本发明领域

本发明涉及一类新的作用于多巴胺D4受体的取代的1，2-二氢化 茚或二氢吲哚化合物。这些化合物是选择性的多巴胺D4配位体或者 它们在多巴胺D4、5-HT受体和/或5-HT转运蛋白上具有结合作用。 因此这些化合物可用于治疗某些精神病学和神经病学的疾病，包括精 神病、抑郁症和焦虑症。

本发明背景

由DE专利申请号4414113已知与本发明的化合物相关的化合 物，该专利描述部分4-(引哚-3-基)-1-(吲哚-3-基-亚烷基)-哌啶类化 合物。专利声称该化合物显示了5-羟色胺拮抗和激动活性，并且 对在纹状体中的DOPA-蓄积具有作用。但是没有给出生物学数据。

GB专利申请号2044254描述了部分1-(吲哚-3-基-亚烷基)-哌啶 衍生物，其在哌啶环的3位或4位上由一个异吲哚或一个异喹啉环取 代。专利声称这些化合物具有5-HT重摄取抑制活性并能作为抗抑郁 药使用。

此外，在WO专利申请号WO 9421627、WO 9421630和WO 9421626中，将多种系列的引哚基-或吲唑基甲基哌啶或哌嗪衍生物 描述为选择性的多巴胺D4拮抗剂。但是没有给出数据。在克隆细胞 系中由人多巴胺D4受体亚型的3H螺旋哌丁苯的替代试验中，据说该 化合物仅给出低于1.5μM的Ki值。

WO专利申请号95/33721涉及1-(1，2-二氢化茚甲基、二氢苯并 呋喃基甲基或二氢苯并噻吩基(thiophenyl)甲基)哌啶、-四氢吡啶或哌 嗪衍生物。此处公开的1-(1，2-二氢化茚)甲基化合物在6位上由含氨 基的基团取代。该化合物与中枢5-HT受体，特别是5-HT1A和5-HT2A 受体相互作用。据说某些所述化合物具有5-HT重摄取抑制作用。

多巴胺D4受体属于多巴胺D2受体家族，其被认为与精神抑制药 的抗精神病作用有关。多巴胺D4受体主要位于除纹状体以外的脑区 域(Van Tol等，Nature，1991年，350，610)。在纹状体中低水平的D4 受体提示对多巴胺D4受体有选择性的化合物将没有锥体束外的活 性，可用抗精神病药氯氮平为例来说明，其对多巴胺D4受体具有高 亲和力并且没有锥体束外的副作用(Van Tol等，Nature，1991年，350， 610)。也已报道在精神分裂症患者中多巴胺D4受体水平升高(Seeman 等，Nature，1993年，365，441)。

已知论及的化合物的各种作用，这些化合物是在不同的5-羟色 胺受体亚型上的配位体。关于所述5-HT2A受体，其以前称作为5-HT2 受体，下述作用已被报道：

抗抑郁作用和睡眠质量的改善(Meert，T.F.；Janssen，P.A.J.Drug. Dev.Res.1989年，18，119)。精神分裂症的违拗(negative)症状的减 轻和在精神分裂症患者中由使用传统的精神抑制药而引起的锥体束外 的副作用的减轻(Gelder，Y.G.，British J.Psychiatry，1989年，155期(增 刊5，33))。最后，选择性的5-HT2A拮抗剂在偏头痛的预防和治疗中 是有效的(Scrip Report；“偏头痛-当前研究和治疗的趋势”；PJB 出版有限公司；1991年五月)。

临床研究已经显示5-HT1A部分激动剂在焦虑性疾病的治疗中是 有用的，如广泛性焦虑症、惊恐性障碍和强迫观念与行为症(Glitz，D.A.， Pohl，R.，Drugs 1991年，41，11)。临床前期研究表明完全激动剂在上 述提及的与焦虑有关的疾病的治疗中是有用的(Schipper，Human Psychopharmacol.，1991年，6，S53)。

在抑郁、冲动控制障碍和酗酒的治疗中，临床和临床前期均有 证据支持5-HT1A部分激动剂的有益的作用(van Hest，Psychopharmacol.， 1992年，107，474；Schipper等，Human Psychopharmacol.，1991年，6，S53； Cervo等，Eur.J.Pharm.，1988年，158，53；Glitz和Poh，Drugs 1991年， 41，11；Grof等，Int.Clin.Psychopharmacol.1993年，8，167-172；Ansseau 等，Human Psychopharmacol.1993年，8，279-283)。

5-HT1A激动剂和部分激动剂抑制在雄性小鼠中的隔离-诱导的攻 击行为表明这些化合物可能在攻击行为的治疗中是有用的(Sanchéz等， Psychopharmacology，1993年，110，53-59)。

此外，已报道5-HT1A配位体在动物模型中显示了抗精神病的作 用(Wadenberg和Ahlenius，J.Neural.Transm.，1991年，83，43；Ahlenius， Pharmacol.& Toxicol.，1989年，64，3；Lowe等，J.Med.Chem.，1991年， 34，1860；New等，J.Med.Chem，1989年，32，1147；和Martin等，J.Med. Chem.，1989年，32，1052)。

最近的研究也表明5-HT1A受体在氟哌啶醇-诱导的倔强症的5-羟 色胺能调节中是重要的(Hicks，Life Science 1990年，47，1609， Wadenberg等，Pharmacol.Biochem.& Behav.1994年，47，509-513)，提 示5-HT1A激动剂在由传统的抗精神病药如氟哌啶醇诱导的锥体束外 的副作用的治疗中是有效的。

5-HT1A激动剂在局部和大脑半球缺血的啮齿动物模型中已显示 出神经保护的特性，因此，其在缺血性疾病状态的治疗中可能是有用 的(Prehn，Eur.J.Pharm.1991年，203，213)。

已公布的药理学研究表明5-HT1A拮抗剂在老年期痴呆的治疗中 是有用的(Bowen等，Trends Neur.Sci.1992年，15，84)。

5-HT重摄取抑制剂是熟知的抗抑郁药物。

因此，多巴胺D4受体配位体是治疗精神病和精神分裂症阳性症 状的潜在药物，并且在多巴胺D4和5-HT受体及/或所述5-HT转运 蛋白上具有结合作用的化合物可能对在精神分裂症患者中其它的精神 病症状如抑郁和焦虑症状的改善作用具有进一步的益处。5-HT1A和 5-HT2A受体配位体和5-HT重摄取抑制剂在不同的抗焦虑和抗攻击作 用预测的动物模型中(Perregaard等，抗焦虑药的进展。 Current Opinion in Therapeutic Patents 1993年，1，101-128)和/或在其它精神障碍中的 作用的预测模型中具有不同的活性，并且认为具有这种结合的5-羟 色胺能作用是非常有益的。

在神经病学和精神病学疾病，尤其是精神病的治疗中，具有多 巴胺D4受体活性并也作用于5-HT受体的化合物和具有多巴胺D4受 体活性并也对5-HT重摄取抑制作用的化合物被认为是一种新的治疗 方法。

本发明概述

本发明的目的是提供具有多巴胺D4活性或在多巴胺D4受体、5- HT受体和/或所述5-HT转运蛋白上具有结合作用的化合物。

现已发现部分取代的1，2-二氢化茚或二氢吲哚化合物在多巴胺 D4受体上具有作用。此外，许多所述化合物与中枢5-羟色胺能受体， 尤其与5-HT1A和/或5-HT2A受体相互作用，以及/或者它们作为5-HT 重摄取抑制剂来起作用。

因此，本发明涉及下式I的新化合物或其药学上可接受的酸加 成盐

其中A是一个基团

Y是形成1，2-二氢化茚环的烃基、形成二氢吲哚环的基团NR1或经由 1-位连接形成二氢吲哚环的基团N；

·W是一个键，并且n+m是1、2、3、4、5或6；

·W是CO、SO或SO2，n是2、3、4或5，m是0、1、2或3，条件 是n+m不大于6；或

·W是O、S，n是2、3、4或5，m是0、1、2或3，条件是n+m 不大于6，并且

如果Y是经由1-位结合形成二氢吲哚环的N，m则是2或3；和

如果Y是经由2-位连接形成二氢吲哚环的NR1，m则是1、2或3；

从X发出的点线代表一个任选的键；当它不代表一个键时，X 是N、CH或COH；当它代表一个键时，X是C；

R1是

·氢、C1-6-烷(链烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6- 烷(链烯/炔)基、芳基、杂芳基、芳基-C1-6-烷基、杂芳基-C1-6-烷基、 酰基、硫代酰基、C1-6-烷基磺酰基、三氟甲基磺酰基、芳基磺酰基或 杂芳基磺酰基

·R15VCO-其中V是O或S，R15是C1-6-烷(链烯/炔)基、C3-8-环 烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基或杂芳基；或

·基团R16R17NCO-或R16R17NCS-，其中R16和R17独立为氢、C1-6- 烷(链烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、杂 芳基或芳基，或者R16和R17与它们所连接的N-原子一起形成吡咯烷 基、哌啶基或全氢化吖庚因基团；

R2-R5独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-6-烷(链烯/炔)基、C1-6- 烷氧基、C1-6-烷硫基、羟基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6- 烷(链烯/炔)基、C1-6-烷基羰基、苯基羰基、卤素取代的苯基羰基、三 氟甲基、三氟甲基磺酰氧基和C1-6-烷基磺酰基，或者R2-R5中的一个 是基团-NR13R14，其中R13是如R1所定义的，R14是氢、C1-6-烷(链烯/ 炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基、杂 芳基、芳基-C1-6-烷基或杂芳基-C1-6-烷基，或者

R13和R14与它们所连接的N-原子一起形成基团

其中Q是C＝O、C＝S或CH2；T是NH、N-烷基、S、O或CH2；和

p是1-4；或者得自R2-R5的两个邻近基团可以连接并称为-(CH2)3-或- CH＝CH-NH-，因而形成一个稠合的5元环；

R6-R9和R11-R12独立为氢、卤素、氰基、硝基、C1-6-烷(链烯/炔)基、 C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、羟基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6- 烷(烯/炔)基、芳基、杂芳基、苯基羰基、卤素取代的苯基羰基、三氟 甲基或C1-6-烷基磺酰基，或者得自R6-R9的两个邻近基团可以一起形 成亚甲二氧基基团；

R10是如上述R1所定义的；

前提为当Y是CH2，W是一个键，n+m是1并且所述环经由1-位连 接时，在6位的所述取代基R3或R4不能是-NR13R14。

已发现本发明的化合物对多巴胺D4受体显示出高度亲和力，并 且也已发现某些所述化合物对5-羟色胺能受体包括5-HT1A和/或5- HT2A受体显示出亲和力。按照本发明的化合物的重要的一组化合物 是那些在多巴胺D4受体上起作用并且也具有5-HT重摄取抑制作用 的化合物。

因此，认为在精神分裂症的阳性和阴性症状、其它精神病、焦 虑症如广泛性焦虑症、惊恐性障碍、强迫观念与行为症、抑郁症、酗 酒、中动控制障碍、攻击行为、由传统抗精神病药物引起的副作用、 缺血性疾病状态、偏头痛、老年期痴呆和心血管疾病的治疗中以及在 睡眠的改善方面，本发明的所述化合物是有用的。

本发明的另一方面提供了一种药用组合物，其包含至少一种 如上述所定义的式I化合物或其药学上可接受的酸加成盐，以治 疗有效量与一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂混合。

本发明更进一步提供利用如上述所定义的式I化合物或其酸加 成盐来生产用以治疗上述提到的疾病的药用制剂。

本发明详述

某些通式I的化合物存在旋光异构体，本发明也包括这种旋光 异构体。

表达式C1-6-烷(链烯/炔)基意指C1-6-烷基、C2-6-链烯基或C2-6-炔 基。

表达式C3-8-环烷(烯)基意指C3-8-环烷基基团或C3-8-环烯基基团。

术语C1-6-烷基指含有一到六个碳原子的支链或无支链的烷基基 团，如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙 基和2-甲基-1-丙基。

同样地，C2-6-链烯基和C2-6-炔基分别指这种具有二到六个碳原 子并分别包括一个双键和三键的基团，如乙烯基、丙烯基、丁烯基、 乙炔基、丙炔基和丁炔基。

术语C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷氨基、 C1-6-烷基羰基等指这种基团其中所述烷基基团是如上述所定义的C1-6- 烷基。

术语C3-8-环烷基指具有三到八个C-原子的单环或双环碳环，如 环丙基、环戊基、环己基等。

术语C3-8-环烯基表示具有三到八个C-原子并含有一个双键的单 环或双环碳环。

术语芳基表示碳环芳族基团，如苯基、萘基，尤其是苯基，包 括甲基取代的萘基或苯基。

术语杂芳基表示单-或双环杂环基团，如吲哚基、噻吩基、嘧啶 基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、苯并呋喃基、 苯并噻吩基、吡啶基和呋喃基，尤其是嘧啶基、吲哚基和噻吩基。

卤素意指氟、氯、溴或碘。

此处使用的术语酰基表示甲酰基、C1-6-烷(链烯/炔)基羰基、芳基 羰基、芳基-C1-6-烷(链烯/炔)基羰基、C3-8-环烷(烯)基羰基或C3-8-环烷 (烯)基-C1-6-烷(链烯/炔)基羰基基团，术语硫代酰基是相应的酰基基 团，其中羰基基团被硫代羰基基团替代。

按照本发明的化合物的一组化合物是这样的化合物其中Y形成 一个1，2-二氢化茚环。

按照本发明的化合物的另一组化合物是这样的一组化合物，其 中Y是形成二氢吲哚环的NR1或N。

因此，化合物的一组是这样的化合物，其中Y是CH2，而A是 经由2或3位与X连接的基团a)，或A是基团b)，尤其是基团a)。

化合物的另一组是这样的化合物，其中Y是CH2，而A是经由 4、5、6或7位与X连接的基团c)。

化合物的第三和第四组是这样的化合物，其中Y是NR1或N， 而A是经由2或3位与X连接的基团a)，或A是基团b)，尤其是 基团a)。

化合物的第五和第六组是这样的化合物，其中Y是NR1或N， 而A是经由4、5、6或7位与X连接的基团c)。

本发明的特别的实施方案是这样的化合物，其中Y是形成1，2- 二氢化茚环的烃基并且该二氢化茚环

经由2位连接，且A是经由3位连接的基团a)；

经由2位连接，且A是经由2位连接的基团a)；

经由2位连接，且A是基团b)；

经由2位连接，且A是经由4、5、6或7位连接的基团c)；

经由1位连接，且A是经由3位连接的基团a)；

经由1位连接，且A是经由2位连接的基团a)；

经由1位连接，且A是基团b)；或

经由1位连接，且A是经由4、5、6或7位连接的基团c)。

本发明的其它特别的实施方案是这样的化合物，其中Y是形成 二氢吲哚环的NR1，其是

经由3位连接，且A是经由3位连接的基团a)；

经由3位连接，且A是经由2位连接的基团a)；

经由3位连接，且A是基团b)；

经由3位连接，且A是经由4、3、6或7位连接的基团c)；

经由2位连接，且A是经由3位连接的基团a)；

经由2位连接，且A是经由2位连接的基团a)；

经由2位连接，且A是基团b)；或

经由2位连接，且A是经由4、5、6或7位连接的基团c)。

本发明的再一个特别的实施方案是这样的化合物，其中Y是形 成二氢吲哚环的N，且

A是经由3位连接的基团a)；

A是经由2位连接的基团a)；

A是基团b)；或

A是经由4、5、6或7位连接的基团c)。

在一组化合物中，W是一个键，n+m是1到4，或n+m是选 自1和/或2。

其它组化合物是这样的化合物，其中W是一个键，n+m是2 到6、2到5、2到4、3到6、3到5或3到4。

当W不是键时，其是O或CO。

另外三组化合物是这样的化合物，其中X分别是CH、C和N。

在特别的实施方案中，R1是选自氢、C1-6-烷基、甲酰基、C1-6-烷 基羰基、C1-6-烷氧基羰基或C1-6-烷氨基羰基。    

在本发明的一个实施方案中，R2到R5独立地选自氢、卤素、氰 基、硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、羟基、C3-8-环烷基、 C3-8-环烷基-C1-6-烷基、C1-6-烷基羰基、三氟甲基、三氟甲基磺酰氧基 和C1-6-烷基磺酰基，或者R2到R5中的一个是基团-NR13R14，其中R13 是氢、C1-6-烷基、酰基、C1-2-烷基磺酰基，或是基团-R16R17NCO其中 R16是氢、C1-6-烷基、C3-8-环烷基或C3-8-环烷基-C1-6-烷基，R17是氢或 C1-6-烷基，或者R16和R17与它们所连接的N-原子一起形成吡咯烷基、 哌啶基或全氢吖庚因基团，并且R14是氢或C1-6-烷基，或者R13和R14 连接在一起形成吡咯烷基、哌啶基、全氢吖庚因或5到7元的未取代 的内酰胺环，尤其是R2到R5选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-6-烷基、 C1-6-烷氧基、三氟甲基和三氟甲基磺酰氧基。

在按照本发明的一组化合物中，R2-R5均不是基团NR13R14，并 且在按照本发明的另一组化合物中，R2-R5中至少一个是基团 NR13R14，其中R13优选选自甲基、甲酰基、乙酰基、甲氨基羰基、二 甲氨基羰基、甲基磺酰基、氨基羰基、环丙基羰基、吡咯烷基羰基或 4-氟苯基氨基羰基，且R14优选选自氢或C1-6-烷基。

按照本发明的另一组特别的化合物是这些化合物，其中来自R2 到R5的两个邻近的基团连接并表示为-CH＝CH-NH-，因而形成一个 稠合的5元环。

在本发明的一个实施方案中，R6到R9独立地选自氢、卤素、氰 基、硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、羟基、C3-8-环烷基、 C3-8-环烷基-C1-6-烷基、三氟甲基和C1-6-烷基磺酰基，或者来自R6-R9 的两个邻近的基团可以连接并形成亚甲二氧基基团，尤其是R6到R9 独立地选自氢、卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基，或来自R6-R9的两个 邻近的基团可以连接并形成亚甲二氧基基团。

化合物的一个亚组是这样的化合物，其中R8和R9中至少一个是 氢，并且R6到R7独立为氢或卤素，尤其是氯。

R11和R12的特殊实例是氢或C1-6-烷基，并且R10是氢、C1-6-烷基 或酰基。

优选的化合物是选自下列的化合物和其药学上可接受的酸加成 盐：

6-氯代-3-[1-(6-溴代-1-(1，2-二氢化茚基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶 -4-基]-1H-吲哚，

3-[1-(1-(1，2-二氢化茚基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-1H-吲 哚，

3-[1-(1-(1，2-二氢化茚基)甲基)哌啶-4-基]-1H-吲哚，

6-氯代-3-[1-(7-甲氧基(1，2-二氢化茚)-1-基)甲基-1，2，3，6-四氢吡 啶-4-基]-1H-吲哚，

3-[1-(6-甲氧基(1，2-二氢化茚)-1-基)甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4- 基]-1H-吲哚，草酸盐，

6-氯代-3-[1-(6-氰基-1-(1，2-二氢化茚基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶 -4-基]-1H-吲哚，

6-氯代-3-[1-(6-氰基-1-(1，2-二氢化茚基)甲基)哌啶-4-基]-1H-吲 哚，

6-氯代-3-[1-(4-乙酰氨基-1-(1，2-二氢化茚基)甲基)-1，2，3，6-四氢 吡啶-4-基]-1H-吲哚，

6-氯代-3-[1-(5-乙酰氨基-1-(1，2-二氢化茚基)甲基)-1，2，3，6-四氢 吡啶-4-基]-1H-吲哚，

6-氯代-3-[1-(6-溴代-1-(1，2-二氢化茚基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶 -4-基]-1H-吲哚，

