发明背景

异戊烯转移酶是脂质、肽聚糖和糖蛋白生物合成中重要的酶。这些酶 作用于具有五-碳类异戊二烯底物的分子。异戊烯转移酶根据它们是否在异 戊烯基链延伸中催化产物顺式或反式-异戊烯化而分为两个主要的亚组。E- 型异戊烯转移酶催化反式-异戊烯化，z-型异戊烯转移酶催化顺式-异戊烯 化。

细菌十一异戊二烯基焦磷酸酯合酶(Undecaprenyl pyrophosphate synthase，UPPS)，也称为十一异戊二烯二磷酸酯合成酶，是一种z-型异戊 烯转移酶，其催化8分子异戊二烯基焦磷酸(IPP)与反式，反式-法尼焦磷酸 (FPP)的连续缩合，产生称为十一异戊二烯焦磷酸酯的55-碳分子。十一异 戊二烯焦磷酸酯从合酶中释放，且去磷酸化而形成十一异戊二烯磷酸酯， 其在细菌细胞壁和脂多糖生物合成中作为必需的碳水化合物和脂质载体。

不断出现的对当前使用的抗菌剂的耐受性已经产生了对通过不同机制 起作用的抗生素的急迫需求。十一异戊二烯基焦磷酸酯合酶在细菌中无处 不在，在细胞壁生物合成通路中发挥着必需和关键的作用。因此，十一异 戊二烯基焦磷酸酯合酶对于细胞存活是必需的，为抗菌药物开发提供了一 种有效和未开发的分子靶点。

发明概述

本发明涉及抑制UPPS活性的化合物、这些化合物用于治疗细菌性疾 病的用途、包含这些化合物的药物组合物，以及鉴别这些化合物的方法。

相应地，本发明一方面至少部分涉及式VII化合物：

其中

X选自NRx、CRxRx和O；

R选自H、脂肪族基团(例如烷基、链烯基、炔基等)、碳环基团(例如 饱和或不饱和的)、杂环基团(例如饱和或不饱和的)、卤素、CN、CO2Ra、 -C(O)Ra、-CORa、C(O)NRaRa，其可任选被取代，其中每个Ra独立地选 自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；或R和R1可以一起形成取代 或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代(例如被脂肪族基团、碳环基团 或杂环基团取代)；

R1和Rx独立地选自H、-M1、-M1-M2、-Z-M2和-M1-Z-M2；或R和 R1可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代；

M1和M2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团，其可任 选被取代；

Z选自-O-、-NH-、-CRzRz-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、 -NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORz)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、 -CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORz)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORz)CH2-，和其任 意组合，其中每个Rz独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、 羟基和烷氧基；

R2选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团(例如选自苯基、苄基、 异丁基、环己基、环己基甲基、间-甲氧基苯基、烷基、芳基和杂环)；

R3选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；

G1和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任 选被一个或多个取代基取代；且

Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、 -NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、 -CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-及其任意 组合，其中每个Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟 基和烷氧基。

应当指出，本发明一些化合物的结构包括不对称碳原子。相应地可以 理解为，由此不对称所产生的异构体(例如所有对映体和非对映体)均包括 在本发明范围内，除非另有说明。此类异构体可以通过经典分离技术以及 通过立体化学控制合成而以基本纯的形式获得。即，除非另有说明，任何 手性碳中心可以为(R)-或(S)-立体化学。此外，烯烃可酌情包括E-或Z-几 何构型。另外，本领域技术人员将会理解，所绘的化学结构可以代表多种 可能的互变异构体，本发明还包括这些互变异构体。

相应地，本发明的另一实施方案是基本纯的单一立体异构体或者例如 预先设定在特定量的范围内的立体异构体的混合物。

此外，应当理解，本发明化合物包括满足本领域技术人员已知的化合 价要求的化合物。另外，本发明化合物包括稳定的化合物以及可以被修饰 例如化学修饰或者通过适宜的配制以变得稳定的那些化合物。在某些实施 方案中，该稳定性由足以容许施用至和/或治疗对象的时间期限支配。

此外，本发明化合物进一步包括被修饰以调节所述化合物的至少一种 化学或物理性质的下文所述化合物的衍生物。在某些实施方案中，该修饰 包括用杂原子取代碳原子，或者添加含杂原子的取代基(例如被选自羟基、 烷氧基、杂环和酰基基团的取代基取代)，由此增强了所述化合物的一种或 多种化学或物理性质，例如关于效能或选择性。例如，取代的烷基部分的 具体的实施方案可以是-CH2OH或-CH2OCH3。

另一方面，本发明涉及式VIII化合物：

其中

X选自NRx和O；

R不存在或选自H、脂肪族基团(例如烷基、链烯基、炔基等)、碳环 基团(例如饱和或不饱和的)、杂环基团(例如饱和或不饱和的)、卤素、NO2、 CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、 NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa，其可任选被取代，其中每个Ra独立地选自H、 脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；或R和R1可以一起形成取代或未取 代的螺杂环或碳环，其可任选被取代(例如被脂肪族基团、碳环基团或杂环 基团)；或R2和R2a一起可形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选 被取代(例如被脂肪族基团、碳环基团或杂环基团)；

R2a不存在或选自H、脂肪族基团(例如烷基、链烯基、炔基等)、碳 环基团(例如饱和或不饱和的)、杂环基团(例如饱和或不饱和的)、卤素、 CN、CO2Ra，-C(O)Ra，-CORa，C(O)NRaRa，其可任选被取代，其中每个 Ra独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；或R和R1可以一 起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代(例如被脂肪族基 团、碳环基团或杂环基团)；或R2和R2a一起可形成取代或未取代的螺杂 环或碳环，其可任选被取代(例如被脂肪族基团、碳环基团或杂环基团)；

R1、R2和Rx独立地选自H、-M1、-M1-M2、-Z-M2和-M1-Z-M2；或R 和R1可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代；或 R2和R2a一起可形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代；

M1和M2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团，其可任 选被取代；

Z选自-O-、-NH-、-CRzRz-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、 -NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORz)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、 -CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORz)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORz)CH2-，和其任 意组合，其中每个Rz独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、 羟基和烷氧基；

R3选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；

G1和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任 选被一个或多个取代基取代；

Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、 -NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、 -CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-及其任意 组合，其中每个Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟 基和烷氧基；且

R4选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团(例如选自苯基、苄基、 异丁基、环己基、环己基甲基、间-甲氧基苯基、烷基、芳基和杂环)。

另一方面，本发明涉及式IX化合物：

其中

R选自H、苄基、吡啶基、四氢吡喃基、甲基-1H-咪唑基、环己基甲 基、苯乙基、对氯苄基、甲酸苄基酯、丙酸叔丁基酯、叔丁基酯、乙酮、 羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、甲 基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、间-甲氧基苯基、羧酸2- 甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、羧酸甲基酯、烷 基、卤素、CN、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、C(O)NRaRa、芳基和杂环， 其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中每个Ra独立地选自H、 烷基、芳基和杂环；或R和R1可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳 环，其可任选被苄基取代；

R1和Rx独立地选自H、苄基、吡啶基、四氢吡喃基、甲基-1H-咪唑 基、环己基甲基、苯乙基、对氯苄基、甲酸苄基酯、丙酸叔丁基酯、叔丁 基酯、乙酮、丙氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁 基、环己基、环己基甲基、间-甲氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3- 二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、羧酸甲基酯、烷基、卤素、CN、CO2Rb、 -C(O)Rb、-CORb、C(O)NRbRb、芳基和杂环，其可任选被甲氧基或2-甲 氧基-乙氧基取代，其中每个Rb独立地选自H、烷基、芳基和杂环；或R 和R1可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被苄基取代；

R2选自H、苯基、苄基、异丁基、环己基、环己基甲基、间-甲氧基 苯基、烷基、芳基和杂环；

R3选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；

G1和G2独立地选自苯基、环己基、环戊基、4-茚满基、嘧啶基、N- 吗啉代、呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-1H-吡啶-2-酮基、双环[4.2.0]辛-1，3，5- 三烯-3-基、1-茚满基、萘基、四氢萘基、吡嗪、[1，2，3]噻二唑基、3-异噁唑 基、5-吲哚基、2，3-二氢-吲哚-6-基、吲唑-5-基、苯并[2，1，3]噻二唑-5-基、 环庚基、异丙基-[1，3，4]噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基、1H-吡唑基、 噁唑基、哌啶基、1H-咪唑基、吡咯烷基、哌嗪基、1H-[1，2，4]三唑基和吡 啶基，其可任选被一个或多个选自下组的取代基部分取代：CF3、OCF3、 碘、氯、溴、-C(O)NH2、-O(CH2)5CH3、甲酸甲酯、苯基、对-甲氧基苯基、 -NHC(O)NH2、-C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、氟、甲氧基、羟基、 异丙基、氰基、异丙烯基、四氢吡喃、苄基、氨基、-NHC(O)OC(CH3)3、 -C(O)OH、-C(O)CH3、-CH2CO2H、甲基和-(CH2)2-OH；且

Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、 -NHC(O)CH2O-、-S(O)2-和其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、烷 基、芳基、杂环、羟基或烷氧基。

本发明另外的实施方案涉及式x化合物：

其中

X选自NRx、CRxRx和O；

R2和R2a不存在或独立地选自H、苄基、吡啶基、四氢吡喃基、甲基 -1H-咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对氯苄基、甲酸苄基酯、丙酸叔丁基 酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧 基、苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、间- 甲氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1- 酮、羧酸甲基酯、烷基、卤素、CN、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、C(O)NRaRa、 芳基和杂环，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中每个Ra独 立地选自H、烷基、芳基和杂环；或R2和R2a一起可形成取代或未取代的 螺杂环或碳环，其可任选被取代；或R和R2不存在；

R1、R和每个Rx独立地选自H、苄基、吡啶基、四氢吡喃基、甲基 -1H-咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对氯苄基、甲酸苄基酯、丙酸叔丁基 酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧 基、苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、间- 甲氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1- 酮、羧酸甲基酯、烷基、卤素、NO2、CN、ORb、NRbRb、CO2Rb、-C(O)Rb、 -CORb、NRbC(O)Rb、NRbC(O)NRbRb、NRbRbC(O)O-、C(O)NRbRb、芳 基和杂环，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中每个Rb独立 地选自H、烷基、芳基和杂环；或R和R1可以一起形成取代或未取代的 螺杂环或碳环，其可任选被取代；或R和R2不存在；

R3选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；

G1和G2独立地选自苯基、环己基、环戊基、4-茚满基、嘧啶基、N- 吗啉代、呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-1H-吡啶-2-酮基、双环[4.2.0]辛-1，3，5- 三烯-3-基、1-茚满基、萘基、四氢萘基、吡嗪、[1，2，3]噻二唑基、3-异噁唑 基、5-吲哚基、2，3-二氢-吲哚-6-基、吲唑-5-基、苯并[2，1，3]噻二唑-5-基、 环庚基、异丙基-[1，3，4]噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基、1H-吡唑基、 噁唑基、哌啶基、1H-咪唑基、吡咯烷基、哌嗪基、1H-[1，2，4]三唑基和吡 啶基，其可任选被一个或多个选自下组的取代基部分取代：CF3、OCF3、 碘、氯、溴、-C(O)NH2、-O(CH2)5CH3、甲酸甲酯、苯基、对-甲氧基苯基、 -NHC(O)NH2、-C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、氟、甲氧基、羟基、 异丙基、氰基、异丙烯基、四氢吡喃、苄基、氨基、-NHC(O)OC(CH3)3、 -C(O)OH、-C(O)CH3、-CH2CO2H、甲基和-(CH2)2-OH；

Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、 -NHC(O)CH2O-、-S(O)2-和其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、烷 基、芳基、杂环、羟基或烷氧基；且

R4选自H、苯基、苄基、异丁基、环己基、环己基甲基、间-甲氧基 苯基、烷基、芳基和杂环。

本发明另一方面涉及式XI化合物：

其中

R1、R和Rx独立地选自H、苄基、吡啶基、四氢吡喃基、甲基-1H- 咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对氯苄基、甲酸苄基酯、丙酸叔丁基酯、 叔丁基酯、乙酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、 苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、间-甲氧 基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、 羧酸甲基酯、烷基、卤素、CN、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、C(O)NRaRa、 芳基和杂环，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中每个Ra独 立地选自H、烷基、芳基和杂环；

R3选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；

G1和G2独立地选自苯基、环己基、环戊基、4-茚满基、嘧啶基、N- 吗啉代、呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-1H-吡啶-2-酮基、双环[4.2.0]辛-1，3，5- 三烯-3-基、1-茚满基、萘基、四氢萘基、吡嗪、[1，2，3]噻二唑基、3-异噁唑 基、5-吲哚基、2，3-二氢-吲哚-6-基、吲唑-5-基、苯并[2，1，3]噻二唑-5-基、 环庚基、异丙基-[1，3，4]噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基、1H-吡唑基、 噁唑基、哌啶基、1H-咪唑基、吡咯烷基、哌嗪基、1H-[1，2，4]三唑基和吡 啶基，其可任选被一个或多个选自下组的取代基部分取代：CF3、OCF3、 碘、氯、溴、-C(O)NH2、-O(CH2)5CH3、甲酸甲酯、苯基、对-甲氧基苯基、 -NHC(O)NH2、-C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、氟、甲氧基、羟基、 异丙基、氰基、异丙烯基、四氢吡喃、苄基、氨基、-NHC(O)OC(CH3)3、 -NHC(O)OC(CH3)3、-C(O)CH3、-CH2CO2H、甲基和-(CH2)2-OH；

Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、 -NHC(O)CH2O-、-S(O)2-和其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、烷 基、芳基、杂环、羟基或烷氧基；且

R4选自H、苯基、苄基、异丁基、环己基、环己基甲基、间-甲氧基 苯基、烷基、芳基和杂环。

再另一方面，本发明涉及式XII化合物：

其中

R选自H、烷基、卤素、CN、CO2Ra和CONRaRa，其中每个Ra独立 地选自H、烷基、芳基和杂环；或R和R1可以一起形成取代或未取代的 螺杂环或碳环，其可任选被苄基取代；

R1选自H、苯基、苄基、乙基、甲基、异丁基、吡啶基、四氢吡喃基、 甲基-1H-咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对-氯苄基、甲酸苄基酯、丙酸叔 丁基酯；或R和R1可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任 选被苄基取代；

R2选自H、苯基、苄基、异丁基、环己基、环己基甲基、间-甲氧基 苯基；

R3选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；

G1和G2独立地选自4-茚满基、环己基、呋喃基、吡咯基、N-1H-吡 啶-2-酮基和苯并噻唑基、噻吩基、噁唑基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、N- 吗啉代、1H-吡唑基、苯基、1H-[1，2，4]三唑基、1H-咪唑基和嘧啶基，其可 任选被一个或多个选自下组的取代基部分取代：甲氧基、乙基、甲基、CF3、 氰基、苄基、苯基、对-甲氧基苯基、氟、叔丁基、氯、-(CH2)5CH3、异丙 基、异丙烯基、羧酸甲基酯、甲基-二甲基-胺、-SCH3、-C(O)NH、 -NHC(O)OC(CH3)3、-(CH2)2-OH和-S(O)2CH3；

Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、 -NHC(O)CH2O-、-S(O)2-和其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、烷 基、芳基、杂环、羟基或烷氧基；且

Rx选自H、苯基、苄基、异丁基、环己基、环己基甲基、间-甲氧基 苯基、烷基、芳基和杂环。

在再另外的方面，本发明涉及治疗细菌性疾病的方法，包括给对象施 用下式化合物

R-Q1-T

其中

R是官能化部分；

Q1是单环羟基二羰基部分；且

T是尾端部分；

由此在对象中治疗细菌性疾病。示例性的化合物包括但不限于式I-XII化 合物。

在另一个实施方案中，本发明是治疗细菌性疾病的方法，包括给对象 施用有效和选择性的十一异戊二烯基焦磷酸酯合酶(UPPS)抑制剂，由此在 该对象中治疗细菌性疾病。

本发明另一实施方案涉及治疗细菌性疾病的方法，包括给对象施用选 择性UPPS抑制剂，由此在该对象中治疗细菌性疾病。

本发明再另一实施方案涉及治疗细菌性疾病的方法，包括给对象施用 有效UPPS抑制剂，由此在该对象中治疗细菌性疾病。

本发明另一实施方案是抑制十一异戊二烯基焦磷酸酯合酶(UPPS)的 方法，包括给对细菌缺乏抵抗力的(bacterium compromised)对象施用活性 增强的UPPS抑制剂，由此在该对象中抑制UPPS。

本发明另外的实施方案涉及选择性抑制十一异戊二烯基焦磷酸酯合酶 (UPPS)的方法，包括给对细菌缺乏抵抗力的对象施用活性增强的UPPS抑 制剂的步骤，其中该UPPS/FPPS特异性比例小于或等于约0.02，例如小 于或等于约0.01，例如小于或等于约0.002，例如小于或等于约0.001，例 如小于或等于约0.0002，例如小于或等于约0.0001，由此在该对象中选择 性抑制UPPS。

在另一实施方案中，本发明涉及治疗对细菌缺乏抵抗力的对象的方法， 包括给对细菌缺乏抵抗力的对象施用有效治疗与UPPS启动的(enabled)细 菌相关的疾病或障碍的活性增强的UPPS抑制剂的步骤，由此治疗该对细 菌缺乏抵抗力的对象。

本发明另外的实施方案涉及抑制十一异戊二烯基焦磷酸酯合酶(UPPS) 的方法，包括使UPPS与活性增强的UPPS抑制剂接触的步骤，由此抑制 UPPS。

另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化合 物和药学可接受的载体。

在再另一方面，本发明涉及带包装的药物组合物，其包含容纳治疗有 效量的本发明化合物的容器，例如有效和/或选择性UPPS抑制剂；和使用 该化合物治疗细菌性疾病的说明书。

本发明另一方面涉及鉴别活性增强的UPPS抑制剂的方法，包括 筛选候选药物的阈值活性；

确认所选候选药物的分子结构含有羟基二羰基部分；

分析所述所选择候选药物以确保增强的选择性或效能；

确定所述所选候选药物具有UPPS/FPPS特异性比例小于或等于约0.02， 例如小于或等于约0.01，例如小于或等于约0.002，例如小于或等于约 0.001，例如小于或等于约0.0002，例如小于或等于约0.0001，或者该所选 候选药物对UPPS的IC50小于或等于约2.0μM，例如小于或等于约1.0μM， 例如小于或等于约0.5μM，例如小于或等于约0.1μM，例如小于或等于约 0.05μM，例如小于或等于约0.01μM，例如小于或等于约0.005μM；以及 鉴别所述所选择候选药物为活性增强的UPPS抑制剂。

发明详述

本发明提供的化合物是UPPS抑制剂。在具体的实施方案中，本发明 化合物是选择性和/或有效UPPS抑制剂。此外，本发明还提供包括这些化 合物的药物组合物，以及使用这些化合物治疗细菌性疾病例如细菌感染的 方法。

定义

为方便起见，将在本说明书全文中使用的一些术语的定义汇总如下：

术语“脂肪族基团”包括特征为直链或支链的有机部分，通常具有1 至22个碳原子，例如1至8个碳原子，例如1至6个碳原子。在复杂的结 构中，所述链可以是分支、桥接或交联的。脂肪族基团包括烷基基团、链 烯基基团、炔基基团和其任意组合。

如用于本文的“烷基”基团包括饱和烃，具有一个或多个碳原子，例 如1至22个碳原子，例如1至8个碳原子，例如1至6个碳原子，包括直 链烷基基团(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬 基、癸基等)、环烷基基团(或者“环烷基”或“脂环族的”)(例如环丙基、 环戊基、环己基、环庚基、环辛基等)、支链烷基基团(异丙基、叔丁基、 仲丁基、异丁基等)和烷基取代的烷基基团(例如烷基取代的环烷基基团和 环烷基取代的烷基基团)。

在某些实施方案中，直链或支链烷基基团可以在其骨架中具有30或更 少的碳原子，例如，C1-C30的直链或者C3-C30的支链。在某些实施方案中， 直链或支链烷基基团可以在其骨架中具有20或更少的碳原子，例如，C1-C20 的直链或者C3-C20的支链，在更具体的实施方案中有18个或更少的碳原 子。类似地，在某些实施方案中，环烷基基团在其环结构中具有3-10个碳 原子，在更具体的实施方案中在其环结构中具有3-7个碳原子。术语“低 级烷基”是指在链中具有1至6个碳的烷基基团，以及是指在环结构中具 有3至6个碳的环烷基基团。

在某些实施方案中，烷基基团(例如直链、分支、环状和低级烷基基 团)被取代。在具体的实施方案中，烷基基团被一个或多个卤素例如F取代。 在特别的实施方案中，烷基基团是全氟化的，例如CF3。此外，与卤素取 代基组合的烷基基团将理解为卤代烷基部分。相应地，为本文方便起见， 对烷基部分的提及还可掺入卤代烷基部分，不论本文引用的具体实施方案 是否通过明确引用卤代烷基部分而不同。

除非碳数目另有说明，本文所用的在“低级脂肪族”、“低级烷基”、 “低级链烯基”等中的“低级”表示此部分具有至少一个并且小于约8个 碳原子。在某些实施方案中，直链或支链低级烷基基团在其骨架中具有6 个或更少的碳原子(例如C1-C6的直链、C3-C6的支链)，在具体的实施方案 中，有4个或更少的碳原子。类似地，在某些实施方案中，环烷基基团在 其环结构中具有3-8个碳原子；且在更具体的实施方案中，在其环结构中 具有5或6个碳。在“C1-C6烷基”中的术语“C1-C6”表示含有1至6个 碳原子的烷基基团。

此外，除非另有说明，术语烷基包括“未取代的烷基”和“取代的烷 基”，后者是指具有替代该烃骨架上的一个或多个碳上的一个或多个氢的 取代基的烷基基团。此类取代基可包括例如链烯基、炔基、卤素、羟基、 烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基、芳基氧基羰 基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨 基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯基 (phosphonato)、次膦酸酯基(phosphinato)、氰基、氨基(包括烷基氨基、二 烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基 羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、亚胺基、巯基、烷基硫基、 芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸酯基(sulfonato)、 氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环、烷基芳基 或芳香族(包括杂芳香族)基团。

“芳基烷基”基团是被芳基基团取代的烷基基团(例如苯基甲基(即苄 基))。“烷基芳基”部分是被烷基基团取代的芳基基团(例如对甲基苯基(即 对甲苯基))。术语“正烷基”表示直链(即无分支的)未取代的烷基基团。“亚 烷基”基团是相应烷基基团的二价类似物。亚烷基基团的实例包括亚乙基 (-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)和1-甲基 亚乙基(-CH(CH3)CH2-)。术语“链烯基”、“炔基”和“亚烯基”是指类似 于烷基的不饱和脂肪族基团，但是它们分别含有至少一个双键或三碳碳键。 亚烯基的实例包括亚乙烯基(-CH＝CH-)、亚丙烯基(-CH＝CHCH2-)、2-亚丁 烯基(-CH2CH＝CHCH2-)和1-甲基亚乙烯基(-C(CH3)CH-)。适宜的链烯基 和炔基基团包括具有2至约12个碳原子的基团，优选为2至约6个碳原子。

术语“卤代烷基”描述含有一个或多个相同或不同的卤素取代基例如 F或Cl的烷基部分。特别地，术语“卤代烷基”包括包括一个卤素基团的 烷基部分、全氟化的烷基部分以及此两个极端之间的任何水平的卤化。示 例性的卤代烷基部分包括但不限于-CF3、-CH2F、-CHF2、-CF2CF3、 -CF2CF3、-CHFCF3、-CF2CF3、-CF2CF2H和-CF2CHF2。此外，卤代烷基 基团可以是直链或支链的，并且可以任选被另外的取代基取代(即与卤素取 代基不同的取代基)。在具体的实施方案中，该卤代烷基是-CF3。

术语“芳香族或芳香族基团”以及“芳基或芳基基团”包括含有一个 或多个环的、不饱和和芳香族环状烃(例如苄基或苯基)以及不饱和和芳香 族杂环。芳基基团还可以是稠合或以键桥接的(例如联苯基)、与非芳族的 脂环族或杂环而由此形成多环(例如四氢萘)。“亚芳基”基团是芳基基团 的二价类似物。

