[0002]本发明涉及一元胺神经递质吸收的抑制剂及其药学可接受的 盐和其前药，其化学合成以及此类化合物在用于治疗和/或处理精神失常 (psychotropic disorder)、焦虑症、广泛性焦虑症、抑郁症、创伤后应激障碍、 强迫症、恐慌症、潮热(hot flashes)、老年性痴呆、偏头痛、肝肺综合症、 慢性疼痛、伤害感受性疼痛、神经病理性疼痛、疼痛糖尿病视网膜病、双 相抑郁、阻塞性睡眠呼吸暂停、精神障碍、经前焦虑障碍、社交恐惧症、 社交焦虑障碍、尿失禁、厌食症、神经性贪食症、肥胖症、缺血、头部损 伤(head injury)、脑细胞钙超载、药物依赖和/或早泄中的医药用途。

[0003]为了试图分解或帮助溶解已经吸收入血液的化学物质和营养 物质，人体表达了与所述化学物质和营养物质反应的各种酶(例如，细胞色 素P450酶或CYP、酯酶、蛋白酶、还原酶、脱氢酶等)以产生新的中间体或 代谢物。药物化合物的某些最普遍的代谢反应涉及将碳氢(C-H)键氧化成碳 -氧(C-O)键或碳-碳(C-C)π-键。所得的代谢物在生理条件下可以是稳定的或 不稳定的，且相对于母体化合物可以具有基本上不同的药物动力学、药效 学、急性和长期毒性性质(profile)。对于大多数药物而言，所述氧化作用通 常是快速的，并最终导致每日多次或高日剂量的给药。因此，具有明显而 迫切的改进此类药物的需要。

[0004]化学动力学是对反应速率的研究。在化学中，活化能Eact是 为了引发特定的化学反应而必须对系统施加的能量。换句话说，其是使特 定化学反应发生所需的最低能量。如果两个适当朝向的分子具有最低必需 能量，则将在它们之间发生反应。在此过程中，每个分子的外层电子将产 生斥力。克服这一斥力需要输入能量(即活化能)：即每一分子的平动能、振 动能和转动能；所述能量由系统的热能产生。如果能获得足够的能量，分 子就可获得导致键的重排而形成新物质的接近度(proximity)和朝向。

[0005]活化能与反应速率的关系可以由Arrhenius方程量化，其描述 了具有足够能克服能垒的能量的分子——即能量至少等于活化能Eact的分 子——部分随活化和热能的比例指数地变化，k＝Ae-Eact/RT。在此方程中， RT是分子具有特定温度T时的热能的平均量，其中R是摩尔气体常数，k 是反应的速率常数，A(频率因子)是对于每一反应的特定常数，其取决于分 子将以正确的朝向碰撞的概率。

[0006]反应中的过渡态是沿反应途径的短暂状态(在10-14秒数量 级)，在此期间，原始键伸展至其极限。根据定义，反应的活化能Eact是达 到该反应的过渡态所需的能量。涉及多个步骤的反应将必然具有多个过渡 态。在这种情况下，反应的活化能等于反应物和最不稳定的过渡态之间的 能量差。一旦达到了过渡态，分子可以复原从而重新形成原始的反应物或 形成新键而产生产物。因为两种途径，向前和复原，都导致能量的释放， 因此所述二分(dichotomy)是可能的。催化剂通过降低导致过渡态的活化能 而促进了反应过程。酶是降低达到特定过渡态所需能量的生物催化剂的实 例。

[0007]碳氢键本质上是共价化学键。当两个具有相似的电负性的原 子共享其某些价电子，从而产生了使所述原子维持在一起的作用力的时候 形成所述键。这种作用力或键强度可以被量化，并表示为能量的单位数， 同样，各种原子之间的共价键可以根据为了破坏键或分离两个原子而必须 对键施加的能量大小进行分类。

[0008]键强度与键的基态振动能的绝对值成正比。此振动能也称为 零点振动能，其取决于形成键的原子的质量。零点振动能的绝对值随着形 成键的原子之一或两者的质量的增加而增加。由于氘(D)的质量是氢(H)的 两倍，因此C-D键比相应的C-H键更强。具有C-D键的化合物在H2O中 通常无限地稳定，并已广泛用于同位素研究。如果C-H键在化学反应的速 率控制步骤(即具有最高过渡态能的步骤)断裂，则氘对该氢的取代将导致反 应速率的降低，从而反应过程将减速。这种现象称为氘动力学同位素效应 (Deuterium Kinetic Isotope Effect，DKIE)，其可在约1(无同位素效应)至非 常大的数值例如50或更大的范围内。这意味着当氘取代氢时，反应会慢五 十倍或更多倍。高DKIE值可以是部分由于称为隧道效应的现象，其是测 不准原理的结果。隧道效应归因于氢原子的小体积，并由于涉及质子的过 渡态有时可以在缺少所需的活化能的情况下形成而产生。氘较大，在统计 学上产生上述现象的几率要小得多。用氚取代氢甚至形成比氘取代更强的 键，并产生在数字上更大的同位素效应。

[0009]氘(D)在1932年由Urey发现，它是氢的稳定及非放射性的同 位素。它是从其元素中以纯的形式分离出来的第一种同位素，质量是氢的 两倍，占地球上氢(在此用法中是指所有的氢同位素)的总质量的约0.02％。 当两个氘与一个氧结合时，形成氧化氘(D2O或“重水”)。D2O的外观和味道 与H2O相似，但具有不同的物理性质。它在101.41℃下沸腾，在3.79℃下 凝固。它的热容、熔解热、汽化热及熵都高于H2O。它还具有更高的粘性， 但作为溶剂不如H2O有效。

[0010]氚(T)是氢的放射性同位素，其用于科研、聚变反应堆、中子 发生器和放射性药品。将氚与磷光体(phosphor)混合会产生持续的光源，这 是一种在手表、圆规、步枪瞄准器和出口标识中普遍使用的技术。它在1934 年由Rutherford，Oliphant和Harteck发现，并在当宇宙射线与H2分子反应 时在上层大气中天然产生。氚是在原子核中具有2个中子且原子量接近3 的氢原子。它在环境中以极低浓度天然存在，最普遍地是作为无色无味的 液体T2O存在。氚衰变缓慢(半衰期＝12.3年)并发射不能穿透人皮肤外层 的低能贝塔粒子。与此同位素相关的主要危害是体内暴露，然而它必须被 大量摄取才会导致显著的健康威胁。

[0011]当将纯D2O给予啮齿动物时，它容易被吸收并达到平衡水平， 所述平衡水平通常为动物摄取的浓度的约百分之八十。导致毒性所需的氘 的量是非常高的。当0至差不多15％的体内水份被D2O代替时，动物还是 健康的，但不能与对照(未处理)组同样快地增加体重。在15至20％D2O时， 动物变得易于兴奋。在20至25％D2O时，动物变得兴奋，以至于当它们受 到刺激时，进入频繁的痉挛状态。出现皮肤损伤、爪子和口鼻溃疡以及尾 巴坏死。动物还变得非常富有攻击性；雄性动物变得几乎失控。在30％D2O 时，动物拒绝进食并昏迷。它们的体重急剧下降且其代谢速率降至远低于 常值，在30至35％代替时发生死亡。除非先前体重的百分之三十以上已经 由于D2O而丧失，否则这些影响是可逆的。研究还表明，D2O的应用可以 延缓癌症细胞的生长，并提高某些抗肿瘤剂的细胞毒性。

[0012]药物的氘化以改善药物动力学(PK)、药效学(PD)和毒性性质 先前已经在某些种类的药物中得到了证明。例如，DKIE被用作降低氟烷的 肝毒性，推测其是通过限制活性组分例如三氟乙酰氯的生成而实现。然而， 此方法可能不适用于所有的药物种类。例如，氘掺入可导致代谢转换 (metabolic switching)，其甚至可产生具有更快的从活化I相酶(activating Phase I enzyme)(例如细胞色素P450 3A4)的解离速率(off-rate)的氧化性中间 体。代谢转换的概念表明，当异种物(xenogens)被I相酶螯合(sequester)时， 可在化学反应(例如氧化反应)之前短暂地以各种构象结合与重新结合 (rebind)。此论断得到了许多I相酶中的结合位点相对巨大的尺寸以及许多 代谢反应的混杂的性质的支持。代谢转换可潜在地导致不同比例的已知代 谢物以及新的代谢物。这种新的代谢性质可引起更多或更少的毒性。这种 隐蔽的危险(pitfall)是不明显的，并迄今还没有对任何药物种类的充分的预 测的先验(priori)。

[0013]据猜测，文拉法辛()的药效主要是由于其在神经元细 胞中抑制5-羟色胺的再吸收并潜在地抑制去甲肾上腺素再吸收的能力。后 者据称仅在高剂量时发生作用。所述药物以R-和S-对映体的50/50外消旋 混合物的形式销售。已经广泛研究了该药物的作用机制。
文拉法辛

[0014]此药物的益处和缺陷也已经被广泛地论述过。这些缺陷中的 一些可以追溯到某些代谢相关的现象。文拉法辛在体内通过氧化性和共轭 降解转化为多种代谢物，其中至少48种已有文献记载。主要的代谢物包括 导致在氧和/或氮中心脱甲基以及环己基环羟基化的许多I相代谢以及包括 羟基化代谢物的葡萄糖苷酸化的重要的II相代谢。由于所述药物被包括 CYP 2C19和2D6的细胞色素P450的多态地表达的同工酶代谢，且由于其可 作为CYP2D6的抑制剂，因此其在复方用药中的应用必然是复杂的，并有 潜在的副作用。这些CYP涉及许多通常与文拉法辛同时处方的药物的代谢。 这种现象增加了患者之间对于复方用药的差异。对于改善的迫切需求的实 例是已发表的、在具有缺陷的CYP2D6等位基因或者完全缺乏CYP2D6表 达的“慢代谢型”(poor metabolizer)患者中观察到的患者间差异。这些患者不 能将文拉法辛转化为其同等效能的代谢物O-去甲文拉法辛 (O-desmethylvenlafaxine)。相对于大部分5-羟色胺再吸收抑制剂，文拉法辛 还具有半衰期短的缺点。文拉法辛在人体中的半衰期为大约5小时，而其 活性代谢物的Ti/2为大约11小时。由于其药理学半衰期为5-11小时，如 果药物突然停用，则服用文拉法辛的患者具有患SRI停药症状(SRI discontinuation symptoms)的重大风险。此外，为了克服其半衰期短的缺陷， 所述药物必须每天服用2次(BID)或3次(TID)，这增加了患者不顺应 (incompliance)和停药(discontinuance)的可能性。大部分其他5-羟色胺再吸 收抑制剂(SRIs)的半衰期≥24小时。对于此类化合物而言，大多数临床医 生认为24-72小时的半衰期是理想的。因此，对于一元胺再吸收抑制剂例 如帕罗西汀(paroxetine)的开发的改善具有明显而且迫切的需要。

[0015]本文公开了式1的化合物：
式1
或其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更高的 (-)-对映体和约10重量％或更低的(+)-对映体的混合物、约90重量％或更高 的(+)-对映体和约10重量％或更低的(-)-对映体的混合物、单独的非对映体、 非对映体的混合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、 R16、R17和R18独立地选自氢和氘；
R19、R20和R21独立地选自-CH3、-CH2D、-CHD2和-CD3；
条件是式1的化合物包含至少一个氘原子；以及条件是式1的化合物 中氘富集度为至少约1％。

[0016]本文还公开了药物组合物，所述药物组合物包含式1化合物、 式1化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％ 或更高的(-)-对映体和约10重量％或更低的(+)-对映体的混合物、约90重量 ％或更高的(+)-对映体和约10重量％或更低的(-)-对映体的混合物、式1化 合物的单独的非对映体、非对映体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶 剂化物或前药，以及药学上可接受的载体。

[0017]此外，本文公开了诱发、调整和/或调节包括5-羟色胺和/或去 甲肾上腺素的一元胺神经递质再吸收的方法。

[0018]此外，本文公开了治疗哺乳动物对象的方法，所述哺乳动物 对象具有、被怀疑具有或倾向于具有疾病或病症，例如选自焦虑症、广泛 性焦虑症、抑郁症、创伤后应激障碍、强迫症、恐慌症、潮热、老年性痴 呆、偏头痛、肝肺综合症、慢性疼痛、伤害感受性疼痛、神经病理性疼痛、 疼痛糖尿病视网膜病、双相抑郁、阻塞性睡眠呼吸暂停、精神障碍、经前 焦虑障碍、社交恐惧症、社交焦虑障碍、尿失禁、厌食症、神经性贪食症、 肥胖症、缺血、头部损伤、脑细胞钙超载、药物依赖和/或早泄的疾病或病 症。

[0019]某些一元胺再吸收抑制剂在本领域是已知的，并在此处给出。 文拉法辛()就是一种此类化合物。文拉法辛的碳氢键包含氢同位素 的天然分布，即1H或氕(约99.9844％)，2H或氘(约0.0156％)以及3H或氚(在 每1018个氕原子约0.5至67个氚原子的范围内)。相对于具有天然水平氘的 化合物，氘掺入水平的增加导致可检测的动力学同位素效应(KIE)，其可以 影响所述一元胺再吸收抑制剂的药物动力学、药理学和/或毒理学参数。在 此公开的本发明的一些方面描述了通过化学修饰来设计和合成所述一元胺 再吸收抑制剂的新类似物，以及所述调节剂和/或用于合成所述调节剂的化 学前体的碳氢键衍生物的新途径。使某些碳氢键变为碳氘键的适当的修饰 可能产生与非同位素富集的一元胺再吸收抑制剂相比，具有意想不到和非 显而易见的药物动力学、药理学和毒理学性质改善的新型一元胺再吸收抑 制剂。本发明依靠明智而成功地将化学动力学运用于药物设计。本发明化 合物的氘掺入水平显著高于天然水平，并足以导致本文描述的至少一种实 质性改善。

[0020]使得有可能明智地将氘用于解决文拉法辛的PD和吸收、分 布、代谢、排泄和毒理学(ADMET)缺陷的信息已经公知。例如，现在已知 N-甲基基团、单O-甲基以及文拉法辛的环己基环上的多个位点是细胞色素 P450代谢的位点。所有生成的代谢物的毒性都是未知的。此外，由于多态地 表达的CYP例如2C19和2D6氧化文拉法辛，且由于文拉法辛抑制多态地 表达的CYP2D6，因此阻止这种相互作用将降低患者间的差异，降低药物- 药物的相互作用，增加T1/2，降低必要的Cmax，并改善若干其他的ADMET 参数。例如文拉法辛的母体药物的半衰期在3-7小时的范围内。其同等效 能的代谢物，O-脱甲基文拉法辛的半衰期平均为11小时。可使用多种氘化 方案以a)改变活性代谢物的比例，b)减少或消除不需要的代谢物，c)增加母 体药物的半衰期和/或d)增加活性代谢物的半衰期并为复方用药产生更有效 的药物和更安全的药物，而不论复方用药是否为有意的。为了达到能抑制 去甲肾上腺素再吸收的水平，通常施用高剂量的文拉法辛处方。不幸的是， 高剂量也与高血压关联。由于这些现象由药物联系而不是药理学靶标联系， 因此从理论上讲，可以通过增加半衰期从而允许在降低Cmax的范围内给药， 并从而可避免引发导致高血压的机制而使这两种现象相分离。进一步阐明 这一点，已知文拉法辛在剂量范围的低端(75mg/天)显示出线性动力学，而 在剂量范围的高端(约400mg/天)显示出非线性动力学，这是由于清除机制 (clearance mechanism)的饱和。这种非线性产生上升而非平坦的文拉法辛剂 量反应曲线。氘化途径具有减缓通过先前饱和的机制的代谢的巨大潜力， 从而允许在整个剂量范围(其也可以通过本发明而降低)内显现线性的、更加 可预测的ADMET响应。这导致了更少的可以导致高血压效果的类型的患 者间的差异。

[0021]本发明的氘化类似物具有独特地保持非同位素富集的药物的 益处，同时显著增加半衰期(T1/2)、降低最低有效剂量(MED)的最大血药浓 度(Cmax)、降低有效剂量并从而降低非机制相关的毒性和/或降低药物-药物 相互作用的可能性的潜力。由于氘化试剂的廉价来源的易得性以及先前提 及的降低治疗剂量的潜力，因此这些药物还具有降低成本(COG)的巨大潜 力。本发明人发现，单独在亚甲二氧基部分的氘化和/或在亚甲二氧基部分 的氘化加上被发现由于代谢转换而不稳定的其他位点的氘化对于实现本文 公开的某些目的是有效的。

[0022]因而，在一方面，本发明提供了具有结构式1的化合物：
式1
或其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更高的 (-)-对映体和约10重量％或更低的(+)-对映体的混合物、约90重量％或更高 的(+)-对映体和约10重量％或更低的(-)-对映体的混合物、单独的非对映体、 非对映体的混合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15， R16，R17和R18独立地选自氢和氘；
R19，R20和R21独立地选自-CH3，-CH2D，-CHD2和-CD3；
条件是式1的化合物包含至少一个氘原子；以及条件是式1的化合物 中氘富集度为至少约1％。

[0023]本发明的化合物具有独特地保持非同位素富集的一元胺再吸 收抑制剂的益处，同时显著改变半衰期(T1/2)、降低最低有效剂量(MED)的 最大血药浓度(Cmax)、降低有效剂量并从而降低非机理相关的毒性和/或降低 药物-药物相互作用的可能性的潜力。与非同位素富集的一元胺再吸收抑制 剂相比，由于具有降低治疗剂量的潜力，因此这些药物还具有降低成本 (COG)的潜力。总之，本发明显著改善了非同位素富集的一元胺再吸收抑 制剂的ADMET的多个方面。

[0024]在某些实施方案中，本发明的药物将使患者暴露于最大约 0.000005％的D2O(也可表示为约0.00001％DHO)。该量是循环中天然存在 的背景水平的D2O(或DHO)的一小部分。当氘富集药物的所有C-D键都被 代谢时将获得该最大暴露极限。然而，由于DKIE，在所述氘富集药物从对 象排泄之前，大部分(即使不是全部)氘富集药物的C-D键将不会被代谢。 因此，患者对于D2O的实际暴露将远小于上述最大极限。如上文讨论，在 动物中显示出导致毒性的D2O水平要远大于由于氘富集药物的暴露的最大 极限。因此，本发明的氘富集化合物不会因为使用氘而导致任何额外的毒 性。

[0025]“氘富集度”是指在分子的给定位点上替代氢原子的氘掺入的 百分比。例如，1％氘富集度意味着，在给定的样品中，1％的分子的特定位 点被氘占据。因为天然存在的氘分布为约0.0156％，在使用非富集的起始 物料合成的化合物中的氘富集度为约0.0156％。在某些实施方案中，本发 明化合物中的氘富集度大于10％。在其他实施方案中，本发明化合物中的 氘富集度大于20％。在其他实施方案中，本发明化合物中的氘富集度大于 50％。在某些实施方案中，本发明化合物中的氘富集度大于70％。在某些 实施方案中，本发明化合物中的氘富集度大于90％。

