食欲素(食欲素A或OX-A和食欲素B或OX-B)为新颖的神经肽， 其于1998年被两个研究组发现，食欲素A为含有33个氨基酸的肽， 而食欲素B为含有28个氨基酸的肽(Sakurai T.等，Cell，1998，92， 573-585页)。食欲素由外侧下丘脑的个别神经元生成，其与G蛋白 偶联受体(OX1和OX2受体)结合。食欲素-1受体(OX1)选择性与 OX-A结合，而食欲素-2受体(OX2)既能与OX-A结合，也能与OX-B 结合。研究发现食欲素能刺激大鼠食物消耗，提示这些肽(食欲素) 作为介质在调节取食行为的中枢反馈机制中的生理学作用(Sakurai T.等，Cell，1998，92，573-585页)。另一方面，还发现食欲素能调节 睡眠和觉醒的时相，这为发作性睡病以及失眠和其他睡眠障碍提供 了可能地新颖的治疗途径(Chemelli R.M.等，Cell，1999，98， 437-451页)。
由文献可知，食欲素受体发现于哺乳动物脑中，病理学中食欲 素受体可能有很多的意义。
迄今，已知一些低分子量化合物具有单独拮抗OX1或OX2、或 同时拮抗两种受体的潜力。在专利WO01/85693中，Banyu医药要求 保护末端酰基四氢异喹啉衍生物。其他食欲素受体拮抗剂如新颖的 苯并氮杂卓衍生物于专利WO02/051838中披露。由专利 WO07/122591可知，吡唑-四氢吡啶衍生物作为食欲素受体拮抗剂。
而且，业已报道液相化学的用于1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物作为 可能的食欲素受体拮抗剂的先导化合物优化(Chimia，2003，57， 270-275页)。

本发明提供了新颖的取代的5，6，7，8-四氢-咪唑并-[1，5-a]吡嗪衍 生物，其为人食欲素OX1和/或OX2受体的非肽类拮抗剂。这些化 合物特别地可能用于精神和神经疾病中的如进食障碍、饮用障碍、 睡眠障碍或认知功能障碍的治疗。
本发明的各种实施方式描述如下：
i)本发明的第一个方面涉及式(I)的5，6，7，8-四氢-咪唑并-[1，5-a] 吡嗪衍生物，

式(I)
其中
X表示CH2或O；
R1表示苯基基团，该基团是独立地单、双、或三取代的，其中 取代基独立地是选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、三氟甲 氧基和三氟甲基；
R2表示(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C2-4)烯基、卤素、氰基、羟 甲基、三氟甲基、C(O)NR5R6或环丙基；
R3表示(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基-甲基或卤素；
R4表示(C1-4)烷基；
R5表示氢或(C1-4)烷基；
R6表示氢或(C1-4)烷基。
在本发明的另一种实施方式中，式(I)和(II；见下面)的化合物还 包括纯的对映体、对映体的混合物、纯的非对映异构体、非对映体 异构体的混合物、非对映异构的外消旋体、非对映异构的外消旋体 的混合物、及其药学上可接受的盐和溶剂化配合物。在本发明的优 选的实施方式中，式(I)和(II)的化合物还包括其药学上可接受的盐。
如上所述，本发明还包括式(I)和(II)的化合物的溶剂化配合物。 溶剂化可以在制备过程期间完成或单独地进行，例如，作为最初无 水的式(I)和(II)的化合物的吸湿性的结果。
在本发明中，术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
对于取代基R1，术语“卤素”表示氟、氯、或溴，且优选地表示 氟或氯。更优选的情况下，术语“卤素”表示氟。
对于取代基R2，术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘，且优选地表 示氯。
对于取代基R3，术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘，且优选地表 示氯。
术语“(C1-4)烷基”，单独或联合地，表示含1到4个碳原子的直链 或支链烷基基团。(C1-4)烷基基团的实例有甲基、乙基、丙基、异丙 基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；术语“(C1-2)烷基”表示甲基 或乙基基团。优选地表示甲基和乙基。
对于取代基R1，术语“(C1-4)烷基”优选地表示甲基或乙基。更优 选的情况下，术语“(C1-4)烷基”表示甲基。
对于取代基R2，术语“(C1-4)烷基”优选地表示甲基或乙基。
对于取代基R3，术语“(C1-4)烷基”优选地表示甲基、乙基、正丙 基或异丙基。更优选的情况下，术语“(C1-4)烷基”表示甲基或乙基。 最优选的情况下，术语“(C1-4)烷基”表示乙基。
对于取代基R4，术语“(C1-4)烷基”优选地表示甲基。
对于取代基R5，术语“(C1-4)烷基”优选地表示甲基。
对于取代基R6，术语“(C1-4)烷基”优选地表示甲基。
术语“(C2-4)烯基”，单独或联合地，表示含2到4个碳原子的直链 或支链烯基基团，优选乙烯基和烯丙基。
术语“(C1-4)烷氧基”，单独或联合地，表示式(C1-4)烷基-氧-的基 团(其中术语“(C1-4)烷基”具有如上给予的含义)，如甲氧基、乙氧 基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁 氧基。优选地是甲氧基和乙氧基。
对于取代基R1，术语“(C1-4)烷氧基”优选地表示甲氧基。
对于取代基R2，术语“(C1-4)烷氧基”优选地表示甲氧基。
术语“(C1-4)烷氧基-甲基”，单独或联合地，表示式(C1-4)烷氧基 -CH2-的基团，其中术语“(C1-4)烷氧基”具有如上给予的含义。“(C1-4) 烷氧基-甲基”的一个实例为甲氧基甲基。
对于取代基R1，术语苯基基团优选地是独立地单、双，或三取 代的，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、 三氟甲氧基和三氟甲基。实例有：三氟甲基-苯基(例如4-三氟甲基 -苯基、3-三氟甲基-苯基)、三氟甲氧基-苯基(例如，4-三氟甲氧 基-苯基)、氯-苯基(例如，2-氯-苯基、3-氯-苯基和4-氯-苯基)、 甲基-苯基(例如，2-甲基-苯基、3-甲基-苯基和4-甲基-苯基)、氰 基-苯基(例如，4-氰基-苯基)、二甲基-苯基(例如，2，3-二甲基- 苯基、2，4-二甲基-苯基和3，4-二甲基-苯基)、二甲氧基-苯基(例如， 2，5-二甲氧基-苯基和2，4-二甲氧基-苯基)、氟-甲氧基-苯基(例如， 3-氟-4-甲氧基-苯基)、氟-三氟甲基-苯基(例如，3-氟-4-三氟甲基 -苯基、2-氟-4-三氟甲基-苯基、4-氟-3-三氟甲基-苯基)、二氯-苯基 (例如，2，4-二氯-苯基)、二氟-苯基(例如，3，4-二氟-苯基)、氟 -甲基-苯基(例如，3-氟-4-甲基-苯基)、氯-三氟甲基-苯基(例如， 3-氯-4-三氟甲基-苯基)、二氟-甲基-苯基(例如，3，5-二氟-4-甲基- 苯基、2，4-二氟-3-甲基-苯基)、二氟-甲氧基-苯基(例如，3，5-二氟 -4-甲氧基-苯基、2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)、二氟-三氟甲基-苯基(例 如，3，5-二氟-4-三氟甲基-苯基、2，5-二氟-4-三氟甲基-苯基)、三氟 -苯基(例如，2，3，5-三氟-苯基、3，4，5-三氟-苯基)、和氯-二氟-苯基 (例如，4-氯-3，5-二氟-苯基)。特别地情况下，实例有：三氟甲基 -苯基(例如4-三氟甲基-苯基)、氯-苯基(例如，2-氯-苯基、3-氯- 苯基和4-氯-苯基)、甲基-苯基(例如，2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、 4-甲基-苯基)、二甲基-苯基(例如，2，3-二甲基-苯基、2，4-二甲基 -苯基、3，4-二甲基-苯基)、二甲氧基-苯基(例如，2，5-二甲氧基- 苯基、2，4-二甲氧基-苯基)、氟-甲氧基-苯基(例如，3-氟-4-甲氧 基-苯基)、二氯-苯基(例如，2，4-二氯-苯基)、二氟-苯基(例如， 3，4-二氟-苯基)、氟-甲基-苯基(例如，3-氟-4-甲基-苯基)、二氟 -甲基-苯基(例如，3，5-二氟-4-甲基-苯基)、氟-三氟甲基-苯基(例 如，3-氟-4-三氟甲基-苯基)和二氟-三氟甲基-苯基(例如，3，5-二 氟-4-三氟甲基-苯基)。在另一实施方式中，实例有：三氟甲基-苯 基(例如，4-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基)、三氟甲氧基-苯 基(例如，4-三氟甲氧基-苯基)、氯-苯基(例如，3-氯-苯基)、 甲基-苯基(例如，4-甲基-苯基)、氰基-苯基(例如，4-氰基-苯基)、 二甲基-苯基(例如，2，3-二甲基-苯基、2，4-二甲基-苯基、3，4-二甲 基-苯基)、二甲氧基-苯基(例如，2，4-二甲氧基-苯基)、氟-甲氧 基-苯基(例如，3-氟-4-甲氧基-苯基)、氟-三氟甲基-苯基(例如， 3-氟-4-三氟甲基-苯基、2-氟-4-三氟甲基-苯基、4-氟-3-三氟甲基-苯 基)、二氯-苯基(例如，2，4-二氯-苯基)、二氟-苯基(例如，3，4- 二氟-苯基)、氟-甲基-苯基(例如，3-氟-4-甲基-苯基)、氯-三氟 甲基-苯基(例如，3-氯-4-三氟甲基-苯基)、二氟-甲基-苯基(例如， 3，5-二氟-4-甲基-苯基、2，4-二氟-3-甲基-苯基)、二氟-甲氧基-苯基 (例如，3，5-二氟-4-甲氧基-苯基、2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)、二氟 -三氟甲基-苯基(例如，3，5-二氟-4-三氟甲基-苯基、2，5-二氟-4-三 氟甲基-苯基)、三氟-苯基(例如，2，3，5-三氟-苯基、3，4，5-三氟-苯 基)、和氯-二氟-苯基(例如，4-氯-3，5-二氟-苯基)。
术语“C(O)NR5R6”表示，例如，C(O)N(CH3)2。
本发明的部分内容还涉及式(I)和/或(Ia)的化合物及其药学上可 接受的盐。
术语“药学上可接受的盐”指的是无毒性、无机或有机酸和/或碱 加成盐。可以参考“碱性药物的盐的选择”，Int.J.Pharm.(1986)，33， 201-217页。
通式(I)和(II)的化合物可以含有2个或以上的立体或不对称中 心，如2个或以上的不对称碳原子。除非特别指明，位于双键或环 上的取代基可以呈顺式或反式形式。因此，式(I)和(II)的化合物可以 是立体异构体的混合物或优选地是纯的立体异构体。立体异构体的 混合物可以用本领域技术人员已知的方法分离。
ii)本发明的另一种实施方式涉及实施方式i)的式(I)的化合 物，其中，倘若X表示CH2，绝对构型为[(R)-2’；(S)-8]或[(R)-2’；(R)-8]； 或，倘若X表示O，绝对构型为[(R)-2’；(S)-8]或[(R)-2’；(R)-8]。
iii)本发明的另一种实施方式涉及实施方式i)或ii)的式(I)的化 合物，其也是式(II)的化合物，其中，倘若X表示CH2，绝对构型为 [(R)-2’；(S)-8]；或，倘若X表示O，绝对构型为[(R)-2’；(R)-8]：

式(II)。
iv)本发明的另一种实施方式涉及实施方式i)到iii)任意一种 实施方式的式(I)的化合物，其中
R1表示苯基基团，其为独立地单、双，或三取代的，其中取代 基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、三氟甲氧基和三氟甲 基；
R2表示(C1-4)烷氧基、卤素、氰基或三氟甲基；以及
R3表示(C1-4)烷基或卤素。
v)本发明的另一种实施方式涉及实施方式i)到iv)任意一种实 施方式的式(I)的化合物，其中
R1表示苯基基团，其为独立地单、双，或三取代的，其中取代 基独立地选自(C1-4)烷基、卤素和三氟甲基。
vi)本发明的另一种实施方式涉及实施方式i)到iv)任意一种实 施方式的式(I)的化合物，其中
R1表示苯基基团，其为独立地双，或三取代的，其中取代基独 立地选自甲基、甲氧基、氟、氯和三氟甲基。
vii)本发明的另一种实施方式涉及实施方式i)到vi)任意一种实 施方式的式(I)的化合物，其中
R1表示苯基基团，其为独立地双，或三取代的，其中取代基独 立地选自甲基、氟和三氟甲基。
viii)本发明的另一种实施方式涉及实施方式i)到vi)任意一种实 施方式的式(I)的化合物，其中
R2表示(C1-4)烷氧基、卤素、氰基或三氟甲基。
ix)本发明的另一种实施方式涉及实施方式i)到viii)任意一种 实施方式的式(I)的化合物，其中
R2表示甲氧基、氯、氰基或三氟甲基。
x)本发明的另一种实施方式涉及实施方式i)到ix)任意一种实 施方式的式(I)的化合物，其中
R2表示甲氧基、氯或氰基。
xi)本发明的另一种实施方式涉及实施方式i)到x)任意一种实 施方式的式(I)的化合物，其中R2表示氯。
xii)本发明的另一种实施方式涉及实施方式i)到xi)任意一种实 施方式的式(I)的化合物，其中
R3表示(C1-4)烷基或卤素。
xiii)本发明的另一种实施方式涉及实施方式i)到xii)任意一种 实施方式的式(I)的化合物，其中
R3表示甲基、乙基、正丙基、异丙基或氯。
xiv)本发明的另一种实施方式涉及实施方式i)到xiii)任意一种 实施方式的式(I)的化合物，其中
R3表示甲基或乙基。
xv)本发明的另一种实施方式涉及实施方式i)到xiv)任意一种 实施方式的式(I)的化合物，其中
R3表示乙基。
xvi)本发明的另一种实施方式涉及实施方式i)到xv)任意一种 实施方式的式(I)的化合物，其中R4表示甲基。
xvii)本发明的另一种实施方式涉及实施方式i)到xvi)任意一种 实施方式的式(I)的化合物，其中
R5表示氢或甲基；以及
R6表示氢或甲基。
xviii)本发明的另一种实施方式涉及实施方式i)到xvii)任意 一种实施方式的式(I)的化合物，其中X表示CH2。
xix)本发明的另一种实施方式涉及实施方式i)到xvii)任意一种 实施方式的式(I)的化合物，其中X表示O。
xx)在本发明的另一种实施方式中，实施方式i)的式(I)的化合 物选自：
(R)-2’-{1-氯-3-乙基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-3-乙基-(S)-8-[2-(3，5-二氟-4-三氟甲基-苯基)-乙 基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-(S)-8-[2-(2，4-二氟-3-甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-(S)-8-[2-(3，5-二氟-4-甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-(R)-8-[2-(3，5-二氟-4-甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-3-乙基-(S)-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-8-[2-(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H- 咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-3-乙基-(R)-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙 基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-3-乙基-8-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-3-乙基-(R)-8-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-乙基]-5，6-二 氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-3-乙基-(S)-8-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-3-乙基-(R)-8-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙 基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-8-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪 唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-(S)-8-[2-(3，5-二氟-4-甲基-苯基)-乙基]-3-甲基-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-(R)-8-[2-(3，5-二氟-4-甲基-苯基)-乙基]-3-甲基-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-8-[2-(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-甲基-5，6-二氢-8H- 咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-3-甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-3-异丙基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二 氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-3-异丙基-(R)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二 氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{3-异丙基-1-甲氧基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙 基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{(S)-8-[2-(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-1-甲氧基-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{(R)-8-[2-(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-1-甲氧基-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{3-乙基-1-碘-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1，3-二甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H- 咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{3-乙基-1-甲基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二 氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{8-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-1，3-二甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-[1，3-二甲基-8-(2-对甲苯基-乙基)-5，6-二氢-8H-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-7-基]-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{8-[2-(2，3-二甲基-苯基)-乙基]-1，3-二甲基-5，6-二氢-8H- 咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{8-[2-(2，4-二甲基-苯基)-乙基]-1，3-二甲基-5，6-二氢-8H- 咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{8-[2-(2，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-1，3-二甲基-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{8-[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-1，3-二甲基-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{8-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙基]-1，3-二甲基-5，6-二氢-8H-咪 唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{(S)-8-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-1，3-二甲基-5，6-二氢-8H- 咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{3-乙基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-乙烯基-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氰基-3-乙基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二 氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氰基-3-乙基-(R)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二 氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{3-乙基-1-羟甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二 氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{3-乙基-1-三氟甲基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙 基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{3-乙基-1-三氟甲基-(R)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙 基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-3-甲氧基甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
3-乙基-7-(甲基氨基甲酰基-苯基-甲基)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)- 乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-羧酸甲基酰胺；
(R)-2’-{1，3-二氯-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪 唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-3-乙基-(S)-8-[2-(3，4，5-三氟-苯基)-乙基]-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-(S)-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-甲基-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-(S)-8-[2-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基 -5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-(S)-8-[2-(4-氯-3，5-二氟-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二 氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-(S)-8-[2-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-(S)-8-[2-(2，5-二氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-乙基 -5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-3-乙基-(S)-8-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-5，6-二 氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-(S)-8-[2-(4-氰基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H- 咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氰基-3-乙基-(S)-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙 基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氰基-(S)-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-甲基 -5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-3-丙基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-(S)-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-丙基-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-环丙基-3-甲基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-3-乙基-8-[2-(2，3，5-三氟-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H- 咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-3-乙基-(S)-8-[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-5，6-二 氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-(S)-8-[2-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基 -5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-[1-氯-3-乙基-(R)-8-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧甲基)-5，6-二 氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-[1-氯-3-乙基-(R)-8-(4-三氟甲基-苯氧甲基)-5，6-二氢-8H- 咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-[1-氯-(R)-8-(3，4-二甲基-苯氧甲基)-3-乙基-5，6-二氢-8H- 咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-[1-氯-3-乙基-(R)-8-(3-三氟甲基-苯氧甲基)-5，6-二氢-8H- 咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
其中上述清单的前42个化合物为特别地优选的。
xxi)在本发明的另一种实施方式中，实施方式i)的式(I)的化合 物选自：
(R)-2’-{1-氯-3-乙基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-3-乙基-(S)-8-[2-(3，5-二氟-4-三氟甲基-苯基)-乙 基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-(S)-8-[2-(2，4-二氟-3-甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-(S)-8-[2-(3，5-二氟-4-甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-(R)-8-[2-(3，5-二氟-4-甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-3-乙基-(S)-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-8-[2-(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H- 咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-3-乙基-8-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-3-乙基-(R)-8-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-乙基]-5，6-二 氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-3-乙基-(S)-8-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-(S)-8-[2-(3，5-二氟-4-甲基-苯基)-乙基]-3-甲基-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-(R)-8-[2-(3，5-二氟-4-甲基-苯基)-乙基]-3-甲基-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-8-[2-(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-甲基-5，6-二氢-8H- 咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-3-甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{3-异丙基-1-甲氧基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙 基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{(S)-8-[2-(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-1-甲氧基-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{3-乙基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-乙烯基-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氰基-3-乙基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二 氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{3-乙基-1-三氟甲基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙 基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-3-甲氧基甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-3-乙基-(R)-8-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙 基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-8-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪 唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-3-异丙基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二 氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-3-异丙基-(R)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二 氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{3-乙基-1-碘-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{3-乙基-1-甲基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二 氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{8-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-1，3-二甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-[1，3-二甲基-8-(2-对甲苯基-乙基)-5，6-二氢-8H-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{8-[2-(2，4-二甲基-苯基)-乙基]-1，3-二甲基-5，6-二氢-8H- 咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{8-[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-1，3-二甲基-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{(R)-8-[2-(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-1-甲氧基-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
3-乙基-7-(甲基氨基甲酰基-苯基-甲基)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)- 乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-羧酸甲基酰胺；
(R)-2’-{(S)-8-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-1，3-二甲基-5，6-二氢-8H- 咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1，3-二氯-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪 唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-3-乙基-(S)-8-[2-(3，4，5-三氟-苯基)-乙基]-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-(S)-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-甲基-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-(S)-8-[2-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基 -5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-(S)-8-[2-(4-氯-3，5-二氟-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二 氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-(S)-8-[2-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-(S)-8-[2-(2，5-二氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-乙基 -5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-3-乙基-(S)-8-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-5，6-二 氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-(S)-8-[2-(4-氰基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H- 咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氰基-3-乙基-(S)-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙 基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氰基-(S)-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-甲基 -5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-3-丙基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-(S)-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-丙基-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-环丙基-3-甲基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-3-乙基-8-[2-(2，3，5-三氟-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H- 咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-3-乙基-(S)-8-[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-5，6-二 氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-{1-氯-(S)-8-[2-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基 -5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-[1-氯-3-乙基-(R)-8-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧甲基)-5，6-二 氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-[1-氯-3-乙基-(R)-8-(4-三氟甲基-苯氧甲基)-5，6-二氢-8H- 咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-[1-氯-(R)-8-(3，4-二甲基-苯氧甲基)-3-乙基-5，6-二氢-8H- 咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
(R)-2’-[1-氯-3-乙基-(R)-8-(3-三氟甲基-苯氧甲基)-5，6-二氢-8H- 咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺；
其中上述清单的前34个化合物为特别地优选的。
通式(I)和(II)的化合物及其药学上可接受的盐可以用作药品，例 如，以药物组合物的形式肠内或胃肠外施用。
本发明的另一方面涉及含有至少一种式(I)和/或(Ia)的化合物或 其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体材料的药物组合物。
通过将所述的式(I)和(II)的化合物或其药学上可接受的盐(视情 况可与其他有治疗价值的物质组合)纳入一种盖仑制剂的施用形 式，连同合适的、无毒性的、惰性的、治疗上可配伍的固体或液体 载体材料和(必要时)常用的药用辅料，药物组合物的制备可以使 用本领域技术人员熟知的方法(参见例如Remington，《药剂学科学 与方法》，第21版(2005)，第五部分，“制药”[Lippincott Williams & Wilkins出版])予以完成。
通式(I)和(II)的化合物可用于本专利提到的疾病的治疗和/或预 防。
化合物、盐、药物组合物、疾病等的复数形式，也表示单个的 化合物、盐、疾病等。
在一种实施方式中，本发明涉及治疗和/或预防本专利提到的疾 病的方法，所述的方法包括向对象施用一种药学活性量的通式(I)和 (II)的化合物。
通式(I)和(II)的化合物可以用作药品的制备，且适合预防或治疗 选自如下的疾病：心境恶劣障碍(包括抑郁症、循环性精神病、情 感性神经病、所有类型的躁狂抑郁、谵妄、精神病、精神分裂症、 紧张型精神分裂症、妄想症、适应障碍和人格障碍的所有群体)； 情感分裂性精神障碍；焦虑症(包括广泛性焦虑症、强制性障碍、 创伤后应激障碍、恐慌发作、所有类型的恐惧性焦虑症和逃避)； 分离性焦虑；精神活性物质使用、滥用、寻求和恢复使用；所有类 型的心理或身体成瘾、精神性癔症(包括多重人格综合征和心因性 失忆)；性功能和生殖功能障碍；性欲障碍和成瘾；麻醉药耐受或 麻醉药戒断；麻醉风险升高、麻醉反应性升高；下丘脑-肾上腺功能 减退；被打乱的生物学和昼夜节律；与疾病如神经障碍(包括神经 性疼痛和腿多动综合征)相关的睡眠障碍；睡眠呼吸暂停；嗜眠病； 慢性疲乏综合征；精神病相关的失眠；所有类型的自发性失眠和异 态睡眠；睡眠-觉醒节律障碍(包括时差综合征)；所有的健康人群 和精神和神经疾病的痴呆和认知功能障碍；衰老的心理功能障碍； 所有类型的健忘症；重度精神发育迟缓；运动障碍和肌肉疾病；肌 痉挛、肌震颤、肌肉运动障碍；自发性和药物诱导的运动障碍；神 经退化疾病(包括亨廷顿病、Creutzfeld-Jacob病、Alzheimer病和图 雷特多综合征)；肌萎缩性脊髓侧索硬化；帕金森病；库欣综合征； 外伤性损害；脊髓损伤；头部创伤；围产期缺氧；听力丧失；耳鸣； 脱髓鞘性病；脊髓和颅神经疾病；眼睛损伤；视网膜病；癫痫；癫 痫发作；癫痫小发作、复杂部分性发作和全身性发作； Lennox-Gastaut综合征；偏头痛和头痛；疼痛疾病；麻醉与痛觉丧 失；疼痛敏感性提高或夸大如痛觉增敏、灼痛和异常性疼痛；急性 痛；烧伤疼痛；不典型面痛；神经性疼痛；背痛；复杂区域性疼痛 综合征I和II；关节炎性疼痛；运动损伤性疼痛；牙痛；感染(如， HIV感染)相关的疼痛；化疗后疼痛；中风后疼痛；术后痛；神经 痛；骨关节炎；内脏痛(如过敏性肠综合征)相关的疾病；进食障 碍；糖尿病；中毒性和代谢紊乱性疾病(包括脑缺氧、糖尿病性神 经病和酒精中毒)；食欲、味觉、进食或饮用障碍；躯体病样精神 障碍(包括臆想症)；呕吐/恶心；炎性肠病；胃运动障碍；胃溃疡； Kallman综合征(嗅觉丧失症)；葡萄糖耐量降低；肠运动障碍； 下丘脑疾病脑垂体疾病；；体温过高综合征、发热、热性癫痫发作； 特发性生长缺乏；侏儒症；巨人症；肢端巨大症；嗜碱性腺瘤；催 乳素瘤；高催乳素血症；脑肿瘤；腺瘤；良性前列腺增生、前列腺 癌；子宫内膜癌、乳腺癌、结肠癌；所有类型的睾丸机能障碍、节 育；生殖激素异常；热潮红；下丘脑性腺机能减退、功能性或精神 性闭经；膀胱失禁哮喘；变态反应；所有类型的皮炎、痤疮和囊肿、 皮脂腺功能障碍；心血管病；心肺病；急性和充血性心力衰竭；高 血压；低血压；血脂障碍；高脂血症；胰岛素耐受；尿潴留；骨质 疏松症；心绞痛；心肌梗塞；心律失常、冠状动脉疾病、左心室肥 大；缺血性或出血性中风；所有类型的脑血管疾病(包括蛛网膜下 腔出血、缺血性或出血性中风和血管性痴呆)；慢性肾功能衰竭和 其他肾病；痛风；肾癌；尿失禁；以及其他全身性食欲素系统功能 障碍相关的疾病。
通式(I)和(II)的化合物特别地适合用于选自如下组合的疾病或 紊乱的治疗：所有类型的睡眠障碍、有关应激的综合征、精神活性 物质的使用和滥用、所有的健康人群和精神和神经疾疾病中的认知 功能障碍、进食障碍或饮用障碍。进食障碍可以定义为包括代谢异 常、食欲控制失调、强迫性肥胖(compulsive obesities)、食欲过盛症 (emeto-bulimia)或神经性厌食症。病理性食物摄取改变可以因被扰 乱的食欲(被食物吸引力或厌恶食物)、能量平衡改变(摄入vs. 消耗)、被扰乱的对食物品质的感觉(高脂肪或碳水化合物、高适 口性)、被扰乱的食物可获得性(无限制饮食或剥夺食物)或被扰 乱的液体平衡引起。饮用障碍包括精神病患者的烦渴和所有其他类 型的过量液体摄入。睡眠障碍包括所有类型的失眠、发作性睡病和 其他类型的过度嗜眠病症、睡眠相关的张力障碍，腿多动综合征， 睡眠性呼吸暂停，快速时差综合征，轮班工作综合征，精神疾病相 关的睡眠相位后移或前移综合症或失眠。失眠定义为包括衰老有关 的睡眠障碍、慢性失眠的间歇疗法、情境性暂时的失眠(新的环境、 噪音)或应激引起的短期失眠、悲伤、疼痛或疾病。失眠还包括有 关应激的综合征(包括创伤后应激障碍)以及其他类型或亚型的焦 虑症(如广泛性焦虑症、强制性障碍、恐慌发作)和所有类型的恐 惧性焦虑和回避；精神活性物质使用、滥用、寻求和恢复使用定义 为所有类型的心理或身体成瘾和其他相关的耐受性和依赖性组分。 认知功能障碍包括正常人、健康人、年轻人、成人或老年人短暂地 或长期地发生，精神病、神经病、心血管病和免疫疾病中也见短暂 地或长期地发生的所有类型的注意力、学习和记忆功能缺损。
在本发明的另一种优选的实施方式中，通式(I)和(II)的化合物特 别地适合用于选自如下的疾病或紊乱的治疗：睡眠障碍，包括所有 类型的失眠、发作性睡病和其他过度嗜眠病症、睡眠相关的张力障 碍，腿多动综合征，睡眠性呼吸暂停，快速时差综合征，轮班工作 综合征，精神疾病相关的睡眠相位后移或前移综合症或失眠。
在本发明的另一种优选的实施方式中，通式(I)和(II)的化合物特 别地适合用于选自如下的的疾病或紊乱的治疗：认知功能障碍，包 括正常人、健康人、年轻人、成人或老年人短暂地或长期地发生， 精神病、神经病、心血管病和免疫疾病中也见短暂地或长期地发生 的所有类型的注意力、学习和记忆功能缺损。
在本发明的另一种优选的实施方式中，通式(I)和(II)的化合物 特别地适合用于选自如下的疾病或紊乱的治疗：进食障碍，包括 代谢异常、食欲控制失调、强迫性肥胖(compulsive obesities)、食 欲过盛症(emeto-bulimia)或神经性厌食症。
在本发明的另一种优选的实施方式中，通式(I)和(II)的化合物特 别地适合用于选自如下的疾病或紊乱的治疗：精神活性物质使用和 滥用，包括所有类型的心理或身体成瘾和其他相关的耐受性和依赖 性组分。
属于本发明的通式(I)和(II)的化合物可以依照下述的数种合成 路线(路线1至13)予以制备。依照文献中描述的熟知的标准方法 或下述的方法，可以完成所有的化学转化。可以通过商业获得或依 照文献中已知的方法或本专利图解的方法制备起始原料。一些实例 化合物可以通过取代基的处理予以进步修饰以获得另外的实例化 合物。上述处理可以包括，但不限于，还原、氧化、烷化、酰化和 水解反应，其均为本领域技术人员常知的。为促进反应或避免副产 物，上述的反应路线的执行顺序可以改变。
通用的合成路线的概况如路线1所示。三-取代的-咪唑衍生物为 该合成的关键中间体，并因此设想对它们进行区域选择性制备。因 此，通过使用假对称的4，5-二碘咪唑衍生物的方法，规避咪唑互变 异构(并导致异构混合物)的问题。2-取代的咪唑A(通过商业购 买获得或者通过路线5区域选择性合成)的二碘化作用(I2/Na2CO3) 获得相应的4，5-二碘咪唑B。去质子化假对称的B(NaH/DMF)，随后 与(2-溴-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯进行N-烷基化，得唯一的产物C。 该合成路线的关键步骤是通过使用MgBr(EtMgBr/THF/-40℃)与5-碘 部分的区域选择性交换，然后用水捕获碳负离子，来有效地制备相 应的4-碘咪唑D。该方法被证明是高区域选择性的，而且仅可检测 到期望的4-碘咪唑衍生物D(1H-NMR检测证明)。此外，该方法提 供了这些关键底物的具有操作性的、便利的且快速地合成，而且可 以在克数量级规模完成(参见实验部分)。D的叔丁氧羰基-脱保护 顺利地得相应的伯胺E，其可以以微波辅助的Pictet-Spengler样反应 的方式与醛R1-X-CH2-CHO反应。随后进行叔丁氧羰基-保护和纯化， 得期望的5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪衍生物F，反应总产率高。 由于碘取代的多样性，可以获得许多种衍生物G(见路线6不同的官 能团和取代基的导入)。G的叔丁氧羰基-脱保护后，与亲电子试剂 H进行N-烷基化反应(见路线4和13)，得式(I)和(II)的化合物。
为制备一些特别的含有任意一个R3取代基的式(I)和(II)的化合 物(其非常敏感，因此与微波辅助的Pictet-Spengler样反应的十分苛 刻的反应条件不相容)或含有特别的R2/R3组合的式(I)和(II)的化合 物(其不能通过路线1描述的通用的合成路线方便地并入)的式(I) 和(II)的化合物，合成另外的砌块(buildingblock)O(路线2)。碘化 (I2/Na2CO3)咪唑J顺利地制得2，4，5-三碘-1H-咪唑K，N-烷基化 (NaH/BrCH2CH2NHBoc)K得化合物L。用乙基溴化镁区域选择性 一锅法去除两个碘取代基(首先去除2号位的碘，其次去除5号位的 碘)唯一地制得期望的4-碘咪唑衍生物M，其被叔丁氧羰基-脱保护 (HCl含于二氧杂环己烷)。获得的伯胺N可以以微波辅助的 Pictet-Spengler样反应的方式与醛R1-X-CH2-CHO反应。随后进行叔 丁氧羰基-保护和纯化，得5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪衍生物O。 有该砌块O，通过碘/金属交换，然后用合适的亲电子试剂捕获所得 的碳负离子，通过过渡金属催化的交叉偶联反应(主要是Stille交叉 偶联反应)，再通过咪唑部分芳香族亲电子取代反应(路线2)， 可以导入计划的R2/R3取代基的特定组合。该合成路线特别地适合制 备含R3表示卤素的式(I)和(II)的化合物。

