发明背景

重性抑郁症是影响5％以上人群的严重健康问题，一生中的发病率为 15-20％。

选择性的血清素再摄取抑制剂在治疗抑郁和相关疾病方面已获得成功， 成为最主要的处方药。不过其仍具有作用开始慢，常常需数周才能达到充分 的疗效这样的缺陷。此外，它们只对不到三分之二的患者有效。

众所周知，血清素选择性再摄取抑制剂(SSRIs)用于治疗抑郁症和其他疾 病。SSRIs发挥作用是通过阻断血清素的神经再摄取，从而提高突触空间中 血清素的浓度，并从而增强突触后血清素受体的活化作用。

然而，尽管单剂量的SSRI可抑制神经血清素转运体(认为其增加突触血 清素)，但在获得临床改进前仍需要长期治疗。

有人提出SSRIs增加含血清素的细胞体周围的血清素水平，过量的血清 素激活体树突的自身受体，5HT1A受体，引起主前脑区中血清素释放的减少。 这种负反馈限制了可由抗抑郁药物诱发的突触血清素的增量。

5HT1A拮抗剂限制该负反馈，并将改善血清素再摄取机理的效力(Perez，V. 等，The Lancet，349：1594-1597(1997))。认为这样的组合疗法能加速血清素 再摄取抑制剂的作用。

因此，非常希望提供既能抑制血清素再摄取，又是5HT1A受体拮抗剂的改 进化合物。

发明描述

本发明提供了一组新的式I的化合物或其药物可接受的盐：

其中，

R1、R2和R3独立地为氢、羟基、卤素、氰基、酰胺基、2-6个碳原子的 烷氧羰基、三氟甲基、1-6碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、2-6 个碳原子的烷酰基、2-6个碳原子烷酰氧基、氨基、每个烷基有1-6个碳 原子的一-或二-烷基氨基、2-6个碳原子的链烷酰氨基、1-6个碳原子的 链烷磺酰基或者1-6个碳原子的链烷磺酰氨基；

X和Y独立地为氢、羟基、卤素、氰基、酰胺基、2-6个碳原子的烷氧 羰基、三氟甲基、1-6碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、2-6个碳 原子的烷酰基、2-6个碳原子烷酰氧基、氨基、每个烷基有1-6个碳原子 的一-或二-烷基氨基、2-6个碳原子的链烷酰氨基、1-6个碳原子的链烷 磺酰基或者1-6个碳原子的链烷磺酰氨基，或者X和Y一起形成 -N＝C(R4)-C(R5)＝N-、-N＝C(R4)-C(R6)＝CH-、-N＝C(R4)-N＝CH-、-N＝C(R4)-O-、 -NH-C(R7)＝N-或-NH-C(R8)＝CH-；

R4和R5独立地为氢、卤素、氨基、每个烷基有1-6个碳原子的一-或二- 烷基氨基或者1-6碳原子的烷基；

R6为氢或1-6碳原子的烷基；

R7为氢、卤素、三氟甲基、五氟乙基、氨基、每个烷基有1-6个碳原子 的一-或二-烷基氨基或者1-6碳原子的烷基；

R8为氢、卤素、三氟甲基、五氟乙基或者1-6碳原子的烷基；

虚线表示任选的双键；

Z为氧或硫；

Q为碳或氮；

n为0或1。

R1优选为氢、卤素、氰基、三氟甲基、1-6碳原子的烷基或者1-6个碳 原子的烷氧基。R1更优选为氢、卤素或者1-6个碳原子的烷氧基。在本发 明尤其更优选的实施方案中，R1为氢。

R2和R3独立地优选选自氢、羟基、卤素、氰基、酰胺基、1-6碳原子的 烷基或者1-6个碳原子的烷氧基。在本发明尤其更优选的实施方案中，R2 和R3独立地优选选自氢、氰基或卤素。

R4和R5独立地优选为氢、氨基或者1-6碳原子的烷基。R4和R5独立地更 优选为氢或者1-3碳原子的烷基。

R7和R8独立地优选选自氢、三氟甲基、五氟乙基或者1-6碳原子的烷基。 R7和R8独立地更优选为氢、三氟甲基或者1-3碳原子的烷基。

R6优选为氢或1-3碳原子的烷基，Z优选为硫，Q优选为碳，n优选为0， 虚线表示双键。

本发明其他优选实施方案提供式Ia的化合物：

其中R1、R2、R3、R4和R6如上所述。

本发明其他优选实施方案还提供式Ib的化合物：

其中R1、R2、R3和R8如上所述。

本发明涉及苯并二烷甲胺的R型和S型立体异构体以及R型和S型立 体异构体的混合物。在本申请的全部内容中，本发明产物的名称(未指明本 发明化合物的绝对构型)包含独立的R和S对映体以及两者的混合物。在本 发明的一些实施方案中，优选S对映体。对于本发明的某些化合物(即，X 和Y形成咪唑)可存在互变异构形式。因此本申请包括本发明化合物的所有 互变异构形式。

当优选为一种立体异构体时，一些实施方案可提供基本上不含相应对映 体的立体异构体。因此，基本上不含相应对映体的对映体是指一种化合物， 通过分离技术分离或离析出来或制备出来时不含相应的对映体。文中使用的 “基本上不含”意思指该化合物是由很大比例的一种立体异构体组成。在优 选的实施方案中，该化合物是由至少约90％重量的优选立体异构体组成的。 在本发明其他实施方案中，该化合物是由至少约99％重量的优选立体异构体 组成的。优选的立体异构体可由本领域技术人员已知的任何方法(包括高效 液相色谱法(HPLC)和形成并结晶手性盐)从外消旋混合物分离，或者由此处 描述的方法制备。参见，例如，Jacques等，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.等， Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel，E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen，S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions，268页(E.L.Eliel，Ed.Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN1972)。

文中使用的“烷基”是指脂肪烃链，包括直链和支链，例如甲基、乙基、 正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新 戊基、正己基和异己基。低级烷基是指有1-3个碳原子的烷基。

文中使用的“链烷酰氨基”是指R-C(＝O)-NH-基团，其中R是1-5个碳 原子的烷基。

文中使用的“烷酰基”是指R-C(＝O)-基团，其中R是1-5个碳原子的烷 基。

文中使用的“烷酰氧基”是指R-C(＝O)-O-基团，其中R是1-5个碳原子 的烷基。

文中使用的“链烷磺酰氨基”是指R-S(O)2-NH-基团，其中R是1-6个 碳原子的烷基。

文中使用的“链烷磺酰基”是指R-S(O)2-基团，其中R是1-6个碳原子 的烷基。

文中使用的“烷氧基”是指R-O-基团，其中R是1-6个碳原子的烷基。

文中使用的“酰胺基”是指NH2-C(＝O)-基团。

文中使用的“烷氧羰基”是指R-O-C(＝O)-基团，其中R是1-5个碳原子 的烷基。

文中使用的“卤素”(或“卤”)是指氯、溴、氟和碘。

药物可接受的盐是那些由有机酸和无机酸衍生的盐，如乙酸、乳酸、柠 檬酸、肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果 酸、草酸、丙酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、羟基乙酸、丙酮酸、 甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水杨酸、安息香酸和类似的公知可接受的酸。

式I化合物的特别实例是：

2-(4-苯并[b]噻吩-3-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基)-8-甲基-2，3-二 氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉；

2-(4-苯并[b]噻吩-2-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基)-8-甲基-2，3-二 氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉；

2-[4-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-8-甲基 -2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉；

2-[4-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-8-甲 基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉；

2-[4-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2，3-二 氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉；

2-(4-苯并[b]噻吩-3-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基)-2，3-二氢-[1，4] 二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉；

2-(4-苯并[b]噻吩-3-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基)-2，3-二氢 -7H-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚；

2-[4-(5-氟-笨并[b]噻吩-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2，3-二 氢-7H-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚；

8-(4-苯并[b]噻吩-3-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基)-2-甲基-7，8-二 氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-g][1，3]苯并唑；

2-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基)-8-甲基-2，3-二 氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉；

2-(4-苯并呋喃-2-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基)-8-甲基-2，3-二氢 -[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉；

2-(4-苯并呋喃-2-基-哌啶-1-基甲基)-8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂 环己烯并[2，3-f]喹啉；

2-[4-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-8-甲基 -2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉；

2-(4-苯并唑-2-基-哌啶-1-基甲基)-8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂 环己烯并[2，3-f]喹啉；

根据以下的一般性描述和特定实施例制备本发明的化合物。除非有其他 说明，所用变量如式I所定义。具体而言(图解1)，如下所示，在溶剂如二 甲亚砜中，当加热到70-100℃温度达几小时情况下，适当取代的哌啶(2)与 适当取代的苯并二烷甲基甲苯磺酸酯或溴化物(1)化合。或者，适当取代 的哌啶可用适当取代的苯并二烷羧酸氯化物进行酰化，所得的酰胺用合适 的还原剂如氢化铝锂或硼烷/THF还原为胺。在还原剂如氰基硼氢钠存在下， 哌啶也可与适当取代的苯并二烷烷醛化合。

图解1

或者(图解2)，适当取代的吡啶(3)可用适当取代的苯并二烷甲基甲苯 磺酸酯或溴化物(1)烷基化，通过在高沸点极性溶剂如二甲亚砜中加热该混 合物，产生吡啶鎓离子(4)。该吡啶鎓离子通过用乙醇中合适的还原剂如硼 氢化钠处理可被还原为四氢吡啶，或者通过合适催化剂如钯/炭上的氢处理 可直接还原为哌啶。

图解2

苯并二烷甲基甲苯磺酸酯或卤化物(1)是已知化合物，或者可通过以 下图解3描述的方法(a)从适当取代的水杨醛制备。水杨醛(5)在适当的碱存 在下用表卤代醇或芳基磺酸缩水甘油酯烷基化。然后由Baeyer-Villager法 将醛部分转化为酚，并用碱如碳酸钾处理环化为苯并二烷甲醇(7)。该醇 用对甲苯磺酰氯和叔胺碱处理得到甲苯磺酸酯(1)，或者被处理为溴化物。 或者(b)，取代的水杨醛(8)可用合适的保护基如苄基进行保护，该醛(9)转 化为酚(10)，如上所述。用表卤代醇或芳基磺酸缩水甘油酯处理将酚转化为 缩水甘油醚(11)后，在碳酸氢钠存在下经由转移氢化在单一步骤中完成去保 护和环化。如上所述制备溴化物或甲苯磺酸酯。苯并二烷溴代甲烷或者通 过以上表示的方法(c)可从适当取代的愈创木酚(12)制得。如上所述，愈创 木酚用芳基磺酸缩水甘油酯或表卤代醇进行烷基化。然后用48％HBr处理使 甲醚(13)裂解；这也将环氧化物转化为溴代醇(14)。由Mitsonobu法直接环 化为苯并二烷溴代甲烷(1)。