术语“碳环或碳环基团”包括任何可能的饱和或不饱和封闭环烷基基 团(或者“环烷基”或“脂环族”或“碳环”基团)(例如环丙基、环戊基、 环己基、环庚基、环辛基等)，任何可能的C3-C12饱和或不饱和卤代封闭环 烷基基团以及取代或未取代的芳香族基团，例如苯基。在某些实施方案中， 该碳环基团是取代或未取代的C3-C10碳环。

术语“杂环基团”包括与碳环基团类似的封闭环结构，其中在该环中 的一个或多个碳原子是与碳不同的元素，例如氮、硫或氧(例如环状醚、内 酯、内酰胺、azitidines)。杂环基团可以是饱和或不饱和的。杂环基团可以 是卤代的。此外，杂环基团(例如吡咯基、吡啶基、异喹啉基、喹啉基、嘌 呤基和呋喃基)可以具有芳香族特征，在此情况下，它们可以称为“杂芳基” 或“杂芳香族”基团。在某些实施方案中，该杂环基团是取代或未取代的 C3-C10杂环。

除非另有规定，碳环和杂环(包括杂芳基)基团还可以在一个或多个构 成原子处被取代。杂芳香族或杂脂环族基团的实例可以具有1至3个分离 的或稠合的环，每个环具有3至约8个成员，以及一个或多个N、O或S 杂原子。一般来说，术语“杂原子”包括不同于碳或氢的任何元素的原子， 其优选实例包括氮、氧、硫和磷。杂环基团可以是饱和或不饱和的或者是 芳香族的。

杂环的实例包括但不限于吖啶基；吖辛因基(azocinyl)；苯并咪唑基； 苯并呋喃基；苯并硫呋喃基(benzothiofuranyl)；苯并噻吩基；苯并噁唑基； 苯并噻唑基；苯并三唑基；苯并四唑基；苯并异噁唑基；苯并异噻唑基； 苯并咪唑啉基；咔唑基；4aH-咔唑基；咔啉基；色满基；色烯基；噌啉基； 十氢喹啉基；2H，6H-1，5，2-二噻嗪基；二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃；呋喃基； 呋咱基；咪唑烷基；咪唑啉基；咪唑基；1H-吲唑基；indolenyl；二氢吲 哚基；吲嗪基；吲哚基；3H-吲哚基；异苯并呋喃基；异色满基；异吲唑 基；异二氢吲哚基；异吲哚基；异喹啉基；异噻唑基；异噁唑基；亚甲二 氧基苯基；吗啉基；萘啶基；八氢异喹啉基；噁二唑基；1，2，3-噁二唑基； 1，2，4-噁二唑基；1，2，5-噁二唑基；1，3，4-噁二唑基；噁唑烷基；噁唑基；噁 唑烷基；嘧啶基；菲啶基；菲咯啉基；吩嗪基；吩噻嗪基；phenoxathiinyl； 吩噁嗪基；酞嗪基；哌嗪基；哌啶基；哌啶酮基；4-哌啶酮基；胡椒基； 蝶啶基；嘌呤基；吡喃基；吡嗪基；吡唑烷基；吡唑啉基；吡唑基；哒嗪 基；吡啶并噁唑；吡啶并咪唑；吡啶并噻唑；吡啶基；吡啶基；嘧啶基； 吡咯烷基；吡咯啉基；2H-吡咯基；吡咯基；喹唑啉基；喹啉基；4H-喹嗪 基；喹喔啉基；奎宁环基；四氢呋喃基；四氢异喹啉基；四氢喹啉基；四 唑基；6H-1，2，5-噻二嗪基；1，2，3-噻二唑基；1，2，4-噻二唑基；1，2，5-噻二唑 基；1，3，4-噻二唑基；噻蒽基；噻唑基；噻吩基；噻吩并噻唑基；噻吩并噁 唑基；噻吩并咪唑基；噻吩基；三嗪基；1，2，3-三唑基；1，2，4-三唑基；1，2，5-三 唑基；1，3，4-三唑基；和呫吨基。优选的杂环包括但不限于吡啶基；呋喃基； 噻吩基；吡咯基；吡唑基；吡咯烷基；咪唑基；吲哚基；苯并咪唑基；1H-吲 唑基；噁唑烷基；苯并三唑基；苯并异噁唑基；羟吲哚基；苯并噁唑啉基； 和isatinoyl基团。还包括含有例如上述杂环的稠合环和螺化合物。

常见的烃芳基基团是具有一个环的苯基基团。两环烃芳基基团包括萘 基、茚基、苯并环辛烯基(benzocyclooctenyl)、苯并环庚烯基 (benzocycloheptenyl)、并环戊二烯基和薁基基团，以及其部分氢化的类似 物如茚满基和四氢萘基。示例性的三环烃芳基基团包括acephthylenyl、芴 基、phenalenyl、菲基和蒽基基团。

芳基基团还包括杂单环芳基基团，即单环杂芳基基团，例如噻吩基、 呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和 哒嗪基基团；和其氧化的类似物例如吡啶酮基、噁唑酮基、吡唑酮基、异 噁唑酮基和噻唑酮基基团。相应的氢化(即非-芳香族的)杂单环基团包括吡 咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基 和哌啶子基、哌嗪基、及吗啉代和吗啉基基团。

芳基基团还包括稠合的二环杂芳基如吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、吲 唑基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、色烯 基、异色烯基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、 异喹诺酮基、喹诺酮基、萘啶基和蝶啶基基团，以及部分氢化的类似物例 如色满基、异色满基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基和四氢吲哚基基团。芳 基基团还包括稠合的三环基团例如phenoxathiinyl、咔唑基、菲啶基、吖 啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、酚噁嗪基和二 苯并呋喃基基团。

一些典型的芳基基团包括取代或未取代的5-和6-元单环基团。另一方 面，各Ar基团可以选自取代或未取代的苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、 噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑 基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基基团。其它实例包括取代或未取代 的苯基、1-萘基、2-萘基、联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡 唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3- 异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2- 呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、 2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、 1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基 基团。

如用于本文的术语“胺”或“氨基”是指未取代或取代的式-NRaRb 的部分，其中各Ra和Rb各自独立地是氢、烷基、芳基或杂环基，或者各 Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成在该环中具有3至8个原子的环 状部分。因此，术语氨基包括环状氨基部分例如哌啶基或吡咯烷基基团， 除非另有说明。因此，如用于本文的术语“烷基氨基”表示其中连接有氨 基基团的烷基基团。适合的烷基氨基基团包括具有1至约12个碳原子的基 团，例如1至约6个碳原子。术语氨基包括其中氮原子共价结合到至少一 个碳原子或杂原子的化合物或部分。术语“二烷基氨基”包括其中氮原子 结合到至少两个烷基基团的基团。术语“芳基氨基”和“二芳基氨基”分 别包括其中氮原子结合到至少一个或两个芳基基团的基团。术语“烷基芳 基氨基”是指结合至少一个烷基基团和至少一个芳基基团的氨基基团。术 语“烷氨基烷基”是指被烷基氨基基团取代的烷基、链烯基或炔基基团。 术语“酰胺”或“氨基羰基”包括含有氮原子的化合物或部分，该氮原子 结合到羰基或硫代羰基基团的碳。术语“氮杂烷基”是指烷基基团，其中 一个或多个-CH2-单元被-N(R)-基团替代，其中R是氢或C1-C4-烷基。如 果氮杂烷基基团包括两个或多个N(R)基团，任何两个N(R)基团被一个或 多个碳原子分隔开。

术语“烷基硫基”或“硫杂烷氧基”是指烷基基团，其具有连接其中 的巯基基团。适合的烷基硫基基团包括具有1至约12个碳原子例如1至约 6个碳原子的基团。术语“硫杂烷基”是指烷基基团，其中一个或多个-CH2- 单元被硫原子替代。如果硫杂烷基基团包括两个或多个硫原子，任何两个 硫原子被一个或多个碳原子分隔开。

如用于本文的术语“烷基羧基”表示其中连接有羧基基团的烷基基团。

如用于本文的术语“烷氧基”表示其中连接有氧原子的烷基基团。代 表性的烷氧基基团包括具有1至约12个碳原子，例如1至8个碳原子，例 如1至6个碳原子的基团，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。 烷氧基基团的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊 氧基基团。烷氧基基团可以被例如以下基团取代：链烯基、炔基、卤素、 羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧 基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰 基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯基、次膦 酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基 和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲 酰基和脲基)、亚胺基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、 烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、 叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳香族或杂芳族部分。卤素取代的烷氧基 基团的实例包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、 二氯甲氧基、三氯甲氧基等，以及全卤代烷氧基基团。术语“氧杂烷基”是 指烷基基团，其中一个或多个-CH2-单元被氧原子替代。如果氧杂烷基基 团包括两个或多个氧原子，任何两个氧原子被一个或多个碳原子分隔开。

术语“酰基氨基”包括其中氨基部分结合到酰基基团的部分。例如， 酰基氨基基团包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基基团。

术语“烷氧基烷基”、“烷基氨基烷基”和“硫烷氧基烷基”包括上 文所述的烷基基团，其进一步包括氧、氮或硫原子代替一个或多个烃骨架 碳。

术语“羰基”或“羧基”包括含有与氧原子以双键连接的碳的化合物 或部分。含有羰基的部分的实例包括醛类、酮类、羧酸类、酰胺类、酯类、 酐类等。

术语“醚”或“含醚的”包括含有连接到两个碳原子的氧原子的化合 物或部分。例如醚或含醚基团包括“烷氧基烷基”，其是指被烷氧基基团 取代的烷基、链烯基或炔基基团。

术语“硝基”表示-NO2；术语“卤原子”或“卤素”或“卤代”指-F、-Cl、-Br 或-I；术语“硫醇”、“硫代”或“巯基”表示SH；且术语“羟基”表示-OH。

术语“酰基”是指羰基基团，其通过它的碳原子连接到氢(即甲酰基)、 脂肪族基团(例如乙酰基)、芳香族基团(例如苯甲酰基)等。术语“取代的酰 基”包括这样的酰基基团，即其中在一个或多个碳原子上的一个或多个氢 原子被例如以下基团替代：烷基基团、炔基基团、卤素、羟基、烷基羰基 氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷 基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基 羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、 氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、 酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、亚胺 基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、 磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环 基、烷基芳基或者芳香族或杂芳族部分。

除非另有说明，本发明化合物的化学部分、包括上文讨论的那些基团， 可以是“取代或未取代的”。在一些实施方案中，术语“取代的”表示该部 分具有位于该部分上的除氢以外的取代基(即在大多数情况下代替氢)，这 使得该分子执行其期望的功能。在某些实施方案中，取代基的实例包括选 自取代或未取代的脂肪族部分的部分。在具体的实施方案中，示例性的取 代基包括但不限于直链或分支的烷基(例如C1-C5)、环烷基(例如C3-C8)、 烷氧基(例如C1-C6)、硫烷基(例如C1-C6)、链烯基(例如C2-C6)、炔基(例如 C2-C6)、杂环、碳环、芳基(例如苯基)、芳基氧基(例如苯氧基)、芳烷基(例 如苄基)、芳基氧基烷基(例如苯基氧基烷基)、芳基乙酰胺基 (arylacetamidoyl)、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基羰基和芳基羰基或其它 此类酰基基团、杂芳基羰基和杂芳基基团，以及(CR’R”)0-3NR’R”(例 如-NH2)、(CR’R”)0-3CN(例如-CN)、-NO2、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、 (CR’R”)0-3C(卤素)3(例如-CF3)、(CR’R”)0-3CH(卤素)2、(CR’R”)0-3CH2(卤 素)、(CR’R”)0-3CONR’R”、(CR’R”)0-3(CNH)NR’R”、 (CR’R”)0-3S(O)1-2NR’R”、(CR’R”)0-3CHO、(CR’R”)0-3O(CR’R”)0-3H、 (CR’R”)0-3S(O)0-3R’(例如-SO3H)、(CR’R”)0-3O(CR’R”)0-3H(例如-CH2OCH3 和-OCH3)、(CR’R”)0-3S(CR’R”)0-3H(例如-SH和-SCH3)、(CR’R”)0-3OH(例 如-OH)、(CR’R”)0-3COR’、(CR’R”)0-3(取代或未取代的苯基)、 (CR’R”)0-3(C3-C8环烷基)、(CR’R”)0-3CO2R’(例如-CO2H)和(CR’R”)0-3OR’ 基团，其中R’和R”各自独立地是氢、C1-C5烷基、C2-C5链烯基、C2-C5 炔基或芳基基团；或者任何天然存在的氨基酸的侧链。

在另一实施方案中，取代基可以选自直链或分支的烷基(例如C1-C5)、 环烷基(例如C3-C8)、烷氧基(例如C1-C6)、硫烷基(例如C1-C6)、链烯基(例 如C2-C6)、炔基(例如C2-C6)、杂环、碳环、芳基(例如苯基)、芳基氧基(例 如苯氧基)、芳基烷基(例如苄基)、芳基氧基烷基(例如苯基氧基烷基)、芳 基乙酰胺基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基羰基和芳基羰基或其它此类酰 基基团、杂芳基羰基或杂芳基基团、(CR’R”)0-10NR’R”(例如-NH2)、 (CR’R”)0-10CN(例如-CN)、NO2、卤素(例如F、Cl、Br或I)、(CR’R”)0-10C(卤 素)3(例如-CF3)、(CR’R”)0-10CH(卤素)2、(CR’R”)0-10CH2(卤素)、 (CR’R”)0-10CONR’R”、(CR’R”)0-10(CNH)NR’R”、 (CR’R”)0-10S(O)1-2NR’R”、(CR’R”)0-10CHO、(CR’R”)0-10O(CR’R”)0-10H、 (CR’R”)0-10S(O)0-3R’(例如-SO3H)、(CR’R”)0-10O(CR’R”)0-10H(例 如-CH2OCH3和-OCH3)、(CR’R”)0-10S(CR’R”)0-3H(例如-SH和-SCH3)、 (CR’R”)0-10OH(例如-OH)、(CR’R”)0-10COR’、(CR’R”)0-10(取代或未取代的 苯基)、(CR’R”)0-10(C3-C8环烷基)、(CR’R”)0-10CO2R’(例如-CO2H)或者 (CR’R”)0-10OR’基团，或者任何天然存在的氨基酸的侧链；其中R’和R” 各自独立地是氢、C1-C5烷基、C2-C5链烯基、C2-C5炔基或芳基基团，或 者R’和R”一起是亚苄基基团或-(CH2)2O(CH2)2-基团。

可以理解，“取代”或“被取代”包括隐含的条件，即此取代与取代 的原子和取代基的容许化学价相符，并且该取代产生一种稳定的化合物， 例如其不会自然经历转化例如通过重排作用、环化作用、消除作用等。如 用于本文的术语“取代的”表示包括全部容许的有机化合物的取代基。在 广义的方面，容许的取代基包括有机化合物的非环状和环状的、分支和未 分支的、碳环和杂环状、芳香族和非芳族取代基。容许的取代基可以是一 个或多个。应该进一步理解，本文描述的该取代基可以连接到在任何取向 被取代的部分(不论此连接取向是否以描述的方式例如通过破折号在本文 描述)。

在一些实施方案中，“取代基”可以选自例如CF3、OCF3、碘、氯、 溴、-C(O)NH2、-O(CH2)5CH3、羧酸甲酯、苯基、对甲氧基苯基、 -NHC(O)NH2、-C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、氟、甲氧基、羟基、 异丙基、氰基、异丙烯基、四氢吡喃、苄基、氨基、-C(O)OH、-C(O)CH3、 -CH2CO2H、甲基、-(CH2)2-OH、甲氧基、2-甲氧基-乙氧基、吡咯烷基、 4-甲基哌嗪基、哌嗪基、H、烷基、卤素、NO2、CN、ORb、NRbRb、CO2Rb、 -C(O)Rb、-CORb、NRbC(O)Rb、NRbC(O)NRbRb、NRbRbC(O)O-、 C(O)NRbRb、芳基和杂环，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其 中各Rb独立地选自H、烷基、芳基和杂环、叔丁酯、乙酮、甲基、乙基、 羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、羟基、 甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。

在某些实施方案中，该取代基可以选自H、脂肪族基团(例如烷基、 链烯基、炔基等)、碳环基团(例如饱和或不饱和的)、杂环基团(例如饱和或 不饱和的)、卤素、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、 NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa，其可任选被 取代，其中各Ra独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团。

发明化合物

本发明化合物、例如式I-XII、其具体化合物(以及如本文所述的取代 的衍生物)将落入本发明范围内，即无论它们的活性如何。相应地，本发明 化合物包括但不限于下式化合物：

R-Q-T

其中R是官能化部分；Q是羟基二羰基部分；且T是尾端部分。

措辞“羟基二羰基部分”描述了本发明某些化合物的核心部分，即Q，其 包括以下部分：

熟练技术人员将会理解，此类部分可包括由所述结构左侧环化的环系 统的亚结构，例如包括但不限于含有此羟基二羰基部分的单环的环、多环 例如二环(例如稠合二环)的环。在具体的实施方案中，该羟基二羰基部分 是含有此羟基二羰基部分的五或六元单环。在另一具体的的实施方案中， 该羟基二羰基部分是含有此羟基二羰基部分的九-、十-或十一元二环。应 当理解，在本发明的一些实施方案中，该羟基二羰基部分可用作磷酸模拟 物。

措辞“官能化部分”描述了本发明某些化合物的一部分，其可用于将 该羟基二羰基部分即该Q部分官能化，其包括容许本发明化合物执行其期 望功能的取代基(例如包括螺型取代基)。例如，在本发明的某些实施方案 中，该官能化部分是-M1、-M1-M2、-Z-M2和-M1-Z-M2，其中M1和M2独 立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团，其可任选被取代；且Z 是连接部分。

在某些实施方案中，该官能化部分可以选自H、脂肪族基团(例如烷基、 链烯基、炔基等)、碳环基团(例如饱和或不饱和的)、杂环基团(例如饱和或 不饱和的)、卤素、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、 NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa，其可任选被 取代，其中各Ra独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团。

措辞“尾端部分”描述了本发明某些化合物的一部分，其与该羟基二 羰基部分连接，并且可用于占据UPP合酶的疏水性裂缝，包括容许本发明 化合物执行其期望功能的部分。示例性的尾端部分包括但不限于例如以下 部分：-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2，其中G1和G2独立地选自H、脂 肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任选被一个或多个取代基取代；且Y 是连接部分。

应当指出，该官能化部分和该尾端部分可以被修饰以调节本发明化合 物的至少一种化学或物理性质。在某些实施方案中，该修饰包括用杂原子 取代碳原子或者添加含有杂原子的取代基(例如被选自以下的取代基取代： 羟基、烷氧基、杂环和酰基基团)，这样，增强了所述化合物的一种或多种 化学或物理性质，例如关于效能或选择性。在某些实施方案中，进行该修 饰以调节一种或多种以下属性：酸性、亲脂性、溶解度。此外，此调节可 产生自取代基本身，即直接的作用；或者该调节可间接得自对该化合物总 体的影响，例如通过构型变化。在某些实施方案中，该修饰包括用杂原子 取代碳原子或者添加含有杂原子的取代基，这样，增强了R-Q1-T的一种 或多种化学或物理性质。在具体的实施方案中，R或T被选自以下的取代 基取代：羟基、烷氧基、杂环和酰基基团。

“连接部分”可含有1-8个原子，或者可以是键，用作尾端部分或官 能化部分经其连接到本发明化合物的羟基二羰基部分的连接点，其中3个 原子直接连接尾端部分至羟基二羰基部分。在某些实施方案中，该连接部 分可包括但不限于取代或未取代的烷基(例如亚甲基链)、酰胺基团、酰基 基团、杂原子或其组合。在特别的实施方案中，该连接部分可以是-O-、 -NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、 -S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、 -CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-和其任意组合，其中各 Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基。

在一个实施方案中，本发明的化合物由下式表示：

R-Q1-T

其中R是官能化部分；Q1是单环羟基二羰基部分；且T是尾端部分。在 特别的实施方案中，T选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2，并且其中G1 和G2独立地选自取代或未取代的、饱和或不饱和的杂环或碳环；且Y是 连接部分。

在另一实施方案中，R-Q-T由下式之一表示：

Rm-Q1-T；

R-Q1-Tm；

Rm-Q1-Tm；

其中Rm是被修饰以调节R-Q1-T的至少一种化学或物理性质的官能化部 分；Tm是被修饰以调节R-Q1-T的至少一种化学或物理性质的尾端部分； 且Q1定义如上文所述。在某些实施方案中，该修饰包括用杂原子取代碳原 子或者添加含有杂原子的取代基，例如其中R或T被选自以下的取代基取 代：羟基、烷氧基、杂环和酰基基团，这样，增强了R-Q1-T的一种或多 种化学或物理性质。

A.式I化合物

本发明另一实施方案涉及式I化合物：

其中

X选自NRx、CRxRx和O；

R选自H、脂肪族基团(例如烷基、链烯基、炔基等)、碳环基团(例如 饱和或不饱和的)、杂环基团(例如饱和或不饱和的)、卤素、NO2、CN、 ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、 NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa，其可任选被取代，其中每个Ra独立地选自H、 脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；或R和R1可以一起形成取代或未取 代的螺杂环或碳环，其可任选被取代(例如被脂肪族基团、碳环基团或杂环 基团)；

R1和Rx独立地选自H、-M1、-M1-M2、-Z-M2和-M1-Z-M2；或R和 R1可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代；

M1和M2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团，其可任 选被取代；

Z选自-O-、-NH-、-CRzRz-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、 -NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORz)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、 -CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORz)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORz)CH2-，和其任 意组合，其中每个Rz独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、 羟基和烷氧基；

R2选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团(例如选自苯基、苄基、 异丁基、环己基、环己基甲基、间-甲氧基苯基、烷基、芳基和杂环)；

R3选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；

G1和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任 选被一个或多个取代基取代；且

Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、 -NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、 -CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-及其任意 组合，其中每个Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟 基和烷氧基。

在某些实施方案中，G1是单或双环芳族或杂芳族基团，其可任选被一 个或多个选自下组的取代基取代：H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、 酰基基团、脂肪族基团、卤素、-NO2、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧 基、叠氮基、-CN、-ORg、-SRg -NRgRg、-CO2Rg、-C(O)Rg、-NRgC(O)Rg、 -NRgC(O)NRgRg、-C(O)NRgRg、NRgSO2Rg、-SO2NRgRg、-C(O)ORg、-OC(O) Rg、-NRgC(O)ORg、C(O)NRgRg、-SO2Rg、-(CH2)2-ORg和-CH2NRgRg， 其中Rg选自H、脂肪族、碳环、杂环和杂芳族基团。

在某些实施方案中，G2是脂肪族基团，或单或双环碳环或杂环基团(例 如芳族或杂芳族基团)，其可任选被一个或多个选自下组的取代基取代：H、 脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、酰基基团、卤素、-NO2、三氟甲基、 二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-CN、-ORg、-SRg-NRgRg、-CO2Rg、 -C(O)Rg、-NRgC(O)Rg、-NRgC(O)NRgRg、-C(O)NRgRg、NRgSO2Rg、 -SO2NRgRg、-C(O)ORg、-OC(O)Rg、-NRgC(O)ORg、C(O)NRgRg、-SO2Rg、 -(CH2)2-ORg和-CH2NRgRg，其中Rg选自H、脂肪族、碳环、杂环和杂芳 族基团。

B.式II化合物

在一个实施方案中，本发明涉及式II化合物：

其中

代表单键或双键；

X选自NRx、CRxRx和O；

R和R2a不存在或者独立地选自H、脂肪族基团(例如烷基、链烯基、 炔基等)、碳环基团(例如饱和或不饱和的)、杂环基团(例如饱和或不饱和 的)、卤素、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、NRaC(O)Ra、 NRaC(O)NRaRa、NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa，其可任选被取代，其中每 个Ra独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；或R和R1可以 一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代(例如被脂肪族基 团、碳环基团或杂环基团)；或R2和R2a一起可形成取代或未取代的螺杂 环或碳环，其可任选被取代(例如被脂肪族基团、碳环基团或杂环基团)；

R1、R2和Rx独立地选自H、-M1、-M1-M2、-Z-M2和-M1-Z-M2；或R 和R1可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代；或 R2和R2a一起可形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代；

