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用于治疗物质使用障碍、成瘾和 精神病的组合物和方法

阅读：390发布：2020-05-17

专利汇可以提供用于治疗物质使用障碍、成瘾和精神病的组合物和方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明的特征在于一种包含第一药剂和第二药剂的组合物，其用于治疗与HPA轴异常活性相关的病症，如对物质(例如可卡因、安非他明、甲基安非他明、哌醋甲酯、海洛因、可待因、氢可酮、尼古丁、酒精、处方药(例如)、大麻、烟草、美沙酮、食物)成瘾、对行为(例如赌博、性行为、进食)成瘾、物质使用障碍、情感障碍、焦虑症、双相性精神障碍、睡眠障碍、失眠、创伤后应激综合症、边缘型人格障碍、破坏性行为障碍、ADHD、重度抑郁症、倦怠、慢性疲劳综合征、纤维肌痛、肠易激综合征、进食障碍 (例如普威综合征)、肥胖、抑郁、停经、经前期综合征(PMS)、强迫症 (OCD)、社交焦虑、广泛性焦虑症、精神抑郁症或精神分裂症。，下面是用于治疗物质使用障碍、成瘾和精神病的组合物和方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种药物组合物，其包含第一药剂和第二药剂；其中所述第一药剂选自CRF-1拮抗剂和皮质醇抑制剂；并且其中所述第二药剂选自：选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、β阻断剂、抗精神病药、氮哌酮和α-肾上腺素能激动剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述CRF-1拮抗剂为派萨西芳或维鲁西芳。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述皮质醇抑制剂为氟康唑。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述第一药剂为
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述SSRI为艾司西酞普兰。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述β阻断剂为美托洛尔。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述抗精神病药为阿力哌唑。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述氮哌酮为丁螺环酮。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述α-肾上腺素能激动剂为可乐宁。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述第一药剂为派萨西芳；并且所述第二药剂选自：艾司西酞普兰、美托洛尔、阿力哌唑、丁螺环酮和可乐宁。
11.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述第一药剂为维鲁西芳；并且所述第二药剂选自：艾司西酞普兰、美托洛尔、阿力哌唑、丁螺环酮和可乐宁。
12.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述第一药剂为氟康唑；并且所述第二药剂选自：艾司西酞普兰、美托洛尔、阿力哌唑、丁螺环酮和可乐宁。
13.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物选自以下组合中的一种：
。
14.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物被配制成通过口服、经直肠或肠胃外途径中的一种或多种来施用。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述组合物被配制成以下剂型中的一种或多种：液体、溶液、悬浮液、乳液、酏剂、糖浆、滴剂、粉末、干药糖剂、颗粒剂、胶囊、片剂、糖锭、锭剂、凝胶剂、糊剂、软膏、霜剂、洗剂、油剂、泡沫剂、喷雾剂、雾剂或气溶胶。
16.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述组合物被配制成通过以下途径中的一种或多种来施用：局部、真皮内、皮下、肌肉内、静脉内、骨内、腹膜内、鞘内、硬膜外、心脏内、关节内、海绵体内、玻璃体内、阴道内、子宫颈内和吸入途径。
17.一种治疗罹患与HPA轴异常活性相关的病症的患者的方法，所述方法包含向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的组合物。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述病症为对物质成瘾、对行为成瘾、物质使用障碍、情感障碍、焦虑症、双相性精神障碍、睡眠障碍、失眠、创伤后应激综合征、边缘型人格障碍、破坏性行为障碍、ADHD、重度抑郁症、倦怠、慢性疲劳综合征、纤维肌痛、肠易激综合征、进食障碍、肥胖、抑郁、停经、经前期综合征(PMS)、强迫症(OCD)、社交焦虑、广泛性焦虑症、精神抑郁症或精神分裂症。
19.治疗有效量的根据权利要求1至18任一项所述的组合物在制造用于治疗罹患与HPA轴异常活性相关的病症的患者的药物中的用途。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述病症为对物质成瘾、对行为成瘾、物质使用障碍、情感障碍、焦虑症、双相性精神障碍、睡眠障碍、失眠、创伤后应激综合征、边缘型人格障碍、破坏性行为障碍、ADHD、重度抑郁症、倦怠、慢性疲劳综合征、纤维肌痛、肠易激综合征、进食障碍、肥胖、抑郁、停经、经前期综合征(PMS)、强迫症(OCD)、社交焦虑症、广泛性焦虑症、精神抑郁症或精神分裂症。
21.根据权利要求18所述的方法，其中所述物质为可卡因、安非他明、甲基安非他明、哌醋甲酯、海洛因、可待因、氢可酮、尼古丁、酒精、处方药、大麻、烟草、美沙酮或食物。
22.根据权利要求18所述的方法，其中所述行为是赌博、性行为或进食。
23.根据权利要求18所述的方法，其中所述进食障碍为普威综合征。
24.根据权利要求20所述的用途，其中所述物质为可卡因、安非他明、甲基安非他明、哌醋甲酯、海洛因、可待因、氢可酮、尼古丁、酒精、处方药、大麻、烟草、美沙酮或食物。
25.根据权利要求20所述的用途，其中所述行为是赌博、性行为或进食。
26.根据权利要求20所述的用途，其中所述进食障碍为普威综合征。

说明书全文

用于治疗物质使用障碍、成瘾和 精神病的组合物和方法

技术领域

[0001] 本发明涉及可用于治疗与HPA轴异常活性相关的病症的药物组合物，所述病症诸如对物质成瘾、对行为成瘾、情感障碍(mood disorder)、焦虑症、双相性精神障碍、失眠、创伤后应激综合征、边缘型人格障碍、ADHD、重度抑郁症、倦怠(burnout)、慢性疲劳综合征、纤维肌痛、肠易激综合征、肥胖、抑郁或精神分裂症。

发明内容

[0002] 本发明涉及包含独立选择的第一药剂和第二药剂的药物组合物以及所述组合物的使用方法。本发明的第一方面提供一种包含第一药剂和第二药剂的药物组合物，其中第一药剂是米托坦(mitotane)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、依托咪酯(etomidate)、式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、前体、代谢物、前药或衍生物；

[0003] (I)

[0004]

[0005] 其中

[0006] R选自：氢、C1-C7烷基和C2-C7烯基，

[0007] R1选自F、Cl、Br和I，

[0008] R2、R3、R4和R5独立地选自：氢、C2-C7烯基、C1-C7烷基、C3-C8环烷基、F、Cl、Br、I、氰基、硝基、H2N-、C1-C7卤代烷基和C1-C7烷氧基，

[0009] R6和R7为氢，

[0010] 或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的溶剂化物、水合物、多晶型物、前体、代谢物或前药；

[0011] 其中第二药剂选自：镇静剂、催眠剂、抗焦虑剂和抗惊厥剂。

[0012] 在一些实施方式中，R2、R3、R4和R5独立地选自氢、F、Cl、Br、I、氰基或C1-C4烷基。在其它实施方式中，第一药剂为(R)-4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-氟苯甲腈。在一些实施方式中，第一药剂为式II化合物

[0013]

[0014] 或其类似物、对映异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、前体、代谢物或前药。

[0015] 在一些实施方式中，第一药剂为米托坦或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、前体、代谢物、前药或衍生物。在一些实施方式中，第一药剂为氨鲁米特或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、前体、代谢物、前药或衍生物。在其它实施方式中，第一药剂为依托咪酯或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、前体、代谢物、前药或衍生物。

[0016] 在一些实施方式中，第一药剂是酮康唑(ketoconazole)、酮康唑的2S,4R对映异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、前体、代谢物、前药或衍生物。

[0017] 在一些实施方式中，第二药剂为苯并二氮杂在一些实施方式中，苯并二氮杂可以选自：阿地唑仑(adinazolam)、阿普唑仑(alprazolam)、氯硝西泮(clonazepam)、利眠宁(chlordiazepoxide)、氯马唑仑(climazolam)、氯氮 (clorazepate)、地西泮(diazepam)、艾司唑仑(estazolam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、氟西泮(flurazepam)、哈拉西泮(halazepam)、氯普唑仑(loprazolam)、劳拉西泮(lorazepam)、氯甲西泮
(lormetazepam)、咪达唑仑(midazolam)、尼美西泮(nimetazepam)、硝基西泮
(nitrazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、替马西泮(temazepam)、三唑仑(triazolam)或其药学上可接受的盐。本文所述的方法可以包括或不包括所列药剂中的任一种。在一些实施方式中，第二药剂为奥沙西泮、利眠宁或其药学上可接受的盐。

[0018] 在一些实施方式中，第一药剂为(R)-4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-氟苯甲腈，式2化合物

[0019]

[0020] 或其类似物、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、前体、代谢物或前药；并且第二药剂为奥沙西泮、利眠宁或其药学上可接受的盐。

[0021] 另一方面，本发明涉及包含独立选择的第一药剂和第二药剂的药物组合物以及所述组合物的使用方法。另一方面，本发明提供一种包含第一药剂和第二药剂的药物组合物。在另一个实施方式中，第一药剂是抑制或据显示抑制HPA轴的药剂。在另一个实施方式中，第二药剂为具有或据显示具有抗焦虑特性的药剂。

[0022] 另一方面，第一药剂是CRH/CRF-1拮抗剂；ACTH拮抗剂；或皮质醇抑制剂。如本文所定义，术语皮质醇抑制剂涵盖抑制皮质醇产生的药剂以及抑制皮质醇活性的药剂。示例性的CRH/CRF-1拮抗剂选自(但不限于)安他拉明(antalarmin)；派萨西芳(pexacerfont)；维鲁西芳(verucerfont)；LWH-234；CP-154,536；NBI-27914；和R-121,919。示例性ACTH拮抗剂选自(但不限于)溴隐亭(bromocriptine)；卡麦角林(cabergoline)；生长抑素类似物(例如奥曲肽(octreotide)、帕瑞肽(pasireotide))；视黄酸；和赛庚啶(cyproheptadine)。示例性皮质醇抑制剂选自(但不限于)甲吡酮(metyrapone)；酮康唑；米托坦；氨鲁米特；依托咪酯；米非司酮(mifepristone)；塞塔德伦(cytadren)；和氟康唑(fluconazole)。

[0023] 另一方面，第二药剂是抗抑郁剂；苯并二氮杂 β-阻断剂；抗精神病药；α-肾上腺素能激动剂；5-HT1A激动剂；氮哌酮(azapirone)；迈比卡如(mebicarum)；法博米唑(fabomitizole)；瑟兰可(selank)；溴安他宁(bromantane)；伊莫氧平(emoxypine)；羟嗪；普瑞巴林(pregbalin)；异戊酸甲酯；大麻二醇(cannabidiol)；四氢大麻醇
(tetrahydrocannabinol)；丙泊酚(propofol)；BNC210；CL-218,872；L-838,417；SL-651,
498；S32212；或PH94B。

[0024] 另一方面，抗抑郁剂选自血清素选择性再摄取抑制剂(SSRI)；血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)；血清素调节剂和刺激剂(SMS)；血清素拮抗剂和再摄取抑制剂(SARI)；去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI)；三环抗抑郁剂(TCA)；四环抗抑郁剂(TeCA)；单胺氧化酶抑制剂(MAOI)；去甲肾上腺素多巴胺再摄取抑制剂；阿戈美拉汀(agomelatine)；二苯美仑(bifemelane)；坦度螺酮(tandospirone)；和替尼沙秦(teniloxazine)。另一方面，抗抑郁剂选自血清素选择性再摄取抑制剂(SSRI)；血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)；血清素调节剂和刺激剂(SMS)；阿戈美拉汀；二苯美仑；坦度螺酮；和替尼沙秦。

[0025] 示例性的SSRI选自(但不限于)西酞普兰(citalopram)；艾司西酞普兰(escitalopram)；帕罗西汀(paroxetine)；氟西汀(fluoxetine)；氟伏沙明(fluvoxamine)；
和舍曲林(sertraline)。示例性SNRI选自(但不限于)去甲文拉法辛(desvenlafaxine)；度洛西汀(duloxetine)；左米那普仑(levomilnacipran)；米那普仑(milnacipran)；托芬那辛(tofenacin)；和文拉法辛(venlafaxine)。示例性SMS选自(但不限于)维拉佐酮
(vilazodone)和沃替西汀(vortioxetine)。示例性SARI选自(但不限于)依托哌酮
(etoperidone)；奈法唑酮(nefazodone)；和曲唑酮(trazodone)。示例性NRI选自(但不限于)瑞波西汀(reboxetine)；维洛沙秦(viloxazine)；和阿托西汀(atromoxetine)。示例性TCA选自(但不限于)阿米替林(amitriptyline)；氧阿米替林(amitriptylinoxide)；氯米帕明(clomipramine)；地昔帕明(desipramine)；二苯西平(dibenzepin)；二甲他林(dimetacrine)；度硫平(dosulepin)；多虑平(doxepin)；丙咪嗪(imipramine)；洛非帕明(lofepramine)；美利蒽(melitracen)；硝沙西平(nitroxazepine)；去甲替林
(nortriptyline)；诺昔替林(noxiptiline)；哌泊非嗪(pipofezine)；丙三替林
(proptriptyline)；三甲丙咪嗪(trimipramine)；奥匹哌醇(opipramol)；和噻奈普汀(tianeptine)。示例性TeAc选自(但不限于)阿莫沙平(amoxapine)；马普替林
(maprotiline)；米安舍林(mianserin)；米氮平(mirtazapine)；和司普替林
(setiptiline)。示例性MAOI选自(但不限于)异卡波肼(isocarboxazid)；苯乙肼
(phenelzine)；苯环丙胺(tranylcypromine)；司来吉兰(selegiline)；美曲吲哚(metralindole)；吗氯贝胺(moclobemide)；吡吲哚(pirlindole)；和托洛沙酮
(toloxatone)。

[0026] 示例性的苯并二氮杂选自(但不限于)奥沙西泮；利眠宁；米氮平；托莫西汀(atomoxetine)；加巴喷丁(gabapentin)(NeurontinTM)；蝇蕈醇(muscimol)；普罗加胺(progabide)；利鲁唑(riluzole)；巴氯芬(baclofen)；氨己烯酸(vigabatrin)；丙戊酸(DepakoteTM)；噻加宾(tiagabine)(GabitrilTM)；拉莫三嗪(lamotrigine)(LamictalTM)；苯妥英(DilantinTM)；卡马西平(TemaretolTM)；托吡酯(topiramate)(TopamaxTM)；劳拉西泮普拉西泮氟西泮氯硝西泮利眠宁哈拉西泮替马西泮(temezepam) 氯氮
(clorazapate) 地西泮和阿普唑仑

[0027] 示例性β-阻断剂选自(但不限于)普萘洛尔(propanolol)；布新洛尔(bucindolol)；卡替洛尔(carteolol)；卡维地洛(carvedilol)；拉比洛尔(labetol)；纳多洛尔(nadolol)；氧烯洛尔(oxprenolol)；喷布洛尔(penbutolol)；吲哚洛尔(pindolol)；索他洛尔(sotalol)；噻吗洛尔(timolol)；醋丁洛尔(acebutolol)；阿替洛尔(atenolol)；倍他洛尔(betaxolol)；比索洛尔(bisoprolol)；塞利洛尔(celiprolol)；艾司洛尔(esmolol)；美托洛尔(metoprolol)；奈必洛尔(nebivolol)；布他沙明(butaxamine)；ICI-
118,551；和SR-59230A。

[0028] 示例性抗精神病药选自(但不限于)苯哌利多(benperidol)；溴哌利多(bromperidol)；氟哌利多(droperidol)；氟哌啶醇(haloperidol)；硫咪哌酮
(timiperone)；二苯基丁基哌啶(diphenylbutylpiperidine)；氟司必林(fluspirilene)；
五氟利多(penfluridol)；匹莫齐特(pimozide)；吩噻嗪(phenothiazine)；氯丙嗪(chlorpromazine)；氰美马嗪(cyamemazine)；地西拉嗪(dixyrazine)；氟奋乃静(fluphenazine)；左美丙嗪(levomepromazine)；甲哌丙嗪(perazine)；哌氰嗪
(pericyazine)；奋乃静(perphenazine)；安乐嗪(pipotiazine)；丙氯拉嗪
(prochlorperazine)；异丙嗪(promethazine)；丙硫喷地(prothipendyl)；硫丙拉嗪(thioproperazine)；三氟拉嗪(trifluoperazine)；氯丙硫蒽(chlorprothixene)；氯哌噻吨(clopenthixol)；氟哌噻吨(flupentixol)；替沃噻吨(thiothixene)；珠氯噻醇(zuclopenthixol)；氯噻平(clotiapine)；洛沙平(loxapine)；丙硫喷地；卡巴咪嗪(carpipramine)；氯卡帕明(clocapramine)；吗啉吲酮(molindone)；莫沙帕明
(mosapramine)；舒必利(sulpiride)；舒托必利(sultopride)；维拉必利(veralipride)；氨磺必利(amisulpride)；阿莫沙平；阿立哌唑(arpiprazole)；阿塞那平(asenapine)；卡利拉嗪(cariprazine)；氯氮平(clozapine)；布南色林(blonaserin)；伊潘立酮(iloperidone)；
鲁拉西酮(lurasidone)；美哌隆(melperone)；奈莫必利(nemonapride)；奥氮平
(olanzapine)；帕潘立酮(paliperidone)；哌罗匹隆(perospirone)；喹硫平(quetiapine)；
瑞莫必利(remoxapride)；利培酮(risperidone)；舍吲哚(sertindole)；三甲丙咪嗪；齐拉西酮(ziprasidone)；佐替平(zotepine)；依匹哌唑(brexpiprazole)；ITI-007；匹莫范色林(pimavanserin)；和RP5063。

[0029] 示例性α-肾上腺素能激动剂选自(但不限于)可乐宁(clonidine)和胍法新(guanfacine)。

[0030] 示例性氮哌酮选自(但不限于)丁螺环酮(buspirone)和坦度螺酮。

[0031] 另一方面，第一药剂为CRH/CRF-1拮抗剂、ACTH拮抗剂或皮质醇抑制剂；并且第二药剂为抗抑郁剂；苯并二氮杂 β-阻断剂；抗精神病药；α-肾上腺素能激动剂；5-HT1A激动剂；氮哌酮；迈比卡如；法博米唑；瑟兰可；溴安他宁；伊莫氧平；羟嗪；普瑞巴林；异戊酸甲酯；大麻二醇；四氢大麻醇；丙泊酚；BNC210；CL-218,872；L-838,417；SL-651,498；S32212；或PH94B。另一方面，第一药剂为CRH/CRF-1拮抗剂、ACTH拮抗剂或皮质醇抑制剂；并且第二药剂为抗抑郁剂；β-阻断剂；抗精神病药；α-肾上腺素能激动剂；或氮哌酮。另一方面，第一药剂为CRH/CRF-1拮抗剂并且第二药剂为抗抑郁剂。另一方面，第一药剂为CRH/CRF-1拮抗剂并且第二药剂为苯并二氮杂另一方面，第一药剂为CRH/CRF-1拮抗剂并且第二药剂为β-阻断剂。另一方面，第一药剂为CRH/CRF-1拮抗剂并且第二药剂为抗精神病药。另一方面，第一药剂为CRH/CRF-1拮抗剂并且第二药剂为α-肾上腺素能激动剂。另一方面，第一药剂为CRH/CRF-1拮抗剂并且第二药剂为氮哌酮。另一方面，第一药剂为ACTH拮抗剂并且第二药剂为抗抑郁剂。另一方面，第一药剂为ACTH拮抗剂并且第二药剂为苯并二氮杂另一方面，第一药剂为ACTH拮抗剂并且第二药剂为β-阻断剂。另一方面，第一药剂为ACTH拮抗剂并且第二药剂为抗精神病药。另一方面，第一药剂为ACTH拮抗剂并且第二药剂为α-肾上腺素能激动剂。另一方面，第一药剂为ACTH拮抗剂并且第二药剂为氮哌酮。另一方面，第一药剂为皮质醇抑制剂；并且第二药剂为抗抑郁剂。另一方面，第一药剂为皮质醇抑制剂；并且第二药剂为苯并二氮杂另一方面，第一药剂为皮质醇抑制剂；并且第二药剂为β-阻断剂。另一方面，第一药剂为皮质醇抑制剂；并且第二药剂为抗精神病药。另一方面，第一药剂为皮质醇抑制剂；并且第二药剂为α-肾上腺素能激动剂。另一方面，第一药剂为皮质醇抑制剂；
并且第二药剂为氮哌酮。

[0032] 另一方面，第一药剂为CRH/CRF-1拮抗剂并且第二药剂为抗抑郁剂。另一方面，第一药剂选自安他拉明；派萨西芳；维鲁西芳；LWH-234；CP-154,536；NBI-27914；和R-121,919；并且第二药剂为抗抑郁剂。另一方面，第一药剂选自维鲁西芳；派萨西芳；LWH-234；和R-121,919；并且第二药剂为抗抑郁剂。另一方面，第一药剂为CRH/CRF-1拮抗剂并且第二药剂为SSRI；SNRI；SMS；SARI；NRI；TCA；TeCA；MAOI；去甲肾上腺素多巴胺再摄取抑制剂；阿戈美拉汀；二苯美仑；坦度螺酮；和替尼沙秦。另一方面，第一药剂选自安他拉明；派萨西芳；维鲁西芳；LWH-234；CP-154,536；NBI-27914；和R-121,919；并且第二药剂为SSRI；SNRI；SMS；
安非他酮(bupropion)；坦度螺酮；和替尼沙秦。另一方面，第一药剂选自安他拉明；派萨西芳；维鲁西芳；LWH-234；CP-154,536；NBI-27914；和R-121,919；并且第二药剂为SSRI；SNRI；
SMS；SARI；NRI；TCA；TeCA；MAOI；去甲肾上腺素多巴胺再摄取抑制剂；阿戈美拉汀；二苯美仑；坦度螺酮；和替尼沙秦。另一方面，第一药剂选自安他拉明；派萨西芳；维鲁西芳；LWH-
234；CP-154,536；NBI-27914；和R-121,919；并且第二药剂为SSRI；SNRI；SMS；安非他酮；坦度螺酮；和替尼沙秦。另一方面，第一药剂选自维鲁西芳；派萨西芳；LWH-234；和R-121,919；
并且第二药剂为SSRI；SNRI；SMS；SARI；NRI；TCA；TeCA；MAOI；去甲肾上腺素多巴胺再摄取抑制剂；阿戈美拉汀；二苯美仑；坦度螺酮；和替尼沙秦。另一方面，第一药剂选自维鲁西芳；派萨西芳；LWH-234；和R-121,919；并且第二药剂为SSRI；SNRI；SMS；安非他酮；坦度螺酮；和替尼沙秦。另一方面，第一药剂选自安他拉明；派萨西芳；维鲁西芳；LWH-234；CP-154,536；
NBI-27914；和R-121,919；并且第二药剂为西酞普兰；艾司西酞普兰；帕罗西汀；氟西汀；氟伏沙明；舍曲林；去甲文拉法辛；度洛西汀；左米那普仑；米那普仑；托芬那辛；文拉法辛；维拉佐酮；沃替西汀；依托哌酮；奈法唑酮；曲唑酮；瑞波西汀；维洛沙秦；阿托西汀；阿米替林；
氧阿米替林；氯米帕明；地昔帕明；二苯西平；二甲他林；度硫平；多虑平；丙咪嗪；洛非帕明；
美利蒽；硝沙西平；去甲替林；诺昔替林；哌泊非嗪；丙三替林；三甲丙咪嗪；奥匹哌醇；噻奈普汀；阿莫沙平；马普替林；米安舍林；米氮平；司普替林；异卡波肼；苯乙肼；苯环丙胺；司来吉兰；美曲吲哚；吗氯贝胺；吡吲哚；托洛沙酮；安非他酮；阿戈美拉汀；二苯美仑；坦度螺酮；
和替尼沙秦。另一方面，第一药剂选自维鲁西芳；派萨西芳；LWH-234；和R-121,919；并且第二药剂为西酞普兰；艾司西酞普兰；帕罗西汀；氟西汀；氟伏沙明；舍曲林；去甲文拉法辛；度洛西汀；左米那普仑；米那普仑；托芬那辛；文拉法辛；维拉佐酮；沃替西汀；依托哌酮；奈法唑酮；曲唑酮；瑞波西汀；维洛沙秦；阿托西汀；阿米替林；氧阿米替林；氯米帕明；地昔帕明；
二苯西平；二甲他林；度硫平；多虑平；丙咪嗪；洛非帕明；美利蒽；硝沙西平；去甲替林；诺昔替林；哌泊非嗪；丙三替林；三甲丙咪嗪；奥匹哌醇；噻奈普汀；阿莫沙平；马普替林；米安舍林；米氮平；司普替林；异卡波肼；苯乙肼；苯环丙胺；司来吉兰；美曲吲哚；吗氯贝胺；吡吲哚；托洛沙酮；安非他酮；阿戈美拉汀；二苯美仑；坦度螺酮；和替尼沙秦。另一方面，第一药剂选自安他拉明；派萨西芳；维鲁西芳；LWH-234；CP-154,536；NBI-27914；和R-121,919；并且第二药剂为西酞普兰；艾司西酞普兰；帕罗西汀；氟西汀；氟伏沙明；舍曲林；去甲文拉法辛；度洛西汀；左米那普仑；米那普仑；托芬那辛；文拉法辛；维拉佐酮；沃替西汀；安非他酮；
阿戈美拉汀；二苯美仑；坦度螺酮；和替尼沙秦。另一方面，第一药剂选自维鲁西芳；派萨西芳；LWH-234；和R-121,919；并且第二药剂为西酞普兰；艾司西酞普兰；帕罗西汀；氟西汀；氟伏沙明；舍曲林；去甲文拉法辛；度洛西汀；左米那普仑；米那普仑；托芬那辛；文拉法辛；维拉佐酮；沃替西汀；安非他酮；阿戈美拉汀；二苯美仑；坦度螺酮；和替尼沙秦。

