作为Nav1.7及Nav1.8阻断剂的酰胺衍生物
阅读：839发布：2020-09-14
专利汇可以提供作为Nav1.7及Nav1.8阻断剂的酰胺衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种酰胺衍 生物 ，其具有 电压 门 控钠通道例如Nav1.7及Nav1.8通道的阻断活性，并且可用于 治疗 或 预防 与电压门控钠通道相关的病症和 疾病 。本发明还涉及一种包含这些化合物的药物组合物和这些化合物及组合物在预防或治疗与电压门控钠通道相关的疾病中的用途。，下面是作为Nav1.7及Nav1.8阻断剂的酰胺衍生物专利的具体信息内容。
1.一种下述通式(I)的化合物：
{化学式1}
其中：
A为芳基或杂芳基；
R1选自包括如下的组：-CF3、-CHF2、-OCF3、-SF5、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCH2CH2CF3、-OCH(CH3)CF3、-OCH2C(CH3)F2、-OCH2CF2CHF2、-OCH2CF2CF3、-OCH2CH2OCH2CF3、-NHCH2CF3、-SCF3、-SCH2CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2OCH2CF3、-OCH2CH2OCF3及氟苄氧基；
R2独立地选自包括如下的组：
(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)C1-6烷基、(5)-O-C1-6烷基、(6)C2-6烯基、(7)C3-7环烷基、
6 7
(8)-CN及(9)-(C＝O)-NRR ，其中所述C1-6烷基、所述-O-C1-6烷基、所述C2-6烯基或C3-7环烷基未经取代或被选自包括卤素及羟基的组的一个以上的取代基取代；
R1及R2可以相同或不同；
p为0、1、2、3或4；
2
p为两个以上时，各个R相同或不同；
R1及R2可以在A环的任意位置被取代；
X选自包括如下的组：-CR8aR8b-、-O-、-O-CR8aR8b-、-NR9-、-NR9-CR8aR8b-、-S-及-S-CR8aR8b-；
Z为CH、CR3或N；
R3独立地选自包括如下的组：
(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)C1-6烷基及(5)-O-C1-6烷基；
q为0、1、2或3；q为两个以上时，各个R3相同或不同；
R4选自包括如下的组：
(1)氢、(2)C1-6烷基、(3)C2-6烯基、(4)C3-7环烷基，其中所述C1-6烷基、所述C2-6烯基或所述C3-7环烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基及C3-7环烷基，而(5)芳基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-7环烷基及-O-C3-7环烷基；
R5a及R5c独立地选自包括如下的组：
(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)C1-6烷基、(5)-O-C1-6烷基及(6)C1-6烷氧基C1-6烷基，其中所述C1-6烷基、所述-O-C1-6烷基及所述C1-6烷氧基C1-6烷基未经取代或被独立地选自包括卤素及羟基的组中的一个以上的取代基取代；
R5b及R5d独立地选自包括如下的组：(1)氢、(2)卤素及(3)C1-6烷基；
R5a与R5b可以形成C3-6环烷基；
R5c与R5d可以形成C3-6环烷基；
R6及R7独立地选自包括如下的组：(1)氢、(2)C1-6烷基及(3)C1-6烷氧基C1-6烷基，其中所述C1-6烷基或所述C1-6烷氧基C1-6烷基未经取代或被独立地选自包括卤素及羟基的组中的一个以上的取代基取代；R6可以形成4至7元环与R7，其可含有氮原子、氧原子、硫原子或双键；
R8a及R8b独立地选自包括如下的组：
(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)C1-6烷基及(5)-O-C1-6烷基；
R9选自包括如下的组：(1)氢及(2)C1-6烷基；
或其前药或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，
A为苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基或萘基；
X选自包括如下的组：-CR8aR8b-、-O-、-O-CR8aR8b-、-NR9-、-NR9-CR8aR8b-及-S-；
R5a及R5c独立地选自包括如下的组：
(1)氢、(2)卤素、(3)羟基及(4)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基未经取代或被独立地选自包括卤素及羟基的组中的一个以上的取代基取代；
R5b为氢；
R5d选自包括如下的组：(1)氢、(2)卤素及(3)C1-6烷基；
R5c与R5d可以形成C3-6环烷基；
或其前药或其药学上可接受的盐。
3.一种下述通式(II)的化合物：
{化学式2}：
其中：
W为CH、CR1，CR2或N；
R1选自包括如下的组：-CF3、-CHF2、-OCF3、-SF5、-OCH2CF3及氟芐氧基；
R2选自包括如下的组：(1)氫、(2)卤素、(3)羟基、(4)C1-6烷基、(5)-O-C1-6烷基及(8)-CN；
8a 8b 8a 8b 9 9 8a 8b
X选自包括如下的组：-CR R -、-O-、-O-CR R -、-NR-、-NR-CR R -及-S-；
Z为CH、CR3或N；
R3选自包括如下的组：(1)氫、(2)卤素、(3)羟基、(4)C1-6烷基、(5)-O-C1-6烷基；
R4选自包括如下的组：(1)C1-6烷基及(2)C3-7环烷基，其中所述C1-6烷基或所述C3-7环烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基及C3-7环烷基；
R5a及R5c独立地选自包括如下的组：(1)氢、(2)卤素、(3)羟基及未经取代或被独立地选自包括卤素及羟基的组中的一个以上的取代基取代的(4)C1-6烷基；
R5b为氢；
R5d选自包括如下的组：(1)氢、(2)卤素及(3)C1-6烷基；
R5c可以与R5d形成C3-6环烷基；
R8a及R8b独立地选自包括如下的组；
(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)C1-6烷基及(5)-O-C1-6烷基；
9
R选自包括如下的组：(1)氢及(2)C1-6烷基；
或其前药或其药学上可接受的盐。
4.一种下述通式(III)的化合物：
{化学式3}
其中：
W为CH或N；
R2选自包括如下的组：(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)C1-6烷基、(5)-O-C1-6烷基及(6)-CN；
X选自包括如下的组：-CR8aR8b-、-O-、-O-CR8aR8b-、-NR9-、-NR9-CR8aR8b-及-S-；
Z为CH或N；
3
R选自包括如下的组：
(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)C1-6烷基及(5)-O-C1-6烷基；
R4选自包括如下的组：(1)C1-6烷基和(2)C3-7环烷基，其中所述C1-6烷基或所述C3-7环烷基未经取代或被独立地选自包括卤素及羟基的组中的一个以上的取代基取代；
5a 5c
R 及R 独立地选自包括如下的组：(1)氢、(2)卤素、(3)羟基及(4)未经取代或被独立地选自包括卤素及羟基的组中的一个以上的取代基取代的C1-6烷基；
R5b及R5d为氢；
R8a及R8b为氢；
R9为氢；
或其前药或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求4所述的化合物，其中，
W为N；
或其前药或其药学上可接受的盐。
6.一种化合物，其选自包括如下的组：
2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)丙基)异烟酰胺；
2-乙酰胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)异烟酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
2-乙酰胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-6-甲基异烟酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
2-乙酰胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
2-乙酰胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-6-甲基异烟酰胺；
2-乙酰胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
2-甲基-6-丙酰胺基-N-(2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
(R)-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
2-异丁酰胺基-N-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
2-乙酰胺基-6-甲基-N-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
2-乙酰胺基-N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
2-乙酰胺基-N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-甲基异烟酰胺；
2-乙酰胺基-6-甲基-N-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基异烟酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基异烟酰胺；
N-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺；
2-乙酰胺基-N-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙基)-6-甲基异烟酰胺；
N-(2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；
N-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
2-乙酰胺基-6-甲基-N-(2-(4-(五氟硫烷基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
2-丙酰胺基-N-(2-(4-(五氟硫烷基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-(4-(五氟硫烷基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
2-异丁酰胺基-N-(2-(4-(五氟硫烷基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺；
N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基异烟酰胺；
N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；
N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-甲基-6-丙酰胺基-N-(2-((6-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-((6-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
2-异丁酰胺基-N-(2-((6-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
2-异丁酰胺基-N-(2-((6-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氨基)乙基)异烟酰胺；
2-甲基-6-丙酰胺基-N-(2-((6-(三氟甲基)异喹啉基-1-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
2-甲基-6-丙酰胺基-N-(2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)萘-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)萘-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
2-异丁酰胺基-N-(2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)萘-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
2-乙酰胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫基)乙基)异烟酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫基)乙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
2-乙酰胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫基)乙基)-6-甲基异烟酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
2-乙酰胺基-N-(2-((6-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
2-丙酰胺基-N-(2-((6-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
2-乙酰胺基-6-甲基-N-(2-((6-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基-N-(2-((6-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
2-异丁酰胺基-6-甲基-N-(2-((6-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-((6-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-(2-羟基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基-N-(2-((6-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
(R)-2-乙酰胺基-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基-2-基)异烟酰胺；
(R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基-2-基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
(R)-2-乙酰胺基-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基-2-基)-6-甲基异烟酰胺；
(R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基-2-基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
(R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基-2-基)-2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺；
(R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基-2-基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
(R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基-2-基)-2-(环丙烷甲酰胺基)-
6-甲基异烟酰胺；
(R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基-2-基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；
(R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基-2-基)-2-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-甲酰胺；
(S)-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
(R)-2-乙酰胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-6-甲基异烟酰胺；
(R)-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
(R)-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺；
(R)-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基异烟酰胺；
(R)-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；
2-甲基-6-丙酰胺基-N-(2-((7-(三氟甲基)喹啉基-4-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-((7-(三氟甲基)喹啉基-4-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
2-异丁酰胺基-N-(2-((7-(三氟甲基)喹啉基-4-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
N-(2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
N-(2-((5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
2-丙酰胺基-N-(2-((4-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
2-甲基-6-丙酰胺基-N-(2-((4-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
2-异丁酰胺基-N-(2-((4-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-((4-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-丁酰胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-季戊酰胺基异烟酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-6-甲基-2-丙酰胺基嘧啶-4-甲酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
2-乙酰胺基-N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
2-乙酰胺基-N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-甲基异烟酰胺；
N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-甲基异烟酰胺；
N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；
2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
N-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
N-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；
N-(2-(2-氯-5-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
N-(2-(2-氯-5-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；
N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺；
N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；
N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙基-2-基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙基-2-基)-2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
N-(1-(((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；
N-(2-((3-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
2-乙酰胺基-N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基异烟酰胺；
2-乙酰胺基-N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-6-甲基异烟酰胺；
N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-乙酰胺基-N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)丙基)异烟酰胺；
N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)丙基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)丙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
2-乙酰胺基-N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)丙基)-6-甲基异烟酰胺；
2-乙酰胺基-N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)异烟酰胺；
N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
2-乙酰胺基-N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-6-甲基异烟酰胺；
N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
2-乙酰胺基-N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
2-乙酰胺基-N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-甲基异烟酰胺；
N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
2-异丁酰胺基-N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-甲基异烟酰胺；
2-异丁酰胺基-N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-甲基异烟酰胺；
2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(1-(((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
N-(1-(((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)-
6-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
2-丁酰胺基-N-(1-(((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)异烟酰胺；
2-乙酰胺基-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
2-乙酰胺基-6-甲基-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
2-甲基-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-丙酰胺基异烟酰胺；
2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
2-异丁酰胺基-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
2-异丁酰胺基-6-甲基-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
N-(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
N-(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
2-乙酰胺基-N-(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-6-甲基异烟酰胺；
2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
2-乙酰胺基-N-(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；及
N-(2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
或其前药或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求6所述的化合物，其选自包括如下的组：
2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)丙基)异烟酰胺；
2-乙酰胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)异烟酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
2-乙酰胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-6-甲基异烟酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
2-乙酰胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
2-乙酰胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-6-甲基异烟酰胺；
2-乙酰胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
2-甲基-6-丙酰胺基-N-(2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
(R)-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
2-异丁酰胺基-N-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
2-乙酰胺基-6-甲基-N-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
2-乙酰胺基-N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
2-乙酰胺基-N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-甲基异烟酰胺；
2-乙酰胺基-6-甲基-N-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基异烟酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基异烟酰胺；
N-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺；
2-乙酰胺基-N-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙基)-6-甲基异烟酰胺；
N-(2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；
N-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
2-乙酰胺基-6-甲基-N-(2-(4-(五氟硫烷基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
2-丙酰胺基-N-(2-(4-(五氟硫烷基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-(4-(五氟硫烷基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
2-异丁酰胺基-N-(2-(4-(五氟硫烷基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺；
N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基异烟酰胺；
N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；
N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-乙酰胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫基)乙基)异烟酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫基)乙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
2-乙酰胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫基)乙基)-6-甲基异烟酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
(R)-2-乙酰胺基-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基-2-基)异烟酰胺；
(R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基-2-基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
(R)-2-乙酰胺基-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基-2-基)-6-甲基异烟酰胺；
(R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基-2-基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
(R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基-2-基)-2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺；
(R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基-2-基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
(R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基-2-基)-2-(环丙烷甲酰胺基)-
6-甲基异烟酰胺；
(R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基-2-基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；
(R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基-2-基)-2-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-甲酰胺；
(S)-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
(R)-2-乙酰胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-6-甲基异烟酰胺；
(R)-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
(R)-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺；
(R)-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基异烟酰胺；
(R)-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；
N-(2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
N-(2-((5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
2-丁酰胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-季戊酰胺基异烟酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-6-甲基-2-丙酰胺基嘧啶-4-甲酰胺；
N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
2-乙酰胺基-N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
2-乙酰胺基-N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-甲基异烟酰胺；
N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-甲基异烟酰胺；
N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；
2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
N-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
N-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；
N-(2-(2-氯-5-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
N-(2-(2-氯-5-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；
N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺；
N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；
N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙基-2-基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙基-2-基)-2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
N-(1-(((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；
N-(2-((3-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
2-乙酰胺基-N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基异烟酰胺；
2-乙酰胺基-N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-6-甲基异烟酰胺；
N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-乙酰胺基-N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)丙基)异烟酰胺；
N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)丙基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)丙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
2-乙酰胺基-N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)丙基)-6-甲基异烟酰胺；
2-乙酰胺基-N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)异烟酰胺；
N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
2-乙酰胺基-N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-6-甲基异烟酰胺；
N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
2-乙酰胺基-N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
2-乙酰胺基-N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-甲基异烟酰胺；
N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
2-异丁酰胺基-N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-甲基异烟酰胺；
2-异丁酰胺基-N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-甲基异烟酰胺；
2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(1-(((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
N-(1-(((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)-
6-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