M1和M2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团，其可任 选被取代；

Z选自-O-、-NH-、-CRzRz-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、 -NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORz)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、 -CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORz)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORz)CH2-，和其任 意组合，其中每个Rz独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、 羟基和烷氧基；

R3选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；

G1和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可 任选被一个或多个取代基取代；

Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、 -NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、 -CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-及其任意 组合，其中每个Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟 基和烷氧基；且

R4选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团(例如选自苯基、苄基、 异丁基、环己基、环己基甲基、间-甲氧基苯基、烷基、芳基和杂环)。

在某些实施方案中，G1是单或双环芳族或杂芳族基团，其可任选被一 个或多个选自下组的取代基取代：H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、 酰基基团、脂肪族基团、卤素、-NO2、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧 基、叠氮基、-CN、-ORg、-SRg-NRgRg、-CO2Rg、-C(O)Rg、-NRgC(O)Rg、 -NRgC(O)NRgRg、-C(O)NRgRg、NRgSO2Rg、-SO2NRgRg、-C(O)ORg、-OC(O) Rg、-NRgC(O)ORg、C(O)NRgRg、-SO2Rg、-(CH2)2-ORg和-CH2NRgRg， 其中Rg选自H、脂肪族、碳环、杂环和杂芳族基团。

在某些实施方案中，G2是脂肪族基团，或单或双环碳环或杂环基团(例 如芳族或杂芳族基团)，其可任选被一个或多个选自下组的取代基取代：H、 脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、酰基基团、卤素、-NO2、三氟甲基、 二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-CN、-ORg、-SRg-NRgRg、-CO2Rg、 -C(O)Rg、-NRgC(O)Rg、-NRgC(O)NRgRg、-C(O)NRgRg、NRgSO2Rg、 -SO2NRgRg、-C(O)ORg、-OC(O)Rg、-NRgC(O)ORg、C(O)NRgRg、-SO2Rg、 -(CH2)2-ORg和-CH2NRgRg，其中Rg选自H、脂肪族、碳环、杂环和杂芳 族基团。

C.式III化合物

在一个实施方案中，本发明化合物由式III代表：

其中

X选自NRx、CRxRx和O；

R选自H、苄基、吡啶基、四氢吡喃基、甲基-1H-咪唑基、环己基甲 基、苯乙基、对氯苄基、甲酸苄基酯、丙酸叔丁基酯、叔丁基酯、乙酮、 羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、甲 基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、间-甲氧基苯基、羧酸2- 甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、羧酸甲基酯、烷 基、卤素、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、NRaC(O)Ra、 NRaC(O)NRaRa、NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa、芳基和杂环基，其可任选 被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中每个Ra独立地选自H、烷基、芳 基和杂环；或R和R1可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可 任选被苄基取代；

R1和Rx独立地选自H、苄基、吡啶基、四氢吡喃基、甲基-1H-咪唑 基、环己基甲基、苯乙基、对氯苄基、甲酸苄基酯、丙酸叔丁基酯、叔丁 基酯、乙酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、 异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、间-甲氧基苯基、 羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、羧酸甲 基酯、烷基、卤素、NO2、CN、ORb、NRbRb、CO2Rb、-C(O)Rb、-CORb、 NRbC(O)Rb、NRbC(O)NRbRb、NRbRbC(O)O-、C(O)NRbRb、芳基和杂环， 其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中每个Rb独立地选自H、 烷基、芳基和杂环；或R和R1可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳 环，其可任选被苄基取代；

R2选自H、苯基、苄基、异丁基、环己基、环己基甲基、间-甲氧基 苯基、烷基、芳基和杂环；

R3选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；

G1和G2独立地选自苯基、环己基、环戊基、4-茚满基、嘧啶基、N- 吗啉代、呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-1H-吡啶-2-酮基、双环[4.2.0]辛-1，3，5- 三烯-3-基、1-茚满基、萘基、四氢萘基、吡嗪、[1，2，3]噻二唑基、3-异噁唑 基、5-吲哚基、2，3-二氢-吲哚-6-基、吲唑-5-基、苯并[2，1，3]噻二唑-5-基、 环庚基、异丙基-[1，3，4]噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基、1H-吡唑基、 噁唑基、哌啶基、1H-咪唑基、吡咯烷基、哌嗪基、1H-[1，2，4]三唑基和吡 啶基，其可任选被一个或多个选自下组的取代基部分取代：CF3、OCF3、 碘、氯、溴、-C(O)NH2、-O(CH2)5CH3、甲酸甲酯、苯基、对-甲氧基苯基、 -NHC(O)NH2、-C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、氟、甲氧基、羟基、 异丙基、氰基、异丙烯基、四氢吡喃、苄基、氨基、-NHC(O)OC(CH3)3、 -C(O)OH、-C(O)CH3、-CH2CO2H、甲基和-(CH2)2-OH；且

Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、 -NHC(O)CH2O-、-S(O)2-和其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、烷 基、芳基、杂环、羟基或烷氧基。

在某些实施方案中，G1选自苯基、4-茚满基、嘧啶基、环己基、环戊 基、环庚基、异丙基-[1，3，4]噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基、1H-吡 唑基和1H-[1，2，4]三唑基、吡啶基，其可任选被一个或多个选自下组的取 代基部分取代：CF3、OCF3、碘、-C(O)NH2、-O(CH2)5CH3、甲酸甲酯、 苯基、对-甲氧基苯基、-NHC(O)NH2、-C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、 甲基-二甲基-胺、氰基、乙基、苄基、甲基、氟、氯、-SCH3、-S(O)2CH3、 甲氧基和-(CH2)2-OH。

在某些另外的实施方案中，G2选自苯基、N-吗啉代、呋喃基、噻吩 基、吡咯基、N-1H-吡啶-2-酮基和苯并噻唑基、环己基、噁唑基、哌啶基、 1H-吡唑基、1H-咪唑基、吡咯烷基和哌嗪基，其可任选被一个或多个选自 下组的取代基部分取代：甲基、乙基、苄基、氰基、CF3、甲酸甲酯、甲 基-二甲基-胺、-SCH3、-C(O)NH2、-(CH2)2-OH、-S(O)2CH3、氯和溴。

D.式IV化合物

在另一个实施方案中，本发明的化合物由式IV表示：

其中

代表单键或双键；

X选自NRx、CRxRx和O；

R和R2a不存在或者独立地选自H、苄基、吡啶基、四氢吡喃基、甲 基-1H-咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对氯苄基、甲酸苄基酯、丙酸叔丁 基酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁 氧基、苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、 间-甲氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基- 丙-1-酮、羧酸甲基酯、烷基、卤素、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、 -C(O)Ra、-CORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、NRaRaC(O)O-、 C(O)NRaRa、芳基和杂环基，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代， 其中每个Ra独立地选自H、烷基、芳基和杂环；

R1、R2、每个Rx独立地选自H、苄基、吡啶基、四氢吡喃基、甲基-1H- 咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对氯苄基、甲酸苄基酯、丙酸叔丁基酯、 叔丁基酯、乙酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、 苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、间-甲氧 基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、 羧酸甲基酯、烷基、卤素、NO2、CN、ORb、NRbRb、CO2Rb、-C(O)Rb、 -CORb、NRbC(O)Rb、NRbC(O)NRbRb、NRbRbC(O)O-、C(O)NRbRb、芳 基和杂环，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中每个Rb独立 地选自H、烷基、芳基和杂环；

R3选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；

G1和G2独立地选自苯基、环己基、环戊基、4-茚满基、嘧啶基、N- 吗啉代、呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-1H-吡啶-2-酮基、双环[4.2.0]辛-1，3，5- 三烯-3-基、1-茚满基、萘基、四氢萘基、吡嗪、[1，2，3]噻二唑基、3-异噁唑 基、5-吲哚基、2，3-二氢-吲哚-6-基、吲唑-5-基、苯并[2，1，3]噻二唑-5-基、 环庚基、异丙基-[1，3，4]噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基、1H-吡唑基、 噁唑基、哌啶基、1H-咪唑基、吡咯烷基、哌嗪基、1H-[1，2，4]三唑基和吡 啶基，其可任选被一个或多个选自下组的取代基部分取代：CF3、OCF3、 碘、氯、溴、-C(O)NH2、-O(CH2)5CH3、甲酸甲酯、苯基、对-甲氧基苯基、 -NHC(O)NH2、-C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、氟、甲氧基、羟基、 异丙基、氰基、异丙烯基、四氢吡喃、苄基、氨基、-NHC(O)OC(CH3)3、 -C(O)OH、-C(O)CH3、-CH2CO2H、甲基和-(CH2)2-OH；

Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、 -NHC(O)CH2O-、-S(O)2-和其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、烷 基、芳基、杂环、羟基或烷氧基；且

R4选自H、苯基、苄基、异丁基、环己基、环己基甲基、间-甲氧基 苯基、烷基、芳基和杂环。在具体的实施方案中，X是NRx，例如其中R4 是H。

E.式V化合物

在另一个实施方案中，本发明的化合物由式V表示：

其中

R1、R和Rx独立地选自H、苄基、吡啶基、四氢吡喃基、甲基-1H- 咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对氯苄基、甲酸苄基酯、丙酸叔丁基酯、 叔丁基酯、乙酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、 苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、间-甲氧 基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、 羧酸甲基酯、烷基、卤素、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、 -CORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa、芳 基和杂环基，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中每个Ra独 立地选自H、烷基、芳基和杂环；

R3选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；

G1和G2独立地选自苯基、环己基、环戊基、4-茚满基、嘧啶基、N- 吗啉代、呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-1H-吡啶-2-酮基、双环[4.2.0]辛-1，3，5- 三烯-3-基、1-茚满基、萘基、四氢萘基、吡嗪、[1，2，3]噻二唑基、3-异噁唑 基、5-吲哚基、2，3-二氢-吲哚-6-基、吲唑-5-基、苯并[2，1，3]噻二唑-5-基、 环庚基、异丙基-[1，3，4]噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基、1H-吡唑基、 噁唑基、哌啶基、1H-咪唑基、吡咯烷基、哌嗪基、1H-[1，2，4]三唑基和吡 啶基，其可任选被一个或多个选自下组的取代基部分取代：CF3、OCF3、 碘、氯、溴、-C(O)NH2、-O(CH2)5CH3、甲酸甲酯、苯基、对-甲氧基苯基、 -NHC(O)NH2、-C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、氟、甲氧基、羟基、 异丙基、氰基、异丙烯基、四氢吡喃、苄基、氨基、-NHC(O)OC(CH3)3、 -NHC(O)OC(CH3)3、-C(O)OH、-C(O)CH3、-CH2CO2H、甲基和-(CH2)2-OH；

Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、 -NHC(O)CH2O-、-S(O)2-和其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、烷 基、芳基、杂环、羟基或烷氧基；且

R4选自H、苯基、苄基、异丁基、环己基、环己基甲基、间-甲氧基 苯基、烷基、芳基和杂环。

F.式VI化合物

在另一个实施方案中，本发明的化合物由式VI表示：

其中

R选自H、烷基、卤素、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra和CONRaRa， 其中每个Ra独立地选自H、烷基、芳基和杂环；或R和R1可以一起形成 取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被苄基取代；

R1选自H、苯基、苄基、乙基、甲基、异丁基、吡啶基、四氢吡喃基、 甲基-1H-咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对-氯苄基、甲酸苄基酯、丙酸叔 丁基酯；或R和R1可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任 选被苄基取代；

R2选自H、苯基、苄基、异丁基、环己基、环己基甲基、间-甲氧基 苯基；

R3选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；

G1和G2独立地选自4-茚满基、环己基、呋喃基、吡咯基、N-1H-吡 啶-2-酮基和苯并噻唑基、噻吩基、噁唑基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、N- 吗啉代、1H-吡唑基、苯基、1H-[1，2，4]三唑基、1H-咪唑基和嘧啶基，其可 任选被一个或多个选自下组的取代基部分取代：甲氧基、乙基、甲基、CF3、 氰基、苄基、苯基、对-甲氧基苯基、氟、叔丁基、氯、-(CH2)5CH3、异丙 基、异丙烯基、羧酸甲基酯、甲基-二甲基-胺、-SCH3、-C(O)NH、 -NHC(O)OC(CH3)3、-(CH2)2-OH和-S(O)2CH3；

Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、 -NHC(O)CH2O-、-S(O)2-和其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、烷 基、芳基、杂环、羟基或烷氧基；且

Rx选自H、苯基、苄基、异丁基、环己基、环己基甲基、间-甲氧基 苯基、烷基、芳基和杂环。

G.式VII化合物

本发明另一实施方案涉及式VII化合物：

其中

X选自NRx、CRxRx和O；

R选自H、脂肪族基团(例如烷基、链烯基、炔基等)、碳环基团(例如 饱和或不饱和的)、杂环基团(例如饱和或不饱和的)、卤素、CN、CO2Ra、 -C(O)Ra、-CORa、C(O)NRaRa，其可任选被取代，其中每个Ra独立地选 自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；或R和R1可以一起形成取代 或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代(例如被脂肪族基团、碳环基团 或杂环基团)；

R1和Rx独立地选自H、-M1、-M1-M2、-Z-M2和-M1-Z-M2；或R和 R1可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代；

M1和M2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团，其可任 选被取代；

Z选自-O-、-NH-、-CRzRz-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、 -NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORz)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、 -CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORz)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORz)CH2-，和其任 意组合，其中每个Rz独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、 羟基和烷氧基；

R2选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团(例如选自苯基、苄基、 异丁基、环己基、环己基甲基、间-甲氧基苯基、烷基、芳基和杂环)；

R3选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；

G1和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任 选被一个或多个取代基取代；且

Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、 -NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、 -CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-及其任意 组合，其中每个Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟 基和烷氧基。

在某些实施方案中，G1是单或双环芳族或杂芳族基团，其可任选被一 个或多个选自下组的取代基取代：H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、 酰基基团、脂肪族基团、卤素、-NO2、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧 基、叠氮基、-CN、-ORg、-SRg-NRgRg、-CO2Rg、-C(O)Rg、-NRgC(O)Rg、 -NRgC(O)NRgRg、-C(O)NRgRg、NRgSO2Rg、-SO2NRgRg、-C(O)ORg、-OC(O) Rg、-NRgC(O)ORg、C(O)NRgRg、-SO2Rg、-(CH2)2-ORg和-CH2NRgRg， 其中Rg选自H、脂肪族、碳环、杂环和杂芳族基团。

在某些实施方案中，G2是脂肪族基团，或单或双环碳环或杂环基团(例 如芳族或杂芳族基团)，其可任选被一个或多个选自下组的取代基取代：H、 脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、酰基基团、卤素、-NO2、三氟甲基、 二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-CN、-ORg、-SRg-NRgRg、-CO2Rg、 -C(O)Rg、-NRgC(O)Rg、-NRgC(O)NRgRg、-C(O)NRgRg、NRgSO2Rg、 -SO2NRgRg、-C(O)ORg、-OC(O)Rg、-NRgC(O)ORg、C(O)NRgRg、-SO2Rg、 -(CH2)2-ORg和-CH2NRgRg，其中Rg选自H、脂肪族、碳环、杂环和杂芳 族基团。

H.式VIII化合物

在另一实施方案中，本发明涉及式VIII化合物：

其中

X选自NRx和O；

R不存在或选自H、脂肪族基团(例如烷基、链烯基、炔基等)、碳环 基团(例如饱和或不饱和的)、杂环基团(例如饱和或不饱和的)、卤素、NO2、 CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、 NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa，其可任选被取代，其中每个Ra独立地选自H、 脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；或R和R1可以一起形成取代或未取 代的螺杂环或碳环，其可任选被取代(例如被脂肪族基团、碳环基团或杂环 基团)；或R2和R2a一起可形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选 被取代(例如被脂肪族基团、碳环基团或杂环基团)；

R2a不存在或选自H、脂肪族基团(例如烷基、链烯基、炔基等)、碳环 基团(例如饱和或不饱和的)、杂环基团(例如饱和或不饱和的)、卤素、CN、 CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、C(O)NRaRa，其可任选被取代，其中每个Ra 独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；或R和R1可以一起 形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代(例如被脂肪族基团、 碳环基团或杂环基团)；或R2和R2a一起可形成取代或未取代的螺杂环；

R1、R2和Rx独立地选自H、-M1、-M1-M2、-Z-M2和-M1-Z-M2；或R 和R1可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代；或 R2和R2a一起可形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代；

M1和M2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团，其可任 选被取代；

Z选自-O-、-NH-、-CRzRz-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、 -NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORz)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、 -CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORz)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORz)CH2-，和其任 意组合，其中每个Rz独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、 羟基和烷氧基；

R3选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；

G1和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可 任选被一个或多个取代基取代；

Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、 -NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、 -CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-及其任意 组合，其中每个Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟 基和烷氧基；且

R4选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团(例如选自苯基、苄基、 异丁基、环己基、环己基甲基、间-甲氧基苯基、烷基、芳基和杂环)。

在某些实施方案中，G1是单或双环芳族或杂芳族基团，其可任选被一 个或多个选自下组的取代基取代：H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、 酰基基团、脂肪族基团、卤素、-NO2、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧 基、叠氮基、-CN、-ORg、-SRg-NRgRg、-CO2Rg、-C(O)Rg、-NRgC(O)Rg、 -NRgC(O)NRgRg、-C(O)NRgRg、NRgSO2Rg、-SO2NRgRg、-C(O)ORg、-OC(O) Rg、-NRgC(O)ORg、C(O)NRgRg、-SO2Rg、-(CH2)2-ORg和-CH2NRgRg， 其中Rg选自H、脂肪族、碳环、杂环和杂芳族基团。

在某些实施方案中，G2是脂肪族基团，或单或双环碳环或杂环基团(例 如芳族或杂芳族基团)，其可任选被一个或多个选自下组的取代基取代：H、 脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、酰基基团、卤素、-NO2、三氟甲基、 二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-CN、-ORg、-SRg-NRgRg、-CO2Rg、 -C(O)Rg、-NRgC(O)Rg、-NRgC(O)NRgRg、-C(O)NRgRg、NRgSO2Rg、 -SO2NRgRg、-C(O)ORg、-OC(O)Rg、-NRgC(O)ORg、C(O)NRgRg、-SO2Rg、 -(CH2)2-ORg和-CH2NRgRg，其中Rg选自H、脂肪族、碳环、杂环和杂芳 族基团。

I.式IX化合物

在另一实施方案中，本发明的化合物由式IX表示：

其中

R选自H、苄基、吡啶基、四氢吡喃基、甲基-1H-咪唑基、环己基甲 基、苯乙基、对氯苄基、甲酸苄基酯、丙酸叔丁基酯、叔丁基酯、乙酮、 羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、甲 基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、间-甲氧基苯基、羧酸2- 甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、羧酸甲基酯、烷 基、卤素、CN、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、C(O)NRaRa、芳基和杂环， 其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中每个Ra独立地选自H、 烷基、芳基和杂环；或R和R1可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳 环，其可任选被苄基取代；

R1和Rx独立地选自H、苄基、吡啶基、四氢吡喃基、甲基-1H-咪唑 基、环己基甲基、苯乙基、对氯苄基、甲酸苄基酯、丙酸叔丁基酯、叔丁 基酯、乙酮、丙氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁 基、环己基、环己基甲基、间-甲氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3- 二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、羧酸甲基酯、烷基、卤素、CN、CO2Rb、 -C(O)Rb、-CORb、C(O)NRbRb、芳基和杂环，其可任选被甲氧基或2-甲 氧基-乙氧基取代，其中每个Rb独立地选自H、烷基、芳基和杂环；或R 和R1可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被苄基取代；

R2选自H、苯基、苄基、异丁基、环己基、环己基甲基、间-甲氧基 苯基、烷基、芳基和杂环；

R3选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；

G1和G2独立地选自苯基、环己基、环戊基、4-茚满基、嘧啶基、N- 吗啉代、呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-1H-吡啶-2-酮基、双环[4.2.0]辛-1，3，5- 三烯-3-基、1-茚满基、萘基、四氢萘基、吡嗪、[1，2，3]噻二唑基、3-异噁唑 基、5-吲哚基、2，3-二氢-吲哚-6-基、吲唑-5-基、苯并[2，1，3]噻二唑-5-基、 环庚基、异丙基-[1，3，4]噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基、1H-吡唑基、 噁唑基、哌啶基、1H-咪唑基、吡咯烷基、哌嗪基、1H-[1，2，4]三唑基和吡 啶基，其可任选被一个或多个选自下组的取代基部分取代：CF3、OCF3、 碘、氯、溴、-C(O)NH2、-O(CH2)5CH3、甲酸甲酯、苯基、对-甲氧基苯基、 -NHC(O)NH2、-C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、氟、甲氧基、羟基、 异丙基、氰基、异丙烯基、四氢吡喃、苄基、氨基、-NHC(O)OC(CH3)3、 -C(O)OH、-C(O)CH3、-CH2CO2H、甲基和-(CH2)2-OH；且

Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、 -NHC(O)CH2O-、-S(O)2-和其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、烷 基、芳基、杂环、羟基或烷氧基。

在某些实施方案中，G1选自苯基、4-茚满基、嘧啶基、环己基、环戊 基、环庚基、异丙基-[1，3，4]噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基、1H-吡 唑基和1H-[1，2，4]三唑基、吡啶基，其可任选被一个或多个选自下组的取 代基部分取代：CF3、OCF3、碘、-C(O)NH2、-O(CH2)5CH3、甲酸甲酯、 苯基、对-甲氧基苯基、-NHC(O)NH2、-C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、 甲基-二甲基-胺、氰基、乙基、苄基、甲基、氟、氯、-SCH3、-S(O)2CH3、 甲氧基和-(CH2)2-OH。

在某些另外的实施方案中，G2选自苯基、N-吗啉代、呋喃基、噻吩 基、吡咯基、N-1H-吡啶-2-酮基和苯并噻唑基、环己基、噁唑基、哌啶基、 1H-吡唑基、1H-咪唑基、吡咯烷基和哌嗪基，其可任选被一个或多个选自 下组的取代基部分取代：甲基、乙基、苄基、氰基、CF3、甲酸甲酯、甲 基-二甲基-胺、-SCH3、-C(O)NH2、-(CH2)2-OH、-S(O)2CH3、氯和溴。

J.式X化合物

在另一实施方案中，本发明化合物由式X表示：

其中

X选自NRx、CRxRx和O；

R2和R2a不存在或独立地选自H、苄基、吡啶基、四氢吡喃基、甲基 -1H-咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对氯苄基、甲酸苄基酯、丙酸叔丁基 酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧 基、苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、间- 甲氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1- 酮、羧酸甲基酯、烷基、卤素、CN、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、C(O)NRaRa、 芳基和杂环，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中每个Ra独 立地选自H、烷基、芳基和杂环；或R2和R2a一起可形成取代或未取代的 螺杂环或碳环，其可任选被取代；或R和R2不存在；

R1、R和每个Rx独立地选自H、苄基、吡啶基、四氢吡喃基、甲基 -1H-咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对氯苄基、甲酸苄基酯、丙酸叔丁基 酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧 基、苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、间- 甲氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1- 酮、羧酸甲基酯、烷基、卤素、NO2、CN、ORb、NRbRb、CO2Rb、-C(O)Rb、 -CORb、NRbC(O)Rb、NRbC(O)NRbRb、NRbRbC(O)O-、C(O)NRbRb、芳 基和杂环，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中每个Rb独立 地选自H、烷基、芳基和杂环；或R和R1可以一起形成取代或未取代的 螺杂环或碳环，其可任选被取代；或R和R2不存在；

R3选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；

G1和G2独立地选自苯基、环己基、环戊基、4-茚满基、嘧啶基、N- 吗啉代、呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-1H-吡啶-2-酮基、双环[4.2.0]辛-1，3，5- 三烯-3-基、1-茚满基、萘基、四氢萘基、吡嗪、[1，2，3]噻二唑基、3-异噁唑 基、5-吲哚基、2，3-二氢-吲哚-6-基、吲唑-5-基、苯并[2，1，3]噻二唑-5-基、 环庚基、异丙基-[1，3，4]噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基、1H-吡唑基、 噁唑基、哌啶基、1H-咪唑基、吡咯烷基、哌嗪基、1H-[1，2，4]三唑基和吡 啶基，其可任选被一个或多个选自下组的取代基部分取代：CF3、OCF3、 碘、氯、溴、-C(O)NH2、-O(CH2)5CH3、甲酸甲酯、苯基、对-甲氧基苯基、 -NHC(O)NH2、-C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、氟、甲氧基、羟基、 异丙基、氰基、异丙烯基、四氢吡喃、苄基、氨基、-NHC(O)OC(CH3)3、 -C(O)OH、-C(O)CH3、-CH2CO2H、甲基和-(CH2)2-OH；

Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、 -NHC(O)CH2O-、-S(O)2-和其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、烷 基、芳基、杂环、羟基或烷氧基；且

R4选自H、苯基、苄基、异丁基、环己基、环己基甲基、间-甲氧基 苯基、烷基、芳基和杂环。在具体的实施方案中，X是NRx，例如其中R4 是H。

K.式XI化合物

在另一实施方案中，本发明化合物由式XI表示：

其中

R1、R和Rx独立地选自H、苄基、吡啶基、四氢吡喃基、甲基-1H- 咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对氯苄基、甲酸苄基酯、丙酸叔丁基酯、 叔丁基酯、乙酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、 苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、间-甲氧 基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、 羧酸甲基酯、烷基、卤素、CN、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、C(O)NRaRa、 芳基和杂环，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中每个Ra独 立地选自H、烷基、芳基和杂环；

R3选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；

G1和G2独立地选自苯基、环己基、环戊基、4-茚满基、嘧啶基、N- 吗啉代、呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-1H-吡啶-2-酮基、双环[4.2.0]辛-1，3，5- 三烯-3-基、1-茚满基、萘基、四氢萘基、吡嗪、[1，2，3]噻二唑基、3-异噁唑 基、5-吲哚基、2，3-二氢-吲哚-6-基、吲唑-5-基、苯并[2，1，3]噻二唑-5-基、 环庚基、异丙基-[1，3，4]噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基、1H-吡唑基、 噁唑基、哌啶基、1H-咪唑基、吡咯烷基、哌嗪基、1H-[1，2，4]三唑基和吡 啶基，其可任选被一个或多个选自下组的取代基部分取代：CF3、OCF3、 碘、氯、溴、-C(O)NH2、-O(CH2)5CH3、甲酸甲酯、苯基、对-甲氧基苯基、 -NHC(O)NH2、-C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、氟、甲氧基、羟基、 异丙基、氰基、异丙烯基、四氢吡喃、苄基、氨基、-NHC(O)OC(CH3)3、 -NHC(O)OC(CH3)3、-C(O)CH3、-CH2CO2H、甲基和-(CH2)2-OH；

Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、 -NHC(O)CH2O-、-S(O)2-和其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、烷 基、芳基、杂环、羟基或烷氧基；且

R4选自H、苯基、苄基、异丁基、环己基、环己基甲基、间-甲氧基 苯基、烷基、芳基和杂环。在某些实施方案中，Y不是-NH-。

L.式XII化合物

在另一实施方案中，本发明化合物由式XII表示：

其中

R选自H、烷基、卤素、CN、CO2Ra和CONRaRa，其中每个Ra独 立地选自H、烷基、芳基和杂环；或R和R1可以一起形成取代或未取代 的螺杂环或碳环，其可任选被苄基取代；

R1选自H、苯基、苄基、乙基、甲基、异丁基、吡啶基、四氢吡喃基、 甲基-1H-咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对-氯苄基、甲酸苄基酯、丙酸叔 丁基酯；或R和R1可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任 选被苄基取代；

R2选自H、苯基、苄基、异丁基、环己基、环己基甲基、间-甲氧基 苯基；

R3选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；

G1和G2独立地选自4-茚满基、环己基、呋喃基、吡咯基、N-1H-吡 啶-2-酮基和苯并噻唑基、噻吩基、噁唑基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、N- 吗啉代、1H-吡唑基、苯基、1H-[1，2，4]三唑基、1H-咪唑基和嘧啶基，其可 任选被一个或多个选自下组的取代基部分取代：甲氧基、乙基、甲基、CF3、 氰基、苄基、苯基、对-甲氧基苯基、氟、叔丁基、氯、-(CH2)5CH3、异丙 基、异丙烯基、羧酸甲基酯、甲基-二甲基-胺、-SCH3、-C(O)NH、 -NHC(O)OC(CH3)3、-(CH2)2-OH和-S(O)2CH3；

Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、 -NHC(O)CH2O-、-S(O)2-和其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、烷 基、芳基、杂环、羟基或烷氧基；且

Rx选自H、苯基、苄基、异丁基、环己基、环己基甲基、间-甲氧基 苯基、烷基、芳基和杂环。在某些实施方案中，Y不是-NH-。

在本发明的某些实施方案中，未以任何方式被修饰或改变以提高稳定 性并且否则它们会被普通熟练技术人员理解为不稳定的化合物或取代基， 未被包括在本发明属类结构即式I-XII的范围内。在一个具体的实施方案 中，此类取代基可包括在属类结构的环中连接到α碳的取代基或R基团， 其中X是NRx；其中此类取代基选自以下一般类型的取代基：卤素、NO2、 CN、NRR(例如NRaRa)、NRC(O)R、NRC(O)NRR和NRRC(O)O-。在另 一具体的实施方案中，此类取代基可包括连接到本文所述化学式的NR部 分的氮原子的取代基或R基团(例如在属类结构中作为NR型取代基存在， 或者存在于包括NR型取代基的马库什基团中)；其中此类取代基选自以下 一般类型的取代基：卤素、NO2、CN、NRR(例如NRaRa)、NRC(O)R、 NRC(O)NRR和NRRC(O)O-。为清楚起见，这些实施方案包括式I-XII 化合物，其中以上对R基团所列取代基被从各式所指出的定义/取代基中除 去(并且其中所有其它取代基/定义相同)。

此外，应当理解，本发明化合物包括满足普通熟练技术人员已知的化 合价要求的化合物。此外，本发明化合物包括稳定的化合物(即基于经验数 据或基于本领域技术人员对稳定键形成的理解)，以及可以被修饰如化学修 饰或通过适宜的配制而变得稳定的那些化合物。在某些实施方案中，该稳 定性由足以容许施用至和/或治疗对象的时间期限支配。

本发明具体的化合物包括但不限于以下表1和2中所述的那些以及它 们的盐。此外，应当理解，表1所列各化合物是本发明单独的实施方案， 仅为方便起见以列表形式提供，即化合物1-243应当认为是分别列举，每 一化合物可以是本发明分别权利要求的主题。

此外，本发明特别的化合物进一步包括被修饰以调节所述化合物的至 少一种化学或物理性质的下文所述化合物的衍生物。在某些实施方案申， 该修饰包括用杂原子取代碳原子或者添加含有杂原子的取代基(例如被选 自以下的取代基取代：羟基、烷氧基、杂环和酰基基团)，这样，增强了所 述化合物的一种或多种化学或物理性质，例如关于效能或选择性。在某些 实施方案中，进行该修饰以调节一种或多种以下属性：酸性、亲脂性、溶 解度。此外，此调节可产生自取代基本身，即直接的作用；或者该调节间 接产生自对该化合物整体的影响，例如通过构型变化。

表1

表2

在一个具体的实施方案中，本发明的化合物是

在另一实施方案中，本发明包括任何新的化合物或含有本文所述本发 明化合物的药物组合物。例如，化合物和含有本文所述化合物(例如表1和 2)的药物组合物是本发明的一部分，包括其盐，例如药学可接受的盐。

在具体的实施方案中，表1和2中的化合物可以使用本文所述所有方 法施用，例如将化合物与适合于口服、经鼻、局部、经皮、口颊、舌下、 直肠、阴道和/或胃肠外施用的载体物质组合。例如，适合于口服施用的本 发明制剂可以是胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂和锭剂的形式。

本发明还涉及本发明化合物的盐，特别是涉及药学可接受的盐。“药学 可接受的盐”包括这样的盐，即其保留了母体化合物的所需生物学活性， 并且不会产生任何不希望的毒性作用。盐可以例如是与适宜的酸的盐，如 盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等；乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹 果酸、苯甲酸、双羟萘酸(pamoic acid)、海藻酸、甲磺酸、萘磺酸等。还 包括的是阳离子例如铵、钠、钾、锂、锌、铜、钡、铋、钙等的盐；或者 有机阳离子例如四烷基铵和三烷基铵阳离子的盐。上述盐的组合也是有用 的。其它酸和/或阳离子的盐也包括在内，例如与三氟乙酸、氯乙酸和三氯 乙酸的盐。

应当指出，本发明一些化合物的结构包括不对称碳原子。相应地可以 理解为，由此不对称所产生异构体(例如所有对映体和非对映体)均包括在 本发明范围内，除非另有说明。此类异构体可以通过经典分离技术以及通 过立体化学控制合成而以基本纯的形式获得。即除非另有说明，任何手性 碳中心可以为(R)-或(S)-立体化学。此外，烯烃可酌情包括E-或Z-几何构 型。另外，本领域技术人员将会理解，所绘的化学结构可以代表多种可能 的互变异构体，本发明还包括这些互变异构体。

相应地，本发明的另一实施方案是基本纯的单一立体异构体或者例如 预先设定在特定量的范围内的立体异构体的混合物。

应当进一步指出，根据例如分离和纯化本发明化合物的方法，存在各 单个化合物的多种多晶型物。如用于本文的术语“多晶型物”是指本发明 化合物的一种固体晶相，其起因于在固体状态下化合物分子的至少两种不 同排列的可能性。本发明具体的化合物例如表1或表2化合物的结晶形式 是特别重要的，因为它们可以配制成多种口服单位剂型，例如片剂或胶囊 剂以用于在患者中治疗细菌性疾病。药物晶体结构的改变可影响药物产品 的溶出度、可制造性和稳定性，特别是在固体口服剂型中时。因此，优选 制备由单一、热力学稳定的晶体结构组成的纯形式的本发明化合物。已经 确定例如，根据通常使用的合成法制备的已知化合物的晶体结构可能不是 热力学上最稳定的多晶型形式。此外，已经证实，当进行常规制造过程例 如磨碎和研磨时，多晶型形式可能会转化成不同的多晶型形式。这样，某 些多晶型形式，其可能不是该化合物的热力学上最稳定的形式，可能在一 定时间内历经多晶型物转化。

给定化合物的多晶型物在晶体结构上不同，但在液体状态或蒸汽状态 下相同。此外，溶解度、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、 蒸汽压、稳定性等可能全部随多晶型形式而改变。Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Co.(1990)，第75章， 1439-1443页。此类多晶型物也包括在本发明范围内。例如通过应用动能 例如通过磨碎、研磨或搅拌、优选在低温或者通过以受控方式应用加热接 着冷却，可以产生多种多晶型物。本发明化合物可以以单一多晶型形式存 在，或者以多种多晶型形式的混合物存在。

此外，本发明化合物可以适合于硅转换，例如Drug Discovery Today 8(12)：551-6(2003)“Chemistry challenges in lead optimization：silicon isoteres in drug discovery”中描述。简而言之，近来发现，有机化合物例 如本发明化合物中的某些碳原子可以被硅原子替代而无明显的活性丧失。 相应地，在一个实施方案中，本发明涉及如本文所述例如在表1或表2中 所述的本发明化合物，其中分子中的一个或多个碳被硅替代。本领域技术 人员可以容易确定哪种化合物适合于硅转换，此类化合物的哪个碳可能被 替代，以及如何使用不多于已知的常规试验实现该转化，例如引用于上文 的Drug Discovery Today 8(12)：551-6(2003)“Chemistry challenges in lead optimization：silicon isoteres in drug discovery”。

在某些实施方案中，本发明化合物特征为一种独特的结构，该结构令 人惊奇地赋予这些化合物与现有技术中的化合物相比改善的性质，例如用 于抑制UPPS或治疗细菌性疾病。特别地，本发明化合物特征为存在羟基 二羰基部分。在该结构的核心中，此部分与官能化部分和尾端部分组合， 例如R-Q-T，提高了本文所述化合物对UPP合酶相对其它合酶如FPPS的 选择性。事实上，本发明的许多化合物的进一步特征为它们结合UPPS的 效能和/或选择性。

使用本发明化合物的方法

本发明化合物已确定至少可用于治疗细菌性疾病，例如细菌感染。相 应地，在一个实施方案中，本发明涉及治疗细菌性疾病的方法，包括给对 象施用本发明化合物，例如下式化合物

R-Q-T

其中R是官能化部分；Q是羟基二羰基部分，例如单环羟基二羰基部分； 且T是尾端部分，由此在对象中治疗细菌性疾病。

措辞“细菌性疾病”描述的是疾病的状态，该状态是一种或多种细菌 作用的结果。例如细菌性疾病包括但不限于细菌感染或者对象中与细菌例 如细菌的作用相关的症状(symptomology)和疾病状态。在某些实施方案中， 与细菌相关的症状和疾病状态选自炎症、发热和细菌感染相关的疼痛。在 某些实施方案中，细菌性疾病是细菌感染，例如急性细菌感染或慢性细菌 感染。

措辞“细菌感染”是技术领域公认的，描述了宿主或对象被一种或多 种细菌类型感染或攻击所产生的疾病状态。此外，细菌感染可能与例如以 下细菌有关：革兰氏阴性菌；革兰氏阳性菌如医院革兰氏阳性菌感染 (hospital gram positive infection)；或在具体的实施方案中，选自下组的细 菌：金黄色葡萄球菌(S.aureus)、A组链球菌属(Group A Streptococcus)、 粪肠球菌(E.faecalis)和凝固酶阴性葡萄球菌；与大肠杆菌(E.coli)、金黄色 葡萄球菌、粪肠球菌或肺炎链球菌(S.pneumoniae)有关。

在某些实施方案中，细菌感染是门诊病人皮肤感染或皮肤结构感染， 例如其中细菌感染与选自金黄色葡萄球菌和A组链球菌属的细菌有关。

在某些实施方案中，细菌感染是社区获得性耐甲氧苯青霉素金黄色葡 萄球菌(CA-MRSA)，例如其中该细菌感染与耐甲氧苯青霉素金黄色葡萄球 菌(MRSA)有关。

在再其它实施方案中，细菌感染是抗生素相关的结肠炎感染，例如其 中细菌感染与艰难梭菌(C.difficile)有关。在再另一实施方案中，细菌感染 是医院性肺炎，例如其中细菌感染与金黄色葡萄球菌有关；或者其中细菌 感染与革兰氏阴性菌例如铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)、克雷伯氏菌属 (Klebsiella)、肠杆菌属(Enterobacter)、大肠杆菌或不动杆菌属 (Acinetobacter)有关。

在具体的实施方案中，细菌感染选自放线菌病；炭疽；曲霉病；菌血 症；细菌感染和真菌病；细菌性脑膜炎；巴尔通体感染(Bartonella infections)；肉毒中毒；布氏菌病；腹股沟淋巴结鼠疫；伯霍尔德杆菌感染 (Burkholderia infections)；弯曲杆菌属感染；念珠菌病；猫抓病；衣原体 感染；霍乱；梭菌属感染；球孢子菌病；交叉感染；隐球菌病；皮肤真菌 病；白喉；埃利希菌病；流行性斑疹伤寒；大肠杆菌感染；坏死性筋膜炎； 梭杆菌属感染；气性坏疽；淋病；革兰氏阴性细菌感染；革兰氏阳性细菌 感染；汉森病；组织胞浆菌病；脓疱病；克雷伯氏菌属感染；军团菌病； 麻风；钩端螺旋体病；利斯特氏菌属感染；莱姆病；足分枝菌病；类鼻疽； MRSA感染；分枝杆菌属感染；支原体感染；诺卡氏菌属感染；甲癣；百 日咳；瘟疫；肺炎球菌感染；假单胞菌属感染；鹦鹉热；Q热；鼠咬热； 回归热；风湿热；立克次体感染；落矶山斑疹热；沙门菌感染；猩红热； 丛林斑疹伤寒；脓毒病；细菌性性传播疾病；志贺菌病；败血症性休克； 细菌性皮肤疾病；葡萄球菌感染；链球菌感染；梅毒；破伤风；蜱传播疾 病；沙眼；结核病；土拉菌病；伤寒；流行性虱传播性斑疹伤寒；百日咳； 弧菌感染；雅司病；耶尔森菌属感染；动物传染病(zoonoses)；和接合菌病。

在另一实施方案中，细菌感染是呼吸道感染，例如其中细菌感染与肺 炎链球菌(S.pneumonia)、流感嗜血菌(H.influenza)、莫拉氏菌属 (Moraxella)、嗜肺军团杆菌(L.pneumonia)、衣原体属或支原体有关。

在再另一实施方案中，细菌感染是性传播疾病，例如其中细菌感染是 沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)或淋球奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrheae)。

在某些实施方案中，本发明化合物可用于治疗细菌感染，其中所述细 菌感染对其它抗生素耐受。

术语“对象”包括活有机体，细菌性疾病可以在其中发生，或者其对 细菌性疾病易感。实例包括动物例如哺乳动物，包括但不限于灵长类(例如 人类)、奶牛、羊、山羊、马、猪、狗、猫、兔、豚鼠、大鼠、小鼠，或其 它牛族动物、羊族动物、马科动物、犬齿动物、猫科动物、啮齿目动物、 鼠科动物种类，或者它们的转基因种。在特别的实施方案中，对象是人， 例如，预先选择本发明化合物用于治疗人的细菌性疾病。

在本发明的一些实施方案中，对象需要通过本发明方法治疗，例如用 针对其UPPS抑制作用选择的UPPS抑制剂治疗，并基于该需要被选择用 于治疗。需要治疗的对象是本领域公知的，包括这样的对象，他们已确定 患有与UPPS相关的疾病或障碍或者患有细菌性疾病、具有此疾病或障碍 的症状、或者处于此疾病或障碍的风险中、且基于诊断例如医学诊断期待 受益于治疗(例如治愈、愈合、预防、减轻、缓解、改变、矫正、改良、改 善或影响该疾病或障碍、该疾病或障碍的症状或者该疾病或障碍的风险)。 例如对象可以是“对细菌缺乏抵抗力的对象”，其中此对象被鉴定为被至 少一种细菌感染。

在特别的实施方案中，对象需要通过本发明化合物治疗，并基于此需 要而被选择用于治疗。在另一特别的实施方案中，对象需要通过本发明化 合物和预先确定的另外的活性剂治疗，并基于此需要而被选择用于治疗。

如用于本文的术语“施用”于对象包括通过任何适合的递送化合物至 对象所需部位的途径分配、递送或应用本发明化合物的药物制剂(如本文所 述)至对象，包括通过胃肠外或口服途径递送、肌内注射、皮下/皮内注射、 静脉注射、口颊施用、局部递送、经皮递送，以及通过直肠、结肠、阴道、 鼻内或呼吸道途径施用。在某些实施方案中，递送化合物的途径是口服。

在某些实施方案中，本文所述任何通式的化合物、例如R-Q-T(及其具 体实施方案，例如表1或表2)是UPPS的抑制剂。

如用于本文的术语“抑制剂”或“UPPS抑制剂”包括化合物如本文 所述化合物，其结合和/或抑制UPPS酶。在本发明的某些实施方案中，本 文所述的抑制剂相对于与UPPS相互作用的已知化合物而言是活性增强 的。措辞“活性增强”描述了本发明的抑制剂至少是有效的或选择性的之 一。在特别的实施方案中，本发明化合物因它们的UPPS抑制作用被预先 选择。

在一个实施方案中，本发明化合物对UPPS是“有效的”或者具有增 强的效能。如果结合UPPS的IC50值小于或等于约2.0μM，例如小于或等 于约1.0μM，例如小于或等于约0.5μM，例如小于或等于约0.1μM，例如 小于或等于约0.05μM，例如小于或等于约0.01μM，例如小于或等于约 0.005μM，则化合物对UPP合酶“有效”。应当理解，本发明的实施方案 包括落入式I-XII的化合物，它们具有结合UPPS的IC50值例如小于或等 于约2.0μM，例如小于或等于约1.0μM，例如小于或等于约0.5μM，例如 小于或等于约0.1μM，例如小于或等于约0.05μM，例如小于或等于约 0.01μM，例如小于或等于约0.005μM。此外，应当理解，由这些范围所包 括的所有取值和范围均包括在本发明范围内。此外，落入这些范围内的所 有取值以及取值范围的上限和下限也均被本申请所考虑。例如，范围“小 于或等于约1.0μM”包括例如这样的取值：0.75μM、0.69μM和0.50-0.35μM。

在另一实施方案中，本发明化合物对UPPS是“选择性”的，或者具 有增强的选择性。例如，本发明包括相对于FPPS而言对UPPS是选择性 或具有增强的选择性的化合物。如果化合物对第二种酶的IC50比对UPPS 的IC50大至少50-倍，例如至少100-倍，例如至少1,000-倍，例如至少10,000- 倍，则相对于第二种合酶而言化合物对UPP合酶是“选择性”的。此外， 化合物的IC50如实施例15中所述测定。应当理解，本发明实施方案包括 落入式I-XII的化合物，它们对第二种酶相比对UPPS具有的IC50大至少 50-倍，例如至少100-倍，例如至少1,000-倍，例如至少10,000-倍的选择 性。此外，应当理解，由这些范围所包括的所有取值和范围均包括在本发 明范围内。此外，落入这些范围内的所有取值以及取值范围的上限和下限 也均被本申请所考虑。例如，范围“至少50-倍”包括例如这样的取值： 65倍、85倍和100-200倍。

另外，选择性可通过以下定义的特异性比例的方式来定量

UPPS IC50/FPPS IC50。

在某些实施方案中，具有增强的选择性的本发明化合物的特异性比例 小于或等于约0.02，例如小于或等于约0.01，例如小于或等于约0.002，例 如小于或等于约0.001，例如小于或等于约0.0002，例如小于或等于约 0.0001。此外，由这些范围所包括的所有取值和范围均包括在本发明范围 内。此外，落入这些范围内的所有取值以及取值范围的上限和下限也均被 本申请所考虑。例如，范围“小于或等于约0.002”包括例如这样的取值： 0.002、0.001和0.001-0.0001。

在另一实施方案中，本发明是治疗细菌性疾病的方法，包括给对象施 用有效的和选择性的十一异戊二烯基焦磷酸酯合酶(UPPS)抑制剂，由此在 对象中治疗细菌性疾病。

本发明再另一实施方案涉及治疗细菌性疾病的方法，包括给对象施用 有效的UPPS抑制剂，由此在对象中治疗细菌性疾病。

本发明另一实施方案涉及治疗细菌性疾病的方法，包括给对象施用选 择性的UPPS抑制剂，由此在对象中治疗细菌性疾病。

本发明另外的实施方案涉及抑制十一异戊二烯基焦磷酸酯合酶(UPPS) 的方法，包括使UPPS与活性增强的UPPS抑制剂接触的步骤，由此抑制 UPPS。在某些实施方案中，活性增强的UPPS抑制剂针对UPPS具有增强 的选择性，例如，对UPPS相对于法尼焦磷酸合成酶(FPPS)而言具有增强 的选择性。在某些实施方案中，活性增强的UPPS抑制剂在抑制UPPS中 具有增强的效能。在特别的实施方案中，活性增强的UPPS抑制剂被用作 抗菌剂。在其它特别的实施方案中，活性增强的UPPS抑制剂被用作抗生 素。如用于本文的术语“抗菌剂”与“抗生素”的不同之处在于：抗菌剂 欲意用于描述直接用于细菌的活性剂，例如用于表面；而抗生素欲意用于 描述施用于被细菌感染的对象以抑制/治疗细菌的活性剂。

本发明另一实施方案是抑制十一异戊二烯基焦磷酸酯合酶(UPPS)的 方法，包括给对细菌缺乏抵抗力的对象施用活性增强的UPPS抑制剂，由 此在对象中抑制UPPS。

本发明另外的实施方案涉及选择性抑制十一异戊二烯基焦磷酸酯合酶 (UPPS)的方法，包括给对细菌缺乏抵抗力的对象施用活性增强的UPPS抑 制剂的步骤，其中UPPS/FPPS特异性比例小于或等于约0.02，例如小于 或等于约0.01，例如小于或等于约0.002，例如小于或等于约0.001，例如 小于或等于约0.0002，例如小于或等于约0.0001，由此在对象中选择性抑 制UPPS。

在另一实施方案中，本发明涉及治疗对细菌缺乏抵抗力的对象的方法， 包括给对细菌缺乏抵抗力的对象施用有效治疗与UPPS启动的细菌相关的 疾病或障碍的活性增强的UPPS抑制剂的步骤，由此治疗对细菌缺乏抵抗 力的对象。

