本发明的目的是4-芳基吗啉-3-酮新衍生物，还涉及其制备方法与 治疗用途。

本发明的化合物对人神经激肽A受体NK2具有非常高的亲合性。

神经激肽A(NKA)属于神经肽组，该神经肽组称之速激肽或神 经激肽，它包括物质P(SP)和神经激肽B(NKB)。神经激肽A以 及其它速激肽的生物学作用是由与蛋白G偶合的具有七个横跨膜功能 区的受体组特殊受体调节的，它们命名为NK1、NK2和NK3。速激肽 是受体NK2固定神经激肽A，而受体NK1与NK3分别固定物质P与 神经激肽B(Pennefather J.N.等人，《生命科学》(Life Sci.)，2004， 74，第1445-1463页)。速激肽的受体NK2在周围神经系统中非常广 泛地被表达，其中它们调节由神经激肽A产生的各种各样的作用，非 限制性地在呼吸系统(支气管收缩、咳嗽、炎症、支气管活动过强等) (Joosg.F.，《Handb.Exp.Pharm.》，2004， 164，第491-510页；Advenier C.等人，《Eur.Respir.J.》，1997， 10，第1892-1906页)、胃肠系统 (炎症、感染、能动性、疼痛等)(Holzer P.《Handb.Exp.Pharm.》， 2004， 164，第511-55页)，和泌尿系统(膀胱活动过强、炎症、感染 等)(Kiss S.等人，《Neurosci.Lett.》，2001， 313，第57-60页； Warner F.J.等人，《Eur.J.Pharmacol.》，2002， 438，第171-177页) 中尤其如此。速激肽的受体NK2在脑(Hagan R.M.等人，《Regul. Pept.》，1993，46，第9-19页；Steinberg R.等人，《Eur.J.Neurosci.》， 1998， 10，第2337-2345页；Bensaid M.等人，Neurosci.Lett.，2001， 303，第25-28页；Saffroy M.等人，J.《Neurochem.》，2001， 79， 第985-996页；Saffroy M.等人，《神经科学》(Neuroscience)，2003， 116，第761-773页)和脊柱(Yashpal K.等人，《Brain Res.》，1990， 506，第59-266页)中也被表达，其中它调节神经激肽A的中枢作用。

作为实例，大量的实验数据表明，由拮抗剂阻断速激肽的受体NK2 可以治疗重抑郁症(Emonds-Alt，《Handb Exp.Pharm.》，2004，第 219-244页)以及胃肠功能性紊乱和疼痛，例如肠易激综合征IBS) (Emonds-Alt，《Handb Exp.Pharm.》，2004，第219-244页；Lecci A. 等人，《Br.J.Pharmacol.》，2004， 141，第1249-1263页)。

许多专利或专利申请描述了对速激肽受体具有活性的化合物。因 此，国际专利申请WO 96/23787涉及下式化合物：

式中特别地：

-A可以代表二价基-O-CH2-CO-；

-Am、m、Ar1和T具有不同的值。

一般而言，化合物(A)对速激肽的受体NK1、NK2或NK3具有 亲合性。

专利申请EP-A-0776893涉及下式化合物：

式中特别地：

-D-E可以代表二价基-O-CH2-CH2-；

-L、G、E、A、B、Ra和Rb具有不同的值。

化合物(B)同时是速激肽的受体NK1和受体NK2的拮抗剂。

专利申请WO 00/34274涉及环己基哌啶衍生物，它们同时是物质 P的受体NK1和神经激肽A的受体NK2的拮抗剂。

专利申请WO 02/094821涉及吗啉衍生物，它们同时是速激肽的 人受体NK2和人受体NK3的拮抗剂。

现在发现新的化合物，它们对神经激肽A的人受体NK2具有非常 强的亲合性，并且它们是所述受体的拮抗剂。

此外，在口服给药本发明化合物并穿过血脑屏障(barrière hématoencéphalique)时，它们具有良好的生物利用性。

本发明的目的是符合式(I)的化合物：

式中：

-Ar代表被卤素原子单取代或双取代的苯基；

-R1代表未取代苯基或被一个或两个取代基取代了一次或两次 的苯基，所述的取代基独立地选自卤素原子、(C1-C4)烷基、 (C1-C4)烷氧基；

-R2代表：

●吡啶基；

●未取代苯基或被一个或两个取代基取代一次或两次的苯 基，所述的取代基独立地选自卤素原子、(C1-C4)烷基、 (C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；

●未取代苄基或在苯基上被一个或两个取代基取代一次或 两次的苄基，所述的取代基独立地选自卤素原子、(C1-C4)烷 基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；

-R2还可以代表：

●杂环基，它选自吖丁啶、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗 啉或全氢吖庚因(perhydroazépine)，R3代表氰基或基 团-CONR11R12时；

-R3代表选自下述的基团：

(1)氢原子；

(2)(C1-C4)烷基；

(3)(C1-C4)烷基羰基；

(4)氰基；

(5)-(CH2)q-OH；

(6)-(CH2)q-O-(C1-C4)烷基；

(7)-(CH2)q-O-CO-R4；

(8)-(CH2)q-O-CO-NH-(C1-C4)烷基；

(9)-NR5R6；

(10)-(CH2)q-NR7COR8；

(11)-(CH2)q-NR7COOR9；

(12)-(CH2)q-NR7SO2R10；

(13)-(CH2)q-NR7CONR11R12；

(14)-CH2NR13R14；

(15)-CH2-CH2NR13R14；

(16)-COOH；

(17)-COO-(C1-C4)烷基；

(18)-CONR11R12；

(19)-CH2-COOH；

(20)-CH2-COO-(C1-C4)烷基；

(21)-CH2-CONR11R12；

(22)-O-CH2CH2OR15；

(23)-NR7COCOR16；

(24)-CONR7-NR17R18；

-q是0、1或2；

-R4代表(C1-C4)烷基、未取代的(C3-C7)环烷基或被一个 或多个甲基取代的(C3-C7)环烷基、苯基、吡啶基；

-R5和R6彼此独立地代表氢原子或(C1-C4)烷基；R6还可以 代表(C3-C7)环烷基甲基、苄基或苯基；或R5和R6与它们连接 的氮原子一起构成杂环，所述的杂环选自吖丁啶、吡咯烷、哌啶、 吗啉、硫代吗啉、全氢吖庚因、未取代的哌嗪或在4位被(C1-C4) 烷基取代的哌嗪；

-R7代表氢原子或(C1-C4)烷基；

-R8代表氢原子、(C1-C4)烷基、乙烯基、苯基、苄基、吡啶 基、未取代的(C3-C7)环烷基或被一个或多个甲基取代的(C3-C7) 环烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基；

-或者R7和R8一起代表基团-(CH2)p-；    

-p是3或4；

-R9代表(C1-C4)烷基或苯基；

-或者R7和R9一起代表基团-(CH2)n-；

-n是2或3；

-R10代表(C1-C4)烷基、游离氨基或被一个或两个(C1-C4) 烷基取代的氨基、未取代苯基或被取代基取代一次或多次的苯基， 所述的取代基选自：卤素原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基、羟基、 (C1-C4)烷氧基、羧基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基羰 氧基、氰基、硝基，游离氨基或被一个或两个(C1-C4)烷基取代 的氨基，所述的取代基相同或不同；

-R11和R12每个独立地代表氢原子或(C1C4)烷基；R12还可 以代表(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基甲基、羟基、(C1-C4) 烷氧基、苄基或苯基；或R11和R12与它们连接的氮原子一起构成 杂环，所述的杂环选自吖丁啶、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉 或全氢吖庚因；

-或者R7和R12一起代表基团-(CH2)m-；

-m是2或3；

-R13和R14每个独立地代表氢原子或(C1-C4)烷基；R14还可 以代表(C3-C7)环烷基甲基或苄基；

-R15代表氢原子、(C1-C4)烷基、甲酰基、(C1-C4)烷基羰 基；

-R16代表(C1-C4)烷氧基；

-R17和R18每个独立地代表氢原子或(C1-C4)烷基；

-或R17和R18与它们连接的氮原子一起构成杂环，所述的杂 环选自吡咯烷、哌啶和吗啉；

-R19代表氢原子或(C1-C4)烷基；

-R20和R21每个独立地代表氢原子或(C1-C4)烷基；R21还可 以代表甲酰基或(C1-C4)烷基羰基。

式(I)化合物可以含有一个或多个不对称的碳原子。因此它 们呈对映异构体或非对映异构体形式。这些对映异构体和非对映 异构体及其混合物，其中包括外消旋混合物是本发明的一部分。

式(I)化合物呈碱或与酸加成盐的形式。这些加成盐是本发明的 一部分。

有利地，使用在药物上可接受的酸制备这些盐，但其他有用酸的 盐，例如纯化或分离式(I)化合物时使用的酸的盐，也是本发明的 一部分。

式(I)化合物还能以水合物或溶剂化物形式，即与一个或多个水 分子和/或溶剂缔合或组合的形式存在。这样一些水合物和溶剂化物也 是本发明的一部分。

卤素原子应该理解是溴、氯、氟或碘原子。

(C1-C4)烷基应该理解是有1-4个碳原子的直链或支链烷基，例 如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。

(C1-C4)烷氧基应该理解是有1-4个碳原子的直链或支链烷氧 基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、 仲丁氧基或叔丁氧基。

(C3-C7)环烷基应该理解是有3-7个碳原子的环烷基，例如环丙 基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。

在本发明目的的式(I)化合物中，第一组化合物是由这些化合物 组成的，式中：

-Ar代表被卤素原子双取代的苯基；

-和/或R1代表未取代苯基或被卤素原子取代一次或两次的苯 基；

-和/或R2代表：

●吡啶基；

●未取代苯基或被一个或两个取代基取代一次或两次的苯 基，所述的取代基独立地选自卤素原子、(C1-C4)烷基、 (C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；

●R3代表基团-CONR11R12时，R2还可以代表杂环基，它选 自吖丁啶、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉或全氢吖丁啶；

-和/或R3代表选自下述的基团，：

(5)-(CH2)q-OH，式中q为0；

(10)-(CH2)q-NR7COR8，式中q为0；

(11)-(CH2)q-NR7COOR9，式中q为0；

(18)-CONR11R12；

-R7、R8、R9、R11和R12如式(I)化合物所定义； 该化合物呈碱或与酸的加成盐形式，以及水合物或溶剂化物形式。 在后一组化合物中，可以列举式(I)化合物，式中：

-Ar代表被卤素原子双取代的苯基；

-R1代表未取代苯基或被卤素原子取代一次或两次的苯基；

-R2代表：

●吡啶基；

●未取代的苯基或被一个或两个取代基取代一次或两次的 苯基，所述的取代基独立地选自卤素原子、(C1-C4)烷基、 (C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；

●R3代表基团-CONR11R12时，R2还可以代表杂环基，它 选自吖丁啶、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉或全氢吖丁啶；

-R3代表选自下述的基团：

(5)-(CH2)q-OH，式中q为0；

(10)-(CH2)q-NR7COR8，式中q为0；

(11)-(CH2)q-NR7COOR9，式中q为0；

(18)-CONR11R12；

-R7、R8、R9、R11和R12如式(I)化合物所定义； 该化合物呈碱或与酸的加成盐形式，以及水合物或溶剂化物形式。 在后一组化合物中，可以列举式(I)化合物，式中：

-Ar代表3，4-二氯苯基或3，4-二氟苯基；

-R1代表苯基、4-氯苯基、4-氟苯基或3，4-二氟苯基；  

-R2代表：

●2-吡啶基；

●苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、3-甲 基苯基、3，4-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-(三氟甲基)苯基、 4-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基；

●R3代表-CONH2或-CON(CH3)2时，R2还可以代表1-哌 啶基；

-R3代表选自下述的基团：

●羟基；

该化合物呈碱或与酸的加成盐形式，以及水合物或溶剂化物形式。

在本发明目的的式(I)化合物中，可以特别地列举下述化合物：

-6-(3，4-二氯苯基)-6-[2-[4-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶 基]乙基]-4-苯基吗啉-3-酮，右旋异构体；

-N-[1-[2-[2-(3，4-二氯苯基)-5-氧代-4-苯基吗啉-2-基]乙基]-4-苯 基-4-哌啶基]乙酰胺，右旋异构体；

-N-[1-[2-[2-(3，4-二氯苯基)-5-氧代-4-苯基吗啉-2-基]乙基]-4-(3- 氟苯基)-4-哌啶基]乙酰胺，右旋异构体；

-N-[1-[2-[2-(3，4-二氯苯基)-5-氧代-4-苯基吗啉-2-基]乙基]-4-(3，4- 二氟苯基)-4-哌啶基]乙酰胺，右旋异构体；

-N-[1-[2-[2-(3，4-二氯苯基)-5-氧代-4-苯基吗啉-2-基]乙基]-4-(4- 甲基苯基)-4-哌啶基]乙酰胺，右旋异构体；

-N-[1-[2-[2-(3，4-二氯苯基)-5-氧代-4-苯基吗啉-2-基]乙基]-4-(4- 甲氧基苯基)-4-哌啶基]乙酰胺，右旋异构体；

-N-[1-[2-[2-(3，4-二氯苯基)-5-氧代-4-苯基吗啉-2-基]乙基]-4-(4- (三氟甲氧基)苯基]-4-哌啶基]乙酰胺，右旋异构体；

-6-(3，4-二氯苯基)-6-[2-[4-(3-氟苯基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基) -1-哌啶基]乙基]-4-苯基吗啉-3-酮，右旋异构体；