2-丁酰胺基-N-(1-(((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)异烟酰胺；
2-乙酰胺基-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
2-乙酰胺基-6-甲基-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
2-甲基-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-丙酰胺基异烟酰胺；
2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
2-异丁酰胺基-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
2-异丁酰胺基-6-甲基-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
N-(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
2-乙酰胺基-N-(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-6-甲基异烟酰胺；
2-乙酰胺基-N-(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；及
N-(2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
或其前药或其药学上可接受的盐。
8.一种药物组合物，其包括如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其前药或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其还包括另一药理活性剂。
10.一种用于治疗包括人在内的动物的与Nav1.7及Nav1.8通道阻断剂相关的状况或病症的方法，其中，
所述方法包括给需要这种治疗的动物施用治疗上有效的剂量的如权利要求1项至7项中任一项所述的化合物或其前药或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求10所述的方法，其中，
所述状况或病症选自包括如下的组：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经病变性疼痛、发炎性疼痛、内脏疼痛、伤害感受性疼痛、瘙痒症、多发性硬化症、神经退化性病症、肠躁症、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经病理性疾病、功能性肠道疾病、发炎性肠道疾病、与经痛相关的疼痛、盆腔疼痛、膀胱炎、胰腺炎、偏头痛、丛集性和紧张性头痛、糖尿病神经病变、外周神经病变性疼痛、坐骨神经痛、纤维肌痛、克隆氏症、癫痫或癫痫病、双相抑郁症、快速性心律失常、情绪障碍、躁郁症、精神障碍(如焦虑和抑郁)、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌失调、共济失调、尿失禁、内脏疼痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、一般神经痛、带状疱疹后神经根痛、背部疼痛、头痛或颈痛、严重或难治性疼痛、突发性疼痛、术后疼痛、中风、癌症疼痛、癫痫发作、灼痛及化疗引起的疼痛；以及这些的组合。
12.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、前药、溶剂化物或这些的组合物的用途，其用于制备治疗关于与Nav1.7及Nav1.8通道阻断剂相关的状况或病症的药剂。
13.如权利要求12所述的用途，其中，
所述状况或病症选自包括如下的组：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经病变性疼痛、发炎性疼痛、内脏疼痛、伤害感受性疼痛、瘙痒症、多发性硬化症、神经退化性病症、肠躁症、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经病理性疾病、功能性肠道疾病、发炎性肠道疾病、与经痛相关的疼痛、盆腔疼痛、膀胱炎、胰腺炎、偏头痛、丛集性和紧张性头痛、糖尿病神经病变、外周神经病变性疼痛、坐骨神经痛、纤维肌痛、克隆氏症、癫痫或癫痫病、双相抑郁症、快速性心律失常、情绪障碍、躁郁症、精神障碍(如焦虑和抑郁)、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌失调、共济失调、尿失禁、内脏疼痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、一般神经痛、带状疱疹后神经根痛、背部疼痛、头痛或颈痛、严重或难治性疼痛、突发性疼痛、术后疼痛、中风、癌症疼痛、癫痫发作、灼痛及化疗引起的疼痛；以及这些的组合。
14.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其前药或其药学上可接受的盐，其用于治疗与Nav1.7及Nav1.8通道阻断剂相关的状况或病症。
15.一种制备药物组合物的方法，其包括混合权利要求1至7中任一项所述的化合物或其前药或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体或赋形剂。
作为Nav1.7及Nav1.8阻断剂的酰胺衍生物
技术领域
背景技术
[0002] 本发明的酰胺衍生物为钠通道阻断剂，并应用于多种治疗，尤其是在疼痛治疗中。更具体而言，本发明的酰胺衍生物为Nav1.7及Nav1.8通道的调节剂。在接下来的探讨中，通过参考对Nav1.7及Nav1.8通道的抑制来举例说明本发明。这些对Nav1.7及Nav1.8通道显示
出的亲和力显著地高于这些对Nav1.5通道的亲和力。与Nav1.5通道相比，本发明的酰胺衍
生物对Nav1.7及Nav1.8通道显示出良好的选择性。
出的亲和力显著地高于这些对Nav1.5通道的亲和力。与Nav1.5通道相比，本发明的酰胺衍
生物对Nav1.7及Nav1.8通道显示出良好的选择性。
[0003] 电压门控钠通道(VGSCs，Nav1.x)在可兴奋组织中的动作电位的启动和传导中起到关键作用。VGSCs是由一个大的α亚基和一个以上的较小的β亚基组成的整合细胞膜蛋白。
在人体中，具有不同的生物物理性质和表现特性的9个α亚基(Nav1.1～Nav1.9)已得到了证实。Nav1.7、Nav1.8及Nav1.9主要表现于外周神经系统中(非专利文献1)。Nav1.7的生物物理特性使其在动作电位的启动中起到作用，而Nav1.8则主要对动作电位的上升起到作用。
Nav1.9生成参与设置静止膜电位的持续性电流。
在人体中，具有不同的生物物理性质和表现特性的9个α亚基(Nav1.1～Nav1.9)已得到了证实。Nav1.7、Nav1.8及Nav1.9主要表现于外周神经系统中(非专利文献1)。Nav1.7的生物物理特性使其在动作电位的启动中起到作用，而Nav1.8则主要对动作电位的上升起到作用。
Nav1.9生成参与设置静止膜电位的持续性电流。
[0004] Nav1.7高度表现于背根神经节(DRG)神经元及交感神经元中，而且它们的表现延伸至中枢及周围轴突末梢。Nav1.7在包括糖尿病神经病变的发炎性疼痛和神经病变性疼痛
的临床前模型中有所增加(up-regulated)(非专利文献2及非专利文献3)。Nav1.7在疼痛中
的作用已经在基因敲除研究(knockout studies)中得到了证实。在条件性Nav1.7基因敲除
小鼠中，该Nav1.7在Nav1.8阳性感觉神经元中被选择性敲除，通过施与例如福尔马林、完全弗式佐剂(CFA)或神经生长因子(NGF)等刺激来诱发的发炎性疼痛反应得到减轻或消失。然
而，神经病变性疼痛则通常被加重(非专利文献4及非专利文献5)。Nav1.7在感觉神经元和
交感神经元中的选择性敲除或Nav1.7的整体缺失概括了与离子通道相关的先天性痛觉不
敏感(CIP)患者中可见的无痛表现型，其不引起任何异常的自律神经失调而消除发炎性疼
痛或神经病变性疼痛(非专利文献5及非专利文献6)。
的临床前模型中有所增加(up-regulated)(非专利文献2及非专利文献3)。Nav1.7在疼痛中
的作用已经在基因敲除研究(knockout studies)中得到了证实。在条件性Nav1.7基因敲除
小鼠中，该Nav1.7在Nav1.8阳性感觉神经元中被选择性敲除，通过施与例如福尔马林、完全弗式佐剂(CFA)或神经生长因子(NGF)等刺激来诱发的发炎性疼痛反应得到减轻或消失。然
而，神经病变性疼痛则通常被加重(非专利文献4及非专利文献5)。Nav1.7在感觉神经元和
交感神经元中的选择性敲除或Nav1.7的整体缺失概括了与离子通道相关的先天性痛觉不
敏感(CIP)患者中可见的无痛表现型，其不引起任何异常的自律神经失调而消除发炎性疼
痛或神经病变性疼痛(非专利文献5及非专利文献6)。
[0005] 在人体中，编码Nav1.7的SCN9A的突变与三种疼痛病症(disorder)相关，即遗传性红斑性肢痛症(IEM)、阵发性剧痛症(PEPD)及与离子通道相关的先天性痛觉不敏感(CIP)。
功能获得性(Gain-of-function)突变，会增强通道活性并提高DRG神经元的兴奋度，从而产生严重的疼痛症候群，即遗传性红斑性肢痛症(IEM)或阵发性剧痛症(PEPD)。与此相对，功能丧失性(loss-of-function)突变会因通道截断(truncation)、错误剪接(mis-splicing)
或缺失性运输(defective trafficking)而导致完全丧失功能性Nav1.7，从而导致无法感
受疼痛，即会导致与离子通道相关的先天性痛觉不敏感(CIP)(非专利文献7)。
功能获得性(Gain-of-function)突变，会增强通道活性并提高DRG神经元的兴奋度，从而产生严重的疼痛症候群，即遗传性红斑性肢痛症(IEM)或阵发性剧痛症(PEPD)。与此相对，功能丧失性(loss-of-function)突变会因通道截断(truncation)、错误剪接(mis-splicing)
或缺失性运输(defective trafficking)而导致完全丧失功能性Nav1.7，从而导致无法感
受疼痛，即会导致与离子通道相关的先天性痛觉不敏感(CIP)(非专利文献7)。
[0006] Nav1.8高度表现于无髓鞘C类小纤维和有髓鞘Aδ细纤维DRG神经元中，而且它们的表现水平在发炎状况(condition)中得到显著提高(非专利文献8)。多个证据表明，Nav1.8
携带在伤害感受性神经元中引发动作电位的上升的大部分钠电流。整体Nav1.8敲除小鼠证
明了对冷刺激和机械性压力的疼痛反应的减轻，但神经病变性疼痛则通常被加重(非专利
文献9及非专利文献10)。然而，使用Nav1.8反义(antisense)或siRNA的基因敲落研究
(knockdown studies)表明，Nav1.8与神经病变性疼痛及发炎性疼痛有关(非专利文献11及
非专利文献12)。在人体中，编码Nav1.8的SCN10A的功能获得性突变，最近在未携带Nav1.7基因突变的患有小纤维神经病变(SFN)的患者中得到了证实(非专利文献6及非专利文献
13)。描述有一种用于缓解疼痛和瘙痒的针对Nav1.7通道电压感测器的单克隆抗体。(非专
利文献14)。
携带在伤害感受性神经元中引发动作电位的上升的大部分钠电流。整体Nav1.8敲除小鼠证
明了对冷刺激和机械性压力的疼痛反应的减轻，但神经病变性疼痛则通常被加重(非专利
文献9及非专利文献10)。然而，使用Nav1.8反义(antisense)或siRNA的基因敲落研究
(knockdown studies)表明，Nav1.8与神经病变性疼痛及发炎性疼痛有关(非专利文献11及
非专利文献12)。在人体中，编码Nav1.8的SCN10A的功能获得性突变，最近在未携带Nav1.7基因突变的患有小纤维神经病变(SFN)的患者中得到了证实(非专利文献6及非专利文献
13)。描述有一种用于缓解疼痛和瘙痒的针对Nav1.7通道电压感测器的单克隆抗体。(非专
利文献14)。
[0007] 在临床中，电压门控钠通道阻断剂(例如，利多卡因(lidocaine)，哈乐仙(halothane))已用于疼痛管理中，然而它们的效用常因处于低效力的不完整疗效和处于非
亚型选择性的不希望的副作用而受到限制，尤其针对Nav1.5(例如，心律失常)。Nav1.7及
Nav1.8共同表现于外周神经系统中，在重复式放电中Nav1.7作为阈值电流，而Nav1.8生成
引发动作电位的上升的大部分钠电流，如此共同发挥作用而传导疼痛信号。因此，利用与
Nav1.7及Nav1.8的亲和力高于Nav1.5的钠通道阻断剂可以提供比现有药物优异的临床作
用。
亚型选择性的不希望的副作用而受到限制，尤其针对Nav1.5(例如，心律失常)。Nav1.7及
Nav1.8共同表现于外周神经系统中，在重复式放电中Nav1.7作为阈值电流，而Nav1.8生成
引发动作电位的上升的大部分钠电流，如此共同发挥作用而传导疼痛信号。因此，利用与
Nav1.7及Nav1.8的亲和力高于Nav1.5的钠通道阻断剂可以提供比现有药物优异的临床作
用。
[0008] 引用文献列表
[0009] 非专利文献
[0010] {非专利文献1}
[0011] Cummins T R，等人，Pain 2007；131：243-257
[0012] {非专利文献2}
[0013] Dib-Hajj S D，等人，Nat Rev Neurosci.2013；14：49-62
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[0015] Hong S，等人，Journal of Biological Chemistry.2004；279：29341-29350
[0016] {非专利文献4}
[0017] Massar M A，等人，PNAS 2004；101：12706-12711
[0018] {非专利文献5}
[0019] Minett M S，等人，Cell Report 2014；6：301-312
[0020] {非专利文献6}
[0021] Gingras J，等人，PLOS ONE 2014；9：e105895
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[0023] Waxman S G，等人，Lancet Neurol 2014；13：1152-1160
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[0031] Joshi S K.等人，Pain 2006；123：75-82
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[0033] Dong X W.等人，Neuroscience 2007；146：812-821
[0034] {非专利文献13}
[0035] Faber C G，等人，PNAS 2012；109：19444-19449
[0036] {非专利文献14}
[0037] Lee J H，等人，Cell.2014；157，1393-1404
发明内容
[0038] 本发明的目的在于提供一种作为优异的候选药物的新的Nav1.7及Nav1.8通道阻断剂。优选的化合物与Nav1.7及Nav1.8通道进行有效结合，同时对其他钠通道，特别是对
Nav1.5通道显示出低亲和力。这些在与Nav1.7及Nav1.8通道阻断剂相关的状况或病症的治
疗中具有优异的药物动力性质，如吸收、分布、代谢及排泄。这些无毒且显示出较少的副作用。此外，理想的候选药物以稳定、不吸湿且易于配制的物理形态存在。
Nav1.5通道显示出低亲和力。这些在与Nav1.7及Nav1.8通道阻断剂相关的状况或病症的治
疗中具有优异的药物动力性质，如吸收、分布、代谢及排泄。这些无毒且显示出较少的副作用。此外，理想的候选药物以稳定、不吸湿且易于配制的物理形态存在。
[0039] 具体而言，本发明的酰胺衍生物对Nav1.7及Nav1.8通道的选择性高于Nav1.5通道，因此可以改善副作用特性。
[0040] 因此，本发明的酰胺衍生物可用于治疗广范围的病症，尤其是疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经病变性疼痛、发炎性疼痛、内脏疼痛、包括术后疼痛的伤害感受性疼痛及包括内脏、胃肠道、颅部结构、肌肉骨骼系统、脊椎、泌尿生殖系统、心血管系统及CNS(中枢神经系统)的混合性疼痛类型，还包括癌症疼痛、背部疼痛、口面疼痛及化疗引起的疼痛。
[0041] 可以用本发明的酰胺衍生物进行治疗的其他状况包括瘙痒症、多发性硬化症、神经退行性疾病、肠躁症、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经病理性疾病、功能性肠道疾病、发炎性肠道疾病、与经痛相关的疼痛、盆腔疼痛、膀胱炎、胰腺炎、偏头痛、丛集性和紧张性头痛、糖尿病神经病变、外周神经病变性疼痛、坐骨神经痛、纤维肌痛、克隆氏症、癫痫或癫痫病、双相抑郁症(bipolar depression)、快速性心律失常、情绪障碍、躁郁症(bipolar
disorder)、精神障碍(如焦虑和抑郁)、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌失调、共济失调、尿失禁、内脏疼痛、三叉神经痛、疱疹神经痛(herpetic neuralgia)、一般神经痛、带状疱疹后神经根痛、背部疼痛、头痛或颈痛、严重或难治性疼痛、突发性疼痛(breakthrough pain)、术后疼痛、中风、癌症疼痛、癫痫发作灼痛。
disorder)、精神障碍(如焦虑和抑郁)、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌失调、共济失调、尿失禁、内脏疼痛、三叉神经痛、疱疹神经痛(herpetic neuralgia)、一般神经痛、带状疱疹后神经根痛、背部疼痛、头痛或颈痛、严重或难治性疼痛、突发性疼痛(breakthrough pain)、术后疼痛、中风、癌症疼痛、癫痫发作灼痛。
[0042] 所述化合物对Nav1.7及Nav1.8通道显示出活性。而且，与Nav1.5通道相比，它们显示出对Nav1.7及Nav1.8通道的选择性。
[0043] 关于与Nav1.7及Nav1.8通道阻断剂相关的状况或病症的治疗，相对于文献中记载的其他化合物，本发明的化合物显示出：较低的毒性；有利的吸收、分布、代谢及排泄；有利的溶解度；有利的血浆蛋白结合；较少的药物交互作用；HERG通道中的抑制活性降低和/或QT延长的减少。
[0044] [1]一种下述通式(I)的化合物：
[0045] {化学式1}
[0046]
[0047] 其中：
[0048] A为芳基或杂芳基；
[0049] R1选自包括如下的组：-CF3、-CHF2、-OCF3、-SF5、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCH2CH2CF3、-OCH(CH3)CF3、-OCH2C(CH3)F2、-OCH2CF2CHF2、-OCH2CF2CF3、-OCH2CH2OCH2CF3、-NHCH2CF3、-SCF3、-SCH2CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2OCH2CF3、-OCH2CH2OCF3及氟苄氧基；
[0050] R2独立地选自包括如下的组：
[0051] (1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)C1-6烷基、(5)-O-C1-6烷基、(6)C2-6烯基、(7)C3-7环烷基、(8)-CN及(9)-(C＝O)-NR6R7，其中所述C1-6烷基、所述-O-C1-6烷基、所述C2-6烯基或C3-7环烷基未经取代或被选自包括卤素及羟基的组的一个以上的取代基取代；
[0052] R1及R2可以相同或不同；
[0053] p为0、1、2、3或4；
[0054] p为两个以上时，各个R2相同或不同；
[0055] R1及R2可以在A环的任意位置被取代；
[0056] X选自包括如下的组：-CR8aR8b-、-O-、-O-CR8aR8b-、-NR9-、-NR9-CR8aR8b-、-S-及-S-CR8aR8b-；
[0057] Z为CH、CR3或N；
[0058] R3独立地选自包括如下的组：
[0059] (1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)C1-6烷基及(5)-O-C1-6烷基；
[0060] q为0、1、2或3；q为两个以上时，各个R3相同或不同；
[0061] R4选自包括如下的组：
[0062] (1)氢、(2)C1-6烷基、(3)C2-6烯基、(4)C3-7环烷基，其中所述C1-6烷基、所述C2-6烯基或所述C3-7环烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基及C3-7环烷基，而(5)芳基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-7环烷基及-O-C3-7环烷基；
[0063] R5a及R5c独立地选自包括如下的组：
[0064] (1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)C1-6烷基、(5)-O-C1-6烷基及(6)C1-6烷氧基C1-6烷基，其中所述C1-6烷基、所述-O-C1-6烷基及所述C1-6烷氧基C1-6烷基未经取代或被独立地选自包括卤素及羟基的组中的一个以上的取代基取代；
[0065] R5b及R5d独立地选自包括如下的组：(1)氢、(2)卤素及(3)C1-6烷基；
[0066] R5a与R5b可以形成C3-6环烷基；
[0067] R5c与R5d可以形成C3-6环烷基；
[0068] R6及R7独立地选自包括如下的组：(1)氢、(2)C1-6烷基及(3)C1-6烷氧基C1-6烷基，其中所述C1-6烷基或所述C1-6烷氧基C1-6烷基未经取代或被独立地选自包括卤素及羟基的组中的一个以上的取代基取代；R6可以形成4至7元环与R7，其可含有氮原子、氧原子、硫原子或双键；
[0069] R8a及R8b独立地选自包括如下的组：
[0070] (1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)C1-6烷基及(5)-O-C1-6烷基；
[0071] R9选自包括如下的组：(1)氢及(2)C1-6烷基；
[0072] 或其前药或其药学上可接受的盐。
[0073] [2]如[1]所述的化合物，其中，
[0074] A为苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基或萘基；
[0075] X选自包括如下的组：-CR8aR8b-、-O-、-O-CR8aR8b-、-NR9-、-NR9-CR8aR8b-及-S-；
[0076] R5a及R5c独立地选自包括如下的组：
[0077] (1)氢、(2)卤素、(3)羟基及(4)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基未经取代或被独立地选自包括卤素及羟基的组中的一个以上的取代基取代；
[0078] R5b为氢；
[0079] R5d选自包括如下的组：(1)氢、(2)卤素及(3)C1-6烷基；
[0080] R5c与R5d可以形成C3-6环烷基；
[0081] 或其前药或其药学上可接受的盐。
[0082] [3]一种下述通式(II)的化合物：
[0083] {化学式2}：
[0084]
[0085] 其中：
[0086] W为CH、CR1，CR2或N；
[0087] R1选自包括如下的组：-CF3、-CHF2、-OCF3、-SF5、-OCH2CF3及氟芐氧基；
[0088] R2选自包括如下的组：(1)氫、(2)卤素、(3)羟基、(4)C1-6烷基、(5)-O-C1-6烷基及(8)-CN；
[0089] X选自包括如下的组：-CR8aR8b-、-O-、-O-CR8aR8b-、-NR9-、-NR9-CR8aR8b-及-S-；
[0090] Z为CH、CR3或N；
[0091] R3选自包括如下的组：(1)氫、(2)卤素、(3)羟基、(4)C1-6烷基、(5)-O-C1-6烷基[0092] R4选自包括如下的组：(1)C1-6烷基及(2)C3-7环烷基，其中所述C1-6烷基或所述C3-7环烷基未经取代或被独立地选自包括如下的组中的一个以上的取代基取代：卤素、羟基、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基及C3-7环烷基；
[0093] R5a及R5c独立地选自包括如下的组：(1)氢、(2)卤素、(3)羟基及未经取代或被独立地选自包括卤素及羟基的组中的一个以上的取代基取代的(4)C1-6烷基；
[0094] R5b为氢；
[0095] R5d选自包括如下的组：(1)氢、(2)卤素及(3)C1-6烷基；
[0096] R5c可以与R5d形成C3-6环烷基；
[0097] R8a及R8b独立地选自包括如下的组；
[0098] (1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)C1-6烷基及(5)-O-C1-6烷基；
[0099] R9选自包括如下的组：(1)氢及(2)C1-6烷基；
[0100] 或其前药或其药学上可接受的盐。
[0101] [4]一种下述通式(III)的化合物：
[0102] {化学式3}
[0103]
[0104] 其中：
[0105] W为CH或N；
[0106] R2选自包括如下的组：(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)C1-6烷基、(5)-O-C1-6烷基及(6)-CN；
[0107] X选自包括如下的组：-CR8aR8b-、-O-、-O-CR8aR8b-、-NR9-、-NR9-CR8aR8b-及-S-；
[0108] Z为CH或N；
[0109] R3选自包括如下的组：
[0110] (1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)C1-6烷基及(5)-O-C1-6烷基；
[0111] R4选自包括如下的组：(1)C1-6烷基和(2)C3-7环烷基，其中所述C1-6烷基或所述C3-7环烷基未经取代或被独立地选自包括卤素及羟基的组中的一个以上的取代基取代；
[0112] R5a及R5c独立地选自包括如下的组：(1)氢、(2)卤素、(3)羟基及(4)未经取代或被独立地选自包括卤素及羟基的组中的一个以上的取代基取代的C1-6烷基；
[0113] R5b及R5d为氢；
[0114] R8a及R8b为氢；
[0115] R9为氢；
[0116] 或其前药或其药学上可接受的盐。
[0117] [5]如[4]所述的化合物，其中，
[0118] W为N；
[0119] 或其前药或其药学上可接受的盐。
[0120] [6]一种化合物，其选自包括如下的组：
[0121] 2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)丙基)异烟酰胺；
[0122] 2-乙酰胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)异烟酰胺；
[0123] N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
[0124] 2-乙酰胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-6-甲基异烟酰胺；
[0125] N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
[0126] N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺；
[0127] N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
[0128] 2-乙酰胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
[0129] N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
[0130] 2-乙酰胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-6-甲基异烟酰胺；
[0131] 2-乙酰胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
[0132] 2-甲基-6-丙酰胺基-N-(2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
[0133] N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
[0134] N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺；
[0135] N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
[0136] N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
[0137] (R)-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
[0138] 2-异丁酰胺基-N-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
[0139] 2-乙酰胺基-6-甲基-N-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
[0140] 2-乙酰胺基-N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
[0141] N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
[0142] N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
[0143] 2-乙酰胺基-N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-甲基异烟酰胺；
[0144] 2-乙酰胺基-6-甲基-N-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
[0145] N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基异烟酰胺；
[0146] N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基异烟酰胺；
[0147] N-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺；
[0148] 2-乙酰胺基-N-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙基)-6-甲基异烟酰胺；
[0149] N-(2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；
[0150] N-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
[0151] 2-乙酰胺基-6-甲基-N-(2-(4-(五氟硫烷基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
[0152] 2-丙酰胺基-N-(2-(4-(五氟硫烷基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
[0153] 2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-(4-(五氟硫烷基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
[0154] 2-异丁酰胺基-N-(2-(4-(五氟硫烷基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
[0155] N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；
[0156] N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-甲酰胺；
[0157] N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；
[0158] N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-甲酰胺；
[0159] N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
[0160] N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺；
[0161] N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基异烟酰胺；
[0162] N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；
[0163] N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-甲酰胺；
[0164] 2-甲基-6-丙酰胺基-N-(2-((6-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
[0165] 2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-((6-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
[0166] 2-异丁酰胺基-N-(2-((6-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
[0167] 2-异丁酰胺基-N-(2-((6-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氨基)乙基)异烟酰胺；
[0168] 2-甲基-6-丙酰胺基-N-(2-((6-(三氟甲基)异喹啉基-1-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
[0169] 2-甲基-6-丙酰胺基-N-(2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)萘-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
[0170] 2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)萘-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
[0171] 2-异丁酰胺基-N-(2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)萘-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
[0172] 2-乙酰胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫基)乙基)异烟酰胺；
[0173] N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫基)乙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
[0174] 2-乙酰胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫基)乙基)-6-甲基异烟酰胺；
[0175] N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
[0176] 2-乙酰胺基-N-(2-((6-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
[0177] 2-丙酰胺基-N-(2-((6-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
[0178] 2-乙酰胺基-6-甲基-N-(2-((6-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
[0179] 2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基-N-(2-((6-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
[0180] 2-异丁酰胺基-6-甲基-N-(2-((6-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
[0181] 2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-((6-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)嘧啶-4-甲酰胺；
[0182] 2-(2-羟基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基-N-(2-((6-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
[0183] (R)-2-乙酰胺基-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基-2-基)异烟酰胺；
[0184] (R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基-2-基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
[0185] (R)-2-乙酰胺基-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基-2-基)-6-甲基异烟酰胺；
[0186] (R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基-2-基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
[0187] (R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基-2-基)-2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺；
[0188] (R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基-2-基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
[0189] (R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基-2-基)-2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基异烟酰胺；
[0190] (R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基-2-基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；
[0191] (R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基-2-基)-2-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-甲酰胺；
[0192] (S)-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
[0193] (R)-2-乙酰胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-6-甲基异烟酰胺；
[0194] (R)-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