6-氯代-3-[1-[2-((1，2-二氢化茚)-1-基)乙基]-1，2，3，6-四氢吡啶- 4-基]-1H-吲哚，

5-氟代-3-[1-[2-((1，2-二氢化茚)-1-基)乙基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4- 基]-1H-吲哚，

5-氟代-3-[1-[2-((1，2-二氢化茚)-1-基)乙基]-哌啶-4-基]-1H-吲 哚，

5-氟代-3-[1-[4-((1，2-二氢化茚)-1-基)丁-1-基]-1，2，3，6-四氢吡啶 -4-基]-1H-吲哚，

5-氟代-3-[1-[4-((1，2-二氢化茚)-1-基)丁-1-基]-哌啶-4-基]-1H- 吲哚，

6-氯代-3-[1-[4-((1，2-二氢化茚)-1-基)丁-1-基]-哌啶-4-基]-1H- 吲哚，

6-氯代-3-[1-[3-((1，2-二氢化茚)-1-基)丙-1-基]-1，2，3，6-四氢吡啶 -4-基]-1H-吲哚，

6-氯代-3-[1-[4-((1，2-二氢化茚)-1-基)丁-1-基]-1，2，3，6-四氢吡啶 -4-基]-1H-吲哚，

6-氯代-3-[1-((1，2-二氢化茚)-2-基)甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]- 1H-吲哚，

3-[1-((1，2-二氢化茚)-2-基)甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-1H-吲 哚，

7-氯代-3-[1-((1，2-二氢化茚)-2-基)甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]- 1H-吲哚，

6，7-二氯代-3-[1-((1，2-二氢化茚)-2-基)甲基-1，2，3，6-四氢吡啶- 4-基]-1H-吲哚，

3-[1-((1，2-二氢化茚)-2-基)甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-5，6-亚 甲二氧基-1H-吲哚，

5-[4-((1，2-二氢化茚)-2-基)甲基哌嗪-1-基]-1H-吲哚，

6-氯代-3-[1-[2-((1，2-二氢化茚)-2-基)乙基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4- 基]-1H-吲哚，

6-氯代-3-[1-[3-((1，2-二氢化茚)-2-基)丙-1-基]-1，2，3，6-四氢吡啶 -4-基]-1H-吲哚，

6-氯代-3-[1-[4-((1，2-二氢化茚)-2-基)丁-1-基]-1，2，3，6-四氢吡啶 -4-基]-1H-吲哚，

3-[1-[(4-(2-丙基)氧基(1，2-二氢化茚)-2-基)甲基]哌啶-4-基]-6- 氯代-1H-吲哚，

4-[4-(6-氯代-1H-吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基甲基]- 1，4，5，6-四氢环戊并[e]吲哚，

6-氯代-3-[1-(4-乙酰氨基(1，2-二氢化茚)-2-基)甲基-1，2，3，6-四氢 吡啶-4-基]-1H-吲哚，

6-氯代-3-[1-(4-乙酰氨基(1，2-二氢化茚)-2-基)甲基哌啶-4-基]- 1H-吲哚，

6-氯代-3-[1-[2-(6-乙酰氨基(1，2-二氢化茚)-1-基)乙基]-1，2，3，6- 四氢吡啶-4-基]-1H-吲哚，

6-氯代-3-[1-[3-(6-乙酰氨基(1，2-二氢化茚)-1-基)丙-1-基]- 1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-1H-吲哚，

6-氯代-3-[1-[4-(6-乙酰氨基(1，2-二氢化茚)-1-基)丁-1-基]- 1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-1H-吲哚，

3-[1-(5-乙酰氨基(1，2-二氢化茚)-2-基)甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4- 基]-6-氯代-1H-吲哚，

3-[1-(5-乙酰氨基(1，2-二氢化茚)-2-基)甲基哌啶-4-基]-6-氯代- 1H-吲哚，

3-[1-[2-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氢吡 啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，

3-[1-[2-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙基]哌啶-4-基]-6- 氯代-1H-吲哚，

6-氯代-3-[1-[2-(1-甲酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙基]- 1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-1H-吲哚，

6-氯代-3-[1-[2-(1-甲酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙基]哌啶-4- 基]-1H-吲哚，

3-[1-[2-(1-乙酰基-5-溴代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙基]- 1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，    

3-[1-[2-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氢吡 啶-4-基]-7-氯代-1H-吲哚，

3-[1-[2-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氢吡 啶-4-基]-6，7-二氯代-1H-吲哚，

3-[1-[2-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氢吡 啶-4-基]-5，6-亚甲二氧基-1H-吲哚，

3-[1-[2-(1-叔-丁氧基羰基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙基]- 1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，

5-[4-[2-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪-1-基]-1H- 吲哚，

3-[1-[3-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)丙-1-基]-1，2，3，6-四 氢吡啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，

3-[1-[2-(1-乙酰基-5-氟代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙基]- 1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，

3-[1-[2-(1-乙酰基-5-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙基]- 1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，

6-氯代-3-[1-((1，2-二氢化茚)-2-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吲哚，

3-[1-((1，2-二氢化茚)-2-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吲哚，

7-氯代-3-[1-((1，2-二氢化茚)-2-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吲哚，

6，7-二氯代-3-[1-((1，2-二氢化茚)-2-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吲 哚，

3-[1-((1，2-二氢化茚)-2-基甲基)哌啶-4-基]-5，6-亚甲二氧基-1H- 吲哚，

6-氯代-3-[1-[2-((1，2-二氢化茚)-2-基)乙基]哌啶4-基]-1H-吲 哚，

6-氯代-3-[1-[3-((1，2-二氢化茚)-2-基)丙-3-基]哌啶-4-基]-1H-吲 哚，

6-氯代-3-[1-[4-((1，2-二氢化茚)-2-基)丁-4-基]哌啶-4-基]-1H-吲 哚，

4-[4-[2-((1，2-二氢化茚)-2-基)乙基]哌嗪-1-基]-1H-吲哚，

5-[4-[2-((1，2-二氢化茚)-2-基)乙基]哌嗪-1-基]-1H-吲哚，

5-氯代-1-[1-[2-((1，2-二氢化茚)-2-基)乙基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4- 基]-1H-吲哚，

1-[1-[2-((1，2-二氢化茚)-2-基)乙基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-1H- 吲哚，

2-[1-[2-((1，2-二氢化茚)-2-基)乙基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-1H- 吲哚，

5-氯代-1-[1-[2-((1，2-二氢化茚)-2-基)乙基]哌啶-4-基]-1H-吲 哚，

1-[1-[2-((1，2-二氢化茚)-2-基)乙基]哌啶-4-基]-1H-吲哚，

6-氯代-3-[1-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氢吡啶 -4-基]-1H-吲哚，

6-氯代-3-[1-[4-(2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)丁基]-1，2，3，6-四氢吡啶 -4-基]-1H-吲哚，

6-氯代-3-[1-[2-(2，3-二氢-1-甲氨基羰基-1H-吲哚-3-基)乙基]- 1，2，3，6-四氢吡啶4-基]-1H-吲哚，

(+)-(3-[1-[2-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6- 四氢吡啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，

(+)-(3-[1-[2-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四 氢吡啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，

3-[1-[4-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)丁基]-1，2，3，6-四氢吡 啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，

6-氯代-3-[1-[6-氯代-1-(1，2-二氢化茚基)甲基]-1，2，3，6-四氢吡啶 -4-基]-1H-吲哚，

6-氯代-3-[1-[6-硝基-1-(1，2-二氢化茚基)甲基]-1，2，3，6-四氢吡啶 -4-基]-1H-吲哚，

6-氯代-3-[1-[6-氟代-1-(1，2-二氢化茚基)甲基]-1，2，3，6-四氢吡啶 -4-基]-1H-吲哚，

6-氯代-3-[1-[5-氯代-1-(1，2-二氢化茚基)甲基]-1，2，3，6-四氢吡啶 -4-基]-1H-吲哚，

6-氯代-3-[1-[6-甲基-1-(1，2-二氢化茚基)甲基]-1，2，3，6-四氢吡啶 -4-基]-1H-吲哚，

6-氯代-3-[1-(1-(1，2-二氢化茚基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]- 1-甲基-1H-吲哚，

6-氯代-3-[1-(1-(1，2-二氢化茚基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]- 1-丙基-1H-吲哚，

5-氟代-3-[1-[6-(三氟甲基)-1-(1，2-二氢化茚基)甲基]-1，2，3，6-四 氢吡啶-4-基]-1H-吲哚，

5-氟代-3-[1-[5-(三氟甲基磺酰氧基)-1-(1，2-二氢化茚基)甲基]- 1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-1H-吲哚，

6-氯代-3-[1-[1-(1，2-二氢化茚基)甲氧基乙基]-1，2，3，6-四氢吡啶 -4-基]-1H-吲哚，

5-氟代-3-[1-[6-((1，2-二氢化茚)-1-基)己-1-基]-1，2，3，6-四氢吡啶 -4-基]-1H-吲哚，

3-[1-[2-(1-乙酰基-5-氟代-2，3-二氢-1 H-吲哚-3-基)乙基]哌啶-4- 基]-6-氯代-1H-吲哚，

6-氯代-3-[1-[2-(1-甲酰基-5-氟代-2，3-二氢-1 H-吲哚-3-基)乙 基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-1H-吲哚，

6-氯代-3-[1-[2-(5-氟代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6- 四氢吡啶-4-基]-1H-吲哚，

6-氯代-3-[1-[2-(5-氟代-2，3-二氢-1-甲氨基羰基-1H-吲哚-3-基) 乙基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-1H-吲哚，

6-氯代-3-[1-[2-(2，3-二氢-1-甲磺酰氨基羰基-1H-吲哚-3-基)乙 基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-1H-吲哚，

6-氯代-3-[1-[2-(5-氟代-2，3-二氢-1-甲磺酰氨基羰基-1H-吲哚- 3-基)乙基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-1H-吲哚，

3-[1-[(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基)甲基]-1，2，3，6-四氢吡 啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，

3-[1-[(1-乙酰基-5-氟代-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基)甲基]-1，2，3，6- 四氢吡啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，

3-[1-[(1-乙酰基-2，3-二氢-1 H-吲哚-2-基)甲基]哌啶-4-基]-6-氯 代-1H-吲哚，

3-[1-[2-(1-乙酰基-2，3-二氢-1 H-吲哚-2-基)乙基]-1，2，3，6-四氢吡 啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，

3-[1-[2-(1-乙酰基-5-氟代-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基)乙基]- 1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，

3-[1-[2-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基)乙基]哌啶-4-基]-6- 氯代-1H-吲哚，

6-氯代-3-[1-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-2-基)乙基]-1，2，3，6-四氢吡啶 -4-基]-1H-吲哚，

6-氯代-3-[1-[2-(5-氟代-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基)乙基]-1，2，3，6- 四氢吡啶-4-基]-1H-吲哚，

6-氯代-2-[4-[((1，2-二氢化茚)-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-1H-吲哚，

6-氯代-2-[4-[2-((1，2-二氢化茚)-2-基)乙基]哌嗪-1-基]-1H-吲 哚，

2-[4-[2-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪-1-基]-6- 氯代-1H-吲哚，

2-[4-[2-(1-乙酰基-5-氟代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪-1- 基]-6-氯代-1H-吲哚，

6-氯代-3-[4-[((1，2-二氢化茚)-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-1H-吲哚，

6-氯代-3-[4-[2-((1，2-二氢化茚)-2-基)乙基]哌嗪-1-基]-1H-吲 哚，

3-[4-[2-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪-1-基]-6- 氯代-1H-吲哚，

3-[4-[2-(1-乙酰基-5-氟代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪-1- 基]-6-氯代-1H-吲哚，

4-[4-[((1，2-二氢化茚)-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-1H-吲哚，

4-[4-[2-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪-1-基]-1H- 吲哚，

4-[4-[2-(1-乙酰基-5-氟代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪-1- 基]-1H-吲哚，

7-[4-[((1，2-二氢化茚)-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-1H-吲哚，

7-[4-[2-((1，2-二氢化茚)-2-基)乙基]哌嗪-1-基]-1H-吲哚，

7-[4-[2-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪-1-基]-1H- 吲哚，

7-[4-[2-(1-乙酰基-5-氟代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪-1- 基]-1H-吲哚，

2-[1-[2-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氢吡 啶-4-基]-1H-吲哚，

2-[1-[2-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氢吡 啶-4-基]-5-氯代-1H-吲哚，

2-[1-[2-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙基]哌啶-4-基]-1H- 吲哚，

2-[1-[2-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙基]哌啶-4-基]-5- 氯代-1 H-吲哚，

2-[1-((1，2-二氢化茚)-2-基)甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-1H-吲 哚，

5-氯代-2-[1-((1，2-二氢化茚)-2-基)甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]- 1H-引哚，

5-氯代-2-[1-[2-((1，2-二氢化茚)-2-基)乙基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4- 基]-1H-吲哚，

2-[1-((1，2-二氢化茚)-2-基)甲基哌啶-4-基]-1H-吲哚，

5-氯代-2-[1-((1，2-二氢化茚)-2-基)甲基哌啶-4-基]-1H-吲哚，

2-[1-[2-((1，2-二氢化茚)-2-基)乙基]哌啶-4-基]-1H-吲哚，

5-氯代-2-[1-[2-((1，2-二氢化茚)-2-基)乙基]哌啶-4-基]-1H-吲 哚，

7-[4-[(6-氯代-1H-吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]甲基]- 3，6，7，8-四氢环戊并[e]吲哚，

7-[4-[(6-氯代-1H-吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]甲基]- 1，5，6，7-四氢环戊并[f]吲哚，

6-[4-[(6-氯代-1H-吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]甲基]- 1，6，7，8-四氢环戊并[g]吲哚，

7-[4-[(6-氯代-1H-吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]甲基]- 1，6，7，8-四氢环戊并[g]吲哚，

(+)6-氯代-3-[1-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氢 吡啶-4-基]-1H-吲哚，

6-氯代-3-[1-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙基]-1，2，3，6-四氢吡啶 -4-基]-1H-吲哚，

6-氯代-3-[1-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙基]哌啶-4-基]-1H-吲 哚，

6-氯代-3-[1-[3-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙-1-基]-1，2，3，6-四氢 吡啶-4-基]-1H-吲哚，

6-氯代-3-[1-[4-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丁-1-基]-1，2，3，6-四氢 吡啶-4-基]-1H-吲哚，

6-氯代-3-[1-[3-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-氧代丙-1-基]- 1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-1H-吲哚，

3-[1-[(5-(2-丙基)氧基(1，2-二氢化茚)-2-基)甲基]哌啶-4-基]-6- 氯代-1H-吲哚，

3-[1-[(5，6-二甲氧基(1，2-二氢化茚)-2-基)甲基]哌啶-4-基]-6-氯 代-1H-吲哚，

3-[1-[(4-(2-丙基)氧基(1，2-二氢化茚)-1-基)甲基]哌啶-4-基]-6- 氯代-1H-吲哚，

3-[1-[(5-(2-丙基)氧基(1，2-二氢化茚)-1-基)甲基]哌啶-4-基]-6- 氯代-1H-吲哚，

3-[1-[(7-甲氧基(1，2-二氢化茚)-1-基)甲基]哌啶-4-基]-6-氯代- 1H-吲哚，

3-[1-[(5，6-二甲氧基(1，2-二氢化茚)-1-基)甲基]哌啶-4-基]-6-氯 代-1H-吲哚，

3-[1-[(4-(2-丙基)氧基(1，2-二氢化茚)-2-基)甲基]-1，2，3，6-四氢吡 啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，

3-[1-[(5-(2-丙基)氧基(1，2-二氢化茚)-2-基)甲基]-1，2，3，6-四氢吡 啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，

3-[1-[(5，6-二甲氧基(1，2-二氢化茚)-2-基)甲基]-1，2，3，6-四氢吡 -4-基]-6-氯代-1H-吲哚，

3-[1-[(4-(2-丙基)氧基(1，2-二氢化茚)-1-基)甲基]-1，2，3，6-四氢吡 啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，

3-[1-[(5-(2-丙基)氧基(1，2-二氢化茚)-1-基)甲基]-1，2，3，6-四氢吡 啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，

3-[1-[(7-甲氧基(1，2-二氢化茚)-1-基)甲基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4- 基]-6-氯代-1H-吲哚，

3-[1-[(5，6-二甲氧基(1，2-二氢化茚)-1-基)甲基]-1，2，3，6-四氢吡 啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，或

3-[4-[(5，6-二甲氧基(1，2-二氢化茚)-1-基)甲基]-哌嗪-1-基]-6-氯 代-1H-吲哚。

本发明化合物的酸加成盐是由无毒性的酸形成的药学上可接受 的盐。这种有机盐的典型实例是与下列酸形成的盐：马来酸、富马酸、 苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸、双-亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙 烷二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、 苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣 康酸、乙醇酸、对-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和茶碱乙酸，以及 与8-卤代茶碱，例如8-溴代茶碱形成的盐。这种无机盐的典型实例 是与盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸形成的盐。

本发明的药用组合物或根据本发明生产的那些物质可以经任何 合适的途径给予，例如以片剂、胶囊剂、粉剂、糖浆剂等形式口服， 或以注射溶液的形式胃肠外给予。可以用本领域中已熟知的方法，并 且使用本领域中常用的任何药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或 其它添加剂来制备这种组合物。

本发明的所述化合物以含有所述化合物剂量在大约0.01到 100mg的单位剂型方便地给予。

本发明的活性化合物的总的日剂量通常在大约0.05-500mg的范 围内，最优选约0.1到50mg。

本发明的所述化合物可以制备如下：    

1)用式III的烷基化衍生物使式II的哌嗪、哌啶或四氢吡啶烷 基化：

其中R2-R5、X、Y、A、n、m、W和点线是如前述所定义的，并且 L是离去基团，例如卤素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯；

2)还原下列式IV化合物中的酰胺羰基：

其中R2-R5、X、Y、A、m、W和点线是如前述所定义的，并且r是 n-1，n是上述所定义的；

3)通过使用反应试剂如卤素或卤化剂、磺化剂、硝化剂或产 生阳碳鎓离子(RCO+，R+)的反应剂，其中R是烷基炔基、芳基环烷 基或环烷(烯/炔)基，使下列式V的化合物反应来引入取代基R2′、R3′、 R4′或R5′：

其中R2′-R5′中的一个是氢，其它的是如前述所定义的对应的R2、R3、 R4或R5并且X、Y、A、m、n、W和点线是如前述所定义的；

4)还原下列式VI的吲哚化合物中的双键：

其中R2-R5、R1、X、n、m、W和A是如前述所定义的；

5)还原下列式VII的衍生物中的四氢吡啶基双键

其中R2-R5、Y、n、m、W和A是如前述所定义的；

6)用式R1-L的试剂，其中L是离去基团如卤素、甲磺酸酯 或甲苯磺酸酯且R1是如前述所定义的，或式R1′-hal或R1′-OCOR的 试剂，其中式hal是卤素，R1是酰基、硫代酰基、基团R15VCO-、基 团R16R17NCO-或R16R17NCS-，其中除了R16和R17均不是氢以外，R15、 V、R16和R17是如前述所定义的，或者用低级烷基磺酰基卤化物、三 氟甲基磺酰卤化物或式R16-N＝C＝O或R16-N＝C＝S的异氰酸酯或硫代 异氰酸酯，其中R16是如前述所定义的，与式VIII的二氢吲哚衍生物反 应：

