发明领域

本发明涉及单胺类神经递质摄取的抑制剂及其药学可接受的盐和前 药、其化学合成以及这样的化合物的医学用途：用于治疗和/或处理精神药 物性障碍(psychotropic disorder)、焦虑性障碍、广泛性焦虑障碍、抑郁、 创伤后精神紧张性障碍、强迫性障碍、惊恐障碍、潮热、老年性痴呆、偏 头痛、肝肺综合征、慢性疼痛、伤害性疼痛、神经性疼痛、疼痛性糖尿病 性视网膜病变、双相抑郁症、阻塞性睡眠呼吸暂停、精神障碍、月经前焦 虑障碍、社交恐怖症、社交焦虑障碍、尿失禁、食欲缺乏、神经性贪食、 肥胖症、局部缺血、头部损伤、脑细胞中钙超载、药物依赖和/或早泄。

相关领域描述

为试图分解或帮助溶解已吸收至血液中的化学物质和营养物，人体表 达多种与所述化学物质和营养物反应的酶(如细胞色素P450酶或CYP、酯 酶、蛋白酶、还原酶、脱氢酶等)以产生新的中间体或代谢物。药用化合 物的一些最常见的代谢反应包括将碳-氢(C-H)键氧化成碳-氧(C-O)或 碳-碳(C-C)π-键。所产生的代谢物在生理条件下可为稳定或不稳定的，并 且相对于母体化合物可具有基本上不同的药物代谢动力学、药效学、急性 和长期毒性特征。对于大多数药物，这样的氧化通常迅速且最终导致多次 给药或高的每日剂量。因此，明显且急需改进这样的药物。

化学动力学研究反应速率。化学中的活化能Eact是为了引发特定化学过 程所必须向系统提供的能量。换句话说，这是发生具体化学反应所需的最 小能量。如果两个适当取向的分子具有最小的必需能量，反应会在它们之 间发生。在接近的过程中，每个分子的外层电子会引起排斥。克服这种排 斥需要来自系统热量的能量输入(即活化能)：即每个分子的平动能、振 动能和转动能。如果能够得到足够的能量，分子可获得引起键的重排所必 需的接近度和取向，以形成新的物质。

活化能和反应速率之间的关系可以利用阿累尼乌斯方程定量，该方程 阐明了具有足以克服能垒的能量的分子部分(所述能垒具有的能量至少与 Eact活化能相等)指数性地取决于活化能与热能的比率K＝Ae-Eact/RT。在这 个方程中，RT为处于某个温度T时分子具有的热能的平均数量，其中R为 摩尔气体常数，k为反应的速率常数，A(频率因子)为每个反应特定的常 数，其取决于分子以合适的方向碰撞的概率。

反应途径中反应的过渡态是个瞬时状态(short lived state)(以10-14秒 的数量级)，在过渡态中最初的键已拉伸到它们的极限。经定义，反应的 活化能Eact是达到该反应的过渡态所需的能量。包括多个步骤的反应必然会 具有多个过渡态，且在这些情况下，反应的活化能等于反应物和最不稳定 的过渡态之间的能量差。一旦达到过渡态，分子可以复原，从而重新形成 最初的反应物，或者形成生成产物的新键。这种二分法是可能的，因为两 种途径，正向和反向都引起能量释放。催化剂通过降低产生过渡态的活化 能来促进反应过程。酶是生物催化剂的实例，它降低达到特定过渡态所需 的能量。

碳-氢键实质上为共价化学键。当两个相似电负性的原子共享它们的价 电子时形成这样的键，从而产生使原子结合的力。这种力或键强度能够定 量并以能量单位表示，因而，可以根据为断裂键或分离两个原子所必须施 加至所述键的能量的多少，对不同原子间的共价键进行分类。

键强度直接与键的基态振动能绝对值成比例。这种振动能，也称为零 点振动能，取决于形成键的原子的质量。所述零点振动能的绝对值随着两 个形成键的原子中的一个或两个的质量的增加而增加。由于氘(D)的质量 是氢(H)的两倍，由此可见C-D键强于相应的C-H键。具有C-D键的化 合物往往在H2O中无限稳定，并已广泛用于同位素研究。如果在化学反应 的速率控制步骤(即具有最高过渡态能量的步骤)中断裂C-H键，然后把 氢置换为氘，会引起反应速率下降并会减慢反应过程。这种现象称为氘动 力学同位素效应(DKIE)并可从约1(无同位素效应)至非常大的数字(如 50或更大)间变化，这意味着当氢被置换为氘时可以使反应变慢50倍或更 多。高DKIE值可能部分由于被称为隧道效应(tunneling)的现象，隧道效 应是不确定原理的结果。隧道效应归因于氢原子的小尺寸，且它的发生是 由于有时在缺乏所需活化能时可以形成包含质子的过渡态。氘较大且在统 计学上经历这种现象的几率低得多。然而，氢置换为氚会形成比氘更强的 键并在数量上产生更大的同位素效应。

Urey在1932年发现氘(D)，它是氢的一种稳定的非放射性同位素。 氘是第一个以纯品从它的元素中分离出的同位素且质量是氢的两倍，约占 世界上氢(在这种用法中表示所有的氢同位素)的总质量的0.02％。当两个 氘与一个氧键合时，形成氧化氘(D2O或“重水”)。D2O外观和味道象 H2O，但它具有不同的物理性质。它在101.41℃沸腾并在3.79℃凝固。它的 热容量、熔化热、汽化热和熵都高于H2O。它还更粘稠且作为溶剂不如H2O 有效。

氚(T)是在研究、聚变反应堆、中子发生器和放射性药物中使用的氢 的放射性同位素。将氚与磷混合提供持续的光源，这是通常用于手表、指 南针、步枪瞄准器(rifle sights)和出口标志的技术。它由Rutherford、Oliphant 和Harteck在1934年发现，并在宇宙射线与H2分子反应时在高层大气中自 然产生。氚是核中具有2个中子的氢原子，且原子量接近3。它在环境中以 非常低的浓度天然存在，通常大部分作为T2O被发现，它是无色无臭的液 体。氚衰变缓慢(半衰期＝12.3年)并发射不能穿透人类皮肤外层的低能量 的β粒子。虽然体内照射是与该同位素有关的主要危险，但是它必须被大 量摄取才会产生明显的健康危害。

当把纯的D2O给予啮齿动物时，它容易被吸收并达到平衡水平，该水 平通常约为动物所消耗的浓度的80％。引起毒性所需要的氘的量很高。当 如机体的0至多达15％的水被D2O代替时，动物是健康的，但没有对照(未 处理)组体重增加快。当D2O在15％至20％之间时，动物变得易兴奋。在 20％至25％之间时，动物如此易兴奋以至于当受到刺激时变得频繁惊厥。 出现了皮肤病损、爪和鼻口部溃疡，以及尾部坏死。动物还变得非常有攻 击性；雄性动物变得几乎难以控制。在30％时，动物拒绝进食且变得呆滞。 它们的体重急剧下降，且代谢速率下降至远低于正常水平，在代替30％至 35％时发生死亡。除了因D2O而损失30％以上的先前体重外，这些效应是 可逆的。研究已经显示D2O的使用可以延迟癌细胞的生长并增加某些抗肿 瘤药的细胞毒性。

已经证明对于某些种类的药物，药物的氘化改善了药物代谢动力学 (PK)、药效学(PD)和毒性特征。例如，推测DKIE可能通过限制活性 物如三氟乙酰氯的产生而用于降低氟烷的肝脏毒性。然而，这种方法可能 不适用于所有的药物种类。例如，氘的引入可能导致代谢途径转换，代谢 途径转换甚至可能产生来自活化I相酶(如细胞色素P4503A4)的具有较快 的解离速率(off-rate)的氧化中间体。代谢途径转换的概念主张，当通过 I相酶多价螯合时，异物(xenogens)可以在化学反应(如氧化)前以多种 构型瞬时结合和再结合。许多I相酶中相对大尺寸的结合袋(binding pocket)和许多代谢反应的不加选择性(promiscuous nature)支持这种主张。 代谢途径转换可能潜在地导致不同比例的已知代谢物以及完全新的代谢 物。这种新的代谢特征可能赋予更多或更少的毒性。这样的缺陷不明显， 而且迄今对于任何药物种类事先无法充分预测。

帕罗西汀(PAXIL)为治疗剂，猜测它的效能通过抑制神经元细胞中 血清素重摄取起作用。其中，该种类的药物包括：选择性血清素重摄取抑 制剂(SSRI)如西酞普兰、依他普仑、氟西汀和舍曲林。已经广泛地研究 了这些药物的作用机理。在人类中的临床相关剂量时，帕罗西汀阻滞血清 素摄取进血小板中。体外试验显示帕罗西汀是神经细胞中血清素重摄取的 有效和相对选择性的抑制剂。它还调节去甲肾上腺素和多巴胺的重摄取， 虽然其内在效价较低。

对这种药物的优势和缺点已进行了广泛地综述。帕罗西汀在体内通过 氧化降解转化为多种代谢物，其中至少已记录了18种。主要代谢物具有最 多约2％的母体活性。因为帕罗西汀通过细胞色素P4502D6(CYP2D6)代 谢，且也作为CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19的抑制剂起作用，所以它在 复方中的应用必然复杂且有可能发生不利事件。这些CYP为多态性表达的 同工酶，其参与很多通常与该药物一起开处方的药物代谢。这种现象增加 了患者间响应于复方的可变性。针对改进的需要的一个实例是发表的药物 之间相互作用，其中帕罗西汀影响抗肿瘤药他莫昔芬的效能。因此明显且 急需改进单胺重摄取抑制剂如帕罗西汀的开发。

                        发明概述

本文公开的为式1的化合物：

或其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％ 或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重 量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混 合物、单独的非对映体、非对映体的混合物，或者药学可接受的盐、溶剂 合物或前药，其中：

R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、 R16、R17、R18、R19和R20独立地选自氢和氘；

条件是式1的化合物包含至少一个氘原子；以及条件是在式1的化合 物中的氘富集为至少约1％。

本文还公开了药物组合物，其包含根据式1的化合物、式1的化合物 的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多 的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约 90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物，式 1的化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物，或者它们的药学可接受 的盐、溶剂合物或前药，以及包含药学可接受的载体。

此外，本文公开了引起、调整和/或调节包括血清素在内的单胺类神经 递质重摄取的方法。

另外，本文公开了治疗患有、怀疑患有或者容易患有下述疾病或病症 的哺乳动物个体的方法，所述疾病或病症诸如选自：焦虑障碍、广泛性焦 虑障碍、抑郁、创伤后精神紧张性障碍、强迫性障碍、惊恐障碍、潮热、 老年痴呆、偏头痛、肝肺综合征、慢性疼痛、伤害性疼痛、神经性疼痛、 疼痛性糖尿病性视网膜病变、双相抑郁症、阻塞性睡眠呼吸暂停、精神障 碍、月经前焦虑障碍、社交恐怖症、社交焦虑障碍、尿失禁、食欲缺乏、 神经性贪食、肥胖症、局部缺血、头部损伤、脑细胞中钙超载、药物依赖 和/或早泄。

                       发明详述

一些单胺重摄取抑制剂是本领域已知的并在本文中说明。帕罗西汀 (PAXIL)为一种这样的化合物。帕罗西汀的碳-氢键含有天然存在的氢同 位素分布，即：1H或氕(约99.9844％)、2H或氘(约0.0156％)和3H或 氚(在约0.5-67个氚原子/1018个氕原子的范围内)。氘引入水平增加产生 可检测的动力学同位素效应(KIE)，所述效应可能影响这样的单胺重摄取 抑制剂相对于具有天然存在水平的氘的化合物的药物代谢动力学、药理学 和/或毒理学参数。本文公开的本发明的方面描述了通过对调节剂和/或用于 合成所述调节剂的化学前体的碳-氢键的化学修饰和衍生，来设计和合成这 些单胺重摄取抑制剂的新的类似物的新方法。适当修饰一些碳-氢键转变为 碳-氘键可产生新的单胺重摄取抑制剂，与非同位素富集的单胺重摄取抑制 剂相比，所述新型单胺重摄取抑制剂的药理学、药物代谢动力学和毒理学 性质具有意外的但不明显的改善。本发明依赖于将化学动力学明智且成功 地应用于药物设计。本发明的化合物中氘的引入浓度显著高于天然存在的 浓度且足以引起至少一种本文描述的实质性改善。

已经获知能够明智地使用氘来克服帕罗西汀的药效学(PD)和吸收、 分布、代谢、排泄和毒理学(ADMET)缺点的信息。例如，帕罗西汀的亚 甲二氧基部分，也被适当地命名为取代的苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，现在 被认为是细胞色素P450代谢的主要位点。必要条件是至少一些与帕罗西汀 的使用相关的不良副作用实际上由帕罗西汀的代谢物的作用引起。

帕罗西汀可以通过多种途径代谢。可以氧化苯并[1，3]间二氧杂环戊烯 中的亚甲基以产生相应的邻位双酚。代谢物鉴定文献支持此种代谢途径。 此外，可以氧化邻位双酚以产生相应的邻醌代谢物。作为与生物分子比如 例如蛋白质、碳水化合物、核酸等快化学反应的结果，邻醌可以规避这种 鉴定。这样的化学反应产生可能诱发毒副作用比如例如突变性、癌等的代 谢物。其他多种含有苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基团的化合物，包括引起神 经毒性的违禁药物迷幻药(3，4-亚甲二氧甲基苯丙胺，“MDMA”)和肝毒 性的食用香料化合物黄樟脑，也经历相似的代谢途径。

此外，由于多态性表达的CYP2D6氧化帕罗西汀，以及由于帕罗西汀 抑制多态性表达的CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19，因而使得这种相互作 用的防止降低了患者间的可变性、减少了药物之间的相互作用、延长了T1/2、 降低了必需的Cmax，并改善了其他一些ADMET参数。例如，就使用帕罗 西汀药物接触而言，患者的可变性高：人类个体中帕罗西汀的T1/2涵盖了难 以接受的7-37小时的宽范围。

本发明的氘化的类似物具有独特地保持非同位素富集的药物的有益方 面的潜力，同时大大延长半衰期(T1/2)、降低最低有效剂量(MED)的最 大血浆浓度(Cmax)、降低有效剂量并由此降低非机理相关的毒性，和/或 降低药物之间相互作用的可能性。由于容易得到廉价来源的氘化试剂，加 上先前提到的降低治疗剂量的潜力，使得这些药物还具有减少商品成本 (COG)的巨大潜力。本发明人已发现对于实现本文公开的一些目的，单 独在亚甲二氧基基团的氘化和/或在亚甲二氧基基团的氘化加上被认为是不 稳定的、作为代谢途径转换结果的其他位点的氘化是有效的。

因此，一方面，本文提供了具有式1的结构的化合物：

或其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％ 或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重 量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混 合物、单独的非对映体、非对映体的混合物，或者药学可接受的盐、溶剂 合物或前药，其中：

R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、 R16、R17、R18、R19和R20独立地选自氢和氘；

条件是式1的化合物包含至少一个氘原子；以及条件是在式1的化合 物中的氘富集为至少约1％。

本发明的化合物具有独特的保持非同位素富集的单胺重摄取抑制剂的 有益方面的潜力，同时大大改变半衰期(T1/2)、降低最低有效剂量(MED) 的最大血浆浓度(Cmax)、降低有效剂量并由此降低非机理相关的毒性，和 /或降低药物之间相互作用的可能性。当与非同位素富集的单胺重摄取抑制 剂相比时，由于这些药物降低治疗剂量的潜力，因而使其还具有减少商品 成本(COG)的潜力。总之，本发明大大改善了非同位素富集的单胺重摄 取抑制剂的ADMET的多个方面。

在一些实施方案中，本发明的试剂将使患者接触最大约0.000005％的 D2O(也可以表示为约0.00001％的DHO)。该量是循环中D2O(或DHO) 天然存在的背景水平的一小部分。如果氘富集的药物的所有C-D键都被代 谢，则获得该最大接触限度。然而，由于DKIE，使得氘富集的药物的C-D 键(即使不是全部也是大部分)在所述氘富集的药物从个体中排泄前不会 被代谢。因此，患者实际接触的D2O会远小于前述的最大限度。如上文所 讨论，由于氘富集的药物，使得所显示的在动物体中引起毒性的D2O的水 平甚至比最大接触限度高得多。因此，由于氘的使用，本发明的氘富集的 化合物不引起任何其他的毒性。

“氘富集”指在分子的给定位点取代氢原子的引入的氘的百分数。例 如，1％的氘富集表示在给定样品的1％的分子中的特定位点被氘占据。由 于天然存在的氘的分布为约0.0156％，因而在利用非富集的原料合成的化合 物中的氘富集为约0.0156％。在一些实施方案中，本发明的化合物中的氘富 集大于10％。在其他实施方案中，本发明的化合物中的氘富集大于20％。 在另外的实施方案中，本发明的化合物中的氘富集大于50％。在一些实施 方案中，本发明的化合物中的氘富集大于70％。在一些实施方案中，本发 明的化合物中的氘富集大于90％。

“同位素富集”指元素的较不普遍同位素的引入百分数，所述较不普 遍同位素在分子的给定位点替代所述元素的较普遍同位素。“非同位素富 集的”指分子中不同同位素的百分数与天然存在的百分数基本相同。

