本发明涉及式I的化合物及其生理上可接受的盐和溶剂化物：

其中

R1和R2各自相互独立地为未取代的或者被R3、R4和/或R5取代的苯 基或萘基，或者是Het1，

R3、R4和R5各自相互独立地为Hal、A、OA、OH、CN、NO2、NH2、NHA、 NA2、NH-酰基、酰基、-SA、-SOA、SO2A、COOA或苯基，

X是CH或N，

如果X＝N，则Y是SO2；或

如果X＝CH，则Y是S、SO或SO2，

Het1是一个不饱和的杂环体系，它是未取代的或者是被Hal、A、CN、 CONH2、CH2COOA、苯基-SO2、酰基、OA或OH一、二或三取代，并且包含 一个、两个或三个相同或不同的杂原子例如N、O和S，

A是含有1-6个碳原子的烷基，

alk是含有1-6个碳原子的亚烷基，并且

Hal是F、Cl、Br或I，

其中Het1≠2，1，3-苯并噁二唑基或2，1，3-苯并噻二唑基。

本发明的目的是发现具有有价值的性质、特别是可用于制备药物 的新化合物。

已经发现，式I的化合物及其生理上可接受的盐和溶剂化物具有很 好的耐受性和有价值的药理性能，因为它们能作用于中枢神经系统。本 发明的化合物对5-HT2A受体具有很强的亲和性，因而具有5-HT2A受体拮 抗性能。

用于体外检测对5-HT2A受体的亲和性时，例如可以使用下列试验 (实施例A1)。让5-HT2A受体暴露于[3H]酮色林(一种因其对受体的亲和 性而得名的物质)和试验化合物。[3H]酮色林对受体的亲和性的降低 指示了试验物质对5-HT2A受体具有亲和性。按照与J.E.Leysen等人 在Molecular Pharmacology，1982，21：301-314中所述或者按照例 如EP0320983中所述相似的方式进行检测。

本发明的化合物作为5-HT2A受体拮抗剂的有效性可以在体外按照 与W.Feniuk等人，5-羟色胺诱导的血管收缩的机理(Mechanisms of 5-hydroxytryptamine-induced vasoconstriction)，在：The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine，ed.Fozard JR， Oxford University Press，New York，1989，p.110中所述相似的方 式进行检测。因此，由5-羟基色胺诱发的大鼠尾动脉的收缩性受5-HT2A 受体的介导。用于试验体系时，把从大鼠腹侧尾动脉制得的血管环放在 含有被氧气饱和的溶液的器官浴中进行灌注。通过逐渐提高溶液中增 加5-羟基色胺的浓度，得到针对5-HT的累积浓度的反应。然后向器官 浴中加入合适浓度的试验化合物，测得5-HT的第二条浓度曲线。试验 化合物将5-HT诱发的浓度曲线移到更高的5-HT浓度的强度是对体外 5-HT2A受体拮抗性能的一种度量。

5-HT2A受体拮抗性能可以在体内按照与M.D.Serdar等人在 Psychopharmacology，1996，128：198-205中所述相似的方式进行测 定。

在例如EP0320983中描述了同样具有5-HT2-拮抗作用的其它化合 物。例如在EP0431944和EP0431945中公开了具有抗心率失常性能的 不同取代的哌嗪衍生物。在EP0599240中描述了具有止痛性能的其它 吲哚羰基衍生物。EP0624584描述了作为钙调蛋白(calmodoline)抑 制剂的哌嗪衍生物。WO99/11641描述了具有5-HT2-拮抗性能的苯基吲 哚衍生物。在EP304888中描述了作为抗心率失常的活性化合物的不同 取代的4-(苯磺酰基)哌啶衍生物。A.Morikawa等人在Chem.Pharm. Bull.(1992)，40，770-3中描述了作为血管扩张剂的5-异喹啉磺酰 胺。H.Hidaka等人在EP61673中公开了其它作为血管扩张剂的5-异 喹啉磺酰胺。M.Ohashi等人在JP63176177中描述了作为脱色剂的哌 嗪磺酰基衍生物。

式I的化合物既适用作兽药也适用作人药，用于治疗中枢神经系统 功能紊乱和炎症，它们可用于预防和对付脑梗塞现象(脑中风)例如中 风和脑局部缺血造成的后果，用于治疗精神抑制药所带来的对锥体束 外运动原的副作用和帕金森氏症，用于早老性痴呆症的急性和症状性 治疗，以及用于治疗肌萎缩侧索硬化症。它们同样适用于作为治疗脑外 伤和脊柱外伤的治疗剂。然而，具体地，它们适用于作为抗焦虑剂、抗 抑郁剂、抗精神病剂、精神抑制药、抗高渗透药和/或用于正面影响强 迫观念与行为疾病(OCD)、焦虑、恐慌、精神病、精神分裂症、厌食、 妄想强迫、广场恐惧症、偏头痛、早老性痴呆症、睡眠障碍、迟发性 运动障碍、学习疾病、年龄依赖性记忆病、进食疾病例如贪食症、药 物滥用和/或性功能障碍的药物的活性组份。它们还适用于治疗内分泌 疾病例如高催乳素血症，进一步用于治疗血管痉挛、高血压和胃肠疾 病。

它们还适用于治疗心血管疾病和锥体束外症状，如WO99/11641第 2页第24-30行所述。

本发明的化合物还适用于减小眼内压，用于治疗青光眼，它们还适 用于预防和治疗给动物服用麦角缬氨酸(ergovaline)后的中毒现象， 这些化合物还适用于治疗心血管系统疾病(WO99/11641第3页第14-15 页)。本发明的化合物还可以与其它活性组份一起使用用于治疗精神分 裂症。在WO99/11641第13页第20-26行中提到了其它合适的活性组 份。

