权利要求

抗抑郁的杂环稠合的苯并二鹏烷曱胺的吲咮烷基衍生物 相关申请的交叉引用本申请是2002年9月12日递交的美国申请No. 60/410, 347的部分继续 申请，其全部公开内容在此引作参考。发明背景重性抑郁症是影响5%以上人群的严重健康问题， 一生中的发病率为 15-20%。选择性的血清素再摄取抑制剂在治疗抑郁症和相关疾病方面已获得成 功，并已成为主要的处方药。不过它们作用开始慢，常常需几周时间才能达 到充分的疗效。此外，它们只对不到三分之二的患者有效。众所周知，血清素选择性再摄取抑制剂（SSRIs)用于治疗抑郁症和其他 疾病。SSRIs发挥作用是通过阻断血清素的神经再摄取，由此提高突触空间 中血清素的浓度，并因此增强突触后血清素受体的活化作用。然而，尽管单剂量的SSRI可抑制神经血清素转运体（认为其增加突触 血清素），但需进行长期治疗才能获得临床的改善。现已提出，SSRIs增加含血清素的细胞体周围的血清素水平，过量的血 清素活化体树突的自身受体，5HTu受体，从而降低了血清素在主前脑区中的 释放。该负反馈限制了可被抗抑郁药物诱导的突触血清素的增量。5 HT,a拮抗剂可限制该负反馈，并能改善血清素再摄取机制的效能 (Perez, V.等，7»e h/2ce/， 349: 1594-1597 (1997))。认为这样的组合疗法能 加速血清素再摄取抑制剂的作用。因此，提供既能抑制血清素再摄取，又是5HL,受体的拮抗剂的改进化5

合物是非常合乎需要的,发明描述本发明提供了一组新的式I的化合物或其药物可接受的盐:X为0、 N=CH、 CR」CH或CR7=N，其中R'为氢或1 - 6个碳原子的烷基； Z为0、 S或NR8，其中R8为氢或1-6个碳原子的烷基； R1、 R5和r独立地为氢、羟基、囟素、氰基、酰胺基、2-6个碳原子的 烷氧羰基、三氟曱基、1-6碳原子的烷基、l-6个碳原子的烷氧基、2-6 个碳原子的烷酰基、2 - 6个碳原子烷酰氧基、氨基、每个烷基有1 - 6个碳 原子的一-或二-烷基氨基、2-6个碳原子的链烷酰氨基、1-6个碳原子的 链烷磺酰基或者1 - 6个碳原子的链烷磺酰氨基；R2为氢、卤素、氨基、每个烷基有1-6个碳原子的一-或二-烷基氨基 或者1-6碳原子的烷基；R3和1(4独立地为氢或1 - 6碳原子的烷基；其中， Y为n为1、 2或3。R'优选为氢、卤素、氰基、三氟曱基、l-6碳原子的烷基或者l-6个 碳原子的烷氧基。W更优选为氢、囟素或者1-6个碳原子的烷氧基。在本 发明尤其更优选的实施方案中，W为氢。R2优选为氢、氨基或者1 - 6个碳原子的烷基。112更优选为氬或者1 - 3 个碳原子的烷基。R3、 R4、 f和R8独立地优选选自氢或者1 - 3个碳原子的烷基。更优选地， R3为氢或者l-3个碳原子的烷基，114为氬。f和R6独立地优选选自氢、羟基、卣素、氰基、酰胺基、1-6个碳原 子的烷基或者1 - 6个碳原子的烷氧基。在本发明尤其更优选的实施方案中， RS和W独立地优选选自氢、氰基或者卣素。X优选为0或CR7=CH。当X为CR7=CH时，RM尤选为氢或1 - 3个碳原子 的烷基。Z优选为NR8。当Z为NR8时，R8优选为氢或1 - 3个碳原子的烷基。 rH尤选为2或3。本发明其他优选实施方案提供式Ia的化合物：其中R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 n和Y如上所述。 本发明其他优选实施方案还提供式Ib的化合物:lb其中R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 n和Y如上所述。本发明涉及氨基曱基-2， 3-二氢-1， 4-二氧杂环己烯并（dioxino ) [2, 3-f ] 壹啉、-壹唑啉、p奎鬼啉和氨基曱基-7,8-二氢[1，4]二氧杂环己烯并 [2, 3-g] [1， 3]苯并嗨唑的R型和S型立体异构体以及R型和S型立体异构体 的混合物。整个申请中，本发明产物的名称（未指明本发明化合物的绝对构 型）包含独立的R和S对映体以及两者的混合物。在本发明的一些实施方案 中，S对映体是优选的。本发明的某些化合物（即，114为烷基)含有两个产生 立体的（stereogenic)中心，因此能以非对映异构体存在。本发明涉及两 种非对映异构体以及非对映异构体的混合物。当优选为一种立体异构体时， 一些实施方案可提供基本上不含相应对映 体的立体异构体。因此，基本上不含相应对映体的对映体是指一种化合物， 通过分离技术分离或离析出来或制备出来时不含相应的对映体。这里使用的 "基本上不含"意思指由很大比例的一种立体异构体组成化合物。在优选的 实施方案中，该化合物是由至少约9(W重量的优选立体异构体组成的。在本 发明其他实施方案中，该化合物是由至少约99%重量的优选立体异构体组成 的。优选的立体异构体可由本领域技术人员已知的任何方法（包括高效液相 色谱法（HPLC)和形成并结晶手性盐）从外消旋混合物分离，或者由这里描述 的方法制备。参见,例如，Jacques 等，A/L3/?〃ci/z?e/"51， Wace历afe5" a/7^ v?ei"o/〃〃。/?i" (Wiley Inter science, New York, 1981); Wilen, S. H,等， 7b"a力e^ro/7 33:2725 (1977); Eliel,E丄,5Yereoc力e/zz/i^r/ Car^oo (McGraw-Hill, NY， 1962) ; WUen， S. H. ， 7<^/o? We^/"/7《

Agents and Optical Resolutions, 268页(E. L Eliel, Ed. ， Univ. of NotreDame Press, Notre Dame, IN 1972)。这里使用的"烷基"是指脂肪烃链，包括直链和支链，例如曱基、乙基、 正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新 戊基、正己基和异己基。低级烷基是指有1 - 3个碳原子的烷基。这里使用的"链烷酰氨基"是指R-C(=0)-NH-基团，其中R是1 - 5个碳原子的烷基。 这里使用的烷基。这里使用的子的烷基。这里使用的碳原子的烷基。 这里使用的子的烷基。这里使用的 这里使用的 这里使用的子的烷基。这里使用的"烷酰基"是指R-C (=0)-基团，其中R是1 - 5个碳原子的"烷酰氧基，，是指R-C (=0) -O-基团，其中R是1 - 5个碳原"链烷磺酰氨基"是指R-S (0)厂NH-基团,其中R是1 - 6水"链烷磺酰基"是指R-S (0)厂基团，其中R是1 - 6个碳原"烷氧基"是指R-0-基团，其中R是1 - 6个碳原子的烷基。 "酰胺基，，是指NH2-C (=0)-基团。"烷氧羰基"是指R-0-C (=0)-基团，其中R是1 - 5个碳原"卣素"（或"卣"）是指氯、溴、氟和碘。 药物可接受的盐是那些由有机酸和无机酸衍生的盐，如乙酸、乳酸、柠 檬酸、肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果 酸、草酸、丙酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、羟基乙酸、丙酮酸、 曱磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水杨酸、安息香酸和类似的公知可接受的酸。 式I化合物的特别实例是：N— [2- (5-曱氧基-1H-吲哚-3-基)—乙基]-N- (8-甲基-2， 3-二氢-[1, 4] 二

氧杂环己烯并[2, 3-f]壹啉-2-基曱基)-胺；N- [2- (5-氯-lH-吲哚-3-基)乙基]-N- (8-甲基-2， 3-二氢-[1， 4] 二氧杂 环己烯并[2， 3-f]喹啉-2-基曱基)胺；N- [3- (5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基]-N- (8-曱基-2， 3-二氢-[1， 4] 二氧杂 环己烯并[2, 3-f ]唾啉-2-基曱基)胺；N-[2- (5-氟-lH-吲哚-3-基）乙基]-N- (8-曱基-2， 3-二氢-[1,4] 二氧杂 环己烯并[2， 3-f]p奎啉-2-基曱基)胺；N- [3- (5-氟-1H-吲哚-3-基）丙基]-N- (8-乙基-2， 3-二氢-[1,4] 二氧杂 环己烯并[2， 3-f ]会啉-2-基曱基)胺；N-[3- (lH-吲哚-3-基）丙基]-N- (8-曱基-2， 3-二氢-[1， 4] 二氧杂环己烯 并[2， 3-f ]喹啉-2-基甲基)胺；N-[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基）丙基]-N-曱基-N-(8-曱基-2， 3-二氢-[1， 4] 二氧杂环己烯并[2, 3-fp奎啉-2-基甲基)胺；N- [3- (7-氟-lH-吲哚-3-基）丙基]-N- (8-曱基-2， 3-二氢-[1， 4] 二氧杂 环己烯并[2， 3-f]喹啉-2-基曱基)胺；N- [4- (lH-吲哚-3-基）丁基]-N- (8-曱基-2， 3-二氢-[1， 4] 二氧杂环己烯 并[2, 3-f]喹啉-2-基曱基)胺；N- [4- (5-氟-lH-吲哚-3-基)丁基]-N- (8-曱基-2， 3-二氢-[1,4] 二氧杂 环己烯并[2， 3-f]p奎啉-2-基曱基)胺；N- [4- (5-氟-lH-吲哚-3-基)-N- (8-曱基-2， 3-二氢-[1, 4] 二氧杂环己烯 并[2， 3-f ]喹啉-2-基曱基）丁烷-2-胺；N- [3- (5-氟-l-曱基-lH-吲哚-3-基）丙基]-N- (8-曱基-2， 3-二氢-[1, 4] 二氧杂环己烯并[2, 3-f]p奎啉-2-基曱基）胺；N-[3-(5, 7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-(8-曱基-2, 3-二氬-[l， 4]二 氧杂环己烯并[2, 3-f]奮啉-2-基曱基)胺；N— (2， 3-二氢-[1， 4] 二氧杂环己烯并[2, 3-f ]喹啉-2_基曱基）—N- [3— (5-

氟-lH-吲哚-3-基）丙基]胺；N- (2, 3-二氢-[1, 4] 二氧杂环己烯并[2, 3-f ]喹啉-2-基曱基）-N- [3- (5-氟-1H-吲哚-3-基）丙基]-N-甲基胺；N- [3- (5， 7-二氟-lH-吲哚-3-基）丙基]-N-曱基-N- (8-曱基-2， 3-二氢 -[1， 4] 二氧杂环己烯并[2， 3-f ]喹啉-2-基曱基)胺；N- [2- (1-苯并呋喃-3-基）乙基]-N- (8-曱基-2， 3-二氢-[1,4] 二氧杂环 己烯并[2， 3-f]喹啉-2-基曱基)胺；N- [3- (1-苯并呋喃-3-基）丙基]-N- (8-曱基-2, 3-二氢-[1,4] 二氧杂环 己烯并[2， 3-f ]喹啉-2-基曱基)胺；N-[3-(7-曱氧基-l-苯并呋喃-3-基）丙基]-N-(8-甲基-2， 3-二氢-[1， 4] 二氧杂环己烯并[2, 3-f]喹啉-2-基曱基）胺；N- [3- (1-苯并噻吩-3-基）丙基]-N- (8-曱基-2, 3-二氢-[1,4] 二氧杂环 己烯并[2， 3-f ]喹啉-2-基曱基)胺；N-[2-(l-苯并p塞吩-3-基）乙基]-N-(8-曱基-2， 3-二氢-[l,4]二氧杂环 己烯并[2, 3-f ]查啉-2-基曱基)胺；N-[3-(l-苯并噻吩-3-基）丙基]-N-曱基-N- (8-曱基-2， 3-二氢-[1， 4] 二 氧杂环己烯并[2， 3-f]会啉-2-基曱基)胺；N- [3- (5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N- (2-曱基-7, 8-二氢-[1， 4] 二氧杂 环己烯并U, 3-g] [1, 3]苯并幡唑-8-基曱基)胺；N-[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基）丙基]-N-甲基-N- (2-曱基-7, 8-二氢-[1, 4] 二氧杂环己烯并[2， 3-g] [1, 3]苯并噁唑-8-基曱基）胺；N-乙基-N-[3-(5-氟-lH-吲咮-3-基)丙基]-N- (8-曱基-2， 3-二氬-[1, 4] 二氧杂环己烯并U, 3-f]喹啉-2-基曱基)胺；N- [3- (5， 7-二氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基）丙基]-N- (8-曱基-2， 3-二氢 -[1， 4] 二氧杂环己烯并[2， 3-f ]喹啉-2-基曱基）胺;N-[3-（5， 7-二氟-l-曱基-1H-吲哚-3-基）丙基]-N-曱基-N-(8-曱基 -2， 3-二氢-[1， 4]二氧杂环己烯并[2, 3-f]喹啉-2-基曱基)胺；N- [4- (1-苯并呋喃-3-基）丁基]-N- (8-曱基-2, 3-二氢-[1， 4] 二氧杂环 己烯并[2， 3-f]p奎啉-2-基曱基)胺；3- {3- [ (8-曱基-2, 3-二氢-[1， 4] 二氧杂环己烯并[2， 3-f ]喹啉-2-基曱 基)-氨基]-丙基} -1H-吲哚-5-腈；3- {3-[ (2-曱基-7， 8-二氢-[l， 4] 二氧杂环己烯并[2, 3-g] [1， 3]苯并嚼 唑-8-基曱基)氨基]-丙基}-1H-吲哚-5-腈；3- {3-[曱基-(2-曱基-7, 8-二氢- [1， 4] 二氧杂环己烯并[2， 3-g] [1， 3]苯 并嗨唑-8-基曱基)氨基]-丙基} -lH-吲哚-5-腈；3- {3-[曱基-(8-曱基-2， 3-二氢-[1， 4] 二氧杂环己烯并[2, 3-f ]喹啉-2-基曱基)-氨基]丙基卜lH-吲哚-5-腈；[3- (6-氟-吲哚-l-基)-丙基]-(8-曱基-2, 3-二氢-[1, 4] 二氧杂环己烯 并[2， 3-f ]喹啉-2-基曱基)-胺；[3-(6-氟-吲哚-1-基)-丙基]-曱基-(8-曱基-2， 3-二氢-[1， 4]二氧杂环 己烯并[2， 3-f]喹啉-2-基曱基）-胺；[4- (5-氟-l-曱基-lH-吲哚-3-基)-丁基]-(8-曱基-2, 3-二氢-[1， 4] 二 氧杂环己烯并[2， 3-f]喹啉-2-基曱基)-胺；乙基-[3- (5-氟-lH-吲哚-3-基)-丙基]—(2-曱基-7， 8-二氢-[1， 4] 二氧 杂环己烯并[2， 3-g] [1， 3]苯并嚼唑-8-基曱基)-胺；1-曱基-3-{3-[(8-曱基-2， 3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉 -2-基曱基)-氨基]丙基)-lH-吲哚-5-腈；[4- (6-氟-吲哚-l-基)-丁基]-(8-曱基-2， 3-二氢-[1, 4] 二氧杂环己烯 并[2, 3-f ]喹啉-2-基曱基)-胺；3- {4- [ (8-曱基-2， 3-二氬-[1， 4] 二氧杂环己烯并[2， 3-f ]喹啉-2-基曱 基)-氨基]_丁基} -1H吲哚-5-腈；1-曱基-3- {3-[曱基-(8-曱基-2， 3-二氢-[1， 4] 二氧杂环己烯并[2, 3-f ]

喹啉-2-基曱基)-氨基]-丙基} -1H-吲哚-5-腈；3- {4-[曱基-(8-曱基-2， 3-二氢-[1, 4] 二氧杂环己烯并[2, 3-f ]喹啉-2-基曱基)-氨基]丁基)-1H-吲哚-5-腈；[3-(5-氟-1-曱基-lH-吲哚-3-基）-丙基]-曱基-（8-曱基-2, 3-二氢 -[1,4] 二氧杂环己烯并[2, 3-f ]喹啉-2-基曱基)-胺；[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丁基]-曱基-(8-曱基-2， 3-二氢-[1，4]二氧 杂环己烯并[2， 3-f]喹啉-2-基曱基)-胺；[4-(5-氟-l-曱基-lH-吲哚-3-基）-丁基]-曱基-(8-曱基-2， 3-二氢 - [1， 4] 二氧杂环己烯并[2, 3-f ]喹啉-2-基曱基)-胺；[3- (5-氟-lH-吲哚-3-基)-丙基]-(8-甲基-2, 3-二氢-[1， 4]二氧杂环己 烯并[2， 3-f]喹啉-2-基曱基)-丙基-胺；[3- (4-氟-吲哚-l-基)-丙基]—(8-曱基-2, 3-二氢- [1， 4] 二氧杂环己烯 并[2， 3-f ]喹啉-2-基曱基)-胺；[4- (6-氟-吲哚-l-基)-丁基]-曱基-（8-曱基-2, 3-二氢-[1， 4] 二氧杂环 己烯并[2， 3-f ]喹啉-2-基甲基)-胺；[3- (4-氟-吲哚-1-基)-丙基]-曱基-(8-曱基-2, 3-二氢-[1， 4] 二氧杂环 己烯并[2， 3-f ]全啉-2-基曱基)-胺；N- [4 [ (5-氯-l-苯并噻吩-3-基)丁基]-N- {[ (2S) -8-曱基-2, 3-二氢[1,4] 二氧杂环己烯并[2, 3-f ]奮啉-2-基]曱基}胺；N- [3- (5-氯-1-苯并噻吩-3-基）丙基]-N- {[ (2S) -8-曱基-2， 3-二氢[1， 4] 二氧杂环己烯并[2, 3-f]喹啉-2-基]曱基}胺；N- [3- （5-氯-1-苯并噻吩-3-基）丙基]-N- {[ (2S) -8-曱基-2， 3-二氬[1, 4] 二氧杂环己烯并[2， 3-f]喹啉-2-基]曱基}胺；和N- [4- (l-苯并呋喃-3-基)丁基]-N-乙基-N- {[ (2S) -8-曱基-2， 3-二氢 [1， 4]二氧杂环己烯并[2， 3-f]喹啉-2-基]曱基}胺。根据以下的一般性描述和特定实施例制备本发明的化合物。除非有其他

说明，所用变量如式I所定义。如以下图解1所示来制备其中f为H的2， 3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2， 3-f]喹啉-2-基曱基胺。特别是在适当碱如氢 化钠存在下，用烯丙基溴烷基化适当取代的硝基愈创木酚（l)，然后通过试 剂如氢氧化钠进行去曱基反应。再在碱如氢化钠存在下，利用曱苯磺酸缩水 甘油酯或表卣代醇使得到的4-硝基-2-烯丙氧基苯酚（3)烷基化，在高沸 点溶剂如l， 3, 5-三曱基苯或二曱苯中加热，从而使烯丙基基团重排并环 化二嗨烷环。通过在叔胺或吡咬存在下与对曱苯磺酰氯反应使得到的伯醇（5) 转化为曱恭晴酸酯，或者与跟三苯基膦结合的四溴化碳或四氯化碳反应而转 化为卣化物。然后通过回流的二氯曱烷或苯中的催化剂双乙腈氯化钯（II)处 理，使烯丙基侧链异构化。在回流的二氧六环/水中用二氧化硒使6进行烯 丙基氧化，得到邻硝基肉桂醛，在乙酸中用铁还原，环化为2,3-二氢-l,4-二氧杂环己烯并[2, 3-f]喹啉-2-曱基曱苯磺酸酯（7)或卤化物。 在某些高沸 点溶剂如二曱亚砜中，用适当取代的卩引哚烷基胺置换曱苯磺酸酯或卣化物，得到本发明的标题化合物。formula see original document page 15 图解1本发明中R2为烷基的2， 3-二氢-1， 4-二氧杂环己烯并[2， 3-f]全啉-2-基 曱基胺可在以下方法（图解2)中从以上描述的硝基烯烃制备。重排的烯烃 (6)相继用臭氧和叔胺或者用四氧化锇和高碘酸钠处理，得到邻硝基苯曱醛 (8)。在Wittig条件下用适当的三苯基亚磷酰基（phosphorylidene )酮缩 合，产生邻硝基肉桂酮（9)，在乙酸中用铁还原，环化为相应的2， 3-二氢-1， 4-二氧杂环己烯并[2， 3-f]喹啉-2-曱基曱笨磺酸酯（10)。如上所述用适当取代

