PDE10调节剂
阅读：515发布：2020-10-24
专利汇可以提供PDE10调节剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及式(I)的化合物及其生理用盐，其中R1，R2，R3，R5，W，X，X1，Y，Y1，Z和Z1如在 说明书 和 权利要求 中所定义。这些化合物抑制PDE10A并且可以用作药物。，下面是PDE10调节剂专利的具体信息内容。
1.式(Ib)的化合物
其中：
X和X1独立地是CR4或N；
R1和R2独立地选自氢，C1-C7-烷基或C3-C8-环烷基，或
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基，所述杂环烷基可以被独立地选自由羟基，卤素，C1-C7-烷基，C1-C7-烷氧基和C1-C7-卤代烷基组成的组的1至3个取代基取代；
R3是氢或C1-C7-烷基；
4
R是氢，C1-C7-烷基，C3-C8-环烷基，C1-C7-卤代烷基或卤素；
R5是芳基或杂芳基，所述两个基团任选地被以下各项取代：C1-C7-烷基，卤素，C1-C7-卤代烷基，C1-C7-烷氧基，羟基，C1-C7-羟基烷基，C1-C7-烷氧基烷基；
R6是氢，C1-C7-烷基，芳基，或杂芳基；
7
R是氢，卤素，C1-C7-烷基，C3-C8-环烷基，C1-C7-烷氧基，C1-C7-卤代烷基，C1-C7-烷氧基烷基，芳基，杂芳基，或任选地被芳基，杂芳基，C3-C8-环烷基取代的C1-C7-烷基；
W是任选地被C1-C7烷基取代的亚乙基；
R8选自由以下各项组成的组：
其中“杂环烷基”表示具有3至9个环原子的单价饱和的或部分不饱和的单-或二环环体系，其包含选自N、O和S的1、2或3个环杂原子，剩下的环原子是碳，
“芳基”表示包含6至10个碳环原子的单价芳族碳环的单-或二环环体系，
“杂芳基”表示具有5至12个环原子的单价芳族杂环单环体系，其包含选自N、O和S的1、
2、3或4个杂原子，剩下的环原子是碳。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
X和X1独立地是CR4或N；
R1和R2独立地选自氢，C1-C7-烷基或C3-C8-环烷基，或
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基，所述杂环烷基可以被选自由羟基，卤素，C1-C7-烷基，C1-C7-烷氧基和C1-C7-卤代烷基组成的组的1至3个取代基取代；
R3是氢或C1-C7-烷基；
R4是氢，C1-C7-烷基，C3-C8-环烷基或卤素；
5
R是芳基或杂芳基，所述两个基团任选地被以下各项取代：C1-C7-烷基，卤素，C1-C7-卤代烷基，C1-C7-烷氧基，羟基，C1-C7-羟基烷基，C1-C7-烷氧基烷基；
R6是氢，C1-C7-烷基，芳基，或杂芳基，R7是氢，卤素，C1-C7-烷基，C3-C8-环烷基，C1-C7-烷氧基，C1-C7-卤代烷基，C1-C7-烷氧基烷基，芳基，杂芳基，或任选地被芳基，杂芳基，环烷基取代的C1-C7-烷基，
W是任选地被C1-C7烷基取代的亚乙基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成4、5或
6元杂环烷基，所述4、5或6元杂环烷基含有选自N和O的两个杂原子，
3
R是氢或甲基，并且
X是氮并且X1是CR4，其中R4是氢。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基或吗啉基。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成4、5或
6元杂环烷基，所述4、5或6元杂环烷基含有选自N和O的两个杂原子，
R3是氢或甲基，并且
X是CR4，其中R4是甲基或卤素，并且X1是氮。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基或吗啉基。
7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R8选自由以下各项组成的组：
6
8.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R选自氢，C1-C7-烷基和杂芳基。
9.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R7选自氢，C3-C8-环烷基，C1-C7-烷氧基，C1-C7-卤代烷基，C1-C7-烷氧基烷基，芳基，杂芳基，或任选地被芳基，杂芳基，C3-C8-环烷基取代的C1-C7-烷基。
5
10.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R 选自任选地被卤素或C1-C7烷氧基取代的苯基，吡啶基。
11.根据权利要求1或2所述的化合物，所述化合物选自由以下各项 组成的组：
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-苯基-[1，2，4] 二唑-5-基)-乙基]-酰胺
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-吡啶-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[3-(4-氯-苯基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-乙基}-酰胺
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-酰胺
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-酰胺
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-吡啶-4-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-[1，
2，4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-甲基-5-吡啶-4-基-2H-[1，
2，4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-苯基-[1，2，4]三唑-1-基)-乙基]-酰胺
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-2-苯基- 唑-4-基)-乙基]-酰胺
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-苯基-[1，2，4] 二唑-3-基)-乙基]-酰胺
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-甲基-5-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙基]-酰胺
2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-酰胺
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[1，1-二甲基-2-(3-苯基 -[1，2，4]二唑-5-基)-乙基]-酰胺
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-嘧啶-2-基-噻唑-4-基)-乙基]-酰胺
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(1-甲基-4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-酰胺
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)-乙基]-酰胺
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-苯基-噻唑-4-基)-乙基]-酰胺
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-
1H-咪唑-2-基]-乙基}-酰胺
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-
1H-咪唑-2-基]-乙基}-酰胺
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[1-(2-甲氧基-乙基)-4-苯基-
1H-咪唑-2-基]-乙基}-酰胺
5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2，3-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-
2-基)-乙基]-酰胺
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[2-(2-甲氧基-乙基)-5-苯基-
2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-酰胺
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-环丙基甲基-5-苯基-2H-[1，
2，4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-2-苯基- 唑-4-基)-乙基]-酰胺
2-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-2-苯基- 唑-4-基)-乙基]-酰胺
4-(3-氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-2-苯基- 唑-4-基)-乙基]-酰胺
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(环丙基-甲基-酰胺)3-{[2-(5-甲基-2-苯 基- 唑-
4-基)-乙基]-酰胺}
2-甲基-4-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-2-苯基- 唑-4-基)-乙基]-酰胺
2-甲基-4-(硫代吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-2-苯基- 唑-4-基)-乙基]-酰胺
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙基]-酰胺
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-3-苯基-[1，2，4]三唑-
1-基)-乙基]-酰胺
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-苄基-5-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-2-对-甲苯基-噻唑-4-基)-乙基]-酰胺
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-乙基]-酰胺
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[2-(2-乙基-吡啶-4-基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙基}-酰胺
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[5-苯基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-酰胺
5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-酰胺
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2，5-二苯基-2H-[1，2，4]三唑-
3-基)-乙基]-酰胺
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-环丙基-5-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-苯基-2-吡啶-2-基-2H-[1，
2，4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2，5-二苯基- 唑-4-基)-乙基]-酰胺
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-苯基-2-吡啶-3-基 -2H-[1，
2，4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[5-(3-氟-苯基)-2-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-酰胺
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(环戊基-甲基-酰胺)3-{[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-酰胺}
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(环丁基-甲基-酰胺)3-{[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-酰胺}
5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-3-甲基-2-三氟甲基-3H-咪唑-4-甲酸[2-(1-甲基-4-苯基-
1H-咪唑-2-基)-乙基]-酰胺
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-苯基-5-吡啶-3-基- 唑-4-基)-乙基]-酰胺。
12.根据权利要求11所述的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[1-(2-甲氧基-乙基)-4-苯基-
1H-咪唑-2-基]-乙基}-酰胺
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(1-甲基-4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-酰胺
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-甲基-5-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-[1，
2，4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-甲基-5-吡啶-4-基-2H-[1，
2，4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-苯基-[1，2，4] 二唑-3-基)-乙基]-酰胺
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙基]-酰胺
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[1，1-二甲基-2-(3-苯基-[1，2，4]二唑-5-基)-乙基]-酰胺
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-环丙基甲基-5-苯 基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2，5-二苯基-2H-[1，2，4]三唑-
3-基)-乙基]-酰胺
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-环丙基-5-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-苯基-2-吡啶-2-基-2H-[1，
2，4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-苯基-2-吡啶-3-基-2H-[1，
2，4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(环丁基-甲基-酰胺)3-{[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-酰胺}。
13.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-12中任一项所述的化合物和治疗惰性载体。
14.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防精神病性精神障碍，与精神分裂症相关联的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍，焦虑症，药瘾，运动障碍，认知缺陷障碍，心境障碍，神经精神病性病症，注意缺陷/多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关病症，神经变性病症，亨廷顿病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤，血液恶性肿瘤。
15.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防精神分裂症，药物诱发性精神病性精神障碍，惊恐症，强迫症，急性应激障碍，广泛性焦虑障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，抑郁，双相型障碍，精神病，2型糖尿病，肾细胞癌或乳腺癌。
PDE10调节剂
发明领域
[0001] 本发明涉及式(I)的新化合物
[0002]
[0003] 其中：
[0004] X和X1独立地是CR4或N；
[0005] Y和Y1独立地是C或N；
[0006] Z和Z1独立地是CR6，NR7，N，O或S；
[0008] R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成二环环体系或杂环烷基，所述二环环体系或杂环烷基可以被独立地选自由羟基，卤素，C1-C7-烷基，C1-C7-烷氧基，C1-C7-卤代烷基和桥氧基组成的组的1至3个取代基取代；
[0009] R3是氢或C1-C7-烷基；
[0010] R4是氢，C1-C7-烷基，C3-C8-环烷基，C1-C7-卤代烷基或卤素；
[0011] R5是芳基或杂芳基，所述两个基团任选地被以下各项取代：C1-C7-烷基，C3-C8-环烷基，卤素，C1-C7-卤代烷基，C1-C7-烷氧基，羟基，C1-C7-羟基烷基，C1-C7-烷氧基烷基，乙酰基，氰基，任选地被一个或两个C1-C7-烷基取代的氨基；
[0012] R6是氢，卤素，C1-C7-烷基，C3-C8-环烷基，C1-C7-烷氧基，C1-C7-卤代烷基，C1-C7-烷氧基烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，或任选地被芳基，杂芳基，杂环烷基，环烷基取代的C1-C7-烷基，或
[0013] R5和R6与它们所连接的Y1和Z原子一起形成芳基或杂芳基，所述两个基团任选地被C1-C7烷基，卤素，C1-C7-烷氧基，C1-C7-卤代烷基取代；
[0014] R7是氢，卤素，C1-C7-烷基，C3-C8-环烷基，C1-C7-烷氧基，C1-C7-卤代烷基，C1-C7-烷氧基烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，或任选地被芳基，杂芳基，杂环烷基，环烷基取代的C1-C7-烷基，或
[0015] R5和R7与它们所连接的Y1和Z原子一起形成芳基或杂芳基，所述两个基团任选地被C1-C7烷基，卤素，C1-C7-烷氧基，C1-C7-卤代烷基取代；
[0016] W选自亚乙基，亚乙烯基，所述两个基团任选地被C1-C7烷基或卤素取代，或W是-N＝CH-。
[0017] 此外，本发明涉及用于制备以上化合物的方法，含有这样的化合物的药物制剂以及这些化合物用于制备药物制剂的用途。
[0018] 发明概述
[0019] 精神分裂症是一种进行性和破坏性的神经疾病，其特征是短暂性的阳性症状如妄想、幻觉、思维障碍和精神病以及持续性的阴性症状如情感冷漠(flattened affect)，注意力受损(impaired attention)和社交退缩(social withdrawal)，和认识受损(cognitive impairments)(Lewis DA和Lieberman JA，Neuron，，28：325-33，2000)。几十年来研究集中在“多巴胺能机能亢进”假说，其已经带来了包括阻断多巴胺能系统的治疗性干预(Vandenberg RJ和Aubrey KR.，Exp.Opin.Ther.Targets，5(4)：507-518，2001；Nakazato A和Okuyama S等，Exp.Opin.Ther.Patents，10(1)：75-98，2000)。这种药理方法，除了改善精神分裂症患者中的阳性症状之外，很少改变阴性和认知症状，其是功能性成果的最佳预测物(Sharma T.，Br.J.Psychiatry，174(增刊28)：44-51，1999)。此外，目前的抗精神病疗法与涉及它们的非特异性药理学的不良作用相关联，所述副作用如体重增加、锥体束外症状或对葡萄糖和脂质代谢的影响。
[0020] 总之，仍需要开发新的具有改善效力和安全性质的抗精神病药物。在二十世纪六十年代中期基于拟精神病行为提出精神分裂症的互补模型，所述拟精神病行为是由作为非竞争性NMDA受体拮抗剂的化合物如苯环利定(PCP)和相关的药物(氯胺酮)阻断谷氨酸系统而引起的。令人感兴趣地，在健康志愿者中，PCP诱导的拟精神病行为结合了阳性和阴性症状以及认知功能障碍，因此密切地类似于患者的精神分裂症（Javitt DC等，Biol.Psychiatry，45：668-679，1999)。
[0021] 环状核苷酸环腺苷酸(cAMP)和环鸟苷酸(cGMP)是普遍存在的第二信使，其负责介导多种细胞外信号的生物学反应，所述细胞外信号包括神经递质、光和激素。特别是在中枢神经系统的神经元中，通过激活cAMP-和cGMP依赖型激酶，cAMP和cGMP调控多种细胞内过程，所述激酶随后磷酸化参与调节突触传递、神经元分化和存活的蛋白质。
[0022] 控制细胞内环核苷酸水平并因而控制环核苷酸信号传导的关键机制是通过磷酸二酯酶水解3’，5’-磷酸二酯键。在人类中磷酸二酯酶(PDE)是由21种不同基因编码的广泛表达的酶家族，每个基因编码几种剪接变体(Beavo，J.，Physiol.Rev.1995，75，725-748；Conti，M.，Jin，S.L.，Prog.Nucleic Acid Res.Mol.Biol.(核酸研究分子生物学进展)
1999，63，1-38；Soderling，S.H.，Beavo，J.A.，Curr.Opin.Cell Biol.2000，12，174-179，Manallack，D.T.等J.Med.Chem(医药化学杂志).2005，48(10)，3449-3462)。
1999，63，1-38；Soderling，S.H.，Beavo，J.A.，Curr.Opin.Cell Biol.2000，12，174-179，Manallack，D.T.等J.Med.Chem(医药化学杂志).2005，48(10)，3449-3462)。
[0023] PDE家族成员在其对于环核苷酸的底物特异性、它们的调节机制和它们对抑制剂的敏感性上有所不同。而且，它们在生物体中，在器官的细胞之间，甚至在细胞内的定位有差异。这些差异导致PDE家族差异化地参与各种生理机能中。
[0024] PDE10A是一种双底物PDE，由三个独立的研究小组在1999年报道的单一基因编码(Fujishige K.，等，Eur J Biochem(欧洲生物化学杂志)(1999)266(3)：1118-1127，Soderling S.H.，等，ProcNatl Acad Sci USA(美国国家科学院院报)(1999)96(12)：7071-7076，Loughney K.，等，Gene(基因)(1999)234(1)：109-117)。PDE10A在氨基酸序列(779aa)、表达的组织特异性模式、对cAMP和cGMP的亲和力以及特异性和一般性抑制剂对PDE活性的影响方面与该多基因家族的其它成员不同。
[0025] PDE10A具有所有PDE家族中最局限的分布之一，其主要在脑中表达，特别是在伏核和尾状壳核中表达。此外丘脑，嗅球，海马和额叶皮质也显示中等水平的PDE10A表达。所有这些脑区域都被提出参与精神分裂症和精神病的病理学，提示PDE10A在这些破坏性精神疾病中具有中心作用。在中枢神经系统之外，也在周围组织中观察到PDE10A的转录物表达，所述周围组织如甲状腺，垂体腺，胰岛素分泌型胰腺细胞和睾丸(Fujishige，K.等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)1999，274，18438-18445，Sweet，L.(2005)WO2005/012485)。另一方面，只在肠神经节、在睾丸和附睾精子中观察到PDE10A蛋白的表达(Coskran T.M，等，J.Histochem.Cytochem.2006，54(11)，1205-1213)。
[0026] 在纹状体中mRNA和蛋白质两者只在包含GABA(γ-氨基丁酸)的中型多棘投射神经元中表达，使得它成为治疗中枢神经系统疾病的令人感兴趣的靶标(Fujishige，K.等，Eur.J.Biochem.(欧洲生物化学杂志)1999，266，1118-1127；Seeger，T.F.等，Brain Res.2003，985，113-126)。所述纹状体中型多棘神经元是在哺乳动物脑的基底神经节回路中的主要输入位点和第一个信息整合位点。基底神经节是一系列相互连接的皮层下核，其整合广泛分布的多巴胺能信号传导皮层输入以计划和执行相关的运动和认识模式，同时抑制不必要的或无关的模式(Graybiel，A.M.Curr.Biol.2000，10，R509-R511(2000)。
[0027] 使用罂粟碱，一种相对特异性的PDE10A抑制剂，和PDE10A-敲除的小鼠来研究这种酶的生理学和PDE10A抑制可能的治疗效用。通过药理学方式或通过基因破坏抑制这种酶引发了活性降低和对心理运动刺激物的反应减弱。抑制还减弱了条件回避反应，条件回避反应是一种预示临床抗精神病活性的行为反应(Siuciak，J.A.；等，Neuropharmacology2006，51(2)，386-396；Siuciak，J.A.；等，Neuropharmacology2006，51(2)，374-385)。
[0028] 此外PDE10A抑制具有改善与精神分裂症相关联的阴性和认识症状的潜力。事实上罂粟碱已被显示减弱了在大鼠中通过用PCP亚慢性处理诱导的度外转换(extra-dimensional shift)缺陷，这样的大鼠是NMDA受体机能减退的动物范例(Rodefer，J，S.，等，Eur.J.Neuroscience(欧洲神经科学杂志)2005，2，：1070-1076)。此外还在PDE10A2缺陷型小鼠中观察到提高的社会交互作用(Sano，H.J.Neurochem(神经化学杂志).2008，105，
546-556)。
546-556)。
[0029] 可以用PDE10A抑制剂治疗的疾病包括，但不限于，被认为部分由基底神经节、中枢神经系统的其它部分和其它表达PDE10A的组织的功能障碍所介导的疾病。具体地，在抑制PDE10A能够具有治疗效果时，疾病可以得到治疗。
[0030] 这些疾病包括，但是不限于，某些精神病性精神障碍如精神分裂症(schizophrenia)，与精神分裂症相关联的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍(delusional disorders)或药物诱发性精神病性精神障碍(substance-induced psychotic disorder)，焦虑症(anxiety disorder)如惊恐症(panic disorder)，强迫观念与行为障碍(obsessive-compulsive disorder)，急性应激障碍(acute stress disorder)或广泛性焦虑障碍(generalized anxiety disorder)，强迫症(obsessive/compulsive disorder)，药瘾(drug addiction)，运动障碍(movement disorder)如帕金森病(Parkinson’s disease)或下肢不宁综合征(restless leg syndrome)，认知缺陷障碍如阿尔茨海默病或多发性脑梗死性痴呆，心境障碍如抑郁或双相型障碍，或神经精神病性病症如精神病，注意缺陷/多动障碍(ADHD)或相关的注意力障碍。
