新的苯并间二氧杂环戊烯哌啶化合物
阅读：57发布：2020-10-13
专利汇可以提供新的苯并间二氧杂环戊烯哌啶化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及新型的式(I)的5-HT2A和D3受体的双重调节剂，其中n，Y，R1，R2，R3和R4如本文中所述，及其药用盐和酯。此外，本发明涉及式(I)的化合物的制备，包含它们的药物组合物以及它们作为药物的用途。，下面是新的苯并间二氧杂环戊烯哌啶化合物专利的具体信息内容。
1.式(I)的化合物
其中
n是0、1、2或3；
Y是-C(O)-或-S(O)2-；
1
R是氢、卤素、氰基、C1-7烷基、卤代C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、C3-8环烷基、杂环烷基、
7 8 9
芳基、杂芳基、-NRR或-S(O)2-R；
5
其中C1-7烷基、卤代C1-7烷基和C1-7烷氧基任选地被一个、两个或三个独立的R 取代；
并且
6
其中C3-8环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个独立的R 取代；
2 3 4
R、R、R独立地为氢或C1-7烷基；
5
R是羟基或C1-7烷氧基；
6
R是卤素、氰基、C1-7烷基、卤代C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、氧代基或杂环烷基；
7 8
R、R独立地为氢、C1-7烷基或芳基；
其中芳基任选地被一个卤素取代；
9
R是C1-7烷基；
其中“杂环烷基”是指4至9个环原子的单价饱和或部分不饱和的单环或双环体系，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，剩余的环原子为碳，
“芳基”为苯基，
“杂芳基”是指5至12个环原子的单价芳香性杂环单环或二环体系，其包括选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子，剩余环原子是碳，
及其药用盐和酯。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
n是0、1、2或3；
Y是-C(O)-或-S(O)2-；
1
R是氢、氰基、C1-7烷基、卤代C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、C3-8环烷基、杂环烷基、芳基、
7 8 9
杂芳基、-NRR或-S(O)2-R；
5
其中C1-7烷基、卤代C1-7烷基和C1-7烷氧基任选地被一个、两个或三个独立的R 取代；
并且
6
其中C3-8环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个独立的R 取代；
2 3 4
R、R、R独立地是氢或C1-7烷基；
5
R是羟基或C1-7烷氧基；
6
R是卤素、氰基、C1-7烷基、卤代C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、氧代基或杂环烷基；
7 8
R、R独立地是氢、C1-7烷基或芳基；
9
R是烷基；
及其药用盐和酯。
3.根据权利要求1-2中的任一项所述的化合物，其中n是0或1。
4.根据权利要求1-2中的任一项所述的化合物，其中Y是-C(O)-。
1
5.根据权利要求1-2中的任一项所述的化合物，其中R 是C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中C1-7烷基和C1-7烷氧基任选地被一个、两个或三个独
5
立的R取代；并且其中C3-8环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个独
6 5 6
立的R取代；并且其中R 和R 与权利要求1中所描述的相同。
1
6.根据权利要求1-2中的任一项所述的化合物，其中R 是甲氧基-乙基、异丙基、羟基-异丙基、羟基-异丁基、甲氧基、环丙基、羟基-环丙基、羟基-环己基、四氢吡喃基、二烷基、苯基或甲基-异 唑基。
2 3 4
7.根据权利要求1-2中的任一项所述的化合物，其中R 、R和R 是氢。
6
8.根据权利要求1-2中的任一项所述的化合物，其中R 是C1-7烷基、羟基或C1-7烷氧基。
6
9.根据权利要求1-2中的任一项所述的化合物，其中R 是甲基、羟基或甲氧基。
10.根据权利要求1-2中的任一项所述的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺：
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-3-甲氧基-丙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-[1，4]二 烷-2-基-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(S)-[1，4]二 烷-2-基-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(R)-[1，4]二 烷-2-基-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(四氢-呋喃-2-基)-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-丙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-环丙基-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-3，3，3-三氟-丙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4，4，4-三氟-丁酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-3，3，3-三氟-2-羟基-丙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-甲氧基-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-氰基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-6-甲基-烟酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(R)-四氢-呋喃-2-基-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(S)-四氢-呋喃-2-基-乙酰胺；
反式-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-氨基甲酸甲酯；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(3-甲基-异 唑-5-基)-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-氰基-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(1-羟基-环己基)-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(四氢-吡喃-2-基)-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-异丁酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-3-甲基-丁酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-丁酰胺；
反式-2，2-二氟-环丙烷甲酸{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-3-甲氧基-丁酰胺；
3-氯-环丁烷甲酸反式-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌
啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-氧杂环丁烷-3-基-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-((1R，3R)-3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(4-羟基-四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-羟基-2-甲基-丙酰胺；
反式-(S)-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-甲氧基-丙酰胺；
反式-(R)-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-甲氧基-丙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-3-羟基-3-甲基-丁酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-氯-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-氟-苯甲酰胺；
反式-(S)-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-3，3，3-三氟-2-羟基-丙酰胺；
反式-(R)-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-3，3，3-三氟-2-羟基-丙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(S)-四氢-吡喃-2-基-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(R)-四氢-吡喃-2-基-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(S)-四氢-吡喃-3-基-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(R)-四氢-吡喃-3-基-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-3-乙氧基-丙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(1-羟基-环丁基)-乙酰胺；
四氢-呋喃-2-甲酸-反式-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌
啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
四氢-呋喃-3-甲酸-反式-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌
啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
四氢-吡喃-4-甲酸-反式-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌
啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
1-羟基-环丙烷甲酸-反式-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌
啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
三氟甲基-环丙烷甲酸-反式-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-甲基-丁酰胺；
1，1-二氧代-四氢-噻吩-3-甲酸-反式-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺；
环丁烷甲酸-反式-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基1-环己基}-酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-甲磺酰基-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺；
喹啉-4-甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌
啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二 英-6-甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
色满-3-甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌
啶-1-基)-乙基1-环己基}-酰胺；
1-甲基-哌啶-4-甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
3-甲基-氧杂环丁烷-3-甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊
烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(4-甲氧基-环己基)-乙酰胺；
(R)-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-羟基-丙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-羟基-乙酰胺；
1-羟基-环己烷甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
1-甲氧基-环己烷甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-甲磺酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-苯磺酰胺；
N-反式-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-氟-苯磺酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2，2，2-三氟-乙酰胺；
2，3-二氢-吲哚-1-甲酸N-反式-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
N-反式-3-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-1，1-二甲基-脲；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-氟-乙酰胺；
N-反式-1-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-3-(4-氯-苯基)-脲；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-N，N-二甲基-磺酰胺；
吗啉-4-磺酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌
啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；和
其药用盐和酯。
11.根据权利要求1-2中的任一项所述的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(S)-[1，4]二 烷-2-基-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(R)-[1，4]二 烷-2-基-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-环丙基-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-甲氧基-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(3-甲基-异 唑-5-基)-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(1-羟基-环己基)-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(四氢-吡喃-2-基)-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-异丁酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-羟基-2-甲基-丙酰胺；
反式-(R)-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-甲氧基-丙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-3-羟基-3-甲基-丁酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(R)-四氢-吡喃-2-基-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(R)-四氢-吡喃-3-基-乙酰胺；
1-羟基-环丙烷甲酸-反式-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌
啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；和
其药用盐和酯。
12.一种用于制备根据权利要求1-11中的任一项所述的化合物的方法，所述方法包括：
a)式(V)的化合物
1 1 1
与式R(CH2)nC(O)OH、R(CH2)nC(O)OR或R(CH2)nS(O)2Cl的化合物的反应；或b)式(II)的化合物
与式(VI)的化合物的反应
1 2 3 4
其中n、Y、R、R、R和R 如权利要求1至11中的任一项所定义并且R是C1-7烷基。
13.根据权利要求1-2中的任一项所述的化合物，其可通过权利要求12所述的方法获得。
14.药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-11中的任一项所述的化合物和药用赋形剂。
15.根据权利要求1-2中的任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
16.根据权利要求1-2中的任一项所述的化合物，其用于治疗或预防以下疾病：精神病性障碍，抑郁症，焦虑症，药瘾，注意力缺陷多动障碍，痴呆和记忆缺陷，其中精神病性障碍包括精神分裂症，与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知性症状，分裂情感性障碍，双极情感性精神病，躁狂症，精神病性抑郁症，和涉及偏执狂和妄想的其他精神病。
