异噁唑-吡唑衍生物
阅读：532发布：2020-11-28
专利汇可以提供异噁唑-吡唑衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及对GABAAα5受体具有 亲和性 和选择性的式I的异噁唑-吡唑衍 生物 、它们的制备、含有它们的药物组合物以及它们作为药剂的用途。本发明的活性化合物可用作认知增强剂或用于 治疗 性和/或 预防 性治疗 认知障碍 如阿尔茨海默病。，下面是异噁唑-吡唑衍生物专利的具体信息内容。
1.式I化合物或其可药用的盐，
其中
L是-CH2-O-或-CH＝CH-；
5 6
X是N-R 且Y是N，或X是N且Y是N-R ；
1
R 选自
i)C1-6烷基，
ii)被1-5个卤素原子取代的C1-6烷基，
iii)芳基，
iv)被1-4个各自独立选自以下的取代基取代的芳基：氰基、氰基-C1-6烷基、卤素、卤素-C1-6烷基、硝基，
v)杂芳基，
vi)被1-4个各自独立选自以下的取代基取代的杂芳基：氰基、氰基-C1-6烷基、卤素、卤素-C1-6烷基、硝基，以及
vii)杂环基，
2
R 是H、C1-6烷基或被1-5个各自独立选自羟基的取代基取代的C1-6烷基；
3
R 选自
i)H，
ii)C1-6烷基，
iii)被1-5个各自独立选自以下的取代基取代的C1-6烷基：乙酰氨基、氨基、氰基、环烷基、卤素、杂环基、羟基、C1-6烷氧基、(C1-6烷基,C1-6烷基)N-、(C1-6烷基,H)N-、硝基，iv)杂芳基，
v)被1-4个各自独立选自以下的取代基取代的杂芳基：C1-6烷基，
vi)环烷基，
vii)被1-4个各自独立选自羟基的取代基取代的环烷基，
viii)杂环基，
ix)被1-4个各自独立选自C1-6烷基的取代基取代的杂环基，和
7 8
x)–NRR ；
4
R 是H、C1-6烷基或被1-5个卤素原子取代的C1-6烷基；
3 4
或R 和R 与它们所连接的氮一起形成杂环基或被1-4个各自独立选自下列基团的取代基取代的杂环基：氨基、氨基-C1-6烷基、氰基、氰基-C1-6烷基、卤素、卤素-C1-6烷基、羟基、羟基-C1-6烷基、卤素-C1-6烷氧基、硝基；
5
R 是H或C1-6烷基；
6
R 是H或C1-6烷基；
7
R 是C1-6烷基；
8
R 是C1-6烷基；
其中
“芳基”指芳香族碳环基团，含有6至10个碳原子，选自苯基和萘基；
“杂芳基”指具有单个4至8元环的环状芳族基团，含有1、2或3个杂原子；
“杂环基”指包含1、2或3个各自独立选自N、O或S的环杂原子的4至8元环；
“环烷基”指3至8元脂肪族碳环。
1
2.根据权利要求1的化合物，其中R 是C1-6烷基、芳基、被1-2个卤素原子取代的芳基、杂芳基、被1-2个卤素原子取代的杂芳基，或杂环基。
1
3.根据权利要求2的化合物，其中R 是苯基、氯-苯基、氟-苯基、吡啶基或氟-吡啶基。
2
4.根据权利要求1的化合物，其中R 是H、C1-6烷基或羟基-C1-6烷基。
2
5.根据权利要求4的化合物，其中R 是H、甲基或羟基-甲基。
3 4
6.根据权利要求1的化合物，其中R 和R 与它们所连接的氮一起形成杂环基或被1-4个各自独立选自卤素和羟基的取代基取代的杂环基。
3 4
7.根据权利要求6的化合物，其中R 和R 与它们所连接的氮一起形成2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基。
4
8.根据权利要求1的化合物，其中R 是H。
3
9.根据权利要求1-5和8中任一项的化合物，其中R 是
i)H，
ii)C1-6烷基，
iii)被1-5个各自独立选自以下的取代基取代的C1-6烷基：乙酰氨基、环烷基、卤素、杂环基、羟基和C1-6烷氧基，
iv)被1-4个各自独立选自C1-6烷基的取代基取代的杂芳基，
v)环烷基，
vi)被1-4个羟基取代的环烷基，
vii)杂环基，
viii)被1-4个C1-6烷基取代的杂环基，或
ix)–N(C1-6烷基)2。
3
10.根据权利要求9的化合物，其中R 是1-氧杂环丁烷基-乙基、2-羟基-2-甲基-丙基、异丙基、吗啉代、四氢呋喃基或四氢吡喃基。
11.化合物，所述化合物选自
[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-基]-吗啉-4-基-甲酮，
5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺，
5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡
喃-4-基)-酰胺，
5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-呋
喃-3-基)-酰胺，
5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸N',N'-二甲基- 酰
肼，
5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰
胺，
5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸酰胺，
5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸吗啉-4-基
酰胺，
5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸哌啶-1-基
酰胺，
5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸吡咯烷-1-基
酰胺，
5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸N',N'-二甲
基-酰肼，
5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺，
5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡
喃-4-基)-酰胺，
5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-1H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺，
5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-1H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡
喃-4-基)-酰胺，和
5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-1H-吡唑-3-甲酸((S)-2-羟
基-1-甲基-乙基)-酰胺，
5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸
(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺，
5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸(四
氢-呋喃-3-基)-酰胺，
5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸叔-丁
酰胺，
5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸(2-
羟基-乙基)-酰胺，
5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸异丙
酰胺，
5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸
N',N'-二甲基-酰肼，
5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸吗
啉-4-基酰胺，
5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸吡咯
烷-1-基酰胺，
5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸吗啉-4-基酰
胺，
5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡
喃-4-基)-酰胺、
5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲
基-乙基)-酰胺，
5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-呋
喃-3-基)-酰胺，
5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-1-羟甲
基-乙基)-酰胺，
5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸((R)-2-羟基-1-甲
基-乙基)-酰胺，
5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(2,2,2-三氟-乙
基)-酰胺，
5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺，
5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰
胺，
(S)-3-((3-丁基-5-甲基异噁唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡
唑-5-甲酰胺，
(R)-3-((3-丁基-5-甲基异噁唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡
唑-5-甲酰胺，
[5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-基]-吗啉-4-基-甲酮，
5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(2,2-二甲基-四
氢-吡喃-4-基)-酰胺，
5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸N',N'-二甲基-酰
肼，
5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸吗啉-4-基酰胺，
5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸吡咯烷-1-基酰胺，
5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸哌啶-1-基酰胺，
2-甲基-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-乙
基)-酰胺，
2-甲基-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-呋
喃-3-基)-酰胺，
2-甲基-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡
喃-4-基)-酰胺，
2-甲基-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸酰胺，
2-甲基-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺，
2-甲基-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸N',N'-二甲
基-酰肼，
5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
N',N'-二甲基-酰肼，
5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸哌
啶-1-基酰胺，
5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸 吗
啉-4-基酰胺，
5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸吡
咯烷-1-基酰胺，
5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸异
丙酰胺，
5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四
氢-吡喃-4-基)-酰胺，
5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸酰
胺，
5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺，
5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-酰胺，
5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺，
5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺，
5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
(3,3,3-三氟-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
(2-甲氧基-乙基)-酰胺，
5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
(1-羟基-环丙基甲基)-酰胺，
5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
(2-羟基-乙基)-酰胺，
5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺，
5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
(2-乙酰氨基-乙基)-酰胺，
5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
(3-羟基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺，
5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺，
5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((S
或R)-3,3,3-三氟-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((R
或S)-3,3,3-三氟-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((R
或S)-1-羟甲基-丙基)-酰胺，
5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((S
或R)-1-羟甲基-丙基)-酰胺，
{5-[3-(4-氟 -苯 基)-5- 甲 基- 异 噁 唑 -4-基 甲 氧 基]-2- 甲 基-2H- 吡唑-3-基}-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮，
5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四
氢-呋喃-3-基)-酰胺，
5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
((1R,2R)-2-羟基-环戊基)-酰胺，
5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
((1S,2S)-2-羟基-环戊基)-酰胺，
5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
((1S,2S)-2-羟基-环戊基)-酰胺，
5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
((1R,2R)-2-羟基-环戊基)-酰胺，
5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，
5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，
5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，
5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，
{5-[3-(4-氟 -苯 基)-5- 甲 基- 异 噁 唑 -4-基 甲 氧 基]-2- 甲 基-2H- 吡唑-3-基}-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-甲酮，
2-甲基-5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸异丙
酰胺，
2-甲基-5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(四
氢-吡喃-4-基)-酰胺，
2-甲基-5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸
((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，
5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲
酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺，
5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲
酸N',N'-二甲基-酰肼，
5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲
酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲
酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，
5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-乙
基)-酰胺，
5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺，
5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，
5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢- 吡
喃-4-基)-酰胺，
5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-呋
喃-3-基)-酰胺，
2-甲基-5-[5-甲基-3-(四氢-吡喃-4-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲
酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，
5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，
5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
异丙酰胺，
5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
酰胺，
5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺，
5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-酰胺，
5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺，
5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
(四氢-呋喃-3-基)-酰胺，
5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺，
{5-[3-(4-氟-苯基 )-5-羟甲基 -异噁唑 -4-基甲氧 基]-2-甲基-2H- 吡
唑-3-基}-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-甲酮，
5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
异丙酰胺，
5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，
5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲 酸
酰胺，
5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺，
5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-酰胺，
5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
环丙酰胺，
5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-酰胺，
5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺，
5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺，
{5-[3-(4-氯-苯 基)-5-羟甲 基-异噁 唑-4-基甲 氧基]-2-甲基 -2H-吡
唑-3-基}-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-甲酮，
5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
(四氢-呋喃-3-基)-酰胺，
{5-[3-(4-氯-苯基 )-5-羟甲基 -异噁唑-4- 基甲氧 基]-2-甲基-2H- 吡
唑-3-基}-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
5-(3-丁基-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2,2,2-三
氟-乙基)-酰胺，
5-(3-丁基-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸环丁酰胺，
1-甲基-5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-1H-吡唑-3-甲酸
((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，
1-甲基-5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-1H-吡唑-3-甲酸异丙
酰胺，
1-甲基-5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-1H-吡唑-3-甲酸(四
氢-吡喃-4-基)-酰胺，
5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲
酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，
5-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺，
5-[(Z)-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺，
5-{(Z)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡
唑-3-甲酸异丙酰胺，
5-{(Z)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡
唑-3-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，
5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡
唑-3-甲酸异丙酰胺，
5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡
唑-3-甲酸乙酰胺，
5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡
唑-3-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺，
5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡
唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，
5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡
唑-3-甲酸酰胺，
(1,1-二氧代-1,λ6-硫代吗啉-4-基)-(5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异
噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-甲酮，
5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡
唑-3-甲酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺，
(5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡
唑-3-基)-吗啉-4-基-甲酮，
5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑
-3-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，
(1,1-二氧代-1,λ6-硫代吗啉-4-基)-(5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异
噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-基)-甲酮，
(5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-基)-吗啉-4-基-甲酮，
5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-甲酸
(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺，
5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-甲酸
异丙酰胺，
(5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡
唑-3-基)-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-甲酮，
5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-甲酸
(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，
(5-{(E)-2-[3-(4-氟 -苯 基)-5- 甲 基- 异 噁 唑 -4-基 ]-乙 烯 基}-2H- 吡唑-3-基)-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-甲酮，
5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-甲酸
(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺，
5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-甲酸
(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，
5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-甲酸
(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺，
5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-甲酸
乙酰胺，
5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-甲酸
酰胺，
5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡
唑-3-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺，
或其可药用的盐。
12.根据权利要求11的化合物，所述化合物选自
2-甲基-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡
喃-4-基)-酰胺，
5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸吗
啉-4-基酰胺，
{5-[3-(4-氟 -苯 基 )-5-甲 基- 异 噁 唑 -4-基 甲 氧 基]-2- 甲 基-2H- 吡唑-3-基}-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-甲酮，
2-甲基-5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(四
氢-吡喃-4-基)-酰胺，
5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲
酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，
5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，
5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
异丙酰胺，
5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
(四氢-呋喃-3-基)-酰胺，
5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，
5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺，
{5-[3-(4-氯-苯 基)-5-羟甲 基-异噁 唑-4-基甲氧 基]-2-甲基 -2H-吡
唑-3-基}-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-甲酮
5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
(四氢-呋喃-3-基)-酰胺，
或其可药用的盐。
13.用于制备如权利要求1-12中任一项所述的式I化合物的方法，所述方法包括将式
3 4
RRNH(II)化合物与式III化合物反应，
1 2 3 4
其中R、R、R、R、X、Y和L如权利要求1所定义，R是C1-6烷基或H。
14.药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1-12中任一项的化合物及其可药用的载体。
15.根据权利要求1-12中任一项的化合物在制备用于治疗性和/或预防性治疗与GABA Aα5受体有关的疾病和障碍的药剂中的用途。
16.根据权利要求1-12中任一项的化合物在制备以下药剂中的用途，所述药剂用于认知增强或治疗性和/或预防性治疗急性神经障碍、慢性神经障碍、精神分裂症、自闭症、唐氏综合征、I型神经纤维瘤、睡眠障碍、昼夜节律障碍、肌萎缩性侧索硬化症、精神障碍、急性应激障碍、药物成瘾、帕金森病、下肢不宁综合征、多发性脑梗死性痴呆、神经精神性病症、精神病、神经病性疼痛、中风和注意力障碍。
17.根据权利要求16的用途，其中所述药剂用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病、由AIDS所导致的痴呆、认知障碍、记忆缺陷、与精神分裂症有关的阳性、阴性和/或认知症状、双相性精神障碍、精神物质引起的精神障碍、焦虑症、泛化性焦虑症、惊恐性障碍、妄想性障碍、强迫症、运动障碍、心境障碍、抑郁、注意力缺乏/过度兴奋障碍。
异噁唑-吡唑衍生物
技术领域
[0002] 具体而言，本发明涉及式(I)的异噁唑-吡唑衍生物，
[0003]
[0005] 主要抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的受体分为两种主要类型：(1)GABAA受体，它们是配体门控的离子通道超家族成员；和(2)GABA B受体，它们是G-蛋白连接的受体家族成员。GABAA受体复合体即膜结合的异五聚体蛋白聚合物，主要包括α、β和γ亚单位。
背景技术
[0006] 目前，已经对GABA A受体的共计21个亚单位进行了克隆和测序。构建最接近模拟从哺乳动物脑细胞获得的天然GABAA受体的生物化学、电生理学和药理学功能的重组GABA A受体需要三种类型的亚单位(α、β和γ)。有充分证据表明苯并二氮杂 结合位点位于α和γ亚单位之间。在重组GABA A受体中，α1β2γ2模拟经典的I型BzR亚型的许多作用，而α2β2γ2、α3β2γ2和α5β2γ2离子通道被称为II型BzR。
[0007] McNamara和Skelton在Psychobiology，1993，21：101-108中已经证明苯并二杂受体反向激动剂β-CCM在Morris水迷宫试验中增强空间学习。然而，β-CCM和其它常规苯并二氮杂 受体反向激动剂具有促惊厥(proconvulsant)和致惊厥(convulsant)作用，这妨碍了它们在人中作为认知增强剂的应用。另外，这些化合物在GABAA受体亚单位内是非选择性的，而在GABA Aα1和/或α2和/或α3受体结合部位相对没有活性的GABA Aα5受体的部分和完全反向激动剂能用于提供用于增强认知并且具有降低的促惊厥活性或者没有促惊厥活性的药物。还可以使用在GABA Aα1和/或α2和/或α3受体结合部位不是没有活性、但是对含有α5的亚单位在功能上具有选择性的GABAAα5反向激动剂。然而，优选对GABAAα5亚单位具有选择性并且在GABAAα1、α2和α3受体结合部位相对没有活性的反向激动剂。
[0008] 已经出版文献以确立GABA Aα5亚单位与中枢神经系统的多种疾病和障碍的治疗和/或预防治疗之间的联系，如Neuroscience Letts，2005，381，108-13，Neuropsychobiology，2001，43(3)，141-44，Amer.J.Med.Genetics，2004，131B，51-9，Autism 2007，11(2)：135-47，Investigacion Clinica，2007，48，529-41，Nature Neuroscience，2007，10，411-13，Neuroscience Letts.，2008，433，22-7和Cell 2008，135，
549-60。
549-60。
[0009] 发明详述
[0010] 本发明提供式I化合物及其可药用的盐和酯、包含它们的药用组合物、它们的制备方法以及上述化合物在治疗性和/或预防性治疗与GABA Aα5受体有关的疾病和障碍方面的用途。本发明的化合物优选为GABA A α5T的反激动剂。
[0011] 本发明的化合物和它们可药用的盐和酯可单独或与其它药物联合应用，用作认知增强剂或用于治疗性或预防性治疗急性神经障碍、慢性神经障碍、认知障碍、阿尔茨海默病、记忆缺陷、精神分裂症、与精神分裂症有关的阳性、阴性和/或认知症状、双相性精神障碍、自闭症、唐氏综合征、I型神经纤维瘤、睡眠障碍、昼夜节律障碍、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、由AIDS所导致的痴呆、精神障碍、精神物质引起的精神障碍、焦虑症、泛化性焦虑症、惊恐性障碍、妄想性障碍、强迫症、急性应激障碍、药物成瘾、运动障碍、帕金森病、下肢不宁综合征、认知缺陷障碍、多发性脑梗死性痴呆(multi-infarct dementia)、心境障碍、抑郁、神经精神性病症、精神病、注意力缺乏/过度兴奋障碍、神经病性疼痛、中风和注意力障碍。
[0012] 优选的适应症是认知障碍、精神分裂症、与精神分裂症有关的阳性、阴性和/或认知症状和阿尔茨海默症。最优选的适应症是精神分裂症和阿尔茨海默症。特别优选的是治疗性或预防性治疗阿尔茨海默症。
[0014] 单独或与其它基团组合的术语“低级烷基”代表直链或支链(具有一个或多个分支)的烃基，其中烷基一般含有1至6个碳原子，例如，甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、异丙基(i-丙基)、正丁基、异-丁基(异-丁基)、2-丁基(仲-丁基)、叔-丁基(叔-丁基)等。优选的烷基是具有1-4个碳原子的基团。最优选的是甲基、乙基、异丙基和正丁基。
[0015] 单独或与其它基团组合的短语“被取代的低级烷基”指被一个或多个取代基取代的低级烷基，优选1-5个取代基，所述取代基各自选自如对特定的“被取代的低级烷基”中详述的基团，例如乙酰胺基(acetamidyl)、乙酰基、乙酰氨基、酰胺基、氨基、羧基、氰基、环烷基、卤素、卤素-低级烷氧基、杂环基、羟基、低级烷氧基、(低级烷基，低级烷基)N-、(低级烷基，H)N-、硝基、低级烷基-S(O)2-等。优选的取代基是羟基、氟、甲基、氧杂环丁烷基、甲氧基、乙酰氨基和环丙基。优选的“被取代的低级烷基”是羟基-低级烷基、卤素-低级烷基、氟-低级烷基、环烷基-低级烷基和乙酰氨基-低级烷基。最优选的是1-羟基-环丙基-甲基、1-羟甲基-丙基、1-氧杂环丁烷基-乙基、2，2，2-三氟-1-甲基-乙基、2，2，2-三氟-乙基、2，2，3，3，3-五氟-丙基、2-乙酰氨基-乙基、2-羟基-1，1-二甲基-乙基、
2-羟基-1-羟甲基-乙基、2-羟基-1-甲基-乙基、2-羟基-2-甲基-丙基、2-羟基-乙基、2-甲氧基-乙基、3，3，3-三氟-2-羟基-丙基、3-羟基-2，2-二甲基-丙基。最优选的是环丙基-甲基、1-羟基-环丙基-甲基、1-羟甲基-丙基、1-氧杂环丁烷基-乙基、2，
2，2-三氟-1-甲基-乙基、2，2，2-三氟-乙基、2，2，3，3，3-五氟-丙基、2-乙酰氨基-乙基、2-羟基-1，1-二甲基-乙基、2-羟基-1-羟甲基-乙基、2-羟基-1-甲基-乙基、2-羟基-2-甲基-丙基、2-羟基-乙基、2-甲氧基-乙基、3，3，3-三氟-2-羟基-丙基、3-羟基-2，2-二甲基-丙基。
2-羟基-1-羟甲基-乙基、2-羟基-1-甲基-乙基、2-羟基-2-甲基-丙基、2-羟基-乙基、2-甲氧基-乙基、3，3，3-三氟-2-羟基-丙基、3-羟基-2，2-二甲基-丙基。最优选的是环丙基-甲基、1-羟基-环丙基-甲基、1-羟甲基-丙基、1-氧杂环丁烷基-乙基、2，
2，2-三氟-1-甲基-乙基、2，2，2-三氟-乙基、2，2，3，3，3-五氟-丙基、2-乙酰氨基-乙基、2-羟基-1，1-二甲基-乙基、2-羟基-1-羟甲基-乙基、2-羟基-1-甲基-乙基、2-羟基-2-甲基-丙基、2-羟基-乙基、2-甲氧基-乙基、3，3，3-三氟-2-羟基-丙基、3-羟基-2，2-二甲基-丙基。
[0016] 单独或与其它基团组合的术语“卤素”表示氯(Cl)、碘(I)、氟(F)和溴(Br)。优选的卤素是氟。
[0017] 单独或与其它基团组合的术语“芳基”指含有6至14个、优选6至10个碳原子的芳香族碳环基团，含有至少一个芳族环或多个稠环，其中至少一个环是芳族环，例如苯基(Ph)、苄基、萘基、联苯基或茚满基。优选的芳基基团是苯基。
[0018] 单独或与其它基团组合的短语“被取代的芳基”指被一个或多个取代基、优选1-4个取代基取代的芳基，其中每个环原子各自均有可能被取代基取代，所述取代基各自选自如对特定的“被取代的芳基”中详述的基团，即例如氨基、氨基-低级烷基、氰基、氰基-低级烷基、卤素、卤素-低级烷基、羟基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷基、低级烷氧基、卤素-低级烷氧基、(低级烷基，低级烷基)N-、(低级烷基，H)N-、N(低级烷基，低级烷基)-低级烷基、N(低级烷基，H)-低级烷基、硝基、低级烷基-S(O)2-、羧基、羧基-低级烷基、低级烷基-COO-低级烷基、COO-低级烷基、CO-N(低级烷基，H)-低级烷基、CO-N(低级烷基，低级烷基)-低级烷基、CO-NH2-低级烷基、低级烷基-CO-等。优选的取代基是F和Cl。优选的“被取代的芳基”是卤素-芳基、氯-芳基、氟-芳基、氟-苯基和氯-苯基。最优选的是4-氟-苯基和4-氯-苯基。
[0019] 单独或与其它基团组合的术语“杂芳基”指具有单个4至8元环或多个稠环的环状芳族基团，包含6至14个、更优选6至10个环原子且含有1、2或3个杂原子，在所述基团中至少一个杂环是芳族环。这些基团的实例包括：吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、苯并噻吩基等。优选的杂芳基团是吡啶基和吡唑基。
[0020] 单独或与其它基团组合的短语“被取代的杂芳基”指被一个或多个取代基、优选1-4个取代基取代的杂芳基，其中每个环原子各自均有可能被取代基取代，所述取代基各自选自如对特定的“被取代的杂芳基”中详述的基团，即例如氨基、氨基-低级烷基、氰基、氰基-低级烷基、卤素、卤素-低级烷基、羟基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷基、低级烷氧基、卤素-低级烷氧基、(低级烷基，低级烷基)N-、(低级烷基，H)N-、N(低级烷基，低级烷基)-低级烷基、N(低级烷基，H)-低级烷基、硝基、低级烷基-S(O)2-、羧基、羧基-低级烷基、低级烷基-COO-低级烷基、COO-低级烷基、CO-N(低级烷基，H)-低级烷基、CO-N(低级烷基，低级烷基)-低级烷基、CO-NH2-低级烷基、低级烷基-CO-等。优选的取代基是H、F和Me。优选的“被取代的杂芳基”是低级烷基-杂芳基、甲基-杂芳基、卤素-吡啶基、卤素-杂芳基和氟-杂芳基。最优选的是1-甲基-吡唑基和5-氟-吡啶-2-基。
[0021] 单独或与其它基团组合的术语“杂环基”指包含1、2或3个各自独立选自N、O或S的环杂原子的4至8元环。1或2个环杂原子是优选的。杂环基可以是二环螺环的部分。优选的是4至6元杂环基，更优选的是5至6元杂环基，每一个都包含1或2个选自N、O或S的环杂原子。S杂原子可以被氧代基取代，例如SO2。此类杂环基的例子包括吡咯烷基(吡咯烷基)、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡啶基(四氢吡啶基)、四氢吡喃基(tetrahydropyryl)、氮杂环丁基(氮杂环丁烷基)、噻唑烷基(噻唑烷基)、噁唑烷基(噁唑烷基)、哌啶基(哌啶基)、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基、氧杂环丁烷基、氧氮杂环庚烷基等。优选的杂环基基团是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基和哌啶基。最优选的杂环基基团是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基、
2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基、1，1-二氧杂-1，6-硫代吗啉-4-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基和哌啶基。
2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基、1，1-二氧杂-1，6-硫代吗啉-4-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基和哌啶基。
[0022] 单独或与其它基团组合的短语“被取代的杂环基”指被一个或多个取代基、优选1-4个取代基取代的杂环基，其中每个环原子各自均有可能被取代基取代，所述取代基各自选自如对特定的“被取代的杂环基”中详述的基团，即例如氨基、氨基-低级烷基、氰基、氰基-低级烷基、卤素、卤素-低级烷基、羟基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷基、低级烷氧基、卤素-低级烷氧基、(低级烷基，低级烷基)N-、(低级烷基，H)N-、N(低级烷基，低级烷基)-低级烷基、N(低级烷基，H)-低级烷基、硝基、低级烷基-S(O)2-、羧基、羧基-低级烷基、低级烷基-COO-低级烷基、-COO-低级烷基、CO-N(低级烷基，H)-低级烷基、CO-N(低级烷基，低级烷基)-低级烷基、CO-NH2-低级烷基、低级烷基-CO-等。优选的取代基是羟基、氟和甲基。优选的“被取代的杂环基”是羟基-杂环基、卤素-杂环基、氟-杂环基、低级烷基-杂环基和甲基-杂环基。最优选的是3-羟基-氮杂环丁烷基、氟-哌啶基、
4，4-二氟-哌啶基、甲基-四氢吡喃基和2，2-二甲基-四氢吡喃基。
4，4-二氟-哌啶基、甲基-四氢吡喃基和2，2-二甲基-四氢吡喃基。
[0023] 单独或与其它基团组合的术语“环烷基”指3至8个脂肪族碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。优选的环烷基是环丙基、环丁基和环戊基。
[0024] 单独或与其它基团组合的短语“被取代的环烷基”指被一个或多个取代基、优选1-4个取代基取代的环烷基，其中每个环原子各自均有可能被取代基取代，所述取代基单独地选自如对特定的“被取代的环烷基”中详述的基团，即例如卤素、卤素-低级烷氧基、卤素-低级烷基、羟基、羟基-低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷基、(低级烷基，低级烷基)N-、(低级烷基，H)N-、硝基、低级烷基-S(O)2-等。优选的取代基是羟基。
优选的“被取代的环烷基”是羟基-环烷基。最优选的是2-羟基-环戊基。
优选的“被取代的环烷基”是羟基-环烷基。最优选的是2-羟基-环戊基。
[0025] 单独或与其它基团组合的术语“低级烷氧基”代表“-O-低级烷基”，其是直链或具有一个或多个分支的支链，其中烷基基团一般含有1至6个碳原子，例如，甲氧基(OMe、MeO)、乙氧基(OEt)、丙氧基、异丙氧基(i-丙氧基)、正丁氧基、i-丁氧基(异-丁氧基)、2-丁氧基(仲-丁氧基)、t-丁氧基(叔-丁氧基)、异戊氧基(i-戊氧基)等。优选的烷氧基基团是含有1至4个碳原子的基团。最优选的是甲氧基。
[0026] 术语“可药用的盐”指适合用于接触人体和动物的组织、没有异常毒性、刺激性、过敏反应等的盐。具有无机酸和有机酸的适合盐的实例如下(但不仅限于这些)：盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、硫酸、枸橼酸、甲酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸等。
[0027] 术语“可药用的酯”指被常规酯化的具有羧基的化合物。例如在体内分解成相应羧酸的酯基团的实例是其中所分解的氢被低级烷基替代的酯基团，所述低级烷基未被取代或被杂环基、环烷基等取代。取代的低级烷基酯的例子是其中低级烷基被吡咯烷、吡啶、吗啉、N-甲基哌嗪等取代的那些。此外，术语“可药用的酯”指被常规酯化的具有羟基的化合物。这些羟基化合物可以用无机酸或有机酸被转化成相应的酯，例如硝酸、硫酸、磷酸、枸橼酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等，所述酸对活生物体是无毒性的。
[0028] 术语“可药用的载体”和“可药用的辅助物质”指与制剂中其它成分相容且对其接受者无害的载体和辅助物质，如稀释剂或赋形剂。
[0029] “治疗有效量”意味着能有效阻止、减轻或改善疾病的症状或延长正被治疗受试者的生存的量。
[0030] 式I化合物可包含一个或多个不对称中心，因此能产生外消旋物、外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物和单个非对映异构体。此外，取决于分子上各个取代基的性质，可能存在另外的不对称中心。每一个这样的不对称中心都将独立地产生两个旋光异构体，并且本发明旨在包括所有可能的旋光异构体、混合物中的非对映异构体和纯的或部分纯的化合物。本发明意图包含这些化合物的所有此类异构形式。如本领域已知，这些非对映异构体的独立合成或它们的色谱分离可通过本文公开的方法学的适当修饰来实现。它们的绝对立体化学可通过结晶产物或必要时用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生化的结晶中间体的X射线晶体法来决定。如有需要，可将化合物的外消旋混合物分离以便分离出单个的对映体。可通过本领域已知的方法进行分离，例如将化合物的外消旋混合物与对映异构纯的化合物偶联以生成非对映异构体混合物，随后通过标准方法如分级结晶法或色谱法分离单个非对映异构体。
[0031] 在双键或环上的取代可以以顺式(＝Z-)或反式(＝E-)的形式存在，除非明确地描述了相应的式I化合物的立体化学。
