一种含有苦参素化合物的药物组合物及其制备方法
阅读：201发布：2023-02-24
专利汇可以提供一种含有苦参素化合物的药物组合物及其制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了一种含有苦参素化合物的药物组合物及其制备方法，本发明药物组合物包括苦参素和维生素B6。研究发现苦参素和维生素B6在 治疗 白细胞低下症具有一定的协同作用，可以减少苦参素的用量。本发明药物组合物可以制备成注射液或是粉针剂。本发明通过将甘露醇、依地酸二纳以及右旋糖酐进行合理搭配制成冻干粉，可以提高制剂的 稳定性 ，同时可以降低甘露醇以及右旋糖酐的用量，而且具有良好的冻型、外观。，下面是一种含有苦参素化合物的药物组合物及其制备方法专利的具体信息内容。
1.一种用于治疗白细胞减少症的含有苦参素化合物的药物组合物，其药效成分由以下重量份的成分组成：苦参素10～30、维生素B6 1～3。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其药效成分由以下重量份的成分组成：苦参素
20、维生素B6 2。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为注射液或粉针剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，所述注射液为葡萄糖或氯化钠注射液。
5.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述粉针剂还包括以下重量份的成分：甘露醇2～4、依地酸二纳0.005～0.01、右旋糖酐40 1～3。
6.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述粉针剂还包括以下重量份的成分：甘露醇3、依地酸二纳0.0075、右旋糖酐40 2。
7.制备权利要求5或6所述药物组合物的方法，其包括如下步骤：
1)将甘露醇和右旋糖酐40用注射用水溶解，加入针用活性炭，煮沸，冷却至50～
60℃，过滤除炭，冷却，得溶液1；
2)另取注射用水用盐酸调节pH至5.5～6.5，依次加入苦参素、维生素B6和依地酸二纳，搅拌溶解，加入针用活性炭，加热至60～70℃，间隙搅拌15分钟，得溶液2；
3)将溶液1和溶液2混合，加注射用水至全量，再经除菌滤器过滤至储罐，半成品检验合格后，分装入瓶；
4)将分装好的半成品置于冷冻干燥机制品室板层，进行冷冻干燥。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，其中步骤4)冷冻干燥程序如下：4小时降温至-40℃，并于-40℃保温5小时，抽真空，当真空泵读数降至20帕以下时，按15℃/h逐渐升高板层温度至-4℃，保温4小时，升温至0℃继续保温2小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至30℃并保温2小时，当制品温度与板层温度接近时结束冻干。
一种含有苦参素化合物的药物组合物及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及医药领域，具体涉及一种含有苦参素化合物药物组合物及其制备方法。
背景技术
[0002] 苦参(学名：Sophora flavescens)为豆科苦参属的植物。根中含有多种生物碱，包括：苦参碱(matrine)，氧化苦参碱(oxymatrine)，N-氧化槐根碱(N-oxysophocarpine)、槐定碱(sophoridine)，右旋别苦参碱(-allomatrine)，右旋异苦参碱(I-somatrine)，右旋槐花醇(sophorano1)，(+)槐花醇N-氧化物(sophoranol N-oxide)，左旋槐根碱(sophocarpine)，左旋槐胺碱(sophoramine)，右旋-N-甲基金雀花碱(N-methylcytisine)，左旋臭豆碱(anagyrine)，赝靛叶碱(baptifoline)等等。苦参素(Oxymatrine)又名氧化苦参碱，分子式C15H24N2O2，是从豆科属植物苦参(Sophora flavescens Ait.)根中分离出来的生物碱，其也可以从平科植物广豆根(Sophora subprostrata Chun et T.Chen)中分离。