[0195] (R)-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺；
[0196] (R)-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基异烟酰胺；
[0197] (R)-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；
[0198] 2-甲基-6-丙酰胺基-N-(2-((7-(三氟甲基)喹啉基-4-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
[0199] 2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-((7-(三氟甲基)喹啉基-4-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
[0200] 2-异丁酰胺基-N-(2-((7-(三氟甲基)喹啉基-4-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
[0201] N-(2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
[0202] N-(2-((5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
[0203] 2-丙酰胺基-N-(2-((4-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
[0204] 2-甲基-6-丙酰胺基-N-(2-((4-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
[0205] 2-异丁酰胺基-N-(2-((4-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
[0206] 2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-((4-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)嘧啶-4-甲酰胺；
[0207] 2-丁酰胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
[0208] N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-季戊酰胺基异烟酰胺；
[0209] N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-6-甲基-2-丙酰胺基嘧啶-4-甲酰胺；
[0210] N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
[0211] 2-乙酰胺基-N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
[0212] N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
[0213] 2-乙酰胺基-N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-甲基异烟酰胺；
[0214] N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
[0215] 2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
[0216] N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
[0217] 2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-甲基异烟酰胺；
[0218] N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；
[0219] 2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)嘧啶-4-甲酰胺；
[0220] N-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
[0221] N-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
[0222] N-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；
[0223] N-(2-(2-氯-5-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
[0224] N-(2-(2-氯-5-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；
[0225] N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
[0226] N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺；
[0227] N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
[0228] N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；
[0229] N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙基-2-基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
[0230] N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙基-2-基)-2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
[0231] N-(1-(((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；
[0232] N-(2-((3-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
[0233] 2-乙酰胺基-N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
[0234] N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
[0235] N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基异烟酰胺；
[0236] 2-乙酰胺基-N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-6-甲基异烟酰胺；
[0237] N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-甲酰胺；
[0238] 2-乙酰胺基-N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)丙基)异烟酰胺；
[0239] N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)丙基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
[0240] N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)丙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
[0241] 2-乙酰胺基-N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)丙基)-6-甲基异烟酰胺；
[0242] 2-乙酰胺基-N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)异烟酰胺；
[0243] N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
[0244] 2-乙酰胺基-N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-6-甲基异烟酰胺；
[0245] N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
[0246] 2-乙酰胺基-N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
[0247] N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
[0248] 2-乙酰胺基-N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-甲基异烟酰胺；
[0249] N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
[0250] 2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
[0251] 2-异丁酰胺基-N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
[0252] 2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-甲基异烟酰胺；
[0253] 2-异丁酰胺基-N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-甲基异烟酰胺；
[0254] 2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)嘧啶-4-甲酰胺；
[0255] N-(1-(((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
[0256] N-(1-(((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
[0257] 2-丁酰胺基-N-(1-(((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)异烟酰胺；
[0258] 2-乙酰胺基-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
[0259] N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
[0260] 2-乙酰胺基-6-甲基-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
[0261] 2-甲基-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-丙酰胺基异烟酰胺；
[0262] 2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
[0263] 2-异丁酰胺基-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
[0264] 2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
[0265] 2-异丁酰胺基-6-甲基-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
[0266] 2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)嘧啶-4-甲酰胺；
[0267] N-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
[0268] N-(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
[0269] N-(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
[0270] 2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)嘧啶-4-甲酰胺；
[0271] 2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
[0272] 2-乙酰胺基-N-(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-6-甲基异烟酰胺；
[0273] 2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
[0274] 2-乙酰胺基-N-(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；及
[0275] N-(2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
[0276] 或其前药或其药学上可接受的盐。
[0277] [7]如[6]所述的化合物，其选自包括如下的组：
[0278] 2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)丙基)异烟酰胺；
[0279] 2-乙酰胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)异烟酰胺；
[0280] N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
[0281] 2-乙酰胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-6-甲基异烟酰胺；
[0282] N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
[0283] N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺；
[0284] N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
[0285] 2-乙酰胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
[0286] N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
[0287] 2-乙酰胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-6-甲基异烟酰胺；
[0288] 2-乙酰胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
[0289] 2-甲基-6-丙酰胺基-N-(2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
[0290] N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
[0291] N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺；
[0292] N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
[0293] N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
[0294] (R)-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
[0295] 2-异丁酰胺基-N-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
[0296] 2-乙酰胺基-6-甲基-N-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
[0297] 2-乙酰胺基-N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
[0298] N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
[0299] N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
[0300] 2-乙酰胺基-N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-甲基异烟酰胺；
[0301] 2-乙酰胺基-6-甲基-N-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
[0302] N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基异烟酰胺；
[0303] N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基异烟酰胺；
[0304] N-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺；
[0305] 2-乙酰胺基-N-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙基)-6-甲基异烟酰胺；
[0306] N-(2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；
[0307] N-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
[0308] 2-乙酰胺基-6-甲基-N-(2-(4-(五氟硫烷基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
[0309] 2-丙酰胺基-N-(2-(4-(五氟硫烷基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
[0310] 2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-(4-(五氟硫烷基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
[0311] 2-异丁酰胺基-N-(2-(4-(五氟硫烷基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
[0312] N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；
[0313] N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-甲酰胺；
[0314] N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；
[0315] N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-甲酰胺；
[0316] N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
[0317] N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺；
[0318] N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基异烟酰胺；
[0319] N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；
[0320] N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-甲酰胺；
[0321] 2-乙酰胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫基)乙基)异烟酰胺；
[0322] N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫基)乙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
[0323] 2-乙酰胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫基)乙基)-6-甲基异烟酰胺；
[0324] N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
[0325] (R)-2-乙酰胺基-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基-2-基)异烟酰胺；
[0326] (R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基-2-基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
[0327] (R)-2-乙酰胺基-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基-2-基)-6-甲基异烟酰胺；
[0328] (R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基-2-基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
[0329] (R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基-2-基)-2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺；
[0330] (R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基-2-基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
[0331] (R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基-2-基)-2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基异烟酰胺；
[0332] (R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基-2-基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；
[0333] (R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基-2-基)-2-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-甲酰胺；
[0334] (S)-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
[0335] (R)-2-乙酰胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-6-甲基异烟酰胺；
[0336] (R)-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
[0337] (R)-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺；
[0338] (R)-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基异烟酰胺；
[0339] (R)-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；
[0340] N-(2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
[0341] N-(2-((5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
[0342] 2-丁酰胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)异烟酰胺；
[0343] N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-季戊酰胺基异烟酰胺；
[0344] N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-6-甲基-2-丙酰胺基嘧啶-4-甲酰胺；
[0345] N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
[0346] 2-乙酰胺基-N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
[0347] N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
[0348] 2-乙酰胺基-N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-甲基异烟酰胺；
[0349] N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
[0350] 2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
[0351] N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
[0352] 2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-甲基异烟酰胺；
[0353] N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；
[0354] 2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)嘧啶-4-甲酰胺；
[0355] N-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
[0356] N-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
[0357] N-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；
[0358] N-(2-(2-氯-5-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
[0359] N-(2-(2-氯-5-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；
[0360] N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
[0361] N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺；
[0362] N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
[0363] N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；
[0364] N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙基-2-基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
[0365] N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙基-2-基)-2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
[0366] N-(1-(((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；
[0367] N-(2-((3-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
[0368] 2-乙酰胺基-N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
[0369] N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
[0370] N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基异烟酰胺；
[0371] 2-乙酰胺基-N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-6-甲基异烟酰胺；
[0372] N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-甲酰胺；
[0373] 2-乙酰胺基-N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)丙基)异烟酰胺；
[0374] N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)丙基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
[0375] N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)丙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
[0376] 2-乙酰胺基-N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)丙基)-6-甲基异烟酰胺；
[0377] 2-乙酰胺基-N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)异烟酰胺；
[0378] N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
[0379] 2-乙酰胺基-N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-6-甲基异烟酰胺；
[0380] N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
[0381] 2-乙酰胺基-N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
[0382] N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
[0383] 2-乙酰胺基-N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-甲基异烟酰胺；
[0384] N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；
[0385] 2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
[0386] 2-异丁酰胺基-N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
[0387] 2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-甲基异烟酰胺；
[0388] 2-异丁酰胺基-N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-甲基异烟酰胺；
[0389] 2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)嘧啶-4-甲酰胺；
[0390] N-(1-(((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)-2-异丁酰胺基-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
[0391] N-(1-(((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)-2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
[0392] 2-丁酰胺基-N-(1-(((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)异烟酰胺；
[0393] 2-乙酰胺基-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
[0394] N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
[0395] 2-乙酰胺基-6-甲基-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
[0396] 2-甲基-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-丙酰胺基异烟酰胺；
[0397] 2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
[0398] 2-异丁酰胺基-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
[0399] 2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
[0400] 2-异丁酰胺基-6-甲基-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
[0401] 2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)嘧啶-4-甲酰胺；
[0402] N-(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；
[0403] N-(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
[0404] 2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)嘧啶-4-甲酰胺；
[0405] 2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
[0406] 2-乙酰胺基-N-(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-6-甲基异烟酰胺；
[0407] 2-乙酰胺基-N-(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)异烟酰胺；
[0408] 及
[0409] N-(2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
[0410] 或其前药或其药学上可接受的盐。
[0411] [8]一种药物组合物，其包括[1]至[7]中任一项所述的化合物或其前药或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体。
[0412] [9]如[8]所述的药物组合物，其还包括另一药理活性剂。
[0413] [10]一种用于治疗包括人在内的动物的与Nav1.7及Nav1.8通道阻断剂相关的状况或病症的方法，其中,
[0414] 所述方法包括给需要这种治疗的动物施用治疗上有效的剂量的如[1]至[7]中任一项所述的化合物或其前药或其药学上可接受的盐。
[0415] [11]如[10]所述的方法，其中，
[0416] 所述状况或病症选自包括如下的组：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经病变性疼痛、发炎性疼痛、内脏疼痛、伤害感受性疼痛、瘙痒症、多发性硬化症、神经退化性病症、肠躁症、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经病理性疾病、功能性肠道疾病、发炎性肠道疾病、与经痛相关的疼痛、盆腔疼痛、膀胱炎、胰腺炎、偏头痛、丛集性和紧张性头痛、糖尿病神经病变、外周神经病变性疼痛、坐骨神经痛、纤维肌痛、克隆氏症、癫痫或癫痫病、双相抑郁症、快速性心律失常、情绪障碍、躁郁症、精神障碍(如焦虑和抑郁)、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌失调、共济失调、尿失禁、内脏疼痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、一般神经痛、带状疱疹后神经根痛、背部疼痛、头痛或颈痛、严重或难治性疼痛、突发性疼痛、术后疼痛、中风、癌症疼痛、癫痫发作、灼痛及化疗引起的疼痛；以及这些的组合。
[0418] [13]如[12]所述的用途，其中，
[0419] 所述状况或病症选自包括如下的组：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经病变性疼痛、发炎性疼痛、内脏疼痛、伤害感受性疼痛、瘙痒症、多发性硬化症、神经退化性病症、肠躁症、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经病理性疾病、功能性肠道疾病、发炎性肠道疾病、与经痛相关的疼痛、盆腔疼痛、膀胱炎、胰腺炎、偏头痛、丛集性和紧张性头痛、糖尿病神经病变、外周神经病变性疼痛、坐骨神经痛、纤维肌痛、克隆氏症、癫痫或癫痫病、双相抑郁症、快速性心律失常、情绪障碍、躁郁症、精神障碍(如焦虑和抑郁)、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌失调、共济失调、尿失禁、内脏疼痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、一般神经痛、带状疱疹后神经根痛、背部疼痛、头痛或颈痛、严重或难治性疼痛、突发性疼痛、术后疼痛、中风、癌症疼痛、癫痫发作、灼痛及化疗引起的疼痛；以及这些的组合。
[0420] [14]如[1]至[7]中任一项所述的化合物或其前药或其药学上可接受的盐，其用于治疗与Nav1.7及Nav1.8通道阻断剂相关的状况或病症。
[0421] [15]一种制备药物组合物的方法，其包括混合[1]至[7]中任一项所述的化合物或其前药或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体或赋形剂。
[0422] 本发明的酰胺衍生物为钠通道阻断剂，其可用于多种治疗应用中，尤其可用于疼痛治疗中。
[0423] 更具体而言，本发明的酰胺衍生物为Nav1.7及Nav1.8通道选择性阻断剂。在接下来的探讨中，通过参考Nav1.7及Nav1.8通道的抑制来举例说明本发明。
[0424] 这些对Nav1.7及Nav1.8通道显示出的亲和力显著高于它们对Nav1.5通道的亲和力。
[0425] 与Nav1.5通道相比，本发明的酰胺衍生物对Nav1.7及Nav1.8通道显示出良好的选择性。
[0426] 具体而言，本发明的酰胺衍生物对Nav1.7及Nav1.8通道的选择性高于Nav1.5通道，因此可以改善副作用特性。
[0427] 因此，本发明的酰胺衍生物可用于治疗广范围的病症，尤其是疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经病变性疼痛、发炎性疼痛、内脏疼痛，包括术后疼痛的伤害感受性疼痛及包括内脏、胃肠道、颅部结构、肌肉骨骼系统、脊椎、泌尿生殖系统、心血管系统及CNS的混合性疼痛类型，还包括癌症疼痛、背部疼痛、口面疼痛及化疗引起的疼痛。