[0031] 通过调节cAMP信号传导系统，本发明的化合物还适于治疗糖尿病和相关病症如肥胖症。
[0032] PDE10A抑制剂还可通过提高cAMP和cGMP水平而对于防止神经元凋亡有用，因而可能具有抗炎特性。可以用PDE10A抑制剂治疗的神经变性病症包括，但不限于，阿尔茨海默病，亨廷顿病，帕金森病，多发性硬化，卒中或脊髓损伤。
[0034] 发明详述
[0037] 当指示取代基数量时，“一个或多个”是指从一个取代基至最高可能的取代数量，即一个氢被取代基的代替到所有氢被取代基的代替。
[0038] 术语“烷基”表示具有1至12个碳原子的单价直链或支链的饱和烃基。在特别的实施方案中，烷基具有1至7个碳原子，并且在更特别的实施方案中具有1至4个碳原子。烷基的实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，或叔丁基。
[0039] 术语“亚烷基”表示具有1至7个碳原子的直链的饱和的二价烃基或具有3至7个碳原子的二价支链的饱和的二价烃基。亚烷基的实例包括亚甲基，亚乙基，亚丙基，2-甲基亚丙基，亚丁基，2-乙基亚丁基，亚戊基，亚己基。
[0040] 术语“亚烯基”表示具有至少一个双键的2至7个碳原子的直链的二价烃链或3至7个碳原子的支链的二价烃链。示例的亚烯基包括亚乙烯基，2，2-二甲基亚乙烯基，亚丙烯基，2-甲基亚丙烯基，亚丁烯基，和亚戊烯基。
[0041] 术语“烷氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是烷基。烷氧基部分的实例包括甲氧基，乙氧基，异丙氧基，和叔丁氧基。
[0042] 术语“烷氧基烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的至少一个氢原子被烷氧基取代。示例的烷氧基烷基包括2-甲氧基乙基，3-甲氧基丙基，1-甲基-2-甲氧基乙基，1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基，和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
[0043] 术语“氨基”表示式-NR’R”的基团，其中R’和R”独立地是氢，烷基，烷氧基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基。备选地，R’和R”与它们所连接的氮一起可以形成杂环烷基。术语“伯氨基”表示这样的基团，其中R’和R”都是氢。术语“仲氨基”表示这样的基团，其中R’是氢而R”不是氢。术语“叔氨基”表示这样的基团，其中R’和R”都不是氢。具体的仲胺和叔胺有甲胺，乙胺，丙胺，异丙胺，苯胺，苄胺二甲胺，二乙胺，二丙胺和二异丙胺。
[0044] 术语“环烷基”表示3至10个环碳原子的单价饱和的单环或二环烃基。在特别的实施方案中，环烷基表示3至8个环碳原子的单价饱和的单环烃基。二环是指由共有一个以上碳原子的两个饱和的碳环组成。特别的环烷基是单环。单环环烷基的实例有环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。二环环烷基的实例有二环[2.2.1]庚基，或二环[2.2.2]辛基。
[0045] 术语“卤素”是指氟，氯，溴和碘，更具体地是指氟，氯和溴。
[0046] 术语“卤代烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的至少一个氢原子被相同或不同的卤素原子、特别地氟原子代替。卤代烷基的实例包括单氟-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如3，3，3-三氟丙基，2-氟乙基，2，2，2-三氟乙基，氟甲基，或三氟甲基。术语“全卤烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的所有氢原子被相同或不同的卤素原子代替。
[0047] 术语“卤代烷氧基”表示这样的烷氧基，其中所述烷氧基的至少一个氢原子被相同或不同的卤素原子、特别地氟原子代替。卤代烷氧基的实例包括单氟-、二氟-或三氟-甲氧基、-乙氧基或-丙氧基，例如3，3，3-三氟丙氧基，2-氟乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，氟甲氧基，或三氟甲氧基。术语“全卤烷氧基”表示这样的烷氧基，其中所述烷氧基的全部氢原子被相同或不同的卤素原子代替。
[0048] 术语“羟烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的至少一个氢原子被羟基代替。羟烷基的实例包括羟甲基，2-羟乙基，2-羟丙基，3-羟丙基，1-(羟甲基)-2-甲基丙基，2-羟丁基，3-羟丁基，4-羟丁基，2，3-二羟基丙基，2-羟基-1-羟甲基乙基，2，3-二羟基丁基，3，4-二羟基丁基或2-(羟甲基)-3-羟丙基。
[0049] 术语“杂环烷基”表示具有3至9个环原子的单价饱和的或部分不饱和的单-或二环环体系，其包含选自N、O和S的1、2或3个环杂原子，剩下的环原子是碳。在特别的实施方案中，杂环烷基是具有4至7环原子的单价饱和的单环环系统，其包含选自N、O和S的1、2或3个环杂原子，剩下的环原子是碳。单环饱和的杂环烷基的实例有氮杂环丙烷基，氧杂环丙烷基，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢-噻吩基，吡唑烷基，咪唑烷基， 唑烷基，异 唑烷基，噻唑烷基，哌啶基，四氢吡喃基，四氢硫代吡喃基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，1，1-二氧-硫代吗啉-4-基，氮杂环庚基，二氮杂环庚基，高哌嗪基，或氧杂环庚基。二环饱和的杂环烷基的实例有8-氮杂-二环[3.2.1]辛基，奎宁环基，8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基，9-氮杂-二环[3.3.1]壬基，3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基，或3-硫代-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基。部分不饱和的杂环烷基的实例有二氢呋喃基，咪唑啉基，二氢- 唑基，四氢-吡啶基，或二氢吡喃基。
[0050] 当提及杂环烷基上的取代基时，术语“氧代”意指氧原子连接于杂环烷基环。因而，“氧代”可以代替碳原子上的两个氢原子，或它可以仅连接于硫，以使硫以氧化形式存在，即带有一个或两个氧。
[0051] 术语“芳基”表示包含6至10个碳环原子的单价芳族碳环的单-或二环环体系。芳基部分的实例包括苯基和萘基。
[0052] 术语“杂芳基”表示具有5至12个环原子的单价芳族杂环单-或二环环体系，其包含选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子，剩下的环原子是碳。杂芳基部分的实例包括吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基， 唑基，噻唑基，三唑基， 二唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，三嗪基，氮杂 基，二氮杂 基，异 唑基，苯并呋喃基，异噻唑基，苯并噻吩基，吲哚基，异吲哚基，异苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并 唑基，苯并异唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并 二唑基，苯并噻二唑基，苯并三唑基，嘌呤基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，或喹 啉基。
[0053] 术语“二环环体系”表示经由共同的单键或双键彼此稠合的两个环(稠合的二环环体系)，经由三个以上共同原子的序列彼此稠合的两个环(桥连的二环环体系)或经由共同的单个原子彼此稠合的两个环(螺环二环环体系)。二环环体系可以是饱和的，部分不饱和的，不饱和的或芳族的。二环环体系可以包含选自N、O和S的杂原子。
[0054] 术语“任选的”或“任选地”表示其后描述的事件或情况可以发生但不必要发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的情况和其不发生的情况。
[0055] 式(I)的化合物可以形成药用盐。这类药用盐的实例为式(I)的化合物与生理上相容的无机酸形成的盐或与有机酸形成的盐，所述无机酸如盐酸，硫酸，亚硫酸或磷酸，所述有机酸如甲磺酸，对甲苯磺酸，乙酸，乳酸，三氟乙酸，柠檬酸，富马酸，马来酸，酒石酸，琥珀酸或水杨酸。
[0056] 术语“药用盐”指这类盐。包含酸性基团，如例如COOH基团的式(I)的化合物，可以进一步与碱形成盐。这类盐的实例为碱金属盐、碱土金属盐和铵盐，如例如Na-，K-，Ca-和三甲基铵盐。术语“药用盐”也指这类盐。特别的盐是通过酸加成作用获得的那些。
[0057] 术语“药用酯”表示本发明的化合物的衍生物，其中羧基被转化为酯，其中羧基是指-C(O)O-。甲基-、乙基-、甲氧基甲基-、甲基硫代甲基-和三甲基乙酰基氧基甲基酯是这样的合适的酯的实例。术语“药用酯”还包括本发明的化合物的衍生物，其中羟基已经用无机酸或有机酸如硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，或对甲苯磺酸转化为相应的酯，并且所述无机酸或有机酸对活体生物无毒。
[0058] 本发明涉及式(I)的新化合物
[0059]
[0060] 其中：
[0061] X和X1独立地是CR4或N；
[0062] Y和Y1独立地是C或N；
[0063] Z和Z1独立地是CR6，NR7，N，O或S；
[0064] R1和R2独立地选自氢，C1-C7-烷基，C3-C8-环烷基，C1-C7-卤代烷基，C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基，杂环烷基或任选地被芳基或杂芳基取代的C1-C7-烷基，或
[0065] R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成二环环体系或杂环烷基，所述二环环体系或杂环烷基可以被独立地选自由羟基，卤素，C1-C7-烷基，C1-C7-烷氧基，C1-C7-卤代烷基和桥氧基组成的组的1至3个取代基取代；
[0066] R3是氢或C1-C7-烷基；
[0067] R4是氢，C1-C7-烷基，C3-C8-环烷基，C1-C7-卤代烷基或卤素；
[0068] R5是芳基或杂芳基，所述两个基团任选地被以下各项取代：C1-C7-烷基，C3-C8-环烷基，卤素，C1-C7-卤代烷基，C1-C7-烷氧基，羟基，C1-C7-羟基烷基，C1-C7-烷氧基烷基，乙酰基，氰基，任选地被一个或两个C1-C7-烷基取代的氨基；
[0069] R6是氢，卤素，C1-C7-烷基，C3-C8-环烷基，C1-C7-烷氧基，C1-C7-卤代烷基，C1-C7-烷氧基烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，或任选地被芳基，杂芳基，杂环烷基，环烷基取代的C1-C7-烷基，或
[0070] R5和R6与它们所连接的Y1和Z原子一起形成芳基或杂芳基，所述两个基团任选地被C1-C7烷基，卤素，C1-C7-烷氧基，C1-C7-卤代烷基取代；
[0071] R7是氢，卤素，C1-C7-烷基，C3-C8-环烷基，C1-C7-烷氧基，C1-C7-卤代烷基，C1-C7-烷氧基烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，或任选地被芳基，杂芳基，杂环烷基，环烷基取代的C1-C7-烷基，或
[0072] R5和R7与它们所连接的Y1和Z原子一起形成芳基或杂芳基，所述两个基团任选地被C1-C7烷基，卤素，C1-C7-烷氧基，C1-C7-卤代烷基取代；
[0073] W选自亚乙基，亚乙烯基，所述两个基团任选地被C1-C7烷基或卤素取代，或W是-N＝CH-。
[0074] 本发明的一个特别的实施方案涉及如上所述的式(I)的化合物，其中W是任选地被C1-C7烷基取代的亚乙基。
[0075] 本发明的另一个特别的实施方案涉及如上所述的式(I)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成4、5或6元杂环烷基，所述4、5或6元杂环烷基含有选自N和O的两个杂原子，优选氮杂环丁烷基或吗啉基，
[0076] R3是氢或甲基，并且
[0077] X是氮而X1是CR4，其中R4是氢。
[0078] 本发明的另一个特别的实施方案涉及如上所述的式(I)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成4、5或6元杂环烷基，所述4、5或6元杂环烷基含有选自N和O的两个杂原子，优选氮杂环丁烷基或吗啉基，
[0079] R3是氢或甲基，并且
[0080] X是CR4，其中R4是甲基或卤素而X1是氮。
[0081] 本发明的一个特别的实施方案涉及如上所述的式(I)的化合物，其中Y是C而Y1是C或N。
[0082] 本发明的一个特别的实施方案涉及如上所述的式(I)的化合物，其中Y是N而Y1是C。
[0083] 本发明的另一个特别的实施方案涉及如上所述的式(I)的化合物，其中Z是C而Z1是N，或Z是N而Z1是C或O。
[0084] 本发明的另一个特别的实施方案涉及如上所述的式(I)的化合物，其中Y1是C，Z是6 7 5 6 5 7
CR或NR ，其中R和R或R 和R与它们所连接的Y1和Z一起形成杂芳基，所述杂芳基选自任选取代的咪唑并吡啶基和任选取代的苯并咪唑基。
CR或NR ，其中R和R或R 和R与它们所连接的Y1和Z一起形成杂芳基，所述杂芳基选自任选取代的咪唑并吡啶基和任选取代的苯并咪唑基。
[0085] 本发明的另一个特别的实施方案涉及如上所述的式(I)的化合物，其中R5选自任选地被卤素或C1-C7烷氧基取代的苯基，吡啶基。
[0086] 本发明的另一个特别的实施方案涉及式(Ib)的化合物
[0087]
[0088] 其中R8选自由以下各项组成的组：
[0089]
[0090] 本发明的另一个特别的实施方案涉及式(Ib)的化合物，其中R8选自由以下各项组成的组：
[0091]
[0092] 本发明的另一个特别的实施方案涉及式(I)和(Ib)的化合物，其中R6选自氢，C1-C7-烷基和杂芳基。
[0093] 在另一个特别的实施方案中，本发明涉及式(I)和(Ib)的化合物，其中R7选自氢，C3-C8-环烷基，C1-C7-烷氧基，C1-C7-卤代烷基，C1-C7-烷氧基烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，或任选地被芳基，杂芳基，杂环烷基，C3-C8-环烷基取代的C1-C7-烷基。12.根据权利要求1-11所述的化合物，其中R5选白任选地被卤素或C1-C7烷氧基取代的苯基，吡啶基。
[0094] 特别的式(I)的化合物是选自由以下各项组成的组的那些：
[0095] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基-乙基)-酰胺
[0096] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-酰胺
[0097] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-苯基-[1，2，4] 二唑-5-基)-乙基]-酰胺
[0098] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-吡啶-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
[0099] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-乙基]-酰胺
[0100] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-乙基}-酰胺
[0101] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-酰胺
[0102] 2，3-二甲基-5-(吗啉-4-羰基)-3H-咪唑-4-甲酸[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-酰胺
[0103] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯并噻唑-2-基-乙基)-酰胺
[0104] 5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-3-甲基-3H-咪唑-4-甲酸[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-酰胺
[0105] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(1，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-酰胺
[0106] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-酰胺
[0107] 5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-氯-3-甲基-3H-咪唑-4-甲酸[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-酰胺
[0108] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-吡啶-4-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
[0109] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
[0110] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-酰胺
[0111] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-甲基-5-吡啶-4-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
[0112] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-苯基-[1，2，4]三唑-1-基)-乙基]-酰胺
[0113] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-基)-乙基]-酰胺
[0114] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-2-苯基- 唑-4-基)-乙基]-酰胺
[0115] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-苯基-[1，2，4] 二唑-3-基)-乙基]-酰胺
[0116] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-甲基-5-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
[0117] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-苯基- 唑-4-基)-乙基]-酰胺
[0118] 2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-酰胺
[0119] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[1，1-二甲基-2-(3-苯基-[1，2，4] 二唑-5-基)-乙基]-酰胺
[0120] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-嘧啶-2-基-噻唑-4-基)-乙基]-酰胺
[0121] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(1-甲基-4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-酰胺
[0122] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)-乙基]-酰胺
[0123] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-苯基-噻唑-4-基)-乙基]-酰胺
[0124] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-乙基}-酰胺
[0125] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-乙基}-酰胺
[0126] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[1-(2-甲氧基-乙基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-乙基}-酰胺
[0127] 5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2，3-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-酰胺
[0128] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[2-(2-甲氧基-乙基)-5-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-酰胺
[0129] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-环丙基甲基-5-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
[0130] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
[0131] 2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-2-苯基- 唑-4-基)-乙基]-酰胺
[0132] 2-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-2-苯基- 唑-4-基)-乙基]-酰胺
[0133] 4-(3-氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙基]-酰胺
[0134] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(环丙基-甲基-酰胺)3-{[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙基]-酰胺}
[0135] 2-甲基-4-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-2-苯基- 唑-4-基)-乙基]-酰胺
[0136] 2-甲基-4-(硫代吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-2-苯基- 唑-4-基)-乙基]-酰胺
[0137] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙基]-酰胺
[0138] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-3-苯基-[1，2，4]三唑-1-基)-乙基]-酰胺
[0139] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-苄基-5-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
[0140] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-2-对-甲苯基-噻唑-4-基)-乙基]-酰胺
[0141] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-乙基]-酰胺
[0142] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[2-(2-乙基-吡啶-4-基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙基}-酰胺
[0143] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[5-苯基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-酰胺
[0144] 2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-酰胺
[0145] 2-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-酰胺
[0146] 5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-酰胺
[0147] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(环丙基-甲基-酰胺)3-{[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-酰胺}
[0148] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-4-苯基-噻唑-2-基)-乙基]-酰胺
[0149] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2，5-二苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
[0150] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-环丙基-5-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
[0151] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-苯基-2-吡啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
[0152] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2，5-二苯基- 唑-4-基)-乙基]-酰胺
[0153] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-苯基-2-吡啶-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
[0154] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[5-(3-氟-苯基)-2-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-酰胺
[0155] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(环戊基-甲基-酰胺)3-{[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-酰胺}
[0156] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(环丁基-甲基-酰胺)3-{[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-酰胺}
[0157] 5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-3-甲基-2-三氟甲基-3H-咪唑-4-甲酸[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-酰胺
[0158] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基-乙基)-酰胺
[0159] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-苯基-5-吡啶-3-基-唑-4-基)-乙基]-酰胺。
[0160] 另外的特别的式(I)的化合物是选自由以下各项组成的组的那些：