[0033] 另一方面，第一药剂为维鲁西芳；并且第二药剂为西酞普兰。另一方面，第一药剂为维鲁西芳；并且第二药剂为艾司西酞普兰。另一方面，第一药剂为维鲁西芳；并且第二药剂为帕罗西汀。另一方面，第一药剂为维鲁西芳；并且第二药剂为氟西汀。另一方面，第一药剂为维鲁西芳；并且第二药剂为氟伏沙明。另一方面，第一药剂为维鲁西芳；并且第二药剂为舍曲林。另一方面，第一药剂为维鲁西芳；并且第二药剂为去甲文拉法辛。另一方面，第一药剂为维鲁西芳；并且第二药剂为度洛西汀。另一方面，第一药剂为维鲁西芳；并且第二药剂为左米那普仑。另一方面，第一药剂为维鲁西芳；并且第二药剂为米那普仑。另一方面，第一药剂为维鲁西芳；并且第二药剂为托芬那辛。另一方面，第一药剂为维鲁西芳；并且第二药剂为托芬那辛。另一方面，第一药剂为维鲁西芳；并且第二药剂为文拉法辛。另一方面，第一药剂为维鲁西芳；并且第二药剂为维拉佐酮。另一方面，第一药剂为维鲁西芳；并且第二药剂为沃替西汀。另一方面，第一药剂为维鲁西芳；并且第二药剂为安非他酮。另一方面，第一药剂为维鲁西芳；并且第二药剂为阿戈美拉汀。另一方面，第一药剂为维鲁西芳；并且第二药剂为二苯美仑。另一方面，第一药剂为维鲁西芳；并且第二药剂为坦度螺酮。另一方面，第一药剂为维鲁西芳；并且第二药剂为替尼沙秦。

[0034] 另一方面，第一药剂为派萨西芳；并且第二药剂为西酞普兰。另一方面，第一药剂为派萨西芳；并且第二药剂为艾司西酞普兰。另一方面，第一药剂为派萨西芳；并且第二药剂为帕罗西汀。另一方面，第一药剂为派萨西芳；并且第二药剂为氟西汀。另一方面，第一药剂为派萨西芳；并且第二药剂为氟伏沙明。另一方面，第一药剂为派萨西芳；并且第二药剂为舍曲林。另一方面，第一药剂为派萨西芳；并且第二药剂为去甲文拉法辛。另一方面，第一药剂为派萨西芳；并且第二药剂为度洛西汀。另一方面，第一药剂为派萨西芳；并且第二药剂为左米那普仑。另一方面，第一药剂为派萨西芳；并且第二药剂为米那普仑。另一方面，第一药剂为派萨西芳；并且第二药剂为托芬那辛。另一方面，第一药剂为派萨西芳；并且第二药剂为托芬那辛。另一方面，第一药剂为派萨西芳；并且第二药剂为文拉法辛。另一方面，第一药剂为派萨西芳；并且第二药剂为维拉佐酮。另一方面，第一药剂为派萨西芳；并且第二药剂为沃替西汀。另一方面，第一药剂为派萨西芳；并且第二药剂为安非他酮。另一方面，第一药剂为派萨西芳；并且第二药剂为阿戈美拉汀。另一方面，第一药剂为派萨西芳；并且第二药剂为二苯美仑。另一方面，第一药剂为派萨西芳；并且第二药剂为坦度螺酮。另一方面，第一药剂为派萨西芳；并且第二药剂为替尼沙秦。

[0035] 另一方面，第一药剂为LWH-234；并且第二药剂为西酞普兰。另一方面，第一药剂为LWH-234；并且第二药剂为艾司西酞普兰。另一方面，第一药剂为LWH-234；并且第二药剂为帕罗西汀。另一方面，第一药剂为LWH-234；并且第二药剂为氟西汀。另一方面，第一药剂为LWH-234；并且第二药剂为氟伏沙明。另一方面，第一药剂为LWH-234；并且第二药剂为舍曲林。另一方面，第一药剂为LWH-234；并且第二药剂为去甲文拉法辛。另一方面，第一药剂为LWH-234；并且第二药剂为度洛西汀。另一方面，第一药剂为LWH-234；并且第二药剂为左米那普仑。另一方面，第一药剂为LWH-234；并且第二药剂为米那普仑。另一方面，第一药剂为LWH-234；并且第二药剂为托芬那辛。另一方面，第一药剂为LWH-234；并且第二药剂为托芬那辛。另一方面，第一药剂为LWH-234；并且第二药剂为文拉法辛。另一方面，第一药剂为LWH-234；并且第二药剂为维拉佐酮。另一方面，第一药剂为LWH-234；并且第二药剂为沃替西汀。另一方面，第一药剂为LWH-234；并且第二药剂为安非他酮。另一方面，第一药剂为LWH-234；并且第二药剂为阿戈美拉汀。另一方面，第一药剂为LWH-234；并且第二药剂为二苯美仑。另一方面，第一药剂为LWH-234；并且第二药剂为坦度螺酮。另一方面，第一药剂为LWH-234；并且第二药剂为替尼沙秦。

[0036] 另一方面，第一药剂为R-121,919；并且第二药剂为西酞普兰。另一方面，第一药剂为R-121,919；并且第二药剂为艾司西酞普兰。另一方面，第一药剂为R-121,919；并且第二药剂为帕罗西汀。另一方面，第一药剂为R-121,919；并且第二药剂为氟西汀。另一方面，第一药剂为R-121,919；并且第二药剂为氟伏沙明。另一方面，第一药剂为R-121,919；并且第二药剂为舍曲林。另一方面，第一药剂为R-121,919；并且第二药剂为去甲文拉法辛。另一方面，第一药剂为R-121,919；并且第二药剂为度洛西汀。另一方面，第一药剂为R-121,919；并且第二药剂为左米那普仑。另一方面，第一药剂为R-121,919；并且第二药剂为米那普仑。另一方面，第一药剂为R-121,919；并且第二药剂为托芬那辛。另一方面，第一药剂为R-121,919；并且第二药剂为托芬那辛。另一方面，第一药剂为R-121,919；并且第二药剂为文拉法辛。另一方面，第一药剂为R-121,919；并且第二药剂为维拉佐酮。另一方面，第一药剂为R-
121,919；并且第二药剂为沃替西汀。另一方面，第一药剂为R-121,919；并且第二药剂为安非他酮。另一方面，第一药剂为R-121,919；并且第二药剂为阿戈美拉汀。另一方面，第一药剂为R-121,919；并且第二药剂为二苯美仑。另一方面，第一药剂为R-121,919；并且第二药剂为坦度螺酮。另一方面，第一药剂为R-121,919；并且第二药剂为替尼沙秦。

[0037] 另一方面，第一药剂为CRH/CRF-1拮抗剂并且第二药剂为β-阻断剂。另一方面，第一药剂选自安他拉明；派萨西芳；维鲁西芳；LWH-234；CP-154,536；NBI-27914；和R-121,919；并且第二药剂为β-阻断剂。另一方面，第一药剂选自维鲁西芳；派萨西芳；LWH-234；和R-121,919；并且第二药剂为β-阻断剂。另一方面，第一药剂选自安他拉明；派萨西芳；维鲁西芳；LWH-234；CP-154,536；NBI-27914；和R-121,919；并且第二药剂为普萘洛尔；布新洛尔；卡替洛尔；卡维地洛；拉比洛尔；纳多洛尔；氧烯洛尔；喷布洛尔；吲哚洛尔；索他洛尔；噻吗洛尔；醋丁洛尔；阿替洛尔；倍他洛尔；比索洛尔；塞利洛尔；艾司洛尔；美托洛尔；奈必洛尔；布他沙明；ICI-118,551；或SR-59230A。另一方面，第一药剂选自安他拉明；派萨西芳；维鲁西芳；LWH-234；CP-154,536；NBI-27914；和R-121,919；并且第二药剂为布新洛尔；美托洛尔；氧烯洛尔；塞利洛尔；或奈必洛尔。另一方面，第一药剂选自维鲁西芳；派萨西芳；LWH-
234；和R-121,919；并且第二药剂为普萘洛尔；布新洛尔；卡替洛尔；卡维地洛；拉比洛尔；纳多洛尔；氧烯洛尔；喷布洛尔；吲哚洛尔；索他洛尔；噻吗洛尔；醋丁洛尔；阿替洛尔；倍他洛尔；比索洛尔；塞利洛尔；艾司洛尔；美托洛尔；奈必洛尔；布他沙明；ICI-118,551；或SR-
59230A。另一方面，第一药剂选自维鲁西芳；派萨西芳；LWH-234；和R-121,919；并且第二药剂为布新洛尔；美托洛尔；氧烯洛尔；塞利洛尔；和奈必洛尔。

[0038] 另一方面，第一药剂为派萨西芳；并且第二药剂为布新洛尔。另一方面，第一药剂为派萨西芳；并且第二药剂为美托洛尔。另一方面，第一药剂为派萨西芳；并且第二药剂为氧烯洛尔。另一方面，第一药剂为派萨西芳；并且第二药剂为塞利洛尔。另一方面，第一药剂为派萨西芳；并且第二药剂为奈必洛尔。

[0039] 另一方面，第一药剂为维鲁西芳；并且第二药剂为布新洛尔。另一方面，第一药剂为维鲁西芳；并且第二药剂为美托洛尔。另一方面，第一药剂为维鲁西芳；并且第二药剂为氧烯洛尔。另一方面，第一药剂为维鲁西芳；并且第二药剂为塞利洛尔。另一方面，第一药剂为维鲁西芳；并且第二药剂为奈必洛尔。

[0040] 另一方面，第一药剂为LWH-234；并且第二药剂为布新洛尔。另一方面，第一药剂为LWH-234；并且第二药剂为美托洛尔。另一方面，第一药剂为LWH-234；并且第二药剂为氧烯洛尔。另一方面，第一药剂为LWH-234；并且第二药剂为塞利洛尔。另一方面，第一药剂为LWH-234；并且第二药剂为奈必洛尔。

[0041] 另一方面，第一药剂为R-121,919；并且第二药剂为布新洛尔。另一方面，第一药剂为R-121,919；并且第二药剂为美托洛尔。另一方面，第一药剂为R-121,919；并且第二药剂为氧烯洛尔。另一方面，第一药剂为R-121,919；并且第二药剂为塞利洛尔。另一方面，第一药剂为R-121,919；并且第二药剂为奈必洛尔。

[0042] 另一方面，第一药剂为CRH/CRF-1拮抗剂并且第二药剂为抗精神病药。另一方面，第一药剂选自安他拉明；派萨西芳；维鲁西芳；LWH-234；CP-154,536；NBI-27914；和R-121,919；并且第二药剂为抗精神病药。另一方面，第一药剂选自维鲁西芳；派萨西芳；LWH-234；
和R-121,919；并且第二药剂为抗精神病药。另一方面，第一药剂选自安他拉明；派萨西芳；
维鲁西芳；LWH-234；CP-154,536；NBI-27914；和R-121,919；并且第二药剂为苯哌利多；溴哌利多；氟哌利多；氟哌啶醇；硫咪哌酮；二苯基丁基哌啶；氟司必林；五氟利多；匹莫齐特；吩噻嗪；氯丙嗪；氰美马嗪；地西拉嗪；氟奋乃静；左美丙嗪；甲哌丙嗪；哌氰嗪；奋乃静；安乐嗪；丙氯拉嗪；异丙嗪；丙硫喷地；硫丙拉嗪；三氟拉嗪；氯丙硫蒽；氯哌噻吨；氟哌噻吨；替沃噻吨；珠氯噻醇；氯噻平；洛沙平；丙硫喷地；卡巴咪嗪；氯卡帕明；吗啉吲酮；莫沙帕明；舒必利；舒托必利；维拉必利；氨磺必利；阿莫沙平；阿立哌唑；阿塞那平；卡利拉嗪；氯氮平；布南色林；伊潘立酮；鲁拉西酮；美哌隆；奈莫必利；奥氮平；帕潘立酮；哌罗匹隆；喹硫平；瑞莫必利；利培酮；舍吲哚；三甲丙咪嗪；齐拉西酮；佐替平；依匹哌唑；ITI-007；匹莫范色林；或RP5063。另一方面，第一药剂选自安他拉明；派萨西芳；维鲁西芳；LWH-234；CP-154,536；
NBI-27914；和R-121,919；并且第二药剂为氨磺必利；阿莫沙平；阿立哌唑；阿塞那平；卡利拉嗪；氯氮平；布南色林；伊潘立酮；鲁拉西酮；美哌隆；奈莫必利；奥氮平；帕潘立酮；哌罗匹隆；喹硫平；瑞莫必利；利培酮；舍吲哚；三甲丙咪嗪；齐拉西酮；或佐替平。另一方面，第一药剂选自维鲁西芳；派萨西芳；LWH-234；和R-121,919；并且第二药剂为苯哌利多；溴哌利多；
氟哌利多；氟哌啶醇；硫咪哌酮；二苯基丁基哌啶；氟司必林；五氟利多；匹莫齐特；吩噻嗪；
氯丙嗪；氰美马嗪；地西拉嗪；氟奋乃静；左美丙嗪；甲哌丙嗪；哌氰嗪；奋乃静；安乐嗪；丙氯拉嗪；异丙嗪；丙硫喷地；硫丙拉嗪；三氟拉嗪；氯丙硫蒽；氯哌噻吨；氟哌噻吨；替沃噻吨；珠氯噻醇；氯噻平；洛沙平；丙硫喷地；卡巴咪嗪；氯卡帕明；吗啉吲酮；莫沙帕明；舒必利；舒托必利；维拉必利；氨磺必利；阿莫沙平；阿立哌唑；阿塞那平；卡利拉嗪；氯氮平；布南色林；伊潘立酮；鲁拉西酮；美哌隆；奈莫必利；奥氮平；帕潘立酮；哌罗匹隆；喹硫平；瑞莫必利；利培酮；舍吲哚；三甲丙咪嗪；齐拉西酮；佐替平；依匹哌唑；ITI-007；匹莫范色林；或RP5063。另一方面，第一药剂选自维鲁西芳；派萨西芳；LWH-234；和R-121,919；并且第二药剂为氨磺必利；阿莫沙平；阿立哌唑；阿塞那平；卡利拉嗪；氯氮平；布南色林；伊潘立酮；鲁拉西酮；美哌隆；奈莫必利；奥氮平；帕潘立酮；哌罗匹隆；喹硫平；瑞莫必利；利培酮；舍吲哚；三甲丙咪嗪；齐拉西酮；或佐替平。

[0043] 另一方面，第一药剂为维鲁西芳；并且第二药剂为氨磺必利。另一方面，第一药剂为维鲁西芳；并且第二药剂为阿莫沙平。另一方面，第一药剂为维鲁西芳；并且第二药剂为阿立哌唑。另一方面，第一药剂为维鲁西芳；并且第二药剂为阿塞那平。另一方面，第一药剂为维鲁西芳；并且第二药剂为卡利拉嗪。另一方面，第一药剂为维鲁西芳；并且第二药剂为氯氮平。另一方面，第一药剂为维鲁西芳；并且第二药剂为布南色林。另一方面，第一药剂为维鲁西芳；并且第二药剂为伊潘立酮。另一方面，第一药剂为维鲁西芳；并且第二药剂为鲁拉西酮。另一方面，第一药剂为维鲁西芳；并且第二药剂为美哌隆。另一方面，第一药剂为维鲁西芳；并且第二药剂为奈莫必利。另一方面，第一药剂为维鲁西芳；并且第二药剂为奥氮平。另一方面，第一药剂为维鲁西芳；并且第二药剂为帕潘立酮。另一方面，第一药剂为维鲁西芳；并且第二药剂为哌罗匹隆。另一方面，第一药剂为维鲁西芳；并且第二药剂为喹硫平。另一方面，第一药剂为维鲁西芳；并且第二药剂为瑞莫必利。另一方面，第一药剂为维鲁西芳；并且第二药剂为利培酮。另一方面，第一药剂为维鲁西芳；并且第二药剂为舍吲哚。另一方面，第一药剂为维鲁西芳；并且第二药剂为三甲丙咪嗪。另一方面，第一药剂为维鲁西芳；
并且第二药剂为齐拉西酮。另一方面，第一药剂为维鲁西芳；并且第二药剂为佐替平。

[0044] 另一方面，第一药剂为派萨西芳；并且第二药剂为氨磺必利。另一方面，第一药剂为派萨西芳；并且第二药剂为阿莫沙平。另一方面，第一药剂为派萨西芳；并且第二药剂为阿立哌唑。另一方面，第一药剂为派萨西芳；并且第二药剂为阿塞那平。另一方面，第一药剂为派萨西芳；并且第二药剂为卡利拉嗪。另一方面，第一药剂为派萨西芳；并且第二药剂为氯氮平。另一方面，第一药剂为派萨西芳；并且第二药剂为布南色林。另一方面，第一药剂为派萨西芳；并且第二药剂为伊潘立酮。另一方面，第一药剂为派萨西芳；并且第二药剂为鲁拉西酮。另一方面，第一药剂为派萨西芳；并且第二药剂为美哌隆。另一方面，第一药剂为派萨西芳；并且第二药剂为奈莫必利。另一方面，第一药剂为派萨西芳；并且第二药剂为奥氮平。另一方面，第一药剂为派萨西芳；并且第二药剂为帕潘立酮。另一方面，第一药剂为派萨西芳；并且第二药剂为哌罗匹隆。另一方面，第一药剂为派萨西芳；并且第二药剂为喹硫平。另一方面，第一药剂为派萨西芳；并且第二药剂为瑞莫必利。另一方面，第一药剂为派萨西芳；并且第二药剂为利培酮。另一方面，第一药剂为派萨西芳；并且第二药剂为舍吲哚。另一方面，第一药剂为派萨西芳；并且第二药剂为三甲丙咪嗪。另一方面，第一药剂为派萨西芳；
并且第二药剂为齐拉西酮。另一方面，第一药剂为派萨西芳；并且第二药剂为佐替平。

[0045] 另一方面，第一药剂为LWH-234；并且第二药剂为氨磺必利。另一方面，第一药剂为LWH-234；并且第二药剂为阿莫沙平。另一方面，第一药剂为LWH-234；并且第二药剂为阿立哌唑。另一方面，第一药剂为LWH-234；并且第二药剂为阿塞那平。另一方面，第一药剂为LWH-234；并且第二药剂为卡利拉嗪。另一方面，第一药剂为LWH-234；并且第二药剂为氯氮平。另一方面，第一药剂为LWH-234；并且第二药剂为布南色林。另一方面，第一药剂为LWH-234；并且第二药剂为伊潘立酮。另一方面，第一药剂为LWH-234；并且第二药剂为鲁拉西酮。
另一方面，第一药剂为LWH-234；并且第二药剂为美哌隆。另一方面，第一药剂为LWH-234；并且第二药剂为奈莫必利。另一方面，第一药剂为LWH-234；并且第二药剂为奥氮平。另一方面，第一药剂为LWH-234；并且第二药剂为帕潘立酮。另一方面，第一药剂为LWH-234；并且第二药剂为哌罗匹隆。另一方面，第一药剂为LWH-234；并且第二药剂为喹硫平。另一方面，第一药剂为LWH-234；并且第二药剂为瑞莫必利。另一方面，第一药剂为LWH-234；并且第二药剂为利培酮。另一方面，第一药剂为LWH-234；并且第二药剂为舍吲哚。另一方面，第一药剂为LWH-234；并且第二药剂为三甲丙咪嗪。另一方面，第一药剂为LWH-234；并且第二药剂为齐拉西酮。另一方面，第一药剂为LWH-234；并且第二药剂为佐替平。

[0046] 另一方面，第一药剂为R-121,919；并且第二药剂为氨磺必利。另一方面，第一药剂为R-121,919；并且第二药剂为阿莫沙平。另一方面，第一药剂为R-121,919；并且第二药剂为阿立哌唑。另一方面，第一药剂为R-121,919；并且第二药剂为阿塞那平。另一方面，第一药剂为R-121,919；并且第二药剂为卡利拉嗪。另一方面，第一药剂为R-121,919；并且第二药剂为氯氮平。另一方面，第一药剂为R-121,919；并且第二药剂为布南色林。另一方面，第一药剂为R-121,919；并且第二药剂为伊潘立酮。另一方面，第一药剂为R-121,919；并且第二药剂为鲁拉西酮。另一方面，第一药剂为R-121,919；并且第二药剂为美哌隆。另一方面，第一药剂为R-121,919；并且第二药剂为奈莫必利。另一方面，第一药剂为R-121,919；并且第二药剂为奥氮平。另一方面，第一药剂为R-121,919；并且第二药剂为帕潘立酮。另一方面，第一药剂为R-121,919；并且第二药剂为哌罗匹隆。另一方面，第一药剂为R-121,919；并且第二药剂为喹硫平。另一方面，第一药剂为R-121,919；并且第二药剂为瑞莫必利。另一方面，第一药剂为R-121,919；并且第二药剂为利培酮。另一方面，第一药剂为R-121,919；并且第二药剂为舍吲哚。另一方面，第一药剂为R-121,919；并且第二药剂为三甲丙咪嗪。另一方面，第一药剂为R-121,919；并且第二药剂为齐拉西酮。另一方面，第一药剂为R-121,919；并且第二药剂为佐替平。

[0047] 另一方面，第一药剂为CRH/CRF-1拮抗剂并且第二药剂为α肾上腺素能激动剂。另一方面，第一药剂选自安他拉明；派萨西芳；维鲁西芳；LWH-234；CP-154,536；NBI-27914；和R-121,919；并且第二药剂为α肾上腺素能激动剂。另一方面，第一药剂选自维鲁西芳；派萨西芳；LWH-234；和R-121,919；并且第二药剂为α肾上腺素能激动剂。另一方面，第一药剂为CRH/CRF-1拮抗剂并且第二药剂为可乐宁或胍法新。另一方面，第一药剂选自安他拉明；派萨西芳；维鲁西芳；LWH-234；CP-154,536；NBI-27914；和R-121,919；并且第二药剂为可乐宁或胍法新。另一方面，第一药剂选自维鲁西芳；派萨西芳；LWH-234；和R-121,919；并且第二药剂为可乐宁或胍法新。

