本发明涉及抑制诸如基质金属蛋白酶，尤其是间质胶原酶的金属蛋白 酶，以及TNFα-转化酶和相关的脱落酶的化合物，因而可用于治疗具有通 过抑制这类金属蛋白酶而减轻病症的哺乳动物。

基质金属蛋白酶(“MMP”)是包括在连接组织的降解和重建中的一族 蛋白酶(酶类)。该族内肽酶的成员所在的各种细胞类型属于连接组织或与连 接组织相关，如成纤维细胞、单细胞、巨噬细胞、内皮细胞、以及侵害性 或转移性肿瘤细胞。MMP表达被局部组织环境中的生长因子和细胞因子 刺激性，这些酶在其中作用于胞外基质的特异性降解蛋白成分，如胶原、 蛋白聚糖(蛋白芯)、纤连蛋白和层粘蛋白。这些普遍存在的胞外基质成分存 在于关节衬里、间连组织、基膜、和软骨中。胞外基质被MMP过量降解与 许多疾病的病因有关，包括风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化、骨吸 收疾病(如骨质疏松)、慢性阻塞性肺病、再狭窄、与中风有关的脑出血、牙 周病、异常血管生成、肿瘤侵害和转移、角膜和胃溃疡、皮肤溃疡、动脉 瘤疾病、和糖尿病并发症。因此，MMP抑制被认为是治疗性介入的良好目 标。

这些MMP都具有许多性质，包括锌和钙依赖性，酶原分泌，和40-50％ 氨基酸序列同系现象。MMP族由至少15种酶组成，并包括胶原酶、溶基 质素、明胶酶、基质溶素、金属弹性蛋白酶和膜-型MMP，在下面更详细 讨论。

间质胶原酶催化天然胶原I，II和III型裂解的开始和速率-限制。胶原， 哺乳动物的主要结构蛋白，是许多组织，例如，软骨、骨、腱和皮肤基质 的基本成分。间质胶原酶是非常专一性的基质金属蛋白酶，它裂解这些胶 原给出两个片段，它们在生理温度自动变性，变得容易被不太专一的酶裂 解。由胶原酶引起的裂解导致靶组织结构完整性的损失，基本上是一个不 可逆过程。目前有三种人体胶原酶。第一种是人体成纤维细胞型胶原酶(HFC， MMP-1，或胶原酶-1)，它是由包括成纤维细胞和巨噬细胞的多种细胞产生 的。第二种是人体中性白细胞型胶原酶(HNC，MMP-8，或胶原酶-2)，它至 今仅被证明由中性白细胞产生。最新发现的该族MMP成员是人体胶原酶- 3(MMP-3)，它首先在乳腺癌中发现，但已表明是由软骨细胞产生的。已知 存在于啮齿类体内的唯一胶原酶是人体胶原酶-3的同系物。

明胶酶包括两种不同，但高度相关的酶：由成纤维细胞和多种其他细胞 分泌的72-kD酶(明胶酶A，HFG，MMP-2)和由单核噬细胞，中性白细胞，角 膜上皮细胞，肿瘤细胞，细胞滋养层和角化细胞释放的92-kD酶(明胶酶B， HNG，MMP-9)。这些明胶酶已经显示出能降解明胶(变性的胶原)、IV型(基 底膜)和V型胶原、纤连蛋白和不溶性弹性蛋白。

溶基质素1和2已经显示能裂解在其非螺旋区域的多种基质底物，包 括层粘蛋白、纤连蛋白、蛋白聚糖、和IV和V型胶原。

基质溶素(MMP-7，PUMP-1)已经显示能降解多种基质底物，包括蛋白 聚糖、明胶、纤连蛋白、弹性蛋白和层粘蛋白。其表达已经记录在单核噬 细胞、大鼠子宫的外植物中并偶尔记录在肿瘤中。其他不太特征化的MMP 包括巨噬细胞金属弹性蛋白酶(MME，MMP-12)，膜型MMP(MMP-14)，和 溶基质素-3(MMP-11)。

MMP抑制剂对与胞外基质过量降解有关的疾病提供有用的治疗，如关 节病(风湿性关节炎和骨关节炎)、多发性硬化、骨吸收疾病(如骨质疏松)、 与糖尿病有关的促进性胶原破坏、慢性阻塞性肺病、与中风有关的脑出血、 牙周病、角膜和胃溃疡、皮肤溃疡、肿瘤侵害和转移、动脉瘤疾病如腹主 动脉瘤病以及异常血管生成。在组织胶原的降解中单个胶原酶的关系很可 能明显地依赖于组织。人体胶原酶的组织分布暗示胶原酶-3是软骨胶原基 质降解的主要参与者，而胶原酶-1更可能与皮肤和其他软组织的组织重建 有关。因此，选择性地抑制胶原酶-3而非胶原酶-1的抑制剂对于治疗与软 骨腐蚀有关的疾病(如关节炎等)是优选的。

一些MMP抑制剂也已知其能充分抑制肿瘤坏死因子(TNF)从细胞释 放，因而可用于治疗由TNF介导的病症。这类应用包括，但不限于、治疗 炎症、发热、心血管作用、出血、凝结和急性阶段应答、噁病质和厌食、 急性感染、休克状态、再狭窄、宿主体移植反应和自身免疫疾病。本发明 化合物可抑制TNF释放而不抑制MMP。

除了对TNF从细胞的释放方面的作用外，MMP抑制剂和相关的化合 物也已经显示能抑制其他生物活性分子从细胞释放，包括可溶性受体(CD30 和TNF的受体(p55和p75)，IL-6，IL-1和TSH)、粘结分子(例如，L-选择 蛋白、ICAM-1、纤连蛋白)和其他生长因子和细胞因子，包括Fas配位体， TGF-α，EGF，HB-EGF，SCF和M-CSF。这类分子的释放被已知为脱落酶的 几种蛋白酶蛋白促进。通过抑制脱落酶使这类分子释放或脱落的抑制作用 对许多病症都可能具有疗效，包括风湿性关节炎、多发性硬化、血管病、II 型糖尿病、HIV、噁病质、牛皮癣、过敏、肝炎、肠炎、和癌症。脱落酶 (sheddase)的非专一性抑制可能具有相反的作用，因而该选择性可能是一个 特别有利的优点，例如，抑制TNF释放而不同时抑制TNF受体释放。

MMP抑制剂的设计和应用在，例如，J.Enzyme Inhibition，2，1- 22(1987)；Drug News & Prospective，3(8)，453-458(1990)；Arthritis and Rheumatism，36(2)，181-189(1993)；Arthritis and Rheumatism，34(9)，1073- 1075(1991)；Seminars in Arthritis and Rheumatism，19(4)，Supplement 1(Februnary)，16-20(1990)；Drugs of the Future，15(5)，495-508(1990)； Annals N.Y.Acad.Sci.，157，(1996)，和J.Enzyme Inhibition，2，1-22(1987)中描 述。MMP抑制剂也是各种专利和专利申请的主题，例如，US-5189178和 5183900，EP-438223，606426，和276436，和PCT国际申请92/21360， 92/09563，和94/25434。

在第一方面，本发明涉及式(I)化合物、其药用盐、前药、单个异构体， 以及异构体混合物： 其中： R1和R2独立地选自氢，烷基，烯基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，芳 基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环，杂环烷基，杂烷基，或-(亚烷基)- C(O)-X，其中X是烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，氨基，一取代 的氨基，二取代的氨基，芳基，芳烷基，芳氧基，杂芳氧基，羟基，芳烷 氧基，杂芳烷氧基，或杂芳基；或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成 碳环或杂环； R3是氢，烷基，烯基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基， 芳烯基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳烯基，杂环烷基，杂烷基，(二苯基甲基) 烷基，或-(亚烷基)-C(O)-X，其中X是烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧 基，氨基，一取代的氨基，二取代的氨基，芳基，芳烷基，芳氧基，杂芳 氧基，羟基，芳烷氧基，杂芳烷氧基，或杂芳基；或R3和R1或者R2与它 们所连接的原子一起形成杂环氨基； R10是-NR11OR12其中： R11和R12独立地选自氢，烷基或芳烷基； R20和R21独立地选自氢，烷基，杂烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基， 芳烷基，芳烯基，杂芳烷基，或杂芳烯基；或R20和R21与它们所连接的碳 原子一起形成杂环氨基或非强制性取代的四氢吡啶或六氢丫庚因环；或R20 或R21与R3一起形成亚烷基；条件是在以下(i)或(ii)情况下R20和R21不与它 们所连接的氮原子一起形成吗啉代环，：

(i)   当R1和R3是氢，R2是芳烷基时；或

(ii)  当R1和R3与它们所连接的原子一起形成四氢异喹啉环，而R2 是氢时。

在第二方面，本发明涉及式(I)表示的羧酸化合物： 其中： R1和R2独立地选自氢，烷基，烯基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，芳 基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环，杂环烷基，杂烷基，或-(亚烷基)- C(O)-X，其中X是烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，氨基，一取代 的氨基，二取代的氨基，芳基，芳烷基，芳氧基，杂芳氧基，羟基，芳烷 氧基，杂芳烷氧基，或杂芳基；或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成 碳环或杂环； R3是氢，烷基，烯基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基， 芳烯基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳烯基，杂环烷基，杂烷基，(二苯基甲基) 烷基，或-(亚烷基)-C(O)-X，其中X是烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧 基，氨基，一取代的氨基，二取代的氨基，芳基，芳烷基，芳氧基，杂芳 氧基，羟基，芳烷氧基，杂芳烷氧基，或杂芳基；或R3和R1或者R2与它 们所连接的原子一起形成杂环氨基； R10是-OH； R20是氢或烷基； R21是环烷基烷基，芳基，芳烷基，芳烯基，杂芳烷基或杂芳烯基；    或 R20和R21与它们所连接的氮原子一起形成

(i)被至少一个选自环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基， 杂芳烷基，环烷基-Q-，芳基-Q-，或杂芳基-Q-取代的杂环氨基，其中Q是 亚烷基链其中亚甲基可被-C(O)-，-O-，-S(O)n-(其中n是0至2的整数)，-N-(其 中R是氢或烷基)，-NRaC(O)-，-C(O)NRa(其中Ra是氢或烷基)，-NRbSO2-，或 -SO2NRb-(其中Rb是氢或烷基)取代或不基取代；

(ii)与环烷基，芳基或杂芳基环稠合的杂环氨基；或

(iii)非强制性取代的四氢吡啶或六氢丫庚因环；或R20或R21与R3 一起形成亚烷基； 条件是：

(i) R1，R2和R3不都是氢；和

(ii) 当R1和R3是氢而R2是烷基时，R21是吡啶基烷基。

在第三方面，本发明涉及含有治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐和 药用赋性剂的药物组合物。

在第四方面，本发明涉及本发明化合物在治疗哺乳动物疾病中的用 途，该疾病可通过施用金属蛋白酶抑制剂治疗，包括施用治疗有效量的式(I) 化合物或其药用盐。

在第五方面，本发明提供制备式(I)化合物的方法。

                            定义

除非另外说明，用于说明书和权利要求书中的下列术语具有下面给出 的意义：

“烷基”指1至6个碳原子的直链饱和一价烃基，或3至6个碳原子 的支链饱和一价烃基，例如，甲基，乙基，丙基，2-丙基，戊基，等等。

“亚烷基”指1至6个碳原子的直链饱和二价烃基，或3至6个碳原 子的支链饱和二价烃基，例如，亚甲基，亚乙基，亚丙基，2-甲基亚丙基， 亚戊基，等等。

“烯基”指含有至少一个双键的2至6个碳原子的直链一价烃基，或3 至6个碳原子的支链一价烃基，例如，乙烯基，丙烯基，等等。

“亚烯基”指含有至少一个双键的2至6个碳原子的直链二价烃基， 或3至6个碳原子的支链一价烃基，例如，亚乙烯基，2-亚丙烯基，等 等。

“酰基”指其中R是氢，烷基，烯基，环烷基，环烷基烷基，卤代烷 基，芳基，芳烷基，芳烯基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳烯基，或杂环的基 团-C(O)R，例如，乙酰基，苯甲酰基，噻吩甲酰基，等等。

“酰氧基”指其中R是氢，烷基，烯基，环烷基，环烷基烷基，或卤 代烷基的基团-C(O)R，例如，乙酰基氧，苯甲酰氧基，等等。

“酰基氨基”指其中R是氢或烷基，而R’是氢，烷基，烯基，环烷基， 环烷基烷基，杂烷基，卤代烷基，芳基，芳烷基，芳烯基，杂芳基，杂芳 烯基，或杂芳烷基的基团-NRC(O)R’，例如，乙酰基氨基，三氟乙酰基氨基， 苯甲酰基氨基，甲基乙酰基氨基，等等。

“磺酰基氨基”指其中R是氢或烷基，而R’是烷基，烯基，环烷基， 环烷基烷基，杂烷基，卤代烷基，氨基，一取代的氨基，二取代的氨基， 芳基，芳烷基，芳烯基，杂芳基，杂芳烯基，或杂芳烷基的基团-NRSO2R’， 例如，甲磺酰基氨基，苯磺酰基氨基，N-甲基氨基磺酰基氨基，等等。

“卤素”指氟，氯，溴或碘，优选氟和氯。

“卤代烷基”指被一个或多个相同或不同的卤原子取代的烷基，例如， -CH2Cl，-CF3，-CH2CF3，-CH2CCl3，等等。

“环烷基”指3至6个碳原子的饱和一价环状烃基，例如，环丙基， 环戊基，环己基，等等。

“碳环”指其中所有的环原子都是碳的饱和环状基团，例如，环戊基， 环己基，等等。

“一取代的氨基”指其中R是烷基，烯基，卤代烷基，环烷基，环烷 基烷基，芳基，芳烷基，芳烯基，杂芳基，杂芳烷基，或氨基保护基的-NHR 基团，例如甲基氨基，(1-甲基乙基)氨基，苯基氨基，等等。

“二取代的氨基”指其中R和R’独立地是烷基，烯基，卤代烷基，环 烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，或氨基保护基的 基团-NRR’。代表性的例子包括，但不限于二甲基氨基，甲基乙基氨基，二 (1-甲基乙基)氨基，甲基苄基氨基，等等。

“芳基”指6至10个环原子的一价单环或双环芳香烃基，并可各自被 一个或多个取代基非强制性取代，优选一个或多个选自如下的取代基：烷 基，卤代烷基，卤素，硝基，酰氧基，氰基，环烷基，环烷基烷基，非强 制性取代的苯基，非强制性取代的苯基烷基，杂芳基，杂芳烷基，-OR(其 中R是氢，烷基，卤代烷基，烯基，环烷基，环烷基烷基，非强制性取代 的苯基，杂芳基，非强制性取代的苯基烷基，或杂芳烷基)，-NRR’(其中R 和R’独立地是氢，烷基，烯基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，非强制 性取代的苯基，非强制性取代的苯基烷基，非强制性取代的苯基烯基，杂 芳基，或杂芳烷基)，-C(O)R(其中R是氢，烷基，烯基，环烷基，环烷基烷 基，卤代烷基，非强制性取代的苯基，非强制性取代的苯基烷基，非强制 性取代的苯基烯基，杂芳基，杂芳烷基或杂芳烯基)，-S(O)nR(其中n是0 至2的整数，R是氢(条件是n为0)，烷基，卤代烷基，烯基，环烷基，环 烷基烷基，非强制性取代的苯基，杂芳基，非强制性取代的苯基烷基，或 杂芳烷基)，-SO2NRR’(其中R和R’独立地是氢，烷基，烯基，卤代烷基， 环烷基，环烷基烷基，非强制性取代的苯基，非强制性取代的苯基烷基， 非强制性取代的苯基烯基，杂芳基，或杂芳烷基)，-COOH，-(亚烷 基)COOH，-(亚烯基)COOH，-COORa，-(亚烷基)COORa，-(亚烯基)COORa(其 中Ra是烷基，非强制性取代的苯基烷基，或杂芳烷基)，-CONR’R”，-(亚烷 基)CONR’R”，(其中R’和R”独立地选自氢，烷基，环烷基，环烷基烷基， 非强制性取代的苯基，非强制性取代的苯基烷基，杂芳基，和杂芳烷基)， -NRC(O)R’(其中R是氢或烷基，而R’是氢，烷基，烯基，环烷基，环烷基 烷基，卤代烷基，非强制性取代的苯基，非强制性取代的苯基烷基，非强 制性取代的苯基烯基，杂芳基，杂芳烯基或杂芳烷基)，-NRSO2R’(其中R 是氢或烷基，而R’是烷基，烯基，环烷基，环烷基烷基，卤代烷基，非强 制性取代的苯基，非强制性取代的苯基烷基，非强制性取代的苯基烯基， 杂芳基，杂芳烯基或杂芳烷基)，或-NRSO2NR’R”(其中R是氢或烷基，而 R’和R”独立地是氢，烷基，烯基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，非强 制性取代的苯基，非强制性取代的苯基烷基，非强制性取代的苯基烯基)。 更具体地，术语芳基包括，但不限于，苯基，1-萘基和2-萘基，和其 衍生物。

“杂芳基”指含有1，2，或3个选自N，O或S的环杂原子，其余环原 子是C的5至10个环原子的一价单环或双环芳香基团。杂芳基环可被一个 或多个取代基非强制性独立地取代，优选一个或多个选自如下的取代基： 烷基，卤代烷基，卤素，硝基，环烷基，环烷基烷基，非强制性取代的苯 基，非强制性取代的苯基烷基，-OR(其中R是氢，烷基，卤代烷基，烯基， 环烷基，环烷基烷基，非强制性取代的苯基或非强制性取代的苯基烷基)， -NRR’(其中R和R’独立地是氢，烷基，烯基，卤代烷基，环烷基，环烷基 烷基，非强制性取代的苯基，非强制性取代的苯基烷基，或非强制性取代 的苯基烯基)，-C(O)R(其中R是氢，烷基，烯基，环烷基，环烷基烷基，卤 代烷基，非强制性取代的苯基，非强制性取代的苯基烷基，或非强制性取 代的苯基烯基)，-S(O)nR(其中n是0至2的整数，R是氢(条件是n为0)， 烷基，卤代烷基，烯基，环烷基，环烷基烷基，非强制性取代的苯基)， -SO2NRR’(其中R和R’独立地是氢，烷基，烯基，卤代烷基，环烷基，环烷 基烷基，非强制性取代的苯基，非强制性取代的苯基烷基，或非强制性取 代的苯基烯基)，-COOH，-(亚烷基)COOH，-(亚烯基)COOH，-COORa，-(亚烯 基)COORa，-(亚烷基)COORa(其中Ra是烷基，非强制性取代的苯基烷基)， -CONR’R”，-(亚烷基)CONR’R”，(其中R’和R”独立地选自氢，烷基，环烷 基，环烷基烷基，非强制性取代的苯基，非强制性取代的苯基烷基)， -NRC(O)R’(其中R是氢或烷基，而R’是氢，烷基，烯基，环烷基，环烷基 烷基，卤代烷基，非强制性取代的苯基，非强制性取代的苯基烷基，或非 强制性取代的苯基烯基)，-NRSO2R’(其中R是氢或烷基，而R’是烷基，烯 基，环烷基，环烷基烷基，卤代烷基，非强制性取代的苯基，非强制性取 代的苯基烷基，或非强制性取代的苯基烯基)，-NRSO2NR’R”(其中R是氢 或烷基，而R’和R”独立地是氢，烷基，烯基，卤代烷基，环烷基，环烷基 烷基，非强制性取代的苯基，非强制性取代的苯基烷基，或非强制性取代 的苯基烯基)，或氨基保护基。更具体地，术语杂芳基包括，但不限于，吡 啶基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，异噻唑基，三唑基，咪唑基，异噁唑基， 吡咯基，吡唑基，嘧啶基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯 并异噻唑基，苯并三唑基，吲哚基，异吲哚基，苯并噁唑基，喹啉基，异 喹啉基，苯并咪唑基，苯并异噁唑基，苯并噻吩基和苯并二氮杂-2- 酮-5-基，和其衍生物。

“非强制性取代的苯基”指被一个或多个取代基，优选一个或两个选 自烷基，卤代烷基，硝基，氰基，-NRR’(其中R和R’独立地选自氢或烷基)， -OR(其中R是氢或烷基)，-COORa(其中Ra是氢或烷基)或-CONR’R”(其中 R’和R”独立地选自氢或烷基)的取代基非强制性取代的苯基环。代表性的例 子包括，但不限于，苯基，3-氯苯基，4-(甲硫基)苯基，等等。

“杂环氨基”指4至8个环原子的饱和一价环状基团，其中至少一个 环原子是N，并非强制性地含有一个或两个选自由N，O，或S(O)n(其中n 是0至2的整数)组成的一组额外的环杂原子，其余环原子是C，其中一个 或两个C原子可以非强制性地被羰基置换。杂环氨基环可以与环烷基，芳 基或杂芳基环稠合，并可非强制性地被一个或多个取代基，优选一个或两 个选自烷基，卤代烷基，杂烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基， 杂芳基，杂芳烷基，二苯基甲基，(二苯基甲基)烷基，卤素，氰基，酰基， 氨基，一取代的氨基，二取代的氨基，酰基氨基，磺酰基氨基，-OR(其中R 是氢，烷基，卤代烷基，烯基，环烷基，环烷基烷基，酰基，芳基，杂芳 基，芳烷基，或杂芳烷基)，-S(O)nR[其中n是0至2的整数，R是氢(条件 是n为0)，烷基，卤代烷基，烯基，环烷基，环烷基烷基，氨基，一取代 的氨基，二取代的氨基，芳基，杂环，杂芳基，芳烷基，或杂芳烷基]， -P(O)(NRbRc)2(其中Rb和Rc独立地选自烷基或芳烷基)，-COOH，-(亚烷 基)COOH，-(亚烯基)COOH，-COORa，-(亚烷基)COORa，-(亚烯基)COORa(其 中Ra是烷基，杂烷基，芳烷基，或杂芳烷基)，-CONR’R”，-(亚烷基)CONR’R”， (其中R’和R”独立地选自氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基， 杂芳基，或杂芳烷基)，-COCH(R’)NH2其中R’是其中存在的任何官能团都 可被保护的天然或非天然α氨基酸侧链，氨基保护基，或其中N-1和C-3 位置可以互相独立地被选自烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基， 杂芳基，酰基，和杂芳烷基的取代基非强制性取代的1，3-二氢-2H-1，4-苯并 二氮杂-2-酮的取代基取代。更具体地，术语杂环氨基包括，但不限于，1- 吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，哌嗪子基，1-二氢吲哚基，硫代吗啉代， 硫代吗啉代-1-氧化物，硫代吗啉代-1，1-二氧化物，1，2，3，4-四氢-α，-β，或 -γ，-咔啉基，四氢异喹啉基，和1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮-5-基， 和其衍生物。

“非强制性取代的四氢吡啶或六氢丫庚因环”指被一个或两个取代基 非强制性取代的四氢吡啶或六氢丫庚因环，该取代基选自烷基，卤代烷基， 杂烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，二苯 基甲基，(二苯基甲基)烷基，酰基，羟基，-COOH，-(亚烷基)COOH，-(亚烯 基)COOH，-COORa，-(亚烷基)COORa，-(亚烯基)COORa(其中Ra是烷基，杂烷 基，芳烷基，或杂芳烷基)，-S(O)nR[其中n是1至2的整数，R是氢(条件 是n为0)，烷基，卤代烷基，烯基，环烷基，环烷基烷基，氨基，一取代 的氨基，二取代的氨基，芳基，杂芳基，芳烷基，或杂芳烷基]，-CONR’R”， 和-(亚烷基)CONR’R”(其中R’和R”独立地选自氢，烷基，环烷基，环烷基 烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，或杂芳烷基)。代表性的例子包括，但不限 于，4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，等等。