其中R2-R5、X、A、n、m、W和点线是如前述所定义的；

7)用式R13-L的试剂，其中L是离去基团如卤素、甲磺酸酯 或甲苯磺酸酯且R13是如前述所定义的，或式R13′-hal或R13′-OCOR的试剂，其中在式中hal是卤素，R13′是酰基、硫代酰基、基团R15VCO-、 基团R16R17NCO-或R16R17NCS-，其中除了R16和R17均不是氢以外， R15、V、R16和R17是如前述所定义的，或者用低级烷基磺酰基卤化 物、三氟甲基磺酰基卤化物或式R16-N＝C＝O或R16-N＝C＝S的异氰酸 酯或硫代异氰酸酯，其中R16是如前述所定义的，与式IX的苯胺基衍 生物反应：

其中R2-R5中的一个是NHR14，并且R14是如上述所定义的，其它的 R2-R5、X、Y、A、n、m、W和点线是如前述所定义的；

8)用式XI的烷基化衍生物使式X的二氢吲哚衍生物烷基化：

其中R2-R5、X、A、n、m、W和点线是如前述所定义的，并且L是 离去基团如卤素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯；或者

9)还原式XII的羰基酰胺化合物：

其中R2-R5、X、A、n、W和点线是如前述所定义的，并且s是m-1 和m是如上述所定义的；此后将式I化合物作为游离碱或其药学上 可接受的酸加成盐分离出来。

当使用活性酰氯、异氰酸酯或硫代异氰酸酯时，在方法6)和7) 中的反应于低温(如室温以下)在惰性溶剂如丙酮、二氯甲烷、四氢呋 喃或二甲氧基乙烷中可方便地进行。通过在甲酸中与甲酸酯反应，或 通过与现场制备的混合甲酸酐反应，从相应的胺制备甲酰化的胺。一 般而言，反应温度是在0℃和所述甲酰基前体化合物的沸点之间。

按照方法1)和8)的烷基化作用通常是在碱如三乙胺或碳酸钾存 在下，通过在合适的溶剂如丙酮、甲基异丁基酮、四氢呋喃、二噁烷、 乙醇或2-丙醇中回流来进行。

按照方法4)和5)的双键的还原作用通常是在帕尔仪中于低压(＜3 大气压)下催化氢化进行，或通过使用还原剂如乙硼烷或在三氟乙酸 中由NaBH4现场产生的氢化硼的衍生物，在惰性溶剂如四氢呋喃、 二噁烷或乙醚中进行。

按照方法2)和9)的还原作用通常是在室温或偏高的温度下，通 过使用LiAlH4、AlH3或乙硼烷在惰性溶剂如四氢呋喃、二噁烷或乙 醚中来进行。

按照方法3)的卤化作用通常是通过使用氯、溴、N-氯代琥珀酰 亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺或其它的卤素前体分子，在催化剂如Fe离 子或无机酸存在的情况下方便地进行。

按照G.Bartoli等的方法(Tetrahedron Lett.1989年，30，2129-2132) 制备吲哚类化合物7-氯代-1H-吲哚和6，7-二氯代-1H-吲哚。两种哌嗪 基吲哚类化合物4-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚和5-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚已在 文献中描述(WO专利公开号95/33743和美国专利号5576319)。

3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚和3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚的合 成已在文献EP-A1-465398中描述。

按照已熟知的文献方法制备关键的中间体如1-(1，2-二氢化茚)羧 酸(V.Asham和W.H.Linnell，J.Chem.Soc.1954年，4691-4693，Hansen 等，Helv.Chim.Acta 1982年，33，325-343)和6-硝基-1-(1，2-二氢化 茚)羧酸(G.Kirsch等，Just.Lieb.Ann.Chem.1976年，10，1914)。((1，2- 二氢化茚)-2-基)乙酸、3-((1，2-二氢化茚)-2-基)丙酸、4-((1，2-二氢化 茚)-2-基)丁酸和2-((1，2-二氢化茚)-2-基)乙醇已在文献中描述(Y. Tanaka等，J.Med.Chem.1994年，37，2071-2078)。

实验部分

熔点由Büchi SMP-20仪器测定并且未校正。由得自VG Biotech， Fisons Instruments的Quattro MS-MS系统上获得质谱。该MS-MS系 统连接到HP 1050型HPLC系统上。20-50μl体积的溶解于1％乙酸 在乙腈/水1∶1中的混合物中的样品(10μg/ml)经自动加样器以30μl/ 分钟的流速加入到电子喷射源中。在两组标准操作条件下获得光谱。 一组获得分子量信息(MH+)(21eV)，另一组诱导碎片型(70eV)。减 去背景。从碎片型获得离子的相对丰度。当分子离子(MH+)没有丰 度表示时，那么这个离子仅在第一组操作条件下存在。在Bruker AC 250仪器上于250MHz处或在Bruker Avance DRX 500仪器上于 500MHz处记录所有新化合物的1H NMR谱。氘化的氯仿(99.8％D) 或二甲亚砜(99.9％D)用作溶剂。TMS用作内部参照标准。化学转移 值以ppm-值表示。使用下列缩写表示NMR信号的多样性：s＝单峰、 d＝双重峰、t＝三重峰、q＝四重峰、qui＝五重峰、h＝七重峰、dd ＝双二重峰、dt＝双三重峰、dq＝双四重峰、tt＝三三重峰、m＝多 重峰。对应于酸性质子的NMR信号通常省略。在结晶化合物中的水 的含量通过Karl Fischer滴定法测定。标准的处理方法指用指定的有 机溶剂从合适的水溶液中萃取、合并的有机提取物的干燥(无水MgSO4 或NaSO4)、在真空中所述溶剂的过滤和蒸发。采用Kieselgel 60型、 230-400目ASTM硅胶进行柱层析。

实施例1

1-(1，2-二氢化茚基)甲醇，1a。

(中间体)

向LiAlH4(4.7g)的乙醚(200ml)混悬液中滴加AlCl3的乙醚(200ml) 溶液。在10-15℃滴加1-(1，2-二氢化茚)羧酸(10g)(按照Hansen等的方 法制备Helv.Chim.Acta 1982年，33，325-343)的无水四氢呋喃(200ml) 溶液。最后在室温下将该混合物搅拌1.5小时。通过在0℃加入浓NaOH水溶液(25ml)来破坏过量的AlH3 。过滤出沉淀的无机盐并在真空下蒸 发溶剂，得到6.8g粘性油状的标题化合物1a，其不用进一步纯化即 可使用。

下列1-(1，2-二氢化茚基)甲醇以类似的方式制备：

6-溴代-1-(1，2-二氢化茚基)甲醇得自相应的6-溴代-1-(1，2-二氢化 茚)羧酸甲酯的铝烷还原作用，作为粘性油状物1b而被分离出。

实施例2

6-氰基-1-(1，2-二氢化茚基)甲醇2a。

(中间体)

向6-溴代-1-(1，2-二氢化茚基)甲醇(20g)的N-甲基-2-吡咯烷酮 (NMP)(380ml)溶液中加入CuCN(79g)。该混合物在160℃加热6小 时。冷却到80-90℃以后，将该混合物倒入NaCN(4g)的水溶液(500ml) 中。搅拌20分钟后，滤出过量的CuCN。加入乙酸乙酯(300ml)，分 离并处理有机相。将剩余的油状物溶于乙醚(300ml)中，并用饱和盐 水(2×100ml)洗涤。分离有机相并按照通用方法处理获得14.6g粘性 油状的粗制标题化合物2a。在硅胶上经柱层析(洗脱液∶乙酸乙酯/庚 烷6∶4)获得纯2a(8.7g)，其不用进一步纯化即可使用。

实施例3

6-氰基-1-(1，2-二氢化茚基)甲醇甲磺酸酯，3a。

(中间体)

在0℃向6-氰基-1-(1，2-二氢化茚基)甲醇2a(3g)和三乙胺(2.8ml) 的二氯甲烷(50ml)溶液中滴加甲磺酰氯(1.5ml)的二氯甲烷(25ml)溶 液。该混合物在室温下搅拌1小时。加入水(200ml)，随后分离有机 相并按照上述标准方法处理。剩余的结晶产物与乙醚一起搅拌并滤 出。产量2.7g。熔点62-63℃。

下列甲磺酸酯以类似的方式制备：

1-(1，2-二氢化茚基)甲醇甲磺酸酯，3b。作为粘性油状物而被分离 出

6-溴代-1-(1，2-二氢化茚基)甲醇甲磺酸酯，3c。

6-硝基-1-(1，2-二氢化茚基)甲醇甲磺酸酯，3d。

6-氯代-1-(1，2-二氢化茚基)甲醇甲磺酸酯，3e。

实施例4

3-[1-(1-(1，2-二氢化茚基)羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-1H-吲哚， 4a

在0-5℃将二氯甲烷(25ml)中的1-(1，2-二氢化茚)酰氯(4.5g)(按照 国际专利申请号WO 9533721-A1中描述的方法制备)滴加到THF(50ml) 中的3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1 H-吲哚(5g)(参见在Guillaume等，Eur. J.Med.Chem.1987年，22，33-34中的制备的通用方法)和三乙胺(3.8ml) 的混合物中。所生成的混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物倒入稀 的NH4OH水溶液(500ml)中，并用二氯甲烷(4×100ml)萃取几次。合 并的有机相接照上述通用方法处理。粗制产品经柱层析(用乙酸乙酯/ 庚烷70/30洗脱)，获得粘性油状的纯标题化合物4a(4.7g)，其不用 进一步纯化即可使用。

以类似的方式制备以下的酰胺：

3-[1-(1-(1，2-二氢化茚基)羰基)哌啶-4-基]-1H-吲哚，4b作为油状 物被分离。

6-氯代-3-[1-(7-甲氧基-1-(1，2-二氢化茚基)羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶- 4-基]-1H-吲哚，4c。

得自化合物23a和6-氯代-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚。

3-[1-(6-甲氧基-1-(1，2-二氢化茚基)羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]- 1H-吲哚，4d。

得自化合物23b和3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚。

实施例5

3-[1-(1-(1，2-二氢化茚基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-1H-吲哚， 5a

保持在0℃向LiAlH4(1.6g)的无水THF(100ml)溶液中滴加3-[1- (1-(1，2-二氢化茚基)羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-1H-吲哚4a(4.7g)的 无水THF(200ml)溶液。在室温下搅拌该混合物过夜。小心地加入10％ 水THF液破坏过量的LiAlH4。滤出沉淀的无机盐。蒸发溶剂获得粗 制的标题化合物(5.2g)。自2-丙醇中重结晶获得2.8g纯5a。熔点168-170 ℃。1H NMR(CDCl3)：δ1.85-2.00(m，1H)；2.30-2.45(m，1H)；2.60(dd，1H)； 2.60-2.70(m，2H)；2.70-3.00(m，5H)；3.30(宽峰t，2H)；3.45(quin，1H)；6.25 (宽峰t，1H)；7.10-7.25(m，6H)；7.30-7.40(m，2H)；7.90(d，1H)；8.10(宽 峰s，1H)。MS m/z(％)：329(MH+，2％)，160(10％)，131(100％)， 91(19％)。

以类似的方式制备下列1，2-二氢化茚甲胺：

3-[1-(1-(1，2-二氢化茚基)甲基)哌啶-4-基]-1H-吲哚富马酸盐，5b。 由化合物4b制备。熔点216-218℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.70- 2.00(m，5H)；2.20-2.35(m，1H)；2.40-2.50(m，2H)；2.65(dd，1H)；2.80-3.00 (m，4H)；3.20(宽峰t，2H)；3.45(quin，1H)；6.60(s，2H)；6.95(t，1H)；7.05(t， 1H)；7.15-7.30(m，4H)；7.30-7.40(m，2H)；7.60(d，1H)；10.80(s，1H)。 MS m/z(％)：331(MH+，15％)，214(18％)，131(100％)。

6-氯代-3-[1-(7-甲氧基(1，2-二氢化茚)-1-基)甲基-1，2，3，6-四氢吡啶- 4-基]-1H-吲哚，5c。由化合物4c制备。熔点177-178℃。1H NMR(CDCl3)：δ2.15-2.30(m，2H)；2.45(t，1H)；2.55(宽峰s，2H)；2.65- 2.70(m，1H)；2.75-2.90(m，2H)；2.90-3.00(m，1H)；3.00-3.10(m，1H)；3.25 (d，1H)；3.40(d，1H)；3.60-3.65(m，1H)；3.85(s，3H)；6.20(宽峰s，1H)； 6.70(d，1H)；6.85(d，1H)；7.05-7.20(m，3H)；7.30(s，1H)；7.80(d，1H)；8.25 (宽峰s，1H)。MS m/z(％)：393(MH+)，190(25％)，161(100％)。

3-[1-(6-甲氧基(1，2-二氢化茚)-1-基)甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]- 1H-吲哚草酸盐，5d。由化合物4d制备。熔点118-120℃。1H NMR (DMSO-d6)：δ1.90-2.00(m，1H)；2.35-2.45(m，1H)；2.70-2.95(m，4H)； 3.15(t，1H)；3.45(宽峰s，2H)；3.50-3.65(m，2H)；3.75(s，3H)；3.95(宽峰s， 2H)；6.20(宽峰s，1H)；6.75(d，1H)；6.95(s，1H)；7.10(t，1H)；7.10-7.20 (m，2H)；7.45(d，1H)；7.55(s，1H)；7.85(d，1H)；11.35(宽峰s，1H)。MS m/z (％)：359(MH+，6％)，190(15％)，161(100％)，147(74％)。

实施例6

6-氯代-3-[1-(6-氰基-1-(1，2-二氢化茚基)甲基)-1，2，3，6-甲氢吡啶-4- 基]-1H-吲哚，6a

将6-氰基-1-(1，2-二氢化茚基)甲醇甲磺酸酯，3a(1.3g)、6-氯代- 3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚(2.5g)和碳酸钾(1.9g)在NMP(50ml) 中的混合物于110℃加热5小时。冷却至室温后，将该混合物倒入水 (500m1)中并加入乙酸乙酯(100ml)。按照上述通用方法处理获得4.7g 不纯的产品。经柱层析(用乙酸乙酯/庚烷/乙醇/三乙胺30/60/10/4洗 脱)获得1.5g纯化合物。将结晶的产品与乙醚一起搅拌，随后过滤。 熔点175-177℃。1H NMR(CDCl3)：δ1.85-2.00(m，1H)；2.35-2.45(m，1H)； 2.50-3.00(m，8H)；3.30(宽峰t，2H)；3.45(quin，1H)；6.15(宽峰t，1H)；7.05 (dd，1H)；7.20-7.50(m，4H)；7.70-7.85(m，2H)；10.60(宽峰s，1H)。MS m/z(％)：388(MH+，4％)，185(40％)，156(100％)，129(53％)。

以类似的方式制备下列1，2-二氢化茚甲胺：

6-氯代-3-[1-(6-氰基-1-(1，2-二氢化茚基)甲基)哌啶-4-基]-1H-吲 哚，半富马酸盐，6b由化合物3a制备。熔点175-177℃。1H NMR (DMSO-d6)：δ1.65-2.00(m，5H)；2.20-2.30(m，3H)；2.40-2.50(m，2H)； 2.65(dd，1H)；2.70-3.15(m，4H)；3.45(quin，1H)；6.60(s，1H)；6.95(dd， 1H)；7.15(d，1H)；7.35(d，1H)；7.45(d，1H)；7.55-7.65(m，2H)；7.80(s， 1H)；10.95(s，1H)。 MS m/z(％)：392(17％)，390(MH+，47％)， 239(100％)，156(69％)。

6-氯代-3-[1-(4-乙酰氨基-1-(1，2-二氢化茚基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡 啶-4-基]-1H-吲哚，6c。熔点189-190℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.65-1.90(m，1H)；2.05(s，3H)；2.10-2.30(m，1H)；2.40-2.95(m，8H)；3.20 (宽峰s，2H)；3.45(quin，1H)；6.15(宽峰t，1H)；7.00-7.15(m，3H)；7.40- 7.50(m，3H)；7.85(d，1H)；9.25(s，1H)；11.25(s，1H)。MS m/z(％)：420 (MH+，16％)，217(65％)，188(100％)，146(57％)。

最后提到的化合物是由4-乙酰氨基-1-(1，2-二氢化茚)甲醇甲磺酸 酯制备的，后者是如下述从4-氨基-1-(1，2-二氢化茚)甲醇而获得的：

4-氨基-1-(1，2-二氢化茚)甲醇

按照由G.Kirsch等在Just.Lieb.Ann.Chem.1976年，10，1914 中描述的1-(1，2-二氢化茚)羧酸的硝化作用方法，获得4-硝基-1-(1，2- 二氢化茚)羧酸和6-硝基-1-(1，2-二氢化茚)羧酸的混合物。按照在实例 1)中的方法用铝烷还原该混合物。将由此获得的4-硝基-和6-硝基(1，2- 二氢化茚)-1-甲醇的混合物(21.9g)溶于冰醋酸(600ml)中，并加入5％Pd炭黑(11g)。该混合物在帕尔仪中于2大气压下氢化2.5小时。滤出催 化剂并在真空中蒸发溶剂。保持在0℃加入水(500ml)和乙酸乙酯 (200ml)。通过加入NaOH水溶液调整pH＞10。分离有机相并按照上 述通用方法逐步处理。经硅胶柱层析(用乙酸乙酯/庚烷60/40洗脱)分 离4-和6-苯胺基异构体。获得粘性油状的4-氨基-1-(1，2-二氢化茚)甲 醇：3.6g。

4-乙酰氨基-1-(1，2-二氢化茚)甲醇甲磺酸酯，

在-30℃向4-氨基-1-(1，2-二氢化茚)甲醇(3.4g)和三乙胺(8.1ml)的 二氯甲烷(150ml)混合物中滴加乙酰氯(1.4ml)的二氯甲烷(20ml)溶液。 将该混合物再搅拌一小时，其间使温度上升到0℃。在0℃下缓慢加 入甲磺酰氯(1.7ml)的二氯甲烷(20ml)溶液。最终将该混合物加热到室 温。加入水(200ml)和二氯甲烷(50ml)。分离有机相并如上述处理，获 得油状的标题甲磺酸酯(6.7g粗制产品)。

6-氯代-3-[1-(5-乙酰氨基-1-(1，2-二氢化茚基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡 啶-4-基]-1H-吲哚半富马酸盐，6d。熔点241-242℃。1H NMR (DMSO-d6)d 1.70-1.90(1H，m)，2.00(3H，s)，2.11-2.30(1H，m)，2.40-2.60 (2H，m)，2.60-2.95(5H，m)，3.20(2H，bs)，3.25-3.40(2H，m)，6.10(1H，s)， 7.05(1H，d)，7.25(2H，s)，7.40(1H，s)，7.45(1H，d)，7.55(1H，s)，7.85(2，d)， 9.80(1H，bs)，11.25(1H，bs)。MS m/z(％)：420(MH+，5％)，188(100％)， 146(100％)，217(31％)，147(27％)。

最后提到的化合物是由5-乙酰氨基-1-(1，2-二氢化茚)甲醇甲磺酸 酯制备的，后者是以如上所述的合成4-乙酰氨基-1-(1，2-二氢化茚)甲 醇甲磺酸酯类似的方式，由6-氯代-5-硝基-1-(1，2-二氢化茚)羧酸制备 (G.Kirch等，Lieb.Ann.Chem.1976年，10，1914)。

6-氯代-3-[1-(6-溴代-1-(1，2-二氢化茚基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4- 基]-1H-吲哚，6e。由化合物3c制备。熔点153-155℃。1H NMR(CDCl3) d1.85-1.95(m，1H)，2.30-2.40(m，1H)，2.50-2.65(m，3H)，2.65-2.90(m，5H)， 3.25(宽峰s，2H)，3.45(p，1H)，6.20(宽峰s，1H)，7.00-7.20(m，3H)，7.25(s， 1H)，7.30(d，1H)，7.50(s，1H)，7.80(d，1H)，8.15(宽峰s，1H)。MS m/z(％)：443(MH+，7％)，441(MH+，7％)，240(50％)，238(49％)，211 (59％)，209(62％)，130(100％)。