其中X、R1、R2、R3、R4如上所述，并且Z是溴或OTs。
路线1：制备式(I)和(II)的化合物的通用合成路线

其中X、R1、R2、R3和R4如上所述。
路线2：制备砌块O导入特定的R2/R3取代基
如路线3所示，为避免在余下的步骤中易于发生副反应(例如， 与一些特定的取代的R1残基发生芳香族亲核取代反应)，特定的R2- 取代基也可以在咪唑衍生物D的早期有利地导入。制备通式(I)和(II) 的化合物的余下的步骤如前述的路线1。

其中X、R1、R2、R3和R4如上所述。
路线3：一些特定的R2-取代基的早期导入
在一种略有不同的合成路线中，仲胺Q可以酯衍生物R(替代 酰胺衍生物H)N-烷基化，得中间体S，其可以直接转化成目标化合 物I(通过与胺R4-NH2反应)或者首先水解成相应的羧酸T，然后与 胺R4-NH2偶合得到目标化合物I(路线4)。

其中X、R1、R2、R3和R4如上所述。
路线4：5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪的N-烷基化
通过商业购买获得或者通过区域选择性合成(路线5)，可以 方便地获得多种有用的2-取代的咪唑A。用正丁基锂处理1-三苯甲基 -1H-咪唑，可以提取绝大部分的酸性H-2氢，并生成相应的碳负离 子。在下一步反应中，该碳负离子可以与亲电子试剂反应，以形成 1-三苯甲基1-2-E-咪唑。三苯甲基基团可以顺利地通过酸性水解作用 (AcOH/MeOH)去除，得期望的2-取代的咪唑A。选择性的制备如 路线5所例示，但并不限于这些实例。所有的导入的官能团和取代 基可以用于进步衍生化(R3取代基的加工)。因此，为有效地合成 2-碘咪唑衍生物，碘构成一种有用的亲电子试剂。而且，通过钯催 化的交叉偶联反应(主要是Stille交叉偶联反应)制备另外的2-取代 的咪唑，2-碘-1-三苯甲基-1H-咪唑是通用的原料。1-三苯甲基-1H- 咪唑-2-甲醛也可以区域选择性且有效地获得(用N，N-二甲基甲酰胺 捕获后)，可以进步官能团相互转换，因此制得2-烷氧基甲基-1H- 咪唑(还原乙醛部分且随即邻位-烷化后)。

其中R3如上所述，R是C(1-4)烷基，并且R’是C(1-2)烷基。
路线5：2-取代的咪唑的区域选择性制备
由于5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪F上的碘-取代基的多样性， 可以制得多种衍生物，如路线6所例示。因此，用正丁基锂处理F， 然后用六氯乙烷捕获碳负离子，得氯-衍生物。可以通过铜(I)-催化 和微波辅助的F烷氧基化(ROH/CuI/1，10-菲咯啉/Cs2CO3)，导入烷 氧基-残基。碘/金属交换后生成的碳负离子可以顺利地用N，N-二甲 基甲酰胺捕获，导入的甲酰基-部分可以再处理，以制备若干衍生物 (路线6a和6b)。此外，用CO2捕获前述的碳负离子可以直接制备 羧酸衍生物，其可以依次转换成酰胺。通过铜(I)-催化的三氟甲基化 反应(FSO2CF2CO2Me/CuI)，碘-取代基也可以导入三氟甲基基团。 用碘-咪唑完成的Stille交叉偶联反应已被广为记载在文献中，而且在 本专利的实例中，5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪F与多种有机锡衍 生物(例如，与正三丁基(乙烯基)锡)反应顺利。

其中X、R1、R3、R5和R6如上所述，R”表示(C1-4)烷基，并且R”’ 表示(C1-2)烷基。
路线6a：使用碘-取代基的多样性制备衍生物。

其中X、R1、R3、R5和R6如上所述，R”表示(C1-4)烷基，并且R”’ 表示(C1-2)烷基。
路线6b：使用碘-取代基的多样性制备衍生物。
一些式(I)和(II)的化合物的制备可以直接从合适的二取代的咪 唑(商业购买获得或合成；路线7)开始。因此，2，4-取代的咪唑与 2-氯乙胺盐酸盐的N-烷基化(在粉末状的NaOH和催化剂量的四丁 基硫酸氢铵存在下)，得到含有期望的化合物U的异构产物的混合 物。随后与醛R1-X-CH2-CHO进行微波辅助的Pictet-Spengler样反应， 得期望的5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪衍生物Q，根据前述的方 法，Q可以转换成式(I)和(II)的化合物。

其中X、R1、R2、R3和R4如上所述。
路线7：从2，4-取代的咪唑起始制备式(I)和(II)的化合物
醛R1-X-CH2-CHO是制备式(I)和(II)的化合物的关键的反应物， 有若干合成方法可以有效地制备醛R1-X-CH2-CHO。
因此，通过还原相应的氢化肉桂酸(BH3.THF)，随后用PCC 氧化获得的醇(路线8)，可以容易地制备醛 R1-CH2-CH2-CHO(X＝CH2)。预先氢化商业购买获得的肉桂酸可以便 利地制得无法商业购买获得的氢化肉桂酸前体(路线8)。

其中R1如上所述。
路线8：从肉桂酸或氢化肉桂酸合成醛R1-X-CH2-CHO。
与上述制备方法紧密相关，另一短且便利的不同地取代的丙醇 衍生物的合成是还原相应的丙酸甲酯(路线9)。

其中R1如上所述。
路线9：从丙酸甲酯合成醛R1-X-CH2-CHO。
在实例中，肉桂酸或氢化肉桂酸都不是通过商业购买获得的， 附加的合成路线可以顺利地制备肉桂酸或氢化肉桂酸。因此，基于 Knoevenagel缩合反应(如路线10所述)可以便利地合成肉桂酸或氢 化肉桂酸。芳基醛R1CHO和丙二酸之间的Knoevenagel缩合反应(在 吡啶中，且在哌啶存在下)得期望的肉桂酸衍生物。标准条件下 (latmH2；10％Pd(C)；MeOH；rt)，催化氢化得相应的氢化肉桂酸， 其通过前述的还原/氧化顺序转化成相应的醛R1-CH2-CH2-CHO(路 线10)。

其中R1如上所述。
路线10：通过Knoevenagel缩合反应制备氢化肉桂酸和醛 R1-X-CH2-CHO。
另一种制备氢化肉桂酸的方法是基于芳基卤化物和正丁基丙 烯酸酯之间Heck反应(用Pd(OAc)2/DABCO作为催化体系；路线11)。 钯催化的氢化和随后皂化，得氢化肉桂酸，其再次通过前述的还原 /氧化顺序转化成期望的醛R1-CH2-CH2-CHO(路线11)。

其中R1如上所述。
路线11：通过Heck反应制备氢化肉桂酸和醛R1-X-CH2-CHO。
根据路线12的合成路线容易地制备醛R1-X-CH2-CHO(X＝O)。因 此，用甲基溴乙酸盐烷化苯酚衍生物R1OH，随后还原，得醇前体， 其可以在Swern条件下被氧化，以获得期望的醛衍生物(路线12)。

其中R1如上所述。
路线12：制备醛R1-O-CH2-CHO。
光学纯甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨基甲酰基-苯基-甲基酯的合成如 路线13所例示。用含醇的胺溶液处理(S)-(+)-扁桃酸甲酯得相应的酰 胺，其与对甲苯磺酰氯反应后可以转化成甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨基 甲酰基-苯基-甲基酯。

