哌嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮和[1，4]二氮杂*并[1，2-a]吲哚-1-酮
阅读：76发布：2020-05-22
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1.式I的化合物
其中
1
R是卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或氰基；
2
R是氢、CF3或低级烷基；
3
R是氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、杂环烷基、被氰基取代的低级烷基、氰基、被卤素取代的苄基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基或是被卤素取代的低级烷氧基；
X是-CH2-或-CH2-CH2-；
或其药用酸加成盐、外消旋混合物或它的相应对映异构体和/或光学异构体。
2.权利要求1中的式I所包括的式IA的化合物，
其中
1
R是卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或氰基；
2
R是氢、CF3或低级烷基；
3
R是氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、杂环烷基、被氰基取代的低级烷基、氰基、被卤素取代的苄基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基或是被卤素取代的低级烷氧基；
或其药用酸加成盐、外消旋混合物或它的相应对映异构体和/或光学异构体。
3.根据权利要求2所述的式IA的化合物，其中所述化合物是
8-氟-6-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
8-氟-6-异丁基-10-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
8-氟-10-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
8-氟-6，10-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
8-氟-10-甲基-6-吗啉-4-基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
8-氯-6，10-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
6-乙基-8-氟-10-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
6
6-(1，1-二氧代-1λ-硫代吗啉-4-基)-8-氟-10-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，
2-a]吲哚-1-酮
8-氯-6-乙基-10-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
6-烯丙基-8-氟-10-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
8-氟-10-甲基-6-(3-甲基-丁基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
4-(8-氟-10-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-6-基)-丁腈
8-氯-6-异丁基-10-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
8-氟-6-(4-氟-苄基)-10-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
8-氟-10-甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
6
8-氯-6-(1，1-二氧代-1λ-硫代吗啉-4-基)-10-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，
2-a]吲哚-1-酮
8-氯-10-甲基-6-吗啉-4-基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
6
6-(1，1-二氧代-1λ-硫代吗啉-4-基)-10-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-8-甲腈
6-乙炔基-8-氟-10-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
6-异丁基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-8-甲腈
8-氟-6-(2-甲基丙基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
8-氟-10-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
8-氯-6-(2-甲基丙基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
8-氯-6-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
8-氟-10-甲基-1-氧代-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-6-甲腈
10-甲基-1-氧代-6-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-8-甲腈
8-甲基-6-(2-甲基丙基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
8-甲氧基-6-(2-甲基丙基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
6-(2-甲基丙基)-8-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
10-甲基-6-吗啉-4-基-1-氧代-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-8-甲腈，或
6-吗啉-4-基-1-氧代-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-8-甲腈。
4.权利要求1中的式I所包括的式IB的化合物，
其中
1
R是卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或氰基；
2
R是氢、CF3或低级烷基；
3
R是氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、杂环烷基、被氰基取代的低级烷基、氰基、被卤素取代的苄基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基或是被卤素取代的低级烷氧基；
或其药用酸加成盐、外消旋混合物或它的相应对映异构体和/或光学异构体，例如以下化合物。
5.根据权利要求4所述的式IB的化合物，其中所述化合物是
9-氟-7-甲基-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-1-酮
9-氟-7-异丁基-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-1-酮
9-氯-7-(2-甲基丙基)-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-1-酮
9-氯-7-甲基-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-1-酮
9-甲基-7-(2-甲基丙基)-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-1-酮
11-甲基-7-(2-甲基丙基)-1-氧代-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-9-甲腈
7，11-二甲基-1-氧代-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-9-甲腈
9-氯-11-甲基-7-(2-甲基丙基)-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-1-酮
9-氯-7，11-二甲基-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-1-酮
7-(2-甲基丙基)-1-氧代-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-9-甲腈
7-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)-11-甲基-1-氧代-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-9-甲腈
7-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)-1-氧代-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-9-甲腈
11-甲基-7-吗啉-4-基-1-氧代-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-9-甲腈，或
7-吗啉-4-基-1-氧代-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-9-甲腈。
6.一种制备权利要求1至5中任一项中所定义的式I的化合物的方法，所述方法包括：
将式1的化合物
与式2的化合物反应
或在形成氮碳键的情况下，通过布赫瓦尔德偶联反应
产生式I的化合物
其中所述取代基如权利要求1中所述，
并且，如果需要，将获得的化合物转变为药用酸加成盐。
7.通过根据权利要求6所述的方法制备的根据权利要求1至5中任一项所述的化合物。
8.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至5中任一项所述的化合物和药用载体和/或辅料。
9.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至5中任一项所述的化合物和药用载体和/或辅料，所述药物组合物用于治疗精神分裂症，强迫型人格障碍，重度抑郁症，双相型障碍，焦虑症，正常衰老，癫痫，视网膜变性，外伤性脑损伤，脊髓损伤，创伤后精神紧张性障碍，惊恐性障碍，帕金森病，痴呆，阿尔茨海默病，轻度认知损害，化疗引起的认知功能障碍，唐氏综合征，自闭症谱系障碍，听力损失，耳鸣，脊髓小脑性共济失调，肌萎缩侧索硬化，多发性硬化，亨廷顿病，中风，放射治疗，慢性应激，神经活性药物诸如酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的滥用。
10.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
11.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，所述化合物用作治疗活性物质，所述治疗活性物质用于治疗精神分裂症，强迫型人格障碍，重度抑郁症，双相型障碍，焦虑症，正常衰老，癫痫，视网膜变性，外伤性脑损伤，脊髓损伤，创伤后精神紧张性障碍，惊恐性障碍，帕金森病，痴呆，阿尔茨海默病，轻度认知损害，化疗引起的认知功能障碍，唐氏综合征，自闭症谱系障碍，听力损失，耳鸣，脊髓小脑性共济失调，肌萎缩侧索硬化，多发性硬化，亨廷顿病，中风，放射治疗，慢性应激，神经活性药物诸如酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的滥用。
12.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗精神分裂症，强迫型人格障碍，重度抑郁症，双相型障碍，焦虑症，正常衰老，癫痫，视网膜变性，外伤性脑损伤，脊髓损伤，创伤后精神紧张性障碍，惊恐性障碍，帕金森病，痴呆，阿尔茨海默病，轻度认知损害，化疗引起的认知功能障碍，唐氏综合征，自闭症谱系障碍，听力损失，耳鸣，脊髓小脑性共济失调，肌萎缩侧索硬化，多发性硬化，亨廷顿病，中风，放射治疗，慢性应激，神经活性药物诸如酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的滥用。
13.一种用于治疗或预防精神分裂症，强迫型人格障碍，重度抑郁症，双相型障碍，焦虑症，正常衰老，癫痫，视网膜变性，外伤性脑损伤，脊髓损伤，创伤后精神紧张性障碍，惊恐性障碍，帕金森病，痴呆，阿尔茨海默病，轻度认知损害，化疗引起的认知功能障碍，唐氏综合征，自闭症谱系障碍，听力损失，耳鸣，脊髓小脑性共济失调，肌萎缩侧索硬化，多发性硬化，亨廷顿病，中风，放射治疗，慢性应激，神经活性药物诸如酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的滥用的方法，所述方法包括给药有效量的权利要求1至5任一项中定义的化合物。
14.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物用于治疗或预防精神分裂症，强迫型人格障碍，重度抑郁症，双相型障碍，焦虑症，正常衰老，癫痫，视网膜变性，外伤性脑损伤，脊髓损伤，创伤后精神紧张性障碍，惊恐性障碍，帕金森病，痴呆，阿尔茨海默病，轻度认知损害，化疗引起的认知功能障碍，唐氏综合征，自闭症谱系障碍，听力损失，耳鸣，脊髓小脑性共济失调，肌萎缩侧索硬化，多发性硬化，亨廷顿病，中风，放射治疗，慢性应激，神经活性药物诸如酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的滥用的用途。
15.如上所述的本发明。
哌嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮和[1，4]二氮杂 并[1，2-a]
吲哚-1-酮
[0001] 本发明涉及通式I的化合物
[0002]
[0003] 其中
[0005] R2是氢、CF3或低级烷基；
[0006] R3是氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、杂环烷基、被氰基取代的低级烷基、氰基、被卤素取代的苄基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基或是被卤素取代的低级烷氧基；
[0007] X是-CH2-或-CH2-CH2-；
[0008] 或其药用酸加成盐，外消旋混合物或它的相应对映异构体和/或光学异构体。
[0009] 现在已经显示，本发明的化合物刺激从神经干细胞(NSC)的神经发生。神经发生在发育过程中和成人脑中发生。概念上，该神经发生过程可以分为四个步骤：(i)NSCs的增殖；(ii)NSC的神经元命运决定；(iii)新的神经元的存活和成熟；和(iv)新神经元功能性整合入神经元网络。
[0010] 成人神经发生是整个生命中成人脑中发生的发育过程，借此，新的功能神经元从成人神经干细胞产生。在生理条件下组成型成人神经发生主要发生在两个“神经源性的”脑区域，1)海马齿状回中的亚颗粒区(SGZ)，在那里产生新的齿状颗粒细胞，2)侧脑室的亚脑室区(SVZ)，在那里新的神经元产生并且随后通过嘴侧迁移流(RMS)迁移至嗅球，从而成为中间神经元。
[0011] 广泛的证据提示，海马的成人神经发生在认知和情绪状态中发挥重要作用，尽管精确的功能仍然难以得到。已经争论，相对小量的新生颗粒神经元可以影响整个脑功能，因为它们使齿状回内的很多中间神经元受神经支配，其每个抑制数百个成熟颗粒细胞，导致神经发生依赖性的反馈抑制。与低激发阈值联合，所述新生神经元针对环境中非常细微的变化引发响应。该过程中的失调可以在行为上表明与精神疾病相关的模式分离上的短缺。例如，成人海马的神经发生与认知和情感能力(例如体育锻炼)相关，暴露于丰富的环境和典型的抗抑郁药并发地促进成人海马神经发生和认知和/或情绪状态，同时慢性应激(chronic stress)，抑郁症，睡眠剥夺和衰老减少成人神经发生并且与负面的认知与和/或情绪状态相关(Neuron 70，2011年5月26日，pp 582-588和pp 687-702；WO2008/046072)。有趣地是，抗抑郁药促进海马成人神经发生并且其对某些行为的影响需要刺激神经发生。通常相信，在其它成人CNS区域中的神经发生在正常生理条件下是非常有限的，但在损伤诸如中风(stroke)，和中枢和外周脑损伤之后可以被诱导。
[0012] 因此，人们相信，成人神经发生的刺激代表了用于正常衰老和尤其是用于多种神经变性疾病和神经精神疾病的神经再生治疗靶点，所述神经变性疾病和神经精神疾病包括精神分裂症(schizophrenia)，强迫型人格障碍(obsessive-compulsive personality disorder)，重度抑郁症(major depression)，双相型障碍(bipolar disorders)，焦虑症(anxiety disorders)，癫痫(epilepsy)，视网膜变性(retinal degeneration)，外伤性脑损伤(traumatic brain injury)，脊髓损伤(spinal cord injury)，创伤后精神紧张性障碍(post-traumatic stress disorder)，惊恐性障碍(panic disorder)，帕金森病(Parkinson’s disease)，痴呆(dementia)，阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)，轻度认知损害(mild cognitive impairment)，化疗引起的认知功能障碍(chemotherapy-induced cognitive dysfunction)(“化疗后大脑(chemobrain)”)，唐氏综合征(Down syndrome)，自闭症谱系障碍(autism spectrum disorders)，听力损失(hearing loss)(Neuroscience，167(2010)1216-1226；Nature Medicine，第11卷，第3期，(2005)，271-276)耳鸣(tinnitus)，脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxia)，肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)，多发性硬化(multiple sclerosis)，亨廷顿病(Huntington’s disease)，中风(stroke)，和由放射治疗(radiation therapy)，慢性应激(chronic stress)，或神经活性药物诸如酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的滥用(US 2012/0022096)导致的失调。