[0026]“同位素富集度”是指在分子的给定位点上某一元素的较不普 遍的同位素替代该元素较普遍的同位素的掺入百分比。“非同位素富集的” 是指其中各种同位素的百分比与天然存在的百分比基本相同的分子。

[0027]在某些实施方案中，式1化合物包含约60重量％或更高的化 合物的(-)-对映体和约40重量％或更低的化合物的(+)-对映体。在某些实施 方案中，式1化合物包含约70重量％或更高的化合物的(-)-对映体和约30 重量％或更低的化合物的(+)-对映体。在某些实施方案中，式1化合物包含 约80重量％或更高的化合物的(-)-对映体和约20重量％或更低的化合物的 (+)-对映体。在某些实施方案中，式1化合物包含约90重量％或更高的化 合物的(-)-对映体和约10重量％或更低的化合物的(+)-对映体。在某些实施 方案中，式1化合物包含约95重量％或更高的化合物的(-)-对映体和约5 重量％或更低的化合物的(+)-对映体。在某些实施方案中，式1化合物包含 约99重量％或更高的化合物的(-)-对映体和约1重量％或更低的化合物的 (+)-对映体。

[0028]在某些其他实施方案中，式1化合物包含约60重量％或更高 的化合物的(+)-对映体和约40重量％或更低的化合物的(-)-对映体。在某些 实施方案中，式1化合物包含约70重量％或更高的化合物的(+)-对映体和 约30重量％或更低的化合物的(-)-对映体。在某些实施方案中，式1化合物 包含约80重量％或更高的化合物的(+)-对映体和约20重量％或更低的化合 物的(-)-对映体。在某些实施方案中，式1化合物包含约90重量％或更高的 化合物的(+)-对映体和约10重量％或更低的化合物的(-)-对映体。在某些实 施方案中，式1化合物包含约95％或更高的化合物的(+)-对映体和约5％或 更低的化合物的(-)-对映体。在某些实施方案中，式1化合物包含约99％或 更高的化合物的(+)-对映体和约1重量％或更低的化合物的(-)-对映体。

[0029]在某些实施方案中，R1是氢。在其他实施方案中，R2是氢。 在某些实施方案中，R3是氢。在其他实施方案中，R4是氢。在其他实施方 案中，R5是氢。在其他实施方案中，R6是氢。在其他实施方案中，R7是氢。 在其他实施方案中，R8是氢。在其他实施方案中，R9是氢。在其他实施方 案中，R10是氢。在其他实施方案中，R11是氢。在某些实施方案中，R12是 氢。在其他实施方案中，R13是氢。在其他实施方案中，R14是氢。在其他 实施方案中，R15是氢。在其他实施方案中，R16是氢。在其他实施方案中， R17是氢。在其他实施方案中，R18是氢。

[0030]在某些实施方案中，R1是氘。在其他实施方案中，R2是氘。 在某些实施方案中，R3是氘。在其他实施方案中，R4是氘。在其他实施方 案中，R5是氘。在其他实施方案中，R6是氘。在其他实施方案中，R7是氘。 在其他实施方案中，R8是氘。在其他实施方案中，R9是氘。在其他实施方 案中，R10是氘。在其他实施方案中，R11是氘。在某些实施方案中，R12是 氘。在其他实施方案中，R13是氘。在其他实施方案中，R14是氘。在其他 实施方案中，R15是氘，在其他实施方案中，R16是氘。在其他实施方案中， R17是氘。在其他实施方案中，R18是氘。

[0031]在某些实施方案中，R1不是氢。在其他实施方案中，R2不是 氢。在某些实施方案中，R3不是氢。在其他实施方案中，R4不是氢。在其 他实施方案中，R5不是氢。在其他实施方案中，R6不是氢。在其他实施方 案中，R7不是氢。在其他实施方案中，R8不是氢。在其他实施方案中，R9 不是氢。在其他实施方案中，R10不是氢。在其他实施方案中，R11不是氢。 在某些实施方案中，R12不是氢。在其他实施方案中，R13不是氢。在其他 实施方案中，R14不是氢。在其他实施方案中，R15不是氢。在其他实施方 案中，R16不是氢。在其他实施方案中，R17不是氢。在其他实施方案中， R18不是氢。

[0032]在某些实施方案中，R1不是氘。在其他实施方案中，R2不是 氘。在某些实施方案中，R3不是氘。在其他实施方案中，R4不是氘。在其 他实施方案中，R5不是氘。在其他实施方案中，R6不是氘。在其他实施方 案中，R7不是氘。在其他实施方案中，R8不是氘。在其他实施方案中，R9 不是氘。在其他实施方案中，R10不是氘。在其他实施方案中，R11不是氘。 在某些实施方案中，R12不是氘。在其他实施方案中，R13不是氘。在其他 实施方案中，R14不是氘。在其他实施方案中，R15不是氘。在其他实施方 案中，R16不是氘。在其他实施方案中，R17不是氘。在其他实施方案中， R18不是氢。

[0033]在其他实施方案中，R19是-CH3。在其他实施方案中，R20是 -CH3。在其他实施方案中，R21是-CH3。

[0034]在其他实施方案中，R19是-CD3。在其他实施方案中，R20是 -CD3。在其他实施方案中，R21是-CD3。

[0035]在其他实施方案中，R19不是-CH3。在其他实施方案中，R20 不是-CH3。在其他实施方案中，R21不是-CH3。

[0036]在其他实施方案中，R19不是-CD3。在其他实施方案中，R20 不是-CD3。在其他实施方案中，R21不是-CD3。

[0037]在本发明的另一实施方案中，提供了用于肠内、静脉输注、 口服、肠胃外、局部和/或眼部给药的药物组合物，所述药物组合物包含在 药学可接受的辅料(vehicle)、载体(carrier)、稀释剂、或赋形剂或其组合中 的式1化合物、式1化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合 物、约90重量％或更高的(-)-对映体和约10重量％或更低的(+)-对映体的混 合物、约90重量％或更高的(+)-对映体和约10重量％或更低的(-)-对映体的 混合物、式1化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物、或其药学可 接受的盐、溶剂化物或前药中的至少一种。

[0038]在本发明的另一实施方案中，提供了用于治疗涉及一元胺再 吸收的抑制的病症的药物组合物，所述药物组合物包含在药学可接受的辅 料、载体、稀释剂、赋形剂或其组合中的式1化合物、式1化合物的单一 对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更高的(-)-对映体 和约10重量％或更低的(+)-对映体的混合物、约90重量％或更高的(+)-对 映体和约10重量％或更低的(-)-对映体的混合物、式1化合物的单独的非对 映体、非对映体的混合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药中的至 少一种。

[0039]在本发明的另一实施方案中，提供了调节一元胺再吸收的方 法，所述方法使用式1化合物或组合物、式1化合物的单一对映体、(+)- 对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更高的(-)-对映体和约10重量 ％或更低的(+)-对映体的混合物、约90重量％或更高的(+)-对映体和约10 重量％或更低的(-)-对映体的混合物、式1化合物的单独的非对映体、非对 映体的混合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药中的一种或多种。

[0040]在本发明的另一实施方案中，提供了具有下述结构之一的式1 化合物：



或其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更高的 (-)-对映体和约10重量％或更低的(+)-对映体的混合物、约90重量％或更高 的(+)-对映体和约10重量％或更低的(-)-对映体的混合物、单独的非对映体、 非对映体的混合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药。

[0041]本发明意图包括出现在本发明化合物中的所有原子的所有同 位素。同位素包括那些原子序数相同但质量数不同的原子。作为一般的实 例而不是限制，氢的同位素包括氘(D)和氚(T)。碳的同位素包括13C和14C。 硫的同位素包括32S、33S、34S和36S。氮的同位素包括14N和15N。氧的同 位素包括16O、17O、和18O。

[0042]氢同位素可以通过使用氘化试剂的合成技术引入到有机分子 中，由此掺入比是预定的，和/或通过交换技术引入到有机分子中，其中掺 入比通过平衡条件确定，并可以根据反应条件高度可变。其中通过具有已 知同位素含量的氚化或氘化试剂将氚或氘直接并特异性地插入的合成技术 可产生高氚或氘丰度，但会受到所需化学品的限制。此外，根据采用的合 成反应的激烈程度，可以改变被标记的分子。另一方面，交换技术可能产 生较少的氚或氘掺入，通常同位素会分布在分子的多个位点上，但具有不 需要单独的合成步骤的优点，且破坏被标记的分子的结构的可能性较小。

[0043]在本发明的另一方面中，提供了治疗哺乳动物对象，特别是 人的方法，所述哺乳动物对象被怀疑具有或倾向于具有涉及一元胺再吸收 的疾病或病症，所述方法包括对需要的哺乳动物对象给药治疗有效量的式1 化合物、式1化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约 90重量％或更高的(-)-对映体和约10重量％或更低的(+)-对映体的混合物、 约90重量％或更高的(+)-对映体和约10重量％或更低的(-)-对映体的混合 物、式1化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物、或其药学可接受 的盐、溶剂化物或前药。

[0044]在某些实施方案中，上述方法中的给药步骤包括给药在某些 组合物中的本发明化合物，例如，单独的片剂、丸剂、胶囊剂，用于静脉 注射的单独的溶液、单独的可饮用溶液、单独的糖锭剂制剂或帖剂等，其 中给药的量为约0.5毫克至400毫克每天总剂量。

[0045]在本发明的另一方面中，提供了用于治疗哺乳动物对象，特 别是人的方法，所述哺乳动物对象被怀疑具有或倾向于具有涉及一元胺再 吸收的疾病或病症，所述方法包括对需要的哺乳动物对象给药治疗有效量 的一元胺再吸收抑制剂，所述一元胺再吸收抑制剂包含式1化合物、式1 化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更 高的(-)-对映体和约10重量％或更低的(+)-对映体的混合物、约90重量％或 更高的(+)-对映体和约10重量％或更低的(-)-对映体的混合物、式1化合物 的单独的非对映体、非对映体的混合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物 或前药中的至少一种，以实现与非同位素富集的化合物相比，在治疗上述 疾病的过程中，降低所述化合物或其代谢物在血浆水平中的个体间差异。

[0046]在某些实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明 化合物或其代谢物在血浆水平中的个体间差异降低了大于约5％。在其他实 施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明化合物或其代谢物在血 浆水平中的个体间差异降低了大于约10％。在其他实施方案中，与非同位 素富集的化合物相比，本发明化合物或其代谢物在血浆水平中的个体间差 异降低了大于约20％。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比， 本发明化合物或其代谢物在血浆水平中的个体间差异降低了大于约30％。 在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明化合物或其代 谢物在血浆水平中的个体间差异降低了大于约40％。在其他实施方案中， 与非同位素富集的化合物相比，本发明化合物或其代谢物在血浆水平中的 个体间差异降低了大于约50％。本发明化合物或其代谢物的血浆水平通过 Li等人在Rapid Communications in Mass Spectrometry 2005，19(14)， 1943-1950中所述的方法测量，其在此全部引入作为参考。

[0047]在本发明的另一方面中，提供了用于治疗哺乳动物对象，特 别是人的方法，所述哺乳动物对象被怀疑具有或倾向于具有涉及一元胺再 吸收的疾病或病症，所述方法包括对需要的哺乳动物对象给药治疗有效量 的一元胺再吸收抑制剂，所述一元胺再吸收抑制剂包含式1化合物、式1 化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更 高的(-)-对映体和约10重量％或更低的(+)-对映体的混合物、约90重量％或 更高的(+)-对映体和约10重量％或更低的(-)-对映体的混合物、式1化合物 的单独的非对映体、非对映体的混合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物 或前药中的至少一种，以实现与非同位素富集的化合物相比，增加每剂量 单位的所述化合物的平均血浆水平或降低每剂量单位的所述化合物的至少 一种代谢物的平均血浆水平。

[0048]在某些实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明 化合物的平均血浆水平增加了大于约5％。在其他实施方案中，与非同位素 富集的化合物相比，本发明化合物的平均血浆水平增加了大于约10％。在 其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明化合物的平均血 浆水平增加了大于约20％。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物 相比，本发明化合物的平均血浆水平增加了大于约30％。在其他实施方案 中，与非同位素富集的化合物相比，本发明化合物的平均血浆水平增加了 大于约40％。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明 化合物的平均血浆水平增加了大于约50％。

[0049]在某些实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明 化合物的代谢物的平均血浆水平降低了大于约5％。在其他实施方案中，与 非同位素富集的化合物相比，本发明化合物的代谢物的平均血浆水平降低 了大于约10％。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发 明化合物的代谢物的平均血浆水平降低了大于约20％。在其他实施方案中， 与非同位素富集的化合物相比，本发明化合物的代谢物的平均血浆水平降 低了大于约30％。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本 发明化合物的代谢物的平均血浆水平降低了大于约40％。在其他实施方案 中，与非同位素富集的化合物相比，本发明化合物的代谢物的平均血浆水 平降低了大于约50％。

[0050]本发明化合物或其代谢物的血浆水平通过Li等人在Rapid Communications in Mass Spectrometry 2005，19(14)，1943-1950所述的方法 测量，其在此全部引入作为参考。

[0051]在本发明的另一方面中，提供了用于治疗哺乳动物对象，特 别是人的方法，所述哺乳动物对象被怀疑具有或倾向于具有涉及一元胺再 吸收的疾病或病症，所述方法包括对需要的哺乳动物对象给药治疗有效量 的一元胺再吸收抑制剂，所述一元胺再吸收抑制剂包含式1化合物、式1 化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更 高的(-)-对映体和约10重量％或更低的(+)-对映体的混合物、约90重量％或 更高的(+)-对映体和约10重量％或更低的(-)-对映体的混合物、式1化合物 的单独的非对映体、非对映体的混合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物 或前药中的至少一种，以实现与非同位素富集的化合物相比，在上述疾病 的治疗期间减少对哺乳动物对象中至少一种细胞色素P450同种型(isoform) 的抑制和/或被哺乳动物对象中至少一种细胞色素P450同种型的代谢。哺乳 动物对象中细胞色素P450同种型的实例包括CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、 CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、 CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、 CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、 CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、 CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、 CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、 CYP27B1、CYP39、CYP46、CYP51等。

[0052]在某些实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，由本发 明化合物对细胞色素P450同种型的抑制减少大于约5％。在其他实施方案中， 与非同位素富集的化合物相比，由本发明化合物对细胞色素P450同种型的 抑制减少大于约10％。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比， 由本发明化合物对细胞色素P450同种型的抑制减少大于约20％。在其他实 施方案中，与非同位素富集的化合物相比，由本发明化合物对细胞色素P450 同种型的抑制减少大于约30％。在其他实施方案中，与非同位素富集的化 合物相比，由本发明化合物对细胞色素P450同种型的抑制减少大于约40％。 在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，由本发明化合物对细 胞色素P450同种型的抑制减少大于约50％。

[0053]细胞色素P450同种型的抑制通过Ko等人在British Journal of Clinical Pharmacology 2000，49(4)，343-351中所述的方法测量，其在此全 部引入作为参考。

[0054]在本发明的另一方面中，提供了用于治疗哺乳动物对象，特 别是人的方法，所述哺乳动物对象被怀疑具有或倾向于具有涉及一元胺再 吸收的疾病或病症，所述方法包括对需要的哺乳动物对象给药治疗有效量 的一元胺再吸收抑制剂，所述一元胺再吸收抑制剂包含式1化合物、式1 化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更 高的(-)-对映体和约10重量％或更低的(+)-对映体的混合物、约90重量％或 更高的(+)-对映体和约10重量％或更低的(-)-对映体的混合物、式1化合物 的单独的非对映体、非对映体的混合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物 或前药中的至少一种，以实现与非同位素富集的化合物相比，在上述疾病 的治疗期间，减少经由哺乳动物对象中至少一种多态地表达的细胞色素P450 同种型的代谢。哺乳动物对象中多态地表达的细胞色素P450同种型的实例 包括CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6。

[0055]在某些实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，细胞色 素P450同种型对本发明化合物的代谢减少大于约5％。在其他实施方案中， 与非同位素富集的化合物相比，细胞色素P450同种型对本发明化合物的代 谢减少大于约10％。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比， 细胞色素P450同种型对本发明化合物的代谢减少大于约20％。在其他实施 方案中，与非同位素富集的化合物相比，细胞色素P450同种型对本发明化 合物的代谢减少大于约30％。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合 物相比，细胞色素P450同种型对本发明化合物的代谢减少大于约40％。在 其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，细胞色素P450同种型对 本发明化合物的代谢减少大于约50％。

[0056]细胞色素P450同种型的代谢活性由下述实施例14所述的方法 测量。

[0057]在本发明的另一实施方案中，提供了用于治疗哺乳动物对象， 特别是人的方法，所述哺乳动物对象被怀疑具有或倾向于具有涉及一元胺 再吸收的疾病或症状，所述方法包括对需要的哺乳动物对象给药治疗有效 量的一元胺再吸收抑制剂，所述一元胺再吸收抑制剂包含式1化合物、式1 化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更 高的(-)-对映体和约10重量％或更低的(+)-对映体的混合物、约90重量％或 更高的(+)-对映体和约10重量％或更低的(-)-对映体的混合物、式1化合物 的单独的非对映体、非对映体的混合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物 或前药中的至少一种，以实现与非同位素富集的化合物相比，提高生源 (biogenic)一元胺的水平。

[0058]在某些实施方案中，生源一元胺的水平提高了大于约5％。在 其他实施方案中，生源一元胺的水平提高了大于约10％。在其他实施方案 中，生源一元胺的水平提高了大于约20％。在其他实施方案中，生源一元 胺的水平提高了大于约30％。在其他实施方案中，生源一元胺的水平提高 了大于约40％。在其他实施方案中，生源一元胺的水平提高了大于约50％.

