领域

本文提供氨基芳基取代的5-元杂环化合物，它们具有细胞因子抑制活性。 还提供了氨基芳基取代的5-元杂环化合物用于治疗与p38α和β激酶有关的 病症和治疗与p38激酶有关的病症的用途。

背景

大量细胞因子参与炎性反应，包括IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α。细胞 因子如IL-1和TNF-α的过度产生牵涉于多种疾病中，包括炎性肠疾病、类 风湿性关节炎、银屑病、多发性硬化、内毒素性休克、骨质疏松、阿尔茨海 默氏病和充血性心力衰竭等(Henry等，Drugs Fut.，24：1345-1354(1999)； Salituro等，Curr.Med.Chem.，6：807-823(1999))。在人类患者中有证据表 明，细胞因子的蛋白质拮抗剂有效治疗慢性炎性疾病，例如TNF-α的单克 隆抗体(Remicade)(Rankin等，Br.J.Rheumatol.，34：334-342(1995))和可 溶性TNF-α受体-Fc融合蛋白(Etanercept)(Moreland等，25 Ann.Intern. Med.，130：478-486(1999))。

TNF-α的生物合成在很多细胞类型中响应于外部刺激而发生，例如促细 胞分裂原、感染性生物或创伤。TNF-α生成的重要介质是促细胞分裂原-活化 的蛋白(MAP)激酶、特别是p38激酶。这些激酶响应于各种应激刺激而被活 化，包括但不限于促炎细胞因子、内毒素、紫外光和渗透压休克。p38的活 化要求上游MAP激酶激酶(MKK3和MKK6)对p38同工酶特有的 Thr-Gly-Tyr基序内苏氨酸和酪氨酸的双重磷酸化。

p38有四种已知的同工型，即p38α、p38β、p38γ和p38δ。α和β 同工型在炎性细胞中被表达，是TNF-α生成的关键调控剂。抑制细胞中 的p38α和β酶导致TNF-α表达水平降低。而且，在炎性疾病动物模型中 给予p38α和β抑制剂已经证实这类抑制剂有效治疗这些疾病。因此， p38酶在由IL-1和TNF-α介导的炎性过程中扮演重要角色。据报道抑 制p38激酶和细胞因子如IL-1和TNF-α、用于治疗炎性疾病的化合物 公开在Scios，Inc的美国专利No.6,277,989和6,130,235；Vertex Pharmaceuticals Inc的美国专利No.6,147,080和5,945,418；Smith-Kline Beecham Corp.的美国专利No.6,251,914、5,977,103和5,658,903；G.D.Searle & Co.的美国专利No.5,932,576和6,087,496；Astra Zeneca的WO 00/56738 和WO 01/27089；Johnson & Johnson的WO 01/34605；WO 00/12497(作 为p38激酶抑制剂的喹唑啉衍生物)；WO 00/56738(用于相同目的的吡啶 和嘧啶衍生物)；WO 00/12497(讨论p38激酶抑制剂之间的关系)；和WO 00/12074(可用作p38抑制剂的哌嗪和哌啶化合物)。

可用作酪氨酸激酶抑制剂的吡咯并三嗪化合物公开在2000年5月18日 提交的转让给Bristol-Myers Squibb的美国专利申请No.09/573,829。另外， 吡咯并三嗪激酶抑制剂公开在转让给Bristol-Myers Squibb的WO 02/40486。最近的申请：WO 03/032970、WO 03/033482、WO 03/032971、 WO 03/032986、WO 03/032980、WO 03/032987、WO 03/033483、WO 03/033457和WO 03/032972引用在本申请中。一系列可用作IMPH抑制剂 的氨基芳基取代的5-与6-元杂环公开在WO 00/25780中。本文提到的每一专 利申请，专利和出版物都引用在此作为参考。

概述

提供了用在调控细胞因子活性的组合物和方法中的化合物。在一种实 施方式中，这些化合物用在调控p38激酶的组合物和方法中，包括但不限 于p38α和p38β激酶活性。在某些实施方式中，这些化合物是被环烷基酰 胺部分取代的杂环化合物。在某些实施方式中，本文所提供的化合物是取 代的氨基噻唑。

本文提供式I化合物：

或者其药学上可接受的衍生物，其中：

R1是氢、甲基、卤代基、羟基、低级烷基、低级环烷基、低级炔基、三 氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、-NH2、-NR4R5或-OR4；

R2连接于苯基环A上任意可用的碳原子，在每次出现时独立地选自烷 基、取代的烷基、低级环烷基、卤代基、三氟甲基、三氟甲氧基、-OR4、 -CN、-NR4R5；-S(＝O)烷基、-S(＝O)芳基、-NHSO2-亚芳基-R4、-NHSO2 烷基、-CO2R4、-CONH2、-SO3H、-S(O)烷基、-S(O)芳基、-SO2NHR4和 -NHC(＝O)NHR4；

n是0、1或2；

R3选自氢、烷基、-OR4、取代的烷基、环烷基、-CR4环烷基、杂芳基、 取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；

Y是单键、-C(＝O)NH-、-NH(C＝O)-、-NH(C＝O)NH-、-SO2NH-、 -NHSO2-、-C(＝O)-；

Z是NR4、S或O；

B是5-元杂环系统，可选地被至多两个R13取代；

Q独立地选自单键、-O-、-S-、-NR4-、-S(O)-、 -SO2-、-C(O)-、-CO(O)-、-C(O)NH-(C0-4烷基)-或-CH2-；

D是单环或二环系统，可选地含有至多四个选自N、O和S的杂原子， 其中相邻于任意所述N、O或S杂原子的CH2可选地被氧代基(＝O)取代，或 者D是C1-6烷基，其中D可选地被1至4个(CR9R10)wE基团取代；

w是整数0-4；

R10选自H、C1-C4烷基羟基、C1-C4烷基芳基和C1-C4烷基杂芳基，其 中所述芳基或杂芳基是未取代的或者被1-3个基团取代，所述取代基独立 地选自卤代基、NO2、C1-C4烷基、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔 基、卤代烷基、卤代烷氧基、OH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基、CN、 NH2、NR6R7、SR6、S(O)R6、SO2R6、SO3R6、SO2NR6、CO2H、CO2R6和 CONR6R7；

E选自H、卤素、NO2、C1-C4烷基、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、OH、OR6、CN、CHO、CO2R6、 CONR6R7、OCOR6、OC(＝O)OR6、OC(＝O)NR6R7、OCH2CO2R6、 C(＝O)R6、NH2、NHR6、NR6R7、NR7C(＝O)R6、NR7C(＝O)OR6、 NR7C(＝O)C(＝O)OR6、NR7C(＝O)C(＝O)NR6R7、NR7C(＝O)C(＝O)(C1-C6烷 基)、NR7C(＝NCN)OR6、NR7C(＝O)NR6R7、NR7C(＝NCN)NR6R7、 NR7C(＝NR6)NR7R8、NR6SO2NR6R7、NR7SO2R6、SR6、S(＝O)R6、 SO2R6、SO3R7、SO2NR6R7、NHOH、NHOR6、NR6NR7NR8、 N(COR6)OH、N(CO2R6)OH、CONR7(CR9R10)rR6、 CO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6、CO(CR9CR10)rR6、CO(CR9R10)pO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6、CO(CR9CR10)rOR6、 CO(CR9R10)pO(CR9R10)qR6、CO(CR6CR10)rNR6R7、 OC(O)O(CR9R10)mNR6R7、O(CO)n(CR9R10)R6、 O(CR9R10)mNR6R7mNR7C(O)(CR9R10)rOR6、NR7C(＝NC)(CR9R10)rR6、 NR7CO(CR9R10)rNR6R7、NR7(CR9R10)mOR6、NR7(CR9R10)rCO2R6、 NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7、NR3(CR9R10)nSO2(CR9R10)rCO2R6、 NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6、 CONR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6、SO2NR7(CR9R10)qR6、 SO2NR6(CR9R10)mOR6、C2-C6链烯基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基甲基、 芳基、可选被一个或两个烷基取代的杂环基、可选被一个或两个烷基取代 的杂芳基和烷基芳基，其中所述芳基是未取代的或者被1或2个取代基取 代，所述取代基各自独立地选自R12；

m是整数2-6；

p是整数1-3；

q是整数0-3；

r是整数0-6；

R12在每次出现时独立地选自卤代基、NO2、C1-C4烷基、C3-C10环烷 基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、OH、氧代基、 C1-C4烷氧基、OR6、O(CR9R10)CO2R6、O(CR9R10)mNR6R7、 O(CR9R10)pCN、O(CR9R10)rC(＝O)NR6R7、C1-C4烷基羰基、CN、NH2、 NHR6、NR6R7、NR7(CR9R10)CO2R6、NR7OR6、NR7(CR9R10)mOR6、 NR7CH((CR9R10)pOR6)2、NR7C((CR9R10)pOR6)3、NR7C(＝O)R6、 NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7(CR9R10)qR6、SR7、S(O)R7、SO2R7、SO2NR6、 SO3R7、CO2H、CO2R6和CONR6R7；

R4是氢、低级烷基和低级环烷基；

R5是氢、低级烷基和低级环烷基；

R6、R7和R8独立地如下选择：

i)R6、R7和R8独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C2-C6链 烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C7环烷基(C0-C5烷基)羰基、C1-C6 烷氧基羰基、芳基(C0-C5烷基)羰基、芳基(C1-C5烷氧基)羰基、杂环基(C0-C5 烷基)羰基、杂环基(C1-C5烷氧基)羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂 芳基磺酰基、C0-C4烷基芳基、C0-C4烷基杂环基，其中所述环烷基、芳基或 杂环基是未取代的或者被1或2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自 C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、卤代烷基、NO2和CN；或 者

ii)当两个取代基R6和R7或者R6和R8或者R7和R8都在同一氮原子 上时(如同(-NR6R7)或(-NR7R8))，可以与它们所连接的氮原子一起构成杂 环，选自1-吖丙啶基、1-氮杂环丁烷基、1-哌啶基、1-吗啉基、1-吡咯烷基、 硫吗啉基、噻唑烷基、1-哌嗪基、1-咪唑基、3-氮杂二环(3，2，2)壬烷-3-基和 1-四唑基，所述杂环可选地被1-3个基团取代，所述取代基各自独立地选 自氧代基、C0-C4烷基OH、C0-C4烷基OC1-C4烷基、C0-C4烷基CONH2、 C0-C4烷基CO2C0-C4烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基、C0-C6 烷基羰基、C3-C7环烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C7环烷氧基羰基、 -NHCO烷基、芳基、杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷氧基羰基、C1-C6 烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂芳基磺酰基；

R9是氢或C1-C4烷基；且

R13是氢、烷基、卤代烷基、氨基羰基、羟基羰基、烷氧基羰基、环烷 基烷基氨基羰基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、杂环基、烷硫 基、烷基氨基羰基或低级环烷基；其中烷基上的取代基选自1至4个取代基、 选自卤代基、羟基、烷氧基、氧代基(＝O)、烷酰基、芳氧基、烷酰氧基、氨 基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二取代的胺，其中2个氨基取代基 选自烷基、芳基或芳烷基；烷酰氨基、芳酰氨基、芳烷酰氨基、取代的烷 酰氨基、取代的芳基氨基、取代的芳烷酰氨基、硫羟基、烷硫基、芳硫基、 芳烷硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳烷基硫羰基、烷基磺酰基、芳基 磺酰基、芳烷基磺酰基、磺酰氨基例如SO2NH2、取代的磺酰氨基、硝基、 氰基、羧基、氨甲酰基例如CONH2、取代的氨甲酰基例如CONH烷基、 CONH芳基、CONH芳烷基或者其中氮上有两个取代基的情况，所述取代 基选自烷基、芳基或芳烷基；烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、胍基和取 代或未取代的杂环，例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯 烷基、吡啶基、嘧啶基等，芳基上的取代基选自1至4个取代基，选自烷 基、取代的烷基、卤代烷基、卤代基、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、羟 基烷基、氨基烷基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、芳基氨基、芳烷 基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、硫羟基、烷硫基、脲基、硝基、氰基、 氰基烷基、杂环基、羧基、羧基烷基、氨甲酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、 烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基磺酰胺、磺酸、烷基磺酰基、磺酰氨基、 芳氧基和CONRaRb，其中Ra和Rb选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷 基、烷氧基羰基氨基烷基和烷基氨基；或者Ra和Rb与它们所取代的氮一 起构成3-6元杂环基或杂芳基环。取代基可以进一步被羟基、烷基、烷 氧基、芳基、取代的芳基、取代的烷基或芳烷基取代。

基团A、Y、R1、R2、R3、B、Q和D是这样选择的，以便使所得化 合物具有对细胞因子活性的效应。

任意药学上可接受的衍生物也是所关注的，包括本文所述化合物的盐、 酯、烯醇醚、烯醇酯、溶剂化物、水合物和前体药物。药学上可接受的盐 包括但不限于胺盐，例如但不限于N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、 氨、二乙醇胺与其他羟基烷基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因、N- 苄基苯乙胺、1-对-氯苄基-2-吡咯烷-1′-基甲基苯并咪唑、二乙胺与其他烷 基胺、哌嗪和三(羟甲基)氨基甲烷；碱金属盐，例如但不限于锂、钾和钠； 碱土金属盐，例如但不限于钡、钙和镁；过渡金属盐，例如但不限于锌、 铝；和其他金属盐，例如但不限于磷酸氢钠和磷酸二钠；还包括但不限于 无机酸的盐，例如但不限于盐酸盐和硫酸盐；有机酸的盐，例如但不限于 乙酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸 盐、丁酸盐、戊酸盐和富马酸盐。

还提供了药物组合物，配制成借助适当的途径和手段给药，含有有效 浓度的一种或多种本文所提供的化合物或者其药学上可接受的衍生物，递 送有效治疗、预防或改善疾病或障碍的一种或多种症状的量，所述疾病或 障碍受细胞因子活性、在一种实施方式中为p38激酶活性的调控或其他方 式的影响，或者其中牵涉有细胞因子活性、在一种实施方式中为p38激酶 活性。有效量和浓度就改善任意疾病或障碍的任意症状是有效的。

提供了治疗、预防或改善疾病或障碍的一种或多种症状的方法，所述 疾病或障碍受细胞因子活性、在一种实施方式中为p38激酶活性的介导或 者其中牵涉有细胞因子活性。这类方法包括使用一种或多种本文所提供的 化合物或者其药学上可接受的衍生物治疗、预防和改善下列疾病的一种或 多种症状的方法：炎性疾病、自体免疫疾病、破坏性骨障碍、增殖障碍、 血管生成障碍、感染性疾病、神经变性疾病和病毒疾病。

还提供了使用本文所提供的化合物和组合物调控细胞因子活性、在一 种实施方式中为p38激酶活性的方法。

还提供了在有需要的受治疗者中通过给予一种或多种本文所提供的化 合物或组合物来减少诱导型促炎蛋白表达的方法，所述诱导型促炎蛋白包 括但不限于前列腺素内过氧化物合酶-2(PGHS-2)，也称环加氧酶-2 (COX-2)。

在实施这些方法时，对表现下列那些疾病或障碍症状的个体给予有效 量的化合物或者含有治疗有效浓度化合物的组合物，所述组合物配制用于 全身递送、包括肠胃外、口服或者静脉内递送或者局部(local)或外用 (topical)，用于治疗细胞因子、在一种实施方式中为p38激酶介导的疾病 或障碍，或者其中牵涉有细胞因子活性、在一种实施方式中为p38激酶活 性的疾病或障碍，包括但不限于炎性疾病、自体免疫疾病、破坏性骨障碍、 增殖障碍、血管生成障碍、感染性疾病、神经变性疾病和病毒疾病。

提供了一种制品，含有包装材料；在该包装材料内的本文所提供的化 合物或组合物或者其药学上可接受的衍生物，它有效调控细胞因子、在一 种实施方式中为p38激酶的活性，或者治疗、预防或改善细胞因子、在一 种实施方式中为p38激酶介导的疾病或障碍或者其中牵涉有细胞因子活 性、在一种实施方式中为p38激酶活性的疾病或障碍的一种或多种症状； 和标签，说明使用该化合物或组合物或者其药学上可接受的衍生物调控细 胞因子活性、在一种实施方式中为p38激酶活性或者治疗、预防或改善细 胞因子、在一种实施方式中为p38激酶介导的疾病或障碍或者其中牵涉有 细胞因子活性、在一种实施方式中为p38激酶活性的疾病或障碍的一种或 多种症状。

实施方式的详细说明

A.定义

除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语都具有本领域普通技 术人员所普遍理解的相同含义。所有专利、申请、已公布的申请和其他出 版物都全文引用在此作为参考。在本文中一个术语有大量定义的情况下， 本节中的含义优先，另有规定除外。

本文所用的p38α表示公开在下列文献中的酶：Han J，Richter B，Li Z， Kravchenko V，Ulevitch RJ.“人p38 MAP激酶的分子克隆”，Biochim Biophys Acta.1995；1265(2-3)：224-7。本文所用的p38β表示公开在下列文献 中的酶：Jiang Y，Chen C，Li Z，Guo W，Gegner JA，Lin S，Han J.“促分裂 原活化的新蛋白激酶(p38β)的结构和功能表征”，J Biol Chem.1996年7 月26；271(30)：17920-6。本文所用的p38γ表示公开在下列文献中的酶：Li，Z.； Jiang，Y.；Ulevitch，R.J.；Han，J.“p38组MAP激酶的新成员p38γ的基本 结构”，Biochem.Biophys.Res.Commun.228：334-340，1996。本文所用的 p38δ表示公开在下列文献中的酶：“促分裂原活化的新p38蛋白激酶的分子 克隆和表征”，Xuhong Sunny Wang，Katrina Diener，Carl L.Manthey， Shen-wu Wang，Bradley Rosenzweig，Jeffrey Bray，John Delaney，Craig N.Cole，Po-Ying Chan-Hui，Nathan Mantlo，Henri S.Lichenstein，Mark Zukowski和Zhengbin Yao。

本文所用的术语“与p38有关的病症”表示已知p38在其中扮演角色 的任意疾病或病症。这包括已知由IL-1、TNF、IL-6或IL-8过度表达所 导致的病症。这类病症包括但不限于炎性疾病、自体免疫疾病、破坏性骨 障碍、增殖障碍、感染性疾病、病毒疾病和神经变性疾病。

本文所用的化合物的药学上可接受的衍生物包括其盐、酯、烯醇醚、 烯醇酯、缩醛、缩酮、原酸酯、半缩醛、半缩酮、酸、碱、溶剂合物、水 合物或前体药物。本领域技术人员利用这类衍生作用的已知方法可以容易 地制备这类衍生物。所制备的化合物可以对动物或人类给药，没有实质性 的毒性作用，是具有药学活性的或者是前体药物。药学上可接受的盐包括 但不限于胺盐，例如但不限于N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、氨、 二乙醇胺与其他羟基烷基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因、N-苄基 苯乙胺、1-对-氯苄基-2-吡咯烷-1′-基甲基苯并咪唑、二乙胺与其他烷基胺， 哌嗪和三(羟甲基)氨基甲烷；碱金属盐，例如但不限于锂、钾和钠；碱土 金属盐，例如但不限于钡、钙和镁；过渡金属盐，例如但不限于锌；和其 他金属盐，例如但不限于磷酸氢钠和磷酸二钠；还包括但不限于无机酸的 盐，例如但不限于盐酸盐和硫酸盐；有机酸的盐，例如但不限于乙酸盐、 乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、丁酸 盐、戊酸盐和富马酸盐。药学上可接受的酯包括但不限于酸性基团的烷基、 链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基和杂环基酯， 所述酸性基团包括但不限于羧酸、磷酸、膦酸(phosphinic acid)、磺酸、亚 磺酸和代硼酸。药学上可接受的烯醇醚包括但不限于式C＝C(OR)衍生物， 其中R是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、 环烷基或杂环基。药学上可接受的烯醇酯包括但不限于式C＝C(OC(O)R)衍生物，其中R是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂 芳烷基、环烷基或杂环基。药学上可接受的溶剂合物和水合物是化合物与 一个或多个溶剂或水分子的配合物，例如1至约100个或者1至约10个或 者1至约2、3或4个溶剂或水分子。

本文所用的术语“治疗”涵盖响应性和预防性措施之一或两种，例如 设计用来抑制或延缓疾病或障碍的发生、实现症状或疾病状态的完全或部 分减少和/或缓解、改善、减轻或治愈疾病或障碍和/或其症状。治疗也涵盖 本文组合物的任意药物用途，例如治疗P-38激酶介导的疾病或障碍的用 途。

本文所用的通过给予特定化合物或药物组合物以改善特定障碍症状， 表示任意能够归因于组合物给药或者与之有关的减轻，无论永久还是临时、 持续还是短暂。

本文所用的抑制p-38α/β激酶表示抑制p38α和/或p38β激酶。因而， 对于抑制p-38α/β激酶的IC50值的称谓意味着化合物就抑制至少一种或者 两种p38α和p38β激酶而言具有这样的有效性。

本文所用的IC50表示特定供试化合物在测量这类响应的测定法中实现 最大响应如p-38激酶活性调控的50％抑制的量、浓度或剂量。

本文所用的EC50表示特定供试化合物引起剂量-依赖性响应达到由特 定供试化合物诱导、激发或加强的特定响应最大表达的50％的剂量、浓度 或量。

本文所用的前体药物是这样一种化合物，在体内给药后，被一个或多 个步骤或过程代谢或者以其他方式转化为该化合物的生物学、药学或治疗 学活性形式。为了制备前体药物，药学活性化合物经过修饰，使活性化合 物将被代谢过程再生。前体药物可以被设计成改变药物的代谢稳定性或转 运特征、掩蔽副作用或毒性、改善药物的口味或者改变药物的其他特征或 性质。凭借药效过程和体内药物代谢的知识，本领域技术人员一旦知晓药 学活性化合物，即能够设计化合物的前体药物(例如参见Nogrady(1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach，牛津大学出版社，纽约， 388-392页)。