17.根据权利要求1-11中的任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防精神病性障碍，抑郁症，焦虑症，药瘾，注意力缺陷多动障碍，痴呆和记忆缺陷，其中精神病性障碍包括精神分裂症，与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知性症状，分裂情感性障碍，双极情感性精神病，躁狂症，精神病性抑郁症，和涉及偏执狂和妄想的其他精神病。
新的苯并间二氧杂环戊烯哌啶化合物
[0001] 本发明涉及5-HT2A和D3受体的双重调节剂，它们的制备，包含它们的药物组合物及它们作为药物的用途。
[0002] 尤其，本发明涉及式(I)的化合物
[0003]1 2 3 4
[0004] 其中R、R、R、R、n和Y如本文中所定义，及其药用盐和酯。
[0005] 本发明的化合物及其药用盐对多巴胺D3和血清素5-HT2A受体二者具有高亲和力和选择性，并且单独或联合其他药物，有效治疗或预防精神病性障碍，以及其他疾病如抑郁症，焦虑症，药瘾，注意力缺陷多动障碍，痴呆和记忆缺陷，同时表现出较少相关副作用。精神病性障碍涵盖各种各样的疾病，其包括精神分裂症，与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知性症状，分裂情感性障碍，双极情感性精神病，躁狂症，精神病性抑郁症，和涉及偏执狂和妄想的其他精神病。
[0006] 特别地，精神分裂症的特征在于综合的症状，包括阳性症状(即妄想和幻觉)，和阴性症状(即兴趣缺失，思维和言谈的流畅性和效率受限)。另外，现在很好认识到，认知损害是精神分裂症的第三个主要的诊断学种类，其特征在于工作记忆丧失以及其他缺乏。其他症状包括进攻性、抑郁和焦虑(Stahl，S.M.，Essential Psychopharmacology.Neuroscientific Basis and Practical Applications(基础神经药理学：神经科学基础和实践应用)(2000)第二版，Cambridge University Press，Cambridge，UK)。
[0007] 多巴胺，一种主要的儿茶酚胺神经递质，涉及各种各样的功能的调节，所述功能包括情绪、认知、运动功能和正强化。多巴胺的生物学活性通过G蛋白偶联受体(GPCR)介导，并且在人体中，已经鉴定了五种不同的多巴胺受体D1-D5，其中D2-样受体(D2，D3和D4)偶联于G-蛋白GαI。D3多巴胺受体在伏核中最高度表达并且被认为调节由来自腹侧被盖区，海马和杏仁核至伏核的神经元投射组成的边缘叶途径，其投射至额叶前皮质和扣带回皮质以及各个丘脑核。该边缘环路被认为对于情绪性行为是重要的并由此D3受体拮抗剂被提出用于调节精神病性障碍如幻觉，妄想和思维障碍(Joyce J.N.，Millan M.J.，Drug Discovery Today(2005)10：917-925)。另外，已经报道了，首次用药的精神分裂症患者表现出改变的D3受体表达水平(Gurevich E.V.等，Arch.Gen.Psychiatry(1997)54，225-232)和多巴胺释放水平(Laruelle M.，Presentation at Institut de Recherches Internationales Servier Workshop on Schizophrenia：Pathological Bases and Mechanisms of Antipsychotic Action，Chicago，IL，2000)，表明被扰乱的多巴胺内稳态在精神分裂症症状的病因学中起重要作用。
[0008] 神经递质血清素(5-羟色胺；5-HT)参与到多种精神病病症中，包括精神分裂症(Kandel E.R.等(编辑)，Principles of Neural Science(神经科学原理)(2000)第三版，Appleton & Lange，Norwalk，CT)。多个研究提示血清素与精神病性障碍有关，这些研究包括在人类中用精神药物麦角酸(LSD；一种血清素激动剂)的治疗，该药物可以诱导精神分裂症类症状如幻觉(Leikin J.B.等，Med.Toxicol.Adverse Drug Exp.(1989)4：324-350)。此外，改变的血清素受体脑分布以及改变的血清素能紧张度，已在精神分裂症患者中被检测到(Harrison P.J.，Br.J.Psychiatry Suppl.(1999)38：12-22)。
[0009] 哺乳动物中，血清素通过14个5-HT GPCR的家族发挥其生物活性。5-HT2A受体在人脑的额叶前皮质中最显著表达并且在基底神经节和海马中以较低水平表达，并且主要偶联于G-蛋白Gαq。5-HT2A多晶型物与精神分裂症的遗传连锁研究(Spurlock G.等，Mol.Psychiatry(1998)3：42-49)，以及对于抗精神病药物的反应性(Arranz，M.J.等，Lancet(2000)355：1615-1616)，进一步表明5-HT2A受体在精神病的治疗和病理学方面的作用。另外，多巴胺能神经传递看起来处于5-HT2A受体的传入调节下(Porras G.等，Neuropsychopharmacology(2002)26：311-324)。全部的5-HT2A受体拮抗剂被提议适用于治疗与多巴胺能系统功能障碍相关的病症。此外，5-HT2A受体拮抗作用已被认为对于治疗精神病有益(de Angelis L.，Curr.Opin.Investig.Drugs(2002)3：l06-112)。
[0010] 除了提及的精神病性障碍之外，D3和5-HT2A受体被进一步报道与其他精神病包括偏执狂和妄想(Reavill C.等，JPET(2000)294：1154-1165；Harrison P.J.，Br.J.Psychiatry Suppl.(1999)38：12-22)，赖药性，药物滥用和停药(Vorel S.R.等，J.Neurosci.(2002)22：9595-9603；Campos A.C. 等，Soc.Neurosci.Abstr.，(2003)322：8；Ashby C.R.等，Synapse(2003)48：154-156)，注意力缺陷多动障碍(ADHD)(Retz W. 等，J.Neural.Transm.(2003)110：531-572；Levitan R.D. 等，J.Affective Disorder(2002)71：229-233)，以及焦虑症和抑郁症(Reavill C.等，JPET(2000)294：
1154-1165；Drescher K.等Am.Soc.Neurosci.(2002)894：6)相关联。
1154-1165；Drescher K.等Am.Soc.Neurosci.(2002)894：6)相关联。
[0011] 目前用来治疗精神分裂症，双相性躁狂症和其他精神病的药物，包括典型的(D2/D3优选)或最近的非典型的药物，其表现出在多种受体处的多药理学相互作用(例如，D1，D2，D3，D4，5-HT1A，5-HT2A，5-HT2c，H1，M1，M2，M4，等)(Roth B.L.等，Nat.Rev.Drug Discov.(2004)3：353-359)。尽管在治疗精神分裂症的阳性症状方面相对成功(一些患者表现出治疗抵抗性)，但是这些抗精神病药在治疗阴性症状、认知缺陷以及相关的抑郁症和焦虑症方面不是很有效，这些都导致降低的患者生活质量和社会经济问题。此外，患者依从性受到普遍发生的副作用如体重增加、锥体束外症状(EPS)和心血管作用的损害(Lieberman J.A.等，N.Engl.J.Med.(2005)353：1209-1223)。
[0012] 在本发明中，描述了对D3和5-HT2A受体具有高亲和力和改善的选择性的化合物并提议用来治疗精神病和其他疾病，具有较少相关副作用。本发明的化合物是5-HT2A和D3受体的双重调节剂并且在D2受体处是选择性的。
[0013] 抗精神病药物治疗经常由于广泛的D2拮抗作用的严重副作用而复杂化，显著地是由来自黑质至纹状体的多巴胺能投射的拮抗作用引起的锥体束外系综合征或帕金森综合征。D2受体阻断诱导僵直性昏厥并且与对认知的负效应相关。而且D3相对于D2受体的优先阻断保留和/或增强认知功能，并且增加额皮质胆碱能传递。(Joyce J.N.，Millan M.J.，Drug Discovery Today(2005)10：917-925，Moore N.A.等，European Journal of Pharmacology(1993)237：1-7；Barth V.N.，Typical and atypical antipsychotics：Relationships between rat in vivo dopamine D(2)receptor occupancy assessed using LC/MS and changes in neurochemistry and catalepsy.(典型和非典型抗精神病药：使用LC/MS评价的大鼠体内多巴胺D(2)受体占用和神经化学变化与僵直性晕厥之间的关系)Dissertation Indiana University(2006)；Millan M.J.等，Fr.Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics(2008)324：1212-1226；Wiecki T.V.等，Psychopharmacology(2009)204：265-277)。
[0014] 如今市场上的典型抗精神病药显示D2拮抗作用，并且大多数具有锥体外系副作用(EPS)如假性帕金森综合征(pseudoparkinsonism)和迟发性运动障碍(Howard H.R.，Seeger T.F.，Annual Reports in Medicinal Chemistry(1993)28：39)。通过选择性结合实验已经表明，相对于负责思维过程的边缘区域，D2受体更集中在负责运动控制的脑的纹状体区域中。相对于纹状体区域，D3受体更集中于边缘区域。因此认为选择性的D3配体可以缓解精神分裂症的症状同时不引起与D2受体阻断相关的EPS(Gackenheimer S.L.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.(1995)274：1558，Belliotti T.R.，Bioorg.Med.Chem.Lett.(1997)7：2403)。
[0015] 除非另外定义的，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。虽然与本文描述的那些相似或等价的方法和材料也可以在本发明的实施和测试中使用，在下面将描述合适的方法和材料。
[0017] 除非另外指出，在本申请中使用的命名法基于IUPAC系统命名法。
[0019] 不管所讨论的术语单独还是组合出现，本文所描述的定义适用。所预期的是本文描述的定义可以叠加以形成化学相关的组合，例如“杂环烷基-芳基”，“卤代烷基-杂芳基”，“芳基-烷基-杂环烷基”，或“烷氧基-烷基”。组合的最后一个成员是以相反顺序被组合中的其他成员取代的基团。
[0020] 术语“取代基”是指代替母体分子上的氢原子的原子或原子团。
[0021] 术语“此发明的一种或多种化合物”和“本发明的一种或多种化合物”是指式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物和盐(例如，药用盐)。
[0022] 应理解，本发明的化合物可以在官能团处衍生化以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。能够在体内产生本发明的母体化合物的生理学接受且代谢不稳定的衍生物也在本发明的范围内。
[0023] 术语“药用酯”是指其中将羧基转化为酯的本发明的化合物的衍生物，其中羧基意指-C(O)O-。甲基-，乙基-，甲氧基甲基-，甲硫基甲基-和新戊酰氧基甲基酯是这种合适的酯的实例。术语“药用酯”还包括其中羟基转化为与以下无机或有机酸的相应的酯的本发明的化合物的衍生物：如硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，或对甲苯磺酸，其对于活组织是非毒性的。
[0024] 术语“药用盐”是指不是生物学或其他方面不合需要的盐。药用盐包括酸和碱加合盐。
[0025] 术语“药用酸加合盐”是指与无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，碳酸，磷酸，以及选自以下各项的有机酸形成的那些药用盐：脂族、环脂族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类的有机酸如甲酸，乙酸，丙酸，羟基乙酸，葡糖酸，乳酸，丙酮酸，草酸，苹果酸，马来酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，天冬氨酸，抗坏血酸，谷氨酸，氨茴酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，扑酸，苯乙酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，以及水杨酸。
[0026] 术语“药用碱加合盐”是指与有机或无机碱形成的那些药用盐。可接受的无机碱的实例包括钠，钾，铵，钙，镁，铁，锌，铜，锰，以及铝盐。得自药用有机无毒碱的盐包括以下有机碱的盐：伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺，环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，2-二乙基氨基乙醇，三甲胺，二环己胺，赖氨酸，精氨酸，组氨酸，咖啡因，普鲁卡因，海巴明(hydrabamine)，胆碱，甜菜碱，乙二胺，葡糖胺，甲基葡糖胺，可可碱(theobromine)，嘌呤，哌嗪，哌啶，N-乙基哌啶，以及聚胺树脂。
[0027] 本文使用的立体化学定义和约定通常遵循S.P.Parker编辑的McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)，McGraw-Hill Book Company，纽约；和Eliel，E.和Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley & Sons，Inc.，纽约，1994。在描述旋光化合物中，使用前缀D和L，或R和S，用于表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。连接至所考虑的手性中心的取代基根据Cahn、Ingold和Prelog的顺序规则排序。(Cahn等，Angew.Chem.Inter.Edit.1966，5，385；勘误511)。前缀D和L或(+)和(-)用于指代平面偏振光由化合物旋转的符号，其中(-)或L意指化合物是左旋的。
以(+)或D为前缀的化合物是右旋的。
以(+)或D为前缀的化合物是右旋的。
[0028] 术语“立体同分异构体”是指拥有相同的分子连通性和键多重性，但是在其原子在空间中的排列上不同的化合物。
[0029] 术语“外消旋物”或“外消旋混合物”是指没有光活性的两个对映体物种的等摩尔量混合物。
[0030] 术语“反式构型”表示其中一对取代基连接在立体异构基团的相反侧上的分子内的构型。
[0031] 术语“保护基团”表示选择性地阻挡多官能化合物中的反应性位点以使得化学反应可以在另一个未保护的反应性位点以合成化学中与其相关的传统含义选择性地进行的基团。可以将保护基团在合适的点移除。示例性保护基团是氨基-保护基团、羧基-保护基团或羟基-保护基团。
[0032] 术语“氨基保护基”是指保护氨基的基团，并且包括苄基，苄基氧基羰基(碳酰基苄氧基，CBZ)，Fmoc(9-芴基甲基氧基羰基)，对甲氧基苄基氧基羰基，对硝基苄基氧基羰基，叔丁氧基羰基(BOC)和三氟乙酰基。这些基团的进一步实例见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)”，第2版，John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY，1991，第7章；E.Haslam，“Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基团)”，J.G.W.McOmie编辑，Plenum Press，New York，NY，1973，第5章，和T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)”，John Wiley and Sons，New York，NY，1981。术语“保护的氨基”是指用氨基保护基取代的氨基。
[0033] 术语“脱保护”或“将...脱保护”是指在选择性反应完成之后移除保护基的方法。脱保护试剂包括酸、碱或氢，尤其是碳酸钾或碳酸钠、醇溶液中的氢氧化锂、甲醇中的锌、乙酸、三氟乙酸、钯催化剂或三溴化硼。
[0034] 术语“卤代”，“卤素”和“卤化物”在本文可以互换使用并且是指氟，氯，溴，或碘。特别的卤素是氟和氯。
[0035] 术语“烷基”是指1至12个碳原子的、尤其是1至7个碳原子的、更特别是1至4个碳原子的单价直链或支链饱和烃基，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，或叔丁基。特别的烷基是甲基，乙基，异丙基，异丁基和仲丁基。
[0036] 术语“烷氧基”是指式-O-R’的基团，其中R’是烷基。烷氧基部分的实例包括甲氧基，乙氧基，异丙氧基，和叔丁氧基。特别的烷氧基是甲氧基和乙氧基，最特别甲氧基。
[0037] 术语“卤代烷基”是指其中烷基的至少一个氢原子被相同的或不同的卤素原子，尤其是氟原子代替的烷基。卤代烷基的实例包括单氟-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如3，3，3-三氟丙基，2-氟乙基，2，2，2-三氟乙基，氟甲基，或三氟甲基。术语“全卤代烷基”是指其中烷基的所有氢原子被相同的或不同的卤素原子代替的烷基。特别的卤代烷基是三氟甲基和2，2，2-三氟乙基。
[0038] 术语“卤代烷氧基”表示其中烷氧基的至少一个氢原子被相同的或不同的卤素原子，尤其是氟原子取代的烷氧基。卤代烷氧基的实例包括单氟-、二氟-或三氟-甲氧基、-乙氧基或-丙氧基，例如3，3，3-三氟丙氧基、2-氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、氟甲氧基或三氟甲氧基。术语“全卤烷氧基”表示其中烷氧基的全部氢原子被相同的或不同的卤素原子取代的烷氧基。
[0039] 术语“环烷基”是指3至10个环碳原子的单价饱和单环或双环烃基，尤其是3至8个环碳原子的单价饱和单环烃基。双环意指由具有一个或多个共同碳原子的两个饱和碳环。特别的环烷基是单环的。单环环烷基的实例是环丙基，环丁烷基，环戊基，环己基或环庚基。双环环烷基的实例是双环[2.2.1]庚烷基或双环[2.2.2]辛烷基。特别的环烷基是环丙基、环丁基、环戊基和环己基，最特别环丙基和环己基。
[0040] 术语“环烷基烷基”是指其中烷基的至少一个氢原子被环烷基代替的烷基。环烷基烷基的实例包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基丙基和环戊基丁基。