[0161] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[1-(2-甲氧基-乙基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-乙基}-酰胺
[0162] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(1-甲基-4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-酰胺
[0163] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-甲基-5-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
[0164] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
[0165] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-酰胺
[0166] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-甲基-5-吡啶-4-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
[0167] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-基)-乙基]-酰胺
[0168] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-苯基-[1，2，4] 二唑-3-基)-乙基]-酰胺
[0169] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-苯基- 唑-4-基)-乙基]-酰胺
[0170] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[1，1-二甲基-2-(3-苯基-[1，2，4] 二唑-5-基)-乙基]-酰胺
[0171] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-环丙基甲基-5-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
[0172] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2，5-二苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
[0173] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-环丙基-5-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
[0174] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-苯基-2-吡啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
[0175] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-苯基-2-吡啶-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
[0176] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(环丁基-甲基-酰胺)3-{[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-酰胺}。
[0177] 本发明还涉及制备如上所述的式(I)的化合物的方法，所述方法包括将式(II)的化合物与式(III)的化合物反应
[0178]
[0179] 其中R1，R2，R3，R5，W，X，X1，Y，Y1，Z和Z1如以上所定义。
[0180] 式(II)的化合物与式(III)的化合物的反应可以在如实施例中所述的条件下或在本领域技术人员已知的条件下进行。例如，所述反应可以在溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)，四氢呋喃(THF)，二 烷，二氯甲烷，乙酸乙酯，1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)等中，在例如-10-120℃(但是典型地0℃-室温)的温度，在大气压或升高的压力进行。所述反应可以以一步或分若干步进行。如果所述反应在一步中进行，该转化通常利用偶联试剂，如N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲 四氟硼酸盐(TBTU)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲 六氟磷酸盐(HATU)，(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳 六氟磷酸盐(COMU)，丙基膦酸酐等(大量在化学上多样的偶联试剂描述于文献中)进行。如果反应是在若干步中进行的，酸(II)通常被转化为反应性组分如酰基氯或酸酐，例如通过在存在或不存在溶剂如二氯甲烷的情况下，在存在或不存在添加剂如DMF的情况下，与亚硫酰氯，磺酰氯，磷酰氯，草酰氯等反应。然后在另一步中通过加入胺(III)将该反应性组分转化为产物(I)。第二步典型地在溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)，四氢呋喃(THF)，二 烷，二氯甲烷，乙酸乙酯，1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)等中，在例如-10-120℃(但是典型地在0℃-室温)的温度，在大气压或升高的压力进行。通常有益的是向反应混合物加入碱，如三乙胺或二异丙基乙胺。
[0181] 式(II)的化合物和(III)可以通过本领域中已知的或如下所述的方法或与其类似的方法制备。除非另外说明，R1，R2，R3，R5，W，X，X1，Y，Y1，Z和Z1如以上所定义。
[0182] 一般合成过程
[0183] 根据方案1，式(I)的化合物可以制备自结构单元(II)和(III)。通常被称为酰胺偶联的转化可以以若干方式实现。在一种方法中，酸(II)用偶联试剂如2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基 脲四氟硼酸盐(TBTU)活化，并且通过加入胺(III)将其转化为所需的产物(I)。在另一种方法中，酸(II)通过转化为酰基氯，例如通过与亚硫酰氯反应而活化。然后通过加入胺(III)将酰基氯转化为所需的产物(I)。通常加入碱例如二异丙基乙胺(DIPEA)来结合释放的HCl。
[0184] 方案1
[0185]
[0186] 具有吡唑二甲酸酯核的式(I)的化合物(X＝N，X1＝CR4)可以根据方案2通过非常类似于已知方法的以下转化来制备。
[0187] 方案2
[0188]
[0189] 步骤1：式(IV)的化合物是市售的或可以例如根据US2011/0071128制备。通过合适的生化(对于Va)或化学(对于Vb)条件，式(IV)的化合物可以被选择性地单皂化成单-酯(Va)或(Vb)。使用例如合适的酯酶和无机碱的水溶液的(IV)的酶切产生(Va)，而使用无机碱(例如氢氧化锂，氢氧化钠)在有机溶剂(例如乙醇，二 烷，THF)中的(IV)的典型皂化产生(Vb)。
[0190] 步骤2：通过游离羧酸酯与胺R1-NH-R2，偶联试剂(例如丙基膦酸酐，HATU，TBTU)和有机碱(例如N，N-二异丙基乙胺，N-甲基-吗啉或三乙胺)在有机溶剂(例如DMF，乙酸乙酯，THF)中的酰胺键形成，式(Va)的中间体可以被转化为式(VIa)的化合物。
[0191] 步骤3：式(I)的化合物可以通过以下方式获得：酯基团与胺(III)
[0192]
[0194]
[0195] 式(I)的化合物可以通过常规方法分离和纯化。
[0196] 步骤4：式(Vb)的中间体可以通过如上所述的使用胺(III)的游离羧酸酯的酰胺键形成来转化为式(VIb)的化合物。
[0197]
[0198] 步骤5：式(I)的化合物可以通过以下方式获得：如上所述的利用胺R1-NH-R2的(VIb)的酯基团的直接氨解，或如以上对于(Vb)所述的(VIb)的皂化和随后的如上所述的游离羧酸酯与胺R1-NH-R2的酰胺键形成。式(I)的化合物可以通过常规方法分离纯化。
[0199] 具有三唑二甲酸酯核的式(I)的化合物(X和X1＝N)可以根据方案3通过与已知方法非常类似的以下转化来制备。
[0200] 方案3
[0201]
[0202] 式(VII)的化合物是市售的或可以例如根据Chem.Lett.1983，1131或J.Heterocycl.Chem.2002，39，889制备。式(VII)的化合物可以通过与以上对于自式(IV)的化合物开始的转化所述的相同的方法(步骤1-步骤5)转化为式(I)的化合物。
[0203] 具有咪唑二甲酸酯核的式(I)的化合物(X＝CR4，X1＝N)可以根据方案4通过与已知方法非常类似的以下转化制备。
[0204] 方案4
[0205]
[0206] 式(X)的化合物是市售的或可以制备自市售的前体(咪唑-4，5-二甲酸酯)或可以根据例如J.Med.Chem.1989，32，119(2-甲基-咪唑-4，5-二甲酸酯)制备。式(X)的化合物可以通过与以上对于自式(IV)的化合物开始的转化所述的相同的方法(步骤1-步骤5)转化为式(I)的化合物。
[0207] 所有反应典型地在合适的溶剂中并且在氩或氮气氛下进行。
[0208] 本发明还涉及如上所述的式(I)的化合物作为治疗活性物质的用途。
[0209] 本发明还涉及药物组合物，所述药物组合物包含如上所述的式(I)的化合物和治疗惰性载体。
[0210] 如上所述，已经发现本发明的新的化合物抑制PDE10A活性。因此，本发明的化合物可以单独地或与其他药物结合地用于治疗或预防精神病性精神障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关联的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症，惊恐症，强迫症，急性应激障碍，广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁，双相型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺陷/多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关病症，2型糖尿病，神经变性病症，亨廷顿病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤，血液恶性肿瘤，肾细胞癌或乳腺癌。
[0211] 在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防精神病性精神障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关联的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症，惊恐症，强迫症，急性应激障碍，广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁，双相型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺陷/多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关病症，2型糖尿病，神经变性病症，亨廷顿病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤，血液恶性肿瘤，肾细胞癌或乳腺癌。
[0212] 本发明还涉及如上所述的化合物，所述化合物用于治疗或预防精神病性精神障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关联的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症，惊恐症，强迫症，急性应激障碍，广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁，双相型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺陷/多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关病症，2型糖尿病，神经变性病症，亨廷顿病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤，血液恶性肿瘤，肾细胞癌或乳腺癌。
[0213] 式(I)的化合物可以具有一个以上非对称C原子并且可以因此作为对映体异构体混合物、立体异构体的混合物或任选地作为纯的化合物存在。式(I)的化合物包括所有非对映异构体，互变异构体，消旋体及其混合物。
[0214] 特别的式(I)的化合物描述于实施例中作为个体化合物及其药用盐以及药用酯。此外，如在下述具体实施例中发现的取代基个别地构成本发明的特别的实施方案。
[0215] 药物组合物和施用
[0216] 另一个实施方案提供含有本发明的化合物和治疗惰性载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药剂，以及使用本发明的化合物制备此种组合物和药剂的方法。在一个实施例中，可以通过在环境温度在适当的pH并且以所需的纯度，与生理用载体(即，在用于盖伦制剂施用形式的剂量和浓度对受体无毒性的载体)混合来配制式(I)的化合物。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但是优选为约3至约8。在一个实施例中，在pH5的乙酸盐缓冲液中配制式(I)的化合物。在另一个实施方案中，式(I)的化合物是无菌的。化合物可以被存储为例如固体或无定形组合物，冻干制剂或水溶液。
[0217] 以符合良好医疗实践的方式制备、给药和施用组合物。在该语境中要考虑的因素包括治疗的具体疾病，治疗的具体哺乳动物，个体患者的临床状况，病因，递送试剂的位点，施用方法，施用的时间安排，及医学从业者已知的其他因素。待施用的化合物的“有效量”将取决于此等考量，并且是抑制PDE10和控制cAMP信号转导通路所需的最小量。例如，所述量可以低于对正常细胞或对整个哺乳动物有毒的量。
[0218] 在一个实施例中，每剂经肠胃外施用的本发明的化合物的药物有效量为约0.01-100mg/kg，备选地为约0.1至20mg/kg患者体重/天，所用的化合物的典型的起始范围为0.3至15mg/kg/天。在另一个实施方案中，口服单位剂型，如片剂和胶囊剂，优选含有约25-
100mg的本发明的化合物。
100mg的本发明的化合物。
[0219] 本发明的化合物可以通过任何合适的方式施用，所述方式包括口服施用，局部施用(包括含服和舌下施用)，直肠施用，阴道施用，透皮施用，肠胃外施用，皮下施用，腹膜内施用，肺内施用，皮内施用，鞘内施用和硬脑膜施用和鼻内施用，并且如果局部治疗需要，病变内施用。肠胃外灌注包括肌肉内施用，静脉内施用，动脉内施用，腹膜内施用，或皮下施用。
[0220] 本发明的化合物可以以任何方便的施用形式施用，所述形式例如片剂，粉剂，胶囊剂，溶液，分散体，混悬剂，糖浆，喷雾剂，栓剂，凝胶剂，乳剂，贴剂等。这样的组合物可以含有药物制备中的常规组分，例如，稀释剂，载体，pH改性剂，甜味剂，填充剂以及另外的活性剂。
[0221] 典型的制剂通过将本发明的化合物与载体或赋形剂混合来制备。合适的载体和赋形剂对于本领域技术人员是已知的并且详述于例如，Ansel，Howard C.，等，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(Ansel的药物剂型和药物递送系统).Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2004；Gennaro，Alfonso R.，等Remington：The Science and Practice of Pharmacy(Remington：药学科学和实践).Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2000；和Rowe，Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients(药物赋形剂手册).Chicago，Pharmaceutical Press，2005。制剂还可以包含一种以上缓冲剂，稳定剂，表面活性剂，湿润剂，润滑剂，乳化剂，助悬剂，防腐剂，抗氧化剂，遮光剂，助流剂，加工助剂，着色剂，甜味剂，增香剂，调味剂，稀释剂和其他已知的添加剂以提供药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)的精致递呈或有助于药物产物(即，药剂)的制备。
[0222] 合适的口服剂型的一个实例是含有与约90-30mg无水乳糖，约5-40mg交联羧甲纤维素钠，约5-30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1-10mg硬脂酸镁复合的约25mg，50mg，100mg，250mg或500mg本发明的化合物的片剂。首先将粉状成分混合在一起，然后将其与PVP的溶液混合。使用常规设备，将所得的组合物干燥，粒化，与硬脂酸镁混合并压缩成片剂形式。气溶胶制剂的一个实例可以通过以下方法制备：将例如5-400mg本发明的化合物溶解在合适的缓冲液、例如磷酸盐缓冲液中，加入增张剂(tonicifier)例如盐如氯化钠(必要时)。
可以例如使用0.2微米过滤器来过滤溶液以除去杂质和污染物。
可以例如使用0.2微米过滤器来过滤溶液以除去杂质和污染物。
[0223] 因此，一个实施方案包括这样的药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物或其立体异构体或药用盐。在另一个实施方案中包括这样的药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物或其立体异构体或药用盐，以及药用载体或赋形剂。
[0224] 进行下列试验以便测定本发明的化合物的活性。使用与先前所述的方法(Fawcett，L.等，ProcNatl Acad Sci USA(2000)97(7)：3702-3707)类似的基于闪烁亲近测定法(Scintillation Proximity Assay)(SPA)的方法来测定本发明的化合物的PDE10活性。
[0225] 人PDE10A全长测定法在96孔微量滴定板中进行。50μl的反应混合物包含20mM HEPES pH＝7.5/10mM MgCl2/0.05mg/ml BSA(Sigma cat.#A-7906)，50nMcGMP(Sigma，cat.#G6129)和50nM[3H]-cGMP(GE Healthcare，cat.#TRK392S.A.13.2Ci/mmol)，3.75ng/孔PDE10A酶(Enzo Life Science，Lausen，Switzerland cat#SE-534)，有或无特定测试化合物。使用一系列浓度的潜在抑制剂来生成用于计算导致50％效力的抑制剂浓度的数据(例如IC50，抑制50％的PDE10A活性的竞争剂的浓度)。测试在没有酶的情况下的非特异性活性。反应通过加入底物溶液(cGMP和[3H]-cGMP)开始并于室温下持续20分钟。通过在18mM硫酸锌溶液(终止剂)中加入25μlYSi-SPA闪烁珠粒(GE Healthcare，cat.#RPNQ0150)中来终止反应。在摇动下1h后，将板于170g离心一分钟以便让珠粒沉淀。其后，在Perkin Elmer TopCount Scintillation板读取仪上测量放射量。
[0226] 根据式(I)的化合物具有低于10μM，更具体地低于5μM，仍更具体地低于1μM的IC50值。下表1显示关于一些实施例的数据。
[0227] 表1
[0228]
[0229]
[0230] 下列实施例是为了更详细地阐明本发明。然而，它们并非意在以任何方式限制其范围。
[0231] 实验过程
[0232] 在以上方案中和在以下制备例中，使用以下简写：h-小时(h)，min-分钟(s)，RT-室温。
[0233] 中间体
[0234] 中间体A-1：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
[0235]
[0236] 如在US2011/0071128，实施例74，步骤1-3中所述那样制备中间体A-1。
[0237] 中间体A-2：2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸
[0238]
[0239] 根据US201I/0071128，实施例74，步骤1-3制备中间体A-2，在步骤2中使用吗啉而不是氮杂环丁烷。
[0240] 实施例
[0241] 实施例1：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基-乙基)-酰胺
[0242]
[0243] 将中间体A-1(32mg，153μmol)，2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙胺二盐酸盐(46.7mg，199μmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲 六氟磷酸盐(HATU；64.1mg，169μmol)和N-甲基吗啉(84.3μL，767μmol)在THF(1.5mL)中的混合物在氮气氛下在70℃加热16hr。将反应混合物冷却至室温，倒入乙酸乙酯(50mL)中并用水(2x15mL)萃取。有机相用盐水(15mL)洗涤并且水层用乙酸乙酯(1x50mL)反萃取。有机层用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。粗物质通过急骤色谱(使用硅胶和MeOH/乙酸乙酯梯度)纯化从而产生标题化合物(18mg，51.1μmol，33.3％)，为无色固体。MS：M＝353.2(M+H)+
[0244] 实施例2：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-酰胺
[0245]
[0246] 由中间体A-1(32mg，153μmol)和2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙胺(34.9mg，199μmol)开始根据实施例1中所述的方法获得产物，为无色固体(19.4mg，52.9μmol，
34.5％)。MS：M＝367.2(M+H)+
34.5％)。MS：M＝367.2(M+H)+
[0247] 实施例3：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-苯基-[1，2，4]二唑-5-基)-乙基]-酰胺
[0248]
[0249] 由中间体A-1(32mg，153μmol)和2-(3-苯基-1，2，4- 二唑-5-基)乙胺(37.7mg，199μmol)开始，根据实施例1中所述的方法，在通过使用乙腈/水(含有0.1％甲酸)梯度的制备型HPLC纯化后，获得产物，为无色固体(26mg，68.3μmol，44.6％)。MS：M＝381.3(M+H)+[0250] 实施例4：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-吡啶-3-基-
2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
[0251]
[0252] 由中间体A-1(32mg，153μmol)和2-(3-(吡啶-3-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙胺二盐酸盐(55.0mg，199μmol)开始，根据实施例1中所述的方法，在用乙酸乙酯研制粗产物后，获得产物，为浅棕色固体(17mg，44.7μmol，29.1％)。MS：M＝381.3(M+H)+
[0253] 实施例5：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-乙基]-酰胺
[0254]
[0255] 由中间体A-1(32mg，153μmol)和2-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙胺(34.9mg，199μmol)开始，根据实施例1中所述的方法获得产物，为淡黄色固体(15mg，26.7％)。MS：M＝367.4(M+H)+
[0256] 实施例6：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[3-(4-氯-苯基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-乙基}-酰胺
[0257]
[0258] 由中间体A-1(32mg，153μmol)，2-(3-(4-氯苯基)-1，2，4- 二唑-5-基)乙胺(44.6mg，199μmol)开始，根据实施例3中所述的方法获得产物，为无色固体(9mg，21.7μmol，14.1％)。MS：M＝415.3(M+H)+
[0259] 实施例7：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-酰胺
[0260]
[0261] 步骤1：3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(2-氧代-2-苯基乙)酯
[0262] 向3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(1g，5.29mmol)在EtOH(20mL)中的溶液加入碳酸铯(861mg，2.64mmol)并将反应混合物在20℃搅拌1h。在真空中除去溶剂并将残余物溶解在DMF(20.0mL)中。加入2-溴-1-苯基乙酮(1.05g，5.29mmol)并将反应混合物在20℃搅拌4h。在真空中除去溶剂并将粗产物溶解在乙酸乙酯(20mL)中。滤除溴化铯并用乙酸乙酯(10mL)洗涤两次。将滤液蒸发并在真空中干燥从而产生产物，为无色半固体物质(2.02g，
5.26mmol，99.4％)。MS：M＝208.1(M-Boc+H)+
5.26mmol，99.4％)。MS：M＝208.1(M-Boc+H)+
[0263] 步骤2：2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
[0264] 向3-(叔丁氧基羰基氨基)-丙酸(2-氧代-2-苯基乙)酯(1.954g，5.09mmol)在二甲苯(15mL)中的溶液加入乙酸铵(7.84g，102mmol)。将反应混合物加热至140℃(强烈起泡)并搅拌1.5h。将反应混合物倒入饱和的碳酸氢钠溶液(20mL，气体析出，pH＝7)并用乙酸乙酯(2x40mL)萃取。将有机层用饱和的碳酸氢钠溶液(20mL，气体析出，pH＝8-9)和盐水(10mL)洗涤，合并，用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。将粗物质通过急骤色谱(使用硅胶胺相和乙酸乙酯/庚烷梯度)纯化从而产生产物，为黄色泡沫(1.233g，4.29mmol，84.4％)。MS：M＝288.1(M+H)+
[0265] 步骤3：2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
[0266] 将2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(1.071g，3.73mmol)和碳酸钾(1.13g，8.2mmol)在DMF(10mL)中的悬浮液在20℃搅拌30min。然后将反应混合物冷却至0-5℃并加入碘甲烷(280μl，4.47mmol)并将所得的混合物搅拌30min。在除去冰浴后，将反应混合物在20℃搅拌6h，倒入水(10mL)中并用二氯甲烷(2x20mL)萃取。将有机层合并，用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。将粗物质通过急骤色谱(使用硅胶胺相和乙酸乙酯/庚烷梯度)纯化从而产生产物，为淡黄色固体(835mg，2.77mmol，74.3％)。
[0267] MS：M＝302.2(M+H)+
[0268] 步骤4：2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙胺二盐酸盐