5-氟代-3-[1-(6-硝基-1-(1，2-二氢化茚基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4- 基]-1H-吲哚半富马酸盐，6f。由化合物3d制备。熔点＞300℃。1H NMR (DMSO-d6)d 1.85-1.95(m，1H)，2.30-2.40(m，1H)，2.50-2.60(m，3H)，2.70- 3.05(m，5H)，3.25(宽峰dd，2H)，3.50(p，1H)，6.10(宽峰s，1H)，6.60(s， 1H)，6.95(t，1H)，7.35(dd，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.55(d，1H)，8.05(d，1H) 8.25(s，1H)，11.25(s，1H)。MS m/z(％)：392(MH+，5％)，205(29％)，176 (46％)，130(100％)。

5-氟代-3-[1-(6-硝基-1-(1，2-二氢化茚基)甲基)-哌啶-4-基]-1H-吲哚 6g。熔点＞300℃。1H NMR(CDCl3)d 1.75-1.95(m，3H)，2.00-2.10(m，2H)， 2.25(t，2H)，2.30-2.40(m，1H)，2.45-2.65(m，2H)，2.75(tt，1H)，2.85-3.15 (m，4H)，3.45(p，1H)，6.95(dt，1H)，7.15(d，1H)，7.20-7.30(m，3H)，7.95 (宽峰s，1H)，8.05(dd，1H)，8.30(s，1H)。MS m/z(％)：394(MH+，58％)，259 (95％)，176(58％)，130(57％)，98(51％)，84(100％)。

3-[1-(6-氯代-1-(1，2-二氢化茚基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-5- 氟代-1H-吲哚半富马酸盐，6h。由化合物3e制备。熔点211-213℃。 1H NMR(DMSO-d6)d 1.75-1.85(m，1H)，2.20-2.30(m，1H)，2.55-2.65 (m，3H)，2.75-2.90(m，5H)，3.25(宽峰s，2H)，3.45(p，1H)，6.10(宽峰 s，1H)，6.60(s，1H)，6.95(t，1H)，7.20(d，1H)，7.25(d，1H)，7.35(dd，1H)， 7.40(s，1H)7.45(s，1H)，7.55(d，1H)，11.25(s，1H)。MS m/z(％)：381(MH +，5％)，167(32％)，165(100％)，130(53％)。

3-[1-(6-氯代-1-(1，2-二氢化茚基)甲基)-哌啶-4-基]-5-氟代-1H-吲哚 富马酸盐，6i。熔点214-216℃。1H NMR(DMSO-d6)d 1.75-1.85(m，3H)， 2.00(d，2H)，2.25-2.30(m，1H)，2.40(t，2H)，2.60(t，1H)，2.75-2.90(m，4H)， 3.20(宽峰t，2H)，3.45(p，1H)，6.60(s，2H)，6.90(t，1H)，7.15-7.25(m，3H)， 7.30-7.35(m，2H)，7.45(s，1H)，10.90(s，1H)。MS m/z(％)：383(MH +，16％)，248(19％)，167(31％)，165(100％)。

实施例7

6-氯代-3-[1-[2-((1，2-二氢化茚)-1-基)甲基羰基]-1，2，3，6-四氢吡啶- 4-基]-1H-吲哚，7a。

将(1，2-二氢化茚)-1-乙酸(Anderson，A.G等，J.Org.Chem.1989 年，38(8)，1439-1444)(7.0g，39.7mmol)、DMF(3ml)和SOCl2(17.5g， 147mmol)的CH2Cl2(250ml)溶液回流4小时。蒸发该混合物并由甲苯 中再蒸发，得到相应的酰氯。用20分钟向6-氯代-3-(1，2，3，6-四氢吡 啶-4-基)-1H-吲哚(欧洲专利公开号465398-A1)(9.2g，39.7mmol)和 TEA(10ml)的THF(120ml)溶液中滴加所述酰氯的THF(120ml)溶液。 将该混合物搅拌1.5小时并蒸发。将H2O(50ml)加入到剩余物中，并 用CH2Cl2(2×150ml)萃取该混合物。用H2O(20ml)和盐水(20ml)洗涤 后，合并的有机相用MgSO4干燥并蒸发。经柱层析(EtOAc∶庚烷＝1∶1) 纯化该产品，获得标题化合物7a(7.8g，50％)：1H NMR(DMSO-d6)δ 1.55-1.72(1H，m)，2.20-2.60(3H，m)，2.69-2.95(4H，m)，3.48-3.58(1H，m)， 3.61-3.81(2H，m)，4.18(2H，bs)，6.12(1H，d)，7.05(1H，dd)，7.08-7.16 (2H，m)，7.17-7.31(2H，m)，7.42(1H，d)，7.49(1H，dd)，7.81(1H，dd)，11.31 (1H，bs)。

实施例8

6-氯代-3-[1-[2-((1，2-二氢化茚)-1-基)乙基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4- 基]-1H-吲哚，8a。

用20分钟向LiAlH4(2.3g，60.0mmol)的THF(150ml)混悬液中滴 加6-氯代-3-[1-[2-((1，2-二氢化茚)-1-基)甲基羰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4- 基]-1H-吲哚，7a(7.8g，20.0mmol)的THF(150ml)溶液。将该混合物回 流1.5小时，然后冷却至10-15℃。在滴加H2O(3ml)、(15％)NaOH水 溶液(3ml)和H2O(12ml)以后，过滤并蒸发该溶液至几乎干燥。剩余物 溶解于CH2Cl2中，并且用MgSO4干燥后，蒸发该溶液获得标题化合 物8a(5.7g，77％)：熔点181-183℃，1H NMR(DMSO-d6)d 1.45-1.70 (2H，m)，1.95-2.15(1H，m)，2.20-2.35(1H，m)，2.45-2.60(4H，m)，2.60-2.95 (4H，m)，3.00-3.20(3H，m)，6.10-6.15(1H，m)，7.00(1H，dd)，7.10-7.25 (4H，m)，7.40(2H，d)，7.80(1H，d)，11.25(1H，bs)。MS m/z(％)：377(MH +，38％)，131(100％)。

根据实施例7和8所述的类似方法制备下述化合物：

5-氟-3-[1-[2-((1，2-二氢化茚)-1-基)乙基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]- 1H-吲哚，8b。熔点172-176℃，1H NMR(CDCl3)d 1.70-1.80(m，2H)， 2.15-2.25(m，1H)，2.30-2.40(m，1H)，2.60-2.70(m，1H)，2.75-2.85(m，2H)， 2.85-2.90(m，1H)，2.90-3.00(m，1H)，3.20-3.30(m，3H)，6.10(宽峰s， 1H)，6.95(t，1H)，7.15-7.30(m，6H)，7.50(d，1H)，8.15(宽峰s，1H)。MS m/z(％)：361(MH+，67％)，174(74％)，131(100％)。

通过在帕尔仪中于3个大气压下，用催化剂PtO2在乙酸中催化 对化合物8b的氢化作用，获得5-氟代-3-[1-[2-((1，2-二氢化茚)-1-基) 乙基]-哌啶-4-基]-1H-吲哚草酸盐8c。熔点107-115。1H NMR (DMSO-d6)d 1.55-1.85(m，2H)，1.90-2.00(m，2H)，2.10(宽峰d，2H)， 2.20-2.30(m，2H)，2.75-2.85(m，1H)，2.85-2.95(m，1H)，3.00-3.20(m，6H)， 3.55(宽峰d，2H)，6.90(t，1H)，7.15-7.20(m，2H)，7.20-7.25(m，2H)，7.25 (d，1H)，7.30-7.40(m，1H)，7.35(d，1H)，11.00(s，1H)。MS m/z(％)：363 (MH+，9％)，117(10％)，98(100％)。

5-氟代-3-[1-[4-((1，2-二氢化茚)-1-基)丁-1-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4- 基]-1H-吲哚，8d。熔点172-176℃，1H NMR(CDCl3)d 1.40-1.70(m，6H)， 1.85-1.95(m，1H)，2.25-2.35(m，1H)，2.50(t，2H)，2.60(宽峰s，2H)，2.70 (t，2H)，2.80-2.90(m，1H)，2.90-3.00(m，1H)，3.05-3.15(m，1H)，3.25(宽峰 s，2H)，6.10(宽峰s，1H)，6.95(t，1H)，7.10-7.30(m，6H)，7.50(d，1H)， 8.10(s，1H)。MS m/z(％)：389(MH+，9％)，202(100％)，171(44％)，129 (73％)。

通过在帕尔仪内于3个大气压下，用催化剂PtO2在乙酸中催化 对化合物8d的氢化作用，获得5-氟代-3-[1-[4-((1，2-二氢化茚)-1-基) 丁-1-基]-哌啶-4-基]-1H-吲哚，8e。熔点83-86℃，1H NMR(CDCl3)d 1.25-1.90(m，9H)，1.95-2.10(m，4H)，2.20-2.30(m，1H)，2.35-2.45(m，2H)， 2.70-2.90(m，3H)，3.05-3.15(m，3H)，6.90(t，1H)，6.95(s，1H)，7.10-7.30 (m，6H)，8.15(s，1H)。MS m/z(％)：391(MH+，61％)，256(78％)，98 (100％)。

6-氯代-3-[1-[4-((1，2-二氢化茚)-1-基)丁-1-基]-哌啶-4-基]-1H-吲 哚，草酸盐8f。熔点206-208℃。1H NMR(DMSO-d6)d 1.40-1.50(m，3H)， 1.60-1.65(m，1H)，1.65-1.70(m，2H)，1.80-1.90(m，1H)，1.95-2.10(m，4H)， 2.20-2.30(m，1H)，2.70-2.80(m，1H)，2.80-2.90(m，1H)，2.95-3.10(m，6H)， 3.55(宽峰d，2H)，6.95(d，1H)，7.10-7.30(m，5H)，7.40(s，1H)，7.65 (d，1H)，11.10(s，1H)。MS m/z(％)：407(MH+，69％)，256(100％)， 117(39％)，98(51％)。

6-氯代-3-[1-[3-((1，2-二氢化茚)-1-基)丙-1-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4- 基]-1H-吲哚，8g。熔点198-200℃，1H NMR(CHCl3-d)d 1.40-1.55(1H，m)， 1.60-1.80(3H，m)，1.75-1.95(1H，m)，2.20-2.40(1H，m)，2.45-2.60(4H，m)， 2.70(2H，t)，2.80-3.00(2H，m)，3.10-3.15(1H，m)，3.20-3.25(2H，m)，6.15 (1H，s)，7.05-7.30(6H，m)，7.30(1H，d)，7.80(1H，d)，8.25(1H，bs)。MS m/z(％)：391(MH+，5％)，157(100％)，129(76％)，188(56％)。

6-氯代-3-[1-[4-((1，2-二氢化茚)-1-基)丁-1-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4- 基]-1H-吲哚草酸盐，8h。熔点191-192℃，1H NMR(DMSO-d6)d 1.40-1.50(3H，m)，1.60-1.65(1H，m)，1.70-1.80(2H，m)，1.80-1.90(1H，m)， 2.30-2.25(1H，m)，2.25-2.30(3H，m)，2.30-2.90(1H，m)，3.05-3.20(3H，m)， 3.35(2H，bs)，3.80(2H，bs)，6.10(1H，s)，7.10(1H，d)，7.10(2H，m)，7.20 (2H，m)，7.45(1H，s)，7.55(1H，s)，7.80(1H，d)。MS m/z(％)：405(MH +，6％)，202(100％)，129(54％)，171(36％)。

A Mukhopadhyay等在J.Indian Chem.Soc.1985年，62(9)，第690-2 页中对3-((1，2-二氢化茚)-1-基)丙酸和4-((1，2-二氢化茚)-1-基)丁酸的 合成进行了说明。

实施例9

(1，2-二氢化茚)-2-羧酸9a。

(中间体)

将(1，2-二氢化茚)-2，2-二羧酸(17g，Baeyer和Perkin，Ber.1884年， 17，122)的NMP(200ml)溶液加热到150℃持续1小时。冷却至20℃后， 将该溶液倒入水(300ml)中，并加入浓盐酸至pH＝1。用乙醚常规处 理获得所述标题产物(4.7g)。熔点132-33℃(得自乙醚)。  

实施例10

6-氯代-3-[1-[((1，2-二氢化茚)-2-基)羰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]- 1H-吲哚，10a。

向9a(2.1g)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入亚硫酰氯(1.4ml)和 DMF(2ml)。回流2.5小时以后，将该混合物真空浓缩并溶于DMF(50ml) 中。将该溶液滴加到冰冷的6-氯代-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲 哚(欧洲专利公开号465398-A1)(3.0g)的DMF(200ml)和三乙胺(9ml)溶 液中。将该反应混合物在室温下搅拌16小时，然后倒入饱和的氯化 钠溶液(500ml)中。用乙酸乙酯常规处理获得所述标题产物(4.7g)，其 对进一步反应来说是足够纯的。

以类似的方式制备下列化合物：

3-[1-[((1，2-二氢化茚)-2-基)羰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-1H-吲 哚，10b。由化合物9a和3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚制备。

7-氯代-3-[1-[((1，2-二氢化茚)-2-基)羰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]- 1H-吲哚，10c。由化合物9a和7-氯代-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H- 吲哚制备。

6，7-二氯代-3-[1-[((1，2-二氢化茚)-2-基)羰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4- 基]-1H-吲哚，10d。由化合物9a和6，7-二氯代-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4- 基)-1H-吲哚制备。

3-[1-[((1，2-二氢化茚)-2-基)羰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-5，6-亚甲 二氧基-1H-吲哚，10e。由化合物9a和5，6-亚甲二氧基-3-(1，2，3，6-四 氢吡啶-4-基)-1H-吲哚制备。

5-[4-[((1，2-二氢化茚)-2-基)羰基]哌嗪-1-基]-1H-吲哚，10f。由化 合物9a和5-(哌嗪基)-1H-吲哚制备。

6-氯代-3-[1-[2-((1，2-二氢化茚)-2-基)甲基羰基]-1，2，3，6-四氢吡啶- 4-基]-1H-吲哚，10g。由2-((1，2-二氢化茚)-2-基)乙酸和6-氯代-3- (1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚制备。

6-氯代-3-[1-[3-((1，2-二氢化茚)-2-基)乙基羰基]-1，2，3，6-四氢吡啶- 4-基]-1H-吲哚，10h。由3-((1，2-二氢化茚)-2-基)丙酸和6-氯代-3- (1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚制备。

6-氯代-3-[1-[4-((1，2-二氢化茚)-2-基)丙基羰基]-1，2，3，6-四氢吡啶- 4-基]-1H-吲哚，10i。由4-((1，2-二氢化茚)-2-基)丁酸和6-氯代-3-(1，2，3，6- 四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚制备。

实施例11

6-氯代-3-[1-((1，2-二氢化茚)-2-基)甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]- 1H-吲哚，草酸盐11a。

在5℃，将10a(3.2g)的THF(100ml)溶液加入到冷却的LiAlH4(0.9g) 的THF(150ml)混悬液中。在室温下搅拌该混合物4小时。然后在冰 上冷却该混合物，在水(1.5ml)、15％NaOH(1ml)和水(3.5ml)滴加以后， 将其过滤并真空蒸发。残余物溶解于CH2Cl2中并以常规方式处理获 得黄色结晶(3.2g)，其由丙酮重结晶得到1.1g，熔点161-63℃。所述 标题草酸盐是由丙酮重结晶，获得0.45g，熔点203-5℃。1H NMR (DMSO-d6)d 2.65-2.80(m，5H)，2.80-2.95(m，1H)，2.95-3.30(m，5H)， 3.65(s，2H)，6.15(s，1H)，7.05(dd，1H)，7.10-7.15(m，2H)，7.15-7.25(m， 2H)，7.45(d，1H)，7.55(d，1H)，7.85(d，1H)，11.45(s，1H)。MS m/z(％)： 363(MH+，100％)，245(17％)，230(20％)。

以类似的方式制备下列化合物：

3-[1-((1，2-二氢化茚)-2-基)甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-1H-吲哚 11b。由10b制备。熔点156-157℃。1HNMR(DMSO-d6)δ2.40(d，2H)， 2.45-2.85(m，7H)，2.90-3.10(m，2H)，3.15(d，2H)，6.15(s，1H)，6.95-7.25 (m，6H)，7.30-7.40(m，2H)，7.80(d，1H)，11.10(s，1H)。MS m/z(％)：329 (MH+，84％)，160(87％)，131(100％)。

7-氯代-3-[1-((1，2-二氢化茚)-2-基)甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]- 1H-吲哚，草酸盐11c。由10c制备。熔点135-136℃。1H NMR(DMSO-d6) δ2.70-3.05(m，5H)，3.05-3.20(m，2H)，3.30(d，2H)，3.40(t，2H)，3.90(s， 2H)，6.20(s，1H)，7.05-7.30(m，6H)，7.60(d，1H)，7.85(d，1H)，11.75(s， 1H)。MS m/z(％)：365，363(MH+，46％，81％)，160(100％)，131(53％)， 98(81％)。

6，7-二氯代-3-[1-((1，2-二氢化茚)-2-基)甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4- 基]-1H-吲哚，11d。由10d制备。熔点151-152℃。1H NMR(CDCl3)δ 2.45-2.65(m，4H)，2.65-2.90(m，5H)，3.00-3.20(m，2H)，3.20-3.30(m， 2H)，6.15(宽峰s，1H)，7.05-7.30(m，6H)，7.70(d，1H)，8.35(宽峰s， 1H)。399，397(MH+，33％，53％)，160(100％)，131(24％)。

3-[1-((1，2-二氢化茚)-2-基)甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-5，6-亚甲 二氧基-1H-吲哚11e。由10e制备。熔点192-193℃。1H NMR(DMSO-d6) δ2.40(d，2H)，2.45-2.55(m，2H)，2.55-2.80(m，5H)，2.95-3.05(m，2H)， 3.15(s，2H)，5.95(s，2H)，6.00(s，1H)，6.90(s，1H)，7.05-7.15(m，2H)， 7.15-7.20(m，3H)，7.25(s，1H)，11.90(s，1H)。MS m/z(％)：373(MH+， 100％)，160(100％)，131(73％)，114(80％)。

5-[4-((1，2-二氢化茚)-2-基)甲基哌嗪-1-基]-1H-吲哚，二盐酸盐 11f。由10f制备。熔点263-265℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.80-2.90(m， 2H)，2.90-3.05(m，1H)，3.05-3.25(m，2H)，3.40(d，2H)，3.45-3.95(m， 8H)，6.45(s，1H)，7.05-7.25(m，5H)，7.35-7.65(m，3H)，11.25(s，1H)。 MS m/z(％)：332(MH+，31％)，159(100％)，131(72％)。

6-氯代-3-[1-[2-((1，2-二氢化茚)-2-基)乙基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4- 基]-1H-吲哚，11g。由10g制备。熔点217-218℃。1H NMR(DMSO- d6)δ1.70(q，2H)，2.35-2.70(m，9H)，2.90-3.20(m，4H)，6.10(宽峰s， 1H)，6.95-7.25(m，5H)，7.40(d，2H)，7.80(d，1H)，11.25(宽峰s，1H)。MS m/z(％)：379，377(MH+，7％，16％)，174(93％)，143(100％)。