的吲哚烷基胺置换曱苯磺酸酯，得到本发明的标题化合物。在以上Wittig 过程中用三曱基膦酰乙酸酯代替三苯基亚磷酰基酮，然后用氯化锡（I I)还原硝基，并在酸中环化，得到本发明中W为羟基的化合物。用无机酸氯化物（如 磷酰氯）或溴化物处理羟基衍生物，得到本发明中R'为卣素的化合物。在以 上Wittig过程中用氰基曱基膦酸二乙酯代替三苯基亚磷酰基酮，然后用氯化锡（n)还原硝基，并在酸中环化，得到本发明中R2为氨基的化合物。o图解2本发明中W连在2， 3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2, 3-f]喹啉-2-基曱基 胺6位的化合物或者可按照以下图解3通过Skraup壹啉合成法来制备。在 溶剂如二氯乙烷中，在标准条件下用硝酸硝化适当取代的苯并二嚼烷曱基曱 苯磺酸酯（11)，所得的硝基化合物（12)在催化剂如铂/硫化碳存在下通过氢 处理进行还原。所得的苯胺（13)在盐酸和氧化剂如p-氯醌或萘醌存在下用丙 烯醛处理，得到相应的2， 3-二氢-1， 4-二氧杂环己烯并[2， 3-f]喹啉（14)。如 上所述用适当取代的吲哚烷基胺置换曱苯磺酸酯，得到本发明的标题化合 物。如下所示（图解4)制备本发明的2, 3-二氢-l， 4-二氧杂环己烯并[2， 3-f] 壹唑啉-2-基曱基胺。在合适的碱如乙酸钠存在下，通过用盐酸羟胺处理， 将以上描述的邻硝基苯曱醛（8)转化为肝（15),通过钇/炭上进行的氬化将硝 基还原为氨基。按照0strowski法（Heterocycles, 43巻，2期，389页，1996)， 通过用适当的原酸酯进行回流处理，使之环化为会唑啉N-氧化物。通过合适 的还原剂如Raney-镍上的氢气，可将喹唑啉N-氧化物还原为卩奎唑啉（16)。 或者在原酸酯中延长回流时间，直接由歧化反应得到还原的喹唑啉，由柱色 谱可分离2， 3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2， 3-f]喹唑啉-2-曱基曱苯石黄酸酯 或卣化物。在一些高沸点溶剂如二甲亚砜中用适当取代的"引咮烷基胺置换曱 苯磺酸酯或卣化物，得到本发明的标题化合物。formula see original document page 18本发明的2, 3-二氢-1， 4-二氧杂环己烯并[2， 3-f]喹唑啉-2-基曱基胺或 者可通过以下图解5所示的方法/人以上描述的重排的烯烃制备。在回流的乙 酸乙酯中，用合适的还原剂如氯化亚锡二水合物处理使硝基烯烃（6)首先还 原为苯胺，使所得的胺用适当的酰卣或酸酐进行酰基化。然后在过量的高碘 酸钠存在下，用催化剂四氧化锇裂解，将烯烃（17)转化为醛（18)。通过用氨 处理酰氨基醛（18)，直接将之环化为2, 3-二氢-l， 4-二氧杂环己烯并[2， 3-f] 全唑啉-2-曱基曱苯磺酸酯（16)或卣化物，如上所述，在一些高沸点溶剂如 二曱亚砜中用适当取代的卩引咮烷基胺置换曱^s黄酸酯或卣化物，得到本发明 的标题化合物。图解5如以下图解6所示制备本发明的2， 3-二氢-1, 4-二氧杂环己烯并[2, 3-f] 喹口屋啉-2-基甲基胺。通过合适的氧化剂如三氧化铬（Jones氧化）或亚氯酸钠 将以上描述的邻硝基苯甲醛（8)氧化为邻硝基苯曱酸（19)，在三级碱如二异 丙基乙基胺存在下，用二苯基磷酰基叠氮化物（DPPA)将该酸转化为邻硝基苯 胺（20)。用氢和钯/炭将得到的硝基苯胺还原为二胺（21)，并用适当的二羰 基化合物（例如乙二醛、2，3-丁二酮、3,4-己二酮）处理进行环化，得到2，3-二氢-1,4-二氧杂环己烯并[2, 3-f]喹喔啉-2-曱基曱苯磺酸酯（22)或卤化 物。在一些高沸点溶剂如二曱亚砜中用适当取代的吲哚烷基胺置换曱^t酸 酯或卣化物，得到本发明的标题化合物。图解6或者可如以下图解7所示制备上述化学中使用的邻硝基苯曱醛（8)。将 合适的单烯丙基化的儿茶酚（2 3)用上述曱苯石黄酸缩水甘油酯处理，并在回流 的l, 3， 5-三曱基苯中重排。用乙醇中的碳酸氢钠处理，使之环化为苯 并二嚼烷甲醇（25),如上所述将该醇转化为曱苯磺酸酯（26)或卣化物。在 回流的二氯曱烷中用催化剂双乙腈氯化钯（II)处理使双键重排并如上所述 用臭氧或四氧化锇/高碘酸钠裂解后，所得的醛（27)被硝酸和氯化锡（IV) 的组合区域性选择硝化。formula see original document page 21图解OTs如以下图解8所示制备本发明的7,8-二氢[l，4]二氧杂环己烯并 [2，3-g] [1， 3]苯并噁唑-8-基曱基胺。在高碘酸钠存在下通过用催化剂四氧 化锇处理，使图解5中所述的酰胺基烯烃（17)裂解为相应的邻酰胺基苯曱醛 (18)。在Baeyer-Vil lager反应中用间氯过苯曱酸处理，将该醛转化为酚 (28),并在回流下用合适的脱水剂如原酸酯或酸催化剂如对曱笨晴酸处理， 使之环化为7,8-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2, 3-g] [1， 3]苯并嗨唑（29)。在 一些高沸点溶剂如二曱亚砜中，用适当取代的吲哚烷基胺置换曱^?黄酸酯或 囟化物，得到本发明的标题化合物。 formula see original document page 22图解8

或者（图解9)，如上述图解5中所述，硝基烯烃（6)可用氯化锡（n) 进行还原，并用合适的保护基团如千氧羰基（Cbz)进行保护，然后通过用 四氧化锇/高捵酸钠处理，将烯烃裂解为醛（31),并经Baeyer-Villager过 程将该醛转化为酚（32)。通过用钯/炭上的氢处理去保护，得到邻氨基酚 (33),用合适的原酸酯、羧酸或酐处理，将其环化为7, 8-二氢[l，4]二氧杂 环己烯并U, 3-g] [1, 3]苯并嗨唑（29)。用溴化氰或氯化氰或者适当取代的氨 基曱酰氯处理邻氨基酚，形成本发明中112为氨基的化合物。用羰基二咪唑处 理邻氨基酚，得到螺唑酮，通过用无机酸酐如磷酰氯或磷酰溴处理该嚼、唑酮， 可形成本发明中R2为卣素的化合物。用上述适当取代的吲哚烷基胺置换曱苯 磺酸酯，得到本发明的标题化合物。

根据以下图解IO可最方便地制备本发明中W为氢并且W为烷基的化合物。在碱如碳酸钠存在下，适当的2，， 3，， 4，-三羟基酰基苯基酮（34)用曱苯石黄 酸缩水甘油酯或表卣代醇进行区域性选择烷基化，得到相应的7-酰基-8-羟 基苯并二嚼烷-2-甲醇（35)。通过与盐酸鞋胺和醋酸钠反应将酮转化为將（36) 后，在合适的二甲基链烷酸酰胺中，用磷酰氯处理，将其环化为嗨唑（37)。 所得的7, 8-二氢-1， 6， 9-三氧-3-氮-环戊[a]萘-8-曱醇在吡啶中用对曱^ 酰氯处理，转化为曱苯^5黄酸酯（38),如上所述与合适的吲哚烷基胺化合，得 到本发明的标题化合物。 ,2 38图解10本发明的化合物可以用常规方法拆分为其对映体，或者优选地，在以上 过程中，代替表卣代醇或外消旋的曱苯磺酸缩水甘油酯，通过3-硝基苯-磺 酸（2R)-(-)-缩水甘油酯或甲苯^?黄酸酯（用于S型苯并二瞎烷曱胺）或者3-硝 基苯-磺酸（2S) - (+)-缩水甘油酯或曱苯磺酸酯（用于R型对映体）的取代，可 直接制备各个对映体。在又一方法中，可按照图解11制备本发明的化合物。化合物I的合成 包括以下步骤：从卣代39 (其中R，为1-6个碳原子的烷基）开始，在乙腈 中用试剂如N-卣^^琥珀酰亚胺，得到40(其中Hal为卣素，如Br、 Cl或I)。 在合适的溶剂如二氯曱烷中用路易斯酸如三溴化硼、三氯化硼、三氯化铝、 氯化铁或碘化三曱基甲硅烷，或者用强质子酸如HBr和HC1使40去保护， 得到盐41 。游离i威41可通过在极性溶剂如乙醇或曱醇中用Amber 1 ys t A-21 树脂浆料中和而获得。在碱如碳酸钠、石友酸钾或三乙胺存在下，在合适的极性溶剂如薩SO、 DMF或DMA中，用千基或取代千基保护的缩水甘油醚(~°:其中R"为节基、 取代千基如4-溴千基、3, 4-二曱氧基千基、2-或4-硝基千基或者4-甲氧基 千基)使游离碱形式或盐形式的41烷基化，得到42。然后在碱如NaH、 LiH、 KH、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钛、碳S交铯、叔丁醇钾或磷酸三钾存在下，在合 适的溶剂如曱苯中，使用钯催化剂如三（二亚节基丙酮）二钯、四（三苯膦）钇、 或者乙酸钇，具有选自（士）BINAP及其单独的对映体、（士）Tol-BINAP及其 单独的对映体的配体；1-1，-双（二苯基膦基）二茂铁、1，3-双（二苯基膦基） 丙烷和1，2-双（二苯基膦基）乙烷使42环化，或者，在碱如NaH、 LiH、 KH 存在下，在合适的溶剂如曱苯中，用铜催化剂如》典化铜进行环化，得到43。formula see original document page 26

在合适的溶剂如二氯曱烷中用路易斯酸如三溴化硼、三氯化硼、三氯化铝、氯化铁或碘化三曱基曱硅烷使喹啉43去保护，或者用强质子酸如HBr 和HC1，或者在还原裂解条件下使用Pd催化剂和氬转移试剂如氢气、环己烯、 曱基环己烯或曱酸铵进行去保护，得到杂环稠合的苯并二噁烷曱醇44。在碱 如三乙胺或吡咬存在下，在合适的溶剂如二氯曱烷、THF或曱苯中，44的羟 基部分可用芳基-或烷基磺酰氯如对曱苯磺酰氯、曱磺酰氯、2-, 3-或4-硝基 苯磺酰氯或者2-或4-溴苯it酰氯进行活化，得到45,其中R"，为磺酸基如

对曱苯磺酸基、曱磺酸基、2-， 3-或4-硝基苯磺酸基或者2-或4-溴苯磺酸基。 最后，在碱如Hiinig碱（二异丙基乙基胺）、碳酸钾或碳酸钠存在下，在极 性溶剂如THF、 二氧六环、DMS0、 DMF或DMA中，45与适于本发明的吲咮烷 基胺偶合，得到式I的化合物。本发明的化合物或者可通过以下图解12表示的方法由杂环稠合的苯并 二鹏烷曱基曱^5黄酸酯（45)制备。在合适的溶剂如DMF中，加热曱^?黄酸酯 与叠氮化钠，得到叠氮化物46,然后在异丙醇或三苯膦中通过合适的还原剂 如钯/炭上的氢、硼氢化钠将之还原为伯胺（47)。伯胺47可在还原剂如tt 硼氢钠存在下用适当取代的醛或酮处理而还原性烷基化，或者在石咸如三乙胺 或Hunig碱存在下用适当取代的吲哚烷基卣化物、烷基磺酸酯或芳基磺酸酯 处理而烷基化，得到本发明中f为氢的化合物。如果需要，如此得到的仲胺 在三级碱或链烷醛存在下、在还原剂如氰基硼氢钠的存在下，用合适的卣代 烷处理可进一步烷基化，得到本发明中{13为烷基的化合物。formula see original document page 28

图解12适于上述化学的愈创木酚、儿茶酚、2，， 3，， 4，-三羟基酰基苯基酮和苯并 二嗨烷甲基甲苯磺酸酯是已知的化合物，或者可由本领域技术人员进行制 备。吲哚烷基酮、面化物、烷基石黄酸酯和芳基磺酸酯是已知的化合物，或者 它们易于由本领域技术人员采用Smith、 Yocca、 Yevich和Matson在EP 464558A1中或Bathe和Tilly在WO 0035872A1中描述的方法进行制备。口引 咮烷基胺是已知的化合物，或者易于由本领域技术人员从囟化物或磺酸酯进 行制备，通过用叠氮化钠或氰化钠处理，然后在合适催化剂（钇/炭或氧化 铝上的铑）上用氢还原。苯并呋喃烷基胺和苯并噻吩烷基胺是已知的化合物, 或者易于由本领于技术人员从已知的醇进行制备，通过用三苯膦和四溴化碳 处理首先将之转化为溴化物，然后用叠氮化钠或氰化钠置换该溴化物，最后 如以上对p引咮烷基胺的描述用氢还原。使用与Cheetham等所用类似的方法0Vewrop力a7"腦co/. 32:737,1993)来测定本发明化合物对血清素转运体的亲和力。测定化合物从雄鼠额叶皮质膜排代3H-帕罗西汀的能力，用Tom Tech过滤装置从游离311-帕罗西汀中分 离结合的3H-帕罗西汀，并用Wallac 1205 Beta ?1&16@计数器来测定结合放 射性。由此测定的标准临床抗抑郁药物的Ki为：氟西汀是1.96nM，米帕明 是14. 2nM，齐美利定是67. 6nM。已经发现在大鼠额叶皮质中结合的3H-帕罗 西汀结合和3H-血清素摄取抑制之间有强相关性。根据Hall等，/.^W7?c力e瓜ii, 1685 (1985)的改进方法（其利用了用人 类5-HTu受体稳定转染的CH0细胞），通过测量要求保护的化合物从5-HL血 清素受体排代PH] 8-0HDPAT(二丙基氨基1， 2， 3, 4 -四氢化萘）的能力来确定 对血清素5-HTu受体的高亲和力。本发明化合物的5-H乙亲和力如以下Ki的 报道。类4以于Lazareno和Birdsall -使用的方法C5r. /.户力ar巡aco/. 109: 1120， 1993),该方法测定了所测试化合物影响35S-GTPYS结合到含有克隆的人类 5-HTu受体的膜的能力，通过使用35S-GTPYS结合法来确定对5-HTu受体的 拮抗剂活性。激动剂使结合增强，但拮抗剂不增强，而是使标准激动剂 8-0HDPAT的作用逆反。测试化合物的最大抑制作用表示为L^，而其效力由 ICs。定义。前三段描述的三种标准实验测试方法的结果如下: 5-HT转运体亲和力 5-HTu受体亲和力 5-HTu功能化合物 KI (nM) KI (nM) IC5。（nM) (I隨)实施例1 31.00 2. 03 88. 6 (80. 3)实施例2 34. 00 19. 89 49.4 (37. 0)实施例3 0. 41 0. 27 10. 6(98. 7)实施例4 47, 00 4. 19 909. 1 (58. 0)实施例5 0. 96 0. 64 92. 5 (76. 8)实施例6 3. 57 0. 39 31. 3(86. 6)实施例7 0. 38实施例8 2. 07实施例9 4. 70实施例10 1.29实施例11 异构体A 异构体B实施例 12 13 ;.oo实施例 13 1. 05实施例 14 1. 00实施例 15 1. 60实施例 16 1. 80实施例 17 46 .00实施例 18 6. 60实施例 19 14 .60实施例 20 2. 82实施例 21 62 .00实施例 22 4. 30实施例 23 1. 85实施例 24 1. 40实施例 25 0. 60实施例 26 5. 90实施例 27 6, 70实施例 28 5. 50实施例 29 0. 90实施例 30 1. 80实施例 31 2. 401. 62 0. 433. 430. 220. 461. 781. 684. 651. 550. 321. 035. 162. 510. 630. 350. 200. 380. 607. 120, 704. 455. 473. 2652 .850. 281. 645. 3535 .303073. 9 (100) 25, 8 (94. 1) 23. 7 (95. 2) 71. 1 (61, 5) 27. 8 (78. 3)137. 6(81. 6) 64. 6 (95. 0) 507. 3 (100) 411. 8(100) 125. 1 (100) 52. 0 (78. 0) 10.4(59. 3) 50. 1 (95. 4) 188. 3 (100) 25. 9 (37. 5) 878. 0 (85. 5) 19. 3(85. 8) 156. 9 (100) 43. 5 (94. 0) 180. 4 (90. 2) 3復6(100)55. 8 (94. 0 68. 0 (73. 1) 205. 4 (97. 7)