[0032] 术语“药物组合物”包括包含预设量或比例的特定成分的产物，以及任何由组合特定量的特定成分而直接或间接产生的产物。优选地，它包括包含一种或多种活性成分的产物，和包含惰性成分的任选载体，以及任何由任意两种或更多种成分的组合、复合或聚合或者由一种或多种成分的解离或者由一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用直接或间接产生的产物。
[0033] 下表列出了本发明中所用的缩写。
[0034]
[0035]
[0036] 表1：缩写
[0037] 本发明还提供了药物组合物、使用前述化合物的方法和制备前述化合物的方法。
[0038] 当本发明用明确的具体实施方案来描述时，本领域的技术人员应理解，可以做出各种改变，可以取代等价物，只要没有背离本发明的真正精神和范围即可。此外，可进行许多修饰以使特殊的条件、物质、物质组分、过程、过程步骤或步骤适应本发明的目标精神和范围。所有此类修饰均应包括在此处附加的权利要求范围内。所有单个的实施方案都能被组合。
[0039] 因此，本发明也涉及药物组合物，其包含如本文所述的化合物和可药用的载体和/或佐剂。
[0040] 本发明的一个实施方案提供了式I化合物及其可药用的盐或酯，
[0041]
[0042] 其中
[0043] L是-CH2-O-、-CH2-NH-或-CH＝CH-；
[0044] X是N-R5且Y是N，或X是N且Y是N-R6；
[0045] R1选自
[0046] i)低级烷基，
[0047] ii)被1-5个卤素原子取代的低级烷基，
[0048] iii)芳基，
[0049] iv)被1-4个各自独立选自以下的取代基取代的芳基：氨基、氨基-低级烷基、氰基、氰基-低级烷基、卤素、卤素-低级烷基、羟基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷基、低级烷氧基、卤素-低级烷氧基、(低级烷基，低级烷基)N-、(低级烷基，H)N-、N(低级烷基，低级烷基)-低级烷基、N(低级烷基，H)-低级烷基、硝基、低级烷基-S(O)2-、羧基、羧基-低级烷基、低级烷基-COO-低级烷基、COO-低级烷基、CO-N(低级烷基，H)-低级烷基、CO-N(低级烷基，低级烷基)-低级烷基、CO-NH2-低级烷基和低级烷基-CO-，[0050] v)杂芳基，
[0051] vi)被1-4个各自独立选自以下的取代基取代的杂芳基：氨基、氨基-低级烷基、氰基、氰基-低级烷基、卤素、卤素-低级烷基、羟基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷基、低级烷氧基、卤素-低级烷氧基、(低级烷基，低级烷基)N-、(低级烷基、H)N-、N(低级烷基，低级烷基)-低级烷基、N(低级烷基，H)-低级烷基、硝基、低级烷基-S(O)2-、羧基、羧基-低级烷基、低级烷基-COO-低级烷基、低级烷基-COO-、CO-N(低级烷基，H)-低级烷基、CO-N(低级烷基，低级烷基)-低级烷基、CO-NH2-低级烷基和低级烷基-CO-，和[0052] vii)杂环基；
[0053] R2是H、低级烷基或被1-5个各自独立选自卤素和羟基的取代基取代的低级烷基；
[0054] R3选自
[0055] i)H，
[0056] ii)低级烷基，
[0057] iii)被1-5个各自独立选自以下的取代基取代的低级烷基：乙酰胺基、乙酰基、乙酰氨基、酰胺基、氨基、羧基、氰基、环烷基、卤素、卤素-低级烷氧基、杂环基、羟基、低级烷氧基、(低级烷基，低级烷基)N-、(低级烷基，H)N-、硝基和低级烷基-S(O)2-，
[0058] iv)杂芳基，
[0059] v)被1-4个各自独立选自以下的取代基取代的杂芳基：氨基、氨基-低级烷基、氰基、氰基-低级烷基、卤素、卤素-低级烷基、羟基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷基、低级烷氧基、卤素-低级烷氧基、(低级烷基，低级烷基)N-、(低级烷基，H)N-、N(低级烷基，低级烷基)-低级烷基、N(低级烷基，H)-低级烷基、硝基、低级烷基-S(O)2-、羧基、羧基-低级烷基、低级烷基-COO-低级烷基、低级烷基-COO-、CO-N(低级烷基，H)-低级烷基、CO-N(低级烷基，低级烷基)-低级烷基、CO-NH2-低级烷基和低级烷基-CO-，[0060] vi)环烷基，
[0061] vii)被1-4个各自独立选自卤素和羟基的取代基取代的环烷基，
[0062] viii)杂环基，
[0063] ix)被1-4个各自独立选自卤素和低级烷基的取代基取代的杂环基，和
[0064] x)-NR7R8；
[0065] R4是H、低级烷基或被1-5个卤素原子取代的低级烷基；
[0066] 或R3和R4与它们所连接的氮一起形成杂环基或被1-4个各自独立选自下列基团的取代基取代的杂环基：氨基、氨基-低级烷基、氰基、氰基-低级烷基、卤素、卤素-低级烷基、羟基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷基、低级烷氧基、卤素-低级烷氧基、(低级烷基，低级烷基)N-、(低级烷基，H)N-、N(低级烷基，低级烷基)-低级烷基、N(低级烷基，H)-低级烷基、硝基、低级烷基-S(O)2-、羧基、羧基-低级烷基、低级烷基-COO-低级烷基、低级烷基-COO-、CO-N(低级烷基，H)-低级烷基、CO-N(低级烷基，低级烷基)-低级烷基、CO-NH2-低级烷基和低级烷基-CO-；
[0067] R5是H或低级烷基；
[0068] R6是H或低级烷基；
[0069] R7是低级烷基；
[0070] R8是低级烷基。
[0071] 本发明的另一个实施方案提供了式I化合物及其可药用的盐或酯，其中
[0072] L是-CH2-O-或-CH＝CH-；
[0073] X是N-R5且Y是N，或X是N且Y是N-R6；
[0074] R1选自
[0075] i)低级烷基，
[0076] ii)被1-5个卤素原子取代的低级烷基，
[0077] iii)芳基，
[0078] iv)被1-4个各自独立选自以下的取代基取代的芳基：氨基、氨基-低级烷基、氰基、氰基-低级烷基、卤素、卤素-低级烷基、羟基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷基、低级烷氧基、卤素-低级烷氧基、(低级烷基，低级烷基)N-、(低级烷基，H)N-、N(低级烷基，低级烷基)-低级烷基、N(低级烷基，H)-低级烷基、硝基、低级烷基-S(O)2-、羧基、羧基-低级烷基、低级烷基-COO-低级烷基、COO-低级烷基、CO-N(低级烷基，H)-低级烷基、CO-N(低级烷基，低级烷基)-低级烷基、CO-NH2-低级烷基和低级烷基-CO-，[0079] v)杂芳基，
[0080] vi)被1-4个各自独立选自以下的取代基取代的杂芳基：氨基、氨基-低级烷基、氰基、氰基-低级烷基、卤素、卤素-低级烷基、羟基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷基、低级烷氧基、卤素-低级烷氧基、(低级烷基，低级烷基)N-、(低级烷基，H)N-、N(低级烷基，低级烷基)-低级烷基、N(低级烷基，H)-低级烷基、硝基、低级烷基-S(O)2-、羧基、羧基-低级烷基、低级烷基-COO-低级烷基、-COO-低级烷基、CO-N(低级烷基，H)-低级烷基、CO-N(低级烷基，低级烷基)-低级烷基、CO-NH2-低级烷基和低级烷基-CO-，和[0081] vii)杂环基；
[0082] R2是H、低级烷基或被1-5个各自独立选自卤素和羟基的取代基取代的低级烷基；
[0083] R3选自
[0084] i)H，
[0085] ii)低级烷基，
[0086] iii)被1-4个各自独立选自以下的取代基取代的低级烷基：乙酰胺基、乙酰基、乙酰氨基、酰胺基、氨基、羧基、氰基、环烷基、卤素、卤素-低级烷氧基、杂环基、羟基、低级烷氧基、(低级烷基，低级烷基)N-、(低级烷基，H)N-、硝基和低级烷基-S(O)2-，
[0087] iv)杂芳基，
[0088] v)被1-4个各自独立选自以下的取代基取代的杂芳基：氨基、氨基-低级烷基、氰基、氰基-低级烷基、卤素、卤素-低级烷基、羟基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷基、低级烷氧基、卤素-低级烷氧基、(低级烷基，低级烷基)N-、(低级烷基，H)N-、N(低级烷基，低级烷基)-低级烷基、N(低级烷基，H)-低级烷基、硝基、低级烷基-S(O)2-、羧基、羧基-低级烷基、低级烷基-COO-低级烷基、低级烷基COO-、CO-N(低级烷基，H)-低级烷基、CO-N(低级烷基，低级烷基)-低级烷基、CO-NH2-低级烷基和低级烷基-CO-，[0089] vi)环烷基，
[0090] vii)被1-4个各自独立选自卤素和羟基的取代基取代的环烷基，
[0091] viii)杂环基，
[0092] ix)被1-4个各自独立选自卤素和低级烷基的取代基取代的杂环基，和
[0093] x)-NR7R8；
[0094] R4是H、低级烷基或被1-5个卤素原子取代的低级烷基；
[0095] 或R3和R4与它们所连接的氮一起形成杂环基或被1-4个各自独立选自下列基团的取代基取代的杂环基：氨基、氨基-低级烷基、氰基、氰基-低级烷基、卤素、卤素-低级烷基、羟基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷基、低级烷氧基、卤素-低级烷氧基、(低级烷基，低级烷基)N-、(低级烷基，H)N-、N(低级烷基，低级烷基)-低级烷基、N(低级烷基，H)-低级烷基、硝基、低级烷基-S(O)2-、羧基、羧基-低级烷基、低级烷基-COO-低级烷基、低级烷基-COO-、CO-N(低级烷基，H)-低级烷基、CO-N(低级烷基，低级烷基)-低级烷基、CO-NH2-低级烷基和低级烷基-CO-；
[0096] R5是H或低级烷基；
[0097] R6是H或低级烷基；
[0098] R7是低级烷基；
[0099] R8是低级烷基。
[0100] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中L是-CH2-O-或CH2-NH-。
[0101] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中L是-CH2-O-。
[0102] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中与异噁唑部分连接的L是“-异噁唑-CH2-O-”。
[0103] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中L是-CH＝CH-。
[0104] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中L是顺式构型的-CH＝CH-。
[0105] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中L是反式构型的-CH＝CH-。
[0106] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中L是-CH2-NH-。
[0107] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中与异噁唑部分连接的L是“-异噁唑-CH2-NH-”。
[0108] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中X是N-R5，Y是N且R5是H或低级烷基。
[0109] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R5是H或甲基。
[0110] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R5是H。
[0111] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R5是甲基。
[0112] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中X是N，Y是N-R6且R6是H或低级烷基。
[0113] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R6是H或甲基。
[0114] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R6是H。
[0115] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R6是甲基。
[0116] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R1是芳基、被独立选自氟和氯的1-2个卤素原子取代的芳基、杂芳基或被1-2个氟原子取代的杂芳基。
[0117] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R1是苯基、氯-苯基、氟-苯基、吡啶基或氟-吡啶基。
[0118] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R1是低级烷基、芳基、被1-2个卤素原子取代的芳基、杂芳基、被1-2个卤素原子取代的杂芳基或杂环基。
[0119] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R1是芳基、氯-芳基、氟-芳基、杂芳基或氟-杂芳基。
[0120] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R1是低级烷基、芳基、被一个或多个卤素取代的芳基、杂芳基、被一个或多个卤素取代的杂芳基或杂环基。
[0121] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R1是正丁基、苯基、卤素-苯基、吡啶基、卤素-吡啶基或四氢吡喃基。.
[0122] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R1是正丁基、苯基、氯-苯基、氟-苯基、吡啶基、氟-吡啶基或四氢吡喃基。
[0123] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R1是低级烷基。
[0124] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R1是正丁基。
[0125] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R1是芳基。
[0126] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R1是苯基。
[0127] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R1是卤素-芳基。
[0128] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R1是卤素-苯基。
[0129] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R1是4-氟-苯基。
[0130] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R1是4-氯-苯基。
[0131] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R1是杂芳基。
[0132] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R1是吡啶基。
[0133] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R1是卤素-杂芳基。
[0134] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R1是卤素-吡啶基。
[0135] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R1是5-氟-吡啶-2-基。
[0136] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R2是H、低级烷基或羟基-低级烷基。
[0137] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R2是H、甲基或羟基-甲基。
[0138] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R2是低级烷基或羟基-低级烷基。
[0139] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R2是H。
[0140] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R2是甲基。
[0141] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R2是羟基-甲基。
[0142] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R3和R4与它们所连接的氮一起形成杂环基或被1-4个各自选自卤素和羟基的取代基取代的杂环基。
[0143] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R3和R4与它们所连接的氮一起形成杂环基或被一个或多个独立选自卤素和羟基的取代基取代的杂环基。
[0144] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R3和R4与它们所连接的氮一起形成吗啉代、3-羟基-氮杂环丁烷基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基或4，4-二氟-哌啶基。
[0145] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R3和R4与它们所连接的氮一起形成杂环基。
[0146] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R3和R4与它们所连接的氮一起形成吗啉代。
[0147] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R3和R4与它们所连接的氮一起形成羟基-杂环基。
[0148] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R3和R4与它们所连接的氮一起形成3-羟基-氮杂环丁烷基。
[0149] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R3和R4与它们所连接的氮一起形成2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基。
[0150] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R3和R4与它们所连接的氮一起形成卤素-杂环基。
[0151] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R3和R4与它们所连接的氮一起形成4，4-二氟-哌啶基。
[0152] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R3是低级烷基、杂环基-低级烷基、羟基-低级烷基或杂环基。
[0153] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R3是低级烷基、杂环基-低级烷基或杂环基。
[0154] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R3是1-氧杂环丁烷基-乙基、2-羟基-2-甲基-丙基、异丙基、吗啉代、四氢呋喃基或四氢吡喃基。
[0155] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R3是异丙基、1-氧杂环丁烷基-乙基、吗啉代、四氢吡喃基或四氢呋喃基。
[0156] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R3是
[0157] i)H，
[0158] ii)低级烷基，
[0159] iii)被1-5个各自选自以下的取代基取代的低级烷基：乙酰氨基、环烷基、卤素、杂环基、羟基和低级烷氧基，
[0160] iv)被1-4个各自选自卤素和低级烷基的取代基取代的杂芳基，
[0161] v)环烷基，
[0162] vi)被1-4个羟基取代的环烷基，
[0163] vii)杂环基，
[0164] viii)被1-4个低级烷基取代的杂环基，或
[0165] ix)-N(低级烷基)2。
[0166] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R3是1-羟基-环丙基-甲基、1-羟甲基-丙基、1-羟甲基-丙基、1-甲基-1H-吡唑基、1-甲基-吡唑基、1-氧杂环丁烷基-乙基、2，2，2-三氟-1-甲基-乙基、2，2，2-三氟-乙基、2，2，3，3，3-五氟-丙基、2，2-二甲基-四氢吡喃基、2-乙酰基氨基-乙基、2-羟基-1，1-二甲基-乙基、2-羟基-1-羟甲基-乙基、2-羟基-1-甲基-乙基、2-羟基-1-甲基-乙基、2-羟基-1-甲基-乙基、2-羟基-2-甲基-丙基、2-羟基-环戊基、2-羟基-乙基、2-甲氧基-乙基、3，3，3-三氟-2-羟基-丙基、3，3，3-三氟-2-羟基-丙基、3-羟基-2，2-二甲基-丙基、环丁基、环丙基、H、异丙基、吗啉代、-N(CH3)2、哌啶基、吡咯烷基、叔丁基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。
[0167] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R3是低级烷基、杂环基-低级烷基或杂环基。
[0168] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R3是H。
[0169] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R3是低级烷基。
[0170] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R3是异丙基。
[0171] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R3是叔-丁基。
[0172] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R3是2-羟基-乙基。
[0173] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R3是2，2，2-三氟-乙基。
[0174] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R3是2，2，2-三氟-1-甲基-乙基。
[0175] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R3是2-羟基-1，1-二甲基-乙基。
[0176] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R3是1-氧杂环丁烷基-乙基。
[0177] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R3是2-甲氧基-乙基。
[0178] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R3是2-乙酰基氨基-乙基。
[0179] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R3是2-羟基-2-环丙基-乙基。
[0180] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R3是羟基-异丙基。
[0181] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R3是二羟基-异丙基。
[0182] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R3是3，3，3-三氟-2-羟基-丙基。
[0183] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R3是2，2，3，3，3-五氟-丙基。
[0184] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R3是3-羟基-2，2-二甲基-丙基。
[0185] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R3是2-羟基-2-甲基-丙基。
[0186] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R3是1-羟甲基-丙基。
[0187] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R4是H。
[0188] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R4是低级烷基。
[0189] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R7是H。
[0190] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R7是低级烷基。
[0191] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R7是甲基。
[0192] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R8是H。
[0193] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R8是低级烷基。
[0194] 本发明的一个确定的实施方案提供了式I化合物，其中R8是甲基。
[0195] 本发明的一个确定的实施方案提供了选自下组的式I化合物或其可药用的盐或酯：
[0196] [5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-基]-吗啉-4-基-甲酮、
[0197] 5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺、
[0198] 5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0199] 5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺、
[0200] 5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸N′，N′-二甲基-酰肼、
[0201] 5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺、
[0202] 5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸酰胺、
[0203] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸吗啉-4-基酰胺、
[0204] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸哌啶-1-基酰胺、
[0205] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸吡咯烷-1-基酰胺、
[0206] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸N′，N′-二甲基-酰肼、
[0207] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺、
[0208] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0209] 5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-1H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺、[0210] 5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-1H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0211] 5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-1H-吡唑-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺、
[0212] 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺、
[0213] 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺、
[0214] 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸叔-丁酰胺、
[0215] 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺、
[0216] 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺、
[0217] 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸N′，N′-二甲基-酰肼、
[0218] 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸吗啉-4-基酰胺、
[0219] 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸吡咯烷-1-基酰胺、
[0220] 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸吗啉-4-基酰胺、
[0221] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0222] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺、
[0223] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺、
[0224] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-酰胺、
[0225] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺、
[0226] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺、
[0227] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺、
[0228] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺、
[0229] (S)-3-((3-丁基-5-甲基异噁唑-4-基)甲氧基)-N-四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺、
[0230] (R)-3-((3-丁基-5-甲基异噁唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺、
[0231] [5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-基]-吗啉-4-基-甲酮、
[0232] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0233] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸N′，N′-二甲基-酰肼、
[0234] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸吗啉-4-基酰胺、[0235] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸吡咯烷-1-基酰胺、
[0236] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸哌啶-1-基酰胺、[0237] 2-甲基-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺、
[0238] 2-甲基-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺、
[0239] 2-甲基-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0240] 2-甲基-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸酰胺、[0241] 2-甲基-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺、
[0242] 2-甲基-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸N′，N′-二甲基-酰肼、
[0243] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸N′，N′-二甲基-酰肼、
[0244] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸哌啶-1-基酰胺、
[0245] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸吗啉-4-基酰胺、
[0246] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸吡咯烷-1-基酰胺、
[0247] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺、
[0248] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0249] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸酰胺、
[0250] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺、
[0251] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-酰胺、
[0252] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺、
[0253] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺、
[0254] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-酰胺、
[0255] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺、
[0256] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(1-羟基-环丙甲基)-酰胺、
[0257] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺、
[0258] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺、
[0259] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-乙酰氨基-乙基)-酰胺、
[0260] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺、
[0261] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、
[0262] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((S或R)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-酰胺、
[0263] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((R或S)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-酰胺、
[0264] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((R或S)-1-羟甲基-丙基)-酰胺、
[0265] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((S或R)-1-羟甲基-丙基)-酰胺、
[0266] {5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-基}-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮、
[0267] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺、
[0268] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环戊基)-酰胺，和/或
[0269] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-酰胺、
[0270] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-酰胺和/或
[0271] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环戊基)-酰胺、
[0272] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺或
[0273] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺、
[0274] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺或
[0275] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺、
[0276] {5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-基}-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基-6-基)-甲酮、
[0277] 2-甲基-5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺、
[0278] 2-甲基-5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0279] 2-甲基-5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺、
[0280] 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺、
[0281] 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸N′，N′-二甲基-酰肼、
[0282] 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺、
[0283] 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0284] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺、
[0285] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺、
[0286] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺、
[0287] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0288] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺、
[0289] 2-甲基-5-[5-甲基-3-(四氢-吡喃-4-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0290] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0291] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺、
[0292] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸酰胺、
[0293] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺、
[0294] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-酰胺、
[0295] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺、
[0296] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺、
[0297] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺、
[0298] {5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-基}-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基-6-基)-甲酮、
[0299] 5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺、
[0300] 5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0301] 5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸酰胺、
[0302] 5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺、
[0303] 5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-酰胺、
[0304] 5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸环丙酰胺、
[0305] 5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-酰胺、
[0306] 5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺、
[0307] 5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺、
[0308] {5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-基}-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基-6-基)-甲酮、
[0309] 5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺、
[0310] {5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-基}-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮、
[0311] 5-(3-丁基-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺、
[0312] 5-(3-丁基-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸环丁酰胺、
[0313] 1-甲基-5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-1H-吡唑-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺、
[0314] 1-甲基-5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-1H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺、
[0315] 1-甲基-5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-1H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0316] 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺、
[0317] 5-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺、
[0318] 5-[(Z)-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺、
[0319] 5-{(Z)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺、
[0320] 5-{(Z)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺、
[0321] 5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺、
[0322] 5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酰胺、
[0323] 5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、
[0324] 5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0325] 5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸酰胺、
[0326] (1，1-二氧代-1，6-硫代吗啉-4-基)-(5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-甲酮、
[0327] 5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺、
[0328] (5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-吗啉-4-基-甲酮、
[0329] 5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺、
[0330] (1，1-二氧代-1，6-硫代吗啉-4-基)-(5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-基)-甲酮、
[0331] (5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-基)-吗啉-4-基-甲酮、
[0332] 5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺、
[0333] 5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺、
[0334] (5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基-6-基)-甲酮、
[0335] 5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0336] (5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-基)-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基-6-基)-甲酮、
[0337] 5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺、
[0338] 5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺、
[0339] 5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、
[0340] 5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-甲酸乙酰胺、
