技术领域
[0001] 本
发明涉及用于
血管成形术和狭窄的药理学治疗的球囊
导管。本发明还涉及用于制造所述
球囊导管的方法。
背景技术
[0002] 用于人体循环系统内的狭窄的血管成形术治疗的球囊导管早已为人所知。这些导管包括在其远端处的球囊。球囊导管利用处于放气构型的球囊插入血管内，并且靠近狭窄的部位。在该点处，球囊在相对短的时间跨度内充气以实现血管的扩张和伴随地狭窄的机械处理，这对于恢复该段血管是合适的。然而，在部分患者中，该机械动作可能在介入部位造成称为
再狭窄的细胞过度增殖，这又可能导致血管的栓塞和对患者造成严重后果。
[0003] 最近已发现，当结合使用适于防止再狭窄的药物时，常规机械血管成形术介入的结果大为改善。用于这类处理的合适的药物为抗增殖药物。这些药物可以是例如：雷帕霉素、埃博霉素和主要地紫杉醇。
[0004] 已经尝试将血管成形术球囊涂以由合适的
溶剂和紫杉醇的混合物组成的凝胶状层。授予Ulrich Speck的
专利申请WO2004/028610、WO2004/028582和WO2002/076509描述了诸如紫杉醇的亲脂性药物在血管成形术球囊外部的
定位。
[0006] 事实上，为了到达狭窄部位，球囊导管需要沿着健康血管内的相对长的通道行进，同时暴露于血流。沿着该通道，即便是亲脂性药物也非常可能由于与血管壁的摩擦或血流的冲刷和冲洗效应而从球囊部分地移除。
[0007] 这种药物从球囊的至少部分的移除决定了某些不期望的后果。首先，向狭窄区域的
给药量比预计的低并且是事先未知的。其次，一定量的药物分散在身体的非预期区域，结果由于所使用的抗增殖药物的固有毒性而导致不可取的
副作用。
[0008] 此外，已发现，在药物被携带至靠近狭窄处之后，药物会在恢复正常血流之后立即消失。
[0009] 已知一种包括在折叠之间充有药物的室的血管成形术球囊导管。然而，已经发现，当浸入血液环境中时，这类球囊可能在到达最终目的地之前部分地损失一定量的药物，因为折叠往往会打开或者
血浆往往会通过毛细作用到达折叠下面的腔体。
[0010] 例如，WO2005/118046A1涉及一种球囊折叠装置、方法及产品。
[0011] WO2009/135125A2涉及导管球囊药物粘着技术及方法。
[0012] US6,013,092涉及导管安装的球囊的折叠，以便于膜内装置的非转动径向膨胀。
[0013] EP1023913A1涉及一种球囊导管及其制造方法。
发明内容
[0014] 本发明的目的是提供一种血管成形术球囊导管和一种制造该导管的方法，该导管和方法至少部分地减轻了以上结合
现有技术所述的缺陷。
[0015] 本发明的另一个目的是提供一种血管成形术球囊导管，当其被引入患者体内时，该导管允许将设置在其上的显著量的药物给药到狭窄区域。
[0016] 本发明的另一个目的是提供一种药物洗脱血管成形术球囊导管，该导管抑制药物在患者身体的非预期区域的分散。
[0017] 本发明的另一个目的是提供一种药物洗脱血管成形术球囊导管，该导管允许将装载到其上的基本上所有药物递送至介入部位。
[0018] 本发明的另一个目的是提供一种血管成形术装置，该装置抑制药物在被释放之后的分散，从而防止当正常血流已恢复时通常发生的冲洗效应。
[0019] 本发明的另一个目的是提供一种带折叠的血管成形术球囊，该球囊在暴露于血流时使药物有效地保持在折叠状态下。
[0020] 本发明的另一个目的是提供一种带折叠的血管成形术球囊，其中药物贮存器在折叠下形成，并且其中在折叠外面的球囊的表面不含药物。
[0021] 本发明的另一个目的是一种折叠球囊导管的方法和一种用于执行这样的方法的设备。
[0022] 本发明的另一个目的是一种用药物涂布血管成形术球囊的表面以获得带折叠的药物洗脱血管成形术球囊的方法，其中在折叠下包括显著量的药物。
[0023] 本发明的另一个目的是一种用药物涂布血管成形术球囊的表面以获得带折叠的药物洗脱血管成形术球囊的方法，其中在折叠外面的球囊表面基本上不含药物。
[0024] 本发明的另一个目的是一种用药物涂布带折叠的血管成形术球囊的表面的方法，其中在折叠下包括显著量的药物。
[0025] 本发明提供了一种适于采用展开构型和收缩构型的血管成形术球囊，其具有围绕限定轴线的芯设置的外壁，该球囊在收缩构型下包括多个折叠，这些折叠在切向(或周向缠绕)方向上围绕球囊放置并因此形成多个用于装载药物的腔体，其中所述折叠源自沿球囊外壁的不同的纵向线并成对布置，并且其中所述折叠以这样的方式卷绕，即，使得一对中的一个折叠搭接另一对中的相邻的折叠。
[0026] 本发明提供了一种用于获得带折叠的血管成形术球囊的方法，该方法包括：
[0027] -形成多个折叠，其中所述折叠源自不同的纵向线并成对布置；
[0028] -将所述折叠以这样的方式卷绕，即，使得一对中的一个折叠搭接另一对中的相邻的折叠以形成适于接纳药物的腔体。
