本发明涉及新的吗啉衍生物，用于制备它们的方法和中间体，含有它 们的药物组合物，以及它们的医药用途。本发明的化合物可用于治疗肥胖 和其它疾病。

本发明具体涉及下式的化合物，以及它们的药用盐和酯

其中

R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢，烷基，环烷基，芳基，卤素，氰基， 烷氧基，羟基，芳基烷基，芳基烷氧基，链烯基烷氧基，环烷基烷氧 基，环烷基烷氧烷基，羟烷基，烷氧烷基，羟基烷氧基，烷氧烷氧基， 链烯基，链烯氧基，N-羟基-脒基，芳氧基烷氧烷基，氰基烷基，氰 基烷氧基，炔氧基，炔基烷氧基，杂环基，杂环基烷基，杂环基烷氧 基，芳基杂环基烷氧基，卤代烷基芳基杂环基烷氧基，卤代烷基杂 环基烷氧基，芳烷基杂环基烷氧基，卤代烷基，烷基羰基，烷基磺酰 基苯基，烷基硫烷基，卤代烷氧基和用羟基取代的卤代烷氧基，并且 其中R1、R2、R3、R4和R5中的两个任选一起形成-(CH2)n-O-或 -O-CF2-O-；

n是1、2、3或4；

条件是R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个不是氢，并且不包括2-(4-叔丁 基-苄基)-吗啉。

已经认识到，肥胖症是一种受环境因素影响的疾病过程，其中传统的 节食和锻炼减重法需要治疗产品的补充(S.Parker，“Obesity：Trends and Treatments”，Scrip Reports，PJB Publications Ltd，1996)。

一个人是否属于超重或肥胖一般以其由体重(kg)除以身高的平方(m2) 所计算的体质指数(BMI)为基础确定。这样，BMI的单位是kg/m2，并可以 计算在每十年的最小死亡率相关的BMI范围。超重被定义在25-30kg/m2 的范围，而肥胖症为BMI大于30kg/m2。这种定义的问题是它没有考虑体 重中肌肉与脂肪(脂肪组织)的比例。考虑到这一点，肥胖也可以基于身体 脂肪含量定义：对于男性和女性分别为大于25％和30％。

随着BMI的增加，由与其它危险因素无关的多种原因造成的死亡的危 险也增加。伴随肥胖最常见的疾病是心血管病(尤其是高血压)，糖尿病(肥 胖会加速糖尿病的发展)，胆囊病(尤其是癌症)和生殖疾病。研究已经显示， 即使是体重的有限减少也可能引起冠心病发展危险的明显降低。

已经上市的抗肥胖剂包括奥利司他(XENICAL)和Sibutramine。奥利 司他(一种脂肪酶抑制剂)直接抑制脂肪的吸收，并趋向于引起不愉快(虽然 相对无害)的副作用如腹泻的高发生率。西布曲明(一种混合的5-HT/去甲 肾上腺素再摄取抑制剂)对一些患者会增加血压和心率。血清紧张素释放剂 /再摄取抑制剂芬氟拉明(Pondimin)和右芬氟拉明(ReduxTM)已经被报道在 很长的周期(多于6个月)减少食物摄入和体重。但是，在报道了与其使用 有关的心脏瓣膜异常的初步证据之后，两个产品都被撤销。因此需要开发 更安全的减肥剂。

本发明的一个目的是提供用于治疗，并且尤其是用作抗肥胖剂的选择 性的、直接作用的5-HT2受体配体。本发明的进一步目的是提供用于治疗， 并且尤其是用作抗肥胖剂的对5-HT2B和/或5-HT2C受体具有选择性的直接 作用的配体。本发明的进一步目的是提供用于治疗，并且尤其是用作抗肥 胖剂的选择性的、直接作用的5HT2C受体配体，优选5HT2C受体激动剂。

式(I)化合物可用于治疗和/或预防涉及升高的血浆血糖的疾病，特别是 糖尿病(包括II型或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)；I型或胰岛素依赖型 糖尿病(IDDM)；和III型或营养不良-相关的糖尿病)。糖尿病可用是胰病 的继发性糖尿病；或者与类固醇使用有关的糖尿病。式(I)化合物也可用于 治疗和/或预防高血糖的后遗症；治疗和/或预防糖尿病并发症；和用于治 疗胰岛素依赖。

本发明特别用于治疗或预防糖尿病(包括II型或非胰岛素依赖型糖尿 病(NIDDM)；I型或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)；和III型或营养不良-相 关的糖尿病，特别是治疗或预防II型糖尿病。

本发明包括根据式I的化合物的用途，其用于急性和/或慢性治疗和/ 或预防涉及升高的血浆血糖的疾病，特别是急性和/或慢性治疗涉及升高的 血浆血糖的疾病，并且尤其是急性治疗涉及升高的血浆血糖的疾病。

糖尿病是患者控制血糖水平的能力受损的疾病，因为患者已经部分丧 失了对胰岛素作用作出适当反应的能力。在通常称作非胰岛素依赖型糖尿 病(NIDDM)的并且折磨着发达国家的全部糖尿病患者中的80-90％的II型 糖尿病(T2D)中，胰腺中的胰岛仍然产生胰岛素。然而，靶器官，主要为 肌肉、肝和脂肪组织，对胰岛素刺激表现出深度抗性，因而身体通过产生 异常高水平的胰岛素补偿。然而，在疾病的晚期阶段，因胰腺衰竭而导致 胰岛素分泌下降。

目前对糖尿病的一线疗法通常包括低脂肪和低葡萄糖膳食以及进行 有规律的锻炼。然而，顺应性可能有限，且随着疾病的进展，用例如磺酰 脲或二甲双胍这样的降血糖药治疗就变得必不可少。目前已经引入了使患 者对其自身胰岛素恢复敏感的具有前途的一类新药(胰岛素致敏剂)，由此 使血糖和甘油三酯水平恢复至正常，并由此消除或至少减少对外源性胰岛 素的需求。曲格列酮(ResulinTM)和罗西格列酮(rosiglitazone)(AvandiaTM) 属于噻唑烷二酮(TZD)类PPARγ-激动剂且是在几个国家被批准用于 NIDDM的首批代表性药物。然而，这些化合物存在各种副作用，包括罕 见的但却是严重的肝毒性(正如使用曲格列酮所观察到的)，且它们增加人 的体重。因此，迫切需要用于治疗涉及高血糖的病症，特别是NIDDM的 新的、更好的且更有效的药物。近期的研究提供了证据证明PPARα和 PPARγ的共同激动作用(coagonism)可以产生具有增强的治疗潜能、即除 了使葡萄糖和胰岛素水平正常化之外，还具有改善的脂质分布作用的化合 物(Keller和Wahli：Trends Endocrin.Metab.1993；4：291-296，Macdonald 和Lane：Current Biology第5卷pp.618-621(1995))。本发明的新型化合物 可用作治疗和预防糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病的有效的药物。

在本发明的说明书中，术语″烷基″，单独或组合使用，表示具有1至 8个碳原子的直链或支链烷基，优选具有1至4个碳原子的直链或支链烷 基。直链或支链的C1-C8烷基的实例有甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基， 异丁基，叔丁基，异构的戊基，异构的己基，异构的庚基和异构的辛基， 优选甲基，乙基，丙基和异丙基。特别优选的是甲基和乙基。

术语″环烷基″，单独或组合使用，表示具有3至8个碳原子的环烷基 环，优选具有3至6个碳原子的环烷基环。C3-C8环烷基的实例有环丙基， 甲基-环丙基，二甲基环丙基，环丁基，甲基-环丁基，环戊基，甲基-环戊 基，环己基，甲基环己基，二甲基-环己基，环庚基和环辛基，优选环丙基 和环戊基，特别是环丙基。

术语″烷氧基″，单独或组合使用，表示式烷基-O-的基团，其中术语″ 烷基″具有前面给出的意义，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基， 正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基和乙氧基。

术语″环烷氧基″，单独或组合使用，表示式环烷基-O-的基团，其中术 语″环烷基″具有前面给出的意义。

术语″羟烷基″，单独或组合使用，表示如前定义的烷基，其中一个或 几个氢原子，优选一个氢原子已经被羟基替代。实例为羟甲基、羟乙基和 2-羟基乙基。

术语″用卤素取代的烷基″，单独或组合使用，表示如前定义的烷基， 其中一个或几个氢原子，优选1至3个氢原子已经被卤素替代。卤代烷基 的实例为三氟甲基，三氟乙基，五氟乙基和三氯甲基。优选实例为一氟甲 基，二氟甲基和三氟甲基。特别优选氟甲基和二氟甲基。

术语″羰基″是指式-C(O)-的基团。

术语″芳基″，单独或组合使用，表示苯基或萘基，其任选带有1至3 个取代基的苯基，这些取代基各自独立地选自烷基，烷氧基，卤素，羧基， 烷氧羰基，氨基羰基，羟基，氨基，硝基等，如苯基，对甲苯基，4-甲氧 基苯基，4-叔丁氧基苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，4- 羟基苯基，1-萘基和2-萘基。优选苯基。

术语″芳烷基″，单独或组合使用，表示此前定义的烷基或环烷基，其 中一个或几个，优选一个氢原子被此前定义的芳基取代。优选为苄基。

术语″芳烷氧基″，单独或组合使用，表示式：芳烷基-O-的基团，其中 术语″芳烷基″具有先前给出的含义。

术语“杂环基”，单独或组合使用，表示含有一个或多个选自氮、氧和 硫的杂原子的饱和、部分不饱和或芳族5-至10-元杂环。如果需要，其可 用在一个或多个碳原子上，例如被卤素，烷基，烷氧基，氧代基等取代， 和/或在仲氮原子(即-NH-)上被烷基，环烷基，芳烷氧羰基，烷酰基，苯基 或苯基烷基，或者在叔氮原子(即＝N-)上被氧桥(oxido)取代，其中优选卤素， 烷基，环烷基和烷氧基。这种杂环基的实例为吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基， 吗啉基，硫代吗啉基，吡唑基，咪唑基(例如咪唑-4-基和1-苄氧羰基-咪唑 -4-基)，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，六氢-嘧啶基，呋喃基，噻吩 基，噻唑基，噁唑基，吲哚基(例如2-吲哚基)，喹啉基(例如2-喹啉基，3- 喹啉基和1-氧桥-2-喹啉基)，异喹啉基(例如1-异喹啉基和3-异喹啉基)， 四氢喹啉基(例如1，2，3，4-四氢-2-喹啉基)，1，2，3，4-四氢异喹啉基(例如 1，2，3，4-四氢-1-氧代-异喹啉基)和喹喔啉基。优选实例为吡啶基，氯-吡啶基 和甲基-异噁唑基。

术语″氨基″，单独或组合使用，表示经由氮原子连接的伯、仲或叔氨 基，其中仲氨基带有烷基或环烷基取代基，叔氨基带有两个同样的或不同 的烷基或环烷基取代基，或者两个氮取代基一起成环，例如-NH2，甲基氨 基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基-乙基氨基，吗啉-1-基， 吡咯烷-1-基或哌啶子基等，优选氨基，二甲基氨基和二乙基氨基，和特别 是伯氨基。

术语″卤素″表示氟，氯，溴或碘，优选氟，氯或溴，特别是氟和氯。

术语“羧基”，单独或组合使用，表示-COOH基团。

术语“氰基”，单独或组合使用，表示-CN基团。

术语“烷基硫烷基”，单独或组合使用，表示烷基-S-基团，其中术语“烷 基”如上定义。

术语“磺酰基”，单独或组合使用，表示-SO2-基团。

术语“氧基”，单独或组合使用，表示-O-基团。

术语“链烯基”，单独或组合使用，表示含碳碳双键和2至10个、优选 2至8个碳原子，更优选2至4个碳原子的直链或支链烃基，例如丁-2-烯 基，烯丙基和乙烯基。

术语“炔基”，单独或组合使用，表示含碳碳三键和2至10个、优选2 至8个碳原子，更优选2至4个碳原子的直链或支链烃基，例如乙炔基和 丙炔基。

术语“卤代烷基”，单独或组合使用，表示如上定义的烷基，其中一个 或多个、优选1至5个、特别是1至3个氢原子被卤素取代，例如三氟甲 基，二氟甲基和五氟乙基。

术语“卤代烷氧基”，单独或组合使用，表示式卤代烷基-O-的基团，其 中术语″卤代烷基″具有先前给出的含义。

术语″药用盐″指的是这样的盐，这些盐保持了游离碱或游离酸的生物 效力和性质，并且不是在生物学上或其他方面不适宜的。优选用无机酸和 有机酸形成的盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，优 选盐酸；所述有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙 二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯磺酸、肉桂酸、扁桃酸、甲 磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等。

另外，″药用盐″可用由无机碱或有机碱与游离酸的加成反应制备。衍 生自无机碱的盐包括但不限于，钠，钾，锂，铵，钙，镁盐等。衍生自有 机碱的盐包括但不限于以下有机碱的盐：伯、仲和叔胺；包括天然存在的 取代胺的取代胺；环胺；和碱性离子交换树脂。如异丙胺，三甲胺，二乙 胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚 胺树脂等。式I化合物也可以以两性离子形式存在。

本发明明显地包括式I化合物的药用溶剂化物。例如，式I化合物可 以被溶剂化，例如水合。溶剂化可以在制备过程中进行，或者可以例如作 为最初无水的式I化合物的吸湿性的后果而发生(水合)。术语药用盐还包 括药用溶剂化物。

″药用酯″是指可以在官能团处衍生以提供能够在体内转化回母体化合 物的衍生物的通式(I)化合物。这些化合物的实例包括生理学上可接受的和 在代谢上不稳定的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲 酯。另外，能够在体内生成通式(I)的母体化合物的通式(I)化合物的任何生 理上可接受的等价物，类似于在代谢上不稳定的酯，属于本发明的范围内。

更具体地，例如，根据式I化合物的COOH可以被酯化。烷基酯和芳 烷基酯是合适的酯的实例。甲酯、乙酯、丙酯、丁酯和苄酯是优选的酯。 特别优选甲酯和乙酯。药用酯的更多实例为式I化合物，其中羟基可以被 酯化。这类酯的例子有甲酸酯，乙酸酯，丙酸酯，丁酸酯，异丁酸酯，戊 酸酯，2-甲基丁酸酯，异戊酸酯和N，N-二甲基氨基乙酸酯。优选的酯是乙 酸酯和N，N-二甲基氨基乙酸酯。

本发明明显地包括根据式I化合物的前药。

术语″脂肪酶抑制剂″指能够抑制脂肪酶作用的化合物，例如胃和胰腺 脂肪酶。例如在美国专利US 4,598,089中所述的奥利司他(orlistat)和 lipstatin是脂肪酶的强力抑制剂。Lipstatin是从微生物获得的天然产物，而 奥利司他是lipstatin的氢化产物。其它脂肪酶抑制剂包括通称为panclicins 的一类化合物。Panclicins是奥利司他的同系物(Mutoh等，1994)。术语″ 脂肪酶抑制剂″也指例如在国际专利申请WO99/34786(Geltex Pharmaceuticals Inc.)中所述的结合了聚合物的脂肪酶抑制剂。这些聚合物 的特征在于它们已经被一个或多个抑制脂肪酶的基团取代。术语″脂肪酶 抑制剂″也包含这些化合物的药用盐。术语″脂肪酶抑制剂″优选地指奥利司 他。

奥利司他是已知用于控制或预防肥胖症和高血脂的化合物。参见1986 年7月1日颁发的美国专利4,598,089，该专利也披露了制造奥利司他的 方法，而美国专利6,004,996公开了合适的药物组合物。更合适的药物组 合物例如在国际专利申请WO 00/09122和WO 00/09123中描述。其它制 备奥利司他的方法在欧洲专利申请公开号No.185,359，189,577，443,449 和524,495中公开。

奥利司他优选地以分开的剂量每天2至3次，每天60-720mg口服给 药。优选的是每天180至360mg，最优选360mg脂肪酶抑制剂对受治者 给药，优选地以每天分为2或者特别是3次给药。该受治者优选地是肥胖 或超重的人，即体重指数为25或更大的人。通常在食入含脂肪的膳食约1 或2小时内施用脂肪酶抑制剂是优选的。一般说来，对于如上定义的脂肪 酶抑制剂给药，优选治疗是对具有强家族肥胖史并且体重指数已经为25 或更大的人施用的。

奥利司他可以由常规的口服组合物，如片剂，包衣片剂，硬和软胶囊， 乳剂或混悬液对人给药。可用于片剂，包衣片剂，糖丸和硬胶囊的载体的 例子为乳糖，其它糖类和如山梨糖醇、甘露糖醇、麦芽糊精的糖醇，或其 它填充剂；如月桂基硫酸钠，Brij 96，或Tween 80的表面活性剂；如淀粉 乙醇酸钠、玉米淀粉或其衍生物的崩解剂；如聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙 烯吡咯烷酮的聚合物；滑石；硬脂酸或其盐等。软胶囊的合适的载体为例 如，植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等。而且，药物制剂可以含 有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂， 改变渗透压的盐，缓冲剂，包衣剂和抗氧化剂。它们也可以含有其它有治 疗价值的物质。该制剂可以便利地以单位剂量形式存在，并可以通过在制 药领域已知的方法制备。优选地，奥利司他根据分别在实施例和美国专利 6,004,996中所示的制剂给药。

优选根据式I的化合物及其药用盐。优选的盐是盐酸盐。特别优选的 是根据式I的化合物。

优选式I化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢，烷基， 环烷基，卤素，氰基，烷氧基，羟基，芳基烷基，芳基烷氧基，链烯基烷 氧基，环烷基烷氧基，环烷基烷氧烷基，羟烷基，烷氧烷基，羟基烷氧基， 烷氧烷氧基，链烯基，链烯氧基，N-羟基-脒基，芳氧基烷氧烷基，氰基 烷基，氰基烷氧基，炔氧基，炔基烷氧基，杂环基，杂环基烷基，杂环基 烷氧基，卤代烷基，烷基羰基，卤代烷氧基和用羟基取代的卤代烷氧基， 并且其中R1、R2、R3、R4和R5中的两个任选一起形成-(CH2)n-O-和 -O-CF2-O-，条件是R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个不是氢，并且不包 括2-(4-叔丁基-苄基)-吗啉。

优选式I化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢，烷基， 环烷基，卤素，氰基，烷氧基，羟基，芳基烷基，芳基烷氧基，链烯基烷 氧基，环烷基烷氧基，环烷基烷氧烷基，羟烷基，烷氧烷基，羟基烷氧基， 烷氧烷氧基，链烯基，链烯氧基，N-羟基-脒基，芳氧基烷氧烷基，氰基 烷基，氰基烷氧基，炔氧基，炔基烷氧基，杂环基，杂环基烷基，杂环基 烷氧基，卤代烷基，烷基羰基和卤代烷氧基，并且其中R1、R2、R3、R4 和R5中的两个任选一起形成-(CH2)n-O-和-O-CF2-O-，条件是R1、R2、R3、 R4和R5中的至少一个不是氢并且不包括2-(4-叔丁基-苄基)-吗啉。

更优选的是那些式I化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自 氢，烷基，卤素，氰基，烷氧基，羟基，芳基烷基，芳基烷氧基，链烯基 烷氧基，环烷基烷氧基，环烷基烷氧烷基，羟烷基，烷氧烷基，羟基烷氧 基，烷氧烷氧基，链烯基，链烯氧基，N-羟基-脒基，芳氧基烷氧烷基， 氰基烷基，氰基烷氧基，炔氧基，炔基烷氧基，杂环基，杂环基烷基，杂 环基烷氧基，卤代烷基，烷基羰基和卤代烷氧基，并且其中R1、R2、R3、 R4和R5中的两个任选一起形成-(CH2)n-O-或-O-CF2-O-，条件是R1、R2、 R3、R4和R5中的至少一个不是氢并且不包括2-(4-叔丁基-苄基)-吗啉。

还优选那些根据式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选 自氢，烷基，卤素，氰基，烷氧基，羟基，芳基烷基，芳基烷氧基，链烯 基烷氧基，环烷基烷氧基，环烷基烷氧烷基，羟烷基，烷氧烷基，羟基烷 氧基，烷氧烷氧基，链烯基，链烯氧基，N-羟基-脒基，芳氧基烷氧烷基， 氰基烷基，氰基烷氧基，炔氧基，炔基烷氧基，杂环基，杂环基烷基，杂 环基烷氧基，卤代烷基，烷基羰基和卤代烷氧基，并且其中R1、R2、R3、 R4和R5中的两个任选一起形成-(CH2)n-O-，条件是R1、R2、R3、R4和R5 中的至少一个不是氢并且不包括2-(4-叔丁基-苄基)-吗啉。

更优选的是那些根据式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5独立 地选自氢，烷基，卤素，氰基，烷氧基，羟基，芳基烷基，芳基烷氧基， 链烯基烷氧基，环烷基烷氧基，环烷基烷氧烷基，羟烷基，烷氧烷基，羟 基烷氧基，烷氧烷氧基，链烯基，链烯氧基，N-羟基-脒基，芳氧基烷氧 烷基，氰基烷基，氰基烷氧基，炔氧基，炔基烷氧基，杂环基，杂环基烷 基，杂环基烷氧基，卤代烷基和卤代烷氧基，并且其中R1、R2、R3、R4 和R5中的两个任选一起形成-(CH2)n-O-，条件是R1、R2、R3、R4和R5中 的至少一个不是氢并且不包括2-(4-叔丁基-苄基)-吗啉。

更优选式I化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢，烷基， 卤素，氰基，烷氧基，羟基，芳基烷基，芳基烷氧基，链烯基烷氧基，环 烷基烷氧基，羟烷基，烷氧烷基，羟基烷氧基，烷氧烷氧基，链烯基，链 烯氧基，N-羟基-脒基，芳氧基烷氧烷基，氰基烷基，氰基烷氧基，炔氧 基，炔基烷氧基，杂环基，杂环基烷基，杂环基烷氧基，卤代烷基和卤代 烷氧基，并且其中R1、R2、R3、R4和R5中的两个任选一起形成-(CH2)n-O-， 条件是R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个不是氢并且不包括2-(4-叔丁基 -苄基)-吗啉。

更优选的是那些式I化合物，其中R1和R5中的一个是氢，另一个是 烷基，卤素，氰基，烷氧基，羟基，芳基烷基，芳基烷氧基，链烯基烷氧 基，环烷基烷氧基，羟烷基，烷氧烷基，羟基烷氧基，烷氧烷氧基，链烯 基，N-羟基-脒基，芳氧基烷氧烷基，氰基烷基，氰基烷氧基，炔基烷氧 基，杂环基烷基，杂环基烷氧基，卤代烷基和卤代烷氧基，并且其中R1、 R2、R3、R4和R5中的两个任选一起形成-(CH2)n-O-。

更优选式I化合物，其中R1和R5独立地选自氢，卤素，羟基，烷氧 基和卤代烷氧基。特别优选式I化合物，其中R1和R5独立地选自氢，卤 素，羟基和卤代烷氧基。更特别优选那些式I化合物，其中R1和R5独立 地选自氢，氟，羟基和二氟甲氧基。

非常优选那些根据式I的化合物，其中R1和R5是氢。

同样优选那些式I化合物，其中R2和R4独立地选自氢，烷基，卤素， 羟烷基，烷氧烷基，链烯基，N-羟基-脒基，芳氧基烷氧烷基，杂环基， 杂环基烷基和卤代烷基，并且其中R3和R4任选一起形成-(CH2)n-O-。R2 和R4定义中单独或组合使用的术语杂环基，优选表示吡啶基，氯-吡啶基 或3，5-二甲基-异噁唑基。特别优选那些式I化合物，其中R2和R4定义中 单独或组合使用的术语杂环基，表示吡啶基或氯-吡啶基。

