高度选择性血清素和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂和其用途
阅读：405发布：2020-05-17
专利汇可以提供高度选择性血清素和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂和其用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供高度选择性血清素和去甲肾上腺素双重再摄取 抑制剂 。这些化合物具有较低 副作用 概况且适合用在用于 治疗 包括以下病状的各种病状的组合物和产品中： 抑郁症 、肌肉 纤维 疼痛 、焦虑、恐慌症、恐旷症、创伤后压 力 症、经前不悦症、注意 缺陷 障碍、強迫症、社交 焦虑症 、广泛性焦虑症、孤独症、 精神分裂症 、肥胖、 神经性 厌食症 、易饿病、抽动秽语综合征(Gilles de la Tourette Syndrome)、血管舒张潮红、可卡因和酒精上瘾、性功能障碍、边缘性 人格障碍 、肌肉纤维疼痛综合征、糖尿病性神经痛、慢性疲劳综合征、疼痛、内脏痛、希－德二氏综合征(Shy Drager syndrome)、雷诺氏综合征(Raynaud′s syndrome)、帕金森氏病(Parkinson′s Disease)和 癫痫 症。，下面是高度选择性血清素和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂和其用途专利的具体信息内容。
1.一种以下结构的化合物，
R2＝Cl、F、Br、CH3、CF3、SCH3、NHCH3、NO2、CN、OH、OC1-C6烷基、经 取代的OC1-C6烷基
或其前药或医药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为OH，或其前药或医药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为O-甲基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为O-乙基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为O-丙基或O-异丙基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述前药为所述化合物的酯、醚或氨基甲酸酯。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述医药学上可接受的盐是选自盐酸盐、琥珀 酸盐或甲酸盐。
8.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的化合物，其包含大于50％顺式非对映异 构体。
9.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的化合物，其包含大于95％顺式非对映异 构体。
10.一种医药组合物，其包含根据权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物或其前 药或医药学上可接受的盐和医药学上可接受的载剂。
11.根据权利要求10所述的医药组合物，其中所述化合物是选自由以下各物组成的群 组：
1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)-乙基]-顺-1，4-环己二醇；
4-[2-二甲基氨基-1-(顺-1-羟基-4-甲氧基-环己基)-乙基]-苯酚；
4-[2-二甲基氨基-1-(4-乙氧基-1-羟基-环己基)-乙基]-苯酚；和
4-[2-二甲基氨基-1-(1-羟基-4-丙氧基-环己基)-乙基]-苯酚；和
4-[2-二甲基氨基-1-(1-羟基-4-异丙氧基-环己基)-乙基]-苯酚，
或其前药或医药学上可接受的盐。
12.根据权利要求10或11所述的医药组合物，其包含口服剂量单位。
13.根据权利要求12所述的医药组合物，其中所述口服剂量单位为胶囊或片剂。
14.根据权利要求10至13中任一权利要求所述的医药组合物，其包含立即释放调配物。
15.根据权利要求10至13中任一权利要求所述的医药组合物，其包含持续释放调配物。
16.一种治疗肠易激综合征的方法，其包含向有需要的受检者投与根据权利要求1至9 中任一权利要求所述的化合物或其前药或医药学上可接受的盐。
17.一种治疗疼痛或疼痛综合征的方法，其包含向有需要的受检者投与根据权利要求1 至9中任一权利要求所述的化合物。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述疼痛是选自内脏痛和神经痛或疼痛综合征。
19.一种治疗尿失禁的方法，其包含向有需要的受检者投与根据权利要求1至9中任一 权利要求所述的化合物或其前药或医药学上可接受的盐。
20.一种治疗以下各病状的方法：抑郁症、肌肉纤维疼痛、焦虑、恐慌症、恐旷症、创 伤后压力症、经前不悦症、注意缺陷障碍、強迫症、社交焦虑症、广泛性焦虑症、 孤独症、精神分裂症、肥胖、神经性厌食症、易饿病、抽动秽语综合征(Gilles de la Tourette Syndrome)、血管舒张潮红、可卡因和酒精上瘾、性功能障碍、边缘性人 格障碍、肌肉纤维疼痛综合征、糖尿病性神经痛、慢性疲劳综合征、希-德二氏综 合征(Shy Drager syndrome)、雷诺氏综合征(Raynaud′s syndrome)、帕金森氏病 (Parkinson′s Disease)和癫痫症，所述方法包含投与治疗有效量的根据权利要求1 至9中任一权利要求所述的化合物或其前药或医药学上可接受的盐。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述抑郁症为重度抑郁症(major depressive disorder，MDD)。
22.根据权利要求20所述的方法，其中所述性功能障碍为早泄。
23.根据权利要求16至22中任一权利要求所述的方法，其中所述化合物经调配用于一 天给予一次。
24.一种根据权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物的用途，其用于制备药物。
25.根据权利要求24所述的用途，其中所述药物是用于治疗选自由以下各病状组成的 群组的病状：尿失禁、抑郁症、肌肉纤维疼痛、焦虑、恐慌症、恐旷症、创伤后压 力症、经前不悦症、注意缺陷障碍、強迫症、社交焦虑症、广泛性焦虑症、孤独症、 精神分裂症、肥胖、神经性厌食症、易饿病、抽动秽语综合征、血管舒张潮红、可 卡因和酒精上瘾、性功能障碍、边缘性人格障碍、肌肉纤维疼痛综合征、糖尿病性 神经痛、慢性疲劳综合征、希-德二氏综合征、雷诺氏综合征、帕金森氏病和癫痫 症。
26.根据权利要求25所述的用途，其中所述抑郁症为重度抑郁症(MDD)。
27.根据权利要求25所述的用途，其中所述性功能障碍为早泄。
28.一种制备结构(A)的化合物的方法：
所述方法包含以下步骤：
(a)使2-(4-羟基苯酚)-二甲基乙酰胺与苄基卤反应以得到2-(4-苄氧基-苯基)- 二甲基乙酰胺；
(b)使所述2-(4-苄氧基苯基)-二甲基乙酰胺与具有以下结构的化合物：
在具有合适碱的溶液中反应以得到相应缩酮化合物；
(c)使含有所述缩酮的溶液与酸反应以得到酮；
(d)利用选自氢化锂铝和硼烷的还原剂选择性还原所述酮以得到顺式二醇和酰 胺，由此提供相应二甲基胺；
(e)氢化所述苄基醚以除去苄基且得到所述结构(A)的化合物。
29.根据权利要求28(c)所述的方法，其中所述酸为HCl水溶液。
30.根据权利要求28(c)或29所述的方法，其中将所述反应用碳酸钾中止，萃取， 浓缩，且从热EtOAc/己烷中结晶以得到所述酮。
31.一种制备结构(B)的化合物的方法，
其中X为C、N或O；且Y为C或不存在；当X为C时，R2是选自H、卤素、 CF3、SCH3、NHCH3、OH、OC1-C6烷基和经取代的OC1-C6烷基；当X为N时， R2为H、苯基或CF3；
所述方法包含以下步骤：
(a)使2-(4-羟基苯酚)-二甲基乙酰胺与苄基卤反应以得到2-(4-苄氧基苯基)- 二甲基乙酰胺；
(b)使所述2-(4-苄氧基苯基)-二甲基乙酰胺与具有以下结构的化合物：
其中X为C、N或O；且Y为C或不存在；当X为C时，R2是选自H、卤素、 CF3、SCH3、NHCH3、OH、OC1-C6烷基、苯基和经取代的OC1-C6烷基；当X为N 时，R2为H、苯基或CF3；
在具有合适碱的溶液中反应；
(c)还原(b)的产物以提供相应二甲基胺；
(d)氢化所述苄基醚以除去苄基且得到所述结构(B)的化合物。
32.根据权利要求31(b)所述的方法，其中所述具有以下结构的化合物
是选自由吡喃-4-酮和苯基-哌啶-4-酮组成的群组。
33.根据权利要求28至31中任一权利要求所述的方法，其中步骤(a)中的所述2-(4- 羟基-苯酚)-二甲基乙酰胺存在于包含二甲基甲酰胺的溶液中。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述溶液在与所述苄基卤反应之前经碳酸钾处 理。
35.根据权利要求28至31中任一权利要求所述的方法，其中步骤(b)中的所述化合 物存在于包含四氢呋喃的溶液中。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述还原是利用氢化锂铝实施。
37.根据权利要求28至31中任一权利要求所述的方法，其中所述碱是选自由二异丙基 酰胺锂和异丙基溴化镁组成的群组。
38.一种具有以下结构的化合物：
其中X为C、N或O；且Y为C或不存在；当X为C时，R2是选自H、卤素、 CF3、SCH3、NHCH3、OH、OC1-C6烷基、苯基和经取代的OC1-C6烷基；当X为N 时，且R2为H、苯基或CF3。
39.一种具有以下结构的化合物：
其中X为C、N或O；且Y为C或不存在；当X为C时，R2是选自H、卤素、 CF3、SCH3、NHCH3、OH、OC1-C6烷基、苯基和经取代的OC1-C6烷基；当X 为N时，且R2为H、苯基或CF3。
技术领域
无
背景技术
正如文拉法辛(Venlafaxine)和度洛西汀(Duloxetine)等血清素和去甲肾上腺素再 摄取抑制剂(Serotonin and Noradrenaline Reuptake Inhibitor，SNRI)的近期发展所证明， 神经科学和女性健康药物的市场已经正在趋于将血清素和去甲肾上腺素双重再摄取抑 制剂(SNRI)用作各种病症的第一线治疗。这与传统上使用选择性血清素再摄取抑制剂 (selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI)形成对比。尽管SSRT和SNRI的副作用概 况与更早的三环类抗抑郁药化合物相比严重程度更低，但仍然存在一些与这些SSNI和 SNRI的选择性或其它神经元受体结合(蕈毒碱受体、组织胺受体和α-肾上腺素能受体 等)有关的不良副作用。与这些受体结合会产生副作用，诸如口干、嗜睡、食欲刺激和 一些心血管病危险因素。
SNRI的较高去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)活性也涉及许多副作用且因此限 制其应用。举例来说，目前可用的SNRI对于肠易激综合征(irritable bowel syndrome， IBS)的治疗具有有限的应用，这是因为存在与较高NE活性相关的便秘副作用。SNRI 的另一个潜在副作用是，在较高剂量下舒张压适度增加，并且这一副作用与较高NE活 性相关。此外，潜在过度剂量情形与过量肾上腺素能刺激、癫痫发作、心律不整、心搏 徐缓、高血压、低血压和死亡相关。
需要的是通过血清素和/或去甲肾上腺素再摄取抑制作用来治疗与血清素和去甲肾 上腺素不平衡相关的病状的替代组合物，并且达到较低突触后受体结合的功效，和降低 的副作用[(H.Hall，等人，Acta pharmacol et.toxicol.1984，54，379-384)]。
发明内容
本发明提供一种具有血清素和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂活性的新颖化合 物。不希望受理论束缚，认为这些化合物将展现因与突触后神经元受体结合而引起的副 作用，所述受体例如组织胺、蕈毒碱、α-肾上腺素能、血清素(各种类型)、多巴胺、阿 片、苯二氮卓受体等。这种化合物是更具选择性的双重再摄取抑制剂，其血清素/去甲肾 上腺素再摄取抑制活性比率与先前的SNRI不同。
一方面，本发明提供以下结构的化合物：
R2＝Cl、F、Br、CH3、CF3、SCH3、NHCH3、NO2、CN、OH、OC1-C6烷基、经取 代的OC1-C6烷基
或其前药或医药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供包含本发明的化合物和医药学上可接受的载剂的医药组合 物。
另一方面，本发明提供使用本发明的化合物治疗有需要的受检者的重度抑郁症、血 管舒缩症状、肠易激综合征、早泄、疼痛和尿失禁的方法。
在另一实施例中，本发明提供制备式A：
其中Y为C或一键
或式B化合物的方法：
其中X为C、N或O；且Y为C或不存在；当X为C时，R2是选自H、卤素、CF3、 苯基、SCH3、OH、NHCH3、OC1-C6烷基和经取代的OC1-C6烷基；且当X为N时，R2 是选自H、苯基或CF3。
本文中所述的这些方法选择性提供顺式构型的化合物。在一实施例中，本发明的化 合物呈大于50％顺式非对映异构体的构型。在另一实施例中，本发明的化合物呈大于95％ 顺式非对映异构体的构型。
本发明的其它方面和优点将由以下详细描述而显而易见。
附图说明
图1提供1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)-乙基]-顺-1，4-环己二醇的X射线粉末衍射图。
图2提供1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)-乙基]-顺-1，4-环己二醇的吸湿性曲线图。
图3提供1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)-乙基]-顺-1，4-环己二醇的DSC图。
图4提供1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)-乙基]-顺-1，4-环己二醇的pH值-溶解度曲线 图。
图5提供4-[2-二甲基氨基-1-(顺-1-羟基-4-甲氧基-环己基)-乙基]-苯酚的X射线粉末 衍射图。
图6提供4-[2-二甲基氨基-1-(顺-1-羟基-4-甲氧基-环己基)-乙基]-苯酚的吸湿性曲线 图。
图7提供4-[2-二甲基氨基-1-(顺-1-羟基-4-甲氧基-环己基)-乙基]-苯酚的DSC图。
图8提供4-[2-二甲基氨基-1-(顺-1-羟基-4-甲氧基-环己基)-乙基]-苯酚的pH值-溶解 度曲线图。
SNRI的较高去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)活性也涉及许多副作用且因此限 制其应用。举例来说，目前可用的SNRI对于肠易激综合征(irritable bowel syndrome， IBS)的治疗具有有限的应用，这是因为存在与较高NE活性相关的便秘副作用。SNRI 的另一个潜在副作用是，在较高剂量下舒张压适度增加，并且这一副作用与较高NE活 性相关。此外，潜在过度剂量情形与过量肾上腺素能刺激、癫痫发作、心律不整、心搏 徐缓、高血压、低血压和死亡相关。
需要的是通过血清素和/或去甲肾上腺素再摄取抑制作用来治疗与血清素和去甲肾 上腺素不平衡相关的病状的替代组合物，并且达到较低突触后受体结合的功效，和降低 的副作用[(H.Hall，等人，Acta pharmacol et.toxicol.1984，54，379-384)]。
发明内容
本发明提供一种具有血清素和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂活性的新颖化合 物。不希望受理论束缚，认为这些化合物将展现因与突触后神经元受体结合而引起的副 作用，所述受体例如组织胺、蕈毒碱、α-肾上腺素能、血清素(各种类型)、多巴胺、阿 片、苯二氮卓受体等。这种化合物是更具选择性的双重再摄取抑制剂，其血清素/去甲肾 上腺素再摄取抑制活性比率与先前的SNRI不同。
一方面，本发明提供以下结构的化合物：
R2＝Cl、F、Br、CH3、CF3、SCH3、NHCH3、NO2、CN、OH、OC1-C6烷基、经取 代的OC1-C6烷基
或其前药或医药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供包含本发明的化合物和医药学上可接受的载剂的医药组合 物。
