用作药物的取代吡嗪酮衍生物
阅读：247发布：2020-05-17
专利汇可以提供用作药物的取代吡嗪酮衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及根据通式(I)的取代吡嗪 酮 衍 生物 、其药学上可接受的酸或 碱 加成盐、其立体化学异构体形式、其N－ 氧 化物形式或其季铵盐，其中具有选择性α2C－肾上腺素受体拮抗物活性的变量如 权利要求 1中所定义。本发明进一步涉及它们的制备、包含它们的组合物以及它们作为药物的应用。根据本发明的化合物用于 预防 和/或 治疗 中枢神经系统 疾病 、 情绪障碍 、 焦虑症 、与抑郁和/或焦虑有关的应激相关疾病、 认知障碍 、 人格障碍 、 精神分裂症 、帕金森氏病、阿尔茨海默型痴呆、慢性 疼痛 疾病、神经变性疾病、成瘾障碍、情绪障碍和性功能障碍。，下面是用作药物的取代吡嗪酮衍生物专利的具体信息内容。
1、根据通式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其N-氧化物形式或其季铵盐，其中：Y是式(II)的二价基团其中A是氮或碳原子；m是等于0、1或2的整数；和Z是共价键或N-R4；其中R4选自氢、(C1-3)烷基和苯羧基(C1-3)烷基；R5选自氢和卤素；R6选自氢和(C1-3)烷基；R7选自氢、(C1-3)烷基；(C1-3)烷氧基；卤素；氰基；硝基；甲酰基；乙酰基；羟基；氨基；三氟甲基；单-和二((C1-3)烷基)氨基；单-和二((C1-3)烷基羰基)氨基；羧基；吗啉基和硫代；并且r为等于0、1、2、3、4、或5的整数；X1、X2各自相互独立地为键、饱和或不饱和二价(C1-8)-烃基，其中一个或多个二价-CH2-单元可以任选地被各自的二价苯基-单元取代；并且其中一个或多个氢原子可以被选自如下的基团所取代：氧代；(C1-3)烷氧基；卤素；氰基；硝基；甲酰基；羟基；氨基；三氟甲基；单-和二((C1-3)烷基)氨基；羧基和硫代；Q1、Q2各自相互独立地为选自如下的基团：氢；-NR1R2；Pir；-OR3a；SR3b；SO2R3c；芳基和Het；其中两个基团-OR3a可以一起形成二价基团-O-(CH2)r-O-，其中r为等于1、2或3的整数；p、q各自相互独立地为等于1或2的整数；R1和R2各自相互独立地为选自如下的基团：氢；烷基；烯基；炔基；芳基；芳烷基；二芳基烷基；烷基羰基；烷基羰基烷基；烯基羰基；烷氧基；烷氧基烷基；烷氧基羰基；烷氧基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷氧基羰基烷基羰基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；芳烷基磺酰基；芳烯基磺酰基；Het-磺酰基；芳基羰基；芳氧基烷基；芳烷基羰基；Het；Het-烷基；Het-烷基羰基；Het-羰基；Het-羰基烷基；烷基-NRaRb；羰基-NRaRb；羰基烷基-NRaRb；烷基羰基-NRaRb和烷基羰基烷基-NRaRb；其中Ra和Rb各自独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳基、芳烷基、Het和烷基-NRcRd，其中Rc和Rd各自互相独立地为氢或烷基；Pir为含有至少一个N的基团，其通过N与X-基团相连，它选自吡咯烷基；咪唑烷基；吡唑烷基；哌啶基；哌嗪基；吡咯基；吡咯啉基；咪唑啉基；吡唑啉基；吡咯基；咪唑基；吡唑基；三唑基；吖庚因基；二吖庚因基；吗啉基；硫代吗啉基；吲哚基；异吲哚基；二氢吲哚基；吲唑基；苯并咪唑基和1，2，3，4-四氢-异喹啉基；其中各Pir-基团任选地被1、2或3个选自如下的基团所取代：羟基；卤素；氧代；(C1-3)烷基；(C1-3)烯基；(C1-3)烷氧基羰基；Het-羰基；(C1-3)烷基氨基；三氟甲基；(苯基C0-3)烷基；嘧啶基；吡咯烷基和吡啶氧基；R3a、R3b、R3c各自互相独立地为选自以下的基团：氢；烷基；三卤代烷基；芳基；芳烷基；烷氧基烷基；Het和Het-烷基；Het为杂环基，其选自吡咯烷基；咪唑烷基；吡唑烷基；哌啶基；哌嗪基；吡咯基；吡咯啉基；咪唑啉基；吡唑啉基；吡咯基；咪唑基；吡唑基；三唑基；吡啶基；哒嗪基；嘧啶基；吡嗪基；三嗪基；吖庚因基；二吖庚因基；吗啉基；硫代吗啉基；吲哚基；异吲哚基；二氢吲哚基；吲唑基；苯并咪唑基；1，2，3，4-四氢-异喹啉基；呋喃基；噻吩基；噁唑基；异噁唑基；噻唑基；噻二唑基；异噻唑基；间二氧杂环戊烯基；二噻烷基；四氢呋喃基；四氢吡喃基；喹啉基；异喹啉基；喹喔啉基；苯并噁唑基；苯并异噁唑基；苯并噻唑基；苯并异噻唑基；苯并呋喃基；苯并噻吩基；苯并哌啶基；苯并吗啉基；色烯基和咪唑[1，2-a]吡啶基；其中各Het-基团任选地被一个或多个选自如下的基团所取代：卤素；氧代；(C1-3)烷基；(C1-3)烷基羰基；(C1-3)烯基硫代；咪唑基-(C1-3)烷基；芳基(C1-3)烷基和(C1-3)烷氧基羰基；芳基为萘基或苯基，各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自互相独立地选自氧代；(C1-3)烷基；(C1-3)烷氧基；卤素；氰基；硝基；甲酰基；乙酰基；羟基；氨基；三氟甲基；单-和二((C1-3)烷基)氨基；单-和二((C1-3)烷基羰基)氨基；羧基；吗啉基和硫代；烷基为具有1到8个碳原子的直链或支链饱和烃基；或者为具有3到7个碳原子的饱和环烃基；或者为连接于具有1-8个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-7个碳原子的饱和环烃基；其中各基团任选在一个或多个碳原子上被选自如下的一个或多个基团取代：氧代；(C1-3)烷氧基；卤素；氰基；硝基；甲酰基；羟基；氨基；羧基和硫代；烯基为进一步具有一个或多个双键的如上定义的烷基；炔基为进一步具有一个或多个三键的如上定义的烷基；以及芳烷基为如上定义的烷基，其进一步具有一个或多个被苯基取代的CH3-基团。
2、根据权利要求1和2中任一项所述的化合物，其特征在于Y为式（II-a )或 (II-b)的二价基团
3、 根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其特征在于W为氢或甲基。
4、 根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其特征在于115为氢或氯。
5、 根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其特征在于W为氢或曱基。
6、 根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其特征在于R7为氢。
7、 根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其特征在于《为键；Q"为氢； 且X2为键或(d.s)-烃基，更优选为(Cw)-烃基，甚至更优选为(d.5)-烃基，最优选为
8、 根据权利要求7的化合物，其特征在于在乂2中，烃基X2的一个二价-CH2-单元被二价苯基-单元所取代； 或者烃基X2的两个氢原子被氧代基所取代。
9、 根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其特征在于其中W和XZ各自 相互独立地选自键以及如下定义的基团中的任一个：
10、 根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其特征在于X1为键，p = 1, (^为氢，q-l且Q2选自氢、隱NR1112、 Pir、 -OR3a、 SR3b、 S02R3c、芳基和Het'
11、 根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其特征在于W和W各自互 相独立地为选自以下的基团：氪；烷基；炔基；芳基；芳烷基；二芳烷基；烷基羰基； 烷基羰基烷基；烷氧基羰基；烷氧基烷基a&;烷lL&羰基烷基；烷氧基羰基烷基羰 基；烷基磺跣基；芳基磺酰基；芳烷基磺酰基；芳烯基磺跣基；Het-磺酖基；芳基羰 基；芳烷基羰基；Het; Het-烷基；Het-^&;烷基-NRaR11和羰基-NRaRb;其中Ra 和Rb各自独立地选自氢、烷基、烷基羰基、芳基和芳烷基。
12、 根据权利要求1至11中任一項所述的化合物，其特征在于Pir为含有至少 一个N的基团，其通过N连接于基团W或X2,它选自吡咯烷基；哌咬基；派溱基； 吡咯基；吗啉基和异吲咮基；其中各Pir基团任选地被1、 2或3个选自以下的基团 取代：氢；（Cw)烷基；（Cw)烯基；（d-3)烷錄羰基；Het-羰基；（d—3)烷基絲； 三氟甲基；（Co—3)烷基苯基和吡咯烷基。
13、 根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其特征在于R3a、 R3b、 R3e 各自相互独立地为选自氢；烷基；三卣代烷基；芳基；芳烷基和烷氧基烷基的基团。
14、 根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其特征在于Het为选自以下 的杂环基：吡咯烷基；哌咬基；咪唑基；吡咬基；吗啉基；呋喃基；噻吩基；异噁唑基；噻唑基；四氢呋喃基；四氢吡喃基；全啉基；苯并吗啉基；其中各Het基团任选 地被一个或多个选自卤素；氧代；（C,—3)烷基；芳基(d-3)烷基和(d—3)烷lt^羰基的基 团所取代。
15、 根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其特征在于芳基为苯基，任 选地被1或2个取代基取代，所述取代基各自互相独立地选自（d-3)烷氧基；囟素； 氰基；乙酰基；三氟甲基；单-和二((d-3)烷基^&)氨基和吗啉基。
16、 根据权利要求l所述的化合物，其特征在于： Y为式（n -a)或（II -b)的二价基团
17、 根据权利要求1至16中任一项所述的化合物用作药物。
18、 药物组合物，其包含药学上可接受的载体或稀释剂以及作为活性成份的治疗 有效量的权利要求1至16中任一项所述的化合物。
19、 根据权利要求18所述的药物组合物，其特征在于进一步包含一种或多种选 自抗抑郁剂、抗焦虑药和抗精神病药的其它化合物。
20、 根据权利要求18和19中任一项所述的药物组合物，其特征在于它为适于口 服给药的剂型。
21、 权利要求18至20中任一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于将药 学上可接受的栽体与治疗有效量的权利要求1至16中任一项所述的化合物均质混合.
22、 权利要求18至20中任一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于将药 学上可接受的载体与治疗有效量的权利要求1至16任一项所述的化合物以及一种或 多种选自抗抑郁剂、抗焦虑药和抗精神病药的其它化合物均质混合。
23、 根据权利要求1至16中任一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗其中拮抗OC2-肾上腺素能受体，尤其拮抗a2c-肾上腺素能受体具有治疗用途的疾病。
24、 根据权利要求1至16中任一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗中枢神经系统疾病、情绪障碍、焦虑症、与抑郁和/或焦虑有关 的应激相关疾病、认知障碍、人格障碍、精神分裂症、帕金森氏病、阿尔茨海默型痴 呆、慢性疼痛疾病、神经变性疾病、成瘾障碍、情绪障碍和性功能障碍。
25、根据权利要求1至16中任一项所述的化合物联合一种或多种选自抗抑郁剂、 抗焦虑药和抗精神病药的其它化合物在制备药物中的应用，所述药物用于预防和/或 治疗中枢神经系统疾病、情绪障碍、焦虑症、与抑郁和/或焦虑有关的应激相关疾病、 认知障碍、人格障碍、精神分裂症、帕金森氏病、阿尔茨海默型痴呆、慢性疼痛疾病、 神经变性疾病、成瘾障碍、情绪障碍和性功能障碍。
用作药物的取代吡溱酮衍生物
发明领域
本发明涉及具有选择性Ot2c-肾上腺素受体拮抗活性的取代吡唤酮衍生物， 一些
化合物还表现出中等5-HTT活性。本发明进一步涉及它们的制备、包含它们的药物 组合物及其作为药物的用途，尤其用于治疗中枢神经系统疾病。
发明背景
肾上腺素能受体在内源性儿茶酚胺类肾上腺素与去曱肾上腺素与各种各样的体 内靶细胞之间形成界面，以调节交感神经系统的生物学效应。它们分为三种主要的亚 类：OC!、 OC2和P。迄今为止，已经从几个物种中克隆出九种不同的肾上腺素能受体 亚型：oc1A、 a1B、 oc1D、 oc2A、 ot2B、 a2C、 Pi、 P 2和P 3(Hieble， J. P.等，/• Afed. C^erw. 1995,38,3415-3444)。可得的cc2配体仅具有边缘亚型选择性。 一个复杂的因子为"2-肾上腺素能受体配体，其为咪唑或咪唑啉，同样以中高度的亲合力结合到非肾上腺素 受体咪唑啉结合位点。
这三种a 2-肾上腺素受体亚型具有许多共同的特性。它们为具有胺结合亚族的七 个跨膜结构域的G"蛋白质-偶合受体。所有这三种亚型都与Gi/o信号系统偶合，抑制 腺苷酸环化酶的活性、电压控制的Ca^通道的开启和K+通道的开启。所述三种受体由 定位于不同的染色体上的独特基因编码（Bylund， D. B等，尸/m/7n"co/. Wev. 1994，46，121-136和Hieble， J. P.等，尸/ifl/7n"c0/. Omww". 1995， 6， 91-97);在人中，
用于0t2A的基因发现于10号染色体上，CC2B-基因在2号染色体上以及OC2c-基因在4号染
色体上。这些亚型在哺乳动物物种之间是高度保守的。但在大鼠和小鼠中，存在单个
氛基酸置换，所述置换降低了啮齿动物CC2A-肾上腺素受体对于经典(X2-拮抗剂育亨宾
和罗芙素（rauwolscine )的亲和性。普遍的意见是所谓的a 20-肾上腺素受体亚型代
表了人C(2A-亚型的啮齿动物同源物。
OC2-肾上腺素受体亚型有差别地分布在细胞和组织中，明显地赋予受体不同的生
理功能和药理学活性谱。受体基因中的不同调节区以及不同的蛋白质结构也赋予了这 三种受体不同的调节特性，两者都与受体合成以及翻译后事件有关。
OC2-肾上腺素能受体最初表征为突触前受体，其作为负反馈环的部分，以调节去
曱肾上腺素的释放。不久发现ctr肾上腺素受体不限于突触前定位，而且还具有突触
9后功能。0C2A-肾上腺素受体是主要的抑制性突触前受体（自体受体），作为反馈环一 部分，其调节从交感神经元释放去甲肾上腺素。CC2c-肾上腺素受体被证明在调查的 所有中枢和外周神经组织中起着额外的突触前调节器的作用。然而，CC2A和Ot2C-受体 的相对贡献在中枢神经和外周神经之间有所不同，Ot2c-亚型在交感神经末梢中的作
用比在中枢肾上腺素能神经元中更加突出(Philipp， M.等，^4附.
0?附/wf. 2002， 283， R287-R295和Kable， J. W.等，/•尸/mr附flco/. 7Vier.
2000， 293, 1-7)。 0C2c-肾上腺素受体尤其适合于在低动作电位频率下控制神经递质的
释放。相反，C(2A-肾上腺素受体似乎主要在高刺激频率下在交感神经中起作用，从
而可在最大交感神经活化期间负责去曱肾上腺素的释放(Bucheler， M. M.等， 〗Vewwc/ewce 2002， 109， 819-826)。 002]1-肾上腺素受体位于突触后细胞上，调节交感神
经释放的儿茶酚胺的作用，例如血管收缩。0C2-肾上腺素能受体不仅抑制其自身神经
递质的释放，而且调节中枢和外周神经系统中大量其它神经递质的胞吐作用。在大脑 中，oc 2A-和a2C-肾上腺素受体可以抑制多巴胺在基底神经节中的释放以及小鼠海马 或大脑皮层片中5-羟色胺的分泌。相反，0(2-肾上腺素受体激动剂对胃肠运动的抑制 作用只受a 2A-亚型调节。a M-和a 20:-受体之间的部分功能差别可通过其截然不同的
亚细胞定位模式来解释。在大鼠成纤维细胞中被表达时，0t2A-和0(2B-肾上腺素受体 靶向于质膜。用激动剂进行刺激时，只有0C2B-肾上腺素受体可逆地内化入核内体。 0C2c-肾上腺素受体主要位于胞内的膜隔室，在暴露于低温后，它们可由此被转运到细
胞表面。（参见a.o. Docherty J.R.等，丄尸/tflf附flrco/. 1998,361,1-15)。缺乏或过表达a2-肾上腺素受体亚型的基因工程老鼠的建立获得了用于了解亚 型特异性功能的重要信息（MacDonald， E.等，7Vemfe尸/i"r附flco/. 1997， 18， 211-219)。这些小鼠品系的表型检验证明了 a2A-亚型负责抑制神经递质从中枢和外周
交感神经中的释放，且负责大部分0C2-激动剂的中枢介导作用，0C2B亚型主要负责由
0C2-激动剂诱发的最初外周高血压响应，且参与由盐诱导的高血压(Link等， 1996,273,803-805和Makaritsis， K. P..等，fl^erte"w.ow 1999,33,14-17)。
澄清oc2c亚型的生理学作用已被证明更加困难。尽管在CNS中有相当广泛的分 布，但它在非选择性ccr激动剂的心血管效应的调节中并未显示出关键性作用。有人
导的运动过度（Rohrer，D. K.等，^wm/. Z?ev. P/jflrw"co/7b;c/co/. 1998， 38， 351-373 )。
由Ct2C-肾上腺素受体介导的另一种潜在重要的响应是皮肤动脉的收缩，导致皮肤血
流量减少（Chotani， M. A.等，Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2004， 286， 59-67)。最近对双基因敲除鼠进行的研究表明OC2c-肾上腺素受体还在突触前水平被表达，在 那里与OC2A—起主动参与控制神经递质的释放。OC2A-肾上腺素受体在高刺激频率下尤 其有效，而OC2c-肾上腺素受体却在低刺激频率下起作用。此外，已显示Ot2c亚型参与
运动行为和记忆过程的调节（Bjorklund， M.等，A^«r^c/e"ce 1999， 88,1187-1198和 Tanila， H.等，£紅/. A^Mrosd. 1999,11， 599-603 )。该亚型触发的其它中枢效应还包括 惊吓反射以及对应激和运动的攻击性响应（Sallinen， J.等，J. 7Ve"nw"'. 1998,30 18,3035-3042和Sal皿inen. J.等，A^w/Y^c/ewce 1998,86,959-965 )。最后，最近指出，
cc 2C-肾上腺素受体可能导致cc 2-激动剂介导的脊髓麻醉和肾上腺素能-阿片样物质的
协同（Fairbanks, C. A.等，/• P/iw附五jc;j. 7Tic 2002， 300， 282-290)。
由于它们在中枢神经系统中的广泛分布，ocr受体影响多种行为功能。改变的oc 2C-肾上腺素能受体表达的效果已经在几种不同的行为范例中进行了评价(Kable J.W. 等，Jowma/ of jP力a/7Mflco/ogy E"Ar/?m'附ewto/ 77terfl/7ewft.cy， 2000, 293 (1): 1-7)，证明
了 0C2c-肾上腺素能受体拮抗剂在治疗与压力相关的精神障碍方面可能具有治疗价 值。在每种行为范例中，还不清楚0C2c-亚型是否在调节行为方面起到一些直接的作 用，或者改变的0C 2c-受体表达产生效果是否因为改变代谢或其它神经递质系统的下 游调解。有趣的是，0C2c-受体缺乏的小鼠在隔离攻击试验中具有加强的惊恐反应、 降低的脉冲抑制和缩短的攻击潜伏期。因此，通过0t2c-肾上腺素受体起作用的药物 对与同加强的惊恐反应和感觉运动门控缺陷有关的疾病可能具有治疗价值，所述疾病 例如为精神分裂症、注意力缺陷障碍、创伤后应激障碍和停药反应。除了0C2c-亚型 之外，0C2A-肾上腺素受体也很重要。
随着越来越多的关于基因靶向小鼠中的OC2-肾上腺素受体生理学研究出版公布， 情况变得比最初预期的更为复杂。的确，仅有少数0C2-受体的生物功能乱良现通过单 一0C2-肾上腺素能受体亚型所介导。对于其它Otr受体介导的功能，似乎出现了两种
不同的调节肾上腺素信号转导的策略： 一些生物功能通过两种反作用的a 2-受体亚型
进行控制，而一些生物功能需要由两种类似但又互补的受体亚型控制。由于0C2A-亚 型调节CC2-肾上腺素能激动剂的大部分经典效应，人们怀疑OC2A-选择性激动剂比当前 使用的药剂具有实质性更好的临床表现。而作用于0C2B-或0t2c-肾上腺素能受体的药 物很可能比OC2A-特异性药剂具有更少的经典OC2-肾上腺素能副作用。看起来OC2C-选择 性药剂对至少一些神经系统疾病，尤其是中枢神经系统疾病可能是有用的。
这三种a 2-肾上腺素受体亚型具有许多共同的特性。它们为具有胺结合亚族的七 个跨膜结构域的G"蛋白质-偶合受体。所有这三种亚型都与Gi/o信号系统偶合，抑制 腺苷酸环化酶的活性、电压控制的Ca^通道的开启和K+通道的开启。所述三种受体由 定位于不同的染色体上的独特基因编码（Bylund， D. B等，尸/m/7n"co/. Wev. 1994，46，121-136和Hieble， J. P.等，尸/ifl/7n"c0/. Omww". 1995， 6， 91-97);在人中，
用于0t2A的基因发现于10号染色体上，CC2B-基因在2号染色体上以及OC2c-基因在4号染
色体上。这些亚型在哺乳动物物种之间是高度保守的。但在大鼠和小鼠中，存在单个
氛基酸置换，所述置换降低了啮齿动物CC2A-肾上腺素受体对于经典(X2-拮抗剂育亨宾
和罗芙素（rauwolscine )的亲和性。普遍的意见是所谓的a 20-肾上腺素受体亚型代
表了人C(2A-亚型的啮齿动物同源物。
OC2-肾上腺素受体亚型有差别地分布在细胞和组织中，明显地赋予受体不同的生
理功能和药理学活性谱。受体基因中的不同调节区以及不同的蛋白质结构也赋予了这 三种受体不同的调节特性，两者都与受体合成以及翻译后事件有关。
OC2-肾上腺素能受体最初表征为突触前受体，其作为负反馈环的部分，以调节去
曱肾上腺素的释放。不久发现ctr肾上腺素受体不限于突触前定位，而且还具有突触
9后功能。0C2A-肾上腺素受体是主要的抑制性突触前受体（自体受体），作为反馈环一 部分，其调节从交感神经元释放去甲肾上腺素。CC2c-肾上腺素受体被证明在调查的 所有中枢和外周神经组织中起着额外的突触前调节器的作用。然而，CC2A和Ot2C-受体 的相对贡献在中枢神经和外周神经之间有所不同，Ot2c-亚型在交感神经末梢中的作
用比在中枢肾上腺素能神经元中更加突出(Philipp， M.等，^4附.