本发明的化合物还可以用作制备其它药物活性组份的中间体。

本发明涉及式I的哌啶和哌嗪衍生物及其生理上可接受的酸加成 盐，本发明还涉及这些化合物的溶剂化物例如水合物或醇化物。

因此，本发明涉及式I的化合物和一种制备权利要求1的式I化合 物的方法。

制备其中X为N的权利要求1的式I化合物的方法的特征在于：

a)使一种式II的化合物

其中R1和alk如权利要求1所定义，

与一种式III的化合物反应：

  R2-Y-L                     III

其中L是Cl、Br或I或一种游离的或活性官能团改性的OH，并且 R2和Y如权利要求1所定义，

或者

b)如果需要的话，把基团R1和/或R2中的一个转变为另一个基团 R1和/或R2，例如通过断裂OA基团，生成OH，并且/或者把CHO基团转变 为CN基团，

并且/或者

用一种酸处理，把所得的式I的碱转变为它的一种盐。

制备其中X是CH的权利要求1的化合物的方法的特征在于：

a)使一种式IV的化合物

其中R2如权利要求1中所定义，

与一种式V的化合物反应：

  R1-alk-L                   V

其中L是Cl、Br或I或游离的或一种活性官能团改性的OH，并且 R1和alk如权利要求1所定义，

然后把产物氧化，

或者

b)如果需要的话，把基团R1和/或R2中的一个转变为另一个基团 R1和/或R2，例如通过断裂OA基团，生成OH，并且/或者把CHO基团转变 为CN基团，

并且/或者

用一种酸处理，把所得的式I的碱转变为它的一种盐。

本发明还涉及作为药物的权利要求1的式I化合物及其生理上可 接受的盐和溶剂化物。

本发明特别涉及作为具有5-HT2A受体拮抗作用的药物的式I的化 合物及其生理上可接受的盐和溶剂化物：

其中

R1和R2各自相互独立地为未取代的或者被R3、R4和/或R5取代的苯 基或萘基，或者是Het1，

R3、R4和R5各自相互独立地为Hal、A、OA、OH、CN、NO2、NH2、NHA、 NA2、NH-酰基、酰基、-SA、-SOA、SO2A、COOA或苯基，

X是CH或N，

如果X＝N，则Y是SO2；或

如果X＝CH，则Y是S、SO或SO2，

Het1是一个不饱和的杂环体系，它是未取代的或者是被Hal、A、CN、 CONH2、CH2COOA、苯基-SO2、酰基、OA或OH一、二或三取代，并且包含 一个、两个或三个相同或不同的杂原子例如N、O和S，

A是含有1-6个碳原子的烷基，

alk是含有1-6个碳原子的亚烷基，并且

Hal是F、Cl、Br或I。

本发明还涉及式I的化合物及其对映体和非对映异构体及它们的 盐类。

对于所有出现一次以上的基团例如A或Hal，其意义是相互独立的。

基团A是烷基，含有1-6个、优选1、2、3或4个、特别是1或2 个碳原子，因此，烷基具体为例如甲基，还有乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、仲丁基或叔丁基、戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2- 或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、 1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、 1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙 基。在所说的烷基中，可以有1-7个H原子被氟和/或氯取代，因此，例 如A也可以是三氟甲基或五氟乙基。酰基优选含有1-6个碳原子，例如 为甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基，还优选三氟乙酰基。

亚烷基含有1、2、3、4、5或6个碳原子，是不带支链的或带支链 的，优选为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基或亚戊基。亚烷基特别优 选为亚乙基。OA优选为甲氧基、三氟甲氧基，还优选乙氧基、正丙氧 基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。

Hal是F、Cl、Br或I，特别是F或Cl。

R1和R2各自相互独立地为苯基或萘基，它们每个是未取代的或者优 选如所述被R3和/或R4取代，具体地优选为苯基、邻-、间-或对-甲苯 基、邻-、间-或对-乙基苯基、邻-、间-或对-丙基苯基、邻-、间-或 对-异丙基苯基、邻-、间-或对-叔丁基苯基、邻-、间-或对-三氟甲基 苯基、邻-、间-或对-羟基苯基、邻-、间-或对-硝基苯基、邻-、间- 或对-(三氟甲氧基)苯基、邻-、间-或对-氰基苯基、邻-、间-或对- 甲氧基苯基、邻-、间-或对-乙氧基苯基、邻-、间-或对-氟苯基、邻-、 间-或对-溴苯基、邻-、间-或对-氯苯基、邻-、间-或对-(二氟甲氧基) 苯基、邻-、间-或对-(氟代甲氧基)苯基，还优选为2，3-、2，4-、2，5-、 2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5- 二氯苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基、2-氯-3- 甲基-、2-氯-4-甲基-、2-氯-5-甲基-、2-氯-6-甲基-、2-甲基-3-氯-、 2-甲基-4-氯-、2-甲基-5-氯-、2-甲基-6-氯-、3-氯-4-甲基、3-氯-5- 甲基或3-甲基-4-氯苯基、2-溴-3-甲基-、2-溴-4-甲基-、2-溴-5-甲 基-、2-溴-6-甲基-、2-甲基-3-溴-、2-甲基-4-溴-、2-甲基-5-溴-、 2-甲基-6-溴-、3-溴-4-甲基-、3-溴-5-甲基-或3-甲基-4-溴苯基、 2，4-或2，5-二硝基苯基、2，4-或3，4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯 基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基、2，4，6- 三叔丁基苯基，还优选为2-硝基-4-(三氟甲基)苯基、3，5-二(三氟甲 基)苯基、2，4-二甲基苯基、2-羟基-3，5-二氯苯基、2-氟-5-或4-氟 -3-(三氟甲基)苯基、4-氯-2-或4-氯-3(三氟甲基)-、2-氯-4-或2- 氯-5-(三氟甲基)苯基、4-溴-2-或4-溴-3-(三氟甲基)苯基、对碘苯 基、2-硝基-4-甲氧基苯基、2，5-二甲氧基-4-硝基苯基、2-甲基-5- 硝基苯基、2，4-二甲基-3-硝基苯基、4-氟-3-氯苯基、4-氟-3，5-二甲 基苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4-溴苯基、2，4-二氯-5-甲基苯基、 3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基或 2，4，6-三异丙基苯基。

R1和R2也可以各自相互独立地为Het1，Het1优选为2-或3-呋喃基、 2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、 3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、 4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、 5-或6-嘧啶基，还优选为1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑 -1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁 二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5- 基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、2-、3-、4-、5-或6-2H-噻喃基、2-、 3-或4-4H-噻喃基、3-或5-哒嗪基、吡嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或 7-苯并呋喃基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基、1-、2-、3-、 4-、5-、6-或7-吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、 5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、 5-、6-或7-苯并异噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、 5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、 2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8- 异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-邻二氮杂萘基(cinnolyl)、2-、 4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、1-、2-、3-或4-二苯并呋喃基，还优 选3-甲基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基、1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c] 吡啶-4-基、1(3)-H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基、咪唑并[2，1-b]噻唑 -5-基或2，3-二氢-1H-吲哚基。

R1特别优选为苯基、对氯苯基、对氟苯基、噻吩-2-基、5-氯噻吩 -2-基、2，5-二氯噻吩-3-基或2-或3-呋喃基。

R2特别优选为4-丙基苯基、2-异丙基苯基、丁基、2，4，6-三甲基 苯基、2-或4-甲氧基苯基、2-、3-或4-甲氧基羰基苯基、2-、3-或 4-乙氧基羰基苯基、2-或4-氯苯基、2-硝基苯基、4’-联苯基、2，4，6- 三甲基苯基、3，4-二甲基苯基、2-萘基、6-氯-2-萘基、5-氯-1-萘基、 5-二丁基氨基-1-萘基、4-异丙基苯基、2-噻吩基、2，1，3-苯并噻二唑 -4-基、4-氟苯基、2-氯吡啶-6-基、3，4-二甲氧基苯基、2，4-二氯苯 基、4-甲苯基、2，4-、2，5-或3，4-二氟苯基、2-氟苯基、2-甲氧基吡 啶-6-基、喹啉-8-基、异喹啉-1-基、5-乙酰胺基萘-1-基、5-二甲基 氨基萘-1-基、二苯并呋喃-1-基、噻吩-2-基、4-苯磺酰基噻吩-2-基、 4-苯磺酰基噻吩-3-基、5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基、嘧啶-2-基、 吲哚-3-或5-基、3-氰基吲哚-5-基、苯并咪唑-2-基、1-甲基-1H-咪 唑-2-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基、4，5- 二氢噻唑-2-基、2-甲氧基羰基甲基噻唑-4-基、苯并[2，1，3]-噁二唑 -4-基、1-乙酰基-2，3-二氢吲哚-5-基、2，3-二氢-1H-吲哚-5-基、1- 甲基-1H-咪唑-4-基或1-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯-3-基。