在某些实施方案中，式1的化合物含有按重量计约60％或更多的所述 化合物的(-)-对映体和按重量计约40％或更少的所述化合物的(+)-对映体。 在一些实施方案中，式1的化合物含有按重量计约70％或更多的所述化合 物的(-)-对映体和按重量计约30％或更少的所述化合物的(+)-对映体。在一 些实施方案中，式1的化合物含有按重量计约80％或更多的所述化合物的 (-)-对映体和按重量计约20％或更少的所述化合物的(+)-对映体。在一些实 施方案中，式1的化合物含有按重量计约90％或更多的所述化合物的(-)-对 映体和按重量计约10％或更少的所述化合物的(+)-对映体。在一些实施方案 中，式1的化合物含有按重量计约95％或更多的所述化合物的(-)-对映体和 按重量计约5％或更少的所述化合物的(+)-对映体。在一些实施方案中，式1 的化合物含有按重量计约99％或更多的所述化合物的(-)-对映体和按重量计 约1％或更少的所述化合物的(+)-对映体。

在某些其他的实施方案中，式1的化合物含有按重量计约60％或更多 的所述化合物的(+)-对映体和按重量计约40％或更少的所述化合物的(-)-对 映体。在一些实施方案中，式1的化合物含有按重量计约70％或更多的所 述化合物的(+)-对映体和按重量计约30％或更少的所述化合物的(-)-对映体。 在一些实施方案中，式1的化合物含有按重量计约80％或更多的所述化合 物的(+)-对映体和按重量计约20％或更少的所述化合物的(-)-对映体。在一 些实施方案中，式1的化合物含有按重量计约90％或更多的所述化合物的 (+)-对映体和按重量计约10％或更少的所述化合物的(-)-对映体。在一些实 施方案中，式1的化合物含有按重量计约95％或更多的所述化合物的(+)- 对映体和按重量计约5％或更少的所述化合物的(-)-对映体。在一些实施方 案中，式1的化合物含有按重量计约99％或更多的所述化合物的(+)-对映体 和按重量计约1％或更少的所述化合物的(-)-对映体。

在某些实施方案中，R1为氢。在其他实施方案中，R2为氢。在一些实 施方案中，R3为氢。在其他实施方案中，R4为氢。在另一些实施方案中， R5为氢。在又一些实施方案中，R6为氢。在另一些实施方案中，R7为氢。 在另一些实施方案中，R8为氢。在又一些实施方案中，R9为氢。在又一些 实施方案中，R10为氢。在其他实施方案中，R11为氢。在一些实施方案中， R12为氢。在其他实施方案中，R13为氢。在又一些实施方案中，R14为氢。 在另一些实施方案中，R15为氢。在另一些实施方案中，R16为氢。在又一 些实施方案中，R17为氢。在又一些实施方案中，R18为氢。在又一些实施 方案中，R19为氢。在另一些实施方案中，R20为氢。

在某些实施方案中，R1为氘。在其他实施方案中，R2为氘。在一些实 施方案中，R3为氘。在其他实施方案中，R4为氘。在另一些实施方案中， R5为氘。在又一些实施方案中，R6为氘。在另一些实施方案中，R7为氘。 在另一些实施方案中，R8为氘。在又一些实施方案中，R9为氘。在又一些 实施方案中，R10为氘。在其他实施方案中，R11为氘。在一些实施方案中， R12为氘。在其他实施方案中，R13为氘。在又一些实施方案中，R14为氘。 在另一些实施方案中，R15为氘。在另一些实施方案中，R16为氘。在又一 些实施方案中，R17为氘。在又一些实施方案中，R18为氘。在又一些实施 方案中，R19为氘。在另一些实施方案中，R20为氘。

在某些实施方案中，R1不为氢。在其他实施方案中，R2不为氢。在一 些实施方案中，R3不为氢。在其他实施方案中，R4不为氢。在另一些实施 方案中，R5不为氢。在又一些实施方案中，R6不为氢。在另一些实施方案 中，R7不为氢。在另一些实施方案中，R8不为氢。在又一些实施方案中， R9不为氢。在又一些实施方案中，R10不为氢。在其他实施方案中，R11不 为氢。在一些实施方案中，R12不为氢。在其他实施方案中，R13不为氢。 在又一些实施方案中，R14不为氢。在另一些实施方案中，R15不为氢。在 另一些实施方案中，R16不为氢。在又一些实施方案中，R17不为氢。在又 一些实施方案中，R18不为氢。在又一些实施方案中，R19不为氢。在另一 些实施方案中，R20不为氢。

在某些实施方案中，R1不为氘。在其他实施方案中，R2不为氘。在一 些实施方案中，R3不为氘。在其他实施方案中，R4不为氘。在另一些实施 方案中，R5不为氘。在又一些实施方案中，R6不为氘。在另一些实施方案 中，R7不为氘。在另一些实施方案中，R8不为氘。在又一些实施方案中， R9不为氘。在又一些实施方案中，R10不为氘。在其他实施方案中，R11不 为氘。在一些实施方案中，R12不为氘。在其他实施方案中，R13不为氘。 在又一些实施方案中，R14不为氘。在另一些实施方案中，R15不为氘。在 另一些实施方案中，R16不为氘。在又一些实施方案中，R17不为氘。在又 一些实施方案中，R18不为氘。在又一些实施方案中，R19不为氘。在另一 些实施方案中，R20不为氘。

在本发明的另一实施方案中，提供了用于肠内、静脉输注、口服、肠 胃外、局部或眼睛给药的药物组合物，其包含在药学可接受的基质(vehicle)、 载体、稀释剂或赋形剂或其组合中的至少一种式1的化合物、式1的化合 物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更 多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计 约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物， 式1的化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物，或者其药学可接受 的盐、溶剂合物或前药。

在本发明的又一实施方案中，提供了用于治疗涉及抑制单胺重摄取的 病症的药物组合物，其包含在药学可接受的基质、载体、稀释剂或赋形剂 或其组合中的至少一种式1的化合物，式1的化合物的单一对映体、(+)- 对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量 计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映 体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物，式1的化合物的单独的 非对映体、非对映体的混合物，或者其药学可接受的盐、溶剂合物或前药。

在本发明的另一实施方案中，提供了用式1的一个或多个化合物或组 合物，式1的化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重 量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混 合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)- 对映体的混合物，式1的化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物， 或者其药学可接受的盐、溶剂合物或前药调节单胺重摄取的方法。

在本发明的又一实施方案中，提供了根据式1的化合物，所述根据式1 的化合物具有以下结构中的一种：

或其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％ 或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重 量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混 合物、单独的非对映体、非对映体的混合物，或者药学可接受的盐、溶剂 合物或前药。

本发明意在包括在本发明化合物中存在的所有原子的所有同位素。同 位素包括那些具有相同原子数但不同质量数的原子。通过一般实例的方式 而非限制，氢的同位素包括氘(D)和氚(T)。碳的同位素包括13C和14C。 硫的同位素包括32S、33S、34S和36S。氮的同位素包括14N和15N。氧的同 位素包括16O、17O和18O。

同位素氢可以通过应用氘化试剂并由此预先确定引入率的合成技术引 入到有机分子中，和/或通过其中引入率由平衡条件决定并可能根据反应条 件而高度可变的交换技术引入到有机分子中。合成技术可获得高的氚或氘 丰度，但可能受所需化学性质的限制，在该合成技术中通过同位素含量已 知的氚化或氘化试剂直接且特定地插入氚或氘。另外，可以根据所应用的 合成反应的严格程度来改变被标记的分子。另一方面，虽然交换技术可获 得较低的氚或氘引入，且同位素经常被分配到分子的多个位点，但却提供 了下述优势：它们不需要分离合成步骤且较不可能破坏被标记的分子的结 构。

在本发明的另一个方面，提供了治疗怀疑患有或容易患有涉及单胺重 摄取的疾病或病症的哺乳动物个体(尤其是人类)的方法，其包括向有此 需要的哺乳动物个体给药治疗有效量的式1的化合物、或其(+)-对映体和(-)- 对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或 更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量 计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、式1的化合物的单独的非对映体、 非对映体的混合物，或者药学可接受的盐、溶剂合物或前药。

在一些实施方案中，上述方法中的给药步骤包括以一些组合物给药本 发明的化合物，比如例如单一片剂、丸剂、胶囊剂、用于静脉注射的单一 溶液剂、单一可饮用的溶液剂、单一锭剂制剂或药贴等，其中给药量为每 日约0.5毫克至100毫克的总剂量。

在本发明的另一方面中，提供了用于治疗怀疑患有或容易患有涉及单 胺重摄取的疾病或病症的哺乳动物个体(尤其是人类)的方法，其包括向 有此需要的哺乳动物个体给药治疗有效量的单胺重摄取抑制剂，所述单胺 重摄取抑制剂包含至少一种式1的化合物、式1的化合物的单一对映体、(+)- 对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量 计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映 体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、式1的化合物的单独的 非对映体、非对映体的混合物，或者其药学可接受的盐、溶剂合物或前药， 从而与非同位素富集的化合物相比，影响所述化合物或其代谢物在上述疾 病治疗过程中的降低的血浆水平个体间差异。

在一些实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明的化合物 或其代谢物的血浆水平个体间差异被降低大于约5％。在其他实施方案中， 与非同位素富集的化合物相比，本发明的化合物或其代谢物的血浆水平个 体间差异被降低大于约10％。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合 物相比，本发明的化合物或其代谢物的血浆水平个体间差异被降低大于约 20％。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明的化合物 或其代谢物的血浆水平个体间差异被降低大于约30％。在其他实施方案中， 与非同位素富集的化合物相比，本发明的化合物或其代谢物的血浆水平个 体间差异被降低大于约40％。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合 物相比，本发明的化合物或其代谢物的血浆水平个体间差异被降低大于约 50％。本发明的化合物或其代谢物的血浆水平通过Li等人在Rapid Communications in Mass Spectrometry 2005，19(14)，1943-1950中的方法 进行测量，其全部内容在此引作参考。

在本发明的另一方面，提供了用于治疗怀疑患有或容易患有涉及单胺 重摄取的疾病或病症的哺乳动物个体(尤其是人类)的方法，其包括向有 此需要的哺乳动物个体给药治疗有效量的单胺重摄取抑制剂，所述单胺重 摄取抑制剂包括至少一种式1的化合物、式1的化合物的单一对映体、(+)- 对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量 计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映 体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、式1的化合物的单独的 非对映体、非对映体的混合物，或者其药学可接受的盐、溶剂合物或前药， 从而与非同位素富集的化合物相比，影响每剂量单位所述化合物的提高的 平均血浆水平或所述化合物的至少一种代谢物的降低的平均血浆水平。

在一些实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明的化合物 的平均血浆水平被提高大于约5％。在其他实施方案中，与非同位素富集的 化合物相比，本发明的化合物的平均血浆水平被提高大于约10％。在其他 实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明的化合物的平均血浆 水平被提高大于约20％。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相 比，本发明的化合物的平均血浆水平被提高大于约30％。在其他实施方案 中，与非同位素富集的化合物相比，本发明的化合物的平均血浆水平被提 高大于约40％。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发 明的化合物的平均血浆水平被提高大于约50％。

在一些实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明化合物的 代谢物的平均血浆水平被降低大于约5％。在其他实施方案中，与非同位素 富集的化合物相比，本发明化合物的代谢物的平均血浆水平被降低大于约 10％。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明化合物的 代谢物的平均血浆水平被降低大于约20％。在其他实施方案中，与非同位 素富集的化合物相比，本发明化合物的代谢物的平均血浆水平被降低大于 约30％。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明化合 物的代谢物的平均血浆水平被降低大于约40％。在其他实施方案中，与非 同位素富集的化合物相比，本发明化合物的代谢物的平均血浆水平被降低 大于约50％。

本发明的化合物或其代谢物的血浆水平通过Li等人在Rapid Communications in Mass Spectrometry 2005，19(14)，1943-1950中的方法 进行测量。

在本发明的另一方面，提供了用于治疗怀疑患有或容易患有涉及单胺 重摄取的疾病或病症的哺乳动物个体(尤其是人类)的方法，其包括向有 此需要的哺乳动物个体给药治疗有效量的单胺重摄取抑制剂，该单胺重摄 取抑制剂包含至少一种式1的化合物、式1的化合物的单一对映体、(+)- 对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量 计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映 体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、式1的化合物的单独的 非对映体、非对映体的混合物，或者其药学可接受的盐、溶剂合物或前药， 从而与非同位素富集的化合物相比，在上述疾病的治疗过程中，影响哺乳 动物个体中至少一种细胞色素P450同工型的降低的抑制，和/或由哺乳动物 个体中至少一种细胞色素P450同工型的降低的代谢。哺乳动物个体中的细 胞色素P450同工型的实例包括CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、 CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、 CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、 CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、 CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、 CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、 CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、 CYP39、CYP46、CYP51等。

在一些实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，通过本发明的化 合物，细胞色素P450同工型的抑制的降低大于约5％。在其他实施方案中， 与非同位素富集的化合物相比，通过本发明的化合物，细胞色素P450同工 型的抑制的降低大于约10％。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合 物相比，通过本发明的化合物，细胞色素P450同工型的抑制的降低大于约 20％。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，通过本发明的化 合物，细胞色素P450同工型的抑制的降低大于约30％。在其他实施方案中， 与非同位素富集的化合物相比，通过本发明的化合物，细胞色素P450同工 型的抑制的降低大于约40％。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合 物相比，通过本发明的化合物，细胞色素P450同工型的抑制的降低大于约 50％。

细胞色素P450同工型的抑制通过Ko等人在British Journal of Clinical Pharmacology 2000，49(4)，343-351中的方法进行测量，由其全部内容在 此引作参考。

在本发明的另一方面，提供了用于治疗怀疑患有或容易患有涉及单胺 重摄取的疾病或病症的哺乳动物个体(尤其是人类)的方法，其包括向有 此需要的哺乳动物个体给药治疗有效量的单胺重摄取抑制剂，所述单胺重 摄取抑制剂包含至少一种式1的化合物、式1的化合物的单一对映体、(+)- 对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量 计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映 体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、式1的化合物的单独的 非对映体、非对映体的混合物，或者其药学可接受的盐、溶剂合物或前药， 从而与非同位素富集的化合物相比，在上述疾病的治疗过程中，影响经由 哺乳动物个体中至少一种多态性表达的细胞色素P450同工型的降低的代谢。 哺乳动物个体中的多态性表达的细胞色素P450同工型的实例包括CYP2C8、 CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6。

在一些实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，由细胞色素P450 同工型的本发明的化合物的代谢降低大于约5％。在其他实施方案中，与非 同位素富集的化合物相比，由细胞色素P450同工型的本发明的化合物的代 谢降低大于约10％。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比， 由细胞色素P450同工型的本发明的化合物的代谢降低大于约20％。在其他 实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，由细胞色素P450同工型的本 发明的化合物的代谢降低大于约30％。在其他实施方案中，与非同位素富 集的化合物相比，由细胞色素P450同工型的本发明的化合物的代谢降低大 于约40％。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，由细胞色 素P450同工型的本发明的化合物的代谢降低大于约50％。

通过下述实施例19和20中描述的方法测量细胞色素P450同工型的代 谢活性。

在本发明的另一实施方案中，提供了用于治疗怀疑患有或容易患有涉 及单胺重摄取的疾病或病症的哺乳动物个体(尤其是人类)的方法，其包 括向有此需要的哺乳动物个体给药治疗有效量的单胺重摄取抑制剂，所述 单胺重摄取抑制剂包含至少一种式1的化合物、式1的化合物的单一对映 体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体 和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的 (+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、式1的化合物 的单独的非对映体、非对映体的混合物，或者其药学可接受的盐、溶剂合 物或前药，从而与非同位素富集的化合物相比，影响提高的生源单胺水平。

在一些实施方案中，生源单胺水平被提高大于约5％。在其他实施方案 中，生源单胺水平被提高大于约10％。在其他实施方案中，生源单胺水平 被提高大于约20％。在其他实施方案中，生源单胺水平被提高大于约30％。 在其他实施方案中，生源单胺水平被提高大于约40％。在其他实施方案中， 生源单胺水平被提高大于约50％。

生源单胺水平通过Li等人在Rapid Communications in Mass Spectrometry 2005，19(14)，1943-1950中的方法进行测量。

在本发明的另一方面，提供了用于治疗怀疑患有或容易患有涉及单胺 重摄取的疾病或病症的哺乳动物个体(尤其是人类)的方法，其包括向有 此需要的哺乳动物个体给药治疗有效量的单胺重摄取抑制剂，所述单胺重 摄取抑制剂包括至少一种式1的化合物、式1的化合物的单一对映体、(+)- 对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量 计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映 体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、式1的化合物的单独的 非对映体、非对映体的混合物，或者其药学可接受的盐、溶剂合物或前药， 从而与非同位素富集的化合物相比，影响包括保持临床益处在内的改善的 临床效应。