[0029] 根据一个
实施例，该方法包括用所述药物填充腔体的步骤。
[0030] 根据另一个实施例，该方法包括施加多个药物带的步骤。优选地，施加药物的步骤在形成多个折叠的步骤之前进行。
[0031] 此外，本发明提供了一种用于在血管成形术球囊上形成折叠的设备，所述设备具有纵向轴线并且适于将所述血管成形术球囊沿所述纵向轴线插入，该设备包括多个可径向移动的刀片，所述刀片定位成其刀刃面朝所述纵向轴线，所述刀片在包含设备的纵向轴线的径向平面中或者在平行于其的平面中可从回缩
位置移动至前进位置，其中刀片以预定几何形状成对布置，该几何形状与血管成形术球囊的折叠的几何形状有关，其中在一对中的两个刀片之间限定了
角度α并且在一对中的一个刀片和另一对刀片中的相邻刀片之间限定了角度β，其中β大于α。
[0032] 此外，本发明提供了一种用于获得带折叠的血管成形术球囊的方法，该方法包括：
[0033] a)将所述血管成形术球囊沿着如上文限定的设备的纵向轴线插入；
[0034] b)将所述血管成形术球囊完全或部分地充气，其中步骤a)和b)以任何次序执行；
[0035] c)将刀片从回缩位置移动至前进位置，在前进位置，刀片的刀尖
挤压血管成形术球囊的表面；
[0036] d)将血管成形术球囊放气，以便获得收缩的带折叠的球囊，其中形成多个折叠以及在折叠之间的第一和第二间隙；
[0037] e)在一个方向上卷绕一对中的一个折叠，然后在相反方向上卷绕另一对中的相邻折叠，以使得所述第二间隙最终被卷绕的折叠
覆盖，并且折叠基本上搭接；
[0038] f)为每一对折叠重复步骤e)，从而获得卷绕的带折叠的血管成形术球囊，其中在折叠下形成腔体，所述腔体适于装载药物。
[0039] 根据一个实施例，在步骤c)中，刀片从所述回缩位置同步地移动至所述前进位置以同步地挤压血管成形术球囊的表面。
[0040] 根据一个实施例，在步骤e)中，一对中的一个折叠在一个方向上被卷绕，并且同一对中的另一个折叠在相同方向上被卷绕，使得所述第二间隙最终被卷绕的折叠覆盖，并且折叠基本上搭接。
[0041] 如本
说明书中所用，术语“狭窄部位”和“介入部位”为同义的并且是指受狭窄影响且需要血管成形术介入的一段或多段血管。
[0042] 如本说明书中所用，术语“狭窄区域”是指受狭窄影响的血管的表面。
[0043] 如本说明书中所用，术语“药物”或“抗增殖药物”表示能够治疗或防止(特别是通过抗增殖效应)再狭窄的药物。
[0044] 如本说明书中所用，术语“药物洗脱的血管成形术球囊”是指其外表面或其部分装载有一定量的药物或其被药物涂布的血管成形术球囊。
[0045] 如本说明书中所用，术语“显著量的药物”表示就装载到球囊上的药物的量而言大于70%或大于80%或甚至大于90%的量。
[0046] 如本说明书中所用，术语“带折叠的血管成形术球囊”是指这样的血管成形术球囊，该球囊在其收缩状态下被折叠以形成搭接或部分搭接的卷绕折叠，有时也称为“翼部”。
[0047] 从以非限制性说明的方式提供的下面的详细描述，将更好地理解本发明的另外的实施例、特征和优点。
附图说明
[0048] 图1是血管成形术球囊导管的侧视图；
[0049] 图2是沿图1中的线II-II的剖视图；
[0050] 图3是处于未卷绕的收缩构型的根据本发明的第一实施例的图1所示带折叠球囊导管沿线III-III的剖视图；
[0051] 图4是处于卷绕的收缩构型的图3所示带折叠球囊导管的剖视图；
[0052] 图5是处于不同的卷绕构型的图3所示带折叠球囊导管的剖视图；
[0053] 图6是处于未卷绕的收缩构型的本发明的带折叠球囊导管的另一个实施例的剖视图；
[0054] 图7是处于卷绕的收缩构型的图6所示带折叠球囊导管的剖视图；
[0055] 图8是图7所示血管成形术球囊的透视图；
[0056] 图9是处于展开构型的根据本发明的一个实施例的血管成形术球囊的透视图；
[0057] 图10是用于折叠本发明的血管成形术球囊的设备的分解透视图；
[0058] 图11是图10所示设备中的刀片布置的示意性俯视图；
[0059] 图12A和12B是图11所示刀片中特定的一个的示意性俯视图；
[0060] 图13是图11所示刀片的侧视图；
[0061] 图14是图10所示设备的俯视剖视图；
[0062] 图15a是示出根据本发明的方法形成折叠的第一步骤的示意性俯视图；
[0063] 图15b是示出根据本发明的方法形成折叠的第二步骤的示意性俯视图；
[0064] 图16是处于折叠的收缩构型的用于在本发明的血管成形术球囊上装载药物的装置的示意性侧视图；
[0065] 图17是处于展开构型的本发明的血管成形术球囊的一个实施例的侧视图；以及[0066] 图18是处于不同的卷绕构型的图3所示带折叠球囊导管的剖视图。
具体实施方式