另一方面，本发明提供使用本发明的化合物治疗有需要的受检者的重度抑郁症、血 管舒缩症状、肠易激综合征、早泄、疼痛和尿失禁的方法。
在另一实施例中，本发明提供制备式A：
其中Y为C或一键
或式B化合物的方法：
其中X为C、N或O；且Y为C或不存在；当X为C时，R2是选自H、卤素、CF3、 苯基、SCH3、OH、NHCH3、OC1-C6烷基和经取代的OC1-C6烷基；且当X为N时，R2 是选自H、苯基或CF3。
本文中所述的这些方法选择性提供顺式构型的化合物。在一实施例中，本发明的化 合物呈大于50％顺式非对映异构体的构型。在另一实施例中，本发明的化合物呈大于95％ 顺式非对映异构体的构型。
本发明的其它方面和优点将由以下详细描述而显而易见。
附图说明
图1提供1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)-乙基]-顺-1，4-环己二醇的X射线粉末衍射图。
图2提供1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)-乙基]-顺-1，4-环己二醇的吸湿性曲线图。
图3提供1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)-乙基]-顺-1，4-环己二醇的DSC图。
图4提供1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)-乙基]-顺-1，4-环己二醇的pH值-溶解度曲线 图。
图5提供4-[2-二甲基氨基-1-(顺-1-羟基-4-甲氧基-环己基)-乙基]-苯酚的X射线粉末 衍射图。
图6提供4-[2-二甲基氨基-1-(顺-1-羟基-4-甲氧基-环己基)-乙基]-苯酚的吸湿性曲线 图。
图7提供4-[2-二甲基氨基-1-(顺-1-羟基-4-甲氧基-环己基)-乙基]-苯酚的DSC图。
图8提供4-[2-二甲基氨基-1-(顺-1-羟基-4-甲氧基-环己基)-乙基]-苯酚的pH值-溶解 度曲线图。
具体实施方式
本发明提供一种具有以下结构的新颖化合物：
R2＝Cl、F、Br、CH3、CF3、SCH3、NHCH3、NO2、CN、OH、OC1-C6烷基、经取 代的OC1-C6烷基
或其前药或医药学上可接受的盐。有利地，本发明的这些化合物和调配物减少与许 多先前所述的SNRI相关的不良副作用，包括便秘、高血压和组织胺相关副作用。
本发明的化合物可能含有一或多个不对称碳原子且一些化合物可能含有一或多个 不对称(手性)中心且由此可能产生光学异构体和非对映异构体。虽然未展示式(I)的 立体化学，但在一实施例中，碳1作为手性中心存在。然而，此分子可以R和S异构体 以及外消旋混合物的形式存在。也存在两种非对映异构体。环己烷环上的两个基团可能 呈顺式或反式构型，但优选呈顺式构型。举例来说，在一实施例中，本发明的化合物呈 大于50％顺式非对映异构体的构型。在另一实施例中，本发明的化合物呈大于95％顺式 非对映异构体的构型。因此，本发明包括所述光学异构体和非对映异构体；以及外消旋 和拆分、对映异构性纯立体异构体；以及R和S立体异构体的其它混合物，和其医药学 上可接受的盐、水合物和前药。
除非另有规定，否则术语“烷基”作为基团或基团的部分(例如烷氧基)在本文中 用于指直链和支链饱和脂族烃基团两者，通常长度为1、2、3、4、5、6、7或8个碳原 子。术语“低碳烷基”用于指长度为1、2、3或4个碳的烷基链。术语“经取代的烷基” 指的是仅描述具有一到三个选自包括以下各基团的群组的取代基的烷基或低碳烷基：卤 素、CN、OH、NO2、氨基、芳基、杂环基、经取代的芳基、经取代的杂环基、烷氧基、 芳氧基、经取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、芳基硫基。这些取代基可 连接于烷基的任何碳，条件是所述连接构成稳定化学部分。
术语“卤素”指的是Cl、Br、F或I。
术语“芳基”作为基团或基团的部分(例如芳氧基)在本文中用于指碳环芳族系统， 例如具有6-20个碳原子，其可为单环，或稠合或连接在一起的多个环，因而稠合或连接 的环的至少一个部分形成结合的芳族系统。芳基基团包括(但不限于)苯基、萘基、联 苯基、蒽基、四氢萘基和菲基。
术语“经取代的芳基”指的是仅定义具有一、二、三或四个选自包括以下各基团的 群组的取代基的芳基：卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、环烷基、烯基、炔基、烷 氧基、芳氧基、经取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基和芳基硫基。
烯基和炔基可具有例如2-7个碳原子。环烷基可具有3-8个碳原子。
术语“杂环基”在本文中用于描述稳定的4、5、6或7元单环或稳定的多环杂环， 其为饱和、部分不饱和或不饱和的，且其由碳原子和一到四个选自包括N、O和S原子 的群组的杂原子组成。至少一个碳原子可为C＝O。N和S原子可经氧化。杂环也包括任 何多环，其中上文所定义的杂环的任一者与芳基环稠合。多环可为如上文所述的4到7 元环的2或3个单环。杂环可连接于任何杂原子或碳原子，条件是所得结构化学稳定。 所述杂环基团包括(例如)四氢呋喃、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌啶基、氮杂卓基、吡 咯烷基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、吗啉基、吲 哚基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、噻吗啉基(thiamorpholinyl)、 噻吗啉基亚砜(thiamorpholinyl sulfoxide)和异喹啉基。
术语“经取代的杂环基”在本文中用于描述仅定义具有一到四个选自包括以下各基 团的群组的取代基的杂环基：卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、经取代的烷基、环 烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、经取代的烷氧基、烷基羰基、烷 基羧基、烷基氨基或芳基硫基。
术语“烷氧基”在本文中用于指OR基团，其中R为烷基或经取代的烷基。术语“芳 氧基”在本文中用于指OR基团，其中R为芳基或经取代的芳基。术语“烷基羰基”在 本文中用于指RCO基团，其中R为烷基或经取代的烷基。术语“烷基羧基”在本文中 用于指COOR基团，其中R为烷基或经取代的烷基。术语“氨基烷基”指的是仲胺和 叔胺两者，其中烷基或经取代的烷基含有一到八个碳原子，可相同或不同且连接点位于 氮原子上。
本发明的化合物可以衍生自医药学上或生理学上可接受的酸或碱的盐的形式使用。 这些盐包括(但不限于)与诸如以下各酸的有机酸和无机酸形成的盐：乙酸、乳酸、柠 檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、盐酸、氢溴酸、 磷酸、硝酸、硫酸、甲烷磺酸、甲苯磺酸和类似已知可接受的酸和其混合物。其它盐包 括与碱金属或碱土金属形成的盐，诸如钠(例如氢氧化钠)、钾(例如氢氧化钾)、钙或 镁。
这些盐以及本发明的其它化合物可呈酯、氨基甲酸酯和其它常规“前药”形式的形 式，当以所述形式投与时，其在活体内转化为活性部分。在一当前较佳实施例中，所述 前药为酯。参见例如，B.Testa and J.Caldwell，“Prodrugs Revisited：The“Ad Hoc” Approach as a Complement to Ligand Design”，Medicinal Research Reviews，16(3)：233-241， ed.，John Wiley & Sons(1996)。
在一实施例中，本发明提供1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)-乙基]-顺-1，4-环己二醇，或 其医药学上可接受的盐，或前药。此化合物分子式为C16H25NO3，分子量约279.38。此 化合物的游离碱具有以下结构：
在另一实施例中，本发明提供4-[2-二甲基氨基-1-(1-羟基-4-丙氧基-环己基)-乙基]- 苯酚。此化合物的分子式为C17H27NO3，分子量为293.40。此化合物的游离碱具有以下 结构：
4-[2-二甲基氨基-1-(1-羟基-4-甲氧基-环己基)-乙基]-苯酚
本发明的其它示范性化合物包括4-[2-二甲基氨基-1-(4-乙氧基-1-羟基-环己基)-乙 基]-苯酚、其盐和前药。此化合物的游离碱具有以下结构：
4-[2-二甲基氨基-1-(4-乙氧基-1-羟基-环己基)-乙基]-苯酚
本发明的另一示范性化合物为4-[2-二甲基氨基-1-(1-羟基-4-异丙氧基-环己基)-乙 基]-苯酚、其盐和前药。此化合物的游离碱具有以下结构：
4-[2-二甲基氨基-1-(1-羟基-4-丙氧基-环己基)-乙基]-苯酚
本发明的这些和其它化合物可按照下文说明的流程来制备。
合成
本发明的化合物可由所属技术领域的技术人员使用下文所述的方法，以及有机合成 技术中已知的合成方法或这些方法的变体来制备。[通常参见，Comprehensive Organic Synthesis，“Selectivity，Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry”，I.Fleming编 辑，Pergamon Press，New York(1991)；Comprehensive Organic Chemistry，“The Synthesis and Reactions of Organic Compounds”，J.F.Stoddard编辑，Pergamon Press，New York (1979)]。合适的方法包括(但不限于)下文概述的那些方法。
流程I提供一种用于合成本发明的某些化合物的方法。一种类似方法可用于使用具 有适当基团的不同中间体来合成本发明的其它衍生物。这些中间体是市售的。
R2、X和Y如先前所定义。
替代合成
在一实施例中，本发明提供一种制备结构A：
其中Y为C或一键
或结构B的化合物的方法：
其中X为C、N或O；且Y为C或不存在；当X为C时，R2是选自H、卤素、CF3、 苯基、SCH3、NHCH3、OC1-C6烷基和经取代的OC1-C6烷基；且当X为N时，R2是选 自H、苯基或CF3；
所述方法包括使2-(4-羟基-苯酚)-二甲基乙酰胺与苄基卤反应以得到2-(4-苄氧基-苯 基)-二甲基乙酰胺。2-(4-羟基-苯酚)-二烷基乙酰胺可处于包含二甲基甲酰胺的溶液中。 此外，所述溶液可用碳酸钾处理，随后与苄基卤反应。
为获得结构A的化合物，随后使所得2-(4-苄氧基-苯基)-二甲基乙酰胺与具有以下 结构的化合物在具有合适碱的溶液中反应：
Y为C或一键；
以得到相应叔醇、缩酮化合物。合适碱的实例例如包括二异丙基酰胺锂和异丙基溴 化镁。使含有缩酮的溶液(例如含有四氢呋喃(THF))与酸(例如HCl水溶液)反应 且中止以得到酮。可用碳酸钾中止缩酮水解反应。接着通常对所得产物进行萃取，浓缩， 并且从热EtOAc/己烷中结晶以得到酮。利用选自氢化锂铝(LiAlH4)和硼烷的还原剂将 酮还原以选择性得到顺式二醇和酰胺，由此提供相应二烷基胺。为得到结构A的化合物， 将苄基醚氢化以除去苄基。当然，苄基醚也可以通过所属领域的技术人员可用的其它方 法除去，所述方法例如为其它还原方法，以及用诸如HI、HBr、TMSI等试剂进行酸裂 解。
为制备结构B的化合物，使2-(4-苄氧基-苯基)-二甲基乙酰胺与具有以下结构的化 合物在具有诸如上文所述的合适碱的溶液(例如含有THF)中反应：
其中X为C、N或O；且Y为C或不存在；当X为C时，R2是选自H、卤素、CF3、 SCH3、NHCH3、OH、OC1-C6烷基、苯基和经取代的OC1-C6烷基；且当X为N时，R2 为H、苯基或CF3。在一实施例中，所述化合物是选自由吡喃-4-酮和苯基-哌啶-4-酮组 成的群组。将所得产物还原(例如使用LiAlH4)以提供相应二甲基胺，且将苄基醚氢化 以除去苄基并且得到结构B的化合物。
本发明还提供适用中间体，例如包括具有以下结构的化合物：
其中R2、X和Y如先前所定义；和具有以下结构的化合物：
其中R2、X和Y如先前所定义；和具有以下结构的化合物，
其中Y如先前所定义；和具有以下结构的化合物，
其中Y如先前所定义；和具有以下结构的化合物，
其中Y如先前所定义；和具有以下结构的化合物，
其中Y如先前所定义。
有利地，已发现所述工艺对顺式化合物具有高度选择性，产生高产率和良好结晶度。 不希望受理论束缚，认为氢化锂铝(Lithium Aluminum Hydride，LAH)反应在此特异性 上起重要作用。
在一实施例中，合成本发明化合物的方法提供具有大于50％顺式非对映异构体的构 型的化合物。在另一实施例中，合成本发明化合物的方法提供具有大于95％顺式非对映 异构体的构型的化合物。在另一实施例中，可能需要用硼氢化钠取代LAH。
流程2
以下流程说明作为本发明一个实施例的R2＝OH的化合物的合成。
用K2CO3接着用苄基溴处理于二甲基甲酰胺(DMF)中的4-(二甲基氨基甲酰基甲 基)苯酚。苄基溴保护基因容易在最后步骤中除去而特别适合用于合成本发明化合物的方 法中。[在早期实验中，使用甲基保护苯环上4位置处的氧。然而，在脱保护期间使用 三异丁基硼氢化锂(L-selectride)较困难，产生不良脱甲基作用且随后难以进行二异丙 基酰胺锂(LDA)反应，产生许多杂质。]然而，可用其它保护基取代。
在室温下搅拌混合物，接着于60℃下加热1小时。将混合物浓缩以除去DMF，用 EtOAc稀释并用水洗涤。添加无水MgSO4，过滤混合物并浓缩以减少体积。添加己烷以 使缩酮中间产物沉淀。通过过滤收集固体且干燥。
用酸(例如HCl)处理乙二醇单缩酮存于100mL THF/50mL MeOH中的溶液，接 着在室温下搅拌。通过在LDA反应之前将1，4-环己二酮-乙二醇单缩酮转化为4-甲氧基 环己酮来合成甲氧基衍生物。在另一实施例中，在LDA反应后可将缩酮转化以含有所 需取代基。用饱和K2CO3中止缩酮水解反应，用EtOAc萃取且浓缩成油状物。使产物 从热EtOAc/己烷中结晶以提供酮中间体。
于-78℃下将酮的THF溶液添加到氢化锂铝(LAH)颗粒在THF中的悬浮液中。使 混合物升温至室温并搅拌至少3小时。用甲醇接着用10％NaOH中止反应并搅拌至少3 小时。通过过滤除去固体，接着洗涤(例如，用THF)，并且浓缩。使所得固体从EtOAc/ 己烷中重结晶以提供相应苄基醚。
有利地，已发现所述工艺对顺式化合物具有高度选择性，此获得高产率和良好结晶 度。不希望受理论束缚，认为LAH反应在此专一性上起重要作用。在一实施例中，合 成本发明化合物的方法提供具有大于50％顺式非对映异构体构型的化合物。在另一实施 例中，合成本发明化合物的方法提供具有大于95％顺式非对映异构体构型的化合物。在 另一实施例中，可能需要用硼氢化钠取代LAH。
在压力下将苄基醚和Pd/C在100mL乙醇中的混合物氢化过夜。通过过滤接着用乙 醇洗涤来纯化固体。将固体浓缩并且从EtOAc/己烷中结晶以产生最终产物。
可通过使化学计量量的酸与游离碱接触来形成盐。或者，可使用过量酸，通常至多 1.5当量。在一实施例中，碱或酸为溶液，或者两者都为溶液。
可通过直接从溶剂中结晶来制备结晶盐。可通过蒸发部分或全部溶剂或通过于高温 下结晶接着受控冷却(优选分阶段)来提高产率。可通过小心控制沉淀温度和接种来改 进生产工艺再现性和产物的粒度分布与形式。
本发明化合物的用途
本发明提供血清素再摄取抑制与去甲肾上腺素再摄取抑制比率与当前可用的SNRI 不同的化合物。这一属性对于如肠易激综合征(IBS)等病症极具吸引力，对于所述病 症而言，SNRI的较高NE活性因便秘副作用而限制应用。所述较低NE活性对于具有与 高血压副作用有关的心血管病危险的患者也具有吸引力。所述化合物在处理尿失禁和疼 痛方面也具有用途。
本发明的组合物可用于治疗或预防中枢神经系统病症，所述病症包括(但不限于)： 抑郁症(包括(但不限于)重度抑郁症、躁郁症(bipolar disorder)和精神抑郁症 (dysthymia))、焦虑、肌肉纤维疼痛、焦虑、恐慌症、恐旷症、创伤后压力症、经前不 悦症(也称为经前综合征)、注意缺陷障碍(伴有和不伴有多动)、強迫症(包括拔毛发 癖)、社交焦虑症、广泛性焦虑症、孤独症、精神分裂症、肥胖、神经性厌食症、易饿 病、抽动秽语综合征、血管舒张潮红、可卡因和酒精上瘾、性功能障碍(包括早泄)、 边缘性人格障碍、慢性疲劳综合征、失禁(包括大便失禁、溢流性失禁、被动性失禁、 反射性失禁、压力性尿失禁、急迫性失禁、用力性尿失禁(urinary exertional incontinence) 和尿失禁)、疼痛(包括(但不限于)偏头痛、慢性背痛、幻肢痛、中枢疼痛、诸如糖 尿病性神经病的神经性疼痛和疱疹后神经病)、希-德二氏综合征、雷诺氏综合征、帕金 森氏病、癫痫症和其它病症。本发明化合物和组合物也可用于预防抑郁症的复发或再发； 治疗认知障碍；诱导遭受老年性痴呆、阿兹海默氏病(Alzheimer′s disease)、记忆力丧 失、健忘和健忘综合征的患者的认知增强；和用于戒烟或其它烟草使用的疗法中。另外， 本发明的化合物和组合物可用于治疗抑郁和非抑郁人类女性的丘脑下部性闭经。