6-氯代-3-[1-[3-((1，2-二氢化茚)-2-基)丙-1-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4- 基]-1H-吲哚，11h。由10h制备。熔点176-177℃。1H NMR(DMSO- d6)δ1.40-1.70(m，4H)，2.30-2.70(m，9H)，2.90-3.15(m，4H)，6.10(宽 峰s，1H)，6.95-7.25(m，5H)，7.40(d，2H)，7.80(d，1H)，11.25(宽峰s， 1H)。MS m/z(％)：391(MH+，6％)，188(100％)，129(47％)。

6-氯代-3-[1-[4-((1，2-二氢化茚)-2-基)丁-1-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4- 基]-1H-吲哚，11i。由10i制备。熔点211-214℃。1H NMR(DMSO-d6) δ1.30-1.65(m，6H)，2.25-2.70(m，9H)，2.90-3.15(m，4H)，6.10(宽峰s， 1H)，6.95-7.25(m，5H)，7.40(d，2H)，7.80(d，1H)，11.25(宽峰s，1H)。MS m/z(％)：407，405(MH+，4％，10％)，202(100％)，129(93％)。

用化合物40a作为原料，按照实施例10和11的方法制备下列 化合物：

6-氯代-3-[1-[(4-(2-丙基)氧基(1，2-二氢化茚)-2-基)甲基]哌啶-4- 基]-1H-吲哚，草酸盐，11j，熔点119-126℃。1H NMR(DMSO-d6)： d 1.26(3H，d)，1.27(3H，d)，1.95-2.2(4H，m)，2.60(1H，dd)，2.74(1H， dd)，2.91(1H，quin)，3.0-3.2(2H，m)，3.2-3.3(2H，m)，3.5-3.7(2H，m)， 4.57(1H，h)，6.77(2H，t)，7.0(1H，dd)，7.09(1H，t)，7.20(1H，s)，7.41(1H， s)，7.66(1H，d)。MS m/z(％)：423(MH+，59％)，249(21％)，147(20％)，98 (100％)。

5-氟代-3-[1-[(4-(2-丙基)氧基(1，2-二氢化茚)-2-基)甲基]哌啶-4- 基]-1H-吲哚，草酸盐，11k，熔点181-189℃。1H NMR(DMSO-d6)： d 1.26(3H，d)，1，26(3H，d)，2.61(1H，dd)，2.74(1H，dd)，2.7-2.8(2H，m)， 2.92(1H，h)，3.0-3.2(2H，m)，3.15-3.3(2H，m)，3.3-3.45(2H，m)，3.7-3.9 (2H，m)，4.57(1H，h)，6.11(1H，s)，6.76(1H，d)，6.79(1H，d)，6.99(1H， dt)，7.42(1H，dd)，7.5-7.65(2H，m)。MS m/z(％)：405(MH+，7％)，231 (4％)，147(5％)，98(9％)，44(100％)。

用化合物40b作为原料，按照实施例10和11的方法制备下列 化合物：

6-氯代-3-[1-[(5，6-二甲氧基(1，2-二氢化茚)-2-基)甲基]哌啶-4-基]- 1H-吲哚，111，熔点68-79℃。1H NMR(DMSO-d6)：d 1.68(2H，dq)，1.91 (2H，ddd)，2.06(2H，dt)，2.31(2H，d)，2.58(2H，dd)，2.65-2.77(2H，m)， 2.91(1H，dd)，3.70(6H，s)，6.80(2H，s)，6.96(1H，dd)，7.15(1H，d)，7.36 (1H，d)，7.54(1H，d)，10.91(1H，s)。MS m/z(％)：425(MH+，7％)，249 (11％)，191(16％)，98(100％)。

实施例12

4-甲基-1-(2，3-二氢-1-茚酮)-3-羧酸，12a。

(中间体)

向邻-甲苯甲醛(500g)、氰基乙酸乙酯(445g)和乙醇(500ml)的混 合物中加入哌啶(16ml)。在共沸蒸馏(destillation)(200ml)后，再加入 乙醇(200ml)，将该混合物回流2小时。将溶液冷却至40℃，并用20 分钟加入NaCN(225g)的水(300ml)溶液。在室温下搅拌该混合物一小 时，然后放置16小时。缓慢加入浓HCl(5L)，然后蒸馏出水/乙醇直 到温度达到100℃。然后将该混合物回流4小时并在室温下搅拌16 小时。过滤该混合物，并用水洗涤结晶。将该结晶溶于4M NaOH(3L) 中并过滤。然后用浓盐酸将pH调节至1，过滤结晶并干燥，获得610g， 将其溶于亚硫酰氯(2L)中。加入DMF(10ml)，并将该溶液回流2.5小 时，真空蒸发。在0-5℃将该残余物溶于CH2Cl2(1.2L)中，并在1小 时内加入到冷却的AlCl3(600g)在CH2Cl2(4L)中的混合物中。将该混 合物在室温下搅拌16小时，然后倒入冰/水(5L)和浓盐酸(500ml)中。 常规处理得到粗制的标题产物(605g)，其通过在硅胶上经柱层析纯 化，用CH2Cl2-乙醚-乙酸(50∶50∶2)洗脱，获得236g所述标题产物。

实施例13

7-甲基-(1，2-二氢化茚)-1-羧酸，13a。

(中间体)

向12a(100g)的三氟乙酸溶液中加入三乙基硅烷(14lg)。将该混 合物在室温下搅拌72小时，然后真空干燥。残余物溶于乙酸乙酯中， 并用稀NaOH溶液萃取。含水相用乙酸乙酯洗涤，然后用浓盐酸酸 化。用乙酸乙酯常规处理得到80.4g粗制的产物。在硅胶上用乙酸乙 酯-庚烷-乙酸洗脱纯化，获得所述标题化合物(76.6g)。

实施例14

3，6，7，8-四氢环戊并[e]吲哚-8-羧酸，14a。

(中间体)

在-50℃，于20分钟内搅拌下将13a(61.2g)的CH2Cl2(100ml)溶 液加至浓硝酸(150ml)和CH2Cl2(40ml)的混合物中。在-52℃搅拌30分 钟后，将该混合物倒入冰和饱和NaCl溶液中。用乙酸乙酯常规处理 得到58.2g粗制的产物，将其经硅胶层析纯化，用庚烷-乙酸乙酯(2∶1) 洗脱，获得45.6g含有32％的与其它硝基化合物在一起的5-硝基化 合物的产物。将该产物溶于DMF(200ml)中，并加热至88℃。加入三 -(二甲氨基)甲烷(34.5g)，使温度升高到123℃，并且将该混合物搅拌 2小时。使该混合物冷却到27℃，用8分钟加入氨基脲(semicarbazid)、 HCl(19g)的水(200ml)溶液。然后在室温下搅拌该混合物70分钟。在 50℃加入乙醇(500ml)并且分批加入铁粉(30g)和乙酸(120ml)。回流45 分钟后，过滤该混合物并真空浓缩至500ml。加入水并用乙酸乙酯处 理该混合物。残余物在硅胶上纯化，用乙酸乙酯洗脱，获得5.7g标题 产物。熔点166-7℃。

实施例15

8-[4-(6-氯代-1H-吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基羰基]-3，6，7，8- 四氢环戊并[e]吲哚，15a。

将14a(1.4g)、6-氯代-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚(1.6g)、 二环己基碳二亚胺(1.9g)和4-二甲氨基吡啶(0.1g)的THF(100ml)溶液 在室温下搅拌24小时。过滤该混合物并真空蒸发。残余物在硅胶上 纯化，用乙酸乙酯-庚烷(3∶2)洗脱，获得1.1g非晶形粉末状的所述标 题产物。

实施例16

8-[4-(6-氯代-1H-吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基甲基]-3，6，7，8- 四氢环戊并[e]吲哚，草酸盐16a。

如实施例3中所描述的方法，由15a(1.05g)制备所述标题产物。 获得0.59g，熔点155-7℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ2.10-2.40(m，2H)， 2.75-2.95(m，3H)，2.95-3.25(m，2H)，3.35-3.65(m，3H)，3.85-4.10(m，3H)， 6.15(s，1H)，6.50(s，1H)，6.95(d，1H)，7.10(dd，1H)，7.25(d，1H)，7.35(t， 1H)，7.45(d，1H)，7.55(d，1H)，7.85(d，1H)，11.15(s，1H)，11.55(s，1H)。 MS m/z(％)：402(MH+，6％)，170(96％)，156(100％)。

实施例17

4-硝基(1，2-二氢化茚)-2-酰氯，17a。

(中间体)

将3-硝基-邻二甲苯(100g)、N-溴代琥珀酰亚胺和过氧化二苯甲 酰(2g)的混合物加热至回流14小时。过滤该混合物并真空蒸发得到 油状物(202g)，将其在硅胶上纯化，用庚烷-乙醚(10∶1)洗脱获得86.4 溴代化合物，将其溶于NMP(850ml)中并在53-60℃加入丙二酸二乙 酯(38g)和30％甲醇钠盐的甲醇(105ml)在NMP(1L)中的混合物中。 在60℃搅拌30分钟后，冷却该混合物，倒入冷水中，用乙醚和乙酸 乙酯的混合物处理。残余物在硅胶上纯化用甲苯-乙酸乙酯(6∶1)洗脱。 将该产物(25.1g)溶于乙醇(250ml)和THF(50ml)中。加入KOH(27g)的 水(150ml)溶液，并且在室温下将该混合物搅拌16小时。真空浓缩该 混合物至100ml，并经活性炭过滤。用浓盐酸酸化该滤液，并用乙醚 和乙酸乙酯的混合物进一步处理。将残余物(16.46g)溶于NMP(150ml) 中，加热至145℃持续10分钟。该溶液冷却至室温并倒入饱和NaCl溶液中。用乙醚/乙酸乙酯以通常的方式处理得到10.7g固体，将其6.0g 溶于CH2Cl2(100ml)和DMF(1ml)中。加入亚硫酰氯(8.4ml)，并将该 溶液回流16小时。真空蒸发获得半结晶体的标题化合物(8.4g)。

5-硝基(1，2-二氢化茚)-2-酰氯，17b。

将(1，2-二氢化茚)-2-羧酸9a(18.8g)的乙醚(250ml)溶液加入到浓硫 酸(300ml)中(温度＝3-13℃)。向该混合物中加入浓硝酸(4.4ml)和浓硫 酸(100ml)溶液(温度＝-1℃)。在2-8℃搅拌该混合物1小时，倒在冰 上，并用乙醚萃取水相。合并的有机提取物用盐水洗涤、干燥 (MgSO4)，并在真空中蒸发至干燥。残余物由乙醚结晶，得到5-硝基 (1，2-二氢化茚)-2-羧酸(6.0g)。将该固体溶于CH2Cl2(100ml)和DMF(1ml) 中。加入亚硫酰氯(8.4ml)，该溶液在回流下煮沸5小时。真空蒸发获 得所述标题化合物(8.6g)。

实施例18

6-氯代-3-[1-(4-乙酰氨基(1，2-二氢化茚)-2-基)甲基-1，2，3，6-四氢吡 啶-4-基]-1H-吲哚，草酸盐18a。

在3-5℃，于25分钟内向6-氯代-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H- 吲哚(6.4g)的DMF(250ml)溶液和三乙胺(14g)中加入17a(8.4g)的 DMF(50ml)溶液。然后在室温下将该混合物搅拌45分钟，然后倒入 水中。滤出沉淀物，用水洗涤并干燥获得9.11g固体，将其在回流的 90％乙醇(450ml)中成浆。于15分钟内分批加入铁粉(9g)和浓盐酸 (1.8ml)，使该混合物再回流一小时。真空浓缩该混合物，加入冰和浓 氢氧化铵。用乙酸乙酯常规处理得到4.67g，如在实施例11中所描述， 将其用LiAlH4处理得到3.2g固体，取其2g溶于THF(50ml)和三乙 胺(3.5ml)中。在1-4℃向该冰冷的溶液中加入乙酰氯(0.43g)的 THF(15ml)溶液。温热至室温以后，过滤该混合物并真空蒸发，残余 物在硅胶上纯化，用乙酸乙酯-乙醇-三乙胺(100∶4∶4)洗脱得到1.51g， 所述标题产物由2-丙醇结晶成为草酸盐。产量1.29g，熔点143-4℃。 1H NMR(DMSO-d6)δ2.0(s，3H)，2.55-3.00(m，5H)，3.00-3.15(m，4H)， 3.25(宽峰s，2H)，3.70(s，2H)，6.15(s，1H)，7.0(d，1H)，7.05-7.15(m，2H)， 7.35(d，1H)，7.45(d，1H)，7.55(d，1H)，7.85(d，1H)，9.40(s，1H)，11.45(s， 1H)。MS m/z(％)：420(MH+，11％)，217(87％)，174(100％)。

以类似的方式制备下列化合物：

6-氯代-3-[1-(4-乙酰氨基(1，2-二氢化茚)-2-基)甲基哌啶-4-基]-1H- 吲哚，草酸盐，18b。得自6-氯代-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚和17a。熔 点153-5℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.80-2.10(m，7H)，2.55-3.15 (m，10H)，3.40(宽峰d，2H)，6.95-7.05(m，2H)，7.10(t，1H)，7.20(d，1H)， 7.35-7.40(m，2H)，7.60(d，1H)，9.35(s，1H)，11.05(s，1H)。MS m/z(％)：422(MH+，100％)，249(2％)，98(16％)。

如实施例17中所描述的方法，将合适的w-(6-乙酰氨基-1-(1，2- 二氢化茚基))-链烷酸转化为相应的酰氯，并且如实施例18中所描述 的方法与6-氯代-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚反应，获得下列 化合物：

6-氯代-3-[1-[2-(6-乙酰氨基(1，2-二氢化茚)-1-基)乙基]-1，2，3，6-四 氢吡啶-4-基]-1H-吲哚草酸盐，18c。

熔点153-155℃，1H NMR(DMSO-d6)d 1.60-1.90(2H，m)，2.00 (3H，s)，2.10-2.35(2H，m)，2.65-2.90(4H，m)，3.05-3.30(3H，m)，3.30-3.50 (2H，m)，3.90(2H，bs)，6.10(1H，s)，7.05-7.15(2H，m)，7.25(2H，d)，7.45 (1H，s)，7.60(2H，m)，7.85(1H，d)，9.90(1H，bs)，11.50(1H，bs)。MS m/z(％)：434(MH+，3％)，188(100％)，231(14％)，174(12％)。

6-氯代-3-[1-[3-(6-乙酰氨基(1，2-二氢化茚)-1-基)丙-1-基]-1，2，3，6- 四氢吡啶-4-基]-1H-吲哚草酸盐，18d。

熔点110-115℃，1H NMR(DMSO-d6)d 1.35-1.50(1H，m)，1.60-1.70 (1H，m)，1.80(3H，bs)，2.00(3H，s)，2.20-2.39(1H，m)，2.65-2.90(4H，m)， 3.05-3.20(3H，m)，3.90(2H，bs)，3.80(2H，bs)，6.10(1H，s)，7.05-7.10 (2H，m)，7.25(2H，d)，7.45(1H，s)，7.55(1H，d)，7.80(1H，d)，9.80(1H，bs)， 11.50(1H，bs)。MS m/z(％)：448(MH+，5％)，245(100％)，214(35％)，246 (16％)。

6-氯代-3-[1-[4-(6-乙酰氨基(1，2-二氢化茚)-1-基)丁-1-基]-1，2，3，6- 四氢吡啶-4-基]-1H-吲哚草酸盐，18e。

熔点125-128℃，1H NMR(DMSO-d6)d 1.25-1.50(3H，m)，1.50-1.90 (4H，m)，2.00(3H，s)，2.10-2.30(1H，m)，2.60-2.90(4H，m)，2.90-3.15 (3H，m)，3.40(2H，bs)，3.80(2H，bs)，6.10(1H，s)，7.00-7.10(2H，m)，7.25 (1H，d)，7.45(1H，s)，7.55(1H，d)，7.80(1H，d)，9.85(1H，bs)，11.50 (1H，bs)。MS m/z(％)：462(MH+，4％)，259(100％)，186(43％)，228 (17％)。

通过使用KCN或丙二酸二乙酯，由经典的链延伸从6-硝基-1- (1，2-二氢化茚)羧酸制备2-(6-乙酰氨基(1，2-二氢化茚)-1-基)乙酸、3-(6- 乙酰氨基(1，2-二氢化茚)-1-基)丙酸和4-(6-乙酰氨基(1，2-二氢化茚)-1- 基)丁酸。R.Gruber等在Tetrahedron 1974年，30，3605-10页中描述 了用于类似的1，2-二氢化茚系列的方法。使用铝烷来还原中间体羧 酸。

3-[1-(5-乙酰氨基(1，2-二氢化茚)-2-基)甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4- 基]-6-氯代-1H-吲哚，草酸盐，18f。由17b制备。熔点201-203℃，1H NMR(DMSO-d6)d 2.00(s，3H)，2.55-3.20(m，11H)，3.55(宽峰s，2H)， 6.15(宽峰s，1H)，7.00-7.15(m，2H)，7.25(d，1H)，7.45(d，1H)，7.50(宽峰 s，2H)，7.85(d，1H)，9.80(s，1H)，11.40(宽峰s，1H)。MS m/z(％)：420(MH +，5％)，217(12％)，174(100％)。

3-[1-(5-乙酰氨基(1，2-二氢化茚)-2-基)甲基哌啶-4-基]-6-氯代-1H- 吲哚，半富马酸盐，18g。由17b制备。熔点151-152℃，1H NMR (DMSO-d6)d 1.65-2.05(m，7H)，2.30(t，2H)，2.45-2.90(m，6H)，2.90-3.20 (m，4H)，6.55(s，1H)，6.95(dd，1H)，7.10(d，1H)，7.15(d，1H)，7.25(dd，1H)， 7.40(d，1H)，7.50(s，1H)，7.60(d，1H)，9.80(s，1H)，10.95(宽峰s，1H)。MS m/z(％)：424，422(MH+，19％，54％)，249(13％)，98(100％)。

实施例19

1-乙酰基-2，3-二氢-3-[2-(甲磺基)乙基]-1H-吲哚，19a。

(中间体)

向吲哚-3-乙酸(100g)的甲醇(1L)溶液中加入用HCl饱和的乙醚 (200ml)，将该溶液在室温下放置3小时。真空蒸发该溶液，残余物 溶于THF(1.2L)中，并在冷却下缓慢加至搅拌的LiAlH4(28.6g)的THF (1L)混悬液中。在室温下搅拌2小时后，该混合物在冰浴中冷却，加 入水(57ml)、15％NaOH(29ml)和水(143ml)。过滤并真空蒸发该混合 物，将残余物(84.9g)溶解于二噁烷(1.5L)中。加入甲硼烷三乙胺配合 物(200g)，并在1小时内向搅拌的混合物中加入浓盐酸(150ml)。该混 合物加热到40℃持续30分钟，然后回流2.5小时。加入6M盐酸(460ml) 并继续回流30分钟。真空浓缩该溶液，将残余物倒在冰上。用乙醚 洗涤该溶液并用浓NaOH调成碱性，然后用乙醚萃取。有机相经MgSO4 干燥并真空蒸发。将残余物溶于CH2Cl2(680ml)和三乙胺(68ml)中。 在5℃、于1小时内加入乙酰氯(36ml)。在室温下再搅拌1小时后， 用稀盐酸和NaHCO3溶液洗涤该混合物。经MgSO4干燥并真空蒸发 以后，将残余物溶于甲醇(500ml)中，并加入30％甲醇钠盐(Na- methanolat)(10ml)。将该混合物在室温下搅拌4小时，然后真空蒸发， 溶解于CH2Cl2中并用饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥并真空蒸 发。将残余物(75.4g)溶于CH2Cl2(1L)和三乙胺(100ml)中。在10℃冷 却下加入甲磺酰氯(27ml)的CH2Cl2(175ml)溶液。在0℃搅拌30分钟 后，再在室温搅拌1小时，真空蒸发该混合物并在硅胶上纯化，用乙 酸乙酯洗脱获得油状的所述标题产物(74g)。