[0067] 参照附图，用数字1表示的血管成形术球囊安装在导管2的远端处。
[0068] 导管2还包括设有多个管腔4、4’(分别用于
导丝和对球囊充气或放气的通道)的细长的管状主体3、以及在其近端处的连接器装置5。在附图中，管腔4、4’并排定位，但也可以想到同轴布置。
[0069] 球囊1适于备选地采用展开构型和收缩构型。球囊通过注射加压的充气
流体而呈现展开构型，反之，球囊通过吸出相同的充气流体而呈现收缩构型。
[0070] 本发明的血管成形术球囊可由常规地用于这些应用的任何聚合材料制造，例如但不限于聚酰胺材料、其共混物或共聚物。
[0071] 在收缩构型中，球囊适于被插入患者身体的循环系统内并且沿脉管前进以到达受狭窄影响的脉管段。球囊1还适于在其从收缩构型转变为展开构型时向狭窄区域施加径向
力，以便使狭窄区域伸展并恢复脉管的标称截面。
[0072] 球囊1包括围绕芯11设置的外壁10。芯11代表导管2的远端区域，并且特别地，芯11为管状主体3的单管腔延伸部。芯11限定球囊1围绕其发展的轴线X并且包括用于接纳导丝的管腔。
[0073] 所谓“轴向”是指平行于轴线X的直线的方向。所谓“径向”是指始于轴线X且垂直于轴线X的半线的方向。最后，所述“周向”(或“切向”)是指以轴线X为中心且位于垂直于轴线X的平面中的圆周(或其切线)的方向。
[0074] 在收缩构型中，如图3至7和图18所示的根据本发明的球囊1包括多个围绕芯11形成的折叠12、12’或112。
[0075] 根据本发明，折叠12、12’、112成对布置。
[0076] 根据本发明的一个实施例，一对中的折叠12、112和相邻对中的相邻折叠12’、112在相反方向上被周向卷绕，即，如果一折叠被顺
时针卷绕，则相邻折叠被逆时针卷绕，反之亦然，从而使两个相邻折叠搭接。
[0077] 根据本发明的折叠12、12’、112为单折叠的，这意味着它们仅被折叠一次。
[0078] 当在不同对中的两个相邻折叠12、12’、112被卷绕时，形成一个或多个腔体13a、13b、113、213a和213b。这样的腔体沿球囊长度纵向延伸。
[0079] 药物14被装载到球囊上(例如在图9中所表示的)。
[0080] 特别地，药物14定位在腔体13a、13b、113、213a和213b(例如在图8中所表示的)。
[0081] 如图4、5、7和18所示，折叠12、12’、112以这样的方式卷绕，即，使得一对中的一个折叠搭接另一相邻对中的相邻折叠。
[0082] 在一个优选的实施例中，折叠12、12’、112以这样的方式卷绕，即，使得一对中的一个折叠基本上搭接另一对中的相邻折叠。
[0083] 如本文所用，术语“基本上搭接”意味着一对中的一个折叠将其周长的至少60%搭接另一对中的相邻折叠。
[0084] 优选地，术语“基本上搭接”意味着一对中的一个折叠将其周长的至少70%搭接另一对中的相邻折叠。
[0085] 更优选地，术语“基本上搭接”意味着一对中的一个折叠将其周长的至少80%搭接另一对中的相邻折叠。
[0086] 根据一个不同的实施例，折叠12、12’、112以这样的方式卷绕，即，使得一对中的一个折叠完全搭接另一对中的相邻折叠。
[0087] 如本文所用，术语“完全搭接”意味着一对中的一个折叠将其整个周长搭接另一对中的相邻折叠，使得所述相邻折叠被完全覆盖。
[0088] 如图4、5、7和18所示，折叠12、12’、112以这样的方式卷绕，即，使得一对中的一个折叠搭接并粘附到另一对中的相邻折叠。这意味着一对中的一个折叠不仅搭接相邻对中的相邻折叠，而且这两个折叠沿着经受搭接的它们的周向延伸部彼此
接触和触碰。
[0089] 特别地，一对中的一个折叠将其周长的至少60%搭接并粘附另一对中的相邻折叠。
[0090] 优选地，一对中的一个折叠将其周长的至少70%搭接并粘附另一对中的相邻折叠。
[0091] 更优选地，一对中的一个折叠将其周长的至少80%搭接并粘附另一对中的相邻折叠。
[0092] 根据另一个实施例，一对中的一个折叠将整个周长搭接并粘附另一对中的相邻折叠，使得所述相邻折叠完全被搭接的折叠覆盖和密封。
[0093] 在折叠之间的搭接和粘附(接触)的组合是重要的，因为它确保腔体13a、13b、113、213a和213b的最大密封度。事实上，在接触的折叠的
聚合物表面之间的内聚力被认为有助于形成在球囊到达介入部位之前对于药物14的安全和长久储存保护性很强的腔体。两个搭接的折叠之间的接触表面越大，趋于使折叠粘附到彼此的内聚力就越强。因此，有利地防止了折叠的解绕。
[0094] 在图9所示实施例中，根据本发明的球囊1在处于展开构型的同时包括沿球囊外壁10轴向布置的多个药物14的带15。药物14的带15与条16在周向方向上交替，在条16中不设有药物14，从而直接暴露外壁10。