[0048] 另一方面，第一药剂为维鲁西芳；并且第二药剂为可乐宁。另一方面，第一药剂为维鲁西芳；并且第二药剂为胍法新。

[0049] 另一方面，第一药剂为派萨西芳；并且第二药剂为可乐宁。另一方面，第一药剂为派萨西芳；并且第二药剂为胍法新。

[0050] 另一方面，第一药剂为LWH-234；并且第二药剂为可乐宁。另一方面，第一药剂为LWH-234；并且第二药剂为胍法新。

[0051] 另一方面，第一药剂为R-121,919；并且第二药剂为可乐宁。另一方面，第一药剂为R-121,919；并且第二药剂为胍法新。

[0052] 另一方面，第一药剂为CRH/CRF-1拮抗剂并且第二药剂为氮哌酮。另一方面，第一药剂选自安他拉明；派萨西芳；维鲁西芳；LWH-234；CP-154,536；NBI-27914；和R-121,919；并且第二药剂为氮哌酮。另一方面，第一药剂选自维鲁西芳；派萨西芳；LWH-234；和R-121,
919；并且第二药剂为氮哌酮。另一方面，第一药剂为CRH/CRF-1拮抗剂并且第二药剂为丁螺环酮或坦度螺酮。另一方面，第一药剂选自安他拉明；派萨西芳；维鲁西芳；LWH-234；CP-
154,536；NBI-27914；和R-121,919；并且第二药剂为丁螺环酮或坦度螺酮。另一方面，第一药剂选自维鲁西芳；派萨西芳；LWH-234；和R-121,919；并且第二药剂为丁螺环酮或坦度螺酮。

[0053] 另一方面，第一药剂为维鲁西芳；并且第二药剂为丁螺环酮。另一方面，第一药剂为维鲁西芳；并且第二药剂为坦度螺酮。

[0054] 另一方面，第一药剂为派萨西芳；并且第二药剂为丁螺环酮。另一方面，第一药剂为派萨西芳；并且第二药剂为坦度螺酮。

[0055] 另一方面，第一药剂为LWH-234；并且第二药剂为丁螺环酮。另一方面，第一药剂为LWH-234；并且第二药剂为坦度螺酮。

[0056] 另一方面，第一药剂为R-121,919；并且第二药剂为丁螺环酮。另一方面，第一药剂为R-121,919；并且第二药剂为坦度螺酮。

[0057] 另一方面，第一药剂为ACTH拮抗剂并且第二药剂为抗抑郁剂。另一方面，第一药剂选自溴隐亭；卡麦角林；生长抑素类似物(例如奥曲肽、帕瑞肽)；视黄酸；和赛庚啶；并且第二药剂为抗抑郁剂。另一方面，第一药剂为ACTH拮抗剂并且第二药剂为SSRI；SNRI；SMS；SARI；NRI；TCA；TeCA；MAOI；去甲肾上腺素多巴胺再摄取抑制剂；阿戈美拉汀；二苯美仑；坦度螺酮；和替尼沙秦。另一方面，第一药剂选自溴隐亭；卡麦角林；生长抑素类似物(例如奥曲肽、帕瑞肽)；视黄酸；和赛庚啶；并且第二药剂为SSRI；SNRI；SMS；安非他酮；坦度螺酮；和替尼沙秦。另一方面，第一药剂选自溴隐亭；卡麦角林；生长抑素类似物(例如奥曲肽、帕瑞肽)；视黄酸；和赛庚啶；并且第二药剂为SSRI；SNRI；SMS；SARI；NRI；TCA；TeCA；MAOI；去甲肾上腺素多巴胺再摄取抑制剂；阿戈美拉汀；二苯美仑；坦度螺酮；和替尼沙秦。另一方面，第一药剂选自溴隐亭；卡麦角林；生长抑素类似物(例如奥曲肽、帕瑞肽)；视黄酸；和赛庚啶；
并且第二药剂为西酞普兰；艾司西酞普兰；帕罗西汀；氟西汀；氟伏沙明；舍曲林；去甲文拉法辛；度洛西汀；左米那普仑；米那普仑；托芬那辛；文拉法辛；维拉佐酮；沃替西汀；依托哌酮；奈法唑酮；曲唑酮；瑞波西汀；维洛沙秦；阿托西汀；阿米替林；氧阿米替林；氯米帕明；地昔帕明；二苯西平；二甲他林；度硫平；多虑平；丙咪嗪；洛非帕明；美利蒽；硝沙西平；去甲替林；诺昔替林；哌泊非嗪；丙三替林；三甲丙咪嗪；奥匹哌醇；噻奈普汀；阿莫沙平；马普替林；
米安舍林；米氮平；司普替林；异卡波肼；苯乙肼；苯环丙胺；司来吉兰；美曲吲哚；吗氯贝胺；
吡吲哚；托洛沙酮；安非他酮；阿戈美拉汀；二苯美仑；坦度螺酮；和替尼沙秦。另一方面，第一药剂选自溴隐亭；卡麦角林；生长抑素类似物(例如奥曲肽、帕瑞肽)；视黄酸；和赛庚啶；
并且第二药剂为西酞普兰；艾司西酞普兰；帕罗西汀；氟西汀；氟伏沙明；舍曲林；去甲文拉法辛；度洛西汀；左米那普仑；米那普仑；托芬那辛；文拉法辛；维拉佐酮；沃替西汀；安非他酮；阿戈美拉汀；二苯美仑；坦度螺酮；和替尼沙秦。

[0058] 另一方面，第一药剂为溴隐亭；并且第二药剂为西酞普兰。另一方面，第一药剂为溴隐亭；并且第二药剂为艾司西酞普兰。另一方面，第一药剂为溴隐亭；并且第二药剂为帕罗西汀。另一方面，第一药剂为溴隐亭；并且第二药剂为氟西汀。另一方面，第一药剂为溴隐亭；并且第二药剂为氟伏沙明。另一方面，第一药剂为溴隐亭；并且第二药剂为舍曲林。另一方面，第一药剂为溴隐亭；并且第二药剂为去甲文拉法辛。另一方面，第一药剂为溴隐亭；并且第二药剂为度洛西汀。另一方面，第一药剂为溴隐亭；并且第二药剂为左米那普仑。另一方面，第一药剂为溴隐亭；并且第二药剂为米那普仑。另一方面，第一药剂为溴隐亭；并且第二药剂为托芬那辛。另一方面，第一药剂为溴隐亭；并且第二药剂为托芬那辛。另一方面，第一药剂为溴隐亭；并且第二药剂为文拉法辛。另一方面，第一药剂为溴隐亭；并且第二药剂为维拉佐酮。另一方面，第一药剂为溴隐亭；并且第二药剂为沃替西汀。另一方面，第一药剂为溴隐亭；并且第二药剂为安非他酮。另一方面，第一药剂为溴隐亭；并且第二药剂为阿戈美拉汀。另一方面，第一药剂为溴隐亭；并且第二药剂为二苯美仑。另一方面，第一药剂为溴隐亭；并且第二药剂为坦度螺酮。另一方面，第一药剂为溴隐亭；并且第二药剂为替尼沙秦。

[0059] 另一方面，第一药剂为卡麦角林；并且第二药剂为西酞普兰。另一方面，第一药剂为卡麦角林；并且第二药剂为艾司西酞普兰。另一方面，第一药剂为卡麦角林；并且第二药剂为帕罗西汀。另一方面，第一药剂为卡麦角林；并且第二药剂为氟西汀。另一方面，第一药剂为卡麦角林；并且第二药剂为氟伏沙明。另一方面，第一药剂为卡麦角林；并且第二药剂为舍曲林。另一方面，第一药剂为卡麦角林；并且第二药剂为去甲文拉法辛。另一方面，第一药剂为卡麦角林；并且第二药剂为度洛西汀。另一方面，第一药剂为卡麦角林；并且第二药剂为左米那普仑。另一方面，第一药剂为卡麦角林；并且第二药剂为米那普仑。另一方面，第一药剂为卡麦角林；并且第二药剂为托芬那辛。另一方面，第一药剂为卡麦角林；并且第二药剂为托芬那辛。另一方面，第一药剂为卡麦角林；并且第二药剂为文拉法辛。另一方面，第一药剂为卡麦角林；并且第二药剂为维拉佐酮。另一方面，第一药剂为卡麦角林；并且第二药剂为沃替西汀。另一方面，第一药剂为卡麦角林；并且第二药剂为安非他酮。另一方面，第一药剂为卡麦角林；并且第二药剂为阿戈美拉汀。另一方面，第一药剂为卡麦角林；并且第二药剂为二苯美仑。另一方面，第一药剂为卡麦角林；并且第二药剂为坦度螺酮。另一方面，第一药剂为卡麦角林；并且第二药剂为替尼沙秦。

[0060] 另一方面，第一药剂为奥曲肽；并且第二药剂为西酞普兰。另一方面，第一药剂为奥曲肽；并且第二药剂为艾司西酞普兰。另一方面，第一药剂为奥曲肽；并且第二药剂为帕罗西汀。另一方面，第一药剂为奥曲肽；并且第二药剂为氟西汀。另一方面，第一药剂为奥曲肽；并且第二药剂为氟伏沙明。另一方面，第一药剂为奥曲肽；并且第二药剂为舍曲林。另一方面，第一药剂为奥曲肽；并且第二药剂为去甲文拉法辛。另一方面，第一药剂为奥曲肽；并且第二药剂为度洛西汀。另一方面，第一药剂为奥曲肽；并且第二药剂为左米那普仑。另一方面，第一药剂为奥曲肽；并且第二药剂为米那普仑。另一方面，第一药剂为奥曲肽；并且第二药剂为托芬那辛。另一方面，第一药剂为奥曲肽；并且第二药剂为托芬那辛。另一方面，第一药剂为奥曲肽；并且第二药剂为文拉法辛。另一方面，第一药剂为奥曲肽；并且第二药剂为维拉佐酮。另一方面，第一药剂为奥曲肽；并且第二药剂为沃替西汀。另一方面，第一药剂为奥曲肽；并且第二药剂为安非他酮。另一方面，第一药剂为奥曲肽；并且第二药剂为阿戈美拉汀。另一方面，第一药剂为奥曲肽；并且第二药剂为二苯美仑。另一方面，第一药剂为奥曲肽；并且第二药剂为坦度螺酮。另一方面，第一药剂为奥曲肽；并且第二药剂为替尼沙秦。

[0061] 另一方面，第一药剂为帕瑞肽；并且第二药剂为西酞普兰。另一方面，第一药剂为帕瑞肽；并且第二药剂为艾司西酞普兰。另一方面，第一药剂为帕瑞肽；并且第二药剂为帕罗西汀。另一方面，第一药剂为帕瑞肽；并且第二药剂为氟西汀。另一方面，第一药剂为帕瑞肽；并且第二药剂为氟伏沙明。另一方面，第一药剂为帕瑞肽；并且第二药剂为舍曲林。另一方面，第一药剂为帕瑞肽；并且第二药剂为去甲文拉法辛。另一方面，第一药剂为帕瑞肽；并且第二药剂为度洛西汀。另一方面，第一药剂为帕瑞肽；并且第二药剂为左米那普仑。另一方面，第一药剂为帕瑞肽；并且第二药剂为米那普仑。另一方面，第一药剂为帕瑞肽；并且第二药剂为托芬那辛。另一方面，第一药剂为帕瑞肽；并且第二药剂为托芬那辛。另一方面，第一药剂为帕瑞肽；并且第二药剂为文拉法辛。另一方面，第一药剂为帕瑞肽；并且第二药剂为维拉佐酮。另一方面，第一药剂为帕瑞肽；并且第二药剂为沃替西汀。另一方面，第一药剂为帕瑞肽；并且第二药剂为安非他酮。另一方面，第一药剂为帕瑞肽；并且第二药剂为阿戈美拉汀。另一方面，第一药剂为帕瑞肽；并且第二药剂为二苯美仑。另一方面，第一药剂为帕瑞肽；并且第二药剂为坦度螺酮。另一方面，第一药剂为帕瑞肽；并且第二药剂为替尼沙秦。

[0062] 另一方面，第一药剂为视黄酸；并且第二药剂为西酞普兰。另一方面，第一药剂为视黄酸；并且第二药剂为艾司西酞普兰。另一方面，第一药剂为视黄酸；并且第二药剂为帕罗西汀。另一方面，第一药剂为视黄酸；并且第二药剂为氟西汀。另一方面，第一药剂为视黄酸；并且第二药剂为氟伏沙明。另一方面，第一药剂为视黄酸；并且第二药剂为舍曲林。另一方面，第一药剂为视黄酸；并且第二药剂为去甲文拉法辛。另一方面，第一药剂为视黄酸；并且第二药剂为度洛西汀。另一方面，第一药剂为视黄酸；并且第二药剂为左米那普仑。另一方面，第一药剂为视黄酸；并且第二药剂为米那普仑。另一方面，第一药剂为视黄酸；并且第二药剂为托芬那辛。另一方面，第一药剂为视黄酸；并且第二药剂为托芬那辛。另一方面，第一药剂为视黄酸；并且第二药剂为文拉法辛。另一方面，第一药剂为视黄酸；并且第二药剂为维拉佐酮。另一方面，第一药剂为视黄酸；并且第二药剂为沃替西汀。另一方面，第一药剂为视黄酸；并且第二药剂为安非他酮。另一方面，第一药剂为视黄酸；并且第二药剂为阿戈美拉汀。另一方面，第一药剂为视黄酸；并且第二药剂为二苯美仑。另一方面，第一药剂为视黄酸；并且第二药剂为坦度螺酮。另一方面，第一药剂为视黄酸；并且第二药剂为替尼沙秦。

[0063] 另一方面，第一药剂为赛庚啶；并且第二药剂为西酞普兰。另一方面，第一药剂为赛庚啶；并且第二药剂为艾司西酞普兰。另一方面，第一药剂为赛庚啶；并且第二药剂为帕罗西汀。另一方面，第一药剂为赛庚啶；并且第二药剂为氟西汀。另一方面，第一药剂为赛庚啶；并且第二药剂为氟伏沙明。另一方面，第一药剂为赛庚啶；并且第二药剂为舍曲林。另一方面，第一药剂为赛庚啶；并且第二药剂为去甲文拉法辛。另一方面，第一药剂为赛庚啶；并且第二药剂为度洛西汀。另一方面，第一药剂为赛庚啶；并且第二药剂为左米那普仑。另一方面，第一药剂为赛庚啶；并且第二药剂为米那普仑。另一方面，第一药剂为赛庚啶并且第二药剂为托芬那辛。另一方面，第一药剂为赛庚啶并且第二药剂为托芬那辛。另一方面，第一药剂为赛庚啶并且第二药剂为文拉法辛。另一方面，第一药剂为赛庚啶并且第二药剂为维拉佐酮。另一方面，第一药剂为赛庚啶并且第二药剂为沃替西汀。另一方面，第一药剂为赛庚啶并且第二药剂为安非他酮。另一方面，第一药剂为赛庚啶并且第二药剂为阿戈美拉汀。另一方面，第一药剂为赛庚啶并且第二药剂为二苯美仑。另一方面，第一药剂为赛庚啶并且第二药剂为坦度螺酮。另一方面，第一药剂为赛庚啶并且第二药剂为替尼沙秦。

[0064] 另一方面，第一药剂为ACTH拮抗剂并且第二药剂为β-阻断剂。另一方面，第一药剂选自溴隐亭；卡麦角林；生长抑素类似物(例如奥曲肽、帕瑞肽)；视黄酸；和赛庚啶；并且第二药剂为β-阻断剂。另一方面，第一药剂选自溴隐亭；卡麦角林；生长抑素类似物(例如奥曲肽、帕瑞肽)；视黄酸；和赛庚啶；并且第二药剂为普萘洛尔；布新洛尔；卡替洛尔；卡维地洛；拉比洛尔；纳多洛尔；氧烯洛尔；喷布洛尔；吲哚洛尔；索他洛尔；噻吗洛尔；醋丁洛尔；阿替洛尔；倍他洛尔；比索洛尔；塞利洛尔；艾司洛尔；美托洛尔；奈必洛尔；布他沙明；ICI-118,
551；或SR-59230A。另一方面，第一药剂选自溴隐亭；卡麦角林；生长抑素类似物(例如奥曲肽、帕瑞肽)；视黄酸；和赛庚啶；并且第二药剂为布新洛尔；美托洛尔；氧烯洛尔；塞利洛尔；
或奈必洛尔。

[0065] 另一方面，第一药剂为溴隐亭；并且第二药剂为布新洛尔。另一方面，第一药剂为溴隐亭；并且第二药剂为美托洛尔。另一方面，第一药剂为溴隐亭；并且第二药剂为氧烯洛尔。另一方面，第一药剂为溴隐亭；并且第二药剂为塞利洛尔。另一方面，第一药剂为溴隐亭；并且第二药剂为奈必洛尔。

[0066] 另一方面，第一药剂为卡麦角林；并且第二药剂为布新洛尔。另一方面，第一药剂为卡麦角林；并且第二药剂为美托洛尔。另一方面，第一药剂为卡麦角林；并且第二药剂为氧烯洛尔。另一方面，第一药剂为卡麦角林；并且第二药剂为塞利洛尔。另一方面，第一药剂为卡麦角林；并且第二药剂为奈必洛尔。

[0067] 另一方面，第一药剂为奥曲肽；并且第二药剂为布新洛尔。另一方面，第一药剂为奥曲肽；并且第二药剂为美托洛尔。另一方面，第一药剂为奥曲肽；并且第二药剂为氧烯洛尔。另一方面，第一药剂为奥曲肽；并且第二药剂为塞利洛尔。另一方面，第一药剂为奥曲肽；并且第二药剂为奈必洛尔。

[0068] 另一方面，第一药剂为帕瑞肽；并且第二药剂为布新洛尔。另一方面，第一药剂为帕瑞肽；并且第二药剂为美托洛尔。另一方面，第一药剂为帕瑞肽；并且第二药剂为氧烯洛尔。另一方面，第一药剂为帕瑞肽；并且第二药剂为塞利洛尔。另一方面，第一药剂为帕瑞肽；并且第二药剂为奈必洛尔。

[0069] 另一方面，第一药剂为视黄酸；并且第二药剂为布新洛尔。另一方面，第一药剂为视黄酸；并且第二药剂为美托洛尔。另一方面，第一药剂为视黄酸；并且第二药剂为氧烯洛尔。另一方面，第一药剂为视黄酸；并且第二药剂为塞利洛尔。另一方面，第一药剂为视黄酸；并且第二药剂为奈必洛尔。

[0070] 另一方面，第一药剂为赛庚啶；并且第二药剂为布新洛尔。另一方面，第一药剂为赛庚啶；并且第二药剂为美托洛尔。另一方面，第一药剂为赛庚啶；并且第二药剂为氧烯洛尔。另一方面，第一药剂为赛庚啶；并且第二药剂为塞利洛尔。另一方面，第一药剂为赛庚啶；并且第二药剂为奈必洛尔。

[0071] 另一方面，第一药剂为ACTH拮抗剂并且第二药剂为抗精神病药。另一方面，第一药剂选自溴隐亭；卡麦角林；生长抑素类似物(例如奥曲肽、帕瑞肽)；视黄酸；和赛庚啶；并且第二药剂为抗精神病药。另一方面，第一药剂选自溴隐亭；卡麦角林；生长抑素类似物(例如奥曲肽、帕瑞肽)；视黄酸；和赛庚啶；并且第二药剂为苯哌利多；溴哌利多；氟哌利多；氟哌啶醇；硫咪哌酮；二苯基丁基哌啶；氟司必林；五氟利多；匹莫齐特；吩噻嗪；氯丙嗪；氰美马嗪；地西拉嗪；氟奋乃静；左美丙嗪；甲哌丙嗪；哌氰嗪；奋乃静；安乐嗪；丙氯拉嗪；异丙嗪；丙硫喷地；硫丙拉嗪；三氟拉嗪；氯丙硫蒽；氯哌噻吨；氟哌噻吨；替沃噻吨；珠氯噻醇；氯噻平；洛沙平；丙硫喷地；卡巴咪嗪；氯卡帕明；吗啉吲酮；莫沙帕明；舒必利；舒托必利；维拉必利；氨磺必利；阿莫沙平；阿立哌唑；阿塞那平；卡利拉嗪；氯氮平；布南色林；伊潘立酮；鲁拉西酮；美哌隆；奈莫必利；奥氮平；帕潘立酮；哌罗匹隆；喹硫平；瑞莫必利；利培酮；舍吲哚；
三甲丙咪嗪；齐拉西酮；佐替平；依匹哌唑；ITI-007；匹莫范色林；或RP5063。另一方面，第一药剂选自溴隐亭；卡麦角林；生长抑素类似物(例如奥曲肽、帕瑞肽)；视黄酸；和赛庚啶；并且第二药剂为氨磺必利；阿莫沙平；阿立哌唑；阿塞那平；卡利拉嗪；氯氮平；布南色林；伊潘立酮；鲁拉西酮；美哌隆；奈莫必利；奥氮平；帕潘立酮；哌罗匹隆；喹硫平；瑞莫必利；利培酮；舍吲哚；三甲丙咪嗪；齐拉西酮；或佐替平。

[0072] 另一方面，第一药剂为溴隐亭；并且第二药剂为氨磺必利。另一方面，第一药剂为溴隐亭；并且第二药剂为阿莫沙平。另一方面，第一药剂为溴隐亭；并且第二药剂为阿立哌唑。另一方面，第一药剂为溴隐亭；并且第二药剂为阿塞那平。另一方面，第一药剂为溴隐亭；并且第二药剂为卡利拉嗪。另一方面，第一药剂为溴隐亭；并且第二药剂为氯氮平。另一方面，第一药剂为溴隐亭；并且第二药剂为布南色林。另一方面，第一药剂为溴隐亭；并且第二药剂为伊潘立酮。另一方面，第一药剂为溴隐亭；并且第二药剂为鲁拉西酮。另一方面，第一药剂为溴隐亭；并且第二药剂为美哌隆。另一方面，第一药剂为溴隐亭；并且第二药剂为奈莫必利。另一方面，第一药剂为溴隐亭；并且第二药剂为奥氮平。另一方面，第一药剂为溴隐亭；并且第二药剂为帕潘立酮。另一方面，第一药剂为溴隐亭；并且第二药剂为哌罗匹隆。另一方面，第一药剂为溴隐亭；并且第二药剂为喹硫平。另一方面，第一药剂为溴隐亭；并且第二药剂为瑞莫必利。另一方面，第一药剂为溴隐亭；并且第二药剂为利培酮。另一方面，第一药剂为溴隐亭；并且第二药剂为舍吲哚。另一方面，第一药剂为溴隐亭；并且第二药剂为三甲丙咪嗪。另一方面，第一药剂为溴隐亭；并且第二药剂为齐拉西酮。另一方面，第一药剂为溴隐亭；并且第二药剂为佐替平。