[0014] 因此，本发明的目的是鉴定调节神经发生的化合物。已经发现，式I的化合物在该领域有活性并且它们可以因此用于治疗精神分裂症(schizophrenia)，强迫型人格障碍(obsessive-compulsive personality disorder)，重度抑郁症(major depression)，双相型障碍(bipolar disorders)，焦虑症(anxiety disorders)，正常衰老，癫痫(epilepsy)，视网膜变性(retinal degeneration)，外伤性脑损伤(traumatic brain injury)，脊髓损伤(spinal cord injury)，创伤后精神紧张性障碍(post-traumatic stress disorder)，惊恐性障碍(panic disorder)，帕金森病(Parkinson’s disease)，痴呆(dementia)，阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)，轻度认知损害(mild cognitive impairment)，化疗引起的认知功能障碍(chemotherapy-induced cognitive dysfunction)(″chemobrain″)，唐氏综合征(Down syndrome)，自闭症谱系障碍(autism spectrum disorders)，听力损失(hearing loss)，耳鸣(tinnitus)，脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxia)，肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)，多发性硬化(multiple sclerosis)，亨廷顿病(Huntington’s disease)，中风(stroke)，和由放射治疗(radiation therapy)，慢性应激(chronic stress)，或神经活性药物诸如酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的滥用导致的失调。
[0015] 式I的化合物的最优选的适应症是阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)，抑郁症(depression)，焦虑症(anxiety disorders)和中风(stroke)。
[0016] 本发明涉及式I的化合物和其药用盐，涉及这些化合物作为药学活性物质，涉及它们的生产方法，以及涉及治疗或预防疾病的用途，所述疾病涉及神经发生，精神分裂症(schizophrenia)，强迫型人格障碍(obsessive-compulsive personality disorder)，重度抑郁症(major depression)，双相型障碍(bipolar disorders)，焦虑症(anxiety disorders)，正常衰老，癫痫(epilepsy)，视网膜变性(retinal degeneration)，外伤性脑损伤(traumatic brain injury)，脊髓损伤(spinal cord injury)，创 伤后精神紧张性障碍(post-traumatic stress disorder)，帕金森病(Parkinson’s disease)，痴呆(dementia)，阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)，轻度认知损害(mild cognitive impairment)，化疗引起的认知功能障碍(chemotherapy-induced cognitive dysfunction)，唐氏综合征(Down syndrome)，自闭症谱系障碍(autism spectrum disorders)，听力损失(hearing loss)，耳鸣(tinnitus)，脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxia)，肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)，多发性硬化(multiple sclerosis)，亨廷顿病(Huntington’s disease)，中风(stroke)，放射治疗(radiation therapy)，慢性应激(chronic stress)，神经活性药物诸如酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的滥用，并且涉及含有式I化合物的药物组合物。
[0018] 如本文使用的，术语“低级烷基”表示包括具有1-7个碳原子的直链或支链碳链的饱和烃基团，即脂肪烃基团。“烷基”的实例是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，2-丁基，叔丁基等。优选的是具有1-4个碳原子的烷基基团。
[0019] 如本文使用的，术语“低级烯基”表示包括2-7个碳原子的直链或支链碳链的烃基，其中包括至少一个双键，例如，-CH＝CH2，-CH2CH＝CH2等。
[0020] 如本文使用的，术语“低级炔基”表示包括2-7个碳原子的直链或支链碳链的烃基，其中包括至少一个三键，例如-C≡CH，-CH2-C≡CH等。
[0021] 术语“烷氧基”表示-O-R’，其中R’是如上文定义的低级烷基。
[0022] 术语“卤素”表示氯、溴、氟或碘。
[0023] 术语“被氰基取代的低级烷基”表示如上文所定义的烷基，其中至少一个氢原子被氰基取代，例如CH2CN、CH2CH2CN、CH2CH2CH2CN等。
[0024] 术语“杂环烷基”表示含有至少一个N、S或O原子、具有5或6个环原子的非芳香环，例如吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃基或四氢-噻吩基。
[0026] 本发明的一个实施方案是式IA的化合物
[0027]
[0028] 其中
[0029] R1是卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或氰基；
[0030] R2是氢、CF3或低级烷基；
[0031] R3是氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、杂环烷基、被氰基取代的低级烷基、氰基、被卤素取代的苄基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基或是被卤素取代的低级烷氧基；
[0032] 或其药用酸加成盐，外消旋混合物或它的相应对映异构体和/或光学异构体，例如以下化合物
[0033] 8-氟-6-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0034] 8-氟-6-异丁基-10-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0035] 8-氟-10-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0036] 8-氟-6，10-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0037] 8-氟-10-甲基-6-吗啉-4-基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮[0038] 8-氯-6，10-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0039] 6-乙基-8-氟-10-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0040] 6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-8-氟-10-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0041] 8-氯-6-乙基-10-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0042] 6-烯丙基-8-氟-10-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0043] 8-氟-10-甲基-6-(3-甲基-丁基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮[0044] 4-(8-氟-10-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-6-基)-丁腈
[0045] 8-氯-6-异丁基-10-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0046] 8-氟-6-(4-氟-苄基)-10-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮[0047] 8-氟-10-甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0048] 8-氯-6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-10-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0049] 8-氯-10-甲基-6-吗啉-4-基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮[0050] 6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-10-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-8-甲腈
[0051] 6-乙炔基-8-氟-10-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0052] 6-异丁基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-8-甲腈
[0053] 8-氟-6-(2-甲基丙基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0054] 8-氟-10-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0055] 8-氯-6-(2-甲基丙基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0056] 8-氯-6-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0057] 8-氟-10-甲基-1-氧代-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-6-甲腈
[0058] 10-甲基-1-氧代-6-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-8-甲腈
[0059] 8-甲基-6-(2-甲基丙基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0060] 6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0061] 8-甲氧基-6-(2-甲基丙基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0062] 6-(2-甲基丙基)-8-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮[0063] 10-甲基-6-吗啉-4-基-1-氧代-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-8-甲腈，或6-吗啉-4-基-1-氧代-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-8-甲腈。
[0064] 本发明的进一步目标是式IB的化合物
[0065]
[0066] 其中
[0067] R1是卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或氰基；
[0068] R2是氢、CF3或低级烷基；
[0069] R3是氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、杂环烷基、被氰基取代的低级烷基、氰基、被卤素取代的苄基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基或是被卤素取代的低级烷氧基；
[0070] 或其药用酸加成盐、外消旋混合物或它的相应对映异构体和/或光学异构体，例如以下化合物：
[0071] 9-氟-7-甲基-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0072] 9-氟-7-异丁基-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-1-酮[0073] 9-氯-7-(2-甲基丙基)-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-1-酮[0074] 9-氯-7-甲基-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0075] 9-甲基-7-(2-甲基丙基)-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-1-酮[0076] 11-甲基-7-(2-甲基丙基)-1-氧代-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-9-甲腈
[0077] 7，11-二甲基-1-氧代-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-9-甲腈
[0078] 9-氯-11-甲基-7-(2-甲基丙基)-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0079] 9-氯-7，11-二甲基-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-1-酮[0080] 7-(2-甲基丙基)-1-氧代-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-9-甲腈
[0081] 7-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)-11-甲基-1-氧代-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-9-甲腈
[0082] 7-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)-1-氧代-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂并[1，2-a]吲哚-9-甲腈
[0083] 11-甲基-7-吗啉-4-基-1-氧代-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-9-甲腈，或
[0084] 7-吗啉-4-基-1-氧代-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-9-甲腈。
[0085] 本发明的进一步目的是式I的化合物
[0086]
[0087] 其中
[0088] R1是卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或氰基；
[0089] R2是氢、CF3或低级烷基；
[0090] R3是氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、杂环烷基、被氰基取代的低级烷基、氰基、被卤素取代的苄基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基或是被卤素取代的低级烷氧基；
[0091] X是-CH2-或-CH2-CH2-；
[0092] 或其药用酸加成盐、外消旋混合物或它的相应对映异构体和/或光学异构体，其用作治疗活性物质，所述治疗活性物质用于治疗精神分裂症，强迫型人格障碍，重度抑郁症，双相型障碍，焦虑症，正常衰老，癫痫，视网膜变性，外伤性脑损伤，脊髓损伤，创伤后精神紧张性障碍，惊恐性障碍，帕金森病，痴呆，阿尔茨海默病，轻度认知损害，化疗引起的认知功能障碍，唐氏综合征，自闭症谱系障碍，听力损失，耳鸣，脊髓小脑性共济失调，肌萎缩侧索硬化，多发性硬化，亨廷顿病，中风，放射治疗，慢性应激，神经活性药物诸如酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的滥用。
[0093] 本发明的式I的化合物和其药用盐可以通过本领域已知的方法，例如通过下文描述的方法制备，所述方法包括：
[0094] 使式1的化合物
[0095]
[0096] 与式2的化合物反应
[0097]
[0098] 或在形成氮碳键的情况下，通过布赫瓦尔德(Buchwald)偶联反应
[0099] 产生式I的化合物
[0100]
[0101] 其中取代基如上所述，并且，
[0102] 如果需要，将获得的化合物转变为药用酸加成盐。
[0103] 本发明式I的化合物的制备可以以顺序或会聚的合成途径进行。本发明化合物的合成显示在以下方案1中。进行所述反应和纯化产生的产物的技术对于本领域技术人员已知。除非有相反说明，以下方法描述中使用的取代基和标记具有本文中给出的意义。
[0104] 更详细地，式I的化合物可以通过下文给出的方法，通过实施例中给出的方法或通过类似方法制造。各个反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不限于方案1中显示的顺序，然而，依赖于起始材料和其相应反应性，反应步骤的顺序可以随意改变。起始材料是可市购的或可以通过与下文给出的方法类似的方法，通过说明书引用的参考文献中或实施例中描述的方法，或通过本领域已知的方法制备。
[0105] 方案1
[0106]
[0107] 其中取代基如上文所描述，并且R4是低级烷基。
[0108] 从式3的苯胺开始，制备相应式4的肼。这些衍生物是经典吲哚合成的起始点，以通过式5的中间体获得式6的吲哚-2-甲酸酯。使用可市购式7的试剂的N-烷基化产生式8的N-Boc保护的前体，所述前体在裂开保护基团后转变为式1的构建单元。与例如可市购硼酸反应获得式I的最终化合物。
[0109] 化合物的分离和纯化
[0110] 如果需要，本文中描述的化合物和中间体的分离和纯化可以通过任意合适的分离或纯化方法进行，所述方法诸如，例如，过滤，萃取，结晶，柱色谱，薄层色谱，厚层色谱，制备型低或高压液相色谱或这些方法的组合。可以通过参考下文的制备和实施例获得适当的分离和离析方法的具体说明。然而，当然还可以使用其它相当的分离或离析方法。
[0111] 式I的化合物的盐
[0112] 式I的化合物是碱性的并且可以被转变为相应酸加成盐。通过用至少化学计量的量的适当酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等、和有机酸诸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等处理实现转变。典型地，将游离碱溶解在惰性有机溶剂诸如二乙醚，乙酸乙酯，氯仿，乙醇或甲醇等中，并且将酸加入类似的溶剂中。将温度维持在0℃和50℃之间。产生的盐自发沉淀或可以用较小极性的溶剂带出溶液。
[0114] 式I的化合物和其药用加成盐具有有益的药学性质。具体地，已经发现本发明的化合物具有作为神经源性化学剂的活性。
[0115] 根据下文给出的测试研究所述化合物。
[0116] 神经发生测定
[0117] 神经干细胞增殖测定
[0118] 小分子的神经源性性质基于通过之前描述的双重smad抑制衍生的人胚胎干细胞衍生的神经干细胞(NSCs)的增殖而确定(Chambers，S.M.，等人，Highly efficient neural conversion of human ES和iPS cells by dual inhibition of SMAD signaling，Nature biotechnology，2009.27(3)：p.275-80.)