“杂环”或“杂环基”指3至8个环原子的饱和环状基团，其中一个 或两个环原子是选自N，O，或S(O)n(其中n是0至2的整数)组成的一组环 杂原子，其余环原子是C，其中一个或两个C原子可以非强制性地被羰基 置换。杂环可以独立地被一，二或三个选自烷基，卤代烷基，环烷基，环 烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，卤素，氰基，酰基氨基， 氨基，一取代的氨基，二取代的氨基，-OR(其中R是氢，烷基，卤代烷基， 烯基，环烷基，环烷基烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，或杂芳烷基)，-C(O)R(其 中R是氢，烷基，烯基，环烷基，环烷基烷基，卤代烷基，芳基，芳烷基， 芳烯基，杂芳基，杂芳烷基，或杂芳烯基)，-S(O)nR[其中n是0至2的整数， R是氢(条件是n为0)，烷基，卤代烷基，烯基，环烷基，环烷基烷基，氨 基，一取代的氨基，二取代的氨基，芳基，杂芳基，芳烷基，或杂芳烷基]， -COOH，-(亚烷基)COOH，-(亚烯基)COOH，-COORa，-(亚烷基)COORa(其中 Ra是烷基，杂烷基，芳烷基，或杂芳烷基)，-CONR’R”，-(亚烷基)CONR’R”(其 中R’和R”独立地选自氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂 芳基，或杂芳烷基)或氨基保护基的取代基非强制性地取代。更具体地，术 语杂环基包括，但不限于，四氢吡喃基，哌啶子基，吗啉代，哌嗪子基， 吗啉代和硫代吗啉代，硫代吗啉代-1-氧化物，硫代吗啉代-1，1-二氧化物， 和其衍生物。

“杂烷基”指带有选自-NRaRb，-ORc，-S(O)nRd，-P(O)(ORe)(ORf)， -P(O)(ORe)Rg，或-P(O)(NRhRi)的取代基的如上定义的烷基，环烷基，或环烷 基烷基，其中n是0至2的整数，Ra是氢，烷基，卤代烷基，环烷基，环 烷基烷基，芳基，芳烷基，芳烯基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳烯基，或酰 基；Rb是氢，烷基，芳烷基，酰基，-SO2R(其中R是烷基，卤代烷基，氨 基，一取代的氨基或二取代的氨基)，-COOR(其中R是氢，烷基，芳烷基， 或杂芳烷基)，-CONR1’R”，-(亚烷基)CONR1’R”(其中R1’和R”独立地选自 氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基)， -P(O)(OR)2(其中各个R独立地是烷基，芳基或芳烷基)，-P(O)(NR1’R”)2(其 中R1’和R”独立地选自烷基，烯基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，芳 基，芳烷基，杂芳基，或杂芳烷基)，或-P(O)(OR)R1’(其中R是烷基，芳基 或芳烷基，R1’是烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，或 杂芳烷基)；Rc是氢，烷基，卤代烷基，环烷基环烷基烷基，芳基，芳烷基， 芳烯基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳烯基，酰基，-CONR’R”(其中R’和R” 独立地选自氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，或 杂芳烷基)，-P(O)(OR)2(其中各个R独立地是烷基，芳基或芳烷基)， -P(O)(NR1’R”)2(其中R1’和R”独立地选自烷基，烯基，杂烷基，卤代烷基， 环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，或杂芳烷基)，或-P(O)(OR)R1’(其 中R是烷基，芳基或芳烷基，R1’是烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳 烷基，杂芳基，或杂芳烷基)；Rd是氢(条件是n为0)，烷基，环烷基，环 烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，氨基，一取代的氨基，或二取代的氨 基；Re和Rf独立地选自烷基或芳基；Rg是氢，烷基，环烷基，环烷基烷 基，芳基，芳烷基，杂芳基，或杂芳烷基；Rh和Ri独立地选自烷基，烯基， 杂烷基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，或杂 芳烷基。代表性的例子包括，但不限于2-甲氧基乙基，苄氧基甲基，噻吩- 2-基硫基甲基，等等。

“环烷基烷基”指基团-RaRb，其中Ra是如上定义的亚烷基而Rb是环 烷基，例如，环丙基甲基，环己基丙基，3-环己基-2-甲基丙基，等等。

“芳烷基”指基团-RaRb，其中Ra是如上定义亚烷基而Rb是芳基，例 如苄基，苯基乙基，3-(3-氯苯基)-2-甲基苯基，等等。

“芳烯基”指基团-RaRb，其中Ra是如上定义的烯基而Rb是芳基，例 如，3-苯基-2-丙烯基，等等。

“杂芳烷基”指基团-RaRb，其中Ra是如上定义的亚烷基而Rb是杂芳 基，例如，吡啶-3-基甲基，3-(苯并呋喃-2-基)丙基，等等。

“杂芳烯基”指基团-RaRb，其中Ra是如上定义的烯基而Rb是杂芳基， 例如，3-吡啶-3-基丙烯-2-基，等等。

“杂环烷基”指基团-RaRb，其中Ra是如上定义的亚烷基而Rb是杂环 基，例如，四氢吡喃-2-基甲基，4-甲基哌嗪-1-基乙基，等等。

“烷氧基”，“芳氧基”，“杂芳氧基”，“芳烷氧基”，或“杂芳烷氧基” 指基团-OR，其中R分别是如上定义的烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，或 杂芳烷基，例如甲氧基，苯氧基，吡啶-2-基氧基，苄氧基，等等。

“非强制性”或“非强制性地”指随后所述的事情或事件可以发生， 但不是必需发生，并且本说明书中包括的情况是其中事情或事件发生的情 况和不发生的情况。例如，“被烷基非强制性一-或二-取代的杂环基”指该 烷基可以存在，但不是必需存在，该叙述包括其中杂环基被烷基一-或二- 取代的情况，和其中杂环基不被烷基取代的情况。

“氨基保护基”指其那些有机基团在合成过程中用于保护氮原子抵抗 不需要的反应，例如，苄基，苄氧羰基(CBz)，叔丁氧羰基(Boc)，三氟乙酰 基，2-三甲基甲硅烷基乙磺酰基(SES)，等等。

具有相同分子量但其原子的连接状态或顺序不同或者其原子的空间排 列不同的化合物被称为“异构体”，其原子的空间排列不同的异构体被称为 “立体异构体”。

不是互为镜象的立体异构体被称为“非对映体”，互为不能叠加的镜象 的立体异构体被称为“对映体”。当化合物具有不对称中心，例如，其与四 个不同的基团连接时，可以有一对对映体。对映体可以由其不对称中心的 绝对构型表征，并通过Cahn和Prelog的R-和S-顺序规则描述，或通过其 中分子扭转偏振光的平面的方式描述，并被记为右旋或左旋(即分别为(+)或 (-)-异构体)。手性化合物既可以各个对映体存在，也可以其混合物存在。含 有等比例对映体的混合物被称为“外消旋混合物”。

本发明化合物可以具有一个或多个不对称中心；因此这类化合物可以 作为单个(R)-或(S)-立体异构体或作为其混合物生产。例如，如果式(I)中的 R1和R2取代基不同，则它们所连接的碳原子是不对称中心，因此式(I)化合 物就可以以(R)-或(S)-立体异构体存在。除非另外指出，在本说明书和权利 要求书中具体化合物的描述或命名都包括两种单独的对映体和其混合物， 外消旋体或其他。确定立体化学和分离立体异构体的方法是本领域公知的 (参见“Advanced Organic Chemistry”，4th edition J.March，John Wiley and Sons，New York，1992第4章的讨论)。

“药用赋型剂”指可用于制备药物组合物的赋型剂，一般是安全，无 毒，既无生物活性，又没有副作用，包括可用于兽医和人用药物的赋型剂。 在本说明书和权利要求书中所用的“药用赋型剂”包括一种或多种这类赋 型剂。

化合物的“药用盐”指可药用的盐，并具有所需母体化合物的药理活 性。这类盐包括：

(1)与无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，等等形成的酸加成 盐；或与下列有机酸形成的酸加成盐如乙酸，丙酸，己酸，环戊基丙酸， 乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，丁二酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒 石酸，柠檬酸，苯甲酸，3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸， 乙磺酸，1，2-乙二磺酸，2-羟基乙磺酸，苯磺酸，4-氯苯磺酸，2-萘 磺酸，4-甲苯磺酸，樟脑磺酸，4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1- 羧酸，葡庚糖酸，4，4’-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-羧酸)，3-苯基丙 酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，月桂基硫酸，葡糖酸，谷氨酸，羟基萘甲 酸，水杨酸，硬脂酸，粘糠酸，等等；或

(2)当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子(例如，碱金属离子， 碱土金属离子，或铝离子)置换；或与有机碱(如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇 胺，三羟甲基氨基甲烷，N-甲基葡糖胺，等等)配位形成的盐。

“前药”指当这类前药对哺乳动物给药时，在体内释放式(I)的活性母 体药物的任何化合物。式(I)化合物的前药通过将存在于式(I)化合物中的官 能团进行修饰，使其在体内裂解释放出母体化合物而制备。前药包括式(I) 中的羟基，氨基，或巯基连接在任何可以体内裂解分别产生游离羟基，氨 基或巯基的基团上的式(I)化合物。前药的例子包括，但不限于式(I)化合物 中的羟基官能团的酯(例如，乙酸酯，甲酸酯，和苯甲酸酯衍生物)，氨基甲 酸酯(例如，N，N-二甲基氨基羰基)，等等。

                         命名原则 本发明化合物的命名和编号说明如下。

用于本申请的命名规则一般以IUPAC推荐的为基础，例如，式(I)化合 物：

其中R10是-NHOH，R1是2-丙基，R2是氢，R3是苄基，R1和R2所连 接的碳原子的立体化学是(RS)，R20和R21与它们所连接的氮原子一起形成在 4-位被苯氧基取代的哌啶子基环，这样的式(I)化合物被命名为N-羟基-2- (RS)-{[苄基-4-(苯氧基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酰胺；

其中R10是-OH，R1是甲基，R2和R3是氢，R1和R2所连接的碳原子的 立体化学是(RS)，R20和R21与它们所连接的氮原子一起形成在4-位被4-氯苯 基取代的哌嗪子基环，这样的式(I)化合物被命名2-(RS)-{[4-(4-氯苯基)哌嗪 -1-磺酰基]氨基}丙酸；其中R10是-NHOH，R1和R2形成环戊烷环，R3是氢， R1和R2所连接的碳原子的立体化学是(RS)，R20和R21与它们所连接的氮原 子一起形成在4-位被4-氯苯基取代的哌嗪子基环，这样的式(I)化合物被命 名为N-羟基-1-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}环戊烷-1-(RS)-甲酰胺；和

其中R10是-NHOH，R1和R3形成哌啶环，R2是氢，R1和R2所连接的 碳原子的立体化学是(R)，R20和R21与它们所连接的氮原子一起形成在4-位 被苯氧基取代的哌嗪子基环，这样的式(I)化合物被命名为N-羟基-1-[4-(苯氧 基)哌嗪-1-磺酰基]哌啶-2-(R)-甲酰胺。

其中R10是-NHOH，R2是氢，R1和R3与它们所连接的氮原子一起形成 在4-位被N，N-二甲基氨基羰基取代的哌嗪子基环，R20和R21与它们所连 接的氮原子一起形成在4-位被4-氟苯基取代的1，2，3，6-四氢吡啶，这样的 式(I)化合物被命名为N-羟基-4-(N，N-二甲基氨基羰基)-1-[4-(4-氟苯基)-1，2， 3，6-四氢吡啶哌嗪-1-磺酰基]哌嗪-2-(R)-甲酰胺。

                         优选实施方案

本发明最宽的定义在发明概要中已给出，但其中某些式(I)化合物是优 选的。

(I)异羟肟酸和其衍生物：其中R10是-NR11OR12的式(I)化合物。

在该组中，优选的一组化合物是其中R10是-NHOH的化合物。

在该优选的组中，更优选的一组化合物是这样的化合物，其中：

R1是氢，烷基，环烷基，芳基，芳烷基，或杂芳基，更优选2-丙基， 叔丁基，1-羟基乙基，叔丁氧基甲基，2，2-二甲基丙基，2-甲基丙基，1- 甲基丙基，正丙基，苄基，苯基，4-氟苯基，环己基，(1-甲基-1-甲硫基) 乙基，苯硫基甲基，苄硫基甲基，噻吩-2-基硫基甲基，吡啶-2-基硫基甲基， 4-(苄氧羰基氨基)丁基，或苄氧基甲基，最优选2-丙基，1-甲基丙基，2- 甲基丙基，2，2-二甲基丙基，正丙基，或4-氟苯基；

R2是氢；而

R3是氢，烷基，芳烷基，杂芳烷基，或杂烷基，优选氢，甲基，N，N- 二甲基氨基乙基，吡啶-3-基甲基，苄基，或2-苯氧基乙基，最优选氢，N， N-二甲基氨基乙基，或吡啶-3-基甲基。

在该组中，特别优选的化合物是其中连接R1和R2的碳原子上的基团的 空间排列如下式所示的化合物。

更优选的另一组化合物是其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形 成碳环或杂环，优选3至6个碳原子，更优选5或6个碳原子的碳环，或 含有单个N，O或S原子的6员杂环，其中连接R1和R2的碳原子在杂环的 4-位，最优选环戊基，环己基，或哌啶子其环，其中哌啶子基环上的氮优选 非强制性地被酰基，-SO2R(其中R是烷基，氨基，一取代的氨基或二取代 的氨基)，或-CONR’R”(其中R’和R”独立地选自氢，烷基，环烷基，环烷 基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，和杂芳烷基)取代；和

R3如上所述，优选地是氢。

更优选的另一组化合物是其中R3和R1与它们所连接的原子一起形成 杂环氨基，其环的大小是优选6个环原子，并优选在4-位非强制性地含有 第二个选自N，O或S(O)n(其中n是0至2的整数)的杂原子，其中连接R3 的氮原子在杂环氨基的1-位。由R3和R1形成的优选的杂环氨基包括，但不 限于，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代，硫代吗啉代-1-氧化物，硫代吗啉 代-1，1-二氧化物，2，2-二甲基硫代吗啉代，或哌嗪子基其中哌嗪子基环优 选地在4-位氮原子上被下列基团取代或不取代：烷基，卤代烷基，环烷基 烷基，芳烷基，杂芳烷基，酰基，-COORa，-(亚烷基)COORa(其中Ra是烷基)， -SO2R(其中R是烷基，氨基，一取代的氨基或二取代的氨基)，-CONR’R”或-(亚烷基)CONR’R”(其中R’和R”独立地选自氢，烷基，环烷基，环烷基 烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，和杂芳烷基)，优选酰基，卤代烷基，-SO2R(其 中R是烷基，氨基，一取代的氨基或二取代的氨基)，-CONR’R”(其中R’ 和R”独立地选自氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基， 和杂芳烷基)，更优选乙酰基，甲酰基，2，2，2-三氟乙基，氨基羰基，叔丁 基氨基羰基，N，N-二甲基氨基羰基，2，4-二氟苯基氨基羰基，N，N-二甲 基氨基磺酰基，双(N，N-二甲基氨基磷酰基)，吗啉-4-基羰基，吗啉-4-基磺 酰基，或1，4-吡嗪-2-基羰基。优选地，R2是氢。

在该组中，特别优选的化合物是其中连接R1和R2的碳原子上基团的空 间排列具有(R)立体化学的化合物。

在上述优选和更优选的一组R1，R2和R3，包括其更优选的亚组范围 内，更优选的一组化合物是这些组中的任一组与如下之一的组合：

(i)R20和R21独立地是氢，烷基，酰基，芳烷基，芳烯基或杂芳烯基；

(ii)R20和R21与它们所连接的氮原子一起形成杂环氨基，更优选地，其 中R20和R21与它们所连接的氮原子一起形成哌啶子基或哌嗪子基环，其中：

哌啶子基环优选的是在4-位非强制性地被下列基团取代：芳基，杂芳 基，酰基，-CONR’R”(其中R’和R”独立地选自氢，烷基，环烷基，环烷基 烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，和杂芳烷基)，-OR(其中R是芳基或杂芳基)， 或-S(O)nR(其中n是0至2的整数，而R是芳基或杂芳基)，更优选苯基， 苯氧基，4-(咪唑-1-基)苯氧基，5-氯吡啶-2-基氧基，4-氯苯氧基，4-氟苯 氧基，4-氯苯甲酰基，4-氰基苯甲酰基，4-甲基苯甲酰基，4-氯苯磺酰 基，苯硫基，吡啶-4-基硫基，吡啶-2-基硫基，苯并噁唑-2-基，苯并噻唑-2- 基硫基，5-苯基噻唑-2-基，5-氟吲哚-3-基，6-氯吲哚-3-基，5-苯基咪唑- 2-基，苯并咪唑-2-基，4-甲基苯硫基，4-氯苯硫基，4-氰基苯基，4-氟苯 基，4-氟苯甲酰基，4-氟苯基氨基羰基，5-氯吲哚-3-基，5-氯苯并三唑-1- 基，6-甲基吲哚-3-基，5-氟吲哚-3-基羰基，6-氟吲哚-3-基，4，5，6，7-四氟 吲哚-3-基，4-氯吲哚-3-基，7-甲基吲哚-3-基，5-氰基吲哚-3-基，6-氰基 吲哚-3-基，苯并噻吩-2-基，苯并噻吩-3-基，喹啉-3-基，5-氯苯并咪唑-1- 基，吡啶-2-基氧基，6-氯吡啶-2-基氧基，萘-1-基，萘-2-基，1，2，3，4-四氢 -β-咔啉，7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮-5-基，8-氯-1，3-二氢- 2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮-5-基，7-氟-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂-2- 酮-5-基，或8-氟-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮-5-基，更优选4-氯苯 氧基，4-氟苯氧基，4-氟苯基，5-氯吡啶-2-基氧基，6-氯吡啶-2-基氧基， 吡啶-2-基氧基，苯氧基，苯硫基，吡啶-4-基硫基，4-氯苯甲酰基，5-氟吲 哚-3-基，4，5，6，7-四氟吲哚-3-基，6-甲基吲哚-3-基，5-氯吲哚-3-基，5- 氰基吲哚-3-基，5-氯苯并三唑-1-基，1，2，3，4-四氢-β-咔啉，或6-氯吲哚- 3-基，最优选4-氯苯氧基，4-氟苯氧基，5-氯吡啶-2-基氧基，6-氯吡啶-2- 基氧基，吡啶-2-基氧基；和

哌嗪子基环优选的是在4-位被下列基团非强制性地取代：芳基，杂芳 基，-CONR’R”(其中R’和R”独立地选自氢，烷基，环烷基，环烷基烷基， 芳基，芳烷基，杂芳基，和杂芳烷基)，或-SO2芳基，更优选4-氯苯基，5- 氯吡啶-2-基，4-苄氧基苯基，4-(吡啶-4-基)甲氧基苯基，2-苯基苯并噁唑 -5-基，吡啶-4-基，5-三氟甲基吡啶-2-基，4-氰基苯基，5-硝基吡啶-2-基， 5-溴吡啶-2-基，4-联苯氨基羰基，4-苯氧基苯基-氨基羰基，4-苄氧基苯基 氨基羰基，或4-氯苯基氨基羰基，更优选4-氯苯基，4-苄氧基苯基，5-氯 吡啶-2-基，4-氰基苯基，4-氯苯基氨基羰基，或-苯基苯并噁唑-5-基；或

(iii)R20和R21与它们所连接的氮原子一起形成1，2，3，6-四氢吡啶环， 它被芳基或杂芳基环，优选苯基，4-氯苯基，4-溴苯基，4-氟苯基，4-甲 基苯基，4-氟-3-甲基苯基，4-氯-3-三氟甲基苯基，4-甲氧基苯基，3-氯- 4-氟苯基，5-氯吲哚-3-基，5-氟吲哚-3-基或3，4-二氟苯基，更优选4-氯 苯基，4-氟苯基，4-氟-3-甲基苯基，或3-氯4-氟苯基取代。

优选地，哌啶子基环，哌嗪子基环或1，2，3，6-四氢吡啶环在4-位被取 代。

(II)羧酸：其中R10是-OH的式(I)化合物。

在该组化合物中，优选的一组化合物是这样的化合物，其中：

R1是氢，烷基，芳基，芳烷基，或杂烷基，优选烷基，芳基，或杂烷 基，更优选氢，2-丙基，叔丁基，1-羟基乙基，叔丁氧基甲基，2，2-二甲 基丙基，2-甲基丙基，1-甲基丙基，丙基，苄基，苯基，4-氟苯基，环己 基，(1-甲基-1-甲硫基)乙基，苯硫基甲基，苄硫基甲基，噻吩-2-基硫基甲基， 吡啶-2-基硫基甲基，4-(苄氧羰基氨基)丁基，或苄氧基甲基，最优选氢，甲 基，或2-丙基；

R2是氢；而

R3是氢，烷基，芳烷基，杂芳烷基，或杂烷基，优选氢，苄基，N，N- 二甲基氨基乙基，或吡啶-3-基甲基，最优选氢，苄基或吡啶-3-基甲基，条 件是R1，R2和R3不都是氢。

在该组中，特别优选的化合物是其中连接R1和R2的碳原子上的基团的 空间排列如下式所示的化合物。

更优选的另一组化合物是其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形 成碳环或杂环，优选3至6个碳原子，更优选5或6个碳原子的碳环，或 含有单个N，O或S原子的6员杂环，其中连接R1和R2的碳原子在杂环的 4-位，最优选环戊基，环己基，或哌啶子基环，其中哌啶子基环上的氮非强 制性地优选被酰基，-SO2R(其中R是烷基，氨基，一取代的氨基或二取代 的氨基)，或-CONR’R”(其中R’和R”独立地选自氢，烷基，环烷基，环烷 基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，和杂芳烷基)取代；和R3如上所述，优选 地是氢。

更优选的另一组化合物是其中R3和R1与它们所连接的原子一起形成 杂环氨基，优选的杂环氨是具有6个环原子，并非强制性地，优选地在4- 位含有第二个选自N，O或S(O)n(其中n是0至2的整数)的杂原子的6员杂 环氨基，其中连接R3的氮原子在杂环氨基的1-位。由R3和R1形成的优选 的杂环氨基包括，但不限于，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代，硫代吗啉 代-1-氧化物，硫代吗啉代-1，1-二氧化物，2，2-二甲基硫代吗啉代，或其中 哌嗪子基环优选地在氮原子上在4-位被下列基团取代的哌嗪子基：烷基，卤 代烷基，酰基，-(亚烷基)COORa(其中Ra是烷基)，-SO2R(其中R是烷基， 氨基，一取代的氨基或二取代的氨基)，-CONR’R”或-(亚烷 基)CONR’R”(其中R’和R”独立地选自氢，烷基，环烷基，环烷基 烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，和杂芳烷基)，优选酰基，卤代烷基，-SO2R(其 中R是烷基，氨基，一取代的氨基或二取代的氨基)，或-CONR’R”(其 中R’和R”独立地选自氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基， 杂芳基，和杂芳烷基)，更优选乙酰基，甲酰基，2，2，2-三氟乙基，氨基羰 基，N，N-二甲基氨基羰基，2，4-二氟苯基氨基羰基，N，N-二甲基氨基磺酰 基，双(N，N-二甲基氨基磷酰基)，吗啉-4-基羰基，吗啉-4-基磺酰基，或1， 4-吡嗪-2-基羰基。优选地，R2是氢。在该组中，特别优选的化合物是其中 连接R1和R2的碳原子上基团的空间排列具有(R)立体化学的化合物。

在上述优选的组和更优选的小组中，更优选的一组化合物是以下(i)和 (ii)中之一：

(i)R20是氢或烷基，优选氢或甲基；最优选甲基；和

R21是芳基，芳烷基，或杂芳烷基，优选苄基，4-联苯甲基，3-(4-联苯) 丙基或2-苯基乙基，最优选苄基，4-联苯甲基或吡啶-3-基甲基；

(ii)R20和R21与它们所连接的氮原子一起形成被芳基或杂芳基环取代 的杂环氨基，更优选地，其中R20和R21与它们所连接的氮原子一起形成优 选地在4-位被芳基或杂芳基取代的哌啶子基或哌嗪子基环，更优选地，其 中：