需要理解的是，本文所提供的化合物可以含有手性中心。这类手性中 心可以是(R)或(S)构型，或者可以是其混合物。因而，本文所提供的化合 物可以是对映体纯的，或者是立体异构体或非对映异构体混合物。

本文所用的基本纯表示足够均质的，以便根据本领域技术人员用以评 估这类纯度的标准分析方法如薄层色谱(TLC)、凝胶电泳、高效液相色谱 (HPLC)和质谱(MS)测定，呈现不含可容易检测的杂质，或者表示足够纯 的，以致进一步纯化将在检测上不改变物质的物理和化学性质，例如酶和 生物活性。纯化化合物以制备基本化学纯的化合物的方法是本领域技术人 员已知的。不过，基本化学纯的化合物可以是立体异构体的混合物。在这 类情形中，进一步纯化可能增加化合物的比活性。本文公开内容意欲包括 所有这类可能的异构体以及它们的外消旋和旋光纯形式。旋光活性(+)与 (-)、(R)-与(S)-或者(D)-与(L)-异构体可以利用手性合成子或手性试剂制备， 或者利用常规技术如反相HPLC拆分。当本文所述化合物含有烯属双键或 者其他几何不对称中心时，除非另有指定，这些化合物包括E和Z几何异 构体。同样，所有互变异构形式也包括在内。

术语“烷基”表示直链或支链未取代的烃基，具有1至20个碳原子， 在一种实施方式中为1至7个碳原子。措辞“低级烷基”表示1至4个碳 原子的未取代烷基。当关于烷基或其他基团使用下标时，该下标表示该基 团可以含有的碳原子数。术语“C0-4烷基”表示一条键和1至4个碳原子 的烷基。

术语“取代的烷基”表示被1至4个取代基取代的烷基，所述取代基 选自卤代基、羟基、烷氧基、氧代基(＝O)、烷酰基、芳氧基、烷酰氧基、氨 基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二取代的胺，其中2个氨基取代基 选自烷基、芳基或芳烷基；烷酰氨基、芳酰氨基、芳烷酰氨基、取代的烷 酰氨基、取代的芳基氨基、取代的芳烷酰氨基、硫羟基、烷硫基、芳硫基、 芳烷硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳烷基硫羰基、烷基磺酰基、芳基 磺酰基、芳烷基磺酰基、磺酰氨基例如SO2NH2、取代的磺酰氨基、硝基、 氰基、羧基、氨甲酰基例如CONH2、取代的氨甲酰基例如CONH烷基、 CONH芳基、CONH芳烷基或者其中氮上有两个取代基的情况，所述取代 基选自烷基、芳基或芳烷基；烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、胍基和取 代或未取代的杂环，例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯 烷基、吡啶基、嘧啶基等。若烷基上的取代基被进一步取代，它将被烷基、 烷氧基、芳基或芳烷基取代。

当术语烷基与另一基团联用时，如同杂环烷基或环烷基烷基，这表示 所确认的基团直接通过可以是直链或支链的烷基键合。在取代基的情况下， 如同“取代的环烷基烷基”，该基团的烷基部分可以除了是直链或支链以 外，还如上关于取代的烷基所述被取代，和/或所连接的基团可以如本文关 于该基团所述被取代。

术语“卤素”或“卤代基”表示氟、氯、溴和碘。

术语“芳基”表示单环或二环芳族烃基，在环部分中具有6至12个碳 原子，例如苯基、萘基、联苯和二苯基。当芳基被取代时，芳基的每个环 都可以被取代。

术语“取代的芳基”表示被1至4个取代基取代的芳基，所述取代基 选自烷基、取代的烷基、卤代烷基、卤代基、三氟甲氧基、三氟甲基、羟 基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、芳基氨基、 芳烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、硫羟基、烷硫基、脲基、硝基、氰 基、氰基烷基、羧基、羧基烷基、氨甲酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷 基硫羰基、芳基硫羰基、芳基磺酰胺、磺酸、烷基磺酰基、磺酰氨基、芳 氧基和CONRaRb，其中Ra和Rb选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基 和烷基氨基；或者Ra和Rb与它们所取代的氮一起构成3-6元杂环基或 杂芳基环。取代基可以进一步被羟基、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、 取代的烷基或芳烷基取代。

术语“芳烷基”表示直接通过烷基键合的芳基，例如苄基，其中烷基可 以是直链或支链的。在“取代的芳烷基”的情况下，该基团的烷基部分可以 除了是直链或支链的以外还如上关于取代的烷基所述被取代，和/或芳基部分 可以如取代的芳基所述被取代。

因而，术语“可选被取代的苄基”表示这样的基团，其中每一R基团可以 是氢或者也可以选自烷基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、烷氧基、烷硫 基、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基，以及如上所述其他基团。至少两个这些 “R”基团应当是氢，在一种实施方式中，至少五个“R”基团是氢。在某些 实施方式中，苄基是

术语“杂芳基”表示这样一种芳族基团，例如它是4至7元单环、7至 11元二环或者10至15元三环系统，具有含至少一个碳原子和至少一个杂原 子的环。杂芳基每一含有杂原子的环可以含有一个或两个氧或硫原子和/或1 至4个氮原子，条件使每一环中的杂原子总数是四或以下，并且每一环具有 至少一个碳原子。完成二环和三环基团的稠合环可以仅含有碳原子，并且可 以是饱和、部分饱和或不饱和的。氮和硫原子可以可选地被氧化，氮原子可 以可选地被季铵化。二环或三环杂芳基必须包括至少一个全芳族环，但是其 他稠合环可以是芳族或非芳族的。杂芳基可以连接在任意环上任意可用的氮 或碳原子。

“取代的杂芳基”在任意一个或多个构成杂芳基的环上具有1至4个取 状基。取代基可以选自下文关于杂环基团所述的那些。

示例性单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、 异噁唑基、噻唑基，即

噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧 啶基、哒嗪基、三嗪基等。

示例性二环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯 并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、 苯并吡喃基、中氮茚基、苯并嘌呤基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌 啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、 四氢喹啉基等。

示例性三环杂芳基包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶 基、呫吨基等。

术语“链烯基”表示直链或支链烃基，具有2至20个碳原子，在某些实 施方式中为2至15个碳原子，在其他实施方式中为2至8个碳原子，并且具 有一至四条双键。

术语“取代的链烯基”表示被一至两个取代基取代的链烯基，所述 取代基选自卤代基、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、 二烷基氨基、烷酰氨基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰基、烷基磺酰基、磺酰 氨基、硝基、氰基、羧基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、胍基和取代与未取 代的杂环、包括吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡 啶基、嘧啶基等。

术语“炔基”表示直链或支链烃基，具有2至20个碳原子，在某些实施 方式中为2至15个碳原子，在其他实施方式中为2至8个碳原子，并且具有 一至四条叁键。

术语“取代的炔基”表示被取代基取代的炔基，所述取代基选自卤 代基、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 烷酰氨基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰基、烷基磺酰基、磺酰氨基、硝基、 氰基、羧基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、胍基和取代与未取代的杂环，例 如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。

术语“环烷基”表示饱和或部分不饱和的非芳族环状烃环系统，在 某些实施方式中含有1至3个环和每环3至7个碳，它们可以进一步与 不饱和C3-C7碳环稠合。示例性基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环 己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基和金刚烷基。“取代的环 烷基”被一个或多个上述烷基或取代的烷基或者一个或多个上述作为烷 基取代基的基团取代。措辞“低级环烷基”表示含有3至5个碳原子的 未取代的饱和或不饱和非芳族环状烃环系统。

术语“杂环”、“杂环基”和“杂环并”各自表示完全饱和或不饱和的 芳族或非芳族环状基团，例如它是4至7元单环、7至11元二环或者10至 15元三环系统，在至少一个含有碳原子的环中具有至少一个杂原子。因而， 术语“杂环”包括上述杂芳基。含有杂原子的杂环基团的每一环可以具有1、 2或3个独立选自氮、氧或硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子也可以可选地 被氧化，氮杂原子也可以可选地被季铵化。杂环基团可以连接在任意杂原子 或碳原子。

示例性单环杂环基团包括吡咯烷基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、氧杂 环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、 异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻 唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2- 氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧氮杂基、氮杂基、 4-哌啶酮基、吡啶基、N-氧代-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡 喃基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1，3-二氧戊环与四 氢-1，1-二氧代噻吩基、二噁烷基、异噻唑烷基、硫杂环丁烷基、硫杂环丙 烷基、三嗪基和三唑基等。

示例性二环杂环基团包括2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚基、苯并噻唑基、苯 并噁唑基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、喹啉基-N-氧化物、四氢异喹 啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、色 酮基、香豆素基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡 啶基(例如呋喃并(2，3-c)吡啶基、呋喃并(3，1-b)吡啶基或呋喃并(2，3-b)吡啶 基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(例如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、苯并 异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、苯并噻喃基、苯并 三唑基、苯并吡唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃 基、二氢苯并噻喃基砜、二氢苯并吡喃基、二氢吲哚基、异苯并二氢吡喃 基、异二氢吲哚基、萘啶基、酞嗪基、胡椒基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、 喹唑啉基、四氢喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻吩基等。

也包括较小的杂环，例如环氧化物和氮丙啶。

“取代的杂环”将被一个或多个上述烷基或芳烷基和/或一个或多个上 述作为烷基取代基所述的基团取代。

除非另有指示，当提到具体命名的杂环或杂芳基时，该称谓意欲包括具 有最大非累积性双键数或者小于最大双键数的那些系统。因而例如，术语“异 喹啉”表示异喹啉和四氢异喹啉。术语“二氮杂”表示具有至少一个七原 子环的杂环，在该七元环中具有两个氮原子，包括完全饱和或不饱和的二氮 杂。

术语“杂原子”应当包括氧、硫和氮。

术语“卤代烷基”表示具有一个或多个卤代取代基的烷基。

术语“全氟甲基”表示被一个、两个或三个氟原子取代的甲基， 即CH2F、CHF2和CF3。术语“全氟烷基”表示具有一至五个氟原子的烷 基，例如五氟乙基。

术语“卤代烷氧基”表示具有一个或多个卤代取代基的烷氧基。例如“卤 代烷氧基”包括-OCF3。

术语“碳环”表示饱和或不饱和的单环或二环，其中所有环的所有 原子都是碳。因而，该术语包括环烷基和芳基环。碳环可以被取代，在 这种情况下，取代基选自如上关于环烷基和芳基所引用的那些。

当术语“不饱和”在本文中用于表示环或基团时，该环或基团可 以是完全不饱和的或部分不饱和的。

如上关于取代的烷基、取代的链烯基、取代的炔基、取代的芳基、取 代的杂环、取代的环烷基等所引用的各种其他基团的定义如下：烷氧基是 -ORa、烷酰基是-C(＝O)Ra、芳氧基是-OAr、烷酰氧基是-OC(＝O)Ra、氨基 是-NH2、烷基氨基是NHRa、芳基氨基是-NHAr、芳烷基氨基是 NH-Rb-Ar、二取代的胺或二烷基氨基是NRcRd、烷酰氨基是 -NH-C(＝O)Ra、芳酰氨基是-NH-C(＝O)Ar、芳烷酰氨基是 NH-C(＝O)Rb-Ar、硫羟基是-SH、烷硫基是-SRa、芳硫基是-SAr、芳烷硫 基是-S-Rb-Ar、烷基硫羰基是-S(＝O)Ra、芳基硫羰基是-S(＝O)Ar、芳烷基 硫羰基是-S(＝O)Rb-Ar、烷基磺酰基是-SO(q)Ra、芳基磺酰基是-SO(q)Ar、芳 基磺酰胺是-NHSO(q)Ar、烷基磺酰胺是NHSO2Ra、芳烷基磺酰基是 -SO(q)RbAr、磺酰氨基是-SO2NH2、硝基是-NO2、羧基是-CO2H、氨甲 酰基是-CONH2、取代的氨甲酰基是-C(＝O)NHRc或-C(＝O)NRcRd、烷氧基羰 基是-C(＝O)ORa、羧基烷基是-Rb-CO2H、磺酸是-SO3H、芳基磺酰胺是 -NHSO(q)Ar、胍基是

脲基是

其中Ra是如上所定义的烷基，Rb是如上所定义的亚烷基，Rc和Rd选自烷 基、芳基和芳烷基，Ar是如上所定义的芳基，q是2或3。

在说明书全文中，本领域技术人员可以选择其基团和取代基，以提供 稳定的部分和化合物。

本文所用的任意保护基团，氨基酸和其他化合物的缩写除非另有指示， 均按照它们的普遍用途、公认缩写或者IUPAC-IUB Commission生物化学 命名法(参见(1972)Biochem.11：942-944)。本文所用的某些缩写列在下面：

Ph＝苯基

Bz＝苄基

t-Bu＝叔丁基

Me＝甲基

Et＝乙基

Pr＝丙基

Iso-P或iPr＝异丙基

MeOH＝甲醇

EtOH＝乙醇

EtOAc＝乙酸乙酯

Boc＝叔丁氧羰基

CBZ＝苄酯基或苄氧羰基

DCM或CH2Cl2＝二氯甲烷

DCE＝1，2-二氯乙烷

DMF＝二甲基甲酰胺

DMSO＝二甲基亚砜

TFA＝三氟乙酸

THF＝四氢呋喃

HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐

KOH＝氢氧化钾

K2CO3＝碳酸钾

POCL3＝三氯氧化磷

KOtBu＝叔丁醇钾

EDC或EDCI＝1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐

DIPEA＝二异丙基乙胺

HOBt＝1-羟基苯并三唑水合物

m-CPBA＝间-氯过苯甲酸

NaH＝氢化钠

NaOH＝氢氧化钠

Na2SO4＝硫酸钠

Na2S2O3＝硫代硫酸钠

Pd＝钯

Pd/C＝披钯碳

min＝分钟

L＝升

mL＝毫升

μL＝微升

g＝克

mg＝毫克

mol＝摩尔

mmol＝毫摩尔

meq＝毫当量

RT或rt＝室温

tr＝HPLC保留时间(分钟)

sat或sat’d＝饱和

B.激酶抑制剂

在一种实施方式中，提供了用在调控p38激酶活性的组合物和方法中 的化合物。在一种实施方式中，提供了用在调控激酶p38α和β的组合物 和方法中的化合物。

在某些实施方式中，这些化合物由式(I)所代表：

或者其药学上可接受的衍生物，其中

R1是氢、低级烷基、低级环烷基、链烯基或炔基；

R2连接于苯基环A上任意可用的碳原子，在每次出现时是烷基或环烷 基；

n是0、1或2；

R3选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、杂环基和杂芳基；

Y是单键、-C(＝O)NH-或-SO2NH-；

B是5-元杂环系统，可选地被至多两个R13取代；

Q独立地选自单键、-C(O)-、-CO(O)-、-C(O)NH-(C0-4烷基)-或-CH2-；

D是单环或二环系统，可选地含有至多四个选自N、O和S的杂原子， 或者D是C1-6烷基，其中D可选地被1至4个(CR9R10)wE基团取代；

w是整数0-4；

R10选自H或者C1-C4烷基羟基、C1-C4烷基芳基或C1-C4烷基杂芳基， 其中所述芳基或杂芳基可以被0-3个基团取代，所述取代基独立地选自 H、卤素、NO2、C1-C4烷基、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、 卤代烷基、卤代烷氧基、OH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基、CN、NH2、 NR6R7、SR6、S(O)R6、SO2R6、SO3R6、SO2NR6、CO2H、CO2R6和 CONR6R7；

R11选自H、卤素、NO2、C1-C4烷基、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、OH、C1-C4烷氧基-、OR6、 O(CR9R10)r、CO2R6、O(CR9R10)mNR6R7、O(CR9R10)pCN、 O(CR9R10)rC(＝O)NR6R7、C1-C4烷基羰基-、CN、NH2、NHR6、NR6R7、 NR7(CR9R10)rCO2R6、NR7OR6、NR7(CR9R10)mOR6、 NR7CH((CR9R10)pOR6)2、NR7C(CR9R10)pOR6)3、NR7C(＝O)R6、 NR7(CR9R10)mOR6、NR7(CR9R10)mNR6R7、 NR7(CR9R10)mSO2(CR9R10)qR6、SR7、S(O)R7、SO2R7、SO2NR6、SO3R7、 CO2H，CO2R6和CONR6R7；

E选自H、卤素、NO2、C1-C4烷基、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、OH、OR6、CN、CHO、CO2R6、 CONR6R7、OCOR6、OC(＝O)OR6、OC(＝O)NR6R7、OCH2CO2R6、 C(＝O)R6、NH2、NHR6、NR6R7、NR7C(＝O)R6、NR7C(＝O)OR6、 NR7C(＝O)C(＝O)OR6、NR7C(＝O)C(＝O)NR6R7、NR7C(＝O)R6、 NR7C(＝O)OR6、NR7C(＝O)C(＝O)OR6、NR7C(＝O)C(＝O)NR6R7、 NR7C(＝O)C(＝O)(C1-C6烷基)、NR7C(＝NCN)OR6、NR7C(＝O)NR6R7、 NR7C(＝NCN)NR6R7、NR7C(＝NR6)NR7R8、NR6SO2NR6R7、NR7SO2R6、 SR6、S(＝O)R6、SO2R6、SO3R7、SO2NR6R7、NHOH、HHOR6、 NR6NR7NR8、N(COR6)OH、N(CO2R6)OH、CO2R6、CONR6R7、 CONR7(CR9R10)rR6、CO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6、CO(CR9CR10)rR6、 CO(CR9R10)pO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6、CO(CR9CR10)rOR6、 CO(CR9R10)pOCR9R10qR6、CO(CR6CR10)rNR6R7、 OC(O)O(CR9R10R10)mNR6R7、O(CO)n(CR9R10)R6、O(CR9R10)mNR6R7mNR7C(O)(CR9R10)rOR6、NR7C(＝NC)(CR9R10)rR6、 NR7CO(CR9R10)rNR6R7、NR7(CR9R10)mOR6、NR7(CR9R10)rCO2R6、 NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7、NR3(CR9R10)nSO2(CR9R10)rCO2R6、 NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6、 CONR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6、SO2NR7(CR9R10)qR6、 SO2NR6(CR9R10)mOR6、C2-C6链烯基、C3-C10-环烷基、C3-C10环烷基甲 基、芳基、可选被一个或两个烷基取代的杂环基、可选被一个或两个烷基 取代的杂芳基和烷基芳基，其中所述芳基可以被0-2个独立选自R12的取代 基取代，

R12在每次出现时独立地选自H、卤素、NO2、C1-C4烷基、C3-C10环烷 基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、OH、氧代基、 C1-C4烷氧基-、OR6、O(CR9R10)、CO2R6、O(CR9R10)mNR6R7、 O(CR9R10)pCN、O(CR9R10)rC(＝O)NR6R7、C1-C4烷基羰基-、CN、NH2、 NHR6、NR6R7、NR7(CR9R10)、CO2R6、NR7OR6、NR7(CR9R10)mOR6、 NR7CH((CR9R10)pOR6)2、NR7C((CR9R10)pOR6)3、NR7C(＝O)R6、 NR7(CR9R10)mOR6、NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7(CR9R10)qR6、SR7、S(O)R7、 SO2R7、SO2NR6、SO3R7、CO2H、CO2R6和CONR6R7；

m是整数2-6；

p是整数1-3；

q是整数0-3；

r是整数0-6；

R4是氢、低级烷基和低级环烷基；

R5是氢、低级烷基和低级环烷基；

R6、R7和R8独立地如下选择：

i)R6、R7和R8独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C2-C6链 烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C7环烷基(C0-C5烷基)羰基、C1-C6 烷氧基羰基、芳基(C0-C5烷基)羰基、芳基(C1-C5烷氧基)羰基、杂环基(C0-C5 烷基)羰基、杂环基(C1-C5烷氧基)羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂 芳基磺酰基、C0-C4烷基芳基、C0-C4烷基杂环基，其中所述环烷基、芳基或 杂环基被0-2个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C4烷基、羟基、 C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、卤代烷基、NO2和CN，或者

ii)当两个取代基R6和R7或者R6和R8或者R7和R8都在同一氮原子 上时(如同(-NR6R7)或(-NR7R8))，可以与它们所连接的氮原子一起构成杂 环，选自1-吖丙啶基、1-氮杂环丁烷基、1-哌啶基、1-吗啉基、1-吡咯烷基、 硫吗啉基、噻唑烷基、1-哌嗪基、1-咪唑基、3-氮杂二环(3，2，2)壬烷-3-基和 1-四唑基，所述杂环可选地被0-3个基团取代，所述取代基选自氧代基、 C0-C4烷基OH、C0-C4烷基OC1-C4烷基、C0-C4烷基CONH2、C0-C4烷基 CO2C0-C4烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基、C0-C6烷基羰 基、C3-C7环烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C7环烷氧基羰基、-NHCO 烷基、芳基、杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷氧基羰基、C1-C6烷基 磺酰基、芳基磺酰基和杂芳基磺酰基；

R9是氢或C1-C4烷基；

R13是氢、烷基、卤代烷基、氨基羰基、羟基羰基、烷氧基羰基、环烷 基烷基氨基羰基、可选被一个或多个R14取代的芳基、杂芳基、杂环基、烷 硫基、烷基氨基羰基或OR15；

R14是氢、卤代基、羟基、氰基、烷基、卤代烷基、氰基烷基、氨基烷 基、烷氧基、羟基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、CONRaRb，其中Ra和 Rb各自独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、烷氧基羰基氨基烷 基和烷基氨基；或者Ra和Rb与它们所取代的氮一起构成3-6元杂环基 或杂芳基环；

R15是氢、烷基、羟基羰基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨 基烷基、杂环基烷基或杂芳基烷基。

在一种实施方式中，R1是甲基、卤代基、羟基、低级烷基、低级环烷 基、低级炔基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、-NH2或-NR4R5。

在另一种实施方式中，R1是甲基、卤代基、羟基、低级烷基、低级环 烷基、低级炔基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、-NH2、-NR4R5或-OR4。