[0119] 4天的孵育期之后通过基于ATP水平的细胞增加(Promega： )测量化合物响应。
[0121] 细胞接种后4小时，以2μl的体积添加化合物溶液。将化合物的储液(水，5％DMSO)稀释以获得剂量响应(11个点，稀释因子是2)，范围从8μM至8nM。运行对照以不断确定细胞的神经源性性质：
[0122] 阴性(中性)对照是细胞培养基(最终DMSO浓度：0.25％)。
[0123] 阳性对照是：
[0124] 1.细胞培养基+100ng/ml FGF2(最终DMSO浓度：0.1％)
[0125] 2.细胞培养基+20ng/ml EGF(最终DMSO浓度：0.1％)
[0126] 3.细胞培养基+100ng/ml Wnt3a(最终DMSO浓度：0.1％)
[0127] 在37℃，5％CO2孵育4天之后，定量每孔的ATP量。ATP浓度与细胞数量成比例。通过使用Promega 试剂盒定量ATP。 试剂含有细胞裂解缓
TM
冲液，热稳定荧光素酶(UltraGlo 重组荧光素酶)，镁和荧光素。荧光素与ATP反应产生氧化荧光素，AMP和光。发光信号与ATP含量成比例。
TM
冲液，热稳定荧光素酶(UltraGlo 重组荧光素酶)，镁和荧光素。荧光素与ATP反应产生氧化荧光素，AMP和光。发光信号与ATP含量成比例。
[0128] 对于各个测定板，通过采用16个阴性对照孔的平均确定阴性(中性)对照值。对于各个化合物，将神经源性化合物响应计算为(化合物/阴性对照)*100。
[0129] 对于各个测试化合物，确定来自剂量响应曲线的EC150值。EC150是达到对照(100％)的150％活性的化合物浓度。
[0130] 优选的化合物显示在＜4.0μM的范围内的EC150(μM)，如下表所示。
[0131] 实施例和EC150数据表
[0132]
[0133]
[0134]
[0135]
[0136]
[0137]
[0138]
[0139]
[0140] 式(I)的化合物和其药用盐可以用作药物，例如药物制剂形式的药物。所述药物制剂可以口服给药，例如以片剂，包衣片剂，糖衣丸(dragées)，硬和软明胶胶囊，溶液，乳液或悬浮剂的形式给药。然而，给药还可以直肠给药(例如以栓剂)，或肠胃外(例如注射液的形式)进行。
[0141] 式(I)的化合物和其药用盐可以用药学上惰性的、无机或有机载体处理用于生产药物制剂。例如，可以使用乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等作为此种载体用于片剂，包衣片剂，糖衣丸和硬明胶胶囊。用于软明胶胶囊的合适的载体是例如，植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇；然而，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情形下，通常不需要载体。用于生产溶液和糖浆的适当载体是，例如，水，多元醇，蔗糖，转化糖，葡萄糖等。辅料诸如醇类，多元醇，甘油，植物油等可以用于式(I)化合物的水溶性盐的水注射液，但通常不是必需的。用于栓剂的适当载体是例如，天然或硬化油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。
[0143] 如之前提到的，含有式(I)的化合物或其药用盐和治疗上惰性的赋形剂的药物也是本发明的目的，生产此种药物的方法也是本发明的目的，所述方法包括将一种或多种式(I)的化合物或其药用盐和(如果需要)一种或多种其它治疗上有价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起制成盖伦制剂剂型。
[0144] 如之前还提到的，式(I)的化合物用于制备可用于预防和/或治疗以上列举的疾病的药物用途也是本发明的目的。
[0145] 剂量可以在宽范围内改变并且当然将适于各个特定室例中的个体需求。通常，用于口服或肠胃外给药的有效剂量介于0.01-20mg/kg/天，其中0.1-10mg/kg/天的剂量对于所述描述的适应症是优选的。对于体重70kg的成人的每日剂量相应介于0.7-1400mg/天，优选介于7和700mg/天之间。
[0146] 包含本发明化合物的药物组合物：
[0147] 片剂制剂(湿制颗粒)
[0148]
[0149] 制造过程
[0150] 1.混合第1，2，3和4项并用纯化的水制粒。
[0151] 2.在50℃干燥颗粒。
[0153] 4.添加第5项并混合三分钟；在合适的压力机上压制。
[0154] 胶囊制剂
[0155]
[0156]
[0157] 制造过程
[0158] 1.在适当的混合器中混合第1，2和3项达30分钟。
[0159] 2.添加第4和5项并混合3分钟。
[0160] 3.装入适当的胶囊。
[0161] 实验部分
[0162] 中间体
[0163] 中间体1
[0164] 6-溴-8-氟-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0165]
[0166] 步骤A
[0167] 在氩气氛下，在室温向氢化钠[分散液55-65％](175mg，4.37mmol)在DMF(5.6ml)中的搅拌混合物逐滴加入可市购的7-溴-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯[CAS编号396076-60-1](1.04g，3.64mmol)在DMF(2.8ml)中的溶液。之后将混合物在室温搅拌5min，随后加入可市购2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯[CAS编号
459817-82-4](975mg，4.37mmol)并且将溶液在室温搅拌15h。在冰浴中冷却溶液，并逐滴加入柠檬酸(10％，62ml)。将混合物在室温搅拌1h，并且之后用乙酸乙酯(2x70ml)萃取。将合并的有机层用盐水(80ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。粗制物质(2.04g)通过在硅胶上急骤色谱(庚烷/乙酸乙酯0-80％)纯化，获得7-溴-1-(2-叔-丁氧羰基氨基-乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，为浅黄色油状物(1.37g，88％)，MS(ISN)m/z＝+
431.2[(M+H)]。
459817-82-4](975mg，4.37mmol)并且将溶液在室温搅拌15h。在冰浴中冷却溶液，并逐滴加入柠檬酸(10％，62ml)。将混合物在室温搅拌1h，并且之后用乙酸乙酯(2x70ml)萃取。将合并的有机层用盐水(80ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。粗制物质(2.04g)通过在硅胶上急骤色谱(庚烷/乙酸乙酯0-80％)纯化，获得7-溴-1-(2-叔-丁氧羰基氨基-乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，为浅黄色油状物(1.37g，88％)，MS(ISN)m/z＝+
431.2[(M+H)]。
[0168] 步骤B
[0169] 在0℃向7-溴-1-(2-(叔-丁氧羰基氨基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(步骤A)(1.43g，3.33mmol)在二氯甲烷(15.2ml)中的搅拌溶液逐滴加入三氟乙酸(4.79g，3.23ml，42.0mmol)。之后在0℃将溶液搅拌15min，并且在室温搅拌30min。蒸发反应混合物并且将剩余的物质溶解在甲醇(15.2ml)中。加入碳酸钾(1.83g，13.3mmol)并且将混合物在室温搅拌17h。蒸发混合物，加入水(50ml)并且将混合物用二氯甲烷(2x40ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。粗制产物(0.86g)通过用二氯甲烷(3ml)和庚烷(15ml)研磨而纯化，获得标题化合物，为灰白色固体(0.85g，+
90％)，MS(ISN)m/z＝283.2[(M+H)]，mp 253.5℃。
90％)，MS(ISN)m/z＝283.2[(M+H)]，mp 253.5℃。
[0170] 中间体2
[0171] 7-溴-9-氟-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0172]
[0173] 步骤A
[0174] 根据中间体1的一般方法，步骤A，从可市购的7-溴-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯[CAS编号396076-60-1](0.25g，0.88mmol)和可市购的2，2-二氧代-2λ′-[1，2，3]氧杂噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯[CAS编号521267-18-5](0.25g，1.06mmol)制备7-溴-1-(3-叔-丁氧羰基氨基-丙基)-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，黄色油状物(0.29g，74％)，MS(ISP)m/z＝443.2[(M+H)+]。
[0175] 步骤B
[0176] 根据中间体1的一般方法，步骤B，从7-溴-1-(3-叔-丁氧羰基氨基-丙基)-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(步骤A)(0.29g，0.66mmol)制备标题化合物，灰白色固+
体(0.14g，71％)，MS(ISP)m/z＝297.2[(M+H)]，mp 249℃。
体(0.14g，71％)，MS(ISP)m/z＝297.2[(M+H)]，mp 249℃。
[0177] 中间体3
[0178] (RS)-7-溴-9-氟-5-甲基-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0179]
[0180] 步骤A
[0181] 根据中间体1的一般方法，步骤A，从可市购的7-溴-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯[CAS编号396076-60-1](1.25g，4.38mmol)和2，2-二氧代-6-甲基-2λ′-[1，2，3]氧杂噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯[CAS编号1311368-91-8](1.32g，5.25mmol)制备
7-溴-1-(3-叔-丁氧羰基氨基-1-甲基-丙基)-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，黄色油状+
物(0.38g，19％)，MS(ISP)m/z＝457.2[(M+H)]。
7-溴-1-(3-叔-丁氧羰基氨基-1-甲基-丙基)-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，黄色油状+
物(0.38g，19％)，MS(ISP)m/z＝457.2[(M+H)]。
[0182] 步骤B
[0183] 根据中间体1的一般方法，步骤B，从7-溴-1-(3-叔-丁氧羰基氨基-1-甲基-丙基)-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(步骤A)(0.38g，0.83mmol)制备标题化合物，浅黄色固+体(0.2g，77％)，MS(ISP)m/z＝313.1[(M+H)]，mp152.5℃。
[0184] 中间体4
[0185] 6-溴-8，9-二氟-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0186]
[0187] 步骤A
[0188] 将可市购2-溴-4，5-二氟-苯胺(5g，24.0mmol)和盐酸(25％，22.9ml)的搅拌混合物冷却至0℃，将亚硝酸钠(1.91g，27.6mmol)在水(15ml)中的溶液经15min逐滴加入(温度应该不上升高于10℃)。将混合物在0℃搅拌1h后，在0℃将氯化锡(II)(20.5g，108mmol)在盐酸(25％，34.2ml)中的溶液逐滴加入(温度不上升高于10℃)。在0℃将反应混合物搅拌1hr后，通过过滤收集形成的沉淀并且用水和庚烷洗涤。将水(46ml)和氢氧化钠溶液(37％，25ml)加入到粗制产物中，并用二氯甲烷(3x70ml)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。
[0189] 通过用庚烷(25ml)研磨进一步纯化粗制产物(4.75g)，获得(2-溴-4，5-二氟-苯+基)-肼，为浅棕色固体(4.29g，80％)，MS(EI)m/z＝222.0[(M)]，mp 98℃。
[0190] 步骤B
[0191] 将(2-溴-4，5-二氟-苯基)-肼(步骤A)(4.29g，19.2mmol)在乙醇(13.8ml)中的搅拌溶液冷却至0℃并在0℃逐滴加入丙酮酸乙酯(2.39g，2.3ml，20.0mmol)在乙醇(4ml)中的溶液达15min。将混合物在室温搅拌22h之后，将其蒸发以产生粗制的(Z)-2-[2-(2-溴-4，5-二氟-苯基)-亚联氨基]-丙酸乙酯(6.18g，100％)，为浅棕色固+体，MS(ISP)m/z＝323.0[(M+H)]，mp78℃，其无需进一步纯化即使用。
[0192] 步骤C
[0193] 将(Z)-2-[2-(2-溴-4，5-二氟-苯基)-亚联氨基]-丙酸乙酯(步骤B)(6.18g，19.2mmol)和可市购的伊顿试剂(在甲磺酸中7.7重量％的五氧化二磷溶液)(46.6ml)的混合物在50℃搅拌2h。之后将反应混合物小心地倒入到饱和碳酸钠溶液(200ml)中，并加入碳酸氢钠以达到pH 8-9。将反应混合物用二氯甲烷(3x70ml)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗制产物(5.76g)通过硅胶上柱色谱(庚烷/乙酸乙酯4∶1)并用二乙醚和庚烷研磨而纯化进一步，获得7-溴-4，5-二氟-1H-吲+
哚-2-甲酸乙酯，为浅棕色固体，MS(ISP)m/z＝304.0[(M+H)]，mp 214℃。
哚-2-甲酸乙酯，为浅棕色固体，MS(ISP)m/z＝304.0[(M+H)]，mp 214℃。
[0194] 步骤D
[0195] 根据中间体1的一般方法，步骤A，从7-溴-4，5-二氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(步骤C)(1.16g，3.8mmol)和可市购的2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯[CAS编号459817-82-4](1.02g，4.56mmol)制备7-溴-1-(2-叔-丁氧羰基氨基-乙基)-4，+5-二氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，浅黄色固体(1.6g，94％)，MS(ISP)m/z＝449.0[(M+H)]，mp 127℃。