哌啶子基被下列基团取代：4-氯苯氧基，4-溴苯基，4-氟苯氧基，4-甲基 苯基，4-氟-3-甲基苯基，4-氯-3-三氟甲基苯基，4-甲氧基苯基，3-氯-4-氟 苯基，3，4-二氟苯基，4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基，4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基， 5-氯吡啶-2-基，5-氯吡啶-2-基氧基，6-氟苯并异噻唑-3-基，6-氯吲哚-3-基， 5-氯吲哚-1-基，5-氟吲哚-3-基，4，5，6，7-四氟吲哚-3-基，或6-氟吲哚-3-基， 最优选4-氯苯基，4-氟苯基，5-氯吡啶-2-基氧基，4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基 或6-氟苯并异噻唑-3-基；和

哌嗪子基被下列基团取代：4-氯苯氧基，4-溴苯基，4-氟苯氧基，4-甲基 苯基，4-氟-3-甲基苯基，4-氯-3-三氟甲基苯基，4-甲氧基苯基，3-氯-4-氟 苯基，3，4-二氟苯基，4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基，4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基， 5-氯吡啶-2-基，6-氟苯并异噻唑-3-基，6-氯吲哚-3-基，5-氯吲哚-1-基，5- 氟吲哚-3-基，4，5，6，7-四氟吲哚-3-基，或6-氟吲哚-3-基，最优选4-氯苯基， 4-氟苯基，4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基或6-氟苯并异噻唑-3-基；

(iii)R20和R21与它们所连接的氮原子一起形成1，2，3，6-四氢吡啶环， 它在4-位优选地被下列基团取代：芳基或杂芳基，更优选4-氯苯基，4-溴 苯基，4-氟苯基，4-甲基苯基，4-氟-3-甲基苯基，4-氯-3-三氟甲基苯基，4- 甲氧基苯基，3-氯-4-氟苯基，3，4-二氟苯基，4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基，4-(吡 啶-3-基甲氧基)苯基，5-氯吡啶-2-基，6-氟苯并异噻唑-3-基，6-氯吲哚-3- 基，5-氯吲哚-1-基，或6-氟吲哚-3-基，最优选4-氯苯基，4-氟苯基，或4- 氟-3-甲基苯基；或

(iv)R20和R21与它们所连接的氮原子一起形成与环烷基，芳基或杂芳 基稠合的杂环氨基。

优选的一组化合物是，其中R1和R2是氢，烷基，芳基，芳烷基，或杂 烷基；R3是烷基，芳烷基，杂芳烷基，或杂烷基；而R21是芳基，芳烷基， 或杂芳烷基。优选R1是氢或烷基；R3是芳烷基或杂芳烷基，最优选R1是 氢，甲基，或2-丙基；R3是苄基或2-苯基乙基；R20是氢或甲基；R21是苄 基或吡啶-3-基甲基。

特别优选的化合物的例子有：

N-羟基-2-(R)-{[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酰胺；

N-羟基-2-(R)-{[4-(5-氯吡啶-2-基氧基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁 酰胺；

N-羟基-2-(R)-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酰胺；

N-羟基-2-(R)-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酰胺；

N-羟基-2-(R)-{[4-(4-苄氧基苯基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酰胺；

N-羟基-2-(R)-{[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酰 胺；

N-羟基-2-(R)-{[4-(2-苯基苯并噁唑-5-基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}-3-甲基 丁酰胺；

N-羟基-1-[4-(苯氧基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(RS)-甲酰胺；

N-羟基-1-[4-(苯硫基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(RS)-甲酰胺；

N-羟基-1-[4-(吡啶-4-基硫基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)-甲酰胺；

N-羟基-1-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基]哌啶-2-(RS)-甲酰胺；

N-羟基-1-[4-(4-氯苯基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)-甲酰胺；

N-羟基-1-[4-(6-氯吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(RS)-甲酰胺；

N-羟基-1-[4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(RS)-甲酰胺；

N-羟基-4-乙酰基-1-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-磺酰基]哌嗪-2-(RS)-甲酰 胺；

N-羟基-2-(R)-3-(R)-{[4-(5-氯吡啶-2-基氧基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-3-甲 基戊酰胺；

N-羟基-2-(R)-{[4-(5-氯吡啶-2-基氧基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-4-甲基戊酰 胺；

N-羟基-2-(R)-3-(S)-{[4-(6-氯吡啶-2-基氧基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-3-甲 基戊酰胺；

N-羟基-2-(R)-{[4-(6-氯吡啶-2-基氧基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-4，4-二甲 基戊酰胺；

N-羟基-1-[4-(5-氯吡啶-2-基氧基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(RS)-甲酰胺；

N-羟基-1-[4-(5-氯吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(RS)-甲酰胺；

N-羟基-1-[4-(5-氯苯并三唑-1-基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(RS)-甲酰胺；

N-羟基-4-乙酰基-1-[4-(6-甲基吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌嗪-2-(RS)-甲 酰胺；

N-羟基-1-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-磺酰基]-4-甲酰基哌啶-2-(RS)-甲酰 胺；

N-羟基-2-(R)-{[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}戊酰胺；

N-羟基-2-(R)-{[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}-4-甲基戊酰胺；

N-羟基-2-(R)-{[4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酰胺；

N-羟基-2-(R)-{[4-(4-氯苯基氨基羰基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酰 胺；

N-羟基-2-(R)-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}戊酰胺；

N-羟基-1-[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-磺酰基]哌啶-2-(RS)-甲酰胺；

N-羟基-1-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-磺酰基]-4-(N，N-二甲基氨基羰基) 哌嗪-2-(R)-甲酰胺；

N-羟基-4-(N，N-二甲基氨基羰基)-1-[4-(4，5，6，7-四氟吲哚-3-基)哌啶-1- 磺酰基]哌嗪-2-(R)-甲酰胺；

N-羟基-4-(N，N-二甲基氨基磺酰基)-1-[4-(4，5，6，7-四氟吲哚-3-基)哌啶 -1-磺酰基]哌嗪-2-(R)-甲酰胺；

N-羟基-1-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-磺酰基]-4-(N，N-二甲基氨基磺酰 基)-哌嗪-2-(R)-甲酰胺；

N-羟基-1-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-磺酰基]-4-(1，4-吡嗪-2-基羰基)-哌 嗪-2-(R)-甲酰胺；

N-羟基-1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰基]-4-(吗啉-4-基羰基)哌嗪- 2-(R)-甲酰胺；

N-羟基-1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)-甲酰胺；

N-羟基-1-[4-(4，5，6，7-四氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)-甲酰 胺；

N-羟基-2-(R)-(4-氟苯基)-2-{[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-磺酰基] 氨基}乙酰胺；

N-羟基-1-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)-甲酰 胺；

N-羟基-1-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)-甲酰胺；

N-羟基-1-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-磺酰基]-4-(2，2，2-三氟乙 基)哌嗪-2-(R)-甲酰胺；

N-羟基-1-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-磺酰基]-4-(吗啉-4-基羰基)哌嗪-2-(R)-甲 酰胺；

N-羟基-1-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-磺酰基]-4-(吗啉-4-基磺酰基)哌嗪-2-(R)- 甲酰胺；

N-羟基-1-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-磺酰基]-4-(吗啉-4-基磺酰 基)哌嗪-2-(R)-甲酰胺；

N-羟基-4-(N，N-二甲基氨基磺酰基)-1-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-磺酰基]哌 嗪-2-(R)-甲酰胺；

N-羟基-4-(N，N-二甲基氨基磺酰基)-1-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶 -1-磺酰基]哌嗪-2-(R)-甲酰胺；

N-羟基-4-[双(N，N-二甲基氨基磷酰基)-1-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢 吡啶-1-磺酰基]哌嗪-2-(R)-甲酰胺；

N-羟基-4-[双(N，N-二甲基氨基磷酰基)-1-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-磺酰基] 哌嗪-2-(R)-甲酰胺；

N-羟基-4-(N，N-二甲基氨基羰基)-1-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1- 磺酰基]哌嗪-2-(R)-甲酰胺；

N-羟基-4-(2，4-二氟苯基氨基羰基)-1-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶- 1-磺酰基]哌嗪-2-(R)-甲酰胺；

N-羟基-4-(N，N-二甲基氨基羰基)-1-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-磺酰基]哌嗪- 2-(R)-甲酰胺；

N-羟基-4-(N，N-二甲基氨基羰基)-1-[4-(4-氟苯基)-3-氧代哌嗪-1-磺酰基] 哌嗪-2-(R)-甲酰胺；

N-羟基-4-(N，N-二甲基氨基羰基)-1-[4-(4-氟苯基)-3-氧代哌啶-1-磺酰基] 哌嗪-2-(R)-甲酰胺；

N-羟基-4-(N，N-二甲基氨基羰基)-1-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-1，2，3，6-四氢 吡啶-1-磺酰基]哌嗪-2-(R)-甲酰胺；

2-[苄基-(苄基甲基氨基磺酰基)氨基]乙酸；

2-(R)-{苄基-[(4-联苯甲基)甲基氨基磺酰基)]氨基]-3-甲基丁酸；

2-(R)-{[4-(4-氯苯基)哌啶-1-磺酰基]氨基}丙酸；

2-(R)-{[4-(5-氯吡啶-2-基氧基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酸；

1-[4-(6-氟苯并异噻唑-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)-羧酸；

1-[4-(6-氯吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)-羧酸；

1-[4-(4-氯苯基)哌啶-1-磺酰基]-4-(N，N-二甲基氨基羰基)哌嗪-2-(R)-羧 酸；

4-(N，N-二甲基氨基羰基)-1-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-磺酰基]哌嗪-2-(R)-羧 酸；

2-(R)-{[4-(4-氯苯基)哌嗪子基-1-磺酰基]氨基}丙酸；

2-(R)-{[4-(4-氟苯基)哌嗪子基-1-磺酰基]氨基}乙酸；

2-(R)-{[4-(4-氯苯基)哌嗪子基-1-磺酰基]氨基}乙酸；

2-(R)-{[4-(吡啶-4-基甲氧基苯基)哌嗪子基-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁 酸；

6-苄氧羰基氨基-2-(R)-{[4-(5-氯苯基)哌嗪子基-1-磺酰基]氨基}-己酸；

2-(R)-{[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酸；

N-羟基-2-(R)-{[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-磺酰基]氨基}-3-甲基 丁酰胺；

N-羟基-2-(R)-{[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-磺酰基]氨基}-3，3-二 甲基丁酰胺；

1-[4-(4-氟-3-甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)-羧酸；

1-[4-(3-氯-4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)-羧酸；

1-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-磺酰基]-4-(N，N-二甲基氨基羰基) 哌嗪-2-(R)-羧酸；

1-[4-(4-氯苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-磺酰基]-4-(N，N-二甲基氨基磺酰 基)哌嗪-2-(R)-羧酸；

N-羟基-1-[1，2，3，4-四氢-β-咔啉-2-磺酰基]哌啶-2-(R)-甲酰胺；

N-羟基4-(N，N-二甲基氨基羰基)-1-[7-氟-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-2-磺酰 基]哌嗪-2-(R)-甲酰胺；

N-羟基-4-氨基羰基-1-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-磺酰基]-哌嗪-2-(R)-甲 酰胺；

N-羟基-1-[4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰基]-4-甲酰基哌嗪-2-(R)-甲酰 胺；

N-羟基-4-乙酰基-1-[4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌嗪-2-(R)-甲酰 胺；

N-羟基-4-(N，N-二甲基氨基羰基)-1-[4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰基] 哌嗪-2-(R)-甲酰胺；

N-羟基-4-叔丁基氨基羰基-1-[4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌嗪-2- (R)-甲酰胺；

N-羟基-1-[4-(4-氟-3-甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-磺酰基]哌啶-2- (R)-甲酰胺；

N-羟基-1-[4-(4-氯苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-磺酰基]-4-(N，N-二甲基氨 基羰基)哌嗪-2-(R)-甲酰胺；

N-羟基N-甲基-4-(N，N-二甲基氨基羰基)-1-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢 吡啶-1-磺酰基]哌嗪-2-(R)-甲酰胺；

N-羟基-1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)-哌啶-1-磺酰基]-4-(2，2，2-三氟(乙基)-)哌 嗪-2-(R)-甲酰胺。

其他优选的化合物有：

N-羟基-1-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-磺酰基]-4-(吗啉-4-基羰基) 哌嗪-2-(R)-甲酰胺；

N-羟基-1-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-磺酰基]-4-(叔丁氧羰基)哌 嗪-2-(R)-甲酰胺；

N-羟基-2-(R)-{[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-磺酰基]氨基}-2-环己 基乙酰胺；

N-羟基-2-(R)-{(吡啶-3-基甲基)-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-磺 酰基]氨基}-2-(4-氟苯基)乙酰胺；

N-羟基-2-(R)-{[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-磺酰基]氨基}-3-(S)- 羟基丁酰胺；

N-羟基-1-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-磺酰基]-4-(S)-羟基哌啶- 2-(R)-甲酰胺；

N-羟基-2-(R)-{[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-磺酰基]氨基}-2-(4- 羟基苯基)乙酰胺；

N-羟基-2-(R)-{[4-(4-氟苯基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-2-(4-羟基苯基)乙酰 胺；

N-羟基-2-(R)-{[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-磺酰基]氨基}-4-甲基 戊酰胺；

N-羟基-2-(R)-{[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-磺酰基]氨基}-3-苯基 丙酰胺；

N-羟基-2-(R)-{[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-磺酰基]氨基}-3-(4- 羟基苯基)丙酰胺；

N-羟基-2-(R)-{[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-磺酰基]氨基}-3-(S)- 甲基戊酰胺；

N-羟基-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-磺酰基]-4-(N，N-二甲基氨 基羰基)哌嗪-2-(R)-甲酰胺；

N-羟基-2-(R)-{[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-磺酰基]氨基}戊酰 胺；

N-羟基-2-(R)-{[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-磺酰基]氨基}-4-戊酰 胺；

N-羟基-2-(R)-{[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-磺酰基]氨基}-3-(噻 吩-2-基)丙酰胺；

N-羟基-2-(R)-{[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-磺酰基]氨基}-4-甲硫 基丁酰胺；

N-羟基-2-(R)-{[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-磺酰基]氨基}-3-叔丁 氧基丙酰胺；

N-羟基-2-(R)-{[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-磺酰基]氨基}-3-苄氧 基丙酰胺；

N-羟基-1-[6-氟-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-2-磺酰基]哌啶-2-(R)-羧酸；

N-羟基-2-(R)-{[1，2，3，4-四氢-β-咔啉-2-磺酰基]氨基}丙酸；

N-羟基-2-(R)-{[吡啶-2-基甲基-[1，2，3，4-四氢-β-咔啉-2-磺酰基]氨基} 丙酸；

N-羟基-2-(R)-{[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-磺酰基]氨基}-4-甲基 戊酸；

N-羟基-2-(R)-{[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-磺酰基]氨基}-3-甲基 戊酰胺。