[0428] 可以用本发明的酰胺衍生物进行治疗的其他状况包括瘙痒症、多发性硬化症、神经退行性疾病、肠躁症、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经病理性疾病、功能性肠道疾病、发炎性肠道疾病、与经痛相关的疼痛、盆腔疼痛、膀胱炎、胰腺炎、偏头痛、丛集性和紧张性头痛、糖尿病神经病变、外周神经病变性疼痛、坐骨神经痛、纤维肌痛、克隆氏症、癫痫或癫痫病、双相抑郁症、快速性心律失常、情绪障碍、躁郁症、精神障碍(如焦虑和抑郁)、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌失调、共济失调、尿失禁、内脏疼痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、一般神经痛、带状疱疹后神经根痛、背部疼痛、头痛或颈痛、严重或难治性疼痛、突发性疼痛、术后疼痛、中风、癌症疼痛、癫痫发作及灼痛。
[0429] 如上述通式(I)、(II)及(III)所示，本发明的特征在于右侧的酰胺部分。Bayer CropScience在WO2014/076015、WO2015/144657及EP2730570中公开了结构上接近的技术。
最为接近的化合物被认为是WO2014/076015中的实施例No.1-63和No.1-3的化合物。本发明
与在结构上接近的技术之间的区别很好地体现为如下。
最为接近的化合物被认为是WO2014/076015中的实施例No.1-63和No.1-3的化合物。本发明
与在结构上接近的技术之间的区别很好地体现为如下。
[0430] 本发明的代表性化学结构的Nav1.7活性和结构上接近的技术总结于下述表1中。本发明的发明例13的化合物(A)和发明例35的化合物(B)分别对Nav1.7通道具有0.37μM和
0.19μM的抑制活性。与此相比，结构上接近的技术的比较化合物(C)No.1-63和比较化合物(D)No.1-3对Nav1.7通道显示＞3μM的抑制活性。实施例13和实施例35对Nav1.8也均显示出良好的抑制活性。此外，结构上接近的技术的化合物涉及杀内寄生虫剂和杀线虫剂的用途
以及植物中的有害微生物的控制。
0.19μM的抑制活性。与此相比，结构上接近的技术的比较化合物(C)No.1-63和比较化合物(D)No.1-3对Nav1.7通道显示＞3μM的抑制活性。实施例13和实施例35对Nav1.8也均显示出良好的抑制活性。此外，结构上接近的技术的化合物涉及杀内寄生虫剂和杀线虫剂的用途
以及植物中的有害微生物的控制。
[0431] {表1}
[0432]
[0433] 此外,例如在WO2015/069593和WO2012/053186中公开有，在右侧具有酰胺部分的化合物。然而，在所述参考文献中未提及在中间具有O-键的化合物。
[0434] 由Nav1.7及Nav1.8通道介导的状况或病症的例子包括，但不限于与Nav1.7及Nav1.8通道相关的疾病。本发明的化合物显示出Nav1.7及Nav1.8通道阻断活性。本发明的
化合物显示出较低的毒性；有利的吸收、分布、代谢及排泄；有利的溶解度；不同于Nav1.7及Nav1.8通道的有利的蛋白结合亲和性；较少的药物交互作用；HERG通道中的抑制活性的减
少；和/或QT延长的减少。
化合物显示出较低的毒性；有利的吸收、分布、代谢及排泄；有利的溶解度；不同于Nav1.7及Nav1.8通道的有利的蛋白结合亲和性；较少的药物交互作用；HERG通道中的抑制活性的减
少；和/或QT延长的减少。
具体实施方式
[0435] 如本领域技术人员所熟知，本文中所使用的“卤素”或“卤代(halo)”旨在包括氟、氯、溴及碘。同样地，如C1-6中所定义的那样，用1-6来确定个数，例如具有1、2、3、4、5或6个。根据该定义，例如C1-6，在C1-6烷基中被定义为烷基具有1、2、3、4、5或6个碳。同样地，C2-6烯基被定义为烯基具有2、3、4、5或6个碳。指定为独立地被取代基取代的基团，可以独立地被多个这种取代基取代。
[0436] 本文中所使用的术语“烷基”，是指1-6个碳原子的直链饱和一价烃自由基或3-6个碳原子的支链饱和一价烃自由基，例如，甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基(包括所有异构形式)、戊基(包括所有异构形式)等。
[0437] 本文中所使用的术语“烷氧基”，是指-O-烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基，丁氧基(包括所有异构形式)等，但并不限于此。
[0438] 本文中所使用的术语“烯基”，是指具有至少一个双键的烃自由基，其可以为E-或Z-排列，包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等，但并不限于此。
[0439] 本文中所使用的术语“环烷基”，是指单环、双环或三环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基及金刚烷基等，但并不限于此。
[0440] 本文中所使用的术语“芳基”，是指包含碳原子的不饱和或部分饱和的单环或双环或5-15元环。这种芳基的例子包括苯基、萘基、二氢茚基、茚基、1,2,3,4-四氢萘基、1,2-二氢萘基、2,3-二氢-1H-茚基、环己烯基、环戊烯基、(1S,4S)-双环[2.2.2]辛-2-烯基及(1R,4S)-双环[2.2.1]庚-2-烯基等，但并不限于此。
[0441] 本文中所使用的术语“杂芳基”，是指不饱和或部分饱和的单环或双环或5-15元环，优选5-10元环，其可包含选自O、N及S的1-4个杂原子。
[0442] 这种杂芳基的例子包括苯硫基、噻唑基、异恶唑基、吡唑基、吡嗪基(pyrazyl)、四唑基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、恶唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基(pyrazinyl)、三嗪基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并三唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、呋喃并吡啶基、苯并异恶唑基、咪唑并吡嗪基(pyrazinyl)、咪唑并哒嗪基、咪唑并嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、酞嗪基、喹喔啉基、萘啶基、吡啶并嘧啶基及它们的N-氧化物和它们的S-氧化物等，但并不限于此。
[0443] 本文中所使用的术语“治疗”(“treating”或“treatment”)包括阻止(prohibiting)、限制(restraining)、减缓、停止或逆转现有症状(symptom)或病症的进展或严重度。本文中所使用的术语，“预防”(“preventing”或“to prevent)包括阻止、限制(restraining)或抑制(inhibiting)症状或病症的发病或发生。
[0444] 本文中所使用的冠词“一”(“a”或“an”)，除非另有说明，则表明其所指对象的单数或复数形式。
[0446] 通式(I)、(II)及(III)的化合物能够形成其酸加成盐。需要注意的是，作为医药用途，通式(I)、(II)及(III)的化合物的盐应为药学上可接受的物质。有关适合的药学上可接受的盐，对于本领域技术人员来说是显而易见的，并且包括记载于J.Pharm.Sci，1977，66，1-19中的如由无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸，但并不限于此)形成的酸加成盐；及由有机酸(例如琥珀酸、马来酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸或萘磺酸，但并不限于此)形成的酸加成盐。某些通式(I)、(II)及(III)的化合物可以与1当量以上的酸形成酸加成盐。本发明在其范围内包括所有可
能的化学计量和非化学计量形式。此外，某些化合物包含的酸性官能团，如羧基能够游离为其无机盐形态，其中抗衡离子能够选自钠、钾、锂、钙、镁等，还可以选自有机碱，如胆碱、精氨酸、苄基乙二胺、二乙胺、甘氨酸、赖氨酸、葡甲胺、乙醇胺、2-氨基-2-甲基丙基-1-醇、N-苄基-2-苯乙胺、叔丁基胺、N-(2-羟乙基)-吡咯烷(epolamine)、乙二胺、氢化胺
(hydrabamine)、吗啉、哌嗪、普鲁卡因、三乙醇胺、二乙醇胺、单乙醇胺、三异丙醇胺及氨丁三醇(tromethamine)。
能的化学计量和非化学计量形式。此外，某些化合物包含的酸性官能团，如羧基能够游离为其无机盐形态，其中抗衡离子能够选自钠、钾、锂、钙、镁等，还可以选自有机碱，如胆碱、精氨酸、苄基乙二胺、二乙胺、甘氨酸、赖氨酸、葡甲胺、乙醇胺、2-氨基-2-甲基丙基-1-醇、N-苄基-2-苯乙胺、叔丁基胺、N-(2-羟乙基)-吡咯烷(epolamine)、乙二胺、氢化胺
(hydrabamine)、吗啉、哌嗪、普鲁卡因、三乙醇胺、二乙醇胺、单乙醇胺、三异丙醇胺及氨丁三醇(tromethamine)。
[0447] 所谓通式(I)、(II)及(III)的化合物的“前药”也在本发明的范围内。因此，通式(I)、(II)及(III)的化合物的某些衍生物其本身少有或没有药理活性，但当施用至身体内/外时，转化为具有所希望的活性的通式(I)、(II)及(III)的化合物，例如通过水解裂解。这种衍生物被称为“前药”。有关前药的用途的更多信息可在以下文献中查阅：Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14，ACS Symposium Series(T Higuchi and W Stella)and Bioreversible Carriers in Drug Design，Pergamon Press，1987(ed.EB Roche，American Pharmaceutical Association)。
[0448] 本文中所使用的术语“动物”，包括哺乳动物受试者或非哺乳动物受试者。适合的哺乳动物受试者的例子可以包括人、啮齿动物、伴侣动物、家畜及灵长类动物，但并不限于此。适合的啮齿动物可以包括小鼠、大鼠、仓鼠、沙鼠及豚鼠，但并不限于此。适合的伴侣动物可以包括猫、狗、兔、及雪貂，但并不限于此。适合的家畜可以包括马、山羊、绵羊、猪、牛、美洲驼及羊驼，但并不限于此。适合的灵长类动物可以包括黑猩猩、狐猴、猕猴、狨猿、蜘蛛猴、松鼠猴及黑长尾猴，但并不限于此。适合的非哺乳动物受试者的例子可以包括鸟类、爬虫类、两栖类及鱼类，但并不限于此。鸟类的非限制性例子包括鸡、火鸡、鸭及鹅。优选的哺乳动物受试者为人。
[0449] 本发明的前药，例如能够通过利用本领域技术人员周知的某些部分来取代存在于通式(I)、(II)及(III)的化合物中的适合的官能团作为“前体部分”来制备，例如，如in Design of Prodrugs by H Bundgaard(Elsevier，1985)所述。根据本发明的前药的一些实施例包括：
[0450] (i)通式(I)、(II)及(III)的化合物包括醇官能团(-OH)时，羟基被在体内可转化为羟基的部分取代的化合物。所述在体内可转化为羟基的部分是指，可以通过水解和/或通过酶(例如酯酶)在体内转化为羟基的部分。所述部分的例子包括容易在体内被水解的酯基
和醚基，但并不限于此。优选的部分为，羟基的氢被酰氧基烷基、1-(烷氧基羰基氧基)烷基、酞基及酰氧基烷基氧基羰基(例如季戊酰氧基甲基氧羰基)取代；及
和醚基，但并不限于此。优选的部分为，羟基的氢被酰氧基烷基、1-(烷氧基羰基氧基)烷基、酞基及酰氧基烷基氧基羰基(例如季戊酰氧基甲基氧羰基)取代；及
[0451] (ii)通式(I)、(II)及(III)的化合物包括胺基时，将通过与适当的酰卤或适当的酸酐进行反应来制备的酰胺衍生物例示为前药。作为前药，尤其优选的酰胺衍生物为-NHCO(CH2)2OCH3、-NHCOCH(NH2)CH3等。
[0452] 上述例子的取代基的更多例子和其他前药类型的例子可以在前述参考文献中找到。
[0453] 通式(I)、(II)及(III)的化合物及其盐可以制备成晶型或非晶型，并且若为晶型，则根据需要可以被水合或溶剂化。本发明在其范围内包括化学计量的水合物或溶剂化物以及包括可变量的水和/或溶剂的化合物。
[0454] 具有非药学上可接受的抗衡离子或相关溶剂的盐及溶剂化物也在本发明的范围内，例如，用作制备通式(I)、(II)及(III)的其他化合物和其药学上可接受的盐的中间体。
[0455] 通式(I)、(II)及(III)的化合物可以具有晶型中的多晶型，其在本发明的范围内。
[0456] 此外，通式(I)、(II)及(III)的化合物可以作为前药而进行施用。本文中所使用的通式(I)、(II)及(III)的化合物的“前药”为该化合物的功能性衍生物，其被施用至患者后，最终在体内释放通式(I)、(II)及(III)的化合物。作为前药施用通式(I)、(II)及(III)的化合物，可以让本领域技术人员能够进行下述中的一种以上：(a)改变化合物在体内作用的表现；(b)改变化合物在体内的作用时间；(c)改变化合物在体内的传输或分布；(d)改变化合物在体内的溶解度；及(e)克服化合物所遇的副作用或其他困难。用于制备前药的典型的功能性衍生物包括，在体内进行化学性裂解或经酶裂解的化合物的变形。这些变形包括本领域技术人员周知的磷酸酯、酰胺、酯、硫酯、碳酸酯及氨基甲酸酯的制备。
[0457] 在某些通式(I)、(II)及(III)的化合物可以具有一个以上的手性碳原子。此时，通式(I)、(II)及(III)的化合物作为立体异构体存在。本发明延伸至所有光学异构体，例如通式(I)、(II)及(III)的化合物的立体异构形式，包括镜像异构体(enantiomers)、非镜像异构体及它们的混合物如外消旋混合物。不同的立体异构形式可以通过常规方法彼此被分解或拆解，或者任何既定的异构体可以通过常规的立体选择性或不对称合成来获得。
[0458] 本文中的某些化合物可以以各种互变异构形式存在，而且应理解所有这些互变异构形式均包含于本发明中。
[0459] 本发明还包括同位素标志化合物，其与本文中所述的内容相同，但是实质上，一个以上的原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子取代。可以掺入本发明的化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、碘及氯的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、18F、123I及125I。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明的化合物在本发明的范围内。本发明的同位素标志化合物，例如掺入放射性同位素
如3H、14C的这些化合物，可用于药物和/或底物组织的分布检测。氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素因其容易制备和可检测性而尤其优选。11C和18F同位素尤其在PET(正电子发射断层扫
描(positron emission tomography))中有用，而123I同位素则尤其在SPECT(单光子发射计算机断层扫描(single photon emission computerized tomography))中有用，所有这些
均可用于脑成像。此外，用较重的同位素例如氘(即2H)取代，能够提供因由更高的代谢稳定性带来的某些治疗优势，例如体内半衰期延长或所需剂量减少，因此在某些情况下优选。本发明的同位素标志化合物通常能够通过进行以下方案和/或实施例中公开的方法，然后用
容易获得的同位素标志试剂取代非同位素标志试剂来制备。
如3H、14C的这些化合物，可用于药物和/或底物组织的分布检测。氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素因其容易制备和可检测性而尤其优选。11C和18F同位素尤其在PET(正电子发射断层扫
描(positron emission tomography))中有用，而123I同位素则尤其在SPECT(单光子发射计算机断层扫描(single photon emission computerized tomography))中有用，所有这些
均可用于脑成像。此外，用较重的同位素例如氘(即2H)取代，能够提供因由更高的代谢稳定性带来的某些治疗优势，例如体内半衰期延长或所需剂量减少，因此在某些情况下优选。本发明的同位素标志化合物通常能够通过进行以下方案和/或实施例中公开的方法，然后用
容易获得的同位素标志试剂取代非同位素标志试剂来制备。
[0460] 关于本领域中公开的其他化合物，例如就作用时间和/或代谢而言，某些化合物显示出出乎意料的性质，例如作用和/或代谢的持续时间、增强的口服生物利用度或吸收、和/或药物交互作用的降低。
[0461] 通式(I)、(II)及(III)的化合物为Nav1.7及Nav1.8通道阻断剂，可以用于治疗一系列病症。可优选地用于疼痛治疗中，尤其是慢性疼痛、发炎性疼痛、神经性疼痛、伤害感受性疼痛及内脏疼痛。
[0462] 生理性疼痛是一种重要的保护机制，旨在警告来自外部环境的潜在伤害性刺激的危险。该系统通过一组特定的初级感觉神经元的操作，并且经由周围传导机制(peripheral transducing mechanisms)通过伤害性刺激被激活(参考Millan，1999，Prog.Neurobiol.，
57，1-164综述)。这些感觉纤维被称为伤害感受器，并且为传导速度慢的典型性小直径轴
突。伤害感受器对伤害性刺激的强度、持续时间和质量进行编码，并通过其对脊髓的拓扑组织投影刺激的位置。伤害感受器发现于伤害性神经纤维上，该伤害性神经纤维有两种主要
类型，Aδ纤维(有髓鞘)和C纤维(无髓鞘)。由伤害感受器输入而产生的活动，在背角的复杂处理后，直接或经由脑干中继核转移到腹侧丘脑后转移到皮质，在那里产生疼痛的感觉。
57，1-164综述)。这些感觉纤维被称为伤害感受器，并且为传导速度慢的典型性小直径轴
突。伤害感受器对伤害性刺激的强度、持续时间和质量进行编码，并通过其对脊髓的拓扑组织投影刺激的位置。伤害感受器发现于伤害性神经纤维上，该伤害性神经纤维有两种主要
类型，Aδ纤维(有髓鞘)和C纤维(无髓鞘)。由伤害感受器输入而产生的活动，在背角的复杂处理后，直接或经由脑干中继核转移到腹侧丘脑后转移到皮质，在那里产生疼痛的感觉。
[0463] 疼痛通常可分为急性或慢性。急性疼痛发作突然并且持续时间短(通常在12周内或更短)。急性疼痛通常与特定原因有关，例如特定的伤害，并且通常是尖锐和严重的。这是由手术、牙科治疗、拉伤(strains)或扭伤导致的特定伤害后可能发生的疼痛。急性疼痛通常不会导致持续性心理反应。与此相反地，慢性疼痛是长期疼痛，通常持续超过三个月并导致严重的心理和情绪问题。慢性疼痛的常见例子为神经性疼痛(例如疼痛性糖尿病神经病
变，带状疱疹后神经痛)、腕隧道症候群、背部疼痛、头痛、癌症疼痛、关节炎性疼痛及慢性术后疼痛。
变，带状疱疹后神经痛)、腕隧道症候群、背部疼痛、头痛、癌症疼痛、关节炎性疼痛及慢性术后疼痛。
[0464] 因疾病或创伤，实质性损伤发生于身体组织时，伤害感受器激活的特性被改变，并且在周围，即局部在损伤周边，主要在伤害感受器终止的部位存在致敏作用(Sensitization)。这些效应会导致加重疼痛的感觉。在急性疼痛中，这些机制可用于促进可以使修复过程更好地进行的保护行为。通常是希望，若损伤一旦治愈，则敏感性就会恢复如常。然而，在许多慢性疼痛状态中，高敏感性反应远比治愈过程持久，并且通常是由于神经系统的损伤而发生疼痛。这种损伤经常导致与适应不良和功能紊乱相关的感觉神经纤维
异常(Woolf&Salter，2000，Science，288，1765-1768)。
异常(Woolf&Salter，2000，Science，288，1765-1768)。
[0465] 当患者的症状中以不适和异常敏感性为特征时，存在临床性疼痛。患者之间往往具有异质性并且可能出现各种疼痛症状。这些症状包括：1)可能是钝痛、灼痛或刺痛等自发性疼痛；2)对伤害性刺激(痛觉过敏)的夸大疼痛反应；3)由一般无害性刺激产生的疼痛
(allodynia-Meyer等人，1994，Textbook of Pain，13-44)。尽管患有各种形式的急性和慢性疼痛的患者可能具有相似的症状，但潜在的机制可能不同，因此可能需要不同的治疗对
策。因此，根据不同的病理生理学，疼痛也可以分为许多不同的亚型，包括伤害感受性疼痛，发炎性疼痛和神经性疼痛。
(allodynia-Meyer等人，1994，Textbook of Pain，13-44)。尽管患有各种形式的急性和慢性疼痛的患者可能具有相似的症状，但潜在的机制可能不同，因此可能需要不同的治疗对
策。因此，根据不同的病理生理学，疼痛也可以分为许多不同的亚型，包括伤害感受性疼痛，发炎性疼痛和神经性疼痛。
[0466] 伤害感受性疼痛由组织损伤或有可能造成损伤的强烈刺激引起。疼痛传入通过损伤部位的伤害感受器传导刺激而被激活，并在其终止的水平下激活脊髓中的神经元。接着
随脊髓路径将其传递至脑部，在脑部疼痛被感知(Meyer等人，1994，Textbook of Pain，13-
44)。伤害感受器的活性激活两种类型的传入神经纤维。有髓鞘的Aδ纤维传导迅速并负责尖锐和刺痛的疼痛感觉，而无髓鞘的C纤维以较慢的速率传导并传达钝痛或疼痛(aching
pain)。中度至重度急性伤害感受性疼痛为来自中枢神经系统创伤、拉伤/扭伤、烧伤、心肌梗塞和急性胰腺炎、术后疼痛(任何类型的外科手术带来的疼痛)、创伤后疼痛、肾绞痛、癌症疼痛及背部疼痛的显著特征。癌症疼痛可能是慢性疼痛，例如与肿瘤相关的疼痛(例如骨痛、头痛、面部疼痛或内脏疼痛)或与癌症治疗相关的疼痛(例如化疗后症候群、慢性术后疼痛症候群或放射后症候群)。癌症疼痛也可能作为对化疗、免疫疗法、激素疗法或放射疗法的反应而发生。背部疼痛可能是由于椎间盘突出或破裂、或者腰椎小关节(lumbar facet
joints)、骶髂关节、脊椎旁肌或后纵韧带的异常引起的。背部疼痛可能会自然消退，但在一些持续超过12周的患者中，它会变成一种慢性病而会使人特别衰弱。
随脊髓路径将其传递至脑部，在脑部疼痛被感知(Meyer等人，1994，Textbook of Pain，13-
44)。伤害感受器的活性激活两种类型的传入神经纤维。有髓鞘的Aδ纤维传导迅速并负责尖锐和刺痛的疼痛感觉，而无髓鞘的C纤维以较慢的速率传导并传达钝痛或疼痛(aching
pain)。中度至重度急性伤害感受性疼痛为来自中枢神经系统创伤、拉伤/扭伤、烧伤、心肌梗塞和急性胰腺炎、术后疼痛(任何类型的外科手术带来的疼痛)、创伤后疼痛、肾绞痛、癌症疼痛及背部疼痛的显著特征。癌症疼痛可能是慢性疼痛，例如与肿瘤相关的疼痛(例如骨痛、头痛、面部疼痛或内脏疼痛)或与癌症治疗相关的疼痛(例如化疗后症候群、慢性术后疼痛症候群或放射后症候群)。癌症疼痛也可能作为对化疗、免疫疗法、激素疗法或放射疗法的反应而发生。背部疼痛可能是由于椎间盘突出或破裂、或者腰椎小关节(lumbar facet
joints)、骶髂关节、脊椎旁肌或后纵韧带的异常引起的。背部疼痛可能会自然消退，但在一些持续超过12周的患者中，它会变成一种慢性病而会使人特别衰弱。
[0467] 神经性疼痛最近被定义为由神经系统中的原发性病变或功能障碍引发或导致的疼痛。神经损伤可由创伤和疾病引起，因此术语“神经性疼痛”包括许多具有不同病因的病症。这些包括外周神经病变、糖尿病神经病变、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、背部疼痛、癌症性神经病变、HIV神经病变、幻肢痛、腕隧道症候群、中风后中枢性疼痛和慢性酒精中毒引起的疼痛、甲状腺机能减退症、尿毒症、多发性硬化症、脊髓损伤、帕金森氏病、癫痫及维生素缺乏症，但并不限于此。神经性疼痛是病理性的，因为它没有保护机制。它在初始原因消失后还存在，一般持续数年而显著降低患者的生活质量(Woolf and Mannion，1999，
Lancet，353，1959-1964)。神经性疼痛的症状很难治疗，因为即使在患有相同疾病的患者之间也常常具有异质性(Woolf&Decosterd，1999，PainSupp.，6，S141-S147；Woolf and
Mannion，1999，Lancet，353，1959-1964)。这些包括持续性自发性疼痛以及阵发性或异常诱发性疼痛，例如痛觉过敏(对伤害性刺激的敏感性增加)和触摸痛(allodynia)(对一般的无
害刺激的敏感性)。
Lancet，353，1959-1964)。神经性疼痛的症状很难治疗，因为即使在患有相同疾病的患者之间也常常具有异质性(Woolf&Decosterd，1999，PainSupp.，6，S141-S147；Woolf and
Mannion，1999，Lancet，353，1959-1964)。这些包括持续性自发性疼痛以及阵发性或异常诱发性疼痛，例如痛觉过敏(对伤害性刺激的敏感性增加)和触摸痛(allodynia)(对一般的无
害刺激的敏感性)。
[0468] 发炎过程是一系列复杂的生物化学性和细胞性活动，反应于组织损伤或外来物质的存在而被激活，这导致肿胀和疼痛(Levine and Taiwo，1994，Textbook of Pain，45-
56)。关节炎性疼痛是最常见的发炎性疼痛。类风湿病是发达国家中最常见的慢性发炎状况的一，而类风湿性关节炎是导致残障的常见原因。类风湿性关节炎的确切病因尚不清楚，但目前的假设认为遗传因素和微生物因素两者可能很重要(Grennan&Jayson，1994，Textbook of Pain，397-407)。据估计，近1,600万美国人患有症状性骨关节炎(OA)或退行性关节病，其中大多数年龄超过60岁，随着人口年龄的增长，预计会增加到4,000万，这使其成为巨大的公共卫生问题(Houge&Mersfelder，2002，AnnPharmacother.，36，679-686；McCarthy等人，1994，Textbook of Pain，387-395)。大多数骨关节炎患者因相关疼痛而寻求医疗护理。
关节炎对心理社会功能和身体生理功能有重大影响，并且已知为晚年残障的主要原因。僵
直性脊椎炎也是一种风湿性疾病，可引起脊柱和骶髂关节的关节炎。它从终生发生的背部
疼痛的间歇性发作到攻击脊柱、外周关节及其他身体器官的严重慢性疾病，非常不同。
56)。关节炎性疼痛是最常见的发炎性疼痛。类风湿病是发达国家中最常见的慢性发炎状况的一，而类风湿性关节炎是导致残障的常见原因。类风湿性关节炎的确切病因尚不清楚，但目前的假设认为遗传因素和微生物因素两者可能很重要(Grennan&Jayson，1994，Textbook of Pain，397-407)。据估计，近1,600万美国人患有症状性骨关节炎(OA)或退行性关节病，其中大多数年龄超过60岁，随着人口年龄的增长，预计会增加到4,000万，这使其成为巨大的公共卫生问题(Houge&Mersfelder，2002，AnnPharmacother.，36，679-686；McCarthy等人，1994，Textbook of Pain，387-395)。大多数骨关节炎患者因相关疼痛而寻求医疗护理。
关节炎对心理社会功能和身体生理功能有重大影响，并且已知为晚年残障的主要原因。僵
直性脊椎炎也是一种风湿性疾病，可引起脊柱和骶髂关节的关节炎。它从终生发生的背部
疼痛的间歇性发作到攻击脊柱、外周关节及其他身体器官的严重慢性疾病，非常不同。
[0469] 另一种类型的发炎性疼痛为内脏疼痛，其包括与发炎性肠病(IBD)相关的疼痛。内脏疼痛是与内脏相关的疼痛，内脏包括腹腔器官。这些器官包括性器官、脾脏和一部分消化系统。与内脏相关的疼痛可分为消化道内脏痛和非消化道内脏痛。常见的引起疼痛的胃肠
道(GI)疾病包括功能性肠病(FBD)和发炎性肠病(IBD)。这些胃肠道疾病包括目前仅得到适
度控制的多种疾病状态，包括如下：有关FBD的胃食道逆流、消化不良、肠躁症候群(IBS)及功能性腹痛综合征(FAPS)以及有关IBD的克罗恩病、回肠炎及溃疡性结肠炎，所有这些均使内脏疼痛经常发生。其他类型的内脏疼痛包括与经痛、膀胱炎和胰腺炎以及盆腔疼痛相关
的疼痛。
道(GI)疾病包括功能性肠病(FBD)和发炎性肠病(IBD)。这些胃肠道疾病包括目前仅得到适
度控制的多种疾病状态，包括如下：有关FBD的胃食道逆流、消化不良、肠躁症候群(IBS)及功能性腹痛综合征(FAPS)以及有关IBD的克罗恩病、回肠炎及溃疡性结肠炎，所有这些均使内脏疼痛经常发生。其他类型的内脏疼痛包括与经痛、膀胱炎和胰腺炎以及盆腔疼痛相关
的疼痛。
[0470] 应该注意的是，某些类型的疼痛具有多种病因，因此可以归类于一个以上的范畴，例如背部疼痛和癌症疼痛均具有伤害性因素和神经性因素两者。
[0471] 其他类型的疼痛包括：
[0472] (ⅰ)骨骼肌肉病症引发的疼痛，包括肌痛、纤维肌痛、脊椎炎、血清阴性(非风湿性)关节病，非关节性风湿病、抗肌萎缩蛋白病(dystrophinopathy)、糖原分解、多发性肌炎及化脓性肌炎；
[0473] (ⅱ)心脏和血管疼痛，包括由心绞痛、心肌梗塞、二尖瓣狭窄、心包炎、雷诺氏现象、硬肿病及骨骼肌缺血引发的疼痛；
[0474] (ⅲ)头痛，如偏头痛(包括先兆性偏头痛和无兆性偏头痛)、丛集性头痛、紧张性头痛、混合性头痛及与血管疾病有关的头痛；及
[0475] (vi)口面疼痛，包括牙痛、耳痛、灼口症及颞下颌关节肌筋膜症。
[0476] 通式(I)、(II)及(III)的化合物也可期待用于治疗多发性硬化症。
[0477] 本发明还涉及一种通式(I)、(II)及(III)的化合物的作为治疗或缓解神经退行性疾病的症状的药剂的治疗用途。这种神经退行性疾病包括例如阿尔茨海默氏病、亨廷顿舞
蹈症、帕金森病及肌萎缩性脊髓侧索硬化症。本发明还涉及一种治疗被称为急性脑损伤的
神经退行性疾病。这些包括中风、头部创伤和窒息，但并不限于此。中风是指脑血管疾病，也可称为脑血管意外事故(CVA)，并且包括急性血栓栓塞性中风。中风包括局部和全面性缺
血。此外还包括短暂性脑缺血发作和伴有脑缺血的其他脑血管问题。这些血管疾病尤其可
能发生在接受了颈动脉内膜切除术的患者或一般发生在接受了其他脑血管或血管外科手
术的患者，或包括脑血管造影术等的诊断性血管手术中。其他意外事故包括头部创伤，脊髓损伤或源自一般缺氧(general anoxia)、组织缺氧(hypoxia)、低血糖及低血压的损伤以及在栓塞，灌流不足(hypoperfusion)和组织缺氧过程中可见的类似损伤。本发明可用于一系列意外事故中，例如在冠状动脉旁路移植术期间、颅内出血事故、周产期窒息(perinatal asphyxia)、心脏停止和癫痫持续状态。
蹈症、帕金森病及肌萎缩性脊髓侧索硬化症。本发明还涉及一种治疗被称为急性脑损伤的
神经退行性疾病。这些包括中风、头部创伤和窒息，但并不限于此。中风是指脑血管疾病，也可称为脑血管意外事故(CVA)，并且包括急性血栓栓塞性中风。中风包括局部和全面性缺
血。此外还包括短暂性脑缺血发作和伴有脑缺血的其他脑血管问题。这些血管疾病尤其可
能发生在接受了颈动脉内膜切除术的患者或一般发生在接受了其他脑血管或血管外科手
术的患者，或包括脑血管造影术等的诊断性血管手术中。其他意外事故包括头部创伤，脊髓损伤或源自一般缺氧(general anoxia)、组织缺氧(hypoxia)、低血糖及低血压的损伤以及在栓塞，灌流不足(hypoperfusion)和组织缺氧过程中可见的类似损伤。本发明可用于一系列意外事故中，例如在冠状动脉旁路移植术期间、颅内出血事故、周产期窒息(perinatal asphyxia)、心脏停止和癫痫持续状态。
[0478] 熟练的医生能够判定，通过本发明的方法对容易患上或有风险患上例如中风以及患有中风的受试者给药的适当的情况。
[0479] Nav1.7及Nav1.8通道涉及广泛的生物学功能。这表明这些受体在人或其他物种的各种疾病过程中具有潜在的作用。本发明的化合物可用于治疗、预防、改善、控制与Nav1.7及Nav1.8通道相关的各种神经性和精神性疾病或降低这些疾病的风险，包括一种以上的下
列状况或疾病：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经病变性疼痛、发炎性疼痛、内脏疼痛、伤害感受性疼痛、瘙痒症、多发性硬化症、神经退化性病症、肠躁症、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经病理性疾病、功能性肠道疾病、发炎性肠道疾病、与经痛相关的疼痛、盆腔疼痛、膀胱炎、胰腺炎、偏头痛、丛集性和紧张性头痛、糖尿病神经病变、外周神经病变性疼痛、坐骨神经痛、纤维肌痛、克隆氏症、癫痫或癫痫病、双相抑郁症、快速性心律失常、情绪障碍、躁郁症、精神障碍(如焦虑和抑郁)、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌失调、共济失调、尿失禁、内脏疼痛、三叉神经痛、带状疱疹后神经痛一神经痛、带状疱疹后神经根痛、背部疼痛、头痛或颈痛、严重或难治性疼痛、突发性疼痛、术后疼痛、中风、癌症疼痛、癫痫发作、灼痛及化疗引起的疼痛。
列状况或疾病：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经病变性疼痛、发炎性疼痛、内脏疼痛、伤害感受性疼痛、瘙痒症、多发性硬化症、神经退化性病症、肠躁症、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经病理性疾病、功能性肠道疾病、发炎性肠道疾病、与经痛相关的疼痛、盆腔疼痛、膀胱炎、胰腺炎、偏头痛、丛集性和紧张性头痛、糖尿病神经病变、外周神经病变性疼痛、坐骨神经痛、纤维肌痛、克隆氏症、癫痫或癫痫病、双相抑郁症、快速性心律失常、情绪障碍、躁郁症、精神障碍(如焦虑和抑郁)、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌失调、共济失调、尿失禁、内脏疼痛、三叉神经痛、带状疱疹后神经痛一神经痛、带状疱疹后神经根痛、背部疼痛、头痛或颈痛、严重或难治性疼痛、突发性疼痛、术后疼痛、中风、癌症疼痛、癫痫发作、灼痛及化疗引起的疼痛。
[0480] 本发明的组合物中的活性成分的剂量是可变的，但是，活性成分的量必须能够获得适当的剂型。活性成分可以以提供最佳药效的剂量对需要这种治疗的患者(动物和人)给
药。
药。
[0481] 所选剂量取决于所需的治疗效果、给药途径及治疗持续时间。该剂量将因患者而异，取决于疾病的性质和严重程度、患者的体重、患者采用的特殊饮食、同时使用多种药物以及本领域技术人员意识到的其他因素。
[0482] 关于对人类患者的给药，本发明的化合物的每日总剂量通常在0.1mg至1000mg的范围内，当然这取决于给药方式。例如，口服给药可能需要1mg至1000mg的每日总剂量，而静脉注射剂量可能仅需要0.1mg至100mg。每日总剂量可以以单剂量或分剂量给药，并且可以
由医生自行决定，这不在本文中给出的典型范围之内。
由医生自行决定，这不在本文中给出的典型范围之内。
[0483] 这些剂量基于体重为约60kg至70kg的人类受试者的平均。医生能够容易地确定体重不在该范围内的受试者的剂量，例如婴儿和老年人。
[0484] 在一实施例中，每位患者每天的剂量范围为约0.5mg至500mg；在另一实施例中，每位患者每天的剂量范围为约0.5mg至200mg；在另一实施例中，每位患者每天的剂量范围为约1mg至100mg；在另一实施例中，每位患者每天的剂量范围为约5mg至50mg；在另一实施例中，每位患者每天的剂量范围为约1mg至30mg。本发明的药物组合物可以以固体剂型制剂提供，例如包含约0.5mg至500mg活性成分或包含约1mg至250mg活性成分。药物组合物可以以
包含约1mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg或250mg活性成分的固体剂型制剂提供。口服给药时，为了根据接受治疗的患者的症状来进行调整，组合物可以以含有1.0至1000mg活性成分，例如以含有1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、
800、900及1000mg活性成分的片剂形式提供。化合物可以以每天1至4次的方案给药，例如每天1次或2次。
包含约1mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg或250mg活性成分的固体剂型制剂提供。口服给药时，为了根据接受治疗的患者的症状来进行调整，组合物可以以含有1.0至1000mg活性成分，例如以含有1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、
800、900及1000mg活性成分的片剂形式提供。化合物可以以每天1至4次的方案给药，例如每天1次或2次。
[0485] 本发明的化合物可以组合一种以上的其他药物来用于治疗、预防、控制、改善本发明的化合物或其他药物可能对其具有效用的疾病或病症或降低这些疾病或病症的风险，其中这些药物的组合比单独使用任何一种药物安全或更有效。这些其他药物可以以其通常使
用的途径和量，利用与本发明的化合物同时或相继给药。当本发明的化合物与一种以上的
其它药物同时使用时，可以设想单位剂型中含有这些其它药物和本发明的化合物的药物组
合物。然而，组合疗法还可以包括以不同的重叠计划(different overlapping schedules)施用本发明的化合物和一种以上的其他药物的疗法。还预期当与一种以上的其它活性成分
组合使用时，本发明的化合物和其它活性成分可以以比单独使用时更低的剂量来使用。
用的途径和量，利用与本发明的化合物同时或相继给药。当本发明的化合物与一种以上的
其它药物同时使用时，可以设想单位剂型中含有这些其它药物和本发明的化合物的药物组
合物。然而，组合疗法还可以包括以不同的重叠计划(different overlapping schedules)施用本发明的化合物和一种以上的其他药物的疗法。还预期当与一种以上的其它活性成分
组合使用时，本发明的化合物和其它活性成分可以以比单独使用时更低的剂量来使用。
[0486] 因此，除了本发明的化合物之外，本发明的药物组合物包括含有一种以上的其它活性成分的物质。上述组合不仅包括本发明的化合物与一种其它活性化合物的组合，还包
括本发明的化合物与两种以上的其它活性化合物的组合。
括本发明的化合物与两种以上的其它活性化合物的组合。
[0487] 同样地，本发明的化合物可以与其他药物组合使用，所述其他药物用于预防、治疗、控制、改善可以使用本发明的化合物的疾病或病症或者降低这些疾病或病症的风险。这些其他药物可以以常用的途径和量，利用与本发明的化合物同时或相继给药。当本发明的
化合物与一种以上的其它药物同时使用时，可以设想除本发明的化合物外还含有其它药物
的药物组合物。因此，除了本发明的化合物之外，本发明的药物组合物还包括还含有一种以上的其它活性成分的物质。
化合物与一种以上的其它药物同时使用时，可以设想除本发明的化合物外还含有其它药物
的药物组合物。因此，除了本发明的化合物之外，本发明的药物组合物还包括还含有一种以上的其它活性成分的物质。
[0488] 本发明的化合物与第二种活性成分的重量比可以变化，并且取决于每种成分的有效剂量。通常使用每种有效剂量。因此，例如，当本发明的化合物与另一种药剂组合时，本发明的化合物与其它药剂的重量比通常为约1000:1至约1:1000，包括约200:1至约1:200。本
发明的化合物与其它活性成分的组合通常也在上述范围内，但在各情况下，应使用各活性
成分的有效剂量。在这种组合中，本发明的化合物和其他活性剂可以分开给药或同时给药。
一种成分的给药可以在给药其他药剂之前、给药的同时或给药之后进行。
发明的化合物与其它活性成分的组合通常也在上述范围内，但在各情况下，应使用各活性
成分的有效剂量。在这种组合中，本发明的化合物和其他活性剂可以分开给药或同时给药。
一种成分的给药可以在给药其他药剂之前、给药的同时或给药之后进行。
[0489] Nav1.7及Nav1.8通道阻断剂可以与另一种药理活性化合物或与两种以上的其它药理活性化合物有效地组合，尤其是在发炎性疼痛和泌尿疾病或病症的治疗中。例如，如上定义的Nav1.7及Nav1.8通道阻断剂，尤其是通式(I)、(II)及(III)的化合物或其前药或其
药学上可接受的盐或溶剂化物，可以与一种以上的选自以下的药剂同时、相继或分开给药：
药学上可接受的盐或溶剂化物，可以与一种以上的选自以下的药剂同时、相继或分开给药：
[0490] -阿片类止痛剂，例如吗啡(morphine)、海洛因(heroin)、二氢吗啡酮(hydromorphone)、羟吗啡酮(oxymorphone)、左啡诺(levorphanol)、左洛啡烷
(levallorphan)、美沙酮(methadone)、哌替啶(meperidine)、芬太尼(fentanyl)、可卡因(cocaine)、可待因(codeine)、二氢可待因(dihydrocodeine)、羟二氢可待因酮
(oxycodone)、氢可酮(hydrocodone)、普洛帕吩(propoxyphene)、纳美芬(nalmefene)、纳洛芬(nalorphine)、纳洛酮(naloxone)、纳曲酮(naltrexone)、丁基原啡因(buprenorphine)、布托啡诺(butorphanol)、纳布啡(nalbuphine)或喷他佐辛(pentazocine)；