[0196] 步骤E
[0197] 根据中间体1的一般方法，步骤B，从7-溴-1-(2-叔-丁氧羰基氨基-乙基)-4，5-二氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(步骤D)(1.59g，3.55mmol)制备标题化合物，白色固体+
(1.05g，98％)，MS(ISP)m/z＝303.1[(M+H)]，mp 242.5℃。
(1.05g，98％)，MS(ISP)m/z＝303.1[(M+H)]，mp 242.5℃。
[0198] 中间体5
[0199] 7-溴-9-氯-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0200]
[0201] 步骤A
[0202] 根据中间体1的一般方法，步骤A，从可市购的7-溴-5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯[CAS编号1352896-41-3](1.15g，3.8mmol)和可市购的2，2-二氧代-2λ′-[1，2，3]氧杂噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯[CAS编号521267-18-5](1.08g，4.56mmol)制备7-溴-1-(3-叔-丁氧羰基氨基-丙基)-5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，浅黄色固体(1.48g，85％)，MS(ISP)m/+z＝461.2[(M+H)]，mp 115.5℃。
[0203] 步骤B
[0204] 根据中间体1的一般方法，步骤B，从7-溴-1-(3-叔-丁氧羰基氨基-丙基)-5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(步骤A)(1.47g，3.2mmol)制备标题化合物，浅黄色固+
体(0.88g，88％)，MS(ISP)m/z＝314.9[(M+H)]，mp 219℃。
体(0.88g，88％)，MS(ISP)m/z＝314.9[(M+H)]，mp 219℃。
[0205] 中间体6
[0206] 6-溴-8-氯-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0207]
[0208] 步骤A
[0209] 根据中间体1的一般方法，步骤A，从可市购的7-溴-5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯[CAS编号1352896-41-3](1.15g，3.8mmol)和可市购的2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯[CAS编号459817-82-4](1.02g，4.56mmol)制备7-溴-1-(2-叔-丁氧羰基氨基-乙基)-5-氯-IH-吲哚-2-甲酸乙酯，黄色油状物(1.36g，80％)，MS(ISP)m/z+＝447.0[(M+H)]。
[0210] 步骤B
[0211] 根据中间体1的一般方法，步骤B，从7-溴-1-(2-叔-丁氧羰基氨基-乙基)-5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(步骤A)(1.35g，3.03mmol)制备标题化合物，白色固体+
(0.74g，82％)，MS(ISP)m/z＝301.0[(M+H)]，mp 247℃。
(0.74g，82％)，MS(ISP)m/z＝301.0[(M+H)]，mp 247℃。
[0212] 中间体7
[0213] 6-溴-8-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0214]
[0215] 步骤A
[0216] 根据中间体1的一般方法，步骤A，从可市购的7-溴-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯[CAS编号15936-72-8](0.32g，1.12mmol)和可市购的2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯[CAS编号459817-82-4](0.3g，1.35mmol)制备7-溴-1-(2-叔-丁氧羰基氨基-乙基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，橙色固体(0.41g，85％)，MS(ISP)m/z＝325.4[(M+H)+]，mp 92.5℃。
[0217] 步骤B
[0218] 根据中间体1的一般方法，步骤B，从7-溴-1-(2-叔-丁氧羰基氨基-乙基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(步骤A)(0.4g，0.95mmol)制备标题化合物，白色固体(0.23g，86％)，MS(ISP)m/z＝279.3[(M+H)+]，mp 243℃。
[0219] 中间体8
[0220] 7-溴-9-甲基-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0221]
[0222] 步骤A
[0223] 根据中间体1的一般方法，步骤A，从可市购的7-溴-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯[CAS编号1352896-41-3](0.32g，1.12mmol)和可市购的2，2-二氧代-2λ′-[1，2，3]氧杂噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯[CAS编号521267-18-5](0.32g，1.35mmol)制备
7-溴-1-(3-叔-丁氧羰基氨基-丙基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，灰白色固体+
(0.38g，78％)，MS(ISP)m/z＝339.4[(M+H)]，mp107.5℃。
7-溴-1-(3-叔-丁氧羰基氨基-丙基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，灰白色固体+
(0.38g，78％)，MS(ISP)m/z＝339.4[(M+H)]，mp107.5℃。
[0224] 步骤B
[0225] 根据中间体1的一般方法，步骤B，从7-溴-1-(3-叔-丁氧羰基氨基-丙基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(步骤A)(0.38g，0.86mmol)制备标题化合物，白色固体(0.22g，+86％)，MS(ISP)m/z＝293.4[(M+H)]，mp 232℃。
[0226] 中间体9
[0227] 6-溴-8-氯-10-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0228]
[0229] 步骤A
[0230] 根据中间体4的一般方法，步骤A，从可市购的2-溴-4-氯-苯胺(3.1g，15.0mmol)制备(2-溴-4-氯-苯基)-肼，灰白色固体(1.98g，60％)，MS(ISP)m/z＝+
223.3[(M+H)]，mp 102℃。
223.3[(M+H)]，mp 102℃。
[0231] 步骤B
[0232] 将(2-溴-4-氯-苯基)-肼(步骤A)(1.98g，8.94mmol)在乙醇(6.5ml)中的搅拌溶液冷却至0℃并在0℃将可市购的2-丁酮酸甲酯(1.08g，1.04ml，9.3mmol)在乙醇(2ml)中的溶液逐滴加入15min。将混合物在室温搅拌3h之后，将其蒸发。通过硅胶上的急骤色谱(庚烷/乙酸乙酯0-20％)纯化粗制物质(3.01g)，获得(Z)-2-[(2-溴-4-氯-苯+基)-亚联氨基]-丁酸甲酯(2.67g，94％)，为浅黄色固体，MS(ISP)m/z＝321.3[(M+H)]，mp 67℃。
[0233] 步骤C
[0234] 在室温向(Z)-2-[(2-溴-4-氯-苯基)-亚联氨基]-丁酸甲酯(步骤B)(2.67g，8.35mmol)在乙酸(30ml)中的搅拌溶液加入氯化锌(6.26g，46.0mmol)并将混合物在回流条件下搅拌1h。之后将反应混合物倒入到冰/水(50ml)中并用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。
将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗制产物(2.5g)通过硅胶上的急骤色谱(庚烷/乙酸乙酯0-20％)并用二乙醚(5ml)和庚烷(15ml)研磨而进一步纯化，获得7-溴-5-氯-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯，为灰白色固体(2.02g，80％)，-
MS(ISN)m/z＝302.3[(M-H)]，mp 163.5℃。
将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗制产物(2.5g)通过硅胶上的急骤色谱(庚烷/乙酸乙酯0-20％)并用二乙醚(5ml)和庚烷(15ml)研磨而进一步纯化，获得7-溴-5-氯-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯，为灰白色固体(2.02g，80％)，-
MS(ISN)m/z＝302.3[(M-H)]，mp 163.5℃。
[0235] 步骤D
[0236] 根据中间体1的一般方法，步骤A，从7-溴-5-氯-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(步骤C)(1.01g，3.34mmol)和可市购的2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯[CAS编号459817-82-4](0.895g，4.01mmol)制备7-溴-1-(2-叔-丁氧羰基氨基-乙基)-5-氯-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，浅黄色油状物(1.45g，97％)，MS(ISP)m/z＝+447.3[(M+H)]。
[0237] 步骤E
[0238] 根据中间体1的一般方法，步骤B，从7-溴-1-(2-叔-丁氧羰基氨基-乙基)-5-氯-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(步骤D)(1.45g，3.25mmol)制备标题化合物，+
白色固体(0.9g，88％)，MS(ISP)m/z＝315.2[(M+H)]，mp261℃。
白色固体(0.9g，88％)，MS(ISP)m/z＝315.2[(M+H)]，mp261℃。
[0239] 中间体10
[0240] 7-溴-9-氯-11-甲基-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-1-酮[0241]
[0242] 步骤A
[0243] 根据中间体1的一般方法，步骤A，从7-溴-5-氯-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(中间体9，步骤C)(1.01g，3.34mmol)和可市购的2，2-二氧代-2λ′-[1，2，3]氧杂噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯[CAS编号521267-18-5](0.95g，4.01mmol)制备7-溴-1-(3-叔-丁氧羰基氨基-丙基)-5-氯-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯，浅黄色油状物(1.4g，91％)，+MS(ISP)m/z＝461.3[(M+H)]。
[0244] 步骤B
[0245] 根据中间体1的一般方法，步骤B，从7-溴-1-(3-叔-丁氧羰基氨基-丙基)-5-氯-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(步骤A)(1.4g，3.05mmol)制备标题化合物，+
白色固体(0.85g，85％)，MS(ISP)m/z＝329.3[(M+H)]，mp 232℃。
白色固体(0.85g，85％)，MS(ISP)m/z＝329.3[(M+H)]，mp 232℃。
[0246] 中间体11
[0247] 6-溴-8-氟-10-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0248]
[0249] 步骤A
[0250] 根据中间体4的一般方法，步骤A，从可市购的2-溴-4-氟-苯胺(1.7g，8.95mmol)制备(2-溴-4-氟-苯基)-肼，白色固体(1.63g，89％)，MS(ISP)m/z＝+
205.1[(M+H)]，mp 76℃。
205.1[(M+H)]，mp 76℃。
[0251] 步骤B
[0252] 根据中间体9的一般方法，步骤B，从(2-溴-4-氟-苯基)-肼(步骤A)(1.62g，7.9mmol)制备(z)-2-[(2-溴-4-氟-苯基)-亚联氨基]-丁酸甲酯(2.03g，85％)，为橙+
色固体，MS(ISP)m/z＝303.3[(M+H)]，mp 44℃。
色固体，MS(ISP)m/z＝303.3[(M+H)]，mp 44℃。
[0253] 步骤C
[0254] 根据中间体9的一般方法，步骤C，从(Z)-2-[(2-溴-4-氟-苯基)-亚联氨基]-丁酸甲酯(步骤B)(2.02g，6.66mmol)制备7-溴-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯，浅-黄色固体(1.62g，85％)，MS(ISN)m/z＝286.3[(M-H)]，mp127℃。
[0255] 步骤D
[0256] 根据中间体1的一般方法，步骤A，从7-溴-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(步骤C)(0.956g，3.34mmol)和可市购的2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯[CAS编号459817-82-4](0.895g，4.01mmol)制备7-溴-1-(2-叔-丁氧羰基氨基-乙基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，浅黄色固体(1.41g，98％)，MS(ISP)m/z＝+429.3[(M+H)]，mp 110℃。
[0257] 步骤E
[0258] 根据中间体1的一般方法，步骤B，从7-溴-1-(2-叔-丁氧羰基氨基-乙基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(步骤D)(1.39g，3.24mmol)制备标题化合物，+