[0269] 向2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(831mg，2.76mmol)在二 烷(5mL)中的悬浮液逐滴加入在二 烷中的HCl(4M，6.89mL，27.6mmol)。将反应混合物在20℃搅拌1.5h。将粗反应混合物在真空中浓缩。加入庚烷并将悬浮液搅拌30min并在真空中蒸发从而产生产物，为白色固体(760mg，2.72mmol，98.5％)。MS：M＝202.3(M-2HCl+H)+[0270] 步骤5：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-酰胺
[0271] 在氮气氛下，向中间体A-1(40mg，191μmol)和2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙胺二盐酸盐(57.7mg，210μmol)在THF(1mL)中的悬浮液加入1-丙烷膦酸环酸酐(50％在乙酸乙酯中，287μl，478μmol)和N，N-二异丙基乙胺(267μl，1.53mmol)。将反应混合物加热至70℃并搅拌2h。将粗产物在除去所有挥发物后通过使用乙腈/水梯度的制备型HPLC纯化，为白色固体(31mg，79.0μmol，41.3％)。MS：M＝393.2(M+H)+
[0272] 实施例8：2，3-二甲基-5-(吗啉-4-羰基)-3H-咪唑-4-甲酸[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-酰胺
[0273]
[0274] 步骤1：1，2-二甲基-1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯
[0275] 在氮气氛下在室温，向2-甲基-1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯(2g，10.1mmol，根据J.Med.Chem.1989，32，119制备)在DMF(20mL)中的悬浮液加入叔丁醇钾(1.25g，11.1mmol)。将混合物搅拌15min并加入碘甲烷(694μL，11.1mmol)。将反应混合物在相同温度搅拌2h。将反应混合物倒入水(75mL)中并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)。将有机相用水(3x50mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥并且在真空中浓缩从而产生720mg的粗产物。合并的水相用二氯甲烷反萃取(4x50mL)，用MgSO4干燥并且在真空中浓缩从而产生另外1.4g的粗产物。将合并的粗物质通过急骤色谱纯化(使用硅胶和MeOH/二氯甲烷梯度)从而产生产物，为无色油(1.89g，
8.91mmol，88.3％)。MS：M＝213.1(M+H)+
8.91mmol，88.3％)。MS：M＝213.1(M+H)+
[0276] 步骤2：1，2-二甲基-1H-咪唑-4，5-二甲酸4-甲基酯
[0277] 在0-5℃，向1，2-二甲基-1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯(1.89g，8.91mmol)在THF(35mL)和MeOH(15mL)中的溶液加入LiOH(1M；9.35mL，9.35mmol)。将反应混合物在室温搅拌7h并将溶剂在真空中蒸发。将残余物倒入水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)中。乙酸乙酯相用水(10mL)洗涤。将合并的水相用盐酸(1M，10mL)酸化并用二氯甲烷/MeOH(95∶5，8x60mL)萃取。
将二氯甲烷/MeOH相用MgSO4干燥，过滤并蒸发从而产生产物，为无色固体(1.29g，
6.51mmol，73.1％)。MS：M＝199.1(M+H)+
将二氯甲烷/MeOH相用MgSO4干燥，过滤并蒸发从而产生产物，为无色固体(1.29g，
6.51mmol，73.1％)。MS：M＝199.1(M+H)+
[0278] 步骤3：1，2-二甲基-5-(2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯
[0279] 由1，2-二甲基-1H-咪唑-4，5-二甲酸4-甲基酯(200mg，1.01mmol)和2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙胺(195mg，1.11mmol)开始，根据实施例7，步骤5中所述的方法，在水后处理(aqueous work-up)和通过急骤色谱(使用硅胶胺相和MeOH/乙酸乙酯梯度)的纯化后，获得产物，为浅红色胶质(98mg，276μmol，27.3％)。MS：M＝356.1(M+H)+[0280] 步骤4：1，2-二甲基-5-(2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸
[0281] 在室温，向1，2-二甲基-5-(2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(98mg，276μmol)在THF(2mL)和MeOH(1mL)中的溶液加入LiOH(1M，
1.1mL，1.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌6h。将反应混合物用盐酸(1M，1.5mL)酸化，在真空中除去所有挥发物并将残余物悬浮在二氯甲烷/MeOH(95∶5)中并过滤。将液体蒸发并在真空中干燥从而产生产物，为无色无定形物质(95mg，264μmol，95.9％)，将其用于下一步而不进行任何进一步的纯化。MS：M＝340.2(M-H)-
1.1mL，1.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌6h。将反应混合物用盐酸(1M，1.5mL)酸化，在真空中除去所有挥发物并将残余物悬浮在二氯甲烷/MeOH(95∶5)中并过滤。将液体蒸发并在真空中干燥从而产生产物，为无色无定形物质(95mg，264μmol，95.9％)，将其用于下一步而不进行任何进一步的纯化。MS：M＝340.2(M-H)-
[0282] 步骤5：2，3-二甲基-5-(吗啉-4-羰基)-3H-咪唑-4-甲酸[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-酰胺
[0283] 由1，2-二甲基-5-(2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸(51mg，149μmol)和吗啉(39.0μL，448μmol)开始，根据实施例8，步骤3中所述的方法获得产物，为浅棕色蜡状固体(17.3mg，42.1μmol，28.2％)。MS：M＝411.3(M+H)+[0284] 实施例9：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯并噻唑-2-基-乙基)-酰胺
[0285]
[0286] 由中间体A-1(38mg，182μmol，当量：1.00)和2-(苯并[d]噻唑-2-基)乙胺(35mg，196μmol，当量：1.08)开始，根据实施例7，步骤5中所述的方法获得产物，为白色固体(26mg，
70.4μmol，38.7％)。MS：M＝370.1(M+H)+
70.4μmol，38.7％)。MS：M＝370.1(M+H)+
[0287] 实施例10：5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-3-甲基-3H-咪唑-4-甲酸[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-酰胺
[0288]
[0289] 步骤1：1-甲基-1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯
[0290] 由1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯(2g，10.9mmol)开始，根据实施例8，步骤1中所述的方法获得产物，为无色油(1.76g，8.88mmol，81.8％)。MS：M＝167.2(M+H-CH3OH)+[0291] 步骤2：1-甲基-1H-咪唑-4，5-二甲酸4-甲酯
[0292] 由1-甲基-1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯(1.76g，8.88mmol)开始，根据实施例8，步骤2中所述的方法获得产物，为白色固体(850mg，4.62mmol，52.0％)。MS：M＝185.1(M+H)+[0293] 步骤3：1-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯
[0294] 由1-甲基-1H-咪唑-4，5-二甲酸4-甲酯(200mg，1.09mmol)和2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙胺二盐酸盐(296mg，1.19mmol)开始，根据实施例8，步骤3中所述的方法获得产物，为粉色泡沫(156mg，457μmol，42.1％)。MS：M＝342.1(M+H)+
[0295] 步骤4：1-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸
[0296] 由1-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(151mg，442μmol)开始，根据实施例8，步骤3中所述的方法获得产物，为紫色固体(231mg，423μmol，95.7％)。MS：M＝326.2(M-H)-
[0297] 步骤5：5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-3-甲基-3H-咪唑-4-甲酸[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-酰胺
[0298] 由1-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸(80mg，147μmol)和氮杂环丁烷(29.7μl，440μmol)开始，根据实施例7，步骤5中所述的方法，在通过急骤色谱(使用硅胶胺相和MeOH/乙酸乙酯梯度)纯化后获得产物，为白色固体(22mg，60.0μmol，40.9％)。MS：M＝367.2(M+H)+
[0299] 实施例11：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(1，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-酰胺
[0300]
[0301] 由中间体A-1(38mg，184μmol，当量：1.00)和2-(1，5-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙胺二盐酸盐(62.7mg，239μmol，当量：1.3)开始，根据实施例3中所述的方法，在使用8当量的N-甲基吗啉搅拌22h并且通过使用乙腈/水(含有0.1％三乙胺)梯度的制备型HPLC纯化后，获得产物，为无色固体(30.8mg，81.0μmol，44.0％)。MS：M＝381.2(M+H)+[0302] 实施例12：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-酰胺
[0303]
[0304] 由中间体A-1(38mg，184μmol)和2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)乙胺盐酸盐(53.5mg，239μmol)开始，根据实施例3中所述的方法获得产物，为无色固体(31mg，81.9μmol，
44.5％)。MS：M＝379.3(M+H)+
44.5％)。MS：M＝379.3(M+H)+
[0305] 实施例13：5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-氯-3-甲基-3H-咪唑-4-甲酸[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-酰胺
[0306]
[0307] 步骤1：2-氯-1-甲基-1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯
[0308] 在氮气氛下向1-甲基-1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯(500mg，2.42mmol，当量：1.00)在DMF(5.00mL)中的无色溶液加入1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰胺(487mg，2.42mmol，当量：1.00)。将反应混合物加热至80℃并搅拌2h，冷却至环境温度，倒入饱和的碳酸氢钠溶液(5mL)并用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。将有机层用盐水(5mL)洗涤，用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。将粗物质通过急骤色谱(使用硅胶和乙酸乙酯/庚烷梯度)纯化从而产生产物，为无色油(415mg，1.78mmol，73.7％)。MS：M＝233.0(M+H)+
[0309] 步骤2：2-氯-1-甲基-1H-咪唑-4，5-二甲酸4-甲基酯
[0310] 由2-氯-1-甲基-1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯(449mg，1.93mmol)开始，根据实施例8，步骤2中所述的方法获得产物，为白色固体(336mg，1.54mmol，79.6％)。MS：M＝219.0(M+H)+
[0311] 步骤3：2-氯-1-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯
[0312] 由2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙胺二盐酸盐(125mg，504μmol)和2-氯-1-甲基-1H-咪唑-4，5-二甲酸4-甲基酯(172mg，787μmol)开始，根据实施例8，步骤3中所述的方法获得产物，为紫色固体(77mg，205μmol，40.7％)。MS：M＝376.3(M+H)+
[0313] 步骤4：2-氯-1-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸
[0314] 由2-氯-1-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(73mg，194μumol)开始，根据实施例8，步骤4中所述的方法，在自酸相沉淀后，获得产物，为白色固体(60mg，166μumol，85.4％)。MS：M＝360.2(M-H)-[0315] 步骤5：5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-氯-3-甲基-3H-咪唑-4-甲酸[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-酰胺
[0316] 由2-氯-1-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸(30mg，82.9μumol)和氮杂环丁烷(14.2mg，16.9μl，249μumol)开始，根据实施例7，步骤5中所述的方法获得产物，为白色蜡状固体(17.5mg，41.5μmol，50.0％)。MS：M＝
401.2(M+H)+
401.2(M+H)+
[0317] 实施例14：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-吡啶-4-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
[0318]
[0319] 由中间体A-1(32mg，153μmol)和2-(3-(吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙胺二盐酸盐(52.3mg，199μumol)开始，根据实施例1中所述的方法，在使用硅胶胺相纯化及随后的利用乙酸乙酯的研制后，获得产物，为白色固体(14.7mg，38.6μumol，25.2％)。MS：M＝381.2(M+H)+
[0320] 实施例15：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
[0321]
[0322] 步骤1：5-[2-双(叔丁氧基羰基)氨基乙基]-3-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑[0323] 在氮气氛下在室温向2-(3-(吡啶-3-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙胺二盐酸盐(400mg，1.53mmol)在二氯乙烷(5mL)中的悬浮液加入N，N-二异丙基乙胺(493mg，666μl，3.81mmol)和DMAP(9.32mg，76.3μmol)。在室温在5min内逐滴加入二碳酸二叔丁酯(0.999g，
1.06mL，4.58mmol)在二氯乙烷(5mL)中的溶液并在相同温度继续搅拌2h。将反应混合物倒入硫酸氢钾水溶液(10％，25mL)中并用乙酸乙酯(2x75mL)萃取。将合并的有机相用水(2x25mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，在真空中浓缩，溶解在二氯甲烷中并通过急骤色谱纯化(使用硅胶和乙酸乙酯/庚烷梯度，30mL/分钟，254nm)从而产生产物，为浅黄色油(382mg，981μmol，64.3％)。MS：M＝390.3(M+H)+
1.06mL，4.58mmol)在二氯乙烷(5mL)中的溶液并在相同温度继续搅拌2h。将反应混合物倒入硫酸氢钾水溶液(10％，25mL)中并用乙酸乙酯(2x75mL)萃取。将合并的有机相用水(2x25mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，在真空中浓缩，溶解在二氯甲烷中并通过急骤色谱纯化(使用硅胶和乙酸乙酯/庚烷梯度，30mL/分钟，254nm)从而产生产物，为浅黄色油(382mg，981μmol，64.3％)。MS：M＝390.3(M+H)+
[0324] 步骤2：5-[2-双(叔丁氧基羰基)氨基乙基]-1-甲基-3-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑[0325] 由5-[2-双(叔丁氧基羰基)氨基乙基]-3-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑(382mg，981μmol)开始，根据实施例8，步骤1中所述的方法，在通过急骤色谱(使用乙酸乙酯/庚烷梯度)纯化后，获得产物，为无色油(133mg，330μmol，33.7％)。MS：M＝404.2(M+H)+[0326] 步骤3：2-(1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙胺二盐酸盐[0327] 将5-[2-双(叔丁氧基羰基)氨基乙基]-1-甲基-3-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑(133mg，330μmol)悬浮在盐酸(4M溶液，在二 烷中，2mL，8.00mmol)中并将混合物在室温搅拌1h。将反应混合物蒸发和干燥从而产生产物，为无色固体(118mg，342μmol，104％)，将其用于下一步而不进行任何进一步的纯化。MS：M＝204.2(M+H)+
[0328] 步骤4：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
[0329] 由中间体A-1(38mg，184μmol)和2-(1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙胺二盐酸盐(82.6mg，239μmol)开始，根据实施例3中所述的方法，进行制备型HPLC(使用乙腈/水(含有0.1％三乙胺)梯度)纯化和随后的急骤色谱(使用MeOH/乙酸乙酯梯度)，获得产物，为无色无定形物质(6.2mg，14.9μmol，8.12％)。MS：M＝395.2(M+H)+[0330] 实施例16：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-酰胺
[0331]
[0332] 由中间体A-1(32mg，153μmol)和2-(5-氯-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙胺盐酸盐(49.1mg，199μmol)开始，根据实施例3中所述的方法，在通过制备型HPLC使用乙腈/水(含有0.1％三乙胺)梯度纯化后，获得产物，为无色固体(30mg，74.8μmol，48.8％产率)。MS：M＝401.2(M+H)+
[0333] 实施例17：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-甲基-5-吡啶-4-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
[0334]
[0335] 步骤1：3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-硫代丙酰胺
[0336] 将3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-丙腈(2g，9.99mmol)和二硫代磷酸O，O′-二乙基酯(2.05g，1.74mL，11.0mmol)在水(4mL)中的悬浮液在80℃照射10min。将获得的悬浮液用水(5mL)稀释，过滤，用水洗涤并在真空中干燥从而产生产物，为淡黄色固体(2.13g，9.09mmol，91.0％)，将其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。MS：M＝235.1(M+H)+[0337] 步骤2：3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-硫代丙酰亚胺酸甲酯氢碘化物[0338] 在室温在氮气氛下向3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-硫代丙酰胺(2.13g，9.09mmol)在丙酮(30mL)中的悬浮液加入碘甲烷(3.87g，1.71mL，27.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌48h并将获得的悬浮液过滤，用二乙醚洗涤并在真空中干燥从而产生产物，为淡黄色固体(2.3g，6.11mmol，67.2％)。MS：M＝249.1(M+H)+
[0339] 步骤3：2-(2-(5-(吡啶-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮[0340] 向3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-硫代丙酰亚胺酸甲酯氢碘化物(880mg，2.34mmol)在2-丙醇(16mL)中的悬浮液加入异烟肼(337mg，2.46mmol)和碳酸钠(248mg，2.34mmol)。将反应混合物在85℃搅拌1h。加入乙酸(32mL)并将反应混合物在130℃搅拌3h。在冷却至环境温度后，蒸发所有挥发物。将残余物溶解在乙酸(30mL)中并将反应混合物在130℃搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并且在真空中浓缩。将残余物倒入饱和的碳酸氢钠溶液(40mL)中并用乙酸乙酯(2x80mL)萃取。将合并的有机相用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤，用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。将残余物悬浮在二氯甲烷中，过滤，用二氯甲烷洗涤并在真空中干燥从而产生产物，为棕色固体(480mg(纯度～80％)，0.96mmol，41％)。将滤液蒸发，通过急骤色谱(使用硅胶和乙酸乙酯/庚烷梯度)纯化后获得纯的产物，为浅棕色固体(180mg，562μmol，24.0％)。MS：M＝321.1(M+H)+
[0341] 步骤4：2-(2-(1-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮
[0342] 由2-(2-(5-(吡啶-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮(300mg，752μmol)开始，根据实施例8，步骤1中所述的方法，使用1.3当量的叔丁醇钾和碘甲烷，反应16h，并且在通过急骤色谱(使用硅胶和MeOH/乙酸乙酯梯度)纯化后获得产物，为白色固体(114.9mg，345μmol，45.9％)。MS：M＝334.1(M+H)+
[0343] 步骤5：2-(1-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙胺
[0344] 将2-(2-(1-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮(114.9mg，345μmol)溶解在EtOH中的甲胺溶液(3.07mL，22.5mmol)中并在室温搅拌1h。将反应混合物蒸发从而产生浅棕色固体。将固体再次溶解在EtOH中的甲胺溶液(3.07mL，22.5mmol)中并将混合物加热至50℃并搅拌3h。在真空中除去所有挥发物并将残余物悬浮在二氯甲烷(1.5mL)并过中滤。将滤液蒸发从而产生产物，为淡黄色固体(81.3mg(80％纯度)，256μmol，74.2％)，将其在不进行纯化的情况下用于下一步。MS：M＝204.2(M+H)+[0345] 步骤6：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-甲基-5-吡啶-4-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
[0346] 由中间体A-1(50mg，239μmol)和2-(1-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙胺(77.9mg，307μmol)开始，根据实施例1中所述的方法获得产物，为淡黄色固体(42.2mg，107μmol，44.8％产率)。MS：M＝395.2(M+H)+
[0347] 实施例18：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-苯基-[1，2，4]三唑-1-基)-乙基]-酰胺
[0348]
[0349] 步骤1：3-苯基-1H-1，2，4-三唑
[0350] 向苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐(2g，10.8mmol)在EtOH(10.0mL)中的悬浮液加入乙醇钠(21％在EtOH，4.02mL，10.8mmol)。滤除沉淀的氯化钠，用EtOH(14.0mL)洗涤并加入甲酰肼(712mg，11.9mmol)。将反应混合物在20℃搅拌92h并且在真空中除去溶剂。加入氢氧化钠(1M，50mL)并将所得的混合物用叔丁基甲基醚(100mL)萃取。将有机层用水洗涤并加入固体二氧化碳以调节pH至～10。将所得的悬浮液过滤并将液相蒸发。加入二氯甲烷/MeOH(9∶1)，将反应混合物过滤并将滤液的溶剂蒸发从而产生产物，为浅棕色半固体物质(1.48g，9.18mmol，85.2％)。MS：M＝146.1(M+H)+
[0351] 步骤2：3-(3-苯基-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙酸
[0352] 将3-苯基-1H-1，2，4-三唑(1.46g，9.05mmol)，3-氯丙酸(1.08g，9.96mmol)和氢氧化钠(2M，9.05mL，18.1mmol)在水(3mL)中的混合物加热至115℃并搅拌66h。再各加入0.5当量的3-氯丙酸和氢氧化钠(pH增加至～11)并再继续搅拌24h。加入盐酸(2M，10mL)，将悬浮液过滤并用二氯甲烷萃取。在通过超临界流体色谱纯化后获得产物，为浅棕色固体(236mg，1.09mmol，12.0％)。MS：M＝218.1(M+H)+
[0353] 步骤3：2-(3-苯基-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