[0041] 术语“杂环烷基”是指4至9个环原子的单价饱和或部分不饱和的单环或双环体系，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，剩余的环原子为碳。双环意指由具有两个共同环原子的两个环构成，即分隔两个环的桥是单键或者一个或两个环原子的链。单环饱和杂环烷基的实例是氮杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢-噻吩基，吡唑烷基，咪唑烷基， 唑烷基，异 唑烷基，噻唑烷基，哌啶基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基，氮杂环庚基，二氮杂环庚基，高哌嗪基，或氧杂环庚基。双环饱和杂环烷基的实例是8-氮杂-双环[3.2.1]辛基，奎宁环基，8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基，9-氮杂-双环[3.3.1]壬基，3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基，或3-硫杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基。部分不饱和杂环烷基的实例是二氢呋喃基，咪唑啉基，二氢- 唑基，四氢-吡啶基，或二氢吡喃基。特别的杂环烷基是氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，哌嗪基，哌啶基，吗啉基和二 烷基。最特别的杂环烷基是四氢吡喃基和二 烷基。
[0042] 术语“芳香性”表示如文献中所定义的芳香性的传统的概念，尤其是在IUPAC-Compendium of Chemical Terminology，2nd，A.D.McNaught & A.Wilkinson( 编辑)，Blackwell Scientific Publications，Oxford(1997)中所描述的。
[0043] 术语“芳基”是指包含6至10个碳环原子的单价芳香性碳环单环或双环体系。芳基部分的实例包括苯基和萘基。特别的芳基是苯基。
[0044] 术语“杂芳基”是指5至12个环原子的单价芳香性杂环单环或二环体系，其包括选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子，剩余环原子是碳。杂芳基部分的实例包括吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基， 唑基，噻唑基，三唑基， 二唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，三嗪基，氮杂 基，二氮杂 基，异 唑基，苯并呋喃基，异噻唑基，苯并噻吩基，吲哚基，异吲哚基，异苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并 唑基，苯并异唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并 二唑基，苯并噻二唑基，苯并三唑基，嘌呤基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基或喹喔啉基。特别的杂芳基是异 唑基，咪唑基，吡啶基，2，3-二氢-吲哚基，2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，喹啉基，色满基和2，3-二氢苯并[1，4]二英基，最特别异 唑基。
[0045] 术语“氧代基”是指二价氧原子＝O。
[0046] 术语“活性药物成分”(或“API”)是指具有特定生物活性的药物组合物中的化合物。
[0047] 术语“药用的”是指可用于制备药物组合物的材料的属性，所述组合物通常是安全的、无毒的，并且不是生物学或其他方面不合需要的，并且对于兽用以及人类药物用途是可接受的。
[0050] 术语“半最大抑制浓度”(IC50)是指在体外用于获得生物学过程的50％抑制所需的特定化合物的浓度。IC50值可以对数转换为pIC50值(-log IC50)，其中较高的值表示指数地更大的效力。IC50值不是绝对值而是依赖于实验条件例如所采用的浓度。可以使用Cheng-Prusoff公式(Biochem.Pharmacol.(1973)22：3099)将IC50值转换为绝对抑制常数(Ki)。
[0051] 术语“离解常数”(Kd)是指配合物(例如配体与受体之间)在平衡条件下可逆离解的倾向。
[0052] 术语“抑制常数”(Ki)是指特定抑制剂对受体的绝对结合亲和力。它利用竞争结合测定进行测量并且等于如果没有竞争配体(例如放射配体)存在，特定抑制剂将占据50％的受体时的浓度。Ki值可以对数地转化为pKi值(-log Ki)，其中较高的值指数地指示更大的效力。
[0053] 术语“治疗有效量”是指本发明的化合物的量，这样的量是当给予受治者时，(i)治疗或预防特定疾病、状况或失调，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、状况或失调的一个或多个症状，或(iii)预防或延迟本文所描述的特定疾病、状况或失调的一个或多个症状的发作的量。治疗有效量将根据化合物、被治疗的疾病状态、严重性或被治疗的疾病、受治者的年龄和相对健康、给药途径和形式、主治医师或兽医从业者的判断、和其它因素而改变。
[0054] 术语疾病状态的“治疗”或“疗法”包括：(1)预防疾病状态，也就是使疾病状态的临床症状不会在受治者中发展，所述的受治者可能与该疾病状态接触或易患有该疾病状态但还不曾经历或显现出疾病状态的症状；(2)抑制疾病状态，即，阻止该疾病状态或其临床症状的发展；或(3)缓解疾病状态，也就是引起疾病状态或其临床症状的暂时或永久消退。
[0055] 术语“受治者”是指脊椎动物。在特定的实施方案中，脊椎动物是哺乳动物。哺乳动物包括人类，非人类灵长类如黑猩猩和其他猿和猴物种，农场动物如牛、马、绵羊、山羊和猪，家畜如兔、狗和猫，实验室动物，包括啮齿动物如大鼠、小鼠和豚鼠。在特定的实施方案中，哺乳动物是人类。术语受治者不表示特定的年龄或性别。
[0056] 详细地，本发明涉及式(I)的化合物
[0057]
[0058] 其中
[0059] n是0、1、2或3；
[0060] Y是-C(O)-或-S(O)2-；1
[0061] R是氢、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环烷7 8 7 8 9
基、芳基、杂芳基、-NRR、-C(O)-NRR或-S(O)2-R；
5
基、芳基、杂芳基、-NRR、-C(O)-NRR或-S(O)2-R；
5
[0062] 其中烷基，卤代烷基和烷氧基任选地被一个、两个或三个独立的R取代；并且6
[0063] 其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个独立的R取代；2 3 4
[0064] R、R、R独立地为氢、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或卤代烷氧基；5
[0065] R是氰基、羟基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷6
基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个独立的R取代；
6
基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个独立的R取代；
6
[0066] R是卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氧代基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；7 8
[0067] R、R独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基或杂芳基；10
[0068] 其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个独立的R 取代；
[0069] R9是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或-NR7R8；
[0070] 其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个独立的R11取代；
[0071] R10是卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基或氧代基；
[0072] R11是卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基或氧代基；
[0073] 及其药用盐和酯。
[0074] 本发明的特别实施方案是式(I)的化合物及其药用盐及其药用酯。
[0075] 此外，应明白的是涉及如本文所公开的具体的残基n、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或8 1 2 3 4 5 6 7 8
R的每个实施方案可以与如本文所公开的涉及另一个残基n、Y、R 、R、R、R、R、R、R或R的任意其他实施方案组合。
R的每个实施方案可以与如本文所公开的涉及另一个残基n、Y、R 、R、R、R、R、R、R或R的任意其他实施方案组合。
[0076] 在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
[0077] n是0、1、2或3；
[0078] Y是-C(O)-或-S(O)2-；
[0079] R1是氢、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳7 8 7 8 9
基、杂芳基、-NRR、-C(O)-NRR或-S(O)2-R；
基、杂芳基、-NRR、-C(O)-NRR或-S(O)2-R；
[0080] 其中烷基、卤代烷基和烷氧基任选地被一个、两个或三个独立的R5取代；并且[0081] 其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个独立的R6取代；
[0082] R2、R3、R4独立地为氢、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或卤代烷氧基；
[0083] R5是氰基、羟基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷6
基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个独立的R取代；
基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个独立的R取代；
[0084] R6是卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氧代基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
[0085] R7、R8独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基或杂芳基；
[0086] R9是烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基或杂芳基；
[0087] 及其药用盐和酯。
[0088] 在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
[0089] n是0、1、2或3；
[0090] Y是-C(O)-或-S(O)2-；
[0091] R1是氢、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳7 8 9
基、-NRR或-S(O)2-R；
基、-NRR或-S(O)2-R；
[0092] 其中烷基、卤代烷基和烷氧基任选地被一个、两个或三个独立的R5取代；并且[0093] 其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个独立的R6取代；
[0094] R2、R3、R4是氢；
[0095] R5是羟基或烷氧基；
[0096] R6是卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氧代基或杂环烷基；
[0097] R7、R8独立地是氢、烷基或芳基；其中芳基任选地被一个卤素取代。
[0098] R9是烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或-NR7R8；其中杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个卤素或烷基取代；
[0099] 及其药用盐和酯。
[0100] 本发明的特定实施方案涉及式(I)的化合物，其中在分子骨架的中心环己基部分处的两个相对的取代基，酰胺残基和哌啶基-乙基残基，以反式构型取向。
[0101] 本发明的特定实施方案涉及式(I’)的化合物
[0102]1 2 3 4
[0103] 其中n、R、R、R和R 与本文定义的相同。
[0104] 本发明的特定实施方案涉及式(I”)的化合物
[0105]
[0106] 其中n、R1、R2、R3和R4与本文定义的相同。
[0107] 在式(I)的化合物的特定实施方案中，n是0。
[0108] 在式(I)的化合物的特定实施方案中，n是1。
[0109] 在式(I)的化合物的特定实施方案中，n是2。
[0110] 在式(I)的化合物的特定实施方案中，n是3。
[0111] 在式(I)的化合物的特定实施方案中，Y是-C(O)-。
[0112] 在式(I)的化合物的特定实施方案中，Y是-S(O)2-。
[0113] 在式(I)的化合物的特定实施方案中，R1是氢、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-NR7R8或-S(O)2-R9；其中烷基、卤代烷基、烷氧基任选地被一个、两个或三个独立的R5取代；并且其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个独立的R6取代。
[0114] 在式(I)的化合物的特定实施方案中，R1是烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中烷基和烷氧基任选地被一个、两个或三个独立的R5取代；并且其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个独立的R6取代。
[0115] 在式(I)的化合物的特别的实施方案中，R1是氢、氟、氰基、乙基、羟基-乙基、甲氧基-乙基、异丙基、羟基-异丙基、异丁基、羟基-异丁基、仲丁基、三氟甲基、三氟乙基、羟基-三氟乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、环丙基、二氟-环丙基、三氟甲基-环丙基、羟基-环丙基、环丁基、氯-环丁基、羟基-环丁基、环戊基、甲氧基-环戊基、环己基、羟基-环己基、甲氧基-环己基、氧杂环丁烷基、甲基-氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩、二氧-四氢噻吩基、四氢吡喃基、羟基-四氢吡喃基、哌嗪基、哌啶基、二 烷基、苯基、氟-苯基、氯-苯基、氰基-苯基、吗啉基-苯基、异 唑基、甲基-异 唑基、吡啶基、甲基-吡啶基、2，3-二氢-吲哚基、2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、喹啉基、色满基、2，3-二氢苯并[1，4]二英基、二甲基胺、氯苯基胺、甲基-磺酰基、吗啉基-磺酰基、苯基-磺酰基、氟苯基-磺酰基、甲基咪唑基-磺酰基或二甲基胺-磺酰基。
[0116] 在式(I)的化合物的特别的实施方案中，R1是甲氧基-乙基、异丙基、羟基-异丙基、羟基-异丁基、甲氧基、环丙基、羟基-环丙基、羟基-环己基、四氢吡喃基、二 烷基、苯基或甲基-异 唑基。
[0117] 在式(I)的化合物的特定实施方案中，R2是氢。
[0118] 在式(I)的化合物的特定实施方案中，R3是氢。
[0119] 在式(I)的化合物的特定实施方案中，R4是氢。
[0120] 在式(I)的化合物的特定实施方案中，R5是羟基或烷氧基。
[0121] 在式(I)的化合物的特定实施方案中，R5是羟基或甲氧基。
[0122] 在式(I)的化合物的特定实施方案中，R6是卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氧代基或杂环烷基。
[0123] 在式(I)的化合物的特别的实施方案中，R6是氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、羟基、甲氧基、氧代基或吗啉基。
[0124] 在式(I)的化合物的特别的实施方案中，R6是烷基、羟基或烷氧基。
[0125] 在式(I)的化合物的特别的实施方案中，R6是甲基、羟基或甲氧基。
[0126] 在式(I)的化合物的特别的实施方案中，R7和R8独立地是氢、烷基或芳基；其中芳基任选地被一个卤素取代。
[0127] 在式(I)的化合物的特别的实施方案中，R7和R8独立地是氢、甲基、苯基或氯苯基。
[0128] 在式(I)的化合物的特别的实施方案中，R9是烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或-NR7R8；其中杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个卤素或烷基取代。
[0129] 在式(I)的化合物的特别的实施方案中，R9是甲基、吗啉基、苯基、氟苯基、咪唑基、甲基咪唑基或二甲基胺。
[0130] 在式(I)的化合物的特别的实施方案中，R10是卤素。
[0131] 在式(I)的化合物的特别的实施方案中，R10是氯。
[0132] 在式(I)的化合物的特别的实施方案中，R11是卤素或烷基。
[0133] 在式(I)的化合物的特别的实施方案中，R11是氟或甲基。
[0134] 本发明的一个特定实施方式涉及实施例中描述为单个化合物的式(I)的化合物，以及其药用盐，以及其药用酯。此外，如在以下描述的具体实施例中发现的取代基单个地构成本发明的单独的特定实施方式。
[0135] 本发明的式(I)的特别化合物是选自由以下各项组成的组的那些：
[0136] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺：
[0137] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-3-甲氧基-丙酰胺；
[0138] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-[1，4]二 烷-2-基-乙酰胺；
[0139] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(S)-[1，4]二 烷-2-基-乙酰胺；
