将所得固体用乙酸乙酯和庚烷洗涤，以与5位硝基位置异构体的混合 物的形式得到10.97g目标化合物(异构体比1∶1)。
(3)4-甲氧基-3-硝基吡啶-2-甲酸的合成
将10.97g(48.5mmol)4-甲氧基-2-甲基-3-硝基吡啶-N-氧化物(与 位置异构体的混合物)在100mL乙酸酐中、在80℃下搅拌8小时。减 压浓缩反应溶液，在室温下，向所得残余物的100mL甲醇溶液中加入 33g(0.243mol)碳酸钾，在该温度下搅拌2小时。减压馏去溶剂，然 后将所得残余物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。用硫酸镁干燥所得有机 层，然后减压馏去溶剂。将所得残余物悬浮于100mL水中，在室温下 加入23g(0.145mol)高锰酸钾。在90℃将反应溶液搅拌16小时，然 后加入20g(0.126mol)高锰酸钾，在90℃搅拌3小时。将反应溶液 冷却至室温，加入甲醇，在室温下搅拌2小时。过滤反应液，浓缩， 向所得残余物中加入2N盐酸，将溶液调节为pH 2。将反应溶液在0 ℃搅拌1小时，然后滤取生成的白色固体并干燥，得到1.35g(三步骤 合计收率14％)的目标化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ：4.02(3H，s)，7. 65(1H，d，J＝5.9Hz)，8.70(1H，d，J＝5.9Hz).
(4)3-氨基-4-甲氧基吡啶-2-甲酸的合成
加入1.35g(6.81mmol)4-甲氧基-3-硝基吡啶-2-甲酸、690mg(817 mmol)碳酸氢钠、10mL水、135mg 10％披钯碳，在氢气流下、室温 下搅拌24小时。用Celite过滤反应溶液，用水、甲醇洗涤Celite，浓 缩母液。向所得残余物中加入2N盐酸，将溶液的pH值调节为1。将 反应溶液在0℃下搅拌1小时，然后滤取生成的淡灰色固体并干燥，得 到940mg(56％)目标化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ：4.13(3H，s)，7. 43(1H，d，J＝6.3Hz)，8.08(1H，d，J ＝6.3Hz).
参考例8
3-氨基-2-甲氧基异烟酸
(1)(2-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将7.0g(56.4mmol)2-甲氧基吡啶-3-胺、18.5g(84.6mg)二碳 酸二叔丁酯溶解于20mL 1，3-二烷中，加热回流24小时。馏去溶剂 后，得到13.1g为淡红色油状化合物的目标化合物。
(2)3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲氧基异烟酸的合成
将8.0g(35.7mmol)(2-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯、8.3 g(71.4mmol)四甲基乙二胺溶解于100mL二乙醚中。将反应溶液在 -78℃下搅拌，同时在该温度下滴加36.6mL(2.44M己烷溶液)正丁 基锂。将反应溶液在-78℃搅拌1小时，然后缓慢升温至0℃，在0℃下 加入CO2(固体)。在该温度下搅拌30分钟，然后加入饱和氯化铵水 溶液。分离水层，加入1N盐酸，调节为pH 1，然后用氯仿萃取。将 全部有机层合并，用硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，得到6.74g(70.4％) 为淡黄色油状物的目标化合物。
(3)3-氨基-2-甲氧基异烟酸的合成
将6.6g(24.6mmol)3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲氧基异烟酸 溶解于10mL三氟乙酸中，在室温下搅拌8小时。减压馏去溶剂，将 所得乳白色固体用水和乙醇洗涤，得到2.35g(56.8％)白色固体。将 母液再次浓缩，将所得残余物用丙酮和己烷洗涤，得到1.3g(31.4％) 淡粉色固体。
1H-NMR(400MHz、CD3OD)δ：4.27(3H，s)，7.42 (1H，d，J＝6.3Hz)，7.57(1H，d，J＝6.3Hz).