[0354] 将3-(3-苯基-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙酸(195mg，862μmol)，叠氮磷酸二苯酯(diphenyl phosphorazidate)(242μl，1.12mmol)，三乙胺(240μl，1.72mmol)在叔丁醇(33mL)中的混合物在50℃加热5h。继续在90℃再搅拌12h并在真空中除去所有挥发物。将粗产物通过制备型HPLC使用乙腈/水(含有0.1％甲酸)梯度纯化从而产生产物，为无色油(37mg，122μmol，14.1％)。MS：M＝289.1(M+H)+
[0355] 步骤4：2-(3-苯基-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙胺二盐酸盐
[0356] 向2-(3-苯基-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(34mg，118μmol)在二烷(1mL)中的溶液加入盐酸(4M在二 烷中，590μl，2.36mmol)。将反应混合物在室温搅拌18h。在真空中除去所有挥发物并将产物干燥从而产生白色固体(38mg，116μmol，98.7％)，其被使用而不进行另外的纯化。MS：＝189.3M+H)+
[0357] 步骤5：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-苯基-[1，2，4]三唑-1-基)-乙基]-酰胺
[0358] 由中间体A-1(20mg，95.6μmol)和2-(3-苯基-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙胺二盐酸盐(34mg，104μmol)开始，根据实施例3中所述的方法获得产物，为白色固体(26mg，68.5μmol，71.7％)。MS：M＝380.2(M+H)+
[0359] 实施例19：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-基)-乙基]-酰胺
[0360]
[0361] 由中间体A-1(50mg，239μmol)和2-(2-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-基)乙胺(49.5mg，263μmol)开始，根据实施例3中所述的方法获得产物，为白色固体(69mg，182μmol，76.1％)。
MS：M＝380.3(M+H)+
MS：M＝380.3(M+H)+
[0362] 实施例20：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-2-苯基- 唑-4-基)-乙基]-酰胺
[0363]
[0364] 由中间体A-1(40mg，191μmol)和2-(5-甲基-2-苯基 唑-4-基)乙胺(47mg，232μmol)开始，根据实施例3中所述的方法，并且随后通过急骤色谱纯化(使用硅胶和乙酸乙酯/庚烷梯度)，获得产物，为无色固体(7.2mg，18.3μmol，9.57％)。MS：M＝394.2(M+H)+[0365] 实施例21：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-苯基-[1，2，4] 二唑-3-基)-乙基]-酰胺
[0366]
[0367] 由中间体A-1(40mg，191μmol)和2-(5-苯基-1，2，4- 二唑-3-基)乙胺盐酸盐(51.8mg，229μmol)开始，根据实施例20中所述的方法获得产物，为白色固体(46.6mg，123μmol，64.1％)。MS：M＝381.2(M+H)+
[0368] 实施例22：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-甲基-5-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
[0369]
[0370] 步骤1：5-[2-双(叔丁氧基羰基)氨基乙基]-3-苯基-[1，2，4]三唑
[0371] 由2-(3-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙胺三盐酸盐(500mg，1.68mmol)开始，根据实施例15，步骤1中所述的方法获得产物，为无色油(663mg，1.67mmol，99.6％)。MS：M＝389.3(M+H)+
[0372] 步骤2：5-[2-双(叔丁氧基羰基)氨基乙基]-1-甲基-3-苯基-[1，2，4]三唑[0373] 由5-[2-双(叔丁氧基羰基)氨基乙基]-3-苯基-[1，2，4]三唑(663mg，1.67mmol)开始，根据实施例15，步骤2中所述的方法获得产物，为无色油(251mg，0.62mmol，37.3％)。MS：M＝403.2(M+H)+
[0374] 步骤3：2-(1-甲基-3-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙胺盐酸盐
[0375] 由5-[2-双(叔丁氧基羰基)氨基乙基]-1-甲基-3-苯基-[1，2，4]三唑(247.5mg，615μmol)开始，根据实施例15，步骤3中所述的方法获得产物，为白色固体(143mg，599μumol，97.4％)。MS：M＝203.2(M+H)+
[0376] 步骤4：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-甲基-5-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
[0377] 由中间体A-1(40mg，191μmol)和2-(1-甲基-3-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙胺盐酸盐(59.3mg，249μmol)开始，根据实施例3中所述的方法获得产物，为无色油(51.1mg，130μumol，67.9％)。MS：M＝394.2(M+H)+
[0378] 实施例23：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-苯基- 唑-4-基)-乙基]-酰胺
[0379]
[0380] 由中间体A-1(30mg，143μmol)和2-甲基-1-(5-甲基-2-苯基 唑-4-基)丙-2-胺(36.3mg，158μmol；根据WO2003/037327，实施例60制备)根据实施例7，步骤5中所述的方法获得产物，为无色粘性油(46.1mg，109μmol，76.3％)。MS：M＝422.2(M+H)+
[0381] 实施例24：2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-酰胺
[0382]
[0383] 由中间体A-2(50mg，209μmol)和2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙胺二盐酸盐(63.0mg，230μmol；实施例7，步骤1-4)开始，根据实施例8，步骤5中所述的方法获得产物，为白色固体(44mg，104μmol，49.8％)。MS：M＝423.2(M+H)+
[0384] 实施例25：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[1，1-二甲基-2-(3-苯基-[1，2，4] 二唑-5-基)-乙基]-酰胺
[0385]
[0386] 步骤1：2-甲基-1-(3-苯基-1，2，4- 二唑-5-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯[0387] 将3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(2.75g，12.7mmol)和N，N’-羰基二咪唑(CDI；2.05g，12.7mmol)在DMF(20.0mL)中溶液在室温在氮气氛下搅拌5h。加入N-羟基苄脒(1.72g，12.7mmol)并将反应混合物加热至100℃并搅拌15h。将粗反应混合物在真空中浓缩，倒入乙酸乙酯(100mL)中并用水(3x100mL)萃取。将合并的水层用乙酸乙酯(100mL)反萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，在真空中浓缩并通过急骤色谱(使用硅胶和乙酸乙酯/庚烷梯度)纯化从而产生产物，为白色固体(2.72g，8.57mmol，67.5％)。MS：M＝318.1(M+H)+[0388] 步骤2：2-甲基-1-(3-苯基-1，2，4- 二唑-5-基)丙-2-胺盐酸盐
[0389] 将2-甲基-1-(3-苯基-1，2，4- 二唑-5-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(2.72g，8.57mmol)和HCl(4M，在二 烷中；21.4mL，85.7mmol)的溶液在25℃搅拌3h。将所得的白色悬浮液用叔丁基甲基醚(100mL)稀释并搅拌1h。将反应混合物过滤并将沉淀在真空中干燥从而产生产物，为白色固体(2.01g，7.92mmol，92.4％)。MS：M＝218.1(M+H-HCl)+[0390] 步骤3：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[1，1-二甲基-2-(3-苯基-[1，2，4] 二唑-5-基)-乙基]-酰胺
[0391] 由中间体A-1(30mg，143μmol)和2-甲基-1-(3-苯基-1，2，4- 二唑-5-基)丙-2-胺盐酸盐(40.0mg，158μmol)开始，根据实施例7，步骤5中所述的方法获得产物，为白色固体(50mg，122μmol，85.4％)。MS：M＝409.3(M+H)+
[0392] 实施例26：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-嘧啶-2-基-噻唑-4-基)-乙基]-酰胺
[0393]
[0394] 由中间体A-1(30mg，143μmol)和2-(2-(嘧啶-2-基)噻唑-4-基)乙胺二盐酸盐(40.0mg，143μmol)开始，根据实施例7，步骤5中所述的方法获得产物，为棕色蜡状固体(32.5mg，81.8μmol，57.0％)。MS：M＝398.2(M+H)+
[0395] 实施例27：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(1-甲基-4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-酰胺
[0396]
[0397] 步骤1：3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(2-氧代-2-(吡啶-3-基)乙)酯
[0398] 由3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(1g，5.29mmol)和2-溴-1-(吡啶-3-基)乙酮氢溴化物(1.48g，5.29mmol)开始，根据实施例7，步骤1中所述的方法，在通过急骤色谱纯化(使用硅胶和乙酸乙酯/庚烷梯度)纯化后，获得产物，为白色固体(1.255g，4.07mmol，77.0％)。MS：M＝309.2(M+H)+
[0399] 步骤2：2-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
[0400] 由3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(2-氧代-2-(吡啶-3-基)乙)酯(1.252g，4.06mmol)开始，根据实施例7，步骤2中所述的方法获得产物，为浅黄色泡沫(744mg，2.58mmol，63.5％)。MS：M＝189.3(M-Boc+H)+
[0401] 步骤3：3-(2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-甲基碘化吡啶
[0402] 由2-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(732mg，2.54mmol)开始，根据实施例7，步骤3中所述的方法，在通过急骤色谱纯化(使用硅胶胺相和MeOH/乙酸乙酯梯度)后，获得产物，为棕色泡沫(819mg，2.06mmol，81.3％)。MS：M＝317.2(M-I+H)+[0403] 步骤4：2-(1-甲基-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯[0404] 将3-(2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-甲基碘化吡啶(655mg，2.06mmol)在1-甲基咪唑(2mL，25.1mmol)中的溶液加热至160℃并搅拌9h。将反应混合物倒入水(5mL)中并用二氯甲烷(2x5mL)萃取。将有机层合并，用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。将粗物质通过急骤色谱纯化(使用硅胶胺相和乙酸乙酯/庚烷梯度)从而产生1.04g的浅黄色液体。将残余的1-甲基咪唑在″Kugelrohr″(球形试管)真空蒸馏设备中在
100-120℃在～0.2mbar蒸馏从而产生产物，为浅黄色油(102mg，337μmol，16.3％)。MS：M＝
303.1(M+H)+
100-120℃在～0.2mbar蒸馏从而产生产物，为浅黄色油(102mg，337μmol，16.3％)。MS：M＝
303.1(M+H)+
[0405] 步骤5：2-(1-甲基-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-基)乙胺三盐酸盐
[0406] 由2-(1-甲基-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(100mg，331μmol)开始，根据实施例7，步骤4中所述的方法获得产物，为白色固体(110mg，318μumol，96.1％)。MS：M＝203.2(M+H)+
[0407] 步骤6：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(1-甲基-4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-酰胺
[0408] 由中间体A-1(40mg，191μmol)和2-(1-甲基-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-基)乙胺三盐酸盐(66.2mg，191μmol)开始，根据实施例10，步骤5中所述的方法获得产物，为白色固体(35mg，89.0μmol，46.5％)。MS：M＝394.1(M+H)+
[0409] 实施例28：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)-乙基]-酰胺
[0410]
[0411] 由中间体A-1(30mg，143μmol)和2-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)乙胺(26.9mg，143μmol)开始，根据实施例7，步骤5中所述的方法获得产物，为无色固体(21mg，55.5μmol，38.7％)。MS：M＝379.3(M+H)+
[0412] 实施例29：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-苯基-噻唑-4-基)-乙基]-酰胺
[0413]
[0414] 由中间体A-1(30mg，143μmol)和2-(2-苯基噻唑-4-基)乙胺(29.3mg，143μmol)开始，根据实施例7，步骤5中所述的方法获得产物，为淡黄色固体(23mg，58.2μmol，40.6％)。MS：M＝396.2(M+H)+
[0415] 实施例30：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-乙基}-酰胺
[0416]
[0417] 步骤1：3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙)酯
[0418] 由3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(400mg，2.11mmol)和2-溴-1-(3-甲氧基苯基)乙酮(484mg，2.11mmol)开始，根据实施例7，步骤1中所述的方法获得产物，为黄色油(759mg，2.11mmol，100％)。MS：M＝238.2(M-Boc+H)+
[0419] 步骤2：2-(4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
[0420] 由3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙)酯(755mg，2.1mmol)开始，根据实施例7，步骤2中所述的方法获得产物，为黄色泡沫(533mg，1.68mmol，
79.8％)。MS：M＝318.3(M+H)+
79.8％)。MS：M＝318.3(M+H)+
[0421] 步骤3：2-(4-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯[0422] 由2-(4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(528mg，1.66mmol)开始，根据实施例7，步骤3中所述的方法获得产物，为白色固体(350mg，1.06mmol，63.5％)。MS：M＝332.2(M+H)+
[0423] 步骤4：2-(4-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙胺二盐酸盐
[0424] 由2-(4-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(344mg，1.04mmol)开始，根据实施例7，步骤4中所述的方法获得产物，为白色固体(321mg，
1.03mmol，99.6％)。MS：M＝232.1(M-2HCl+H)+
1.03mmol，99.6％)。MS：M＝232.1(M-2HCl+H)+
[0425] 步骤5：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-乙基}-酰胺
[0426] 由中间体A-1(40mg，191μmol)和2-(4-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙胺二盐酸盐(64.0mg，210μmol)开始，根据实施例7，步骤5中所述的方法，在通过急骤色谱使用硅胶和乙酸乙酯/庚烷梯度纯化后，获得产物，为白色泡沫(49mg，116μmol，60.7％)。MS：M＝423.3(M+H)+
[0427] 实施例31：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-乙基}-酰胺
[0428]
[0429] 步骤1：3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(2-(2-甲氧基苯基)-2-氧代乙)酯
[0430] 由3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(400mg，2.11mmol)和2-溴-1-(2-甲氧基苯基)乙酮(484mg，2.11mmol)开始，根据实施例7，步骤1中所述的方法获得产物，为黑色油(786mg，2.1mmol，99.2％)。MS：M＝238.2(M-Boc+H)+
[0431] 步骤2：2-(4-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
[0432] 由3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(2-(2-甲氧基苯基)-2-氧代乙)酯(784mg，2.09mmol)开始，根据实施例7，步骤2中所述的方法获得产物，为黄色泡沫(501mg，
1.58mmol，75.5％)。MS：M＝218.3(M-Boc+H)+
1.58mmol，75.5％)。MS：M＝218.3(M-Boc+H)+
[0433] 步骤3：2-(4-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯[0434] 由2-(4-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(499mg，1.57mmol)开始，根据实施例7，步骤3中所述的方法获得产物，为棕色固体(303mg，914μmol，58.2％)。MS：M＝332.2(M+H)+
[0435] 步骤4：2-(4-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙胺二盐酸盐
[0436] 由2-(4-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(293mg，884μmol)开始，根据实施例7，步骤4中所述的方法获得产物，为浅棕色固体(271mg，873μmol，98.7％)。MS：M＝232.1(M-2HCl+H)+
[0437] 步骤5：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-乙基}-酰胺
[0438] 由中间体A-1(40mg，191μmol)和2-(4-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙胺二盐酸盐(64.0mg，210μmol)开始，根据实施例30，步骤5中所述的方法获得产物，为浅棕色固体(48mg，114μmol，59.4％)。MS：M＝423.2(M+H)+
[0439] 实施例32：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[1-(2-甲氧基-乙基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-乙基}-酰胺
[0440]
[0441] 步骤1：2-(1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯[0442] 将2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.39mmol，根据实施例7，步骤1-2制备)和碳酸钾(423mg，3.06mmol)在DMF(4mL)中的悬浮液在室温搅拌30min。在冷却至0-5℃后，加入1-溴-2-甲氧基乙烷(157μL，1.67mmol)。在5min后除去冰浴并将反应混合物在室温搅拌16h。在室温再分别加入两当量的碳酸钾(618mg，4.45mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(262μL，2.78mmol)，并将反应混合物加热至60℃并搅拌20h。将反应混合物倒入乙酸乙酯(50mL)中并将有机相用水(3x20mL)和盐水(25mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯(50mL)反萃取。将有机层用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。在通过急骤色谱纯化(使用硅胶和乙酸乙酯/庚烷梯度)后获得产物，为无色固体(359mg，1.04mmol，74.7％)。MS：M＝346.2(M+H)+[0443] 步骤2：2-(1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙胺盐酸盐
[0444] 由2-(1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(359mg，1.04mmol)开始，根据实施例7，步骤4中所述的方法获得产物，为淡黄色固体(273mg，969μmol，93.2％)。MS：M＝246.2(M-HCl+H)+
[0445] 步骤3：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[1-(2-甲氧基-乙基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-乙基}-酰胺
[0446] 由中间体A-1(30mg，143μmol)和2-(1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙胺盐酸盐(56.5mg，201μmol)开始，根据实施例7，步骤5中所述的方法，使用8当量的N，N-二异丙基乙胺，并且第2次进行通过急骤色谱的纯化(使用硅胶胺相和MeOH/乙酸乙酯梯度)，获得产物，为无色半固体物质(20.3mg，46.5μmol，32.4％)。MS：M＝437.3(M+H)+[0447] 实施例33：5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2，3-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-酰胺
[0448]
[0449] 步骤1：1，2-二甲基-5-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯
[0450] 由1，2-二甲基-1H-咪唑-4，5-二甲酸4-甲基酯(100mg，505μmol；实施例8，步骤1-2)和2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙胺二盐酸盐(152mg，555μmol；实施例7，步骤1-4)开始，根据实施例10，步骤5中所述的方法，在70℃搅拌16h，水后处理和纯化后，获得产物，为浅黄色油(111mg，291μmol，57.7％)。MS：M＝382.4(M+H)+
[0451] 步骤2：1，2-二甲基-5-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸
[0452] 由1，2-二甲基-5-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(110mg，288μmol)开始，根据实施例8，步骤4中所述的方法获得产物，为无色泡沫(60mg，163μmol，56.6％)。MS：M＝368.2(M+H)+
[0453] 步骤3：5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2，3-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-酰胺
[0454] 在氮气氛下在0-5℃向1，2-二甲基-5-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸(30mg，81.7μmol)在DMF(1mL)中的溶液加入(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳 六氟磷酸盐(COMU；38.5mg，89.8μmol)和N，N-异丙基乙胺(14.3μL，81.7μmol)。在搅拌5min后，加入氮杂环丁烷(6.18μL，89.8μmol)和N，N-二异丙基乙胺(14.3μL，81.7μmol)，在额外的10min后除去冰浴并将反应混合物在室温搅拌2h。在通过制备型HPLC使用乙腈/水(含有0.1％甲酸)梯度纯化后，获得产物，为无色蜡状固体(1.9mg，4.67μmol，5.72％)。MS：M＝407.4(M+H)+
[0455] 实施例34：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[2-(2-甲氧基-乙基)-5-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-酰胺
[0456]
[0457] 步骤1：2-(1-(2-甲氧基乙基)-3-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
[0458] 将5-[2-双(叔丁氧基羰基)氨基乙基]-3-苯基-[1，2，4]三唑(96mg，247μmol；实施例22，步骤1)和碳酸钾(85.4mg，618μmol)与DMF(1mL)混合并将混合物在室温搅拌30min。加入1-溴-2-甲氧基乙烷(34.3mg，23.2μL，247μmol)并将混合物在60℃搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，加入第二部分的1-溴-2-甲氧基乙烷(34.3mg，23.2μL，247μmol)和碳酸钾(34.2mg，247μmol)并将混合物在60℃再搅拌4h。将反应混合物倒入乙酸乙酯(25mL)中并将有机相用水(3x10mL)和盐水(1x15mL)洗涤。水层用乙酸乙酯(1x25mL)反萃取。将有机层用MgSO4干燥并且在真空中浓缩从而产生120mg粗产物。在通过急骤色谱纯化(使用硅胶和乙酸乙酯/庚烷梯度)后获得产物，为无色油(29mg，83.7μmol，33.9％).