[0140] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(R)-[1，4]二 烷-2-基-乙酰胺；
[0141] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(四氢-呋喃-2-基)-乙酰胺；
[0142] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-丙酰胺；
[0143] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-环丙基-乙酰胺；
[0144] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-苯甲酰胺；
[0145] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-3，3，3-三氟-丙酰胺；
[0146] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4，4，4-三氟-丁酰胺；
[0147] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-3，3，3-三氟-2-羟基-丙酰胺；
[0148] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-甲氧基-乙酰胺；
[0149] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-氰基-苯甲酰胺；
[0150] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-6-甲基-烟酰胺；
[0151] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(R)-四氢-呋喃-2-基-乙酰胺；
[0152] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(S)-四氢-呋喃-2-基-乙酰胺；
[0153] 反式-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-氨基甲酸甲酯；
[0154] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(3-甲基-异 唑-5-基)-乙酰胺；
[0155] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-氰基-乙酰胺；
[0156] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(1-羟基-环己基)-乙酰胺；
[0157] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(四氢-吡喃-2-基)-乙酰胺；
[0158] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-异丁酰胺；
[0159] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-3-甲基-丁酰胺；
[0160] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-丁酰胺；
[0161] 反式-2，2-二氟-环丙烷甲酸{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基1-环己基}-酰胺；
[0162] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-3-甲氧基-丁酰胺；
[0163] 3-氯-环丁烷甲酸反式-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
[0164] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-氧杂环丁烷-3-基-乙酰胺；
[0165] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-((1R，3R)-3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺；
[0166] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(4-羟基-四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺；
[0167] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-羟基-2-甲基-丙酰胺；
[0168] 反式-(S)-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-甲氧基-丙酰胺；
[0169] 反式-(R)-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-甲氧基-丙酰胺；
[0170] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-3-羟基-3-甲基-丁酰胺；
[0171] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-氯-苯甲酰胺；
[0172] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-氟-苯甲酰胺；
[0173] 反式-(S)-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-3，3，3-三氟-2-羟基-丙酰胺；
[0174] 反式-(R)-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-3，3，3-三氟-2-羟基-丙酰胺；
[0175] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(S)-四氢-吡喃-2-基-乙酰胺；
[0176] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(R)-四氢-吡喃-2-基-乙酰胺；
[0177] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(S)-四氢-吡喃-3-基-乙酰胺；
[0178] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(R)-四氢-吡喃-3-基-乙酰胺；
[0179] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-3-乙氧基-丙酰胺；
[0180] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(1-羟基-环丁基)-乙酰胺；
[0181] 四氢-呋喃-2-甲酸-反式-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
[0182] 四氢-呋喃-3-甲酸-反式-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
[0183] 四氢-吡喃-4-甲酸-反式-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
[0184] 1-羟基-环丙烷甲酸-反式-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
[0185] 三氟甲基-环丙烷甲酸-反式-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
[0186] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-甲基-丁酰胺；
[0187] 1，1-二氧代-四氢-噻吩-3-甲酸-反式-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
[0188] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺；
[0189] 环丁烷甲酸-反式-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
[0190] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-甲磺酰基-乙酰胺；
[0191] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺；
[0192] 喹啉-4-甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
[0193] 2，3-二氢-苯并[1，4]二 英-6-甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
[0194] 2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
[0195] 色满-3-甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
[0196] 1-甲基-哌啶-4-甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
[0197] 3-甲基-氧杂环丁烷-3-甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
[0198] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(4-甲氧基-环己基)-乙酰胺；
[0199] (R)-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-羟基-丙酰胺；
[0200] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-羟基-乙酰胺；
[0201] 1-羟基-环己烷甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
[0202] 1-甲氧基-环己烷甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
[0203] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺；
[0204] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-甲磺酰胺；
[0205] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-苯磺酰胺；
[0206] N-反式-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-氟-苯磺酰胺；
[0207] 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
[0208] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2，2，2-三氟-乙酰胺；
[0209] 2，3-二氢-吲哚-1-甲酸N-反式-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
[0210] N-反式-3-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-1，1-二甲基-脲；
[0211] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-氟-乙酰胺；
[0212] N-反式-1-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-3-(4-氯-苯基)-脲；
[0213] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-N，N-二甲基-磺酰胺；
[0214] 吗啉-4-磺酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；和
[0215] 其药用盐和酯。
[0216] 本发明的式(I)的特别的化合物是选自由以下各项组成的组的那些：
[0217] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(S)-[1，4]二 烷-2-基-乙酰胺；
[0218] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(R)-[1，4]二 烷-2-基-乙酰胺；
[0219] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-环丙基-乙酰胺；
[0220] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-苯甲酰胺；
[0221] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-甲氧基-乙酰胺；
[0222] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(3-甲基-异 唑-5-基)-乙酰胺；
[0223] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(1-羟基-环己基)-乙酰胺；
[0224] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(四氢-吡喃-2-基)-乙酰胺；
[0225] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-异丁酰胺；
[0226] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-羟基-2-甲基-丙酰胺；
[0227] 反式-(R)-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-甲氧基-丙酰胺；
[0228] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-3-羟基-3-甲基-丁酰胺；
[0229] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(R)-四氢-吡喃-2-基-乙酰胺；
[0230] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-(R)-四氢-吡喃-3-基-乙酰胺；
[0231] 1-羟基-环丙烷甲酸-反式-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；和
[0232] 其药用盐和酯。
[0233] 本发明还涉及一种用于制备如上所定义的式(I)的化合物的方法，所述方法包括：
[0234] a)式(V)的化合物
[0235]
[0236] 与式R1(CH2)nC(O)OH、R1(CH2)nC(O)OR或R1(CH2)nS(O)2Cl的化合物的反应，其中n、1 2 3 4
R、R、R和R 如上所定义，并且R是烷基；或
R、R、R和R 如上所定义，并且R是烷基；或
[0237] b)式(II)的化合物
[0238]
[0239] 与式(VI)的化合物的反应
[0240]
[0241] 其中n、Y、R1、R2、R3和R4如上所定义。
[0242] 特别地，式(I)的化合物可以依照根据方案1或2的标准方法制备。
[0243] 根据方案1，在第一步中，使式(II)的化合物与式(III)的醛在还原胺化条件下，诸如例如使用三乙酰氧基硼氢化钠(Na(AcO)3BH)在溶剂如1，2-二氯乙烷中，在甲醇(MeOH)或酸诸如乙酸(AcOH)存在下反应，以得到式(IV)的化合物。醛(III)的氨基部分用氨基保护基如Boc部分保护。在第二步中，式(IV)的化合物去保护以得到式(V)的化合物。在其中氨基保护基是Boc官能团这样的情况下，式(IV)的化合物可以与酸例如HCl在适当溶剂混合物如乙酸乙酯(AcOEt)和MeOH中反应而得到作为HCl盐分离的伯胺(V)。
[0244] 式(V)的化合物可以在第三步中与大量不同亲核试剂反应以获得式(I)的化合物。例如，式(V)的化合物与通式结构R1(CH2)nC(O)OH的羧酸在偶联剂如O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)和碱如Hunig's碱(N,N-二异丙基乙胺，DIPEA)存在下在溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中反应，导致产生式(I’)的化合物。在一些情况下，通式结构R1(CH2)nC(O)OH的羧酸或它们的盐可以通过下述步骤制备：将式R1(CH2)nC(O)OR(其中R是烷基)的酯，用试剂如碱例如LiOH或温和试剂例如三甲基硅醇钾(KOSiMe3)在溶剂如二氯甲烷(DCM)中皂化，接着完全蒸发所有溶剂并直接使用上述酰胺偶联步骤中的粗产物而获得式(I’)的化合物。
[0245] 而在另一种情况下，式(V)的化合物可以与适当的通式结构R1(CH2)nS(O)2Cl的试剂在碱如三乙胺(Et3N)存在下在溶剂如DCM中反应而获得式(I”)的化合物。
[0246]1 2 3 4
[0247] 方案1，其中n、R、R、R和R 与上面定义的相同，Z是氨基保护基并且R是烷基。
[0248] 在伯胺处的衍生化不是必需在最后一步中进行，而可以在还原胺化步骤之前已经发生，由此避免使用氨基保护基。根据方案2，式(II)的化合物用式(VI)的醛在本领域技术人员熟知的条件下的还原胺化，将直接导致产生式(I)的酰胺。用于该步骤的适当条件的一个实例是使用Na(AcO)3BH，在溶剂如1，2-二氯乙烷中在存在或不存在MeOH或酸如AcOH下。产生式(VI)的化合物的方法已经被描述(例如WO2007／093540)。
[0249]
[0250] 方案2，其中n、Y、R1、R2、R3和R4与上面定义的相同。
[0251] 在有些情况下，原材料(II)可能需要合成，因为它是不可商购的。根据方案3，式(II)的化合物可以得白式(VII)的化合物，其中X是卤素，特别是溴，通过与式(VIII)的化合物或相似的硼衍生物偶联，其中Z是氨基-保护基团，特别是Boc。式(VII)的化合物与式(VIII)的化合物之间的偶联在本领域技术人员已知的条件下进行以获得式(IX)的化合物。例如，在Suzuki条件下，使用催化剂如乙酸钯(II)在配体，特别是三苯基膦的存在下，在碱，特别是碳酸氢钾的存在下，在溶剂，特别是1，2-二甲氧基乙烷中。其他偶联条件是本领域技术人员已知的。在第二步骤中，式(IX)的化合物，其中Z是氨基-保护基团，特别是Boc，可以与酸，特别是HCl，在合适的溶剂混合物，特别是二 烷和MeOH中反应，以给出式(X)的伯胺，分离为相应的盐，尤其是为HCl盐。式(X)的化合物的双键的还原可以使用Pd／C进行，以获得所需的式(II)的苯并二氧杂环戊烯哌啶。