[0003] 现有研究表明，苦参素有抗乙型肝炎病毒作用，可降低乙型肝炎病毒转基因小鼠肝脏内HBsAg和HBcAg的含量。氧化苦参碱也是一种较强的免疫抑制剂，可以抑制多种炎性因子的释放，有明确的抗炎作用，对IL-2诱导的LAK细胞杀瘤活性亦有较强抑制作用。临床上苦参素主要用于慢性乙肝的治疗以及用于肿瘤放疗、化疗引起的白细胞低下和其它原因引起的白细胞减少症。
[0004] 现有苦参素药品的制剂形式包括胶囊剂、片剂、注射液、粉针剂等，临床上多以注射形式给药，苦参素临床中用于白细胞减少症的使用剂量为400mg/天，苦参素在肌肉注射时存在疼痛感，并有头晕、恶心、呕吐、口苦、腹泻、上腹不适或疼痛等副作用，长期使用存在用药隐患，有严重的血液、心、肝、肾及内分泌疾患者禁用。因此，如能减少苦参素的用量，则可以一定程度上减少苦参素带来的用药隐患。
发明内容
[0005] 本发明的目的在于针对上述不足，本发明提供一种含有苦参素化合物的药物组合物，其用药量减少且能有效治疗肿瘤放疗、化疗引起的白细胞低下和其它原因引起的白细胞减少症。
[0006] 为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
[0007] 一种含有苦参素化合物的药物组合物，其包括以下重量份的成分：苦参素10～30、维生素B61～3。
[0008] 优选本发明药物组合物包括以下重量份的成分：苦参素20、维生素B62。
[0009] 本发明的药物组合物，可以是注射剂、口服剂等剂型，优选为注射液或者是粉针剂。
[0011] 对于粉针剂，还可进一步包括甘露醇2～4份、依地酸二纳0.01～0.05、右旋糖酐401～3。优选甘露醇3份、依地酸二纳0.02、右旋糖酐402。
[0012] 本发明还提供制备上述药物组合物的方法，其包括如下步骤：
[0014] 2)另取注射用水用盐酸调节pH至5.5～6.5，依次加入苦参素、维生素B6和依地酸二纳，搅拌溶解，加入针用活性炭，加热至60～70℃，间隙搅拌15分钟，得溶液2；
[0015] 3)将溶液1和溶液2混合，加注射用水至全量，再经除菌滤器过滤至储罐，半成品检验合格后，分装入瓶；
[0016] 4)将分装好的半成品置于冷冻干燥机制品室板层，进行冷冻干燥。
[0017] 优选，其中步骤4)冷冻干燥程序如下：4小时降温至-40℃，并于-40℃保温5小时，抽真空，当真空泵读数降至20帕以下时，按15℃/h逐渐升高板层温度至-4℃，保温4小时，升温至0℃继续保温2小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至30℃并保温2小时，当制品温度与板层温度接近时结束冻干。然后真空压塞、轧盖、目检、包装即可。
[0018] 本发明通过研究发现，苦参素和维生素B6在治疗白细胞低下症具有一定的协同作用，可以减少苦参素的用量。另外，本发明通过将甘露醇、依地酸二纳以及右旋糖酐进行合理搭配制成冻干粉，可以提高制剂的稳定性，同时可以降低甘露醇以及右旋糖酐的用量，而且具有良好的冻型、外观。
具体实施方式
[0019] 以下实施例用于进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的前提下，对本发明所作的修饰或者替换，均属于本发明的范畴。本发明中涉及到的“％”百分比为溶液时，是指100ml溶液中所含溶质若干g。
[0020] 实施例1对60Co-γ引起的白细胞低下治疗作用
[0021] 供试品：
[0022] 空白对照组：0.9％生理盐水注射液；
[0023] 苦参素组1：0.4％苦参素0.9％氯化钠注射液，400mg：100ml；
[0024] 苦参素组2：0.3％苦参素0.9％氯化钠注射液，400mg：100ml；
[0025] 苦参素+维生素B6实验组1：含0.2％苦参素+0.02％维生素B6的0.9％氯化钠注射液，200mg苦参素+20mg维生素B6：100ml；
[0026] 苦参素+维生素B6实验组2：含0.1％苦参素+0.03％维生素B6的0.9％氯化钠注射液，100mg苦参素+30mg维生素B6：100ml；
[0027] 苦参素+维生素B6实验组3：含0.3％苦参素+0.01％维生素B6的0.9％氯化钠注射液，300mg苦参素+10mg维生素B6：100ml；
[0028] 维生素B6组1：含0.06％维生素B6的0.9％氯化钠注射液，60mg维生素B6：100ml。