白色固体(0.91g，95％)，MS(ISP)m/z＝299.3[(M+H)]，mp229℃。
白色固体(0.91g，95％)，MS(ISP)m/z＝299.3[(M+H)]，mp229℃。
[0259] 中间体12
[0260] 6-溴-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-8-甲腈
[0261]
[0262] 步骤A
[0263] 向可市购的4-氨基-3-溴-5-碘苯甲腈(0.5g，1.55mmol)在THF(7.7ml)中的搅拌溶液加入Boc-酐(0.71g，755μl，3.25mmol)和4-二甲基氨基吡啶(18.9mg，155μmol)，并将溶液在室温搅拌3h。蒸发反应混合物并通过硅胶上的急骤色谱(庚烷/乙酸乙酯0-50％)纯化，获得浅黄色固体(0.74g)，接着将其溶解于二氯甲烷(2.2ml)中并冷却至
0℃。之后加入三氟乙酸(318mg，215μl，2.79mmol)，并在0℃将溶液搅拌3h。加入饱和碳酸钠溶液(5ml)并将混合物用二氯甲烷(2x20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗制产物(0.69g)通过硅胶上的急骤色谱(庚烷/乙酸乙酯
0-20％)和结晶(庚烷)进一步纯化，获得(2-溴-4-氰基-6-碘-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(0.42g，64％)，为灰白色固体，MS(ISN)m/z＝421.3[(M-H)-]，mp 117.5℃。
0℃。之后加入三氟乙酸(318mg，215μl，2.79mmol)，并在0℃将溶液搅拌3h。加入饱和碳酸钠溶液(5ml)并将混合物用二氯甲烷(2x20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗制产物(0.69g)通过硅胶上的急骤色谱(庚烷/乙酸乙酯
0-20％)和结晶(庚烷)进一步纯化，获得(2-溴-4-氰基-6-碘-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(0.42g，64％)，为灰白色固体，MS(ISN)m/z＝421.3[(M-H)-]，mp 117.5℃。
[0264] 步骤B
[0265] 将(2-溴-4-氰基-6-碘-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(步骤A)(413mg，0.98mmol)，3，3-二乙氧基丙-1-炔(125mg，140μl，0.98mmol)，三乙胺(395mg，544μl，3.9mmol)，碘化铜(I)(5.58mg，29.3μmol)和双(三苯基膦)-氯化钯(II)(34.3mg，48.8μmol)的混合物在室温搅拌3h。之后加入2，3，4，6，7，8，9，10-八氢嘧啶并[1，2-a]氮杂 (297mg，
292μl，1.95mmol)和DMF(1.58ml)，并将反应混合物在室温搅拌17h，倒入到水(10ml)中并用乙酸乙酯(2x20ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗制产物(0.51g)通过硅胶上的急骤色谱(庚烷/乙酸乙酯0-20％)进一步纯化，获得7-溴-5-氰基-2-二乙氧基甲基-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.29g，64％)，为浅黄色油状物，MS(EI)m/z＝+
422[(M)]。
292μl，1.95mmol)和DMF(1.58ml)，并将反应混合物在室温搅拌17h，倒入到水(10ml)中并用乙酸乙酯(2x20ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗制产物(0.51g)通过硅胶上的急骤色谱(庚烷/乙酸乙酯0-20％)进一步纯化，获得7-溴-5-氰基-2-二乙氧基甲基-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.29g，64％)，为浅黄色油状物，MS(EI)m/z＝+
422[(M)]。
[0266] 步骤C
[0267] 将7-溴-5-氰基-2-二乙氧基甲基-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.29g，685μmol)溶解于THF(2ml)中并冷却至0℃。之后快速加入盐酸(37％，1.35g，1.14ml，13.7mmol)，并将混合物在0℃搅拌15min并且在室温搅拌5h。将混合物冷却(冰浴)，加入饱和碳酸钠溶液(10ml)并将混合物用乙酸乙酯(2x25ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗制产物(0.18g)通过硅胶上的急骤色谱(庚烷/乙酸乙酯0-20％)进一步纯化，获得7-溴-2-甲酰基-1H-吲哚-5-甲腈(0.17g，100％)，为橙色固体，MS(ISN)-m/z＝247.4[(M-H)]，mp 117.5℃。
[0268] 步骤D
[0269] 向7-溴-2-甲酰基-1H-吲哚-5-甲腈(0.17g，683μmol)在MeOH(6.03ml)中的搅拌溶液加入氰化钠(167mg，3.41mmol)和二氧化锰(297mg，3.41mmol)并将反应混合物在室温搅拌17h。蒸发混合物，加入水(20ml)并将混合物用乙酸乙酯(2x15ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗制产物(0.11g)通过硅胶上的急骤色谱(庚烷/乙酸乙酯0-20％)进一步纯化，获得7-溴-5-氰基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯-(0.105g，55％)，为橙色固体，MS(ISN)m/z＝279.3[(M-H)]，mp 248℃。
[0270] 步骤E
[0271] 根据中间体1的一般方法，步骤A，从7-溴-5-氰基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(步骤D)(1.21g，4.34mmol)和可市购的2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯[CAS编号459817-82-4](1.16g，5.2mmol)制备7-溴-1-(2-叔-丁氧羰基氨基-乙基)-5-氰+基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯，浅黄色油状物(1.74g，95％)，MS(ISP)m/z＝423.3[(M+H)]。
[0272] 步骤F
[0273] 根据中间体1的一般方法，步骤B，从7-溴-1-(2-叔-丁氧羰基氨基-乙基)-5-氰基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(步骤A)(1.74g，4.12mmol)制备标题化合物，浅棕色固体+(0.93g，78％)，MS(ISP)m/z＝288.4[(M+H)]，mp 279℃。
[0274] 中间体13
[0275] 6-溴-10-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-8-甲腈[0276]
[0277] 步骤A
[0278] 根据中间体4的一般方法，步骤A，从可市购的2-溴-4-氰基-苯胺(10.0g，50.8mmol)制备(2-溴-4-氰基-苯基)-肼，白色固体(5.05g，47％)，MS(ISN)m/z＝-
210.1[(M-H)]，mp 115℃。
210.1[(M-H)]，mp 115℃。
[0279] 步骤B
[0280] 根据中间体9的一般方法，步骤B，从(2-溴-4-氰基-苯基)-肼(步骤A)(5.04g，23.8mmol)制备(Z)-2-[(2-溴-4-氰基-苯基)-亚联氨基]-丁酸甲酯(7.33g，99％)，为-
棕色固体，MS(ISN)m/z＝310.3[(M-H)]，mp 103℃。
棕色固体，MS(ISN)m/z＝310.3[(M-H)]，mp 103℃。
[0281] 步骤C
[0282] 根据中间体9的一般方法，步骤C，从(Z)-2-[(2-溴-4-氰基-苯基)-亚联氨基]-丁酸甲酯(步骤B)(7.22g，23.3mmol)制备7-溴-5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲-酸甲酯，灰白色固体(3.44g，50％)，MS(ISN)m/z＝293.4[(M-H)]，mp 248℃。
[0283] 步骤D
[0284] 根据中间体1的一般方法，步骤A，从7-溴-5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(步骤C)(3.40g，11.6mmol)和可市购的2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯[CAS编号459817-82-4](3.11g，13.9mmol)制备7-溴-1-(2-叔-丁氧羰基氨基-乙基)-5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，浅棕色泡沫(3.88g，77％)，MS(ISP)m/z＝+436.5[(M+H)]。
[0285] 步骤E
[0286] 根据中间体1的一般方法，步骤B，从7-溴-1-(2-叔-丁氧羰基氨基-乙基)-5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(步骤D)(3.8g，8.71mmol)制备标题化合物，灰白色固-体(2.42g，91％)，MS(ISN)m/z＝302.5[(M-H)]，mp313℃。
[0287] 中间体14
[0288] 7-溴-11-甲基-1-氧代-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-9-甲腈
[0289]
[0290] 步骤A
[0291] 根据中间体1的一般方法，步骤A，从7-溴-5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(中间体16，步骤C)(3.71g，12.7mmol)和可市购的2，2-二氧代-2λ′-[1，2，3]氧杂噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯[CAS编号521267-18-5](3.6g，15.2mmol)制备7-溴-5-氰基-3-甲基-1-[3-[(2-甲基丙-2-基)-氧羰基氨基]丙基]-吲哚-2-甲酸甲酯，白色固+体(5.61g，98％)，MS(ISP)m/z＝451.3[(M+H)]，mp 136℃。
[0292] 步骤B
[0293] 根据中间体1的一般方法，步骤B，从7-溴-5-氰基-3-甲基-1-[3-[(2-甲基丙-2-基)-氧羰基氨基]丙基]-吲哚-2-甲酸甲酯(步骤A)(5.61g，12.5mmol)制备标+题化合物，白色固体(2.8g，71％)，MS(ISP)m/z＝318.4[(M+H)]，mp 249℃。
[0294] 中间体15
[0295] 6-溴-8-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0296]
[0297] 步骤A
[0298] 根据中间体4的一般方法，步骤A，从可市购的2-溴-4-甲氧基-苯胺(4.79g，23.7mmol)制备(2-溴-4-甲氧基-苯基)-肼，棕色固体(4.34g，84％)，MS(ISN)m/z＝-
216.1[(M-H)]，mp 70℃。
216.1[(M-H)]，mp 70℃。
[0299] 步骤B
[0300] 根据中间体4的一般方法，步骤B，从(2-溴-4-甲氧基-苯基)-肼(步骤A)(4.33g，15.9mmol)制备(2Z)-2-[(2-溴-4-甲氧基苯基)-亚肼酰基]-丙酸乙酯，棕色固+体(6.28g，99％)，MS(ISP)m/z＝317.4[(M+H)]，mp 69℃。
[0301] 步骤C
[0302] 根据中间体9的一般方法，步骤C，从(2Z)-2-[(2-溴-4-甲氧基苯基)-亚肼酰基]-丙酸乙酯(步骤B)(5.9g，18.7mmol)制备7-溴-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，+浅黄色固体(1.73g，31％)，MS(ISP)m/z＝298.4[(M+H)]，mp 121.5℃。
[0303] 步骤D
[0304] 根据中间体1的一般方法，步骤A，从7-溴-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(步骤C)(1.0g，3.35mmol)和可市购的2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯[CAS编号459817-82-4](0.9g，4.03mmol)制备7-溴-5-甲氧基-1-{2-[(2-甲基丙-2-基)-氧羰基氨基]-乙基}-吲哚-2-甲酸乙酯，浅黄色油状物(1.48g，100％)，MS(ISP)m/z＝+442.4[(M+H)]。
[0305] 步骤E
[0306] 根据中间体1的一般方法，步骤B，从7-溴-5-甲氧基-1-{2-[(2-甲基丙-2-基)-氧羰基氨基]-乙基}-吲哚-2-甲酸乙酯(步骤D)(1.48g，3.35mmol)制备标+
题化合物，灰白色固体(0.91g，92％)，MS(ISP)m/z＝295.5[(M+H)]，mp 261℃。
题化合物，灰白色固体(0.91g，92％)，MS(ISP)m/z＝295.5[(M+H)]，mp 261℃。
[0307] 中间体16
[0308] 6-溴-8-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0309]
[0310] 步骤A
[0311] 根据中间体4的一般方法，步骤A，从可市购的2-溴-4-三氟甲氧基-苯胺(5.0g，19.5mmol)制备(2-溴-4-三氟甲氧基-苯基)-肼，棕色油状物(2.64g，50％)，MS(ISP)+
m/z＝271.1[(M+H)]。
m/z＝271.1[(M+H)]。
[0312] 步骤B
[0313] 根据中间体4的一般方法，步骤B，从(2-溴-3，4-二氟-苯基)-肼(步骤A)(2.65g，9.78mmol)制备(2Z)-2-[(2-溴-4-三氟甲氧基-苯基)-亚肼酰基]-丙酸乙酯，+浅棕色固体(3.61g，100％)，MS(ISP)m/z＝369.4[(M+H)]，mp 65℃。
[0314] 步骤C
[0315] 根据中间体4的一般方法，步骤C，从(2Z)-2-[(2-溴-4-三氟甲氧基-苯基)-亚肼酰基]-丙酸乙酯(步骤B)(3.44g，9.32mmol)制备7-溴-5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-甲-酸乙酯，灰白色固体(2.53g，77％)，MS(ISN)m/z＝350.4[(M-H)]，mp 117℃。