5-HT转运体亲和力

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如同抗抑郁药物氟西汀、帕罗西汀和舍曲林，本发明化合物具有有效阻 断再摄取脑神经递质血清素的能力。因此它们用于治疗通常通过用血清素选 择性再掘3又抑制剂（SSRI)抗抑郁药物给药而治疗的疾病，这样的疾病如抑郁 症（非限定性地包括重性抑郁症、儿童抑郁症和情绪不良）、焦虑、恐慌症、 创伤后精神紧张性障碍、月经前烦躁症(也称为月经前综合症）、注意涣散障 碍(伴有和不伴有多动症）、强迫性神经官能症（非限定性地包括拔毛狂）、强迫性强迫自闭症（spectrum disorder)(非限定性地包括?瓜独症）、社交恐 惧症、泛化性焦虑症、肥胖、饮食疾病如神经性厌食症和神经性贪食症、血 管舒缩潮红、可卡因和酒成瘾、性机能障碍（非限定性地包括早泄）、失禁（非 限定性地包括大便失禁、紧急失禁、溢流性失禁、被动性失禁、反射失禁、 压迫性尿失禁、泌尿劳累性失禁和尿失禁）和疼痛（非限定性地包括偏头痛、 慢性背痛、假肢痛、神经性疼痛如糖尿病神经病变和带状疱渗后的神经病变） 以及相关疾病。此外，本发明化合物对脑5HTu血清素受体具有有效的亲和 力和拮抗剂活性。近年来使用药物混合物（如氟西汀和吲咮洛尔）的临床实验 已表明，抗抑郁药物对治疗组合的SSRI活性和5HTu拮抗作用有更速效的效 力(Blier和Bergeron, 1995; F. Artigas等，1996; M. B. Tome，等，1997)。因此， 本发明化合物治疗抑郁性疾病是非常有利和有用的。因此，本发明提供治疗、预防、抑制或减轻哺乳动物，优选人所罹患的 上述每种疾病的方法，该方法包括向需要本发明化合物的哺乳动物提供药学 有效量的本发明化合物。本发明还包括用于治疗或控制中枢神经系统疾病状态或情形的药物组 合物，包含至少一种式I化合物、其混合物和或其药学上的盐以及药物可接受的载体。这样的组合物根据可接受的药学方法进行制备，如^/»//^&/7、尸Asr脳cei/〃ca/ 5We"ces， 17th edition, ed. Alfonso R. Gennaro， Mack Publishing Company, Easton， PA(1985)中所述方法。药物可接受的载体是 与制剂中其他成分可相容的并且生物学可接受的那些载体。本发明化合物可通过口服或非肠道给药，可施用纯的化合物或与常规药 物载体结合给药。可应用的固体载体包括一种或多种物质，该物质也可用作 香味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填料、助流剂、压缩助剂、粘合剂、片 剂崩解剂或胶囊材料。在粉剂中，载体是磨细的固体，该固体与磨细的活性 成分混合。在片剂中，活性成分与具有必要的压缩性能的载体以适当的比例 混合，压成所需的形状和体积。粉剂和片剂优选含有高至99%的活性成分。 合适的固体载体包括如磷酸钓、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、 明胶、纤维素、曱基纤维素、羧曱基曱基纤雉素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点 蜡以及离子交换树脂。液体载体可用来制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。本发明的活性成分可溶解或悬浮在药物可接受的液体载体如水、有机溶剂、两者的混合物 或药物可接受的油或脂中。液体载体可含有其他合适的药物添加剂如增溶 剂、乳化剂、緩冲剂、防腐剂、甜味剂、香味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、 粘度调节剂、稳定剂或嗅觉调节剂。合适的用于口服或非肠道给药的液体载 体实例包括水（特别是含有上述添加剂如纤维素衍生物，优选羧曱基纤维素 钠溶液）、醇（包括一元醇和多元醇，如丙三醇）及其4汙生物，以及油（如 分级椰子油和花生油）。对于非肠道给药，载体可以是油状酯如油酸乙酯和 十四烷酸异丙酯。无菌液体载体用于非肠道给药的无菌液体形式的组合物。无菌溶液或悬浮液的液体药物组合物可通过如肌内、腹膜内、或皮下注 射给药。无菌溶液也可以通过静内给药。口服给药可以是液体或固体组合物 形式。药物组合物优选单位剂量形式，如片剂、胶嚢、粉剂、溶液、悬浮液、 乳液、颗粒剂或栓剂。在这些形式中，组合物被分成含有适当活性成分量的单位剂量；该单位剂量形式可以是包装的组合物，如包装粉剂、小瓶剂、安 瓿剂、预填注射器或含液体的香嚢。单位剂量形式可以是如胶嚢或片剂本身， 或者是任何这类组合物的适当数量的包装形式。提供给患者的量可根据施用物、给药目的（如预防或治疗）以及患者的

状态、给药方式等变化。在治疗应用中，向已患病的患者提供本发明化合物 的量足以治愈或至少部分改善疾病及其并发症的症状。足以达到该目标的量 被定义为"治疗有效量"。用于治疗特定疾病的剂量必须由主治医师判断确定。确定的依据包括特定疾病和患者的体重、年龄和响应形式。一^:而言， 人的开始剂量为大约每天5mg,然后每天的剂量逐渐增加至大约每天150mg， 这样将会提供所需的剂量水平。这里使用的提供是指直接用本发明的化合物或组合物给药，或者用能在 体内形成等量的活性化合物或物质的前体药物、衍生物或类似物进行给药。本发明包括式I、 Ia和Ib化合物的前体药物。这里使用的前体药物是 指在体内由新陈代谢方式（如通过水解）可转化为式I化合物的化合物。前体 药物的不同形式在本领域是已知的，例如在Bundgaard， （ed.) ， "ew'^? oT /"rc^/7^s"， Elsevier (1985); Widder等(ed.),餘f力c^//? ^l?拜o/o肌vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen 等，(ed). "es/^t? a/?d J/7/7/2.ca〃ao 。/*户rc^r〃^s1， 7bxMoa^ 。/" "r塔"e57g/2 a/?" "eFe/o/M/e"" Chapter 5, 113-191(1991)， Bundgaard等，/oi/i7?a/ "r塔"e//p^r j?ei^?'e^ 8:1-38 (1992), Bundgaard, /.of 户力3r鹏cew〃c3/ 5We/?ce51, 77:285 "輝（1988);以及Higuchi和Stel la (eds.)^ #歸/ ■Z?rwg Z?e//7e/7 ^Sy"e/zw， American Chemical Society (1975)中所i寸i仓的。下述实施例说明了本发明有代表性化合物的制备。中间体13-烯丙氧基-4-甲氧基硝基苯将97. 5g (0. 51mol) 5-硝基愈创木酚的钠盐溶解在一升DMF中，加入 1.5当量烯丙基溴。反应加热至65。C,持续2小时，在此之后褪去大部分暗 色，薄层色i普（1:10{2(:12/己烷）表明起始原料已消耗。真空浓缩溶剂，用 水洗涤残留物。过滤分离并真空干燥产物。得到112g浅黄色固体。由曱醇重结晶的样品的m. p.为93 - 94°C。 中间体22-烯丙氧基-4-硝基苯酚向1升二曱亚砜中加入750mL 2N氬氧化钠水溶液，将混合物加热至65 。C。在30分钟内分批地加入上述制得的浅黄色固体3-烯丙氧基-4-曱氧基硝 基苯，然后升温至95t:，并维持3小时，此时间后起始原料已消耗掉。冷却 混合物，倒入1L水和1L 2N HC1的混合物中。通过过滤分离得到73克粗制 的但是均匀的（薄层色谱，1: 1 CH2Cl2/己烷）所需产物，为浅褐色固体。然 后将该材料溶解在1:1己烷/二氯甲烷中，通过硅胶过滤得到68g浅黄色固 体，由乙酸乙酯/己烷重结晶后，m. p.为61-62°C。用2L乙酸乙酯萃取上述 最初的结晶含水母液。在硫酸钠上干燥，过滤并蒸发得到黑色油状物。硅胶 柱色谱纯化（用1: 1 CH2Ch/己烷），得到另外的12g标题化合物，为黄色固体。 用含2。/。MeOH的CHCl3洗脱，得到12g黑色油状物，其緩慢地在真空中结晶。 证明是Claisen产物3-烯丙基-4-硝基儿茶酚。中间体32- (2-烯丙氧基-4-硝基苯氧基甲基)-环氧乙烷将20g(0. 50mol)60°/。 NaH/矿物油置于两升的烧瓶中，用500mL己烷洗 涤。先加入1LDMF，接着加入77g(0. 40mol)上一步骤制得的2-烯丙氧基-4-硝基苯酚，苯酚的加入^1在氩气中分批进行的。在氩气下，于室温搅拌混合 物30分钟后，加入108g(0. 48mol)的（R)-曱苯石黄酸缩水甘油酯，混合物在氮 气中70 - 75。C温度下加热过夜。冷却，真空除去画F,用一升二氯曱烷替代。 用多份500mL的2N HC1 、饱和碳酸氬钠和饱和食盐水洗涤，在硫酸钠上干燥。 过滤混合物，真空浓缩得到油状物。用1:1己烷/二氯曱烷洗脱，硅胶柱色 谱纯化，得到43g有少量两种起始原料污染的产物，随后得到21g纯产物，

为浅黄色固体。由1. 2L 10°/。乙酸乙酯/己烷重结晶不纯产物，得到34g纯（利 用1:1己烷/二氯甲烷，硅胶薄层色谱均化）的（R)-2-(2-烯丙氧基-4-硝基 苯氧基曱基) -环氧乙烷(m. p. 64°C)。 元素分析：C12H13N05计算值：C, 57. 37; H， 5. 21; N， 5. 58 实测值：C, 57. 50; H， 5, 21; N, 5. 43中间体4(8-烯丙基-7-硝基-2, 3-二氢-苯并（1， 4)二氧杂环己烯-2-基)-曱醇氮气中，在1, 3， 5 -三曱基苯中将上文制得的（R)-2-(2-烯丙氧基-4-硝 基苯氧基甲基)-环氧乙烷（20g, 80mmol)在155。C下加热24小时，过滤生成的 黑色固体，得到1. 5g强极性材料。真空蒸发溶剂，然后用二氯曱烷洗脱， 硅胶柱色谱纯化得到10g回收的起始原料和7. 5g所需的重排的（S)-(8-烯丙 基-7-硝基-2, 3-二氢-苯并（1,4)二氧杂环己烯-2-基)-曱醇，其在真空中静 置緩慢地结晶（m. p. 67°C)。基于回收起始原料的得率为75 % 。元素分析：C12H„N05计算值：C, 57. 37; H， 5. 21; N, 5. 58实测值：C, 57. 26; H， 5. 20; N, 5. 35中间体5曱苯-4-磺酸8—烯丙基—7-硝基-2, 3-二氪—苯并Q, 4)二氧杂环己烯_2_ 基甲酯将9, 55g(38. Ommol)的(S) - (8-烯丙基-7-硝基-2， 3-二氢-苯并（l, 4) 二 氧杂环己烯-2-基）-曱醇溶解在465mL吡啶中,加入29. Og (152mmo1)对曱苯 磺酰氯，在氮气中于室温搅拌混合物过夜。然后加入水猝灭过量的曱笨磺酰 氯，真空除去溶剂，并用二氯曱烷替代该溶剂。用2NHC1、饱和碳酸氢钠和 饱和食盐水洗涤，在硫酸镁上干燥。过滤，真空蒸发并利用1:1己烷/二氯曱烷洗脱，硅胶柱色谱纯化得到12. 6g(92%)曱苯-4-磺酸(R)-烯丙基-7-硝基 -2, 3-二氢-苯并（1，4)二氧杂环己烯-2-基曱酯，其静置緩慢地结晶成褐色固 体（m. p. 60-62°C)。元素分析：C19H19N07S计算值：C， 56. 29; H， 4. 72; N, 3. 45实测值：C, 56. 13; H, 4. 58; N, 3. 44中间体6{7-硝基-8-[1-丙烯基]-2, 3-二氬-l， 4-苯并二氣杂环己烯-2-基}曱基 4-曱基苯磺酸酯向10. 0g(24. Ommol)的（R) - [8-烯丙基-7-硝基-2, 3-二氢-l， 4-苯并二氧 杂环己烯-2-基]曱基4-曱基苯磺酸酯在700mL苯的溶液中加入1. 03g的二 (乙腈）二氯化钯（II)，将混合物在氮气中回流48小时。然后过滤除去催化 剂，并将滤液真空浓缩为棕色油状物。用二氯曱烷洗脱，硅胶柱色谱纯化得 到7. 2g的标题化合物，为E和Z异构体的混合物。通过蒸发含有纯E异构 体的部分获得样品{(2R) -7-硝基-8 [ (E) -l-丙烯基]-2， 3-二氢-1, 4-苯并二 氧杂环己烯-2-基}曱基4-曱基苯磺酸酯，为黄色固体（m.p. 105-106°C)。元素分析：C19H19N07S计算值：C, 56. 29; H， 4. 72; N, 3. 45实测值：C, 56. 12; H， 4, 64; N, 3. 39中间体7{7-硝基-8-[3-氧代-1-丙烯基]-2, 3-二氢-1, 4-苯并二氧杂环己烯-2-基}曱基4-曱基苯磺酸酯将{(2R) -7-贿基-8- [l-丙烯基]-2， 3-二氢-1, 4-苯并二氧杂环己烯-2-

基}曱基4-曱基苯磺酸酯（6. 15g， 15. 2mmol)溶解在180mL的二氧六环中。接 着加入二氧化硒（4. 20g， 37. 9mmo1)，然后加入0. 70mL的水。氮气中回流加 热非均相混合物5小时。冷却后，过滤反应物，真空浓缩得到深黄色固体。 将其溶于少量乙酸乙酯中，用己烷中30%的乙酸乙酯洗脱，硅胶柱色语纯化 得到5.75g的标题化合物的（R)-对映体，为浅黄色固体（m. p. 138-140°C)。元素分析：C19H17N08S计算值：C，54. 41; H, 4. 09; N, 3. 34实测Y直：C, 54. 10; H， 3. 85; N， 3. 31中间体82, 3-二氢[1, 4] 二氧杂环己烯并[2, 3-f ]喹啉-2-基曱基4-曱基苯磺酸酯 向{(2R)-7-硝基-8-[3-氧代-l-丙烯基]-2， 3-二氢-l，4-苯并二氧杂环 己烯-2-基}曱基4-曱基苯磺酸酯（3. 50g， 8. 35mmol)在200mL乙酸/乙醇（l: 1) 的溶液中加入2. 35g(42. l醒ol)铁粉，将混合物在氮气中回流加热8小时。 反应完成后，加入150mL水，并通过硅藻土垫片过滤混合物。用饱和碳酸氢 钠中和滤液，并用乙酸乙酯萃取。萃取液在硫酸镁上干燥、过滤并真空蒸发。 用梯度洗脱（从20°/。乙酸乙酯/己烷开始，到70°/。乙酸乙酯/己烷结束），硅胶 柱色谱纯化残留物，得到1. 85g的目标混合物的（R)-对映体，为黄色油状物。 4-丽R (CDCU :双峰8. 8 5 (1 H);双峰8. 2 5 (1 H);双峰7.8 5 (2 H);双峰 7. 6 5 (1 H);多峰7. 35 5 (1 H);多峰7. 25 5 (3 H);多峰4. 6 5 (1 H);多 峰4. 3-4. 4 5(3 H);多峰4. 2 5(1 H);单峰2. 4 5 (3 H)。中间体9(8-曱酰基-7-硝基-2, 3-二氢-1, 4-苯并二氧杂环己烯-2-基）曱基4-曱 基苯磺酸酯在-78。C下用过量臭氧处理溶于400mL 二氯曱烷中的{(2R)-7-硝基 -8-[1-丙烯基]-2， 3-二氢-l， 4-苯并二氧杂环己烯-2-基}曱基4-曱基苯磺酸 酯（10. 5g, 25. 9mmo1)。然后在30分钟内逐滴加入二异丙基乙基胺 (11. 5mL, 66. 0 mmol)，使混合物回到室温，并在氮气氛下搅拌过夜。然后用 二氯曱烷将混合物稀释到600mL，用多份100mL的2N HC1 (溶液）洗三次，用 多份200mL的碳酸氬钠饱和溶液和用200mL的饱和食盐水洗两次。溶液在碌^ 酸镁上干燥、过滤并真空浓缩为粗的棕色油状物，使用10%己烷/二氯曱烷， 硅胶柱色谱纯化，得到7. 52g的标题化合物的（R)-对映体，为黄色固体。 】H-丽R (CDCh):双峰7. 8 5 (2 H);双峰7. 62 5 (1 H);双峰7. 4 5 (2 H);双 峰7. 0 5 (1 H);多峰4. 4—4. 6 5 (2 H);多峰4. 2 5 (3 H);单峰2, 4 5 (3 H)。中间体10{7-硝基-8-[(E)-3-氧代-l-丁烯基]-2, 3-二氢-1, 4-苯并二氧杂环己烯 -2-基}曱基4-甲基苯磺酸酯向3. 00g(7, 37mmol)的[(2R) -8-曱酰基-7-硝基-2， 3-二氢-1， 4-苯并二 氧杂环己烯-2-基]甲基4-曱基苯石黄酸酯在250mL曱苯的溶液中加入2. 90g (9. 10mmol)的1-三苯基亚磷酰基-2-丙酮。在室温下的氮气中搅拌混合物5 小时，在此期间一些产物从溶液中沉淀出来。真空除去溶剂，用二氯曱烷洗 脱，硅胶柱色谱纯化粗残留物，得到3. Og的标题化合物的（R)-对映体，为 黄色固体。^-NMR (CDC13):双峰7. 8 5 (2 H);双峰7. 6 5 (1 H);双峰7. 5 5 (2 H);双峰7. 4 5 (2 H);双峰6. 95 5 (1 H);双峰6. 6 5 (1 H);多峰4. 5 5 (1 H);双峰的双峰4. 0 5 (1 H);多峰4. 2 5 (3 H);单峰2. 45 5 (3 H);单峰 2. 4 5 (3 H)。中间体11(8-曱基-2, 3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2, 3-f]喹啉-2-基）曱基4-曱 基苯磺酸酯 向{(2R)-7-硝基-8-[(E)-3-氧代-l-丁烯基]-2， 3-二氢-l， 4-苯并二氧 杂环己烯-2-基}甲基4-曱基苯磺酸酯（3. 40g， 7. 83mmol)在200mL乙酸/乙醇 (3:2)的溶液中加入2, 25g(復2mmol)铁粉，在氮气中加热回流混合物8小 时。反应完成后，加入150mL水，并通过硅藻土片过滤混合物。用饱和^碳酸 氢钠水溶液中和滤液，并用乙酸乙酯萃取。萃取液在硫酸镁上干燥，过滤并 真空蒸发。用梯度洗脱（从20%乙酸乙酯/己烷开始，到70%乙酸乙酯/己烷 结束），硅胶柱色谱纯化残留物，得到2. 5g标题化合物的（R)-对映体，为黄 色油状物。力-丽R (CDC1》:双峰8. 1 5 (1 H);双峰7. 6 5 (2 H);双峰7. 45 5 (1 H);多峰7, 2 5 (4 H);多峰4. 6 5 (1 H);多峰4. 3 5 (3 H);多峰4. 1 5 (1 H);单峰2. 5 5 (3 H);单峰2.4 5 (3 H)。中间体12{7-硝基-8- [ (E) -3-氧代-1-戊烯基]-2, 3-二氢-1, 4-苯并二氧杂环己烯 -2-基）曱基4-曱基^g黄酸酯向5. OOg (12. 2隱o1)的[(2R)-8-曱酰基-7-硝基-2， 3-二氬-1, 4-苯并二 氧杂环己烯-2-基]曱基4-甲基^f黄酸酯在200mL曱苯的溶液中加入5. 10g (15. 3隨ol)的1-三苯基亚磷酰基-2-丁酮。氮气中在室温下搅拌混合物达5 小时，此时间后真空除去溶剂，用二氯曱烷洗脱，硅胶柱色谱纯化粗残留物， 得到5. Og标题化合物的（R)-对映体，为黄色固体(m. p. 114°C)。元素分析：C17H15N08S计算值：C, 56. 37; H, 4. 73; N， 3. 13实测^直：C, 56. 81; H, 4. 60; N， 3. 01中间体13(8-乙基-2, 3-二氢[1, 4] 二氧杂环己烯并[2, 3-f ]喹啉-2-基）曱基4-曱 基苯磺酸酯