本发明中R4为H的2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲 基胺或者如以下图解4所示进行制备。特别是在适当碱如氢化钠存在下，用 烯丙基溴使适当取代的硝基愈创木酚(15)烷基化，然后由试剂如氢氧化钠进 行去甲基反应。再在碱如氢化钠存在下，利用甲苯磺酸缩水甘油酯或表卤代 醇使得到的4-硝基-2-烯丙氧基苯酚(17)烷基化，在高沸点溶剂如1，3， 5-三甲基苯或二甲苯中加热，从而使烯丙基基团重排并环化二烷环。通 过在叔胺或吡啶存在下与对甲苯磺酰氯反应使得到的伯醇(19)转化为甲苯 磺酸酯，或者该伯醇与跟三苯基膦结合的四溴化碳或四氯化碳反应而转化为 卤化物。然后通过在回流的二氯甲烷或苯中的催化剂双乙腈氯化钯(II)处 理，使烯丙基侧链异构化。在回流的二氧六环/水中用二氧化硒使20进行烯 丙基氧化，得到邻硝基肉桂醛，在乙酸中用铁还原，将之环化为2，3-二氢 -1，4-二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-甲基甲苯磺酸酯(21)或卤化物。在某 些高沸点溶剂如二甲亚砜中，用适当取代的哌啶置换甲苯磺酸酯或卤化物， 得到本发明的标题化合物。

本发明中R4为烷基的2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基 甲基胺可在以下方法(图解5)中从以上描述的硝基烯烃制备。重排的烯烃 (20)相继用臭氧和叔胺或者用四氧化锇和高碘酸钠处理，得到邻硝基苯甲醛 (22)。在Wittig条件下用适当的三苯基亚磷酰基(phosphorylidene)酮缩 合，产生邻硝基肉桂酮(23)，在乙酸中用铁还原，环化为相应的2，3-二氢 -1，4-二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-甲基甲苯磺酸酯(24)。如上所述用适 当取代的哌啶置换甲苯磺酸酯，得到本发明的标题化合物。在以上Wittig 过程中用三甲基膦酰乙酸酯代替三苯基亚磷酰基酮，然后用氯化锡(II)还原 硝基，并在酸中环化，得到本发明中R4为羟基的化合物。用无机酸氯化物(如 磷酰氯)或溴化物处理羟基衍生物，得到本发明中R4为卤素的化合物。在以 上Wittig过程中用氰基甲基膦酸二乙酯代替三苯基亚磷酰基酮，然后用氯 化锡(II)还原硝基，并在酸中环化，得到本发明中R4为氨基的化合物。

图解5

本发明中R1连在2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基 甲基胺6位的化合物或者可按照以下图解6通过Skraup喹啉合成法来制备。 在溶剂如二氯乙烷中，在标准条件下用硝酸硝化适当取代的苯并二烷甲基 甲苯磺酸酯(25)，所得的硝基化合物(26)在催化剂如铂/硫化碳存在下通过 氢处理进行还原。所得的苯胺(27)在盐酸和氧化剂如p-氯醌或萘醌存在下用 丙烯醛处理，得到相应的2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉(28)。 如上所述用适当取代的哌啶置换甲苯磺酸酯，得到本发明的标题化合物。

图解6

如下所示(图解7)制备本发明的2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-f] 喹唑啉-2-基甲基胺。在合适的碱如乙酸钠存在下，通过用盐酸羟胺处理， 将以上描述的邻硝基苯甲醛(22)转化为肟(29)，通过钯/炭上进行的氢化将 硝基还原为氨基。按照Ostrowski法(Heterocycles，43卷，2期，389 页，1996)，通过用适当的原酸酯进行回流处理，使之环化为喹唑啉N-氧化物。 通过合适的还原剂如Raney-镍上的氢气，可将喹唑啉N-氧化物还原为喹唑 啉(30)。或者在原酸酯中延长回流时间，直接由歧化反应得到还原的喹唑啉， 由柱色谱可分离2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-f]喹唑啉-2-甲基甲苯 磺酸酯或卤化物。在一些高沸点溶剂如二甲亚砜中用适当取代的哌啶置换甲 苯磺酸酯或卤化物，得到本发明的标题化合物。

图解7

本发明的2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-f]喹唑啉-2-基甲基胺或 者可通过以下图解8所示的方法由以上描述的重排烯烃制备。在回流的乙酸 乙酯中，用合适的还原剂如氯化亚锡二水合物处理使硝基烯烃(20)首先还原 为苯胺，使所得的胺用适当的酰卤或酸酐进行酰基化。然后在过量的高碘酸 钠存在下，用催化剂四氧化锇裂解，将烯烃(31)转化为醛(32)。通过用氨处 理酰氨基醛(32)，直接将之环化为2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-f] 喹唑啉-2-甲基甲苯磺酸酯(30)或卤化物，如上所述，在一些高沸点溶剂如 二甲亚砜中用适当取代的哌啶置换甲苯磺酸酯或卤化物，得到本发明的标题 化合物。

图解8

如以下图解9所示制备本发明的2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-f] 喹喔啉-2-基甲基胺。通过合适的氧化剂如三氧化铬(Jones氧化)或亚氯酸钠 将以上描述的邻硝基苯甲醛(22)氧化为邻硝基苯甲酸(33)，在三级碱如二异 丙基乙基胺存在下，用二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)将该酸转化为邻硝基苯 胺(34)。用氢和钯/炭将得到的硝基苯胺还原为二胺(35)，并用适当的二羰 基化合物(例如乙二醛、2，3-丁二酮、3，4-己二酮)处理进行环化，得到2，3- 二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-f]喹喔啉-2-甲基甲苯磺酸酯(36)或卤化 物。在一些高沸点溶剂如二甲亚砜中用适当取代的哌啶置换甲苯磺酸酯或卤 化物，得到本发明的标题化合物。

图解9

上述化学中使用的邻硝基苯甲醛(22)或者可如以下图解10所示进行制 备。将合适的单烯丙基化的儿茶酚(37)用上述甲苯磺酸缩水甘油酯处理，并 在回流的1，3，5-三甲基苯中重排。在乙醇中用碳酸氢钠处理，使之环化 为苯并二烷甲醇(39)，如上所述将该醇转化为甲苯磺酸酯(40)或卤化物。 如上所述，在回流的二氯甲烷中用催化剂双乙腈氯化钯(II)处理使双键重排 并用臭氧或四氧化锇/高碘酸钠裂解后，所得的醛(41)被硝酸和氯化锡(IV) 的混合物区域性选择硝化。

图解10

如以下图解11所示制备本发明的7，8-二氢[1，4]二氧杂环己烯并 [2，3-g][1，3]苯并唑-8-基甲基胺。在高碘酸钠存在下通过用催化剂四氧 化锇处理，使图解8中所述的酰胺基烯烃(31)裂解为相应的邻酰胺基苯甲醛 (32)。在Baeyer-Villager反应中用间氯过苯甲酸处理，将该醛转化为酚 (4 2)，并在回流下用合适的脱水剂如原酸酯或酸催化剂如对甲苯磺酸处理， 使之环化为7，8-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-g][1，3]苯并唑(43)。在 一些高沸点溶剂如二甲亚砜中，用适当取代的哌啶置换甲苯磺酸酯或卤化 物，得到本发明的标题化合物。

图解11

或者(图解12)，如上述图解8中所述，硝基烯烃(20)可用氯化锡(II) 进行还原，并用合适的保护基团如苄氧羰基(Cbz)进行保护，然后通过用 四氧化锇/高碘酸钠处理，将烯烃裂解为醛(45)，并经Baeyer-Villager过 程将该醛转化为酚(46)。通过用钯/炭上的氢处理去保护，得到邻氨基酚 (47)，用合适的原酸酯、羧酸或酐处理，将其环化为7，8-二氢[1，4]二氧杂 环己烯并[2，3-g][1，3]苯并唑(43)。用溴化氰或氯化氰或者适当取代的氨 基甲酰氯处理邻氨基酚，形成本发明中R4为氨基的化合物。用羰基二咪唑处 理邻氨基酚，得到唑酮，通过用无机酸酐如磷酰氯或磷酰溴处理该唑酮， 可形成本发明中R4为卤素的化合物。如上所述，用适当取代的哌啶置换甲苯 磺酸酯，得到本发明的标题化合物。

根据以下图解13可最方便地制备本发明中R1为氢并且R4为烷基的化合 物。在碱如碳酸钠存在下，适当的2’，3’，4’-三羟基酰基苯基酮(48)用甲 苯磺酸缩水甘油酯或表卤代醇进行区域性选择烷基化，得到相应的7-酰基 -8-羟基苯并二烷-2-甲醇(49)。通过与盐酸羟胺和醋酸钠反应将酮转化为 肟(50)后，在合适的二甲基链烷酸酰胺中，用磷酰氯处理，将其环化为唑 (51)。所得的7，8-二氢-1，6，9-三氧-3-氮-环戊[a]萘-8-甲醇在吡啶中用对 甲苯磺酰氯处理，转化为甲苯磺酸酯(52)，如上所述与合适的哌啶化合，得 到本发明的标题化合物。

图解13

本发明的7，8-二氢-3H-6，9-二氧-1，3-二氮-环戊[a]萘如以下图解14 所示进行制备。图解9中所述的二胺35通过回流下用合适的羧酸处理而环 化，得到咪唑(53)。在高沸点羧酸中回流二胺二盐酸盐有时引起氯化物置换 甲苯磺酸基团。在一些高沸点溶剂如二甲亚砜中用适当取代的哌啶置换甲苯 磺酸酯或卤化物，得到本发明中R7为氢、全氟烷基或烷基的7，8-二氢-3H-6， 9-二氧-1，3-二氮-环戊[a]萘。用溴化氰或氯化氰或者适当取代的氨基甲酰 氯处理以上描述的二胺，形成本发明中R7为氨基的化合物。用羰基二咪唑处 理二胺，得到咪唑酮，通过用无机酐如磷酰氯或磷酰溴处理该咪唑酮，可形 成本发明中R7为卤素的化合物。用上述适当取代的哌啶置换甲苯磺酸酯，得 到本发明的标题化合物。