[0059]生源一元胺的水平由Li等人在Rapid Communications in Mass Spectrometry 2005，19(14)，1943-1950中所述的方法测量，其在此全部引 入作为参考。

[0060]在本发明的另一方面中，提供了用于治疗哺乳动物对象，特 别是人的方法，所述哺乳动物对象被怀疑具有或倾向于具有涉及一元胺再 吸收的疾病或病症，所述方法包括对需要的哺乳动物对象给药治疗有效量 的一元胺再吸收抑制剂，所述一元胺再吸收抑制剂包含式1化合物、式1 化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更 高的(-)-对映体和约10重量％或更低的(+)-对映体的混合物、约90重量％或 更高的(+)-对映体和约10重量％或更低的(-)-对映体的混合物、式1化合物 的单独的非对映体、非对映体的混合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物 或前药中的至少一种，以实现与非同位素富集的化合物相比改善的临床效 果。改善的临床效果的实例包括但不限于，在治疗期间加速康复、加速症 状减轻速度、提高患者顺应性和/或减少物质滥用戒断症状(substance abuse withdrawal symptomology)。

[0061]在本发明的另一方面中，提供了用于治疗哺乳动物对象，特 别是人的方法，所述哺乳动物对象被怀疑具有或倾向于具有涉及一元胺再 吸收的疾病或病症，所述方法包括对需要的哺乳动物对象给药治疗有效量 的一元胺再吸收抑制剂，所述一元胺再吸收抑制剂包含式1化合物、式1 化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更 高的(-)-对映体和约10重量％或更低的(+)-对映体的混合物、约90重量％或 更高的(+)-对映体和约10重量％或更低的(-)-对映体的混合物、式1化合物 的单独的非对映体、非对映体的混合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物 或前药中的至少一种，条件是所述式1化合物包含至少一个氘原子，以及 条件是所述式1化合物中氘富集度为至少约1％。

[0062]在某些实施方案中，涉及一元胺再吸收的疾病或病症选自焦 虑症、广泛性焦虑症、抑郁症、创伤后应激障碍、强迫症、恐慌症、潮热、 老年性痴呆、偏头痛、肝肺综合症、慢性疼痛、伤害感受性疼痛、神经病 理性疼痛、疼痛糖尿病视网膜病、双相抑郁、阻塞性睡眠呼吸暂停、精神 障碍、经前焦虑障碍、社交恐惧症、社交焦虑障碍、尿失禁、厌食症、神 经性贪食症、肥胖症、缺血、头部损伤、脑细胞钙超载、药物依赖和早泄。

[0063]在本发明的另一方面中，提供了用于治疗药物成瘾性的口服 多单位片剂药物组合物，所述药物组合物包含第一成分和第二成分。在某 些实施方案中，第一成分包含式1化合物、式1化合物的单一对映体、(+)- 对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更高的(-)-对映体和约10重量 ％或更低的(+)-对映体的混合物、约90重量％或更高的(+)-对映体和约10 重量％或更低的(-)-对映体的混合物、式1化合物的单独的非对映体、非对 映体的混合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药中的至少一种。在某 些实施方案中，第二成分包含一种或多种类阿片拮抗剂(opioid antagonist)。 在这些实施方案中的一些实施方案中，类阿片拮抗剂选自纳美芬、纳洛酮 和纳曲酮等。在其他实施方案中，所述药物成瘾性选自对烟草、酒精、大 麻和可卡因的成瘾性。在某些实施方案中，第一成分通过覆盖第一成分和 第二成分的包衣层(coating layer)与第二成分分隔。此类包衣剂对本领域技 术人员是公知的。

[0064]在本发明的另一方面中，提供了治疗哺乳动物药物成瘾性的 方法，所述方法包括对哺乳动物给药包含第一成分和第二成分的组合物， 其中第一成分包含式1化合物、式1化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)- 对映体的混合物、约90重量％或更高的(-)-对映体和约10重量％或更低的 (+)-对映体的混合物、约90重量％或更高的(+)-对映体和约10重量％或更 低的(-)-对映体的混合物、式1化合物的单独的非对映体、非对映体的混合 物、或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药中的至少一种，第二成分包含 一种或多种类阿片拮抗剂。在这些实施方案中的一些实施方案中，类阿片 拮抗剂选自纳美芬、纳洛酮和纳曲酮等。在其他实施方案中，所述药物成 瘾性选自对烟草、酒精、大麻和可卡因的成瘾性。在其他实施方案中，与 第一成分的非同位素富集的类似物相比，第一成分可引起改善的治疗药物 成瘾性的临床效果(例如，在治疗期间加速康复、加速症状减轻、提高患者 顺应性和/或减少物质滥用戒断症状)。

[0065]在某些实施方案中，给药步骤包括几乎同时给药第一成分和 第二成分。这些实施方案包括那些其中两种化合物在同一可给药的组合物 中的情况，即同时含有两种化合物的单独的片剂、丸剂或胶囊剂或用于静 脉注射的单独的溶液或单独的可饮用溶液或单独的糖锭剂制剂或药膏的情 况。所述实施方案还包括那些其中每一化合物在单独的可给药的组合物中， 但是患者被指导几乎同时服用所述单独组合物的情况，即服用一种丸剂后 马上服用另一种，或在注射一种化合物之后马上注射另一种化合物的情况。 在某些实施方案中，患者在输注一种化合物的静脉制剂之前，输注另一种 化合物的静脉制剂。在这些实施方案中，输注可以进行一段时间，例如几 分钟、半小时或一小时或更长。即使在一次输注的起始和下一次输注的起 始之间经过了一段时间间隔，但如果两次静脉输注是一次接着另一次进行， 则这种给药在本公开的范围内被认为是几乎同时的。

[0066]在其他实施方案中，给药步骤包括给药第一成分和第二成分 中的一种，然后给药第一成分和第二成分中的另一种。在这些实施方案中， 可以先对患者给药包含所述化合物之一的组合物，然后在一段时间后，几 分钟或几小时后，给药包含另一种化合物的另一组合物。这些实施方案同 样包括在常规或连续地向患者给药包含所述化合物之一的组合物，同时所 述患者间断地接受包含另一化合物的组合物。在其他实施方案中，可以在 常规或连续基础上对患者给药全部两种化合物，例如通过静脉置管(IV line) 连续地输注化合物。

[0067]在本发明的另一方面中，提供了泡腾剂型，所述泡腾剂型包 含第一成分和第二成分以及任选地一种或多种药学可接受的赋形剂，其中 所述第一成分是一种或多种泡腾赋形剂，而第二成分是式1化合物、式1 化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更 高的(-)-对映体和约10重量％或更低的(+)-对映体的混合物、约90重量％或 更高的(+)-对映体和约10重量％或更低的(-)-对映体的混合物、式1化合物 的单独的非对映体、非对映体的混合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物 或前药中的至少一种。

[0068]在本发明的另一方面中，提供了缓释(extended release)药物剂 型，所述缓释药物剂型包含式1化合物、式1化合物的单一对映体、(+)- 对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更高的(-)-对映体和约10重量 ％或更低的(+)-对映体的混合物、约90重量％或更高的(+)-对映体和约10 重量％或更低的(-)-对映体的混合物、式1化合物的单独的非对映体、非对 映体的混合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药中的至少一种、亲 水或疏水基质、水溶性分隔层、肠溶被覆层以及任选地一种或多种药学可 接受的赋形剂。

[0069]在本发明的另一方面中，提供了肠溶包衣药物剂型，所述肠 溶药物剂型包含式1化合物、式1化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)- 对映体的混合物、约90重量％或更高的(-)-对映体和约10重量％或更低的 (+)-对映体的混合物、约90重量％或更高的(+)-对映体和约10重量％或更 低的(-)-对映体的混合物、式1化合物的单独的非对映体、非对映体的混合 物、或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药中的至少一种、可破裂的半透 膜以及一种或多种可膨胀物质，其中所述剂型具有即时抑制剂释放部分以 及至少一个延时抑制剂释放部分，并能以0.1至长达24小时的时间间隔的 至少两个连续脉冲的形式非连续地释放所述化合物。

[0070]在本发明的另一方面中，提供了用于口服给药至哺乳动物对 象的稳定的药物剂型，所述药物剂型包含式1化合物、式1化合物的单一 对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更高的(-)-对映体 和约10重量％或更低的(+)-对映体的混合物、约90重量％或更高的(+)-对 映体和约10重量％或更低的(-)-对映体的混合物、式1化合物的单独的非对 映体、非对映体的混合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药中的至 少一种、以及任选地一种或多种制药佐剂，所述佐剂被封装入中间反应层， 所述中间反应层包含由碱部分中和且具有阳离子交换能力的耐胃液的聚合 物层状物质以及耐胃液的外层。

[0071]除非另外指明，当取代被认为是“任选地取代”时，其含义是， 取代基是可以被单独且独立地选自下述基团的一个或多个基团取代的基 团：氢、氘、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、羟基、烷氧基、芳氧 基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫羰基、O-氨基甲酰基 (O-carbamyl)、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基(O-thiocarbamyl)、N-硫代 氨基甲酰基、C-氨基、N-氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、O-羧 基、异氰酰基、氰硫基、异氰硫基、硝基、甲硅烷基、三卤甲磺酰基以及 氨基，包括单取代和双取代的氨基基团以及其受保护的衍生物。可形成上 述取代基的保护性衍生物的保护基团对本领域技术人员是公知的，其实例 可以在文献中找到，例如Greene和Wuts，Protective Group in Organic Synthesis，第三版，John Wiley&Sons，New York，NY，1999，其在此全 部引入作为参考。

[0072]依据本发明的化合物可以以本领域技术人员公认的任何合理 的互变异构体的形式存在或者以此类互变异构体的混合物的形式存在。术 语“互变异构体”或“互变异构”是指两种或更多种结构异构体的一种，所述 结构异构体存在于平衡状态中，并容易从一种异构体转化为另一种异构体。 其实例包括酮-烯醇互变异构体例如丙酮/丙烯-2-醇等，环-链互变异构体例 如葡萄糖/2，3，4，5，6-五羟基-己醛等。本文所述的化合物可以具有一种或多种 互变异构体，并因此包括多种异构体。这些化合物的所有所述同分异构形 式都明确地包含在本发明内。

[0073]依据本发明的化合物可包含一个或多个不对称原子，并因此 可以以外消旋物和外消旋混合物、单一对映体、非对映异构体混合物或单 独的非对映异构体的形式存在。术语“立体异构体”是指相互具有相同分子 量、化学组成以及构造，但原子的聚集(group)不同的化合物。也就是说， 某些相同的化学部分在空间中的朝向不同，因此，当其纯净时，具有旋转 偏振光的平面的能力。然而，某些纯立体异构体的光学旋转非常小，以至 于不能用目前的测量仪器探测到。本文描述的化合物可具有一个或多个不 对称原子，因此包括多种立体异构体。这些化合物的所有的所述同分异构 形式都明确地包括在本发明的范围内。

[0074]每个立体(stereogenic)碳或硫都可以是R或S构型。尽管本申 请中例举的具体化合物可能描述为特定的构型，但在任何给定的手性中心 具有相反的立体化学的化合物或其混合物也是可以预想到的。当在本发明 的衍生物中发现手性中心时，应该理解为本发明包含所有可能的立体异构 体。

[0075]术语“光学纯的化合物”或“光学纯的异构体”是指手性化合物 的单独的立体异构体，而不论所述化合物的构型如何。

[0076]术语“实质上均一的”是指分子的集合，其中至少约80％，优 选至少约90％，更优选至少约95％的分子是单独的化合物或其单独的立体 异构体或是指分子的集合，其中至少约80％，优选至少约90％，更优选至 少约95％的分子在所述的位置是被完全取代(例如，氘化)的。

[0077]本文中使用的术语“连接”意味着稳定的共价键，某些优选的 连接点对于本领域技术人员是显而易见的。

[0078]术语“任选的”或“任选地”是指发生或不发生随后描述的事件 或情况，且此描述包括所述事件或情况发生的情形以及所述事件或情况不 发生的情形。在所述语境下，句子“任选地取代的烷基基团”是指烷基可以 被取代也可以不被取代，且此描述包括取代的烷基基团，也包括未取代的 烷基基团。

[0079]术语“有效量”的化合物是指提供所需的效果但没有毒性或具 有可接受的毒性的足够量的化合物。该量根据对象而异，取决于对象的人 种、年龄以及身体条件，所治疗的疾病的严重程度，使用的特定化合物， 其给药方式，等等。适当的有效量可以由本领域普通技术人员确定。

[0080]术语“药学可接受的”是指不是生物学上或其他方面不期望的 化合物、添加剂或组合物。例如，添加剂或组合物可以与本发明化合物一 起给药至对象，而不会导致任何不期望的生物学影响或以不期望的方式与 包含其的药物组合物中的任何其他成分相互作用。

[0081]术语“药学可接受的盐”包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、 氢氟酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、醋酸盐、乳酸盐、烟酸盐、琥 珀酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、苯乙酸盐、硬脂酸盐、 吡啶盐、铵盐、哌嗪盐、二乙胺盐、烟酰胺盐、甲酸盐、脲盐(urea salt)、 钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、锂盐、肉桂酸盐、甲氨基盐、甲磺酸盐、 苦味酸盐、酒石酸盐、三乙胺盐、二甲胺盐、三羟甲基氨基甲烷盐等。其 他药学可接受的盐对本领域技术人员是公知的。

[0082]当结合本发明化合物使用时，术语“引发(elicit、eliciting)”、“调 节剂(modulator、regulator)”、“调节(modulate、modulating、regulate或 regulating)”活性是指可以作为某一特定的酶或受体例如5-羟色胺受体的激 动剂、反向激动剂(inverse agonist)、抑制剂或拮抗剂的化合物。

[0083]术语“药物”、“治疗剂”、“化疗剂”，是指在治疗疾病或医学病 症中作为预防药或治疗药被给药至哺乳动物对象的化合物或多种化合物及 其药学可接受的组合物。所述化合物可以经由口服制剂、吸入剂、静脉输 注、眼部施用、透皮制剂或通过注射给药至对象。

[0084]术语“对象”是指动物，优选哺乳动物，最优选人，其为治疗、 观察或试验的目标。哺乳动物可选自小鼠、大鼠、仓鼠、沙鼠、兔、豚鼠、 狗、猫、绵羊、山羊、奶牛、马、长颈鹿、鸭嘴兽，灵长类例如猴、黑猩 猩和猿以及人类。

[0085]术语“治疗有效量”用于表示活性化合物或药剂引发所指明的 生物学或医学反应的量。这种反应可以出现在由研究者、兽医、医生或其 他临床医生寻求(seek)的组织、系统(包括人的动物)中。

[0086]术语“治疗(treating、treatment、therapy)”或“治疗的 (therapeutic)”不一定意味着伤害感受(nociception)的完全失去。对疾病的任 何不期望的迹象或症状的任何缓解至任何程度都可以认为是治疗，所述疾 病例如那些涉及一元胺再吸收的疾病，焦虑症、广泛性焦虑症、抑郁症、 创伤后应激障碍、强迫症、恐慌症、潮热、老年性痴呆、偏头痛、肝肺综 合症、慢性疼痛、伤害感受性疼痛、神经病理性疼痛、疼痛糖尿病视网膜 病、双相抑郁、阻塞性睡眠呼吸暂停、精神障碍、经前焦虑障碍、社交恐 惧症、社交焦虑障碍、尿失禁、厌食症、神经性贪食症、肥胖症、缺血、 头部损伤、脑细胞钙超载、药物依赖和/或早泄或这些病症的子集(subset)。 此外，治疗可包括可能恶化患者的总体舒适或表象感觉的行为。

[0087]术语“路易斯酸”是指可以接受未共用的电子对的分子，其对 本领域普通技术人员是显而易见的。“路易斯酸”的定义包括但不限于：三 氟化硼、三氟化硼-乙醚络合物、三氟化硼-四氢呋喃络合物、三氟化硼-甲 基叔丁基醚络合物、三氟化硼-二丁基醚络合物、三氟化硼二水合物、三氟 化硼-二乙酸络合物、三氟化硼-二甲基硫醚络合物、三氯化硼、三氯化硼- 二甲基硫醚络合物、三溴化硼、三溴化硼-二甲基硫醚络合物、三碘化硼、 硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、三甲基铝、三乙基铝、三氯化铝、三氯化铝-四 氢呋喃络合物、三溴化铝、四氯化钛、四溴化钛、碘化钛、四乙氧基钛、 四异丙氧基钛、三氟甲磺酸钪(III)、三氟甲磺酸钇(III)、三氟甲磺酸镱(III)、 三氟甲磺酸镧(III)、氯化锌(II)、溴化锌(II)、碘化锌(II)、三氟甲磺酸锌(II)、 硫酸锌(II)、硫酸镁、高氯酸锂、三氟甲磺酸铜(II)、四氟硼酸铜(II)等。某 些路易斯酸可具有连接至电子受体原子的光学纯的配位体，如下述文献及 其中所引用的所有参考文献所述：Corey，E.J.Angewandte Chemie，国际 版(2002)，41(10)，1650-1667；  Aspinall，H.C.Chemical Reviews(美国华 盛顿特区)(2002)，102(6)，1807-1850；Groger，H.Chemistry-A European Journal(2001)，7(24)，5246-5251；Davies，H.M.L.Chemtracts(2001)，14(11)， 642-645；Wan，Y.Chemtracts(2001)，14(11)，610-615；Kim，Y.H.Accounts of Chemical Research(2001)，34(12)，955-962；Seebach，D.Angewandte Chemie，国际版(2001)，40(1)，92-138；Blaser，H.U.Applied Catalysis， A：General(2001)，221(1-2)，119-143；Yet，L.Angewandte Chemie，国际 版(2001)，40(5)，875-877；Jorgensen，K.A.Angewandte Chemie，国际版 (2000)，39(20)，3558-3588；Dias，L.C.Current Organic Chemistry(2000)， 4(3)，305-342；Spindler，F.Enantiomer(1999)，4(6)，557-568；Fodor， K.Enantiomer(1999)，4(6)，497-511；Shimizu，K.D.；Comprehensive Asymmetric Catalysis I-III(1999)，3，1389-1399；Kagan，H.B.Comprehensive Asymmetric Catalysis I-III(1999)，1，9-30；Mikami，K.Lewis Acid Reagents(1999)，93-136。所述路易斯酸可以由本领域技术人员使用，以从 非手性起始物料制备光学纯的化合物。

[0088]术语“酰化剂”是指可以将烷基羰基、取代的烷基羰基或芳基 羰基基团转换至另一分子的分子。“酰化剂”的定义包括但不限于，乙酸乙 酯、乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、丁酸乙烯酯、乙酸异丙烯酯、乙酸1-乙氧 基乙烯酯、丁酸三氯乙酯、丁酸三氟乙酯、月桂酸三氟乙酯、硫辛酸S-乙 酯(S-ethyl thiooctanoate)、双乙酰单肟乙酸酯(biacetyl monooxime acetate)、 乙酸酐、乙酰氯、琥珀酸酐、双烯酮、二烯丙基碳酸酯、碳酸丁-3-烯基酯 氰甲基酯(carbonic acid but-3-enyl ester cyanomethyl ester)、氨基酸等。

[0089]术语“亲核试剂(nucleophile、nucleophilic reagent)”是指具有未 共用的电子对的带负电或中性的分子，其同样对本领域普通技术人员而言 是显而易见的。“亲核物质”的定义包括但不限于：水、烷羟基、烷氧基阴 离子、芳羟基、芳氧基阴离子、烷基硫醇、烷硫基阴离子、芳基硫醇、芳 硫基阴离子、氨、烷基胺、芳基胺、烷基胺阴离子、芳基胺阴离子、肼、 烷基肼、芳基肼、烷基羰基肼、芳基羰基肼、肼阴离子、烷基肼阴离子、 芳基肼阴离子、烷基羰基肼阴离子、芳基羰基肼阴离子、氰化物、叠氮化 物、氢化物、烷基阴离子、芳基阴离子等。