特别优选那些根据式I的化合物，其中R2和R4独立地选自氢，烷基， 卤素，羟烷基，烷氧烷基，乙烯基，N-羟基-脒基，芳氧基烷氧烷基，氯- 吡啶基，吡啶基烷基和三氟甲基，并且其中R3和R4任选一起形成 -(CH2)2-O-。

非常优选的是式I化合物，其中R2和R4独立地选自氢，烷基，卤素 和三氟甲基。特别优选那些根据式I的化合物，其中R2和R4中的一个是 氢，另一个是烷基，卤素或三氟甲基。

优选那些式I化合物，其中R3是氢，卤素，烷氧基，芳基烷氧基，链 烯基烷氧基，环烷基烷氧基，烷氧烷氧基，链烯氧基，氰基烷氧基，杂环 基烷氧基，卤代烷氧基或用羟基取代的卤代烷氧基，或者其中R3和R4任 选一起形成-(CH2)n-O-。

更优选式I化合物，其中R3是氢，卤素，烷氧基，芳基烷氧基，链烯 基烷氧基，环烷基烷氧基，烷氧烷氧基，链烯氧基，氰基烷氧基，杂环基 烷氧基或卤代烷氧基，或者其中R3和R4任选一起形成-(CH2)n-O-。R3定 义中单独或组合使用的术语杂环基，表示例如甲基-异噁唑基，四氢-呋喃 基，咪唑基，吡啶基，噻唑基，呋喃基，噁二唑基，甲基噁唑基，苯并噻 唑基，二甲基-异噁唑基，甲基噻唑基，并且优选甲基-异噁唑基。

更优选的是式I化合物，其中R3是用羟基取代的卤代烷氧基。

特别优选那些式I化合物，其中R3是氢，烷氧基，环烷基烷氧基，甲 基-异噁唑基烷氧基或三氟甲氧基。

非常优选的是那些根据式I的化合物，其中R3是氢，甲氧基，乙氧基， 环丙基-甲氧基，甲基-异噁唑基甲氧基或三氟甲氧基。

优选式I化合物，其中n是2或3。特别优选那些式I化合物，其中n 是2。

式I化合物可以含有几个不对称中心，并可以以旋光纯对映体，对映 体的混合物，例如外消旋体，旋光纯的非对映体，非对映体的混合物，非 对映体外消旋体，或非对映体外消旋体的混合物。旋光的形式可以例如通 过拆分外消旋体，通过不对称合成或不对称色谱(用手性吸附剂或洗脱剂的 色谱)获得。

术语″不对称碳原子″(C*)表示具有四个不同取代基的碳原子。按照 Cahn-Ingold-Prelog Convention，不对称碳原子可以是″R″或″S″构型。

优选手性式I化合物。

优选那些式I化合物，其中所述化合物是下式的化合物

其中碳原子C*为S构型，并且R1～R5如上定义。

特别优选那些根据式I的化合物，其中所述化合物是下式的化合

其中碳原子C*为R构型，并且R1～R5如上定义。

优选的式I化合物的实例为：

1.4-溴-2-(R)-1-吗啉-2-基甲基-苯酚；

2.(R)-2-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苄基)-吗啉；

3.(R)-2-(2，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-吗啉；

4.(R)-2-[3-溴-4-(5-甲基-异噁唑-3-基甲氧基)-苄基]-吗啉；

5.(R)-2-(2-氟-4-甲氧基-5-甲基-苄基)-吗啉；

6.(R)-2-(4-苄氧基-3-溴-苄基)-吗啉；

7.(R)-2-{4-[((E)-丁-2-烯基)氧基]-3-氯-苄基}-吗啉；

8.(R)-2-(4-氟-3-三氟甲基-苄基)-吗啉；

9.(R)-2-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-吗啉；

10.(R)-2-(4-乙氧基-3-三氟甲基-苄基)-吗啉；

11.(R)-2-(4-环丙基甲氧基-3-三氟甲基-苄基)-吗啉；

12.(R)-2-(4-甲氧基-3-甲基-苄基)-吗啉；

13.(R)-2-(2-氟-5-三氟甲基-苄基)-吗啉；

14.(R)-2-(3-三氟甲基-苄基)-吗啉；

15.(R)-2-(3-溴-苄基)-吗啉；

16.(R)-2-(3-氯-苄基)-吗啉；

17.(R)-2-[4-甲氧基-3-(1-甲氧基-乙基)-苄基]-吗啉；

18.(R)-2-(3，4-二氯-苄基)-吗啉；

19.(R)-2-(4-烯丙氧基-3-溴-苄基)-吗啉；

20.(R)-2-[3-氯-4-(5-甲基-异噁唑-3-基甲氧基)-苄基]-吗啉；

21.(R)-2-(4-烯丙氧基-3-氯-苄基)-吗啉；

22.(R)-2-(3-溴-4-乙氧基-苄基)-吗啉；

23.(R)-2-(3-溴-4-环丙基甲氧基-苄基)-吗啉；

24.(R)-2-(4-甲氧基-3-乙烯基-苄基)-吗啉；

25.N-羟基-2-甲氧基-5-(R)-1-吗啉-2-基甲基-苄脒；

26.(R)-2-[3-(2-苯氧基-乙氧基甲基)-苄基]-吗啉；

27.(S)-2-(3-氯-4-环丙基甲氧基-苄基)-吗啉；

28.(R)-2-(3-氯-4-乙氧基-苄基)-吗啉；

29.2-(R)-1-吗啉-2-基甲基-苯酚；

30.(R)-2-(4-氯-3-甲基-苄基)-吗啉；

31.(R)-2-[3-(2-吡啶-4-基-乙基)-苄基]-吗啉；

32.(2-溴-4-(R)-(1-吗啉-2-基甲基)-苯氧基)-乙腈；

33.(R)-2-(3-甲基-苄基)-吗啉；

34.(R)-2-(2-二氟甲氧基-苄基)-吗啉；

35.(S)-2-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-吗啉；

36.(R)-2-[3-溴-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苄基]-吗啉；

37.(R)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-三氟甲基-苄基]-吗啉；

38.(R)-2-(3-溴-4-丙-2-炔氧基-苄基)-吗啉；

39.(R)-2-(3-氯-4-丙-2-炔氧基-苄基)-吗啉；

40.(R)-2-[3-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苄基]-吗啉；

41.(R)-2-(3-乙烯基-苄基)-吗啉；

42.(R)-2-(5-氯-2-氟-苄基)-吗啉；

43.(R)-2-[3-氯-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苄基]-吗啉；

44.(R)-2-[3-氯-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苄基]-吗啉；

45.(R)-2-[3-(6-氯-吡啶-3-基)-苄基]-吗啉；

46.(R)-2-(3-溴-4-甲氧基-5-甲基-苄基)-吗啉；

47.(R)-2-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-吗啉；

48.(R)-2-[3-(2-吡啶-3-基-乙基)-苄基]-吗啉；

49.1-(2-甲氧基-5-(R)-1-吗啉-2-基甲基-苯基)-乙醇；

50.(R)-2-(7-溴-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-吗啉；

51.2，4-二溴-6-(R)-1-吗啉-2-基甲基-苯酚；

52.(R)-2-[3-氯-4-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苄基]-吗啉；

53.(R)-2-(3-乙基-4-甲氧基-苄基)-吗啉；

54.(R)-2-[3-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-4-甲氧基苄基]-吗啉；

55.1-(2-甲氧基-5-(R)-1-吗啉-2-基甲基-苯基)-乙酮；

56.(R)-2-(3-碘-4-甲氧基-苄基)-吗啉；

57.(R)-2-(5-溴-2，4-二甲氧基-苄基)-吗啉；

58.(R)-2-(3-氯-4-丙氧基-苄基)-吗啉；

59.(R)-2-(3-溴-4-环戊氧基-苄基)-吗啉；

60.(R)-2-(5-溴-2-二氟甲氧基-苄基)-吗啉；

61.(R)-2-(3-溴-4-丁氧基-苄基)-吗啉；

62.(R)-2-(3-溴-4-异丙氧基-苄基)-吗啉；

63.(R)-2-(3-溴-4-丙氧基-苄基)-吗啉；

64.(R)-2-(3-氯-4-甲氧基-苄基)-吗啉；

65.(R)-2-(5-氯-2-氟-4-甲氧基-苄基)-吗啉；

66.(R)-2-(2，2-二氟-苯并[1，3]二噁唑-4-基甲基)-吗啉；

67.(R)-2-(2-氟-3-三氟甲基-苄基)-吗啉；

68.(R)-2-[3-(2-吡啶-2-基-乙基)-苄基]-吗啉；

69.2-(3-乙基-苄基)-吗啉；

70.2-(2-氟-3-甲基-苄基)-吗啉；

71.2-(4-氟-3-甲基苄基)-吗啉；

72.2-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-吗啉；

73.2-(3-溴苄基)-吗啉；

74.(R)-2-(3-三氟甲基-苄基)-吗啉；

75.2-(2-二氟甲氧基-苄基)-吗啉；

76.2-(3-甲基-苄基)-吗啉；

77.2-(3-三氟甲基-苄基)-吗啉；

78.(R)-4-(2，5-二氟-4-(R)-(1-吗啉-2-基甲基)-苯氧基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇；

79.(R)-2-[2，5-二氟-4-(5-甲基-异噁唑-3-基甲氧基)-苄基]-吗啉；

80.(R)-2-(2-氯-4′-甲磺酰基-联苯-4-基甲基)-吗啉；

81.(R)-2-(3-氯-4-甲硫基-苄基)-吗啉；

82.(R)-2-(3-环丙基-4-甲氧基-苄基)-吗啉；

83.(R)-2-{3-氯-4-[5-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]-苄基}-吗 啉；

84.(R)-2-[3-氯-4-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-苄基]-吗啉；

85.(R)-2-[3-氯-4-(5-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)-苄基]-吗啉；

86.(R)-2-{3-氯-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]-苄基}- 吗啉；

87.(R)-2-{3-氯-4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苄基}-吗啉；

88.(R)-2-[3-氯-4-(5-三氟甲基-呋喃-2-基甲氧基)-苄基]-吗啉；

89.(R)-2-[4-(1-苄基-1H-咪唑-2-基甲氧基)-3-氯-苄基]-吗啉；

90.(R)-2-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苄基]-吗啉；

91.2-(2-氯-4-(R)-(1-吗啉-2-基甲基)-苯氧基甲基)-苯并噻唑；

92.(R)-2-[3-氯-4-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-苄基]-吗啉；

93.(R)-2-[3-氯-4-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-苄基]-吗啉；

94.(R)-2-(2-氯-3′-氟-4′-甲基-联苯-4-基甲基)-吗啉；

95.(R)-2-(3-甲氧基甲基-苄基)-吗啉，和

96.(R)-2-(3-环丙基甲氧基甲基-苄基)-吗啉。

特别优选的式I化合物的实例为：

(R)-2-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苄基)-吗啉；

(R)-2-[3-溴-4-(5-甲基-异噁唑-3-基甲氧基)-苄基]-吗啉；

(R)-2-(4-乙氧基-3-三氟甲基-苄基)-吗啉；

(R)-2-(4-环丙基甲氧基-3-三氟甲基-苄基)-吗啉；

(R)-2-(4-甲氧基-3-甲基-苄基)-吗啉；

(R)-2-(3-三氟甲基-苄基)-吗啉；

(R)-2-(3-氯-苄基)-吗啉；

(R)-2-[3-氯-4-(5-甲基-异噁唑-3-基甲氧基)-苄基]-吗啉；

(R)-2-(3-溴-4-乙氧基-苄基)-吗啉；

(R)-2-[3-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苄基]-吗啉；

(R)-2-(3-氯-4-乙氧基-苄基)-吗啉；

(2-溴-4-(R)-(1-吗啉-2-基甲基)-苯氧基)-乙腈；

(R)-4-(2，5-二氟-4-(R)-1-吗啉-2-基甲基-苯氧基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇，和

(R)-2-[3-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苄基]-吗啉。

制备根据式I的化合物的方法是本发明的一个目的。除非有相反的说 明，以下方案中使用的取代基和指数具有如上给出的含义。

2-苄基吗啉的合成及其作为食欲抑制剂/食欲缺乏剂(anorexant)的用途 描述于the Journal of Pharmacy and Pharmacology(1990)，42(11)，797-9)中。 该合成路线始于1-苯基-2-丙烯/烯丙基苯，其受溴和水的作用得到2-溴-3- 苯基-1-丙醇(A)。氢氧化钠与溴-醇的使用，产生2-苄基环氧乙烷。该化合 物又在碱性条件下与乙醇胺-O-硫酸盐反应，然后通过进一步的碱(氢氧化 钠)的加成和升高温度而环化，形成目标化合物2-苄基吗啉(I；R1-R5＝氢) (方案1)。据报道，在通过联苯甲酰酒石酸盐拆分进行分离后，该化合物 的食欲抑制活性保留在(+)-对映体中。没有确定立体化学构型。

方案1

曾报道了该化合物的立体选择性合成(Tetrahedron：Asymmetry(1998)， 9(22)，4021-4026)。该路线采用在吸收树脂的存在下的(Z)-α-溴肉桂醛的面 包酵母还原，以高产量并且对映体过量地制备相应的饱和(S)-溴醇(A’)。通 过转化成(R)-Ph环氧乙烷和(S)-PhCH2CH(OH)Me确定绝对构型。将(R)- 环氧化物转变成(R)-苄基吗啉(IA，R1～R5＝H)，食欲抑制剂2-苄基吗啉的 药理学活性对映体，其构型确定为(R)构型(方案2)。

方案2

制备本发明化合物的一般合成路线：

为了便于已知立体化学的手性材料的合成，将芳基有机金属试剂与 (R)-表氯醇在铜(I)盐(例如溴化铜(I))或路易斯酸(例如三氟化硼)的存在下 反应，得到氯醇中间体(B)。所用的有机金属物种包括，例如，芳基卤化锂 或芳基卤化镁。所用的铜盐包括，例如溴化铜(I)或碘化铜(I)。所用的路易 斯酸包括例如，三氟化硼。以与上述类似的方式，将氯醇中间体与碱和乙 醇胺-O-硫酸盐接触，得到适当取代的(R)-2-苄基吗啉(Ia；方案3)。显然， 可由(S)-表氯醇以类似的方式制备(S)-对映体。

方案3

吗啉类化合物的进一步处理方法包括：吗啉氮的保护，和随后的芳族 环的功能性转化。备选地，例如，可以通过使用N-Boc-磺胺(如 WO2002072584所述制备)和例如氢化钠的碱，在合适的溶剂，例如N，N- 二甲基甲酰胺中的氯醇(B)中羟基的烷基化，以及随后的在碱性条件(例如 在N，N-二甲基甲酰胺中的氢化钠)下的闭环，直接获得Boc-保护的吗啉 (N)。

下面给出列出的十种优选化合物的合成方案。

将3-溴三氟甲苯(C)与镁屑(magnesium turning)反应，转而得到3-三氟 甲基苯基溴化镁，格氏试剂。加入溴化铜(I)并且在0℃缓慢加入(R)-表氯 醇，得到R-1-氯-3-(3-三氟甲基苯基)-2-丙醇(D)。氯-醇与作为碱的氢氧化 钠，乙醇胺-O-硫酸盐在Journal of Pharmacy and Pharmacology((1990)， 42(11)，797-9)中所述的条件下的反应，得到R-2-(3-三氟甲基)苄基吗啉(实 施例14；方案4)

以类似的方式，可由4-溴-2-甲基-茴香醚制备(R)-2-(4-甲氧基-3-甲基) 苄基吗啉(实施例12)。

方案4

将2-溴-茴香醚在-78℃与正丁基锂反应，将其转化成芳基锂试剂。然 后可以加入三氟化硼，并且随后缓慢加入R-表氯醇并且缓慢升温到室温， 得到所需的R-1-氯-3-(2-甲氧基)苯基-2-丙醇(E)。然后，如上所述，将该化 合物与乙醇胺-O-硫酸盐反应，获得所需的R-2-(2-甲氧基)苄基吗啉(Ia；R1＝ 甲氧基，R2＝R3＝R4＝R5＝氢)。用氢溴酸进行脱烷基化(以得到实施例29)，并 且可以在吗啉氮处保护苯酚衍生物，例如，使用例如二碳酸二叔丁酯以氨 基甲酸叔丁酯形式进行保护。然后可以将该化合物与卤化试剂如N-溴-琥 珀酰亚胺反应，获得N-叔丁氧羰基-R-2-(5-溴-2-羟基)苄基吗啉和叔丁氧羰 基-R-2-(3，5-二溴-2-羟基)苄基吗啉。在酸性条件下，例如使用三氟乙酸， 除去保护基，得到R-2-(5-溴-2-羟基)苄基吗啉(实施例1)和二溴类似物(实 施例51；方案5)。类似的路线可用于制备R-2-(4-羟基)苄基吗啉。

方案5

作为制备R-2-(4-羟基)-苄基吗啉的备选路线，可由1-溴-4-苄氧基苯和 (R)-表氯醇制备R-2-(4-苄氧基)-苄基吗啉。将R-2-(4-苄氧基)-苄基吗啉以 氨基甲酸叔丁酯形式保护，并且在氢化条件下使苯酚脱保护。用N-氯或 N-溴-琥珀酰亚胺卤化R-2-(4-羟基)-苄基吗啉。然后使用氢化钠作为碱和一 些烷基卤和芳基甲基卤或杂芳基甲基卤，将3-卤代-4-羟基-苄基吗啉烷基 化(方案6)。

方案6

备选地，可以通过位于适当活化的基团(例如三氟甲基)的邻位的芳族 氟化物的醇盐取代，结合4-烷氧基部分。由4-溴-2-氟三氟甲苯和(R)-表氯 醇，获得R-2-(4-氟-3-三氟甲基)苄基吗啉(实施例8)。可以将该化合物在吗 啉氮处以氨基甲酸叔丁酯形式进行保护，并且与醇和碱(例如氢化钠或碳酸 铯)在高温或微波活化条件下反应，得到如下所述的所需的4-烷氧基-3-三 氟甲基加成物。随后脱保护得到所需的最终产物，例如实施例2，10或11 (方案7)。

方案7

合成通式I化合物的另一化学路线始于2-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-吗 啉-4-羧酸叔丁酯(G)，该化合物可由吗啉-2-羧酸乙酯(F)获得(J.Med.Chem. 1993，36，683-689)。为此，以例如氨基甲酸叔丁酯形式保护吗啉氮。然后 通过例如皂化将该酯解离成酸，并且在用例如N，N′-羰二咪唑活化酸后，通 过用N，O-二甲基羟胺盐酸盐进行处理，将酸转化成吗啉-2-(N-甲基-N-甲氧 基)甲酰胺(G)。可以将酰胺(G)与可由相应的卤代芳基化合物制备的有机金 属芳基试剂，例如格氏或锂化合物，进行反应，提供2-苯甲酰基取代的吗 啉(H)。将酮还原成醇，然后进一步转化成溴化物(L)。还原溴化物和脱保 护，得到所需的通式I化合物。

显然，通式I化合物的对映体可以由(R)或(S)-2-(甲氧基-甲基-氨基甲酰 基)-吗啉-4-羧酸酯以类似的方式制备，后者可以通过例如使用手性HPLC 分离外消旋体(G)而获得。

方案8

备选地，可以将吗啉-2-羧酸乙酯(F)(J.Med.Chem.1993，36，683-689) 用例如三苯甲基保护基进行N-保护，使用例如氢化铝锂还原成羟甲基吗 啉，并且使用例如，三氟甲磺酸酐和碱，例如吡啶，将游离醇转化成三氟 -甲磺酸4-三苯甲基-吗啉-2-基甲酯(M)。中间体(M)可以与有机芳基试剂例 如格式化合物在使用例如氯化铜(I)的铜催化剂下反应，提供2-苄基吗啉， 该化合物在脱保护后得到通式I的化合物(方案9)。

显然，通式I化合物的对映体可以由(R)或(S)-三氟-甲磺酸4-三苯甲基- 吗啉-2-基甲酯以类似的方式制得，后者可以通过例如与Berg等的方法(J. Med.Chem.，1998，41，1934-42)类似的羟甲基吗啉的手性合成，或者采用手 性HPLC分离外消旋羟甲基吗啉或中间体(M)来获得。

方案9

本发明的进一步的目的是提供用作治疗活性物质的根据式I的化合 物。

本发明的另一个目的是提供用于制备预防和治疗疾病的药物的如上 所述的式I化合物，所述疾病由与5-HT2受体，5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C 亚型，特别是与5-HT2C亚型有关的病症所引起。

同样地，本发明的一个目的是提供含有式I化合物和治疗惰性载体的 药物组合物。

本发明进一步的目的是提供用于制备治疗和预防饮食疾病(eating disorders)和肥胖的药物的根据式I的化合物。

还优选根据式I的化合物在制备用于治疗和预防糖尿病(DM)的药物中 的用途，所述糖尿病(DM)包括I型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病(IDDM))， II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM))，胰病继发性的糖尿病，与 类固醇使用有关的糖尿病，III型糖尿病(营养不良相关的糖尿病)，尿崩症， 高血糖症，糖尿病并发症和胰岛素抗性。

特别优选根据式I的化合物在制备用于治疗糖尿病(DM)，I型糖尿病 (胰岛素依赖型糖尿病(IDDM))，II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病 (NIDDM))，胰病继发性的糖尿病，与类固醇使用有关的糖尿病，III型糖 尿病(营养不良相关的糖尿病)，高血糖症，糖尿病并发症和胰岛素抗性的 药物中的用途。

本发明进一步特别优选的目的是提供用于制备治疗II型糖尿病(非胰 岛素依赖型糖尿病(NIDDM))的药物的根据式I的化合物。

本发明的一个目的是根据式I的化合物在制备用于治疗和预防中枢神 经系统疾病、心血管疾病、胃肠道疾病、尿崩症和睡眠呼吸暂停的药物中 的用途。

具体地，本发明的一个目的为上述的用途，其中所述中枢神经系统疾 病选自抑郁，非典型性抑郁，双相性精神障碍(bipolar disorder)，焦虑病， 强迫症，社会恐怖症或恐慌状态，睡眠障碍，性机能障碍，精神病，精神 分裂症，偏头痛和其它与头部疼痛或其它疼痛有关的病症，升高的颅内压 力，癫痫，人格障碍，与年龄有关的行为疾病，与痴呆有关的行为疾病， 器质性精神障碍，儿童期精神障碍，攻击性，与年龄有关的记忆障碍，慢 性疲乏综合症，药物和酒精上癮，易饿病，神经性厌食，经期前紧张，外 伤，中风，神经变性性疾病，脑炎，髓膜炎和小便失禁。

本发明进一步优选的实施方案是根据式I的化合物的上述用途，其中 所述心血管疾病是血栓形成。

还优选的是根据式I的化合物的上述用途，其中所述胃肠道疾病是胃 肠道运动机能障碍。

本发明进一步的目的是按照此处描述的方法制备的根据式I的化合 物。

本发明进一步的实施方案是治疗和预防中枢神经系统疾病、心血管疾 病、胃肠道疾病、尿崩症和睡眠呼吸暂停的方法，该方法包括给药有效量 的上述的式I化合物。

优选的为该方法，其中中枢神经系统疾病选自抑郁，非典型性抑郁， 双相性精神障碍(bipolar disorder)，焦虑病，强迫症，社会恐怖症或恐慌状 态，睡眠障碍，性机能障碍，精神病，精神分裂症，偏头痛和其它与头部 疼痛或其它疼痛有关的病症，升高的颅内压力，癫痫，人格障碍，与年龄 有关的行为疾病，与痴呆有关的行为疾病，器质性精神障碍，儿童期精神 障碍，攻击性，与年龄有关的记忆障碍，慢性疲乏综合症，药物和酒精上 癮，易饿病，神经性厌食，经期前紧张，外伤，中风，神经变性性疾病， 脑炎，髓膜炎和小便失禁。