[0095] 带15的数目和由此条16的数目均取决于折叠12、12’或112的数目。例如，当球囊处于收缩构型时，诸如三个折叠12和三个折叠12’或六个折叠112的三对折叠的存在决定了与三个不含药物的条16交替的三个药物14的带15的存在。
[0096] 根据本发明的一个实施例，如图3、4、5和18所示，当球囊处于收缩构型时，提供了具有第一长度的三个折叠12和具有第二长度的三个折叠12’，其中所述第一长度大于所述第二长度，使得当处于收缩构型时，球囊不具有包含球囊的轴线X的对称平面。下文将把这种收缩球囊的特定构型称为血管成形术球囊的“不对称构型”。
[0097] 较长的折叠12和较短的折叠12’源自球囊1的表面上的不同轴向线25、25’并且形成一对折叠12、12’。在附图中，附图标记25和25’表示不同的点，因为这些图代表球囊的横截面。
[0098] 一对中的较长的折叠12和较短的折叠12’由第一间隙26隔开，当球囊处于收缩构型时，第一间隙26在轴向线25和25’之间周向延伸。
[0099] 具有比第一间隙26更大的延伸的第二间隙27将一对中的较长折叠12与相邻对中的较短折叠12’周向隔开。
[0100] 第一间隙26的延伸可以趋向于零，以便出于下面将变得清楚的原因而最大化第二间隙27。
[0101] 根据本发明的一个实施例，如图4和5所示，折叠12、12’被以这样的方式周向卷绕，即，使得一对中的较短折叠12’在一个方向上(例如，在顺时针方向上)被卷绕，并且相邻对中的相邻的较长折叠12在相反方向上(例如，在逆时针方向上)被卷绕，以使得第二间隙27被卷绕的折叠12、12’覆盖。
[0102] 如上所述卷绕折叠可以根据下面的实施例执行。第一种可能(图4中示出)是较短折叠12’在较长折叠12之前被卷绕，以使得较长折叠12搭接较短折叠12’。第二种可能(图5中示出)是较长折叠12在较短折叠12’之前被卷绕并且因此较长折叠12至少部分地被较短折叠12’搭接。这两种卷绕方式提供了下文将讨论的不同结果。
[0103] 根据图4和5的卷绕构型，在折叠12、12’和第二间隙27之间形成两个腔体13a、13b：i)在内折叠(即分别为已首先卷绕的折叠12’或12)下方的第一较大腔体13a；ii)在外折叠(即分别为最后卷绕的折叠12或12’)下方的第二较小腔体13b。
[0104] 这允许调节腔体的尺寸和因此可以包含在其中的药物的量。事实上，在相同对的两个折叠12、12’之间的第一间隙26的尺寸的减小允许相邻的第二间隙27的尺寸的增加以及带15的周向宽度、腔体13a、13b的尺寸和因此装载的药物14的量的相关联的增加。
[0105] 在这些实施例中，两个腔体13a、13b，尤其是内腔体13a与外部环境有效地隔离，以使得包含在其中的药物几乎不能被血流接触并且在血管成形术球囊导管到达介入部位之前不能分散在非预期的身体区域中。
[0106] 在本发明的一个实施例中，血管成形术球囊1的较长折叠12具有与第二间隙27基本上相同的周长。
[0107] 图3-7和图18所示实施例包括三对折叠12、12’、112，但在其它实施例中，对数可以根据球囊的直径而不同，球囊的直径又将取决于所需临床应用和介入部位。
[0108] 根据图6和7所示实施例，血管成形术球囊101包括三对折叠112，其中每个折叠112具有相同的长度。
[0109] 由于在这种情况下实际上存在包含球囊的轴线X的对称平面，并且相同实施例将被定义为收缩的球囊的“对称构型”。
[0110] 每一对的折叠112源自在球囊1的外表面10上的不同的纵向线125、125’并且由第一间隙126隔开。
[0111] 具有比第一间隙126更大的延伸的第二间隙127将一对中的折叠112与相邻对中的折叠112隔开。
[0112] 如上所述，第一间隙126具有较小延伸，该延伸可以趋向于零，以便出于以上解释的原因而最大化第二间隙127。
[0113] 如在图7的收缩构型中所示，折叠112被围绕第二间隙127周向卷绕，第二间隙127由芯11以这样的方式
支撑，即，使得一对中的折叠112在一个方向上(例如，在顺时针方向上)被卷绕，并且相邻对中的相邻折叠112在相反方向上(例如，在逆时针方向上)被卷绕，以使得第二间隙127被卷绕的折叠覆盖。在该实施例中，由于折叠112全部具有相同的长度，首先卷绕哪一个折叠并不重要。
[0114] 在折叠112被围绕第二间隙127卷绕的同时，在较低折叠112(首先被卷绕的折叠)和沿第二间隙127施加的带15之间形成腔体113。该腔体113提供有效的密封度和与外部环境的隔离，从而保护包含在其中的药物14。此外，单个腔体113使得可以相对于设有两个不同的腔体13a和13b的实施例可以装载更大量的药物14。
[0115] 在本发明的一个实施例中，球囊101的折叠112具有与第二间隙127基本上相同的周长。
[0116] 根据本发明的另一个实施例，如图18所示，球囊1的折叠12、12’成对布置并且在相同方向上围绕第二间隙27被周向卷绕。