向{(2R) -7-硝基-8- [ (E) -3-氧代-l-戊烯基]-2， 3-二氢-1， 4-苯并二氧 杂环己烯-2-基}曱基4-曱基苯磺酸酯（l. 57g， 3, 50mmol)在100mL乙酸/乙醇 (l:l)的溶液中加入1. 00g(17. 9mmol)4失4分，氮气中回流下加热混合物达8 小时。反应完成后，加入150mL水，通过硅藻土片过滤混合物。用饱和碳酸 氢钠水溶液中和滤液，并用乙酸乙酯萃取。在硫酸镁上干燥萃取液，过滤并 真空蒸发。用梯度洗脱（从20%乙酸乙酯/己烷开始，到70°/»乙酸乙酯/己烷 结束），硅胶柱色谱纯化残留物，得到0. 94g标题化合物的（R)-对映体，为 黄色油状物。'H-丽R (CDCU :双峰8. 2 5 (1 H);双峰7. 8 5 (2 H);双峰7. 55 5 (1 H); 7, 2-7. 3 5 (4 H);多峰4. 6 5 (1 H);多峰4. 2—4, 4 5 (3 H);多峰 4.1 5 (1 H);四峰3. 0 5 (2 H);单峰2. 4 5 (3 H);三峰1.4 5 (3 H)。中间体141-[5-羟基-3-(羟基曱基)-2, 3-二氢-1, 4-苯并二氧杂环己烯-6-基]-l-乙酮向2，， 3，，4，-三羟基乙酰苯基酮（10. 6g, 63. 0.ol)在DMF(75mL)的溶液 中加入碳酸钾（17. 4g, 126mmo1)。 5分钟后加入（R)-曱苯磺酸缩水甘油酯 (9. 67g， 42. 3mmo1),然后将非均相混合物加热到70°C，持续3小时。真空除 去溶剂后，将残留物放入水（800mL)中，然后用乙酸乙酯萃取（4 x 300mL)。 合并的有机层在硫酸镁上干燥，过滤并真空蒸发至干。由此得到的粗棕色油 状物用40%己烷/乙酸乙酯洗脱，硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物的（S)-对映体，为黄色油状物，静置固化（7. 5g，78W。 MS(ESI) m/z 223 (M-H)-。元素分析：CuH1205 • 0. 10 H20计算值：C， 58. 46; H， 5. 44实测值：C, 58. 02; H， 5. 09中间体15