本发明还涉及化合物4-{4-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪-1-磺酰 基}-2，1，3-苯并噻二唑和4-{4-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪-1-磺酰 基}-2，1，3-苯并噁二唑。

相应地，本发明特别涉及其中至少一个所说的基团具有上述的优 选定义的式I化合物。一些优选的化合物组及其生理上可接受的盐和 溶剂化物可以用对应于式I的下列分式Ia-Ik表示，其中没有更加精确 定义的基团如式I所定义，但是其中：

在Ia中，R1是被R3、R4和/或R5取代的苯基或萘基，或者是Het1；

在Ib中，R1是被R3、R4和/或R5取代的苯基或萘基；

在Ic中，R1是被R3、R4和/或R5取代的苯基或萘基，R2是被R3、R4 和/或R5取代的苯基或萘基，或者是Het1；

在Id中，R1是被R3、R4和/或R5取代的苯基或萘基，R2是被R3、R4 和/或R5取代的苯基或萘基，或者是Het1，

Het1是未取代的或被一个或两个Hal、CN、酰基、苯基-SO2或A取 代的含有一个或两个相同或不同的杂原子例如N、O和S的不饱和的杂 环体系；

在Ie中，R1是被R3、R4和/或R5取代的苯基或萘基，R2是被R3、R4 和/或R5取代的苯基或萘基，或者是Het1；

Het1是噻吩基、二苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、吡啶基、 苯并[2，1，3]噁二唑-4-基、2，3-二氢-1H-吲哚-5-基、咪唑基或1-(吡 啶-2-基)吡咯基，每个基团是未取代的或者被一个或两个Hal、CN、酰 基、苯基-SO2或A取代；

在If中，X是CH，R1是被R3、R4和/或R5取代的苯基或萘基，R2 是被R3、R4和/或R5取代的苯基或萘基，或者是Het1，R3、R4和R5各自 相互独立地为Hal、CN、-SA、A、COOA或OA，

Het1是噻吩基、喹啉基、异喹啉基、二苯并呋喃基、苯并[b]噻吩 基、四唑基、三唑基或咪唑基、吡啶基、4，5-二氢噻唑基、嘧啶基、 苯并咪唑基或吲哚基，每个基团是未取代的或者被一个或两个Hal、A 或CH2COOA取代；

在Ig中，X是CH，R1是被R3、R4和/或R5取代的苯基，R2是被R3、 R4和/或R5取代的苯基，R3、R4和R5各自相互独立地为Hal、CN、-SA、 A、COOA或OA，alk为含有1-4个碳原子的亚烷基；

在Ih中，X是N，R1是未取代的或被R3、R4和/或R5取代的苯基或 萘基，R2是未取代的或被R3、R4和/或R5取代的苯基或萘基或者是Het1， R3、R4和R5各自相互独立地为Hal、A、OA、NH2、NHA、NA2、NH-酰基、 酰基或苯基，

Het1是未取代的或被一个或两个Hal、CN、酰基、苯基-SO2或A取 代的含有一个或两个相同或不同的杂原子例如N、O和S的不饱和的杂 环体系；

在Ii中，X是N，R1是未取代的或被R3、R4和/或R5取代的苯基或 萘基，R2是未取代的或被R3、R4和/或R5取代的苯基或萘基，或者是 Het1，R3、R4和R5各自相互独立地为Hal、A、OA、NH2、NHA、NA2、NH- 酰基、酰基或苯基，

Het1是噻吩基、二苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、吡啶基、 苯并[2，1，3]噁二唑-4-基、2，3-二氢-1H-吲哚-5-基、咪唑基或1-(吡 啶-2-基)吡咯基，每个基团是未取代的或者被一个或两个Hal、CN、酰 基、苯基-SO2或A取代；

在Ij中，X是N，R1是未取代的或被R3、R4和/或R5取代的苯基或 萘基，R2是未取代的或被R3、R4和/或R5取代的苯基或萘基，或者是 Het1，R3、R4和R5各自相互独立地为Hal、A、OA、NH2、NHA、NA2、NH- 酰基、酰基或苯基，

Het1是噻吩基、二苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、吡啶基、 苯并[2，1，3]噁二唑-4-基、2，3-二氢-1H-吲哚-5-基、咪唑基或1-(吡 啶-2-基)吡咯基，每个基团是未取代的或者被一个或两个Hal、CN、酰 基、苯基-SO2或A取代；

在Ik中，X是CH或N，R1是未取代的或被R3、R4和/或R5取代的 苯基，R2是未取代的或被R3、R4和/或R5取代的苯基，R3、R4和R5各自 相互独立地为Hal、A、COOA或OA，alk为含有1-4个碳原子的亚烷基；

其中Het1≠2，1，3-苯并噁二唑基或2，1，3-苯并噻二唑基。

式I的化合物和制备它们所用的原料除了可以按照文献中所述的 已知方法(例如在标准的著作例如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg Thieme Verlag，Stuttgart；Organic Reactions，John Wiley & Sons，Inc.， New York)、确切地说在适用于所说反应的已知反应条件下制备。在这 里也可以使用已知方法的变化，这里就不再详细描述了。

如果需要的话，用于要求保护的方法的原料也可以就地生成，不必 把它们从反应混合物中分离出来，而是立刻把它们进一步转变为式I 的化合物。另一方面，可以分步进行反应。

在式III和V的化合物中，基团L优选为Cl或Br，但是它也可以 是I、OH或也可优选为活性官能团改性的OH基，特别是含有1-6个碳 原子的烷基磺酰氧基(例如甲磺酰氧基)或含有6-10个碳原子的芳基 磺酰氧基(例如苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、1-或2-萘磺酰氧基)或 其它的三氯甲氧基、烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基以 及苯氧基。

其中X是N的式I化合物优选通过使式II的化合物与式III的化 合物反应而制得。

式II和III的原料一般是已知的，未知的式II和III的化合物可 以容易地按照与已知化合物相似的方式制备。

化合物II和III的反应按照文献中已知的用于胺的烷基化或酰化 的方法进行。然而，也可以使化合物在一种惰性溶剂中进行反应。合适 的溶剂的例子有烃例如苯、甲苯或二甲苯；酮例如丙酮或丁酮；醇例 如甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇；醚例如四氢呋喃(THF)或二噁烷；酰 胺例如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮；腈例如乙腈，还可以 使用这些溶剂的混合物或者它们与水的混合物。加入一种酸结合剂例 如一种碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或另一种碱金 属或碱土金属优选钾、钠或钙的弱酸盐，或者加入一种有机碱例如三乙 胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉或者过量的式II的哌嗪衍生物可能会有 利于反应。根据所用的反应条件的不同，反应时间可以在几分钟与14 天之间，反应温度介于约0℃与150℃之间，通常为20-130℃。