[0341] 5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-甲酸酰胺、
[0342] 5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺、
[0343] 5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、
[0344] 5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸酰胺、
[0345] 5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺、
[0346] 5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0347] 5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺、
[0348] (5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基-6-基)-甲酮、
[0349] 5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺、
[0350] 5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺、
[0351] 5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、
[0352] 5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2H-吡唑-3-甲酸酰胺、
[0353] 5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺、
[0354] 5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2H-吡唑-3-甲酸乙酰胺、
[0355] 5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0356] 5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺、
[0357] (5-{[3-(4-氟- 苯 基)-5- 甲 基-异 噁 唑-4- 基 甲 基]- 氨 基}-2H- 吡唑-3-基)-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基-6-基)-甲酮、
[0358] N-异丙基-1-甲基-3-((5-甲基-3-(吡啶-2-基)异噁唑-4-基)甲氨基)-1H-吡唑-5-甲酰胺、
[0359] 2-甲基-5-[(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲基)-氨基]-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0360] 1-甲基-3-((5-甲基-3-(吡啶-2-基)异噁唑-4-基)甲氨基)-N-吗啉代-1H-吡唑-5-甲酰胺、
[0361] 1-甲基-3-((5-甲基-3-(吡啶-2-基)异噁唑-4-基)甲氨基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺、
[0362] 3-((3-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲氨基)-N-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺、
[0363] 3-((3-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲氨基)-1-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺、
[0364] N-环丙基-3-((3-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺、
[0365] N-(环丙基甲基)-3-((3-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺、
[0366] 3-((3-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲氨基)-1-甲基-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺和
[0367] (3-((3-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮。
[0368] 本发明的一个确定的实施方案提供了选自下组的式I化合物或其可药用的盐或酯：
[0369] [5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-基]-吗啉-4-基-甲酮、
[0370] 5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺、
[0371] 5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0372] 5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺、
[0373] 5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸N′，N′-二甲基-酰肼、
[0374] 5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺、
[0375] 5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸酰胺、
[0376] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸吗啉-4-基酰胺、
[0377] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸哌啶-1-基酰胺、
[0378] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸吡咯烷-1-基酰胺、
[0379] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸N′，N′-二甲基-酰肼、
[0380] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺、
[0381] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0382] 5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-1H-吡唑-3-甲酸异丙基酰胺、
[0383] 5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-1H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0384] 5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-1H-吡唑-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺、
[0385] 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基-甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺、
[0386] 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺、
[0387] 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸叔-丁酰胺、
[0388] 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺、
[0389] 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺、
[0390] 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸N′，N′-二甲基-酰肼、
[0391] 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸吗啉-4-基酰胺、
[0392] 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸吡咯烷-1-基酰胺、
[0393] 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸吗啉-4-基酰胺、
[0394] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0395] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺、
[0396] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺、
[0397] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-1-羟基-甲基-乙基)-酰胺、
[0398] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺、
[0399] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺、
[0400] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺、
[0401] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺、
[0402] (S)-3-((3-丁基-5-甲基异噁唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺、
[0403] (R)-3-((3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺、
[0404] [5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-基]-吗啉-4-基-甲酮、
[0405] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0406] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸N′，N′-二甲基-酰肼、
[0407] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸吗啉-4-基酰胺、[0408] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸吡咯烷-1-基酰胺、
[0409] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸哌啶-1-基酰胺、[0410] 2-甲基-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺、
[0411] 2-甲基-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺、
[0412] 2-甲基-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0413] 2-甲基-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸酰胺、[0414] 2-甲基-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺、
[0415] 2-甲基-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸N′，N′-二甲基-酰肼、
[0416] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸N′，N′-二甲基-酰肼、
[0417] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸哌啶-1-基酰胺、
[0418] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸吗啉-4-基酰胺、
[0419] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸吡咯烷-1-基酰胺、
[0420] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺、
[0421] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0422] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸酰胺、
[0423] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺、
[0424] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-酰胺、
[0425] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺、
[0426] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺、
[0427] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-酰胺、
[0428] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺、
[0429] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(1-羟基-环丙基甲基)-酰胺、
[0430] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺、
[0431] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺、
[0432] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-乙酰基氨基-乙基)-酰胺、
[0433] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺、
[0434] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、
[0435] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-酰胺、
[0436] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-酰胺、
[0437] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基-甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((R)-1-羟甲基-丙基)-酰胺、
[0438] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((S)-1-羟甲基-丙基)-酰胺、
[0439] {5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-基}-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮、
[0440] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺、
[0441] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环戊基)-酰胺、
[0442] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-酰胺、
[0443] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺、
[0444] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺、
[0445] {5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-基}-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]-庚基-6-基)-甲酮、
[0446] 2-甲基-5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺、
[0447] 2-甲基-5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0448] 2-甲基-5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺、
[0449] 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺、
[0450] 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸N`，N`-二甲基-酰肼、
[0451] 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺、
[0452] 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0453] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺、
[0454] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺、
[0455] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺、
[0456] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0457] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺、
[0458] 2-甲基-5-[5-甲基-3-(四氢-吡喃-4-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0459] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0460] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺、
[0461] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸酰胺、
[0462] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺、
[0463] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-酰胺、
[0464] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺、
[0465] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺、
[0466] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺、
[0467] {5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-基}-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基-6-基)-甲酮、
[0468] 5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺、
[0469] 5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0470] 5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸酰胺、
[0471] 5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺、
[0472] 5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-酰胺、
[0473] 5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸环丙基酰胺、
[0474] 5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-酰胺、
[0475] 5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基-甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺、
[0476] 5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺、
[0477] {5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-基}-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基-6-基)-甲酮、
[0478] 5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺、
[0479] {5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-基}-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮、
[0480] 5-(3-丁基-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺、
[0481] 5-(3-丁基-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸环丁酰胺、
[0482] 1-甲基-5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-1H-吡唑-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺、
[0483] 1-甲基-5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-1H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺、
[0484] 1-甲基-5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-1H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0485] 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺、
[0486] 5-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺和
[0487] 5-[(Z)-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺。
[0488] 本发明的一个确定的实施方案提供了选自下组的式I化合物或其可药用的盐或酯：
[0489] 5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-1H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺、[0490] 5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-1H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺和
[0491] 5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-1H-吡唑-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺。
[0492] 本发明的一个确定的实施方案提供了选自下组的式I化合物或其可药用的盐或酯：
[0493] 1-甲基-5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-1H-吡唑-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺、
[0494] 1-甲基-5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基-甲氧基)-1H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺、
[0495] 1-甲基-5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-1H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺和
[0496] 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，
[0497] 本发明的一个确定的实施方案提供了选自下组的式I化合物或其可药用的盐或酯：
[0498] (R)-3-((3-丁基-5-甲基异噁唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺、
[0499] (S)-3-((3-丁基-5-甲基异噁唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺、
[0500] [5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-基]-吗啉-4-基-甲酮、
[0501] [5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-基]-吗啉-4-基-甲酮、
[0502] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0503] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺、
[0504] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺、
[0505] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-酰胺、
[0506] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺、
[0507] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺、
[0508] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺、
[0509] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺、
[0510] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0511] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸N′，N′-二甲基-酰肼、
[0512] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸吗啉-4-基酰胺、[0513] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸吡咯烷-1-基酰胺、
[0514] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸哌啶-1-基酰胺、[0515] 5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺、
[0516] 5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0517] 5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺、
[0518] 5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸N′，N′-二甲基-酰肼、
[0519] 5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺、
[0520] 5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸酰胺、
[0521] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸吗啉-4-基酰胺、
[0522] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸哌啶-1-基酰胺、
[0523] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸吡咯烷-1-基酰胺、
[0524] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸N′，N′-二甲基-酰肼、
[0525] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺、
[0526] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0527] 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸(2，2，2三氟-乙基)-酰胺、
[0528] 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺、
[0529] 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸叔-丁酰胺、
[0530] 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺、
[0531] 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸异丙基-酰胺、
[0532] 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸N′，N′-二甲基-酰肼、
[0533] 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸吗啉-4-基酰胺、
[0534] 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸吡咯烷-1-基酰胺和
[0535] 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸吗啉-4-基酰胺。
[0536] 本发明的一个确定的实施方案提供了选自下组的式I化合物或其可药用的盐或酯：
[0537] {5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-基}-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基-6-基)-甲酮、
[0538] {5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-基}-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮、
[0539] {5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-基}-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基-6-基)-甲酮、
[0540] {5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基-甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-基}-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮、
[0541] {5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-基}-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]-庚基-6-基)-甲酮、
[0542] 2-甲基-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺、
[0543] 2-甲基-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺、
[0544] 2-甲基-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0545] 2-甲基-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸酰胺、[0546] 2-甲基-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸异丙基酰胺、
[0547] 2-甲基-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸N′，N′-二甲基-酰肼、
[0548] 2-甲基-5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺、
[0549] 2-甲基-5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0550] 2-甲基-5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺、
[0551] 2-甲基-5-[5-甲基-3-(四氢-吡喃-4-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0552] 5-(3-丁基-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺、
[0553] 5-(3-丁基-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸环丁酰胺、
[0554] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺、
[0555] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺、
[0556] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺、
[0557] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0558] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺、
[0559] 5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺、
[0560] 5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟基-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0561] 5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸酰胺、
[0562] 5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺、
[0563] 5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-酰胺、
[0564] 5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸环丙酰胺、
[0565] 5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-酰胺、
[0566] 5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基-甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺、
[0567] 5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺、
[0568] 5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺、
[0569] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0570] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺、
[0571] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸酰胺、
[0572] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺、
[0573] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-酰胺、
[0574] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺、
[0575] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺、
[0576] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺、
[0577] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸N′，N′-二甲基-酰肼、
[0578] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸哌啶-1-基酰胺、
[0579] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸吗啉-4-基酰胺、
[0580] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸吡咯烷-1-基酰胺、
[0581] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺、
[0582] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0583] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸酰胺、
[0584] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺、
[0585] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-酰胺、
[0586] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺、
[0587] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺、
[0588] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-酰胺、
[0589] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基-甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺、
[0590] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(1-羟基-环丙基甲基)-酰胺、
[0591] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺、
[0592] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺、
[0593] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-乙酰氨基-乙基)-酰胺、
[0594] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺、
[0595] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、
[0596] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((S或R)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-酰胺、
[0597] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((R或S)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-酰胺、
[0598] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((R或S)-1-羟甲基-丙基)-酰胺、
[0599] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((S或R)-1-羟甲基-丙基)-酰胺、
[0600] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺、
[0601] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(1R，2R)-2-羟基-环戊基)-酰胺、
[0602] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基-甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-酰胺、
[0603] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-酰胺、
[0604] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基-甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环戊基)-酰胺、
[0605] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺、
[0606] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺、
[0607] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺、
[0608] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺、
[0609] 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺、
[0610] 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸N′，N′-二甲基-酰肼、
[0611] 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺和
[0612] 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺。
[0613] 本发明的一个确定的实施方案提供了选自下组的式I化合物或其可药用的盐或酯：
[0614] {5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-基}-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基-6-基)-甲酮、
[0615] {5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基-甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-基}-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基-6-基)-甲酮、
[0616] 2-甲基-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0617] 2-甲基-5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0618] 5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0619] 5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺、
[0620] 5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺、
[0621] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0622] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺、
[0623] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺、
[0624] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸吗啉-4-基酰胺、
[0625] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺和
[0626] 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺。
[0627] 本发明的一个确定的实施方案是5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺。
[0628] 本发明的一个确定的实施方案提供了选自下组的式I化合物或其可药用的盐或酯：
[0629] 5-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-2H-吡唑-3-甲酸异丙基酰胺和5-[(Z)-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-2H-吡唑-3-甲酸异丙基酰胺。
[0630] 本发明的一个确定的实施方案提供了选自下组的式I化合物或其可药用的盐或酯：
[0631] 5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、
[0632] 5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2H-吡唑-3-甲酸酰胺、
[0633] 5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺、
[0634] 5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2H-吡唑-3-甲酸乙酰胺、
[0635] 5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0636] 5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺和
[0637] (5-{[3-(4-氟- 苯 基)-5- 甲 基-异 噁 唑-4- 基 甲 基]- 氨 基}-2H- 吡唑-3-基)-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基-6-基)-甲酮。