[0090]术语“亲电子试剂(electrophile、electrophilic reagent)”是指具有 开价电子层(open valence shell)或对富电子反应物具有引力的带正电的或中 性的分子，其同样对本领域技术人员而言是显而易见的。“亲电子物质”的 定义包括但不限于：水合氢离子(hydronium)、酰基阳离子(acylium)、路易 斯酸例如三氟化硼等，卤素例如Br2等，碳阳离子例如叔丁基阳离子等，重 氮甲烷、三甲基甲硅烷基重氮甲烷、卤代烷例如碘甲烷、三氘碘甲烷(CD3I)、 苄基溴等，三氟甲基磺酸烷酯(alkyl triflate)例如三氟甲基磺酸甲酯(methyl triflate)等，烷基磺酸酯，例如甲苯磺酸乙酯、甲基磺酸丁酯、硫酸二甲酯、 六氘硫酸二甲酯((CD3)2SO4)等，酰基卤例如乙酰氯、苯甲酰溴等，酸酐， 例如乙酸酐、琥珀酸酐、马来酸酐等，异氰酸酯例如异氰酸甲酯、异氰酸 苯酯等，氯甲酸酯例如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苄酯等，磺酰卤 例如甲基磺酰氯、对甲苯磺酰氯等，甲硅烷基卤化物例如三甲基氯硅烷、 叔丁基二甲基氯硅烷等、磷酰基卤化物例如氯磷酸二甲酯等，α-β-不饱和羰 基化合物例如丙烯醛、甲基乙烯基酮、肉桂醛等。

[0091]术语“离去基团”(leaving group、LG)是指在其被亲核试剂取代 后在其阴离子或中性形式是稳定的任何原子(或原子团)，其对本领域技术人 员而言是显而易见的。“离去基团”的定义包括但不限于：水、甲醇、乙醇、 氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、乙酸 根、三氯乙酸根、苯甲酸根等。

[0092]术语“氧化剂”是指任何能通过向原子添加氧或从原子除去电 子而增加起始物料中的原子例如氢、碳、氮、硫、磷等的氧化态的试剂， 其同样对本领域普通技术人员而言是显而易见的。“氧化剂”的定义包括但 不限于：四氧化锇、四氧化钌、三氯化钌、高锰酸钾、间氯过苯甲酸、过 氧化氢、二甲基双环氧乙烷等。

[0093]术语“金属配体”指具有未共享的电子对并可以与金属原子配 位的分子，其同样对本领域普通技术人员而言是显而易见的。“金属配体” 的定义包括但不限于：水、烷氧基阴离子、烷硫基阴离子、氨、三烷基胺、 三芳基胺、三烷基膦、三芳基膦、氰化物、叠氮化物等。

[0094]术语“还原剂”是指任何能通过向原子添加氢，或向原子添加 电子或从原子除去氧而降低起始物料中的原子的氧化态的试剂，其同样对 本领域技术人员而言是显而易见的。“还原剂”的定义包括但不限于：硼烷- 二甲基硫醚络合物、9-硼杂双环[3.3.1.]壬烷(9-BBN)、邻苯二氧硼烷、硼氢 化锂、硼氘化锂、硼氢化钠、硼氘化钠、硼氢化钠-甲醇络合物、硼氢化钾、 羟基硼氢化钠、三乙基硼氢化锂、正丁基硼氢化锂、氰基硼氢化钠、氰基 硼氘化钠、硼氢化钙(II)、氢化铝锂、氘化铝锂、二异丁基氢化铝、正丁基 二异丁基氢化铝、双甲氧乙氧基氢化铝钠(sodium bis-methoxyethoxy aluminum hydride)、三乙氧基硅烷、二乙氧基甲基硅烷、氢化锂、锂、钠、 氢Ni/B(hydrogen Ni/B)等。某些酸性试剂和路易斯酸试剂提高了还原剂的 活性。所述酸性试剂的实例包括：乙酸、甲基磺酸、盐酸等。所述路易斯 酸试剂的实例包括：三甲氧基硼烷、三乙氧基硼烷、三氯化铝、氯化锂、 三氯化钒、二茂二氯化钛(dicyclopentadienyl titanium dichloride)、氟化铯、 氟化钾、氯化锌(II)、溴化锌(II)、碘化锌(II)等。

[0095]术语“偶联剂”是指任何能活化羧酸的羰基并有助于形成酯键 或酰胺键的试剂。“偶联剂”的定义包括但不限于：乙酰氯、氯甲酸乙酯、 二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨 基丙基)碳二亚胺(EDCI)、N-羟基苯并三唑(HOBT)、N-羟基琥珀酰亚胺 (HOSu)、4-硝基酚、五氟苯酚、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四 氟硼酸酯(TBTU)、O-苯并三唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、苯 并三唑-1-基-氧-三-(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸酯(BOP)、苯并三唑-1-基-氧- 三-吡咯烷基鏻六氟磷酸酯、溴代三吡咯烷基鏻六氟磷酸酯、2-(5-降冰片烯 基-2，3-二羰亚胺)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸酯(TNTU)、O-(N-琥珀酰亚胺 基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸酯(TSTU)、四甲基氟代甲脒六氟磷酸酯等。

[0096]术语“可除去的保护基”或“保护基”是指当结合至官能团例如 羟基或羧基的氧原子或氨基的氮原子时，能防止在这些官能团发生反应， 且所述保护基能通过常规的化学或酶促步骤除去，以恢复(reestablish)所述 官能团的任何基团。具体使用的可除去的保护基不是关键的。

[0097]“羟基保护基”的定义包括但不限于：a)甲基、叔丁基、烯丙基、炔丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、对硝 基苯基、2，4-二硝基苯基、2，3，5，6-四氟-4-(三氟甲基)苯基、甲氧基甲基、甲 硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基、苄氧基甲基、对甲氧基-苄 氧基甲基、对硝基苄氧基甲基、邻硝基苄氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、 甲基愈创木酚(guaiacolmethyl)、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基、叔丁基 二甲基甲硅烷氧基甲基、2，3-二甲基-2-丁基二甲基甲硅烷氧基甲基 (thexyldimethylsiloxymethyl)、叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙 氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷 基)乙氧基甲基、薄荷氧基甲基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-[2-(三 甲基甲硅烷基)乙氧基]乙基、1-甲基-1-乙氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、 1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、1-甲基-1-苯氧基乙基、2，2，2-三氯乙基、1-二茴 香基-2，2，2-三氯乙基、1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯基异丙基、2-三甲基甲硅烷基乙 基、2-(苄硫基)乙基、2-(苯基氧硒基)乙基、四氢吡喃基、3-溴四氢吡喃基、 四氢噻喃基(tetrahydrothiopyranyl)、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基、 4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢吡喃基S，S-二氧化物，1-[(2-氯-4-甲基) 苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、1-(2-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-4-基、1，4-二噁烷-2- 基、四氢呋喃基、四氢噻吩基等；
b)苄基、2-硝基苄基，2-三氟甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-硝基苄基， 4-氯苄基、4-溴苄基、4-氰苄基、4-苯基苄基、4-酰氨基苄基、4-叠氮基苄 基、4-(甲基亚硫酰基)苄基、2，4-二甲氧基苄基、4-叠氮基-3-氯苄基、3，4- 二甲氧基苄基、2，6-二氯苄基、2，6-二氟苄基、1-芘基甲基、联苯甲基、4，4′- 二硝基二苯甲基，5-苯并环庚基，三苯基甲基(三苯甲基)，α-萘基二苯基甲 基、(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基、二-(对甲氧基苯基)-苯基甲基、三-(对甲 氧基苯基)甲基、4-(4′-溴苯酰氧基)-苯基二苯基甲基 (4-(4’bromophenacyloxy)-phenyldiphenylmethyl)、4，4′，4″-三(4，5-二氯苯二甲 酰亚氨基苯基)甲基、4，4′，4″-三(块茎糖基氧基苯基)甲基 (4，4’，4”-tris(levulinoyloxyphenyl)methyl)、4，4′-二甲氧基-3″-[N-(咪唑基甲基)] 三苯甲基、4，4′-二甲氧基-3″-[N-(咪唑基乙基)氨基甲酰基]三苯甲基，1，1- 双(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、4-(17-四苯并[a，c，g，i]芴基甲基)-4，4′-二甲氧 基三苯甲基、9-蒽基，9-(9-苯基)氧杂蒽基，9-(9-苯基-10-氧代)蒽基等；
c)三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异 丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二 甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三-对二甲苯基 甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、二-叔丁基甲基甲硅烷 基、三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基、(2-羟基苯乙烯基)二甲基甲硅烷基、(2- 羟基苯乙烯基)二异丙基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基、叔丁氧基 二苯基甲硅烷基等；
d)-C(O)R30，其中R30选自下列基团：烷基、取代的烷基、芳基，更具 体地，R30＝氢、甲基、乙基、叔丁基、金刚烷基、巴豆基、氯甲基、二氯 甲基、三氯甲基、三氟甲基、甲氧基甲基、三苯基甲氧基甲基、苯氧基甲 基、4-氯苯氧基甲基、苯基甲基、二苯基甲基、4-甲氧基巴豆基，3-苯基丙 基，4-戊烯基、4-氧代戊基(4-oxopentyl)、4，4-(亚乙基二硫代)戊基、5-[3-双 (4-甲氧基苯基)羟基甲基苯氧基]-4-氧代戊基、苯基、4-甲基苯基、4-硝基苯 基、4-氟苯基，4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-苯基苯基、2，4，6-三甲基苯基、 α-萘基、苯甲酰基等；
e)-C(O)OR30，其中R30选自下列基团：烷基、取代的烷基、芳基，更 具体地，R30＝甲基、甲氧基甲基、9-芴基甲基、乙基、2，2，2-三氯甲基、1，1- 二甲基-2，2，2-三氯乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(苯基磺酰基)乙基、异 丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、4-硝基苯基、苄基、2-硝基苄基，4-硝基 苄基，4-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2-(甲基硫代 甲氧基)乙基、2-丹磺酰基乙基(2-dansenyl ethyl)、2-(4-硝基苯基)乙基、2-(2，4- 二硝基苯基)乙基、2-氰-1-苯基乙基、苄硫基、4-乙氧基-1-萘基等。羟基保 护基的其他实例在上述的Greene和Wutts中给出。

[0098]“氨基保护基”的定义包括但不限于：2-甲基硫代乙基、2-甲基磺酰基乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、[2-(1，3- 二噻吩基)]甲基([2-(1，3-dithianyl)]methyl)、4-甲基苯硫基、2，4-二甲基苯硫基、 2-磷鎓基乙基、1-甲基-1-(三苯基磷鎓基)乙基、1，1-二甲基-2-氰乙基、2-丹 磺酰基乙基、2-(4-硝基苯基)乙基、4-苯基乙酰氧基苄基、4-叠氮苄基、4- 叠氮甲氧基苄基、间氯对酰氧基苄基、对(二羟基硼烷基)苄基、5-苯并异噁 唑基甲基、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基(2-(trifluoromethyl) -6-chromonytmethyl)、间硝基苯基、3，5-二甲氧基苄基、1-甲基-1-(3，5-二甲 氧基苯基)乙基、邻硝基苄基、α-甲基硝基胡椒基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄 基、N-苯亚磺酰基、N-邻硝基苯亚磺酰基、N-2，4-二硝基苯亚磺酰基、N- 五氯苯亚磺酰基、N-2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰基、N-三苯基甲基亚磺酰基、 N-1-(2，2，2-三氟-1，1-联苯)乙基亚磺酰基、N-3-硝基-2-吡啶亚磺酰基、N-对 甲苯磺酰基、N-苯磺酰基、N-2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰基、N-2，4，6-三 甲氧基苯磺酰基、N-2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰基、N-五甲基苯磺酰基、 N-2，3，5，6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰基等；
-C(O)OR30，其中R30选自下列基团：烷基、取代的烷基、芳基，更具 体地，R30＝甲基、乙基、9-芴基甲基、9-(2-磺基)芴基甲基。9-(2，7-二溴)芴 基甲基、17-四苯并[a，c，g，i]芴基甲基、2-氯-3-茚基甲基、苯并[f]茚-3-基甲基、 2，7-二-叔丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氢硫代呫吨基)]甲基 (2，7-di-t-butyl-[9-(10，10-dioxo-10，10，10，10-tetrahydrothloxanthyl)]methyl)、 1，1-二氧代苯并[b]噻吩-2-基甲基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、 2-苯基乙基、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基、2-氯乙基、1，1-二甲基-2-卤乙基、 1，1-二甲基-2，2-二溴乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1-甲基-1-(4-二苯基) 乙基、1-(35-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙基、2-(2′-吡啶基)乙基、2-(4′-吡啶基) 乙基、2，2-双(4′-硝基苯基)乙基、N-(2-新戊酰基氨基)-1，1-二甲基乙基、2-[(2- 硝基苯基)二硫]-1-苯基乙基、叔丁基、1-金刚烷基、2-金刚烷基、乙烯基， 烯丙基、1-异丙基烯丙基、肉桂基、4-硝基肉桂基、3-(3-吡啶基)丙-2-烯基、 8-喹啉基、N-羟基哌啶基、烷基二硫，苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、 对溴苄基、对氯苄基、2，4-二氯苄基、4-甲基亚硫酰基苄基、9-蒽基甲基、 二苯基甲基、叔戊基、硫代氨基甲酸S-苄酯、丁炔基、对氰苄基、环丁基。 环己基、环戊基。环丙基甲基、对癸氧基苄基、二异丙基甲基、2，2-二甲氧 基羰基乙烯基，o-(N，N′-二甲基甲酰氨基)苄基、1-二甲基-3-(N，N′-二甲基甲 酰氨基)丙基、1，1-二甲基丙炔基、二(2-吡啶基)甲基、2-呋喃基甲基、2-碘 乙基、异冰片基、异丁基、异烟酰基，对(p′-甲氧基苯基偶氮)苄基、1-甲基 环丁基，1-甲基环己基，1-甲基-1-环丙基甲基、1-甲基-1-(对苯基偶氮苯基) 乙基、1-甲基-1-苯基乙基、1-甲基-1-4′-吡啶基乙基、苯基、对(苯基偶氮) 苄基、2，4，6-三甲基苯基、4-(三甲基铵)苄基、2，4，6-三甲基苄基等。氨基保 护基的其他实例在上述的Greene和Wutts中给出。

[0099]“羧基保护基”的定义包括但不限于：2-N-(吗啉代)乙基、胆碱、甲基、甲氧基乙基，9-芴基甲基、甲氧基甲 基、甲硫基甲基、四氢吡喃基，四氢呋喃基，甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲 基甲硅烷基)乙氧基甲基、苄氧基甲基、新戊酰氧基甲基、苯基乙酰氧基甲 基、三异丙基甲硅烷基甲基、氰甲基、丙酮醇、对溴苯甲酰甲基。α-甲基 苯甲酰甲基，对甲氧基苯甲酰甲基，二苯乙酮基、甲酰氨基甲基、对偶氮 苯甲酰氨基-甲基、N-苯二甲酰亚氨基甲基、(甲氧基乙氧基)乙基、2，2，2-三 氯乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、4-氯丁基、5-氯戊基、 2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲基硫代乙基、1，3-二噻吩基-2-甲基 (1，3-dithianyl-2-methyl)、2-(对硝基苯基亚磺酰基)乙基、2-(对甲苯磺酰基) 乙基、2-(2’-吡啶基)乙基、2-(对甲氧基苯基)乙基、2-(二苯基膦基)乙基、1- 甲基-1-苯基乙基、2-(4-乙酰基-2-硝基苯基)乙基、2-氰乙基、庚基、叔丁基、 3-甲基-3-戊基、二环丙基甲基、2，4-二甲基-3-戊基，环戊基，环己基，烯丙 基、甲代烯丙基(methallyl)、2-甲基丁-3-烯-2-基、3-甲基丁-2-(异戊二烯 基)(3-methylbut-2-(prenyl))，3-丁烯-1-基，4-(三甲基甲硅烷基)-2-丁烯-1-基、 肉桂基、α-甲基肉桂基、炔丙基、苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二异丙基苯 基、2，6-二-叔丁基-4-甲基苯基、2，6-二-叔丁基-4-甲氧基苯基、对(甲基硫) 苯基、五氟苯基、苄基、三苯基甲基、二苯基甲基、双(邻硝基苯基)甲基、 9-蒽基甲基、2-(9，10-二氧代)蒽基甲基、5-二苯并环庚基、1-芘基甲基、2-(三 氟甲基)-6-色酮基甲基(2-(trifluoromethyl)-6-chromonylmethyl)、2，4，6-三甲基 苄基、对溴苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、2，6-二甲氧基 苄基、4-(甲基亚硫酰基)苄基、4-磺基苄基、4-叠氮甲氧基苄基、4-{N-[1-(4，4- 二甲基-2，6-二氧代环亚己基)-3-甲基丁基]氨基}苄基、胡椒基、4-吡啶甲基、 三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基，异丙基二甲 基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、二-叔丁基甲基甲硅烷基、三异丙基甲 硅烷基等。羧基保护基的其他实例在上述的Greene和Wutts中给出。