[0117] 优选地，如图18所示，相同对的折叠12和折叠12’在相同方向上围绕第二间隙27被周向卷绕，以使得相同对的两个折叠搭接。
[0118] 备选地(图中未示出)，一对中的折叠12和另一对中的相邻折叠12’在相同方向上被周向卷绕，即，如果一折叠被顺时针卷绕，相邻折叠也被顺时针卷绕，以使得这两个相邻折叠搭接。
[0119] 根据另一个实施例，当球囊处于收缩构型时，提供了具有第一长度的三个折叠12和具有第二长度的三个折叠12’，其中所述第一长度大于所述第二长度。折叠12、12’以这样的方式被周向卷绕，即，使得一对中的较短折叠12’在一个方向上被卷绕，并且相邻对中的相邻的较长折叠12在相同方向上被卷绕，以使得两个相邻折叠搭接。
[0120] 优选地，相同对中的折叠12、12’以这样的方式被周向卷绕，即，使得较短折叠12’在一个方向上被卷绕，并且相同对中的较长折叠12在相同方向上被卷绕，以使得相同对中的两个折叠搭接。
[0121] 如上所述卷绕折叠可以根据下面的实施例执行：第一种可能(图18中示出)是较短折叠12’在较长折叠12之前被卷绕，以使得较长折叠12搭接较短折叠12’；第二种可能(图中未示出)是较长折叠12在较短折叠12’之前被卷绕并且因此较长折叠12至少部分地被较短折叠12’搭接。
[0122] 优选地，如图18所示，较长折叠12完全搭接较短折叠12’。
[0123] 根据图18的卷绕构型，在折叠12、12’之间形成两个腔体213a、213b：i)在内折叠(即分别为已首先卷绕的折叠12’或12)下方的第一较大腔体213a；ii)在外折叠(即分别为最后卷绕的折叠12或12’)下方的第二较小腔体213b。
[0124] 在这些实施例中，两个腔体213a、213b，尤其是内腔体213a与外部环境有效地隔离，以使得包含在其中的药物几乎不能被血流接触并且在血管成形术球囊导管到达介入部位之前不能分散在身体的健康区域中。
[0125] 在这些实施例中，第一间隙26是较小腔体213b的一部分。
[0126] 能够治疗或
预防狭窄的任何药物14都可以用于本发明的目的。作为示例，药物14可以选自：雷帕霉素及其类似物；埃博霉素；依维莫司；他克莫司和吡美莫司；血管肽素；
洛伐他汀；拓扑异构酶
抑制剂，例如依托泊苷和拓扑替康；抗雌
激素，例如他莫昔芬；抗有丝分裂剂，例如，长春新
碱、长春碱、紫杉醇、多西他赛；抗代谢药，例如，甲
氨蝶呤、巯嘌呤、喷司他丁、三甲曲沙、吉西他滨、硫唑嘌呤和氟尿嘧啶；以及抗生素，例如
盐酸阿霉素；或它们的混合物。
[0127] 在本发明的优选实施例中，药物14为基本上亲脂性的。
[0128] 根据本发明的一个实施例，药物14包含作为活性成分的紫杉醇。紫杉醇可以商品名 获得，该药物为Bristol-Myers Squibb的注册商标。
[0129] 药物14可以呈适于预期应用的任何形式。例如，药物14可以包含在微球中或微粒中和/或它可以呈晶体或微晶形式。
[0130] 当使用紫杉醇作为药物14时，它可以呈结晶
水合物形式，即二水合物形式。
[0131] 根据一个实施例，药物14包含活性成分和合适的赋形剂，例如，适于穿透腔体13a、13b、113、213a、213b并附着到球囊1的壁10的凝胶或糊剂。
[0132] 在一个实施例中，药物14作为在合适溶剂中的溶液被涂敷到球囊，该溶剂被允许在球囊涂布之后
蒸发。该溶液可包含另外的赋形剂。
[0133] 在一个实施例中，使用紫杉醇和脲在溶剂中的溶液。在一个具体实施例中，溶剂为醚和水的混合物，优选四氢呋喃和水的混合物。
[0134] 在其它实施例中，药物14包含在聚合物涂层或水凝胶涂层中或附着到这些涂层。
[0135] 聚合物涂层的示例例如在由Boston Scientific（波士顿科学）公布为EP1800702A1的欧洲专利申请中有所描述。
[0136] 根据本发明的另外的实施例，如图17所示，根据本发明的球囊1包括适于在介入部位阻
止血流的遏制装置20。
[0137] 遏制装置20使得可以避免血流中的洗涤效应，这种洗涤效应往往会在球囊充气并且接触血管壁之后立即移除和分散药物14。换言之，由于血流被临时阻止，为药物提供了足够的时间以结合到血管壁并且至少部分地被吸收。
[0138] 根据图17所描绘的实施例，遏制装置20包括两个辅助球囊21，一个位于相对于球囊1紧邻的近端位置处，另一个位于紧邻的远端位置处。
[0139] 根据另一个实施例(未示出)，遏制装置20包括单个辅助球囊21，该球囊仅位于相对于球囊1紧邻的近端位置处。
[0140] 辅助球囊21适合从收缩构型转变为展开构型(图17中示出)，在收缩构型中，辅助球囊具有最小的径向总尺寸，在展开构型中，辅助球囊适于接触血管的壁，例如以便阻止血流。