[0638] 本发明的一个确定的实施方案提供了选自下组的式I化合物或其可药用的盐或酯；
[0639] 5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、
[0640] 5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸酰胺、
[0641] 5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺、
[0642] 5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0643] 5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺、
[0644] (5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基-6-基)-甲酮、
[0645] 5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺、
[0646] 5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺、
[0647] N-异丙基-1-甲基-3-((5-甲基-3-(吡啶-2-基)异噁唑-4-基)甲氨基)-1H-吡唑-5-甲酰胺、
[0648] 2-甲基-5-[(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲基)-氨基]-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0649] 1-甲基-3-((5-甲基-3-(吡啶-2-基)异噁唑-4-基)甲氨基)-N-吗啉代-1H-吡唑-5-甲酰胺、
[0650] 1-甲基-3-((5-甲基-3-(吡啶-2-基)异噁唑-4-基)甲氨基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺、
[0651] 3-((3-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲氨基)-N-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺、
[0652] 3-((3-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲氨基)-1-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺、
[0653] N-环丙基-3-((3-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺、
[0654] N-(环丙基甲基)-3-((3-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺、
[0655] 3-((3-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲氨基)-1-甲基-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺和
[0656] (3-((3-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮。
[0657] 本发明的一个确定的实施方案提供了选自下组的式I化合物或其可药用的盐或酯：
[0658] 5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、
[0659] 5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0660] 5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺、
[0661] 2-甲基-5-[(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲基)-氨基]-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0662] 1-甲基-3-((5-甲基-3-(吡啶-2-基)异噁唑-4-基)甲氨基)-N-吗啉代-1H-吡唑-5-甲酰胺、
[0663] 3-((3-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲氨基)-1-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺和
[0664] 3-((3-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲氨基)-1-甲基-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺。
[0665] 本发明的一个确定的实施方案提供了选自下组的式I化合物或其可药用的盐或酯：
[0666] 5-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺、
[0667] 5-[(Z)-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺、(1，1-二氧代-1，6-硫代吗啉-4-基)-(5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-基)-甲酮、
[0668] (5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-基)-吗啉-4-基-甲酮、
[0669] 5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺、
[0670] 5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺、
[0671] 5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0672] (5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-基)-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基-6-基)-甲酮、
[0673] 5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺、
[0674] 5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺、
[0675] 5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、
[0676] 5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-甲酸乙酰胺和
[0677] 5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-甲酸酰胺。
[0678] 本发明的一个确定的实施方案提供了选自下组的式I化合物或其可药用的盐或酯：
[0679] 5-{(Z)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺、
[0680] 5-{(Z)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺、
[0681] 5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺、
[0682] 5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酰胺、
[0683] 5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、
[0684] 5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0685] 5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸酰胺、
[0686] (1，1-二氧代-1，6-硫代吗啉-4-基)-(5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-甲酮、
[0687] 5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺、
[0688] (5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-吗啉-4-基-甲酮、
[0689] 5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺、
[0690] (5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基-6-基)-甲酮和
[0691] 5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺。
[0692] 本发明的一个确定的实施方案提供了选自下组的式I化合物或其可药用的盐或酯：
[0693] 2-甲基-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0694] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸吗啉-4-基酰胺、
[0695] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0696] {5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-基}-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基-6-基)-甲酮、
[0697] 2-甲基-5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0698] 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0699] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0700] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺、
[0701] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺、
[0702] 5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0703] 5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺、
[0704] {5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-基}-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基-6-基)-甲酮、
[0705] 5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺、
[0706] 5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、
[0707] 5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0708] 5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺、
[0709] 2-甲基-5-[(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲基)-氨基]-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺、
[0710] 1-甲基-3-((5-甲基-3-(吡啶-2-基)异噁唑-4-基)甲氨基)-N-吗啉代-1H-吡唑-5-甲酰胺、
[0711] 3-((3-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲氨基)-1-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺、
[0712] 3-((3-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲氨基)-1-甲基-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺。
[0713] 本发明的一个确定的实施方案是用于制备如本文所公开的式I化合物的方法，该方法包括将式III化合物反应以生成式IV化合物，然后式IV化合物与式II化合物反应以生成式I化合物，或者，可选地，将式III化合物与式II化合物反应以生成式I化合物，[0714]
[0715] 其中任何残基和变量具有任何如本文所定义的含义。
[0716] 本发明的一个确定的实施方案是用于制备式I化合物的方法，所述方法包括将式3 4
II(RRNH)化合物与式III化合物反应，
II(RRNH)化合物与式III化合物反应，
[0717]
[0718] 其中任何残基和变量具有任何如本文所定义的含义，且R是低级烷基或H。
[0719] 本发明的一个确定的实施方案是如本文所述的化合物，通过上述公开的方法制备。
[0720] 本发明的一个确定的实施方案是如本文所述的化合物，其用作药剂。
[0721] 本发明的一个确定的实施方案是如本文所述的化合物，其用作治疗活性物质。
[0722] 本发明的一个确定的实施方案是如本文所述的式I化合物，其用于治疗性和/或预防性治疗由GABAAα5受体介导的或可通过调节GABAA α5受体进行治疗的障碍或病症。
[0723] 本发明的一个确定的实施方案是如本文所述的式I化合物，其用作用于治疗性和/或预防性治疗与GABA A α5受体有关的疾病和障碍的治疗活性物质。
[0724] 本发明的一个确定的实施方案是如本文所述的式I化合物，其用于治疗性或预防性治疗急性神经障碍、慢性神经障碍、认知障碍、阿尔茨海默病、记忆缺陷、精神分裂症、与精神分裂症有关的阳性、阴性和/或认知症状、双相性精神障碍、自闭症、唐氏综合征、I型神经纤维瘤、睡眠障碍、昼夜节律障碍、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、由AIDS所导致的痴呆、精神障碍、精神物质引起的精神障碍、焦虑症、泛化性焦虑症、惊恐性障碍、妄想性障碍、强迫症、急性应激障碍、药物成瘾、运动障碍、帕金森病、下肢不宁综合征、认知缺陷障碍、多发性脑梗死性痴呆、心境障碍、抑郁、神经精神性病症、精神病、注意力缺乏/过度兴奋障碍、神经病性疼痛、中风和注意力障碍，或者用作认知增强剂。
[0725] 本发明的一个确定的实施方案是一种药剂，其包含如本文所述的化合物。
[0726] 本发明的一个确定的实施方案是一种药物组合物，其包含作为活性成分的如本文所述的化合物及其可药用的载体和/或可药用的辅助物质。
[0727] 本发明的一个确定的实施方案是一种药物组合物，其包含如本文所述的化合物用于治疗性和/或预防性治疗由GABA A α5受体介导的或可通过调节GABAAα5受体进行治疗的障碍或病症。
[0728] 本发明的一个确定的实施方案是一种药物组合物，其包含如本文所述的化合物，用于制备用于治疗性和/或预防性治疗与GABA Aα5受体有关的疾病和障碍的药剂。
[0729] 本发明的一个确定的实施方案是药物组合物，其包含如本文所述的化合物，用于治疗性或预防性治疗急性神经障碍、慢性神经障碍、认知障碍、阿尔茨海默病、记忆缺陷、精神分裂症、与精神分裂症有关的阳性、阴性和/或认知症状、双相性精神障碍、自闭症、唐氏综合征、I型神经纤维瘤、睡眠障碍、昼夜节律障碍、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、由AIDS所导致的痴呆、精神障碍、精神物质引起的精神障碍、焦虑症、泛化性焦虑症、惊恐性障碍、妄想性障碍、强迫症、急性应激障碍、药物成瘾、运动障碍、帕金森病、下肢不宁综合征、认知缺陷障碍、多发性脑梗死性痴呆、心境障碍、抑郁、神经精神性病症、精神病、注意力缺乏/过度兴奋障碍、神经病性疼痛、中风和注意力障碍，或者用作认知增强剂。
[0730] 本发明的一个确定的实施方案是如本文所述的化合物在制备用于治疗性和/或预防性治疗由GABA Aα5受体介导的或可通过调节GABA Aα5受体进行治疗的障碍或病症的药剂中的用途。
[0731] 本发明的一个确定的实施方案是如本文所述的化合物用于治疗性和/或预防性治疗与GABAA α5受体有关的疾病和障碍中的用途。
[0732] 本发明的一个确定的实施方案是如本文所述的化合物在制备用于治疗性或预防性治疗以下疾病或障碍或者用作认知增强剂的药剂中的用途，所述疾病或障碍为急性神经障碍、慢性神经障碍、认知障碍、阿尔茨海默病、记忆缺陷、精神分裂症、与精神分裂症有关的阳性、阴性和/或认知症状、双相性精神障碍、自闭症、唐氏综合征、I型神经纤维瘤、睡眠障碍、昼夜节律障碍、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、由AIDS所导致的痴呆、精神障碍、精神物质引起的精神障碍、焦虑症、泛化性焦虑症、惊恐性障碍、妄想性障碍、强迫症、急性应激障碍、药物成瘾、运动障碍、帕金森病、下肢不宁综合征、认知缺陷障碍、多发性脑梗死性痴呆、心境障碍、抑郁、神经精神性疾患、精神病、注意力缺乏/过度兴奋障碍、神经病性疼痛、中风和注意力障碍。
[0733] 本发明的一个确定的实施方案是如本文所述的化合物用于治疗性和/或预防性治疗由GABAAα5受体介导的或可通过调节GABAAα5受体治疗的障碍或病症的用途。
[0734] 本发明的一个确定的实施方案是如本文所述的化合物用于治疗性或预防性治疗以下疾病或障碍或者用作认知增强剂的用途，所述疾病或障碍为急性神经障碍、慢性神经障碍、认知障碍、阿尔茨海默病、记忆缺陷、精神分裂症、与精神分裂症有关的阳性、阴性和/或认知症状、双相性精神障碍、自闭症、唐氏综合征、I型神经纤维瘤、睡眠障碍、昼夜节律障碍、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、由AIDS所导致的痴呆、精神障碍、精神物质引起的精神障碍、焦虑症、泛化性焦虑症、惊恐性障碍、妄想性障碍、强迫症、急性应激障碍、药物成瘾、运动障碍、帕金森病、下肢不宁综合征、认知缺陷障碍、多发性脑梗死性痴呆、心境障碍、抑郁、神经精神性病症、精神病、注意力缺乏/过度兴奋障碍、神经病性疼痛、中风和注意力障碍。
[0735] 本发明的一个确定的实施方案是用于治疗性和/或预防性治疗由GABA Aα5受体介导的或可通过调节GABA Aα5受体治疗的障碍或病症、尤其是用于治疗性或预防性治疗以下疾病或障碍或者用作认知增强剂的方法，所述疾病或障碍为急性神经障碍、慢性神经障碍、认知障碍、阿尔茨海默病、记忆缺陷、精神分裂症、与精神分裂症有关的阳性、阴性和/或认知症状、双相性精神障碍、自闭症、唐氏综合征、I型神经纤维瘤、睡眠障碍、昼夜节律障碍、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、由AIDS所导致的痴呆、精神障碍、精神物质引起的精神障碍、焦虑症、泛化性焦虑症、惊恐性障碍、妄想性障碍、强迫症、急性应激障碍、药物成瘾、运动障碍、帕金森病、下肢不宁综合征、认知缺陷障碍、多发性脑梗死性痴呆、心境障碍、抑郁、神经精神性病症、精神病、注意力缺乏/过度兴奋障碍、神经病性疼痛、中风和注意力障碍，所述方法包括给人或动物施用如本文所述的化合物。
[0736] 本发明的一个确定的实施方案是用于治疗性和/或预防性治疗与GABA Aα5受体有关的障碍或病症、尤其是用于治疗性或预防性治疗以下疾病或障碍或者用作认知增强剂的方法，所述疾病或障碍为急性神经障碍、慢性神经障碍、认知障碍、阿尔茨海默病、记忆缺陷、精神分裂症、与精神分裂症有关的阳性、阴性和/或认知症状、双相性精神障碍、自闭症、唐氏综合征、I型神经纤维瘤、睡眠障碍、昼夜节律障碍、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、由AIDS所导致的痴呆、精神障碍、精神物质引起的精神障碍、焦虑症、泛化性焦虑症、惊恐性障碍、妄想性障碍、强迫症、急性应激障碍、药物成瘾、运动障碍、帕金森病、下肢不宁综合征、认知缺陷障碍、多发性脑梗死性痴呆、心境障碍、抑郁、神经精神性病症、精神病、注意力缺乏/过度兴奋障碍、神经病性疼痛、中风和注意力障碍，所述方法包括给人或动物施用如本文所述的化合物。
[0737] 使用本发明化合物的优选的适应症是认知障碍、精神分裂症、与精神分裂症有关的阳性、阴性和/或认知症状和阿尔茨海默症。最优选的适应症是精神分裂症和阿尔茨海默症。特别优选的适应症是阿尔茨海默症。
[0738] 式I化合物可以根据以下流程制备。原料可商购得到或可根据已知方法制备。除非另有指出，否则任何以前所定义的残基和变量将继续具有以前所定义的含义。
[0739] 本发明的式I化合物和它们可药用的盐可以通过包含以下步骤的方法制备：
[0740] A)将式1化合物与盐酸羟胺在适当的溶剂如乙醇和水中、在碱如氢氧化钠水溶液存在下反应，以生成化合物2，随后将化合物2与氯化剂如N-氯代琥珀酰亚胺在适当的溶剂如DMF中反应，以生成式3化合物。
[0741]
[0742] 流程1：中间产物3的合成
[0743] B)然后将式3化合物通过以下反应进一步生成式6化合物：
[0744] i)与式4化合物在适当的碱如三乙胺存在下、在适当的溶剂如氯仿中反应，或[0745] ii)与式5化合物在适当的碱如三乙胺存在下、在适当的溶剂如乙醚中反应。
[0746]
[0747] 流程2：中间体6的合成
[0748] C-1)然后将式6化合物通过以下反应生成式8化合物：
[0751] ii-2)随后将式7化合物与还原剂如氢化铝锂或氯甲酸乙酯在硼氢化钠存在下、在适当溶剂如THF或水中反应。
[0752]
[0753] 流程3：中间体8的合成
[0754] C-2)将式8化合物与式9化合物在三苯磷和偶氮二甲酸二乙酯(或偶氮二甲酸二异丙酯)存在下、在适当的溶剂如THF中进一步反应，生成式10化合物。将式10化合物在适当的碱如碳酸铯存在下、在适当溶剂如DMF中进一步反应，生成式11化合物。
[0755]
[0756] 流程4：中间体11的合成
[0757] D-1)可选地，可将式6化合物与苯甲醛在碱如乙醇钠存在下、在适当溶剂如乙醇中、在回流下反应，生成式12化合物，随后将式12化合物与还原剂如氢化铝锂或氯甲酸乙酯在硼氢化钠和适当的碱如三乙胺存在下、在适当的溶剂如THF或水中反应，生成式13化合物。
[0758]
[0759] 流程5：中间体13的合成
[0760] D-2)可将式13化合物与化合物如14在三苯磷和偶氮二甲酸二乙酯(或偶氮二甲酸二异丙酯)存在下、在适当溶剂如THF中反应，生成式15化合物。
[0761]
[0762] 流程6：中间体15的合成
[0763] D-3)可将式15化合物与以下物质进一步反应：
[0765] i-2)随后将式16化合物与还原剂如硼氢化钠在适当的溶剂如甲醇中反应，生成式17化合物，或
[0766] ii-1)可选地，可将式15化合物与AD Mix-α和甲磺酰胺在适当的溶剂如叔丁醇和水中反应，生成式18化合物，
[0767] ii-2)接着其可与四乙酸铅在适当的溶剂如苯中反应，然后与还原剂如硼氢化钠在适当的溶剂如甲醇中反应，生成式17化合物。
[0768]
[0769] 流程7：中间体17的合成
[0770] D-4)可将式17化合物用适当的碱如氢氧化钠或氢氧化锂在适当的溶剂如二噁烷、水、THF或甲醇中处理，生成式19化合物。
[0771]
[0772] 流程8：中间体19的合成
[0773] E)可将式20化合物与式8化合物在三苯膦和偶氮二甲酸二乙酯(或偶氮二甲酸二异丙酯酯)存在下、在适当的溶剂如THF中反应，生成式21化合物。
[0774]
[0775] 流程9：中间体21的合成
[0776] F-1)式8化合物可通过与氧化剂如氯铬酸吡啶鎓盐在适当的溶剂如DCM中反应而转化为式22化合物，其可通过与四溴甲烷在三苯膦存在下反应而转化为式23化合物。将式23化合物经用异丙基氯化镁在适当的溶剂如THF中处理，生成式24化合物，然后将式24化合物与三丁基氢化锡和AIBN反应，生成式25化合物，随后将式25化合物与碘在适当的溶剂如氯仿中反应，生成式26化合物。
[0777]
[0778] 流程10：中间体26的合成
[0779] F-2)式26化合物可与式27化合物在氯化锂、碘化铜(I)和四(三苯膦)钯(0)存在下、在适当溶剂如THF中反应，生成式28化合物。
[0780]
[0781] 流程11：中间体28的合成
[0782] F-3)可选地，式8化合物可被例如亚硫酰氯氯化成式39化合物，其进一步与三苯膦反应成各自的式40的鏻盐。然后可将式40化合物与式41(41-1或41-2)化合物(根据流程12制备)在强非亲核性碱如LiHMDS存在下反应，生成式42化合物。酯42可在分成E和Z异构体后与适当的胺(由激活剂如EDCI促进)偶联以生成式43化合物。
[0783]
[0784] 流程12：化合物43的合成
[0785] G)可将式28化合物与式29化合物或式30化合物进一步反应以生成式50化合物，或者与式31化合物或式32化合物进一步反应以生成式33化合物，
[0786] i)在Mitsunobu转化条件(如在THF中的Ph3P/DEAD)下，或
[0787] ii)在碱促进的烷基化(如在DMF中的Cs2CO3)中。
[0788]
[0789] 流程13：化合物50和33的合成
[0790] H)式8化合物进一步可被氧化剂如PCC氧化成式34化合物，然后与式35化合物与适当的还原剂如氰基硼氢化钠反应，生成式36化合物。可将酯36水解成酸37，然后与适当的胺(由激活剂如EDCI促进)偶联，生成式38化合物。
[0791]
[0792] 流程14：化合物38的合成
[0793] I-1)式10、式17、式21、式28、式50和式33化合物可根据标准方法进一步反应，[0794] i)与式II化合物反应，生成式I化合物，或
[0795] ii-1)生成式III化合物，和
[0796] ii-2)与式II化合物进一步反应，生成式I化合物。
[0797]
[0798] 流程15：式I化合物的合成
[0799] I-2)可选地，式28化合物可与式29化合物或式30化合物进一步反应，生成式50化合物，或者与式31化合物或式32化合物进一步反应，生成式33化合物，
[0800] i)在Mitsunobu转化条件(如在THF中的Ph3P/DEAD)下，或
[0801] ii)在碱促进的烷基化(如在DMF中的Cs2CO3)中。
[0802]
[0803] 流程16：式50和33化合物的合成
[0804] 可通过本领域技术人员众所周知的标准方法获得与酸的相应可药用盐，例如通过将式I化合物溶解在适当的溶剂如二噁烷或THF中并加入适宜量的相应酸。所得产物通常可通过过滤或色谱法分离。可通过用碱处理式I化合物来将此类化合物转化为与碱的可药用盐。一种形成盐的可行方法是例如将1/n当量的碱性盐如M(OH)n，其中M＝金属或铵阳离子且n＝氢氧根阴离子数，加入到化合物在适当的溶剂(例如乙醇、乙醇-水混合物、四氢呋喃-水混合物)中的溶液并通过蒸发或冷冻干燥除去溶剂。
[0805] 含有羧基的式I化合物向可药用酯的转化可例如如下进行：使用例如缩合剂如苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鎓六氟磷酸盐(BOP)、N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N，N-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)、用适当的醇处理适当的羧基，或通过与适当的醇在酸性条件下、例如在强无机酸如盐酸、硫酸等存在下直接反应。含有羟基的式I化合物向可药用酯的转化可通过类似方法用适当的酸进行。
[0806] 尽管未在实施例中描述式I化合物和所有中间产物的制备，但是它们可根据类似的方法或根据本文所述的方法制备。原料可商购得到、是本领域已知的或可根据本领域的已知方法或类似方法制备。
[0807] 应理解，本发明的通式I化合物可在官能团上衍生化以得到衍生物，其能够在体内又转化成母体化合物。
[0808] 药理学试验
[0809] 式I化合物及其可药用盐和酯具有有价值的药理学性质。本发明的化合物是含有α5亚单位的GABA A受体的配体并且因此可用于需要认知增强的治疗。
[0810] 根据以下给出的试验对化合物进行研究。
[0811] 膜制备和结合测定
[0812] 化合物对GABA A受体亚型的亲和性是通过竞争与HEK293细胞结合的[3H]氟马西尼(85Ci/mmol；Roche)来测定的，HEK293表达组成为α1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2和α5β3γ2的大鼠(稳定转染)或人(瞬时转染)受体。
[0813] 将细胞沉淀物悬浮于Krebs-tris缓冲液(4.8mM KCl、1.2mM CaCl2、1.2mM MgCl2、120mM NaCl、15mM Tris；pH 7.5；结合试验缓冲液)中，用polytron在冰上匀化约20秒并在
4℃离心60分钟(50000g；Sorvall，rotor：SM24＝20000rpm)。将细胞沉淀物重新悬浮在Krebs-tris缓冲液中并用polytron在冰上匀化约15秒。测定蛋白(Bradford法，Bio-Rad)且制备1mL等分试样在-80℃保存。
4℃离心60分钟(50000g；Sorvall，rotor：SM24＝20000rpm)。将细胞沉淀物重新悬浮在Krebs-tris缓冲液中并用polytron在冰上匀化约15秒。测定蛋白(Bradford法，Bio-Rad)且制备1mL等分试样在-80℃保存。
[0814] 放射性配体结合试验以200mL的体积(96孔板)进行，其含有100mL细胞膜、[3H]氟马西尼(对于α1、α2和α3亚单位浓度为1nM，对于α5亚单位浓度为0.5nM)和浓度-3 -6 -5为10-10 ×10 M的试验化合物。非特异性结合通过10 M的地西泮来定义，通常表示低于总结合的5％。将试验物在4℃培养至平衡达1小时，应用Packard收集器通过过滤将其收集在GF/C单机过滤器(Packard)上，用冰冷的洗涤缓冲液(50mM Tris；pH 7.5)洗涤。干燥后，通过液体闪烁计数测定过滤器上保留的放射性。应用Excel-Fit(Microsoft)计算Ki值，且该值是两次测定的平均值。
[0815] 将所附实施例的化合物在以上描述的试验中测定，发现优选的化合物从大鼠3
GABAA受体的α5亚单位上置换[H]氟马西尼的Ki值均为100nM或更低。最优选的是
Ki(nM)＜35的化合物。在优选的实施方案中，本发明化合物相对于α1、α2和α3亚单位选择性地与α5亚单位结合。
GABAA受体的α5亚单位上置换[H]氟马西尼的Ki值均为100nM或更低。最优选的是
Ki(nM)＜35的化合物。在优选的实施方案中，本发明化合物相对于α1、α2和α3亚单位选择性地与α5亚单位结合。
[0816] 代表性的试验结果如下表所示。
[0817]
[0818]
[0819]
[0820] 表2：人Ki(hKi)值
[0821] 药物组合物
[0822] 式I化合物及其它们可药用盐和酯可以例如以药物组合物的形式用作药剂。本发明的药物组合物可以配制用于任何施用途径，例如口服、舌下、颊、胃肠外(皮下、肌内、静脉内)、直肠、局部、鼻内和通过吸入或吹入，且包含至少一种式I化合物或其可药用的盐或酯，以及任何药学上适合的成分、赋形剂、载体、佐剂或媒介物。口服药物组合物为例如片剂、包衣片、糖衣丸、硬明胶胶囊剂、软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂或混悬剂。直肠药物组合物为例如栓剂的形式。
[0823] 式I化合物及其可药用的盐和酯可以与药学上惰性的、无机或有机赋形剂加工，用于制备片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊剂。实例为乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等，它们可用作例如片剂、糖衣丸或硬明胶胶囊剂的赋形剂。适用于软明胶胶囊剂的赋形剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。适用于制备溶液剂和糖浆剂的赋形剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。适用于注射溶液剂的赋形剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。适用于栓剂的赋形剂是例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
[0825] 本发明的化合物可以被施用的剂量可在较宽限度内变化，且当然需要适合每个特殊病例的个体需要。在口服施用的情况下，成人的剂量为每天约0.01mg至约1000mg通式I化合物或相应量的其可药用的盐或酯。可以以单剂或多剂施用日剂量，另外，当需要时也可以超过上限。
[0826] 根据本发明的组合物的实施例包括但并不限于以下。
[0827] 实施例A
[0828] 以下组成的片剂用常规方法制备：
[0830] 表3：可能的片剂组合物
[0831] 制备过程
[0832] 1.将物料1、2、3和4混合并用纯化水制粒。
[0833] 2.在50℃干燥颗粒。
[0835] 4.加入物料5并混合3分钟；在适当的压片机上压片。
[0836] 实施例B
[0837] 制备以下组成的胶囊剂：
[0838]成分 mg/粒胶囊
式I化合物 10
乳糖 155
玉米淀粉 30
滑石 5
胶囊填充量 200
式I化合物 10
乳糖 155
玉米淀粉 30
滑石 5
胶囊填充量 200
[0839] 表4：可能的胶囊剂组合物
[0840] 制备过程
[0841] 1.将物料1、2和3在适当的混合机中混合30分钟。
[0842] 2.加入物料4并混合3分钟。
[0843] 3.充填到适当的胶囊中。
[0844] 首先将式I化合物、乳糖和玉米淀粉在混合机内混合，然后放入粉碎机中混合。将混合物返回至混合机；向其中加入滑石粉且充分混合。通过机器将混合物填充至硬明胶胶囊中。
[0845] 实施例C
[0846] 制备以下组成的栓剂：
[0847]成分 mg/栓剂
式I化合物 15
栓剂基质 1285
总计 1300
式I化合物 15
栓剂基质 1285
总计 1300
[0848] 表5：可能的栓剂组合物
[0849] 制备过程
[0850] 将栓剂基质在玻璃或钢制容器中熔化，充分混合并冷却至45℃。立即向其中加入细粉状式I化合物并搅拌直至完全分散。将混合物倾倒入适当大小的栓剂模具中，放置冷却，然后将栓剂从模具中取出并在蜡纸或金属箔中独立包装。
[0851] 实验部分
[0852] 提供以下实施例1-119来说明本发明。它们不应被理解为限制本发明的范围，而应理解为仅仅是代表性的。
[0853] 实施例1
[0854] [5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-基]-吗啉-4-基-甲酮
[0855]
[0856] a)5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯
[0857] 在5℃和氩气下，向搅拌的5-羟基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.30g，9.15mmol)和(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲醇(1.73g，9.15mmol)在THF(80mL)中的溶液中加入三苯膦(3.12g，11.9mmol)，然后滴加偶氮二甲酸二乙酯(2.07g，11.9mmol)。将反应混合物加热至室温，搅拌过夜。然后将反应混合物蒸发。通过色谱法(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1，然后二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)纯化得到无色油状物(800mg)，将该油状物用二异丙醚研磨，然后在室温、使用5×50cm Chiralpak AD色谱柱和异丙醇∶庚烷(2∶8)的流动相、在220nM紫外检测下，进一步纯化，得到标题化合物(250mg，9％)，为白色固体。MS：m/e＝328.3[M+H]+。
[0858] b)[5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-基]-吗啉-4-基-甲酮
[0859] 将三甲基铝(2M甲苯溶液，0.92mL，1.3mmol)滴加到吗啉(111μL，1.3mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液(放热)，将所得混合物在室温搅拌1h。然后加入5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(100mg，0.32mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液。将所得混合物在90℃加热过夜，然后冷却到室温，然后倒入酒石酸钾钠溶液中，用乙酸乙酯萃取，然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发。通过色谱法(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)纯化得到标题化合物(47mg，40％)，为无色油状物。MS：m/e＝369.1[M+H]+。
[0860] 实施例2
[0861] 5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺
[0862]
[0863] 如实施例1b所述，用异丙胺代替吗啉，将5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(100mg，0.32mmol)转化为标题化合物(14mg，13％)，其以无+色油状物获得。MS：m/e＝341.3[M+H]。
[0864] 实施例3
[0865] 5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
[0866]
[0867] 如实施例1b所述，用4-氨基四氢吡喃代替吗啉，将5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(100mg，0.32mmol)转化为标题化合物(52mg，43％)，其以无色油状物获得。MS：m/e＝383.2[M+H]+。
[0868] 实施例4
[0869] 外消旋-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺
[0870]
[0871] 如实施例1b所述，用外消旋-3-氨基四氢呋喃代替吗啉，将5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(100mg，0.32mmol)转化为标题化合物+(39mg，33％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝369.2[M+H]。
[0872] 实施例5
[0873] 5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸N′，N′-二甲基-酰肼
[0874]
[0875] 如实施例1b所述，用N，N’-二甲肼代替吗啉，将5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(100mg，0.32mmol)转化为标题化合物(26mg，+24％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝342.1[M+H]。
[0876] 实施例6
[0877] 5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺
[0878]
[0879] 向5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(100mg，0.32mmol)和乙醇胺(29mg，0.47mmol)在甲苯(1mL)中的溶液中加入1，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(16mg，0.11mmol)，将反应物在90℃和氩气下加热过夜。然后冷却至室温，将混合物蒸发，通过色谱法(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至9∶1)纯化得到+
标题化合物(30mg，28％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝343.2[M+H]。
标题化合物(30mg，28％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝343.2[M+H]。
[0880] 实施例7
[0881] 5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸酰胺
[0882]
[0883] 如实施例6所述，用在甲醇中的氨代替乙醇胺，将5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(100mg，0.32mmol)转化为标题化合物(15mg，+16％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝299.4[M+H]。
[0884] 实施例8
[0885] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸吗啉-4-基酰胺
[0886]
[0887] a)5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸甲酯[0888] 如实施例1a所述，用[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(3.1g，15mmol)代替(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲醇，转化为标题化合物(420mg，9％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝332.2[M+H]+。
[0889] b)5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸吗啉-4-基酰胺
[0890] 如实施例1b所述，用4-氨基吗啉代替吗啉，用5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(100mg，0.3mmol)代替5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯，转化为标题化合物(45mg，37％)，其以无色油状物获得。MS：m/e＝402.3[M+H]+。
[0891] 实施例9
[0892] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸哌啶-1-基酰胺
[0893]
[0894] 如实施例8b所述，用1-氨基哌啶代替4-氨基吗啉，将5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(100mg，0.3mmol)转化为标题化合物+(78mg，65％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝400.2[M+H]。
[0895] 实施例10
[0896] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸吡咯烷-1-基酰胺
[0897]
[0898] a)5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸
[0899] 向5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(200mg，0.6mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中加入氢氧化钠水溶液(2M，3.0mL，6.0mmol)。在90℃加热2h后，将所得溶液冷却至室温，用盐酸水溶液(2N)中和。将沉淀物滤出，干燥得到标题化合物(191mg，100％)，为白色固体。MS：m/e＝315.9[M-H]-。
[0900] b)5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸吡咯烷-1-基酰胺
[0901] 向5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸(100mg，0.32mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(152mg，0.47mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(270μL，1.6mmol)和N-氨基吡咯烷盐酸(58mg，0.47mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物倒入氯化钠水溶液(饱和)中，用乙酸乙酯萃取。然后将合并的有机层用水、枸橼酸溶液和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。浓缩，通过色谱法(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至9∶1)纯化得到标题化合物(91mg，75％)，为白色固体。MS：m/e＝386.2[M+H]+。
[0902] 实施例11
[0903] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸N′，N′-二甲基-酰肼
[0904]
[0905] 如实施例8b所述，用N，N-二甲肼代替4-氨基吗啉，将5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(100mg，0.3mmol)转化为标题化合物+(25mg，23％)，其从乙酸乙酯中重结晶后以白色固体获得。MS：m/e＝360.2[M+H]。
[0906] 实施例12
[0907] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺
[0908]
[0909] 如实施例8b所述，用异丙胺代替4-氨基吗啉，将5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(100mg，0.3mmol)转化为标题化合物(50mg，+46％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝359.2[M+H]。
[0910] 实施例13
[0911] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
[0912]
[0913] 如实施例8b所述，用4-氨基四氢吡喃代替4-氨基吗啉，将5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(100mg，0.3mmol)转化为标+题化合物(100mg，82％)，其以白色泡沫状物获得。MS：m/e＝401.2[M+H]。
[0914] 实施例14
[0915] 5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-1H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺[0916]
[0917] a)(E)-和/或(Z)-吡啶-2-甲醛肟
[0918] 向2-吡啶甲醛(47.8mL，500mmol)和羟胺(38.2g，550mmol)在乙醇(37mL)和水(111mL)的悬液中加入冰(213g)。然后在30min内(温度从-8℃升至+10℃)加入氢氧化钠(50g，1.25mol)在水(51mL)中的溶液，此时大部分固体已溶解。在室温搅拌1h后，将所得的反应混合物用HCl(5N)酸化。将沉淀物滤出，干燥得到标题化合物(47.7g，78％)，其以类白色固体获得。MS m/e＝123.3[M+H]+。
[0919] b)5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-甲酸乙酯
[0920] 在环境温度，在15min内向N-氯代琥珀酰亚胺(6.0g，33mmol)在氯仿(20mL)中的悬液加入吡啶(0.26mL，3.3mmol)和(E)-和/或(Z)-吡啶-2-甲醛肟(4.0g，33mmol)在氯仿(103mL)中的溶液。在该温度搅拌30min后，加入(E)-3-(1-吡咯烷子基)-2-丁酸乙酯(6.0g，33mmol)在氯仿(4mL)中的溶液。将所得悬液加热到50℃后，历经1h滴加三乙胺(12mL，86mol)在氯仿(10mL)中的溶液。在50℃继续搅拌0.5h，然后在室温搅拌30h。用水(100mL)洗涤暗褐色溶液，水层用二氯甲烷(50mL)萃取，经硫酸钠干燥，蒸发。通过色谱法(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯8∶2至1∶1)纯化得到标题化合物(4.43g，58％)，为黄+色油状物。MS：m/e＝233.3[M+H]。