[0316] 步骤D
[0317] 根据中间体1的一般方法，步骤A，从7-溴-5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(步骤C)(1.18g，3.35mmol)和可市购的2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯[CAS编号459817-82-4](0.9g，4.02mmol)制备7-溴-1-{2-[(2-甲基丙-2-基)-氧羰基氨基]-乙基}-5-(三氟甲氧基)-吲哚-2-甲酸乙酯，浅黄色油状物(1.66g，100％)，+MS(ISP)m/z＝496.5[(M+H)]。
[0318] 步骤E
[0319] 根据中间体1的一般方法，步骤B，从7-溴-1-{2-[(2-甲基丙-2-基)-氧羰基氨基]-乙基}-5-(三氟甲氧基)-吲哚-2-甲酸乙酯(步骤D)(1.66g，3.35mmol)制备标题+化合物，灰白色固体(1.04g，89％)，MS(ISN)m/z＝349.4[(M+H)]，mp 214℃。
[0320] 中间体17
[0321] 7-溴-1-氧代-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-9-甲腈[0322]
[0323] 步骤A
[0324] 根据中间体1的一般方法，步骤A，从7-溴-5-氰基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(中间体12，步骤D)(1.3g，4.66mmol)和可市购的2，2-二氧代-2λ′-[1，2，3]氧杂噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯[CAS编号521267-18-5](1.33g，5.59mmol)制备7-溴-5-氰基-1-{3-[(2-甲基丙-2-基)-氧羰基氨基]-丙基}-吲哚-2-甲酸甲酯，白色固体(1.15g，+57％)，MS(ISP)m/z＝438.3[(M+H)]，mp 144℃。
[0325] 步骤B
[0326] 根据中间体1的一般方法，步骤B，从7-溴-5-氰基-1-{3-[(2-甲基丙-2-基)-氧羰基氨基]-丙基}-吲哚-2-甲酸甲酯(步骤A)(1.15g，2.64mmol)制备标题化合物，灰白+色固体(0.65g，81％)，MS(ISP)m/z＝306.3[(M+H)]，mp 256.5℃。
[0327] 实施例1
[0328] 9-氟-7-甲基-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0329]
[0330] 在氩气氛下，将7-溴-9-氟-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-1-酮(中间体2)(74.3mg，0.25mmol)，四(三苯基膦)钯(28.9mg，25.0μmol)和碳酸钾(104mg，0.75mmol)在DMF(1.66ml)中的混合物在室温搅拌5min。然后加入可市购获得的2，4，6-三甲基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三硼杂环己烷(71.4μl，0.25mmol)并将反应混合物在110℃搅拌15h。之后将反应混合物冷却至室温，倒入水(20ml)中并用乙酸乙酯(2x20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(1x20ml)洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发。将粗制材料(90mg)通过在硅胶上急骤色谱[二氯甲烷-二氯甲烷/MeOH 9∶1(20-80％)]并用二乙醚(1ml)和庚烷(10ml)研磨来纯化，获得标题化合物，为白色固体(58mg，44％)，MS(ISP)+m/z＝233.2[(M+H)]，mp 198℃。
[0331] 实施例2
[0332] 8-氟-6-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0333]
[0334] 根据实施例1的一般方法，从6-溴-8-氟-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮(中间体1)(70.8mg，0.25mmol)和可市购获得的2，4，6-三甲基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三硼杂环己烷(71.4μl，0.25mmol)，制备标题化合物，浅黄色固体(44mg，81％)，+
MS(ISP)m/z＝219.2[(M+H)]，mp 250.5℃。
MS(ISP)m/z＝219.2[(M+H)]，mp 250.5℃。
[0335] 实施例3
[0336] 8-氟-6-异丁基-10-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0337]
[0338] 在室温向6-溴-8-氟-10-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮(中间体11)(74.3mg，0.25mmol)和可市购获得的异丁基硼酸(102mg，1.0mmol)在甲苯(3ml)中的混合物中加入磷酸三钾(106mg，0.5mmol)，并且将反应混合物在超声浴中用氩吹扫5min。之后加入四(三苯基膦)钯(0)(14.4mg，12.5μmol)并且将反应混合物在回流条件下加热5h。将反应混合物冷却至室温，倒入水(20ml)中并且用乙酸二乙酯(2x20ml)萃取。
将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发。将粗产物(120mg)通过在硅胶上急骤色谱(庚烷/乙酸乙酯，20-100％)并从二氯甲烷/庚烷结晶而进一步纯化，获得+
标题化合物，为灰白色固体(33mg，48％)，MS(ISP)m/z＝275.5[(M+H)]，mp 189℃。
将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发。将粗产物(120mg)通过在硅胶上急骤色谱(庚烷/乙酸乙酯，20-100％)并从二氯甲烷/庚烷结晶而进一步纯化，获得+
标题化合物，为灰白色固体(33mg，48％)，MS(ISP)m/z＝275.5[(M+H)]，mp 189℃。
[0339] 实施例4
[0340] 8-氟-10-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0341]
[0342] 通过根据实施例3的一般方法，将6-溴-8-氟-10-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮(中间体11)(74.3mg，0.25mmol)与可市购获得的异丙基硼酸(87.9mg，+1.0mmol)反应，获得标题化合物，白色固体(16mg，29％)，MS(ISP)m/z＝219.5[(M+H)]，mp
230℃，替代所需产物。
230℃，替代所需产物。
[0343] 实施例5
[0344] 8-氟-6，10-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0345]
[0346] 根据实施例1的一般方法，从6-溴-8-氟-10-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮(中间体11)(74.3mg，0.25mmol)和可市购获得的2，4，6-三甲基-1，3，
5，2，4，6-三氧杂三硼杂环己烷(71.4μl，0.25mmol)制备标题化合物，白色固体(34mg，+
59％)，MS(ISP)m/z＝233.5[(M+H)]，mp 208℃。
5，2，4，6-三氧杂三硼杂环己烷(71.4μl，0.25mmol)制备标题化合物，白色固体(34mg，+
59％)，MS(ISP)m/z＝233.5[(M+H)]，mp 208℃。
[0347] 实施例6
[0348] 8-氟-10-甲基-6-吗啉-4-基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮[0349]
[0350] 将6-溴-8-氟-10-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮(中间体11)(149mg，0.5mmol)，叔丁醇钠(72.1mg，0.75mmol)，(R)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，
1′-联萘(24.9mg，40.0μmol)，三(二苯亚甲基丙酮)-二钯(0)(18.3mg，20.0μmol)和吗啉(87.1mg，87.1μl，1.0mmol)在甲苯(2ml)中的混合物在100℃搅拌21h。之后，将反应混合物通过硅藻土(Dicalite)过滤，将收集的固体用乙酸二乙酯洗涤并且蒸发有机相。
将粗产物(140mg)在硅胶上急骤色谱(二氯甲烷/MeOH，0-20％)来纯化，获得标题化合物，+
为白色固体(22mg，14％)，MS(ISP)m/z＝304.6[(M+H)]，mp 226℃。
1′-联萘(24.9mg，40.0μmol)，三(二苯亚甲基丙酮)-二钯(0)(18.3mg，20.0μmol)和吗啉(87.1mg，87.1μl，1.0mmol)在甲苯(2ml)中的混合物在100℃搅拌21h。之后，将反应混合物通过硅藻土(Dicalite)过滤，将收集的固体用乙酸二乙酯洗涤并且蒸发有机相。
将粗产物(140mg)在硅胶上急骤色谱(二氯甲烷/MeOH，0-20％)来纯化，获得标题化合物，+
为白色固体(22mg，14％)，MS(ISP)m/z＝304.6[(M+H)]，mp 226℃。
[0351] 实施例7
[0352] 8-氯-6，10-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0353]
[0354] 根据实施例1的一般方法，由7-溴-9-氯-11-甲基-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-1-酮(中间体9)(78.4mg，0.25mmol)和可市购获得的2，4，6-三甲基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三硼杂环己烷(71.4μl，0.25mmol)制备标题化合物，白色固体+(43mg，69％)，MS(ISP)m/z＝249.4[(M+H)]，mp 251℃。
[0355] 实施例8
[0356] 6-乙基-8-氟-10-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0357]
[0358] 根据实施例3的一般方法，由6-溴-8-氟-10-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮(中间体11)(74.3mg，0.25mmol)和可市购获得的乙基硼酸(73.9mg，+
1.0mmol)制备标题化合物白色固体(35mg，57％)，MS(ISP)m/z＝247.5[(M+H)]，mp
177℃。
1.0mmol)制备标题化合物白色固体(35mg，57％)，MS(ISP)m/z＝247.5[(M+H)]，mp
177℃。
[0359] 实施例9
[0360] 6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-8-氟-10-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0361]
[0362] 根据实施例6的一般方法，由6-溴-8-氟-10-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮(中间体11)(149mg，0.50mmol)和可市购获得的硫代吗啉1，1-二氧化物+
(135mg，1.0mmol)制备标题化合物，白色固体(18mg，10％)，MS(ISP)m/z＝352.5[(M+H)]，mp 387℃。
(135mg，1.0mmol)制备标题化合物，白色固体(18mg，10％)，MS(ISP)m/z＝352.5[(M+H)]，mp 387℃。
[0363] 实施例10
[0364] 8-氯-6-乙基-10-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0365]
[0366] 根据实施例3的一般方法，由7-溴-9-氯-11-甲基-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-1-酮(中间体9)(78.4mg，0.25mmol)和可市购获得的乙基硼酸(22.2mg，0.3mmol)制备标题化合物，灰白色固体(40mg，61％)，MS(ISP)m/z＝+263.5[(M+H)]，mp 191℃。
[0367] 实施例11
[0368] 6-烯丙基-8-氟-10-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0369]
[0370] 根据实施例3的一般方法，由6-溴-8-氟-10-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮(中间体11)(74.3mg，0.25mmol)和可市购获得的烯丙基硼酸(85.9mg，+
1.0mmol)制备标题化合物，白色固体(43mg，67％)，MS(ISP)m/z＝259.4[(M+H)]，mp
172℃。
1.0mmol)制备标题化合物，白色固体(43mg，67％)，MS(ISP)m/z＝259.4[(M+H)]，mp
172℃。
[0371] 实施例12
[0372] 8-氟-10-甲基-6-(3-甲基-丁基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮[0373]
[0374] 根据实施例3的一般方法，由6-溴-8-氟-10-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮(中间体11)(74.3mg，0.25mmol)和可市购获得的异戊基硼酸(116mg，
1.0mmol)制备标题化合物，白色固体(47mg，65％)，MS(ISP)m/z＝289.5[(M+H)+]，mp
161℃。
1.0mmol)制备标题化合物，白色固体(47mg，65％)，MS(ISP)m/z＝289.5[(M+H)+]，mp
161℃。
[0375] 实施例13：
[0376] 4-(8-氟-10-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-6-基)-丁腈
[0377]