[0141] 根据一个实施例，辅助球囊21不同于本发明的血管成形术球囊1，因为它包括弹性壁，弹性壁不适合施加血管成形术通常需要的径向力。根据该实施例，(多个)球囊21可由例如弹性体
橡胶制成。
[0142] 根据一个实施例，导管2包括用于球囊1的充气/放气管道和用于辅助球囊21的单个充气/放气管道，即使在提供辅助球囊中的两个时。根据另一个实施例，导管2包括用于球囊1的充气/放气管道和用于辅助球囊21中的每一个的充气/放气管道。
[0143] 在用于在血管中施加图17的导管的程序的以下描述中，对两个辅助球囊21进行了引用，但相同的操作基本上适用于仅提供一个辅助球囊21时。用于使用血管成形术球囊1、101的程序包括：
[0144] -将导管2插入血管内直到介入部位；
[0145] -将辅助球囊21从收缩构型变为展开构型；
[0146] -使球囊1、101从收缩构型变为展开构型，例如以进行血管成形术和药物在血管上的沉积；
[0147] -将球囊1、101从展开构型变为收缩构型；
[0148] -在适当的时间(例如，几秒钟)之后，将辅助球囊21从展开构型变为收缩构型；
[0149] -移除导管。
[0150] 根据本发明，一种用于获得带折叠的血管成形术球囊1、101的方法包括：
[0151] -形成多个折叠12、12’、112，其中所述折叠源自不同的纵向线25、25’、125、125’并且成对布置；
[0152] -将所述折叠以这样的方式卷绕，即，使得一对中的一个折叠搭接另一对中的相邻折叠，以形成适于接纳药物14的腔体13a、13b、113。
[0153] 根据一个实施例，该方法包括用所述药物14填充腔体的步骤。
[0154] 根据另一个实施例，该方法包括施加多个药物14的带15的步骤。优选地，施加药物14的步骤在形成多个折叠12、12’、112的步骤之前进行。优选地，带15沿着球囊外壁10轴向布置。
[0155] 现在将描述用于在本发明的血管成形术球囊上形成折叠12、12’、112的设备和方法。
[0156] 如图10所示，一种用于在血管成形术球囊1、101上形成折叠12、12’、112的设备用附图标记200表示。设备200包括
基板201和顶板202，基板201和顶板202由多个柱203相连，从而形成具有竖直纵向轴线的细长结构。基板201和顶板202均包括对齐的孔204，以便允许柱203的相对端插入其中。隔离物203a设置在柱203的底部段处，以充当止挡装置。
[0157] 顶板202包括适于插入血管成形术球囊1、101的中心开口205。
[0158] 顶板202中的腔体204a充当磁体220的支座。
[0159] 具有中心开口212的致动装置206可移动地布置在基板201和顶板202之间。致动装置206包括通孔207，通孔207与基板201和顶板202的孔204对齐，其中穿过柱203并充当致动装置206的导向装置。
[0160] 在致动装置206的顶部表面中的腔体204b充当磁体220’的支座，磁体220’与顶板202的磁体220配合以允许将致动装置206悬挂在抵接顶板202的静止位置。
[0161] 致动装置206的中心开口212具有向下张开的截头圆锥表面。
[0162] 下支撑元件208固定在基板201上，同时对应的上支撑元件209定位成与顶板202呈空间关系。固定在上支撑元件209和顶板202两者中的对应孔211中的多个
连接杆210和与其相关联的隔离物210a配合提供了这两个部件的间隔连接。
[0163] 下支撑元件208包括中心孔230，中心孔230设计成用于血管成形术球囊的
定心装置，如随后将描述的。
[0164] 上支撑元件209的宽度小于致动装置206的中心开口212的宽度，使得当致动装置上下移动时中心开口212不妨碍上支撑元件209。
[0165] 多个可径向移动的刀片215包含在上支撑元件209和下支撑元件208之间的夹心空间(sandwich accommodation)中。
[0166] 刀片215竖直地定位成其竖直刀刃216面朝设备的纵向轴线。
[0167] 如图13所示，随着刀片宽度向上渐缩，与刀刃216相对的刀片215的侧面217倾斜。刀片215的侧面217的倾斜度与致动装置206的开口212的表面的倾斜度相同，从而使这两个表面匹配。
[0168] 如图12A、12B所示，刀片216为楔形的并且呈现平坦的尖端216a、216b，该尖端的宽度与将形成于血管成形术球囊上的折叠的几何形状有关。
[0169] 特别地，根据本发明的一个实施例，提供了包括具有第一长度“l”的刀尖216a的第一刀片215a和包括具有第二长度“L”的刀尖216b的第二刀片215b。角度γ限定刀片厚度向刀刃216的渐缩，所述角度γ对于刀片215a、215b相同。为了获得刀尖的这样的两个不同的楔倾斜度和宽度，刀片侧面成斜面。由于刀片215的宽度和厚度相同，进行对称的斜切以获得第一刀片215a，同时为第二刀片215b进行不对称的斜切，如图12A、12B清楚示出的。然而，也可能提供具有小厚度的第一刀片215a和具有大厚度的第二刀片215b，从而在两种情况下均进行对称的斜切。