本发明的进一步的目的是治疗和预防性功能障碍的方法，该方法包括 给药有效量的所述式I化合物。

优选的是用于治疗和预防糖尿病(DM)，I型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿 病(IDDM))，II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM))，胰病继发性的 糖尿病，与类固醇使用有关的糖尿病，III型糖尿病(营养不良相关的糖尿 病)，尿崩症，高血糖症，糖尿病并发症和胰岛素抗性的方法，该方法包括 给药有效量的根据式I的化合物。

特别优选的是用于治疗和预防糖尿病(DM)，I型糖尿病(胰岛素依赖型 糖尿病(IDDM))，II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM))，胰病继发 性的糖尿病，与类固醇使用有关的糖尿病，III型糖尿病(营养不良相关的 糖尿病)，高血糖症，糖尿病并发症和胰岛素抗性的方法，该方法包括给药 有效量的根据式I的化合物。

本发明的优选目的是提供用于治疗和预防饮食疾病和肥胖的方法，该 方法包括给药有效量的式I化合物。

本发明的优选目的是提供用于治疗和预防II型糖尿病(非胰岛素依赖 型糖尿病(NIDDM)的方法，该方法包括给药有效量的式I化合物。

本发明进一步优选的目的是提供一种治疗人的肥胖症的方法，该方法 包括给药治疗有效量的根据式I的化合物和治疗有效量的脂肪酶抑制剂， 具体地，其中脂肪酶抑制剂是奥利司他。同样，本发明的一个目的是上述 方法，其中给药是同时，分开或按序进行的。

本发明进一步优选的目的是提供一种治疗人的II型糖尿病(非胰岛素 依赖型糖尿病(NIDDM)的方法，该方法包括给药治疗有效量的根据式I的 化合物和治疗有效量的脂肪酶抑制剂，具体地，其中脂肪酶抑制剂是奥利 司他。同样，本发明的一个目的是上述方法，其中根据式I的化合物和脂 肪酶抑制剂，具体为奥利司他的给药是同时，分开或按序进行的。

本发明进一步优选的目的是提供一种治疗人的糖尿病(DM)、I型糖尿 病(胰岛素依赖型糖尿病(IDDM))、II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病 (NIDDM))、胰病继发性的糖尿病、与类固醇使用有关的糖尿病、III型糖 尿病(营养不良相关的糖尿病)、尿崩症、高血糖症、糖尿病并发症和胰岛 素抗性的方法，该方法包括给药治疗有效量的根据式I的化合物和治疗有 效量的脂肪酶抑制剂，具体地，其中脂肪酶抑制剂是奥利司他。同样，本 发明的一个目的是上述方法，其中根据式I的化合物和脂肪酶抑制剂，具 体为奥利司他的给药是同时，分开或按序进行的。

本发明进一步特别优选的目的是提供一种治疗人的糖尿病(DM)、I型 糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病(IDDM))、II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病 (NIDDM))、胰病继发性的糖尿病、与类固醇使用有关的糖尿病、III型糖 尿病(营养不良相关的糖尿病)、高血糖症、糖尿病并发症和胰岛素抗性的 方法，该方法包括给药治疗有效量的根据式I的化合物和治疗有效量的脂 肪酶抑制剂，具体地，其中脂肪酶抑制剂是奥利司他。同样，本发明的一 个目的是上述方法，其中根据式I的化合物和脂肪酶抑制剂，具体为奥利 司他的给药是同时，分开或按序进行的。

本发明进一步的目的是式I化合物在制备用于治疗和预防患者的肥胖 症的药物中的用途，其中所述患者还正接受脂肪酶抑制剂的治疗，并且尤 其是，其中脂肪酶抑制剂是奥利司他。

本发明进一步的目的是式I化合物在制备用于治疗和预防患者的肥胖 症的药物中的用途，其中所述患者还正接受选自下列的化合物的治疗：神 经生长因子激动剂(例如axokine)，生长激素激动剂(例如AOD-9604)，肾 上腺素摄取抑制剂(例如GW-320659)，5-HT再摄取抑制剂(例如百解忧 (Prozac))，5-HT/NA再摄取抑制剂(例如西布曲明)，DA再摄取抑制剂(例 如Buproprion)，5-HT、NA和DA再摄取阻断剂，甾族植物浸出液(例如 P57)，NPY1或5拮抗剂，MC4激动剂，CCKA激动剂，MCH拮抗剂(例 如SNAP 7941)，H3受体拮抗剂，H1激动剂，CRF激动剂，甘丙肽拮抗 剂，解偶联的蛋白，食欲拮抗剂，GLP-1激动剂，IL-6激动剂，α-MSH激 动剂，AGRP拮抗剂，5-HT1B激动剂，POMC拮抗剂，NN2211，胰高血 糖素样肽的抑制剂-4激动剂和CB-1反向激动剂或拮抗剂。

本发明进一步的目的是式I化合物在制备用于治疗和预防患者的II型 糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM))的药物中的用途，其中所述患者 还正接受脂肪酶抑制剂的治疗，并且尤其是，其中脂肪酶抑制剂是奥利司 他。

本发明进一步优选的目的是根据式I的化合物在制备用于治疗和预防 患者的糖尿病(DM)、I型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病(IDDM))、II型糖尿 病(非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM))、胰病继发性的糖尿病、与类固醇使 用有关的糖尿病、III型糖尿病(营养不良相关的糖尿病)、尿崩症、高血糖 症、糖尿病并发症和胰岛素抗性的药物中的用途，其中所述患者还正接受 脂肪酶抑制剂的治疗，并且尤其是，其中脂肪酶抑制剂是奥利司他。

本发明进一步特别优选的目的是根据式I的化合物在制备用于治疗和 预防患者的糖尿病(DM)、I型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病(IDDM))、II型 糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM))、胰病继发性的糖尿病、与类固 醇使用有关的糖尿病、III型糖尿病(营养不良相关的糖尿病)、高血糖症、 糖尿病并发症和胰岛素抗性的药物中的用途，其中所述患者还正接受脂肪 酶抑制剂的治疗，并且尤其是，其中脂肪酶抑制剂是奥利司他。

本发明进一步的目的是根据式I的化合物在制备用于治疗性功能障碍 的药物中的用途。

本发明另一目的是提供一种药物组合物，其含有式I化合物，治疗惰 性载体，以及进一步含有治疗有效量的脂肪酶抑制剂，并且尤其是，其中 脂肪酶抑制剂是奥利司他。

可考虑的其它组合为包含与CB-1反向激动剂/拮抗剂组合的西布曲 明。

本发明的另一优选目的是提供一种治疗和/或预防其中降低血糖浓度 是有益的哺乳动物疾病的方法，该方法包括给药治疗有效量的式I化合物。 特别优选的是这样的方法，其中所述疾病是涉及升高的血浆血糖的疾病。

式(I)化合物可以用于治疗(包括预防性的治疗)与5-HT2受体功能有关 的疾病。该化合物可以用作受体激动剂或拮抗剂。优选地，该化合物可以 用于治疗(包括预防性的治疗)与5-HT2B和/或5-HT2C受体功能有关的疾病。 优选地，该化合物可以用于治疗(包括预防性的治疗)其中需要5-HT2C受体 激动剂的疾病。

本发明进一步优选的实施方案是式I化合物的制备方法，该方法包括 以下反应中的一种：

a)在例如氢氧化钠水溶液的碱和乙醇胺-O-硫酸盐的存在下，根据式(B2) 的化合物的反应以获得根据式(I)的化合物

b)在化合物(M2)存在下，特别是在铜盐例如氯化铜(I)的存在下，具体在 四氢呋喃中，化合物(M3)的反应，以形成化合物(M4)，该化合物通过解离 保护基，优选三苯甲基保护基，转变成式I化合物。

PG表示保护基

Tf表示三氟甲磺酰基

本发明的另一优选方面是以下的中间体：

(R)-2-(3-溴-苄基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯

(R)-2-(3-氯-4-三氟甲磺酰氧基-苄基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯

(R)-2-(3-溴-4-羟基-苄基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯

(R)-2-(3-氯-4-羟基-苄基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯

(R)-2-(2，5-二氟-4-羟基-苄基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯

(S)-2-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯

(R)-2-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯

三氟-甲磺酸4-三苯甲基-吗啉-2-基甲酯

(R)-2-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯

(R)-2-(4-甲氧基-苄基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯

(R)-2-(4-羟基-苄基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯

(R)-2-(4-甲氧基-3-碘苄基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯

(R)-2-(3-乙烯基-苄基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯

N-苄基-(R)-2-(3-氯-4-氟-苄基)-吗啉

可以进行上述方法以获得游离碱和酸加成盐形式的本发明化合物。如 果以酸加成盐形式获得本发明化合物，则可通过碱化酸加成盐溶液获得游 离碱。相反，如果该方法的产物是游离碱，则可以根据由碱性化合物制备 酸加成盐的常规方法，通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并且用酸处 理溶液，获得酸加成盐，特别是药用酸加成盐。

本发明的组合物可以按常规的方式，用一种或多种药用载体配制成制 剂。因而本发明的活性化合物可以配制成口服，颊含，鼻内，肠胃外(例如 静脉内，肌内或皮下)，经皮或直肠给药，或以适合于吸入或吹入给药的形 式。

对于口服给药，药物组合物可以采用例如，片剂或胶囊的形式，它们 通过常规手段用药用赋形剂如粘合剂(例如预明胶化的玉米淀粉，聚乙烯吡 咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖，微晶纤维素或磷酸钙)； 润滑剂(例如硬脂酸镁，滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或淀粉 乙醇酸钠)；或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)制备。片剂可以通过本领域已 知的方法包衣。用于口服给药的液体制剂可以采用例如溶液，糖浆或混悬 液的形式，或者它们以在使用前与水或其它合适的载体配构的干产品存 在。这类液体制剂可以通过常规方式与药用添加剂如混悬剂(例如山梨糖醇 糖浆，甲基纤维素或氢化的可食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)； 非水载体(例如杏仁油，油状酯或乙基醇)；和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲 基或丙基酯，或山梨酸)制备。

对于颊含给药，组合物可以采用由常规方式配制的片剂或锭剂的形 式。

本发明的活性化合物可被配制用于通过注射，包括用常规导管插入技 术或输注的肠胃外给药。用于注射的制剂可以以单位剂量形式，例如安瓿 或加入有防腐剂的多剂量容器中存在。组合物可以采用混悬液，溶液或在 油或水载体中的乳液的形式，并可含有配制剂如混悬剂，稳定剂和/或分散 剂。

备选地，活性成分可以为在使用前与合适的载体例如无菌的无热源水 重构的粉末形式。

本发明的活性化合物也可以配制成直肠组合物如栓剂，或保留灌肠 剂，例如含有常规栓剂基质如可可脂或其它甘油酯。

对于鼻内给药或吸入给药，本发明的活性化合物以溶液或混悬液的形 式从泵式喷雾容器由患者挤压或泵压而方便地传送，或者作为气雾剂从加 压的容器或喷雾器用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二 氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适的气体传送。在加压的气雾剂的情况下， 剂量单位可以通过安装一个输送计量阀来确定。加压的容器或喷雾器可以 装有活性化合物的溶液或混悬液。用于吸入或喷射的胶囊和药盒(例如由明 胶制造的)可以配制成含有本发明化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉 的粉末混合物。

用于为普通的成人口服，肠胃外或颊内给药以治疗上述病症(例如肥胖 症)的本发明活性化合物的推荐剂量是每单位剂量0.1至500mg活性成分， 可以每天给药例如1至4次。

本发明现在将参考下列实施例详细描述。应该理解，本发明仅仅是以 举例的方式描述，在不偏离本发明范围的情况下可以进行细节的改进。

检测程序

1.与5-羟色胺受体结合

通过标准方法在体外测定式(I)化合物与5-羟色胺受体的结合。该制剂 根据后面给出的检测进行研究。

方法(a)：用于与5-HT2C受体结合，5-HT2C受体用[3H]-5-HT放射标记。

化合物与在CHO细胞系中的5-HT2C受体的亲和力根据D.Hoyer，G.Engel 和H.O.Kalkman，European J.Pharmacol.，1985，118，13-23的程序测定。

方法(b)：用于与5-HT2B受体结合，5-HT2B受体用[3H]-5-HT放射标记。 化合物与在CHO细胞系中人5-HT2B受体的亲和力根据K.Schmuck，C. Ullmer，P.Engels和H.Lubbert，FEBS Lett.，1994，342，85-90的程序测 定。

方法(c)：用于与5-HT2A受体结合，5-HT2A受体用[125I]-DOI放射标记。 化合物与在CHO细胞系中5-HT2A受体的亲和力根据D.J.McKenna和S.J. Peroutka，J.Neurosci.，1989，9，3482-90的程序测定。

所测定的实施例的化合物的活性示于表1中。

表1

如上所述的优选式I化合物的Ki(2C)值低于10000nM；特别优选化合 物的Ki(2C)值低于1000nM；尤其优选化合物的Ki(2C)值低于100nM。最 优选化合物的Ki(2C)值低于30nM。

2.功能活性

式(I)化合物的功能活性用荧光计成像板计数器(FLIPR)分析。表达人 5-HT2C或5-HT2A受体的CHO细胞系被计数并在试验的前一天平铺到标准 的96孔微滴板上给出一铺满的单层。该细胞然后用钙敏染料Fluo-3-AM 进行染料加载。未掺入的染料用自动细胞洗涤器除去，留下总体积100μl/ 孔试验缓冲液(含有20mM Hepes和2.5mM probenecid的Hanks平衡盐溶 液)。在荧光测量期间，药物(溶于50μl试验缓冲液)以70μl/秒的速率被加 入FLIPR 96孔板的各孔。以1秒的间隔进行测量，测出最大荧光信号(在 药物加入后大约10-15秒)并与由10μM 5-HT(定义为100％)产生的响应对 比，被表示为响应百分数(相对效力)。剂量响应曲线用Graphpad Prism (Graph Software Inc.)作图。

表2

式(I)化合物对于人5-HT2C受体的活性在10,000至0.01nM范围内。

如上所述的优选式I化合物对于人5-HT2C受体的活性低于10000nM； 特别优选的化合物低于1000nM；尤其优选的化合物低于100nM。最优选 的化合物对于人5-HT2C受体的活性低于30nM。

3.进食行为调节

通过记录被剥夺食物的动物的食物消耗检测它们调节进食行为的能 力，式(I)化合物的体内活性评价。

训练大鼠每天有2h的接近食物时间，并且剥夺食物22h。当它们在此 时间表下训练时，每天在2h食物摄取期间摄取的食物量天天一致。

为了测试5-HT2C受体激动剂降低食物摄取的能力，将8只动物用于交 叉研究。将大鼠分开装在树脂玻璃盒中，盒子的地板上有格栅，笼子地板 下面放置一张纸用以收集任何溢出物。将装有预先称重量的食物的食物分 配器(becher)给它们2h。在进食期间的末尾，大鼠返回它们的笼舍。每只 大鼠在开始试验前称重并且记录在这2h进食期间消耗的食物量。在2h进 食期间之前60min口服给药不同剂量的测试化合物和载体。实验中采用西 布曲明作为阳性对照。

采用重复测量的方差分析，随后是posthoc test Student Neumann-Keuls。与盐水处理的大鼠相比，*P＜0.05。

最小有效剂量(m.e.d.)定义为产生具有统计学意义的进食减少的最低 剂量。所选的特别优选的式I化合物的最小有效剂量为30mg/kg p.o.以下。

实施例

实施例1

(R)-2-(5-溴-2-羟基苄基)吗啉

使用盐酸(4M，甲醇溶液)对N-Boc-(R)-2-(5-溴-2-羟基苄基)吗啉脱保 护，得到实施例1的吗啉，为灰白色固体(51mg，100％)。

LC(50％至80％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)100％@0.94min。

质谱：实测[M-H]-270/272。

中间体

a)N-Boc-(R)-2-(5-溴-2-羟基苄基)吗啉

和

b)N-Boc-(R)-2-(3，5-二溴-2-羟基苄基)吗啉

将N-溴琥珀酰亚胺(67mg，0.375mmol)加入到环境温度下的中间体(c)， N-Boc-(R)-2-(2-羟基苄基)吗啉，(100mg，0.341mmol)的二甲基甲酰胺(5 mL)溶液中并且搅拌混合物23hr。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配，分 离有机相并且进一步用水洗涤(×3)，干燥(Na2SO4)并且浓缩，得到粗产物， 将其用色谱法纯化(硅胶：10％乙酸乙酯/异己烷)，得到N-BOC保护的一溴 化物中间体(a)，N-Boc-(R)-2-(5-溴-2-羟基苄基)吗啉，为白色固体(70mg， 55％产率)。

LC(50％至80％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)96％@5.29min。

质谱：实测[M-H]+370/372。

以及N-BOC保护的二溴化物中间体(b)，N-Boc-(R)-2-(5-溴-2-羟基苄基)吗 啉，为白色固体(72mg，45％产率)。

LC(50％至80％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)94％@6.55min。

质谱：实测[M-H]+448/450/452。

c)N-BOC-(R)-2-(2-羟基苄基)吗啉

向冷却(冰浴)的(R)-2-(2-甲氧基苄基)吗啉，中间体(d)(285mg，1.38 mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三溴化硼(1.0M二氯甲烷，3.04mL， 3.04mmol)。将反应混合物在19hrs内搅拌到环境温度，之后在冰浴中再 次冷却，并且与碳酸钾水溶液(419mg，3.04mmol)一起搅拌30mins。在温 热后，将有机相分离并且浓缩。将残余物置于二噁烷中并且加入到二碳酸 二叔丁酯(331mg，1.52mmol)的水(10mL)溶液中，搅拌1hr。用乙酸乙酯 萃取，分离并且干燥，得到棕色油状物，将其用色谱法纯化(硅胶：10％乙 酸乙酯/异己烷)，得到酚式中间体(c)，N-BOC-(R)-2-(2-羟基苄基)吗啉，为白 色固体(116mg，29％产率)。

LC(20％至50％梯度，210nm XTERRA2ml/min)99.1％@8.72min。

质谱：实测[M-H]-292。

d)(R)-2-(2-甲氧基苄基)吗啉

将粉末状氢氧化钠(7.2g，180mmol)溶解在水(15mL)中。让溶液冷却 到环境温度，之后通过滴液漏斗加入中间体(a)(R)-1-氯-3-(2-甲氧基苯 基)-2-丙醇(6.0g，30.0mmol)的甲醇(20mL+2×5mL洗涤)溶液。在搅拌5 mins后，在5mins内分批加入2-氨基乙烷氢硫酸酯(16.9g，120mmol)，并 且将反应混合物加热到40℃。2hrs后，加入甲苯(75mL)和粉末状氢氧化 钠(7.2g，180mmol)，将反应物加热到65℃并且搅拌17hrs。将混合物冷 却，用水稀释(300mL)并且用甲苯萃取(2×150mL)。将合并的有机物用水 (缓慢分开获得的乳状液)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且减压浓缩，得到 粗产物，为浅黄色油状物(5.21g)。通过柱色谱(硅胶：乙酸乙酯/乙醇/三乙 胺，79/20/1比率)纯化，得到中间体(d)，(R)-2-(2-甲氧基苄基)吗啉，为无色 油状物(6.04g，50％产率)。

LC(20％至50％梯度，210nm XTERRA2ml/min)89％@1.62min。

质谱：实测[MH]+208。

e)(R)-1-氯-3-(2-甲氧基苯基)-2-丙醇

向-70℃的2-溴茴香醚(11.21g，59.93mmol)的无水四氢呋喃(Aldrich sure-seal，160mL)溶液中加入正丁基锂(1.05eq.，新鲜打开的2.5M的己烷 溶液，25.2mL，62.93mmol)。在于-70℃搅拌30mins后，加入BF3醚合 物(9.36g，65.9mmol)。在-70℃再经过30mins后，加入在四氢呋喃(50mL) 中的(R)-表氯醇(5.55g，59.93mmol)。2hrs后，加入10％氯化铵水溶液(50 mL)猝灭反应混合物，接着温热到环境温度。加入乙酸乙酯，用水和盐水 洗涤有机相。干燥(Na2SO4)并且减压浓缩，得到粗产物，为浅黄色半固体 (9.88g)。通过硅胶色谱(5％乙酸乙酯/异己烷)纯化，得到中间体(e)，(R)-1- 氯-3-(2-甲氧基苯基)-2-丙醇，为无色油状物(6.04g，50％产率)。

δH(400MHz，CDCl3)7.24(1H，t，J 7.9Hz)，7.18(1H，d，J 7.7Hz)，6.94 (1H，t，J 6.7Hz)，6.88(1H，d，J 8.1Hz)，4.14-4.07(1H，m)，3.84(3H，s)，3.57 (1H，dd，J 11.0，4.5Hz)，3.50(1H，dd，J 11.0Hz，6.5Hz)，2.93(2H，d，J 6.6Hz)， 2.61(1H，d，J 4.4Hz)。

LC(20％至50％梯度，210nm XTERRA2ml/min)93％@1.41min。

实施例2

(R)-2-(4-甲氧基-3-三氟甲基苄基)吗啉

使用三氟乙酸(20％v/v的二氯甲烷溶液，总共1mL)将中间体(a)， N-Boc-(R)-2-(4-甲氧基-3-三氟甲基苄基)吗啉(23mg，0.06mmol)脱保护，历 时2.5hrs。将反应混合物倒在SCX-2柱(2g)上并且用二氯甲烷(2mL×2)和 二氯甲烷∶甲醇(1∶1 v/v，2mL×2)洗涤。然后用氨水(2N的甲醇溶液，2mL×3) 洗涤该柱，并且将氨水洗涤液真空浓缩，得到所需的实施例2的吗啉，为 白色固体(15mg，89％)。

LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)99.4％@1.12min。

质谱：[MH]+276。

中间体

a)N-Boc-(R)-2-(4-甲氧基-3-三氟甲基苄基)吗啉

将中间体(b)，N-Boc-(R)-2-(4-氟-3-三氟甲基苄基)吗啉，(67mg， 0.18mmol)溶解在含碳酸铯(0.240g，0.74mmol)的甲醇(1.5mL)中，并且在 135℃微波加热30mins，然后在130℃微波加热20mins。

将该材料在水(4mL)和二氯甲烷(4mL)之间分配，摇晃并且通过PTFE 分离器分离。然后将二氯甲烷溶液干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩。将 残余物用柱色谱(硅胶，20％乙酸乙酯/异己烷)纯化，得到所需的中间体(a)， N-Boc-(R)-2-(4-甲氧基-3-三氟甲基苄基)吗啉，为无色油状物(26mg)。 b)N-Boc-(R)-2-(4-氟-3-三氟甲基苄基)吗啉

将中间体(c)(R)-2-(4-氟-3-三氟甲基苄基)吗啉(2.14g，8.13mmol)溶解在 二氯甲烷(30mL)中并且冷却到0℃，然后在5分钟内加入二碳酸二叔丁酯 (1.95g，8.95mmol)。将反应物在室温搅拌72hrs，真空浓缩并且通过柱色谱 (硅胶；20％～30％乙酸乙酯/异己烷)纯化残余物，得到所需的中间体(b)， 为无色油状物(1.17g)。

LC(50％至80％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)97.8％@5.80min。

质谱：[MH]+ 364；[M-tertBuOCO+H]+264。

c)(R)-2-(4-氟-3-三氟甲基苄基)吗啉

将粉末状氢氧化钠(3.36g，84mmol)溶解在水(5.6mL)并且冷却到室温。 将中间体(d)(R)-1-氯-3-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-2-丙醇(估计13mmol)以甲 醇溶液的形式(总共13.3mL)加入，并且在室温搅拌混合物5分钟。一次性 加入2-氨基乙烷氢硫酸酯(7.90g，56mmol)，并且将得到的混合物温热到 40℃(浴温)2hrs。加入甲苯(35mL)和氢氧化钠(粉末状，3.36g，84mmol)， 并且在剧烈搅拌下将反应物在65℃(浴温)加热18hrs。让反应物冷却到室 温和倒入水(80mL)中，分离各层，并且用乙酸乙酯(40mL×2)萃取水层。 将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩。 残余物通过柱色谱(硅胶；三乙胺/乙醇乙醇/乙酸乙酯，1/20/79比率)纯化， 得到所需的中间体(c)，(R)-2-(4-氟-3-三氟甲基苄基)吗啉，为黄色油状物 (2.34g)。

LC(50％至80％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)87.3％@1.43min。

质谱：[MH]+264

d)(R)-1-氯-3-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-2-丙醇

在氮气气氛下，将5-溴-2-氟-三氟甲苯(3.16g，13mmol)以乙醚溶液形式 (总共14mL)在5-10分钟内滴加到在乙醚(1mL)中的镁屑(0.316g，13mmol) 中。通过在溴化物加入过程中的加入速度控制，将反应维持在温和回流， 然后让其冷却到室温并且再搅拌1hr。一次性加入碘化铜(I)(206mg， 1.08mmol)，并且将反应混合物在10分钟内冷却到0℃。将(R)-表氯醇(1.0g， 10.8mmol)以乙醚溶液形式(总共14mL)在10分钟内加入，让反应物温热到 室温并且搅拌2hrs。将氯化铵(饱和水溶液，10mL)和混合物倒入水(40mL) 中并且用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干 燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩。通过柱色谱(硅胶；5％乙酸乙酯/异己烷)， 得到所需的中间体(d)，(R)-1-氯-3-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-2-丙醇，为浅黄 色油状物(3.75g)。

δH(400MHz，CDCl3)7.50-7.47(1H，br d，J 6.9Hz)，7.45-7.42(1H，m)， 7.15(1H，dd，J 10.0，8.6Hz)，4.08-4.01(1H，m)，3.62(1H，dd，J 11.4，3.8Hz)， 3.50(1H，dd，J 11.3，6.3Hz)，2.90(2H，ddd，J20.6，14.1，6.6Hz)，2.19(1H，d，J 5.0Hz).