(levallorphan)、美沙酮(methadone)、哌替啶(meperidine)、芬太尼(fentanyl)、可卡因(cocaine)、可待因(codeine)、二氢可待因(dihydrocodeine)、羟二氢可待因酮
(oxycodone)、氢可酮(hydrocodone)、普洛帕吩(propoxyphene)、纳美芬(nalmefene)、纳洛芬(nalorphine)、纳洛酮(naloxone)、纳曲酮(naltrexone)、丁基原啡因(buprenorphine)、布托啡诺(butorphanol)、纳布啡(nalbuphine)或喷他佐辛(pentazocine)；
[0491] -非甾体抗炎药(NSAID)，例如阿司匹林(aspirin)、双氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳(diflunisal)、依托度酸(etodolac)、芬布芬(fenbufen)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟苯柳(flufenisal)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛
(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、尼美舒利(nimesulide)、硝基氟比洛芬(nitroflurbiprofen)、奥沙拉嗪
(olsalazine)、奥沙普秦(oxaprozin)、保泰松(phenylbutazone)、吡罗昔康(piroxicam)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、舒林酸(sulindac)、托美汀(tolmetin)或佐美酸
(zomepirac)；
(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、尼美舒利(nimesulide)、硝基氟比洛芬(nitroflurbiprofen)、奥沙拉嗪
(olsalazine)、奥沙普秦(oxaprozin)、保泰松(phenylbutazone)、吡罗昔康(piroxicam)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、舒林酸(sulindac)、托美汀(tolmetin)或佐美酸
(zomepirac)；
[0492] -巴比妥类(Barbiturates)镇静剂，例如异戊巴比妥(amobarbital)、阿普比妥(aprobarbital)、仲丁比妥(butabarbital)、布他比妥(butalbital)、甲基苯巴比妥
(mephobarbital)、美沙比妥(metharbital)、美索比妥(methohexital)、戊巴比妥
(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、西可巴比妥(secobarbital)、他布酮
(talbutal)、治得舒(thiamylal)或硫喷妥钠(thiopental)；
(mephobarbital)、美沙比妥(metharbital)、美索比妥(methohexital)、戊巴比妥
(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、西可巴比妥(secobarbital)、他布酮
(talbutal)、治得舒(thiamylal)或硫喷妥钠(thiopental)；
[0493] -具有镇静作用的苯二氮平类(benzodiazepine) ，例如利眠宁(chlordiazepoxide)、氯拉卓酸(clorazepate)、地西泮(diazepam)、氟托西泮
(flurazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、替马西泮(temazepam)或三唑仑(triazolam)；
(flurazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、替马西泮(temazepam)或三唑仑(triazolam)；
[0494] -具有镇静作用的H1拮抗剂，例如苯海拉明(diphenhydramine)、吡拉明(pyrilamine)、异丙嗪(promethazine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)或氯环嗪
(chlorcyclizine)；
(chlorcyclizine)；
[0495] -镇静剂，例如格鲁米特(glutethimide)、美普巴迈(meprobamate)、甲喹酮(methaqualone)或氯醛比林(dichloralphenazone)；
[0496] -骨骼肌松弛剂，例如巴氯芬(baclofen)、卡立普多(carisoprodol)、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、环苯扎林(cyclobenzaprine)、美索巴莫(methocarbamol)或奥菲那特林(orphenadrine)；
[0497] -NMDA受体拮抗剂，例如右美沙芬(dextromethorphan)
[0498] ((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)或其代谢物右啡烷(dextrorphan)
[0499] ((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)、氯胺酮、美金刚(memantine)、吡咯喹啉醌、顺式-4-(膦酰基甲基)-2-哌啶羧酸、布地品(budipine)、EN-3231(MorphiDex(注册商标)，吗啡和右美沙芬的组合制剂)、托吡酯(topiramate)、奈美胺(neramexane)或培净福太(perzinfotel)，包括NR2B拮抗剂，例如艾芬地尔(ifenprodil)，曲索罗地(traxoprodil)或[0500] (-)-(R)-6-{2-[4-(3-氟苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-1-羟基乙基-3,4-二氢-2
(1H)-喹啉酮；
(1H)-喹啉酮；
[0501] -α-肾上腺素拮抗剂，例如多沙唑嗪(doxazosin)、坦洛新(tamsulosin)、可乐定(clonidine)、胍法辛(guanfacine)、美托咪定(dexmedetomidine)、莫达非尼(modafinil)、或
[0502] 4-胺基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲烷-磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；
[0503] -三环类抗抑郁药，例如地昔帕明(desipramine)、丙咪嗪(imipramine)、阿米替林(amitriptyline)或去甲替林(nortriptyline)；
[0504] -抗惊厥剂，例如卡马西平(carbamazepine)、拉莫三嗪(lamotrigine)、托吡酯(topiramate)或丙戊酸钠(valproate)；
[0505] -速激肽(tachykinin)(NK)拮抗剂，尤其是NK-3、NK-2或NK-1拮抗剂，例如(αR,9R)-7-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-8,9,10,11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1,4]二
吖辛环并[2,1-g][1,7]-萘啶-6,13-二酮(TAK-637)、
吖辛环并[2,1-g][1,7]-萘啶-6,13-二酮(TAK-637)、
[0506] 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]-甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞匹坦(aprepitant)、拉奈匹坦(lanepitant)、dapitant或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-甲基胺基]-2-苯基哌啶
(2S,3S)；
(2S,3S)；
[0507] -毒蕈碱拮抗剂，例如奥昔布宁(oxybutynin)、托特罗定(tolterodine)、盐酸丙哌维林(propiverine)、友乐可锭(trospium chloride)、达非那新(darifenacin)、索非那新(solifenacin)、替米维林(temiverine)或益扑喘(ipratropium)；
[0508] -COX-2选择性抑制剂，例如塞来昔布(celecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、地拉考昔(deracoxib)、艾托考西(etoricoxib)或鲁米昔布(lumiracoxib)；
[0510] -抗精神病药，例如氟哌利多(droperidol)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、奋乃静(perphenazine)、三氟拉嗪(硫代ridazine)、美索达嗪
(mesoridazine)、氟奋乃静(trifluoperazine)、硫利达嗪(fluphenazine)、氯氮平
(clozapine)、奥氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)、齐拉西酮(ziprasidone)、喹硫平(quetiapine)、舍吲哚(sertindole)、阿立哌唑(aripiprazole)、索尼吡唑
(sonepiprazole)、布南色林(blonanserin)、伊潘立酮(iloperidone)、哌罗匹隆
(perospirone)、雷氯必利(raclopride)、佐替平(zotepine)、联苯芦诺(bifeprunox)、阿塞那平(asenapine)、鲁拉西酮(lurasidone)、氨磺必利(amisulpride)、帕利哌酮
(balaperodone)、palindore、依利色林(eplivanserin)、奥沙奈坦(osanetant)、利莫那班(rimonabant)、meclinertant、Miraxion(注册商标)或沙立佐坦sarizotan)；
(mesoridazine)、氟奋乃静(trifluoperazine)、硫利达嗪(fluphenazine)、氯氮平
(clozapine)、奥氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)、齐拉西酮(ziprasidone)、喹硫平(quetiapine)、舍吲哚(sertindole)、阿立哌唑(aripiprazole)、索尼吡唑
(sonepiprazole)、布南色林(blonanserin)、伊潘立酮(iloperidone)、哌罗匹隆
(perospirone)、雷氯必利(raclopride)、佐替平(zotepine)、联苯芦诺(bifeprunox)、阿塞那平(asenapine)、鲁拉西酮(lurasidone)、氨磺必利(amisulpride)、帕利哌酮
(balaperodone)、palindore、依利色林(eplivanserin)、奥沙奈坦(osanetant)、利莫那班(rimonabant)、meclinertant、Miraxion(注册商标)或沙立佐坦sarizotan)；
[0511] -香草素受体激动剂(例如树胶脂毒素(resiniferatoxin))或拮抗剂(例如辣椒平(capsazepine))；
[0512] -瞬时受体电位阳离子通道亚型(V1、V2、V3、V4、M8、M2、A1)激动剂或拮抗剂；
[0513] -aβ-肾上腺素拮抗剂，例如普萘洛尔(propranolol)；
[0514] -局部麻醉剂，例如美西律(mexiletine)；
[0515] -皮质类固醇，例如地塞米松(dexamethasone)；
[0516] -5-HT受体激动剂或拮抗剂，尤其是5-HT1B/1D激动剂，例如曲普坦(eletriptan)、舒马曲坦(sumatriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)或利扎曲坦(rizatriptan)；
[0517] -5-HT2A受体拮抗剂，例如
[0518] R(+)-α(2,3-二甲氧基-苯基)-1-[2-(4-氟苯基乙基)]-4-哌啶甲醇(MDL-100907)；
[0519] -胆碱能(烟碱)止痛剂，例如异丙克兰(ispronicline)(TC-1734)、
[0520] (E)-N-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺(RJR-2403)、
[0521] (R)-5-(2-吖丁啶基甲氧基)-2-氯吡啶(ABT-594)或尼古丁；
[0522] -Tramadol(注册商标)；
[0523] -PDEV抑制剂，例如：
[0524] 5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪磺酰基)苯基]-1-甲基-3-n-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(西地那非(sildenafil))、
[0525] (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-(3,4-甲基亚甲二氧苯基)吡嗪并[2',1'：6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(IC-351或他达拉非(tadalafil))、
[0526] 2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(伐地那非(vardenafil))、
[0527] 5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-吖丁啶基)-2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、
[0528] 5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-异丙基-3-吖丁啶基)-2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、
[0529] 5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、
[0530] 4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[(2S)-2-(羟基甲基)嘧啶-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-甲酰胺、或
[0531] 3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(1-甲基嘧啶-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺；
[0532] -α2-δ配体，例如加巴喷丁(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin)，3-甲基加巴喷丁、mirogabalin、(3-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-基)乙酸、
[0533] (3S,5R)-3-(氨基甲基)-5-甲基庚酸、
[0534] (3S,5R)-3-氨基-5-甲基庚酸、
[0535] (3S,5R)-3-氨基-5-甲基辛酸、
[0536] (2S,4S)-4-(3-氯苯氧基)脯胺酸、
[0537] (2S,4S)-4-(3-氟苄基)脯胺酸、
[0538] [(1R,5R,6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-6-基]乙酸、
[0539] 3-((1-(氨基甲基)环己基)甲基)-4H-[1,2,4]恶二唑-5-酮、
[0540] C-[1-((1H-四唑-5-基)甲基)环庚基]甲基胺、
[0541] (3S,4S)-(1-(氨基甲基)-3,4-二甲基环戊基)乙酸、
[0542] (3S,5R)-3-(氨基甲基)-5-甲基辛酸、
[0543] (3S,5R)-3-氨基-5-甲基壬酸、
[0544] (3S,5R)-3-氨基-5-甲基辛酸、
[0545] (3R,4R,5R)-3-氨基-4,5-二甲基庚酸、或
[0546] (3R,4R,5R)-3-氨基-4,5-二甲基辛酸；
[0547] -大麻素；
[0548] -代谢型麸胺酸受体(mGluRs)拮抗剂，例如mGluR1、mGluR2、mGluR3、mGluR5或mGluR7；
[0549] -血清素再摄取抑制剂，例如舍曲林(sertraline)、舍曲林代谢物去甲舍曲林、氟西汀(fluoxetine)、去甲氟西汀(氟西汀的去甲代谢物)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕罗西汀(paroxetine)、西酞普兰(citalopram)、西酞普兰的代谢物去甲基西酞普兰、依他普仑
(escitalopram)、d,l-芬氟拉明(d,l-fenfluramine)、非莫西汀(femoxetine)、伊福西汀
(ifoxetine)、氰度硫平(cyanodothiepin)、利托西汀(litoxetine)、达泊西汀
(dapoxetine)、奈法唑酮(nefazodone)、西文氯胺(cericlamine)或曲唑酮(trazodone)；
(escitalopram)、d,l-芬氟拉明(d,l-fenfluramine)、非莫西汀(femoxetine)、伊福西汀
(ifoxetine)、氰度硫平(cyanodothiepin)、利托西汀(litoxetine)、达泊西汀
(dapoxetine)、奈法唑酮(nefazodone)、西文氯胺(cericlamine)或曲唑酮(trazodone)；
[0550] -去甲肾上腺素(noradrenaline/norepinephrine)再摄取抑制剂，例如马普替林(maprotiline)、洛非帕明(lofepramine)、米氮平(mirtazapine)、羟丙替林
(oxaprotiline)、非唑拉明(fezolamine)、托莫西汀(tomoxetine)、米安色林(mianserin)、安非他酮(bupropion)、安非他酮代谢物羟基安非他酮、诺米芬辛和维洛沙秦(nomifensine and viloxazine)(Vivalan(注册商标))，尤其是一种选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，
例如瑞波西汀(reboxetine)，尤其是(S,S)-瑞波西汀；
(oxaprotiline)、非唑拉明(fezolamine)、托莫西汀(tomoxetine)、米安色林(mianserin)、安非他酮(bupropion)、安非他酮代谢物羟基安非他酮、诺米芬辛和维洛沙秦(nomifensine and viloxazine)(Vivalan(注册商标))，尤其是一种选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，
例如瑞波西汀(reboxetine)，尤其是(S,S)-瑞波西汀；
[0551] -血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如文拉法辛(venlafaxine)、文拉法辛的代谢物O-去甲基文拉法辛、氯米帕明(clomipramine)、氯米帕明的代谢物去甲基氯米帕明、度洛西汀(duloxetine)、米那普仑(milnacipran)或丙咪嗪(imipramine)；
[0552] -诱导型一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂，例如：
[0553] S-[2-[(1-亚氨基乙基)氨基]乙基]-L-高半胱胺酸、
[0554] S-[2-[(1-亚氨基乙基)氨基]乙基]-4,4-二氧代-L-半胱胺酸、
[0555] S-[2-[(1-亚氨基乙基)氨基]乙基]-2-甲基-L-半胱胺酸、
[0556] (2S,5Z)-2-氨基-2-甲基-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸、
[0557] 2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)-丁基]硫代]-5-氯-3-吡啶甲腈；
[0558] 2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-4-氯苄腈、
[0559] (2S,4R)-2-氨基-4-[[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]硫代]-5-噻唑丁醇、
[0560] 2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-6-(三氟甲基)-3-吡啶甲腈、
[0561] 2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-5-氯苄腈、
[0562] N-[4-[2-(3-氯苄基氨基)乙基]苯基]噻吩-2-甲脒、或
[0563] 胍基乙基二硫醚；
[0564] -乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如多奈哌齐(donepezil)；
[0565] -前列腺素E2亚型4(EP4)拮抗剂，例如N-[({2-[4-(2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)-羰基]-4-甲基苯磺酰胺或4-[(1S)-1-({[5-氯-2-
(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
[0566] -白三B4拮抗剂；例如1-(3-联苯基-4-基甲基-4-羟基-二氢苯并哌喃-7-基)-环戊烷羧酸(CP-105696)，
[0567] 5-[2-(2-羧乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5E-己烯基]氧基苯氧基]-戊酸(ONO-4057)或DPC-11870，
[0568] -5-脂氧合酶抑制剂，例如齐留通(zileuton)、
[0569] 6-[(3-氟-5-[4-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基])苯氧基-甲基]-1-甲基-2-喹诺酮(ZD-2138)、或
[0570] 2,3,5-三甲基-6-(3-吡啶基甲基)、
[0571] 1,4-苯醌(CV-6504)；
[0572] -钠通道阻断剂，例如利多卡因(lidocaine)；
[0573] -钙通道阻断剂，例如齐考诺肽(ziconotide)、唑尼沙胺(zonisamide)、米贝拉地尔(mibefradil)；
[0574] -5-HT3拮抗剂，例如欧丹西挫(ondansetron)；
[0575] -化疗药物，例如奥沙利铂(oxaliplatin)，5-氟尿嘧啶，菊白叶酸(leucovorin)，紫杉醇(paclitaxel)；
[0576] -Janus激酶(JAK)抑制剂，例如托法替尼(tofacitinib)；
[0577] -与降钙素基因有关的肽(CGRP)拮抗剂；
[0578] -缓激肽(BK1和BK2)拮抗剂；
[0579] -电压门控钠依赖性通道阻断剂(Nav1.3，Nav1.7，Nav1.8，Nav1.9)；
[0580] -电位依赖性钙通道阻断剂(N-型、T-型)；
[0581] -P2X(离子通道型ATP受体)拮抗剂；
[0582] -酸敏性离子通道(ASIC1a、ASIC3)拮抗剂；
[0583] -血管收缩素AT2拮抗剂；
[0584] -趋化因子CCR2B受体拮抗剂；
[0585] -组织蛋白酶(B、S、K)抑制剂；
[0586] -Sigma1受体激动剂或拮抗剂；
[0588] -原肌球蛋白受体激酶A(TrkA)抑制剂；
[0590] -单酰甘油脂肪酶(MAGL)抑制剂；
[0591] -微粒体前列腺素E合成酶1(mPGES-1)抑制剂；
[0592] -GABAA调节剂；
[0593] -GlyR3激动剂或正调节剂；
[0594] -AMPA受体拮抗剂，例如癫控达(perampanel)；
[0595] -钾通道KCNQ/Kv7开启剂或正调节剂，例如瑞替加滨(retigabine)或氟吡汀(flupirtine)；
[0596] -G蛋白偶联内向整流钾通道(GIRK)开启剂或正调节剂；
[0597] -钙激活钾通道(Kca)开启剂或正调节剂；
[0598] -钾电压门控通道的钾通道开启剂或正调节剂，例如亚家族A的成员(例如Kv1.1)，亚家族B(例如Kv2.2)或亚家族K(例如TASK、TREK或TRESK)；
[0599] 或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
[0600] 这种组合在治疗中提供显著的优点，包括协同活性。
[0601] 本发明的药物组合物在适宜的环境温度和大气压下可以通过混合来制备，其通常适于口服、以非肠道或肠道方式给药，因此可以是片剂、胶囊、口服液制剂、粉末、颗粒、锭剂、冲剂(reconstitutable powders)，可注射或可输液的溶液或悬浮液或栓剂。通常优选口服给药组合物。用于口服给药的片剂和胶囊可以是单剂量形式，并且可以含有常规赋形
剂，例如粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；压片润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅)；崩散剂(例如马铃薯淀粉或淀粉乙醇酸钠)；及可接受的润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)。可以根据
常规药学实践中熟知的方法对片剂进行包衣。
剂，例如粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；压片润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅)；崩散剂(例如马铃薯淀粉或淀粉乙醇酸钠)；及可接受的润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)。可以根据
常规药学实践中熟知的方法对片剂进行包衣。
[0602] 口服液制剂例如可以为水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂的形式，或者可以是在使用前用水或其它适当的载体进行冲调的干燥品的形式。这种液体制剂可含有常规添加剂，例如悬浮剂(例如山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或食用氢化脂肪)、乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)、非水性载体(其可包括食用油，例如杏仁油、油酯、乙醇或分馏植物
油)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)、如果需要还可以适当含有常规的调味剂或着色剂、缓冲盐和甜味剂。口服给药的制剂可以适当调配，以控制活性化合物或其药学上可接受的盐的释放。
油)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)、如果需要还可以适当含有常规的调味剂或着色剂、缓冲盐和甜味剂。口服给药的制剂可以适当调配，以控制活性化合物或其药学上可接受的盐的释放。
[0603] 关于非肠道给药，可以利用通式(I)、(II)及(III)的化合物或其药学上可接受的盐和无菌载体来制备液剂单剂量形式。用于注射的制剂可以利用通式(I)、(II)及(III)的
化合物或其药学上可接受的盐和无菌载体(根据需要添加防腐剂)，以例如在安瓿中的单剂
量或多剂量形式存在。该组合物可以采取例如油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液的
形式，并且可以含有调配剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末形式，用于在使用前用适当的载体(例如无菌无热原水)冲调。基于所使用的载体和浓度，化合物可以悬浮或溶解在载体中。在制备溶液时，可以将用于注射化合物溶解，并在盛装至适当的药水瓶或安瓿之前进行过滤灭菌，然后进行密封。有利的是佐剂例如局部麻醉剂、防腐剂及缓冲剂溶解于载体。为了提高稳定性，可以在盛装至药水瓶并在真空下将水去除之后，冷冻组合物。非肠道给药的悬浮液基本上以相同的方式制备，只是化合物是悬浮在载体中
而不是溶解于载体中，并且灭菌无法通过过滤来完成。对化合物的灭菌，可以通过在悬浮于无菌载体中之前暴露于环氧乙烷来进行。有利的是组合物中包含表面活性剂或润湿剂以促
进化合物的均匀分布。
化合物或其药学上可接受的盐和无菌载体(根据需要添加防腐剂)，以例如在安瓿中的单剂
量或多剂量形式存在。该组合物可以采取例如油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液的
形式，并且可以含有调配剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末形式，用于在使用前用适当的载体(例如无菌无热原水)冲调。基于所使用的载体和浓度，化合物可以悬浮或溶解在载体中。在制备溶液时，可以将用于注射化合物溶解，并在盛装至适当的药水瓶或安瓿之前进行过滤灭菌，然后进行密封。有利的是佐剂例如局部麻醉剂、防腐剂及缓冲剂溶解于载体。为了提高稳定性，可以在盛装至药水瓶并在真空下将水去除之后，冷冻组合物。非肠道给药的悬浮液基本上以相同的方式制备，只是化合物是悬浮在载体中
而不是溶解于载体中，并且灭菌无法通过过滤来完成。对化合物的灭菌，可以通过在悬浮于无菌载体中之前暴露于环氧乙烷来进行。有利的是组合物中包含表面活性剂或润湿剂以促
进化合物的均匀分布。
[0604] 洗剂可以用水性或油性基质调配，并且通常还含有一种以上的乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。滴剂可以用水性或非水性基质调配，还含有一种以上的分散剂、稳定剂、增溶剂或悬浮剂。这些也可以含有防腐剂。
[0605] 通式(I)、(II)及(III)的化合物或其药学上可接受的盐也可以调配成肠道给药组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规栓剂基质，如可可脂或其它甘油酯。
[0606] 通式(I)、(II)及(III)的化合物或药学上可接受的盐也可以调配成长效制剂。这种长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌肉内)或通过肌肉注射给药。因此，例如，通式(I)、(II)及(III)的化合物或药学上可接受的盐可以利用适当的聚合或疏水材料(例如可接受
的油中的乳液)或离子交换树脂，或者例如作为难溶衍生物的难溶盐来进行调配。
的油中的乳液)或离子交换树脂，或者例如作为难溶衍生物的难溶盐来进行调配。
[0607] 关于鼻内给药，可以将通式(I)、(II)及(III)的化合物或其药学上可接受的盐调配成溶液，并且通过适当的计量或单剂量装置给药，或也可以调配成粉末，与适当的载体混合并利用适当的递送装置给药。因此，通式(I)、(II)及(III)的化合物或其药学上可接受的盐可以调配成用于口服给药、口腔内给药、非肠道给药及局部给药(包括皮肤、眼和鼻腔)、注入给药(depot administration)或肠道给药或适于吸入或吹入方式的(通过口腔或鼻
腔)给药。通式(I)、(II)及(III)的化合物及其药学上可接受的盐可以调配成软膏、乳膏、凝胶、乳液、洗剂、药贴、阴道栓、气溶胶或滴剂(例如眼睛、耳朵或鼻子滴剂)形式而用于局部给药等。软膏和乳膏可以用例如水性或油性基质调配，并加入适当的增稠剂和/或胶凝剂。
用于眼睛给药的软膏可以使用无菌组分以无菌方式进行制备。
腔)给药。通式(I)、(II)及(III)的化合物及其药学上可接受的盐可以调配成软膏、乳膏、凝胶、乳液、洗剂、药贴、阴道栓、气溶胶或滴剂(例如眼睛、耳朵或鼻子滴剂)形式而用于局部给药等。软膏和乳膏可以用例如水性或油性基质调配，并加入适当的增稠剂和/或胶凝剂。
用于眼睛给药的软膏可以使用无菌组分以无菌方式进行制备。
[0608] 一般合成
[0609] 在整个本申请中，使用以下缩写，其含义如下：
[0610] DCM：二氯甲烷
[0611] DMF：N,N-二甲基甲酰胺
[0612] DMA：N,N-二甲基乙酰胺
[0613] DME：1,2二甲氧基乙烷
[0614] DMSO：二甲基亚砜
[0615] EDC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
[0616] e.e.：镜像超越值
[0617] ESI：电喷洒游离法
[0618] EtOAc：乙酸乙酯
[0619] EtOH：乙醇
[0620] Ex：实施例
[0621] HOBT：1-羟基苯并三唑
[0622] HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐
[0623] HBTU：O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐
[0624] HPLC：高效液相色谱仪
[0625] LC：液相色谱仪
[0626] LG：离去基
[0627] tR：保留时间
[0628] MeCN：乙腈
[0629] MeOH：甲醇
[0630] MHz：兆赫兹
[0631] MS：质谱法
[0632] NMR：核磁共振
[0633] rt：室温
[0634] T3P：丙基膦酸酐(Cyclic Trimer，注册商标)
[0635] TFA：三氟乙酸
[0636] THF：四氢呋喃
[0637] TLC：薄层层析法
[0638] UV：紫外线
[0639] 同样地，术语“碱”对所使用碱的性质没有特别限制，这种反应中常用的任何碱同样可以在此使用。这些碱的例子包括：碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾，磷酸钾和氢氧化钡；碱金属氢化物、如氢化锂、氢化钠和氢化钾；碱金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾；碱金属碳酸盐、例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯；碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢锂、碳酸氢钠和碳酸氢钾；胺，例如N-甲基吗啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷基吡啶、甲基吡啶、2,6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]]十一碳-7-烯(DBU)、二甲基吡啶和可乐定；碱金属胺化物、如氨基锂、氨基钠、氨基钾、二异丙基氨基锂、二异丙基氨基钾、二异丙基氨基钠、双(三甲基硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲烷)氨基钾、但并不限于此。其中，优选三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、DBN、DABCO、吡啶、二甲基吡啶、可乐定、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、磷酸钾、氢氧化钡及碳酸铯。
[0640] 反应通常且优选在惰性溶剂的存在下进行。关于所使用的溶剂的性质，只要对反应或所参与的试剂没有不利影响，且其至少可以在某种程度上溶解试剂，则没有特别限制。
适当的溶剂的例子包括：卤代烃，例如DCM、氯仿、四氯化碳及二氯乙烷；醚类，例如乙醚、二异丙醚、THF及二恶烷；芳烃，例如苯、甲苯及硝基苯；酰胺，例如DMF、DMA及六甲基磷酰三胺；
胺，例如N-甲基吗啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷基吡啶、N,N-二甲基苯胺及N,N-二乙基苯胺；醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇及丁醇；腈类，例如乙腈和苄腈；亚砜，如二甲基亚砜(DMSO)和环丁砜；酮类，例如丙酮和二乙基酮，但并不限于此。其中，优选包括DMF、DMA、DMSO、THF、二乙醚、二异丙基醚、二甲氧基乙烷、乙腈、DCM、二氯乙烷及氯仿，但并不限于此。
适当的溶剂的例子包括：卤代烃，例如DCM、氯仿、四氯化碳及二氯乙烷；醚类，例如乙醚、二异丙醚、THF及二恶烷；芳烃，例如苯、甲苯及硝基苯；酰胺，例如DMF、DMA及六甲基磷酰三胺；
胺，例如N-甲基吗啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷基吡啶、N,N-二甲基苯胺及N,N-二乙基苯胺；醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇及丁醇；腈类，例如乙腈和苄腈；亚砜，如二甲基亚砜(DMSO)和环丁砜；酮类，例如丙酮和二乙基酮，但并不限于此。其中，优选包括DMF、DMA、DMSO、THF、二乙醚、二异丙基醚、二甲氧基乙烷、乙腈、DCM、二氯乙烷及氯仿，但并不限于此。
[0641] {实施例}
[0642] 在以下非限制性实施例中对本发明进行说明，其中除非另有说明，所有试剂均为市售品，所有的操作均在室温或环境温度下进行，即在约18～25℃的范围内进行操作。微波反应使用Biotage Initiator或Biotage Initiator+进行。溶剂的蒸发使用旋转蒸发器在
减压下，且在上升至约60℃的浴温下进行。通过薄层层析法(TLC)监测反应，并且规定的反应时间仅用于说明。所有分离出的化合物的结构和纯度通过至少一种下述技术来确定：TLC(预涂Merck硅胶60F254的TLC板或预涂Merck NH2F254的HPTLC板)、质谱法或NMR。所规定的产率仅用于说明目的。使用Biotage SNAP KP-Sil、Biotage SNAP Isolute NH2、Merck硅胶60(230-400目ASTM)、Fuji Silysia Chromatorex(注册商标)NH-DM1020和NH-DM2035、Wako
Wakogel C300-HG、及Yamazen Hi-FLASH管柱或YMC DispoPack-SIL来进行快速管柱色层分
析。使用强阳离子交换柱(ISOLUTE(注册商标)SCX，1g/6mL，Biotage)或强阴离子交换柱
(ISOLUTE(注册商标)PE-AX，1g/6mL，Biotage)来进行离子交换层析。使用HPLC
(preparative LC-MS)并通过以下装置和条件进行化合物的纯化。
减压下，且在上升至约60℃的浴温下进行。通过薄层层析法(TLC)监测反应，并且规定的反应时间仅用于说明。所有分离出的化合物的结构和纯度通过至少一种下述技术来确定：TLC(预涂Merck硅胶60F254的TLC板或预涂Merck NH2F254的HPTLC板)、质谱法或NMR。所规定的产率仅用于说明目的。使用Biotage SNAP KP-Sil、Biotage SNAP Isolute NH2、Merck硅胶60(230-400目ASTM)、Fuji Silysia Chromatorex(注册商标)NH-DM1020和NH-DM2035、Wako
Wakogel C300-HG、及Yamazen Hi-FLASH管柱或YMC DispoPack-SIL来进行快速管柱色层分
析。使用强阳离子交换柱(ISOLUTE(注册商标)SCX，1g/6mL，Biotage)或强阴离子交换柱
(ISOLUTE(注册商标)PE-AX，1g/6mL，Biotage)来进行离子交换层析。使用HPLC
(preparative LC-MS)并通过以下装置和条件进行化合物的纯化。
[0643] 装置：Waters MS-trigger Auto Purification(注册商标)系统
[0644] 管柱：Waters XTerra C18，19×50mm，5μm粒子
[0645] 条件A：甲醇或乙腈/0.01％(v/v)氨水溶液
[0646] 条件B：甲醇或乙腈/0.05％(v/v)甲酸水溶液