0?附/wf. 2002， 283， R287-R295和Kable， J. W.等，/•尸/mr附flco/. 7Vier.
2000， 293, 1-7)。 0C2c-肾上腺素受体尤其适合于在低动作电位频率下控制神经递质的
释放。相反，C(2A-肾上腺素受体似乎主要在高刺激频率下在交感神经中起作用，从
而可在最大交感神经活化期间负责去曱肾上腺素的释放(Bucheler， M. M.等， 〗Vewwc/ewce 2002， 109， 819-826)。 002]1-肾上腺素受体位于突触后细胞上，调节交感神
经释放的儿茶酚胺的作用，例如血管收缩。0C2-肾上腺素能受体不仅抑制其自身神经
递质的释放，而且调节中枢和外周神经系统中大量其它神经递质的胞吐作用。在大脑 中，oc 2A-和a2C-肾上腺素受体可以抑制多巴胺在基底神经节中的释放以及小鼠海马 或大脑皮层片中5-羟色胺的分泌。相反，0(2-肾上腺素受体激动剂对胃肠运动的抑制 作用只受a 2A-亚型调节。a M-和a 20:-受体之间的部分功能差别可通过其截然不同的
亚细胞定位模式来解释。在大鼠成纤维细胞中被表达时，0t2A-和0(2B-肾上腺素受体 靶向于质膜。用激动剂进行刺激时，只有0C2B-肾上腺素受体可逆地内化入核内体。 0C2c-肾上腺素受体主要位于胞内的膜隔室，在暴露于低温后，它们可由此被转运到细
胞表面。（参见a.o. Docherty J.R.等，丄尸/tflf附flrco/. 1998,361,1-15)。缺乏或过表达a2-肾上腺素受体亚型的基因工程老鼠的建立获得了用于了解亚 型特异性功能的重要信息（MacDonald， E.等，7Vemfe尸/i"r附flco/. 1997， 18， 211-219)。这些小鼠品系的表型检验证明了 a2A-亚型负责抑制神经递质从中枢和外周
交感神经中的释放，且负责大部分0C2-激动剂的中枢介导作用，0C2B亚型主要负责由
0C2-激动剂诱发的最初外周高血压响应，且参与由盐诱导的高血压(Link等， 1996,273,803-805和Makaritsis， K. P..等，fl^erte"w.ow 1999,33,14-17)。
澄清oc2c亚型的生理学作用已被证明更加困难。尽管在CNS中有相当广泛的分 布，但它在非选择性ccr激动剂的心血管效应的调节中并未显示出关键性作用。有人
导的运动过度（Rohrer，D. K.等，^wm/. Z?ev. P/jflrw"co/7b;c/co/. 1998， 38， 351-373 )。
由Ct2C-肾上腺素受体介导的另一种潜在重要的响应是皮肤动脉的收缩，导致皮肤血
流量减少（Chotani， M. A.等，Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2004， 286， 59-67)。最近对双基因敲除鼠进行的研究表明OC2c-肾上腺素受体还在突触前水平被表达，在 那里与OC2A—起主动参与控制神经递质的释放。OC2A-肾上腺素受体在高刺激频率下尤 其有效，而OC2c-肾上腺素受体却在低刺激频率下起作用。此外，已显示Ot2c亚型参与
运动行为和记忆过程的调节（Bjorklund， M.等，A^«r^c/e"ce 1999， 88,1187-1198和 Tanila， H.等，£紅/. A^Mrosd. 1999,11， 599-603 )。该亚型触发的其它中枢效应还包括 惊吓反射以及对应激和运动的攻击性响应（Sallinen， J.等，J. 7Ve"nw"'. 1998,30 18,3035-3042和Sal皿inen. J.等，A^w/Y^c/ewce 1998,86,959-965 )。最后，最近指出，
cc 2C-肾上腺素受体可能导致cc 2-激动剂介导的脊髓麻醉和肾上腺素能-阿片样物质的
协同（Fairbanks, C. A.等，/• P/iw附五jc;j. 7Tic 2002， 300， 282-290)。
由于它们在中枢神经系统中的广泛分布，ocr受体影响多种行为功能。改变的oc 2C-肾上腺素能受体表达的效果已经在几种不同的行为范例中进行了评价(Kable J.W. 等，Jowma/ of jP力a/7Mflco/ogy E"Ar/?m'附ewto/ 77terfl/7ewft.cy， 2000, 293 (1): 1-7)，证明
了 0C2c-肾上腺素能受体拮抗剂在治疗与压力相关的精神障碍方面可能具有治疗价 值。在每种行为范例中，还不清楚0C2c-亚型是否在调节行为方面起到一些直接的作 用，或者改变的0C 2c-受体表达产生效果是否因为改变代谢或其它神经递质系统的下 游调解。有趣的是，0C2c-受体缺乏的小鼠在隔离攻击试验中具有加强的惊恐反应、 降低的脉冲抑制和缩短的攻击潜伏期。因此，通过0t2c-肾上腺素受体起作用的药物 对与同加强的惊恐反应和感觉运动门控缺陷有关的疾病可能具有治疗价值，所述疾病 例如为精神分裂症、注意力缺陷障碍、创伤后应激障碍和停药反应。除了0C2c-亚型 之外，0C2A-肾上腺素受体也很重要。
随着越来越多的关于基因靶向小鼠中的OC2-肾上腺素受体生理学研究出版公布， 情况变得比最初预期的更为复杂。的确，仅有少数0C2-受体的生物功能乱良现通过单 一0C2-肾上腺素能受体亚型所介导。对于其它Otr受体介导的功能，似乎出现了两种
不同的调节肾上腺素信号转导的策略： 一些生物功能通过两种反作用的a 2-受体亚型
进行控制，而一些生物功能需要由两种类似但又互补的受体亚型控制。由于0C2A-亚 型调节CC2-肾上腺素能激动剂的大部分经典效应，人们怀疑OC2A-选择性激动剂比当前 使用的药剂具有实质性更好的临床表现。而作用于0C2B-或0t2c-肾上腺素能受体的药 物很可能比OC2A-特异性药剂具有更少的经典OC2-肾上腺素能副作用。看起来OC2C-选择 性药剂对至少一些神经系统疾病，尤其是中枢神经系统疾病可能是有用的。
背景技术
目前为止的管线数据库分析显示，在市场上有几种肾上腺素能OC2-拮抗剂，由包括Akzo Nobel ( Organon )、 Novartis、 Pfizer和Schering AG提供。这些化合物中没有 一种对三种oc 2-肾上腺素受体的任何一种具有选择性。这些化合物被指出主要用于抑 郁症、高血压疾病和与帕金森氏症相关的运动障碍。具有临床开发中的otr肾上腺素 受体拮抗剂的公司包括Britannia Pharmaceuticals、 IVAX、 Juvantia Pharmaceudcals、 MAP Pharmaceuticals 、 Novartis 、 Novo Nordisk 、 Organon 、 Pierre Fabre和 Sanofi-Aventis。
迄今为止关于选择性(X2c-肾上腺素拮抗剂的研制，OPC-28326是唯一i^临床研 究的化合物（处于2期，由日本大冢制药公司（Otsuka Pharmaceuticals )研制，用于 高血压疾病和外周血管性疾病）。其余的ot2c-拮抗剂还处于临床前研究，由Oy Juvantia Pharma Ltd. ( JP 1514和JP 1302, ^5^开于WO 01/64645和WO 04/067513 )和 Novartis AG (NVP-ABE651和NVP隱ABE697，公开于WO 01/55132和/. 1fl6e/ Om/^. J?"rf/o/7/mwi 2002， 45， 1180)研制，主要用于抑郁症和精神分裂症。此外，Juvantia和 Kyowa Hakko列出了 一些处于十分早期研究阶段（生物学试验）的化合物，用于抑 郁症和帕金森氏症。
本发明的目的是提供对0t2-肾上腺素受体，尤其对CC2c-肾上腺素受体具有结合亲
和性的化合物，特别是作为拮抗剂。
该目的通过根据通式（I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其N-氧化物形 式或其季铵盐来实现，
其中
A是氮或碳原子；
m是等于0、 l或2的整数；和
Z是共价键或N-R4;其中R4选自氢、（Cw)烷基和苯羧基(Cw)烷基; R5选自氢和囟素；
发明描述
其中：Y是式（n )的二价基团R6选自氢和(C,—3)烷基；
R7选自氢、（Cw)烷基；（d—3)烷lL&;卤素；n;硝基；甲酰基；乙酰基；幾 基；氨基；三氟甲基；单-和二((Cw)烷基)氨基；单-和二((Cw)烷基羰基)氨基；羧基； 吗啉基和硫代；并且r为等于0、 1、 2、 3、 4、或5的整数；
X1、 乂2各自相互独立地为键、饱和或不饱和二价(Cw)-烃基，其中一个或多个二价 -CH;r单元可以任选地被各自的二价苯基-单元取代；并且其中一个或多个氢原子可以 被选自如下的基团所取代：氧代；（Cw)烷氧基；囟素；M;硝基；甲酰基；羟基； 氣基；三氟甲基；单-和二((d—3)烷基)氨基'，It&和硫代；
Q1、 Q2各自相互独立地为选自如下的基团：氢；-NRA2; Pir ;-OR3a; SR3b; S02R3c; 芳基和Het;其中两个基团-OR33可以一起形成二价基团-0-(CH2)r-0-，其中r为等 于1、 2或3的整数；
p、 q各自相互独立地为等于l或2的整数；
W和W各自相互独立地为选自如下的基团：氢；烷基；烯基；炔基；芳基；芳烷基； 二芳基烷基；烷基羰基；烷基羰基烷基；烯基羰基；烷氧基；烷M烷基；烷氧基羰 基；烷l^烷基羰基；烷U羰基烷基；烷lL&羰基烷基羰基；烷基磺跣基；芳基磺 醜基；芳烷基磺酰基；芳烯基磺酰基；Het^敞基；芳基氣基；芳氧基烷基；芳烷基 羰基；Het; Het-烷基；Het-烷基羰基；Het-羰基；Het-羰基烷基；烷基-NlTRb;羰 基-NRaRb;羰基烷基-NRaRb;烷基羰基-NR3R11和烷基羰基烷基-NRaRb;其中R"和 Rb各自独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳基、芳 烷基、Het和烷基-NRCRd，其中Re和Rd各自互相独立地为氢或烷基； Pir为含有至少一个N的基团，其通过N与X-基团相连，它选自吡咯烷基；咪唑烷 基；吡唑烷基；哌咬基；哌溱基；吡略基；吡咯啉基；咪唑啉基；吡唑啉基；吡咯基； 咪峻基；吡唑基；三喳基；吖庚因基（azepyl) ; 二吖庚因基diaz印yl;吗啉基；硫 代吗啉基；吲咮基；异吲咮基；二氢吲咮基；吲哇基；苯并咪峻基和1，2，3，4-四氢-异 喹啉基；其中各Pir-基团任选地被l、 2或3个选自如下的基团所取代：羟基；卤素； 氧代；（C,.3)烷基；（Cw)烯基；（Cw)烷猛羰基；Het-羰基；（C^)烷基絲；三氟甲 基；（苯基C(m)烷基；嘧咬基；吡咯烷基和吡啶良基；
R3a、 R3b、 R"各自互相独立地为选自以下的基团：氢；烷基；三卤代烷基；芳基； 芳烷基；烷氧基烷基；Het和Het-烷基；
Het为杂环基，其选自吡咯烷基；咪唑烷基；吡唑烷基；哌咬基；哌溱基；吡咯基； 吡咯啉基；咪唾啉基；吡唑啉基；吡咯基；咪喳基；吡唑基；三哇基；吡咬基；歧溱基；嘧U;吡唤基；三溱基；吖庚因基；二吖庚因基；吗啉基；硫代吗啉基；丐l咮 基；异吲咮基；二氢吲哚基；吲唑基；苯并咪哇基；1，2，3，4-四氢-异全啉基；呋喃基； 噻吩基；噁峻基；异噁唑基；噻喳基；漆二唑基；异^哇基；间二氧杂环戊烯基；二 噻烷基；四氢呔喃基；四氢吡喃基；喹啉基；异查啉基；喹喔啉基；苯并噁喳基；苯 并异噁唑基；苯并噻哇基；苯并异噻唑基；苯并呋喃基；苯并噻呤基；苯并哌t基； 苯并吗啉基；色烯基和咪唑[l，2-al吡咬基；其中各Het-基团任选地被一个或多个选自 如下的基团所取代：卤素；氧代；（Cw)烷基；（Cw)烷基羰基；（d.3)烯基硫代；咪 唑基-(d-3)烷基；芳基(d-3)烷基和(d-3)烷氧基羰基；
芳基为萘基或苯基，各自任选地被l、 2或3个取代基取代，所述取代基各自互相独 立地选自氧代；（Cw)烷基；（d-3)烷氧基；卣素；氰基；硝基；曱酰基；乙酰基；羟 基；氨基；三氟甲基；单-和二((Cw)烷基)氨基；单-和二((Cw)烷基羰基)氨基；羧基； 吗啉基和》克代；
烷基为具有1到8个碳原子的直链或支链饱和烃基；或者为具有3到7个碳原子的饱 和环烃基；或者为连接于具有1-8个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-7个碳原 子的饱和环烃基；其中各基团任选在一个或多个^^、子上被选自如下的一个或多个基 团取代：氧代；（Cw)烷氧基；卤素；氰基；硝基；曱酰基；羟基；氨基；羧基和硫 代；
烯基为进一步具有一个或多个双键的如上定义的烷基； 炔基为进一步具有一个或多个三键的如上定义的烷基；以及 芳烷基为如上定义的烷基，其进一步具有一个或多个被苯基取代的CH3-基团。
本发明还涉及药物组合物，其包含药学上可接受的载体或稀释剂，以及作为活性 成分的治疗有效量的本发明化合物（尤其根据式（l)的化合物）、其药学上可接受的 酸或碱加成盐、其N-氧化物形式或其季铵盐。
本发明还涉及本发明化合物用于制备药物的用途，该药物用于预防和/或治疗其
中拮抗0C2-肾上腺素能受体，尤其拮抗C(2c-肾上腺素能受体具有响应的障碍或疾病。
特别地，本发明涉及本发明化合物用于制备药物的用途，该药物用于用于预防和 /或治疗中枢神经系统疾病、情绪障碍、焦虑症、与抑郁和/或焦虑有关的应激相关疾 病、认知障碍、人格障碍、精神分裂症、帕金森氏病、阿尔茨海默型痴呆、慢性疼痛 疾病、神经变性疾病、成瘾障碍、情绪障碍和性功能障碍。
抗焦虑药和/或抗精神病药联合，用作添加（add-on)治疗和/或预防上述列举的疾病，
14以提高疗效和/或起效，这在其中抗抑郁剂、抗焦虑药和/或抗精神病药显示有活性的 啮齿动物模型中进行评价。例如，将化合物与抗抑郁剂、抗焦虑药和/或抗精神病药 联合，对其用于緩解应激性体温过高进行评价。
因此本发明还涉及本发明化合物与一种或多种选自抗抑郁剂、抗焦虑药和抗精神
病药的其它化合物用作添加治疗的用途；涉及包含本发明化合物和一种或多种选自抗 抑郁剂、抗焦虑药和抗精神病药的其它化合物的药物组合物；以及涉及制备此类药物 组合物的方法和此类组合物用于制备药物的用途，特别是在治疗抑郁和/或焦虑方面 提高疗效和/或起效。
在一种优选的实施方式中，本发明涉及根据本发明的化合物，其中Y为式（II-a) 或（II-b)的二价基团。
在一种优选的实施方式中，本发明涉及根据本发明的化合物，其中R"为氢；甲基； 乙基；正丙基；异丙基和环丙基。更优选地，R"为氢或甲基。最优选地，R"为氢。
在一种优选的实施方式中，本发明涉及根据本发明的化合物，其中R5为氢或氯。 更优选地，Rs为氢。
在一种优选的实施方式中，本发明涉及根据本发明的化合物，其中W为氢；甲基； 乙基；正丙基；异丙基和环丙基。更优选地，W为氢或甲基。最优选地，W为甲基。
在一种优选的实施方式中，本发明涉及根据本发明的化合物，其中R"为氢。
在一种优选的实施方式中，本发明涉及根据本发明的化合物，其中^和xz各自相 互独立地为键或(d—8)-烃基，更优选为(d—6)-烃基，甚至更优选为(C^)-烃基，最优选 地为(Cw)-烃基。在一种实施方式中，在所述烃基中的一个二价-CH2-单元被二价苯基 -单元所取代。在另一种优选的实施方式中，所述烃基中的两个氢原子被氧代基所取 代。仍然在另一种优选的实施方式中，在所述烃基中的两个二价-CHr单元各自被二 价苯基-单元所取代，并且在所述烃基中的两个氢原子被氧代基所取代。
在进一步优选的实施方式中，本发明涉及根据本发明的化合物，其中X'为键； Qi为氢；且X^键或(d-8)-烃基，更优选为(C,-6)-烃基，甚至更优选为(C,-5)-烃基，最 优选为(d一-烃基。
发明详述
(n-a)在X?的一种优选的实施方式中，烃基乂2的一个二价-(:112-单元被二价苯基-单元所 取代。在X"的另一个优选的实施方式中，烃基X"的两个氢原子被氧代基所取代。
在进一步优选的实施方式中，本发明涉及根据本发明的化合物，其中每个W和 X2 (优选X2)，各自相互独立地选自键和如下定义的基团中的任何一个：
formula see original document page 16 在本发明的范围之内，这些基团中的每一个可用作连接基团（linker),其中该连接基团的左侧（左键）或该连接基团的右侧（右键）连接于中心的吡溱嗣-部分。特 别是相应的能在两种构型中使用的不对称连接基团.