LC(50％至80％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)94.1％@3.28min。

实施例3

(R)-2-(2，5-二氟-4-甲氧基苄基)吗啉

如实施例1，中间体(d)所述制备实施例3，但是使用(R)-1-氯-3-(2，5-二氟-4- 甲氧基苯基)-2-丙醇，中间体(a)，以获得所需的实施例3的吗啉，为浅黄色 油状物，(0.528g)。

LC(20％至50％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)97.4％@4.10min。

质谱：[MH]+244。

中间体

a)(R)-1-氯-3-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-2-丙醇

采用与实施例2，中间体(d)所述相同的程序制备(R)-1-氯-3-(2，5-二氟-4- 甲氧基苯基)-2-丙醇，但是由4-溴-3，5-二氟茴香醚和(R)-表氯醇开始，得到 所需的中间体(a)。

实施例4

(R)-2-(3-溴-4-(2-甲基异噁唑基-4-基)甲氧基苄基)吗啉

将中间体(a)(66mg，0.18mmol)溶解在丙酮(1.5mL)并且用碳酸钾(49mg， 0.36mmol)处理，加入4-溴甲基-2-甲基-异噁唑(70mg，0.53mmol)并且将得 到的反应物在55℃振荡16hrs。将反应物过滤并且在氮气流下浓缩。将粗 的残余物溶解在四氢呋喃∶乙醇(1∶1，4mL)中，并且加入聚合物承载的苯硫 酚(0.43g，0.64mmol)，MP-碳酸酯(0.24g，0.64mmol)和二异丙基乙基胺 (119uL，0.68mmol)。将反应物振荡24hrs，然后过滤并且在高流动性氮气下 浓缩。将粗的残余物溶解在(20％v/v的二氯甲烷溶液，2.5mL)并且在室温 振荡3hrs。将反应混合物直接加入到SCX-2柱(2g)上，并且用二氯甲烷(2mL ×2)和甲醇(2mL×2)洗涤。然后用氨水(2N的甲醇溶液，3×2mL)洗涤 SCX-2柱。将合并的氨水洗涤液真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化， 得到所需的实施例4的吗啉，为无色油状物(30mg)。

LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)99.1％@1.20min。

质谱：实测[MH]+367/369。

中间体

a)N-BOC-(R)-2-(3-溴-4-羟基苄基)吗啉

在氮气气氛下，于室温向搅拌着的中间体(b)，N-BOC-(R)-2-(4-羟基苄 基)吗啉(1.0g，3.41mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，加入N- 溴琥珀酰亚胺(0.63g，3.58mmol)。将得到的溶液在室温搅拌2hrs，然后倒 入水(50mL)中并且用乙酸乙酯(70mL×2)萃取。将合并的有机层用水(2× 50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩。将该物质 在硫酸钠上浓缩并且通过柱色谱(硅胶；17％乙酸乙酯/异己烷)纯化，得到 所需的中间体(a)，N-BOC-(R)-2-(3-溴-4-羟基苄基)吗啉，为白色固体 (0.89g)。

b)N-BOC-(R)-2-(4-羟基苄基)吗啉

向中间体(c)，N-Boc-(R)-2-(4-苄氧基苄基)吗啉(4.92g，12.8mmol)的乙 醇(100mL)溶液中加入10％炭载钯(1.3g，1.28mmol)，并且用氢气冲洗烧 瓶。将混合物在38℃搅拌16h，然后通过C盐过滤并且浓缩，得到产物 中间体(b)，N-BOC-(R)-2-(4-羟基苄基)吗啉，为棕色油状物(3.7g，99％).

LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)95.4％@1.95min。

质谱：[M-H]-实测292。

c)N-Boc-(R)-2-(4-苄氧基苄基)吗啉

向中间体(d)，(R)-2-(4-苄氧基苄基)吗啉(4.97g，17.6mmol)的二氯甲烷 (150mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(4.4mL，19.3mmol)。将混合物在环境 温度搅拌16h，蒸发溶剂并且用异己烷研磨结晶的残余油状物。通过过滤 分离产物中间体(c)，N-Boc-(R)-2-(4-苄氧基苄基)吗啉，为浅黄色固体(4.92g， 73％)。

LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)99.3％@6.64min。

质谱：实测[MH]+384。

d)(R)-2-(4-苄氧基苄基)吗啉

采用与实施例1，中间体(d)所述相同的方法，使用(R)-1-氯-3-(4-苄氧基 苯基)-2-丙醇，中间体(e)(29.1g，105mmol)制备(R)-2-(4-苄氧基苄基)吗啉。 经过色谱法(硅胶：乙酸乙酯/乙醇/三乙胺，79/20/1比率)，分离出中间体(d)， (R)-2-(4-苄氧基苄基)吗啉，为浅黄色油状物(4.48g，15％产率)。

LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)98.8％@1.78min。

质谱：实测[MH]+284。

e)(R)-1-氯-3-(4-苄氧基苯基)-2-丙醇

采用与实施例2，中间体(d)所述相同的程序，使用(R)-表氯醇和苄基4- 溴苯基醚(20.0g，76.0mmol)制备(R)-1-氯-3-(4-苄氧基苯基)-2-丙醇。通过色 谱法(硅胶：10％乙酸乙酯/异己烷)分离出中间体(e)，(R)-1-氯-3-(4-苄氧基苯 基)-2-丙醇，为棕色固体(9.59g，44％产率)。

LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)95.1％@4.62min。

质谱：实测[M+H2O]+294。

实施例5

(R)-2-(2-氟-4-甲氧基-5-甲基-苄基吗啉

采用与实施例2，中间体(d)所述相同的程序，使用4-溴-3-氟-6-甲基茴 香醚和(R)-表氯醇制备(R)-1-氯-3-(2-氟-4-甲氧基-5-甲基苯基)-2-丙醇。以与 实施例1，中间体(d)所述相同的程序使用得到的(R)-1-氯-3-(2-氟-4-甲氧基 -5-甲基苯基)-2-丙醇，获得所需的实施例5的吗啉，为黄色油状物(0.91g， 41％产率)。

LC(20％至50％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)97.6％@0.80min。

质谱：[MH]+253。

实施例6

(R)-2-(3-溴-4-苄氧基苄基)吗啉

采用实施例1所述的程序将中间体(a)N-Boc-(R)-2-(3-溴-4-苄氧基苄基) 吗啉脱保护，获得所需的实施例6，为橙色油状物(0.18g，2步为38％)。

LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)96.1％@3.41min。

质谱：实测[MH]+362/364。

中间体

a)N-Boc-(R)-2-(3-溴-4-苄氧基苄基)吗啉

采用与实施例1，中间体(d)所述相同的方法，使用实施例4，中间体(c) (0.563g，1.47mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(0.29g，1.62mol)制备N-Boc-(R)-2-(3- 溴-4-苄氧基苄基)吗啉。

实施例7

(R)-2-(3-氯-4-(丁-2-烯-1-基氧基)苄基)吗啉

将中间体(a)(53mg，0.16mmol)溶解在含巴豆醇(1∶1顺式/反式，23mg， 0.32mmol)的二氯甲烷(4mL)中，在室温振荡20mins，并且一次性加入偶氮 二羧酸二异丙酯(65mg，0.32mmol)。加入二氯甲烷(6mL)以溶剂化该聚合 物。将反应混合物振荡24hrs，然后过滤。向液体中加入聚合物承载的甲 苯磺酰氯(0.18g，2.82mmol/g)和MP-碳酸酯(0.39g，2.62mmol/g)，并且将混 合物振荡6hrs。将反应物过滤并且在高流动性氮气下蒸发。将粗的残余物 溶解在TFA(20％v/v的二氯甲烷溶液，2.0mL)中，在室温振荡3hrs。将反 应混合物直接加到SCX-2柱(2g)上，并且用二氯甲烷(2mL×2)和甲醇(2mL ×2)洗涤。然后用氨水(2N的甲醇溶液，3×2mL)洗涤SCX-2柱。将合并的 氨水洗涤液真空浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化，得到所需的吗啉实 施例7，为无色油状物(12mg)。

LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)98％@1.89min。

质谱：实测[MH]+282。

中间体

a)N-BOC-(R)-2-(3-氯-4-羟基苄基)吗啉

向实施例4，中间体(b)，(0.669g，2.28mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL) 溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(0.304g，2.28mmol)。将得到的溶液在室温搅拌 20hrs然后真空浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯(25mL)中，并且用水(2× 25mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩。残余物经 过柱色谱(硅胶：洗脱液：15％乙酸乙酯/异己烷)纯化，得到中间体17，为浅 黄色油状物(0.52g，100％产率)。

LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)83％@3.7min。

质谱：实测[MH]+304[M-tBu+H]+249。

实施例8

(R)-2-(4-氟-3-三氟甲基苄基)吗啉

采用与实施例2，中间体(d)所述相同的方法，但是使用5-溴-2-氟三氟甲 苯和(R)-表氯醇，制备(R)-1-氯-3-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-2-丙醇。如实施例 1，中间体(d)所述制备实施例8，但是使用(R)-1-氯-3-(4-氟-3-三氟甲基苯 基)-2-丙醇以获得所需的实施例8的吗啉，为无色油状物(0.7g，19％)。

LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)87.3％@1.43min。

质谱：[MH]+264。

实施例9

(R)-2-(3-溴-4-甲氧基苄基)吗啉

向中间体(a)(0.26g，0.85mmol)的二甲基甲酰胺(10m)溶液中加入N-溴 琥珀酰亚胺(0.166，0.93mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌16h，然后 在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机相并且进一步用水洗涤(×3)，干燥 (Na2SO4)并且浓缩，得到粗产物，为棕色油状物。残余物(0.238g)直接用于 下一反应中。

在室温2hrs内将粗材料溶解在三氟乙酸(20％v/v的二氯甲烷溶液， 8mL)中。将反应混合物直接加入到SCX-2柱(5g)上，并且用二氯甲烷(3mL ×2)和甲醇(3mL×2)洗涤。然后用氨水(2N的甲醇溶液，3×2mL)洗涤 SCX-2柱。将合并的氨水洗涤液真空浓缩，用柱色谱(硅胶；三乙胺/乙醇/ 乙酸乙酯；1/20/79比率)将残余物纯化两次，得到所需的实施例9的吗啉， 为无色油状物(29mg)。

LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)100％@0.88min。

质谱：[MH]+286/288.

中间体

a)N-Boc-(R)-2-(4-甲氧基苄基)吗啉

向冷却到0℃的冷却的(R)-2-(4-甲氧基苄基)吗啉中间体(b)(0.262g， 1.26mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(0.32mL，1.39 mmol)。将混合物在环境温度搅拌16h，蒸发溶剂，并且通过柱色谱(硅胶； 12％乙酸乙酯/异己烷)纯化残余物油状物，得到中间体(a)，N-Boc-(R)-2-(4- 甲氧基苄基)吗啉，为浅黄色油状物(0.279g，0.91mmol)。

b)(R)-2-(4-甲氧基苄基)吗啉

采用与实施例2，中间体(d)所述相同的程序，使用4-溴茴香醚和(R)-表 氯醇制备(R)-1-氯-3-(4-甲氧基苯基)-2-丙醇。采用如实施例1，中间体(d)所 述的程序，由(R)-1-氯-3-(4-甲氧基苯基)-2-丙醇制备中间体(b)，(R)-2-(4-甲 氧基苄基)吗啉。随后通过柱色谱(硅胶：乙酸乙酯/乙醇乙醇/三乙胺，79/20/1 比率)纯化，得到(R)-2-(4-甲氧基苄基)吗啉，中间体(b)，为浅黄色油状物 (0.288g，2步产率为14％)。

实施例10

(R)-2-(4-乙氧基-3-三氟甲基苄基)吗啉

将N-Boc-(R)-2-(4-乙氧基-3-三氟甲基苄基)吗啉，中间体(a)，溶解在TFA (20％v/v的二氯甲烷溶液，总共1.2mL)中，历时3hrs。将反应混合物倒在 SCX-2柱(2g)上并且用二氯甲烷(2mL×2)和甲醇(2mL×2)洗涤。然后用氨水 (2N的甲醇溶液，2mL×3)洗涤该柱，并且将氨水洗涤液真空浓缩，得到所 需的实施例10的吗啉，为黄色油状物(17mg，85％)。

LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)99.7％@1.59min。

质谱：[MH]+290.

中间体

a)N-Boc-(R)-2-(4-乙氧基-3-三氟甲基苄基)吗啉

将实施例2，中间体(b)(0.101g，0.28mmol)，溶解在含碳酸铯(360mg， 1.11mmol)的乙醇(1.5mL)中，并且在145℃微波加热40mins。然后将混合 物在145℃微波加热10mins。将该物质在水(4mL)和二氯甲烷(4mL)之间 分配，振荡并且分离。然后将二氯甲烷溶干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓 缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，15％～20％乙酸乙酯/异己烷)纯化，得到 所需的中间体(a)，N-Boc-(R)-2-(4-乙氧基-3-三氟甲基苄基)吗啉，为无色油 状物(30mg)，该中间体静置时开始结晶。

LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)99.9％@6.14min。

质谱：[MH]+390.

实施例11

(R)-2-(4-环丙基甲氧基-3-三氟甲基苄基)吗啉

向0℃的氢化钠(40mg，0.96mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的悬浮 液中加入环丙基甲醇(69mg，0.96mmol)，并且将得到的混合物搅拌5mins。 一次性加入实施例2，中间体(b)(87mg，0.24mmol)，然后将反应混合物温热 到室温。将反应物搅拌24hrs，然后温热到45℃，历时24hrs。将反应物冷 却到室温并且倒入水(10ml)中。将悬浮液用乙酸乙酯(5mL×2)萃取。将合 并的有机萃取物用水(5mL×2)和盐水(5mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且 真空浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶；15％乙酸乙酯/异己烷)纯化，得到 所需的产物，为无色油状物(35mg)，并且直接用于下一反应。使用TFA，二 氯甲烷(1∶4，1.3mL)在6hrs内将残余物脱保护，倒在SCX-2柱(2g)上并且用 二氯甲烷(2mL×2)和甲醇(2mL×2)洗涤。然后用氨水(2N的甲醇溶液，2mL ×3)洗涤该柱，并且将氨水洗涤液真空浓缩，得到胶质(16mg)。将该物质通 过制备型HPLC纯化，得到所需的吗啉，实施例11(4mg)。

LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)98.3％@2.01min。

质谱：[MH]+316.

实施例12

(R)-2-(4-甲氧基-3-甲基-苄基)吗啉

采用与实施例2，中间体(d)所述相同的程序，使用4-溴-2-甲基茴香醚和 (R)-表氯醇制备(R)-1-氯-3-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-丙醇。采用与实施例1， 中间体(d)所述相同的程序，使用(R)-1-氯-3-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-丙醇 制备实施例12。接着用柱色谱(硅胶：乙酸乙酯/乙醇/三乙胺，79/20/1比率) 纯化，得到实施例12的吗啉，为浅黄色油状物(0.134g，14％产率)。

LC(20％至50％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)97％@2.75min。

质谱：实测[MH]+222.

实施例13

(R)-2-(2-氟-5-三氟甲基苄基)吗啉

采用与实施例2，中间体(d)所述相同的方法，但是使用3-溴-4-氟三氟甲 苯、镁屑、碘化铜(I)和(R)-表氯醇制备(R)-1-氯-3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-2- 丙醇。

如实施例1，中间体(d)所述制备实施例13，但是使用(R)-1-氯-3-(2-氟-5- 三氟甲基苯基)-2-丙醇，以获得所需的实施例13的吗啉，为无色液体(155 mg，16％)。

LC(50％至80％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)83.4％@1.31min。

质谱：[MH]+264。

实施例14

(R)-2-(3-三氟甲基)苄基吗啉

采用与实施例2，中间体(d)所述相同的程序，但是使用3-溴三氟甲苯和 (R)-表氯醇制备(R)-1-氯-3-(3-三氟甲基苯基)-2-丙醇。

采用与实施例1，中间体(d)所述相同的程序，使用(R)-1-氯-3-(3-三氟甲 基苯基)-2-丙醇制备实施例14。将残余物通过柱色谱(硅胶：1％三乙胺/20％ 甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到所需的实施例14的吗啉(0.21g，0.86mmol，2步 为23％)。

LC(20％至50％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)99.1％@5.39min

质谱：实测[MH]+246.

实施例15

(R)-2-(3-溴苄基)吗啉

采用与实施例2，中间体(d)所述相同的程序，但是由1，3-二溴苯和(R)- 表氯醇制备1-氯-3-(3-溴苯基)-2-丙醇。如实施例1，中间体(d)所述制备实施 例15，但是使用1-氯-3-(3-溴苯基)-2-丙醇，以获得所需的实施例15的吗 啉，为浅黄色油状物(0.528g，12％产率)。

LC(20％至50％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)97.4％@4.10min。

质谱：[MH]+256/258.

实施例16

(R)-2-(3-氯苄基)吗啉

采用与实施例2，中间体(d)所述相同的程序，但由3-溴-氯苯和(R)-表氯 醇制备1-氯-3-(3-氯苯基)-2-丙醇。如实施例1，中间体(d)所述制备实施例 16，但是使用1-氯-3-(3-氯苯基)-2-丙醇，以获得所需的实施例16的吗啉， 为无色油状物(35mg)。

LC(20％至50％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)97.1％@3.48min。

质谱：[MH]+212.

实施例17

(R)-2-(3-(1-甲氧基乙基)-4-甲氧基苄基)吗啉

将硼氢化钠(22mg，0.59mmol)加入到中间体(a)，N-Boc-(R)-2-(3-乙酰 基-4-甲氧基苄基)吗啉(103mg，0.30mmol)的乙醇(10mL)溶液中。将混合物 搅拌17h，浓缩，将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相分离，干 燥(Na2SO4)并且浓缩，得到粗产物，为无色油状物。使用在甲醇(10mL) 中的盐酸(4M的二噁烷溶液，0.75mL，3.0mmol)进行N-Boc脱保护，接着 使用SCX-2过滤筒纯化，用甲醇-氨水洗脱，得到实施例17，为无色油状 物(67mg，84％)。

LC(50％至80％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)95.1％@0.67min。

质谱：[MH]+266.

中间体

a)N-Boc-(R)-2-(3-乙酰基-4-甲氧基苄基)吗啉

将四(三苯膦)钯(0)(61mg，0.053mmol)加入到中间体(b)， N-Boc-(R)-2-(3-碘-4-甲氧基苄基)吗啉(229mg，0.529mmol)、碳酸钾(146 mg，1.058mmol)、四乙基氯化铵(88mg，0.529mmol)和三丁基(1-乙氧基乙 烯基)锡(0.179mL，0.529mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中，并且加 热到90℃，历时18h。将冷却的反应混合物过滤，并且将该液体在乙酸乙 酯和水分配。将有机相分离，干燥(Na2SO4)并且浓缩，得到粗产物，将其 用硅胶色谱(硅胶：10％乙酸乙酯∶二氯甲烷)纯化，得到粗制的物质(a)， N-Boc-(R)-2-(3-乙酰基-4-甲氧基苄基)吗啉，为棕色油状物(248mg)，该物 质不经进一步纯化地使用。

b)N-Boc-(R)-2-(3-碘-4-甲氧基苄基)吗啉

将碘(1.04g，4.1mmol)加入到环境温度下的实施例9，中间体(a)(1.05g， 3.42mmol)和亚硝酸银(0.79g，5.13mmol)的甲醇(30mL)溶液中，并且将混 合物振荡19hr。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配，将有机相分离，进一 步用水(×3)洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩，得到中间体(b)，N-Boc-(R)-2-(3- 碘-4-甲氧基苄基)吗啉(1.44g，97％)。将残余物直接用于随后的反应。

实施例18

(R)-2-(3，4-二氯苄基)吗啉

采用与实施例2，中间体(d)所述相同的程序，但由3，4-二氯溴苯和(R)- 表氯醇制备(R)-1-氯-3-(3，4-二氯苯基)-2-丙醇。

如实施例1，中间体(d)所述制备实施例18，但是使用(R)-1-氯-3-(3，4-二 氯苯基)-2-丙醇，以获得所需的实施例18的吗啉，为浅黄色油状物(602mg， 24％)。

LC(50％至80％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)93.7％@1.44min。

质谱：[MH]+246.