-6-(3，4-二氯苯基)-6-[2-[4-(3，4-二氟苯基)-4-(2-氧代吡咯烷- 1-基)-1-哌啶基]乙基]-4-苯基吗啉-3-酮，右旋异构体；

-6-(3，4-二氯苯基)-6-[2-[4-(4-甲基苯基)-4-(2-氧代吡咯烷-1- 基)-1-哌啶基]乙基]-4-苯基吗啉-3-酮，右旋异构体；

-1’-[2-[2-(3，4-二氯苯基)-5-氧代-4-苯基吗啉-2-基]乙基]-4’-(4-甲 基苯基)-1，4’-双哌啶-2-酮，右旋异构体；

-6-(3，4-二氯苯基)-6-[2-[4-(3-甲基苯基)-4-(2-氧代吡咯烷-1- 基)-1-哌啶基]乙基]-4-苯基吗啉-3-酮，右旋异构体；

-6-(3，4-二氯苯基)-6-[2-[4-(3-氟苯基)-4-(2-氧代-1，3-唑烷 -3-基)-1-哌啶基]乙基]-4-苯基吗啉-3-酮，右旋异构体；

-6-(3，4-二氯苯基)-6-[2-[4-(4-氟苯基)-4-(2-氧代-1，3-唑烷 -3-基)-1-哌啶基]乙基]-4-苯基吗啉-3-酮，右旋异构体；

-6-(3，4-二氯苯基)-6-[2-[4-(3，4-二甲基苯基)-4-(2-氧代-1，3- 唑烷-3-基)-1-哌啶基]乙基]-4-苯基吗啉-3-酮，右旋异构体；

-3-[1-[2-[2-(3，4-二氯苯基)-5-氧代-4-苯基吗啉-2-基]乙基]-4-苯 基-4-哌啶基]-1，3-氧杂氮杂环烷(oxazinan)-2-酮，右旋异构体；

-3-[1-[2-[2-(3，4-二氯苯基)-5-氧代-4-苯基吗啉-2-基]乙基]-4-(4- 氟苯基)-4-哌啶基]-1，3-氧杂氮杂环烷-2-酮，右旋异构体；

-3-[1-[2-[2-(3，4-二氯苯基)-5-氧代-4-苯基吗啉-2-基]乙基]-4-(3，4- 二氟苯基)-4-哌啶基]-1，3-氧杂氮杂环烷-2-酮，右旋异构体；

-6-(3，4-二氯苯基)-6-[2-[4-(吗啉-4-基羰基)-4-苯基-1-哌啶基] 乙基]-4-苯基吗啉-3-酮，右旋异构体；

-1’-[2-[2-(3，4-二氯苯基)-5-氧代-4-苯基吗啉-2-基]乙基]-1，4’-双 哌啶-4’-甲酰胺(carboxamide)，右旋异构体；

-6-(3，4-二氯苯基)-6-[2-[4-(3，4-二氟苯基)-4-(2-氧代-1，3- 唑烷-3-基)-1-哌啶基]乙基]-4-苯基吗啉-3-酮，右旋异构体；

-N-[1-[2-[2-(3，4-二氟苯基)-5-氧代-4-苯基吗啉-2-基]乙基]-4-苯 基-4-哌啶基]乙酰胺，右旋异构体；

-N-[1-[2-[2-(3，4-二氟苯基)-5-氧代-4-苯基吗啉-2-基]乙基]-4- [4-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基]乙酰胺，右旋异构体；

-1，-[2-[2-(3，4-二氟苯基)-5-氧代-4-苯基吗啉-2-基]乙基]-1，4’-双 哌啶-4’-甲酰胺，右旋异构体；

-N-[1-[2-[2-(3，4-二氯苯基)-5-氧代-4-苯基吗啉-2-基]乙基]-4- [3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基]乙酰胺，右旋异构体；

-6-(3，4-二氯苯基)-6-[2-(4-羟基-4-吡啶-2-基-1-哌啶基)乙基]- 4-苯基吗啉-3-酮，右旋异构体；

-N-[1-[2-[4-(4-氯苯基)-2-(3，4-二氯苯基)-5-氧代-吗啉-2-基] 乙基]-4-苯基-4-哌啶基]乙酰胺；

-4-(4-氯苯基)-6-[2-[4-(4-氯苯基)-4-(2-氧代-1，3-唑烷-3- 基)-1-哌啶基]乙基]-6-(3，4-二氯苯基)吗啉-3-酮；

-1’-[2-[4-(4-氯苯基)-2-(3，4-二氯苯基)-5-氧代-吗啉-2-基]乙 基]-N，N-二甲基-1，4’-双哌啶-4’-甲酰胺；

-N-[1-[2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-氧代-吗啉-2-基] 乙基]-4-苯基-4-哌啶基]乙酰胺；

-N-[1-[2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-氧代-吗啉-2-基] 乙基]-4-(3，4-二氟苯基)-4-哌啶基]乙酰胺；

-1’-[2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-氧代-吗啉-2-基]乙 基]-N，N-二甲基-1，4’-双哌啶-4’-甲酰胺；

-N-[1-[2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4-二氟苯基)-5-氧代-吗啉-2- 基]乙基]-4-苯基-4-哌啶基]乙酰胺；

该化合物呈碱或与酸的加成盐形式，以及水合物或溶剂化物形 式。

以下化合物：

-N-[1-[2-[2-(3，4-二氯苯基)-5-氧代-4-苯基吗啉-2-基]乙基]-4-(3- 氟苯基)-4-哌啶基]乙酰胺，右旋异构体；

优选地，该化合物呈碱或与酸的加成盐形式，和水合物或溶剂化 物形式。

在下文中，保护基团Pg应该理解是一方面能在合成过程中保护 反应官能，例如羟基或胺，另一方面能在合成结束时使完整无损的反 应性官能再生。《有机合成中的保护基团》(Protectivegroups in Organic Synthesis)，Green等人，第2版(John Wiley & Sons，Inc.，New York)，1991提出了保护基团实例以及保护和去保护方法。

在下文中离去基团(groupe partant)应该理解是因异裂键断裂而易 于从分子中分开，同时有电子对离开的基团。因此，这个基团在例如 取代反应中容易被另一个基团代替。例如，这种离去基团是卤素或活 化羟基，像甲烷磺酸酯、苯磺酸酯、p-甲苯磺酸酯、三氟甲基磺酸酯、 乙酸酯等。《有机化学进展》(Advanced in Organic Chemistry)，J. March，第3版，Wiley Interscience，第310-316页，1985年给出了 离去基团实例以及它们的制备方法参考文献。

根据本发明，可以根据下述方法制备式(I)化合物，其特征在于：

在酸存在下，在溶剂中让下式化合物：

式中Ar和R1如式(I)化合物所定义，与下式化合物反应：

式中R2和R3如式(I)化合物所定义，然后用还原剂还原在中间 生成的亚胺盐(seld’iminium)。

式(I)化合物任选地转换为它与酸的加成盐。

在例如醋酸的酸的存在下，在如甲醇或二氯甲烷的溶剂中，在室 温至溶剂回流温度的温度下进行该反应，并原地生成中间体亚胺，例 如使用氰基硼氢化钠或三醋酸基硼氢化钠以化学方法还原其亚胺，或 使用氢和催化剂，例如炭载钯或Raney nickel以催化方法还原其亚 胺。

根据该方法的一种方案：

让下式化合物：

式中Ar和R1如式(I)化合物所定义，Y代表甲基、苯基、甲 苯基或三氟甲基，与下式化合物进行反应：

式中R2和R3如式(I)化合物所定义。

任选地，式(I)化合物转化成它与酸的加成盐。

在溶剂(N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷，甲苯或2-丙醇) 中，在有碱或没有碱时进行这个反应。使用碱时，它选自有机碱，例 如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉，或选自碱金属碳酸盐或 碳酸氢盐，例如碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠。没有碱时，使用过量的 式(III)化合物，在例如碘化钾或碘化钠的碱金属碘化物的存在下进 行该反应。在室温至100℃下进行该反应。

然后从该反应介质中分离出如此得到的式(I)化合物，它再采用 例如结晶或色谱法的通常方法进行纯化。

通过氧化下式化合物制备式(II)化合物：

式中Ar和R1如式(I)化合物所定义。

在-78℃至室温的温度下，使用例如草酰氯、二甲基亚砜和三乙 胺在例如二氯甲烷的溶剂中进行该氧化反应。

通过下式化合物去保护制备式(V)化合物：

式中Ar和R1如式(I)化合物所定义，Pg1代表通常的O-保护基 团，例如像2-四氢吡喃基、苯甲酰基或(C1-C4)烷基羰基。

根据本技术领域的技术人员熟知的常见方法进行这种去保护。例 如Pg1代表2-四氢吡喃基时，使用盐酸，在如醚、甲醇的溶剂或这些 溶剂混合物中，或使用p-甲苯磺酸吡啶，在例如甲醇的溶剂中，或 使用Amberlyst树脂，在例如甲醇的溶剂中，通过酸解进行这种去保 护。在室温至溶剂回流温度的温度下进行该反应。Pg1代表苯甲酰基 或(C1-C4)烷基羰基时，在0℃至溶剂回流温度的温度下，在例如 水、甲醇、乙醇、二烷的溶剂或这些溶剂混合物中，在碱性介质中 使用例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的碱金属氢氧化物，通过水 解进行这种去保护。

通过环化下式化合物制备式(VI)化合物：

式中Ar和R1如式(I)化合物所定义，Pg1如式(VI)化合物所 定义，Hal代表卤素原子，优选地氯或溴。在-60℃至室温的温度下， 在如四氢呋喃的溶剂中，在如叔丁醇化钾的碱存在下进行该环化反 应。

在如三乙胺、N-甲基吗啉或吡啶的碱存在下，让下式化合物：

式中Ar和R1如式(I)化合物所定义，Pg1如式(VI)化合物所 定义，与式Hal’-CO-CH2-Hal化合物进行反应，式中Hal和Hal’代 表卤素原子，优选地氯或溴，制备式(VII)化合物。在-70℃至室温 的温度下，在如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、二烷或N，N-二 甲基甲酰胺的溶剂中进行该反应。

让下式化合物：

式中Ar如(I)式化合物所定义，Pg1如式(VI)化合物所定义， 与下式化合物进行反应制备式(VIII)化合物，：

式中R1如(I)式化合物所定义，该反应是在下述条件下进行的： 在二戊酸铜(II)的存在下，根据在《四面体》(Tetrahedron)，1997， 53(12)，第4137-4144页；《四面体通信》(Tetrahedron Letters)， 1996， 37(19)，第3295-3298页；《四面体》，1998， 54，第4313-4318 页中描述的胺芳基化方法。

式(IX)化合物是已知的，也可根据WO 96/23787或WO 00/58292 描述的方法制备得到。

由下式三芳基铋烷(bismuthane)：

式中R1如(I)式化合物所定义，根据已知的方法，例如在《合 成通讯》(Synthetic Communications)，1996， 26(24)，第4569-4575 页中或在前面该芳基化反应所引用的文献中描述的方法，制备式(X) 化合物。

式(XI)化合物是商品，或根据《合成通讯》，1996， 26(24)， 第4569-4575页描述的方法制备。

式(III)化合物是已知的，或根据已知的方法，例如在EP-0428 434、EP-0512901、EP-0515240、WO 96/23787、WO 02/094821和 WO 03/104225中描述的方法制备。

一般而言，制备哌啶氮原子为保护形式的式(III)化合物；在去 保护的步骤之后，得到期望的式(III)化合物。

特别地，根据下面流程I制备式(III)化合物，式中R3代表基 团-(CH2)q-NR7COR8，式中R7和R8一起代表基团-(CH2)p-，式中Pg2 代表N-保护基团，例如苄基、苄氧基羰基或叔丁氧基羰基，Hal代表 卤素原子，优选地氯，R2、q和p如式(I)化合物所定义。

流程I

在流程I的步骤a1，在0℃至室温的温度下，在如三乙胺的碱存 在下，在如乙腈或二氯甲烷的溶剂中，式(XII)化合物与式(XIV) 化合物进行反应，得到式(XVI)化合物。

在步骤 b1中，在0-5℃的温度下，在如硫酸的强酸存在下没有 溶剂时让式(XIII)化合物与式(XV)化合物进行反应，也可以得到 式(XVI)化合物。

在步骤 c1中，在室温至60℃的温度下，在如氢化钠的碱存在下， 在如N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中，式(XVI)化合物进行环化反应得 到式(XVII)化合物。

在步骤 d1中，根据已知方法使式(XVII)化合物去保护，得到 期望的式(III)化合物。

根据下面流程II制备式(III)化合物，式中R3代表基团-(CH2)q- NR7COOR9，式中R7和R9一起代表基团-(CH2)n-，式中Pg2代表如前 面定义的N-保护基团，Hal代表卤素原子，优选地氯，R2、q和n如 式(I)化合物所定义。

流程II

在流程II的步骤 a2中，在0℃至室温的温度下，在如三乙胺的 碱存在下，在如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷的溶剂中，式(XVIII)化 合物与(XX)化合物进行反应，得到式(XXII)化合物。

在步骤 b2中，在溶剂回流的温度下，在如1，2-二氯乙烷的溶剂 中，式(XIX)化合物与式(XXI)化合物进行反应，也可以得到式 (XXII)化合物。

根据《有机合成》(Organic Syntheses)， 51，第48-52页描述的 方法，叠氮化钠与相应的酰基氯作用可以得到式(XIX)化合物。

在步骤 c2中，在室温至60℃的温度下，在如氢化钠的碱存在下， 在如N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中，使式(XXII)化合物进行环化反 应，得到式(XXIII)化合物。

根据这些通常方法，在步骤 d2中使式(XXIII)化合物去保护， 得到期望的式(III)化合物。

根据下面流程III制备式(III)化合物，式中R3代表基团- (CH2)q-NR7CONR11R12，式中R7和R12一起代表基团-(CH2)m-，式中Pg2 代表如前面定义的N-保护基团，Hal代表卤素原子，优选地氯，R2、 q和m如式(I)化合物所定义。

流程III

在流程III的步骤 a3中，在室温至溶剂回流温度的温度下，在如 1，2-二氯乙烷的溶剂中，让式(XIX)化合物与(XXIV)化合物进行 反应。

在步骤b3中，在室温至60℃的温度下，在如氢化钠的碱存在下， 在如N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中，使式(XXV)化合物进行环化反 应，得到式(XXVI)化合物。