另外，其中X是CH的式I化合物可以通过使式IV的胺与一种式V 的组份反应，然后氧化反应产物而制得。氧化一般得到亚磺酰基和磺酰 基化合物的混合物，可以通过色谱或结晶而把它们分成单个的化合物。

各个反应组份一般是已知的或者可以按照已经描述的已知方法制 备。式IV和V的化合物之间的反应在所述的式II和III的化合物之 间的反应条件下进行。

可以使用一种酸把所得的式I的碱转变为缔合的酸加成盐。用于 该反应的合适的酸是能生成生理上可接受的盐的那些酸。因此，可以使 用无机酸例如硫酸、氢卤酸例如盐酸或氢溴酸、磷酸例如正磷酸、硝 酸、氨基磺酸、还有有机酸，具体为脂肪酸、脂环酸、芳基脂肪酸、芳 香烃或杂环一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新 戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳 酸、酒石酸、苹果酸、苯甲酸、水杨酸、2-苯基丙酸、柠檬酸、葡萄 糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、乙磺酸、乙烷二磺酸、2- 羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘单磺酸、萘二磺酸和月桂基硫 酸。

如果需要的话，通过用强碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳 酸钾处理，可以把式I的游离碱从其盐中释放出来，使得分子中不再含 有酸性基团。当式I的化合物含有游离的酸基团时，通过用碱处理同样 可以形成盐。合适的碱有碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物或伯、 仲或叔形式的有机碱。

本发明还涉及具有5-HT2A受体拮抗作用的用于治疗精神病、精神分 裂症、抑郁症、神经病、记忆病、帕金森氏症、肌萎缩侧索硬化症、 早老性痴呆症、亨廷顿舞蹈病、进食疾病例如贪食症、神经性厌食、 经期前综合症和/或用于对强迫观念与行为疾病(OCD)产生正面影响的 本发明的药物。

本发明还涉及一种包含至少一种本发明的药物和任选地使用的载 体和/或助剂和任选地使用的其它活性组份的药物制剂。

可以把本发明的药物与至少一种固体、液体和/或半液体载体或助 剂和一种或多种任选地使用的其它活性组份一起混合而制成合适的剂 型。

本发明还涉及本发明的化合物和/或其生理上可接受的盐和溶剂 化物在制备具有5-HT2A受体拮抗作用的药物中的用途。

本发明还涉及本发明的化合物和/或其生理上可接受的盐和溶剂 化物在制备具有5-HT2A受体拮抗作用的用于治疗精神病、精神分裂症、 抑郁症、神经病、记忆病、帕金森氏症、肌萎缩侧索硬化症、早老性 痴呆症、亨廷顿舞蹈病、进食疾病例如贪食症、神经性厌食、经期前 综合症和/或用于对强迫观念与行为疾病(OCD)产生正面影响的药物中 的用途。

药物制剂可以用作人医和兽医的药物。合适的载体是适用于肠道 (例如口服)、非肠胃或局部给药并且不与新化合物反应的有机物或无 机物，例如水、植物油、苄醇、聚乙二醇、明胶、碳水化合物例如乳糖 或淀粉、硬脂酸镁、滑石或凡士林。适用于肠道给药的制剂具体为片 剂、包衣的片剂、胶囊、糖浆、汁、滴剂或栓剂，适用于非肠胃给药 的制剂有溶液优选油溶液或水溶液以及悬浮液、乳液或植入物，适用 于局部给药的制剂有软膏、霜剂或粉末。也可以把新化合物冷冻干燥， 把所得的冷冻干燥物用于例如制备注射制剂。

上述制剂可以是经过灭菌的和/或包含助剂例如润滑剂、防腐剂、 稳定剂和/或增湿剂、乳化剂、用于改善渗透压的盐、缓冲物质、染料、 调味剂和/或芳香物质。如果需要的话，制剂和可以包含一种或多种其 它活性组份例如一种或多种维生素。

一般以与已知的制剂相似的方式服用本发明的物质，优选以每个 剂量单元大约0.1-500mg，特别是5-300mg的剂量服用。每日剂量优选 为大约0.01-250mg/kg，特别是0.02-100mg/kg体重。

一般以大约1-500mg、特别是5-100mg/剂量单元的剂量服用本发 明的物质。每日剂量优选为大约0.02-10mg/kg体重。然而，每个具体 的病人的特定剂量取决于多种因素，例如取决于所用的特定化合物的 药效、年龄、体重、总的健康状况、性别、饮食、给药时间和方法、 排泄率、药物联用和治疗的特定疾病的严重程度。优选口服给药。

在上下文中，所有的温度都以℃表示。在下面的实施例中，“常规 的处理”是指根据最终产物的组成，必要时除去溶剂，必要时加入水， 必要时把混合物调节到pH2-10，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物， 分相，使有机相通过硫酸钠干燥并且蒸发，通过硅胶色谱和/或结晶进 行纯化。

实施例A1

5-HT2A受体的悬浮液的制备：

把大鼠的额皮质放在冰冷的缓冲液中匀浆。在4℃和50,000X下 把匀浆液离心10分钟。将丸片再悬浮于2.5ml冷却的tris缓冲液中， 用另外的缓冲液补充到10ml，按照前面所述的方式进行离心。然后再 把丸片再悬浮于缓冲液中，稀释，得到含有60mg物质/ml的匀浆液。向 培养管中加入0.1ml悬浮液、100μl 5nM[3H]酮色林和100μl试验化 合物的溶液(浓度为10-5-10-10mol/升)，用缓冲液补充到1ml，在37℃ 下培养试管15分钟。在通过把试管浸入冰浴中终止后，在减压下通过 玻璃过滤器过滤冷却后的悬浮液。用3×5ml冷的缓冲液洗涤滤纸 (filters)，然后转移到闪烁管中。通过液体闪烁光谱仪在8ml Triton-X闪烁剂液体中对滤纸进行分析。

试验结果

1. 4-(8-喹啉磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪盐酸盐： IC50(5-HT2A)＝1.3nM/L

2. 4-(1-萘磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪盐酸盐： IC50(5-HT2A)＝8.1nM/L

3. 4-(4-氟苯磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪盐酸盐： IC50(5-HT2A)＝25.0nM/L

4. 4-(5-乙酰胺基萘-1-基磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪盐 酸盐：IC50(5-HT2A)＝7.4nM/L

5. 4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基] 哌嗪盐酸盐：IC50(5-HT2A)＝44.0nM/L

6. 4-(2-硝基苯磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪盐酸盐： IC50(5-HT2A)＝9.2nM/L

7. 4-(2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌 嗪盐酸盐：IC50(5-HT2A)＝13.0nM/L

8. 4-(3-氰基-1H-吲哚-5-磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪： IC50(5-HT2A)＝1.6nM/L