实施例19

(R)-2-(3-溴-4-(丙-2-烯-1-基氧基)苄基)吗啉

将N-BOC-(R)-2-(3-溴-4-羟基苄基)吗啉，实施例4，中间体(a)(70mg， 0.19mmol)溶解在丙酮(1.5mL)中，用碳酸钾(78mg，0.56mmol)处理并且加入 烯丙基溴(68mg，1.86mmol)。将得到的反应物在55℃振荡16hrs。将反应 物过滤并且在氮气流下浓缩。将粗的残余物溶解在含聚合物承载的二苯膦 (0.5g)的四氢呋喃(8mL)中并且振荡4hrs。然后过滤反应物并且在高流动性 氮气下浓缩。将粗的残余物溶解在TFA(20％v/v的二氯甲烷溶液，2.5mL) 并且在室温振荡3hrs。将反应混合物直接加入SCX-2柱(2g)到并且用二氯 甲烷(2mL×2)和甲醇(2mL×2)洗涤。然后用氨水(2N的甲醇溶液，3×2mL) 洗涤SCX-2柱。将合并的氨水洗涤液真空浓缩，得到所需的实施例19的 吗啉，为无色油状物(35mg)。

LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)99.4％@0.86min。

质谱：实测[MH]+312/314.

实施例20

(R)-2-(3-氯-4-(2-甲基异噁唑基-4-基甲氧基)苄基)吗啉

将N-BOC-(R)-2-(3-氯-4-羟基苄基)吗啉，实施例7，中间体(a)(52mg， 0.16mmol)，溶解在丙酮(1.5mL)中，其中一次性加入碳酸钾(44mg， 0.32mmol)和4-溴甲基-2-甲基异噁唑(55uL，0.47mmol)。然后将反应物加热 到55℃并且在该温度振荡16hrs。将反应混合物过滤，用丙酮(1mL×2) 洗涤并且在高流动性氮气下蒸发该液体。将残余物溶解在四氢呋喃∶乙醇 (1∶1，4mL)中，并且加入聚合物承载的苯硫酚(0.43g，0.64mmol)，MP-碳酸酯 (0.24g，0.64mmol)和二异丙基乙基胺(119uL，0.68mmol)。将反应物振荡 24hrs，然后过滤并且在高流动性氮气下浓缩。将粗的残余物溶解在TFA (20％v/v的二氯甲烷溶液，2.0mL)中，并且在室温振荡3hrs。将反应混合 物直接加入到SCX-2柱(2g)并且用二氯甲烷(2mL×2)和甲醇(2mL×2)洗涤。 然后用氨水(2N的甲醇溶液，3×2mL)洗涤SCX-2柱。将合并的氨水洗涤液 真空浓缩，得到所需的实施例20的吗啉，为无色油状物(19mg)。

LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)99.8％@1.03min。

质谱：实测[MH]+324.

实施例21

(R)-2-(3-氯-4-(丙-2-烯-1-基氧基)苄基)吗啉

将N-BOC-(R)-2-(3-氯-4-羟基苄基)吗啉，实施例7，中间体(a)(52mg， 0.16mmol)，溶解在丙酮(1.5mL)中，其中一次性加入碳酸钾(44mg，0.32 mmol)和烯丙基溴(33uL，0.38mmol)。然后将反应物加热到55℃并且在该 温度振荡16hrs。将反应混合物过滤，用丙酮(1mL×2)洗涤，并且在高流 动性氮气下蒸发液体。将残余物溶解在四氢呋喃∶乙醇(1∶1，4mL)中，并且 加入聚合物承载的苯硫酚(0.43g，0.64mmol)，MP-碳酸酯(0.24g，0.64mmol) 和二异丙基乙基胺(119uL，0.68mmol)。将反应物振荡24hrs，然后过滤并且 在高流动性氮气下浓缩。将粗的残余物溶解在TFA(20％v/v的二氯甲烷溶 液，2.0mL)中并且在室温振荡3hrs。将反应混合物直接加入到SCX-2柱(2g) 并且用二氯甲烷(2mL×2)和甲醇(2mL×2)洗涤。然后用氨水(2N的甲醇溶 液，3×2mL)洗涤SCX-2柱。将合并的氨水洗涤液真空浓缩，得到所需的 实施例21的吗啉，为无色油状物(15mg)。

LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)99.6％@1.27min。

质谱：实测[MH]+268.

实施例22

(R)-2-(3-溴-4-乙氧基苄基)吗啉

向中间体(a)，N-BOC-(R)-2-(4-乙氧基苄基)吗啉(0.205g，0.639mmol)的 二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(0.125g，0.703mmol)。 将反应混合物在环境温度搅拌16h，然后在乙酸乙酯和水之间分配。将有 机相分离，进一步用水(×3)洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩，得到粗产物， 为棕色油状物。脱保护(20％三氟乙酸的二氯甲烷溶液)，得到实施例22 的吗啉，为黄色油状物(91mg，80％)。

LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)96.7％@1.25min。

质谱：[MH]+300/302.

中间体

a)N-BOC-(R)-2-(4-乙氧基苄基)吗啉

向实施例4，中间体(b)(0.3g，1.02mmol)的丙酮(5mL)溶液中加入碳酸 钾(0.283g，2.05mmol)和碘乙烷(0.164mL，2.05mmol)。将混合物在环境温 度搅拌16h。然后将反应物加热到60℃，再次加热16h，然后在乙醚和 水之间分配。将有机相用水洗涤，干燥并且浓缩，得到油状物，将其用色 谱法纯化(硅胶：10％乙酸乙酯/异己烷)，得到中间体(a)，N-BOC-(R)-2-(4-乙 氧基苄基)吗啉，为浅黄色油状物(0.205g，63％产率)。

LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)99.7％@4.77min

质谱：实测[MH]+322.

实施例23

(R)-2-(3-溴-4-环丙基氧基)苄基)吗啉

将N-BOC-(R)-2-(3-溴-4-羟基苄基)吗啉，实施例4，中间体(a)(70mg， 0.19mmo)溶解在丙酮(1.5mL)中，用碳酸钾(78mg，0.56mmol)处理并且加入 溴甲基环丙烷(76mg，0.56mmol)，将得到的反应物在55℃振荡16hrs。过 滤反应物并且在氮气流下浓缩。将粗的残余物溶解在含有聚合物承载的二 苯膦(0.5g)的四氢呋喃(8mL)中并且振荡4hrs。然后过滤反应物并且在高流 动性氮气下浓缩。将粗的残余物溶解在TFA(20％v/v的二氯甲烷溶液， 2.5mL)中并且在室温振荡3hrs。将反应混合物直接加入到SCX-2柱(2g)并 且用二氯甲烷(2mL×2)和甲醇(2mL×2)洗涤。然后用氨水(2N的甲醇溶液， 3×2mL)洗涤SCX-2柱。将合并的氨水洗涤液真空浓缩，得到所需的实施 例23的吗啉，为无色油状物(19mg)。

LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)99.1％@1.84min。

质谱：实测[MH]+326/328.

实施例24

(R)-2-(4-甲氧基-3-乙烯基苄基)-吗啉

将四(三苯膦)钯(0)(31mg，0.027mmol)加入到N-Boc-(R)-2-(3-碘-4-甲 氧基苄基)吗啉，实施例17，中间体(b)，(115mg，0.266mmol)、碳酸钾(74mg， 0.532mmol)、四乙基氯化铵(44mg，0.266mmol)和三丁基乙烯基锡烷(0.077 mL，0.266mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中，并且加热到90 ℃，历时2h。将冷却的反应混合物过滤，并且将液体在乙酸乙酯和水之 间分配。分离有机相，干燥(Na2SO4)并且浓缩，残余物用硅胶色谱纯化， 得到N-Boc保护的物质，该物质使用二噁烷-甲醇中的盐酸脱保护并且用 HPLC纯化，得到实施例24，为无色油状物(4mg，6.5％)。

LC(50％至80％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)97.3％@1.0min。

质谱：[MH]+234.

实施例25

(R)-2-(3-羟基亚氨基-4-甲氧基苄基)吗啉

将中间体(a)N-BOC-(R)-2-(3-羟基亚氨基-4-甲氧基苄基)吗啉(85mg， 0.24mmol)溶解在TFA(20％v/v的二氯甲烷溶液，总共5mL)中并且在室温 搅拌2hrs。将反应混合物直接加入到SCX-2柱(1g)并且用二氯甲烷(2mL× 2)和甲醇(2mL×2)洗涤。然后用氨水(2N的甲醇溶液，3×2mL)洗涤SCX-2 柱。将合并的氨水洗涤液真空浓缩，得到粗产物，为黄色固体(38mg)。将 该粗制的物质用HPLC纯化，得到所需的实施例25的吗啉，为白色粉末 (12mg)。

LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)100％@1.84min。

质谱：实测[MH]+251.

中间体

a)N-BOC-(R)-2-(3-羟基亚氨基-4-甲氧基苄基)吗啉

在氮气气氛下基中间体(b)N-BOC-(R)-2-(3-甲酰基-4-羟基苄基)吗啉 (0.192g，0.06mmol)溶解在含碳酸钾(0.165g，1.19mmol)的无水丙酮(5mL) 中，并且一次性加入碘甲烷(0.074mL，1.19mmol)。将得到的混合物在室温 搅拌18hrs然后真空浓缩。将残余物溶解在水(10mL)中，用乙醚(10mL)萃 取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩。将橙色油状物用柱色谱(硅 胶；35％乙酸乙酯/异己烷)纯化，得到所需的产物，为黄色油状物(0.157g， 78％)。将该物质直接用于下一步骤。将N-BOC-(R)-2-(3-甲酰基-4-甲氧基 苄基)吗啉(0.157g，0.468mmol)溶解在乙醇(5mL)中并且在室温加入到盐酸 羟胺(42mg，0.61mmol)和乙酸钠(88mg，1.08mmol)的乙醇(5mL)溶液中。将 得到的混合物在室温搅拌18hrs然后在80℃加热72hrs。将反应混合物用 水稀释(40mL)并且用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤 (10mL)，干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩，得到所需的中间体(a)， N-BOC-(R)-2-(3-羟基亚氨基-4-甲氧基苄基)吗啉，为黄色油状物(85mg)。

LC(20％至50％梯度，220nmXTERRA 2ml/min)91.3％@2.86min。

质谱：[MH]+351.

b)N-BOC-(R)-2-(3-甲酰基-4-羟基苄基)吗啉

将N-BOC-(R)-2-(4-羟基苄基)吗啉，实施例4，中间体(b)(0.648g， 2.21mmol)，溶解在乙腈(20mL)中，并且一次性加入氯化镁(0.316g， 3.32mmol)、三乙胺(1.16mL，8.29mmol)和多聚甲醛(0.448g，14.9mmol)。然 后将反应混合物在90℃加热24hrs。让反应物冷却，倒入盐酸(5％v/v水 溶液)中并且用乙醚(40mL)萃取。有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤， 干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩。将残余物用柱色谱(硅胶；15％乙酸乙 酯/异己烷)纯化，得到所需的醛N-BOC-(R)-2-(3-甲酰基-4-羟基苄基)吗啉， 中间体(b)，为浅黄色油状物(0.239g，34％)。

LC(20％至50％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)99.8％@3.00min。

质谱：[M-H]-320.

实施例26

(R)-2-(3-(2-苯氧基乙氧基甲基)苄基)吗啉

采用实施例97所述的程序，将N-Boc-(R)-2-(3-(羟甲基)苄基)吗啉(实 施例95，中间体(b))与NaH和β-溴苯乙醚反应。然后使用TFA(20％v/v的 二氯甲烷溶液)将该物质脱保护，得到所需的实施例26的吗啉，为无色油 状物(60mg，98％)。

LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)92.4％@2.23min。

质谱：实测[MH]+328.

实施例27

(R)-2-(3-氯-4-环丙基甲氧基苄基)吗啉

在氮气气氛下，将氢化钠(50mg，1.25mmol)用异己烷洗涤两次，然后 悬浮在无水N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中，并且冷却到0℃。然后加入环丙 基甲醇(90mg，1.25mmol)。当起泡结束后，加入N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL) 溶液形式的中间体(a)，N-苄基-(R)-2-(3-氯-4-氟苄基)吗啉(0.10g， 0.31mmol)。然后将反应物温热到100℃(浴温)6hrs，然后冷却到室温。将 混合物倒入水(25mL)中并且用乙酸乙酯(25mL)萃取。将有机层用盐水 (10mL×2)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩。将残余物用柱色谱(硅 胶；20％乙酸乙酯/异己烷)纯化，得到残余物，然后将该残余物以二氯甲 烷溶液的形式加到SCX-2柱(10g)上，用二氯甲烷(6mL×2)和甲醇(6mL×2) 洗涤。然后用氨水(2N的甲醇溶液，3×6mL)洗涤SCX-2柱。将合并的氨水 洗涤液真空浓缩，得到所需的产物，为无色油状物(85mg)。然后将N-苄基 -(R)-2-(4-环丙基甲氧基-3-氯苄基)吗啉(82mg，0.22mmol)溶解在1，2-二氯乙 烷(3mL)中，并且与1-氯-乙基-氯甲酸酯(94mg，0.66mmol)反应，且在85℃ 加热3hrs。然后将反应混合物真空浓缩。将残余物溶解在甲醇(7mL)中并 且在75℃加热2.5hrs。然后将反应混合物真空浓缩。将粗的残余物溶解在 二氯甲烷(1mL)中，然后将溶液倒在SCX-2柱(2g)上，用二氯甲烷(2ml×2) 和甲醇(2mL×2)洗脱。然后用氨水(2N的甲醇溶液，2mL，×2)洗涤该柱。将 氨水洗涤液真空浓缩。将粗的残余物用制备型手性HPLC纯化，得到所需 的实施例27的吗啉，为黄色油状物(10mg)。

LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)97.5％@1.67min。

质谱：[MH]+282.

中间体

a)N-苄基-(R)-2-(3-氯-4-氟苄基)吗啉

采用如实施例2，中间体(d)所述的程序，但是由5-溴-2-氟-氯苯和(R)- 表氯醇开始，制备1-氯-3-(3-氯-4-氟苯基)-2-丙醇。进而，采用实施例1， 中间体(d)所述的程序，但是使用1-氯-3-(3-氯-4-氟苯基)-2-丙醇制备3-氯-4- 氟苄基吗啉。

将3-氯-4-氟苄基吗啉(4.25mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中，然后用苯 甲醛(0.531g，5mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.06g，5mmol)处理。将反应物 在室温搅拌18hrs，然后用碳酸氢钠(饱和水溶液，50mL)稀释，振荡和分层。 然后用二氯甲烷(30mL)萃取水层，将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，干 燥(MgSO4)，过滤。在室温将该溶液与聚合物承载的三羟甲基氨基甲烷 (1.0g，4.61mmol/g)搅拌1hr。将混合物过滤，用二氯甲烷(10mL×2)洗涤， 并且将合并的洗涤液真空浓缩，得到所需的中间体26，N-苄基-(R)-2-(3-氯 -4-氟苄基)吗啉。

LC(5％IPA/95％己烷等度220nm ChiralPak AD柱1ml/min)94.33％@ 5.28min。

质谱：实测[MH]+320.

实施例28

(R)-2-(3-氯-4-乙氧基苄基)吗啉

将N-BOC-(R)-2-(3-氯-4-羟基苄基)吗啉，实施例7，中间体(a)(52mg， 0.16mmol)，溶解在丙酮(1.5mL)中，其中一次性加入碳酸钾(44mg， 0.32mmol)和碘乙烷(38uL，0.47mmol)。然后将反应物加热到55℃并且在该 温度振荡16hrs。将反应混合物过滤，用丙酮(1mL×2)洗涤并且在高流动 性氮气下蒸发液体。将残余物溶解在四氢呋喃∶乙醇(1∶1，4mL)中，并且加 入聚合物承载的苯硫酚(0.43g，0.64mmol)、MP-碳酸酯(0.24g，0.64mmol)和 二异丙基乙基胺(119uL，0.68mmol)。将反应物振荡24hrs，然后过滤并且在 高流动性氮气下浓缩。将粗的残余物溶解在TFA(20％v/v的二氯甲烷溶液， 2.0mL)中，在室温振荡3hrs。将反应混合物直接加入到SCX-2柱(2g)并且 用二氯甲烷(2mL×2)和甲醇(2mL×2)洗涤。然后用氨水(2N的甲醇溶液，3 ×2mL)洗涤SCX-2柱。将合并的氨水洗涤液真空浓缩，然后通过制备型 HPLC纯化残余物，得到所需的实施例28的吗啉，为无色油状物(17mg)。

LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)96.4％@1.06min。

质谱：实测[MH]+257.

实施例29

(R)-2-(2-羟基苄基)吗啉

在室温下，将实施例1，中间体(c)，在18hrs内在2％三氟乙酸的二氯 甲烷(15mL)溶液中脱保护，得到实施例29的吗啉，为无色液体(9mg，12％)。

LC(20％至50％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)97.2％@0.97min。

质谱：[MH]+194

实施例30

(R)-2-(4-氯-3-甲基-苄基)-吗啉

类似于实施例83合成标题化合物，由(R)-1-氯-3-(4-氯-3-甲基-苯基)- 丙-2-醇，得到标题化合物，为无色油状物(13％)。

MS(ISP)：226.2(M+H+)

中间体

(R)-1-氯-3-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙-2-醇

将1.0g(4.9mmol)5-溴-2-氯甲苯在10mL甲苯中的溶液冷却到-70℃， 并且滴加3.6mL(5.4mmol；1.5M的甲苯溶液)叔丁基锂进行处理。在30 min.后，加入0.42mL(5.3mmol)(R)-(-)-表氯醇，然后让温度升到0℃。1h 后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用10％碳酸氢钠水溶液然后用盐 水萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发，将残余物用硅胶柱色谱 纯化，其中以正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)为洗脱液，得到标题化合物，为无色油 状物(44.8％)。

MS(EI)：217.9，219.9(M)

实施例31

(R)-2-(3-(2-(4-吡啶基)乙基)苄基)吗啉

将中间体(a)N-Boc-(R)-2-(3-(2-(4-吡啶基)乙烯基)-苄基)吗啉(43mg)溶 解在含钯(10％w/w炭载钯，5mg)的乙醇(10mL)中，并且在氢气气氛下于室 温搅拌4.5hrs。将反应混合物过滤并且真空浓缩。在室温将残余物(39mg) 在TFA(20％v/v的二氯甲烷溶液，1.25mL)中搅拌4hrs。将反应物倒在 SCX-2柱(2g)上并且用二氯甲烷(2mL×2)和甲醇(2mL×2)洗涤。然后用氨 水(2N的甲醇溶液，3×2mL)洗涤SCX-2柱。将合并的氨水洗涤液真空浓缩， 得到所需的实施例31的吗啉，为黄色油状物(23.5mg)。

LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)99.0％@0.83min。

质谱：实测[MH]+283.

中间体

a)N-Boc-(R)-2-(3-(2-(4-吡啶基)乙烯基)-苄基)吗啉

将中间体(b)N-Boc-(R)-2-(3-溴苄基)吗啉(103mg，0.29mmol)溶解在含 乙酸钯(3.2mg，14umol)、三(邻甲苯基)膦(8.8mg，29umol)、4-乙烯基吡啶 (61mg，0.58mmol)和三乙胺(58mg，0.58mmol)的CH3CN(2mL)中。然后将反 应物在140℃微波加热5分钟。将反应物冷却到室温，在乙酸乙酯(20mL) 和水(20mL)之间分配并且分离。将有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥 (MgSO4)，过滤并且真空浓缩。残余物用柱色谱(硅胶；20-30％乙酸乙酯/ 异己烷)纯化，得到所需的中间体(a)，N-Boc-(R)-2-(3-(2-(4-吡啶基)乙烯基)- 苄基)吗啉为无色胶质(63mg，57％)。

LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)98.0％@7.69min。

质谱：[MH]+381

b)N-Boc-(R)-2-(3-溴苄基)吗啉

将实施例15(0.502g，1.95mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)酯，冷却到0℃ 并且一次性加入二碳酸二叔丁酯(0.49mL，2.15mmol)。将反应物在室温搅 拌72hrs。然后将反应物真空浓缩并且用柱色谱(硅胶；10％乙酸乙酯/异己 烷)纯化，得到所需的中间体(b)，N-Boc-(R)-2-(3-溴苄基)吗啉，为无色油状 物(0.58g，83％)。

LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)97.4％@5.62min。

质谱：[MH]+356/358.

实施例32

(R)-2-(4-(吗啉-2-基)甲基-3-溴)苯氧基-乙腈

将N-BOC-(R)-2-(3-溴-4-羟基苄基)吗啉，实施例4，中间体(a)(60mg， 0.16mmol)溶解在丙酮(1.5mL)中，用碳酸钾(45mg，0.32mmol)处理，并且加 入2-溴乙腈(27uL，0.39mmol)，将得到的反应物在55℃振荡16hrs。将反 应物过滤并且在氮气流下浓缩。将粗的残余物溶解在含聚合物承载的二苯 膦(0.5g)的四氢呋喃(8mL)中并且振荡7hrs。然后过滤反应物并且真空浓缩。 将粗的残余物溶解在TFA(20％v/v的二氯甲烷溶液，2.0mL)中，并且在室 温振荡4hrs。将反应混合物直接加到SCX-2柱(2g)上并且用二氯甲烷(2mL ×2)和甲醇(2mL×2)洗涤。然后用氨水(2N的甲醇溶液，3×2mL)洗涤 SCX-2柱。将合并的氨水洗涤液真空浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化， 得到所需的实施例32的吗啉，为无色胶质(10mg)。

LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)74％@0.80min。

质谱：实测[MH]+311/313.

实施例33

(R)-2-(3-甲基苄基)吗啉

采用与实施例2，中间体(d)所述相同的程序，但由3-溴-甲苯和(R)-表氯 醇制备(R)-1-氯-3-(3-甲基苯基)-2-丙醇。如实施例1，中间体(d)所述制备实 施例33，但是使用(R)-1-氯-3-(3-甲基苯基)-2-丙醇，以获得所需的实施例 33的吗啉，为无色油状物(0.54g，37.5％)。

LC(20％至50％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)95.4％@2.16min。

质谱：[MH]+192.

实施例34

(R)-2-(2-二氟甲氧基苄基)吗啉

使用盐酸(4M，甲醇溶液)将中间体(a)，N-Boc-(R)-2-(2-二氟甲氧基苄 基)吗啉脱保护，得到实施例34的吗啉，为无色油状物(37mg，65％)。

LC(50％至80％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)98.6％@0.71min。

质谱：实测[MH]+244

中间体

a)N-Boc-(R)-2-(2-二氟甲氧基苄基)吗啉

向粉末状KOH(450mg，8.02mmol)的IPA(7ml)溶液中滴加实施例1， 中间体(c)，(392mg，1.336mmol)在IPA-乙醇(1∶1比率，10ml)中的溶液。将 溶液在24℃搅拌30mins，然后冷却到-14℃，同时使二氟一氯甲烷气体 通过该溶液20mins。继续搅拌30mins，之后升温到24℃，历时15hrs。 将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机相分离，干燥并且浓缩。 经过硅胶色谱法(10％乙酸乙酯/异己烷)纯化，得到所需的产物，中间体(a)， N-Boc-(R)-2-(2-二氟甲氧基苄基)吗啉(82mg，18％)。

LC(50％至80％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)95.2％@4.53min。

质谱：实测[MH]+344

实施例35

(S)-2-(3-溴-4-甲氧基苄基)吗啉

采用与实施例9所述相同的程序，但是由(S)-表氯醇开始，制备实施 例35。

LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)100％@0.87min。

质谱：[MH]+286/288.