[0100]“巯基保护基”的定义包括但不限于：I.烷基、苄基、4-甲氧基苄基、2-羟基苄基、4-羟基苄基、2-乙酰氧基 苄基、4-乙酰氧基苄基、4-硝基苄基，2，4，6-三甲基苄基、2，4，6-三甲氧基苄 基、4-吡啶甲基，2-喹啉基甲基、2-吡啶甲基n-oxido，9-蒽基甲基、9-芴 基甲基、呫吨基，二茂铁基甲基等；
II.二苯基甲基、双(4-甲氧基苯基)甲基、5-二苯并环庚基，三苯基甲基、 二苯基-4-吡啶基甲基、苯基、2，4-二硝基苯基、叔丁基、1-金刚烷基等；
III.甲氧基甲基、异丁氧基甲基、苄氧基甲基、2-四氢吡喃基，苄硫基 甲基、苯硫基甲基、乙酰氨基甲基、三甲基乙酰氨基甲基、苯甲酰氨基甲 基、烯丙氧基甲酰氨基甲基、苯基乙酰氨基甲基、苯二甲酰亚氨基甲基、 乙酰基、羧基-、氰甲基等；
IV.(2-硝基-1-苯基)乙基、2-(2，4-二硝基苯基)乙基、2-(4′-吡啶基)乙基、 2-氰乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2，2-双(乙氧基羰基)乙基、1-(3-硝基苯 基)-2-苯甲酰基-乙基、2-苯基磺酰基乙基、1-(4-甲基苯基磺酰基)-2-甲基 pro4-2-基)等；
V.三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异 丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基，叔丁基二 甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三-对二甲苯基 甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、二-叔丁基甲基甲硅烷 基、三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基、(2-羟基苯乙烯基)二甲基甲硅烷基、(2- 羟基苯乙烯基)二异丙基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基、叔丁氧基 二苯基甲硅烷基等；
VI.苯甲酰基，三氟乙酰基、N-[[(4-联苯基)异丙氧基]羰基]-N-甲基-γ- 氨基硫代丁酸酯、N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基-γ-氨基硫代丁酸酯等；
VII.2，2，2-三氯乙氧基羰基，叔丁氧基羰基，苄氧基羰基，4-甲氧基苄 氧基羰基等；
VIII.N-(乙基氨基)羰基，N-(甲氧基甲基氨基)羰基等；
IX.乙硫基，叔丁硫基，苯硫基，取代的苯硫基等；
X.(二甲基膦基)thioyl，(二苯基膦基)thioyl等；
XI.磺酸盐(或酯)，烷氧基羰基硫基，苄氧基羰基硫基，3-硝基-2-吡啶 硫基等；
XII.三羰基[1，2，3，4，5-η]-2，4-环己二烯-1-基]-铁(1+)等。巯基保护基的其 他实例在上述的Greene和Wutts中给出。

[0101]术语“氨基酸”是指任何天然存在的氨基酸以及其合成的类似 物和衍生物。α-氨基酸包含与氨基基团结合的碳原子、羧基基团、氢原子 以及称为“侧链”的特殊基团。天然存在的氨基酸的侧链在本领域是公知的， 其包括，例如氢(例如在甘氨酸中)，烷基(例如在丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸， 异亮氨酸，脯氨酸中)，取代的烷基(例如在苏氨酸，丝氨酸，蛋氨酸，半胱 氨酸，天冬氨酸，天冬酰氨，谷氨酸，谷氨酰胺，精氨酸和赖氨酸中)，芳 基烷基(例如在苯丙氨酸中)，取代的芳基烷基(例如在酪氨酸中)，杂芳基烷 基(例如在色氨酸，组氨酸中)等。本领域技术人员将理解，术语“氨基酸” 还可以包括β-、γ-、δ-、ω-氨基酸，等。非天然氨基酸在本领域也是已知的， 如在Natchus，M.G.Organic Synthesis：Theory and Applications(2001)，5， 89-196；Ager，D.J.Current Opinion in Drug Discovery&Development(2001)， 4(6)，800；Reginato，G.Recent Research Developments in Organic Chemistry (2000)，4(Pt.1)，351-359；Dougherty，D.A.Current Opinion in Chemical Biology(2000)，4(6)，645-652；Lesley，S.A.Drugs and the Pharmaceutical Sciences(2000)，101(Peptide and Protein Drug Analysis)，191-205；Pojitkov，A. E.Journal of Molecular Catalysis B：Enzymatic(2000)，10(1-3)，47-55；Ager，D. J.Speciality Chemicals(1999)，19(1)，10-12以及其中所引用的所有参考文献 中所述。所述二十种常规氨基酸的立体异构体(例如，D-氨基酸)，非天然氨 基酸例如α，α-二取代的氨基酸以及其他非常规氨基酸也可是本发明化合物 的适用成分。非常规氨基酸的实例包括：4-羟基脯氨酸，3-甲基组氨酸，5- 羟基赖氨酸以及其他类似的氨基酸和亚氨基酸(例如，4-羟基脯氨酸)。

[0102]术语“N-保护的氨基酸”是指氨基官能团的氮结合有保护基的 任何氨基酸。此保护基防止氨基官能团发生反应，并可以通过常规的化学 或酶促步骤除去，以恢复所述氨基官能团。

[0103]术语“O-保护的氨基酸”是指羧基官能团的氧结合有保护基的 任何氨基酸。此保护基防止羧基官能团发生反应，并可以通过常规的化学 或酶促步骤除去，以恢复所述羧基官能团。具体使用的保护基不是关键的。

[0104]术语“前药”是指在体内被转化为母体药物的药剂。由于在某 些情况下前药比母体药物更容易给药，因此前药通常是有用的。例如，它 们可以通过口服给药而生物有效(bioavailable)，而其母体药物则不能。前药 还可以在药物组合物中具有比母体药物更高的溶解度。可以通过各种机理 将前药转化为母体药物，包括酶促过程和代谢水解。参见Jucker编辑的 Progress in Drug Research 4：221-294(1962)中的Harper，“Drug Latentiation”； E.B.Roche编辑的Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs，APHA Acad.Pharm.Sci.(1977)中的Morozowich等， “Application of Physical Organic Principles to Prodrug Design″；Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design，Theory and Application，E.B.Roche，ed.， APHAAcad.Pharm.Sci.(1987)；Design of Prodrugs，H.Bundgaard，Elsevier (1985)；Curr.Pharm.Design.5(4)：265-287(1999)中的Wang等″Prodrug approaches to the improved delivery of peptide drag″；Pauletti等(1997) Improvement in peptide bioavailability：Peptidomimetics and Prodrug Strategies， Adv.Drug.Delivery Rev.27：235-256；Mizen等(1998)″The Use of Esters as Prodrugs for oral Delivery of β-Lactam antibiotics，“Pharm.Biotech.11， 345-365；Gaignault等(1996)“Designing Prodrugs and Bioprecursors I.Carrier Prodrugs”，Pract.Med.Chem.671-696；Transport Processes in Pharmaceutical Systems，G.L.Amidon，P.I.Lee和E.M.Topp，Eds.，Marcell Dekker，p. 185-218(2000)中的Asgharnejad，“Improving oral Drug Transport”；Balant等， “Prodrugs for the improvement of drug absorption via different routes of administration”，Eur.J.Drag Metab.Pharmacokinet，15(2)：143-53(1990)； Balimane和Sinko，“Involvement of multiple transporters in the oral absorption of nucleoside analogues”，Adv.Drag Delivery Rev.，39(1-3)：183-209(1999)； Browne，“Fosphenytoin(Cerebyx)”，Clin.Neuropharmacol.20(1)：1-12(1997)； Bundgaard，“Bioreversible derivatization of drugs-principle and applicability to improve the therapeutic effects of drugs”，Arch.Pharm.Chemi 86(1)：1-39 (1979)；Bundgaard H.″Improved drug delivery by the Prodrug approach”， Controlled Drag Delivery 17：179-96(1987)；Bundgaard H.″Prodrugs as a means to improve the delivery of peptide drugs”，Ad v.Drug DeliveryRev.8(1)； 1-38(1992)；Fleisher等″Improved oral drug delivery：solubility limitations overcome by the use of Prodrugs”，Adv.Drag Delivery Rev.19(2)：115-130 (1996)；Fleisher等″Design of Prodrugs for improved gastrointestinal absorption by intestinal enzyme targeting”，Methods Enzymol.112(Drug Enzyme Targeting，Pt.A)：360-81，(1985)；Farquhar D等，“Biologically Reversible Phosphate-Protective Groups”，J.Pharm.Sci.，72(3)：324-325(1983)； Freeman S等，“Bioreversible Protection for the Phospho Group：Chemical Stability and Bioactivation of Di(4-acetoxy-benzyl)Methylphosphonate with Carboxyesterase，”J.Chem.Soc，Chem.Commun.，875-877(1991)；Friis和 Bundgaard，“Prodrugs of phosphates and phosphonates：Novel lipophilic alpha-acyloxyalkyl ester derivatives of phosphate-or phosphonate containing drugs masking the negative charges of these groups”，Eur.J.Pharm.Sci.4： 49-59(1996)；Gangwar等，“Pro-drug，molecular structure and percutaneous delivery”，Des.Biopharm.Prop.Prodrugs Analogs，[Symp.]Meeting Date 1976， 409-21.(1977)；Nathwani和Wood，“Penicillins：a current Review of their clinical pharmacology and therapeutic use”，Drugs 45(6)：866-94(1993)； Sinhababu和Thakker，“Prodrugs of anticancer agents”，Adv.Drug Delivery Rev. 19(2)：241-273(1996)；Stella等，“Prodrugs.Do they have advantages in clinical practice？”，Drugs 29(5)：455-73(1985)；Tan等，″Development and optimization of anti-HIV nucleoside analogs and Prodrugs：A Review of their cellular pharmacology，structure-activity relationships and pharmacokinetics”，Adv. Drug Delivery Rev.39(1-3)：117-151(1999)；Taylor，“Improved passive oral drug delivery via prodrugs”，Adv.Drug Delivery Rev.，19(2)：131-148(1996)； Valentino和Borchardt，“Prodrug strategies to enhance the intestinal absorption of peptides”，Drug Discovery Today 2(4)：148-155(1997)；Wiebe和Knaus， “Concepts for the design of anti-HIV nucleoside prodrugs for treating cephalic HIV infection”，Adv.Drug Delivery Re v.：39(1-3)：63-80(1999)；Waller等， “Prodrugs”，Br.J.Clin.Pharmac.28：497-507(1989)。

[0105]根据本发明的上述目的，根据实现转化至本文提出的改善的 药物的需要，所有提及的平常包含氢、氢化物或质子的试剂可以包括其部 分或完全氘化的形式(包含氘或氘化物)。

[0106]术语“卤素”，“卤化物”或“卤”包括氟、氯、溴和碘。

[0107]术语“烷基”和“取代的烷基”可以互换，并包括具有所指定数 量碳原子的取代的、任选地取代的和未取代的C1-C10直链饱和脂族烃基团， 取代的、任选地取代的和未取代的C2-C10直链不饱和脂族烃基团，取代的、 任选地取代的和未取代的C2-C10支链饱和脂族烃基团，取代的和未取代的 C2-C10支链不饱和脂族烃基团，取代的、任选地取代的和未取代的C3-C8 环状饱和脂族烃基团，取代的、任选地取代的和未取代的C5-C8环状不饱和 脂族烃基团。例如，“烷基”的定义应包括但不限于：甲基(Me)、三氘甲基 (-CD3)、乙基(Et)、丙基(Pr)、丁基(Bu)、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、 癸基、十一烷基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、 辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、异丙基(i-Pr)、异丁基(i-Bu)、叔丁 基(t-Bu)、仲丁基(s-Bu)、异戊基、新戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环 己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、甲 基环丙基、乙基环己烯基、丁烯基环戊基、金刚烷基、降冰片基等。烷基 取代基独立地选自氢、氘、卤素、-OH、-SH、-NH2、-CN、-NO2、＝O、＝CH2、 三卤甲基、氨基甲酰基、芳基C0-10烷基、杂芳基C0-10烷基、C1-10烷氧基、 芳基C0-10烷氧基、C1-10烷基硫基、芳基C0-10烷基硫基、C1-10烷基氨基、芳 基C0-10烷基氨基、N-芳基-N-C0-10烷基氨基、C1-10烷基羰基、芳基C0-10烷 基羰基、C1-10烷基羧基、芳基C0-10烷基羧基、C1-10烷基甲酰氨基、芳基C0-10 烷基甲酰氨基、四氢呋喃基、吗啉基、哌嗪基、羟基除虫菊基 (hydroxypyronyl)、-C0-10烷基COOR31和-C0-10烷基CONR32R33，其中R31、 R32和R33独立地选自氢、氘、烷基、芳基，或R32和R33与其连接的氮一起 形成饱和环或不饱和环系统，所述环系统包含3至8个碳原子并具有至少 一个此处定义的取代基。

[0108]根据本发明描述的目的，根据实现本文提出的改进的需要， 所有提及的“烷基”基团或任何平常包含C-H键的基团均可以包括其部分或 完全氘化的形式。

[0109]术语“烷氧基”(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、烯丙氧基、环 己氧基)表示通过氧桥连接的如上文定义的具有指定数目的碳原子的取代 的或未取代的烷基基团。术语“烷氧基烷基”表示通过如上文定义的具有指 定数目的碳原子的烷基基团或取代的烷基基团连接的烷氧基基团。

[0110]术语“烷氧基羰基”(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基 羰基、烯丙氧基羰基)表示通过羰基桥连接的如上文定义的具有指定数目的 碳原子的取代的或未取代的烷氧基基团。

[0111]术语“烷基硫基”(例如甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、环己 烯基硫基等)表示通过硫桥连接的如上文定义的具有指定数目的碳原子的 取代的或未取代的烷基基团。术语“烷基硫基烷基”表示通过如上文定义的 具有指定数目碳原子的烷基基团或取代的烷基基团连接的烷基硫基基团。

[0112]术语“烷基氨基”(例如甲基氨基、二乙基氨基、丁基氨基、N- 丙基-N-己基氨基、(2-环戊基)丙基氨基、己烯基氨基等)表示通过胺桥连接 的如上文定义的具有指定数目的碳原子的一个或两个取代的或未取代的烷 基基团。所述取代的或未取代的烷基基团可以与其连接的氮一起形成饱和 环或不饱和环系统，所述环系统包含3至10个碳原子并具有至少一个此处 定义的取代基。术语“烷基氨基烷基”表示通过如上文定义的具有指定数目 的碳原子的取代的或未取代的烷基基团连接的烷基氨基基团。

[0113]术语“烷基肼基”(例如甲基肼基、二乙基肼基、丁基肼基、(2- 环戊基)丙基肼基、环己烷肼基等)表示通过肼桥的氮原子连接的如上文定义 的具有指定数目的碳原子的一个或两个取代的或未取代的烷基基团。所述 取代的或未取代的烷基基团可以与其连接的氮一起形成饱和环或不饱和环 系统，所述环系统包含3至10个碳原子并具有至少一个此处定义的取代基。 术语“烷基肼基烷基”表示通过如上文定义的具有指定数目的碳原子的取代 的或未取代的烷基基团连接的烷基肼基基团。

[0114]术语“烷基羰基”(例如环辛基羰基、戊基羰基、3-己烯基羰基 等)表示通过羰基基团连接的如上文定义的具有指定数目的碳原子的取代 的或未取代的烷基基团。术语“烷基羰基烷基”表示通过如上文定义的具有 指定数目的碳原子的取代的或未取代的烷基基团连接的烷基羰基基团。

[0115]术语“烷基羧基”(例如庚基羧基、环丙基羧基、3-戊烯基羧基 等)表示其中所述羰基又通过氧连接的如上文定义的烷基羰基。术语“烷基 羧基烷基”表示通过如上文定义的具有指定数目的碳原子的烷基基团连接 的烷基羧基基团。

[0116]术语“烷基羰基氨基”(例如己基羰基氨基、环戊基羰基-氨基甲 基、甲基羰基氨基苯基等)表示如上文定义的烷基羰基，其中所述羰基又通 过氨基基团的氮原子连接。氮基团自身可以被取代的或未取代的烷基或芳 基基团取代。术语“烷基羰基氨基烷基”表示通过如上文定义的具有指定数 目的碳原子的取代的或未取代的烷基连接的烷基羰基氨基。

[0117]术语“烷基羰基肼基”(例如乙基羰基肼基、叔丁基羰基肼基等) 表示如上文定义的烷基羰基基团，其中所述羰基又通过肼基基团的氮原子 连接。

[0118]术语“芳基”表示在任何能形成稳定的共价键的环位置共价地 连接的未取代，单取代或多取代的单环、多环、二芳基芳族基团，某些优 选的连接点对于本领域技术人员是显而易见的(例如3-苯基、4-萘基等)。芳 基取代基独立地选自氢、氘、卤素、-OH、-SH、-CN、-NO2、三卤甲基、 羟基除虫菊基(hydroxypyronyl)、C1-10烷基、芳基C0-10烷基、C0-10烷氧基 C0-10烷基、芳基C0-10烷氧基C0-10烷基、C0-10烷基硫基C0-10烷基、芳基C0-10 烷基硫基C0-10烷基、C0-10烷基氨基C0-10烷基、芳基C0-10烷基氨基C0-10烷 基、N-芳基-N-C0-10烷基氨基C0-10烷基、C1-10烷基羰基C0-10烷基、芳基C0-10 烷基羰基C0-10烷基、C1-10烷基羧基C0-10烷基、芳基C0-10烷基羧基C0-10烷 基、C1-10烷基羰基氨基C0-10烷基、芳基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、-C0-10 烷基COOR31以及C0-10烷基CONR32R33，其中R31、R32和R33独立地选自 氢、氘、烷基、芳基，或R32和R33与其连接的氮一起形成饱和环或不饱和 环系统，所述环系统包含3至8个碳原子并具有至少一个此处定义的取代 基。

[0119]“芳基”的定义包括但不限于：苯基、五氘苯基、联苯基、萘 基、二氢萘基、四氢萘基、茚基、茚满基、薁基(azulenyl)、蒽基、菲基、 芴基、芘基等。

[0120]术语“芳基烷基”(例如(4-羟基苯基)乙基、(2-氨基萘基)己烯基 等)表示通过如上文定义的具有指定数目碳原子的取代的或未取代的烷基 基团连接的如上文定义的芳基基团。

[0121]术语“芳基羰基”(例如2-硫代苯基羰基、3-甲氧基蒽基羰基等) 表示通过羰基基团连接的如上文定义的芳基基团。

[0122]术语“芳基烷基羰基”(例如(2，3-二甲氧基苯基)丙基羰基，(2- 氯萘基)戊烯基-羰基等)表示如上文定义的芳基烷基基团，其中所述烷基基 团又通过羰基连接。

[0123]术语“芳氧基”(例如苯氧基、萘氧基、3-甲基苯氧基等)表示通 过氧桥连接的如上文定义的具有指定数目的碳原子的芳基或取代的芳基基 团。术语“芳氧基烷基”表示通过如上文定义的具有指定数目的碳原子的取 代或未取代的烷基基团连接的芳氧基基团。

[0124]术语“芳氧基羰基”(例如苯氧基羰基、萘氧基羰基)表示通过羰 基桥连接的如上文定义的具有指定数目的碳原子的取代或未取代的芳氧基 基团。

[0125]术语“芳基硫基”(例如苯基硫基、萘基硫基、3-溴苯基硫基等) 表示通过硫桥连接的如上文定义的具有指定数目的碳原子的芳基或取代的 芳基基团。术语“芳基硫基烷基”表示通过如上文定义的具有指定数目的碳 原子的取代或未取代的烷基基团连接的烷基硫基基团。

[0126]术语“芳基氨基”(例如苯基氨基、联苯氨基、萘基氨基、N-苯 基-N-萘基氨基、邻甲基苯基氨基、对甲氧基苯基氨基等)表示通过胺桥连接 的如上文定义的具有指定数目的碳原子的一个或两个芳基基团。术语“芳基 氨基烷基”表示通过如上文定义的具有指定数目的碳原子的取代的或未取 代的烷基基团连接的芳基氨基基团。术语“芳基烷基氨基”表示通过如上文 定义的具有指定数目的碳原子的烷基氨基基团连接的芳基基团。术语“N- 芳基-N-烷基氨基”(例如N-苯基-N-甲基氨基、N-萘基-正丁基氨基等)表示独 立地通过胺桥连接的如上文定义的具有指定数目的碳原子的一个芳基和一 个取代的或未取代的烷基基团。