在一些实施方案中，涉及单胺重摄取的疾病或病症选自：焦虑障碍、 广泛性焦虑障碍、抑郁、创伤后精神紧张性障碍、强迫性障碍、惊恐障碍、 潮热、老年痴呆、偏头痛、肝肺综合征、慢性疼痛、伤害性疼痛、神经性 疼痛、疼痛性糖尿病性视网膜病变、双相抑郁症、阻塞性睡眠呼吸暂停、 精神障碍、月经前焦虑障碍、社交恐怖症、社交焦虑障碍、尿失禁、食欲 缺乏、神经性贪食、肥胖症、局部缺血、头部损伤、脑细胞中钙超载、药 物依赖和早泄。

在本发明的另一方面，提供了用于治疗药物成瘾性的包含第一组分和 第二组分的口服多单元片剂药物组合物。在一些实施方案中，所述第一组 分包含至少一种式1的化合物、式1的化合物的单一对映体、(+)-对映体和 (-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％ 或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重 量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、式1的化合物的单独的非对映体、 非对映体的混合物，或者其药学可接受的盐、溶剂合物或前药。在某些实 施方案中，所述第二组分包括一种或多种阿片样物质拮抗剂。在这些实施 方案的一些中，所述阿片样物质拮抗剂选自纳美芬、纳洛酮和纳曲酮等。 在另外的实施方案中，药物成瘾性选自烟草成瘾、酒精成瘾、大麻成瘾和 可卡因成瘾。在某些实施方案中，通过覆盖所述第一组分和所述第二组分 的包衣层来将所述第一组分与所述第二组分进行分离。这样的包衣剂是本 领域技术人员已知的。

在本发明的另一方面，提供了治疗哺乳动物药物成瘾性的方法，其包 括向所述哺乳动物给药包含第一组分和第二组分的组合物，其中所述第一 组分包含至少一种式1的化合物、式1的化合物的单一对映体、(+)-对映体 和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约 10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和 按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、式1的化合物的单独的非对 映体、非对映体的混合物，或者其药学可接受的盐、溶剂合物或前药；且 所述第二组分包含一种或多种阿片样物质拮抗剂。在这些实施方案的一些 中，所述阿片样物质拮抗剂选自纳美芬、纳洛酮和纳曲酮等。在另外的实 施方案中，药物成瘾性选自烟草成瘾、酒精成瘾、大麻成瘾和/可卡因成瘾。

在一些实施方案中，给药步骤包括几乎同时给药所述第一组分和所述 第二组分。这些实施方案包括两种化合物在同一可给药的组合物中的实施 方案，所述同一可给药组合物，即包含两种化合物的单一片剂、丸剂或胶 囊剂，或用于静脉注射的单一溶液剂，或单一可饮用的溶液剂，或单一锭 剂制剂或药贴。这些实施方案还包括每种化合物在分开的可给药组合物中， 但指导患者几乎同时服用所述分开的组合物的实施方案，即：一个紧接另 一个地服用丸剂或一种化合物注射紧接另一种化合物的注射等。在一些实 施方案中，患者被输注一种化合物的静脉制剂之后输注另一种化合物的静 脉制剂。在这些实施方案中，所述输注可能需要一些时间，例如几分钟、 半小时或1小时或更长时间。如果两次静脉输注一次紧接着另一次进行， 则在本公开的范围内认为这样的给药是几乎同时的，甚至即使在一次输注 的开始和另一次输注的开始之间有一些时间间歇。

在其他实施方案中，所述给药步骤包括给药所述第一组分和所述第二 组分中的一个，然后再给药所述第一组分和所述第二组分中的另一个。在 这些实施方案中，可以向患者给药包含化合物中的一种的组合物，然后在 某段时间后(几分钟或几小时后)，给药包括化合物中的另一种的另一组 合物。这些实施方案还包括以下实施方案：以常规方法或连续方法向患者 给药包含一种化合物的组合物，同时偶尔接受包含另一种化合物的组合物。 在另外的实施方案中，患者可以以常规方法或连续方法接受两种化合物， 如通过静脉注射管连续输注化合物。

在本发明的又一方面，提供了包含第一组分和第二组分的泡腾剂剂型， 其中所述第一组分为一种或多种泡腾赋形剂，且所述第二组分为至少一种 式1的化合物、式1的化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合 物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对 映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更 少的(-)-对映体的混合物、式1的化合物的单独的非对映体、非对映体的混 合物，或者其药学可接受的盐、溶剂合物或前药，以及包含任选的一种或 多种药学可接受的赋形剂。

在本发明的另一方面，提供了延长释放的药物剂型，其包含至少一种 式1的化合物、式1的化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合 物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对 映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更 少的(-)-对映体的混合物、式1的化合物的单独的非对映体、非对映体的混 合物，或者其药学可接受的盐、溶剂合物或前药，还包含亲水性或疏水性 基质、水溶性分离层、肠溶衣层，还包含任选的一种或多种药学可接受的 赋形剂。

在本发明的又一方面，提供了肠溶包衣的药物剂型，其包含至少一种 式1的化合物、式1的化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合 物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对 映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更 少的(-)-对映体的混合物、式1的化合物的单独的非对映体、非对映体的混 合物，或者其药学可接受的盐、溶剂合物或前药，还包含可破裂的半透膜 和一种或多种可溶胀的物质，其中所述剂型具有抑制剂瞬时释放部分和至 少一个抑制剂延迟释放部分，并能以至少两个间隔0.1小时直至24小时的 连续脉冲的形式进行所述化合物的不连续释放。

在本发明的又一方面，提供了用于哺乳动物个体口服给药的稳定的药 物剂型，其包含至少一种式1的化合物、式1的化合物的单一对映体、(+)- 对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量 计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映 体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、式1的化合物的单独的 非对映体、非对映体的混合物，或者其药学可接受的盐、溶剂合物或前药， 还包含任选的一种或多种药物辅剂；它们被封装在中间反应层和抗胃液的 外层中，所述中间反应层包括用碱部分中和的抗胃液的聚合分层材料并具 有阳离子交换的能力。

除非另外指出，否则当取代基被认为是“任选取代的”时，表示所述 取代基为可以被一个或多个基团取代的基团，所述一个或多个基团单独且 独立地选自：氢、氘、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、烷 氧基、芳氧基、巯基、烷基硫代、芳基硫代、氰基、卤素、羰基、硫代羰 基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰 基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧基、O-羧 基、异氰酸根合、硫代氰酸根合、异硫代氰酸根合、硝基、甲硅烷基、三 卤代甲磺酰基和氨基(包括单取代氨基和双取代氨基)及其保护的衍生物。 可以形成上述取代基的保护性衍生物的保护基是本领域技术人员已知的， 它的实例可以在参考文献中找到，如Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，第3版，John Wiley & Sons， 纽约，NY，1999，其全部内容在此引作参考。

根据本发明的化合物可以以本领域技术人员公认的任何合理的互变异 构体或这样的互变异构体的混合物形式存在。术语“互变异构体”或“互 变异构”指两种或多种结构同分异构体中的一种，所述结构同分异构体存 在于平衡中且容易从一种同分异构体的形式转化为另一种同分异构体的形 式。实例包括酮-烯醇互变异构体如丙酮/丙烯-2-醇等，环链的互变异构体如 葡萄糖/2，3，4，5，6-五羟基-己醛等。本文描述的化合物可以有一种或多种互变 异构体并因此包括多种同分异构体。本发明清楚地包括这些化合物的所有 这样的同分异构体形式。

根据本发明的化合物可以包含一个或多个不对称原子并可因此作为外 消旋物和外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物、或单独的非对映 体存在。术语“立体异构体”指相互具有相同的分子量、化学组成和化学 结构，但具有的原子基团不同的化合物。即：某些相同的化学部分在空间 中处于不同的方向，因此当它们为纯的时，具有旋转偏振光平面的能力。 然而，一些纯的立体异构体可能具有旋光性，但这种旋光性如此轻微以至 于用现有的设备检测不到。本文描述的化合物可以具有一个或多个不对称 原子并因此包括多种立体异构体。本发明清楚地包括这些化合物的所有这 样的同分异构体形式。

每个立体源的(stereogenic)碳或硫都可以为R或S构型。虽然在这种 应用中例证的具体化合物可以按特定的构型描述，但是也预想了在任意给 定的手性中心具有相反立体化学的化合物或其混合物。当在本发明的衍生 物中发现手性中心时，要理解为本发明包括所有可能的立体异构体。

术语“旋光纯的化合物”或“旋光纯的异构体”指手性化合物的单一 立体异构体，而不考虑所述化合物的构型。

术语“基本均质的”指这样的分子集合：其中至少约80％、优选至少 约90％且更优选至少约95％的分子为其单一化合物或其单一立体异构体； 或这样的分子集合：其中至少约80％，优选至少约90％且更优选至少约95％ 的分子在所述位置被完全取代(如：氘化)。

如本文所使用，术语“连接的”表示稳定的共价键，某些优选的连接 点对本领域技术人员来说是显而易见的。

术语“任选的”或“任选地”指随后描述的事件或情况的发生或不发 生，并且所述描述包括所述事件或情况发生的实例和不发生的实例。在这 种情况下，句子“任选取代的烷基”表示烷基可以被取代或可以不被取代， 且所述描述包括取代的和未取代的烷基。

术语化合物的“有效量”指所述化合物足以提供期望的效应但没有毒 性或具有可接受的毒性的量。该量可以随个体的变化而变化，其取决于个 体的物种、年龄和身体状况、正在治疗的疾病的严重性、使用的特定化合 物、给药方式等。合适的有效量可由本领域普通技术人员确定。

术语“药学可接受的”是指不是生物学上或其他方面所不期望的化合 物、添加剂或组合物。例如，添加剂或组合物可以与本发明的化合物一起 向个体给药，而不引起任何不期望的生物效应或以不期望的方式与药物组 合物中所包含的任何其他组分相互作用。

术语“药学可接受的盐”包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、氢氟酸 盐、硫酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、乙酸盐、乳酸盐、烟酸盐、琥珀酸盐、 草酸盐、磷酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、苯乙酸盐、硬脂酸盐、吡啶盐、 铵盐、哌嗪盐、二乙胺盐、烟酰胺盐、甲酸盐、脲盐、钠盐、钾盐、钙盐、 镁盐、锌盐、锂盐、肉桂酸盐、甲氨基盐、甲磺酸盐、苦味酸盐、酒石酸 盐、三乙氨基盐、二甲氨基盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐等。另外的药学可接 受的盐是本领域技术人员已知的。

当与本发明的化合物结合使用时，术语“引起”、“调节剂”、“调 节”、“调整剂”或“调整”活性是指化合物可以用作特定酶或受体(如血 清素受体)的激动剂、反激动剂、抑制剂或拮抗剂。

术语“药物”、“治疗剂”和“化学治疗剂”指一种或多种化合物及 其药学可接受的组合物，它们在疾病或医学病症的治疗中作为预防用药或 治疗药向哺乳动物个体给药。这样的化合物可以通过口服制剂、吸入剂、 眼睛施用、经皮制剂或通过注射向所述个体给药。

术语“个体”指治疗、观察或试验的对象的动物，优选哺乳动物且最 优选人类。所述哺乳动物可以选自：小鼠、大鼠、仓鼠、沙鼠、兔、豚鼠、 狗、猫、绵羊、山羊、母牛、马、长颈鹿、鸭嘴兽、灵长类(如猴、黑猩 猩、猿和人类)。

术语“治疗有效量”用于指示活性化合物或药物试剂引起所指示的生 物或药物反应的量。这种反应可以发生在被研究人员、兽医、内科医生或 其他临床医生所检查的组织、系统(动物，包括人类)中。

术语“治疗”并不必然意味着全部伤害性感受的消失。疾病的任何不 期望的体征或症状的任何程度的任何缓解都可以被认为是治疗，所述疾病 如包括：单胺重摄取、焦虑性障碍、广泛性焦虑障碍、抑郁、创伤后精神 紧张性障碍、强迫性障碍、惊恐障碍、潮热、老年痴呆、偏头痛、肝肺综 合征、慢性疼痛、伤害性疼痛、神经性疼痛、疼痛性糖尿病性视网膜病变、 双相抑郁症、阻塞性睡眠呼吸暂停、精神障碍、月经前焦虑障碍、社交恐 怖症、社交焦虑障碍、尿失禁、食欲缺乏、神经性贪食、肥胖症、局部缺 血、头部损伤、脑细胞中钙超载、药物依赖和/或早泄，或者这些病症的亚 类。此外，治疗可包括使患者对健康或外表的总体感觉恶化的行为。

术语“路易斯酸”指可以接受非共享电子对的分子，并且这对本领域 普通技术人员及知识来说也是显而易见的。“路易斯酸”的定义包括但不 限于：三氟化硼、三氟化硼醚合物、三氟化硼四氢呋喃复合物、三氟化硼 叔丁基甲基醚复合物、三氟化硼二丁基醚复合物、三氟化硼二水合物、三 氟化硼二乙酸复合物、三氟化硼二甲基硫醚复合物、三氯化硼、三氯化硼 二甲基硫醚复合物、三溴化硼、三溴化硼甲硫醚复合物、三碘化硼、三甲 氧基硼烷、三乙氧基硼烷、三甲基铝、三乙基铝、三氯化铝、三氯化铝四 氢呋喃复合物、三溴化铝、四氯化钛、四溴化钛、碘化钛、四乙氧基钛、 四异丙氧基钛、三氟甲烷磺酸钪(III)、三氟甲烷磺酸钇(III)、三氟甲 烷磺酸镱(III)、三氟甲烷磺酸镧(III)、氯化锌(II)、溴化锌(II)、 碘化锌(II)、三氟甲烷磺酸锌(II)、硫酸锌(II)、硫酸镁、高氯酸 锂、三氟甲烷磺酸铜(II)、四氟硼酸铜(II)等。某些路易斯酸可具有 与电子受体原子相连的旋光纯的配体，如以下文献及其中引用的所有参考 文献所给出的：Corey，E.J.Angewandte Chemie，国际版(2002)，41(10)， 1650-1667；Aspinall，H.C.Chemical Reviews(华盛顿，DC，美国)(2002)， 102(6)，1807-1850；Groger，H.Chemistry—一本欧洲杂志(2001)，7(24)， 5246-5251；Davies，H.M.L.Chemtracts(2001)，14(11)，642-645；Wan，Y. Chemtracts(2001)，14(11)，610-615；Kim，Y.H.Accounts of Chemical Research(2001)，34(12)，955-962；Seebach，D.Angewandte Chemie，国际版 (2001)，40(1)，92-138；Blaser，H.U.Applied Catalysis，A：General(2001)， 221(1-2)，119-143；Yet，L.Angewandte Chemie，国际版(2001)，40(5)，875-877； Jorgensen，K.A.Angewandte Chemie，国际版(2000)，39(20)，3558-3588；Dias， L.C.Current Organic Chemistry(2000)，4(3)，305-342；Spindler，F.Enantiomer (1999)，4(6)，557-568；Fodor，K.Enantiomer(1999)，4(6)，497-511；Shimizu，K. D.，Comprehensive Asymmetric Catalysis I-III(1999)，3，1389-1399；Kagan，H. B.Comprehensive Asymmetric Catalysis I-III(1999)，1，9-30；Mikami，K. Lewis Acid Reagents(1999)，93-136。可以通过本领域普通技术人员和知识使 用这样的路易斯酸来非手性原料制备旋光纯的化合物。

术语“酰化剂”指可以将烷基羰基、取代的烷基羰基或芳基羰基转移 到另一分子的分子。“酰化剂”的定义包括但不限于：乙酸乙酯、乙酸乙 烯酯、丙酸乙烯酯、丁酸乙烯酯、乙酸异丙烯酯、1-乙氧基乙酸乙烯酯、丁 酸三氯乙基酯、丁酸三氟乙基酯、月桂酸三氟乙基酯、S-乙基硫代辛酸酯、 双乙酰单肟乙酸酯、乙酸酐、乙酰氯、琥珀酸酐、二乙烯酮、碳酸二烯丙 酯、碳酸丁-3-烯酯氰甲基酯(carbonic acid but-3-enyl ester cyanomethyl ester)、氨基酸等。

术语“亲核试剂”指带负电荷的或中性的分子，它有未共享电子对并 且对于本领域普通技术人员和知识来说是显而易见的。“亲核试剂”的定 义包括但不限于：水、烷基羟基、烷氧基阴离子、芳基羟基、芳氧基阴离 子、烷基硫醇、烷基硫代阴离子、芳基硫醇、芳基硫代阴离子、铵、烷基 胺、芳基胺、烷基胺阴离子、芳基胺阴离子、肼、烷基肼、芳基肼、烷基 羰基肼、芳基羰基肼、肼阴离子、烷基肼阴离子、芳基肼阴离子、烷基羰 基肼阴离子、芳基羰基肼阴离子、氰化物、叠氮化物、氢化物、烷基阴离 子、芳基阴离子等。