路线13：甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨基甲酰基-苯基-甲基酯的制备。
每当式(I)的化合物以对映体的混合物的形式获得时，其对映体 可以使用本领域技术人员已知的方法分离，例如，通过非对映体盐 的形成和分离或者通过手性固定相(如RegisWhelk-O1(R，R)(10μm) 柱、DaicelChiralCelOD-H(5-10μm)柱、或者DaicelChiralPakIA(10μm) 或AD-H(5μm)柱)进行HPLC分离。手性HPLC的典型条件是洗脱液 A(EtOH，存在或不存在胺的条件下，如三乙胺、二乙胺)和洗脱 液B(己烷)的等度混合液，流速为0.8到150mL/min。
实验部分
缩写(在本专利中使用的以及上述内容使用的)
AcOH             醋酸
anh.             无水的
aq.              水(性)的
BH3.THF          硼烷四氢呋喃络合物
Boc              叔丁氧羰基
Boc2O            二碳酸二叔丁酯
Br(CH2)2NHBoc    (2-溴-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯
n-BuLi           正丁基锂
DABCO            1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷
DCM              二氯甲烷
DIBAL            二异丁基氢化铝
DIPEA            N-乙基二异丙胺
DMF             N，N-二甲基甲酰胺
DMSO            二甲基亚砜，
EA              醋酸乙酯
ELSD            蒸发光散射检测
eq.             当量
Et              乙基
EtMgBr          乙基溴化镁
ether           二乙醚
EtOH            乙醇
FC              硅胶快速色谱法
FLIPR           荧光显像板阅读器
FSO2CF2CO2Me    甲基-2，2-二氟-2-(氟磺酰基)醋酸盐
h               小时
HCl             氯化氢
1H-NMR          质子核磁共振
HPLC            高效液相色谱法
HV           高度真空
LC-MS        液质联用法
MeCN         乙腈
MeOH         甲醇
MsCl         甲磺酰氯
min.         分钟
Ms           磺酰基甲烷
MS           质谱分析法
PBS          磷酸盐缓冲盐水
PCC          氯铬酸吡啶
Pd(C)        披钯木炭
Pd(OAc)2     醋酸钯
Ph           苯基
p-TsOH       对甲苯磺酸
rt           室温
sat.         饱和的
TBTU        邻苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基 四氟硼酸脲
TEA         三乙胺
TFA         三氟醋酸
THF         四氢呋喃
TLC         薄层色谱法
tR          保留时间
Ts          甲苯磺酰
TsCl        对甲苯磺酰
UV          紫外线
Vis         可见的
W           瓦特
1.化学：通用步骤和实施例
下面的实施例说明了本发明的药理学活性化合物的制备，但并 不限制本发明的范围。
所有温度均用℃表示。
NMR测定使用VarianMercury300仪器或BrukerAvance400仪器 完成；化学位移以ppm表示(相对于其使用的溶剂)；重数：s＝单、 d＝双、t＝三、m＝多，b＝宽，偶合常数用Hz表示。
HPLC条件
分析：Zorbax 59 SB Aqua柱，4.6×50mm，安捷伦科技提供。洗 脱液：A：MeCN；B：H2O+0.04％TFA。梯度：90％B→5％B，2分 钟。流速：4.5ml/min。检测：紫外/可见光+质谱分析。
制备：Waters Xterra RP18(大)，75×30mm。洗脱液：A：MeCN； B：H2O+0.05％NH4OH(25％aq.)。梯度：90％B→10％B，6.5分钟。 流速：75ml/min。检测：紫外+蒸发光散射检测。
A.羧酸R1-X-CH2-CO2H、醇R1-X-CH2-CH2OH和醛 R1-X-CH2-CHO的合成
A.1羧酸R1-CH2-CH2-CO2H的合成
A.1.1通过Knoevenagel缩合反应合成羧酸R1-CH2-CH2-CO2H
3-(3，4-二甲基-苯基)-丙烯酸[Knoevenagel缩合反应的通用步骤 (GP1)]
氮气下，将含3，4-二甲基苯甲醛(15.000g；111.793mmol)和 丙二酸(22.103g；212.410mmol)的吡啶(85ml)混悬液加热至50℃。 再滴加(滴加时间为5分钟以上)哌啶(8.5ml；86.079mmol)，加 热所得混悬液至75℃，维持2小时。冷却反应混合物至0℃，然后倒 入冰冷的含浓盐酸(12N；96ml)的水(1200ml)溶液中。滤出无 色的沉淀物，再用水洗(3×100ml)。剩下的水于减压下蒸发，然 后高度真空下干燥，得干的无色固体状产物3-(3，4-二甲基-苯基)-丙 烯酸(19.230g；98％)。LC-MS：tR＝0.88min；[M+H]+：无电离。
2，4-二氟-3-甲基-苯甲醛
向含2，4-二氟-3-甲基溴苯(2.000g；9.661mmol)的冷的(-78℃) 无水四氢呋喃溶液(36ml)中，滴加(滴加时间为10分钟以上)含 1.6Mn-BuLi的己烷溶液(6.04ml；9.661mmol)，同时维持温度在-70℃ 以下。该混合液于-78℃再搅拌2分钟。滴加(滴加时间为10分钟以 上)无水DMF(1.49ml；19.326mmol)，同时维持温度在-70℃以下。 滴加完成后，所得的浅米黄色溶液于-78℃再搅拌1小时30分钟。然 后于-78℃用饱和NH4Cl水溶液(10ml)将混合液终止反应，再将混 合液加热至室温。加入乙醚(50ml)和水(20ml)，有机层用无水 MgSO4干燥，过滤，减压条件下(注意：由于该醛是挥发性的，旋 转蒸发浴温度为30℃)浓缩至干燥。粗品用快速色谱法(二氯甲烷) 纯化，得纯化的产物2，4-二氟-3-甲基-苯甲醛(1.250g；83％)，其 为浅黄色的油。
3-(2，4-二氟-3-甲基-苯基)-丙烯酸
根据前述的通用步骤(GP1)，2，4-二氟-3-甲基-苯甲醛(1.560g； 9.744mmol)与丙二酸(1.926g；18.515mmol)进行Knoevenagel缩 合反应(75℃；3h30)，得产物3-(2，4-二氟-3-甲基-苯基)-丙烯酸 (1.600g；83％)，其为浅黄色的固体。LC-MS：tR＝0.86min；[M+H]+： 无电离。
3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸
根据前述的通用步骤(GP1)，2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(5.000g； 26.027mmol)与丙二酸(5.145g；49.451mmol)进行Knoevenagel 缩合反应(75℃；3h20)，得产物3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸 (5.030g；82.5％)，其为无色固体。LC-MS：tR＝0.89min；[M+H]+： 无电离。
3-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸
根据前述的通用步骤(GP1)，3-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(9.000g； 46.848mmol)与丙二酸(9.262g；89.012mmol)进行Knoevenagel 缩合反应(75℃；3h20)，得产物3-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸 (9.520g；87％)，其为无色固体。LC-MS：tR＝0.90min；[M+H]+： 无电离。
3-(2，4-二甲基-苯基)-丙烯酸
根据前述的通用步骤(GP1)，2，4-二甲基-苯甲醛(10.000g； 74.528mmol)与丙二酸(14.735g；141.607mmol)进行Knoevenagel 缩合反应(75℃；3h30)，得产物3-(2，4-二甲基-苯基)-丙烯酸(9.720g； 74％)，其为无色固体。LC-MS：tR＝0.86min；[M+H]+：无电离。
3-(3-氟-4-甲基-苯基)-丙烯酸
根据前述的通用步骤(GP1)，3-氟-4-甲基-苯甲醛(10.519g； 76.154mmol)与丙二酸(15.056g；144.694mmol)进行Knoevenagel 缩合反应(75℃；2h30)，得产物3-(3-氟-4-甲基-苯基)-丙烯酸 (11.860g；86％)，其为无色固体。LC-MS：tR＝0.84min；[M+H]+： 无电离。
3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酸
根据前述的通用步骤(GP1)，3，4，5-三氟-苯甲醛(7.000g； 43.724mmol)与丙二酸(8.644g；83.076mmol)进行Knoevenagel 缩合反应(75℃；3h)，得产物3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酸(8.600g； 97％)，其为黄色固体。LC-MS：tR＝0.91min；[M+H]+：无电离。
3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酸
根据前述的通用步骤(GP1)，4-(三氟甲氧基)苯甲醛(10.000g； 52.598mmol)与丙二酸(10.399g；99.937mmol)进行Knoevenagel 缩合反应(75℃；6h)，得产物3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酸 (12.080g；99％)，其为无色固体。LC-MS：tR＝0.96min；[M+H]+： 无电离。
3-(2，3，5-三氟-苯基)-丙烯酸
根据前述的通用步骤(GP1)，2，3，5-三氟-苯甲醛(9.730g； 60.777mmol)与丙二酸(12.016g；115.477mmol)进行Knoevenagel 缩合反应(75℃；3h20)，得产物3-(2，3，5-三氟-苯基)-丙烯酸(8.310g； 68％)，其为无色固体。LC-MS：tR＝0.84min；[M+H]+：无电离。
3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-丙烯酸
根据前述的通用步骤(GP1)，3-氟-4-甲氧基苯甲醛(6.080g； 39.445mmol)与丙二酸(7.798g；74.946mmol)进行Knoevenagel 缩合反应(75℃；3h)，得产物3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-丙烯酸(7.530g； 97％)，其为无色固体。LC-MS：tR＝0.86min；[M+H]+：无电离。
3-(3，4-二甲基-苯基)-丙酸[肉桂酸衍生物的氢化的通用步骤 (GP2)]
小心地加入MeOH(300ml)之前，3-(3，4-二甲基-苯基)-丙烯酸 (19.269g；109.355mmol)和10％披钯活性碳(1.920g)的混合物 置于氮气下。所得的混悬液置于真空中，然后在氢气(1大气压) 下，室温下强力搅拌反应混合液4h。反应混合液用硅藻土垫过滤， 减压条件下浓缩，得期望的灰色固体产物3-(3，4-二甲基-苯基)-丙酸， 其在高度真空条件下进一步干燥(19.070g；98％)。 LC-MS：tR＝0.85min；[M+H]+：无电离。
3-(2，4-二氟-3-甲基-苯基)-丙酸
根据前述的通用步骤(GP2)，氢化(1大气压；室温；3h)3-(2，4- 二氟-3-甲基-苯基)-丙烯酸(1.568g；7.916mmol)得期望的灰色固 体产物3-(2，4-二氟-3-甲基-苯基)-丙酸(1.600g；100％)。 LC-MS：tR＝0.97min；[M+H]+：无电离。
3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙酸
根据前述的通用步骤(GP2)，氢化(1大气压；室温；4h)3-(2- 氟-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(5.937g；25.356mmol)得期望的灰色 固体产物3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙酸(4.590g；77％)。 LC-MS：tR＝0.88min；[M+H]+：无电离。
3-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙酸
根据前述的通用步骤(GP2)，氢化(1大气压；室温；3h30) 3-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(9.510g；40.615mmol)得期望的 灰色固体产物3-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙酸(9.420g；98％)。 LC-MS：tR＝0.89min；[M+H]+：无电离。
3-(2，4-二甲基-苯基)-丙酸
根据前述的通用步骤(GP2)，氢化(1大气压；室温；3h)3-(2，4- 二甲基-苯基)-丙烯酸(9.720g；55.160mmol)得期望的灰色固体产 物3-(2，4-二甲基-苯基)-丙酸(9.830g；100％)。LC-MS：tR＝0.85min； [M+H]+：无电离。
3-(3-氟-4-甲基-苯基)-丙酸
根据前述的通用步骤(GP2)，氢化(1大气压；室温；4h)3-(3- 氟-4-甲基-苯基)-丙烯酸(11.859g；65.824mmol)得期望的灰色固 体产物3-(3-氟-4-甲基-苯基)-丙酸(11.740g；98％)。 LC-MS：tR＝0.83min；[M+H]+：无电离。
3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙酸
根据前述的通用步骤(GP2)，氢化(1大气压；室温；5h)3-(3，4，5- 三氟-苯基)-丙烯酸(8.600g；42.547mmol)得期望的无色固体产物 3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙酸(8.620g；99％)。LC-MS：tR＝0.90min； [M+H]+：无电离。
3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸
根据前述的通用步骤(GP2)，氢化(1大气压；室温；5h30) 3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酸(14.000g；60.304mmol)得期望的灰 米黄色固体产物3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸(14.120g；100％)。 LC-MS：tR＝0.95min；[M+H]+：无电离。
3-(2，3，5-三氟-苯基)-丙酸
根据前述的通用步骤(GP2)，氢化(1大气压；室温；3h30) 3-(2，3，5-三氟-苯基)-丙烯酸(8.310g；41.112mmol)得期望的灰色固 体产物3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙酸(8.020g；96％)。LC-MS：tR＝0.83min； [M+H]+：无电离。
3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-丙酸
根据前述的通用步骤(GP2)，氢化(1大气压；室温；2h30) 3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-丙烯酸(3.090g；15.751mmol)得期望的无 色固体产物3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-丙酸(3.080g；99％)。 LC-MS：tR＝0.85min；[M+H]+：无电离。
A.1.2通过Heck反应合成羧酸R1-CH2-CH2-CO2H
A.1.2.1溴化芳基的合成
5-溴-1，3-二氟-2-甲基-苯
将含甲磺酰氯(4.72ml；60.794mmol)的无水DCM(10ml)溶 液滴加(滴加时间5min以上)至含冰冷的4-溴-2，6-二氟苄基醇 (11.300g；50.669mmol)和TEA(14.1ml；101.338mmol)的DCM (200ml)溶液中。氮气下于0℃搅拌30min。反应混合液用EA(200ml) 稀释，然后加水(100ml)。有机层接连着用1N盐酸水溶液(100ml)、 饱和的NaHCO3水溶液(100ml)洗，以及最后用盐水(100ml)洗。 然后在硫酸镁上干燥有机层，过滤，减压条件下浓缩干燥，得橙色 固体，其于高度真空条件下进一步干燥(15.170g；99.5％)。甲磺 酸LC-MS：tR＝0.92min；[M+H]+：无电离。
向含获得的甲磺酸衍生物(15.170g；50.381mmol)的冰冷的无 水THF(90ml)溶液，滴加超氢化物LiEt3BH溶液(1N于THF中； 106ml；106mmol)。于0℃搅拌上述混合液5min，然后于室温下搅 拌30min。在滴加水(100ml)之前，将上述溶液冷却至0℃，然后 加入乙醚(200ml)。无水MgSO4上干燥有机层，过滤，然后减压 条件下小心地浓缩(注意！产物为低沸点物质，因此旋转蒸发器的 热浴温度定为30℃！)。通过FC(DCM)纯化，得纯化的产物5- 溴-1，3-二氟-2-甲基-苯(6.910g；66％)，其为无色的油。 LC-MS：tR＝1.00min；[M+H]+：无电离。
1-溴-2，5-二氟-4-三氟甲基-苯
用溴化铜(II)(17.133g；76.708mmol)处理含2，5-二氟-4-(三氟甲 基)苯胺(10.0ml；76.708mmol)的浅黄色MeCN(90ml)溶液，然 后将绿色的非均相混合液加热至45℃。然后滴加含叔丁基亚硝酸盐 (10.0ml；84.379mmol)的MeCN(20ml)溶液，滴加时间30min 以上，于45℃进步搅拌上述混合液2h30。冷却该暗绿色非均相反应 混合液至室温，通过FC(DCM)直接纯化。减压条件下浓缩至干 燥后，得期望的产物1-溴-2，5-二氟-4-三氟甲基-苯(10.290g；51％)， 其为橙色的油。LC-MS：tR＝1.07min；[M+H]+：无电离。
4-溴-2-氯-1-三氟甲基-苯
用溴化铜(II)(11.169g；50.007mmol)处理含4-氨基-2-氯苯三氟化 物(9.780g；50.007mmol)的MeCN(65ml)溶液，然后将绿色的 非均相混合液加热至45℃。然后滴加含叔-丁基亚硝酸盐(6.53ml； 55.008mmol)的MeCN(10ml)溶液，滴加时间30min以上，于45℃ 进步搅拌上述混合液2h20。冷却该暗色非均相反应混合液至室温， 通过FC(DCM)直接纯化。减压条件下浓缩至干燥后，得期望的 产物4-溴-2-氯-1-三氟甲基-苯(12.820g；50％)，其为黄色的油。 LC-MS：tR＝1.10min；[M+H]+：无电离。
A.1.2.2溴化芳基与丙烯酸丁酯的Heck反应
3-(3，5-二氟-4-甲基-苯基)-丙烯酸丁酯[Heck反应通用步骤 (GP3)]
向含5-溴-1，3-二氟-2-甲基-苯(6.910g；33.379mmol)的无水DMF (200ml)溶液连续地加入丙烯酸丁酯(7.15ml；50.062mmol)、 DABCO(157mg；1.333mmol)、碳酸钾(4.612g；33.379mmol) 和醋酸钯(150mg；0.669mmol)。将所得的棕色混悬液加热至120℃， 持续1h。冷却反应混合液至室温，加入乙醚(400ml)。然后用水 洗(2×200ml)该混合液，再用乙醚(150ml)萃取混合的水层。混 合的有机层于无水的MgSO4上干燥，过滤，减压条件下浓缩至干燥。 通过FC(DCM/庚烷＝1/1＝＞DCM)纯化，高度真空中进一步干燥得 纯化的产物3-(3，5-二氟-4-甲基-苯基)-丙烯酸丁酯(为黄色的油) (4.690g；55％)。LC-MS：tR＝1.10min；[M+H]+：无电离。
3-(3，5-二氟-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸丁酯
根据前述的通用步骤(GP3)，3，5-二氟-4-(三氟甲基)溴苯 (10.000g；38.316mmol)与丙烯酸丁酯(8.2ml；57.474mmol)完 成Heck反应(120℃；2h30)后，FC(DCM/庚烷＝1/1)纯化，得纯 化的产物3-(3，5-二氟-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸丁酯(10.120g； 86％)，其为浅米黄色固体。LC-MS：tR＝1.12min；[M+H]+：无电离。
3-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-丙烯酸丁酯
根据前述的通用步骤(GP3)，5-溴-1，3-二氟-2-甲氧基-苯 (10.670g；47.849mmol)与丙烯酸丁酯(10.23ml；71.774mmol) 完成Heck反应(120℃；2h)后，FC(DCM/庚烷＝1/1)纯化，得纯 化的产物3-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-丙烯酸丁酯(2.410g；19％)， 其为浅米黄色的油。LC-MS：tR＝1.13min；[M+H]+：无电离。
3-(4-氯-3，5-二氟-苯基)-丙烯酸丁酯
根据前述的通用步骤(GP3)，5-溴-2-氯-1，3-二氟-苯(10.000g； 43.969mmol)与丙烯酸丁酯(9.40ml；65.953mmol)完成Heck反应 (120℃；2h)后，FC(DCM/庚烷＝1/1)纯化，得纯化的产物3-(4- 氯-3，5-二氟-苯基)-丙烯酸丁酯(10.870g；90％)，其为无色固体。 LC-MS：tR＝1.09min；[M+H]+：无电离。
3-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸丁酯
根据前述的通用步骤(GP3)，4-溴-2-氯-1-三氟甲基-苯 (12.820g；49.412mmol)与丙烯酸丁酯(10.56ml；74.118mmol) 完成Heck反应(120℃；2h30)后，FC(DCM/庚烷＝1/1)纯化，得 纯化的产物3-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸丁酯(7.030g；46％)， 其为黄色固体。LC-MS：tR＝1.19min；[M+H]+：无电离。
3-(2，5-二氟-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸丁酯
根据前述的通用步骤(GP3)，1-溴-2，5-二氟-4-三氟甲基-苯 (10.290g；39.427mmol)与丙烯酸丁酯(8.43ml；59.141mmol)完 成Heck反应(120℃；15h)后，通过FC(DCM/庚烷＝1/1)纯化， 得纯化的产物3-(2，5-二氟-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸丁酯(6.410g； 53％)，其为灰米黄色固体。LC-MS：tR＝1.18min；[M+H]+：无电离。
3-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-丙烯酸丁酯
根据前述的通用步骤(GP3)，1-溴-2，5-二氟-4-甲氧基-苯 (16.020g；71.834mmol)与丙烯酸丁酯(15.36ml；107.750mmol) 完成Heck反应(120℃；16h30)后，通过FC(DCM/庚烷＝1/1)纯 化，得纯化的产物3-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-丙烯酸丁酯(6.183g； 32％)，其为无色固体。LC-MS：tR＝1.13min；[M+H]+：无电离。
A.1.2.3  3-(3，5-二氟-4-甲基-苯基)-丙酸丁酯[氢化肉桂酸酯的 通用步骤(GP4)]
将3-(3，5-二氟-4-甲基-苯基)-丙烯酸丁酯(7.651g；30.089mmol) 和10％披钯活性碳(0.760g)的混合物置于氮气下，然后小心地加 入MeOH(100ml)。将所得的混悬液至于真空中，然后置于氢气下 (1atm)，室温下强力搅拌反应混合液2h45。将反应混合液于一层 硅藻土上过滤，减压条件下浓缩，高度真空中进一步干燥得期望的 黄色油状产物3-(3，5-二氟-4-甲基-苯基)-丙酸丁酯(6.960g；90％)。 LC-MS：tR＝1.10min；[M+H]+：无电离。
3-(3，5-二氟-4-三氟甲基-苯基)-丙酸丁酯
根据前述的通用步骤(GP4)，氢化(1atm；rt；3h30)3-(3，5- 二氟-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸丁酯(8.849g；28.710mmol)得期望 的产物3-(3，5-二氟-4-三氟甲基-苯基)-丙酸丁酯(8.622g；97％)， 其为黄色的油。LC-MS：tR＝1.11min；[M+H]+：无电离。
3-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-丙酸丁酯
根据前述的通用步骤(GP4)，氢化(1atm；rt；2h)3-(3，5- 二氟-4-甲氧基-苯基)-丙烯酸丁酯(2.410g；8.917mmol)得期望的 产物3-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-丙酸丁酯(2.410g；99％)，其为 无色的油。
3-(2，5-二氟-4-三氟甲基-苯基)-丙酸丁酯
根据前述的通用步骤(GP4)，氢化(1atm；rt；4h)3-(2，5- 二氟-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸丁酯(6.340g；20.568mmol)得期望 的产物3-(2，5-二氟-4-三氟甲基-苯基)-丙酸丁酯(6.160g；97％)， 其为黄色/绿色的油。LC-MS：tR＝1.15min；[M+H]+：无电离。
3-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-丙酸丁酯
根据前述的通用步骤(GP4)，氢化(1atm；rt；3h)3-(2，5- 二氟-4-甲氧基-苯基)-丙烯酸丁酯(6.180g；22.866mmol)得期望的 产物3-(2，5-二氟-4甲氧基-苯基)-丙酸丁酯(5.980g；96％)，其为无 色的油。LC-MS：tR＝1.10min；[M+H]+：无电离。
3-(4-氯-3，5-二氟-苯基)-丙酸丁酯
将3-(4-氯-3，5-二氟-苯基)-丙烯酸丁酯(5.000g；18.202mmol)、 溴化锌(0.819g；3.640mmol)和10％披钯活性碳(0.320g)的混合 物置于氮气下，然后加入EA(140ml)。将所得混悬液置于真空中， 然后置于氢气下(1atm)，室温下强力搅拌反应混合液22h。将反 应混合液于一层硅藻土上过滤，减压条件下浓缩，高度真空中进一 步干燥得期望的淡黄色油状产物3-(4-氯-3，5-二氟-苯基)-丙酸丁酯 (5.020g；98％)。LC-MS：tR＝1.14min；[M+H]+：无电离。
3-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙酸丁酯
将3-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸丁酯(7.030g； 22.921mmol)、溴化锌(1.031g；4.584mmol)和10％披钯活性碳 (0.403g)的混合物置于氮气下，然后加入EA(150ml)。将所得 混悬液置于真空中，然后置于氢气下(1atm)，室温下强力搅拌反 应混合液9h。将反应混合液于一层硅藻土上过滤，减压条件下浓缩， 高度真空中进一步干燥得期望的黄色油状产物3-(3-氯-4-三氟甲基- 苯基)-丙酸丁酯(8.430g；100％)。LC-MS：tR＝1.16min；[M+H]+： 无电离。
A.1.2.5  3-(3，5-二氟-4-甲基-苯基)-丙酸[酯类的皂化的通用步骤 (GP5)]
向含3-(3，5-二氟-4-甲基-苯基)-丙酸丁酯(6.960g；27.157mmol) 的MeOH(150ml)和水((25ml)的溶液，室温下加入1N NaOH水 溶液(68ml；68mmol)。将所得的溶液于室温下再搅拌1h。然后减 压条件下去除MeOH。加入水(25ml)，用1NHCl水溶液(68ml) 酸化混合液，使pH＝2。加入DCM(150ml)，然后摇动液体层，分 离。水层进一步用DCM(50ml)萃取。混合的有机层于无水MgSO4 的上干燥，过滤，然后减压条件下浓缩至干燥。高度真空中进一步 干燥得浅黄色固体产物3-(3，5-二氟-4-甲基-苯基)-丙酸(5.090g； 94％)。LC-MS：tR＝0.86min；[M+H]+：无电离。
3-(3，5-二氟-4-三氟甲基-苯基)-丙酸
根据前述的通用步骤(GP5)，皂化(rt；45min)3-(3，5-二氟 -4-三氟甲基-苯基)-丙酸丁酯(7.658g；24.682mmol)得无色固体产 物3-(3，5-二氟-4-三氟甲基-苯基)-丙酸(6.216g；99％)。LC-MS： tR＝0.90min；[M+H]+：无电离。
3-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙酸
根据前述的通用步骤(GP5)，皂化(rt；1h)3-(3-氟-4-三氟 甲基-苯基)-丙酸丁酯(7.070g；22.901mmol)得黄色固体产物3-(3- 氟-4-三氟甲基-苯基)-丙酸(5.670g；98％)。LC-MS：tR＝0.97min； [M+H]+：无电离。
3-(2，5-二氟-4-三氟甲基-苯基)-丙酸
根据前述的通用步骤(GP5)，皂化(rt；1h30)3-(2，5-二氟-4- 三氟甲基-苯基)-丙酸丁酯(6.130g；19.758mmol)得灰米黄色固体 产物3-(2，5-二氟-4-三氟甲基-苯基)-丙酸(5.011g；100％)。LC-MS： tR＝0.96min；[M+H]+：无电离。
A.2醇R1-CH2-CH2-CH2OH的合成
A.2.1通过羧酸的还原合成醇R1-CH2-CH2-CH2OH
3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-1-醇[还原羧酸为醇的通用步骤(GP6)]
向冰冷的含4-(三氟甲基)氢化肉桂酸(9.800g；44.918mmol)的 无水THF(250ml)均相溶液滴加1MBH3.THF(67.4ml；67.4mmol) 溶液，滴加时间20min以上。氮气下于0℃再搅拌所得均相溶液1h， 然后在室温下搅拌14h。冷却无色均相反应混合液至0℃，小心地加 入MeOH(100ml)，然后加水(100ml)。然后在真空中去除MeOH 和THF。用DCM萃取后(3×100ml)，用盐水(100ml)洗混合的有 机萃取物，无水MgSO4上干燥，过滤，减压条件下浓缩至干燥。粗 品用FC(DCM/MeOH＝9/1)纯化，高度真空中进一步干燥得纯化的 无色油状产物3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-1-醇(9.180g；100％)。LC-MS： tR＝0.89min；[M+H]+：无电离。
3-(2，4-二氟-3-甲基-苯基)-丙-1-醇
根据前述的通用步骤(GP6)，还原3-(2，4-二氟-3-甲基-苯基)- 丙酸(1.569g；7.838mmol)，通过FC(DCM/MeOH＝12/1)纯化，得 产物3-(2，4-二氟-3-甲基-苯基)-丙-1-醇(1.260g；86％)，其为浅黄 色的油。LC-MS：tR＝0.88min；[M+H]+：无电离。
3-(2，4-二甲基-苯基)-丙-1-醇
根据前述的通用步骤(GP6)，还原3-(2，4-二甲基-苯基)-丙酸 (9.830g；55.153mmol)，通过FC(DCM/MeOH＝12/1)纯化，得产物 3-(2，4-二甲基-苯基)-丙-1-醇(8.280g；91％)，其为浅黄色的油。 LC-MS：tR＝0.86min；[M+H]+：无电离。
3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙-1-醇
根据前述的通用步骤(GP6)，还原3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)- 丙酸(9.609g；40.692mmol)，通过FC(DCM/MeOH＝9/1)纯化，得 产物3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙-1-醇(7.100g；78.5％)，其为浅 黄色的油。LC-MS：tR＝0.90min；[M+H]+：无电离。
3-(3，4-二甲基-苯基)-丙-1-醇
根据前述的通用步骤(GP6)，还原3-(3，4-二甲基-苯基)-丙酸 (12.900g；72.378mmol)，通过FC(DCM/MeOH＝9/1)纯化，得产物 3-(3，4-二甲基-苯基)-丙-1-醇(11.660g；98％)，其为浅黄色的油。 LC-MS：tR＝0.86min；[M+H]+：无电离。
3-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙-1-醇
根据前述的通用步骤(GP6)，还原3-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)- 丙酸(9.430g；39.930mmol)，通过FC(DCM/MeOH＝9/1)纯化，得 产物3-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙-1-醇(8.340g；94％)，其为浅黄 色的油。LC-MS：tR＝0.90min；[M+H]+：无电离。
3-(3，4-二氟-苯基)-丙-1-醇
根据前述的通用步骤(GP6)，还原3-(3，4-二氟-苯基)-丙酸 (5.000g；26.859mmol)，通过FC(DCM/MeOH＝9/1)纯化，得产物 3-(3，4-二氟-苯基)-丙-1-醇(4.490g；97％)，其为无色的油。LC-MS： tR＝0.82min；[M+H]+：无电离。
3-对甲苯基-丙-1-醇
根据前述的通用步骤(GP6)，还原3-对甲苯基-丙酸(10.200g； 62.118mmol)，通过FC(DCM/MeOH＝9/1)纯化，得产物3-对甲苯基 -丙-1-醇(9.270g；99％)，其为浅黄色的油。LC-MS：tR＝0.82min； [M+H]+：无电离。
3-(3-氟-4-甲基-苯基)-丙-1-醇
根据前述的通用步骤(GP6)，还原3-(3-氟-4-甲基-苯基)-丙酸 (12.679g；69.596mmol)，通过FC(DCM/MeOH＝9/1)纯化，得产物 3-(3-氟-4-甲基-苯基)-丙-1-醇(11.010g；94％)，其为浅黄色的油。 LC-MS：tR＝0.85min；[M+H]+：无电离。
3-(3-氯-苯基)-丙-1-醇
通过还原3-(3-氯-苯基)-丙酸制备。
LC-MS：tR＝0.84min；[M+H]+：无电离。
3-(2，4-二氯-苯基)-丙-1-醇
通过还原3-(2，4-二氯-苯基)-丙酸制备。
1H-NMR(CDCl3；300MHz)：δ＝7.38(s，1H)，7.18(s，2H)，3.67(t，2H)，2.8 1(t，2H)，1.92(tt，2H).
3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙-1-醇
根据前述的通用步骤(GP6)，还原3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙酸 (8.620g；42.225mmol)，通过FC(DCM/MeOH＝9/1)纯化，得产物 3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙-1-醇(7.130g；89％)，其为黄色的油。
3-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙-1-醇
根据前述的通用步骤(GP6)，还原3-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)- 丙酸(3.000g；10.498mmol)，通过FC(DCM/MeOH＝9/1)纯化，得 产物3-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙-1-醇(2.430g；97％)，其为无色 的油。LC-MS：tR＝0.98min；[M+H]+：无电离。
3-(2，5-二氟-4-三氟甲基-苯基)-丙-1-醇
根据前述的通用步骤(GP6)，还原3-(2，5-二氟-4-三氟甲基-苯 基)-丙酸(2.590g；10.191mmol)，通过FC(DCM/MeOH＝9/1)纯化， 得产物3-(2，5-二氟-4-三氟甲基-苯基)-丙-1-醇(2.154g；88％)，其 为淡黄色的油。LC-MS：tR＝0.97min；[M+H]+：无电离。
3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-1-醇
根据前述的通用步骤(GP6)，还原3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙 酸(7.000g；29.893mmol)，通过FC(DCM/MeOH＝9/1)纯化，得产 物3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-1-醇(5.090g；77％)，其为无色的油。 LC-MS：tR＝0.96min；[M+H]+：无电离。
3-(4-溴-苯基)-丙-1-醇
根据前述的通用步骤(GP6)，还原3-(4-溴-苯基)-丙酸(15.000g； 64.172mmol)，通过FC(DCM/MeOH＝9/1)纯化，得产物3-(4-溴-苯 基)-丙-1-醇(13.700g；99％)，其为无色的油。LC-MS：tR＝0.81min； [M+H]+：无电离。
3-(2，3，5-三氟-苯基)-丙-1-醇
根据前述的通用步骤(GP6)，还原3-(2，3，5-三氟-苯基)-丙酸 (8.019g；39.285mmol)，通过FC(DCM/MeOH＝9/1)纯化，得产物 3-(2，3，5-三氟-苯基)-丙-1-醇(7.470g；100％)，其为浅黄色的油。 LC-MS：tR＝0.83min；[M+H]+：无电离。
3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-丙-1-醇
根据前述的通用步骤(GP6)，还原3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-丙 酸(3.820g；19.274mmol)，通过FC(DCM/MeOH＝9/1)纯化，得产 物3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-丙-1-醇(3.550g；100％)，其为无色的 油。LC-MS：tR＝0.85min；[M+H]+：无电离。
A.2.2通过酯的还原合成醇R1-CH2-CH2-CH2OH
3-(3，5-二氟-4-甲基-苯基)-丙-1-醇[还原酯合成醇的通用步骤 (GP7)]
向冰冷的含3-(3，5-二氟-4-甲基-苯基)-丙酸丁酯(2.200g； 8.584mmol)的无水THF(20ml)溶液滴加1NBH3.THF(13ml； 13mmol)溶液。氮气下于0℃搅拌所得溶液1h，然后在室温过夜。 滴加MeOH(5ml)使反应混合液终止反应，然后加水(10ml)。然 后在真空中去除挥发物。然后用DCM萃取(3×20ml)。用盐水洗混 合的有机层，无水MgSO4上干燥，过滤，减压条件下浓缩至干燥。 粗品用FC(DCM/MeOH＝12/1)纯化，得纯化的浅黄色油状产物 3-(3，5-二氟-4-甲基-苯基)-丙-1-醇(1.440g；90％)。LC-MS： tR＝0.87min；[M+H]+：无电离。
3-(3，5-二氟-4-三氟甲基-苯基)-丙-1-醇
根据前述的通用步骤(GP7)，还原3-(3，5-二氟-4-三氟甲基-苯 基)-1-丙酸丁酯(4.110g；13.247mmol)得3-(3，5-二氟-4-三氟甲基- 苯基)-丙-1-醇(2.716g；85％；浅黄色的油)。LC-MS：tR＝0.91min； [M+H]+：无电离。
3-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-丙-1-醇
根据前述的通用步骤(GP7)，还原3-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯 基)-1-丙酸丁酯(2.420g；8.888mmol)得3-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)- 丙-1-醇(1.573g；88％；无色的油)。
3-(4-氯-3，5-二氟-苯基)-丙-1-醇
根据前述的通用步骤(GP7)，还原3-(4-氯-3，5-二氟-苯基)-1- 丙酸丁酯(5.020g；18.142mmol)得3-(4-氯-3，5-二氟-苯基)-丙-1-醇 (3.090g；82％；黄色的油)。LC-MS：tR＝0.93min；[M+H]+：无 电离。
3-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-丙-1-醇
根据前述的通用步骤(GP7)，还原3-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯 基)-1-丙酸丁酯(5.980g；21.962mmol)得3-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯 基)-丙-1-醇(4.440g；100％；无色固体)。LC-MS：tR＝0.88min；[M+H]+： 无电离。
3-(2，3-二甲基-苯基)-丙-1-醇
通过还原3-(2，3-二甲基-苯基)-丙酸甲酯制备。
LC-MS：tR＝0.86min；[M+H]+：无电离。
3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-丙-1-醇
通过还原3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-丙酸甲酯制备。
LC-MS：tR＝0.80min；[M+H]+：无电离。
3-(2，4-二甲氧基-苯基)-丙-1-醇
通过还原3-(2，4-二甲氧基-苯基)-丙酸甲酯制备。
LC-MS：tR＝0.81min；[M+H]+：无电离。
A.3醛R1-CH2-CH2-CHO的合成
3-(4-三氟甲基-苯基)-丙醛[氧化伯醇合成醛的通用步骤(GP8)]
向冰冷的含氯铬酸吡啶(3.659g；16.896mmol)的无水DCM (20ml)橙色混悬液滴加入含3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-1-醇(2.300g； 11.264mmol)的无水DCM(35ml)溶液。将所得的黑色混悬液加 热至室温，并于氮气下搅拌3h。硅胶上(用DCM)直接过滤反应混 合液。减压条件下浓缩至干燥后，分离得产物3-(4-三氟甲基-苯基)- 丙醛(1.970g；86.5％)，其为浅黄色的油。LC-MS：tR＝0.95min； [M+H]+：无电离。
3-(2，4-二氟-3-甲基-苯基)-丙醛
根据前述的通用步骤(GP8)，氧化3-(2，4-二氟-3-甲基-苯基)- 丙-1-醇(0.250g；1.342mmol)得3-(2，4-二氟-3-甲基-苯基)-丙醛(浅 黄色的油；0.232；94％)。LC-MS：tR＝0.94min；[M+H]+：无电离。
3-(3，5-二氟-4-三氟甲基-苯基)-丙醛
根据前述的通用步骤(GP8)，氧化3-(3，5-二氟-4-三氟甲基-苯 基)-丙-1-醇(1.730g；7.203mmol)得3-(3，5-二氟-4-三氟甲基-苯基)- 丙醛(浅黄色的油；1.180g；69％)。LC-MS：tR＝0.97min；[M+H]+： 无电离。
3-(3，5-二氟-4-甲基-苯基)-丙醛
根据前述的通用步骤(GP8)，氧化3-(3，5-二氟-4-甲基-苯基)- 丙-1-醇(245mg；1.315mmol)得3-(3，5-二氟-4-甲基-苯基)-丙醛(浅 黄色的油；206.7mg；85％)。LC-MS：tR＝0.94min；[M+H]+：无电 离。
3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙醛
根据前述的通用步骤(GP8)，氧化3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)- 丙-1-醇(330mg；1.485mmol)得3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙醛(浅 黄色的油；220.2mg；67％)。LC-MS：tR＝0.97min；[M+H]+：无电 离。
3-(3，4-二甲基-苯基)-丙醛
根据前述的通用步骤(GP8)，氧化3-(3，4-二甲基-苯基)-丙-1- 醇(250mg；1.522mmol)得3-(3，4-二甲基-苯基)-丙醛(浅黄色的油； 211.4mg；86％)。LC-MS：tR＝0.94min；[M+H]+：无电离。
3-(3，4-二氟-苯基)-丙醛
根据前述的通用步骤(GP8)，氧化3-(3，4-二氟-苯基)-丙-1-醇 (245mg；1.422mmol)得3-(3，4-二氟-苯基)-丙醛(浅黄色的油； 228.7mg；94％)。LC-MS：tR＝0.87min；[M+H]+：无电离。
3-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙醛
根据前述的通用步骤(GP8)，氧化3-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)- 丙-1-醇(330mg；1.485mmol)得3-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙醛(浅 黄色的油；260.4mg；80％)。LC-MS：tR＝0.97min；[M+H]+：无电 离。
3-对甲苯基-丙醛
根据前述的通用步骤(GP8)，氧化3-对甲苯基-丙-1-醇 (225.3mg；1.500mmol)得3-对甲苯基-丙醛(浅黄色的油；123mg； 55％)。LC-MS：tR＝0.89min；[M+H]+：无电离。
3-(2，4-二甲基-苯基)-丙醛
根据前述的通用步骤(GP8)，氧化3-(2，4-二甲基-苯基)-丙-1- 醇(492mg；3.000mmol)得3-(2，4-二甲基-苯基)-丙醛(浅黄色的油； 340mg；70％)。LC-MS：tR＝0.93min；[M+H]+：无电离。
3-(3-氟-4-甲基-苯基)-丙醛
根据前述的通用步骤(GP8)，氧化3-(3-氟-4-甲基-苯基)-丙-1- 醇(250mg；1.486mmol)得3-(3-氟-4-甲基-苯基)-丙醛(浅黄色的 油；202mg；82％)。LC-MS：tR＝0.92min；[M+H]+：无电离。
3-(3-氯-苯基)-丙醛
通过氧化3-(3-氯-苯基)-丙-1-醇制备。
LC-MS：tR＝0.84min；[M+H]+：无电离。
3-(2，3-二甲基-苯基)-丙醛
通过氧化3-(2，3-二甲基-苯基)-丙-1-醇制备。
LC-MS：tR＝0.86min；[M+H]+：无电离。
3-(2，4-二氯-苯基)-丙醛
通过氧化3-(2，4-二氯-苯基)-丙-1-醇制备。
LC-MS：tR＝0.91min；[M+H]+：无电离。
3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-丙醛
通过氧化3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-丙-1-醇制备。
LC-MS：tR＝0.79min；[M+H]+：无电离。
3-(2，4-二甲氧基-苯基)-丙醛
通过氧化3-(2，4-二甲氧基-苯基)-丙-1-醇制备。
LC-MS：tR＝0.80min；[M+H]+：无电离。
3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙醛
根据前述的通用步骤(GP8)，氧化3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙-1- 醇(2.500g；13.147mmol)得3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙醛(无色的油； 1.393g；56％)。
LC-MS：tR＝0.97min；[M+H]+：无电离。
3-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-丙醛
根据前述的通用步骤(GP8)，氧化3-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)- 丙-1-醇(1.555g；7.693mmol)得3-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-丙醛 (黄色的油；1.034g；67％)。
3-(4-氯-3，5-二氟-苯基)-丙醛
根据前述的通用步骤(GP8)，氧化3-(4-氯-3，5-二氟-苯基)-丙 -1-醇(2.500g；12.100mmol)得3-(4-氯-3，5-二氟-苯基)-丙醛(浅黄 色的油；1.030g；42％)。
LC-MS：tR＝1.00min；[M+H]+：无电离。
3-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙醛
根据前述的通用步骤(GP8)，氧化3-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)- 丙-1-醇(2.430g；10.183mmol)得3-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙醛(浅 黄色的油；1.060g；44％)。
LC-MS：tR＝1.04min；[M+H]+：无电离。
3-(2，5-二氟-4-三氟甲基-苯基)-丙醛
根据前述的通用步骤(GP8)，氧化3-(2，5-二氟-4-三氟甲基-苯 基)-丙-1-醇(2.140g；8.910mmol)得3-(2，5-二氟-4-三氟甲基-苯基)- 丙醛(淡黄色的油；1.510g；71％)。
3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙醛
根据前述的通用步骤(GP8)，氧化3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙 -1-醇(5.000g；22.708mmol)得3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙醛(浅黄 色的油；3.360g；68％)。