在进一步优选的实施方式中，本发明涉及根据本发明的化合物，其中每个xi和
X2 (优选X2)，各自相互独立地选自键和如下定义的基团中的任何一个：
formula see original document page 17
在本发明的每一种实施方式中，当每个《和x2 (优选x2)是或者含有苯基-单元，
苯基-单元上的附着基团（attachments)位于邻位、间位或对位；优选苯基-单元上的 附着基团位于间或对位，最优选为对位。
在优选的实施方式中，本发明涉及根据本发明的化合物，其中：
^为键，p = l， （^为氢；和
q = l， （32选自氢；-NRA2; Pir; -OR3a; SR3b; S02R3c;芳基和Het。 在优选的实施方式中，本发明涉及化合物，其中(^和Q2 (优选Q2)为-NR11^2， 其中W和I^各自互相独立地为选自以下的基团：氢；烷基；炔基；芳基；芳烷基；二芳烷基；烷基羰基；烷基羰基烷基；烷fL&羰基；烷氧基烷基羰基；烷lL&羰基烷 基；烷氧基羰基烷基«;烷基磺酰基；芳基磺酰基；芳烷基磺酰基；芳烯基磺耽基； Het-磺酰基；芳基羰基；芳烷基羰基；Het; Het-烷基；Het-羰基；烷基-NRaRb和羰 基-NRaRb;其中Ra和Rb各自独立地选自氢、烷基、烷基羰基、芳基和芳烷基。
优选地，当1^或112包含烷基部分，所述烷基部分为曱基；乙基；丙基（包括正丙 基和异丙基）；丁基（包括正丁基和叔丁基）；环丙基；环己基；或者从中衍生的二价 部分，某种意义上为一个氢被键取代以形成二价基团，例如苯基烷基胺部分中的情况。
在进一步优选的实施方式中，本发明涉及根据本发明的化合物，其中Pir为含有 至少一个N的基团，其通过N连接于基团t或X2，它选自吡咯烷基；哌U;哌溱基； 吡咯基；吗啉基和异吲咮基；其中各Pir基团任选地被l、 2或3个选自以下的基团取代： 氢；（Cw)烷基；（Cw)烯基；（Cw)烷猛羰基；Het-羰基；（Cw)烷基氨基；三氟甲基；
(Co-3)烷基苯基和吡咯烷基'
在进一步优选的实施方式中，本发明涉及根据本发明的化合物，其中R33、 R3b、 R"各自相互独立地为选自氢；烷基；三卤代烷基；芳基；芳烷基和烷氧基烷基的基团。
在进一步的实施方式中，本发明涉及根据本发明的化合物，其中Het为选自以下 的杂环基：吡咯烷基；哌咬基；咪唑基；吡咬基；吗啉基；呋喃基；噻吩基；异噁唑 基；噻峻基；四氢呋喃基；四氢吡喃基；喹啉基；苯并吗啉基；其中各Het基团任选 地被一个或多个选自卤素；氧代；（Cw)烷基；芳基(Cw)烷基和(Cw)烷^^羰基的基 团所取代。
最优选地，本发明涉及根据本发明的化合物，其中芳基为苯基，任选被1或2个取 代基取代，所述取代基各自互相独立地选自（Cw)烷氧基；卤素；氰基；乙酖基；三
氟甲基；单-和二((d-3)烷基羰基)氨基和吗啉基。
在进一步优选的实施方式中，本发明涉及根据本发明的化合物，其中： Y为式（n -a)或（II -b)的二价基团
(II國a )
(n-b)
其中R"为氢或者甲基; R5为氢或者氯；W为氢或者曱基； R7为氢；
X1、 X"各自相互独立地为键、饱和或者不饱和的二价(d-8)-烃基，其中一个或多个二 价-CHr单元可以任选地被各自的二价苯基-单元所取代；并且其中一个或多个氢原子 可以被氧M取代；
Q1、 Q2各自相互独立地为选自如下的基团：氢；-NWR2; Pir ;-OR3a; SR3b; S02R3c ; 芳基和Het;
p、 q各自相互独立地为等于1的整数；
R1、 W各自相互独立地为选自如下的基团：氢；烷基；炔基；芳基；芳烷基；二芳 烷基；烷基羰基；烷基羰基烷基；烷氧基羰基；烷lL&烷基羰基；烷g羰基烷基； 烷氧基羰基烷基羰基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；芳烷基磺酰基；芳烯基磺酰基； Het-磺酰基；芳基羰基；芳烷基羰基；Het; Het-烷基；Het-羰基；烷基-NRaRb和羰 基-NlTRb;其中Ra和Rb各自独立地选自氢、烷基、烷基羰基、芳基和芳烷基； Pir为含有至少一个N的基团，其通过N与基团《或乂2相连，它选自吡咯烷基；哌 咬基；哌噪基；吡唂基；吗啉基和异吲咮基；其中各Pir-基团任选地被1、 2或3个 选自如下的基团所取代：羟基；（Cw)烷基；（Cw)烯基；（d.3)烷^A羰基；Het-羰基； (d-3)烷基氨基；三氟甲基；（Co-3)烷基苯基和吡咯烷基；
R3a、 R3b、 R"各自互相独立地为选自氢；烷基；三卣代烷基；芳基；芳烷基和烷氧 基烷基的基团；
Het为杂环基，其选自吡咯烷基；哌梵基；咪峻基；吡"^基；吗啉基；呋喃基；噻吩 基；异噁唑基；噻唑基；四氢呋喃基；四氢吡喃基；喹啉基；苯并吗啉基；其中各 Het-基团任选地被一个或多个选自如下的基团所取代：卤素；氧代；（Cw)烷基；芳 基(Cw)烷基和(d-3)烷^&羰基；
芳基为苯基，任选地被1或2个取代基取代，所述取代基各自互相独立地选自（d-3) 烷氧基；卤素；氰基；乙酰基；三氟曱基；单-和二((Cw)烷基羰基)氨基和吗啉基； 烷基为具有l到8个碳原子的直链或支链饱和烃基；或者为具有3到7个碳原子的饱 和环烃基；或者为连接于具有1-8个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-7个碳原 子的饱和环烃基；其中各基团任选在一个或多个碳原子上被一个或多个选自（Cw)烷 氧基；鞋基和硫代的基团取代； 烯基为进一步具有一个或多个双键的如上定义的烷基；
炔基为进一步具有一个或多个三键的如上定义的烷基；以及芳烷基为如上定义的烷基，其进一步具有一个或多个被苯基取代的CH3-基团。
式（I)中的桂皮酰-部分可具有E或Z构型。优选地，该桂皮酰-部分具有E构型， 包含根据本发明的具有两种构型（混合物）化合物的组合物也落入本发明的范围之内。 优选地，组合物基本上仅含有具有E构型的桂皮酰-部分的本发明化合物.但是该组合 物中也可存在少量（约至多5%)的其它构型（优选Z构型）。
在本申请的框架中，除非指出不同的碳原子数目，烷基为具有1到8个碳原子的直 链或支链饱和烃基；或者为具有3到7个碳原子的饱和环烃基；或者为具有3到7个碳原 子的饱和环烃基，其为具有1到8个碳原子的直链或支链饱和烃基的一部分；其中各基 团任选在一个或多个碳原子上被一个或多个选自氧代；（d—3)烷氧基；卤素；氰基； 硝基；甲酖基；羟基；氨基；羧基和硫代的基团取代。烷基优选为曱基、乙基、丙基、 异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基、戊基、辛基、环丙基、环戊基、环己基、环己 基曱基和环己基乙基。
在本申请的框架中，烯基为含有一个或多个双键的如上定义的烷基。烯基优选为 乙烯基、丙烯基和丁烯基。
在本申请的框架中，炔基为含有一个或多个三键的如上定义的烷基。炔基优选为
乙炔基和丙炔基。
在本申请的框架中，芳烷基为如上定义的烷基，其具有一个或多个被苯基取代的CH3-
基团。此类基团的例子为苯甲基、二苯基曱基和l，l-二苯基乙基。
在本申请的框架中，卣素为选自氟、氯、溴和碘的取代基；卤代烷基为具有1到6 个碳原子的直链或支链饱和烃基，或者具有3到7个碳原子的环状饱和烃基，其中一个 或多个碳原子被一个或多个卤原子取代。卤素优选为溴、氟或氯；卤素更优选为氟。 面代烷基优选为三氟烷基；卤代烷基更优选为三氟甲基。
在本申请的框架中，除非另有说明，键可以是任何键，包括共价键、单键、双键、 三键、配位键和氢键。
在本申请的框架中，"根据本发明的化合物"指根据通式（I)的化合物，其药学 上可接受的酸或碱加成盐，其N-氧化物形式或其季铵盐。
药学上可接受的酸加成盐定义为包括式（I )化合物能够形成的治疗活性的无毒 酸加成盐形式。所述盐可以通过用适当的酸处理碱形式的式（I)化合物得到，所述酸 例如为无机酸，例如氢卤酸（尤其是盐酸、氢溴酸）、硫酸、硝酸和磷酸；有机酸， 例如乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马 酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己氨磺
20酸、水杨酸、对氨基水杨酸和朴酸。
反过来，可以通过用适当的碱处理将所述酸加成盐形式转化为游离碱形式。 也可以通过适当的无机碱和有机碱处理将含有酸性质子的式（I )化合物转化为
有治疗活性的无4^r属或胺加成盐形式（碱加成盐）。适当的碱盐形式的例子包括铵 盐、碱金属和碱土金属盐（尤其是锂、钠、钾、镁和钙盐）；与有机喊形成的盐，例 如为千星青霉素、N-甲基-D-葡糖胺、海巴胺（hybramine)的盐，以及与氨基酸（例 如精氨酸和赖氨酸）形成的盐。
反过来，可以通过使用适当的酸处理将所述盐形式转化为游离形式。
在本申请的框架中使用的术语加成盐还包括式（I )化合物及其盐能够形成的溶 剂合物。所述溶剂合物例如为水合物和醇化物。
式（I )化合物的N-氧化物形式意味着包括其中一个或几个氮原子被氧化为所谓 的N-氧化物的式（I )化合物，尤其是其中一个或多个叔氮（例如哌溱基或哌咬基的叔 氮）被N-氧化的那些化合物。技术人员不需要任何创造性技能就可以容易地获得此类 N-氧化物，它们是式（I )化合物的显而易见替代物（alternatives),这是因为这些化 合物为代谢产物，其一经摄取，就通过氧化在体内形成。众所周知，氧化通常是涉及 药物代谢的第一步(Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 1977, 70-75页）。同样众所周知的是，化合物的代谢物形式也可以代替化合物本身对 人体施用，大多具有相同的效果。
按照本领域已知的将三价氮转化为其N-氧化物形式的方法，可将式（I )化合物转 化为相应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应一般可以通过使式（I )化合物与适当的有 机或无机过氧化物反应来进行。适当的无机过氧化物例如包括过氧化氢、碱金属或 碱土金属过氧化物（例如过氧化钠、过氧化钾）；适当的有机过氧化物可以包括过氧 酸，例如过氧苯甲酸（benzenecarboperoxoic acid )或者卣素取代的过氧苯曱酸（例 如3-氯过氧苯甲酸）、过氧链烷酸（例如过氧乙酸）、烷基过氧化氢（例如叔丁基过氧 化氢）。合适的溶剂合物例如为水；低级链烷醇，例如乙醇等；烃类，例如曱苯；酮 类，例如2-丁嗣；囟代烃，例如二氯曱烷；以及此类溶剂的混合物。
式（I )化合物的季铵盐定义了能够通过式（I )化合物的碱性氮与适当的季铵化试 剂之间的反应而形成的所述化合物，所述季铵化试剂例如为任选取代的烷基卤、芳基 卣或芳烷基面，特別是甲基碘和千基碘。也可以使用其它具有良好离去基团的反应剂， 例如三氟曱磺酸烷基酯、曱磺酸烷基酯和对曱苯磺酸烷基酯。季铵盐具有至少一个带 正电荷的氮。药学上可接受的抗衡离子包括氯、溴、碘、三氟乙酸根和乙酸根离子。本发明还包括本发明的药理活性化合物（特别是式（I )化合物）的衍生化合物（通 常称为"前药"），其在体内降解而生成本发明化合物。前药通常（但不总是）比其要 降解的化合物在靶受体上的效力低。当所需的化合物的化学或物理性质使其施用困难 或无效时，前药特别有用。例如，所需的化合物可能只是溶解性很差，其可能难以运 输通过粘膜上皮，或其可能具有不理想的短血浆半衰期。关于前药的进一步讨论可参
见Stella， V. J.等，"Prodrugs", Z)e//veo; Sj;We肌v, 1985， pp.l 12-176，和Z)/"Mgs，
1985,29， pp. 455-473。
本发明药理活性化合物的前药形式通常为具有被酯化或酰胺化的酸基的式（I ) 化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其N-氧化物形式或其季铵盐。此类酯化 的^&包括式-COORX的基团，其中RX为Cw烷基、苯基、千基或下列基团之一：
酰胺化的基团包括式-CONRyRZ的基团，其中Ry为H、 d—6烷基、苯基或千基，并 且RZ为-OH、 H、 d—6烷基、苯基或千基。具有氨基的本发明化合物可与嗣或醛（例 如曱醛）衍生形成Mannich碱。这种碱在水溶液中将按一级动力学水解。
在本申请的框架中，本发明化合物本身有意包括其所有的立体化学异构体形式。 本文中使用的术语"立体化学异构体形式"定义为式（I)化合物可以拥有的所有可能 的异构体形式。除非有另外提及或说明，化合物的化学命名表示所有可能的立体化学 异构体形式的混合物，所述混合物含有该基本分子结构的所有非对映体和对映体。更 具体地，立体中心可以有R或S构型；二价环状（部分地）饱和基团上的取代基可以 有顺式或反式构型，包含双键的化合物可在所述双键上具有E或Z立体化学。因此， 式（I)化合物的所有立体化学异构体形式都有意包括在本发明范围之内。
根据CAS命名规则，当分子中存在两个已知绝对构型的立体中心时，R或S符号 指定为（基于Cahn-Ingold-Prelog顺序规则）最低编号的手性中心，即参照中心。使 用相对符号[R、贮1或[R、S"表示第二立体中心的构型，其中RA始终指定为参照中 心，且[R、R^ l表示有同样手性的中心，[R、S"表示具有不同手性的中心。例如，如 果分子中最低编号的手性中心具有S构型且第二中心为R，则该立体符号表示为 S-[R*,S*]。如果使用"ct"和环系统中的具有最低环编号的不对称碳原子上 的最高优先取M始终任意地处于环系统所决定的平均平面（mean plane)的"a" 位置上。相对于在参照原子上的最高优先取代基的位置，环系统中的其它不对称碳原子上的最高优先取M (式（I)化合物中的氢原子）的位置，如果在环系统决定的平
面的同一侧则命名为"oc";或者如果在环系统决定的平面的另一侧，则命名为"p"。 在本申请的框架中，本发明化合物本身有意包括其化学元素的所有同位素的组 合。在本申请的框架中， 一种化学元素，尤其当被提及与式（I)化合物相关时，包括 该元素的所有同位素及同位素混合物，无论是天然存在或是合成产生的，无论是天然 丰富或以同位素的富集形式。特别地，当提及氢时，可理解这是指111、 2H、 4及其 混合物；当提及碳时，可以理解这是指"C、 12C、 13C、 "C及其混合物；当提及氮时， 可以理解这是指"N、 "N、 "N及其混合物；当提及氧时，可以理解这是指"O、 lsO、 160、 "O、 180和其混合物；以及当提及氟时，可以理解这是指"F、 "F和其混合物。 因此本发明化合物固有地包括一种或多种元素的一种或多种同位素，及其混合 物，包括放射性化合物，也称为放射性标记化合物，其中一种或多种非放射性原子已 被其一种放射性同位素代替'术语"放射性标记化合物"表示任何式（I)的化合物、 其药学上可接受的酸或碱加成盐、其N-氧化物形式或其季铵盐，其含有至少一种放射 性原子。例如，可用正电子或Y发射性放射同位素标记化合物。对于放射配体结合技 术（膜受体分析法），311原子或1251原子为选择被取代的原子。对于成像，最常用的正 电子发射（PET)的放射性同位素为"C、 18F、 "0和"N,其全部由加速器产生，并 分别具有20、 100、 2和10分钟的半衰期。由于这些放射性同位素的半衰期如此之短， 只在加速器现场生产其的场合才可能使用它们，因此限制了它们的使用。这些之中最 广泛使用的是"F、 "'"Tc、加TI和1231。本领域技术人员已知这些放射性同位素的处 理、它们的制备、分离及在分子中的掺混。
特别地，放射性原子选自氢、碳、氮、硫、氧和卤素。优选地，放射性原子选自 氢、碳和囟素。
特别地，放射性同位素选自311、 "C、 18F、 122I、 123I、 125I、 131I、 75Br、 76Br、 77Br 和"Br,优选地，放射性同位素选自311、 "C和"F。
制备
本发明化合物一般可通过一系列步骤制备，本领域技术人员知晓每一个步骤。特 别地，吡溱嗣衍生物可以根据以下一种或多种制备方法制备。
最终化合物(I-a)的制备formula see original document page 24 方案IB
在无机碱（例如KC03、 Na2C03、 NaOH或KOH)的存在下，起始原料2，3-二氯 吡,与氣基化合物的烃化（alkylation)反应（方案1A)或（方案1B)可在非质子溶 剂（例如DMF或DMSO)中，于合适（convenient)的温度条件下进行，或者通过常 规加热或微波辐照一段时间以确保反应完全，其中常规加热下通常为约16小时。
水解反应可以在酸性无机溶剂（10。/。盐酸水溶液）中进行，使用共溶剂（例如 THF)，通过常规加热或微波加热一段时间以确保反应完全，在一般常规加热下需要 约16小时；或者在碱性条件（例如在氢氧化钠水溶液或DMSO溶剂中）下进行一段时 间以确保反应完全，微波辐照通常为约0.5小时。
氢解反应可以在AcOH和Pd/C的存在，在醇溶剂（例如MeOH)中进行，常规加 热一段时间以确保反应完全， 一般在501C约为16小时.
还原胺化反应可以在还原剂（例如三乙酰氧基硼氢化物）的存在下，在非质子溶 剂（例如二氯乙烷）中进行，持续一段时间以确保反应完全，在室温下通常可为约l6 小时.
最终化合物(I-a)为用于制备以下反应方案的化合物的起始化合物。除非另有说 明，变量Y、 R6、 lT和r如式（I)中所定义。
其中X"为饱和或不饱和烃基的最终化合物的制备formula see original document page 25
方案2A
化合物W-X、(Q、中的W基团为离去基团，例如CI-、 Br-、 MeS020-和对 -MePhS020; x2为(d-8)-烃基，更优选为(d—6)-烃基，甚至更优选为(d.5)-烃基，最 优选(C")-烃基。并且Y、 Q2、 R6、 R7、 r和q如式（I)中所定义。烃化反应可以在无 机碱（例如KC03、 Na2C03、 Cs2C03)或有机喊（例如TBD、 PS-TBD)的存在下， 在非质子溶剂（例如CHbCN, DMF或THF)中，于合适的温度条件下（常规加热或 者微波辐照）进行一段时间以确保反应完全， 一般于约120匸下微波辐照约20分钟。
其中乂2为苯基，或乂2为共价键且（32为杂芳基的最终化合物的制备
4巴或铜偶合
Hal-X2-(CT
N—X2-(Q2
方案2B
Hal-X、(Q、中的Hal-基优选表示Br-或I-基或者合适的等价基团，例如B(OH)2。 X"为任选取代的苯基；或乂2为共价键且02为任选取代的杂芳基。变量Y、 R6、 R7、 Q2、 r和q如式（I)中所定义。钯偶合反应在非质子溶剂（例如甲苯或二噁烷）中，在 钯催化剂（例如Pd(AcO)2或Pd(dba)3 )、合适的碱（例如Cs2C03或t-BuONa )和配体 (例如BINAP或Xantphos)的存在下，于合适的温度条件（通过常规加热或者微波 辐照）下进行，持续一段时间以确保反应完全。作为另选方案，铜偶合反应也可用来 制备（杂）芳基衍生物。该反应使用非质子溶剂（例如二噁垸或DMF)，在CuI、无 机碱（例如K3POj的存在下，用MeNH(CH2)2NHMe作为配体，在常规加热或微波 辐照下于合适的温度进行一段时间以确保反应完全，微波辐照下一般于约1751C进行 约25分钟。
其中乂2为且02为NR,R2的最终化合物的制备
方案3A方案3B
可以通过本领域技术人员熟知的合成方法（例如还原胺化反应（方案3A)或偶 合反应（方案3B))，将在方案2B制备的最终化合物中存在的不同官能团(^转化为式 (I )的其它最终化合物中存在的不同官能团，变量Y、 R1、 R2、 R6、 R7、 r和(^如式（I) 中所定义。R'为如式（I)中所定义的苯基部分的任选取代基，例如氧代；（d.3)烷氧基； 卤素；絲；硝基；甲絲；羟基；絲；三氟曱基；单-和二 （（Cw)烷基）絲； 羧基和硫代。Hal为由素，例如F、 Cl、 Br和I。
最终化合物一酰胺的制备
方案4
当—X、Q、部分（或其一部分）为酰胺衍生物时，可以从通过方案2A或2B所示 方法合成的酯衍生物开始进行制备，这样，利用标准且众所周知的反应技术，在非质 子溶剂（例如THF或二噁烷）中，在无机碱（例如LiOH、 KOH或NaOH)的存在 下，于室温对酯基团进行碱性水解，持续一段时间以保证反应完全，得到相应的羧酸 衍生物。采用标准的反应条件进行该羧酸与不同胺的酰胺偶合，例如使用HATU作 为偶合剂，在非质子溶剂（例如THF、 DMF、 CH2CI2 (DCM))中于室温持续一段 时间以保证反应完全。变量Y、 R1、 R2、 R6、 R7、 X2、 r和Q2如式（I)中所定义。
最终化合物一改性胺的制备
formula see original document page 26 当M被保护基保护时，可以通过本领域技术人员所熟知的合成方法进行脱保护 反应。可以通过本领域技术人员所熟知的合成方法将存在于中间体和最终化合物中的
(^的氨基转化为存在于根据式（I)的其它最终化合物中的02的不同氨基衍生物，所 述合成方法例如为酰化、磺酰化、脲形成、烃化或还原胺化反应。方案5A〜E显示此 类化学转化的一般概况。
最终化合物一在吡溱酮核的C-6上发生取代的化合物的制备方案6
该方案中显示的所需起始原料的还原胺化反应在三甲基氰硅烷（TMSCN)以及 还原剂（例如Ti(iprO)J的存在下，在非质子溶剂（例如二氯甲烷）中于合适的温度 进行一段时间以确保反应完全，室温下通常持续16小时。
中间体的环化通过与草酰氯在非质子溶剂（例如二氯乙烷）中反应来实现，该反 应在合适的温度下持续一段时间以确保反应完全， 一般在室温下持续60小时，
在非质子溶剂（例如l，2-二氯乙烷、乙腈或DMF)中，在无机碱（例如K;jC03、 Na2C03、 NaOH、 KOH )的存在下，于合适的温度进行与中间体Ph-CH-C(R6)CH2YH 的经化反应，通过常规加热或者在微波辐照下持续一段时间以确保反应完全，微波辐 照下一般于约130t:持续30分钟。
在酸性介质（例如三氟乙酸）中于合适的温度下进行水解反应，通过常规加热或 者在微波辐照下持续一段时间以确保反应完全，微波辐照下一般于140TC持续15分 钟。变量Y、 X1、 Q1、 R6和p如式（I)中所定义。
可以通过本领域技术人员所熟知的合成方法将方案6所制备的最终化合物中存在 的不同官能团(^转化为式（I)的其它最终化合物中存在的不同官能团。
p
u:
N-
28药理学
根据本发明化的合物（尤其式（I)的化合物）、其药学上可接受的酸或碱加成盐、
其N-氧化物形式或其季铵盐，令人惊讶地显现出对ocr肾上腺素能受体（尤其对a2c-肾上腺素能受体） 的亲和力， 尤其作为拮抗剂。
鉴于其上述效力，本发明化合物适合于预防和/或治疗其中拮抗OC2-肾上腺素能受 体（尤其拮抗CX2c-肾上腺素能受体）具有治疗用途的疾病。尤其，本发明化合物可 适用于治疗和/或预防下述疾病：
中枢神经系统疾病，包括：
情绪障碍，具体包括重性抑郁障碍；有或无精神病特征、紧张性精神症特征、抑 郁症特征、产后初期产生的非典型特征的抑郁症；以及在反复发作的情形中有或无季 节性模式的的抑郁症；心境恶劣障碍；双极I情感障碍；双极n情感障碍；循环情感 性精神障碍；复发性短时抑郁症；混合型情感障碍；无特别指明的双极情感障碍；一 般性医疗情况（medical conditions )引起的情绪障碍；物质诱发性情绪障碍；无特別 指明（otherwise specified )的情绪障碍；季节性情感障碍和月经前烦躁不安症。