术语“亲电试剂”指带正电荷的或中性的分子，它具有开放的价电子 层或吸引富电子的反应物的，且这对本领域普通技术人员和知识来说是显 而易见的。“亲电试剂”的定义包括但不限于：水合氢离子，酰基阳离子， 路易斯酸如三氟化硼等，卤素如Br2等，碳阳离子如叔丁基阳离子等，重氮 甲烷，三甲基甲硅烷基重氮甲烷，烷基卤如甲基碘、三氘代甲基碘(CD3I)、 苄基溴等，烷基三氟甲磺酸酯(alkyl triflates)如甲基三氟甲磺酸酯等，烷 基磺酸酯如乙基甲苯磺酸酯、丁基甲磺酸酯、硫酸二甲酯、六氘代二甲基 硫酸酯((CD3)2SO4)等，酰卤如乙酰氯、苯甲酰溴等，酸酐如乙酸酐、琥珀 酸酐、马来酸酐等，异氰酸酯如异氰酸甲酯、异氰酸苯酯等，氯甲酸酯如 氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苄酯等，磺酰基卤化物如甲磺酰氯、对 甲苯磺酰氯等，甲硅烷基卤化物如三甲基甲硅烷基氯、叔丁基二甲基甲硅 烷基氯等，磷酰基卤化物如氯磷酸二甲酯等，α-β-不饱和羰基化合物如丙烯 醛、甲基乙烯基甲酮、肉桂醛等。

术语“离去基团”(LG)指被亲核试剂替代后在其阴离子或中性形式 下是稳定的任何原子(或原子团)，且这对本领域普通技术人员和知识来 说是显而易见的。“离去基团”的定义包括但不限于：水、甲醇、乙醇、 氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、乙酸 酯、三氯乙酸酯、苯甲酸酯等。

术语“氧化剂”指通过向原子加入氧或从该原子除去电子来提高该原 子(比如例如原料中的氢、碳、氮、硫、磷等)的氧化态的任何试剂，且 这对本领域普通技术人员和知识来说是显而易见的。“氧化剂”的定义包 括但不限于：四氧化锇、四氧化钌、三氯化钌、高锰酸钾、间氯过苯甲酸、 过氧化氢、二甲基双氧环乙烷等。

术语“金属配体”指具有未共享电子对且能与金属原子配位的分子， 且这对本领域普通技术人员和知识来说是显而易见的。“金属配体”的定 义包括但不限于：水、烷氧基阴离子、烷基硫代阴离子、铵、三烷基胺、 三芳基胺、三烷基膦、三芳基膦、氰化物、叠氮化物等。

术语“还原剂”指通过向原子加入氢、或向该原子加入电子、或通过 从该原子除去氧来降低原料中该原子的氧化态的任何试剂，且这对本领域 普通技术人员和知识来说是显而易见的。“还原剂”的定义包括但不限于： 硼烷二甲硫醚复合物、9-硼杂双环[3.3.1.]壬烷(9-BBN)、邻苯二酚硼烷、硼 氢化锂、硼氘化锂、硼氢化钠、硼氘化钠、硼氢化钠-甲醇复合物、硼氢化 钾、羟基硼氢化钠、三乙基硼氢化锂、正丁基硼氢化锂、氰基硼氢化钠、 氰基硼氘化钠、硼氢化钙(II)、氢化铝锂、氘化铝锂、二异丁基氢化铝、正 丁基二异丁基氢化铝、双甲氧基乙氧基氢化铝钠、三乙氧基硅烷、二乙氧 基甲基硅烷、氢化锂、锂、钠、镍氢/硼氢等。某些酸和路易斯酸试剂增强 还原剂的活性。这些酸试剂的实例包括：乙酸、甲磺酸、盐酸等。这样的 路易斯酸试剂的实例包括：三甲氧基硼烷、三乙氧基硼烷、三氯化铝、氯 化锂、三氯化钒、二环戊二烯基二氯化钛、氟化铯、氟化钾、氯化锌(II)、 溴化锌(II)、碘化锌(II)等。

术语“偶联试剂”指会活化羧酸中的羰基并促进酯键或酰胺键形成的 任何试剂。“偶联试剂”的定义包括但不限于：乙酰氯、氯甲酸乙酯、二 环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲 氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、N-羟基苯并三唑(HOBT)、N-羟基琥珀 酰亚胺(HOSu)、4-硝基苯酚、五氟苯酚、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3- 四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、O-苯并三唑-N，N，N′N′-四甲基脲六氟磷酸 盐(HBTU)、苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲氨基)-鏻六氟磷酸盐(BOP)、 苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、溴-三吡咯烷基-鏻六氟磷酸 盐、2-(5-降冰片烯-2，3-二羧酰亚氨基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TNTU)、 O-(N-琥珀酰亚氨基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TSTU)、四甲基氟甲脒 六氟磷酸盐等。

术语“可除去的保护基”或“保护基”指当结合至官能团，如羟基或 羧基的氧原子或氨基的氮原子时，阻止反应在这些官能团处的发生；并且 所述保护基可以通过常规化学步骤或酶促步骤除去以重新建立官能团的任 何基团。所应用的特定的可除去的保护基不是关键性的。

“羟基保护基”的定义包括但不限于：

a)甲基、叔丁基、烯丙基、炔丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、对硝 基苯基、2，4-二硝基苯基、2，3，5，6-四氟-4-(三氟甲基)苯基、甲氧基甲基、 甲基硫代甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基、苄氧基甲基、对甲 氧基-苄氧基甲基、对硝基苄氧基甲基、邻硝基苄氧基甲基、(4-甲氧基苯 氧基)甲基、愈创木酚甲基、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基、叔丁基二 甲基甲硅烷氧基甲基、己基二甲基甲硅烷氧基甲基 (thexyldimethylsiloxymethyl)、叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧 基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅 烷基)乙氧基甲基、薄荷氧基甲基(menthoxymethyl)、1-乙氧基乙基、1-(2- 氯乙氧基)乙基、1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]乙基、1-甲基-1-乙氧基 乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、1-甲基-1-苯氧基 乙基、2，2，2-三氯乙基、1-二茴香基-2，2，2，-三氯乙基、1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯基 异丙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苄基硫代)乙基、2-(苯硒基)乙基、 四氢吡喃基、3-溴四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧 基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢硫代吡喃基、4-甲氧基四氢吡喃基、S，S-二氧 化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、1-(2-氟苯基)-4-甲氧基 哌啶-4-基、1，4-二噁烷-2-基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基等；

b)苄基、2-硝基苄基、2-三氟甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-硝基苄基、 4-氯苄基、4-溴苄基、4-氰基苄基、4-苯基苄基、4-酰氨基苄基、4-叠氮基 苄基、4-(甲基亚硫酰基)苄基、2，4-二甲氧基苄基、4-叠氮基-3-氯苄基、 3，4-二甲氧基苄基、2，6-二氯苄基、2，6-二氟苄基、1-芘基甲基、二苯基甲基、 4，4’-二硝基二苯甲基、5-苯并环庚基、三苯基甲基(三苯甲基)、α-萘基二 苯基甲基、(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基、二-(对甲氧基苯基)-苯基甲 基、三-(对甲氧基苯基)甲基、4-(4’-溴苯甲酰甲氧基)-苯基二苯基甲基、 4，4’，4”-三(4，5-二氯苯二甲酰亚氨基苯基)甲基、4，4’，4”-三(乙酰丙酸 基氧基苯基)甲基(4，4′，4″-tris(levulinoyloxyphenyl)methyl)、4，4’-二甲氧基-3” -[N-(咪唑基甲基)]三苯甲基、4，4’-二甲氧基-3”-[N-(咪唑基乙基)氨基甲酰基] 三苯甲基、1，1-双(4-甲氧基苯基)-1’-芘基甲基、4-(17-四苯并[a，c，g，i]芴 基甲基)-4，4’-二甲氧基三苯甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯 基-10-氧代)蒽基等；

c)三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异 丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二 甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三-对-二甲苯基 甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、二-叔丁基甲基甲硅烷 基、三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基、(2-羟基苯乙烯基)二甲基甲硅烷基、 (2-羟基苯乙烯基)二异丙基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基、叔丁 氧基二苯基甲硅烷基等；

d)-C(O)R30，其中R30选自烷基、取代烷基、芳基，且更具体地R30＝氢、 甲基、乙基、叔丁基、金刚烷基、丁烯基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、 三氟甲基、甲氧基甲基、三苯基甲氧基甲基、苯氧基甲基、4-氯苯氧基甲基、 苯基甲基、二苯基甲基、4-甲氧基丁烯基、3-苯基丙基、4-戊烯基、4-氧代 戊基、4，4-(乙烯基二硫代)戊基、5-[3-双(4-甲氧基苯基)羟甲基苯氧基]-4- 氧代戊基、苯基、4-甲基苯基、4-硝基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧 基苯基、4-苯基苯基、2，4，6-三甲基苯基、α-萘基、苯甲酰基等；

e)-C(O)OR30，其中R30选自烷基、取代烷基、芳基，且更具体地R30＝ 甲基、甲氧基甲基、9-芴基甲基、乙基、2，2，2-三氯甲基、1，1-二甲基-2，2，2- 三氯乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(苯磺酰基)乙基、异丁基、叔 丁基、乙烯基、烯丙基、4-硝基苯基、苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、4- 甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2-(甲基硫代甲氧基) 乙基、2-丹酰基乙基(2-dansenylethyl)、2-(4-硝基苯基)乙基、2-(2，4- 二硝基苯基)乙基、2-氰基-1-苯基乙基、硫代苄基、4-乙氧基-1-萘基等。 羟基保护基的其他实例在上文Greene和Wutts的文章中给出。

“氨基保护基”的定义包括但不限于：

2-甲基硫代乙基、2-甲基磺酰基乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、[2-(1，3- 二噻烷基)]甲基、4-甲基硫代苯基、2，4-二甲基硫代苯基、2-磷鎓基乙基 (2-phosphonioethyl)、1-甲基-1-(三苯基磷鎓基)乙基、1，1-二甲基-2-氰基 乙基、2-丹酰基乙基、2-(4-硝基苯基)乙基、4-苯乙酰氧基苄基、4-叠氮 基苄基、4-叠氮基甲氧基苄基、间-氯-对-酰氧基苄基、对-(二羟基硼基) 苄基、5-苯异噁唑基甲基、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基(2- (trifluoromethyl)-6-chromonytmethyl)、间-硝基苯基、3，5-二甲氧基苄基、 1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙基、邻-硝基苄基、α-甲基硝基胡椒基、3，4- 二甲氧基-6-硝基苄基、N-苯亚磺酰基、N-邻-硝基苯亚磺酰基、N-2，4-二硝 基苯亚磺酰基、N-五氯苯亚磺酰基、N-2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰基、N-三 苯基甲基亚磺酰基、N-1-(2，2，2-三氟-1，1-二苯基)乙基亚磺酰基、N-3-硝 基-2-吡啶亚磺酰基、N-对-甲苯磺酰基、N-苯磺酰基、N-2，3，6-三甲基-4-甲 氧基苯磺酰基、N-2，4，6-三甲氧基苯-磺酰基、N-2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰 基、N-五甲基苯磺酰基、N-2，3，5，6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰基等；

-C(O)OR30，其中R30选自烷基、取代烷基、芳基，且更具体地R30＝甲 基、乙基、9-芴基甲基、9-(2-磺基)芴基甲基、9-(2，7-二溴)芴基甲基、 17-四苯并[a，c，g，i]芴基甲基、2-氯-3-茚基甲基、苯并[f]茚基-3-基甲基、2，7- 二-叔丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氢硫代呫吨基)]甲基 (2，7-di-t-butyl-[9-(10，10-dioxo-10，10，10，10-tetrahydrothloxanthyl)]methyl)、 1，1-二氧苯并[b]噻吩-2-基甲基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、 2-苯基乙基、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基、2-氯乙基、1.1-二甲基-2-卤代 乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1-甲基-1-(4- 联苯基)乙基、1-(3，5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙基、2-(2’-吡啶基)乙 基、2-(4’-吡啶基)乙基、2，2-双(4’-硝基苯基)乙基、N-(2-新戊酰基氨 基)-1，1-二甲基乙基、2-[(2-硝基苯基)二硫代]-1-苯基乙基、叔丁基、1-金 刚烷基、2-金刚烷基、乙烯基、烯丙基、1-异丙基烯丙基(1-lsopropylallyl)、 肉桂基、4-硝基肉桂基、3-(3-吡啶基)丙-2-烯基、8-喹啉基、N-羟基哌啶 基、烷基二硫代、苄基、对-甲氧基苄基、对-硝基苄基、对-溴苄基、对-氯 苄基、2，4-二氯苄基、4-甲基亚硫酰基苄基、9-蒽基甲基、二苯基甲基、叔- 戊基、S-苄基硫代氨基甲酰酯、丁炔基、对-氰基苄基、环丁基、环己基、 环戊基、环丙基甲基、对-癸氧基苄基、二异丙基甲基、2，2-二甲氧基羰基 乙烯基、邻-(N，N’-二甲基羧酰胺基)苄基、1，1-二甲基-3-(N，N’-二甲基羧 酰胺基)丙基、1，1-二甲基丙炔基、二(2-吡啶基)甲基、2-呋喃基甲基、 2-碘乙基(2-lodoethyl)、异冰片基、异丁基、异烟肼基、对-(对’-甲氧基 苯偶氮基)苄基、1-甲基环丁基、1-甲基环己基、1-甲基-1-环丙基甲基、1- 甲基-1-(对-苯基偶氮基苯基)乙基、1-甲基-1-苯基乙基、1-甲基-1-4’-吡啶 基乙基、苯基、对-(苯基偶氮基)苄基、2，4，6-三甲基苯基、4-(三甲基铵) 苄基、2，4，6-三甲基苄基等。氨基保护基的其他实例在上文Greene和Wutts 的文章中给出。

“羧基保护基”的定义包括但不限于：

2-N-(吗啉代)乙基、胆碱、甲基、甲氧基乙基、9-芴基甲基、甲氧基 甲基、甲基硫代甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧基乙氧基甲基、2- (三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、苄氧基甲基、新戊酰氧基甲基、苯基乙 酰氧基甲基、三异丙基甲硅烷基甲基、氰基甲基、丙酮醇、对-溴苯甲酰甲 基、α-甲基苯甲酰甲基、对-甲氧基苯甲酰甲基、二苯乙酮基、羧酰胺基甲 基、对-偶氮苯羧酰胺基-甲基、N-苯二甲酰亚氨基甲基、(甲氧基乙氧基) 乙基、2，2，2-三氯乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、4-氯丁 基、5-氯戊基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲基硫代乙基、1，3-二噻烷 基-2-甲基、2-(对-硝基苯基磺酰基)乙基、2-(对-甲苯磺酰基)乙基、2- (2’-吡啶基)乙基、2-(对-甲氧基苯基)乙基、2-(二苯基膦)乙基、1- 甲基-1-苯基乙基、2-(4-乙酰基-2-硝基苯基)乙基、2-氰基乙基、庚基、叔 丁基、3-甲基-3-戊基、二环丙基甲基、2，4-二甲基-3-戊基、环戊基、环己基、 烯丙基、甲代烯丙基、2-甲基丁-3-烯-2-基、3-甲基丁-2-(异戊二烯基)、 3-丁烯-1-基、4-(三甲基甲硅烷基)-2-丁烯-1-基、肉桂基、α-甲基肉桂基、 炔丙基、苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二异丙基苯基、2，6-二-叔丁基-4-甲基 苯基、2，6-二-叔丁基-4-甲氧基苯基、对-(甲基硫代)苯基、五氟苯基、苄 基、三苯基甲基、二苯基甲基、双(邻-硝基苯基)甲基、9-蒽基甲基、2- (9，10-二氧代)蒽基甲基、5-二苯并环庚基、1-芘基甲基、2-(三氟甲基) -6-色酮基甲基、2，4，6-三甲基苄基、对-溴苄基、邻-硝基苄基、对-硝基苄基、 对-甲氧基苄基、2，6-二甲氧基苄基、4-(甲基亚硫酰基)苄基、4-磺基苄基、 4-叠氮基甲氧基苄基、4-{N-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环己基亚基)-3-甲基丁 基]氨基}苄基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、 叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、 二-叔丁基-甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等。羧基保护基的其他实例在 上文Greene和Wutts的文章中给出。

“巯基保护基”的定义包括但不限于：

I.烷基、苄基、4-甲氧基苄基、2-羟基苄基、4-羟基苄基、2-乙酰氧基 苄基、4-乙酰氧基苄基、4-硝基苄基、2，4，6-三甲基苄基、2，4，6-三甲氧基苄 基、4-吡啶甲基、2-喹啉基甲基、2-吡啶甲基正-环氧、9-蒽基甲基、9-芴基 甲基、呫吨基、二茂铁基甲基等；

II.二苯基甲基、双(4-甲氧基苯基)甲基、5-二苯并环庚基、三苯基 甲基、二苯基-4-吡啶基甲基、苯基、2，4-二硝基苯基、叔丁基、1-金刚烷基 等；

III.甲氧基甲基、异丁氧基甲基、苄氧基甲基、2-四氢吡喃基、苄基硫 代甲基、苯基硫代甲基、乙酰氨基甲基、三甲基乙酰氨基甲基、苯甲酰氨 基甲基、烯丙氧基羰基氨基甲基、苯乙酰氨基甲基、苯二甲酰亚氨基甲基、 乙酰基、羧基-、氰基甲基等；

IV.(2-硝基-1-苯基)乙基、2-(2，4-二硝基苯基)乙基、2-(4’-吡啶 基)乙基、2-氰基乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2，2-双(乙氧羰基) 乙基、1-(3-硝基苯基)-2-苯甲酰基-乙基、2-苯基磺酰基乙基、1-(4-甲基 苯基磺酰基)-2-甲基丙4-2-基等；