1-[5-羟基-3-(羟基曱基)-2, 3-二氢-l， 4-苯并二氣杂环己烯-6-基]-1-乙酮坊将盐酸羟胺（2. 38g, 34. 2mmol)在1:1乙醇/吡啶（100mL)的溶液加入到 l-[(3S)-5-羟基-3-(羟基曱基）-2， 3-二氬-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基]-l-乙酮（l. 92g， 8. 57mmol)在乙醇（200 mL)的溶液中。然后在氮气中加热 回流5小时。冷却，除去溶剂，并用乙酸乙酯替代该溶剂。然后用水（200mL) 和2NHC1水溶液（lQGmL)洗涤溶液，在硫酸镁上干燥，过滤并真空蒸发，得 到1.89g(93W标题化合物的（S)-对映体，为灰色固体，m. p. 162°C。 MS (ESI) m/z 240 (M+H)+。元素分析：CuHuNOs • 0. 35 H20计算值：C, 53. 81; H, 5. 62; N， 5. 71实测值：C， 53. 51; H, 5. 30; N， 5. 58中间体16[2-曱基-7， 8-二氢[1, 4] 二氧杂环己烯并[2, 3-g] [1, 3]苯并f唑-8-基]曱醇将3. 03g(12. 6mmol)的1-[ (3S) -5-羟基-3-(羟基曱基)-2, 3-二氢-l， 4-苯并二氧杂环己烯-6-基]-1-乙酮肟溶于1:3 N，N-二曱基乙酰胺/乙腈的混 合物（lOOmL)中。在冰/水浴中冷却该溶液，并加入磷酰氯（l. 26mL, 35mmo1) 在1:3 N，N-二曱基乙酰胺/乙腈（30mL)的溶液。氮气中搅拌反应混合物超过 48小时。然后将其加入冰冷、饱和的乙酸钠溶液中，用乙酸乙酯萃取，在硫 酸镁上干燥，过滤并真空蒸发。所得的粗油状物用硅胶柱色谱纯化，用60% 己烷/乙酸乙酯除去杂质，用40%己烷/乙酸乙酯洗脱产物。真空蒸发溶剂后， 得到2. 08g (75%)标题化合物的（S)-对映体，为白色固体，m. p. 120°C 。MS (ESI) m/z 222 (M+H)+。元素分析：CuHuN04 • 0. 20 H20计算值：C, 58. 77; H, 5. 11; N， 6. 23 实测l直：C， 58. 93; H，4.91; N, 6, 14中间体17[2-曱基-7, 8-二氢[1, 4] 二氧杂环己烯并[2, 3-g] [1, 3]苯并赚唑-8-基] 曱基4-甲基苯磺酸酯向[(8S) -2-曱基-7， 8-二氢[1, 4] 二氧杂环己烯并[2， 3g] [1， 3]苯并嗨唑 -8-基]曱醇（l. 80g，8. 14mmol)在二氯曱烷（lG0mL)的溶液中加入对曱苯磺酰 氯（3. 90g， 20. 4mmo1)。在冰浴中冷却混合物，然后逐滴加入二异丙基乙基胺 (3. 55mL, 20. 4mmo1)在二氯曱烷（20mL)中的溶液，随后加入二曱基氨基吡咬 (0. 65g，5. 30mmo1)。使溶液升温至室温，并在氮气中搅拌过夜。用二氯曱烷 将反应稀释到500mL体积，然后用2NHCl溶液（200mL)、饱和碳酸氢钠水溶 液（200mL)和食盐水（150mL)洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并真空蒸发为黄色 油状物。粗油状物用硅胶柱色谱纯化，用二氯曱烷除去杂质，用3%曱醇/二 氯曱烷洗脱标题化合物的（R)-对映体，在真空下成为白色固体（2. 56g，84 %)， m. p. 123°C。 MS (ESI) m/z 376 (M+H)+。元素分析：C18H17N06S • 0. 20 H20计算值：C, 57. 04; H，4.63; N， 3. 70实测值：C, 56. 75; H， 4. 62; N, 3. 51中间体185-溴-6-曱氧基-2-曱基喹啉将6-曱氧基-2-曱基喹啉（177g, 1. 02mol)在乙腈（1. 77L)中的溶液冷却 到0-3。C，然后在保持同样温度下，在30分钟内分批加入N-溴-琥珀酰亚胺 (200g， 1. 12mol)。所得棕色浆液升温至环境温度，再搅拌6小时。然后通过 10。/。NaHS03溶液（211mL)猝灭反应。反应混合物被浓缩到600mL体积，然后緩慢倒入0.1N NaOH(2.5L)中。浆液（pH=9 )在室温下搅拌1小时，然后 过滤，用水（2xlL)洗涤，在真空烘箱中干燥，得到253g(98.6。/。）标题化合 物，为棕色固体。R, = 0. 39(3: 7)乙酸乙酯：庚烷；力丽R(DMSO) 5 8.30 (d，J=6.5 Hz, 1H)，7. 98(d， J=6. 9 Hz， 1H), 7. 70 (d， J=7. 0 Hz, 1H) ， 7. 47 (d, J=6. 5 Hz， 1H) ， 4. 02 (s, 3H) ， 2. 66 (s， 3H);元素分析：dA。N0Br计算值：C, 52. 40; H, 3. 97; N, 5. 56实测值：C, 52. 13; H, 3. 94; N, 5. 61中间体195-溴-2-曱基-6-羟基喹啉将5-溴-2-曱基-6-甲氧基喹啉（30g， 0. 12mol)在48y。HBr(135mL)中的混 合物在回流下加热7小时，然后在1小时内冷却到5°C,得到棕色稠浆液。 在0-5。C搅拌浆液l小时，然后过滤，用乙酸乙酯（2x50mL)洗涤，在真空烘 箱中干燥，得到34. 9g(92W标题化合物的氬溴酸盐，为棕色固体。1H丽R (DMSO) 5 8.26 (d，J=8. 7 Hz, 1H) ， 7. 85 (d, J=9. 1 Hz，lH)，7. 56 (d, J=9. 1 Hz， 1H), 7. 45 (d， J=8, 7 Hz, 1H) ， 2. 64 (s， 3H)。在室温下搅拌5-溴-2-曱基-6-羟基喹啉的氢溴酸盐（3. 4g，10. 5mmol)和Amberlyst A-21离子交换树脂 (1. 7g，用MeOH预洗，然后在烘箱中干燥）在MeOH(35mL)中的浆液达3小时。 然后将混合物过滤和真空浓缩，得到2. 5g(100W的黄色固体。R, 0. 36 (1: 1) 乙酸乙酯：庚烷；'H NMR(DMSO) 5 8. 26 (d, J=8. 4 Hz, 1H) ， 7. 82 (d， J=9. 3 Hz, 1H) ， 7. 47 (t， J=9. 1 Hz， 2H), 2. 66 (s, 3H)。中间体20(2S) -1-(千氧基)-3- [ (5-溴-2-曱基-6-喹啉基)氧基]-2-丙醇将5-溴-2-曱基-6-轻基喹啉（30. lg, 126mmo1) 、 （R)-千基缩水甘油醚 (24. 9g, 152mmol)和三乙胺（17. 4g， 172隱ol)在DMA (200mL)中的溶液在95-98 。C油浴中加热2天。在搅拌同时，冷却该溶液并倒入水中（300mL)。过滤所 形成的褐色沉淀，用水（100mL)洗涤，并在真空烘箱中干燥，得到37g(73W 的标题化合物，为褐色固体。R/= 0. 35(乙酸乙酯）；^画R(DMSO) 5 8.31 (d，J=8.8 Hz， 1H)，7. 96(d, J-9. 2 Hz, 1H)，7.72 (d， J=9. 3 Hz，lH)，7. 74 (d， J=8. 7 Hz, 1H) ， 7. 25-7. 36 (m， 5H) ， 5. 28 (d， J=5. 1 Hz, 1H) ， 4. 56 (s， 2H), 4. 22—4. 29 (m, 2H) ， 4. 08-4. 15 (m， 1H) ， 3. 61-3. 73 (m， 2H), 2. 66 (s， 3H);比旋光 度=+6. 2。 （c=l，CH3OH);元素分析：C2。H2。BrN03计算值：C, 59. 66; H, 4. 97; N, 3. 48实测值：C， 59. 43; H, 4. 97; N， 3. 55中间体21(2S)-2[(苄氧基）曱基-8-曱基-2， 3-二氢[1,4]二氣杂环己烯并[2， 3-f]会淋在30_35°C下，20分钟以上时间内向（2S)-1-(千氧基)-3-[5-溴-2-曱基 -6-喹啉基）烃氧基]-2-丙醇（100g， 0. 249mol)和碘化铜(I) (47. 4g， 0. 249 mol) 在曱苯（2L)中的混合物中分批加入NaH(lO. 9g, 0. 45mol)。反应混合物保持 "。C达30分钟，然后緩慢加热到ll(TC。 30分钟后，将反应冷却到60。C， 加入另外的NaH(lO. 9g, 0. 45mol)。将其升温到110。C，持续2小时，然后在 逐滴加入水（200mL)之前冷却到室温。搅拌15分钟后，通过硅藻土床过滤混 合物，然后用曱苯（3x50mL)和水（50mL)洗涤。分离两层。有机层用水（IOO mL)、 NH4OH(100mL) 、 25。/。NaCl (100mL)萃取，真空浓缩，得到387.6g粗产物， 为棕色浆液。纯化前将粗产物送入去千基步骤。中间体22 [(2R)-8-曱基-2, 3-二氢[1, 41二氧杂环己烯并[2, 3-f]喹啉-2-基]甲醇 向（2S)-2[(千氧基）曱基-8-甲基-2， 3-二氢[l，4]二氧杂环己烯并 [2, 3-f]喹啉（0. 16g， 0. 5mmol)在EtOH(lmL)的溶液中加入环己烷（O. 5mL)，然 后加入10% Pd/C(0. 016g, 10 molW。 N2中在回流下加热混合物达18小时， 然后冷却并过滤。用曱醇沖洗催化剂并真空浓缩滤液，得到0. 113g(98%)目 标醇，为灰白色固体。丄H 丽R(CD30D) 5 8. 46(m， 1H)， 7. 47(m， 1H), 7. 38-7. 31 (m, 2H), 4. 40 (m, 1H), 4. 36 (m, 1H) ， 4. 18 (m, 1H) ， 3. 91 (m， 2H) ， 2. 68 (s， 3H)。中间体23[(2R) -8-曱基-2, 3-二氢[1， 4] 二氧杂环己烯并[2, 3-f ]喹啉-2-基]曱基 4-溴苯磺酸酯在6(TC搅拌[(2S) -8-甲基-2, 3-二氢[1, 4] 二氧杂环己烯并[2， 3-f ]喹啉 -2-基]曱醇（4. 0g， 17. 3mmo1)、对溴苯磺酰氯（4. 86g, 19. O隨ol) 、 二曱基氨 基p比咬（20 mg, 0. 16mmol)和三乙胺（3. 62mL, 25. 8mmo1)在曱苯（40mL)中的溶 液达6小时。将反应混合物冷却到室温，然后加入水（20mL)。 30分钟后，分 离两层。用8% NaHC03 (20mL)和H20 (20mL)萃取有机层，在Na2S04上干燥，过 滤并真空浓缩。所得固体在80。C下溶于异丙醇（50mL)和曱苯（10mL)中，l小 时以上时间内将其冷却到室温，然后过滤，用（5: 1) IPA :曱苯（2 x 5mL)洗涤， 在真空烘箱中干燥，得到5. 99g(76. 9%)标题化合物，为灰白色固体。13C NMR(CDC13) 5 157.9， 144.3， 138.1, 134.7， 132.9， 129.7， 129.6, 129.0， 122.4, 121.7, 121.3, 118,8, 70.7, 67.6, 64.5, 25.4中间体24C- （8-曱基-2, 3-二氢-[1, 4] 二氧杂环己烯并[2, 3-f ]喹啉-2-基)-曱基遮 氮气中，在60。C加热[(2R)-8-曱基-2, 3-二氢[l，4]二氧杂环己烯并 [2, 3-f]喹啉-2-基]曱基4-溴苯磺酸酯(0. 45g， 1. Ommol)和叠氮化钠(0. 33g， 5. Ommol)在50mL DMF中的混合物达15小时。真空除去溶剂，残留物溶于 300mL二氯曱烷，用多份300mL的水和饱和食盐水洗涤，在硫酸镁上干燥， 过滤并真空浓缩成0. 25g黄色油状物。油状物溶于100mL曱醇，其中加入100 mg 10% Pd/C和0. 3 inL浓HC1。混合物在50psi的氬气中用Parr仪氬化6 小时，然后通过硅藻土过滤并真空浓缩。从乙醇中重结晶残留物，得到0. 18g 标题化合物的（S)-对映体，为黄色二盐酸盐，m. p. > 250°C。元素分析：C13H14N202 . 2HC1 . H20计算值：C, 48. 61; H, 5. 65; N, 8. 72实测4直：C， 48. 59; H， 5. 51; N, 8. 62中间体253-(3-溴丙基)苯并呋喃向（TC的三苯膦（2. 07g， 7. 90mmol)在二氯曱烷（20mL)的溶液中逐滴加入 溴（0. 4mL， 7. 90mmo1)。向所得的絮状混合物加入3-苯并呋喃-3-基-丙烷-1-醇(1. 16g, 6. 58mmo1)和吡咬(1, 07mL， 13. 2mmo1)在二氯曱烷（10mL)中的溶 液。室温下搅拌反应4小时，然后用二乙醚（100mL)稀释并过滤。用1M石克酸 氬甲水溶液（50mL)洗涤醚溶液，然后用饱和^J吏氢钠水溶液（50mL)洗，最后 用食盐水（50mL)洗涤，然后在无水硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩。 Si02(CH2Ch)上快速色谱，得到1. 5 g(96。/。）标题化合物：^丽R (CDC13, 400 MHz) 5 7.56 (d， J = 7. 8 Hz， 1H) ， 7.47 (d， J = 8. 1 Hz, 1H)， 7.46 (s，lH)， 7.7.22-7.35 (m， 2H), 3.45 (t, J=6. 4Hz， 2H), 2.87 (t, J = 7. lHz，2H), 2. 25 (五峰，J=7. 2 Hz, 2H)。中间体26 3- (2-溴乙基)-7-甲氧基苯并呋喃与制备中间体25相同的方法制备该化合物，使用在70mL (^2(:12中的 4. 15g(21. 6mmo1)2-(7-曱氧基苯并吹喃-3-基）-乙醇、6. 8g(25. 9mmol)三苯 膦、1. 34mL(25. 9mmo1)溴和3. 5mL (43. 2mmo1)吡。定，Si02上快速色谱（25% CH2Ch/己烷到100% CH2C12的梯度）后得到2. 87g(52%)的标题化合物:MS (ESI)7Z?々254 [M]+。元素分析:CuHi风计算值：C, 51.79; H, 4. 35实测值：C, 52. 11; H, 4. 07中间体274-苯并[b]p塞吩-3-基-丁腈氮气中，向3- (3-溴丙基)-苯并[b]噻吩(1. 78g， 6. 97隱o1)在无水DMF (7 mL)的溶液中加入氰化钠（0. 683g， 13. 9mmo1)。在环境温度下搅拌反应2天， 然后倒入H2O(100mL)中，并用二乙醚萃取（3xl00mL)。用1: 1食盐水/1120 (2 x 100mL)和食盐水（100mL)洗涤合并的有机层，然后在无水硫酸镁上干燥， 过滤并真空浓缩，得到1.27g(91。/。)标题化合物，为黄色油状物。中间体283-笨并呋喃-3-基-丙腈与制备中间体27相同的方法制备该化合物，使用1. 98g(8. 8mmo1) 3-（2-溴乙基）苯并呋喃和0. 86g(17. 6mmol)NaCN,得到1, 5g (quant,)标题化合 物：MS(ESI) /z?々m[M]+。元素分析：CuH9N0计算值：C, 77. 17; H, 5. 30; N， 8. 18 实测^f直：C, 77. 14; H， 5. 45; N, 8. 19 中间体293- (7-曱氧基苯并呋喃-3-基)-丙腈与制备中间体27相同的方法制备该化合物，使用2.87g(11.25 mmol)3-(2-溴乙基）-7-曱氧基苯并呋喃和1. lg (22. 5腿o1)氰化钠，得到 2. 2g (97%)标题化合物：MS (ESI)历/z 201 [M] +。元素分析：C12H„N02计算值：C, 71. 63; H, 5. 51; N， 6. 96实测值：C, 71. 57; H， 5. 33; N， 6. 62中间体303-苯并呋喃-3-基-丙胺3- 苯并呋喃-3-基-丙腈（0. 87g, 5. 08mmo1)和300mg 5°/»铑/氧化铝在浓氨 水（60mL)和乙醇（100mL)中的混合物在50psi下氢化过夜。通过硅藻土真空 过滤除去催化剂，用过滤乙醇洗涤。真空浓缩滤液。用乙酸乙酯稀释残留物， 除去水相，有机层在无水硫酸镁上干燥，然后过滤并真空浓缩。Si02上快速 色谱（1/2/97到3/2/95的曱醇/曱醇中的2M冊3/«12(:12梯度），得到700mg (85%) 标题化合物：！H NMR(CDC13, 400 MHz): 5 7,53 (d， J = 8. 1Hz，lH)， 7.43 (d,J = 8.0 Hz), 7.18—7.30 (m，2H)，2. 78 (t， J = 7. 0 Hz, 2H),2. 71 (t, J = 8.0 Hz，2H)，1.85 (五峰，J = 7. 2 Hz， 2H)。中间体314- 苯并吹喃-3-基-丁胺与制备中间体30相同的方法制备该化合物，使用4-苯并呋喃-3-基-丁 腈（1. 05g， 5. 67mmol) 、 420mg 5%铑/氧化铝、lOOmL氨水和150mL乙醇，由色谱法得到770mg(72W标题化合物：'H NMR(CDC13, 400 MHz) 5 7.52 (d, J = 8. 2 Hz, 1H) ， 7. 43 (d， J = 8. 1 Hz, 1H), 7. 38 (s, 1H), 7. 18-7. 27 (m, 2 H)， 2. 72 (t， J = 7, 0 Hz, 2H), 2. 67 (t, J = 7. 3 Hz， 2H) ， 1, 73 (五峰，J = 7. 9 Hz， 2H)。中间体323- (7-曱氧基苯并呋喃-3-基)-丙胺与制备中间体30相同的方法制备该化合物，使用3-(7-曱氧基苯并呋 喃-3-基-丙腈（l. 0g， 4. 97mmol) 、 400mg 5°/。铑/氧化铝、lOOmL氨水和150mL 乙醇，由色谱法得到770mg(76W标题化合物：MS (ESI)206 [M+H]+。元素分析：C12H15N02 • 0. 4H20计算值：C, 67. 84; H， 7. 50; N, 6. 59实测值：C， 68. 06; H， 5. 42; N， 6. 49实施例1N- [2- (5-曱氧基-1H-吲哚-3-基）-乙基]-N- (8-甲基-2, 3-二氢-[1, 4] 二 氣杂环己烯并[2, 3-f]喹啉-2-基曱基)-胺向[(2R) -8-曱基-2, 3-二氢[1， 4] 二氧杂环己烯并[2, 3-f ]喹啉-2-基]曱 基4-溴苯磺酸酯（0. 80g, 1.8mmol)和2-(5-曱氧基-lH-吲哚-3-基）-乙胺 (1.05g, 5. 50 mmol)的混合物中加入10mL DMSO。在85。C下搅拌混合物4.5 小时。减压下蒸发溶剂。残留物被分配在各500mL的乙酸乙酯和饱和碳酸氢 钠水溶液之间。水洗乙酸乙酯层5次（250mL)，在无水硫酸镁上干燥。过滤 并真空浓缩，得到0.87g油状物。用梯度洗脱（从l: 1乙酸乙酯/己烷开始， 到乙酸乙酯结束），硅胶色谱纯化该油状物，得到O. 39g游离碱，为油状物。 将该油状物溶于乙醇，并加到草酸二水合物（0. 135g, 1. 07mmol)在乙醇的溶 液中。过滤得到0. 426g标题化合物的（S)-对映体，为灰白色的草酸 盐，m. p. dec >240°C。 元素分析：C24H25N303 • C2H204 • 2/3H20 计算值：C, 61.77; H, 5. 65; N, 8. 31 实测值：C, 61. 85; H， 5. 41; N, 8. 23实施例2N-[2-(5-氯-lH-吲哚-3-基）乙基]-N- (8-甲基-2, 3-二氢-[1, 4] 二氣杂 环己烯并[2, 3-f]喹啉-2-基甲基)胺向[(2R) -8-曱基-2, 3-二氢[1， 4] 二氧杂环己烯并[2, 3-f ]喹啉-2-基]曱 基4-溴苯磺酸酯（O. 648g，l. 48 mmol)和2-(5-氯-lH-吲哚-3-基）-乙胺 (0. 956g， 4. 14mmo1)的混合物中加入碳酸钠(0. 87g, 8. 2mmol)和10mL DMS0。 在85。C下搅拌混合物4. 5小时。减压下蒸发溶剂。残留物被分配在各500 mL 的乙酸乙酯和饱和爿暖酸氢钠水溶液之间。水洗乙酸乙酯层5次（250mL)，在 无水硫酸镁上干燥。过滤并真空浓缩，得到O. 91g粗产物。用梯度洗脱（从 1: 1乙酸乙酯/己烷开始，到乙酸乙酯结束），硅胶色语纯化该产物，得到0. 19g 游离^5威，为油状物。将该油状物溶于乙醇，并加到草酸二水合物（O. 066g， 0. 520腿ol)在乙醇的溶液中。过滤得到0. 203g标题化合物的（S)-对映体， 为灰白色的草酸盐，m. p. dec >240°C。元素分析：C23H22C1N302 . C2H204 • 3/4H20计算值：C, 58. 71; H, 5, 03; N， 8. 22实测^直：C, 58. 71; H, 4. 60; N, 7. 79实施例3N- [3- (5-氟-IH-吲哚-3-基）丙基]-N- (8-曱基-2, 3-二氢-[1， 4] 二氧杂 环己烯并[2, 3-f]喹啉-2-基曱基)胺向[(2R) -8-曱基-2, 3-二氢[1， 4] 二氧杂环己烯并[2， 3-f ]喹啉-2-基]曱 基4-溴苯磺酸酯（6. 78g, 15. l隱ol)和2-(5-氟-1H-巧|咮-3-基）-丙胺（5. 48g， 28. 5mmol)的混合物中加入石友酸钠（5. 07g，47. 8mmol)和30mL DMS0。在80°C 下搅拌混合物18小时。减压下蒸发溶剂。将残留物分配在各500mL的乙酸 乙酯和水之间。水洗乙酸乙酯层3次（250mL)，在无水石危g吏^l上干燥。过滤 并真空浓缩，得到9. OOg粗产物。用梯度洗脱（从l: 1乙酸乙酯/己烷开始， 到乙酸乙酯结束），硅胶色谱纯化该产物，得到3. 77g游离碱，为浅褐色油 状物。将该油状物溶于乙醇，并加到富马酸（l. 18g， 10. 2mmol)在乙醇的热溶 液中。过滤得到4. 22g标题化合物的（S)-对映体，为白色的富马酸盐，m. p. 207-209°C。元素分析：C24H24FN302 • C4H404计算值：C, 64. 48; H， 5. 41; N， 8. 06实测值：C, 64. 37; H， 5. 55; N， 7. 98实施例4N-[2-(5-氟-lH-吲哚-3-基）乙基]-N- (8-曱基-2， 3-二氢-[1, 4] 二氧杂 环己烯并[2, 3-f]会啉-2-基曱基)胺向[(2R)-8-曱基-2, 3-二氢[1， 4]二氧杂环己烯并[2， 3-f]喹啉-2-基]曱 基4-溴苯磺酸酯（0. 71g, 1. 5mmol)和2-(5-氟-lH"引哚-3-基）-乙胺（1. 06g， 4. 94mmol)的混合物中加入碳酸钠（l,05g，9.91mmol)和10mL DMS0。在85°C 下搅拌混合物5小时。减压下蒸发溶剂。将残留物分配在各500mL的乙酸乙 酯和水之间。水洗乙酸乙酯层2次（250mL)，在无水碌u酸^:上干燥。过滤并 真空浓缩，得到O. 75g油状物。用0-5°/。曱醇/乙酸乙酯洗脱，硅胶色谱纯化 该油状物，得到O. 14g游离碱，为纯油。将其溶于乙醇，并加到草酸二水合 物（0. 050g, 0. 40腿o1)在乙醇的溶液中。过滤得到0. 135g标题化合物的（S)-对映体，为浅黄色草酸盐，m. p. dec. > 245°C。元素分析：C23H22FN302 . C2H204 • 6/10 H20计算值：C, 61. 00; H, 5. 16; N, 8. 54实测值：C, 60. 98; H， 5. 24; N， 8. 48实施例5N-[3- (5-氟-1H-吲哚-3-基）丙基]-N-(8-乙基-2, 3-二氢-[1,4] 二氧杂 环己烯并[2, 3-f]喹啉-2-基曱基）胺向[(2R) -8-乙基-2, 3-二氢[1,4] 二氧杂环己烯并[2， 3-f ]喹啉-2-基]曱 基4-曱苯石黄酸酯（0. 46g, 1. 2mmol)和2-(5-氟-1H-。引哚-3-基）-乙胺（O. 428g, 2. 23mmo1)的混合物中加入石岌酸钠（0. 392g， 3. 70mmo1)和15mL DMS0。在80°C 下搅拌混合物18小时。减压下蒸发溶剂。将残留物分配在各500mL的乙酸 乙酯和水之间。乙酸乙酯层用水洗2次（250mL),用饱和食盐水洗一次（250 mL),在无水硫酸镁上干燥。过滤并真空浓缩，得到0. 81g粗油状物。用乙 酸乙酯和甲醇的梯度洗脱，硅胶色谱纯化该油状物，得到O. 26g游离碱。将 其溶于乙醇，并加到草酸二水合物（O. 076g， 0. 60mmol)在乙醇的溶液中。过 滤得到0. 256g标题化合物的（S)-对映体，为白色草酸盐，m. p. dec. > 230°C。元素分析：C25H26FN302 • C2H204计算值：C，63. 61; H, 5. 54; N, 8. 24实测值：C, 63. 31; H， 5. 48; N, 8. 06实施例6N- [3- (1H-吲哚-3-基）丙基]-N- (8-曱基-2, 3-二氢-[1， 4] 二氧杂环己烯 并[2, 3-f ] 口奎啉-2-基曱基)胺向[(2R) -8-曱基-2， 3-二氢[1, 4] 二氧杂环己烯并[2, 3-f ]喹啉-2-基]曱 基4-溴苯磺酸酯（l. 29g, 2. 86mmol)和2-(1H-。引哚-3-基）-丙胺（0, 97g, 5. 6 mmol)的混合物中加入碳酸钠（O. 96g， 9. lmmol)和5mL DMS0。在85。C下搅拌 混合物18小时，然后使其在室温下静置2天。减压下蒸发溶剂。将残留物 分配在各500mL的乙酸乙酯和水之间。乙酸乙酯层用水洗3次（250mL),在无水硫酸镁上干燥。过滤并真空浓缩，得到1.61g深色油状物。用乙酸乙酯 中的15%曱醇洗脱，硅胶色谱纯化该油状物。合并最洁净的部分、蒸发，得到0. 36g游离碱化合物，为油状物。将其溶于乙醇，并加到富马酸 (0. 120g， 1. 04mmol)在乙醇的溶液中。过滤得到0. 399g标题化合物的(S) _对 映体，为褐色富马酸盐，m. p. 202-203°C。元素分析：C24H25N302 • C4H404计算值：C， 66. 79; H, 5. 80; N， 8. 34实测值：C， 66， 79; H, 5. 91; N， 8. 22实施例7N- [3- (5-氟-lH-吲哚-3-基）丙基]-N-曱基-N- (8-甲基-2, 3-二氢-[1, 4] 二氧杂环己烯并[2， 3-f]p奎啉-2-基曱基)胺向[(2R) -8-曱基-2, 3-二氢[1， 4] 二氧杂环己烯并[2, 3-f ]喹啉-2-基]曱 基4-溴苯磺酸酯（1. 02g， 2. 27mmo1)和[3- (5-氟-lH-吲哚-3-基)-丙基]-曱基 -胺（0. 54g, 2. 6mmo1)的混合物中加入碳酸钠（0. 30g, 2. 8mmo1)和7mL DMS0。 在IO(TC下搅拌混合物18小时，然后在室温下过夜。减压下蒸发溶剂。将残 留物分配在各500 mL的乙酸乙酯和水之间。水洗乙酸乙酯层4次（250mL)， 在无水石克酸镁上干燥。蒸发溶剂得到2. 0g粗产物。用0-5%曱醇/乙酸乙酯 洗脱，硅胶色谱纯化该产物，得到0. 38g游离碱，为油状物。将其溶于乙醇， 并加到富马酸（O. 1173g， 1. Ollmmol)在乙醇的溶液中。过滤得到0. 374g标题 化合物的（S)-对映体，为浅黄色富马酸盐，m. p. 104-120°C。元素分析：C25H26FN302 • C4H404 • H20计算值：C, 62. 92; H， 5. 83; N， 7. 59实测值：C, 62. 71; H， 5. 91; N, 7， 42实施例8N- [3- (7-氟-1H-吲哚-3-基）丙基]-N- (8-曱基-2, 3-二氢-[1， 4] 二氧杂 环己烯并[2, 3-f]喹啉-2-基曱基)胺向[(2R) -8-乙基-2, 3-二氢[1， 4] 二氧杂环己烯并[2， 3-f ]喹啉-2-基]曱 基4-溴苯磺酸酯(1. Olg， 2. 24mmo1)和3- (7-氟-lH-吲哚-3-基)-丙胺(0. 81g, 4. 2mmol)的混合物中加入碳酸钠（0. 75g，7. lmmol)和4. 5mL DMSO。在108°C 下搅拌混合物18小时。减压下蒸发溶剂。将残留物分配在各500mL的乙酸 乙酯和水之间。乙酸乙酯层用水洗3次（250mL)，在无水硫酸4美上干燥。蒸 发溶剂得到1. 36g油状物。用0-10°/。曱醇/乙酸乙酯洗脱，硅胶色谱纯化该油 状物，得到0. 42g游离碱，为油状物。将其溶于乙醇，并加到富马酸（O. 132g， 1. 14mmol)在乙醇的溶液中。过滤得到0. 367g标题化合物的（S)-对映体，为 白色富马酸盐，m.p. 142-15(TC。元素分析：C24H24FN302 • C4H404 • H20计算值：C， 62. 33; H, 5. 60; N， 7. 79实测值：C, 62. 10; H, 5. 55; N, 7，83实施例9N- [4- (lH-吲哚-3-基）丁基]-N- (8-甲基-2, 3-二氢-[1, 4] 二氧杂环己烯 并U, 3-f]喹啉-2-基曱基)胺向[(2R) -8-曱基-2， 3-二氬[1， 4] 二氧杂环己烯并[2， 3-f ] *啉-2-基]曱 基4-溴苯磺酸酯（O. 87g，1.9mmol)和4-(lH-吲咮-3-基）-丁胺（0. 63g, 3. 3 mmol)的混合物中加入碳酸钠(0. 63g, 5. 9mmol)和10mL DMSO。在80。C下搅拌 混合物18小时。减压下蒸发溶剂。将残留物分配在各500 mL的乙酸乙酯和 水之间。乙酸乙酯层用水洗3次（250mL)，在无水硫酸镁上干燥。过滤并真 空浓缩，得到1.02g油状物。用梯度洗脱（从l:l乙酸乙酯/己烷开始，到 乙酸乙酯结束），硅胶色谱纯化该油状物，得到0. 38g游离碱，为油状物。 将其溶于乙醇，并加到富马酸（O. 115g, 0. 991ramol)在乙醇的溶液中。过滤得到0. 336g标题化合物的（S)-对映体，为白色固体半富马酸盐，m.p.208-210°C。元素分析：C25H27N302 • 0. 5 C4H404 • 0. 5 H20 计算值：C, 69. 21; H， 6. 45; N, 8. 97 实测值：C， 69. 5 3; H, 6. 47; N，8. 83实施例10N- [4- (5-氟-lH-吲哚-3-基）丁基]-N- (8-曱基-2, 3-二氢-[1, 4] 二氧杂 环己烯并[2, 3-f]壹啉-2-基曱基）胺向[(2R) -8-曱基-2, 3-二氢[1, 4] 二氧杂环己烯并[2， 3-f ]会啉-2-基]曱 基4-溴苯磺酸酯(1. 63g， 3. 62mmo1)和4- (5-氟-lH-吲哚-3-基)-丁胺(1. 39g， 6. 74mmol)的混合物中加入碳酸钠（1. 18g， 1. llmmol)和8mL DMS0。在105°C 下搅拌混合物8小时。减压下蒸发溶剂。将残留物分配在各500mL的乙酸乙 酯和水之间。乙酸乙酯层用水洗2次（250mL),在无水石克酸4^上干燥。过滤 并真空浓缩，得到1. 77g油状物。用0-10°/。曱醇/乙酸乙酯洗脱，硅胶色谱纯 化该油状物，得到O. 42g游离碱，为油状物。将其溶于乙醇，并加到富马酸 (0. 197g， 1. 70mmol)在乙醇的溶液中。过滤得到0. 462g标题化合物的（S)-对 映体，为浅黄色富马酸盐，m.p. 138-154。C。元素分析：C25H26FN302 • C4H404 ' H20计算值：C， 62. 92; H， 5. 83; N, 7. 59实测值.'C， 62. 63; H， 5. 87; N, 7. 42实施例11N- [4- (5-氟-lH-吲哚-3-基)-N- （8-曱基-2， 3-二氢-[1, 4] 二氧杂环己烯 并[2, 3-f ] p奎啉-2-基甲基）丁烷-2-胺 异构体A向2S-C-8-曱基-2， 3-二氢[1， 4] 二氧杂环己烯并[2, 3-f ]喹啉-2-基]曱 胺(0. 70g, 3. O隱ol)和4- (5-氟-lH-p引哚-3-基）-丁烷-2-酮(0. 66g, 3. 2隱o1) 在30mL 二氯曱烷的溶液中加入乙酸（O. 35mL， 0. 37g， 6. lmmol)和三乙酰氧基 硼氢化钠（O. 97g，4. 6mmo1)。在室温下搅拌反应一天。用30mL 1MNaOH摇晃 反应混合物。将水（30mL)加入混合物中并再次摇晃。分层，并用100mL二氯 曱烷萃取水层一次。合并有机层，在无水硫酸镁上干燥。蒸发溶剂得到1. 49g 褐色油状物。其少部分用90。/。EtOH和10%己烷（含0. r/。二乙胺）从Chiralcel AD柱洗脱，洗脱得到0. 073g油状的第一非对映异构体。将其溶于乙醇，并 加到富马酸（O. 022g， 0. 19mmol)在乙醇的溶液中。过滤得到0. 073g标题化合 物的一种非对映异构体的富马酸盐，为白色固体，m. p. 145-154°C。元素分析：C25H26FN302 • C4H404 • 0. 3 H20计算值：C, 64. 39; H， 5. 70; N， 7. 77实测值：C, 64. 38; H, 5. 83; N， 7. 51异构体B以上反应中非对映异构体的分离还洗脱得到0. 042g油状的第二非对映 异构体。将其溶于乙醇，长期静置后不产生任何结晶。蒸发掉溶剂后将残留 物刮松，用EtOH搅拌并过滤除去无定形固体块。在乙醇溶液中形成结晶。 过滤得到0. 017g标题化合物的第二种非对映异构体的富马酸盐，为白色固 体，m. p. 146-156°C。元素分析：C25H26FN302 • C4H404 • H20计算值：C, 62. 92; H, 5. 83; N, 7. 59实测l直：C， 62. 81; H， 5. 81; N, 7. 52实施例12N-[3-(5-氟-l-曱基-1H-吲哚-3-基）丙基]-N-(8-曱基-2, 3-二氢-[l, 4] 二氧杂环己烯并[2, 3-f ]喹啉-2-基曱基)胺向[(2R)-8-曱基-2， 3-二氢[l， 4]二氧杂环己烯并[2， 3-f]喹啉-2-基]曱 基4-溴苯磺酸酯（2. 29g， 5. 09mmol)和3-(5-氟-l-曱基-lH-吲哚-3-基）-丙胺 (1, 85g， 8, 97mmo1)的混合物中加入碳酸钠(1. 57g, 14. 8mmol)和llmL DMSO。 在ll(TC下搅拌混合物7小时，然后在室温下搅拌过夜。减压下蒸发溶剂。 将残留物分配在各500mL的乙酸乙酯和水之间。乙酸乙酯层用水洗2次（250 mL)，在无水硫酸镁上干燥。通过硅藻土过滤并真空浓缩，得到3. 7g油状物。 用0-10%曱醇/乙酸乙酯洗脱，硅胶色谱纯化该油状物，得到l. 32g游离碱， 为黄色油状物。将其溶于乙醇，并加到富马酸（O. 407g, 3. 51mmol)在乙醇的 溶液中。过滤得到1. 44g标题化合物的（S)-对映体，为近白色富马酸盐，m. p. 156-161°C。元素分析：C25H26FN302 . C4H404 . 0. 3 H20计算值：C, 64. 39; H， 5. 70; N, 7. 77实测值C， 64. 38; H， 5. 73; N, 7. 68实施例13N-[3-(5, 7-二氟-lH-吲哚-3-基）丙基]-N-(8-曱基-2, 3-二氢-[l, 4] 二 氣杂环己烯并U， 3-f]喹啉-2-基曱基)胺向[(2R) -8-曱基-2, 3-二氢[1, 4] 二氧杂环己烯并[2， 3-f]喹啉-2-基]曱 基4-溴苯石黄酸酯（2,10g, 4.66mmol)和3-(5, 7-二氟-lH-吲哚-3-基）-丙胺 (1. 72g, 8. 18mmo1)的混合物中加入碳酸钠(1. 43g, 13. 5mmo1)和20mL DMSO。 在室温下搅拌混合物4天。减压下蒸发溶剂。将残留物分配在各500mL的乙 酸乙酯和水之间。乙酸乙酯层用水洗2次（250mL),在无水硫酸镁上干燥。 过滤并真空浓缩，得到2. 18g油状物。用0-10%曱醇/乙酸乙酯洗脱，硅胶色 "i普纯化该油状物，得到l. 35g游离碱，为油状物。将其溶于乙醇，并加到富 马酸（O. 124g, 1. 07mmol)在乙醇的溶液中。过滤得到0. 506g标题化合物的 (S)-对映体,为白色富马酸盐，m. p. 188-195°C。 元素分析：C24H23F2N302 • C4H404 • 0. 5 C2H5OH 计算值：C， 61. 92; H, 5. 37; N, 7. 47 实测值：C, 61.79; H, 5. 46; N, 7. 39实施例14N- (2, 3-二氢-[1, 4] 二氧杂环己烯并[2， 3-f ]喹啉-2-基曱基)-N- [3- (5-氟-lH-。引哚-3-基）丙基]胺氮气中,(2R) -曱苯-4-磺酸2， 3-二氢-[1, 4] 二氧杂环己烯并[2, 3-f ]喹 啉-2-基曱酯(0. 6g， 1. 6mmo1) 、 3- (5-氟-lH-吲哚-3-基)丙胺(0. 62g, 3. 2mmo1) 和三乙胺（O. 33g， 3. 2鹏ol)在二曱亚砜（20mL)的溶液在90。C下加热9小时。 将反应混合物倒入水（100mL)中，并用二氯甲烷萃取（3x 100mL)。水洗有 机层（3xl50mL),在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空除去溶剂。硅胶柱色谱 纯化粗油状物（用5%甲醇/乙酸乙酯洗脱）。含有产物的部分真空浓缩，得到 0. 31g标题化合物的（S)-对映体，为棕色油状物。在乙酸乙酯中制得其二盐 酸盐，为黄色固体，m. p. 196-199°C。元素分析：C23H22FN302 . 2HC1 . H20计算值：C, 57. 27; H， 5. 43; N, 8. 71实测值：C， 57. 32; H， 5. 47; N， 8. 48实施例15N- (2， 3-二氢-[1, 4] 二氧杂环己烯并[2， 3-f ]喹啉-2-基曱基)-N- [3- (5-氟-1H-吲哚-3-基）丙基]-N-曱胺室温下,向[(2S) - (2， 3-二氬[1,4] 二氧杂环己烯并[2， 3-f ]壹啉-2-基曱 基）-[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基）-丙基]-胺（O. 13g, 0. 33腿ol)和曱醛（水中37 重量％， 0. 26g， 3. 3隱o1)在曱醇(20mL)的溶液中加入氰基硼氢钠（0. 038g， 0. 59mmol)和乙酸（0. 03g，0. 5誦o1)。氮气中在室温下搅拌该混合物过夜，然 后用1NNaOH(5mL)猝灭。混合物用二氯曱烷萃取（3 x 50 mL)。水洗有机层（3 x50mL),在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空除去溶剂。粗油状物用硅胶柱 色谱纯化（5°/。曱醇-二氯曱烷）。含有产物的部分真空浓缩，得到O. lg标题化 合物的（S)-对映体，为棕色油状物。在乙酸乙酯中制得其二盐酸盐，为黄色 固体（78。C分解）。元素分析：C24H24FN302 . 2 HC1 . 3. 25 H20计算值：C, 53. 69; H, 6. 10; N, 7. 83实测值：C, 53. 56; H, 6. 16; N, 7. 49实施例16N-[3- (5, 7-二氟-1H-吲哚-3-基）丙基]-N-曱基-N-(8-曱基-2, 3-二氢 -[1， 4] 二氧杂环己烯并[2， 3-f ]喹啉-2-基甲基)胺向N- [3- (5， 7-二氟-lH-吲哚-3-基）丙基]-N- {[ (2S) -8-曱基-2, 3-二氢 [1,4]二氧杂环己烯并[2, 3-f]喹啉-2-基]曱基}胺（0. 94g， 2. 2隱ol)在4.3 mL曱醇的溶液中加入低聚曱醛（O. 0844g, 2. 81mmo1)。加入4. 3 mL曱醇/HCl (16 mL曱醇中加1滴浓HC1 )的储备溶液，调节pH值约为5。加入氰基硼 氬钠（0. 225g， 3. 58mmo1)。室温下搅拌反应18小时。加入一滴浓HC1。减压 下蒸发溶剂。将残留物分配在各350mL的乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液 之间。乙酸乙酯层用水洗2次（250mL)，用饱和食盐水洗一次。在无水硫酸 镁上干燥。过滤并真空浓缩，得到1. OOg粗残留物。用梯度洗脱（从l:l乙 酸乙酯/己烷开始，到乙酸乙酯结束），硅胶色谱纯化该残留物，得到O. 35g 游离碱，为油状物。将其溶于乙醇，并加到过量HC1在曱醇的溶液中。过滤 得到0. 343g标题化合物的（S)-对映体，为黄色二盐酸盐，m. p. dec. >240°C。元素分析：C25H25F2N302 • 2HC1 • 0. 2 H20计算值：C, 58. 42; H, 5. 37; N， 8. 17实测值：C, 58. 50; H， 5. 44; N，8. 13 实施例17N- [2- (l-苯并呋喃-3-基）乙基]-N- (8-甲基-2, 3-二氢-[1， 4] 二氧杂环 己烯并[2. 3-f]喹啉-2-基曱基)胺向2-苯并呋喃-3-基-乙胺（390mg， 2. 42mmol)在搅拌的3mL无水DMSO的 溶液中加入[(2R) -8-曱基-2, 3-二氢[1, 4] 二氧杂环己烯并[2, 3-f ]喹啉-2-基]曱基4-溴苯磺酸酯（363mg, 0. 807mmo1)。在50。C加热反应混合物过夜。 用饱和碳酸氬钠水溶液（10mL)稀释反应，并用乙酸乙酯萃取（3x 10mL)。用 食盐水洗涤合并的有机层（3x 30mL)，在无水硫酸镁上干燥，过滤并真空浓 缩。Si02上快速色谱（5。/。MeOH/CH2Cl2)，得到252mg (83%)标题化合物的（S)-对映体，为黄色油状物。制备其富马酸盐，产生280mg黄色固体，m. p. 210-214 。C; MS(ESI) /z?A 375 [M+H]+。元素分析：C23H22N203 ■ 1. 5 C4H404计算值：C, 63. 50; H， 5. 15; N, 5. 11实测4直：C, 63. 21; H， 5. 19; N, 4. 87实施例18N-[3-(1-苯并呋喃-3-基）丙基]-N-(8-甲基-2, 3-二氢-[l,4]二氧杂环 己烯并[2. 3-f]喹啉-2-基曱基)胺向3-苯并呋喃-3-基-丙胺（7Q0mg， 4. 34mmol)在搅拌的6mL无水DMSO的 溶液中加入[(2R) -8-曱基-2, 3-二氢[1， 4] 二氧杂环己烯并[2， 3-f〗喹啉-2-基]曱基4-溴苯磺酸酯（652mg, 1.45誦o1)。在50。C加热反应混合物过夜。用 饱和碳酸氬钠水溶液（10mL)稀释反应，并用乙酸乙酯（3x 10mL)萃取。用食 盐水洗涤合并的有机层（3x 30mL),在无水硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩。 Si(h上快速色谱（5y。 MeOH/CH2Cl2)，得到51 Omg (90%)标题化合物的（S)-对映