图解14

本发明的2，3-二氢-7H-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚如以下图解 15所示进行制备。具体而言，来自图解4所述Claisen重排的伯醇(19)在叔 胺或吡啶存在下通过与对甲苯磺酰氯反应转化为甲苯磺酸酯(54)，或者通过 与跟三苯基膦结合的四溴化碳或四氯化碳反应而转化为卤化物。通过在低温 下用臭氧处理，之后用三级碱如二异丙基乙基胺或三乙胺处理，或者通过用 催化剂四氧化锇和高碘酸钠处理，将烯丙基侧链裂解为醛(55)。用氧化铂上 的氢还原硝基，直接形成其中R8为氢的吲哚(56)。或者可在氟化铯存在下用 合适的烷基格林试剂或者三氟甲基三甲硅烷处理该醛，然后用合适的氧化剂 如氯铬酸吡啶(PCC)或者Swern试剂将其氧化为酮，并通过氧化铂上的氢 气进行还原，得到其中R8为烷基或三氟甲基的吲哚。在一些高沸点溶剂如二 甲亚砜中用适当取代的哌啶置换甲苯磺酸酯或卤化物，得到本发明的标题化 合物。

图解15

本发明的2，3-二氢-7H-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚或者可由以 下方法(图解16)从硝基醛21制备。在合适的碱性催化剂存在下，邻硝基苯 甲醛(22)与合适的硝基烷缩合，产生相应的o，β-二硝基苯乙烯(57)。环化 的同时用钯/炭上的氢气还原两个硝基，形成吲哚(58)。用上述适当取代的 哌啶置换甲苯磺酸酯，得到本发明的标题化合物。

图解16

本发明的化合物可以用常规方法拆分为其对映体，或者优选地，在以上 过程中，代替表卤代醇或外消旋的甲苯磺酸缩水甘油酯，通过3-硝基苯-磺 酸(2R)-(-)-缩水甘油酯或甲苯磺酸酯(用于S型苯并二烷甲胺)或者3-硝 基苯-磺酸(2S)-(+)-缩水甘油酯或甲苯磺酸酯(用于R型对映体)的取代，可 直接制备各个对映体。

在又一方法中，可按照图解17制备本发明的杂环稠合的苯并二烷。 化合物I的合成包括以下步骤：从卤代59(其中R’为1-6个碳原子的烷基) 开始，在乙腈中用试剂如N-卤代琥珀酰亚胺，得到60(其中Hal为卤素，如 Br、Cl或I)。在合适的溶剂如二氯甲烷中用路易斯酸如三溴化硼、三氯化 硼、三氯化铝、氯化铁或碘化三甲基甲硅烷，或者用强质子酸如HBr和HCl 使60去保护，得到盐61。游离碱61可通过在极性溶剂如乙醇或甲醇中用 Amberlyst A-21树脂浆料中和而获得。

在碱如碳酸钠、碳酸钾或三乙胺存在下，在合适的极性溶剂如DMSO、DMF 或DMA中，用苄基或取代苄基保护的缩水甘油醚(，其中R”为苄基、 取代苄基如4-溴苄基、3，4-二甲氧基苄基、2-或4-硝基苄基或者4-甲氧基 苄基)使游离碱形式或盐形式的61烷基化，得到62。然后在碱如NaH、LiH、 KH、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钛、碳酸铯、叔丁醇钾或磷酸三钾存在下，在合 适的溶剂如甲苯中，使用钯催化剂如三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯膦)钯、 或者乙酸钯，具有选自(±)BINAP及其单独的对映体、(±)Tol-BINAP及其 单独的对映体的配体；1-1’-双(二苯基膦基)二茂铁、1，3-双(二苯基膦基) 丙烷和1，2-双(二苯基膦基)乙烷使62环化，或者，在碱如NaH、LiH、KH 存在下，在合适的溶剂如甲苯中，用铜催化剂如碘化铜进行环化，得到63。

图解17

在合适的溶剂如二氯甲烷中用路易斯酸如三溴化硼、三氯化硼、三氯化 铝、氯化铁或碘化三甲基甲硅烷使喹啉63去保护，或者用强质子酸如HBr 和HCl，或者在还原裂解条件下使用Pd催化剂和氢转移试剂如氢气、环己烯、 甲基环己烯或甲酸铵进行去保护，得到杂环稠合的苯并二烷甲醇64。在碱 如三乙胺或吡啶存在下，在合适的溶剂如二氯甲烷、THF或甲苯中，64的羟 基部分可用芳基-或烷基磺酰氯如对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、2-，3-或4-硝基 苯磺酰氯或者2-或4-溴苯磺酰氯进行活化，得到65，其中R为磺酸 基如对甲苯磺酸基、甲磺酸基、2-，3-或4-硝基苯磺酸基或者2-或4-溴苯磺 酸基。最后，在碱如Hünig碱(二异丙基乙基胺)、碳酸钾或碳酸钠存在下， 在极性溶剂如THF、二氧六环、DMSO、DMF或DMA中，65与适于本发明的哌 啶偶合，得到式I的化合物。

适于上述化学的酚、愈创木酚、儿茶酚、2’，3’，4’-三羟基酰基苯基 酮和苯并二烷甲基甲苯磺酸酯是已知的化合物，或者可由本领域技术人员 进行制备。适当取代的哌啶和四氢吡啶是已知的化合物，或者易于由本领域 技术人员制备，例如，如以下图解18所示制备4-(7-甲氧基苯并呋喃-3- 基)-1，2，3，6-四氢吡啶。用三氟甲磺酸酐和三级碱如三乙胺处理适当取代的 苯并呋喃酮(66)，将之转化为三氟甲磺酸酯(67)。在三级碱和合适的钯催化 剂如[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)存在下，用4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼烷(dioxaborolane)处理，将其转化为二氧硼烷(68)。在包 括钯催化剂如四(三苯基膦)钯(0)的Suzuki条件下，二氧硼烷(68)与适当保 护的氮杂环三氟甲磺酸酯耦合，得到(69)，将其去保护后得到适于制备本发 明某些化合物的取代的四氢吡啶(70)。通过催化剂如钯/炭上进行的氢化将 70中的双键还原，得到制备本发明其他化合物所需的取代的哌啶。

图解18

适合于图解2的取代的吡啶是已知化合物，或者易于由本领域技术人员 通过以下图解19所示用于制备4苯并[b]噻吩-7-基-吡啶的方法进行制备。 在包括钯催化剂如[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(II)的Suzuki条件 下，适当取代的溴苯并噻吩或溴苯并呋喃(71)可与吡啶-4硼酸耦合，得到用 于制备本发明化合物的中间体(72)。

图解19

使用与Cheetham等所用类似的方法(Neuropharmacol.32：737，1993)来 测定本发明化合物对血清素转运体的亲和力。测定化合物从雄鼠额叶皮质膜 排代3H-帕罗西汀的能力，用Tom Tech过滤装置从游离3H-帕罗西汀中分离 结合的3H-帕罗西汀，使用Wallac 1205 Beta Plate计数器来测定结合放射 性。由此测定的标准临床抗抑郁药物的Ki为：氟西汀是1.96nM，米帕明是 14.2nM，齐美利定是67.6nM。已经发现在大鼠额叶皮质中结合的3H-帕罗西 汀和3H-血清素摄取抑制之间有强相关性。

根据Hall等，J.Neurochem.44，1685(1985)的改进方法(其利用了用人 类5-HT1A受体稳定转染的CHO细胞)，通过测量要求保护的化合物从5-HT1A 血清素受体排代[3H]8-OHDPAT(二丙基氨基1，2，3，4-四氢化萘)的能力来确 定对血清素5-HT1A受体的高亲和力。本发明化合物的5-HT1A亲和力如以下Ki 的报道。

类似于Lazareno和Birdsall使用的方法(Br.J.Pharmacol.109： 1120，1993)，该方法测定了所测试化合物影响35S-GTPγS结合到含有克隆的 人类5-HT1A受体的膜的能力，通过使用35S-GTPγS结合法来确定对5-HT1A受 体的拮抗剂活性。激动剂使结合增强，但拮抗剂不增强，而是使标准激动剂 8-OHDPAT的作用逆反。测试化合物的最大抑制作用表示为Imax，而其效力由 IC50定义。

前三段描述的三种标准实验测试方法的结果如下：

  化合物   5-HT转运体亲和力   KI(nM)   5-HT1A受体亲和力   KI(nM)   5-HT1A功能   IC50(nM)(Imax)   实施例1     9.25   4.89   498.5(100)   实施例2     78.00   21.59   实施例3     18.50   15.88   436.6(87.4)   实施例4     70.00   2.66   167.3(91.0)   实施例5     35.00   23.43   1000.0(30.0)   实施例6     8.50   14.53   145.5(100)

化合物 5-HT转运体亲和力 KI(nM) 5-HT1A受体亲和力 KI(nM) 5-HT1A功能 IC50(nM)(Imax) 实施例7 实施例8 实施例9 实施例10 实施例11 实施例12 实施例13 实施例14  2.48  33.00  13.00  10.00  213.00  109.00  94.00  17.00  4.74  3.45  20.20  34.87  15.71  8.67  134.90  19.75 25.8(100) 146.9(100) 1978.0(50.0) 391.9(40.5) 15530.0(70.0) 589.6(100) 2516.0(100) 166.8(100)

如同抗抑郁药物氟西汀、帕罗西汀和舍曲林，本发明化合物具有有效阻 断再摄取脑神经递质血清素的能力。因此它们用于治疗通常通过用血清素选 择性再摄取抑制剂(SSRI)抗抑郁药物给药而治疗的疾病，这样的疾病如抑郁 (非限定性地包括重性抑郁疾病、儿童抑郁症和情绪不良)、焦虑、恐惧症、 创伤后精神紧张性障碍、月经前烦躁症(也称为月经前综合症)、注意涣散障 碍(伴有和不伴有多动症)、强迫性神经官能症(非限定性地包括拔毛狂)、强 迫性强迫自闭症(spectrum disorder)(非限定性地包括孤独症)、社交恐 惧症、泛化性焦虑症、肥胖、饮食疾病如神经性厌食症和神经性贪食症、血 管舒缩潮红、可卡因和酒瘾、性机能障碍(非限定性地包括早泄)、失禁(非 限定性地包括大便失禁、紧急失禁、溢流性失禁、被动性失禁、反射失禁、 压迫性尿失禁、泌尿劳累性失禁和尿失禁)以及相关疾病。此外，本发明化 合物对脑5HT1A血清素受体具有有效的亲和力和拮抗剂活性。近年来使用药 物混合物(如氟西汀和吲哚洛尔)的临床实验已表明，抗抑郁药物对治疗组合 的SSRI活性和5HT1A拮抗作用有更速效的效力(Blier和 Bergeron，1995；F.Artigas等，1996；M.B.Tome，等，1997)。因此，本发明化合 物治疗抑郁性疾病是非常有利和有用的。