V.三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异 丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二 甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三-对-二甲苯基 甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、二-叔丁基甲基甲硅烷 基、三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基、(2-羟基苯乙烯基)二甲基甲硅烷基、 (2-羟基苯乙烯基)二异丙基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基、叔丁 氧基二苯基甲硅烷基等；

VI.苯甲酰基、三氟乙酰基、N-[[(4-联苯基)异丙氧基]羰基]-N-甲基 -γ-氨基硫代丁酸酯、N-(叔-丁氧基羰基)-N-甲基-γ-氨基硫代丁酸酯等；

VII.2，2，2-三氯乙氧基羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰 基等；

VIII.N-(乙基氨基)羰基、N-(甲氧基甲基氨基)羰基等；

IX.乙硫基、叔丁硫基、苯硫基、取代苯硫基等；

X.(二甲基膦基)硫基((Dimethylphosphino)thioyl)、(二苯基膦基) 硫基等；

XI.磺酸酯、烷氧羰基硫代、苄氧羰基硫代、3-硝基-2-吡啶硫代等；

XII.三羰基[1，2，3，4，5-η]-2，4-环己二烯-1-基]-铁(1+)等。巯基保护基 的其他实例在上文Greene和Wutts的文章中给出。

术语“氨基酸”指天然存在的任何氨基酸，以及其合成的类似物和衍 生物。α-氨基酸包含键合至氨基、羧基、氢原子和被称为“侧链”的特征 性基团的碳原子。天然存在的氨基酸的侧链是本领域熟知的且包括如：氢 (例如在甘氨酸中)，烷基(例如在丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、 脯氨酸中)，取代烷基(如在苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、天 冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸和赖氨酸中)，芳基烷基 (如在苯丙氨酸中)，取代芳基烷基(如在酪氨酸中)，杂芳基烷基(如 在色氨酸、组氨酸中)等。本领域技术人员应理解，术语“氨基酸”也可 以包括β-氨基酸、γ-氨基酸、δ-氨基酸、ω-氨基酸等。非天然氨基酸也为本 领域已知的，如在下述文献中阐述的：Natchus，M.G.Organic Synthesis： Theory and Applications(2001)，5，89-196；Ager，D.J.Current Opinion in Drug Discovery & Development(2001)，4(6)，800；Reginato，G.Recent Research Developments in Organic Chemistry(2000)，4(Pt.1)，351-359；Dougherty， D.A.Current Opinion in Chemical Biology(2000)，4(6)，645-652；Lesley， S.A.Drugs and the Pharmaceutical Sciences(2000)，101(Peptide and Protein Drug Analysis)，191-205；Pojitkov，A.E.Journal of Molecular Catalysis B： Enzymatic(2000)，10(1-3)，47-55；Ager，D.J.Speciality Chemicals(1999)， 19(1)，10-12及其中引用的所有参考文献。二十种常规氨基酸的立体异构体 (如D-氨基酸)、非天然氨基酸(如α-氨基酸、α-取代的氨基酸)以及其 他非常规氨基酸也可以作为本发明的化合物的合适组分。非常规氨基酸的 实例包括：4-羟脯氨酸、3-甲基组氨酸、5-羟赖氨酸以及其他类似的氨基酸 和亚氨基酸(如4-羟脯氨酸)。

术语“N-保护的氨基酸”指具有键合至氨基官能团的氮的保护基的任 何氨基酸。这种保护基阻止反应在氨基官能团处发生，并可以通过常规化 学步骤或酶促步骤除去以重新建立氨基官能团。

术语“O-保护的氨基酸”指具有键合至羧基官能团的氧的保护基的任 何氨基酸。这种保护基阻止反应在羧基官能团处发生，并可以通过常规化 学步骤或酶促步骤除去以重新建立羧基官能团。所应用的特定保护基并不 是关键性的。

术语“前药”指在体内转化为母体药物的试剂。前药通常是有用的， 因为在一些情况下，它们可以比母体药物更容易地给药。例如，它们通过 口服给药为生物可利用的，而母体药物却并非如此。前药也可以在药物组 合物中具有超过母体药物的改善的溶解性。前药可以通过不同机理转变成 母体药物，包括酶促过程和代谢水解。参见Harper，“Drug Latentiation”， Jucker，ed.Progress in Drug Research 4：221-294(1962)；Morozowich等人， “Application of Physical Organic Principles to Prodrug Design”，E.B.Roche ed.Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs， APHA Acad.Pharm.Sci.(1977)；Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design， Theory and Application，E.B.Roche，ed.，APHA Acad.Pharm.Sci.(1987)； Design of Prodrugs，H.Bundgaard，Elsevier(1985)；Wang等人，“Prodrug approaches to the improved delivery of peptide drug”，Curr.Pharm.Design. 5(4)：265-287(1999)；Pauletti等人，(1997)Improvement in peptide bioavailability：Peptidomimetics and Prodrug Strategies，Adv.Drug.Delivery Rev.，27：235-256；Mizen等人，(1998)“The Use of Esters as Prodrugs for Oral Delivery of.beta.-Lactam antibiotics”，Pharm.Biotech.11，345-365； Gaignault等人(1996)“Designing Prodrugs and Bioprecursors I.Carrier Prodrugs”，Pract.Med.Chem.671-696；Asgharnejad，“Improving Oral Drug Transport”，Transport Processes in Pharmaceutical Systems，G.L.Amidon，P. I.Lee和E.M.Topp，Eds.，Marcell Dekker，第185-218页(2000)；Balant 等人，“Prodrugs for the improvement of drug absorption via different routes of administration”，Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.，15(2)：143-53(1990)； Balimane and Sinko，“Involvement of multiple transporters in the oral absorption of nucleoside analogues”，Adv.Drug Delivery Rev.，39(1-3)： 183-209(1999)；Browne，“Fosphenytoin(Cerebyx)”，Clin.Neuropharmacol. 20(1)：1-12(1997)；Bundgaard，“Bioreversible derivatization of drugs--principle and applicability to improve the therapeutic effects of drugs”，Arch.Pharm. Chemi 86(1)：1-39(1979)；Bundgaard H.“Improved drug delivery by the prodrug approach”，Controlled Drug Delivery 17：179-96(1987)；Bundgaard H.， “Prodrugs as a means to improve the delivery of peptide drugs”，Adv.Drug Delivery Rev.8(1)：1-38(1992)；Fleisher等人“Improved oral drug delivery： solubility limitations overcome by the use of prodrugs”，Adv.Drug Delivery Rev.19(2)：115-130(1996)；Fleisher等人，“Design of prodrugs for improved gastrointestinal absorption by intestinal enzyme targeting”，Methods Enzymol. 112(Drug Enzyme Targeting，Pt.A)：360-81，(1985)；Farquhar D等人， “Biologically Reversible Phosphate-Protective Groups”，J.Pharm.Sci.，72(3)： 324-325(1983)；Freeman S等人，“Bioreversible Protection for the Phospho Group：Chemical Stability and Bioactivation of Di(4-acetoxy-benzyl) Methylphosphonate with Carboxyesterase”，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.， 875-877(1991)；Friis和Bundgaard，“Prodrugs of phosphates and phosphonates： Novel lipophilic alpha-acyloxyalkyl ester derivatives of phosphate-or phosphonate containing drugs masking the negative charges of these groups”， Eur.J.Pharm.Sci.4：49-59(1996)；Gangwar等人，“Pro-drug，molecular structure and percutaneous delivery”，Des.Biopharm.Prop.Prodrugs Analogs， [Symp.]会议日期1976年，409-21.(1977)；Nathwani和Wood，“Penicillins： a current review of their clinical pharmacology and therapeutic use”，Drugs 45(6)：866-94(1993)；Sinhababu和Thakker，“Prodrugs of anticancer agents”， Adv.Drug Delivery Rev.19(2)：241-273(1996)；Stella等人，“Prodrugs.Do they have advantages in clinical practice？”，Drugs 29(5)：455-73(1985)；Tan等 人，“Development and optimization of anti-HIV nucleoside analogs and prodrugs：A review of their cellular pharmacology，structure-activity relationships and pharmacokinetics”，Adv.Drug Delivery Rev.39(1-3)：117-151 (1999)；Taylor，“Improved passive oral drug delivery via prodrugs”，Adv.Drug Delivery Rev.，19(2)：131-148(1996)；Valentino和Borchardt，“Prodrug strategies to enhance the intestinal absorption of peptides”，Drug Discovery Today 2(4)：148-155(1997)；Wiebe和Knaus，“Concepts for the design of anti-HIV nucleoside prodrugs for treating cephalic HIV infection”，Adv.Drug Delivery Rev.：39(1-3)：63-80(1999)；Waller等人，“Prodrugs”，Br.J.Clin. Pharmac.28：497-507(1989)。

针对本发明所阐述的目的，一般包含氢、氢化物或质子的所有提及的 试剂根据需要可以包括部分氘化或完全氘化的形式(含有氘(deuterium)、 氘化物或氘(deuteronium))，以影响本文概述的改善的药品的转化。

术语“卤素”、“卤化物”或“卤”包括氟、氯、溴和碘。

术语“烷基”和“取代烷基”是可互换的，并且包括具有特定碳原子 数的取代、任选取代和未取代的C1-C10直链饱和脂肪烃基，取代、任选取 代和未取代的C2-C10直链不饱和脂肪烃基，取代、任选取代和未取代的 C2-C10支链饱和脂肪烃基，取代和未取代的C2-C10支链不饱和脂肪烃基，取 代、任选取代和未取代的C3-C8环状饱和脂肪烃基，取代、任选取代和未取 代的C5-C8环状不饱和脂肪烃基。例如，“烷基”的定义应该包括但不限于： 甲基(Me)、三氘甲基(-CD3)、乙基(Et)、丙基(Pr)、丁基(Bu)、戊基、 己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊 烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、异丙基 (i-Pr)、异丁基(i-Bu)、叔丁基(t-Bu)、仲丁基(s-Bu)、异戊基、 新戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、 环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、甲基环丙基、乙基环己烯基、丁烯基环 戊基、金刚烷基、降冰片基等。烷基取代基独立地选自：氢、氘、卤素、-OH、 -SH、-NH2、-CN、-NO2、＝O、＝CH2、三卤甲基、氨基甲酰基、芳基C0-10 烷基、杂芳基C0-10烷基、C1-10烷氧基、芳基C0-10烷氧基、C1-10烷基硫代、 芳基C0-10烷基硫代、C1-10烷基氨基、芳基C0-10烷基氨基、N-芳基-N-C0-10 烷基氨基、C1-10烷基羰基、芳基C0-10烷基羰基、C1-10烷基羧基、芳基C0-10 烷基羧基、C1-10烷基羰基氨基、芳基C0-10烷基羰基氨基、四氢呋喃基、吗 啉基、哌嗪基、羟基吡喃酮基、-C0-10烷基COOR31和-C0-10烷基CONR32R33， 其中R31、R32和R33独立地选自氢、氘、烷基、芳基，或者R32和R33与它 们所连接的氮一起形成含有3至8个碳原子的、具有至少一个本文所定义 的取代基的饱和环状或不饱和环状系统。

针对本发明描述的目的，所有提及的“烷基”基团或通常包含C-H键 的任何基团根据需要可以包括部分氘化或完全氘化的形式，从而影响本文 所概述的改善。

术语“烷氧基”(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、烯丙氧基、环己氧基) 代表以上所定义的、具有通过氧桥连接的指示数目的碳原子的取代或未取 代的烷基。术语“烷氧基烷基”代表以上所定义的、具有指示数目的碳原 子的、通过烷基或取代的烷基连接的烷氧基。

术语“烷氧基羰基”(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、 烯丙氧基羰基)代表以上所定义的、具有通过羰基桥连接的指示数目的碳 原子的取代或未取代烷氧基基团。

术语“烷硫基”(如甲硫基、乙硫基、丙硫基、环己烯硫基等)代表 以上所定义的、具有通过硫桥连接的指示数目的碳原子的取代或未取代烷 基。术语“烷基硫代烷基”代表通过以上所定义的、具有指示数目的碳原 子的烷基或取代烷基连接的烷基硫代基团。

术语“烷基氨基”(如甲基氨基、二乙基氨基、丁基氨基、N-丙基-N- 己基氨基、(2-环戊基)丙基氨基、己烯基氨基等)代表以上所定义的、具 有通过胺桥连接的指示数目的碳原子的一个或两个取代或未取代的烷基。 取代或未取代的烷基可以与它们所连接的氮一起形成含3至10个碳原子 的、带有至少一个以上所定义的取代基的饱和环状或不饱和环状系统。术 语“烷基氨基烷基”代表通过以上所定义的、具有指示数目的碳原子的取 代或未取代烷基连接的烷基氨基基团。

术语“烷基肼基”(如甲基肼基、二乙基肼基、丁基肼基、(2-环戊基) 丙基肼基、环己烷肼基等)代表以上所定义的、具有通过肼桥的氮原子连 接的指示数目的碳原子的一个或两个取代或未取代的烷基。取代或未取代 的烷基可以与它们所连接的氮一起形成含3至10个碳原子的、带有至少一 个以上所定义的取代基的饱和环状或不饱和环状系统。术语“烷基肼基烷 基”代表通过以上所定义的、具有指示数目的碳原子的取代或未取代烷基 连接的烷基肼基基团。

术语“烷基羰基”(如环辛基羰基、戊基羰基、3-己烯基羰基等)代表 以上所定义的、具有通过羰基连接的指示数目的碳原子的取代或未取代的 烷基。术语“烷基羰基烷基”代表通过以上所定义的、具有指示数目的碳 原子的取代或未取代烷基连接的烷基羰基基团。

术语“烷基羧基”(如庚基羧基、环丙基羧基、3-戊烯基羧基等)代表 以上所定义的烷基羰基，其中羰基是通过氧依次连接的。术语“烷基羧基 烷基”代表通过以上所定义的、具有指示数目的碳原子的烷基连接的烷基 羧基基团。

术语“烷基羰基氨基”(如己基羰基氨基、环戊基羰基氨基甲基、甲 基羰基氨基苯基等)代表以上所定义的烷基羰基基团，其中羰基是通过氨 基的氮原子依次连接的。所述氮基团自身可以被取代或未取代的烷基或芳 基取代。术语“烷基羰基氨基烷基”代表通过以上所定义的、具有指示数 目的碳原子的取代或未取代烷基连接的烷基羰基氨基基团。

术语“烷基羰基肼基”(如乙基羰基肼基、叔丁基羰基肼基等)代表 以上所定义的烷基羰基基团，其中羰基是通过肼基的氮原子依次连接的。

术语“芳基”代表未取代的、单取代或多取代的单环、多环二芳基芳 族基团，它们能够在环上任何位置共价连接形成稳定的共价键，某些优选 的连接点对本领域技术人员是显而易见的(如3-苯基、4-萘基等)。芳基 取代基独立地选自：氢、氘、卤素、-OH、-SH、-CN、-NO2、三卤甲基、 羟基吡喃酮基、C1-10烷基、芳基C0-10烷基、C0-10烷氧基C0-10烷基、芳基 C0-10烷氧基C0-10烷基、C0-10烷基硫代C0-10烷基、芳基C0-10烷基硫代C0-10 烷基、C0-10烷基氨基C0-10烷基、芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基、N-芳基-N-C0-10 烷基氨基C0-10烷基、C1-10烷基羰基C0-10烷基、芳基C0-10烷基羰基C0-10烷 基、C1-10烷基羧基C0-10烷基、芳基C0-10烷基羧基C0-10烷基、C1-10烷基羰基 氨基C0-10烷基、芳基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、-C0-10烷基COOR31和-C0-10 烷基CONR32R33，其中R31、R32和R33独立地选自氢、氘、烷基、芳基，或 者R32和R33与它们所连接的氮一起形成含有3至8个碳原子的、具有至少 一个以上所定义的取代基的饱和环状或不饱和环状系统。

“芳基”的定义包括但不限于苯基、五氘苯基、二苯基、萘基、二氢 萘基、四氢萘基、茚基、茚满基、薁基、蒽基、菲基、芴基、芘基等。

术语“芳基烷基”(如(4-羟苯基)乙基、(2-氨基萘基)己烯基等) 代表以上所定义的芳基，所述芳基通过以上所定义的、具有指示数目的碳 原子的取代或未取代的烷基连接。

术语“芳基羰基”(如2-硫代苯基羰基、3-甲氧基蒽基羰基等)代表 以上所定义的、通过羰基连接的芳基。

术语“芳基烷基羰基”(如(2，3-二甲氧基苯基)丙基羰基、(2-氯萘 基)戊烯基-羰基等)代表以上所定义的芳基烷基，其中烷基是通过羰基依 次连接的。

术语“芳氧基”(如苯氧基、萘氧基、3-甲基苯氧基等)代表以上所定 义的、具有通过氧桥连接的指示数目的碳原子的芳基或取代芳基。术语“芳 氧基烷基”代表通过以上所定义的、具有指示数目的碳原子的取代或未取 代烷基连接的芳氧基基团。

术语“芳氧基羰基”(如苯氧基羰基、萘氧基羰基)代表以上所定义 的、具有通过羰基桥连接的指示数目的碳原子的取代或未取代的芳氧基基 团。

术语“芳硫基”(如苯硫基、萘硫基、3-溴苯硫基等)代表以上所定义 的、具有通过硫桥连接的指示数目的碳原子的芳基或取代芳基。术语“芳 基硫代烷基”代表通过以上所定义的、具有指示数目的碳原子的取代或未 取代烷基连接的芳基硫代基团。