3-(4-溴-苯基)-丙醛
根据前述的通用步骤(GP8)，氧化3-(4-溴-苯基)-丙-1-醇 (7.631g；35.480mmol)得3-(4-溴-苯基)-丙醛(黄色的油；6.350g； 84％)。
3-(2，3，5-三氟-苯基)-丙醛
根据前述的通用步骤(GP8)，氧化3-(2，3，5-三氟-苯基)-丙-1- 醇(0.633g；3.330mmol)得3-(2，3，5-三氟-苯基)-丙醛(浅黄色的油； 0.600g；96％)。
3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-丙醛
根据前述的通用步骤(GP8)，氧化3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-丙 -1-醇(3.575g；19.407mmol)得3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-丙醛(无色 的油；2.516g；71％)。
LC-MS：tR＝0.90min；[M+H]+：无电离。
3-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-丙醛
根据前述的通用步骤(GP8)，氧化3-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)- 丙-1-醇(3.000g；14.837mmol)得3-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-丙醛 (无色的油；2.120g；71％)。
LC-MS：tR＝0.95min；[M+H]+：无电离。
A.4醇R1-O-CH2-CH2OH的合成
2-(3-三氟甲基-苯氧基)-乙醇
将含3-三氟甲基-苯酚(5.000g；30.843mmol)、碳酸钾(5.328g； 38.554mmol)和溴乙酸甲酯(3.54ml；38.554mmol)的丁酮(210ml) 混合液加热回流3h。过滤，减压条件下浓缩至干燥，然后用FC(庚 烷/EA，4/1)纯化，得(3-三氟甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(7.220g；99％)， 其为浅黄色的油。LC-MS：tR＝0.95min；[M+H]+：无电离。
用1N NaOH水溶液(46.3ml；1.5eq.)处理含(3-三氟甲基-苯氧基)- 乙酸甲酯(7.220g；30.832mmol)的MeOH(100ml)，室温下再搅 拌所得混合液20min。然后于减压条件下去除MeOH，加水(100ml)， 再加入1N HCl水溶液(75ml)。过滤沉淀固体，然后于高度真空中干 燥，得(3-三氟甲基-苯氧基)-乙酸(6.020g；89％)，其为无色固体。 LC-MS：tR＝0.85min；[M+H]+：无电离。
根据前述的通用步骤(GP6)，还原(3-三氟甲基-苯氧基)-乙酸 (6.020g；27.346mmol)，用FC(DCM/MeOH＝9/1)纯化后，得黄色 固体产物2-(3-三氟甲基-苯氧基)-乙醇(5.270g；93％)。 LC-MS：tR＝0.84min；[M+H]+：无电离。
2-(3，4-二甲基-苯氧基)-乙醇
将含3，4-二甲基-苯酚(5.000g；40.928mmol)、碳酸钾(7.070g； 51.160mmol)和溴乙酸甲酯(4.70ml；51.160mmol)的丁酮(280ml) 混合液加热回流4h。过滤，减压条件下浓缩至干燥，然后用FC(庚 烷/EA，4/1)纯化，得(3，4-二甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(7.400g；93％)， 其为浅黄色的油。LC-MS：tR＝0.92min；[M+H]+：无电离。
用1N NaOH水溶液(57ml；1.5eq.)处理含(3，4-二甲基-苯氧基)- 乙酸甲酯(7.399g；38.099mmol)的MeOH(100ml)，室温下再搅 拌所得混合液30min。然后于减压条件下去除MeOH，加水(100ml)， 再加入1N HCl水溶液(75ml)。过滤沉淀固体，然后于高度真空中干 燥，得(3，4-二甲基-苯氧基)-乙酸(6.070g；88％)，其为无色固体。 LC-MS：tR＝0.81min；[M+H]+：无电离。
根据前述的通用步骤(GP6)，还原(3，4-二甲基-苯氧基)-乙酸 (6.770g；37.985mmol)，用FC(庚烷/EA＝1/1)纯化后，得黄色固体 产物2-(3，4-二甲基-苯氧基)-乙醇(4.510g；71％)。LC-MS：tR＝0.80min； [M+H]+：无电离。
2-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙醇
将含4-三氟甲基-苯酚(10.000g；61.687mmol)、碳酸钾(9.377g； 67.856mmol)和溴乙酸甲酯(5.67ml；61.687mmol)的丙酮(250ml) 混合液加热回流1h30。过滤，减压条件下浓缩至干燥，然后用FC (DCM)纯化，得(4-三氟甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(14.100g；98％)， 其为无色的油。LC-MS：tR＝0.95min；[M+H]+：无电离。
向冰冷的含氢化铝锂(0.972g；25.622mmol)的无水THF(60ml) 混悬液中，滴加入含(4-三氟甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(3.000g； 12.811mmol)的无水THF(40ml)溶液。0℃下再搅拌所得混合液 20min。然后依次滴加入水(1ml)、15％NaOH水溶液(1ml)和水(3ml)。 过滤，减压条件下浓缩至干燥，用FC(DCM/MeOH＝19/1)纯化后， 得无色固体产物2-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙醇(2.370g；90％)。 LC-MS：tR＝0.84min；[M+H]+：无电离。
2-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-乙醇
将含4-氟-3-三氟甲基-苯酚(10.000g；55.525mmol)、碳酸钾 (9.591g；69.406mmol)和溴乙酸甲酯(6.38ml；69.406mmol)的 丁酮(380ml)混合液加热回流1h30。过滤，减压条件下浓缩至干 燥，然后用FC(庚烷/EA，4/1)纯化，得(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)- 乙酸甲酯(13.300g；95％)，其为无色的油。LC-MS：tR＝0.95min； [M+H]+：无电离。
用1N NaOH水溶液(79ml；1.5eq.)处理含(4-氟-3-三氟甲基-苯氧 基)-乙酸甲酯(13.300g；52.744mmol)的MeOH(150ml)，室温下 再搅拌所得混合液20min。然后于减压条件下去除MeOH，加水 (150ml)，再加入1N HCl水溶液(100ml)。过滤沉淀的固体，然后 于高度真空中干燥，得(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-乙酸(10.030g； 80％)，其为无色固体。LC-MS：tR＝0.85min；[M+H]+：无电离。
根据前述的通用步骤(GP6)，还原(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)- 乙酸(10.030g；42.119mmol)，用FC(DCM/MeOH＝9/1)纯化后，得 无色固体产物2-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-乙醇(8.900g；94％)。 LC-MS：tR＝0.85min；[M+H]+：无电离。
A.5醛R1-O-CH2-CHO的合成
(3-三氟甲基-苯氧基)-乙醛[根据Swern步骤氧化伯醇合成醛的 通用步骤]
向冷的(-78℃)含草酰氯(0.49ml；5.821mmol)的无水DCM (25ml)溶液中滴加入含二甲基亚砜(0.91ml；11.641mmol)的无 水DCM(4ml)溶液。10min后，滴加入含2-(3-三氟甲基-苯氧基)- 乙醇(0.800g；3.880mmol)的DCM(8ml)溶液，于-78℃将反应混 合液再搅拌30min。然后滴加入TEA(2.70ml；19.402mmol)，10min 后，加热所得混合液至0℃，然后加入水(2.5ml)和DCM(25ml) 的混合液。水层用DCM(2×25ml)萃取，然后用饱和的NaHCO3 (20ml)水溶液洗混合的有机层，无水MgSO4上干燥，过滤，减压 条件下浓缩至干燥，得(3-三氟甲基-苯氧基)-乙醛(0.792g；99％)， 其为黄色的油。该(3-三氟甲基-苯氧基)-乙醛供下一步反应使用(无 需进步纯化)。
(3，4-二甲基-苯氧基)-乙醛
向冷的(-78℃)含草酰氯(0.76ml；9.000mmol)的无水DCM (40ml)溶液中滴加入含二甲基亚砜(1.40ml；18.000mmol)的无 水DCM(6ml)溶液。10min后，滴加入含2-(3，4-二甲基-苯氧基)- 乙醇(0.997g；6.000mmol)的DCM(12ml)溶液，于-78℃将反应 混合液再搅拌30min。然后滴加入TEA(4.17ml；30.000mmol)，10min 后，加热所得混合液至0℃，然后加入水(4ml)和DCM(40ml)的 混合液。水层用DCM(2×40ml)萃取，然后用饱和的NaHCO3(30ml) 水溶液洗混合的有机层，无水MgSO4上干燥，过滤，减压条件下浓 缩至干燥，得(3，4-二甲基-苯氧基)-乙醛(0.985g；99％)，其为黄 色的油。
(4-三氟甲基-苯氧基)-乙醛
根据上述的Swern条件下氧化醇的通用步骤，氧化2-(4-三氟甲 基-苯氧基)-乙醇(0.800g；3.880mmol)得目标醛(4-三氟甲基-苯氧 基)-乙醛(0.792g；99％)，其为黄色的油，该(4-三氟甲基-苯氧基)- 乙醛供下一步反应使用(无需进步纯化)。
(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-乙醛
根据上述的Swern条件下氧化醇的通用步骤，氧化2-(4-氟-3-三 氟甲基-苯氧基)-乙醇(0.450g；2.008mmol)得目标醛(4-氟-3-三氟 甲基-苯氧基)-乙醛(0.446g；100％)，其为黄色的油，该(4-氟-3- 三氟甲基-苯氧基)-乙醛供下一步反应使用(无需进步纯化)。
B  取代的咪唑的合成
B.1利用区域选择性脱碘合成咪唑
4，5-二碘-2-乙基-1H-咪唑
向淡黄色的含2-乙基咪唑(15.000g；156.035mmol)的二氧杂 环乙烷(250ml)和蒸馏水(250ml)的均相溶液，室温下依次加入 (一次性全部加入)碳酸钠(49.614g；468.104mmol)和碘(87.126g； 343.276mmol)。氮气下，室温下再搅拌所得的棕色非均相反应混 合液24h。然后加入EA(500ml)，接着加入硫代硫酸钠水溶液(300ml 水中含45g Na2S2O3)。分离黄色均相有机层，然后用硫代硫酸钠水 溶液(300ml水中含30g Na2S2O3)洗，最后用盐水(200ml)洗。再 将黄色有机层于无水MgSO4上干燥，过滤，减压条件下浓缩至干燥， 得纯的产物4，5-二碘-2-乙基-1H-咪唑(49.76g；92％)，其为浅黄色 固体。LC-MS：tR＝0.55min.；[M+H]+＝349.18g/mol。
[2-(2-乙基-4，5-二碘-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
向含4，5-二碘-2-乙基-1H-咪唑(10.000g；28.743mmol)的无水 DMF(140ml)溶液，室温下分批添加用油湿润的55-65％氢化钠 (1.379g；34.491mmol)。氮气下，室温下再搅拌所得的反应混合 液20min。然后加热混合液至100℃，再使用滴加漏斗滴加入含 2-(Boc-氨基)-乙基溴(7.085g；31.617mmol)的无水DMF(100ml) 的无色均相溶液，滴加时间1h以上。滴加完成后，再加热所得的暗 橙色均相混合液至100℃，维持1h30。冷却反应混合液至室温，再缓 慢加入水(300ml)。用乙醚萃取混合液(7×100ml)。用盐水洗 (3×100ml)混合的有机层，无水MgSO4上干燥，过滤，减压条件 下浓缩至干燥，得黄色的油(13.020g)。粗品用FC(DCM/MeOH＝25/1) 纯化，于高度真空中进一步干燥得纯化的浅黄色固体产物[2-(2-乙基 -4，5-二碘-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(9.950g；70.5％)。 LC-MS：tR＝0.78min.；[M+H]+＝492.33g/mol。
[2-(2-乙基-4-碘-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
含[2-(2-乙基-4，5-二碘-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯 (22.990g；46.813mmol)的无水THF(280ml)溶液，氮气下，冷 却至-40℃。然后滴加含3M EtMgBr的乙醚(15.6ml；；46.8mmol)溶 液，滴加时间15min以上。滴加完成后，于-40℃到-30℃间搅拌所得 的溶液10min。加热反应混合液至室温，再缓慢加入水(300ml)。 用乙醚萃取混合液(7×100ml)。(根据LC-MS测定转化率＝55％)， 再加入额外的含3M EtMgBr的乙醚(10ml；30mmol)，直至反应完 结。然后于-40℃用水(10ml)处理反应混合液，加热至室温。加入 乙醚(300ml)，所得溶液用水(200ml)和盐水(200ml)洗。有 机层于无水MgSO4上干燥，过滤，减压条件下浓缩至干燥，得黄色 固体(16.95g)。粗品用FC(DCM/MeOH＝20/1)纯化，得纯化的黄色 固体产物[2-(2-乙基-4-碘-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯 (15.500g；91％)。LC-MS：tR＝0.65min.；[M+H]+＝366.39g/mol。
2-(2-乙基-4-碘-咪唑-1-基)-乙胺
向冰冷的含[2-(2-乙基-4-碘-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯 (5.720g；15.662mmol)的DCM(125ml)溶液中，缓慢加入含4N HCl 的二氧杂环乙烷(78ml；312mmol)。所得混悬液于0℃搅拌15min， 然后于室温下搅拌1h。先减压条件下然后于高度真空中去除挥发 物。制得浅米黄色固体产物2-(2-乙基-4-碘-咪唑-1-基)-乙胺(5.96g； 100％；3当量的HCl存在下)。LC-MS：tR＝0.14min.； [M+H]+＝266.24g/mol。
为产生Pictet-Spengler反应所需的游离胺，将上面制得的干燥的 盐酸盐(5.96g；含3当量的HCl)混悬于无水乙醇(20ml)中，然 后加入N-乙基二异丙胺(12.1ml；70.680mmol；4.5eq.)。此时，所 得的均相溶液适合微波辅助的Pictet-Spengler反应。
4，5-二碘-2-甲基-1H-咪唑
向含2-甲基咪唑(15.000g；182.680mmol)的二氧杂环乙烷 (305ml)和蒸馏水(305ml)的淡黄色均相溶液，室温下依次加入 (一次性全部加入)碳酸钠(58.086g；548.040mmol)和碘(102.005g； 401.896mmol)。氮气下，室温下再搅拌所得的棕色非均相反应混 合液24h。然后加入EA(900ml)，接着加入硫代硫酸钠水溶液(540ml 水中含54gNa2S2O3)。分离黄色均相有机层，然后用硫代硫酸钠水 溶液(300ml水中含36gNa2S2O3)洗，最后用盐水(300ml)洗。再 将黄色有机层于无水MgSO4上干燥，过滤，减压条件下浓缩至干燥， 得纯的产物4，5-二碘-2-甲基-1H-咪唑(61.000g；100％)，其为黄色 固体。LC-MS：tR＝0.52min.；[M+H]+＝335.14g/mol。
[2-(2-甲基-4，5-二碘-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
向含4，5-二碘-2-甲基-1H-咪唑(5.000g；14.975mmol)的无水DMF (75ml)溶液，室温下分批添加用油湿润的55-65％氢化钠(719mg； 17.975mmol)。氮气下，室温下再搅拌所得的反应混合液20min。 然后加热混合液至100℃，再使用滴加漏斗滴加入含2-(Boc-氨基)- 乙基溴(3.691g；16.473mmol)的无水DMF(50ml)的无色均相溶 液，滴加时间1h以上。滴加完成后，再加热所得的暗橙色均相混合 液至100℃，维持1h15。冷却反应混合液至室温，再缓慢加入水 (300ml)。用乙醚萃取混合液(4×200ml)。用盐水洗(100ml) 混合的有机层，无水MgSO4上干燥，过滤，减压条件下浓缩至干燥， 得橙色的油(6.570g)。粗品用FC(DCM/MeOH＝10/1)纯化，于高度 真空中进一步干燥得纯的黄色固体产物[2-(2-甲基-4，5-二碘-咪唑-1- 基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(4.400g；62％)。LC-MS：tR＝0.74min.； [M+H]+＝478.28g/mol。
[2-(4-碘-2-甲基-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
含[2-(2-甲基-4，5-二碘-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯 (13.300g；27.878mmol)的无水THF(160ml)溶液，氮气下，冷 却至-40℃。然后滴加含1M EtMgBr的THF(27.9ml；27.9mmol)溶 液，滴加时间20min以上。滴加完成后，于-40℃到-30℃间搅拌所得 的溶液10min。(根据LC-MS测定转化率＝64％)，再加入额外的 含1M EtMgBr的THF(11.15ml；11.15mmol)，直至反应完结。然后 于-40℃用水(8ml)处理反应混合液，加热至室温。加入乙醚(150ml)， 所得溶液用水(100ml)和盐水(100ml)洗。有机层于无水MgSO4 上干燥，过滤，减压条件下浓缩至干燥，得橙色的油(11.1g)。粗 品用FC(DCM/MeOH＝15/1)纯化，得纯的黄色固体产物[2-(2-甲基-4- 碘-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(7.270g；74％)。LC-MS： tR＝0.62min.；[M+H]+＝352.34g/mol。
2-(4-碘-2-甲基-咪唑-1-基)-乙胺
向冰冷的含[2-(4-碘-2-甲基-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯 (2.800g；7.973mmol)的DCM(45ml)溶液中，缓慢加入含4N HCl 的二氧杂环乙烷(28.25ml；113.000mmol)。所得混悬液于0℃搅拌 15min，然后于室温下搅拌1h。先减压条件下然后于高度真空中去 除挥发物。制得浅米黄色固体产物2-(4-碘-2-甲基-咪唑-1-基)-乙胺 (2.880g；100％；3当量的HCl存在下)。LC-MS：tR＝0.14min.； [M+H]+＝251.92g/mol。
为产生Pictet-Spengler反应所需的游离胺，将上面制得的干燥的 盐酸盐(2.880g；含3当量的HCl)混悬于无水乙醇(9ml)中，然 后加入N-乙基二异丙胺(6.2ml；36.216mmol；4.5eq.)。此时，所 得的均相溶液适合微波辅助的Pictet-Spengler反应。
4，5-二碘-2-异丙基-1H-咪唑
向含2-异丙基咪唑(10.000g；90.778mmol)的二氧杂环乙烷 (155ml)和蒸馏水(155ml)的淡黄色均相溶液，室温下依次加入 (一次性全部加入)碳酸钠(28.865g；272.333mmol)和碘(50.688g； 199.711mmol)。氮气下，室温下再搅拌所得的棕色非均相反应混 合液24h。然后加入EA(450ml)，接着加入硫代硫酸钠水溶液(270ml 水中含27g Na2S2O3)。分离黄色均相有机层，然后用硫代硫酸钠水 溶液(180ml水中含18g Na2S2O3)洗，最后用盐水(130ml)洗。再 将黄色有机层于无水MgSO4上干燥，过滤，减压条件下浓缩至干燥， 得纯的产物4，5-二碘-2-异丙基-1H-咪唑(31.810g；97％)，其为黄 色固体。LC-MS：tR＝0.62min.；[M+H]+＝363.19g/mol。
[2-(4，5-二碘-2-异丙基-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
向含4，5-二碘-2-异丙基-1H-咪唑(10.000g；27.629mmol)的无水 DMF(140ml)溶液，室温下分批添加用油湿润的55-65％氢化钠 (1.326g；33.154mmol)。氮气下，室温下再搅拌所得的反应混合 液20min。然后加热混合液至100℃，再使用滴加漏斗滴加入含 2-(Boc-氨基)-乙基溴(6.810g；30.391mmol)的无水DMF(100ml) 的无色均相溶液，滴加时间1h以上。滴加完成后，再加热所得的暗 橙色均相混合液至100℃，维持1h30。冷却反应混合液至0℃，再缓 慢加入水(300ml)。用乙醚萃取混合液(5×150ml)。用盐水洗(100ml) 混合的有机层，无水MgSO4上干燥，过滤，减压条件下浓缩至干燥， 得橙色的油。粗品用FC(DCM/MeOH＝30/1)纯化，于高度真空中进 一步干燥得纯的黄色固体产物[2-(4，5-二碘-2-异丙基-咪唑-1-基)-乙 基]-氨基甲酸叔丁酯(9.720g；70％)。LC-MS：tR＝0.82min.； [M+H]+＝506.32g/mol。
[2-(4-碘-2-异丙基-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
含[2-(4，5-二碘-2-异丙基-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯 (22.930g；45.394mmol)的无水THF(260ml)溶液，氮气下，冷 却至-40℃。然后滴加含3M EtMgBr的乙醚(15.2ml；45.600mmol) 溶液，滴加时间10min以上。滴加完成后，于-40℃到-30℃间搅拌所 得的溶液10min。(根据LC-MS测定转化率＝55％)，再加入额外 的含3M EtMgBr的乙醚(7.6ml；22.800mmol)。最后，为完结反应， 最后再加一次3M EtMgBr的乙醚(2.9ml；8.700mmol)。然后于-40℃ 用水(10ml)处理反应混合液，加热至室温。加入乙醚(300ml)， 所得溶液用水(200ml)和盐水(200ml)洗。有机层于无水MgSO4 上干燥，过滤，减压条件下浓缩至干燥，得橙色的油(16.950g)。 粗品用FC(DCM/MeOH＝20/1)纯化，得纯的黄色固体产物[2-(4-碘-2- 异丙基-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(15.800g；92％)。LC-MS： tR＝0.67min.；[M+H]+＝380.39g/mol。
2-(4-碘-2-异丙基-咪唑-1-基)-乙胺
向冰冷的含[2-(4-碘-2-异丙基-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁 酯(3.011g；7.941mmol)的DCM(75ml)溶液中，缓慢加入含4N HCl 的二氧杂环乙烷(40ml；160mmol)。所得混悬液于0℃搅拌15min， 然后于室温下搅拌2h45。先减压条件下然后于高度真空中去除挥发 物。制得无色固体产物2-(4-碘-2-异丙基-咪唑-1-基)-乙胺(2.720g； 100％；2倍当量的HCl存在下)。LC-MS：tR＝0.19min.； [M+H]+＝280.17g/mol。
为产生Pictet-Spengler反应所需的游离胺，将上面制得的干燥的 盐酸盐(2.720g；含2倍当量的HCl)混悬于无水乙醇(8ml)中， 然后加入N-乙基二异丙胺(4.0ml；23.300mmol；3eq.)。此时，所 得的均相溶液适合微波辅助的Pictet-Spengler反应。
4，5-二碘-2-丙基-1H-咪唑
向含2-丙基咪唑(10.000g；86.239mmol)的二氧杂环乙烷 (155ml)和蒸馏水(155ml)的淡黄色均相溶液，室温下依次加入 (一次性全部加入)碳酸钠(27.559g；258.716mmol)和碘(48.154g； 189.725mmol)。氮气下，室温下再搅拌所得的棕色非均相反应混 合液24h。然后加入EA(350ml)，接着加入硫代硫酸钠水溶液(200ml 水中含30g Na2S2O3)。分离黄色均相有机层，然后用硫代硫酸钠水 溶液(200ml水中含30g Na2S2O3)洗，最后用盐水(2×200ml)洗。 再将黄色有机层于无水MgSO4上干燥，过滤，减压条件下浓缩至干 燥，得纯的产物4，5-二碘-2-丙基-1H-咪唑(30.660g；98％)，其为 黄色固体。LC-MS：tR＝0.68min.；[M+H]+＝362.73g/mol。
[2-(4，5-二碘-2-丙基-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
向含4，5-二碘-2-丙基-1H-咪唑(15.000g；41.443mmol)的无水 DMF(260ml)溶液，室温下分批添加用油湿润的55-65％氢化钠 (1.989g；49.732mmol)。氮气下，室温下再搅拌所得的反应混合 液20min。然后加热混合液至100℃，再使用滴加漏斗滴加入含 2-(Boc-氨基)-乙基溴(10.216g；45.587mmol)的无水DMF(100ml) 的无色均相溶液，滴加时间1h以上。滴加完成后，再加热所得的暗 橙色均相混合液至100℃，维持1h30。冷却反应混合液至室温，再缓 慢加入水(300ml)。用乙醚萃取混合液(3×200ml)。用盐水洗 (2×100ml)混合的有机层，无水MgSO4上干燥，过滤，减压条件 下浓缩至干燥，得黄色的油。粗品用FC(庚烷/EA＝1/1)纯化，于高度 真空中进一步干燥得纯的黄色固体产物[2-(4，5-二碘-2-丙基-咪唑-1- 基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(8.690g；42％)。LC-MS：tR＝0.88min.； [M+H]+＝505.77g/mol。
[2-(4-碘-2-丙基-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
含[2-(4，5-二碘-2-丙基-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯 (8.690g；17.204mmol)的无水THF(100ml)溶液，氮气下，冷却 至-40℃。然后滴加含1MEtMgBr的THF(20.5ml；20.5mmol；1.2eq.) 溶液，滴加时间15min以上。滴加完成后，于-40℃到-30℃间搅拌所 得的溶液10min。(根据LC-MS测定转化率＝55％)，再加入额外 的含1M EtMgBr的THF(13.9ml；13.9mmol；0.8eq.)以使得反应完 结。然后于-40℃用水(5ml)处理反应混合液，加热至室温。加入 乙醚(300ml)，所得溶液用盐水(2×200ml)洗。有机层于无水 MgSO4上干燥，过滤，减压条件下浓缩至干燥。粗品用 FC(DCM/MeOH＝20/1)纯化，得纯的黄色的油状产物[2-(4-碘-2-丙基 -咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(6.110g；94％)。LC-MS： tR＝0.74min.；[M+H]+＝380.00g/mol。
2-(4-碘-2-丙基-咪唑-1-基)-乙胺
向冰冷的含[2-(4-碘-2-丙基-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯 (6.110g；16.111mmol)的DCM(100ml)溶液中，缓慢加入含4N HCl 的二氧杂环乙烷(80.5ml；322mmol；20eq.)。所得混悬液于0℃搅 拌15min，然后于室温下搅拌2h。先减压条件下然后于高度真空中 去除挥发物。制得无色固体产物2-(4-碘-2-丙基-咪唑-1-基)-乙胺 (5.620g；100％；2倍当量的HCl存在下)。LC-MS：tR＝0.24min.； [M+H]+＝279.96g/mol。
为产生Pictet-Spengler反应所需的游离胺2-(4-碘-2-丙基-咪唑 -1-基)-乙胺，将上面制得的干燥的盐酸盐(5.620g；含2倍当量的HCl) 混悬于无水乙醇(35ml)中，然后加入N-乙基二异丙胺(10ml； 58.413mmol；3.6eq.)。此时，所得的均相溶液适合微波辅助的 Pictet-Spengler反应。
1-三苯甲基-1H-咪唑-2-甲醛
向冷的(-78℃)含1-(三苯甲基)咪唑(25.000g；80.542mmol)的 无水THF(750ml)黄色溶液中滴加入1.6M含丁基锂的己烷(55.35ml； 88.560mmol)溶液，滴加时间55min以内。滴加完后，氮气下于-78℃ 将所得的粉色均相溶液再搅拌30min。然后滴加入含无水DMF (6.8ml；88.186mmol)的无水THF(40ml)溶液，40min以内滴加 完。氮气下于-78℃将所得的混合液再搅拌1h，然后滴加入饱和的 NH4Cl水溶液(50ml)。依次加入乙醚(300ml)和水(400ml)， 加热混合液至室温。再用水(300ml)洗黄色有机层，无水MgSO4 上干燥，过滤，减压条件下浓缩至干燥。粗品用FC(DCM/MeOH＝30/1) 纯化，高度真空中进一步干燥得纯的产物1-三苯甲基-1H-咪唑-2-甲 醛((20.660g；76％)，其为浅黄色固体。LC-MS：tR＝1.03min.；[M+H]+： 无电离。
(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)-甲醇
将含1-三苯甲基-1H-咪唑-2-甲醛(6.310g；18.646mmol)的无 水甲醇(150ml)的非均相混合液加热至45℃，一次性加入四氢硼酸 钠(2.116g；55.938mmol)。加完后，加热维持在45℃2h。然后冷 却反应混合液至室温，过滤，然后另外用氯仿洗除去的无色固体。 减压条件下浓缩滤液至干燥，高度真空中进一步干燥得期望的无色 固体产物(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)-甲醇(6.340g；99％)。该干 燥的产物供下一步反应使用(无需进步纯化)。LC-MS：tR＝0.80min.； [M+H]+：无电离。
2-甲氧甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑
向含(1-三苯甲基-1H-咪唑)-甲醇(6.340g；18.624mmol)的无 水THF(100ml)的冷(0℃)的无色均相溶液，加入氢化钠(2.234g； 55.871mmol；60％的NaH，油湿润的)。氮气下于室温搅拌反应混 合液20min，再冷却至0℃，然后滴加入含碘代甲烷(2ml； 32.055mmol)的无水THF(18ml)的无色均相溶液。加热反应混合 液至室温，再搅拌1h30。滴加入水(50ml)、乙醚(100ml)。水 层用乙醚(2×50ml)另外萃取，混合的有机层萃取物于无水MgSO4 上干燥，过滤，减压条件下浓缩至干燥。FC(DCM/MeOH＝50/1)纯 化，高度真空中进一步干燥得纯的灰色固体产物2-甲氧甲基-1-三苯 甲基-1H-咪唑(3.370g；51％)。LC-MS：tR＝0.84min.；[M+H]+： 无电离。
2-甲氧甲基-1H-咪唑
向含2-甲氧甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(3.892g；10.980mmol) 的无水甲醇(320ml)的非均相混合液，加入乙酸(16ml)，所得 混合液加热至75℃回流2h。所得的黄色均相溶液冷却至室温，然后 减压条件下浓缩至干燥。加入DCM(30ml)，有机层用水萃取 (3×10ml)。混合的水层于减压条件下浓缩至干燥，高度真空中进 一步干燥得期望的纯的黄色的油状产物2-甲氧甲基-1H-咪唑 (1.230g；99％)。LC-MS：tR＝0.15min.；[M+H]+：无电离。
4，5-二碘-2-甲氧甲基-1H-咪唑
向含2-甲氧甲基-1H-咪唑(1.230g；10.969mmol)的二氧杂环 乙烷(20ml)和水(20ml)的均相溶液，室温下依次加入(一次性 全部加入)碳酸钠(3.487g；32.908mmol)和碘(6.125g；24.132mmol)。 氮气下，室温下再搅拌所得的棕色非均相反应混合液24h。然后加 入EA(60ml)，接着加入硫代硫酸钠水溶液(35ml水中含3.5g Na2S2O3)。分离黄色均相有机层，然后用硫代硫酸钠水溶液(23ml 水中含2.3g Na2S2O3)洗，最后用盐水(25ml)洗。再将黄色有机 层于无水MgSO4上干燥，过滤，减压条件下浓缩至干燥，高度真空 中进一步干燥得纯的产物4，5-二碘-2-甲氧甲基-1H-咪唑(3.006g； 75％)，其为黄色固体。LC-MS：tR＝0.66min.；[M+H]+＝365.09g/mol。
[2-(4，5-二碘-2-甲氧甲基-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
向含4，5-二碘-2-甲氧甲基-1H-咪唑(3.000g；8.244mmol)的无水 DMF(35ml)溶液，室温下分批添加用油湿润的55-65％氢化钠 (395mg；9.895mmol)。氮气下，室温下再搅拌所得的反应混合液 20min。然后加热混合液至100℃，再使用滴加漏斗滴加入含2-(Boc- 氨基)-乙基溴(2.032g；9.068mmol)的无水DMF(30ml)的无色均 相溶液，滴加时间15min以上。滴加完成后，再加热所得的暗橙色 均相混合液至100℃，维持1h45。冷却反应混合液至室温，再缓慢加 入水(175ml)。用乙醚萃取混合液(4×120ml)。混合的有机层于 无水MgSO4上干燥，过滤，减压条件下浓缩至干燥。粗品用 FC(DCM/MeOH＝50/1)纯化，于高度真空中进一步干燥得纯的浅黄 色固体产物[2-(4，5-二碘-2-甲氧甲基-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔 丁酯(3.050g；73％)。LC-MS：tR＝0.87min.；[M+H]+＝508.16g/mol。
[2-(4-碘-2-甲氧甲基-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
含[2-(4，5-二碘-2-甲氧甲基-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯 (3.050g；6.015mmol)的无水THF(30ml)溶液，氮气下，冷却至 -40℃。然后滴加含1M EtMgBr的THF(6.02ml；6.02mmol)溶液， 滴加时间10min以上。滴加完成后，于-40℃到-30℃间搅拌所得的溶 液10min。(根据LC-MS测定转化率＝53％)，再加入额外的含1M EtMgBr(3ml；3mmol)，于-40℃搅拌20min。(反应完结)。然后 于-40℃加水(2ml)至反应混合液，加热至室温。加入乙醚(40ml)， 所得溶液用水(25ml)和盐水(30ml)洗。有机层于无水MgSO4 上干燥，过滤，减压条件下浓缩至干燥。粗品用FC(DCM/MeOH＝50/1) 纯化，得纯的黄色固体产物[2-(4-碘-2-甲氧甲基-咪唑-1-基)-乙基]- 氨基甲酸叔丁酯(1.645g；72％)。LC-MS：tR＝0.70min.； [M+H]+＝382.29g/mol。
2-(4-碘-2-甲氧甲基-咪唑-1-基)-乙胺
向冰冷的含[2-(4-碘-2-甲氧甲基-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔 丁酯(3.051g；8.003mmol)的DCM(60ml)溶液中，缓慢加入含 4N HCl的二氧杂环乙烷(40ml；160mmol)。所得混悬液于0℃搅拌 15min，然后于室温下搅拌2h。先减压条件下然后于高度真空中去 除挥发物。制得浅米黄色固体产物2-(4-碘-2-甲氧甲基-咪唑-1-基)- 乙胺(2.750g；100％；2倍当量的HCl存在下)。LC-MS：tR＝0.21min.； [M+H]+＝282.24g/mol。
为产生Pictet-Spengler反应所需的游离胺，将上面制得的干燥的 盐酸盐(2.7506g；含2倍当量的HCl)混悬于无水乙醇(9ml)中， 然后加入N-乙基二异丙胺(4.1ml；23.949mmol；3eq.)。此时，所 得的均相溶液适合微波辅助的Pictet-Spengler反应。
2，4，5-三碘-1H-咪唑
向含咪唑(5.000g；73.444mmol)的二氧杂环乙烷(135ml) 和蒸馏水(135ml)的淡黄色均相溶液，室温下依次加入碳酸钠 (35.029g；330.500mmol)和碘(61.515g；242.366mmol)。氮气 下，室温下再搅拌所得的棕色非均相反应混合液24h。然后加入EA (250ml)，接着加入硫代硫酸钠水溶液(150ml水中含22.50g Na2S2O3)。将黄色均相有机层于无水MgSO4上干燥，过滤，减压条 件下浓缩至干燥，高度真空中进一步干燥得粗的产物2，4，5-三碘-1H- 咪唑(32.700g；100％)，其为黄色固体。LC-MS：tR＝0.78min.； [M+H]+＝447.03g/mol。
[2-(2，4，5-三碘-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
向含2，4，5-三碘-1H-咪唑(15.295g；34.313mmol)的无水DMF (200ml)溶液，室温下一次性加入用油湿润的55-65％氢化钠 (2.058g；51.469mmol)。氮气下，室温下再搅拌所得的反应混合 液20min。然后加热混合液至100℃，再使用滴加漏斗滴加入含 2-(Boc-氨基)-乙基溴(11.534g；51.469mmol)的无水DMF(100ml) 的无色均相溶液，滴加时间1h以上。滴加完成后，再加热反应混合 液至100℃，维持1h。冷却反应混合液至0℃，再缓慢加入水(200ml)。 用乙醚萃取混合液(5×200ml)。用盐水洗(100ml)混合的有机层， 无水MgSO4上干燥，过滤，减压条件下浓缩至干燥，得黄色的油。 粗品用FC(庚烷/EA＝3/2)纯化，于高度真空中进一步干燥得纯的无色 固体产物[2-(2，4，5-三碘-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(8.540g； 42％)。LC-MS：tR＝0.93min.；[M+H]+＝589.89g/mol。
[2-(4-碘-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
含[2-(2，4，5-三碘-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(8.120g； 13.787mmol)的无水THF(100ml)溶液，氮气下，冷却至-40℃。 然后滴加含1M EtMgBr的THF(27.6ml；27.6mmol)溶液，滴加时 间15min以上。滴加完成后，于-40℃到-30℃间搅拌所得的乳白色混 合液10min。(根据LC-MS测定反应完结)。然后于-40℃加水(5ml) 至反应混合液，加热至室温。加入乙醚(100ml)，所得溶液用水 (150ml)和盐水(150ml)洗。有机层于无水MgSO4上干燥，过滤， 减压条件下浓缩至干燥，得紫色的油(5.480g)。粗品用 FC(DCM/MeOH＝20/1)纯化，得纯的无色固体产物[2-(4-碘-咪唑-1- 基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(2.940g；63％)。LC-MS：tR＝0.62min.； [M+H]+＝338.07g/mol。
2-(4-碘-咪唑-1-基)-乙胺
向冰冷的含[2-(4-碘-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯 (6.154g；18.253mmol)的DCM(200ml)溶液中，缓慢加入含4N HCl 的二氧杂环乙烷(91ml；364mmol)。所得混悬液于0℃搅拌15min， 然后于室温下搅拌1h。先减压条件下然后于高度真空中去除挥发 物。制得无色固体产物2-(4-碘-咪唑-1-基)-乙胺(5.690g；100％；2 倍当量的HCl存在下)。LC-MS：tR＝0.15min.；[M+H]+＝238.14g/mol。
为产生Pictet-Spengler反应所需的游离胺，将上面制得的干燥的 盐酸盐(5.690g；含2倍当量的HCl)混悬于无水乙醇(80ml)中， 然后加入N-乙基二异丙胺(9.37ml；54.759mmol；3eq.)。此时， 所得的均相溶液适合微波辅助的Pictet-Spengler反应。
B.2从二取代的咪唑出发合成咪唑
通过N-烷基化二取代的咪唑合成2-咪唑-1-基-乙胺衍生物[通用 步骤(GP9)]
依次将氢氧化钠(180mmol；粉末)和四丁基硫酸氢铵 (1.80mmol)加入至含各自的咪唑衍生物(45.00mmol)的MeCN (100ml)溶液中，30min后，加入2-氯乙胺盐酸盐(54.00mmol)， 回流搅拌反应混合液24h。过滤所得的混悬液，真空中浓缩滤液得 粗品油，其使用无需再纯化。
2-(2，4-二甲基-咪唑-1-基)-乙胺
根据前述的通用步骤(GP9)N-烷基化2，4-二甲基-1H-咪唑制备。
1H-NMR(CDCl3；300MHz)：δ＝6.50(s；1H)，3.76(t，J＝6.2Hz，2H)，2.91( t，J＝6.2Hz，2H)，2.28(s，3H)，2.09(s，3H)。
2-(2-乙基4-甲基-咪唑-1-1-基)-乙胺
根据前述的通用步骤(GP9)N-烷基化2-乙基4-甲基-1H-咪唑制 备。
1H-NMR(CDCl3；300MHz)：δ＝6.43(s；1H)，3.70(t，J＝6.2Hz，2H)，2.84( t，J＝6.2Hz，2H)，2.52(q，J＝7.5Hz，2H)，2.04(s，3H)，1.17(t，J＝7.5Hz，3H)。
C  5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪衍生物的合成
C.1通过微波辅助的Pictet-Spengler反应，然后Boc-保护，合 成5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪衍生物
3-乙基-1-碘-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯[微波辅助的Pictet-Spengler反应的通用步 骤(GP10)]
向含2-(2-乙基-4-碘-咪唑-1-基)-乙胺(518mg；1.954mmol)的 无水乙醇(2.5ml)的均相溶液，加入含3-(4-三氟甲基-苯基)-丙醛 (395mg；1.954mmol)的无水乙醇(2.5ml)溶液。密封混合液， 并置于微波炉中(70W；110℃；13杆；10min)。用同样量的原料， 再重复上述的微波辅助的Pictet-Spengler反应3次。所得的粗反应混 合液最终混合在一起，减压条件下浓缩至干燥，得粗品3-乙基-1-碘 -8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪 (棕色的油；5.370g)。LC-MS：tR＝0.72min.；[M+H]+＝450.28g/mol。
粗品3-乙基-1-碘-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪 唑并[1，5-a]吡嗪(理论上的量：7.815mmol)溶解于无水DCM(10ml)， 加入N-乙基二异丙丙胺(2.67ml；15.630mmol)。然后冷却所得混 合液至0℃，然后一次性加入含二-叔丁基二碳酸盐Boc2O(2.046g； 9.378mmol)的无水DCM(5ml)溶液。加完后，于0℃再搅拌反应 混合液15min，室温下过夜。然后用盐水(2×100ml)洗反应混合液， 有机层于无水MgSO4上干燥，过滤，减压条件下浓缩至干燥。粗品 用FC(DCM/MeOH＝25/1)纯化，高度真空中进一步干燥得纯的黄 色固体产物3-乙基-1-碘-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H- 咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(2.820g；66％)。LC-MS： tR＝0.93min.；[M+H]+＝550.41g/mol。
8-[2-(3，5-二氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-1-碘-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
根据前述的通用步骤(GP10)，使用等量的原料2-(2-乙基-4- 碘-咪唑-1-基)-乙胺(439mg；1.656mmol)完成三次制得8-[2-(3，5- 二氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-1-碘-5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1，5-a]吡嗪(LC-MS：tR＝0.75min.；[M+H]+＝486.38g/mol)的微波辅 助的Pictet-Spengler反应(70W；110℃；11杆；10min)。
经Boc-保护和FC(DCM/MeOH＝30/1)纯化后，得纯的8-[2-(3，5- 二氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-1-碘-5，6-二氢-8H-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(2.450g；84％)，其为黄色固体。LC-MS： tR＝0.96min.；[M+H]+＝586.29g/mol。
8-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-3-乙基-1-碘-5，6-二氢-8H-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
根据通用步骤(GP10)，2-(2-乙基-4-碘-咪唑-1-基)-乙胺 (355.2mg；1.340mmol)和3-(3，4-二氟-苯基)-丙醛(228.7mg； 1.340mmol)进行微波辅助的Pictet-Spengler反应(60W；100℃；8 杆；10min)，制得8-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-3-乙基-1-碘-5，6，7，8- 四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪，Boc-保护，最后用HPLC纯化。
分离得纯的8-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-3-乙基-1-碘-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(387.2mg；0.748mmol；56％)， 其为黄色固体。LC-MS：tR＝0.92min.；[M+H]+＝518.08g/mol。
8-[2-(3，5-二氟-4-甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-1-碘-5，6-二氢-8H-咪 唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
根据通用步骤(GP10)，2-(2-乙基-4-碘-咪唑-1-基)-乙胺 (296.9mg；1.120mmol)和3-(3，5-二氟-4-甲基-苯基)-丙醛(206.7mg； 1.120mmol)进行微波辅助的Pictet-Spengler反应(60W；100℃；8 杆；10min)，制得8-[2-(3，5-二氟-4-甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-1-碘 -5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪，Boc-保护，最后用HPLC纯化。
分离得纯的8-[2-(3，5-二氟-4-甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-1-碘-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(349.3mg；0.657mmol； 59％)，其为黄色固体。LC-MS：tR＝0.95min.；[M+H]+＝532.10g/mol。
3-乙基-8-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-碘-5，6-二氢-8H- 咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
根据通用步骤(GP10)，2-(2-乙基-4-碘-咪唑-1-基)-乙胺 (265.1mg；1.000mmol)和3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙醛(220.2mg； 1.000mmol)进行微波辅助的Pictet-Spengler反应(60W；100℃；8 杆；10min)，制得3-乙基-8-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-碘 -5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪，Boc-保护，最后用HPLC纯化。
分离得纯的3-乙基-8-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-碘 -5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(396.3mg； 0.698mmol；70％)，其为黄色固体。LC-MS：tR＝0.95min.； [M+H]+＝568.32g/mol。
3-乙基-8-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-乙基]-1-碘-5，6-二氢-8H-咪唑 并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
根据通用步骤(GP10)，2-(2-乙基-4-碘-咪唑-1-基)-乙胺 (320.7mg；1.210mmol)和3-(3-氟-4-甲基-苯基)-丙醛(202mg； 1.210mmol)进行微波辅助的Pictet-Spengler反应(60W；100℃；8 杆；10min)，制得3-乙基-8-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-乙基]-1-碘-5，6，7，8- 四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪，Boc-保护，最后用HPLC纯化。