[0459] MS：M＝347.2(M+H)+
[0460] 步骤2：2-(1-(2-甲氧基乙基)-3-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙胺盐酸盐[0461] 由2-(1-(2-甲氧基乙基)-3-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(29mg，83.7μmol)开始，根据实施例15，步骤3中所述的方法获得产物，为白色固体(27.2mg，81.8μmol，97.7％)。
[0462] MS：M＝247.2(M-HCl+H)+
[0463] 步骤3：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[2-(2-甲氧基-乙基)-5-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-酰胺
[0464] 由中间体A-1(12.6mg，60.2μmol)和2-(1-(2-甲氧基乙基)-3-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙胺盐酸盐(26.0mg，78.3μmol)开始，根据实施例3中所述的方法获得产物，为无色油(15.2mg，34.7μmol，57.7％)。
[0465] MS：M＝438.3(M+H)+
[0466] 实施例35：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-环丙基甲基-5-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
[0467]
[0468] 步骤1：2-(1-(环丙基甲基)-3-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯[0469] 由5-[2-双(叔丁氧基羰基)氨基乙基]-3-苯基-[1，2，4]三唑(250mg，644μmol，实施例22，步骤1)和(溴甲基)环丙烷(104mg，73.9μL，772μmol)开始，根据实施例34，步骤1中所述的方法获得产物，为无色油(69mg，201μmol，31.3％)。
[0470] MS：M＝343.3(M+H)+
[0471] 步骤2：2-(1-(环丙基甲基)-3-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙胺盐酸盐[0472] 由2-(1-(环丙基甲基)-3-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(67mg，196μmol)开始，根据实施例15，步骤3中所述的方法获得产物，为无色固体(59mg，190μmol，97.3％)。
[0473] MS：M＝243.4(M-HCl+H)+
[0474] 步骤3：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-环丙基甲基-5-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
[0475] 由中间体A-1(30mg，143μmol)和2-(1-(环丙基甲基)-3-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙胺盐酸盐(53.3mg，172μmol)开始，根据实施例3中所述的方法获得产物，为浅棕色固体(34mg，78.4μmol，54.7％)。
[0476] MS：M＝434.3(M+H)+
[0477] 实施例36：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
[0478]
[0479] 由中间体A-1(30mg，143μmol)和2-(3-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙胺三盐酸盐(53.9mg，172μmol)开始，根据实施例3中所述的方法获得产物，为浅棕色固体(29mg，76.4μmol，53.3％)。
[0480] MS：M＝380.3(M+H)+
[0481] 实施例37：2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-2-苯基- 唑-4-基)-乙基]-酰胺
[0482]
[0483] 步骤1：1-甲基-5-(2-(5-甲基-2-苯基 唑-4-基)乙基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
[0484] 在室温向4-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(500mg，2.52mmol，如US2011/0071128中所述那样制备)在THF(12.5mL)中的悬浮液加入2-(5-甲基-2-苯基 唑-4-基)乙胺盐酸盐(602mg，2.52mmol)，1-丙烷膦酸环酸酐(4.01g，3.75mL，6.31mmol)和N，N-异丙基乙胺(2.61g，3.53mL，20.2mmol)。将混合物在70℃搅拌2h，倒入KHSO4(10％水溶液，50mL)中并用乙酸乙酯萃取(2x75mL)。将有机相用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将合并的有机层用MgSO4干燥并且在真空中浓缩从而产生735mg粗产物。在通过急骤色谱纯化(使用硅胶和乙酸乙酯/庚烷梯度)后获得产物，为白色固体(410mg，1.07mmol，42.5％)。
[0485] MS：M＝383.2(M+H)+
[0486] 步骤2：1-甲基-5-(2-(5-甲基-2-苯基 唑-4-基)乙基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸
[0487] 在0-5℃向1-甲基-5-(2-(5-甲基-2-苯基 唑-4-基)乙基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(407mg，1.06mmol)在THF(3.00mL)和乙醇(1.5mL)中的溶液加入LiOH(1M水溶液，2.13mL，2.13mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h并倒入HCl(1M，2.15mL)中。将所得的浓悬浮液过滤并将滤液用二氯甲烷(3x50mL)萃取。将有机层合并萃取，用MgSO4干燥并且在真空中浓缩从而产生341mg(90.4％)灰白色固体作为粗产物，在不进行任何进一步的纯化的情况下使用该粗产物。
[0488] MS：M＝355.2(M+H)+
[0489] 步骤3：2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-2-苯基- 唑-4-基)-乙基]-酰胺
[0490] 在0-5℃向1-甲基-5-(2-(5-甲基-2-苯基 唑-4-基)乙基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸(40mg，113μmol)在DMF(1mL)中的悬浮液加入COMU(58.0mg，135μmol)和N,N-异丙基乙胺(14.6mg，19.7μL，113μmol)。在10min后，悬浮液变为清溶液并且随后加入吗啉(11.8mg，135μmol)和N,N-异丙基乙胺(14.6mg，19.7μL，113μmol)。在10min后除去冰浴并将混合物在室温搅拌3h。在通过制备型HPLC使用乙腈/水(含有0.1％甲酸)梯度纯化后获得产物，为灰白色蜡状固体(31mg，73.2μmol，64.9％)。
[0491] MS：M＝424.2(M+H)+
[0492] 实施例38：2-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙基]-酰胺
[0493]
[0494] 由1-甲基-5-(2-(5-甲基-2-苯基 唑-4-基)乙基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸(40mg，113μmol)和吡咯烷(8.03mg，9.34μL，113μmol)开始，根据实施例37，步骤3中所述的方法获得产物，为灰白色固体(22.1mg，54.2μmol，48.0％)。
[0495] MS：M＝408.4(M+H)+
[0496] 实施例39：4-(3-氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-2-苯基- 唑-4-基)-乙基]-酰胺
[0497]
[0498] 由1-甲基-5-(2-(5-甲基-2-苯基 唑-4-基)乙基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸(40mg，113μmol)和3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(15.1mg，135μmol)开始，根据实施例37，步骤3中所述的方法获得产物，为白色固体(39mg，94.8μmol，84.0％)。
[0499] MS：M＝412.2(M+H)+
[0500] 实施例40：2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(环丙基-甲基-酰胺)3-{[2-(5-甲基-2-苯基- 唑-4-基)-乙基]-酰胺}
[0501]
[0502] 由1-甲基-5-(2-(5-甲基-2-苯基 唑-4-基)乙基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸(40mg，113μmol)和N-甲基环丙胺(9.63mg，135μmol)开始，根据实施例37，步骤3中所述的方法获得产物，为无色油(35.5mg，87.1μmol，77.2％)。
[0503] MS：M＝408.4(M+H)+
[0504] 实施例41：2-甲基-4-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-2-苯基- 唑-4-基)-乙基]-酰胺
[0505]
[0506] 由1-甲基-5-(2-(5-甲基-2-苯基 唑-4-基)乙基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸(40mg，113μmol)和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐(32.5mg，112.9μmol)开始，根据实施例37，步骤3中所述的方法，在通过急骤色谱纯化(使用硅胶和乙酸乙酯/庚烷梯度)后，获得产物，为淡黄色固体(24.6mg，50％)。
[0507] MS：M＝436.2(M+H)+
[0508] 实施例42：2-甲基-4-(硫代吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙基]-酰胺
[0509]
[0510] 由1-甲基-5-(2-(5-甲基-2-苯基 唑-4-基)乙基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸(40mg，113μmol)和硫代吗啉(14.4mg，14.3μL，135μmol)开始，根据实施例37，步骤3中所述的方法获得产物，为无色油(41.7mg，94.9μmol，84.0％)。
[0511] MS：M＝440.3(M+H)+
[0512] 实施例43：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙基]-酰胺
[0513]
[0514] 步骤1：4-(2-叠氮基乙基)-5-甲基-2-苯基噻唑
[0515] 在室温向2-(5-甲基-2-苯基噻唑-4-基)乙基甲磺酸酯(200mg，673μmol；根据WO2001/021602制备)在DMF(2.5mL)中的棕色溶液加入叠氮化钠(52.5mg，807μmol)。将混合物加热至60℃并搅拌3h然后使其缓慢冷却至室温。将反应混合物倒入乙酸乙酯(50mL)中并将有机相用水(3x25mL)和盐水(1x25mL)洗涤。水层用乙酸乙酯(1x50mL)反萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥并且在真空中浓缩从而产生174mg粗产物。在通过急骤色谱纯化(使用硅胶和乙酸乙酯/庚烷梯度)后，获得产物，为无色油(107mg，438μmol，65.1％)。
[0516] MS：M＝245.2(M+H)+
[0517] 步骤2：2-(5-甲基-2-苯基噻唑-4-基)乙胺
[0518] 将4-(2-叠氮基乙基)-5-甲基-2-苯基噻唑(104mg，426μmol)与三苯基膦(123mg，468μmol)和水(1滴，4μL，222μmol)在室温混合。将反应混合物在室温搅拌过夜并在真空中除去溶剂从而产生浅棕色残余物。在通过急骤色谱纯化(使用硅胶和1M氨，在甲醇/二氯甲烷梯度中)后获得产物，为无色半固体(72.3mg，331μmol，77.8％)。
[0519] MS：M＝219.2(M+H)+
[0520] 步骤3：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙基]-酰胺
[0521] 由中间体A-1(30mg，143μmol)和2-(5-甲基-2-苯基噻唑-4-基)乙胺(31.3mg，143μmol)开始，根据实施例7，步骤5中所述的方法，在通过制备型HPLC使用乙腈/水(含有0.1％甲酸)梯度纯化后获得产物，为白色固体(36mg，87.9μmol，61.3％)。
[0522] MS：M＝410.2(M+H)+
[0523] 实施例44：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-3-苯基-[1，2,4]三唑-1-基)-乙基]-酰胺
[0524]
[0525] 步骤1：5-甲基-3-苯基-1H-1,2,4-三唑
[0526] 在室温向苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐(2.0g，10.8mmol)在EtOH(10mL)中的悬浮液加入乙醇钠(3.49g，4mL，10.8mmol)。滤除沉淀的NaCl并用EtOH(14mL)洗涤。向滤液加入乙酰肼(880mg，11.9mmol)并在室温搅拌6天。将粗反应混合物在真空中浓缩。将粗产物悬浮在NaOH(1M水溶液，50mL)中并用叔丁基甲基醚萃取(100mL)。将有机层用水(50mL)洗涤并将水层用叔丁基甲基醚(50mL)反萃取。在加入干冰以将pH调至～7后，有机层表现为几乎不含有产物并且被丢弃。通过加入HCl(25％水溶液)将水层调至pH＝7并用二氯甲烷(6x50mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。在通过急骤色谱纯化(使用硅胶和乙酸乙酯/己烷梯度)后获得产物，为白色固体(154mg，9％)。
[0527] MS：M＝160.1(M+H)+
[0528] 步骤2：2-(5-甲基-3-苯基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
[0529] 将5-甲基-3-苯基-1H-1,2,4-三唑(120mg，754μmol)溶解在DMF(2.4mL)中并加入碳酸钾(208mg，1.51mmol)。在20min后在0-5℃加入2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯(186mg，829μmol)并将反应混合物在室温搅拌25h。将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)萃取并用水(3x50mL)洗涤。水层用乙酸乙酯(20mL)反萃取并将合并的有机层用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。在通过急骤色谱纯化(使用硅胶和乙酸乙酯/庚烷梯度)后获得产物，为白色固体(237mg，784μmol，83.2％)。
[0530] MS：M＝303.2(M+H)+
[0531] 步骤3：2-(5-甲基-3-苯基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙胺盐酸盐
[0532] 将2-(5-甲基-3-苯基-1H-1，2,4-三唑-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(235mg，777μmol)悬浮在HCl(4M，在二 烷中，2.5mL，10.0mmol)中并在室温搅拌2h。将悬浮液倒入二乙醚(3mL)中并过滤。将获得的晶体用二乙醚(2mL)洗涤并干燥。将白色结晶(193mg，777μmol，100％)在不进行任何进一步纯化的情况下用于下一步。
[0533] MS：M＝203.2(M-HCl+H)+
[0534] 步骤4：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-3-苯基-[1，2，4]三唑-1-基)-乙基]-酰胺
[0535] 由中间体A-1(40mg，191μmol)和2-(5-甲基-3-苯基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙胺盐酸盐(50.2mg，210μmol)开始，根据实施例43，步骤3中所述的方法，并且额外地通过急骤色谱纯化(使用硅胶和乙酸乙酯/甲醇梯度)，获得产物，为浅黄色半固体(27.1mg，36％)[0536] MS：M＝394.2(M+H)+
[0537] 实施例45：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-苄基-5-苯基-2H-[1，2,4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
[0538]
[0539] 步骤1：5-[2-双(叔丁氧基羰基)氨基乙基]-1-苄基-3-苯基-[1，2,4]三唑和2-(1-苄基-3-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
[0540] 在0-5℃向5-[2-双(叔丁氧基羰基)氨基乙基]-3-苯基-[1，2,4]三唑(232mg，597μmol；实施例22，步骤1)在DMF(2.83mL)中的溶液加入氢化钠(55％，25mg，574μmol)。将所得的悬浮液搅拌30min。然后在0-5℃加入苄基溴(102mg，71μL，597μmol)并在45min后除去冰浴并继续搅拌1h。将反应混合物用乙酸乙酯(40mL)萃取并用水(3x20mL)和盐水(1x20mL)洗涤。水层用乙酸乙酯(40mL)反萃取并将合并的有机层用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。将粗物质通过急骤色谱纯化(使用硅胶和乙酸乙酯/庚烷梯度)从而获得5-[2-双(叔丁氧基羰基)氨基乙基]-1-苄基-3-苯基-[1，2,4]三唑(115mg，240μmol，73.2％，MS：M＝479.3(M+H)+)和2-(1-苄基-3-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(43mg，114μmol，34.6％，MS：M＝379.4(M+H)+)，为无色油，两者合并用于下一步。
[0541] 步骤2：2-(1-苄基-3-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙胺盐酸盐
[0542] 将5-[2-双(叔丁氧基羰基)氨基乙基]-1-苄基-3-苯基-[1，2,4]三唑(103mg，215μmol)和2-(1-苄基-3-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(38.5mg，102μmol)在HCl(4M，在二 烷中，3mL，12.0mmol)中的溶液在室温搅拌1h。将反应混合物在真空中浓缩并将所得的固体倒在二乙醚(2.5mL)上，过滤并用少量二乙醚洗涤。将获得的白色结晶干燥(74mg，74％)并在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。
[0543] MS：M＝279.3(M+H)+
[0544] 步骤3：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-苄基-5-苯基-2H-[1，2,4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
[0545] 由中间体A-1(40mg，191μmol)和2-(1-苄基-3-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙胺盐酸盐(66.2mg，210μmol)开始，根据实施例43，步骤3中所述的方法获得产物，为无色固体(40mg，85.2μmol，44.6％)。
[0546] MS：M＝470.4(M+H)+
[0547] 实施例46：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-2-对-甲苯基-噻唑-4-基)-乙基]-酰胺
[0548]
[0549] 步骤1：2-(5-甲基-2-对-甲苯基噻唑-4-基)乙基甲磺酸酯
[0550] 在室温向2-(5-甲基-2-对-甲苯基噻唑-4-基)乙醇(200mg，857μmol)在二氯甲烷(3mL)中的黄色溶液加入N,N-二异丙基乙胺(166mg，225μL，1.29mmol)。在0-5℃加入甲磺酰氯(113mg，76.8μL，986μmol)并在0℃继续搅拌4h。将反应混合物倒入乙酸乙酯(25mL)中并用KHSO4(10％水溶液，15mL)萃取。将有机相用水(2x15mL)和盐水(1x20mL)洗涤。水层用乙酸乙酯(1x25mL)反萃取并将合并的有机层用MgSO4干燥并且在真空中浓缩从而产生280mg(99％)黄色油，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。
[0551] MS：M＝312.2(M+H)+
[0552] 步骤2：4-(2-叠氮基乙基)-5-甲基-2-对-甲苯基噻唑
[0553] 由2-(5-甲基-2-对-甲苯基噻唑-4-基)乙基甲磺酸酯(271mg，827μmol)开始，根据实施例43，步骤1中所述的方法获得产物，为无色油(163mg，631μmol，76.3％)。
[0554] MS：M＝259.1(M+H)+
[0555] 步骤3：2-(5-甲基-2-对-甲苯基噻唑-4-基)乙胺
[0556] 将4-(2-叠氮基乙基)-5-甲基-2-对-甲苯基噻唑(160mg，619μmol)，聚合物键合型三苯基膦(triphenylphosphine polymer bound)(270mg，803μmol)和水(2滴，8μL，444μmol)在室温混合从而产生棕色悬浮液。将混合物在室温搅拌过夜。将悬浮液过滤并将液体蒸发从而产生产物，为浅黄色油(151mg，617μmol，99.7％)，将其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。
[0557] MS：M＝233.2(M+H)+
[0558] 步骤4：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-2-对-甲苯基-噻唑-4-基)-乙基]-酰胺
[0559] 由中间体A-1(30mg，143μmol)和2-(5-甲基-2-对-甲苯基噻唑-4-基)乙胺(35.1mg，143μmol)开始，根据实施例43，步骤3中所述的方法获得产物，为白色固体(41mg，96.8μmol，67.5％)。
[0560] MS：M＝424.3(M+H)+
[0561] 实施例47：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-乙基]-酰胺
[0562]
[0563] 步骤1：(E)-1，1，1-三氯-4-乙氧基-3-甲基丁-3-烯-2-酮
[0564] 在15min的时间内向冷却至-10℃的2,2,2-三氯乙酰氯(10.6g，6.52mL，58.1mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液加入(E)-1-乙氧基丙-1-烯(5g，6.43mL，58.1mmol)和吡啶(4.59g，4.7mL，58.1mmol)的混合物。在完成添加后，将混合物在室温搅拌16h。将所得的沉淀过滤并用二氯甲烷洗涤。将滤液在真空中浓缩并在40℃在高真空干燥从而产生产物，为棕色半固体(16.1g，80％纯度，95.8％)。将粗物质直接用于下一步而不进行任何进一步的纯化。
[0565] 步骤2：4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
[0566] 将(E)-1，1，1-三氯-4-乙氧基-3-甲基丁-3-烯-2-酮(16.1g，80％纯度，55.6mmol)和苯肼(8.09g，7.36mL，71.0mmol)在乙醇(70mL)中的混合物回流4h。将反应混合物倒入二氯甲烷(150mL)中并用HCl(1M，1x75mL)萃取。将有机相用水(1x75mL)洗涤并将水层用二氯甲烷(1x150mL)反萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥并且在真空中浓缩从而产生11.94g粗产物。在通过急骤色谱纯化(使用硅胶和乙酸乙酯/庚烷梯度)后，获得产物，为棕色油(1.51g，6.56mmol，11.1％)
[0567] MS：M＝231.2(M+H)+
[0568] 步骤3：(4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)甲醇
[0569] 向冷却至-78℃的4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(100mg，434μmol)在甲苯(1mL)中的溶液逐滴加入保持温度低于-68℃的DIBAL-H(在甲苯中的1M溶液，868μL，868μmol)。将反应混合物在-78℃搅拌30min并在-15℃搅拌1h。在该温度，逐滴加入KHSO4(10％水溶液，10mL)并将所得的反应混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将有机相用水(1x30mL)和盐水(1x20mL)洗涤。将合并的有机层用MgSO4干燥并且在真空中浓缩从而产生112mg粗物质。在通过急骤色谱纯化(使用硅胶和乙酸乙酯/庚烷梯度)后获得产物，为黄色粘性油(52mg，276μmol，63.6％)。
[0570] MS：M＝189.3(M+H)+
[0571] 步骤4：3-(糗甲基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑
[0572] 在0-5℃向(4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)甲醇(158mg，0.84mmol)和聚合物键合型三苯基膦(422mg，1.26mmol)在二氯甲烷(4.5mL)中的溶液加入四溴化碳(416mg，1.26mmol)。在15min后除去冰浴并将混合物在室温搅拌2h。将混合物过滤，用二氯甲烷洗涤并将溶剂蒸发从而产生426mg粗物质。在通过急骤色谱纯化(使用硅胶和乙酸乙酯/庚烷梯度)后获得产物，为浅黄色油(115mg，458μmol，38.3％)。
[0573] MS：M＝251.2(M+H)+
[0574] 步骤5：2-(4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)乙腈
[0575] 将3-(溴甲基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑(112mg，446μmol)和氰化钾(33.3mg，491μmol)在DMSO(2mL)中的混合物加热至60℃达2h。将反应混合物冷却至室温，倒入水(25mL)中并用乙酸乙酯萃取(2x50mL)。将有机相用水(3x25mL)和盐水1x25mL)洗涤。将合并的有机层用MgSO4干燥并且在真空中浓缩从而产生99.6mg粗物质。在通过急骤色谱纯化(使用硅胶和乙酸乙酯/庚烷梯度)后获得产物，为浅黄色油(58mg，294μmol，65.9％)。
[0576] MS：M＝198.3(M+H)+
[0577] 步骤6：2-(4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)乙胺
[0578] 在5min时间内，在0-5℃，向硼氢化锂(2M溶液，在THF中，629μL，1.26mmol)逐滴加入三甲基氯硅烷(273mg，321μL，2.51mmol)。在所述温度，逐滴加入2-(4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)乙腈(62mg，314μmol)在THF(0.5mL)中的溶液。将混合物在70℃搅拌1.5h。在冷却至0-5℃后，逐滴加入MeOH(0.5mL)。在10min后除去冰浴并允许混合物温热至室温。将反应混合物倒入NaOH(1M，10mL)中并用二氯甲烷(3x25mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥并且在真空中浓缩从而产生产物，为浅黄色半固体(46mg，206μmol，65.4％)，将其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。