术语“芳基氨基”(如苯基氨基、二苯基氨基、萘基氨基、N-苯基-N- 萘基氨基、邻-甲基苯基氨基、对-甲氧基苯基氨基等)代表以上所定义的、 具有通过胺桥连接的指示数目的碳原子的一个或两个芳基。术语“芳基氨 基烷基”代表通过以上所定义的、具有指示数目的碳原子的取代或未取代 烷基连接的芳基氨基。术语“芳基烷基氨基”代表通过以上所定义的、具 有指示数目的碳原子的烷基氨基连接的芳基。术语“N-芳基-N-烷基氨基” (如N-苯基-N-甲基氨基、N-萘基-N-丁基氨基等)代表以上所定义的、具 有通过胺桥独立连接的指示数目的碳原子的一个芳基和一个取代或未取代 的烷基。

术语“芳基肼基”(如苯基肼基、萘基肼基、4-甲氧基苯基肼基等)代 表以上所定义的、具有通过肼桥连接的指示数目的碳原子的一个或两个芳 基。术语“芳基肼基烷基”代表通过以上所定义的、具有指示数目的碳原 子的取代或未取代烷基连接的芳基肼基。术语“芳基烷基肼基”代表通过 以上所定义的、具有指示数目的碳原子的烷基肼基连接的芳基。术语“N- 芳基-N-烷基肼基”(如N-苯基-N-甲基肼基、N-萘基-N-丁基肼基等)代表 以上所定义的、具有通过肼桥的胺原子独立连接的指示数目的碳原子的一 个芳基和一个取代或未取代的烷基。

术语“芳基羧基”(如苯基羧基、萘基羧基、3-氟苯基羧基等)代表以 上所定义的芳基羰基，其中羰基是通过氧桥依次连接的。术语“芳基羧基 烷基”代表通过以上所定义的、具有指示数目的碳原子的取代或未取代烷 基连接的芳基羧基。

术语“芳基羰基氨基”(如苯基羰基氨基、萘基羰基氨基、2-甲基苯基 羰基氨基等)代表以上所定义的芳基羰基，其中羰基是通过氨基的氮原子 依次连接的。所述氮基团自身可以被取代或未取代的烷基或芳基所取代。 术语“芳基羰基氨基烷基”代表通过以上所定义的、具有指示数目的碳原 子的取代或未取代烷基连接的芳基羰基氨基。所述氮基团自身可以被取代 或未取代的烷基或芳基所取代。

术语“芳基羰基肼基”(如苯基羰基肼基、萘基羰基肼基等)代表以 上所定义的芳基羰基，其中羰基是通过肼基的氮原子依次连接的。

术语“杂芳基”、“杂环”或“杂环基”指具有单个环或多个稠合环 的单价不饱和基团，在所述环中具有1到13个碳原子和1到10个选自氮、 硫和氧的杂原子。本发明中的杂芳基可以任选地被1到10个取代基所取代， 所述取代基选自：氢、氘、卤素、-OH、-SH、-CN、-NO2、三卤甲基、羟 基吡喃酮基、C1-10烷基、芳基C0-10烷基、C0-10烷氧基C0-10烷基、芳基C0-10 烷氧基C0-10烷基、C0-10烷基硫代C0-10烷基、芳基C0-10烷基硫代C0-10烷基、 C0-10烷基氨基C0-10烷基、芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基、N-芳基-N-C0-10烷 基氨基C0-10烷基、C1-10烷基羰基C0-10烷基、芳基C0-10烷基羰基C0-10烷基、 C1-10烷基羧基C0-10烷基、芳基C0-10烷基羧基C0-10烷基、C1-10烷基羰基氨基 C0-10烷基、芳基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、-C0-10烷基COOR31和-C0-10 烷基CONR32R33，其中R31、R32和R33独立地选自氢、氘、烷基、芳基，或 者R32和R33与它们所连接的氮一起形成含有3至8个碳原子的、具有至少 一个以上所定义的取代基的饱和环状或不饱和环状系统。

“杂芳基”的定义包括但不限于：噻吩基、苯并噻吩基、异苯并噻吩 基、2，3-二氢苯并噻吩基、呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、 2，3-二氢苯并呋喃基、吡咯基、吡咯基-2，5-二酮、3-吡咯啉基、吲哚基、异 吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲唑基、苯二甲酰亚胺基(或 异吲哚基-1，3-二酮)、咪唑基、2H-咪唑啉基、苯并咪唑基、氘苯并咪唑基、 二氘苯并咪唑基、三氘苯并咪唑基、四氘苯并咪唑基、吡啶基、氘吡啶基、 二氘吡啶基、三氘吡啶基、四氘吡啶基、吡嗪基、哒嗪基(pyradazinyl)、 嘧啶基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、4H-喹嗪基、噌啉基、酞嗪基、喹唑 啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪 基、吩噁嗪基、色烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、胡椒基、嘌呤基、吡唑 基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、噁唑基、异噁唑 基、苯并噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯烷基-2，5-二酮、咪唑烷基-2，4- 二酮、2-硫代-咪唑烷基-4-酮、咪唑烷基-2，4-二硫酮、噻唑烷基-2，4-二酮、 4-硫代-噻唑烷基-2-酮、哌嗪-2，5-二酮、四氢-哒嗪基-3，6-二酮、1，2-二氢 -[1，2，4，5]四嗪基-3，6-二酮、[1，2，4，5]四嗪基-3，6-二酮 ([1，2，4，5]tetrazinanyl-3，6-dione)、二氢-嘧啶基-2，4-二酮、嘧啶基-2，4，6-三 酮、1H-嘧啶基-2，4-二酮、5-碘代-1H-嘧啶基-2，4-二酮、5-氯代-1H-嘧啶基-2，4- 二酮、5-甲基-1H-嘧啶基-2，4-二酮、5-异丙基-1H-嘧啶基-2，4-二酮、5-丙炔 基-1H-嘧啶基-2，4-二酮、5-三氟甲基-1H-嘧啶基-2，4-二酮、6-氨基-9H-嘌呤 基、2-氨基-9H-嘌呤基、4-氨基-1H-嘧啶基-2-酮、4-氨基-5-氟-1H-嘧啶基-2- 酮、4-氨基-5-甲基-1H-嘧啶基-2-酮、2-氨基-1，9-二氢-嘌呤基-6-酮、1，9-二氢 -嘌呤基-6-酮、1H-[1，2，4]三唑基-3-羧酸酰胺、2，6-二氨基-N6-环丙基-9H-嘌 呤基、2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫烷基)-9H-嘌呤基、5，6-二氯-1H-苯并咪唑 基、2-异丙基氨基-5，6-二氯-1H-苯并咪唑基、2-溴-5，6-二氯-1H-苯并咪唑基、 5-甲氧基-1H-苯并咪唑基、3-乙基吡啶基、5-甲基-2-苯基-噁唑基、5-甲基-2- 噻吩-2-基-噁唑基、2-呋喃-2-基-5-甲基-噁唑基、3-甲基-3H-喹唑啉-4-酮、4- 甲基-2H-酞嗪基-1-酮、2-乙基-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮、5-甲氧基-3-甲基-3H- 咪唑并[4，5-b]吡啶等。出于本申请的目的，术语“杂芳基”、“杂环”或“杂 环的”不包括碳水化合物环(即单糖或寡糖)。

术语“饱和杂环”代表未取代的、单取代的和多取代的单环、多环饱 和杂环基团，它们能够在环上任何位置共价连接形成稳定的共价键，某些 优选的连接点对本领域技术人员是显而易见的(如1-哌啶基、4-哌嗪基、 DBU等)。

饱和杂环取代基独立地选自：卤素、-OH、-SH、-CN、-NO2、三卤甲 基、羟基吡喃酮基、C1-10烷基、芳基C0-10烷基、C0-10烷氧基C0-10烷基、芳 基C0-10烷氧基C0-10烷基、C0-10烷基硫代C0-10烷基、芳基C0-10烷基硫代C0-10 烷基、C0-10烷基氨基C0-10烷基、芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基、N-芳基-N-C0-10 烷基氨基C0-10烷基、C1-10烷基羰基C0-10烷基、芳基C0-10烷基羰基C0-10烷 基、C1-10烷基羧基C0-10烷基、芳基C0-10烷基羧基C0-10烷基、C1-10烷基羰基 氨基C0-10烷基、芳基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、-C0-10烷基COOR31和- C0-10烷基CONR32R33，其中R31、R32和R33独立地选自氢、氘、烷基、芳基， 或者R32和R33与它们所连接的氮一起形成含有3至8个碳原子的、具有至 少一个以上所定义的取代基的饱和环状或不饱和环状系统。

所定义的饱和杂环包括但不限于吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、1，4- 二噁烷基、吗啉基、1，4-二噻烯基、硫代吗啉基、哌嗪基、奎宁环基等。

术语“α-β-不饱和羰基”指具有与双键或三键的碳直接相连的羰基的分 子，其对于本领域普通技术人员和知识来说是显而易见的。所定义的α-β- 不饱和羰基包括但不限于丙烯醛、甲基乙烯基酮等。

术语“缩醛”指包含与氢原子(H1)直接相连的碳原子(C1)、取代 的碳原子(C2)和两个氧原子(O1和O2)的分子。这些氧原子依次与其他 取代的碳原子(C3和C4)相连，这对于本领域普通技术人员和知识来说是 显而易见的。所定义的缩醛包括但不限于1，1-二甲氧基丙烷、1，1-双-烯丙氧 基丁烷等。

术语“环状缩醛”指以上所定义的缩醛，其中C3和C4与它们所连接的 氧原子一起通过烷基桥结合以形成5至10元环，这对于本领域普通技术人 员和知识来说是显而易见的。所定义的环状缩醛包括但不限于2-甲基-[1，3] 二氧戊环、2-乙基-[1，3]二噁烷、2-苯基-[1，3]二噁烷、2-苯基-六氢-吡喃[3，2-d] [1，3]二噁烯等。

术语“缩酮”指包含直接与两个取代碳原子(C2和C3)和两个氧原子 (O1和O2)连接的的碳原子(C1)的分子。这些氧原子依次与其他取代碳 原子(C4和C5)连接，这对于本领域普通技术人员和知识来说是显而易见 的。所定义的缩酮包括但不限于2，2-二甲氧基-丁烷、3，3-二乙氧基-戊烷等。

术语“环状缩酮”指以上所定义的缩酮分子，其中C4和C5与它们所连 接的氧原子一起通过烷基桥结合以形成5至10元环，这对于本领域普通技 术人员和知识来说是显而易见的。所定义的环状缩酮包括但不限于2，2，4，5- 四甲基-[1，3]-二氧戊环、2，2-二乙基-[1，3]二氧环庚烷、2，2-二甲基-六氢-吡喃 并[3，2-d][1，3]二噁英等。

“C-羧基”基团指-C(＝O)OR基团，其中R如本文所定义。

“乙酰基”基团指-C(＝O)CH3基团。

“三卤甲磺酰基”基团指X3CS(＝O)2-基团，其中X为卤素。

“氰基”基团指-CN基团。

“异氰基”基团指-NCO基团。

“硫氰基”基团-CNS指基团。

“异硫氰基”基团指-NCS基团。

“亚硫酰基”基团指-S(＝O)-R基团，其中R如本文所定义。

“S-亚磺酰氨基”基团指-S(＝O)2NR基团，其中R如本文所定义。

“N-亚磺酰氨基”基团指RS(＝O)2NH-基团，其中R如本文所定义。

“三卤甲烷磺酰氨基”基团指X3CS(＝O)2NR-基团，其中X和R如本 文所定义。

“O-氨基甲酰基”基团指-OC(＝O)-NR基团，其中R如本文所定义。

“N-氨基甲酰基”基团指ROC(＝O)NH-基团，其中R如本文所定义。

“O-硫代氨基甲酰基”基团指-OC(＝S)-NR基团，其中R如本文所定义。

“N-硫代氨基甲酰基”基团指ROC(＝S)NH-基团，其中R如本文所定 义。

“C-酰氨基”基团指-C(＝O)-NR2基团，其中R如本文所定义。

“N-酰氨基”基团指RC(＝O)NH-基团，其中R如本文所定义。

术语“全卤代烷基”指其中所有氢原子都被卤素原子替换的烷基基团。

术语“药物组合物”指本文所公开的化合物与其他化学组分如稀释剂 或载体的混合物。所述药物组合物便于向生物体给药所述化合物。本领域 中存在多种化合物给药的技术，包括但不限于：口服、注射、气雾剂、肠 胃外和局部给药。药物组合物还可以通过将化合物与无机或有机酸反应获 得，所述无机或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙 磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。

术语“载体”定义了一种便于将化合物引入细胞或组织中的化合物。 例如二甲基亚砜(DMSO)是通常使用的载体，因为其便于使许多有机化合 物被摄取至生物体的细胞或组织中。

术语“稀释剂”定义了一种溶液，典型的是一种水性或部分水性的溶 液，它溶解重要的化合物并可以稳定所述化合物的生物活性形式。在本领 域中溶解在缓冲液中的盐被用来作为稀释剂。一种常用的缓冲溶液为磷酸 盐缓冲盐水，因为它模仿了人体血液中的盐环境。由于缓冲盐可在低浓度 控制溶液的pH，因此缓冲的稀释剂很少改变化合物的生物活性。

在描述和公开本发明化合物、组合物和方法以前，可以理解本发明的 方面并不限于具体的合成方法、具体的药物载体或特定药物配方或给药方 案，因而其当然是可以变化的。还要理解本文所使用的术语仅是为了描述 特定实施方案而非意在进行限制。

还要注意的是，如在说明书和所附权利要求中使用的，除非文中清楚 地指出，否则单数形式的“一”、“一个”和“该”包括复数涵义。因此， 如所提及的“二环芳族化合物”包括二环芳族化合物的混合物；所提及的 “药物载体”包括两种或更多种这样的药物载体的混合物等。

本发明的某些药学可接受的盐通过用适当量的药学可接受的碱处理本 发明的新化合物进行制备。代表性的药学可接受的碱为氢氧化铵、氢氧化 钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化亚铁、氢氧化锌、 氢氧化铜、氢氧化铝、氢氧化铁、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三 丙胺、乙醇胺、2-甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、赖氨酸、精氨酸、组 氨酸等。反应单独在水或D2O中进行，或在水或D2O与惰性的、与水混溶 的有机溶剂组合进行、或单独在有机溶剂中进行，在约0℃至约100℃的温 度进行，优选在室温。选择式1的化合物与所用的碱的摩尔比率以提供针 对任意特定盐的期望比率。例如，为了制备原料的铵盐，可以用约一当量 的药学可接受的碱处理式1的化合物以产生中性的盐。当制备钙盐时，使 用约半摩尔当量的碱以产生中性的盐；而对于铝盐，会使用约三分之一摩 尔当量的碱。

本发明的化合物可以方便地配制成药物组合物，所述药物组合物包括 一种或多种化合物与药学可接受的载体，所述药学可接受的载体如E.W. Martin在Remington′s Pharmaceutical Sciences最新版(Mack Publ.Co.， Easton Pa.)中所描述。

本发明的化合物可以通过口服、肠胃外(如静脉内)、肌内注射、腹 腔注射、局部、经皮等给药，虽然口服或局部给药是通常优选的。所给药 的活性化合物的量当然将取决于被治疗的个体、个体的体重、给药方式和 处方医师的判断。剂量范围为每千克体重每天1毫克至每千克体重每天100 毫克范围。

根据给药的预期模式，所述药物组合物可以为固体、半固体或液体剂 型的形式，比如例如片剂、栓剂、丸剂、胶囊剂、散剂、液体、混悬剂、 洗剂、乳膏剂、凝胶剂等，优选适合精确剂量单独给药的单位剂型。所述 组合物会包括，如以上所指出的，与药学可接受的载体结合的有效量的所 选药物，另外可以包括其他药剂、药物试剂、载体、辅剂、稀释剂等。

对于固体组合物，常规的无毒固体载体包括，如药物级的甘露醇、乳 糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。 液体药物的可给药的组合物可以通过，例如将本文描述的活性化合物和任 选的药物辅剂溶解、分散等在赋形剂(比如例如水、盐水、水性葡萄糖、 甘油、乙醇等)中，从而形成溶液剂或混悬剂来制备。如果需要，要被给 药的药物组合物还可包含少量的无毒辅助物质如湿润剂或乳化剂、pH缓冲 剂等，例如乙酸钠、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、三乙醇 胺油酸酯等。制备这样的剂型的实际方法是已知的，或对于本领域技术人 员来说是显而易见的；如参见以上引用的Remington′s Pharmaceutical Sciences。

对于口服给药，细粉或颗粒可以含有稀释剂、分散剂和/或表面活性剂， 并且可以存在于水中或糖浆中、存在于干燥状态的胶囊剂或囊剂中、或存 在于其中含有助悬剂的非水性溶液剂或混悬剂中，存在于其中含有粘合剂 和润滑剂的片剂中，或存在于水性混悬剂或糖浆剂中。只要需要，也可以 包含调味剂、防腐剂、助悬剂、增稠剂或乳化剂。片剂和颗粒剂是优选的 口服给药形式且它们可被包衣。