根据通常的方法，在步骤 c3中使式(XXVI)化合物去保护，得 到期望的式(III)化合物。

在-20℃至溶剂回流温度的温度下，在如三乙胺、N，N-二异丙基 乙胺或吡啶的碱存在下，在如二氯甲烷或甲苯的溶剂中，让式(V) 化合物与下式化合物进行反应制备式(IV)化合物：

Y-SO2-Cl(XXVII)

式中Y代表甲基、苯基、甲苯基或三氟甲基。

根据其它的方面，本发明还有一个目的是式(II)、(IV)、(V)、 (VI)、(VII)或(VIII)化合物，和式(III)的某些化合物。这些 化合物用作式(I)化合物的合成中间体。因此，本发明的目的是下 式化合物：

式中：

-Ar代表被卤素原子单取代或双取代的苯基；

-R1代表未取代苯基或被一个或两个取代基取代一次或两 次的苯基，所述的取代基独立地选自卤素原子、(C1-C4)烷基、 (C1-C4)烷氧基。

本发明还有一个目的是下式化合物：

式中：

-Y代表甲基、苯基、甲苯基或三氟甲基；

-Ar代表被卤素原子单取代或双取代的苯基

-R1代表未取代苯基或被一个或两个取代基取代一次或两 次的苯基，所述的取代基独立地选自卤素原子、(C1-C4)烷基、 (C1-C4)烷氧基。

本发明还有一个目的是下式化合物：

式中：

-Ar代表被卤素原子单取代或双取代的苯基；

-R1代表未取代苯基或被一个或两个取代基取代一次或两 次的苯基，所述的取代基独立地选自卤素原子、(C1-C4)烷基、 (C1-C4)烷氧基。

本发明还有一个目的是下式化合物：

式中：

-Pg1代表2-四氢吡喃基、苯甲酰基或(C1-C4)烷基羰基；

-Ar代表被卤素原子单取代或双取代的苯基；

-R1代表未取代苯基或被一个或两个取代基取代一次或两 次的苯基，所述的取代基独立地选自卤素原子、(C1-C4)烷基、 (C1-C4)烷氧基。

本发明还有一个目的是下式化合物：

式中：

-Hal代表氯或溴原子；

-Pg1代表2-四氢吡喃基、苯甲酰基或(C1-C4)烷基羰基；

-Ar代表被卤素原子单取代或双取代的苯基；

-R1代表未取代苯基或被一个或两个取代基取代一次或两次的苯 基，所述的取代基独立地选自卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷 氧基。

本发明还有一个目的是下式化合物：

-Pg1代表2-四氢吡喃基、苯甲酰基或(C1-C4)烷基羰基；

-Ar代表被卤素原子单取代或双取代的苯基；

-R1代表未取代苯基或被一个或两个取代基取代一次或两次的苯 基，所述的取代基独立地选自卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷 氧基。

本发明还有一个目的是下式化合物：

式中：

-R2代表：

·吡啶基；

·未取代的苯基或被一个或两个取代基取代一次或两次的苯基， 所述的取代基独立地选自卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、 三氟甲基、三氟甲氧基；

·未取代的苄基或在苯基上被一个或两个取代基取代一次或两次 的苄基，所述的取代基独立地选自卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4) 烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；

-R3代表下述基团：

(11)-(CH2)q-NR7COOR9；

-q为0、1或2；

-R7和R9一起代表基团-(CH2)n-；

-n是2或3；

该化合物呈碱或与酸加成盐的形式。

分解式(I)化合物的外消旋混合物能够分离这些对映异构体。

然而，优选的是根据WO 96/23787或WO 00/58292描述的方法， 使用式(IX)化合物分解外消旋混合物。

下述的实施例描述了本发明某些化合物的制备方法。这些实施例 是非限制性的，仅起到说明本发明的作用。例举化合物的编号与下表 (I)中所列的编号一致，该表说明了本发明某些化合物的化学结构 和物理性质。

在这些制备方法和这些实施例中使用了下述缩写：

醚：乙醚

异醚：异丙醚

DMSO：二甲基亚砜

DMF：N，N-二甲基甲酰胺

THF：四氢呋喃

DCM：二氯甲烷

EtOAc：乙酸乙酯

DIPEA：二异丙基乙胺

TFA：三氟乙酸

BOP：六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(二甲基氨基)

2N盐酸醚：2N盐酸乙醚溶液

F：熔点

TA：室温

Eb：沸点

HPLC：高效液相色谱法

二氧化硅H：Merck(Darmstad)销售的60H二氧化硅凝胶

pH2缓冲溶液：16.66gKFISO4和32.32g K2SO4在1升水中的 溶液。

在DMSO-d6在200MHz记录质子核磁共振谱(1HNMR)。以百 万分之一(ppm)表示化学位移δ。解释谱时使用的缩写如下：s＝单线、 d＝二重线、t＝三重线、q＝四重线：m＝块状、mt＝多重线、se＝展宽单 线、dd＝分裂二重线。

采用LC/UV/MS(液相色谱法/UV检测/质谱法)联用分析本发明 的化合物。测量分子峰(MH+)和保留时间(tr)(以分钟计)。

使用Symmetry C18柱，2.1×50mm，3.5μm，30℃，流速0.4ml/min。

洗脱液组成如下：

-溶剂A：0.005％三氟乙酸(TFA)水溶液，pH3.15；

-溶剂B：0.005％TFA乙腈溶液。

梯度：

  时间(min)    ％A    ％B     0     100     0     10     10     90     15     10     90     16     100     0     20     100     0

在λ＝210nM进行UV检测，以正ESI化学电离方式检测质量。

制备

1.式(X)化合物的制备

制备1.1

双(乙酸(acétato))三苯基铋

在室温下，往100g三苯基铋烷在720ml DCM/THF混合物(70/30； v/v)中的溶液里，滴加56.6ml 32％过乙酸在乙酸中的溶液，该混合 物在室温下搅拌2小时。往该反应混合物中添加200ml醚，使生成的 沉淀脱水，用醚洗涤。得到72.2g期望产物。

制备1.2

双(乙酸)三(4-氯苯基)铋

A)三(4-氯苯基)铋烷(bismuthane)

在室温下，往2.54g用THF覆盖镁的混合物里，滴加20g1-溴-4- 氯苯在150ml THF中的溶液，该混合物加热回流1小时。反应混合 物冷却到0℃，滴加9.9g BiCl3在50ml THF中的溶液，所得的混合 物加热回流1小时，然后在室温下搅拌一夜。把反应混合物倒入10％用 NaCl饱和的NH4Cl水溶液中，用Celite过滤，，用DCM提取，有机 相用MgSO4干燥，真空蒸去溶剂。得到15.5g期望化合物。

B)双(乙酸)三(4-氯苯基)铋

在室温下，往13g在前面步骤得到的化合物在250ml乙酸的混合 物中，添加7.1g过硼酸钠一水合物，该混合物在室温下搅拌1小时。 把反应混合物倒入500ml水中，用DCM提取，有机相用水洗涤，用 MgSO4干燥，真空蒸去溶剂。得到15.5g期望化合物。

制备1.3

双(乙酸)三(4-氟苯基)铋

A)三(4-氟苯基)铋烷

在室温下，往5.6g用THF覆盖镁的混合物里，滴加40g1-溴-4- 氯苯在250ml THF中的溶液，然后该混合物加热回流1小时。反应 混合物冷却到0℃，滴加21.6g BiCl3在100ml THF中的溶液，所得 混合物加热回流1小时，在室温下搅拌一夜。该反应混合物倒入10％用 NaCl饱和的NH4Cl水溶液中，用Celite过滤，用DCM提取，有机 相用MgSO4干燥，真空蒸去溶剂。得到29.75g期望化合物。

B)双(乙酸)三(4-氟苯基)铋

往25g在前面步骤得到的化合物在100ml乙酸中的混合物里，添 加2.3g过硼酸钠四水合物，该混合物在室温下搅拌1小时。该反应混 合物倒入1升水中，，用DCM提取，有机相用水洗涤，用MgSO4干 燥，真空蒸去溶剂。得到27.34g期望化合物。

制备1.4

双(乙酸)三(3，4-二氟苯基)铋

A)三(3，4-二氟苯基)铋烷

在室温下，往2.5g用THF覆盖镁的混合物里，滴加20g1-溴-3，4- 二氟苯在150ml THF中的溶液，然后加热回流1小时。反应混合物 冷却到0℃，滴加9.8g BiCl3在50ml THF中的溶液，加热回流1小 时，然后在室温下搅拌一夜。该反应混合物倒入10％用NaCl饱和 的NH4Cl水溶液中，用Celite过滤，用DCM提取，有机相用MgSO4 干燥，真空蒸去溶剂。得到15.75g期望化合物。

B)双(乙酸)三(3，4-二氟苯基)铋

往13.5g在前面步骤得到的化合物在250ml乙酸中的混合物里， 添加7.4g过硼酸钠一水合物，在室温下搅拌1小时。该反应混合物倒 入500ml水中，，用DCM提取，有机相用水洗涤，用MgSO4干燥， 真空蒸去溶剂。得到15.5g期望化合物。

2.式(IX)化合物的制备

制备2.1

苯甲酸4-氨基-3-(3，4-二氯苯基)-3-羟基丁酯，左旋异构体

根据WO 00/58292制备1.1的步骤A、B、C、D、E描述的操作 方式制备该化合物。

制备2.2

苯甲酸4-氨基-3-(3，4-二氟苯基)-3-羟基丁酯，左旋异构体

根据WO 96/23787制备1.16的步骤A描述的操作方式制备该化 合物。

制备2.3

苯甲酸4-氨基-3-(3，4-二氯苯基)-3-羟基丁酯

根据WO 00/58292制备1.1的步骤A、B、C、D、E描述的操作 方式制备该化合物。

3. 式(VIII)化合物的制备

制备3.1

苯甲酸4-苯胺基-3-(3，4-二氯苯基)-3-羟基丁酯，唯一异构体

A)二戊酸铜(dipivaloate de cuivre)(II)

在室温下，往13.6g CuCO3.Cu(OH)2在500ml水中的悬浮液 里，滴加18.6g特戊酸在100ml热水中的溶液，搅拌直到停止放出气 体。该反应混合物进行脱水，沉淀用水洗涤四次。该沉淀溶于300ml THF 中，过滤不溶物，滤液进行真空浓缩。真空干燥后得到7.2g期望产物。

B)苯甲酸4-苯胺基-3-(3，4-二氯苯基)-3-羟基丁酯，唯一异构 体

17.7g在制备2.1得到的化合物、30.7g在制备1.1得到的化合物 和1.25g在前面步骤得到的化合物在960ml DCM中的混合物，在室 温下搅拌一夜。该反应混合物进行真空浓缩，残留物溶于醚中，过滤 不溶物，滤液进行真空浓缩。残留物采用H硅胶色谱法纯化，用DCM 洗脱，得到18.6g期望产物。

制备3.2

苯甲酸4-苯胺基-3-(3，4-二氟苯基)-3-羟基丁基酯，唯一异构 体

在室温下，往0.5g在制备2.2得到的化合物和0.04g在制备3.1 步骤A中得到的化合物在40ml DCM中的混合物里，添加0.95g在制 备1.1得到的化合物，在室温下搅拌1小时。加入pH2缓冲溶液酸化 该反应混合物，加入10％Na2CO3溶液中和到pH7，过滤不溶物，倾 析滤液，有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸去溶剂。残留物 用硅胶色谱法进行纯化，用DCM洗脱，得到0.3g期望产物。

制备3.3

苯甲酸4-[(4-氯苯基)氨基]-3-(3，4-二氯苯基)-3-羟基丁酯

15.5g在制备1.2得到的化合物、8.3g在制备2.3得到的化合物和 0.62g在制备3.1步骤A中得到的化合物在750ml DCM中的混合物， 在室温下搅拌18小时。该反应混合物进行真空浓缩，残留物溶入DCM 中，过滤不溶物，然后滤液采用硅胶色谱法进行纯化，用DCM洗脱， 得到4.62g期望化合物。

制备3.4

苯甲酸3-(3，4-二氯苯基)-4-([(4-氟苯基)氨基]-3-羟基丁酯

10g在制备1.3中得到的化合物、5.78g在制备2.3中得到的化合 物和0.43g在制备3.1步骤A中得到的化合物在500ml DCM中的混 合物，在室温下搅拌18小时。该反应混合物进行真空浓缩，残留物 溶于DCM，过滤不溶物，然后滤液采用硅胶色谱法进行纯化，用DCM 洗脱，得到5.84g期望化合物。

制备3.5

苯甲酸3-(3，4-二氯苯基)-4-[(3，4-二氟苯基)氨基]-3-羟基丁酯

15.5g在制备1.4中得到的化合物、8.2g在制备2.3中得到的化合 物和0.62g在制备3.1步骤A中得到的化合物在500ml DCM中的混 合物，在室温下搅拌18小时。该反应混合物进行真空浓缩，残留物 溶于DCM，过滤不溶物，然后滤液采用硅胶色谱法进行纯化，用DCM 洗脱，得到5.42g期望化合物。

4.式(VII)化合物的制备

制备4.1

苯甲酸4-[(氯乙酰)(苯基)氨基]-3-(3，4-二氯苯基)-3-羟基丁 酯，左旋异构体

在室温下，往7.2g在制备3.1中得到的化合物和1.7g三乙胺在 100ml DCM中的溶液里，添加1.9g氯乙酰氯，该混合物在室温下搅 拌1小时。再添加0.19g氯乙酰氯，在室温下搅拌1小时。该反应混 合物进行真空浓缩，残留物用EtOAc提取，有机相用pH2缓冲溶液 和水洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸去溶剂。得到6.42g期望产物。