实施例36

(R)-2-(3-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)苄基)吗啉

将N-BOC-(R)-2-(3-溴-4-羟基苄基)吗啉，实施例4，中间体(a)，(70mg， 0.19mmo)溶解在丙酮(1.5mL)中，用碳酸钾(78mg，0.56mmol)处理，并且加 入2-溴乙基甲基醚(78mg，0.56mmol)，将得到的反应物在55℃振荡16hrs。 过滤反应物并且在氮气流下浓缩。将粗的残余物溶解在含聚合物承载的二 苯膦(0.5g)的四氢呋喃(8mL)中并且振荡4hrs。然后过滤反应物，并且在高 流动性氮气下浓缩。将粗的残余物溶解在TFA(20％v/v的二氯甲烷溶液， 2.5mL)中并且在室温振荡3hrs。将反应混合物直接加到SCX-2柱(2g)上并 且用二氯甲烷(2mL×2)和甲醇(2mL×2)洗涤。然后用氨水(2N的甲醇溶液， 3×2mL)洗涤SCX-2柱。将合并的氨水洗涤液真空浓缩，得到所需的实施 例36的吗啉，为无色油状物(31mg)。

LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)97.9％@0.79min。

质谱：实测[MH]+330/332.

实施例37

(R)-2-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-三氟甲基苄基)吗啉

向0℃的氢化钠(43mg，1.08mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的悬浮 液中加入2，2，2-三氟乙醇(108mg，1.08mmol)，并且将得到的混合物搅拌 5mins。将N-Boc-(R)-2-(4-氟-3-三氟甲基苄基)吗啉，实施例2，中间体(b) (98mg，0.27mmol)以N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液形式一次性加入，将反 应混合物温热到105℃并且在该温度搅拌6hrs。将反应物冷却到室温并且 倒入中水(20ml)。将悬浮液用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机萃取 物用水(25mL×2)和盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩。 用柱色谱(硅胶；20％乙酸乙酯/异己烷)纯化残余物，得到所需的产物，为 无色油状物(87mg)，该产物直接用于下一反应。使用TFA(20％v/v的二氯 甲烷溶液，2mL)将该粗制的物质在3hrs内脱保护，倒在上SCX-2柱(2g)并 且用二氯甲烷(2mL×2)和二氯甲烷∶甲醇(1∶1，2mL×2)洗涤。然后用氨水(2N 的甲醇溶液，2mL×3)洗涤该柱，并且将氨水洗涤液真空浓缩，得到所需的 实施例37的吗啉，一种无色油状物(59mg)。

LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)97.9％@1.89min。

质谱：[MH]+344.

实施例38

(R)-2-(3-溴-4-(丙基-2-炔-1-氧基)苄基)吗啉

将N-BOC-(R)-2-(3-溴-4-羟基苄基)吗啉，实施例4，中间体(a)(60mg， 0.16mmo)溶解在丙酮(1.5mL)中，用碳酸钾(45mg，0.32mmol)处理，并且加 入炔丙基溴(47uL，0.47mmol)，将得到的反应物在55℃振荡16hrs。将反 应物过滤并且在氮气流下浓缩。将粗的残余物溶解在含聚合物承载的二苯 膦(0.5g)的四氢呋喃(8mL)中并且振荡7hrs。然后将反应物过滤并且真空浓 缩。将粗的残余物溶解在TFA(20％v/v的二氯甲烷溶液，2.0mL)中，在室 温振荡4hrs。将反应混合物直接加到SCX-2柱(2g)上并且用二氯甲烷(2mL ×2)和甲醇(2mL×2)洗涤。然后用氨水(2N的甲醇溶液，3×2mL)洗涤 SCX-2柱。将合并的氨水洗涤液真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯 化，得到所需的实施例38的吗啉，为无色油状物(26mg)。

LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)85％％@1.00min。

质谱：实测[MH]+310/312.

实施例39

(R)-2-(3-氯-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苄基)吗啉

将N-BOC-(R)-2-(3-氯-4-羟基苄基)吗啉，实施例7，中间体(a)(52mg， 0.16mmol)溶解在丙酮(1.5mL)中，其中一次性加入含碳酸钾(44mg， 0.32mmol)和炔丙基溴(53uL，0.47mmol)。然后将反应物加热到55℃并且在 该温度振荡16hrs。将反应混合物过滤，用丙酮(1mL×2)洗涤并且在高流 动性氮气下蒸发液体。将残余物溶解在四氢呋喃∶乙醇(1∶1，4mL)中，加入 聚合物承载的苯硫酚(0.43g，0.64mmol)，MP-碳酸酯(0.24g，0.64mmol)和二 异丙基乙基胺(119uL，0.68mmol)。将反应物振荡24hrs，然后过滤并且在高 流动性氮气下浓缩。将粗的残余物溶解在TFA(20％v/v的二氯甲烷溶液， 2.0mL)中，在室温振荡3hrs。将反应混合物直接加到SCX-2柱(2g)上并且 用二氯甲烷(2mL×2)和甲醇(2mL×2)洗涤。然后用氨水(2N的甲醇溶液，3 ×2mL)洗涤SCX-2柱。将合并的氨水洗涤液真空浓缩，得到所需的实施例 39的吗啉，为无色油状物(20mg)。

LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)94.5％@0.88min。

质谱：实测[MH]+266.

实施例40

(R)-2-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-氯苄基)吗啉

向0℃的氢化钠(50mg，1.25mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的悬 浮液中加入2，2，2-三氟乙醇(125mg，1.25mmol)，将得到的混合物搅拌 5mins。将N-苄基-(R)-2-(4-氟-3-氯苄基)吗啉，实施例27，中间体(a)(100mg， 0.31mmol)以N，N二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液的形式通过注射器一次性加 入，将反应混合物温热到10℃并且在该温度振荡18hrs。将反应物冷却到 室温并且倒入水(20ml)中。将悬浮液用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的 有机萃取物用水(20mL×2)和盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且真 空浓缩。将残余物用柱色谱(硅胶；20％乙酸乙酯/异己烷)纯化，得到所需 的产物，为浅黄色油状物(38mg)。该产物直接用于下一反应。将该物质溶 解在1，2-二氯乙烷(2mL)中，确保一次性加入1-氯-乙基-氯甲酸酯(33mg， 0.23mmol)。将得到的混合物在90℃加热24hrs。然后将反应物真空浓缩。 将残余物溶解在甲醇(10mL)中，在80℃加热5hrs。将反应物冷却到室温 并且真空浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷中，并且倒在SCX-2柱(2g)上， 用二氯甲烷(2mL×2)和甲醇(2mL×2)洗涤。然后用氨水(2N的甲醇溶液， 2mL×3)洗涤该柱，并且将氨水洗涤液真空浓缩，得到实施例40，为黄色 油状物(20mg)。

LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)94.7％@1.49min。

质谱：[MH]+310.

实施例41

(R)-2-(3-乙烯基苄基)吗啉

采用与实施例2，中间体(d)所述相同的程序，但由3-溴苯乙烯和(R)-表 氯醇制备(R)-1-氯-3-(3-乙烯基苯基)-2-丙醇。如实施例1，中间体(d)所述制 备实施例41，但是使用(R)-1-氯-3-(3-乙烯基苯基)-2-丙醇，以获得所需的实 施例41的吗啉，为无色油状物(440mg，17％)。

LC(20％至50％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)98.2％@3.49min。

质谱：[MH]+204.

实施例42

(R)-2-(3-氯-6-氟苄基)吗啉

采用与实施例2，中间体(d)所述相同的程序，但由2-溴-4-氯氟苯和(R)- 表氯醇制备(R)-1-氯-3-(3-氯-6-氟苯基)-2-丙醇。如实施例1，中间体(d)所述 制备实施例42，但是使用(R)-1-氯-3-(3-氯-6-氟苯基)-2-丙醇，以获得所需 的实施例42的吗啉，为黄色油状物(9.7mg)。

LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)97.3％@0.97min。

质谱：[MH]+230.

实施例43

(R)-2-(3-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)苄基)吗啉

将N-BOC-(R)-2-(3-氯-4-羟基苄基)吗啉，实施例7，中间体(a)(52mg， 0.16mmol)溶解在丙酮(1.5mL)中，其中一次性加入碳酸钾(44mg，0.32mmol) 和2-溴乙基甲基醚(44uL，0.47mmol)。然后将反应物加热到55℃并且在该 温度振荡16hrs。将反应混合物过滤，用丙酮(1mL×2)洗涤并且在高流动 性氮气下蒸发液体。将残余物溶解在四氢呋喃∶乙醇(1∶1，4mL)中，并且加 入聚合物承载的苯硫酚(0.43g，0.64mmol)，MP-碳酸酯(0.24g，0.64mmol)和 二异丙基乙基胺(119uL，0.68mmol)。将反应物振荡24hrs，然后过滤并且在 高流动性氮气下浓缩。将粗的残余物溶解在TFA(20％v/v的二氯甲烷溶液， 2.0mL)中，在室温振荡3hrs。将反应混合物直接加到SCX-2柱(2g)上并且 用二氯甲烷(2mL×2)和甲醇(2mL×2)洗涤。然后用氨水(2N的甲醇溶液，3 ×2mL)洗涤SCX-2柱。将合并的氨水洗涤液真空浓缩，得到所需的实施例 43的吗啉，为无色油状物(19mg)。

LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)99.7％@0.70min。

质谱：实测[MH]+286.

实施例44

(R)-2-(3-氯-4-(3-吡啶基甲氧基)苄基)吗啉

将N-BOC-(R)-2-(3-氯-4-羟基苄基)吗啉，实施例7，中间体(a)(53mg， 0.16mmol)溶解在含3-吡啶基甲醇(35mg，0.32mmol)的二氯甲烷(4mL)中， 在室温振荡20mins并且一次性加入偶氮二羧酸二异丙酯(65mg，0.32 mmol)。加入二氯甲烷(6mL)以使聚合物溶剂化。将反应混合物振荡24hrs 然后过滤。向液体中加入聚合物承载的甲苯磺酰氯(0.18g，2.82mmol/g)和 MP-碳酸酯(0.39g，2.62mmol/g)，并且将混合物振荡6hrs。将反应物过滤并 且在高流动性氮气下蒸发。将粗的残余物溶解在TFA(20％v/v的二氯甲烷 溶液，2.0mL)中，在室温振荡3hrs。将反应混合物直接加到SCX-2柱(2g) 上并且用二氯甲烷(2mL×2)和甲醇(2mL×2)洗涤。然后用氨水(2N的甲醇 溶液，3×2mL)洗涤SCX-2柱。将合并的氨水洗涤液真空浓缩，残余物通 过制备型HPLC纯化，得到所需的实施例44的吗啉，为无色油状物(9mg)。

LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)99％@0.89min。

质谱：实测[MH]+319.

实施例45

(R)-2-[3-(6-氯-吡啶-3-基)-苄基]-吗啉

类似于实施例83合成标题化合物，由(R)-2-[3-(6-氯-吡啶-3-基)-苄基]- 吗啉-4-羧酸叔丁酯，得到所需的产物，为无色油状物(61％)。

MS(ISP)：289.1(M+H+)

中间体

(R)-2-[3-(6-氯-吡啶-3-基)-苄基]-吗啉-4-羧酸叔丁酯

向0.30g(0.84mmol)(R)-2-(3-溴-苄基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯(实施例97， 中间体(d))在12mL 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液中加入97mg(84mol) 四(三苯膦)钯(0)。30min后，将0.48g(3.0mmol)2-氯吡啶-5-硼酸和溶解 在6mL水中的0.22g(2.1mmol)碳酸氢钠依次加入，将反应物在回流下搅 拌2.5h。在冷却到室温后，将反应混合物倒在饱和碳酸钾水溶液上，并且 用乙酸乙酯萃取三次。将有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。 通过柱色谱纯化残余物，其中使用硅胶MPLC，以乙酸乙酯∶正庚烷(1∶1) 为洗脱液，得到无色油状的化合物(35％)。

MS(EI)：388.1(M)

实施例46

(R)-2-(3-溴-4-甲氧基-5-甲基-苄基)吗啉

采用与实施例1所述相同的程序，将中间体(a)，N-Boc-(R)-2-(3-溴-4- 甲氧基-5-甲基-苄基)吗啉脱保护，获得所需的实施例46的吗啉，为无色油 状物(40mg，68％)。

LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)88.8％@1.02min。

质谱：[MH]+300/302.

中间体

a)N-Boc-(R)-2-(3-溴-4-甲氧基-5-甲基-苄基)吗啉

采用与实施例1，中间体(b)，N-Boc-(R)-2-(5-溴-2-羟基苄基)吗啉所述 相同的程序，将N-Boc-(R)-2-(3-溴-4-甲氧基-5-甲基-苄基)吗啉，中间体(b)， 溴化。

b)N-Boc-(R)-2-(4-甲氧基-3-甲基-苄基)吗啉

如实施例9，中间体(b)所述，用叔丁氧羰基保护(R)-2-(3-甲基-4-甲氧基 苄基)吗啉，实施例13。

实施例47

(R)-2-(3-氟-4-甲氧基苄基)吗啉

采用与实施例2，中间体(d)所述相同的程序，但由4-溴-2-氟茴香醚和 (R)-表氯醇制备(R)-1-氯-3-(3-氟-4-甲氧基)-2-丙醇。如实施例1，中间体(d) 所述制备实施例47，但是使用(R)-1-氯-3-(3-氟-4-甲氧基)-2-丙醇，以获得 所需的实施例47的吗啉，为浅黄色油状物(0.12g，19％)。

LC(20％至50％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)93.5％@1.86min。

质谱：[MH]+226.

实施例48

(R)-2-(3-(2-(3-吡啶基)乙基)苄基)吗啉

将N-Boc-(R)-2-(3-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-苄基)吗啉中间体(a)溶解在含 炭载钯(10％w/w，5mg)的乙醇(8mL)中，并且在氢气气氛(1个含氢的球形瓶) 下室温搅拌18hours。将反应物通过C盐垫过滤，用乙醇洗涤，并且将溶 液真空浓缩。该粗制的物质不经进一步纯化地用于下一步骤。将 N-Boc-(R)-2-(3-(2-(3-吡啶基)乙基)-苄基)吗啉(25mg)溶解在TFA的二氯甲 烷溶液(20％v/v，总共1mL)中并且在室温搅拌3hrs。然后将反应物注入通 过SCX-2柱，并且用二氯甲烷洗涤。然后用氨水(2N，甲醇)洗涤该柱，并 且将氨水洗涤液真空浓缩。将残余物用柱色谱(预填硅胶，1g；二氯甲烷/ 甲醇/氢氧化铵，100∶10∶1)纯化，获得所需的产物，实施例48(R)-2-(3-(2-(3- 吡啶基)乙基)苄基)吗啉，为黄色油状物(10mg)。

LC(20％至50％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)90.2％@4.88min。

质谱：[MH]+283.

中间体

a)N-Boc-(R)-2-(3-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-苄基)吗啉

向一小反应容器中一次性加入乙腈(1.5mL)溶液形式的乙酸钯(1.5mg， 7micromol)、三-(邻甲苯甲酰基)膦(4.2mg，14微摩尔)和3-溴吡啶(22mg， 0.13mmol)。将混合物在氮气气氛下室温搅拌5分钟。然后加入乙腈(1.5mL) 溶液形式的中间体(b)，N-Boc-(R)-2-(3-乙烯基苄基)吗啉(0.083g， 0.27mmol)。然后将反应容器进行微波加热，将反应物加热到140℃ 5分钟， 然后冷却到室温。将粗反应物之间加到硅胶柱上，并且用溶剂(10-60％乙 酸乙酯∶异己烷)洗涤混合物。将所需的物质真空浓缩并且通过柱色谱(硅 胶；50％乙酸乙酯∶异己烷)纯化，获得所需的偶联产物，中间体(a)， N-Boc-(R)-2-(3-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-苄基)吗啉，为无色油状物(30mg， 57％)。

δH(400MHz，CDCl3)8.72(1H，d，J 1.6Hz)，8.48(1H，dd，J 5.2，1.6Hz)， 7.82(1H，br d，J6.6Hz)，7.40-7.36(2H，m)，7.33-7.26(3H，m)，7.17-7.13(2H， m)，7.08(1H，br s)，3.99-3.70(3H，m，incl.3.87ppm，1H，br dd，J 14.2， 11.0Hz)，3.68-3.54(1H，m)，3.50(1H，dt，J23.1，11.5，2.4Hz)，2.95(1H，dt，J 12.5，2.6Hz)，2.86(1H，dd，J 14.0，7.0Hz)，2.74(1H，dd，J 14.1，5.4Hz)， 2.74-2.62(1H，m)，1.44(9H，s)。

质谱：[MH]+381.

b)N-Boc-(R)-2-(3-乙烯基苄基)吗啉

将实施例42(0.51g，2.51mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中并且在氮气气 氛下冷却到0℃。然后在5分钟内滴加二氯甲烷(3mL)溶液形式的二碳酸 二叔丁酯(0.6g，2.76mmol)，并且在室温搅拌72hrs。然后将反应物真空浓 缩，残余物用柱色谱(硅胶；10-25％乙酸乙酯∶异己烷)纯化，以获得所需 的N-Boc-(R)-3-乙烯基-苄基吗啉，中间体(b)，N-Boc-(R)-2-(3-乙烯基苄基) 吗啉，为无色油状物(0.6g，78％产率)。

LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)99.7％@5.33min。

质谱：[MH]+304；[M-tBu+H]+248.

实施例49

(R)-2-(3-(1-羟基乙基)-4-甲氧基苄基)吗啉

将硼氢化钠(4mg，0.096mmol)加入到实施例56(R)-2-(3-乙酰基-4-甲 氧基苄基)吗啉(20mg，0.08mmol)的乙醇(10mL)溶液中。将混合物搅拌17 h，浓缩，并且将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相分离，干燥 (Na2SO4)并且浓缩，得到实施例49，为无色固体(4.4mg，21.9％)。

LC(50％至80％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)87.1％@0.53min。

质谱：[MH]+252.

实施例50

(R)-2-(7-溴-5-(2，3-二氢苯并呋喃基))吗啉

采用与实施例2，中间体(d)所述相同的方法，但是使用5-溴-2，3-二氢苯 并呋喃和(R)-表氯醇，制备(R)-1-氯-3-(5-(2，3-二氢苯并呋喃基))-2-丙醇。采 用如实施例1，中间体(d)所述的程序，但是使用(R)-1-氯-3-(5-(2，3-二氢苯并 呋喃基))-2-丙醇，制备(R)-2-(5-(2，3-二氢苯并呋喃基))吗啉。向(R)-2-(5-(2，3- 二氢苯并呋喃基))吗啉(50mg，0.23mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入盐酸 (4M的二噁烷溶液，0.063mL，0.25mmol)。1小时后，蒸发溶剂，并且将残 余物用N，N-二甲基甲酰胺(5mL)稀释。加入N-溴琥珀酰亚胺(45mg，0.253 mmol)，将混合物搅拌18h。使用SCX-2过滤筒，接着用制备型HPLC进 行纯化，得到实施例50，为灰白色胶质(2.6mg，3.8％)。

LC(50％至80％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)92.0％@0.93min。

质谱：[MH]+298/300.

实施例51

(R)-2-(3，5-二溴-2-羟基苄基)吗啉

使用盐酸(4M，甲醇溶液)将实施例1，中间体(b)脱保护，得到实施例51 的吗啉，为白色固体(13mg，8％)。

LC(50％至80％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)99.7％@1.71min。

质谱：实测[M-H]-348/350/352

实施例52

(R)-2-[3-氯-4-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苄基]-吗啉

采用与实施例7，中间体(a)所述相同的程序，由N-BOC-(R)-2-(3-氯-4- 羟基苄基)吗啉和四氢糠基醇开始，制备实施例52。如实施例7所述用TFA 将得到的中间体脱保护，用HPLC纯化后得到所需的实施例52的吗啉， 为无色油状物(26mg，2步为52％)。

LC(50％至80％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)99.3％@1.05min。

质谱：实测[MH]+312

实施例53

(R)-2-(3-乙基-4-甲氧基-苄基)-吗啉

将四(三苯膦)钯(0)(21mg，0.017mmol)加入到N-Boc-(R)-2-(3-碘-4-甲 氧基苄基)吗啉，实施例17，中间体(b)(150mg，0.35mmol)和二乙基锌(1M 的己烷溶液，0.69mL，0.693mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中，并且加 热到回流18h。过滤冷却的反应混合物，将液体在乙酸乙酯和水之间分配。 将有机相分离，干燥(Na2SO4)并且浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化， 得到N-Boc保护的物质，将该物质使用盐酸(二噁烷-甲醇)脱保护，得到实 施例53，为无色油状物(13.4mg，16.5％)。

LC(20％至50％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)95.5％@4.43min。

质谱：[MH]+236.

实施例54

(R)-2-[3-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-4-甲氧基苄基]-吗啉

将四(三苯膦)钯(0)(19mg，0.016mmol)加入到N-Boc-(R)-2-(3-碘-4-甲 氧基苄基)吗啉，实施例17，中间体(b)(140mg，0.32mmol)、碳酸钾(133mg， 0.96mmol)和3，5-二甲基-异噁唑-4-基硼酸(68mg，0.48mmol)在DME/水 (13mL，12∶1比率)中的溶液中，并且加热到100℃ 18h。过滤冷却的反应 混合物，将液体在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相分离，干燥(Na2SO4) 并且浓缩，得到粗产物。用硅胶色谱(5％乙酸乙酯∶二氯甲烷)纯化该粗产 物，得到N-Boc保护的物质，为棕色油状物(58mg，45％)。使用在甲醇(10 mL)中的盐酸(4M的二噁烷溶液，0.36mL，1.46mmol)进行脱保护，接着使 用SCX-2过滤筒纯化，用甲醇-氨水洗脱，得到实施例54，为无色胶质(45 mg，99％)。

LC(20％至50％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)97.8％@2.96min。

质谱：[MH]+303.

实施例55

1-(2-甲氧基-5-(R)-1-吗啉-2-基甲基-苯基)-乙酮

使用在甲醇(10mL)中的盐酸(4M的二噁烷溶液，1.6mL，6.35mmol)将 N-Boc-(R)-2-(3-乙酰基-4-甲氧基苄基)吗啉，实施例17，中间体(a)脱保护， 接着如实施例2所述，使用SCX-2过滤筒纯化，得到实施例55，为黄色 油状物(42mg，32％)。

LC(20％至50％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)98.7％@1.40min。

质谱：[MH]+250.

实施例56

(R)-2-(3-碘-4-甲氧基-苄基)-吗啉

向N-Boc-(R)-2-(4-甲氧基-苄基)-吗啉，实施例9，中间体(a)(255mg， 0.83mmol)的甲醇溶液(10mL)中加入四氟硼酸银(177mg，0.91mmol)和碘 (231mg，0.91mmol)。将混合物振荡17h，并且在乙酸乙酯和水之间分配。 将有机相分离，干燥并且浓缩，得到粗产物。使用SCX-2过滤筒纯化该粗 产物，得到实施例56，为无色油状物(45.9mg，13％)。

LC(20％至50％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)88.4％@4.51min。

质谱：[MH]+334.