以类似的方式制备下列化合物：

1-甲酰基-2，3-二氢-3-[2-(甲磺酰基)乙基]-1H-吲哚，19b。用甲酸 和乙酸酐的混合物来进行甲酰化作用。该化合物是油状物。

1-乙酰基-5-溴代-2，3-二氢-3-[2-(甲磺酰基)乙基]-1H-吲哚，19c。 通过在乙酸和二氯甲烷的混合物中，用溴处理19a来进行溴化作用。 该化合物是油状物。

1-叔-丁氧基羰基-2，3-二氢-3-[2-(甲磺酰基)乙基]-1H-吲哚，19d。 用二碳酸二-叔-丁酯来进行叔-丁氧基羰基化作用。该化合物是油状 物。

1-叔-丁氧基羰基-2，3-二氢-3-[4-(甲磺酰基)丁-1-基]-1H-吲哚， 19e。得自4-(1H-吲哚-3-基)丁酸。

1-乙酰基-5-氟代-2，3-二氢-3-(2-溴代乙基)-1H-吲哚，19f

将5-氟代-吲哚(15.0g，135.2mmol)溶于无水Et2O(450ml)中并冷却 至0℃，然后用15分钟加入草酰氯的无水Et2O(50ml)溶液。在0℃ 将该混合物搅拌30分钟并在室温搅拌3小时。过滤收集结晶，并用 Et2O洗涤得到19.5g固体，将该固体溶于EtOH(140ml)中并冷却至0 ℃，然后滴加三乙胺(9.6g)。该混合物回流3小时并在室温下搅拌24 小时。过滤收集结晶并用H2O和Et2O洗涤，得到18.0g的固体，在 真空炉中干燥以后，将其溶于无水THF(150ml)中，并滴加到冷却的 LiAlH4(16.1g)的无水THF(350ml)混悬液(5-15℃)中。将该混合物回流 4小时并冷却到10℃。滴加H2O(16ml)、(15％)NaOH(16ml)水溶液 和H2O(80ml)以后，将该溶液过滤并蒸发至几乎干燥。剩余物溶于 EtOAc中，并用MgSO4干燥。将溶剂蒸发得到油状物2-(5-氟代吲哚- 3-基)乙醇(15.2g)，将其用如实施例19中描述的方法处理，先用甲硼 烷三甲胺还原，随后酰化，得到所述标题化合物的甲磺酸酯，其在丙 酮(200ml)中与LiBr(8.0g)回流2小时。冷却该混合物、过滤、蒸发并 通过使用EtOAc∶庚烷＝1∶2作为洗脱液来经柱层析纯化，获得所述标 题化合物(9.0g)。

1-乙酰基-5-甲基-2，3-二氢-3-(2-溴代乙基)-1H-吲哚，19g 以与19f类似的方式制备。

实施例20

3-[1-[2-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氢吡 啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，20a。

将6-氯代-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚(1.6g)、19a(2.0g)、 K2CO3(4.0g)和甲基异丁基酮(20ml)混合物回流16小时。过滤并真空 蒸发该混合物，残余物在硅胶上纯化，用乙酸乙酯-甲醇-三乙胺(90∶5∶5) 洗脱。由乙醇中结晶获得所述标题产物(0.3g)。熔点172-4℃。1H NMR (DMSO-d6)d 1.75-1.95(m，1H)，2.05-2.20(m，1H)，2.25(s，3H)，2.50- 2.65(m，4H)，2.75(t，2H)，3.25(宽峰s，2H)，3.45-3.60(m，1H)，3.80 (dd，1H)，4.20(t，1H)，6.15(宽峰s，1H)，7.00-7.15(m，3H)，7.25(d，1H)， 7.45(d，2H)，7.80(d，1H)，8.15(s，1H)，8.25(d，1H)。MS m/z(％)：420(MH +，7％)，174(100％)，144(55％)。

以类似的方式制备下列化合物：

3-[1-[2-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙基]哌啶-4-基]-6-氯代 -1H-吲哚，20b。得自19a和6-氯代-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚(欧洲专利 公开号465398-A1)。熔点188-90℃。1H NMR(DMSO-d6)d 1.70-1.90(m， 3H)，1.95-2.20(m，5H)，2.25(s，3H)，2.40-2.55(m，2H)，2.80(tt，1H)，3.00- 3.10(m，2H)，3.40-3.55(m，1H)，3.75(dd，1H)，4.20(t，1H)，6.95(d，1H)， 7.05(ddd，1H)，7.25(dt，1H)，7.35(d，1H)，7.55(d，1H)，8.00(s，1H)，8.25 (d，1H)。MS m/z(％)：422(MH+，100％)，249(15％)，146(19％)。

6-氯代-3-[1-[2-(1-甲酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四 氢吡啶-4-基]-1H-吲哚，20c。得自19b和6-氯代-3-(1，2，3，6-四氢吡啶- 4-基)-1H-吲哚。熔点183-5℃(得自丙酮)。1H NMR(DMSO-d6，色谱显 示位阻旋转，通过加热至100℃以上消去)δ1.60-1.80(m，1H)，1.95- 2.10(m，1H)，2.35-2.55(m，4H)，2.70(t，2H)，3.15(s，2H)，3.35-3.55 (m，1H)，3.65(dd，0.76H)，3.90(dd，0.24H)，4.10(t，0.76H)，4.30(t，0.24H)， 6.15(s，1H)，6.95-7.15(m，2H)，7.25(t，1H)，7.35(d，1H)，7.40-7.50(m， 3H)，7.80(d，0.76H)，7.90(d，0.24H)，8.50(s，0.24H)，9.05(s，0.76H)， 11.20(s，1H)。MS m/z(％)：406(MH+，100％)，377(5％)，244(15％)。

6-氯代-3-[1-[2-(1-甲酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙基]哌啶-4- 基]-1H-吲哚，草酸盐，20d。得自19b和6-氯代-3-(哌啶-4-基)-1H-吲 哚。熔点143-145℃。1H NMR(DMSO-d6色谱显示受阻)δ1.75-2.30 (m，6H)，2.65-3.10(m，5H)，3.30-3.55(m，3H)，3.65(dd，0.8H)，3.90(dd， 0.2H)，4.10(t，0.8H)，4.25(t，0.2H)，6.95(dd，1H)，7.00-7.40(m，5H)， 7.45(d，0.8H)，7.60(d，1H)，7.95(d，0.2H)，8.50(s，0.2H)，9.05(s，0.8H)， 11.10(s，1H)。MS m/z(％)：410，408(MH+，9％，25％)，146(11％)，98 (100％)。

3-[1-[2-(1-乙酰基-5-溴代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四 氢吡啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，草酸盐20e。得自19c和6-氯代-(1，2，3，6- 四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚。熔点157-159℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 1.80-2.00(m，1H)，2.10-2.40(m，1H)，2.20(s，3H)，2.70(宽峰s，2H)， 2.90-3.15(m，2H)，3.20(宽峰s，2H)，3.45-3.60(m，1H)，3.65(宽峰s，2H)， 3.85(dd，1H)，4.25(t，1H)，6.15(宽峰s，1H)，7.10(dd，1H)，7.35(dd，1H)， 7.45(d，1H)，7.55(s，2H)，7.85(d，1H)，8.00(d，1H)，11.45(宽峰s，1H)。 MS m/z(％)：502，500，498(MH+，8％，27％，22％)，297(95％)，295 (100％)。

3-[1-[2-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氢吡啶- 4-基]-7-氯代-1H-吲哚，草酸盐20f。得自19a和7-氯代-(1，2，3，6-四氢 吡啶-4-基)-1H-吲哚。熔点171-173℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.90- 2.00(m，1H)，2.20(s，3H)，2.20-2.30(m，1H)，2.80(宽峰s，2H)，3.10-3.30 (m，2H)，3.40(宽峰s，2H)，3.50(t，1H)，3.80-3.95(m，3H)，4.25(t，1H)， 6.15(宽峰s，1H)，6.95-7.15(m，2H)，7.15-7.25(m，2H)，7.35(d，1H)， 7.60(s，1H)，7.80(d，1H)，8.05(d，1H)，11.65(宽峰s，1H)。MS m/z(％)： 422，420(MH+，3％，7％)，174(100％)，144(43％)。

3-[1-[2-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氢吡啶- 4-基]-6，7-二氯代-1H-吲哚，草酸盐20g。得自19a和6，7-二氯代-(1，2，3，6- 四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚。熔点115-117℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 1.90-2.05(m，1H)，2.20(s，3H)，2.20-2.35(m，1H)，2.80(宽峰s，2H)， 3.10-3.30(m，2H)，3.40(宽峰s，2H)，3.50(宽峰s，1H)，3.80-3.95(m，3H)， 4.25(t，1H)，6.15(宽峰s，1H)，7.05(t，1H)，7.20(t，1H)，7.25(d，1H)， 7.35(d，1H)，7.65(s，1H)，7.80(d，1H)，8.05(d，1H)，11.90(宽峰s，1H)。 MS m/z(％)：456，454(MH+，4％，6％)，217(36％)，174(100％)，144 (36％)。

3-[1-[2-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氢吡啶- 4-基]-5，6-亚甲二氧基-1H-吲哚，草酸盐20h。得自19a和5，6-亚甲二 氧基-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚。熔点182-183℃。1H NMR (DMSO-d6)δ1.90-2.00(m，1H)，2.20(s，3H)，2.20-2.30(m，1H)，2.75 (宽峰s，2H)，3.10-3.30(m，2H)，3.40(宽峰s，2H)，3.50(宽峰s，1H)， 3.80-3.90(m，3H)，4.20(t，1H)，5.95(s，2H)，6.05(宽峰s，1H)，6.95(s， 1H)，7.05(t，1H)，7.20(t，1H)，7.25-7.40(m，3H)，8.05(d，1H)，11.15(宽 峰s，1H)。MS m/z(％)：430(MH+，6％)，217(26％)，174(100％)，144 (62％)。

3-[1-[2-(1-叔-丁氧基羰基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四 氢吡啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，草酸盐20i。得自19d和6-氯代-(1，2，3，6- 四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚。熔点132-135℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 1.55(s，9H)，1.90-2.00(m，1H)，2.20-2.30(m，1H)，2.80(宽峰s，2H)， 3.10-3.25(m，2H)，3.40(宽峰s，3H)，3.65(dd，1H)，3.85(宽峰s，2H)， 4.10(t，1H)，6.15(宽峰s，1H)，6.95(t，1H)，7.10(d，1H)，7.20(t，1H)， 7.30(d，1H)，7.50(s，1H)，7.55(s，1H)，7.60-7.80(宽峰s，1H)，7.85(d， 1H)，11.60(宽峰s，1H)。MS m/z(％)：478(MH+，10％)，219(100％)，144 (27％)。

5-[4-[2-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪-1-基]-1H-吲 哚，盐酸盐20j。由19a和5-哌嗪基-1H-吲哚制备。熔点241-243℃。 1H NMR(DMSO-d6)δ1.95-2.15(m，1H)，2.20(s，3H)，2.25-2.35(m， 1H)，3.15-3.50(m，6H)，3.55(宽峰s，1H)，3.70(d，4H)，3.90(dd，1H)， 4.25(t，1H)，6.40(s，1H)，6.95-7.10(m，2H)，7.20(t，1H)，7.25-7.45(m， 4H)，8.05(d，1H)，11.10(s，1H)。MS m/z(％)：389(MH+，71％)，159(71％)， 118(100％)。

3-[1-[3-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)丙基]-1，2，3，6-四氢吡啶- 4-基]-6-氯代-1H-吲哚，草酸盐20k。得自化合物22a。熔点112-115 ℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.45-1.60(m，1H)，1.70-1.90(m，3H)，2.20 (s，3H)，2.80(宽峰s，2H)，3.15(宽峰s，2H)，3.30-3.50(m，3H)，3.70-3.90 (m，3H)，4.25(t，1H)，6.15(宽峰s，1H)，7.00(t，1H)，7.10(d，1H)，7.20(t， 1H)，7.30(d，1H)，7.45(s，1H)，7.55(s，1H)，7.85(d，1H)，8.05(d，1H)， 11.60(宽峰s，1H)。MS m/z(％)：436，434(MH+，2％，5％)，231(100％)，189 (36％)，158(70％)。

3-[1-[2-(1-乙酰基-5-氟代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四 氢吡啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，201。由19f和6-氯代-(1，2，3，6-四氢吡 啶-4-基)-1H-吲哚制备。熔点183-185℃。1H NMR(DMSO-d6)d 1.65- 1.75(m，1H)，2.00-2.10(m，1H)，2.15(s，3H)，2.40-2.55(m，4H)，2.60- 2.75(m，2H)，3.05-3.25(dd，2H)，3.45(bs，1H)，3.80-3.90(m，1H)，4.25(t， 1H)，6.10(bs，1H)，6.95(t，1H)，7.05(d，1H)，7.15(d，1H)，7.40(s，2H)， 7.80(d，1H)，8.05(m，1H)，11.20(bs，1H)。MS m/z(％)：438(MH+，7％)， 162(100％)，192(63％)，235(58％)。

3-[1-[2-(1-乙酰基-5-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四 氢吡啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，20m。由19g和6-氯代-(1，2，3，6-四氢 吡啶-4-基)-1H-吲哚制备。熔点179-181℃。1H NMR(DMSO-d6)d 1.60-1.70(m，1H)，1.95-2.05(m，1H)，2.15(s，3H)，2.25(s，3H)，2.40-2.60 (m，4H)，2.65(bs，2H)，3.05-3.20(dd，2H)，3.40(bs，1H)，3.75-3.85(m， 1H)，4.20(t，1H)，6.10(bs，1H)，6.90(d，1H)，7.00(d，1H)，7.05(s，1H)， 7.40(s，2H)，7.80(d，1H)，7.90(d，1H)，11.25(bs，1H)。MS m/z(％)：434 (MH+，3％)，188(100％)，158(31％)，231(21％)。

实施例21

6-氯代-3-[1-((1，2-二氢化茚)-2-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吲哚草酸 盐，21a

向11a(0.51g)的乙醇(40ml)和乙酸(10ml)溶液中加入氧化铂 (0.12g)。在3个大气压的氢气压下将该混合物振摇4.5小时。过滤并 真空蒸发该混合物。将残余物溶于CH2Cl2中，并将有机相与稀氢氧 化铵一起振摇，然后以常规方式进一步处理得到0.46g的粗制产物， 使其由丙酮结晶为所述标题产物的草酸盐。产量0.36g，熔点229-30 ℃。1H NMR(DMSO-d6)d 1.85-2.10(m，4H)，2.65-3.15(m，10H)，3.50(d， 2H)，7.00(dd，1H)，7.10-7.20(m，2H)，7.20-7.30(m，3H)，7.40(d，1H)， 7.65(d，1H)，11.05(s，1H)。MS m/z(％)：365(MH+，100％)，249(17％)， 131(20％)。

以类似的方式制备下列化合物：

3-[1-((1，2-二氢化茚)-2-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吲哚21b。由11b 制备。熔点146-147℃。1H NMR(CDCl3)δ1.85(q，2H)，2.05(d，2H)， 2.20(t，2H)，2.45(d，2H)，2.65-2.90(m，4H)，3.00-3.20(m，4H)，6.95(s， 1H)，7.05-7.30(m，6H)，7.35(d，1H)，7.65(d，1H)，7.95(宽峰s，1H)。MS m/z(％)：331(MH+，11％)，131(11％)，98(100％)。

7-氯代-3-[1-((1，2-二氢化茚)-2-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吲哚，草酸 盐21c。由11c制备。熔点218-219℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.00-2.25 (m，4H)，2.70-2.85(m，2H)，2.85-3.35(m，8H)，3.55(d，2H)，7.00(t，1H)， 7.10-7.30(m，6H)，7.65(d，1H)，11.30(宽峰s，1H)。MS m/z.(％)：367， 365(MH+，9％，25％)，131(14％)，98(100％)。

6，7-二氯代-3-[1-((1，2-二氢化茚)-2-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吲哚， 21d。由11d制备。熔点141-142℃。1H NMR(CDCl3)δ1.75-1.90(m， 2H)，2.00(d，2H)，2.15(t，2H)，2.45(d，2H)，2.65-2.85(m，4H)，3.00-3.15 (m，4H)，7.00(s，1H)，7.10-7.25(m，5H)，7.45(d，1H)，8.20(宽峰s，1H)。 MS m/z(％)：401，399(MH+，17％，26％)，131(19％)，98(100％)。

3-[1-((1，2-二氢化茚)-2-基甲基)哌啶-4-基]-5，6-亚甲二氧基-1H-吲 哚，21e。由11e制备。熔点187-188℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.55-1.70 (m，2H)，1.90(d，2H)，2.05(t，2H)，2.30(d，2H)，2.60-2.75(m，4H)，2.85- 3.05(m，4H)，5.90(s，2H)，6.85(s，1H)，6.90(s，1H)，7.00(s，1H)，7.05- 7.15(m，2H)，7.15-7.25(m，2H)，10.55(宽峰s，1H)。MS m/z(％)：375 (MH+，10％)，131(9％)，98(100％)。

6-氯代-3-[1-[2-((1，2-二氢化茚)-2-基)乙基]哌啶-4-基]-1H-吲哚， 21f。由11g制备。熔点155-156℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.60-1.75 (m，4H)，1.90(d，2H)，2.05(t，2H)，2.35-2.45(m，3H)，2.45-2.60(m，2H)， 2.70(t，1H)，2.90-3.05(m，4H)，6.95(d，1H)，7.05-7.20(m，5H)，7.35(s， 1H)，7.55(d，1H)，10.90(宽峰s，1H)。MS m/z(％)：381，379(MH+，33％， 89％)，228(45％)，145(44％)，98(100％)。

6-氯代-3-[1-[3-((1，2-二氢化茚)-2-基)丙-1-基]哌啶-4-基]-1H-吲 哚，21g。由11h制备。熔点134-135℃。1H NMR(CDCl3)δ1.45-1.60 (m，2H)，1.60-1.75(m，2H)，1.75-1.90(m，2H)，2.05(d，2H)，2.10(t，2H)， 2.35-2.55(m，3H)，2.55-2.65(m，2H)，2.80(t，1H)，2.95-3.15(m，4H)， 6.95(s，1H)，7.00-7.25(m，5H)，7.30(s，1H)，7.55(d，1H)，8.10(宽峰s， 1H)。MS m/z(％)：395，393(MH+，8％，21％)，242(53％)，117(52％)，98 (100％)。

6-氯代-3-[1-[4-((1，2-二氢化茚)-2-基)丁-1-基]哌啶-4-基]-1H-吲 哚，21h。由11i制备。熔点139-140℃。1H NMR(CDCl3)δ1.30-1.70 (m，6H)，1.70-1.95(m，2H)，1.95-2.20(m，4H)，2.35-2.65(m，5H)，2.70- 2.90(m，1H)，2.95-3.15(m，4H)，6.95(d，1H)，7.00-7.25(m，5H)，7.35(d， 1H)，7.55(d，1H)，8.05(宽峰s，1H)。MS m/z(％)：409，407(MH+，32％， 90％)，256(96％)，98(100％)。

实施例22

1-乙酰基-3-(3-溴代丙-1-基)-2，3-二氢-1H-吲哚，22a

(中间体)