本发明的组合物的有效量是足以预防、抑制或减轻上述病状的一或多种症状的量。 适用于治疗、预防、抑制或减轻上述每一种病状的剂量将随待治疗病状的严重性和投与 途径而变化。剂量和剂量频率也将根据个别人类患者的年龄、体重、反应和既往病史而 变化。一般而言，对于本文中所述的病状的推荐日剂量范围在10毫克到约1000毫克/ 天的范围内，或在约15毫克到约350毫克/天的范围内或约15毫克到约140毫克/天。 在本发明的其它实施例中，剂量将在约30毫克到约90毫克/天的范围内。剂量是根据游 离碱来描述的并且因此对于琥珀酸盐进行调节。在控制患者时，疗法通常以较低剂量开 始并且必要时有所增加。因此所属技术领域的技术人员可以调节用于非人类患者的剂 量。
也可提供本发明的化合物与例如包括文拉法辛的其它活性剂的组合。文拉法辛的剂 量是约75毫克到约350毫克/天或约75毫克到约225毫克/天。在另一实施例中，文拉 法辛的剂量是约75毫克到约150毫克/天。在疗法中与本发明的组合物一起传递的文拉 法辛或另一活性剂可与本发明的组合物一起调配，或分开传递。
任何合适的投与途径可用于向患者提供有效量的本发明的化合物。举例来说，可利 用口服、粘膜(例如，鼻、舌下、颊、直肠或阴道)、非经肠(例如，静脉内或肌肉内)、 透皮和皮下途径。优选投与途径包括口服、透皮和粘膜。
可以根据常规医药混配技术，将本发明的化合物与医药载剂或赋形剂(例如，医药 学上可接受的载剂和赋形剂)组合以形成医药组合物或剂型。合适的医药学上可接受的 载剂和赋形剂包括(但不限于)Remington的The Science and Practice of Pharmacy， (Gennaro，AR，编辑，第19版，1995，Mack Pub.Co.)中所述的药物，所述文献以引用的方 式并入本文中。短语“医药学上可接受的”指的是生理学上可耐受并且当投与诸如哺乳 动物(例如人类)的动物时通常不会产生过敏或类似不良反应(诸如胃不适、眩晕和类 似反应)的添加剂或组合物。
组合物
在一实施例中，本发明的组合物是立即释放调配物。在另一实施例中，本发明的组 合物是持续释放调配物。本文中描述说明性调配物。然而，本发明并不限制于此。
鉴于本文提供的信息，所属领域的技术人员将显而易见本发明的其它合适组合物。 举例来说，除提供诸如片剂、胶囊和囊片等适合于口服投与的给药单位外，本发明还提 供适合于非经肠投与、透皮或粘膜投与的给药单位。
口服固体医药组合物可包括(但不限于)淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、 润滑剂、粘合剂和崩解剂。在一实施例中，医药组合物和剂型也可包括其它活性组分。
在一实施例中，制备呈片剂或胶囊包片剂(tablet-in-capsule)的形式的活性组分。 举例来说，将本发明的化合物与合适的赋形剂混合以形成颗粒。在一实施例中，使用滚 轮压实机形成颗粒。在另一实施例中，使用高剪切造粒机形成颗粒。然而，所属领域的 技术人员已知的其它方法(包括例如低剪切造粒机、掺混机等)也可用于制备合适的颗 粒。接着使用常规方法压缩颗粒以形成片剂。
所述片剂可具备附加层，视情况含有具有活性组分的附加层，或如肠溶衣、封闭衣、 层间分隔或其类似物可能需要的其它层。在一实施例中，片剂核心含有一种活性组分且 在包衣中提供第二种活性组分。
视情况，将最后封闭衣涂于片剂上。适当地，所述最后封闭衣是由羟丙基甲基纤维 素(hydroxypropylmethylcellulose，HPMC)和水组成，干燥后占总包衣片剂的小于约 1wt％。视情况，使用滑石粉作为将多层片剂填充到合适的包装单位中之前的最后步骤。
或者或另外，可将片剂装入胶囊中。
另一方面，本发明提供含有活性组分的胶囊。所述胶囊是使用所属领域的技术人员 已知的技术制成。
在一实施例中，本发明提供含有一或多种本发明化合物和一或多种医药学上可接受 的赋形剂的核心的调配物，所述赋形剂例如为稀释剂、粘合剂、填充剂、助流剂、防粘 剂、pH值调节剂和/或佐剂。所述核心含有约3％w/w到约70％w/w的活性化合物。在 其它实施例中，以无包衣剂型的100％重量计，所述化合物可介于约5％w/w到约60％ w/w、约10％w/w到约50％w/w、约20％w/w到约40％w/w、或约25％w/w到约35％w/w、 约30％w/w到约45％w/w、或约32％到约44％w/w的范围内。核心可处于持续释放调 配物中，或者可选择下文更详细描述的其它合适核心。在一实施例中，在核心上提供延 迟释放包衣和/或肠溶衣。
适当地，存在于核心中的稀释剂、粘合剂、填充剂、助流剂、防粘剂和佐剂的总量 为占核心的约30％w/w到约97％w/w或约25wt％到约80wt％的量。举例来说，当存在 时，粘合剂、稀释剂和/或填充剂可各自以占无包衣剂型的约15％w/w到约80％w/w、 或约20％w/w到约70％w/w、或约25％w/w到约45％w/w、或约30％w/w到约42w/w 的量存在。调配物中pH值调节剂的总量可在占核心的约0.1％w/w到约10％w/w、或约 1％w/w到约8％w/w、或约3％w/w到约7％w/w的范围内。然而，这些百分数可按所 属领域的技术人员的需要或希望来调节。
粘合剂可选自已知粘合剂，尤其包括(例如)纤维素和聚乙烯吡咯酮。在一实施例 中，粘合剂是选自微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯酮和其混合物。
合适的pH值调节剂尤其包括(例如)碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸锂。其它 合适的组分对于所属领域的技术人员将显而易见。
在一实施例中，本发明的化合物处于含有速率控制组分的持续释放调配物中。通常， 所述速率控制组分是选自亲水性聚合物和惰性增塑聚合物的速率控制聚合物。合适的速 率控制亲水性聚合物包括(但不限于)聚乙烯醇(polyvinyl alcohol，PVA)、羟丙甲纤 维素(hypomellose)和其混合物。合适的不溶性或惰性“塑料”聚合物的实例包括(但 不限于)一或多种聚甲基丙烯酸酯(即，Eudragit聚合物)。其它合适的速率控制聚合 物材料包括(例如)羟基烷基纤维素、聚(乙烯)氧化物、烷基纤维素、羧甲基纤维素、 亲水性纤维素衍生物和聚乙二醇。
在一实施例中，本发明的调配物含有以无包衣剂量单位的重量计，约5％w/w到约 75％w/w、约10％w/w到约70％w/w MCC、约20％w/w到约60％w/w、约25wt％到约 30wt％或约30％w/w到约50％w/w的微晶纤维素(MCC)。
在一实施例中，核心未进行包衣。可使用所属领域的技术人员已知的技术将这些核 心置于合适的胶囊壳中或压缩成片剂。适当地，所得胶囊壳或压缩片剂含有10mg到400 mg的活性化合物。
在其它实施例中，调配物可在核心上含有一或多个包衣。在其它实施例中，调配物 由颗粒核心和非功能性封闭衣和功能性第二包衣组成。
在一实施例中，初始封闭衣可直接涂于核心。尽管这种封闭衣的组分可通过所属领 域的技术人员改变，但封闭衣可选自合适的聚合物，诸如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、 乙基纤维素、聚乙烯醇和其组合，视情况含有增塑剂和其它所需组分。尤其合适的封闭 衣含有HPMC。举例来说，合适的封闭衣可以浓度为约3％w/w到25％w/w且优选5％ w/w到约7.5％w/w的HPMC溶液来涂覆。所述初始封闭衣可在流化床包衣机上涂覆， 例如通过喷雾。在一实施例中，Aeromatic StreaTM流化床设备可配备有沃斯特管柱 (Wurster column)和底部喷嘴系统。将约200克干燥颗粒核心装入所述单位中。以约50 ℃到60℃的入口温度、5到10克/分钟的包衣溶液喷雾速率、1到2巴的雾化压力来涂 覆OpadryClear封闭衣。在合适的条件下干燥后，初始封闭衣在占无包衣核心的约1％ w/w到约3％w/w或约2％w/w的范围内。在另一实施例中，利用尤其含有HPMC惰性 组分的市售封闭衣。一种这样的市售封闭衣是OpadryClear(Colorcon，Inc.)。
在一实施例中，口服剂量单位含有另一释放或“延迟”包衣。这一释放包衣可涂于 初始封闭衣上或直接涂于核心上。在一实施例中，释放包衣含有基于乙基纤维素的产品 和羟丙甲纤维素。一种合适的基于乙基纤维素的产品的实例是乙基纤维素水分散液(25％ 固体)。一种这样的产物是以Surelease产品(Colorcon，Inc.)市售。在一实施例中，将 约3％w/w到约25％w/w且优选约3％到约7％或约5％w/w的乙基纤维素(25％固体) 水分散液的溶液涂于核心上。视情况，将例如约5到15重量％且优选约10重量％的量 的羟丙甲纤维素与乙基纤维素分散液混合以形成包衣溶液。因此，所述乙基纤维素可占 包衣溶液的约85重量％到约95重量％，或在一实施例中占约90重量％。在合适的条件 下干燥后，总释放包衣在占无包衣或初始包衣核心的约2％到约5％或约3％到约4％w/w 的范围内。
肠溶衣(速率控制薄膜)可涂于多微粒(multiparticulate)上并且可包括(但不限 于)聚甲基丙烯酸酯、羟丙甲纤维素和乙基纤维素或其组合。改进的释放多微粒调配物 可含有以无包衣剂型的重量计，约3％w/w到约70％w/w的活性化合物或其组合和约5％ w/w到约75％w/w微晶纤维素。
在一实施例中，肠溶衣含有是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物的产品，诸如市 售EudragitL 30 K55(Rhm GmbH & Co.KG)。适当地，涂覆所述肠溶衣以致其以占 无包衣或初始包衣多微粒的约15到45％w/w、或约20％w/w到约30％w/w、或约25％ w/w到30％w/w的量来包覆多微粒。在一实施例中，肠溶衣是由EudragitL30D-55共 聚物(Rhm GmbH&Co.KG)、滑石粉、柠檬酸三乙酯和水组成。更确切地说，肠溶衣 可含有约30％w/w的Eudragit L 30 D55包衣的30wt％分散液；约15％w/w滑石粉、约 3％柠檬酸三乙酯；pH值调节剂，诸如氢氧化钠和水。
在另一实施例中，肠溶衣含有基于乙基纤维素的产品，诸如市售Surelease乙基纤 维素水性分散液(25％固体)产品(Colorcon，Inc.)。在一实施例中，将约3％w/w到约 25％w/w且优选约3％到约7％或约5％w/w的Surelease分散液的溶液涂于多微粒上。 在合适的条件下干燥后，肠溶衣在占未包衣或初始包衣核心的约2％到约5％或约3％到 约4％w/w的范围内。
肠溶衣可直接涂于无包衣核心上，即无包衣核心，或者可涂于初始封闭衣上。如上 文所述肠溶衣通常于流化床包衣机上进行涂覆。在一实施例中，以类似方式将Surelease 乙基纤维素水性分散液(25％固体)作为封闭衣涂覆。涂覆乙基纤维素包衣后，再将核 心干燥5到10分钟。
在一实施例中，将最后封闭衣涂于肠溶衣上并且视情况利用滑石粉作为将调配物填 充到合适的包装单位中之前的最后步骤。适当地，所述最后封闭衣是由HPMC和水组成， 干燥后占总包衣口服剂量单位的小于约1wt％。
III.试剂盒
在另一实施例中，本发明提供含有本发明的化合物和组合物的产品。
在一实施例中，将组合物包装以供患者或其护理者使用。举例来说，可将组合物包 装于箔或其它合适的包装中，并且适合于混合到食品(例如苹果酱或其类似物)或饮料 中以供患者消费。
在另一实施例中，将组合物悬浮于生理学上相容的悬浮液中。对于口服液体医药组 合物来说，医药载剂和赋形剂可包括(但不限于)水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、 着色剂和其类似物。
在又一实施例中，将组合物填充于胶囊、囊片或其类似物中以供口服传递。
在另一实施例中，本发明提供本发明的组合物在制备药物中的用途，所述药物包括 (但不限于)适用于治疗抑郁症、经历用文拉法辛治疗的受检者的文拉法辛肠胃副作用 和肠易激综合征的药物。
在另一实施例中，本发明提供本发明的多微粒调配物在制备用于传递到小儿或老年 患者的药物中的用途。
在其它实施例中，本发明提供本发明的多微粒调配物在制备给药单位中的用途，所 述给药单位包括(但不限于)用于口服、透皮或粘膜投与的给药单位。
本发明还涵盖包含具有呈单位剂型的本发明调配物的容器(诸如箔包装或其它合适 容器的)的药包和试剂盒。
以下实例说明本发明。
实例1：1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇的制备
用K2CO3(35.6g，258.0mmol)接着用苄基溴(28mL，238mmol)处理于二甲基 甲酰胺(DMF)(400mL)中的4-(二甲基氨基甲酰基甲基)苯酚(35.6g，198.5mmol)。 将混合物于室温下搅拌4天，接着于60℃下加热1h。将混合物浓缩以除去DMF，用 EtOAc稀释且用水洗涤3次。添加无水MgSO4，过滤混合物且浓缩到低体积。添加己烷 以使产物沉淀。通过过滤收集固体且干燥以产生49g、92％产率的固体。
将2N二异丙基酰胺锂(LDA)(48.25mL，96.5mmol)的溶液冷却到-78℃并用25 mL四氢呋喃(THF)稀释。向其中逐滴添加2-(4-苄氧基-苯基)-N，N-二甲基-乙酰胺(20 g，74.3mmol)于250mL THF中的溶液。使混合物升温至0℃，接着冷却回到-78℃。 添加1，4-环己二酮乙二醇单缩酮(14.1g)于350mL THF中的溶液。使溶液升温至-20 ℃。
高通量液相色谱(Highthroughput liquid chromatography，HPLC)分析法仍显示起 始物质。再添加1g缩酮并且使溶液升温至0℃历时2小时。用25g NH4Cl于200mL 水中的混合物中止反应。添加EtOAc且分离各层。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓 缩。柱色谱法(50％EtOAc/己烷)产生30.3g、96％产率的固体。
用40mL 3N HCl处理缩酮(28g，65.8mmol)于100mL THF/50mL MeOH中的 溶液，接着于室温下搅拌3天。用饱和K2CO3中止反应，用EtOAc萃取并且浓缩成油 状物。使产物从热EtOAc/己烷中结晶以提供12.9g、51％产率。
于-78℃下将酮(11.8g，31.0mmol)于100mL THF中的溶液添加到LAH颗粒(4.7 g，123.9mmol)于100mLTHF中的悬浮液中。使混合物升温至室温且搅拌隔夜。因为 起始物质/中间体仍然存在，所以再添加0.75g氢化锂铝(LAH)颗粒并搅拌3h。用 MeOH接着用50mL 10％NaOH中止反应并搅拌3h。将固体通过硅藻土滤出，用THF 洗涤，并浓缩。使固体从EtOAc/己烷中重结晶以产生8.15g、71％产率。
于100psi下将苄基醚(8.1g，22.0mmol)与2.0g 10％Pd/C(50％湿度)于100mL 乙醇中的混合物氢化隔夜。将混合物通过硅藻土过滤，用乙醇洗涤，且浓缩。使固体产 物从EtOAc/己烷中结晶以产生5.1g、82％产率的标题化合物。
实例2：1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇的物理-化学特性
当根据实例1的方法制备时，标题化合物(游离碱)的特征如下所示：
纯度97.51％顺式异构体、1.91％反式异构体、0.22％中间体
结构式
分子式 C16H25NO3
分子量 279.379
外观 白色到灰白色结晶粉末
熔点(DSC起始) 约193.3790℃
X射线(粉末衍射) 一种多晶型物
吸湿性 不吸湿(在26.30C/90％RH下重量增加小于2％，在％RH
降低后无重量增加)
溶液稳定性 室温下在所有水溶液(pH 1.4-10.0)中化合物至少24小时
稳定。
pH值-溶解度 最后pH 1.4 24.2mg/ml
最后pH 3.99 24.1mg/ml
最后pH 5.79 26.7mg/ml
最后pH 8.4 22.7mg/ml
实例3：1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇的盐形式
A.琥珀酸盐