在某些实施方式中，这些化合物具有式(I)，其条件是环B不被NH2取代。

在一种实施方式中，R1是氢或低级烷基。

在另一种实施方式中，R1是氢或甲基。

在另一种实施方式中，R1是甲基。

在一种实施方式中，R2是氢或烷基。

在一种实施方式中，R2是氢或低级烷基。

在一种实施方式中，R2是氢。

在另一种实施方式中，R3选自烷基、-OR4、取代的烷基、环烷基、-CR4 环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环。

在一种实施方式中，R3是环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基或杂芳基

在一种实施方式中，R3是甲基、异丙基、乙基、环丙基、环丙基甲基、 甲氧基甲基、噁唑基或噻唑基。

在另一种实施方式中，Y是-C(＝O)NH-、-NH(C＝O)-，-NH(C＝O)NH-、 -SO2NH-、-NHSO2-或-C(＝O)-。

在另一种实施方式中，Y是单键、-C(＝O)NH-或-SO2NH。

在另一种实施方式中，B是噻唑基、噁唑基、二噻唑基、噻二唑基、噁 二唑基或三嗪基环，可选地被一个或两个R13取代。

在另一种实施方式中，B是噻唑基环，可选地被一个或两个R13取代。

在另一种实施方式中，B是噻唑基环，可选地被一个R13取代。

在另一种实施方式中，Q是单键、-CO(O)-、-C(O)-或-C(O)NH-(C0-4烷 基)-。

在另一种实施方式中，Q是单键。

在另一种实施方式中，Q是-C(O)-。

在另一种实施方式中，Q是-CO(O)-。

在另一种实施方式中，Q是-C(O)NH-(C0-4烷基)-。

在另一种实施方式中，Q是-C(O)NH-或-C(O)NHCH2CH2-。

在另一种实施方式中，Q是-C(O)NH-。

在另一种实施方式中，D是单环或二环系统，可选地含有至多四个选自 N、O和S的杂原子，或者D是C1-6烷基，其中D可选地被1至4个(CR9R10)wE基团取代。

在另一种实施方式中，D是C1-6烷基、烷氧基、环烷基、芳基、芳基烷 基、杂环基或杂芳基环，其中杂原子选自O、N和S，并且D可选地被一个 或四个(CR9R10)wE基团取代。

在另一种实施方式中，D选自甲基、乙基、丙基、乙氧基、环丙基、苯 基、苄基、苯并咪唑基、哌嗪基、哌啶基、二氮杂噁唑基(diazaoxazolyl)或 嘧啶基，并且D可选地被一个或四个(CR9R10)wE基团取代。

在另一种实施方式中，D选自1-哌嗪基、4-哌啶基、4-吡啶基、1，3，4- 二氮杂噁唑基或3-吡啶基，并且D可选地被一个或两个(CR9R10)wE基团取 代。

在另一种实施方式中，D是苯基，并且D可选地被一个或两个(CR9R10)wE基团取代。

在另一种实施方式中，w是1。

在另一种实施方式中，w是0。

在另一种实施方式中，D被1至4个取代基取代，所述取代基选自卤代 基、烷基、硝基、烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基酰氨基烷基酰氨基、 羟基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基、含有1至3 个杂原子并且可选被一个或两个烷基取代的杂芳基和含有1至3个杂原子并 且可选被两个或多个烷基或烷氧基羰基取代的杂环基。

在另一种实施方式中，D被1至4个取代基取代，所述取代基选自氯代、 氟代、甲基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基羰基、甲氧基羰基氨基、叔丁氧基 酰氨基乙基酰氨基、甲氧基羰基或苯基。

在另一种实施方式中，D被选自吗啉基或哌啶基的杂环基环取代，其中 该杂环基环进一步被一个或两个甲基或甲氧基羰基取代。

在另一种实施方式中，D被选自异噁唑基、呋喃基、苯并咪唑基和噻唑 基的杂芳基环取代，其中该杂芳基环进一步被一个或两个甲基取代。

在另一种实施方式中，D被N-吗啉基、哌啶-4-基或1-甲氧基羰基哌啶-4- 基取代。

在另一种实施方式中，D被2-苯并咪唑基、3，5-二甲基异噁唑-4-基、5- 甲基异噁唑-3-基或2-甲基噻唑-5-基取代。

在另一种实施方式中，D选自甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基羰基甲 基、甲基氨基羰基甲基、乙氧基羰基丙基、乙氧基羰基甲基、苯基、氟代苯 基、甲苯基、甲氧基苯基、甲氧基羰基甲氧基、乙氧基、苯并咪唑基、甲基 哌嗪基、哌啶基、1，3，4-二氮杂噁唑基、吗啉-1-基苯基、哌啶-4-基苯基、1- 甲氧基羰基哌啶-4-基苯基、苄基、氯代苯基、甲基羰基氨基苯基、溴代苯基、 羧甲基、叔丁氧基酰氨基乙基酰氨基苯基、甲基氨基羰基甲基、N-甲氧基羰 基哌啶基、哌啶基、吡啶基、环丙基、二甲基异噁唑基甲基、甲基异噁唑基 甲基和甲基噻唑基甲基。

在另一种实施方式中，D选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基甲基、 羟基羰基甲基、乙氧基羰基丙基、甲基氨基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、苯 基、4-氟苯基、对-甲苯基、4-甲氧基苯基、4-甲氧基羰基甲氧基苯基、乙氧 基、2-苯并咪唑基甲基、4-甲基哌嗪1-基、1，3，4-二氮杂噁唑基、4-哌啶基、 苄基、4-氯苯基、4-吗啉-1-基苯基、4-(哌啶-4-基)苯基、4-(1-甲氧基羰基哌啶 -4-基)苯基、4-乙氧基羰基甲氧基苯基、4-甲基酰氨基苯基和4-叔丁氧基酰氨 基乙基酰氨基苯基。

在另一种实施方式中，R13选自甲基、三氟甲基、叔丁基、酰氨基、甲 氧基羰基、羧基、乙氧基羰基、环丙基甲基氨基羰基、噻吩基、亚甲二氧基 苄基、亚乙二氧基苄基、吡啶基和苯基；R13可选地被一个或多个R14取代， 其中R14是氢、氯、氟、羟基、甲基、氰基、氨基、氨基乙基、N-吗啉基、 甲基磺酰氨基、叔丁氧基酰氨基甲基酰氨基、叔丁氧基酰氨基乙基酰氨基苯 基、氨甲基酰氨基、甲氧基羰基哌嗪基、甲基羰基、甲氧基、乙氧基、甲氧 基羰基、三氟甲基、羟甲基、酰氨基、氨甲基、羧基、叔丁氧基酰氨基乙基 酰氨基、氨基乙基酰氨基、甲基磺酰基、N-吗啉代羰基、环丙基酰氨基、乙 硫基、羧基甲氧基、N-吗啉代乙氧基、氨基乙氧基、乙基酰氨基、正丁氧基、 氨基丙氧基或羧基甲氧基。

在另一种实施方式中，R13选自甲基、三氟甲基、叔丁基、酰氨基、甲 氧基羰基、羧基、乙氧基羰基、环丙基甲基氨基羰基、噻吩基、亚甲二氧基 苄基、亚乙二氧基苄基、4-氰基甲基苯基、4-氰基苯基、2-氯苯基、4-羟基苯 基、间-甲苯基、3-氟苯基、对-甲苯基、3-氰基苯基、5-甲基羰基噻吩-2-基、 5-氰基噻吩-2-基、4-甲氧基苯基、4-甲氧基羰基苯基、4-氟苯基、2-甲氧基苯 基、2-三氟甲基苯基、4-羟甲基苯基、3-氨基羰基苯基、4-氨基羰基苯基、3- 氨甲基苯基、3-羧基苯基、4-羧基苯基、邻-甲苯基、2，4-二氟苯基、3-氨基乙 基氨基羰基苯基、4-氨基乙基氨基羰基苯基、3-氨甲基氨基羰基苯基、4-氨 甲基氨基羰基苯基、4-甲基磺酰基苯基、4-(N-吗啉代)羰基苯基、4-乙氧基-3- 氟苯基、3-环丙基酰氨基苯基、3-乙氧基苯基、4-乙硫基苯基、4-甲氧基-3- 氟苯基、4-氟-3-甲基苯基、3，4-二氟苯基、3-甲基-4-甲氧基苯基、3-羟基羰基 甲氧基苯基、4-(N-吗啉代)乙氧基苯基、4-羟基苯基、苯基、3-氨基乙氧基苯 基、4-乙基氨基羰基苯基、4-正丁氧基苯基、3-甲基-4-甲氧基苯基、3-氨基丙 氧基苯基、4-氰基甲基苯基、4-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基乙基苯基、4- 吗啉-1-基苯基、4-甲基磺酰氨基苯基、3-叔丁氧基酰氨基甲基酰氨基苯基、 4-叔丁氧基酰氨基甲基酰氨基苯基、3-叔丁氧基酰氨基乙基酰氨基苯基、4- 叔丁氧基酰氨基乙基酰氨基苯基、3-氨甲基酰氨基苯基、4-(甲氧基羰基哌嗪 -1-基)苯基和2-甲氧基嘧啶-3-基。

在某些实施方式中，本文所提供的化合物由式(I-1)所代表：

其中B选自1，2，4-三唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，4-噻二唑、噁唑 和噻唑。

在某些实施方式中，本文所提供的化合物由式(I-2)所代表：

其中X1选自O、S和可选被取代的N，其中N上的取代基当存在时选自 氢、烷基、取代的烷基、链烯基或炔基，X2是S或O。

在某些实施方式中，本文所提供的化合物由式(I-3)所代表：

在某些实施方式中，这些化合物具有式(I-4)：

在某些实施方式中，本文所提供的化合物由式(I-5)所代表：

其中n1是0-5。

在某些实施方式中，本文所提供的化合物由式(I-6)所代表：

其中n3是1-4。

在某些实施方式中，本文所提供的化合物由式(I-7)所代表：

其中n2是0-4。

在某些实施方式中，本文所提供的化合物由式(I-8)所代表：

在某些实施方式中，本文所提供的化合物由式(I-9)所代表：

在某些实施方式中，本文所提供的化合物选自如下式(I-10)：

在一种实施方式中，这些化合物是式(I)化合物的盐。在某些实施方式中， 这些盐是药学上可接受的(即无毒、生理学上可接受的)盐，在其他实施方式中， 这些化合物是其他的盐，它们例如可用于分离或纯化本文所提供的化合物。

在另一种实施方式中，这些化合物选自列在表1中的化合物。

式(I)化合物可以与下列生成盐：碱金属，例如钠、钾和锂；碱土金属， 例如钙和镁，有机碱，例如二环己胺、三丁胺、吡啶；和氨基酸，例如精氨 酸、赖氨酸等。这类盐可以如本领域技术人员已知而形成。

式(I)化合物可以与多种有机和无机酸生成盐。这类盐包括与下列生成的 那些：氯化氢、溴化氢、甲磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、马来酸、 苯磺酸、甲苯磺酸和其他盐(例如硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、酒石酸盐、柠檬 酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐等)。这类盐可以如本领 域技术人员已知而形成。

化合物的盐形式可以有利于提高化合物的溶解速率和口服生物利用度。

另外，可以形成两性离子(“内盐”)。

化合物的所有立体异构体都涵盖在公开范围内，无论是混合物还是纯的 或基本纯的形式。所有可能的立体异构体和它们的混合物都涵盖在公开范围 内。这包括具有指定活性的外消旋形式和分离的旋光异构体。外消旋形式可 以借助物理方法拆分，例如分步结晶、非对映体衍生物的结晶或分离或者手 性柱色谱分离。个别的旋光异构体可以利用常规方法从外消旋物得到，例如 与旋光活性酸生成盐，继之以结晶。

式(I)化合物也可以具有前体药物形式。任意将在体内转化提供生物活 性剂(即式I化合物)的化合物都是前体药物，属于公开的范围。

各种前体药物形式是本领域熟知的。关于这类前体药物衍生物的实例， 参见：

a)Design of Prodrugs，由H.Bundgaard编辑，(Elsevier，1985)和 Methods in Enzymology，Vol.42，p.309-396，由K.Widder等编辑(Acamedic Press，1985)；

b)A Textbook of Drug Design and Development，由KrosgaardLarsen 和H.Bundgaard编辑，第5章，″Design and Application of Prodrugs，″H. Bundgaard，p.113-191(1991)；

c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)，各自 引用在此作为参考。

应当进一步理解，式(I)化合物的溶剂合物(例如水合物)也涵盖在本文 中。溶剂化的方法是本领域公知的。

利用E节所述体外测定法可以证明本文所提供的化合物抑制细胞因 子合成或活性的能力。

C.化合物的制备

式I化合物一般可以按照下列流程和本领域技术人员的知识加以制 备。除了作为参考引用的文献以外，我们还公开下列内容。可用于制备 本文所提供化合物的方法实例在流程1-18中阐述。

此处有用的适当取代的(II)型1，2，4-氨基三唑可以借助若干手段制 备，例如如流程1所示，适当取代的胺与试剂如1，1’-硫代羰基二-2(1H)- 吡啶酮、1，1’-硫代羰基二咪唑或硫光气在溶剂如二氯甲烷或二噁烷中的 反应得到异硫氰酸酯。用氰胺的钠盐处理异硫氰酸酯，得到N-氰基硫脲 的钠盐，再使用适当取代的肼和脱水剂如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳 二亚胺盐酸盐(EDC)或DCC将其环化为氨基三唑(II)(Bioorg.Med. Chem.Letters 12：3125-3128(2002))。

流程1

此处有用的(II)型1，2，4-氨基三唑也可以如流程2所示制备。适当取 代的胺可以与氰基亚氨代碳酸二苯酯反应，得到N-氰基-O-苯基异脲。 使用适当取代的肼和溶剂如乙腈，实现N-氰基-O-苯基异脲向适当取代 的三唑(II)的环化。

流程2

此处有用的(III)型适当取代的1，2，4-三唑可以借助若干方法制备，例 如流程3所示。酰基异硫氰酸酯是可用于生产一些本文所提供化合物的 中间体，是商业上可获得的或者容易通过酰氯与异硫氰酸钠或异硫氰酸 钾在惰性溶剂如二噁烷中的反应而制备。酰氯是商业上可获得的，或者 容易如下制备：在催化量的N，N-二甲基甲酰胺存在下，在惰性溶剂如氯 仿或二氯甲烷中，使羧酸与试剂如亚硫酰氯或草酰氯反应。适当取代的 胺与酰基异硫氰酸酯反应，得到硫脲。在溶剂如乙醇或者溶剂混合物如 THF与乙醇中、在优选60℃至所用溶剂沸点之间的温度下，使用肼将 硫脲环化为(III)(Bioorg.Med.Chem.Letters 12：3125-3128(2002))。

流程3

此处有用的适当取代的(IV)型2-氨基-1，3，4-噁二唑可以借助若干方 法制备，其中之一如流程4所示。适当取代的胺与活化剂如1，1’-羰基二 咪唑反应、继之以用适当取代的肼处理，得到羰基酰肼。在适合的碱如 三乙胺和适当的溶剂如乙腈存在下，用1，2-二溴四氯乙烷和三苯膦处理 羰基酰肼，得到化合物(IV)(Bioorg.Med.Chem.Letters 12：3125-3128 (2002))。

流程4

此处有用的适当取代的(V)型3-氨基-1，2，4-噁二唑可以借助若干方 法制备，其中之一如流程5所示。适当取代的胺与适当取代的酰基异硫 氰酸酯反应，得到硫脲。硫脲与碱如氢氧化钠或氢化钠反应、继之以烷 基化剂如甲基碘，得到S-甲基异硫氨甲酰基中间体，再在适合的溶剂如 乙醇或丁醇存在下、在优选60至110℃之间的温度下，用羟胺处理， 导致环化为所需的3-氨基-1，2，4-噁二唑(Bioorg.Med.Chem.Letters 12： 3125-3128(2002))。

流程5

此处有用的适当取代的(VI)型2-氨基-1，3，4-噻二唑可以借助若干方 法制备，其中之一如流程6所示。适当取代的异硫氰酸酯与适当取代的 酰肼反应，得到硫脲，再在惰性溶剂如甲苯或二甲苯中、在优选80℃ 至140℃之间的温度下，用脱水剂如甲磺酸环化为所需的杂环(Bioorg. Med.Chem.Letters 12：3125-3128(2002))。

流程6

此处有用的适当取代的(VII)型3-氨基-1，2，4-噻二唑可以借助有机化 学领域技术人员已知的若干方法加以制备。一种方法如流程7所示。适 当取代的异硫氰酸酯与偕胺肟在溶剂如氯仿或甲苯中、在优选60℃至 110℃之间的温度下反应，导致所需杂环的生成。此处有用的偕胺肟是 商业上可获得的，或者容易借助有机化学领域技术人员已知的很多方法 加以制备，例如腈与无水盐酸在无水甲醇中反应、继之以所得亚氨酸酯 与羟胺反应。

流程7

适当取代的(VII*)型5-氨基-1，2，4-噻二唑可以借助有机化学领域技 术人员已知的若干方法加以制备。一种方法如流程7*所示。适当取代的 异硫氰酸酯与N-羟基-脒在溶剂如DMF中、在微波照射下、在200℃的 温度下反应，导致所需杂环的生成。此处有用的N-羟基-脒是商业上可 获得的，或者容易借助有机化学领域技术人员已知的很多方法加以制备， 例如腈与盐酸羟胺和适当的碱如碳酸钾在乙醇中反应。

流程7*

此处有用的(VIII)型3-氨基异噁唑可以借助若干方法制备，包括流 程8所示方法。适当取代的异氰酸酯与酮在碱如氢化钠和烷基化剂如甲 基碘的存在下反应，得到硫甲基中间体，再在溶剂如乙醇或丁醇中、在 优选60-120℃之间的温度下用羟胺处理，得到适当取代的3-氨基异噁 唑。此处有用的酮是商业上可获得的，或者容易借助若干方法制备，例 如Friedel-Crafts酰化作用，如“Advanced Organic Chemistry”第3版， B部分，Carey，F.A.和Sundberg，R.J.，Plenum出版社，纽约，1990的第 11章所述；烯醇醚的水解作用或者醇的氧化作用，如“Comprehensive Organic Transformations，A Guide to Functional Group Preparations″ Larock，R.C.，VCH Publishers，纽约，1989所述(Bioorg.Med.Chem. Letters 12：3125-3128(2002))。

流程8

此处有用的(IX)型5-氨基噻唑可以借助若干方法制备，包括流程9 所示方法。胺与氨基酸在活化剂如1，1’-羰基二咪唑存在下、在适合的溶 剂如四氢呋喃中反应，得到酰胺。酰胺可以容易借助大量方法制备，包 括胺与酰氯反应，或者在多种偶联剂如EDC、DCI存在下、在胺碱存在 下偶联羧酸和胺。通过加入1-羟基苯并三唑或相似的添加剂，可以促进 偶联反应。酰胺与Lawesson试剂在碱如吡啶存在下、在优选80-120℃ 之间的温度下反应，得到适当取代的5-氨基噻唑(Bioorg.Med.Chem. Letters 12：3125-3128(2002))。

流程9

此处有用的(X)型2-氨基噻唑可以借助若干方法制备，包括流程10 所示方法。异硫氰酸酯与氨在溶剂如二噁烷中反应，得到硫脲。此处有 用的芳基溴是商业上可获得的，或者容易借助羧酸与亚硫酰溴的反应加 以制备。在溶剂如乙醇或二噁烷存在下、在优选60℃至110℃之间的 温度下，将硫脲用酰溴处理，得到适当取代的2-氨基-1，3-噻唑(Bioorg. Med.Chem.Letters 12：3125-3128(2002))。

流程10

此处有用的(X*)型2-氨基噻唑可以借助若干方法制备，包括流程10* 所示方法。在溶剂如乙醇或二噁烷存在下、在优选60℃至110℃之间 的温度下，将硫脲用另外被吸电子基团如氰基、酯或酰胺取代的酰溴处 理，得到适当取代的2-氨基-1，3-噻唑。

流程10*

作为替代选择，此处有用的(X**)型2-氨基噻唑可以借助流程10** 所示方法制备。在优选60℃至110℃之间的温度下用三溴氧化磷处理 2，4-噻唑烷二酮所得的2，4-二溴噻唑与二异丙基氨基锂和异氰酸酯在低 温下反应，得到2，4-二溴噻唑-5-甲酰胺。在溶剂如二甲基亚砜存在下、 在优选60℃至110℃之间的温度下，用苯胺处理该中间体，得到4-溴 -2-苯氨基衍生物，再在溶剂如乙醇或二噁烷存在下、在优选60℃至 110℃之间的温度下，用适当取代的代硼酸(boronic acid)、催化性钯(0) 和碱处理，得到适当取代的2-氨基-1，3-噻唑。

流程10**

此处有用的(X***)型2-氨基噻唑可以借助若干方法制备，包括流程 10***所示方法。适当取代的甲基乙烯基醚如反式3-甲氧基丙烯酸甲酯 与NBS在溶剂中反应、继之以用硫脲处理，得到氨基噻唑(Tetrahedron Lett.，42：2101-2102(2001))。

流程10***

此处有用的取代的酰溴可以借助若干方法制备，其实例如流程10B 所示。可以将另外在β碳被吸电子基团如氰基，酯或酰胺取代的适当取 代的酮用溴在适当的溶剂如氯仿或二氯甲烷中处理，得到酰溴。

流程10B.

此处有用的取代的β-酮基酰胺可以借助若干方法制备，其实例如流 程10Ca-c所示。用碱如二异丙基氨基锂在适当的溶剂如THF中处理生 成的适当取代的甲基酮的锂盐，可与异氰酸酯反应，得到所需的β-酮基 酰胺。

流程10Ca

作为替代选择，可以将β-酮基酯与胺和催化量的温和的酸如对-甲苯 磺酸在适当的溶剂如二噁烷中加热，得到β-酮基酰胺。微波加热可以加 速反应。

流程10Cb.