本发明另外的实施方案涉及治疗罹患细菌性障碍的对象的方法，包括 给对象施用化合物，由此通过本发明化合物例如表1或表2的化合物治疗 对象的细菌性障碍。

本发明另一实施方案涉及鉴别活性增强的UPPS抑制剂的方法，包括 筛选候选药物的阈值活性；

确认所选候选药物的分子结构含有羟基二羰基部分；

分析所述所选择候选药物以确保增强的选择性或效能；

确定所述所选候选药物具有UPPS/FPPS特异性比例小于或等于约0.02， 例如小于或等于约0.01，例如小于或等于约0.002，例如小于或等于约 0.001，例如小于或等于约0.0002，例如小于或等于约0.0001，或者所选候 选药物对UPPS的IC50小于或等于约2.0μM，例如小于或等于约1.0μM， 例如小于或等于约0.5μM，例如小于或等于约0.1μM，例如小于或等于约 0.05μM，例如小于或等于约0.01μM，例如小于或等于约0.005μM；以及 鉴别所述所选择候选药物为活性增强的UPPS抑制剂。

如用于本文的术语“有效量”包括这样一种量，其在必要的剂量和时 间期间有效地达到所需结果，例如足以治疗对象的病症即细菌性疾病。如 本文定义的本发明化合物的有效量可以根据例如以下因素而改变：疾病状 态、对象的年龄和重量、以及化合物在对象中诱导所需应答的能力。可以 调节给药方案以产生最佳的治疗应答。有效量还是这样的量，其中化合物 任何毒性或有害作用(例如副作用)被治疗有益作用超出。

本发明化合物的治疗有效量(即有效剂量)可以在约0.001至30mg/kg 体重的范围，例如约0.01至25mg/kg体重，例如约0.1至20mg/kg体重。 本领域技术人员将会理解，某些因素可能影响有效治疗对象所需的剂量， 包括但不限于疾病或障碍的严重度、先前治疗、对象的一般健康和/或年龄、 以及存在的其它疾病。此外，用治疗有效量的本发明化合物治疗对象可包 括单次治疗，或者例如可包括一系列的治疗。还应当理解，用于治疗的化 合物的有效剂量可以在具体治疗过程中增加或减少。

本发明方法进一步包括给对象施用治疗有效量的本发明化合物以及已 知治疗疾病或病症的另一药物活性化合物、例如抗生素的组合。可以使用 的药物活性化合物取决于待治疗的病情，但包括例如青霉素、头孢菌素、 灰黄霉素、杆菌肽、多粘菌素B、两性霉素B、红霉素、新霉素、链霉素、 四环素、万古霉素、庆大霉素和利福霉素。本发明化合物和另外的药物活 性化合物可以在相同的药物组合物中或在不同的药物组合物中(在同一时 间或不同时间)施用于该对象。

本发明化合物的药物组合物

本发明还提供了药学可接受的制剂和组合物，其包含一种或多种本发 明化合物。在某些实施方案中，本发明化合物以治疗有效量存在于制剂中， 例如有效抑制UPPS或治疗细菌性疾病的量。

相应地，在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含治疗有 效量的本发明化合物和药学可接受的载体。

在另一实施方案中，本发明涉及带包装的药物组合物，其包含容纳治 疗有效量的本发明化合物例如有效的和/或选择性的UPPS抑制剂的容器； 和使用该化合物治疗细菌性疾病的说明书。

术语“容器”包括任何用于容纳药物组合物的贮器。例如，在一个实 施方案中，容器是含有该药物组合物的包装。在其它实施方案中，容器不 是含有该药物组合物的包装，即容器是一个贮器，例如盒子或小瓶，它含 有带包装的药物组合物或未包装的药物组合物以及供药物组合物使用的说 明书。此外，包装技术是本领域公知的。应当理解，药物组合物的使用说 明书可包含在含有药物组合物的包装中，这样说明书与包装的产品形成增 加的功能关系。然而，应当理解，说明书可以含有涉及化合物执行其期望 功能能力的信息，例如治疗、预防或减轻对象的UPPS相关障碍。

本发明另一实施方案涉及一种带包装的药物组合物，其包含容纳治疗 有效量的本发明化合物的容器，以及使用化合物以选择性治疗对象的细菌 性疾病的说明书。

此类药学可接受的制剂通常包括一种或多种本发明化合物以及一种或 多种药学可接受的载体和/或赋形剂。如用于本文的“药学可接受的载体” 包括任何和所有生理相容的溶剂、分散介质、包衣剂、抗菌剂和抗真菌剂、 等渗剂和吸收延迟剂等。用于药物活性物质的此类介质和试剂的应用是本 领域公知的。除了与本发明化合物不相容的任何常规介质或试剂以外，它 们在药物组合物中的应用被考虑在内。

如上文所述的已知治疗细菌性疾病的追加药物活性化合物即抗生素也 可以掺入到本发明组合物中。可以使用的适宜的药物活性化合物是本领域 公知的。

将本发明药物组合物配制成与其期望施用的途径相匹配。施用途径的 实例包括胃肠外，例如静脉内、真皮内、皮下、口服(例如吸入)、经皮(局 部)、经粘膜和直肠施用。供胃肠外、真皮内或皮下应用使用的溶液或混悬 液可包括以下组分：无菌稀释剂例如注射用水、盐水溶液、不挥发油、聚 乙二醇类、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂例如苯甲醇或对羟基苯 甲酸甲酯；抗氧剂例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂例如乙二胺四乙酸； 缓冲剂例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐以及张度调节剂例如氯化钠或葡萄 糖。可以用酸或碱例如盐酸或氢氧化钠调节pH。胃肠外制剂可以包封在 玻璃或塑料制的安瓿瓶、一次性注射器或者多剂量瓶中。

施用的制剂

本发明使用的化合物可以配制成供任何适宜途径施用，例如供口服或 胃肠外施用，例如经皮、经粘膜(例如舌下、舌、(经)口颊、(经)尿道、阴 道(例如经阴道或阴道周围)、(内)鼻和(经)直肠、膀胱内、肺内、十二指肠 内、鞘内(intrathecal)、皮下、肌内、真皮内、动脉内、静脉内、支气管内、 吸入和局部施用。

适宜的组合物和剂型包括例如片剂、胶囊剂、小胶囊(caplets)、丸、 软胶囊(gel caps)、糖锭、分散剂、混悬剂、溶液剂、糖浆剂、颗粒剂、小 珠剂(beads)、透皮贴剂、凝胶剂、粉末剂、小片剂、浆剂(magma)、锭剂、 乳膏剂、糊剂、硬膏剂、洗剂、discs、栓剂、供鼻和口施用的液体喷雾剂、 供吸入的干粉剂或气雾剂、供膀胱内施用的组合物和制剂等。应当理解， 可用于本发明的制剂和组合物不限于上文所述的具体制剂和组合物。

口服施用

例如对于口服施用，化合物可以是通过常规方法与药学可接受的赋形 剂制成的片剂或胶囊剂的形式，所述赋形剂例如粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷 酮、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如玉米淀粉、乳糖、 微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅)；崩解 剂(例如羟基乙酸淀粉钠)；或湿润剂(例如十二烷基硫酸钠)。如果需要，可 以使用适宜的方法和包衣材料将片剂包衣，所述包衣材料例如OPADRYTM 薄膜包衣系统，得自Colorcon，West Point，Pa.(例如OPADRYTMOY型、 OY-C型、有机肠溶OY-P型、水性肠溶OY-A型、OY-PM型和OPADRYTM 白、32K18400)。供口服施用的液体制剂可以是溶液剂、糖浆剂或混悬剂 的形式。液体制剂可以通过常规方法与药学可接受的添加剂制备，该添加 剂例如悬浮剂(例如山梨醇糖浆、甲基纤维素或氢化食用脂)；乳化剂(例如 卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性载体(例如杏仁油、油性酯或乙醇)；和防腐剂(例 如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。

可以使用标准的片剂制备方法和设备制备片剂。一种形成片剂的方法 是通过将含有单独或与一种或多种载体、添加剂等组合的活性剂的粉末化、 结晶或颗粒状组合物直接压片。作为直接压片的备选方案，可以使用湿法 制粒或干法制粒法制备片剂。也可以先用湿分或其它易处理的材料使片剂 成模而不压片；然而，压片和制粒技术是优选的。

剂型也可以是胶囊剂，在此情况下，含有活性剂的组合物可以被包囊 成液体或固体的形式(包括微粒子例如颗粒、珠、粉末或小丸)。适宜的胶 囊剂可以是硬的或软的，并且一般由明胶、淀粉或纤维素材料制成，优选 明胶胶囊。优选将两片硬明胶胶囊密封，例如使用明胶带等。(参见例如 Remington：The Science and Practice of Pharmacy，同上)，其描述了制备 胶囊化制剂的材料和方法。如果含有活性剂的组合物以液体形式存在于胶 囊中，则可以使用液体载体将活性剂溶解。载体应当与胶囊材料和药物组 合物的所有组分相容，并且应当适合于消化。

胃肠外施用

对于胃肠外施用，供本发明方法使用的化合物可以配制成供注射或输 注，例如静脉内、肌内或皮下注射或输注；或者供快速浓注和/或连续输注 施用。可以使用在油性或水性载体中的混悬剂、溶液剂或乳剂，其任选含 有其它配方剂例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。

经粘膜施用

经粘膜施用是使用适合用于粘膜组织的任何类型的制剂或剂量单元进 行。例如，所选活性剂可以以粘附片或贴施用于颊粘膜，通过将固体剂型 置于舌下而经舌下施用，通过将固体剂型置于舌上而经舌施用，以滴剂或 鼻喷雾剂经鼻施用，通过气雾制剂、非气雾液体制剂或者干粉吸入施用， 置于直肠内或直肠附近(“经直肠”制剂)，或者以栓剂、软膏剂等施用于 尿道。

优选的经颊用剂型通常包括治疗有效量的活性剂和生物可溶蚀(可水 解)聚合物载体，其还可用于将剂型粘附于颊粘膜。可以配制经颊给药单元 使之经预定时间溶蚀，其中基本上在整个过程中提供药物递送。该时间期 间通常是约1小时至约72小时的范围。优选的经颊递送优选发生约2小时 至约24小时的时间。供短期使用的经颊药物递送应优选发生约2小时至约 8小时的时间，更优选为约3小时至约4小时的时间。根据需要，经颊药 物递送优选将发生约1小时至约12小时的时间，更优选约2小时至约8 小时，最优选约3小时至约6小时。持续的经颊药物递送优选将发生约6 小时至约72小时的时间，更优选约12小时至约48小时，最优选约24小 时至约48小时。本领域技术人员将会理解，经颊药物递送避免了口服药物 施用所遇到的缺点，例如缓慢吸收、活性剂被存在于胃肠道中的液体降解 和/或在肝脏中的首-过失活。

在经颊给药单元中的活性剂的量当然取决于该活性剂的效能和预期剂 量，其又取决于经受治疗的特定个体、具体适应症等。经颊给药单元一般 含有约1.0wt.％至约60wt.％活性剂，优选为约1wt.％至约30wt.％活性 剂的量级。关于生物可溶蚀(可水解)聚合物载体，应当理解，实际上可以 使用任何此类载体，只要未损害所所需药物释放曲线，并且该载体与待施 用的活性剂和经颊给药单元的任何其它组分相容。一般来说，聚合物载体 包括粘附于颊粘膜润湿表面的亲水性(水可溶和水可膨胀)聚合物。本文可 用的聚合物载体的实例包括丙烯酸聚合物和共聚物，例如称为“卡波姆” 的那些(CarbopolTM，其可得自B.F.Goodrich，是此类聚合物的一种)。其 它适宜的聚合物包括但不限于：水解的聚乙烯醇；聚氧化乙烯(例如Sentry PolyoxTM水溶性树脂，得自Union Carbide)；聚丙烯酸酯类(例如 GantrezTM，其可得自GAF)；乙烯基聚合物类和共聚物类；聚乙烯吡咯烷 酮；葡聚糖；瓜尔胶；果胶类；淀粉类；和纤维素聚合物例如羟丙基甲基 纤维素(例如MethocelTM，其可得自Dow Chemical Company)、羟丙基纤 维素(例如KlucelTM，其也可得自Dow)、羟丙基纤维素醚类(参见例如授予 Alderman的美国专利4,704,285)、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基 纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、醋酸纤维素丁 酸酯等。

其它组分也可以掺入到本文所述的颊用剂型中。另外的组分包括但不 限于崩解剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、调味剂、着色剂、防腐剂等。可 以使用的崩解剂的实例包括但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮类例如交聚维酮 (例如PolyplasdoneTMXL，其可得自GAF)、交联羧甲基纤维素类例如交 联羧甲基纤维素(croscarmelose)(例如Ac-di-solTM，其可得自FMC)、海藻 酸和羧甲基淀粉钠类(例如ExplotabTM，其可得自Edward Medell Co.， Inc.)、甲基纤维素、琼脂、膨润土和海藻酸。适宜的稀释剂包括通常使用 压制技术制备的药物剂型中使用的那些，例如磷酸二钙二水合物(例如 Di-TabTM，其可得自Stauffer)、通过用糊精共结晶处理的糖类(例如共结晶 的蔗糖和糊精例如Di-PakTM，其可得自Amstar)、磷酸钙、纤维素、高岭 土、甘露醇、氯化钠、干淀粉、糖粉等。如果使用，粘合剂包括提高粘着 性的那些。此类粘合剂的实例包括但不限于淀粉，明胶和糖类例如蔗糖、 葡萄糖、糖蜜和乳糖。特别优选的润滑剂是硬脂酸盐类和硬脂酸，最佳的 润滑剂是硬脂酸镁。

舌下用和舌用剂型包括片剂、乳膏、软膏、锭剂、糊剂、以及活性成 分混入于可崩解基质中的任何其它适宜的剂型。供舌下和舌递送的片剂、 乳膏、软膏、糊剂包括治疗有效量的所选活性剂和一种或多种适合于舌下 或舌药物施用的常规非毒性载体。本发明舌下用和舌用剂型可使用常规方 法制备。舌下用和舌用给药单元可制备成迅速崩解型的。给药单元完全崩 解的时间通常为约10秒至约30分钟，最佳的小于5分钟。

其它组分也可以掺入到本文所述的舌下用和舌用剂型中。另外的组分 包括但不限于粘合剂、湿润剂、润滑剂等。可以使用的粘合剂的实例包括 水、乙醇、聚乙烯吡咯烷酮；淀粉溶液、明胶溶液等。适宜的崩解剂包括 干淀粉、碳酸钙、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯类、月桂硫酸钠、单硬脂 酸甘油酯、乳糖等。如果使用，湿润剂包括甘油、淀粉类等。特别优选的 润滑剂是硬脂酸盐类和聚乙二醇。可以掺入到舌下用和舌用剂型中的另外 的组分是已知的或者对于本领域技术人员而言是显然的(参见例如 Remington：The Science and Practice of Pharmacy，同上)。

经尿道施用

关于经尿道施用，剂型可包括含有活性剂和一种或多种所选载体或赋 形剂的尿道用剂型，该载体或赋形剂例如水、硅酮、蜡类、凡士林、聚乙 二醇(“PEG”)、丙二醇(“PG”)、脂质体类、糖类如甘露醇和乳糖和/或 多种其它材料，聚乙二醇及其衍生物是特别优选的。经尿道渗透促进剂可 包含在剂型中。适宜的渗透促进剂的实例包括二甲基亚砜(“DMSO”)、 二甲基甲酰胺(“DMF”)、N，N-二甲基乙酰胺(“DMA”)、癸甲基亚砜(“C10 MSO”)、聚乙二醇单月桂酸酯(“PEGML”)、甘油单月桂酸酯、卵磷脂、 1-取代的氮杂环庚烷-2-酮类特别是1-n-十二烷基环氮杂环庚烷-2-酮(以商 标AzoneTM得自Nelson Research&Development Co.，Irvine，Calif.)、 SEPATM(得自Macrochem Co.，Lexington，Mass.)，如上文讨论的表面活性 剂，包括例如TergitolTM、Nonoxynol-9TM和TWEEN-80TM，以及低级烷 醇类例如乙醇。

经尿道药物施用，如在美国专利5,242,391、5,474,535、5,686,093和 5,773,020中阐述的，可以使用多种尿道用剂型以多种不同方式进行。例如 可以将药物从柔软管、挤压瓶、泵或气雾喷雾导入尿道。药物还可以包含 在涂层、小丸或栓剂中，它们在尿道中被吸收、熔化或生物熔蚀。在某些 实施方案中，药物被包含在阴茎插入剂外表面的涂层中。优选的是，尽管 不是必需的，药物自尿道中至少约3cm递送，优选自尿道中至少约7cm递 送。一般地，自尿道中至少约3cm至约8cm递送将与本方法结合产生有 效结果。

可以使用常规技术常规配制含有PEG或PEG衍生物的尿道栓剂制 剂，例如压模、热模等，如本领域技术人员所理解且如相关文献和制药教 科书中所描述(参见例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，同上)，其公开了以尿道用栓剂的形式制备药物组合物的典型 方法。PEG或PEG衍生物优选具有约200至约2,500g/mol范围的分子量， 更优选为约1,000至约2,000g/mol范围。适宜的聚乙二醇衍生物包括聚乙 二醇脂肪酸酯类例如聚乙二醇单硬脂酸酯、聚乙二醇失水山梨醇酯类例如 聚山梨酯类等。根据具体的活性剂，尿道栓剂可含有一种或多种增溶剂， 该增溶剂有效地增加活性剂在PEG或其它尿道用载体中的溶解度。

可能希望以尿道用剂型递送活性剂，以提供控制或延缓的药物释放。 在此情况下，剂型可包含生物相容的、生物可降解的材料，通常是生物可 降解的聚合物。此类聚合物的实例包括聚酯类、聚烷基氰基丙烯酸酯类、 聚原酸酯类、聚酐类、白蛋白、明胶和淀粉。例如在PCT公开WO 96/40054 中阐述的，这些以及其它聚合物可用于提供生物可降解微粒，其能够控制 和延缓药物释放进而使所需要给药频率最小化。

尿道用剂型优选包括栓剂，其长度为约2至约20mm，优选长度约5 至约10mm，宽度小于约5mm，优选小于约2mm。栓剂的重量通常为约 1mg至约100mg的范围，优选为约1mg至约50mg的范围。然而，本领 域技术人员可以理解，栓剂的大小可以并且会改变，这取决于药物的效能、 制剂的性质和其它因素。

经尿道药物递送可涉及“活性”递送机制例如电离子透入疗法、电穿 孔法或超声透入疗法。以此方式递送药物的装置和方法是本领域公知的。 电离子透入疗法辅助的药物递送例如描述于上文引用的PCT公开WO 96/40054中。简而言之，借助通过外部电极至包含于或附着于尿道探针中 的第二电极的电流驱动活性剂通过尿道壁。

经直肠施用

优选的直肠用剂型可包括直肠栓剂、乳膏剂、软膏剂和液体剂型(灌肠 剂)。供直肠递送的栓剂、乳膏剂、软膏剂或液体剂型包括治疗有效量的所 选活性剂和适合经直肠药物施用的一种或多种常规无毒性载体。本发明的 直肠用剂型可使用常规方法制备。经直肠给药单元可制成迅速崩解的或者 经数小时崩解的。完全崩解的时间优选为约10分钟至约6小时，最佳地小 于约3小时。

其它组分也可掺入到本文所述的直肠用剂型中。另外的组分包括但不 限于硬化剂、抗氧化剂、防腐剂等。可以使用的硬化剂的实例包括例如石 蜡、白蜡和黄蜡。如果使用，优选的抗氧化剂包括亚硫酸氢钠和焦亚硫酸 钠。

阴道或阴道周施用

优选的阴道或阴道周用剂型包括阴道用栓剂、乳膏剂、软膏剂、液体 剂型、阴道环、棉塞剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂。供阴道或阴道 周递送的栓剂、乳膏剂、软膏剂、液体剂型、阴道环、棉塞剂、凝胶剂、 糊剂、泡沫剂或喷雾剂包括治疗有效量的所选活性剂和适用于阴道或阴道 周药物施用的一种或多种常规无毒性载体。本发明的阴道或阴道周用剂型 可使用如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，同上中公开 的常规方法制备(也可参见美国专利6,515,198；6,500,822；6,417,186； 6,416,779；6,376,500；6,355,641；6,258,819；6,172,062；和6,086,909中调 整的药物剂型)。阴道或阴道周用剂量单元可制成迅速崩解的或者经数小时 崩解的。完全崩解的时间优选为约10分钟至约6小时，最佳地小于约3 小时。

其它组分也可掺入到本文所述的阴道或阴道周用剂型中。另外的组分 包括但不限于硬化剂、抗氧化剂、防腐剂等。可以使用的硬化剂的实例包 括例如石蜡、白蜡和黄蜡。如果使用，优选的抗氧化剂包括亚硫酸氢钠和 焦亚硫酸钠。

鼻内或吸入施用

活性剂也可鼻内或经吸入施用。供鼻内施用的组合物通常是供喷雾或 以滴剂形式施用的液体制剂，尽管可使用供鼻内施用的粉末制剂，例如鼻 吸入剂、鼻用的凝胶剂、乳膏剂、糊剂或软膏剂或者其它适合的配方。对 于液体制剂，活性剂可配制在溶液中，例如水或等渗盐水、缓冲的或未缓 冲的，或者为混悬剂。优选地，此类溶液剂或混悬剂相对于鼻分泌物是等 渗的并且具有大约相同的pH，范围例如为约pH 4.0至约pH 7.4，或者为 约pH 6.0至约pH 7.0。缓冲剂应为生理相容的，包括例如磷酸盐缓冲剂。 此外，对于液滴、小液滴和喷雾剂的产生而言，本领域可用多种装置，包 括点滴器、挤压瓶以及人工和电能鼻内泵调药器。含有活性剂的鼻内用载 体也可包括鼻用凝胶剂、乳膏剂、糊剂或软膏剂，它们具有例如约10至约 6500cp或更高的粘度，这取决于所希望的与鼻粘膜表面的持续接触。此载 体粘稠制剂可以是基于例如本领域公知的高粘度的烷基纤维素和/或其它 生物相容载体(参见例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，同上)。还可以包括其它成分例如防腐剂、着色剂、润滑或粘 稠的矿物油或植物油、芳香剂、天然或合成的植物提取物例如芳香油以及 保湿剂和粘度增强剂例如甘油，以为制剂提供另外的粘度、湿度保留以及 宜人的质感和气味。吸入用制剂可制备成气雾剂，既可以是活性剂溶解在 载体(例如抛射剂)中的溶液气雾剂，也可以是活性剂混悬或分散在载体和 任选溶剂中的分散气雾剂。供吸入用的非气雾制剂可以是液体的形式，通 常为水性混悬液，尽管水性溶液也可以使用。在此情况下，载体通常是氯 化钠溶液，该氯化钠溶液的浓度使制剂相对于正常体液等渗。除了载体， 液体制剂可以含有水和/或赋形剂，包括抗微生物防腐剂(例如苯扎氯铵、 苄索氯铵、三氯叔丁醇、苯乙醇、硫柳汞及其组合)、缓冲剂(例如柠檬酸、 偏磷酸钾、磷酸钾、乙酸钠、柠檬酸钠及其组合)、表面活性剂(例如聚山 梨酯80、月桂硫酸钠、脱水山梨醇单棕酸酯及其组合)和/或悬浮剂(例如琼 脂、膨润土、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、西黄蓍 胶、硅酸镁铝(veegum)及其组合)。供吸入的非气雾制剂也可包括干粉制剂， 特别是鼻吸入剂，其中粉末平均粒度为约0.1μM至约50μM，优选为约1μM 至约25μM。

局部用制剂

局部用制剂可以是适合应用于身体表面的任何形式，可以包括例如软 膏剂、乳膏剂、凝胶剂、洗剂、溶液剂、糊剂等，和/或可以制成含有脂质 体、微胶束和/或微球。本文优选的局部用制剂是软膏剂、乳膏剂和凝胶剂。