[0127]术语“芳基肼基”(例如苯基肼基、萘基肼基、4-甲氧基苯基肼 基等)表示通过肼桥连接的如上文定义的具有指定数目的碳原子的一个或 两个芳基基团。术语“芳基肼基烷基”表示通过如上文定义的具有指定数目 的碳原子的取代的或未取代的烷基氨基基团连接的芳基肼基基团。术语“芳 基烷基肼基”表示通过如上文定义的具有指定数目的碳原子的烷基肼基基 团连接的芳基基团。术语“N-芳基-N-烷基肼基”(例如N-苯基-N-甲基肼基、 N-萘基-N-丁基肼基等)表示独立地通过肼桥的胺原子连接的如上文定义的 具有指定数目的碳原子的一个芳基和一个取代的或未取代的烷基基团。

[0128]术语“芳基羧基”(例如苯基羧基、萘基羧基、3-氟苯基羧基等) 表示如上文定义的芳基羰基基团，其中所述羰基又通过氧桥连接。术语“芳 基羧基烷基”表示通过如上文定义的具有指定数目的碳原子的取代或未取 代的烷基基团连接的芳基羧基基团。

[0129]术语“芳基羰基氨基”(例如苯基羰基氨基、萘基羰基氨基、2- 甲基苯基羰基氨基等)表示如上文定义的芳基羰基基团，其中所述羰基又通 过氨基基团的氮原子连接。氮基团自身可以被取代的或未取代的烷基或芳 基基团取代。术语“芳基羰基氨基烷基”表示通过如上文定义的具有指定数 目的碳原子的取代的或未取代的烷基基团连接的芳基羰基氨基。氮基团自 身可以被取代的或未取代的烷基或芳基基团取代。

[0130]术语“芳基羰基肼基”(例如苯基羰基肼基、萘基羰基肼基等) 表示如上文定义的芳基羰基基团，其中羰基又通过肼基基团的氮原子连接。

[0131]术语“杂芳基”，“杂环”或“杂环的”是指单价不饱和基团，所述 单价不饱和基团具有单环或多个稠环，在环内具有1至13个碳原子以及1 至10个选自氮、硫和氧的杂原子。本发明中的杂芳基基团可任选地用1至 10个选自下述取代基的取代基取代：氢、氘、卤素、-OH、-SH、-CN、-NO2、 三卤甲基、羟基除虫菊基(hydroxy)、C1-10烷基、芳基C0-10烷基、C0-10烷氧 基C0-10烷基、芳基C0-10烷氧基C0-10烷基、C0-10烷基硫基C0-10烷基、芳基 C0-10烷基硫基C0-10烷基、C0-10烷基氨基C0-10烷基、芳基C0-10烷基氨基C0-10 烷基、N-芳基-N-C0-10烷基氨基C0-10烷基、C1-10烷基羰基C0-10烷基、芳基 C0-10烷基羰基C0-10烷基、C1-10烷基羧基C0-10烷基、芳基C0-10烷基羧基C0-10 烷基、C1-10烷基羰基氨基C0-10烷基、芳基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、-C0-10 烷基COOR31以及-C0-10烷基CONR32R33，其中R31、R32和R33独立地选自 氢、氘、烷基、芳基，或R32和R33与其连接的氮一起形成饱和环或不饱和 环系统，所述环系统包含3至8个碳原子并具有至少一个此处定义的取代 基。

[0132]“杂芳基”的定义包括但不限于：噻吩基、苯并噻吩基、异苯 并噻吩基、2，3-二氢苯并噻吩基、呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋 喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、吡咯基，吡咯基-2，5-二酮、3-吡咯啉基、吲哚 基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、氮茚基(indolizinyl)，吲唑基，邻 苯二甲酰亚胺基(phthalimidyl)(或异吲哚基-1，3-二酮)、咪唑基、2H-咪唑啉 基、苯并咪唑基、氘苯并咪唑基、二氘苯并咪唑基、三氘苯并咪唑基、四 氘苯并咪唑基、吡啶基、氘吡啶基、二氘吡啶基、三氘吡啶基、四氘吡啶 基、吡嗪基、哒嗪基(pyradazinyl)、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基， 4H-喹啉嗪基(4H-quinolizinyl)、噌啉基(cinnolinyl)、酞嗪基、喹唑啉基、喹 喔啉基、1，8-萘啶基(1，8-naphthyridinyl)、蝶啶基(pteridinyl)、咔唑基、吖啶 基、吩嗪基、吩噻嗪基、苯噁嗪基(phenoxazinyl)、苯并二氢吡喃基、苯并 二氧基、胡椒基、嘌呤基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、 苯并噻唑基、噁唑基、异噁唑基、苯并噁唑基、噁二唑基、噻二唑基 (thiadiazolyl)、吡咯烷基-2，5-二酮、咪唑烷基-2，4-二酮、2-硫代(thioxo)-咪唑 烷基-4-酮、咪唑烷基-2，4-二硫酮、四氢噻唑基-2，4-二酮、4-硫代-四氢噻唑 基-2-酮、哌嗪基-2，5-二酮、四氢-哒嗪基-3，6-二酮、1，2-二氢-[1，2，4，5]四嗪基 -3，6-二酮(1，2-dihydro-[1，2，4，5]tetrazinyl-3，6-dione)、[1，2，4，5]四嗪基-3，6-二酮 ([1，2，4，5]tetrazinanyl-3，6-dione)、二氢-嘧啶基-2，4-二酮、嘧啶基-2，4，6-三酮、 1H-嘧啶基-2，4-二酮、5-碘-1H-嘧啶基-2，4-二酮、5-氯-1H-嘧啶基-2，4-二酮、 5-甲基-1H-嘧啶基-2，4-二酮、5-异丙基-1H-嘧啶基-2，4-二酮、5-丙炔基-1H- 嘧啶基-2，4-二酮、5-三氟甲基-1H-嘧啶基-2，4-二酮、6-氨基-9H-嘌呤基、2- 氨基-9H-嘌呤基、4-氨基-1H-嘧啶基-2-酮、4-氨基-5-氟-1H-嘧啶基-2-酮、 4-氨基-5-甲基-1H-嘧啶基-2-酮、2-氨基-1，9-二氢-嘌呤基-6-酮、1，9-二氢-嘌 呤基-6-酮、1H-[1，2，4]三唑基-3-羧酸酰胺、2，6-二氨基-N6-环丙基-9H-嘌呤 基、2-氨基-6-(4-甲氧基苯基硫烷基)-9H-嘌呤基、5，6-二氯-1H-苯并咪唑基、 2-异丙基氨基-5，6-二氯-1H-苯并咪唑基、2-溴-5，6-二氯-1H-苯并咪唑基、5- 甲氧基-1H-苯并咪唑基、3-乙基吡啶基、5-甲基-2-苯基-噁唑基、5-甲基-2- 噻吩-2-基-噁唑基、2-呋喃-2-基-5-甲基-噁唑基、3-甲基-3H-喹唑啉-4-酮、 4-甲基-2H-酞嗪-1-酮、2-乙基-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮、5-甲氧基-3-甲基-3H- 咪唑[4，5-b]吡啶等。对于本申请的目的而言，术语“杂芳基”，“杂环”或“杂 环的”不包括碳水化合物环(即单糖或寡糖)。

[0133]术语“饱和杂环的”表示共价地连接在任何环位置并能形成稳 定的共价键的未取代的，单取代以及多取代的单环、多环饱和杂环基团， 某些优选的连接点对于本领域技术人员是显而易见的(例如1-哌啶基、4-哌 嗪基、DBU等)。

[0134]饱和的杂环取代基独立地选自卤素、-OH、-SH、-CN、-NO2、 三卤甲基、羟基除虫菊基(hydroxypyronyl)、C1-10烷基、芳基C0-10烷基、C0-10 烷氧基C0-10烷基、芳基C0-10烷氧基C0-10烷基、C0-10烷基硫基C0-10烷基、 芳基C0-10烷基硫基C0-10烷基、C0-10烷基氨基C0-10烷基、芳基C0-10烷基氨 基C0-10烷基、N-芳基-N-C0-10烷基氨基C0-10烷基、C1-10烷基羰基C0-10烷基、 芳基C0-10烷基羰基C0-10烷基、C1-10烷基羧基C0-10烷基、芳基C0-10烷基羧 基C0-10烷基、C1-10烷基羰基氨基C0-10烷基、芳基C0-10烷基羰基氨基C0-10 烷基、-C0-10烷基COOR31以及-C0-10烷基CONR32R33，其中R31、R32和R33 独立地选自氢、氘、烷基、芳基，或R32和R33与其连接的氮一起形成饱和 环或不饱和环系统，所述环系统包含3至8个碳原子并具有至少一个上述 定义的取代基。

[0135]饱和杂环的定义包括但不限于：吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶 基、1，4-二噁烷基(1，4-dioxanyl)、吗啉基、1，4-二噻吩基、硫代吗啉基、哌 嗪基、奎宁环基等。

[0136]术语“α-β-不饱和羰基”是指具有直接连接在双键或三键碳上 的羰基基团的分子，其对本领域普通技术人员是显而易见的。α-β-不饱和羰 基的定义包括但不限于丙烯醛、甲基乙烯基酮等。

[0137]术语“缩醛”是指包含直接连接至氢原子(H1)的碳原子C1、取 代的碳原子(C2)以及两个氧原子(O1和O2)的分子。这些氧原子又连接至其 它取代的碳原子(C3和C4)，其对本领域普通技术人员是显而易见的。缩醛 的定义包括但不限于：1，1-二甲氧基丙烷，1，1-双-烯丙氧基丁烷等。

[0138]术语“环状缩醛”是指如上定义的缩醛，其中C3和C4与其连接 的氧原子一起通过烷基桥结合形成5-至10-元环，其对本领域普通技术人员 是显而易见的。环状缩醛的定义包括但不限于：2-甲基-[1，3]二氧戊环、2- 乙基-[1，3]二噁烷，2-苯基-[1，3]二噁烷，2-苯基-六氢-吡喃并[3，2-d][1，3]二恶 英等。n＝1至5

[0139]术语“缩酮”是指包含直接与两个取代的碳原子(C2和C3)以及 两个氧原子(O1和O2)相连的碳原子C1的分子。这些氧原子又连接至其它取 代的碳原子(C4和C5)，其对本领域普通技术人员是显而易见的。缩醛的定 义包括但不限于2，2-二甲氧基-丁烷、3，3-二乙氧基-戊烷等。

[0140]术语“环状缩酮”是指如上定义的缩酮，其中C4和C5与其连接 的氧原子一起通过烷基桥结合形成5-至10-元环，其对本领域普通技术人员 是显而易见的。环状缩醛的定义包括但不限于2，2，4，5-四甲基-[1，3]二氧戊 环、2，2-二乙基-[1，3]二氧杂环庚烷、2，2-二甲基-六氢-吡喃并[3，2-d][1，3]二 恶英等。n＝0至5

[0141]“C-羧基”基团是指-C(＝O)或基团，其中R如本文定义。

[0142]“乙酰基”基团是指-C(＝O)CH3基团。

[0143]“三卤甲烷磺酰基”基团是指X3CS(＝O)2-基团，其中X是卤素。

[0144]“氰”基团是指-CN基团。

[0145]“异氰酰基”基团是指-NCO基团。

[0146]“氰硫基”基团是指-CNS基团。

[0147]“异硫氰基”基团是指-NCS基团。

[0148]“亚硫酰基”基团是指-S(＝O)-R基团，R如本文定义。

[0149]“S-磺酰氨基”基团是指-S(＝O)2NR基团，R如本文定义。

[0150]“N-磺酰氨基”基团是指RS(＝O)2NH-基团，R如本文定义。

[0151]“三卤甲烷磺酰氨基”基团是指X3CS(＝O)2NR-基团，X和R如 本文定义。

[0152]“O-氨基甲酰基”基团是指-OC(＝O)-NR基团，R如本文定义。

[0153]“N-氨基甲酰基”基团是指ROC(＝O)NH-基团，R为如本文定 义。

[0154]“O-硫代氨基甲酰基”基团是指-OC(＝S)-NR基团，R如本文定 义。

[0155]“N-硫代氨基甲酰基”基团是指ROC(＝S)NH-基团，R如本文定 义。

[0156]“C-氨基”基团是指-C(＝O)-NR2基团，R如本文定义。

[0157]“N-氨基”基团是指RC(＝O)NH-基团，R如本文定义。

[0158]术语“全卤烷基”是指其中所有的氢原子都被卤素原子替换的 烷基基团。

[0159]术语“药物组合物”是指本文公开的化合物与其它化学成分例 如稀释剂或载体的混合物。所述药物组合物有助于化合物对有机体的给药。 本领域有多种给药化合物的技术，所述技术包括但不限于口服、注射、气 溶胶、肠胃外以及局部给药。药物组合物还可以通过使化合物与无机或有 机酸反应获得，所述无机或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、 甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。

[0160]术语“载体”限定有助于化合物进入细胞或组织中的化合物。 例如，由于二甲基亚砜(DMSO)有助于许多有机化合物到有机体的细胞或组 织中的吸收，因此其为经常使用的载体。

[0161]术语“稀释剂”限定可以溶解感兴趣的化合物并可以稳定所述 化合物的生物活性形式的溶液，其通常是含水的或部分含水的。在本领域 中将溶解在缓冲溶液中的盐用作稀释剂。一种经常使用的缓冲溶液是磷酸 盐缓冲液，这是因为其模拟了人血液的盐条件。由于缓冲盐可以以低浓度 控制溶液的pH，因此缓冲的稀释剂几乎不改变化合物的生物学活性。

[0162]在公开和描述本发明的化合物、组合物和方法之前，应该理 解的是，由于其理所当然地可以变化，因此本发明的方面不限于具体的合 成方法、具体的药物载体或具体的药物制剂或给药方案。还应该理解的是， 本文使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，而不是意在限制本发明。

[0163]还应注意的是，除非上下文中清楚地另外指明，在说明书和 所附权利要求中使用的单数形式“一(a、an)”和“所述(the)”包括复数的指代 物。因此，例如，提及“一个双环芳香族化合物”时包括双环芳香族化合物 的混合物；提及“一个药物载体”时包括两种或更多种所述载体的混合物等。

[0164]通过用适量的药学可接受的碱处理本发明的新型化合物制备 本发明的某些药学可接受的盐。代表性的药学可接受的碱为氢氧化铵、氢 氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化亚铁、氢氧 化锌、氢氧化铜、氢氧化铝、氢氧化铁、异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、 三乙基胺、三丙基胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、赖 氨酸、精氨酸、组氨酸等。反应在约0℃至100℃的温度下，优选在室温下， 仅在水或D2O中进行，或在水或D2O与惰性的与水不混溶的有机溶剂的组 合中进行，或仅在有机溶剂中进行。选择结构式1化合物与使用的碱的摩 尔比，以提供对于任一具体盐所需的比例。对于制备例如起始物料的的铵 盐，可以用约一当量的药学可接受的碱处理式1化合物，以产生中性盐。 当制备钙盐时，使用约半摩尔当量的碱，以产生中性盐，而对于铝盐，将 使用约三分之一摩尔当量的碱。

[0165]本发明化合物可方便地配制成药物组合物，所述药物组合物 包含一种或多种所述化合物以及如E.W.Martin在最新版Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack Publ.Co.，Easton Pa.)中所述的药学可接受的 载体。

[0166]尽管通常优选口服或局部给药，但本发明化合物可通过口服 给药、肠胃外给药(例如静脉给药)、通过肌肉内注射给药、通过腹腔内注射 给药、局部给药、透皮给药等。活性化合物的给药量当然将取决于治疗的 对象、对象的体重、给药的方式以及处方医生的判断。剂量将在约1微克 每千克每天至100毫克每千克每天的范围内。

[0167]根据需要的给药方式，所述药物组合物可为固体、半固体或 液体剂型的形式，例如为片剂、栓剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、液体，混悬 剂、洗液、乳膏剂，凝胶剂等，优选为适用于单次给药精确剂量的单位剂 型的形式。如上所述，所述组合物将包含有效量的选定的药物与药学可接 受载体的组合，另外，还可包含其他药物、制药剂、载体、佐剂、稀释剂 等。

[0168]对于固体组合物，常规的无毒性固体载体包括例如药品级的 甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、 碳酸镁等。可给药的液体组合物可以例如通过将本文描述的活性化合物以 及任选的制药佐剂在赋形剂中溶解、分散等制备，所述赋形剂例如为水、 盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等，从而形成溶液或混悬剂。如果需要， 待给药的药物组合物还可包含少量的无毒性辅助物质例如润湿剂或乳化 剂、pH缓冲剂等，例如乙酸钠、山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、油 酸三乙醇胺盐等。对于本领域技术人员而言，制备所述剂型的实际方法是 已知的或者是显而易见的；例如参见上文提及的Remington′s Pharmaceutical Sciences。

[0169]对于口服给药而言，细粉剂或颗粒剂可包含稀释剂、分散剂 和/或表面活性剂，并可以存在于水或糖浆中，以干燥状态存在于胶囊剂或 药袋(sachet)中或存在于非水性溶液或混悬剂中(其中可包含悬浮剂)，存在 于片剂中(其中可包含粘结剂和润滑剂)或在水或糖浆中的混悬剂中。在任何 需要的时候，还可包含调味剂、防腐剂、悬浮剂、增稠剂或乳化剂。片剂 和粒剂为优选的口服给药的形式，且其可以被被覆。

[0170]如果使用肠胃外给药，则其通常以注射为特征。可以以常规 形式制备可注射物，所述常规形式例如液体溶液或混悬剂，适用于在注射 之前用于液体溶液或混悬剂的固体形式，乳剂或缓释递送系统。

[0171]全身给药还可以通过经粘膜或透皮途径。对于经粘膜或透皮 给药，在制剂中使用适用于待渗透的屏障的渗透剂。所述渗透剂在本领域 是公知的，其包括例如用于透粘膜给药的胆盐和夫西地酸衍生物。此外， 可使用洗涤剂(detergent)以助于渗透。经粘膜给药可以通过喷鼻剂(nasal spray)或者例如使用栓剂。

[0172]对于局部给药，将药剂配制成软膏剂、乳膏剂、油膏(salves)、 粉剂和凝胶剂。在一个方面，透皮递送剂可以是DMSO。透皮递送系统可 以包括例如贴剂。