[0647] 通过以下装置和条件获得低分辨率质谱数据(ESI)：
[0648] 装置：Waters Alliance HPLC系统加上ZQ或ZMD质谱仪和UV检测仪。在270MHz(JEOL JNM-LA 270光谱仪)、300MHz(JEOL JNM-LA 300)或400MHz(JEOL JNM-ECZ400S)下，
使用氘代氯仿(99.8％D)或二甲基亚砜(99.9％D)作为溶剂来确定NMR数据，除非另有说明，相对于作为内标物的四甲基硅烷(TMS)，以百万分率(ppm)表示；使用的常规缩写为：s＝单重态，d＝双重态，t＝三重态，q＝四重态，m＝多重态，br＝宽度等。化学符号具有其通常的含义；M(摩尔/升)，L(升)，mL(毫升)，g(克)，mg(毫克)，mol(摩尔)，mmol(毫摩尔)。
使用氘代氯仿(99.8％D)或二甲基亚砜(99.9％D)作为溶剂来确定NMR数据，除非另有说明，相对于作为内标物的四甲基硅烷(TMS)，以百万分率(ppm)表示；使用的常规缩写为：s＝单重态，d＝双重态，t＝三重态，q＝四重态，m＝多重态，br＝宽度等。化学符号具有其通常的含义；M(摩尔/升)，L(升)，mL(毫升)，g(克)，mg(毫克)，mol(摩尔)，mmol(毫摩尔)。
[0649] 制备的各化合物通常通过ChemBioDraw(Ultra，12.0版，CambridgeSoft)命名。
[0650] 确定HPLC保留时间的条件：
[0651] 方法A
[0652] 装置：Waters Acquity Ultra Performance LC加上TUV检测仪和ZQ质谱仪
[0653] 管柱：Waters ACQUITY C18，2.1×100mm，1.7um粒子
[0654] 管柱温度：60℃
[0655] PDA检测：210nm扫描
[0656] MS检测：ESI正/负模式
[0657] 溶剂：
[0658] A1：10mM乙酸铵水溶液
[0659] B1：乙腈
[0660]
[0661] 方法B
[0662] 装置：Waters Acquity Ultra Performance LC加上PDA检测仪和ZQ质谱仪
[0663] 管柱：Waters ACQUITY C18，2.1×100mm，1.7um粒子
[0664] 管柱温度：60℃
[0665] PDA检测：200-400nm扫描
[0666] MS检测：ESI正/负模式
[0667] 溶剂：
[0668] A1：10mM乙酸铵水溶液
[0669] B1：乙腈
[0670]
[0671] 方法C
[0672] 装置：Waters Acquity Ultra Performance LC加上PDA检测仪和ZQ质谱仪
[0673] 管柱：YMC Triart C18，2.1×100mm，1.9μm粒子
[0674] 管柱温度：60℃
[0675] PDA检测：200-400nm扫描
[0676] MS检测：ESI正/负模式
[0677] 溶剂：
[0678] A1：10mM乙酸铵水溶液
[0679] B1：乙腈
[0680]
[0681] 所有通式(I)、(II)及(III)的酰胺衍生物可以通过接下来的一般方法中描述的方法或通过实施例合成部分和中间体合成部分中描述的具体方法或者通过对其进行常规修
改来制备。除了其中使用的任何新的中间体之外,本发明还包括任何一种以上制备通式
(I)、(II)及(III)的酰胺衍生物的这些方法。
改来制备。除了其中使用的任何新的中间体之外,本发明还包括任何一种以上制备通式
(I)、(II)及(III)的酰胺衍生物的这些方法。
[0682] 在以下一般方法中，除非另有说明，否则对通式(I)、(II)及(III)的酰胺衍生物的定义如前所述。以下一般合成中的所有原料可能是市售品或可以通过本领域技术人员已知的常规方法获得，否则会在中间体合成部分中提到。
[0683] ＜方案A＞
[0684] {化学式4}
[0685]
[0686] 在步骤A中，通式(I)的化合物能够使用适当的缩合剂例如HBTU、HATU、T3P(注册商标)及EDC-HOBT，优选在适当的溶剂例如DMF、DMA及DCM中的碱，例如三乙胺和N,N-二异丙基乙胺的存在下，在约5至60℃的温度下，将通式(IV-a)的化合物用通式(IV-b)的化合物进行约1～24小时的酰胺化来制备。此外，通式(I)化合物也能够使用亚硫酰氯或草酰氯，优选在适当的溶剂例如DCM中的碱，例如三乙胺、吡啶及N,N-二异丙基乙胺的存在下，在约5至40℃的温度下，从通式(IV-a)化合物用由通式(IV-b)的化合物制备的酰卤进行约1～24小时的酰胺化来制备。
[0687] ＜方案B＞
[0688] {化学式5}
[0689]
[0690] 在步骤B-a中，通式(IV-a)的化合物能够用通式(Va)的化合物和通式(Vb)的化合物，优选在适当的溶剂例如DMF、DMA及DCM中的碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾及氢化钠的存在下，在约5至100℃的温度下，进行约1～24小时的SN-Ar反应来制备。
[0691] 在X为-O-、-NR9-或-S-的情况下，通式(IV-a)的化合物能够在步骤B-b中，通过在适当的溶剂例如DMF、DMA、THF及DCM中的适当的碱，例如氢化钠，碳酸钾，碳酸铯和叔丁醇钾的存在下，在约5至100℃的温度下，用烷基化剂(Vd)对通式(Vc)化合物进行约1～24小时的烷基化来制备。
[0692] 在X为-O-CR8aR8b-、-NR9-CR8aR8b-或-S-CR8aR8b-的情况下，通式(IV-a)的化合物能够在步骤B-c中，用通式(Ve)的化合物和烷基化剂(Vf)，以与步骤B-b的方法相似的方法进行制备，其中通式(IV-a)中的X被视为T-CR8aR8b。
[0693] 在步骤B-a、B-b及B-c中，能够通过本领域技术人员已知的常规方法(典型的胺基保护基在TWGreeneet等人编辑的“Protective Groups in Organic Synthesis Forth
Edition”(John Wiley&Sons，2007)中有描述)进行保护基的去保护。
Edition”(John Wiley&Sons，2007)中有描述)进行保护基的去保护。
[0694] ＜方案C＞
[0695] {化学式6}
[0696]
[0697] 在步骤C-a中，当通式(VI-a)的离去基为例如O-三氟甲磺酸盐、O-甲苯磺酸盐、O-甲磺酸盐、碘化物、溴化物及氯化物时，通式(VI-c)的化合物能够通过在耦合条件下，在适当的有机溶剂中，在适当的过渡金属催化剂的存在下及有碱或无碱的条件下，耦合通式
(VI-a)的化合物和通式(VI-b)的适当的甲酰胺来制备。适当的过渡金属催化剂的例子包
括：四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)氯化钯(II)、铜(0)、乙酸铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(I)、碘化铜(I)、氧化铜(I)、三氟甲磺酸铜(II)、乙酸铜(II)、溴化铜(II)、氯化铜(II)、碘化铜(II)、氧化铜(II)、乙酸钯(II)、氯化钯(II)、双(乙腈)二氯钯(II)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)及[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)。优选的催化剂为四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)氯化钯(II)、乙酸钯(II)、氯化钯(II)、双(乙腈)二氯化钯(0)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(0)及[1,1-双(二苯
基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)。适当的甲酰胺的例子包括羧酰亚胺，例如乙酰胺、丙酰胺、异丁酰胺和环丙烷甲酰胺，但并不限于此。适当的有机溶剂的例子包括：THF；1,4-二恶烷；
DMF；MeCN；醇类，例如甲醇或乙醇；卤代烃，例如DCM、1,2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳；及二乙醚；有碱或无碱，例如磷酸三钾、碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾。该反应能够在适当的添加剂的存在下进行。这些添加剂的例子包括：4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽、三苯基膦、三-叔丁基膦、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁、三-2-呋喃基膦、三邻甲苯基膦、2-(二氯己基膦基)联苯及三苯基胂。该反应能够在约50至200℃的温度下进行，进一步优选在约80至
150℃的温度下进行。反应时间通常为约5分钟至48小时，进一步优选约30分钟至24小时。在另一情况下，反应能够用微波系统进行。该反应能够在约100至200℃的温度范围内进行，优选在120至160℃的温度范围内进行。反应时间通常为约10分钟至3小时，优选约15分钟至1
小时。
(VI-a)的化合物和通式(VI-b)的适当的甲酰胺来制备。适当的过渡金属催化剂的例子包
括：四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)氯化钯(II)、铜(0)、乙酸铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(I)、碘化铜(I)、氧化铜(I)、三氟甲磺酸铜(II)、乙酸铜(II)、溴化铜(II)、氯化铜(II)、碘化铜(II)、氧化铜(II)、乙酸钯(II)、氯化钯(II)、双(乙腈)二氯钯(II)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)及[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)。优选的催化剂为四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)氯化钯(II)、乙酸钯(II)、氯化钯(II)、双(乙腈)二氯化钯(0)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(0)及[1,1-双(二苯
基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)。适当的甲酰胺的例子包括羧酰亚胺，例如乙酰胺、丙酰胺、异丁酰胺和环丙烷甲酰胺，但并不限于此。适当的有机溶剂的例子包括：THF；1,4-二恶烷；
DMF；MeCN；醇类，例如甲醇或乙醇；卤代烃，例如DCM、1,2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳；及二乙醚；有碱或无碱，例如磷酸三钾、碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾。该反应能够在适当的添加剂的存在下进行。这些添加剂的例子包括：4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽、三苯基膦、三-叔丁基膦、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁、三-2-呋喃基膦、三邻甲苯基膦、2-(二氯己基膦基)联苯及三苯基胂。该反应能够在约50至200℃的温度下进行，进一步优选在约80至
150℃的温度下进行。反应时间通常为约5分钟至48小时，进一步优选约30分钟至24小时。在另一情况下，反应能够用微波系统进行。该反应能够在约100至200℃的温度范围内进行，优选在120至160℃的温度范围内进行。反应时间通常为约10分钟至3小时，优选约15分钟至1
小时。
[0698] 或者，通式(VI-c)的化合物能够在步骤C-b中，通过使用适当的碱(例如吡啶)和适当的溶剂(例如DMA)，在约5至120℃的温度下，用适当的通式(VI-e)的酰卤进行1～24小时
的酰化来制备。适当的酰卤的例子包括乙酰氯、丙酰氯、异丁酰氯及环丙烷碳酰氯，但并不限于此。
的酰化来制备。适当的酰卤的例子包括乙酰氯、丙酰氯、异丁酰氯及环丙烷碳酰氯，但并不限于此。
[0699] 在步骤C-c中，通式(IV-b)的化合物能够通过水解通式(VI-c)的酯化合物来制备。水解能够通过常规方法进行。在典型的方法中，水解在碱性条件，例如在氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的存在下进行。适当的溶剂包括，例如：醇类，例如水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、
2-甲氧基乙醇及乙二醇；醚类，例如THF、DME及1,4-二恶烷；酰胺类，例如DMF和六甲基磷酸三胺；以及亚砜，例如DMSO。优选的溶剂为水、甲醇、乙醇、丙醇、THF、DME、1,4-二恶烷、DMF及DMSO。该反应能够在-20至100℃的温度范围内进行约30分钟至24小时。
2-甲氧基乙醇及乙二醇；醚类，例如THF、DME及1,4-二恶烷；酰胺类，例如DMF和六甲基磷酸三胺；以及亚砜，例如DMSO。优选的溶剂为水、甲醇、乙醇、丙醇、THF、DME、1,4-二恶烷、DMF及DMSO。该反应能够在-20至100℃的温度范围内进行约30分钟至24小时。
[0700] 中间体合成部分
[0701] 除非另有说明，中间体合成中的所有原料可以是市售品或可以通过本领域技术人员已知的常规方法获得。
[0702] ＜胺部分＞
[0703] 胺5：(R)-2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基-1-胺盐酸盐
[0704] ＜步骤1＞：向在DMF(12mL)和THF(2mL)中搅拌的(R)-(2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(389mg，2.22mmol)和氢化钠(60％，89mg，2.22mmol)溶液中，在0℃下加入2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶(400mg，1.85mmol)。将所得到的混合物在室温下搅拌了1小时。将反应混合物倒入冰水(50mL)中，并用EtOAc/己烷(4:1，50mL)进行了萃取。用水(50mL×2)清洗有机层，并用硫酸钠进行了干燥。去除溶剂之后，对残留物用硅胶柱层析法进行纯化，并用正己烷/EtOAc(100:1至20:1)洗提，得到了166mg的标题化合物(25％产率)，为无色油。
[0705] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta8.31(1H，d，J＝1.8Hz)，7.85(1H，d，J＝1.8Hz)，5.43-5.34(1H，m)，4.87(1H，br.s)，3.60-3.50(1H，m)，3.42-3.32(1H，m)，1.43(9H，s)，1.38(3H，d，J＝6.4Hz)，MS(ESI)m/z：355(M+H)+。
[0706] ＜步骤2＞：(R)-2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基-1-胺盐酸盐
[0707] 叔丁基的混合物
[0708] 将(R)-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(166mg，0.47mmol，步骤1)和4M氯化氢的1,4-二恶烷(8mL)溶液的混合物在室温下搅拌1小时。去除
溶剂之后，对残留的固体用异丙醚和己烷清洗，得到了134mg(98％产率)标题化合物，为白色固体。
溶剂之后，对残留的固体用异丙醚和己烷清洗，得到了134mg(98％产率)标题化合物，为白色固体。
[0709] MS(ESI)m/z：255(M+H)+。
[0710] 胺10：2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙胺盐酸盐
[0711] ＜步骤1＞：2-(2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0712] 向在DMF(8mL)和THF(2mL)中搅拌的2-(2-羟乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(459mg，2.40mmol)和氢化钠(60％，96mg，2.40mmol)溶液中，在0℃下加入2,3-二氟-5-(三氟甲基)吡啶(400mg，2.19mmol)。将所得到的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入冰水
(50mL)中，并用EtOAc/己烷(4:1，50mL)萃取。用水(50mL×2)清洗有机层，并用硫酸钠进行了干燥。去除溶剂之后，对残留物使用用正己烷/EtOAc(4:1)洗提的硅胶管柱层析进行纯
化，得到了390mg(50％产率)的标题化合物，为白色固体。
(50mL)中，并用EtOAc/己烷(4:1，50mL)萃取。用水(50mL×2)清洗有机层，并用硫酸钠进行了干燥。去除溶剂之后，对残留物使用用正己烷/EtOAc(4:1)洗提的硅胶管柱层析进行纯
化，得到了390mg(50％产率)的标题化合物，为白色固体。
[0713] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta8.13-8.12(1H，m)，7.87-7.82(2H，m)，7.75-7.71(2H，m)，7.51(1H，dd，J＝9.1，1.8Hz)，4.75(2H，t，J＝5.5Hz)，4.15(2H，t，J＝5.5Hz)，MS(ESI)m/z：355(M+H)+。
[0714] ＜步骤2＞：2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙胺盐酸盐
[0715] 将2-(2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(390mg，1.10mmol，步骤1)、水合肼(0.17mL，5.50mmol)及甲醇(8mL)，在50℃下搅拌4小时。
冷却至室温后，过滤去除沉淀物。滤液蒸发后，将残留物溶解于1M的NaOH(50mL)中，并用DCM(50mL×2)萃取。将合并的有机成分用硫酸钠干燥，并在减压下进行了浓缩。对该残留物用
2M氯化氢的1,4-二恶烷溶液(8mL)在室温下处理了5分钟。去除溶剂之后，对残留的固体用
异丙醚和己烷进行清洗，得到了185mg(65％产率)的标题化合物，为白色固体。
冷却至室温后，过滤去除沉淀物。滤液蒸发后，将残留物溶解于1M的NaOH(50mL)中，并用DCM(50mL×2)萃取。将合并的有机成分用硫酸钠干燥，并在减压下进行了浓缩。对该残留物用
2M氯化氢的1,4-二恶烷溶液(8mL)在室温下处理了5分钟。去除溶剂之后，对残留的固体用
异丙醚和己烷进行清洗，得到了185mg(65％产率)的标题化合物，为白色固体。
[0716] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)delta 8.43(1H，s)，8.26(1H，dd，J＝10.5，1.8Hz)，8.12(2H，br.s)，4.64-4.60(2H，m)，3.27-3.24(2H，m)，MS(ESI)m/z：225(M+H)+。
[0717] 胺11：2-(4-(五氟硫烷基)苯氧基)乙胺
[0718] ＜步骤1＞：(2-(4-(五氟硫烷基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[0719] 向在DMF(10mL)中搅拌的(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(419mg，2.60mmol)和氢化钠(60％，144mg，3.60mmol)中，在0℃加入对氟苯基五氟化硫(444mg，2.00mmol)。将所得到的混合物在室温下搅拌了一夜。将反应混合物倒入冰水(50mL)中，并用EtOAc/己烷(4:1，
50mL)萃取。用水(50mL×2)清洗有机层，并用硫酸钠进行了干燥。蒸发去除溶剂，得到了
727mg(产率＞99％)的标题化合物。对该化合物未进行进一步的纯化，而直接用于下一个反应中(步骤2)。
50mL)萃取。用水(50mL×2)清洗有机层，并用硫酸钠进行了干燥。蒸发去除溶剂，得到了
727mg(产率＞99％)的标题化合物。对该化合物未进行进一步的纯化，而直接用于下一个反应中(步骤2)。
[0720] MS(ESI)m/z：408(M+HCOO)-。
[0721] ＜步骤2＞：2-(4-(五氟硫烷基)苯氧基)乙胺
[0722] 将(2-(4-(五氟硫烷基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(182mg，0.50mmol，步骤1)和4M氯化氢的EtOAc(3mL)溶液的混合物在室温下搅拌了0.5小时。去除溶剂之后，将残留物用甲醇(12mL)稀释，并施用于强阳离子交换柱(ISOLUTE(注册商标)SCX，1g/6mL×4，
Biotage)，并用甲醇(5mL×4)冲洗了固相基质。用1M胺的甲醇(5mL×4)溶液洗提材料，并在
减压下浓缩合并的洗脱液，得到了83mg(63％产率)的标题化合物。
Biotage)，并用甲醇(5mL×4)冲洗了固相基质。用1M胺的甲醇(5mL×4)溶液洗提材料，并在
减压下浓缩合并的洗脱液，得到了83mg(63％产率)的标题化合物。
[0723] MS(ESI)m/z：264(M+H)+。
[0724] 胺12：2-((6-(三氟甲基)喹啉-2-基)氧基)乙胺盐酸盐
[0725] ＜步骤1＞：(2-((6-(三氟甲基)喹啉-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[0726] 用2-氯-6-(三氟甲基)喹啉(200mg，0.86mmol)和(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(167mg，1.04mmol)，利用与胺5的步骤1相似的方法，以54％的产率(167mg，白色固体)制备了标题化合物。
[0727] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.06(1H，d，J＝8.7Hz)，8.02(1H，s)，7.91(1H，d，J＝8.7Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.7，1.8Hz)，6.99(1H，d，J＝8.7Hz)，5.11(1H，br.s)，4.59-4.56(2H，m)，3.64-3.58(2H，m)，1.45(9H，s)，MS(ESI)m/z：357(M+H)+。
[0728] ＜步骤2＞：2-((6-(三氟甲基)喹啉-2-基)氧基)乙胺盐酸盐
[0729] 用(2-((6-(三氟甲基)喹啉-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(167mg，0.47mmol，步骤1)，利用与胺5的步骤2相似的方法，以＞99％的产率(137mg，白色固体)制备了标题化合物。
[0730] MS(ESI)m/z：257(M+H)+。
[0731] 胺13：N1-(6-(三氟甲基)喹啉-2-基)乙烷-1,2-二胺盐酸盐
[0732] ＜步骤1＞：(2-((6-(三氟甲基)喹啉-2-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[0733] 将2-氯-6-(三氟甲基)喹啉(110mg，0.48mmol)、(2-胺基乙基)氨基甲酸叔丁酯(91mg，0.57mmol)及碳酸钾(197mg，1.43mmol)在DMF(3mL)中的混合物，在100℃下搅拌3小时。冷却至室温之后，将反应混合物倒入水(20mL)中，并用EtOAc/己烷(4:1，30mL)萃取。用水(20mL×2)清洗有机层，并用硫酸钠进行了干燥。去除溶剂之后，对残留物用硅胶柱层析
法进行纯化，并用正己烷/EtOAc(5:1至4:1)洗提，得到了50mg(产率30％)的标题化合物，为白色泡沫。
法进行纯化，并用正己烷/EtOAc(5:1至4:1)洗提，得到了50mg(产率30％)的标题化合物，为白色泡沫。
[0734] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 7.85-7.81(2H，m)，7.74-7.67(2H，m)，6.69(1H，d，J＝8.7Hz)，5.59(1H，br.s)，5.49(1H，br.s)，3.70-3.65(2H，m)，3.47-4.42(2H，m)，1.43(9H，s)，MS(ESI)m/z：356(M+H)+。
[0735] ＜步骤2＞：N1-(6-(三氟甲基)喹啉-2-基)乙烷-1,2-二胺盐酸盐
[0736] 用(2-((6-(三氟甲基)喹啉-2-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.14mmol，步骤1)，利用与胺5的步骤2相似的方法，以＞99％的产率(42mg，白色固体)制备了标题化合物。
[0737] MS(ESI)m/z：256(M+H)+。
[0738] 胺14：2-((6-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氧基)乙胺盐酸盐
[0739] ＜步骤1＞：(2-((6-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[0740] 用1-氯-6-(三氟甲基)异喹啉(100mg，0.43mmol)和(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(84mg，0.52mmol)，利用与胺5的步骤1相似的方法，以43％的产率(66mg，无色油)制备了标题化合物。
[0741] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.38(1H，d，J＝8.7Hz)，8.07(1H，dd，J＝5.9，1.8Hz)，8.04(1H，s)，7.71(1H，dd，J＝8.7，1.8Hz)，7.31(1H，d，J＝5.9Hz)，5.01(1H，br.s)，
4.62-4.59(2H，m)，3.70-3.60(2H，m)，1.45(9H，s)，MS(ESI)m/z：357(M+H)+。
4.62-4.59(2H，m)，3.70-3.60(2H，m)，1.45(9H，s)，MS(ESI)m/z：357(M+H)+。
[0742] ＜步骤2＞：2-((6-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氧基)乙胺盐酸盐
[0743] 用(2-((6-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(66mg，0.19mmol，步骤1)，利用与胺5的步骤2相似的方法，以＞99％的产率(54mg，白色固体)制备了标题化合物。
[0744] MS(ESI)m/z：257(M+H)+。
[0745] 胺15：2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)萘-2-基)氧基)乙胺盐酸盐
[0746] ＜步骤1＞：6-(2,2,2-三氟乙氧基)萘-2-醇
[0747] 将萘2,6-二醇(500mg，3.12mmol)、2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸盐(797mg，3.43mmol)及碳酸钾(863mg，6.24mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌了2小时。将
反应混合物用1M的HCl(100mL)稀释，并用EtOAc/己烷(4:1，100mL)进行了萃取。用水(100mL×2)清洗有机层，并用硫酸钠进行了干燥。去除溶剂之后，对残留物用硅胶柱层析法进行纯化，并用正己烷/EtOAc(4:1)洗提，得到了265mg(35％产率)的标题化合物，为白色固体。
反应混合物用1M的HCl(100mL)稀释，并用EtOAc/己烷(4:1，100mL)进行了萃取。用水(100mL×2)清洗有机层，并用硫酸钠进行了干燥。去除溶剂之后，对残留物用硅胶柱层析法进行纯化，并用正己烷/EtOAc(4:1)洗提，得到了265mg(35％产率)的标题化合物，为白色固体。
[0748] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 7.66-7.63(2H，m)，7.18(1H，dd，J＝9.1，2.7Hz)，7.14-7.09(3H，m)，4.94(1H，s)，4.44(2H，q，J＝8.2Hz)，MS(ESI)m/z：241(MH)-。
[0749] ＜步骤2＞：(2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)萘-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[0750] 将萘-2-醇6-(2，2,2-三氟乙氧基)的混合物(265mg，1.09mmol，步骤1)、(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(294mg，1.31mmol)、和钾碳酸酯(454mg，3.28mmol)在DMF(6mL)中的混合物，在60℃下搅拌了4小时。冷却至室温之后，将反应混合物倒入水(50mL)中，并用EtOAc/己烷(4:1，50mL)萃取。用水(50mL×2)清洗有机层，并用硫酸钠进行了干燥。去除溶剂之后，对残留物用硅胶柱层析法进行纯化，并用正己烷/EtOAc(4:1)洗提，得到了288mg(68％产
率)的标题化合物，为白色固体。
率)的标题化合物，为白色固体。
[0751] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 7.66(2H，t，J＝9.6Hz)，7.20-7.10(4H，m)，5.03(1H，br.s)，4.45(2H，q，J＝8.2Hz)，4.14-4.10(2H，m)，3.62-3.58(2H，m)，1.46(9H，s)，MS(ESI)-m/z：430(M+HCOO) 。
[0752] ＜步骤3＞：2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)萘-2-基)氧基)乙胺盐酸盐
[0753] 用(2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)萘-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(288mg，0.75mmol，步骤2)利用与胺5的步骤2相似的方法，以93％的产率(223mg，白色固体)制备了标题化合物。
[0754] MS(ESI)m/z：286(M+H)+。
[0755] 胺17：(R)-1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基-2-胺盐酸盐
[0756] ＜步骤1＞：(R)-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基-2-基)氨基甲酸叔丁酯
[0757] 用2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶(400mg，1.85mmol)和(R)-(1-羟基丙基-2-基)氨基甲酸叔丁酯(389mg，2.22mmol)，利用与胺5的步骤1相似的方法，以74％的产率(483mg，白色固体)制备了标题化合物。
[0758] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.31(1H，s)，7.85(1H，d，J＝2.3Hz)，4.72(1H，br.s)，4.45-4.34(2H，m)，4.16(1H，br.s)，1.44(9H，s)，1.29(3H，d，J＝6.9Hz)，MS(ESI)m/-z：399(M+HCOO) 。
[0759] ＜步骤2＞：(R)-1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基-2-胺盐酸盐
[0760] 用(R)-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基-2-基)氨基甲酸叔丁酯(483mg，1.36mmol，步骤1)，利用与胺5的步骤2相似的方法，以97％的产率(383mg，白色固体)制备了标题化合物。
[0761] MS(ESI)m/z：255(M+H)+。
[0762] 胺18：(S)-2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基-1-胺盐酸盐
[0763] ＜步骤1＞：(S)-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
[0764] 用2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶(400mg，1.85mmol)和叔丁基(S)-(2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(389mg，2.22mmol)，利用与胺5的步骤1相似的方法，以32％的产率(213mg，无色油)制备了标题化合物。
[0765] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.31(1H，d，J＝1.8Hz)，7.85(1H，d，J＝1.8Hz)，5.43-5.34(1H，m)，4.87(1H，br.s)，3.60-3.50(1H，m)，3.42-3.32(1H，m)，1.43(9H，s)，1.38(3H，d，J＝6.4Hz)，MS(ESI)m/z：355(M+H)+。
[0766] ＜步骤2＞：(S)-2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基-1-胺盐酸盐
[0767] 用叔丁基(S)-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)胺基甲酸酯(213mg，0.60mmol，步骤1)，利用与胺5的步骤2相似的方法，以99％的产率(173mg，白色固体)制备了标题化合物。
[0768] MS(ESI)m/z：255(M+H)+。
[0769] 胺19：2-((7-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)乙胺三氟乙酸盐
[0770] ＜步骤1＞：(2-((7-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[0771] 用4-氯-7-(三氟甲基)喹啉(400mg，1.73mmol)和(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(334mg，2.07mmol)，利用与胺5的步骤1相似的方法，以8％的产率(48mg，淡黄色固体)制备了标题化合物。
[0772] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.64(1H，d，J＝5.0Hz)，8.27(1H，s)，7.89(1H，d，J＝8.7Hz)，7.60(1H，d，J＝8.7Hz)，6.50(1H，d，J＝5.0Hz)，5.83-5.79(1H，m)，4.50-4.46(2H，m)，3.65-3.60(2H，m)，1.50(9H，s)，MS(ESI)m/z：357(M+H)+。
[0773] ＜步骤2＞：2-((7-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)乙胺三氟乙酸盐
[0774] 将(2-((7-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(48mg，0.14mmol，步骤1)、TFA(2mL)及DCM(2mL)在室温下搅拌了1小时。在减压下浓缩溶剂，得到了50mg(＞
99％产率)的标题化合物，为无色油。
99％产率)的标题化合物，为无色油。
[0775] MS(ESI)m/z：257(M+H)+。
[0776] 胺20：2-((5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙胺盐酸盐
[0777] ＜步骤1＞：2-(2-((5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0778] 用2,5-二氯-3-(三氟甲基)吡啶(570mg，2.64mmol)和2-(2-羟基乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(555mg，2.90mmol)，利用与胺10的步骤1相似的方法，以49％的产率(475mg，白色固体)制备了标题化合物。
[0779] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.20(1H，d，J＝1.8Hz)，7.88-7.82(2H，m)，7.80(1H，d，J＝1.8Hz)，7.74-7.70(2H，m)，4.68(2H，t，J＝5.7Hz)，4.14(2H，t，J＝5.7Hz)，MS(ESI)m/z：371(M+H)+。
[0780] ＜步骤2＞：2-((5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙胺盐酸盐
[0781] 用2-(2-((5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(475mg，1.28mmol，步骤1)，利用与胺10的步骤2相似的方法，以＞99％的产率(355mg，白色固体)制备了标题化合物。
[0782] MS(ESI)m/z：241(M+H)+。
[0783] 胺21：2-((4-(三氟甲基)喹啉-2-基)氧基)乙胺盐酸盐
[0784] ＜步骤1＞：2-(2-((4-(三氟甲基)喹啉-2-基)氧基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0785] 用2-氯-4-(三氟甲基)喹啉(400mg，1.73mmol)和2-(2-羟基乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(363mg，1.90mmol)，利用与胺10的步骤1相似的方法，以32％的产率(213mg，白色固体)制备了标题化合物。
[0786] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 7.97(1H，d，J＝8.2Hz)，7.87-7.78(3H，m)，7.73-7.61(3H，m)，7.48-7.43(1H，m)，7.19(1H，s)，4.81-4.78(2H，m)，4.21-4.18(2H，m)，MS(ESI)m/z：387(M+H)+。
[0787] ＜步骤2＞：2-((4-(三氟甲基)喹啉-2-基)氧基)乙胺盐酸盐
[0788] 用2-(2-((4-(三氟甲基)喹啉-2-基)氧基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(213mg，0.55mmol，步骤1)，利用与胺10的步骤2相似的方法，以＞99％的产率(161mg，白色固体)制备了标题化合物。
[0789] MS(ESI)m/z：257(M+H)+。
[0790] 胺25：2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙胺盐酸盐
[0791] ＜步骤1＞：(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[0792] 用2-氯-4-(三氟甲氧基)苯酚(400mg，1.88mmol)和(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(506mg，2.26mmol)，利用与胺15的步骤2相似的方法，以＞99％的产率(669mg，白色固体)制备了标题化合物。
[0793] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 7.30-7.28(1H，m)，7.11-7.08(1H，m)，6.91(1H，d，J＝8.7Hz)，5.03(1H，br.s)，4.09-4.06(2H，m)，3.61-3.54(2H，m)，1.45(9H，s)。