分离得纯的3-乙基-8-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-乙基]-1-碘-5，6-二 氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(394.8mg；0.769mmol； 64％)，其为黄色固体。LC-MS：tR＝0.91min.；[M+H]+＝514.37g/mol。
8-[2-(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-1-碘-5，6-二氢-8H-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
根据通用步骤(GP10)，2-(2-乙基-4-碘-咪唑-1-基)-乙胺 (344.6mg；1.300mmol)和3-(3，4-二甲基-苯基)-丙醛(211.4mg； 1.300mmol)进行微波辅助的Pictet-Spengler反应(60W；100℃；8 杆；10min)，制得8-[2-(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-1-碘-5，6，7，8- 四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪，Boc-保护，最后用HPLC纯化。
分离得纯的8-[2-(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-1-碘-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(393.5mg；0.772mmol；59％)， 其为黄色固体。LC-MS：tR＝0.91min.；[M+H]+＝510.39g/mol。
3-乙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-碘-5，6-二氢-8H- 咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
根据通用步骤(GP10)，2-(2-乙基-4-碘-咪唑-1-基)-乙胺 (312.8mg；1.180mmol)和3-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙醛(260.4mg； (1.180mmol)进行微波辅助的Pictet-Spengler反应(60W；100℃；8 杆；10min)，制得3-乙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-碘 -5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪，Boc-保护，最后用HPLC纯化。
分离得纯的3-乙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-碘 -5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(365.3mg； 0.643mmol；54.5％)，其为黄色固体。LC-MS：tR＝0.93min.； [M+H]+＝568.32g/mol。
8-[2-(2，4-二氟-3-甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-1-碘-5，6-二氢-8H-咪 唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
根据通用步骤(GP10)，2-(2-乙基-4-碘-咪唑-1-基)-乙胺 (334.0mg；1.260mmol)和3-(2，4-二氟-3-甲基-苯基)-丙醛(232.7mg； 1.260mmol)进行微波辅助的Pictet-Spengler反应(60W；100℃；8bars； 10min)，制得8-[2-(2，4-二氟-3-甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-1-碘-5，6，7，8- 四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪，Boc-保护，最后用HPLC纯化。
分离得纯的8-[2-(2，4-二氟-3-甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-1-碘-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(403.8mg；0.759mmol； 60％)，其为黄色固体。LC-MS：tR＝0.89min.；[M+H]+＝532.33g/mol。
1-碘-3-甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
根据通用步骤(GP10)，2-(4-碘-2-甲基-咪唑-1-基)-乙胺 (373.8mg；1.489mmol)和3-(4-三氟甲基-苯基)-丙醛(301mg； 1.489mmol)进行微波辅助的Pictet-Spengler反应(60W；100℃；8 bars；10min)，制得1-碘-3-甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙 基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪，Boc-保护，最后用FC (DCM/MeOH＝25/1)纯化。
分离得纯的1-碘-3-甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(389mg；0.726mmol；49％)， 其为黄色固体。LC-MS：tR＝0.95min.；[M+H]+＝536.11g/mol。
8-[2-(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-1-碘-3-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
根据通用步骤(GP10)，2-(4-碘-2-甲基-咪唑-1-基)-乙胺 (758mg；3.020mmol)和3-(3，4-二甲基-苯基)-丙醛(490mg； 3.020mmol)进行微波辅助的Pictet-Spengler反应(60W；110℃；6bars； 10min)，制得8-[2-(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-1-碘-3-甲基-5，6，7，8-四 氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪，Boc-保护，最后用FC(DCM/MeOH＝25/1) 纯化。
分离得纯的8-[2-(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-1-碘-3-甲基-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(1.177g；2.375mmol；79％)， 其为黄色固体。LC-MS：tR＝0.94min.；[M+H]+＝496.17g/mol。
8-[2-(3，5-二氟-4甲基-苯基)-乙基]-1-碘-3-甲基-5，6-二氢-8H-咪 唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
根据通用步骤(GP10)，2-(4-碘-2-甲基-咪唑-1-基)-乙胺 (696mg；2.774mmol)和3-(3，5-二氟-4甲基-苯基)-丙醛(510mg； 2.774mmol)进行微波辅助的Pictet-Spengler反应(60W；110℃；5 bars；10min)，制得8-[2-(3，5-二氟-4甲基-苯基)-乙基]-1-碘-3-甲基 -5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪，Boc-保护，最后用FC (DCM/MeOH＝25/1)纯化。
分离得纯的8-[2-(3，5-二氟-4甲基-苯基)-乙基]-1-碘-3-甲基-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(582mg；1.124mmol； 41％)，其为黄色固体。LC-MS：tR＝0.94min.；[M+H]+＝518.12g/mol。
1-碘-3-甲氧甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪 唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
根据通用步骤(GP10)，2-(4-碘-2-甲氧甲基-咪唑-1-基)-乙胺 (596mg；2.119mmol)和3-(4-三氟甲基-苯基)-丙醛(428mg； 2.119mmol)进行微波辅助的Pictet-Spengler反应(60W；95℃；9bars； 10min)，制得1-碘-3-甲氧甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8- 四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪，Boc-保护，最后用FC(DCM/MeOH＝30/1) 纯化。
分离得纯的1-碘-3-甲氧甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(720mg；1.273mmol； 60％)，其为黄色固体。LC-MS：tR＝1.03min.；[M+H]+＝566.31g/mol。
1-碘-3-异丙基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑 并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
向含2-(4-碘-2-异丙基-咪唑-1-基)-乙胺(541mg；1.938mmol) 的无水乙醇(2ml)的均相溶液，加入含3-(4-三氟甲基-苯基)-丙醛 (481mg；2.379mmol)的无水乙醇(2.5ml)溶液。密封混合液， 置于微波炉中(60W；100℃；8bars；10min)。用等量的原料，再 重复该微波辅助的Pictet-Spengler反应3次。最后混合各次所得的粗 反应混合液，减压条件下浓缩至干燥得棕色的油状粗品1-碘-3-异丙 基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪。 LC-MS：tR＝0.75min.；[M+H]+＝464.27g/mol。
将粗品1-碘-3-异丙基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四 氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(理论量为7.752mmol)溶解于无水DCM (20ml)中，加入N-乙基二异丙胺(2.65ml；15.510mmol)。冷却 所得的混合液至0℃。一次性加入含二叔丁基二碳酸盐Boc2O (2.030g；9.306mmol)的无水DCM(10ml)溶液。加完后，于0℃ 再搅拌反应混合液15min，再于室温搅拌过夜。反应完成后，用盐 水(2×100ml)洗反应混合液，有机层于无水MgSO4上干燥，过滤， 减压条件下浓缩至干燥。粗品用FC(DCM/MeOH＝25/1)纯化，高 度真空中进一步干燥得纯的浅黄色固体产物1-碘-3-异丙基-8-[2-(4- 三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁 酯(3.580g；82％)。LC-MS：tR＝0.95min.；[M+H]+＝564.45g/mol。
1-碘-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a] 吡嗪-7-羧酸叔丁酯
根据通用步骤(GP10)，2-(4-碘-咪唑-1-基)-乙胺(4.326g； 18.253mmol)和3-(4-三氟甲基-苯基)-丙醛(3.690g；18.253mmol) 进行微波辅助的Pictet-Spengler反应(70W；130℃；10bars；10min)， 制得1-碘-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a] 吡嗪，Boc-保护，最后用FC(DCM/MeOH＝25/1)纯化。
分离得纯的1-碘-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪 唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(3.720g；7.135mmol；39％)，其为 黄色固体。LC-MS：tR＝0.89min.；[M+H]+＝522.15g/mol。
3-乙基-1-碘-8-[2-(3，4，5-三氟-苯基)-乙基]+5，6-二氢-8H-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
根据通用步骤(GP10)，2-(2-乙基-4-碘-咪唑-1-基)-乙胺 (7.394mmol)和3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙醛(1.391g；7.394mmol) 进行微波辅助的Pictet-Spengler反应(60W；140℃；6.5bars；10min)， 制得3-乙基-1-碘-8-[2-(3，4，5-三氟-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1，5-a]吡嗪。LC-MS：tR＝0.74min.；[M+H]+＝435.86g/mol。
随后进行仲胺的保护反应，通过FC(DCM/MeOH＝25/1)纯化， 分离得纯的产物3-乙基-1-碘-8-[2-(3，4，5-三氟-苯基)-乙基]-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(2.010g；51％)，其为无色固 体。LC-MS：tR＝0.97min.；[M+H]+＝535.87g/mol。
8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-碘-3-甲基-5，6-二氢-8H- 咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
根据通用步骤(GP 10)，2-(4-碘-2-甲基-咪唑-1-基)-乙胺 (51.840mmol)和3-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙醛(13.125g； 59.616mmol)进行微波辅助的Pictet-Spengler反应(60W；140℃； 6.5bars；10min)，制得8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-碘-3- 甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪。LC-MS：tR＝0.76min.； [M+H]+＝453.93g/mol。。
随后进行仲胺的保护反应，通过FC(DCM/MeOH＝20/1)纯化， 分离得纯的产物8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-碘-3-甲基 -5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(15.450g；54％)， 其为浅黄色固体。LC-MS：tR＝0.97min.；[M+H]+＝554.84g/mol。
8-[2-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基-1-碘-5，6-二氢-8H- 咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
根据通用步骤(GP10)，2-(2-乙基-4-碘-咪唑-1-基)-乙胺 (5.168mmol)和3-(3，5-二氟-4甲氧基-苯基)-丙醛(1.034g； 5.168mmol)进行微波辅助的Pictet-Spengler反应(60W；140℃； 6.5bars；10min)，制得8-[2-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基 -1-碘-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪。LC-MS：tR＝0.73min.； [M+H]+＝448.42g/mol。
随后进行仲胺的保护反应，通过FC(DCM/MeOH＝25/1)纯化， 分离得纯的产物8-[2-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基-1-碘 -5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(1.440g；62％)，其 为黄色固体。LC-MS：tR＝0.96min.；[M+H]+＝547.97g/mol。
8-[2-(4-氟-3，5-二氟-苯基)-乙基]-3-乙基-1-碘-5，6-二氢-8H-咪唑 并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
根据通用步骤(GP10)，2-(2-乙基-4-碘-咪唑-1-基)-乙胺 (4.012mmol)和3-(3，5-二氟-4甲氧基-苯基)-丙醛(1.034g； 5.168mmol)进行微波辅助的Pictet-Spengler反应(60W；140℃； 6.5bars；10min)，制得8-[2-(4-氟-3，5-二氟-苯基)-乙基]-3-乙基-1- 碘-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪。LC-MS：tR＝0.78min.； [M+H]+＝451.76g/mol。
随后进行仲胺的保护反应，通过FC(DCM/MeOH＝25/1)纯化， 分离得纯的产物8-[2-(4-氟-3，5-二氟-苯基)-乙基]-3-乙基-1-碘-5，6-二 氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(1.790g；81％)，其为黄色 固体。LC-MS：tR＝0.99min.；[M+H]+＝551.80g/mol。
8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-1-碘-5，6-二氢-8H- 咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
根据通用步骤(GP 10)，2-(2-乙基-4-碘-咪唑-1-基)-乙胺 (4.497mmol)和3-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙醛(1.064g； 4.497mmol)进行微波辅助的Pictet-Spengler反应(60W；140℃； 6.5bars；10min)，制得8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-1- 碘-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪。LC-MS：tR＝0.81min.； [M+H]+＝483.73g/mol。
随后进行仲胺的保护反应，通过FC(DCM/MeOH＝20/1)纯化， 分离得纯的产物8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-1-碘 -5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(2.070g；79％)，其 为浅黄色固体。LC-MS：tR＝1.00min.；[M+H]+＝583.70g/mol。
8-[2-(2，5-二氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-1-碘-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
根据通用步骤(GP10)，2-(2-乙基-4-碘-咪唑-1-基)-乙胺 (6.340mmol)和3-(2，5-二氟-4-三氟甲基-苯基)-丙醛(1.509g； 6.340mmol)进行微波辅助的Pictet-Spengler反应(60W；140℃； 6.5bars；10min)，制得8-[2-(2，5-二氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-乙 基-1-碘-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪。LC-MS：tR＝0.79min.； [M+H]+＝485.87g/mol。
随后进行仲胺的保护反应，通过FC(DCM/MeOH＝50/1)纯化， 分离得纯的产物8-[2-(2，5-二氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-1-碘 -5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(1.890g；51％)，其 为淡米黄色固体。LC-MS：tR＝0.99min.；[M+H]+＝585.78g/mol。
3-乙基-1-碘-8-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑 并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
根据通用步骤(GP10)，2-(2-乙基-4-碘-咪唑-1-基)-乙胺 (5.621mmol)和3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙醛(1.206g；5.528mmol) 进行微波辅助的Pictet-Spengler反应(60W；140℃；6.5bars；10min)， 制得3-乙基-1-碘-8-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑 并[1，5-a]吡嗪。LC-MS：tR＝0.78min.；[M+H]+＝465.87g/mol。
随后进行仲胺的保护反应，通过FC(DCM/MeOH＝40/1)纯化， 分离得纯的产物3-乙基-1-碘-8-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-5，6-二 氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(1.680g；53％)，其为黄色 的油。LC-MS：tR＝0.97min.；[M+H]+＝565.80g/mol。
8-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-3-乙基-1-碘-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a] 吡嗪-7-羧酸叔丁酯
根据通用步骤(GP10)，2-(2-乙基-4-碘-咪唑-1-基)-乙胺 (26.610mmol)和3-(4-溴-苯基)-丙醛(6.350g；29.803mmol)进行 微波辅助的Pictet-Spengler反应(60W；140℃；6.5bars；10min)， 制得8-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-3-乙基-1-碘-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a] 吡嗪。LC-MS：tR＝0.74min.；[M+H]+＝460.01g/mol。
随后进行仲胺的保护反应，通过FC(DCM/MeOH＝15/1)纯化， 分离得纯的产物8-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-3-乙基-1-碘-5，6-二氢-8H-咪 唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(7.610g；51％)，其为浅黄色固体。 LC-MS：tR＝0.96min.；[M+H]+＝562.09g/mol。
1-碘-3-丙基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
根据通用步骤(GP10)，2-(4-碘-2-丙基-咪唑-1-基)-乙胺 (9.260mmol)和3-(4-三氟甲基-苯基)-丙醛(2.730g；13.503mmol) 进行微波辅助的Pictet-Spengler反应(60W；140℃；6.5bars；10min)， 制得1-碘-3-丙基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1，5-a]吡嗪。LC-MS：tR＝0.80min.；[M+H]+＝463.88g/mol。
随后进行仲胺的保护反应，通过FC(DCM/MeOH＝25/1)纯化， 分离得纯的产物1-碘-3-丙基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(4.540g；87％)，其为黄色固 体。LC-MS：tR＝1.00min.；[M+H]+＝563.79g/mol。
8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-碘-3-丙基-5，6-二氢-8H- 咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
根据通用步骤(GP10)，2-(4-碘-2-丙基-咪唑-1-基)-乙胺 (6.840mmol)和3-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙醛(2.195g；9.97mmol) 进行微波辅助的Pictet-Spengler反应(60W；140℃；6.5bars；10min)， 制得8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-碘-3-丙基-5，6，7，8-四氢-咪 唑并[1，5-a]吡嗪。LC-MS：tR＝0.81min.；[M+H]+＝481.75g/mol。
随后进行仲胺的保护反应，通过FC(DCM/MeOH＝25/1)纯化， 分离得纯的产物8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-碘-3-丙基 -5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(3.500g；88％)，其 为黄色固体。LC-MS：tR＝1.01min.；[M+H]+＝581.87g/mol。
3-乙基-1-碘-8-[2-(2，3，5-三氟-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
根据通用步骤(GP10)，2-(2-乙基-4-碘-咪唑-1-基)-乙胺 (2.331mmol)和3-(2，3，5-三氟-苯基)-丙醛(0.600g；3.189mmol) 进行微波辅助的Pictet-Spengler反应(60W；140℃；6.5bars；10min)， 制得3-乙基-1-碘-8-[2-(2，3，5-三氟-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1，5-a]吡嗪。LC-MS：tR＝0.69min.；[M+H]+＝436.23g/mol。
随后进行仲胺的保护反应，通过FC(庚烷/EA＝2/3)纯化，分 离得纯的产物3-乙基-1-碘-8-[2-(2，3，5-三氟-苯基)-乙基]-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(0.917g；90％)，其为无色固 体。LC-MS：tR＝0.92min.；[M+H]+＝536.12g/mol。
3-乙基-8-[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-1-碘-5，6-二氢-8H-咪 唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
根据通用步骤(GP10)，2-(2-乙基-4-碘-咪唑-1-基)-乙胺 (11.500mmol)和3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-丙醛(2.514g； 13.800mmol)进行微波辅助的Pictet-Spengler反应(60W；140℃； 6.5bars；10min)，制得3-乙基-8-[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-1- 碘-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪。LC-MS：tR＝0.70min.； [M+H]+＝429.883g/mol。
随后进行仲胺的保护反应，通过FC(DCM/MeOH＝25/1)纯化， 分离得纯的产物3-乙基-8-[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-1-碘-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(3.870g；64％)，其为黄 色固体。LC-MS：tR＝0.94min.；[M+H]+＝529.8g/mol。
8-[2-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基-1-碘-5，6-二氢-8H- 咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
根据通用步骤(GP10)，2-(2-乙基-4-碘-咪唑-1-基)-乙胺 (9.700mmol)和3-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-丙醛(2.135g； 10.670mmol)进行微波辅助的Pictet-Spengler反应(60W；140℃； 6.5bars；10min)，制得8-[2-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基 -1-碘-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪。LC-MS：tR＝0.72min.； [M+H]+＝447.67g/mol。
随后进行仲胺的保护反应，通过FC(DCM/MeOH＝25/1)纯化， 分离得纯的产物8-[2-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基-1-碘 -5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(3.850g；73％)，其 为黄色固体。LC-MS：tR＝0.95min.；[M+H]+＝547.79g/mol。
3-乙基-8-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基甲基)-1-碘-5，6-二氢-8H-咪 唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
根据通用步骤(GP10)，2-(2-乙基-4-碘-咪唑-1-基)-乙胺 (1.540mmol)和(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-乙醛(0.342g； 1.540mmol)进行微波辅助的Pictet-Spengler反应(60W；140℃； 6.5bars；10min)，制得3-乙基-8-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基甲基)-1- 碘-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪。随后进行仲胺的保护反应，通 过FC(DCM/MeOH＝60/1)纯化，分离得纯的产物3-乙基-8-(4-氟-3- 三氟甲基-苯氧基甲基)-1-碘-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸 叔丁酯(0.412g；47％)，其为黄色固体。LC-MS：tR＝0.93min.； [M+H]+＝570.37g/mol。
3-乙基-1-碘-8-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-5，6-二氢-8H-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
根据通用步骤(GP10)，2-(2-乙基-4-碘-咪唑-1-基)-乙胺 (3.880mmol)和(4-三氟甲基-苯氧基)-乙醛(0.792g；3.880mmol) 进行微波辅助的Pictet-Spengler反应(60W；140℃；6.5bars；10min)， 制得3-乙基-1-碘-8-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1，5-a]吡嗪。LC-MS：tR＝0.73min.；[M+H]+＝452.12g/mol。
随后进行仲胺的保护反应，通过FC(DCM/MeOH＝90/1)纯化， 分离得纯的产物3-乙基-1-碘-8-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(0.890g；42％)，其为黄色固 体。LC-MS：tR＝0.93min.；[M+H]+＝552.13g/mol。
8-(3，4-二甲基-苯氧基甲基)-3-乙基-1-碘-5，6-二氢-8H-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
根据通用步骤(GP10)，2-(2-乙基-4-碘-咪唑-1-基)-乙胺 (6.000mmol)和(3，4-二甲基-苯氧基)-乙醛(0.985g；6.000mmol) 进行微波辅助的Pictet-Spengler反应(60W；140℃；6.5bars；10min)， 制得8-(3，4-二甲基-苯氧基甲基)-3-乙基-1-碘-5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1，5-a]吡嗪。LC-MS：tR＝0.70min.；[M+H]+＝412.12g/mol。。
随后进行仲胺的保护反应，通过FC(DCM/MeOH＝60/1)纯化， 分离得纯的产物8-(3，4-二甲基-苯氧基甲基)-3-乙基-1-碘-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(0.919g；30％)，其为黄色固 体。LC-MS：tR＝0.90min.；[M+H]+＝512.18g/mol。
3-乙基-1-碘-8-(3-三氟甲基-苯氧基甲基)-5，6-二氢-8H-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
根据通用步骤(GP10)，2-(2-乙基-4-碘-咪唑-1-基)-乙胺 (3.880mmol)和(3-三氟甲基-苯氧基)-乙醛(0.792g；3.880mmol) 进行微波辅助的Pictet-Spengler反应(60W；140℃；6.5bars；10min)， 制得3-乙基-1-碘-8-(3-三氟甲基-苯氧基甲基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1，5-a]吡嗪。
随后进行仲胺的保护反应，通过FC(DCM/MeOH＝80/1)纯化， 分离得纯的产物3-乙基-1-碘-8-(3-三氟甲基-苯氧基甲基)-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(1.272g；59％)，其为橙色固 体。LC-MS：tR＝0.92min.；[M+H]+＝552.30g/mol。
C.2通过使用异构2-咪唑-1-基-乙胺衍生物进行Pictet-Spengler 反应合成5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪衍生物[微波辅助的 Pictet-Spengler反应的第二通用步骤(GP11)]
将含各自的2-咪唑-1-基乙胺(2.200mmol)和与各自的乙醛 (2.500mmol)的甲苯(4ml)于微波炉内加热7min，至120℃ (135-150W)。真空中去除溶剂，残留物使用制备HPLC纯化或不 再纯化而使用。
1，3-二甲基-8-(2-对甲苯基-乙基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡 嗪
根据前述的通用步骤(GP11)，通过2-(2，4-二甲基-咪唑-1-基)- 乙胺与3-对甲苯基-丙醛反应制备。LC-MS：tR＝0.57min.； [M+H]+＝270g/mol。
1，3-二甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1，5-a]吡嗪
根据前述的通用步骤(GP11)，通过2-(2，4-二甲基-咪唑-1-基)- 乙胺与3-(4-三氟甲基-苯基)-丙醛反应制备。LC-MS：tR＝0.64min.； [M+H]+＝324g/mol。
8-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-1，3-二甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a] 吡嗪
根据前述的通用步骤(GP11)，通过2-(2，4-二甲基-咪唑-1-基)- 乙胺与3-(3-氯-苯基)-丙醛反应制备。LC-MS：tR＝0.59min.； [M+H]+＝290g/mol。
8-[2-(2，3-二甲基-苯基)-乙基]-1，3-二甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1，5-a]吡嗪
根据前述的通用步骤(GP11)，通过2-(2，4-二甲基-咪唑-1-基)- 乙胺与3-(2，3-二甲基-苯基)-丙醛反应制备。LC-MS：tR＝0.61min.； [M+H]+＝284g/mol。
8-[2-(2，4-二甲基-苯基)-乙基]-1，3-二甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1，5-a]吡嗪
根据前述的通用步骤(GP11)，通过2-(2，4-二甲基-咪唑-1-基)- 乙胺与3-(2，4-二甲基-苯基)-丙醛反应制备。LC-MS：tR＝0.62min.； [M+H]+＝284g/mol。
8-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-1，3-二甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1，5-a]吡嗪
根据前述的通用步骤(GP11)，通过2-(2，4-二甲基-咪唑-1-基)- 乙胺与3-(3，4-二氟-苯基)-丙醛反应制备。LC-MS：tR＝0.57min.； [M+H]+＝292g/mol。
8-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙基]-1，3-二甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1，5-a]吡嗪
根据前述的通用步骤(GP11)，通过2-(2，4-二甲基-咪唑-1-基)- 乙胺与3-(2，4-二氟-苯基)-丙醛反应制备。LC-MS：tR＝0.64min.； [M+H]+＝324g/mol。
8-[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-1，3-二甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑 并[1，5-a]吡嗪
根据前述的通用步骤(GP11)，通过2-(2，4-二甲基-咪唑-1-基)- 乙胺与3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-丙醛反应制备。LC-MS：tR＝0.57min.； [M+H]+＝304g/mol。
8-[2-(2，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-1，3-二甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑 并[1，5-a]吡嗪
根据前述的通用步骤(GP11)，通过2-(2，4-二甲基-咪唑-1-基)- 乙胺与3-(2，4-二甲氧基-苯基)-丙醛反应制备。LC-MS：tR＝0.59min.； [M+H]+＝316g/mol。
3-乙基-1-甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑 并[1，5-a]吡嗪
根据前述的通用步骤(GP11)，通过2-(2-乙基-4-甲基-咪唑-1- 基)-乙胺与3-(4-三氟甲基-苯基)-丙醛反应制备。LC-MS： tR＝0.65min.；[M+H]+＝338g/mol。
D5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪衍生物的官能化和衍生化
D.1氯化
1-氯-3-乙基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯[咪唑环的氯化的第一通用步骤(GP12)]
向冷的(-78℃)含3-乙基1-碘-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(300mg；0.546mmol)的 无水THF(4ml)溶液，滴加入含1.6M n-BuLi的己烷(0.34ml； 0.546mmol)溶液。所得溶液于-78℃再搅拌10min，然后再滴加入含 六氯乙烷(517mg；2.184mmol；4eq.)的无水THF(1ml)溶液。 所得反应混合液于-78℃再搅拌1h。混合液用水(0.2ml)终止反应， 用乙醚(30ml)稀释，加热至室温。有机层于无水MgSO4上干燥， 过滤，减压条件下浓缩至干燥。粗品用FC(DCM/MeOH＝100/3)纯 化，得纯的产物1-氯-3-乙基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(143mg；57％)，其为黄 色固体。LC-MS：tR＝1.02min.；[M+H]+＝458.49g/mol。
1-氯-8-[2-(3，5-二氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯
根据通用步骤(GP12)，氯化8-[2-(3，5-二氟-4-三氟甲基-苯基)- 乙基]-3-乙基-1-碘-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯 (500mg；0.854mmol)，FC(DCM/MeOH＝100/3)纯化，得产物 1-氯-8-[2-(3，5-二氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪 唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(179mg；42％)，其为黄色固体。 LC-MS：tR＝1.05min.；[M+H]+＝494.37g/mol。
1-氯-8-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯
根据通用步骤(GP12)，氯化8-[2-(3，4-二氟-苯基1)-乙基]-3-乙 基-1-碘-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(387.2mg； 0.748mmol)，FC(庚烷/EA＝2/3)纯化，得产物1-氯-8-[2-(3，4-二氟 -苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基 酯(143mg；45％)，其为黄色固体。LC-MS：tR＝0.99min.； [M+H]+＝426.28g/mol。
1-氯-8-[2-(3，5-二氟-4-甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪 唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯
根据通用步骤(GP12)，氯化8-[2-(3，5-二氟-4-甲基-苯基1)-乙 基]-3-乙基-1-碘-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯 (349.3mg；0.657mmol)，FC(庚烷/EA＝2/3)纯化，得产物1-氯 -8-[2-(3，5-二氟-4-甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(136.8mg；47％)，其为黄色固体。 LC-MS：tR＝1.03min.；[M+H]+＝440.36g/mol。
1-氯-3-乙基-8-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H- 咪唑并[1，5-a]7-羧酸叔丁基酯
根据通用步骤(GP12)，氯化3-乙基-8-[2-(2-氟-4-三氟甲基- 苯基)-乙基]-1-碘-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯 (396.3mg；0.698mmol)，FC(庚烷/EA＝2/3)纯化，得产物1-氯 -3-乙基-8-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(153.6mg；46％)，其为黄色固体。 LC-MS：tR＝1.04min.；[M+H]+＝476.32g/mol。
1-氯-3-乙基-8-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑 并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯
根据通用步骤(GP12)，氯化3-乙基-8-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)- 乙基]-1-碘-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯 (394.8mg；0.769mmol)，FC(庚烷/EA＝2/3)纯化，得产物1-氯 -3-乙基-8-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡 嗪-7-羧酸叔丁基酯(191.4mg；59％)，其为黄色固体。LC-MS： tR＝1.01min.；[M+H]+＝422.32g/mol。
1-氯-8-[2-(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯
根据通用步骤(GP12)，氯化8-[2-(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3- 乙基-1-碘-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯 (393.5mg；0.772mmol)，FC(庚烷/EA＝2/3)纯化，得产物1-氯 -8-[2-(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡 嗪-7-羧酸叔丁基酯(225mg；70％)，其为黄色固体。LC-MS： tR＝1.02min.；[M+H]+＝418.34g/mol。
1-氯-3-乙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H- 咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯
根据通用步骤(GP12)，氯化3-乙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基- 苯基)-乙基]-1-碘-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯 (365.3mg；0.643mmol)，FC(庚烷/EA＝2/3)纯化，得产物1-氯 -3-乙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(135.3mg；44％)，其为黄色固体。 LC-MS：tR＝1.04min.；[M+H]+＝476.32g/mol。
1-氯-8-[2-(2，4-二氟-3-甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪 唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯
根据通用步骤(GP12)，氯化8-[2-(2，4-二氟-3-甲基-苯基)-乙 基]-3-乙基-1-碘-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯 (403.8mg；0.759mmol)，FC(庚烷/EA＝2/3)纯化，得产物1-氯 -8-[2-(2，4-二氟-3-甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(213.9mg；64％)，其为黄色固体。 LC-MS：tR＝1.02min.；[M+H]+＝440.35g/mol。
1-氯-8-[2-(3，5-二氟-4-甲基-苯基)-乙基]-3-甲基-5，6-二氢-8H-咪 唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯
根据通用步骤(GP12)，氯化8-[2-(3，5-二氟-4-甲基-苯基)-乙 基]-1-碘-3-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯 (582mg；1.125mmol)，FC(DCM/MeOH＝40/1)纯化，得产物1- 氯-8-[2-(3，5-二氟-4-甲基-苯基)-乙基]-3-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(49mg；0.115mmol)，其为黄色的油。 LC-MS：tR＝1.02min.；[M+H]+＝426.45g/mol。
1-氯-3-甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯
根据通用步骤(GP12)，氯化1-碘-3-甲基-8-[2-(4-三氟甲基- 苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯 (389mg；0.727mmol)，FC(DCM/MeOH＝20/1)纯化，得产物1- 氯-3-甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a] 吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(33mg；0.074mmol)，其为橙色的油。LC-MS： tR＝1.02min.；[M+H]+＝444.44g/mol。
1-氯-8-[2-(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯
根据通用步骤(GP12)，氯化8-[2-(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-1- 碘-3-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(1.061g； 2.142mmol)，FC(DCM/MeOH＝40/1)纯化，得产物1-氯-8-[2-(3，4- 二甲基-苯基)-乙基]-3-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸 叔丁基酯(157mg；0.388mmol)，其为橙色的油。LC-MS：tR＝1.01min.； [M+H]+＝404.50g/mol。
1-氯-3-甲氧基甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H- 咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯
根据通用步骤(GP12)，氯化1-碘-3-甲氧基甲基-8-[2-(4-三氟 甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯 (720mg；1.274mmol)，FC(DCM/MeOH＝60/1)纯化，得期望的 产物1-氯-3-甲氧基甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H- 咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(254mg；42％)，其为橙色的 油。LC-MS：tR＝1.09min.；[M+H]+＝474.42g/mol。
FC分离后，也获得3-甲氧基甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙 基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(177mg)，以 转化成目标产物(用N-氯代琥珀酰亚胺氯化)。
1-氯-3-乙基-8-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧甲基)-5，6-二氢-8H-咪唑 并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯
根据通用步骤(GP12)，氯化3-乙基-8-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧 甲基)-1-碘-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯 (844mg；1.482mmol)，FC(DCM/MeOH＝60/1)纯化，得期望的 产物1-氯-3-乙基-8-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧甲基)-5，6-二氢-8H-咪唑 并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(186mg；26％)，其为橙色固体。 LC-MS：tR＝1.04min.；[M+H]+＝478.39g/mol。
1-氯-3-乙基-8-(3-三氟甲基-苯氧甲基)-5，6-二氢-8H-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯
根据通用步骤(GP12)，氯化3-乙基-1-碘-8-(3-三氟甲基-苯氧 甲基)-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(1.272g； 2.307mmol)，FC(DCM/MeOH＝60/1)纯化，得期望的产物1-氯-3- 乙基-8-(3-三氟甲基-苯氧甲基)-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧 酸叔丁基酯(0.403g；38％)，其为黄色的油。LC-MS：tR＝1.03min.； [M+H]+＝460.37g/mol。
1-氯-8-[2-(2，5-二氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯[咪唑环的氯化的第二通用 步骤(GP12B)]
氮气下(1atm)，于室温搅拌含8-[2-(2，5-二氟-4-三氟甲基-苯 基)-乙基]-3-乙基-1-碘-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁 基酯(1.890g；3.229mmol)、10％披钯活性碳(567mg)和无水碳 酸钾(1.115g；8.072mmol；2.5eq.)的无水MeOH(75ml)混合液 3h15。于一层硅藻土上过滤，随后浓缩至干燥，得粗品由不同成份 组成的残留物，其溶解于DCM(100ml)，和水(50ml)中。有机 层于无水MgSO4上干燥，过滤，减压条件下浓缩至干燥，得8-[2-(2，5- 二氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡 嗪-7-羧酸叔丁基酯(1.400g；94％)，其为黄色的油。LC-MS： tR＝0.94min.；[M+H]+＝460.04g/mol。
向含8-[2-(2，5-二氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(1.400g；3.047mmol)的无 水MeCN(50ml)的黄色均相溶液，室温下滴加入含N-氯代琥珀酰 亚胺(0.407g；3.047mmol；1eq.)的无水MeCN(25ml)。氮气下， 然后加热所得溶液至70℃，维持3h30。浓缩至干燥的黄色的油的残 留物，其溶解于EA(150ml)中，有机层依次用饱和的NaHCO3水 溶液(2×50ml)、盐水(50ml)洗，然后于无水MgSO4上干燥，过 滤，减压条件下浓缩至干燥，FC(DCM/MeOH＝50/1)纯化，得1- 氯-8-[2-(2，5-二氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑 并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(0.711g；47％)，其为黄色固体。 LC-MS：tR＝1.10min.；[M+H]+＝493.93g/mol。
1-氯-3-乙基-8-[2-(3，4，5-三氟-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯
根据前述的通用步骤(GP12B)，氢化(室温；1h)3-乙基-1- 碘-8-[2-(3，4，5-三氟-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7- 羧酸叔丁基酯(2.010g；3.755mmol)得3-乙基-8-[2-(3，4，5-三氟-苯 基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(1.530g； 97％)，其为浅黄色的油。LC-MS：tR＝0.95min.；[M+H]+＝410.14g/mol。
随后氯化(70℃；3h30)3-乙基-8-[2-(3，4，5-三氟-苯基)-乙基]-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(2.070g；5.056mmol)， 通过FC(DCM/MeOH＝25/1)纯化，得1-氯-3-乙基-8-[2-(3，4，5-三氟- 苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯 (1.220g；54％)，其为黄色的油。LC-MS：tR＝1.06min.； [M+H]+＝444.00g/mol。
1-氯-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-甲基-5，6-二氢-8H- 咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯
根据前述的通用步骤(GP12B)，氢化(室温；1h)8-[2-(3- 氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-碘-3-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a] 吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(10.910g；19.717mmol)得8-[2-(3-氟-4-三氟 甲基-苯基)-乙基]-3-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔 丁基酯(8.280g；98％)，其为黄色固体。LC-MS：tR＝0.93min.； [M+H]+＝428.07g/mol。
随后氯化(70℃；4h30)8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3- 甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(8.080g； 18.903mmol)，通过FC(DCM/MeOH＝50/1)纯化，得1-氯-8-[2-(3- 氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪 -7-羧酸叔丁基酯(4.730g；54％)，其为黄色固体。LC-MS： tR＝1.08min.；[M+H]+＝461.98g/mol。
1-氯-8-[2-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H- 咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯
根据前述的通用步骤(GP12B)，氢化(室温；1h)8-[2-(3，5- 二氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基-1-碘-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a] 吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(1.440g；2.631mmol)得8-[2-(3，5-二氟-4-甲 氧基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔 丁基酯(1.050g；95％)。LC-MS：tR＝0.91min.；[M+H]+＝422.04g/mol。
随后氯化(70℃；3h30)8-[2-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-3- 乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(1.330g； 3.156mmol)，通过FC(DCM/MeOH＝25/1)纯化，得1-氯-8-[2-(3，5- 二氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪 -7-羧酸叔丁基酯(0.730g；51％)，其为黄色的油。LC-MS： tR＝1.04min.；[M+H]+＝456.05g/mol。
1-氯-3-乙基-8-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑 并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯
根据前述的通用步骤(GP12B)，氢化(室温；4h)3-乙基-1- 碘-8-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪 -7-羧酸叔丁基酯(1.680g；2.972mmol)得3-乙基-8-[2-(4-三氟甲氧 基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯 (1.200g；92％)。LC-MS：tR＝0.93min.；[M+H]+＝440.03g/mol。
随后氯化(70℃；4h30)3-乙基-8-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙 基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(1.200g； 2.731mmol)，通过FC(DCM/MeOH＝50/1)纯化，得1-氯-3-乙基 -8-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7- 羧酸叔丁基酯(0.810g；63％)，其为黄色的油。LC-MS：tR＝1.08min.； [M+H]+＝473.97g/mol。
1-氯-3-丙基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯
根据前述的通用步骤(GP12B)，氢化(室温；1h)1-碘-3-丙 基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7- 羧酸叔丁基酯(5.450g；9.673mmol)得3-丙基-8-[2-(4-三氟甲基-苯 基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(2.940g； 69％)。LC-MS：tR＝0.96min.；[M+H]+＝438.05g/mol。
随后氯化(70℃；3h30)3-丙基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙 基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(2.940g； 6.720mmol)，通过FC(DCM/MeOH＝25/1)纯化，得1-氯-3-丙基 -8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧 酸叔丁基酯(1.550g；49％)，其为黄色的油。LC-MS：tR＝1.09min.； [M+H]+＝472.00g/mol。
1-氯-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-丙基-5，6-二氢-8H- 咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯
根据前述的通用步骤(GP12B)，氢化(室温；1h)8-[2-(3- 氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-碘-3-丙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a] 吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(3.500g；6.020mmol)得8-[2-(3-氟-4-三氟甲 基-苯基)-乙基]-3-丙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁 基酯(2.310g；84％)。LC-MS：tR＝0.97min.；[M+H]+＝456.02g/mol。
随后氯化(70℃；3h30)8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3- 丙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(2.310g； 5.071mmol)，通过FC(DCM/MeOH＝50/1)纯化，得1-氯-8-[2-(3- 氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-丙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪 -7-羧酸叔丁基酯(1.130g；45％)，其为黄色的油。LC-MS： tR＝1.10min.；[M+H]+＝489.94g/mol。
1-氯-3-乙基-8-[2-(2，3，5-三氟-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯
根据前述的通用步骤(GP12B)，氢化(室温；1h)3-乙基-1- 碘-8-[2-(2，3，5-三氟-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7- 羧酸叔丁基酯(0.917g；1.713mmol)得3-乙基-8-[2-(2，3，5-三氟-苯 基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(0.570g； 81％)。LC-MS：tR＝0.88min.；[M+H]+＝410.40g/mol。
随后氯化(70℃；3h30)3-乙基-8-[2-(2，3，5-三氟-苯基)-乙基]-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(0.570g；1.392mmol)， 通过FC(庚烷/EA＝2/3)纯化，得1-氯-3-乙基-8-[2-(2，3，5-三氟-苯基)- 乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(0.373g； 60％)，其为浅黄色固体。LC-MS：tR＝1.01min.；[M+H]+＝444.35g/mol。
1-氯-3-乙基-8-[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪 唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯
根据前述的通用步骤(GP12B)，氢化(室温；1h)3-乙基-8-[2-(3- 氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-1-碘-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧 酸叔丁基酯(3.870g；7.310mmol)得3-乙基-8-[2-(3-氟-4-甲氧基- 苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯 (2.920g；99％)。LC-MS：tR＝0.89min.；[M+H]+＝404.01g/mol。
随后氯化(70℃；4h30)3-乙基-8-[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙 基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(2.920g； 7.237mmol)，通过FC(庚烷/EA＝2/3)纯化，得1-氯-3-乙基-8-[2-(3- 氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔 丁基酯(1.790g；56％)，其为黄色固体。LC-MS：tR＝1.02min.； [M+H]+＝438.01g/mol。
1-氯-8-[2-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H- 咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯
根据前述的通用步骤(GP 12B)，氢化(室温；1h)8-[2-(2，5- 二氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基-1-碘-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a] 吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(2.470g；4.512mmol)得8-[2-(2，5-二氟-4-甲 氧基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔 丁基酯(1.830g；96％)。LC-MS：tR＝0.90min.；[M+H]+＝422.05g/mol。
随后氯化(70℃；3h45)8-[2-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-3- 乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(2.640g； 6.264mmol)，通过FC(庚烷/EA＝1/1)纯化，得1-氯-8-[2-(2，5-二氟 -4-甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧 酸叔丁基酯(1.601g；56％)，其为黄色固体。LC-MS：tR＝1.04min.； [M+H]+＝456.00g/mol。
1-氯-3-乙基-8-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-5，6-二氢-8H-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯
根据前述的通用步骤(GP 12B)，氢化(室温；14h)3-乙基-1- 碘-8-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧 酸叔丁基酯(0.890g；1.614mmol)得3-乙基-8-(4-三氟甲基-苯氧基 甲基)-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(0.664g； 97％)。LC-MS：tR＝0.88min.；[M+H]+＝426.24g/mol。
随后氯化(70℃；3h)3-乙基-8-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(0.664g；1.561mmol)， 通过FC(DCM/MeOH＝80/1)纯化，得1-氯-3-乙基-8-(4-三氟甲基- 苯氧基甲基)-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯 (0.381g；53％)，其为黄色固体。LC-MS：tR＝1.04min.； [M+H]+＝460.23g/mol。
1-氯-8-(3，4-二甲基-苯氧基甲基)-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯
根据前述的通用步骤(GP12B)，氢化(室温；4h)8-(3，4-二 甲基-苯氧基甲基)-3-乙基-1-碘-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧 酸叔丁基酯(0.919g；1.797mmol)得8-(3，4-二甲基-苯氧基甲基)-3- 乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(0.600g； 87％)。LC-MS：tR＝0.88min.；[M+H]+＝386.43g/mol。
随后氯化(70℃；5h)8-(3，4-二甲基-苯氧基甲基)-3-乙基-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(0.600g；1.556mmol)， 通过FC(庚烷/EA＝2/3)纯化，得1-氯-8-(3，4-二甲基-苯氧基甲基)-3- 乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(0.328g； 50％)，其为浅黄色固体。LC-MS：tR＝1.02min.；[M+H]+＝420.38g/mol。
1-氯-8-[2-(4-氯-3，5-二氟-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑 并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯[咪唑环的氯化的第三通用步骤 (GP12C)]
向冷的(-30℃)含8-[2-(4-氯-3，5-二氟-苯基)-乙基]-3-乙基-1-碘 -5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(1.790g； 3.244mmol)的无水THF(90ml)的溶液，滴加入含1M乙基溴化镁 的THF(14.6ml；14.6mmol；4.5eq.)，直到完全去除碘取代基。混 合液用水(10ml)终止反应，用乙醚(100ml)稀释，加热至室温。 所得溶液用盐水(2×150ml)洗，无水MgSO4上干燥，过滤，减压 条件下浓缩至干燥。粗品用FC(DCM/MeOH＝15/1)纯化，得纯的 产物8-[2-(4-氯-3，5-二氟-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(1.150g；83％)，其为黄色固体。LC-MS： tR＝0.95min.；[M+H]+＝426.01g/mol。
向含8-[2-(4-氯-3，5-二氟-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑 并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(1.150g；2.700mmol)的无水MeCN (40ml)的黄色均相溶液，室温下滴加入含N-氯代琥珀酰亚胺 (0.367g；2.700mmol；1eq.)的无水MeCN(10ml)。氮气下，然 后加热所得溶液至70℃，维持3h30。浓缩至干燥的黄色的油的残留 物，其溶解于EA(80ml)中，有机层用饱和的NaHCO3水溶液 (2×120ml)洗，然后于无水MgSO4上干燥，过滤，减压条件下浓 缩至干燥，FC(庚烷/EA＝2/3)纯化，得1-氯-8-[2-(4-氯-3，5-二氟- 苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯 (0.724g；58％)，其为黄色固体。LC-MS：tR＝1.08min.； [M+H]+＝461.94g/mol。
1-氯-8-[2-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H- 咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯
根据前述的通用步骤(GP12C)，用含1M乙基溴化镁的THF (15.6ml；15.6mmol；4.4eq.)的溶液处理8-[2-(3-氯-4-三氟甲基-苯 基)-乙基]-3-乙基-1-碘-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁 基酯(2.070g；3.546mmol)得8-[2-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3- 乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(1.170g； 72％)，其为浅黄色的油。LC-MS：tR＝0.95min.；[M+H]+457.98g/mol。
随后氯化(70℃；3h30)8-[2-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3- 乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(1.170g； 2.555mmol)，通过FC(庚烷/EA＝1/1)纯化，得1-氯-8-[2-(3-氯-4- 三氟甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧 酸叔丁基酯(0.684g；54％)，其为黄色的油。LC-MS：tR＝1.10min.； [M+H]+＝491.95g/mol。
1-氯-8-[2-(4-氰基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯
向冷的(-30℃)含8-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-3-乙基-1-碘-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(2.200g；3.927mmol)的无 水THF(90ml)的溶液，滴加入含1M乙基溴化镁的THF(10.25ml； 10.25mmol；2.6eq.)，直到完全去除碘取代基。混合液用水(5ml) 终止反应，用乙醚(100ml)稀释，加热至室温。所得溶液用盐水 (2×150ml)洗，无水MgSO4上干燥，过滤，减压条件下浓缩至干 燥。粗品用FC(DCM/MeOH＝15/1)纯化，得纯的产物8-[2-(4-溴- 苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯 (1.570g；92％)，其为黄色的油。LC-MS：tR＝0.93min.； [M+H]+＝435.98g/mol。
向含氰化钾(0.482g；4.075mmol)、氢氧化钙(0.207g； 2.717mmol)、二醋酸钯(91mg；0.407mmol)和三苯基膦(0.213g； 0.815mmol)的混合液加入含8-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(1.180g；2.717mmol)的无 水DMF(12ml)溶液。氮气下，于120℃搅拌所得的浅黄色混悬液 1h45。然后加入乙醚(100ml)，所得溶液依次用饱和的NaHCO3 水溶液(100ml)和盐水(100ml)洗。有机层于无水MgSO4上干燥， 过滤，减压条件下浓缩至干燥，FC(DCM/MeOH，25/1)纯化，得 纯的目标化合物8-[2-(4-氰基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑 并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(0.700g；68％)，其为黄色固体。 LC-MS：tR＝0.87min.；[M+H]+＝381.07g/mol。
向含8-[2-(4-氰基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(0.700g；1.840mmol)的无水MeCN (20ml)的溶液，室温下滴加入含N-氯代琥珀酰亚胺(0.250g； 1.840mmol；1eq.)的无水MeCN(5ml)。氮气下，然后加热所得 溶液至70℃，维持4h。浓缩至干燥得油状的残留物，其溶解于EA (80ml)中，有机层用饱和的NaHCO3水溶液(2×100ml)洗，然后 于无水MgSO4上干燥，过滤，减压条件下浓缩至干燥，FC(庚烷 /EA＝2/3)纯化，得1-氯-8-[2-(4-氰基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(0.417g；55％)，其为黄色 固体。LC-MS：tR＝1.00min.；[M+H]+＝414.94g/mol。
3-异丙基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯
向冷的(-78℃)含1-碘-3-异丙基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙 基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(379mg； 0.673mmol)的无水THF(6ml)的溶液，滴加入含1.6N丁基锂溶液 的己烷(1.05ml；1.680mmol)。氮气下，于-78℃再搅拌反应混合 液15min。加水(0.2ml)，加热至室温。所得溶液用乙醚(30ml) 稀释，有机层于无水MgSO4上干燥，过滤，减压条件下浓缩至干燥。 粗品用FC(DCM/MeOH＝25/1)纯化，得纯的产物3-异丙基-8-[2-(4- 三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁 基(229mg；78％)，其为黄色固体。LC-MS：tR＝0.92min.； [M+H]+＝438.43g/mol。
1-氯-3-异丙基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑 并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯
向含N-氯代琥珀酰亚胺(87.3mg；0.628mmol)的氯仿(1ml) 溶液，加入含3-异丙基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H- 咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(229mg；0.523mmol)的氯仿 (2ml)溶液，所得溶液加热至70℃，维持5h30。冷却反应混合液至 室温，用DCM(20ml)稀释，再用水(3×10ml)洗。有机层于无水 MgSO4上干燥，过滤，减压条件下浓缩至干燥。粗品用制备HPLC 纯化，得纯的产物1-氯-3-异丙基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(97mg；39％)，其为 黄色固体。LC-MS：tR＝1.04min.；[M+H]+＝472.51g/mol。
3-氯-1-碘-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯
向含1-碘-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(1.000g；1.918mmol)的氯仿(30ml) 的溶液，加入N-氯代琥珀酰亚胺(307mg；2.298mmol；1.2eq.)。 所得反应混合液加热回流(70℃)2h30。再加入N-氯代琥珀酰亚胺 (120mg；0.898mmol；0.46eq.)，所得反应混合液再加热回流2h30。 冷却反应混合液至室温，用DCM(50ml)稀释，用盐水(80ml)洗。 有机层于硫酸镁上干燥，过滤，减压条件下浓缩至干燥。粗品用FC (庚烷/EA＝1/1)纯化，得期望的产物3-氯-1-碘-8-[2-(4-三氟甲基- 苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯 (475mg；45％)，其为黄色固体。LC-MS：tR＝1.13min.； [M+H]+＝556.24g/mol。
1，3-二氯-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯
根据通用步骤(GP12)，氯化3-氯-1-碘-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)- 乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(522mg； 0.939mmol)，FC(庚烷/EA＝1/1)纯化，得期望的产物1，3-二氯-8-[2-(4- 三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁 基酯(185.7mg；43％)，其为黄色的油。LC-MS：tR＝1.13min.； [M+H]+＝464.22g/mol。
D.2烷氧基化
8-[2-(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-1-甲氧基-5，6-二氢-8H-咪 唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯
向含8-[2-(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-1-碘-5，6-二氢-8H-咪 唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(1.500g；2.944mmol)的无水MeOH (30ml)溶液，依次加入碘化铜(I)(56mg；0.294mmol)、1，10-邻 菲咯啉(116.7mg；0.589mmol)和碳酸铯(1.535g；4.711mmol)。密 封所得的棕色混悬液，置于微波炉内(150W；150℃；13bars；1h30)。 减压条件下浓缩所得的棕色混悬液至干燥，粗品用FC(EA/庚烷： 2/3到3/2)纯化，得期望的产物8-[2-(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-乙基 -1-甲氧基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯 (260.6mg；21％)，其为黄色的油。LC-MS：tR＝0.91min.； [M+H]+＝414.35g/mol。
3-异丙基-1-甲氧基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H- 咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯
向含1-碘-3-异丙基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H- 咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(150mg；0.266mmol)的无水 MeOH(3ml)溶液，依次加入碘化铜(I)(5mg；0.026mmol)、1，10- 邻菲咯啉(10.5mg；0.053mmol)和碳酸铯(138.8mg；0.426mmol)。 密封所得的棕色混悬液，置于微波炉内(35W；100℃；6bars；1h)， 使用等量的原料，再重复2次该微波辅助的烷氧基化反应。减压条 件下浓缩所得的合并的棕色混悬液至干燥，粗品用制备HPLC纯化， 得期望的产物3-异丙基-1-甲氧基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(107.5mg；29％)，其 为黄色的油。LC-MS：tR＝0.94min.；[M+H]+＝468.55g/mol。
D.3通过Stille交叉偶联反应衍生化
3-乙基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-乙烯基-5，6-二氢-8H-咪 唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯
向含3-乙基-1-碘-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪 唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(619.7mg；1.128mmol)的无水DMF (6ml)的浅黄色均相溶液，室温下依次加入三(二苄叉丙酮)二钯(0) (33mg；0.036mmol)、三苯基膦(37mg；0.141mmol)，最后加入 三丁基(乙烯基)锡(0.66ml；2.256mmol)。氮气下，加热反应混 合液至90℃，维持20h。冷却反应混合液至室温，加入EA(75ml)， 用水(2×50ml)洗所得的反应溶液。所得的黄色有机层于无水MgSO4 上干燥，过滤，减压条件下浓缩至干燥，得橙色的油(1.230g)。 通过FC(DCM/MeOH＝40/1)纯化，得纯的产物3-乙基-8-[2-(4-三氟 甲基-苯基)-乙基]-1-乙烯基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸 叔丁基酯(384mg；76％)，其为黄色的油。LC-MS：tR＝0.93min.； [M+H]+＝450.22g/mol。
3-甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-乙烯基-5，6-二氢-8H-咪 唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯
向含1-碘-3-甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪 唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(1.500g；2.802mmol)的无水DMF (15ml)的浅黄色均相溶液，室温下依次加入三(二苄叉丙酮)二钯 (0)(82mg；0.090mmol)、三苯基膦(91mg；0.350mmol)，最后 加入三丁基(乙烯基)锡(1.63ml；5.604mmol)。氮气下，加热反 应混合液至90℃，维持20h。冷却反应混合液至室温，加入EA (200ml)，用水(2×125ml)洗所得的反应溶液。所得的黄色有机 层于无水MgSO4上干燥，过滤，减压条件下浓缩至干燥，得橙色的 油。通过FC(DCM/MeOH＝40/1)纯化，得纯的产物3-甲基-8-[2-(4- 三氟甲基-苯基)-乙基]-1-乙烯基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7- 羧酸叔丁基酯(0.936g；77％)，其为黄色的油。LC-MS：tR＝0.88min.； [M+H]+＝436.48g/mol。
D.4三氟甲基化
3-乙基-1-三氟甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H- 咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯
向含3-乙基-1-碘-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪 唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(500mg；0.910mmol)的无水DMF (25ml)的浅黄色均相溶液，室温下依次加入碘化铜(I)(866.6mg； 4.551mmol)、六甲基磷酸酰胺(1.58ml；9.101mmol)，最后加入 2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(0.75ml；5.916mmol)。氮气下， 加热所得的米黄色非均相混合液至80℃，维持6h30。冷却反应混合 液至室温，加水(100ml)，然后加入乙醚(150ml)。用水(3×75ml) 再洗有机层，于无水MgSO4上干燥，过滤，减压条件下浓缩至干燥， 得黄色的油(438mg)。FC(DCM/MeOH＝40/1)纯化，得纯的产 物3-乙基-1-三氟甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪 唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(253.6mg；57％)，其为黄色的油。 LC-MS：tR＝1.09min.；[M+H]+＝492.46g/mol。
D.5甲酰化
3-乙基-1-甲酰基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪 唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯
向冷的(-30℃)含3-乙基-1-碘-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙 基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(1.000g； 1.820mmol)的无水THF(10ml)的溶液，滴加入含1M乙基溴化镁 的THF(4.0ml；4.0mmol)，然后在10min内加热所得的混悬液至室 温。冷却至-35℃后，滴加入无水DMF(2.0ml；25.831mmol)和无 水无水THF(2ml)的混合液，加热(30min内)所得混合液至室温。 于室温在搅拌16h。依次加入水(2ml)和EA，然后用饱和的NH4Cl 水溶液洗该混合液。有机层于于无水MgSO4上干燥，过滤，减压条 件下浓缩至干燥(黄色的油：950mg)。FC(EA/庚烷＝1/9到1/1) 纯化，得纯的产物3-乙基-1-甲酰基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙 基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(640mg；78％)， 其为无色的油。LC-MS：tR＝1.01min.；[M+H]+＝452.12g/mol。
D.6导入氰基取代基
1-氰基-3-乙基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑 并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯
向含3-乙基-1-甲酰基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(6.000g；13.289mmol)的 吡啶(100ml)的溶液，加入盐酸羟胺(1.015g；14.618mmol)。所 得的混合液首先于室温搅拌(4h)，然后加热至60℃搅拌1h，然后 于60℃加入醋酸酐(1.9ml；20.099mmol；1.5eq.)。于60℃再加热 30min，然后将反应混合液加热至80℃，维持10h。冷却所得的黄色 溶液至室温，然后加水。用DCM萃取，用2NHCl水溶液洗，有机层 于硫酸镁上干燥，过滤，减压条件下浓缩至干燥，得粗产物(黄色 得油；7.50g)。通过FC(EA/庚烷＝4/1)纯化，得1-氰基-3-乙基-8-[2-(4- 三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁 基酯(5.000g；84％)，其为黄色的油。LC-MS：tR＝1.09min.； [M+H]+＝449.40g/mol。
1-氰基-3-乙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯
向冷的(-78℃)含3-乙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1- 碘-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(1.040g； 1.833mmol)的无水THF(50ml)的溶液，滴加入含1.6Mn-BuLi的 己烷(1.6ml；2.560mmol)。氮气下所得的反应混合液于-78℃搅拌 3min，然后滴加入含对甲苯磺酰氰化物(0.576g；3.025mmol)的无 水THF(5ml)。于-78℃持续搅拌20min，然后加入饱和的NH4Cl水 溶液(2ml)。加热反应混合液至室温，加水(50ml)，然后加入 乙醚(50ml)。有机层于无水MgSO4上干燥，过滤，减压条件下浓 缩至干燥。通过FC(DCM/MeOH，25/1)纯化，得1-氰基-3-乙基 -8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪 -7-羧酸叔丁基酯(0.233g；27％)，其为浅黄色固体。LC-MS： tR＝1.12min.；[M+H]+＝467.23g/mol。
1-氰基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-甲基-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯
向冷的(-78℃)含8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-碘-3- 甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(0.666g； 1.204mmol)的无水THF(20ml)的溶液，滴加入含1.6Mn-BuLi的 己烷(0.76ml；1.204mmol)。氮气下所得的反应混合液于-78℃搅 拌15min，然后滴加入含对甲苯磺酰氰化物(0.379g；1.987mmol) 的无水THF(5ml)。于-78℃持续搅拌20min，然后加入饱和的NH4Cl 水溶液(2ml)。加热反应混合液至室温，加水(50ml)，然后加 入乙醚(50ml)。有机层于无水MgSO4上干燥，过滤，减压条件下 浓缩至干燥。通过FC(DCM/MeOH，50/1)纯化，得1-氰基-8-[2-(3- 氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪 -7-羧酸叔丁基酯(0.271g；50％)，其为浅黄色固体。LC-MS： tR＝0.96min.；[M+H]+＝453.31g/mol。
D.7导入羟甲基取代基
3-乙基-1-羟甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪 唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯
向冷的(-78℃)含3-乙基-1-甲酰基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙 基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(19.9mg； 0.044mmol)的无水甲苯(2ml)的无色溶液，滴加入含1.6M n-BuLi 的己烷(0.76ml；1.204mmol)。氮气下所得的反应混合液于-78℃ 搅拌15min，然后滴加入含1M DIBAL的THF(88μl；2eq.)。于-78℃ 再搅拌所得的黄色的均相溶液10min，然后于室温搅拌1h。所得的 粗的混合物用制备HPLC纯化，得纯的产物3-乙基-1-羟甲基-8-[2-(4- 三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁 基酯(16mg；0.035mmol；80％)。LC-MS：tR＝0.91min.； [M+H]+＝454.27g/mol。
D.8导入酰胺取代基
3-乙基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-1，7-二羟酸7-叔丁基酯
向冷的(-30℃)含3-乙基-1-碘-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙 基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(500mg； 0.910mmol)的无水THF(10ml)的无色溶液，滴加入含1M乙基溴 化镁的THF(2.0ml；2mmol)。30min加热所得的无色混悬液至室 温，再冷却至-35℃，然后2h内持续注入二氧化碳。然后加入水和EA， 加热所得的反应混合液至室温。有机层再用饱和的NH4Cl水溶液洗， 于硫酸镁上干燥，过滤，减压条件下浓缩至干燥，得期望的产物3- 乙基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪 -1，7-二羟酸7-叔丁基酯(350mg；0.748mmol；82％)，其为无色泡 沫。
3-乙基-1-甲基氨基甲酰基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二 氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羟酸叔丁基酯
向含3-乙基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-1，7-二羧酸7-叔丁基酯(47mg；0.100mmol)的无水DMF (1ml)的溶液，依次加入含TBTU(35mg；0.110mmol)、DIPEA (51μl；0.300mmol)，最后加入含2M甲胺的THF(0.15ml； 0.300mmol)。氮气下于室温再搅拌所得的反应混合液16h，然后通 过制备HPLC纯化，得纯的产物3-乙基-1-甲基氨基甲酰基-8-[2-(4-三 氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羟酸叔丁基 酯(27.8mg；0.057mmol；58％)。