焦虑症，包括恐慌发作、广场恐惧症、无广场恐惧症的恐慌症、无恐慌病史的广 场恐惧症、特定恐惧症、社交恐惧症、强迫症、创伤后应激性障碍、急性应激障碍、 广泛性焦虑症、 一般性医疗情况引起的焦虑障碍、物质诱发性焦虑性障碍、无特别指 明的焦虑症。
与抑郁和/或焦虑有关的应激相关疾病，包括急性应激反应、调整障碍（短暂的 抑郁反应、延长的抑郁反应、混合焦虑和抑郁反应、伴有明显其它情绪干扰的调整障 碍、伴有明显动作干扰的调整障碍、伴有情绪和动作混合干扰的适应性障碍、伴有其 它特定显著症状的调整障碍）以及其它对严重应激的反应。
无特别指明的痴呆、健忘症和认知障碍，特别是由退行性疾病、损伤、创伤、感 染、血管疾病、毒素、缺氧、维生素缺乏或内分泌障碍引起的痴呆，或者由酒精或其 它原因的硫胺素缺乏引起的健忘症，疱疹脑炎以及其它边缘脑炎引起的两侧颞叶损 伤，缺氧/低血糖/严重抽搐和外科手术后神经元损伤、退化性疾病、血管病或心室m 周围的病理等原因造成的痴呆。
认知障碍，尤其由于其它医疗情况引起的认知损伤。
人格障碍，包括类偏执性人格、分裂性人格障碍、精神分裂型人格障碍、反社会 型人格障碍、边缘型人格障碍、表演型人格障碍、自恋型人格障碍、回避型人格障碍、 依赖型人格障碍、强迫型人格障碍和无特别指明的人格障碍。各种原因造成的精神分裂症，包括躁狂型、抑郁型、混合型的情感分裂性精神障 碍、偏执型、错乱型、紧张型、混合型和残留型精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、
情感分裂性精神障碍、妄想性精神障碍、短时精神障碍、分享性精神障碍、物质诱发 性精神障碍和无特别指明的精神障碍。
运动不能症、运动不能的强直综合征、运动障碍和药物诱导的帕金森综合征、日 勒德拉图雷特综合征以及它的症状、震颤、舞蹈症、肌阵挛、抽搐和张力失常。
注意力缺失/多动症（ADHD)。
帕金森病、药物诱导的帕金森综合征、脑炎后帕金森综合征、进行性核上性麻瘠、 多系统萎缩症、皮质延髓退化、帕金森综合征-ALS痴呆综合症和基底神经节钙化。 早发或迟发的阿耳茨海默型的痴呆，伴有抑郁情绪。 痴呆中的行动干扰和行为障碍以及精神上的障碍，包括躁动和激动。 锥体外运动障碍。 唐氏综合征。 静坐不能。
进食障碍，包括神经性厌食症、非典型的神经性厌食症、神经性贪食症、非典型 的神经性贪食症、与其它心理干扰相关的暴食、与其它心理干扰相关的呕吐、非指定 进食障碍。
AIDS相关的痴呆。
慢性疼痛疾病，包括神经性疼痛、炎性痛、癌症病痛和外科手术（包括牙外科） 后的术后痛。这些适应症还可以包括急性痛、骨骼肌痛、腰背痛、上肢痛、纤维肌痛 和肌筋膜痛综合征、口腔筋膜痛（orofascial pain)、腹痛、幻痛、三叉神经痛和不典型 性颜面疼痛、神经根损伤和蛛网膜炎、老年病学痛、中枢性痛和炎性痛。
神经变性疾病，包括阿耳茨海默(氏)病、亨廷顿舞蹈症、克-雅二氏病、皮克(氏) 病、脱髓鞘疾病、例如多发性硬化症和肌萎缩性侧索硬化症（ALS)、其它神经病和 神经痛、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、中风和头部创伤。
成瘾障碍，包括：
有或无生理依赖性的物质依赖或滥用，尤其其中物质为酒精，苯异丙胺、苯异丙 胺样物质、咖啡因、大麻、可卡因、迷幻剂、吸入剂、尼古丁、阿片样物质、苯环利 定、苯环利定类化合物、镇静安眠药、地西泮和/或其它物质，特别有用于治疗戒除 以上物质后和酒精戒除性精神狂乱。
特别由酒精、苯异丙胺、咖啡因、；U^、可卡因、迷幻剂、^17v剂、尼古丁、阿片样物质、苯环利定、镇静药、安眠药、抗焦虑药以及其它药物诱导的情绪障碍。
特别由酒精、苯异丙胺、咖啡因、大麻、可卡因、迷幻剂、吸入剂、尼古丁、阿
片样物质、苯环利定、镇静药、安眠药、抗焦虑药以及其它药物诱导的焦虑症，和伴
有焦虑症的适应性障碍。 戒烟。
体重控制，包括肥胖症. 睡眠障碍和紊乱，包括：
睡眠失调和/或作为原发性睡眠障碍的异态睡眠，同另外的精神障碍有关的睡眠 障碍，常规医疗条件引起的睡眠障碍和药物诱导的睡眠障碍。 生理节律紊乱。 改善睡眠质量。
性功能障碍，包括性欲障碍、性唤起障碍、性高潮障碍、性疼痛疾病、由一般性 医学情形引起的性功能障碍、物质诱发的性功能障碍以及无特别指明的性功能障碍。 因此本发明涉及用作药物的本发明化合物。
本发明还涉及本发明化合物在制备药物中的应用，所述药物用于预防和/或治疗 中枢神经系统疾病、情绪障碍、焦虑症、与抑郁和/或焦虑有关的应激相关疾病、认 知障碍、人格障碍、精神分裂症、帕金森氏病、阿尔茨海默型痴呆、慢性疼痛疾病、 神经变性疾病、成瘾障碍、情绪障碍和性功能障碍。
本发明化合物可与目前可得的或处于开发中的或未来可利用的抗抑郁剂、抗焦虑 药和/或抗精神病药共同施用，用作添加治疗和/或预防上述列举的疾病，尤其用于改 善作用功效和/或起效。将理解，本发明化合物与其它药剂可以作为联合制剂的形式 存在，供同时、分别或依次使用，用于预防和/或治疗抑郁症和/或焦虑症。例如，此 类联合制剂可以是例如双包装的形式。还将理解，本发明化合物和其它药剂可以作为 单独的药物组合物进行同时或者依次给药。
因此本发明涉及根据本发明的化合物联合一种或多种选自抗抑郁剂、抗焦虑药和 抗精神病药的其它化合物用作添加治疗的用途。
合适种类的抗抑郁药包括去甲肾上腺素重吸收抑制剂、选择性5-羟色胺再吸收抑 制剂(SSRI's)、单胺氧化酶抑制剂(MAGI's)、单胺氧化酶可逆抑制剂(RIMA's)、 5-羟 色胺和去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI's)、去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能抗 抑郁药(NaSSA's)、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂、a-肾上腺素受体拮抗 剂和非典型抗抑郁药。去曱肾上腺素重吸收抑制剂的合适例子包括阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙咪 嗪、曲米帕明、阿莫沙平、地昔帕明、马普替林、去甲替林、普罗替林、瑞波西及其 药学上可接受的盐。
选择性5-羟色胺再吸收抑制剂的合适例子包括氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍 曲林及其药学上可接受的盐。
单胺氧化酶抑制剂的合适例子包括异卡波肼、苯乙肼、反苯环丙胺、司来吉兰及 其药学上可接受的盐。
单胺氧化酶可逆抑制剂的合适例子包括吗氯贝胺及其药学上可接受的盐。
5-羟色胺和去甲肾上腺素再吸收抑制剂的合适例子包括文拉法辛及其药学上可 接受的盐。
合适的非典型抗抑郁剂包括丁氨苯丙酮、锂、奈法唑酮、曲唑酮、维洛沙秦、西 布曲明及其药学上可接受的盐。
其它合适的抗抑郁剂包括阿地唑仑、阿拉丙酯、阿米庚酸、阿米替林/氯氮卓的 联合、阿替美唑、米氮平、巴嗪普令、苯呔拉林、二苯美伦、双胺苯吲哚、比培那醇、 溴法罗明、丁氨苯丙酮、卡罗沙酮、西文氯胺、氰帕明、西莫沙酮、西肽普兰、氯美 醇、氯伏胺、氮卓尼尔、地阿诺、地美替林、二苯西平、二苯漆庚英、屈昔多巴、乙 非辛、艾司唑仑、依托哌酮、非莫西汀、酚加宾、非唑拉明、氟曲辛、咪唑克生、吲 达品、茚洛秦、伊普吲哚、左丙替林、利托西汀、洛非帕明、美地沙明、美他帕明、 美曲丐l咮、米安色林、米那普仑、米那普令、米氮平、monirelin、奈拉西坦、奈福 泮、尼亚拉胺、诺米芬辛、诺氟西汀、奥替瑞林、奥沙氟生、匹那西泮、pirHndone、 苯噻啶、利坦色林、咯利普兰、斯克罗明、司普替林、西布曲明、舒布硫胺、舒必 利、替尼沙秦、托扎啉酮、thymoliberin、噻奈普汀、替氟卡宾、托芬那辛、托非索 泮、托洛沙酮、托莫西汀、维拉必利、维全啉、齐美利定和氯苯吡卓及其药学上可接 受的盐，以及黄海裳（AY. /o/iwwwf Zier6 )或贯叶连勉（/fy/7en'cM附/7er/(3m似附）， 或其提取物。
合适种类的抗焦虑药包括苯并二吖庚因类和5-HTiA受体激动剂或拮抗剂，尤其 5-HTiA部分激动剂、促肾上腺皮质激素释放因子（CRF)拮抗剂、具有毒蕈碱胆碱 能活性的化合物和作用于离子通道的化合物。除苯并二吖庚因类之外，其它合适种类 的抗焦虑药为非苯并二吖庚因类镇静催眠药，例如唑吡旦；情绪稳定药，例如氯巴占、 加巴喷丁、拉莫三溱、氯瑞唑、奥卡西平（oxcarbamaz印ine)、司替戊醇和氨己烯酸； 以及巴比妥酸盐。
32合适的抗精神病药选自：醋奋乃静，特别是马来酸盐；阿仑替莫，特别是氢溴酸 盐；阿尔哌汀；阿扎哌隆；巴氮平，特别是马来酸盐；苯哌利多；千吲吡林，特别是 盐酸盐；渙苯噁溱酮；溴旅利多；布他拉莫，特别是盐酸盐；布他哌溱；丙酰奋乃静， 特别是马来酸盐；卡伏曲林，特别是盐酸盐；氯丙嗪；氯普噻吨；桂哌林；辛曲胺； 氯胺丙压吖，特别是磷酸盐；氯哌蓉吨；氯哌莫齐；氯哌帕生，特别是曱磺酸盐；氯 哌隆，特别是盐酸盐；氯噻平；clothixamide，特别是马来酸盐；氯氮平；环丙奋乃 静，特别是盐酸盐；氟派利多；依他唑酯，特别是盐酸盐；非尼米特；氟西吲咮；氟 甲氮平；氟奋乃静，特别是癸酸、庚酸和/或盐酸盐；氟司哌隆；氟司必林；氟曲林； 吉伏曲林，特别是盐酸盐；面培米特；氟哌啶醇；伊潘立嗣；咪多林，特别是盐酸盐； 仑哌隆；洛沙平；马扎哌汀，特别是琥珀酸盐；美索达溱；甲^L平；咪仑哌隆；米利 哌汀；吗茚酮，特别是盐酸盐；萘拉诺，特别是盐酸盐；奈氟齐特，特别是盐酸盐； 奥卡哌酮；奥氮平；奥哌咪嗣；五氟利多；喷硫平，特别是马来酸盐；奋乃静；匹莫 齐特；哌氧平，特别是盐酸盐；匹泮派隆；哌西他嗪；哌泊噻嗪，特别是棕榈酸盐； 匹壹酮，特别是盐酸盐；丙氯拉溱，特别是乙二磺酸盐；丙氯拉溱，特别是马来酸盐； 丙嗪，特别是盐酸盐；壹>5克平；瑞莫必利；利培酮；林卡唑，特别是盐酸盐；氯氟哌 醇，特别是盐酸盐；舍吲哚；司托哌隆；螺哌隆；舒必利；硫利达溱；替沃漆吨；氯 丙溱；硫哌立酮，特别是盐酸盐；替螺嗣，特别是盐酸盐；三氟拉溱，优选盐酸盐； 三氟哌多；三氟丙溱；齐拉西嗣，特别是盐酸盐；以及它们的混合物。
根据本发明的一些化合物还令人惊讶地显现出中度的5-HT-重吸收抑制活性，因
此可以很好地适用于抑郁症的治疗和/或预防。认为具有相关Ot2-肾上腺素受体拮抗剂
活性的5-HT重吸收抑制剂被可以是新型抗抑郁药，对中枢去曱肾上腺素能和5-羟色 胺能神经元系统具有双重作用。当前使用的药物需要参与反馈机制的自身受体的脱敏 才能完全有效，与之相比，对阻断自身受体的单胺释放的瞬即作用可以加速此类化合
物的起效。此外，使用OC2c-肾上腺素受体拮抗剂育亨宾的治疗显示对CX2c-肾上腺素
受体的拮抗增强了性功能，由此有效地减少了与5-HT摄取抑制和去甲肾上腺素能神 经传递增强相关的副作用之一，比SSRIs更有效地改善了社会功能(丄Ignacio Andr6s 等，J. Med. Chem. (2005)， Vol. 48， 30 2054-2071 )。
药物组合物
本发明还涉及药物组合物，其包含药学上可接受的载体或稀释剂以及作为活性成 份的治疗有效量的本发明化合物（具体为式（I )化合物）、其药学上可接受的酸或 碱加成盐、其N-氧化物形式或其季铵盐。可以将本发明化合物或任何子群（subgroup)或其组合配制成各种药用形式，用 于给药，作为适当的组合物，可提及所有通常用于全身性给药的组合物。
为了制备本发明的药物组合物，将作为活性成份的有效量的特定化合物（以任选 的加成盐形式）与药学上可接受的栽体均质混合，其中根据所希望施用的制剂形式， 栽体可具有多种不同的形式。该药物组合物最好是单位剂型形式，尤其适用于口服、 经直肠、经皮、胃肠外注射或吸入给药。例如，制备口服剂型的组合物时，可以使用 任何常用的药物介质，例如在口服液体药剂（例如混悬剂，糖浆剂，酏剂，乳液和溶 液）的情况下，可以使用水、乙二醇、油、乙醇等；或在粉剂、丸剂、胶嚢剂和片剂 情况下，可以使用固体栽体，例如淀粉、蔗糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、 崩解剂等。由于其给药方便，片剂和胶嚢剂代表了最有利的口服单位剂型，该情况中 显然使用固体药物载体。对于胃肠外给与的組合物，通常包括无菌水(至少占大部分）， 虽然可包括其它成分以例如帮助溶解，例如制备注射溶液，其中栽体包含盐水溶液、 葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。也可制备注射混悬液，在该情况下可使用 合适的液体栽体、悬浮剂等。也包括固体形式的制剂，其倾向在使用前不久转化为液 体形式制剂。在适用于经皮给药的组合物中，栽体任选地包含促渗剂和/或合适的润 湿剂，任选与少量合适的任意性质的添加剂混合，该添加剂在皮肤上不产生明显的有 害作用。所述添加剂可便于经皮给药和/或有助于制备所需的组合物。这些组合物可 以各种方式给药，例如作为透皮贴剂、作为点剂（spot-on )、作为软膏剂。
为了易于给药及剂量的均匀，特别有利的是将上述药物组合物配制成的单位剂型 (unit dosage form )。本文使用的单位剂型是指适合作为单一剂量的物理上分离单 位，各个单位包含预定量的活性成分，经计算其量与所需药用载体混合能产生所需的 治疗效果。此类单位剂型的例子为片剂（包括刻痕片和包衣片）、胶囊剂、丸剂、粉 剂包、薄片（wafers)、栓剂、注射溶液或混悬液等，及其分开的多种组合（segregated multiples),由于本发明化合物为有效的口服给药的多巴胺拮抗剂，用于口服给药的 包含所述化合物的药物組合物是特别有利的。
本发明还涉及包含本发明化合物和一种或多种选自抗抑郁剂、抗焦虑药和抗精神 病药的其它化合物的药物组合物，还涉及此类组合物用于制备药物的用途，尤其在治 疗抑郁症和/或焦虑症中改善作用功效和/或起效的用途。
以下实施例意在进行说明，但无意限制本发明的范围。
实验部分
在下文中，"DCM"表示二氯曱烷；"THF"表示四氢呋喃；"DMF"表示N，N-二甲基甲酰胺；"EtOAc"表示乙酸乙酯；"DCE"表示l，2-二氯乙烷；"DMSO"表 示二曱基亚砜；"TMSCN"表示三甲基氰硅烷；"Ti(iPrO)4"表示2-丙醇钛(4+)盐； "TFA"表示三氟乙酸；"DCM"表示二氯曱烷；"HATU"表示0-(7-氮杂苯并三唑 -1-基)-1，1，3，3-四甲基四甲基脲六氟磷酸酯；"DIPEA"表示二异丙基乙胺；"DIEA" 表示二乙胺；"PS-TBD"为聚合物-支栽TBD以及"PS-NCO"表示聚合物-支栽异氰 酸酯。
微波辅助的反应在单模反应器中进行：EmrysTM Optimizer微波反应器（Personal Chemistry A.B.， 现在为Biotage)。该仪器的说明可以在www.personalchemistrv.com 中找到。在多模(multimode)反应器中进行：MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.)。该仪器的说明可以在www.milestonesci.com.中找到。
A.中间化合物的制备 Al.中间化合物l的制备
使2，3-二氯吡嗪（10 g， 62.12 mmol )和l-(苯曱基)-4-哌啶胺(13.73mL， 67.12 mmol) 溶于DMF ( 60ml)中。然后加入〜32<:03 (10.09 g, 114.10 mmol)。于130t:搅拌反应液 16小时。滤出固体，用AcOEt洗涤，并蒸发溶剂至干。将产物溶于AcOEt中，用1120 和盐水洗涤，用MgS04干燥，真空蒸发，得到15g所需的中间化合物l (74°/。）。该产 物未经进一步纯化而使用。
A2.中间化合物2的制备
M l-2 将中间化合物l (7g， 23.11 mmol)溶于10。/。HCI ( 70ml)中，在密封管中于110
"C加热16小时。沉淀出淡褐色固体，将其滤出，用水洗涤并真空干燥，得到457g所
需的中间化合物2 (70% )。A3.中间化合物3的制备
Pd/C 10%
CH3OH
将中间化合物2 (4.17 g， 14.66 mmol)溶于CH30H(62 mL),随后加入Pd/C (4.17 g; 10 %)和1，4-环己二稀(27.96 mL， 293.2 mmol)。在密封管中于65"C加热反应液4小时。 用硅藻土滤过反应液并且蒸发溶剂至干，得到2.69g所需的中间化合物3 (94%)。
A4.中间化合物4的制备
HCI (37
甲苯
H20
1~4
将中间化合物8 (12.6 g， 0.046 mol)溶于37。/。盐酸水溶液(27.24 mL)、 H2O(37.01 mL)和THF的（196 mL)混合物中。搅拌该溶液并回流2天，然后对冷却的粗制混合物 进行蒸发，并复原为起始物料。将残渣与浓盐酸(29.73 ml)、 H20 (80 ml)和甲苯(110 ml) 混合。然后将该反应混合物搅拌并回流l天。分离并弃去有机层。在冰水浴中冷却水 层，用过量NaHC03(固体)中和，用EtOAc萃取。有机层经Na2S04干燥，滤过，蒸除 溶剂。残渣经空心柱色谱纯化(洗脱液l: CH2CI2;洗脱液2: <:112<:12/2-丙嗣95/5,90/10; 洗脱液3: CH2CI2/CH3OH 96/4)。收集产物级分并蒸除溶剂。得到4.98g中间化合物4 (47% )。
A5.中间化合物5的制备
-NH2
1-4
Ti[OCH(Me)2]4, NaCNBHK
在0X:、氮气氛下，向中间化合物4(lg， 4.361 mmol)和MeNH2 (2.7 mL， 5.23mmo1) 在THF中的混合物中加入Ti[OCH(Me)31 (1 mL， 4.361 mmol)。于室温搅拌反应液3小 时。随后加入NaCNBHb (0.3g， 4.61 mmol)的EtOH (2 ml)溶液。于室温搅拌反应液20 小时„过滤有机相，蒸发溶剂，得到油。该粗产物用水处理，用DCM(3x lOml)萃取。 蒸发有机相，残渣用OCM/MeOH ( 9:1)纯化，得到0.6g ( 60 %)油状中间化合物5„
A6.中间化合物6的制备
36向3-溴苯曱醛(1.2g， 6.48 mmol)和4-曱氧基苯胺(9g， 6.48 mmol)在DCM( 150 mL ) 中的混合物中加入Ti-(i-PrOH)4(0.648 mmol)。于室温搅拌反应液2小时。加入TMSCN (13.61mmo1)，于室温搅拌反应液24小时。蒸发溶剂，将所得油溶于Et20 (100 mL)中； 随后加入i-PrOH/HCI (6 N， 10 mL)溶液。滤除沉淀物，用冷Et20洗涤，得到5.2g中 间化合物6(56%)，为白色固体。
A7.中间化合物7的制备
6h3
在中间化合物6 (2.88 g， 7.85 mmol)和DCE (40 mL)的混合物中加入乙二酰二氯 (11.7 mL， 23.43 mmol)。于室温搅拌反应液4天。蒸发粗产物至干，得到2.8g中间化合 物7(81%)，为黄色油。粗产物未经纯化而用于下个步骤。
A8.中间化合物8的制备
o
将l，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷（6.7 g， 0.046 mol， 98 %)、 （2E)-2-甲基-3-苯基-2-丙烯醛(5,02 ml， 0.035 mol， 98%)和三乙酰氧基硼氢化钠(10.02 g， 0.046 mol)在 DCE(170 ml)中的混合物于室温搅拌6小时，用10 % NH4C1溶液处理反应混合物，用 DCM进行萃取。有机层经Na2S04干燥，过滤，蒸发溶剂。得到：12.79g中间化合物 8(定量，未经进一步纯化而直接使用）。
B.最终化合物的制备 Bl.方案l概述formula see original document page 38
最终化合物7-l的制备formula see original document page 39 将中间化合物3(2g, 10.269 mmol)溶于DMF (60 ml)中，1^加入a-甲基肉桂醛 (4.51 g， 30.87 mmol)和NaBH(OAc)3 (3.2 g， 15.45 mmol)'于室温搅拌反应液16小时。 除去溶剂，将产物溶于EtOAc中，用NaHC03和盐水洗涤并用MgS04干燥。蒸发溶剂 至干，通过使用DCM/CH30H 9/l作为洗脱剂的空心色谱（叩en chromatography)纯 化产物，得到3.2g所需最终化合物7-l (96%)。
最终化合物1-172的制备
将最终化合物7-l (2 g， 6.16 mmol)、 （4-叔丁氧氨基曱基)-千基氯（2.36g， 9.24 mmol)、和Cs2C03(7.6g， 21.56 mmol)悬浮于CH3CN(80ml)中。微波下于130"C加热反 应液20分钟。滤除树脂，真空浓缩滤液。所得粗产物经HPLC纯化，得到2.84g纯化的 最终化合物1-172 (85% )„
最终化合物l-6的制备
formula see original document page 39
将最^Hfc合物l-172(1.07 g， 1.96 mmol)溶于DCM (25 ml)中，1^加入TFA(25 ml)。 于室温搅拌混合物16小时。除去溶剂，所得粗产品溶于EtOAc中，用K2C03 (饱和水溶液）和盐水洗涤，然后干燥(MgS04)，真空蒸发有机层，得到773mg最终化合物l-6 (89% )。
最终化合物1-31的制备
将PS-DIEA (51.79 mg， 0.201 mmol)悬浮于DCM (4 ml)中，随后加入化合物1-6(30 mg, 0.067 mmol)和丁酰氯(15.6pl， 0.134 mmol)。于室温搅拌该反应混合物3小时，然 后加入PS-三胺（PS-Trisamine ) (64.26 mg，0.268 mmol)。于室温反应混合物搅拌16 小时，滤出树脂，用DCM洗涤，减压浓缩溶剂，得到31.76mg最终化合物l-31(65。/。）。
最终化合物1-156的制备
将PS-DIEA (51.79 mg， 0.201 mmol)悬浮于DCM (4 ml)中，随后加入化合物1-6(30 mg， 0.067 mmo皿)和甲磺酰氯(10.4 m I， 0.135 mmol)。于室温搅拌该反应混合物3小时， 然后加入PS-三胺（64.74 mg，0.270 mmol)。于室温搅拌反应混合物16小时，滤出树脂， 用DCM洗涤，减压浓缩溶剂，得到25,5mg最终化合物l-156 (75%)。
最终化合物1-115的制备formula see original document page 41
将按照Dressman， B.A.; Singh, U.; Kaldor，S.W. Tetrahedron Lett 1998, 39， 3631所
制备的pS-s_^_0 八 （100 mg， 0.12 mmol)悬浮于DCM (4 ml)中，随后