在室温下，将3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(10g)、甲醇(200ml)和HCl的乙醚(75ml)饱和溶液的混合物搅拌4天。真空除去溶剂，通过使用 稀氢氧化铵和乙酸乙酯，将该残余物以常规方式进一步处理获得油状 物(10.6g)。将该油状物溶于乙酸(200ml)中并以1g的量分次加入 NaCNBH4(12g)。在室温下将该混合物搅拌48小时，然后倒入冰冷的 水中。用氢氧化铵(25％)将该溶液的pH调节至8，并用乙醚萃取水相。 用1M HCl溶液萃取合并的有机相。用氢氧化铵将所述水相的pH调 节至8，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机提取物用盐水洗涤、干燥 (MgSO4)并且真空除去溶剂。残余物在硅胶上纯化，用乙酸乙酯-庚烷 (1∶1)洗脱得到油状物(6.1g)。在大约30℃将该残余物溶于THF(50ml) 中并加入到LiAlH4(2.0g)的THF(100ml)混悬液中。在室温下搅拌该混 合物15分钟，然后冷却至5℃。通过滴加加入水(4.0ml)、15％NaOH溶液(2.0ml)和水(10ml)。干燥(MgSO4)并真空浓缩该混合物。将油状 物溶于THF(200ml)中，加入三乙胺(11ml)并冷却至-20℃。向该混合 物中加入乙酰氯(2.1ml)的THF(50ml)溶液，并将该混合物温热至5℃。 向该混合物中加入甲磺酰氯(2.1ml)的THF(50ml)溶液。加入乙醚 (200ml)并过滤该混合物。真空浓缩母液并将其在硅胶上纯化，用乙 酸乙酯-庚烷(4∶1)洗脱得到结晶的化合物(7.3g)。将该化合物溶于丙酮 (500ml)中，加入溴化锂(10.3g)，并且在回流下将该混合物煮沸1小 时。冷却、过滤并真空蒸发该混合物至干燥，获得所述标题化合物。

以类似的方式制备下列化合物：

1-乙酰基-2，3-二氢-3-(2-碘代乙基)-1H-吲哚，22b。得自19a和 碘化锂。

2-碘代甲基(1，2-二氢化茚)，22c。得自2-(1，2-二氢化茚)甲醇甲 磺酸酯，后者是由在实施例3中所描述的9a制备的。

实施例23

7-甲氧基-1-(1，2-二氢化茚)羧酸，23a

(中间体)

将三甲基硅烷基氰化物(25ml并且3小时后再15ml)加入到在甲 苯(300ml)中的根据J.Am.Chem.Soc.1948年，70，1386页制备的7- 甲氧基-1-(2，3-二氢-1-茚酮)(25g)、ZnI2(0.5g)混合物中，并且将该反应 混合物在60℃搅拌5小时。加入水，并且在室温下搅拌该混合物1 小时。分离各相，并且干燥(MgSO4)和真空蒸发有机相至干燥。残余 物在硅胶上纯化，用二氯甲烷(25g)洗脱。将残余物溶于乙酸(100ml) 和6M HCl溶液(100ml)中，并且将该混合物在100℃加热7小时。真 空除去乙酸，并用乙醚萃取水相。干燥(MgSO4)、真空蒸发合并的有 机相至干燥，并在硅胶上纯化，用二氯甲烷(5g)洗脱。将残余物溶于 乙醇(200ml)中，加入钯炭(5％)(2g)，并在3个大气压的氢气压下将该 混合物振摇3小时。过滤并真空蒸发该混合物得到5g。将残余物溶 于乙酸(10ml)、浓硫酸(5ml)和水(5ml)中，将该混合物在110℃加热3 小时。冷却该混合物并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机相，加入乙醚 并用2M NaOH溶液萃取。用盐酸将含水相的pH调节至1并用乙醚 萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并真空蒸发至干燥，获得所述标 题化合物(2g)。

以类似的方式制备下列化合物：

6-甲氧基-1-(1，2-二氢化茚)羧酸，23b。得自6-甲氧基-1-(2，3-二 氢-1-茚酮)。

实施例24

2-(2-碘代乙基)(1，2-二氢化茚)，24a

(中间体)

将2-((1，2-二氢化茚)-2-基)乙醇(19.3g)、咪唑(12.1g)、三苯膦(34.3g) 和甲苯(250ml)的混合物加热到90℃。向该混合物中加入碘化物 (33.2g)，所得混合物在90℃搅拌20分钟。将该混合物冷却至室温， 过滤并真空浓缩。残余物在硅胶上纯化，用乙酸乙酯-庚烷(1∶4)洗脱 得到油状物(28.4g，87％)。

实施例25

4-[4-[2-((1，2-二氢化茚)-2-基)乙基]哌嗪-1-基]-1H-吲哚，25a。

将4-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚(1.5g)、2-(2-碘代乙基)(1，2-二氢化 茚)(2.0g)、K2CO3、甲基异丁基酮(150ml)和N-甲基吡咯烷酮(10ml)的 混合物在回流下煮沸3小时。将该混合物冷却至室温，过滤并真空浓 缩。残余物在硅胶上纯化，用乙酸乙酯-庚烷(1∶2)洗脱得到结晶的化 合物，将其重结晶(乙酸乙酯)获得所述标题化合物(1.2g，47％)。熔点 146-147℃。1H NMR(CDCl3)δ1.70-1.85(m，2H)，2.40-2.70(m，5H)， 2.75(宽峰s，4H)，3.00-3.15(m，2H)，3.30(宽峰s，4H)，6.55(s，1H)，6.60 (d，1H)，7.00-7.30(m，7H)，8.20(宽峰s，1H)。MS m/z(％)：346(MH+， 34％)，159(88％)，145(100％)。

以类似的方式制备下列化合物：

5-[4-[2-((1，2-二氢化茚)-2-基)乙基]哌嗪-1-基]-1H-吲哚，盐酸盐 25b。由24a和5-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚制备2.40-2.55。熔点251-253 ℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.05(m，2H)，(m，1H)，2.55-2.70(m， 2H)，3.00-3.15(m，2H)，3.25(宽峰s，2H)，3.50(宽峰s，2H)，3.75(宽峰s， 6H)，6.45(s，1H)，7.05-7.30(m，5H)，7.40(s，1H)，7.45(d，1H)，7.55(宽 峰s，1H)，11.30(宽峰s，1H)。MS m/z(％)：346(MH+，44％)，159(87％)， 145(100％)。

实施例26

5-氯代-1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚，26a。

(中间体)

在150℃将5-氯代-1H-吲哚(20g)、4-溴代吡啶、HCl(45g)、 K2CO3(55g)、CuBr(5g)和Cu(2g)的混合物加热24小时。将该反应混 合物冷却、倒入水(700ml)中，通过过滤收集粗制产物。将该粗制产 物溶于乙酸乙酯(1000ml)中，并用稀氢氧化铵和饱和NaCl溶液洗涤 有机相。将该有机相干燥(MgSO4)并真空浓缩(150ml)。过滤收集结晶 的5-氯代-1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚(18.0g，60％)。

以类似的方式制备下列化合物：

1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚，26b。

实施例27

2-(吡啶-4-基)-1H-吲哚，27a。

(中间体)

将异烟酸(7.1g)和亚硫酰氯(150ml)的混合物在回流下煮沸2小时 并真空蒸发至干燥。将残余物溶于DMF(100ml)中并加入到2-氨基苄 基三苯基溴化鎓(L.Capuano等，Chem.Ber.1986年，119，2069-2074) 的二氯甲烷混悬液中。所得澄清溶液在室温搅拌2小时并真空浓缩。 粗制产物重结晶(乙醇)得到21.3g的结晶。将相当于1.0g的化合物混 悬于甲苯(25ml)中，并将该混合物加热至回流温度。立即加入叔丁醇 钾(0.44g)，并且将该反应混合物在回流下煮沸15分钟，趁热过滤并 真空浓缩。在硅胶上纯化，用乙酸乙酯-庚烷-TEA(80∶20∶5)洗脱获得 所述标题化合物。

实施例28

5-氯代-1-[1-[2-((1，2-二氢化茚)-2-基)乙基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4- 基]-1H-吲哚28a。

将5-氯代-1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚26a(4.0g)、2-(2-碘代乙基)(1，2- 二氢化茚)24a(4.8g)和甲基异丁基酮(100ml)的混合物在回流下煮沸20 小时。冷却该混合物，过滤收集结晶的化合物(6.5g)。将相当于5.5g 的化合物混悬于甲醇(100ml)中，并以0.5g的量分次加入NaBH4 (1.5g)。所得混合物在室温搅拌1小时，并真空除去溶剂。用乙酸乙 酯和水常规进一步处理，随后在硅胶上纯化，用乙酸乙酯-庚烷(1∶1) 洗脱得到粗制产物，将其结晶(乙酸乙酯)获得所述标题化合物 (1.1g，27％)。

熔点93-94℃。1H NMR(CDCl3)δ1.75-1.90(m，2H)，2.45-2.55 (m，1H)，2.55-2.70(m，6H)，2.75-2.90(m，2H)，3.05-3.15(m，2H)，3.25(d， 2H)，5.90(宽峰s，1H)，6.45(s，1H)，7.05-7.25(m，6H)，7.45(d，1H)，7.60 (s，1H)。MS m/z(％)：377(MH+，6％)，143(100％)，128(50％)。

以类似的方式制备下列化合物：

1-[1-[2-((1，2-二氢化茚)-2-基)乙基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-1H-吲 哚，草酸盐28b。由24a和26b制备。熔点176-178℃。1H NMR (DMSO-d6)δ1.85-1.95(m，2H)，2.40-2.55(m，1H)，2.55-2.70(m，2H)， 2.85(宽峰s，2H)，3.00-3.10(m，2H)，3.15(t，2H)，3.40(宽峰s，2H)，3.85 (宽峰s，2H)，5.95(宽峰s，1H)，6.60(d，1H)，7.05-7.25(m，6H)，7.55(d， 1H)，7.60-7.70(m，2H)。MS m/z(％)：343(MH+)，143(100％)，128 (80％)。

2-[1-[2-((1，2-二氢化茚)-2-基)乙基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-1H-吲 哚，28c。由27a和24a制备。熔点175-176℃。1H NMR(CDCl3)δ 1.75-1.85(m，2H)，2.45-2.55(m，1H)，2.55-2.60(m，2H)，2.60-2.70(m， 4H)，2.70-2.80(m，2H)，3.05-3.15(m，2H)，3.25(宽峰s，2H)，6.05(宽峰 s，1H)，6.45(s，1H)，7.05(t，1H)，7.10-7.25(m，5H)，7.35(d，1H)，7.55 (d，1H)，8.10(宽峰s，1H)。MS m/z(％)：343(MH+，8％)，174(32％)，143 (100％)。

2-[1-((1，2-二氢化茚)-2-基)甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-1H-吲哚， 28d。由22c和27a制备。1H NMR(CDCl3)d 2.50-2.55(m，2H)，2.65(宽 峰s，2H)，2.70-2.85(m，5H)，3.00-3.15(m，2H)，3.25(d，2H)，6.05(宽峰 s，1H)，6.45(s，1H)，7.05(t，1H)，7.10-7.25(m，5H)，7.30(d，1H)，7.55 (d，1H)，8.10(宽峰s，1H)。MS m/z(％)：329(MH+，5％)，160(4％)，131 (4％)，91(6％)，44(100％)。

2-[1-[2-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氢吡啶- 4-基]-1H-吲哚28e。得自22b和27a。

1H NMR(DMSO-d6)d 1.65-1.80(m，1H)，1.95-2.10(m，1H)，2.15(s， 3H)，2.45-2.60(m，4H)，2.65(宽峰s，2H)，3.10-3.20(m，2H)，3.40-3.50 (m，1H)，3.75-3.85(m，1H)，4.20(t，1H)，6.30(s，1H)，6.40(s，1H)，6.90(t， 1H)，6.95-7.10(m，2H)，7.15(t，1H)，7.25-7.35(m，2H)，7.45(d，1H)，8.05 (d，1H)，11.05(宽峰s，1H)。MS m/z(％)：386(MH+，13％)，217(20％)， 174(10％)，144(87％)，132(45％)，44(100％)。

实施例29

5-氯代-1-[1-[2-((1，2-二氢化茚)-2-基)乙基]哌啶-4-基]-1H-吲哚， 29a。    

在3个大气压的氢气压下，将5-氯代-1-[1-[2-((1，2-二氢化茚)-2- 基)乙基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-1H-吲哚28a(1.9g)、乙酸(50ml)和氧 化铂(0.1g)的混合物振摇3小时。过滤并真空蒸发该混合物。将残余 物溶于乙酸乙酯中，并将有机相与稀氢氧化铵一起振摇，然后以常规 方式进一步处理。在硅胶上纯化，用乙酸乙酯-庚烷(1∶1)洗脱得到2.0g 的粗制产物。使该粗制产物结晶(乙酸乙酯)，并过滤收集所述标题化 合物(1.1g，58％)。

熔点108-109℃。1H NMR(CDCl3)δ1.70-1.80(m，2H)，2.00-2.10 (m，4H)，2.10-2.25(m，2H)，2.40-2.55(m，3H)，2.55-2.70(m，2H)，3.00- 3.20(m，4H)，4.10-4.25(m，1H)，6.45(d，1H)，7.05-7.35(m，7H)，7.60(s， 1H)。MS m/z(％)：379(MH+，3％)，228(13％)，145(29％)，143(28％)，98 (100％)。

以类似的方式制备下列化合物：

1-[1-[2-((1，2-二氢化茚)-2-基)乙基]哌啶-4-基]-1H-吲哚，29b。由 28b制备。熔点80-81℃。1H NMR(CDCl3)δ1.70-1.85(m，2H)， 2.00-2.25(m，6H)，2.40-2.55(m，3H)，2.55-2.70(m，2H)，3.00-3.20(m， 4H)，4.15-4.30(m，1H)，6.50(d，1H)，7.05-7.30(m，7H)，7.40(d，1H)， 7.65(d，1H)。MS m/z(％)：345(MH+，4％)，228(9％)，145(30％)，143 (34％)，98(100％)。

实施例30

6-氯代-3-[1-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4- 基]-1H-吲哚，草酸盐30a。

在冰浴中将为游离碱的3-[1-[2-(1-叔-丁氧基羰基-2，3-二氢-1H-吲 哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚草酸盐 20i(4.0g)、二氯甲烷(50ml)和THF(25ml)的混合物冷却，并向该混合 物中加入三氟乙酸(40ml)。在室温搅拌该反应混合物16小时并倒入 到冰冷的稀氢氧化铵溶液中。用乙酸乙酯常规进一步处理得到粗制产 物。将相当于1.4g的粗制产物转化为草酸盐，使其重结晶(甲醇-乙醚 -庚烷)获得所述标题化合物(0.5g)。

熔点，109-111℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.80-2.00(m，1H)， 2.10-2.30(m，1H)，2.80(宽峰s，2H)，3.05-3.35(m，4H)，3.35-3.65(m， 3H)，3.90(宽峰s，2H)，6.15(宽峰s，1H)，6.45-6.65(m，2H)，6.95(t，1H)， 7.00-7.15(m，2H)，7.45(d，1H)，7.60(d，1H)，7.85(d，1H)，11.55(d， 1H)。MS m/z(％)：378(MH+，4％)，169(19％)，168(38％)，144(100％)。

以类似的方式制备下列化合物：

6-氯代-3-[1-[4-(2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)丁-1-基]-1，2，3，6-四氢吡啶 -4-基]-1H-吲哚30b。得自19e。

实施例31

6-氯代-3-[1-[2-(2，3-二氢-1-甲氨基羰基-1H-吲哚-3-基)乙基]- 1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-1H-吲哚草酸盐，31a。

将二氯甲烷(20ml)中的异氰酸甲酯(1.4g)加入在二氯甲烷(100ml) 中的为游离碱的6-氯代-3-[1-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6- 四氢吡啶-4-基]-1H-吲哚草酸盐30a(3.6g)的溶液中。在室温下搅拌 该混合液16小时，真空除去溶剂，在硅胶上纯化残余物用乙酸乙酯- 乙醇-三乙胺(90∶10∶5)洗脱，得到粗品产物，将其用甲醇-乙酸乙酯-乙 醚重结晶，得到标题化合物(1.8g)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.60-1.70 (m，1H)，1.95-2.05(m，1H)，2.40-2.60(m，4H)，2.60-2.75(m，5H，3.15 (q，2H)，3.35-3.50(m，1H)，3.55-3.65(m，1H)，4.00(t，1H)，6.10(宽峰s， 1H)，6.55(d，1H)，6.85(t，1H)，7.05(d，1H)，7.10(t，1H)，7.20(d，1H)， 7.45(s，2H)，7.80(d，1H)，7.85(d，1H)，11.25(宽峰s，1H)。MS m/z(％)： 437，435(MH+，2％，6％)，201(54％)，189(100％)，144(64％)。

实施例32

(+/-)-(1-叔-丁氧基羰基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯32a

(中间体)

在室温下搅拌(1H-吲哚-3-基)乙酸(62g)，甲醇(800ml)和乙醚中的 饱和HCl溶液(200ml)混合液4天。真空除去溶质，采用常规方法用 稀氢氧化铵和乙酸乙酯进一步处理残余物，得到油状物(64g)。将该 油状物溶于乙酸(600ml)中，并分次加入分成1g/每份的NaCNBH4 (27.6g)。室温下搅拌该混合液48小时，然后注入冰冷的水中。用氢 氧化铵(25％)将溶液的pH调节到8，用乙酸乙酯(3×1L)萃取水相。 用盐水洗涤合并的有机相，经MgSO4干燥，真空除去溶剂得残余物 (73g)。将该残余物溶于THF(500ml)中，并将在THF(500ml)中的-二 碳酸二叔丁酯(89g)溶液加入所述混合液中。室温下搅拌该反应混合 液24小时，真空除去溶剂。用乙酸乙酯-庚烷(1∶4)洗脱过硅胶柱，纯 化粗品产物得到为油状物的标题化合物(92g)。

实施例33

(+)-(1-叔-丁氧基羰基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙酸33a

(中间体)

将Candida Antarctica Lipase(CAL，SP-435，Novo Nordisk，Denmark) (2.5g)悬浮于(+/-)-(1-叔-丁氧基羰基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯 32a(50g)中，然后在剧烈搅拌下将该混合物再悬浮于0.1M磷酸盐 缓冲液(pH＝7.0)(3L)中。将该反应混合物维持于25℃，通过加入0.5M NaOH溶液将pH维持在7。根据加入NaOH的量可以监测该反应， 在加入大约0.45当量的碱后，反应停止(约120小时)。过滤酶(enzym) 并用乙醚(1L)洗涤。将水相pH调节为8。并用乙醚(2×1L)萃取 水相。用硫酸镁干燥合并的有机萃取物并真空蒸发至干燥，得到富含 单一对映体的原料酯。用冰冷却水相，通过加入浓盐酸调节pH为1.5。 用乙醚(3×1L)萃取水相。用硫酸镁干燥合并的有机萃取物，并真空 除去溶剂，得到对映体过量约80-85％的标题化合物。在二异丙基醚 中重结晶，得到对映体过量96.5％的标题化合物。[α]D＝+12.80(c＝ 0.45，甲醇)，熔点137-138℃。