作为药物制剂领域公知的软膏剂是半固体制剂，它们通常基于凡士林 或其它石油衍生物。所使用的具体软膏基质优选提供最佳药物递送，并且 也优选将提供其它所需性质，例如柔润性(emolliency)等。软膏基质优选是 惰性的、稳定的、非刺激性的和非致敏性的。如在Remington：The Science and Practice of Pharmacy，同上中所述，软膏基质可以分为四类：油性基 质；可乳化基质；乳剂基质；和水溶性基质。油性软膏基质包括例如植物 油、得自动物的脂肪和得自石油的半固体烃。可乳化的软膏基质也称为能 吸收的软膏基质，含有少许或不含有水，并且包括例如硫酸羟基甘油三硬 脂酸酯(hydroxystearin sulfate)、无水羊毛脂和亲水凡士林。乳剂软膏基质 既可以是油包水(W/O)乳剂或可以是水包油(O/W)乳剂，包括例如十六醇、 单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸。优选的水溶性软膏基质是从不同分子 量的聚乙二醇类制得(参见例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，同上)。

作为本领域公知的软膏剂是粘性液体或半固体乳剂，水包油或油包水。 乳膏基质是可水洗的，含有油相、乳化剂和水相。油相也称为内相，通常 包括凡士林和脂肪醇例如十六醇和硬脂酯。尽管不是必需的，水相通常超 过油相体积，并且通常含有保湿剂。乳膏制剂中的乳化剂通常为非离子型、 阴离子型、阳离子型或两性型表面活性剂。

药物制剂领域工作的人员理解，凝胶剂是半固体的混悬型系统。单相 凝胶剂含有基本上均匀分布在整个载体液体中的有机大分子，其通常是水 性的，但是还优选含有醇以及任选的油。优选的“有机大分子”即胶凝剂 是交联的丙烯酸聚合物例如“卡波姆”类的聚合物，例如羧聚亚烷基类 (Carboxypolyalkylenes)，其可以以CarbopolTM商标从商业获得。还优选 的是亲水型聚合物例如聚氧化乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和聚乙烯 醇；纤维素聚合物例如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、 羟丙基甲基纤维素酞酸酯和甲基纤维素；树脂类例如西黄蓍胶和黄原胶； 海藻酸钠；和明胶。为了制备均匀的凝胶剂，可以加入分散剂例如醇或甘 油，或者可以通过研磨、机械混合和/或搅拌将胶凝剂分散。

本领域技术人员已知的各种添加剂可以包含在局部用制剂中。例如可 以使用增溶剂以增溶某些活性剂。对于具有非常低的穿透皮肤或粘膜组织 的速度的那些药物，希望在制剂中包括渗透促进剂；适宜的促进剂如在本 文其它地方描述。

经皮施用

本发明化合物也可以使用常规经皮药物递送系统通过皮肤或粘膜组织 施用，其中药物被包含在层状结构(通常是指经皮“贴片”)，其用作附着 于皮肤的药物递送装置。经皮药物递送可涉及被动扩散，或者可以使用电 转运例如离子电渗疗法促进。在典型的经皮“贴片”中，药物组合物被包 含在上部衬背层下的一层或者“贮库”中。层状结构可包含单个的贮库， 或者其可以含有多个贮库。在称为“整体”系统的一类贴片中，贮库包括 药学可接受的接触粘附材料的聚合物基质，其在药物递送期间用作将系统 附着于皮肤。适合的皮肤接触粘附材料的实例包括但不限于聚乙烯类、聚 硅氧烷类、聚异丁烯类、聚丙烯酸酯类、聚氨基甲酸酯等。另外，含药贮 库和皮肤接触粘附物是分离且分立的不同层，粘附物在贮库下面，在此情 况下，其可以是如上文所述的聚合物基质，或者其可以是液体或水凝胶贮 库，或者可以为一些其它形式。

在这些层状材料中的衬背层，其作为装置的上表面，起层状结构的主 要结构元件作用，并且为装置提供相当的柔韧性。选作衬背材料的材料应 当选择为对活性剂以及存在的任何其它材料基本不可渗透，衬背优选由柔 韧的弹性材料的片层或薄膜制成。适用于衬背层的聚合物的实例包括聚乙 烯、聚丙烯、聚酯类等。

在贮藏期间和使用之前，层状结构包括释放衬垫。在临使用前，将该 层从装置中除去，以暴露药物贮库或分离的接触粘附层的基底表面，这样 可以使系统附着于皮肤。释放衬垫应当由药物/介质不可渗透的材料制成。

经皮药物递送系统可以另外地含有皮肤渗透促进剂。即，由于皮肤对 某些药物的固有渗透性可能太低而不能使治疗水平的药物穿过适当大小面 积的完整皮肤，有必要与此类药物共同施用皮肤渗透促进剂。适合的促进 剂是本领域公知的，包括例如上文经粘膜用组合物中罗列的那些促进剂。

鞘内施用

用于鞘内施用的一种常用系统是APT Intrathecal治疗系统，其得自 Medtronic，Inc。APT Intrathecal使用了经手术置于腹部皮肤下的小泵， 以将药物直接递送到鞘内空间。药物通过也是经手术放置的称为导液管的 小管递送。然后药物可以直接施用于参与传送与下泌尿道障碍有关的感觉 信号和运动信号的脊髓中的细胞。

从Medtronic得到的常用于鞘内施用的另一系统是完全可植入的、程 序化的SynchroMedTM Infusion System。该SynchroMedTM Infusion System 具有均在手术操作期间置于体内的两个部分：导液管和泵。导液管是小软 管。一端连接到泵的导液管口，另一端置于鞘内空间。泵是一圆形金属装 置，厚约一英寸(2.5cm)、直径三英寸(8.5cm)、重约六盎司(205g)，其贮藏 并释放处方量的药物直接进入鞘内空间。其可以由重量轻、医疗级金属钛 制成。贮库是容纳药物的泵内部空间。填充口是一个隆起的泵中间部分， 通过其可以反复填充泵。医生或护士将针穿过患者皮肤并穿过填充口以填 充泵。一些泵有侧导液管端口，其使医生能够将其它药物或无菌溶液绕行 泵直接注入到导液管。

SynchroMedTM泵将控制量的药物自动递送通过导液管到达脊髓周围 的鞘内空间，在此处它是最有效的。由医生开具的确切剂量、速率和时程 使用程序器输入泵中，程序器是一种外部类似于计算机的装置，它控制着 泵的记忆。有关患者处方的信息可以存储在泵的存储器中。医生可以使用 程序器而容易地浏览该信息。程序器通过无线电信号与泵相通，这使医生 能够判断泵在任何给定时间的操作情况。医生还能够使用程序器来改变你 的药物剂量。

鞘内施用的方法可包括上文所述从Medtronic获得的那些，以及本领 域技术人员已知的其它方法。

膀胱内施用

术语膀胱内施用是以其一般意义用于本文，意指将药物直接递送到膀 胱内。供膀胱内施用的适宜方法可以在例如美国专利6,207,180和6,039,967 中找到。

另外的施用方式

本发明另外的剂型包括如美国专利6,340,475、美国专利6,488,962、美 国专利6,451,808、美国专利5,972,389、美国专利5,582,837和美国专利 5,007,790中描述的剂型。本发明另外的剂型还包括如美国专利申请序列号 20030147952、美国专利申请序列号20030104062、美国专利申请序列号 20030104053、美国专利申请序列号20030044466、美国专利申请序列号 20030039688和美国专利申请序列号20020051820中描述的剂型。本发明 另外的剂型还包括如PCT专利申请WO 03/35041、PCT专利申请WO 03/35040、PCT专利申请WO 03/35029、PCT专利申请WO 03/35177、PCT 专利申请WO 03/35039、PCT专利申请WO 02/96404、PCT专利申请WO 02/32416、PCT专利申请WO 01/97783、PCT专利申请WO 01/56544、PCT 专利申请WO 01/32217、PCT专利申请WO 98/55107、PCT专利申请WO 98/11879、PCT专利申请WO 97/47285、PCT专利申请WO 93/18755和 PCT专利申请WO 90/11757中描述的剂型。

对于支气管内施用或肺内施用，可以使用常规制剂。

此外，供本发明方法使用的化合物可以配制成本文进一步描述的缓释 制剂。例如，化合物可以与适宜的聚合物或亲水性材料配制，该聚合物或 亲水性材料为活性剂化合物提供了延缓的和/或控制的释放性质。这样，供 本发明方法使用的化合物可以以微粒例如通过注射的形式施用，或者以薄 片(wafers)或圆片(discs)的形式通过植入施用。

在一个实施方案中，本发明的剂型包括如美国专利申请序列号 20030104053中所述的供口服施用的药物片剂。例如，本发明适宜的剂型 可以将药物递送的即释和延释模式组合。本发明的剂型包括相同药物同时 用于即释和延释部分的剂型；以及一种药物配制成即释而不同于第一药物 的另一药物配制成延释的那些剂型。本发明包括这样的剂型，即在该剂型 中即释药物至多略溶于水，即略溶或不溶于水，而延释药物可以是任何水 平的溶解度。

实施例

本发明通过以下实施例进一步说明，其不应理解为限定。

实施例1

Tetramic Acid化合物的制备

本发明的tetramic acid化合物的通用合成制备法描述如下：

方案1

试剂：(a)H2SO4，MeOH；(b)TEA，甲基丙二酰氯，DCM；(c)NaOMe或 0.5M NaOMe/MeOH，回流；(d)苯胺，微波100-120℃，5-8分钟于THF 或乙醇中。

I.中间体4的合成

A.2-氨基-4-苯基-丁酸甲酯(2a1)

向高苯丙氨酸(3.5g，19.5mmol)在60mL MeOH中的搅拌的溶液中经 由注射器加入浓H2SO4(1.03mL，19.5mmol)，将反应混合物在室温搅拌5 分钟，加热至70℃达120分钟。将反应混合物冷却至室温。蒸发MeOH， 将混合物用100mL EtOAc稀释，用NaHCO3、水、盐水洗涤，然后经Na2SO4 干燥。然后除去溶剂，得到标题化合物，为淡黄色固体(3.63g，96.3％)。该 物质未经进一步纯化即使用。MS(ES+)：m/z＝194(M+1)；1H NMR(400 MHz，氯仿-D)δ＝1.79；1.89(m，1H)2.01；2.10(m，1H)2.67；2.77(m，2H) 3.43(dd，J＝7.83，5.31Hz，1H)3.68(s，3H)7.15；7.21(m，3H)7.26；7.29(m， 2H)。

B.2-(2-甲氧基羰基-乙酰基氨基)-4-苯基-丁酸甲酯(3a1)

在0℃、氮气氛下向搅拌的2-氨基-4-苯基-丁酸甲酯2a1(3.0g， 15.5mmol)和三乙胺(2.28mL，16.2mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中分 批加入甲基丙二酰氯(1.74mL，16.2mmol)。将反应混合物再搅拌90分钟， 蒸发，然后用45mL EtOAc稀释。将有机溶液用水和盐水洗涤，经Na2SO4 干燥。然后蒸发溶剂，得到标题化合物，为黄色固体(3.12g，72.1％)。该物 质未经进一步纯化用于下一步骤。MS(ES+)：m/z＝294(M+1)。

C.N-(甲氧基羰基-苯基-甲基)-丙酰胺酸甲酯(3a2)

类似于3a1，从3.0g 2a2制备化合物3a2，得到4.65g(96.8％产率)标 题化合物，为淡黄色固体。MS(ES+)：m/z＝266(M+1)。

D.2-(2-甲氧基羰基-乙酰基氨基)-3-苯基-丙酸甲酯(3a3)

类似于3a1，从5.0g 2a3制备化合物3a3，得到7.6g(97.6％产率)标 题化合物，为淡黄色固体。MS(ES+)：m/z＝280(M+1)。

E.2-(2-甲氧基羰基-乙酰基氨基)-2-甲基-3-苯基-丙酸甲酯(3a4)

类似于3a1，从5.0g 2a4制备化合物3a4，得到8.5g(产率96.5％)标 题化合物，为黄色固体。MS(ES+)：m/z＝294(M+1)。

F.3-(4-氯-苯基)-2-(2-甲氧基羰基-乙酰基氨基)-丙酸甲酯(3a5)

类似于3a1，从5.0g 2a5制备化合物3a5，得到6.9g(94.5％产率)标题 化合物，为黄色粉末。MS(ES+)：m/z＝314(M+1)。

G.2-(2-甲氧基羰基-乙酰基氨基)-4-甲基-戊酸甲酯(3a6)

类似于3a1，从5.0g 2a6制备3a6，得到8.2g(97.6％产率)标题化合物， 为白色粉末。MS(ES+)：m/z＝246(M+1)。

H.3-环己基-2-(2-甲氧基羰基-乙酰基氨基)-丙酸甲酯(3a7)

类似于3a1，从5.0g 2a7制备化合物3a7，得到7.1g(92.2％产率)标题 化合物，为淡黄色固体。MS(ES+)：m/z＝286(M+1)。

I.2-(2-甲氧基羰基-乙酰基氨基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-丙酸 甲酯(3a8)

类似于3a1，从1.0g 2a8制备化合物3a8，得到1g(79.4％产率)标题化 合物，为黄色粉末。MS(ES+)：m/z＝480(M+1)。

J.N-苄基-N-甲氧基羰基甲基-丙酰胺酸甲酯(3a9)

在0℃、N2气氛下，向搅拌的N-苄基甘氨酸甲酯(179mg，0.84mmol) 和三乙胺(244.3μL，1.75mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液分批加入甲基丙 二酰氯(89.39μL，0.84mmol)。将反应混合物再搅拌90分钟，蒸发，然后用 10mL EtOAc稀释。将有机溶液用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。然后除 去溶剂，得到标题化合物，为黄色固体(212mg，91％)。该物质未经进一步 纯化用于下一步骤。MS(ES+)：m/z＝280(M+1)。

II.从化合物3a形成tetramic acid甲酯的通用工艺：

向酯3a(2mmol，1eq.)在MeOH中的溶液加入NaOMe或0.5M NaOMe(4mmol，2.0eq.)的MeOH溶液，将混合物回流加热2小时。过滤 收集固体，用二乙醚洗涤，所得块状物通过加入冰水和1N HCl溶解，过 滤分离的固体，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空下浓缩，得到 tetramic甲酯4a。

A.4-羟基-2-氧代-5-苯乙基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(4a1)

向搅拌的2-(2-甲氧基羰基-乙酰基氨基)-4-苯基-丁酸甲酯(3g， 9.2mmol)在50ml MeOH中的溶液加入NaOMe(998mg，18.4mmol)，将反 应混合物回流加热2小时。过滤收集固体，用二乙醚洗涤，所得块状物通 过加入冰水和10mL 1N HCl溶解，过滤分离的固体，用水、盐水洗涤， 经NaSO4干燥，在真空下浓缩，得到白色固体。MS(ES+)：m/z＝262(M+1)； 1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ＝1.70(dd，J＝8.83，5.04Hz，1H)2.02 (ddd，J＝6.78，3.31，3.15Hz，1H)2.57；2.66(m，2H)3.65(s，3H)3.93(d， J＝4.41Hz，1H)7.17；7.23(m，3H)7.29(t，J＝7.25Hz，2H)。

B.5-苯基-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(4a2)

类似于4a1，从4.65g 3a2制备化合物4a2，得到3.2g(78％产率)标题 化合物，为淡黄色粉末。MS(ES+)：m/z＝234(M+1)；1H NMR(400MHz， 氯仿-D) $\underset{·}{\delta }=3.97$ (s，3H)5.21(s，1H)7.39(m，5H)。

C.5-苄基-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(4a3)

类似于4a1，从5.0g 3a3制备化合物4a3，得到4.39g(99％产率)标 题化合物，为白色粉末。MS(ES+)：m/z＝248(M+1)；1H NMR(400MHz， DMSO-D6)δ＝2.76；2.86(m，1H)2.89；2.98(m，1H)3.52(s，3H)4.19(t， J＝4.55Hz，1H)7.09；7.20(m，5H)。

D.5-苄基-4-羟基-5-甲基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(4a4)

类似于4a1，从5.5g 3a3制备化合物4a3，得到4.0g(81.6％产率)标 题化合物，淡黄色粉末。MS(ES+)：m/z＝262(M+1)；1H NMR(400MHz， 氯仿-D)δ＝1.44(s，3H)2.97(s，2H)3.89(s，3H)7.27(m，5H)。

E.5-(4-氯-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(4a5)

类似于4a1，从5.0g 3a5制备化合物4a5，得到3.89g(86.4％产率)标 题化合物，为淡黄色固体。MS(ES+)：m/z＝282(M+1)；1H NMR(500MHz， DMSO-D6)δ＝2.87(dd，J＝13.87，5.67Hz，1H)2.99(dd，J＝13.87，4.41Hz，1 H)3.58(s，3H)4.20(t，J＝5.04Hz，1H)7.18(d，J＝8.20Hz，2H)7.30(d， J＝8.20Hz，2H)。

F.4-羟基-5-异丁基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(4a6)

类似于4a1，从5.0g 3a5制备化合物4a6，得到4.1g(94％产率)标题 化合物，为白色粉末。MS(ES+)：m/z＝214(M+1)；1H NMR(500MHz， DMSO-D6)δ＝0.88(m，6H)1.27(m，1H)1.54(m，1H)1.77(s，1H)3.65(s， 3H)3.95(dd，J＝9.77，3.47Hz，1H)。

G.5-环己基甲基-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(4a7)

类似于4a1，从5.0g 3a7制备化合物4a7，得到4.31g(96.8％产率)标 题化合物，为白色粉末。MS(ES+)：m/z＝254(M+1)；1H NMR(400MHz， DMSO-D6)δ＝0.82；0.93(m，2H)1.13；1.25(m，4H)1.47(dd，J＝8.84，3.28 Hz，1H)1.56；1.68(m，5H)1.77(d，J＝12.63Hz，1H)3.65(s，3H)3.98(dd， J＝9.35，3.28Hz，1H)。

H.4-羟基-2-氧代-5-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡 咯-3-甲酸甲酯(4a8)

类似于4a1，从21mg 3a8制备化合物4a8，得到15mg(76.1％产率) 标题化合物，为淡黄色固体。MS(ES+)：m/z＝480(M+1)。

I.1-苄基-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(4a9)

类似于4a1，从613mg 3a9制备化合物4a9，得到500mg(92.5％产率) 标题化合物，为黄色粉末。MS(ES+)：248＝(M+1)；1H NMR(400MHz， MeOH-D4)δ＝3.83(s，3H)3.93(s，2H)4.60(s，2H)7.27；7.38(m，5H)。

III.实施例的合成

A.用化合物4a和胺酰胺形成化合物5a的通用工艺：

向酯4a(2mmol，1eq.)在THF或乙醇中的溶液加入胺(2.2mmol，1.1 eq.)，将混合物在微波合成器中(Biotage)在100-120℃加热5-8分钟，随后 在真空中浓缩。将残余物悬于醚中，过滤收集，用醚和少量的甲醇冲洗， 得到酰胺5a。在一些情况下然后有必要通过反相HPLC纯化，分离纯的 酰胺5a。

B.4-羟基-2-氧代-5-苯乙基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸(4-哌啶-1-基-苯 基)-酰胺(5a1b14)

向4a1(65.25mg，0.25mmol)在THF中的溶液中加入4-哌啶-1-基-苯基 胺，将所得混合物在微波中于100℃加热5分钟，然后在真空中浓缩。将 残余物悬于醚中，过滤收集，用醚和甲醇冲洗，得到标题化合物，为白色 固体(52.4mg，52％)。MS(ES+)：m/z＝406(M+1)；1H NMR(400MHz， DMSO-D6)δ＝1.46(d，J＝5.05Hz，2H)1.55(d，J＝4.55Hz，4H)1.64；1.74 (m，1H)1.92；2.02(m，1H)2.54；2.65(m，2H)2.99；3.07(m，4H)3.99(d， J＝3.54Hz，1H)6.87(d，J＝8.59Hz，2H)7.10；7.18(m，3H)7.23(t，J＝7.33 Hz，2H)7.38(d，J＝8.59Hz，2H)8.36(s，1H)9.95(s，1H)。

按照以上通用工艺制备以下化合物：

所选实施例的MS和NMR数据：

i.4-羟基-5-异丁基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸(苯基氨基-苯基)- 酰胺(5a6b20，LCJ972)

MS(ES+)：m/z＝366.44(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ＝0.85 (dd，J＝6.57，3.03Hz，6H)1.28(ddd，J＝13.64，9.35，4.80Hz，1H)1.51(ddd， J＝13.52，9.22，4.04Hz，1H)1.76(dd，J＝9.09，5.05Hz，1H)4.08(d，J＝7.07 Hz，1H)6.72(t，J＝7.33Hz，1H)6.93；7.01(m，4H)7.14(t，J＝8.08Hz，2H) 7.40(d，J＝9.09Hz，2H)8.01(s，1H)。

ii.5-苄基-4-羟基-5-甲基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸(5-吡啶-2-基- 噻吩-2-基甲基)-酰胺(5a4b10，LCH965)

MS(ES+)：m/z＝420.51(M+1)；1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ＝1.47(s， 3H)3.01(s，2H)4.66；4.75(m，2H)6.28(s，1H)7.08(d，J＝4.04Hz，1H) 7.16(s，1H)7.18(d，J＝2.02Hz，1H)7.25；7.33(m，3H)7.44；7.52(m，1H) 7.77(d，J＝8.08Hz，1H)7.89(d，J＝3.54Hz，2H)8.04(t，J＝7.83Hz，1H) 8.86(d，J＝4.55Hz，1H)。

iii.5-环己基甲基-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸联苯基-4- 基酰胺(5a7b2，LCJ440)

MS(ES+)：m/z＝391(M+1)；1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ＝0.99；1.11 (m，2H)1.25；1.34(m，3H)1.46；1.56(m，2H)1.72；1.83(m，6H)1.86(d， J＝4.04Hz，1H)4.29(dd，J＝8.84，3.79Hz，1H)5.60(s，1H)7.35(t，J＝7.33 Hz，1H)7.46(t，J＝7.58Hz，2H)7.61(d，J＝8.08Hz，4H)7.71(d，J＝8.59Hz， 2H)。

IV.用三氟乙酸处理化合物5a8以除去三苯甲基得到实施例6a8的通用工艺 (方案2)

方案2

试剂：(a)TFA，2小时，室温

在室温向含酰胺5a8(0.2mmol，1eq.)的THF加入TFA，搅拌120分 钟，然后蒸发，得到粗产物。将粗产物溶于THF用于反相HPLC纯化， 210nm检测，用乙腈和水5％-95％洗脱。收集主要的级分，冻干除去溶剂， 得到白色粉末。

A.4-羟基-5-(3H-咪唑-4-基甲基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸(4- 环己基-苯基)-酰胺(6a8b1)

向5a8b1(12mg，0.02mmol)在THF中的溶液加入TFA，将混合物 在室温搅拌2小时，然后在真空中浓缩所得混合物。将粗产物经HPLC纯 化，得到标题化合物，为白色固体(4.1mg，56％)。MS(ES+)：m/z＝381.45 (M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ＝1.27(s，1H)1.35；1.47(m，4H) 1.75(d，J＝11.62Hz，1H)1.83(dd，J＝6.32，2.78Hz，4H)2.88(d，J＝6.57Hz， 1H)2.97(d，J＝6.06Hz，1H)3.81(t，J＝6.06Hz，1H)7.12(d，J＝8.08Hz，2 H)7.37(s，1H)7.49(d，J＝8.59Hz，2H)8.75(s，1H)10.84(s，1H)。

B.4-羟基-5-(3H-咪唑-4-基甲基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸联 苯基-4-基酰胺(6a8b2)

向5a8b2(15mg，0.024mmol)在THF中的溶液加入TFA，将所得混合 物在室温搅拌120分钟，然后在真空中浓缩。将残余物悬于醚中，过滤收 集，用醚和甲醇冲洗，得到标题化合物，为白色固体(7.3mg，61.3％)。MS (ES+)：m/z＝489.42(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOH-D4)δ＝3.10(dd， J＝13.14，5.05Hz，2H)4.23(s，1H)7.17(dd，J＝16.93，7.83Hz，2H)7.24； 7.35(m，3H)7.44(s，4H)7.58(d，J＝8.59Hz，2H)8.65(s，1H)。

C.4-羟基-5-(3H-咪唑-4-基甲基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸(3- 苯氧基-苯基)-酰胺(6a8b23)