[0073] 另一方面，第一药剂为卡麦角林；并且第二药剂为氨磺必利。另一方面，第一药剂为卡麦角林；并且第二药剂为阿莫沙平。另一方面，第一药剂为卡麦角林；并且第二药剂为阿立哌唑。另一方面，第一药剂为卡麦角林；并且第二药剂为阿塞那平。另一方面，第一药剂为卡麦角林；并且第二药剂为卡利拉嗪。另一方面，第一药剂为卡麦角林；并且第二药剂为氯氮平。另一方面，第一药剂为溴隐亭；并且第二药剂为布南色林。另一方面，第一药剂为卡麦角林；并且第二药剂为伊潘立酮。另一方面，第一药剂为卡麦角林；并且第二药剂为鲁拉西酮。另一方面，第一药剂为卡麦角林；并且第二药剂为美哌隆。另一方面，第一药剂为卡麦角林；并且第二药剂为奈莫必利。另一方面，第一药剂为卡麦角林；并且第二药剂为奥氮平。另一方面，第一药剂为卡麦角林；并且第二药剂为帕潘立酮。另一方面，第一药剂为卡麦角林；并且第二药剂为哌罗匹隆。另一方面，第一药剂为卡麦角林；并且第二药剂为喹硫平。另一方面，第一药剂为卡麦角林；并且第二药剂为瑞莫必利。另一方面，第一药剂为卡麦角林；
并且第二药剂为利培酮。另一方面，第一药剂为卡麦角林；并且第二药剂为舍吲哚。另一方面，第一药剂为卡麦角林；并且第二药剂为三甲丙咪嗪。另一方面，第一药剂为卡麦角林；并且第二药剂为齐拉西酮。另一方面，第一药剂为卡麦角林；并且第二药剂为佐替平。

[0074] 另一方面，第一药剂为奥曲肽；并且第二药剂为氨磺必利。另一方面，第一药剂为奥曲肽；并且第二药剂为阿莫沙平。另一方面，第一药剂为奥曲肽；并且第二药剂为阿立哌唑。另一方面，第一药剂为奥曲肽；并且第二药剂为阿塞那平。另一方面，第一药剂为奥曲肽；并且第二药剂为卡利拉嗪。另一方面，第一药剂为奥曲肽；并且第二药剂为氯氮平。另一方面，第一药剂为奥曲肽；并且第二药剂为布南色林。另一方面，第一药剂为奥曲肽；并且第二药剂为伊潘立酮。另一方面，第一药剂为奥曲肽；并且第二药剂为鲁拉西酮。另一方面，第一药剂为奥曲肽；并且第二药剂为美哌隆。另一方面，第一药剂为奥曲肽；并且第二药剂为奈莫必利。另一方面，第一药剂为奥曲肽；并且第二药剂为奥氮平。另一方面，第一药剂为奥曲肽；并且第二药剂为帕潘立酮。另一方面，第一药剂为奥曲肽；并且第二药剂为哌罗匹隆。另一方面，第一药剂为奥曲肽；并且第二药剂为喹硫平。另一方面，第一药剂为奥曲肽；并且第二药剂为瑞莫必利。另一方面，第一药剂为奥曲肽；并且第二药剂为利培酮。另一方面，第一药剂为奥曲肽；并且第二药剂为舍吲哚。另一方面，第一药剂为奥曲肽；并且第二药剂为三甲丙咪嗪。另一方面，第一药剂为奥曲肽；并且第二药剂为齐拉西酮。另一方面，第一药剂为奥曲肽；并且第二药剂为佐替平。

[0075] 另一方面，第一药剂为帕瑞肽；并且第二药剂为氨磺必利。另一方面，第一药剂为帕瑞肽；并且第二药剂为阿莫沙平。另一方面，第一药剂为帕瑞肽；并且第二药剂为阿立哌唑。另一方面，第一药剂为帕瑞肽；并且第二药剂为阿塞那平。另一方面，第一药剂为帕瑞肽；并且第二药剂为卡利拉嗪。另一方面，第一药剂为帕瑞肽；并且第二药剂为氯氮平。另一方面，第一药剂为帕瑞肽；并且第二药剂为布南色林。另一方面，第一药剂为帕瑞肽；并且第二药剂为伊潘立酮。另一方面，第一药剂为帕瑞肽；并且第二药剂为鲁拉西酮。另一方面，第一药剂为帕瑞肽；并且第二药剂为美哌隆。另一方面，第一药剂为帕瑞肽；并且第二药剂为奈莫必利。另一方面，第一药剂为帕瑞肽；并且第二药剂为奥氮平。另一方面，第一药剂为帕瑞肽；并且第二药剂为帕潘立酮。另一方面，第一药剂为帕瑞肽；并且第二药剂为哌罗匹隆。另一方面，第一药剂为帕瑞肽；并且第二药剂为喹硫平。另一方面，第一药剂为帕瑞肽；并且第二药剂为瑞莫必利。另一方面，第一药剂为帕瑞肽；并且第二药剂为利培酮。另一方面，第一药剂为帕瑞肽；并且第二药剂为舍吲哚。另一方面，第一药剂为帕瑞肽；并且第二药剂为三甲丙咪嗪。另一方面，第一药剂为帕瑞肽；并且第二药剂为齐拉西酮。另一方面，第一药剂为帕瑞肽；并且第二药剂为佐替平。

[0076] 另一方面，第一药剂为视黄酸；并且第二药剂为氨磺必利。另一方面，第一药剂为视黄酸；并且第二药剂为阿莫沙平。另一方面，第一药剂为视黄酸；并且第二药剂为阿立哌唑。另一方面，第一药剂为视黄酸；并且第二药剂为阿塞那平。另一方面，第一药剂为视黄酸；并且第二药剂为卡利拉嗪。另一方面，第一药剂为视黄酸；并且第二药剂为氯氮平。另一方面，第一药剂为视黄酸；并且第二药剂为布南色林。另一方面，第一药剂为视黄酸；并且第二药剂为伊潘立酮。另一方面，第一药剂为视黄酸；并且第二药剂为鲁拉西酮。另一方面，第一药剂为视黄酸；并且第二药剂为美哌隆。另一方面，第一药剂为视黄酸；并且第二药剂为奈莫必利。另一方面，第一药剂为视黄酸；并且第二药剂为奥氮平。另一方面，第一药剂为视黄酸；并且第二药剂为帕潘立酮。另一方面，第一药剂为视黄酸；并且第二药剂为哌罗匹隆。另一方面，第一药剂为视黄酸；并且第二药剂为喹硫平。另一方面，第一药剂为视黄酸；并且第二药剂为瑞莫必利。另一方面，第一药剂为视黄酸；并且第二药剂为利培酮。另一方面，第一药剂为视黄酸；并且第二药剂为舍吲哚。另一方面，第一药剂为视黄酸；并且第二药剂为三甲丙咪嗪。另一方面，第一药剂为视黄酸；并且第二药剂为齐拉西酮。另一方面，第一药剂为视黄酸；并且第二药剂为佐替平。

[0077] 另一方面，第一药剂为赛庚啶；并且第二药剂为氨磺必利。另一方面，第一药剂为赛庚啶；并且第二药剂为阿莫沙平。另一方面，第一药剂为赛庚啶；并且第二药剂为阿立哌唑。另一方面，第一药剂为赛庚啶；并且第二药剂为阿塞那平。另一方面，第一药剂为赛庚啶；并且第二药剂为卡利拉嗪。另一方面，第一药剂为赛庚啶；并且第二药剂为氯氮平。另一方面，第一药剂为赛庚啶；并且第二药剂为布南色林。另一方面，第一药剂为赛庚啶；并且第二药剂为伊潘立酮。另一方面，第一药剂为赛庚啶；并且第二药剂为鲁拉西酮。另一方面，第一药剂为赛庚啶；并且第二药剂为美哌隆。另一方面，第一药剂为赛庚啶；并且第二药剂为奈莫必利。另一方面，第一药剂为赛庚啶；并且第二药剂为奥氮平。另一方面，第一药剂为赛庚啶；并且第二药剂为帕潘立酮。另一方面，第一药剂为赛庚啶；并且第二药剂为哌罗匹隆。另一方面，第一药剂为赛庚啶；并且第二药剂为喹硫平。另一方面，第一药剂为赛庚啶；并且第二药剂为瑞莫必利。另一方面，第一药剂为赛庚啶；并且第二药剂为利培酮。另一方面，第一药剂为赛庚啶；并且第二药剂为舍吲哚。另一方面，第一药剂为赛庚啶；并且第二药剂为三甲丙咪嗪。另一方面，第一药剂为赛庚啶；并且第二药剂为齐拉西酮。另一方面，第一药剂为赛庚啶；并且第二药剂为佐替平。

[0078] 另一方面，第一药剂为ACTH拮抗剂并且第二药剂为α肾上腺素能激动剂。另一方面，第一药剂选自溴隐亭；卡麦角林；生长抑素类似物(例如奥曲肽、帕瑞肽)；视黄酸；和赛庚啶；并且第二药剂为α肾上腺素能激动剂。另一方面，第一药剂为ACTH拮抗剂并且第二药剂为可乐宁或胍法新。另一方面，第一药剂选自溴隐亭；卡麦角林；生长抑素类似物(例如奥曲肽、帕瑞肽)；视黄酸；和赛庚啶；并且第二药剂为可乐宁或胍法新。

[0079] 另一方面，第一药剂为溴隐亭；并且第二药剂为可乐宁。另一方面，第一药剂为溴隐亭；并且第二药剂为胍法新。

[0080] 另一方面，第一药剂为卡麦角林；并且第二药剂为可乐宁。另一方面，第一药剂为卡麦角林；并且第二药剂为胍法新。

[0081] 另一方面，第一药剂为奥曲肽；并且第二药剂为可乐宁。另一方面，第一药剂为奥曲肽；并且第二药剂为胍法新。

[0082] 另一方面，第一药剂为帕瑞肽；并且第二药剂为可乐宁。另一方面，第一药剂为帕瑞肽；并且第二药剂为胍法新。

[0083] 另一方面，第一药剂为视黄酸；并且第二药剂为可乐宁。另一方面，第一药剂为视黄酸；并且第二药剂为胍法新。

[0084] 另一方面，第一药剂为赛庚啶；并且第二药剂为可乐宁。另一方面，第一药剂为赛庚啶；并且第二药剂为胍法新。

[0085] 另一方面，第一药剂为ACTH拮抗剂并且第二药剂为氮哌酮。另一方面，第一药剂选自溴隐亭；卡麦角林；生长抑素类似物(例如奥曲肽、帕瑞肽)；视黄酸；和赛庚啶；并且第二药剂为氮哌酮。另一方面，第一药剂为ACTH拮抗剂并且第二药剂为丁螺环酮或坦度螺酮。另一方面，第一药剂选自溴隐亭；卡麦角林；生长抑素类似物(例如奥曲肽、帕瑞肽)；视黄酸；和赛庚啶；并且第二药剂为丁螺环酮或坦度螺酮。

[0086] 另一方面，第一药剂为溴隐亭；并且第二药剂为丁螺环酮。另一方面，第一药剂为溴隐亭；并且第二药剂为坦度螺酮。

[0087] 另一方面，第一药剂为卡麦角林；并且第二药剂为丁螺环酮。另一方面，第一药剂为卡麦角林；并且第二药剂为坦度螺酮。

[0088] 另一方面，第一药剂为奥曲肽；并且第二药剂为丁螺环酮。另一方面，第一药剂为奥曲肽；并且第二药剂为坦度螺酮。

[0089] 另一方面，第一药剂为帕瑞肽；并且第二药剂为丁螺环酮。另一方面，第一药剂为帕瑞肽；并且第二药剂为坦度螺酮。

[0090] 另一方面，第一药剂为视黄酸；并且第二药剂为丁螺环酮。另一方面，第一药剂为视黄酸；并且第二药剂为坦度螺酮。

[0091] 另一方面，第一药剂为赛庚啶；并且第二药剂为丁螺环酮。另一方面，第一药剂为赛庚啶；并且第二药剂为坦度螺酮。

[0092] 另一方面，第一药剂为皮质醇抑制剂并且第二药剂为抗抑郁剂。另一方面，第一药剂选自甲吡酮；酮康唑；米托坦；氨鲁米特；依托咪酯；米非司酮；塞塔德伦；和氟康唑；并且第二药剂为抗抑郁剂。另一方面，第一药剂选自米非司酮；塞塔德伦；和氟康唑；并且第二药剂为抗抑郁剂。另一方面，第一药剂为皮质醇抑制剂并且第二药剂为SSRI；SNRI；SMS；SARI；NRI；TCA；TeCA；MAOI；去甲肾上腺素多巴胺再摄取抑制剂；阿戈美拉汀；二苯美仑；坦度螺酮；和替尼沙秦。另一方面，第一药剂选自甲吡酮；酮康唑；米托坦；氨鲁米特；依托咪酯；米非司酮；塞塔德伦；和氟康唑；并且第二药剂为SSRI；SNRI；SMS；安非他酮；坦度螺酮；和替尼沙秦。另一方面，第一药剂选自甲吡酮；酮康唑；米托坦；氨鲁米特；依托咪酯；米非司酮；塞塔德伦；和氟康唑；并且第二药剂为SSRI；SNRI；SMS；SARI；NRI；TCA；TeCA；MAOI；去甲肾上腺素多巴胺再摄取抑制剂；阿戈美拉汀；二苯美仑；坦度螺酮；和替尼沙秦。另一方面，第一药剂选自甲吡酮；酮康唑；米托坦；氨鲁米特；依托咪酯；米非司酮；塞塔德伦；和氟康唑；并且第二药剂为SSRI；SNRI；SMS；安非他酮；坦度螺酮；和替尼沙秦。另一方面，第一药剂选自米非司酮；塞塔德伦；和氟康唑；并且第二药剂为SSRI；SNRI；SMS；SARI；NRI；TCA；TeCA；MAOI；
去甲肾上腺素多巴胺再摄取抑制剂；阿戈美拉汀；二苯美仑；坦度螺酮；和替尼沙秦。另一方面，第一药剂选自米非司酮；塞塔德伦；和氟康唑；并且第二药剂为SSRI；SNRI；SMS；安非他酮；坦度螺酮；和替尼沙秦。另一方面，第一药剂选自甲吡酮；酮康唑；米托坦；氨鲁米特；依托咪酯；米非司酮；塞塔德伦；和氟康唑；并且第二药剂为西酞普兰；艾司西酞普兰；帕罗西汀；氟西汀；氟伏沙明；舍曲林；去甲文拉法辛；度洛西汀；左米那普仑；米那普仑；托芬那辛；
文拉法辛；维拉佐酮；沃替西汀；依托哌酮；奈法唑酮；曲唑酮；瑞波西汀；维洛沙秦；阿托西汀；阿米替林；氧阿米替林；氯米帕明；地昔帕明；二苯西平；二甲他林；度硫平；多虑平；丙咪嗪；洛非帕明；美利蒽；硝沙西平；去甲替林；诺昔替林；哌泊非嗪；丙三替林；三甲丙咪嗪；奥匹哌醇；噻奈普汀；阿莫沙平；马普替林；米安舍林；米氮平；司普替林；异卡波肼；苯乙肼；苯环丙胺；司来吉兰；美曲吲哚；吗氯贝胺；吡吲哚；托洛沙酮；安非他酮；阿戈美拉汀；二苯美仑；坦度螺酮；和替尼沙秦。另一方面，第一药剂选自米非司酮；塞塔德伦；和氟康唑；并且第二药剂为西酞普兰；艾司西酞普兰；帕罗西汀；氟西汀；氟伏沙明；舍曲林；去甲文拉法辛；度洛西汀；左米那普仑；米那普仑；托芬那辛；文拉法辛；维拉佐酮；沃替西汀；依托哌酮；奈法唑酮；曲唑酮；瑞波西汀；维洛沙秦；阿托西汀；阿米替林；氧阿米替林；氯米帕明；地昔帕明；
二苯西平；二甲他林；度硫平；多虑平；丙咪嗪；洛非帕明；美利蒽；硝沙西平；去甲替林；诺昔替林；哌泊非嗪；丙三替林；三甲丙咪嗪；奥匹哌醇；噻奈普汀；阿莫沙平；马普替林；米安舍林；米氮平；司普替林；异卡波肼；苯乙肼；苯环丙胺；司来吉兰；美曲吲哚；吗氯贝胺；吡吲哚；托洛沙酮；安非他酮；阿戈美拉汀；二苯美仑；坦度螺酮；和替尼沙秦。另一方面，第一药剂选自甲吡酮；酮康唑；米托坦；氨鲁米特；依托咪酯；米非司酮；塞塔德伦；和氟康唑；并且第二药剂为西酞普兰；艾司西酞普兰；帕罗西汀；氟西汀；氟伏沙明；舍曲林；去甲文拉法辛；
度洛西汀；左米那普仑；米那普仑；托芬那辛；文拉法辛；维拉佐酮；沃替西汀；安非他酮；阿戈美拉汀；二苯美仑；坦度螺酮；和替尼沙秦。另一方面，第一药剂选自米非司酮；塞塔德伦；
和氟康唑；并且第二药剂为西酞普兰；艾司西酞普兰；帕罗西汀；氟西汀；氟伏沙明；舍曲林；
去甲文拉法辛；度洛西汀；左米那普仑；米那普仑；托芬那辛；文拉法辛；维拉佐酮；沃替西汀；安非他酮；阿戈美拉汀；二苯美仑；坦度螺酮；和替尼沙秦。

[0093] 另一方面，第一药剂为米非司酮；并且第二药剂为西酞普兰。另一方面，第一药剂为米非司酮；并且第二药剂为艾司西酞普兰。另一方面，第一药剂为米非司酮；并且第二药剂为帕罗西汀。另一方面，第一药剂为米非司酮；并且第二药剂为氟西汀。另一方面，第一药剂为米非司酮；并且第二药剂为氟伏沙明。另一方面，第一药剂为米非司酮；并且第二药剂为舍曲林。另一方面，第一药剂为米非司酮；并且第二药剂为去甲文拉法辛。另一方面，第一药剂为米非司酮；并且第二药剂为度洛西汀。另一方面，第一药剂为米非司酮；并且第二药剂为左米那普仑。另一方面，第一药剂为米非司酮；并且第二药剂为米那普仑。另一方面，第一药剂为米非司酮；并且第二药剂为托芬那辛。另一方面，第一药剂为米非司酮；并且第二药剂为托芬那辛。另一方面，第一药剂为米非司酮；并且第二药剂为文拉法辛。另一方面，第一药剂为米非司酮；并且第二药剂为维拉佐酮。另一方面，第一药剂为米非司酮；并且第二药剂为沃替西汀。另一方面，第一药剂为米非司酮；并且第二药剂为安非他酮。另一方面，第一药剂为米非司酮；并且第二药剂为阿戈美拉汀。另一方面，第一药剂为米非司酮；并且第二药剂为二苯美仑。另一方面，第一药剂为米非司酮；并且第二药剂为坦度螺酮。另一方面，第一药剂为米非司酮；并且第二药剂为替尼沙秦。

[0094] 另一方面，第一药剂为塞塔德伦；并且第二药剂为西酞普兰。另一方面，第一药剂为塞塔德伦；并且第二药剂为艾司西酞普兰。另一方面，第一药剂为塞塔德伦；并且第二药剂为帕罗西汀。另一方面，第一药剂为塞塔德伦；并且第二药剂为氟西汀。另一方面，第一药剂为塞塔德伦；并且第二药剂为氟伏沙明。另一方面，第一药剂为塞塔德伦；并且第二药剂为舍曲林。另一方面，第一药剂为塞塔德伦；并且第二药剂为去甲文拉法辛。另一方面，第一药剂为塞塔德伦；并且第二药剂为度洛西汀。另一方面，第一药剂为塞塔德伦；并且第二药剂为左米那普仑。另一方面，第一药剂为塞塔德伦；并且第二药剂为米那普仑。另一方面，第一药剂为塞塔德伦；并且第二药剂为托芬那辛。另一方面，第一药剂为塞塔德伦；并且第二药剂为托芬那辛。另一方面，第一药剂为塞塔德伦；并且第二药剂为文拉法辛。另一方面，第一药剂为塞塔德伦；并且第二药剂为维拉佐酮。另一方面，第一药剂为塞塔德伦；并且第二药剂为沃替西汀。另一方面，第一药剂为塞塔德伦；并且第二药剂为安非他酮。另一方面，第一药剂为塞塔德伦；并且第二药剂为阿戈美拉汀。另一方面，第一药剂为塞塔德伦；并且第二药剂为二苯美仑。另一方面，第一药剂为塞塔德伦；并且第二药剂为坦度螺酮。另一方面，第一药剂为塞塔德伦；并且第二药剂为替尼沙秦。

[0095] 另一方面，第一药剂为氟康唑；并且第二药剂为西酞普兰。另一方面，第一药剂为氟康唑；并且第二药剂为艾司西酞普兰。另一方面，第一药剂为氟康唑；并且第二药剂为帕罗西汀。另一方面，第一药剂为氟康唑；并且第二药剂为氟西汀。另一方面，第一药剂为氟康唑；并且第二药剂为氟伏沙明。另一方面，第一药剂为氟康唑；并且第二药剂为舍曲林。另一方面，第一药剂为氟康唑；并且第二药剂为去甲文拉法辛。另一方面，第一药剂为氟康唑；并且第二药剂为度洛西汀。另一方面，第一药剂为氟康唑；并且第二药剂为左米那普仑。另一方面，第一药剂为氟康唑；并且第二药剂为米那普仑。另一方面，第一药剂为氟康唑；并且第二药剂为托芬那辛。另一方面，第一药剂为氟康唑；并且第二药剂为托芬那辛。另一方面，第一药剂为氟康唑；并且第二药剂为文拉法辛。另一方面，第一药剂为氟康唑；并且第二药剂为维拉佐酮。另一方面，第一药剂为氟康唑；并且第二药剂为沃替西汀。另一方面，第一药剂为氟康唑；并且第二药剂为安非他酮。另一方面，第一药剂为氟康唑；并且第二药剂为阿戈美拉汀。另一方面，第一药剂为氟康唑；并且第二药剂为二苯美仑。另一方面，第一药剂为氟康唑；并且第二药剂为坦度螺酮。另一方面，第一药剂为氟康唑；并且第二药剂为替尼沙秦。

[0096] 另一方面，第一药剂为皮质醇抑制剂并且第二药剂为β-阻断剂。另一方面，第一药剂选自甲吡酮；酮康唑；米托坦；氨鲁米特；依托咪酯；米非司酮；塞塔德伦；和氟康唑；并且第二药剂为β-阻断剂。另一方面，第一药剂选自维鲁西芳；LWH-234；和R-121,919；并且第二药剂为β-阻断剂。另一方面，第一药剂选自甲吡酮；酮康唑；米托坦；氨鲁米特；依托咪酯；米非司酮；塞塔德伦；和氟康唑；并且第二药剂为普萘洛尔；布新洛尔；卡替洛尔；卡维地洛；拉比洛尔；纳多洛尔；氧烯洛尔；喷布洛尔；吲哚洛尔；索他洛尔；噻吗洛尔；醋丁洛尔；阿替洛尔；倍他洛尔；比索洛尔；塞利洛尔；艾司洛尔；美托洛尔；奈必洛尔；布他沙明；ICI-118,551；或SR-59230A。另一方面，第一药剂选自甲吡酮；酮康唑；米托坦；氨鲁米特；依托咪酯；
米非司酮；塞塔德伦；和氟康唑；并且第二药剂为布新洛尔；美托洛尔；氧烯洛尔；塞利洛尔；
或奈必洛尔。另一方面，第一药剂选自米非司酮；塞塔德伦；和氟康唑；并且第二药剂为普萘洛尔；布新洛尔；卡替洛尔；卡维地洛；拉比洛尔；纳多洛尔；氧烯洛尔；喷布洛尔；吲哚洛尔；
索他洛尔；噻吗洛尔；醋丁洛尔；阿替洛尔；倍他洛尔；比索洛尔；塞利洛尔；艾司洛尔；美托洛尔；奈必洛尔；布他沙明；ICI-118,551；或SR-59230A。另一方面，第一药剂选自米非司酮；
塞塔德伦；和氟康唑；并且第二药剂为布新洛尔；美托洛尔；氧烯洛尔；塞利洛尔；或奈必洛尔。

[0097] 另一方面，第一药剂为米非司酮；并且第二药剂为布新洛尔。另一方面，第一药剂为米非司酮；并且第二药剂为美托洛尔。另一方面，第一药剂为米非司酮；并且第二药剂为氧烯洛尔。另一方面，第一药剂为米非司酮；并且第二药剂为塞利洛尔。另一方面，第一药剂为米非司酮；并且第二药剂为奈必洛尔。