此处有用的必需β-酮基酯可以购买或者借助若干方法制备，其实例 如流程10D所示。可以将适当取代的酯用乙酸乙酯或乙酸甲酯的锂盐处 理，得到β-酮基酯。

流程10D.

此处有用的(XI)型2-氨基-1，3-噁唑啉可以借助若干方法制备，其实 例如流程1l所示。使适当取代的异硫氰酸酯与氨基醇在适合的溶剂如二 噁烷中反应，得到硫脲。在碱如三乙胺存在下、在溶剂如乙腈中，用2- 氯-3-乙基苯并噁唑鎓四氟硼酸盐处理硫脲，得到适当取代的2-氨基 -1，3-噁唑啉。

此处有用的氨基醇是商业上可获得的，或者容易借助若干方法制备。 一种适宜的方法是流程14a-14d所述类型叠氮基酮的还原，或者在披钯 碳存在下、在溶剂如乙醇或乙酸乙酯中进行催化氢化，或者在溶剂如二 噁烷或四氢呋喃中使用氢化物试剂如氢化铝锂(Bioorg.Med.Chem. Letters 12：3125-3128(2002))。

流程11

此处有用的(XII)型2-氨基噁唑可以借助若干方法制备，包括流程 12所示方法。异硫氰酸酯与3-酮基胺在碱如三乙胺和溶剂如二噁烷存在 下反应，得到硫脲。硫脲在脱水剂如二环己基碳二亚胺或EDC存在下、 在溶剂如二噁烷或甲苯中、在优选60℃至110℃之间的温度下反应， 得到适当取代的2-氨基噁唑。此处有用的β-酮基胺是商业上可获得的， 或者容易借助若干方法制备。一种方法是借助膦试剂如三苯膦在溶剂如 二噁烷中还原流程14a-14d所述类型的叠氮基酮，继之以加入水或稀 氢氧化铵(Bioorg.Med.Chem.Letters 12：3125-3128(2002))。

流程12

第二种制备(XII)型2-氨基噁唑的方法如流程13所示。在膦如三苯 膦存在下、在溶剂如二氯甲烷或二噁烷中、在室温至100℃的温度下， 适当取代的异硫氰酸酯与流程14a-14d所述类型酰基叠氮化物反应。

注意：在有机叠氮化物的制备和使用期间，必须采取适当安全性的 方法，这些对于那些对进行叠氮化物反应由经验的人是已知的，例如使 用防爆防护罩、防爆墙或相似的遏制装置，特别是当反应牵涉加热有机 叠氮化物时，以及采用适当的个人保护措施，以避免暴露于可能有毒性 的叠氮化物。

流程13

此处有用的叠氮化物可以利用流程14a-14d所述顺序之一加以制 备。

流程14a概述了在溶剂如丙酮中、一般在室温下用叠氮化钠处理α- 溴酮，得到所需的α-叠氮基酮，可用作此处的中间体。α-溴酮是商业上 可获得的，或者容易借助酮与溴化剂的反应加以制备，所述溴化剂例如 含溴乙酸或者溴化吡啶鎓过溴化物和30％氢溴酸。

流程14a

流程14b概述了在丙酮中用叠氮化钠处理α-溴酮，得到α-叠氮基酮。 在这种情况下，α-溴酮是借助羧酸与氯甲酸异丁酯和N-甲基吗啉的反应 制备，得到混合酸酐，再用重氮甲烷处理，得到α-重氮甲酮。α-重氮甲 酮与HBr气体在溶剂如乙醚或二噁烷中反应，或者与含水48％HBr反 应，得到α-溴酮。

流程14b

流程14c阐述了α-溴酮的制备，通过酮与硫酸和溴反应，得到α，α- 二溴酮，再用亚磷酸二乙酯和三乙胺处理，得到α-(单)溴酮。在丙酮中 用叠氮化钠处理α-溴酮，得到α-叠氮基酮。

流程14c

流程14d阐述了α-溴酮的制备，芳基溴与三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡 和二氯化双(三苯膦)钯反应，得到中间体烯醇醚。在0℃至室温的温度下 用N-溴琥珀酰亚胺处理烯醇醚，得到α-溴酮。正如前文所述，在丙酮中用 叠氮化钠处理α-溴酮，得到α-叠氮基酮。

流程14d

此处有用的咪唑可以按照流程15所示方法制备。胍与α-溴酮在碱如 碳酸钾的存在下、在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中反应，得到(XIV)型2-氨 基咪唑，提供所需的氨基咪唑。公认的是，在该反应期间可以生成一种以 上异构体咪唑，借助适合的色谱方法或重结晶可以得到所需产物(Bioorg. Med.Chem.Letters 12：3125-3128(2002))。

流程15

连接于芳基或杂芳基环系的胺可用作此处的中间体。有很多有机化 学领域技术人员已知的方法制备这类中间体。流程16-18阐述了若干制 备此处有用的胺的方法。

(XV)型取代的苯胺可以从商业上可获得的4-碘苯甲酸甲酯制备，如 流程16所述。硝化、继之以硝基的还原，得到苯胺。钯催化的与乙炔基 三甲基硅烷偶联，继之以去甲硅烷基化和皂化，得到所需乙炔基-取代的 氨基苯甲酸。使用偶联剂EDC与甲氧胺偶联，得到所需的苯胺(XV) (Eur.J.Org.Chem，4607(2001))。

流程16

作为替代选择，(XV)型取代的苯胺可以从4-氨基-3-硝基苯甲酸制 备，如流程17所述。芳基重氮鎓盐的碘化取代，继之以用甲醇酯化，得 到4-碘-3-硝基苯甲酸甲酯。硝基可以被SnCl4还原，得到所需的苯胺。 钯催化的与乙炔基三甲基硅烷偶联，继之以去甲硅烷基化和皂化，得到 乙炔基-取代的氨基苯甲酸。使用偶联剂EDC与甲氧胺偶联，得到所需 的苯胺(XV)(Eur.J.Org.Chem.，4607(2001))。

流程17

如流程18所描绘，(XVI)型取代的苯胺可以从中间体4-碘-3-硝基苯 甲酸甲酯制备，后者可以如流程17所示合成。钯催化的与乙烯基三丁基 锡偶联，继之以所得苯乙烯双键的碳烯加成，得到环丙基取代的硝基苯 甲酸甲酯。硝基的还原继之以Boc保护和皂化，得到被保护的3-氨基-4- 环丙基苯甲酸。使用偶联剂EDC与烷氧胺偶联，得到所需的苯胺(XVI)。

流程18

其他合成方法的参考文献如下：

1)J.Heterocyclic Chem.17，631(1980)

2)Tetrah edron 55(48)，13703(1999)

3)EP 0 713 876

4)Chemische Berichte 126(10)，2317(1993)

5)Journal of Organic Chem.58(24)，6620(1993)

6)Tetrahedron Letters 35，3239(1973)

7)Journal of Chemical Research，Synopses 1，2(1997)

8)Boletin de la Sociedad Quimica del Peru 53(3)，150(1987)

9)Journal of the Chemical Society，Chemical Communications 2，35 (1973)

10)Comptes Rendus des Seances de l’Academie des Sciences，Series C： Sciences Chimiques 274(20)，1703(1972)

D.药物组合物的制剂

本文所提供的药物组合物含有治疗有效量的一种或多种本文所提供的 细胞因子活性调控剂，它们可用于预防、治疗或改善与细胞因子活性、在 一种实施方式中为p38激酶活性有关的疾病或障碍的一种或多种症状。这 类疾病或障碍包括但不限于炎性疾病、自体免疫疾病、破坏性骨障碍、增 殖障碍、血管生成障碍、感染性疾病、神经变性疾病和病毒疾病。

组合物含有一种或多种本文所提供的化合物。化合物被配制成适合的 药物制备物，例如供口服给药的溶液、悬液、片剂、分散片、丸剂、胶囊、 粉剂、缓释制剂或酏剂，或者供肠胃外给药的无菌溶液或悬液，以及透皮 贴剂制备物和干粉吸入剂。通常，利用本领域熟知的技术和工艺将上述化 合物配制成药物组合物(例如参见Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，Fourth Edition 1985，126)。

在组合物中，将有效浓度的一种或多种化合物或药学上可接受的衍生 物与适合的药物载体或媒介物混合。在配制之前，化合物可以被衍生为对 应的盐、酯、烯醇醚或酯、酸、碱、溶剂合物、水合物或前体药物，如上 所述。化合物在组合物中的浓度在给药后可有效递送一定的量，该量治疗、 预防或改善与细胞因子活性有关或者其中牵涉有细胞因子活性的疾病或障 碍的一种或多种症状。这类疾病或障碍包括但不限于炎性疾病、自体免疫 疾病、破坏性骨障碍、增殖障碍、血管生成障碍、感染性疾病、神经变性 疾病和病毒疾病。

通常，组合物被配制成供单一剂量给药。为了配制组合物，将化合物 重量份溶解、悬浮、分散或以其他方式混合在所选择的媒介物中，浓度为 缓解或改善所治疗病症有效的浓度。适合于给药本文所提供化合物的药物 载体或媒介物包括本领域技术人员已知的任意适合于特定给药方式的这类 载体。

另外，化合物可以作为唯一药学活性成分被配制在组合物中，或者可 以与其他活性成分组合。脂质体悬液也可以适合作为药学上可接受的载体， 包括组织-靶向脂质体，例如肿瘤-靶向脂质体。这些可以按照本领域技术 人员已知的方法加以制备。例如，脂质体制剂可以如美国专利No.4,522,811 所述制备。简而言之，在烧瓶内部干燥卵磷脂酰胆碱和脑磷脂酰丝氨酸(摩 尔比7∶3)，可以形成脂质体，例如多层泡囊(multilamellar vesicle，MLV)。 加入本文所提供的化合物在不含二价阳离子的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的 溶液，摇动烧瓶，直至脂质膜被分散。将所得泡囊洗涤，除去未包封的化 合物，离心沉淀，然后重新悬浮在PBS中。

活性化合物以足以对所治疗的患者发挥治疗有用效果而没有不可取副 作用的量被包括在药学上可接受的载体中。

活性化合物在药物组合物中的浓度将依赖于活性化合物的吸收、失活 与排泄速率、化合物的理化特征、剂量安排和给药量以及本领域技术人员 已知的其他因素。例如，所递送的量足以改善与细胞因子活性有关或者其 中牵涉有细胞因子活性的疾病或障碍的一种或多种症状。

本文所提供的化合物的有效量可以由本领域普通技术人员确定，包括 哺乳动物用示范剂量，约0.05至100mg/kg体重的活性化合物每天，这可 以在单剂中或者以个别的分剂量形式给予，例如每天1至4次。将被理解 的是，就任意特定受治疗者而言的具体剂量水平和给药频率可以各不相同， 将依赖于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳 定性与作用长度、受治疗者的种类、年龄、体重、一般健康条件、性别与 饮食、给药的方式与时机、排泄速率、药物组合和特定病症的严重性。

活性成分可以被一次性给药，或者可以分为多个较小剂量按时间间隔 给药。需要理解的是，精确的剂量和治疗持续时间是所治疗疾病的函数， 可以利用已知测试方案凭经验或者从体内或体外试验数据外推来确定。需 要注意的是，浓度和剂量值也可以因所要减轻的病症的严重性而异。进一 步需要理解的是，就任意特定的受治疗者而言，具体剂量方案应当随时间 根据个体需要和给予或监控组合物给药的人员的专业判断加以调节，并且 此处所述浓度范围仅仅是示例性的，不应限制所要求保护的组合物的范围 或实施。

药学上可接受的衍生物包括酸、碱、烯醇醚与酯、盐、酯、水合物、 溶剂合物和前体药物形式。衍生物是这样选择的，以便使它的药动学性质 优于对应的中性化合物。

因而，将有效浓度或量的一种或多种本文所述化合物或者其药学上可 接受的衍生物与适合于全身、外用或局部给药的药物载体或媒介物混合， 形成药物组合物。所包括的化合物的量可有效改善与细胞因子活性有关或 者其中牵涉有细胞因子活性的疾病或障碍的一种或多种症状，或者治疗或 预防该疾病或障碍，如本文所述。活性化合物在组合物中的浓度将依赖于 活性化合物的吸收、失活、排泄速率、剂量安排、给药量、特定的制剂以 及本领域技术人员已知的其他因素。

化合物预计借助适合的途径给药，包括以胶囊、片剂、颗粒、粉剂或 液体制剂、包括糖浆的形式口服；肠胃外，例如皮下、静脉内、肌内、胸 骨内注射或输注技术(作为无菌注射用水性或非水性溶液或悬液)；鼻用， 例如通过吸入喷雾；外用，如霜剂或软膏形式；直肠，如栓剂形式；脂质 体；和局部。组合物可以是液体、半液体或固体形式，并且按照适合于每 种给药途径的方式加以配制。在某些实施方式中，制剂的给药包括肠胃外 和口服给药方式。在一种实施方式中，组合物通过口服给药。

用于肠胃外、真皮内、皮下或外用的溶液或悬液可以包括任意下列组 分：无菌稀释剂，例如注射用水、盐水溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、 丙二醇或其他合成溶剂；抗微生物剂，例如苄醇和对羟基苯甲酸甲酯；抗 氧化剂，例如抗坏血酸和亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸(EDTA)； 缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐；和调节张性的试剂，例如氯化 钠或右旋糖。肠胃外制备物可以被封装在由玻璃，塑料或其他适合的材料 制成的安瓿、一次性注射器或者单剂或多剂小瓶中。

在化合物溶解度不充分的情形中，可以采用使化合物增溶的方法。这 类方法是本领域技术人员已知的，包括但不限于使用助溶剂如二甲基亚砜 (DMSO)、使用表面活性剂如TWEEN，或者溶解在碳酸氢钠水溶液中。 在配制有效的药物组合物时，也可以使用化合物的衍生物，例如化合物的 前体药物。

在混合或加入化合物后，所得混合物可以是溶液、悬液、乳液等。所 得混合物的形式依赖于大量因素，包括预定的给药方式和化合物在所选择 载体或媒介物中的溶解度。有效的浓度足以改善所治疗疾病、障碍或病症 的症状，并且可以凭经验确定之。

药物组合物对人和动物按单元剂型给药，例如片剂、胶囊、丸剂、粉 剂、颗粒、无菌肠胃外溶液或悬液和口服溶液或悬液以及油-水乳液，其中 含有适量化合物或者其药学上可接受的衍生物。药学治疗活性化合物及其 衍生物通常以单元剂量形式或多剂量形式配制和给药。本文所用的单元剂 量形式表示适合于人和动物受治疗者的物理离散单元，并且如本领域所知 单独包装。每一单元剂量含有足以产生所需治疗效果的预定量治疗活性化 合物，以及所需的药物载体、媒介物或稀释剂。单元剂量形式的实例包括 安瓿和注射器，以及单独包装的药片和胶囊。单元剂量形式可以按小份或 其倍数给药。多剂量形式是被包装在单一容器中的多个相同单元剂量形式， 按隔离的单元剂量形式给药。多剂量形式的实例包括小瓶、药片或胶囊瓶 或者品脱或加仑瓶。因此，多剂量形式是在包装中不被隔离的多个单元剂 量形式。

除活性成分外，组合物还可以含有：稀释剂，例如乳糖、蔗糖、磷酸 二钙或羧甲基纤维素；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石；粘合剂， 例如淀粉、天然树胶如阿拉伯胶、明胶、葡萄糖、糖蜜、聚乙烯吡咯烷、 纤维素及其衍生物、聚维酮、交联聚维酮和本领域技术人员已知的其他这 类粘合剂。

药学可施用的液体组合物例如可以这样制备，将如上所定义的活性化 合物与可选药物助剂溶解、分散或者以其他方式混合在载体中，例如水、 盐水、含水右旋糖、甘油、二醇、乙醇等，由此形成溶液或悬液。如果需 要，所给药的药物组合物也可以含有少量无毒的辅助物质，例如湿润剂、 乳化剂或增溶剂、pH缓冲剂等，例如乙酸盐、柠檬酸钠、环糊精衍生物、 脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、三乙醇胺油酸盐和其他这类试 剂。实际制备这类剂型的方法是本领域技术人员已知的或者显而易见的； 例如参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack出版公司，Easton， Pa.，第15版，1975。无论如何，所给药的组合物或制剂将含有一定量的活 性化合物，其含量足以减轻受治疗者的症状。

可以制备其中含有0.005％至100％的活性成分、余量由无毒载体构成 的剂型或组合物。就口服给药而言，药学上可接受的无毒组合物是掺入任 意常用的赋形剂而成，例如药物级的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、 滑石、纤维素衍生物、交联羧甲基纤维素钠、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁或糖 精钠。这类组合物包括溶液、悬液、片剂、胶囊、粉剂和缓释制剂，例如 但不限于植入物和微囊包封递送系统，和生物可降解生物可相容聚合物， 例如胶原、乙烯-乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸和其他。 这些组合物的制备方法是本领域技术人员已知的。所涵盖的组合物可以含 有0.001％-100％活性成分，在一种实施方式中为0.1-85％，在另一种实 施方式中为75-95％。

化合物可以在适合于即时释放或延迟释放的剂型中给药。即时释放或 延迟释放可以用适合的药物组合物来实现，或者特别是在延迟释放的情况 下，用装置实现，例如皮下植入物或渗透泵。示例性外用给药组合物包括 外用载体，例如PLASTIBASE(用聚乙烯胶凝化的矿物油)。

组合物可以包括其他活性化合物，以获得所需性质的组合。本文所提 供的化合物或者本文所述其药学上可接受的衍生物也可以有利地与另一种 本领域公知的药理试剂一起给药，供治疗或预防目的，所述另一种试剂可 用于治疗一种或多种上文提到的疾病或医学病症，例如与核受体活性有关 或者其中牵涉有核受体活性的疾病或障碍。需要理解的是，这类联合疗法 构成本文所提供的治疗组合物和方法的另一方面。

1.口服给药组合物

口服药物剂型是固体、凝胶或液体。固体剂型是片剂、胶囊、颗粒和 散装粉剂(bulk powder)。口服片剂的类型包括经过压制的可咀嚼含片 (lozenge)和可能包以肠包衣、糖衣或膜衣的片剂。胶囊可以是硬或软明胶 胶囊，而颗粒和粉剂可以是非泡腾或泡腾的形式，含有与本领域技术人员 已知的其他成分的组合。

在某些实施方式中，制剂是固体剂型，优选胶囊或片剂。片剂、丸剂、 胶囊、锭剂(troch)等可以含有任意下列成分或者相似属性的化合物：粘合 剂；稀释剂；崩解剂；润滑剂；助流剂；甜味剂；和矫味剂。

粘合剂的实例包括微晶纤维素、黄蓍胶、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、 明胶溶液、蔗糖和淀粉糊。润滑剂包括滑石、淀粉、硬脂酸镁或硬脂酸钙、 石松子和硬脂酸。稀释剂例如包括乳糖、蔗糖、淀粉、高岭土、盐、甘露 糖醇和磷酸二钙。助流剂包括但不限于胶体二氧化硅。崩解剂包括交联羧 甲基纤维素钠、羟乙酸淀粉钠、藻酸、藻酸钠、玉米淀粉、马铃薯淀粉、 膨润土、甲基纤维素、琼脂和羧甲基纤维素。着色剂例如包括任意经过许 可验证的水溶性FD与C染剂、其混合物；和悬浮在水合氧化铝上的水不 溶性FD与C染剂。甜味剂包括蔗糖、乳糖、甘露糖醇和人工甜味剂如糖 精，和任意数量的喷雾干燥香料。矫味剂包括从植物如果实提取的天然香 料，和产生快感的化合物的合成掺合物，例如但不限于薄荷和水杨酸甲酯。 湿润剂包括丙二醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、二乙二醇单月桂酸 酯和聚氧乙烯月桂醚。肠包衣包括脂肪酸、脂肪、蜡、虫胶、胺化虫胶和 乙酸纤维素邻苯二甲酸酯。膜衣包括羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚 乙二醇4000和乙酸纤维素邻苯二甲酸酯。

如果需要口服给药，可以在保护免受胃酸性环境影响的组合物中提供 化合物。例如，组合物可以被配制在肠包衣中，在胃中维持完整性，在肠 中释放活性化合物。组合物也可以与抗酸剂或其他这类成分联合配制。

当剂量单元形式是胶囊时，除了上述类型物质以外，它还可以含有液 体载体，例如脂肪油。另外，剂量单元形式可以含有各种其他修修饰剂量 单元物理形状的原料，例如糖和其他肠溶剂的包衣。化合物也可以作为酏 剂、悬液、糖浆、纸囊、洒剂、口香糖等的组分给药。除了活性化合物以 外，糖浆还可以含有作为甜味剂的蔗糖和某些防腐剂、染剂与着色剂和香 料。

活性物质也可以与其他不损害所需作用的活性物质混合，或者与补充 所需作用的物质混合，例如抗酸剂、H2阻滞剂和利尿剂。活性成分是本文 所述的化合物或者其药学上可接受的衍生物。可以包括较高浓度的活性成 分，高达约98重量％。

包括在片剂中的药学上可接受的载体是粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩 解剂、着色剂、矫味剂和湿润剂。肠包衣片由于肠包衣抵抗胃酸的作用， 在中性或碱性肠道中溶解或崩解。糖衣片是涂有不同层药学上可接受物质 的压制片。膜衣片是已涂有聚合物或其他适合包衣的压制片。多重压制片 是采用前文提到的药学上可接受的物质由一个以上压制周期制成的压制 片。在上述剂型中也可以使用着色剂。矫味剂和甜味剂被用在压制片、糖 衣片、多重压制片和咀嚼片中。矫味剂和甜味剂尤其可用于形成咀嚼片和 含片。