[0921] c)(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基)-甲醇
[0922] 在0℃向5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-甲酸乙酯(4.1g，18mmol)在THF(229mL)中的溶液中加入氢化铝锂(367mg，10mmol)。将所得的反应混合物在室温搅拌
1h。小心地加入水(1.9mL)，随后加入氢氧化钠水溶液(15％，1.9mL)和水(0.54mL)。将所得悬液在环境温度搅拌15min，经 过滤。浓缩，用庚烷研磨得到标题化合物(2.88g，+
86％)，为淡黄色固体。MS：m/e＝191.3[M+H]。
1h。小心地加入水(1.9mL)，随后加入氢氧化钠水溶液(15％，1.9mL)和水(0.54mL)。将所得悬液在环境温度搅拌15min，经 过滤。浓缩，用庚烷研磨得到标题化合物(2.88g，+
86％)，为淡黄色固体。MS：m/e＝191.3[M+H]。
[0923] d)5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯
[0924] 如实施例1a所述，用(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基)-甲醇(500mg，2.6mmol)代替(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲醇，转化为标题化合物(281mg，36％)，+
其以白色固体获得。MS：m/e＝315.1[M+H]。
其以白色固体获得。MS：m/e＝315.1[M+H]。
[0925] e)5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-1H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺
[0926] 如实施例1b中所描述，用异丙胺代替吗啉，用5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(70mg，0.22mmol)代替5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯，转化为标题化合物(72mg，95％)，其以淡黄色+油状物获得。MS：m/e＝342.2[M+H]。
[0927] 实施例15
[0928] 5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-1H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
[0929]
[0930] 如实施例14e所述，用4-氨基四氢吡喃代替异丙胺，将5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(70mg，0.22mmol)转化为标题化合物(85mg，99％)，其以无色油状物获得。MS：m/e＝384.2[M+H]+。
[0931] 实施例16
[0932] 5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-1H-吡唑-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺
[0933]
[0934] 如实施例6所述，用L-氨基丙醇代替乙醇胺，用5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(70mg，0.22mmol)代替5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯，转化成标题化合物(40mg，50％)，其以无色油+状物获得。MS：m/e＝358.2[M+H]。
[0935] 实施例17
[0936] 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺
[0937]
[0938] a)(E和/或Z)-5-氟-吡啶-2-甲醛肟
[0939] 向5-氟-2-甲酰吡啶(5.0g，41mmol)和盐酸羟胺(3.06g，44mmol)在乙醇(3.2mL)和水(9.6mL)中的溶液中加入冰(18.6g)。然后在10min内滴加NaOH(4.0g，100mmol)在水(4.6mL)中的溶液，保持温度在-5℃至5℃之间。然后将反应混合物在室温搅拌30min。然后加入HCl(4N)酸化混合物，过滤所得沉淀物，用水洗涤得到标题化合物(4.41g，79％)，为+淡褐色固体。MS：m/e＝141.0[M+H]。
[0940] b)3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸甲酯
[0941] 在室温，在15min内向N-氯代琥珀酰亚胺(4.63g，35mmol)在氯仿(21mL)中的悬液中加入吡啶(0.28mL，3.5mmol)和(E和/或Z)-5-氟-吡啶-2-甲醛肟(4.86g，35mmol)在氯仿(110mL)中的溶液。在该温度搅拌30min后，加入(E)-3-(1-吡咯烷子基)-2-丁酸乙酯(6.36g，35mmol)在氯仿(4.4mL)中的溶液。将所得悬液加热到50℃，在30min内滴加三乙胺(4.83mL，35mmol)在氯仿(4.4mL)中的溶液。在50℃继续搅拌1.5h，冷却至环境温度。然后将溶液用冰水(200mL)稀释，水层用二氯甲烷(50mL)萃取，经硫酸钠干燥，蒸发，得到暗褐色油状物。通过色谱法(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至20∶80)纯化得到+标题化合物(5.83g，67％)，为黄色油状物。MS：m/e＝251.1[M+H]。
[0942] c)[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇
[0943] 向冷却至0℃的3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯(2.5g，10mmol)在无水THF(34mL)中的溶液中分批加入氢化铝锂(209mg，2.3mmol)。历经1h加热至室温后，将混合物冷却至0℃，小心地加入水(0.2mL)，随后加入氢氧化钠水溶液(15％，
0.2mL)和水(0.6mL)。将所得悬液在环境温度搅拌4h，经 过滤。然后浓缩滤液，
通过色谱法(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝50∶50至0∶100)纯化得到标题化合物(1.47g，+
71％)，为淡黄色固体。MS：m/e＝209.1[M+H]。
0.2mL)和水(0.6mL)。将所得悬液在环境温度搅拌4h，经 过滤。然后浓缩滤液，
通过色谱法(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝50∶50至0∶100)纯化得到标题化合物(1.47g，+
71％)，为淡黄色固体。MS：m/e＝209.1[M+H]。
[0944] d)5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸甲酯
[0945] 如实施例1a所述，用[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(350mg，2.46mmol)代替(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲醇，转化为标题化合物+
(370mg，45％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝333.0[M+H]。
(370mg，45％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝333.0[M+H]。
[0946] e)5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺
[0947] 如实施例1b所 述，用2，2，2-三氟乙胺 代替吗啉，用5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(100mg，0.3mmol)代替5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯，转化为标题化合+
物(25mg，21％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝400.0[M+H]。
物(25mg，21％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝400.0[M+H]。
[0948] 实施例18
[0949] 外消旋-5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺
[0950]
[0951] 如实施例17e所述，用外消旋-3-氨基四氢呋喃代替2，2，2-三氟乙胺，将5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(100mg，+
0.3mmol)转化为标题化合物(46mg，40％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝388.2[M+H]。
0.3mmol)转化为标题化合物(46mg，40％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝388.2[M+H]。
[0952] 实施例19
[0953] 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸叔-丁酰胺
[0954]
[0955] 如实施例17e所述，用叔-丁基胺代替2，2，2-三氟乙胺，将5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(100mg，0.3mmol)转+化为标题化合物(25mg，22％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝374.1[M+H]。
[0956] 实施例20
[0957] 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺
[0958]
[0959] 如实施例6所述，用5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(70mg，0.21mmol)代替5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯，转化为标题化合物(37mg，49％)，其以白色固体获得。MS：
+
m/e＝362.1[M+H]。
+
m/e＝362.1[M+H]。
[0960] 实施例21
[0961] 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺
[0962]
[0963] 如实施例17e所述，用异丙胺代替2，2，2-三氟乙胺，将5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(100mg，0.3mmol)转+
化为标题化合物(31mg，29％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝360.2[M+H]。
化为标题化合物(31mg，29％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝360.2[M+H]。
[0964] 实施例22
[0965] 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸N′，N′-二甲基-酰肼
[0966]
[0967] 如实施例17e所述，用N，N-二甲肼代替2，2，2-三氟乙胺，将5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(100mg，0.3mmol)转+化为标题化合物(65mg，60％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝361.2[M+H]。
[0968] 实施例23
[0969] 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸吗啉-4-基酰胺
[0970]
[0971] 如实施例17e所述，用4-氨基吗啉代替2，2，2-三氟乙胺，将5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(50mg，0.15mmol)转+化为标题化合物(57mg，94％)，其以无色油状物获得。MS：m/e＝403.3[M+H]。
[0972] 实施例24
[0973] 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸吡咯烷-1-基酰胺
[0974]
[0975] a)5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸
[0976] 如实施例10a所述，用5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(50mg，0.15mmol)代替5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸甲酯，转化为标题化合物(38mg，79％)，其以白色固体-
获得。MS：m/e＝317.0[M-H]。
获得。MS：m/e＝317.0[M-H]。
[0977] b)5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸吡咯烷-1-基酰胺
[0978] 如实施例10b所述，用5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸(38mg，0.12mmol)代替5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸，转化为标题化合物(18mg，39％)，其以白色固体获得。MS：m/+e＝387.2[M+H]。
[0979] 实施例25
[0980] 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸吗啉-4-基酰胺
[0981]
[0982] a)5-氟-吡啶-2-甲醛肟
[0983] 向5-氟-2-甲酰吡啶(5.0g，41mmol)和盐酸羟胺(3.06g，44mmol)在乙醇(3.2mL)和水(9.6mL)中的溶液中加入冰(18.6g)。然后历经10min滴加NaOH(4.0g，100mmol)在水(4.6mL)中的溶液，保持温度在-5℃和5℃之间。然后将反应混合物在室温搅拌30min。然后加入HCl(4N)酸化混合物，过滤所得沉淀物，用水洗涤得到标题化合物(4.41g，79％)，为+淡褐色固体。MS：m/e＝141.0[M+H]。
[0984] b)3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-甲酸甲酯
[0985] 在室温，在2h内向N-氯代琥珀酰亚胺(17.34g，130mmol)在DMF(128mL)中的溶液中分批加入5-氟-吡啶-2-甲醛肟(18.2g，130mmol)，当反应加热到60℃时，将混合物用冰水浴冷却至室温，然后将所得混合物在室温搅拌64h。向所得溶液中加入3-(N，N-二甲氨基)丙烯酸乙酯(18.6g，130mmol)和三乙胺(36.2mL，260mmol)在氯仿(64mL)中的溶液，将所得混合物在室温搅拌1h，倒在冰水和HCl(4N，1L)的混合物中，用乙酸乙酯萃取。然后用水、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤有机萃取液，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。通过色谱法(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至1∶1)纯化得到标题化合物(21.96g，72％)，+其以黄色固体获得。MS：m/e＝237.1[M+H]。
[0986] c)[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基]-甲醇
[0987] 在0℃向3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-甲酸乙酯(1.0g，4.23mmol)在THF(52mL)中的溶液中分批加入氢化铝锂(89mg，2.33mmol)，将反应混合物在室温搅拌1h。
然后将混合物冷却到0℃，加入水(88μL)，随后加入氢氧化钠(15％溶液，88μL)，再加水(264μL)，将混合物在室温搅拌过夜。将沉淀物过滤，用THF洗涤。将合并的洗涤液和滤液蒸发。通过色谱法(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至1∶1)纯化得到标题化合物+
(249mg，30％)，为淡黄色固体。MS：m/e＝195.1[M+H]。
然后将混合物冷却到0℃，加入水(88μL)，随后加入氢氧化钠(15％溶液，88μL)，再加水(264μL)，将混合物在室温搅拌过夜。将沉淀物过滤，用THF洗涤。将合并的洗涤液和滤液蒸发。通过色谱法(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至1∶1)纯化得到标题化合物+
(249mg，30％)，为淡黄色固体。MS：m/e＝195.1[M+H]。
[0988] d)5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸甲酯
[0989] 如实施例1a所述，用[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基]-甲醇(1.0g，5.2mmol)代替(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲醇，转化为标题化合物(444mg，27％)，+
其以白色固体获得。MS：m/e＝319.1[M+H]。
其以白色固体获得。MS：m/e＝319.1[M+H]。
[0990] e)5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸吗啉-4-基酰胺
[0991] 如实施例1b所述，用4-氨基吗啉代替吗啉，用5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(70mg，0.22mmol)代替5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯，转化为标题化合物(32mg，38％)，其以白色固+体获得。MS：m/e＝389.1[M+H]。
[0992] 实施例26
[0993] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
[0994]
[0995] a)3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯
[0996] 在室温，向N-氯代琥珀酰亚胺(16.1g，121mmol)在氯仿(250mL)中的悬液中加入吡啶(0.95g，12.0mmol)，然后历经20min滴加戊醛肟(12.2g，121mmol)在氯仿(250mL)中的溶液。在50℃将反应混合物搅拌2h，然后冷却至室温，滴加(E)-3-(1-吡咯烷子基)-2-丁酸乙酯(22.1g，121mmol)在氯仿(120mL)中的溶液。将反应混合物加热至50℃，滴加三乙胺(12.2g，121mmol)在氯仿(120mL)中的溶液。15h后，将反应混合物冷却，用水萃取，然后用枸橼酸(10％w/w水溶液)萃取。将合并的水相用二氯甲烷萃取，然后将合并的有机层干燥，过滤，浓缩。通过色谱法(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至9∶1)+纯化得到标题化合物(10.9g，43％)，为浅黄色液体。MS：m/e＝232.2[M+H]。
[0997] b)(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-甲醇
[0998] 在0℃和氩气下，向搅拌的3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯(9.8g，46.3mmol)在THF(100mL)中的溶液中分五次加入氢化铝锂(2.03g，53.4mmol)。1h后，通过滴加酒石酸钾钠溶液淬灭反应混合物。过滤反应混合物，用乙酸乙酯萃取滤液。将合并的有机层用酒石酸钾钠溶液洗涤，然后干燥，过滤，浓缩。通过色谱法(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至4∶6)纯化得到标题化合物(7.5g，95％)，为黄色液体。MS：m/e＝+
170.3[M+H]。
170.3[M+H]。
[0999] c)5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯
[1000] 如实施例1a所述，用(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-甲醇(2.4g，14.2mmol)代替(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲醇，转化为标题化合物(1.6g，43％)，其以白+色固体获得。MS：m/e＝294.2[M+H]。
[1001] d)5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
[1002] 如实施例1b所述，用4-氨基四氢吡喃代替吗啉，用5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(100mg，0.34mmol)代替5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯，转化为标题化合物(23mg，19％)，其以白色固+体获得。MS：m/e＝363.0[M+H]。
[1003] 实施例27
[1004] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺
[1005]
[1006] 如实施例6所述，用L-氨基丙醇代替乙醇胺，用5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(100mg，0.34mmol)代替5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯，转化为标题化合物(7mg，6％)，其以无色油状+
物获得。MS：m/e＝337.4[M+H]。
物获得。MS：m/e＝337.4[M+H]。
[1007] 实施例28
[1008] 外消旋-5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺
[1009]
[1010] 如实施例26d所述，用外消旋-3-氨基四氢呋喃代替4-氨基四氢吡喃，将5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(492mg，1.7mmol)转化为标题+化合物(280mg，48％)，其以无色油状物获得。MS：m/e＝349.2[M+H]。
[1011] 实施例29
[1012] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-酰胺
[1013]
[1014] 如实施例27所述，用2-氨基-1，3-丙二醇代替L-氨基丙醇，将5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(100mg，0.34mmol)转化为标题化合物+(12mg，10％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝353.3[M+H]。
[1015] 实施例30
[1016] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺
[1017]
[1018] 如实施例27所述，用D-氨基丙醇代替L-氨基丙醇，将5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(100mg，0.34mmol)转化为标题化合物(103mg，+90％)，其以无色油状物获得。MS：m/e＝337.3[M+H]。
[1019] 实施例31
[1020] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺
[1021]
[1022] 如实施例26d所述，用2，2，2-三氟乙胺代替4-氨基四氢吡喃，将5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(100mg，0.34mmol)转化为标+题化合物(120mg，98％)，其以无色油状物获得。MS：m/e＝361.2[M+H]。
[1023] 实施例32
[1024] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺
[1025]
[1026] 如实施例26d所述，用异丙胺代替4-氨基四氢吡喃，将5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(100mg，0.34mmol)转化为标题化合物(97mg，89％)，其以无色油状物获得。MS：m/e＝321.3[M+H]+。
[1027] 实施例33
[1028] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺
[1029]
[1030] 如实施例27所述，用乙醇胺代替L-氨基丙醇，将5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(110mg，0.38mmol)转化为标题化合物(110mg，91％)，其以无色油状物获得。MS：m/e＝323.2[M+H]+。
[1031] 实施例34
[1032] (-)-(S或R)-3-((3-丁基-5-甲基异噁唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
[1033]
[1034] 在室温、使用5×50cm Chiralpak AD色谱柱和异丙醇∶庚烷(2∶8)的流动相、在220nM紫外检测下，分离外消旋-5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺(实施例28，150mg)在乙醇∶庚烷(1∶1，4mL)溶液中的立体异构体。极性最小的成分(旋光符号为-ve)(60mg)以无色油状物获得。
[1035] 实施例35
[1036] (+)-(R或S)-3-((3-丁基-5-甲基异噁唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
[1037]
[1038] 在室温、使用5×50cm Chiralpak AD色谱柱和异丙醇∶庚烷(2∶8)的流动相、在220nM紫外检测下，分离外消旋-5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺(实施例28，150mg)在乙醇∶庚烷(1∶1，4mL)中的立体异构体。极性最小的成分(旋光符号为+ve)(53mg)以无色油状物得到。
[1039] 实施例36
[1040] [5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-基]-吗啉-4-基-甲酮
[1041]
[1042] 如实施例26d所述，用吗啉代替4-氨基四氢吡喃，将5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(100mg，0.34mmol)转化为标题化合物(61mg，+51％)，其以无色油状物获得。MS：m/e＝349.2[M+H]。
[1043] 实施例37
[1044] 外消旋-5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基)-酰胺
[1045]
[1046] 如实施例26d所述，用外消旋-2，2-二甲基四氢吡喃代替4-氨基四氢吡喃，将5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(100mg，0.34mmol)转+
化为标题化合物(130mg，98％)，其以无色油状物获得。MS：m/e＝391.3[M+H]。
化为标题化合物(130mg，98％)，其以无色油状物获得。MS：m/e＝391.3[M+H]。
[1047] 实施例38
[1048] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸N′，N′-二甲基-酰肼
[1049]
[1050] 如实施例26d所述，用N，N-二甲肼代替4-氨基四氢吡喃，将5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(100mg，0.34mmol)转化为标题化合物+(65mg，59％)，其以无色油状物获得。MS：m/e＝322.3[M+H]。
[1051] 实施例39
[1052] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸吗啉-4-基酰胺[1053]
[1054] 如实施例26d所述，用4-氨基吗啉代替4-氨基四氢吡喃，将5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(100mg，0.34mmol)转化为标题化合物+(33mg，27％)，其以无色油状物获得。MS：m/e＝364.4[M+H]。
[1055] 实施例40
[1056] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸吡咯烷-1-基酰胺
[1057]
[1058] a)5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸
[1059] 如实施例10a所述，用5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(163mg，0.56mmol)代替5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸甲酯，转化为标题化合物(140mg，90％)，其以白色固体获得。MS：
-
m/e＝278.0[M-H]。
-
m/e＝278.0[M-H]。
[1060] b)5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸吡咯烷-1-基酰胺
[1061] 如实施例10b所述，用5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(140mg，0.5mmol)代替5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧
基]-2H-吡唑-3-甲酸，转化为标题化合物(83mg，48％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝+
348.3[M+H]。
基]-2H-吡唑-3-甲酸，转化为标题化合物(83mg，48％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝+
348.3[M+H]。
[1062] 实施例41
[1063] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸哌啶-1-基酰胺[1064]
[1065] 如实施例26d所述，用1-氨基哌啶代替4-氨基四氢吡喃，将5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(218mg，0.74mmol)转化为标题化合物+(228mg，85％)，其以无色油状物获得。MS：m/e＝362.2[M+H]。
[1066] 实施例42
[1067] 2-甲基-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺
[1068]
[1069] a)(E)-2-肼基-丁-2-烯二酸二甲酯
[1070] 在氩气下向丁炔二甲酸二甲酯(1.4g，9.9mmol)在乙醚(40mL)中的溶液中加入肼在THF中的溶液(1M，10mL)，将所得混合物在室温搅拌过夜。将沉淀物过滤，干燥，得到标题+化合物(597mg，35％)，为白色固体。MS：m/e＝175.2[M+H]。
[1071] b)5-羟基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯
[1072] 向(E)-2-肼基-丁-2-烯二酸二甲酯(500mg，2.87mmol)在二甲苯(10mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸(45mg，0.24mmol)，将所得混合物加热回流4h。冷却至室温后，将混合物搅拌过夜，过滤所得的固体，用二氯甲烷研磨后，干燥，得到标题化合物(283mg，69％)，+为白色固体。MS：m/e＝141.1[M+H]。
[1073] c)5-羟基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯
[1074] 在室温向5-羟基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(2.3g，16mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入碳酸铯(5.27g，16mmol)和甲基碘(2.3g，1.0mL，16mmol)，将所得混合物搅拌2.5h。然后将混合物过滤，用乙酸乙酯研磨后，得到标题化合物(434mg，17％)，为白色固体。MS：
+
m/e＝157.2[M+H]。
+
m/e＝157.2[M+H]。
[1075] d)2-甲基-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯[1076] 在5℃和氩气下，向5-羟基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(200mg，1.28mmol)和(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)甲醇(260mg，1.37mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入三苯基膦(437mg，1.67mmol)，然后滴加偶氮二甲酸二乙酯(290mg，1.67mmol)。将反应混合物升至室温达3h，然后蒸发反应混合物，通过色谱法(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1至+6.5∶3.5)纯化得到标题化合物(128mg，31％)，为无色油状物。MS：m/e＝328.3[M+H]。
[1077] e)2-甲基-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺
[1078] 如实施例6所述，用2-甲基-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(30mg，0.09mmol)代替5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯，转化为标题化合物(15mg，46％)，其以无色油状物获得。MS：m/e＝+357.2[M+H]。
[1079] 实施例43
[1080] 外消旋-2-甲基-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺
[1081]
[1082] 如实施例1b所述，用外消旋-3-氨基四氢呋喃代替吗啉，用2-甲基-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(30mg，0.09mmol)代替5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯，转化为标题化合物(28mg，80％)，其以无色油状物获得。MS：m/e＝383.2[M+H]+。
[1083] 实施例44
[1084] 2-甲基-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(四-氢-吡喃-4-基)-酰胺
[1085]
[1086] 如实施例43所述，用4-氨基四氢吡喃代替外消旋-3-氨基四氢呋喃，将2-甲基-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(30mg，0.09mmol)+转化为标题化合物(34mg，94％)，其以无色油状物获得。MS：m/e＝397.1[M+H]。
[1087] 实施例45
[1088] 2-甲基-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸酰胺
[1089]
[1090] 如实施例42e所述，用在甲醇中的氨代替乙醇胺，将2-甲基-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(170mg，0.52mmol)转化为标题化合物+(32mg，20％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝313.1[M+H]。
[1091] 实施例46
[1092] 2-甲基-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺
[1093]
[1094] 如实施例42e所述，用异丙胺代替乙醇胺，将2-甲基-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(150mg，0.46mmol)转化为标题化合物(57mg，+35％)，其以无色油状物获得。MS：m/e＝355.3[M+H]。
[1095] 实施例47
[1096] 2-甲基-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸N′，N′-二甲基-酰肼
[1097]
[1098] 如实施例43所述，用N，N-二甲肼代替外消旋-3-氨基四氢呋喃，将2-甲基-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(120mg，0.37mmol)+
转化为标题化合物(130mg，100％)，其以无色油状物获得。MS：m/e＝356.2[M+H]。
转化为标题化合物(130mg，100％)，其以无色油状物获得。MS：m/e＝356.2[M+H]。
[1099] 实施例48
[1100] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸N′，N′-二甲基-酰肼
[1101]
[1102] a)5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸甲酯[1103] 如实施例42d所述，用[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(实施例8a，3.1g，15mmol)代替(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)甲醇，转化为标题化合物(2.3g，+53％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝332.2[M+H]。
[1104] b)5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯
[1105] 在室温向5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.37g，4.1mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入碳酸铯(1.35g，4.1mmol)和甲基碘(587mg，0.26mL，4.1mmol)，将反应混合物搅拌30min。然后将所得混合物蒸发，用乙酸乙酯和水萃取。然后将有机萃取液用水、盐水洗涤后，经硫酸钠干燥，蒸发。通过色谱法(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1至2∶3)纯化得到标题化合物(730mg，51％)，其以无色油+状物获得。MS：m/e＝346.1[M+H]。
[1106] c)5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸N′，N′-二甲基-酰肼
[1107] 如实施例1b所述，用N，N-二甲肼代替吗啉，用5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(110mg，0.32mmol)代替5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯，转化为标题化合物(114mg，+
96％)，其以白色泡沫状物获得。MS：m/e＝374.2[M+H]。
96％)，其以白色泡沫状物获得。MS：m/e＝374.2[M+H]。
[1108] 实施例49
[1109] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸哌啶-1-基酰胺
[1110]
[1111] 如实施例48c所述，用1-氨基哌啶代替N，N-二甲肼，将5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(100mg，0.29mmol)转化为标+题化合物(62mg，52％)，其以无色油状物获得。MS：m/e＝414.3[M+H]。
[1112] 实施例50
[1113] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸吗啉-4-基酰胺
[1114]
[1115] 如实施例48c所述，用4-氨基吗啉代替N，N-二甲肼，将5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(100mg，0.29mmol)转化为标题化合物(104mg，87％)，其以无色油状物获得。MS：m/e＝416.2[M+H]+。
[1116] 实施例51
[1117] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸吡咯烷-1-基酰胺
[1118]
[1119] a)5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
[1120] 向5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(250mg，0.72mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液中加入氢氧化钠水溶液(2M，2.0mL，2.0mmol)。在90℃加热1h后，将上述溶液冷却至室温，用HCl(2N)水溶液中和。然后将所得混合物用乙酸乙酯和水萃取。然后将有机萃取液用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发，得-
到标题化合物(222mg，92％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝330.1[M-H]。
到标题化合物(222mg，92％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝330.1[M-H]。
[1121] b)5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸吡咯烷-1-基酰胺
[1122] 向5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(200mg，0.6mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(291mg，0.91mmol)、N，N-二异丙基乙胺(510μL，3.0mmol)和N-氨基吡咯烷盐酸(111mg，0.91mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物倒入氯化钠水溶液(饱和)中，用乙酸乙酯萃取混合物。然后将合并的有机层用水、枸橼酸盐溶液和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。浓缩，通过色谱法(二氧化硅，+二氯甲烷)纯化得到标题化合物(139mg，58％)，为无色油状物。MS：m/e＝400.2[M+H]。
[1123] 实施例52
[1124] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺
[1125]
[1126] 如实施例48c所述，用异丙胺代替N，N-二甲肼，将5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(100mg，0.29mmol)转化为标+题化合物(95mg，88％)，其以无色油状物获得。MS：m/e＝373.1[M+H]。
[1127] 实施例53
[1128] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
[1129]
[1130] 如实施例48c所述，用4-氨基四氢吡喃代替N，N-二甲肼，将5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(100mg，0.29mmol)+转化为标题化合物(40mg，41％)，其以无色油状物获得。MS：m/e＝415.3[M+H]。
[1131] 实施例54
[1132] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸酰胺
[1133]
[1134] 向5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(100mg，0.36mmol)在DMF(8.3mL)中的溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(60.6mg，0.36mmol)。将所得反应混合物在60℃搅拌1h，然后用氢氧化铵水溶液(465μL，3.0mmol)处理，在室温搅拌过夜。然后将反应混合物倒入氯化钠水溶液(饱和)中，用乙酸乙酯萃取。然后将合并的有机层用水和饱和碳酸氢钠洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。浓缩，通过色谱法(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝99∶1至95∶5)纯化得到标题化合物(79mg，+
79％)，为白色固体。MS：m/e＝331.2[M+H]。
79％)，为白色固体。MS：m/e＝331.2[M+H]。
[1135] 实施例55
[1136] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
[1137]
[1138] 向5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(100mg，0.3mmol)在THF(2.7mL)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑(47.2mg，0.3mmol)、N-乙基二异丙胺(131.9μL，0.76mmol)、N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基羰基二咪唑盐酸盐(59.1mg，0.3mmol)和2-氨基-2-甲基-1-丙醇(27.8mg，0.3mmol)，将所得混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物倒入氯化钠水溶液(饱和)中，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。浓缩，通过色谱法(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝99∶1至95∶5)纯化得到标题化合物(115mg，94％)，为+白色固体。MS：m/e＝403.2[M+H]。
[1139] 实施例56
[1140] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-酰胺
[1141]
[1142] 如实施例48c所述，用L-2，2，2-三氟-1-甲基乙胺代替N，N-二甲肼，将5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲
酯(100mg，0.29mmol)转化为标题化合物(22mg，18％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝+
427.1[M+H]。
酯(100mg，0.29mmol)转化为标题化合物(22mg，18％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝+