[0098] 另一方面，第一药剂为塞塔德伦；并且第二药剂为布新洛尔。另一方面，第一药剂为塞塔德伦；并且第二药剂为美托洛尔。另一方面，第一药剂为塞塔德伦；并且第二药剂为氧烯洛尔。另一方面，第一药剂为塞塔德伦；并且第二药剂为塞利洛尔。另一方面，第一药剂为塞塔德伦；并且第二药剂为奈必洛尔。

[0099] 另一方面，第一药剂为氟康唑；并且第二药剂为布新洛尔。另一方面，第一药剂为氟康唑；并且第二药剂为美托洛尔。另一方面，第一药剂为氟康唑；并且第二药剂为氧烯洛尔。另一方面，第一药剂为氟康唑；并且第二药剂为塞利洛尔。另一方面，第一药剂为氟康唑；并且第二药剂为奈必洛尔。

[0100] 另一方面，第一药剂为皮质醇抑制剂并且第二药剂为抗精神病药。另一方面，第一药剂选自甲吡酮；酮康唑；米托坦；氨鲁米特；依托咪酯；米非司酮；塞塔德伦；和氟康唑；并且第二药剂为抗精神病药。另一方面，第一药剂选自米非司酮；塞塔德伦；和氟康唑；并且第二药剂为抗精神病药。另一方面，第一药剂选自甲吡酮；酮康唑；米托坦；氨鲁米特；依托咪酯；米非司酮；塞塔德伦；和氟康唑；并且第二药剂为苯哌利多；溴哌利多；氟哌利多；氟哌啶醇；硫咪哌酮；二苯基丁基哌啶；氟司必林；五氟利多；匹莫齐特；吩噻嗪；氯丙嗪；氰美马嗪；地西拉嗪；氟奋乃静；左美丙嗪；甲哌丙嗪；哌氰嗪；奋乃静；安乐嗪；丙氯拉嗪；异丙嗪；丙硫喷地；硫丙拉嗪；三氟拉嗪；氯丙硫蒽；氯哌噻吨；氟哌噻吨；替沃噻吨；珠氯噻醇；氯噻平；洛沙平；丙硫喷地；卡巴咪嗪；氯卡帕明；吗啉吲酮；莫沙帕明；舒必利；舒托必利；维拉必利；氨磺必利；阿莫沙平；阿立哌唑；阿塞那平；卡利拉嗪；氯氮平；布南色林；伊潘立酮；鲁拉西酮；
美哌隆；奈莫必利；奥氮平；帕潘立酮；哌罗匹隆；喹硫平；瑞莫必利；利培酮；舍吲哚；三甲丙咪嗪；齐拉西酮；佐替平；依匹哌唑；ITI-007；匹莫范色林；或RP5063。另一方面，第一药剂选自甲吡酮；酮康唑；米托坦；氨鲁米特；依托咪酯；米非司酮；塞塔德伦；和氟康唑；并且第二药剂为氨磺必利；阿莫沙平；阿立哌唑；阿塞那平；卡利拉嗪；氯氮平；布南色林；伊潘立酮；
鲁拉西酮；美哌隆；奈莫必利；奥氮平；帕潘立酮；哌罗匹隆；喹硫平；瑞莫必利；利培酮；舍吲哚；三甲丙咪嗪；齐拉西酮；或佐替平。另一方面，第一药剂选自米非司酮；塞塔德伦；和氟康唑；并且第二药剂为苯哌利多；溴哌利多；氟哌利多；氟哌啶醇；硫咪哌酮；二苯基丁基哌啶；
氟司必林；五氟利多；匹莫齐特；吩噻嗪；氯丙嗪；氰美马嗪；地西拉嗪；氟奋乃静；左美丙嗪；
甲哌丙嗪；哌氰嗪；奋乃静；安乐嗪；丙氯拉嗪；异丙嗪；丙硫喷地；硫丙拉嗪；三氟拉嗪；氯丙硫蒽；氯哌噻吨；氟哌噻吨；替沃噻吨；珠氯噻醇；氯噻平；洛沙平；丙硫喷地；卡巴咪嗪；氯卡帕明；吗啉吲酮；莫沙帕明；舒必利；舒托必利；维拉必利；氨磺必利；阿莫沙平；阿立哌唑；阿塞那平；卡利拉嗪；氯氮平；布南色林；伊潘立酮；鲁拉西酮；美哌隆；奈莫必利；奥氮平；帕潘立酮；哌罗匹隆；喹硫平；瑞莫必利；利培酮；舍吲哚；三甲丙咪嗪；齐拉西酮；佐替平；依匹哌唑；ITI-007；匹莫范色林；或RP5063。另一方面，第一药剂选自米非司酮；塞塔德伦；和氟康唑；并且第二药剂为氨磺必利；阿莫沙平；阿立哌唑；阿塞那平；卡利拉嗪；氯氮平；布南色林；伊潘立酮；鲁拉西酮；美哌隆；奈莫必利；奥氮平；帕潘立酮；哌罗匹隆；喹硫平；瑞莫必利；利培酮；舍吲哚；三甲丙咪嗪；齐拉西酮；或佐替平。

[0101] 另一方面，第一药剂为米非司酮；并且第二药剂为氨磺必利。另一方面，第一药剂为米非司酮；并且第二药剂为阿莫沙平。另一方面，第一药剂为米非司酮；并且第二药剂为阿立哌唑。另一方面，第一药剂为米非司酮；并且第二药剂为阿塞那平。另一方面，第一药剂为米非司酮；并且第二药剂为卡利拉嗪。另一方面，第一药剂为米非司酮；并且第二药剂为氯氮平。另一方面，第一药剂为米非司酮；并且第二药剂为布南色林。另一方面，第一药剂为米非司酮；并且第二药剂为伊潘立酮。另一方面，第一药剂为米非司酮；并且第二药剂为鲁拉西酮。另一方面，第一药剂为米非司酮；并且第二药剂为美哌隆。另一方面，第一药剂为米非司酮；并且第二药剂为奈莫必利。另一方面，第一药剂为米非司酮；并且第二药剂为奥氮平。另一方面，第一药剂为米非司酮；并且第二药剂为帕潘立酮。另一方面，第一药剂为米非司酮；并且第二药剂为哌罗匹隆。另一方面，第一药剂为米非司酮；并且第二药剂为喹硫平。另一方面，第一药剂为米非司酮；并且第二药剂为瑞莫必利。另一方面，第一药剂为米非司酮；并且第二药剂为利培酮。另一方面，第一药剂为米非司酮；并且第二药剂为舍吲哚。另一方面，第一药剂为米非司酮；并且第二药剂为三甲丙咪嗪。另一方面，第一药剂为米非司酮；
并且第二药剂为齐拉西酮。另一方面，第一药剂为米非司酮；并且第二药剂为佐替平。

[0102] 另一方面，第一药剂为塞塔德伦；并且第二药剂为氨磺必利。另一方面，第一药剂为塞塔德伦；并且第二药剂为阿莫沙平。另一方面，第一药剂为塞塔德伦；并且第二药剂为阿立哌唑。另一方面，第一药剂为塞塔德伦；并且第二药剂为阿塞那平。另一方面，第一药剂为塞塔德伦；并且第二药剂为卡利拉嗪。另一方面，第一药剂为塞塔德伦；并且第二药剂为氯氮平。另一方面，第一药剂为塞塔德伦；并且第二药剂为布南色林。另一方面，第一药剂为塞塔德伦；并且第二药剂为伊潘立酮。另一方面，第一药剂为塞塔德伦；并且第二药剂为鲁拉西酮。另一方面，第一药剂为塞塔德伦；并且第二药剂为美哌隆。另一方面，第一药剂为塞塔德伦；并且第二药剂为奈莫必利。另一方面，第一药剂为塞塔德伦；并且第二药剂为奥氮平。另一方面，第一药剂为塞塔德伦；并且第二药剂为帕潘立酮。另一方面，第一药剂为塞塔德伦；并且第二药剂为哌罗匹隆。另一方面，第一药剂为塞塔德伦；并且第二药剂为喹硫平。另一方面，第一药剂为塞塔德伦；并且第二药剂为瑞莫必利。另一方面，第一药剂为塞塔德伦；并且第二药剂为利培酮。另一方面，第一药剂为塞塔德伦；并且第二药剂为舍吲哚。另一方面，第一药剂为塞塔德伦；并且第二药剂为三甲丙咪嗪。另一方面，第一药剂为塞塔德伦；
并且第二药剂为齐拉西酮。另一方面，第一药剂为塞塔德伦；并且第二药剂为佐替平。

[0103] 另一方面，第一药剂为氟康唑；并且第二药剂为氨磺必利。另一方面，第一药剂为氟康唑；并且第二药剂为阿莫沙平。另一方面，第一药剂为氟康唑；并且第二药剂为阿立哌唑。另一方面，第一药剂为氟康唑；并且第二药剂为阿塞那平。另一方面，第一药剂为氟康唑；并且第二药剂为卡利拉嗪。另一方面，第一药剂为氟康唑；并且第二药剂为氯氮平。另一方面，第一药剂为氟康唑；并且第二药剂为布南色林。另一方面，第一药剂为氟康唑；并且第二药剂为伊潘立酮。另一方面，第一药剂为氟康唑；并且第二药剂为鲁拉西酮。另一方面，第一药剂为氟康唑；并且第二药剂为美哌隆。另一方面，第一药剂为氟康唑；并且第二药剂为奈莫必利。另一方面，第一药剂为氟康唑；并且第二药剂为奥氮平。另一方面，第一药剂为氟康唑；并且第二药剂为帕潘立酮。另一方面，第一药剂为氟康唑；并且第二药剂为哌罗匹隆。另一方面，第一药剂为氟康唑；并且第二药剂为喹硫平。另一方面，第一药剂为氟康唑；并且第二药剂为瑞莫必利。另一方面，第一药剂为氟康唑；并且第二药剂为利培酮。另一方面，第一药剂为氟康唑；并且第二药剂为舍吲哚。另一方面，第一药剂为氟康唑；并且第二药剂为三甲丙咪嗪。另一方面，第一药剂为氟康唑；并且第二药剂为齐拉西酮。另一方面，第一药剂为氟康唑；并且第二药剂为佐替平。

[0104] 另一方面，第一药剂为皮质醇抑制剂并且第二药剂为α肾上腺素能激动剂。另一方面，第一药剂选自甲吡酮；酮康唑；米托坦；氨鲁米特；依托咪酯；米非司酮；塞塔德伦；和氟康唑；并且第二药剂为α肾上腺素能激动剂。另一方面，第一药剂选自米非司酮；塞塔德伦；和氟康唑；并且第二药剂为α肾上腺素能激动剂。另一方面，第一药剂为皮质醇抑制剂并且第二药剂为可乐宁或胍法新。另一方面，第一药剂选自甲吡酮；酮康唑；米托坦；氨鲁米特；
依托咪酯；米非司酮；塞塔德伦；和氟康唑；并且第二药剂为可乐宁或胍法新。另一方面，第一药剂选自米非司酮；塞塔德伦；和氟康唑；并且第二药剂为可乐宁或胍法新。

[0105] 另一方面，第一药剂为米非司酮；并且第二药剂为可乐宁。另一方面，第一药剂为米非司酮；并且第二药剂为胍法新。

[0106] 另一方面，第一药剂为塞塔德伦；并且第二药剂为可乐宁。另一方面，第一药剂为塞塔德伦；并且第二药剂为胍法新。

[0107] 另一方面，第一药剂为氟康唑；并且第二药剂为可乐宁。另一方面，第一药剂为氟康唑；并且第二药剂为胍法新。

[0108] 另一方面，第一药剂为皮质醇抑制剂并且第二药剂为氮哌酮。另一方面，第一药剂选自甲吡酮；酮康唑；米托坦；氨鲁米特；依托咪酯；米非司酮；塞塔德伦；和氟康唑；并且第二药剂为氮哌酮。另一方面，第一药剂选自米非司酮；塞塔德伦；和氟康唑；并且第二药剂为氮哌酮。另一方面，第一药剂为皮质醇抑制剂并且第二药剂为丁螺环酮或坦度螺酮。另一方面，第一药剂选自甲吡酮；酮康唑；米托坦；氨鲁米特；依托咪酯；米非司酮；塞塔德伦；和氟康唑；并且第二药剂为丁螺环酮或坦度螺酮。另一方面，第一药剂选自米非司酮；塞塔德伦；和氟康唑；并且第二药剂为丁螺环酮或坦度螺酮。

[0109] 在一些实施方式中，药物组合物还包含第三药剂。

[0110] 本发明的药物组合物可以被配制成通过以下途径中的一种或多种来施用：口服、经直肠、肠胃外、局部、真皮内、皮下、肌肉内、静脉内、骨内、腹膜内、鞘内、鼻内、硬膜外、心脏内、关节内、海绵体内、玻璃体内、阴道内、子宫颈内、经肺和吸入途径。本文所述的方法可以包括或不包括所列途径中的任一种。在其它实施方式中，组合物可以被配制成以下剂型中的一种或多种：液体、溶液、悬浮液、乳液、酏剂、糖浆、滴剂、粉末、干药糖剂、颗粒剂、胶囊、片剂、糖锭、锭剂、凝胶剂、糊剂、软膏、霜剂、洗剂、油剂、泡沫剂、喷雾剂、雾剂或气溶胶。本文所述的方法可以包括或不包括所列剂型中的任一种。

[0111] 本发明的另一方面提供治疗罹患与HPA轴异常活性相关的病症的患者的方法，所述方法包含：(a)鉴定需要治疗的患者；和(b)向患者施用治疗有效量的本文所述组合物。本发明的方法还可以包含治疗有效量的任一种本文所述组合物在制造用于治疗罹患与HPA轴异常活性相关的病症的患者的药物中的用途。例如，所述病症可以包括(但不限于)对物质成瘾、对行为成瘾、物质使用障碍、情感障碍、焦虑症、双相性精神障碍、失眠、创伤后应激综合征、边缘型人格障碍、ADHD、重度抑郁症、倦怠、慢性疲劳综合征、纤维肌痛、肠易激综合征、肥胖、抑郁或精神分裂症。术语“成瘾”和相关病症、“物质滥用障碍”和“物质使用障碍”通常可由本领域普通技术人员互换使用并且在相关文献中可互换使用。

[0112] 本发明的另一方面提供治疗罹患与HPA轴异常活性相关的病症的患者的方法，所述方法包含：(a)鉴定需要治疗的患者；和(b)向患者施用治疗有效量的本文所述组合物。本发明的方法还可以包含治疗有效量的任一种本文所述组合物在制造用于治疗罹患与HPA轴异常活性相关的病症的患者的药物中的用途。例如，所述病症可以包括(但不限于)对物质(例如可卡因、安非他明、甲基安非他明(methamphetamine)、哌醋甲酯(methylphenidate)、海洛因、可待因(coedine)、氢可酮(hydrocodone)、尼古丁、酒精、处方药(例如)、大麻、烟草、美沙酮、食物)成瘾、对行为(例如赌博、性行为、进食)成瘾、物质使用障碍、情感障碍、焦虑症、双相性精神障碍、睡眠障碍、失眠、创伤后应激综合症、边缘型人格障碍、破坏性行为障碍、ADHD、重度抑郁症、倦怠、慢性疲劳综合征、纤维肌痛、肠易激综合征、进食障碍(例如普威综合征(Prader Willi Syndrome))、肥胖、抑郁、停经、经前期综合征(PMS)、强迫症(OCD)、社交焦虑、广泛性焦虑症、精神抑郁症或精神分裂症。

具体实施方式

[0113] HPA轴：下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)包括如下三个内分泌腺之间的正和负反馈相互作用：形成神经内分泌系统的下丘脑、垂体腺和肾上腺。内分泌腺释放的激素控制对应激的反应、身体过程(如消化)的调节、免疫系统、情感和情绪、性欲以及能量储存和消耗。

[0114] 促肾上腺皮质激素释放激素(CRH或CRF)由下丘脑的室旁核(PVN)响应于应激而分泌。影响CRH释放的其它因素包括体力活动、疾病、皮质醇的血液水平和昼夜节律。在神经递质如多巴胺、血清素和去甲肾上腺素(降肾上腺素)的影响下，应激活化HPA轴。慢性应激以不同的方式活化HPA轴，这取决于许多因素，包括应激物是否可控制、对身体完整性的威胁、创伤、个体的生理学、社交质量等。例如，在积极的社交影响下分泌的催产素抑制HPA轴并抵抗应激。

[0115] 在健康的个体中，皮质醇水平显示出特殊的日变化，其中水平在醒来后不久达到高峰，在上午晚些时候和中午期间逐渐下降，在下午晚些时候再次上升，并且在夜晚再次下降，在半夜达到低谷。这个循环的异常导致病理学状况。例如，平坦的皮质醇循环导致慢性疲劳综合征、失眠和倦怠，并且皮质醇产生增加介导了对应激的警戒反应、全身适应综合征、免疫抑制等。

[0116] 库欣氏综合征(Cushing's syndrome)、库欣氏病(Cushing's disease)、假性库欣氏综合征或垂体或异位瘤的特征为血浆中皮质醇水平提高。疾病谱的另一方面为如希恩氏综合征(Sheehan's syndrome)、垂体瘤，爱迪生氏病(Addison's disease)、纳尔逊氏综合征(Nelson's syndrome)的病状，其特征为血浆中皮质醇水平降低。

[0117] 应激反应通常通过在存在真实或感知的挑战的情况下，活化涉及内分泌、神经和免疫系统的复杂范围的反应来控制体内平衡的维持。因此，应激反应的不适当调节与许多病理有关，包括自身免疫性疾病、高血压，情感障碍(affective disorder)和重度抑郁。HPA轴的异常功能可能引起或造成对物质成瘾、物质使用障碍、对行为成瘾、情感障碍、焦虑症、双相性精神障碍、失眠、创伤后应激综合征、边缘型人格障碍、ADHD、重度抑郁症、倦怠、慢性疲劳综合征、纤维肌痛、发炎性和自身免疫性疾病、肠易激综合征、肥胖、抑郁或精神分裂症。HPA轴还与某些皮肤病如皮肤肿瘤和皮肤平衡有关。此外，越来越多的证据表明，一些与童年创伤相关的成人期病症，包括身体、情绪以及性虐待和忽视，通过HPA轴发挥作用。

[0118] 应激反应通常通过在存在真实或感知的挑战的情况下，活化涉及内分泌、神经和免疫系统的复杂范围的反应来控制体内平衡的维持。因此，应激反应的不适当调节与许多病理有关，包括自身免疫性疾病、高血压，情感障碍和重度抑郁。HPA轴的异常功能可能引起或造成对物质(例如可卡因、安非他明、甲基安非他明、哌醋甲酯、海洛因、可待因、氢可酮、尼古丁、酒精、处方药(例如 )、大麻、烟草、美沙酮、食物)成瘾、对行为(例如赌博、性行为、进食)成瘾、物质使用障碍、情感障碍、焦虑症、双相性精神障碍、失眠、创伤后应激综合症、边缘型人格障碍、破坏性行为障碍、ADHD、重度抑郁症、倦怠、慢性疲劳综合征、纤维肌痛、发炎性和自身免疫性疾病、肠易激综合征、进食障碍(例如普威综合征)、肥胖、抑郁、停经、经前期综合征(PMS)、强迫症(OCD)、社交焦虑、广泛性焦虑症、精神抑郁症或精神分裂症。HPA轴还与某些皮肤病如皮肤肿瘤和皮肤平衡有关。此外，越来越多的证据表明，一些与童年创伤相关的成人期病症，包括身体、情绪以及性虐待和忽视，通过HPA轴发挥作用。

[0119] 对物质成瘾(也称为化学成瘾、物质依赖或物质使用障碍)为如下成瘾，其包括(但不限于)刺激剂(例如可卡因、安非他明、甲基安非他明、哌醋甲酯和相关刺激剂)、阿片剂(例如海洛因、可待因、氢可酮和相关阿片类药物)、尼古丁、酒精、处方药(例如为疼痛管控而开处的药物，诸如氧可酮(oxycodone)、氢可酮和其它非阿片类止痛药)、来源于天然存在的植物的药物(如大麻、烟草和其中的成瘾剂)和合成药物(例如合成苯乙胺，包括合成卡西酮(cathinone)或合成致幻剂，通常称为“浴盐”、合成大麻素，也被称为合成大麻，其以如下商品名出售，如Bliss、Raving Dragon、Blue Light、Cloud 9、Blue Silk、Purple Tranquility、Charge、Zoom 2、Cosmic Blast、Aura、Disco Concentrate Bath Salts、Red Dove、Ivory Snow、Vanilla Sky、Ocean Burst、White Horse、Pure Ivory、Ivory Coast、Purple Wave、Energy 1、Snow Leopard、MDPK、Stardust、Star Dust、Magic、Tranquility Bath Salts、Super Coke、White Dove、Amped、White Knight、Rave、White Rush、SnowBlind、Zeus 2、Crystal Bubbly、Ivory Wave、Eight Ballz、White Lightening、White Water Rapid、Hurricane Charlie、Avalanche、White Girl、Bizarro、Blue Magic、Voodoo Powder、Silverback Bath Salts)。

[0120] 对行为成瘾，也被称为身体成瘾、行为成瘾、软成瘾、过程成瘾或非物质相关的成瘾，为对包括(但不限于)以下的行为成瘾：进食、食物、运动、赌博、性行为、观看色情作品、使用电脑、使用互联网、玩视频游戏、工作、精神痴迷、切割(自我伤害)、旅游或购物。

[0121] 本发明提供涉及包括第一药剂与第二药剂的新药物组合的药物组合物，其可用于治疗罹患与HPA轴异常活性相关的病症的患者。本文所述的药物组合物包括第一药剂与第二药剂的新药物组合。

[0122] 本发明的药剂可以以各种方式分类，并且本发明的组合物可以包括两种或更多种相同或不同类型的药剂。例如，所述药剂可以被归类为化学化合物(例如苯并二氮杂托吡酯和咪唑衍生物)，但在一些实施方式中，第一药剂或第二药剂包括蛋白质或基于蛋白质的分子，诸如突变配体(例如结合但不活化或完全活化其同源受体的配体)或抗体；或核酸或基于核酸的实体，诸如还可以使用介导RNAi的反义寡核苷酸或RNA分子。

[0123] 以前的工作证实了HPA轴在药物成瘾中起重要作用(Goeders ,Psychoneuroendocrinology 22:237,1997；Goeders,J Pharmacol.Exp.Ther.301:785-
789,2002；Goeders,Psychoneuroendocrinology 27:13-33,2002；Goeders,
Eur.Neuropsychopharmacology；3:435-441,2003)。因此，本发明的特征为代表组合的治疗剂的组合物和用这些药剂治疗患者的方法。

[0124] 第一药剂：可用作本发明的第一药剂的化学化合物包括(但不限于)米托坦、氨鲁米特、依托咪酯和如下申请或专利中描述的某些化合物：国际申请公布号W02005118557、W02005118581、W02007024945、W02007117982、W02008076336、W02009135651、W02009156462、W02010130773、W02010130794、W02010130796、W02011061168、W02011064376和W02011088188；美国专利申请公布号2012/0071512、2012/0277215、2013/0296309、2013/
0287789；美国专利号7,612,088；8,030,334；8,153,674；8,314,097；8,383,827；8,436,
035；8,455,522；8,519,134；8,519,142；8,541,404；8,575,160；8,680,079；8,609,862；8,
685,960；其内容以引用的方式并入本文中。

[0125] 在一些方面，可用作第一药剂的化学化合物包括甲吡酮、美替拉醇(metyrapol)和国际申请公布号WO2007056618；W02011159871中描述的化合物；其内容以引用的方式并入本文中。

[0126] 在一些方面，第一药剂包括由式I化合物描述的咪唑衍生物；或其药学上可接受的盐；或其光学异构体；或光学异构体的混合物：

[0127]