液体口服剂型包括水溶液、乳液、悬液、从非泡腾颗粒复原的溶液和/ 或悬液，以及从泡腾颗粒复原的泡腾制备物。水溶液例如包括酏剂和糖浆。 乳液是水包油型或油包水型。

酏剂是澄清、甜味的水醇制备物。用在酏剂中的药学上可接受的载体 包括溶剂。糖浆是糖例如蔗糖的浓缩水溶液，并且可以含有防腐剂。乳液 是一种两相系统，其中一种液体以小球形式分散在另一种液体中。用在乳 液中的药学上可接受的载体是非水性液体、乳化剂和防腐剂。悬液采用药 学上可接受的悬浮剂和防腐剂。用以复原为液体口服剂型的非泡腾颗粒中 使用的药学上可接受的物质包括稀释剂、甜味剂和湿润剂。用以复原为液 体口服剂型的泡腾颗粒中使用的药学上可接受的物质包括有机酸和二氧化 碳源。在所有上述剂型中都使用着色剂和矫味剂。

溶剂包括甘油、山梨糖醇、乙醇和糖浆。防腐剂的实例包括甘油、对 羟基苯甲酸甲酯与丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和酒精。用在乳液中的非水性 液体的实例包括矿物油和棉籽油。乳化剂的实例包括明胶、阿拉伯胶、黄 蓍胶、膨润土和表面活性剂如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。悬浮剂包括 羧甲基纤维素钠、果胶、黄蓍胶、Veegum和阿拉伯胶。稀释剂包括乳糖 和蔗糖。甜味剂包括蔗糖、糖浆、甘油和人工甜味剂如糖精。湿润剂包括 丙二醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、二乙二醇单月桂酸酯和聚氧乙 烯月桂醚。有机酸包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氢钠和碳酸 钠。着色剂包括任意经过许可验证的水溶性FD与C染剂和其混合物。矫 味剂包括从植物如果实提取的天然香料和产生愉快口感的化合物的合成掺 合物。

就固体剂型而言，在例如碳酸异丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液 或悬液优选地包封在明胶胶囊中。这类溶液及其制备和包封公开在美国专 利No.4,328,245、4,409,239和4,410,545。就液体剂型而言，可以将溶液、 例如在聚乙二醇中的溶液用足量药学上可接受的液体载体如水稀释，以易 于给药量度。

作为替代选择，液体或半固体口服制剂可以如下制备：将活性化合物 或盐溶解或分散在植物油、二醇、甘油三酯、丙二醇酯(例如碳酸异丙烯酯) 和其他这类载体中，再将这些溶液或悬液包封在硬或软明胶胶囊壳中。其 他有用的制剂包括美国专利No.Re 28,819和4,358,603所述那些。简而言 之，这类制剂包括但不限于这些，其中含有本文所提供的化合物；二烷基 化的单-或多-烷撑二醇，包括但不限于1，2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、 三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚(tetraglyme)、聚乙二醇-350-二甲基醚、聚乙 二醇-550-二甲基醚、聚乙二醇-750-二甲基醚，其中350、550和750表示 聚乙二醇的近似平均分子量；和一种或多种抗氧化剂，例如丁基化羟基甲 苯(BHT)、丁基化羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟 基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨糖醇、磷 酸，硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯。

其他制剂包括但不限于包括药学上可接受的缩醛的水醇溶液。用在这 些制剂中的醇是任意药学上可接受的具有一个或多个羟基的水混溶性溶 剂，包括但不限于丙二醇和乙醇。缩醛包括但不限于低级烷基醛的缩二(低 级烷基)醇，例如乙醛缩二乙醇。

在所有实施方式中，为了改变或延缓活性成分的溶解，本领域技术人 员可以将片剂和胶囊制剂包衣。因而例如，它们可以包以常规肠消化衣， 例如水杨酸苯酯、蜡和乙酸纤维素邻苯二甲酸酯。

示例性组合物可以包括速溶稀释剂，例如甘露糖醇、乳糖、蔗糖和/ 或环糊精。在这类制剂中也可以包括高分子量赋形剂，例如纤维素 (AVICEL)或聚乙二醇(PEG)；帮助粘膜粘附的赋形剂，例如羟丙基纤维 素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)和/或马来 酸酐共聚物(例如GANTREZ)；和控制释放的试剂，例如聚丙烯酸共聚 物(例如CARBOPOL 934)。为了容易制造和使用，也可以加入润滑剂、 助流剂、香料、着色剂和稳定剂。

2.可注射溶液和乳液

本文也涵盖肠胃外给药，一般以注射为特征，无论皮下、肌内还是静 脉内。注射剂可以按常规方式制成液体溶液或悬液、适合于在注射之前溶 解或悬浮在液体中的固体形式或者乳液。适合的赋形剂例如是水、盐水、 右旋糖、甘油、甘露糖醇、1，3-丁二醇、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液或乙 醇。另外如果需要，所给药的药物组合物也可以含有少量无毒的辅助物质， 例如湿润或乳化剂、pH缓冲剂、稳定剂、溶解度增强剂和其他这类试剂， 例如甘油单酯或二酯、脂肪酸如油酸、乙酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、 三乙醇胺油酸酯和环糊精。本文也涵盖植入慢释或缓释系统，以便维持恒 定的剂量水平(例如参见美国专利No.3,710,795)。简而言之，将本文所提 供的化合物分散在固体内部基质中，例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯 酸丁酯、增塑或未增塑聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑聚对苯二甲酸乙二酯、 天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯 共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水性聚合物 如丙烯酸与甲基丙烯酸酯的水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇和交联部分水解 的聚乙酸乙烯酯，它被外部聚合物膜所包围，例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/ 丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、 聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、乙酸乙烯酯与乙烯 氯、二氯乙烯、乙烯与丙烯的共聚物、离子交联聚合物聚对苯二甲酸乙二 酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇 三元共聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物，其是不溶于体液的。在释放速率 控制步骤中，化合物扩散通过外部聚合物膜。在这类肠胃外组合物中含有 活性化合物的百分比大大依赖于其具体属性，以及化合物的活性和受治疗 者的需要。

组合物的肠胃外给药包括静脉内、皮下和肌内给药。肠胃外给药制备 物包括无菌待注射溶液，无菌干燥可溶性产物如有待在临使用前与溶剂混 合的冻干粉末，包括皮下片，无菌待注射悬液，有待在临使用前与载体混 合的无菌干燥不溶性产物，和无菌乳液。溶液可以是水性的或非水性的。

如果静脉内给药，适合的载体包括生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)， 和含有增稠与增溶剂的溶液，例如葡萄糖、聚乙二醇和聚丙二醇及其混合 物。

用在肠胃外制备物中的药学上可接受的载体包括水性媒介物、非水性 媒介物、抗微生物剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮与 分散剂、乳化剂、掩蔽或螯合剂和其他药学上可接受的物质。

水性媒介物的实例包括氯化钠注射液、林格氏注射液、等渗葡萄糖注 射液、无菌水注射液、葡萄糖和乳酸林格氏注射液。非水性肠胃外媒介物 包括植物来源的不挥发油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。必须向包 装在多剂容器中的肠胃外制备物加入抑制细菌或抑制真菌浓度的抗微生物 剂，包括酚或甲酚、汞制剂、苄醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯与丙酯、 硫柳汞、苯扎氯铵和氯化苄乙铵。等渗剂包括氯化钠和右旋糖。缓冲剂包 括磷酸盐和柠檬酸盐。抗氧化剂包括硫酸氢钠。局部麻醉剂包括盐酸普鲁 卡因。悬浮与分散剂包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡 咯烷酮。乳化基包括聚山梨醇酯80(TWEEN80)。金属离子的掩蔽或螯 合剂包括EDTA。药物载体也包括就水混溶性媒介物而言的乙醇、聚乙二 醇和丙二醇，和就pH调节而言的氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或乳酸。

对药学活性化合物的浓度进行调节，以便使注射提供产生所需药理作 用的有效量。精确剂量依赖于患者或动物的年龄、体重和条件，如本领域 已知。

单元剂量肠胃外制备物被包装在安瓿、小瓶或带针头注射器中。如本 领域所知和所实践，所有肠胃外给药制备物都必须是无菌的。

举例而言，含有活性化合物的无菌水溶液的静脉内或动脉内输注是有 效的给药方式。另一种实施方式是含有活性物质的无菌水性或油性溶液或 悬液，根据需要注射以产生所需药理作用。

注射剂被设计成局部和全身给药。通常，所配制的治疗有效剂量含有 至少约0.1％w/w、达约90％w/w或以上的浓度，优选在所处置的组织超 过1％w/w活性化合物。活性成分可以被一次性给药，或者可以分为多个 较小剂量按时间间隔给药。需要理解的是，精确的剂量和治疗持续时间是 所处置组织的函数，可以凭经验利用已知测试方案或者通过从体内或体外 试验数据外推来确定。需要注意的是，浓度和剂量值也可以因所治疗个体 的年龄而异。进一步需要理解的是，就任意特定的受治疗者而言，具体剂 量方案应当随时间根据个体需要和给予或监控制剂给药的人员的专业判断 加以调节，并且此处所述浓度范围仅仅是示例性的，不打算限制所要求保 护的制剂的范围或实施。

化合物可以以微粉化或其他适合的形式被悬浮，或者可以被衍生生成 更可溶性的活性产物或者生成前体药物。所得混合物的形式依赖于大量因 素，包括预定的给药方式和化合物在所选择的载体或媒介物中的溶解度。 有效的浓度足以改善病症的症状，并且可以凭经验确定之。

3.冻干粉末

本文也涉及冻干粉末，它们可以被复原为溶液、乳液和其他混合物供 给药。它们也可以被复原和配制成固体或凝胶。

无菌冻干粉末如下制备：将本文所提供的化合物或者其药学上可接受 的衍生物溶解在适合的溶剂中。溶剂可以含有一种赋形剂，其提高粉末或 者从该粉末复原的溶液的稳定性或其他药理组分。可以使用的赋形剂包括 但不限于右旋糖、山梨糖醇、果糖、玉米糖浆、木糖醇、甘油、葡萄糖、 蔗糖或其他适合的试剂。溶剂也可以含有缓冲剂，例如柠檬酸盐、磷酸钠 或磷酸钾或者本领域技术人员已知的其他这类缓冲剂，通常约中性pH。随 后在本领域技术人员已知的标准条件下无菌过滤溶液，继之以冻干，得到 所需的制剂。一般而言，所得溶液将被分装在小瓶中供冻干。每一小瓶将 含有化合物的单一剂量10-1000mg，在一种实施方式中为100-500mg， 或者多重剂量。冻干粉末可以被贮存在适当条件下，例如约4℃至室温。

用注射用水复原这种冻干粉末，得到用于肠胃外给药的制剂。就复原 而言，每mL无菌水或其他适合的载体加入约1-50mg、优选5-35mg、 更优选约9-30mg冻干粉末。精确量依赖于所选择的化合物。这类量可以 凭经验确定。

4.外用给药

外用混合物是如局部和全身给药所述制备。所得混合物可以是溶液、 悬液、乳液等，并且被配制成霜剂、凝胶、软膏、乳液、溶液、酏剂、洗 剂、悬液、酊剂、糊剂、泡沫剂、气雾剂、冲洗剂(irrigation)、喷雾剂、 栓剂、绷带、皮肤贴剂或者任意其他适合于外用给药的制剂。

化合物或者其药学上可接受的衍生物可以被配制成外用如借助吸入作 用应用的气雾剂(例如参见美国专利No.4,044,126、4,414,209和4,364,923， 它们描述了递迭用于治疗炎性疾病、特别是哮喘的甾类的气雾剂)。这些对 呼吸道给药的制剂可以是气雾剂或雾化溶液的形式，或者是供吹入的微细 粉末，单独或者与惰性载体如乳糖组合。在这种情况下，制剂的微粒通常 将具有小于50微米、优选小于10微米的直径。

示例性鼻用气雾剂或吸入给药组合物包括这样的溶液，其可以含有例 如苄醇或其他适合的防腐剂、增强吸收和/或生物利用度的吸收促进剂和/ 或其他增溶或分散剂，例如本领域已知的那些。

化合物可以被配制供局部或外用，例如外用于皮肤和粘膜如眼睛中， 剂型为凝胶、霜剂和洗剂，用于眼睛或者用于脑池内或脊柱内用药。外用 给药涵盖透皮递送，也用于眼睛或粘膜给药，或者用于吸入疗法。也可以 给予单独或者与其他药学上可接受赋形剂组合的活性化合物的鼻用溶液。

这些溶液、特别是打算眼用的那些，可以用适当的盐配制成0.01％- 10％等渗溶液，pH约5-7。

5.其他给药途径组合物

本文也涵盖其他给药途径，例如外用、透皮贴剂和直肠给药。

例如，直肠给药的药物剂型是达到全身效果的直肠栓剂、胶囊和片剂。 本文所用的直肠栓剂表示插入直肠的固体，其在体温下熔化或软化，释放 一种或多种药理或治疗活性成分。用在直肠栓剂中的药学上可接受的物质 是基质或媒介物和升高熔点的试剂。基质的实例包括可可脂(可可油)、甘 油-明胶、碳蜡(聚乙二醇)和脂肪酸甘油单-、二-与三-酯的适当混合物。可 以使用各种基质的组合。升高栓剂熔点的试剂包括鲸蜡和蜡。直肠栓剂可 以借助压制法或模制法制备。直肠栓剂的典型重量为约2至3gm。

直肠给药片剂和胶囊是使用与口服给药制剂相同的药学上可接受的物 质并且借助相同方法制备。

6.制品(article of manufacture)

化合物或者药学上可接受的衍生物可以被包装成一种制品，含有包装 材料；在该包装材料内的本文所提供的化合物或者其药学上可接受的衍生 物，它有效调控细胞因子活性、在一种实施方式中为p38激酶活性，或者 用于治疗、预防或改善细胞因子、在一种实施方式中为p38激酶所介导的 疾病或障碍或者其中牵涉有细胞因子活性、在一种实施方式中为p38激酶 活性的疾病或障碍的一种或多种症状；和标签，说明使用该化合物或组合 物或者其药学上可接受的衍生物调控细胞因子活性、在一种实施方式中为 p38激酶活性或者治疗、预防或改善细胞因子、在一种实施方式中为p38 激酶所介导的疾病或障碍或者其中牵涉有细胞因子活性、在一种实施方式 中为p38激酶活性的疾病或障碍的一种或多种症状。

本文所提供的制品含有包装材料。用于包装药物产品的包装材料是本 领域技术人员熟知的。例如参见美国专利No.5,323,907、5,052,558和 5,033,252。药物包装材料的实例包括但不限于泡眼包装、瓶、管、吸入器、 泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶和任意适合于所选择的制剂和预定的给 药方式与治疗的包装材料。本文所提供的化合物和组合物的多种制剂预期 作为多种治疗，用于任意其中牵涉有细胞因子活性、在一种实施方式中为 p38激酶活性作为症状或病因的介质或贡献因素的疾病或障碍。

E.化合物活性的评价

标准生理学、药理学和生物化学方法可用于测试化合物，以鉴别具备 调控细胞因子活性、包括p38激酶活性的生物活性的那些。

在放射性酶测定法中测量化合物的抑制活性。缓冲剂组成采用Lisnock 等所述(Biochemistry，1998，vol.37，pp 16573-16581)。肽底物选自Chen等 所述(Biochemistry，2000，vol.39，2079-2087)。p38α、[γ-33P-ATP]和肽的浓 度分别等于1nM、85μM和250μM。利用滤垫上的吸收，随后用100mM 磷酸继之以乙醇洗涤，测量肽中掺入的33P。

文献中也描述了其他p38α酶测定条件。它们不同于所述测定法之处 在于缓冲剂组成(Biochemistry，2000，vol.39，2079-2087)或底物 (Biochemistry，1998，vol.37，pp 16573-16581)或二者(Protein Sci.，1998，vol. 7，pp.2249-2255)。

F.化合物和组合物的使用方法

在某些实施方式中，本文所提供的化合物是p38激酶活性的选择性抑制 剂，在一种实施方式中，这些化合物是p38激酶同工型、包括但不限于p38α 和p38β激酶的抑制剂。因此，式(I)化合物在治疗与p38激酶活性有关的病症 中具有实用性。这类病症包括其中细胞因子水平由于细胞内经由p38的信号 传导而被调控的疾病，特别是与细胞因子IL-1、IL-4、IL-8和TNF-α过度表 达有关的疾病。

鉴于它们作为p38α/β激酶抑制剂的活性，式(I)化合物可用于治疗与 p38有关的病症，包括但不限于炎性疾病、自体免疫疾病、破坏性骨障碍、 增殖障碍、血管生成障碍、感染性疾病、神经变性疾病和病毒疾病。

涉及与p38有关病症的炎性疾病包括但不限于急性胰腺炎、慢性胰腺 炎、哮喘、变态反应和成人呼吸窘迫综合征。

涉及与p38有关病症的自体免疫疾病包括但不限于肾小球性肾炎、类 风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、 自体免疫性胃炎、胰岛素-依赖型糖尿病(I型)、自体免疫性溶血性贫血、 自体免疫性中性白细胞减少、血小板减少、特应性皮炎、慢性活动型肝炎、 重症肌无力、多发性硬化、炎性肠疾病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、 银屑病或者移植物对宿主的疾病。

涉及与p38有关病症的破坏性骨障碍包括但不限于骨质疏松、骨关节 炎和多发性骨髓瘤相关性骨障碍。

涉及与p38有关病症的增殖疾病包括但不限于急性髓性白血病、慢性 髓性白血病、转移性黑素瘤、卡波济氏肉瘤和多发性骨髓瘤。

涉及与p38有关病症的感染性疾病包括但不限于脓毒病、脓毒性休克 和志贺菌病。

涉及与p38有关病症的病毒疾病包括但不限于急性肝炎感染(包括甲 型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染和CMV视网膜炎。

涉及与p38有关病症的变性或疾病包括但不限于阿尔茨海默氏病、帕 金森氏病、脑缺血和其他神经变性疾病。

“与p38有关的病症”也包括中风中的缺血/再灌注、心脏病发作、心 肌缺血、器官缺氧、血管增生、心肌肥大和凝血酶-诱导的血小板聚集。

另外，本文所提供的p38抑制剂也能够抑制诱导型促炎蛋白的表达， 例如前列腺素内过氧化物合酶-2(PGHS-2)，也称环加氧酶-2(COX-2)。因 此，其他“p38-介导的病症”是水肿、痛觉缺失、发热和疼痛如神经肌肉 疼痛、头痛、癌痛、牙痛和关节炎疼痛。

可以被本文所提供的p38抑制剂治疗或预防的疾病也可以适宜地根据 据信负责该疾病的细胞因子(IL-1、TNF、IL-6、IL-8)分组。

因而，IL-1-介导的疾病或病症包括类风湿性关节炎、骨关节炎、中风、 内毒素血症和/或中毒性休克综合征、由内毒素诱发的炎性反应、炎性肠疾 病、肺结核、动脉粥样硬化、肌肉退化、恶病质、银屑病关节炎、赖特尔 综合征、痛风、创伤性关节炎、风疹性关节炎(rubella arthritis)、急性滑膜 炎、糖尿病、胰腺β-细胞疾病和阿尔茨海默氏病。

TNF-介导的疾病或病症包括类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关 节炎、痛风性关节炎与其他关节病症、脓毒病、脓毒性休克、内毒素性休 克、革兰氏阴性脓毒病、中毒性休克综合征、成人呼吸窘迫综合征、脑型 疟、慢性肺炎性疾病、硅肺病、肺肉样瘤病(pulmonary sarcoisosis)、骨吸 收疾病、再灌注损伤、移植物对宿主的反应、同种异体移植物排斥、由感 染引起的发热与肌痛、继发于感染的恶病质、AIDS、ARC或恶性肿瘤、 瘢痕瘤形成、瘢痕组织形成、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎或pyresis。TNF- 介导的疾病也包括病毒感染，例如HIV、CMV、流感和疱疹；和兽病毒感 染，例如慢病毒感染。包括但不限于马感染性贫血病毒、山羊关节炎病毒、 绵羊髓鞘脱落病毒或呼吸困难病毒；或者逆转录病毒感染，包括猫免疫缺 陷病毒、牛免疫缺陷病毒或犬免疫缺陷病毒。

IL-8-介导的疾病或病症包括以大量嗜中性粒细胞浸润为特征的疾病， 例如银屑病、炎性肠疾病、哮喘、心脏与肾再灌注损伤、成人呼吸窘迫综 合征、血栓形成和肾小球性肾炎。

另外，本文所提供的化合物可以外用治疗或预防由IL-1或TNF所导 致或恶化的病症。这类病症包括关节发炎、湿疹、银屑病、炎性皮肤病症 如晒伤、炎性眼病症如结膜炎、pyresis、疼痛和其他与炎症有关的病症。

在一种实施方式中，可以用本文所提供的化合物治疗的具体病症或疾 病包括但不限于胰腺炎(急性或慢性)、哮喘、变态反应、成人呼吸窘迫综 合征、慢性阻塞性肺疾病、肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、系统性红斑 狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、自体免疫性胃炎、糖尿病、 自体免疫性溶血性贫血、自体免疫性中性白细胞减少、血小板减少、特应 性皮炎、慢性活动型肝炎、重症肌无力、多发性硬化、炎性肠疾病、溃疡 性结肠炎、局限性回肠炎、银屑病、移植物对宿主的疾病、由内毒素诱发 的炎性反应、肺结核、动脉粥样硬化、肌肉退化、恶病质、银屑病关节炎、 赖特尔综合征、痛风、创伤性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜炎、胰腺 β-细胞疾病；以大量嗜中性粒细胞浸润为特征的疾病；类风湿性脊椎炎、 痛风性关节炎与其他关节病症、脑型疟、慢性肺炎性疾病、硅肺病、肺肉 样瘤病、骨吸收疾病、同种异体移植物排斥、由感染引起的发热与肌痛、 继发于感染的恶病质、瘢痕瘤形成、瘢痕组织形成、溃疡性结肠炎、pyresis、 流感、骨质疏松、骨关节炎和多发性骨髓瘤相关性骨障碍、急性髓性白血 病、慢性髓性白血病、转移性黑素瘤、卡波济氏肉瘤、多发性骨髓瘤、脓 毒病、脓毒性休克和志贺菌病；阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、脑缺血或 者由创伤性损伤导致的神经变性疾病；血管生成障碍，包括实体瘤、眼新 血管化和婴儿血管瘤；病毒疾病，包括急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型 肝炎和丙型肝炎)、HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS、SARS、ARC或 恶性肿瘤和疱疹；中风、心肌缺血、中风性心脏病发作中的缺血、器官缺 氧、血管增生、心脏与肾再灌注损伤、血栓形成、心肌肥大、凝血酶诱导 的血小板聚集、内毒素血症和/或中毒性休克综合征，和与前列腺素内过氧 化物酶合酶-2有关的病症。