[0173]包含本发明化合物做为活性成分的药物组合物可采用片剂、 胶囊剂、粉剂、混悬剂、溶液、乳剂以及油膏和乳膏剂的形式，并可以用 作肠胃外(静脉、皮内、肌肉内、鞘内等)注射、浸润、局部应用，在脊髓处 中央注射、口服、直肠、阴道内和鼻内给药或用于局部应用。所述组合物 可以通过将活性成分与通常用于此目的的药学可接受的赋形剂组合而制 备。所述赋形剂可以包含含水或不含水溶剂、稳定剂、悬浮剂、分散剂、 润湿剂等，且对于药学领域的技术人员是已知的。所述组合物还可以包含 同样适合的添加剂例如聚乙二醇，以及任选的着色剂、香味剂等。

[0174]所述药物组合物将优选包含至少约0.1体积/重量％的活性成 分。实际浓度将取决于人类对象以及选择的给药途径。通常，对于上述的 应用和适应症，此浓度将在约0.1和约100％之间。将要给药的活性成分的 剂量还可以在约1微克和约100毫克每千克体重每天之间变化，优选在约1 微克和约50毫克每千克体重每天之间变化，最优选在约1微克和约20毫 克每千克体重每天之间变化。

[0175]所期望的剂量优选地以每天以适当的时间间隔给药的一、二、 三、四、五、六或更多次亚剂量(sub-dose)的形式存在。所述剂量或亚剂量 可以以剂量单位的形式给药，每所述剂量单位包含例如从0.5至1500毫克， 优选从0.5至200毫克，最优选从0.5至40毫克的活性成分，如果患者的 病症需要，则作为替代方式，所述剂量可以以连续输注的形式给药。实施例

[0176]在本文中使用时，除非另外指明，下述缩写具有下述含义： Me指甲基(CH3-)，Et指乙基(CH3CH2-)，i-Pr指异丙基((CH3)2CH2-)，t-Bu 或“tert-butyl”指叔丁基((CH3)3CH-)，Ph指苯基，Bn指苄基(PhCH2-)，Bz 指苯甲酰基(PhCO-)，MOM指甲氧基甲基，Ac指乙酰基、TMS指三甲基 甲硅烷基、TBS指叔丁基二甲基甲硅烷基，Ms指甲烷磺酰基(CH3SO2-)， Ts指对甲苯磺酰(p-CH3PhSO2-)，Tf指三氟甲烷磺酰基(CF3SO2-)，TfO指三 氟甲烷磺酸盐(酯)(CF3SO3-)，D2O指氧化氘，DMF指N，N-二甲基甲酰胺， DCM指二氯甲烷(CH2Cl2)，THF指四氢呋喃，EtOAc指乙酸乙酯，Et2O是 指乙醚，MeCN指乙腈(CH3CN)，NMP指1-N-甲基-2-吡咯烷酮，DMA指 N，N-二甲基乙酰胺，DMSO指二甲基亚砜，DCC指1，3-二环己基二碳二酰 亚胺，EDCI指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二酰亚胺，Boc指叔丁基羰 基，Fmoc指9-芴基甲氧基羰基，TBAF指四丁基氟化铵，TBAI指四丁基 碘化铵，TMEDA指N，N，N，N-四甲基乙撑二胺，Dess-Martin过碘烷 (Dess-Martin periodinane)或Dess-Martin试剂指1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢 -1，2-苯碘酰-3(1H)-酮，DMAP指4-N，N-二甲基氨基吡啶，(i-Pr)2Net或DIEA 或Hunig′s碱指N，N-二乙基异丙基胺，DBU指18-二氮杂双环[5.4.0]十一碳 -7-烯，(DHQ)2AQN指二氢奎宁蒽醌-1，4-二基二醚，(DHQ)2PHAL指二氢奎 宁酞嗪-1，4-二基二醚，(DHQ)2PYR指二氢奎宁2，5-联苯-46-嘧啶二基二醚， (DHQD)2AQN指二氢奎尼丁蒽醌-14-二基二醚，(DHQD)2PHAL指二氢奎尼 丁酞嗪-14-二基二醚，(DHQD)2PYR指二氢奎尼丁2，5-联苯-4，6-嘧啶二基二 醚，LDA指二异丙基酰胺锂，LiTMP指2，2，6，6-四甲基哌啶酰胺锂，n-BuLi 指正丁基锂，t-BuLi指叔丁基锂，IBA指1-羟基-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮1-氧 化物，OsO4指四氧化锇，m-CPBA指间氯过苯甲酸，DMD指二甲基双环 氧乙烷，PDC指重铬酸吡啶鎓，NMO指N-甲基吗啉-N-氧化物，NaHMDS 指六甲基二硅基胺基钠，LiHMDS指六甲基二硅基胺基锂，HMPA指六甲 基磷酰胺，TMSCl指三甲基甲硅烷基氯化物，TMSCN指三甲基甲硅烷基 氰化物，TBSCl指叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物，TFA指三氟乙酸，TFAA 指三氟乙酸酐，AcOH指乙酸，Ac2O指乙酸酐，AcCl指乙酰氯，TsOH指 对甲苯磺酸，TsCl指对甲苯磺酰氯，MBHA指4-甲基二苯甲基胺，BHA 指二苯甲基胺，ZnCl2指二氯化锌(II)，BF3指三氟化硼，Y(OTf)2指三氟甲 磺酸钇(III)，Cu(BF4)2指四氟硼酸铜(II)，LAH指氢化铝锂(LiAlH4)，LAD 指氘化铝锂，NaHCO3指碳酸氢钠，K2CO3指碳酸钾，NaOH指氢氧化钠， KOH指氢氧化钾，LiOH指氢氧化锂，HCl指盐酸，H2SO4指硫酸，MgSO4 指硫酸镁、Na2SO4指硫酸钠。1H NMR指质子核磁共振，13C NMR指碳-13 核磁共振，NOE是指核Overhauser效应(nuclear overhauser effect)，NOESY 指核Overhauser和交换谱，COSY指同核相关谱，HMQC指质子探测的异 核多重峰量子相关(proton detected heteronuclear multiplet-quantum coherence)，HMBC指异核重键相关性，s指单重峰，br s指宽单重峰，d 指双重峰，br d指宽双重峰，t指三重峰，q指四重峰，dd指双二重峰，m 指多重峰，ppm指百万分之几，IR指红外光谱，MS指质谱，HRMS指高 分辨质谱，EI指电子碰撞，FAB指快原子轰击，CI指化学电离，HPLC指 高效液相色谱，TLC指薄层色谱，Rf指保留因子，Rt指保留时间，GC指 气相色谱，min是分钟，h是小时，Rt或RT是室温或环境温度，g是克， mg是毫克，kg是千克，L是升，mL是毫升，mol是摩尔，mmol是毫摩尔。

[0177]对于所有的下述实施例，可以使用标准的操作(work-up)和纯 化方法，其对本领域技术人员将是显而易见的。本发明的合成方法示于方 案1中。所述方案仅是许多可获得的文献的制备途径之一，其意在通过使 用具体的实施例来例示可应用的化学方法，而不表示本发明范围。
方案1

[0178]下述非限制性的实施例说明了本发明人用于实施本发明方法 的优选方法。实施例1：d9-2-(4-甲氧基苯基)-乙酸

[0179]可以依据已知文献(Ouk等，Green Chemistry，2002，4(5)， 431-435，其在此全部引入作为参考)的方法，通过使d6-(4-羟基苯基)-乙酸(1 当量，Cambridge Isotopes Laboratories)，K2CO3(0.04当量)和d6-碳酸二甲酯 (1.25当量，Cambridge Isotopes Laboratories)在160℃下反应直至完成来制备 d9-(4-甲氧基苯基)-乙酸。实施例2：d15-2-(4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基-乙酰胺

[0180]通过Yardley等在Journal of Medicinal Chemistry 1990，33(10)， 2899-2905中描述的方法制备标题化合物，所述文献在此全部引入作为参 考。将d9-(4-甲氧基苯基)-乙酸(1当量)的二氯甲烷溶液用草酰氯(1.22当量) 和DMF(催化量)处理，然后在室温下搅拌，直至所有的酸都被转化为酰基 氯(acid chloride)。在减压下除去溶剂，并将残留物用二氯甲烷溶解并用d6- 二甲基胺盐酸盐(1当量，Cambridge Isotopes Laboratories)，乙基二异丙基胺 (2.1当量)和DMAP(0.2当量)处理。将混合物搅拌过夜。在减压下除去溶剂， 将粗残留物用硅胶柱色谱纯化。实施例3：d24-2-(1-羟基环己基)-2-(4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基-乙酰胺

[0181]根据Yardley等在Journal of Medicinal Chemistry 1990，33(10)， 2899-2905中描述的方法制备标题化合物。在-78℃下将d15-2-(4-甲氧基苯 基)-N，N-二甲基-乙酰胺(1当量)的THF溶液用正丁基锂(1当量)处理。混合 物在-78℃下搅拌90分钟；加入d10-环己酮(1.2当量，Sigma-Aldrich)的THF 溶液，维持搅拌直至完成。通过加入D2O(2当量)结束反应，将混合物温热 至室温，在减压下除去溶剂，将粗残留物用硅胶柱色谱纯化。实施例4：d26-1-[2-二甲基氨基-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-环己醇

[0182]根据Yardley等在Journal of Medicinal Chemistry 1990，33(10)， 2899-2905中描述的方法制备标题化合物。在0℃下将d24-2-(1-羟基环己 基)-2-(4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基-乙酰胺(1当量)的THF溶液逐滴加入到氘 化铝锂(1.6当量)的混合物中并搅拌直至完成。用D2O结束反应，并在本领 域技术人员熟知的标准条件下操作。然后将混合物过滤，并将沉淀用THF 洗涤数次。将组合后的滤液蒸发，将残残留从适宜的溶剂中重结晶。实施例5：d3-4-(甲氧基苯基)-乙腈

[0183]在环境温度下，将d3-碘甲烷(8.70g，60mmol)加入到搅拌的 包含碳酸钾(6.21g，45mmol)的(4-羟基苯基)-乙腈(4.50g，30mmol)的丙酮 (30mL)溶液中，将混合物加热至回流温度过夜后冷却至环境温度，过滤， 并浓缩，获得粗产品，通过使用己烷-乙酸乙酯的快速色谱纯化粗产品，以 获得所需产物，浅黄色油状的d3-(4-甲氧基苯基)-乙腈。

[0184]产率：3.99g(89％)。1H-NMR(CDCl3)δppm：3.67(s，2H)， 6.88(d，2H，J＝8.7Hz)，7.22(d，2H，J＝8.7Hz)。实施例5：d3-(1-羟基环己基)-(4-甲氧基苯基)-乙腈

[0185]在0℃下将四-正丁基硫酸氢铵(0.10g，0.29mmol)和2N NaOH(1.2mL)依次加入强烈搅拌的d3-(4-甲氧基苯基)-乙腈(0.85g，5.66 mmol)中，并维持搅拌30分钟。在0-5℃下，在10分钟内向此混合物中加 入环己酮(0.67g，6.8mmol)。将反应混合物温热至环境温度并再继续强烈 搅拌1小时。过滤白色沉淀，并用水和己烷洗涤，获得所需产物，白色固 体d3-(1-羟基环己基)-(4-甲氧基苯基)-乙腈。

[0186]产率：1.28g(91％)。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.05-1.80(m，10H)， 3.73(s，1H)，6.90(d，2H3 J＝8.7Hz)，7.27(d，2H，J＝8.7Hz)。实施例6：d3-1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-环己醇

[0187]在配有Raney Ni催化剂筒(cartridge)(洗脱剂：2.0M氨的甲醇 溶液，流速：1mL/min，温度：80℃，压力：80巴)的H-CubeTM连续流动 加氢反应器(Thales Nanotechnology，Budapest，Hungary)上还原d3-(1-羟基环 己基)-(4-甲氧基苯基)-乙腈(400.0mg，1.61mmol)，得到所需产物，无色透 明油状的d3-1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-环己醇。

[0188]产率：280mg(69％)。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.05-1.80(m， 10H)，2.59(br s，2H)，2.68(t，1H，6.9Hz)，3.21(m，2H)，6.83(d，2H，J＝ 9.0Hz)，7.17(d，2H，J＝9.0Hz)。实施例7：d3-1-[2-二甲基氨基-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-环己醇(d3-文拉 法辛)

[0189]在80-90℃下，将d3-1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-环己醇 (207mg，0.82mmol)、37％甲醛水溶液(0.3mL)、甲酸(0.3mL)和水(2mL) 搅拌12小时，在真空下浓缩至体积为1.5mL，逐滴加入20％氢氧化钠水 溶液以使其成为碱性，并用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用盐水洗涤， 干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩，得到粗残留物，用硅胶色谱(乙酸乙 酯-甲醇-氢氧化铵)纯化所述粗残留物，以获得所需产物，d3-1-[2-二甲基氨 基-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-环己醇。

[0190]产率：24.4mg(11％)。1H-NMR(甲醇-d4)δppm：0.84-1.54(m， 10H)，2.42(s，6H)，2.84-2.92(m，2H)，3.26-3.36(m，1H)，6.87(d，2H)， 7.18(d，2H)。实施例8：d9-1-[2-二甲基氨基-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-环己醇(d9-文拉 法辛)

[0191]将d3-1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-环己醇(0.126g，0.5 mmol)，d2-甲酸(0.3mL)和d2-甲醛(20重量％的D2O溶液，0.25mL)的 D2O(1.5mL)溶液加热至100℃16小时，冷却至环境温度，用水(5mL)稀释， 用35％氨水中和，并用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并 在减压下浓缩，得到粗残留物，用快速色谱(乙酸乙酯-甲醇-NH4OH)纯化所 述粗残留物，以获得所需产物，浅黄色半固体状的d9-1-[2-甲基氨基-1-(4- 甲氧基苯基)-乙基]-环己醇。

[0192]产率：0.024g(20％)。1H-NMR(CDCl3)δppm：0.78-1.80(m， 10H)，2.33(dd，1H，J＝12.0，3.3Hz)，2.96(dd，1H，J＝12.0，3.3Hz)， 3.31(t，1H，J＝12.0Hz)，6.81(d，2H，J＝9.0Hz)，7.17(d，2H，J＝9.0Hz)。 MS(m/z)：287(M+1)。实施例9：d14-(1-羟基环己基)-(4-甲氧基苯基)-乙腈

[0193]如实施例5的方法制备标题化合物，其中用d10-环己酮 (Sigma-Aldrich)代替环己酮并用2N NaOD的D2O溶液代替2N NaOH水溶 液。最终产物通过从乙酸乙酯-己烷中重结晶而纯化。

[0194]产率(60％)。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.60(br s，1H)，6.90(d， 2H，J＝8.4Hz)，7.26(d，2H，J＝8.4Hz)。实施例10：d14-1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-环己醇

[0195]在配有Raney Ni催化剂筒(洗脱剂：2.0M氨的甲醇溶液，流 速：1mL/min，温度：80℃，压力：80巴)的H-CubeTM连续流动加氢反应 器(Thales Nanotechnology，Budapest，Hungary)上还原d14-(1-羟基环己基)-(4- 甲氧基苯基)-乙腈(570.0mg，2.21mmol)，以获得所需产物，无色透明油状 的d14-1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-环己醇。

[0196]产率：530mg(92％)。1H-NMR(CDCl3)δppm：2.62(br s，3H)， 3.21(dd，2H)，6.83(d，2H)，7.17(d，2H)。实施例11：d14-1-[2-二甲基氨基-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-环己醇(d14-文 拉法辛)

[0197]在室温下，将d14-1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-环己醇 (257.0mg，0.98mmol)，甲酸(0.334mL)和甲醛(37％的水溶液，0.146mL) 的水(2.32mL)溶液搅拌45分钟。加入甲醛(37％的水溶液，0.146mL)，将 混合物加热至回流17小时，冷却至室温，用乙酸乙酯洗涤，用20％氢氧化 钠水溶液调至碱性，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤合并的有机馏分，干 燥(Na2SO4)，过滤和浓缩，获得粗残留物，用柱色谱(乙酸乙酯-甲醇-氢氧化 铵)纯化粗残留物，以获得所需产物，无色透明油状的d14-1-[2-二甲基氨基 -1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-环己醇。

[0198]产率：154.4mg(54％)，1H-NMR(甲醇-d4)δppm：2.25(s，6H)， 2.55(d，1H)，3.14(d，1H)，6.84(d，2H)，7.13(d，2H)。实施例12：d20-1-[2-二甲基氨基-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-环己醇(d20-文 拉法辛)

[0199]如实施例8所述方法制备标题化合物。

[0200]产率(31％)：1H-NMR(CDCl3)δppm：2.33(d，1H，J＝12.6Hz)， 3.30(d，1H，J＝12.6Hz)，6.81(d，2H，J＝9.0Hz)，7.05(d，2H，J＝9.0Hz)。 MS(m/z)：298(M+1)。实施例13：体外肝微粒体稳定性试验

[0201]在2％NaHCO3(2.2mM NADPH，25.6mM 6-磷酸葡萄糖，6单 位每mL 6-磷酸葡萄糖脱氢酶和3.3mM MgCl2)中，在1mg/mL的具有 NADPH-生成系统的肝微粒体蛋白中进行肝微粒体稳定性试验。将试验化 合物制成在20％乙腈-水中的溶液，并添加至试验混合物(最终试验浓度：5 微克每mL)中，并在37℃下温育。在试验中，乙腈的最终浓度＜1％。在时 间为0、15、30、45和60分时，取出等分试样(50μL)，并用冰冷的乙腈(200 μL)稀释，以停止反应。样品在12000RPM下离心10分钟，以沉淀蛋白质。 将上清液转移至微离心管，并储存用于试验化合物的降解半衰期的 LC/MS/MS分析。从而已经发现，与非同位素富集的药物相比，在此试验 中试验的本发明式(1)化合物显示出降解半衰期增加10％或更多。例如，与 非同位素富集的文拉法辛相比，d3-文拉法辛、d9-文拉法辛、d14-文拉法辛 和d20-文拉法辛的降解半衰期增加了50-300％。实施例14：使用人细胞色素P450酶的体外代谢

[0202]使用杆状病毒表达系统(BD Biosciences)从相应的人cDNA表 达细胞色素P450酶。在37℃下，将0.25毫升包含0.8毫克每毫升蛋白质、 1.3毫摩尔NADP+、3.3毫摩尔6-磷酸葡萄糖、0.4U/mL 6-磷酸葡萄糖脱氢 酶、3.3毫摩尔氯化镁以及0.2毫摩尔的式1化合物的反应混合物和相应的 非同位素富集的化合物或标准品或对照品在100毫摩尔磷酸钾(pH 7.4)中温 育20min。温育后，通过加入适当的溶剂(例如乙腈、20％三氯乙酸、94％ 乙腈/6％冰乙酸、70％高氯酸、94％乙腈/6％冰醋酸)使反应终止，并离心(10, 000g)3分钟。上清液用HPLC/MS/MS分析。    细胞色素P450     标准物     CYP1A2     非那西汀     CYP2A6     香豆素     CYP2B6     [13C]-(S)-美芬妥英     CYP2C8     紫杉醇     CYP2C9     双氯酚酸     CYP2C19     [13C]-(S)-美芬妥英     CYP2D6     (+/-)-丁呋洛尔     CYP2E1     氯唑沙宗     CYP3A4     睾酮     CYP4A     [13C]-月桂酸
药理学