体，为黄色油状物。制备其富马酸盐，产生93mg黄色固体，m. p. 165-170°C; MS (ESI) /7?/z 389 [M+H]+。元素分析：C24H24N203 • C4H404计算值：C, 66. 66; H， 5. 59; N， 5. 55实测值：C， 64. 56; H， 5. 69; N, 5. 05实施例19N-[3-(7-曱氧基-1-苯并呋喃-3-基）丙基]-N-(8-曱基-2, 3-二氢-[1, 4] 二氧杂环己烯并[2. 3-f]p奎啉-2-基曱基)胺向3-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-丙胺（770mg, 3. 75腿ol)在5mL无水 DMSO的搅拌的溶液中加入[(2R) -8-曱基-2, 3-二氢[1, 4] 二氧杂环己烯并 [2， 3-f]喹啉-2-基]曱基4-溴苯磺酸酯（563mg， 1. 25mmo1)。在50。C加热反应 混合物过夜。用饱和碳酸氪钠水溶液（10mL)稀释反应，并用乙酸乙酯（3x 10mL)萃取。用食盐水洗涤合并的有机层（3x 30mL),在无水硫酸镁上干燥， 过滤并真空浓缩。Si02上快速色谱（5。/。 MeOH/CH2Cl2)，得到120mg(23W标题 化合物的（S)-对映体，为黄色油状物。制备其富马酸盐，产生132mg米色固 体，m. p. 155-160°C; MS(ESI)巡々419[M+H]+。元素分析：C25H26N204 • C4H404 . C4H802 • 0. 09 H20计算值：C， 64. 7; H， 5. 76; N, 5. 09实测值：C，64. 3; H, 5. 59; N, 5. 04实施例20N- [3- a-苯并p塞吩-3-基）丙基]-N- (8-曱基-2, 3-二氢-[1, 4] 二氧杂环 己烯并[2. 3-f ]查啉-2-基曱基）胺向3-苯并[b]噻吩-3-基-丙胺（382mg， 2. 0誦ol)在搅拌的lmL无水DMSO 的溶液中加入[(2R) -8-曱基-2， 3-二氢[1, 4] 二氧杂环己烯并[2， 3-f]喹啉-2-基]曱基4-溴苯磺酸酯(300mg， 0. 67mmol)。在40'C加热反应混合物18小 时。用水（10mL)稀释反应，倒入饱和碳酸氢钠水溶液（25mL)中，并用乙酸 乙酯萃取（3 x 25mL)。用1: 1水/食盐水（40mL )和食盐水（40mL )洗涤合并 的有机层，然后在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩。快速色谱（2x20cmSi02， CH2CljiJ 3% MeOH/CH2Cl2梯度）,得到221mg (81%)标题化合物的(S)-对映体， 为稠胶。用富马酸（63mg， 0. 54mmol)在曱醇中的溶液处理在乙酸乙酯中的胺， 制得富马酸盐。沉淀的盐重238mg( m. p. 185-186°C ); MS (ESI) m/z 405 [M+H] +。元素分析：C24H24N203S • C4H404计算值：C，64. 60; H， 5. 42; N， 5. 38实测值：C, 64. 29; H, 5. 30; N， 5, 23实施例21N- [2- (1-苯并噻吩-3-基）乙基]-N- (8-甲基-2, 3-二氢-[1, 4] 二氧杂环 己烯并[2. 3-f]喹啉-2-基甲基)胺向2-苯并[b]p塞吩-3-基-丙胺（354mg, 2. Ommol)在搅拌的lmL无水DMSO 的溶液中加入[(2R) -8-曱基-2, 3-二氢[1， 4] 二氧杂环己烯并[2， 3-f]喹啉 -2-基]曱基4-溴苯磺酸酯（300mg， 0. 67mmo1)。在环境温度加热反应混合物4 小时。用水（10mL)稀释反应，倒入饱和碳酸氢钠水溶液（25mL)中，并用乙 酸乙酯萃取（3 x 25mL)。用1: 1水/食盐水（40mL )和食盐水（40mL )洗涤合 并的有机层，然后在无水硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩。快速色谱（2 x 20cm Si02， CH2CU'J 3。/。MeOH/CH2Cl2梯度），得到225mg (86%)标题化合物的（S)-对 映体，为稠油状物。用63mg富马酸（O. 57mmol)在曱醇中的溶液处理在乙酸 乙酯中的胺，制得富马酸盐。沉淀的盐（淡黄色固体）重190mg(m. p. 124-127 。C ); MS(ESI) Vz 391 [M+H]+。元素分析：C23H22N202S • C4H404 • 0. 50 H20计算值：C，62. 90; H， 5. 28; N， 5. 43实测值：C., 62. 55; H, 5, 23; N， 5. 34 实施例22N-[3-(1-苯并p塞吩-3-基）丙基]-N-曱基-（8-曱基-2， 3-二氢-[1， 4] 二氧 杂环己烯并[2. 3-f]喹啉-2-基曱基)胺向N- [3- (1-苯并噻吩-3-基）丙基]-N-曱基-{[ (2S) -8-曱基-2， 3-二氢 [1, 4] 二氧杂环己烯并[2， 3-f ]喹啉-2-基]甲基}胺(340mg, 0. 84mmo1)在搅拌 的5mL无水THF的溶液中加入曱醛（484 ja L)、乙酸（96 ju L, 1. 68mmo1)和三乙 酰氧基硼氢化钠（1. 46g， 6. 9mmo1)。在环境温度搅拌反应混合物3天。用1M NaOH水溶液（10mL)猝灭反应，用H20 (20mL)稀释，用大于1M Na0H水溶液使 其呈碱性，用二氯曱烷萃取（3x 40mL)。用食盐水洗涤（3xl20mL)合并的 有机层，在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩。Si02上快速色谱（5% MeOH/CH2Cl2)，得到270mg (77%)标题化合物的（S)-对映体，为黄色油状物。 制得富马酸盐。得到189mg米色固体，m.p. 123-127 °C; MS(ESI)历/z 419[M+H]+。元素分析：C25H26N202S . C4H404 . 0. 75 H20计算值：C, 63. 55; H， 5. 79; N, 5. 11实测值：C, 63. 40; H， 5. 58; N, 4. 81实施例23N- [3- (5-氟-1 H-吲哚-3-基）丙基]-N- (2-曱基-7, 8-二氢-[1, 4] 二氧杂 环己烯并[2, 3-g] [1, 3]苯并墜唑_8-基甲基）胺氮气中，在90。C加热（2R)-甲苯-4-磺酸2-曱基-7,8-二氢-1,6, 9-三氧 -3-氮-环戊[a]-萘-8-基甲基）-酯(0. 4g， 1. l咖ol) 、 3- (5-氟-lH-吲哚-3-基) 丙胺(0. 41g, 2. 2mmo1)和三乙胺（0. 29g, 2. 2mmo1)在二曱亚砜(20mL)中的溶 液9小时。将反应混合物倒入水（100mL)中，并用二氯曱烷萃取（3 x 80mL)。 水洗有机层（3x lOOmL)，在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空除去溶剂。用硅 胶柱色谱纯化（5%曱醇-二氯曱烷)粗油状物。真空浓缩含有产物的部分，得 到0. 14g标题化合物的（S)-对映体，为黄色油状物。在乙酸乙酯中制得盐酸 盐，为灰白色固体，m. p. 91-93°C。元素分析：C22H22FN302 . 1. 5 HC1 . 1. 25 H20计算值：C, 55. 91; H， 5. 54; N, 8. 89实测值：C， 56. 04; H， 5. 74; N, 8. 59实施例24N-[3-（5-氟-lH-吲哚-3-基）丙基]-N-曱基-N-(2-曱基-7， 8-二氢-[1, 4] 二氧杂环己烯并[2, 3-g] [1, 3]苯并嚼唑-8-基曱基)胺室温下，向[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基）-丙基]-(2-曱基-7, 8-二氢-l， 6， 9-三氧-3-氮-环戊[a]萘-8-基甲基)-胺（0. 05g， 0. 13腿o1)和曱醛（水中为37 重量％， 0. lg, 1. 3隱ol)在曱醇(lOmL)的溶液中加入氰基硼氬钠(0. 014g, 0. 23 mmol)和乙酸（O. Olg， 0. 26mmo1)。氮气中在室温下搅拌混合物过夜，然后用 1N NaOH(5mL)猝灭。用二氯甲烷萃取混合物（3 x 40mL)。水洗有才几层（3 x 30mL)，在无7jc硫酸钠上干燥，过滤并真空除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化（5% 曱醇-二氯曱烷)粗油状物。真空浓缩含有产物的部分，得到48mg标题化合 物的（S)-对映体，为棕色油状物。在乙酸乙酯中制得二盐酸盐，为白色固体， m. p. 136-139。C。元素分析：C23H24FN303 • 2 HC1 . H20计算值：C, 55. 21; H, 5. 64; N, 8. 40实测l直：C， 55. 40; H, 5, 44; N, 8. 29实施例25N-乙基-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基）丙基]-N-(8-曱基-2, 3-二氢-[1,4] 二氧杂环己烯并[2, 3-f]喹啉-2-基曱基)胺N- [3- (5-氟-lH-吲哚-3-基）丙基]-N- {[ (2S) -8-曱基-2， 3 二氢[1, 4] 二 氧杂环己烯并[2, 3-f]会啉-2-基]曱基）胺（O. 931g， 2. 30mmol)加热溶于4. 6 mL曱醇中。然后在水浴中冷却溶液。加入乙醛（O. 20mL, 0. 16g, 3. 6mmo1)。加 入4. 6mL HCl/甲醇的储备溶液（在16mL曱醇中加一滴浓HC1)调节pH约为5。 加入氰基硼氢钠（O. 266g，4. 23隨o1)。室温下搅拌反应，并在4小时内完成 反应。加入一滴浓HC1。减压下蒸发溶剂。将残留物分配在各350mL的乙酸 乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间。乙酸乙酯层用水（200mL)洗两次，用饱和 食盐水洗一次。在无水碌u酸4美上千燥。过滤并真空浓缩，得到l. OOg黄色油 状物。梯度洗脱（从l:l乙酸乙酯/己烷开始，到乙酸乙酯结束），用硅胶色 谱纯化，得到O. 18g游离碱，为透明的无色油状物。收集被杂质污染的另外 0. 26g。纯净部分溶于乙醇并加入过量的EtOH/HCl。过滤得到0.075 g标题 化合物的（S)-对映体，为黄色二盐酸盐，m. p. 158-175°C。元素分析：C26H28FN302 • 2 HC1 • 1. 5 H20计算值：C, 58. 54; H， 6. 23; N, 7. 88实测值：C, 58. 55; H, 5. 99; N， 7. 56实施例26N-[3-(5, 7-二氟-l-曱基-lH-吲哚-3-基）丙基]-N-(8-曱基-2， 3-二氢 -[1,4] 二氧杂环己烯并[2, 3-f ]喹啉-2-基甲基)胺向[(2R) -8-曱基-2， 3-二氬[1， 4] 二氧杂环己烯并[2, 3-f ]喹啉-2-基]曱 基4-溴苯磺酸酯（O. 645g, 1.43mmol)和3-(5， 7-二氟-1-曱基-lH-吲哚-3-基）-丙胺（L 01 g， 4. 50mmo1)的混合物中加入碳酸钠(0. 66g, 6. 2mmol)和12mL 腿S0。在5 (TC搅拌混合物21小时。减压下蒸发溶剂。将残留物分配在各5 00mL 的乙酸乙酯和水之间。乙酸乙酯层用水（300mL)洗两次并在无水硫酸镁上干 燥。过滤并真空浓缩得到1.60g油状物。用乙酸乙酯中的0-5%曱醇洗脱，硅