因此，本发明提供治疗、预防、抑制或减轻哺乳动物，优选人所罹患的 上述每种疾病的方法，该方法包括向需要本发明化合物的哺乳动物提供药学 有效量的本发明化合物。

本发明还包括用于治疗或控制中枢神经系统疾病状态或情形的药物组 合物，包含至少一种式I化合物、其混合物和或其药学上的盐以及药物可接 受的载体。这样的组合物根据可接受的药学方法进行制备，如Remington’s Pharmaceutical Sciences，17th edition，ed.Alfonso R.Gennaro，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)中所述方法。药物可接受的载体是与 制剂中其他成分可相容的并且生物学可接受的那些载体。

本发明化合物可通过口服或非肠道给药，可施用纯的化合物或与常规药 物载体结合给药。可应用的固体载体包括一种或多种物质，该物质也可用作 香味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填料、助流剂、压缩助剂、粘合剂、片 剂崩解剂或胶囊材料。在粉剂中，载体是磨细的固体，该固体与磨细的活性 成分混合。在片剂中，活性成分与具有必要的压缩性能的载体以适当的比例 混合，压成所需的形状和体积。粉剂和片剂优选含有高至99％的活性成分。 合适的固体载体包括如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、 明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点 蜡以及离子交换树脂。

液体载体可用来制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。本发明的活性 成分可溶解或悬浮在药物可接受的液体载体如水、有机溶剂、两者的混合物 或药物可接受的油或脂中。液体载体可含有其他合适的药物添加剂如增溶 剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、香味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、 粘度调节剂、稳定剂或嗅觉调节剂。合适的用于口服或非肠道给药的液体载 体实例包括水(特别是含有上述添加剂如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素 钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，如丙三醇)及其衍生物，以及油(如 分级椰子油和花生油)。对于非肠道给药，载体可以是油状酯如油酸乙酯和 十四烷酸异丙酯。无菌液体载体用于非肠道给药的无菌液体形式的组合物。

无菌溶液或悬浮液的液体药物组合物可通过如肌内、腹膜内、或皮下注 射给药。无菌溶液也可以通过静内给药。口服给药可以是液体或固体组合物 形式。

药物组合物优选单位剂量形式，如片剂、胶囊、粉剂、溶液、悬浮液、 乳液、颗粒剂或栓剂。在这些形式中，组合物被分成含有适当活性成分量的 单位剂量；该单位剂量形式可以是包装的组合物，如包装粉剂、小瓶剂、安 瓿剂、预填注射器或含液体的香囊。单位剂量形式可以是如胶囊或片剂本身， 或者是任何这类组合物的适当数量的包装形式。

提供给患者的量可根据施用物、给药目的(如预防或治疗)以及患者的 状态、给药方式等变化。在治疗应用中，向已患病的患者提供本发明化合物 的量足以治愈或至少部分改善疾病及其并发症的症状。足以达到该目标的量 被定义为“治疗有效量”。用于治疗特定疾病的剂量必须由主治医师判断确 定。确定的依据包括特定疾病和患者的体重、年龄和响应形式。一般而言， 人的开始剂量为大约每天5mg，然后每天的剂量逐渐增加至大约每天150mg， 这样将会提供所需的剂量水平。

文中使用的提供是指直接用本发明的化合物或组合物给药，或者用能在 体内形成等量的活性化合物或物质的前体药物、衍生物或类似物进行给药。

本发明包括式I、Ia和Ib化合物的前体药物。文中使用的前体药物是 指在体内由新陈代谢方式(如通过水解)可转化为式I化合物的化合物。前体 药物的不同形式在本领域是已知的，例如在Bundgaard，(ed.)，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder等(ed.)，Methods in Enzymology，vol. 4，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等，(ed).Design and Application of Prodrugs，Textbook of Drug Design and Development， Chapter 5，113-191(1991)，Bundgaard等，Journal of Drug Deliver Reviews，8：1-38(1992)，Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences， 77：285 et seq.(1988)；以及Higuchi和Stella(eds.)Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems，American Chemical Society(1975)中所讨论的。

下述实施例说明了本发明有代表性化合物的制备。

中间体1

3-烯丙氧基-4-甲氧基硝基苯

将97.5g(0.51mol)5-硝基愈创木酚的钠盐溶解在一升DMF中，加入 1.5当量烯丙基溴。反应加热至65℃，持续2小时，在此之后褪去大部分暗 色，薄层色谱(1∶1 CH2Cl2/己烷)表明起始原料已消耗。真空浓缩溶剂，用 水洗涤残留物。过滤分离并真空干燥产物。得到112g浅黄色固体。由甲醇 重结晶的样品的m.p.为93-94℃。

中间体2

2-烯丙氧基-4-硝基苯酚

向1升二甲亚砜中加入750mL 2N氢氧化钠水溶液，将混合物加热至65 ℃。在30分钟内分批地加入上述制得的浅黄色固体3-烯丙氧基-4-甲氧基硝 基苯，然后升温至95℃，并维持3小时，此时间后起始原料已消耗掉。冷却 混合物，倒入1L冰和1L 2N HCl的混合物中。通过过滤分离得到73克粗制 的但是均匀的(薄层色谱，1∶1 CH2Cl2/己烷)所需产物，为浅褐色固体。然 后将该材料溶解在1∶1己烷/二氯甲烷中，通过硅胶过滤得到68g浅黄色固 体，由乙酸乙酯/己烷重结晶后，m.p.为61-62℃。用2L乙酸乙酯萃取上述 最初的结晶含水母液。在硫酸钠上干燥，过滤并蒸发得到暗色油状物。硅胶 柱色谱纯化(用1∶1 CH2Cl2/己烷)，得到另外的12g标题化合物，为黄色固体。 用含2％MeOH的CHCl3洗脱，得到12g暗色油状物，其缓慢地在真空中结晶。 证明是Claisen产物3-烯丙基-4-硝基儿茶酚。

中间体3

2-(2-烯丙氧基-4-硝基苯氧基甲基)-环氧乙烷

将20g(0.50mol)60％NaH/矿物油置于两升的烧瓶中，用500mL己烷洗 涤。先加入1LDMF，接着加入77g(0.40mol)上一步骤制得的2-烯丙氧基-4- 硝基苯酚，苯酚的加入是在氩气中分批进行的。在氩气下，在室温下搅拌混 合物30分钟后，加入108g(0.48mol)的(R)-甲苯磺酸缩水甘油酯，氮气中 在70-75℃温度下加热混合物过夜。冷却，真空除去DMF，用一升二氯甲烷 替代。用多份500mL的2N HCl、饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，在硫酸钠 上干燥。过滤混合物，真空浓缩得到油状物。用1∶1己烷/二氯甲烷洗脱， 进行硅胶柱色谱，得到43g有少量两种起始原料污染的产物，随后得到21g 纯产物，为浅黄色固体。由1.2L 10％乙酸乙酯/己烷重结晶不纯产物，得到 34g纯(利用1∶1己烷/二氯甲烷，硅胶薄层色谱均化)的(R)-2-(2-烯丙氧 基-4-硝基苯氧基甲基)-环氧乙烷(m.p.64℃)。

元素分析：C12H13NO5

计算值：C，57.37；H，5.21；N，5.58

实测值：C，57.50；H，5.21；N，5.43

中间体4

(8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氢-苯并(1，4)二氧杂环己烯-2-基)-甲醇

氮气中，在1，3，5-三甲基苯中将上文制得的(R)-2-(2-烯丙氧基-4-硝 基苯氧基甲基)-环氧乙烷(20g，80mmol)在155℃下加热24小时，过滤生成 的黑色固体，得到1.5g强极性材料。真空蒸发溶剂，然后用二氯甲烷洗脱， 硅胶柱色谱纯化得到10g回收的起始原料和7.5g所需的重排的(S)-(8-烯丙 基-7-硝基-2，3-二氢-苯并(1，4)二氧杂环己烯-2-基)-甲醇，其在真空中静 置缓慢地结晶(m.p.67℃)。基于回收起始原料的得率为75％。

元素分析：C12H13NO5

计算值：C，57.37；H，5.21；N，5.58

实测值：C，57.26；H，5.20；N，5.35

中间体5

甲苯-4-磺酸8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氢-苯并(1，4)二氧杂环己烯-2-基甲 酯

将9.55g(38.0mmol)的(S)-(8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氢-苯并(1，4)二 氧杂环己烯-2-基)-甲醇溶解在465mL吡啶中，加入29.0g(152mmol)对甲苯 磺酰氯，在氮气中于室温下搅拌混合物过夜。然后加入水猝灭过量的甲苯磺 酰氯，真空除去溶剂，并用二氯甲烷替代该溶剂。用2N HCl、饱和碳酸氢钠 和饱和食盐水洗涤，在硫酸镁上干燥。过滤，真空蒸发并利用1∶1己烷/二 氯甲烷冼脱，硅胶柱色谱纯化得到12.6g(92％)甲苯-4-磺酸(R)-烯丙基-7- 硝基-2，3-二氢-苯并(1，4)二氧杂环己烯-2-基甲酯，其静置缓慢地结晶成褐 色固体(m.p.60-62℃)。

元素分析：C19H19NO7S

计算值：C，56.29；H，4.72；N，3.45

实测值：C，56.13；H，4.58；N，3.44

中间体6

{7-硝基-8-[1-丙烯基]-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基}甲基4-甲 基苯磺酸酯

向10.0g(24.0mmol)的(R)-[8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氢-1，4-苯并二 氧杂环己烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯在700mL苯的溶液中加入1.03g的二 (乙腈)二氯化钯(II)，将混合物在氮气下回流48小时。然后过滤除去催化 剂，并将滤液真空浓缩为棕色油状物。用二氯甲烷洗脱，硅胶柱色谱纯化得 到7.2g的标题化合物，为E和Z异构体的混合物。通过蒸发含有纯E异构 体的部分获得样品{(2R)-7-硝基-8[(E)-1-丙烯基]-2，3-二氢-1，4-苯并二 氧杂环己烯-2-基}甲基4-甲基苯磺酸酯，为黄色固体(m.p.105-106℃)。

元素分析：C19H19NO7S

计算值：C，56.29；H，4.72；N，3.45

实测值：C，56.12；H，4.64；N，3.39

中间体7

{7-硝基-8-[3-氧代-1-丙烯基]-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基}甲 基4-甲基苯磺酸酯

将{(2R)-7-硝基-8-[1-丙烯基]-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2- 基}甲基4-甲基苯磺酸酯(6.15g，15.2mmol)溶解在180mL的二氧六环中。接 着加入二氧化硒(4.20g，37.9mmol)，然后加入0.70mL的水。氮气中回流加 热非均相混合物5小时。冷却后，过滤反应物，真空浓缩得到深黄色固体。 将其溶于少量乙酸乙酯中，用己烷中30％的乙酸乙酯洗脱，硅胶柱色谱纯化 得到5.75g的标题化合物的(R)-对映体，为浅黄色固体(m.p.138-140℃)。