[0203]式1化合物或其相应的非同位素富集的化合物或标准品或对 照品的药理学性质可以说明如下。利用下述的闪烁邻近测定法(Scintillation Proximity Assay、SPA)测得的优选的例示化合物对于5-羟色胺转运体表现 出的Ki值小于1微摩尔，更优选小于500纳摩尔。参见WO 2005/060949。 此外，使用所述SPA，相对于去甲肾上腺素和多巴胺转运体，优选的例示 化合物选择性地抑制5-羟色胺转运体至少5倍。实施例15：表达人多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺转运体的稳定细 胞系的产生

[0204]使用标准的分子克隆技术产生表达人多巴胺、去甲肾上腺素 和5-羟色胺转运体的稳定细胞系。使用聚合酶链反应(PCR)以分离和扩增来 自适宜的cDNA文库的三种全长cDNA的每一种。使用已发表的序列数据 设计用于下述神经递质转运体的PCR引物。使用标准的连接(ligation)技术， 将PCR产物克隆到哺乳动物表达载体例如pcDNA3.1(Invitrogen)中，随后 使用可商购的脂转染试剂(LipofectamineTM-Invitrogen)按照制造商的操作手 册共转染HEK293细胞。

[0205]人多巴胺转运体：GenBank M95167。Vandenbergh等， Molecular Brain Research 1992，75，161-166，其在此全部引入作为参考。

[0206]人去甲肾上腺素转运体：GenBank M65105。Pacholczyk等， Nature 1991，350，350-354，其在此全部引入作为参考。

[0207]人5-羟色胺转运体：GenBank L05568。Ramamoorthy等， Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 1993，90， 2542-2546，其在此全部引入作为参考。实施例16：去甲肾上腺素转运体的体外SPA结合试验

[0208]所述试验根据Gobel等在Journal of Pharmacological and Toxicological Methods 1999，42(4)，237-244中描述的方法进行，其在此全 部引入作为参考。式1化合物或相应的非同位素富集的化合物是5-羟色胺/ 去甲肾上腺素再吸收抑制剂；使用结合至细胞系中的去甲肾上腺素再吸收 位点的3H-尼索西汀测定配体对于去甲肾上腺素转运体的亲和力，其中所述 细胞系被编码人去甲肾上腺素转运体结合蛋白的DNA转染。膜制剂

[0209]将来自大规模生产的表达克隆的人去甲肾上腺素转运体的 HEK-293细胞的细胞体(cell pastes)在4倍体积的pH 7.4、包含300毫摩尔 NaCl和5毫摩尔KCl的50毫摩尔Tris-HCl中均质。将匀浆离心两次(40, 000g，10分钟，4℃)，其中小球(pellet)在第一次离心后用4倍体积的包含 上述试剂的Tris-HCl缓冲液再悬浮，在第二次离心后用8倍体积再悬浮。 离心(100g，10分钟，4℃)悬浮的匀浆，保留上清液并再次离心(40,000g， 20分钟，4℃)。小球在含上述试剂以及10重量/体积％蔗糖和0.1毫摩尔 苯甲磺酰氟(PMSF)的Tris-HCl缓冲液中再悬浮。将膜制剂分成等份(1.0毫 升)在-80℃下储存备用。使用二辛可宁酸(bicinchonicic acid，BCA)蛋白质分 析试剂盒(可从Pierce获得)测定膜制剂的蛋白质浓度。3H-尼索西汀结合试验

[0210]将96孔微量滴定板的每一孔设置为包含50微升2纳摩尔[N- 甲基-3H]-盐酸尼索西汀(70-87 Ci/毫摩尔，获自NEN Life Science Products)、 75微升试验缓冲液(包含300毫摩尔NaCl和5毫摩尔KCl的50毫摩尔 Tris-HCl，pH 7.4)、25微升稀释的式1化合物或相应的非同位素富集的化 合物、试验缓冲液(完全结合)或10微摩尔盐酸地昔帕明(非特异性结合)、 50微升麦胚凝集素被覆的聚(乙烯基甲苯)(WGA PVT)SPA珠(Amersham Biosciences RPNQ0001)(10毫克/毫升)、50微升膜(0.2毫克蛋白每毫升)。在 用Trilux闪烁计数器读数之前，在室温下将微量滴定板温育10小时。所得 结果用自动样条拟合程序(Multicalc，Packard，Milton Keynes，UK)分析， 以获得每种测试化合物的Ki值。实施例17：5-羟色胺转运体的体外SPA结合试验

[0211]所述试验根据Ramamoorthy等在J.Biol.Chem.1998，273(4)， 2458-2466中描述的方法进行，其在此全部引入作为参考。将式1化合物或 相应的非同位素富集的化合物与[3H]-西酞普兰竞争其在包含克隆的人5-羟 色胺转运体的膜上的结合位点的能力作为测试化合物经由其特异的转运体 阻止5-羟色胺吸收的能力的测试手段。膜制剂

[0212]膜制剂与上述包含去甲肾上腺素转运体的膜的制剂基本相 似。将膜制剂分成等份(1.0毫升)在-70℃下储存备用。使用BCA蛋白分析 试剂盒测定膜制剂的蛋白质浓度。[3H]-西酞普兰结合试验

[0213]将96孔微量滴定板的每一孔设置为包含50微升2纳摩尔 [3H]-西酞普兰(60-86Ci/毫摩尔，Amersham Biosciences)、75微升试验缓冲 液(包含150毫摩尔NaCl和5毫摩尔KCl的50毫摩尔Tris-HCl，pH 7.4)、 25微升稀释的式1化合物或相应的非同位素富集的化合物、试验缓冲液(完 全结合)或100微摩尔氟西汀(非特异性结合)、50微升WGA PVT SPA珠(40 毫克/毫升)、50微升膜制剂(0.4毫克蛋白每毫升)。在用Trilux闪烁计数器 读数之前，在室温下将微量滴定板温育10小时。所得结果用自动样条拟合 程序(Multicalc，Packard，Milton Keynes，UK)分析，以获得每种测试化合 物的Ki(纳摩尔)值。实施例18：多巴胺转运体的体外SPA结合试验

[0214]所述试验根据Ramamoorthy等在J.Biol.Chem.1998，273(4)， 2458-2466中描述的方法进行，其在此全部引入作为参考。将测试化合物与 [3H]-WIN35，428竞争其在包含克隆的人多巴胺转运体的人细胞膜上的结合 位点的能力作为所述测试化合物经由其特异的转运体阻止多巴胺吸收的能 力的测试手段。膜制剂

[0215]与上述的包含克隆的人5-羟色胺转运体的膜基本相同。[3H]-WIN35，428结合试验

[0216]将96孔微量滴定板的每一孔设置为包含50微升4纳摩尔 [3H]-WIN35，428(84-87 Ci/毫摩尔，获自NEN Life Science Products)、5微升 试验缓冲液(包含150毫摩尔NaCl和5毫摩尔KCl的50毫摩尔Tris-HCl， pH 7.4)、25微升稀释的式1化合物或相应的非同位素富集的化合物、试验 缓冲液(完全结合)或100微摩尔诺米芬辛(非特异性结合)、50微升WGA PVT SPA珠(10毫克/毫升)、50微升膜制剂(0.2毫克蛋白每毫升)。在用Trilux 闪烁计数器读数之前，在室温下将微量滴定板温育120分钟。所得结果用 自动样条拟合程序(Multicalc，Packard，Milton Keynes，UK)分析，以获得 每种测试化合物的Ki值。实施例19：对大鼠行为绝望(behavioral despair)的体内试验

[0217]所述试验根据Porsolt等在Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie，1977，229(2)，327-336中描述的方法进 行，其在此全部引入作为参考。在对大鼠腹膜内给药测试化合物后，将动 物放入包含水的圆筒中6分钟。在最后4分钟测量不动时间。不动时间缩 短表明药效增加。

[0218]尽管本发明已经参照上述实施例进行了描述，但应该理解， 其修改和变化涵盖在本发明的精神和范围内。因此，本发明仅由所附的权 利要求限定。相关申请的交叉引用

[0001]本申请要求2005年12月1日申请的名称为“SUBSTITUTED PHENETHYLAMINES WITH SEROTONINERGIC AND/OR NOREPINEPHRINERGIC ACTIVITY”的美国临时专利申请60/741,315号， 和2006年8月30日申请的名称为“SUBSTITUTED PHENETHYLAMINES WITH SEROTONINERGIC AND/OR NOREPINEPHRINERGIC ACTIVITY” 的美国临时专利申请60/841,366号的优先权，这两个申请都全部引入作为 参考。引用的参考文献：下述参考文献中的每一篇公开的内容都在此全部引入作 为参考。
专利文献
US 4,069,346，1977年2月14日，McCarty
US 5,386,032，1995年1月31日，Brandstrom
EP0654264，1995年5月24日，Thor
US 5,846,514，1998年12月8日，Foster
US 6,221,335，2001年4月24日，Foster
US 6,333,342，2001年12月25日，Foster
US 6,334,997，2002年1月1日，Foster
US 6,342,507，2002年1月29日，Foster
US 6,476,058，2002年11月5日，Foster
US 6,503,921，2003年1月7日，Naicker
US 6,605,593，2003年8月12日，Naicker
US 6,613,739，2003年9月2日，Naicker
US 6,710,053，2004年3月23日，Naicker
US 6,818,200，2004年11月16日，Foster
US 6,884,429，2005年4月26日，Koziak
其他参考文献
Altermatt，Cancer 1988，62(3)，462-466，″Heavy water delays growth of human carcinoma in nude-mice″.
Altermatt，International Journal of Cancer 1990，45(3)，475-480， ″Heavy-Water Enhances the Antineoplastic Effect of 5-Fluoro-Uracil and Bleomycin in Nude Mice Bearing Human Carcinoma″.
Baldwin，International Journal of Neuropsychopharmacology 2005，8(2)， 293-302，″Evidence-based pharmacotherapy of Generalized Anxiety Disorder″.
Baselt，Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man，2004，7th Edition.
Bassapa等，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters2004，14， 3279-3281，″Simple and efficient method for the synthesis of 1-[2-dimethylamino-l(4-methoxy-phenyl)-ethyl]-cyclohexanol hydrochloride：(±) venlafaxine racemic mixtures″.
Browne，Synthesis and Applications of Isotopically Labelled Compounds， Proceedings of the International Symposium，7th，Dresden，Germany，June 18-22，2000，519-532，″Stable Isotopes in Pharmaceutical Research and Development″
Browne，Pharmacochemistry Library，1997，26，″Stable Isotopes in Pharmaceutical Research″.
Browne，Pharmacochemistry Library，1997，26，13-18，″Isotope effect： implications for pharmaceutical investigations″.
Browne，Clinical Pharmacology & Therapeutics，1981，29(4)，511-15， ″Kinetic equivalence of stable-isotope-labeled and unlabeled phenytoin″.
Browne，Journal of Clinical Pharmacology 1982，22(7)，309-15， ″Pharmacokinetic Equivalence of Stable-Isotope-Labeled and Unlabeled Drugs. Phenobarbital in Man″.
Browne，Synth.Appl.Isot.Labeled Compd.，Proc.Int.Symp.1983， Meeting Date 1982，343-8，″Applications of Stable Isotope Tracer Methods to Human Drug Interaction Studies″.
Browne，Therapeutic Drug Monitoring 1984，6(1)，3-9，″Applications of Stable Isotope Methods to Studying the Clinical Pharmacology of Antiepileptic Drugs in Newborns，Infants，Children，and Adolescents″.
Chavan等，Tetrahedron Letters 2004，45，7291-7295，″An efficient and green protocol for the preparation of cycloalkanols：a practical synthesis of venlafaxine″.
Davies等，Journal of the Chemical Society，Abstracts 1945，352-354， Novel Pyrimidine Synthesis.II.4-Amino-5-arylpyrimidines″.
Ding等Journal of Neurochemistry 1995，65(2)，682-690，″Mechanistic Positron Emission Tomography Studies of 6-[18F]Fluorodopamine in Living Baboon Heart：Selective Imaging and Control of Radiotracer Metabolism Using the Deuterium Isotope Effect″.
Foster，Trends in Pharmacological Sciences 1984，5(12)，524-527， ″Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism″.
Garland，Synth.Appl.Isot.Labeled Compd.Proc.Int.Symp.2nd，1986， Meeting Date 1985，283-284，″The Use of Deuterated Analogs of Drugs as Medicinal Agents：Introduction and Report of Discussion″.
Gobel等，Journal of Pharmacological and Toxicological Methods 1999， 42(4)，237-244，″Development of Scintillation-Proximity Assays for Alpha Adrenoceptors″.
Goeringer，Journal of Forensic Sciences 2000，45(3)，633-648， ″Postmortem Forensic Toxicology of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors：a Review of Pharmacology and Report of 168 Cases″.
Katzman，Expert Review of Neurotherapeutics，2005，5(1)，129-139， ″Pharmacotherapy of post-traumatic stress disorder：A family practitioner′s guide to management of the disease″.
Kaufman，Phys.Rev.1954，93，1337-1344，″The Natural Distribution of Tritium″.
Ko等British Journal of Clinical Pharmacology 2000，49(4)，343-351，″In Vitro Inhibition of the Cytochrome P450(CYP450)System by the Antiplatelet Drug Ticlopidine：Potent Effect on CYP2C19 and CYP2D6″.
Kritchevsky，Annals of the New York Academy of Science 1960，vol.84， article 16，″Deuterium Isotope Effects in Chemistry and Biology″.
Kushner，Can.J.Physiol.Pharmacol.1999，77，79-88，″Pharmacological Uses and Perspectives of Heavy Water and Deuterated Compounds″.
Lamprect，European Journal of Cell Biology 1990，51(2)，303-312， ″Mitosis Arrested By Deuterium Oxide-Light Microscopic， Immunofluorescence and Ultrastructural Characterization″.
Lessard等，Pharmacogenetics 1999，9(A)，435-443，″Influence of CYP2D6 activity on the disposition and cardiovascular toxicity of the antidepressant agent venlafaxine in humans″.
Lewis，J Am.Chem.Soc.1968，90，4337，″The influence of Tunneling on the Relation Between Tritium and Deuterium Isotope Effects.The Exchange of 2-Nitropropane-2-T″.
Li等Rapid Communications in Mass Spectrometry 2005，19(14)， 1943-1950，″Simultaneously Quantifying Parent Drugs and Screening for Metabolites in Plasma Pharmacokinetic Samples Using Selected Reaction Monitoring Information-Dependent Acquisition on a Qtrap Instrument″.
March，Advanced Organic Chemistry 1992，4th edition，226-230.
Morton等，Annals of Pharmacotherapy 1995，29(4)，387-395， ″Venlafaxine：a structurally unique and novel antidepressant″.
Ouk等Green Chemistry，2002，4(5)，431-435，″Dimethyl carbonate and phenols to alkyl aryl ethers via clean synthesis″.
Pacher，Current Medicinal Chemistry 2004，11(7)，925-943，″Trends in the development of new antidepressants.Is there a light at the end of the tunnel？″.
Pacher等，Current Pharmaceutical Design 2004，10(20)，2463-2475， ″Cardiovascular side effects of new antidepressants and antipsychotics：New drugs，old concerns？″.
Pacholczyk等，Nature 1991，350，350-354，″Expression Cloning of a Cocaine-and Antidepressant-Sensitive Human Noradrenaline Transporter″.
Phelps等，Annals of Pharmacotherapy 2005，39(1)，136-140″The role of venlaxafme in the treatment of obsessive-compulsive disorder″.
Physicians Desk Reference，2003.
Porsolt等，Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie， 1977，229(2)，327-336，″Behavioral Despair in Mice：a Primary Screening Test for Antidepressants″.
Pohl，Drug Metabolism Reviews 1985(Volume Date 1984)，15(7)， 1335-1351，″Determination of Toxic Pathways of Metabolism by Deuterium Substitution″.
Preskorn等，Handbook of Experimental Pharmacology.Antidepressants： Past，Present and Future，2004，Volume 157.
Raggi，Current Topics in Medicinal Chemistry 2003，3，203-220，″New Trends in the Treatment of Depression：Pharmacological Profile of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors″.
Ramamoorthy等，J Biol.Chem.1998，273(4)，2458-2466， ″Phosphorylation and Regulation of Antidepressant-Sensitive Serotonin Transporters″.
Ramamoorthy等，Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 1993，90，2542-2546″Antidepressant-and Cocaine-Sensitive Human Serotonin Transporter：Molecular Cloning，Expression，and Chromosomal Localization″.
Reis等，Therapeutic Drug Monitoring 2002，24，545-553，″Therapeutic Drug Monitoring of Racemic Venlafaxine and Its Main Metabolites in an Everyday Clinical Setting″.
Roecker，J Am.Chem.Soc.1987，109，746，″Hydride Transfer in the Oxidation of Alcohols by[(bpy)2(py)Ru(Q)]2+.A kH/kD Kinetic Isotope Effect of 50″.
Schroeter，European Journal of Cell Biology 1992，58(2)，365-370， ″Deuterium Oxide Arrests the Cell-Cycle of PTK2 Cells During Interphase″.
Sicat等，Pharmacotherapy 2004，24(1)，79-93，″Nonhormonal alternatives for the treatment of hot flashes″.
Silverstone，Journal of Clinical Psychiatry 2004，65(Suppl.17)，19-28， ″Qualitative Review of SNRIs in Anxiety″.
Tolonen，European journal of Pharmaceutical Sciences2005，25，155-162， ″A Simple Method for Differentiation of Monoisotopic Drug Metabolites with Hydrogen-Deuterium Exchange Liquid Chromatography/Electrospray Mass Spectrometry″.
Thomson，International Series of Monographs on Pure and Applied Biology，Modern trends in Physiological Sciences，1963，″Biological Effects of Deuterium″.
Urey，Phys.Rev.1932，39，164″A Hydrogen Isotope of Mass 2″.
Vandenbergh等，Molecular Brain Research1992，15，161-166，″A Human Dopamine Transporter cDNA Predicts Reduced Glycosylation，Displays a Novel Repetitive Element and Provides Racially-Dimorphic TaqIRFLPs″.
Yardley等，Journal of Medicinal Chemistry 1990，33(10)，2899-2905， ″2-Phenyl-2-(l-hydroxycycloalkyl)ethylamine Derivtives：Synthesis and Antidepressant Activity″.