D.9环丙烷化
1-环丙基-3-甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪 唑并[1，5-a]吡嗪
向冰冷的含1M二乙基锌的己烷(37.0ml；37.000mmol)的无水 DCM(40ml)溶液，滴加含TFA(2.82ml；36.924mmol)的无水DCM (20ml)。30min后，滴加入含亚甲基碘化物(2.97ml；36.924mmol) 的无水DCM(20ml)至反应混合液，于0℃持续搅拌10min。然后滴 加入3-甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-乙烯基--5，6-二氢-8H- 咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(0.536g；1.231mmol)的无水 DCM(5ml)溶液，所得的混合液于0℃持续再搅拌1h，最后于室温 搅拌6h。然后滴加入TEA(7ml)至反应混合液，然后用饱和的 NaHCO3水溶液(50ml)处理。有机层于无水MgSO4上干燥，过滤， 减压条件下浓缩至干燥。通过FC(DCM/MeOH/25％aq.NH4OH， 200/10/1)纯化，得目标化合物1-环丙基-3-甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯 基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(0.186g；34％)，其为黄 色固体。LC-MS：tR＝0.68min.；[M+H]+＝350.42g/mol。
E5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪的Boc-脱保护
1-氯-3-乙基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1，5-a]吡嗪[Boc-脱保护的通用步骤(GP13)]
向冰冷的含1-氯-3-乙基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(226mg；0.494mmol)的 DCM(5ml)，加入含4NHCl的二氧六环(2.5ml；10mmol；20eq.)。 于0℃再搅拌所得的混悬液10min，然后于室温搅拌2h。真空中去除 挥发物，所得的浅黄色的盐酸盐(240mg)于基础条件下用制备HPLC 纯化，得纯的产物1-氯-3-乙基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8- 四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(89.6mg；51％)。LC-MS：tR＝0.77min.； [M+H]+＝358.36g/mol。
3-乙基-1-三氟甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢- 咪唑并[1，5-a]吡嗪
根据通用步骤(GP13)，Boc-脱保护(室温；3h15)3-乙基-1- 三氟甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a] 吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(250mg；0.509mmol)，HPLC-纯化后，得 期望的产物3-乙基-1-三氟甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙 基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(138.6mg；70％)，其为浅米黄 色固体。LC-MS：tR＝0.80min.；[M+H]+＝392.39g/mol。
8-[2-(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-1-甲氧基-5，6，7，8-四氢-咪 唑并[1，5-a]吡嗪
根据通用步骤(GP 13)，Boc-脱保护(0℃，1h30；室温，2h30) 8-[2-(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-1-甲氧基-5，6-二氢-8H-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(260.6mg；0.630mmol)，FC (DCM/MeOH/25％aq.NH4OH＝150/10/1)纯化后，得期望的产物 8-[2-(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-1-甲氧基-5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1，5-a]吡嗪(189.2mg；96％)，其为浅黄色固体。LC-MS：tR＝0.68min.； [M+H]+＝314.27g/mol。
3-异丙基-1-三氟甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四 氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪
根据通用步骤(GP13)，Boc-脱保护(室温；4h)3-异丙基-1- 三氟甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a] 吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(107.5mg；0.230mmol)，HPLC-纯化后，得 期望的产物3-异丙基-1-三氟甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙 基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(45.6mg；54％)，其为浅黄色 固体。LC-MS：tR＝0.73min.；[M+H]+＝368.26g/mol。
1-氯-3-异丙基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑 并[1，5-a]吡嗪
根据通用步骤(GP13)，Boc-脱保护(室温；4h)1-氯-3-异丙 基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7- 羧酸叔丁基酯(97.1mg；0.20mmol)，HPLC-纯化后，得期望的产 物1-氯-3-异丙基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1，5-a]吡嗪(39.6mg；0.106mmol；52％)，其为浅黄色的油。LC-MS： tR＝0.79min.；[M+H]+＝372.20g/mol。
1-氯-8-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1，5-a]吡嗪
根据通用步骤(GP13)，Boc-脱保护(室温；2h)1-氯-8-[2-(3，4- 二氟-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔 丁基酯(143mg；0.335mmol)，HPLC-纯化后，得期望的产物1- 氯-8-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡 嗪(44mg；0.135mmol；40％)，其为黄色的油。LC-MS：tR＝0.72min.； [M+H]+＝326.24g/mol。
1-氯-8-[2-(3，5-二氟-4-甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6，7，8-四氢-咪 唑并[1，5-a]吡嗪
根据通用步骤(GP13)，Boc-脱保护(室温；2h)1-氯-8-[2-(3，5- 二氟-4-甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7- 羧酸叔丁基酯(136.8mg；0.310mmol)，HPLC-纯化后，得期望的 产物1-氯-8-[2-(3，5-二氟-4-甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6，7，8-四氢-咪 唑并[1，5-a]吡嗪(45.9mg；0.135mmol；44％)，其为黄色的油。LC-MS： tR＝0.76min.；[M+H]+＝340.27g/mol。
1-氯-8-[2-(3，5-二氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6，7，8-四 氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪
根据通用步骤(GP13)，Boc-脱保护(室温；4h)1-氯-8-[2-(3，5- 二氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡 嗪-7-羧酸叔丁基酯(179.7mg；0.364mmol)，HPLC-纯化后，得期 望的产物1-氯-8-[2-(3，5-二氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-乙基 -5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(70mg；0.177mmol；49％)，其为 黄色的油。LC-MS：tR＝0.77min.；[M+H]+＝394.27g/mol。
1-氯-3-乙基-8-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪 唑并[1，5-a]吡嗪
根据通用步骤(GP13)，Boc-脱保护(室温；2h)1-氯-3-乙基 -8-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪 -7-羧酸叔丁基酯(153.6mg；0.322mmol)，HPLC-纯化后，得期望 的产物1-氯-3-乙基-8-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢- 咪唑并[1，5-a]吡嗪(77.8mg；0.207mmol；64％)，其为黄色的油。 LC-MS：tR＝0.78min.；[M+H]+＝376.29g/mol。
1-氯-3-乙基-8-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1，5-a]吡嗪
根据通用步骤(GP13)，Boc-脱保护(室温；2h)1-氯-3-乙基 -8-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧 酸叔丁基酯(191.4mg；0.453mmol)，HPLC-纯化后，得期望的产 物1-氯-3-乙基-8-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1，5-a]吡嗪(68.2mg；0.211mmol；47％)，其为黄色的油。LC-MS： tR＝0.75min.；[M+H]+＝322.25g/mol。
1-氯-8-[2-(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1，5-a]吡嗪
根据通用步骤(GP13)，Boc-脱保护(室温；2h)1-氯-8-[2-(3，4- 二甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸 叔丁基酯(225mg；0.538mmol)，HPLC-纯化后，得期望的产物1- 氯-8-[2-(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a] 吡嗪(88mg；0.276mmol；51％)，其为黄色的油。LC-MS：tR＝0.76min.； [M+H]+＝318.29g/mol。
1-氯-3-乙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪 唑并[1，5-a]吡嗪
根据通用步骤(GP13)，Boc-脱保护(室温；2h)1-氯-3-乙基 -8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪 -7-羧酸叔丁基酯(135.3mg；0.284mmol)，HPLC-纯化后，得期望 的产物1-氯-3-乙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢- 咪唑并[1，5-a]吡嗪(71.1mg；0.189mmol；67％)，其为无色固体。 LC-MS：tR＝0.78min.；[M+H]+＝376.20g/mol。
1-氯-8-[2-(2，4-二氟-3-甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6，7，8-四氢-咪 唑并[1，5-a]吡嗪
根据通用步骤(GP13)，Boc-脱保护(室温；2h)1-氯-8-[2-(2，4- 二氟-3-甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7- 羧酸叔丁基酯(213.9mg；0.486mmol)，HPLC-纯化后，得期望的 产物1-氯-8-[2-(2，4-二氟-3-甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6，7，8-四氢-咪 唑并[1，5-a]吡嗪(90.1mg；0.265mmol；55％)，其为黄色的油。LC-MS： tR＝0.75min.；[M+H]+＝340.21g/mol。
1-氯-8-[2-(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1，5-a]吡嗪
根据通用步骤(GP13)，Boc-脱保护(室温；4h)1-氯-8-[2-(3，4- 二甲基-苯基)-乙基]-3-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸 叔丁基酯(259mg；0.641mmol)，HPLC-纯化后，得期望的产物1- 氯-8-[2-(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a] 吡嗪(61mg；0.200mmol；31％)，其为浅黄色的油。LC-MS： tR＝0.74min.；[M+H]+＝304.38g/mol。
1-氯-8-[2-(3，5-二氟-4-甲基-苯基)-乙基]-3-甲基-5，6，7，8-四氢-咪 唑并[1，5-a]吡嗪
根据通用步骤(GP13)，Boc-脱保护(室温；4h)1-氯-8-[2-(3，5- 二氟-4-甲基-苯基)-乙基]-3-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7- 羧酸叔丁基酯(191mg；0.448mmol)，HPLC-纯化后，得期望的产 物1-氯-8-[2-(3，5-二氟-4-甲基-苯基)-乙基]-3-甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑 并[1，5-a]吡嗪(68.3mg；0.209mmol；47％)，其为浅黄色的油。LC-MS： tR＝0.74min.；[M+H]+＝326.38g/mol。
1-氯-3-甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1，5-a]吡嗪
根据通用步骤(GP13)，Boc-脱保护(室温；4h)1-氯-3-甲基 -8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧 酸叔丁基酯(52mg；0.117mmol)，HPLC-纯化后，得期望的产物 1-氯-3-甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1，5-a]吡嗪(15.4mg；0.044mmol；38％)，其为浅黄色的油。LC-MS： tR＝0.75min.；[M+H]+＝344.40g/mol。
3-乙基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-乙烯基-5，6，7，8-四氢-咪 唑并[1，5-a]吡嗪
根据通用步骤(GP13)，Boc-脱保护3-乙基-8-[2-(4-三氟甲基- 苯基)-乙基]-1-乙烯基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基 酯得期望的产物3-乙基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-乙烯基 -5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(15mg；0.042mmol)。LC-MS： tR＝0.66min.；[M+H]+＝350.32g/mol。
3-乙基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a] 吡嗪-1-腈
根据通用步骤(GP13)，Boc-脱保护1-氰基-3-乙基-8-[2-(4-三 氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基 酯(5.000g；11.148mmol)得期望的产物3-乙基-8-[2-(4-三氟甲基- 苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-腈(3.300g； 9.472mmol；85％)，其为黄色固体。LC-MS：tR＝0.75min.； [M+H]+＝349.2g/mol。
1-氯-3-甲氧甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪 唑并[1，5-a]吡嗪
根据通用步骤(GP13)，Boc-脱保护(室温；4h)1-氯-3-甲氧 甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪 -7-羧酸叔丁基酯(350mg；0.739mmol)，FC (DCM/MeOH/25％aq.NH4OH＝200/10/1)纯化后，得期望的产物1- 氯-3-甲氧甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1，5-a]吡嗪(190mg；0.508mmol；69％)，其为橙色的油。LC-MS： tR＝0.76min.；[M+H]+＝374.34g/mol。
{3-乙基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-1-基}-甲醇
根据通用步骤(GP13)，Boc-脱保护3-乙基-1-羟甲基-8-[2-(4- 三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁 基酯(16mg；0.035mmol)得期望的产物{3-乙基-8-[2-(4-三氟甲基- 苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基}-甲醇(12mg； 0.033mmol；96％)，其为黄色的油。LC-MS：tR＝0.61min.； [M+H]+＝354.32g/mol。
3-乙基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a] 吡嗪-1-羧酸甲胺
根据通用步骤(GP13)，Boc-脱保护3-乙基-1-甲基氨甲酰基 -8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧 酸叔丁基酯(27.8mg；0.057mmol)得期望的产物3-乙基-8-[2-(4-三 氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-羧酸甲胺 (22mg；0.057mmol)，其为黄色的油。LC-MS：tR＝0.74min.； [M+H]+＝381.3g/mol。
1，3-二氟-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1，5-a]吡嗪
根据通用步骤(GP13)，Boc-脱保护1，3-二氟-8-[2-(4-三氟甲基 -苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯 (185.7mg；0.400mmol)，通过FC(DCM/MeOH/25％aq.NH4OH ＝150/10/1)纯化，得期望的产物1，3-二氟-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)- 乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(121mg；0.332mmol；83％)， 其为黄色的油。LC-MS：tR＝0.79min.；[M+H]+＝364.11g/mol。
1-氯-3-乙基-8-[2-(3，4，5-三氟-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1，5-a]吡嗪
根据通用步骤(GP13)，Boc-脱保护(0℃，10min；rt，1h30) 1-氯-3-乙基-8-[2-(3，4，5-三氟-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a] 吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(1.283g；2.891mmol)，FC (DCM/MeOH/25％aq.NH4OH＝150/10/1)纯化后，得期望的产物1- 氯-3-乙基-8-[2-(3，4，5-三氟-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a] 吡嗪(0.939g；94％)，其为浅黄色的油。LC-MS：tR＝0.79min.； [M+H]+＝344.03g/mol。
1-氯-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-甲基-5，6，7，8-四氢-咪 唑并[1，5-a]吡嗪
根据通用步骤(GP13)，Boc-脱保护(0℃，10min；室温，1h30) 1-氯-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(6.980g；15.112mmol)，FC (DCM/MeOH/25％aq.NH4OH＝150/10/1)纯化后，得期望的产物1- 氯-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1，5-a]吡嗪(5.450g；100％)，其为黄色的油。LC-MS：tR＝0.79min.； [M+H]+＝361.99g/mol。
1-氯-8-[2-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6，7，8-四氢- 咪唑并[1，5-a]吡嗪
根据通用步骤(GP13)，Boc-脱保护(0℃，10min；室温，1h30) 1-氯-8-[2-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑 并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(0.730g；1.601mmol)，FC (DCM/MeOH/25％aq.NH4OH＝150/10/1)纯化后，得期望的产物1- 氯-8-[2-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1，5-a]吡嗪(0.569g；100％)，其为黄色的油。LC-MS：tR＝0.77min.； [M+H]+＝355.94g/mol。
1-氯-8-[2-(4-氯-3，5-二氟-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6，7，8-四氢-咪唑 并[1，5-a]吡嗪
根据通用步骤(GP13)，Boc-脱保护(0℃，10min；室温，1h30) 1-氯-8-[2-(4-氯-3，5-二氟-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(0.724g；1.574mmol)，FC (DCM/MeOH/25％aq.NH4OH＝150/10/1)纯化后，得期望的产物1- 氯-8-[2-(4-氯-3，5-二氟-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1，5-a]吡嗪(0.567g；100％)，其为黄色的油。LC-MS：tR＝0.81min.； [M+H]+＝359.96g/mol。
1-氯-8-[2-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6，7，8-四氢-咪 唑并[1，5-a]吡嗪
根据通用步骤(GP13)，Boc-脱保护(0℃，10min；室温，2h) 1-氯-8-[2-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(0.684g；1.390mmol)，FC (DCM/MeOH/25％aq.NH4OH＝150/10/1)纯化后，得期望的产物1- 氯-8-[2-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1，5-a]吡嗪(0.508g；93％)，其为黄色的油。LC-MS：tR＝0.84min.； [M+H]+＝391.90g/mol。
1-氯-8-[2-(2，5-二氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6，7，8-四 氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪
根据通用步骤(GP13)，Boc-脱保护(0℃，5min；室温，3h15) 1-氯-8-[2-(2，5-二氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪 唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(0.700g；1.417mmol)，FC (DCM/MeOH/25％aq.NH4OH＝250/10/1)纯化后，得期望的产物1- 氯-8-[2-(2，5-二氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6，7，8-四氢-咪唑 并[1，5-a]吡嗪(0.528g；95％)，其为黄色的油。LC-MS：tR＝0.82min.； [M+H]+＝393.93g/mol。
1-氯-3-乙基-8-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑 并[1，5-a]吡嗪
根据通用步骤(GP13)，Boc-脱保护(0℃，5min；室温，3h30) 1-氯-3-乙基-8-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(0.288g；0.608mmol)得期望的产物1- 氯-3-乙基-8-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1，5-a]吡嗪(0.225g；99％)，其为黄色的油。LC-MS：tR＝0.82min.； [M+H]+＝374.05g/mol。
4-[2-(1-氯-3-乙基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基)-乙基]- 苯甲腈
根据通用步骤(GP13)，Boc-脱保护(0℃，10min；室温，1h30) 1-氯-8-[2-(4-氰基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡 嗪-7-羧酸叔丁基酯(0.506g；1.219mmol)，FC (DCM/MeOH/25％aq.NH4OH＝150/10/1)纯化后，得期望的产物 4-[2-(1-氯-3-乙基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基)-乙基]-苯甲 腈(0.383g；100％)，其为黄色的油。LC-MS：tR＝0.73min.； [M+H]+＝315.08g/mol。
3-乙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-1-腈
根据通用步骤(GP13)，Boc-脱保护(0℃，10min.；室温，2h) 1-氰基-3-乙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑 并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(0.186g；0.399mmol)，FC (DCM/MeOH/25％aq.NH4OH＝150/10/1)纯化后，得期望的产物3- 乙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a] 吡嗪-1-腈(0.141g；98％)，其为黄色的油。
8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-1-腈
根据通用步骤(GP13)，Boc-脱保护(0℃，10min；室温，2h) 1-氰基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑 并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(0.271g；0.599mmol)，FC (DCM/MeOH/25％aq.NH4OH＝150/10/1)纯化后，得期望的产物 8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-1-腈(0.195g；92％)，其为浅黄色固体。LC-MS： tR＝0.81min.；[M+H]+＝353.35g/mol。
1-氯-3-丙基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1，5-a]吡嗪
根据通用步骤(GP13)，Boc-脱保护(0℃，10min；rt，2h) 1-氯-3-丙基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(1.550g；3.284mmol)，FC (DCM/MeOH/25％aq.NH4OH＝150/10/1)纯化后，得期望的产物1- 氯-3-丙基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a] 吡嗪(1.220g；100％)，其为黄色的油。LC-MS：tR＝0.84min.； [M+H]+＝372.00g/mol。
1-氯-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-丙基-5，6，7，8-四氢-咪 唑并[1，5-a]吡嗪
根据通用步骤(GP13)，Boc-脱保护(0℃，10min；室温，2h) 1-氯-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-丙基-5，6-二氢-8H-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(1.130g；2.306mmol)，FC (DCM/MeOH/25％aq.NH4OH＝150/10/1)纯化后，得期望的产物1- 氯-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-丙基-5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1，5-a]吡嗪(0.899g；100％)，其为黄色的油。LC-MS：tR＝0.85min.； [M+H]+＝390.01g/mol。
1-氯-3-乙基-8-[2-(2，3，5-三氟-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1，5-a]吡嗪
根据通用步骤(GP13)，Boc-脱保护(0℃，10min；室温，2h) 1-氯-3-乙基-8-[2-(2，3，5-三氟-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a] 吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(0.373g；0.840mmol)，FC (DCM/MeOH/25％aq.NH4OH＝150/10/1)纯化后，得期望的产物1- 氯-3-乙基-8-[2-(2，3，5-三氟-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a] 吡嗪(0.277g；96％)，其为浅黄色的油。LC-MS：tR＝0.83min.； [M+H]+＝344.41g/mol。
1-氯-3-乙基-8-[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑 并[1，5-a]吡嗪
根据通用步骤(GP13)，Boc-脱保护(0℃，10min；室温，2h) 1-氯-3-乙基-8-[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(1.790g；4.087mmol)，FC (DCM/MeOH/25％aq.NH4OH＝150/10/1)纯化后，得期望的产物1- 氯-3-乙基-8-[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1，5-a]吡嗪(1.380g；100％)，其为黄色的油。LC-MS：tR＝0.75min.； [M+H]+＝338.06g/mol。
1-氯-8-[2-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6，7，8-四氢- 咪唑并[1，5-a]吡嗪
根据通用步骤(GP13)，Boc-脱保护(0℃，10min；室温，2h) 1-氯-8-[2-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑 并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(1.601g；3.511mmol)，FC (DCM/MeOH/25％aq.NH4OH＝250/10/1)纯化后，得期望的产物1- 氯-8-[2-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1，5-a]吡嗪(1.240g；99％)，其为黄色的油。LC-MS：tR＝0.80min.； [M+H]+＝356.06g/mol。
1-氯-3-乙基-8-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基甲基)-5，6，7，8-四氢-咪 唑并[1，5-a]吡嗪
根据通用步骤(GP13)，Boc-脱保护(0℃，10min；室温，8h) 1-氯-3-乙基-8-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基甲基)-5，6-二氢-8H-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(0.245g；0.513mmol)，FC (DCM/MeOH/25％aq.NH4OH＝600/10/1)纯化后，得期望的产物1- 氯-3-乙基-8-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基甲基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1，5-a]吡嗪(0.117g；60％)，其为黄色的油。LC-MS：tR＝0.76min.； [M+H]+＝378.32g/mol。
1-氯-3-乙基-8-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1，5-a]吡嗪
根据通用步骤(GP13)，Boc-脱保护(0℃，10min；室温，2h30) 1-氯-3-乙基-8-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a] 吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(0.381g；0.828mmol)，FC (DCM/MeOH/25％aq.NH4OH＝500/10/1)纯化后，得期望的产物1- 氯-3-乙基-8-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡 嗪(0.257g；86％)，其为黄色的油。LC-MS：tR＝0.75min.； [M+H]+＝360.17g/mol。
1-氯-8-(3，4-二甲基-苯氧甲基)-3-乙基-5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1，5-a]吡嗪
根据通用步骤(GP13)，Boc-脱保护(0℃，10min；室温，2h) 1-氯-8-(3，4-二甲基-苯氧甲基)-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡 嗪-7-羧酸叔丁基酯(0.328g；0.781mmol)，FC (DCM/MeOH/25％aq.NH4OH＝150/10/1)纯化后，得期望的产物1- 氯-8-(3，4-二甲基-苯氧甲基)-3-乙基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪 (0.240g；96％)，其为浅黄色固体。LC-MS：tR＝0.73min.； [M+H]+＝320.18g/mol。
1-氯-3-乙基-8-(3-三氟甲基-苯氧基甲基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1，5-a]吡嗪
根据通用步骤(GP13)，Boc-脱保护(0℃，10min；室温，2h30) 1-氯-3-乙基-8-(3-三氟甲基-苯氧基甲基)-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a] 吡嗪-7-羧酸叔丁基酯(0.403g；0.876mmol)，FC (DCM/MeOH/25％aq.NH4OH＝600/10/1)纯化后，得期望的产物1- 氯-3-乙基-8-(3-三氟甲基-苯氧基甲基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡 嗪(0.182g；58％)，其为黄色的油。LC-MS：tR＝0.74min.； [M+H]+＝360.33g/mol。
F.亲电子试剂Z-CHPh-C(O)NHR4的合成
F.1甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰基-苯基-甲酯的合成
(S)-2-羟基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
甲基(S)-(+)-扁桃酸盐(17.000g；102.304mmol)溶解2.0M的含 甲胺的MeOH(230ml；460mmol)，置于室温中1天。加入另一部 分含甲胺的MeOH(10ml；20mmol)。第三部分含甲胺的MeOH (10ml；20mmol)于1天后加入。加入24h后，减压条件下反应混合 液浓缩至干燥，得期望的酰胺浅黄色结晶(S)-2-羟基-N-甲基-2-苯基- 乙酰胺，其无需进步纯化。
LC-MS：tR＝0.52min.；[M+H]+＝166g/mol。
甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰基-苯基甲酯
室温下向含(S)-2-羟基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(2.400g； 14.528mmol)的DCM(50ml)的溶液，依次加入DIPEA(2.74ml； 16.005mmol)和DMAP(145mg；1.186mmol)。向上述混合液一次性 加入对氯化甲苯磺酰(2.770g；14.529mmol)，于室温搅拌2h。真 空中去除挥发物，残留物溶解于EA中。有机溶液用饱和的NaHCO3 水溶液洗2次，用盐水洗1次。于真空中去除溶剂，残留物从EA/ 叔丁基甲基醚中再结晶，得期望的甲苯磺酸盐衍生物甲苯-4-磺酸 (S)-甲基氨甲酰基-苯基甲酯，其为无色结晶。LC-MS：tR＝0.93min.； [M+H]+＝320g/mol。
G式(I)的化合物的合成
使用甲苯磺酸酯N-烷基化5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪衍生 物[用亲电子试剂N-烷基化的通用步骤(GP14)]
向含各个5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪衍生物(1mmol)的2- 丁酮(6ml)溶液，依次加入N-乙基二异丙胺(2mmol)和各自的甲 苯磺酸酯(1.1mmol)。加热反应混合液至指定温度，持续时间为 设定的反应时间。
实施例1：
(R)-2’-{1-氯-3-乙基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
通过1-氯-3-乙基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪 唑并[1，5-a]吡嗪(89.6mg；0.250mmol)和甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲 酰基-苯基-甲酯(87.9mg；0.275mmol)反应(80℃；48h)制备， 随后通过制备HPLC分离非对映异构体。黄色固体。LC-MS： tR＝0.91min.；[M+H]+＝505.40g/mol。
实施例2：
(R)-2’-{1-氯-(S)-8-[2-(3，5-二氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-乙基 -5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
通过1-氯-8-[2-(3，5-二氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-乙基 -5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(70mg；0.178mmol)和甲苯-4-磺 酸(S)-甲基氨甲酰基-苯基-甲酯(62.4mg；0.196mmol)反应(80℃； 3天)制备，随后通过制备HPLC分离非对映异构体。浅黄色固体。 LC-MS：tR＝0.95min.；[M+H]+＝541.35g/mol。
实施例3：
(R)-2’-{1-氯-(S)-8-[2-(2，4-二氟-3-甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
通过1-氯-8-[2-(2，4-二氟-3-甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6，7，8-四 氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(90.1mg；0.265mmol)和甲苯-4-磺酸(S)-甲 基氨甲酰基-苯基-甲酯(93mg；0.291mmol)反应(70℃；3天)制 备，随后通过制备HPLC分离非对映异构体。无色固体。LC-MS： tR＝0.90min.；[M+H]+＝487.54g/mol。
实施例4：
(R)-2’-{1-氯-(S)-8-[2-(3，5-二氟-4-甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺和 (R)-2’-{1-氯-(R)-8-[2-(3，5-二氟-4-甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
通过1-氯-8-[2-(3，5-二氟-4-甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6，7，8-四 氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(45.9mg；0.135mmol)和甲苯-4-磺酸(S)-甲 基氨甲酰基-苯基-甲酯(47.4mg；0.148mmol)反应(70℃；3天)制 备，随后通过制备HPLC分离非对映异构体。
R)-2’-{1-氯-(S)-8-[2-(3，5-二氟-4-甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺：无色固 体。LC-MS：tR＝0.90min.；[M+H]+＝487.54g/mol。
R)-2’-{1-氯-(R)-8-[2-(3，5-二氟-4-甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺：无色固 体。LC-MS：tR＝0.92min.；[M+H]+＝487.55g/mol。
实施例5：
(R)-2’-{1-氯-3-乙基-(S)-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺和 (R)-2’-{1-氯-3-乙基-(R)-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二 氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
通过1-氯-3-乙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四 氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(71.1mg；0.189mmol)和甲苯-4-磺酸(S)-甲 基氨甲酰基-苯基-甲酯(66.4mg；0.207mmol)反应(70℃；3天) 制备，随后通过制备HPLC分离非对映异构体。
(R)-2’-{1-氯-3-乙基-(S)-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺：无色固 体。LC-MS：tR＝0.92min.；[M+H]+＝523.52g/mol。
(R)-2’-{1-氯-3-乙基-(R)-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙 基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺： 无色固体。LC-MS：tR＝0.94min.；[M+H]+＝523.52g/mol。
实施例6：
(R)-2’-{1-氯-8-[2-(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H- 咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
通过1-氯-8-[2-(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6，7，8-四氢-咪 唑并[1，5-a]吡嗪(88mg；0.276mmol)和甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰 基-苯基-甲酯(97mg；0.303mmol)反应(70℃；3天)制备，随后通 过制备HPLC纯化得2种非对映异构体的混合物。无色固体。LC-MS： tR＝0.89min.和tR＝0.91min；[M+H]+＝465.59g/mol。
实施例7：
(R)-2’-{1-氯-3-乙基-(R)-8-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-乙基]-5，6-二 氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺和(R)-2’-{1- 氯-3-乙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
通过1-氯-3-乙基-8-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪 唑并[1，5-a]吡嗪(68.2mg；0.212mmol)和甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲 酰基-苯基-甲酯(74.4mg；0.232mmol)反应(70℃；3天)制备， 随后通过制备HPLC分离非对映异构体。
(R)-2’-{1-氯-3-乙基-(R)-8-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-乙基]-5，6-二 氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺：无色固体。 LC-MS：tR＝0.90min.；[M+H]+＝469.53g/mol。
(R)-2’-{1-氯-3-乙基-8-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺的两种对映异 构体的混合物：无色固体。LC-MS：tR＝0.88min和tR＝0.90min.； [M+H]+＝469.53g/mol。
实施例8：
(R)-2’-{1-氯-3-乙基-(S)-8-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺和 (R)-2’-{1-氯-3-乙基-(R)-8-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二 氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
通过1-氯-3-乙基-8-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四 氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(77.8mg；0.207mmol)和甲苯-4-磺酸(S)-甲 基氨甲酰基-苯基-甲酯(72.7mg；0.227mmol)反应(70℃；3天) 制备，随后通过制备HPLC分离非对映异构体。
(R)-2’-{1-氯-3-乙基-(S)-8-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺：无色固 体。LC-MS：tR＝0.92min.；[M+H]+＝523.52g/mol。
(R)-2’-{1-氯-3-乙基-(R)-8-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙 基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺： 无色固体。LC-MS：tR＝0.94min.；[M+H]+＝523.52g/mol。
实施例9：