本发明代表性的化合物如下：

I.其中R2＝氢，R10＝-NR11OR12其中R11和R12为氢，其他基团如下定 义的化合物： 化合物# 立体化学   R1   R3 -NR11OR12＝杂环氨     基   M.Pt.℃   质谱     1   2(R)  2-丙基 苄基     哌啶子基  80.6-85.7 370M+S     2     H 苄基     吗啉代 329M+     3     H 苄基 4-甲氧基-哌啶子基 357M+     4     H 苄基 4-(4-氯苯基)哌啶子     基  75.6-76.9 439M+H     5     H 苄基 4-氯哌啶子基 362M+H     6     H 苄基 4-苯氧基哌啶子基 420M+H     7     H 吡啶- 3-基甲   基 4-(4-氯苯基)哌啶子     基.TFA盐 159.2-159.5  440M+H     8     H H  4-(4-氯苯基)哌啶子     基 151.3-152.1  348M+     9     H 苄基 4-(4-三氟甲基苯基)     哌啶子基 49.7-51.4  472M+     10     H 苄基 4-苯基哌嗪子     基.TFA盐 45.1-72.9  405M+H     11     H 苄基 4-(4-甲氧基苯基)哌     嗪子基.TFA盐 46.4-67.5  435M+H     12     H 苄基 4-(4-氟苯基)哌嗪子     基.TFA盐 126.7-127.3  422M+     13     H 苄基 4-(吡啶-4-基)哌嗪     子基 87.5-122.5  405M+     14     2(R)     甲基 苄基 4-(4-氯苯基)哌嗪子     基 76.7-79.8  453M+H     15     H 甲基 4-(4-氯苯基)哌嗪子     基.TFA盐 141.2-143.2  363M+H     16     H 2-甲氧 基乙 基 4-(4-氯苯基)哌嗪子     基.TFA盐 54.1-57.7  406M+     17     H 苄基 4-(4-甲基苯基)哌嗪     子基.TFA盐 130.2-131.1  419M+H     18     H 苄基 4-环戊基哌嗪子     基.TFA盐 156.2-156.8  397M+H     19     H 苄基 4-(4-氯苯氧基)哌啶     子基 39-47.7  454M+H     20     2(R)     甲基 H 4-(4-氯苯基)哌嗪子     基 143  362M+     21     2(R)   甲基     H  4-(4-氯苯基)哌嗪子     基.TFA盐 99-101  363M+H     22     2(S)   甲基     H  4-(4-氯苯基)哌嗪子     基  363.1M+     H     23    2(RS)   甲基     H  4-(4-氯苯基)哌嗪子     基 75泡腾  363.2M+     H     24     H  吡啶-  3-基甲    基  4-苯氧基哌啶子     基.TFA盐 127.5-128.9  421M+H     25     H     H  4-(4-氟苯基)-哌嗪     子基TFA盐 51-54  333M+H     26     H     H  4-苯基哌嗪子基     TFA盐 123.1-126.1  315M+H     27     H     H  4-(4-甲氧基苯基)哌     嗪子基TFA盐 119.4-120.9  343M-H     28     H     H  4-(4-甲基苯基)哌嗪     子基.TFA盐 62-76  329M+H     29     H     H  4-(4-三氟甲基苯基)     哌嗪子基 144-145  383M+H     30     H     H  4-苯氧基哌啶子基 110-114  330M+H     31     H     H  4-(4-乙氧基苯基)哌    嗪子基.TFA盐 56-61.5  359M+H     32     H     H  4-(2-氯苯基)哌嗪子     基 165-165.5  347M-H     33     H     H  4-(3-氯苯基)哌嗪子     基 138.1-138.6  348M+     34     H     H  4-(4-硝基苯基)哌嗪     子基  358M-H     35     H     H 4-(4-苄氧基)苯基哌     嗪子基 162泡腾  419M-H     36     H   H  4-(4-苯氧基苯基)哌     嗪子基   131泡腾 407M+H     37     H   H  4-(4-氰基苯基)哌嗪     子基   155-155.5 340M+H     38     H   H  4-(联苯基)哌嗪子基 391.2M+     H     39     H   H  4-(3-甲氧基苯基)哌     嗪子基   134.1-134.9 345M+H     40     H   H  4-(3-三氟甲基苯基)     哌嗪子基   110.9泡腾 382M+     41     2(RS)   乙基   H  4-(4-氯苯基)哌嗪子     基 376M+     42     H   H  4-(吡啶-2-基)哌嗪     子基   75.1泡腾 316M+H     43     H   H  4-[4-(1，1，2，2-四氟  乙氧基苯基)哌嗪子     基   115-117.1 429M-H     44     2(RS)   正丁基   H  4-(4-氯苯基)哌嗪子     基   156-156.4 404M+     45     H   H  4-(3-苯氧基苯基)哌     嗪子基   126.5泡腾 405M-H     46     H   H  4-(3-苄氧基苯基)哌     嗪子基   129-130 421M+H     47     H   H  4-(嘧啶-2-基)哌嗪     子基   144-145 316M+     48     2(R)   甲基   H  4-(5-氯吡啶-2-基)哌     嗪子基   102泡腾 363M+     49     2(R)   甲基   H  4-苯氧基哌啶子基   55-62 344.1M+     H     50     2(R)   2-丙基   H  4-(5-氯吡啶-2-基)哌   146.7-147 392.1M+     嗪子基     H     51     2(R) 2-丙基   H  4-(4-氯苯基)哌嗪子     基 154.1-154.8 391.1M+     H     52     2(R) 叔丁基   H  4-(4-氯苯基)哌嗪子     基 185-186 405.1M+     H     53 H   H  4-(吡啶-3-基)哌嗪     子基 179.3-179.6 316M+H     54 H   H  4-(5-三氟甲基吡啶-   2-基)哌嗪子基 145.2-145.5 384M+H     55     2(R) 甲基   H  4-(4-苄氧基)哌啶子     基 68-71 358.1M+     H     56     2(R) 甲基   H  4-(3-苯基丙氧基)哌     啶子基 89-93.5 386.1 M+     H     57     2(R) 甲基   H  4-(4-氯苯氧基)哌啶     子基 93-94 378.1M+     H     58     2(R) 甲基   H  4-(5-三氟甲基吡啶-   2-基)哌嗪子基 121.3-121.7 398M+H     59     2(R) 2-丙基   H  4-(4-氯苯氧基)哌啶     子基 139.2-139.6 406M+H     60     2(R) 2-丙基   H  4-(5-三氟甲基吡啶-   2-基)哌嗪子基 158.3-158.8 426.1M+     H     61     2(R) 叔丁基   H  4-(5-氯吡啶-2-基)哌     嗪子基 218.4-218.6 405M+H     62     2(R) (1-甲基 -1-甲硫 基)乙   基   H  4-(4-氯苯基)哌嗪子     基 158.5-159.6     63 H 3-苯基 丙基  4-(吡啶-2-基)哌嗪     子基 58-59.5 434.1M+     H     64 H 3-苯基  4-(吡啶-3-基)哌嗪 64-65 434.1M+  丙基     子基  H     65     2(R) 甲基   H  4-(苄基氨基羰基)哌     啶子基 85.9-87.9 385.1 M+ H     66     2(R) 甲基   H  4-[(4-氯苄基氨基羰  基)甲基]哌啶子基 86.6-88.3 433.2 M+H     67     2(R) 甲基   H  4-(4-氯苯甲酰基)哌     啶子基 77.4-79.7 390 M+H     68     2(R) 甲基   H  4-(4-氯苄基羰基)哌     嗪子基 81.5-82.4 405.1 M+H     69     2(R) 甲基   H  4-(4-氯苯甲酰基)哌     嗪子基 107分解 391.1 M+H     70 H   H  4-(苯基氨基)哌啶子     基.TFA盐 55.8-57.2 329 M+H     71     2(R) 甲基   H  4-(苄基)哌啶子基 73泡腾 342.2 M+H     73     2(R) 甲基   H  4-(3-氯苯氧基)哌啶     子基 90泡腾 378.1 M+H     74     2(R) 2-丙基   H  4-(4-苄氧基苯基)哌     嗪子基 149-156 463 M+H     75     2(R) 2-丙基   H  4-(4-联苯基)哌嗪子     基 150.5泡腾 433.2 M+ H     76     2(R) (1-甲基 -1-甲硫 基)乙   基   H  4-(4-氯苯氧基)哌啶     子基 116.5-117.2     77     2(R) 甲基   H  4-(4-氯苯硫基)哌啶     子基 114泡腾 392 M-H     78     2(R) 2-丙基 吡啶- 3-基甲   基  4-(苯氧基)哌啶子基 128.9泡腾 463.1 M+ H     79     2(R) 2-丙基   H  4-(苯氧基)哌啶子基 65.8泡腾     372.2     M+H     80     2(R) H 2-苯氧 基乙   基  4-(吡啶-4-基)哌嗪     子基     436.1     M+H     81     2(RS) 苄氧基 甲基   H  4-(5-氯吡啶-2-基)哌     嗪子基 82-89.7     470.1     M+H     82     2(RS) 苯基乙 基 甲基  4-(5-氯吡啶-2-基)哌     嗪子基 145.9-146.8     468.5     M+H     83     2(R) 2-丙基 吡啶- 3-基甲   基  4-(5-溴吡啶-2-基)哌     嗪子基     527.1     M+H     84     2(R) 2-丙基   H  (4-苄基-4-羟基)哌     啶子基 136.1-139     386 M+H     85     2(R) 苄基   H  4-(4-氯苯基)哌嗪子     基 167-168     439 M+H     86     2(R) 2-丙基   H  4-[4-(吡啶-3-基甲氧  基)苯基]哌嗪子基 177.5-177.8     464.1     M+H     87     2(R) 甲基   H  4-[1-(苯基)羟甲基]     哌啶子基 91.9-94.4     358 M+H     88 H   H  4-(4-硝基苯基氨基)     哌啶子基     374 M+H     89 H 2-苯氧 基乙   基  4-(吡啶-2-基)哌嗪     子基 134-134.6     436.1     M+H     90     2(RS) 苄氧基 甲基 甲基  4-(5-氯吡啶-2-基)哌     嗪子基     484.1     M+H     91     2(RS) 2-苯基 乙基   H  4-(5-氯吡啶-2-基)哌     嗪子基 125.5-128.1     454 M+H     92     2(R) 2-丙基   H  4-(2-甲基吡啶-5-基 95泡腾     386 M+H   氧基)哌啶子基     93     2(R) 苯硫基 甲基   H  4-(4-氯苯甲酰基)哌     啶子基 498 M+H     94     2(R) 甲基   乙基  4-(4-氯苯甲酰基)哌     啶子基 418 M+H     95 H   H  4-苯基哌啶子基     147.3-147.6 314 M+H     96     2(R) 2-丙基   H  4-{4-[(吡啶-4-基甲  氧基)苯基]}哌嗪子     基     171.8-172.1 464.1 M+H     97     2(R) 甲基   H  4-苯甲酰基哌啶子     基     94.2-102.9 356 M+H     98     2(R) 2-丙基   H  4-苯甲酰基哌啶子     基     187.2-187.6 383 M+     99     2(R) 甲基   吡啶-   3-基甲   基  4-(4-氯苯甲酰基)哌     啶子基 481 M+H     100     2(R) 2-丙基   H  4-(5-氯吡啶-2-基氧   基)哌啶子基     97-98.4 407 M+H     101     2(R) 苯硫基 甲基   H  4-(4-溴苯氧基)哌啶     子基 530 M+H     102     2(R) 苄硫基 甲基   H  4-(5-氯吡啶-2-基)哌     啶子基     86-86.7 486.1 M+H     103     2(R) 4-羟基 苄基   H  4-(5-氯吡啶-2-基)哌     啶子基     142 456.1 M+H     104     2(R) 2-丙基   吡啶-   3-基甲   基  4-(4-溴苯氧基)哌啶     子基     143-146 541 M+H     105     2(R) 2-丙基   3-(吡   啶-3-   基)丙  4-(4-溴苯氧基)哌啶     子基 569 M+H   基     106     2(R) 苯硫基 甲基   H  4-(5-氯吡啶-2-基)哌     啶子基 472 M+H     107     2(R) 甲基   H  4-(4-氟苯甲酰基)哌     啶子基   148.1-148.4 374 M+H     108     2(RS) 2-丙基   H  4-(5-氯吡啶-2-基)哌     嗪子基   59.8 390.1M+ H     109     2(R) 2-丙基   H  4-(4-溴苯氧基)哌啶     子基 450.06 M+H     110     2(R) 苯硫基   甲基  4-(4-氯苯甲酰基)哌     啶子基 512.1 M+H     111     2(R) 2-丙基   H  4-{4-[(吡啶-2-基)甲  氧基]苯基}哌嗪子     基   124.2-128.5 464 M+H     112     2(R) 甲基   H  4-(4-甲基苯甲酰基)     哌啶子基   172.4泡腾 370 M+H     113     2(R) 2-丙基   H  4-[4-(吡啶-3-基)苯   氧基]哌啶子基   108.1-131 449 M+H     114     2(R) 吡啶-2- 基硫基 甲基   H  4-(5-氯吡啶-2-基)哌     嗪子基   97.8泡腾 473.08  M+H     115     2(R) 甲基   3-苯基   丙基  4-(4-氯苯甲酰基)哌     啶子基 508 M+H     116     2(R) 甲基   H  4-(4-甲氧基苯甲酰   基)哌啶子基   184.5 386 M+H     117     2(R) 噻吩-2- 基硫基 甲基   H  4-(5-氯吡啶-2-基)哌     嗪子基   92.5-94.5 478 M+H     118     2(R) 甲基   2-N，   N-二   4-(4-氯苯甲酰基)哌     啶子基 461 M+H 甲基 氨基 乙基     119     2(R) 甲基   H  4-(4-氯苯磺酰基)哌     嗪子基 180.5-180.9     427 M+H     120     2(R) 2-丙基   H  4-(苯并噻唑-2-基)     哌嗪子基 146-148     414.1     121     2(R) 苄硫基 甲基 甲基  4-(4-氯苯甲酰基)哌     啶子基     526 M+H     122     2(R) 2-丙基 甲基  4-(4-氯苯甲酰基)哌     啶子基 68.9分解     123     2(R) 2-丙基 甲基  4-(苯并噁唑-2-基)     哌啶子基 78.5-80     411 M+H     124     2(R) 2-丙基   H  4-(苯并噁唑-2-基)     哌嗪子基 175.2-176.3     398 M+H     125     2(S) 甲基   H  4-(4-氯苯甲酰基)哌     啶子基 201.2-201.8     126     2(R) 2-丙基   H  4-[4-(咪唑-1-基)苯   氧基]哌啶子基 89.2泡腾     438.1     M+H     127     2(R) 甲基   H  4-(4-氯苯基)-4-羟基     哌啶子基 75-77.5     378 M+H     128     2(R) 2-丙基   H  4-(喹啉-6-基氧基)     哌啶子基 112-142     423.1     M+H     129     2(R) 2-丙基   H   4-苯基哌啶子基 154.9-155.1     356.1     M+H     130     2(R) 甲基   H  4-(苯并噁唑-2-基)     哌啶子基 136泡腾     369.1     M+H     131     2(R) 2-丙基   H  4-(苯并咪唑-2-基)     哌啶子基 143.7泡腾     396.1     M+H     132     2(R) 甲基   H  4-(4-氟苯基氨基羰 104.4-110.4     389.1   基)哌啶子基   M+H     133     2(R)   2-丙基   H  4-[4-苯基咪唑-2-基]     哌啶子基   141-142.3 422 M+H     134     2(R)   2-丙基   H  4-(4-氯苯甲酰基)哌     啶子基   181-182.5 418 M+H     135     2(R)   甲基   H  4-苯基哌啶子基   147.9-148.3 328 M+H     136     2(R)   2-丙基   H  4-[5-苯基噻唑-2-基]     哌啶子基   120-122.1 439 M+H     137     2(R)   叔丁基   H  4-(5-氯吡啶-2-基氧   基)哌啶子基   235-235.2 405 M+H     138     2(R)   2-丙基   H  4-(苯并噁唑-2-基)     哌啶子基   107-109.5 397.2 M+H     139     2(R)   甲基   H  4-(2，3，4，5，6-五甲 基苯甲酰基)哌啶子     基   128-132 426.2 M+H     140     2(R)   苄硫基   甲基   H  4-(4-氯苯甲酰基)哌     啶子基 512 M+H     141     2(R)   甲基   H  4-(5-氟吲哚-3-基)哌     啶子基 384 M+H     142     2(R)   甲基   H  4-(6-氟苯并异噻唑-   3-基)哌啶子基 387 M+H     143     2(R)   甲基   H  4-(4-氯苯甲酰肟)哌     啶子基   109.3-131.3 405 M+H     144     2(R)   甲基   H  4-(1-苯并咪唑-2-酮)     哌啶子基 384 M+H     145     2(R)   甲基   H  4-(2，4-二氟苯甲酰   基)哌啶子基 392.1 M+H     146     2(R)   甲基   H  4-(4-氯苯磺酰基)哌     啶子基   158-158.3     147     2(R)   甲基   H  4-{[2-(4-氯苯基)-1，   154.9-155.4 434 M+H  3-二氧戊环-2-基]}     哌啶子基     148     2(R)     甲基   H  4-[4-(苯甲酰基]哌     啶子基     202-205 448 M+H     149     2(R)     甲基   H  4-(3-氯苯甲酰基)哌     啶子基 390.4 M+H     150     2(R)     甲基   H  4-(4-氟-3-甲基苯甲     酰基)哌啶子基 388.2 M+H     151     2(R)     甲基   H  4-(4-三氟甲基苯甲     酰基)哌啶子基 424.2M+ H     152     2(R)     甲基   H  4-(3-甲基苯甲酰基)     哌啶子基     115-116 370 M+H     153     2(R)     3-苯基     丙基   H  4-(5-氯吡啶-2-基)哌     嗪子基     123.3-124 468 M+H     154     2(R)     甲基   H  4-(苯并咪唑-2-基)     哌嗪子基     108 369 M+H     155     2(R)     甲基   H  4-[1-(4-氯苯基)羟甲     基]哌啶子基     101.3-103.6 392 M+H     156     2(R)     甲基   H  4-(噻吩-2-基羰基)     哌啶子基     107.1-107.9 362 M+H     157     2(R)     甲基   H  4-(苯并噻吩-2-基羰   基)哌啶子基     100.1-111.1 412 M+H     158     2(R)     甲基   H  4-[(4-氯-3-三氟甲基     苯甲酰基)哌啶子基     95.5-98 458.1 M+H     159     2(R)     甲基   H  4-{[甲基-(4-氯苯 基)]氨基羰基}哌嗪     子基     79.1-90.2 420.2 M+H     160     2(R)     甲基   H  4-(4-叔丁基苯甲酰   基)哌啶子基     79-84 412 M+H     161     2(R)     甲基   H  4-(2-甲基苯甲酰基)     75-79 370 M+H     哌啶子基     162     2(R)     甲基   H  4-(4-苯基苯甲酰基)     哌啶子基 100泡腾 432 M+H     163     2(R)     甲基   H  4-(苯并噻吩-3-基)     哌啶子基 384 M+H     164     2(R)     甲基   H  4-(吗啉-4-基羰基)     哌啶子基 88.5-93.5 365 M+H     165     2(R)     甲基   H  4-(6-氯吲哚-3-基)哌     啶子基 95泡腾115   液体 401 M+H     166     2(R)     甲基   H  4-(5-甲基吲哚-3-基)     哌啶子基 105泡腾 150液体 381 M+H     167     2(R)     甲基   H  4-(6-甲基吲哚-3-基)     哌啶子 115-124 381.1 M+H     168     2(R)     甲基   H  4-(5-氟-1-甲基吲哚-     3-基)哌啶子基 399 M+H     169     2(R)     甲基   H  4-(4-甲基磺酰基苯     甲酰基)哌啶子基 88泡腾 434 M+H     170     2(R)     甲基   H  4-(2-苯基苯并噁唑-     5-基)哌嗪子基 165.7-166 474 M+H     171     2(R)     甲基   H  4-(4-氯甲硫基苯甲     酰基)哌啶子基 95泡腾 436 M+H     172     2(R)     甲基   H  4-(甲硫基苯甲酰基)     哌啶子基 402 M+H     173     2(R)     甲基   H  4-(苄基羰基)哌啶子     基 61-65 370.1 M+H     174     2(R)     甲基   H  4-(吡啶-2-基羰基)     哌啶子基.HCl盐 155泡腾 357 M+H     175     2(R)     甲基   H  4-(吡啶-3-基羰基)     哌啶子基.HCl盐 137-147 357.12 M+H     176     2(R)     甲基   H  4-(吲哚-3-基)哌啶 163.3-164.1 367.2     子基   M+H     177     2(R) 甲基   H  4-(4-氯苯基氨基羰   基)哌嗪子基 406.09 M+H     178     2(R) 叔丁基   H  4-(5-溴吡啶-2-基)哌     嗪子基 144-146.5 452 M+H     179     2(R) 2-丙基   H  4-(4-氟苯氧基)哌啶     子基 74.3-75.3 390 M+H     180     2(R) 甲基   H  3-(4-氯苯甲酰基)哌     啶子基 89-93.5 390 M+H     181     2(R) 甲基   H  4-(吡啶-4-基羰基)     哌啶子基.HCl盐 153泡腾 357.12 M+H     182 H   H  4-苯基哌啶子基 160-162 378.1 M+H     183     2(R) 2-丙基   H  4-(6-氯吡啶-2-基氧     基)哌啶子基 81-96 407.1 M+H     184     2(R) 甲基   H  4-(萘-2-基)哌啶子     基 160-162 378.1 M+H     185     2(R) 2-丙基   H  4-(4-氯苯基)哌啶子     基 154.3-154.8 389 M+H     186     2(R) 叔丁基   H  4-[5-(噻吩-2-基)吡     啶-2-基]哌嗪子基 151.5-152.5 454 M+H     187     2(R) 2-丙基   H  4-(6-甲基吡啶-2-基     氧基)哌啶子基 147.4-148.9 387 M+H     188 H   H  4-(4-氯苯甲酰基)哌     啶子基 376 M+H     189     2(R) 叔丁基   H  4-(4-氯苯甲酰基)哌     啶子基 171.6-172.1 432 M+H     190     2(R) 2-丙基   H  4-(4-氯苯硫基)哌啶     子基 117.9-119.8 421 M+H     191     2(R) 2-丙基   H  4-(6-氯吲哚-3-基)哌 112.1-115.4 429 M+H     啶子基     192     H 3-甲基 丁基  4-苯基哌啶子基 383 M+H     193     2(RS)     H 2-苯氧 基乙   基  4-苯基哌啶子基 433 M+H     194     2(RS)     H 甲基  4-苯基哌啶子基 327 M+H     195     2(RS)     H 2-甲氧 基乙   基  4-苯基哌啶子基 371 M+H     196     2(RS)     H  2-N， N-二 甲基 氨基 乙基  4-苯基哌啶子基     197     2(R)   1-(R)-   甲基丙     基   H  4-(5-氯吡啶-2-基氧   基)哌啶子基 132.3-133.1 421 M+H     198     2(R)   1-(S)-   (叔丁   氧基)   乙基   H  4-(5-氯吡啶-2-基氧   基)哌啶子基 149.6-153.3 465.2 M+H     199     2(R)   2-甲基   丙基   H  4-(5-氯吡啶-2-基氧   基)哌啶子基 198.2-200 405.1 M+H     200     2(R)   1-(S)-   羟基乙     基   H  4-(5-氯吡啶-2-基氧   基)哌啶子基 86.5-89 409 M+H     201     2(R)   1-(S)-   甲基丙     基   H  4-(5-氯吡啶-2-基氧   基)哌啶子基 66.2-73.2 421.1 M+H     202     2(R) 2，2-二 甲基丙   基   H  4-(5-氯吡啶-2-基氧   基)哌啶子基 117.2-117.7 435.1 M+H     203     2(R) 甲基   H  4-(苯并噻吩-2-基)     哌啶子基 384 M+H     204     2(R) 甲基   H  4-(4-氯苯甲酰基)哌     啶子基 201.2-201.8     205     2(R) 甲基   H  4-(喹啉-3-基-N-氧   化物)哌啶子基 395 M+H     206     2(R) 甲基   H  4-(4-氯苯甲酰基)-4-   羟基哌啶子基 406 M+H     207     2(R) 环己基   H  4-(5-氯吡啶-2-基氧   基)哌啶子基 171.1-171.4 447 M+H     208     2(R) 2-丙基   H  4-(5-硝基吡啶-2-基)    哌嗪子基 92.8泡腾 403M+H     209     2(R) 叔丁氧 基甲基   H  4-(5-氯吡啶-2-基氧   基)哌啶子基 162.5-163 451 M+H     210     2(R) 甲基   H  4-(4-氟苄基氨基羰   基)哌嗪子基 110-123 404 M+H     211     2(R) 2-丙基 吡啶- 3-基甲   基  4-(5-氯吡啶-2-基氧   基)哌啶子基 152.2-152.7 498 M+H     212     2(R) 2-丙基 吡啶- 3-基甲   基  4-(4-氯苯氧基)哌啶     子基 140.9-142.1 497 M+H     213     2(R) 甲基   H  4-[4-(苯氧基)苯基     氨基羰基]哌嗪子基 119-122 464 M+H     214     2(R) 甲基   H  4-(4-联苯氨基羰基)     哌嗪子基 110-135 448 M+H     215     2(R) 甲基   H  4-[4-(苄氧基)苯基 478.1 氨基羰基]哌嗪子基     M+H     216     2(R)   甲基   H  4-(萘-1-基)哌啶子     基   164.2-165     378 M+H     217     2(R) 2-甲基 丙基   H  4-(5-氯吡啶-2-基)哌     嗪子基   83-88     406.2     M+H     218     2(R) 叔丁氧 基甲基   H  4-(5-氯吡啶-2-基)哌     嗪子基   74-77.5     436.2     M+H     219     2(R) 丙基   H  4-(4-氯苯基)哌嗪子     基   142.4-142.9     391.2     M+H     220     2(R) 苄基   H  -(5-氯吡啶-2-基氧     基)哌啶子基   76.2-79.5     455.1     M+H     221     2(R) 2-丙基   H  4-(4-氯苯基氨基羰     基)哌嗪子基   115-128     434.1     M+H     222     2(R) 2-丙基 吡啶- 3-基甲   基  4-(4-氯苯甲酰基)哌     啶子基   151.6-152.6     509.1M+     H     223     2(R) 2-丙基   H  4-(4-氰基苯基)哌嗪     子基   76.5-80泡   腾     382 M+H     224     2(R) 正丙基   H  4-(5-氯吡啶-2-基)哌     嗪子基     392.2     M+H     225     2(R) 苯基   H  4-(5-氯吡啶-2-氧基     基)哌啶子基   85.1-89.4     441.2     M+H     226     2(R) 2-丙基   H  4-(4-氟苯甲酰基)哌     啶子基   171.5-172.4     402 M+H     227     2(R) 甲基   H  8-氯1，2，3，4-四氢-     γ-咔啉基   97.4-108     373 M+H     228     2(RS) 甲基 (二苯 基甲 基)乙   基  4-(氯苯甲酰基)哌啶     子基     584.1     M+H     229    2(RS)   H 苯基 4-(5-氯吡啶-2-氧基   基)哌啶子基   61-64 441 M+H     230    (R) 4-氟苯   基   H  4-(4-氟苯基)哌嗪子     基   90-92 426 M+H     231    (R) 4-(苄氧 羰基氨 基)丁   基   H  4-(4-氯苯基)哌嗪子     基   65-69 554.2 M+H

并被命名为：

1.N-羟基-2-(R)-[苄基-(哌啶-1-磺酰基)氨基]-3-甲基丁酰胺；

5.N-羟基-2-[苄基-(4-氯哌啶-1-磺酰基)氨基]乙酰胺；

15.N-羟基-2-{甲基-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}乙酰胺三氟乙 酸盐；

23.N-羟基-2-{[4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}乙酰胺；

33.N-羟基-2-{[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}乙酰胺；

41.N-羟基-2-(RS)-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}丁酰胺；

50.N-羟基-2-(R)-{[4-(4-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}丁酰胺；

51.N-羟基-2-(R)-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}丁酰胺；

54.N-羟基-2-[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}乙酰胺；

57.N-羟基-2-(R)-{[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-磺酰基]氨基}丙酰胺；

59.N-羟基-2-(R)-{[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-磺酰基]氨基}丁酰胺；

62.N-羟基-2-(R)-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}-3-甲基-3-甲硫 基丁酰胺；

66.N-羟基-2-(R)-{[4-(4-氯苄基氨基甲酰基)甲基]哌啶-1-磺酰基]氨基} 丙酰胺；

74.N-羟基-2-(R)-{[4-(4-苄氧基苯基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁 酰胺；

78.N-羟基-2-(R)-{吡啶-3-基甲基-[4-(苯氧基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-3- 甲基丁酰胺；

84.N-羟基-2-(R)-{4-苄基-[4-羟基哌啶-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酰 胺；

90.N-羟基-2-(R)-{甲基-[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}-3-苄 氧基丙酰胺；

93.N-羟基-2-(R)-{[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-3-苯硫基 丙酰胺；

96.N-羟基-2-(R)-{[4-[4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]哌嗪-1-磺酰基}氨 基}-3-甲基丁酰胺；

100.N-羟基-2-(R)-{[4-(5-氯吡啶-2-基氧基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}-3-甲 基丁酰胺；

103.N-羟基-2-(R)-{[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}-3-(4-羟基 苯基)丙酰胺；

114.N-羟基-2-(R)-{[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}-3-(吡啶- 2-基硫基)丙酰胺；

125.N-羟基-2-(S)-{[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-磺酰基]氨基}丙酰胺；

136.N-羟基-2-(R)-{[4-(5-苯基噻唑-2-基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-3-甲基 丁酰胺；

148.N-羟基-2-(R)-{{4-(4-苯氧基甲酰基)哌啶-1-磺酰基]氨基}丙酰 胺；

159.N-羟基-2-(R)-{[4-(甲基-4-氯苯甲酰氨基羰基)哌嗪-1-磺酰基]氨 基}丙酰胺；

170.N-羟基-2-(R)-{[4-(2-苯基苯并噁唑-5-基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}-3- 甲基丁酰胺；

183.N-羟基-2-(R)-{[4-(6-氯吡啶-2-基氧基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-3-甲 基丁酰胺；

196.N-羟基-2-(RS)-{N，N-二甲基氨基乙基-[4-(苯基)哌啶-1-磺酰基] 氨基}-3-甲基丁酰胺；

206.N-羟基-2-(R)-{[4-(5-氯吡啶-2-基氧基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-2-环 己基乙酰胺；

213.N-羟基-2-(R)-{[4-(4-苯氧基苯基氨基羰基)哌啶-1-磺酰基]氨基} 丙酰胺；

224.N-羟基-2-(R)-{[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}戊酰胺；

230.N-羟基-2-(R)-{[4-(4-氟苯基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-2-(4-氟苯基) 乙酰胺。