将0.5008g 1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇溶解于3ml丙酮中。 将溶液加热到60℃。将0.206g琥珀酸(Sigma-Aldrich)溶解于具有2滴水的7ml丙酮 中并且在水浴中加热到70℃。70℃下伴随搅拌，将琥珀酸溶液逐滴添加到1-[-2-二甲基 氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇溶液中。65℃下在添加数滴水下继续加热以产生单 相溶液。于60℃下继续混合10分钟，接着冷却到室温隔夜。将在烧瓶底部形成的沉淀 物溶解于乙醇中，接着用旋转蒸发器在减压下将乙醇溶液蒸发以产生0.4898g白色粉末。
1HNMR证实1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇琥珀酸盐的结构， 1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇与琥珀酸盐的比率为1∶1。
琥珀酸盐在1.3、4.5和6.5L的pH值具有大于12mg/ml的水溶解度，并且是具吸 湿性的白色粉末。
B.盐酸盐
将0.5008g 1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇溶解于具有10滴水的 10mL丙酮中，并且在水浴中加热到70℃以产生澄清溶液。将2g 1N盐酸加热到70℃ 并且逐滴添加到1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇溶液中。于70℃下将 所得溶液保持搅拌30分钟。用旋转蒸发器在减压下蒸发所有溶剂以产生黄色-粉红色固 体。将后者溶解于乙醇中并用旋转蒸发器在减压下蒸发乙醇溶液以产生0.4894g灰白色 固体。H-NMR证实1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇盐酸盐的结构， 1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇与盐酸盐的比率为1∶1。
实例4：4-[2-二甲基氨基-1-(顺-1-羟基-4-甲氧基-环己基)-乙基]-苯酚的制备
以类似于实例1的路径制备化合物，其中一些微小变化包括使用4-甲氧基-环己酮 获得环己醇上的4-甲氧基。4-甲氧基-环己酮的合成概述描述如下。其余合成步骤如实例 1中所述完成。
实例5：4-[2-二甲基氨基-1-(顺-1-羟基-4-甲氧基-环己基)-乙基]-苯酚的物理-化学特 性
当根据实例4的方法制备时，标题化合物(游离碱)的特征如下所示：
纯度 99％
结构式
分子式 C17H27NO3
分子量 293.40
外观 白色结晶粉末
熔点(DSC起始) 179.21℃
X射线(粉末衍射) 结晶-一种多晶型物
吸湿性 不吸湿(在60％RH下重量增加0.44％，在90％RH下重量
增加1.2％，当恢复到10％RH或0％RH时无重量增加。)
溶液稳定性 室温下在所有水溶液(pH 1.6-10.5)中化合物至少72小时稳
定
pH值-溶解度 最后pH 1.60 ＞10.71mg/ml
最后pH 7.62 ＞10.00mg/ml
最后pH 8.21 ＞10.00mg/ml
最后pH 9.00 7.65mg/ml
最后pH 10.5 7.65mg/ml
辛醇/水分配系数 pH 6下Coct/Caq＝6.857
实例6：1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇的游离碱和盐形式的渗 透性评估-HTS-24CACO-2模型
将CACO-2细胞中的药物转运速率确定为根据下式的表观渗透系数(Apparent Permeability Coefficient)：
ΔQ＝数量变化
ΔT ＝时间变化(分钟)
Co ＝供给室的初始浓度(mM.cm-3)
A ＝膜的表面积(cm2)
60 ＝换算系数，得到cm.s-1
Rv ＝接收室的容积。
根据下式由电阻测量值计算跨上皮电阻(Transepithelial electrical resistance，TER)： TER＝(R[细胞+过滤器+介质])-(R[过滤器+介质])×细胞面积。
对表观渗透率说明如下。认为等于或大于在相同分析操作期间对于美托洛尔 (metoprolol)或普萘洛尔(propranolol)所观察到的值的表观渗透率值产生≥90％的预测 分数吸收估计值(predicted fraction absorbed estimate)(高渗透率等级)。认为小于美托 洛尔或普萘洛尔的表观渗透率值≤90％fa(中间渗透率等级)。认为＜10ams-1表观渗透 率值≤50％fa(低渗透率等级)。＜120ohms cm2的TER值指示在分析期内低单层完整性 (monolayer integrity)。
≥1的化合物/美托洛尔或普萘洛尔比率指示高渗透率化合物。＜1的化合物/美托洛 尔或普萘洛尔比率指示中到低渗透率化合物。
化合物/普萘洛尔比率：
游离碱＝2.9
HCl盐＝2.9
琥珀酸盐＝2.9
因此，此化合物的游离碱和两种测试盐具有高渗透性。
渗透率结论：
在所述caco-2分析法测试条件下1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇 的碱和盐形式(HCl和琥珀酸盐)之间的渗透率没有差异。在胃肠道中的预测渗透率高 于对于普萘洛尔参照化合物所观察到的渗透率，表明预测1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚) 乙基]-顺-1，4-环己二醇为高渗透率等级化合物。在各种情况下，B到A化合物方向的转 运较低且B∶A比率计算为0.4∶1，表明无排出活性(efflux activity)。化合物回收百分比 在任一流量方向分析(flux direction assay)中可以略高。过滤器对照化合物流量较高， 化合物回收良好。这表明在此分析系统中不存在降解或代谢的证据。
实例7：1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇的药理学
下表是对1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇(测试化合物)进行的 受体结合分析研究的概述。如以下公开案中所述，如Novascreen所修改来准备这些分析。 受体结合分析是肾上腺素能α-2A(人类)结合分析[D.B.Bylund等人，J Pharmacol & Exp Ther，245(2)：600-607(1988)，有修改；JA Totaro等人，Life Sciences，44：459-467(1989)]； 多巴胺转运体结合分析[Madras等人，Mol.Pharmacol，36：518-524，有修改，JJ Javitch等 人，Mol Pharmacol，26：35-44(1984)]；组织胺H1结合分析[Chang，等人，JNeurochem， 32：1658-1663(1979)，有修改，JI Martinez-Mir，等人，Brain Res，526：322-327(1990)；EEJ Haaksma，等人，Pharmacol Ther，47：73-104(1990)]；咪唑啉结合分析[CM Brown等人， Brit.J Pharmacol，99(4)：803-809(1990)，有修改]、蕈毒碱M5(人类重组)结合分析[NJ Buckley等人，Mol Pharmacol，35：469-476(1989)，有修改]；去甲肾上腺素转运体(人类 重组)结合分析[R.Raisman，等人，Eur J Pharmacol，78：345-351(1982)，有修改，S.Z. Raisman，等人，Eur J Pharmacol，72：423(1981)]；血清素转运体(人类)结合分析[RJ D′Amato，等人，J Pharmacol & Exp Ther，242：364-371(1987)，有修改；NL Brown等人， Eur J Pharmacol，123：161-165(1986)]。细胞/功能分析是去甲肾上腺素转运 (norepinephrine transport，NET-T)(人类)分析[A.Galli，等人，J Exp Biol， 198：2197-2212(1995)]；和血清素转运(人类)分析[D′Amato等人，如上所述，和NL Brown 等人，Eur J Pharmacol，123：161-165(1986)]。结果以受体抑制％显示。
受体结合分析 受体结合抑制％ 10 1M的测试化合物 腺苷A1 -8.51 腺苷A2A(hr) 7.68 肾上腺素能，α1A -1.96 肾上腺素能，α1B 11.27 肾上腺素能，α2A(h) 10.45 肾上腺素能，α2B 8.60 肾上腺素能，α2C(hr) 3.06 肾上腺素能，β1(hr) 7.65 肾上腺素能，β2(hr) -2.46 苯二氮卓，周围(peripheral)(h) 1.65 大麻素(cannabinoid)，CB1(hr) 8.11 大麻素，CB2(hr) 15.66 多巴胺转运体 8.49 多巴胺，D1(hr) -5.73 多巴胺，D2s(hr) 6.17 多巴胺，D3(hr) 3.36 多巴胺，D4.4(hr) 3.39 GABAA，激动剂位点(agonist site) -16.06 GABAA，苯并，中心 0.20 谷氨酸盐，AMPA位点 2.50 谷氨酸盐，红藻氨酸(Kainate)位点 -0.51 谷氨酸盐，NMDA激动剂位点 -2.99 谷氨酸盐，NMDA甘氨酸 2.24 甘氨酸，对士的宁敏感(Strychnine-sensitive) -2.38 组织胺，H1 -7.84 组织胺，H3 14.00 咪唑啉，I1 17.43 咪唑啉，I2中心 3.24 褪黑素(Melatonin) 11.20 蕈毒碱，M1(hr) -5.96
蕈毒碱，M2(hr) 11.98 蕈毒碱，M3(hr) 0.11 蕈毒碱，M4(hr) -3.52 蕈毒碱，M5(hr) 5.40 烟碱(对a-银环蛇毒素不敏感(a-bungarotoxin insens)) -1.07 去甲肾上腺素转运体 49.72 阿片，δ2(hr) 12.23 阿片，κ(hr) -4.17 阿片，μ(hr) -0.35 氧化酶，MAO-A，中心 -0.11 氧化酶，MAO-A，中心 2.43 血清素转运体 94.45 血清素，5HT1，非选择性 5.09 血清素，5HT1A(hr) 1.80 血清素，5HT1D(h) 7.26 血清素，5HT2A(h) 3.70 血清素，5HT2C 10.05 血清素，5HT3(hr) 9.72 血清素，5HT4 3.98 血清素，5HT5A(hr) 19.95 血清素，5HT6(hr) 17.05 σ1 2.96 σ2 1.00
-20％到20％
基线—对受体无活性
21％到49％-对受体有边缘活性(Marginal activity)
＞50％-化合物对受体有活性
由此数据显然可见，1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇具有极好的 血清素再摄取抑制活性和可接受的去甲肾上腺素再摄取抑制活性。还显然可见，1-[-2- 二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇具有高选择性，因为它不与通常与诸如口干 和嗜睡(蕈毒碱/胆碱能受体)、镇静或食欲刺激(组织胺H1)和心血管效应(α-肾上腺 素能受体)等特定副作用相关的其它受体显著结合。
这些结论是基于上文概述的Novascreen说明。
实例8：1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇的药物动力学和代谢作 用
进行这些研究以确定此化合物在人类体内的潜在代谢作用。这些结果表明在人类体 内的代谢作用不会非常重要。这是此化合物的一个优点，因为它具有良好的全身暴露， 所以剩余在体内的几乎所有药物都是实际化合物而非代谢物。
A.活体外(In-vitro)代谢作用
1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇的活体外代谢作用在 Sprague-Dawley大鼠、雄性狗、雄性猴和混合男性和女性人类的肝微粒体中进行以表征 代谢稳定性和鉴别代谢物。1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇在肝微粒 体中稳定(t1/2＞60分钟)，表明I和II阶段代谢作用在所有物种中最小。
根据LC/MS分析，在所有物种中检测到看似在实验条件下非常稳定、仅存在一种 次要代谢物(N-脱甲基作用)的1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇。所 提出的1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇的活体外代谢路径如下所示。
1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇 N-脱甲基作用
MW＝279，RRT＝1.00 MW＝265，RRT＝0.98
B.狗体内的药物动力学
在给予雄性狗单次2.5mg/kg静脉注射(IV bolus)和7.5mg/kg口服剂量后，测定 1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇的临床前药物动力学。给予雄性狗IV 剂量(0.1mL/kg注射用水)后，血浆清除率较低(～7mL/min/kg，与～38mL/min/kg的 肝血流量形成对比)并且与活体外肝固有清除率一致。表观分布容积(apparent volume of distribution，Vss)适中(1.9L/kg)并且表观最终半衰期(apparent terminal half-life，t1/2) 较长(5.6小时)。给予7.5mg/kg(1mL/kg的水)的单次口服剂量后，最终口服半衰期 具有长持续时间(6hr)，然而其类似于IV消除半衰期，这表明口服投与后速率控制步 骤是药物的消除。口服生物利用率较高(60％)。
实例9：在微透析模型中1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇的活体 内(in-vivo)功效
在雄性Sprague-Dawley大鼠体内进行的微透析研究中评估1-[-2-二甲基氨基-1-(4- 苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇[MT Taber等人，Differential effects of coadministration of fluoxetine and WAY-10063 5 on serotonergic neurotransmission in vivo：sensitivity to sequence of injections，Synapse，2000 Oct；38(1)：17-26]。这项技术可获取化合物在自由移 动啮齿类动物的大脑中的神经化学作用。在大鼠背外侧额叶皮层(dorsal lateral frontal cortex)(被认为是与抑郁症的病因和/或治疗有关的大脑区域)中研究1-[-2-二甲基氨基 -1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇的作用。为了解是否可观察到对血清素的任何作用，测 试化合物(30mg/kg，皮下注射(sc))与选择性5-HT1A拮抗剂N-[2-[4-(2-甲氧基苯基)-1- 哌嗪基]乙基]-N-(2-吡啶基)环己甲酰胺(WAY-100635)的组合。进行此测试的基本原理 在于阻断调节5-HT释放的胞体树突5-HT1A自主受体(somatodendritic 5-HT1A autoreceptor)。由此不用再实施单独用化合物使5-HT1A受体脱敏的长期(14天)神经 化学研究。本研究的条件如下：
动物： 雄性Sprague-Dawley大鼠(280-350g)
大脑区域： 背外侧(DL)额叶皮层(A/P+3.2mm，M/L±3.5mm，D/V-1.5mm)
投与： 术后恢复24hr
探针插入后平衡3hr
1hr 40min基线
在1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇(30mg/kg，
po)之前20min给予5-HT1A拮抗剂N-[2-[4-(2-甲氧基苯基)-1-
哌嗪基]乙基]-N-(2-吡啶基)环己甲酰胺[WAY-100635](0.3mg/kg，
s.c.)