[0128] 其中

[0129] n为1或2或3；

[0130] R为氢、C1-C7烷基或C2-C7烯基、-COO-R10或-CONR11R12，

[0131] 其中C1-C7烷基和C2-C7烯基任选地被一至五个独立地选自-OR8和-NR8R9的取代基取代，其中R8和R9独立地选自：氢、C1-C7烷基、酰基、芳基和杂芳基，其各自任选地被一至四个独立地选自卤素、C1-C7烷氧基和C1-C7烷基的取代基进一步取代；其中R10、R11和R12独立地选自：氢、C1-C7烷基、C3-C8环烷基、芳基、芳基-C1-C7烷基、C1-C7卤代烷基和杂芳基，其各自任选地被一至四个独立地选自卤素、羟基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷基和芳基的取代基进一步取代，其中R11和R12与它们所连接的氮原子一起任选地形成3-8元环；

[0132] R1、R2、R3、R4和R5独立地选自：氢、C2-C7烯基、C1-C7烷基、C3-C8环烷基、卤素、氰基、硝基、-NH2、C1-C7卤代烷基、C1-C7烷氧基、C3-C8环烷氧基、芳氧基、芳基、杂芳基、-COOR10和-NR13R14，所述C1-C7烷基、C2-C7烯基、C1-C7烷氧基、芳基和杂芳基任选地被一至三个选自以下的取代基进一步取代：C1-C7烷基、羟基、卤素、C1-C7烷氧基、硝基、氰基、C1-C7二烷基氨基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基和C1-C7卤代烷基，所述R10具有与上文所定义相同的含义，所述R13和R14独立地选自：氢、C1-C7烷基、C3-C8环烷基、C1-C7卤代烷基、C1-C7卤代烷氧基、芳基和氰基，限制条件为R1、R2、R3、R4和R5中不超过三个同时为氢；

[0133] R13和R14与它们所连接的氮原子一起任选地形成3-8元环；

[0134] R和R1一起任选地形成含有0或1个选自O、N或S的杂原子的5-6元环；

[0135] R6和R7独立地为氢、羟基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、苯基或苄基，其中苯基和苄基任选地被一至四个独立地选自卤素、C1-C7烷氧基和C1-C7烷基的取代基取代；

[0136] 当R6和R7连接于同一个碳原子时，它们任选地形成由以下结构表示的部分A：

[0137]

[0138] 其中Ra和Rb独立地为氢、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、酰基、-COOR15或-COR15，所述R15为氢、C1-C7烷基、C1-C7卤代烷基、芳基或-NH2；或者

[0139] 当R6和R7连接于同一个碳原子时，它们与所述碳原子一起任选地形成3-8元环。

[0140] 在其它实施方式中，第一药剂包括式II化合物，或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、前体、代谢物或前药

[0141] (II)

[0142]

[0143] 其中

[0144] R选自：氢、C1-C7烷基和C2-C7烯基，

[0145] R1选自F、Cl、Br和I，

[0146] R2、R3、R4和R5独立地选自：氢、C2-C7烯基、C1-C7烷基、C3-C8环烷基、F、Cl、Br、I、氰基、硝基、H2N-、C1-C7卤代烷基和C1-C7烷氧基，

[0147] R6和R7为氢。

[0148] 本文所述的组合物和方法可以包括或不包括所列取代中的任一种。

[0149] 其它实施方式提供如下第一药剂，所述第一药剂包括(R)-4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-氟苯甲腈，式III化合物

[0150] III

[0151]

[0152] 或其类似物、对映异构体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、前体、代谢物或前药。

[0153] 在一些实施方式中，将式I、式II或式III的化合物作为第一药剂以每天约0.01mg至约10gm范围内的剂量施用。示例性剂量可以为每天约0.01mg、约0.02mg、约0.025mg、约0.05mg、约0.075mg、约0.1mg、约0.2mg、约0.25mg、约0.5mg、约0.75mg、约1mg、约2mg、约
2.5mg、约5mg、约7.5mg、约10mg、约20mg、约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约200mg、约
250mg、约500mg、约750mg、约1g、约2g、约2.5g、约5g、约7.5g或约10g，或在这个总范围内的任何其它值。

[0154] 在一些实施方式中，可用作第一药剂的化学化合物包括(但不限于)类固醇生成抑制剂(例如LCI699、式I化合物、式II化合物、式III化合物、酮康唑、酮康唑的2S,4R对映异构体、甲吡酮、美替拉醇、米托坦、氨鲁米特、依托咪酯或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、前体、代谢物、前药或衍生物)。这些药剂由Morgan和Laufgraben,Expert Rev Endocrinol Metab.8(2):183-193,2013描述，该参考文献以引用的方式并入本文中。类固醇生成抑制剂可以通过抑制参与类固醇合成的一种或多种酶或通过其它作用机制来减少肾上腺中的皮质醇产生。类固醇生成抑制剂表现出皮质醇产生的剂量依赖性抑制。在一些实施方式中，本发明的组合物完全抑制皮质醇产生。在其它实施方式中，本发明的组合物部分抑制皮质醇产生或降低血清中的皮质醇水平。在其它实施方式中，本发明的组合物不改变血清中的皮质醇水平。

[0155] 米托坦抑制数种胆固醇侧链切割酶，如11β-羟化酶、18-羟化酶、3-α羟化酶、羟基类固醇脱氢酶，从而减少皮质醇合成。米托坦在每天大于4克的剂量下也是一种抗肾上腺素剂，并且最常用于治疗肾上腺皮质癌。在一些实施方式中，将米托坦作为第一药剂以每天约0.1mg至约20gm范围内的剂量施用。示例性剂量可以为每天约0.1mg、约0.2mg、约0.25mg、约
0.5mg、约0.75mg、约1mg、约2mg、约2.5mg、约5mg、约7.5mg、约10mg、约20mg、约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约200mg、约250mg、约500mg、约750mg、约1g、约2g、约2.5g、约5g、约7.5g、约10g或约20g，或在这个总范围内的任何其它值。

[0156] 1959年，氨鲁米特首次作为抗惊厥剂被引入。随后，发现它通过抑制酶P450scc来阻断胆固醇转化为孕烯醇酮，这是类固醇激素生物合成中的第一步，因此减少了所有激素活性类固醇的合成。此外，它抑制芳香酶，从而阻断从雄烯二酮和睾酮产生雌激素。由于这种机制，它也抑制雌激素和醛固酮产生，并已经在乳腺癌的治疗中进行了研究。

[0157] 酮康唑是一种广泛使用的抗真菌剂，其抑制肾上腺皮质醇合成中的各种酶，有效治疗高皮质醇血症，但其使用因毒性而受限。酮康唑是两种顺式对映异构体的外消旋化合物：(2R,4S)-(+)-酮康唑和(2S,4R)-(-)-酮康唑。最近已经发现(2S,4R)-(-)-酮康唑对映异构体具有选择性作用，但代谢毒性最小。在一些实施方式中，第一药剂为酮康唑、酮康唑的2S,4R对映异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、前体、代谢物、前药或衍生物。

[0158] 在本发明的一些实施方式中，可以用作第一药剂的药剂包括(但不限于)LCI699、酮康唑、酮康唑的2S,4R对映异构体、酮康唑的2R,4S对映异构体、甲吡酮、美替拉醇、米托坦、氨鲁米特、依托咪酯、帕瑞肽、米非司酮和卡麦角林或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、前体、代谢物、前药或衍生物。

[0159] 在一些实施方式中，将氨鲁米特作为第一药剂以每天约0.1mg至约20gm范围内的剂量施用。示例性剂量可以为每天约0.1mg、约0.2mg、约0.25mg、约0.5mg、约0.75mg、约1mg、约2mg、约2.5mg、约5mg、约7.5mg、约10mg、约20mg、约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约200mg、约250mg、约500mg、约750mg、约1g、约2g、约2.5g、约5g、约7.5g、约10g或约20g，或在这个总范围内的任何其它值。在一些实施方式中，将氨鲁米特配制成注射剂。在一个实施方式中，将第二药剂与氨鲁米特共同配制。在其它实施方式中，使用相同或不同途径分开地共同施用第二药剂。

[0160] 依托咪酯是用于麻醉诱导的静脉内药物，抑制胆固醇侧链切割和11-B羟化酶和肾上腺类固醇合成。健康受试者中的研究显示，输注依托咪酯导致5小时后的皮质醇水平显著抑制，在11小时时具有最大作用。在一些实施方式中，以0.001mg/kg/h至0.1mg/kg/h范围内的速率输注依托咪酯。示例性输注速率可以为约0.001mg/kg/h、约0.002mg/kg/h、约0.0025mg/kg/h、约0.005mg/kg/h、约0.0075mg/kg/h、约0.01mg/kg/h、约0.02mg/kg/h、约
0.025mg/kg/h、约0.05mg/kg/h、约0.075mg/kg/h、约0.01mg/kg/h或这个总范围内的任何其它值。在一些实施方式中，将依托咪酯配制成可注射组合物。在另一个实施方式中，将第二药剂与依托咪酯共同配制。在其它实施方式中，使用相同或不同施用途径分开地共同施用第二药剂。在一些实施方式中，使用相同或不同途径，使用相同或不同剂型，将本文所述的第一药剂和第二药剂分开地共同施用。在一些实施方式中，将本文所述的第一药剂与第二药剂组合成单位剂型的形式。在一些实施方式中，除了第一药剂和/或第二药剂之外，单位剂型还包括第三药剂。

[0161] 在本发明的一些实施方式中，可以用作第一药剂的药剂包括(但不限于)CRH/CRF-1拮抗剂；ACTH拮抗剂；或皮质醇合成抑制剂。示例性CRH/CRF-1拮抗剂选自(但不限于)安他拉明；派萨西芳；维鲁西芳；LWH-234；CP-154,536；NBI-27914；和R-121,919。示例性ACTH拮抗剂选自(但不限于)溴隐亭；卡麦角林；生长抑素类似物(例如奥曲肽、帕瑞肽)；视黄酸；和赛庚啶。示例性皮质醇合成抑制剂或皮质醇受体拮抗剂选自(但不限于)甲吡酮；美替拉醇；
酮康唑；米托坦；氨鲁米特；依托咪酯；米非司酮；塞塔德伦；和氟康唑。

[0162] 第二药剂：可用作第二药剂的化学化合物包括(但不限于)镇静剂、催眠剂、抗焦虑剂和抗惊厥剂。

[0163] 在一些实施方式中，第二药剂选自：巴比妥酸化物(barbiturate)、苯并二氮杂非苯并二氮杂镇静剂、增食欲素(orexin)拮抗剂、抗抑郁剂、抗组胺剂、草药镇静剂、安眠酮(methaqualone)和类似物、其它镇静剂、抗精神病药、血清素拮抗剂和再摄取抑制剂。适合作为第二药剂的巴比妥酸化物包括(但不限于)苄基丁基巴比妥酸化物(设计药物(designer drug))、异戊巴比妥(amobarbital)、戊巴比妥(pentobarbital)、司可巴比妥(secobarbital)和苯巴比妥(phenobarbital)。适合作为第二药剂的苯并二氮杂包括(但不限于)氯硝西泮、地西泮、艾司唑仑、氟硝西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、硝基西泮、奥沙西泮、三唑仑、替马西泮、利眠宁和阿普唑仑。适合作为第二药剂的非苯并二氮杂镇静剂包括(但不限于)右佐匹克隆(eszopiclone)、扎来普隆(zaleplon)、唑吡坦(zolpidem)和佐匹克隆(zopiclone)。适合作为第二药剂的增食欲素拮抗剂包括(但不限于)苏沃雷生(suvorexant)。适合作为第二药剂的抗组胺剂包括(但不限于)苯海拉明
(diphenhydramine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、多西拉敏(doxylamine)、米氮平和异丙嗪。适合作为第二药剂的草药镇静剂包括(但不限于)澳洲毒茄(Duboisia hopwoodii)、甘菊(Chamomile)、夏枯草(Prostanthera striatiflora)、猫薄荷(catnip)、卡瓦胡椒(kava)(Piper methysticum)、缬草(valerian)、大麻(cannabis)、西番莲(passiflora spp.)(粉色西番莲(passiflora incamata))和伐力多(validol)。适合作为第二药剂的安眠酮和类似物包括(但不限于)：氟喹酮(afloqualone)、氯喹酮(cloroqualone)、地普喹酮(diproqualone)、依他喹酮(etaqualone)、安眠酮、安眠酮、甲基安眠酮
(methylmethaqualone)、美布喹酮(mebroqualone)、甲氯喹酮(mecloqualone)和硝甲喹酮(nitromethaqualone)。适合作为第二药剂的其它镇静剂包括(但不限于)2-甲基-2-丁醇(2M2B)、水合氯醛、依替唑仑(etizolam)(苯并二氮杂类似物)、酒精、曲唑酮、阿片剂和阿片类药物、格鲁米特(glutethimide)和GHB。适合作为第二药剂的血清素拮抗剂和再摄取抑制剂包括(但不限于)曲唑酮。适合作为第二药剂的三环抗抑郁剂包括(但不限于)阿米替林、多虑平和三甲丙咪嗪。适合作为第二药剂的四环抗抑郁剂包括(但不限于)米安舍林和米氮平。适合作为第二药剂的抗精神病药包括(但不限于)阿地唑仑、阿普唑仑、氯硝西泮、利眠宁、氯马唑仑、氯氮地西泮、艾司唑仑、氟硝西泮、氟西泮、哈拉西泮、氯普唑仑、劳拉西泮、氯甲西泮、咪达唑仑、尼美西泮、硝基西泮、奥沙西泮、普拉西泮、替马西泮、三唑仑或其药学上可接受的盐；本文所述的方法可以包括或不包括所列药剂中的任一种。

[0164] 在本发明的一些实施方式中，第二药剂可以包含一种或多种通过靶向GABA而靶向前额叶皮层的药剂。苯并二氮杂 (例如奥沙西泮)是一类在这方面有用的药物。(Baldessarini,Hardman等人(编),“Goodman和Gilman的治疗剂药理学基础(Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics)”,McGraw-Hill,New York,第
399-430页,1996)。由于与可卡因戒断有关的一些主要症状常常包括重度焦虑、不安和激动(Crowley,Fisher等人(编),“可卡因：临床和生物行为方面(Cocaine:Clinical and Biobehavioral Aspects)”,Oxford University Press,New York,第193-211页,1987；
Gawin和Ellinwood,Ann.Rev.Med.40:149-161,1989；Tarr和Macklin,Pediatric Clinics of North America 34:319-331,1987)，苯并二氮杂可用于减轻戒断早期的这些负性症状。这些药物还可用于在急救室中治疗与可卡因中毒相关的一些医学并发症，因为急性过量后常表现为惊厥。这些癫痫发作有时可以用静脉内地西泮有效地治疗(Gay,
J Psychoactive Drugs.Ll.:297-318,1981；Tarr和Macklin,Pediatric Clinics of North America 34:319-331,1987)，并且地西泮可用于本文所述的组合疗法中。可以使用本领域中已知的方法评估苯并二氮杂受体表达。例如，可以用[3H]PK11195标记受体(参见Javaid等人,Biol.Psychiatry 36:44-50,1994；还参见Chesley等人,J
Clin.Psychiatry 21:404-406,1990)。下面描述的数据进一步表明苯并二氮杂介导大鼠中可卡因强化的某些方面。

[0165] 有用的苯并二氮杂或靶向前额叶皮层的药剂包括(但不限于)奥沙西泮、利眠宁、米氮平、托莫西汀、加巴喷丁、蝇蕈醇、普罗加胺、利鲁唑、巴氯芬、氨己烯酸、丙戊酸、噻加宾、拉莫三嗪、苯妥英、卡马西平和托吡酯。

[0166] 如果包括抑制交感神经系统活性的药剂，则该药剂可以为索他洛尔、吗洛尔(imolol)、卡替洛尔、卡维地洛、纳多洛尔、纳多洛(nadol)/苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)、普萘洛尔(propranolol)、普萘洛尔/HCTZ、倍他洛尔、喷布洛尔、美托洛尔、拉贝洛尔(labetalol)、醋丁洛尔、阿替洛尔/HCTZ、阿替洛尔、噻吗洛尔/HCTZ、美托洛尔、拉贝洛尔、吲哚洛尔、比索洛尔、比索洛尔/HCTZ、艾司洛尔或其组合。

[0167] 另一方面，第二药剂为抗抑郁剂；苯并二氮杂 β-阻断剂；抗精神病药；α-肾上腺素能激动剂；5-HT1A激动剂；氮哌酮；迈比卡如；法博米唑；瑟兰可；溴安他宁；伊莫氧平；羟嗪；普瑞巴林；异戊酸甲酯；大麻二醇；四氢大麻醇；丙泊酚；BNC210；CL-218,872；L-838,417；SL-651,498；S32212；或PH94B。

[0168] 另一方面，抗抑郁剂选自血清素选择性再摄取抑制剂(SSRI)；血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)；血清素调节剂和刺激剂(SMS)；血清素拮抗剂和再摄取抑制剂(SARI)；去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI)；三环抗抑郁剂(TCA)；四环抗抑郁剂(TeCA)；单胺氧化酶抑制剂(MAOI)；去甲肾上腺素多巴胺再摄取抑制剂；阿戈美拉汀；二苯美仑；坦度螺酮；和替尼沙秦。另一方面，抗抑郁剂选自血清素选择性再摄取抑制剂(SSRI)；血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)；血清素调节剂和刺激剂(SMS)；阿戈美拉汀；二苯美仑；坦度螺酮；和替尼沙秦。

[0169] 示例性SSRI选自(但不限于)西酞普兰；艾司西酞普兰；帕罗西汀；氟西汀；氟伏沙明；和舍曲林。示例性SNRI选自(但不限于)去甲文拉法辛；度洛西汀；左米那普仑；米那普仑；托芬那辛；和文拉法辛。示例性SMS选自(但不限于)维拉佐酮和沃替西汀。示例性SARI选自(但不限于)依托哌酮；奈法唑酮；和曲唑酮。示例性NRI选自(但不限于)瑞波西汀；维洛沙秦；和阿托西汀。示例性TCA选自(但不限于)阿米替林；氧阿米替林；氯米帕明；地昔帕明；二苯西平；二甲他林；度硫平；多虑平；丙咪嗪；洛非帕明；美利蒽；硝沙西平；去甲替林；诺昔替林；哌泊非嗪；丙三替林；三甲丙咪嗪；奥匹哌醇；和噻奈普汀。示例性TeCA选自(但不限于)阿莫沙平；马普替林；米安舍林；米氮平；和司普替林。示例性MAOI选自(但不限于)异卡波肼；苯乙肼；苯环丙胺；司来吉兰；美曲吲哚；吗氯贝胺；吡吲哚；和托洛沙酮。

[0170] 示例性苯并二氮杂选自(但不限于)奥沙西泮；利眠宁；米氮平；托莫西汀；加巴喷丁(NeurontinTM)；蝇蕈醇；普罗加胺；利鲁唑；巴氯芬；氨己烯酸；丙戊酸(DepakoteTM)；噻加宾(GabitrilTM)；拉莫三嗪(LamictalTM)；苯妥英(DilantinTM)；卡马西平(TegretolTM)；托吡酯(TopamaxTM)；劳拉西泮普拉西泮氟西泮氯硝西泮利眠宁哈拉西泮替马西泮
氯氮地西泮和阿普唑仑

[0171] 示例性β-阻断剂选自(但不限于)普萘洛尔；布新洛尔；卡替洛尔；卡维地洛；拉比洛尔；纳多洛尔；氧烯洛尔；喷布洛尔；吲哚洛尔；索他洛尔；噻吗洛尔；醋丁洛尔；阿替洛尔；倍他洛尔；比索洛尔；塞利洛尔；艾司洛尔；美托洛尔；奈必洛尔；布他沙明；ICI-118,551；和SR-59230A。

[0172] 示例性抗精神病药选自(但不限于)苯哌利多；溴哌利多；氟哌利多；氟哌啶醇；硫咪哌酮；二苯基丁基哌啶；氟司必林；五氟利多；匹莫齐特；吩噻嗪；氯丙嗪；氰美马嗪；地西拉嗪；氟奋乃静；左美丙嗪；甲哌丙嗪；哌氰嗪；奋乃静；安乐嗪；丙氯拉嗪；异丙嗪；丙硫喷地；硫丙拉嗪；三氟拉嗪；氯丙硫蒽；氯哌噻吨；氟哌噻吨；替沃噻吨；珠氯噻醇；氯噻平；洛沙平；丙硫喷地；卡巴咪嗪；氯卡帕明；吗啉吲酮；莫沙帕明；舒必利；舒托必利；维拉必利；氨磺必利；阿莫沙平；阿立哌唑；阿塞那平；卡利拉嗪；氯氮平；布南色林；伊潘立酮；鲁拉西酮；美哌隆；奈莫必利；奥氮平；帕潘立酮；哌罗匹隆；喹硫平；瑞莫必利；利培酮；舍吲哚；三甲丙咪嗪；齐拉西酮；佐替平；依匹哌唑；ITI-007；匹莫范色林；和RP5063。

[0173] 示例性α-肾上腺素能激动剂选自(但不限于)可乐宁和胍法新。

[0174] 示例性氮哌酮选自(但不限于)丁螺环酮和坦度螺酮。

[0175] 基于核酸的治疗剂：可用于治疗本文所述病状的治疗剂还可以为核酸。这些核酸可以用作通过直接或间接抑制CRH、ACTH或皮质醇的表达来靶向HPA轴的第一药剂，并且它们可以用作通过增加GABA靶向前额叶皮层的第二药剂。

[0176] 可用于本发明的核酸可以是“分离的”或“纯化的”(即不再与核酸在体内天然结合的侧接核酸序列或细胞组分中的一些或全部结合)。例如，相对于其曾经天然结合的细胞、组织或生物体，可用作治疗剂的核酸序列可以为至少50％纯(例如60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％纯)。当施用天然存在的或修饰的核酸序列(例如cDNA)时，其可以包括与天然存在的基因结合的5'或3'非编码序列中的一些。例如，分离的核酸(DNA或RNA)可以包括与编码序列侧接的5'或3'非编码序列中的一些或全部(例如被转录成mRNA中的启动子或增强子的DNA序列或产生mRNA中的启动子或增强子的RNA序列)。例如，分离的核酸可以含有小于约5kb(例如小于约4kb、3kb、2kb、1kb、0.5kb或0.1kb)的5'和/或3'序列，所述5'和/或3'序列在所述核酸天然存在其中的细胞中天然侧接于所述核酸分子。在核酸是RNA或mRNA的情况下，当核酸基本上不含在细胞中与其天然结合的细胞组分和在细胞被培养的情况下，培养细胞的细胞组分和培养基时(例如，当RNA或mRNA为含有少于约20％、
10％、5％、1％或更少的其它细胞组分或培养基的形式时)，其为从天然来源(例如组织)或细胞培养物“分离”或“纯化”的。在化学合成的情况下，当核酸(DNA或RNA)基本上不含其合成中所用的化学前体或其它化学物质时(例如，当核酸为含有少于约20％、10％、5％、1％或更少的化学前体或其它化学物质的形式时)，其是“分离”或“纯化”的。

[0177] 可用于本文所述的组合物和方法的核酸可以为双链或单链的，因此可以是有义链、反义链或者有义或反义链的一部分(即片段)。可以使用标准核苷酸或核苷酸类似物或衍生物(例如肌苷、硫代磷酸酯或吖啶取代的核苷酸)合成核酸，这些物质可以改变核酸与互补序列配对或抵抗核酸酶的能力。核酸的稳定性或溶解度可以通过修饰核酸的碱基部分、糖部分或磷酸酯骨架来改变(例如改善)。例如，本发明的核酸可以如Toulme(Nature Biotech.19:17,2001)或Faria等人(Nature Biotech.19:40-44,2001)所教导的那样修饰，并且可以对核酸的脱氧核糖磷酸酯骨架进行修饰以产生肽核酸(PNA；参见Hyrup等人,Bioorganic&Medicinal Chemistry 4:5-23,1996)。