II.其中R2＝氢，R10＝-NR11OR12其中R11和R12为氢，其他基团如下定 义的化合物： 化合物# 立体化学 R1CNR3 -NR20R21＝杂环氨基     M.Pt.℃ 质谱     232    2(R) 哌啶子基     1-吡咯烷基     142-144     233   2(RS) 哌啶子基     哌啶子基     123-125     234   2(RS) 哌啶子基 4-(4-氯苯基)哌嗪子基 403M+H     235   2(R) 哌啶子基 4-(4-氟苯基)哌嗪子基     105-107     236   2(RS) 哌啶子基 4-苄基哌嗪子基     138-141     237   2(RS) 哌啶子基 4-(吡啶-2-基)哌嗪子基 370M+H     238   2(RS) 哌啶子基 4-苯氧基哌啶子基     106-108     239   2(RS) 哌啶子基 4-苯硫基哌啶子基 400.13     240   2(RS) 哌啶子基 4-(吡啶-4-基硫基)哌啶     子基 401.13     241   2(RS) 哌啶子基 4-(吡啶-2-基硫基)哌啶     子基     242   2(R) 哌啶子基 4-(4-氯苯甲酰基)哌啶     子基     84.4-86.4 430M+H     243   2(R) 1-吡咯烷   基 4-(4-氯苯甲酰基)哌啶     子基 416 M+H     244   2(S) 2，2-二甲 硫基吗啉   代 4-(4-氯苯甲酰基)哌啶     子基 476.1 M+H     245   2(R) 哌啶子基 4-(吡啶-4-基硫基)哌啶     子基 401.1 M+     246   2(RS) 哌啶子基 4-(苯硫基)哌啶子基 400.1 M+     247   2(R) 3-(S)-(甲 氧羰基)哌 啶子基 4-(4-氯苯甲酰基)哌啶     子基 488 M+H     248   2(R) 2，2-二甲 硫基吗啉 代 4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪     子基 126-131 450.1 M+H     249   2(RS) 1，2，3，4- 四氢异喹 啉基 4-(4-氯苯基)哌嗪子基 166.6-167.4 452.1 M+H     250   2(RS) 哌嗪子基 4-(4-氯苯甲酰基)哌啶     子基.TFA盐 431 M+H     251   2(RS) 4-(环丙基 甲基)哌嗪   子基 4-(4-氯苯甲酰基)哌啶     子基 485 M+H     252   2(R) 3-氮杂双 环[3.1.0] 环己基 4-(4-氯苯甲酰基)哌啶     子基 428 M+H     253   2(RS) 4-(2-N，N- 二甲基氨 基乙基)哌 嗪子基 4-(4-氯苯甲酰基)哌啶     子基 502.2 M+H     254   2(RS) 哌啶子基 4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶     子基 425 M+H     255   2(RS) 4-乙酰基 哌嗪子基 4-(4-氯苯甲酰基)哌啶     子基 473 M+H     256   2(RS) 哌啶子基 4-(6-氯吲哚-3-基)哌啶     子基 143-151 441 M+H     257   2(R) 哌啶子基 4-(4-溴苯甲酰基)哌啶     子基 474 M+H     258   2(RS) 4-(吡啶-2- 基羰基)哌 嗪子基 4-(4-氯苯甲酰基)哌啶     子基 536.2 M+H     259   2(RS) 4-(噻吩-2- 4-(4-氯苯甲酰基)哌啶 541 M+H 基羰基)哌 嗪子基     子基     260   2(RS) 4-(苄基氨 基羰基)哌 嗪子基 4-(4-氯苯甲酰基)哌啶     子基 564.2 M+H     261   2(RS) 4-环己酰 基哌嗪子   基 4-(4-氯苯甲酰基)哌啶     子基 541.1 M+H     262   2(RS) 4-甲酰基 哌嗪子基 4-(4-氯苯甲酰基)哌啶     子基 459 M+H     263   2(RS) 4-(吡咯烷 -2-酮-5-羰 基)哌嗪子   基 4-(4-氯苯甲酰基)哌啶     子基 542 M+H     264   2(RS) 4-[2-(S)- 氨基-3-甲 基丁酰基] 哌嗪子基 4-(4-氯苯甲酰基)哌啶     子基.TFA盐 530 M+H     265   2(RS) 4-(N-甲基 氨基羰基) 哌嗪子基 4-(4-氯苯甲酰基)哌啶     子基 488 M+H     266   2(RS) 4-丙酰基 哌嗪子基 4-(4-氯苯甲酰基)哌啶     子基 487.1 M+H     267   2(R) 吗啉代 4-(4-氯苯甲酰基)哌啶     子基 119-123.9 432.1 M+H     268   2(R) 1，2，3，4- 四氢异喹 啉基 4-(4-氯苯甲酰基)哌啶     子基 478 M+H     269   2(RS) 4-(苯基氨 基羰基)哌 4-(4-氯苯甲酰基)哌啶     子基 550 M+H 嗪子基     270   2(RS) 哌啶子基   异二氢吲哚-2-基 118-121     271   2(R) 哌啶子基 8-氟-1，2，3，4-四氢-β-     咔啉基     272   2(RS) 哌啶子基 4-(5-氯苯并咪唑-1-基)     哌啶子基 442 M+H     273   2(RS) 哌啶子基 4-(5-氯吲哚-3-基)哌啶     子基 117.8-143.9 441 M+H     274   2(RS) 哌啶子 4-(5-氯苯并三唑-1-基)     哌啶子基 443 M+H     275   2(RS) 4-(苄氧羰 基)哌嗪子   基 4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶     子基- 85.7-89.7 560 M+H     276   2(RS) 4-(苄氧羰 基)哌嗪子   基 4-(6-氯吲哚-3-基)哌啶     子基 98.2-102.2 576 M+H     277   2(RS) 4-乙酰基 哌嗪子基 4-(6-甲基吲哚-3-基)哌     啶子基 464 M+H     278   2(RS) 4-(甲氧羰 基甲基)哌 嗪子基 4-(4-氯苯甲酰基)哌啶     子基 503 M+H     279   2(RS) 哌啶子基 4-(5-氟吲哚-3-基羰基)     哌啶子基     280   2(RS) 哌啶子基 4-(6-氯吡啶-2-基氧基)     哌啶子基 129.2-129.4 419 M+H     281   2(RS) 哌啶子基 4-(5-氯吡啶-2-基氧基)     哌啶子基 141.1-141.8 419 M+H     282   2(RS) 哌啶子基 4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪     子基 127.2-131.6 404 M+H     283   2(RS) 4-(氨基甲 4-(4-氯苯甲酰基)哌啶 488 M+H 基羰基)哌 嗪子基     子基.TFA盐     284   2(RS) 4-(甲氧羰 基)哌嗪子   基 4-(4-氯苯甲酰基)哌啶     子基 489 M+H     285   2(RS) 哌啶子基 4-(4-氯吲哚-3-基)哌啶     子基     143-147 441 M+H     286   2(RS) 哌啶子基 4-(6-氟苯并异噻唑-3-     基)哌啶子基     145.8-146.9 427.1 M+H     287   2(R) 哌啶子基 4-(6-氟吲哚-3-基)哌啶     子基     110-144.2 425 M+H     288   2(RS) 哌啶子基 4-(5-甲氧基吲哚-3-基)     哌啶子基 437 M+H     289   2(RS) 哌啶子基 4-(4-氯-2-甲基)哌嗪子     基     156-158.5 416 M+H     290   2(RS) 4-甲酰基 哌嗪子基 4-(4-甲基苯甲酰基)哌     啶子基 439.2 M+H     291   2(RS) 哌啶子基 4-(2，3-二甲基苯基)哌     嗪子基     128-129.5 397 M+H     292   2(RS) 哌啶子基 4-(5-羟基吲哚-3-基)哌     啶子基 423 M+H     293   2(RS) 哌啶子基 4-(4-氯-3-三氟甲基苯     基)哌啶子基     135.4-136 470 M+H     294   2(RS) 哌啶子基 4-(5-氰基吲哚-3-基)哌     啶子基 432 M+H     295   (RS) 哌啶子基 4-[(6-氟异噻唑-3-基)哌     啶子基     170.8-172 443 M+H     296   (RS) 哌啶子基 4-(5-氯吲哚-1-基)哌啶     子基 441 M+H     297   (RS) 哌啶子基 4-(6-氯苯并-1，2，3-三     165-167 443 M+H   唑-1-基)哌啶子基     298     (R) 4-(N，N-二 甲基氨基 羰基)哌嗪   子基 4-(4-氯苯甲酰基)哌啶     子基   502 M+H     299     (R) 哌啶子基 4-(4，5，6，7-四氟吲哚-   3-基)哌啶子基   479.13   M+H     300     (RS) 哌啶子基 4-(二苯基甲基)哌啶子     基 103.7-145   458.21   M+H     301     (RS) 哌啶子基 4-(6-氯苯并咪唑-1-基)     哌啶子基 128.8-132.4   442 M+H     302     (RS) 4-(叔丁基 氨基羰基) 哌嗪子基 4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶     子基   525.22   M+H     303     (RS) 4-(苄氧羰 基)哌嗪子   基 4-(1-三甲基甲硅烷基 乙基磺酰基-4，5，6，7- 四氟吲哚-3-基)哌啶子     基 124.8-130.4   778.2   M+H     304     (RS) 4-(苄氧羰 基)哌嗪子   基 4-(4，5，6，7-四氟吲哚-   3-基)哌啶子基 151.5-157.7   614.16   M+H     305     (RS) 4-甲氧羰 基哌嗪子   基 4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶     子基 141.2-148.7   484.16   M+H     306     (RS) 4-(四氢吡 喃-4-基羰 基)哌嗪子   基 4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶     子基 141-200   538.21   M+H     307     (R) 哌啶子基 4-(5-乙酰基氨基吲哚-   3-基)哌啶子基 142-145   464 M+H     308     (RS) 4-[2(S)-氨 基-3-甲基 丁酰基)哌 嗪子基 4-(6-氟吲哚-3-基)哌啶     子基 525 M+H     309     (R) 4-(N，N-二 甲基氨基 羰基)哌嗪   子基 4-(4，5，6，7-四氟吲哚-   3-基)哌啶子基 181-184 551.17 M+H     310     (R) 4-(环丙基 甲基)哌嗪   子基 4-(6-氟吲哚-3-基)哌啶     子基 480.20 M+H     311     (RS) 4-(N，N-二 甲基氨基 磺酰基)哌 嗪子基 4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶     子基 111.5-113.7 533 M+H     312     (RS) 4-[双(N， N-二甲基 氨基)磷酰 基]哌嗪子   基 4-(6-氟吲哚-3-基)哌啶     子基 560.22 M+H     313     (R) 4-(N，N-二 甲基氨基 羰基)哌嗪   子基 4-(4-氟苯基)哌啶子基 89.8-112.5 458 M+H     314     (R) 哌啶子基 1，2，3，4-四氢-β-咔啉     基 92.2-141.7 379 M+H     315     (R) 4-(N，N-二 甲基氨基 磺酰基)哌 嗪子基 4-(4-氯苯甲酰基)哌啶     子基 538.11 M+H     316     (R) 4-(吗啉-4- 4-(4-氯苯甲酰基)哌啶 544.16 基羰基)哌 嗪子基     子基   M+H     317     (R) 4-(N-叔丁 基氨基羰 基)哌嗪子   基 4-(5-氰基吲哚-3-基)哌     啶子基 142-200分     解   352.23   M+H     318     (R) 哌啶子基 4-[5-(4-氯苯基)吡咯-2-     基]哌啶子基 91.4-122.4   467 M+H     319     (R) 4-(1，4-吡 嗪-2-基羰 基)哌嗪子   基 4-(4-氯苯甲酰基)哌啶     子基   538.13   M+H     320     (R) 4-(吡啶-3- 基甲基)哌 嗪子基 4-(4-氯苯甲酰基)哌啶     子基   522.15   M+H     321     (R) 4-(吗啉-4- 基羰基)哌 嗪子基 4-(5-氰基吲哚-3-基)哌     啶子基 144-200   546.21   M+H     322     (RS) 4-(2，2，2- 三氟乙基) 哌嗪子基 4-(4-氟苯基)哌啶子基 142.1-143.4   469 M+H     323     (R) 4-(氨基羰 基甲基)哌 嗪子基 4-(4-氯苯甲酰基)哌啶     子基   488.13   M+H     324     (R) 哌啶子基 4-(5-氰基-1-甲基磺酰 基吲哚-3-基)哌啶子基 143.3-143.9   510.1   M+H     325     (R) 2，2-二甲 硫基吗啉   代 4-(5-氰基吲哚-3-基)哌     啶子基   478 M+H     326     (R) 哌啶子基 3-(4-氯苯氧基)氮杂环   397.13     丁烷基   M+H     327     (R) 哌啶子基 4-(5-氟-2-羟基氨基苯   甲酰基)哌啶子基 457.15 M+H     328     (RS) 哌啶子基 4-(2-氨基-5-氟苯甲酰     基)哌啶子基 429.16 M+H     329     (R) 哌啶子基 4-[1-(4-氟苯基)吡咯-3-     基]哌啶子基 451 M+H     330     (R) 4-(1，4-吡 嗪-2-基羰 基)哌嗪子   基 4-(5-氰基吲哚-3-基)哌     啶子基 537 M-H     331     (R) 4-羟基哌 啶子基 4-(4-氯苯甲酰基)哌啶     子基 446 M+H     332   2(RS) 4-苄氧羰 基哌嗪子   基 4-(6-氯吲哚-3-基)哌啶     子基     333   2(RS) 4-苄氧羰 基哌嗪子   基 4-(1-三甲基甲硅烷基 乙基磺酰基-6-氯吲哚-   3-基)哌啶子基 104.2-108.2     334   2(RS) 4-苄氧羰 基哌嗪子   基 4-(1-三甲基甲硅烷基 乙基磺酰基-6-氟吲哚-   3-基)哌啶子基 98.4-103.7     335   2(RS) 4-苄氧羰 基哌嗪子   基 4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶     子基 85.7-89.7     336   2(RS) 4-乙酰基 哌嗪子基 4-(6-甲基吲哚-3-基)哌     啶子基

并被命名为：

232.N-羟基-1-(吡咯烷-1-磺酰基)哌啶-2-(R)-甲酰胺；

234.N-羟基-1-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基]哌啶-2-(RS)-甲酰胺；

237.N-羟基-1-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-磺酰基]哌啶-2-(RS)-甲酰胺；

238.N-羟基-1-[4-(4-苯氧基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(RS)-甲酰胺；

239.N-羟基-1-[4-(4-苯硫基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(RS)-甲酰胺；

240.N-羟基-1-[4-(吡啶-2-基硫基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(RS)-甲酰 胺；

249.N-羟基-1-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基]1，2，3，4-四氢异喹啉-2- (RS)-甲酰胺；

258.N-羟基-1-[4-(4-氯苯基)哌啶-1-磺酰基]-4-(吡啶-2-基羰基)哌嗪-2- (RS)-甲酰胺；

267.N-羟基-1-[4-(4-氯苯基)哌啶-1-磺酰基]吗啉-2-(R)-甲酰胺；

277.N-羟基-4-乙酰基-1-[4-(6-甲基吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌嗪-2- (RS)-甲酰胺；

289.N-羟基-1-[4-(4-氯-2-甲基)哌嗪-1-磺酰基]哌啶-2-(RS)-甲酰胺；

299.N-羟基-1-[4-(4，5，6，7-四氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)- 甲酰胺；

310.N-羟基-4-环丙基甲基-1-[4-(6-氟吲哚-3-基)甲基]哌啶-1-磺酰基] 哌嗪-2-(R)-甲酰胺；

321.N-羟基-4-(吗啉-4-基羰基)-1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰基] 哌嗪-2-(R)-甲酰胺；

331.N-羟基-1-[4-(4-氯苯基)哌啶-1-磺酰基]-4-羟基哌啶-2-(R)-甲酰 胺；

III.  其中R3＝氢，R10＝-NR11OR12其中R11和R12是氢，其他基团如上 定义的化合物是： 化合物#   R1   R2 R1CR2 -NR20R21＝杂环氨基 M.Pt.℃   质谱   337 环戊基 4-苯氧基哌啶子基     124.5-     125.5    384 M+H   338 环戊基 4-(4-氯苯基)哌嗪子     基     135.3泡     腾    403.12 M+H   339 四氢吡 喃-4-基 4-(4-氯苯基)哌嗪子     基     192.5-     192.7    419 M+H     340 环丙基 4-(5-氯吡啶-2-基)哌     嗪子基 152.6泡   腾  376.08 M+H     341 环丙基 4-(4-氯苯基)哌嗪子     基 169.9泡   腾  375.09 M+H     342 环己基 4-(5-氯吡啶-2-基)哌     嗪子基 116.1泡   腾  418.13 M+H     343 四氢吡 喃-4-基 4-(5-三氟甲基吡啶-   2-基)哌嗪子基 192.5- 192.8  454 M+H     344 四氢吡 喃-4-基 4-(5-氯吡啶-2-基)哌     嗪子基 186.9  420 M+H     345 环己基 4-(4-氯苯基)哌嗪子     基 146.1- 146.6  417.1 M+H     346 四氢吡 喃-4-基 4-[4-(苄氧基)苯基]     哌嗪子基 186泡腾  491.1 M+H     347 四氢吡 喃-4-基 4-苯氧基哌啶子基 128泡腾  400.15 M+H     348 环己基 4-(5-三氟甲基吡啶-   2-基)哌嗪子基 126.5-148   分解  452.1 M+H     349 吡啶-4- 基 4-(4-氯苯甲酰基)哌   啶子基.HCl盐 169.6- 170.6     350 1-甲基 磺酰基 哌啶-4- 基 4-(4-氯苯甲酰基)哌     啶子基  523 M+H     351 甲基 甲基 4-(4-氯苯甲酰基)哌     啶子基 185.7- 186.7     352 甲基 甲基 4-(5-氯吡啶-2-基)哌     嗪子基 167.2- 167.5  378.1 M+H     353 四氢吡 喃-4-基 4-(5-氯吡啶-2-基氧   基)哌嗪子基  435.1 M+H     354 甲基 甲基 4-[4-(苄氧基)苯基]     哌嗪子基     153.7-     155.3   449.18 M+H

并被如下命名：

337.N-羟基-1-{[(4-苯氧基)哌啶-1-磺酰基]氨基}环戊烷-1-甲酰胺；

339.N-羟基-4-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}四氢吡喃-4-基-1- 甲酰胺；

347.N-羟基-4-{[(4-苯氧基)哌啶-1-磺酰基]氨基}四氢吡喃-4-基-4-甲 酰胺；

351.N-羟基-2-{[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-2-甲基丙酰 胺；

IV.其中R2＝氢，R10＝-NR11OR12其中R11和R12是氢，其他基团如上 定义的化合物是：   化合物     # 立体化   学 R1   R1CNR3   R3   R20     R21  M.Pt.   ℃   质谱     355  2(RS) H 苄基 甲基     苄基   36 363M+     356  2(RS) 2-丙基 苄基 甲基 3-苯基丙基 434M+H     357  2(RS) 2-丙基 苄基 甲基 (4-联苯基)甲基   136.5-   138.5 482M+H     358  2(RS) 2-丙基 苄基 甲基     苄基   128.2-   129 406M+H     359  2(RS) 2-丙基 苄基   H     苄基 391M+     360  2(RS) 2-丙基 苄基   H     甲基 316M+H     361  2(RS) 2-丙基 苄基 甲基 3-(4-联苯基)丙     基   68-71 509M+     362  2(RS) 2-丙基 苄基 甲基 2-苯基乙基 419M+     363  2(R) 哌啶子   基 甲基     苄基 328M+H     364  2(R) 甲基 H   H 3-(5-氟吲哚-1-     基)丙基   157-   158 并被命名为：

358.N-羟基-2-(RS)-{[苄基-(甲基苄基氨基磺酰基)氨基}-3-甲基丁酰 胺；

360.N-羟基-2-(RS)-{[苄基-(甲基氨基磺酰基)氨基}-3-甲基丁酰胺；

363.N-羟基-1-[(甲基苄基氨基磺酰基)氨基]哌啶-2-(R)-甲酰胺。

V. 其中R2＝H，R10＝-NR11OR12，其他基团如上定义的化合物是： 化合物# 立体化学 R1CNR3 -NR20R21＝杂环氨基   R11   R12   质谱   365   (RS) 4-甲酰基 哌嗪子基 4-(5-氟吲哚-3-基)哌     啶子基 H 苄基   544M+H   366   (R) 哌啶子基 4-(4，5，6，7-四氟吲 哚-3-基)哌啶子基 H 苄基   569 M+H   367   (RS) 4-(甲氧 羰基)哌 嗪子基 4-(5-氟吲哚-3-基)哌     啶子基 H 苄基   574.21   M+H   368   (RS) 4-(四氢 吡喃-4- 基羰基) 哌嗪子基 4-(5-氟吲哚-3-基)哌     啶子基 H 苄基   628.26   M+H   369   (R) 4-(叔丁 基氨基羰 基)哌嗪   子基 4-(4，5，6，7-四氟吲 哚-3-基)哌啶子基 H 苄基   669.24   M+H   370   (R) 4-(N，N- 二甲基氨 基羰基) 哌嗪子基 4-(4，5，6，7-四氟吲 哚-3-基)哌啶子基 H 苄基   641.21   M+H   371   (R) 哌啶子基 4-(4，5，6，7-四氟吲 哚-3-基)哌啶子基 吗啉- 4-基 甲基 H   578.20   M+H   372   (R) 哌啶子基 4-(5-氟吲哚-3-基)哌 甲基 H   425 M+H

    啶子基   373   (R) 4-(N，N- 二甲基氨 基羰基) 哌嗪子基 4-(5-氟吲哚-3-基)哌     啶子基 H 苄基   594.24   M+H   374   (R) 哌啶子基 4-(5-氰基吲哚-3-基)     哌啶子基 甲基 甲基   460 M+H

并被命名为：

365.N-苄氧基-4-甲酰基-[4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌嗪-2- (RS)-甲酰胺；

372.N-羟基-N-甲基-1-[4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)- 甲酰胺。

VI.其中R2＝H，R10＝-NR11OR12其中R11和R12是氢，其他基团如上定 义的化合物是： 化合物# 立体化学   R1CNR3 -NR20R21＝取代的四氢     吡啶环   M.Pt.℃   质谱     375     (RS)   哌啶子基 4-(4-氯苯基)-1，2，3，6-     四氢吡啶   137.8-   138.1     376     (RS)   哌啶子基 4-(4-氯-3-三氟甲基苯 基)-1，2，3，6-四氢吡啶   136.3-   137.4     377     (RS)   哌啶子基 4-(4-甲氧基苯基)-1，2，     3，6-四氢吡啶   107.6-   108.1     378     (RS)   哌啶子基 4-(3-氯-4-氟苯基)-1，2，     3，6-四氢吡啶   59.8-105.2   418M+   H     379     (RS)   哌啶子基 4-(5-氯吲哚-3-基)-1，2，     3，6-四氢吡啶   113.2-   157.6   439   M+H     380     (RS)   哌啶子基 4-(5-氟吲哚-3-基)-1，2，     3，6-四氢吡啶   100-102   423   M+H     381     (RS)   4-苄氧羰基 4-(4-氟-3-甲基苯基)-1，   67-73   533   哌嗪子基   2，3，6-四氢吡啶  M+H     382     (RS) 4-乙酰基哌     嗪子 4-(4-氟-3-甲基苯基)-1，   2，3，6-四氢吡啶   94-98  441  M+H     383     (RS) 4-(N，N-二甲 基氨基羰基) 哌嗪子基 4-(4-氟-3-甲基苯基)-1，   2，3，6-四氢吡啶  470  M+H     384     (RS) 叔丁氧羰基 哌嗪子基 4-(4-氟-3-甲基苯基)-1，   2，3，6-四氢吡啶     122-126  499  M+H     385     (RS) 哌啶子基 4-(4-溴苯基)-1，2，3，6-     四氢吡啶     145.5-147  444  M+H     386     (RS) 哌啶子基 4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-     四氢吡啶     159-161  384  M+H     387     (R) 哌啶子基 4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-     四氢吡啶     148.2-149  384  M+H     388     (RS) 哌啶子基 4-苯基-1，2，3，6-四氢吡     啶     144.5-145  366  M+H     389     (RS) 4-(N，N-二甲 基氨基羰基) 哌嗪子基 4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-     四氢吡啶     87.5-91  456  M+H     390     (R) 4-(N，N-二甲 基氨基羰基) 哌嗪子基 4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-     四氢吡啶     90.5-95  456  M+H     391     (RS) 哌啶子基 4-(4-甲基苯基)-1，2，3，     6-四氢吡啶     123.2-     125.8   380   M+H     392     (RS) 4-(N，N-二甲 基氨基羰基) 哌嗪子基 4-(4-氯苯基)-1，2，3，6-     四氢吡啶     84-116.8   472   M+H     393     (R) 2，2-二甲基 硫代吗啉代 4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-     四氢吡啶     176.7-     177.5   430   M+H     394     (RS) 4-(2，4-二氟 4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-   590 苯基氨基羰 基)哌嗪子基     四氢吡啶   M+H     395     (R) 哌啶子基  4-(3，4-二氟苯基)-1，2，     3，6-四氢吡啶 57-61.5   402   M+H     396     (RS) 4-(N，N-二甲 基氨基磺酰 基)哌嗪子基  4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-     四氢吡啶 120.3-121   492   M+H     397     (RS) 4-(吗啉-4-基 羰基)哌嗪子     基  4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-     四氢吡啶 102-105   498   M+H     398     (RS) 4-(2，2，2-三 氟乙基)哌嗪     子基  4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-     四氢吡啶 54.3-62.6   467   M+H     399     (RS) 4-[双(N，N-二 甲基氨基磷 酰基)]哌嗪子     基  4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-     四氢吡啶 98-102   519   M+H     400     (R) 4-(N，N-二甲 基氨基羰基) 哌嗪子基  4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-     四氢吡啶 90.4-93.1   470   M+H