元素分析：C19H17NO8S

计算值：C，54.41；H，4.09；N，3.34

实测值：C，54.10；H，3.85；N，3.31

中间体8

2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯

向{(2R)-7-硝基-8-[3-氧代-1-丙烯基]-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己 烯-2-基}甲基4-甲基苯磺酸酯(3.50g，8.35mmol)在200mL乙酸/乙醇(1∶1) 的溶液中加入2.35g(42.1mmol)铁粉，氮气中在回流下加热混合物8小时。 反应完成后，加入150mL水，并通过硅藻土垫片过滤混合物。用饱和碳酸氢 钠中和滤液，并用乙酸乙酯萃取。在硫酸镁上干燥萃取液、过滤并真空蒸发。 用梯度洗脱(从20％乙酸乙酯/己烷开始，到70％乙酸乙酯/己烷结束)，硅 胶柱色谱纯化残留物，得到1.85g的目标混合物的(R)-对映体，为黄色油状 物。1H-NMR(CDCl3)：双峰8.8δ(1H)；双峰8.2δ(1H)；双峰7.8δ(2H)； 双峰7.6δ(1H)；多峰7.35δ(1H)；多峰7.25δ(3H)；多峰4.6δ (1H)；多峰4.3-4.4δ(3H)；多峰4.2δ(1H)；单峰2.4δ(3H)。

中间体9

(8-甲酰基-7-硝基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基)甲基4-甲基苯 磺酸酯

在-78℃下用过量臭氧处理溶于400mL二氯甲烷中的{(2R)-7-硝基 -8-[1-丙烯基]-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基}甲基4-甲基苯磺酸 酯(10.5g，25.9mmol)。然后在30分钟内逐滴加入二异丙基乙基胺(11.5mL， 66.0mmol)，使混合物回到室温，并在氮气氛下搅拌过夜。然后用二氯甲烷 将混合物稀释到600mL，用多份100mL的2NHCl(溶液)洗三次，用多份200mL 的碳酸氢钠饱和溶液和用200mL的饱和食盐水洗两次。溶液在硫酸镁上干燥、 过滤并真空浓缩为粗的棕色油状物，使用10％己烷/二氯甲烷洗脱，硅胶柱色 谱纯化，得到7.52g的标题化合物的(R)-对映体，为黄色固体。1H-NMR(CDCl3)： 双峰7.8δ(2H)；双峰7.62δ(1H)；双峰7.4δ(2H)；双峰7.0δ(1 H)；多峰4.4-4.6δ(2H)；多峰4.2δ(3H)；单峰2.4δ(3H)。

中间体10

{7-硝基-8-[(E)-3-氧代-1-丁烯基]-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2- 基}甲基4-甲基苯磺酸酯

向3.00g(7.37mmol)的[(2R)-8-甲酰基-7-硝基-2，3-二氢-1，4-苯并二 氧杂环己烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯在250mL甲苯的溶液中加入2.90g (9.10mmol)的1-三苯基亚磷酰基-2-丙酮。氮气中在室温下搅拌混合物5小 时，在此期间一些产物从溶液中沉淀出来。真空除去溶剂，用二氯甲烷洗脱， 硅胶柱色谱纯化粗残留物，得到3.0g的标题化合物的(R)-对映体，为黄色 固体。1H-NMR(CDCl3)：双峰7.8δ(2H)；双峰7.6δ(1H)；双峰7.5δ(2 H)；双峰7.4δ(2H)；双峰6.95δ(1H)；双峰6.6δ(1H)；多峰4.5δ (1H)；双峰的双峰4.0δ(1H)；多峰4.2δ(3H)；单峰2.45δ(3H)；单 峰2.4δ(3H)。

中间体11

(8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基)甲基4-甲基苯 磺酸酯

向{(2R)-7-硝基-8-[(E)-3-氧代-1-丁烯基]-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂 环己烯-2-基}甲基4-甲基苯磺酸酯(3.40g，7.83mmol)在200mL乙酸/乙醇 (3∶2)的溶液中加入2.25g(40.2mmol)铁粉，氮气中在回流下加热混合物8 小时。反应完成后，加入150mL水，并通过硅藻土片过滤混合物。用饱和碳 酸氢钠水溶液中和滤液，并用乙酸乙酯萃取。在硫酸镁上干燥萃取液，过滤 并真空蒸发。用梯度洗脱(从20％乙酸乙酯/己烷开始，到70％乙酸乙酯/己 烷结束)，硅胶柱色谱纯化残留物，得到2.5g标题化合物的(R)-对映体， 为黄色油状物。1H-NMR(CDCl3)：双峰8.1δ(1H)；双峰7.6δ(2H)；双 峰7.45δ(1H)；多峰7.2δ(4H)；多峰4.6δ(1H)；多峰4.3δ(3H)； 多峰4.1δ(1H)；单峰2.5δ(3H)；单峰2.4δ(3H)。

中间体12

[7-硝基-8-(2-氧乙基)-2，3-二氧-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基]甲基4-甲 基苯磺酸酯

在干冰/异丙醇浴中冷却4.2g(10mmol)甲苯-4-磺酸(2R)-8-烯丙基-7- 硝基-2，3-二氢-苯并(1，4)二氧杂环己烯-2-基甲酯在400mL二氯甲烷中的溶 液，并用臭氧饱和。然后用氧气吹扫，并加入2.6g(20mmol)的二异丙基乙 基胺。使混合物恢复至室温并在氮气下搅拌24小时。接着用多份300mL的 2N HCl(水溶液)、水和饱和食盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩， 得到3.8g标题化合物的(R)-对映体，为白色固体，四分之一水合物，m.p. 116-120℃。

元素分析：C18H17NO8S·0.25H2O

计算值：C，52.49；H，4.28；N，3.40

实测值：C，52.33；H，3.92；N，3.36

中间体13

2，3-二氢-7H-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯

在Parr氢化仪器上用45psi氢气处理3.75g(9.2mmol)[(2R)-7-硝基 -8-(2-氧乙基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸 酯和3.0g氧化铂在50mL乙酸乙酯中的混合物达6小时。然后通过硅藻土过 滤混合物并真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残留物，先用10％己烷/二氯甲烷， 接着用1％甲醇/二氯甲烷，最后用2％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到1.50g标题 化合物的(R)-对映体，为白色固体，四分之一水合物，m.p.145℃。

元素分析：C18H17NO5S·0.25H2O

计算值：C，59.41；H，4.85；N，3.85

实测值：C，59.41；H，4.57；N，3.72

中间体14

1-[5-羟基-3-(羟基甲基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基]-1-乙酮

向2’，3’，4’-三羟基乙酰苯基酮(10.6g，63.0mmol)在DMF(75mL)的溶液中 加入碳酸钾(17.4g，126mmol)。5分钟后加入(R)-甲苯磺酸缩水甘油酯 (9.67g，42.3mmol)，然后将非均相混合物加热到70℃，持续3小时。真空除 去溶剂后，将残留物放入水(800mL)中，然后用乙酸乙酯萃取(4×300mL)。 合并的有机层在硫酸镁上干燥，过滤并真空蒸发至干。由此得到的粗棕色油 状物用40％己烷/乙酸乙酯洗脱，硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物的(S)- 对映体，为黄色油状物，静置固化(7.5g，78％)。MS(ESI)m/z 223(M-H)-。

元素分析：C11H12O5·0.10 H2O

计算值：C，58.46；H，5.44

实测值：C，58.02；H，5.09

中间体15

1-[5-羟基-3-(羟基甲基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基]-1-乙酮 肟

将盐酸羟胺(2.38g，34.2mmol)在1∶1乙醇/吡啶(100mL)的溶液加入 1-[(3S)-5-羟基-3-(羟基甲基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6- 基]-1-乙酮(1.92g，8.57mmol)在乙醇(200mL)的溶液中。然后在氮气中在回 流下加热5小时。冷却，除去溶剂，并用乙酸乙酯代替。然后用水(200mL) 和2N HCl水溶液(100mL)洗涤溶液，在硫酸镁上干燥，过滤并真空蒸发，得 到1.89g(93％)标题化合物的(S)-对映体，为灰色固体，m.p.162℃。MS(ESI) m/z 240(M+H)+。

元素分析：C11H13NO5·0.35 H2O

计算值：C，53.81；H，5.62；N，5.71

实测值：C，53.51；H，5.30；N，5.58

中间体16

[2-甲基-7，8-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-g][1，3]苯并唑-8-基]甲醇

将3.03g(12.6mmol)1-[(3S)-5-羟基-3-(羟基甲基)-2，3-二氢-1，4-苯 并二氧杂环己烯-6-基]-1-乙酮肟溶于1∶3 N，N-二甲基乙酰胺/乙腈的混合 物(100mL)中。在冰/水浴中冷却该溶液，并加入到磷酰氯(1.26mL，35mmol) 在1∶3N，N-二甲基乙酰胺/乙腈(30mL)的溶液中。氮气中搅拌反应混合物超 过48小时。然后将其加入冰冷、饱和的乙酸钠溶液中，用乙酸乙酯萃取， 在硫酸镁上干燥，过滤并真空蒸发。所得的粗油状物用硅胶柱色谱纯化，用 60％己烷/乙酸乙酯除去杂质，用40％己烷/乙酸乙酯洗脱产物。真空蒸发溶剂 后，得到2.08g(75％)标题化合物的(S)-对映体，为白色固体，m.p.120℃。 MS(ESI)m/z 222(M+H)+。

元素分析：C11H11NO4·0.20 H2O

计算值：C，58.77；H，5.11；N，6.23

实测值：C，58.93；H，4.91；N，6.14

中间体17

[2-甲基-7，8-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-g][1，3]苯并唑-8-基]甲基 4-甲基苯磺酸酯

向[(8S)-2-甲基-7，8-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3g][1，3]苯并唑 -8-基]甲醇(1.80g，8.14mmol)在二氯甲烷(100mL)的溶液中加入对甲苯磺酰 氯(3.90g，20.4mmol)。在冰浴中冷却混合物，然后逐滴加入二异丙基乙基胺 (3.55mL，20.4mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液，随后加入二甲基氨基吡啶 (0.65g，5.30mmol)。使溶液升温至室温，并在氮气中搅拌过夜。用二氯甲烷 将反应稀释到500mL体积，然后用2N HCl溶液(200mL)、饱和碳酸氢钠水溶 液(200mL)和食盐水(150mL)洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并真空蒸发为黄色 油状物。粗油状物用硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷除去杂质，用3％甲醇/二 氯甲烷洗脱标题化合物的(R)-对映体，在真空下成为白色固体(2.56g，84 ％)，m.p.123℃。MS(ESI)m/z 376(M+H)+。