(R)-2’-{1-氯-8-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪 唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
通过1-氯-8-[2-(3，4-氟基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6，7，8-四氢-咪唑 并[1，5-a]吡嗪(44mg；0.135mmol)和甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰基 -苯基-甲酯(47.4mg；0.148mmol)反应(70℃；3天)制备，随后通 过制备HPLC纯化得2种非对映异构体的混合物。无色固体。LC-MS： tR＝0.87min.和tR＝0.89min；[M+H]+＝473.54g/mol。
实施例10：
(R)-2’-{1-氯-(S)-8-[2-(3，5-二氟-4-甲基-苯基)-乙基]-3-甲基-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺和 (R)-2’-{1-氯-(R)-8-[2-(3，5-二氟-4-甲基-苯基)-乙基]-3-甲基-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
通过1-氯-8-[2-(3，5-二氟-4-甲基-苯基)-乙基]-3-甲基-5，6，7，8-四 氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(68mg；0.209mmol)和甲苯-4-磺酸(S)-甲基 氨甲酰基-苯基-甲酯(73.3mg；0.230mmol)反应(80℃；3天)制备， 随后通过制备HPLC分离非对映异构体。
R)-2’-{1-氯-(S)-8-[2-(3，5-二氟-4-甲基-苯基)-乙基]-3-甲基-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺：无色固 体。LC-MS：tR＝0.88min.；[M+H]+＝473.53g/mol。
R)-2’-{1-氯-(R)-8-[2-(3，5-二氟-4-甲基-苯基)-乙基]-3-甲基-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺：无色固 体。LC-MS：tR＝0.90min.；[M+H]+＝473.54g/mol。
实施例11：
(R)-2’-{1-氯-8-[2-(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-甲基-5，6-二氢-8H- 咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
通过1-氯-8-[2-(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-甲基-5，6，7，8-四氢-咪 唑并[1，5-a]吡嗪(61mg；0.201mmol)和甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰 基-苯基-甲酯(70.5mg；0.221mmol)反应(80℃；3天)制备，随后 通过制备HPLC纯化得2种非对映异构体的混合物。无色固体。 LC-MS：tR＝0.88min.和tR＝0.89min；[M+H]+＝451.60g/mol。
实施例12：
(R)-2’-{1-氯-3-甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
通过1-氯-3-甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪 唑并[1，5-a]吡嗪(15mg；0.044mmol)和甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰 基-苯基-甲酯(15.3mg；0.048mmol)反应(80℃；3天)制备，随 后通过制备HPLC纯化得2种非对映异构体的混合物。浅米黄色固 体。LC-MS：tR＝0.88min.和tR＝0.89min；[M+H]+＝491.16g/mol。
实施例13：
(R)-2’-{1-氯-3-异丙基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]+5，6-二 氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺和(R)-2’-{1- 氯-3-异丙基-(R)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
通过1-氯-3-异丙基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢- 咪唑并[1，5-a]吡嗪(39.6mg；0.106mmol)和甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨 甲酰基-苯基-甲酯(37.4mg；0.117mmol)反应(70℃；3天)制备， 随后通过制备HPLC分离非对映异构体。
(R)-2’-{1-氯-3-异丙基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二 氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺：无色固体。 LC-MS：tR＝0.93min.；[M+H]+＝519.55g/mol。
(R)-2’-{1-氯-3-异丙基-(R)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二 氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺：无色固体。 LC-MS：tR＝0.95min.；[M+H]+＝519.55g/mol。
实施例14：
(R)-2’-{3-异丙基-1-甲氧基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙 基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
通过3-异丙基-1-甲氧基--8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8- 四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(45.6mg；0.124mmol)和甲苯-4-磺酸(S)- 甲基氨甲酰基-苯基-甲酯(43.6mg；0.136mmol)反应(70℃；3天) 制备，随后通过制备HPLC分离非对映异构体。无色固体。LC-MS： tR＝0.87min；[M+H]+＝515.58g/mol。
实施例15：
(R)-2’-{3-乙基-1-三氟甲基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙 基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺和 (R)-2’-{3-乙基-1-三氟甲基-(R)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二 氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
通过3-乙基-1-三氟甲基--8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8- 四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(121.6mg；0.311mmol)和甲苯-4-磺酸(S)- 甲基氨甲酰基-苯基-甲酯(109.2mg；0.342mmol)反应(70℃；4天) 制备，随后通过制备HPLC分离非对映异构体。
(R)-2’-{3-乙基-1-三氟甲基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙 基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺： 浅米黄色固体。LC-MS：tR＝1.00min；[M+H]+＝539.44g/mol。
(R)-2’-{3-乙基-1-三氟甲基-(R)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙 基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺： 浅米黄色固体。LC-MS：tR＝1.02min；[M+H]+＝539.44g/mol。
实施例16：
(R)-2’-{1-氯-3-甲氧基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
通过1-氯-3-甲氧基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢- 咪唑并[1，5-a]吡嗪(190mg；0.508mmol)和甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨 甲酰基-苯基-甲酯(178.5mg；0.559mmol)反应(70℃；4天)制备。 通过制备HPLC纯化得2种非对映异构体的混合物。浅米黄色固体。 LC-MS：tR＝0.98min.；[M+H]+＝521.31g/mol。和tR＝1.00min.； [M+H]+＝521.29g/mol。
实施例17：
(R)-2’-[1，3-二甲基-8-(2-对-甲苯基-乙基)-5，6-二氢-8H-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-7-基]-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
通过1，3-二甲基-8-(2-对-甲苯基-乙基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1，5-a]吡嗪和甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰基-苯基-甲酯反应(80℃； 16h)制备。通过制备HPLC纯化得2种非对映异构体的混合物。 LC-MS：tR＝0.83min.；[M+H]+＝417g/mol。
实施例18：
(R)-2’-{1，3-二甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H- 咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
通过1，3-二甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪 唑并[1，5-a]吡嗪和甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰基-苯基-甲酯反应 (80℃；16h)制备。通过制备HPLC纯化得2种非对映异构体的混合 物。LC-MS：tR＝0.85min.；[M+H]+＝471g/mol。
实施例19：
(R)-2’-{8-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-1，3-二甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-7-基]-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
通过8-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-1，3-二甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1，5-a]吡嗪和甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰基-苯基-甲酯反应(80℃； 16h)制备。通过制备HPLC纯化得2种非对映异构体的混合物。 LC-MS：tR＝0.84min.；[M+H]+＝437g/mol。
实施例20：
(R)-2’-{8-[2-(2，3-二甲基-苯基)-乙基]-1，3-二甲基-5，6-二氢-8H- 咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
通过8-[2-(2，3-二甲基-苯基)-乙基]-1，3-二甲基-5，6，7，8-四氢-咪 唑并[1，5-a]吡嗪和甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰基-苯基-甲酯反应 (80℃；16h)制备。通过制备HPLC纯化得2种非对映异构体的混合 物。LC-MS：tR＝0.85min.；[M+H]+＝431g/mol。
实施例21：
(R)-2’-{8-[2-(2，4-二甲基-苯基)-乙基]-1，3-二甲基-5，6-二氢-8H- 咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
通过8-[2-(2，4-二甲基-苯基)-乙基]-1，3-二甲基-5，6，7，8-四氢-咪 唑并[1，5-a]吡嗪和甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰基-苯基-甲酯反应 (80℃；16h)制备。通过制备HPLC纯化得2种非对映异构体的混合 物。LC-MS：tR＝0.85min.；[M+H]+＝431g/mol。
实施例22：
(R)-2’-{(S)-8-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-1，3-二甲基-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
通过8-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-1，3-二甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑 并[1，5-a]吡嗪和甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰基-苯基-甲酯反应 (80℃；16h)制备。通过制备HPLC纯化得纯的立体异构体。LC-MS： tR＝0.82min.；[M+H]+＝439g/mol。
实施例23：
(R)-2’-{8-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-1，3-二甲基-5，6-二氢-8H-咪 唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
通过8-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-1，3-二甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑 并[1，5-a]吡嗪和甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰基-苯基-甲酯反应 (80℃；16h)制备。通过制备HPLC纯化得2种非对映异构体的混合 物。LC-MS：tR＝0.86min.；[M+H]+＝471g/mol。
实施例24：
(R)-2’-{8-[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-1，3-二甲基-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
通过8-[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-1，3-二甲基-5，6，7，8-四氢- 咪唑并[1，5-a]吡嗪和甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰基-苯基-甲酯反应 (80℃；16h)制备。通过制备HPLC纯化得2种非对映异构体的混合 物。LC-MS：tR＝0.81min.；[M+H]+＝451g/mol。
实施例25：
(R)-2’-{8-[2-(2，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-1，3-二甲基-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
通过8-[2-(2，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-1，3-二甲基-5，6，7，8-四氢- 咪唑并[1，5-a]吡嗪和甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰基-苯基-甲酯反应 (80℃；16h)制备。通过制备HPLC纯化得2种非对映异构体的混合 物。LC-MS：tR＝0.81min.；[M+H]+＝463g/mol。
实施例26：
(R)-2’-{3-乙基-1-甲基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二 氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
通过3-乙基-1-甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢- 咪唑并[1，5-a]吡嗪和甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰基-苯基-甲酯反应 (80℃；16h)制备。通过制备HPLC纯化得2种非对映异构体的混合 物。LC-MS：tR＝0.85min.；[M+H]+＝485g/mol。
实施例27：
(R)-2’-{(S)-8-[2-(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-1-甲氧基-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺和 (R)-2’-{(R)-8-[2-(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-1-甲氧基-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
通过8-[2-(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-1-甲氧基-5，6，7，8-四 氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(189.2mg；0.60mmol)和甲苯-4-磺酸(S)-甲 基氨甲酰基-苯基-甲酯(212mg；0.66mmol)反应(80℃；4天)制 备，随后通过制备HPLC分离非对映异构体。
(R)-2’-{(S)-8-[2-(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-1-甲氧基-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺：无色固 体。LC-MS：tR＝0.85min.；[M+H]+＝461.33g/mol。
(R)-2’-{(R)-8-[2-(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-1-甲氧基-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺：无色固 体。LC-MS：tR＝0.86min.；[M+H]+＝461.35g/mol。
实施例28：
(R)-2’-{3-乙基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-乙烯基-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
通过3-乙基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-乙烯基-5，6，7，8-四 氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪和甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰基-苯基-甲酯反 应制备，随后通过制备HPLC分离非对映异构体。LC-MS： tR＝0.88min；[M+H]+＝497.47g/mol。
实施例29：
(R)-2’-{3-乙基1-碘-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H- 咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
通过3-乙基-1-碘-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪 唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯的Boc-脱保护和随后的3-乙基-1-碘 -8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪与 甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰基-苯基-甲酯反应制备。通过制备HPLC 纯化得2种非对映异构体的混合物。LC-MS：tR＝0.87min.； [M+H]+＝597g/mol。
实施例30：
(R)-2’-{1-氰基-3-乙基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二 氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺和(R)-2’-{1- 氰基-3-乙基-(R)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
通过3-乙基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1，5-a]吡嗪(2.000g；5.741mmol)和甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰基- 苯基-甲酯(1.833g；5.741mmol)反应(80℃；16h)制备，随后通 过制备HPLC分离非对映异构体。
(R)-2’-{1-氰基-3-乙基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二 氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺：无色固体。 LC-MS：tR＝0.99min.；[M+H]+＝496.43g/mol。
(R)-2’-{1-氰基-3-乙基-(R)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二 氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺：无色固体。 LC-MS：tR＝1.01min.；[M+H]+＝496.49g/mol。
实施例31：
(R)-2’-{3-乙基-1-羟甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二 氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
通过3-乙基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1，5-a]吡嗪和甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰基-苯基-甲酯反应制备。通 过制备HPLC纯化得2种非对映异构体的混合物。LC-MS： tR＝0.84min；[M+H]+＝501.52g/mol。
实施例32：
3-乙基-(甲基氨基甲酰-苯基-甲基)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙 基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-羧酸甲胺
通过3-乙基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-1-羧酸甲胺(22mg；0.057mmol)和甲苯-4-磺酸(S)-甲 基氨甲酰基-苯基-甲酯反应制备。通过制备HPLC纯化得2种非对映 异构体的混合物。LC-MS：tR＝0.86min；[M+H]+＝528.45g/mol。
实施例33：
(R)-2’-{1，3-二氯-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪 唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
通过1，3-二氯-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑 并[1，5-a]吡嗪(122mg；0.335mmol)和甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰 基-苯基-甲酯(117mg；0.368mmol)反应(80℃；4天)制备。通过 制备HPLC纯化得2种非对映异构体的混合物。
(R)-2’-{1，3-二氯-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪 唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺：黄色固体。LC-MS： tR＝1.04min和tR＝1.06min；[M+H]+＝511.19g/mol。
实施例34：
(R)-2’-{1-氯-3-乙基-(S)-8-[2-(3，4，5-三氟-苯基)-乙基]-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
通过1-氯-3-乙基-8-[2-(3，4，5-三氟-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪 唑并[1，5-a]吡嗪(939mg；2.731mmol)和甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲 酰基-苯基-甲酯反应(80℃；4天)制备。通过FC(DCM/MeOH，25/1) 纯化得目标化合物。
(R)-2’-{1-氯-3-乙基-(S)-8-[2-(3，4，5-三氟-苯基)-乙基]-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺：黄色固体。 LC-MS：tR＝0.94min；[M+H]+＝491.05g/mol。
实施例35：
(R)-2’-{1-氯-(S)-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-甲基-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
通过1-氯-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-甲基-5，6，7，8-四 氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(5.450g；15.065mmol)和甲苯-4-磺酸(S)-甲 基氨甲酰基-苯基-甲酯(5.292g；16.571mmol)反应(80℃；2天) 制备。通过FC(DCM/MeOH，50/1)纯化得目标化合物。
(R)-2’-{1-氯-(S)-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-甲基-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺：米黄色 固体。LC-MS：tR＝0.95min；[M+H]+＝508.96g/mol。
实施例36：
(R)-2’-{1-氯-(S)-8-[2-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基 -5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
通过1-氯-8-[2-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6，7，8- 四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(0.569g；1.599mmol)和甲苯-4-磺酸(S)- 甲基氨甲酰基-苯基-甲酯反应(80℃；4天)制备。通过FC (DCM/MeOH，25/1)纯化得目标化合物。
(R)-2’-{1-氯-(S)-8-[2-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基 -5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺：黄色 固体。LC-MS：tR＝0.92min；[M+H]+＝503.00g/mol。
实施例37：
(R)-2’-{1-氯-(S)-8-[2-(4-氯-3，5-二氟-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二 氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
通过1-氯-8-[2-(4-氯-3，5-二氟-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6，7，8-四氢- 咪唑并[1，5-a]吡嗪(0.567g；1.574mmol)和甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨 甲酰基-苯基-甲酯反应(80℃；3天)制备。通过FC(DCM/MeOH，25/1) 纯化得目标化合物。
(R)-2’-{1-氯-(S)-8-[2-(4-氯-3，5-二氟-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二 氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺：黄色固体。 LC-MS：tR＝0.96min；[M+H]+＝506.97g/mol。
实施例38：
(R)-2’-{1-氯-(S)-8-[2-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
通过1-氯-8-[2-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6，7，8-四 氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(0.508g；1.295mmol)和甲苯-4-磺酸(S)-甲基 氨甲酰基-苯基-甲酯反应(70℃；3天)制备。通过FC (DCM/MeOH，50/1)纯化得目标化合物。
(R)-2’-{1-氯-(S)-8-[2-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺：浅米黄 色固体。LC-MS：tR＝0.98min；[M+H]+＝538.96g/mol。
实施例39：
(R)-2’-{1-氯-(S)-8-[2-(2，5-二氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-乙基 -5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
通过1-氯-8-[2-(2，5-二氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-乙基 -5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(0.518g；1.315mmol)和甲苯-4-磺 酸(S)-甲基氨甲酰基-苯基-甲酯(0.462g；1.447mmol)反应(75℃； 91h30)制备。通过FC(DCM/MeOH，50/1)纯化得目标化合物。
(R)-2’-{1-氯-(S)-8-[2-(2，5-二氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-乙基 -5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺：浅米 黄色固体。LC-MS：tR＝0.98min；[M+H]+＝540.91g/mol。
实施例40：
(R)-2’-{1-氯-3-乙基-(S)-8-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-5，6-二 氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
通过1-氯-3-乙基-8-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢- 咪唑并[1，5-a]吡嗪(0.215g；0.575mmol)和甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨 甲酰基-苯基-甲酯(0.202g；0.633mmol)反应(75℃；70h30)制备。 通过FC(DCM/MeOH，50/1)纯化得目标化合物。
(R)-2’-{1-氯-3-乙基-(S)-8-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-5，6-二 氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺：浅米黄色 固体。LC-MS：tR＝0.96min；[M+H]+＝520.94g/mol。
实施例41：
(R)-2’-{1-氯-(S)-8-[2-(4-氰基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H- 咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
通过4-[2-(1-氯-3-乙基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基)-乙 基]-苯基氰(0.383g；1.217mmol)和甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰基- 苯基-甲酯反应(80℃；4天)制备。通过FC(DCM/MeOH，50/1)纯 化得目标化合物。
(R)-2’-{1-氯-(S)-8-[2-(4-氰基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H- 咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺：浅米黄色固体。 LC-MS：tR＝0.84min；[M+H]+＝462.16g/mol。
实施例42：
(R)-2’-{1-氰基-3-乙基-(S)-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙 基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
通过3-乙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪 唑并[1，5-a]吡嗪-1-腈(0.141g；0.387mmol)和甲苯-4-磺酸(S)-甲基 氨甲酰基-苯基-甲酯(0.135g；0.426mmol)反应(80℃；6天)制备。 通过制备HPLC纯化得目标化合物。
(R)-2’-{1-氰基-3-乙基-(S)-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙 基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺： 浅米黄色固体。LC-MS：tR＝1.04min；[M+H]+＝514.19g/mol。
实施例43：
(R)-2’-{1-氰基-(S)-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-甲基 -5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
通过8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-甲基-5，6，7，8-四氢-咪 唑并[1，5-a]吡嗪-1-腈(0.195g；0.553mmol)和甲苯-4-磺酸(S)-甲基 氨甲酰基-苯基-甲酯(0.194g；0.609mmol)反应(80℃；6天)制备。 通过制备HPLC纯化得目标化合物。
(R)-2’-{1-氰基-(S)-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-甲基 -5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺：黄色 固体。LC-MS：tR＝0.85min；[M+H]+＝500.39g/mol。
实施例44：
(R)-2’-{1-氯-3-丙基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
通过1-氯-3-丙基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪 唑并[1，5-a]吡嗪(1.220g；3.281mmol)和甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲 酰基-苯基-甲酯反应(70℃；3天)制备。通过FC(DCM/MeOH，50/1) 纯化得目标化合物。
(R)-2’-{1-氯-3-丙基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺：黄色固体。 LC-MS：tR＝0.98min；[M+H]+＝518.91g/mol。
实施例45：
(R)-2’-{1-氯-(S)-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-丙基-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
通过1-氯-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-丙基-5，6，7，8-四 氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(0.899g；2.306mmol)和甲苯-4-磺酸(S)-甲基 氨甲酰基-苯基-甲酯反应(70℃；3天)制备。通过FC (DCM/MeOH，50/1)纯化得目标化合物。
(R)-2’-{1-氯-(S)-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-丙基-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺：黄色固 体。LC-MS：tR＝0.99min；[M+H]+＝536.93g/mol。
实施例46：
(R)-2’-{1-环丙基-3-甲基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
通过1-环丙基-3-甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四 氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(0.186g；0.532mmol)和甲苯-4-磺酸(S)-甲基 氨甲酰基-苯基-甲酯(0.187g；0.586mmol)反应(70℃；4天)制备。 通过制备HPLC纯化得目标化合物。
(R)-2’-{1-环丙基-3-甲基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺：浅米黄 色固体。LC-MS：tR＝0.88min；[M+H]+＝497.45g/mol。
实施例47：
(R)-2’-{1-氯-3-乙基--8-[2-(2，3，5-三氟-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H- 咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
通过1-氯-3-乙基-8-[2-(2，3，5-三氟-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪 唑并[1，5-a]吡嗪(0.277g；0.806mmol)和甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰 基-苯基-甲酯(0.283g；0.886mmol)反应(80℃；4天)制备。通过 制备HPLC纯化得差向异构体的混合物。
(R)-2’-{1-氯-3-乙基-8-[2-(2，3，5-三氟-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H- 咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺：浅黄色固体。 LC-MS：tR＝0.87min和tR＝0.90min；[M+H]+＝491.27g/mol。
实施例48：
(R)-2’-{1-氯-3-乙基-(S)-8-[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-5，6-二 氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
通过1-氯-3-乙基-8-[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢- 咪唑并[1，5-a]吡嗪(1.380g；4.085mmol)和甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨 甲酰基-苯基-甲酯反应(80℃；3天)制备。通过FC(DCM/MeOH，25/1) 纯化得目标化合物。
(R)-2’-{1-氯-3-乙基-(S)-8-[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-5，6-二 氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺：黄色固体。 LC-MS：tR＝0.89min；[M+H]+＝485.02g/mol。
实施例49：
(R)-2’-{1-氯-(S)-8-[2-(2，5-二氟-4甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基 -5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
通过1-氯-8-[2-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6，7，8- 四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(1.240g；3.485mmol)和甲苯-4-磺酸(S)- 甲基氨甲酰基-苯基-甲酯反应(80℃；3天)制备。通过FC (DCM/MeOH，100/1)纯化得目标化合物。
(R)-2’-{1-氯-(S)-8-[2-(2，5-二氟-4甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基 -5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺：黄色 固体。LC-MS：tR＝0.91min；[M+H]+＝502.94g/mol。
实施例50：
(R)-2’-[1-氯-3-乙基-(R)-8-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基甲基)-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
通过1-氯-3-乙基-8-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基甲基)-5，6，7，8-四氢 -咪唑并[1，5-a]吡嗪(0.117g；0.310mmol)和甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨 甲酰基-苯基-甲酯(0.108g；0.341)反应(70℃；4天)制备。通过 FC(DCM/MeOH，50/1)纯化得目标化合物。
(R)-2’-[1-氯-3-乙基-(R)-8-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基甲基)-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺：浅米黄色 固体。LC-MS：tR＝0.92min；[M+H]+＝525.22g/mol。
实施例51：
(R)-2’-[1-氯-3-乙基-(R)-8-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
通过1-氯-3-乙基-8-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-5，6，7，8-四氢-咪唑 并[1，5-a]吡嗪(0.257g；0.714mmol)和甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰 基-苯基-甲酯(0.250g；0.786)反应(70℃；4天)制备。通过制备 HPLC纯化得目标化合物。
(R)-2’-[1-氯-3-乙基-(R)-8-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺：浅米黄色固 体。LC-MS：tR＝0.90min；[M+H]+＝507.25g/mol。
实施例52：
(R)-2’-[1-氯-(R)-8-(3，4-二甲基-苯氧基甲基)-3-乙基-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
通过1-氯-8-(3，4-二甲基-苯氧基甲基)-3-乙基-5，6，7，8-四氢-咪唑 并[1，5-a]吡嗪(0.240g；0.750mmol)和甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰 基-苯基-甲酯(0.263g；0.825)反应(80℃；4.5天)制备。通过制 备HPLC纯化得目标化合物。
(R)-2’-[1-氯-(R)-8-(3，4-二甲基-苯氧基甲基)-3-乙基-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺：浅黄色固体。 LC-MS：tR＝0.88min；[M+H]+＝467.41g/mol。
实施例53：
(R)-2’-[1-氯-3-乙基-(R)-8-(3-三氟甲基-苯氧基甲基)-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
通过1-氯-3-乙基-8-(3-三氟甲基-苯氧基甲基)-5，6，7，8-四氢-咪唑 并[1，5-a]吡嗪(0.182g；0.506mmol)和甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰 基-苯基-甲酯(0.177g；0.556mmol)反应(70℃；4天)制备。通过 制备HPLC纯化得目标化合物。
(R)-2’-[1-氯-3-乙基-(R)-8-(3-三氟甲基-苯氧基甲基)-5，6-二氢 -8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺：浅米黄色固 体。LC-MS：tR＝0.91min；[M+H]+＝507.25g/mol。
II.生物检定
体外测定
依照下面的实验方法测定式(I)和式(II)的化合物的食欲素受体 拮抗活性。
实验方法：
细胞内钙的测量：
分别表达人食欲素-1受体和人食欲素-2受体的中国仓鼠卵巢 (CHO)细胞，生长在培养基(Ham F-12，带有L-谷氨酰胺)中， 培养基含有300μg/mlG418、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素和10％ 灭活的胎牛血清(FCS)。80,000个细胞/孔接种至96孔黑色透明底 部的无菌板(Costar)，该板已用含1％明胶的Hanks平衡盐溶液(HBSS) 预涂渍。所有的试剂均来自Gibco BRL。接种细胞的板37℃下于5％ CO2中孵育整夜。
于甲醇∶水(1∶1)中，将人食欲素-A(作为激动剂)配制成 1mM母液，测定时，用含0.1％牛血清白蛋白(BSA)和2mM HEPES 的HBSS稀释至终浓度为10nM。
于DMSO中，将拮抗剂配制成10mM母液，然后在96孔板中稀 释，首先用DMSO稀释，然后用含0.1％的牛血清白蛋白(BSA)和2mM HEPES的HBSS稀释。
测定的那天，100μl装填培养基[含1％FCS、2mM HEPES、5mM 丙磺舒(Sigma)和3μM的钙离子荧光指示剂fluo-3AM(溶于DMSO 中，配制成1mM母液，DMSO中还含有10％普卢兰尼克酸) (Molecular Probes)的HBSS]加入至每个孔中。
5％的CO2、37℃培养箱内，96孔板培养60分钟。然后吸出装填 培养基，用200μl含2.5mM丙磺舒、0.1％BSA、2mM HEPES的HBSS 洗3次。每孔留有上述同样的缓冲液100μl。
在荧光显像板读出器(FLIPR，Molecular Devices)内，加入50μl 拮抗剂至板中，孵育20分钟，最后加入100μl激动剂。以1秒钟的间 隔测量每孔的荧光，将每个荧光峰的高度与用10nM食欲素-A和缓 冲液代替拮抗剂诱导获得的荧光峰的高度进行比较。就每个拮抗 剂，检测其IC50值(抑制50％的激动反应所需的化合物的浓度)。 对于OX1和/或OX2受体，所有的实例化合物的拮抗剂活性(IC50值) 都小于1000nM。对于OX1受体，51个实例化合物的IC50值在5-8761 nM之间，均值为691nM。对于OX2受体，所有的实例化合物的IC50 值在2-396nM之间，均值为42nM。选择的化合物的拮抗活性如表1 所示。
  实例化合物   (绝对构型)   OX1 IC50(nM)   OX2 IC50(nM)   10(8R；2’R)   72   14   11(8S；2’R)/(8R；2’R)   36   11   15(8S；2’R)   807   15   16(8S；2’R)/(8R；2’R)   2064   33   25(8S；2’R)/(8R；2’R)   10000   115   27(8S；2’R)   5   4   28(8S；2’R)   176   29   33(8S；2’R)/(8R；2’R)   279   11   36(8S；2’R)   17   14   43(8S；2’R)   538   14   46(8S；2’R)   762   21   53(8R；2’R)   412   2
表1.化合物对OX1和OX2受体的拮抗活性