[0170] 第一刀片215a和第二刀片215b形成一对刀片。根据图11和14所示实施例，提供了三对刀片215a、215b，以便获得带六个折叠的球囊。当需要不同类型的球囊时，刀片的对数将改变。
[0171] 刀片215a、215b以预定几何形状布置，该几何形状与球囊的折叠的几何形状有关。特别地，在一对中的第一刀片215a和第二刀片215b之间限定了角度α，并且在一对中的第一刀片215a和另一对刀片中的相邻的第二刀片215b之间限定了角度β，其中β大于α。在一个实施例中，β为约80°，并且α为约40°。
[0172] 如图14所示，多个连接销213被插入在下支撑元件208和上支撑元件209两者中的对应小孔214中并且提供双重功能。首先，连接销213限定两个支撑元件208、209之间的空间距离。其次，连接销213在支撑元件上的几何位置匹配刀片215a、215b的预定几何形状并且形成用于刀片的沟槽。
[0173] 刀片215a、215b被制成在径向平面(即，包含设备的纵向轴线的平面)中或在平行于其的平面中从回缩位置向前进位置移动。
[0174] 现在将描述设备200的功能。
[0175] 如上所述，当在静止条件下时，致动装置206从顶板202悬挂下来，并由磁体220、220’所保持。当致动装置206向下移动(在附图所示实施例中这可以手动进行，但也可以提供自动致动，例如电动、
气动等)时，它行进经过上支撑元件209，然后与刀片215(具体而言，所示实施例中的刀片215a、215b)的斜边217相互作用。这样的刀片215制造成朝着设备的纵向轴线从初始的回缩位置向前进位置同步地移动。
[0176] 当致动装置206回到静止条件时，刀片215可自由返回回缩位置。这可以借助于合适的弹性装置(例如
弹簧)或通过任何其它合适装置手动实现。
[0177] 下面将描述用于在球囊导管1上形成折叠12、12’的程序。
[0178] 首先从设备200的顶部沿其纵向轴线插入球囊导管，直到导管的远端邻接下支撑元件208的表面。然后将球囊充气或部分地充气。作为下一步骤，刀片215a、215b由致动装置206同步地致动，并且从其回缩位置移动至其前进位置，在该位置处它们挤压和夹紧球囊表面，如图15A所示。在此阶段，折叠12、12’的位置和尺寸被限定。特别地，在相同对中的两个刀片215a、215b之间的角度α的范围限定较短折叠12’，而在两个不同的对中的两个相邻刀片之间的角度β的范围限定较长折叠12。
[0179] 然后将球囊放气，从而最终形成折叠12、12’(如图15B所示)。
[0180] 然后如上所述通过以下方式卷绕折叠：在一个方向上，例如在顺时针方向上卷绕一对中的第一较短折叠12’，然后在相反方向上，例如在逆时针方向上卷绕相邻对中的相邻的较长折叠12，以使得第二间隙27最终被卷绕的折叠覆盖。如前所述，可以首先卷绕第一较长折叠12，然后卷绕较短折叠12’，以达到图5所示构型。如前所述，可以在相同的周向方向上卷绕较长折叠12和较短折叠12’，以达到图18所示构型。
[0181] 如果需要对称折叠的球囊，如图6和7所示，或者如果应改变第一和第二间隙26、27或126、127的宽度，则将适当地调整刀片215a的刀尖216a的宽度“l”和刀片215b的刀尖216b的宽度“L”以及刀片之间的角度α和β。
[0182] 因此提供了一种用于获得带折叠的血管成形术球囊1、101的方法，该方法包括：
[0183] a)将所述血管成形术球囊沿着上述设备200的纵向轴线插入；
[0184] b)将所述血管成形术球囊完全或部分地充气，其中步骤a)和b)以任何次序执行；
[0185] c)将刀片215、215a、215b从回缩位置同步地移动至前进位置，在前进位置，刀片的刀尖216a、216b挤压血管成形术球囊的表面；
[0186] d)将所述血管成形术球囊放气，以便获得收缩的带折叠的球囊，其中形成多个折叠12、12’、112以及在所述折叠之间的第一和第二间隙26、27、126、127；
[0187] e)在一个方向上卷绕一对中的折叠12、12’、112，然后在相反方向上卷绕相邻对中的相邻折叠12、12’、112，以使得第二间隙27、127最终被卷绕的折叠覆盖，并且所述折叠12、12’、112基本上搭接；
[0188] f)为每一对折叠12、12’、112重复步骤e)，从而获得卷绕的带折叠的血管成形术球囊1、101，其中在折叠下方形成腔体13a、13b、113，所述腔体适于装载药物14。
[0189] 为了达到图18所示构型，用于获得带折叠的血管成形术球囊1的方法包括从a至d的步骤，如上文所述，并且还包括：