元素分析：C18H17NO6S·0.20 H2O

计算值：C，57.04；H，4.63；N，3.70

实测值：C，56.75；H，4.62；N，3.51

中间体18

5-溴-6-甲氧基-2-甲基喹啉

将6-甲氧基-2-甲基喹啉(177g，1.02mol)在乙腈(1.77L)中的溶液冷却 到0-3℃，然后在保持同样温度下，在30分钟以上时间分批加入N-溴-琥珀 酰亚胺(200g，1.12mol)。所得棕色浆液升温至环境温度，再搅拌6小时。然 后通过10％NaHSO3溶液(211mL)使反应猝灭。将反应混合物浓缩到600mL 体积，然后缓慢倒入0.1N NaOH(2.5L)中。浆液(pH＝9)在室温下搅拌1小 时，然后过滤，用水(2×1L)洗涤，在真空烘箱中干燥，得到253g(98.6％) 标题化合物，为棕色固体。Rf＝0.39(3∶7)EtOAc∶庚烷；1H NMR(DMSO)δ 8.30(d，J＝6.5Hz，1H)，7.98(d，J＝6.9Hz，1H)，7.70(d，J＝7.0 Hz，1H)，7.47(d，J＝6.5Hz，1H)，4.02(s，3H)，2.66(s，3H)；

元素分析：C11H10NOBr

计算值：C，52.40；H，3.97；N，5.56

实测值：C，52.13；H，3.94；N，5.61

中间体19

5-溴-2-甲基-6-羟基喹啉

将5-溴-2-甲基-6-甲氧基喹啉(30g，0.12mol)在48％HBr(135mL)中的混 合物在回流下加热7小时，然后在1小时内冷却到5℃，得到棕色的稠浆液。 在0-5℃搅拌浆液1小时，然后过滤，用EtOAc洗涤(2×50mL)，在真空烘箱 中干燥，得到34.9g(92％)标题化合物的氢溴酸盐，为棕色固体。1H NMR(DMSO) δ8.26(d，J＝8.7Hz，1H)，7.85(d，J＝9.1Hz，1H)，7.56(d，J＝9.1Hz，1H)， 7.45(d，J＝8.7Hz，1H)，2.64(s，3H)。在室温下搅拌5-溴-2-甲基-6-羟基喹 啉的氢溴酸盐(3.4g，10.5mmol)和Amberlyst A-21离子交换树脂(1.7g，用 MeOH预洗，然后在烘箱中干燥)在MeOH(35mL)中的浆液达3小时。然后将混 合物过滤和真空浓缩，得到2.5g(100％)的黄色固体。Rf＝0.36(1∶1)EtOAc∶ 庚烷；1H NMR(DMSO)δ8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(d，J＝9.3Hz，1H)， 7.47(t，J＝9.1Hz，2H)，2.66(s，3H)。

中间体20

(2S)-1-(苄氧基)-3-[(5-溴-2-甲基-6-喹啉基)氧基]-2-丙醇

将5-溴-2-甲基-6-羟基喹啉(30.1g，126mmol)、(R)-苄基缩水甘油醚 (24.9g，152mmol)和三乙胺(17.4g，172mmol)在DMA(2 00mL)中的溶液在95-98 ℃的油浴中加热2天。在搅拌的同时，冷却该溶液并将之倒入水(300mL)中。 过滤所形成的褐色沉淀，用水(100mL)洗涤，在真空烘箱中干燥，得到37g(73％) 的标题化合物，为褐色固体。Rf＝0.35(EtOAc)；1H NMR(DMSO)δ8.31(d，J＝8.8 Hz，1H)，7.96(d，J＝9.2Hz，1H)，7.72(d，J＝9.3Hz，1H)，7.74(d，J＝8.7Hz， 1H)，7.25-7.36(m，5H)，5.28(d，J＝5.1Hz，1H)，4.56(s，2H)，4.22-4.29(m， 2H)，4.08-4.15(m，1H)，3.61-3.73(m，2H)，2.66(s，3H)；比旋光度＝+6.2 °(c＝1，CH3OH)；

元素分析：C20H20BrNO3

计算值：C，59.66；H，4.97；N，3.48

实测值：C，59.43；H，4.97；N，3.55

中间体21

(2S)-2[(苄氧基)甲基-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉

在30-35℃下，在20分钟以上时间内向(2S)-1-(苄氧基)-3-[5-溴-2- 甲基-6-喹啉基)烃氧基]-2-丙醇(100g，0.249mol)和碘化铜 (I)(47.4g，0.249mol)在甲苯(2L)的混合物中分批加入 NaH(10.9g，0.45mol)。反应混合物保持35℃达30分钟，然后缓慢加热到110 ℃。30分钟后，将反应冷却到60℃，加入另外的NaH(10.9g，0.45mol)。将 其升温到110℃，持续2小时，然后在逐滴加入水(200mL)之前冷却到室温。 搅拌15分钟后，通过硅藻土床过滤混合物，然后用甲苯(3×50mL)和水(50mL) 洗涤。分离两层。有机层用水(100mL)、NH4OH(100mL)、25％NaCl(100mL)萃 取，真空浓缩，得到387.6g粗产物，为棕色浆液。纯化前将粗产物送入脱 苄基步骤。

中间体22

[(2R)-8-甲基-2：3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲醇

向(2S)-2[(苄氧基)甲基-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并 [2，3-f]喹啉(0.16g，0.5mmol)在EtOH(1mL)的溶液中加入环己烷(0.5mL)，然 后加入10％Pd/C(0.016g，10mol％)。N2中在回流下加热混合物达18小时，然 后冷却并过滤。用甲醇冲洗催化剂并真空浓缩滤液，得到0.113g(98％)标题 醇，为灰白色固体。

1H NMR(CD3OD)δ8.46(m，1H)，7.47(m，1H)，7.38-7.31(m，2H)，4.40(m， 1H)，4.36(m，1H)，4.18(m，1H)，3.91(m，2H)，2.68(s，3H)。

中间体23

[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基4-溴 苯磺酸酯

在60℃下搅拌[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹 啉-2-基]甲醇(4.0g，17.3mmol)、对溴苯磺酰氯(4.86g，19.0mmol)、二甲基 氨基吡啶(20mg，0.16mmol)和三乙胺(3.62mL，25.8mmol)在甲苯(40mL)中的 溶液达6小时。将反应混合物冷却到室温，然后加入水(20mL)。30分钟后， 分离两层。用8％NaHCO3(20mL)和H2O(20mL)萃取有机层，并在Na2SO4上干燥， 过滤并真空浓缩。所得固体在80℃下溶于异丙醇(50mL)和甲苯(10mL)中，1 小时以上时间内冷却到室温，然后过滤，用(5∶1)IPA∶甲苯洗涤(2×5mL)， 在真空烘箱中干燥，得到5.99g(76.9％)标题化合物，为灰白色固体。13C NMR(CDCl3)δ157.9，144.3，138.1，134.7，132.9，129.7，129.6，129.0， 122.4，121.7，121.3，118.8，70.7，67.6，64.5，25.4

实施例1

2-(4-苯并[b]噻吩-3-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基)-8-甲基-2，3-二氢 -[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉

向[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲 基4-甲苯磺酸酯(0.87g，2.3mmol)和4-苯并[b]噻吩-3-基-1，2，3，6-四氢- 吡啶(0.48g，2.2mmol)的混合物中加入3mL二甲亚砜。在97℃下搅拌混合物 达18小时。减压下蒸发溶剂。将残留物分配在各500mL的二氯甲烷和饱和 的碳酸氢钠水溶液之间。用500mL水洗涤一次二氯甲烷层，并在无水硫酸镁 上干燥。过滤并真空浓缩，得到0.91g油状物。硅胶色谱纯化该油状物，用 乙酸乙酯和己烷梯度洗脱。收集产物部分，得到0.059g游离碱，为纯的黄 色油状物。将其溶于乙醇并加热。加入在乙醇中的草酸二水合物(0.0125g， 0.0991mmol)。冷却混合物后，过滤得到0.0619g标题化合物的S对映体， 为橙色草酸盐，m.p.129-133℃。

元素分析：C26H24N2O2S·C2H2O4·2/3H2O

计算值：C，63.38；H，5.19；N，5.28

实测值：C，63.48；H，4.97；N，5.08

实施例2

2-(4-苯并[b]噻吩-2-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基)-8-甲基-2，3-二氢 -[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉

向[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲 基4-甲苯磺酸酯(0.638g，1.66mmol)和4-苯并[b]噻吩-2-基-1，2，3，6-四氢- 吡啶(0.46g，2.1mmol)的混合物中加入12mL二甲亚砜。在90℃下搅拌混合物 达18小时。减压下蒸发溶剂。将残留物分配在各500mL的二氯甲烷和饱和 的碳酸氢钠水溶液之间。用水洗涤两次二氯甲烷层，并在无水硫酸镁上干燥。 蒸发溶剂得到0.98g油状物。硅胶色谱纯化该油状物，用乙酸乙酯和己烷梯 度洗脱。收集产物部分并真空浓缩，得到0.39g标题化合物，是接近纯的浅 黄色油状物。与乙醇一同研磨，得到0.2563g标题化合物的S对映体，为浅 黄色固体，m.p.174-176℃。

元素分析：C26H24N2O2S·1/4 H2O

计算值：C，72.11；H，5.70；N，6.47

实测值：C，72.01；H，5.42；N，6.32

实施例3

2-[4-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-8-甲基 -2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉

向[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲 基4-甲苯磺酸酯(0.50g，1.1mmol)、4-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基)-1，2，3，6- 四氢吡啶(0.35g，1.5mmol)、21mL THF和21mL DMF的溶液中加入 NaHCO3(0.45g，5.4mmol)。回流下搅拌该混合物达18小时。真空除去溶剂并 将残留物分配在各500mL的二氯甲烷和水之间。二氯甲烷层用水洗涤3次， 在无水硫酸镁上干燥。过滤并真空浓缩，得到0.62g暗色油状物。硅胶色谱 纯化该油状物，用乙酸乙酯和己烷梯度洗脱，得到0.12g游离碱，为纯的浅 黄色油状物。该油状物溶于乙醇，加入到草酸二水合物(0.0400g，0.317mmol) 在乙醇的溶液中。过滤得到0.0871g标题化合物的S对映体，为黄色草酸盐， m.p.197-201℃。