[0252]
[0253] 方案3，其中R2、R3和R4如上面所定义，X是卤素，Z是氨基-保护基团。
[0254] 式(I)的化合物的相应的与酸的盐可以通过本领域技术人员已知的标准方法获得，例如通过将式(I)的化合物溶解在合适溶剂如二 烷或四氢呋喃(THF)中并加入适当量的相应的酸。产物通常可以通过过滤或通过色谱法分离。
[0255] 式(I)的化合物转化为药用酯可以例如，通过使用例如缩合试剂(condensating reagent)如苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N,N,N,N-四-甲基脲 -四氟硼酸盐(TPTU)，用合适羧酸处理分子中存在的合适羟基而进行。
[0256] 在它们的制备没有在实施例中描述的情况下，式(I)的化合物以及所有中间产物可以根据类似方法或根据以上提出的方法制备。起始原料可商购获得、是本领域已知的或者可以通过本领域已知的方法或类似方法制备。
[0257] 本发明还涉及通过上述方法制备的如上定义的式(I)的化合物。
[0258] 另一个实施方式提供药物组合物或药物，其包含本发明的化合物和治疗惰性载体、稀释剂或药用赋形剂，以及使用本发明的化合物来制备这样的组合物和药物的方法。
[0259] 组合物以符合良好医学实践的方式配制、计量和给药。此上下文考虑的因素包括治疗的具体病症，治疗的具体哺乳动物，个体患者的临床状况，病症的病因，药剂递送的部位，给药方法，给药的时间安排，以及从业医师已知的其他因素。
[0260] 本发明的化合物可以通过任何合适方式给药，包括口服，局部(包括含服和舌下)，直肠，阴道，透皮，胃肠外，皮下，腹膜内，肺内，皮内，鞘内和硬膜外和鼻内，以及如果需要用于局部治疗，病灶内给药。胃肠外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下给药。
[0261] 本发明的化合物可以以任何方便给药形式给药，例如片剂，粉剂，胶囊剂，溶液剂，分散体，混悬剂，糖浆剂，喷雾剂，栓剂，凝胶剂，乳剂，贴剂等。这样的组合物可以包含药物制剂中常规的组分，例如稀释剂，载体，pH调节剂，防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，增甜剂，着色剂，矫味剂，用于改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂，抗氧化剂，以及另外的活性剂。它们也可以还包含其他有治疗价值的物质。
[0262] 典型的制剂通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂制备。合适的载体和赋形剂对于本领域技术人员是熟知的并且详细描述于例如Ansel H.C.等，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(药物剂型和药物递送系统)(2004)Lippincott，Williams&Wilkins，Philadelphia；Gennaro A.R.等，Remington：The Science and Practice of Pharmacy(制药学的科学与实践)(2000)Lippincott，Williams&Wilkins，Philadelphia； 和 Rowe R.C，Handbook of Pharmaceutical Excipients(药物赋形剂手册)(2005)Pharmaceutical Press，Chicago中。所述制剂还可以包括一种或多种缓冲剂，稳定剂，表面活性剂，润湿剂，润滑剂，乳化剂，悬浮剂，防腐剂，抗氧化剂，遮光剂(opaquing agents)，助流剂，加工助剂，着色剂，增甜剂，芳香剂，矫味剂，稀释剂和其他已知的添加剂以提供所述药物(即本发明的化合物或其药物组合物)的极好外观或者有助于制备该药物产品(即药剂)。
[0263] 本发明的化合物可以给药的剂量可以在宽范围内变化，并且当然将适合于每种特定情形的个别要求。通常，在口服给药的情况下，约0.1至1000mg/人的通式(I)的化合物的日剂量应是适当的，尽管上述上限在需要时也可以被超出。
[0264] 合适口服剂型的一个实例是这样的片剂，该片剂包含与约30至90mg无水乳糖、约5至40mg交联羧甲基纤维素钠、约5至30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1至10mg硬脂酸镁复合的约100mg至500mg的本发明化合物。这些粉末状成分首先混合在一起，然后与PVP的溶液混合。所得组合物可以干燥，制粒，与硬脂酸镁混合并使用常规设备压制成片剂形式。
[0265] 气溶胶制剂的一个实例可以通过将例如10至100mg的本发明化合物溶解在合适缓冲溶液例如磷酸缓冲液中，如果需要，加入张力剂(tonicifier)例如盐如氯化钠而制备。所述溶液可以例如使用0.2μm滤器过滤，以除去杂质和污染物。
[0266] 如上所述，本发明的新型化合物及其药用盐和酯具有有价值的药理学性质并且已被发现是5-HT2A和D3受体的双重调节剂。因此本发明的化合物可以单独或联合其他药物用于治疗或预防通过5-HT2A或D3受体的配体调节的疾病。这些疾病包括但不限于精神病性障碍，抑郁症，焦虑症，药瘾，注意力缺陷多动障碍，痴呆和记忆缺陷，其中精神病性障碍包括精神分裂症，与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知性症状，分裂情感性障碍，双极情感性精神病，躁狂症，精神病性抑郁症，和涉及偏执狂和妄想的其他精神病。
[0267] 因此，本发明还涉及包含如上定义的化合物和药用赋形剂的药物组合物。
[0268] 本发明同样涵盖如上所述的化合物，其用作药用活性物质，尤其是作为用于治疗或预防涉及5-HT2A或D3受体的疾病的药用活性物质，特别是用于治疗或预防下列疾病：精神病性障碍，抑郁症，焦虑症，药瘾，注意力缺陷多动障碍，痴呆和记忆缺陷，其中精神病性障碍包括精神分裂症，与精神分裂症相关的阳性、阴性和／或认知性症状，分裂情感性障碍，双极情感性精神病，躁狂症，精神病性抑郁症，和涉及偏执狂和妄想的其他精神病。
[0269] 在另一个实施方式中，本发明涉及一种用于治疗或预防涉及5-HT2A或D3受体的疾病的方法，尤其是用于治疗或预防下述疾病的方法：精神病性障碍，抑郁症，焦虑症，药瘾，注意力缺陷多动障碍，痴呆和记忆缺陷，其中精神病性障碍包括精神分裂症，与精神分裂症相关的阳性、阴性和／或认知性症状，分裂情感性障碍，双极情感性精神病，躁狂症，精神病性抑郁症，和涉及偏执狂和妄想的其他精神病，所述方法包括向人或动物施用如上定义的化合物。
[0270] 本发明还涵盖如上所定义的化合物用于治疗或预防涉及5-HT2A或D3受体的疾病的用途，特别是用于治疗或预防以下疾病的用途：精神病性障碍，抑郁症，焦虑症，药瘾，注意力缺陷多动障碍，痴呆和记忆缺陷，其中精神病性障碍包括精神分裂症，与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知性症状，分裂情感性障碍，双极情感性精神病，躁狂症，精神病性抑郁症，和涉及偏执狂和妄想的其他精神病。
[0271] 本发明还涉及如上所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防涉及5-HT2A或D3受体的疾病，特别是用于治疗或预防精神病性障碍，抑郁症，焦虑症，药瘾，注意力缺陷多动障碍，痴呆和记忆缺陷，其中精神病性障碍包括精神分裂症，与精神分裂症相关的阳性、阴性和／或认知性症状，分裂情感性障碍，双极情感性精神病，躁狂症，精神病性抑郁症，和涉及偏执狂和妄想的其他精神病。这样的药物包括如上所述的化合物。
[0272] 特别地，本发明的化合物可以用于治疗或预防精神病性障碍，包括精神分裂症以及与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知性症状。
[0273] 通过参考以下实施例将更充分地理解本发明。然而，这些实施例不应被解释为限制本发明的范围。
[0274] 中间体
[0275] 中间体A：
[0276] 反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐
[0277]
[0278] 步骤A：4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯
[0279] 将4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二 氧杂环戊 硼烷-2-基)-5,6-二氢 吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.62g，5.22mmol)加入至4-溴苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯(1g，4.97mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(45.0ml)和Na2CO32M(8.28ml，16.6mmol)中的溶液。将所得到的悬浮物使用氩流在超声波浴中脱脂5分钟。之后加入三苯基膦(261mg，995μmol)和乙酸钯(II)(112mg，497μmol)并且将反应混合物在85℃搅拌过夜。将反应冷却至室温，用40ml的水稀释并且将混合物用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将有机层在MgSO4上干燥并且在真空下浓缩。将粗材料通过急骤色谱提纯(硅胶，50g，庚烷中0％至50％EtOAc)以产生
4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯，为微黄色液体+
(1.22g，80.8％)。MS(ISP)m/z=304.4[(M+H)]。
4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯，为微黄色液体+
(1.22g，80.8％)。MS(ISP)m/z=304.4[(M+H)]。
[0280] 步骤B：4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-1，2，3，6-四氢-吡啶盐酸盐[0281] 在50mL烧瓶中，将4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.22g，4.02mmol)与二氯甲烷(20ml)合并以给出无色溶液。加入二烷中的盐酸溶液，4M(10.1ml，40.2mmol)并且将反应混合物在室温搅拌4小时。加入15ml的二异丙醚并且将混合物在0℃搅拌5分钟。通过过滤收集沉淀物，用2ml的二异丙基醚洗+涤并且干燥以产生标题化合物，为白色固体(0.820克，85％)。MS(ISP)m/z=204.2[(M+H)]。
[0282] 步骤C：4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶
[0283] 将Pd/C10％(169mg，159μmol)在氩下加入至4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐(760mg，3.17mmol)和甲酸铵(1.00g，15.9mmol)在甲醇(28.8ml)中的溶液。在回流60分钟之后，将反应混合物冷却至室温，过滤并且在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠溶液加入至残余物并且将混合物用二氯甲烷(3x25mL)萃取。将有机层在MgSO4上干燥并且在真空中浓缩以产生标题化合物，为白色固体(0.654克，100％)。+
MS(ISP)m/z=206.0[(M+H)]。
MS(ISP)m/z=206.0[(M+H)]。
[0284] 步骤D：反式-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
[0285] 向4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶(0.680g，3.31mmol)在二氯甲烷(35ml)和甲醇(1ml)中的搅拌下的溶液在室温加入可商购的反式-4-(2-氧代乙基)-环己基氨基甲酸叔丁酯(1.04g，4.31mmol)，并且将溶液搅拌120分钟。逐份加入三乙酰基氧基硼氢化钠(1.26g，5.96mmol)并且将混合物在室温搅拌16h。将溶液倒入至饱和碳酸氢钠溶液(15ml)中并且用二氯甲烷(2x20mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并蒸发。将粗材料通过急骤色谱在硅胶上提纯。将粗材料通过急骤色谱提纯(二氯甲烷中的甲醇0-10％)，以产生反式-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己+基}-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(1.43g，74％)，MS(ISP)m／z＝431.5[(M+H)]。
[0286] 步骤E：反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐
[0287] 向反式-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(1.06g，2.46mmol)在二氯甲烷(15ml)中的混合物在室温加入盐酸溶液(二 烷中4M，6.15ml，24.6mmol)，并且将混合物搅拌4h，将溶剂蒸发，加入二异丙基醚(15ml)并且将混合物在室温搅拌10分钟。通过过滤收集沉淀物，用二异丙基醚洗涤+并干燥以产生标题化合物，为白色固体(0.954，100％)，MS m／z＝330.23[(M)]。
实施例
实施例
[0288] 实施例1：
[0289] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺
[0290]
[0291] 向反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(50mg，0.136mmol)在DMF(0.8ml)中的搅拌下的混合物加入N，N-二异丙基乙胺(62mg，0.0833ml，0.477mmol)、乙酸(9.82mg，9.35μl，0.164mmol)和TBTU(52.4mg，0.164mmol)。将混合物在室温搅拌4h并且倒入至冰／水(0.5ml)中。将粗反应混合物在真空中浓缩。将反应混合物用饱和NaHCO3(1x10mL)溶解，并且用二氯甲烷(3x20mL)萃取。将有机层在MgSO4上干燥并且在真空中浓缩。将粗材料通过急骤色谱(硅胶，10g，二氯甲烷中0％至20％MeOH)提纯，以产生标题化合物，为白色固体(31mg，61％)，+MS(ISP)m／z＝373.5[(M+H)]。
[0292] 实施例2：
[0293] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-3-甲氧基-丙酰胺
[0294]
[0295] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(50mg，0.136mmol)和3-甲+
氧基丙酸制备标题化合物，白色固体(34.2mg，60.3％)，MS(ISP)m／z＝417.5[(M+H)]。
氧基丙酸制备标题化合物，白色固体(34.2mg，60.3％)，MS(ISP)m／z＝417.5[(M+H)]。
[0296] 实施例3：
[0297] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-[1，4]二 烷-2-基-乙酰胺
[0298]
[0299] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(50mg，0.136mmol)和得自如Tetrahedron第45卷，1989，第69-76页中所报道地制备的外消旋[1，4]二 烷-2-基-乙酸乙酯的皂化的外消旋-(1，4-二 烷-2-基)-乙酸，制备标题化合物，白色固体(28.4mg，+
45.4％)，MS(ISP)m／z＝459.5[(M+H)]。
45.4％)，MS(ISP)m／z＝459.5[(M+H)]。
[0300] 实施例4：
[0301] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(S)或(R)-[1，4]二 烷-2-基-乙酰胺
[0302]
[0303] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(29.4mg，0.080mmol)和得自外消旋-[1，4]二 烷-2-基-乙酸苄酯的手性分离(使用Chiralpak AD柱，用庚烷中
25％的EtOH)和氢化以移除苄酯的(S)或(R)-2-(1，4-二 烷-2-基)乙酸制备标题化合物，白色固体(21mg，57.3％)，MS(ISP)m／z＝459.6[(M+H)+]。
25％的EtOH)和氢化以移除苄酯的(S)或(R)-2-(1，4-二 烷-2-基)乙酸制备标题化合物，白色固体(21mg，57.3％)，MS(ISP)m／z＝459.6[(M+H)+]。
[0304] 实施例5：
[0305] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(R)或(S)-[1，4]二 烷-2-基-乙酰胺
[0306]
[0307] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(29.4mg，0.080mmol)和得自外消旋-[1，4]二 烷-2-基-乙酸苄酯的手性分离(使用Chiralpak AD柱，用庚烷中
25％的EtOH)和氢化以移除苄酯的(S)或(R)-2-(1，4-二 烷-2-基)乙酸制备标题化合+
物，白色固体(21.3mg，58％)，MS(ISP)m／z＝459.3[(M+H)]。
25％的EtOH)和氢化以移除苄酯的(S)或(R)-2-(1，4-二 烷-2-基)乙酸制备标题化合+
物，白色固体(21.3mg，58％)，MS(ISP)m／z＝459.3[(M+H)]。
[0308] 实施例6：
[0309] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(四氢-呋喃-2-基)-乙酰胺
[0310]
[0311] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(29.4mg，0.080mmol)和
2-(四氢呋喃-2-基)乙酸制备标题化合物，白色固体(9mg，25％)，MS(ISP)m／z＝+
443.5[(M+H)]。
2-(四氢呋喃-2-基)乙酸制备标题化合物，白色固体(9mg，25％)，MS(ISP)m／z＝+
443.5[(M+H)]。
[0312] 实施例7：
[0313] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-丙酰胺
[0314]