胶色谱纯化该油状物，得到0. 83g游离碱，为油状物。0. 23g部分溶于乙醇。 加入过量的饱和HCl/乙醇。过滤得到0. 204g标题化合物的（S)-对映体，为 白色固体二盐酸盐，m. p. dec. > 239°C。元素分析：C25H25F2N302 , 2 HC1 . 1/3 H20计算值：C, 58. 15; H， 5. 40; N, 8. 14实测值：C, 58. 09; H， 5. 28; N, 8. 01实施例27N-[3-(5, 7-二氟-1-曱基-lH-吲哚-3-基）丙基]-N-曱基-N-8-曱基-2, 3-二氢-[1, 4] 二氧杂环己烯并[2, 3-f ]喹啉-2-基曱基)胺向3-(5， 7-二氟-l-曱基-lH-吲哚-3-基）-N-([(2S)-8-曱基-2， 3-二氢 [1，4]二氧杂环己烯并[2， 3-f]喹啉-2-基]曱基}丙烷-l-胺（O. 57g， 1. 3腿o1) 中加入低聚曱醛（O. 0625g， 2. 08mmol)在2. 3mL曱醇中的热悬浮液。加入3mL HCl/曱醇的储备溶液（在16mL甲醇中加一滴浓HC1)调节pH约为5。加入三 乙酰氧硼氢化钠（0. 48g， 2. 3mmo1),室温下搅拌混合物，直到停止放出气体。 仍有起始原料存在。加入过量的HCl/曱醇（2. 3mL)。緩慢加入NaBH4(0. 42g, llmmol)。加入足够的曱醇以能有效地搅拌。室温下搅拌反应1天。逐滴加 入HCl,直到不再放出气体。真空蒸发溶剂。将残留物分配在各500mL的乙 酸乙酯和饱和碳酸氬钠水溶液之间。乙酸乙酯部分用水（350mL)洗两次。在 硫酸镁上干燥，过滤并蒸发溶剂，得到O. 65g油状物。用乙酸乙酯和曱醇梯 度洗脱，用硅胶色谱纯化，得到O. 53g游离碱，为无色油状物。将其溶于乙 醇中。加入过量的HCl/乙醇。过滤得到0. 542g标题化合物的（S)-对映体， 为黄色固体二盐酸盐，m. p. 190-204°C。元素分析：C26H27F2N302 • 2 HC1 ■ 1. 25 H20计算值：C, 57. 10; H, 5. 80; N, 7. 68实测Y直：C, 57. 05; H， 5. 81; N， 7. 59

实施例28N- [4- (l-苯并呋喃-3-基）丁基]-N- (8-曱基-2, 3-二氢-[1, 4] 二氧杂环 己烯并[2, 3-f]壹啉-2-基曱基)胺向4-苯并呋喃-3-基-丁基胺（770mg， 4. 07mmol)在搅拌的6mL无水DMSO 的溶液中加入[(2R) -8-曱基-2， 3-二氢[1, 4] 二氧杂环己烯并[2, 3-f]喹啉 -2-基]曱基4-溴苯磺酸酯（611mg， 1. 36mmo1)。将反应混合物加热到50。C过 夜。反应用饱和碳酸氢钠水溶液（10mL)稀释并用乙酸乙酯萃取（3 x 10mL)。 合并的有机层用食盐水洗涤（3x 30mL)，在无水硫酸镁上干燥，过滤并真空 浓缩。在Si(M5y。 MeOH/CH2CU上进行快速色谱得到403mg (74%)标题化合物 的（S)-对映体，为黄色油状物。制备富马酸盐，得到285mg米色固体， m. p. 127-130°C; MS(ESI)加/z 403 [M+H]+。元素分析：C25H26N203 • 0. 8 C4H404计算值：C， 68. 38; H， 5. 94; N, 5. 66实测值：C，68. 06; H， 5. 95; N， 6. 04实施例293- {3- [ (8-曱基-2, 3-二氢-[1, 4] 二氧杂环己烯并[2, 3-f ]喹啉-2-基曱 基)-氨基]_丙基} -1H-吲哚-5-腈氮气中，在90。C下加热（2R)-4-溴苯磺酸2， 3-二氢-[l，4]二氧杂环己烯 并[2， 3-f]喹啉-2-基曱酯（1. 13g， 2. 5mmo1) 、 3_ (5-氰基-1H-吲哚-3-基）丙胺 (0. 65g, 3. 2mmol)和三乙胺（0. 7mL， 5. 0隱ol)在二曱亚砜（40mL)中的溶液16 小时。用1N氢氧化钠猝灭反应混合物，并用二氯曱烷萃取（3xl00mL)。有 机层用水洗涤（3xl50mL),在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空除去溶剂。粗 油状物用硅胶柱色谱纯化（10%曱醇-乙酸乙酯）。含有产物的部分真空浓缩， 得到0. 54g标题化合物的（S)-对映体，为棕色油状物。在乙酸乙酯中制得二. p. 170-174°C。 元素分析：C25H24N402 . 2 HC1 . 1. 75 H20 计算值：C， 58. 09; H, 5. 75; N, 10. 84 实测值：C, 58. 00; H， 5, 91; N， 10, 82实施例303-{3-[(2-曱基-7,8-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2, 3-g] [1， 3]苯并嗨 唑-8-基甲基)氨基]-丙基)-lH-吲哚-5-腈氮气中，在90。C下加热（2R)-曱苯-4-磺酸2-曱基-7,8-二氢-l,6，9-三氧-3-氮-环戊[a]-萘-8-基甲基）-酯（l. Og， 2. 7mmo1) 、 3-(5-氰基-1H-吲哚 -3-基）丙胺（O. 7g, 3. 5mmol)和三乙胺（0. 75mL， 5. 4隨o1)在二曱亚砜（20mL) 中的溶液16小时。用1N氢氧化钠猝灭反应混合物，并用二氯曱烷萃取（3x 100mL)。有机层用水洗涤（3xl50mL)，在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空除 去溶剂。粗油状物用硅胶柱色谱纯化（10%曱醇_乙酸乙酯）。真空浓缩含有产 物的部分，得到0. 56g标题化合物的（S)-对映体，为椋色油状物。在乙酸乙 酯中制得盐酸盐，为白色固体，m. p. 148-15rC。元素分析：C23H22N403 . 1. 5 HC1 • 0. 75 H20计算值：C， 58. 70; H， 5. 35; N, 11. 90实测值：C， 58. 90; H， 5, 72; N, 11. 77实施例313- {3-[曱基-（2-曱基-7, 8-二氢-[1, 4] 二氣杂环己烯并[2， 3-g] [1, 3]苯 并噁唑-8-基曱基)-氨基]-丙基} -1H-吲哚-5-腈室温下向[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基）-丙基]-(2-曱基-7, 8-二氢-l, 6， 9_ 三氧-3-氮-环戊[a]萘-8-基曱基）-胺（0. 45g， 0. llmmol)和曱醛（水中37重量 %, 0. 9g， 1. lmmol)在曱醇(20mL)的溶液中加入氰基硼氢钠（0. 13g， 0. 2mmo1) 和乙酸（O. 13mL, 2. 2mmo1)。氮气中在室温下搅拌混合物过夜，然后用1N氢 氧化钠（5mL)猝灭。混合物用二氯甲烷萃取（3x 60mL)。有机层用水洗涤（3x 60mL)，在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空除去溶剂。粗油状物用硅月交柱色 谱纯化（5%曱醇-乙酸乙酯）。含有产物的部分真空浓缩，得到0. 23g标题化 合物的（S)-对映体，为棕色油状物。在乙酸乙酯中制得盐酸盐，为白色固体， m. p. 140。C(d)。元素分析：C24H24N403 . 1. 5 HC1 . H20计算值：C, 58. 93; H， 5. 67; N，11.45实测值：C, 59. 20; H, 5. 90; N, 11. 40实施例323- {3-[曱基-(8-曱基-2, 3-二氢-[1, 4] 二氧杂环己烯并[2, 3-f ]喹啉-2-基曱基)-氨基]_丙基} -1H-吲哚-5-腈室温下，向（2S) -3- {3- [ (8-曱基-2， 3-二氢-[1, 4] 二氧杂环己烯并 [2, 3-f]喹啉-2-基曱基)-氨基]-丙基卜lH-吲哚-5-腈（O. 2g, 0. 48隨ol)和曱 醛（水中37重量％, 0. 39g, 4. 8mmol)在甲醇（20mL)的溶液中加入氰基硼氢钠 (0. 05g, 0. 72mmol)和乙酸（0. 06mL, 0. 96mmo1)。氮气中在室温下搅拌混合物4 小时，然后用1N NaOH(5mL)猝灭。混合物用二氯曱烷萃取（3 x 60mL)。有机 层用水洗涤（3x50mL),在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空除去溶剂。粗油 状物用硅胶柱色谱纯化（5°/。甲醇-乙酸乙酯）。真空浓缩含有产物的部分，得 到0. 18g标题化合物的（S)-对映体，为棕色油状物。在乙酸乙酯中制得二盐 酸盐，为黄色固体（在158。C分解）。元素分析：C26H26NA • 2 HC1 • 3 H20计算值：C, 56. 42; H, 6. 19; N， 10. 12实测值：C, 56. 15; H， 6. 09; N, 9. 89 实施例33

[3- (6-氟-吲哚-l-基)-丙基]-(8-曱基-2, 3-二氢-[1， 4] 二氧杂环己烯 并[2, 3-f]喹啉-2-基曱基)-胺

将[(2R) -8-甲基-2， 3-二氢[1， 4] 二氧杂环己烯并[2， 3-f ]喹啉-2-基]曱 基4-溴苯石黄酸酯（0. 56g, 1. 2mmol)在35mL 二曱亚石风的溶液和0. 35mL三乙胺 加入3-(6-氟-口引哚-l-基）-丙胺（O. 6g， 3. l隨ol)中。氮气中在90。C下加热混 合物4小时，将混合物冷却到室温，用1N氢氧化钠使其呈碱性，然后用400mL 二氯曱烷萃取。二氯曱烷相用各300mL水和饱和食盐水洗涤，在硫酸4^上干 燥，过滤并真空浓缩。然后用硅胶柱色谱纯化残留物，先用3. 5L55。/。乙酸乙 酯/45°/。己烷除去杂质。然后用95%二氯甲烷中的5%曱醇洗脱产物。然后真空 浓缩含有产物的部分，得到0. 83g浅棕色油状物，将其溶于乙酸乙酯中，用 醚中过量的盐酸处理，得到0. 050g标题化合物的（S)-对映体，为褐色固体 二盐酸盐，m. p. 154-156°C。

元素分析：C24H24FN302 • 3.25 H20 . 2HC1

计算值：C， 53. 69; H， 6. 10; N, 7. 83

实测值：C, 53. 67; H, 5. 81; N，7. 73

实施例34

[3- （6-氟-吲哚-l-基)-丙基]-曱基-(8-曱基-2， 3-二氢-[1, 4] 二氧杂环 己烯并[2, 3-f]喹啉-2-基甲基)-胺

将[3- (6-氟-吲哚-l-基)-丙基]—[(2S) -8-曱基-2， 3-二氢- [1， 4] 二氧杂 环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基曱基]-胺（O. 53g, 1.3mmol)在1. 05mL曱醛的溶 液、0. llmL乙酸和20mL曱醇加入到95%氰基硼氢钠(0. 13g, 1. 9 mmol)中。 氮气中在室温下搅拌混合物过夜。将混合物分配在各400mL的二氯曱烷和水 之间。有机部分用饱和食盐水洗涤，在錄身复镁上干燥，过滤并真空浓缩。然 后用硅胶柱色i普纯化残留物，使用55%乙酸乙酯/44%己烷/1%曱醇洗脱。真空浓缩含有产物的部分，得到黄色油状物，将其溶于乙酸乙酯中，用醚中过量的HC1处理，得到0. 040g标题化合物的（S)-对映体，为黄色盐酸盐， m. p. 75. 9-83. 7°C。元素分析：C25H26FN302 . 0. 7 H20 • 3. 0 HC1计算值：C, 55. 31; H, 6. 24; N, 7. 74实测值：C， 55. 56; H, 5. 95; N， 7. 30实施例35[4-(5-氟-1-曱基-1H-吲哚-3-基）-丁基]-(8-曱基-2， 3-二氢-[1, 4〗二 氣杂环己烯并[2, 3-f]喹啉-2-基曱基)-胺向[(2R)-8-曱基-2， 3-二氢[1， 4]二氧杂环己烯并[2， 3-f]喹啉-2-基]曱 基4-溴苯磺酸酯（3. 69g, 8. 19隨ol)和4-(5-氟-l-曱基-lH-吲哚-3-基）-丁胺 (2. 21g， 10. Ommol)的混合物中加入碳酸钠（2. 47g， 23. 3mmol)和20mL DMSO。 在室温下搅拌混合物4天。减压下蒸发溶剂。将残留物分配在各500mL的乙 酸乙酯和水之间。乙酸乙酯层用水（250mL)洗涤3次并在无水硫酸镁上干燥。 过滤并真空浓缩，得到3. 49g油状物。用0-10%曱醇/乙酸乙酯洗脱，硅胶色 语纯化该油状物，得到1.29g游离碱，为透明无色的油状物。0.49g部分溶 于乙醇。加入过量的饱和HCl/乙醇。过滤得到0. 256g标题化合物的（S)-对 映体，为黄色二盐酸盐，m. p. 229-235°C。元素分析：C26H28FN302 • 2 HC1 • 0. 9 H20计算值：C, 59. 75; H， 5. 96; N， 8. 04实测值：C, 59. 71; H， 6. 17; N， 7. 93实施例36乙基-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基）-丙基]-(2-曱基-7,8-二氢-[1，4]二氣 杂环己烯并[2, 3-g] [1， 3]苯并螺唑-8-基曱基)-胺 室温下向[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基）-丙基]-(2-曱基-7， 8-二氢-1， 6， 9-三氧-3-氮-环戊[a]萘-8-基曱基）-胺（0. 13g， 0. 32腿o1)和乙醛(0. 18mL， 3. 2mmo1)在曱醇（20mL)的溶液中加入氰基硼氢钠(0. 07g, 0. 57mmo1)和乙酸 (0, 04mL, 0. 32mmo1)。氮气中在室温下搅拌混合物过夜，然后用1N NaOH (5mL) 猝灭。混合物用二氯曱烷萃取（3x 50mL)。有机层用水洗涤（3x50mL)，在无 水硫酸钠上干燥，过滤并真空除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化粗油状物（5%曱 醇-二氯曱烷）。真空浓缩含有产物的部分，得到145mg标题化合物的（S)-对 映体，为黄色油状物。在乙酸乙酯中制得二盐酸盐，为白色固体，m. p. 115 。C d。元素分析：C24H24FN303 • 2 HC1 . 0. 25 H20 计算值：C， 57. 55; H, 5. 73; N, 8. 39 实测值：C, 57. 83; H， 5. 76; N, 8. 28实施例37l-曱基-3- {3- [ (8-曱基-2, 3-二氢-[1, 4] 二氧杂环己烯并[2, 3-f ]喹啉 -2-基曱基)-胺]-丙基} -1H-吲哚-5-腈在氮气中，在9(TC下加热（2R)-4-溴苯磺酸-8-曱基-2， 3-二氢-[1， 4]二 氧杂环己烯并[2， 3-f]喹啉-2-基甲酉旨(0. 5g， 1. lmmol) 、 3-(5-氰基-l-曱基-吲哚_3-基）丙胺（0. 33g， 1. 4mmo1)和三乙胺（O. 23mL， 2. 2mmol)在二曱亚石风 (20mL)中的溶液16小时。用1N氢氧化钠猝灭反应混合物，并用二氯曱烷萃 取（3 x lOOmL)。水洗有机层（3 x 15GmL)，在无水碌u酸钠上干燥，过滤并真空除去溶剂。硅胶柱色谱纯化aoy。曱醇-乙酸乙酯）粗油状物。真空浓缩含有产物的部分，得到0. 2g标题化合物的（S)-对映体，为棕色的油状物。在乙酸 乙酯中制得二盐酸盐，为黄色固体（在148。C分解）。元素分析：C26H26N402 • 2 HC1 • 2. 75 H20计算值：C, 56. 88; H，6. 15; N，IO. 21 实测值：C, 56. 72; H， 5. 93; N， 10. 08实施例38[4- (6-氟-吲哚-l-基)-丁基]-(8-曱基-2, 3-二氢-[1, 4] 二氧杂环己烯 并[2, 3-f ]喹啉-2-基曱基)-胺将[(2R) -8-曱基-2， 3-二氢[1,4] 二氧杂环己烯并[2， 3-f ]喹啉-2-基]曱 基4-溴苯磺酸酯（1. 57g, 3. 5mmol)在105mL二曱亚砜的溶液和0. 97mL三乙胺 加入到4-(6-氟"引哚-1-基）-丁胺（1. 8g, 7. 3mmo1)中。氮气中在90。C下加热 混合物4小时。将混合物冷却至室温，用1N氪氧化钠使其呈碱性，然后用 400mL二氯曱烷萃取。有机部分用各300mL水和饱和食盐水洗涤，在石克酸镁 上干燥，过滤并真空浓缩。用硅胶柱色语纯化残留物，先用55%乙酸乙酯/44% 己烷/1%曱醇洗掉一些杂质，然后用5%曱醇/二氯曱烷将产物从柱上洗脱下 来。然后真空浓缩含有产物的部分，得到0. 225g黄色油状物。将油状物溶 于乙酸乙酯中，并用过量的HC1醚液萃取，得到0. 060g标题化合物的（S)-对映体， 为黄色二盐酸盐，m. p. 122-127°C。元素分析：C25H26FN302 . 2 HC1 . 0. 50 H20计算值：C, 59. 88; H， 5, 83; N, 8. 38实测值：C, 59. 55; H， 5. 87; N, 8. 05实施例393- {4- [ (8-曱基-2, 3-二氢-[1, 4] 二氧杂环己烯并[2, 3-f ]喹啉-2-基甲 基)-氨基]-丁基)-lH-吲哚-5-腈氮气中，在90。C下加热（2R)-4-溴苯磺酸8-曱基-2,3-二氢-[l,4]二氧 杂环己烯并[2, 3-f]p奎啉-2-基曱酯（0. 84g， 1. 8mmo1) 、 3-(5-氰基-1H-吲哚-3 基）丁胺（O. 6g, 2. 8mmol)和三乙胺（0. 52mL， 3. 6mmo1)在二甲亚砜（40mL)中的 溶液过夜。用1N氢氧化钠猝灭反应混合物，并用二氯曱烷萃取（3x 100mL)。