元素分析：C26H23FN2O2S·C2H2O4·2H2O

计算值：C，58.73；H，5.10；N，4.89

实测值：C，58.78；H，4.46；N，4.63

中间体24

三氟-甲磺酸7-甲氧基-苯并呋喃-3-基酯

向3.3g(20mmol)的7-甲氧基-苯并呋喃酮在30mL二氯甲烷的冷溶液 (-20C)中加入8.3mL(6.0mmol)三乙胺。向该冷混合物中逐滴加入 8.5g(30mmol)三氟甲磺酸酐在20ml二氯甲烷中的溶液。温度保持在-20℃达 1小时。然后用100mL饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应，并用二氯甲烷萃取(2 ×150mL)。合并的有机萃取物在硫酸镁上干燥并真空浓缩，得到5.6g所需 产物。MS(ES)m/z(相对强度)：265(M+H，100)；

中间体25

2-(7-甲氧基苯并[b]呋喃-3-基)-4，4，5，5-四甲基-[1，2]氧硼烷

向三氟-甲磺酸7-甲氧基-苯并呋喃-3-基酯(0.660g，2.23mmol))在三乙 胺(1ml)的混合物中先加入在THF中的3.75mL(3.75mmol)1N频哪醇 (pinacole)硼烷，然后加入0.10g[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯 (II)/二氯甲烷1∶1配合物。反应在微波中在150℃下加热3分钟。真空除 去溶剂。残留物溶于300mL水中并用乙醚萃取(2×200mL)。在硫酸镁上干燥 合并的有机萃取物，过滤并真空除去溶剂。通过50mL硅胶过滤残留物，用 10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到0.350g标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)； δ1.36(s，12H)，4.01(s，3H)，6.81(d，1H)，7.18(t，1H)，7.52(d，1 H)，7.95(s，1H)。

中间体26

4-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯

向2-(7-甲氧基苯并[b]呋喃-3-基)-4，4，5，5-四甲基-[1，2]氧硼烷 (1.10g，4.0mmol)在二甲氧基乙烷(1mL)的溶液中加入 CsCO3(0.650g，2.0mmol)、H2O(1mL)、4-三氟甲磺酰氧基-3，6-二氢-2H-吡啶 -1-羧酸叔丁酯(0.480g，1.45mmol)、LiCl(0.10g，2.4mmol)和四(三苯膦)钯 (0)(0.06g，0.05mmol)。反应在微波中在150℃下加热5分钟。真空除去溶剂， 将残留物溶于300mL二氯甲烷中，用多份200mL的饱和碳酸钠水溶液和1N NH4OH(水溶液)洗涤。在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。通过150mL 硅胶过滤残留物，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到0.50g标题化合物。1H NMR (300MHz，CDCl3)；δ1.5(s，9H)，2.51(t，2H)，3.66(t，2H)，4.04(s， 3H)，4.12(dd，2H)，6.24(br s，1H)，6.91(d，1H)，7.17(t，1H)，7.39 (d，1H)，7.59(s，1H)，MS(ES)m/z(相对强度)：330(M+H，100)。

中间体27

4-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-1，2，3，6-四氢-吡啶

向4-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯 (0.50g，1.5mmol)在二氯甲烷(10mL)的溶液中逐滴加入TFA(1mL)在二氯甲烷 (5mL)中的溶液。在室温下搅拌反应一小时，然后用250mL二氯甲烷稀释， 用1N NaOH(100mL)和饱和食盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩， 得到0.30g标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)；δ2.5(t，2H)，3.19(t， 2H)，3.64(dd，2H)，4.01(s，3H)，6.30(br s，1H)，7.10(d，1H)，7.21 (t，1H)，7.52(d，1H)，7.64(s，1H)；MS(ES)m/z(相对强度)：230(M+H， 100)。

实施例4

2-[4-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-8-甲基 -2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉

氮气中，[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉 -2-基]甲基4-溴苯磺酸酯(0.173g，0.38mmol)、4-(7-甲氧基苯并呋喃-3- 基)-1，2，3，6-四氢吡啶(0.10g，0.44mmol)和碳酸钾(0.145g，1.0mmol)在2mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在室温下搅拌2天，然后在60℃搅拌6小时。 加入水并过滤所得的沉淀，干燥并在100mL硅胶柱色谱上纯化，先用己烷中 的50％乙酸乙酯洗脱，然后用75％乙酸乙酯/己烷洗脱。将产物部分合并并浓 缩，得到0.015g标题化合物的S对映体，为黄色固体。MS(ESI)m/z 443 (M+H)+。

实施例5

2-[4-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2，3-二氢 -[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉

向[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲 基4-甲苯磺酸酯(0.51g，1.4mmol)、4-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基)-1，2，3，6- 四氢-吡啶(0.39g，1.7mmol)、24mL THF和24mL DMF的溶液中加入 NaHCO3(0.50g，5.9mmol)。搅拌混合物并在回流下加热18小时。真空蒸发 溶剂，将残留物分配在每份500mL的乙酸乙酯和水之间。水洗乙酸乙酯层 并在无水硫酸镁上干燥。过滤并真空浓缩，得到0.731g油状物。硅胶色谱 纯化该油状物，用乙酸乙酯和己烷梯度洗脱。只合并纯度足以使用的部分。 将其浓缩，得到0.13g游离碱，为油状物。将其溶于乙醇中。加入草酸二水 合物(0.0410g，0.325mmol)在乙醇中的溶液。过滤得到0.11g标题化合 物的S对映体，为浅黄色草酸盐，m.p.183-185℃。

元素分析：C25H21FN2O2S·C2H2O4·H2O

计算值：C，59.99；H，4.66；N，5.18

实测值：C，60.05；H，4.39；N，4.97

实施例6

2-(4-苯并[b]噻吩-3-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基)-2，3-二氢-[1，4]二 氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉

向[(2R)-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基甲苯 磺酸酯(0.43g，1.2mmol)、4-苯并[b]噻吩-3-基-1，2，3，6-四氢-吡啶(0.31g， 1.4mmol)、21mL THF和21mL DMF的溶液中加入NaHCO3(0.43g，5.1mmol)。 搅拌混合物并在60℃加热2天，然后在室温下静置一天。真空蒸发溶剂。将 残留物分配在各500mL的乙酸乙酯和水中。乙酸乙酯层用水洗四次，然后 在无水硫酸镁上干燥。过滤并真空浓缩，得到0.24g油状物。硅胶色谱纯 化该油状物，用乙酸乙酯和己烷梯度洗脱，得到0.06g游离碱，为油状物。 将其溶于乙醇中，并加到草酸二水合物(0.021g，0.17mmol)在乙醇的溶液 中。过滤得到0.042g标题化合物的S-对映体，为黄色草酸盐， m.p.178-180℃。

元素分析：C25H22N2O2S·C2H2O4·1.6H2O

计算值：C，60.80；H，5.14；N，5.25

实测值：C，60.59；H，4.79；N，5.00

实施例7

2-(4-苯并[b]噻吩-3-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基)-2，3-二氢-7H-[1，4] 二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚

向[(2R)-7，8-二氢-3H-6，9-二氧-3-氮-环戊[a]萘-8-基]甲基甲苯-4- 磺酸酯(0.6g，2mol)、4-苯并[b]噻吩-3-基-1，2，3，6-四氢-吡啶(0.04g， 0.2mmol)、30mL THF和25mL DMF的溶液中加入NaHCO3(0.6g，7mmol)。搅 拌混合物并在70℃加热1天，然后在室温下静置3天。真空蒸发溶剂。将残 留物分配在各500mL的乙酸乙酯和水之间。乙酸乙酯层用水洗四次，并在 无水硫酸镁上干燥。过滤并真空浓缩，得到0.86g油状物。用硅胶色谱纯 化该油状物，用乙酸乙酯和己烷梯度洗脱，得到0.25g游离碱，为很浅的 褐色油状物。将其溶于乙醇。加入草酸二水合物(0.085g，0.675mmol)在乙 醇中的溶液。过滤得到0.1436g标题化合物的S对映体，为稀奶油色非结 晶的草酸盐。

元素分析：C24H22N2O2S·C2H2O4

计算值：C，63.36；H，4.91；N，5.68

实测值：C，63.22；H，4.86；N，5.50

实施例8

2-[4-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2，3-二氢 -7H-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚

向[(2R)-7，8-二氢-3H-6，9-二氧-3-氮-环戊[a]萘-8-基]甲基4-甲苯磺 酸酯(0.67g，1.9mmol)、4-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基)-1，2，3，6-四氢-吡啶 (0.48g，2.1mmol)和Na2CO3(0.80g，7.5mmol)的混合物中加入21mL二甲亚 砜。搅拌下将混合物在70℃加热18小时。硅胶上TLC显示大部分甲苯磺酸 酯未反应。在80℃下继续搅拌并加热18小时。减压下蒸发溶剂。残留物分 配在每份500mL的乙酸乙酯和水中。乙酸乙酯层水洗五次，并在无水硫酸 镁上干燥。过滤并真空浓缩，得到0.86g暗色油状物。硅胶色谱纯化该油 状物，用己烷中40％乙酸乙酯洗脱，得到0.29g游离碱，为浅褐色油状物。 将其溶于乙醇，并加到草酸二水合物(0.0978g，0.776mmol)的溶液中。过 滤得到0.1049g标题化合物的S对映体，为浅灰色非结晶的草酸盐。

元素分析：C24H21FN2O2S·C2H2O4·0.2 H2O

计算值：C，60.74；H，4.59；N，5.45

实测值：C，60.72；H，4.34；N，5.26

实施例9

8-(4-苯并[b]噻吩-3-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基)-2-甲基-7，8-二氢 -[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-g][1，3]苯并唑

向[(2R)-2-甲基-7，8-二氢-1，6，9-三氧-3-氮-环戊[a]萘-8-基]甲基4- 甲苯磺酸酯(0.3081g，0.8207mmol)和4-苯并[b]噻吩-3-基-1，2，3，6-四氢- 吡啶(0.54g，2.5mmol)的混合物中加入10mL二甲亚砜。搅拌溶液并在85℃加 热4.5小时。减压下蒸发溶剂。残留物分配在各500mL的乙酸乙酯和饱和碳 酸氢钠水溶液中。乙酸乙酯层水洗四次。在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发溶剂， 得到0.55g油状物。用梯度的己烷和乙酸乙酯将其从硅胶上洗脱下来，得 到0.09g游离碱，为油状物。使之溶于EtOH，并加到草酸二水合物(0.0304 g，0.241mmol)在乙醇的溶液中。过滤得到0.0948g标题化合物的S对映体，