(-)-(1-叔-丁氧基羰基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙酸33b

按照对外消旋物32a所述方法，将得自33a合成的富含酯再处 理一遍，用同33a类似的方法处理该反应混合物，将相当于33.7g的 富含单一对映体的酯溶于乙醇(500ml)中，并用1M氢氧化钠溶液 (500ml)处理。室温下搅拌该混合液30分钟，真空除去乙醇。用乙醚 洗涤水相，并加入冰冷却，将pH调节到l。用乙醚(3×400ml)萃取 水相，用盐水洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥，真空除去溶剂， 得到残余物(31g，对映体过量94.6％)。在二异丙基醚(50ml)中重结晶残 余物，得到对映体过量97.7％的标题化合物(26g)。[α]D＝-12.6°(c＝ 0.47，甲醇)。熔点l36-137℃。在装有紫外检测仪(设置于230nm处)的 装置上进行手性HPLC分析。该分析在Ultron ES OVM 150×4.6mm 进行，流速1.0ml/分，用25mM磷酸盐缓冲液(pH 4.6)/甲醇/异丙醇 /THF(90/5/5/0.5)洗脱，T＝30℃，由峰面积计算以对映体过量(ee)表 示的对映体纯度。

实施例34

(+)-(3-[1-[2-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氢 吡啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，34a。

将(+)-(1-叔-丁氧基羰基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙酸33a (5.0g)、甲醇(200ml)和饱和HCl的乙醚(50ml)溶液的混合物在室温下 搅拌16小时。真空除去溶剂，并将残余物溶于冰冷的水中。用乙醚 洗涤水相，并用饱和NaHCO3溶液将pH调节至8。用乙酸乙酯(3× 150ml)萃取该水相，并且合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4) 并真空蒸发至干燥(3.4g)。将残余物溶于THF(50ml)中，并在大约30 ℃加入到LiAlH4(1.6g)的THF(150ml)混悬液中。将该混合物在室温搅 拌30分钟，然后冷却至5℃。滴加入水(3.2ml)、15％NaOH溶液(1.6ml) 和水(8ml)。干燥(MgSO4)并真空浓缩该混合物。残余物在硅胶上纯化， 用乙酸乙酯-乙醇(200∶5)洗脱得到油状物(2.6g)。将该油状物溶于二氯 甲烷(80ml)中，加入三乙胺(2.7ml)并冷却至-30℃。向该混合物中加 入乙酰氯(1.1ml)的二氯甲烷(10ml)溶液，并将该混合物温热至5℃。 加入三乙胺(2.7ml)，并向该混合物中加入甲磺酰氯(1.3ml)的二氯甲烷 (10ml)溶液。在硅胶上纯化该反应混合物，用乙酸乙酯-庚烷(4∶l)洗脱， 得到油状物(4.5g)。将该油状物溶于甲基异丁基酮(100ml)中，并在回 流下加入到6-氯代-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚(5.5g)、 K2CO3(4.4g)、甲基异丁基酮(100ml)和N-甲基吡咯烷酮(10ml)的混合 物中。该混合物在回流下煮沸6小时，并真空蒸发至干燥。残余物在 硅胶上纯化，用乙酸乙酯-乙醇(10∶1)洗脱得到粗制产物，将其重结晶 (乙酸乙酯)获得对映体过量97.4％的所述标题化合物(2.9g)。[α]D＝+ 35.9°(c＝0.25，甲醇)。熔点169-170℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 1.65-1.80(m，1H)，2.00-2.10(m，1H)，2.15(s，3H)，2.45-2.60(m，4H)， 2.65(宽峰s，2H)，3.05-3.20(m，2H)，3.40-3.50(m，1H)，3.80(dd，1H)， 4.25(t，1H)，6.10(宽峰s，1H)，6.95-7.05(m，2H)，7.15(t，1H)，7.30(d， 1H)，7.40-7.45(m，2H)，7.80(d，1H)，8.05(d，1H)，11.20(宽峰s，1H)。MS m/z(％)：422，420(MH+，3％，8％)，217(30％)，174(100％)，144(41％)。

以类似的方式制备下列化合物：得自33b。

(-)-(3-[1-[2-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氢 吡啶-4-基]6-氯代-1H-吲哚，34b。对映体过量98.4％。[α]D＝-34.9°(c＝ 0.27，甲醇)。熔点168-169℃。在装有紫外检测仪(设置于230nm处)的 仪器上进行手性HPLC分析。该分析在Chiral AGP 100×4mm上进 行，流速0.8ml/分，洗脱剂25mM磷酸盐缓冲液(pH＝6.0)/甲醇/异 丙醇/THF 90/5/5/1，T＝25℃。由峰面积计算以对映体过量(ee)表示的 对映体纯度。

实施例35

3-[1-[4-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)丁-1-基]-1，2，3，6-四氢吡 啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，35。

冷却(5℃)6-氯代-3-[1-[4-(2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)丁-1-基]-1，2，3，6- 四氢吡啶-4-基]-1H-吲哚30b(4.9g)、三乙胺(3.7g)和THF(200ml)的混 合物，并将乙酰氯(1.0g)的THF(50ml)溶液加入该混合物中。将该反 应混合物温热至室温，过滤并真空浓缩。残余物在硅胶上纯化，用乙 酸乙酯-乙醇-三乙胺(90∶10∶5)洗脱得到粗制产物，将其重结晶(甲醇- 乙酸乙酯)获得所述标题化合物(2.7g)。

1H NMR(DMSO-d6)δ1.30-1.45(m，2H)，1.45-1.60(m，3H)， 1.75-1.85(m，1H)，2.15(s，3H)，2.40(t，2H)，2.45-2.55(m，2H)，2.55-2.65 (m，2H)，3.10(宽峰s，2H)，3.40(宽峰s，1H)，3.70-3.80(m，1H)，4.20(t， 1H)，6.10(宽峰s，1H)，6.95(t，1H)，7.05(d，1H)，7.15(t，1H)，7.25(d， 1H)，7.40(s，2H)，7.80(d，1H)，8.05(d，1H)，11.20(宽峰s，1H)。MS m/z (％)：448(MH+，3％)，245(17％)，172(100％)。

实施例36

2，3-二甲基-1-(2-丙基)苯酚，36a。

(中间体)

在回流下用30分钟向搅拌的2，3-二甲基苯酚(10g)和碳酸钾(6.8g) 的丙酮(150ml)溶液/混悬液中滴加2-溴代丙烷(46ml)。在回流下将该 溶液加热4天。冷却后，蒸发溶剂并将残余物溶于乙醚和水中。分离 乙醚相并根据通用方法处理。在硅胶上经柱层析(洗脱剂∶乙酸乙酯/ 庚烷1∶19)获得流性的、浅棕色油状物的纯品2，3-二甲基-1-(2-丙基)苯 酚(13.2g)，其不用进一步纯化即可使用。

实施例37

2，3-二(溴代甲基)-1-(2-丙基)苯酚，37a。

(中间体)

向搅拌的2，3-二甲基-1-(2-丙基)苯酚(10g)的四氯化碳(150ml)溶 液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(22g)和过氧化二苯甲酰(370mg)，并在回 流下将该混合物加热1.5小时。将该溶液冷却至室温并过滤。用四氯 化碳(100ml)洗涤残余物，蒸发合并的滤液，获得为黄/橙色油状物的 2，3-二(溴代甲基)-1-(2-丙基)苯酚(21.0g)，其不用进一步纯化即可使 用。

1，2-二甲氧基-4，5-双(氯甲基)苯，37b

用冰水浴冷却搅拌的藜芦醚(20g)、氯化锌(3.2g)和氯化钠(420mg) 的乙醚(400ml)溶液/混悬液至＞20℃，并将HCl气通入该混合物10分 钟。继续通气，并用20分钟滴加甲醛溶液(26ml，12.3M在水中)。继 续搅拌/通气4小时，此后温度不再升高。在此期间通过加冰至冷浴 中来维持温度在20-30℃之间。然后停止通入HCl，塞好烧瓶，并将 该混合物搅拌过夜。蒸发该溶液，然后溶于乙酸乙酯和水中。有机提 取物用碳酸氢钠溶液、盐水连续洗涤，在硫酸镁干燥并蒸发获得白/ 黄色固体。该物质通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂∶乙酸乙酯/庚烷1∶9 到1∶4)，获得白色固体的1，2-二甲氧基-4，5-双(氯甲基)苯(19.98g)，其 不用进一步纯化即可使用。

实施例38

4-(2-丙基)羟(1，2-二氢化茚)-2，2-二羧酸二乙酯，38a。

(中间体)

通过用庚烷洗涤两次将氢化钠(7.7g，50-60％油分散液)炼成无油 状态。然后将其加入2，3-二(溴甲基)-1-(2-丙基)苯酚(21g)的THF(600ml) 溶液中，并将该溶液加热至回流。用1小时滴加丙二酸二乙酯(10.4g) 的THF(150ml)溶液。再1小时后，将该溶液冷却至室温，并滴加水 (200ml)以分解多余的氢化钠。将该混合物倒入盐酸水溶液(500ml，3M) 中，并用乙酸乙酯(3×300ml)萃取。常规方法处理得到深色的油状物， 将其经硅胶柱层析纯化(洗脱剂∶乙酸乙酯/庚烷1∶9)得到澄清的油状 物，4-(2-丙基)羟(1，2-二氢化茚)-2，2-二羧酸二乙酯(11.5g)，其不用进 一步纯化即可使用。

实施例39

4-(2-丙基)羟(1，2-二氢化茚)-2，2-二羧酸，39a。

(中间体)

在回流下，将在氢氧化钾溶液(50ml，3M)中的4-(2-丙基)羟(1，2- 二氢化茚)-2，2-二羧酸二乙酯(11.5g)的溶液/悬浮液加热18小时。将溶 液冷却至室温，并用乙醚萃取。用盐酸水溶液(3M)将水相酸化至 pH＜1，并用乙酸乙酯萃取。标准处理获得棕色固体的4-(2-丙基)羟(1，2- 二氢化茚)-2，2-二羧酸(8.5g)，其不用进一步纯化即可使用。

实施例40

4-(2-丙基)羟(1，2-二氢化茚)-2-羧酸，40a。

(中间体)

将4-(2-丙基)羟(1，2-二氢化茚)-2，2-二羧酸(11.5g)的NMP(20ml)溶 液加热至150℃。15分钟后，使该溶液冷却至室温，并将其倒入盐酸 水溶液(1500ml，1M)中。用乙酸乙酯(2×500ml)萃取混合物，标准处 理得到为深褐色固体的4-(2-丙基)羟(1，2-二氢化茚)-2-羧酸(3.98g)，其 不用进一步纯化即可使用。

按照实施例38，39和40的方法，用化合物37b作为原料制备 下述化合物：

5，6-二甲氧基羟(1，2-二氢化茚)-2-羧酸，40b

实施例41

6-氯代-3-[1-[3-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-氧代丙-1-基]-1，2，3，6-四 氢吡啶-4-基]-1H-吲哚，41a。

在5-9℃下，向二氢吲哚(6.0g)和三乙胺(15.8g)的THF(200ml)溶 液中加入3-氯代丙酰氯(6.6g)和THF(100ml)的混合物。使该混合液温 热到室温，真空蒸发至干燥，并经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯-庚烷(1∶2) 洗脱，得到结晶的化合物(5.6g)。将该化合物溶于丁酮(200ml)中，并 加入到沸腾的6-氯代-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚(5.8g)、三乙 胺(18.6ml)和丁酮(400ml)的混合液中。在回流下将所产生的混合液煮 沸3小时，真空蒸发，在硅胶上纯化残余物，用THF-三乙胺(95∶5)洗 脱，得到结晶的化合物(5.4g)。结晶(THF-乙酸乙酯-庚烷)后，获得所 述标题化合物。

1H NMR(DMSO-d6)d 2.50(宽峰s，3H)，2.65-2.85(m，5H)，3，05- 3.20(m，4H)，4.15(t，2H)，6.10(宽峰s，1H)，6.95(t，1H)，7.05(d，1H)， 7.15(t，1H)，7.25(d，1H)，7.40(宽峰s，2H)，7.80(d，1H)，8.10(d，1H)， 11.20(宽峰s，1H)。

以同样方法制备下述化合物：

6-氯代-3-[1-[4-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-4-氧代丁-1-基]-1，2，3，6-四 氢吡啶-4-基]-1H-吲哚，41b。1H NMR(DMSO-d6)d 1.85(t，2H)，2.40- 2.55(m，6H)，2.65(t，2H)，3.10(宽峰s，4H)，4.10(t，2H)，6.10(宽峰s， 1H)，6.95(t，1H)，7.05(d，1H)，7.15(t，1H)，7.20(d，1H)，7.35-7.45(m， 2H)，7.80(d，1H)，8.10(d，1H)，11.20(宽峰s，1H)。

实施例42

6-氯代-3-[1-[3-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙-1-基]-1，2，3，6-四氢吡啶 -4-基]-1H-吲哚，42a。

按照实施例11所述的方法，从41a中制备所述化合物，但在还 原时用铝烷代替LiAlH4。

1H NMR(DMSO-d6)d 1.75(q，2H)，2.40-2.60(m，4H)，2.65(t，2H)， 2.90(t，2H)，3.00-3.20(m，4H)，3.25-3.40(m，2H)，6.10(宽峰s，1H)， 6.40-6.60(m，2H)，6.90-7.10(m，3H)，7.40-7.50(m，2H)，7.80(d，1H)， 11.20(宽峰s，1H)。

药理学试验

用公认的和可信的方法，对本发明的化合物进行测试。试验如 下：

3H-YM-09151-2结合试验

通过这一方法，对多巴胺D4拮抗剂3H-YM-09151-2与克隆的人 多巴胺受体亚型4.2膜上的多巴胺D4受体结合的药物抑制作用进行 了体外测定。因此，这是一个测定多巴胺D4受体亲和力的试验。应 用克隆的多巴胺D4细胞膜的制备物CRM-016(Duoharma A/S， Denmark)，按照产品说明书的方法进行该试验。结果以IC50-值列于 下述表1中。  化合物号   D4-结合  化合物号  D4-结合  化合物号  D4-结合  化合物号   D4-结合       5a       3.5       11b       3.0       20d       3.0       25a       2.7     5b     5.0     11c     3.8     20e     21％     25b     5.3       5c       32.0       11       27.0       20f       3.2       28a       160.*     5d     20.0     11e     16.0     20g     16.0     28b     14.0     6a     6.8     11f     1.6     20h     30.0     28c     13.0     6b     3.3     11g     12.0     20i     2.9*     29a     6.9     6c     12.0     11h     24.0     20j     6.9     29b     2.2     6e     84.0     11i     37％     20k     10.0     30a     9.9     6d     30.0     11j     nt.     20l     nt.     30b     nt.     8a     3.5     16a     6.2     20m     8.4     31a     nt.     8b     2.8     18a     7.5     21a     0.48     34a     4.0     8c     2.3     18b     4.3     21b     2.1     34b     24.0     8d     20.0*     18c     41.0     21c     1.8     35     nt.     8e     8.3     18d     7.3     21d     3.9     8f     12.0     18e     66.0     21e     23.0     8g     14.0     20a     3.1     21f     3.2     8h     34.0     20b     6.7     21g     7.2     11a     2.8     20c     2.4     21h     14.0

表1：结合数据(在nM处的IC50值或50nM处结合抑制率的百 分率)(*表示该实验结果是初步的，nt.表示未测定)

3H-8-OH-DPAT结合试验

通过这一方法，对5-HT1A激动剂3H-8-OH-DPAT(1nM)与大鼠 脑minus小脑膜上的5-HT1A受体结合的药物抑制作用进行了体外测 定。因此，这是一个测定5-HT1A受体亲和力的试验。按照由Hyttel 等在Drug.Dev.Res.1988，15，389-404页中描述的方法来进行该试验。

3H-Ketanserin结合试验

通过这一方法，对3H-Ketanserin(0.5nM)与大鼠的膜上的5-HT2A 受体结合的药物抑制作用进行了体外测定。Hyttel在Pharmacology & Toxicology 1987，61，126-129页中描述了该方法。

除上述试验以外，采用Hyttel等在J.Neurochem.1985，44，1615 中所描述的方法，通过测定其抑制3H-螺环哌啶酮与D2受体结合的 能力，来测试本发明的化合物对多巴胺D2受体的亲和性。此外，通 过体外测定所述化合物抑制将3H-5-羟色胺摄取进入整个大鼠脑中突 触小体的能力，来测试其有关5-HT重摄取抑制作用。按照Hyttel在 J.Psychopharmacology 1978，60，13中所描述的方法进行测定。

总之，已发现本发明的化合物对氚标记的YM-09151-2与多巴胺 D4受体的结合有抑制作用。此外，在体外已证明许多化合物是有效 的5-HT重摄取抑制剂，并且已发现许多化合物可抑制氚标记的8-羟 基-2-二丙氨基四氢化萘(8-OH-DPAT)与5-HT1A受体结合和/或3H Ketanserin与5-HT2A受体结合。某些化合物仅与两种5-羟色胺受体 亚型(5-HT1A或5-HT2A)的一种结合。这些化合物对多巴胺D2受体基 本没有或仅有微弱的亲和力。

使用VTA模型检测在经口治疗下对腹被盖区(VTA)中的自主活 性的DA神经元的作用。在VTA中活性DA神经元的数量的抑制表 明化合物的抗精神病的作用。在EP-A2-392959第4页中更详尽地描 述了VTA模型。

已测试并发现本发明的某些化合物对减少VTA中的活性DA神 经元的数量有效。

因此，认为在精神分裂症的阳性和阴性症状、其它精神痛、焦 虑症如广泛性焦虑症、惊恐性障碍、强迫行为与观念症、抑郁症、酗 酒、冲动控制障碍、攻击行为、由传统抗精神病药物引起的副作用、 缺血性疾病状态、偏头痛、老年期痴呆和心血管疾病的治疗中以及在 睡眠的改善方面，本发明的所述化合物是有用的。特别是在精神分裂 症的阳性和阴性症状的治疗中而不诱导锥体束外的副作用方面，本发 明的化合物被认为是有用的。

制剂实施例

本发明的药用制剂可通过本领域中的常规方法来制备。

例如：可通过将活性成分与普通辅助剂和/或稀释剂混合，随后 在传统制片机中压制该混合物来制备片剂。辅助剂或稀释剂的实例包 含：玉米淀粉、马铃薯淀粉、滑石粉、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶 等等。通常用于此目的其它辅助剂或添加剂诸如着色剂、调味剂、防 腐剂等也可使用，条件是它们与所述活性成分相容。

通过将所述活性成分和可能的添加剂溶于注射用的部分溶剂(优 选无菌水)中，调节该溶液至所需容积，将该溶液灭菌并注入到合适 的安瓿或管制瓶中可以制备注射溶液。可以加入任何常规用于本领域 中的合适的添加剂，如张力剂(tonicity agent)、防腐剂、抗氧化剂等。 以下是本发明的制剂配方的典型实施例：

1)含有5.0mg以游离碱计算的化合物4a的片剂：

化合物5a                             5.0mg

乳糖                                 60mg

玉米淀粉                             30mg

羟丙基纤维素                         2.4mg

微晶纤维素                           19.2mg

A型交联羧甲基纤维素钠                2.4mg

硬脂酸镁                             0.84mg

2)含有0.5mg以游离碱计算的化合物21的片剂：

化合物21                             0.5mg

乳糖                                 46.9mg

玉米淀粉                             23.5mg

聚乙烯吡咯烷酮                       1.8mg

微晶纤维素                           14.4mg

A型交联羧甲基纤维素钠                1.8mg

硬脂酸镁                             0.63mg

3)每毫升糖浆含有：

化合物21                             25mg

山梨醇                               500mg

羟丙基纤维素                         15mg

甘油                                 50mg

对羟基苯甲酸甲酯                     1mg

对羟基苯甲酸丙酯                     0.1mg

乙醇                                 0.005ml

调味剂                          0.05mg

糖精钠                          0.5mg

水                              加至1ml

4)每毫升注射溶液含有：

化合物4a                        0.5mg

山梨醇                          5.1mg

乙酸                            0.05mg

糖精钠                          0.5mg

水                              加至1ml