加入丙胺(88.66 p I, 1.20 mmol)。于室温搅拌该反应液16小时。滤除树脂，用DCM、 CH3OH、 THF和CH3CN洗涤。将树脂悬浮于CH3CN( 4ml)中。加入最终化合物1-6(30 mg，0.067mmol)和三乙胺(84pl，0，60mmo1)。于65t:加热反应液16小时，滤除树脂， 用CH3CN、 DCM和CH;jOH洗涤，蒸发溶剂至干，得到32mg最终化合物l-115 ( 93 % )„
最终化合物2-50的制备
formula see original document page 41
将最终化合物7-1(50 mg， 0.154 mmol)、 N-(3-溴丙基)邻苯二曱酰亚胺(61.93 mg， 0.231 mmol)，—Cs2C03 (185 mg， 0.539 mmol)悬浮于CH3CN (2 ml)中。在密封管中于 110匸加热反应液16小时。滤出反应液，并真空浓缩滤液。将粗产物溶于MeOH中， 随后加入PS-S03。于室温震荡反应液16小时。滤出树脂，用MeOH洗涤，然后悬浮 于7NMeOH/NH3中3小时。过滤树脂并真空浓缩滤液，得到0.61mg纯化的最终化合物 2-50 ( 77 % )。
最终化合物l-l的制备formula see original document page 41 将最终化合物2-50 (300 mg， 0.586 mmol)和一水合肼(0.172 ml，3.51mmol)悬浮于 EtOH(9m皿）中„微波下于140i:加热反应液10分钟。真空浓缩溶剂.所得粗产物经 HPLC纯化，得到lllmg纯化的最终化合物l-l (50%)。
最终化合物l-46的制备formula see original document page 42 将最终化合物l-l (80 mg， 0.209 mmol)溶于无水THF (3.2 ml)中。加入苯曱醛（32 H I， 0.314,ol)和Ti(i匿PrO)4(119.42 mg， 0.418 mmol)'于室温搅拌反应液16小时。 随后加入NaBHU(24.5 mg， 0.629mmol)~CH3CH2OH (1.1 ml)，于室温持续搅拌8小时。 随后加入NH3 (水溶液），出现沉淀物，其经硅藻土过滤，用Et20洗涤。分离有机层， 剩余的水层用Et20萃取。用HC1 (2N)处理合并的有机层。然后用NaOH (2N)处理 水相至PH为10-12，用EtOAc (3x 10ml)洗涤。有机层用盐水洗涤，干燥（MgS04) 并蒸发至干。所得粗产物经空心（叩en)急骤色谱（使用DCM/(CH30H/NH3) 9:1) 纯化，得到40mg纯化的最终化合物l-46 (40% )。
最终化合物3-12的制备formula see original document page 42
将最终化合物7画1(1 g， 2.93 mmol)、 4-溴苯甲酸曱酯(756.7 mg，3.51 mmol)和 Cul(11.6 mg， 0.586 mmol)悬浮于1,4—二噁烷(20 ml)中，并且于室温搅拌l分钟， 加入N，N'-二甲基-l，2-乙二胺(124pl， 1.17 mmol)，搅拌该混合物5分钟。最后加入 K3P04(1.24 g， 5.86 mmol)，在密封管中于110X:加热混合物16小时。粗产物经珪藻土 过滤，用DCM洗涂，真空浓缩溶剂。所得粗产物用1120和盐水洗涤，干燥（MgS04)。 减压蒸发溶剂，通过空心色谱在DCM/(CH30H/NH3) 9.5/0.5中纯化所得粗产品，得到 1.12g最终化合物3-12 (83% )。最终化合物3-4的制备
将最终化合物3-12(600 mg， 1.30 mmol)悬浮于CH30H (12 ml)中。随后加入LiOH (62.64 mg， 2.61 mmol)和H20(2.4 ml)，于室温搅拌16小时，用10%HCI中和反应液， 除去溶剂，用Et20研制产物，得到578mg纯化的最终化合物3-4 (定量）。
最^Mt合物l-140的制备
将最终化合物3隱4(25 mg， 0.049 mmoI)和HATU (22.3 mg， 0.058 mmol)溶于 DCM/DMF (2.58 ml, 2:1)中。P^加入l-(2-氨乙基)哌啶(6.4 |J 1， 0.045mmol)。于室温 反应混合物搅拌16小时。真空除去溶剂。使粗产物溶于DCM中，用NH4CI和盐水洗 涤，然后干燥（MgS04)。减压浓缩溶剂，所得粗产物经空心色谱（在SK)2中使用 DCM/(CH3OH/NH3) 9.5/0.5 )纯化，得到16.2mg最终化合物l-140 (60% )。
最终化合物5-6的制备
K3P04 1，4-二噁烷
将最终化合物7-l(lg，2.93 mmol)、 4-溴苯曱搭(650 mg， 3.51mmol)和CuI(lllmg， 0.586 mmol)悬浮于1，4—二噁烷(20 ml)中。搅拌反应液l分钟，随后加入N，N'-二曱基 -1，2-乙二胺(124]111， 1.17 mmol)，同时再搅拌5分钟，最后加入K3P(Xi (1.24g， 5.86 mmol)，在密封管中于1101C加热反应混合物16小时。反应液经硅藻土过滤，用DCM 洗涤，蒸发溶剂至干。将粗化合物溶于EtOAc中，用H20和盐水洗涤，干燥（MgS04)。 真空浓缩溶剂，所得粗产物经HPLC纯化，得到627mg最终化合物5-6 (50% )。将最^(匕合物5-6 (25mg， 0，058mmol)、 N，N-二曱基乙二胺(8.35 n 1， 0.075mmol) 和BH(OAc)3Na (65.7mg， 0.138 mmol)悬浮于DCE ( 3ml)中。于室温搅拌反应液16小 时。随后加入PS-NCO (78.43 mg， 0.12mmol)„于室温搅拌反应液4h。滤出树脂，用 DCM洗涤，蒸发溶剂至干，得到18.8mg最终化合物l-105 (60% )。 B2.方案2概述
5-36
2~42
方案2B
Et,N 5-36
向化合物7-l (2 g， 6.16 mmol)、 3-溴苯基硼酸(2.5 g， 12.32 mmol)和乙酸铜(0.115 g， 0.62 mmol)在DCM (20 ml)中的混合物中加入分子筛（0.7 g)和2，2，6，6-四曱基-l-旅夂
44
最终化合物1-105的制备
2) PS-NCO
1-105氧(TEMPO, 1.05 g， 6.77 mmol)。最后还在该混合物中加入三乙胺(1.8 ml, 12.5 mmol) 并于室温搅拌反应液55小时。滤出粗产物，减压蒸发溶剂。残渣通过SCX柱（用DCM 和甲醇洗脱两次，最后用饱和MeOH/NH3洗脱）纯化，蒸发溶剂后得到2.06g最终化 合物5-36 (70% )。
最终化合物2-42的制备
HN、
5-36
Pd(OAc)2 Cs2C03
BINAP
曱苯
242
将最终化合物5-36 (22 mg， 0.046 mmol)、吗淋（4.8 mg， 0.055mmol)、乙酸把(l mg， 0.0025 mmol)、碳酸铯(22 mg， 0.0642mmol)和BINAP (4.6 mg， 0.0075 mmol)在甲苯 (3ml)中的混合物回流下搅拌24小时。用"树脂-异氰酸酯"处理粗产物。通过硅 藻土滤出混合物，减压蒸发溶剂，残渣通过SCX柱（用DCM和甲醇洗脱两次，最后 用饱和MeOH/NH3洗脱）纯化，蒸发溶剂后得到10mg最终化合物2-42 (45% )。
最终化合物6-9的制备
K3P04 1，4-二噁烷
将最终化合物7画1 (0.3 g， 0.92 mmol)、 2-溴吡啶(0.1 ml， 1.1 mmol)和Cu1(35.2 mg， 0.18mmol)悬浮于l，4-二噁烷（5 ml)中。搅拌反应液1分钟，随后加入N，N'-二曱基-l，2-乙二胺(35 |i 1， 0.37 mmol)同时再搅拌5分钟，最后加入K3P04(0.39 g， 1.85 mmol)，在 密封管中于110"C加热反应混合物16小时。用硅藻土过滤反应液，用DCM洗涤，蒸发 溶剂至干。将粗化合物溶于EtOAc中，用H20和盐水洗涤，干燥（MgS04)。真空浓 缩溶剂，所得粗产物经空心柱色谱（使用SK)2，以DCM/(CH3OH/NH3)9.7/0.3作为洗 脱剂）纯化，得到0.24g最终化合物&9 (65% )。
最终化合物4-l的制备将最终化合物7-l (50mg， 0.154mmo1)、 2-氯乙基曱基硫醚（25.5 mg， 0.231mmo1) 和CS2C03(0.185 g, 0.54 mmol)悬浮于CH3CN (5 ml)中。搅拌反应混合物并于卯"C加 热16小时。通过珪藻土滤出混合物，真空浓缩滤液。通过HPLC纯化所得粗产物，得 到28mg纯化的最终化合物4-l (45% )。
B3.方案3概述
方案2A
16-26
最终化合物16-26的制备
使中间化合物3 (1.5 g， 7.72 mmol)溶于DMF (30 ml)中，随后加入反式肉桂醛 (2.04 g, 15.44 mmol)和NaBH(OAc)3(2.45 g， 11.58 mmol)。于室温搅拌反应混合物16小 时。真空下除去溶剂，残渣溶于EtOAc中，用NaHC03和盐水洗涤，经MgS04干燥。 蒸发溶剂至干，通过重结晶（Et20)纯化产物，得到l,3g所需的最终化合物16-26， 为白色固体。收率54%。
最终化合物15-8的制备在密封管中于150X:加热2，3-二氯吡溱（0.78 g， 3.2 mmol)、中间体5 (0.5g， 3.35 mmol)和NaOH (lg， 7.46 mmol)的混合物4小时。将0.8 ml DMSO/NaOH(4M) 1:1的溶 液加入该粗产物中。粗产物于150t:加热5小时。冷却反应液后用水（5ml)处理，用 DCM ( 3 x 5ml)萃取。蒸发有机相，残渣用DCM/MeOH 9:1纯化，得到0.8g(80。/0) 的最终化合物15-8。
最终化合物16-1的制备
formula see original document page 47 将最终化合物16-26 (23 mg， 0.073 mmol)、 二甲氨基氯乙烷盐酸盐(0.22 mmol)和 PS-TBD (76 mg， 0.22 mmol)悬浮于CHbCN (2 ml)中。于120t:微波加热反应液20分钟。 滤除树脂，真空浓缩滤液。通过HPLC纯化所得粗产物，得到0.024g纯化的最终化合 物16画1 (85% )。
最终化合物15-3的制备
甲苯/MeOH
15-8 MW， 120°C, 30min ，3_J
在微波照射下于120"C将最终化合物15-8(0.025g， 0.06502 mmol)、 2-氯乙基哌啶
(0.19 g， 1,3 mmol)、树脂Ps-TBD (0.070 g， 0.196 mmol)在3 mL甲苯/MeOH 1:1混合
液中的的混合物加热30分钟。过滤粗产物，蒸发有机相至干。残渣用DCM/MeOH9:l
纯化，得到0.019g (65% )油状的最终化合物15-3，其在Et20中析出。
B4.方案4概述formula see original document page 48 最g合物14-l的制备
formula see original document page 48
将2，3-二氯吡唤(448mg， 3mmol)和肉桂基哌唤(CAS 152960-46-8， 2.9mmol)溶于 DMSO (0.400 ml)中。随后加入NaOH颗粒(l g， 25 mmol)。微波辐照下于150"C搅拌反 应液0.5小时。（!^加入0.4 ml 4 M NaOH和0.4 ml DMSO，微波下于150t:再加热0.5 小时。使混合物溶于AcOEt中，用水和盐水洗涤，用MgS04干燥并进行真空蒸发，得到650mg所需的最终化合物14-l (70% )。 最终化合物ll-l的制备
最终化合物14-1 (31 mg， O.lmmol) 、 2-氯乙基曱基硫醚（0.2mmo1)和 PS-TBD(100mg， 0.3 mmol)悬浮于CH:jCN (2ml)中。在微波中于120"C加热反应液20分 钟。滤出树脂，真空浓缩滤液。通过HPLC纯化所得粗产物，得到0.015g纯化的最终 化合物ll-l (40% )。
最终化合物14-5的制备
将最^(匕合物14-1 (31 mg， O.lmmol)、烯丙基溴(0.2mmol)和PS-TBD(100m g, 0.3 mmol)悬浮于CH3CN(2ml)中。微波下于120X:加热反应液20分钟。滤出树脂，真空浓 缩滤液。通过HPLC纯化所得粗产物，得到0.028g纯化的最终化合物14-5 (80% )。
最终化合物12-5的制备
O
将化合物14画1 (31 mg， O.lmmol)、溴代苯乙酮（0.2mmol)和PS-TBD(100mg， 0.3mmol)悬浮于CH3CN(2ml)中。微波下于120X:加热反应液20分钟。滤出树脂，真空 浓缩滤液。通过HPLC纯化所得粗产物，得到0.032g纯化的最终化合物12-5 (75% )。最终化合物8-2的制备
o
将化合物14-1 (31 mg, O.lmmol)、 2陽溴-N，N-二甲基乙酰胺（0.2mmol)和 PS-TBD(100mg， 0.3mmol)悬浮于CH3CN (2ml)中。微波下于120X:加热反应液20分钟。 滤出树脂，真空浓缩滤液。通过HPLC纯化所得粗产物，得到0.033g纯化的最终化合 物8画2 (85% )。
最终化合物13-2的制备
ci
将化合物14-1 (31mg， O.lmmol)、 2-氯-5-(氯甲基)逸呤(0.2mmol)和PS-TBD(100mg, 0.3mmol)悬浮于CH3CN (2ml)中。微波下于120X:加热反应液20分钟。滤出树脂，真 空浓缩滤液。通过HPLC纯化所得粗产物，得到0.029g纯化的最终化合物13-2(65。/。）。
最终化合物10-2的制备
10-2
将化合物14-1 (31 mg， O.lmmol)、 P-溴苯乙醚(0.2mmol)和PS-TBD(100mg, (Ummol)悬浮于CH3CN(2m皿)中。微波下于120"C加热反应液20分钟。滤出树脂，真空浓缩滤液。通过HPLC纯化所得粗产物，得到0，024g纯化的最终化合物10-2(55。/。）。 最终化合物9-2的制备
将化合物14-1 (31 mg, O.lmmol)、 4-(2-氯乙基）吗啉盐酸盐（0.2mmol)和 PS-TBD(100mg， 0.3mmo1)悬浮于CH3CN (2ml)中。微波下于120t:加热反应液20分 钟。滤出树脂，真空浓缩滤液。通过HPLC纯化所得粗产物，得到0.021g纯化的最终 化合物9-2 (50% )。
B5.方案5概述
17-1将最终化合物17-2 (0.02 g， 0.0315 mmol)的TFA (1 mL)溶液在微波照射下于130 i:加热30分钟。蒸发TFA至干，通过柱色谱（DCM/MeOH 9:1)纯化粗产物，得到 10mg油状最^f匕合物17-l (63%)。
是根据上述实施例、方案和步骤制备下列化合物。
41:其中Q为式-〜1^112的部分的化合物（具有M-哌U-连接基）列表
table see original document page 52table see original document page 53table see original document page 54table see original document page 57\table see original document page 58table see original document page 59table see original document page 60table see original document page 61table see original document page 63table see original document page 64table see original document page 65table see original document page 66table see original document page 67table see original document page 68table see original document page 69其中Q为式-Pir的部分的化合物（具有M-哌^-连接基）列表。table see original document page 69table see original document page 70table see original document page 71table see original document page 72table see original document page 73table see original document page 74table see original document page 75table see original document page 76table see original document page 77table see original document page 78table see original document page 79table see original document page 81table see original document page 82table see original document page 83表12:其中Q为芳基部分的化合物（具有哌唤基-连接基）列表。table see original document page 84table see original document page 85表15:其中R"为甲基的化合物列表。table see original document page 86table see original document page 86table see original document page 87table see original document page 88table see original document page 89Tris-HCI中，分成lml的等分试样，并于-70t:贮存。 ar肾上腺素能受体亚型的结合实验table see original document page 91table see original document page 93table see original document page 94table see original document page 95table see original document page 96table see original document page 97table see original document page 98table see original document page 99table see original document page 100table see original document page 101table see original document page 102D.组合物实施例table see original document page 107table see original document page 108table see original document page 109table see original document page 110table see original document page 111table see original document page 112table see original document page 113table see original document page 114table see original document page 115table see original document page 116table see original document page 117table see original document page 118table see original document page 120
迄今为止关于选择性(X2c-肾上腺素拮抗剂的研制，OPC-28326是唯一i^临床研 究的化合物（处于2期，由日本大冢制药公司（Otsuka Pharmaceuticals )研制，用于 高血压疾病和外周血管性疾病）。其余的ot2c-拮抗剂还处于临床前研究，由Oy Juvantia Pharma Ltd. ( JP 1514和JP 1302, ^5^开于WO 01/64645和WO 04/067513 )和 Novartis AG (NVP-ABE651和NVP隱ABE697，公开于WO 01/55132和/. 1fl6e/ Om/^. J?"rf/o/7/mwi 2002， 45， 1180)研制，主要用于抑郁症和精神分裂症。此外，Juvantia和 Kyowa Hakko列出了 一些处于十分早期研究阶段（生物学试验）的化合物，用于抑 郁症和帕金森氏症。
本发明的目的是提供对0t2-肾上腺素受体，尤其对CC2c-肾上腺素受体具有结合亲
和性的化合物，特别是作为拮抗剂。
该目的通过根据通式（I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其N-氧化物形 式或其季铵盐来实现，
其中
A是氮或碳原子；
m是等于0、 l或2的整数；和
Z是共价键或N-R4;其中R4选自氢、（Cw)烷基和苯羧基(Cw)烷基; R5选自氢和囟素；
发明描述
其中：Y是式（n )的二价基团R6选自氢和(C,—3)烷基；
R7选自氢、（Cw)烷基；（d—3)烷lL&;卤素；n;硝基；甲酰基；乙酰基；幾 基；氨基；三氟甲基；单-和二((Cw)烷基)氨基；单-和二((Cw)烷基羰基)氨基；羧基； 吗啉基和硫代；并且r为等于0、 1、 2、 3、 4、或5的整数；
X1、 乂2各自相互独立地为键、饱和或不饱和二价(Cw)-烃基，其中一个或多个二价 -CH;r单元可以任选地被各自的二价苯基-单元取代；并且其中一个或多个氢原子可以 被选自如下的基团所取代：氧代；（Cw)烷氧基；囟素；M;硝基；甲酰基；羟基； 氣基；三氟甲基；单-和二((d—3)烷基)氨基'，It&和硫代；
Q1、 Q2各自相互独立地为选自如下的基团：氢；-NRA2; Pir ;-OR3a; SR3b; S02R3c; 芳基和Het;其中两个基团-OR33可以一起形成二价基团-0-(CH2)r-0-，其中r为等 于1、 2或3的整数；
p、 q各自相互独立地为等于l或2的整数；