[0178] PNA是核酸“模拟物”；分子的天然骨架被假肽骨架替代，并且仅保留四个核苷酸碱基。这使得可以在低离子强度的条件下与DNA和RNA特异性杂交。PNA可以使用标准的固相肽合成方案来合成，如例如Hyrup等人(同上)和Perry-O 'Keefe等人(Proc.Natl.Acad.Sci.USA93:14670-675)所描述的。本文所述的核酸的PNA可以用于治疗和诊断应用。例如，PNA可以通过例如诱导转录或翻译停滞或抑制复制而用作用于基因表达的序列特异性调节的反义或反基因试剂。

[0179] 在施用于患者之前，可以将核酸并入载体(例如，自主复制的质粒或病毒)中，并且这种载体在本发明的范围内。本发明还涵盖以有义或反义方向包括本发明核酸的遗传构建体(例如质粒、粘粒和运输核酸的其它载体)。核酸可以可操作地连接于促进所述核酸表达的调节序列(例如启动子、增强子或其它表达控制序列，诸如聚腺苷酸化信号)。载体可以自主复制或整合到宿主基因组中，并且可以是病毒载体，诸如复制缺陷型逆转录病毒、腺病毒或腺相关病毒。另外，当存在时，调节序列可以引导核酸的组成性或组织特异性表达。

[0180] 核酸可以为反义寡核苷酸。尽管与靶向序列的编码链是“反义”的，但它们不必结合于编码序列；它们还可以结合于非编码区(例如5'或3'非翻译区)。例如，反义寡核苷酸可以与mRNA的翻译起始位点周围(例如，在感兴趣的靶基因的-10至+10区域之间或在聚腺苷酸化信号中或周围)的区域互补。此外，可以通过靶向与调节区(例如启动子和/或增强子)互补的核苷酸序列以形成阻止靶细胞中基因转录的三螺旋结构来抑制基因表达(一般参见Helene,Anticancer Drug Des.6:569-84,1991；Helene,Ann.N Y Acad.Sci.660:27-36,1992；和Maher,Bioassays 14:807-15,1992)。可以以这种方式成功靶向的序列可以通过产生所谓的“回转(switchback)”核酸来增加。回转分子以交替5'-3'，3'-5'方式合成，以致它们与双链体的第一条链进行碱基配对，接着与另一条链进行碱基配对，消除了双链体一条链上嘌呤或嘧啶的相当大的延伸段的必要性。

[0181] 具有少至9-10个核苷酸(例如12-14、15-17、18-20、21-23或24-27个核苷酸；siRNA通常具有21个核苷酸)的片段可以是有用的，并且在本发明的范围内。

[0182] 在其它实施方式中，反义核酸可以是异头核酸，其与互补RNA形成特异性双链杂合体，其中与通常的b-单元相反，所述链彼此平行(Gaultier等人,Nucleic Acids Res.15:6625-6641,1987；还参见Tanaka等人,Nucl.Acids Res.22:3069-3074,1994)。或者，反义核酸可以包含2'-O-甲基核糖核苷酸(Inoue等人,Nucleic Acids Res.15:6131-6148,1987)或嵌合RNA-DNA类似物(Inoue等人,FEES Lett.215:327-330,1987)。

[0183] 抗体：可用作本发明组合物中的治疗剂的抗体和其抗原结合片段。这些抗体可以是G类(IgG)，但也可以使用IgM、IgD、IgA和IgE抗体；所需要的是，所述抗体特异性结合本文所述的标靶并以根据我们的发现赋予其所施用的患者临床益处的方式改变标靶(无论是提高还是抑制其活性)。抗体可以是多克隆或单克隆抗体，并且我们使用术语“抗体”来指完整抗体或其作为或包括完整抗体的抗原结合结构域的片段。例如，有用的抗体可以缺乏Fe部分；可以是单链抗体；或者可以是由抗体的可变、抗原结合结构域组成(或基本上由其组成)的片段。抗体可以被人源化(通过例如CDR移植)或完全是人类抗体。

[0184] 产生抗体的方法在本领域中是众所周知的。例如，如上所述，可以在携带人类免疫球蛋白基因(而不是小鼠的免疫球蛋白基因)的转基因小鼠中产生人类单克隆抗体。可以使用从这些小鼠获得的脾细胞(在用感兴趣的抗原免疫接种之后)产生杂交瘤，所述杂交瘤分泌对来自人蛋白质的表位具有特异亲和性的人类mAb(参见例如WO 91/00906；WO 91/10741；WO 92/03918；WO 92/03917；Lonberg等人,Nature 368:856-859,1994；Green等人,Nature Genet.7:13-21,1994；Morrison等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81:6851-6855,
1994；Bruggeman等人,Immunol.7:33-40,1993；Tuaillon等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA
90:3720-3724,1993；和Bruggeman等人,Eur.J.Immunol 21:1323-1326,1991)。

[0185] 抗体还可以是如下抗体，其中在非人类生物体(例如大鼠或小鼠)中产生可变区或其一部分(例如CDR)。因此，本发明涵盖嵌合、CDR移植和人源化抗体以及在非人类生物体中产生并在之后进行修饰(例如在可变框架或恒定区中)以降低在人类中的抗原性的抗体。嵌合抗体(即其中不同部分来源于不同动物物种的抗体(例如，鼠科mAb的可变区和人类免疫球蛋白的恒定区)可以通过本领域中已知的重组技术产生。例如，可以用限制酶对编码鼠科(或其它物种)单克隆抗体分子的Fe恒定区的基因进行消化以去除编码鼠科Fe的区域，并可以用编码人类Fe恒定区的基因的等效部分取代(参见欧洲专利申请号125,023；184,187；171,496；和173,494；还参见WO 86/0 1533；美国专利号4,81 6,567；Better等人,Science
240:1041-1043,1988；Liu等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84:3439-3443,1987；Liu等人,J Immunol.139:3521-3526,1987；Sun等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84:214-218,1987；
Nishimura等人,Cancer Res.47:999-1005,1987；Wood等人,Nature 314:446-449,1985；
Shaw等人,J Natl.Cancer Inst.80:1553-1559,1988；Morrison等人,
Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81:6851,1984；Neuberger等人,Nature 312:604,1984；和Takeda等人,Nature 314:452,1984)。

[0186] 本发明的抗原结合片段可以为：(i)Fab片段(即由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段)；(ii)F(ab')2片段(即含有在铰链区通过二硫键连接的两个Fab片段的二价片段)；(iii)由VH和CH1结构域组成的Fd片段；(iv)由抗体单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段，(v)由VH结构域组成的dAb片段(Ward等人,Nature 341:544-546,1989)；和(vi)分离的互补决定区(CDR)。

[0187] 可以使用表达载体来离体(例如本发明的蛋白质可以从表达系统(诸如本文所述的表达系统)中纯化)或在体内(例如在完整的生物体中)产生本发明的蛋白质，包括抗体。

[0188] 制剂和剂量：

[0189] 在一些实施方式中，本发明的组合物不改变血清中的皮质醇水平。在其它实施方式中，组合物中所用的低剂量的第一药剂和/或第二药剂减轻了已知与使用高剂量的所述药剂相关的副作用。在一些实施方式中，本文所述的第一药剂和第二药剂通过相同或不同途径分开地共同施用。在一些实施方式中，本文所述的第一药剂和第二药剂被组合成单位剂型的形式。在一些实施方式中，除了第一药剂和/或第二药剂之外，单位剂型还包括第三药剂。

[0190] 包含第一试剂和第二试剂的药物组合物可以以治疗有效剂量施用于患者来预防、治疗或改善对物质成瘾、对行为成瘾、物质使用障碍、其它精神病如情感障碍、焦虑症、双相性精神障碍、失眠、创伤后应激综合征、边缘型人格障碍、ADHD、重度抑郁症、倦怠、慢性疲劳综合征、纤维肌痛、发炎性和自身免疫性疾病、肠易激综合征、肥胖、抑郁或精神分裂症、某些皮肤病如皮肤肿瘤和皮肤平衡或与童年创伤相关的成人期相关病状，包括身体、情绪以及性虐待和忽视。治疗有效剂量是指足以改善对物质成瘾或对行为成瘾、物质使用障碍、精神病、相关病状的病征或症状中的至少一种的药剂或药剂组合的量。例如，足以治疗成瘾的治疗量是足以使成瘾症状减少10％至100％的量的第一药剂或第二药剂的量。

[0191] 包含第一药剂和第二药剂的药物组合物可以以治疗有效剂量施用于患者来预防、治疗或改善对物质(例如可卡因、安非他明、甲基安非他明、哌醋甲酯、海洛因、可待因、氢可酮、尼古丁、酒精、处方药(例如 )、大麻、烟草、美沙酮、食物)成瘾、对行为(例如赌博、性行为、进食)成瘾、物质使用障碍、情感障碍、焦虑症、双相性精神障碍、睡眠障碍、失眠、创伤后应激综合症、边缘型人格障碍、破坏性行为障碍、ADHD、重度抑郁症、倦怠、慢性疲劳综合征、纤维肌痛、肠易激综合征、进食障碍(例如普威综合征)、肥胖、抑郁、停经、经前期综合征(PMS)、强迫症(OCD)、社交焦虑、广泛性焦虑症、精神抑郁症或精神分裂症、某些皮肤病如皮肤肿瘤和皮肤平衡或与童年创伤相关的成人期相关病状，包括身体、情绪以及性虐待和忽视。治疗有效剂量是指足以改善对物质成瘾或对行为成瘾、物质使用障碍、精神病、相关病状的病征或症状中的至少一种的药剂或药剂组合的量。例如，足以治疗成瘾的治疗量是足以使成瘾症状减少10％至100％的量的第一药剂或第二药剂的量。

[0192] 根据本发明使用的包含第一药剂和第二药剂的药物组合物可以使用一种或多种生理学上可接受的载体或赋形剂以常规方式配制。赋形剂包括(但不限于)药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂、填充剂、缓冲剂、防腐剂、润滑剂、增溶剂、表面活性剂、润湿剂、遮蔽剂、着色剂、调味剂和甜味剂。而且，如本文所述，这种制剂还可以包括其它活性剂，例如其它治疗剂或预防剂。

[0193] 包含第一药剂和第二药剂的制剂可以通过药学领域中众所周知的方法来制备。可以制备制剂来提供快速释放、立即释放、缓释、延迟释放、定时释放、持续释放、延长释放；或其组合。制剂可以为如下形式：液体、溶液、悬浮液、乳液、酏剂、糖浆、滴剂、粉末、干药糖剂、颗粒剂、胶囊、片剂、糖锭、锭剂、凝胶剂、糊剂、软膏、霜剂、洗剂、油剂、泡沫剂、喷雾剂、雾剂或气溶胶。第一药剂和第二药剂可以被一起配制成单一剂量单位，或可以分开地配制成作为类似或不同剂型的不同剂量单位。

[0194] 可以使用任何适合浓度的第一药剂和第二药剂，其中施用有效量的活性药物成分来实现其预期目的。确定特定活性成分的治疗有效量完全在本领域技术人员的能力范围内。一般来说，剂量可以包含约0.005mg/kg/天至约5g/kg/天的第一药剂和约0.005mg/kg/天至约5g/kg/天的第二药剂。

[0195] 许多在本发明情形下有用的药剂之前已经出于其它原因用于治疗患者。在可获得给药信息的情况下，其可用于确定目前描述的组合中的药剂的有效剂量。在一些实施方式中，用于治疗患者的成瘾、本文所述的其它精神病中的一种和/或相关病状的剂量可以与以前用于另一种适应症的剂量相同。在一些实施方式中，用于治疗患者的成瘾、本文所述的其它精神病中的一种和/或相关病状的剂量可能高于以前用于另一种适应症的剂量。在一些实施方式中，用于治疗患者的成瘾、本文所述的其它精神病中的一种和/或相关病状的剂量可能低于以前用于另一种适应症的剂量。有效剂量也可能不同。例如，与本文所述的组合疗法相关的所需有效剂量可能低于以前被证明安全并且有效的剂量。

[0196] 本文所述药剂的毒性和治疗功效可以根据需要通过标准药物程序在细胞培养物或实验动物中测定。例如，可以使用实验动物(诸如啮齿动物和非人类灵长类动物)来测定LD50(使50％群体致死的剂量)和ED50(在50％群体中治疗有效的剂量)。毒性和治疗作用之间的剂量比是治疗指数，其可以表示为比率LD50:ED50。表现出大治疗指数的化合物通常是优选的。

[0197] 从细胞培养物分析和动物研究获得的数据可以用于配制用于人类的剂量范围。这些化合物的剂量优选在包括ED50的循环浓度的范围内，其具有很少或没有毒性。剂量可以在这个范围内变化，这取决于所使用的剂型和所使用的施用途径。在一些实施方式中，对于本发明方法中使用的任何化合物，治疗有效剂量可以最初从细胞培养物分析(例如被设计成确定核酸、基于核酸的药剂或蛋白质(诸如抗体)是否抑制(或刺激)其打算抑制(或刺激)的配体或受体的表达或活性的分析)中估计。在一些实施方式中，对于本发明方法中使用的任何化合物，治疗有效剂量可以根据在实验动物(包括(但不限于)啮齿动物、兔、猪、狗和非人类灵长类动物)中的实验数据来估计。在一些实施方式中，对于本发明方法中使用的任何化合物，治疗有效剂量可以根据一个或多个人类临床试验来估计。

[0198] 可以在动物模型中配制剂量来达到包括如在细胞培养物中测定的IC50(即达到症状的半数最大抑制的测试化合物浓度)的循环血浆浓度范围。这种信息可以用于更准确地确定在人类中的有用剂量(例如治疗有效剂量)。例如，可以通过高效液相色谱(“HPLC”)测量血浆中的水平。

[0199] 药物成瘾治疗中的最大问题之一是再犯率高。这种现象可以在恢复期间在动物中进行测试，这是物质滥用复发倾向的被广泛认可的临床前模型，并且可以使用恢复的动物模型来进一步确定和定义本文所述药剂的有效剂量。例如，可以教导动物自我施用药物，直到维持稳定的药物摄入，接着进行长时间的消除训练或戒除。满足消除标准后，或在戒除特定时间之后，特定的刺激物恢复以前与传递药物输注相关的操作器(manipulandum)上的反应的能力被作为药物寻求的度量。药物寻求行为的这种恢复可以通过在大鼠和猴子中预先注射药物本身(Stewart,J Psychiatr.Neurosci.25:125-136,2000)或通过在大鼠中暴露于短时间的间歇性足电击(Shaham等人,Brain Res.Rev.33:13-33,2000；Stewart,J Psychiatr.Neurosci.25:125-136,2000)来引起。急性再暴露于自我施用的药物(de Wit,Exp.Clin.Psychopharmacol.4:5-10,1996)和暴露于应激(Shiffman和Wills“,应对和物质滥用(Coping and Substance Abuse)”,Academic Press,Orlando,1985；Lamon和Alonzo,Addict.Behav.22:195-205,1997；Brady和Sonne,Ale.Res.Health 23:263-271,1999；Sinha,Psychopharmacol.158:343-359,2001；和Sinha等人,Psychopharmacol.142:343-
351,1999)或简单地呈现与应激有关的影像(Sinha等人,Psychopharmacol.158:343-359,
2000)也被鉴定为在人类中引起药物寻求复发的有效事件。因此，本发明考虑两组有效剂量：治疗成瘾所需的剂量和防止再犯所需的另一剂量(维持戒除；以下称为“戒除剂量”)。在一些实施方式中，戒除剂量可以含有与治疗成瘾所需剂量相同量的第一药剂和第二药剂。
在一些实施方式中，与治疗成瘾所需剂量相比，戒除剂量可以含有相同量的第一药剂但较高量的第二药剂。在一些实施方式中，与治疗成瘾所需剂量相比，戒除剂量可以含有相同量的第一药剂但较低量的第二药剂。在一些实施方式中，与治疗成瘾所需剂量相比，戒除剂量可以含有较低量的第一药剂但相同量的第二药剂。在一些实施方式中，与治疗成瘾所需剂量相比，戒除剂量可以含有较高量的第一药剂但相同量的第二药剂。在一些实施方式中，与治疗成瘾所需剂量相比，戒除剂量可以含有较低量的第一药剂和较低量的第二药剂。在一些实施方式中，与治疗成瘾所需剂量相比，戒除剂量可以含有较高量的第一药剂但较低量的第二药剂。在一些实施方式中，与治疗成瘾所需剂量相比，戒除剂量可以含有较高量的第一药剂和较高量的第二药剂。

[0200] 在一些实施方式中，对于本发明方法中使用的任何化合物，治疗有效戒除剂量可以最初从细胞培养物分析(例如被设计成确定核酸、基于核酸的药剂或蛋白质(诸如抗体)是否抑制(或刺激)其打算抑制(或刺激)的配体或受体的表达或活性的分析)中估计。在一些实施方式中，对于本发明方法中使用的任何化合物，治疗有效戒除剂量可以根据在实验动物(包括(但不限于)诸如啮齿动物、兔、猪、狗和非人类灵长类动物)中的实验数据来估计。在一些实施方式中，对于本发明方法中使用的任何化合物，治疗有效戒除剂量可以根据一个或多个人类临床试验来估计。

[0201] 施用途径：

[0202] 第一药剂和第二药剂的治疗有效剂量可以使用任何医学上可接受的施用模式来施用。尽管本领域技术人员会考虑本领域普通技术人员已知的任何施用模式，但优选根据推荐的施用模式，例如市售药剂的包装插页上列出的施用模式来施用药理学试剂。

[0203] 在一些实施方式中，本发明的药物组合物可以被配制成通过任何施用途径来施用，所述施用途径包括(但不限于)口服、注射或输注、局部、鼻内、经眼、透粘膜、经肺、经阴道、经直肠、肠胃外、真皮内、皮下、肌肉内、静脉内、骨内、腹膜内、鞘内、硬膜外、心脏内、关节内、海绵体内、玻璃体内、阴道内、子宫颈内和吸入途径。药物组合物的剂量可以随施用途径而变化。某些施用方法可以包括一天一次或多次施用组合物来获得期望的治疗效果的步骤。第一药剂和第二药剂可以一起施用或通过相同或不同施用途径分开地施用。已经描述了本发明的数种可能实施方式。然而，应了解，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以进行各种修改。因此，其它实施方式在权利要求书的范围内。

[0204] 药物制剂内药剂的量可以相同或不同(例如，第一药剂与第二药剂的比例可以为至少或约100:1；90:1；80:1；75:1；70:1；65:1；60:1；55:1；50:1；45:1；40:1；35:1；30:1；25:1；20:1；15:1；10:1；9:1；8:1；7:1；6:1；5:1；4:1；3:1；2:1；或约1:1)。例如，组合物可以含有约1当量奥沙西泮与约25-50当量甲吡酮；约25-50当量酮康唑与约1当量阿普唑仑；约25-50当量酮康唑与约1当量奥沙西泮；约25-50当量甲吡酮与约1当量阿普唑仑；约1当量蝇蕈醇与约25-50当量CP-154,526；或约1当量蝇蕈醇与约25-50当量甲吡酮。例如，组合物可以含有约1当量维鲁西芳与约25-50当量艾司西酞普兰、美托洛尔、阿力哌唑(ariprazole)、丁螺环酮或可乐宁中的任一种；约1当量派萨西芳与约25-50当量艾司西酞普兰、美托洛尔、阿力哌唑、丁螺环酮或可乐宁中的任一种；或约1当量氟康唑与约25-50当量艾司西酞普兰、美托洛尔、阿力哌唑、丁螺环酮或可乐宁中的任一种。当量可以是重量的单位(例如毫克)。然而，可以使用不同比率，其中第二药剂的量超过第一药剂的量(例如以本文所述的不同程度超过)。活性成分的相对量还可以以百分比的方式表示。例如，相对于彼此，第二药剂的量可以为第二药剂的量的至少或约1-99％。当包括第三药剂来抑制交感神经系统时，该药剂的相对量也可以相对于第一和第二药剂而变化。例如，相对于彼此，第三药剂的量可以为第一或第二药剂的量的至少或约1-99％。当第三药剂被包括在组合物中和/或用于治疗方案中时，可以允许以低于预期的量或在第三药剂不存在的情况下实现功效所需的量使用第一和/或第二药剂。

[0205]

[0206] 第三药剂

[0207] 在一个实施方式中，将第三药剂添加到第一药剂与第二药剂的组合中，其中第三药剂是垂体标靶的调节剂，所述第三药剂包括(但不限于)生长抑素类似物(例如生长抑素-14、奥曲肽、兰瑞肽(lanreotide)、伐普肽(vapreotide)、帕瑞肽和索马普林
(somatoprim))、多巴胺激动剂、抗抑郁剂或被描述为第一药剂和第二药剂的任何化合物。
第三药剂(即，除了靶向HPA轴的药剂和/或靶向前额叶皮层的药剂外使用的药剂)也可以是抗抑郁剂，包括SSRI(选择性血清素再摄取抑制剂)类中的任何药剂。当第一和第二药剂中的任一种或两种与抑制交感神经系统的第三药剂组合使用时，“第三”药剂可以是抑制交感神经系统内的神经递质或其同源受体的表达的核酸(例如所述核酸可以抑制β肾上腺素能受体的表达)。

[0208] 本文所述的任何组合物还可以包括抑制交感神经系统的活性的第三药剂。抑制交感神经系统的药剂包括本领域中已知为“β阻断剂”的药剂。第三药剂可以为β阻断剂(例如索他洛尔、吗洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、纳多洛尔、纳多洛/苄氟噻嗪、普萘洛尔、普萘洛尔/HCTZ、倍他洛尔、喷布洛尔、美托洛尔、拉贝洛尔、醋丁洛尔、阿替洛尔/HCTZ、阿替洛尔、噻吗洛尔/HCTZ、美托洛尔、拉贝洛尔、吲哚洛尔、比索洛尔、比索洛尔/HCTZ或艾司洛尔)，或其它抗焦虑化合物(例如SSRI，诸如西酞普兰、艾司西酞普兰草酸酯、氟伏沙明、帕罗西汀、氟西汀或舍曲林)。抗焦虑化合物或药剂还可以为血管紧张素II抑制剂(例如坎地沙坦(candasartan)、依普沙坦(eprosartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、氯沙坦(losartan)、替米沙坦(telmisartan)或缬沙坦(valsartan))。

[0209] 本文所述的任何组合物还可以包括抑制交感神经系统的活性的第三药剂。抑制交感神经系统的药剂包括本领域中已知为“β阻断剂”的药剂。第三药剂可以为β阻断剂(例如普萘洛尔；布新洛尔；卡替洛尔；卡维地洛；拉比洛尔；纳多洛尔；氧烯洛尔；喷布洛尔；吲哚洛尔；索他洛尔；噻吗洛尔；醋丁洛尔；阿替洛尔；倍他洛尔；比索洛尔；塞利洛尔；艾司洛尔；美托洛尔；奈必洛尔；布他沙明；ICI-118,551；和SR-59230A)，或其它抗焦虑化合物(例如选择性再摄取抑制剂(SSRI)；血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)；血清素调节剂和刺激剂(SMS)；血清素拮抗剂和再摄取抑制剂(SARI)；去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI)；三环抗抑郁剂(TCA)；四环抗抑郁剂(TeCA)；单胺氧化酶抑制剂(MAOI)；去甲肾上腺素多巴胺再摄取抑制剂；阿戈美拉汀；二苯美仑；坦度螺酮；和替尼沙秦)。抗焦虑化合物或药剂还可以为血管紧张素II抑制剂(例如坎地沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦或缬沙坦)。

[0210] 其它适合的第三药剂包括(但不限于)溴隐亭、卡麦角林、生长抑素类似物(例如，)、培维索孟(pegvisomant)