[0190] e’)在一个方向上卷绕一对中的折叠12、12’，然后在相同方向上卷绕相同对中的另一个折叠12’、12，
[0191] f’)为每一对折叠12、12’重复步骤e’)，从而获得卷绕的带折叠的血管成形术球囊1，其中在折叠下方形成腔体213a、213b，所述腔体适于装载药物14。
[0192] 以上步骤a)包括：
[0193] -将管心针插入本发明的所述血管成形术球囊导管的中心孔中；
[0194] -将所述血管成形术球囊沿着设备200的纵向轴线插入，直到管心针尖端邻接到所述设备200的下支撑元件208的中心孔230中。
[0195] 为了制造根据本发明的药物洗脱的带折叠的血管成形术球囊1、101，上述方法还包括用药物14装载所述腔体13a、13b、113、213a、213b的步骤g)。
[0196] 药物14可以以任何合适的方式装载到本发明的带折叠球囊的腔体中，所述方式适于允许药物或药物组合物沉积在预成形的折叠下方。
[0197] 根据一个实施例，在卷绕折叠的同时，将充有药物14溶液的
注射器从形成于球囊的两个纵向端部处的开口150中的一个(参见图8)插入腔体13a、13b、113、213a、213b中。注射器必须具有足够长的针头，以便到达待装载的腔体的相对端。在收回针头的同时，开始药物溶液的递送，以便沿其整个长度填充腔体。优选地，靠近两端的一小部分腔体保持不含药物，以避免在球囊的临床使用期间，血流可能将药物从这些更外部的凹部带走。
[0198] 根据该实施例，仅所述折叠下方的腔体13a、13b、113、213a、213b装载药物14，而暴露于血流的外表面不含药物。
[0199] 本发明的另一个实施例规定当球囊仍然处于展开条件时，将球囊1浸渍到药物14的溶液中或者将药物以任何其它方式沉积到球囊表面上，然后根据上述折叠方法执行步骤a)至f)。这样，药物14被装载到所述折叠下方和其外表面上两者。
[0200] 在一个优选的实施例中，执行从所述折叠外部的表面移除药物的另外的步骤。药物的移除可通过干燥处理(即，例如用合适的刀片或刷子机械移除)或通过用合适的溶剂洗涤处理或通过此类方法的组合进行。在这种情况下，移除的药物可以被回收以便进一步重新使用。
[0201] 根据本发明的另一个实施例，提供了用于将药物14装载到所述血管成形术球囊1、101上的装置300(参见图16)。
[0202] 装置300包括适于容纳承载本发明的所述血管成形术球囊1、101的球囊导管的远端的室301。室301被紧密地封闭并且包括从其中穿过导管3的密封孔302、连接到
真空源的出口303和连接到包含药物14的合适溶液的贮存器305的入口304。在贮存器305和入口304之间设有
阀门装置306，以便启动或停止向室301中的药物溶液输送。用于对所述血管成形术球囊充气/放气的导管2的管腔4、4’也通过连接器装置5与真空源相连。
[0203] 带折叠和卷绕的球囊1、101容纳在室301中，其中导管2段穿过孔302，然后将室紧密封闭。由于导管2顶端为常开的，应在其上提供闭合件(未示出)，以避免室301与外部连通。
[0204] 真空通过出口303引入室301中，从而使所述折叠12、12’、112下方的所有空气被抽出并且所述折叠被略微打开。然后关闭真空源，并且打开阀门装置306，以允许药物溶液填充室301。药物装载到所述折叠下方的腔体13a、13b、113、213a、213b和球囊的外表面两者。然后将真空通过连接器装置5施加到球囊中，从而使所述折叠再次紧密地卷绕在芯11周围。
最后，将室301排空并且抽出球囊。
[0205] 在一个优选的实施例中，执行从所述折叠外部的表面移除药物的另外的步骤。药物的移除可通过干燥处理(即，例如用合适的刀片或刷子机械移除)或通过用合适的溶剂洗涤处理或通过此类方法的组合进行。
[0206] 根据另外的实施例，在用药物14装载腔体13a、13b、113、213a、213b的步骤的末尾处，用保护性鞘管保护球囊1、101。保护性鞘管的目的是使所述折叠保持就位，使得药物14不从腔体逸出。
[0207] 备选地，保护性鞘管在用药物14装载腔体13a、13b、113、213a、213b的步骤期间定位在球囊上。
[0208] 从上文阐述的内容，本领域的技术人员应当理解根据本发明的球囊能至少部分地克服现有技术球囊的缺陷。
[0209] 事实上，当处于收缩构型时，根据本发明的球囊借助于所述折叠12、12’、112来保护药物14。换言之，当球囊1处于收缩构型时，药物14不被暴露于接触外部环境，并且仅暴露未涂布药物14的壁的条16。该特性允许沿着循环系统的脉管推进球囊，而不会将药物分散在沿通道的健康区域中。
[0210] 虽然已详细描述了本发明的优选实施例，但
申请人的意图并非将
权利要求的范围限制到这样的特定实施例，而是涵盖落入本发明的范围内的所有
修改和备选构造。