427.1[M+H]。
[1143] 实施例57
[1144] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺
[1145]
[1146] 如实施例55所述，用2，2，2-三氟乙胺代替2-氨基-2-甲基-1-丙醇，将5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(100mg，
0.3mmol)转化为标题化合物(112mg，90％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝413.2[M+H]+。
0.3mmol)转化为标题化合物(112mg，90％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝413.2[M+H]+。
[1147] 实施例58
[1148] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
[1149]
[1150] 如实施例55所述，用3-甲基-3-氨基氧杂环丁烷代替2-氨基-2-甲基-1-丙醇，将5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(100mg，+0.3mmol)转化为标题化合物(109mg，90％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝401.2[M+H]。
[1151] 实施例59
[1152] 外消旋-5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-酰胺
[1153]
[1154] 如实施例55所述，用外消旋-3-氨基-1，1，1-三氟丙-2-醇代替2-氨基-2-甲基-1-丙醇，将5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(100mg，0.3mmol)转化为标题化合物(63mg，47％)，其以无色胶状物获得。MS：
+
m/e＝443.2[M+H]。
+
m/e＝443.2[M+H]。
[1155] 实施例60
[1156] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺
[1157]
[1158] 如实施例55所述，用2-甲氧基乙胺代替2-氨基-2-甲基-1-丙醇，将5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(100mg，+
0.3mmol)转化为标题化合物(80mg，68％)，其以无色胶状物获得。MS：m/e＝389.1[M+H]。
0.3mmol)转化为标题化合物(80mg，68％)，其以无色胶状物获得。MS：m/e＝389.1[M+H]。
[1159] 实施例61
[1160] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(1-羟基-环丙基甲基)-酰胺
[1161]
[1162] 如实施例55所述，用1-(氨甲基)-环丙-2-醇代替2-氨基-2-甲基-1-丙醇，将5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(100mg，
0.3mmol)转化为标题化合物(48mg，39％)，其以无色胶状物获得。MS：m/e＝401.2[M+H]+。
0.3mmol)转化为标题化合物(48mg，39％)，其以无色胶状物获得。MS：m/e＝401.2[M+H]+。
[1163] 实施例62
[1164] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺
[1165]
[1166] 如实施例55所述，用乙醇胺代替2-氨基-2-甲基-1-丙醇，将5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(100mg，0.3mmol)转化+为标题化合物(70mg，61％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝375.1[M+H]。
[1167] 实施例63
[1168] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
[1169]
[1170] 如实施例48c所述，用1-甲基-1H-吡唑-3-基胺代替N，N-二甲肼，将5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯
(100mg，0.29mmol)转化为标题化合物(58mg，48％)，其以黄色胶状物获得。MS：m/e＝+
411.2[M+H]。
(100mg，0.29mmol)转化为标题化合物(58mg，48％)，其以黄色胶状物获得。MS：m/e＝+
411.2[M+H]。
[1171] 实施例64
[1172] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-乙酰氨基-乙基)-酰胺
[1173]
[1174] 如实施例55所述，用N-乙酰基乙二胺代替2-氨基-2-甲基-1-丙醇，将5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(100mg，
0.3mmol)转化为标题化合物(70mg，56％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝414.1[M-H]-。
0.3mmol)转化为标题化合物(70mg，56％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝414.1[M-H]-。
[1175] 实施例65
[1176] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺
[1177]
[1178] 如实施例55所述，用3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇代替2-氨基-2-甲基-1-丙醇，将5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(100mg，0.3mmol)转化为标题化合物(88mg，70％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝+
417.2[M+H]。
417.2[M+H]。
[1179] 实施例66
[1180] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺
[1181]
[1182] 如实施例55所述，用1-氨基-2-甲基-丙-2-醇代替2-氨基-2-甲基-1-丙醇，将5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(100mg，+
0.3mmol)转化为标题化合物(79mg，65％)，其以无色胶状物获得。MS：m/e＝403.2[M+H]。
0.3mmol)转化为标题化合物(79mg，65％)，其以无色胶状物获得。MS：m/e＝403.2[M+H]。
[1183] 实施例67
[1184] (+)-5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((S或R)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-酰胺
[1185]
[1186] 或对映体
[1187] 在室温、使用5×50cm Chiralpak AD色谱柱和异丙醇∶庚烷(15∶85)的流动相、在220nM紫外检测下，分离外消旋-5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-酰胺(实施例59，70mg)在乙醇∶庚烷(1∶1，2mL)中的立体异构体。极性最小的成分(旋光符号为+ve)以无色-胶状物(18mg)得到。MS：m/e＝441.1[M-H]。
[1188] 实施例68
[1189] (-)-5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((R或S)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-酰胺
[1190]
[1191] 或对映体
[1192] 在室温、使用5×50cm Chiralpak AD色谱柱和异丙醇∶庚烷(15∶85)的流动相、在220nM紫外检测下，分离外消旋-5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-酰胺(实施例59，70mg)在乙醇∶庚烷(1∶1，2mL)中的立体异构体。极性最大的成分(旋光符号为-ve)以无色-胶状物(13mg)得到。MS：m/e＝441.1[M-H]。
[1193] 实施例69
[1194] (-)-5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((R或S)-1-羟甲基-丙基)-酰胺
[1195]
[1196] a)外消旋-5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(1-羟甲基-丙基)-酰胺
[1197] 如实施例55所述，用外消旋-2-氨基-1-丁醇代替2-氨基-2-甲基-1-丙醇，将5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(200mg，+
0.6mmol)转化为标题化合物(155mg，63％)，其以无色胶状物获得。MS：m/e＝403.2[M+H]。
0.6mmol)转化为标题化合物(155mg，63％)，其以无色胶状物获得。MS：m/e＝403.2[M+H]。
[1198] b)5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((R或S)-羟甲基-丙基)-酰胺
[1199] 在室温、使用5×50cm Chiralpak AD色谱柱和异丙醇∶庚烷(15∶85)的流动相、在220nM紫外检测下，分离5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(1-羟甲基-丙基)-酰胺(实施例69a，155mg)在乙醇∶庚烷(1∶1，
8mL)中的立体异构体。极性最小的成分(旋光符号为-ve)以白色固体(76mg)获得。MS：
+
m/e＝403.2[M+H]。
8mL)中的立体异构体。极性最小的成分(旋光符号为-ve)以白色固体(76mg)获得。MS：
+
m/e＝403.2[M+H]。
[1200] 实施例70
[1201] (+)-5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((S或R)-1-羟甲基-丙基)-酰胺
[1202]
[1203] 在室温、使用5×50cm Chiralpak AD色谱柱和异丙醇∶庚烷(15∶85)的流动相、在220nM紫外检测下，分离5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(1-羟甲基-丙基)-酰胺(实施例69a，155mg)在乙醇∶庚烷(1∶1，
8mL)中的立体异构体。极性最大的成分(旋光符号为+ve)以白色固体(43mg)得到。MS：
m/e＝403.2[M+H]+。
8mL)中的立体异构体。极性最大的成分(旋光符号为+ve)以白色固体(43mg)得到。MS：
m/e＝403.2[M+H]+。
[1204] 实施例71
[1205] {5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-基}-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮
[1206]
[1207] 如实施例55所述，用3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐代替2-氨基-2-甲基-1-丙醇，将5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(100mg，+
0.3mmol)转化为标题化合物(20mg，17％)，其以无色胶状物获得。MS：m/e＝387.1[M+H]。
0.3mmol)转化为标题化合物(20mg，17％)，其以无色胶状物获得。MS：m/e＝387.1[M+H]。
[1208] 实施例72
[1209] 外消旋-5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺
[1210]
[1211] 如实施例55中描述，用外消旋-3-氨基四氢呋喃代替2-氨基-2-甲基-1-丙醇，将5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(100mg，+0.3mmol)转化为标题化合物(84mg，69％)，其以淡褐色固体获得。MS：m/e＝401.2[M+H]。
[1212] 实施例73
[1213] (-)-5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环戊基)-酰胺和/或5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异
噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-酰胺
噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-酰胺
[1214]
[1215] a)5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环戊基)-酰胺和/或5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-酰胺
[1216] 如实施例55所述，用反式-(1R，2R)-2-氨基环戊醇盐酸盐代替2-氨基-2-甲基-1-丙醇，将5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(80mg，0.24mmol)转化为标题化合物的(1R，2R)形式(93mg，93％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝415.3[M+H]+。
[1217] b)5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环戊基)-酰胺和/或5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-酰胺
[1218] 在室温、使用5×50cm Chiralpak AD色谱柱和异丙醇∶庚烷(1∶4)的流动相、在220nM紫外检测下，分离5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环戊基)-酰胺和/或5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-酰
胺(实施例73a，93mg)在乙醇∶庚烷(1∶1，2mL)中的立体异构体。极性最小的成分(旋光符号为-ve)以白色固体(30mg)获得。MS：m/e＝415.3[M+H]+。
胺(实施例73a，93mg)在乙醇∶庚烷(1∶1，2mL)中的立体异构体。极性最小的成分(旋光符号为-ve)以白色固体(30mg)获得。MS：m/e＝415.3[M+H]+。
[1219] 实施例74
[1220] (+)-5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-酰胺和/或5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异
噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环戊基)-酰胺
噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环戊基)-酰胺
[1221]
[1222] 在室温、使用5×50cm Chiralpak AD色谱柱和异丙醇∶庚烷(1∶4)的流动相、在220nM紫外检测下，分离5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环戊基)-酰胺和/或5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-酰
胺(实施例73a，93mg)在乙醇∶庚烷(1∶1，2mL)中的立体异构体。极性最大的成分(旋光符号为+ve)以白色固体(43mg)获得。MS：m/e＝415.3[M+H]+。
胺(实施例73a，93mg)在乙醇∶庚烷(1∶1，2mL)中的立体异构体。极性最大的成分(旋光符号为+ve)以白色固体(43mg)获得。MS：m/e＝415.3[M+H]+。
[1223] 实施例75
[1224] (+)-5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺或5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁
唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺
唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺
[1225]
[1226] 或对映体
[1227] a)外消旋-5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺
[1228] 如实施例55所述，用DL-2-氨基-1-丙醇代替2-氨基-2-甲基-1-丙醇，将5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(200mg，+
0.6mmol)转化为标题化合物(155mg，66％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝389.1[M+H]。
0.6mmol)转化为标题化合物(155mg，66％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝389.1[M+H]。
[1229] b)5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺或5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺
[1230] 在室温、使用5×50cm Chiralpak AD色谱柱和异丙醇∶庚烷(12∶88)的流动相、在220nM紫外检测下，分离5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺(实施例75a，155mg)在乙醇∶庚烷(1∶1，8mL)中的立体异构体。极性最小的成分(旋光符号为+ve)以无色胶状物(20mg)+
获得。MS：m/e＝389.1[M+H]。
获得。MS：m/e＝389.1[M+H]。
[1231] 实施例76
[1232] (-)-5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺或5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁
唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺
唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺
[1233]
[1234] 或对映体
[1235] 在室温、使用5×50cm Chiralpak AD色谱柱和异丙醇∶庚烷(12∶88)的流动相、在220nM紫外检测下，分离5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺(实施例75a，155mg)在乙醇∶庚烷(1∶1，8mL)中的立体异构体。极性最大的成分(旋光符号位为-ve)以无色胶状物(30mg)+
获得。MS：m/e＝389.1[M+H]。
获得。MS：m/e＝389.1[M+H]。
[1236] 实施例77
[1237] {5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-基}-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-甲酮
[1238]
[1239] 如实施例55所述，用2-氧杂-6-氮鎓(azonia)-螺[33]庚烷草酸盐代替2-氨基-2-甲基-1-丙醇，将5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(100mg，0.3mmol)转化为标题化合物(61mg，49％)，其以白色固体获+
得。MS：m/e＝413.2[M+H]。
得。MS：m/e＝413.2[M+H]。
[1240] 实施例78
[1241] 2-甲基-5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺
[1242]
[1243] a)2-甲基-5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯
[1244] 在5℃和氩气下，向搅拌的5-羟基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(355mg，2.28mmol)和(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基)-甲醇(432mg，2.28mmol)在
THF(10mL)中的溶液中加入三苯膦(775mg，2.95mmol)，然后滴加偶氮二甲酸二乙酯(515mg，2.95mmol)。将反应混合物加热至室温，搅拌过夜。然后将反应混合物蒸发。通过色谱法(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1至7.5∶2.5)纯化得到标题化合物(220mg，+
30％)，为白色固体。MS：m/e＝329.3[M+H]。
THF(10mL)中的溶液中加入三苯膦(775mg，2.95mmol)，然后滴加偶氮二甲酸二乙酯(515mg，2.95mmol)。将反应混合物加热至室温，搅拌过夜。然后将反应混合物蒸发。通过色谱法(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1至7.5∶2.5)纯化得到标题化合物(220mg，+
30％)，为白色固体。MS：m/e＝329.3[M+H]。
[1245] b)2-甲基-5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺
[1246] 如实施例1b所述，用异丙胺代替吗啉，用2-甲基-5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(70mg，0.21mmol)代替5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯，转化为标题化合物(41mg，54％)，其以无色油+状物获得。MS：m/e＝356.2[M+H]。
[1247] 实施例79
[1248] 2-甲基-5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
[1249]
[1250] 如实施例78b所述，用4-氨基四氢吡喃代替异丙胺，将2-甲基-5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(70mg，0.21mmol)转化为标题化合物(43mg，51％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝398.2[M+H]+。
[1251] 实施例80
[1252] 2-甲基-5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺
[1253]
[1254] 如实施例6所述，用L-氨基丙醇代替乙醇胺，用2-甲基-5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(90mg，0.27mmol)代替5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯，转化为标题化合物(91mg，+
89％)，其以无色油状物获得。MS：m/e＝372.2[M+H]。
89％)，其以无色油状物获得。MS：m/e＝372.2[M+H]。
[1255] 实施例81
[1256] 外消旋-5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺
[1257]
[1258] a)5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸甲酯
[1259] 如实施例17d所述，用5-羟基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯代替5-羟基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯，将[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲
醇(1.03g，4.95mmol)转化为标题化合物(770mg，47％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝
333.2[M+H]+。
醇(1.03g，4.95mmol)转化为标题化合物(770mg，47％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝
333.2[M+H]+。
[1260] b)5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯
[1261] 在室温向5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(700mg，2.1mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入碳酸铯(686mg，2.1mmol)和甲基碘(299mg，0.13mL，2.1mmol)，将所得混合物搅拌30min。然后将所得混合物蒸发，用乙酸乙酯和水萃取。然后将有机萃取液用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发。通过色谱法(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1至2∶3)纯化得到标题化合物(354mg，49％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝347.1[M+H]+。
[1262] c)外消旋-5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺
[1263] 如实施例1b所述，用外消旋-3-氨基四氢呋喃代替吗啉，用5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(140mg，0.40mmol)代替5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯，转化+
为标题化合物(96mg，59％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝402.3[M+H]。
为标题化合物(96mg，59％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝402.3[M+H]。
[1264] 实施例82
[1265] 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸N′，N′-二甲基-酰肼
[1266]
[1267] 如实施例81c所述，用N，N-二甲肼代替吗啉，将5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(73mg，0.21mmol)转化为标题+化合物(74mg，94％)，其以无色油状物获得。MS：m/e＝375.2[M+H]。
[1268] 实施例83
[1269] 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺
[1270]
[1271] 如实施例6所述，用5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(73mg，0.21mmol)代替5-(5-甲基-3-苯基-异噁
唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯，转化为标题化合物(68mg，86％)，其以白色固体+
获得。MS：m/e＝376.2[M+H]。
唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯，转化为标题化合物(68mg，86％)，其以白色固体+
获得。MS：m/e＝376.2[M+H]。
[1272] 实施例84
[1273] 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
[1274]
[1275] 如实施例81c所述，用4-氨基四氢吡喃代替吗啉，将5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(73mg，
+
0.21mmol)转化为标题化合(32mg，37％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝416.2[M+H]。
+
0.21mmol)转化为标题化合(32mg，37％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝416.2[M+H]。
[1276] 实施例85
[1277] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺
[1278]
[1279] a)5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯[1280] 如实施例42d所述，用(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-甲醇(320mg，1.9mmol)代替(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)甲醇，转化为标题化合物(346mg，55％)，其以无色油状物获得。MS：m/e＝308.2[M+H]+。
[1281] b)5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯[1282] 如实施例6所述，用5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(60mg，0.2mmol)代替5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯，转化为标题化合物(50mg，76％)，其以无色油状物获得。MS：m/e＝337.3[M+H]+。
[1283] 实施例86
[1284] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺
[1285]
[1286] 如实施例1b所述，用异丙胺代替吗啉，用5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(60mg，0.2mmol)代替5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯，转化为标题化合物(63mg，97％)，其以无色油状+物获得。MS：m/e＝335.2[M+H]。
[1287] 实施例87
[1288] 外消旋-5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺
[1289]
[1290] 如实施例85b所述，用DL-2-氨基-1-丙醇代替乙醇胺，将5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(60mg，0.2mmol)转化为标题化合物+(48mg，70％)，其以无色油状物获得。MS：m/e＝351.3[M+H]。
[1291] 实施例88
[1292] 5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
[1293]
[1294] 如实施例86所述，用4-氨基四氢吡喃代替异丙胺，将5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(60mg，0.2mmol)转化为标题化合物+(70mg，95％)，其以无色油状物获得。MS：m/e＝377.2[M+H]。
[1295] 实施例89
[1296] 外消旋-5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺
[1297]
[1298] 如实施例86所述，用外消旋-3-氨基四氢呋喃代替异丙胺，将5-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(60mg，0.2mmol)转化为标题+化合物(54mg，76％)，其以无色油状物获得。MS：m/e＝363.1[M+H]。
[1299] 实施例90
[1300] 2-甲基-5-[5-甲基-3-(四氢-吡喃-4-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
[1301]
[1302] a)四氢-吡喃-4-甲醛肟
[1303] 向四氢-吡喃-4-甲醛(36.9g，259mmol)和羟胺(27.2g，388mmol)在乙醇(246mL)和水(246mL)中的悬液中加入醋酸钠(42.9g，517mmol)，将所得混合物在90℃加热过夜。冷却到室温后，将所得混合物蒸发，用乙醚和水萃取。用水、盐水洗涤有机萃取液，经硫酸钠干燥，蒸发。通过色谱法(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得到标题化合物(16.8g，+50％)，其以黄色液体获得。MS：m/e＝129.1[M+H]。
[1304] b)5-甲基-3-(四氢-吡喃-4-基)-异噁唑-4-甲酸乙酯
[1305] 在室温向四氢-吡喃-4-甲醛肟(6.5g，50mmol)在DMF(47mL)中的溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(6.95g，50mmol)，3h后将混合物用叔丁基甲醚(100mL)萃取。然后在2h内将有机萃取液滴加到加热回流的2-丁炔酸乙酯(61.2mL，52.5mmol)和三乙胺(8.4mL，60mmol)在叔丁基甲醚(47mL)中的溶液中，将所得混合物加热过夜。然后将反应混合物冷却至室温，用叔丁基甲醚萃取，用盐酸水溶液(1N)洗涤。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过色谱法(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至1∶1)纯化得到标题化+
合物(4.2g，35％)，为淡黄色固体。MS：m/e＝240.2[M+H]。
合物(4.2g，35％)，为淡黄色固体。MS：m/e＝240.2[M+H]。
[1306] c)[5-甲基-3-(四氢-吡喃-4-基)-异噁唑-4-基]-甲醇
[1307] 在0℃向5-甲基-3-(四氢-吡喃-4-基)-异噁唑-4-甲酸乙酯(4.0g，16.7mmol)在THF(55mL)中的溶液中加入氢化铝锂(349mg，9.0mmol)。将所得混合物在室温搅拌18h。小心地加入水(0.5mL)，随后加入氢氧化钠水溶液(15％，1.0mL)和水(2.2mL)。将所得悬液在环境温度搅拌15min，经 过滤。然后将滤液蒸发，通过色谱法(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至1∶1)纯化，得到标题化合物(1.1g，34％)，为无色胶状物。MS：m/+
e＝198.1[M+H]。
e＝198.1[M+H]。
[1308] d)2-甲基-5-[5-甲基-3-(四氢-吡喃-4-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸甲酯
[1309] 在5℃和氩气下，向搅拌的5-羟基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(4.68g，30mmol)和[5-甲基-3-(四氢-吡喃-4-基)-异噁唑-4-基]-甲醇(5.92g，30mmol)
在THF(400mL)中的溶液中加入三苯膦(10.6g，39mmol)，然后滴加偶氮二甲酸二异丙酯(8.23mL，39mmol)。将反应混合物加热到室温过夜。然后用乙酸乙酯萃取反应混合物，用水洗涤有机萃取液，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。通过色谱法(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝+
1∶1)纯化得到标题化合物(7.26g，85％)，为白色固体。MS：m/e＝336.2[M+H]。
在THF(400mL)中的溶液中加入三苯膦(10.6g，39mmol)，然后滴加偶氮二甲酸二异丙酯(8.23mL，39mmol)。将反应混合物加热到室温过夜。然后用乙酸乙酯萃取反应混合物，用水洗涤有机萃取液，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。通过色谱法(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝+
1∶1)纯化得到标题化合物(7.26g，85％)，为白色固体。MS：m/e＝336.2[M+H]。
[1310] e)2-甲基-5-[5-甲基-3-(四氢-吡喃-4-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
[1311] 如实施例1b所述，用4-氨基四氢吡喃代替吗啉，用2-甲基-5-[5-甲基-3-(四氢-吡喃-4-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(200mg，0.6mmol)代替5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯，转化为标题化合物-
(183mg，76％)，其以无色胶状物获得。MS：m/e＝403.1[M-H]。
(183mg，76％)，其以无色胶状物获得。MS：m/e＝403.1[M-H]。
[1312] 实施例91
[1313] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
[1314]
[1315] a)3-(4-氟-苯基)-5-((E)-苯乙烯基)-异噁唑-4-甲酸
[1316] 向3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯(20.0g，80.2mmol)和苯甲醛(8.19mL，80.2mmol)在乙醇(113mL)中的溶液中加入乙醇钠(2.71M，32.5mL，88.3mmol)，将反应混合物加热回流1h。加入盐酸(1N，96.3mL)，将所得混合物用甲苯萃取。然后蒸馏出-溶剂，得到标题化合物(19.1g，77％)，为淡黄色固体。MS：m/e＝308.0[M-H]。
[1317] b)[3-(4-氟-苯基)-5-((E)-苯乙烯基)-异噁唑-4-基]-甲醇
[1318] 在室温向3-(4-氟-苯基)-5-((E)-苯乙烯基)-异噁唑-4-甲酸(19.0g，61.4mmol)和三乙胺(8.6mL，61.4mmol)在THF(475mL)中的溶液中加入氯甲酸乙酯
(5.97mL，61.4mmol)在THF(55mL)中的溶液。1h后过滤出三乙胺盐酸盐，用少量THF洗涤。
将混合物加到硼氢化钠(6.05g，154mmol)和水(55mL)的溶液中。在室温搅拌过夜后，加入氢氧化钠水溶液(1N，180mL)。用叔丁基甲醚萃取，蒸馏除去溶剂，经色谱法(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝1∶0to 95∶5)得到标题化合物(11.4g，63％)，为淡黄色固体。MS：m/e+
＝296.2[M+H]。
(5.97mL，61.4mmol)在THF(55mL)中的溶液。1h后过滤出三乙胺盐酸盐，用少量THF洗涤。
将混合物加到硼氢化钠(6.05g，154mmol)和水(55mL)的溶液中。在室温搅拌过夜后，加入氢氧化钠水溶液(1N，180mL)。用叔丁基甲醚萃取，蒸馏除去溶剂，经色谱法(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝1∶0to 95∶5)得到标题化合物(11.4g，63％)，为淡黄色固体。MS：m/e+
＝296.2[M+H]。
[1319] c)5-[3-(4-氟-苯基)-5-((E和/或Z)-苯乙烯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯
[1320] 在5℃和氩气下，向搅拌的5-羟基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(3.59g，23.0mmol)和[3-(4-氟-苯基)-5-((E)-苯乙烯基)-异噁唑-4-基]-甲醇(6.8g，
23.0mmol)在THF(279mL)中的溶液中加入三苯膦(8.1g，29.9mmol)，然后滴加偶氮二甲酸二乙酯(13.7mL，29.9mmol)。将反应混合物加热到室温后搅拌过夜。然后将反应混合物蒸发，通过色谱法(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝1∶0至2.7∶7.5)纯化得到标题化合物+
(3.42g，34％)，为淡黄色固体。MS：m/e＝434.3[M+H]。
23.0mmol)在THF(279mL)中的溶液中加入三苯膦(8.1g，29.9mmol)，然后滴加偶氮二甲酸二乙酯(13.7mL，29.9mmol)。将反应混合物加热到室温后搅拌过夜。然后将反应混合物蒸发，通过色谱法(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝1∶0至2.7∶7.5)纯化得到标题化合物+
(3.42g，34％)，为淡黄色固体。MS：m/e＝434.3[M+H]。
[1321] d)5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲酰基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯
[1322] 在微波中，将5-[3-(4-氟-苯基)-5-((E和/或Z)-苯乙烯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(200mg，0.46mmol)、氧化锇(VIII)(2.93mg，0.012mmol)、偏高碘酸钠(394mg，1.84mmol)和苄基三乙基氯化铵(42.9mg，0.18mmol)在二噁烷(3mL)和水(1mL)中的混合物于120℃加热25min。然后将水加入反应混合物中，所得混合物用乙酸乙酯萃取。然后将有机萃取液蒸发，将残留物通过色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯∶庚烷＝1∶4至9∶1)纯化得到标题化合物(120mg，72％)，为黄色油状物。MS：m/e-
＝418.1[M+OAc]。
＝418.1[M+OAc]。
[1323] 可选地：
[1324] e)5-[5-((1S，2R)-1，2-二羟基-2-苯基-乙基)-3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯
[1325] 在0℃、向5-[3-(4-氟-苯基)-5-([E和/或Z]-苯乙烯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(100mg，0.23mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液中加入N-甲基吗啉N-氧化物(27.9mg，0.23mmol)、水(250μL)和氧化锇(VIII)(叔丁醇中的
2.5％w/v溶液/939μL，0.92mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物在乙酸乙酯和饱和硫代硫酸钠之间分配。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥，过滤，蒸发。然后将有机萃取液蒸发，残留物通过色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯∶庚烷＝1∶4至9∶1)纯化+
得到标题化合物(40mg，37％)，为白色固体。MS：m/e＝466.1[M+H]。
2.5％w/v溶液/939μL，0.92mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物在乙酸乙酯和饱和硫代硫酸钠之间分配。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥，过滤，蒸发。然后将有机萃取液蒸发，残留物通过色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯∶庚烷＝1∶4至9∶1)纯化+
得到标题化合物(40mg，37％)，为白色固体。MS：m/e＝466.1[M+H]。
[1326] f)5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲酰基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯
[1327] 在0℃、将(偏)高碘酸钠(3.67g，17.2mmol)加入5-[5-((1S，2R)-1，2-二羟基-2-苯基-乙基)-3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(5.35g，11.4mmol)在THF(29.6ml)和水(6.1ml)中的混合物中，将所得混合物在
0℃搅拌过夜。将反应混合物用水和乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。通过色谱法(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝1∶0至4∶1)纯化得到标题化合-
物(3.63g，88％)，为白色固体。MS：m/e＝418.1[M+OAc]。
0℃搅拌过夜。将反应混合物用水和乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。通过色谱法(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝1∶0至4∶1)纯化得到标题化合-
物(3.63g，88％)，为白色固体。MS：m/e＝418.1[M+OAc]。
[1328] g)5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯
[1329] 将5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲酰基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(720mg，2.0mmol)和硼氢化钠(158mg，4.0mmol)在甲醇(36mL)中的溶液在室温搅拌1h。加入10％柠檬酸水溶液(100mL)，随后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。通过色谱法(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1-
至1∶1)纯化得到标题化合物(510mg，70％)，为白色固体。MS：m/e＝420.3[M+OAc]。
至1∶1)纯化得到标题化合物(510mg，70％)，为白色固体。MS：m/e＝420.3[M+OAc]。
[1330] h)5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
[1331] 如实施例1b所述，用4-氨基四氢吡喃代替吗啉，用5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(150mg，0.42mmol)代替5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯，转化为标题化合物-
(120mg，67％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝429.1[M-H]。
(120mg，67％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝429.1[M-H]。
[1332] 实施例92
[1333] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺
[1334]