并被命名为：

375：N-羟基-1-[4-(4-氯苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-磺酰基]哌啶-2- (RS)-甲酰胺；

381.N-羟基-4-苄氧羰基-1-[4-(4-氟-3-甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1- 磺酰基]哌嗪-2-(RS)-甲酰胺；

393.N-羟基-4-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-磺酰基]-2，2-二甲 基硫代吗啉-3-(R)-甲酰胺；

399.N-羟基-4-[双(N，N-二甲基氨基磷酰基)]-1-[4-(4-氟苯基)-1，2，3， 6-四氢吡啶-1-磺酰基]哌嗪-2-(RS)-甲酰胺。

VII.其中R2＝H，R10＝-NR11OR12其中R11和R12是氢，其他基团如上定 义的化合物是： 化合物# 立体化学     R1 -NR20R21＝取代的四氢     吡啶环   M.Pt.℃   质谱     401     (R) 甲基 4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-     四氢吡啶   90.7-93   360 M+H     402     (R) 2-丙基 4-(4-氯-3-甲基苯基)-   1，2，3，6-四氢吡啶   65.2-82.2   386 M+H     403     (R) 4-(苄氧 羰基)氨 基丁基 4-(4-氯苯基)-1，2，3，6-     四氢吡啶   72-79   551.2 M+H     404     (R) 苯基 4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-     四氢吡啶   79-82.5   406 M+H     405     (R) 4-(苄氧 羰基)氨 基丁基 4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-     四氢吡啶   61.9-65.6   535 M+H     406     (R) 2-丙基 4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-     四氢吡啶   144-144.5   372 M+H     407     (R) 叔丁基 4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-     四氢吡啶   110-114.8   386 M+H     408     (R) 4-氟苯基 4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-     四氢吡啶   89.2-110   424 M+H     409 4-氟苯基 4-(4-氯苯基)-1，2，3，6-     四氢吡啶   76.5-79   440 M+H

并被命名为：

401.N-羟基-2-(R)-1-[4-(4-氯苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-磺酰基]丙酰 胺；

406.N-羟基-2-(R)-1-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-磺酰基]-3-甲 基丁酰胺。

VIII.其中R2＝H，R10＝-OH，其他基团如下定义的化合物是： 化合物#  立体化学     R1   R3 R1CNR3     -NR20R21   质谱     410     (RS) 哌啶子   基 4-(4-氟-3-甲基苯 基)-1，2，3，6-四氢     吡啶 383 M+H     411     (RS) 哌啶子   基 4-(3-氯-4-氟苯 基)-1，2，3，6-四氢     吡啶 403 M+H     412     (R)   4-(苄氧羰基   氨基)丁基   H 4-(4-氯苯基)哌嗪     子基 539 M+H     413     (R)     2-丙基   H 4-[4-(吡啶-4-基甲 氧基)苯基]哌嗪子     基 462 M+H     414     (R)     甲基   H 4-(4-氯苯基)哌嗪     子基 347 M+     415     (R)     甲基   H 4-(4-氯苯基)哌嗪     子基 346 M+H     416     (R)     2-丙基   H 4-(5-氯吡啶-2-基 氧基)哌啶子基 392 M+H     417     (RS) 哌啶子   基 4-(6-氟噻唑-3-基)   哌啶子基 348 M+     418     (R) 哌啶子   基 4-(4-氟苯基)哌嗪     子基 426 M+H     419     H   H 4-(4-氯苯基)哌嗪     子基 432 M+H     420     H   H 4-(5-氯吲哚-1-基)   哌啶子基 333 M+     421     (RS) 哌啶子   基 4-(5-氯吲哚-1-基)     哌啶子基 426 M+H     422     (RS) 哌啶子   基 4-(5-氯吲哚-3-基)   哌啶子基 426 M+H 423 H 苄基 -(4-氯苯基)哌嗪子 基 424 M+H 424 H 苄基 4-甲氧基哌啶子基 342 M+ 425 (RS) 哌啶子基 4-(5-甲基吲哚-3-基) 哌啶子基 406 M+H 426 (R) 2-丙基 H 4-[4-(吡啶-3-基甲氧 基)苯基]哌嗪子基 449 M+H 427 (RS) 哌啶子基 4-(1，2，3，4-四氢-β- 咔啉基)哌啶子基 428 (R) 正丙基 H 4-(5-氯吡啶-2-基)哌 嗪子基 377.1 M+H

并被命名为：

410. 1-[4-(4-氟-3-甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-磺酰基]哌啶-2- (RS)-羧酸；

413. 2-(R)-{[4-(吡啶-4-基甲氧基苯基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁 酸；

427. 1-[4-(1，2，3，4-四氢-β-咔啉基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(RS)-羧酸。

IX.其中R10＝-OH，其他基团如下定义的式(I)化合物是： 化合物 # 立体化学 R1 R2 R3 R20 R21 质谱 429 (RS) 2-丙基 H 苄基 甲基 4-联苯基甲基 466M+ 430 (RS) H H 苄基 甲基 苄基 348M+ 431 (R) 甲基 H 苄基 H 苄基 432 (RS) 2-丙基 H 苄基 甲基 3-(4-联苯基)丙 基 494M+ 433 (R) 甲基 H 2-苯基乙 基 H 2-苯基乙基   基   434   (RS) 2-丙基 H   苄基   甲基     苄基 391M+H   435   (RS) 2-丙基 H   苄基   甲基   2-苯基乙基 405M+H

并被命名为：

429. 2-(RS)-{苄基-[甲基-(4-联苯基甲基)氨基磺酰基}-3-甲基丁酸；

433. 2-(R)-[2-苯基乙基-(2-苯基乙基氨基磺酰基)氨基]丙酸。

其它的化合物：

436.其中R10＝-NHOH，R1和R2＝氢，R3和R20一起为-(CH2)2-，R21＝4- 联苯基甲基的式(I)化合物被命名为N-羟基-5-(联苯-4-基甲基)-1，1-二氧代-1， 2，5-噻二唑烷-2-乙酰胺。(361M+)。

437.其中R10＝-NHOH，R1和R2＝氢，R3和R20一起为-(CH2)2-，R21＝4- 苯氧基苯甲酰基的式(I)化合物被命名为N-羟基-5-(4-苯氧基苯甲酰基)-1，1- 二氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-乙酰胺。(361M+)。

                      一般合成反应式

本发明化合物可以通过下面所示的反应式所述的方法制造。

用于制备这些化合物的原料和试剂既可以从供应商如Aldrich Chemical Co.，(Milwaukee，Wisconsin，USA)，Bachem(Torrance，California，USA)， Emka-Chemie，或Sigma(St.Louis，Missouri，USA)购买，或者通过本专业 技术人员已知的方法，按照参考文献中的工艺制备，参考文献如Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis，Volumes1-15(John Wiley and sons， 1991)；Rodd’s  Chemistry of Carbon Compouds，Volumes 1-5和 Supplementals(Elsevier Science Publishers，1989)，Organic Reactions， Volumes1-40(John Wiley and sons，1991)，March’s Advanced Organic Chemistry，(John Wiley and sons，4th Edition)，和larok’s Comprehensive Organic Transformatiohs(VCH Pubblshers Inc.，1989)。这些反应式仅仅举例说 明可以合成本发明化合物的一些方法，和可以对这些反应式所作的修饰， 并将被推荐给本专业技术人员。

如果需要，反应的原料和中间体可以用常规技术，包括，但不限于过 滤，蒸馏，结晶，层析等等分离和纯化。这类物质可以用常规手段，包括 物理常数和光谱数据进行表征。

一般地，式(I)化合物可以从式Ia的2-[(氨基磺酰基)氨基]乙酸烷基酯制 备。

                        式Ia化合物的制备

图解A，B和C描述了产生式Ia化合物的不同方法。

其中R3可以非强制性为氢的式Ia化合物如反应式A所示从α-氨基乙酸 酯1制备。

                            反应式A 步骤2 步骤1，2(或者)

在步骤1中，式2的2-[(氯磺酰基)氨基]乙酸酯通过如下方法之一制备：

(a)α-氨基乙酸酯1(其中R是烷基，优选甲基，乙基，或叔丁基，R3 如发明概要中定义)与硫酰氯在非质子性溶剂(例如，二氯甲烷，四氢呋喃， 二噁烷，乙腈，等等)中反应。反应可以在有或没有有机碱(例如，三乙胺或 吡啶)存在下进行。如果使用有机碱，则反应在-78℃至25℃的温度范围进 行，否则，在25℃至80℃之间进行；或

(b)氯磺酸与过量化合物1，或与等当量的化合物1在非亲核性有机 碱存在下反应，给出氨基磺酸中间体。反应在氯代烃(例如，二氯甲烷，氯 仿，等等)中，于0℃至30℃进行。任何通过其与合适的氯化试剂(例如， 五氯化磷，氯化亚砜，氯化氧磷，优选五氯化磷，等等)反应而转化为式2 的2-[(氯磺酰基)氨基]乙酸酯。反应在70℃至110℃的温度范围加热进行。 合适的反应溶剂是芳香烃如苯，甲苯等等。

式1化合物一般可以购买，或者通过有机化学领域公知的方法制备。 例如，天然或非天然氨基酸如丙氨酸，缬氨酸，2-哌啶酸，等等容易从 Aldrich购买。

其中R1和R3一起形成吗啉代环的式1化合物可以按照在Brown，G.R.， Foubister，A.J.，Wright，B.，J.Chem.Soc.Perk.Trans.I，2577，(1985)和Kogami，Y.， Okawa，K.Bull.Chem.Soc.Jpn.，60，2963，(1987)中描述的工艺制备。α-硫代甲 基氨基酸可以按照Arnold，L.D.，Kalantar，T.H.，Vederas，J.C.J.Am.Chem. Soc.，107，7108，(1985)所述的工艺制备。

其中R3不为氢的式1化合物可以通过在还原性胺化反应条件下，相应 的其中R3是氢的α-氨基乙酸1与醛或酮在合适的还原剂(例如，氰基硼氢化 钠，三乙氧基硼氢化钠，等等)和有机酸(例如冰醋酸，三氟乙酸，等等)存 在下，在室温下反应而制备。合适的反应溶剂是卤代烃(例如，1，2-二氯乙 烷，氯仿，等等)。

在步骤2中，式Ia化合物通过式2化合物与过量的式3的胺，或与等 当量的胺3在非亲核性有机碱(例如，三乙胺或吡啶，优选吡啶)存在下反应 而制备。反应在-78℃至30℃的温度范围，优选在0℃进行。合适的反应 溶剂有二氯甲烷，乙醚，四氢呋喃，等等。或者，式Ia化合物通过式2化 合物与过量的式3的胺或其相应的铵盐，在过量的水溶性碱(例如，碳酸钠， 碳酸氢钠，或氢氧化钠)存在下反应而制备。合适的反应溶剂是含水溶剂混 合物如二噁烷/水或四氢呋喃/水。反应在0℃至100℃的温度范围，优选RT 反应。

式3的胺一般是可以购买的，例如，苄胺，N-乙基甲基胺，4-氯苯基 哌嗪，4-苯氧基哌啶，4-(4-甲基苯基)哌嗪，4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡 啶，等等可以购买。其他的可以从诸如1-叔丁氧羰基-4-羟基哌啶，1-叔丁 氧羰基异哌啶甲酸，1-叔丁氧羰基哌嗪，1-苄氧羰基-4-哌啶酮，哌嗪等 等，按照下列文献工艺制备。

对于一般的哌嗪合成和芳基化，参见Saari，W.S.，Halczenko，W.，King， S.W.，Huff，J.R.，Guare，J.P.，Hunt，C.A.，Randall，W.C.，Anderson，P.S.，Lott，VJ.， Taylor，D.A.，Clineschmidt，B.U.J.Med.Chem.，26，1696，(1983)；Kuipers，W.， Wijngaarden，I.，Knose，C.G.，Amstel，M.，Tulp，M.I.，Zerman，A. J.Med.Chem.38，1942，(1995)；Verderme，M.J.Med.Chem.，15，693，(1972)； 和Herrin，T.R.；Paullik，J.M.，Schuber，E.V.，Geiszler，A.O.J.Med.Chem.18， 1216，(1975)。

对于吲哚取代的哌啶同系物，参见Guillaume，J.，Dumont，C.，Laurent， J.，Nedelec，L.Eur.J.Med.Chem.，22，33，(1987)；Perregaard，J.，Amt，J.， Bogeso，K.P.，Hyttel，J.，Sanchez，C.J.Med.Chem.，35，1092，(1992)； Andersen，K.，Perregaard，J.，Arnt，J.，NIelsen，J.B.，Begtrup，M. J.Med.Chem.35，4823，(1992)，Bergman，J.，Venemalm，L.Tetrahedron，46，6061， (1990)；和Sasakura，K.，Adachi，M.，Sugasawa，T.Synth.Comm.，18(3)， 265(1988)。

对于苯并三唑和苯并异噁唑-取代的哌啶同系物，参见Sato，M.，Arimoto， M.，K.J.Med.Chem.，21，1116，(1978)；4-苯并噁唑-2-基哌啶分别参见Nestor， J.J.Jr.，Horner，B.L.，Ho，T.L.Jones，G.H.，McRae，G.I.，Vickery，B.H. J.Med.Chem.，27，320(1984)；和Strupczewski，J.T.，Allen，R.C.，Gardner，B.A.， Schmid，B.L.，Stache，U.，Glamkowski，E.J.，Jones，M.C.，Ellis，D.B.，Huger，F.P.， Dunn，R.W.J.Med.Chem.，28，761，(1985)。

对于4-(苯并异噻唑-3-基)哌啶和4-(吲哚-3-基)哌啶，参见Fink，D.M.， Strupczewski，J.T.Tetrahedron Lett.，6525，(1993)和Strupczewski，J.T.欧洲专 利0135781，1989。

对于苯并咪唑-取代的和相关的哌啶和哌嗪同系物，参见Henning，R.， Lattrell，R.，Gerhards，H.J.，Leven，M.J.Med.Chem.，30，814-9，(1987)； Nomoto，Y.，Obase，H.，Takai，H.，Hirata，T.，Teranishi，M.，Nakamura，J.， Kubo，K.Chem.Pharm.Bull.，38(6)，1591，(1990)；Nestor，J.J.Jr.，Horner，B.L.， Ho，T.L.Jones，G.H.，McRae，G.I.，Vickery，B.H.J.Med.Chem.，27，320(1984)； Chen，J.J.，Zhang，Y.，Hammond，S.，Dewdney，N.，Ho，T.，Lin，X.，Browner，M.F.， Castelhano，A.Tetrahedron Lett.，1601(1996)和Von Gejdern，T.W.，Hutchins， C.，Kester，J.A.，Wuwong，J.R.，Chiou，W.，Dixon，D.B.，Opgenorth，T.J.， J.Med.Chem.，39，957，(1996)。

对于1，2，3，4-四氢-γ-或β-咔啉，参见Harbert，C.A.，Plattner，J.J.，Welch， W.M.J.Med.Chem.，23，635(1980)和Stil.，I.W.J.，Strautmanis，J.R..Can.J.Chem.， 68，1408，(1990)和Ho，B.T.，McIsaac，W.M.，Tansey，L.W.J.Pharm.Sci.，58，998， (1969)。

对于羟基-取代的2-哌啶酸，参见Gillard，J.，Abraham，A.，Anderson，P.C.， Beaulieu，P.L.，Bogri，T.，Bousquet，Y.，Grenier，L.，Guse，I.，Lavallee， P.J.Org.Chem.，61，2226，(1996)。

对于4-芳基噻唑-2-基哌啶和4-芳基咪唑-2-基哌啶，参见Von Geldern， T.W.，Hatchins，C.，Kester，J.A.，Wu-Wong，J.R.，Chiou，W.，Dixon，D.B.， Opgenorth，T.J.J.Med.Chem.，39，957(1996)。

对于4-取代的1，2，3，6-四氢吡啶同系物，参见Wustrow，D.J.，Wise， L.D.Synthesis，993，(1991)；Perregaard，J.，Moltzen，E.K.，Meier，E.，Sanchez， C.，J.Med.Chem.，38，1998，(1995)；和Bolttcher，H.，Barnickel，G.，Hausbery， H.，Hasse，A.F.，Seyfied，C.A.，Eiermann，V.J.Med Chem.，35，4020(1992)。

或者，化合物Ia可以如步骤1，2(选择性)所示，通过α-氨基乙酸酯1与 氨基磺酰氯4反应，一步制备，应用如上步骤2所述的反应条件。

氨基磺酰氯4通过如上步骤1所述的过程从相应的胺3制备。应该明 白，如果3是被富电子的杂芳环取代的杂环氨基，则在一些情况下，在进 行磺酰基化反应之前，用去活化保护基使杂芳环去活化。这被用于防止在 杂芳环上发生磺酰基化。例如，其中3是4-(吲哚-3-基)哌啶子基时，在将其 转化为氨基磺酰氯之前，吲哚氮原子必须由去活化保护基(例如三甲基甲硅 烷基乙烷-磺酰基，乙酰基，等等)保护。

本专业技术人员应该认识到，式Ia化合物可以用不影响酯和硫酰胺基 团的方法转化为新的式Ia化合物。例如，如果需要，其中R3为氢的式Ia 化合物可以通过如下方法转化为R3不为氢的化合物：

(a)其中R3为氢的式Ia化合物与烷基化剂R3X(其中X是离去基如 氯，溴，甲磺酸基，三氟甲磺酸基，等等在烷基化条件下)在碱(例如，碳酸 钠，碳酸钾，氢化钠等等)存在下，在0℃至30℃的反应温度下反应。合适 的反应溶剂有THF，二噁烷，N，N-二甲基甲酰胺等等；或

(b)式Ia化合物与式R3OH的羟基化合物在三烷基膦或三芳基膦，(优 选三苯膦)和偶氮二羧酸二烷基酯如偶氮二羧酸二乙基或二丙基酯存在下反 应。

另外，其中R20和R21与它们所连接的氮原子一起形成4-哌啶酮环的式 Ia化合物可以与三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯和亲核试剂，如3-未取代的 吡咯或吲哚反应，根据所用亲核试剂的反应活性，给出其中R20和R21与它 们所连接的氮原子一起是4-取代的-1，2，3，6-四氢吡啶环，4，4-二取代的- 哌啶子基环，或4-羟基-4-取代的哌啶子基环的式Ia化合物。反应在非羟基 溶剂，优选二氯甲烷或乙腈，在-30℃至30℃的温度范围进行。

其中R3不是氢，而R21可以是氢的式Ia化合物如反应式B所示，从α- 氨基乙酸酯1制备。

                          反应式B 步骤1 步骤2(任意)

在步骤1中，其中R3不是氢，R21是氢的化合物Ia可以如反应式A的 步骤1，2(选择性)所述的过程制备，但用式5的氨基磺酰氯代替式4化合物。

式5的氨基磺酰氯从相应的异氰酸酯用如Kloek，J.A.和Leschinsky，K.L.， J.Org.Chem，46，4028，(1976)所述的反应条件制备。所需的异氰酸酯可以购 买，或通过本专业技术人员已知的方法制备。

在步骤2(可有可无)中，其中R21是氢的式Ia化合物可以通过如反应式 A的步骤3(可有可无)所述的过程被转化为其中R21不是氢的式Ia化合物。

其中R2是氢，R3可以是或不是氢的式Ia化合物可以如反应式C所 示，从α-羟基乙酸酯8或其衍生物6制备。 反应式C 步骤1 步骤1(或者)

在步骤1中，其中R2和R3是氢的式Ia2-[(氨基磺酰基)氨基]乙酸酯的 制备是通过其中L是离去基的式6乙酸酯衍生物在烷基化条件下(例如，对 甲苯磺酸酯，三氟甲磺酸酯，等等)与混合的式7硫酰胺在-78℃至-30℃的 反应温度反应。该反应在碱(例如，氢化钠，叔丁醇钾，等等)存在下，在合 适的极性非质子有机溶剂如乙醚，四氢呋喃，等等中进行。

混合的硫酰胺7通过将市售的硫酰胺(NH2SO2NH2)与式3的胺(其中R20 和R21是在发明概要中除氢之外的定义)在含水介质中加热而制备。

或者，式Ia化合物可以如步骤1所示的两步制备，首先制备式10的 N-叔丁氧羰基-2-[(氨基磺酰基)氨基]乙酸酯，然后通过除去N-保护基将其转 化为式Ia化合物。如果化合物10是叔丁基酯(即R＝叔丁基)，则可以在用于 除去叔丁氧羰基的反应条件下将其水解，从而给出式(I)化合物(其中R10＝ -OH)而不是式Ia化合物。化合物10通过式8的2-羟基乙酸酯与式9的N- Boc保护的硫酰胺在如反应式A的方法(b)，步骤3中所述的反应条件下反 应而制备。

化合物9通过在相应的式7硫酰胺中用重碳酸二叔丁基酯保护氨基而 制备。

其中R3是氢的式Ia化合物可以通过如反应式A的步骤3(可有可无)的 过程转化为其中R3不是氢的相应的式Ia化合物。

                    式(I)化合物的制备

反应式D和E描述了从式Ia的化合物制备式(I)化合物的方法。

其中R10是羟基的式(I)化合物可以通过反应式D中所示的方法制备。

                         反应式D 步骤1 步骤1(或者)

在步骤1中，其中R10是羟基的式(I)化合物通过水解酯基-OR，从相应 的式Ia化合物制备。该水解一般在碱水溶液(例如，氢氧化钠，氢氧化锂， 等等)存在下，在醇类有机溶剂如甲醇，乙醇，等等中进行。但是，当化合 物Ia是光学活性的，且连接R1和R2的碳原子是手性中心，以及R1和R2 之一是氢时，该水解用氢氧化锂水溶液进行，以防止该手性中心的外消旋 化。水解反应可以在室温或者加热下进行。而且，如果化合物Ia是酸不稳 定的酯基，如叔丁基酯，则水解可以在酸(例如对甲苯磺酸，三氟乙酸，干 燥的盐酸，等等)存在下，在惰性有机溶剂如二氯甲烷，苯等等中进行。

另外，其中R10是羟基的化合物(I)可以如步骤1所示，直接从α-氨基酸 11(Z＝氢)或其相应的盐(Z＝钠，铵，等等)制备。酸11或其盐首先用合适的 增溶剂如三甲硅烷基氰增溶，然后与式4的氨基磺酰氯反应。

其中R10是其中R11和R12如发明概要中定义的-NR11OR12基团的式(I) 化合物通过在反应式E中所示的方法制备。

                                  反应式E 方法(a) 步骤1 步骤2(任意) 方法(b) 方法(c) 方法(d)

方法(a)

在步骤1中，其中R11和R12如发明概要中定义的只是R12不是氢的式 (I)化合物，通过相应的式(I)酸化合物(其中R10＝-OH)与N，O-二取代的羟胺 (例如，N，O-二甲基-羟胺，等等)或O-取代的羟胺(例如，O-苄基羟胺，O- 叔丁基羟胺，等等)反应而制备。反应在偶合剂(例如，N，N-二环己基碳二 亚胺，N-乙基-N’-(3-二甲基氨基-丙基)碳二亚胺，等等)、有机碱(例如，二 甲基氨基-吡啶，三乙胺，吡啶，N-甲基吗啉，等等)和可有可无的羟基苯 并三唑存在下进行。反应在0℃至40℃的温度范围，优选室温进行。合适 的反应溶剂是二氯甲烷，二氯乙烷，DMF，等等。

在步骤2(可有可无)中，其中R12是氢的式(I)化合物从其中R12不是氢 的相应的式(I)化合物通过除去R12基团而制备。所用的反应条件取决于R12 基团的性质，例如，如果R12是叔丁基，则反应在惰性溶剂如二氯甲烷中， 在酸(例如，干燥的氯化氢，三氟乙酸，等等)存在下，在0℃至25℃进行。 如果R12是苄基，则需要用诸如钯的金属催化剂，在惰性溶剂如乙酸乙酯或 四氢呋喃中的氢解条件。