为纯白的草酸盐，m.p.126-129℃。

元素分析：C24H22N2O3S·C2H2O4·0.5H2O

计算值：C，60.34；H，4.87；N，5.41

实测值：C，60.36；H，4.99；N，5.26

中间体28

4-苯并[b]噻吩-7-基-吡啶

向7-溴-苯并[b]噻吩(5.28g，24.7mmol)中加入吡啶-4-硼酸(2.734 g，22.24mmol)、K3PO4(12.0g，56.5mmol)、37.5mL 1，4-二烷和3.8mL水。 该混合物在真空下放置几分钟，并用氮气冲洗。如此重复5次。以同样方式 使用高真空吹扫Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.909g，1.11mmol)、PdCl2(0.1994 g，1.124mmol)和1，1”双(二苯基膦基)二茂铁(0.6234g，1.124mmol)。向 反应烧瓶中加入催化剂，再对之吹扫3次。氮气下在80℃搅拌混合物。1天 后TLC显示大量起始物质存在。吹扫后加入额外的K3PO4(2.3g，10.8mmol)。 氮气下在80℃继续搅拌12到14小时，然后在室温下搅拌到第二天。混合物 分配在水和乙酸乙酯之间，通过硅藻土过滤，并分离各层。真空浓缩有机层。 残留物再次溶于乙酸乙酯，用水洗涤并在硫酸镁上干燥。真空浓缩得到6.06 g暗色油状物。用梯度的己烷和乙酸乙酯将之从硅胶上洗脱下来，得到2.43 g标题化合物，为褐色油状物，其缓慢结晶，(m.p.71-72℃)。

元素分析：C13H9NS·1/3 H2O

计算值：C，71.86；H，4.48；N，6.45

实测值：C，71.93；H，4.37；N，5.66

中间体25

4-溴-苯磺酸S-4-苯并[b]噻吩-7-基-1-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环 己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-吡啶

向[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲 基4-溴苯磺酸酯(1.00g，2.22mmol)和4-苯并[b]噻吩-7-基-吡啶(0.58g， 2.7mmol)的混合物中加入4mL苯。在75℃搅拌混合物18小时，此时间后大 部分溶剂已被蒸发。硅胶上TLC显示大量起始物质存在。反应混合物在室温 下静置并在大气中暴露几天。残留的焦油在52℃与丙酮一同研磨，得到固体。 使固体分散开，并通过蒸发使体积减小到约为20mL。过滤得到0.6581g标题 化合物，为灰色固体，(dec.＞175℃)。

元素分析：C32H25BrN2O5S2·2H2O

计算值：C，55.09；H，3.61；N，4.02

实测值：C，55.13；H，3.88；N，3.77

实施例10

2-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基)-8-甲基-2，3-二氢 -[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉

向在冰浴中冷却的4-溴-苯磺酸S-4-苯并[b]噻吩-7-基-1-(8-甲基 -2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-吡啶(0.5060 g，0.7648mmol)在搅拌的4.5mL EtOH的悬浮液中加入硼氢化钠(0.045g， 1.2mmol)。搅拌直到差不多升温至室温。硅胶上的TLC显示出产物和可能的 一些起始物质。向在0℃搅拌的混合物中加入稍微过量的硼氢化钠。搅拌反 应并热至室温过夜。减压下蒸发溶剂。残留物分配在乙酸乙酯和水之间。乙 酸乙酯层用水洗涤两次并在无水硫酸镁上干燥。过滤并真空浓缩，得到0.31 g油状物。硅胶色谱纯化该油状物，用乙酸乙酯和己烷梯度洗脱，得到0.1307 g游离碱，为油状物。将其溶于EtOH，加到草酸二水合物(0.0426g，0.338mmol) 在乙醇的溶液中。过滤得到0.1237g标题化合物的S对映体，为白色固体 草酸盐，m.p.183-185℃。

元素分析：C26H24N2O2S·C2H2O4·1/3 H2O

计算值：C，64.11；H，5.12；N，5.34

实测值：C，64.01；H，5.05；N，5.28

实施例11

2-(4-苯并呋喃-2-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基)-8-甲基-2，3-二氢- [1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉

[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲 基4-溴苯磺酸酯(0.18g，0.40mmol)、4-苯并呋喃-2-基-1，2，3，6-四氢吡啶 (0.15g，0.75mmol)和碳酸钾(0.21g，1.5mmol)在3mL N，N-二甲基甲酰胺 中的混合物在氮气中在60℃下搅拌24小时。混合物分配在各250mL的水和 乙酸乙酯之间。在硫酸镁上干燥有机部分，过滤并真空浓缩。在50mL硅胶 的柱色谱上纯化残留物，先有己烷中的25％乙酸乙酯洗脱，然后用己烷中的 50％乙酸乙酯洗脱。合并并浓缩产物部分，得到0.025g标题化合物的S对 映体，为淡黄色固体，m.p.149-150℃。

元素分析：C26H24N203·0.5 H2O

计算值：C，74.09；H，5.98；N，6.65

实测值：C，73.96；H，5.89；N，6.43

实施例12

2-(4-苯并呋喃-2-基-哌啶-1-基甲基)-8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己 烯并[2，3-f]喹啉

[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲 基4-溴苯磺酸酯(0.18g，0.40mmol)、4-苯并呋喃-2-基-哌啶(0.103g， 0.51mmol)和碳酸钾(0.21g，1.5mmol)在3mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物 在氮气中在室温下搅拌3天，然后在60℃下搅拌6小时。混合物分配在各 250mL的水和乙酸乙酯之间。在硫酸镁上干燥有机部分，过滤并真空浓缩。 在50mL硅胶的柱色谱上纯化残留物，先用己烷中的25％乙酸乙酯洗脱，然后 用己烷中的50％乙酸乙酯洗脱。合并并浓缩产物部分，得到0.060g标题化 合物的S对映体，为淡黄色固体，m.p.103-104℃。

元素分析：C26H26N2O3·0.25 H2O

计算值：C，74.53；H，6.37；N，6.69

实测值：C，74.52；H，6.49；N，6.63

中间体26

4-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-吡啶

向3-溴-5-氯-苯并[b]噻吩(9.80g，39.6mmol)中加入吡啶-4-硼酸 (4.445g，36.2mmol)、K3PO4(19.5g，91.9mmol)、61mL 1，4-二烷和6mL 水。混合物置于室(house)真空下几分钟，并用氮气冲洗。如此重复5次。 以同样方式吹扫Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(2.71g，3.31mmol)、PdCl2(0.0563g， 0.318mmol)和1，1”-双(二苯基膦基)二茂铁(0.1747g，0.3151mmol)。将 催化剂加入反应烧瓶中，用氮气再吹扫3次。混合物在80℃搅拌(搅拌棒)22 小时。TLC显示几乎未改变。在80℃下机械搅拌混合物4小时。将混合物分 配在水和乙酸乙酯之间，通过硅藻土过滤，并分开各层。蒸发有机层。残留 物溶于乙酸乙酯，用水洗涤两次。第二此加入饱和食盐水，以更快使各层分 开。在硫酸镁上干燥有机溶液。过滤并真空浓缩，得到11.35g黑色油状物。 用梯度的己烷和乙酸乙酯将之从硅胶上洗脱下来，得到3.86g回收的起始 物质和4.28g标题化合物，为浅棕色晶体，m.p.90-91℃。

元素分析：C13H8ClNS

计算值：C，63.54；H，3.28；N，5.70

实测值：C，63.19；H，3.26；N，5.46

实施例13

2-[4-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-8-甲基 -2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉

向[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲 基4-溴苯磺酸酯(0.92g，2.0mmol)和4-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-吡啶 (0.50g，2.0mmol)的混合物中加入8mL丙酮。回流混合物4小时，在室温 下搅拌过夜，并再回流5小时。缓慢蒸发溶剂，需要时补足溶剂。室温下静 置过夜后已形成一些晶体。向其中加入15mL甲乙酮。回流混合物过夜。硅 胶上的TLC显示为起始物质，无明显的产物。蒸发溶剂。残留物在130℃搅 拌过夜。稠混合物已固化。使其分散开并压碎。向其中加入12mL乙醇。在 冰浴中搅拌该多相混合物。最初加入硼氢化钠(0.12g，3.2mmol)。加入量 稍微过量，以确保消耗掉吡啶盐。搅拌反应并热至室温过夜。减压下蒸发 溶剂。残留物分配在乙酸乙酯和水中。乙酸乙酯层用水洗涤3次并在无水硫 酸镁上干燥。过滤并真空浓缩，得到0.84g暗色油状物。硅胶色谱纯化该 油状物，用乙酸乙酯和己烷梯度冼脱，得到0.29g游离碱，为油状物。将 其溶于乙醇并加入到草酸二水合物(0.0811g，0.643mmol)在乙醇的溶液中。 过滤得到0.2659g标题化合物的S对映体，为白色草酸盐，m.p.203-207℃。

元素分析：C26H23ClN2O2S·C2H204·2/3 H2O

计算值：C，59.52；H，4.70；N，4.96

实测值：C，59.59；H，4.40；N，4.74

实施例14

2-(4-苯并唑-2-基-哌啶-1-基甲基)-8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己 烯并[2，3-f]喹啉

[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲 基4-溴苯磺酸酯(0.18g，0.40mmol)、2-哌啶-4-基-苯并唑(0.121g， 0.59mmol)和碳酸钾(0.21g，1.5mmol)在3mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物 在氮气中在室温下搅拌3天，然后在60℃下搅拌6小时。混合物分配在各 250mL的水和乙酸乙酯之间。在硫酸镁上干燥有机部分，过滤并真空浓缩。 在50mL硅胶的柱色谱上纯化该残留物，先用己烷中的50％乙酸乙酯，然后用 75％乙酸乙酯/己烷洗脱。合并并浓缩产物部分，得到0.040g标题化合物的 S对映体，为暗色米色固体，m.p.128-130℃。

元素分析：C25H25N3O3·0.25H2O

计算值：C，71.49；H，6.12；N，10.00

实测值：C，71.60；H，6.06；N，10.19

当文中使用的范围用于物理性质如分子量或者化学性质如化学式时，是 指包括其中特定实施方案的所有组合或次组合。

本文中引用或描述的每个专利、专利申请和出版物的全部公开内容在此 引作参考。

本领域技术人员应当理解的是，可以对本发明的优选实施方案进行多种 变化和改进，而且该变化和改进并不背离本发明的精神。因此，要求所附权 利要求涵盖了落入本发明精神和范围内的所有等价的方案。

本申请是根据申请号为03821468.7，申请日为2003年9月11日，发明 名称为《抗抑郁的杂环稠合的苯并二噁烷的哌啶衍生物》的专利的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求2002年9月12日递交的美国申请No.60/410,033的权益， 其全部公开内容在此引作参考。