[1335] 如实施例91h所述，用异丙胺代替4-氨基四氢吡喃，将5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(150mg，0.42mmol)转化为-标题化合物(90mg，56％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝387.0[M-H]。
[1336] 实施例93
[1337] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸酰胺
[1338]
[1339] a)5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
[1340] 向含5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(250mg，0.69mmol)的THF(1.17mL)、甲醇(391μL)和水(1.17mL)中加入氢氧化锂(33.8mg，1.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。加入盐酸水溶液(1N，25mL)，-
用乙酸乙酯萃取，得到标题化合物(220mg，92％)，为淡褐色固体。MS：m/e＝346.0[M-H]。
用乙酸乙酯萃取，得到标题化合物(220mg，92％)，为淡褐色固体。MS：m/e＝346.0[M-H]。
[1341] b)5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸酰胺
[1342] 向5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(200mg，0.58mmol)在DMF(16.7mL)中的溶液中加入1，1′-羰基二咪唑
(116mg，0.69mmol)。将所得反应混合物在60℃搅拌1h，然后用氢氧化铵溶液(887μL，
5.8mmol)处理，在室温搅拌过夜。然后将反应混合物倒入氯化钠水溶液(饱和)中，用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机层用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。浓缩，通过色谱法(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝98∶2至9∶1)纯化得到标-
题化合物(170mg，85％)，为白色固体。MS：m/e＝345.0[M-H]。
(116mg，0.69mmol)。将所得反应混合物在60℃搅拌1h，然后用氢氧化铵溶液(887μL，
5.8mmol)处理，在室温搅拌过夜。然后将反应混合物倒入氯化钠水溶液(饱和)中，用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机层用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。浓缩，通过色谱法(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝98∶2至9∶1)纯化得到标-
题化合物(170mg，85％)，为白色固体。MS：m/e＝345.0[M-H]。
[1343] 实施例94
[1344] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺
[1345]
[1346] 如实施例91h所述，用2，2，2-三氟乙胺代替4-氨基四氢吡喃，将5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(100mg，0.28mmol)转化为标题化合物(115mg，97％)，其以褐色固体获得。MS：m/e＝427.0[M-H]-。
[1347] 实施例95
[1348] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-酰胺
[1349]
[1350] 如实施例91h所述，用2，2，3，3，3-五氟丙胺代替4-氨基四氢吡喃，将5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲
酯(100mg，0.28mmol)转化标题化合物(115mg，87％)，其以褐色油状物获得。MS：m/e＝-
477.0[M-H]。
酯(100mg，0.28mmol)转化标题化合物(115mg，87％)，其以褐色油状物获得。MS：m/e＝-
477.0[M-H]。
[1351] 实施例96
[1352] 5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
[1353]
[1354] 如实施例91h所述，用1-甲基-1H-吡唑-3-基胺代替4-氨基四氢吡喃，将5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲
酯(100mg，0.28mmol)转化为标题化合物(80mg，68％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝
425.1[M-H]-。
酯(100mg，0.28mmol)转化为标题化合物(80mg，68％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝
425.1[M-H]-。
[1355] 实施例97
[1356] 外消旋-5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺
[1357]
[1358] 向5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(100mg，0.29mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑(45.0mg，
0.29mmol)、N-乙基二异丙胺(126μL，0.76mmol)、N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基羰基二咪唑盐酸盐(56.3mg，0.29mmol)和外消旋-3-氨基四氢呋喃(25.1mg，0.29mmol)，将所得混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物倒入氯化钠水溶液(饱和)中，混合物用乙酸乙酯萃取。然后将合并的有机层用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。浓缩，通过色谱法(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝99∶1至95∶5)纯化得到标题化-
合物(60mg，50％)，为白色固体。MS：m/e＝415.1[M-H]。
0.29mmol)、N-乙基二异丙胺(126μL，0.76mmol)、N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基羰基二咪唑盐酸盐(56.3mg，0.29mmol)和外消旋-3-氨基四氢呋喃(25.1mg，0.29mmol)，将所得混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物倒入氯化钠水溶液(饱和)中，混合物用乙酸乙酯萃取。然后将合并的有机层用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。浓缩，通过色谱法(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝99∶1至95∶5)纯化得到标题化-
合物(60mg，50％)，为白色固体。MS：m/e＝415.1[M-H]。
[1359] 实施例98
[1360] 外消旋-5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
[1361]
[1362] 如实施例97所述，用3-甲基-3-氧杂环丁胺代替外消旋-3-氨基四氢呋喃，将5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(100mg，0.29mmol)转化为标题化合物(60mg，50％)，其以白色泡沫状物获得。MS：m/e＝-
415.1[M-H]。
415.1[M-H]。
[1363] 实施例99
[1364] {5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-基}-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-甲酮
[1365]
[1366] 如实施例97所述，用2-氧杂-6-氮鎓-螺[3.3]庚烷草酸盐代替外消旋-3-氨基四氢呋喃，将5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(100mg，0.29mmol)转化为标题化合物(35mg，28％)，其以白色固体获得。MS：-
m/e＝487.3[M+OAc]。
m/e＝487.3[M+OAc]。
[1367] 实施例100
[1368] 5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺
[1369]
[1370] a)3-(4-氯-苯基)-5-([E]-苯乙烯基)-异噁唑-4-甲酸
[1371] 向搅拌的3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯(9.6g，36.1mmol)和苯甲醛(3.69mL，36.1mmol)在乙醇(54mL)中的溶液中加入乙醇钠(2.71M，14.6mL，
39.7mmol)，将此反应加热回流10min。加入盐酸(1N，43.4mL)，然后将所得混合物用二氯甲烷研磨，过滤得到标题化合物(6.21g，53％)，为淡黄色固体。MS：m/e＝324.1[M-H]-。
39.7mmol)，将此反应加热回流10min。加入盐酸(1N，43.4mL)，然后将所得混合物用二氯甲烷研磨，过滤得到标题化合物(6.21g，53％)，为淡黄色固体。MS：m/e＝324.1[M-H]-。
[1372] b)[3-(4-氯-苯基)-5-([E]-苯乙烯基)-异噁唑-4-基]-甲醇
[1373] 在室温向3-(4-氯-苯基)-5-([E]-苯乙烯基)-异噁唑-4-甲酸(6.0g，18.4mmol)和三乙胺(2.58mL，18.4mmol)在THF(150mL)中的溶液中加入氯甲酸乙酯(1.8mL，18.4mmol)在THF(17.4mL)中的溶液。1h后将三乙胺盐酸盐滤出，用少量的THF洗涤。然后将溶液加到硼氢化钠(1.82，46.1mmol)在水(18mL)中的溶液中。在室温搅拌过夜后加入氢氧化钠溶液(1N)。用叔丁基甲醚萃取，通过色谱法(二氧化硅，二氯甲烷)纯化得到标题化合物(4.52g，79％)，为白色固体。MS：m/e＝369.9[M+CH3COO]-。
[1374] c)5-[3-(4-氯-苯基)-5-((E和/或Z)-苯乙烯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯
[1375] 如实施例91c所述，用[3-(4-氯-苯基)-5-((E)-苯乙烯基)-异噁唑-4-基]-甲醇(100mg，0.29mmol)代替3-(4-氟-苯基)-5-((E)-苯乙烯基)-异噁唑-4-基]-甲醇，转化为标题化合物(150mg，43％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝450.2[M+H]+。
[1376] d)5-[3-(4-氯-苯基)-5-甲酰基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯
[1377] 如实施例91d所述，用5-[3-(4-氯-苯基)-5-((E和/或Z)-苯乙烯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(3.0g，6.7mmol)代替5-[3-(4-氟-苯基)-5-((E和/或Z)-苯乙烯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲+
酯，转化为标题化合物(2.4g，100％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝376.1[M+H]。
酯，转化为标题化合物(2.4g，100％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝376.1[M+H]。
[1378] e)5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯
[1379] 如实施例91g所述，用5-[3-(4-氯-苯基)-5-甲酰基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(2.4g，6.6mmol)代替5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲酰基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯，转化为标题化合物(2.4g，+
100％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝378.2[M+H]。
100％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝378.2[M+H]。
[1380] f)5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺
[1381] 如实施例91h所述，用异丙胺代替4-氨基四氢吡喃，用5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(100mg，0.27mmol)代替5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯，+
转化为标题化合物(60mg，56％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝405.3[M+H]。
转化为标题化合物(60mg，56％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝405.3[M+H]。
[1382] 实施例101
[1383] 5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
[1384]
[1385] 如实施例100f所述，用4-氨基四氢吡喃代替异丙胺，将5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(100mg，0.27mmol)+
转化为标题化合物(50mg，42％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝447.3[M+H]。
转化为标题化合物(50mg，42％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝447.3[M+H]。
[1386] 实施例102
[1387] 5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸酰胺
[1388]
[1389] a)5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
[1390] 如实施例93a所述，用5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(500mg，1.32mmol)代替5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯，转化为标题化合物(440mg，-
91％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝361.9[M-H]。
91％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝361.9[M-H]。
[1391] b)5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸酰胺
[1392] 如实施例93b所述，用5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(100mg，0.28mmol)代替5-[3-(4-氟-苯基)-5-羟甲
基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸，转化为标题化合物(25mg，25％)，+
其以白色固体获得。MS：m/e＝363.1[M+H]。
基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸，转化为标题化合物(25mg，25％)，+
其以白色固体获得。MS：m/e＝363.1[M+H]。
[1393] 实施例103
[1394] 5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺
[1395]
[1396] 如实施例100f所述，用2，2，2-三氟乙胺代替异丙胺，将5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(100mg，0.27mmol)-转化为标题化合物(38mg，32％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝443.0[M-H]。
[1397] 实施例104
[1398] 5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-酰胺
[1399]
[1400] 如实施例100f所述，用2，2，3，3，3-五氟丙胺代替异丙胺，将5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(100mg，0.27mmol)+转化为标题化合物(35mg，26％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝495.1[M+H]。
[1401] 实施例105
[1402] 5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸环丙酰胺
[1403]
[1404] 如实施例100f所述，用环丙胺代替异丙胺，将5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(100mg，0.27mmol)转化为标题化合+物(32mg，30％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝403.2[M+H]。
[1405] 实施例106
[1406] 5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-酰胺
[1407]
[1408] 如实施例100f所述，用L-2，2，2-三氟-1-(甲基)乙胺代替异丙胺，将5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲
酯(100mg，0.27mmol)转化为标题化合物(21mg，17％)，其以无色胶状物获得。MS：m/e＝+
459.3[M+H]。
酯(100mg，0.27mmol)转化为标题化合物(21mg，17％)，其以无色胶状物获得。MS：m/e＝+
459.3[M+H]。
[1409] 实施例107
[1410] 5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
[1411]
[1412] 向5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(100mg，0.28mmol)在THF(2.7mL)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(43.0mg，0.28mmol)、N-乙基二异丙胺(120μL，0.69mmol)、N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基羰基二咪唑盐酸盐(43.0mg，0.28mmol)和2-氨基-2-甲基-1-丙醇(25.3mg，0.28mmol)，将所得混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物倒入氯化钠水溶液(饱和)中，混合物用乙酸乙酯萃取。然后将合并的有机层用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。浓缩，通过色谱法(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝99∶1至95∶5)纯化得到+
标题化合物(32mg，26％)，为白色固体。MS：m/e＝435.3[M+H]。
标题化合物(32mg，26％)，为白色固体。MS：m/e＝435.3[M+H]。
[1413] 实施例108
[1414] 5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
[1415]
[1416] 如实施例107所述，用3-甲基-3-氧杂环丁胺代替2-氨基-2-甲基-1-丙醇，将5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(100mg，+
0.28mmol)转化为标题化合物(39mg，32％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝433.3[M+H]。
0.28mmol)转化为标题化合物(39mg，32％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝433.3[M+H]。
[1417] 实施例109
[1418] {5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-基}-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-甲酮
[1419]
[1420] 如实施例107所述，用2-氧杂-6-氮鎓-螺[3.3]庚烷草酸盐代替2-氨基-2-甲基-1-丙醇，将5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(65mg，0.18mmol)转化为标题化合物(38mg，48％)，其以无色胶状物获得。MS：
+
m/e＝445.3[M+H]。
+
m/e＝445.3[M+H]。
[1421] 实施例110
[1422] 外消旋-5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺
[1423]
[1424] 如实施例107所述，用外消旋-3-氨基四氢呋喃代替2-氨基-2-甲基-1-丙醇，将5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(100mg，
0.28mmol)转化为标题化合物(73mg，61％)，其以无色胶状物获得。MS：m/e＝433.3[M+H]+。
0.28mmol)转化为标题化合物(73mg，61％)，其以无色胶状物获得。MS：m/e＝433.3[M+H]+。
[1425] 实施例111
[1426] {5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-基}-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮
[1427]
[1428] 如实施例107所述，用4，4-二氟哌啶盐酸盐代替2-氨基-2-甲基-1-丙醇，将5-[3-(4-氯-苯基)-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(100mg，+
0.28mmol)转化为标题化合物(87mg，67％)，其以无色胶状物获得。MS：m/e＝467.2[M+H]。
0.28mmol)转化为标题化合物(87mg，67％)，其以无色胶状物获得。MS：m/e＝467.2[M+H]。
[1429] 实施例112
[1430] 5-(3-丁基-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺
[1431]
[1432] a)3-丁基-5-([E]-苯乙烯基)-异噁唑-4-甲酸
[1433] 向3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯(15.0g，71.0mmol)和苯甲醛(7.2mL，71.0mmol)在乙醇(100mL)中的溶液中加入乙醇钠溶液(21％在乙醇中，29.1mL，
78.0mmol)，将反应混合物加热回流搅拌2h，冷却至室温，搅拌17h。加入盐酸(1N，85mL)，所得混合物用二氯甲烷萃取两次。将合并的相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤。将滤液浓缩至亮黄色糊状固体，从热的庚烷/乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物(8.0g，42％)，为黄-
色固体。MS：m/e＝270.4[M-H]。
78.0mmol)，将反应混合物加热回流搅拌2h，冷却至室温，搅拌17h。加入盐酸(1N，85mL)，所得混合物用二氯甲烷萃取两次。将合并的相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤。将滤液浓缩至亮黄色糊状固体，从热的庚烷/乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物(8.0g，42％)，为黄-
色固体。MS：m/e＝270.4[M-H]。
[1434] b)[3-丁基-5-([E]-苯乙烯基)-异噁唑-4-基]-甲醇
[1435] 在0℃向3-丁基-5-([E]-苯乙烯基)-异噁唑-4-甲酸(7.0g，25.8mmol)和三乙胺(3.8mL，27.0mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入氯甲酸乙酯(2.6mL，27.0mmol)。1h后将三乙胺盐酸盐滤出，用少量THF洗涤。将滤液浓缩，将残留物用乙醇(70mL)溶解，在0℃加入硼氢化钠(2.4g，63.4mmol)在水(35mL)中的溶液。在室温搅拌2.5天后，将反应用氢氧化钠水溶液(1M，40mL)淬灭，用叔丁基甲醚萃取两次。将合并的相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤。将滤液浓缩至黄色油状物，通过快速色谱法(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇100∶0+至97∶3)纯化得到标题化合物(6.9g，98％)，为桔黄色油状物。MS：m/e＝258.1[M+H]。
[1436] c)5-[3-丁基-5-(1，2-二羟基-2-苯基-乙基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯
[1437] 在5℃和氩气下，向搅拌的5-羟基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(937mg，6.0mmol)和[3-丁基-5-([E]-苯乙烯基)-异噁唑-4-基]-甲醇(1.54g，6.0mmol)在THF(120mL)中的溶液中加入三苯膦(2.1g，7.8mmol)，然后滴加偶氮二甲酸二乙酯(1.06g，6.0mmol)。将反应混合物加热到室温过夜。然后将反应混合物倒入氯化钠水溶液(饱和)中，混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。浓缩，通过色谱法(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1至7∶3)纯化得到中间体+(1.07g，45％)，为黄色油状物。MS：m/e＝396.2[M+H]。向中间体(0.79g，2.0mmol)在叔丁醇(50mL)中的溶液中加入AD Mix-α(2.8g)与水(50mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩至黄色油状物。粗品通过快速色谱法(硅胶，庚烷∶乙酸乙酯7∶3至1∶1)纯化得到标题化合物(440mg，+
51％)，为无色油状物。MS：m/e＝430.2[M+H]。
51％)，为无色油状物。MS：m/e＝430.2[M+H]。
[1438] d)5-(3-丁基-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯
[1439] 向5-[3-丁基-5-(1，2-二羟基-2-苯基-乙基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(440mg，1.03mmol)在苯(2mL)中的溶液中加入四乙酸铅(545mg，1.23mmol)与苯(2mL)，将反应物在室温搅拌1h，然后加入四乙酸铅(136mg，0.3mmol)和苯(1.5mL)。30min后，将悬液经 过滤，将滤液浓缩得到粗品5-(3-丁基-5-甲酰基-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯，为黄色油状物(330mg)。将油状物用甲醇(12mL)溶解，历经3min分次加入硼氢化钠(97mg，2.57mmol)。加入后，反应物变成含有黑色沉淀物的澄清淡黄色溶液。在室温搅拌15min后，将混合物经 过滤，用甲醇洗涤滤饼。浓缩滤液，将残留物在0.5M盐酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取两次，将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩至黄色油状物。粗品通过色谱法(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯1∶0至1∶1)纯化得到标题化合物(256mg，77％)，为无+
色油状物。MS：m/e＝322.2[M+H]。
色油状物。MS：m/e＝322.2[M+H]。
[1440] 可选地：
[1441] e)5-(3-丁基-5-甲酰基-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯
[1442] 将5-[3-丁基-5-((E和/或Z)-苯乙烯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.0g，2.5mmol)、氧化锇(VIII)(25mg，0.1mmol)、偏高碘酸钠(2.16g，10mmol)和苄基三乙基氯化铵(230mg，0.96mmol)在二噁烷(24mL)和水(8mL)中的混合物在120℃加热5.5h。然后将水加入反应混合物中，用乙酸乙酯萃取所得混合物。然后将有机萃取液蒸发，残留物通过色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯∶庚烷＝1∶4至9∶1)+
纯化得到标题化合物(80mg，10％)，为黄色油状物。MS：m/e＝322.2[M+X]。
纯化得到标题化合物(80mg，10％)，为黄色油状物。MS：m/e＝322.2[M+X]。
[1443] f)5-(3-丁基-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯
[1444] 历经3min向5-(3-丁基-5-甲酰基-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(80mg，0.25mmol)在甲醇(4mL)中的溶液中分次加入硼氢化钠(18.8mg，
0.5mmol)。加入后，反应物变成含有黑色沉淀物的澄清淡黄色溶液。在室温搅拌1.5h后，混合物经 过滤，滤饼用甲醇洗涤。将滤液浓缩，将残留物在0.5M盐酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩至黄色油状物。粗品通过色谱法(二氧化硅，庚烷∶丙酮7.5∶2.5)纯化得到标题化合物(37mg，46％)，为暗褐色油状物。MS：m/e＝324.3[M+H]+。
0.5mmol)。加入后，反应物变成含有黑色沉淀物的澄清淡黄色溶液。在室温搅拌1.5h后，混合物经 过滤，滤饼用甲醇洗涤。将滤液浓缩，将残留物在0.5M盐酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩至黄色油状物。粗品通过色谱法(二氧化硅，庚烷∶丙酮7.5∶2.5)纯化得到标题化合物(37mg，46％)，为暗褐色油状物。MS：m/e＝324.3[M+H]+。
[1445] g)5-(3-丁基-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
[1446] 向5-(3-丁基-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(260mg，0.81mmol)在二噁烷(15mL)中的溶液中加入氢氧化钠水溶液(2M，7.0mL，
7.0mmol)。在90℃加热1.5h后，将溶液冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到标题化合物(250mg，100％)，为白色固体。
MS：m/e＝308.5[M-H]-。
7.0mmol)。在90℃加热1.5h后，将溶液冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到标题化合物(250mg，100％)，为白色固体。
MS：m/e＝308.5[M-H]-。
[1447] h)5-(3-丁基-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺
[1448] 向5-(3-丁基-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(50mg，0.16mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(57mg，0.18mmol)、N，N-二异丙基乙胺(138μL，0.8mmol)和2，2，2-三氟乙胺盐酸盐(24mg，0.18mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌过夜。浓缩，通过色谱法(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至95∶5)纯化得到标题化合物(47mg，75％)，为无色+
油状物。MS：m/e＝391.2[M+H]。
油状物。MS：m/e＝391.2[M+H]。
[1449] 实施例113
[1450] 5-(3-丁基-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸环丁酰胺
[1451]
[1452] 如实施例112h所述，用环丁胺代替2，2，2-三氟乙胺盐酸盐，将5-(3-丁基-5-羟甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(50mg，0.16mmol)转化为题化合+物(45mg，78％)，其以无色油状物获得。MS：m/e＝363.3[M+H]。
[1453] 实施例114
[1454] 1-甲基-5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-1H-吡唑-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺
[1455]
[1456] a)(E)-2-(N-甲基-肼基)-丁-2-烯二酸二四酯
[1457] 在0℃和氩气下向丁炔二甲酸二甲酯(50.0g，344.8mmol)在乙醚(1L)中的溶液中加入甲肼(18.52mL，344.8mL)在乙醚(100mL)中的溶液，将所得混合物搅拌2h。将沉淀物过滤，在50℃溶解在乙醇(300mL)中，然后将溶液冷却至-20℃，此后将固体滤出，干燥得到+标题化合物(46.8g，72％)，为淡黄色固体。MS：m/e＝189.3[M+H]。
[1458] b)5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
[1459] 向(E)-2-(N-甲基-肼基)-丁-2-烯二酸二甲酯(12.2g，65mmol)在二甲苯(65mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸(0.9g，4.7mmol)，将所得混合物加热回流6h。将混合物冷却至室温后，搅拌过夜，将所得固体滤出，用乙酸乙酯溶解，有机萃取液用碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经二异丙醚研磨后，得到标题化合物(7.49，74％)，为+
淡褐色固体。MS：m/e＝157.2[M+H]。
淡褐色固体。MS：m/e＝157.2[M+H]。
[1460] c)1-甲基-5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
[1461] 在5℃和氩气下，向5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(400mg，2.6mmol)和(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基)-甲醇(500mg，2.6mmol)在THF(10mL)中的搅拌的溶液中加入三苯膦(862mg，3.3mmol)，然后滴加偶氮二甲酸二乙酯(573mg，3.3mmol)。将反应混合物加热到室温，搅拌过夜。然后将反应混合物蒸发。通过色谱法(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)纯化，然后在室温、使用5×50cm Chiralpak AD色谱柱和异丙醇∶庚烷(2∶8)的流动相、在220nM紫外检测下，进一步纯化，得到标题化合物(400mg，48％)，+为白色固体。MS：m/e＝328.3[M+H]。
[1462] d)1-甲基-5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-1H-吡唑-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺
[1463] 向1-甲基-5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(80mg，0.24mmol)和L-氨基丙醇(24mg，0.32mmol)在甲苯(1mL)中的溶液中加入
1，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(14mg，0.1mmol)，将反应物在室温和氩气下搅拌过夜。将混合物蒸发，通过色谱法(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至9∶1)纯化得+
到标题化合物(87mg，96％)，其以无色油状物获得。MS：m/e＝372.2[M+H]。
1，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(14mg，0.1mmol)，将反应物在室温和氩气下搅拌过夜。将混合物蒸发，通过色谱法(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至9∶1)纯化得+
到标题化合物(87mg，96％)，其以无色油状物获得。MS：m/e＝372.2[M+H]。
[1464] 实施例115
[1465] 1-甲基-5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-1H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺
[1466]
[1467] 如实施例1b所述，用异丙胺代替吗啉，用1-甲基-5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(70mg，0.21mmol)代替5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯，转化为标题化合物(66mg，87％)，其以无色油+状物获得。MS：m/e＝356.2[M+H]。
[1468] 实施例116
[1469] 1-甲基-5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-1H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
[1470]
[1471] 如实施例115所述，用4-氨基四氢吡喃代替异丙胺，将1-甲基-5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(70mg，0.21mmol)转化为标题化+合物(76mg，90％)，其以无色油状物获得。MS：m/e＝398.2[M+H]。
[1472] 实施例117
[1473] 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺
[1474]
[1475] a)5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
[1476] 如实施例114c所述，用[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(500mg，2.4mmol)代替(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基)-甲醇，转化为标题化+
合物(410mg，49％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝347.1[M+H]。
合物(410mg，49％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝347.1[M+H]。
[1477] b)5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺
[1478] 如实施例114d所述，用5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(100mg，0.29mmol)代替1-甲基-5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯，转化为标题化合物(66mg，59％)，+其以无色油状物获得。MS：m/e＝390.1[M+H]。
[1479] 实施例118
[1480] 5-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺
[1481]
[1482] a)5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲醛
[1483] 向搅拌的氯铬酸吡啶鎓(19.4g，90.0mmol)和无水硫酸镁(36g)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)甲醇(14.0g，74.0mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液，将所得溶液在氩气下搅拌2h。然后将溶液溶解在乙醚(100mL)中，通过二氧化硅过滤，浓缩得到粘稠的褐色油状物。通过色谱法(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯9∶1至3∶2)纯化得到标题化合物(10.5g，76％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝+188.2[M+H]。
[1484] b)4-(2，2-二溴-乙烯基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑
[1485] 向搅拌的5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲醛(5.20g，27.8mmol)溶液中加入四溴甲烷(12.9g，38.9mmol)，然后加入三苯膦(14.57g，55.5mmol)，将所得混合物在0℃和氩气下搅拌2h。将溶液浓缩至大约90mL，将生成的沉淀滤出，用二氯甲烷洗涤，弃掉。重复该操作直到将大部分的三苯基氧化膦和溴化物除去。通过色谱法(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯9∶1至2∶3)纯化得到标题化合物(7.9g，83％)，其以无色油状物获得。MS：m/e＝+344.0[M+H]。
[1486] c)4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-异噁唑
[1487] 向搅拌的4-(2，2-二溴-乙烯基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑(1.0g，2.92mmol)在THF(6mL)中的溶液中滴加异丙基氯化镁溶液(2M在THF中，2.92mL，5.84mmol)，将所得溶液在0℃和氩气下搅拌1h。加入饱和氯化铵水溶液(15mL)，将所得混合物用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。然后将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过色谱法(二氧化硅，庚+烷)纯化得到标题化合物(486mg，91％)，其以黄色油状物获得。MS：m/e＝184.2[M+H]。
[1488] d)5-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺
[1489] 步骤A：将搅拌的4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-异噁唑(400mg，2.2mmol)、三丁基氢化锡(1.3g，4.0mmol)和AIBN(5mg)的溶液加热回流直至所有原料都耗尽。冷却至室温后，将混合物浓缩。通过色谱法(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯1∶0至9∶1)纯化得到乙+烯基锡烷产物(595mg，57％)，其以无色油状物获得。MS：m/e＝475.3[M+H]。
[1490] 步骤B：在0℃向搅拌的乙烯基锡烷(300mg，0.63mmol)在氯仿(60mL)中的溶液中滴加碘(321mg，1.26mmol)在氯仿(15mL)中的溶液直至生成粉红色的溶液(大约用9mL)。然后用10％亚硫酸氢钠溶液(20mL)洗涤上述溶液，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过色谱法(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯1∶0至9∶1)纯化得到乙烯基碘产物(210mg，92％)，其以+
无色油状物获得。MS：m/e＝312.2[M+H]。
无色油状物获得。MS：m/e＝312.2[M+H]。
[1491] 步骤C：向搅拌的乙烯基碘(200mg，0.64mmol)、3(5)-三丁甲锡烷基吡唑-5(3)-甲酸乙酯(根据Heterocycles，1992，33，813制备)(414mg，0.96mmol)、氯化锂(82mg，1.93mmol)和碘化铜(I)(61mg，0.32mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入四(三苯鏻)钯(0)(15mg)，将所得溶液在60℃和氩气下搅拌16h。冷却至室温后，将混合物浓缩。通过色谱法(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯1∶0至9∶1)纯化得到中间体(140mg，+
67％)，其以无色油状物获得。MS：m/e＝324.3[M+H]。
67％)，其以无色油状物获得。MS：m/e＝324.3[M+H]。
[1492] 步骤D：如实施例1b所述，用异丙醇代替吗啉，用步骤C的中间体酯(70mg，0.21mmol)代替5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯，转化+
为标题化合物(13mg，18％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝337.4[M+H]。
为标题化合物(13mg，18％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝337.4[M+H]。
[1493] 实施例119
[1494] 5-[(Z)-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺
[1495]
[1496] 如实施例1b所述，用异丙醇代替吗啉，用中间体酯(实施例118d步骤C，70mg，0.21mmol)代替5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯，转化为标题化合物(5mg，5.8％)，其以白色固体从存在于反应顺序中的少量(Z-酯)获得。MS：
+
m/e＝337.4[M+H]。