制备4.2

苯甲酸4-[(氯乙酰)(苯基)氨基]-3-(3，4-二氟苯基)-3-羟基 丁酯，唯一异构体

3.1g在制备3.2中得到的化合物和0.79g三乙胺在60ml DCM中 的混合物冷却到0℃，滴加0.88g氯乙酰氯在10ml DCM中的溶液， 搅拌2小时。该反应混合物进行真空浓缩，残留物用EtOAc提取， 有机相用pH2缓冲溶液和水洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸去溶剂。 得到3.5g期望产物。

制备4.3

苯甲酸4-[(氯乙酰)(4-氯苯基)氨基]-3-(3，4-二氯苯基)-3- 羟基丁酯

往4.6g在制备3.3中得到的化合物和1g三乙胺在150ml DCM中 的溶液里，添加1.34g氯乙酰氯，在室温下搅拌一夜。该反应混合物 进行真空浓缩，残留物用EtOAc提取，有机相用pH2缓冲溶液、水 和饱和NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥，真空蒸去溶剂。得到5.25g 期望化合物。

制备4.4

苯甲酸4-[(氯乙酰)(4-氟苯基)氨基]-3-(3，4-二氯苯基)-3- 羟基丁酯

往8.5g在制备3.4中得到的化合物和2.64ml三乙胺在150ml DCM 中的溶液里，添加2.6g氯乙酰氯，在室温下搅拌一夜。该反应混合物 进行真空浓缩，残留物用EtOAc提取，有机相用pH2缓冲溶液、水 和饱和NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥，真空蒸去溶剂。得到9.5g 期望化合物。

制备4.5

苯甲酸4-[(氯乙酰)(3，4-二氟苯基)氨基]-3-(3，4-二氯苯基) -3-羟基丁酯

往5.4g在制备3.5中得到的化合物和1.17g三乙胺在150ml DCM 中的溶液里，添加1.57g氯乙酰氯，在室温下搅拌一夜。该反应混合 物进行真空浓缩，残留物用EtOAc提取，有机相用pH2缓冲溶液、 水和饱和NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥，真空蒸去溶剂。得到6.23g 期望化合物。

5.式(VI)化合物的制备

制备5.1

苯甲酸2-[2-(3，4-二氯苯基)-5-氧代-4-苯基吗啉-2-基]乙酯， 唯一异构体

将16g在制备4.1中得到的化合物在750ml THF中的溶液冷却 到-60℃，加入3.54g叔丁醇化钾，在搅拌下温度上升到-30℃，然后 在搅拌下在-30℃保持30分钟。该反应混合物倒入预冷的pH2缓冲 溶液中，用EtOAc提取，有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸 去溶剂。得到14.85g期望产物。

制备5.2

苯甲酸2-[2-(3，4-二氟苯基)-5-氧代-4-苯基吗啉-2-基]乙酯，唯 一异构体

将3.5g在制备4.2中得到的化合物在1200ml THF中的溶液冷却 到-60℃，加入1.75g叔丁醇化钾，搅拌1小时。把反应混合物倒入pH 2缓冲溶液中，用EtOAc提取，有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥， 真空蒸去溶剂。得到期望产物，它原样用于制备6.2中。

制备5.3

苯甲酸2-[4-(4-氯苯基)-2-(3，4-二氯苯基)-5-氧代-吗啉-2-基] 乙酯

将1.28g叔丁醇化钾在250ml THF中的溶液冷却到-60℃，随后 滴加6.2g在制备4.3中得到的化合物在40ml THF中的溶液，在搅拌 下温度上升到-30℃，在-30℃下搅拌1小时。该反应混合物倒入预冷 的pH2缓冲溶液中，用EtOAc提取，有机相用水、饱和NaCl溶液 洗涤，用MgSO4干燥，真空蒸去溶剂。得到5.8g期望化合物。

制备5.4

苯甲酸2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-氧代-吗啉-2-基] 乙酯

2g叔丁醇化钾在450ml THF中的溶液冷却到-60℃，随后滴加9.5g 在制备4.4中得到的化合物在40ml THF中的溶液，在搅拌下温度上 升到-30℃，在-30℃搅拌1小时。该反应混合物倒入预冷的pH2缓 冲溶液中，用EtOAc提取，有机相用水、饱和NaCl溶液洗涤，用MgSO4 干燥，真空蒸去溶剂。得到8.4g期望化合物。

制备5.5

苯甲酸2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4-二氟苯基)-5-氧代-吗啉- 2-基]乙酯

1.08g叔丁醇化钾在250ml THF中的溶液冷却到-60℃，随后滴加 在制备4.5得到的化合物在40ml THF中的溶液，在搅拌下温度上升 到-30℃，在-30℃搅拌1小时。该反应混合物倒入预冷的pH2缓冲 溶液中，用EtOAc提取，有机相用水、饱和NaCl溶液洗涤，用MgSO4 干燥，真空蒸去溶剂。得到4.78g期望化合物。

6. 式(V)化合物的制备

制备6.1

6-(3，4-二氯苯基)-6-(2-羟基乙基)-4-苯基吗啉-3-酮，右旋 异构体

在室温下，往14.5g在制备5.1得到的化合物在100ml MeOH中 的溶液里，添加0.74g氢氧化锂一水合物，在室温下搅拌1小时。该 反应混合物进行真空浓缩，残留物溶于水，用醚提取，有机相用水洗 涤，用Na2SO4干燥，真空蒸去溶剂。残留物采用H硅胶色谱法进行 纯化，用DCM洗脱，然后用DCM/MeOH混合物梯度直到(98.5/1.5； v/v)洗脱。得到9g期望产物。

制备6.2

6-(3，4-二氟苯基)-6-(2-羟基乙基)-4-苯基吗啉-3-酮，唯一 异构体

在室温下，往在制备5.2中得到的化合物在30ml MeOH中的溶 液里，添加3ml浓NaOH溶液，在室温下搅拌1小时。该反应混合物 进行真空浓缩，残留物溶于水，用EtOAc提取，有机相用水洗涤， 用Na2SO4干燥，真空蒸去溶剂。残留物采用H硅胶色谱法进行纯化， 用DCM/MeOH混合物(100/1；v/v)洗脱。得到1.3g期望产物。

制备6.3

4-(4-氯苯基)-6-(3，4-二氯苯基)-6-(2-羟基乙基)吗啉-3-酮

在室温下，往5.8g在制备5.3中得到的化合物在75ml MeOH中 的溶液里，添加0.48g氢氧化锂一水合物和2ml水，在室温下搅拌3 小时。该反应混合物进行真空浓缩，残留物溶于水，用醚提取，有机 相用水、饱和NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥，真空蒸去溶剂。得到 4.7g期望化合物。

制备6.4

6-(3，4-二氯苯基)-4-(4-氟苯基)-6-(2-羟基乙基)吗啉-3- 酮

往8.4g在制备5.4中得到的化合物在75ml MeOH中的溶液里， 添加0.72g氢氧化锂一水合物和2ml水，在室温下搅拌3小时。该反 应混合物进行真空浓缩，残留物溶于水，用醚提取，有机相用水、饱 和NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥，真空蒸去溶剂。得到6.06g期望 化合物。

制备6.5

6-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4-二氟苯基)-6-(2-羟基乙基)吗啉- 3-酮

往4.75g在制备5.5中得到的化合物在75ml MeOH中的溶液里， 添加0.4g氢氧化锂一水合物和2ml水，在室温下搅拌3小时。该反应 混合物进行真空浓缩，残留物溶于水，用醚提取，有机相用水、饱和 NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥，真空蒸去溶剂。得到3.8g期望化合 物。

7. 式(II)化合物的制备

制备7.1

[2-(3，4-二氯苯基)-5-氧代-4-苯基吗啉-2-基]乙醛，唯一异构 体

将1.6g在制备6.1中得到的化合物和18.6ml DMSO在40ml DCM 中的溶液冷却到-60℃，滴加1.1g草酰氯在20ml DCM中的溶液，在- 60℃搅拌2小时。然后加入1.4g三乙胺，在搅拌下温度上升到室温。 反应混合物用1N HCl溶液和水进行洗涤，有机相用Na2SO4干燥，真 空蒸去溶剂。得到1.6g期望产物。

制备7.2

[2-(3，4-二氟苯基)-5-氧代-4-苯基吗啉-2-基]乙醛，唯一异构 体

将1.14g草酰氯在20ml DCM中的溶液冷却到-70℃，滴加1.5g 在制备6.2中得到的化合物和2.1g DMSO在40ml DCM中的溶液， 在-70℃搅拌3小时。然后加入6.5g三乙胺，在搅拌下温度上升到室 温。反应混合物用2NHCl溶液和水洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸去 溶剂。得到1.4g期望产物。

制备7.3

[4-(4-氯苯基)-2-(3，4-二氯苯基)-5-氧代-吗啉-2-基]乙醛

将2.05g草酰氯在80ml DCM中的溶液冷却到-60℃，滴加2.50ml DMSO在20ml DCM中的溶液，然后滴加4.7g在制备6.3中得到的 化合物和3.5ml DMSO在40ml DCM中的溶液，在-60℃搅拌1小时。 然后加入10.1ml三乙胺，在搅拌下温度上升到室温。反应混合物用1N HCl溶液、10％ Na2CO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥， 真空蒸去溶剂。残留物采用硅胶色谱法进行纯化，用DCM洗脱，然 后用从(99/1；v/v)至(95/5；v/v)的DCM/MeOH混合物梯度洗脱。 得到2.58g期望产物。

制备7.4

[2-(3，4-二氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-氧代-吗啉-2-基]乙醛

将2.72ml草酰氯在80ml DCM中的混合物冷却到-60℃，滴加 3.32ml DMSO在20ml DCM中的溶液，然后滴加6g在制备6.4中得 到的化合物和4.65ml DMSO在40ml DCM中的溶液，冷搅拌1小时。 然后加入13.5ml三乙胺，在搅拌下温度上升到室温。该反应混合物用 1N HCl溶液、10％ Na2CO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，用MgSO4 干燥，真空蒸去溶剂。残留物采用硅胶色谱法进行纯化，用DCM洗 脱，然后用从(99/1；v/v)至(95/5；v/v)的DCM/MeOH混合物梯 度洗脱。得到3.68g期望化合物。

制备7.5

[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4-二氟苯基)-5-氧代-吗啉-2-基]乙 醛

将1.65ml草酰氯在80ml DCM中的混合物冷却到-60℃，滴加2ml DMSO在20ml DCM中的溶液，然后滴加3.8g在制备6.5中得到的 化合物和2.8ml DMSO在40ml DCM中的溶液，冷搅拌1小时。然后 添加8.15ml三乙胺，在搅拌下温度上升到室温。反应混合物用1N HCl 溶液、10％ Na2CO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥，真 空蒸去溶剂。残留物采用硅胶色谱法进行纯化，用从(99/1；v/v)至 (95/5；v/v)的DCM/MeOH混合物梯度洗脱。得到3g期望化合物。

8. 式(II)化合物的制备

制备8.1

N-(4-苯基哌啶-4-基)乙酰胺

根据EP 474 561所述的操作方式制备该化合物。

制备8.2

甲酸N-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙酰胺

A)1-苄基-4-(3-氟苯基)哌啶-4-醇

往5.86g镁在25ml THF中的悬浮液里，缓慢添加42.16g 1-溴-3- 氟苯在100ml THF中的溶液，以达到并保持THF回流，在搅拌下保 持回流1小时。冷却到室温后，滴加38g1-苄基-4-哌啶酮在175ml THF 中的溶液，加热回流1小时。冷却到室温后，该反应混合物倒入冰中， 用EtOAc提取，有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸去溶剂。 在环己烷中结晶后得到38g期望产物。

B)N-[1-苄基-4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙酰胺

在低于30℃的温度下，往38g在前面步骤得到的化合物在152ml 乙腈中的溶液里，滴加133ml 95％ H2SO4溶液，在25-30℃下搅拌3 小时。把该反应混合物倒入冰中，加入浓NaOH溶液进行碱化，生成 的沉淀进行倾析，用水洗涤。干燥后得到42.8g期望产物。

C)甲酸N-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙酰胺

14g在上述步骤得到的化合物、16.32g甲酸铵和2.3g10％炭载钯 在100ml乙醇中的混合物在40℃停留30分钟，然后在室温下搅拌1 小时30分钟。过滤催化剂，滤液真空浓缩。得到12g期望产物。

制备8.3

甲酸N-[4-(3，4-二氟苯基)哌啶-4-基]乙酰胺

A)1-苄基-4-(3，4-二氟苯基)哌啶-4-醇

往7.55g镁在50ml THF中的悬浮液里，滴加50g 1-溴-3，4-二氟 苯在100ml THF中的溶液，以达到并保持回流，在搅拌下保持回流2 小时。冷却到室温后，滴加49g 1-苄基-4-哌啶酮在100ml THF中的 溶液，然后在室温下搅拌一夜。把该反应混合物倒入饱和NH4Cl溶液 中，用醚提取，有机相用Na2SO4干燥，真空蒸去溶剂。在环己烷中 结晶后得到38.3g期望产物。

B)N-[1-苄基-4-(3，4-二氟苯基)哌啶-4-基]乙酰胺

在低于30℃的温度下，往37g在前面步骤得到的化合物在140ml 乙腈中的溶液里，滴加120ml 95％ H2SO4溶液，然后在室温下搅拌一 夜。把该反应混合物倒入冰中，再加入浓NaOH溶液进行碱化，用DCM 提取，有机相用水、饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸去 溶剂。干燥后得到38.6g期望产物。

C)甲酸N-[4-(3，4-二氟苯基)哌啶-4-基]乙酰胺

5g在前面步骤得到的化合物、4.65g甲酸铵和0.93g 10％炭载钯 在100ml EtOH的混合物在室温下搅拌4小时。过滤催化剂，滤液真 空浓缩。得到4.3g期望产物。

制备8.4

甲酸N-[4-(4-甲基苯基)哌啶-4-基]乙酰胺

A)1-苄基-4-(4-甲基苯基)哌啶-4-醇

使用在15ml THF中的2.6g镁、在100ml THF中的15g 1-溴-4- 甲基苯和在100ml THF中的16.6g 1-苄基-4-哌啶酮，根据制备8.3步 骤A)描述的操作方式制备该化合物。得到22.9g期望产物。