[0315] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(29.4mg，0.080mmol)和丙+
酸制备标题化合物，白色固体(17.9mg，57.9％)，MS(ISP)m／z＝387.4[(M+H)]。
酸制备标题化合物，白色固体(17.9mg，57.9％)，MS(ISP)m／z＝387.4[(M+H)]。
[0316] 实施例8：
[0317] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-环丙基-乙酰胺
[0318]
[0319] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(29.4mg，0.080mmol)和2-环+
丙基乙酸制备标题化合物，白色固体(22.4mg，67.9％)，MS(ISP)m／z＝413.5[(M+H)]。
丙基乙酸制备标题化合物，白色固体(22.4mg，67.9％)，MS(ISP)m／z＝413.5[(M+H)]。
[0320] 实施例9：
[0321] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-苯甲酰胺
[0322]
[0323] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(29.4mg，0.080mmol)和苯+
甲酸制备标题化合物，白色固体(24.1mg，69.4％)，MS(ISP)m／z＝435.4[(M+H)]。
甲酸制备标题化合物，白色固体(24.1mg，69.4％)，MS(ISP)m／z＝435.4[(M+H)]。
[0324] 实施例10：
[0325] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-3，3，3-三氟-丙酰胺
[0326]
[0327] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(29.4mg，0.080mmol)和3，+
3，3-三氟丙酸制备标题化合物，白色固体(17.4mg，49.4％)，MS(ISP)m/z=441.0[(M+H)]。
3，3-三氟丙酸制备标题化合物，白色固体(17.4mg，49.4％)，MS(ISP)m/z=441.0[(M+H)]。
[0328] 实施例11：
[0329] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4，4，4-三氟-丁酰胺
[0330]
[0331] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(29.4mg，0.080mmol)和4，
4，4-三氟丁酸制备标题化合物，白色固体(12.8mg，35.2％)，MS(ISP)m/z=455.4[(M+H)+]。
4，4-三氟丁酸制备标题化合物，白色固体(12.8mg，35.2％)，MS(ISP)m/z=455.4[(M+H)+]。
[0332] 实施例12：
[0333] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-3，3，3-三氟-2-羟基-丙酰胺
[0334]
[0335] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(29.4mg，0.080mmol)和3，3，3-三氟-2-羟+基丙酸制备标题化合物，白色固体(6.2mg，17％)，MS(ISP)m/z=457.4[(M+H)]。
[0336] 实施例13：
[0337] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-甲氧基-乙酰胺
[0338]
[0339] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(29.4mg，0.080mmol)和2-甲+
氧基乙酸制备标题化合物，白色固体(13.9mg，43.2％)，MS(ISP)m/z=403.3[(M+H)]。
氧基乙酸制备标题化合物，白色固体(13.9mg，43.2％)，MS(ISP)m/z=403.3[(M+H)]。
[0340] 实施例14：
[0341] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-氰基-苯甲酰胺
[0342]
[0343] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(29.4mg，0.080mmol)和4-氰+
基苯甲酸制备标题化合物，白色固体(24.9mg，67.7％)，MS(ISP)m/z=460.4[(M+H)]。
基苯甲酸制备标题化合物，白色固体(24.9mg，67.7％)，MS(ISP)m/z=460.4[(M+H)]。
[0344] 实施例15：
[0345] 反式-N-{4-[2-(4-苯并11，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-6-甲基-烟酰胺
[0346]
[0347] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(29.4mg，0.080mmol)和6-甲+
基烟酸制备标题化合物，白色固体(22.6mg，62.8％)，MS(ISP)m/z=450.0[(M+H)]。
基烟酸制备标题化合物，白色固体(22.6mg，62.8％)，MS(ISP)m/z=450.0[(M+H)]。
[0348] 实施例16：
[0349] 反式-N-{4-[2-(4-苯并11，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(R)-四氢-呋喃-2-基-乙酰胺
[0350]
[0351] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(50mg，0.124mmol)和
(R)-2-(四氢呋喃-2-基)乙酸制备标题化合物，灰白色固体(34mg，62％)，MS(ISP)m/+
z=443.5[(M+H)]。
(R)-2-(四氢呋喃-2-基)乙酸制备标题化合物，灰白色固体(34mg，62％)，MS(ISP)m/+
z=443.5[(M+H)]。
[0352] 实施例17：
[0353] 反式-N-{4-[2-(4-苯并11，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(S)-四氢-呋喃-2-基-乙酰胺
[0354]
[0355] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(50mg，0.124mmol)和
(S)-2-(四氢呋喃-2-基)乙酸制备标题化合物，灰白色固体(40mg，72.9％)，MS(ISP)m/+
z=443.5[(M+H)]。
(S)-2-(四氢呋喃-2-基)乙酸制备标题化合物，灰白色固体(40mg，72.9％)，MS(ISP)m/+
z=443.5[(M+H)]。
[0356] 实施例18：
[0357] 反式-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-氨基甲酸甲酯
[0358]
[0359] 由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(25mg，0.068mmol)和三乙胺(20.6mg，28.4μl，204μmol)在二氯甲烷(1mL)中制备标题化合物。将氯甲酸甲酯(7.06mg，5.78μl，0.075μmol)加入至在0℃搅拌的混合物。将冰浴移除并且将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应用二氯甲烷稀释并用饱和NaHCO3(4mL)猝灭。将水性层用DCM(1x5mL)萃取。将有机层在MgSO4上干燥并且在真空中浓缩。将粗材料通过急骤色谱(硅胶，10g，二氯甲烷中0％至15％MeOH)提+
纯，以产生标题化合物，为白色固体(11mg，41.6％)，MS(ISP)m/z=389.1[(M+H)]。
纯，以产生标题化合物，为白色固体(11mg，41.6％)，MS(ISP)m/z=389.1[(M+H)]。
[0360] 实施例19：
[0361] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(3-甲基-异 唑-5-基)-乙酰胺
[0362]
[0363] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(25.7mg，0.07mmol)和
2-(3-甲基异 唑-5-基)乙酸制备标题化合物，淡黄色固体(23mg，72.4％)，MS(ISP)m/+
z=454.4[(M+H)]。
2-(3-甲基异 唑-5-基)乙酸制备标题化合物，淡黄色固体(23mg，72.4％)，MS(ISP)m/+
z=454.4[(M+H)]。
[0364] 实施例20：
[0365] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-氰基-乙酰胺
[0366]
[0367] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(25.7mg，0.07mmol)和2-氰+
基乙酸制备标题化合物，淡黄色固体(14.9mg，53，5％)，MS(ISP)m/z=398.1[(M+H)]。
基乙酸制备标题化合物，淡黄色固体(14.9mg，53，5％)，MS(ISP)m/z=398.1[(M+H)]。
[0368] 实施例21：
[0369] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(1-羟基-环己基)-乙酰胺
[0370]
[0371] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(25.7mg，0.07mmol)和
2-(1-羟基环己基)乙酸制备标题化合物，淡黄色固体(21.3mg，64.7％)，MS(ISP)m/+
z=471.5[(M+H)]。
2-(1-羟基环己基)乙酸制备标题化合物，淡黄色固体(21.3mg，64.7％)，MS(ISP)m/+
z=471.5[(M+H)]。
[0372] 实施例22：
[0373] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(四氢-吡喃-2-基)-乙酰胺
[0374]
[0375] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(25.7mg，0.07mmol)和2-(四氢-2H-吡喃-2-基)乙酸制备标题化合物，淡黄色固体(17.1mg，53.5％)，MS(ISP)m/z＝+
457.5[(M+H)]。
457.5[(M+H)]。
[0376] 实施例23：
[0377] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-异丁酰胺
[0378]
[0379] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(25.7mg，0.07mmol)和异丁+
酸制备标题化合物，淡黄色固体(13.9mg，49.6％)，MS(ISP)m/z＝401.5[(M+H)]。
酸制备标题化合物，淡黄色固体(13.9mg，49.6％)，MS(ISP)m/z＝401.5[(M+H)]。
[0380] 实施例24：
[0381] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-3-甲基-丁酰胺
[0382]
[0383] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(25.7mg，0.07mmol)和3-甲+
基丁酸制备标题化合物，淡黄色固体(9.1mg，31.4％)，MS(ISP)m/z＝415.5[(M+H)]。
基丁酸制备标题化合物，淡黄色固体(9.1mg，31.4％)，MS(ISP)m/z＝415.5[(M+H)]。
[0384] 实施例25：
[0385] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-丁酰胺
[0386]
[0387] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(25.7mg，0.07mmol)和丁酸+
制备标题化合物，淡黄色固体(12.9mg，46％)，MS(ISP)m/z＝401.4[(M+H)]。
制备标题化合物，淡黄色固体(12.9mg，46％)，MS(ISP)m/z＝401.4[(M+H)]。
[0388] 实施例26：
[0389] 反式-2,2-二氟-环丙烷甲酸{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
[0390]
[0391] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(25.7mg，0.070mmol)和2,2-二氟环丙烷+甲酸制备标题化合物，白色固体(9.7mg，31.9％)，MS(ISP)m/z＝435.4[(M+H)]。
[0392] 实施例27：
[0393] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-3-甲氧基-丁酰胺
[0394]
[0395] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(25.7mg，0.070mmol)和3-甲+
氧基丁酸制备标题化合物，白色固体(13.9mg，46.1％)，MS(ISP)m/z＝431.5[(M+H)]。
氧基丁酸制备标题化合物，白色固体(13.9mg，46.1％)，MS(ISP)m/z＝431.5[(M+H)]。
[0396] 实施例28：
[0397] 3-氯-环丁烷甲酸反式-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
[0398]
[0399] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)((25mg，0.062mmol)和3-氯+
环丁烷甲酸制备标题化合物，白色固体(15mg，51.4％)，MS(ISP)m/z＝447.4[(M+H)]。
环丁烷甲酸制备标题化合物，白色固体(15mg，51.4％)，MS(ISP)m/z＝447.4[(M+H)]。
[0400] 实施例29：
[0401] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-氧杂环丁烷-3-基-乙酰胺
[0402]
[0403] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(25.7mg，0.070mmol)和
2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯制备标题化合物，白色固体(22.9mg，76.3％)，MS(ISP)+
m/z＝429.5[(M+H)]。
2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯制备标题化合物，白色固体(22.9mg，76.3％)，MS(ISP)+
m/z＝429.5[(M+H)]。
[0404] 实施例30：
[0405] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-((1R，3R)-3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺
[0406]
[0407] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(25.7mg，0.070mmol)和
2-((1R,3R)-3-甲氧基环戊基)乙酸甲酯制备标题化合物，白色固体(22.2mg，77.4％)，+
MS(ISP)m/z＝471.5[(M+H)]。
2-((1R,3R)-3-甲氧基环戊基)乙酸甲酯制备标题化合物，白色固体(22.2mg，77.4％)，+
MS(ISP)m/z＝471.5[(M+H)]。
[0408] 实施例31：
[0409] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(4-羟基-四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺
[0410]
[0411] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(25.0mg，0.0681mmol)和
(4-羟基-四氢-吡喃-4-基)-乙酸制备标题化合物，白色固体(15.7mg，48.8％)，MS(ISP)+
m/z＝473.5[(M+H)]。
(4-羟基-四氢-吡喃-4-基)-乙酸制备标题化合物，白色固体(15.7mg，48.8％)，MS(ISP)+
m/z＝473.5[(M+H)]。
[0412] 实施例32：
[0413] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-羟基-2-甲基-丙酰胺
[0414]
[0415] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(25.7mg，0.070mmol)
和2-羟基-2-甲基丙酸制备标题化合物，白色固体(12.3mg，42.2％)，MS(ISP)m/z＝+
417.5[(M+H)]。
和2-羟基-2-甲基丙酸制备标题化合物，白色固体(12.3mg，42.2％)，MS(ISP)m/z＝+
417.5[(M+H)]。
[0416] 实施例33：
[0417] 反式-(S)-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-甲氧基-丙酰胺
[0418]
[0419] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(25.7mg，0.070mmol)和(S)-2-甲氧基丙+酸制备标题化合物，白色固体(14.2mg，48.7％)，MS(ISP)m/z＝417.5[(M+H)]。
[0420] 实施例34：
[0421] 反式-(R)-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-甲氧基-丙酰胺
[0422]
[0423] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(25.7mg，0.070mmol)和(R)-2-甲氧基丙+酸制备标题化合物，白色固体(19mg，65.2％)，MS(ISP)m／z=417.5[(M+H)]。
[0424] 实施例35：
[0425] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-3-羟基-3-甲基-丁酰胺