+
m/e＝337.4[M+H]。
[1497] 实施例120
[1498] 5-{(Z)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺
[1499]
[1500] 步骤1：将4-氯甲基-3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑(5.0g，22.16mmol)和三苯膦(6.38g，24.36mmol)在甲苯(35mL)中的溶液加热回流20h。冷却至室温后，将混合物冷却，固体用乙醚(150mL)洗涤，干燥得到氯化(四烃基)鏻盐(10g，93％)。
[1501] 步骤2：在-78℃向氯化(四烃基)鏻盐(2.9g，5.95mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中加入LiHMDS(6.54mL，6.54mmol)，将所得混合物在-78℃搅拌1h。然后将混合物加热至室温，加入1H-吡唑-5-甲酸3-甲酰基-1-甲基-甲酯(1.0g，5.95mmol)在无水THF(15mL)中的溶液，将所得混合物搅拌2h。加入饱和氯化铵水溶液(15mL)，将所得混合物用乙酸乙酯萃取(2×40mL)。然后将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过色谱法(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯1∶0至9∶1)纯化，得到两个产物，5-{(Z)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(400mg)和乙基5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(2.15g)，为类白色固体。
[1502] 步骤3：向5-{(Z)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(6.29mmol)在THF(14mL)中的溶液中加入单水氢氧化锂(37.79mmol)在水(18mL)中的溶液，将所得混合物搅拌12h。蒸发后，将混合物用水(10mL)和枸橼酸(10％)稀释，用乙酸乙酯萃取(2×80mL)。然后将合并的萃取液经硫酸钠干燥，过滤，蒸发得到5-{(Z)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲
+
基-2H-吡唑-3-甲酸(mg，85％)，为白色固体。MS：m/e＝328.2[M+H]。
+
基-2H-吡唑-3-甲酸(mg，85％)，为白色固体。MS：m/e＝328.2[M+H]。
[1503] 步骤4：向5-{(Z)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(0.3mmol)在DMF(7mL)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(0.45mmol)、N-乙基二异丙胺(1.2mmol)、N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基羰基二咪唑盐酸盐(0.45mmol)和异丙胺(27.8mg，0.45mmol)，将所得混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物倒入氯化钠水溶液(饱和)中，混合物用乙酸乙酯萃取。然后将合并的有机层用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。浓缩，通过制备型HPLC纯化得+
到标题化合物(35mg，28％)，为类白色胶状物。MS：m/e＝369.2[M+H]。
到标题化合物(35mg，28％)，为类白色胶状物。MS：m/e＝369.2[M+H]。
[1504] 实施例121
[1505] 5-{(Z)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺
[1506]
[1507] 如实施例120(步骤4)所述，用2-羟基-1-甲基乙胺代替异丙胺，将5-{(Z)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(0.3mmol)转化为标题化合物(2.9mg，3％)，其以类白色固体获得。MS：m/e＝385.2[M+H]+。
[1508] 实施例122
[1509] 5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺
[1510]
[1511] 向5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(0.3mmol)在DMF(7mL)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物
(0.45mmol)、N-乙基二异丙胺(1.2mmol)、N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基羰基二咪唑盐酸盐(0.45mmol)和异丙胺(0.45mmol)，将所得混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物倒入氯化钠水溶液(饱和)中，混合物用乙酸乙酯萃取。然后将合并的有机层用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。浓缩，通过制备型HPLC纯化得到标题化+
合物(6.5mg，11％)，为白色固体。MS：m/e＝369.2[M+H]。
(0.45mmol)、N-乙基二异丙胺(1.2mmol)、N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基羰基二咪唑盐酸盐(0.45mmol)和异丙胺(0.45mmol)，将所得混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物倒入氯化钠水溶液(饱和)中，混合物用乙酸乙酯萃取。然后将合并的有机层用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。浓缩，通过制备型HPLC纯化得到标题化+
合物(6.5mg，11％)，为白色固体。MS：m/e＝369.2[M+H]。
[1512] 实施例123
[1513] 5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酰胺
[1514]
[1515] 如实施例122所述，用乙胺代替异丙胺，将5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸转化为标题化合物(30mg，74％)，+其以无色胶状物获得。MS：m/e＝355.0[M+H]。
[1516] 实施例124
[1517] 5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺
[1518]
[1519] 如 实 施 例 122所 述，用2- 羟 基-2- 甲 基 丙 胺 代 替 异 丙 胺，将5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲+
酸转化为标题化合物(9.4mg，28％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝399.2[M+H]。
酸转化为标题化合物(9.4mg，28％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝399.2[M+H]。
[1520] 实施例125
[1521] 5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
[1522]
[1523] 如实施例122所述，用4-氨基四氢吡喃代替异丙胺，将5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸转化为标题化合物+
(13mg，32％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝411.2[M+H]。
(13mg，32％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝411.2[M+H]。
[1524] 实施例126
[1525] 5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸酰胺
[1526]
[1527] 如实施例122所述，用氨代替异丙胺，将5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸转化为标题化合物(19mg，60％)，其以+白色固体获得。MS：m/e＝327.2[M+H]。
[1528] 实施例127
[1529] (1，1-二氧代-1，6-硫代吗啉-4-基)-(5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-甲酮
[1530]
[1531] 如 实 施 例122所 述，用 硫 代 吗 啉S，S-二 氧 化 物 代 替 异 丙 胺，将5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲+
酸转化为标题化合物(37mg，74％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝445.2[M+H]。
酸转化为标题化合物(37mg，74％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝445.2[M+H]。
[1532] 实施例128
[1533] 5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺
[1534]
[1535] 如实施例122所述，用2，2，2-三氟乙胺代替异丙胺，将5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸转化为标题化合物+
(30mg，64％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝409.0[M+H]。
(30mg，64％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝409.0[M+H]。
[1536] 实施例129
[1537] (5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-吗啉-4-基-甲酮
[1538]
[1539] 如实施例122所述，用吗啉代替异丙胺，将5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸转化为标题化合物(8.3mg，+
25％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝397.2[M+H]。
25％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝397.2[M+H]。
[1540] 实施例130
[1541] 5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺
[1542]
[1543] 如 实 施 例 122所 述，用2- 羟 基-1- 甲 基 乙 胺 代 替 异 丙 胺，将5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲+
酸转化为标题化合物(6.7mg，17％)，其以类白色固体获得。MS：m/e＝385.2[M+H]。
酸转化为标题化合物(6.7mg，17％)，其以类白色固体获得。MS：m/e＝385.2[M+H]。
[1544] 实施例131
[1545] (1，1-二氧代-1，6-硫代吗啉-4-基)-(5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-基)-甲酮
[1546]
[1547] 步骤1：在-78℃向氯化(四烃基)鏻盐(2.9g，5.95mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中加入LiHMDS(6.54mL，6.54mmol)，将所得混合物在-78℃搅拌1h。然后将混合物加热至室温，加入1H-吡唑-5-甲酸3-甲酰基-1-甲基-甲酯(5.95mmol)在无水THF(15mL)中的溶液，将所得混合物搅拌2h。加入饱和氯化铵水溶液(15mL)，将所得混合物用乙酸乙酯萃取(2×40mL)。然后将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过色谱法(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯1∶0至9∶1)纯化，得到比例约为1∶1的两个产物，为5-{(E和Z)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(55％)。
[1548] 步骤2：如实施例120(步骤3)所述，将5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-甲酸甲酯转化为5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-甲酸(165mg，93％)，其以类白色固体获得。MS：m/e＝314.2[M+H]+。
[1549] 步骤3：如实施例122所述，用硫代吗啉S，S-二氧化物代替异丙胺，用5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-甲酸代替
5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸，转化为标题化合物(8.8mg，22％)，其以类白色固体获得。MS：m/e＝431.2[M+H]+。
5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸，转化为标题化合物(8.8mg，22％)，其以类白色固体获得。MS：m/e＝431.2[M+H]+。
[1550] 实施例132
[1551] (5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-基)-吗啉-4-基-甲酮
[1552]
[1553] 如实施例131(步骤3)所述，用吗啉代替硫代吗啉S，S-二氧化物，将5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-甲酸转化
+
为标题化合物(18mg，33％)，其以类白色固体获得。MS：m/e＝383.2[M+H]。
+
为标题化合物(18mg，33％)，其以类白色固体获得。MS：m/e＝383.2[M+H]。
[1554] 实施例133
[1555] 5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺
[1556]
[1557] 如实施例132所述，用2，2，2-三氟乙胺代替吗啉，将5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-甲酸转化为标题化合物(18mg，56％)，其以类白色固体获得。MS：m/e＝395.4[M+H]+。
[1558] 实施例134
[1559] 5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺
[1560]
[1561] 如实施例132所述，用异丙胺代替吗啉，将5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-甲酸转化为标题化合物(28mg，53％)，其以类+白色固体获得。MS：m/e＝355.2[M+H]。
[1562] 实施例135
[1563] (5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-甲酮
[1564]
[1565] 如实施例122所述，用2-氧杂-6-氮鎓-螺[3.3]庚烷草酸盐代替异丙胺，将5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸转化为标题化合物(24mg，70％)，其以类白色固体获得。MS：m/e＝409.0[M+H]+。
[1566] 实施例136
[1567] 5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺
[1568]
[1569] 如实施例132所述，用4-氨基四氢吡喃代替吗啉，将5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-甲酸转化为标题化合物(20mg，+
47％)，其以淡褐色固体获得。MS：m/e＝397.2[M+H]。
47％)，其以淡褐色固体获得。MS：m/e＝397.2[M+H]。
[1570] 实施例137
[1571] (5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-基)-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-甲酮
[1572]
[1573] 如实施例132所述，用2-氧杂-6-氮鎓-螺[3.3]庚烷草酸盐代替吗啉，将5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-甲酸转化
+
为标题化合物(11mg，37％)，其以类白色固体获得。MS：m/e＝395.4[M+H]。
+
为标题化合物(11mg，37％)，其以类白色固体获得。MS：m/e＝395.4[M+H]。
[1574] 实施例138
[1575] 5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
[1576]
[1577] 如 实 施 例132 所 述，用2- 羟 基-1，1- 二 甲 基 乙 胺 代 替 吗 啉，将5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-甲酸转化
+
为标题化合物(11mg，36％)，其以类白色固体获得。MS：m/e＝385.2[M+H]。
+
为标题化合物(11mg，36％)，其以类白色固体获得。MS：m/e＝385.2[M+H]。
[1578] 实施例139
[1579] 5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺
[1580]
[1581] 如实施例132所述，用2-羟基-1-甲基乙胺代替吗啉，将5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-甲酸转化为标题化合物(14mg，+
41％)，其以类白色固体获得。MS：m/e＝371.2[M+H]。
41％)，其以类白色固体获得。MS：m/e＝371.2[M+H]。
[1582] 实施例140
[1583] 5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺
[1584]
[1585] 如 实 施 例 132 所 述，用 2- 羟 基 -2- 甲 基- 丙 胺 代 替 吗 啉，将5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-甲酸转化
+
为标题化合物(9.1mg，26％)，其以褐色固体获得。MS：m/e＝385.2[M+H]。
+
为标题化合物(9.1mg，26％)，其以褐色固体获得。MS：m/e＝385.2[M+H]。
[1586] 实施例141
[1587] 5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-甲酸乙酰胺
[1588]
[1589] 如实施例132所述，用乙胺代替吗啉，将5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-甲酸转化为标题化合物(8.9mg，33％)，其以类白色+固体获得。MS：m/e＝341.0[M+H]。
[1590] 实施例142
[1591] 5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-甲酸酰胺
[1592]
[1593] 如实施例132所述，用氨代替吗啉，将5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-甲酸转化为标题化合物(12mg，32％)，其以类白色固+体获得。MS：m/e＝313.2[M+H]。
[1594] 实施例143
[1595] 5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
[1596]
[1597] 如 实 施 例132 所 述，用2- 羟 基-1，1- 二 甲 基 乙 胺 代 替 吗 啉，将5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-甲酸转化
+
为标题化合物(5.7mg，70％)，其以类白色固体获得。MS：m/e＝399.2[M+H]。
+
为标题化合物(5.7mg，70％)，其以类白色固体获得。MS：m/e＝399.2[M+H]。
[1598] 实施例144
[1599] 5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺
[1600]
[1601] 步骤1：在室温向3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲醛(1.32g，6.44mmol)和5-氨基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯盐酸盐(1.0g，6.44mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中加入碳酸钾(890mg，6.44mmol)，然后将反应混合物加热回流2h。冷却至室温后，加入硼氢化钠(487mg，12.9mmol)，然后将混合物加热回流12h。然后将混合物冷却，用盐酸(1N，10滴)处理，蒸发。然后加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。将水层用盐酸(2N)酸化，然后用乙酸乙酯萃取。然后将合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤，蒸发得到5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(27％)，其以白色固体获得。
[1602] 步骤2：如实施例152所述，将5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯转化为5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸，其以类白色固体获得。
[1603] 步骤3：向5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-甲基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(0.212mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(0.318mmol)、N-乙基二异丙胺(0.848mmol)、N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基羰基二咪唑盐酸盐(0.318mmol)和2-羟基-2-甲基丙胺(0.318mmol)，将所得混合物在室温搅拌过夜。
然后将反应混合物倒入氯化钠水溶液(饱和)中，混合物用乙酸乙酯萃取。然后将合并的有机层用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥，够率，蒸发。浓缩，通过制备型HPLC+
纯化得到标题化合物(13mg，14％)，为类白色固体。MS：m/e＝402.2[M+H]。
然后将反应混合物倒入氯化钠水溶液(饱和)中，混合物用乙酸乙酯萃取。然后将合并的有机层用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥，够率，蒸发。浓缩，通过制备型HPLC+
纯化得到标题化合物(13mg，14％)，为类白色固体。MS：m/e＝402.2[M+H]。
[1604] 实施例145
[1605] 5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸酰胺
[1606]
[1607] 如实施例144所述，用氨代替2-羟基-2-甲基丙胺，将5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸转化为标题化合物(12mg，+
20％)，其以类白色固体获得。MS：m/e＝330.4[M+H]。
20％)，其以类白色固体获得。MS：m/e＝330.4[M+H]。
[1608] 实施例146
[1609] 5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺
[1610]
[1611] 如实施例144所述，用2，2，2-三氟-乙胺代替2-羟基-2-甲基丙胺，将5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
+
转化为标题化合物(22mg，20％)，其以类白色固体获得。MS：m/e＝412.4[M+H]。
+
转化为标题化合物(22mg，20％)，其以类白色固体获得。MS：m/e＝412.4[M+H]。
[1612] 实施例147
[1613] 5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
[1614]
[1615] 如实施例144所述，用4-氨基四氢吡喃代替2-羟基-2-甲基丙胺，将5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
+
转化为标题化合物(7.7mg，27％)，其以淡黄色固体获得。MS：m/e＝414.2[M+H]。
+
转化为标题化合物(7.7mg，27％)，其以淡黄色固体获得。MS：m/e＝414.2[M+H]。
[1616] 实施例148
[1617] 5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
[1618]
[1619] 如实施例144所述，用3-甲基-氧杂环丁烷-3-基-胺代替2-羟基-2-甲基丙胺，将5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲+
酸转化为标题化合物(17mg，28％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝400.3[M+H]。
酸转化为标题化合物(17mg，28％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝400.3[M+H]。
[1620] 实施例149
[1621] (5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-甲酮
[1622]
[1623] 如实施例144所述，用2-氧杂-6-氮鎓-螺[3.3]庚烷草酸盐代替2-羟基-2-甲基丙胺，将5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2-甲基-2H-吡+
唑-3-甲酸转化为标题化合物(14mg，22％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝412.4[M+H]。
唑-3-甲酸转化为标题化合物(14mg，22％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝412.4[M+H]。
[1624] 实施例150
[1625] 5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺
[1626]
[1627] 如实施例144所述，用2-羟基-1-甲基乙胺代替2-羟基-2-甲基丙胺，将5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
+
转化为标题化合物(22mg，42％)，其以淡黄色固体获得。MS：m/e＝388.4[M+H]。
+
转化为标题化合物(22mg，42％)，其以淡黄色固体获得。MS：m/e＝388.4[M+H]。
[1628] 实施例151
[1629] 5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺
[1630]
[1631] 如实施例144所述，用异丙胺代替2-羟基-2-甲基丙胺，将5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸转化为标题化合物+(15mg，21％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝372.2[M+H]。
[1632] 实施例152
[1633] 5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺
[1634]
[1635] 步骤1：在室温向3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲醛(1.75g，8.53mmol)和5-氨基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯盐酸盐(1.2g，8.53mmol)在甲醇(70mL)中的溶液中加入分子筛(2.5g)，1h后，加入乙酸(6.8mL，119.4mmol)。然后分次加入氰基硼氢化钠(1.07g，17.1mmol)，将混合物在室温搅拌过夜。蒸发后，加入二氯甲烷，混合物用碳酸氢钠溶液洗涤(饱和溶液)。然后将有机层经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。通过色谱法(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯7∶3至6∶4)纯化得到5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨
基}-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.2g，44％)。
基}-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.2g，44％)。
[1636] 步骤2：然后将5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(900mg，2.72mmol)溶解在THF(20mL)中，加入氢氧化锂单水合物(686mg，16.34mmol)在水(15mL)中的溶液，将所得混合物搅拌12h。蒸发后，将混合物用水(10mL)和枸橼酸(10％)稀释，用乙酸乙酯(2×80mL)萃取。然后将合并的萃取液经硫酸钠干燥，过滤，蒸发得到5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2H-吡唑-3-甲酸(703mg，91％)，为类白色固体。MS：m/e＝317.4[M+H]+。
[1637] 步骤3：向5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2H-吡唑-3-甲酸(0.212mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物
(0.318mmol)、N-乙基二异丙胺(0.848mmol)、N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基羰基二咪唑盐酸盐(0.318mmol)和2-羟基-2-甲基丙胺(0318mmol)，在室温将所得混合物搅拌过夜。
然后将反应混合物倒入氯化钠水溶液(饱和)中，混合物用乙酸乙酯萃取。然后将合并的有机层用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。浓缩，通过制备型HPLC+
纯化得到标题化合物(15mg，29％)，为类白色固体。MS：m/e＝388.4[M+H]。
(0.318mmol)、N-乙基二异丙胺(0.848mmol)、N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基羰基二咪唑盐酸盐(0.318mmol)和2-羟基-2-甲基丙胺(0318mmol)，在室温将所得混合物搅拌过夜。
然后将反应混合物倒入氯化钠水溶液(饱和)中，混合物用乙酸乙酯萃取。然后将合并的有机层用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。浓缩，通过制备型HPLC+
纯化得到标题化合物(15mg，29％)，为类白色固体。MS：m/e＝388.4[M+H]。
[1638] 实施例153
[1639] 5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2H-吡唑-3-甲酸酰胺
[1640]
[1641] 如实施例152所述，用氨代替2-羟基-2-甲基丙胺，将5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2H-吡唑-3-甲酸转化为标题化合物(17mg，29％)，其以+类白色固体获得。MS：m/e＝316.4[M+H]。
[1642] 实施例154
[1643] 5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2H-吡唑-3-甲酸异丙酰胺
[1644]
[1645] 如实施例152所述，用氨代替异丙胺，将5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2H-吡唑-3-甲酸转化为标题化合物(6.4mg，32％)，其以白色固+体获得。MS：m/e＝358.2[M+H]。
[1646] 实施例155
[1647] 5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2H-吡唑-3-甲酸乙基酰胺
[1648]
[1649] 如实施例152所述，用乙胺代替2-羟基-2-甲基丙胺，将5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2H-吡唑-3-甲酸转化为标题化合物(14mg，+
41％)，其以类白色固体获得。MS：m/e＝344.2[M+H]。
41％)，其以类白色固体获得。MS：m/e＝344.2[M+H]。
[1650] 实施例156
[1651] 5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
[1652]
[1653] 如实施例152所述，用4-氨基四氢吡喃代替2-羟基-2-甲基丙胺，将5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2H-吡唑-3-甲酸转化为标
题化合物(9.1mg，28％)，其以类白色固体获得。MS：m/e＝400.2[M+H]+。
题化合物(9.1mg，28％)，其以类白色固体获得。MS：m/e＝400.2[M+H]+。
[1654] 实施例157
[1655] 5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2H-吡唑-3-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺
[1656]
[1657] 如实施例152所述，用2-羟基-1-甲基乙胺代替2-羟基-2-甲丙胺，将5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2H-吡唑-3-甲酸转化为标
题化合物(13mg，32％)，其以类白色固体获得。MSm/e＝374.4[M+H]+。
题化合物(13mg，32％)，其以类白色固体获得。MSm/e＝374.4[M+H]+。
[1658] 实施例158
[1659] (5-{[3-(4-氟- 苯 基)-5- 甲 基-异 噁 唑-4- 基 甲 基]- 氨 基}-2H- 吡唑-3-基)-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-甲酮
[1660]
[1661] 如实施例152所述，用2-氧杂-6-氮鎓-螺[3.3]庚烷草酸盐代替2-羟基-2-甲基丙胺，将5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-2H-吡唑-3-甲+
酸转化为标题化合物(11mg，15％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝398.2[M+H]。
酸转化为标题化合物(11mg，15％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝398.2[M+H]。
[1662] 实施例159
[1663] N-异丙基-1-甲基-3-((5-甲基-3-(吡啶-2-基)异噁唑-4-基)甲氨基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
[1664]
[1665] a)1-甲基-3-((5-甲基-3-(吡啶-2-基)异噁唑-4-基)甲氨基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
[1666] 向5-甲基-3-(吡啶-2-基)异噁唑-4-甲醛(811mg，4.3mmol)和5-氨基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯盐酸盐(886mg，4.31mmol)在MeOH(36mL)中的混合物中加入分子筛(1.3g)。反应混合物在RT搅拌1h。然后加入乙酸(3.45mL，60.3mmol)。另外搅拌5min后，在2min内分次加入氰基硼氢化钠(542mg，8.62mmol)，将反应混合物在RT搅拌30min，然后蒸发。残留物用二氯甲烷萃取，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发。通过色谱法(二氧化硅，二氯甲烷)纯化得到标题化合物(814mg，+55％)，为白色固体。MS：m/e＝342.1[M+H]。
[1667] b)1-甲基-3-((5-甲基-3-(吡啶-2-基)异噁唑-4-基)甲氨基)-1H-吡唑-5-甲酸
[1668] 向1-甲基-3-((5-甲基-3-(吡啶-2-基)异噁唑-4-基)甲氨基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(776mg，2.27mmol)在THF(8mL)中的溶液中加入氢氧化锂单水合物
(191mg，4.55mmol)在水(8mL)中的溶液。为获得均相溶液，加入甲醇(2mL)，将混合物在RT搅拌30min。将有机溶剂蒸发，残留物用1M盐酸中和至pH约5。有固体生成。将混合物在
0℃搅拌30min，然后过滤，用冰水洗涤。将固体干燥得到白色固体产物(500mg，70％)。将母液用1M盐酸酸化至pH约4。生成固体。在0℃将混合物搅拌30min，然后过滤，用水洗涤。固体干燥得到白色固体产物(189mg，27％)。合并的固体为标题化合物(689mg，97％)，-
其以白色固体获得。MS：m/e＝312.2[M-H]。
(191mg，4.55mmol)在水(8mL)中的溶液。为获得均相溶液，加入甲醇(2mL)，将混合物在RT搅拌30min。将有机溶剂蒸发，残留物用1M盐酸中和至pH约5。有固体生成。将混合物在
0℃搅拌30min，然后过滤，用冰水洗涤。将固体干燥得到白色固体产物(500mg，70％)。将母液用1M盐酸酸化至pH约4。生成固体。在0℃将混合物搅拌30min，然后过滤，用水洗涤。固体干燥得到白色固体产物(189mg，27％)。合并的固体为标题化合物(689mg，97％)，-
其以白色固体获得。MS：m/e＝312.2[M-H]。
[1669] c)N-异丙基-1-甲基-3-((5-甲基-3-(吡啶-2-基)异噁唑-4-基)甲氨基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
[1670] 向1-甲基-3-((5-甲基-3-(吡啶-2-基)异噁唑-4-基)甲氨基)-1H-吡唑-5-甲酸(80mg，255μmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入TBTU(91mg，281μmol)和N，N-二异丙基乙胺(217μL，1.28mmol)，随后加入异丙胺(24μL，281μmol)。将混合物在RT搅拌1h，然后蒸发。残留物通过NH2硅胶快速色谱法、使用乙酸乙酯/庚烷10-70％梯度洗+
脱纯化，得到标题化合物(75mg，83％)，为白色固体。MS：m/e＝355.2[M+H]。
脱纯化，得到标题化合物(75mg，83％)，为白色固体。MS：m/e＝355.2[M+H]。
[1671] 实施例160
[1672] 2-甲基-5-[(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲基)-氨基]-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
[1673]
[1674] 如实施例160c所述，用4-氨基四氢吡喃代替异丙胺，将1-甲基-3-((5-甲基-3-(吡啶-2-基)异噁唑-4-基)甲氨基)-1H-吡唑-5-甲酸(14mg，44.7μmol)转化+为标题化合物(17mg，96％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝397.2[M+H]。
[1675] 实施例161
[1676] 1-甲基-3-((5-甲基-3-(吡啶-2-基)异噁唑-4-基)甲氨基)-N-吗啉代-1H-吡唑-5-甲酰胺
[1677]
[1678] 如实施例160c所述，用4-氨基吗啉代替异丙胺，将1-甲基-3-((5-甲基-3-(吡啶-2-基)异噁唑-4-基)甲氨基)-1H-吡唑-5-甲酸(80mg，255μmol)转化为标题化合+物(101mg，71％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝398.2[M+H]。
[1679] 实施例162
[1680] 1-甲基-3-((5-甲基-3-(吡啶-2-基)异噁唑-4-基)甲氨基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
[1681]
[1682] 如实施例160c所述，用3-甲基-3-氨基氧杂环丁烷代替异丙胺，将1-甲基-3-((5-甲基-3-(吡啶-2-基)异噁唑-4-基)甲氨基)-1H-吡唑-5-甲酸(80mg，
+
255μmol)转化为标题化合物(68mg，70％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝383.3[M+H]。
+
255μmol)转化为标题化合物(68mg，70％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝383.3[M+H]。
[1683] 实施例163
[1684] 3-((3-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲氨基)-N-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
[1685]
[1686] a)3-((3-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
[1687] 如实施例159a所述，将3-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基异噁唑-4-甲醛(206mg，+1.0mmol)转化为标题化合物(92mg，26％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝360.1[M+H]。
[1688] b)3-((3-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸
[1689] 如实施例159b所述，将3-((3-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(158mg，0.44mmol)转化为标题化合物(132mg，91％)，-其以白色固体获得。MS：m/e＝330.2[M-H]。
[1690] c)3-((3-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲氨基)-N-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
[1691] 如实施例160c所述，用3-((3-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(38mg，0.12mol)代替1-甲基-3-((5-甲基-3-(吡
啶-2-基)异噁唑-4-基)甲氨基)-1H-吡唑-5-甲酸，转化为标题化合物(26mg，61％)，+
其以白色固体获得。MS：m/e＝373.2[M+H]。
啶-2-基)异噁唑-4-基)甲氨基)-1H-吡唑-5-甲酸，转化为标题化合物(26mg，61％)，+
其以白色固体获得。MS：m/e＝373.2[M+H]。
[1692] 实施例164
[1693] 3-((3-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲氨基)-1-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
[1694]
[1695] 如实施例163c所述，用4-氨基四氢吡喃代替异丙胺，将3-((3-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(76mg，0.23mol)+
转化为标题化合物(95mg，80％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝415.2[M+H]。
转化为标题化合物(95mg，80％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝415.2[M+H]。
[1696] 实施例165
[1697] N-环丙基-3-((3-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
[1698]
[1699] 如实施例163c所述，用环丙胺代替异丙胺，将3-((3-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(92mg，0.28mol)转化为标题化合物+(78mg，76％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝371.3[M+H]。
[1700] 实施例166
[1701] N-(环丙基氨基)-3-((3-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
[1702]
[1703] 如实施例163c所述，用环丙基甲胺 代替异丙胺，将3-((3-(5-氟 吡啶-2-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(92mg，0.28mol)+
转化为标题化合物(85mg，80％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝385.2[M+H]。
转化为标题化合物(85mg，80％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝385.2[M+H]。
[1704] 实施例167
[1705] 3-((3-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲氨基)-1-甲基-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
[1706]
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 一种婴幼儿创伤修护软膏 | 2020-05-19 | 211 |
| 一种治疗精神分裂症的药物组合物及其应用 | 2020-05-15 | 164 |
| 具有谷氨酸NMDA活性的新型精神病治疗剂 | 2020-05-20 | 29 |
| 精神病阴性四步疗法系列药物 | 2020-05-13 | 26 |
| 用于治疗精神分裂症的包含2,4,6-三氨基-1,3,5-三嗪衍生物的组合物 | 2020-05-14 | 774 |
| 精神病阴性四步疗法系列药物 | 2020-05-14 | 303 |
| 一种低剂量抗精神病药物组合物 | 2020-05-18 | 820 |
| 精神病阴性四步疗法系列药物 | 2020-05-14 | 1003 |
| 精神病阴性四步疗法系列药物 | 2020-05-13 | 639 |
| 一种非典型抗精神病药物组合物 | 2020-05-17 | 178 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