9. 4-(4-氟苯磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐： IC50(5-HT2A)＝2.1nM/L

10. 2-氯-6-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-磺酰基}吡啶盐酸盐： IC50(5-HT2A)＝0.6nM/L

合成实施例：

实施例1

在40℃下，把840g碳酸氢钠分批加入590g BOC-(叔丁氧基羰基) 哌嗪和700g甲磺酸[2-(4-氟苯基)乙基]酯的溶液中，然后回流混合 物12小时。冷却并且过滤混合物后，对混合物进行常规处理，得到 1013g 1-BOC-4-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪，熔点：68-70℃。

把化合物溶于1500ml二噁烷中，加入400ml盐酸的乙醇溶液。把 混合物回流12小时，冷却后，把沉淀出的结晶分离出来，用二噁烷洗涤 并干燥，得到440g1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪二盐酸盐(“AB”)，熔 点：272-274℃。

把2.0g“AB”和1.78g 8-氯磺酰基喹啉溶于100ml二氯甲烷中， 加入6.0g聚合物固定的4-二甲基氨基吡啶(DMAP，在聚苯乙烯上)，在 室温下搅拌混合物24小时。过滤，进行常规处理，得到1.2g 4-(8-喹 啉磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪盐酸盐，熔点：141℃。

以相似的方式得到了下列化合物：

4-(4-丙基苯磺酰基)-1-(2-苯基乙基)哌嗪、

4-(丁基磺酰基)-1-(2-苯基乙基)哌嗪、

4-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(2-苯基乙基)哌嗪、

4-(4-氯苯磺酰基)-1-(2-苯基乙基)哌嗪、

4-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(2-苯基乙基)哌嗪、

4-(联苯基-4-磺酰基)-1-(2-苯基乙基)哌嗪、

4-(2，4，6-三甲基苯磺酰基)-1-(2-苯基乙基)哌嗪、

4-(2-苯基乙烯基磺酰基)-1-(2-苯基乙基)哌嗪、

4-(3-氯-4-甲基苯磺酰基)-1-(2-苯基乙基)哌嗪、

4-(2-萘基磺酰基)-1-(2-苯基乙基)哌嗪、

4-(6-氯萘-2-基磺酰基)-1-(2-苯基乙基)哌嗪、

4-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]哌嗪、

4-(4-异丙基苯磺酰基)-1-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]哌嗪、

4-(联苯基-4-磺酰基)-1-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]哌嗪、

4-(2-萘基磺酰基)-1-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]哌嗪、

4-(6-氯萘-2-基磺酰基)-1-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]哌嗪、

4-(2-噻吩基磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪盐酸盐，熔点： 226-228℃；

4-(1-萘基磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪盐酸盐，熔点： 231℃；

4-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪 盐酸盐，熔点：207℃；

4-(4-氟苯磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪盐酸盐，熔点： 237℃；

4-(5-乙酰胺基萘-1-基磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪盐酸 盐，熔点：243℃；

4-(5-二甲基氨基萘-1-基磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪盐 酸盐；

4-(5-氯萘-1-基磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪盐酸盐，熔 点：241℃；

4-(二苯并呋喃-1-基磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪盐酸盐， 熔点：216-217℃；

4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙 基]哌嗪盐酸盐，熔点：250℃；

4-(5-二丁基氨基萘-1-基磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪盐 酸盐，熔点：191℃；

4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪 盐酸盐，熔点：211-212℃；

4-(2，5-二氟苯磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪盐酸盐，熔 点：244-247℃；

4-(2-硝基苯磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪盐酸盐，熔点： 213-214℃；

4-(2-氨基苯磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪二盐酸盐/水合 物，熔点：211-215℃；

4-(3-氰基-1H-吲哚-5-磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪；

4-(4-苯基磺酰基噻吩-2-磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪盐 酸盐，熔点：188-192℃；

4-(4-苯基磺酰基噻吩-3-磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪盐 酸盐，熔点：158-159℃；

4-(2-硝基苯磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪盐酸盐，熔点： 213-214℃；

4-(5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪盐酸 盐，熔点：242-243℃；

4-(2-氨基苯磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪二盐酸盐/水合 物，熔点：211-215℃；

4-(6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基] 哌嗪盐酸盐，熔点：247-248℃；

4-(1-乙酰基-2，3-二氢吲哚-5-磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基] 哌嗪，熔点：177-179℃；

4-(2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪盐 酸盐，熔点：238-240℃；

4-(吲哚-5-磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪盐酸盐，熔点： 246-248℃；

4-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪；

4-[1-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯-3-磺酰基)]-1-[2-(4- 氟苯基)乙基]哌嗪盐酸盐，熔点：239-243℃；

4-(异喹啉-5-磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪二盐酸盐，熔 点：243-244℃。

实施例1a

按照下列方案制得了4-(3-氰基-1H-吲哚-5-磺酰基)-1-[2-(4-氟 苯基)乙基]哌嗪，熔点：199-202℃。在J.Org.Chem.53， 2047-2052(1988)中描述了原料的合成方法。 实施例1b

按照下列方案制得了4-(3-氰基-1H-吲哚-7-磺酰基)-1-[2-(4-氟 苯基)乙基]哌嗪

实施例2

在80℃下，把500mg 2-氯-6-(哌啶-4-基硫烷基(sulfanyl))吡 啶盐酸盐、500mg甲磺酸[2-(4-氟苯基)乙基]酯和500mg碳酸氢钠的 溶液搅拌12小时。冷却混合物后，对混合物进行常规处理，得到610mg 2-氯-6-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基硫烷基(sulfanyl)}吡啶 盐酸盐(“AC”)，熔点：237-240℃。

按照相似的方式制得了下列化合物：

2-氯-6-{1-[2-(2-氟苯基)乙基]哌啶-4-基硫烷基}吡啶盐酸盐， 熔点：182-184℃；

2-氯-6-{1-[2-(2-三氟甲基苯基)乙基]哌啶-4-基硫烷基}吡啶盐 酸盐，熔点：186-187℃；

2-氯-6-[1-(2-邻甲苯基乙基)哌啶-4-基硫烷基}吡啶盐酸盐，熔 点：196-197℃；

4-(4-氟苯基硫烷基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐，熔点： 195-196℃；

4-(4-氟苯基硫烷基)-1-[2-(2-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐，熔点： 203-205℃；

4-(4-氟苯基硫烷基)-1-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐，熔 点：204-206℃；

4-苯基硫烷基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐，熔点：209-211 ℃；

萘-2-基硫烷基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐，熔点： 190-192℃；

4-(4-甲氧基苯基硫烷基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐，熔 点：217-219℃；

4-(3，4-二甲氧基苯基硫烷基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸 盐，熔点：160-163℃；

4-(2，4-二氯苯基硫烷基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐，熔 点：201-203℃；

4-对甲苯基硫烷基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐，熔点： 216-218℃；

6-甲氧基-2-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基硫烷基}吡啶盐酸 盐，熔点：207-209℃；

4-(4-三氟甲氧基苯基硫烷基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸 盐，熔点：188-189℃；