W和W各自相互独立地为选自如下的基团：氢；烷基；烯基；炔基；芳基；芳烷基； 二芳基烷基；烷基羰基；烷基羰基烷基；烯基羰基；烷氧基；烷M烷基；烷氧基羰 基；烷l^烷基羰基；烷U羰基烷基；烷lL&羰基烷基羰基；烷基磺跣基；芳基磺 醜基；芳烷基磺酰基；芳烯基磺酰基；Het^敞基；芳基氣基；芳氧基烷基；芳烷基 羰基；Het; Het-烷基；Het-烷基羰基；Het-羰基；Het-羰基烷基；烷基-NlTRb;羰 基-NRaRb;羰基烷基-NRaRb;烷基羰基-NR3R11和烷基羰基烷基-NRaRb;其中R"和 Rb各自独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳基、芳 烷基、Het和烷基-NRCRd，其中Re和Rd各自互相独立地为氢或烷基； Pir为含有至少一个N的基团，其通过N与X-基团相连，它选自吡咯烷基；咪唑烷 基；吡唑烷基；哌咬基；哌溱基；吡略基；吡咯啉基；咪唑啉基；吡唑啉基；吡咯基； 咪峻基；吡唑基；三喳基；吖庚因基（azepyl) ; 二吖庚因基diaz印yl;吗啉基；硫 代吗啉基；吲咮基；异吲咮基；二氢吲咮基；吲哇基；苯并咪峻基和1，2，3，4-四氢-异 喹啉基；其中各Pir-基团任选地被l、 2或3个选自如下的基团所取代：羟基；卤素； 氧代；（C,.3)烷基；（Cw)烯基；（Cw)烷猛羰基；Het-羰基；（C^)烷基絲；三氟甲 基；（苯基C(m)烷基；嘧咬基；吡咯烷基和吡啶良基；
R3a、 R3b、 R"各自互相独立地为选自以下的基团：氢；烷基；三卤代烷基；芳基； 芳烷基；烷氧基烷基；Het和Het-烷基；
Het为杂环基，其选自吡咯烷基；咪唑烷基；吡唑烷基；哌咬基；哌溱基；吡咯基； 吡咯啉基；咪唾啉基；吡唑啉基；吡咯基；咪喳基；吡唑基；三哇基；吡咬基；歧溱基；嘧U;吡唤基；三溱基；吖庚因基；二吖庚因基；吗啉基；硫代吗啉基；丐l咮 基；异吲咮基；二氢吲哚基；吲唑基；苯并咪哇基；1，2，3，4-四氢-异全啉基；呋喃基； 噻吩基；噁峻基；异噁唑基；噻喳基；漆二唑基；异^哇基；间二氧杂环戊烯基；二 噻烷基；四氢呔喃基；四氢吡喃基；喹啉基；异查啉基；喹喔啉基；苯并噁喳基；苯 并异噁唑基；苯并噻哇基；苯并异噻唑基；苯并呋喃基；苯并噻呤基；苯并哌t基； 苯并吗啉基；色烯基和咪唑[l，2-al吡咬基；其中各Het-基团任选地被一个或多个选自 如下的基团所取代：卤素；氧代；（Cw)烷基；（Cw)烷基羰基；（d.3)烯基硫代；咪 唑基-(d-3)烷基；芳基(d-3)烷基和(d-3)烷氧基羰基；
芳基为萘基或苯基，各自任选地被l、 2或3个取代基取代，所述取代基各自互相独 立地选自氧代；（Cw)烷基；（d-3)烷氧基；卣素；氰基；硝基；曱酰基；乙酰基；羟 基；氨基；三氟甲基；单-和二((Cw)烷基)氨基；单-和二((Cw)烷基羰基)氨基；羧基； 吗啉基和》克代；
烷基为具有1到8个碳原子的直链或支链饱和烃基；或者为具有3到7个碳原子的饱 和环烃基；或者为连接于具有1-8个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-7个碳原 子的饱和环烃基；其中各基团任选在一个或多个^^、子上被选自如下的一个或多个基 团取代：氧代；（Cw)烷氧基；卤素；氰基；硝基；曱酰基；羟基；氨基；羧基和硫 代；
烯基为进一步具有一个或多个双键的如上定义的烷基； 炔基为进一步具有一个或多个三键的如上定义的烷基；以及 芳烷基为如上定义的烷基，其进一步具有一个或多个被苯基取代的CH3-基团。
本发明还涉及药物组合物，其包含药学上可接受的载体或稀释剂，以及作为活性 成分的治疗有效量的本发明化合物（尤其根据式（l)的化合物）、其药学上可接受的 酸或碱加成盐、其N-氧化物形式或其季铵盐。
本发明还涉及本发明化合物用于制备药物的用途，该药物用于预防和/或治疗其
中拮抗0C2-肾上腺素能受体，尤其拮抗C(2c-肾上腺素能受体具有响应的障碍或疾病。
特别地，本发明涉及本发明化合物用于制备药物的用途，该药物用于用于预防和 /或治疗中枢神经系统疾病、情绪障碍、焦虑症、与抑郁和/或焦虑有关的应激相关疾 病、认知障碍、人格障碍、精神分裂症、帕金森氏病、阿尔茨海默型痴呆、慢性疼痛 疾病、神经变性疾病、成瘾障碍、情绪障碍和性功能障碍。
抗焦虑药和/或抗精神病药联合，用作添加（add-on)治疗和/或预防上述列举的疾病，
14以提高疗效和/或起效，这在其中抗抑郁剂、抗焦虑药和/或抗精神病药显示有活性的 啮齿动物模型中进行评价。例如，将化合物与抗抑郁剂、抗焦虑药和/或抗精神病药 联合，对其用于緩解应激性体温过高进行评价。
因此本发明还涉及本发明化合物与一种或多种选自抗抑郁剂、抗焦虑药和抗精神
病药的其它化合物用作添加治疗的用途；涉及包含本发明化合物和一种或多种选自抗 抑郁剂、抗焦虑药和抗精神病药的其它化合物的药物组合物；以及涉及制备此类药物 组合物的方法和此类组合物用于制备药物的用途，特别是在治疗抑郁和/或焦虑方面 提高疗效和/或起效。
在一种优选的实施方式中，本发明涉及根据本发明的化合物，其中Y为式（II-a) 或（II-b)的二价基团。
在一种优选的实施方式中，本发明涉及根据本发明的化合物，其中R"为氢；甲基； 乙基；正丙基；异丙基和环丙基。更优选地，R"为氢或甲基。最优选地，R"为氢。
在一种优选的实施方式中，本发明涉及根据本发明的化合物，其中R5为氢或氯。 更优选地，Rs为氢。
在一种优选的实施方式中，本发明涉及根据本发明的化合物，其中W为氢；甲基； 乙基；正丙基；异丙基和环丙基。更优选地，W为氢或甲基。最优选地，W为甲基。
在一种优选的实施方式中，本发明涉及根据本发明的化合物，其中R"为氢。
在一种优选的实施方式中，本发明涉及根据本发明的化合物，其中^和xz各自相 互独立地为键或(d—8)-烃基，更优选为(d—6)-烃基，甚至更优选为(C^)-烃基，最优选 地为(Cw)-烃基。在一种实施方式中，在所述烃基中的一个二价-CH2-单元被二价苯基 -单元所取代。在另一种优选的实施方式中，所述烃基中的两个氢原子被氧代基所取 代。仍然在另一种优选的实施方式中，在所述烃基中的两个二价-CHr单元各自被二 价苯基-单元所取代，并且在所述烃基中的两个氢原子被氧代基所取代。
在进一步优选的实施方式中，本发明涉及根据本发明的化合物，其中X'为键； Qi为氢；且X^键或(d-8)-烃基，更优选为(C,-6)-烃基，甚至更优选为(C,-5)-烃基，最 优选为(d一-烃基。
发明详述
(n-a)在X?的一种优选的实施方式中，烃基乂2的一个二价-(:112-单元被二价苯基-单元所 取代。在X"的另一个优选的实施方式中，烃基X"的两个氢原子被氧代基所取代。
在进一步优选的实施方式中，本发明涉及根据本发明的化合物，其中每个W和 X2 (优选X2)，各自相互独立地选自键和如下定义的基团中的任何一个：
在进一步优选的实施方式中，本发明涉及根据本发明的化合物，其中每个xi和
X2 (优选X2)，各自相互独立地选自键和如下定义的基团中的任何一个：
在本发明的每一种实施方式中，当每个《和x2 (优选x2)是或者含有苯基-单元，
苯基-单元上的附着基团（attachments)位于邻位、间位或对位；优选苯基-单元上的 附着基团位于间或对位，最优选为对位。
在优选的实施方式中，本发明涉及根据本发明的化合物，其中：
^为键，p = l， （^为氢；和
q = l， （32选自氢；-NRA2; Pir; -OR3a; SR3b; S02R3c;芳基和Het。 在优选的实施方式中，本发明涉及化合物，其中(^和Q2 (优选Q2)为-NR11^2， 其中W和I^各自互相独立地为选自以下的基团：氢；烷基；炔基；芳基；芳烷基；二芳烷基；烷基羰基；烷基羰基烷基；烷fL&羰基；烷氧基烷基羰基；烷lL&羰基烷 基；烷氧基羰基烷基«;烷基磺酰基；芳基磺酰基；芳烷基磺酰基；芳烯基磺耽基； Het-磺酰基；芳基羰基；芳烷基羰基；Het; Het-烷基；Het-羰基；烷基-NRaRb和羰 基-NRaRb;其中Ra和Rb各自独立地选自氢、烷基、烷基羰基、芳基和芳烷基。
优选地，当1^或112包含烷基部分，所述烷基部分为曱基；乙基；丙基（包括正丙 基和异丙基）；丁基（包括正丁基和叔丁基）；环丙基；环己基；或者从中衍生的二价 部分，某种意义上为一个氢被键取代以形成二价基团，例如苯基烷基胺部分中的情况。
在进一步优选的实施方式中，本发明涉及根据本发明的化合物，其中Pir为含有 至少一个N的基团，其通过N连接于基团t或X2，它选自吡咯烷基；哌U;哌溱基； 吡咯基；吗啉基和异吲咮基；其中各Pir基团任选地被l、 2或3个选自以下的基团取代： 氢；（Cw)烷基；（Cw)烯基；（Cw)烷猛羰基；Het-羰基；（Cw)烷基氨基；三氟甲基；
(Co-3)烷基苯基和吡咯烷基'
在进一步优选的实施方式中，本发明涉及根据本发明的化合物，其中R33、 R3b、 R"各自相互独立地为选自氢；烷基；三卤代烷基；芳基；芳烷基和烷氧基烷基的基团。
在进一步的实施方式中，本发明涉及根据本发明的化合物，其中Het为选自以下 的杂环基：吡咯烷基；哌咬基；咪唑基；吡咬基；吗啉基；呋喃基；噻吩基；异噁唑 基；噻峻基；四氢呋喃基；四氢吡喃基；喹啉基；苯并吗啉基；其中各Het基团任选 地被一个或多个选自卤素；氧代；（Cw)烷基；芳基(Cw)烷基和(Cw)烷^^羰基的基 团所取代。
最优选地，本发明涉及根据本发明的化合物，其中芳基为苯基，任选被1或2个取 代基取代，所述取代基各自互相独立地选自（Cw)烷氧基；卤素；氰基；乙酖基；三
氟甲基；单-和二((d-3)烷基羰基)氨基和吗啉基。
在进一步优选的实施方式中，本发明涉及根据本发明的化合物，其中： Y为式（n -a)或（II -b)的二价基团
(II國a )
(n-b)
其中R"为氢或者甲基; R5为氢或者氯；W为氢或者曱基； R7为氢；
X1、 X"各自相互独立地为键、饱和或者不饱和的二价(d-8)-烃基，其中一个或多个二 价-CHr单元可以任选地被各自的二价苯基-单元所取代；并且其中一个或多个氢原子 可以被氧M取代；
Q1、 Q2各自相互独立地为选自如下的基团：氢；-NWR2; Pir ;-OR3a; SR3b; S02R3c ; 芳基和Het;
p、 q各自相互独立地为等于1的整数；
R1、 W各自相互独立地为选自如下的基团：氢；烷基；炔基；芳基；芳烷基；二芳 烷基；烷基羰基；烷基羰基烷基；烷氧基羰基；烷lL&烷基羰基；烷g羰基烷基； 烷氧基羰基烷基羰基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；芳烷基磺酰基；芳烯基磺酰基； Het-磺酰基；芳基羰基；芳烷基羰基；Het; Het-烷基；Het-羰基；烷基-NRaRb和羰 基-NlTRb;其中Ra和Rb各自独立地选自氢、烷基、烷基羰基、芳基和芳烷基； Pir为含有至少一个N的基团，其通过N与基团《或乂2相连，它选自吡咯烷基；哌 咬基；哌噪基；吡唂基；吗啉基和异吲咮基；其中各Pir-基团任选地被1、 2或3个 选自如下的基团所取代：羟基；（Cw)烷基；（Cw)烯基；（d.3)烷^A羰基；Het-羰基； (d-3)烷基氨基；三氟甲基；（Co-3)烷基苯基和吡咯烷基；
R3a、 R3b、 R"各自互相独立地为选自氢；烷基；三卣代烷基；芳基；芳烷基和烷氧 基烷基的基团；
Het为杂环基，其选自吡咯烷基；哌梵基；咪峻基；吡"^基；吗啉基；呋喃基；噻吩 基；异噁唑基；噻唑基；四氢呋喃基；四氢吡喃基；喹啉基；苯并吗啉基；其中各 Het-基团任选地被一个或多个选自如下的基团所取代：卤素；氧代；（Cw)烷基；芳 基(Cw)烷基和(d-3)烷^&羰基；
芳基为苯基，任选地被1或2个取代基取代，所述取代基各自互相独立地选自（d-3) 烷氧基；卤素；氰基；乙酰基；三氟曱基；单-和二((Cw)烷基羰基)氨基和吗啉基； 烷基为具有l到8个碳原子的直链或支链饱和烃基；或者为具有3到7个碳原子的饱 和环烃基；或者为连接于具有1-8个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-7个碳原 子的饱和环烃基；其中各基团任选在一个或多个碳原子上被一个或多个选自（Cw)烷 氧基；鞋基和硫代的基团取代； 烯基为进一步具有一个或多个双键的如上定义的烷基；
炔基为进一步具有一个或多个三键的如上定义的烷基；以及芳烷基为如上定义的烷基，其进一步具有一个或多个被苯基取代的CH3-基团。
式（I)中的桂皮酰-部分可具有E或Z构型。优选地，该桂皮酰-部分具有E构型， 包含根据本发明的具有两种构型（混合物）化合物的组合物也落入本发明的范围之内。 优选地，组合物基本上仅含有具有E构型的桂皮酰-部分的本发明化合物.但是该组合 物中也可存在少量（约至多5%)的其它构型（优选Z构型）。
在本申请的框架中，除非指出不同的碳原子数目，烷基为具有1到8个碳原子的直 链或支链饱和烃基；或者为具有3到7个碳原子的饱和环烃基；或者为具有3到7个碳原 子的饱和环烃基，其为具有1到8个碳原子的直链或支链饱和烃基的一部分；其中各基 团任选在一个或多个碳原子上被一个或多个选自氧代；（d—3)烷氧基；卤素；氰基； 硝基；甲酖基；羟基；氨基；羧基和硫代的基团取代。烷基优选为曱基、乙基、丙基、 异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基、戊基、辛基、环丙基、环戊基、环己基、环己 基曱基和环己基乙基。
在本申请的框架中，烯基为含有一个或多个双键的如上定义的烷基。烯基优选为 乙烯基、丙烯基和丁烯基。
在本申请的框架中，炔基为含有一个或多个三键的如上定义的烷基。炔基优选为
乙炔基和丙炔基。
在本申请的框架中，芳烷基为如上定义的烷基，其具有一个或多个被苯基取代的CH3-
基团。此类基团的例子为苯甲基、二苯基曱基和l，l-二苯基乙基。
在本申请的框架中，卣素为选自氟、氯、溴和碘的取代基；卤代烷基为具有1到6 个碳原子的直链或支链饱和烃基，或者具有3到7个碳原子的环状饱和烃基，其中一个 或多个碳原子被一个或多个卤原子取代。卤素优选为溴、氟或氯；卤素更优选为氟。 面代烷基优选为三氟烷基；卤代烷基更优选为三氟甲基。
在本申请的框架中，除非另有说明，键可以是任何键，包括共价键、单键、双键、 三键、配位键和氢键。
在本申请的框架中，"根据本发明的化合物"指根据通式（I)的化合物，其药学 上可接受的酸或碱加成盐，其N-氧化物形式或其季铵盐。
药学上可接受的酸加成盐定义为包括式（I )化合物能够形成的治疗活性的无毒 酸加成盐形式。所述盐可以通过用适当的酸处理碱形式的式（I)化合物得到，所述酸 例如为无机酸，例如氢卤酸（尤其是盐酸、氢溴酸）、硫酸、硝酸和磷酸；有机酸， 例如乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马 酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己氨磺
20酸、水杨酸、对氨基水杨酸和朴酸。
反过来，可以通过用适当的碱处理将所述酸加成盐形式转化为游离碱形式。 也可以通过适当的无机碱和有机碱处理将含有酸性质子的式（I )化合物转化为
有治疗活性的无4^r属或胺加成盐形式（碱加成盐）。适当的碱盐形式的例子包括铵 盐、碱金属和碱土金属盐（尤其是锂、钠、钾、镁和钙盐）；与有机喊形成的盐，例 如为千星青霉素、N-甲基-D-葡糖胺、海巴胺（hybramine)的盐，以及与氨基酸（例 如精氨酸和赖氨酸）形成的盐。
反过来，可以通过使用适当的酸处理将所述盐形式转化为游离形式。
在本申请的框架中使用的术语加成盐还包括式（I )化合物及其盐能够形成的溶 剂合物。所述溶剂合物例如为水合物和醇化物。
式（I )化合物的N-氧化物形式意味着包括其中一个或几个氮原子被氧化为所谓 的N-氧化物的式（I )化合物，尤其是其中一个或多个叔氮（例如哌溱基或哌咬基的叔 氮）被N-氧化的那些化合物。技术人员不需要任何创造性技能就可以容易地获得此类 N-氧化物，它们是式（I )化合物的显而易见替代物（alternatives),这是因为这些化 合物为代谢产物，其一经摄取，就通过氧化在体内形成。众所周知，氧化通常是涉及 药物代谢的第一步(Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 1977, 70-75页）。同样众所周知的是，化合物的代谢物形式也可以代替化合物本身对 人体施用，大多具有相同的效果。
按照本领域已知的将三价氮转化为其N-氧化物形式的方法，可将式（I )化合物转 化为相应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应一般可以通过使式（I )化合物与适当的有 机或无机过氧化物反应来进行。适当的无机过氧化物例如包括过氧化氢、碱金属或 碱土金属过氧化物（例如过氧化钠、过氧化钾）；适当的有机过氧化物可以包括过氧 酸，例如过氧苯甲酸（benzenecarboperoxoic acid )或者卣素取代的过氧苯曱酸（例 如3-氯过氧苯甲酸）、过氧链烷酸（例如过氧乙酸）、烷基过氧化氢（例如叔丁基过氧 化氢）。合适的溶剂合物例如为水；低级链烷醇，例如乙醇等；烃类，例如曱苯；酮 类，例如2-丁嗣；囟代烃，例如二氯曱烷；以及此类溶剂的混合物。
式（I )化合物的季铵盐定义了能够通过式（I )化合物的碱性氮与适当的季铵化试 剂之间的反应而形成的所述化合物，所述季铵化试剂例如为任选取代的烷基卤、芳基 卣或芳烷基面，特別是甲基碘和千基碘。也可以使用其它具有良好离去基团的反应剂， 例如三氟曱磺酸烷基酯、曱磺酸烷基酯和对曱苯磺酸烷基酯。季铵盐具有至少一个带 正电荷的氮。药学上可接受的抗衡离子包括氯、溴、碘、三氟乙酸根和乙酸根离子。本发明还包括本发明的药理活性化合物（特别是式（I )化合物）的衍生化合物（通 常称为"前药"），其在体内降解而生成本发明化合物。前药通常（但不总是）比其要 降解的化合物在靶受体上的效力低。当所需的化合物的化学或物理性质使其施用困难 或无效时，前药特别有用。例如，所需的化合物可能只是溶解性很差，其可能难以运 输通过粘膜上皮，或其可能具有不理想的短血浆半衰期。关于前药的进一步讨论可参
见Stella， V. J.等，"Prodrugs", Z)e//veo; Sj;We肌v, 1985， pp.l 12-176，和Z)/"Mgs，
1985,29， pp. 455-473。
本发明药理活性化合物的前药形式通常为具有被酯化或酰胺化的酸基的式（I ) 化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其N-氧化物形式或其季铵盐。此类酯化 的^&包括式-COORX的基团，其中RX为Cw烷基、苯基、千基或下列基团之一：
酰胺化的基团包括式-CONRyRZ的基团，其中Ry为H、 d—6烷基、苯基或千基，并 且RZ为-OH、 H、 d—6烷基、苯基或千基。具有氨基的本发明化合物可与嗣或醛（例 如曱醛）衍生形成Mannich碱。这种碱在水溶液中将按一级动力学水解。
在本申请的框架中，本发明化合物本身有意包括其所有的立体化学异构体形式。 本文中使用的术语"立体化学异构体形式"定义为式（I)化合物可以拥有的所有可能 的异构体形式。除非有另外提及或说明，化合物的化学命名表示所有可能的立体化学 异构体形式的混合物，所述混合物含有该基本分子结构的所有非对映体和对映体。更 具体地，立体中心可以有R或S构型；二价环状（部分地）饱和基团上的取代基可以 有顺式或反式构型，包含双键的化合物可在所述双键上具有E或Z立体化学。因此， 式（I)化合物的所有立体化学异构体形式都有意包括在本发明范围之内。
根据CAS命名规则，当分子中存在两个已知绝对构型的立体中心时，R或S符号 指定为（基于Cahn-Ingold-Prelog顺序规则）最低编号的手性中心，即参照中心。使 用相对符号[R、贮1或[R、S"表示第二立体中心的构型，其中RA始终指定为参照中 心，且[R、R^ l表示有同样手性的中心，[R、S"表示具有不同手性的中心。例如，如 果分子中最低编号的手性中心具有S构型且第二中心为R，则该立体符号表示为 S-[R*,S*]。如果使用"ct"和环系统中的具有最低环编号的不对称碳原子上 的最高优先取M始终任意地处于环系统所决定的平均平面（mean plane)的"a" 位置上。相对于在参照原子上的最高优先取代基的位置，环系统中的其它不对称碳原子上的最高优先取M (式（I)化合物中的氢原子）的位置，如果在环系统决定的平
面的同一侧则命名为"oc";或者如果在环系统决定的平面的另一侧，则命名为"p"。 在本申请的框架中，本发明化合物本身有意包括其化学元素的所有同位素的组 合。在本申请的框架中， 一种化学元素，尤其当被提及与式（I)化合物相关时，包括 该元素的所有同位素及同位素混合物，无论是天然存在或是合成产生的，无论是天然 丰富或以同位素的富集形式。特别地，当提及氢时，可理解这是指111、 2H、 4及其 混合物；当提及碳时，可以理解这是指"C、 12C、 13C、 "C及其混合物；当提及氮时， 可以理解这是指"N、 "N、 "N及其混合物；当提及氧时，可以理解这是指"O、 lsO、 160、 "O、 180和其混合物；以及当提及氟时，可以理解这是指"F、 "F和其混合物。 因此本发明化合物固有地包括一种或多种元素的一种或多种同位素，及其混合 物，包括放射性化合物，也称为放射性标记化合物，其中一种或多种非放射性原子已 被其一种放射性同位素代替'术语"放射性标记化合物"表示任何式（I)的化合物、 其药学上可接受的酸或碱加成盐、其N-氧化物形式或其季铵盐，其含有至少一种放射 性原子。例如，可用正电子或Y发射性放射同位素标记化合物。对于放射配体结合技 术（膜受体分析法），311原子或1251原子为选择被取代的原子。对于成像，最常用的正 电子发射（PET)的放射性同位素为"C、 18F、 "0和"N,其全部由加速器产生，并 分别具有20、 100、 2和10分钟的半衰期。由于这些放射性同位素的半衰期如此之短， 只在加速器现场生产其的场合才可能使用它们，因此限制了它们的使用。这些之中最 广泛使用的是"F、 "'"Tc、加TI和1231。本领域技术人员已知这些放射性同位素的处 理、它们的制备、分离及在分子中的掺混。
特别地，放射性原子选自氢、碳、氮、硫、氧和卤素。优选地，放射性原子选自 氢、碳和囟素。
特别地，放射性同位素选自311、 "C、 18F、 122I、 123I、 125I、 131I、 75Br、 76Br、 77Br 和"Br,优选地，放射性同位素选自311、 "C和"F。
制备
本发明化合物一般可通过一系列步骤制备，本领域技术人员知晓每一个步骤。特 别地，吡溱嗣衍生物可以根据以下一种或多种制备方法制备。
最终化合物(I-a)的制备
在无机碱（例如KC03、 Na2C03、 NaOH或KOH)的存在下，起始原料2，3-二氯 吡,与氣基化合物的烃化（alkylation)反应（方案1A)或（方案1B)可在非质子溶 剂（例如DMF或DMSO)中，于合适（convenient)的温度条件下进行，或者通过常 规加热或微波辐照一段时间以确保反应完全，其中常规加热下通常为约16小时。
水解反应可以在酸性无机溶剂（10。/。盐酸水溶液）中进行，使用共溶剂（例如 THF)，通过常规加热或微波加热一段时间以确保反应完全，在一般常规加热下需要 约16小时；或者在碱性条件（例如在氢氧化钠水溶液或DMSO溶剂中）下进行一段时 间以确保反应完全，微波辐照通常为约0.5小时。
氢解反应可以在AcOH和Pd/C的存在，在醇溶剂（例如MeOH)中进行，常规加 热一段时间以确保反应完全， 一般在501C约为16小时.