[0211] 下面进一步描述的药物组合物可以包括标准成分，诸如载体和防腐剂。组合物还可以包括用于提高活性成分溶解度的物质(例如聚乙二醇)。通常，活性成分占总组合物的少部分。例如，第一、第二和/或第三药剂可以构成药物组合物的约1-50％(例如，药物组合物的约1-40％；1-30％；1-20％；1-10％；2-40％；2-30％；2-20％；2-10％；2-5％；3-40％；3-30％；3-20％；3-10％；3-5％；4-40％；4-30％；4-20％；4-10％；4-5％；1-2％；1-3％；1-4％；
2-4％；2-3％；或3-4％)。

[0212] 实施例

[0213] 实施例1：

[0214] 低剂量组合药物疗法在大鼠中对可卡因、尼古丁或甲基安非他明自我施用的影响：这里描述的研究被设计成检查与本文所述一致的用于治疗成瘾(更具体地，可卡因、尼古丁或甲基安非他明滥用；下文中的“成瘾性物质”)的组合药物疗法。使用这种方法，将被认为使用不同作用机制来最终对身体对应激物的反应产生类似作用的两种化合物以单独施用时对成瘾治疗无效或效果低得多的剂量一起施用。按照成瘾性物质和食物自我施用的多次交替时间表训练成年雄性Wistar大鼠。这个时间表由成瘾性物质获取和食物强化的交替时段组成。在一些情况下，如下文进一步描述的，测试三种剂量的成瘾性物质(例如，在可卡因的情况下为每次输注0.125、0.25或0.50mg/kg)。在同一训练期(session)期间，大鼠还定期接受盐水替代(本发明可以包括或不包括所列药剂消除中的任一种)和食物消除训练。

[0215] 这些研究被设计成检查用米托坦、氨鲁米特、依托咪酯和(R)-4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-氟苯甲腈(下文中的LCI699)、苯并二氮杂类、利眠宁、阿普唑仑和奥沙西泮预处理是否减少大鼠中成瘾性物质的自我施用和消除的成瘾性物质寻求的恢复。

[0216] 实施例2：

[0217] 测试组合：考虑的测试药物的组合为以下组合中的一种或多种：(1)单独的LCI699；(2)LCI699与奥沙西泮；(3)LCI699与阿普唑仑；(4)LCI699与利眠宁；(5)单独的米托坦；(6)米托坦与奥沙西泮；(7)米托坦与阿普唑仑；(8)米托坦与利眠宁；(9)单独的氨鲁米特；(10)氨鲁米特与奥沙西泮；(11)氨鲁米特与阿普唑仑；(12)氨鲁米特与利眠宁；(13)单独的依托咪酯；(14)依托咪酯与奥沙西泮；(15)依托咪酯与阿普唑仑；(16)依托咪酯与利眠宁；(17)单独的酮康唑；(18)酮康唑与利眠宁；(19)酮康唑与奥沙西泮；(20)酮康唑与阿普唑仑；(21)单独的酮康唑的2S,4R对映异构体；(22)酮康唑的2S,4R对映异构体与利眠宁；(23)酮康唑的2S,4R对映异构体与奥沙西泮；(24)酮康唑的2S,4R对映异构体与阿普唑仑；
(25)单独的奥沙西泮；(26)单独的阿普唑仑和(27)单独的利眠宁(下文称为“测试组合”)。
测试组合由至少一种第一药剂类化合物(例如LCI699、米托坦、氨鲁米特、依托咪酯、酮康唑的对映异构体和酮康唑的2S,4R对映异构体)和/或一种第二药剂类化合物(例如奥沙西泮、阿普唑仑和利眠宁)组成。在一些实验中，药物的使用剂量低于第一药剂单独或第二药剂单独用于治疗成瘾的正常有效剂量；并且实验被设计成寻找相加或协同效应。

[0218] 考虑的测试药物的其它组合为以下组合中的一种或多种：

[0219]

[0220]

[0221]

[0222]

[0223]

[0224]

[0225]

[0226]

[0227]

[0228] LCI699、米托坦、氨鲁米特、依托咪酯、奥沙西泮、阿普唑仑和利眠宁的考虑剂量是独立选择的，并且在每天0.0001mg/Kg至约1g/Kg范围内。在一些实验中，将药物配制成注射用组合物。将这些组合共同配制或分开配制。在其它实施方式中，使用相同或不同途径(诸如上述施用途径之一)分开地共同施用第二药剂。

[0229] 维鲁西芳；派萨西芳；LWH-234；R-121,919；溴隐亭；卡麦角林；奥曲肽；帕瑞肽；视黄酸；赛庚啶；米非司酮；塞塔德伦；氟康唑；西酞普兰；艾司西酞普兰；帕罗西汀；氟西汀；氟伏沙明；舍曲林；去甲文拉法辛；度洛西汀；左米那普仑；米那普仑；托芬那辛；文拉法辛；维拉佐酮；沃替西汀；安非他酮；阿戈美拉汀；二苯美仑；坦度螺酮；替尼沙秦；布新洛尔；美托洛尔；氧烯洛尔；塞利洛尔；奈必洛尔；氨磺必利；阿莫沙平；阿立哌唑；阿塞那平；卡利拉嗪；氯氮平；布南色林；伊潘立酮；鲁拉西酮；美哌隆；奈莫必利；奥氮平；帕潘立酮；哌罗匹隆；喹硫平；瑞莫必利；利培酮；舍吲哚；三甲丙咪嗪；齐拉西酮；佐替平；可乐宁；胍法新；丁螺环酮；和坦度螺酮的考虑剂量是独立选择的并且在每天0.0001mg/kg至约1g/Kg范围内。在一些实验中，将药物配制成注射用组合物。将这些组合共同配制或分开配制。在其它实施方式中，使用相同或不同途径(诸如上述施用途径之一)分开地共同施用第二药剂。

[0230] 评估上述组合剂型在治疗可卡因使用障碍中的功效以及安全性。一个示例性研究是在中度至重度可卡因使用障碍的受试者中进行的随机的双盲式平行组戒除-开始研究。将满足筛选标准的受试者随机分配(1:1:1)到2个组合剂量组、单独剂量组或安慰剂组(n＝
103名/组)中的1个组。每一种药物组合物或安慰剂的口服剂量都是根据早期关于特定活性药物成分的动物和人类数据选择的。随机分组通过可卡因使用频率(在知情同意前28天内使用>10天或≤10天)来分级。在11周的药物治疗期后，追踪受试者一周来获得任何戒断迹象。所有受试者还接受适用于治疗物质使用障碍的每周认知行为疗法(CBT)。

[0231] 此外，每周使用现场收集的样品由研究人员对尿液进行三次评估。使用其它方法来优化对研究药物和方案活动的依从性，包括意外事件管理系统(contingency management system)和血浆药物浓度。它们还可以在研究药物胶囊、药物事件监测系统(MEMS)装置和其它方法中包括核黄素或另一种示踪剂。诸如这些方法的方法已经显示可减少中途退出，并在类似试验中提高了对研究药物和研究程序的依从性。该研究在美国10个在物质使用障碍研究方面有丰富经验的研究中心进行。

[0232] 主要功效度量(结果度量)是在药物治疗阶段的最后3周中持续戒除可卡因使用，如由尿液BE证实的自我报告所评估的。

[0233] 次要功效度量包括每周可卡因未使用天数(通过尿液BE水平证实或否定)、尿液可卡因和尿液BE的定量测量、可卡因渴望问卷简表(CCQ-B)、医院焦虑和抑郁量表(HADS)、成瘾严重性指数(ASI)、希恩失能量表(Sheehan Disability Scale)(SDS)和生活质量享受和满意度问卷(Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire)(QLESQ)。也表征了受试者保留和药物依从性。

[0234] 安全性度量包括评估生命体征、临床实验室测试、体检、12导联ECG、S-STS和AE评估。

[0235] 皮质醇和ACTS的测量：皮质醇水平以及使用AIRC进行肾上腺功能不全的症状筛选被用于在筛选时排除怀疑之前存在肾上腺功能不全的受试者。以根据1期研究和SA1的结果的时间间隔测量血清皮质醇和ACTH。约在上午10:00进行采样。根据任何相关的1期研究和SA1的结果，改进响应于低皮质醇水平而停止研究药物的标准。

[0236] 药物浓度测量：在第2、5、8和11周收集血液用于测量血浆中的活性药剂以及药剂的代谢物。采样时间是基于相关研究(诸如1期或SA1研究)的结果。

[0237] 简略纳入标准：患有DSM-5定义的中度至重度可卡因使用障碍的21-65岁男性和非怀孕非哺乳期女性，正在寻求治疗，在2周筛选期间至少1次BE尿液筛选呈阳性(>300ng/mL)，并且在上一次阳性筛选之后且在随机分组之前，至少1次BE尿液筛选呈阴性。在筛选检查中不允许存在临床上异常的身体发现；正常或临床上可接受的筛选ECG；正常BP和心率；正常的皮质醇和ACTH水平，并且由研究者通过检阅症状、临床实验和临床发现而评估为没有肾上腺功能不全；BMI>18.5并且<35。

[0238] 简略排除标准：具有对可卡因或一种或两种活性药剂的超敏反应或与可卡因或一种或两种活性药剂相关的医学上显著的不良事件的病史。在随机访问前60天内用研究药物或生物制剂治疗，或计划在研究完成(包括随访)30天内采取另一种研究药物或生物制剂。如DSM-5中所定义的不是物质使用继发性的精神病(例如精神分裂症、精神分裂性病症)或双相性精神障碍的终身病史；在过去5年内原发性重度情感障碍或焦虑症(例如重度抑郁)；
在参与本研究期间需要或可能需要持续的药理或其它身体治疗的精神疾病；和有自杀想法。

[0239] 其它简略排除标准包括：筛选前2个月内参加了阿片剂替代程序；需要从酒精、阿片剂或镇静催眠药物解毒的受试者；患有可卡因、大麻、尼古丁或酒精以外的物质使用障碍的受试者；法院命令进行可卡因使用障碍治疗的受试者；阿片剂、苯并二氮杂巴比妥酸化物或相关CNS镇静剂或安非他明或相关刺激剂(除可卡因以外)的尿液药物筛选呈阳性；苯并二氮杂依赖性终身病史。其它标准包括：肾上腺功能不全或其它肾上腺、垂体或下丘脑疾病史；癫痫发作或创伤性脑损伤；神经性或神经肌肉疾病；临床上显著的低血压或心血管疾病史；其它重度、急性或慢性医学或精神病学病状或实验室异常，其可能会提高与研究参与或研究产品施用相关的风险，从而可能会干扰研究结果的解释，或根据研究者或发起人的判断，将使受试者不适合参加这项研究。

[0240] 允许的先前和伴随疗法：

[0241] 因为这是CNS病症的研究，所以作用于CNS的伴随药物是不允许的。单一疗法抗抑郁剂(例如SSRI、SNRI)如果在参加研究前以稳定剂量服用至少4周并且预期剂量在研究期间不改变的话可以是允许的。其它皮质醇合成抑制剂(例如酮康唑)是不允许的。

[0242] 分析：

[0243] 所有的结果都使用用于ITT群体的适当统计方法进行分析，即服用至少一种研究药物剂量的所有受试者都被包括在安全性分析中，并且服用至少一种研究药物剂量并且进行至少一个基线后功效评估的所有受试者都被包括在功效分析中。使用FDA麻醉、镇痛和成瘾产品部推荐的基线观察结果结转(baseline observation carried forward)(BOCF)方法来估算缺失的数据，但进行末次观察结果结转(last observation carried forward)(LOCF)和混合模型重复测量(MMRM)分析作为敏感性分析。通过治疗病状将数据进行概述。描述性统计学通常包括连续数据的平均值、标准偏差、最小值和最大值以及分类数据的频率/百分比。

[0244] 样本大小原理：

[0245] 将约309名患有中度-重度可卡因使用障碍的受试者(每组103名)随机分配到研究的治疗阶段中。在允许20％中途退出的情况下，这提供了90％的能力来检测安慰剂组10％戒除率和有效剂量组30％戒除率的差异，其中α＝0.05，双尾。10％的安慰剂戒除率与近期大致类似设计的研究中所观察到的相当，并且在实验组中约30％的戒除治疗率是临床上显著的改善。对于这种设计和持续时间的研究，约20％的中途退出率与类似试验一致。

[0246] 结果和解释：

[0247] 在治疗的最后三周期间受试者的戒除增加10％至30％指示统计学上显著的差异，并且指示患有中度至重度可卡因使用障碍的受试者的治疗功效，其中与安慰剂相关的戒除最高10％。次要结果通常支持这些发现。

[0248] 实施例3：

[0249] 训练自我施用可卡因：在这个实验中，将大鼠暴露于获取可卡因自我施用和食物强化的交替的15分钟时段。使用食物来控制药物和组合的潜在非特异性共济失调效应。理想的药物或药物组合是减少可卡因自我施用而不影响食物维持的反应的那种药物或药物组合。我们使用的另一个临床前模型是提示诱导恢复消除的可卡因寻求的复发模型。在这个模型中，训练大鼠自我施用可卡因，并且评估环境中条件化提示恢复消除的反应的能力，并将其作为复发的度量。

[0250] 更具体地，在成年雄性Wistar大鼠中植入慢性颈静脉导管。从手术中恢复之后，按照食物强化和可卡因自我施用的多次交替时间表训练大鼠进行反应。使用食物维持的反应来控制各种治疗的非特异性运动效应。在时间表的食物组分期间，照亮位于食物反应杠杆上方的刺激光来指示可获得食物强化。最初，食物反应杠杆的每次压低都引起食物刺激光短暂变暗(0.6秒)并且传递食物丸粒(45mg)。每个食物丸粒传递后，暂停25秒。在此暂停期间，使刺激光变暗，并且计数食物杠杆上的反应，但没有预定的结果。在食物组分期间对另一个(可卡因)杠杆的反应也没有预定的结果。对食物杠杆的反应要求随着数个训练期逐渐增加，从连续强化到固定比率四时间表，从而需要四个反应来呈递食物。食物获取15分钟后，使腔室内的所有刺激光都变暗来进行1分钟暂停。暂停之后，照亮可卡因反应杠杆上方的刺激光来指示可获得可卡因(每次输注0.125、0.25或0.5mg/kg)。最初，可卡因反应杠杆的每次压低都引起刺激光短暂变暗并且输注可卡因(在5.6秒内传递200μl)。每次输注后是20秒的暂停时段。对可卡因的反应要求逐渐增加到固定比率四强化时间表。在获取可卡因
15分钟和1分钟暂停后，再次允许大鼠进行时间表的获取食物组分15分钟。在两小时行为训练期期间，用这种方式每15分钟交替获取食物和可卡因，以致每只大鼠都暴露于食物和可卡因四次，每次各15分钟的时段。各行为训练期以15分钟获取食物或可卡因开始，并且这每天进行交替。当可卡因和食品呈递的总数以及各训练期四次暴露中每次暴露期间的呈递数连续三个训练期变化小于10％时，建立稳定的反应基线。测试了至少三种不同剂量的可卡因(例如每次输注0.125、0.25和0.5mg/kg)。首先训练大鼠自我施用每次输注0.25mg/kg，这是我们的可卡因标准剂量。当反应稳定时，适当时将剂量改为每次输注0.125或0.5mg/kg。
我们已经发现，最初用这种中等剂量的可卡因(即每次输注0.25mg/kg)训练大鼠可促进较低剂量(即每次输注0.125mg/kg)获得稳定。

[0251] 获得稳定的反应基线后，对于每只大鼠独立地产生各种化合物的剂量-反应曲线。用各剂量处理大鼠至少两次，其中在各测试之间引入最少两天的基线可卡因自我施用。每组大鼠仅用两种测试组合进行测试，以使可能的结转(carryover)效应最小化。对于每种测试组合，确定使可卡因自我施用减少至少50％而不影响食物维持的反应(即高剂量)的最低有效剂量。在一些实验中，为测试组合实验选择的剂量是最低有效剂量的一半，并且该剂量还必须使可卡因自我施用减少小于10％(即无效剂量)。如果最低有效剂量的一半使可卡因自我施用减少超过10％，那么剂量再次减少一半。例如，12.5mg/kg甲吡酮先前已成功用于阿普唑仑和奥沙西泮的研究。单独测试时，该剂量(12.5mg/kg)对可卡因或食物维持的反应没有影响，但在与同样无效剂量的阿普唑仑(即1.0mg/kg，腹膜内)或奥沙西泮(10mg/kg，腹膜内)组合时显著减少可卡因自我施用。这个原理指导在组合研究中每种化合物剂量的选择。各实验组由8至10只大鼠组成。

[0252] 实施例4：

[0253] 训练自我施用尼古丁或甲基安非他明：训练自我施用尼古丁或甲基安非他明基本上使用上文在“实施例3”中所述的相同方案来进行。所使用的尼古丁或甲基安非他明的剂量根据文献和实验确定，所提供的剂量在可诱导成功的自我施用行为的最小剂量的10倍以内。

[0254] 实施例5：

[0255] 提示诱导的消除的成瘾性物质寻求的恢复：本文所述的实验被设计成研究被鉴定为有效减少成瘾性物质自我施用的测试组合是否还阻断条件化提示恢复消除的成瘾性物质寻求行为的能力。在成年雄性Wistar大鼠中植入慢性颈静脉导管，并在每周进行5天每天2小时的训练期期间，根据固定比率四(FR4)强化时间表，训练其通过按压实验腔室中的一个反应杠杆(即“活性”或“成瘾性物质”杠杆)来自我施用成瘾性物质。在各训练期开始时，将两个杠杆都延伸到腔室内，并照亮活性杠杆上方的刺激光来指示可获得成瘾性物质。最初，每次压下活性杠杆都导致成瘾性物质的静脉内输注以及同时室内光和音调混合刺激(即，条件化提示或次要强化物)的呈递。每次输注后是20秒暂停时段。在暂停时段期间活性杠杆上方的刺激光和室内光和音调混合刺激消除，并且暂停结束后，照亮活性杠杆上方的光。当连续两天活性杠杆上的反应变化小于20％时，将反应要求增加到FR2。在根据FR2强化时间表观察到类似的稳定性时，将反应要求增加到最终比率四。根据FR4强化时间表稳定反应的标准为最少10天暴露于这个时间表，当至少连续三天反应变化小于10％时结束。计数无活性杠杆上的反应，但任何时候都不会产生程式化的结果。观察到稳定的成瘾性物质自我施用后，将大鼠暴露于消除；将大鼠放置在行为腔室中，但“成瘾性物质”(活性)杠杆上的反应不产生程式化的结果。消除训练继续进行，直到反应减少到小于基线自我施用的20％。
接着进行恢复测试。将大鼠放置在实验腔室中，将两个响应杠杆延伸到腔室中，并且如在自我施用训练期间那样照亮“活性”杠杆上方的刺激光。在恢复期间，“活性”杠杆上的反应引起5.6秒的条件化强化物(即，在自我施用期间与成瘾性物质配对的室内光和音调混合刺激)的呈递。计数“无活性”杠杆上的反应，但不会产生预定的结果。恢复测试期间“活性”杠杆上的反应被作为成瘾性物质寻求行为的指标。各实验组由8至10只大鼠组成。

[0256] 实施例6：

[0257] 成瘾性物质与测试组合之间的药代动力学相互作用：在成年雄性Wistar大鼠(90至120日龄)中植入慢性留置颈静脉导管并允许从手术中恢复。在测试当天，在施用成瘾性物质注射之前30分钟，通过腹膜内注射测试组合或载体对大鼠进行预处理。从我们的行为研究中选择测试组合，所述行为研究证实这些组合减少了成瘾性物质的自我施用或提示诱导的消除的成瘾性物质寻求的恢复而不影响食物维持的反应。在测试组合或载体注射后30分钟，大鼠每2分钟接受成瘾性物质的静脉内注射，持续1小时。在最后一次注射成瘾性物质后，从导管收集血液用于分析成瘾性物质和其代谢物。还测定第一药剂和/或第二药剂的浓度。使用GCMS程序测定所有药物、成瘾性物质和代谢物浓度。

[0258] 实施例7：

[0259] 强迫游泳测试，抑郁的动物模型：强迫游泳测试(FST)是一种具有评估药物的抗抑郁功效的预测有效性的动物模型。将受试者暴露于无法逃离的危及生命的情况来引起习得性无助感(learned helplessness)。为了达到这个目的，将大鼠放置在它们无法从中逃离的充满水的圆筒中，它们必须在所述圆筒中游泳来保持漂浮。当大鼠‘意识到’其情况是无望的时候，出现绝望样行为，而不是试图逃离或游泳，老鼠会变得不动。在这种不动的姿势下的时间是被度量为绝望的行为。使用FST在雄性Wistar大鼠中评估测试组合的潜在抗抑郁特性。在测试后的第一天并且再次在测试前的第二天(短期)或在第一天开始测试之前的十四天(长期)向大鼠注射一种测试组合。单独和组合的药物的短期和长期施用能有效减少FST中的不动，指示这种药物疗法具有抗抑郁活性。

[0260] 习得性无助感构成了使用FST作为抑郁模型的有效性的基础。在人类中，习得性无助感常表现为抑郁的症状，其表现为应对能力的丧失。出于这个原因，我们认为在FST中具有减少不动时间的作用的药物有可能作为减轻人类抑郁模型中观察到的应对能力丧失的候选者。在目前的研究中，在FST中单独和组合检查测试组合，以确定这些药剂是否可以显示出抗抑郁活性。

[0261] 上面概述了研究的参数。更具体地，使用20只来自Harlan的重量为275-400克的雄性Wistar大鼠。在抵达后在测试之前使大鼠在Animal Resources Facility中适应至少一天。为了进行FST，将Plexiglas圆筒(40cm高×18cm直径)用新鲜的25℃水填充至20cm深，这足够深以使大鼠不能触及底部，但距离边缘足够远以防止大鼠逃离。在测试后的第一天并且再次在测试前的第二天(短期)或在第一天开始测试之前的十四天(长期)向大鼠腹膜内注射载体、药物或测试组合。第一天，将大鼠从其笼中取出，置于水中，并且观察十五分钟。通常，在前几分钟内，老鼠会用其爪子在水位线上拍打来游动、嗅、潜水并试图跳出圆筒。这些动作被视为逃离导向行为。在逃离导向行为后是特征为大鼠停止其逃离尝试的时间。通常，老鼠会踩水，施加仅足以保持其头部高于水面的能量，或漂浮而只是使其鼻子在水位线以上。这个第二阶段行为被认为是不动的姿势。记录逃离导向行为和不动姿势所花费的时长。接着将大鼠从水中取出，用毛巾擦干，并使其返回居住笼中。在第二天，重复所述程序五分钟，并且记录参与逃离导向行为和不动姿势所花费的时间。比较不同组之间第二天的不动持续时间。使用单因素ANOVA将剂量组与载体注射对照进行比较，p<0.05。如果测试组合组的不动时间与载体组相比具有统计学显著性，则认为该药物组合表现出抗抑郁剂样作用。

[0262] 已经描述了本发明的多个实施方式。然而，应了解，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以进行各种修改。因此，其它实施方式在权利要求书的范围内。

标题	发布/更新时间	阅读量
一种悖德型人格障碍的治疗药物	2020-05-12	831
用作药物的取代的吡嗪酮衍生物	2020-05-14	110
用于治疗CNS和相关疾病的二氢吲哚-2-酮衍生物	2020-05-20	176
神经发生的苯并异噁唑调节剂	2020-05-20	333
一种自恋型人格障碍的治疗药物	2020-05-11	372
哌嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮和[1，4]二氮杂*并[1，2-a]吲哚-1-酮	2020-05-22	76
可用于治疗CNS疾病的二氢吲哚-2-酮衍生物	2020-05-23	86
作为多巴胺D4受体拮抗剂的哌嗪基-丙基-吡唑衍生物和包含它们的药物组合物	2020-05-16	139
一种治疗失眠的中药组合物	2020-05-13	161
二氢吲哚-2-酮衍生物	2020-05-18	97

用于治疗物质使用障碍、成瘾和精神病的组合物和方法

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