4-(2，4-二氟苯基硫烷基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐，熔 点：200-202℃；

4-(4-三氟甲基苯基硫烷基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐， 熔点：193-195℃；

4-(2-甲氧基苯基硫烷基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐，熔 点：223-226℃；

4-(4-叔丁基苯基硫烷基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐，熔 点：208-211℃；

4-(2-氟苯基硫烷基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐，熔点： 209-210℃；

4-(2-氟苯基硫烷基)-1-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐，熔 点：194-198℃；

4-(2-氟苯基硫烷基)-1-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐，熔 点：179-181℃；

2-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基硫烷基}吡啶盐酸盐，熔点： 243-245℃；

4-(4-甲基硫烷基苯基硫烷基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸 盐，熔点：204-207℃；

4-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基硫烷基}苯甲腈盐酸盐，熔点： 206-207℃；

4-(2，3-二氯苯基硫烷基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐，熔 点：197-199℃；

8-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基硫烷基}喹啉，熔点：88-90 ℃；

4-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基硫烷基}吡啶二盐酸盐；

2-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基硫烷基}苯并噻唑盐酸盐，熔 点：217-218℃；

4-(2，4-二甲氧基苯基硫烷基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸 盐，熔点：210-212℃；

2-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基硫烷基}喹啉盐酸盐，熔点： 257-259℃；

4-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基硫烷基}-7-三氟甲基喹啉二 盐酸盐，熔点：137-140℃；

4-邻甲苯基硫烷基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐，熔点： 201-203℃；

4-邻甲苯基硫烷基-1-[2-(2-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐，熔点： 225-229℃；

4-邻甲苯基硫烷基-1-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐，熔点： 217-220℃；

4-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐， 熔点：228-230℃；

4-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-1-[2-(2-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐， 熔点：229-231℃；

4-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-1-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]哌啶盐 酸盐，熔点：248-250℃；

4-(噻唑-2-基硫烷基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐，熔点： 177-182℃；

2-氯-6-{1-[2-(5-氯代噻吩-2-基)乙基]哌啶-4-基硫烷基}吡啶 盐酸盐，熔点：204-207℃；

4-{1-[2-(5-氯代噻吩-2-基)乙基]哌啶-4-基硫烷基}苯甲腈盐酸 盐，熔点：174-175℃；

2-氯-6-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基硫烷基}吡啶盐酸盐， 熔点：237-240℃；

2-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基硫烷基}-1H-苯并咪唑盐酸 盐，熔点：234-235℃；

4-(噻吩-2-基硫烷基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶二盐酸盐/水 合物，熔点：213-214℃；

4-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基硫烷基}苯酚盐酸盐，熔点： 196-199℃；

2-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基硫烷基}苯酚盐酸盐，熔点： 190-192℃；

3-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基硫烷基}-1H-吲哚盐酸盐，熔 点：135℃；

2-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基硫烷基}嘧啶盐酸盐，熔点： 205-209℃；

4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐 酸盐，熔点：193-197℃；

4-(4，5-二氢噻唑-2-基硫烷基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶二盐 酸盐/水合物；

4-(2-氯苯基硫烷基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐，熔点： 205-207℃；

4-(4-氯苯基硫烷基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐，熔点： 220-221℃；

4-(2-甲氧基苯基硫烷基)-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]哌啶盐酸 盐，熔点：205-207℃；

4-(2-异丙基苯基硫烷基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐，熔 点：203-205℃；

2-{1-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]哌啶-4-基硫烷基}苯酚盐酸盐，熔 点：92℃；

2-{1-[2-(2-氟苯基)乙基]哌啶-4-基硫烷基}苯酚，熔点：80℃；

2-{1-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]哌啶-4-基硫烷基}苯酚，熔点：100 ℃；

4-(2-乙基苯基硫烷基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐，熔点： 200-203℃；

4-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫烷基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐 酸盐，熔点：193-195℃；

4-(2，4，6-三甲基苯基硫烷基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸 盐，熔点：248-250℃；

4-(4-甲基-4H-[1，2，4]-三唑-3-基硫烷基)-1-[2-(4-氟苯基)乙 基]哌啶盐酸盐，熔点＞260℃；

8-{1-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]哌啶-4-基硫烷基}喹啉盐酸盐，熔 点：153-160℃；

8-[1-(2-萘-2-基乙基)哌啶-4-基硫烷基]喹啉二盐酸盐/水合物， 熔点：217-219℃；

8-[1-(2-萘-1-基乙基)哌啶-4-基硫烷基]喹啉二盐酸盐/水合物， 熔点：214-222℃；

2-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基硫烷基}苯甲酸乙酯二盐酸 盐/水合物，熔点：171-174℃；    1-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基硫烷基]异喹啉盐酸盐，熔点： 282℃；

2-{1-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]哌啶-4-基硫烷基}苯酚二盐酸盐， 熔点：254-259℃；

2-[1-(2-萘-2-基乙基)哌啶-4-基硫烷基]苯酚盐酸盐，熔点：125 ℃；

4-(4-乙酰基苯基硫烷基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐，熔 点：208-210℃；

8-{1-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基硫烷基}喹啉盐酸盐， 熔点：145-155℃；

4-(2-甲氧基羰基甲基噻唑-4-基硫烷基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基] 哌啶二盐酸盐/水合物，熔点：139-142℃；

4-(2-乙酰基苯基硫烷基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐，熔 点：182-183℃；

2-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基硫烷基}-6-甲基吡啶盐酸盐， 熔点：250-255℃；

2-{1-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]哌啶-4-基硫烷基}-1H-苯并咪唑 二盐酸盐/二水合物，熔点：247-248℃；

4-(2-甲氧基苯基硫烷基)-1-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]哌啶二盐 酸盐，熔点：229-231℃；

2-{1-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基硫烷基}-1H-苯并咪唑 盐酸盐；

2-{1-[2-(2-氟苯基)乙基]哌啶-4-基硫烷基}-1H-苯并咪唑二盐 酸盐，熔点：190-194℃；

4-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基硫烷基}-3-甲基-3H-咪唑并 [4，5-c]吡啶二盐酸盐/水合物，熔点＞250℃；

4-(1H-吲哚-3-基硫烷基)-1-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]哌啶盐酸 盐，熔点：150℃；

4-(1H-吲哚-3-基硫烷基)-1-[2-(2-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐，熔 点：190-193℃；

4-(1H-吲哚-3-基硫烷基)-1-[2-(邻甲苯基)乙基]哌啶盐酸盐，熔 点：200℃；

4-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基硫烷基}-1-甲基-1H-咪唑并 [4，5-c]吡啶二盐酸盐，熔点＞280℃；

4-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基硫烷基}-1H-咪唑并[4，5-c] 吡啶三盐酸盐，熔点＞280℃；

4-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基硫烷基}-2-甲基-1H-咪唑并 [4，5-c]吡啶三盐酸盐，熔点＞145-152℃；

2-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基硫烷基}-1H-咪唑并[4，5-b] 吡啶二盐酸盐，熔点：65-69℃；