还原胺化反应可以在还原剂（例如三乙酰氧基硼氢化物）的存在下，在非质子溶 剂（例如二氯乙烷）中进行，持续一段时间以确保反应完全，在室温下通常可为约l6 小时.
最终化合物(I-a)为用于制备以下反应方案的化合物的起始化合物。除非另有说 明，变量Y、 R6、 lT和r如式（I)中所定义。
其中X"为饱和或不饱和烃基的最终化合物的制备
方案2A
化合物W-X、(Q、中的W基团为离去基团，例如CI-、 Br-、 MeS020-和对 -MePhS020; x2为(d-8)-烃基，更优选为(d—6)-烃基，甚至更优选为(d.5)-烃基，最 优选(C")-烃基。并且Y、 Q2、 R6、 R7、 r和q如式（I)中所定义。烃化反应可以在无 机碱（例如KC03、 Na2C03、 Cs2C03)或有机喊（例如TBD、 PS-TBD)的存在下， 在非质子溶剂（例如CHbCN, DMF或THF)中，于合适的温度条件下（常规加热或 者微波辐照）进行一段时间以确保反应完全， 一般于约120匸下微波辐照约20分钟。
其中乂2为苯基，或乂2为共价键且（32为杂芳基的最终化合物的制备
4巴或铜偶合
Hal-X2-(CT
N—X2-(Q2
方案2B
Hal-X、(Q、中的Hal-基优选表示Br-或I-基或者合适的等价基团，例如B(OH)2。 X"为任选取代的苯基；或乂2为共价键且02为任选取代的杂芳基。变量Y、 R6、 R7、 Q2、 r和q如式（I)中所定义。钯偶合反应在非质子溶剂（例如甲苯或二噁烷）中，在 钯催化剂（例如Pd(AcO)2或Pd(dba)3 )、合适的碱（例如Cs2C03或t-BuONa )和配体 (例如BINAP或Xantphos)的存在下，于合适的温度条件（通过常规加热或者微波 辐照）下进行，持续一段时间以确保反应完全。作为另选方案，铜偶合反应也可用来 制备（杂）芳基衍生物。该反应使用非质子溶剂（例如二噁垸或DMF)，在CuI、无 机碱（例如K3POj的存在下，用MeNH(CH2)2NHMe作为配体，在常规加热或微波 辐照下于合适的温度进行一段时间以确保反应完全，微波辐照下一般于约1751C进行 约25分钟。
其中乂2为且02为NR,R2的最终化合物的制备
方案3A方案3B
可以通过本领域技术人员熟知的合成方法（例如还原胺化反应（方案3A)或偶 合反应（方案3B))，将在方案2B制备的最终化合物中存在的不同官能团(^转化为式 (I )的其它最终化合物中存在的不同官能团，变量Y、 R1、 R2、 R6、 R7、 r和(^如式（I) 中所定义。R'为如式（I)中所定义的苯基部分的任选取代基，例如氧代；（d.3)烷氧基； 卤素；絲；硝基；甲絲；羟基；絲；三氟曱基；单-和二 （（Cw)烷基）絲； 羧基和硫代。Hal为由素，例如F、 Cl、 Br和I。
最终化合物一酰胺的制备
方案4
当—X、Q、部分（或其一部分）为酰胺衍生物时，可以从通过方案2A或2B所示 方法合成的酯衍生物开始进行制备，这样，利用标准且众所周知的反应技术，在非质 子溶剂（例如THF或二噁烷）中，在无机碱（例如LiOH、 KOH或NaOH)的存在 下，于室温对酯基团进行碱性水解，持续一段时间以保证反应完全，得到相应的羧酸 衍生物。采用标准的反应条件进行该羧酸与不同胺的酰胺偶合，例如使用HATU作 为偶合剂，在非质子溶剂（例如THF、 DMF、 CH2CI2 (DCM))中于室温持续一段 时间以保证反应完全。变量Y、 R1、 R2、 R6、 R7、 X2、 r和Q2如式（I)中所定义。
最终化合物一改性胺的制备
(^的氨基转化为存在于根据式（I)的其它最终化合物中的02的不同氨基衍生物，所 述合成方法例如为酰化、磺酰化、脲形成、烃化或还原胺化反应。方案5A〜E显示此 类化学转化的一般概况。
最终化合物一在吡溱酮核的C-6上发生取代的化合物的制备方案6
该方案中显示的所需起始原料的还原胺化反应在三甲基氰硅烷（TMSCN)以及 还原剂（例如Ti(iprO)J的存在下，在非质子溶剂（例如二氯甲烷）中于合适的温度 进行一段时间以确保反应完全，室温下通常持续16小时。
中间体的环化通过与草酰氯在非质子溶剂（例如二氯乙烷）中反应来实现，该反 应在合适的温度下持续一段时间以确保反应完全， 一般在室温下持续60小时，
在非质子溶剂（例如l，2-二氯乙烷、乙腈或DMF)中，在无机碱（例如K;jC03、 Na2C03、 NaOH、 KOH )的存在下，于合适的温度进行与中间体Ph-CH-C(R6)CH2YH 的经化反应，通过常规加热或者在微波辐照下持续一段时间以确保反应完全，微波辐 照下一般于约130t:持续30分钟。
在酸性介质（例如三氟乙酸）中于合适的温度下进行水解反应，通过常规加热或 者在微波辐照下持续一段时间以确保反应完全，微波辐照下一般于140TC持续15分 钟。变量Y、 X1、 Q1、 R6和p如式（I)中所定义。
可以通过本领域技术人员所熟知的合成方法将方案6所制备的最终化合物中存在 的不同官能团(^转化为式（I)的其它最终化合物中存在的不同官能团。
p
u:
N-
28药理学
根据本发明化的合物（尤其式（I)的化合物）、其药学上可接受的酸或碱加成盐、
其N-氧化物形式或其季铵盐，令人惊讶地显现出对ocr肾上腺素能受体（尤其对a2c-肾上腺素能受体） 的亲和力， 尤其作为拮抗剂。
鉴于其上述效力，本发明化合物适合于预防和/或治疗其中拮抗OC2-肾上腺素能受 体（尤其拮抗CX2c-肾上腺素能受体）具有治疗用途的疾病。尤其，本发明化合物可 适用于治疗和/或预防下述疾病：
中枢神经系统疾病，包括：
情绪障碍，具体包括重性抑郁障碍；有或无精神病特征、紧张性精神症特征、抑 郁症特征、产后初期产生的非典型特征的抑郁症；以及在反复发作的情形中有或无季 节性模式的的抑郁症；心境恶劣障碍；双极I情感障碍；双极n情感障碍；循环情感 性精神障碍；复发性短时抑郁症；混合型情感障碍；无特别指明的双极情感障碍；一 般性医疗情况（medical conditions )引起的情绪障碍；物质诱发性情绪障碍；无特別 指明（otherwise specified )的情绪障碍；季节性情感障碍和月经前烦躁不安症。
焦虑症，包括恐慌发作、广场恐惧症、无广场恐惧症的恐慌症、无恐慌病史的广 场恐惧症、特定恐惧症、社交恐惧症、强迫症、创伤后应激性障碍、急性应激障碍、 广泛性焦虑症、 一般性医疗情况引起的焦虑障碍、物质诱发性焦虑性障碍、无特别指 明的焦虑症。
与抑郁和/或焦虑有关的应激相关疾病，包括急性应激反应、调整障碍（短暂的 抑郁反应、延长的抑郁反应、混合焦虑和抑郁反应、伴有明显其它情绪干扰的调整障 碍、伴有明显动作干扰的调整障碍、伴有情绪和动作混合干扰的适应性障碍、伴有其 它特定显著症状的调整障碍）以及其它对严重应激的反应。
无特别指明的痴呆、健忘症和认知障碍，特别是由退行性疾病、损伤、创伤、感 染、血管疾病、毒素、缺氧、维生素缺乏或内分泌障碍引起的痴呆，或者由酒精或其 它原因的硫胺素缺乏引起的健忘症，疱疹脑炎以及其它边缘脑炎引起的两侧颞叶损 伤，缺氧/低血糖/严重抽搐和外科手术后神经元损伤、退化性疾病、血管病或心室m 周围的病理等原因造成的痴呆。
认知障碍，尤其由于其它医疗情况引起的认知损伤。
人格障碍，包括类偏执性人格、分裂性人格障碍、精神分裂型人格障碍、反社会 型人格障碍、边缘型人格障碍、表演型人格障碍、自恋型人格障碍、回避型人格障碍、 依赖型人格障碍、强迫型人格障碍和无特别指明的人格障碍。各种原因造成的精神分裂症，包括躁狂型、抑郁型、混合型的情感分裂性精神障 碍、偏执型、错乱型、紧张型、混合型和残留型精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、
情感分裂性精神障碍、妄想性精神障碍、短时精神障碍、分享性精神障碍、物质诱发 性精神障碍和无特别指明的精神障碍。
运动不能症、运动不能的强直综合征、运动障碍和药物诱导的帕金森综合征、日 勒德拉图雷特综合征以及它的症状、震颤、舞蹈症、肌阵挛、抽搐和张力失常。
注意力缺失/多动症（ADHD)。
帕金森病、药物诱导的帕金森综合征、脑炎后帕金森综合征、进行性核上性麻瘠、 多系统萎缩症、皮质延髓退化、帕金森综合征-ALS痴呆综合症和基底神经节钙化。 早发或迟发的阿耳茨海默型的痴呆，伴有抑郁情绪。 痴呆中的行动干扰和行为障碍以及精神上的障碍，包括躁动和激动。 锥体外运动障碍。 唐氏综合征。 静坐不能。
进食障碍，包括神经性厌食症、非典型的神经性厌食症、神经性贪食症、非典型 的神经性贪食症、与其它心理干扰相关的暴食、与其它心理干扰相关的呕吐、非指定 进食障碍。
AIDS相关的痴呆。
慢性疼痛疾病，包括神经性疼痛、炎性痛、癌症病痛和外科手术（包括牙外科） 后的术后痛。这些适应症还可以包括急性痛、骨骼肌痛、腰背痛、上肢痛、纤维肌痛 和肌筋膜痛综合征、口腔筋膜痛（orofascial pain)、腹痛、幻痛、三叉神经痛和不典型 性颜面疼痛、神经根损伤和蛛网膜炎、老年病学痛、中枢性痛和炎性痛。
神经变性疾病，包括阿耳茨海默(氏)病、亨廷顿舞蹈症、克-雅二氏病、皮克(氏) 病、脱髓鞘疾病、例如多发性硬化症和肌萎缩性侧索硬化症（ALS)、其它神经病和 神经痛、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、中风和头部创伤。
成瘾障碍，包括：
有或无生理依赖性的物质依赖或滥用，尤其其中物质为酒精，苯异丙胺、苯异丙 胺样物质、咖啡因、大麻、可卡因、迷幻剂、吸入剂、尼古丁、阿片样物质、苯环利 定、苯环利定类化合物、镇静安眠药、地西泮和/或其它物质，特别有用于治疗戒除 以上物质后和酒精戒除性精神狂乱。
特别由酒精、苯异丙胺、咖啡因、；U^、可卡因、迷幻剂、^17v剂、尼古丁、阿片样物质、苯环利定、镇静药、安眠药、抗焦虑药以及其它药物诱导的情绪障碍。
特别由酒精、苯异丙胺、咖啡因、大麻、可卡因、迷幻剂、吸入剂、尼古丁、阿
片样物质、苯环利定、镇静药、安眠药、抗焦虑药以及其它药物诱导的焦虑症，和伴
有焦虑症的适应性障碍。 戒烟。
体重控制，包括肥胖症. 睡眠障碍和紊乱，包括：
睡眠失调和/或作为原发性睡眠障碍的异态睡眠，同另外的精神障碍有关的睡眠 障碍，常规医疗条件引起的睡眠障碍和药物诱导的睡眠障碍。 生理节律紊乱。 改善睡眠质量。
性功能障碍，包括性欲障碍、性唤起障碍、性高潮障碍、性疼痛疾病、由一般性 医学情形引起的性功能障碍、物质诱发的性功能障碍以及无特别指明的性功能障碍。 因此本发明涉及用作药物的本发明化合物。
本发明还涉及本发明化合物在制备药物中的应用，所述药物用于预防和/或治疗 中枢神经系统疾病、情绪障碍、焦虑症、与抑郁和/或焦虑有关的应激相关疾病、认 知障碍、人格障碍、精神分裂症、帕金森氏病、阿尔茨海默型痴呆、慢性疼痛疾病、 神经变性疾病、成瘾障碍、情绪障碍和性功能障碍。
本发明化合物可与目前可得的或处于开发中的或未来可利用的抗抑郁剂、抗焦虑 药和/或抗精神病药共同施用，用作添加治疗和/或预防上述列举的疾病，尤其用于改 善作用功效和/或起效。将理解，本发明化合物与其它药剂可以作为联合制剂的形式 存在，供同时、分别或依次使用，用于预防和/或治疗抑郁症和/或焦虑症。例如，此 类联合制剂可以是例如双包装的形式。还将理解，本发明化合物和其它药剂可以作为 单独的药物组合物进行同时或者依次给药。
因此本发明涉及根据本发明的化合物联合一种或多种选自抗抑郁剂、抗焦虑药和 抗精神病药的其它化合物用作添加治疗的用途。
合适种类的抗抑郁药包括去甲肾上腺素重吸收抑制剂、选择性5-羟色胺再吸收抑 制剂(SSRI's)、单胺氧化酶抑制剂(MAGI's)、单胺氧化酶可逆抑制剂(RIMA's)、 5-羟 色胺和去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI's)、去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能抗 抑郁药(NaSSA's)、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂、a-肾上腺素受体拮抗 剂和非典型抗抑郁药。去曱肾上腺素重吸收抑制剂的合适例子包括阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙咪 嗪、曲米帕明、阿莫沙平、地昔帕明、马普替林、去甲替林、普罗替林、瑞波西及其 药学上可接受的盐。
选择性5-羟色胺再吸收抑制剂的合适例子包括氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍 曲林及其药学上可接受的盐。
单胺氧化酶抑制剂的合适例子包括异卡波肼、苯乙肼、反苯环丙胺、司来吉兰及 其药学上可接受的盐。
单胺氧化酶可逆抑制剂的合适例子包括吗氯贝胺及其药学上可接受的盐。
5-羟色胺和去甲肾上腺素再吸收抑制剂的合适例子包括文拉法辛及其药学上可 接受的盐。
合适的非典型抗抑郁剂包括丁氨苯丙酮、锂、奈法唑酮、曲唑酮、维洛沙秦、西 布曲明及其药学上可接受的盐。
其它合适的抗抑郁剂包括阿地唑仑、阿拉丙酯、阿米庚酸、阿米替林/氯氮卓的 联合、阿替美唑、米氮平、巴嗪普令、苯呔拉林、二苯美伦、双胺苯吲哚、比培那醇、 溴法罗明、丁氨苯丙酮、卡罗沙酮、西文氯胺、氰帕明、西莫沙酮、西肽普兰、氯美 醇、氯伏胺、氮卓尼尔、地阿诺、地美替林、二苯西平、二苯漆庚英、屈昔多巴、乙 非辛、艾司唑仑、依托哌酮、非莫西汀、酚加宾、非唑拉明、氟曲辛、咪唑克生、吲 达品、茚洛秦、伊普吲哚、左丙替林、利托西汀、洛非帕明、美地沙明、美他帕明、 美曲丐l咮、米安色林、米那普仑、米那普令、米氮平、monirelin、奈拉西坦、奈福 泮、尼亚拉胺、诺米芬辛、诺氟西汀、奥替瑞林、奥沙氟生、匹那西泮、pirHndone、 苯噻啶、利坦色林、咯利普兰、斯克罗明、司普替林、西布曲明、舒布硫胺、舒必 利、替尼沙秦、托扎啉酮、thymoliberin、噻奈普汀、替氟卡宾、托芬那辛、托非索 泮、托洛沙酮、托莫西汀、维拉必利、维全啉、齐美利定和氯苯吡卓及其药学上可接 受的盐，以及黄海裳（AY. /o/iwwwf Zier6 )或贯叶连勉（/fy/7en'cM附/7er/(3m似附）， 或其提取物。
合适种类的抗焦虑药包括苯并二吖庚因类和5-HTiA受体激动剂或拮抗剂，尤其 5-HTiA部分激动剂、促肾上腺皮质激素释放因子（CRF)拮抗剂、具有毒蕈碱胆碱 能活性的化合物和作用于离子通道的化合物。除苯并二吖庚因类之外，其它合适种类 的抗焦虑药为非苯并二吖庚因类镇静催眠药，例如唑吡旦；情绪稳定药，例如氯巴占、 加巴喷丁、拉莫三溱、氯瑞唑、奥卡西平（oxcarbamaz印ine)、司替戊醇和氨己烯酸； 以及巴比妥酸盐。
32合适的抗精神病药选自：醋奋乃静，特别是马来酸盐；阿仑替莫，特别是氢溴酸 盐；阿尔哌汀；阿扎哌隆；巴氮平，特别是马来酸盐；苯哌利多；千吲吡林，特别是 盐酸盐；渙苯噁溱酮；溴旅利多；布他拉莫，特别是盐酸盐；布他哌溱；丙酰奋乃静， 特别是马来酸盐；卡伏曲林，特别是盐酸盐；氯丙嗪；氯普噻吨；桂哌林；辛曲胺； 氯胺丙压吖，特别是磷酸盐；氯哌蓉吨；氯哌莫齐；氯哌帕生，特别是曱磺酸盐；氯 哌隆，特别是盐酸盐；氯噻平；clothixamide，特别是马来酸盐；氯氮平；环丙奋乃 静，特别是盐酸盐；氟派利多；依他唑酯，特别是盐酸盐；非尼米特；氟西吲咮；氟 甲氮平；氟奋乃静，特别是癸酸、庚酸和/或盐酸盐；氟司哌隆；氟司必林；氟曲林； 吉伏曲林，特别是盐酸盐；面培米特；氟哌啶醇；伊潘立嗣；咪多林，特别是盐酸盐； 仑哌隆；洛沙平；马扎哌汀，特别是琥珀酸盐；美索达溱；甲^L平；咪仑哌隆；米利 哌汀；吗茚酮，特别是盐酸盐；萘拉诺，特别是盐酸盐；奈氟齐特，特别是盐酸盐； 奥卡哌酮；奥氮平；奥哌咪嗣；五氟利多；喷硫平，特别是马来酸盐；奋乃静；匹莫 齐特；哌氧平，特别是盐酸盐；匹泮派隆；哌西他嗪；哌泊噻嗪，特别是棕榈酸盐； 匹壹酮，特别是盐酸盐；丙氯拉溱，特别是乙二磺酸盐；丙氯拉溱，特别是马来酸盐； 丙嗪，特别是盐酸盐；壹>5克平；瑞莫必利；利培酮；林卡唑，特别是盐酸盐；氯氟哌 醇，特别是盐酸盐；舍吲哚；司托哌隆；螺哌隆；舒必利；硫利达溱；替沃漆吨；氯 丙溱；硫哌立酮，特别是盐酸盐；替螺嗣，特别是盐酸盐；三氟拉溱，优选盐酸盐； 三氟哌多；三氟丙溱；齐拉西嗣，特别是盐酸盐；以及它们的混合物。
根据本发明的一些化合物还令人惊讶地显现出中度的5-HT-重吸收抑制活性，因
此可以很好地适用于抑郁症的治疗和/或预防。认为具有相关Ot2-肾上腺素受体拮抗剂
活性的5-HT重吸收抑制剂被可以是新型抗抑郁药，对中枢去曱肾上腺素能和5-羟色 胺能神经元系统具有双重作用。当前使用的药物需要参与反馈机制的自身受体的脱敏 才能完全有效，与之相比，对阻断自身受体的单胺释放的瞬即作用可以加速此类化合
物的起效。此外，使用OC2c-肾上腺素受体拮抗剂育亨宾的治疗显示对CX2c-肾上腺素
受体的拮抗增强了性功能，由此有效地减少了与5-HT摄取抑制和去甲肾上腺素能神 经传递增强相关的副作用之一，比SSRIs更有效地改善了社会功能(丄Ignacio Andr6s 等，J. Med. Chem. (2005)， Vol. 48， 30 2054-2071 )。
药物组合物
本发明还涉及药物组合物，其包含药学上可接受的载体或稀释剂以及作为活性成 份的治疗有效量的本发明化合物（具体为式（I )化合物）、其药学上可接受的酸或 碱加成盐、其N-氧化物形式或其季铵盐。可以将本发明化合物或任何子群（subgroup)或其组合配制成各种药用形式，用 于给药，作为适当的组合物，可提及所有通常用于全身性给药的组合物。
为了制备本发明的药物组合物，将作为活性成份的有效量的特定化合物（以任选 的加成盐形式）与药学上可接受的栽体均质混合，其中根据所希望施用的制剂形式， 栽体可具有多种不同的形式。该药物组合物最好是单位剂型形式，尤其适用于口服、 经直肠、经皮、胃肠外注射或吸入给药。例如，制备口服剂型的组合物时，可以使用 任何常用的药物介质，例如在口服液体药剂（例如混悬剂，糖浆剂，酏剂，乳液和溶 液）的情况下，可以使用水、乙二醇、油、乙醇等；或在粉剂、丸剂、胶嚢剂和片剂 情况下，可以使用固体栽体，例如淀粉、蔗糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、 崩解剂等。由于其给药方便，片剂和胶嚢剂代表了最有利的口服单位剂型，该情况中 显然使用固体药物载体。对于胃肠外给与的組合物，通常包括无菌水(至少占大部分）， 虽然可包括其它成分以例如帮助溶解，例如制备注射溶液，其中栽体包含盐水溶液、 葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。也可制备注射混悬液，在该情况下可使用 合适的液体栽体、悬浮剂等。也包括固体形式的制剂，其倾向在使用前不久转化为液 体形式制剂。在适用于经皮给药的组合物中，栽体任选地包含促渗剂和/或合适的润 湿剂，任选与少量合适的任意性质的添加剂混合，该添加剂在皮肤上不产生明显的有 害作用。所述添加剂可便于经皮给药和/或有助于制备所需的组合物。这些组合物可 以各种方式给药，例如作为透皮贴剂、作为点剂（spot-on )、作为软膏剂。
为了易于给药及剂量的均匀，特别有利的是将上述药物组合物配制成的单位剂型 (unit dosage form )。本文使用的单位剂型是指适合作为单一剂量的物理上分离单 位，各个单位包含预定量的活性成分，经计算其量与所需药用载体混合能产生所需的 治疗效果。此类单位剂型的例子为片剂（包括刻痕片和包衣片）、胶囊剂、丸剂、粉 剂包、薄片（wafers)、栓剂、注射溶液或混悬液等，及其分开的多种组合（segregated multiples),由于本发明化合物为有效的口服给药的多巴胺拮抗剂，用于口服给药的 包含所述化合物的药物組合物是特别有利的。
本发明还涉及包含本发明化合物和一种或多种选自抗抑郁剂、抗焦虑药和抗精神 病药的其它化合物的药物组合物，还涉及此类组合物用于制备药物的用途，尤其在治 疗抑郁症和/或焦虑症中改善作用功效和/或起效的用途。
以下实施例意在进行说明，但无意限制本发明的范围。
实验部分
在下文中，"DCM"表示二氯曱烷；"THF"表示四氢呋喃；"DMF"表示N，N-二甲基甲酰胺；"EtOAc"表示乙酸乙酯；"DCE"表示l，2-二氯乙烷；"DMSO"表 示二曱基亚砜；"TMSCN"表示三甲基氰硅烷；"Ti(iPrO)4"表示2-丙醇钛(4+)盐； "TFA"表示三氟乙酸；"DCM"表示二氯曱烷；"HATU"表示0-(7-氮杂苯并三唑 -1-基)-1，1，3，3-四甲基四甲基脲六氟磷酸酯；"DIPEA"表示二异丙基乙胺；"DIEA" 表示二乙胺；"PS-TBD"为聚合物-支栽TBD以及"PS-NCO"表示聚合物-支栽异氰 酸酯。