另外，本文所提供的p38抑制剂抑制诱导型促炎蛋白的表达，例如前 列腺素内过氧化物合酶-2(PGHS-2)，也称环加氧酶-2(COX-2)。因此，其 他与p38有关的病症包括水肿、痛觉缺失、发热与疼痛如神经肌肉疼痛、 头痛、由癌症所导致的疼痛、牙痛和关节炎疼痛。本文所提供的化合物也 可以用于治疗兽病毒感染，例如慢病毒感染，包括但不限于马感染性贫血 病毒；或者逆转录病毒感染，包括猫免疫缺陷病毒、牛免疫缺陷病毒和犬 免疫缺陷病毒。

G.联合疗法

本文还提供了治疗与p38激酶有关病症的方法，该方法对有需要的受 治疗者给予有效量的单独或者彼此组合的式(I)化合物和/或与其他适合于 治疗这类病症的治疗剂。示例性这类其他治疗剂包括皮质类固醇、咯利普 兰、calphostin、CSAID、4-取代的咪唑并(1，2-A)喹喔啉，如美国专利No. 4,200,750和S.Ceccarelli等的“咪唑并(1，2-a)喹喔啉-4-胺：一类新的非黄 嘌呤AI腺苷受体拮抗剂”，European Journal of Medicinal Chemistry Vol. 33，(1998)，pp.943-955所述；白介素-10、糖皮质激素、水杨酸盐、氧化氮 和其他免疫抑制剂；核转位抑制剂，例如脱氧精胍菌素(DSG)；非甾族抗 炎药(NSAID)，例如布洛芬、塞来昔布和洛芬昔布；类固醇，例如泼尼松 或地塞米松；抗病毒剂，例如阿波卡韦；抗增殖剂，例如甲氨蝶呤、来氟 洛米、FK506(他克莫司，Prograf)；细胞毒性药，例如硫唑嘌呤和环磷酰 胺；TNF-α抑制剂，例如替尼达普、抗-TNF抗体或可溶性TNF受体，和 雷帕霉素(西罗莫司或Rapamune)或其衍生物。

上述其他治疗剂当与本文所提供的化合物联合使用时，例如可以按照 Physicians′Desk Reference(PDR)所示量使用，或者由本领域普通技术人 员确定用量。在本文所提供的方法中，这类其他治疗剂可以在给予本文所 提供的化合物之前、同时或者之后给药。

下列实施例阐述示例性实施方式，而不打算限制权利要求的范围。用 在实施例中的缩写如本文所定义。实施例化合物由该实施例和制备它们的 步骤确定(例如“1A”表示实施例1步骤A标题化合物)，或者仅由其中该 化合物是实施例标题化合物的实施例确定(例如“2”表示实施例2标题化 合物)。

通用方法

质谱数据获自Thermo Finnigan LCQ Duo Ion Trap质谱仪。HPLC 数据在C18Betasol柱(2.1×50mm)上获得，使用梯度洗脱10-90％(溶剂 A：乙腈+0.025％v TFA；溶剂B：水+0.025％v TFA)，历经6分钟(流 速0.40mL/min)或者历经4分钟(流速0.50mL/min)。制备型HPLC纯化 条件：Thermo Hypersi-Keystone Betasil C18柱250×21.2mm，粒径5μm， 流动相：A，水+0.025％TFA；B，乙腈+0.025％TFA；梯度从40至70％B； 流速15mL/min。

                            实施例1

N-甲氧基-4-甲基-3-(5-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基氨基)-苯甲酰胺的制备

A.3-(3-苯甲酰基-硫脲基)-N-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺

向搅拌着的3-氨基-N-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺(420mg，1.94mmol，制 备：BMS WO 02/40486 A2，P66)的CH2Cl2(10ml)悬液加入异硫氰酸苯甲酰 基酯(332mg，2.03mmol)，继之以加入N，N-二异丙基乙胺(372μl，2.14mmol)。 将反应混合物在RT下搅拌一小时，然后用水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩 得到粗产物。混合物然后经过快速色谱纯化，用1∶2 EtOAc/己烷洗脱，得 到苯甲酰胺1A，为灰白色固体(578mg，1.68mmol，87％)。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ2.31(s，3H)，3.71(s，3H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53-7.70 (m，4H)，7.94(s，1H)，8.01(d，J＝7.4Hz，2H)；MS m/z 343.9[M+H]+。

B.N-甲氧基-4-甲基-3-(5-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基氨基)-苯甲酰胺

向苯甲酰胺1A在THF(2ml)与EtOH(1ml)中的混合物加入一水合肼。 然后将混合物回流(浴温＝77-80℃)1.5小时。将其冷却至室温，经过制备型 HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(9.4mg，0.029mmol，9.0％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.39(s，3H)，3.81(s，3H)，7.37(d，J＝7.9Hz，1H)， 7.46(d，J＝7.9Hz，1H)，7.51-7.53(m，3H)，7.94-7.97(m，2H)，8.08(s，1H)；MS m/z 324.0[M+H]+。

                                 实施例2

N-甲氧基-4-甲基-3-(5-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基氨基)-苯甲酰胺的制备

A.3-(3-苯甲酰基-2-甲基-异硫脲基)-N-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺

向搅拌着的3-(3-苯甲酰基-硫脲基)-N-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺(101mg， 0.29mmol，参见制备1A)的CH2Cl2(2ml)悬液加入THF(1ml)，形成均匀的 溶液。加入MeI(20μl，0.32mmol)，继之以N，N-二异丙基乙胺(56μl， 0.32mmol)。将反应混合物在RT下搅拌2小时。加入更多的MeI(40μl， 0.64mmol)和N，N-二异丙基乙胺(112μl，0.64mmol)，将反应在RT下搅拌过 夜。然后将混合物倒入水中，用CH2Cl2萃取两次。合并有机萃取液，经 Na2SO4干燥，浓缩，真空干燥，得到标题化合物2A，为白色固体(113mg)， 无需进一步纯化即可用于下一反应。MS m/z 357.9[M+H]+。

B.N-甲氧基-4-甲基-3-(5-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基氨基)-苯甲酰胺

将羟胺(58μl，0.58mmol)加入到2A(113mg，粗品，～0.29mmol)的EtOH(1ml)悬液中。将混合物在回流下加热1.5小时。然后冷却至RT，经过制 备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(11.2mg，两步收率12％)。 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.41(s，3H)，3.82(s，3H)，7.31-7.40(m，2H)， 7.59-7.66(m，3H)，8.13-8.18(m，3H)；MS m/z 324.9[M+H]+。

                         实施例3

N-环丙基-4-甲基-3-(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺的制备

A.3-氨基-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺

在RT下，向3-氨基-4-甲基-苯甲酸(10.2g，67.5mmol)与环丙胺(9.33mL， 135.0mmol，2eq)在DMF(150ml)中的混合物加入EDCI(15.5g，81mmol， 1.2eq)，继之以DMAP(催化剂)。将反应在RT下搅拌过夜，然后浓缩。将 残余物重新溶于水，用EtOAc萃取。将有机层用NaCl水溶液洗涤，经 Na2SO4干燥，浓缩。粗产物经过硅胶快速色谱纯化(梯度洗脱：1∶1 EtOAc/ 己烷，然后100％EtOAc)，得到3A，为固体(9.5g，72％)。

B.N-环丙基-3-异氰硫基-4-甲基-苯甲酰胺

向1，1’-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮(10.35g，44.6mmol)在20mL CH2Cl2中的溶液加入3-氨基-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺3A(8.5g，44.6mmol，1eq)。 将混合物在RT下搅拌3小时。生成沉淀，过滤，用CH2Cl2洗涤，备用。 将有机滤液用水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，与前面得到的固体合并，得 到硫代异氰酸酯3B，为白色固体(7.45g)，无需进一步纯化即可使用。

C.N-环丙基-4-甲基-3-硫脲基-苯甲酰胺

将N-环丙基-3-异氰硫基-4-甲基-苯甲酰胺3B(7.45g)在7N氨的甲醇溶 液(40ml)中的悬液在室温下搅拌1小时。将混合物浓缩，然后重新溶于 MeOH，重新浓缩，得到所需产物，为白色固体(6.1g，两步收率60％)。

D.N-环丙基-4-甲基-3-(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺

向搅拌着的N-环丙基-4-甲基-3-硫脲基-苯甲酰胺3A(41mg，0.16mmol) 在5mL乙醇中的溶液加入2-溴苯乙酮(33mg，0.16mmol)，将反应在75℃ 下加热过夜。16小时后，将反应冷却，浓缩，粗产物经过载有CH2Cl2的 硅胶快速色谱纯化，用2∶1己烷/乙酸乙酯继之以1∶2己烷/乙酸乙酯洗脱， 得到标题化合物，为固体(32mg，94％)。HPLC，tR，3.54分钟(6分钟方法)； MS，m/z 350.0[M+1]+。

在步骤D中使用适当取代的溴苯乙酮，借助相同方法制备下列类似物：

3D-2.3-[4-(4-氰基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺

HPLC，tR，2.38分钟(4分钟方法)；MS，m/z 375.0[M+1]+.

3D-3.N-环丙基-3-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基]-4-甲基-苯甲酰胺

HPLC，tR，2.38分钟(4分钟方法)；MS，m/z 368.0[M+1]+.

3D-4.N-环丙基-3-[4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-4-甲基-苯甲酰胺

HPLC，tR，2.68分钟(4分钟方法)；MS，m/z 380.1[M+1]+.

3D-5.N-环丙基-3-[4-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-4-甲基-苯甲酰胺

HPLC，tR，2.74分钟(4分钟方法)；MS，m/z 380.1[M+1]+.

3D-6.N-环丙基-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-4-甲基-苯甲酰胺

HPLC，tR，2.50分钟(4分钟方法)；MS，m/z 380.1[M+1]+.

在步骤D中使用2-溴苯基乙基酮，借助相同方法制备下列类似物：

3D-7.N-环丙基-4-甲基-3-(5-甲基-4-苯基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺

HPLC，tR，2.38分钟(4分钟方法)；MS，m/z 364.1[M+1]+。

                              实施例4

2-(5-环丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸苯基酰胺的制备

A.2-(5-环丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸乙基酯.

向搅拌着的N-环丙基-4-甲基-3-硫脲基-苯甲酰胺3A(100mg，0.48mmol) 载10mL乙醇中的溶液加入溴丙酮酸乙酯(89mg，0.48mmol)，将反应在 75℃下加热过夜。16小时后，将反应冷却，浓缩，粗产物经过载有CH2Cl2的硅胶快速色谱纯化，用1∶1己烷/乙酸乙酯继之以1∶2己烷/乙酸乙酯洗脱， 得到标题化合物，为固体(75mg，45％)。HPLC，tR，2.97分钟(4分钟方法)； MS，m/z 346.0[M+1]+。

B.(5-环丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸苯基酰胺.

向搅拌着的酯4A(60mg，0.17mmol)的MeOH(5ml)溶液加入10％ NaOH(3ml)。将混合物在室温下搅拌3小时，此时溶液用浓HCl酸化至 pH＜3.0。将混合物用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到白 色固体。将该固体溶于10mL DMF，溶液用EDCI(49mg，0.25mmol)和 HOBt(39mg，0.25mmol)处理。在室温下搅拌15分钟后，加入苯胺(46mL， 0.25mmol)和DIPEA(0.18mL，1.03mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过 夜。将反应用水猝灭，用CH2Cl2萃取，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残 余物经过硅胶快速色谱纯化，用1∶2己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物， 为白色固体(42mg，62％)。HPLC，tR，2.26分钟(4分钟方法)；MS，m/z 393.0 [M+1]+。

                         实施例5

N-异丙基-4-甲基-3-(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺的制备

A.3-异氰硫基-4-甲基-苯甲酸甲基酯.

向1，1’-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮(5.72g，34.6mmol)载20mL CH2Cl2中的溶液加入3-氨基-4-甲基-苯甲酸乙酯(8.05g，34.6mmol，1eq)。将混合 物在RT下搅拌3小时。滤出沉淀，用CH2Cl2洗涤。将有机滤液用水洗 涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，粗产物经过载有CH2Cl2的硅胶快速色谱纯化， 用9∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到5A，为白色固体(5.16g，72％)。

B.4-甲基-3-硫脲基-苯甲酸甲基酯.

向搅拌着的硫代异氰酸酯5A(5.16g，25mmol)的CH2Cl2溶液加入7N 氨的甲醇溶液(10.6mL，75mmol)，在室温下搅拌1小时，同时加入额外的 氨的甲醇溶液。将混合物浓缩，然后重新溶于MeOH，重新浓缩，得到所 需产物5B，为白色固体(5.5g，98％)。

C.4-甲基-3-(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酸甲基酯.

向搅拌着的硫脲5B(4.87g，21.7mmol)载5mL乙醇中的溶液加入2-溴 苯乙酮(4.33g，21.7mmol)，将反应在75℃下加热过夜。16小时后，将反应 冷却，过滤沉淀，备用。浓缩滤液，粗产物经过载有CH2Cl2/甲醇的硅胶 快速色谱纯化，用10∶1己烷/乙酸乙酯继之以6∶1己烷/乙酸乙酯洗脱。合 并纯化产物与前面得到的沉淀，得到标题化合物，为氢溴酸盐(8.30mg， 94％)。MS，m/z 325.1[M+1]+。

D.4-甲基-3-(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酸.

向搅拌着的酯5C(6.43g，19.8mmol)的MeOH(50ml)溶液加入氢氧化钠 溶液(10％水溶液，40ml)，将反应在65℃下搅拌3小时。混合物用浓HCl酸化至pH＜3。过滤白色沉淀，用水洗涤，得到所需产物，为白色固体(4.1g， 67％)。HPLC，tR，2.38分钟(4分钟方法)；MS，m/z 311.1[M+1]+。

E.N-异丙基-4-甲基-3-(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺.

向酸5D(100mg，0.32mmol，1eq)在DMF中的混合物加入EDCI(185mg， 0.97mmol，3eq)，HOBt(148mg，0.97mmol，3eq)。将混合物在室温下搅拌15 分钟，此时加入2-丙基胺(0.97mmol，3eq)和DIPEA(1.93mmol，6eq)，将混 合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应，加入水。将混合物用CH2Cl2萃取，萃 取液用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物经过载有CH2Cl2的硅胶快速色 谱纯化，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫状固体 (106mg，94％)。HPLC，tR，2.49分钟(4分钟方法)；MS，m/z 352.1[M+1]+.

在步骤E中使用适当的胺，借助相同方法制备下列类似物：

5E-2.N-乙基-4-甲基-3-(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺

HPLC，tR，2.33分钟(4分钟方法)；MS，m/z 338.1[M+1]+.

5E-3.N-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-3-(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺

HPLC，tR，2.20分钟(4分钟方法)；MS，m/z 368.0[M+1]+.

5E-4.[4-甲基-3-(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮

HPLC，tR，2.31分钟(4分钟方法)；MS，m/z 380.1[M+1]+.

5E-5.4-甲基-3-(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-I-噻唑-2-基-苯甲酰胺

HPLC，tR，1.62分钟(4分钟方法)；MS，m/z 393.0[M+1]+.

5E-6.4-甲基-3-(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-N-[1，2，4]三唑-4-基-苯甲酰胺

HPLC，tR，2.00分钟(4分钟方法)；MS，m/z 377.7[M+1]+.

5E-7.4-甲基-N-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-3-(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-苯甲 酰胺

HPLC，tR，2.51分钟(4分钟方法)；MS，m/z 408.6[M+1]+。

                         实施例6

N-环丙基-4-甲基-3-(5-苯基-噁唑-2-基氨基)-苯甲酰胺的制备

A.2-叠氮基-1-苯基-乙酮.

向搅拌着的2-溴苯乙酮(5.37g，27mmol)载丙酮(50ml)与水(18ml)中的 溶液加入叠氮化钠(1.84g，28mmol，1.05eq)，将混合物搅拌30分钟。将混 合物用水稀释，用CH2Cl2萃取，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物经 过硅胶快速色谱纯化，用9∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到所需产物，为黄色 的油(3.23g，74％)。

B.N-环丙基-4-甲基-3-(5-苯基-噁唑-2-基氨基)-苯甲酰胺.

向搅拌着的化合物6A(74mg，0.32mmol)与3B(58mg，0.36mmol)的 CH2Cl2(10ml)溶液加入三苯膦(94mg，0.36mmol)。将反应混合物在室温下 搅拌过夜，然后浓缩。粗产物经过载有CH2Cl2/MeOH的硅胶快速色谱纯 化，用1∶1己烷/乙酸乙酯继之以1∶2己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物， 为灰白色固体(82mg，77％)。(TTM2003.201.A105)。HPLC，tR，3.19分钟(4 分钟方法)；MS，m/z 334.0[M+H]+。

                            实施例7

N-环丙基-4-甲基-3-(5-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基氨基)-苯甲酰胺的制备

A.3-(3-苯甲酰基-硫脲基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺

将硫代异氰酸酯3B(500mg，2.63mmol)与苯胺3A(429mg，2.63mmol)的 混合物在室温下搅拌1小时。浓缩混合物，得到所需化合物7A，无需进一 步纯化即可使用。HPLC，tR，2.78分钟(6分钟方法)；MS，m/z 334.0[M+ H]+。

B.N-环丙基-4-甲基-3-(5-苯基-4H-[124]三唑-3-基氨基)-苯甲酰胺

向搅拌着的化合物7A(150mg，0.42mmol)的DMF溶液加入一水合肼 (41μL，0.84mmol)，继之以加入三乙胺(0.24mL，1.68mmol)和氯化汞(II) (0.23g，0.84mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后通过硅藻土 垫过滤，用EtOAc洗涤。浓缩有机层，粗产物经过硅胶快速色谱纯化，用 2∶1CH2Cl2/EtOAc洗脱，得到标题化合物，为白色固体(66mg，47％)。HPLC， tR，2.78分钟(6分钟方法)；MS，m/z 334.0[M+H]+。

                              实施例8

N-环丙基-4-甲基-3-(5-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基氨基)-苯甲酰胺的制备

向搅拌着的化合物7A(167mg，0.47mmol)的DMF加入羟胺(50％H2O溶液，62μL，0.94mmol)，继之以加入三乙胺(0.26mL，1.88mmol)和氯化汞(II) (0.25g，0.94mmol)。在室温下3小时后，加入额外的羟胺(50％H2O溶液， 62μL，0.94mmol)和氯化汞(II)(0.25g，0.94mmol)，将反应搅拌过夜。将混合 物通过硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。浓缩有机层，粗产物经过硅胶快速 色谱纯化，用9∶1CH2Cl2/EtOAc洗脱，得到标题化合物，为白色固体(83mg， 52％)。HPLC，tR，3.61分钟(6分钟方法)；MS，m/z 335.9[M+H]+。

                        实施例9

N-环丙基-4-甲基-3-(5-苯基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基)-苯甲酰胺

A.N-环丙基-4-甲基-3-([3-苯甲酰氨基]-硫脲基)-苯甲酰胺

将苯甲酰肼(72mg，0.529mmol)和硫代异氰酸酯3B(123mg，0.529mmol) 悬浮在EtOH(3ml)中，在80℃下搅拌2.5小时。冷却至室温后，滤出所得 沉淀，用乙醇洗涤，得到所需化合物9A，为纯的白色固体(131mg， 0.355mmol，67％)。HPLC(4分钟梯度)tR 1.90分钟；MS m/z 368.94[M+H]+； 1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.57(m，2H)，0.67(m，2H)，2.23(s，3H)， 2.84(m，1H)，7.28(d，J＝7.7，1H)，7.66-7.48(m，5H)，7.96(d，J＝7.3，2H)，8.42(d， J＝3.3，1H)，9.65(s，1H)，9.70(s，1H)，10.56(s，1H)ppm。

B.N-环丙基-4-甲基-3-(5-苯基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基)-苯甲酰胺

向化合物9A(106mg，0.2877mmol)加入净的浓硫酸(1.5ml)，将所得悬 液在室温下搅拌50分钟。将混合物缓慢加入到冰水(10ml)中，将所得悬液 加入到氨水溶液中。滤出所得固体，用水洗涤，得到粗产物(64mg)。经过 快速色谱纯化(SiO2，含MeOH 1至2％的CH2Cl2)，得到纯的标题化合物， 为白色粉末(32mg，0.091mmol，32％)。HPLC(4分钟梯度)tR 2.44分钟；MS m/z 351.02[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.57(m，2H)，0.67(m， 2H)，2.33(s，3H)，2.85(m，1H)，7.32(d，J＝7.8，1H)，7.50-7.53(m，4H)，7.83(m， 2H)，8.21(s，1H)，8.37(d，J＝3.5，1H)，9.73(br s，1H)ppm。

                        实施例10

N-环丙基-4-甲基-3-(3-苯基-[1，2，4]噻二唑-5-基氨基)-苯甲酰胺

A.N-羟基-苄脒

将苄腈(1ml，9.79mmol)与盐酸羟胺(1.36g，1.96mmol)和K2CO3(2.71g， 1.96mmol)混合在无水乙醇(15ml)中。将溶液在80℃下搅拌16小时。加入 水，将水相用EtOAc萃取(3x)，经MgSO4干燥，在真空中除去挥发物， 得到粘性的油(816mg，5.99mmol，62％)。化合物10A无需进一步纯化即可 用于下一步。HPLC(4分钟梯度)tR 0.62分钟；MS m/z 137.06[M+H]+。