实施例3

在室温下，把0.25ml过氧化氢(30％)加入390mg“AC”在2.5ml 冰乙酸中的溶液中，再搅拌混合物12小时。进行常规处理，得到245mg 2-氯-6-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-亚磺酰基}吡啶盐酸盐(熔点： 208℃)和60mg 2-氯-6-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-磺酰基}吡啶 盐酸盐(熔点：208℃)。

以相似的方式制得了下列化合物：

4-(4-氟苯基亚磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐，熔点： 225℃；

4-(4-氟苯基磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐，熔点： 243℃；

4-(4-氟苯基磺酰基)-1-[2-(2-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐，熔点： 240℃；

4-(4-氟苯基磺酰基)-1-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐，熔 点：253℃；

4-(苯磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐，熔点：246-247 ℃；

4-(苯基亚磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐，熔点： 222-224℃；

4-(2-萘基亚磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐，熔点： 197-199℃；

4-(2-萘基磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐，熔点： 253-255℃；

4-(4-甲氧基苯基亚磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐， 熔点：228-230℃；

4-(4-甲氧基苯基磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐，熔 点：232-234℃；

4-(3，4-二甲氧基苯基亚磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐 酸盐，熔点：180-182℃；

4-(3，4-二甲氧基苯基磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸 盐，熔点：194-195℃；

4-(2，4-二氯苯基亚磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐， 熔点：220-223℃；

4-(2，4-二氯苯基磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐，熔 点：271-275℃；

4-(4-甲苯基亚磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐，熔点： 223-224℃；

4-(4-甲苯基磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐，熔点： 265-267℃；

4-(2，4-二氟苯基亚磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐， 熔点：222-223℃；

4-(2，4-氟苯基磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐，熔 点：240-241℃；

4-(2-氟苯基磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐，熔点： 228-230℃；

4-(2-氟苯基磺酰基)-1-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐，熔 点：249-251℃；

4-(2-氟苯基磺酰基)-1-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐，熔 点：203-205℃；

6-甲氧基-2-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基磺酰基}吡啶盐酸 盐，熔点：202-203℃；

6-甲氧基-2-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基亚磺酰基}吡啶盐 酸盐，熔点：186-188℃；

4-(2-氟苯基亚磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐，熔点： 200-202℃；

4-(2-氟苯基亚磺酰基)-1-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐， 熔点：183-185℃；

4-(2-氟苯基亚磺酰基)-1-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐， 熔点：191-193℃；

4-(4-三氟甲基苯基磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐， 熔点：270-272℃；

4-(4-三氟甲基苯基亚磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸 盐，熔点：218-219℃；

4-(4-三氟甲氧基苯基亚磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐 酸盐，熔点：210-211℃；

4-(4-三氟甲氧基苯基磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸 盐，熔点：249-251℃；  

4-(2-甲氧基苯基磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐，熔 点：245-247℃；

4-(2-甲氧基苯基亚磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐， 熔点：208-210℃；

4-(4-叔丁基苯基磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐，熔 点：274-276℃；

4-(4-叔丁基苯基亚磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐， 熔点：226-228℃；

4-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基磺酰基}苯甲腈盐酸盐，熔点 ＞260℃；

2-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基磺酰基}吡啶盐酸盐，熔点： 228-230℃；

2-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基亚磺酰基}吡啶盐酸盐，熔点： 205-210℃；

4-(2，3-二氯苯基磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐，熔 点：272-273℃；

4-(2，3-二氯苯基亚磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐， 熔点：227-228℃；

4-(2-氟苯基甲磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐，熔点： 268-270℃；

4-(2-氟苯基甲基亚磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐， 熔点：198-199℃；

4-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基磺酰基}吡啶二盐酸盐，熔点： 228-240℃；

4-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基亚磺酰基}吡啶二盐酸盐，熔 点：166-170℃；

8-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基磺酰基}喹啉盐酸盐，熔点： 255-265℃；

8-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基亚磺酰基}喹啉盐酸盐，熔点： 210℃；

6-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基磺酰基}烟酰胺盐酸盐；

4-(4-甲基亚磺酰基苯磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸 盐，熔点：180-185℃；

2-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基磺酰基}喹啉盐酸盐，熔点： 238-240℃；

2-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基亚磺酰基}喹啉盐酸盐，熔点： 210-213℃；

4-(2，4-二甲氧基苯基亚磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐 酸盐，熔点：208-210℃；

4-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸 盐，熔点：238℃；

2-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基磺酰基}苯并噻唑盐酸盐，熔 点：233-234℃；

4-(4-甲基亚磺酰基苯基亚磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶 盐酸盐，熔点：180-185℃；

4-[2-(4-苯磺酰基哌啶-1-基)乙基]吡啶二盐酸盐，熔点：187-193 ℃；

4-[2-(4-苯基亚磺酰基哌啶-1-基)乙基]吡啶二盐酸盐，熔点： 153-155℃；

4-{2-[4-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)哌啶-1-基]乙基}吡啶二盐酸 盐，熔点：125-135℃；

4-{2-[4-(3，4-二甲氧基苯基亚磺酰基)哌啶-1-基]乙基}吡啶二 盐酸盐，熔点：149-155℃；

4-{2-[4-(甲苯基-4-亚磺酰基)哌啶-1-基]乙基}吡啶二盐酸盐， 熔点：210-214℃；

4-{2-[4-(2-甲氧基苯磺酰基)哌啶-1-基]乙基}吡啶二盐酸盐，熔 点：200-218℃；

4-{2-[4-(2-甲氧基苯基亚磺酰基)哌啶-1-基]乙基}吡啶二盐酸 盐，熔点：214-222℃；

4-{1-[2-(5-氯噻吩-2-基)乙基]哌啶-4-基磺酰基}苯甲腈盐酸盐， 熔点＞250℃；

4-{1-[2-(5-氯噻吩-2-基)乙基]哌啶-4-基亚磺酰基}苯甲腈盐酸 盐，熔点：200-202℃；

1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-(2-甲基苯磺酰基)哌啶盐酸盐，熔点： 221-223℃；

1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-(2-甲基苯磺酰基)哌啶盐酸盐，熔点： 214-216℃；

1-[2-(2-氟苯基)乙基]-4-(2-甲基苯磺酰基)哌啶盐酸盐，熔点： 218-221℃；

1-[2-(2-氟苯基)乙基]-4-(2-甲基苯基亚磺酰基)哌啶盐酸盐，熔 点：202-204℃；

1-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-4-(2-甲基苯磺酰基)哌啶盐酸盐，熔 点：235-240℃；

1-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-4-(2-甲基苯基亚磺酰基)哌啶盐酸 盐，熔点：216-217℃；

1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-(2，4-二甲基苯磺酰基)哌啶盐酸盐，熔 点：247-248℃；

1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-(2，4-二甲基苯基亚磺酰基)哌啶盐酸 盐，熔点：237-238℃；