B)N-[1-苄基-4-(4-甲基苯基)哌啶-4-基]乙酰胺

在30℃以下，往5.4g在前面步骤得到的化合物在30ml乙腈中 的溶液里，滴加19ml 95％ H2SO4溶液，然后在室温下搅拌一夜。反 应混合物倒入冰中，加入浓NaOH溶液进行碱化，生成的沉淀进行脱 水。得到4.51g期望产物。

C)甲酸N-[4-(4-甲基苯基)哌啶-4-基]乙酰胺

在冰浴中冷却3.5g上述步骤得到的化合物和2g甲酸铵在80ml MeOH中的混合物，加入0.06g 10％炭载钯，搅拌一夜，使温度上升 到室温。过滤催化剂，滤液真空浓缩。干燥后得到1.63g期望产物。

制备8.5

甲酸N-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基]乙酰胺

A)1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-醇

将44.8g1-溴-4-甲氧基苯在700ml THF的溶液冷却到-78℃，滴 加168ml 1.6M n-丁基锂在己烷中的溶液，然后在-78℃搅拌30分钟。 滴加45.3g 1-苄基-4-哌啶酮在100ml THF中的溶液，然后在-78℃搅 拌2小时。把该反应混合物倒入400ml饱和NH4Cl溶液中，用醚提取， 有机相用水、饱和NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥，真空蒸去溶剂。 在己烷中结晶后得到48.6g期望产物。

B)N-[1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基]乙酰胺

在低于27℃的温度下，往48.6g在上述步骤得到的化合物在189ml 乙腈中的溶液里滴加160ml 95％ H2SO4溶液，然后搅拌2小时并冷置 一夜。把反应混合物倒入冰中，加入30％ NaOH溶液进行碱化，生成 的沉淀进行脱水，用水洗涤。得到49.4g期望产物，它可原样使用。

C)甲酸N-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基]乙酰胺

2.58g上述步骤得到的化合物、2.88g甲酸铵和1.7g 10％炭载钯在 60ml EtOH中的混合物在室温下搅拌一夜。过滤催化剂，滤液真空浓 缩。得到0.7g期望产物。

制备8.6

甲酸N-[4-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基]乙酰胺

A)1-苄基-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-醇

使用在300ml THF中的20g 1-溴-4-(三氟甲氧基)苯、89.3ml 1.6M n-丁基锂在己烷中的溶液和24.1ml 1-苄基-4-哌啶酮在50ml THF中的 溶液，根据制备8.5步骤A)描述的操作方式制备该化合物。得到18.5g 期望产物。

B)N-[1-苄基-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基]乙酰胺

在25℃下，往18.43g在上述步骤得到的化合物在61ml乙腈中 的混合物里，滴加120ml 95％ H2SO4溶液，然后搅拌3小时。把该反 应混合物倒入冰中，添加浓NaOH溶液进行碱化，用EtOAc提取， 有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸去溶剂。残留物溶于醚中， 生成的沉淀进行脱水。得到9.5g期望产物。

C)甲酸N-[4-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基]乙酰胺 2.75g上述步骤得到的化合物、1.97g甲酸铵和1.2g 10％炭载钯 在50ml EtOH中的混合物在室温下搅拌一夜。过滤催化剂，滤液真 空浓缩。得到2g期望产物。

制备8.7

1-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]吡咯烷-2-酮

A)1-苄基-4-(3-氟苯基)哌啶-4-胺

42.5g在制备8.2步骤B中得到的化合物与250ml 2N HCl溶液的 混合物加热回流48小时。添加100ml 4N HCl溶液，继续加热回流72 小时。冷却到室温后，添加浓NaOH溶液中和反应混合物，用EtOAc 提取，有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸去溶剂。得到37g 期望产物。

B)N-[1-苄基-4-(3-氟苯基)哌啶-4-基4-氯丁酰胺

2.7g在前面步骤得到的化合物和1.32ml三乙胺在100ml乙腈中 的混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入1.34g 4-氯丁酰氯，在室温 下搅拌2小时。该反应混合物进行真空浓缩，残留物溶于水，用EtOAc 提取，有机相用MgSO4干燥，真空蒸去溶剂。得到3g期望产物。

C)1-[1-苄基-4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]吡咯烷-2-酮

3g在前面步骤得到的化合物和0.617g 60％在油中的氢化钠在 60ml DMF中的混合物在室温下搅拌2小时。往该反应混合物中添加 水，用EtOAc提取，用Na2SO4干燥有机相，真空蒸去溶剂。得到2.65g 期望产物。

D)1-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]吡咯烷-2-酮

2.65g在前面步骤得到的化合物、1.43g甲酸铵和1.2g 10％炭载 钯在50ml EtOH中的混合物在室温下搅拌一夜。过滤催化剂，滤液 真空浓缩。残留物溶于10％ Na2CO3溶液中，用EtOAc提取，有机相 用Na2SO4干燥，真空蒸去溶剂。在醚中结晶后得到1.6g期望产物。

制备8.8

1-[4-(3，4-二氟苯基)哌啶-4-基]吡咯烷-2-酮

A)1-苄基-4-(3，4-二氟苯基)哌啶-4-胺

14.5g在制备8.3步骤B中得到的化合物与100ml 8％ HCl溶液的 混合物加热回流48小时。该反应混合物进行真空浓缩，残留物溶于 醚中，生成的沉淀进行脱水。沉淀溶于10％ Na2CO3溶液中，用DCM 提取，有机相用Na2SO4干燥，真空蒸去溶剂。得到10.75g期望产物。

B)N-[1-苄基-4-(3，4-二氟苯基)哌啶-4-基]-4-氯丁酰胺

3.11g在前面步骤得到的化合物和1.43ml三乙胺在50ml乙腈的 混合物在室温下搅拌30分钟，然后滴加1.16g 4-氯丁酰氯，在室温下 搅拌5小时，有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸去溶剂。干 燥后得到3.73g期望产物。

C)1-[1-苄基-4-(3，4-二氟苯基)哌啶-4-基]吡咯烷-2-酮

3.73g在前面步骤得到的化合物和0.73g 60％在油中的氢化钠在 60ml DMF中的混合物在室温下搅拌3小时。往该反应介质里添加水， 用EtOAc提取，有机相用Na2SO4干燥，真空蒸去溶剂。得到3.7g橙 色油状的期望产物。

D)1-[4-(3，4-二氟苯基)哌啶-4-基]吡咯烷-2-酮

3.7g在前面步骤得到的化合物、1.9g甲酸铵和1.4g 10％炭载钯催 化剂在60ml MeOH中的混合物在室温下搅拌4小时。过滤催化剂， 滤液真空浓缩，残留物溶于醚中，生成的沉淀进行脱水。得到2.5g期 望产物。

制备8.9

1-[4-(4-甲基苯基)哌啶-4-基]吡咯烷-2-酮

A)N-[1-苄基-4-(4-甲基苯基)哌啶-4-基]-4-氯丁酰胺盐酸盐

将20g在制备8.4步骤A中得到的化合物与120.7ml 4-氯丁腈的 混合物冷却到0℃，滴加50.5ml 95％ H2SO4溶液，在0-5℃下搅拌2 小时。把该反应混合物倒入水中，加入浓NaOH溶液碱化到pH14， 用DCM提取。有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，部分浓缩溶剂。过 滤不溶物，加入2N盐酸醚溶液使滤液酸化到pH1，搅拌，生成的沉 淀进行脱水。真空干燥后得到9.8g期望产物。

B)1-[1-苄基-4-(4-甲基苯基)哌啶-4-基]吡咯烷-2-酮

在室温下，往1.9g在前面步骤得到的化合物(游离碱)在60ml DMF 中的溶液里，添加0.396g 60％在油中的氢化钠，在室温下搅拌一夜。 往反应混合物里添加水，用EtOAc提取，有机相用Na2SO4干燥，真 空蒸去溶剂。得到1.7g期望产物。

C)1-[4-(4-甲基苯基)哌啶-4-基]吡咯烷-2-酮

1.7g在前面步骤得到的化合物、0.934g甲酸铵和0.026g 10％炭载 钯催化剂在100ml MeOH中的混合物，在室温下搅拌3小时。过滤催 化剂，滤液真空浓缩。残留物溶于丙酮，生成的沉淀进行脱水，用丙 酮洗涤。得到1.232g期望产物。

制备8.10

1-[4-(4-甲基苯基)哌啶-4-基]哌啶-2-酮

A)N-[1-苄基-4-(4-甲基苯基)哌啶-4-基]-5-氯戊酰胺盐酸盐

将6.8g在制备8.4步骤A中得到的化合物与50.3g 5-氯-n-戊腈的 混合物冷却到0℃，迅速添加17.16ml 95％ H2SO4溶液，在0-5℃下 搅拌4小时。把该反应混合物倒入水中，添加浓NaOH溶液碱化到pH 14，用DCM提取。有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，真空蒸去溶剂。 残留物溶于2N盐酸醚溶液中，搅拌，生成的沉淀进行脱水。得到2g 期望产物。

B)1-[1-苄基-4-(4-甲基苯基)哌啶-4-基]哌啶-2-酮

在室温下，往1g在前面步骤得到的化合物(游离碱)在30ml DMF 中的溶液里，添加0.2g 60％在油中的氢化钠，在室温下搅拌一夜。往 该反应混合物里添加水，用DCM提取，有机相用水洗涤，用Na2SO4 干燥，真空蒸去溶剂。残留物溶于异丙醚中，生成的沉淀进行脱水。 得到0.15g期望产物。

C)1-[4-(4-甲基苯基)哌啶-4-基]哌啶-2-酮

2g在前面步骤得到的化合物、1.04g甲酸铵和0.29g 10％炭载钯 催化剂在50ml MeOH中的混合物在室温下搅拌3小时。过滤催化剂， 滤液真空浓缩。得到0.7g期望产物。

制备8.11

1-[4-(3-甲基苯基)哌啶-4-基]吡咯烷-2-酮

A)1-苄基-4-(3-甲基苯基)哌啶-4-醇

使用在15ml THF中的3.4g镁、20g 1-溴-3-甲基苯在100ml THF 中的溶液、20g1-溴-3-甲基苯在100ml THF中的溶液和22.13g 1-苄基 -4-哌啶酮在100ml THF中的溶液，根据制备8.3步骤A描述的操作 方式制备该化合物。得到26.54g期望产物。

B)N-[1-苄基-4-(3-甲基苯基)哌啶-4-基]-4-氯丁酰胺盐酸盐

使用24g在前面步骤得到的化合物、14.5ml 4-氯丁腈和60.6ml 95％ H2SO4溶液，根据制备8.9步骤A描述的操作方式制备该化合物。 得到8.3g期望产物。

C)1-[1-苄基-4-(3-甲基苯基)哌啶-4-基]吡咯烷-2-酮

在室温下，往7g在前面步骤得到的化合物(游离碱)在150ml DMF 中的溶液里，添加1.56g 60％在油中的氢化钠，在室温下搅拌一夜。 该反应混合物用DCM提取，有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥，真空 蒸去溶剂。得到6.7g期望产物。

D)1-[4-(3-甲基苯基)哌啶-4-基]吡咯烷-2-酮

6.5g在前面步骤得到的化合物、3.53g甲酸铵和0.1g 10％炭载钯 催化剂在150ml MeOH中的混合物，在室温下搅拌一夜。过滤催化剂， 滤液真空浓缩。残留物溶于丙酮中，生成的沉淀进行脱水，用丙酮洗 涤。得到3.5g期望产物。

制备8.12

3-(4-苯基哌啶-4-基)-1，3-唑烷-2-酮

A)1-[(苄氧基)羰基]-4-苯基哌啶-4-羧酸

将151g 4-苯基哌啶-4-羧酸p-甲苯磺酸酯和213g 30％ NaOH水 溶液在500ml水中的混合物冷却到5℃。滴加68.2g氯甲酸苄酯在150ml 丙酮中的溶液，搅拌6天，使温度回升到室温。再添加150ml丙酮， 把该反应混合物倒入用冰浴预冷却的200g浓缩HCl溶液、300ml水 和300ml丙酮的混合物中。生成的沉淀进行脱水，用水和醚洗涤。得 到89.7g期望产物。

B)4-(氯羰基)-4-苯基哌啶-1-羧酸苄酯

50.89g在前面步骤得到的化合物和71.4g亚硫酰氯在400ml 1，2- 二氯乙烷中的混合物加热回流直到不放出气体。该反应混合物进行真 空浓缩，残留物溶于丙酮中，真空蒸去溶剂。得到55.3g绿油状的期 望产物。

C)4-异氰酸根合-4-苯基哌啶-1-羧酸苄酯

55.4g在前面步骤得到的化合物在200ml丙酮中的溶液冷却到 5℃，滴加19.5g叠氮化钠在60ml水中的溶液，搅拌2小时，使温度 上升到室温。真空浓缩，残留物溶于5％ NaHCO3溶液中，用甲苯提 取。有机相用水和饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥，溶剂真空浓 缩三分之二。余下甲苯溶液加热回流1小时，然后真空浓缩。得到54g 结晶的橙色油状期望产物。

D)4-[[(2-氯乙氧基)羰基]氨基]-4-苯基哌啶-1-羧酸苄酯

3.36g在前面步骤得到的化合物与8.04g 2-氯乙醇在50ml 1，2-二氯 乙烷中的混合物加热回流5小时，然后在室温下搅拌一夜。进行真空 浓缩，残留物溶于戊烷中，研磨，生成的沉淀进行脱水，用戊烷洗涤。 得到3.7g期望产物。

E)4-(2-氧代-1，3-唑烷-3-基)-4-苯基哌啶-1-羧酸苄酯

3.7g在前面步骤得到的化合物与0.7g60％在油中的氢化钠在50ml DMF中的混合物在室温下搅拌一夜。真空浓缩，残留物溶于pH2缓 冲溶液中，用EtOAc提取，有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥，真空 蒸去溶剂。残留物溶于异醚/戊烷混合物，研磨，生成的沉淀进行脱水， 用异醚洗涤。得到2.7g期望产物。