样品收集： 注射后收集样品3hr 2min
分析： 通过HPLC-ECD测定5-HT含量
当1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇与5-HT1A拮抗剂组合时，观 察到皮层5-HT的稳固升高。这些活体内神经化学作用类似于组合具有5-HT1A拮抗作 用的其它SNRI和SSRI(如文拉法辛和氟西汀(fluoxetine))时所观察到的作用。这些 活体内结果确证了此化合物的活体外药理学概况。
实例10：在疼痛的动物模型中1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇的 临床前功效
已证实，当前的SNRI对于各种疼痛病症具有一些作用。在包括内脏痛模型(Visceral Pain model)和神经痛模型(Neuropathic Pain model)的两个活体内疼痛动物模型中评估 l-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇。发现化合物在小鼠PPQ诱导扭体模 型中在最高测试剂量(100mg/kg)下引起内脏痛的统计学显著逆转，并且在大鼠神经痛 的脊神经结扎模型中(MED，10mg/kg)下引起机械性痛觉过敏的统计学显著逆转。在 大鼠热板或甩尾分析中(高达30mg/kg po)未发现1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]- 顺-1，4-环己二醇影响急性疼痛，并且在大鼠神经痛的脊神经结扎模型中(高达100mg/kg) 在测试剂量下未发现逆转触诱发痛(tactile allodynia)。
A.化合物投与：
将1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇溶解于无菌生理食盐水中，并 且以10mg/kg、30mg/kg和100mg/kg的剂量经口(p.o.)投与。自Toronto Research Chemicals(Ontario，Canada)购得加巴喷丁(Gabapentin)并且将其悬浮于在0.5％甲基 纤维素中的2％Tween 80中并经腹膜内(i.p.)投与。
B.受检者：
对于内脏痛研究，将雄性CD-1小鼠(20-25g，Charles River；Kingston/Stoneridge， NY)以5只/笼为一组圈养在垫草上，而对于神经痛研究，将雄性Sprague-Dawley大鼠 (125-150g，Harlan；Indianapolis，IN)以3只/笼圈养在垫草上。对于所有研究，将动物 保持在控制气候的房间中，12小时明/暗循环(0630时开灯)，同时食物和水随意取用。
C.内脏痛模型：PPQ诱导缩窄(扭体)的评估：
在腹膜内注射2mg/kg PPQ(溶解于4％乙醇蒸馏水溶液中，Sigma-Aldrich，St.Louis， MO)后评估1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇减弱急性内脏(腹部) 疼痛的能力[Siegmund，E.，等人.，Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine.，95(1957)279-731]。投与PPQ之前将化合物预处理60分钟(n＝7-10只/组)。 在测试期间，投与PPQ后，将小鼠单个放置于Plexiglas笼中，并且记录腹部缩窄总次 数历时一分钟时间，在PPQ注射后5和10分钟时开始。
采用单向ANOVA，使用定制的SAS-excel应用软件(SAS Institute，Cary，NC)测定 统计学显著性。通过随后最小显著差异分析进一步分析显著主效应。与媒剂处理的小鼠 相比，显著差异的标准是p＜0.05。
对于10和30mg/kg的1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇得到阳性 结果(扭体减少)，在统计上不显著。在100mg/kg剂量下获得显著的扭体减少。
D.神经痛模型：
l.L5脊神经结扎(SNL)：
在4％异氟烷/O2麻醉下实施手术程序，通过鼻锥传递并且在手术的持续时间内保持 2.5％。在诱导麻醉后，以无菌方式修剪和准备切开部位。如先前所述实施脊神经结扎 (SNL)手术[Kim，S.H.和Chung，J.M.，An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat，Pain，50(1992)355-63]，不同之处在 于通过紧密结扎左L5脊神经来产生神经损伤。简单地说，作中线切开，并且除去L5横 突，并用6-0丝缝线材料紧紧地结扎神经，并且用4-0薇乔(vicryl)缝线将创口分层闭 合并用创缘夹闭合皮肤。
对于神经痛模型，采用重复测量ANOVA，使用定制SAS-excel应用软件(SAS Institute，Gary，NC)测定统计学显著性。通过随后最小显著差异分析进一步分析显著主 效应。与媒剂处理的大鼠相比，显著差异的标准是p＜0.05。与SNL/媒剂比较，对于10 和30mg/kg的1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇观察到阳性倾向。
在神经痛的临床前脊神经结扎模型中1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己 二醇的阳性结果指示此化合物作为疼痛病症(包括(但不限于)内脏痛和神经痛)的疗 法的可能性。
2.行为测试：
将机械性痛觉过敏阈值的评估测量为对于有害机械刺激的后爪退缩阈值并且使用 爪压技术测定[Randall，L.O.和Selitto，J.J.，A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue，Arch.Int.Pharmacodyn.3(1957)409-419]。Analgesymeter(7200，Ugo Basile，Italy)利用施加于后爪背上的圆形探针，截止值(cutoff)设为250g并将终点视 为爪退缩。在手术之前评估阈值并且在SNL手术后三周进行再评估。测试当天，投与大 鼠媒剂或测试化合物，投与后1、3、5和24hr评估机械阈值(n＝10只/组)。
本发明并不通过本文中所述的特定实施例限制范围。这些实施例的各种修改对于所 属领域的技术人员将因描述而显而易见。所述修改属于所附权利要求书的范围内。
申请案通篇引用专利、专利申请案、公开案、程序和其类似物。这些文献以引用的 方式并入本文中。
R2＝Cl、F、Br、CH3、CF3、SCH3、NHCH3、NO2、CN、OH、OC1-C6烷基、经取 代的OC1-C6烷基
或其前药或医药学上可接受的盐。有利地，本发明的这些化合物和调配物减少与许 多先前所述的SNRI相关的不良副作用，包括便秘、高血压和组织胺相关副作用。
本发明的化合物可能含有一或多个不对称碳原子且一些化合物可能含有一或多个 不对称(手性)中心且由此可能产生光学异构体和非对映异构体。虽然未展示式(I)的 立体化学，但在一实施例中，碳1作为手性中心存在。然而，此分子可以R和S异构体 以及外消旋混合物的形式存在。也存在两种非对映异构体。环己烷环上的两个基团可能 呈顺式或反式构型，但优选呈顺式构型。举例来说，在一实施例中，本发明的化合物呈 大于50％顺式非对映异构体的构型。在另一实施例中，本发明的化合物呈大于95％顺式 非对映异构体的构型。因此，本发明包括所述光学异构体和非对映异构体；以及外消旋 和拆分、对映异构性纯立体异构体；以及R和S立体异构体的其它混合物，和其医药学 上可接受的盐、水合物和前药。
除非另有规定，否则术语“烷基”作为基团或基团的部分(例如烷氧基)在本文中 用于指直链和支链饱和脂族烃基团两者，通常长度为1、2、3、4、5、6、7或8个碳原 子。术语“低碳烷基”用于指长度为1、2、3或4个碳的烷基链。术语“经取代的烷基” 指的是仅描述具有一到三个选自包括以下各基团的群组的取代基的烷基或低碳烷基：卤 素、CN、OH、NO2、氨基、芳基、杂环基、经取代的芳基、经取代的杂环基、烷氧基、 芳氧基、经取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、芳基硫基。这些取代基可 连接于烷基的任何碳，条件是所述连接构成稳定化学部分。
术语“卤素”指的是Cl、Br、F或I。
术语“芳基”作为基团或基团的部分(例如芳氧基)在本文中用于指碳环芳族系统， 例如具有6-20个碳原子，其可为单环，或稠合或连接在一起的多个环，因而稠合或连接 的环的至少一个部分形成结合的芳族系统。芳基基团包括(但不限于)苯基、萘基、联 苯基、蒽基、四氢萘基和菲基。
术语“经取代的芳基”指的是仅定义具有一、二、三或四个选自包括以下各基团的 群组的取代基的芳基：卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、环烷基、烯基、炔基、烷 氧基、芳氧基、经取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基和芳基硫基。
烯基和炔基可具有例如2-7个碳原子。环烷基可具有3-8个碳原子。
术语“杂环基”在本文中用于描述稳定的4、5、6或7元单环或稳定的多环杂环， 其为饱和、部分不饱和或不饱和的，且其由碳原子和一到四个选自包括N、O和S原子 的群组的杂原子组成。至少一个碳原子可为C＝O。N和S原子可经氧化。杂环也包括任 何多环，其中上文所定义的杂环的任一者与芳基环稠合。多环可为如上文所述的4到7 元环的2或3个单环。杂环可连接于任何杂原子或碳原子，条件是所得结构化学稳定。 所述杂环基团包括(例如)四氢呋喃、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌啶基、氮杂卓基、吡 咯烷基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、吗啉基、吲 哚基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、噻吗啉基(thiamorpholinyl)、 噻吗啉基亚砜(thiamorpholinyl sulfoxide)和异喹啉基。
术语“经取代的杂环基”在本文中用于描述仅定义具有一到四个选自包括以下各基 团的群组的取代基的杂环基：卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、经取代的烷基、环 烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、经取代的烷氧基、烷基羰基、烷 基羧基、烷基氨基或芳基硫基。
术语“烷氧基”在本文中用于指OR基团，其中R为烷基或经取代的烷基。术语“芳 氧基”在本文中用于指OR基团，其中R为芳基或经取代的芳基。术语“烷基羰基”在 本文中用于指RCO基团，其中R为烷基或经取代的烷基。术语“烷基羧基”在本文中 用于指COOR基团，其中R为烷基或经取代的烷基。术语“氨基烷基”指的是仲胺和 叔胺两者，其中烷基或经取代的烷基含有一到八个碳原子，可相同或不同且连接点位于 氮原子上。
本发明的化合物可以衍生自医药学上或生理学上可接受的酸或碱的盐的形式使用。 这些盐包括(但不限于)与诸如以下各酸的有机酸和无机酸形成的盐：乙酸、乳酸、柠 檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、盐酸、氢溴酸、 磷酸、硝酸、硫酸、甲烷磺酸、甲苯磺酸和类似已知可接受的酸和其混合物。其它盐包 括与碱金属或碱土金属形成的盐，诸如钠(例如氢氧化钠)、钾(例如氢氧化钾)、钙或 镁。
这些盐以及本发明的其它化合物可呈酯、氨基甲酸酯和其它常规“前药”形式的形 式，当以所述形式投与时，其在活体内转化为活性部分。在一当前较佳实施例中，所述 前药为酯。参见例如，B.Testa and J.Caldwell，“Prodrugs Revisited：The“Ad Hoc” Approach as a Complement to Ligand Design”，Medicinal Research Reviews，16(3)：233-241， ed.，John Wiley & Sons(1996)。
在一实施例中，本发明提供1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)-乙基]-顺-1，4-环己二醇，或 其医药学上可接受的盐，或前药。此化合物分子式为C16H25NO3，分子量约279.38。此 化合物的游离碱具有以下结构：
在另一实施例中，本发明提供4-[2-二甲基氨基-1-(1-羟基-4-丙氧基-环己基)-乙基]- 苯酚。此化合物的分子式为C17H27NO3，分子量为293.40。此化合物的游离碱具有以下 结构：
4-[2-二甲基氨基-1-(1-羟基-4-甲氧基-环己基)-乙基]-苯酚
本发明的其它示范性化合物包括4-[2-二甲基氨基-1-(4-乙氧基-1-羟基-环己基)-乙 基]-苯酚、其盐和前药。此化合物的游离碱具有以下结构：
4-[2-二甲基氨基-1-(4-乙氧基-1-羟基-环己基)-乙基]-苯酚
本发明的另一示范性化合物为4-[2-二甲基氨基-1-(1-羟基-4-异丙氧基-环己基)-乙 基]-苯酚、其盐和前药。此化合物的游离碱具有以下结构：
4-[2-二甲基氨基-1-(1-羟基-4-丙氧基-环己基)-乙基]-苯酚
本发明的这些和其它化合物可按照下文说明的流程来制备。
合成
本发明的化合物可由所属技术领域的技术人员使用下文所述的方法，以及有机合成 技术中已知的合成方法或这些方法的变体来制备。[通常参见，Comprehensive Organic Synthesis，“Selectivity，Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry”，I.Fleming编 辑，Pergamon Press，New York(1991)；Comprehensive Organic Chemistry，“The Synthesis and Reactions of Organic Compounds”，J.F.Stoddard编辑，Pergamon Press，New York (1979)]。合适的方法包括(但不限于)下文概述的那些方法。
流程I提供一种用于合成本发明的某些化合物的方法。一种类似方法可用于使用具 有适当基团的不同中间体来合成本发明的其它衍生物。这些中间体是市售的。
R2、X和Y如先前所定义。
替代合成
在一实施例中，本发明提供一种制备结构A：
其中Y为C或一键
或结构B的化合物的方法：
其中X为C、N或O；且Y为C或不存在；当X为C时，R2是选自H、卤素、CF3、 苯基、SCH3、NHCH3、OC1-C6烷基和经取代的OC1-C6烷基；且当X为N时，R2是选 自H、苯基或CF3；
所述方法包括使2-(4-羟基-苯酚)-二甲基乙酰胺与苄基卤反应以得到2-(4-苄氧基-苯 基)-二甲基乙酰胺。2-(4-羟基-苯酚)-二烷基乙酰胺可处于包含二甲基甲酰胺的溶液中。 此外，所述溶液可用碳酸钾处理，随后与苄基卤反应。
为获得结构A的化合物，随后使所得2-(4-苄氧基-苯基)-二甲基乙酰胺与具有以下 结构的化合物在具有合适碱的溶液中反应：
Y为C或一键；