参考例9
4-氨基-N，5-二甲基烟酰胺
(1)4-氨基-5-甲基烟酸甲酯的合成
通过文献记载的方法(Chemical Communications(Cambridge， UnitedKingdom)(2002)，(18)，2170-2171)合成目标化合物。
(2)4-氨基-N，5-二-甲基烟酰胺的合成
将100mg(0.60mmol)4-氨基-5-甲基烟酸甲酯、2mL(2.0M的 MeOH溶液)甲胺混合，在密封试管中、在100℃下加热24小时并搅 拌。减压馏去溶剂，然后将残余物通过硅胶柱层析(氯化/甲醇＝9/1) 纯化，得到91mg(91％)为黄色固体的目标化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：2.11(3H，s)，2.99 (3H，d，J＝4.9Hz)，6.17-6.21(2H，m)，6.37- 6.44(1H，m)，8.07(1H，s)，8.38(1H，s).
参考例10
3-氨基-5-溴-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
(1)2，5-二溴-3-硝基吡啶的合成
在0℃下对13mL溴化氢(48％水溶液)进行搅拌，-边保持内部 温度为5℃或以下，-边滴加5.0g(22.9mmol)5-溴-3-硝基吡啶-2-胺。 滴加后依次加入4.69mL溴、6.32g亚硝酸钠。在0℃下搅拌45分钟， 然后加入9.16g氢氧化钠的10mL水溶液，在室温下搅拌1小时。滤 取生成的固体，用水洗涤，然后干燥，得到3.80g(58.9％)目标化合 物。
(2)5-溴-2-氰基-3-硝基吡啶的合成
将3.80g(13.4mmol)2，5-二溴-3-硝基吡啶和2.42g(26.8mmol) 氰化铜混合，在150℃加热搅拌2小时。冷却至室温，然后过滤内容物， 用丙酮洗涤残余物。浓缩母液，然后将所得残余物通过硅胶柱层析(己 烷/乙酸乙酯＝9/1-3/1)纯化，得到1.80g(59％)为黄色固体的目标化 合物。
(3)5-溴-3-硝基吡啶-2-甲酰胺的合成
将500mg(2.19mmol)5-溴-2-氰基-3-硝基吡啶溶解于1mL浓硫 酸中，在100℃下搅拌2小时。冷却至0℃，然后加入水，在该温度下 搅拌，滤取生成的淡灰色固体，干燥，得到447mg(83％)目标化合 物。
(4)3-氨基-5-溴吡啶-2-甲酰胺的合成
将400mg(1.63mmol)5-溴-3-硝基吡啶-2-甲酰胺、435mg(8.15 mmol)氯化铵、273mg(4.89mmol)铁粉悬浮于6mL甲醇和3mL 水中，然后在100℃搅拌20小时。冷却至室温，然后用Celite过滤， 将该Celite用甲醇洗涤。浓缩母液，然后将残余物溶解于氯仿中，用 水洗涤。减压浓缩有机层，得到246mg(70％)目标化合物。
(5)3-氨基-5-溴吡啶-2-甲酸的合成
将216mg(1.0mmol)3-氨基-5-溴吡啶-2-甲酰胺溶解于3mL浓盐 酸中，在100℃搅拌20小时。冷却至0℃，加入10mL水，通过碳酸 氢钠将溶液调节至pH值7。滤取生成的灰色固体，干燥，得到119mg (55％)目标化合物。
(6)3-氨基-5-溴-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的合成
将500mg(2.30mmol)3-氨基-5-溴吡啶-2-甲酸、410mg(2.53 mmol)N’，N-羰基二咪唑溶解于5mL DMF中，在40℃搅拌2小时。 冷却至室温，然后加入2.3mL(2.0M的THF溶液)甲胺，再在室温 下搅拌1小时。减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇 ＝9/1-4/1)纯化，得到4.99g(94％)为乳白色固体的目标化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：2.96(3H，d，J＝4.9 Hz)，5.81-6.28(2H，m)，7.17(1H，d，J＝2.0H z)，7.85(1H，d，J＝2.0Hz)，7.88-7.95(1H，m).