[0794] ＜步骤2＞：2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙胺盐酸盐
[0795] 用(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(669mg，1.88mmol，步骤1)，利用与胺5的步骤2相似的方法，以93％的产率(510mg，白色固体)制备了标题化合物。
[0796] MS(ESI)m/z：256(M+H)+。
[0797] 胺28：2-(2-氨基乙氧基)-5-(三氟甲基)烟碱甲腈三氟乙酸盐
[0798] ＜步骤1＞：(2-((3-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[0799] 2-氯-5-(三氟甲基)烟碱甲腈(400mg，1.94mmol)和(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(375mg，2.32mmol)，用与胺5的步骤1相似的方法，以66％的产率(425mg，白色固体)制备了标题化合物。
[0800] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.61(1H，d，J＝1.8Hz)，8.12(1H，d，J＝1.8Hz)，4.94(1H，br.s)，4.57(2H，t，J＝5.3Hz)，3.62-3.58(2H，m)，1.45(9H，s)，MS(ESI)m/z：332(M+H)+。
[0801] ＜步骤2＞：2-(2-氨基乙氧基)-5-(三氟甲基)烟碱甲腈三氟乙酸盐
[0802] 用(2-((3-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(425mg，1.28mmol，步骤1)，利用与胺19的步骤2相似的方法，以＞99％的产率(443mg，白色固体)制备了标题化合物。
[0803] MS(ESI)m/z：232(M+H)+。
[0804] 胺31：2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙胺盐酸盐
[0805] ＜步骤1＞：(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[0806] 用2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯酚(250mg，1.30mmol)和(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(350mg，1.56mmol)，利用与胺15的步骤2相似的方法，以＞99％的产率(436mg，白色固体)制备了标题化合物。
[0807] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 7.19(1H，dd，J＝8.2，1.8Hz)，7.08(1H，d，J＝1.8Hz)，6.94(1H，d，J＝8.2Hz)，5.10(1H，br.s)，4.11(2H，t，J＝5.0Hz)，3.91(3H，s)，3.62-
3.54(2H，m)，1.45(9H，s)。
3.54(2H，m)，1.45(9H，s)。
[0808] ＜步骤2＞：2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙胺盐酸盐
[0809] 用(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(436mg，1.30mmol，步骤1)，利用与胺5的步骤2相似的方法，以98％的产率(347mg，白色固体)制备了标题化合物。
[0810] MS(ESI)m/z：236(M+H)+。
[0811] 胺32：2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙胺盐酸盐
[0812] ＜步骤1＞：(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[0813] 用2-甲基-4-(三氟甲基)苯酚(100mg，0.57mmol)和(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(153mg，0.68mmol)与胺15的步骤2相似的方法，以＞99％的产率(181mg，白色固体)制备了标题化合物。
[0814] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 7.43-7.38(2H，m)，6.84(1H，d，J＝8.2Hz)，4.94(1H，br.s)，4.06(2H，t，J＝5.0Hz)，3.62-3.52(2H，m)，2.26(3H，s)，1.46(9H，s)。
[0815] ＜步骤2＞：2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙胺盐酸盐
[0816] 用(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(181mg，0.57mmol，步骤1)，利用与胺5的步骤2相似的方法，以＞99％的产率(145mg，白色固体)制备了标题化合物。
[0817] MS(ESI)m/z：220(M+H)+。
[0818] 胺33：2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙胺盐酸盐
[0819] ＜步骤1＞：(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[0820] 用3-氟-4-(三氟甲氧基)苯酚(150mg，0.77mmol)和(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(206mg，0.92mmol)，利用与胺15的步骤2相似的方法，以89％的产率(230mg，无色油)制备了标题化合物。
[0821] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 7.24-7.17(1H，m)，6.73(1H，dd，J＝11.6，2.9Hz)，6.66(1H，ddd，J＝9.0，2.9，1.5Hz)，4.93(1H，br.s)，4.00(2H，t，J＝5.2Hz)，3.53(2H，q，J＝
5.2Hz)，1.45(9H，s)，MS(ESI)m/z：340(M+H)+。
5.2Hz)，1.45(9H，s)，MS(ESI)m/z：340(M+H)+。
[0822] ＜步骤2＞：2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙胺盐酸盐
[0823] 用(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(230m，0.68mmol，步骤1)，利用与胺5的步骤2相似的方法，以83％的产率(156mg，白色固体)制备了标题化合物。
[0824] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)delta 8.25(3H，br.s)，7.57-7.49(1H，m)，7.18(1H，dd，J＝12.3，3.0Hz)，6.92(1H，ddd，J＝9.2，3.0，1.6Hz)，4.24(2H，t，J＝5.0Hz)，3.21(2H，t，J＝+5.0Hz)，MS(ESI)m/z：240(M+H) 。
[0825] 胺34：2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙胺盐酸盐
[0826] ＜步骤1＞：(2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[0827] 用3-氟-4-(三氟甲基)苯酚(50mg，0.28mmol)和(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(81mg，0.36mmol)，利用与胺15的步骤2相似的方法，以87％的产率(78mg，无色油)制备了标题化合物。
[0828] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 7.50(1H，t，J＝8.4Hz)，6.79-6.63(2H，m)，4.94(1H，br.s)，4.05(2H，t，J＝5.1Hz)，3.55(2H，q，J＝5.1Hz)，1.45(9H，s)，MS(ESI)m/z：324(M+H)+。
[0829] ＜步骤2＞：2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙胺盐酸盐
[0830] 用(2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(78mg，0.24mmol，步骤1)，利用与胺5的步骤2相似的方法，以93％的产率(58mg，白色固体)制备了标题化合物。
[0831] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)delta 8.18(3H，br.s)，7.73(1H，t，J＝8.8Hz)，7.18(1H，dd，J＝12.7，2.2Hz)，7.00(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，4.29(2H，t，J＝5.1Hz)，3.24(2H，t，J＝5.1Hz)，MS(ESI)m/z：224(M+H)+。
[0832] ＜羧酸部分＞
[0833] 羧酸1：2-丙酰胺基异烟酸
[0834] ＜步骤1＞：2-丙酰胺基异烟酸甲酯
[0835] 向在吡啶(22mL)中搅拌的2-氨基异烟酸甲酯(1.00g，6.57mmol)溶液中，在0℃下加入丙酰氯(0.69mL，7.89mmol)。在0℃下搅拌2小时后，将反应混合物倒入2M盐酸(100mL)中，并用EtOAc(100mL)萃取。有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到了1.07g(78％产率)的标题化合物，为黄色固体。该物质未进行进一步的纯化，而直接用于下一个反应(步骤
2)中。
2)中。
[0836] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta 10.71(1H，s)，8.60(1H，s)，8.47(1H，d，J＝5.1Hz)，7.50(1H，dd，J＝5.1，1.1Hz)，3.88(3H，s)，2.40(2H，q，J＝7.7Hz)，1.06(3H，t，J＝
7.7Hz)，MS(ESI)m/z：209(M+H)+。
7.7Hz)，MS(ESI)m/z：209(M+H)+。
[0837] ＜步骤2＞：2-丙酰胺基异烟酸
[0838] 将2-丙酰胺基异烟酸甲酯(1.07g，5.15mmol)、2M氢氧化钠水溶液(5mL)及甲醇(25mL)的混合液在50℃下搅拌了2小时。蒸发去除甲醇后，将溶液用2M盐酸酸化，并用EtOAc进行了萃取。将有机层用硫酸钠进行干燥并在真空中进行了浓缩。将残留固体用四氢呋喃
和正己烷清洗，得到了0.76g(76％产率)的标题化合物，为白色固体。
和正己烷清洗，得到了0.76g(76％产率)的标题化合物，为白色固体。
[0839] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta 10.65(1H，s)，8.57(1H，s)，8.44(1H，d，J＝5.1Hz)，7.48(1H，d，J＝5.1Hz)，2.40(2H，q，J＝7.3Hz)，1.06(3H，t，J＝7.3Hz)，MS(ESI)m/z：195(M+H)+。
[0840] 羧酸2：2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酸
[0841] ＜步骤1＞：2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酸甲酯
[0842] 用2-氨基异烟酸甲酯(1.20g，7.89mmol)和环丙烷羰基氯，利用与羧酸1的步骤1相似的方法，以92％的产率(1.60g，黄色固体)制备了标题化合物。
[0843] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta 8.73(1H，s)，8.39(1H，d，J＝4.4Hz)，8.28(1H，br.s)，7.59(1H，dd，J＝5.1，1.4Hz)，3.93(3H，s)，1.59-1.50(1H，m)，1.17-1.12(2H，m)，+ -0.96-0.89(2H，m)，MS(ESI)m/z：221(M+H) ，219(MH) 。
[0844] ＜步骤2＞：2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酸
[0845] 用2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酸甲酯(1.60g，7.27mmol，步骤1)，利用与羧酸1的步骤2相似的方法，以94％的产率(1.41g，为白色固体)制备了标题化合物。
[0846] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta 11.02(1H，s)，8.57(1H，s)，8.47(1H，d，J＝5.1Hz)，7.49(1H，dd，J＝5.1，1.5Hz)，2.07-1.98(1H，m)，0.85-0.79(4H，m)，MS(ESI)m/z：
207(M+H)+，205(MH)-。
207(M+H)+，205(MH)-。
[0847] 羧酸3：2-异丁酰胺基异烟酸
[0848] ＜步骤1＞：2-异丁酰胺基异烟酸甲酯
[0849] 用2-氨基异烟酸甲酯(2.00g，10.6mmol)和异丁酰氯，利用与羧酸1的步骤1相似的方法，以93％的产率(2.20g，黄色固体)制备了标题化合物。
[0850] 1H-NMR(270MHz，CDCl3)delta 8.78(1H，s)，8.39(1H，d，J＝5.3Hz)，7.99(1H，br.s)，7.60(1H，dd，J＝5.3，1.3Hz)，3.94(3H，s)，2.58(1H，septet，J＝7.3Hz)，1.28(6H，d，J＝7.3Hz)，MS(ESI)m/z：223(M+H)+。
[0851] ＜步骤2＞：2-异丁酰胺基异烟酸
[0852] 用2-异丁酰胺基异烟酸甲酯(2.20g，7.27mmol，步骤1)，利用与羧酸1的步骤2相似的方法，以87％的产率(1.79g，为白色固体)制备了标题化合物。
[0853] 1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)delta 10.65(1H，s)，8.60(1H，s)，8.47(1H，d，J＝5.3Hz)，7.50(1H，dd，J＝5.3，1.3Hz)，2.77(1H，septet，J＝6.6Hz)，1.10(6H，d，J＝6.6Hz)，MS(ESI)m/z：207(MH)-。
[0854] 羧酸4：2-乙酰胺基-6-甲基异烟酸
[0855] ＜步骤1＞：2-乙酰胺基-6-甲基异烟酸甲酯
[0856] 将甲基2-氯-6-甲基异烟酸甲酯(2.00g，10.8mmol)、乙酰胺(1.27g，21.6mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.20g，0.22mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.37g，0.65mmol)、磷酸三钾(2.74g，12.9mmol)及1,4-二恶烷(26mL)的混合物，用微波辐射在150℃下加热1小时。冷却至室温后，利用硅藻土垫过滤混合物。在减压下浓缩滤液，并对残留物用硅胶柱层析法进行纯化，并用正己烷/EtOAc(4:1至1:3)洗提，得到了1.99g(产
率89％)的标题化合物，为黄色固体。
率89％)的标题化合物，为黄色固体。
[0857] 1H-NMR(270MHz，CDCl3)delta 8.50(1H，br.s)，8.17(1H，br.s)，7.47(1H，br.s)，3.94(3H，s)，2.50(3H，s)，2.22(3H，s)，MS(ESI)m/z：209(M+H)+。
[0858] ＜步骤2＞：2-乙酰胺基-6-甲基异烟酸
[0859] 将2-乙酰胺基-6-甲基烟酸甲酯(1.99g，9.56mmol，步骤1)、0.5M氢氧化钠溶液(20mL，10.0mmol)及四氢呋喃(64mL)的混合物，在室温下搅拌2.5小时。将混合物用2M盐酸酸化，蒸发去除有机溶剂。过滤收集沉淀物，将其用二异丙醚清洗，得到0.81g(44％产率)的标题化合物，为浅黄色固体。
[0860] 1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)delta 10.60(1H，s)，8.34(1H，s)，7.36(1H，s)，2.45(3H，s)，2.08(3H，s)，MS(ESI)m/z：195(M+H)+。
[0861] 羧酸5：2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酸
[0862] ＜步骤1＞：2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酸甲酯
[0863] 用2-氯-6-甲基烟酸甲酯(1.00g，5.39mmol)和异丁酰胺，利用与羧酸4的步骤1相似的方法，以定量产率(1.27g，黄色糖浆)制备了标题化合物。
[0864] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta 8.57(1H，s)，7.89(1H，br.s)，7.47(1H，s)，3.93(3H，s)，2.54(1H，septet，J＝6.6Hz)，2.51(3H，s)，1.27(6H，d，J＝6.6Hz)，MS(ESI)m/z：237(M++H) 。
[0865] ＜步骤2＞：2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酸
[0866] 用2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酸甲酯(1.00g，5.39mmol，步骤1)，利用与羧酸1的步骤2相似的方法，以88％的产率(1.05g，浅粉色固体)制备了标题化合物。
[0867] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta 10.58(1H，s)，8.39(1H，s)，7.37(1H，s)，2.74(1H，septet，J＝6.6Hz)，2.46(3H，s)，1.06(6H，d，J＝6.6Hz)，MS(ESI)m/z：223(M+H)+。
[0868] 羧酸6：2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基嘧啶-4-羧酸
[0869] ＜步骤1＞：2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯
[0870] 用2-氯-6-甲基嘧啶-4-羧酸(3.00g，16.1mmol)和环丙烷甲酰胺，利用与羧酸4的步骤1相似的方法，以71％的产率(2.70g，棕色油)制备了标题化合物。
[0871] MS(ESI)m/z：236(M+H)+，234(M-H)-。
[0872] ＜步骤2＞：2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基嘧啶-4-羧酸
[0873] 用2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯(2.70g，11.5mmol，步骤1)，利用与羧酸4步骤2相似的方法以73％的产率(1.85g，为浅黄色固体)。
[0874] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta 11.16(1H，s)，2.48(3H，s)，2.18-2.09(1H，m)，0.86-0.82(4H，m)，MS(ESI)m/z：222(M+H)+。
[0875] 羧酸7：2-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-羧酸
[0876] ＜步骤1＞：2-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-羧酸甲酯
[0877] 2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯(1.50g，8.69mmol)和环丙烷甲酰胺在羧酸中的步骤1的酸4通过相似的方法，以定量产率(1.93g，浅黄色固体)制备了标题化合物。
[0878] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta 8.86(1H，d，J＝5.1Hz)，8.38(1H，br.s)，7.67(1H，d，J＝5.1Hz)，4.03(3H，s)，2.20-2.08(1H，m)，1.23-1.18(2H，m)，0.99-0.93(2H，m)，MS(ESI)m/z：222(M+H)+。
[0879] ＜步骤2＞：2-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-羧酸
[0880] 用2-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-羧酸甲酯(1.93g，8.72mmol，步骤1)，利用与羧酸4的步骤2相似的方法以66％的产率(1.19g，灰白色固体)制备了标题化合物。
[0881] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta 11.20(1H，s)，8.89(1H，d，J＝4.4Hz)，7.63(1H，d，J＝4.4Hz)，2.20-2.10(1H，m)，0.83(4H，d，J＝6.6Hz)，MS(ESI)m/z：206(MH)-。
[0882] 羧酸8：2-丁酰胺基异烟酸
[0883] ＜步骤1＞：2-丁酰胺基异烟酸甲酯
[0884] 用2-氨基异烟酸甲酯(2.00g，10.6mmol)和丁酰氯，利用与羧酸1的步骤1相似的方法，以82％的产率(1.94g，为白色固体)制备了标题化合物。
[0885] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta 8.76(1H，s)，8.39(1H，d，J＝5.1Hz)，8.08(1H，br.s)，7.60(1H，dd，J＝5.1，1.5Hz)，3.95(3H，s)，2.41(2H，t，J＝7.3Hz)，1.80(2H，sextet，J＝7.3Hz)，1.02(3H，t，J＝7.3Hz)，MS(ESI)m/z：223(M+H)+。
[0886] ＜步骤2＞：2-丁酰胺基异烟酸
[0887] 用2-丁酰胺基异烟酸盐(1.94g，8.71mmol，步骤1)，利用与羧酸1的步骤2相似的方法，以76％的产率(1.28g，白色固体)，制备了标题化合物。
[0888] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta 10.66(1H，s)，8.58(1H，s)，8.45(1H，d，J＝5.1Hz)，7.48(1H，dd，J＝5.1，1.5Hz)，2.37(2H，t，J＝7.3Hz)，1.59(2H，sextet，J＝7.3Hz)，
0.89(3H，t，J＝7.3Hz)，MS(ESI)m/z：209(M+H)+，207(MH)-。
0.89(3H，t，J＝7.3Hz)，MS(ESI)m/z：209(M+H)+，207(MH)-。
[0889] 羧酸9：2-季戊酰胺基异烟酸
[0890] ＜步骤1＞：2-季戊酰胺异烟酸甲酯
[0891] 用2-氨基异烟酸甲酯(1.00g，5.30mmol)和三甲基乙酰氯，利用与羧酸1的步骤1相似的方法，以定量产率(1.25g，无色糖浆)制备了标题化合物。
[0892] 1H-NMR(270MHz，CDCl3)delta 8.81(1H，s)，8.39(1H，d，J＝5.3Hz)，8.24(1H，br.s)，7.61(1H，dd，J＝5.3，1.3Hz)，3.94(3H，s)，1.35(9H，s)。
[0893] ＜步骤2＞：2-季戊酰胺异烟酸
[0894] 用2-季戊酰胺异烟酸甲酯制备(1.25g，5.30mmol，步骤1)，利用与羧酸1的步骤2相似的方法，以61％的产率(0.72g，白色固体)制备了标题化合物。
[0895] 1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)delta 10.07(1H，s)，8.55(1H，s)，8.49(1H，d，J＝5.3Hz)，7.53(1H，d，J＝5.3Hz)，1.25(9H，s)，MS(ESI)m/z：223(M+H)+。
[0896] 羧酸10：2-甲基-6-丙酰胺基异烟酸
[0897] ＜步骤1＞：2-甲基-6-丙酰胺基异烟酸甲酯
[0898] 用2-氯-6-异烟酸甲酯(3.00g，16.2mmol)和丙酰胺与羧酸4步骤1的酸相似的方法，以60％的产率(2.16g，浅黄色固体)制备了标题化合物。
[0899] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.55(1H，s)，7.93(1H，br.s)，7.47(1H，s)，3.93(3H，s)，2.51(3H，s)，2.44(2H，q，J＝7.3Hz)，1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，MS(ESI)m/z：223(M+H)+。
[0900] ＜步骤2＞：2-甲基-6-丙酰胺基异烟酸
[0901] 用2-甲基-6-丙酰胺基异烟酸甲酯(2.16g，9.72mmol，步骤1)与羧酸1的步骤2相似的方法，以96％的产率(1.95g，白色固体)制备了标题化合物。
[0902] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta 10.60(1H，s)，8.40(1H，s)，7.38(1H，s)，2.47(3H，s)，2.40(2H，q，J＝7.3Hz)，1.06(3H，t，J＝7.3Hz)，MS(ESI)m/z：209(M+H)+。
[0903] 羧酸11：2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基异烟酸
[0904] ＜步骤1＞：2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基异烟酸甲酯
[0905] 用2-氯-6-甲基异烟酸甲酯(1.5g，8.1mmol)和环丙烷甲酰胺，利用与羧酸4的步骤1相似的方法，以66％的产率(1.3g，浅黄色固体)制备了标题化合物。
[0906] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta 8.52(1H，s)，8.17(1H，br.s)，7.46(1H，s)，3.92(3H，s)，2.52(3H，s)，1.60-1.50(1H，m)，1.15-1.10(2H，m)，0.93-0.88(2H，m)，MS(ESI)m/z：235(M+H)+，233(MH)-。
[0907] ＜步骤2＞：2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基异烟酸
[0908] 用2-(环丙烷甲酰胺基)-6-甲基异烟酸甲酯(1.3g，5.3mmol，步骤1)，利用与羧酸1的步骤2相似的方法，以89％的产率(1.1g，白色固体)制备了标题化合物。
[0909] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta 10.96(1H，s)，8.38(1H，s)，7.37(1H，s)，2.48(3H，+ -s)，2.04-1.90(1H，m)，0.83-0.70(4H，m)，MS(ESI)m/z：221(M+H) ，219(MH) 。
[0910] 羧酸12：2-乙酰胺基-6-甲基嘧啶-4-羧酸
[0911] ＜步骤1＞：2-乙酰胺基-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯
[0912] 2-氯-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯(1.0g，5.4mmol)和乙酰胺，利用与羧酸4的步骤1相似的方法，产率68％(0.76g，黄色固体)制备了标题化合物。
[0913] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta 8.01(1H，br.s)，7.54(1H，s)，4.00(3H，s)，2.59(3H，s)，2.53(3H，s)，MS(ESI)m/z：210(M+H)+。
[0914] ＜步骤2＞：2-乙酰胺基-6-甲基嘧啶-4-羧酸
[0915] 用2-乙酰胺基-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯(1.3g，5.3mmol，步骤1)，利用与羧酸4的步骤2相似的方法，以30％的产率(0.21g，黄色固体)制备了标题化合物。
[0916] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta 10.76(1H，s)，7.55(1H，s)，2.49(3H，s)，2.20(3H，s)，MS(ESI)m/z：196(M+H)+。
[0917] 羧酸13：6-甲基-2-丙酰胺基嘧啶-4-羧酸
[0918] ＜步骤1＞：6-甲基-2-丙酰胺基嘧啶-4-羧酸甲酯
[0919] 用2-氯-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯(1.0g，5.4mmol)和丙酰胺，利用与羧酸4的步骤1相似的方法，以61％的产率(0.73g，黄色固体)制备了标题化合物。
[0920] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta 8.05(1H，br.s)，7.54(1H，s)，4.00(3H，s)，2.77(2H，q，J＝7.3Hz)，2.59(3H，s)，1.24(3H，t，J＝7.3Hz)，MS(ESI)m/z：224(M+H)+。
[0921] ＜步骤2＞：6-甲基-2-丙酰胺基嘧啶-4-羧酸
[0922] 6-甲基-2-丙酰胺基嘧啶-4-羧酸甲酯(0.73g，3.3mmol，步骤1)，利用与羧酸4的步骤2相似的方法，以19％的产率(0.13g，黄色固体)制备了标题化合物。
[0923] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta 8.10(1H，br.s)，7.68(1H，s)，2.66(2H，q，J＝7.3Hz)，2.60(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，MS(ESI)m/z：210(M+H)+。
[0924] 羧酸14：2-异丁酰胺基-6-甲基嘧啶-4-羧酸
[0925] ＜步骤1＞：2-异丁酰胺基-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯
[0926] 用2-氯-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯(1.0g，5.4mmol)和异丁酰胺，利用与羧酸4的步骤1相似的方法，以88％的产率(1.1g，黄色固体)制备了标题化合物。
[0927] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta 8.22(1H，br.s)，7.56(1H，s)，4.01(3H，s)，2.90(1H，sep，J＝7.3Hz)，2.61(3H，s)，1.26(6H，d，J＝7.3Hz)，MS(ESI)m/z：238(M+H)+，236(MH)-。
[0928] ＜步骤2＞：2-异丁酰胺基-6-甲基嘧啶-4-羧酸
[0929] 2-异丁酰胺基-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯(1.1g，4.7mmol，步骤1)，利用与羧酸4的步骤2相似的方法，以46％的产率(0.49g，黄色固体)制备了标题化合物。
[0930] 1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)delta 10.89(1H，br.s)，7.55(1H，s)，2.84(1H，septet，J＝7.3Hz)，2.47(3H，s)，1.10(6H，d，J＝7.3Hz)，MS(ESI)m/z：224(M+H)+。
[0931] 羧酸15：2-(2-羟基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基异烟酸
[0932] ＜步骤1＞：2-(2-乙酰氧基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基异烟酸甲酯
[0933] 2-氯-6-甲基异烟酸甲酯(0.70g，3.8mmol)和1-胺基-2-甲基-1-氧代丙基-2-基乙酸酯，利用与羧酸4的步骤1相似的方法，以80％的产率(0.89g，黄色固体)制备了标题化合物。
[0934] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta 8.58(1H，s)，8.34(1H，br.s)，7.50(1H，s)，3.93(3Hs)，2.52(3H，s)，2.16(3H，s)，1.73(6H，s)，MS(ESI)m/z：295(M+H)+。
[0935] ＜步骤2＞：2-(2-羟基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基异烟酸
[0936] 2-(2-乙酰氧基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基异烟酸甲酯(0.83g，2.8mmol，步骤1)，利用与羧酸4的步骤2相似的方法，以80％的产率(0.54g，白色固体)制备了标题化合物。
[0937] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta 9.50(1H，br.s)，8.39(1H，s)，7.45(1H，s)，6.07(1H，br.s)，2.48(3H，s)，1.37(6H，s)，MS(ESI)m/z：239(M+H)+。
[0938] 合成部分的实施例
[0939] 实施例1：
[0940] 2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)丙基)异烟酰胺
[0941] 向2-(4-(三氟甲基)苯氧基)丙基-1-胺(15mg，0.068mmol，胺1)、2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酸(14mg，0.068mmol，羧酸2)及N,N-二异丙基乙胺(0.047mL，0.27mmol)在DMF(1mL)中的混合物中，在室温下加入HBTU(39mg，0.10mmol)。在60℃下搅拌2小时后，将混合物用EtOAc(6mL)稀释，用水清洗，并用硫酸钠进行了干燥。对有机层用NH-硅胶柱层析法进行纯化，并用EtOAc洗提，然后通过制备LC-MS而得到了8.6mg的标题化合物。
[0942] 对于其他实施例，根据与实施例1中所述的方法相似的方法，使用适当的胺和羧酸来制备(参考表2)。反应物为市售的材料或可通过本领域技术人员已知的常规方法获得，否则会在中间体合成部分中另有说明。
[0943] 通过LC-MS观察到的所有实施例的MS(正或负模式)和保留时间示于表3。在表2中，用于合成实施例的胺部分的各化学结构被描述为游离碱。表4示出实施例2、7、13、15、22、
35、42、53、68及96的1H-NMR。
35、42、53、68及96的1H-NMR。
[0944] {表2-1}
[0945]
[0946]
[0947] {表2-2}
[0948]
[0949]
[0950] {表2-3}
[0951]
[0952]
[0953] {表2-4}
[0954]
[0955]
[0956] {表2-5}
[0957]
[0958]
[0959] {表2-6}
[0960]
[0961] {表2-7}
[0962]
[0963] {表2-8}
[0964]
[0965] {表2-9}
[0966]
[0967] {表2-10}
[0968]
[0969] {表2-11}
[0970]
[0971] {表2-12}
[0972]
[0973] {表2-13}
[0974]
[0975] {表2-14}
[0976]
[0977] {表2-15}
[0978]
[0979] {表2-16}
[0980]
[0981] {表2-17}
[0982]
[0983] {表2-18}
[0984]
[0985] {表2-19}
[0986]
[0987] {表2-20}
[0988]
[0989] {表2-21}
[0990]
[0991] {表2-22}
[0992]
[0993] {表2-23}
[0994]
[0995] {表3-1}
[0996]
[0997]
[0998] {表3-2}
[0999]
[1000]
[1001] {表3-3}
[1002]
[1003]
[1004] {表4-1}
[1005]
[1006] {表4-2}
[1007]
[1008]
[1009] 药理分析
[1010] 对人体电压门控钠通道的体外活性
[1011] 对电压门控钠通道的化合物的抑制活性通过本领域中公知的方法来确定。
[1013] EFS-FRET分析
[1014] 该筛选用于确定化合物对人Nav1.7通道的作用，并且在FDSS(Hamamatsu Photonics)平台上以96孔板格式使用电场刺激(EFS)系统。膜电位的变化使用FRET染料对、DiSBAC2(3)及PTS18来进行监测。
[1015] 维持细胞：
[1016] 在T225烧瓶中培养表达人Nav1.7通道的CHO(中国仓鼠卵巢)细胞，在湿润的CO2(5％)培养箱中汇合至约80％。介质组合物由HAM/F12和Glutamax I、10％FCS、100单位/mL青霉素和100μg/mL潮霉素组成。
[1017] 规则：
[1018] -在进行实验之前，将每个细胞系(1×105细胞/孔)接种到96孔板中。
[1019] -在37℃，5％的CO2中培育24小时。
[1020] -用分析用缓冲液(140mM的NaCl、4.5mM的KCl、10mM的D-葡萄糖、2mM的CaCl2、1mM的MgCl2、及10mM的HEPES，用NaOH调整为pH 7.4)将各培养孔清洗两次。
[1021] -在分析用缓冲液中添加含有10μM的PTS18和0.06％Pluronic F-127的第一上样溶液(loading solution)。
[1022] -在室温下黑暗中培育培养板1小时。
[1023] -移除第一上样溶液，并将含有12.5μM的DiSBAC2(3)、1.25mM的酸性黄(Xylene Fast Yellow)及0.0075％Pluronic F-127的第二上样溶液添加至分析用缓冲液中。
[1024] -将培养板置于室温下黑暗中25分钟。
[1025] -将化合物溶液加入分析培养板中。
[1026] -在FDSS中设置分析培养板并将EFS装置放在培养板上。
[1027] -通过FDSS测量EFS诱导的荧光反应。
[1028] 使用在440nm处测得的强度的标准化比值分析数据并进行了报告。计算这些比值的步骤如下：
[1029] {数学式1}
[1030]
[1031] 该分析使用针对FDSS生成的数据设计的电脑化特定程序来实施。使用XLfit绘制荧光比值来确定每个化合物的IC50值。
[1032] 在上述分析中，所有测试的实施例化合物对Nav1.7均显示出小于约1μM的IC50值。优选的化合物在上述分析中，对Nav1.7显示出小于约0.5μM的IC50值。
[1033] 对Nav1.7的IC50值＜0.5μM的化合物：
[1034] 实施例2、3、4、5、6、7、9、10、12、13、14、15、16、19、21、22、23、25、26、28、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、49、54、56、57、58、59、60、61、64、65、66、
67、68、69、70、71、73、74、76、77、80、87、89、90、93、94、96、97、98、105、106、107、108、113、