以得到相应叔醇、缩酮化合物。合适碱的实例例如包括二异丙基酰胺锂和异丙基溴 化镁。使含有缩酮的溶液(例如含有四氢呋喃(THF))与酸(例如HCl水溶液)反应 且中止以得到酮。可用碳酸钾中止缩酮水解反应。接着通常对所得产物进行萃取，浓缩， 并且从热EtOAc/己烷中结晶以得到酮。利用选自氢化锂铝(LiAlH4)和硼烷的还原剂将 酮还原以选择性得到顺式二醇和酰胺，由此提供相应二烷基胺。为得到结构A的化合物， 将苄基醚氢化以除去苄基。当然，苄基醚也可以通过所属领域的技术人员可用的其它方 法除去，所述方法例如为其它还原方法，以及用诸如HI、HBr、TMSI等试剂进行酸裂 解。
为制备结构B的化合物，使2-(4-苄氧基-苯基)-二甲基乙酰胺与具有以下结构的化 合物在具有诸如上文所述的合适碱的溶液(例如含有THF)中反应：
其中X为C、N或O；且Y为C或不存在；当X为C时，R2是选自H、卤素、CF3、 SCH3、NHCH3、OH、OC1-C6烷基、苯基和经取代的OC1-C6烷基；且当X为N时，R2 为H、苯基或CF3。在一实施例中，所述化合物是选自由吡喃-4-酮和苯基-哌啶-4-酮组 成的群组。将所得产物还原(例如使用LiAlH4)以提供相应二甲基胺，且将苄基醚氢化 以除去苄基并且得到结构B的化合物。
本发明还提供适用中间体，例如包括具有以下结构的化合物：
其中R2、X和Y如先前所定义；和具有以下结构的化合物：
其中R2、X和Y如先前所定义；和具有以下结构的化合物，
其中Y如先前所定义；和具有以下结构的化合物，
其中Y如先前所定义；和具有以下结构的化合物，
其中Y如先前所定义；和具有以下结构的化合物，
其中Y如先前所定义。
有利地，已发现所述工艺对顺式化合物具有高度选择性，产生高产率和良好结晶度。 不希望受理论束缚，认为氢化锂铝(Lithium Aluminum Hydride，LAH)反应在此特异性 上起重要作用。
在一实施例中，合成本发明化合物的方法提供具有大于50％顺式非对映异构体的构 型的化合物。在另一实施例中，合成本发明化合物的方法提供具有大于95％顺式非对映 异构体的构型的化合物。在另一实施例中，可能需要用硼氢化钠取代LAH。
流程2
以下流程说明作为本发明一个实施例的R2＝OH的化合物的合成。
用K2CO3接着用苄基溴处理于二甲基甲酰胺(DMF)中的4-(二甲基氨基甲酰基甲 基)苯酚。苄基溴保护基因容易在最后步骤中除去而特别适合用于合成本发明化合物的方 法中。[在早期实验中，使用甲基保护苯环上4位置处的氧。然而，在脱保护期间使用 三异丁基硼氢化锂(L-selectride)较困难，产生不良脱甲基作用且随后难以进行二异丙 基酰胺锂(LDA)反应，产生许多杂质。]然而，可用其它保护基取代。
在室温下搅拌混合物，接着于60℃下加热1小时。将混合物浓缩以除去DMF，用 EtOAc稀释并用水洗涤。添加无水MgSO4，过滤混合物并浓缩以减少体积。添加己烷以 使缩酮中间产物沉淀。通过过滤收集固体且干燥。
用酸(例如HCl)处理乙二醇单缩酮存于100mL THF/50mL MeOH中的溶液，接 着在室温下搅拌。通过在LDA反应之前将1，4-环己二酮-乙二醇单缩酮转化为4-甲氧基 环己酮来合成甲氧基衍生物。在另一实施例中，在LDA反应后可将缩酮转化以含有所 需取代基。用饱和K2CO3中止缩酮水解反应，用EtOAc萃取且浓缩成油状物。使产物 从热EtOAc/己烷中结晶以提供酮中间体。
于-78℃下将酮的THF溶液添加到氢化锂铝(LAH)颗粒在THF中的悬浮液中。使 混合物升温至室温并搅拌至少3小时。用甲醇接着用10％NaOH中止反应并搅拌至少3 小时。通过过滤除去固体，接着洗涤(例如，用THF)，并且浓缩。使所得固体从EtOAc/ 己烷中重结晶以提供相应苄基醚。
有利地，已发现所述工艺对顺式化合物具有高度选择性，此获得高产率和良好结晶 度。不希望受理论束缚，认为LAH反应在此专一性上起重要作用。在一实施例中，合 成本发明化合物的方法提供具有大于50％顺式非对映异构体构型的化合物。在另一实施 例中，合成本发明化合物的方法提供具有大于95％顺式非对映异构体构型的化合物。在 另一实施例中，可能需要用硼氢化钠取代LAH。
在压力下将苄基醚和Pd/C在100mL乙醇中的混合物氢化过夜。通过过滤接着用乙 醇洗涤来纯化固体。将固体浓缩并且从EtOAc/己烷中结晶以产生最终产物。
可通过使化学计量量的酸与游离碱接触来形成盐。或者，可使用过量酸，通常至多 1.5当量。在一实施例中，碱或酸为溶液，或者两者都为溶液。
可通过直接从溶剂中结晶来制备结晶盐。可通过蒸发部分或全部溶剂或通过于高温 下结晶接着受控冷却(优选分阶段)来提高产率。可通过小心控制沉淀温度和接种来改 进生产工艺再现性和产物的粒度分布与形式。
本发明化合物的用途
本发明提供血清素再摄取抑制与去甲肾上腺素再摄取抑制比率与当前可用的SNRI 不同的化合物。这一属性对于如肠易激综合征(IBS)等病症极具吸引力，对于所述病 症而言，SNRI的较高NE活性因便秘副作用而限制应用。所述较低NE活性对于具有与 高血压副作用有关的心血管病危险的患者也具有吸引力。所述化合物在处理尿失禁和疼 痛方面也具有用途。
本发明的组合物可用于治疗或预防中枢神经系统病症，所述病症包括(但不限于)： 抑郁症(包括(但不限于)重度抑郁症、躁郁症(bipolar disorder)和精神抑郁症 (dysthymia))、焦虑、肌肉纤维疼痛、焦虑、恐慌症、恐旷症、创伤后压力症、经前不 悦症(也称为经前综合征)、注意缺陷障碍(伴有和不伴有多动)、強迫症(包括拔毛发 癖)、社交焦虑症、广泛性焦虑症、孤独症、精神分裂症、肥胖、神经性厌食症、易饿 病、抽动秽语综合征、血管舒张潮红、可卡因和酒精上瘾、性功能障碍(包括早泄)、 边缘性人格障碍、慢性疲劳综合征、失禁(包括大便失禁、溢流性失禁、被动性失禁、 反射性失禁、压力性尿失禁、急迫性失禁、用力性尿失禁(urinary exertional incontinence) 和尿失禁)、疼痛(包括(但不限于)偏头痛、慢性背痛、幻肢痛、中枢疼痛、诸如糖 尿病性神经病的神经性疼痛和疱疹后神经病)、希-德二氏综合征、雷诺氏综合征、帕金 森氏病、癫痫症和其它病症。本发明化合物和组合物也可用于预防抑郁症的复发或再发； 治疗认知障碍；诱导遭受老年性痴呆、阿兹海默氏病(Alzheimer′s disease)、记忆力丧 失、健忘和健忘综合征的患者的认知增强；和用于戒烟或其它烟草使用的疗法中。另外， 本发明的化合物和组合物可用于治疗抑郁和非抑郁人类女性的丘脑下部性闭经。
本发明的组合物的有效量是足以预防、抑制或减轻上述病状的一或多种症状的量。 适用于治疗、预防、抑制或减轻上述每一种病状的剂量将随待治疗病状的严重性和投与 途径而变化。剂量和剂量频率也将根据个别人类患者的年龄、体重、反应和既往病史而 变化。一般而言，对于本文中所述的病状的推荐日剂量范围在10毫克到约1000毫克/ 天的范围内，或在约15毫克到约350毫克/天的范围内或约15毫克到约140毫克/天。 在本发明的其它实施例中，剂量将在约30毫克到约90毫克/天的范围内。剂量是根据游 离碱来描述的并且因此对于琥珀酸盐进行调节。在控制患者时，疗法通常以较低剂量开 始并且必要时有所增加。因此所属技术领域的技术人员可以调节用于非人类患者的剂 量。
也可提供本发明的化合物与例如包括文拉法辛的其它活性剂的组合。文拉法辛的剂 量是约75毫克到约350毫克/天或约75毫克到约225毫克/天。在另一实施例中，文拉 法辛的剂量是约75毫克到约150毫克/天。在疗法中与本发明的组合物一起传递的文拉 法辛或另一活性剂可与本发明的组合物一起调配，或分开传递。
任何合适的投与途径可用于向患者提供有效量的本发明的化合物。举例来说，可利 用口服、粘膜(例如，鼻、舌下、颊、直肠或阴道)、非经肠(例如，静脉内或肌肉内)、 透皮和皮下途径。优选投与途径包括口服、透皮和粘膜。
可以根据常规医药混配技术，将本发明的化合物与医药载剂或赋形剂(例如，医药 学上可接受的载剂和赋形剂)组合以形成医药组合物或剂型。合适的医药学上可接受的 载剂和赋形剂包括(但不限于)Remington的The Science and Practice of Pharmacy， (Gennaro，AR，编辑，第19版，1995，Mack Pub.Co.)中所述的药物，所述文献以引用的方 式并入本文中。短语“医药学上可接受的”指的是生理学上可耐受并且当投与诸如哺乳 动物(例如人类)的动物时通常不会产生过敏或类似不良反应(诸如胃不适、眩晕和类 似反应)的添加剂或组合物。
组合物
在一实施例中，本发明的组合物是立即释放调配物。在另一实施例中，本发明的组 合物是持续释放调配物。本文中描述说明性调配物。然而，本发明并不限制于此。
鉴于本文提供的信息，所属领域的技术人员将显而易见本发明的其它合适组合物。 举例来说，除提供诸如片剂、胶囊和囊片等适合于口服投与的给药单位外，本发明还提 供适合于非经肠投与、透皮或粘膜投与的给药单位。
口服固体医药组合物可包括(但不限于)淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、 润滑剂、粘合剂和崩解剂。在一实施例中，医药组合物和剂型也可包括其它活性组分。
在一实施例中，制备呈片剂或胶囊包片剂(tablet-in-capsule)的形式的活性组分。 举例来说，将本发明的化合物与合适的赋形剂混合以形成颗粒。在一实施例中，使用滚 轮压实机形成颗粒。在另一实施例中，使用高剪切造粒机形成颗粒。然而，所属领域的 技术人员已知的其它方法(包括例如低剪切造粒机、掺混机等)也可用于制备合适的颗 粒。接着使用常规方法压缩颗粒以形成片剂。
所述片剂可具备附加层，视情况含有具有活性组分的附加层，或如肠溶衣、封闭衣、 层间分隔或其类似物可能需要的其它层。在一实施例中，片剂核心含有一种活性组分且 在包衣中提供第二种活性组分。
视情况，将最后封闭衣涂于片剂上。适当地，所述最后封闭衣是由羟丙基甲基纤维 素(hydroxypropylmethylcellulose，HPMC)和水组成，干燥后占总包衣片剂的小于约 1wt％。视情况，使用滑石粉作为将多层片剂填充到合适的包装单位中之前的最后步骤。
或者或另外，可将片剂装入胶囊中。
另一方面，本发明提供含有活性组分的胶囊。所述胶囊是使用所属领域的技术人员 已知的技术制成。
在一实施例中，本发明提供含有一或多种本发明化合物和一或多种医药学上可接受 的赋形剂的核心的调配物，所述赋形剂例如为稀释剂、粘合剂、填充剂、助流剂、防粘 剂、pH值调节剂和/或佐剂。所述核心含有约3％w/w到约70％w/w的活性化合物。在 其它实施例中，以无包衣剂型的100％重量计，所述化合物可介于约5％w/w到约60％ w/w、约10％w/w到约50％w/w、约20％w/w到约40％w/w、或约25％w/w到约35％w/w、 约30％w/w到约45％w/w、或约32％到约44％w/w的范围内。核心可处于持续释放调 配物中，或者可选择下文更详细描述的其它合适核心。在一实施例中，在核心上提供延 迟释放包衣和/或肠溶衣。
适当地，存在于核心中的稀释剂、粘合剂、填充剂、助流剂、防粘剂和佐剂的总量 为占核心的约30％w/w到约97％w/w或约25wt％到约80wt％的量。举例来说，当存在 时，粘合剂、稀释剂和/或填充剂可各自以占无包衣剂型的约15％w/w到约80％w/w、 或约20％w/w到约70％w/w、或约25％w/w到约45％w/w、或约30％w/w到约42w/w 的量存在。调配物中pH值调节剂的总量可在占核心的约0.1％w/w到约10％w/w、或约 1％w/w到约8％w/w、或约3％w/w到约7％w/w的范围内。然而，这些百分数可按所 属领域的技术人员的需要或希望来调节。
粘合剂可选自已知粘合剂，尤其包括(例如)纤维素和聚乙烯吡咯酮。在一实施例 中，粘合剂是选自微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯酮和其混合物。
合适的pH值调节剂尤其包括(例如)碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸锂。其它 合适的组分对于所属领域的技术人员将显而易见。
在一实施例中，本发明的化合物处于含有速率控制组分的持续释放调配物中。通常， 所述速率控制组分是选自亲水性聚合物和惰性增塑聚合物的速率控制聚合物。合适的速 率控制亲水性聚合物包括(但不限于)聚乙烯醇(polyvinyl alcohol，PVA)、羟丙甲纤 维素(hypomellose)和其混合物。合适的不溶性或惰性“塑料”聚合物的实例包括(但 不限于)一或多种聚甲基丙烯酸酯(即，Eudragit聚合物)。其它合适的速率控制聚合 物材料包括(例如)羟基烷基纤维素、聚(乙烯)氧化物、烷基纤维素、羧甲基纤维素、 亲水性纤维素衍生物和聚乙二醇。
在一实施例中，本发明的调配物含有以无包衣剂量单位的重量计，约5％w/w到约 75％w/w、约10％w/w到约70％w/w MCC、约20％w/w到约60％w/w、约25wt％到约 30wt％或约30％w/w到约50％w/w的微晶纤维素(MCC)。
在一实施例中，核心未进行包衣。可使用所属领域的技术人员已知的技术将这些核 心置于合适的胶囊壳中或压缩成片剂。适当地，所得胶囊壳或压缩片剂含有10mg到400 mg的活性化合物。
在其它实施例中，调配物可在核心上含有一或多个包衣。在其它实施例中，调配物 由颗粒核心和非功能性封闭衣和功能性第二包衣组成。
在一实施例中，初始封闭衣可直接涂于核心。尽管这种封闭衣的组分可通过所属领 域的技术人员改变，但封闭衣可选自合适的聚合物，诸如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、 乙基纤维素、聚乙烯醇和其组合，视情况含有增塑剂和其它所需组分。尤其合适的封闭 衣含有HPMC。举例来说，合适的封闭衣可以浓度为约3％w/w到25％w/w且优选5％ w/w到约7.5％w/w的HPMC溶液来涂覆。所述初始封闭衣可在流化床包衣机上涂覆， 例如通过喷雾。在一实施例中，Aeromatic StreaTM流化床设备可配备有沃斯特管柱 (Wurster column)和底部喷嘴系统。将约200克干燥颗粒核心装入所述单位中。以约50 ℃到60℃的入口温度、5到10克/分钟的包衣溶液喷雾速率、1到2巴的雾化压力来涂 覆OpadryClear封闭衣。在合适的条件下干燥后，初始封闭衣在占无包衣核心的约1％ w/w到约3％w/w或约2％w/w的范围内。在另一实施例中，利用尤其含有HPMC惰性 组分的市售封闭衣。一种这样的市售封闭衣是OpadryClear(Colorcon，Inc.)。
在一实施例中，口服剂量单位含有另一释放或“延迟”包衣。这一释放包衣可涂于 初始封闭衣上或直接涂于核心上。在一实施例中，释放包衣含有基于乙基纤维素的产品 和羟丙甲纤维素。一种合适的基于乙基纤维素的产品的实例是乙基纤维素水分散液(25％ 固体)。一种这样的产物是以Surelease产品(Colorcon，Inc.)市售。在一实施例中，将 约3％w/w到约25％w/w且优选约3％到约7％或约5％w/w的乙基纤维素(25％固体) 水分散液的溶液涂于核心上。视情况，将例如约5到15重量％且优选约10重量％的量 的羟丙甲纤维素与乙基纤维素分散液混合以形成包衣溶液。因此，所述乙基纤维素可占 包衣溶液的约85重量％到约95重量％，或在一实施例中占约90重量％。在合适的条件 下干燥后，总释放包衣在占无包衣或初始包衣核心的约2％到约5％或约3％到约4％w/w 的范围内。