[0029] 维生素B6组2：含0.03％维生素B6的0.9％氯化钠注射液，30mg维生素B6：100ml。
[0030] 试验动物：昆明种健康小鼠，体重18～22g，雌雄各半
[0031] 实验前所有实验鼠尾部取血，测定外周血白细胞总数，筛选WBC总数值在(10～9
12)×10/L的小鼠供实验造型之用。小鼠随机分为9组，每组10只，分别为： 空白对照组；
60Co-γ损伤模型组；苦参素组、苦参素+维生素B6实验组、维生素B6实验组。除空白对照组外其余各组给予1次60Co-γ全身照射，剂量480Rad/8min(59Rad/min)，距离为80cm。
照射后当天腹腔注射给药0.5ml，一天一次，连续6天。各组均于照射前1天第3、6天给药后1小时尾静脉取血测定白细胞总数。研究数据均以(x±s)表示，采用组间t检验进行统计学处理。结果如表1所示。
12)×10/L的小鼠供实验造型之用。小鼠随机分为9组，每组10只，分别为： 空白对照组；
60Co-γ损伤模型组；苦参素组、苦参素+维生素B6实验组、维生素B6实验组。除空白对照组外其余各组给予1次60Co-γ全身照射，剂量480Rad/8min(59Rad/min)，距离为80cm。
照射后当天腹腔注射给药0.5ml，一天一次，连续6天。各组均于照射前1天第3、6天给药后1小时尾静脉取血测定白细胞总数。研究数据均以(x±s)表示，采用组间t检验进行统计学处理。结果如表1所示。
[0032]
[0033] 注：aabb表示相对于a和b数组均具备差异显著性，P＜0.05。
[0034] 由以上结果可以看出，将苦参素和维生素B6联合使用，具有协同作用，能够实现放疗后白细胞减少症的治疗。
[0035] 实施例2注射液及其稳定性
[0036] 按照配方：200mg苦参素、20mg维生素B6、0.9％氯化钠注射液100ml，将苦参素和维生素B6溶于注射液，调节pH至6.5，定溶至100ml。
[0037] 在温度为25±2℃，湿度为60±10％的条件下避光存放18个月，检测溶液外观、澄明度、有关物质及含量，结果溶液呈现为无色澄明液体，澄明度符合规定，有关物质含量1.38％，苦参素含量98.7％，符合有关规定。
[0038] 实施例3冻干粉的制备
[0039] 配方1：苦参素20g、维生素B62g、甘露醇3g、依地酸二纳0.02g、右旋糖酐402g。
[0040] 配方2：苦参素30g、维生素B61g、甘露醇4g、依地酸二纳0.04g、右旋糖酐403g。
[0041] 配方3：苦参素10g、维生素B63g、甘露醇2g、依地酸二纳0.05g、右旋糖酐402g。
[0042] 配方4：苦参素15g、维生素B62g、甘露醇4g、依地酸二纳0.01g、右旋糖酐401g。
[0043] 制备方法：
[0044] 1)将甘露醇和右旋糖酐40用注射用水溶解，加入针用活性炭，煮沸，冷却至50～60℃，过滤除炭，冷却，得溶液1；
[0045] 2)另取注射用水用盐酸调节pH至6.0，依次加入苦参素和依地酸二纳，搅拌溶解，加入处方量0.03％(g/ml)针用活性炭，加热至65℃，间隙搅拌15分钟，得溶液2；
[0046] 3)将溶液1和溶液2混合，加注射用水至500ml，再经除菌滤器过滤至储罐，半成品检验合格后，分装入瓶；
[0047] 4)将分装好的半成品置于冷冻干燥机制品室板层，进行冷冻干燥，程序如下：4小时降温至-40℃，并于-40℃保温5小时，抽真空，当真空泵读数降至20帕以下时，按15℃/h逐渐升高板层温度至-4℃，保温4小时，升温至0℃继续保温2小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至30℃并保温2小时，当制品温度与板层温度接近时结束冻干。然后真空压塞、轧盖、目检、包装即可。
[0048] 配方：苦参素10g、甘露醇2g、依地酸二纳0.05g、右旋糖酐402g。
[0049] 制备方法：
[0050] 1)将甘露醇和右旋糖酐40用注射用水溶解，加入针用活性炭，煮沸，冷却至50～60℃，过滤除炭，冷却，得溶液1；
[0051] 2)另取注射用水用盐酸调节pH至6.5，依次加入苦参素和依地酸二纳，搅拌溶解，加入处方量0.03％(g/ml)针用活性炭，加热至65℃，间隙搅拌15分钟，得溶 液2；
[0052] 3)将溶液1和溶液2混合，加注射用水至500ml，再经除菌滤器过滤至储罐，半成品检验合格后，分装入瓶；