B.N-环丙基-4-甲基-3-(3-苯基[1，2，4]噻二唑-5-基氨基)-苯甲酰胺

将化合物10A(68mg，0.499mmol)和硫代异氰酸酯3B(77mg， 0.331mmol)溶于无水DMF(1ml)。将混合物在200℃微波照射下加热10分 钟。加入水，将所得混合物在室温下搅拌1小时。滤出米色固体，用水和 己烷洗涤，得到标题化合物(25mg，0.071mmol，14％)。HPLC(4分钟梯度) tR 2.76分钟；MS m/z 351.01[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.59 (m，2H)，0.68(m，2H)，2.36(s，3H)，2.88(m，1H)，7.36(d，J＝7.7，1H)，7.49-7.65 (m，4H)，8.15(m，2H)，8.39(d，J＝3.7，1H)，8.58(s，1H)，10.31(s，1H)ppm。

                           实施例11

2-(5-环丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸苄基酯

向搅拌着的乙酰乙酸苄基酯(555mg，2.887mmol)的CHCl3(5ml)溶液滴 加溴(147μl，2.869mmol)。在室温下搅拌1小时后，在真空中除去挥发物， 得到油性残余物。将这种残余物(200mg，ca.0.74mmol)与硫脲3C(184mg， 0.738mmol)混合在乙醇(1.5ml)中，将所得溶液在80℃下搅拌3小时。在 真空中除去溶剂，粗产物经过快速色谱纯化(SiO2，含MeOH 1至5％的 CH2Cl2)。随后在乙醇中重结晶，得到标题化合物，为米色固体(59mg， 0.140mmol，19％)。HPLC(4分钟梯度)tR 2.99分钟；MS m/z 422.02[M+H]+； 1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.57(m 2H)，0.67(m，2H)，2.26(s，3H)，2.83 (m，1H)，5.22(s，2H)，7.35(m，6H)，7.60(d，J＝7.7，1H)，8.03(s，1H)，8.39(d， J＝3.4，1H)，10.06(s，1H)ppm。

                            实施例12

2-(5-环丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸苄基酰胺

从乙酰乙酰苄基酰胺开始、按照实施例10的工艺制备标题化合物。经 过快速色谱纯化(SiO2，含MeOH 1至10％的CH2Cl2)，得到淡褐色固体 (46％收率)。HPLC(4分钟梯度)tR 1.97分钟；MS m/z 421.06[M+H]+。

                       实施例13

2-(5-环丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸乙基酯

将硫脲3C(124mg，0.497mmol)与溴丙酮酸乙酯(69μl，0.550mmol)混合 在乙醇(1.5ml)中，在80℃下加热45分钟。在真空中除去挥发物后，粗产 物经过快速色谱纯化(SiO2，含MeOH 1至4％的CH2Cl2)，得到白色粉末 (105mg，0.304mmol，61％收率)。HPLC(4分钟梯度)tR 2.25分钟；MS m/z 345.97[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.55(m，2H)，0.67(m，2H)， 1.28(t，J＝7.0，3H)，2.28(s，3H)，2.83(m，1H)，4.24(q，J＝7.1，2H)，7.31(d，J＝7.8， 1H)，7.51(d，J＝7.7，1H)，7.70(s，1H)，8.14(s，1H)，8.34(s，1H)，9.64(s，1H) ppm。

                         实施例14

5-溴-2-(5-环丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸乙基酯

向搅拌着的化合物13(23.6mg，0.0683mmol)的CHCl3(0.5ml)悬液滴加 N-溴琥珀酰亚胺(13mg，0.0730mmol)的CHCl3(0.5ml)溶液。将混合物在室 温下搅拌30分钟，在真空中除去挥发物。在CH2Cl2/EtOAc中研制粗产物， 得到灰白色固体，滤出，干燥(18mg，0.042mmol，62％收率)。HPLC(4分钟 梯度)tR 2.65分钟；MS m/z 423.90，425.88[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6， 300MHz)δ0.56(m，2H)，0.67(m，2H)，1.29(t，J＝7.1，3H)，2.28(s，3H)，2.83 (m，1H)，4.26(q，J＝7.0，2H)，7.32(d，J＝7.9，1H)，7.54(d，J＝7.4，1H)，8.12(s， 1H)，8.35(d，J＝3.6，1H)，9.84(s，1H)ppm。

                             实施例15

2-(5-环丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-4-(4-硝基-苯基)-噻唑-5-甲酸乙基

                                酯

从4-硝基苯甲酰基乙酸乙酯开始、按照实施例10的工艺制备标题化合 物。加热30分钟后，标题化合物从反应混合物中沉淀出来，得到纯的黄色 固体产物(67％收率)。HPLC(4分钟梯度)tR 3.03分钟；MS m/z 467.02 [M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.56(m，2H)，0.68(m，2H)，1.16(t， J＝7.0，3H)，2.32(s，3H)，2.84(m，1H)，4.14(q，J＝6.7，2H)，7.38(d，J＝7.9，1H)， 7.63(d，J＝7.7，1H)，7.97(d，J＝8.5，2H)，8.17(s，1H)，8.27(d，J＝8.4，2H)，8.42 (d，J＝3.3，1H)，10.29(s，1H)ppm。

                          实施例16

N-环丙基-4-甲基-3-[4-(4-硝基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-苯甲酰胺

从α-溴-4-硝基苯乙酮开始、按照实施例13的工艺制备标题化合物。 加热1.5小时后，该化合物从反应混合物中沉淀出来，得到纯的橙色固体 产物(85％收率)。HPLC(4分钟梯度)tR 2.90分钟；MS m/z 395.00[M+H]+； 1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.57(m，2H)，0.69(m，2H)，2.33(s，3H)， 2.86(m，1H)，7.31(d，J＝7.8，1H)，7.50(d，J＝.7.7，1H)，7.72(s，1H)，8.14(d， J＝8.7，2H)，8.27(d，J＝8.7，2H)，8.40(d，J＝3.6，1H)，8.54(s，1H)，9.61(s，1H) ppm。

                            实施例17

3-[5-溴-4-(4-硝基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺

按照实施例13的工艺制备标题化合物。一小时后，该化合物从反应混 合物中沉淀出来，为纯的橙色固体(63％收率)。HPLC(4分钟梯度)tR 3.28 分钟；MS m/z 472.92，474.88[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 0.57(m，2H)，0.60(m，2H)，2.32(s，3H)，2.85(m，1H)，7.32(d，J＝7.9，1H)， 7.51(d，J＝7.6，1H)，8.19(d，J＝8.8，2H)，8.32(d，J＝8.7，2H)，8.39(d，J＝3.7，1H)， 8.43(s，1H)，9.78(s，1H)ppm。

                             实施例18

2-(5-环丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-4-(4-吗啉-4-基-苯基)-噻唑-5-甲酸

                             苄基酰胺

A.N-苄基-3-(4-吗啉-4-基-苯基)-3-氧代-丙酰胺

在氮气氛下，通过注射器在无水THF(10ml)中加入LDA(在庚烷/THF/ 乙基苯中的1.8M溶液，4.1ml，7.38mmol)。将混合物冷却至-78℃C，通过注 射器滴加4-吗啉代苯乙酮(1.01g，4.92mmol)的THF溶液(5ml)。使混合物升 温至0℃达30分钟，然后冷却至-78℃。滴加异氰酸苄基酯(0.30ml， 2.43mmol)。将混合物在-78℃下搅拌25分钟，升温至室温过夜。将混合 物用饱和氯化铵水溶液猝灭，化合物用EtOAc萃取(3x)。合并萃取液，经 MgSO4干燥，在真空中除去挥发物。向所得油加入CH2Cl2，诱导不溶性 固体的生成。滤出化合物，得到中间体18A，为黄色固体(202mg，0.597mmol， 25％收率)。HPLC(4分钟梯度)tR 2.30分钟；MS m/z 339.07[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.32(m，4H)，3.74(m，4H)，3.85(s，2H)，4.30(d， J＝5.8，2H)，6.99(d，J＝8.8，2H)，7.24-7.35(m，5H)，7.86(d，J＝8.7，2H)，8.60(t， J＝5.4，1H)ppm。

B.2-(5-环丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-4-(4-吗啉-4-基-苯基)-噻唑-5-甲 酸苄基酰胺

向搅拌着的中间体18A(90mg，0.266mmol)的CHCl3(0.5ml)溶液滴加溴 (42.4mg，0.264mmol)的CHCl3(0.5ml)溶液。将混合物在室温下搅拌25分 钟，在真空中除去挥发物，得到微黄色固体(112mg，0.140mmol，85％粗收 率)。将该固体(111mg，0.223mmol)与硫脲3C(56mg，0.225mmol)混合在乙 醇(1.5ml)中，将所得混合物在80℃下搅拌30分钟。在真空中除去挥发物， 将残余物溶于含有少量甲醇的CH2Cl2。将有机相用饱和NaHCO3洗涤， 经MgSO4干燥，在真空中除去挥发物。加入EtOAc后，预期化合物沉淀 出来，为非常纯的形式，过滤分离，得到标题化合物，为灰白色固体(63mg， 0.222mmol，50％收率)。HPLC(4分钟梯度)tR 2.60分钟；MS m/z 568.15 [M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.56(m，2H)，0.68(m，2H)，2.31(s， 3H)，2.84(m，1H)，3.15(br s，4H)，3.75(br s，4H)，4.32(d，J＝5.6，2H)，6.87(d， J＝8.6，2H)，7.23-7.35(m，6H)，7.53(m，3H)，8.21(br t，1H)，8.33(s，1H)，8.38 (d，J＝3.8，1H)，9.67(s，1H)ppm。

                       实施例19

2-(5-环丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酸甲基酯

按照文献工艺制备该化合物(Tet.Lett.，42(2001)2101-2102)。将反式3- 甲氧基丙烯酸甲酯(0.12ml，1.116mmol)溶于水(1ml)与1，4-二噁烷(1ml)的 混合物，冷却至-15℃。加入N-溴琥珀酰亚胺(145mg，1.23mmol)，在搅拌 下使溶液升温至室温达3小时。加入硫脲3C(306mg，1.23mmol)，将混合 物在80℃下搅拌30分钟。加入浓的含水NH4OH，用CH2Cl2萃取化合物 (2x)。合并萃取液，经MgSO4干燥，在真空中除去溶剂，得到粗产物。经 过快速色谱纯化(SiO2，含MeOH 1至4％的CH2Cl2)，得到预期化合物， 为灰白色固体(223mg，0.673mmol，61％)。HPLC(4分钟梯度)tR 2.11分钟； MS m/z 331.95[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.57(m，2H)，0.67 (m，2H)，2.28(s，3H)，2.82(m，1H)，3.75(s，3H)，7.34(d，J＝7.9，1H)，7.57(d，J ＝7.6，1H)，7.90(s，1H)，8.13(s，1H)，8.40(d，J＝3.6，1H)，10.10(br s，1H)ppm。

                      实施例20

2-(5-环丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酸

将化合物19(99mg，0.299mmol)悬浮在甲醇(0.5ml)、THF(0.5ml)与水 (0.5ml)的混合物中，在60℃下搅拌13小时(HPLC测定转化率为90％)。 在80℃下加热3小时，完成反应。在真空中除去溶剂，加入水使残余物 溶解。加入浓HCl溶液沉淀出标题化合物，为纯的形式。过滤，干燥，得 到褐色固体(58mg，61％)。HPLC(4分钟梯度)tR 1.63分钟；MS m/z 318.0 [M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.56(m，2H)，0.67(m，2H)，2.28(s， 3H)，2.84(m，1H)，7.33(d，J＝7.9，1H)，7.56(d，J＝7.6，1H)，7.80(s，1H)，8.14(s， 1H)，8.40(d，J＝3.7，1H)，10.02(br s，1H)ppm。

                              实施例21

2-(5-环丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-4-苯基-噻唑-5-甲酸环丙基甲基-酰

                                 胺

A.N-环丙基甲基-3-氧代-3-苯基-丙酰胺

将苯甲酰基乙酸乙酯(621mg，3.23mmol)和环丙基甲胺(0.34ml， 3.92mmol)溶于1，4-二噁烷(1ml)。加入对-甲苯磺酸(3粒晶体，催化性)，将 混合物在150℃微波照射下加热30分钟。将粗产物倒在SiO2柱上，经过 快速色谱纯化(用含EtOAc 10至35％的己烷洗脱)。分离标题化合物，为 黄色固体(309mg，44％)。HPLC(4分钟梯度)tR 2.04分钟；MS m/z 218.0 [M+H]+。

B.2-(5-环丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-4-苯基-噻唑-5-甲酸环丙基甲基- 酰胺

从中间体21A开始、按照实施例10的工艺制备标题化合物。经过快 速色谱纯化(SiO2，含MeOH 1至3％的CH2Cl2)，得到淡褐色固体(33％收 率)。HPLC(4分钟梯度)tR 2.62分钟；MS m/z 446.57[M+H]+；1H NMR (DMSO-d6，300MHz)δ0.12(m，2H)，0.38(m，2H)，0.56(m，2H)，0.68(m，2H)， 0.91(m，1H)，2.32(s，3H)，2.84(m，1H)，2.99(t，J＝6.2，2H)，7.32(d，J＝7.8，1H)， 7.39(m，3H)，7.52(d，J＝7.7，1H)，7.70(d，J＝6.2，2H)，7.85(br t，1H)，8.35(s， 1H)，8.40(d，J＝3.7，1H)，9.71(s，1H)ppm。

                               实施例22

4-{3-[2-(5-环丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-5-甲氧基羰基-噻唑-4-基]-苯

                        基}-哌啶-1-甲酸甲基酯

A.4-(3-甲氧基羰基-苯基)-哌啶-1-甲酸甲基酯

向搅拌着的4-(3-甲氧基羰基苯基)哌啶盐酸盐(871mg，3.406mmol)的 无水CH2Cl2(10ml)溶液加入三乙胺(1.04ml，7.48mmol)。将混合物冷却至 0℃，通过注射器滴加氯甲酸甲酯(0.32ml，4.141mmol)。使混合物历经3小 时升温至室温。加入0.2N HCl溶液后，将化合物用CH2Cl2萃取，有机相 经MgSO4干燥，蒸发除去溶剂。经过快速色谱纯化(SiO2，含EtOAc 20至 30％的己烷)，得到标题化合物21A，为无色粘性的油(874mg，3.151mmol， 93％)。HPLC(4分钟梯度)tR 2.83分钟；MS m/z 278.0[M+H]+；1H NMR (DMSO-d6，300MHz)δ1.52(qd，J＝4.0，J＝12.5，2H)，1.77(d，J＝12.3，2H)， 2.82(m，3H)，3.61(s，3H)，3.85(s，3H)，4.11(m，2H)，7.46(t，J＝7.5，1H)，7.56(d， J＝7.6，1H)，7.81(m，2H)ppm。

B.4-[3-(2-甲氧基羰基-乙酰基)-苯基]-哌啶-1-甲酸甲基酯

在氮气氛下，将LDA溶液(在庚烷/THF/乙基苯中的1.8M溶液，3.7ml， 6.66mmol)与THF(10ml)混合在干燥烧瓶中，冷却至-78℃。通过注射器滴 加无水乙酸甲酯(0.24ml，3.026mmol)，将混合物在-78℃下搅拌40分钟。 滴加酯21A(836mg，3.014mmol)的THF(5ml)溶液，使混合物历经3小时升 温至室温。将反应用饱和氯化铵猝灭，化合物用EtOAc萃取(2x)，合并萃 取液，经MgSO4干燥。除去溶剂，经过快速色谱纯化(SiO2，含EtOAc 10 至35％的己烷)，分离标题化合物21B，为粘性黄色的油(255mg，0.798mmol， 27％)。HPLC(4分钟梯度)tR 2.59分钟；MS m/z 319.92[M+H]+；1H NMR (DMSO-d6，300MHz)δ1.52(qd，J＝4.0，J＝12.5，2H)，1.77(d，J＝12.1，2H)， 2.79(m，3H)，3.61(s，3H)，3.65(s，3H)，4.11(m，2H)，4.23(s，2H)，7.48(t，J＝7.6， 1H)，7.57(d，J＝7.5，1H)，7.81(m，2H)ppm。

C.4-{3-[2-(5-环丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-5-甲氧基羰基-噻唑-4-基]- 苯基}-哌啶-1-甲酸甲基酯

从中间体22B开始、按照实施例10的工艺制备标题化合物。经过快 速色谱纯化(SiO2，含MeOH 1至3％的CH2Cl2)，得到灰白色固体(58％)。 HPLC(4分钟梯度)tR 2.85分钟；MS m/z 549.14[M+H]+；1H NMR (DMSO-d6，300MHz)δ0.56(m，2H)，0.68(m，2H)，1.54(qd，J＝3.5，J＝12.2，2 H)，1.80(d，J＝12.2，2H)，2.32(s，3H)，2.86(m，4H)，3.61(s，3H)，3.65(s，3H)， 4.11(m，2H)，7.31-7.37(m，3H)，7.55-7.63(m，3H)，8.25(s，1H)，8.41(d，J＝3.8， 1H)，10.16(s，1H)ppm。

                               实施例23

4-{3-[2-(5-环丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-5-(环丙基甲基-氨甲酰基)-噻

                    唑-4-基]-苯基}-哌啶-1-甲酸甲基酯

A.4-{3-[2-(环丙基甲基-氨甲酰基)-乙酰基]-苯基}-哌啶-1-甲酸甲基酯

从中间体22B开始、按照实施例20所用工艺制备标题化合物。经过 快速色谱纯化(SiO2，含EtOAc 20至60％的己烷)，得到泡沫状固体(36％ 收率)。HPLC(4分钟梯度)tR 2.38分钟；MS m/z 359.10[M+H]+。

B.4-{3-[2-(5-环丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-5-(环丙基甲基-氨甲酰基)- 噻唑-4-基]-苯基}-哌啶-1-甲酸甲基酯

从中间体22A开始、按照实施例10所用工艺制备标题化合物。经过 快速色谱纯化(SiO2，含MeOH 1至4％的CH2Cl2)，得到灰白色固体(41％ 收率)。HPLC(4分钟梯度)tR 2.74分钟；MS m/z 588.09[M+H]+；1H NMR (DMSO-d6，300MHz)δ0.13(m，2H)，0.37(m，2H)，0.56(m，2H)，0.68(m，2H)， 0.80(m，1H)，1.53(qd，J＝3.2，J＝12.0，2H)，1.80(d，J＝11.9，2H)，2.32(s，3H)， 2.85(m，4H)，2.99(t，J＝6.0，2H)，3.60(s，3H)，4.10(m，2H)，7.25-7.36(m，3H)， 7.51-7.60(m，3H)，7.89(br t，1H)，8.40(s，2H)，9.70(s，1H)ppm。

                              实施例24

4-{3-[2-(5-环丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-5-[1，3，4]噁二唑-2-基-噻唑-4-

                      基]-苯基}-哌啶鎓三氟乙酸盐

A.4-{3-[2-(5-环丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-5-[1，3，4]噁二唑-2-基-噻唑 -4-基]-苯基}-哌啶-1-甲酸甲基酯

将化合物22C(98mg，0.179mmol)溶于甲醇(1ml)、水合肼(1ml)和DMF (4滴)。将混合物在室温下搅拌8小时。在真空中除去挥发物。将所得黄色 固体悬浮在原甲酸三甲酯(2ml)中，在120℃微波照射下加热30分钟。除 去挥发物后，将残余物溶于1，4-二噁烷(2ml)与乙酸(0.1ml)的混合物，在 160℃微波照射下加热30分钟。在真空中除去溶剂后，标题化合物24A 经过快速色谱纯化(SiO2，含MeOH 1至4％的CH2Cl2)，得到米色固体 (83mg，0.149mmol，83％收率)。HPLC(4分钟梯度)tR 2.58分钟；MS m/z 559.12[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.57(m，2H)，0.68(m，2H)， 1.53(qd，J＝3.4，J＝12.3，2H)，1.80(d，J＝12.2，2H)，2.34(s，3H)，2.84(m，4H)， 3.60(s，3H)，4.09(m，2H)，7.37(m，3H)，7.56(m，3H)，8.37(s，1H)，8.41(d， J＝3.7，1H)，9.13(s，1H)，10.14(s，1H)ppm。

B.4-{3-[2-(5-环丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-5-[1，3，4]噁二唑-2-基-噻唑 -4-基]-苯基}-哌啶鎓三氟乙酸盐

在氮气氛下，将化合物24A(57mg，0.102mmol)溶于33％HBr的AcOH溶液(0.5ml)，在室温下搅拌6小时。将反应在0℃下用饱和NaHCO3猝灭， 所得固体用CH2Cl2萃取(3x)。将有机萃取液经MgSO4干燥，在真空中除 去挥发物，得到粗产物。经过制备型HPLC纯化，得到标题化合物TFA 盐，为玻璃状固体(3.8mg，0.0062mmol，6％收率)。HPLC(4分钟梯度)tR 1.86 分钟；MS m/z 501.24[M+H]+。

                              实施例25

N-环丙基-4-甲基-3-[4-(4-硝基-苯基)-5-[1，3，4]噁二唑-2-基-噻唑-2-基氨基]-

                              苯甲酰胺

从化合物15开始、按照实施例24A的工艺制备标题化合物。经过快 速色谱纯化(SiO2，含MeOH 1至2％的CH2Cl2)，得到标题化合物，为黄 色固体(15％收率)。HPLC(4分钟梯度)tR 2.57分钟；MS m/z 463.0[M+H]+； 1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.57(m，2H)，0.69(m，2H)，2.27(s，3H)， 2.84(m，1H)，7.37(d，J＝7.9，1H)，7.60(d，J＝8.1，1H)，8.02(d，J＝8.6，2H)， 8.29(m，3H)，8.42(d，J＝3.7，1H)，9.17(s，1H)ppm。