[0426]
[0427] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(25.7mg，0.070mmol)和3-羟+
基-3-甲基丁酸制备标题化合物，白色固体(18.7mg，62％)，MS(ISP)m／z=431.4[(M+H)]。
基-3-甲基丁酸制备标题化合物，白色固体(18.7mg，62％)，MS(ISP)m／z=431.4[(M+H)]。
[0428] 实施例36：
[0429] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-氯-苯甲酰胺
[0430]
[0431] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(24mg，0.0595mmol)和4-氯苯甲酸制备标题化合物，白色固体(22mg，74.9％)，MS(ISP)m／z=469.3[(M+H)+]。
[0432] 实施例37：
[0433] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-氟-苯甲酰胺
[0434]
[0435] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(24mg，0.0595mmol)和4-氟十
苯甲酸制备标题化合物，白色固体(17mg，60％)，MS(ISP)m／z=453.2[(M+H) ]。
苯甲酸制备标题化合物，白色固体(17mg，60％)，MS(ISP)m／z=453.2[(M+H) ]。
[0436] 实施例38：
[0437] 反式-(S)-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-3，3，3-三氟-2-羟基-丙酰胺
[0438]
[0439] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(25mg，0.0681mmol)和
(S)-3，3，3-三氟-2-羟基丙酸制备标题化合物，白色固体(14.7mg，47.3％)，MS(ISP)m／z=457.2[(M+H)十]。
(S)-3，3，3-三氟-2-羟基丙酸制备标题化合物，白色固体(14.7mg，47.3％)，MS(ISP)m／z=457.2[(M+H)十]。
[0440] 实施例39：
[0441] 反式-(R)-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-3，3，3-三氟-2-羟基-丙酰胺
[0442]
[0443] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(25mg，0.0681mmol)和
(R)-3，3，3-三氟-2-羟基丙酸制备标题化合物，白色固体(17mg，54.7％)，MS(ISP)m／十
z=457.2[(M+H) ]。
(R)-3，3，3-三氟-2-羟基丙酸制备标题化合物，白色固体(17mg，54.7％)，MS(ISP)m／十
z=457.2[(M+H) ]。
[0444] 实施例40：
[0445] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(S)-四氢-吡喃-2-基-乙酰胺
[0446]
[0447] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(25.7mg，0.070mmol)和
(S)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)乙酸制备标题化合物，灰白色固体(21.5mg，67.3％)，十
MS(ISP)m／z=457.3[(M+H) ]。
(S)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)乙酸制备标题化合物，灰白色固体(21.5mg，67.3％)，十
MS(ISP)m／z=457.3[(M+H) ]。
[0448] 实施例41：
[0449] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(R)-四氢-吡喃-2-基-乙酰胺
[0450]
[0451] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(25.7mg，0.070mmol)和
(R)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)乙酸制备标题化合物，白色固体(20.9mg，65.4％)，MS(ISP)m／z=457.3[(M+H)十]。
(R)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)乙酸制备标题化合物，白色固体(20.9mg，65.4％)，MS(ISP)m／z=457.3[(M+H)十]。
[0452] 实施例42：
[0453] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(S)-四氢-吡喃-3-基-乙酰胺
[0454]
[0455] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(25.7mg，0.070mmol)和
(S)-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)乙酸制备标题化合物，白色固体(22.5mg，70.4％)，MS(ISP)m／z=457.3[(M+H)十]。
(S)-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)乙酸制备标题化合物，白色固体(22.5mg，70.4％)，MS(ISP)m／z=457.3[(M+H)十]。
[0456] 实施例43：
[0457] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(R)-四氢-吡喃-3-基-乙酰胺
[0458]
[0459] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(25.7mg，0.070mmol)和
(R)-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)乙酸制备标题化合物，白色固体(20.9mg，65.4％)，MS(ISP)m／z=457.3[(M+H)十]。
(R)-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)乙酸制备标题化合物，白色固体(20.9mg，65.4％)，MS(ISP)m／z=457.3[(M+H)十]。
[0460] 实施例44：
[0461] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-3-乙氧基-丙酰胺
[0462]
[0463] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(30mg，0.0744mmol)和3-乙十
氧基丙酸制备标题化合物，白色固体(23mg，68.2％)，MS(ISP)m／z=431.3[(M+H) ]。
氧基丙酸制备标题化合物，白色固体(23mg，68.2％)，MS(ISP)m／z=431.3[(M+H) ]。
[0464] 实施例45：
[0465] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(1-羟基-环丁基)-乙酰胺
[0466]
[0467] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(30mg，0.0744mmol)和预先通过相应的2-(1-羟基环丁基)乙酸乙酯使用氢氧化锂或其他碱在溶剂混合物如四氢呋喃、水和甲醇的存在下的皂化制备的2-(1-羟基环丁基)乙酸制备标题化合物，白色固体(20.5mg，68.2％)，MS(ISP)m／z=443.3[(M+H)十]。
[0468] 实施例46：
[0469] 四氢-呋喃-2-甲酸-反式-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
[0470]
[0471] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(25mg，0.0681mmol)和四氢+
呋喃-2-甲酸制备标题化合物，白色固体(17.6mg，60.3％)，MS(ISP)m／z=429.2[(M+H)]。
呋喃-2-甲酸制备标题化合物，白色固体(17.6mg，60.3％)，MS(ISP)m／z=429.2[(M+H)]。
[0472] 实施例47
[0473] 四氢-呋喃-3-甲酸-反式-{4-[2-(4-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
[0474]
[0475] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(25mg，0.0681mmol)和四氢+
呋喃-3-甲酸制备标题化合物，白色固体(17.6mg，60.3％)，MS(ISP)m/z＝429.2[(M+H)]。
呋喃-3-甲酸制备标题化合物，白色固体(17.6mg，60.3％)，MS(ISP)m/z＝429.2[(M+H)]。
[0476] 实施例48：
[0477] 四氢-吡喃-4-甲酸-反式-{4-[2-(4-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
[0478]
[0479] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(25mg，0.0681mmol)和
四氢-2H-吡喃-4-甲酸制备标题化合物，白色固体(22.3mg，74％)，MS(ISP)m/z＝+
443.3[(M+H)]。
四氢-2H-吡喃-4-甲酸制备标题化合物，白色固体(22.3mg，74％)，MS(ISP)m/z＝+
443.3[(M+H)]。
[0480] 实施例49：
[0481] 1-羟基-环丙烷甲酸-反式-{4-[2-(4-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
[0482]
[0483] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(25mg，0.0681mmol)和1-羟基环丙烷甲酸制备标题化合物，白色固体(18.3mg，64.8％)，MS(ISP)m/z＝415.2[(M+H)+]。
[0484] 实施例50：
[0485] 三氟甲基-环丙烷甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
[0486]
[0487] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(25mg，0.0681mmol)和
1-(三氟甲基)环丙烷甲酸制备标题化合物，白色固体(10mg，31.5％)，MS(ISP)m/z＝+
467.2[(M+H)]。
1-(三氟甲基)环丙烷甲酸制备标题化合物，白色固体(10mg，31.5％)，MS(ISP)m/z＝+
467.2[(M+H)]。
[0488] 实施例51：
[0489] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-甲基-丁酰胺
[0490]
[0491] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(25mg，0.0681mmol)和2-甲+
基丁酸制备标题化合物，白色固体(17.7mg，62.7％)，MS(ISP)m/z＝415.3[(M+H)]。
基丁酸制备标题化合物，白色固体(17.7mg，62.7％)，MS(ISP)m/z＝415.3[(M+H)]。
[0492] 实施例52：
[0493] 1，1-二氧代-四氢-噻吩-3-甲酸-反式-{4-[2-(4-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
[0494]
[0495] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(30mg，0.0818mmol)和1，
1-二氧代-四氢-噻吩-3-甲酸制备标题化合物，白色固体(21.1mg，54.1％)，MS(ISP)m/z＝477.2[(M+H)+]。
1-二氧代-四氢-噻吩-3-甲酸制备标题化合物，白色固体(21.1mg，54.1％)，MS(ISP)m/z＝477.2[(M+H)+]。
[0496] 实施例53：
[0497] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺
[0498]
[0499] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(30mg，0.0818mmol)和2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸制备标题化合物，白色固体(29.3mg，78.5％)，MS(ISP)m/z＝+
457.3[(M+H)]。
457.3[(M+H)]。
[0500] 实施例54：
[0501] 环丁烷甲酸-反式-{4-[2-(4-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
[0502]
[0503] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(30mg，0.0818mmol)和环丁烷甲酸制备标题化合物，白色固体(26.6mg，78.9％)，MS(ISP)m/z＝413.3[(M+H)+]。
[0504] 实施例55：
[0505] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-甲磺酰基-乙酰胺
[0506]
[0507] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(30mg，0.0818mmol)和2-(甲+
磺酰)乙酸制备标题化合物，白色固体(25.3mg，68.7％)，MS(ISP)m/z＝451.1[(M+H)]。
磺酰)乙酸制备标题化合物，白色固体(25.3mg，68.7％)，MS(ISP)m/z＝451.1[(M+H)]。
[0508] 实施例56：
[0509] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺
[0510]
[0511] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(30mg，0.0818mmol)和4-吗+
啉代苯甲酸制备标题化合物，白色固体(31.1mg，73.2％)，MS(ISP)m/z＝520.3[(M+H)]。
啉代苯甲酸制备标题化合物，白色固体(31.1mg，73.2％)，MS(ISP)m/z＝520.3[(M+H)]。
[0512] 实施例57：
[0513] 喹啉-4-甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
[0514]
[0515] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(30mg，0.0818mmol)和喹
+
啉-4-甲酸制备标题化合物，白色固体(29.6mg，74.6％)，MS(ISP)m/z＝486.3[(M+H)]。
+
啉-4-甲酸制备标题化合物，白色固体(29.6mg，74.6％)，MS(ISP)m/z＝486.3[(M+H)]。
[0516] 实施例58：
[0517] 2,3-二氢-苯并[1，4]二 英-6-甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
[0518]
[0519] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(30mg，0.0818mmol)和2,3-二氢苯并[1，4]二 英-6-甲酸制备标题化合物，白色固体(28mg，69.5％)，MS(ISP)m/z＝+
493.3[(M+H)]。
493.3[(M+H)]。
[0520] 实施例59：
[0521] 2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺
[0522]
[0523] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(30mg，0.0818mmol)和2-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酸制备标题化合物，白色固体(21.8mg，54.1％)，+
MS(ISP)m/z＝493.3[(M+H)]。
MS(ISP)m/z＝493.3[(M+H)]。
[0524] 实施例60：
[0525] 色满-3-甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
[0526]
[0527] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(30mg，0.0818mmol)和色
+
满-3-甲酸制备标题化合物，白色固体(28.5mg，71％)，MS(ISP)m/z＝491.4[(M+H)]。
+
满-3-甲酸制备标题化合物，白色固体(28.5mg，71％)，MS(ISP)m/z＝491.4[(M+H)]。
[0528] 实施例61：
[0529] 1-甲基-哌啶-4-甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
[0530]
[0531] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(31.2mg，0.085mmol)
和1-甲基哌啶-4-甲酸制备标题化合物，白色固体(26.9mg，69.5％)，MS(ISP)m/z＝+
456.3[(M+H)]。
和1-甲基哌啶-4-甲酸制备标题化合物，白色固体(26.9mg，69.5％)，MS(ISP)m/z＝+
456.3[(M+H)]。
[0532] 实施例62：
[0533] 3-甲基-氧杂环丁烷-3-甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
[0534]
[0535] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(31.2mg，0.085mmol)和
3-甲基-氧杂环丁烷-3-甲酸制备标题化合物，白色固体(13.6mg，37.3％)，MS(ISP)m/z+
＝429.2[(M+H)]。
3-甲基-氧杂环丁烷-3-甲酸制备标题化合物，白色固体(13.6mg，37.3％)，MS(ISP)m/z+
＝429.2[(M+H)]。
[0536] 实施例63：