[0579] MS：M＝202.9(M+H)+
[0580] 步骤7：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸2-(4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-乙基]-酰胺
[0581] 由中间体A-1(43.0mg，206μmol)和2-(4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)乙胺(46mg，206μmol)开始，根据实施例43，步骤3中所述的方法获得产物，为无色泡沫(20.5mg，52.2μmol，25.4％)。
[0582] MS：M＝393.2(M+H)+
[0583] 实施例48：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[2-(2-乙基-吡啶-4-基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙基}-酰胺
[0584]
[0585] 步骤1：2-(2-(2-乙基吡啶-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙基甲磺酸酯
[0586] 由2-(2-(2-乙基吡啶-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙醇(200mg，805μmol，如WO2003/037327中所述那样制备)和甲磺酰氯(111mg，75.3μL，966μmol)开始，根据实施例46，步骤1中所述的方法获得产物，为黄色油(226mg，692μmol，86％)，将其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。
[0587] MS：M＝327.1(M+H)+
[0588] 步骤2：4-(2-叠氮基乙基)-2-(2-乙基吡啶-4-基)-5-甲基噻唑
[0589] 由2-(2-(2-乙基吡啶-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙基甲磺酸酯(226mg，692μmol)和叠氮化钠(63.0mg，969μmol)开始，根据实施例46，步骤2中所述的方法获得产物，为浅黄色油(138mg，505μmol，72.9％)。
[0590] MS：M＝274.1(M+H)+
[0591] 步骤3：2-(2-(2-乙基吡啶-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙胺
[0592] 由4-(2-叠氮基乙基)-2-(2-乙基吡啶-4-基)-5-甲基噻唑(134mg，490μmol)和聚合物键合型三苯基膦(248mg，735μmol)开始，根据实施例46，步骤3中所述的方法获得产物，为黄色油(117mg，473μmol，96.5％)。
[0593] MS：M＝248.3(M+H)+
[0594] 步骤4：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[2-(2-乙基-吡啶-4-基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙基}-酰胺
[0595] 由中间体A-1(30mg，143μmol)和2-(2-(2-乙基吡啶-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙胺(35.5mg，143μmol)开始，根据实施例43，步骤3中所述的方法获得产物，为无色半固体(35mg，79.8μmol，55.7％)。
[0596] MS：M＝439.3(M+H)+
[0597] 实施例49：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[5-苯基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-酰胺
[0598]
[0599] 步骤1：2-(3-苯基-1-(2，2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
[0600] 将5-[2-双(叔丁氧基羰基)氨基乙基]-3-苯基-[1，2，4]三唑(200mg，515μmol；实施例22，步骤1)溶解在DMF(3.57mL)中并在室温加入碳酸钾(157mg，1.14mmol)。将混合物搅拌20min，加入2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(165mg，710μmol)并在室温继续搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(40mL)萃取并用水(3x20mL)和盐水(1x20mL)洗涤。水层用乙酸乙酯(40mL)反萃取并将合并的有机层用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。在通过急骤色谱纯化(使用硅胶和乙酸乙酯/庚烷梯度)后获得产物，为白色固体(140mg，378μmol，73.4％)。
[0601] MS：M＝371.2(M+H)+
[0602] 步骤2：2-(3-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙胺盐酸盐[0603] 由2-(3-苯基-1-(2，2,2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(133mg，359μmol)开始，根据实施例45，步骤2中所述的方法获得产物，为白色固体(108mg，352μmol，98％)。
[0604] MS：M＝271.3(M-HCl+H)+
[0605] 步骤3：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[5-苯基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2H-[1，2,4]三唑-3-基]-乙基}-酰胺
[0606] 由中间体A-1(40mg，191μmol)和2-(3-苯基-1-(2，2,2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙胺盐酸盐(65mg，212μmol)开始，根据实施例43，步骤3中所述的方法获得产物，为白色固体(43mg，93.2μmol，47.5％)。
[0607] MS：M＝462.2(M+H)+
[0608] 实施例50：2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-酰胺
[0609]
[0610] 由中间体A-2(40mg，167μmol)和241-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙胺二盐酸盐(49.8mg，201μmol)开始，根据实施例8，步骤3中所述的方法，在通过急骤色谱纯化(使用硅胶和乙酸乙酯/庚烷梯度)后，获得产物，为浅红色固体(22mg，55.5μmol，33.2％)。
[0611] MS：M＝397.4(M+H)+
[0612] 实施例51：2-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-酰胺
[0613]
[0614] 步骤1：1-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
[0615] 由4-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(150mg，757μmol，如在US2011/0071128中所述那样制备)和2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙胺二盐酸盐(225mg，908μmol)开始，根据实施例8，步骤3中所述的方法获得产物，为红色粘性油(80mg，225μmol，
29.7％)。
29.7％)。
[0616] MS：M＝356.2(M+H)+
[0617] 步骤2：1-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸
[0618] 在0-5℃向1-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(76mg，214μmol)在THF(0.9mL)和乙醇(0.3mL)中的溶液加入LiOH(1M水溶液，428μL，428μmol)。将混合物在室温搅拌2h。加入HCl(1M水溶液，0.43mL，0.43mmol)并将沉淀的产物过滤，用THF/水4∶1洗涤并在真空中干燥从而产生产物，为无色固体(52mg，159μmol，74.3％)。
[0619] MS：M＝328.3(M+H)+
[0620] 步骤3：2-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-酰胺
[0621] 由1-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸(25mg，76.4μmol)和吡咯烷(6.52mg，7.58μL，91.6μmol)开始，根据实施例37，步骤3中所述的方法获得产物，为浅红色固体(15mg，39.4μmol，51.6％)。
[0622] MS：M＝381.4(M+H)+
[0623] 实施例52：5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-酰胺
[0624]
[0625] 步骤1：1-三甲基硅烷基甲基-1H-[1，2，3]三唑-4,5-二甲酸二甲酯
[0626] 将叠氮基甲基-三甲基-硅烷(5.0g，38.69mmol)和二甲基乙炔基二甲酸酯(4.74mL，38.69mmol)在苯(200mL)中的溶液回流2h。在真空中除去溶剂并将所得的粗物质用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸发。在通过急骤色谱纯化(，使用硅胶和20％乙酸乙酯/己烷)后获得产物，为无色液体(10g，36.9mmol，95.2％)。
[0627] MS：M＝272.0(M+H)+
[0628] 步骤2：1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4,5-二甲酸二甲酯
[0629] 在室温向1-三甲基硅烷基甲基-1H-[1，2，3]三唑-4,5-二甲酸二甲酯(10g，36.9mmol)在甲醇(100mL)中的溶液加入氟化钾(11.07g，184.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌6h。在于真空中除去溶剂后，将粗物质用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(2x150mL)。
将合并的有机层用水(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸发。在通过急骤色谱纯化(使用硅胶和30％乙酸乙酯/己烷)后，获得产物，为白色固体(4.3g，21.6mmol，58.5％)。
将合并的有机层用水(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸发。在通过急骤色谱纯化(使用硅胶和30％乙酸乙酯/己烷)后，获得产物，为白色固体(4.3g，21.6mmol，58.5％)。
[0630] MS：M＝200.2(M+H)+
[0631] 步骤3：4-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-甲酸锂
[0632] 在10min的时间，在0℃，向1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4,5-二甲酸二甲酯(1g，5.025mmol)在THF(20mL)和乙醇(5mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(169mg，4.02mmol)在水(5mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌3h。将混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(2x50mL)洗涤。将水层在减压下蒸发，并将因此获得的粗物质通过与甲苯共沸蒸馏干燥从而产生产物，为白色固体(0.6g，3.24mmol，64.5％)。
[0633] 步骤4：1-甲基-5-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酰基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸甲酯
[0634] 由4-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-甲酸锂(150mg，785μmol)和2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙胺二盐酸盐(226mg，824μmol，实施例7，步骤4)开始，根据实施例7，步骤5中所述的方法，在水后处理和通过急骤色谱纯化(使用硅胶和乙酸乙酯/庚烷梯度)后，获得产物为淡黄色固体(79mg，214μmol，27.3％)。
[0635] MS：M＝369.2(M+H)+
[0636] 步骤5：1-甲基-5-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酰基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸
[0637] 在0-5℃向1-甲基-5-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酰基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸甲酯(77mg，209μmol)在THF(0.9mL)和MeOH(0.3mL)中的溶液加入LiOH(1M水溶液，418μL，418μmol)。除去冰浴并将混合物在室温搅拌4h。加入HCl(1M水溶液，
0.42mL，0.42mmol)并将溶液倒入二氯甲烷(40mL)中以产生悬浮液。过滤固体沉淀物，用THF/水4∶1洗涤并在真空中干燥从而产生产物，为无色固体(52mg，147μmol，70.2％)。
0.42mL，0.42mmol)并将溶液倒入二氯甲烷(40mL)中以产生悬浮液。过滤固体沉淀物，用THF/水4∶1洗涤并在真空中干燥从而产生产物，为无色固体(52mg，147μmol，70.2％)。
[0638] MS：M＝355.2(M+H)+
[0639] 步骤6：5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-3-甲基-3H-[1，2,3]三唑-4-甲酸[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-酰胺
[0640] 由1-甲基-5-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酰基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸(30mg，84.7μmol)和氮杂环丁烷(6.8mg，8μL，119μmol)开始，根据实施例37，步骤3中所述的方法获得产物，为无色固体(11mg，28μmol，33％)。
[0641] MS：M＝394.2(M+H)+
[0642] 实施例53：2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(环丙基-甲基-酰胺)3-{[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-酰胺}
[0643]
[0644] 由1-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸(25mg，76.4μmol，实施例51，步骤2)和N-甲基环丙胺盐酸盐(10.4mg，91.6μmol)开始，根据实施例37，步骤3中所述的方法，在通过制备型HPLC使用乙腈/水(含有0.1％三乙胺)梯度纯化后，获得产物为无色泡沫(16.6mg，43.6μmol，57.1％)。
[0645] MS：M＝381.3(M+H)+
[0646] 实施例54：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-4-苯基-噻唑-2-基)-乙基]-酰胺
[0647]
[0648] 由中间体A-1(30mg，143μmol)和2-(5-甲基-4-苯基噻唑-2-基)乙胺二盐酸盐(45.9mg，158μmol)开始，根据实施例43，步骤3中所述的方法获得产物，为浅黄色蜡状固体(31.6mg，77.2μmol，53.8％)。
[0649] MS：M＝410.3(M+H)+
[0650] 实施例55：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2,5-二苯基-2H-[1，2,4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
[0651]
[0652] 步骤1：2-苯基 唑-4(5H)-酮
[0653] 在0-5℃向异氰酸苯甲酰酯(2g，12.2mmol)在乙腈(40mL)中的溶液快速加入(重氮甲基)三甲基硅烷(2M溶液，在己烷中，7.34mL，14.7mmol)，由此温度升至15℃(起泡)。将混合物在0-5℃搅拌1h。在溶剂蒸发后，在通过急骤色谱纯化(使用硅胶和乙酸乙酯/庚烷梯度)后获得产物，为黄色固体(1.84g，90％纯度，10.3mmol，84.0％)，将其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。
[0654] MS：M＝162.3(M+H)+
[0655] 步骤2：(1，3-苯基-1H-1，2,4-三唑-5-基)甲醇
[0656] 将2-苯基 唑-4(5H)-酮(600mg，3.35mmol)和苯肼(420mg，382μL，3.69mmol)在乙醇(10mL)中的混合物回流2h。将反应混合物在真空中浓缩。将获得的悬浮液过滤，用EtOH洗涤并在真空中干燥从而产生513mg的淡黄色固体，其被证明是产物。将滤液蒸发从而产生430mg的黄色固体，其也含有相当量的产物。因此，在通过急骤色谱(使用硅胶和乙酸乙酯/二氯甲烷梯度)纯化蒸发的滤液并与沉淀的产物合并后获得产物，为淡黄色固体(711mg，
2.83mmol，84.4％)。
2.83mmol，84.4％)。
[0657] MS：M＝252.2(M+H)+
[0658] 步骤3：5-(溴甲基)-1，3-二苯基-1H-1，2，4-三唑
[0659] 在0-5℃向(1，3-二苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲醇(350mg，1.39mmol)和聚合物键合型三苯基膦(679mg，2.02mmol)在二氯甲烷(6mL)中的悬浮液加入四溴化碳(670mg，2.02mmol)。除去冰浴并将混合物在室温搅拌18h。将悬浮液过滤，用二氯甲烷洗涤并蒸发从而产生844mg的黄色油。在通过急骤色谱纯化(使用硅胶和乙酸乙酯/庚烷梯度)后获得产物，为无色固体(267mg，850μmol，61.0％)。
[0660] MS：M＝316.0(M+H)+
[0661] 步骤4：2-(1，3-二苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙腈
[0662] 将5-(溴甲基)-1，3-二苯基-1H-1，2，4-三唑(265mg，843μmol)和氰化钾(62.3mg，928μmol)在DMSO(5mL)中的混合物在60℃加热1.5h。将反应混合物冷却至室温，倒入水(25mL)中并用乙酸乙酯萃取(2x50mL)。将有机相用水(2x25mL)和盐水(1x25mL)洗涤，并将合并的有机层用MgSO4干燥并且在真空中浓缩从而产生251mg的粗产物。在通过急骤色谱纯化(使用硅胶和乙酸乙酯/庚烷梯度)后获得产物，为浅黄色蜡状固体(120mg，461μmol，
54.7％)。
54.7％)。
[0663] MS：M＝261.2(M+H)+
[0664] 步骤5：2-(1，3-二苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙胺
[0665] 在0-5℃，在5min的时间，向硼氢化锂(2M溶液，在THF中，899μL，1.8mmol)逐滴加入三甲基氯硅烷(391mg，460μL，3.6mmol)，之后逐滴加入2-(1，3-二苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙腈(117mg，449μmol)在THF(1.5mL)中的溶液。在10min后除去冰浴并将混合物在60℃搅拌1，5h。将反应混合物冷却至0-5℃并缓慢加入1mL MeOH(起泡！)。在10min后除去冰浴并将混合物温热至室温。将混合物倒入NaOH(1M水溶液，15mL)中并用二氯甲烷(3x50mL)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发从而产生产物(118mg，90％纯度，402μmol，
89.4％)，为黄色粘性油，其在不进一步纯化的情况下被使用。
89.4％)，为黄色粘性油，其在不进一步纯化的情况下被使用。
[0666] MS：M＝265.2(M+H)+
[0667] 步骤6：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2,5-二苯基-2H-[1，2,4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
[0668] 由中间体A-1(30mg，143μmol)和2-(1，3-二苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙胺(50.5mg，172μmol)开始，经由根据实施例1中所述方法的HATU偶联和通过制备型HPLC使用乙腈/水(含有0.1％甲酸)梯度的直接纯化，获得产物，为无色固体(36mg，79.0μmol，55.1％)。
[0669] MS：M＝456.5(M+H)+
[0670] 实施例56：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-环丙基-5-苯基-2H-[1，2,4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
[0671]
[0672] 步骤1：2-(1-环丙基-3-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯[0673] 将5-[2-双(叔丁氧基羰基)氨基乙基]-3-苯基-[1，2,4]三唑(218mg，561μmol，实施例22，步骤1)，环丙基硼酸(192.8mg，2.24mmol)和碳酸钠(119mg，1.12mmol)在二氯乙烷(4mL)中的悬浮液抽空并回填以氩。加入乙酸铜(II)(102mg，561μmol)和2,2′-联吡啶(87.6mg，561μmol)在二氯乙烷(1.5mL)中的热悬浮液并将反应混合物在85℃搅拌40h。将反应混合物冷却至室温，过滤并用二氯甲烷洗涤。将滤液用水(2x20mL)萃取，用MgSO4干燥，过滤并蒸发从而产生285mg的绿色油。在通过急骤色谱纯化(使用硅胶和乙酸乙酯/庚烷梯度)后获得产物，为无色粘性油(105mg，320μmol，57.0％)。
[0674] MS：M＝329.3(M+H)+
[0675] 步骤2：2-(1-环丙基-3-苯基-1H-1，2,4-三唑-5-基)乙胺盐酸盐
[0676] 将2-(1-环丙基-3-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(105mg，320μmol)溶解在HCl(4M，在二 烷中，2mL，8.00mmol)中。将混合物在室温搅拌2h。将获得的悬浮液过滤，用二乙醚洗涤并在真空中干燥从而产生产物，为无色固体(75.5mg，285μmol，89.2％)，将其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。
[0677] MS：M＝229.4(M+H)+
[0678] 步骤3：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-环丙基-5-苯基-2H-[1，2,4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
[0679] 由中间体A-1(30mg，143μmol)和2-(1-环丙基-3-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙胺盐酸盐(45.6mg，172μmol)开始，经由HATU偶联，根据实施例55，步骤6中所述的方法，获得产物，为无色固体(34mg，81.1μmol，56.5％)。
[0680] MS：M＝420.3(M+H)+
[0681] 实施例57：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-苯基-2-吡啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
[0682]
[0683] 步骤1：(Z)-N-2-氯乙酰基苯甲亚胺酸乙酯
[0684] 在氩气氛下，向苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐(500mg，2.69mmol)在二氯乙烷(25mL)中的悬浮液加入三乙胺(872mg，1.2mL，8.62mmol)。将搅拌的反应混合物冷却至0℃并加入氯乙酰氯(608mg，431μL，5.39mmol)。在30min后除去冷却浴，并在室温继续搅拌4h。在过滤后，将有机相用KHSO4(10％水溶液)萃取，干燥并蒸发从而产生产物，为浅棕色半固体(740mg，80％纯度，2.62mmol，97％)，将其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。
[0685] MS：M＝226.1(M+H)+
[0686] 步骤2：2-(5-(氯甲基)-3-苯基-1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶
[0687] 在0℃，在氩气氛下，向(Z)-N-2-氯乙酰基苯甲亚胺酸乙酯(160mg，709μmol)在THF(5mL)中的溶液加入在THF(1.5mL)中的2-肼基吡啶(139.2mg，1.28mmol)。将所得的红棕色溶液在室温搅拌过夜。除去挥发物，并且在通过急骤色谱纯化(使用硅胶和乙酸乙酯/庚烷梯度)后获得产物，为白色固体(130mg，480μmol，67.7％)。
[0688] MS：M＝271.3(M+H)+
[0689] 步骤3：2-(3-苯基-1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙腈
[0690] 将2-(5-(氯甲基)-3-苯基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶(130mg，480μmol)和氰化钾(43.8mg，672μmol)在DMSO(3.5mL)中的混合物加热至50℃达1.5h。将冷却的反应混合物倒入水(25mL)中并用乙酸乙酯萃取(2x50mL)。将合并的有机相用水(2x25mL)洗涤，用MgSO4干燥并且在真空中浓缩从而产生110mg粗产物。在通过急骤色谱纯化(使用硅胶和乙酸乙酯/庚烷梯度)后获得产物，为白色固体(30mg，114μmol，23.7％)。
[0691] MS：M＝262.1(M+H)+
[0692] 步骤4：2-(3-苯基-1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙胺
[0693] 在氩气氛下，将2-(3-苯基-1-(吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙腈(28mg，96.4μmol)在THF(1.5mL)中的溶液冷却至0-5℃。非常缓慢地连续加入三甲基氯硅烷(83.8mg，98.6μL，772μmol)和硼氢化锂(2M溶液，在THF中，193μL，386μmol)。在10min后除去冰浴，并将混合物在60℃搅拌1.5h。将反应混合物冷却至0-5℃并缓慢加入MeOH(1mL)(起泡！)。在温度调至室温后，将混合物倒入NaOH(1M水溶液，15mL)中并用二氯甲烷(2x25mL)和乙酸乙酯(1x25mL)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发从而产生产物，为黄色蜡状固体(18mg，67.8μmol，70％)，将其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。