F)3-(4-苯基哌啶-4-基)-1，3-唑烷-2-酮

2.7g在前面步骤得到的化合物、1.34g甲酸铵和0.45g 10％炭载钯 催化剂在50ml EtOH中的混合物在50℃加热1小时。过滤催化剂， 滤液真空浓缩。得到1.7g期望产物。

制备8.13

3-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]-1，3-唑烷-2-酮

A)[1-苄基-4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]氨基甲酸2-氯乙酯

在室温下，往9g在制备8.7步骤A中得到的化合物和3.84g三乙 胺在100ml 1，2-二氯乙烷中的溶液里，添加4.52g氯甲酸2-氯乙酯， 在室温下搅拌1小时。真空浓缩，残留物用EtOAc提取，有机相用 水洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸去溶剂。残留物用H硅胶色谱法纯 化，用DCM/MeOH混合物(100/1；v/v)洗脱。得到3.2g期望产 物。

B)3-[1-苄基-4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]-1，3-唑烷-2-酮

在室温下，往3.2g在前面步骤得到的化合物在30ml DMF中的溶 液里，添加0.65g 60％在油中的氢化钠，在室温下搅拌1小时，然后 在30℃加热1小时。真空浓缩，残留物溶于水，生成的沉淀进行脱 水，用水洗涤。真空干燥后得到2.4g期望产物。

C)3-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]-1，3-唑烷-2-酮

2.4g在前面步骤得到的化合物、1.28g甲酸铵和0.43g 10％炭载钯 催化剂在150ml EtOH中的混合物在50-60℃加热3小时。冷却到室 温后，过滤催化剂，滤液真空浓缩。得到1.2g期望产物。

制备8.14

3-[4-(4-氟苯基)哌啶-4-基]-1，3-唑烷-2-酮

A)双(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯

在室温下，往75g双(2-氯乙基)胺盐酸盐和91.7g二碳酸二叔 丁酯在1000ml DCM中的混合物里，滴加61.2ml三乙胺，在室温下 搅拌一夜，该反应混合物进行真空浓缩，残留物用醚提取，有机相用 水、pH2缓冲溶液、5％ NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4 干燥，真空蒸去溶剂。得到101g油状的期望产物，可原样使用。

B)4-氰基-4-(4-氟苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

在室温下，往33.3g 60％在油中的氢化钠在200ml DMSO和100ml THF中的混合物，滴加50ml 4-氟苯基乙腈和101g在前面步骤得到的 化合物在200ml THF中的溶液，在室温下搅拌2小时，然后加热回 流1小时，再在室温下搅拌一夜。把反应混合物倒入饱和NH4Cl溶液 中，真空浓缩THF，水相用水稀释，用醚提取，有机相用Na2SO4干 燥，真空蒸去溶剂。得到的橙色油溶于最少量的醚中，生成的结晶产 物进行脱水。得到87.6g期望产物。

C)4-(4-氟苯基)哌啶-4-腈(carbonitrile)盐酸盐

87.6g在前面步骤得到的化合物和33ml浓HCl溶液在330ml MeOH中的混合物加热回流4小时。该反应混合物进行真空浓缩，残 留物溶于丙酮，生成的结晶产物进行脱水。得到54.71g期望产物。

D)4-(4-氟苯基)哌啶-4-羧酸

54.71g在前面步骤得到的化合物与57g氢氧化钾在360ml二甘醇 中的混合物加热回流7小时，然后在室温下搅拌一夜。添加冰使该反 应混合物的体积补充直到900ml，添加浓HCl溶液中和到pH7，然 后搅拌2小时。生成的沉淀进行脱水，然后用丙酮洗涤。得到31.56g 期望产物。

E)1-[(苄氧基)羰基]-4-(4-氟苯基)哌啶-4-羧酸

往31.56g在前面步骤得到的化合物与56.4g 30％ NaOH溶液在 320ml水中的混合物里，添加50ml丙酮，用冰浴冷却。滴加20.12ml 氯甲酸苄酯，在室温下搅拌一夜。该反应混合物用醚洗涤，添加浓HCl 溶液使水相酸化到pH1，然后用EtOAc提取，有机相用水、饱和NaCl 溶液洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸去溶剂。该残留物用H硅胶色谱 法纯化，用DCM洗脱，然后用DCM/MeOH混合物(100/2；v/v) 洗脱。得到30.39g期望产物。

F)4-(氯羰基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-羧酸苄酯

往30.39g在前面步骤得到的化合物在200ml 1，2-二氯乙烷中的溶 液里，添加25ml亚硫酰氯，然后加热回流4小时。真空浓缩，残留 物溶于DCM中，真空蒸去溶剂。得到31.8g期望产物。

G)4-(4-氟苯基)-4-异氰酸根合哌啶-1-羧酸苄酯

31.8g在前面步骤得到的化合物在200ml丙酮中的溶液用冰浴进 行冷却，滴加11.1g叠氮化钠在15ml水中的溶液，在室温下搅拌1小 时。真空浓缩，残留物用甲苯进行提取，有机相用5％ NaHCO3溶液、 饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥。得到的甲苯溶液加热回流1小 时，然后真空浓缩。残留物溶于戊烷中，生成的沉淀进行脱水。得到 26g期望产物。

H)4-[[(2-氯乙氧基)羰基]氨基]-4-(4-氟苯基)哌啶-1-羧酸 苄酯

1.77g在前面步骤得到的化合物与0.4g2-氯乙醇在50ml 1，2-二氯 乙烷中的的混合物加热回流4小时，然后在室温下搅拌一夜，真空浓 缩。得到2.1g期望产物。

I)4-(4-氟苯基)-4-(2-氧代-1，3-唑烷-3-基)哌啶-1-羧酸苄 酯

2.1g在前面步骤得到的化合物与0.386g 60％在油中的氢化钠在 20ml DMF中的混合物在室温下搅拌2小时。真空浓缩，残留物溶于 pH2缓冲溶液，然后用EtOAc提取，有机相用水洗涤，用Na2SO4 干燥，真空蒸去溶剂。残留物溶于戊烷中，研磨，生成的沉淀进行脱 水。得到1.5g期望产物。

J)3-[4-(4-氟苯基)哌啶-4-基]-1，3-唑烷-2-酮

1.5g在前面步骤得到的化合物、0.7g甲酸铵与0.2g 10％炭载钯 在20ml EtOH中的混合物在40℃搅拌1小时。过滤催化剂，然后真 空浓缩滤液。得到0.9g期望产物。

制备8.15

3-[4-(3，4-二甲基苯基)哌啶-4-基]-1，3-唑烷-2-酮

A)苄基[双(2-氯乙基)]胺

150g双(2-氯乙基)胺盐酸盐与144g苄基溴在1000ml DMF中 的混合物用冰浴进行冷却，滴加120ml三乙胺，然后在室温下搅拌5 小时。真空浓缩，残留物溶于水中，然后用醚提取，有机相用Na2SO4 干燥，真空蒸去溶剂。得到110g期望产物。

B)1-苄基-4-(3，4-二甲基苯基)哌啶-4-腈

往5.78g 60％在油中氢化钠在20ml THF和10ml DMSO中的悬 浮液里，滴加10g 3，4-二甲基苯基乙腈在50ml DMSO中的溶液，在 室温下搅拌30分钟。然后滴加14g在前面步骤得到的化合物在50ml DMSO中的溶液，在室温下搅拌一夜。该反应混合物进行真空浓缩， 该残留物溶于水中，然后用醚提取，有机相用Na2SO4干燥，真空蒸 去溶剂。残留物溶于2N盐酸醚溶液中，生成的沉淀进行脱水，然后 用戊烷洗涤。得到18g期望产物。

F＝265-267℃。

C)1-苄基-4-(3，4-二甲基苯基)哌啶-4-羧酸

15g在前面步骤得到的化合物与11.06g粒状KOH在100ml乙二 醇中的混合物加热回流24小时。冷却到室温后，往该反应混合物添 加水，水相用醚洗涤，添加浓HCl溶液使其中和到pH7，生成的沉 淀进行倾析。得到10.6g期望产物。

D)1-苄基-4-(3，4-二甲基苯基)哌啶-4-碳酰氯，盐酸盐

10.6g在前面步骤得到的化合物与8.76ml亚硫酰氯在100ml 1，2- 二氯乙烷中的混合物加热回流6小时，然后在室温下搅拌一夜。该反 应混合物真空浓缩，残留物溶于醚中，然后生成的沉淀进行倾析，用 醚、戊烷洗涤。得到9g期望产物，可原样使用。

E)1-苄基-4-(3，4-二甲基苯基)-4-异氰酸根合哌啶

将9g在前面步骤得到的化合物与5.16ml三乙胺在200ml丙酮中 的溶液冷却到0℃，滴加3.1g叠氮化钠在15ml水中的溶液，搅拌， 使温度升到室温。该反应混合物真空浓缩，残留物用甲苯提取，有机 相用水洗涤，然后用Na2SO4干燥，甲苯相加热回流3小时。真空浓 缩，得到4g期望产物，可原样使用。

F)[1-苄基-4-(3，4-二-甲基苯基)哌啶-4-基]氨基甲酸2-氯乙酯

4g在前面步骤得到的化合物与10.05g2-氯乙醇在50ml 1，2-二氯 乙烷中的混合物加热回流4小时。真空浓缩，该残留物采用硅胶色谱 法进行纯化，用DCM/MeOH混合物(100/5；v/v)洗脱。得到2g期 望产物，可原样使用。

G)3-[1-苄基-4-(3，4-二甲基苯基)哌啶-4-基]-1，3-唑烷-2-酮

2g在前面步骤得到的化合物与0.4g 60％在油中氢化钠在20ml DMF中的混合物在室温下搅拌2小时。真空浓缩，残留物溶于水， 然后用EtOAc提取，有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，真空蒸去溶 剂。得到1.4g期望产物。

H)3-[4-(3，4-二甲基苯基)哌啶-4-基]-1，3-唑烷-2-酮

1.4g在前面步骤得到的化合物、0.73g甲酸铵与0.41g 10％炭载 钯在30ml EtOH中的混合物在30℃下搅拌2小时。过滤催化剂，滤 液真空浓缩。得到1g期望产物。

制备8.16

3-(4-苯基哌啶-4-基)-1，3-氧杂氮杂环烷(oxazinan)-2-酮甲酸 酯

A)4-[[(3-氯丙氧基)羰基]氨基]-4-苯基哌啶-1-羧酸苄酯

4g制备8.12步骤C得到的化合物与5ml 3-氯-1-丙醇在100ml 1，2- 二氯乙烷中的混合物加热回流4小时。再添加5ml 3-氯-1-丙醇，并继 续加热回流1小时。再添加5ml 3-氯-1-丙醇，在室温下搅拌一夜。真 空浓缩，得到4.14g期望产物。

B)4-(2-氧代-1，3-氧杂氮杂环烷-3-基)-4-苯基哌啶-1-羧酸苄酯

4.14g在前面步骤得到的化合物与0.769g 60％在油中的氢化钠在 50ml DMF中的混合物在室温下搅拌2小时。真空浓缩，残留物溶于 异醚中，生成的沉淀进行脱水。真空干燥后得到3.19g期望产物。

C)3-(4-苯基哌啶-4-基)-1，3-氧杂氮杂环烷-2-酮甲酸酯

3.19g在前面步骤得到的化合物、1.53g甲酸铵和0.43g 10％炭载 钯在60ml EtOH中的混合物在室温下搅拌3小时。过滤催化剂，然 后滤液真空浓缩。得到1g期望产物。

制备8.17

3-[4-(4-氟苯基)哌啶-4-基]-1，3-氧杂氮杂环烷-2-酮甲酸酯

A)4-[[(3-氯丙氧基)羰基]氨基]-4-(4-氟苯基)哌啶-1-羧酸 苄酯

2g在制备8.14的步骤g中得到的化合物与8g 3-氯-1-丙醇在20ml 1，2-二氯乙烷中的混合物加热回流1小时。该反应混合物真空浓缩， 残留物溶于戊烷中，搅拌1小时，生成的沉淀进行脱水。真空干燥后 得到2.5g期望产物。

B)4-(4-氟苯基)-4-(2-氧代-1，3-氧杂氮杂环烷-3-基)哌啶-1- 羧酸苄酯

2.5g在前面步骤得到的化合物与0.445g 60％在油中的氢化钠在 20ml DMF中的混合物在室温下搅拌1小时。真空浓缩，残留物溶于 pH2缓冲溶液，然后用EtOAc提取，有机相用水洗涤，然后用Na2SO4 干燥，真空蒸去溶剂。残留物溶于异醚/戊烷混合物中，研磨，生成的 沉淀进行倾析。得到1.1g期望产物。

C)3-[4-(4-氟苯基)哌啶-4-基]-1，3-氧杂氮杂环烷-2-酮甲酸酯。

1.1g在前面步骤得到的化合物、0.5g甲酸铵与0.14g 10％炭载钯 在20ml EtOH中的混合物在室温下搅拌1小时。过滤催化剂，滤液 真空浓缩。得到0.7g期望产物。

制备8.18

3-[4-(3，4-二氟苯基)哌啶-4-基]-1，3-氧杂氮杂环烷-2-酮。

A)4-(3，4-二氟苯基)哌啶酮-4-胺

33g在制备8.8的步骤A中得到的化合物与18.42g甲酸铵在500ml MeOH中的混合物用冰浴进行冷却，添加0.5g 10％炭载钯，该混合 物搅拌3小时，同时使温度升到室温，然后在40℃加热1小时。过 滤催化剂，真空浓缩滤液。得到28g期望产物。