实施例57

(R)-2-(5-溴-2，4-二甲氧基-苄基)-吗啉

采用与实施例2，中间体(d)所述相同的程序，但由2，4-二甲氧基溴苯 和(R)-表氯醇制备(R)-1-氯-3-(2，4-二甲氧基苯基)-2-丙醇。

然后将(R)-1-氯-3-(2，4-二甲氧基苯基)-2-丙醇经过如实施例1，中间体(d) 所述的程序，以获得所需的吗啉，为无色油状物。立即使用Boc2O将该物 质进行N-Boc保护。经过硅胶色谱纯化，得到N-Boc-(R)-2-(2，4-二甲氧基- 苄基)-吗啉。

将N-溴琥珀酰亚胺(29mg，0.16mmol)加入到N-Boc-(R)-2-(2，4-二甲氧 基-苄基)-吗啉(54mg，0.16mmol)的乙腈(6.0mL)溶液中。将混合物振荡66 h，浓缩，并且将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相分离，干燥 并且浓缩，得到N-Boc-(R)-2-(5-溴-2，4-二甲氧基-苄基)-吗啉。将其立即用 在甲醇中的盐酸(4M的二噁烷溶液)溶液脱保护，得到实施例57，为棕色 油状物(55mg，100％)。

LC(20％至50％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)96.5％@4.64min。

质谱：[MH]+316/318.

实施例58

(R)-2-(3-氯-4-丙氧基-苄基)-吗啉

由N-BOC-(R)-2-(3-氯-4-羟基苄基)吗啉，实施例7，中间体(a)，和1-碘丙 烷开始，采用与实施例20所述相同的程序，制备实施例58。如实施例20 所述，用TFA将得到的中间体脱保护，用HPLC纯化后，得到所需的实 施例58的吗啉，为无色油状物(16mg)。

LC(50％至80％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)99.1％@1.63min。

质谱：实测[MH]+270

实施例59

(R)-2-(3-溴-4-环戊氧基-苄基)-吗啉

由N-BOC-(R)-2-(3-溴-4-羟基苄基)吗啉，实施例4，中间体(a)和环戊基 溴开始，采用与实施例4所述相同的程序，制备实施例59c。将得到的中 间体如实施例4所述用TFA脱保护，得到所需的实施例59的吗啉，为无 色油状物(37mg，2步为67％)。

LC(50％至80％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)99.4％@3.43min。

质谱：实测[MH]+340/342.

实施例60

(R)-2-(5-溴-2-二氟甲氧基-苄基)-吗啉

向氢氧化钠(186mg，4.64mmol)的水(1.0mL)溶液中加入四正丁基溴 化铵(50mg，0.155mmol)，接着加入N-Boc-(R)-2-(5-溴-2-羟基苄基)吗啉 (576mg，1.55mmol)，实施例1，中间体(a)的二噁烷(8.0mL)溶液。将反应 混合物冷却到10℃，并且将一氯二氟甲烷气体通到反应混合物中，同时塞 住容器。15mins后，将溶液温热到23℃同时继续向溶液中通气体。30mins 后，停止气流，将反应物搅拌17hrs，然后浓缩，将残余物在乙酸乙酯和 水之间分配。将粗产物用硅胶色谱纯化，用10％乙酸乙酯/异己烷洗脱， 得到N-Boc-(R)-2-(5-溴-2-二氟甲氧基-苄基)-吗啉，为油状物(357mg，55％)。

将N-Boc-(R)-2-(5-溴-2-二氟甲氧基-苄基)-吗啉使用盐酸(4M，甲醇溶 液)脱保护，并且如实施例4所述使用SCX-2柱分离，接着用IPA-乙醚中 的富马酸处理，得到富马酸盐形式的实施例61的吗啉，为白色固体(108mg， 30％)。

LC(50％至80％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)99.2％@1.28min。

质谱：实测[MH]+322/324.

实施例61

(R)-2-(3-溴-4-丁氧基-苄基)-吗啉

由N-BOC-(R)-2-(3-溴-4-羟基苄基)吗啉，实施例4，中间体(a)，和1-溴丁 烷开始，采用与实施例所4述相同的程序，制备实施例61。将得到的中间 体如实施例4所述用TFA脱保护，用HPLC纯化后，得到所需的实施例 61的吗啉，为无色油状物(28mg，2步为63％)。

LC(50％至80％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)99.8％@3.83min。

质谱：实测[MH]+328/330.

实施例62

(R)-2-(3-溴-4-异丙氧基-苄基)-吗啉

由N-BOC-(R)-2-(3-溴-4-羟基苄基)吗啉，实施例4，中间体(a)和2-溴丙 烷开始，采用与实施例4所述相同的程序，制备实施例62。将得到的中间 体如实施例4所述用TFA脱保护，用HPLC纯化后，得到所需的实施例 62的吗啉，为无色油状物(22mg，2步为52％)。

LC(50％至80％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)99.9％@1.63min。

质谱：实测[MH]+314/316.

实施例63

(R)-2-(3-溴-4-丙氧基-苄基)-吗啉

由N-BOC-(R)-2-(3-溴-4-羟基苄基)吗啉，实施例4，中间体(a)和1-碘丙 烷开始，采用与实施例4所述相同的程序，制备实施例63。将得到的中间 体如实施例4所述用TFA脱保护，用HPLC纯化后，得到所需的实施例 63的吗啉，为无色油状物(27mg，2步为64％)。

LC(50％至80％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)99.9％@1.99min。

质谱：实测[MH]+314/316.

实施例64

(R)-2-(3-氯-4-甲氧基-苄基)-吗啉

采用与实施例27所述相同的程序，但是由N-苄基-(R)-2-(3-氯-4-氟苄 基)-吗啉，实施例27，中间体(a)、甲醇和碳酸铯开始，制备实施例64。在 用1-氯-乙基-氯甲酸酯脱保护后，如实施例27所述，的所需的实施例64 的吗啉，为灰白色胶质(16mg)。

δH(400MHz，CDCl3)7.22(1H，d，J2.6Hz)，7.04(1H，dd，J 8.3，2.2Hz)， 6.84(1H，d，J8.7Hz)，3.88(4H，br s)，3.62-3.56(2H，m)，2.89-2.81(3H，m)， 2.74(1H，dd，J 14.1，7.1Hz)，2.57(2H，dd，J 14.0，6.1Hz)，2.51-2.30(1H，br s)。

LC(10％IPA/己烷等度220nm ChiralPak AD 1ml/min)89.9％@11.04 min。

实施例65

(R)-2-(5-氯-2-氟-4-甲氧基-苄基)-吗啉

采用与实施例2，中间体(d)所述相同的程序，由4-溴-5-氟-2-氯茴香醚 和(R)-表氯醇开始，制备(R)-1-氯-3-(5-氯-2-氟-4-甲氧基苯基)-2-丙醇。然后 采用如实施例1，中间体(d)所述的程序将得到的(R)-1-氯-3-(5-氯-2-氟-4-甲 氧基苯基)-2-丙醇转化成所需的(R)-2-(5-氯-2-氟-4-甲氧基-苄基)-吗啉。将 该吗啉(0.6mmol)溶解在乙醚(4mL)中，并且加入到40℃的富马酸(70mg， 0.61mmol)的IPA(1mL)溶液中，让得到的溶液冷却到室温。过滤沉淀物， 并且用乙醚(2mL，×2)洗涤，得到所需的富马酸盐形式的实施例65的吗啉， 为白色粉末(202mg)。

LC(20％至50％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)84.9％@3.98min。

质谱：实测[MH]+260.

实施例66

(R)-2-(2，2-二氟-苯并[1，3]二噁唑-4-基甲基)-吗啉

采用与实施例2，中间体(d)所述相同的程序，但由4-溴-2，2-二氟-苯并 [1，3]间二氧杂环戊烯和(R)-表氯醇制备(R)-1-氯-3-(2，2-二氟-苯并[1，3]二噁 唑-4-基)-2-丙醇。如实施例1，中间体(d)所述制备实施例66，但是使用(R)-1- 氯-3-(2，2-二氟-苯并[1，3]二噁唑-4-基)-2-丙醇，以获得所需的实施例66的 吗啉，为无色液体(0.214g，13.6％)。

LC(50％至80％梯度，220 nm XTERRA 2ml/min)90.7％@1.26min。

质谱：[MH]+258.

实施例67

(R)-2-(2-氟-3-三氟甲基-苄基)-吗啉

采用与实施例2，中间体(d)所述相同的程序，由3-溴-2-氟三氟甲苯和 (R)-表氯醇开始，制备(R)-1-氯-3-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-2-丙醇。采用如实 施例1，中间体(d)所述的程序，将得到的(R)-1-氯-3-(2-氟-3-三氟甲基苯 基)-2-丙醇转化成所需的实施例67的吗啉，为无色油状物(14mg)。

LC(50％至80％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)9 1.7％@1.26min。

质谱：实测[MH]+264.

实施例68

(R)-2-[3-(2-吡啶-2-基-乙基)-苄基]+吗啉

采用如实施例31所述的程序，但是由N-Boc-(R)-2-(3-溴苄基)吗啉，实 施例31，中间体(b)和2-乙烯基吡啶开始，制备实施例69。将得到的中间 体如实施例4所述用TFA脱保护，得到所需的实施例68的吗啉，为黄色 油状物(16mg)。

LC(50％至80％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)96.4％@0.81min。

质谱：实测[MH]+283.

实施例69

2-(3-乙基-苄基)-吗啉

在氮气气氛下，于室温将N-Boc-2-(3-羟基)苄基吗啉，三氟甲磺酸酯中 间体(a)(62mg，0.16mmol)溶解在四氢呋喃(3mL)和NMP(0.3mL)中，然后 一次性加入乙酰乙酸铁(III)(ac ethyl acetateetate)(3mg，7.3umol)，得到橙色 溶液。在2分钟内向反应混合物滴加乙基氯化镁(2.0M的四氢呋喃溶液， 0.11mL，0.22mmol)，并且将反应物在室温搅拌30分钟。然后一次性加入 更多的乙酰乙酸铁(III)(ac ethyl acetateetate)(6mg，14.6umol)，接着在3分 钟内滴加乙基氯化镁(2.0M的四氢呋喃溶液，0.24mL，0.48mmol)。30分钟 后，加入柠檬酸(10％w/w水溶液，10mL)和乙酸乙酯(10mL)，将混合物剧 烈搅拌5分钟并且静置18hrs。分离各层，将水层用乙酸乙酯(10mL)萃取。 将合并的有机层用水(10mL)、然后用盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过 滤并且真空浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷(2.5mL)，和用TFA(1mL)处理 并且在室温搅拌3hrs。然后将反应物注入通过SCX-2柱并且用二氯甲烷 洗涤。然后用氨水(2N，甲醇)洗涤该柱，并且将氨水洗涤液真空浓缩。将 残余物通过制备型HPLC纯化，得到所需的施例69的吗啉，为灰白色固 体(6mg)。

LC(20％至50％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)99.6％@4.19min。

质谱：实测[MH]+206.

中间体

a)N-Boc-2-(3-羟基)苄基吗啉，三氟甲磺酸酯

采用与N-BOC(R)-2-(2-羟基苄基)吗啉，实施例1，中间体(c)所述相同 的程序，但是由3-溴-茴香醚开始，制备N-Boc-2-(3-羟基)苄基吗啉。将 N-Boc-2-(3-羟基)苄基吗啉(1.4mmol粗品)溶解在二氯甲烷(5mL)中，其中一 次性加入二异丙基乙基胺(0.36g，2.8mmol)和N-苯基三氟甲磺酰亚胺(0.5g， 1.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌72hrs，然后倒入水(20mL)中，并且 用二氯甲烷(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥 (MgSO4)，过滤并且真空浓缩，得到所需的中间体(a)N-Boc-2-(3-羟基)苄基 吗啉，三氟甲磺酸酯。

δH(400MHz，CDCl3)7.36(1H，t，J 7.7Hz)，7.26-7.23(1H，m)，7.17(1H， br s)，7.14(1H，dd，J 7.7，2.3Hz)，3.90-3.74(3H，m)，3.60-3.53(1H，m)，3.46 (1H，dt，J 11.7，2.8Hz)，2.93(1H，br t，J 12.6Hz)，2.84(1H，dd，J 14.2，7.8Hz)， 2.74(1H，dd，J 14.0，5.1Hz)，1.45(9H，s)。

质谱：实测[M+Na]+448；[M-tBuOCO+H]+326.

实施例70

2-(2-氟-3-甲基-苄基)-吗啉

向中间体(a)，N-苄基-2-(2-氟-3-甲基-苄基)-吗啉(190mg，0.633mmol) 的二氯乙烷(10mL)溶液中加入1-氯乙基氯甲酸酯(0.14mL，1.27mmol)。将 混合物加热到110℃1h，浓缩，用甲醇稀释，并且加热到回流2h。将溶 液浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵(94/4/2)洗 脱，得到实施例70，为无色油状物(60.0mg，45％)。

LC(20％至50％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)98.1％@3.21min。

质谱：[MH]+211.

中间体

a)N-苄基-2-(2-氟-3-甲基-苄基)-吗啉

向0℃的中间体(b)，N-苄基-2-(2-氟-3-甲基-苄基)-吗啉-3-酮(275mg， 0.876mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入BH3(1M的四氢呋喃溶液，2.63 mL，2.63mmol)。将混合物在23℃搅拌1h，然后加热到回流18h，冷却 到23℃，并且与罗谢尔盐溶液(15mL)一起激烈搅拌1.5h。加入乙酸乙酯 (30mL)，并且继续搅拌1.5h。将有机相分离，干燥(Na2SO4)并且浓缩， 得到中间体(a)，N-苄基-2-(2-氟-3-甲基-苄基)-吗啉，为浅黄色油状物(190 mg，73％)。

b)N-苄基-2-(2-氟-3-甲基-苄基)-吗啉-3-酮

向0℃的二异丙胺(0.76mL，5.42mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加 入正丁基锂(2.5M的己烷溶液，2.17mL，5.42mmol)。将混合物搅拌20 mins，之后冷却到-78℃，并且滴加4-苄基吗啉-3-酮(0.941g，4.92mmol) 的四氢呋喃(5mL)溶液。将溶液搅拌45mins，然后加入2-氟-3-甲基苄基 溴(1.0g，4.92mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。将溶液在-78℃搅拌1.5h， 然后温热到0℃并且再搅拌1h，之后升温到23℃。加入饱和氯化铵溶液 (5mL)，并且用乙酸乙酯(20mL)萃取混合物。将有机相分离，干燥(Na2SO4) 并且浓缩，残余物通过硅胶色谱纯化，用异己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到 中间体(b)，N-苄基-2-(2-氟-3-甲基-苄基)-吗啉-3-酮，为浅黄色油状物(275 mg，18％)。

实施例71

2-(4-氟-3-甲基苄基)-吗啉

如实施例27所述制备实施例71，但是使用N-苄基-2-(4-氟-3-甲基苄 基)-吗啉，中间体(a)和1-氯乙基氯甲酸酯。分离出的实施例71为无色油状 物(13.7mg)。

LC(20％至50％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)92.5％@4.49min。

质谱：[MH]+210。

中间体

a)N-苄基-2-(4-氟-3-甲基苄基)-吗啉

如实施例70，中间体(a)所述，但是使用N-苄基-2-(4-氟-3-甲基苄基)-吗 啉-3-酮和硼烷，制备N-苄基-2-(4-氟-3-甲基苄基)-吗啉，并且以浅黄色油 状物形式分离。

b)N-苄基-2-(4-氟-3-甲基苄基)-吗啉-3-酮

如实施例70，中间体(b)所述制备N-苄基-2-(4-氟-3-甲基苄基)-吗啉-3- 酮，但是使用4-苄基吗啉-3-酮和4-氟-3-甲基苄基溴，并且以浅黄色油状 物形式分离。

实施例72

2-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-吗啉

采用与实施例9，中间体(a)所述相同的程序，但是由外消旋表氯醇开 始，制备N-Boc-2-(4-甲氧基苄基)吗啉。将N-Boc-2-(4-甲氧基苄基) (0.16mmol)溶解在二氯甲烷(1.5mmol)并且加入N-溴琥珀酰亚胺(28mg， 0.16mmol)。将反应物在室温振荡18hrs，然后再次加入N-溴琥珀酰亚胺 (11mg，0.06mmol)。将反应物再振荡2hrs，加入Na2S2O3(10％w/v水溶液， 1mL)，并且将混合物振荡40分钟。将混合物倒在HMN柱(25g)上并且用 二氯甲烷(10mL)洗涤，将溶液真空浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷(1.5mL) 中，用TFA(1mL)处理并且在室温振荡90分钟。将反应混合物直接加到 SCX-2柱(5g)上并且用二氯甲烷(2mL×2)和甲醇(2mL)洗涤。然后用氨水 (2N的甲醇溶液，3×2mL和2×2.5mL)洗涤SCX-2柱。将合并的氨水洗涤 液真空浓缩。将残余物溶解在IPA(2mL)和乙醚(2mL)中，用MP-碳酸酯 (3.1mmol/g，300mg)处理并且振荡30分钟。将悬浮液过滤并且真空浓缩， 得到所需的实施例72的2-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-吗啉，为米色胶质(18mg)。

LC(50％至80％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)89.2％@3.6min。

质谱：实测[MH]+286/288.

实施例73

2-(3-溴苄基)-吗啉

如实施例27所述，但是使用N-苄基-2-(3-溴苄基)-吗啉中间体(a)和1- 氯乙基氯甲酸酯，制备实施例73，并且以无色油状物(13.7mg)形式分离。

LC(20％至50％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)92.5％@4.49min。

质谱：[MH]+257.

中间体

a)N-苄基-2-(3-溴苄基)-吗啉

如实施例71，中间体(a)所述，但是使用N-苄基-2-(3-溴苄基)-吗啉-3-酮 和硼烷，制备N-苄基-2-(3-溴苄基)-吗啉，并且以浅黄色油状物形式分离。

b)N-苄基-2-(3-溴苄基)-吗啉-3-酮

如实施例71，中间体(b)所述，但是使用4-苄基吗啉-3-酮和3-溴苄基溴， 制备N-苄基-2-(3-溴苄基)-吗啉-3-酮，并且以浅黄色油状物形式分离。

实施例74

(S)-2-(3-三氟甲基-苄基)-吗啉

在氮气气氛下，将3-溴三氟甲苯(1.46g，6.5mmol)以乙醚(5mL)溶液形 式在5-10分钟内滴加到在乙醚(2mL)中的镁屑(0.145g，5.9mmol)中，并且 用碘(1晶体)引发反应。用乙醚(总共3mL)洗涤滴液漏斗。让反应物在溴化 物加入过程中达到回流，然后冷却到室温并且再搅拌1hr。一次性加入碘 化铜(I)(103mg，0.54mmol)，并且将反应混合物在10分钟内冷却到0℃。 在10分钟内加入(S)-表氯醇(0.5g，5.4mmol)的乙醚(3mL)溶液，将反应物温 热到室温。2hrs后，加入甲醇(10mL)，并且剧烈搅拌得到的悬浮液。然后 加入氢氧化钠(1.73g，43mmol)水溶液(2.7mL)，接着加入更多的甲醇(4mL) 以使形成的沉淀物松开，并且然后加入2-氨基乙烷氢硫酸酯(3.05g， 21.6mmol)。将混合物温热到42℃(浴温)，历时2hrs，然后加入甲苯(10mL) 和氢氧化钠(1.35g，压碎的，33.8mmol)，将得到的绿色膏状物在70℃(浴 温)加热18hrs。将反应物冷却到室温，倒入水(40mL)中，并且用甲苯(20mL) 和乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥 (MgSO4)，过滤并且真空浓缩。将残余物用柱色谱(硅胶；三乙胺/乙醇/乙 酸乙酯，1/20/79比率)纯化，得到所需的吗啉。将吗啉(0，.27g)溶解在乙醚(总 共3mL)中，并且加入到40℃的富马酸(0.119g，1.03mmol)的IPA(2mL)溶 液中，然后让溶液冷却到室温。滤出沉淀物，用乙醚洗涤并且真空干燥， 得到所需的富马酸盐形式的吗啉74，为白色粉末(0.284g)。

LC(20％至50％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)98.9％@5.42min。

质谱：实测[MH]+246.

实施例75

2-(2-二氟甲氧基-苄基)-吗啉

如实施例27所述制备实施例75，但是使用N-苄基-2-(2-二氟甲氧基- 苄基)-吗啉，中间体(a)和1-氯乙基氯甲酸酯，分离出的实施例75为无色油 状物(7.9mg)。

LC(20％至50％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)96.0％@2.62min。

质谱：[MH]+245.

中间体

a)N-苄基-2-(2-二氟甲氧基-苄基)-吗啉

如实施例70，中间体(a)所述制备N-苄基-2-(2-二氟甲氧基-苄基)-吗啉， 但是使用N-苄基-2-(2-二氟甲氧基-苄基)-吗啉-3-酮和硼烷，并且分离出的 产物为浅黄色油状物。

b)N-苄基-2-(2-二氟甲氧基-苄基)-吗啉-3-酮

如实施例70，中间体(b)所述制备N-苄基-2-(2-二氟甲氧基-苄基)-吗啉 -3-酮，但是使用4-苄基吗啉-3-酮和2-二氟甲氧基苄基溴，并且分离出的 产物为浅黄色油状物。

实施例76

2-(3-甲基-苄基)-吗啉

如实施例27所述制备实施例76，但是使用N-苄基-2-(3-甲基苄基)-吗 啉，中间体(a)和1-氯乙基氯甲酸酯，并且分离出的产物为无色油状物(38.6 mg)。

LC(20％至50％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)96.3％@2.48min。

质谱：[MH]+193.

中间体

a)N-苄基-2-(3-甲基苄基)-吗啉

如实施例70，中间体(a)所述制备N-苄基-2-(3-甲基苄基)-吗啉，但是使 用N-苄基-2-(3-甲基苄基)-吗啉-3-酮和硼烷，并且分离出的产物为浅黄色 油状物。

b)N-苄基-2-(3-甲基苄基)-吗啉-3-酮

如实施例70，中间体(b)所述制备N-苄基-2-(3-甲基苄基)-吗啉-3-酮，但 是使用4-苄基吗啉-3-酮和3-甲基苄基溴，并且分离出的产物为浅黄色油状 物。

实施例77

2-(3-三氟甲基-苄基)-吗啉

可以采用如实施例75所述的程序制备实施例77，但是由3-溴-三氟甲 苯和表氯醇开始，以获得所需的实施例78的吗啉，为白色粉末(0.47g)， 富马酸盐形式。

LC(20％至50％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)97.3％@4.99min。

质谱：实测[MH]+246.