[0378] 根据实施例3的一般方法，由6-溴-8-氟-10-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮(中间体11)(74.3mg，0.25mmol)和可市购获得的4-(4，4，5，5-四甲基-1，
3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丁腈(195mg，1.0mmol)制备标题化合物，白色固体(20mg，+
28％)，MS(ISP)m/z＝286.4[(M+H)]，mp 194℃。
3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丁腈(195mg，1.0mmol)制备标题化合物，白色固体(20mg，+
28％)，MS(ISP)m/z＝286.4[(M+H)]，mp 194℃。
[0379] 实施例14
[0380] 8-氯-6-异丁基-10-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0381]
[0382] 根据实施例3的一般方法，由7-溴-9-氯-11-甲基-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-1-酮(中间体9)(78.4mg，0.25mmol)和可市购获得的异丁基硼酸+(102mg，1.0mmol)制备标题化合物，白色固体(32mg，44％)，MS(ISP)m/z＝291.6[(M+H)]，mp 199℃。
[0383] 实施例15
[0384] 8-氟-6-(4-氟-苄基)-10-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮[0385]
[0386] 根据实施例3的一般方法，由6-溴-8-氟-10-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮(中间体11)(74.3mg，0.25mmol)和可市购获得的2-(4-氟苄基)-4，4，
5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(76.7mg，0.325mmol)制备标题化合物，白色固体+
(58mg，71％)，MS(ISP)m/z＝327.5[(M+H)]，mp 178℃。
5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(76.7mg，0.325mmol)制备标题化合物，白色固体+
(58mg，71％)，MS(ISP)m/z＝327.5[(M+H)]，mp 178℃。
[0387] 实施例16
[0388] 8-氟-10-甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0389]
[0390] 根据实施例6的一般方法，由6-溴-8-氟-10-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮(中间体11)(149mg，0.50mmol)和可市购获得的2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷草酸酯(189mg，1.0mmol)制备标题化合物，灰白色固体(20mg，13％)，MS(ISP)m/z＝+
316.5[(M+H)]，mp 237℃。
316.5[(M+H)]，mp 237℃。
[0391] 实施例17
[0392] 8-氯-6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-10-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0393]
[0394] 根据实施例6的一般方法，由7-溴-9-氯-11-甲基-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-1-酮(中间体9)(157mg，0.5mmol)和可市购获得的硫代吗啉1，1-二氧化物(135mg，1.0mmol)制备标题化合物，白色固体(8mg，4％)，MS(ISP)m/z＝+
368.5[(M+H)]，mp 386℃。
368.5[(M+H)]，mp 386℃。
[0395] 实施例18
[0396] 8-氯-10-甲基-6-吗啉-4-基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮[0397]
[0398] 根据实施例6的一般方法，由7-溴-9-氯-11-甲基-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-1-酮(中间体9)(157mg，0.5mmol)和可市购获得的吗啉(87.1mg，+87.1μl，1.0mmol)制备标题化合物，白色固体(6mg，4％)，MS(ISP)m/z＝320.6[(M+H)]，mp 207℃。
[0399] 实施例19
[0400] 6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-10-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-8-甲腈
[0401]
[0402] 根据实施例6的一般方法，由6-溴-10-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-8-甲腈(中间体13)(152mg，0.50mmol)和可市购获得的硫代吗啉1，1-二氧化物+
(135mg，1.0mmol)制备标题化合物，白色固体(10mg，6％)，MS(ISP)m/z＝359.5[(M+H)]，mp 400℃。
(135mg，1.0mmol)制备标题化合物，白色固体(10mg，6％)，MS(ISP)m/z＝359.5[(M+H)]，mp 400℃。
[0403] 实施例20
[0404] 6-乙炔基-8-氟-10-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0405]
[0406] 步骤A
[0407] 在室温向三苯基膦(17.7mg，67.3μmol)，乙酸钯(II)(7.56mg，33.7μmol)和碘化铜(I)(8.01mg，42.1μmol)在四氢呋喃(1ml)中的搅拌混合物中加入三乙胺(579mg，797μl，5.72mmol)，6-溴-8-氟-10-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮(中间体11)(0.25g，0.84mmol)和可市购获得的乙炔基三甲基硅烷(124mg，175μl，
1.26mmol)，并且将反应混合物在70℃搅拌23h。将反应混合物倒入水(30ml)中并且用乙酸乙酯(2x40ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发。将粗产物(150mg深棕色固体)通过在硅胶上急骤色谱(庚烷/乙酸乙酯50-100％)进一步纯化，获得8-氟-10-甲基-6-三甲基硅烷基乙炔基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲+
哚-1-酮，为棕色固体(43mg，16％)，MS(ISP)m/z＝315.5[(M+H)]，mp 194℃。
1.26mmol)，并且将反应混合物在70℃搅拌23h。将反应混合物倒入水(30ml)中并且用乙酸乙酯(2x40ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发。将粗产物(150mg深棕色固体)通过在硅胶上急骤色谱(庚烷/乙酸乙酯50-100％)进一步纯化，获得8-氟-10-甲基-6-三甲基硅烷基乙炔基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲+
哚-1-酮，为棕色固体(43mg，16％)，MS(ISP)m/z＝315.5[(M+H)]，mp 194℃。
[0408] 步骤B
[0409] 在0℃，向8-氟-10-甲基-6-三甲基硅烷基乙炔基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮(步骤A)(43mg，137μmol)在甲醇(1ml)和四氢呋喃(1ml)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(9.45mg，68.4μmol)，并且将反应混合物在0℃搅拌2h。将反应混合物用四氢呋喃(5ml)稀释，过滤并且蒸发。将粗产物通过在硅胶上急骤色谱(乙酸二乙酯)和研磨(二乙醚)纯化，获得标题化合物，为浅棕色固体(21mg，63％)，MS(ISP)m/z＝+
243.5[(M+H)]，mp 259℃。
243.5[(M+H)]，mp 259℃。
[0410] 实施例21
[0411] 6-异丁基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-8-甲腈
[0412]
[0413] 根据实施例3的一般方法，由6-溴-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-8-甲腈(中间体12)(145mg，0.5mmol)和可市购获得的异丁基硼酸(204mg，2.0mmol)+制备标题化合物，灰白色固体(78mg，58％)，MS(ISP)m/z＝268.5[(M+H)]，mp 260.5℃。
[0414] 实施例22
[0415] 9-氟-7-异丁基-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-1-酮[0416]
[0417] 根据实施例3的一般方法，由7-溴-9-氟-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-1-酮(中间体2)(74.3mg，0.25mmol)和可市购获得的异丁基硼酸(38.2mg，0.375mmol)制备标题化合物，白色固体(33mg，48％)，MS(ISP)m/z＝275.6[(M+H)+]，mp
157℃。
157℃。
[0418] 实施例23
[0419] 8-氟-6-(2-甲基丙基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0420]
[0421] 根据实施例3的一般方法，由6-溴-8-氟-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮(中间体1)(70.8mg，0.25mmol)和可市购获得的异丁基硼酸(38.2mg，0.375mmol)+制备标题化合物，白色固体(33mg，51％)，MS(ISP)m/z＝261.5[(M+H)]，mp 229℃。
[0422] 实施例24
[0423] 8-氟-10-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0424]
[0425] 在110℃将6-溴-8-氟-10-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮(中间体11)(149mg，0.5mmol)，碘化铜(I)(9.52mg，50.0μmol)，碳酸铯(228mg，0.7mmol)，2-环己酮甲酸乙酯(18.9mg，17.7μl，0.1mmol)和2，2，2-三氟乙醇(700mg，506μl，
7.0mmol)的混合物在密封的微波管中加热24h。将反应混合物冷却至室温，过滤(硅藻土)并用乙酸乙酯洗涤。蒸发有机层，并且将粗产物通过硅胶上急骤色谱(庚烷/乙酸乙酯
20-80％)和结晶(二氯甲烷/甲醇/庚烷)来纯化，获得标题化合物，为白色固体(31mg，+
20％)，MS(ISP)m/z＝317.4[(M+H)]，mp 239℃。
7.0mmol)的混合物在密封的微波管中加热24h。将反应混合物冷却至室温，过滤(硅藻土)并用乙酸乙酯洗涤。蒸发有机层，并且将粗产物通过硅胶上急骤色谱(庚烷/乙酸乙酯
20-80％)和结晶(二氯甲烷/甲醇/庚烷)来纯化，获得标题化合物，为白色固体(31mg，+
20％)，MS(ISP)m/z＝317.4[(M+H)]，mp 239℃。
[0426] 实施例25
[0427] 9-氯-7-(2-甲基丙基)-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-1-酮[0428]
[0429] 根据实施例3的一般方法，由7-溴-9-氯-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-1-酮(中间体5)(78.4mg，0.25mmol)和可市购获得的异丁基硼酸(38.2mg，+0.375mmol)制备标题化合物，灰白色固体(28mg，39％)，MS(ISP)m/z＝291.4[(M+H)]，mp
186℃。
186℃。
[0430] 实施例26
[0431] 8-氯-6-(2-甲基丙基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0432]
[0433] 根据实施例3的一般方法，由6-溴-8-氯-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮(中间体6)(74.9mg，0.25mmol)和可市购获得的异丁基硼酸(38.2mg，0.375mmol)+制备标题化合物，白色固体(32mg，46％)，MS(ISP)m/z＝277.4[(M+H)]，mp 236℃。
[0434] 实施例27
[0435] 8-氯-6-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0436]
[0437] 根据实施例1的一般方法，由6-溴-8-氯-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮(中间体6)(74.9mg，0.25mmol)和可市购获得的2，4，6-三甲基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三硼杂环己烷(71.4μl，0.25mmol)制备标题化合物，白色固体(22mg，37％)，MS(ISP)m/z＝235.5[(M+H)+]，mp 263℃。
[0438] 实施例28
[0439] 9-氯-7-甲基-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0440]
[0441] 根据实施例1的一般方法，由7-溴-9-氯-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-1-酮(中间体5)(78.4mg，0.25mmol)和可市购获得的2，4，6-三甲基-1，3，5，2，
4，6-三氧杂三硼杂环己烷(71.4μl，0.25mmol)制备标题化合物，白色固体(21mg，34％)，MS(ISP)m/z＝249.4[(M+H)+]，mp 207℃。