B)4-氨基-4-(3，4-二氟苯基)哌啶-1-羧酸苄酯。

在室温下，往27.5g在前面步骤得到的化合物与57.7ml三乙胺在 500ml DCM中的混合物里，滴加22.1g氯甲酸苄酯，在室温下搅拌一 夜。该反应混合物真空浓缩，残留物用DCM提取，有机相用水、饱 和NaCl溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥，真空蒸去溶剂。残留物采用 硅胶色谱法进行纯化，用DCM/MeOH(95/5；v/v)洗脱。得到11.51g 期望产物。

C)4-[[(3-氯丙氧基)羰基]氨基]-4-(3，4-二氟苯基)哌啶-1-羧 酸苄酯。

在室温下，往5g在前面步骤得到的化合物与4.42ml三乙胺在 100ml DCM中的混合物里，滴加2.27g氯甲酸3-氯丙酯，然后在室 温下搅拌一夜。该反应混合物真空浓缩，残留物用DCM提取，有机 相用水、饱和NaCl溶液洗涤，再用Na2SO4干燥，真空蒸去溶剂。残 留物采用H硅胶色谱法纯化，用DCM洗脱，然后用DCM/MeOH混 合物(100/2；v/v)洗脱。得到1.9g期望产物。

D)4-(3，4-二氟苯基)-4-(2-氧代-1，3-氧杂氮杂环烷-3-基)哌 啶-1-羧酸苄酯

1.9g在前面步骤得到的化合物与0.33g 60％在油中的氢化钠在 30ml DMF中的混合物在室温下搅拌2小时。真空浓缩，残留物溶于 异醚，生成的沉淀进行倾析。真空干燥后得到1.5g期望产物。

E)3-[4-(3，4-二氟苯基)哌啶-4-基]-1，3-氧杂氮杂环烷-2-酮。

1.5g在前面步骤得到的化合物、0.66g甲酸铵与0.18g 10％炭载 钯在50ml EtOH中的的混合物在室温下搅拌一夜。过滤催化剂，真 空浓缩滤液。得到0.87g期望产物。

制备8.19

4-[(4-苯基哌啶-4-基)羰基]吗啉。

根据WO 97/10211中制备1.29所述操作方式制备该化合物。

制备8.20

甲酸1，4’-双哌啶-4’-甲酰胺。

A)1’-苄基-1，4’-双哌啶-4’-甲酰胺。

根据WO 02/094821中制备3.1的步骤B所述操作方式，制备该 化合物。

B)甲酸1，4’-双哌啶-4’-甲酰胺。

50g在前面步骤得到的化合物、31.4g甲酸铵与12.5g 50％炭载 钯在200ml MeOH中的混合物搅拌4小时30分钟。过滤催化剂，然 后滤液真空浓缩。得到22.5g期望产物。

制备8.21

3-[4-(3，4-二氟苯基)哌啶-4-基]-1，3-唑烷-2-酮。

A)4-[[(2-氯乙氧基)羰基]氨基]-4-(3，4-二氟苯基)哌啶-1-羧 酸苄酯

在室温下，往5g在制备8.18的步骤B中得到的化合物与4.42ml 三乙胺在100ml DCM中的溶液里，滴加2.06g氯甲酸2-氯乙酯，在 室温下搅拌一夜。该反应混合物在真空下浓缩，残留物用DCM提取， 有机相用水、饱和NaCl溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥，真空蒸去溶 剂。残留物采用H硅胶色谱法纯化，用DCM洗脱，然后用DCM/MeOH 混合物(97/3；v/v)洗脱。得到1.55g期望产物。

B)4-(3，4-二氟苯基)-4-(2-氧代-1，3-唑烷-3-基)哌啶-1-羧 酸苄酯

往1.5g在前面步骤得到的化合物在50ml DMF中的混合物里，添 加0.16g 60％在油中的氢化钠，在室温下搅拌2小时。该反应混合物 真空浓缩，残留物溶于异醚中，生成的沉淀进行过滤，真空干燥。得 到1.16g期望产物。

C)3-[4-(3，4-二氟苯基)哌啶-4-基]-1，3-唑烷-2-酮

1.15g在前面步骤得到的化合物、0.52g甲酸铵与0.15g 10％炭载 钯在60ml EtOH中的混合物在室温下搅拌一夜。过滤催化剂，然后 滤液真空浓缩。得到0.73g期望产物。

制备8.22

甲酸N-[4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基]乙酰胺

A)1-苄基-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇

在室温下，往24.5g4-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶(商品) 与27.6g K2CO3在20ml DMF中的混合物里，滴加17.1g苄基溴，然 后在40℃加热2小时，在室温下搅拌一夜。该反应混合物真空浓缩， 残留物溶于水，然后用EtOAc提取，有机相用水洗涤，再用Na2SO4 干燥，真空蒸去溶剂。得到31g期望产物。

B)N-[1-苄基-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基]乙酰胺

在低于20℃的温度下，往31g在前面步骤得到的化合物在107ml 乙腈中的溶液里，滴加88.65ml 95％ H2SO4，在室温下搅拌6小时。 该反应混合物倒入冰中，添加浓NaOH溶液使其中和，生成的沉淀进 行过滤，然后用水洗涤并干燥。在2-丙醇中结晶后，得到17.7g期望 产物。

C)甲酸N-[4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基]乙酰胺

3g在前面步骤得到的化合物、1.5g甲酸铵与0.4g 10％炭载钯在 60ml MeOH中的混合物在室温下搅拌一夜。过滤催化剂，然后滤液 真空浓缩。得到3g期望产物。

制备8.23

甲酸4-(2-吡啶)哌啶-4-醇

A)1-苄基-4-(吡啶-2-基)哌啶-4-醇

将22.2g2-溴吡啶在100ml THF中的溶液冷却到70℃，滴加87.8ml n-丁基锂，搅拌30分钟。然后在-60℃滴加25.6g 1-苄基-4-哌啶酮在 100ml THF中的溶液，搅拌一夜，使温度升到室温。把该反应混合物 倒入水中，用醚提取，有机相用水洗涤，然后用Na2SO4干燥，真空 蒸去溶剂。残留物采用H硅胶色谱法纯化，用DCM洗脱，然后用梯 度为(99/1；v/v)-(90/10；v/v)DCM/MeOH混合物洗脱。得到21.5g 期望产物。

B)甲酸4-(2-吡啶基)哌啶-4-醇

5g在前面步骤得到的化合物、3.5g甲酸铵与0.1g 10％炭载钯在 50ml MeOH中的混合物在室温下搅拌4小时。过滤催化剂，然后滤 液真空浓缩。得到3.4g期望产物。

制备8.24

3-[4-(4-氯苯基)哌啶-4-基]-1，3-唑烷-2-酮盐酸盐

A)1-苄基-4-(4-氯苯基)哌啶-4-腈

在室温下，往9.8g 60％在油中的氢化钠在140ml THF和60ml DMSO中的悬浮液里，滴加11.3g 4-氯苯基乙腈和20g苄基[双(2-氯 乙基)]胺盐酸盐在140ml THF和60ml DMSO中的溶液，然后在70- 80℃下加热2小时。冷却后，把该反应混合物倒入冰中，然后用醚提 取，有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸去溶剂。残留物采用 硅胶色谱法进行纯化，用庚烷/EtOAc混合物(90/10；v/v)洗脱。得 到19.6g期望化合物。

B)1-苄基-4-(4-氯苯基)哌啶-4-羧酸

19.6g在前面步骤得到的化合物与14.15g粒状KOH在150ml乙 二醇中的混合物在200℃加热18小时。冷却到室温后，把该反应混 合物倒入冰中，水相用醚洗涤，添加浓HCl溶液将水相酸化到pH6.5， 生成的沉淀进行过滤，先用水再用丙酮洗涤，然后干燥。得到19g期 望化合物。

C)1-苄基-4-(4-氯苯基)哌啶-4-碳酰氯，盐酸盐。

19g在前面步骤得到的化合物与40.5ml亚硫酰氯的混合物加热回 流4小时，在室温下搅拌一夜。真空浓缩，残留物溶于甲苯中，然后 真空蒸去溶剂。得到21g期望化合物，该化合物可原样使用。

D)1-苄基-4-(4-氯苯基)-4-异氰酸根合哌啶

将20.5g在前面步骤得到的化合物和13ml三乙胺在200ml丙酮 中的悬浮液冷却到0℃，滴加9.6g叠氮化钠在50ml水中的溶液，搅 拌30分钟，然后在室温下放置1小时。真空浓缩，残留物用甲苯提 取，有机相用水洗涤，然后用Na2SO4干燥，该甲苯相加热回流4小 时。在室温下搅拌一夜后，真空蒸去溶剂，生成10.5g期望化合物， 该化合物可原样使用。

E)[1-苄基-4-(4-氯苯基)哌啶-4-基]氨基甲酸2-氯乙酯

10.5g在前面步骤得到的化合物与20ml2-氯乙醇的混合物在80℃ 加热1小时，然后在室温下搅拌一夜。真空浓缩，残留物用EtOAc 提取，有机相用水洗涤，然后用Na2SO4干燥，真空蒸去溶剂。残留 物采用硅胶色谱法进行纯化，用DCM洗脱，然后用梯度(99/1；v/v) -(90/10；v/v)的DCM/MeOH混合物洗脱。得到8.3g期望化合物。

F)3-[1-苄基-4-(4-氯苯基)哌啶-4-基]-1，3-唑烷-2-酮

在室温下，往8g在前面步骤得到的化合物在45ml DMF中的溶 液里，滴加1.73g 60％在油中的氢化钠，然后在50℃加热1小时。真 空浓缩，残留物溶于水，然后用EtOAc提取，有机相用水洗涤，然 后用Na2SO4干燥，真空蒸去溶剂。残留物溶于戊烷，研磨，然后生 成的沉淀进行过滤，用戊烷洗涤。得到6.2g期望化合物。

G)3-(4-(4-氯苯基)哌啶-4-基]-1，3-唑烷-2-酮盐酸盐

将6.2g在前面步骤得到的化合物与2.3g K2CO3在60ml DCM中 的混合物冷却到0℃，滴加2.87g氯甲酸1-氯乙酯，该混合物在冷的 条件下搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时。过滤不溶物，然后滤 液真空浓缩。残留物溶于50ml MeOH中，在室温下搅拌一夜。真空 浓缩，残留物溶于DCM/MeOH混合物中，然后加到醚/戊烷混合物中， 生成的沉淀进行脱水，用醚洗涤。得到4.2g期望化合物。

制备8.25

N，N-二甲基-1，4’-双哌啶-4’-甲酰胺

根据WO 02/094821中制备3.1所述操作方式制备该化合物。

实施例1：化合物1

6-(3，4-二氯苯基)-6-[2-[4-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1- 基]乙基]-4-苯基吗啉-3-酮盐酸盐，右旋异构体

往0.5g在制备7.1中得到的化合物在20ml DCM中的溶液里，添 加0.337g 4-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶(商品)，接着添加0.61g 三乙酸基硼氢化钠和0.0085g乙酸，在室温下搅拌一夜。添加10％ Na2CO3溶液使该反应混合物碱化，有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥， 然后真空蒸去溶剂。残留物用H硅胶色谱法纯化，用DCM洗脱，然 后用直到(98/2；v/v)的DCM/EtOH混合物梯度洗脱。得到的产物 溶于2N盐酸醚，真空浓缩，残留物溶解在DCM中，添加醚，生成 的沉淀进行过滤。得到0.42g期望产物。

实施例2：化合物3

N-[1-[2-[2-(3，4-二氯苯基)-5-氧代-4-苯基吗啉-2-基]乙基]-4-(3- 氟苯基)哌啶-4-基]乙酰胺盐酸盐，右旋异构体

往0.5g制备7.1中得到的化合物在20ml DCM中的溶液里，添加 0.387g制备8.2中得到的化合物，接着添加0.61g三乙酸基硼氢化钠 和0.0085g乙酸，然后在室温下搅拌一夜。添加10％ Na2CO3溶液使 该反应混合物碱化，用DCM提取，有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥， 真空蒸去溶剂。残留物用H硅胶色谱法纯化，用DCM洗脱，然后用 直到(97/3；v/v)的DCM/MeOH混合物梯度洗脱。得到的产物溶于 2N盐酸醚中，然后真空浓缩，残留物溶于DCM中，添加醚，生成的 沉淀进行过滤。得到0.57g期望产物。

RMN1H：DMSO-d6：δ(ppm)：1,9：s：3H；2,3：mt：2H；2,4-3,7：m：10H； 4,0-4,75：m：4H；7,0-7,9：m：12H；8,2：s：1H；11：se：1H.

实施例3：化合物4

富马酸N-[1-[2-[2-(3，4-二氯苯基)-5-氧代-4-苯基吗啉-2-基]乙 基]-4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙酰胺，右旋异构体

4.5g游离碱形式的化合物3在72ml乙腈中的溶液加热回流，然 后添加0.896g富马酸，加热回流30分钟。该反应混合物冷却到室温， 然后在室温下搅拌1小时。生成的结晶产物进行脱水，真空干燥。得 到2.3g呈富马酸酯形式的期望产物；F＝244-245℃。

实施例4：化合物14

6-(3，4-二氯苯基)-6-[2-[4-(3-氟苯基)-4-(2-氧代-1，3-唑烷- 3-基)哌啶-1-基]乙基]-4-苯基吗啉-3-酮盐酸盐，右旋异构体

0.5g在制备7.1中得到的化合物、0.36g在制备8.13中得到的化 合物、0.58g三乙酸基硼氢化钠与0.0085g乙酸在50ml DCM中的混 合物在室温下搅拌一夜。该反应混合物用10％ Na2CO3溶液洗涤，有 机相用水洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸去溶剂。残留物用H硅胶色 谱法纯化，用DCM洗脱，然后用DCM/MeOH混合物(99/1；v/v) 洗脱。得到的产物溶于DCM中，添加2N盐酸醚，生成的沉淀进行 脱水，用醚洗涤。得到0.4g期望产物。

RMN1H：DMSO-d6：δ(ppm)：2,3：mt：2H；2,4-3,7：m：12H；4,0-4,75：m： 6H；7,0-7,9：m：12H；11：se：1H.