114、115、116、117、119、123、126、127、128、129、130、131、132、133、134、138、139、140、141、
142、143、144、145、146、148、149、150、151、152及154。
67、68、69、70、71、73、74、76、77、80、87、89、90、93、94、96、97、98、105、106、107、108、113、
114、115、116、117、119、123、126、127、128、129、130、131、132、133、134、138、139、140、141、
142、143、144、145、146、148、149、150、151、152及154。
[1035] FRET分析
[1036] 该筛选用于确定化合物对人Nav1.8通道和人Nav1.5通道的作用，并且使用通过Hamamatsu Photonics的功能性药物筛选系统(FDSS)的细胞成像技术。膜电位的变化利用
荧光膜电位染料对即DiSBAC2(3)和CC2-DMPE，且使用FRET技术来监测。
荧光膜电位染料对即DiSBAC2(3)和CC2-DMPE，且使用FRET技术来监测。
[1037] 维持细胞：
[1038] 在T225烧瓶中培养表达人Nav1.8通道或人Nav1.5通道的HEK293细胞，在湿润的CO2(5％)培养箱中汇合至约80％。表现人Nav1.8的通道的HEK293细胞的介质组合物包括
Dulbecco's Modified Eagle Medium(高葡萄糖)培养基、10％胎牛血清(FCS)、100单位/mL青霉素、100μg/mL链霉素、200μg/mL Zeocin及500μg/mL遗传霉素。表现人Nav1.5通道的HEK293细胞维持在补充有10％胎牛血清(FCS)、100单位/mL青霉素、100μg/mL链霉素及500μg/mL遗传霉素的Dulbecco's Modified Eagle Medium(高葡萄糖)培养基中。
Dulbecco's Modified Eagle Medium(高葡萄糖)培养基、10％胎牛血清(FCS)、100单位/mL青霉素、100μg/mL链霉素、200μg/mL Zeocin及500μg/mL遗传霉素。表现人Nav1.5通道的HEK293细胞维持在补充有10％胎牛血清(FCS)、100单位/mL青霉素、100μg/mL链霉素及500μg/mL遗传霉素的Dulbecco's Modified Eagle Medium(高葡萄糖)培养基中。
[1039] 规则：
[1040] -在进行实验之前，将每个细胞系(1.5×104细胞/孔)接种到384孔板中。
[1041] -在37℃，5％的CO2中培育24小时。
[1042] -用#1缓冲液(140mM的NaCl、4.5mM的KCl、10mM的D-葡萄糖、2mM的CaCl2、1mM的MgCl2、及10mM的HEPES，用NaOH调整为pH 7.4)，且使用板式清洗器将各培养孔清洗两次。
[1043] -在#1缓冲液中添加含有7.5μM的CC2-DMPE和0.06％的Pluronic F-127的第一上样溶液。
[1044] -在室温下黑暗中培育培养板0.5小时。
[1045] -用#2缓冲液(160mM的Choline、10mM的D-葡萄糖、0.1mM的CaCl2、1mM的MgCl2、及10mM的HEPES，用KOH调整为pH 7.4)，且使用板式清洗器将各培养孔清洗两次。
[1046] -将含有75μM的DiSBAC2(3)、2.5mM的酸性黄(Xylene Fast Yellow)、10μM的溴氰菊酯或100μM的藜芦碱及0.02％Pluronic F-127的第二上样溶液添加至#2缓冲液中。
[1047] -将化合物溶液添加至分析培养板中，并在室温下黑暗中放置30分钟。
[1048] -通过FDSS监测添加#2缓冲液前后的荧光膜电位。
[1049] 使用在465nm和575nm处测得的强度的标准化比值分析数据并进行了报告。计算这些比值的步骤如下：
[1050] {数学式2}
[1051] FR＝(FI465最大值/FI575最小值)-(FI465B/FI575B)
[1052] “FR”＝荧光比值
[1053] “FI465B”＝在465nm处，荧光强度平均值作为基线(加成Na+配位体之前)
[1054] “FI575B”＝在575nm处，荧光强度平均值作为基线(加成Na+配位体之前)
[1055] “FI465最大值”＝Na+刺激后在465nm处的荧光强度的最大值
[1056] “FI575最小值”＝Na+刺激后在575nm处的荧光强度的最小值
[1057] {数学式3}
[1058]
[1059] 该分析使用针对FDSS生成的数据设计的电脑化特定程序来实施。使用XLfit绘制荧光比值来确定每个化合物的IC50值。
[1060] 在上述分析中，所有测试的实施例化合物对Nav1.7和/或Nav1.8均显示出小于约5μM的IC50值。优选的化合物在上述分析中，对Nav1.7和/或Nav1.8显示出小于约3μM的IC50值。
[1061] 实施例1的化合物对Nav1.8的IC50值为0.65μM。
[1062] 关于所有测试化合物，对Nav1.5的活性与对Nav1.7或Nav1.8的活性的比超过三倍。例如，实施例1的对Nav1.5的活性和对Nav1.8的活性分别超过30μM和0.65μM。
[1063] 电生理分析
[1064] 全细胞膜片钳制记录(whole cell patch clamp recording)用于评估Na通道阻断剂对人体的电压门控钠通道的效能或选择性。利用0.05％的胰蛋白酶(Trypsin)-EDTA或
Accutase解离Na通道表现细胞，然后在盖玻片上接种2-24小时。
Accutase解离Na通道表现细胞，然后在盖玻片上接种2-24小时。
[1065] 使用电压钳制放大器(Axon Instruments或HEKA electronik)在室温下进行手动胞膜片钳制记录。用P-97电极拉拔器(Sutter Instrument)拉拔电极。当细胞内溶液充满时电极电阻为1-3MΩ。电流在2-5kHz之间进行低通滤波，并在10kHz进行了数位取样。
[1066] 人Nav1.7和Nav1.5的细胞外溶液和细胞内溶液包括以下成分：
[1067] 细胞外记录溶液(mM)：135NaCl、5KCl、2CaCl2、1MgCl2、10HEPES及10葡萄糖，用NaOH调整为pH 7.4；及
[1068] 细胞内记录溶液(mM)：120CsF、15NaCl、10EGTA及10HEPES，用CsOH调整pH7.2。
[1069] 人Nav1.8的细胞外溶液和细胞内溶液包括以下成分：
[1070] 细胞外记录溶液(mM)：160NaCl、1KCl、2CaCl2、1MgCl2、10HEPES、及10葡萄糖，用NaOH调整为pH 7.4；及
[1071] 细胞内记录溶液(mM)：120CsF、30CsCl、1NaCl、10EGTA、及10HEPES，用CsOH调整为pH7.2。
[1072] 双脉冲规则
[1073] 建构全细胞结构后，细胞被监测至少10分钟，以使细胞用移液管溶液进行透析。为了评估测试化合物的抑制作用，将细胞钳制在-100或-120mV。将脉冲调节至0mV的第一测试脉冲(测试1脉冲)施用8秒，此时约50％通道失活，接着在-100或-120mV下经历10或20毫秒的恢复期并且第二脉冲至0mV(测试2脉冲)。指令脉冲以30秒的间隔传输。连续施用测试化
合物溶液。
合物溶液。
[1074] 测试1和测试2脉冲诱发的峰值电流用Clampex(Axon Instruments)或Pulse+Pulse Fit(HEKA)进行取样。在每种条件结束时，从3个数据点计算基于载体或测试化合物
的平均峰值电流。测试化合物的抑制效果(抑制百分率)测试计算如下；
的平均峰值电流。测试化合物的抑制效果(抑制百分率)测试计算如下；
[1075] {数学式4}
[1076] 抑制率％＝[1-平均峰值电流(化合物)/平均峰值电流(载体)]X100
[1077] 绘制相对于测试浓度的测试1或测试2脉冲中在峰值电流的抑制效果(抑制百分率)，并用Hill方程式计算测试1(封闭IC50值)或测试2(失活IC50值)的IC50值。使用XLfit(版本5.2.0.0)进行了数据分析。
[1078] 测试化合物的使用-依赖性抑制
[1079] 建构全细胞结构后，细胞被监测至少10-15分钟，以使细胞用移液管溶液进行透析。将细胞保持在膜电位，此时大约10至20％的通道失活。在不存在或存在测试化合物的情况下，将持续10毫秒的0mV的测试脉冲，在10Hz施加100次。用Clampex(Axon Instruments)或Pulse+Pulse Fit(HEKA)程序来进行数据采集。
[1080] 测试化合物的使用依赖性活性示为“持续性抑制(Tonic inhibition)”和“短暂性抑制(Phasic inhibition)”。
[1081] 通过以下方程式计算持续性抑制：
[1082] {数学式5}
[1083] 持续性抑制率(％)＝(1-I首次/化合物/I首次/对照)X100％
[1084] 其中I首次/化合物和I首次/对照为分别在载体对照和测试化合物存在条件下通过首次脉冲引发的峰值电流振幅。
[1085] 暂时性抑制定义为在测试化合物的存在下，重复脉冲施用期间的总电流减少，并通过以下方程式计算：
[1086] {数学式6}
[1087] 短暂性抑制率(％)＝(1-I第100次/化合物/I第100次/对照)X100％
[1088] 其中I第100次/对照和I第100次/化合物/为分别在载体对照和测试化合物存在条件下通过第100次脉冲引发的峰值电流振幅。
[1089] 预估IC50值(Est.IC50值)通过以下方程式计算，假设化合物与Na通道经由常规的1∶1结合模型相互作用。
[1090] {数学式7}
[1091] 预估IC50值＝(100/抑制率％-1)X[测试剂量]
[1092] 对测试化合物的静止状态(Kr)和失活状态(Ki)的亲和力
[1093] 标准化的稳态失活曲线是以2秒(针对载体)或60秒(针对药物)的调节脉冲施加至不同的电位后立即将测试脉冲施加至-10mV来构建的。在针对Nav1.7的-120mV至0mV的调节
电位范围内，峰值电流被绘制为最大电流的一部分。利用玻尔兹曼拟合法(Boltzmann
fits)预估V1/2和k值。测试化合物对Na通道的静止状态的亲和力(K静止或Kr)通过从-130mV的负测试电位去极化测试脉冲来进行预估，此时几乎所有通道处于静止状态。Kr值通过常
规的1∶1结合模型来计算：
电位范围内，峰值电流被绘制为最大电流的一部分。利用玻尔兹曼拟合法(Boltzmann
fits)预估V1/2和k值。测试化合物对Na通道的静止状态的亲和力(K静止或Kr)通过从-130mV的负测试电位去极化测试脉冲来进行预估，此时几乎所有通道处于静止状态。Kr值通过常
规的1∶1结合模型来计算：
[1094] {数学式8}
[1095] K静止(Kr)＝{[药物]I最大值，药物/(I最大值，对照-I最大值，药物)}
[1096] 其中K静止(Kr)为静止状态的解离常数，[药物]为化合物浓度。I最大值，对照和I最大值，药物分别为在不存在化合物和存在化合物的条件下的峰值电流。
[1097] 测试化合物对Na通道的失活状态的亲和力(K失活或Ki)从化合物诱发的稳态失活曲线的向左移位中预估。化合物与失活状态的通道的相互作用通过下述方程式计算：
[1098] {数学式9}
[1099] K失活(Ki)＝{[药物]/((1+[药物]/Kr)*exp(-ΔV/k)-1)}
[1100] 其中K失活(＝Ki)为失活状态的解离常数。Δ为玻尔兹曼曲线的最大电压半值的化合物诱发电压移位，k为存在化合物的条件下的斜率系数。
[1101] 在移液管拉拔器上将玻璃移液管拉至1-2μm的吸头直径。将细胞内溶液充填于移液管，沿其长度插入氯化银线，然后将其连接到电压钳制放大器(Axon Instruments或HEKA electronik)的探头。细胞外记录溶液包括(mM)：140NaCl、5KCl、2CaCl2、1MgCl2、10HEPES、及
10葡萄糖，用NaOH调整为pH 7.4。细胞内记录溶液包括(mM)：120CsF、15NaCl、10EGTA及
10HEPES，用CsOH调整为pH7.2；在将移液管吸头插入浴槽中时，注意到移液管阻力(可接受的范围在1-3MΩ之间)。移液管和浴液之间的接合电位在放大器上归零。在建构全细胞结构后，在开始记录之前，需要约10分钟使移液管溶液在细胞内平衡。电流在2-5kHz之间进行低通滤波，并在10kHz进行了数位取样。
10葡萄糖，用NaOH调整为pH 7.4。细胞内记录溶液包括(mM)：120CsF、15NaCl、10EGTA及
10HEPES，用CsOH调整为pH7.2；在将移液管吸头插入浴槽中时，注意到移液管阻力(可接受的范围在1-3MΩ之间)。移液管和浴液之间的接合电位在放大器上归零。在建构全细胞结构后，在开始记录之前，需要约10分钟使移液管溶液在细胞内平衡。电流在2-5kHz之间进行低通滤波，并在10kHz进行了数位取样。
[1102] 标准化的稳态失活曲线是以2秒(针对载体)或60秒(针对药物)调节脉冲施加至不同的电位后立即将测试脉冲施加至-10mV来构建的。在针对Nav1.3为-120mV至-40mV，针对
Nav1.7为-130mV至-60mV的调节电位范围内，峰值电流被绘制为最大电流的一部分。利用玻尔兹曼拟合法预估V1/2和k值。药物对Na通道的静止状态的亲和力(K静止或Kr)通过从-120
或-130mV的负测试电位以30微秒测试脉冲来进行预估，此时几乎所有通道处于静止状态。
Kr值通过常规的1∶1结合模型来计算：
Nav1.7为-130mV至-60mV的调节电位范围内，峰值电流被绘制为最大电流的一部分。利用玻尔兹曼拟合法预估V1/2和k值。药物对Na通道的静止状态的亲和力(K静止或Kr)通过从-120
或-130mV的负测试电位以30微秒测试脉冲来进行预估，此时几乎所有通道处于静止状态。
Kr值通过常规的1∶1结合模型来计算：
[1103] {数学式10}
[1104] K静止(Kr)＝{[药物]I最大值，药物/(I最大值，对照-I最大值，药物)}
[1105] 其中K静止(Kr)为静止状态的解离常数，[药物]为化合物浓度。I最大值，对照和I最大值，药物分别为在不存在化合物和存在化合物的条件下的峰值电流：
[1106] 药物对Na通道的失活状态的亲和力(K失活或Ki)通过化合物的可用性曲线的变化预估。通过以下方程式评估化合物与失活状态的通道的相互作用：
[1107] {数学式11}
[1108] K失活(Ki)＝{[药物]/((1+[药物]/Kr)*exp(-ΔV/k)-1)}
[1109] 其中K失活(＝Ki)为失活状态的解离常数。Δ为玻尔兹曼曲线的最大电压半值的化合物诱发电压移位，k为存在化合物的条件下的斜率系数。
[1110] 所有经测试的本发明的化合物在该模型中均显示出有效的活性。例如，针对Nav1.7的实施例3和实施例4的活性(Ki)分别为0.96μM和0.52μM。
[1111] 体内分析
[1112] 慢性压迫性损伤(CCI)诱发的大鼠静态触摸痛
[1113] 7周龄的雄性SD(Sprague-Dawley)大鼠购自Charles River Japan Inc.，并且以12小时亮/暗周期(07:00点开始点亮)，每笼两只分组饲养，允许自由摄食饮水。通过von
Frey hair(VFH)测试评估CCI诱发的静态触摸痛。根据BennettGJ和XieYK(Pain 1988,33：
87-107)的方法进行手术。通过腹膜内注射戊巴比妥钠麻醉动物。左侧坐骨神经暴露在大腿中部水平，组织无粘连，并且使用4-0丝线在其周围松弛地扎上四个结扎线。缝合切口，准备软物，让大鼠在笼子中恢复。除坐骨神经结扎外，以相同方式进行假手术(Sham
operation)。将动物各自放置在升高的网格上的Plexiglas测试室中，以在测试日前让动物适应。在术后(POD)第14-28天，使用具有0.4、0.6、1、2、4、6、8及15g力的一系列经校准的VFH(Semmes-Winstein单丝)进行评估。根据Chaplan SR等人描述的改进的Dixon上下方法，VFH以2g力开始在上升或下降中施加(J Neurosci Methods 1994,53：55-63)。每个VFH以稳定
向上的压力出现在经手术的后爪的跖面，直到弯曲约6秒。当没有缩爪的情况下，会施加更强的刺激。当有缩爪的情况下，接下来会选择较弱的刺激。在从阳性到阴性的初始变化之后或从阴性到阳性的初始变化之后再施加4次刺激。使用以下方程式将阳性和阴性反应的6分
模式转换为50％缩爪阈值(PWT)：
Frey hair(VFH)测试评估CCI诱发的静态触摸痛。根据BennettGJ和XieYK(Pain 1988,33：
87-107)的方法进行手术。通过腹膜内注射戊巴比妥钠麻醉动物。左侧坐骨神经暴露在大腿中部水平，组织无粘连，并且使用4-0丝线在其周围松弛地扎上四个结扎线。缝合切口，准备软物，让大鼠在笼子中恢复。除坐骨神经结扎外，以相同方式进行假手术(Sham
operation)。将动物各自放置在升高的网格上的Plexiglas测试室中，以在测试日前让动物适应。在术后(POD)第14-28天，使用具有0.4、0.6、1、2、4、6、8及15g力的一系列经校准的VFH(Semmes-Winstein单丝)进行评估。根据Chaplan SR等人描述的改进的Dixon上下方法，VFH以2g力开始在上升或下降中施加(J Neurosci Methods 1994,53：55-63)。每个VFH以稳定
向上的压力出现在经手术的后爪的跖面，直到弯曲约6秒。当没有缩爪的情况下，会施加更强的刺激。当有缩爪的情况下，接下来会选择较弱的刺激。在从阳性到阴性的初始变化之后或从阴性到阳性的初始变化之后再施加4次刺激。使用以下方程式将阳性和阴性反应的6分
模式转换为50％缩爪阈值(PWT)：
[1114] {数学式12}
[1115] 50％PWT(g)＝(10[xf+δ])/10,000
[1116] 其中Xf为最后使用的VFH的值(对数单位)，k为阳性/阴性反应模式下的表格值，δ为对数单位的刺激之间的平均差(在此为0.224)。
[1117] 在直到刺激光谱结束为止，连续观察到阳性或阴性反应的情况下，分别给定0.25和15g的值。选择经CCI手术表现出静态触摸痛(50％PWT＜4g)的动物用于评估，并进行随机化以使所有组接近平均50％PWT。向其全身给药本发明的化合物或其载体。进行测量之前，使大鼠熟悉测试箱至少20分钟。给药化合物后经过适当时间后测量50％PWT。与载体组(对
照组)相比，通过独立t检验或单因素方差分析(ANOVA)及Dunnett的事后检验进行统计分
析。
照组)相比，通过独立t检验或单因素方差分析(ANOVA)及Dunnett的事后检验进行统计分
析。
[1118] 所有经测试的本发明的化合物在该模型中均显示出有效的活性。
[1119] 完全弗氏佐剂(CFA)诱发的大鼠体温痛觉过敏
[1120] 6周龄的雄性SD大鼠购自Charles River Japan Inc.，并且以12小时亮/暗周期(07：00点开始点亮)，每笼两只分组饲养，允许自由摄食饮水。如Hargreaves K等人所述的使用足底测试装置(Ugo Basile)评估CFA诱发的体温痛觉过敏(Pain 1988,32：77-88)。将
动物置于由高架玻璃台上的包括独立测试箱的装置中，并使其适应至少10分钟。在熟悉之
后，将移动辐射热源置于桌子下方，并且将热刺激施加至右后爪的跖面。移走其后爪的潜伏期定义为以秒计的缩爪潜伏期(PWL)。截止点设定为30秒，以防止组织损伤。制备了在液体石蜡中结核分枝杆菌H37 RA的浓度为2-3mg/mL的CFA。在用70％乙醇消毒后，对大鼠的右后爪实施100μL的CFA(200-300μg)足底注射。注射CFA两天后，以与上述相同的方式测量PWL。
选择通过CFA注射显示PWL(痛觉过敏)降低的动物用于评估，并进行随机化以使所有组接近
平均PWL。向其全身给药本发明的化合物或其载体。在每次测量之前，使大鼠熟悉该装置至少10分钟。在给药化合物后的适当时间测量PWL。与载体组相比，通过独立t检验或ANOVA及Dunnett的事后检验进行统计分析。
动物置于由高架玻璃台上的包括独立测试箱的装置中，并使其适应至少10分钟。在熟悉之
后，将移动辐射热源置于桌子下方，并且将热刺激施加至右后爪的跖面。移走其后爪的潜伏期定义为以秒计的缩爪潜伏期(PWL)。截止点设定为30秒，以防止组织损伤。制备了在液体石蜡中结核分枝杆菌H37 RA的浓度为2-3mg/mL的CFA。在用70％乙醇消毒后，对大鼠的右后爪实施100μL的CFA(200-300μg)足底注射。注射CFA两天后，以与上述相同的方式测量PWL。
选择通过CFA注射显示PWL(痛觉过敏)降低的动物用于评估，并进行随机化以使所有组接近
平均PWL。向其全身给药本发明的化合物或其载体。在每次测量之前，使大鼠熟悉该装置至少10分钟。在给药化合物后的适当时间测量PWL。与载体组相比，通过独立t检验或ANOVA及Dunnett的事后检验进行统计分析。
[1121] 所有经测试的本发明的化合物在该模型中均显示出有效的活性。
[1122] CFA诱发的大鼠负重减少
[1123] 7周龄的雄性SD大鼠购自Charles River Japan Inc.，并且以12小时亮/暗周期(07:00点开始点亮)，每笼两只分组饲养，允许自由摄食饮水。使用双足平衡测痛仪(Linton Instrumentation)评估CFA诱发的负重(WB)减少。在CFA注射日前，动物熟悉了带有双足平
衡测痛仪的塑料外壳。在CFA注射当天，使用测痛仪测量3次每只大鼠的各后爪的重量分布，并且重量分布的差异，即右(注射)爪的重量减去左(未注射)爪的重量，被定义为以g计的WB不足值。每次测量的持续时间调整为3秒。制备了在液体石蜡中结核分枝杆菌H37RA的浓度
为2-3mg/mL的CFA。在用70％乙醇消毒后，对大鼠的右后爪实施100μL的CFA(200-300μg)足底注射。注射CFA两天后，测量每只后爪的重量分布，并以与上述相同的方式计算WB不足值。
选择通过CFA注射显示WB不足的减少(＞30％)的动物用于评估并随机化为在所有组中近乎
相等。向其全身给药本发明的化合物或其载体。在给药化合物后的适当时间测量每只后爪
的重量分布，并如前所述计算WB不足值。与载体组相比，通过独立t检验或ANOVA及Dunnett的事后检验进行统计分析。
衡测痛仪的塑料外壳。在CFA注射当天，使用测痛仪测量3次每只大鼠的各后爪的重量分布，并且重量分布的差异，即右(注射)爪的重量减去左(未注射)爪的重量，被定义为以g计的WB不足值。每次测量的持续时间调整为3秒。制备了在液体石蜡中结核分枝杆菌H37RA的浓度
为2-3mg/mL的CFA。在用70％乙醇消毒后，对大鼠的右后爪实施100μL的CFA(200-300μg)足底注射。注射CFA两天后，测量每只后爪的重量分布，并以与上述相同的方式计算WB不足值。
选择通过CFA注射显示WB不足的减少(＞30％)的动物用于评估并随机化为在所有组中近乎
相等。向其全身给药本发明的化合物或其载体。在给药化合物后的适当时间测量每只后爪
的重量分布，并如前所述计算WB不足值。与载体组相比，通过独立t检验或ANOVA及Dunnett的事后检验进行统计分析。
[1124] 所有经测试的本发明的化合物在该模型中均显示出有效的活性。
[1125] 爪切口诱发的大鼠静态触摸痛
[1126] 7周龄的雄性SD大鼠购自Charles River Japan Inc.，并且以12小时亮/暗周期(07:00点开始点亮)，每笼两只分组饲养，允许自由摄食饮水。通过VFH测试评估爪切口诱发的静态触摸痛。根据Brennan等人描述的方法进行手术。(Pain 1996,64：493-501)。最初在麻醉室中用3～4％异氟醚/O2混合物麻醉动物，经由鼻锥递送并保持在2～3％。右后爪的跖面用7.5％聚维酮碘溶液灭菌。经爪子的足底部分的皮肤和筋膜，用11号刀片切出1cm的纵
向切口，从足跟近端边缘切开0.5cm并向脚趾延伸。跖肌使用镊子被抬起和缩回。肌肉起端(origin)和止端(insertion)保持完整。以轻微压力止血后，皮肤用5-0尼龙缝线缝合了2
针。用土霉素软膏涂抹伤口部位，准备软物让大鼠在笼中恢复。将动物各自放置在升高的网格上的Plexiglas测试室中，以在手术日前让动物适应1小时。在POD第1天，使用一系列经校准的VFH(0.008、0.02、0.04、0.07、0.16、0.4、0.6、1、1.4、2、4、6、8、10、15及26g)进行评估。
从上升或下降方式的0.16g力开始，每个VFH以稳定向上的压力出现在外侧足跟附近的伤口
的近端，直到弯曲约6秒。当没有缩爪(阴性反应)的情况下，会出现更强的刺激。当有缩爪(阳性反应)的情况下，接下来会选择较弱的刺激。引起两个阳性反应所需的最小力量定义
为以g计的PWT。在直到刺激光谱结束为止，连续观察到阳性或阴性反应的情况下，分别给定
0.008和26g的值。选择经切口手术显示＜1.4g的PWT的动物用于评估，并进行随机化以使所有组接近中位数PWT。向其全身给药本发明的化合物或其载体。在测量之前，使大鼠熟悉测试室至少20分钟。在给药化合物后的适当时间测量PWT。与载体组相比，通过Mann-Whitney U-test或Kruskal-Wallis及Dunnett的事后检验进行统计分析。
向切口，从足跟近端边缘切开0.5cm并向脚趾延伸。跖肌使用镊子被抬起和缩回。肌肉起端(origin)和止端(insertion)保持完整。以轻微压力止血后，皮肤用5-0尼龙缝线缝合了2
针。用土霉素软膏涂抹伤口部位，准备软物让大鼠在笼中恢复。将动物各自放置在升高的网格上的Plexiglas测试室中，以在手术日前让动物适应1小时。在POD第1天，使用一系列经校准的VFH(0.008、0.02、0.04、0.07、0.16、0.4、0.6、1、1.4、2、4、6、8、10、15及26g)进行评估。
从上升或下降方式的0.16g力开始，每个VFH以稳定向上的压力出现在外侧足跟附近的伤口
的近端，直到弯曲约6秒。当没有缩爪(阴性反应)的情况下，会出现更强的刺激。当有缩爪(阳性反应)的情况下，接下来会选择较弱的刺激。引起两个阳性反应所需的最小力量定义
为以g计的PWT。在直到刺激光谱结束为止，连续观察到阳性或阴性反应的情况下，分别给定
0.008和26g的值。选择经切口手术显示＜1.4g的PWT的动物用于评估，并进行随机化以使所有组接近中位数PWT。向其全身给药本发明的化合物或其载体。在测量之前，使大鼠熟悉测试室至少20分钟。在给药化合物后的适当时间测量PWT。与载体组相比，通过Mann-Whitney U-test或Kruskal-Wallis及Dunnett的事后检验进行统计分析。
[1127] 所有经测试的本发明的化合物在该模型中均显示出有效的活性。
[1128] 紫杉醇诱发的大鼠静态触摸痛
[1129] 7周龄的雄性SD大鼠购自Charles River Japan Inc.，并且以12小时亮/暗周期(07:00点开始点亮)，每笼两只分组饲养，允许自由摄食饮水。通过VFH测试评估紫杉醇诱发的静态触摸痛。紫杉醇的治疗根据Polomano RC等人的方法进行(Pain 2001,94：293-304)。
用隔日4天(第1、3、5及7天)以1mL/kg的量将紫杉醇(2mg)进行腹膜内注射。累积剂量为8mg/kg。在假手术组中，以相同的时程处理载体(16.7％Cremophor EL和16.7％乙醇在盐水中的混合物)。将动物各自放置在升高的网格上的Plexiglas测试室中，以在测试日之前让使动
物适应。在第15～29天，使用具有0.4、0.6、1、2、4、6、8及15g力的一系列经校准的VFH进行评估。根据Chaplan SR等人描述的改进的Dixon上下方法，VFH以2g力开始在上升或下降中施
加。(J Neurosci Methods 1994,53：55-63)。每个VFH以稳定向上的压力出现在经手术的后爪的跖面，直到弯曲约6秒。当没有缩爪的情况下，会施加更强的刺激。当有缩爪的情况下，接下来会选择较弱的刺激。在从阳性到阴性的初始变化之后或从阴性到阳性的初始变化之
后再施加4次刺激。使用以下方程式将阳性和阴性反应的6分模式转换为50％PWT：
用隔日4天(第1、3、5及7天)以1mL/kg的量将紫杉醇(2mg)进行腹膜内注射。累积剂量为8mg/kg。在假手术组中，以相同的时程处理载体(16.7％Cremophor EL和16.7％乙醇在盐水中的混合物)。将动物各自放置在升高的网格上的Plexiglas测试室中，以在测试日之前让使动
物适应。在第15～29天，使用具有0.4、0.6、1、2、4、6、8及15g力的一系列经校准的VFH进行评估。根据Chaplan SR等人描述的改进的Dixon上下方法，VFH以2g力开始在上升或下降中施
加。(J Neurosci Methods 1994,53：55-63)。每个VFH以稳定向上的压力出现在经手术的后爪的跖面，直到弯曲约6秒。当没有缩爪的情况下，会施加更强的刺激。当有缩爪的情况下，接下来会选择较弱的刺激。在从阳性到阴性的初始变化之后或从阴性到阳性的初始变化之
后再施加4次刺激。使用以下方程式将阳性和阴性反应的6分模式转换为50％PWT：
[1130] {数学式13}
[1131] 50％PWT(g)＝(10[xf+δ])/10,000
[1132] 其中Xf为最后使用的VFH的值(对数单位)，k为阳性/阴性反应模式下的表格值，δ为对数单位的刺激之间的平均差(在此为0.224)。
[1133] 在直到刺激光谱结束为止，连续观察到阳性或阴性反应的情况下，分别给定0.25和15g的值。选择通过紫杉醇处理显示静态触摸痛(＜50％PWT的4g)的动物用于评估，并进
行随机化以使所有组接近平均50％PWT。向其全身给药本发明的化合物或其载体。在测量之前，让大鼠习熟悉测试室至少20分钟。在给药化合物后的适当时间测量50％PWT。与载体组相比，通过独立t检验或ANOVA及Dunnett的事后检验进行统计分析。
行随机化以使所有组接近平均50％PWT。向其全身给药本发明的化合物或其载体。在测量之前，让大鼠习熟悉测试室至少20分钟。在给药化合物后的适当时间测量50％PWT。与载体组相比，通过独立t检验或ANOVA及Dunnett的事后检验进行统计分析。
[1134] 所有经测试的本发明的化合物在该模型中均显示出有效的活性。
[1135] 福尔马林诱发的大鼠伤害感受性行为
[1136] 6周龄的雄性SD大鼠购自Charles River Japan Inc.，并且以12小时亮/暗周期(07:00点开始点亮)，每笼两只分组饲养，允许自由摄食饮水。在亮周期期间进行福尔马林测试。在注射福尔马林之前，让动物适应测试室至少30分钟。将镜子放置在腔室后侧和/或下侧以帮助观察。将50μL的5％福尔马林溶液皮下注射到右后爪的跖面。注射后立即将大鼠各自放入测试室中，记录与疼痛相关的行为。在测试之后，在福尔马林处理后的45分钟内以
5分钟间隔(5-minutes bins)中计数舔和/或咬注射爪所用的时间。0到5分钟的以秒计的
舔/咬所用的时间的总和视为早期阶段，而通常将15到45分钟的舔/咬所用的时间的总和视
为后期阶段。在注射福尔马林前的适当时间点向其全身给药本发明的化合物或其载体。与
载体组相比，通过独立t检验或ANOVA及Dunnett的事后检验进行统计分析。
5分钟间隔(5-minutes bins)中计数舔和/或咬注射爪所用的时间。0到5分钟的以秒计的
舔/咬所用的时间的总和视为早期阶段，而通常将15到45分钟的舔/咬所用的时间的总和视
为后期阶段。在注射福尔马林前的适当时间点向其全身给药本发明的化合物或其载体。与
载体组相比，通过独立t检验或ANOVA及Dunnett的事后检验进行统计分析。
[1137] 所有经测试的本发明的化合物在该模型中均显示出有效的活性。
[1138] 人-多菲利特(dofetilide)结合分析
[1139] 制备人HERG转染的HEK293S细胞并在内部培养。将收集的细胞悬浮于50mM的Tris-HCl(在4℃为pH7.4)，并使用设定为全功率的手持式均质仪Polytron PT 1200在冰上进行
了20秒均质化。在4℃，将均质液以48,000xg离心分离20分钟。然后将沉淀物重新悬浮、均质化，并以相同方式再一次离心分离。将最终的沉淀物重新悬浮在适当量的50mM的Tris-HCl、
10mM的KCl、1mM的MgCl2(在4℃为pH7.4)中均质化，并等分试样后在-80℃中保存至使用为
止。使用BCA蛋白质定量试剂盒(PIERCE)和ARVOsx酶标仪(Wallac)将等份的膜部分用于蛋
白质浓度的测定。在384孔板中以30μL的总量进行结合分析。用PHERAstar(BMG LABTECH)并使用荧光偏振技术测量活性。将10μL的测试化合物，用10μL荧光配位体(6nM的Cy3B，标记为多非利特衍生物)和10μL的均质膜(6μg蛋白质)在室温培养120分钟。通过10μM的E4031在最终浓度确定非特异性结合。
了20秒均质化。在4℃，将均质液以48,000xg离心分离20分钟。然后将沉淀物重新悬浮、均质化，并以相同方式再一次离心分离。将最终的沉淀物重新悬浮在适当量的50mM的Tris-HCl、
10mM的KCl、1mM的MgCl2(在4℃为pH7.4)中均质化，并等分试样后在-80℃中保存至使用为
止。使用BCA蛋白质定量试剂盒(PIERCE)和ARVOsx酶标仪(Wallac)将等份的膜部分用于蛋
白质浓度的测定。在384孔板中以30μL的总量进行结合分析。用PHERAstar(BMG LABTECH)并使用荧光偏振技术测量活性。将10μL的测试化合物，用10μL荧光配位体(6nM的Cy3B，标记为多非利特衍生物)和10μL的均质膜(6μg蛋白质)在室温培养120分钟。通过10μM的E4031在最终浓度确定非特异性结合。
[1140] 所有经测试的本发明的化合物，相比Nav1.7或Nav1.8FRET分析中的IC50值，在人-多非利特结合中显示出更高的IC50值。人-多非利特结合活性中的高IC50值可以降低心血管疾病风险。
[1141] 代谢稳定性分析：
[1142] 人肝微粒体(HLM)的半衰期
[1143] 将测试化合物(1μM)在37℃，使用96深孔板，并且在100mM的磷酸钾缓冲液(pH 7.4)中，用3.3mM的MgCl2和0.78mg/mL的HLM(HL101)或0.74mg/mL的HLM(Gentest Ultra
Pool 150)培养。将反应混合物分成两组，即非P450和P450组。烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)仅添加到P450组的反应混合物中。(也可以使用NADPH生成系统来代替NADPH。)在
0、10、30及60分钟时间点收集P450组样品的等分试样，其中0分钟时间点表示将NADPH加入反应混合物中的时间。非P450组样品的等分试样在-10和65分钟时间点收集。收集的等分试样用含有内标物的乙腈溶液萃取。将沉淀的蛋白质在离心机中旋转(2000rpm，15分钟)。通过LC/MS/MS系统测量上清液中的化合物浓度。
Pool 150)培养。将反应混合物分成两组，即非P450和P450组。烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)仅添加到P450组的反应混合物中。(也可以使用NADPH生成系统来代替NADPH。)在
0、10、30及60分钟时间点收集P450组样品的等分试样，其中0分钟时间点表示将NADPH加入反应混合物中的时间。非P450组样品的等分试样在-10和65分钟时间点收集。收集的等分试样用含有内标物的乙腈溶液萃取。将沉淀的蛋白质在离心机中旋转(2000rpm，15分钟)。通过LC/MS/MS系统测量上清液中的化合物浓度。
[1144] 通过绘制化合物/内标物与时间的峰值面积比率的自然对数来获得半衰期值。穿过各点的最佳拟合线的斜率产生代谢率(k)。使用以下方程式将其转换为半衰期值：
[1145] {数学式14}
[1146] 半衰期＝In2/k
[1147] 本发明的化合物显示出优选的稳定性，其适合于上述的实际用途。
[1148] 药物交互作用分析
[1149] 该方法主要包括从探针(他克林(Sigma A3773-1G)2μM、右美沙芬(Sigma D-9684)5μM、双氯芬酸(Sigma D-6899-10G)5μM及咪达唑仑(ULTRAFINE UC-429)2μM)测定3μM的各化合物中的代谢物形成的抑制百分率。
[1150] 更具体而言，该分析如下进行。将化合物(60μM，10μL)在包括0.1mg蛋白质/mL人肝微粒体、100mM磷酸钾缓冲液(pH7.4)、1mM的MgCl2及探针作为基质的170μL混合物中预培养5分钟。通过加入10mM的NADPH(20μL的NADPH生成系统，其包括10mM的NADP+、50mM的DL-异柠檬酸及10U/mL异柠檬酸脱氢酶)20μL开始反应。将分析培养板在37℃进行培养。乙腈在适当的时间添加至培养溶液中(例如8分钟)。
[1151] 通过LC/MS/MS系统测量上清液中代谢物的浓度。
[1152] 基于在存在测试化合物或不存在测试化合物的条件下代谢物的生成百分率来解释药物交互作用的程度。
[1153] 本发明的化合物显示出优选的结果，其适合于上述的实际用途。
[1154] 血浆蛋白结合分析
[1155] 使用96孔板型装置并通过平衡透析方法测量测试化合物(1μM)的血浆蛋白结合。将HTD96a(注册商标)，再生纤维素膜(截留分子量12,000-14,000，22mm×120mm)在蒸馏水
中浸泡过夜，然后在30％乙醇中浸泡15分钟，最后在透析缓冲液中浸泡20分钟(Dulbecco磷酸盐缓冲盐水，pH7.4)。使用人、SD大鼠及米格鲁犬的冷冻血浆。组装透析装置并将150μL化合物强化的血浆加入各孔的一侧，并将150μL透析缓冲液加入各孔的另一侧。以150rpm在37℃培养4小时后，对血浆和缓冲液的等分试样进行取样。用含有内标化合物的乙腈300μL萃取血浆和缓冲液中的化合物而用于分析。用LC/MS/MS分析测定化合物的浓度。
中浸泡过夜，然后在30％乙醇中浸泡15分钟，最后在透析缓冲液中浸泡20分钟(Dulbecco磷酸盐缓冲盐水，pH7.4)。使用人、SD大鼠及米格鲁犬的冷冻血浆。组装透析装置并将150μL化合物强化的血浆加入各孔的一侧，并将150μL透析缓冲液加入各孔的另一侧。以150rpm在37℃培养4小时后，对血浆和缓冲液的等分试样进行取样。用含有内标化合物的乙腈300μL萃取血浆和缓冲液中的化合物而用于分析。用LC/MS/MS分析测定化合物的浓度。
[1156] 未结合化合物的部分通过以下方程式(A)或(B)计算：
[1157] {数学式15}
[1158] (A)fu＝1-{([血浆]eq-[缓冲剂]eq)/([血浆]eq)}
[1159] 其中[血浆]eq和[缓冲剂]eq分别为化合物在血浆和缓冲剂中的浓度。
[1160] {数学式16}
[1161]
[1162] 其中Cp为血浆样品中的峰值面积；
[1163] Cis，p为血浆样品中的内标物的峰值面积；
[1164] Cb为缓冲剂样品中的化合物的峰值面积；
[1165] Cis，b为缓冲剂样品中的内标物的峰值面积；
[1166] 4和4/3分别为血浆和缓冲剂中的稀释率的倒数。
[1167] 本发明的化合物显示出优选的血浆蛋白结合，其适合于上述的实际用途。
[1168] 水溶性平衡研究
[1169] 将各化合物的DMSO溶液(2μL，30mM)分配到玻璃底96孔板的各孔中。将磷酸钾缓冲液(50mM，198μL，pH 6.5)添加到各孔中，并且将混合物在37℃旋转振荡培养24小时。以2000xg离心分离5分钟后，将上清液用iso-pore聚碳酸酯膜过滤。样品的浓度用一般的梯度HPLC法(J.Pharm.Sci.2006，95，2115-2122)进行了测定。
[1170] 本申请中引用的所有出版物，包括但不限于授权专利、专利申请及期刊文章，其均通过参考整体并入本文中。以上，尽管参考已公开的实施例描述了本发明，但是本领域技术人员将容易理解，详细描述的具体实施例仅是对本发明的说明。应该理解，在不脱离本发明的精神的情况下，可以进行各种修改。因此，本发明仅受以下权利要求的限制。
[1171] 工业实用性
[1172] 本发明的酰胺衍生物在治疗广范围的与Nav1.7和/或Nav1.8通道阻断剂相关的病症有用，尤其是疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经病变性疼痛、发炎性疼痛、内脏疼痛、伤害感受性疼痛、瘙痒症、多发性硬化症、神经退化性病症、肠躁症、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经病理性疾病、功能性肠道疾病、发炎性肠道疾病、与经痛相关的疼痛、盆腔疼痛、膀胱炎、胰腺炎、偏头痛、丛集性和紧张性头痛、糖尿病神经病变、外周神经病变性疼痛、坐骨神经痛、纤维肌痛、克隆氏症、癫痫或癫痫病、双相抑郁症、快速性心律失常、情绪障碍、躁郁症、精神障碍(如焦虑和抑郁)、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌失调、共济失调、尿失禁、内脏疼痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、一般神经痛、带状疱疹后神经根痛、背部疼痛、头痛或颈痛、严重或难治性疼痛、突发性疼痛、术后疼痛、中风、癌症疼痛、癫痫发作、灼痛及化疗引起的疼痛。
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