4，6-三氧杂三硼杂环己烷(71.4μl，0.25mmol)制备标题化合物，白色固体(21mg，34％)，MS(ISP)m/z＝249.4[(M+H)+]，mp 207℃。
[0442] 实施例29
[0443] 8-氟-10-甲基-1-氧代-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-6-甲腈
[0444]
[0445] 在室温向6-溴-8-氟-10-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮(中间体11)(0.1g，337μmol)在DMF(1.5ml)中的溶液中加入氰化锌(45.9mg，390μmol)，并且将反应混合物在超声浴中用氩吹扫5min。之后加入四(三苯基膦)钯(0)(26mg，22.5μmol)并将反应混合物在90℃搅拌90min。将反应混合物倒入2M碳酸钾溶液(20ml)中并且用乙酸乙酯(2x40ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发。将粗产物进一步通过在硅胶上急骤色谱(乙酸乙酯)和研磨(二乙醚)来纯化，获得标题化+合物，为白色固体(67mg，82％)，MS(ISP)m/z＝244.4[(M+H)]，mp 265℃。
[0446] 实施例30
[0447] 10-甲基-1-氧代-6-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-8-甲腈
[0448]
[0449] 步骤A
[0450] 根据中间体4的一般方法，步骤A，从可市购获得的4-氨基-3-三氟甲氧基-苯甲腈(1.0g，4.95mmol)制备4-肼基-3-三氟甲氧基-苯甲腈，浅绿色固体(0.8g，75％)，+MS(ISP)m/z＝218.2[(M+H)]，mp 127℃。
[0451] 步骤B
[0452] 根据中间体9的一般方法，步骤B，由4-肼基-3-三氟甲氧基-苯甲腈(步骤A)(0.8g，3.68mmol)，制备(2Z)-2-[(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-亚联氨基(hydrazinylidene)]-丁酸甲酯(1.14g，98％)，为棕色油状物，MS(ISP)m/z＝+
316.4[(M+H)]。
316.4[(M+H)]。
[0453] 步骤C
[0454] 根据中间体9的一般方法，步骤C，由(2Z)-2-[(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-亚联氨基]-丁酸甲酯(步骤B)(1.14g，3.62mmol)制备5-氰基-3-甲基-7-(三氟甲+氧基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯，浅黄色固体(0.46g，43％)，MS(ISN)m/z＝299.5[(M+H)]，mp 184℃。
[0455] 步骤D
[0456] 根据中间体1的一般方法，步骤A，由5-氰基-3-甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(步骤C)(0.33g，1.11mmol)和可市购获得的2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯[CAS No.459817-82-4](0.3g，1.33mmol)制备5-氰基-3-甲基-1-{2-[(2-甲基丙-2-基)-氧基羰基氨基]-乙基}-7-三氟甲氧基-吲哚-2-甲酸甲+酯，浅黄色固体(0.45g，92％)，MS(ISP)m/z＝442.5[(M+H)]，mp 133℃。
[0457] 步骤E
[0458] 根据中间体1的一般方法，步骤B，由5-氰基-3-甲基-1-{2-[(2-甲基丙-2-基)-氧基羰基氨基]-乙基}-7-三氟-甲氧基-吲哚-2-甲酸甲酯(步骤D)(445mg，+
1.01mmol)制备标题化合物，白色固体(245mg，79％)，MS(ISP)m/z＝310.5[(M+H)]，mp
253℃。
1.01mmol)制备标题化合物，白色固体(245mg，79％)，MS(ISP)m/z＝310.5[(M+H)]，mp
253℃。
[0459] 实施例31
[0460] 8-甲基-6-(2-甲基丙基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0461]
[0462] 根据实施例3的一般方法，由6-溴-8-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮(中间体7)(69.8mg，0.25mmol)和可市购获得的异丁基硼酸(38.2mg，0.375mmol)+制备标题化合物，白色固体(39mg，61％)，MS(ISP)m/z＝257.6[(M+H)]，mp 182℃。
[0463] 实施例32
[0464] 9-甲基-7-(2-甲基丙基)-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-1-酮[0465]
[0466] 根据实施例3的一般方法，由7-溴-9-甲基-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-1-酮(中间体8)(73.3mg，0.25mmol)和可市购获得的异丁基硼酸(38.2mg，+0.375mmol)制备标题化合物，白色固体(40mg，59％)，MS(ISP)m/z＝271.6[(M+H)]，mp
160℃。
160℃。
[0467] 实施例33
[0468] 6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0469]
[0470] 根据实施例1的一般方法，由6-溴-8-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮(中间体7)(69.8mg，0.25mmol)和可市购获得的2，4，6-三甲基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三硼杂环己烷(71.4μl，0.25mmol)制备标题化合物，白色固体(21mg，39％)，MS(ISP)+m/z＝215.5[(M+H)]，mp 253℃。
[0471] 实施例34
[0472] 11-甲基-7-(2-甲基丙基)-1-氧代-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-9-甲腈
[0473]
[0474] 根据实施例3的一般方法，由7-溴-11-甲基-1-氧代-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-9-甲腈(中间体14)(79.5mg，0.25mmol)和可市购获得的异丁基硼酸(38.2mg，0.375mmol)制备标题化合物，白色固体(41mg，56％)，MS(ISP)m/z＝+296.5[(M+H)]，mp 235℃。
[0475] 实施例35
[0476] 7，11-二甲基-1-氧代-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-9-甲腈
[0477]
[0478] 根据实施例1的一般方法，由7-溴-11-甲基-1-氧代-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-9-甲腈(中间体14)(79.5mg，0.25mmol)和可市购获得的2，4，6-三甲基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三硼杂环己烷(85.7μl，0.30mmol)制备标题化合物，白色+
固体(53mg，84％)，MS(ISP)m/z＝254.5[(M+H)]，mp 255℃。
固体(53mg，84％)，MS(ISP)m/z＝254.5[(M+H)]，mp 255℃。
[0479] 实施例36
[0480] 8-甲氧基-6-(2-甲基丙基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0481]
[0482] 根据实施例3的一般方法，由6-溴-8-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮(中间体15)(73.8mg，0.25mmol)和可市购获得的异丁基硼酸(38.2mg，+
0.375mmol)制备标题化合物，白色固体(35mg，51％)，MS(ISP)m/z＝273.5[(M+H)]，mp
175℃。
0.375mmol)制备标题化合物，白色固体(35mg，51％)，MS(ISP)m/z＝273.5[(M+H)]，mp
175℃。
[0483] 实施例37
[0484] 6-(2-甲基丙基)-8-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮[0485]
[0486] 根据实施例3的一般方法，由6-溴-8-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮(中间体16)(87.3mg，0.25mmol)和可市购获得的异丁基硼酸(38.2mg，+
0.375mmol)制备标题化合物，白色固体(41mg，50％)，MS(ISP)m/z＝327.4[(M+H)]，mp
166℃。
0.375mmol)制备标题化合物，白色固体(41mg，50％)，MS(ISP)m/z＝327.4[(M+H)]，mp
166℃。
[0487] 实施例38
[0488] 9-氯-11-甲基-7-(2-甲基丙基)-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-1-酮
[0489]
[0490] 根据实施例3的一般方法，由7-溴-9-氯-11-甲基-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-1-酮(中间体10)(81.9mg，0.25mmol)和可市购获得的异丁基硼酸(38.2mg，0.375mmol)制备标题化合物，白色固体(42mg，55％)，MS(ISP)m/z＝+305.6[(M+H)]，mp 176℃。
[0491] 实施例39
[0492] 9-氯-7，11-二甲基-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-1-酮[0493]
[0494] 根据实施例1的一般方法，由7-溴-9-氯-11-甲基-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-1-酮(中间体10)(81.9mg，0.25mmol)和可市购获得的2，4，6-三甲基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三硼杂环己烷(85.7μl，0.30mmol)制备标题化合物，白色固体+(49mg，75％)，MS(ISP)m/z＝263.5[(M+H)]，mp 198℃。
[0495] 实施例40
[0496] 7-(2-甲基丙基)-1-氧代-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-9-甲腈
[0497]
[0498] 根据实施例3的一般方法，由7-溴-1-氧代-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂并[1，2-a]吲哚-9-甲腈(中间体17)(76.0mg，0.25mmol)和可市购获得的异丁基硼酸(38.2mg，0.375mmol)制备标题化合物，浅黄色固体(38mg，54％)，MS(ISP)m/z＝+282.5[(M+H)]，mp 199℃。
[0499] 实施例41
[0500] 10-甲基-6-吗啉-4-基-1-氧代-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-8-甲腈[0501]
[0502] 根据实施例6的一般方法，由6-溴-10-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-8-甲腈(中间体13)(100mg，0.33mmol)和可市购获得的吗啉(31.5mg，31.1μl，+
0.36mmol)制备标题化合物，浅黄色固体(4mg，4％)，MS(ISP)m/z＝311.5[(M+H)]，mp
276℃。
0.36mmol)制备标题化合物，浅黄色固体(4mg，4％)，MS(ISP)m/z＝311.5[(M+H)]，mp
276℃。
[0503] 实施例42
[0504] 7-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)-11-甲基-1-氧代-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-9-甲腈
[0505]
[0506] 根据实施例6的一般方法，由7-溴-11-甲基-1-氧代-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-9-甲腈(中间体14)(159mg，0.5mmol)和可市购获得的硫代吗啉1，1-二氧化物(135mg，1.0mmol)制备标题化合物，灰白色固体(15mg，8％)，MS(ISP)m/z＝
373.5[(M+H)+]，mp 393℃。
373.5[(M+H)+]，mp 393℃。
[0507] 实施例43
[0508] 7-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)-1-氧代-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂并[1，2-a]吲哚-9-甲腈
[0509]
[0510] 根据实施例6的一般方法，由7-溴-1-氧代-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂并[1，2-a]吲哚-9-甲腈(中间体17)(152mg，0.5mmol)和可市购获得的硫代吗啉1，1-二氧化物(135mg，1.0mmol)制备标题化合物，灰白色固体(13mg，7％)，MS(ISP)m/z＝+
359.5[(M+H)]，mp 404.5℃。
359.5[(M+H)]，mp 404.5℃。
[0511] 实施例44
[0512] 11-甲基-7-吗啉-4-基-1-氧代-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-9-甲腈
[0513]
[0514] 根据实施例6的一般方法，由7-溴-11-甲基-1-氧代-2，3，4，5-四氢-[1，4]二氮杂 并[1，2-a]吲哚-9-甲腈(中间体14)(159mg，0.5mmol)和可市购获得的吗啉
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