实施例5：化合物15

6-(3，4-二氯苯基)-6-[2-[4-(4-氟苯基)-4-52-氧代-1，3-唑烷-3- 基)哌啶-1-基]乙基]-4-苯基吗啉-3-酮盐酸盐，右旋异构体

0.5g在制备7.1中得到的化合物、0.36g在制备8.14中得到的化 合物、0.61g三乙酸基硼氢化钠与0.0085g乙酸在50ml DCM中的混 合物在室温下搅拌一夜。该反应混合物用10％ Na2CO3溶液、水洗涤， 然后用Na2SO4干燥，真空蒸去溶剂。残留物用H硅胶色谱法纯化， 用DCM洗脱，然后用直到(100/3；v/v)DCM/MeOH混合物洗脱。 得到的产物溶于DCM中，添加2N盐酸醚，生成的沉淀进行脱水， 再用醚洗涤。得到0.56g期望产物。

RMN1H：DMSO-d6：δ(ppm)：2,3：mt：2H；2,4-3,7：m：12H；4,0-4,75：m： 6H；7,0-7,9：m：12H；11：se：1H.

下表I说明某些本发明化合物实例的化学结构和物理性质，在下 表中：

-在“盐”一栏中，“-”代表呈游离碱形式的化合物，而“HCl”代表 呈盐酸盐形式的化合物，“C4H4O4”代表呈富马酸酯形式的化合物：

表I

化合物6的1H NMR：

DMSO-d6：δ(ppm)：1,87：s：3H；1,9-2,1：t：2H； 2,25：s：3H；2,3-3,2：m：8H；3,3-3,5：t：2H；4,13：s：2H；4,42：dd：2H；7,0-7,6 ：m：10H；7,6-7,8：m：2H；8,0：se：1H；10,2：se：1H

化合物8的1H NMR：

DMSO-d6：δ(ppm)：1,9：s：3H；2,1-2,4：m：2H； 2,5-3,2：m：8H；3,3-3,6：m：2H；4,1：s：2H；4,4：dd：2H；7,2-7,6：m：10H；7,7- 7,8：2d：2H；8,2：s：1H；10,6：se：1H.

化合物11的1H NMR：

DMS-d6：δ(ppm)：1,7-2,2：m：4H；2,2-2,4：t+d ：5H；2,4-3,2：m：10H；3,4-3,6：t：2H；4,14：s：2H；4,42：dd：2H；7,1-7,6：m： 10H；7,6-7,8：m：2H；10,2：se：1H.

化合物19的1H NMR：

DMSO-d6：δ(ppm)：1,8-1,9：m：2H；2,19：t：2H； 2,3-3,2：m：9H；3,2-3,6：m：3H；3,9-4,2：m：4H；4,4：dd：2H；7,1-7,6：m：9H； 7,6-7,8：m：2H；10,5：se：1H.

本发明化合物进行药理学试验。

测量用CHO细胞表达人NK2克隆受体的[125I]His-神经激肽A ([125I]His-NKA)结合抑制作用，活体外评价一些化合物对速激肽受 体NK2的亲和性(Y.Tkeda等人，《J.Neurochem.》，1992，59， 740-745)。

根据Emonds-Alt等人，《J.Pharmacol.Exp.Ther.》，2002， 303， 1171-1179)进行这些试验。

本发明化合物强烈地抑制在CHO细胞中克隆和表达的人NK2受 体的[125I]His-NKA结合，抑制常数Ki是50-0.05nM。因此，化合物 3的抑制常数(Ki)等于0.16nM。

还采用药效学模型在活体内评价了本发明化合物。

将NK2受体的特殊激动剂，[Nle10]NKA(4-10)注射到鼠的纹状 体内，造成旋转行为，通过口服本发明的化合物，以与剂量相关的方 式抑制该行为。根据Poncelet等人(《Neurosci.Lett.》，1993，149， 40-42)进行该试验。在该试验中，化合物3的有效剂量50(ED50) 是口服每千克0.023mg。

这些药理学结果表明，本发明化合物，特别地化合物3，通过阻 断由神经激肽A引起的药理学作用而成为NK2受体的拮抗剂。此外， 这些结果表明本发明化合物的确通过了血脑屏障，并且是口服活性 的。

根据本发明的另一个方面，本发明涉及式(I)化合物或式(I) 化合物在药物上可接受的盐、溶剂化物和/或水合物之一在制备药品中 的用途，这些药品用于治疗和预防其中涉及通过其NK2受体的神经激 肽A的任何中枢和/或周围病理学。

因此，本发明化合物可用于制备药品，尤其是神经激肽A的NK2 受体的拮抗剂药品。

因此，根据本发明的另一个方面，本发明的目的是药品，它含有 式(I)化合物或其在药物上可接受的加成盐，或者式(I)化合物的 水合物或溶剂化物。

这些药品有其治疗用途，尤其可用于：

-作为镇痛药，尤其用于治疗外伤疼痛，如术后疼痛、臂丛神经 痛；慢性疼痛，如由骨关节炎引起的关节炎痛、风湿性关节炎或银屑 病关节炎；神经性疼痛，如带状疱疹后遗神经痛、三叉神经痛、névralgie segmentale或肋间神经痛、纤维肌痛、灼性神经痛、周围神经病变、 糖尿病神经病变、化学疗法引起的神经病、AIDS相关神经病、枕神 经痛、膝状节神经痛或舌咽神经痛；被截肢者的幻觉痛；各种头痛， 如慢性或急性偏头痛、颞下颌痛、上颌窦痛、面部神经系统或牙痛； 癌症患者的疼痛；内脏痛；胃肠痛；神经压力造成的疼痛、高强度体 育运动造成的疼痛；痛经；月经痛、由脑膜炎或蛛网膜炎引起的疼痛； 肌肉骨骼疼痛；椎管狭窄引起的腰痛；盘脱垂或坐骨神经痛；心绞痛 患者遭受的痛苦；强直性脊柱炎引起的疼痛；与痛风有关的疼痛；与 灼伤、愈合或发痒皮肤病有关的疼痛；丘脑疼痛；

-作为抗炎症药，尤其用于以下疾病中的炎症：治疗哮喘、流行 性感冒、慢性支气管炎(尤其是阻塞性慢性支气管炎和COPD(慢性 阻塞性肺病))、咳嗽、变态反应、支气管痉挛和风湿性关节炎；胃肠 系统炎症，例如克罗恩病、溃疡性结肠炎、胰腺炎、胃炎、肠炎、非 甾体类抗炎药引起的紊乱、细菌感染引起的炎性和分泌影响，例如艰 难梭菌引起的；炎性皮肤病，例如疱疹和湿疹；炎性膀胱疾病，如膀 胱炎和尿失禁；眼部炎症，如结膜炎和玻璃体视网膜病变；牙齿炎症， 如龈炎和牙周炎；

-治疗过敏性疾病，尤其是皮肤过敏性疾病，如荨麻疹、接触性 皮炎、特应性皮炎和呼吸疾病，如鼻炎；

-治疗中枢神经系统疾病，尤其是心理学疾病，如精神分裂症、 躁狂症和痴呆；认识障碍，如阿尔茨海默病、焦虑、与AIDS有关的 痴呆、糖尿病神经病变；抑郁症；帕金森氏病；药瘾；药物滥用；意 识障碍、睡眠障碍、昼夜节律紊乱、心境障碍和癫痫；唐氏综合征； Huntington舞蹈病；与应激有关的身体疾病；神经退行性疾病，如匹 克病或Creutzfeldt-Jacob病；与惊慌、恐怖或应激有关的障碍；强迫 症；抽动症；双相情感障碍；分裂情感障碍；人格障碍；与注意缺陷 或多动症有关的障碍；

-治疗中枢神经系统的炎性和自体免疫过程中血脑屏障渗透性的 改变，例如在与AIDS有关的感染中；

-作为肌松剂和抗痉挛药；

-治疗急性恶心或延迟恶心和预期恶心与呕吐，例如由癌症化疗 使用的药剂之类的药引起的恶心和呕吐；由癌症或类癌治疗中的胸廓 或腹部照射中放射疗法引起的恶心和呕吐；由毒物摄入引起的恶心和 呕吐；由胃炎之类的代谢紊乱或感染紊乱引起的恶心和呕吐，或在细 菌或病毒胃肠道感染过程中产生的恶心和呕吐；妊娠中的恶心和呕 吐；在如旅行疾病、眩晕或梅尼埃病之类的前庭紊乱中产生的恶心和 呕吐；在术后疾病中的恶心和呕吐；由透析或前列腺素引起的恶心和 呕吐；由胃肠道梗阻引起的恶心和呕吐；在胃肠动力降低中产生的恶 心和呕吐；在由心肌梗塞或腹膜炎引起的内脏痛中；在偏头痛中；在 高空病中；由吗啡之类的鸦片类止痛剂摄入引起的恶心和呕吐；在胃 食管反流中；在食物或饮料的酸性消化不良或过度食用中，在胃酸或 acor、反胃和烧心中，例如阵发性烧心或夜间烧心或由膳食和消化不 良引起的烧心；

-治疗胃肠系统疾病，如肠易激综合征、胃和十二指肠溃疡、食 道溃疡、腹泻、分泌过多、淋巴瘤、胃炎、胃食管反流、大便失禁和 先天性巨结肠；

-治疗皮肤病，如牛皮癣、瘙痒症和烧伤，尤其是晒伤；

-治疗心血管系统疾病，如高血压、偏头痛的脉管方面、浮肿、 血栓形成、心绞痛、血管痉挛、由血管舒张造成的循环系统疾病、雷 诺氏病、纤维化、胶原病、动脉粥样硬化和先兆子痫(无法判断断句)；

-治疗小细胞和大细胞肺癌；乳腺癌；脑肿瘤和泌尿生殖sphere 腺癌；预防转移的辅助治疗；

-脱髓鞘病，如多发性硬化症或肌萎缩性侧索硬化症；

-治疗与免疫细胞抑制或刺激功能有关的免疫系统疾病，例如风 湿性关节炎、牛皮癣、克罗恩病、糖尿病、狼疮和移植后排斥反应；

-治疗排尿障碍，尤其是频尿、l’incontinence d’effort、急尿失 禁和产后失禁；

-治疗前列腺肥大；

-治疗组织细胞性网状细胞增生症，例如淋巴组织中的组织细胞 性网状细胞增生症；

-作为食欲减退药剂；

-治疗气肿；Reiter病；痔疮；

-治疗眼部疾病，如青光眼、高眼压、瞳孔缩小和泪腺过度分泌；

-治疗或预防癫痫发作、颅脑损伤、脊髓损伤、vascular attack 或阻塞引起的大脑缺血性损伤；

-治疗心速和心律紊乱，尤其是与疼痛和应激有关的紊乱；

-治疗敏感性皮肤，预防或抗皮肤或粘膜刺激、头皮屑、红斑或 瘙癣；

-治疗神经性皮肤紊乱，如苔藓病、痒疹、pruriginous toxidermia 和神经源性重度瘙痒症；

-治疗溃疡和由幽门螺杆菌或脲酶阳性革兰阴性杆菌引起的所有 疾病；

-治疗由血管生成引起的疾病或其中血管生成是症状的疾病；

-治疗眼睛和/或眼睑algia和/或眼睛或眼睑感觉迟钝；

-作为止汗药。

根据本发明，式(I)化合物最特别地用于治疗肠应激性综合征 (IBS)；纤维肌痛(fibromyalgie)；神经病理性疼痛(douleur neuropathique)；慢性疲劳综合征；偏头痛；douleur faciale atypique； 克罗恩病(maladie de Crohn)；溃疡性结肠炎；便秘；腹泻；胃食管反 流；胃炎；胰腺炎；重型抑郁症；焦虑，如广泛性焦虑、社交焦虑、 畏惧焦虑和恐慌焦虑；强迫症；抽动症；躁狂症、双相情感障碍；精 神分裂症；分裂情感障碍；人格障碍；精神病性障碍；与注意缺陷或 多动症有关的疾病；使用成瘾物质造成的障碍；前列腺肥大。

根据本发明的另一个方面，本发明涉及药物组合物，它们含有作 为活性组分的本发明化合物。这些药物组合物含有有效剂量的至少一 种本发明化合物，或所述化合物在药物上可接受的盐、水合物或溶剂 化物，以及至少一种在药物上可接受的赋形剂。

根据期望的药物形式和给药方式，所述的赋形剂选自本技术领域 的技术人员已知的通常赋形剂。

在口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、外用(topique)、局部(locale)、 气管内、鼻内、经皮或直肠给药的本发明药物组合物中，上述式(I) 有效组分，或其可能的盐、溶剂化物或水合物与通常的药物赋形剂混 合，以单位给药形式(unitaire d’administration)为人或动物给药， 用于预防或治疗上述紊乱或疾病。

适当的单位给药形式包括口服形式，例如片剂、软胶囊或硬胶囊、 粉剂、颗粒剂和口服液或悬液；通过吸入的舌下、口腔、气管内、眼 内和鼻内给药形式，外用、经皮、皮下、肌内或静脉内给药形式；直 肠给药形式和植入物。对于外敷，可以以乳膏、凝胶、软膏或洗剂使 用本发明的化合物。

作为实例，本发明化合物的片剂单位给药形式可以含有下述组 分：

本发明化合物       50.0mg

甘露醇             223.75mg

交联羟甲纤维素钠   6.0mg

玉米淀粉           15.0mg

羟丙基甲基纤维素   2.25mg

硬脂酸镁           3.0mg

通过口服，活性成分的每天使用剂量可达到0.01-100mg/kg，一 次或多次服用，优选地0.02-50mg/kg。

可能有剂量或高或低都合适的情况，这样一些剂量不超出本发明 范围。根据惯例，每个病人的合适剂量由医生根据给药方式、所述病 人的体重和反应确定。

根据本发明的另一个方面，本发明还涉及上述疾病的治疗方法， 它包括让病人服用有效剂量的本发明化合物，或在药物上可接受的 盐、水合物或溶剂化物。