或者，其中R11和R12都是氢的式(I)化合物可以通过相应的式(I)酸化合 物(其中R10＝-OH)与O-取代的羟胺如O-叔丁基二甲硅基羟胺反应，接着用 如上所述的酸处理而制备。本专业技术人员应该认识到，其中R11和R12不 是氢的式(I)化合物可以通过本专业已知的其他工艺制备，例如其中R11不是 氢的式(I)化合物可以通过将其中R11是氢的相应的式(I)化合物在上面反应 式A所述的反应条件下进行烷基化而制备。

方法(b)

其中R11如发明概要中定义，R12不是氢的式(I)化合物可以通过式13 的O-取代的或N，O-二取代的-N-羟基-2-氨基乙酰胺与氨基磺酰氯4在反 应式A的步骤1，2(择一)所述的反应条件下反应而制备。化合物13通过如 方法(a)(上面)所述的过程，但用合适的原N-保护的氨基酸(例如，N-CBZ- 甘氨酸或N-BOC-α氨基异丁酸)代替式(I)的酸，接着除去α氨基保护基而制 备。

方法(c)

其中R10是-NR11OH的式(I)化合物也可以通过其中Y是离去基(例如， 氯，丁二酰亚胺基，等等)的式14的酰基衍生物在酰基化条件下与合适的N， O-双-保护的羟胺或O-保护的羟胺，如N，O-双-三甲硅基羟胺，N-甲基羟 胺，或羟胺水溶液反应而制备。反应在-30℃至25℃的温度范围，并在合 适的有机溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃，叔丁醇等等中进行。当使用N，O-双 (三甲硅基)羟胺时，直接获得其中R10是-NHOH的化合物(I)，因为在酸性操 作期间，或由于甲醇加入反应混合物时使三甲硅基裂解。

酰基衍生物14可以从其中R10是羟基的相应的式(I)化合物，通过本专 业技术人员已知的方法制备。例如，其中Y是氯的化合物14可以通过其中 R10是羟基的化合物(I)与诸如草酰氯的氯化剂，在合适的有机溶剂如二氯甲 烷中反应而制备。

方法(d)

其中R10是-NHOH的式(I)化合物可以通过其中R1和R2中的至少一个 是氢的式Ia的2-[(氨基磺酰基)氨基]乙酸甲酯与羟胺通过在Naruse et al.， J.Org.Chem.，59，1358，(1994)中所述的方法反应而直接制备。

                   应用，试验，和给药

                          应用

式(I)化合物能抑制哺乳动物基质金属蛋白酶(MMP)如溶基质素，明胶 酶，基质溶素和胶原酶。该化合物和含有它们的组合物可用于治疗与在哺 乳动物体内的MMP-诱导的基质和连接组织的过度降解有关的疾病，如关节 炎(风湿性关节炎和骨关节炎)，多发性硬化，骨吸收疾病(如骨质疏松)，与 糖尿病有关的胶原严重破坏，慢性阻塞性肺病，与中风有关的脑出血，牙 周病，角膜和胃溃疡，皮肤溃疡，肿瘤侵害和转移，动脉瘤和异常血管生 成。

式(I)化合物基本上抑制肿瘤坏死因子(TNF)从细胞释放，因而可用于治 疗由TNF介导的病症，例如，炎症，发热，心血管病，出血，凝结和急性 阶段应答，噁病质和厌食，急性感染，休克状态，再狭窄，宿主移植反应 和自身免疫疾病。本发明化合物可抑制TNF释放而不明显抑制MMP。

本发明化合物因而可用于治疗许多病症，例如风湿性关节炎，多发性 硬化，血管疾病，II型糖尿病，HIV，噁病质，牛皮癣，过敏，肝炎，肠炎， 和癌症。

                            试验

式(I)化合物抑制基质金属蛋白酶活性的能力，如胶原酶-1，-2和3，溶 基质素-1，明胶酶A和B，基质溶素和人体金属弹性蛋白酶的活性。这种 能力可以由许多本专业技术人员已知的体外试验方法来证明，如在FEBS. 296，263，(1992)中描述的MMP酶试验，或其改进方法，如在实施例32中 详细的描述。也可以通过如在实施例33和34中更详细描述的白细胞介素- 1刺激的软骨移植试验和软骨塞移植试验进行。

式(I)化合物抑制TNF释放的能力可以通过体外试验如TNF Monomac 6 试验，和通过体内试验如LPS诱导的TNF释放试验和如在实施例35，36，和 37中更详细描述的TNF受体脱落免疫试验进行。

                    给药方式和药物组合物

一般地，本发明化合物将通过任何类似用途的药剂所使用的给药方式 以治疗有效量给药。本发明化合物(即活性成分)的准确给药量取决于多种因 素，如要治疗的病情的严重程度，用药者的年龄和健康状况，所用化合物 的效力，给药途径和形式，和其他因素。给药次数可以一天多于一次，优 选一天一或两次。

式(I)化合物的治疗有效量范围为每天每kg接受者体重约0.05-35mg； 优选约0.3-20mg/kg/天。因此，对于70kg的人给药，剂量范围最优选约21mg 至1.4g每天。

本发明化合物一般以药物组合物形式通过如下任一途径给药：口服，系 统(例如，经皮，鼻内或栓剂)，或肠胃外(例如，肌内，静脉或皮下)给药。 优选的给药方式是口服，可以采取根据病情调节的常规日剂量模式。组合 物可以采用片剂，小丸，胶囊，半固体，粉剂，缓释剂，溶液，悬浮液， 弛剂，气雾剂，或任何其他合适形式的组合。

制剂的选择取决于各种因素如药物的给药方式(例如，用于口服给药， 以片剂，小丸或胶囊形式的制剂是优选的)和药物的生物利用度。最近，已 经开发的一些药物制剂其生物利用度较差，主要是因为生物利用度随表面 积增加(即降低颗粒大小)而增加。例如，美国专利4107288描述了一种颗粒 大小范围为10至1000nm的药物制剂，其中活性物质载在大分子交联的基 质上。美国专利5145684描述了一种药物制剂的生产方法，其中在表面改 性剂存在下，药物被粉碎至纳米级颗粒(平均颗粒大小400nm)，然后分散在 液体介质中，得到具有很高生物利用度的药物制剂。

组合物一般包含式(I)化合物与至少一种药用赋型剂混合。可接受的赋 型剂是无毒，帮助给药，对式(I)化合物的疗效没有不利影响的。这类赋型 剂可以是固体，液体，半固体，或者，在有气雾剂成分时可以是本专业技 术人员能得到的气体赋型剂。

固体药物赋型剂包括淀粉，纤维素，滑石，葡萄糖，乳糖，蔗糖，明 胶，麦芽，稻米，面，白垩，硅胶，硬脂酸镁，硬脂酸钠，甘油一硬脂酸 酯，氯化钠，奶粉等等。液体和半固体赋型剂可选自甘油，丙二醇，水， 乙醇和各种油，包括石油，动物，植物或合成原料的油，例如，花生油， 大豆油，矿物油，蓖麻油等等。优选的液体载体，尤其是用于注射溶液的， 包括水，盐水，葡萄糖水溶液和甘醇。

压缩气体可被用于将本发明化合物分散于气雾剂形式中。适合于此目 的的惰性气体有氮气，二氧化碳等等。

其它合适的药物赋型剂和其制剂在Reminton’s Pharmaceutical Sciences， Edited By E.W.Martin(Mack Publishing Company，18th ed.，1990)中描述。

在制剂中化合物的量可以在本专业技术人员所用的整个范围内变化。 典型地，制剂可以含有，以重量百分数(wt％)为基础，约总制剂量的0.01- 99.99wt％的式I化合物和平衡量的一种或多种合适的药物赋型剂。化合物优 选以约1-80wt％浓度。含有式I化合物的代表性药物制剂在实施例30中描 述。

                            实施例

下列给出的制备和实施例，使本专业技术人员能更清楚地理解和实施 本发明。它们不能被认为是限制本发明范围的，仅仅是举例说明和代表性 的。

用于实施例中的缩写词定义如下：“HCl”为盐酸，“DMF”为二甲基 甲酰胺，“NaOH”为氢氧化钠，“DMSO”为二甲亚砜，“MgSO4”为硫 酸镁，“RT”为室温，“PTLC”为制备性薄层色谱，“SiO2”为硅胶， “EtOAc”为乙酸乙酯，“AMPA”为氨基苯基-醋酸汞，“IL-1”为白细 胞介素-1，“RPMI”为Roswell Park Memorial Institute。

                          合成实施例

                            实施例1

               合成2-[苄基-(吗啉-4-磺酰基)氨基]乙酸乙酯

步骤1

将三乙胺(2.0ml，14.4mmol)和N-苄基甘氨酸乙酯(2.25ml，12.0mmol)的 二氯甲烷(5ml)溶液加入-78℃下的硫酰氯(0.96ml，12.0mmol)的二氯甲烷 (30ml)溶液中。将反应混合物在-78℃搅拌4小时然后浓缩。加入乙醚 (75ml)，滤出产生的沉淀。有机层用1 M盐酸和盐水洗涤，硫酸镁干燥并真 空浓缩给出2-[苄基-(氯磺酰基)氨基]乙酸乙酯无色油状物(69％)。

步骤2

将吗啉(1.05ml，12mmol)和三乙胺(1.84ml，12mmol)的二氯甲烷(10ml)溶 液加入0℃下2-[苄基-(氯磺酰基)氨基]乙酸乙酯(2.3g，8.3mmol)[如上面步骤 1所述制备]的二氯甲烷(30ml)溶液中。将反应溶液缓慢温热至RT，6小时 后加入1M盐酸。将产物萃取到二氯甲烷中，用盐水洗涤，硫酸镁干燥。真 空萃取有机物，将粗产物层析(PTLC，SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)给出2-[苄基 -(吗啉-4-磺酰基)氨基]乙酸乙酯无色油状物(6％)。

按实施例1所述的进行，但用下列物质代替吗啉：

4-甲氧基哌啶；

苄基甲基胺；和

4-苯氧基哌啶，分别给出

2-[苄基-(4-甲氧基哌啶-1-磺酰基)氨基]乙酸乙酯(经相应的4-羟基哌啶 类似物甲基化)；

2-[苄基-(苄基甲基氨基磺酰基)氨基]乙酸乙酯

2-{[苄基-(4-苯氧基)哌啶-1-磺酰基]氨基}乙酸乙酯。

                              实施例2

合成2-(R)-{[4-(5-氯吡啶-2-基氧基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酸甲

                                 酯

步骤1

将氯磺酸(0.23ml，3.46mmol)加入0℃下(D)-缬氨酸甲酯(1.36g， 10.37mmol)的二氯甲烷溶液中，将反应混合物温热至RT。1.5h之后，真空 除去溶剂，产生的固体在苯(10ml)中浆化。加入五氯化磷(0.72g，3.46mmol)， 并将反应混合物加热回流。45分钟后，将溶剂蒸发，将乙醚(75ml)加入粗 产物中。将固体过滤，滤液浓缩给出(D)-缬氨酸氨基磺酰氯甲酯无色油状物 (87％)。

步骤2：

将(D)-缬氨酸氨基磺酰氯甲酯(1.3g，5.6mmol)[如上面步骤1所述制备] 加入-78℃下4-(5-氯吡啶-2-基氧基)哌啶(1.2g，5.6mmol)和三乙胺(3.21ml， 22.5mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中。2小时后，反应混合物用乙酸乙酯稀 释，然后用0.5M氯化铵淬灭。将有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥并真空浓 缩给出2-(R)-{[4-(5-氯吡啶-2-基氧基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酸甲酯 浅黄色油状物(75％)。

如上所述进行，但用下列物质代替4-(5-氯吡啶-2-基氧基)哌啶：

4-(4-氯苯氧基)哌啶；

4-(4-氟苯氧基)哌啶；

4-(4-氯苯基)哌嗪；

4-[(4-苄氧基)苯基]哌嗪；

4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪；

4-[(2-苯基苯并噁唑-5-基)哌嗪；

4-[(2-氯苄基氨基羰基)甲基]哌啶，和

4-(4-苯基咪唑-2-基)哌啶，分别给出

2-(R)-{[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酸甲酯；

2-(R)-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酸甲酯；

2-(R)-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酸甲酯；

2-(R)-{[4-(4-苄氧基苯基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酸甲酯；

2-(R)-{[4-(5-氯吡啶-2-基氧基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酸甲酯；

2-(R)-{4-[(2-苯基苯并噁唑-5-基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酸甲 酯；

2-(R)-{[4-[(4-氯苄基氨基羰基)甲基]哌啶-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酸 甲酯；和

2-(R)-{[4-(4-苯基咪唑-2-基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酸甲酯。

                          实施例3

合成1-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基]哌啶-2-(RS)-羧酸甲酯

步骤1

将氯磺酸(3.0ml，44.0mmol)滴加到4-(4-氯苯基)哌嗪(7.12g，44.0mmol) 和三乙胺(12.26ml，88.0mmol)的二氯甲烷(50ml)在0℃下的溶液中。将反应 混合物在RT搅拌过夜，并真空浓缩。残余物用乙醚洗涤，在高真空干燥10 分钟，然后再溶于苯(80ml)。加入五氯化磷(9.24g，44.0mmol)，反应混合物 被加热回流1小时。将反应溶液用乙酸乙酯(250ml)稀释，有机层用5％柠檬 酸，饱和碳酸氢钠，和盐水洗涤，硫酸镁干燥。将溶剂真空蒸发，残余物 在乙醚中沸腾5分钟。过滤固体物质给出4-(4-氯苯基)哌嗪氨基磺酰氯褐色 固体(40％)，mp170.5-172.0℃。

步骤2

将三乙胺(0.59ml，4.22mmol)滴加到4-(4-氯苯基)哌嗪氨基磺酰氯(0.56g， 1.9mmol)[如步骤1所述制备]和哌啶-2-(RS)-羧酸甲酯盐酸盐(0.38g， 2.11mmol)在四氢呋喃(15ml)中的混合物中，并将反应混合物加热回流。19 小时后，再加入哌啶-2-羧酸甲酯盐酸盐(189mg)和三乙胺(0.15ml)并继续加 热。5小时后，将反应混合物冷却，用二氯甲烷(40ml)稀释，用10％柠檬酸， 水，和盐水洗涤，硫酸镁干燥。真空除去有机物，将残余物层析(SiO2，10- 35％乙酸乙酯/己烷)给出1-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基]哌啶-2-(RS)-羧酸甲 酯无色玻璃体(21％)。

1.如上面步骤2进行，但用下列物质代替4-(4-氯苯基)哌嗪：

4-苯氧基哌啶；和

4-苯硫基哌啶，分别给出

1-[4-苯氧基哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(RS)-羧酸甲酯，

1-[4-苯硫基哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(RS)-羧酸甲酯；

2.如实施例3进行，但用下列物质代替4-(4-氯苯基)哌嗪：

4-(吡啶-4-基硫基)哌啶；和

4-(4-氯苯甲酰基)哌啶；和

用哌啶-2-(R)-羧酸甲酯盐酸盐代替哌啶-2-(RS)-羧酸甲酯盐酸盐，分别 给出

1-[4-(吡啶-4-基硫基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)-羧酸甲酯；

和

1-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)-羧酸甲酯。

3.如实施例3进行，但用4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪代替4-(4-氯苯基)哌 嗪，并用2-(RS)-氨基-4-苯基丁酸甲酯盐酸盐代替哌啶-2-(RS)-羧酸甲酯盐酸 盐，给出2-(RS)-{[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}-4-苯基丁酸甲酯。

                            实施例4

合成2-(R)-{甲基-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酸叔

                            丁基酯

步骤1

将N，N-二甲基甲酰胺二-叔丁基乙缩醛(134mg，0.66mmol)加入2-(R)- {[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酸(90mg，0.22mmol)的甲 苯(2.5ml)在90℃下的溶液。将反应搅拌3小时并浓缩给出2-(R)-{[4-(4-氯 苯甲酰基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酸叔丁基酯，不经进一步纯化直接 用于下步。

步骤2

将无水碳酸钾(152mg，1.1mmol)和碘代甲烷(0.034ml，0.5mmol)加入2- (R)-{[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酸叔丁基酯(100mg， 0.22mmol)的DMF(1.5ml)在RT下的溶液中。3小时后，反应混合物用乙酸 乙酯(30ml)稀释，然后用0.1M盐酸和盐水洗涤，硫酸镁干燥。真空除去溶 剂，将残余物层析(PTLC，SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)给出2-(R)-{甲基-[4-(4- 氯苯甲酰基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酸叔丁基酯无色油状物(63％)。

如上面实施例步骤2进行，但用2-(RS)-{[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-磺酰 基]氨基}-4-苯基丁酸甲酯(如实施例3所述制备)代替2-(R)-{[4-(4-氯苯甲酰 基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酸叔丁基酯，给出2-(RS)-{甲基-[4-(5-氯吡 啶-2-基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}-4-苯基丁酸甲酯。

                              实施例5

合成2-(R)-{(吡啶-3-基甲基)-[4-(4-溴苯基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-3-甲基

                              丁酸甲酯

将三-正丁基膦(0.37ml，1.5mmol)加入2-(R)-{[4-(4-溴苯基)哌啶-1-磺酰 基]氨基}-3-甲基丁酸甲酯(560mg，1.25mmol)，3-吡啶基甲醇(0.15ml， 1.5mmol)，和1，1’-(偶氮二羰基)哌啶(377mg，1.5mmol)的苯(30ml)溶液中。 在RT搅拌48小时后，将反应混合物浓缩，残余物用乙醚(60ml)研制。滤出 固体后，将乙醚层真空浓缩，残余物层析(SiO2，40％乙酸乙酯/己烷)给出 2-(R)-{(吡啶-3-基甲基)-[4-(4-溴苯基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酸甲酯 无色油状物(41％)。

如实施例5进行，但用3-(3-吡啶基)丙醇代替3-吡啶基甲醇给出2- (R)-{3-(吡啶-3-基)丙基-[4-(4-溴苯基)-哌啶-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酸甲 酯。

                          实施例6

合成2-(R)-[苄基(苄基甲基氨基磺酰基)氨基]-3-甲基丁酸甲酯

步骤1

将(D)-N-苄基缬氨酸甲酯(1.5g，6.87mmol)和三乙胺(1.13ml，8.14mmol) 的乙醚(25ml)溶液加入RT的甲基氨基磺酰氯(0.97g，7.5mmol)[如.Kloek，J.A. and Leschinsky，K.L.，J.Org.Chem，46，4028，(1976)所述制备]的乙醚(25ml) 溶液中。6小时后，将反应用1M盐酸淬灭，将产物萃取到乙醚中。将合并 的有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩给出2-(R)-[苄基-(甲基氨基磺 酰基)氨基]-3-甲基丁酸甲酯无色油状物(86％)。

步骤2

将碘化苄(280mg，1.28mmol)和无水碳酸钾(440mg，3.2mmol)加入RT的 2-(R)-[苄基-(甲基氨基磺酰基)氨基]-3-甲基丁酸甲酯(200mg，0.64mmol)，[如 步骤1所述制备]的DMF(3ml)溶液中。96小时后，加入1M盐酸，将产物 萃取到乙酸乙酯中。有机层用稀硫代硫酸钠和盐水洗涤，硫酸镁干燥。真 空除去有机物，残余物进行层析(PTLC，SiO2，20％乙酸乙酯/己烷)给出2- (R)-[苄基(苄基甲基氨基磺酰基)氨基]-3-甲基丁酸甲酯无色油状物(60％)。

                          实施例7

      合成2-(R)-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}丙酸甲酯

步骤1

将4-(4-氯苯基)哌嗪(6.63g，33.7mmol)和硫酰胺(3.89g，40.5mmol)在水 (10ml)中的混合物于120℃加热。96小时后，将反应混合物冷却至RT，用 乙酸乙酯(100ml)稀释。加入水(100ml)，将反应混合物剧烈搅拌几分钟。滤 出固体给出[4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-磺酰基]胺白色粉末(59％)，mp 218.0-220.0 ℃。

步骤2

将叔丁醇钾(0.87ml，1M四氢呋喃溶液)加入-60℃的[4-(4-氯苯基)-哌嗪 -1-磺酰基]胺(200mg，0.73mmol)[如步骤1所述制备]的四氢呋喃(10ml)溶液 中。10分钟后，加入(S)-乳酸甲酯的三氟甲磺酸酯衍生物(604mg，2.56mmol) 的四氢呋喃(3ml)溶液，将反应混合物在30分钟温热至-30℃。反应混合物 用饱和氯化铵淬灭，产物被萃取到乙酸乙酯中。真空除去溶剂，将残余物 层析(SiO2，30％乙酸乙酯/己烷)给出2-(R)-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基]氨基} 丙酸甲酯无色油状物(66％)。

如上述实施例7步骤2进行，但用氯乙酸叔丁基酯和5-(联苯-4-基甲 基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷代替叔丁醇钾和[4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-磺酰 基]胺，给出5-(联苯-4-基甲基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-乙酸叔丁基 酯。

                        实施例8

合成2-(R)-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}-3-苯基丙酸

步骤1

将重碳酸二叔丁基酯(2.85g，13mmol)和4-二甲基氨基吡啶(90mg， 0.7mmol)加入RT的[4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-磺酰基]胺(3.0g，15.2mmol)的四氢 呋喃(60ml)溶液中。12小时后，将反应混合物浓缩，残余物层析(SiO2，25％ 乙酸乙酯/己烷)给出N-叔丁氧羰基-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基]胺白色粉末 (55％)。

步骤2

将偶氮二羧酸二乙酯(0.35ml，2.24mmol)加入-78℃的三苯膦(586mg， 2.24mmol)的四氢呋喃溶液中，反应混合物被搅拌5分钟。加入3-(L)-苯基乳 酸叔丁基酯(800mg，2.13mmol)，继续搅拌5分钟。经注射器加入N-叔丁氧 羰基-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基]胺(757mg，3.41mmol)[如步骤1所述制备] 的四氢呋喃(5ml)溶液。将反应混合物在RT搅拌过夜，然后真空浓缩。将残 余物层析(SiO2，14％乙酸乙酯/己烷)给出2-(R)-{叔丁氧羰基-[4-(4-氯苯基)哌 嗪-1-磺酰基]氨基}-3-苯基丙酸叔丁基酯浅黄色油状物(88％)。

步骤3

将2-(R)-{叔丁氧羰基-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}-3-苯基丙酸叔 丁基酯(579mg，1.15mmol)[如步骤2所述制备]的二氯甲烷(20ml)溶液用干燥 的氯化氢气体在0℃饱和。将反应容器密封，反应混合物在RT搅拌。72 小时后，反应混合物用氮气放空，然后真空浓缩。残余物用二氯甲烷处理， 将产物过滤给出2-(R)-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}-3-苯基丙酸白色 固体(74％)，mp 176.0-178.0℃。

如实施例8步骤3进行，但用5-(联苯-4-基甲基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻 二唑烷-2-乙酸叔丁基酯(如实施例7，步骤2所述制备)，给出5-(联苯-4-基 甲基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-乙酸。

                        实施例9

合成2-(R)-{[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酸

将三甲基甲硅烷基氰(1.6ml，12.6mmol)加入(D)-缬氨酸(0.89g，7.6mmol) 在乙腈中的悬浮液中，反应混合物回流处理。20分钟后，反应混合物变为 均匀。加入4-(4-氯苯氧基)哌啶氨基磺酰氯(1.4g，4.5mmol)[如实施例3步骤 1所述制备，用4-(4-氯苯氧基哌啶代替4-(4-氯苯基)哌嗪]，将反应混合物回 流搅拌过夜。浓缩后，加入甲醇(25ml)，将反应混合物搅拌30分钟。蒸发 有机层，将残余物层析(SiO2，1.5％甲醇/二氯甲烷)给出2-(R)-{[4-(4-氯苯氧 基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酸无色油状物(78％)。