向5a8b23(15mg，0.024mmol)溶液加入TFA，将所得混合物在室温搅 拌120分钟，然后在真空中浓缩。将残余物悬于醚中，过滤收集，用醚和 甲醇冲洗，得到标题化合物，为白色固体(1.3mg，13.8％)。MS(ES+)：m/z＝ 391.38(M+1)。

实施例2

吡啶化合物的制备

本发明的吡啶化合物的通用合成制备法描述如下。

方案3

B2a.R＝4-苯氧基-苯基

B2b.R＝4-环己基-苯基

B2b.R＝2-氨甲酰基-苯基

B2b.R＝1，5-二(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基

I.B2a的制备(步骤1)

将2，4-二羟基-6-甲基-3-吡啶甲酸甲酯B1(100mg，0.50mmol， Oakwwod Chemical Company)和对-苯氧基苯胺(188mg，1.00mmol)溶于四 氢呋喃(6mL)。将所得溶液使用微波辐射在180℃于密闭试管中加热10分 钟。经冷却形成沉淀。将固体经烧结玻璃漏斗收集，用四氢呋喃洗涤，干 燥，得到4-羟基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲酸(4-苯氧基-苯基)-酰胺 (B2a)，为米色无定形粉末(74mg，44％)。1H-NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ ppm 2.23(s，3H)，6.00(s，1H)，7.03(m，4H)，7.13(t，1H，J＝7Hz)，7.39(t，2 H，J＝8Hz)，7.62(d，2H，J＝9Hz)，11.96(s，1H)，12.47(s，1H)15.06(s，1 H)。MS：m/z，(ES+)＝337，(ES-)＝335。

II.另外的化合物

类似地制备以下化合物：

A.B2b

4-羟基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲酸(4-环己基-苯基)-酰胺。 MS：m/z，(ES+)＝327，(ES-)＝325。

B.B2c

4-羟基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲酸(2-氨甲酰基-苯基)-酰胺。 MS：m/z，(ES+)＝288，(ES-)＝286。

C.B2d

4-羟基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲酸[1，5-二-(4-甲氧基-苯 基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-酰胺。MS：m/z，(ES+)＝448，(ES-)＝446。

实施例3

螺哌啶基化合物的制备

本发明的螺哌啶基化合物的通用合成制备法描述如下：

方案4

向室温、压力瓶中氧代-哌啶酮甲酸苄基酯(25g，107mmol)在MeOH (110mL)中的溶液中加入碳酸铵(20.5g，214mmol)和140mL水。搅拌混合 物，直至所有固体溶解。加入氰化钾(13.9g，214mmol)。将试管密封，在室 温搅拌90小时。过滤所得白色固体，用水洗涤。干燥，收集白色固体。产 率：28.0g(86％)。

将A-2(6.07g，20mmol)、二碳酸二叔丁基酯(17.4g，80mmol)、三乙胺 (3.0mL，20mmol)和DMAP(30mg)在无水DME(200ml)中的混合物在室温 搅拌过夜。除去溶剂。过滤固体，用二乙醚洗涤，得到白色固体。产率8.5g (84％)。

向A-3(8.2g，16.3mmol)在THF(130mL)中的溶液加入1.0N LiOH (130mL 130mmol)水溶液，将所得混合物在室温搅拌过夜。此时，除去THF， 在0℃向残余物加入130mL(1.0N HCl)溶液。除去一些水至80mL。过滤 固体，干燥，得到白色固体。产率3.6g(79％)。

向A-4(2.0g，7.2mmol)在MeOH(50mL)中的0℃溶液加入亚硫酰氯 (1.7g，17.2mmol)和2滴DMF。将混合物在室温搅拌2天。除去溶剂，得 到淡黄色油。产率：2.1g(89％)。

在0℃向A-5(0.7g，2.1mmol)、三乙胺(0.57mL，4.2mmol)在无水THF (30mL)和CH2Cl2(30mL)中的溶液加入氯代氧代丙酸乙酯(0.45g， 3.0mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。在减压下浓缩粗品，使用硅胶 柱色谱法纯化，得到所需化合物A-6。重结晶，得到白色固体，产率0.65g， (76％)。

将含A-6(0.6g，1.5mmol)的无水EtOH和含21％NaOEt的EtOH (1.9g，6.0mmol)的混合物在室温搅拌过夜。将粗品在减压下浓缩。将残余 物与冰水(10mL)和6.0mL 1.0N HCl混合。过滤所得固体，干燥，得到淡 黄色固体。产率：440mg(78％)。

将A-7(100mg，0.27mmol)和4-哌啶基苯胺(48mg，0.27mmol)在甲苯 (15mL)中的混合物回流加热62小时。在减压下浓缩粗品，经HPLC纯化， 得到所需化合物A-8。产率：18mg(10-20％)。

向250mL圆底烧瓶中的A-8(250mg，0.5mmol)在MeOH(40mL)和 CH2Cl2(40mL)中的溶液加入10％Pd/C(50mg)和AcOH(0.5mL)。该烧瓶 装备有氢气填充气囊。将混合物在室温搅拌过夜。粗品经硅藻土垫过滤， 在减压下浓缩滤液。将残余物结晶，得到白色固体。产率：170mg(90％)。

在室温向A-9(74mg，0.20mmol)在甲醇(10mL)中的溶液加入乙醛 (20mg，0.44mmol)和氰基硼氢化钠(7mg，0.169mmol)。将所得混合物搅拌过 夜。在减压下浓缩反应混合物，使残余物自甲醇结晶，得到A-10。产率： 66mg。

A-8a 1H-NMR(400Mz，DMSO-d6)：1.40(m，2H)，1.63(m，2H)，1.75 (m，4H)，1.86(m，2H)3.17(m 4H)，4.07(d，J＝16Hz，2H)，5.21(s，2H)，7.01 (d，J＝8Hz，2H)，7.47(m，5H)，7.50(d，J＝9.0Hz，2H)，4.48(宽峰，1H)， 8.12(宽峰，1H)，10.57(s，1H)；MS计算值C28H32N4O5504，实测值：ES+＝ 505，ES-＝503。

A-8b 1H-NMR(400Mz，DMSO-d6)：1.07(m，2H)，1.43(m，2H)，1.55 (m，4H)，1.76(m，2H)2.20(m，2H)，2.65(m，2H)，2.93(m，4H)，3.40(s， 2H)，6.72(d，J＝12，2H)，6.90(s，1H)，7.16(宽峰，1H)，7.24(m，5H)，7.36(d， J＝9.0Hz，2H)，10.75(s，1H)；MS计算值C27H32N4O3460，实测值：ES+＝ 461，ES-＝459。

实施例4

螺吡咯烷基化合物的制备

本发明的螺吡咯烷基化合物的通用合成制备法描述如下。

方案5

向A-11(250mg，1.0mmol)、A-12(262mg，1.0mmol)和二异丙基乙基 胺(0.35mL，2.0mmol)在无水DMF(l0mL)中的溶液加入EDCI(200mg， 1.05mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将粗品在减压下浓缩，使用硅胶 柱色谱法纯化，得到所需化合物A-13。重结晶，得到白色固体。产率： 0.300mg，(65％)。

将含A-13(350mg，0.71mmol)的无水EtOH和含21％NaOEt的EtOH (920mg，2.84mmol)的混合物在室温搅拌过夜。将粗品在减压下浓缩。将残 余物与冰水(10mL)和2.84mL 1.0N HCl混合。过滤所得固体，干燥，得到 淡黄色固体。产率：280mg(90％)。

向250mL圆底烧瓶中的A-14(250mg，0.56mmol)在MeOH(50mL) 和CH2Cl2(50mL)中的溶液加入20％Pd(OH)2/C(50mg)和AcOH(0.5mL)。 该烧瓶装备有氢气填充气囊。将混合物在室温搅拌过夜。粗品经硅藻土垫 过滤，在减压下浓缩滤液。将残余物结晶，得到白色固体。产率：160mg (90％)。

A-14 1H-NMR(400Mz，DMSO-d6)：0.75(m，2H)，0.81(m，1H)，0.98(m， 2H)，1.24(m，2H)，1.36(m，4H)，1.45(m，2H)，1.84(m，1H)，2.45(m，2H) 2.65(m，1H)，3.43(s，1H)，5.31(d，J＝8.0Hz，1H)，6.54(d，J＝8.0，2H)，6.62 (宽峰，1H)，7.00(宽峰，1H)，7.07(m，1H)，7.11(m，5H)，10.49(s，1H)；MS 计算值C26H30N4O3446，实测值：ES+＝447，ES-＝445。

实施例5

另外的螺哌啶基化合物的制备

本发明另外的螺哌啶基化合物的通用合成制备法描述如下。

方案6

(步骤1-12在以上实施例3和4中描述)

将室温、密闭压力瓶中A-17(1.2g，4.63mmol)在10mL浓HCl(12N) 中的混合物在160℃加热12小时。将粗品浓缩，在减压下干燥，得到所需 化合物A-18。产率：1.21g，(90％)。

实施例6

单环羟基二羰基化合物的制备

本发明另外的单环羟基二羰基化合物的通用合成制备法描述如下。

方案7

向B-1(2.0g，7.2mmol)在MeOH(50mL)中的溶液加入浓盐酸(12N， 1mL)。将混合物加热回流过夜。浓缩粗品，在减压下干燥，得到所需化合 物。产率：2.1g(89％)。

在0℃向B-2(3.45g，15mmol)、三乙胺(4.2mL，30mmol)在无水THF (80mL)中的溶液加入氯代氧代丙酸乙酯(2.38g，15.8mmol)。将所得混合物 在室温搅拌过夜。在减压下浓缩粗品，使用硅胶柱色谱纯化，得到所需化 合物B-3。重结晶，得到白色固体。产率：4.0g，(76％)。

将含B-3(1.8g，5.8mmol)的无水EtOH和含21％NaOEt的EtOH (7.5g，23.2mmol)的混合物在室温搅拌过夜。在减压下浓缩粗品。将残余物 与冰水(10mL)和24mL 1.0N HCl混合。过滤所得固体，干燥，得到淡黄色 固体。产率：1.2(78％)。

将B-4(100mg，0.36mmol)和N-(4-氨基苯基)哌啶(64mg，0.36mmol)的 混合物溶于THF(4mL)。将所得溶液使用微波加热(100-120℃)6-20分钟。 在减压下浓缩粗品，使用HPLC纯化，得到所需化合物B-5。

B-5a 1H-NMR(400Mz，DMSO-d6)：1.24(s，3H)，1.33(m，2H)，1.46(m， 4H)，2.68(d，J＝16Hz，1H)，2.83(d，J＝12Hz，1H)，2.93(m，4H)，6.74(d，J＝ 8Hz，2H)，7.03(m，2H)，7.06(m，1H)，7.09(m，2H)，7.20(d，J＝9.0Hz，2 H)，4.48(宽峰，1H)，8.18(宽峰，1H)，9.63(s，1H)；MS：计算值C24H27N3O3 405，实测值：ES+＝406，ES-＝404。

B-5b 1H-NMR(400Mz，DMSO-d6)：1.20(s，3H)，1.22(m，1H)，1.34(m，4 H)，1.67(d，J＝12Hz，2H)，1.75(m，3H)2.40(m，1H)，2.65(d，J＝12Hz，1H)， 2.87(d，J＝12Hz，1H)，7.04(d，J＝12Hz，2H)，7.14(m，5H)，7.42(d，J＝ 8.0Hz，2H)，4.48(宽峰，1H)，6.87(宽峰，1H)，10.74(s，1H)；MS计算值 C25H28N2O3404，实测值：ES+＝405，ES-＝403。

实施例7

单环羟基二羰基化合物的制备

本发明另外的单环羟基二羰基化合物的通用合成制备法描述如下。

方案8

向D-13-乙炔吡啶(8.0g，77.6mmol)在THF(150mL)中的-78℃溶液滴 加n-BuLi(1.6M，在己烷中，54mL，85.3mmol)(保持反应温度低于-60℃)。 将其在该温度再搅拌2小时，温至0℃。再将其冷却至-30℃，加入新鲜粉 碎的干冰。搅拌，温至0℃，加入20mL 4.0N NaOH。分离有机层。将水 层酸化至ph＜1。过滤固体，得到终产物。产物：6.0g。

向D-2(0.5g，3.4mmol)在CH2Cl2(50mL)中的0℃溶液加入草酰氯 (0.86g，6.8mmol)和2滴DMF。将混合物回流搅拌过夜。除去溶剂，得到 淡黄色油。

向丙二酸二乙酯(0.6g，3.74mmol)在二甲苯(40mL)中的溶液加入金属 钠(0.086g，3.74mmol)。将混合物回流搅拌，直至所有固体溶解。将混合物 冷却，加入D-3(3.4mmol)。将混合物回流搅拌过夜。在减压下浓缩粗品， 使用硅胶柱色谱法纯化，得到所需化合物。产率：0.3g。

将D-4(140mg，0.57mmol)和4-哌啶基苯胺(200mg，1.14mmol)在甲苯 (15mL)中的混合物回流加热过夜。在减压下浓缩粗品，使用硅胶柱色谱法 纯化，HPLC分离，得到所需化合物D-5。产率：10mg。

D-5a 1H-NMR(400Mz，DMSO-d6)：1.30(m，4H)，1.22(m，2H)，2.60(m， 2H)，2.66(s，1H)，2.82(m，1H)，6.25(宽峰，1H)，6.48(t，J＝8.0Hz，1H)，6.65 (宽峰，2H)，7.22(s，1H)，7.36(m，2H)，8.11(宽峰t，1H)，8.52(bs，1H)， 8.93(宽峰d，1H)；MS计算值C22H21N3O4，391，实测值：ES+＝392，ES-＝ 390。

实施例8

单环羟基二羰基化合物的制备

本发明另外的单环羟基二羰基化合物的通用合成制备法描述如下。

方案9

具体方法参见实施例6。

E-4 1H-NMR(400Mz，CDCl3-d6)：1.18(m，1H)，1.29(m，4H)，1.65(d， J＝9.0Hz，1H)，1.78(m，5H)，2.40(m，1H)，2.53(m，1H)，2.62(m，1H)，2.66 (m，1H)，2.76(m，1H)，3.75(s，3H)，3.78(m，1H)，5.16(s，1H)，6.66(s，1H)， 6.73(dd，.J1＝4.0Hz，J2＝20Hz，2)，7.12(d，J＝8.0Hz，2H)，7.30(dd，J1＝8.0 Hz，J2＝48Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，11.50(s，1H)；MS计算值 C26H30N2O4434，实测值：ES+＝435，ES-＝433。

实施例9

另外的单环羟基二羰基化合物的制备

本发明另外的单环羟基二羰基化合物的通用合成制备法描述如下。

方案10

试剂：(a)TEA，甲基丙二酰氯，DCM；(b)NaOMe或含0.5M NaOMe的 MeOH，THF，回流，2h；(c)NH2R’，THF，120℃，8min，微波合成器。

I.中间体的合成

A.3-[(3-甲氧基-3-氧代-1-苯基丙基)氨基]-3-氧代丙酸甲酯(2a1)

在0℃、N2气氛下，向经搅拌的3-苯基-氨基-丙酸甲酯(5.2g，24mmol) 和三乙胺(3.4mL，24mmol)在二氯甲烷(125mL)中的溶液分批加入甲基丙二 酰氯(2.6mL，24mmol)。将反应混合物再搅拌16小时，然后用250mL二氯 甲烷稀释。有机溶液用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。然后除去溶剂， 得到标题化合物，为黄色固体(7.1g，100％)。该物质未经进一步纯化用于下 一步骤。MS(ES+)：m/z＝280(M+1)；1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ＝2.82 -2.89(m，1H)2.91-2.97(m，1H)3.36(d，J＝2.53Hz，2H)3.62(s，3H)3.75 -3.81(m，3H)5.46(d，J＝8.08Hz，1H)7.24-7.36(m，6H)8.04(d，J＝7.58 Hz，1H)。

B.3-{[(1S)-3-乙氧基-3-氧代-1-苯基丙基氨基}-3-氧代丙酸甲酯(2a2)

类似于2a1，从2.3g 1a2制备化合物2a2，得到2.8g(95％产率)标题化 合物，为黄色固体。MS(ES+)：m/z＝294(M+1)。

C.3-{[(1R)-3-乙氧基-3-氧代-1-苯基丙基]氨基}-3-氧代丙酸甲酯 (2a3)

类似于2a1，从3g 1a3制备化合物2a3，得到3.7g(92％产率)标题化 合物，为黄色固体。MS(ES+)：m/z＝294(M+1)。

D.3-[(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)氨基]-4-苯基丁酸甲酯(2a4)

类似于2a1，从5.2g 1a4制备化合物2a4，得到8.0g(100％产率)标题 化合物，为黄色固体。MS(ES+)：m/z＝294(M+1)。

E.3-环己基-3-[(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)氨基]丙酸甲酯(2a5)

类似于2a1，从4g 1a5制备化合物2a5，得到4.7g(76％产率)标题化 合物，为淡黄色固体。MS(ES+)：m/z＝286(M+1)。

F.3-[(3-甲氧基-3-氧代丙酰基)氨基]-5-甲基己酸甲酯(2a6)

类似于2a1，从3.6g 1a6制备化合物2a6，得到5.5g(89％产率)标题化 合物，为黄色固体。MS(ES+)：m/z＝260(M+1)。

G.4-羟基-2-氧代-6-苯基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-甲酸甲酯(3a1)

在N2气氛下向搅拌的2a1(2g，7.2mmol)在无水THF(30mL)中的溶液 分批加入甲醇钠(0.4g，7.2mmol)。将所得混合物回流2小时，然后在真空 中浓缩。将所得残余物悬于50mL醚中，过滤，然后将沉淀溶于50mL水。 用1N HCl将水溶液调节至pH 2，用EtOAc萃取(3次)。合并有机相，经 Na2SO4干燥，在减压下浓缩，得到标题化合物，为黄色油(1.7g，77％)。 MS(ES+)：m/z＝248(M+1)；1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ＝2.92(s，2H) 3.92(s，3H)4.70(dd，J＝10.61，5.05Hz，1H)5.80(b，1H)7.28-7.41(m，5H) 14.13(s，1H)。

H.(6S)-4-羟基-2-氧代-6-苯基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯(3a2)

类似于3a1，从2.8g 2a2制备化合物3a2，得到1.0g(42％产率)标题化 合物，为黄色固体。MS(ES+)：m/z＝248(M+1)。

I.(6R)-4-羟基-2-氧代-6-苯基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯(3a3)

类似于3a1，从1g 2a3制备化合物3a3，得到450mg(48％产率)标题 化合物，为黄色固体。MS(ES+)：m/z＝248(M+1)。

J.6-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯(3a4)

类似于3a1，从180mg 2a4制备化合物3a4，得到154mg(77％产率)标 题化合物，为黄色固体。MS(ES+)：m/z＝262(M+1)。

K.6-环己基-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯(3a5)

类似于3a1，从1.1g 2a5制备化合物3a5，得到500mg(46％产率)标题 化合物，为黄色固体。MS(ES+)：m/z＝254(M+1)。

L.4-羟基-6-异丁基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯(3a6)

类似于3a1，从2g 2a6制备化合物3a6，得到200mg(12％产率)标题化 合物，为黄色油。MS(ES+)：m/z＝228(M+1)。

II.实施例的合成

A.用胺和酯3a形成酰胺4的通用工艺

向酯3a(0.2mmol，1eq.)在THF中的溶液加入胺(0.2mmol，1eq.)，将混 合物在微波合成器中(Biotage Initiator)于150℃加热5分钟，然后在真空 中浓缩。将残余物用醚和甲醇研磨，得到酰胺4。粗物质也可用DCM(40mL) 稀释，用水和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，浓缩，混合物经自动快速 色谱纯化(Biotage)，用10-30％EtOAc和己烷洗脱，得到酰胺4。

i.N-联苯基-4-基-4-羟基-2-氧代-6-苯基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺 (4a1b2)

向3a1(52mg，0.2mmol)在THF中的溶液加入4-氨基联苯(0.4mL， 0.2mmol，0.5M在DMF中)，将所得混合物在微波反应器中于150℃加热 5分钟，然后在真空中浓缩。将残余物悬于醚中，过滤收集，用醚和甲醇 冲洗，得到标题化合物，为白色固体(27.7mg，43％)。MS(ES+)：m/z＝385 (M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ＝2.69-2.77(m，0.5H)2.83-2.91 (m，1H)3.13(dd，J＝17.18，6.06Hz，0.5H)4.77(td，J＝6.82，2.53Hz，0.5H) 4.83-4.89(m，0.5H)7.30-7.37(m，2H)7.39(t，J＝3.79Hz，4H)7.42-7.48 (m，2H)7.58-7.61(m，1H)7.64-7.70(m，5H)8.28(d，J＝2.02Hz，0.5H) 9.34(s，0.5H)12.01(s，0.5H)12.27(s，0.5H)。

该化合物系列(4)以两种互变异构体(约1∶1)存在于DMSO-d6中。

B.形成化合物4的钠盐的通用工艺：

对4a(0.47-0.50mmol，1eq)在EtOH中的溶液添加NaOH 1M水溶液 (42-45μL，0.9eq)。将混合物在微波反应器中于100℃加热3分钟。在室温 放置16小时后，固体沉淀出来。过滤收集所需的盐，用冷EtOH冲洗。

i.N-联苯基-4-基-4-羟基-2-氧代-6-苯基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺钠 (4a1b2-钠盐)

按照以上通用工艺，形成N-联苯基-4-基-4-羟基-2-氧代-6-苯基-1，2，5，6- 四氢吡啶-3-甲酰胺的钠盐。

ii.N-联苯基-4-基-4-羟基-2-氧代-6-苯基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺镁 (4a1b2-镁盐)

向4a1b1(46mg，0.18mmol，1eq)在2mL EtOH中的溶液添加Mg(OH)2 (3.5mg，0.06mmol，0.5eq)和0.25mL水。将混合物在微波反应器中于100℃ 加热15分钟。在室温放置1小时后，固体沉淀出来。过滤收集所需的盐， 用冷EtOH冲洗。

按照上述通用工艺制备下表中的化合物：

实施例10

另外的单环羟基二羰基化合物的制备

本发明另外的单环羟基二羰基化合物的通用合成制备法描述如下。

方案11

试剂：(a)甲酸铵，无水MeOH，回流，14b；(b)NaOEt，丙二酸二乙酯， EtOH，180℃，2h，微波合成器；(c)胺，DMf，180℃，10min，微波合成器。

I.中间体的合成

A.(2z)-3-氨基-3-苯基丙烯酸乙酯(6)

向苯甲酰基乙酸乙酯(5)(1.8mL，9.4mmol)在无水甲醇(30mL)中的溶液 加入甲酸铵(3g，47mmol)。将反应混合物回流14小时，在真空中浓缩。将 所得残余物悬于100mL EtOAc和80mL水，搅拌30分钟。水层用EtOAc 萃取(2x 100mL)，将合并的有机层干燥(Na2SO4)，蒸发，得到暗色油。将 该粗物质在Kugelrohr装置中经蒸馏纯化(180℃/80pa)，得到标题化合物， 为无色油(1.5g，83％)。MS(ES+)：m/z＝192(M+1)；1H NMR(400MHz，氯 仿-D)δ＝1.23-1.32(m，3H)4.17(q，J＝7.41Hz，2H)4.96(s，1H)7.38- 7.45(m，3H)7.53(dd，J＝2.02Hz，8.00Hz，2H)。

B.4-羟基-2-氧代-6-苯基-1，2-二氢-吡啶-3-甲酸乙酯(7)

向6(500mg，2.35mmol)在乙醇中的溶液加入乙醇钠(384mg，5.7mmol) 和丙二酸二乙酯(2.35mL，2.35mmol)。将反应混合物在微波合成器中于180 ℃加热1.5小时。将所得混合物溶于水，调节至pH 1。水层用DCM萃取， 合并有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到灰色固体。将该粗物质经硅胶快 速色谱法纯化，用含2％MeOH的DCM洗脱，得到标题产物，为白色固 体(60mg，10％)。MS(ES+)：m/z＝260(M+1)；1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ＝1.40(t，J＝7.07Hz，3H)4.45(q，J＝7.07Hz，2H)6.25(s，1H)7.48-7.54(m， 3H)7.67(d，J＝7.58Hz，2H)13.49(s，1H)。