[0537] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(4-甲氧基-环己基)-乙酰胺
[0538]
[0539] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(31.2mg，0.085mmol)和如W2009/013212第73页中所述合成的反式-(4-甲氧基环己基)乙酸制备标题化合物，白色+
固体(30.8mg，77.7％)，MS(ISP)m/z＝485.4[(M+H)]。
固体(30.8mg，77.7％)，MS(ISP)m/z＝485.4[(M+H)]。
[0540] 实施例64：
[0541] (R)-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-羟基-丙酰胺
[0542]
[0543] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(30mg，0.0818mmol)和(R)-2-羟基丙酸+制备标题化合物，白色固体(17.7mg，53.8％)，MS(ISP)m/z＝403.3[(M+H)]。
[0544] 实施例65：
[0545] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-羟基-乙酰胺
[0546]
[0547] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(30mg，0.0818mmol)和2-羟+
基乙酸制备标题化合物，白色固体(14.9mg，46.9％)，MS(ISP)m/z＝389.1[(M+H)]。
基乙酸制备标题化合物，白色固体(14.9mg，46.9％)，MS(ISP)m/z＝389.1[(M+H)]。
[0548] 实施例66：
[0549] 1-羟基-环己烷甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
[0550]
[0551] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(30mg，0.0818mmol)和1-羟基+
环己烷甲酸制备标题化合物，白色固体(14.9mg，39.9％)，MS(ISP)m/z＝457.3[(M+H)]。
环己烷甲酸制备标题化合物，白色固体(14.9mg，39.9％)，MS(ISP)m/z＝457.3[(M+H)]。
[0552] 实施例67：
[0553] 1-甲氧基-环己烷甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
[0554]
[0555] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(30mg，0.0818mmol)和
1-甲氧基环己烷-1-甲酸制备标题化合物，白色固体(22.2mg，57.7％)，MS(ISP)m/z＝+
471.3[(M+H)]。
1-甲氧基环己烷-1-甲酸制备标题化合物，白色固体(22.2mg，57.7％)，MS(ISP)m/z＝+
471.3[(M+H)]。
[0556] 实施例68：
[0557] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺
[0558]
[0559] 根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(30mg，0.0818mmol)和
2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸制备标题化合物，白色固体(13.5mg，35.1％)，MS(ISP)m/z＝+
471.3[(M+H)]。
2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸制备标题化合物，白色固体(13.5mg，35.1％)，MS(ISP)m/z＝+
471.3[(M+H)]。
[0560] 实施例69：
[0561] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-甲磺酰胺
[0562]
[0563] 向反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(30mg，0.0818mmol，当量：1.00)在二氯甲烷(500μ1)中的搅拌下的混合物在室温加入N，N-二异丙基乙胺(31.6mg，42.7μl，245μmol，当量：3)和甲磺酰氯(14.1mg，123μmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将粗反应物用5mL饱和NaHCO3稀释并用DCM(2x10mL)萃取。将有机层在MgSO4上干燥并且在真空中浓缩。将粗材料通过急骤色谱(硅胶，10g，DCM中0％至10％MeOH)提纯，以产生标题化合物，为白色固体(16.2mg，+48.5％)，MS(ISP)m/z＝409.3[(M+H)]。
[0564] 实施例70：
[0565] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-苯磺酰胺
[0566]
[0567] 根据实施例69的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(30mg，0.0818mmol)和苯磺+
酰氯制备标题化合物，白色固体(25.7mg，66.8％)，MS(ISP)m/z＝471.3[(M+H)]。
酰氯制备标题化合物，白色固体(25.7mg，66.8％)，MS(ISP)m/z＝471.3[(M+H)]。
[0568] 实施例71：
[0569] N-反式-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-氟-苯磺酰胺
[0570]
[0571] 根据实施例69的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(30mg，0.0818mmol)和4-氟+
苯-1-磺酰氯制备标题化合物，白色固体(24.2mg，60.5％)，MS(ISP)m/z＝489.3[(M+H)]。
苯-1-磺酰氯制备标题化合物，白色固体(24.2mg，60.5％)，MS(ISP)m/z＝489.3[(M+H)]。
[0572] 实施例72：
[0573] 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
[0574]
[0575] 根据实施例69的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺(中间体A)(30mg，90.8mmol)和1-甲基-1H-咪+
唑-4-磺酰氯制备标题化合物，白色固体(19.5mg，45.3％)，MS(ISP)m/z＝475.1[(M+H)]。
唑-4-磺酰氯制备标题化合物，白色固体(19.5mg，45.3％)，MS(ISP)m/z＝475.1[(M+H)]。
[0576] 实施例73：
[0577] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2，2，2-三氟-乙酰胺
[0578]
[0579] 向反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(30mg，0.0818mmol，当量：1.00)在二氯甲烷(1000μl)中的搅拌下的混合物在0℃加入三乙胺(16.5mg，22.8μl，164μmol，当量：2)和2，2，2-三氟乙酸酐(85.9mg，56.8μl，409μmol，当量：5)。将混合物在0℃搅拌1小时。将反应混合物用10mL饱和NaHCO3萃取，并用DCM(3x15mL)萃取。将有机层在MgSO4上干燥并且在真空中浓缩。将粗材料通过急骤色谱(硅胶，10g，DCM中0％至10％MeOH)提纯，以产生标题化合物，为+
白色固体(21.6mg，61.9％)，MS(ISP)m/z＝427.3[(M+H)]。
白色固体(21.6mg，61.9％)，MS(ISP)m/z＝427.3[(M+H)]。
[0580] 实施例74：
[0581] 2，3-二氢-吲哚-1-甲酸N-反式-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
[0582]
[0583] 向反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(31.2mg，85μmol，当量：1)在DCM(1ml)中的搅拌下的混合物在室温小心地加入N，N-二异丙基乙胺(110mg，148μl，850μmol，当量：10)和三光气(27.7mg，93.5μmol，当量：1.1)，并且将溶液在室温搅拌30分钟。加入二氢吲哚(12.2mg，102μmol，当量：1.2)并且在室温搅拌30分钟。将反应混合物用10mL饱和NaHCO3猝灭并用DCM(3x15mL)萃取。将有机层在MgSO4上干燥并且在真空中浓缩。将粗材料通过急骤色谱(硅胶，10g，DCM中0％至10％MeOH)提纯以产生标题化合物，为白色固体(28.3mg，+
70％)，MS(ISP)m/z＝476.2[(M+H)]。
70％)，MS(ISP)m/z＝476.2[(M+H)]。
[0584] 实施例75：
[0585] N-反式-3-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-1，1-二甲基-脲
[0586]
[0587] 根据实施例74的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(31.2mg，85μmol)和二甲+
基胺盐酸盐制备标题化合物，白色固体(19.8mg，58％)，MS(ISP)m/z＝402.3[(M+H)]。
基胺盐酸盐制备标题化合物，白色固体(19.8mg，58％)，MS(ISP)m/z＝402.3[(M+H)]。
[0588] 实施例76：
[0589] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-氟-乙酰胺
[0590]
[0591] 将2-氟乙酸甲酯(11.3mg，123μmol，当量：1.5)和KOSiMe3(21mg，164μmol，当量：2)在二 烷(1ml)中的混合物在室温搅拌过夜。加入反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(30mg，81.8μmol)、N，N-二异丙基乙胺(42.3mg，57.0μl，327μmol，当量：4)和TBTU(39.4mg，123μmol，当量：1.5)。将反应混合物在室温搅拌4h。将反应混合物用饱和NaHCO3(1x10mL)溶解，并且用二氯甲烷(2x20mL)萃取。将有机层在MgSO4上干燥并且在真空中浓缩。将粗材料通过急骤色谱(硅胶，10g，二氯甲烷中0％至20％MeOH)提纯，以产生标题化合物，为灰白色固体(21.3mg，66.7％)，MS(ISP)m/z＝391.2[(M+H)+]。
[0592] 实施例77：
[0593] N-反式-1-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-3-(4-氯-苯基)-脲
[0594]
[0595] 向反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺(中间体A)(25mg，75.7μmol)在乙腈(800μl)中的搅拌下的混合物加入1-氯-4-异氰酸根合苯(12.8mg，83.2μmol，当量：1.1)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用饱和NaHCO3(1x10mL)溶解，并且用二氯甲烷(2x20mL)萃取。将有机层在MgSO4上干燥并且在真空中浓缩。将粗材料通过急骤色谱(硅胶，10g，二氯甲烷中0％至20％MeOH)提纯，以产生标题化合物，为灰白色固体(9.2mg，25.1％)，MS(ISP)m/z＝484.1[(M+H)+]。
[0596] 实施例78：
[0597] 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-N，N-二甲基-磺酰胺
[0598]
[0599] 向反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(31.2mg，85μm0l)在乙腈(1ml)中的搅拌下的混合物加入二甲基氨磺酰氯(18.4mg，128μmol，当量：1.5)和DABCO(33.4mg，298μmol，当量：3.5)。将反应混合物在室温搅拌24小时。将反应混合物用饱和NaHCO3(1x10mL)溶解，并且用二氯甲烷(2x20mL)萃取。将有机层在MgSO4上干燥，并且在真空中浓缩。将粗材料通过急骤色谱(硅胶，10g，二氯甲烷中0％至20％MeOH)提纯，以产生标题化合物，为灰白色固体(9.2mg，24.7％)，MS(ISP)m/z＝438.2[(M+H)+]。
[0600] 实施例79：
[0601] 吗啉-4-磺酸+反式-N-{4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
[0602]
[0603] 根据实施例78的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺盐酸盐(中间体A)(31.2mg，85mmol)和吗
啉-4-磺酰氯制备标题化合物，白色固体(5.4mg，13.2％)，MS(ISP)m/z＝480.2[(M+H)+]。
啉-4-磺酰氯制备标题化合物，白色固体(5.4mg，13.2％)，MS(ISP)m/z＝480.2[(M+H)+]。
[0604] 生化测定法
[0605] 所述化合物结合于5-HT2A、D3和D2受体的能力利用结合于在HEK-293EBNA细胞中选择性地表达的克隆受体的放射性配体来测定。
[0606] 膜制剂
[0607] HEK293EBNA细胞分别用编码人D2或D3或编码人5-HT2A受体的表达质粒瞬时转染。细胞在转染后48h收获，用冷PBS洗涤三次并在使用前在-80℃储存。将片状沉淀物悬浮在包含10mM EDTA的冷的50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.4)中并用Polytron(Kinematica AG，Basel，Switzerland)以12.000rpm匀化20-30秒。在4℃以48.000X g离心30min后，将片状沉淀物再悬浮在包含0.1mM EDTA的冷的10mM Tris-HCl缓冲液(pH7.4)中，匀化，并如上离心。此片状沉淀物进一步再悬浮在较小体积的包含0.1mM EDTA的冰冷的10mM Tris-HCl缓冲液(pH7.4)中并用Polytron以12.000rpm匀化20-30秒。此匀浆的蛋白含量使用γ球蛋白作为标准品，用Bio-Rad(Bradford)Protein Assay(Biorad Laboratories GmbH，München，Germany)按照制造商的说明书测定。此匀浆以等分试样储存在-80℃并在即将使用前立即解冻。
[0608] 放射性配体结合测定法
[0609] 膜制剂的等分试样在室温解冻，再悬浮在测定缓冲液(D2，D3：50mM Tris-HCl，120mM NaCl，5mM MgCl2，1mM EDTA，5mM KCl，1.5mM CaCl2，pH=7.4；5-HT2A：50mM Tris-HCl，
10mM MgCl2，1mM EGTA，pH=7.4)中，用Polytron以12.000rpm匀化20-30秒并分别调节至大约7.5μg蛋白／孔(D2，D3)和15μg蛋白／孔(5-HT2A)的最终浓度。
10mM MgCl2，1mM EGTA，pH=7.4)中，用Polytron以12.000rpm匀化20-30秒并分别调节至大约7.5μg蛋白／孔(D2，D3)和15μg蛋白／孔(5-HT2A)的最终浓度。
[0610] 所述化合物的结合亲和力(Ki)利用放射性配体结合来确定。膜在200μl总体积中用固定浓度的放射性配体(对于D2，最终浓度大约0.7nM[3H]-螺哌隆(spiperone)，对于D3，为0.5nM[3H]-螺哌隆，而对于5-HT2A，为1.1nM[3H]-酮色林(ketanserin))和范围在10μM-0.1nM的十个浓度的测试化合物在室温孵育1h。孵育结束时，反应混合物过滤到unifilter96-孔白色微板上，其具有粘合的GF／C滤器(Packard BioScience，Zürich，Switzerland；在测定缓冲液中的0.1％聚乙烯亚胺(PEI)中预孵育1h)，带有Filtermate196收获器(Packard BioScience)，并用冷的测定缓冲液洗涤3次。非特异性结合在10μM未标记螺哌隆存在下用相同组成的反应混合物来确定。每孔加入45μl的Microscint40(Perkin Elmer，Schwerzenbach，Switzerland)，板用于密封，摇动20min并在具有猝灭校正的Topcount微板闪烁计数器(Topcount Microplate Scintillation Counter)(Canberra Packard SA，Zürich，Switzerland)上计数3分钟。
[0611] 数据计算
[0612] 对于竞争性化合物的浓度的每个复本的CPM值进行平均(y1)，然后根据以下公式计算％特异性结合：(((y1-非特异性的)/(总结合-非特异性的))x100)。使用XLfit(一种使用Levenberg-Marquardt算法迭代地将数据作图的曲线拟合程序)用％特异性结合画曲线。使用的单个位点竞争分析公式为y=A+((B-A)／(1+((x／C)D)))，其中y是％特异性结合，A是最小的y，B是最大的y，C是IC50，x是竞争性化合物的浓度的log10而D是曲线的斜率(Hill系数)。从这些曲线，确定IC50(放射性配体的50％特异性结合被替代的抑制浓度)和Hill系数。亲和常数(Ki)利用Cheng-Prusoff方程Ki=(IC50／1+([L]／Kd)计算，其中[L]是放射性配体的浓度而Kd是通过饱和等温线确定的在受体处的放射性配体的解离常数。
[0613] 本发明的化合物是5-HT2A和D3受体的选择性双重调节剂，如下表1中所示。实施例在以上测定中进行测试并且发现具有约0.1nM至约1μM的Ki5-HT2A值和约0.1nM至约1μM的Ki D3值。发现式(I)的特定化合物具有约1nM至约100nM的Ki5-HT2A值和约1nM至约200nM的Ki D3值。发现式(I)的最特别化合物具有约1nM至约20nM的Ki5-HT2A值和约1nM至约20nM的Ki D3值。
[0614] 发现式(I)的特定化合物与D2受体相比以5倍以上，更特别是10倍以上，最特别是25倍以上的因子更大选择性地结合于5-HT2A受体。发现式(I)的特定化合物与D2受体相比以5倍以上，更特别是10倍以上，最特别是50倍以上的因子更大选择性地结合于D3受体。
[0615]
[0616]
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