肠胃外给药，如果使用，通常具有注射的特征。注射剂可以制备成常 规形式，如液体溶液剂或混悬剂，注射前适合配制成液体溶液剂或混悬剂 (如乳剂，或者如持续释放的递送系统)的固体形式。

系统给药也可以通过经粘膜方式或经皮方式进行。对于经粘膜给药或 经皮给药，在制剂中使用了针对要渗透的屏障的适当的渗透剂。这种渗透 剂通常是本领域已知的，且包括例如用于经粘膜给药的胆汁盐和夫西地酸 衍生物。另外，可以使用去污剂以促进渗透。例如，经粘膜给药可以通过 鼻喷雾或使用栓剂。

对于局部给药，试剂被配制成软膏剂、乳膏剂、药膏、散剂和凝胶剂。 在一方面，经皮递送试剂可以为DMSO。经皮递送系统可以包括，例如药 贴。

含作为活性成分的本发明的化合物的药物组合物可以采用片剂、胶囊 剂、散剂、混悬剂、溶液、乳剂以及药膏和乳膏的形式，并且可用于非肠 胃(静脉、皮内、肌内、膜内等)注射、浸润、表面施用、脊髓处的中枢 注射、口服、直肠、阴道内和鼻内给药或用于局部施用。这样的组合物可 以通过将活性成分与通常为了达到此目的所使用的药学可接受的赋形剂结 合而进行制备。这样的赋形剂可以包含水性和非水性溶剂、稳定剂、助悬 剂、分散剂、湿润剂等，而且这对于药物领域的技术人员来说会是已知的。 所述组合物还可包含同样合适的添加剂，如聚乙二醇，如果需要，可以包 含着色剂、芳香剂等。

所述药物组合物优选含有至少约0.1体积％重量的活性成分。实际浓度 将取决于人类个体和所选择的给药途径。总的来说，针对以上的应用和指 示，该浓度将在约0.1到约100％之间。要被给药的活性成分的剂量还可以 在每天每千克体重约1毫克到约100毫克之间变化，优选在每天每千克体 重约1毫克到50毫克之间变化，且最优选在每天每千克体重约1毫克到20 毫克之间变化。

期望的剂量优选以一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多亚剂 量的形式存在，每天按适当的时间间隔给药所述亚剂量。所述剂量或亚剂 量可按剂量单位的形式给药，每剂量单位含有例如从0.5至1500毫克、优 选从0.5至100毫克和最优选从0.5至40毫克的活性组分，而且如果患者 的状况需要，该剂量可按备选的形式作为连续输注进行给药。

                        实施例

如本文所使用，且除非另外指明，否则下述缩写具有下述意义：Me指 甲基(CH3-)，Et指乙基(CH3CH2-)，i-Pr指异丙基((CH3)2CH2-)，t-Bu指叔 丁基((CH3)3CH-)，Ph指苯基，Bn指苄基(PhCH2-)，Bz指苯甲酰基(PhCO-)， MOM指甲氧基甲基，Ac指乙酰基，TMS指三甲基甲硅烷基，TBS指叔丁 基二甲基甲硅烷基，Ms指甲磺酰基(CH3SO2-)，Ts指对甲苯磺酰基 (p-CH3PhSO2-)，Tf指三氟甲磺酰基(CF3SO2-)，TfO指三氟甲磺酸酯 (CF3SO3-)，D2O指氧化氘，DMF指N，N-二甲基甲酰胺，DCM指二氯甲烷 (CH2Cl2)，THF指四氢呋喃，EtOAc指乙酸乙酯，Et2O指二乙醚，MeCN 指乙腈(CH3CN)，NMP指1-N-甲基-2-吡咯烷酮，DMA指N，N-二甲乙酰胺， DMSO指二甲基亚砜，DCC指1，3-二环己基二碳二亚胺，EDCI指1-(3-二 甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，Boc指叔丁基羰基，Fmoc指9-芴基甲氧 羰基，TBAF指四丁基氟化铵，TBAI指四丁基碘化铵，TMEDA指N，N，N，N- 四甲基乙二胺，戴斯-马丁试剂(Dess-Martin periodinane)指1，1，1-三乙酰氧 基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮，DMAP指4-N，N-二甲基氨基吡啶，(i- Pr)2NEt或DIEA或Hunig′s碱指N，N-二乙基异丙基胺，DBU指1，8-二氮杂 双环[5.4.0]十一碳-7-烯，(DHQ)2AQN指二氢奎宁蒽醌-1，4-二基二醚， (DHQ)2PHAL指二氢奎宁酞嗪-1，4-二基二醚，(DHQ)2PYR指二氢奎宁2，5- 二苯基-4，6-嘧啶二基二醚，(DHQD)2AQN指二氢奎尼丁蒽醌-1，4-二基二醚， (DHQD)2PHAL指二氢奎尼丁酞嗪-1，4-二基二醚，(DHQD)2PYR指二氢奎 尼丁2，5-二苯基-4，6-嘧啶二基二醚，LDA指二异丙基酰胺锂，LiTMP指 2，2，6，6-四甲基哌啶酰胺锂，n-BuLi指正丁基锂，t-BuLi指叔丁基锂，IBA 指1-羟基-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮1-氧化物，OsO4指四氧化锇，m-CPBA指间 -氯过苯甲酸，DMD指二甲基双环氧乙烷，PDC指重铬酸吡啶盐，NMO指 N-甲基吗啉-N-氧化物，NaHMDS指六甲基二硅烷氨基钠(sodium hexamethyldisilazide)，LiHMDS指六甲基二硅烷氨基锂，HMPA指六甲基 磷酰胺，TMSCl指三甲基氯硅烷，TMSCN指三甲基氰硅烷，TBSCl指叔 丁基二甲基氯硅烷，TFA指三氟乙酸，TFAA指三氟乙酸酐，AcOH指乙酸， Ac2O指乙酸酐，AcCl乙酰氯，TsOH指对甲苯磺酸，TsCl指对甲苯磺酰 氯，MBHA指4-甲基二苯甲胺，BHA指二苯甲胺，ZnCl2指二氯化锌(II)， BF3指三氟化硼，Y(OTf)2指三氟甲磺酸钇(III)，Cu(BF4)2指四氟硼酸铜(II)， LAH指氢化铝锂(LiAlH4)，LAD指氘化铝锂，NaHCO3指碳酸氢钠，K2CO3 指碳酸钾，NaOH指氢氧化钠，KOH指氢氧化钾，LiOH指氢氧化锂，HCl 指盐酸，H2SO4指硫酸，MgSO4指硫酸镁，和Na2SO4指硫酸钠。1H NMR 指质子核磁共振，13C NMR指碳-13核磁共振，NOE指核极化效应，NOESY 指核极化和交换光谱，COSY指同核相关光谱，HMQC指质子检测的异核 多量子相干，HMBC指异核多键相关，s指单峰，br s指宽单峰，d指双峰， br d指宽双峰，t指三重峰，q指四重峰，dd指双重双峰，m指多重峰，ppm 百万分率，IR指红外光谱，MS指质谱，HRMS高分辨率质谱，EI指电子 轰击，FAB指快速原子轰击，CI指化学电离，HPLC指高压液相色谱，TLC 指薄层色谱，Rf指保留因子，Rt指保留时间，GC指气相色谱，min为分钟， h为小时，rt或RT为室温或环境温度，g为克，mg为毫克，kg为千克，L 为升，mL为毫升，mol为摩尔且mmol为毫摩尔。

对于下述所有实施例，可以使用标准的后处理和纯化方法，它们对本 领域技术人员来说会是显而易见的。在路线1中显示了组成本发明的合成 方法。该路线只是许多可获取的文献制备途径中的一种，意在通过使用具 体的实施例举例说明可应用的化学，并非指示本发明的范围。

                         路线1

以下非限制性的实施例举例说明了发明人用于进行本发明的过程优选 方法。

实施例1-d2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛(d2-胡椒醛)

向在DMF(60mL)中的Cs2CO3(11.6g，35.6mmol)的悬浮液中加 入3，4-二羟基苯甲醛(3.30g，23.9mmol)。混合物抽真空并用氮冲刷三次。 接着在室温下加入CD2Cl2(2.29mL，26.3mmol，99.9％D)。在110℃将反应 混合物加热2小时，冷却至环境温度并在水和乙醚-戊烷之间分配。有机层 用水洗涤3次以上、干燥(MgSO4)，浓缩以得到为灰白色固体状的期望 产物d2-胡椒醛。

收率：2.21g(14.5mmol，61％，亚甲二氧基基团处为94％的D引入)。 1H-NMR(CDCl3)δppm：6.06(s，0.12H)；6.93(m，1H)；7.33(m，1H)；7.41(m， 1H)；9.80(s，1H)。

实施例2-d2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-酚(d2-芝麻酚)

向在MeOH(20mL)中的d2-胡椒醛(2.21g，14.5mmol，亚甲二氧基基 团处为94％的D-引入)悬浮液中加入H2O2(2.1mL，30％水溶液)。混合物 用在MeOH(4mL)中的H2SO4(0.2mL，浓缩水溶液)溶液处理并在室温下搅 拌14小时。反应混合物在水和乙醚-戊烷之间分配。有机层用水洗涤5次以 上，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物在硅胶(95g)上通过柱层析进一步纯 化，使用10％EtOAc的己烷作为洗脱液以得到为白色固体状的期望产物d2- 芝麻酚。

收率：1.12g(55％，8.00mmol，亚甲二氧基基团处为94％的D-引入)。 1H-NMR(CDCl3)δppm：5.89(s，0.12H)；6.23(m，1H)；6.42(m，1H)；6.63(m， 1H)。

实施例3-甲磺酸反式-(4R，3S)-4-(4-氟苯基)-1-甲基-哌啶-3-基甲酯

向在无水CH2Cl2(7mL)中的反式-(4R，3S)-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-哌 啶-3-基]-甲醇(1.00g，4.48mmol，3B Medical Systems)的溶液中加入Et3N (1.5mL)。混合物冷却至0℃并用甲磺酰氯(0.57mL)处理，并在冰浴中搅拌 0.5小时，然后在室温下再搅拌1.5小时。反应混合物通过棉花塞过滤并利 用另外的无水CH2Cl2(10mL)洗涤。有机层在分液漏斗中用乙醚(100mL) 和另外的CH2Cl2(20mL)稀释并用水洗涤3次(每次10mL)，干燥(MgSO4)， 并浓缩以得到期望的产物甲磺酸反式-(4R，3S)-4-(4-氟苯基)-1-甲基-哌啶-3- 基甲酯。

收率：1.26g(94％，4.19mmol)。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.79-1.90(m， 2H)；1.91-2.37(m，4H)；2.38(s，3H)；2.87(s，3H)；2.95(m，1H)；3.12(m，1H)； 3.81(m，1H)；3.93(m，1H)；7.01(m，2H)；7.16(m，2H)。

实施例4-反式-(4R，3S)-d2-3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基甲 基)-4-(4-氟苯基)-1-甲基-哌啶

向在无水DMF(6mL)中的甲醇钠(147mg，2.72mmol)的混合物中加入 d2-芝麻酚(380mg，2.72mmol，亚甲二氧基基团处为94％的D-引入)。该悬浮 液被加至在无水DMF(6mL)中的甲磺酸反式-(4R，3S)-4-(4-氟苯基)-1-甲 基-哌啶-3-基甲酯(630mg，2.09mmol)的溶液中，并回流加热15分钟(油浴 加热至170℃)。将反应混合物冷却至室温，用乙醚稀释，用水洗涤，并利 用己烷∶EtOAc(1∶1)，随后用EtOAc∶MeOH∶Et3N(40∶6∶1)在硅胶(7g)上通 过柱层析纯化，以得到为白色固体状的期望产物：反式-(4R，3S)-d2-3-(苯并 [1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基甲基)-4-(4-氟苯基)-1-甲基-哌啶。

产率：364mg(50％，1.06mmol，亚甲二氧基基团处为94％的D-引入)。 1H-NMR(CDCl3)δppm：1.78-2.51(m，6H)；2.39(s，3H，在多重谱线中可以 辨认)；2.98(m，1H)；3.20(m，1H)；3.45(m，1H)；3.58(m，1H)；5.84(s，0.12H)； 6.14(m，1H)；6.35(m，1H)；6.61(m，1H)；6.96(m，2H)；7.14(m，2H)。

实施例5-反式-(4R，3S)-d2-3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基甲 基)-4-(4-氟苯基)-哌啶-1-羧酸2-氯乙酯

向在无水1，2-二氯乙烷(6mL)中的反式-(4R，3S)-d2-3-(苯并[1，3]间二氧 杂环戊烯-5-基氧基甲基)-4-(4-氟苯基)-1-甲基-哌啶(329mg，0.954mmol，亚 甲二氧基基团处为94％的D-引入)和K2CO3(1.32g，9.54mmol)的混合物中 加入2-氯乙基氯甲酸酯(591uL，5.72mmol)。将该混合物加热回流4小时， 然后冷却至室温。将反应混合物直接应用至硅胶(20g)并通过柱层析使用 己烷∶EtOAc(5∶1)纯化，以得到为泡沫状的期望产物：反式-(4R，3S)-d2-3-(苯 并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基甲基)-4-(4-氟苯基)-哌啶-1-羧酸2-氯乙酯。

收率：160mg(38％，0.365mmol，亚甲二氧基基团处为94％的D-引入)。 1H-NMR(CDCl3)δppm：1.60-2.17(m，6H)；2.70-2.82(m，1H)；2.82-3.03 (m，2H)；3.46(m，1H)；3.62(m，1H)；4.21-4.58(m，2H)；5.87(s，0.12H)；6.17 (m，1H)；6.35(m，1H)；6.63(m，2H)；7.00(m，2H)；7.14(m，2H)。

实施例6-反式-(4R，3S)-d2-3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基甲 基)-4-(4-氟苯基)-哌啶盐酸盐(d2-帕罗西汀HCl盐)

将反式-(4R，3S)-d2-3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基甲基)-4-(4-氟 苯基)-哌啶-1-羧酸2-氯乙酯(126mg，0.288mmol，亚甲二氧基基团处为94％ 的D-引入)、异丙醇(1mL)、水(1mL)和NaOH(173mg，4.32mmol)的混合物 加热回流12小时，然后冷却至室温。用乙醚(150mL)吸收反应混合物，用 水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物使用己烷∶EtOAc(1∶1)，随后 使用EtOAc∶MeOH∶Et3N(120∶10∶1)在硅胶(5g)上通过柱层析纯化，以得 到期望的产物(60mg)。游离碱被溶解在异丙醇(1mL)中，用盐酸(0.19 mL的1N水溶液)处理，并搅拌15分钟。反应混合物通过旋转蒸发进行 浓缩，再悬浮于乙醚/己烷中，重新浓缩，并在高真空度下保持过夜，以得 到为白色固体状的期望水合产物反式-(4R，3S)-d2-3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊 烯-5-基氧基甲基)-4-(4-氟苯基)-哌啶盐酸盐。

收率：67mg(63％，0.181mmol，亚甲二氧基基团处为94％的D-引入)。 1H-NMR(CDCl3)δppm：1.60(s，1.5H，H2O)；2.00-2.13(m，1H)；2.25-2.48 (m，1H)；2.58-2.73(m，1H)；2.84-3.26(m，3H)；3.42-3.78(m，4H)；5.86(s， 0.12H)；6.10-6.15(m，1H)；6.34(m，1H)；6.60-6.64(m，1H)；6.95-7.06(m， 2H)；7.17-7.23(m，2H)；9.90(宽s，2H)。

实施例7-(+/-)-反式-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-甲醇

在氩气下，向在THF中的LiAlH4(2.7mmol)的冷溶液中加入在THF中 的(+/-)-反式-4-(4-氟苯基)-1-甲基-2，6-二氧代-哌啶-3-羧酸乙酯(1mmol， Chontech，Inc.)。加毕，将反应加热至40-50℃持续2小时，然后在室温搅拌 过夜。将反应冷却至0℃并用水和NaOH的水溶液终止反应。然后过滤混合 物并用新鲜的THF洗涤固体。在减压下除去溶剂，并将残留物溶解至EtOAc 中，用水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩以得到期望的产物：(+/-)-反式-[4-(4-氟 苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-甲醇。

1H-NMR(CDCl3)δppm：1.70-2.10(m，5H)；2.20-2.35(m，4H)；2.47(s br，1H)；2.90(m，1H)；3.16(m，2H)；3.36(m，1H)；6.94(m，2H)；7.12(m，2H)。

实施例8-(+/-)-反式-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-甲醇

在0-5℃，氮气下，用LiAlH4(10ml，在THF中1.0M)溶液处理在四 氢呋喃(10mL)中的(+/-)-反式-4-(4-氟苯基)-1-甲基-2，6-二氧代-哌啶-3-羧酸 乙酯(2.44mmol)溶液。使得反应混合物暖至室温并搅拌2.5小时。反应通过 加入水(6mL)，接着用1.0M氢氧化钠水溶液(1mL)和水(3mL)终 止反应。搅拌该悬浮液30分钟并通过硅藻土过滤。硅藻土用EtOAc洗涤。 在减压下除去溶剂，并将残留物溶解在EtOAc中，用水洗涤，干燥(MgSO4)， 并浓缩以得到期望的产物：(+/-)-反式-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-甲 醇。