肠溶衣(速率控制薄膜)可涂于多微粒(multiparticulate)上并且可包括(但不限 于)聚甲基丙烯酸酯、羟丙甲纤维素和乙基纤维素或其组合。改进的释放多微粒调配物 可含有以无包衣剂型的重量计，约3％w/w到约70％w/w的活性化合物或其组合和约5％ w/w到约75％w/w微晶纤维素。
在一实施例中，肠溶衣含有是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物的产品，诸如市 售EudragitL 30 K55(Rhm GmbH & Co.KG)。适当地，涂覆所述肠溶衣以致其以占 无包衣或初始包衣多微粒的约15到45％w/w、或约20％w/w到约30％w/w、或约25％ w/w到30％w/w的量来包覆多微粒。在一实施例中，肠溶衣是由EudragitL30D-55共 聚物(Rhm GmbH&Co.KG)、滑石粉、柠檬酸三乙酯和水组成。更确切地说，肠溶衣 可含有约30％w/w的Eudragit L 30 D55包衣的30wt％分散液；约15％w/w滑石粉、约 3％柠檬酸三乙酯；pH值调节剂，诸如氢氧化钠和水。
在另一实施例中，肠溶衣含有基于乙基纤维素的产品，诸如市售Surelease乙基纤 维素水性分散液(25％固体)产品(Colorcon，Inc.)。在一实施例中，将约3％w/w到约 25％w/w且优选约3％到约7％或约5％w/w的Surelease分散液的溶液涂于多微粒上。 在合适的条件下干燥后，肠溶衣在占未包衣或初始包衣核心的约2％到约5％或约3％到 约4％w/w的范围内。
肠溶衣可直接涂于无包衣核心上，即无包衣核心，或者可涂于初始封闭衣上。如上 文所述肠溶衣通常于流化床包衣机上进行涂覆。在一实施例中，以类似方式将Surelease 乙基纤维素水性分散液(25％固体)作为封闭衣涂覆。涂覆乙基纤维素包衣后，再将核 心干燥5到10分钟。
在一实施例中，将最后封闭衣涂于肠溶衣上并且视情况利用滑石粉作为将调配物填 充到合适的包装单位中之前的最后步骤。适当地，所述最后封闭衣是由HPMC和水组成， 干燥后占总包衣口服剂量单位的小于约1wt％。
III.试剂盒
在另一实施例中，本发明提供含有本发明的化合物和组合物的产品。
在一实施例中，将组合物包装以供患者或其护理者使用。举例来说，可将组合物包 装于箔或其它合适的包装中，并且适合于混合到食品(例如苹果酱或其类似物)或饮料 中以供患者消费。
在另一实施例中，将组合物悬浮于生理学上相容的悬浮液中。对于口服液体医药组 合物来说，医药载剂和赋形剂可包括(但不限于)水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、 着色剂和其类似物。
在又一实施例中，将组合物填充于胶囊、囊片或其类似物中以供口服传递。
在另一实施例中，本发明提供本发明的组合物在制备药物中的用途，所述药物包括 (但不限于)适用于治疗抑郁症、经历用文拉法辛治疗的受检者的文拉法辛肠胃副作用 和肠易激综合征的药物。
在另一实施例中，本发明提供本发明的多微粒调配物在制备用于传递到小儿或老年 患者的药物中的用途。
在其它实施例中，本发明提供本发明的多微粒调配物在制备给药单位中的用途，所 述给药单位包括(但不限于)用于口服、透皮或粘膜投与的给药单位。
本发明还涵盖包含具有呈单位剂型的本发明调配物的容器(诸如箔包装或其它合适 容器的)的药包和试剂盒。
以下实例说明本发明。
实例1：1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇的制备
用K2CO3(35.6g，258.0mmol)接着用苄基溴(28mL，238mmol)处理于二甲基 甲酰胺(DMF)(400mL)中的4-(二甲基氨基甲酰基甲基)苯酚(35.6g，198.5mmol)。 将混合物于室温下搅拌4天，接着于60℃下加热1h。将混合物浓缩以除去DMF，用 EtOAc稀释且用水洗涤3次。添加无水MgSO4，过滤混合物且浓缩到低体积。添加己烷 以使产物沉淀。通过过滤收集固体且干燥以产生49g、92％产率的固体。
将2N二异丙基酰胺锂(LDA)(48.25mL，96.5mmol)的溶液冷却到-78℃并用25 mL四氢呋喃(THF)稀释。向其中逐滴添加2-(4-苄氧基-苯基)-N，N-二甲基-乙酰胺(20 g，74.3mmol)于250mL THF中的溶液。使混合物升温至0℃，接着冷却回到-78℃。 添加1，4-环己二酮乙二醇单缩酮(14.1g)于350mL THF中的溶液。使溶液升温至-20 ℃。
高通量液相色谱(Highthroughput liquid chromatography，HPLC)分析法仍显示起 始物质。再添加1g缩酮并且使溶液升温至0℃历时2小时。用25g NH4Cl于200mL 水中的混合物中止反应。添加EtOAc且分离各层。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓 缩。柱色谱法(50％EtOAc/己烷)产生30.3g、96％产率的固体。
用40mL 3N HCl处理缩酮(28g，65.8mmol)于100mL THF/50mL MeOH中的 溶液，接着于室温下搅拌3天。用饱和K2CO3中止反应，用EtOAc萃取并且浓缩成油 状物。使产物从热EtOAc/己烷中结晶以提供12.9g、51％产率。
于-78℃下将酮(11.8g，31.0mmol)于100mL THF中的溶液添加到LAH颗粒(4.7 g，123.9mmol)于100mLTHF中的悬浮液中。使混合物升温至室温且搅拌隔夜。因为 起始物质/中间体仍然存在，所以再添加0.75g氢化锂铝(LAH)颗粒并搅拌3h。用 MeOH接着用50mL 10％NaOH中止反应并搅拌3h。将固体通过硅藻土滤出，用THF 洗涤，并浓缩。使固体从EtOAc/己烷中重结晶以产生8.15g、71％产率。
于100psi下将苄基醚(8.1g，22.0mmol)与2.0g 10％Pd/C(50％湿度)于100mL 乙醇中的混合物氢化隔夜。将混合物通过硅藻土过滤，用乙醇洗涤，且浓缩。使固体产 物从EtOAc/己烷中结晶以产生5.1g、82％产率的标题化合物。
实例2：1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇的物理-化学特性
当根据实例1的方法制备时，标题化合物(游离碱)的特征如下所示：
纯度97.51％顺式异构体、1.91％反式异构体、0.22％中间体
结构式
分子式 C16H25NO3
分子量 279.379
外观 白色到灰白色结晶粉末
熔点(DSC起始) 约193.3790℃
X射线(粉末衍射) 一种多晶型物
吸湿性 不吸湿(在26.30C/90％RH下重量增加小于2％，在％RH
降低后无重量增加)
溶液稳定性 室温下在所有水溶液(pH 1.4-10.0)中化合物至少24小时
稳定。
pH值-溶解度 最后pH 1.4 24.2mg/ml
最后pH 3.99 24.1mg/ml
最后pH 5.79 26.7mg/ml
最后pH 8.4 22.7mg/ml
实例3：1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇的盐形式
A.琥珀酸盐
将0.5008g 1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇溶解于3ml丙酮中。 将溶液加热到60℃。将0.206g琥珀酸(Sigma-Aldrich)溶解于具有2滴水的7ml丙酮 中并且在水浴中加热到70℃。70℃下伴随搅拌，将琥珀酸溶液逐滴添加到1-[-2-二甲基 氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇溶液中。65℃下在添加数滴水下继续加热以产生单 相溶液。于60℃下继续混合10分钟，接着冷却到室温隔夜。将在烧瓶底部形成的沉淀 物溶解于乙醇中，接着用旋转蒸发器在减压下将乙醇溶液蒸发以产生0.4898g白色粉末。
1HNMR证实1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇琥珀酸盐的结构， 1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇与琥珀酸盐的比率为1∶1。
琥珀酸盐在1.3、4.5和6.5L的pH值具有大于12mg/ml的水溶解度，并且是具吸 湿性的白色粉末。
B.盐酸盐
将0.5008g 1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇溶解于具有10滴水的 10mL丙酮中，并且在水浴中加热到70℃以产生澄清溶液。将2g 1N盐酸加热到70℃ 并且逐滴添加到1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇溶液中。于70℃下将 所得溶液保持搅拌30分钟。用旋转蒸发器在减压下蒸发所有溶剂以产生黄色-粉红色固 体。将后者溶解于乙醇中并用旋转蒸发器在减压下蒸发乙醇溶液以产生0.4894g灰白色 固体。H-NMR证实1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇盐酸盐的结构， 1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇与盐酸盐的比率为1∶1。
实例4：4-[2-二甲基氨基-1-(顺-1-羟基-4-甲氧基-环己基)-乙基]-苯酚的制备
以类似于实例1的路径制备化合物，其中一些微小变化包括使用4-甲氧基-环己酮 获得环己醇上的4-甲氧基。4-甲氧基-环己酮的合成概述描述如下。其余合成步骤如实例 1中所述完成。
实例5：4-[2-二甲基氨基-1-(顺-1-羟基-4-甲氧基-环己基)-乙基]-苯酚的物理-化学特 性
当根据实例4的方法制备时，标题化合物(游离碱)的特征如下所示：
纯度 99％
结构式
分子式 C17H27NO3
分子量 293.40
外观 白色结晶粉末
熔点(DSC起始) 179.21℃
X射线(粉末衍射) 结晶-一种多晶型物
吸湿性 不吸湿(在60％RH下重量增加0.44％，在90％RH下重量
增加1.2％，当恢复到10％RH或0％RH时无重量增加。)
溶液稳定性 室温下在所有水溶液(pH 1.6-10.5)中化合物至少72小时稳
定
pH值-溶解度 最后pH 1.60 ＞10.71mg/ml
最后pH 7.62 ＞10.00mg/ml
最后pH 8.21 ＞10.00mg/ml
最后pH 9.00 7.65mg/ml
最后pH 10.5 7.65mg/ml
辛醇/水分配系数 pH 6下Coct/Caq＝6.857
实例6：1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇的游离碱和盐形式的渗 透性评估-HTS-24CACO-2模型
将CACO-2细胞中的药物转运速率确定为根据下式的表观渗透系数(Apparent Permeability Coefficient)：
ΔQ＝数量变化
ΔT ＝时间变化(分钟)
Co ＝供给室的初始浓度(mM.cm-3)
A ＝膜的表面积(cm2)
60 ＝换算系数，得到cm.s-1
Rv ＝接收室的容积。
根据下式由电阻测量值计算跨上皮电阻(Transepithelial electrical resistance，TER)： TER＝(R[细胞+过滤器+介质])-(R[过滤器+介质])×细胞面积。
对表观渗透率说明如下。认为等于或大于在相同分析操作期间对于美托洛尔 (metoprolol)或普萘洛尔(propranolol)所观察到的值的表观渗透率值产生≥90％的预测 分数吸收估计值(predicted fraction absorbed estimate)(高渗透率等级)。认为小于美托 洛尔或普萘洛尔的表观渗透率值≤90％fa(中间渗透率等级)。认为＜10ams-1表观渗透 率值≤50％fa(低渗透率等级)。＜120ohms cm2的TER值指示在分析期内低单层完整性 (monolayer integrity)。
≥1的化合物/美托洛尔或普萘洛尔比率指示高渗透率化合物。＜1的化合物/美托洛 尔或普萘洛尔比率指示中到低渗透率化合物。
化合物/普萘洛尔比率：
游离碱＝2.9
HCl盐＝2.9
琥珀酸盐＝2.9
因此，此化合物的游离碱和两种测试盐具有高渗透性。
渗透率结论：
在所述caco-2分析法测试条件下1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇 的碱和盐形式(HCl和琥珀酸盐)之间的渗透率没有差异。在胃肠道中的预测渗透率高 于对于普萘洛尔参照化合物所观察到的渗透率，表明预测1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚) 乙基]-顺-1，4-环己二醇为高渗透率等级化合物。在各种情况下，B到A化合物方向的转 运较低且B∶A比率计算为0.4∶1，表明无排出活性(efflux activity)。化合物回收百分比 在任一流量方向分析(flux direction assay)中可以略高。过滤器对照化合物流量较高， 化合物回收良好。这表明在此分析系统中不存在降解或代谢的证据。
实例7：1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇的药理学
下表是对1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇(测试化合物)进行的 受体结合分析研究的概述。如以下公开案中所述，如Novascreen所修改来准备这些分析。 受体结合分析是肾上腺素能α-2A(人类)结合分析[D.B.Bylund等人，J Pharmacol & Exp Ther，245(2)：600-607(1988)，有修改；JA Totaro等人，Life Sciences，44：459-467(1989)]； 多巴胺转运体结合分析[Madras等人，Mol.Pharmacol，36：518-524，有修改，JJ Javitch等 人，Mol Pharmacol，26：35-44(1984)]；组织胺H1结合分析[Chang，等人，JNeurochem， 32：1658-1663(1979)，有修改，JI Martinez-Mir，等人，Brain Res，526：322-327(1990)；EEJ Haaksma，等人，Pharmacol Ther，47：73-104(1990)]；咪唑啉结合分析[CM Brown等人， Brit.J Pharmacol，99(4)：803-809(1990)，有修改]、蕈毒碱M5(人类重组)结合分析[NJ Buckley等人，Mol Pharmacol，35：469-476(1989)，有修改]；去甲肾上腺素转运体(人类 重组)结合分析[R.Raisman，等人，Eur J Pharmacol，78：345-351(1982)，有修改，S.Z. Raisman，等人，Eur J Pharmacol，72：423(1981)]；血清素转运体(人类)结合分析[RJ D′Amato，等人，J Pharmacol & Exp Ther，242：364-371(1987)，有修改；NL Brown等人， Eur J Pharmacol，123：161-165(1986)]。细胞/功能分析是去甲肾上腺素转运 (norepinephrine transport，NET-T)(人类)分析[A.Galli，等人，J Exp Biol， 198：2197-2212(1995)]；和血清素转运(人类)分析[D′Amato等人，如上所述，和NL Brown 等人，Eur J Pharmacol，123：161-165(1986)]。结果以受体抑制％显示。