1-[2-(2-氟苯基)乙基]-4-(2，4-二甲基苯磺酰基)哌啶盐酸盐，熔 点：242-244℃；

1-[2-(2-氟苯基)乙基]-4-(2，4-二甲基苯基亚磺酰基)哌啶盐酸 盐，熔点：230-232℃；

2-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-磺酰基}苯酚盐酸盐，熔点：275 ℃；

2-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-亚磺酰基}苯酚盐酸盐，熔点： 262℃；

4-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-磺酰基}苯酚盐酸盐，熔点：145 ℃；

4-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-亚磺酰基}苯酚盐酸盐，熔点： 130-135℃；

1-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-4-(2，4-二甲基苯磺酰基)哌啶盐酸 盐，熔点：255-257℃；

1-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-4-(2，4-二甲基苯基亚磺酰基)哌啶 盐酸盐，熔点：236-238℃；

1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(2-甲氧基苯磺酰基)哌啶盐酸盐， 熔点：258-260℃；

1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-(2，4，6-三甲基苯磺酰基)哌啶盐酸盐， 熔点：280-283℃；

1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-(2，4，6-三甲基苯基亚磺酰基)哌啶盐 酸盐，熔点：220-223℃；

2-{1-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]哌啶-4-磺酰基}苯酚盐酸盐，熔点 ＞250℃；

1-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-4-(2-甲氧基苯磺酰基)哌啶盐酸盐， 熔点：229-232℃；

1-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-4-(2-甲氧基苯基亚磺酰基)哌啶盐 酸盐，熔点：210-214℃；

1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-(噻唑-2-磺酰基)哌啶盐酸盐，熔点： 197-198℃；

1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-(噻唑-2-亚磺酰基)哌啶盐酸盐，熔点： 221-223℃；

1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-(噻吩-2-磺酰基)哌啶盐酸盐，熔点： 239-241℃；

1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-(噻吩-2-亚磺酰基)哌啶盐酸盐，熔点： 206-207℃；

1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-(嘧啶-2-磺酰基)哌啶盐酸盐，熔点： 233-234℃；

1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-(嘧啶-2-亚磺酰基)哌啶盐酸盐，熔点： 173-176℃；

1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-磺酰基)哌啶二盐 酸盐/水合物，熔点：237-239℃；

1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-亚磺酰基)哌啶二 盐酸盐/水合物，熔点：199-202℃；

1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-(2-氯苯磺酰基)哌啶盐酸盐，熔点： 252-253℃；

1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-(2-氯苯基亚磺酰基)哌啶盐酸盐，熔点： 209-210℃；

1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-(4-氯苯磺酰基)哌啶盐酸盐，熔点： 242-246℃；

1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-(2-异丙基苯磺酰基)哌啶盐酸盐/水合 物，熔点：231-233℃；

1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-(2-异丙基苯基亚磺酰基)哌啶盐酸盐/ 水合物，熔点：200-203℃；

1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-(2-乙基苯磺酰基)哌啶盐酸盐，熔点： 229-231℃；

1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-(2-乙基苯基亚磺酰基)哌啶盐酸盐/水 合物，熔点：204-206℃；

1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-(1-甲基-1H-四唑-5-亚磺酰基)哌啶盐 酸盐，熔点：161-163℃；

4-(2-乙酰基苯磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐，熔 点：224-226℃；

4-(4-乙酰基苯磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐，熔 点：242-244℃；

4-(4-乙酰基苯基亚磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐， 熔点：225-227℃；

4-(2-乙氧基羰基苯磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐， 熔点：204-209℃；

4-(6-氯吡啶-2-亚磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐， 熔点：208℃；

4-(6-氯吡啶-2-磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐，熔 点：208℃；

4-(1H-吲哚-3-磺酰基)-1-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐， 熔点：150-200℃；

4-(1H-吲哚-3-磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐，熔点： 150-200℃；

4-(3-甲基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基) 乙基]哌啶二盐酸盐，熔点：227-229℃；

4-(3-甲基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-亚磺酰基)-1-[2-(4-氟苯 基)乙基]哌啶二盐酸盐，熔点：173-175℃；

4-(1H-苯并咪唑-2-磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶二盐酸 盐，熔点：110-125℃；

4-(1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基) 乙基]哌啶二盐酸盐/水合物，熔点：186-192℃；

4-(1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-亚磺酰基)-1-[2-(4-氟苯 基)乙基]哌啶二盐酸盐/二水合物，熔点：130-135℃；

4-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-亚磺酰基)-1-[2-(4-氟苯 基)乙基]哌啶二盐酸盐/二水合物，熔点：210-220℃；

4-(异喹啉-1-磺酰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶盐酸盐，熔点： 237-240℃；

4-(喹啉-8-磺酰基)-1-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]哌啶二盐酸盐/ 水合物，熔点：210-215℃；

4-(喹啉-8-亚磺酰基)-1-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]哌啶二盐酸盐， 熔点：215-217℃；

4-(喹啉-8-磺酰基)-1-[2-(萘-2-基)乙基]哌啶盐酸盐，熔点＞280 ℃；

4-(喹啉-8-亚磺酰基)-1-[2-(萘-2-基)乙基]哌啶盐酸盐，熔点： 205-213℃；

4-(喹啉-8-磺酰基)-1-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙基]哌啶二盐酸盐/ 水合物，熔点：150-164℃；

4-(1H-苯并咪唑-2-磺酰基)-1-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙基]哌啶二 盐酸盐。

下列实施例涉及药物制剂：

实施例A：注射用小瓶

使用2N盐酸把100g一种式I的活性组份和5g磷酸氢二钠在3L 双蒸水中的溶液调节到pH6.5，进行无菌过滤，转移到针剂瓶中，在无 菌条件下冷冻干燥，在无菌条件下密封。每个注射用小瓶中包含5mg活 性组份。

实施例B：栓剂

把20g一种式I的活性组份与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂熔 化混合，倒入模子中，冷却。每个栓剂包含20mg活性组份。

实施例C：溶液

把1g式I的活性组份、9.38g NaH2PO4x2H2O、28.48g  Na2HPO4x12H2O和0.1g苯扎氯铵溶于940ml双蒸水中制成溶液。把pH调节到 6.8，将溶液补充到1L，通过照射灭菌。该溶液可以用作滴眼剂。

实施例D：软膏

在无菌条件下，把500mg式I的活性组份与99.5g凡士林混合。

实施例E：片剂

按照常规方式把1kg一种式I的活性组份、4kg乳糖、1.2kg马铃 薯淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物压制成片剂，使得每片 包含10mg活性组份。

实施例F：包衣的片剂

按照与实施例E相似的方式压制片剂，然后使用蔗糖、马铃薯淀粉、 滑石、黄蓍胶和染料包衣层按照常规方式给片剂包衣。

实施例G：胶囊

按照常规方式把2kg一种式I的活性组份加入硬胶囊中，使得每个 胶囊包含20mg活性组份。

实施例H：安瓿瓶

把1kg一种式I的活性组份在60ml双蒸水中的溶液转移到安瓿瓶 中，在无菌条件下冷冻干燥，在无菌条件下密封。每个安瓿瓶包含10mg 活性组份。