实施例9-(+/-)-反式-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-甲醇

将(+/-)-反式-4-(4-氟苯基)-1-甲基-2，6-二氧代-哌啶-3-羧酸乙酯(0.57 mmol)溶解在THF(2.1mL)中，并于0-5℃在氮气下逐滴将其加至LiAlH4 的搅拌溶液(1.0M的THF溶液2.9mL，2.9mmol)中。然后将反应混合物暖 至室温并加热回流过夜。将反应混合物冷却至室温，逐滴加入水(1.0mL) 并搅拌该混合物10分钟。然后加入2.0M氢氧化钠水溶液(3.0mL)并再 次搅拌反应混合物10分钟。然后将混合物倾至饱和Rochelle氏盐溶液(30 mL)中并用EtOAc(4x20mL)萃取。将有机萃取物合并，用盐水(3x20mL) 洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，以得到期望的产物：(+/-)-反式-[4-(4- 氟苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-甲醇，未将其进一步纯化即使用。

实施例10-(+/-)-反式-d6-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-甲醇

根据实施例7、8或9通过用LiAlD4取代LiAlH4进行制备。

实施例11-甲磺酸(+/-)-反式-d6-4-(4-氟苯基)-1-甲基-哌啶-3-基甲酯

根据实施例3制备。

实施例12-(+/-)-反式-d8-3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基甲基)-4-(4- 氟苯基)-1-甲基-哌啶

根据实施例4制备。

实施例13-(+/-)-反式-d8-3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基甲基)-4-(4- 氟苯基)-哌啶-1-羧酸2-氯乙酯

根据实施例5制备。

实施例14-(+/-)-反式-d8-3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基甲基)-4-(4- 氟苯基)-哌啶盐酸盐(d8-帕罗西汀HCl盐)

根据实施例6制备。

实施例15-受保护的d2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-醇

根据Wei等人的Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2004，14， 3093-3097；Brooks等人的J.Org.Chem.1999，64，9719-9721；以及Esteban 等人的Tetrahedron 1998，54(1/2)，197-212进行下述过程，其全部内容在此 引作参考。在-78℃在N2下逐滴将BCl3(2.5当量)加至搅拌的在无水CH2Cl2 中的1当量的苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-醇(如本文所述，使用合适的保 护基团在5-羟基处进行保护)和正丁基碘化铵(2.5当量)的溶液中。通过 加冰水使反应终止，并在室温下搅拌30分钟。用EtOAc萃取混合物，将有 机层在无水Na2SO4上干燥，过滤，并蒸发溶剂以得到邻苯二酚。纯化后， 将在无水DMSO(1体积)中的邻苯二酚(1当量)、粉末状NaOH(2.1当 量)、无水CD2Cl2(0.9当量)的混合物在惰性气氛下加热至回流，冷却至室 温并加入蒸馏水(1.4体积)，将所产生的共沸混合物馏出。用Et2O萃取 水馏分并用盐水洗涤合并的有机层，在无水MgSO4上干燥，过滤并蒸发溶 剂以得到相应的保护的d2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-醇。在本领域技术人 员已知的标准条件下除去保护基以得到d2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-醇。

实施例16-d4-[1-苄基-4-(4-氟苯基)-哌啶-3-基]-甲醇

利用已知方法制备原料1-苄基-4-(4-氟苯基)-2-氧代-哌啶-3-羧酸甲酯。 根据Lee等人的Tetrahedron：Asymmetry 2001，12，419-426，进行下述操作， 其全部内容在此引作参考。在0℃，惰性气氛下将在四氢呋喃(1体积)中 的1-苄基-4-(4-氟苯基)-2-氧代-哌啶-3-羧酸甲酯(1当量)的溶液逐滴加至在 四氢呋喃(3体积)中的氘化铝锂(LiAlD4，10当量)搅拌悬浮液中。反应回 流加热3天并用水和15％的氢氧化钠溶液终止反应。过滤沉淀；有机溶液 用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩以得到粗制品d4-[1-苄 基-4-(4-氟苯基)-哌啶-3-基]-甲醇。

实施例17-d6-3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基甲基)-1-苄基-4-(4-氟 苯基)-哌啶

根据Lee等人的Tetrahedron：Asymmetry 2001，12，419-426，实现以下 过程，其全部内容在此引作参考。向在CH2Cl2中的d4-[1-苄基-4-(4-氟苯基)- 哌啶-3-基]-甲醇(1当量)的0℃溶液中逐滴加入三乙胺(1.86当量)和甲 磺酰氯(1.74当量)。混合物搅拌3小时并用饱和NaHCO3溶液终止反应。 用CH2Cl2萃取水层。合并的有机萃取物用盐水洗涤，将MgSO4干燥并浓缩 以得到甲磺酰化物(mesylate)，所述甲磺酰化物溶解在丙醇(5体积)中 并直接用于下一步骤中。

向在丙醇(2体积)中钠(1.9当量)的溶液中加入在丙醇(3体积) 中的d2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-醇(3.4当量)的溶液。温和回流30分 钟后，加入以上制备的甲磺酰化物溶液。将混合物加热至回流36小时，冷 却至室温，并用冰水终止反应。在蒸发丙醇后，用乙醚萃取水层。合并的 有机层用1N NaOH、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到产物 d6-3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基甲基)-1-苄基-4-(4-氟苯基)-哌啶。

实施例18-d6-3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基甲基)-4-(4-氟苯基)-哌 啶

在室温、1大气压的H2下搅拌在无水甲醇中的d6-3-(苯并[1，3]间二氧杂 环戊烯-5-基氧基甲基)-1-苄基-4-(4-氟苯基)-哌啶(1当量)和10％Pd-C(催 化量)的悬浮液48小时。得到的悬浮液通过硅藻土过滤，用甲醇洗涤并真 空浓缩以得到产物：d6-3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基甲基)-4-(4-氟 苯基)-哌啶。

实施例19-人类细胞色素P450酶的体外抑制

溶液A：NADPH-再生系统

向在冰上的玻璃管中依次加入：在NADP+(17mg)中的2％的NaHCO3 水溶液(10mL)，葡萄糖-6-磷酸酯(78mg)和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(60单 位)。

溶液B

向在冰上的玻璃管中依次加入：0.5M KH2PO4(pH 7.4，2.4mL)，水(9 mL)，CYP2C19(1皮摩尔/微升，480μL)，和3-氰基-7-乙氧基香豆素(5mM 的2％乙腈-水，120微升)。

将溶液A转移到96-孔黑板中(每孔80微升)，接着加入各种浓度的 帕罗西汀的20％乙腈-水溶液(每孔20微升)。通过向96-孔板的每孔中加 入100微升的溶液B引发反应。将平板在暗处37℃温育30分钟。通过向 每孔中加入75微升终止缓冲液(4∶1乙腈-0.5M Tris碱)来停止反应，并使用 荧光平板读取仪在λex＝409nm和λem＝460nm处测量终点。用反苯环丙胺 作为阳性对照(IC50＝2.4微摩尔)。在该测定中非同位素富集的帕罗西汀的 IC50为1.7微摩尔。

因此与非同位素富集的药物相比，已发现含：基团的式(1) 化合物显示在CYP2C19的抑制浓度中的提高(即与非同位素富集的药物相 比，含：基团的式(1)化合物抑制CYP2C19至更小的程度)。 例如，与非同位素富集的帕罗西汀相比，实施例6化合物(d2-帕罗西汀) 和实施例14化合物的CYP2C19的抑制浓度均为4.3微摩尔。

实施例20-使用人类细胞色素P450酶的体外代谢

使用杆状病毒表达系统(BD Biosciences)由相应的人类cDNA表达细胞 色素P450酶。将在100毫摩尔磷酸钾(pH 7.4)中的含0.8毫克/毫升蛋白、1.3 毫摩尔NADP+、3.3毫摩尔葡萄糖-6-磷酸、0.4U/mL葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、 3.3毫摩尔氯化镁和0.2毫摩尔式1的化合物、相应的非同位素富集的化合 物或标准品或对照的反应混合物0.25毫升，在37℃温育20分钟。温育之 后，通过加入适当的溶剂(如乙腈，20％三氯乙酸，94％乙腈/6％冰醋酸， 70％高氯酸，94％乙腈/6％冰醋酸)终止反应并离心(10,000g)3分钟。通过 HPLC/MS/MS分析上清液。

  细胞色素P450   标准品   CYP1A2   非那西丁   CYP2A6   香豆素   CYP2B6   [13C]-(S)-美芬妥英   CYP2C8   紫杉醇   CYP2C9   双氯芬酸   CYP2C19   [13C]-(S)-美芬妥英   CYP2D6   (+/-)-丁呋洛尔   CYP2E1   氯唑沙宗   CYP3A4   睾酮   CYP4A   [13C]-月桂酸

药理学

式1的化合物或相应的非同位素富集的化合物或标准品或对照的药理 学特性可以如下证明。使用下文(WO 2005/060949)中描述的闪烁迫近分析法 (SPA)进行测定，优选的例证化合物显示的对血清素转运蛋白的Ki值小 于1微摩尔，更优选小于500纳摩尔。此外，利用这种SPA，相对于去甲 肾上腺素转运蛋白和多巴胺转运蛋白，所述优选的例证化合物选择性地抑 制血清素转运蛋白至少5倍。

实施例21-表达人类多巴胺转运蛋白、去甲肾上腺素转运蛋白和血清素转 运蛋白的稳定细胞系的产生

使用标准的分子克隆技术产生表达人类多巴胺转运蛋白、去甲肾上腺 素转运蛋白和血清素转运蛋白的稳定细胞系。为了从适当的cDNA库中分 离和扩增三个全长cDNAs中的每一个，使用了聚合酶链式反应(PCR)。 针对以下述神经递质转运蛋白，利用公开的序列数据设计PCR引物。使用 标准的连接技术，将PCR产物克隆至哺乳动物表达载体中，如pcDNA3.1 (Invitrogen)，接着根据生产商的方案使用可商购的脂质转染试剂 (LipofectamineTM-Invitrogen)共转染HEK293细胞。

●人类多巴胺转运蛋白：GenBank M95167，如Vandenbergh等人在 Molecular Brain Research 1992，15，161-166中描述的，其全部内容在此引 作参考。

●人类去甲肾上腺素转运蛋白：GenBank M65105，如Pacholczyk等人 在Nature 1991，350，350-354中描述的，其全部内容在此引作参考。

●人类血清素转运蛋白：GenBank L05568，如Ramamoorthy等人在 Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 1993，90， 2542-2546所阐述的，其全部内容在此引作参考。

实施例22-去甲肾上腺素转运蛋白的体外SPA结合测定法

按照Gobel等人在Journal of Pharmacological and Toxicological Methods 1999，42(r)，237-244中的描述进行该操作，其全部内容在此引作参考。式1 的化合物或相应的非同位素富集的化合物为血清素/去甲肾上腺素重摄取抑 制剂；在转染有DNA编码的人类去甲肾上腺素转运蛋白结合蛋白的细胞系 中，结合至去甲肾上腺素重摄取位点的3H-尼索西汀已被用于确定配体在去 甲肾上腺素转运蛋白的亲和力。

膜制品

将来自表达克隆的人类去甲肾上腺素转运蛋白的HEK-293细胞大规模 生产的细胞糊在4体积的50毫摩尔Tris-HCl中匀化，所述Tris-HCl含300 毫摩尔NaCl和5毫摩尔KCl，pH 7.4。对匀浆进行两次离心(40,000g，10 分钟，4℃)，在第一次旋转后，将细胞团粒再悬浮于4体积的含以上试剂的 Tris-HCl缓冲液中，第二次旋转后再悬浮于8体积中。将再悬浮的匀浆离心 (100g，10分钟，4℃)，保留上清液并再次离心(40,000g，20分钟，4℃)。将 细胞团粒与10％w/v的蔗糖和0.1毫摩尔苯甲基磺酰氟(PMSF)一起再悬 浮于含以上试剂的Tris-HCl缓冲液中。将膜制品等分(1.0毫升)，储存在 -80℃直至需要。使用Bicinchoninic acid(BCA)蛋白检测试剂盒(可从Pierce 得到)测定膜制品中的蛋白质浓度。

[3H]-尼索西汀结合测定法

设定96孔微量板的每孔中含50微升的2纳摩尔[N-甲基-3H]-盐酸尼索 西汀(70-87Ci/毫摩尔，来自NENLife Science Products)，75微升试验缓冲液 (含300毫摩尔NaCl和5毫摩尔KCl的50毫摩尔Tris-HCl，pH 7.4)，25 微升稀释的式1的化合物或相应的非同位素富集的化合物，试验缓冲液(完 全结合)或10微摩尔HCl地昔帕明(非特异结合)，50微升麦胚凝集素 涂覆的聚(乙烯基甲苯)(WGA PVT)SPA珠(Amersham Biosciences RPNQ0001)(10毫克/毫升)，50微升膜(每毫升0.2毫克蛋白)。在放入Trilux 闪烁计数器中读数前，将微量板在室温下温育10小时。使用自动样条拟合 程序(spline-fitting program)(Multicalc，Packard，Milton Keynes，UK)分析 结果以提供每个测试化合物的Ki值。

实施例23-血清素转运蛋白的体外SPA结合测定法

按照Ramamoorthy等人在J.Biol.Chem.1998，273(4)，2458-2466中的 描述进行该操作，其全部内容在此引作参考。式1的化合物或相应的非同 位素富集的化合物与[3H]-西酞普兰竞争其在含克隆的人类血清素转运蛋白 的膜上结合位点的能力已经被用于测量测试化合物阻断血清素通过其特异 性转运蛋白摄取的能力。

膜制备

膜制备基本与上文描述的用于含去甲肾上腺素转运蛋白的膜的制备类 似。膜制品等分(1毫升)，在-70℃储存直至需要。使用BCA蛋白检测试 剂盒测定膜制品的蛋白质的浓度。

[3H]-西酞普兰结合测定法

设定96孔微量板的每个孔中含50微升的2纳摩尔[3H]-西酞普兰(60-86 Ci/毫摩尔，Amersham Biosciences)，75微升试验缓冲液(含150毫摩尔NaCl 和5毫摩尔KCl的50毫摩尔Tris-HCl，pH 7.4)，25微升稀释的式1的化 合物或相应的非同位素富集的化合物，试验缓冲液(完全结合)或100微 摩尔氟西汀(非特异性结合)，50微升WGA PVT SPA珠(40毫克/毫升)， 50微升膜制品(每毫升0.4毫克蛋白)。在放入Trilux闪烁计数器中读数 前，将微量板放于室温下温育10小时。使用自动样条拟合程序(Multicalc， Packard，Milton Keynes，UK)分析结果以提供每个测试化合物的Ki值(纳摩 尔)。

实施例24-多巴胺转运蛋白的体外SPA结合测定法

按照Ramamoorthy等人在J.Biol.Chem.1998，273(4)，2458-2466中的 描述实现该操作，其全部内容在此引作参考。测试化合物与[3H]-WIN35,428 竞争其在含克隆的人类多巴胺转运蛋白的人类细胞膜上结合位点的能力已 被用于测量这样的测试化合物阻断多巴胺通过其特异性转运蛋白摄取的能 力。

膜制备

该操作与以上所阐述的用于含克隆的人类血清素转运蛋白的膜制备相 同。

[3H]-WIN35,428结合测定法

设定96孔微量板的每个孔中含50微升的4纳摩尔[3H]-WIN35,428 (84-87Ci/毫摩尔，从NEN Life Science Products获得)，5微升试验缓冲液(含 150毫摩尔NaCl和5毫摩尔KCl的50毫摩尔Tris-HCl，pH 7.4)，25微升 稀释的式1的化合物或相应的非同位素富集的化合物，试验缓冲液(完全 结合)或100微摩尔诺米芬辛(非特异性结合)，50微升WGA PVT SPA 珠(10毫克/毫升)，50微升膜制品(每毫升0.2毫克蛋白)。在放入Trilux闪 烁计数器中读数前，将微量板在室温温育120分钟。使用自动样条拟合程 序(Multicalc，Packard，Milton Keynes，UK)分析结果以提供每个测试化合物 的Ki值。

实施例25-用于大鼠行为绝望的体内测定法

按照Porsolt等人在Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie，1977，229(2)，327-336中的描述进行该操作，其全部内容在此引作 参考。在给大鼠腹膜内给药测试化合物之后，将动物放置到含有水的圆筒 中6分钟。在最后4分钟内测定不动的时间。不动时间的减少预示效能的 增加。

虽然已经根据上述实施例对本发明进行了描述，但要理解，修改和变 化都涵盖在本发明的主旨和范围中。因此，本发明仅受所附权利要求的限 制。

                  相关申请的交叉引用

本申请要求2005年11月14日提出的标题为“具有血清素源性活性和 增强的治疗特性的取代苯基哌啶”的美国临时申请60/736,581和2005年12 月1日提出的标题为“具有血清素源性活性和增强的治疗特性的取代苯基 哌啶”的美国临时申请60/741,530的优先权，两者以其整体引作参考。

                       发明背景

引用的参考文献——下述每篇参考文献的公开内容在此全部引作参 考。

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