II.实施例的合成

A.用酯7和胺形成酰胺8的通用工艺：

向酯7(0.12-0.18mmol，1eq.)在THF中的溶液加入胺(0.12-0.18mmol， 1-1.4eq.)，将混合物于微波合成器中于180℃加热10分钟。混合物冷却后， 反应混合物转变为悬液，过滤，用MeOH冲洗，得到酰胺8。

B.N-(4-环己基苯基)-4-羟基-2-氧代-6-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺 (8a)

向7(30mg，0.12mmol)在DMF中的溶液加入4-环己基苯胺(30mg， 0.17mmol)，将所得混合物在微波合成器中于180℃加热10分钟。在室温 搅拌10分钟后，反应混合物转变为悬液，过滤，用MeOH冲洗，得到标 题化合物，为白色结晶固体(10mg，22％)。MS(ES+)：m/z＝389(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ＝1.24(m，1H)1.31-1.42(m，4H)1.70(d， J＝12.63Hz，1H)1.78(d，J＝9.09Hz，4H)6.45(s，1H)7.24(d，J＝8.59Hz，2 H)7.50-7.58(m，5H)7.77-7.84(m，2H)12.17(s，1H)12.46(s，1H)15.29 (s，1H)。

按照上述通用方法，制备以下实施例：

实施例11

另外的单环羟基二羰基化合物的制备

本发明另外的单环羟基二羰基化合物的通用合成制备法描述如下。

方案12

试剂：(a)苯甲醛，NaH，n-BuLi，THF，0℃至室温，2h；(b)异氰酸苯基酯， TEA，THF，室温至60℃(微波)

I.中间体的合成

A.4-羟基-6-苯基-5，6-二氢-2H-吡喃-2-酮(10)

在0℃、N2气氛下向氢化钠(44mmol，1.1g)在无水THF(100mL)中的浆 液滴加乙酰基乙酸甲酯(9)(37mmol，4mL)，将反应物在0℃搅拌15分钟。 在0℃向反应混合物加入正丁基锂(40mmol，25mL，1.6M，在己烷中)，在 0℃搅拌15分钟。将苯甲醛(4.08mL，40.4mmol)加至该二价阴离子中，将 反应物在0℃搅拌1小时，在室温再搅拌1小时。将混合物倾至0.1N NaOH 水溶液(30mL)，在室温搅拌15分钟。将水溶液用醚洗涤，使用2N HCl 在0℃酸化至pH 1-2。将水层用DCM萃取，合并有机层，干燥(Na2SO4)， 浓缩，得到淡黄色固体。将该粗物质用DCM和己烷重结晶，得到标题产 物，为米色固体(5.0g，71％)。MS(ES+)：m/z＝389(M+1)。1H NMR(400 MHz，DMSO-D6)δ＝2.57(dd，J＝17.18，4.04Hz，1H)2.81(dd，J＝16.93， 11.87Hz，1H)5.05(s，1H)5.44(dd，J＝11.62，3.54Hz，1H)7.35-7.46(m，5 H)11.53(s，1H)。

II.实施例的合成

A.用异氰酸酯形成酰胺11的通用工艺：

在0℃向10(0.15-0.25mmol，1eq)在THF(1.5mL)中的溶液加入异氰 酸酯(0.15-0.25mmol)和三乙胺(0.22-0.37mmol，1.5eq)。将反应混合物在室 温搅拌30分钟，或在60-80℃于微波合成器中加热5分钟。将混合物浓缩， 经硅胶柱纯化，用含1-2％MeOH的DCM洗脱。合并含有所需产物的级 分，浓缩，用MeOH研磨，得到酰胺11。

B.4-羟基-2-氧代-6-苯基-N-(4-三氟甲基苯基)-5，6-二氢-2H-吡喃-3-甲酰胺 (11a)

在0℃向10(30mg，0.15mmol)在THF(1.5mL)中的溶液加入4-(三氟 甲基)苯基异氰酸酯(21.4μL，0.15mmol)和三乙胺(31.3μL，0.22mmol)。将反 应混合物在60℃于微波中加热5分钟。将混合物浓缩，经硅胶柱纯化， 用含1-2％MeOH的DCM洗脱。合并含有所需产物的级分，浓缩，用 MeOH研磨，得到标题化合物，为灰色固体(15mg，27％)。MS(ES+)：m/z＝ 378(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ＝2.99(dd，J＝17.68，3.54Hz， 1H)3.32-3.42(m，2H)5.72(dd，J＝12.63，3.54Hz，1H)7.40-7.49(m，3H) 7.50-7.55(m，2H)7.76(d，J＝12Hz，2H)7.85(J＝12Hz，2H)11.20(s，1 H)。

按照上述通用方法，制备以下实施例：

实施例12

另外的单环羟基二羰基化合物的制备

本发明另外的单环羟基二羰基化合物的通用合成制备法描述如下。

方案13

试剂：(a)草酰氯，DMF 0℃；(b)Na，二甲苯90℃；(c)，(d)0℃至90℃达12h； (e)TH F，苯胺，微波合成器，170℃，7分钟。

I.中间体15的合成

A.(E)-3-氯-3-苯基-丙烯酰氯(13)

向苯基丙炔酸(7.3g，50mmol)在DMF(25mL)中的0℃溶液加入草酰氯。 将混合物搅拌45分钟，未经进一步纯化用于下一步骤。MS(ES+)：m/z＝201 (M+1)。

B.2-((E)-3-氯-3-苯基-丙烯酰基)-丙二酸二甲酯(14)

将含1.38g(60mmol)钠的150mL二甲苯加热回流，然后在反应混合物 冷却至室温后，缓慢加入(5.37mL，50mmol)丙二酸二甲酯，然后回流120 分钟。反应混合物的颜色变为黄色，反应混合物变得浑浊。在0℃将丙二 酸二甲酯的二价阴离子缓慢加至(E)-3-氯-3-苯基-丙烯酰氯在二甲苯中的溶 液中，然后再温至室温达2小时。将所得混合物倾至含有柠檬酸(50mg)的冰 水中，用EtOAc萃取，然后用碳酸钠水溶液(3x)、水、盐水洗涤，经硫酸 钠干燥，得到标题化合物，为淡黄色油(7.6g，63.3％)。MS(ES+)：m/z＝296 (M+1)。

C.4-羟基-2-氧代-6-苯基-2H-吡喃-3-甲酸甲酯(15)

将14(4.5g，15.17mmol)在二甲苯中的溶液在170℃加热4小时。蒸发 二甲苯，将反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，然后经硫酸钠干燥，得 到15，为白色固体(3.23g，74.5％)。MS(ES+)：m/z＝248(M+1)；1H NMR (400MHz，DMSO-D6)δ＝3.66(s，3H)6.51(s，1H)7.49(s，1H)7.50(d， J＝3.03Hz，3H)7.82(dd，J＝6.57，3.03Hz，2H)。

II.实施例的合成

A.4-羟基-2-氧代-6-苯基-2H-吡喃-3-甲酸(4-环己基-苯基)-酰胺(16ab1)

向15(49mg，0.2mmol)在THF中的溶液加入4-环己基苯胺(35mg， 0.2mmol)，在微波合成器中加热至170℃达7分钟。过滤反应混合物，用 二乙醚洗涤，得到所需产物，为白色粉末(15.7mg，20％)。MS(ES+)：m/z ＝390；1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ＝1.25(s，1H)1.35-1.43(m，4H) 1.73(s，1H)1.80(d，J＝9.09Hz，4H)7.22-7.30(m，3H)7.53-7.64(m，5H) 8.02(d，J＝6.57Hz，2H)。

实施例13

另外的单环羟基二羰基化合物的制备

本发明另外的单环羟基二羰基化合物的通用合成制备法描述如下。

方案14

试剂：(a)哌啶，甲苯；(b)H2，Pd(OH)2，乙醇；(c)H2，PtO2，乙醇，3天；(d) TEA，甲基丙二酰氯，DCM；(e)NaOMe或0.5M NaOMe/MeOH回流；(f) 苯胺，微波合成器100-120℃，5-8分钟，在THF或乙醇中。

I.中间体22的合成

A.Z-2-氰基-3-苯基-丙烯酸甲酯(19)

将275μL(2.72mmol)苯甲醛和240μL(2.72mmol)氰基乙酸甲酯和1mL 哌啶溶于4mL甲苯，将溶液用迪安-斯达克榻分水器缓慢加热至回流达4 小时。将混合物浓缩至约一半体积，冷却至室温。抽吸滤出所得沉淀，得 到白色结晶固体19(376mg，74％)。MS(ES+)：m/z＝188(M+1)；1H NMR (400MHz，DMSO-D6)δ＝3.87(s，3H)7.56-7.66(m，3H)8.05(d，J＝7.58 Hz，2H)8.40(s，1H)。

B.2-氨基甲基-3-苯基-丙酸甲酯(20)

将19(376mg，2mmol)和6mL浓含水HCl在40mL乙醇中的溶液用 Pearlman’s催化剂在50psi H2气氛下在室温氢化3天。过滤催化剂后，在减 压下浓缩滤液，将残余物溶于水中，用EtOAc洗涤。然后将水溶液用DCM 萃取三次。在减压下浓缩有机相，得到甲基酯盐酸盐，为白色晶体(350mg， 90.6％)。MS(ES+)：m/z＝193(M+1)。

C.2-[(2-甲氧基羰基-乙酰基氨基)-甲基]-3-苯基-丙酸甲酯(21)

向20(3.58g，18.52mmol)和4.28mL(30.7mmmol)TEA在25mL DCM中 的溶液经由注射器加入甲基丙二酰氯(1.79mL，16.8mmol)。使反应混合物 温至室温，搅拌90分钟。随后，将其倾至20mL冰冷的1N HCl中，分离有 机层，连续用冷水、2％NaHCO3、水和盐水洗涤。溶液经Na2SO4干燥， 在真空下浓缩，得到11(2.59g，63.3％)。MS(ES+)：m/z＝294(M+1)。

D.5-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-甲酸甲酯(22)

向21(270mg，1mmol)在25mL MeOH中的溶液加入甲醇钠(100mg， 1.24mmol)。将反应混合物在80℃加热至回流达12小时。过滤收集固体， 用二乙醚洗涤。将所得块状物通过加入冰水同时搅拌溶液。加入20mL冰冷 的1N HCL，过滤所分离的固体，用冷水洗涤，抽吸干燥1小时，得到白色 粉末22(225mg，85.5％)。MS(ES+)：m/z＝263(M+1)。

II.中间体26的合成

A.2-氨基甲基-3-环己基-丙酸甲酯(24)

将19(376mg，2mmol)和6mL浓HCl在40mL乙醇中的溶液用氧化铂(0.2 eq.)在50psi H2气氛于室温氢化3天。过滤催化剂后，在减压下浓缩滤液， 将残余物溶于水，用EtOAc洗涤，然后将水溶液用DCM萃取三次。在减压 下浓缩有机相，得到甲基酯盐酸盐，为白色结晶(305mg，77.4％)。MS(ES+)： m/z＝198(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ＝0.78-0.89(m，2H) 1.10-1.21(m，4H)1.40(q，J＝6.74Hz，2H)1.56-1.67(m，4H)1.70(s，1H) 2.84(ddd，J＝10.36，5.05，4.80Hz，2H)2.91-3.01(m，1H)3.64(s，3H)。

B.3-环己基-2-[(2-甲氧基羰基-乙酰基氨基)-甲基]-丙酸甲酯(25)

向24(2.0g 10mmol)和3.07mL TEA在25mL DCM中的溶液经由注射器 加入甲基丙二酰氯(1.18mL)。使反应混合物温至室温，搅拌90分钟。随后， 将其倾至40mL冰冷的1N HCl，分离有机层，连续用冷水、2％NaHCO3、 水和盐水洗涤。将溶液经Na2SO4干燥，真空下浓缩，得到粗产物25，未经 进一步纯化。MS(ES+)：m/z＝298(M+1)。

C.5-环己基甲基-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-甲酸甲酯(26)

向25(2.8g，9.36mmol)在25mL MeOH中的溶液加入甲醇钠(758mg， 14mmol)。将反应混合物在80℃加热至回流达12小时。过滤收集固体，用 二乙醚洗涤。将所得块状物加入冰水同时搅拌溶解。加入20mL冰冷的1N HCL，过滤所分离的固体，用冷水洗涤，抽吸干燥1小时，得到26，为白 色粉末(300mg，12％)。MS(ES+)：m/z＝268(M+1)；1H NMR(400MHz，氯 仿-D)δ＝0.84(ddd，J＝10.23，5.31，5.18Hz，2H)0.89(s，1H)1.09-1.21(m，4 H)1.21-1.31(m，2H)1.59(d，J＝6.57Hz，3H)1.65(d，J＝9.09Hz，6H)2.59 (s，1H)3.04(d，J＝12.13Hz，1H)3.42(dd，J＝12.63，2.53Hz，1H)3.83(s，3 H)5.64(s，1H)。

III.实施例的合成

A.由甲基酯22和26形成酰胺23和27的通用工艺。

向22(0.2mmol，1eq.)在THF中的溶液加入苯胺(0.24mmol，1.2eq.)。将 反应混合物在120℃于微波合成器中加热5分钟。将混合物浓缩，用醚研磨， 得到酰胺23，为白色固体。

B.5-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-甲酸(4-环己基-苯基)-酰 胺(23a1b1)

向22(52.2mg，0.2mmol)在THF(1.5mL)中的溶液加入4-环己基苯胺 (35mg，0.24mmol)。将反应混合物在120℃、于微波合成器中加热5分钟。 将混合物浓缩，用醚研磨，得到标题化合物，为白色固体(6.6mg，8.25％)。 MS(ES+)：m/z＝405(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ＝1.24(m， 1H)1.37(t，J＝10.61Hz，5H)1.70(d，J＝12.63Hz，1H)1.78(d，J＝9.09Hz， 5H)2.73(m，2H)2.95(s，1H)3.06(s，1H)3.14-3.23(m，1H)7.19-7.27(m， 5H)7.31(d，J＝7.07Hz，2H)7.42(d，J＝8.08Hz，2H)。

C.5-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-甲酸(4-咪唑-1-基-苯 基)-酰胺(23a1b17)

类似于23a1b，自65mg 22制备23a1b17(10.9mg，11.2％)。MS(ES+)：m/z ＝388(M+1)。

D.5-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-甲酸(4-三氟甲基-1-基- 苯基)-酰胺(23a1b25)

类似于23a1b，自65mg 22制备23a1b25(8.1mg，8.3％)。MS(ES+)：m/z ＝391(M+1)。

E.5-环己基甲基-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-甲酸(4-咪唑-1- 基-苯基)-酰胺(27a1b17)

类似于23a1b1，自67mg 26制备27a1b17(18.8mg，19.1％)。MS(ES+)： m/z＝395(M+1)

F.5-环己基甲基-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-甲酸(4-三氟甲基- 基-苯基)-酰胺(27a1b25)

类似于23a1b，自67mg 26制备27a1b25(11mg，11％)。MS(ES+)：m/z＝ 397(M+1)。

实施例14

另外的单环羟基二羰基化合物的制备

本发明另外的单环羟基二羰基化合物的通用合成制备法描述如下。

方案15

I.步骤1

A.A-3X

在0℃向A-1X(由其相应的氨基酸、用浓盐酸在MeOH中回流制备， 1.00g，～4.35mmol)、CH2Cl2(10mL)、THF(10mL)和Et3N(1.36mL，987mg， 9.78mmol)的溶液中缓慢加入A-2(650mg，4.76mmol)。将混合物在室温搅 拌过夜。在真空下除去挥发物，残余物用饱和NaHCO3/H2O溶液洗涤，用 CH2Cl2萃取，浓缩，经硅胶色谱法纯化，得到黄色油，为所需产物。产率 70％。

B.A-3Y

使用类似的工艺，不同的是使用CH2Cl2作为溶剂。产率83％。

II.步骤2

A.A-4X

在室温、N2保护下向化合物A-3X(580mg，1.98mmol)在MeOH(10mL) 中的溶液加入NaOMe/MeOH(0.5M，9.90mL，4.95mmol)。将溶液在室温搅 拌4小时，然后在50℃搅拌1小时。在真空下除去挥发物，得到黄色油。 向黄色油加入HCl/H2O(3N，3mL)，立即得到黄色固体。过滤固体，继而 用水洗涤，得到米色固体，为产物。产率81％。

B.A-4Y

使用类似的工艺。产率：85％。

III.步骤3

A.A-6Xa

将化合物A-4X(200mg，0.765mmol)和A-5a(148mg，0.840mmol)在 THF(15mL)中的混合物在100℃微波处理5分钟。将溶液冷却至室温，其 中固体从溶液中沉淀出来。过滤固体，继而用THF洗涤两次，得到白色 固体，为所需产物。产率49％。

B.A-6Yb

将A-4Y(100mg，0.429mmol)、A-5b(130mg，0.511mmol)、甲苯(5mL) 和MeOH(1mL)以110℃油浴混合加热2小时。过滤所沉淀的固体，继而 用MeOH和CH2Cl2洗涤，得到所需产物。产率83％。

C.A-6Yc至A-6Ye

使用如A-6Yb类似的工艺。产率9％-81％。化合物A-6Yd用HPLC 纯化。(在该步骤中，原料A-5a、A-5c和A-5e市售可得。A-5d如所报道 合成[J.Med.Chem.2005，48，1729-1744]。A-5b如下合成：将3-氨基苯酚 (300mg，1.65mmol)、2-氯-5-三氟甲基吡啶(300mg，1.65mmol)、K2CO3 (342mg，2.48mmol)混合于DMF(15mL)中，在100℃加热2小时。在减压 下除去挥发物，继而加入水，用EtOAc萃取。用硅胶色谱纯化，得到A-5b， 产率57％)。

A-6Xa MS m/z(C24H28N3O3，计算值：406)实测值：407(ES+)，405(ES-)；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)ppm 10.03(s，1H)，8.45(s，1H)，7.45(d，J＝ 8.0Hz，2H)，7.28-7.31(m，2H)，7.17-7.24(m，3H)，6.94(d，J＝8.0Hz，2H)， 4.05(ws，1H)，3.11(t，J＝6.0Hz，4H)，2.64-2.69(m，2H)；2.02-2.06(m，1H)， 1.75-1.78(m，1H)，1.60-1.66(m，4H)，1.51-1.55(m，2H)。

A-6Yb MS m/z(C23H16F3N3O3，计算值：455)实测值：456(ES+)454(ES-)；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 10.49(s，1H)，8.83(s，1H)，8.62-8.63(m， 1H)，8.28(dd，J＝8.0，4.0Hz，1H)，7.69-7.70(m，1H)，7.27-7.47(m，9H)， 6.95-6.989m，1H)，5.27(s，1H)。

A-6Yc MS m/z(C23H16F3N3O3，计算值：455)实测值：456(ES+)；1H NMR (400MHz，d6-DMSO)δppm 10.35(s，1H)，8.80(s，1H)，8.57(s，1H)， 8.20-8.23(m，1H)，7.66-7.70(m，2H)，7.14-7.43(m，9H)，5.25(s，1H)。

A-6Yd MS m/z(C23H22FN3O3，计算值：435)实测值：436(ES+)；1H NMR (400MHz，d6-DMSO)ppm 11.62(s，1H)，8.59(t，J＝10.0Hz，1H)，8.21 (ws，1H)，7.55(s，1H)，7.53(s，1H)7.22-7.39(m，8H)，4.96(s，1H)，4.42(s， 4H)，2.72(s，6H)。

A-6Ye MS m/z(C23H18N2O6，计算值：418)实测值：419(ES+)，417(ES-)；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)ppm 10.55(s，1H)，8.79(s，1H)，7.81(d，J＝ 8.0Hz，2H)，7.75(d，J＝8.0Hz，2H)，7.31-7.43(m，6H)，7.11(d，J＝4.0Hz， 1H)，5.34(s，1H)，3.84(s，3H)。

实施例15

结合UPPS的测定

下文还测试了本文所述若干化合物结合UPPS的能力。

将肺炎链球菌(Streptococcus pneumonia)UPPS克隆到pET-15b中，表 达，并使用亲和色谱法纯化为N-末端His-tag融合物。通过将纯化的酶与 脂质体混合制备UPPS的工作贮备液，该脂质体由大肠杆菌(E.coli)总脂质 提取物(Avanti Polar Lipis，Inc.，Alabaster，AL)制备。底物FPP和IPP以及 无机焦磷酸酶购自Sigma。Biomol Green试剂来自Biomol International (Plymouth Meeting，PA)。所有其它化学品为来自Sigma的最高级别。

为了测试化合物，首先将UPPS与化合物以所需浓度在UPPS反应缓 冲溶液中孵育20分钟，该UPPS反应缓冲溶液含有100mM Tris-HCl，pH 7.3、50mM KCl、1mM MgCl2、0.01％Triton X-100和20μg/mL BSA。然 后通过添加在相同UPPS反应缓冲溶液中制备的FPP、IPP和大肠杆菌无 机磷酸酶的混合物而引发反应。FPP和IPP的最终浓度分别为3μM和 16μM。然后将反应中产生的无机磷酸盐用Biomol Green试剂定量，然后 将其用于测定反应速率和化合物的抑制活性。

例如，若干化合物的结合试验结果显示于下表：

表3：

结合UPPS的IC50值

  化合物编号.   UPPS IC50(MM)   4   ＊＊   5   ＊＊＊   6   ＊＊＊   7   ＊＊＊   8   ＊＊＊   9   ＊＊＊

  10   ＊＊＊   11   ＊＊＊   12   ＊＊＊   13   ＊＊   14   ＊＊＊   15   ＊＊   16   ＊＊＊   19   ＊＊＊   22   ＊   23   ＊   36   ＊＊＊   49   ＊＊＊   52   ＊＊＊   54   ＊＊   56   ＊＊＊   66   ＊＊＊   70   ＊＊＊   77   ＊＊＊   80   ＊＊＊   81   ＊＊＊   86   ＊＊＊   97   ＊＊＊   103   ＊＊＊   104   ＊＊＊   113   ＊＊＊   116   ＊＊＊   123   ＊＊＊

  126   ＊＊＊   148   ＊＊＊   143   ＊＊＊   164   ＊＊＊   166   ＊＊＊   167   ＊＊＊   168   ＊＊＊   169   ＊＊＊   170   ＊＊＊   174   ＊＊＊   177   ＊＊＊   181   ＊＊＊   182   ＊＊＊   183   ＊＊＊   185   ＊＊＊   187   ＊＊＊   189   ＊＊＊   192   ＊＊＊   198   ＊＊＊   202   ＊＊   206   ＊＊＊   221   ＊＊＊   223   ＊

关键

IC50

＊有限的酶相互作用(IC50＞50μM)

＊＊部分的酶相互作用(50μM≥IC50＞10μM)

＊＊＊良好的酶相互作用(10μM≥IC50＞0.01μM)

还测试了表1、2和3中的许多化合物以确定它们对不同细菌的最小抑 制浓度(MIC)。该MIC值范围为0.125μg/mL至大于约128μg/mL。在具体 的实施方案中，该MIC值小于64μg/mL，例如小于32μg/mL。

等同物

本领域技术人员将意识到或者使用不比常规更多的试验能够确定许多 与本文描述的具体方法、实施方案、权利要求和实施例的等同物。此类等 同物被认为在本发明范围内，且被本文所附权利要求所覆盖。例如，应当 理解，用本领域认可的备选方案并使用不比常规更多的试验修饰反应条件， 包括反应时间，反应大小/体积和试验试剂如溶剂、催化剂、压力、大气条 件如氮气氛，以及还原/氧化剂等，均在本申请的范围内。

应当理解，本文无论在哪里提供了取值和范围，例如在对象人群的年 龄、剂量、血液水平、IC50和特异性比例中，由这些取值和范围所包括的 所有取值和范围均表示包括在本发明的范围内。此外，落入这些范围内的 所有取值以及取值范围的上限或下限也被本申请所考虑。

文献并入

在本申请中引用的全部参考文献、授权专利和公开专利申请的内容以 其全部内容引入本文作为参考。

相关申请

本申请要求2006年7月提交的美国临时专利申请60/820,368的优先 权，此申请以其全部内容、包括通式和实例在此明确地并入本文。本申请 与2006年7月26日提交的美国临时专利申请60/820,367有关，此申请以 其全部内容、包括通式和实例在此明确地并入本文作为参考。