[0053] 4)将分装好的半成品置于冷冻干燥机制品室板层，进行冷冻干燥，程序如下：4小时降温至-40℃，并于-40℃保温5小时，抽真空，当真空泵读数降至20帕以下时，按15℃/h逐渐升高板层温度至-4℃，保温4小时，升温至0℃继续保温2小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至30℃并保温2小时，当制品温度与板层温度接近时结束冻干。然后真空压塞、轧盖、目检、包装即可。
[0054] 实验例1：安全性试验
[0055] 一、血管刺激性实验
[0056] 取体重为2.0-2.5kg的新西兰大白兔30只，随机分为5组，每组5只，包括空白对照组、实验组1～4。采用兔耳缘静脉缓慢注射，注射量为10ml/kg体重/次(按实施例1～4的配置用氯化钠注射液稀释至苦参素1.5mg/ml)。其中空白对照组采用氯化钠注射液，实验组1-4组分别采用实施例1-4制备苦参素冻干粉针制剂，分别加注射用水溶解后注射。
[0057] 每天一次，连续给药7天，于最后一次给药24小时后剪短兔耳，置于10％甲醛溶液中固定标本，然后送病理进行组织学检查(在兔耳缘静脉的不同部位的5处取材，即从注射初始部位开始向心端每隔1cm作一切片)。
[0058] 经兔耳缘静脉病理学检查，空白对照组和实验组1～4的耳缘静脉管壁完整，内皮细胞结构清楚，无明显病变，无炎细胞浸润。
[0059] 二、过敏实验
[0060] 健康豚鼠，体重300±50g。豚鼠随机分为5组，每组10只，雌雄各半。观察豚鼠静脉注射氯化钠空白对照组、实验组1-4组的过敏反应，其中空白对照组采用氯化钠注射液，实验组1-4组分别采用实施例1-4制备苦参素冻干粉针制剂，分别加注射用水溶解后注射。
[0061] 具体方法是：按照空白对照组、实验组1～4组分别间日给予腹腔注射苦参素辅酶胰岛素注射液0.5ml/只(按实施例1～4的配置用氯化钠注射液稀释至 1.5mg/ml)，连续三次，然后第14天及21天分别攻击给药(2ml/只)，立即观察1小时。
[0062] 结果显示，空白对照组和实验组1-4组均未出现明显异常现象。
[0063] 实验例2：稳定性试验
[0064] 实验材料：配方1～4制备的冻干粉针剂；对照1：按照实施例4的方法制备的冻干粉针剂，但配方为：苦参素15g、维生素B62g、甘露醇5g、依地酸二纳0.02g；对照2：按照实施例1的方法制备，但配方为：苦参素15g、维生素B62g、右旋糖酐5g、依地酸二纳0.02g。
[0065] 实验条件：在温度为25±2℃，湿度为60±10％的条件下进行实验。
[0066] 按照《中国药典》(2005版)的要求进行外观、澄明度、有关物质及含量等指标的检测及长期(0、6、12、24个月)稳定性试验，结果如下：
[0067] 表1样品各项指标检测结果
[0068]编号 样品 外观 溶液外观 澄明度 有关物质(％) 含量(％)
1 配方1 白色粉末 无色澄明液体 符合规定 1.13 99.9
2 配方2 白色粉末 无色澄明液体 符合规定 1.15 99.9
3 配方3 白色粉末 无色澄明液体 符合规定 1.14 100.0
4 配方4 白色粉末 无色澄明液体 符合规定 1.16 99.9
5 对照1 白色粉末 无色澄明液体 符合规定 1.14 99.9
6 对照2 白色粉末 无色澄明液体 符合规定 1.15 100.0
1 配方1 白色粉末 无色澄明液体 符合规定 1.13 99.9
2 配方2 白色粉末 无色澄明液体 符合规定 1.15 99.9
3 配方3 白色粉末 无色澄明液体 符合规定 1.14 100.0
4 配方4 白色粉末 无色澄明液体 符合规定 1.16 99.9
5 对照1 白色粉末 无色澄明液体 符合规定 1.14 99.9
6 对照2 白色粉末 无色澄明液体 符合规定 1.15 100.0
[0069] 所述样品放置6个月后各项指标检测结果：
[0070] 表2样品各项指标检测结果(放置6个月后)
[0071]
[0072]
[0073] 所述样品放置12个月后各项指标检测结果：
[0074] 表3样品各项指标检测结果(放置12个月后)
[0075]
[0076] 所述样品放置24个月后各项指标的检测结果：
[0077] 表4样品各项指标检测结果(放置24个月后)
[0078]
[0079]
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