[0694] MS：M＝266.3(M+H)+
[0695] 步骤5：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-苯基-2-吡啶-2-基-2H-[1，2,4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
[0696] 由中间体A-1(25.5mg，121.4μmol)和2-(3-苯基-1-(吡啶-2-基)-1H-1，2,4-三唑-5-基)乙胺(18mg，67.8μmol)开始，经由HATU偶联(使用2当量的偶联试剂)，根据实施例55，步骤6中所述的方法，获得产物，为白色半固体(9.5mg，20.8mol，30.7％)。
[0697] MS：M＝457.4(M+H)+
[0698] 实施例58：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2,5-二苯基-唑-4-基)-乙基]-酰胺
[0699]
[0700] 步骤1：4-甲基-2,5-二苯基 唑3-氧化物
[0701] 在0-5℃向苯甲醛(325mg，311μL，3.06mmol)在HCl(4M，在二 烷中，10mL中的溶液加入(E)-2-(羟基亚氨基)-1-苯基丙-1-酮(500mg，3.06mmol)。除去冰浴并将混合物在室温搅拌24h。除去所有挥发物并将残余物溶解在HCl(4M，在二 烷中，10mL)中。将反应混合物在室温搅拌6h并浓缩。将获得的悬浮液过滤，用二乙醚洗涤并在真空中干燥从而产生产物，为无色固体(398mg，1.58mmol，51.7％)。
[0702] MS：M＝252.3(M+H)+
[0703] 步骤2：4-(氯甲基)-2,5-二苯基 唑
[0704] 在10min的时间，向4-甲基-2,5-二苯基 唑3-氧化物(395mg，1.57mmol)在氯仿(2mL)中的溶液逐滴加入磷酰氯(265mg，161μL，1.73mmol)在氯仿(2.00mL)中的溶液。将反应混合物在65℃搅拌4h并冷却至0-5℃。在该温度，逐滴加入NH4OH(25％水溶液，10mL)并将混合物用二氯甲烷(3x40mL)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。在通过急骤色谱纯化(使用硅胶和二氯甲烷/庚烷梯度)后获得产物，为无色固体(249mg，
923μmol，58.7％)。
923μmol，58.7％)。
[0705] MS：M＝270.3(M+H)+
[0706] 步骤3：2-(2,5-苯基 唑-4-基)乙腈
[0707] 在室温，在5min的时间，向氰化钾(67.1mg，0.999mmol)在DMSO(2mL)中的悬浮液逐滴加入4-(氯甲基)-2,5-苯基 唑(245mg，908μmol)在DMSO(3mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌2h并在45℃再搅拌3h。将反应混合物冷却至室温，倒入水(25mL)中并用乙酸乙酯萃取(2x75mL)。将有机相用水(2x20mL)和盐水(1x20mL)洗涤。将合并的有机层用MgSO4干燥并且在真空中浓缩从而产生245mg粗产物。在通过急骤色谱纯化(使用硅胶和乙酸乙酯/庚烷梯度)后获得产物，为淡黄色固体(189mg，726μmol，79.9％)。
[0708] MS：M＝261.2(M+H)+
[0709] 步骤4：2-(2，5-二苯基 唑-4-基)乙胺
[0710] 由2-(2，5-二苯基 唑-4-基)乙腈(185mg，711μmol)开始，根据实施例55，步骤5中所述的方法获得产物，为黄色泡沫(202mg，535μmol，75.3％)。
[0711] MS：M＝265.2(M+H)+
[0712] 步骤5：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2,5-二苯基- 唑-4-基)-乙基]-酰胺
[0713] 由中间体A-1(30mg，143μmol)和2-(2，5-二苯基 唑-4-基)乙胺(65.0mg，172μmol)开始，经由HATU偶联，根据实施例55，步骤6中所述的方法，获得产物，为无色固体(31mg，68.1μmol，47.5％)。
[0714] MS：M＝456.2(M+H)+
[0715] 实施例59：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-苯基-2-吡啶-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
[0716]
[0717] 步骤1：(3-苯基-1-(吡啶-3-基)-1H-1，2,4-三唑-5-基)甲醇
[0718] 向3-肼基吡啶二盐酸盐(336mg，1.84mmol)和N,N-二异丙基乙胺(476mg，644μL，3.69mmol)在乙醇(7mL)中的溶液加入2-苯基 唑-4(5H)-酮(300mg，1.68mmol，实施例55，步骤1)并将反应混合物回流2h。在真空中除去所有挥发物，并且在通过急骤色谱纯化(使用硅胶和甲醇/乙酸乙酯梯度)后获得产物，为淡黄色固体(390mg，1.546mmol，92.3％)。
[0719] MS：M＝253.1(M+H)+
[0720] 步骤2：3-(5-(溴甲基)-3-苯基-1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶
[0721] 由(3-苯基-1-(吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲醇(390mg，1.55mmol)开始，根据实施例55，步骤3中所述的方法获得产物，为无色固体(130mg，412μmol，26.7％)。
[0722] MS：M＝317.0(M+H)+
[0723] 步骤3：2-(3-苯基-1-(吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙腈
[0724] 将氰化钾(30.7mg，472μmol)和3-(5-(溴甲基)-3-苯基-1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶(124mg，393μmol)在DMSO(3mL)中的混合物在室温搅拌2h。将反应混合物倒入水(20mL)中并用乙酸乙酯萃取(2x25mL)。将合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发。在通过急骤色谱纯化(使用硅胶和乙酸乙酯/庚烷梯度)后获得产物，为浅棕色固体(47mg，80％纯度，180μmol，36.6％)。
[0725] MS：M＝262.5(M+H)+
[0726] 步骤4：2-(3-苯基-1-(吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙胺
[0727] 由2-(3-苯基-1-(吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙腈(47mg，144μmol)开始，根据实施例55，步骤5中所述的方法获得产物，为黄色半固体(28mg，80％纯度，84μmol，58.7％)。
[0728] MS：M＝266.5(M+H)+
[0729] 步骤5：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-苯基-2-吡啶-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-酰胺
[0730] 由中间体A-1(15mg，71.7μmol)和2-(3-苯基-1-(吡啶-3-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙胺(28.5mg，86.0μmol)开始，经由HATU偶联，根据实施例55，步骤6中所述的方法，获得产物，为无色蜡状固体(7.7mg，16.9μmol，23.5％)。
[0731] MS：M＝457.5(M+H)+
[0732] 实施例60：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[5-(3-氟-苯基)-2-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-酰胺
[0733]
[0734] 步骤1：3-氟苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐
[0735] 将3-氟苯并腈(1g，8.26mmol)在乙醇(12mL)中的溶液冷却至0-5℃。将HCl(气体)鼓泡通过混合物直至饱和并将混合物在室温搅拌16h。除去所有挥发物并向残余物加入二乙醚(20mL)。将获得的悬浮液过滤，用二乙醚洗涤并在真空中干燥从而产生产物，为无色固体(1.57g，7.71mmol，93.4％产率)。
[0736] MS：M＝168.2(M-HCl+H)+
[0737] 步骤2：(Z)-N-2-氯乙酰基-3-氟苯甲亚胺酸乙酯
[0738] 在室温向3-氟苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐(400mg，1.96mmol)在二氯甲烷(15mL)中的悬浮液加入三乙胺(497mg，684μL，4.91mmol)。将反应混合物冷却至0-5℃并在5min的时间逐滴加入2-氯乙酰氯(333mg，234μL，2.95mmol)。在20min后除去冰浴并将混合物在室温搅拌2h。将反应混合物倒入KHSO4(10％水溶液，25mL)中并用二氯甲烷(3x50mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥并且在真空中浓缩从而产生产物，为浅棕色油(537mg，1.98mmol，101％)，将其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。
[0739] MS：M＝244.3(M+H)+
[0740] 步骤3：5-(氯甲基)-3-(3-氟苯基)-1-苯基-1H-1,2,4-三唑
[0741] 由(Z)-N-2-氯乙酰基-3-氟苯甲亚胺酸乙酯(535mg，1.98mmol)和苯肼(270mg，246μL，2.37mmol)开始，根据实施例57，步骤2中所述的方法获得产物，为橙色固体(448mg，1.56mmol，78.8％)。
[0742] MS：M＝288.1(M+H)+
[0743] 步骤4：2-(3-(3-氟苯基)-1-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙腈
[0744] 由5-(氯甲基)-3-(3-氟苯基)-1-苯基-1H-1,2,4-三唑(445mg，1.55mmol)开始，根据实施例58，步骤3中所述的方法获得产物，为棕色粘性油(103mg，370μmol，23.9％)。
[0745] MS：M＝279.2(M+H)+
[0746] 步骤5：2-(3-(3-氟苯基)-1-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙胺
[0747] 由2-(3-(3-氟苯基)-1-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙腈(100mg，359μmol)开始，根据实施例55，步骤5中所述的方法获得产物，为黄色油(105mg，80％纯度，298μmol，82.8％)。
[0748] MS：M＝283.2(M+H)+
[0749] 步骤6：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[5-(3-氟-苯基)-2-苯基-2H-[1，2,4]三唑-3-基]-乙基}-酰胺
[0750] 由中间体A-1(20mg，95.6μmol)和2-(3-(3-氟苯基)-1-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙胺(40.5mg，115μmol)开始，经由HATU偶联，根据实施例55，步骤6中所述的方法，获得产物，为无色固体(21mg，44.4μmol，46.4％)。
[0751] MS：M＝474.3(M+H)+
[0752] 实施例61：2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(环戊基-甲基-酰胺)3-{[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-酰胺}
[0753]
[0754] 步骤1：1-甲基-5-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
[0755] 由4-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(200mg，1.01mmol，如在US2011/0071128中所述那样制备)和2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙胺盐酸盐(288mg，
1.21mmol，实施例7，步骤4)开始，根据实施例37，步骤1中所述的方法获得产物，为淡黄色固体(252mg，661μmol，65.5％)。
1.21mmol，实施例7，步骤4)开始，根据实施例37，步骤1中所述的方法获得产物，为淡黄色固体(252mg，661μmol，65.5％)。
[0756] MS：M＝382.3(M+H)+
[0757] 步骤2：1-甲基-5-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸
[0758] 由1-甲基-5-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(250mg，655μmol)开始，根据实施例37，步骤2中所述的方法获得产物，为无色固体(224mg，634μmol，96.7％)。
[0759] MS：M＝354.5(M+H)+
[0760] 步骤3：2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(环戊基-甲基-酰胺)3-{[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-酰胺}
[0761] 由1-甲基-5-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸(30mg，84.9μmol)和N-甲基环戊胺(10.1mg，102μmol)开始，经由COMU偶联过夜，根据在实施例37，步骤3中所述的方法，并在通过制备型HPLC使用乙腈/水(含有0.1％三乙胺)梯度纯化后，获得产物，为浅红色固体(27mg，62.1μmol，73.2％)。
[0762] MS：M＝435.4(M+H)+
[0763] 实施例62：2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(环丁基-甲基-酰胺)3-{[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-酰胺}
[0764]
[0765] 由1-甲基-5-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸(30mg，84.9μmol，实施例61，步骤2)和N-甲基环丁胺盐酸盐(13.0mg，102μmol)开始，根据实施例61，步骤3中所述的方法获得产物，为无色固体(25mg，59.5μmol，70.0％)。
[0766] MS：M＝421.3(M+H)+
[0767] 实施例63：5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-3-甲基-2-三氟甲基-3H-咪唑-4-甲酸[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-酰胺
[0768]
[0769] 步骤1：2-(三氟甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酸
[0770] 在0-5℃向2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(2g，10.7mmol)在H2SO4(55.2g，30mL，535mmol)中的溶液缓慢加入过氧化氢(35％溶液，10.4g，9.41mL，107mmol)。将反应混合物在120℃搅拌3h，冷却至室温，倒入水(80mL)中，在冰浴下冷却并用二乙醚(3x80mL)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发从而产生产物，为无色固体(1.98g，8.84mmol，
82.2％)，将其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。
82.2％)，将其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。
[0771] MS：M＝225.4(M+H)+
[0772] 步骤2：1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酸二甲酯
[0773] 将2-(三氟甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酸(1.98g，8.84mmol)和1，1，1-三甲氧基乙烷(14.9g，15.5mL，124mmol)的混合物在120℃搅拌2h。除去所有挥发物产生2.58g浅棕色油，将其通过急骤色谱纯化(使用硅胶和乙酸乙酯/庚烷梯度)从而产生产物，为浅黄色油(1.94g，7.29mmol，82.5％)。
[0774] MS：M＝267.4(M+H)+
[0775] 步骤3：4-(甲氧基羰基)-1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲酸
[0776] 由1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酸二甲酯(500mg，1.88mmol)开始，根据实施例37，步骤2中所述的方法获得产物，为无色固体(460mg，1.82mmol，97.1％)。
[0777] MS：M＝253.4(M+H)+
[0778] 步骤4：1-甲基-5-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酰基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯
[0779] 由4-(甲氧基羰基)-1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(200mg，793μmol)和2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙胺盐酸盐(226mg，952μmol，实施例7，步骤4)开始，根据实施例7，步骤5中所述的方法，在水后处理并通过急骤色谱纯化(使用硅胶和乙酸乙酯/庚烷梯度)后，获得产物，为白色泡沫(128mg，294μmol，37.1％)。
[0780] MS：M＝436.5(M+H)+
[0781] 步骤5：1-甲基-5-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酰基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-甲酸
[0782] 由1-甲基-5-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酰基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(125mg，287μmol)开始，根据实施例37，步骤2中所述的方法获得产物，为白色固体(118mg，280μmol，97.5％)。
[0783] MS：M＝422.2(M+H)+
[0784] 步骤6：5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-3-甲基-2-三氟甲基-3H-咪唑-4-甲酸[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-酰胺
[0785] 由1-甲基-5-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酰基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-甲酸(30mg，71.2μmol)和氮杂环丁烷(4.98mg，5.88μL，85.4μmol)开始，经由COMU偶联，根据实施例61，步骤3中所述的方法，获得产物，为白色固体(20.5mg，44.5μmol，62.5％)。
[0786] MS：M＝461.5(M+H)+
[0787] 实施例64：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-[1，2,4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基-乙基)-酰胺
[0788]
[0789] 步骤1：O-( 基磺酰基)羟基胺
[0790] 在氩气氛下，在0℃，将(Z)-N- 基磺酰基氧基乙酰亚胺酸乙酯(15g，52.6mmol)溶解在THF(13mL)中。在0-5℃，在50min的时间，逐滴加入高氯酸(70％水溶液，22.6g，13.6mL，158mmol)。在10min后，沉淀开始并加入THF(3mL)。0℃搅拌30min后，在剧烈搅拌下将混合物倒入冰水(200mL)中，产生白色悬浮液。在继续搅拌15min后，将悬浮液过滤并将沉淀用冰水洗涤。将白色固体溶解在二乙醚(150mL)中，用MgSO4干燥并在不加热的情况下在室温蒸发，同时冷却烧瓶(非常重要，因为化合物在25℃会分解！)从而产生O-( 基磺酰)羟基胺，为白色固体(9.2g，42.7mmol，81.3％)。将粗产物在不纯化的情况下进一步使用，因为O-( 基磺酰基)羟基胺在25℃是不稳定的！
[0791] 步骤2：1，2-二氨基吡啶 2,4,6-三甲基苯磺酸酯
[0792] 在0-5℃向O-( 基磺酰基)羟基胺(9.2g，42.7mmol)在二氯甲烷(110mL)中的悬浮液分四部分加入吡啶-2-胺(4.02g，42.7mmol)从而产生黄色溶液。在5min后黄色溶液变为浅黄色悬浮液。在10min后除去冰浴并将反应混合物在室温搅拌1h。将悬浮液用二乙醚(100mL)稀释，过滤，用二乙醚洗涤并在真空中干燥从而产生产物(10.9g，35.2mmol，82.4％)，为浅红色固体，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。
[0793] 步骤3：[1，2,4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酸乙酯
[0794] 在室温向1，2-二氨基吡啶 2,4,6-三甲基苯磺酸酯(10.9g，35.2mmol)在吡啶(50mL)中的浅红色溶液加入2-氯-2-氧代乙酸乙酯(9.62g，7.84mL，70.5mmol)(放热反应！)。浅红色溶液变为深红色溶液。将混合物加热至100℃并搅拌过夜。将反应混合物蒸发并利用Na2CO3(饱和水溶液，300mL)将黑色残余物研制30min。将反应混合物用二氯甲烷(4x250mL)萃取并将合并的有机层用MgSO4干燥并且在真空中浓缩从而产生6.64g粗产物。将粗产物悬浮在二乙醚(30mL)中，过滤并用二乙醚洗涤。将获得的沉淀在真空中干燥从而产生产物，为浅棕色固体(6.1g，31.9mmol，90.6％)。
[0795] MS：M＝192.2(M+H)+
[0796] 步骤4：[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲醇
[0797] 在室温，在氩气氛下，将[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酸乙酯(1g，5.23mmol)与THF(10mL)混合从而产生棕色悬浮液。分四部分加入硼氢化钠(1.19g，31.4mmol)。将混合物加热至65℃达15min。在冷却至室温后，在15min的时间，逐滴加入乙醇(10mL)。将混合物在65℃搅拌4h。将混合物冷却至0-5℃并在10min的时间内逐滴加入NH4C1(饱和水溶液，20mL)(泡沫！)。加入水(20mL)并将黄色悬浮液倒入二氯甲烷(100mL)中并用二氯甲烷(4x75mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥并且在真空中浓缩从而产生产物，为淡黄色固体(720mg，4.76mmol，91％)，将其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。
[0798] MS：M＝150.1(M+H)+
[0799] 步骤5：2-(溴甲基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶
[0800] 在0-5℃，向[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲醇(870mg，5.83mmol)和聚合物键合型三苯基膦(2.94g，8.75mmol)在二氯甲烷(18mL)中的棕色悬浮液缓慢加入四溴化碳(2.9g，8.75mmol)。在5min后除去冰浴，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发，将棕色残余物悬浮在乙酸乙酯(100mL)中并将有机相用水(3x50mL)和盐水(1x50mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯(1x100mL)反萃取并将合并的有机层用MgSO4干燥并且在真空中浓缩从而产生产物，为无色蜡状固体(1.35g，90％纯度，5.7mmol，98.2％)，将其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。
[0801] MS：M＝214.0(M+H)+
[0802] 步骤6：2-([1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙腈
[0803] 由2-(溴甲基)-[1，2,4]三唑并[1，5-a]吡啶(1.35g，5.73mmol)开始，根据实施例47，步骤5中所述的方法获得产物，为无色固体(240mg，1.52mmol，26.5％)。
[0804] MS：M＝159.1(M+H)+
[0805] 步骤7：2-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙胺
[0806] 由2-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙腈(235mg，1.49mmol)开始，根据实施例55，步骤5中所述的方法获得产物，为黄色油(103mg，0.635mmol，42.7％)，将其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。
[0807] MS：M＝163.3(M+H)+
[0808] 步骤8：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基-乙基)-酰胺
[0809] 由中间体A-1(30mg，143μmol)和2-([1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙胺(27.9mg，172μmol)开始，经由HATU偶联，根据实施例55，步骤6中所述的方法，获得产物，为白色固体(12.8mg，36.2μmol，25.3％)。
[0810] MS：M＝354.4(M+H)+
[0811] 实施例65：4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-苯基-5-吡啶-3-基- 唑-4-基)-乙基]-酰胺
[0812]
[0813] 步骤1：2-苯基-5-(吡啶-3-基) 唑-4-甲酸甲酯
[0814] 在室温向3-氧代-3-(吡啶-3-基)丙酸甲酯(4g，22.3mmol)在乙酸乙酯(200mL)中的溶液加入四丁基碘化铵(1.65g，4.46mmol)，苄胺(4.78g，4.87mL，44.6mmol)和叔丁基过氧化氢(5.5M溶液，在癸烷中，16.2mL，89.3mmol)。将反应混合物在40℃搅拌19h。在室温加入硫代硫酸钠(10％水溶液，200mL)并将反应混合物搅拌10min(直至阴性过氧化物试验)。将水相分离，将有机相用水(2x100mL)和盐水(20mL)洗涤。将水相用乙酸乙酯(1x100mL)反萃取并将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发从而产生11.18g黄色半固体。在通过急骤色谱纯化(使用硅胶和乙酸乙酯/庚烷梯度)后获得产物，为黄色固体(1.33g，4.75mmol，
21.3％产率)。
21.3％产率)。
[0815] MS：M＝281.2(M+H)+
[0816] 步骤2：(2-苯基-5-(吡啶-3-基) 唑-4-基)甲醇
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