                        实施例26

2-(5-环丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酸苄基酰胺

将化合物20(45mg，0.142mmol)和苄胺(16μl，0.146mmol)溶于无水 DMF(1ml)。向该搅拌着的溶液加入HOBt·H2O(26mg，0.170mmol)和EDCI (33mg，0.172mmol)，将混合物在室温下搅拌1.5小时。将混合物倒在SiO2柱上，用含1至6％MeOH的CH2Cl2洗脱化合物。合并CH2Cl2相，用水 洗涤，经MgSO4干燥。蒸发溶剂，得到标题化合物，为灰白色固体(19mg， 0.047mmol，33％收率)。HPLC(4分钟梯度)tR 2.28分钟；MS m/z 407.10 [M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.56(m，2H)，0.67(m，2H)，2.28(s， 3H)，2.83(m，1H)，4.40(d，J＝5.6，2H)，7.25-7.37(m，6H)，7.53(d，J＝7.7，1H)， 7.86(s，1H)，8.18(s，1H)，8.38(d，J＝3.4，1H)，8.84(br t，1H)，9.76(s，1H)ppm。

                              实施例27

4-溴-2-(5-环丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酸苄基酰胺的制备

A.2，4-二溴-噻唑

将搅拌着的2，4-噻唑烷二酮(5g，42.7mmol)的三溴氧化磷(25g， 87.2mmol)溶液加热至110℃达3小时。冷却至室温后，加入250g碎冰(小 心)。将所生成的沉淀过滤，溶于丙酮/二氯甲烷/MeOH混合物。剩余水相 用乙醚和二氯甲烷萃取。合并有机相，经MgSO4干燥，在真空中除去挥发 物。粗产物经过硅胶柱色谱纯化(含EtOAc 20％至100％的己烷)，得到2，4- 二溴-噻唑26A，为黄色固体(5.36g，55％收率)。

B.2，4-二溴-噻唑-5-甲酸苄基酰胺

在-78℃下，向搅拌着的2，4-二溴-噻唑(4.95g，20.4mmol)的THF溶液 缓慢加入LDA(1.8M THF/己烷溶液，13.6ml，24.5mmol)。然后将反应在 -78℃下搅拌30分钟，此时缓慢加入异氰酸苄基酯(3.8ml，30.6mmol)。然 后将混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后缓慢升温至RT。然后小心地加 入水，以猝灭反应。将混合物用EtOAc萃取，合并萃取液，经硫酸钠干燥， 浓缩。粗产物经过硅胶柱色谱纯化(10％EtOAc/己烷)，得到2，4-二溴-噻唑 -5-甲酸苄基酰胺26B，为白色固体(5.05g，13.43mmol，66％)。

C.4-溴-2-(5-环丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酸苄基酰胺

向2，4-二溴-噻唑-5-甲酸苄基酰胺27B(3.86g，10.3mmol)与3-氨基-N- 环丙基-4-甲基-苯甲酰胺3A(7.81g，41.1mmol)在DMSO(10ml，无水级)中的 混合物加入二异丙基乙胺(1.79ml，10.3mmol)，使溶液脱氧，然后在110℃ 氮下加热20小时。将混合物冷却至RT，溶于二氯甲烷，用水洗涤。将水 层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，经硫酸钠干燥，浓缩。将粗产物用 EtOAc研制，过滤，得到标题化合物21C，为灰白色固体(2.93g，6.04mmol， 59％)。

                              实施例28

2-(5-环丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-4-(4-氟-3-甲基-苯基)-噻唑-5-甲酸

                              苄基酰胺

向微波反应烧瓶装入4-溴-2-(5-环丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-噻 唑-5-甲酸苄基酰胺(10mg，0.02mmol，1.0eq)，3-甲基-4-氟苯基代硼酸(32mg， 0.21mmol，10eq)、四(三苯膦)钯(5mg，0.004mmol，0.2eq)、200μL二噁烷和 200μL饱和含水K2CO3。将混合物在120℃微波中搅拌加热10分钟。分 离各层，浓缩二噁烷层，经过制备型HPLC纯化。浓缩含有产物的部分， 得到标题化合物，为白色固体(7.5mg，71％)。HPLC(4分钟梯度)tR 2.61分 钟；MS m/z 515.24[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ0.53(m，2H)， 0.66(m，2H)，2.16(s，3H)，2.29(s，3H)，2.82(m，1H)，4.29(d，J＝4.3，2H)，7.05(t， J＝8.9，1H)，7.20-7.30(m，6H)，7.44-7.51(m，3H)，8.30-8.36(m，3H)，9.72(s，1H) ppm。

使用适当取代的代硼酸，借助这种方法制备其他类似物，进行HPLC 和MS分析。

表1

                             实施例29

2-(5-环丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-4-(3-甲磺酰氨基-苯基)-噻唑-5-甲

                            酸苄基酰胺

从化合物27和3-(甲磺酰氨基)苯基代硼酸开始、如同实施例28制备 标题化合物。经过SiO2快速色谱纯化(含MeOH 1至5％的CH2Cl2)，得到 标题化合物，为灰白色固体(81％收率)。HPLC(4分钟梯度)tR 2.55分钟； MS m/z 576.1[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.55(m，2H)， 0.68(m，2H)，2.32(s，3H)，2.83(m，1H)，2.97(s，3H)，4.32(d，J＝5.5，2H)， 7.15-7.35(m，9H)，7.54(m，2H)，8.25(s，1H)，8.40(m，2H)，9.81(s，2H)ppm。

                              实施例30

4-(4-氨基-苯基)-2-(5-环丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酸苄基

                                酰胺

从化合物27和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺开 始、如同实施例28制备标题化合物。经过快速色谱纯化(SiO2，含MeOH 1 至4％的CH2Cl2)，得到标题化合物，为褐色固体(83％收率)。HPLC(4分 钟梯度)tR 2.10分钟；MS m/z 498.13[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300 MHz)δ0.56(m，2H)，0.68(m，2H)，2.31(s，3H)，2.84(m，1H)，4.32(d，J＝5.7， 2H)，5.37(s，2H)，6.50(d，J＝8.3，2H)，7.20-7.36(m，8H)，7.50(d，J＝7.5，1H)， 8.04(br t，1H)，8.35(s，1H)，8.39(d，J＝3.7，1H)，9.62(s，1H)ppm。

                               实施例31

4-(3-氨基-苯基)-2-(5-环丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酸苄基

                                 酰胺

从化合物27和3-氨基苯基代硼酸盐酸盐开始、如同实施例28制备标 题化合物。经过快速色谱纯化(SiO2，含MeOH 1至6％的CH2Cl2)，得到 标题化合物，为灰白色固体(59％收率)。HPLC(4分钟梯度)tR 2.08分钟；MS m/z 498.10[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.56(m，2H)，0.62(m， 2H)，2.31(s，3H)，2.73(m，1H)，4.31(d，J＝5.5，2H)，5.12(s，2H)，6.56(d，J＝7.6， 1H)，6.72(d，J＝7.4，1H)，6.84(s，1H)，6.98(t，J＝7.7，1H)，7.18-7.33(m，6H)， 7.53(d，J＝7.6，1H)，7.89(br t，1H)，8.21(s，1H)，8.38(d，J＝3.5，1H)，9.71(s，1H) ppm。

                               实施例32

({3-[5-苄基氨甲酰基-2-(5-环丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-噻唑-4-基]-苯

                  基氨甲酰基}-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯

向搅拌着的化合物31(29mg，0.058mmol)的无水DMF(0.5ml)溶液加入 N-Boc甘氨酸(10mg，0.057mmol)、EDCI(13mg，0.069mmol)、HOBt·H2O(11mg，0.072mmol)和DMAP(1粒晶体，催化性)。将反应混合物在50℃下 加热7小时。冷却至室温后，将粗混合物倒在SiO2柱上，用含MeOH 1 至5％的CH2Cl2洗脱。将化合物溶于CH2Cl2，通过硅藻土垫过滤，得到 标题化合物，为灰白色固体(16mg，0.0244mmol，42％)。HPLC(4分钟梯度) tR 2.78分钟；MS m/z 654.88[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 0.56(m，2H)，0.67(m，2H)，1.39(s，9H)，2.31(s，3H)，2.83(m，1H)，3.72(d， J＝5.8，2H)，4.30(d，J＝5.5，2H)，7.07(t，J＝5.81H)，7.18-7.35(m，8H)，7.55(m， 2H)，7.91(s，1H)，8.22(m，2H)，8.39(d，J＝3.7，1H)，9.80(s，1H)，10.00(s，1H) ppm。

                              实施例33

(2-{3-[5-苄基氨甲酰基-2-(5-环丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-噻唑-4-基]-

                苯基氨甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯

从N-Bocβ-丙氨酸开始、按照实施例32的工艺制备。经过快速色谱纯 化(SiO2，含MeOH 1至6％的CH2Cl2)，得到标题化合物，为灰白色固体 (49％收率)。HPLC(4分钟梯度)tR 2.81分钟；MS m/z 668.71[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ一个信号由溶剂信号所覆盖0.55(m，2H)，0.67 (m，2H)，1.37(s，9H)，2.32(s，3H)，2.83(m，1H)，3.22(m，2H)，4.31(d，J＝5.5，2 H)，6.89(br t，1H)，7.18-7.35(m，8H)，7.55(d，J＝7.7，1H)，7.61(br s，1H)，7.89 (s，1H)，8.21(s，2H)，8.39(d，J＝3.6，1H)，9.78(s，1H)，10.01(s，1H)ppm。

                                实施例34

({4-[5-苄基氨甲酰基-2-(5-环丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-噻唑-4-基]-苯

                  基氨甲酰基}-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯

从化合物30开始、按照实施例32的工艺制备。经过快速色谱纯化(SiO2， 含MeOH 1至6％的CH2Cl2)，得到标题化合物，为玻璃状固体(72％收率)。 HPLC(4分钟梯度)tR 2.49分钟；MS m/z 655.01[M+H]+；1H NMR (DMSO-d6，500MHz)δ0.55(m，2H)，0.67(m，2H)，1.39(s，9H)，2.30(s，3H)， 2.83(m，1H)，3.72(d，J＝5.8，2H)，4.31(d，J＝5.7，2H)，7.06(br t，1H)，7.22(d，J ＝7.5，2H)，7.30(d，J＝7.8，2H)，7.50-7.58(m，5H)，8.33-8.38(m，3H)，9.72(s，1 H)，10.01(s，1H)ppm。

                               实施例35

(2-{4-[5-苄基氨甲酰基-2-(5-环丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-噻唑-4-基]-

                 苯基氨甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯

从化合物30开始、按照实施例33的工艺制备。经过快速色谱纯化(SiO2， 含MeOH 1至6％的CH2Cl2)，得到标题化合物，为灰白色固体(64％收率)。 HPLC(4分钟梯度)tR 2.51分钟；MS m/z 668.89[M+H]+；1H NMR (DMSO-d6，500MHz)δ一个信号被溶剂信号覆盖0.55(m，2H)，0.67(m，2 H)，1.36(s，9H)，2.30(s，3H)，2.83(m，1H)，3.20(m，2H)，4.30(d，J＝5.8，2H)， 6.90(br t，1H)，7.23(m，3H)，7.31(m，3H)，7.50(d，J＝7.1，1H)，7.56(s，3H)， 8.32-8.37(m，3H)，9.69(s，1H)，10.02(s，1H)ppm。

                               实施例36

4-[3-(2-氨基-乙酰基氨基)-苯基]-2-(5-环丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-噻

                    唑-5-甲酸苄基酰胺二-三氟乙酸盐

向搅拌着的化合物32(14mg，0.0214mmol)的CH2Cl2(1ml)溶液加入三 氟乙酸(0.3ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。在真空中除去挥发物，得 到标题化合物二-三氟乙酰胺盐，为灰白色玻璃状物(17mg，0.0217mmol， 100％)。HPLC(4分钟梯度)tR 1.97分钟；MS m/z 555.05[M+H]+；1H NMR (DMSO-d6，300MHz)δ0.57(m，2H)，0.67(m，2H)，2.32(s，3H)，2.83(m，1H)， 3.78(d，J＝5.3，2H)，4.32(d，J＝5.4，2H)，7.19-7.35(m，9H)，7.55(d，J＝7.7，1H)， 7.63(d，J＝7.1，1H)，7.84(s，1H)，8.08(br s，3H)，8.23(s，1H)，8.40(br s，2H)， 9.78(s，1H)，10.45(s，1H)ppm。

                               实施例37

4-[3-(3-氨基-丙酰氨基)-苯基]-2-(5-环丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-噻唑

                    -5-甲酸苄基酰胺二-三氟乙酸盐

从化合物33开始、按照实施例36的工艺制备标题化合物，为无色玻 璃状物(100％)。HPLC(4分钟梯度)tR 1.94分钟；MS m/z 569.10[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ一些信号被溶剂信号覆盖0.55(m，2H)，0.67 (m，2H)，2.32(s，3H)，2.82(m，1H)，3.09(m，2H)，4.32(d，J＝5.5，2H)，7.19-7.35 (m，9H)，7.54(d，J＝7.8，1H)，7.63(d，J＝6.8，1H)，7.72(br s，3H)，7.87(s，1H)， 8.23(s，1H)，8.28(t，J＝5.7，1H)，8.39(d，J＝3.8，1H)，9.75(s，1H)，10.20(s，1H) ppm。

                               实施例38

4-[4-(2-氨基-乙酰基氨基)-苯基]-2-(5-环丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-噻

                    唑-5-甲酸苄基酰胺二-三氟乙酸盐

从化合物34开始、按照实施例36的工艺制备标题化合物，为灰白色 固体(100％收率)。HPLC(4分钟梯度)tR 1.90分钟；MS m/z 555.20[M+H]+； 1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ0.55(m，2H)，0.68(m，2H)，2.30(s，3H)， 2.83(m，1H)，3.79(d，J＝5.6，2H)，4.32(d，J＝5.8，2H)，7.24(d，J＝7.5，2H)， 7.30(d，J＝5.4，2H)，7.50(d，J＝7.4，1H)，7.54(d，J＝8.5，2H)，7.62(d，J＝8.5，2H)， 8.08(br s，3H)，8.38(d，J＝3.9，2H)，8.45(d，J＝5.9，1H)，9.69(s，1H)，10.48(s， 1H)ppm。

                              实施例39

2-{4-[5-苄基氨甲酰基-2-(5-环丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-噻唑-4-基]-

                  苯基氨甲酰基}-乙基-铵二-三氟乙酸盐

从化合物35开始、按照实施例36的工艺制备标题化合物，为灰白色 固体(100％收率)。HPLC(4分钟梯度)tR 1.89分钟；MS m/z 569.13[M+H]+； 1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ0.55(m，2H)，0.68(m，2H)，2.30(s，3H)， 4.51(t，J＝6.5，2H)，2.83(m，1H)，3.09(q，J＝6.0，2H)，4.32(d，J＝5.7，2H)， 7.23(d，J＝7.5，2H)，7.30(d，J＝5.9，2H)，7.50(d，J＝7.6，1H)，7.56(d，J＝8.7，2H)， 7.60(d，J＝＝8.6，2H)，7.70(br s，3H)，8.37-8.43(m，3H)，9.68(s，1H)，10.23(s，1H) ppm。

                               实施例40

4-(4-氰基甲基-苯基)-2-(5-环丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酸

                               苄基酰胺

从化合物27和4-氰基甲基苯基代硼酸开始、借助实施例28的方法制 备标题化合物。经过快速色谱纯化(SiO2，含MeOH 1至3％的CH2Cl2)， 得到所需化合物40，为灰白色固体(73％收率)。HPLC(4分钟梯度)tR 2.66 分钟；MS m/z 522.10[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.56(m，2H)， 0.68(m，2H)，2.27(s，3H)，2.85(m，1H)，4.08(s，2H)，4.32(d，J＝5.5，2H)， 7.22-7.33(m，8H)，7.53(d，J＝7.7，1H)，7.64(d，J＝7.8，2H)，8.36(s，1H)，8.40(d， J＝3.4，1H)，8.48(br t，1H)，9.77(s，1H)ppm。

                                实施例41

4-[4-(2-氨基-乙基)-苯基]-2-(5-环丙基氨甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-噻唑-5-

                               甲酸苄基酰胺

利用J.Med.Chem.，2003，46，345-348所述化学法制备。向搅拌着的化 合物40(45mg，0.0862mmol)的MeOH(1.5ml)悬液加入氯化钴六水合物 (0.172mmol)。加入NaBH4(33mg，0.872mmol)后，溶液立即变黑。在室温 下搅拌1小时后，加入1N HCl(5ml)，通过硅藻土垫过滤混合物。向溶液 加入浓NH4OH碱化，用CH2Cl2萃取化合物(3x)。萃取液经MgSO4干燥， 除去溶剂，粗产物经过硅胶快速色谱纯化，用含1至10％MeOH的CH2Cl2洗脱除去杂质，然后用10∶1∶89 MeOH/NEt3/CH2Cl2洗脱标题化合物，为灰 白色固体(34％收率)。HPLC(4分钟梯度)tR 1.93；MS m/z 526.13[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.56(m 2H)，0.68(m，2H)，2.32(s，3H)，2.76(m， 2H)，2.89(m，3H)，4.32(d，J＝5.6，2H)，7.16-7.33(m，9H)，7.50-7.58(m，3H)， 8.39(m，3H)ppm。

                        实施例42

利用下列体外测定法可以证明本文所提供的化合物抑制细胞因子合 成或活性的能力。

p38激酶的生成

借助PCR克隆人p38α和β的cDNA。将α和βcDNA亚克隆到DEST2 质粒(Gateway，InVitrogen)中。在大肠杆菌中表达His6-p38融合蛋白，使 用Ni+2-NTA-琼脂糖，借助亲和性色谱从细菌溶解产物中纯化。与组成型 活性MKK6一起温育，活化His6-p38蛋白。借助亲和性色谱从MKK6中 分离活性p38。组成型活性MKK6以与Raingeaud等.(Mol.Cell.Biol.， 1247-1255(1996))相似的方式生成。

LPS-刺激的PBMC生成TNF-α

从健康志愿者获得肝素化人全血。借助Accu-paque密度梯度离心从 人全血中纯化外周血单核细胞(PBMC)，以5×106/ml的浓度重新悬浮在测 定培养基中(含有10％胎牛血清的RPMI培养基)。在RT下，将175μL细 胞悬液与10μL供试化合物(在4％DMSO中)在96孔组织培养平板中孵育 30分钟。然后向细胞悬液加入15μL LPS(13.33μg/ml储备溶液)，在37℃ 下将平板在含有5％CO2的湿润气氛中孵育18小时。孵育后，收集培养基， 贮存在-20℃下。

洗涤THP-1细胞(TIB-202，ATCC)，以1×105/ml的浓度重新悬浮在测 定培养基中(含3％胎牛血清的RPMI培养基)。在RT下，将175μL细胞 悬液与10μL供试化合物(在4％DMSO中)在96孔组织培养平板中孵育30 分钟。然后向细胞悬液加入15μL LPS(13.33μg/ml储备溶液)，在37℃下 将平板在含有5％CO2的湿润气氛中孵育18小时。孵育后，收集培养基， 贮存在-20℃下。

利用标准ELISA试剂盒(BioSource International，Camarillo，CA)量化 培养基中的TNF-α浓度。借助四参数逻辑曲线(SigmaPlot，SPSS，Inc.)计算 TNF-α的浓度和供试化合物的IC50值(化合物抑制LPS-刺激的TNF-α生成 达50％的浓度)。

p38α测定法

所用p38α测定法基于测量在与丙酮酸激酶偶联所得NADH氧化反应 和乳酸脱氢酶反应中释放的ADP。测定是在384孔UV-平板中进行。最终 体积为25μL，由2.5μL化合物的10％DMSO溶液、17.5μL测定缓冲液和 5μL ATP组成。测定缓冲液含有下列试剂，得到在测定中的最终浓度： 25mM HEPES、20mM 2-甘油磷酸pH 7.6、10mM MgCl2、0.1mM原钒酸 钠、0.5mM磷酸烯醇丙酮酸、0.12mM NADH、3.1mg/ml LDH、6.67mg/ml 丙酮酸激酶、0.25mM肽底物、2mM DTT、0.005％吐温80和20nM来自 Upstate的p38α激酶。将供试化合物与p38α激酶预孵育60分钟，加入 ATP至0.15mM最终浓度以开始反应。在37℃下，利用SpectraMax平 板读数分光光度计在340nm下测量反应速率10分钟。利用SigmaPlot，借 助非线性最小二乘回归分析抑制数据。

LPS-刺激的小鼠生成TNF-α

向小鼠(Balb/c雌性，6-8周龄，Taconic Labs；n＝8/治疗组)腹膜内注射 脂多糖(LPS)(50μg/kg大肠杆菌菌株0111：B4，Sigma)的无菌盐水悬液。90 分钟后，借助CO2∶O2吸入使小鼠镇静，获得血样。分离血清，借助商业 化ELISA测定、按照厂商指导(BioSource International)分析TNF-α浓度。 在LPS注射前于不同时间口服给予供试化合物。所服用的化合物是在不同 载体或增溶剂中的悬液或溶液。

结果

获得本文所提供的化合物的IC50数据。大多数化合物表现小于10μM 的p38α激酶IC50值，很多小于1μM。所选择的化合物的数据如下表所示。   化合物 p38α激酶IC50(nM)*   1 +++   2 +++   3 +   26 +++   28-6 ++   28-9 ++   28-24 +++   28-40 +

* +表示＞100nM

  ++表示50-100nM

  +++表示＜50nM

由于各种变化对本领域技术人员而言是显而易见，本文所要求保护的 主题仅受附加权利要求范围的限制。

相关申请

本文要求2003年6月3日提交的美国临时专利申请No.60/475,662 和2003年12月19日提交的60/531,541的优先权，题为“P-38抑制剂”。 出于美国国家阶段的目的和在适当时，以上引用的临时申请的公开全文引 用在此作为参考。