有机层用水洗（3xl50mL)，在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空除去溶剂。粗 油状物用硅胶柱色谱純化（10°/。曱醇-乙酸乙酯）。真空浓缩含有产物的部分， 得到0. 25g标题化合物的（S)-对映体，为棕色油状物。在乙酸乙酯中制得二 盐酸盐，为黄色固体（在105。C分解）。元素分析：C26H26N402 . 2 HC1 . 2. 25 H20计算值：C, 57. 83; H, 6. 07; N， 10. 38实测值：C, 57. 81; H， 5. 93; N，10.34实施例401-曱基-3- {3-[甲基-(8-曱基-2, 3-二氢-[1, 4] 二氧杂环己烯并[2, 3-f ] 喹啉-2-基甲基)-氨基]-丙基} -1H-吲哚-5-腈室温下，向(2S) -1-曱基-3- {3- [ (8-曱基-2， 3-二氢-[1, 4] 二氧杂环己烯 并[2， 3-f]喹啉-2-基曱基）-氨基]-丙基卜lH-吲哚-5-腈（O. lg， 0. 23mmol)和 曱醛（水中37重量°/», 0. 19g, 2. 3mmol)在曱醇（20mL)的溶液中加入氰基硼氢钠 (0. 026g， 0. 41隨ol)和乙酸（0. 027mL, 0. 46mmo1)。氮气中在室温下搅拌混合 物2小时，然后1N NaOH(5mL)用猝灭。用二氯曱烷萃取混合物（3 x 50mL)。 水洗有机层（3x50mL),在无7JC硫酸钠上干燥，过滤并真空除去溶剂。粗油 状物用硅胶柱色傳純化（5°/»曱醇-乙酸乙酯）。含有产物的部分真空浓缩，得 到0. lg标题化合物的（S)-对映体，为棕色油状物。在乙酸乙酯中制得二盐 酸盐，为黄色固体（在165'C分解）。元素分析：C27H2SNA • 2 HC1 ■ 4 H20计算值:C， 55. 39; H， 6. 54; N， 9, 57实测值：C, 55. 51; H， 6. 35; N, 9. 57实施例413- {4-[甲基-(8-曱基-2, 3-二氩-[1, 4] 二氧杂环己烯并[2, 3-f ]喹啉-2-基曱基)-氨基]-丁基} -1H-吲哚-5-腈室温下向（2S)-3-{4-[(8-曱基-2， 3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2, 3-喹啉-2-基曱基）-氨基]-丁基} -1H-吲哚-5-腈(0. 13g， 0. 30mmo1)和曱醛（水 中为37重量°/。 ，0.24g,3.0mmol)在曱醇（20mL)的溶液中加入氰基硼氢钠 (0. 35g， 0. 54mmol)和乙酸（0. 035mL， 0. 6mmo1)。氮气中在室温下搅拌混合物 4小时，然后用1N NaOH(5mL)猝灭。用二氯曱烷萃取混合物（3 x 50mL)。水 洗有机层（3x50mL),在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空除去溶剂。粗油状 物用硅胶柱色谱纯化(5%曱醇-乙酸乙酯）。真空浓缩含有产物的部分，得到 0. llg标题化合物的（S)-对映体，为棕色油状物。在乙酸乙酯中制得二盐酸 盐，为黄色固体(在155X:分解）。元素分析：C27H28N402 . 2 HC1 . 3 H20计算值：C, 57. 14; H， 6. 39; N， 9. 87实测值：C, 57. 35; H, 6. 37; N， 9. 76实施例42[3-（5-氟-l-甲基-lH-吲哚-3-基）-丙基]-曱基-(8-曱基-2, 3-二氢 -[1,4] 二氧杂环己烯并[2, 3-f ]喹啉-2-基曱基)-胺向N-[3-(5-氟-1-曱基-1H-吲哚-3-基)-丙基]-N-{[(2S)-8-曱基-2， 3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2， 3-f]喹啉-2-基]曱基）胺（l. 05g，2. 50mmol)在 100mL曱醇的溶液中加入37%甲醛水溶液（2mL, 0. 8g, 30隱o1 )。加入乙酸 (0. 2mL, 0. 2g，3mmo1),然后加入氰基硼氬钠(0. 28g， 4. 5mmo1 )。在室温下 搅拌反应3小时。未留下胺起始原料。加入一滴浓HC1。搅拌混合物2天。 减压下蒸发溶剂。将残留物分配在各500mL的乙酸乙酯和水中。乙酸乙酯层 用水（150mL)洗两次。需要时加入饱和食盐水破坏乳液。在无水硫酸镁上干 燥，过滤并蒸发溶剂，得到1. 08g油状物。用硅胶色谱纯化该油状物（梯度 洗脱，从1: 1乙酸乙酯/己烷开始，到乙酸乙酯结束），得到0. 85g游离碱，为无色的几乎纯的油状物。将其溶于乙醇。加入过量的饱和HCl/乙醇。过滤得到0. 316g标题化合物的（S)-对映体，为黄色固体二盐酸盐，m.p.274-275°C。元素分析：C26H28FN302 . 2 HC1 计算值：C, 61. 66; H， 5. 97; N， 8. 30 实测值：C,62. 26; H， 5. 93; N, 8. 21实施例43[4-(5-氟-lH-吲哚-3-基)-丁基]-甲基-(8-曱基-2, 3-二氢-[l,4]二氧 杂环己烯并[2, 3-f]p奎啉-2-基曱基）-胺向N- [4- (5-氟-lH-吲哚-3-基)丁基]-N- {[ (2S) -8-曱基-2, 3-二氢[1,4] 二氧杂环己烯并[2， 3-f]喹啉-2-基]曱基）胺（O. 87g， 2. lmmol)和N-[4-(5-氟 -IH"引咮-3-基）丁基]-N-([(2S) -8-甲基-2， 3-二氢[l，4]二氧杂环己烯并 [2, 3-f]喹啉-2-基]曱基}胺二盐酸盐（0. 46g， 9. 3腿ol)在100mL曱醇的混合 物中加入37 %曱醛水溶液（2. 39mL， 0. 964g， 321mmo1 )。加入乙酸 (0. lmL, 0. lg, 2腿o1 ),然后加入氰基硼氬钠(0. 25g， 4. O腿ol )。在室温下 搅拌反应18小时。减压下蒸发溶剂。将残留物分配在各500mL的乙酸乙酯 和水中。乙酸乙酯层用水（250mL)洗3次。在无水石克酸4美上干燥，过滤并蒸 发溶剂，得到1.64g油状物。用硅胶色谱纯化该油状物（梯度洗脱，/人1:1 乙酸乙酯/己烷开始，到乙酸乙酯结束），得到0. 86g游离碱，为无色油状物。 将其溶于乙醇。加入过量的饱和HCl/乙醇。过滤得到0. 771g标题化合物的 (S)-对映体，为黄色固体二盐酸盐，m. p. 274-275°C。元素分析：C26H28FN302 • 2 HC1 ■ 0. 5 H20计算值：C， 60. 58; H， 6. 06; N, 8. 15实测值：C, 60. 78; H， 5. 84; N， 7. 95实施例44[4- (5-氟-1-甲基-lH-吲哚_3-基）-丁基]-曱基-（8-曱基-2， 3-二氢 -[1,4] 二氧杂环己烯并[2, 3-f ]喹啉-2-基曱基)-胺向N- [4- (5-氟-1H-巧I哚-3-基）丁基]-N- {[ (2S) -8-曱基-2, 3-二氢[1,4] 二氧杂环己烯并[2, 3-f]喹啉-2-基]曱基}胺（0. 83g， 2. 0mmol)在79mL曱醇的 溶液中加入37%曱醛水溶液（1. 6mL, 0. 65g, 21mmo1 )。加入乙酸(1. 5mL， 1. 6g， 26mmo1 ),然后加入氰基硼氬钠（0. 22g， 3. 5mmo1 )。反应在室温下搅拌5天。 只留下痕量的胺起始原料。减压下蒸发溶剂。将残留物分配在各500mL的乙 酸乙酯和水中。乙酸乙酯层用水（250mL)洗2次。在无水硫酸镁上干燥，过 滤并蒸发溶剂，得到O. 79g油状物。用硅胶色谱纯化该油状物，用乙酸乙酯 然后用乙酸乙酯中2. 5%曱醇洗脱，得到O. 74g游离碱，为油状物。将其溶 于乙醇。加入过量的饱和HC1/乙醇。过滤得到0. 760g标题化合物的（S)-对 映体，为黄色固体二盐酸盐，m. p. 275-276°C。元素分析：C27H3QFN302 . 2 HC1计算值：C, 62. 31; H， 6. 20; N， 8. 07实测值：C, 62. 11; H， 6. 04; N， 7. 93实施例45[3- (5-氟-lH-吲哚-3-基)-丙基]-(8-甲基-2, 3-二氢-[1. 4] 二氧杂环己 烯并[2, 3-f ]壹啉-2-基甲基）-丙基-胺向N- [3- (5-氟-1H-吲哚-3-基）丙基]-N- {[ (2S) _8-甲基-2, 3-二氢[1, 4] 二氧杂环己烯并[2， 3-f]喹啉-2-基]甲基）胺（O. 39g， 0. 96mmol)在4. 9mL甲醇 的溶液中加入丙醛（O. 15mL， 0. 12g， 2. lmmol)。加入4. 9mL HCl/甲醇的储备溶 液（在16mL曱醇中加一滴浓HC1)调节pH约为5。加入氰基硼氢钠（0. 12g， 1. 9mmo 1)。室温下搅拌反应并在3小时内完成反应。加入一 滴浓HC1 。混合 物搅拌过夜。减压下蒸发溶剂。将残留物分配在各500mL的乙酸乙酯和水中。

乙酸乙酯层用水（250mL)洗两次。需要时加入饱和食盐水破坏乳液。在无水 硫酸镁上干燥，过滤并蒸发溶剂，得到0. 39g黄色油状物。硅胶色谱纯化该 油状物（梯度洗脱，从l:l乙酸乙酯/己烷开始，到乙酸乙酯结束），得到0.27g 游离碱，为透明油状物。将其溶于乙醇。加入过量的饱和HCl/乙醇。过滤得 到0. 234g标题化合物的（S)-对映体，为黄色固体二盐酸盐，m. p. 164-170°C。元素分析：C27H3QFN302 • 2 HC1 • 2. 75 H20计算值：C， 56. 89; H， 6. 63 ; N, 7. 37实测值：C, 56. 81; H, 6. 35 ; N, 7. 29实施例46[3- (4-氟-吲哚-l-基)-丙基]-(8-曱基-2, 3-二氢-[1, 4] 二氧杂环己烯 并[2, 3-f]喹淋-2-基曱基)-胺将[(2R) -8-曱基-2， 3-二氬[1,4] 二氧杂环己烯并[2， 3-f ]喹啉-2-基]曱 基4-溴苯石黄酸酯（1. 56g, 3. 5mmol)在97. 5mL 二曱亚石风中的溶液和0. 97mL三 乙胺加入到3-(4-氟-吲哚-l-基）-丙胺（1.67g, 8. 7隨ol)中。在氮气中，在 90。C加热混合物5小时。将混合物冷却至室温，用1N氢氧化钠使其呈碱性， 然后用400mL 二氯曱烷萃取。混合物用多份300mL的水和饱和食盐水洗涤， 在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩。将残留物用硅胶柱色谱纯化，用70%乙 酸乙酯/25°/»己烷/5%曱醇将产物从柱上洗脱。然后合并含有产物的部分并真 空浓缩，得到透明的油状物。油状物溶于乙酸乙酯，并用过量的HC1醚液处 理，得到0. 088g标题化合物的（S)-对映体，为白色盐酸盐，m.p. 203-206 。C。元素分析：C24H24FN302 . HC1 . 0. 25 H20 计算值：C，53. 66; H， 5. 43; N, 7. 45 实测Y直：C, 53. 67; H， 5. 81; N， 7. 73 实施例47[4- (6-氟-吲哚-l-基)-丁基]-曱基-(8-曱基-2, 3-二氢-[1, 4] 二氧杂环 己烯并[2, 3-f]喹啉-2-基曱基)-胺将[4- (6-氟-吲哚-l-基)-丁基]-[(2S) -8-曱基-2， 3-二氢-[1， 4] 二氧杂 环己烯并U, 3-f]喹啉-2-基曱基]-胺（O. 23g， 0. 5腿ol)在0. 45mL甲醛中的溶 于、0. 05mL乙酸和10mL甲醇加入到95°/。氰基硼氢钠（0. 05g， 0. 5mmo1)中。氮 气中，在室温下搅拌混合物4. 5小时。将混合物分配在各400mL的乙酸乙酯 和水之间。用饱和食盐水洗涤有机部分，在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩。 用硅胶柱色谱纯化残留物，用乙酸乙酯中15%曱醇洗脱。真空浓缩含有产物 的部分，得到黄色油状物。将油状物溶于乙酸乙酯，并用过量的HCL醚液处 理，得到0. 40g标题化合物的（S)-对映体，为黄色固体二氢盐酸盐， m. p. 182-188°C。元素分析：C26H28FN302 • 2. 0 HC1 • 3. 0 H20计算值：C, 55. 72; H， 5. 47; N，7. 50实测值：C， 53. 67; H， 6. 07; N， 7. 46实施例48[3- (4-氟-吲哚-l-基)-丙基]-曱基-(8-甲基-2, 3-二氢-[1， 4] 二氧杂环 己烯并[2, 3-f ]喹啉-2-基曱基)-胺将[3- (4-氟-吲哚-1-基)-丙基]—(8-曱基-2， 3-二氢-[1， 4] 二氧杂环己 烯并[2， 3-f]会啉-2-基曱基）-胺（O. 19g， 0. 5腿ol)在0. 71mL曱醛中的溶液、 0. 07mL乙酸和18mL曱醇加入到95°/。氰基硼氢钠（0. 09g， 1. 3mmo1)中。氮气中 在室温下搅拌混合物4小时。用二氯曱烷将混合物稀释到400mL，用各300mL 的水和饱和食盐水洗涤，在硫酸^;上干燥，过滤并真空浓缩为黄色油状物。 用硅胶柱色谱纯化残留物，用75%乙酸乙酯和25°/。己烷洗脱。真空浓缩含有 产物的部分，得到黄色油状物，将该油状物溶于乙酸乙酯，并用过量的HC1 醚液处理，得到0. 060g标题化合物的（S)-对映体，为黄色二盐酸盐， m. p. 125-137。C。元素分析：C24H24FN302 . 2. 0 HC1 • 1. 0 H20 • 0. 2 C4H802计算值：C, 58. 75; H， 5. 98; N， 8. 09实测值：C, 58. 78; H, 5. 91; N, 8. 04实施例49N- [4- (5-氯-l-苯并噻吩-3-基）丁基]-N- {[ (2S) -8-甲基-2, 3-二氢[1,4] 二氧杂环己烯并[2, 3-f]喹啉-2-基]曱基)胺在40°C下加热[(2R) -8-曱基-2, 3-二氢[1， 4] 二氧杂环己烯并[2， 3-f ] p查 啉-2-基]曱基4-溴苯磺酸酯（250mg, 0. 556mmo1)和4-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基）-丁胺（400 mg， 1. 67mmol)在无水二曱亚砜（3mL)中的混合物3天。冷却的 反应用饱和碳酸氬钠水溶液（20mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取（3 x20mL)。合 并的有机层用食盐水（30mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。 硅胶上进行快速色谱（3/97 2M氨水在曱醇/二氯曱烷中）没有得到纯净的产 物。硅胶上进行再次色谱（90/5/5乙酸乙酯/己烷/三乙胺）产生236mg(94W 标题化合物，为黄色粘性的油状物，将其转化为富马酸盐，为黄色固体：mp 140-144°C; MS (ES) m/z 453 [M+H]+; [cc]D-28.9° (cl.0,DMSO)。元素分析：C25H25C1N202S • C4H404 • 0. 1 C4H802 • H20计算值：C， 59. 26; H， 5. 38; N, 4. 70实测值：C, 59. 05; H， 5. 07; N， 4. 35实施例50N-[3-(5-氯-1-苯并噻吩-3-基）-丙基]-N-([(2S)-8-曱基-2, 3-二氢 [1, 4] 二氧杂环己烯并[2, 3-f] p套啉-2-基]甲基)胺在40°C下加热[(2R) -8-曱基-2， 3-二氢[1,4] 二氧杂环己烯并[2， 3-f ]喹啉-2-基]曱基4-溴苯石黄酸酯（406mg， 0. 90mmo1)和3- (5-氯-苯并[b]噻吩-3-基）-丙胺（610mg， 2. 7隱ol)在无水二甲亚砜（4mL)中的混合物过夜。冷却的反 应用饱和碳酸氬钠水溶液（25mL)稀释并用乙酸乙酯萃取（3 x 25mL)。合并的 有机层用食盐水（40mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。硅胶 上的快速色谱（3/2/95曱醇/2M曱醇中的氨水/二氯曱烷）产生340mg(86W标 题化合物，为黄色粘性油状物，将其转化为富马酸盐，为黄色固体:mp 19 3-196 。C;MS(ES) /»々439 [M+H]+; [a]D -26.9。 （c 1.0， DMSO)元素分析：C24H„C1N202S • C4H404 • 0. 7 C4H80 2 • H20计算值：C, 58. 28; H, 5. 49; N， 4. 41实测{直：C， 57. 91; H， 5. 28; N， 4. 44实施例51N- [3- (5-氟-1-苯并噻吩-3-基）丙基]-N- {[ (2S) -8-曱基-2, 3-二氢[1,4] 二氣杂环己烯并[2, 3-f ]喹啉-2-基]曱基}胺在环境温度下搅拌[(2R)-8-曱基-2, 3-二氢[1,4] 二氧杂环己烯并 [2， 3-f]喹啉-2-基]曱基4-溴苯磺酸酯（151mg， 0. 669mmol)和3-(5-氟-苯并 [b]噻吩-3-基）-丙基胺（140mg， 0. 335mmol)在无水二曱基亚砜（7mL)中的混 合物3天，未发生明显的反应。然后在40。C下加热反应2天，实现完全转化。 冷却的反应用饱和碳酸氢钠水溶液（35mL)稀释，用乙酸乙酯（3 x 35mL)萃取。 合并的有机层用食盐水（40mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。 硅胶上进行快速色谱（2/2/96曱醇/2M曱醇中的氨水/二氯曱烷）产生90 mg(63W标题化合物，为黄色粘性油状物，将其转化为富马酸盐，为黄色固 体：mp 117-120°C; MS (ES)历/z 423 [M+H]+; [a]D-29.1° (c 0. 94,画SO)元素分析：C24H23FN202S • C4H404 • 0. 5 H20计算值：C, 61. 41; H，5. 15; N, 5. 12实测^f直：C, 61. 07; H， 5. 03; N, 4. 89

实施例52N-[4- (l:苯并呋喃-2-基）丁基]-N-乙基-N- {[ (2S) -8-甲基-2, 3 二氢 [1, 4]二氧杂环己烯并[2, 3-f]喹啉-2-基]曱基)胺向N- [3- (l-苯并呋喃-3-基）丙基]-N- ([ (2S) -8-曱基-2， 3-二氢-[1， 4] 二氧杂环己烯并[2， 3-f]喹啉-2-基]曱基）胺（206mg， 0. 512mmo1)在无水四氢 吹喃（3mL)中的溶液加入乙醛（206 ja L， 3. 67mmo1)、三乙酰氧基硼氬化钠 (445mg, 2. lmmol)和冰醋酸（41 ji L, 0. 716mmo1)。.在环境温度下搅拌反应过 夜，然后用1M氬氧化钠溶液（5mL)猝灭，并用水（10mL)稀释。混合物水溶液 用二氯曱烷萃取（3x25mL)。合并的有机层用食盐水（50mL)洗涤，在无水硫 酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。硅胶上快速色谱（50/45/5乙酸乙酯/己烷/ 三乙胺），得到120mg(55y。）标题化合物，为橙色油状物，将其转化为富马酸 盐，为棕色固体：mp 87-92°C; MS (ES) /z?/z 431 [M+H]+; [a]D—8.58° (c 1. O，DMSO)。元素分析：C27H3。N20; • 1. 3 C4H404 • 0. 7 H20计算值：C，65. 10; H， 6. 21; N, 4. 72实测值：C, 65. 56; H, 6. 43; N， 4. 33当文中使用的范围用于物理性质如分子量或者化学性质如化学式时，是 指包括其中特定实施方案的所有组合或次组合。本文中引用或描述的每个专利、专利申请和出版物的全部公开内容在此 引作参考。本领域技术人员库当理解的是，可以对本发明的优选实施方案进行多种 变化和改进，而且该变化和改进并不背离本发明的精神。因此，要求所附权 利要求涵盖了落入本发明精神和范围内的所有等价的方案。

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