微波辅助的反应在单模反应器中进行：EmrysTM Optimizer微波反应器（Personal Chemistry A.B.， 现在为Biotage)。该仪器的说明可以在www.personalchemistrv.com 中找到。在多模(multimode)反应器中进行：MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.)。该仪器的说明可以在www.milestonesci.com.中找到。
A.中间化合物的制备 Al.中间化合物l的制备
使2，3-二氯吡嗪（10 g， 62.12 mmol )和l-(苯曱基)-4-哌啶胺(13.73mL， 67.12 mmol) 溶于DMF ( 60ml)中。然后加入〜32<:03 (10.09 g, 114.10 mmol)。于130t:搅拌反应液 16小时。滤出固体，用AcOEt洗涤，并蒸发溶剂至干。将产物溶于AcOEt中，用1120 和盐水洗涤，用MgS04干燥，真空蒸发，得到15g所需的中间化合物l (74°/。）。该产 物未经进一步纯化而使用。
A2.中间化合物2的制备
M l-2 将中间化合物l (7g， 23.11 mmol)溶于10。/。HCI ( 70ml)中，在密封管中于110
"C加热16小时。沉淀出淡褐色固体，将其滤出，用水洗涤并真空干燥，得到457g所
需的中间化合物2 (70% )。A3.中间化合物3的制备
Pd/C 10%
CH3OH
将中间化合物2 (4.17 g， 14.66 mmol)溶于CH30H(62 mL),随后加入Pd/C (4.17 g; 10 %)和1，4-环己二稀(27.96 mL， 293.2 mmol)。在密封管中于65"C加热反应液4小时。 用硅藻土滤过反应液并且蒸发溶剂至干，得到2.69g所需的中间化合物3 (94%)。
A4.中间化合物4的制备
HCI (37
甲苯
H20
1~4
将中间化合物8 (12.6 g， 0.046 mol)溶于37。/。盐酸水溶液(27.24 mL)、 H2O(37.01 mL)和THF的（196 mL)混合物中。搅拌该溶液并回流2天，然后对冷却的粗制混合物 进行蒸发，并复原为起始物料。将残渣与浓盐酸(29.73 ml)、 H20 (80 ml)和甲苯(110 ml) 混合。然后将该反应混合物搅拌并回流l天。分离并弃去有机层。在冰水浴中冷却水 层，用过量NaHC03(固体)中和，用EtOAc萃取。有机层经Na2S04干燥，滤过，蒸除 溶剂。残渣经空心柱色谱纯化(洗脱液l: CH2CI2;洗脱液2: <:112<:12/2-丙嗣95/5,90/10; 洗脱液3: CH2CI2/CH3OH 96/4)。收集产物级分并蒸除溶剂。得到4.98g中间化合物4 (47% )。
A5.中间化合物5的制备
-NH2
1-4
Ti[OCH(Me)2]4, NaCNBHK
在0X:、氮气氛下，向中间化合物4(lg， 4.361 mmol)和MeNH2 (2.7 mL， 5.23mmo1) 在THF中的混合物中加入Ti[OCH(Me)31 (1 mL， 4.361 mmol)。于室温搅拌反应液3小 时。随后加入NaCNBHb (0.3g， 4.61 mmol)的EtOH (2 ml)溶液。于室温搅拌反应液20 小时„过滤有机相，蒸发溶剂，得到油。该粗产物用水处理，用DCM(3x lOml)萃取。 蒸发有机相，残渣用OCM/MeOH ( 9:1)纯化，得到0.6g ( 60 %)油状中间化合物5„
A6.中间化合物6的制备
36向3-溴苯曱醛(1.2g， 6.48 mmol)和4-曱氧基苯胺(9g， 6.48 mmol)在DCM( 150 mL ) 中的混合物中加入Ti-(i-PrOH)4(0.648 mmol)。于室温搅拌反应液2小时。加入TMSCN (13.61mmo1)，于室温搅拌反应液24小时。蒸发溶剂，将所得油溶于Et20 (100 mL)中； 随后加入i-PrOH/HCI (6 N， 10 mL)溶液。滤除沉淀物，用冷Et20洗涤，得到5.2g中 间化合物6(56%)，为白色固体。
A7.中间化合物7的制备
6h3
在中间化合物6 (2.88 g， 7.85 mmol)和DCE (40 mL)的混合物中加入乙二酰二氯 (11.7 mL， 23.43 mmol)。于室温搅拌反应液4天。蒸发粗产物至干，得到2.8g中间化合 物7(81%)，为黄色油。粗产物未经纯化而用于下个步骤。
A8.中间化合物8的制备
o
将l，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷（6.7 g， 0.046 mol， 98 %)、 （2E)-2-甲基-3-苯基-2-丙烯醛(5,02 ml， 0.035 mol， 98%)和三乙酰氧基硼氢化钠(10.02 g， 0.046 mol)在 DCE(170 ml)中的混合物于室温搅拌6小时，用10 % NH4C1溶液处理反应混合物，用 DCM进行萃取。有机层经Na2S04干燥，过滤，蒸发溶剂。得到：12.79g中间化合物 8(定量，未经进一步纯化而直接使用）。
B.最终化合物的制备 Bl.方案l概述
最终化合物7-l的制备
最终化合物1-172的制备
将最终化合物7-l (2 g， 6.16 mmol)、 （4-叔丁氧氨基曱基)-千基氯（2.36g， 9.24 mmol)、和Cs2C03(7.6g， 21.56 mmol)悬浮于CH3CN(80ml)中。微波下于130"C加热反 应液20分钟。滤除树脂，真空浓缩滤液。所得粗产物经HPLC纯化，得到2.84g纯化的 最终化合物1-172 (85% )„
最终化合物l-6的制备
将最^Hfc合物l-172(1.07 g， 1.96 mmol)溶于DCM (25 ml)中，1^加入TFA(25 ml)。 于室温搅拌混合物16小时。除去溶剂，所得粗产品溶于EtOAc中，用K2C03 (饱和水溶液）和盐水洗涤，然后干燥(MgS04)，真空蒸发有机层，得到773mg最终化合物l-6 (89% )。
最终化合物1-31的制备
将PS-DIEA (51.79 mg， 0.201 mmol)悬浮于DCM (4 ml)中，随后加入化合物1-6(30 mg, 0.067 mmol)和丁酰氯(15.6pl， 0.134 mmol)。于室温搅拌该反应混合物3小时，然 后加入PS-三胺（PS-Trisamine ) (64.26 mg，0.268 mmol)。于室温反应混合物搅拌16 小时，滤出树脂，用DCM洗涤，减压浓缩溶剂，得到31.76mg最终化合物l-31(65。/。）。
最终化合物1-156的制备
将PS-DIEA (51.79 mg， 0.201 mmol)悬浮于DCM (4 ml)中，随后加入化合物1-6(30 mg， 0.067 mmo皿)和甲磺酰氯(10.4 m I， 0.135 mmol)。于室温搅拌该反应混合物3小时， 然后加入PS-三胺（64.74 mg，0.270 mmol)。于室温搅拌反应混合物16小时，滤出树脂， 用DCM洗涤，减压浓缩溶剂，得到25,5mg最终化合物l-156 (75%)。
最终化合物1-115的制备
将按照Dressman， B.A.; Singh, U.; Kaldor，S.W. Tetrahedron Lett 1998, 39， 3631所
制备的pS-s_^_0 八 （100 mg， 0.12 mmol)悬浮于DCM (4 ml)中，随后
加入丙胺(88.66 p I, 1.20 mmol)。于室温搅拌该反应液16小时。滤除树脂，用DCM、 CH3OH、 THF和CH3CN洗涤。将树脂悬浮于CH3CN( 4ml)中。加入最终化合物1-6(30 mg，0.067mmol)和三乙胺(84pl，0，60mmo1)。于65t:加热反应液16小时，滤除树脂， 用CH3CN、 DCM和CH;jOH洗涤，蒸发溶剂至干，得到32mg最终化合物l-115 ( 93 % )„
最终化合物2-50的制备
将最终化合物7-1(50 mg， 0.154 mmol)、 N-(3-溴丙基)邻苯二曱酰亚胺(61.93 mg， 0.231 mmol)，—Cs2C03 (185 mg， 0.539 mmol)悬浮于CH3CN (2 ml)中。在密封管中于 110匸加热反应液16小时。滤出反应液，并真空浓缩滤液。将粗产物溶于MeOH中， 随后加入PS-S03。于室温震荡反应液16小时。滤出树脂，用MeOH洗涤，然后悬浮 于7NMeOH/NH3中3小时。过滤树脂并真空浓缩滤液，得到0.61mg纯化的最终化合物 2-50 ( 77 % )。
最终化合物l-l的制备
最终化合物l-46的制备
最终化合物3-12的制备
将最终化合物7画1(1 g， 2.93 mmol)、 4-溴苯甲酸曱酯(756.7 mg，3.51 mmol)和 Cul(11.6 mg， 0.586 mmol)悬浮于1,4—二噁烷(20 ml)中，并且于室温搅拌l分钟， 加入N，N'-二甲基-l，2-乙二胺(124pl， 1.17 mmol)，搅拌该混合物5分钟。最后加入 K3P04(1.24 g， 5.86 mmol)，在密封管中于110X:加热混合物16小时。粗产物经珪藻土 过滤，用DCM洗涂，真空浓缩溶剂。所得粗产物用1120和盐水洗涤，干燥（MgS04)。 减压蒸发溶剂，通过空心色谱在DCM/(CH30H/NH3) 9.5/0.5中纯化所得粗产品，得到 1.12g最终化合物3-12 (83% )。最终化合物3-4的制备
将最终化合物3-12(600 mg， 1.30 mmol)悬浮于CH30H (12 ml)中。随后加入LiOH (62.64 mg， 2.61 mmol)和H20(2.4 ml)，于室温搅拌16小时，用10%HCI中和反应液， 除去溶剂，用Et20研制产物，得到578mg纯化的最终化合物3-4 (定量）。
最^Mt合物l-140的制备
将最终化合物3隱4(25 mg， 0.049 mmoI)和HATU (22.3 mg， 0.058 mmol)溶于 DCM/DMF (2.58 ml, 2:1)中。P^加入l-(2-氨乙基)哌啶(6.4 |J 1， 0.045mmol)。于室温 反应混合物搅拌16小时。真空除去溶剂。使粗产物溶于DCM中，用NH4CI和盐水洗 涤，然后干燥（MgS04)。减压浓缩溶剂，所得粗产物经空心色谱（在SK)2中使用 DCM/(CH3OH/NH3) 9.5/0.5 )纯化，得到16.2mg最终化合物l-140 (60% )。
最终化合物5-6的制备
K3P04 1，4-二噁烷
将最终化合物7-l(lg，2.93 mmol)、 4-溴苯曱搭(650 mg， 3.51mmol)和CuI(lllmg， 0.586 mmol)悬浮于1，4—二噁烷(20 ml)中。搅拌反应液l分钟，随后加入N，N'-二曱基 -1，2-乙二胺(124]111， 1.17 mmol)，同时再搅拌5分钟，最后加入K3P(Xi (1.24g， 5.86 mmol)，在密封管中于1101C加热反应混合物16小时。反应液经硅藻土过滤，用DCM 洗涤，蒸发溶剂至干。将粗化合物溶于EtOAc中，用H20和盐水洗涤，干燥（MgS04)。 真空浓缩溶剂，所得粗产物经HPLC纯化，得到627mg最终化合物5-6 (50% )。将最^(匕合物5-6 (25mg， 0，058mmol)、 N，N-二曱基乙二胺(8.35 n 1， 0.075mmol) 和BH(OAc)3Na (65.7mg， 0.138 mmol)悬浮于DCE ( 3ml)中。于室温搅拌反应液16小 时。随后加入PS-NCO (78.43 mg， 0.12mmol)„于室温搅拌反应液4h。滤出树脂，用 DCM洗涤，蒸发溶剂至干，得到18.8mg最终化合物l-105 (60% )。 B2.方案2概述
5-36
2~42
方案2B
Et,N 5-36
向化合物7-l (2 g， 6.16 mmol)、 3-溴苯基硼酸(2.5 g， 12.32 mmol)和乙酸铜(0.115 g， 0.62 mmol)在DCM (20 ml)中的混合物中加入分子筛（0.7 g)和2，2，6，6-四曱基-l-旅夂
44
最终化合物1-105的制备
2) PS-NCO
1-105氧(TEMPO, 1.05 g， 6.77 mmol)。最后还在该混合物中加入三乙胺(1.8 ml, 12.5 mmol) 并于室温搅拌反应液55小时。滤出粗产物，减压蒸发溶剂。残渣通过SCX柱（用DCM 和甲醇洗脱两次，最后用饱和MeOH/NH3洗脱）纯化，蒸发溶剂后得到2.06g最终化 合物5-36 (70% )。
最终化合物2-42的制备
HN、
5-36
Pd(OAc)2 Cs2C03
BINAP
曱苯
242
将最终化合物5-36 (22 mg， 0.046 mmol)、吗淋（4.8 mg， 0.055mmol)、乙酸把(l mg， 0.0025 mmol)、碳酸铯(22 mg， 0.0642mmol)和BINAP (4.6 mg， 0.0075 mmol)在甲苯 (3ml)中的混合物回流下搅拌24小时。用"树脂-异氰酸酯"处理粗产物。通过硅 藻土滤出混合物，减压蒸发溶剂，残渣通过SCX柱（用DCM和甲醇洗脱两次，最后 用饱和MeOH/NH3洗脱）纯化，蒸发溶剂后得到10mg最终化合物2-42 (45% )。
最终化合物6-9的制备
K3P04 1，4-二噁烷
将最终化合物7画1 (0.3 g， 0.92 mmol)、 2-溴吡啶(0.1 ml， 1.1 mmol)和Cu1(35.2 mg， 0.18mmol)悬浮于l，4-二噁烷（5 ml)中。搅拌反应液1分钟，随后加入N，N'-二曱基-l，2-乙二胺(35 |i 1， 0.37 mmol)同时再搅拌5分钟，最后加入K3P04(0.39 g， 1.85 mmol)，在 密封管中于110"C加热反应混合物16小时。用硅藻土过滤反应液，用DCM洗涤，蒸发 溶剂至干。将粗化合物溶于EtOAc中，用H20和盐水洗涤，干燥（MgS04)。真空浓 缩溶剂，所得粗产物经空心柱色谱（使用SK)2，以DCM/(CH3OH/NH3)9.7/0.3作为洗 脱剂）纯化，得到0.24g最终化合物&9 (65% )。
最终化合物4-l的制备将最终化合物7-l (50mg， 0.154mmo1)、 2-氯乙基曱基硫醚（25.5 mg， 0.231mmo1) 和CS2C03(0.185 g, 0.54 mmol)悬浮于CH3CN (5 ml)中。搅拌反应混合物并于卯"C加 热16小时。通过珪藻土滤出混合物，真空浓缩滤液。通过HPLC纯化所得粗产物，得 到28mg纯化的最终化合物4-l (45% )。
B3.方案3概述
方案2A
16-26
最终化合物16-26的制备
使中间化合物3 (1.5 g， 7.72 mmol)溶于DMF (30 ml)中，随后加入反式肉桂醛 (2.04 g, 15.44 mmol)和NaBH(OAc)3(2.45 g， 11.58 mmol)。于室温搅拌反应混合物16小 时。真空下除去溶剂，残渣溶于EtOAc中，用NaHC03和盐水洗涤，经MgS04干燥。 蒸发溶剂至干，通过重结晶（Et20)纯化产物，得到l,3g所需的最终化合物16-26， 为白色固体。收率54%。
最终化合物15-8的制备在密封管中于150X:加热2，3-二氯吡溱（0.78 g， 3.2 mmol)、中间体5 (0.5g， 3.35 mmol)和NaOH (lg， 7.46 mmol)的混合物4小时。将0.8 ml DMSO/NaOH(4M) 1:1的溶 液加入该粗产物中。粗产物于150t:加热5小时。冷却反应液后用水（5ml)处理，用 DCM ( 3 x 5ml)萃取。蒸发有机相，残渣用DCM/MeOH 9:1纯化，得到0.8g(80。/0) 的最终化合物15-8。
最终化合物16-1的制备
最终化合物15-3的制备
甲苯/MeOH
15-8 MW， 120°C, 30min ，3_J
在微波照射下于120"C将最终化合物15-8(0.025g， 0.06502 mmol)、 2-氯乙基哌啶
(0.19 g， 1,3 mmol)、树脂Ps-TBD (0.070 g， 0.196 mmol)在3 mL甲苯/MeOH 1:1混合
液中的的混合物加热30分钟。过滤粗产物，蒸发有机相至干。残渣用DCM/MeOH9:l
纯化，得到0.019g (65% )油状的最终化合物15-3，其在Et20中析出。
B4.方案4概述
将2，3-二氯吡唤(448mg， 3mmol)和肉桂基哌唤(CAS 152960-46-8， 2.9mmol)溶于 DMSO (0.400 ml)中。随后加入NaOH颗粒(l g， 25 mmol)。微波辐照下于150"C搅拌反 应液0.5小时。（!^加入0.4 ml 4 M NaOH和0.4 ml DMSO，微波下于150t:再加热0.5 小时。使混合物溶于AcOEt中，用水和盐水洗涤，用MgS04干燥并进行真空蒸发，得到650mg所需的最终化合物14-l (70% )。 最终化合物ll-l的制备
最终化合物14-1 (31 mg， O.lmmol) 、 2-氯乙基曱基硫醚（0.2mmo1)和 PS-TBD(100mg， 0.3 mmol)悬浮于CH:jCN (2ml)中。在微波中于120"C加热反应液20分 钟。滤出树脂，真空浓缩滤液。通过HPLC纯化所得粗产物，得到0.015g纯化的最终 化合物ll-l (40% )。
最终化合物14-5的制备
将最^(匕合物14-1 (31 mg， O.lmmol)、烯丙基溴(0.2mmol)和PS-TBD(100m g, 0.3 mmol)悬浮于CH3CN(2ml)中。微波下于120X:加热反应液20分钟。滤出树脂，真空浓 缩滤液。通过HPLC纯化所得粗产物，得到0.028g纯化的最终化合物14-5 (80% )。
最终化合物12-5的制备
O
将化合物14画1 (31 mg， O.lmmol)、溴代苯乙酮（0.2mmol)和PS-TBD(100mg， 0.3mmol)悬浮于CH3CN(2ml)中。微波下于120X:加热反应液20分钟。滤出树脂，真空 浓缩滤液。通过HPLC纯化所得粗产物，得到0.032g纯化的最终化合物12-5 (75% )。最终化合物8-2的制备
o
将化合物14-1 (31 mg, O.lmmol)、 2陽溴-N，N-二甲基乙酰胺（0.2mmol)和 PS-TBD(100mg， 0.3mmol)悬浮于CH3CN (2ml)中。微波下于120X:加热反应液20分钟。 滤出树脂，真空浓缩滤液。通过HPLC纯化所得粗产物，得到0.033g纯化的最终化合 物8画2 (85% )。
最终化合物13-2的制备
ci
将化合物14-1 (31mg， O.lmmol)、 2-氯-5-(氯甲基)逸呤(0.2mmol)和PS-TBD(100mg, 0.3mmol)悬浮于CH3CN (2ml)中。微波下于120X:加热反应液20分钟。滤出树脂，真 空浓缩滤液。通过HPLC纯化所得粗产物，得到0.029g纯化的最终化合物13-2(65。/。）。
最终化合物10-2的制备
10-2
将化合物14-1 (31 mg， O.lmmol)、 P-溴苯乙醚(0.2mmol)和PS-TBD(100mg, (Ummol)悬浮于CH3CN(2m皿)中。微波下于120"C加热反应液20分钟。滤出树脂，真空浓缩滤液。通过HPLC纯化所得粗产物，得到0，024g纯化的最终化合物10-2(55。/。）。 最终化合物9-2的制备
将化合物14-1 (31 mg, O.lmmol)、 4-(2-氯乙基）吗啉盐酸盐（0.2mmol)和 PS-TBD(100mg， 0.3mmo1)悬浮于CH3CN (2ml)中。微波下于120t:加热反应液20分 钟。滤出树脂，真空浓缩滤液。通过HPLC纯化所得粗产物，得到0.021g纯化的最终 化合物9-2 (50% )。
B5.方案5概述
17-1将最终化合物17-2 (0.02 g， 0.0315 mmol)的TFA (1 mL)溶液在微波照射下于130 i:加热30分钟。蒸发TFA至干，通过柱色谱（DCM/MeOH 9:1)纯化粗产物，得到 10mg油状最^f匕合物17-l (63%)。
是根据上述实施例、方案和步骤制备下列化合物。
41:其中Q为式-〜1^112的部分的化合物（具有M-哌U-连接基）列表
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