受体结合分析 受体结合抑制％ 10 1M的测试化合物 腺苷A1 -8.51 腺苷A2A(hr) 7.68 肾上腺素能，α1A -1.96 肾上腺素能，α1B 11.27 肾上腺素能，α2A(h) 10.45 肾上腺素能，α2B 8.60 肾上腺素能，α2C(hr) 3.06 肾上腺素能，β1(hr) 7.65 肾上腺素能，β2(hr) -2.46 苯二氮卓，周围(peripheral)(h) 1.65 大麻素(cannabinoid)，CB1(hr) 8.11 大麻素，CB2(hr) 15.66 多巴胺转运体 8.49 多巴胺，D1(hr) -5.73 多巴胺，D2s(hr) 6.17 多巴胺，D3(hr) 3.36 多巴胺，D4.4(hr) 3.39 GABAA，激动剂位点(agonist site) -16.06 GABAA，苯并，中心 0.20 谷氨酸盐，AMPA位点 2.50 谷氨酸盐，红藻氨酸(Kainate)位点 -0.51 谷氨酸盐，NMDA激动剂位点 -2.99 谷氨酸盐，NMDA甘氨酸 2.24 甘氨酸，对士的宁敏感(Strychnine-sensitive) -2.38 组织胺，H1 -7.84 组织胺，H3 14.00 咪唑啉，I1 17.43 咪唑啉，I2中心 3.24 褪黑素(Melatonin) 11.20 蕈毒碱，M1(hr) -5.96
蕈毒碱，M2(hr) 11.98 蕈毒碱，M3(hr) 0.11 蕈毒碱，M4(hr) -3.52 蕈毒碱，M5(hr) 5.40 烟碱(对a-银环蛇毒素不敏感(a-bungarotoxin insens)) -1.07 去甲肾上腺素转运体 49.72 阿片，δ2(hr) 12.23 阿片，κ(hr) -4.17 阿片，μ(hr) -0.35 氧化酶，MAO-A，中心 -0.11 氧化酶，MAO-A，中心 2.43 血清素转运体 94.45 血清素，5HT1，非选择性 5.09 血清素，5HT1A(hr) 1.80 血清素，5HT1D(h) 7.26 血清素，5HT2A(h) 3.70 血清素，5HT2C 10.05 血清素，5HT3(hr) 9.72 血清素，5HT4 3.98 血清素，5HT5A(hr) 19.95 血清素，5HT6(hr) 17.05 σ1 2.96 σ2 1.00
-20％到20％
基线—对受体无活性
21％到49％-对受体有边缘活性(Marginal activity)
＞50％-化合物对受体有活性
由此数据显然可见，1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇具有极好的 血清素再摄取抑制活性和可接受的去甲肾上腺素再摄取抑制活性。还显然可见，1-[-2- 二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇具有高选择性，因为它不与通常与诸如口干 和嗜睡(蕈毒碱/胆碱能受体)、镇静或食欲刺激(组织胺H1)和心血管效应(α-肾上腺 素能受体)等特定副作用相关的其它受体显著结合。
这些结论是基于上文概述的Novascreen说明。
实例8：1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇的药物动力学和代谢作 用
进行这些研究以确定此化合物在人类体内的潜在代谢作用。这些结果表明在人类体 内的代谢作用不会非常重要。这是此化合物的一个优点，因为它具有良好的全身暴露， 所以剩余在体内的几乎所有药物都是实际化合物而非代谢物。
A.活体外(In-vitro)代谢作用
1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇的活体外代谢作用在 Sprague-Dawley大鼠、雄性狗、雄性猴和混合男性和女性人类的肝微粒体中进行以表征 代谢稳定性和鉴别代谢物。1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇在肝微粒 体中稳定(t1/2＞60分钟)，表明I和II阶段代谢作用在所有物种中最小。
根据LC/MS分析，在所有物种中检测到看似在实验条件下非常稳定、仅存在一种 次要代谢物(N-脱甲基作用)的1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇。所 提出的1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇的活体外代谢路径如下所示。
1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇 N-脱甲基作用
MW＝279，RRT＝1.00 MW＝265，RRT＝0.98
B.狗体内的药物动力学
在给予雄性狗单次2.5mg/kg静脉注射(IV bolus)和7.5mg/kg口服剂量后，测定 1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇的临床前药物动力学。给予雄性狗IV 剂量(0.1mL/kg注射用水)后，血浆清除率较低(～7mL/min/kg，与～38mL/min/kg的 肝血流量形成对比)并且与活体外肝固有清除率一致。表观分布容积(apparent volume of distribution，Vss)适中(1.9L/kg)并且表观最终半衰期(apparent terminal half-life，t1/2) 较长(5.6小时)。给予7.5mg/kg(1mL/kg的水)的单次口服剂量后，最终口服半衰期 具有长持续时间(6hr)，然而其类似于IV消除半衰期，这表明口服投与后速率控制步 骤是药物的消除。口服生物利用率较高(60％)。
实例9：在微透析模型中1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇的活体 内(in-vivo)功效
在雄性Sprague-Dawley大鼠体内进行的微透析研究中评估1-[-2-二甲基氨基-1-(4- 苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇[MT Taber等人，Differential effects of coadministration of fluoxetine and WAY-10063 5 on serotonergic neurotransmission in vivo：sensitivity to sequence of injections，Synapse，2000 Oct；38(1)：17-26]。这项技术可获取化合物在自由移 动啮齿类动物的大脑中的神经化学作用。在大鼠背外侧额叶皮层(dorsal lateral frontal cortex)(被认为是与抑郁症的病因和/或治疗有关的大脑区域)中研究1-[-2-二甲基氨基 -1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇的作用。为了解是否可观察到对血清素的任何作用，测 试化合物(30mg/kg，皮下注射(sc))与选择性5-HT1A拮抗剂N-[2-[4-(2-甲氧基苯基)-1- 哌嗪基]乙基]-N-(2-吡啶基)环己甲酰胺(WAY-100635)的组合。进行此测试的基本原理 在于阻断调节5-HT释放的胞体树突5-HT1A自主受体(somatodendritic 5-HT1A autoreceptor)。由此不用再实施单独用化合物使5-HT1A受体脱敏的长期(14天)神经 化学研究。本研究的条件如下：
动物： 雄性Sprague-Dawley大鼠(280-350g)
大脑区域： 背外侧(DL)额叶皮层(A/P+3.2mm，M/L±3.5mm，D/V-1.5mm)
投与： 术后恢复24hr
探针插入后平衡3hr
1hr 40min基线
在1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇(30mg/kg，
po)之前20min给予5-HT1A拮抗剂N-[2-[4-(2-甲氧基苯基)-1-
哌嗪基]乙基]-N-(2-吡啶基)环己甲酰胺[WAY-100635](0.3mg/kg，
s.c.)
样品收集： 注射后收集样品3hr 2min
分析： 通过HPLC-ECD测定5-HT含量
当1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇与5-HT1A拮抗剂组合时，观 察到皮层5-HT的稳固升高。这些活体内神经化学作用类似于组合具有5-HT1A拮抗作 用的其它SNRI和SSRI(如文拉法辛和氟西汀(fluoxetine))时所观察到的作用。这些 活体内结果确证了此化合物的活体外药理学概况。
实例10：在疼痛的动物模型中1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇的 临床前功效
已证实，当前的SNRI对于各种疼痛病症具有一些作用。在包括内脏痛模型(Visceral Pain model)和神经痛模型(Neuropathic Pain model)的两个活体内疼痛动物模型中评估 l-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇。发现化合物在小鼠PPQ诱导扭体模 型中在最高测试剂量(100mg/kg)下引起内脏痛的统计学显著逆转，并且在大鼠神经痛 的脊神经结扎模型中(MED，10mg/kg)下引起机械性痛觉过敏的统计学显著逆转。在 大鼠热板或甩尾分析中(高达30mg/kg po)未发现1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]- 顺-1，4-环己二醇影响急性疼痛，并且在大鼠神经痛的脊神经结扎模型中(高达100mg/kg) 在测试剂量下未发现逆转触诱发痛(tactile allodynia)。
A.化合物投与：
将1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇溶解于无菌生理食盐水中，并 且以10mg/kg、30mg/kg和100mg/kg的剂量经口(p.o.)投与。自Toronto Research Chemicals(Ontario，Canada)购得加巴喷丁(Gabapentin)并且将其悬浮于在0.5％甲基 纤维素中的2％Tween 80中并经腹膜内(i.p.)投与。
B.受检者：
对于内脏痛研究，将雄性CD-1小鼠(20-25g，Charles River；Kingston/Stoneridge， NY)以5只/笼为一组圈养在垫草上，而对于神经痛研究，将雄性Sprague-Dawley大鼠 (125-150g，Harlan；Indianapolis，IN)以3只/笼圈养在垫草上。对于所有研究，将动物 保持在控制气候的房间中，12小时明/暗循环(0630时开灯)，同时食物和水随意取用。
C.内脏痛模型：PPQ诱导缩窄(扭体)的评估：
在腹膜内注射2mg/kg PPQ(溶解于4％乙醇蒸馏水溶液中，Sigma-Aldrich，St.Louis， MO)后评估1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇减弱急性内脏(腹部) 疼痛的能力[Siegmund，E.，等人.，Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine.，95(1957)279-731]。投与PPQ之前将化合物预处理60分钟(n＝7-10只/组)。 在测试期间，投与PPQ后，将小鼠单个放置于Plexiglas笼中，并且记录腹部缩窄总次 数历时一分钟时间，在PPQ注射后5和10分钟时开始。
采用单向ANOVA，使用定制的SAS-excel应用软件(SAS Institute，Cary，NC)测定 统计学显著性。通过随后最小显著差异分析进一步分析显著主效应。与媒剂处理的小鼠 相比，显著差异的标准是p＜0.05。
对于10和30mg/kg的1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇得到阳性 结果(扭体减少)，在统计上不显著。在100mg/kg剂量下获得显著的扭体减少。
D.神经痛模型：
l.L5脊神经结扎(SNL)：
在4％异氟烷/O2麻醉下实施手术程序，通过鼻锥传递并且在手术的持续时间内保持 2.5％。在诱导麻醉后，以无菌方式修剪和准备切开部位。如先前所述实施脊神经结扎 (SNL)手术[Kim，S.H.和Chung，J.M.，An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat，Pain，50(1992)355-63]，不同之处在 于通过紧密结扎左L5脊神经来产生神经损伤。简单地说，作中线切开，并且除去L5横 突，并用6-0丝缝线材料紧紧地结扎神经，并且用4-0薇乔(vicryl)缝线将创口分层闭 合并用创缘夹闭合皮肤。
对于神经痛模型，采用重复测量ANOVA，使用定制SAS-excel应用软件(SAS Institute，Gary，NC)测定统计学显著性。通过随后最小显著差异分析进一步分析显著主 效应。与媒剂处理的大鼠相比，显著差异的标准是p＜0.05。与SNL/媒剂比较，对于10 和30mg/kg的1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己二醇观察到阳性倾向。
在神经痛的临床前脊神经结扎模型中1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)乙基]-顺-1，4-环己 二醇的阳性结果指示此化合物作为疼痛病症(包括(但不限于)内脏痛和神经痛)的疗 法的可能性。
2.行为测试：
将机械性痛觉过敏阈值的评估测量为对于有害机械刺激的后爪退缩阈值并且使用 爪压技术测定[Randall，L.O.和Selitto，J.J.，A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue，Arch.Int.Pharmacodyn.3(1957)409-419]。Analgesymeter(7200，Ugo Basile，Italy)利用施加于后爪背上的圆形探针，截止值(cutoff)设为250g并将终点视 为爪退缩。在手术之前评估阈值并且在SNL手术后三周进行再评估。测试当天，投与大 鼠媒剂或测试化合物，投与后1、3、5和24hr评估机械阈值(n＝10只/组)。
本发明并不通过本文中所述的特定实施例限制范围。这些实施例的各种修改对于所 属领域的技术人员将因描述而显而易见。所述修改属于所附权利要求书的范围内。
申请案通篇引用专利、专利申请案、公开案、程序和其类似物。这些文献以引用的 方式并入本文中。
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