以实施例16和89的化合物作为受试化合物，所进行的药理实验 例子如下所示。
(药理实验例1：组胺类似物结合抑制试验)
将编码组胺3受体的cDNA序列[国际专利申请WO00/39164号说 明书]克隆到表达载体pCR2.1、pEF1x(Invitrigen制备)和pCI-neo (Promega制备)上。使用阳离子性脂质体法[参照Proceedings of the national academy of sciences of the united states of America、84卷、7413 页(1987年)]，将所得表达载体转染宿主细胞、HEK293和CHO-K1 (America Type Culture Collection制备)，得到组胺3受体表达细胞。
将由表达组胺3受体的细胞制备的膜标准品与受试化合物和 20,000cpm的[3H]N-α-甲基组胺(NEN制备)一起，在测定缓冲液(50 mM Tris缓冲液、pH 7.4)中，在25℃温育2小时，然后用玻璃滤器 GF/C过滤。用50mM Tris缓冲液、以pH 7.4洗涤，然后求出玻璃滤 器上的放射活性。在10μM thioperamide(SIGAM制备)存在下测定 非特异性结合，求出受试化合物对特异性N-α-甲基组胺结合的50％抑 制浓度(IC50值)[参照Molecular Pharmacology、55卷、1101页(1999 年)]。
结果，实施例16化合物的IC50值为0.68nM，实施例89化合物的 IC50值为0.33nM。
如上所述，实施例16的化合物强烈抑制N-α-甲基组胺(组胺类似 物)与组胺H3受体的结合。
(药理实验例2：脑/脑脊液转移性试验)
对SD系雄性大鼠(7-10周龄、200-400g)口服或静脉内给予受试 化合物，在规定时间时、在乙醚麻醉下，使用经肝素处理的注射筒， 由腹部主动脉取全血。然后切开头部皮肤，用牙科用30G针刺入颈椎 间，进一步插入到蛛网膜下。通过与牙科用30G针连接的软管，将50-100 μL脑脊液采集到1mL注射筒中，然后摘除脑。将血液试样离心(4℃、 6000转、10分钟)，向所得血浆中加入3倍量的乙醇(含有内标物)， 搅拌。将脑试样加入2mL水，匀浆，取其一部分，加入3倍量的乙醇 (含有内标物)并搅拌。脑脊液中加入3倍量的乙醇(含有内标物) 并搅拌。将以上样品在-20℃放置20分钟，然后离心(4℃、12,000g、 10分钟)，将上清用LC/MS/MS分析，通过相对校正曲线法对血浆中、 脑内和脑脊液内的浓度进行定量。
结果，实施例16的化合物在静脉内给予(3mg/kg)后30分钟时， 脑内浓度显示2.22nmol/g、脑脊液内浓度显示0.134μM、血浆中浓度 显示1.36μM。
实施例89的化合物在口服给予(10mg/kg)后，2小时时脑内浓 度显示1.45nmol/g、脑脊髓液内浓度显示0.027μM、血浆中浓度显示 0.70μM。
产业实用性
本发明可提供组胺H3受体拮抗作用(抑制组胺与组胺H3受体结 合的作用)或反相激动作用(抑制组胺H3受体所具有的稳态活性的作 用)的新型物质，即，提供可在生物体内发挥组胺H3受体激动剂或拮 抗剂的作用的新型物质。
本发明所提供的式(I)所示的喹唑啉衍生物或其可药用的盐具有 强烈的组胺H3受体拮抗作用或反相激动作用，可用于肥胖症、糖尿 病、激素分泌异常、高血脂症、痛风和脂肪肝等代谢系统疾病，心绞 痛、急性·缺血性性心力衰竭、心肌梗塞、冠状动脉硬化、高血压、肾 病和电解质异常等循环系统疾病，或睡眠障碍、伴随睡眠障碍的疾病 (特发性嗜睡症、反复性嗜睡症、真性嗜睡症、发作性睡病、睡眠时 周期性四肢运动障碍、睡眠时呼吸暂停综合征、昼夜节律障碍、慢性 疲劳综合征、REM睡眠障碍、老年失眠症、夜班睡眠紊乱、特发性失 眠症、反复性失眠症、真性失眠症、抑郁症、焦虑和精神分裂症)、 贪食症、情绪障碍、癫痫、谵妄、痴呆、注意力缺陷·多动性障碍、记 忆障碍、阿尔茨海默病、帕金森症、认知障碍、运动障碍、感觉异常、 嗅觉障碍、吗啡耐受性、麻醉剂依赖症、酒精依赖症和震颤等中枢和 末梢神经系统疾病的预防或治疗。
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