实施例78

(R)-4-(2，5-二氟-4-(R)-1-吗啉-2-基甲基-苯氧基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇

向65mg的(R)-2-[2，5-二氟-4-(4，4，4-三氟-3-(R)-羟基-丁氧基)-苄基]-吗 啉-4-羧酸叔丁酯的二氯甲烷(2ml)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)，并且将反 应混合物在室温搅拌1小时。将混合物倾倒在氢氧化钠溶液(8mL，1N)上 并且分配到二氯甲烷中。合并有机相，用Na2SO4干燥并且真空浓缩，得 到51mg的标题化合物。

MS(ISP)：356.1(M+H+)

中间体

(a)(R)-2-[2，5-二氟-4-(4，4，4-三氟-3-(R)-羟基-丁氧基)-苄基]-吗啉-4-羧酸叔 丁酯

向50mg的(R)-2-(2，5-二氟-4-羟基-苄基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯的2-丁酮 (3ml)溶液中加入碳酸钾(42mg)和(R)-4，4，4-三氟-1，3-丁二醇-1-(4-甲基苯 磺酸酯)(50mg)。将该反应混合物在搅拌下煮沸4小时。待冷却后，将混 合物在乙酸乙酯和冰水之间分配。将有机相合并，用MgSO4干燥并且真 空浓缩。然后将残余物用柱色谱(庚烷乙酸乙酯/硅胶)纯化，得到65mg 的标题化合物。

MS(ISN)：514.3(M+OAc-)

(b)(R)-2-(2，5-二氟-4-羟基-苄基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯

将炭载钯(10％，0.47g)在4.7g的(S)-2-[(4-苄氧基-2，5-二氟-苯基)-溴-甲 基]-吗啉-4-羧酸叔丁酯的乙醇(400ml)溶液中的悬浮液在室温和常压下氢 化，直至消耗理论量的氢气。通过过滤除去固体，并且将滤液真空浓缩。 将残余物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液分配。将有机相合并，用盐水洗 涤并且用Na2SO4干燥，之后真空浓缩。然后将残余物用柱色谱(二氯甲烷- 乙醚(19∶1)/硅胶)纯化，得到0.5g的标题化合物。

MS(ISN)：328.4(M-H-)

(c)(S)-2-[(4-苄氧基-2，5-二氟-苯基)-溴-甲基]-吗啉-4-羧酸叔丁酯

在冷却(0-5℃)下，向7.5g的((S)-2-[(4-苄氧基-2，5-二氟-苯基)-羟基-甲 基]-吗啉-4-羧酸叔丁酯的二氯甲烷(90ml)溶液中加入冷却的四溴甲烷 (12.5g)，然后分成小部分地加入三苯膦(13.5g)。在室温继续搅拌1小时， 然后将混合物滴加到乙醚(600mL)中。通过过滤除去固体，并且将滤液真 空浓缩。然后将残余物通过柱色谱(庚烷-乙酸乙酯(3∶1)/硅胶)纯化，得到 5.6g的标题化合物。

MS(EI)498.2，500.2(M)

(d)(S)-2-[(4-苄氧基-2，5-二氟-苯基)-羟基-甲基]-吗啉-4-羧酸叔丁酯

在冷却(0-5℃)下，向7.5g的(S)-2-(4-苄氧基-2，5-二氟-苯甲酰基)-吗啉 -4-羧酸叔丁酯的甲醇(90ml)溶液中分成小部分地加入硼氢化钠(660mg)。 在冷却下继续搅拌15分钟，之后加入碳酸氢钠(150mL，饱和的)。将有机 物分配到乙酸乙酯(3x)中，合并有机相，用盐水洗涤并且用Na2SO4干燥， 然后真空浓缩，得到7.5g的标题化合物。

MS(ISP)：436.5(M+H+)

(e)(S)-2-(4-苄氧基-2，5-二氟-苯甲酰基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯

在冷却下(最大+3℃)，向33mL的异丙基溴化镁(1M的四氢呋喃溶液) 的四氢呋喃(120mL)溶液中加入正丁基锂(41mL，1.6M的己烷溶液)。将混 合物冷却到-78℃，加入1-苄氧基-4-溴-2，5-二氟-苯(8.2g，27mmol)，并且 在此温度搅拌1.5小时。在-75℃于10min内滴加(S)-2-(甲氧基-甲基-氨基 甲酰基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯(7.5g，27mmol)。在-78℃继续搅拌1h，然后 将反应混合物倒入水(600mL)中。将有机物分配到乙酸乙酯(3x)中，合并 有机相，用盐水洗涤并且用MgSO4干燥，之后真空浓缩。然后将残余物 通过柱色谱(庚烷-乙酸乙酯(2∶1)/硅胶)纯化，得到7.5g的标题化合物。

MS(ISP)434.5(M+H+)

(f)1-苄氧基-4-溴-2，5-二氟-苯

向21g的1-羟基-4-溴-2，5-二氟-苯的2-丁酮(300ml)中加入碳酸钾(20.8 g)和苄基溴(24mL)。将反应混合物煮沸同时搅拌1.5小时。待冷却到室温 后，将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相合并，用MgSO4干燥 并且真空浓缩。然后将残余物通过柱色谱(庚烷/硅胶)纯化，得到25.3g的 标题化合物。

MS(EI)：300.0(M)

实施例79

(R)-2-[2，5-二氟-4-(5-甲基-异噁唑-3-基甲氧基)-苄基]-吗啉

类似于实施例78，中间体(a)，使用3-(溴甲基)-5-甲基异噁唑和 (R)-2-(2，5-二氟-4-羟基-苄基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯作为原料合成标题化合 物。

MS(ISP)：325.1(M+H+)

实施例80

(R)-2-(2-氯-4′-甲磺酰基-联苯-4-基甲基)-吗啉

类似于实施例83，由(R)-2-(2-氯-4′-甲磺酰基-联苯-4-基甲基)-吗啉-4- 羧酸叔丁酯合成标题化合物，得到浅黄色泡沫形式的标题化合物(82％)。

MS(ISP)：366.1(M+H+)

中间体

(a)(R)-2-(2-氯-4′-甲磺酰基-联苯-4-基甲基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯

向0.20g(0.43mmol)(R)-2-(3-氯-4-三氟甲磺酰氧基-苄基)-吗啉-4-羧 酸叔丁酯在8mL 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液中加入50mg(43mol)四(三 苯膦)钯(0)。30min后，一次加入0.31g(1.56mmol)4-甲磺酰基)苯硼酸和 溶解在4mL水的0.11g(1.08mmol)碳酸氢钠，将反应物在回流下搅拌1h。 在冷却到室温后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用10％碳酸氢钠水 溶液和盐水萃取。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将残余物通过 硅胶柱色谱纯化，使用乙酸乙酯作为洗脱液，得到无色油状的化合物 (98％)。

MS(ISP)：483.4(M+NH4+)

(b)(R)-2-(3-氯-4-三氟甲磺酰氧基-苄基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯

向1.80g(5.5mmol)(R)-2-(3-氯-4-羟基-苄基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯(实施 例7，中间体(a))在25mL二氯甲烷中的溶液中加入1.53mL(11.0mmol)三乙 胺。待冷却到0℃后，加入1.0mL(6.0mmol)三氟甲磺酸酐，并且移走冷却 浴。在室温搅拌1h后，将反应混合物用10％碳酸氢钠水溶液和盐水萃取， 并且将有机层用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯 化，使用正己烷∶乙酸乙酯(2∶1v/v)作为洗脱液，得到浅黄色油状物形式的 化合物(98％)。

MS(ISP)：477.2(M+NH4+)

实施例81

(R)-2-(3-氯-4-甲硫基-苄基)-吗啉

将0.4g(1.6mmol)(R)-1-氯-3-(3-氯-4-甲硫基-苯基)-丙-2-醇的1.4mL 甲醇溶液用0.39g(1.0mmol)氢氧化钠的0.7mL水溶液和0.92g(6.5mmol) 2-氨基乙基氢硫酸酯处理。将反应物温热到45℃并且搅拌2.5h。在加入0.42 g(10.5mmol)固体氢氧化钠和7mL甲苯后，将反应温度升高到65℃。4h 后，将反应混合物倒在水上，并且用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层 用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将残余物使用MPLC和作为 洗脱液的二氯甲烷∶甲醇∶氨水(9∶1∶0.1v/v)进行色谱纯化，得到浅棕色油状 的化合物(38％)。

MS(ISP)：258.1(M+H+)

中间体

(R)-1-氯-3-(3-氯-4-甲硫基-苯基)-丙-2-醇

将1.1g(4.6mmol)4-溴-2-氯-1-甲硫基-苯(例如，Joshi，R.S等；J. Karnatak University(1959)，4，38-42)在40mL乙醚中的溶液冷却到-115℃。 然后滴加3.0mL叔丁基锂(4.5mmol；1.5M的正戊烷溶液)，在-100℃搅拌 50min之后，加入0.54mL(6.9mmol)(R)-(-)-表氯醇。45min后，将反应物 温热到0℃，并且在1.5h之后，用水猝灭反应，并且用乙酸乙酯萃取三次。 将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将残余物使 用MPLC和作为洗脱液的叔丁基甲基醚∶正庚烷(1∶2 v/v)进行色谱纯化，得 到无色油状的化合物(35％)。

MS(EI)：250.1(M)

实施例82

(R)-2-(3-环丙基-4-甲氧基-苄基)-吗啉

将0.98mL(1.1mmol；1.1M的甲苯溶液)二乙基锌的2mL二氯甲烷溶液 冷却到0℃。然后加入0.8mL三氟乙酸的2mL二氯甲烷溶液，并且在25min 之后加入0.29g二碘甲烷的2mL二氯甲烷溶液。在另一20min后，加入 溶解在2mL二氯甲烷中的0.18g(0.54mmol)(R)-2-(4-甲氧基-3-乙烯基-苄 基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯。移走冰浴，并且在室温搅拌45min后，将反应混 合物倾倒在1M盐酸上并且用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层用盐水 洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将残余物使用MPLC和作为洗脱液 的二氯甲烷∶甲醇∶氨水(9∶1∶0.1v/v)进行色谱纯化，得到浅棕色油状的化合 物(26％)。

MS(ISP)：248.1(M+H+)

中间体

(a)(R)-2-(4-甲氧基-3-乙烯基-苄基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯

向0.5g(1.3mmol)(R)-2-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯(参 见实施例9)的15mL 1，2-二甲氧基乙烷溶液中加入45mg(39mol)四(三苯 膦)钯(0)和0.17g(3.9mmol)氯化锂。在加入0.45mL三丁基(乙烯基)锡后， 将反应物在回流下搅拌23h。在冷却到室温后，将反应悬浮液倾倒在1N 氢氧化钠水溶液上，并且用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗 涤，用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将残余物使用MPLC和作为洗脱液的 叔丁基甲基醚∶正庚烷(1∶1v/v)进行色谱纯化，得到无色油状的化合物 (83％)。

MS(ISP)：351.4(M+NH4+)

实施例83

(R)-2-{3-氯-4-[5-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]-苄基}-吗啉 将0.30g(0.6mmol)(R)-2-{3-氯-4-[5-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3- 基甲氧基]-苄基}-吗啉-4-羧酸叔丁酯的3mL二氯甲烷溶液冷却到0℃并 且用1.5mL(19.6mmol)三氟乙酸处理。移走冷却浴，并且将溶液在室温 搅拌1h。蒸发挥发性化合物，将残余物溶解在二氯甲烷中并且用1N氢氧 化钠水溶液萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发并且在高真 空下干燥，得到0.23g(95％)产物，为无色油状物。

MS(ISP)：416.3(M+H+)

中间体

(R)-2-{3-氯-4-[5-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]-苄基}-吗啉-4- 羧酸叔丁酯

向0.20g(0.6mmol)(R)-2-(3-氯-4-羟基-苄基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯(实施 例7，中间体(a))的2mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入29mg(0.66mmol) 氢化钠(55％在矿物油中的分散体)。30min后，加入0.27g(1.2mmol)3-(氯 甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑。在2 h后，将反应混合物用10％碳 酸氢钠水溶液和盐水萃取，用硫酸镁干燥并且蒸发。将剩余的油状物通过 以正己烷∶乙酸乙酯(2∶1 v/v)作为洗脱液的硅胶色谱纯化，得到0.30g(95％) 产物，为无色油状物。

MS(ISP)：516.4(M+H+)

实施例84

(R)-2-[3-氯-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苄基]-吗啉

类似于实施例83，由作为原料的(R)-2-[3-氯-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4- 基甲氧基)-苄基]-吗啉-4-羧酸叔丁酯合成标题化合物，得到浅黄色固体形 式的化合物(91％)。

MS(ISP)：399.4(M+H+)

中间体

(R)-2-[3-氯-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苄基]-吗啉-4-羧酸叔 丁酯

类似于实施例83，中间体，由作为原料的(R)-2-(3-氯-4-羟基-苄基)-吗啉 -4-羧酸叔丁酯(实施例7，中间体(a))和4-氯甲基-5-甲基-2-苯基-噁唑合成标 题化合物，得到无色油状的化合物(94％)。

MS(ISP)：499.4(M+H+)

实施例85

(R)-2-[3-氯-4-(5-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)-苄基]-吗啉

类似于实施例83，由(R)-2-[3-氯-4-(5-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)- 苄基]-吗啉-4-羧酸叔丁酯合成标题化合物，得到标题化合物为浅黄色固体 (41％)。

MS(ISP)：386.3(M+H+)

中间体

(R)-2-[3-氯-4-(5-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)-苄基]-吗啉-4-羧酸叔 丁酯

类似于实施例83，中间体，由作为原料的(R)-2-(3-氯-4-羟基-苄基)-吗啉 -4-羧酸叔丁酯(实施例7，中间体(a))和3-(氯甲基)-5-苯基-1，2，4-噁二唑合成 标题化合物，得到为无色油状的化合物(80％)。

MS(ISP)：486.5(M+H+)

实施例86

(R)-2-{3-氯-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]-苄基}-吗啉

类似于实施例83，由(R)-2-{3-氯-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑 -3-基甲氧基]-苄基}-吗啉-4-羧酸叔丁酯合成标题化合物，得到浅黄色油状 的标题化合物(58％)。

MS(ISP)：454.4(M+H+)

中间体

(R)-2-{3-氯-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]-苄基}-吗啉 -4-羧酸叔丁酯

类似于实施例83，中间体，由(R)-2-(3-氯-4-羟基-苄基)-吗啉-4-羧酸叔丁 酯(实施例7，中间体(a))和3-(氯甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑作 为起始原料，合成标题化合物，得到为无色油状物的化合物(95％)。

MS(ISP)：554.3(M+H+)；498.3((M+H+)-C4H8)

实施例87

(R)-2-{3-氯-4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苄基}-吗啉

类似于实施例83，由(R)-2-{3-氯-4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]- 苄基}-吗啉-4-羧酸叔丁酯合成标题化合物，得到浅黄色固体形式的标题化 合物(80％)。

MS(ISP)：435.3(M+H+)

中间体

(R)-2-{3-氯-4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苄基}-吗啉-4-羧酸叔丁酯

类似于实施例84中间体，由(R)-2-(3-氯-4-羟基-苄基)-吗啉-4-羧酸叔 丁酯(实施例7，中间体(a))和4-(氯甲基)-2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑作为原料合 成标题化合物，得到浅黄色油状的化合物(68％)。

MS(ISP)：535.5(M+H+)

实施例88

(R)-2-[3-氯-4-(5-三氟甲基-呋喃-2-基甲氧基)-苄基]-吗啉

类似于实施例83，由(R)-2-[3-氯-4-(5-三氟甲基-呋喃-2-基甲氧基)-苄 基]-吗啉-4-羧酸叔丁酯合成标题化合物，得到浅黄色泡沫形式的标题化合 物(98％)。

MS(ISP)：376.3(M+H+)

中间体

(R)-2-[3-氯-4-(5-三氟甲基-呋喃-2-基甲氧基)-苄基]-吗啉-4-羧酸叔丁酯

类似于实施例84，中间体，由作为原料的(R)-2-(3-氯-4-羟基-苄基)-吗啉 -4-羧酸叔丁酯(实施例7，中间体(a))和2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)呋喃合成标 题化合物，得到无色油状的化合物(82％)。

MS(ISP)：493.4(M+NH4+)

实施例89

(R)-2-[4-(1-苄基-1H-咪唑-2-基甲氧基)-3-氯-苄基]-吗啉

类似于实施例83，由(R)-2-[4-(1-苄基-1H-咪唑-2-基甲氧基)-3-氯-苄基]- 吗啉-4-羧酸叔丁酯合成标题化合物，得到无色油状的标题化合物(94％)。

MS(ISP)：398.3(M+H+)

中间体

(R)-2-[4-(1-苄基-1H-咪唑-2-基甲氧基)-3-氯-苄基]-吗啉-4-羧酸叔丁酯

类似于实施例83，中间体，由作为原料的(R)-2-(3-氯-4-羟基-苄基)-吗啉 -4-羧酸叔丁酯(实施例7，中间体(a))和1-苄基-2-(氯甲基)-1H-咪唑盐酸盐合 成标题化合物，得到无色油状的化合物(67％)。

MS(ISP)：498.4(M+H+)

实施例90

(R)-2-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苄基]-吗啉

类似于实施例83，由(R)-2-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苄基]-吗啉-4-羧 酸叔丁酯合成标题化合物，得到无色油状的标题化合物(88％)。

MS(ISP)：319.2(M+H+)

中间体

(R)-2-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苄基]-吗啉-4-羧酸叔丁酯

类似于实施例84，中间体，由作为原料的(R)-2-(3-氯-4-羟基-苄基)-吗啉 -4-羧酸叔丁酯(实施例7，中间体(a))和2-(氯甲基)吡啶盐酸盐合成标题化合 物，得到无色油状的化合物(62％)。

MS(ISP)：419.3(M+H+)

实施例91

2-(2-氯-4-(R)-1-吗啉-2-基甲基-苯氧基甲基)-苯并噻唑

类似于实施例83，由(R)-2-[4-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-3-氯-苄基]-吗啉 -4-羧酸叔丁酯合成标题化合物，得到浅黄色固体形式的标题化合物(96％)。

MS(ISP)：375.4(M+H+)

中间体

(R)-2-[4-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-3-氯-苄基]-吗啉-4-羧酸叔丁酯

类似于实施例83，中间体，由作为原料的(R)-2-(3-氯-4-羟基-苄基)-吗啉 -4-羧酸叔丁酯(实施例7，中间体(a))和2-(溴甲基)-1，3-苯并噻唑合成标题化 合物，得到浅黄色固体形式的化合物(76％)。

MS(ISP)：475.4(M+H+)

实施例92

(R)-2-[3-氯-4-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-苄基]-吗啉

类似于实施例83，由(R)-2-(3-氯-4-羟基-苄基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯合成 标题化合物，得到无色油状的标题化合物(91％)。

MS(ISP)：337.1(M+H+)

中间体

(R)-2-(3-氯-4-羟基-苄基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯

类似于实施例83，中间体，由作为原料的(R)-2-(3-氯-4-羟基-苄基)-吗啉 -4-羧酸叔丁酯(实施例7，中间体(a))和4-(氯甲基)-3，5-二甲基异噁唑合成标 题化合物，得到无色油状的化合物(80％)。

MS(ISP)：437.4(M+H+)

实施例93

(R)-2-[3-氯-4-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-苄基]-吗啉

类似于实施例83，由(R)-2-[3-氯-4-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-苄基]-吗 啉-4-羧酸叔丁酯合成标题化合物，得到无色油状的标题化合物(94％)。

MS(ISP)：339.1(M+H+)

中间体

(R)-2-[3-氯-4-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-苄基]-吗啉-4-羧酸叔丁酯

类似于实施例83，中间体，由作为原料的(R)-2-(3-氯-4-羟基-苄基)-吗啉 -4-羧酸叔丁酯(实施例7，中间体(a))和4-(氯甲基)-2-甲基-1，3-噻唑合成标题 化合物，得到无色油状的化合物(87％)。

MS(ISP)：439.3(M+H+)

实施例94

(R)-2-(2-氯-3′-氟-4′-甲基-联苯-4-基甲基)-吗啉

类似于实施例83，由(R)-2-(2-氯-3′-氟-4′-甲基-联苯-4-基甲基)-吗啉-4- 羧酸叔丁酯合成标题化合物，得到无色油状的标题化合物(84％)。

MS(ISP)：306.1(M+H+)

中间体

(R)-2-(2-氯-3′-氟-4′-甲基-联苯-4-基甲基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯

类似于实施例80，中间体(a)，由(R)-2-(3-氯-4-三氟甲磺酰氧基-苄基)- 吗啉-4-羧酸叔丁酯和3-氟-4-甲基苯硼酸合成标题化合物，得到无色油状 的化合物(97％)。

MS(ISP)：43 7.2(M+NH4+)

实施例95

(R)-2-(3-甲氧基甲基-苄基)-吗啉

类似于实施例83由合成标题化合物，得到无色油状的化合物(79％)。

MS(ISP)：222.3(M+H+)

中间体

(a)(R)-2-(3-甲氧基甲基-苄基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯

向0.20g(0.65mmol)(R)-2-(3-羟甲基-苄基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯的3 mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入31mg(0.71mmol；55％的矿物油分散体) 氢化钠。在30min后，加入81L(1.3mmol)甲基碘。在2 h后，将反应混 合物用乙酸乙酯稀释，并且用10％氯化铵水溶液，接着用盐水萃取。将有 机层用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发，将残余物通过硅胶柱色谱纯化，以正 己烷∶乙酸乙酯(1∶1)为洗脱液，得到标题化合物，为无色油状物(76％)。

MS(EI)：265.1(M-C4H8)

(b)(R)-2-(3-羟甲基-苄基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯

将0.48g(1.6mmol)(R)-2-(3-甲酰基-苄基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯的5mL 甲醇溶液用36mg(0.95mmol)硼氢化钠处理。2h后，将反应物用乙酸乙 酯稀释，并且用10％碳酸氢钠水溶液和盐水萃取。将有机层用硫酸镁干燥， 过滤并且蒸发。剩余的残余物经过使用正己烷∶乙酸乙酯(1∶1v/v)的硅胶色 谱，得到所需的无色油状的化合物(87％)。

MS(ISP)：308.3(M+H+)

(c)(R)-2-(3-甲酰基-苄基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯

将1.3g(3.6mmol)(R)-2-(3-溴-苄基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯的80mL乙醚 溶液冷却到-100℃，并且滴加2.6mL(3.9mmol；1.5M的正戊烷溶液)叔丁 基锂进行处理。在15min后，加入0.31mL(4.0mmol)N，N-二甲基甲酰胺， 再将反应物搅拌1.5h。将溶液倾倒在10％氯化铵水溶液上，并且用乙酸乙 酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将残余物 通过使用正己烷∶乙酸乙酯(2∶1v/v)作为洗脱液的硅胶色谱纯化，得到所需 的化合物，为无色油状物(43％)。

MS(ISP)：323.4(M+NH4+)

(d)(R)-2-(3-溴-苄基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯

向4.1g(16.0mmol)(R)-2-(3-溴-苄基)-吗啉(实施例15)在50mL二氯 甲烷中的溶液中，加入4.2g(19.2mmol)二碳酸二叔丁酯和0.20g(16.4 mmol)4-(二甲基氨基)吡啶，并且将溶液搅拌1小时。蒸发溶剂，并且将 残余物通过使用正己烷∶乙酸乙酯(4∶1)作为溶剂的硅胶色谱纯化，得到所需 的化合物，为无色油状物(98％)。

MS(EI)：35.05，357.0(M)

实施例96

(R)-2-(3-环丙基甲氧基甲基-苄基)-吗啉

类似于实施例83，由(R)-2-(3-环丙基甲氧基甲基-苄基)-吗啉-4-羧酸叔 丁酯合成标题化合物，得到无色油状的化合物(97％)。

MS(ISP)：262.2(M+H+)

中间体

(R)-2-(3-环丙基甲氧基甲基-苄基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯

类似于实施例95，中间体(a)，由(R)-2-(3-羟甲基-苄基)-吗啉-4-羧酸叔丁 酯和(溴甲基)环丙烷合成标题化合物，得到无色油状的化合物(56％)。

MS(EI)：304.1(M-C2H4)。

实施例A

可以由常规方式生产含有下列成分的片剂：

成分 每片 式I化合物 10.0-100.0mg 乳糖 125.0mg 玉米淀粉 75.0mg 滑石 4.0mg 硬脂酸镁 1.0mg

实施例B

可以由常规方式生产含有下列成分的胶囊：

成分 每个胶囊 式I化合物 25.0mg 乳糖 150.0mg 玉米淀粉 20.0mg 滑石 5.0mg

实施例C

注射溶液可以具有如下组成：

式I化合物 3.0mg 明胶 150.0mg 苯酚 4.7mg 注射液用水 加至1.0ml