1.按上述的进行，但分别用H-(D)-赖氨酸-CBz-OH和4-(4-氯苯基)哌 嗪氨基磺酰氯[如实施例3步骤1所述制备]代替(D)-缬氨酸和4-(4-氯苯氧基) 哌啶氨基磺酰氯，给出6-(苄氧羰基)氨基-2-(R)-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基] 氨基}己酸。

2.按上述的进行，但分别用4-氨基哌啶-4-羧酸双盐酸盐和4-(4-氯苯甲 酰基)哌啶氨基磺酰氯代替(D)-缬氨酸和4-(4-氯苯氧基)哌啶氨基磺酰氯，用 5当量三甲基甲硅烷基，然后在氢氧化钠存在下用Boc酐淬灭粗反应混合 物，给出1-叔丁氧羰基-4-{[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-磺酰基]氨基}哌啶-4-羧 酸。

                           实施例10

合成N-羟基-1-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)-甲酰胺

步骤1

将盐酸O-叔丁基羟胺(127mg，1.01mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基 碳二亚胺盐酸盐(129mg，0.67mmol)，N，N-二甲基氨基吡啶(41mg，0.34mmol)， 和N-甲基吗啉(0.15ml，1.3mmol)加入1-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-磺酰基]哌 啶-2-(R)-羧酸(140mg，0.34mmol)，[如实施例9所述进行制备，但分别用D- 2-哌啶酸和4-(4-氯苯甲酰基)哌啶氨基磺酰氯代替D-缬氨酸和4-(4-氯苯氧 基)哌啶氨基磺酰氯而制备]的二氯甲烷(2ml)溶液中。搅拌过夜后，将反应混 合物用乙酸乙酯稀释，用1M盐酸和盐水洗涤，硫酸镁干燥。真空蒸发有机 物，将残余物层析(PTLC，SiO2，40％乙酸乙酯/己烷)给出N-叔丁氧羰基-1- [4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)-甲酰胺白色固体(65％)。

步骤2

将N-叔丁氧羰基-1-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)-甲酰胺 (100mg，0.22mmol)[如上面步骤1所述制备]的1，2-二氯乙烷(10ml)溶液冷却 至-30℃，并鼓入氯化氢气体10分钟。然后将反应容器密封并在RT搅拌。 2天后，将反应混合物用氮气放空，然后真空浓缩。将残余物层析(PTLC，SiO2， 10％甲醇/二氯甲烷)给出N-羟基-1-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2- (R)-甲酰胺白色固体(51％)，mp 84.4-86.4℃。

如实施例10步骤1所述进行，但用1-叔丁氧羰基-4-{[4-(4-氯苯甲酰基) 哌啶-1-磺酰基]氨基}哌啶-4-羧酸[如实施例9所述制备]代替1-[4-(4-氯苯甲 酰基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)-羧酸，给出N-叔丁氧基-1-叔丁氧羰基-4- {[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-磺酰基]氨基}哌啶-4-甲酰胺。

                            实施例11

合成N-羟基-2-(R)-{[4-(5-氯吡啶-2-基氧基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-3-丁

                            酰胺

步骤1

将氢氧化锂一水合物(0.35g，8.3mmol)的水(5ml)溶液加入2-(R)-{[4-(5- 氯吡啶-2-基氧基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酸甲酯(1.7g，4.2mmol)[如实 施例2所述制备]的甲醇/四氢呋喃(1∶1，25ml)溶液中，将反应混合物温热至 45℃。搅拌过夜后，将反应混合物用1M盐酸调节至pH6，产物被萃取到 乙酸乙酯中。有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，并真空浓缩。将残余物层 析(PTLC，SiO2，2％甲醇/二氯甲烷)给出2-(R)-{[4-(5-氯吡啶-2-基氧基)哌啶- 1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酸白色胶状固体(66％)。

步骤2

将草酰氯(0.58ml，6.7mmol)和DMF(几滴)加入2-(R)-{[4-(5-氯吡啶-2-基 氧基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酸(1.05g，2.7mmol)[如步骤1所述制备] 的二氯甲烷(85ml)溶液中，将反应混合物在RT搅拌过夜。除去有机物后， 将残余物再溶于二氯甲烷(40ml)，加入N，O-双-三甲基甲硅烷基羟胺(1.7g， 9.4mmol)。3小时后，将反应浓缩，加入甲醇(20ml)，搅拌30分钟后，真 空除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯，并用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥， 并浓缩。层析(SiO2，1-2％甲醇/二氯甲烷)给出N-羟基-2-(R)-{[4-(5-氯吡啶-2- 基氧基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酰胺白色固体(35％)，mp 97.0-98.4 ℃。

1.如实施例11所述的进行，但用下列物质代替2-(R)-{[4-(5-氯吡啶- 2-基氧基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酸甲酯：

2-(R)-{[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酸甲酯(见实施例 2)；

2-(R)-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酸甲酯(见实施例 2)；

2-(R)-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酸甲酯；

2-(R)-{[4-(4-苄氧基苯基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酸甲酯(见实施 例2)；

2-(R)-{[4-(5-氯吡啶-2-基氧基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酸甲酯(见 实施例2)；

2-(R)-{4-[(2-苯基苯并噁唑-5-基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酸甲酯 (见实施例2)；

2-(R)-{[4-(4-苯基咪唑-2-基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酸甲酯(见实 施例2)；

1-[4-苯氧基哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(RS)-羧酸甲酯(见实施例3)；

2-(RS)-{甲基-[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}-4-苯基丁酸甲酯 (见实施例4)；

2-(R)-{3-(吡啶-3-基)丙基-[4-(4-溴苯基)-哌啶-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁 酸甲酯(见实施例5)；和

2-(R)-{(吡啶-3-基甲基)-[4-(4-溴苯基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酸 甲酯(见实施例5)，分别给出

N-羟基-2-(R)-{[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酰胺；

N-羟基-2-(R)-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酰胺；

N-羟基-2-(R)-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酰胺；

N-羟基-2-(R)-{[4-(4-苄氧基)苯基]哌嗪-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酰 胺；

N-羟基-2-(R)-{[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酰胺；

N-羟基-2-(R)-{[4-(2-苯基苯并噁唑-5-基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁 酰胺；

N-羟基-2-(R)-{[4-(4-苯基咪唑-2-基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酰 胺；

N-羟基-1-[4-氯苯氧基哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(RS)-甲酰胺；

N-羟基-2-(RS)-{甲基[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}-4-苯基丁 酰胺；

N-羟基-2-(R)-{3-(吡啶-3-基丙基-[4-(4-溴苯基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-3- 甲基丁酰胺；

N-羟基-2-(R)-{(吡啶-3-基甲基)-[4-(4-溴苯基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-3-甲 基丁酰胺。

2.如实施例11所述的进行，但用1-[4-(吡啶-4-基硫基)哌啶-1-磺酰基] 哌啶-2-(R)-羧酸甲酯[如实施例3所述制备]代替2-(R)-{[4-(5-氯吡啶-2-基氧 基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酸甲酯，给出1-[4-(吡啶-4-基硫基)哌啶-1- 磺酰基]哌啶-2-(R)-羧酸。

                          实施例12

合成N-羟基-1-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基]哌啶-2-(RS)-甲酰胺

步骤1

将1-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基]哌啶-2-(RS)-羧酸甲酯(164mg， 0.41mmol)[如实施例3所述制备]和氢氧化钠(33mg，0.82mmol)的甲醇/水(5ml， 9：1)溶液回流加热。2小时后，将反应混合物真空浓缩，用水(5ml)稀释，并 用乙醚萃取。将水相用5％硫酸氢钾溶液酸化至pH3，将产物萃取到乙酸 乙酯中。有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩产生1-[4-(4-氯苯基)哌嗪- 1-磺酰基]哌啶-2-(RS)-羧酸泡沫体(125mg，79％)。

步骤2

将O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)羟胺(57mg，0.39mmol)和1-(3-二甲基氨 基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(59mg，0.31mmol)加入1-[4-(4-氯苯基)哌嗪- 1-磺酰基]哌啶-2-(RS)-羧酸(100mg，0.26mmol)[如上述制备]的二氯甲烷(4ml) 溶液中。将反应混合物在RT搅拌过夜，然后用二氯甲烷稀释。溶液用水， 10％柠檬酸，和盐水洗涤，硫酸镁干燥。除去有机物后，将残余物层析(SiO2， 20-30％乙酸乙酯/己烷)给出N-叔丁基二甲基硅氧基-1-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1- 磺酰基]哌啶-2-(RS)-甲酰胺无色泡沫体(56％)。

步骤3

将三氟乙酸(几滴)加入N-叔丁基二甲基甲烷硅氧基-1-[4-(4-氯苯基)哌 嗪-1-磺酰基]哌啶-2-(RS)-甲酰胺(63mg，0.12mmol)[如步骤2所述制备]的二 氯甲烷(2ml)溶液中，反应混合物在RT搅拌45分钟。真空除去有机物，将 残余物溶于二氯甲烷(25ml)，用饱和碳酸氢钠，盐水洗涤，硫酸镁干燥。真 空除去溶剂给出泡沫体，将其溶于少量二氯甲烷。加入乙醚，滤出产生的 白色沉淀，给出N-羟基-1-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基]哌啶-2-(RS)-甲酰胺 (67％)。

1.如实施例12所述进行，但用1-[4-苯硫基哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(RS)- 羧酸甲酯[如实施例3所述制备]代替1-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基]哌啶-2- (RS)-羧酸甲酯，给出N-羟基-1-[4-苯硫基哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(RS)-甲酰 胺。

2.如实施例12，步骤2和3所述进行，但用1-[4-(吡啶-4-基硫基)哌啶 -1-磺酰基]哌啶-2-(R)-羧酸[如实施例11所述制备]代替1-[4-(4-氯苯基)哌嗪 -1-磺酰基]哌啶-2-(RS)-羧酸甲酯，给出N-羟基-1-[4-(吡啶-4-基硫基)哌啶-1- 磺酰基]哌啶-2-(RS)-甲酰胺。

                            实施例13

合成N-羟基-2-(R)-{苄基-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}丙酰胺

在0℃，将氢氧化钾(1.6g，29.2mmol)的甲醇(9.8ml)溶液加入盐酸羟胺 (1.02g，14.6mmol)的甲醇(9.8ml)溶液中。5分钟后，加入2-(R)-{苄基-[4-(4- 氯苯基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}丙酸甲酯(1.101g，2.44mmol)的甲醇(9.8ml)溶液 中，[如实施例2，步骤2所述制备，但分别用D-丙氨酸氨基磺酰氯甲酯和 4-(4-氯苯基)哌嗪代替D-缬氨酸氨基磺酰氯甲酯和4-(5-氯吡啶-2-基氧基)哌 啶，接着如实施例4所述苄基化]，反应温度允许升至室温。5小时后，反 应混合物用二氯甲烷(147ml)稀释，并用10％盐酸中和。真空除去溶剂，残 余物溶于甲醇。滤出不溶的盐，用逆相制备性HPLC(20-70％乙腈/0.1％三氟 乙酸水溶液)分离出N-羟基-2-(R)-{苄基-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基]氨基} 丙酰胺晶状固体(23％)。

如以上实施例13所述进行，但用2-(R)-{[4-[(4-氯苄基氨基羰基)甲基] 哌啶-1-磺酰基]氨基}丙酸甲酯[如实施例2所述制备]代替2-(R)-{苄基-[4-(4- 氯苯基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}丙酸甲酯，给出N-羟基-2-(R)-{[4-[(4-氯苄基氨 基羰基)甲基]哌啶-1-磺酰基]氨基}丙酰胺。

                          实施例14

合成N-羟基-4-苄氧羰基-1-[4-(5-氟吲哚-3-基)哌嗪-1-磺酰基]哌嗪-2-

                         (RS)-甲酰胺

步骤1

往4-(5-氟吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氢吡啶(3.68g，17.0mmol)[如Guillaume， J.，Dumont，C.，Laurent，J.，Nedelec，L.，Eur.J.Med.Chem.，22，33，(1987)所述的 制备]在氩气脱氧的甲醇(80ml)中的溶液加入10％Pd-C(740mg)，产生的混合 物在氢气氛(latm.)中搅拌。3小时后，反应混合物在氩气中脱气，加入重碳 酸二叔丁基酯(5.03g，23.0mmol)，继续氢化21小时，将氩气脱气的浆状物 滤过硅藻土，用二氯甲烷洗涤，真空浓缩滤液。残余物用二氯甲烷/己烷重 结晶给出N-叔丁氧羰基-4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶(65％)白色固体。将母液层析 (SiO2，15％乙酸乙酯/己烷)给出另外0.9g产物(12％)。

步骤2

将氢化钠(96mg，4.07mmol)加入N-叔丁氧羰基-4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶 (1.28g，4.07mmol)，[如上面步骤1所述制备]的DMF(6ml)0℃溶液中，将反 应混合物搅拌30分钟。加入2-三甲基甲硅烷基乙磺酰氯(820mg， 4.07mmol)，在30分钟将反应混合物慢慢温热至RT。2.5小时后，反应混 合物用水(10ml)淬灭，产物被萃取到二氯甲烷中。合并的有机层用硫酸镁干 燥并真空浓缩。由于反应不完全，在分离的粗反应混合物基础上重复上述 步骤。将最终的残余物层析(PTLC，SiO2，20％乙酸乙酯/己烷)给出N-叔丁氧 羰基-4-[5-氟-1-(2-三甲基甲硅烷基乙磺酰基)吲哚-3-基]哌啶(84％)清亮的油 状物。

步骤3

往N-叔丁氧羰基-4-[5-氟-1-(2-三甲基甲硅烷基乙磺酰基)吲哚-3-基]哌 啶(1.33g，2.73mmol)，[如上面步骤2所述制备]的二氯甲烷(3ml)溶液中加入 三氟乙酸(4ml)。2小时后，将反应混合物真空浓缩，残余物分配在二氯甲 烷(50ml)和1M氢氧化钠(10ml)之间。有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩，给 出4-{5-氟-1-(2-三甲基甲硅烷基乙磺酰基)吲哚-3-基]哌啶(100％)。此物不经 进一步纯化直接用于下步。

步骤4

往4-{5-氟-1-(2-三甲基甲硅烷基乙磺酰基)吲哚-3-基]哌啶(1.05g， 2.73mmol)，[如步骤3所述制备]和三乙胺(0.837ml，6.01mmol)的二氯甲烷 (14.4ml)0℃溶液中，在5分钟内加入氯磺酸(0.191ml，2.87mmol)。将反应混 合物在RT搅拌过夜，然后真空浓缩。残余物用苯(14.4ml)稀释，加入五氯 化磷(568mg，2.73mmol)，产生的混合物加热回流2小时。将均匀的反应混 合物冷却至RT，用30％乙酸乙酯/己烷(250ml)滤过硅胶(20g)垫。洗脱液用 2.4 N盐酸洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩给出4-[5-氟-1-(2-三甲基甲硅烷基 乙磺酰基)吲哚-3-基]哌啶氨基磺酰氯(83％)浅黄色泡沫体。

步骤5

往哌嗪甲酸铵盐(7.5g，57mmol)和三乙胺(17ml，122mmol)的水(22ml) 在0℃的溶液中，在1.25小时内加入O-苄氧羰基丁二酰亚胺(14.4g， 57.8mmol)的二噁烷(22ml)溶液。反应混合物在2小时内温热至RT，继续搅 拌。20小时后，将反应混合物真空浓缩，残余物用温乙醇研制，过滤，用 乙醚洗涤，给出4-苄氧羰基哌嗪-2-(RS)-羧酸铵盐(63％)浅褐色固体。此物不 经进一步纯化直接用于下步。

步骤6

往4-苄氧羰基哌嗪-2-(RS)-羧酸铵盐(503mg，1.90mmol)[如上面步骤5 所述制备]在乙腈(3ml)中的0℃浆状物中加入三甲基甲硅烷基氰(0.476ml， 3.80mmol)，在10分钟内将反应混合物温热至RT。一次加入4-[5-氟-1-(2- 三甲基甲硅烷基乙磺酰基)吲哚-3-基]哌啶氨基磺酰氯(300mg，0.62mmol)[如 上面步骤4所述制备]，将混合物回流加热14小时。将溶液冷却至RT，加 入甲醇(2ml)，将产生的均匀混合物搅拌10分钟。用10％二氯甲烷-己烷 (250ml)将浆状物滤过硅胶(20g)垫，浓缩滤液，将残余物层析(PTLC，SiO2， 10％甲醇/二氯甲烷)给出4-苄氧羰基-1-{4-[5-氟-1-(2-三甲基甲硅烷基乙磺 酰基)吲哚-3-基]哌啶-1-磺酰基}哌嗪-2-(RS)-羧酸(63％)黄色泡沫体。

步骤7    

往4-苄氧羰基-1-{4-[5-氟-1-(2-三甲基甲硅烷基乙磺酰基)吲哚-3-基]哌 啶-1-磺酰基}哌嗪-2-(RS)-羧酸(288mg，0.40mmol)，[如步骤6所述制备]的二 氯甲烷(5ml) 0℃溶液中加入几滴DMF和草酰氯(89ml，1.0mmol)。在1小J时 内将反应混合物温热至RT，继续再搅拌14小时。将反应混合物真空浓缩， 再溶于二氯甲烷(5ml)并冷却至0℃。加入N，O-双-三甲基甲硅烷基羟胺 (0.304ml，1.42mmol)，将反应温热至RT，搅拌3小时，然后再冷却至0℃。 加入甲醇(3ml)后，将混合物再搅拌30分钟，然后真空浓缩。残余物分配在 二氯甲烷和2.4M盐酸(10ml)之间，分出有机层并用碳酸氢钠水溶液洗涤， 硫酸镁干燥，真空浓缩，给出N-羟基-4-苄氧羰基-1-{4-[5-氟-1-(2-三甲基甲 硅烷基乙磺酰基)吲哚-3-基]哌啶-1-磺酰基}哌嗪-2-(RS)-甲酰胺黄色泡沫体 (250mg，86％)。残余物不经进一步纯化直接用于下步。

步骤8

将氟化四丁基铵(0.194ml，1M四氢呋喃溶液)加入N-羟基-4-苄氧羰基- 1-{4-[5-氟-1-(2-三甲基甲硅烷基乙磺酰基)吲哚-3-基]哌啶-1-磺酰基}哌嗪- 2-(RS)-甲酰胺(67mg，0.093mmol)[如步骤7所述制备]的四氢呋喃(1.6ml)溶 液中。将反应混合物在45℃加热约20分钟，然后用冰醋酸(0.011ml， 0.194mmol)淬灭。将反应混合物浓缩，残余物通过制备性TLC(10％甲醇/二 氯甲烷)层析给出N-羟基-4-苄氧羰基-1-[4-(5-氟吲哚-3-基)哌嗪-1-磺酰基]哌 嗪-2-(RS)-甲酰胺(71％)，mp 85.7-89.7℃。

                         实施例15 合成N-羟基-4-(N，N-二甲基氨基羰基)-1-[4-(4，5，6，7-四氟吲哚-3-基)哌啶-

                  1-磺酰基]哌嗪-2-(R)-甲酰胺

步骤1

往N-苄氧羰基-4-哌啶酮(20.2g，90.6mmol)的二氯甲烷(600ml)0℃溶液 中加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(35.1ml，181.2mmol)，接着在2.5小时 内慢慢滴加4，5，6，7-四氟吲哚(17.1g，90.6mmol)的二氯甲烷(300ml)溶液。 1.5小时后，加入加入三乙基硅烷(57.9ml，362.4mmol)，将反应在30分钟内 温热至RT。反应混合物用饱和碳酸氢钠淬灭，分出有机层，硫酸镁干燥并 真空浓缩。将残余物分配在50％乙腈/己烷(1400ml)中，将分出的乙腈层真 空浓缩。固体残渣用绝对乙醇重结晶，给出N-苄氧羰基-4-(4，5，6，7-四氟吲 哚-3-基)哌啶(66％)白色固体。

步骤2

往N-苄氧羰基-4-(4，5，6，7-四氟吲哚-3-基)哌啶(20.0g，49.21mmol)[如上 面步骤1所述制备]在氩气脱氧的80％乙醇/四氢呋喃(800ml)溶液中加入 10％Pd-C(5g)，产生的混合物在氢气氛(latm)中搅拌3小时。将混合物在氩 气中脱气，滤过硅藻土，真空浓缩。固体残渣用二氯甲烷/己烷重结晶给出 4-(4，5，6，7-四氟吲哚-3-基)哌啶(90％)白色固体。

步骤3

将氯磺酸(2.9ml，44.10mmol)在5分钟内滴加到4-(4，5，6，7-四氟吲哚-3- 基)哌啶(12.0g，44.10mmol)[如步骤2所述制备]和三乙胺(12.9ml，92.61mmol) 的二氯甲烷(220ml)0℃溶液中。将反应温热至RT，搅拌过夜，然后真空浓 缩。残余物用苯(220ml)稀释，加入五氯化磷(9.74g，46.78mmol)，产生的混 合物被加热回流2小时。将均匀的反应混合物冷却至RT，并用30％乙酸乙 酯-己烷作洗脱剂滤过硅胶垫。产生分滤液用2.4M盐酸洗涤，硫酸镁干燥 并真空浓缩，给出4-(4，5，6，7-四氟吲哚-3-基)哌啶氨基磺酰氯(99％)橙色油 状物。

步骤4

往4-(N)-叔丁氧羰基哌嗪-2-(R)-羧酸(34g，148mmol)[如Bigge，C.F.； Hays，S.J.；Novak，P.M.；Drummond，J.T.；Johnson，G.；Bobovski， T.P.Tet.Lett.5193，(1989)]在乙腈(500ml)中的0℃浆状物中加入三甲基甲硅烷 基氰(47.7ml，381mmol)。在50分钟内将反应混合物温热至RT，一批加入 4-(4，5，6，7-四氟吲哚-3-基)哌啶氨基磺酰氯(16.38g，44.1mmol)[如步骤3所 述制备]。将反应混合物加热回流36小时，然后冷却至RT。加入甲醇(10ml)， 产生的不均匀混合物被搅拌10分钟。浆状物用10％二氯甲烷/己烷作洗脱剂 滤过硅胶垫。将滤液真空浓缩，残余物层析(SiO2，10％甲醇/二氯甲烷)给出 25g 4-叔丁氧羰基-1-[4-(4，5，6，7-四氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌嗪-2-(R)- 羧酸，将其立即溶于二氯甲烷(400ml)，并冷却至0℃。往此溶液中加入O- 苄基羟胺(15.92g，129.5mmol)，4-二甲基氨基吡啶(5.27g，43.15mmol)和4-甲 基吗啉(14.2ml，129.5mmol)，接着在15分钟慢慢加入1-乙基-3-(3-二甲基氨 基丙基)碳二亚胺(17.37g，90.62mmol)。将反应混合物温热至RT过夜，加入 2M盐酸水溶液。将分出的二氯甲烷层用硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物层 析(SiO2，1％甲醇/二氯甲烷)给出N-苄基-4-叔丁氧羰基-1-[4-(4，5，6，7-四氟吲 哚-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌嗪-2-(R)-甲酰胺(78％)黄色泡沫体。

步骤5

往N-苄基-4-叔丁氧羰基-1-[4-(4，5，6，7-四氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰基] 哌嗪-2-(R)-甲酰胺924.40g，36.40mmol)[如步骤4所述制备]的二氯甲烷(90ml) 溶液中加入三氟乙酸(60ml)。将反应混合物搅拌2小时，真空浓缩，并分配 在乙酸乙酯(500ml)和饱和碳酸氢钠(200ml)之间。水层用乙酸乙酯洗涤，合 并的有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(40ml)，并在 剧烈搅拌下慢慢加入己烷(200ml)中。产生的浆状物过滤给出20.65gN-苄氧 羰基-1-[4-(4，5，6，7-四氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌嗪-2-(R)-甲酰胺白色固 体。

步骤6

将N-苄氧羰基-1-[4-(4，5，6，7-四氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌嗪-2- (R)-甲酰胺(12g，21.08mmol)[如步骤5所述制备]和2，6-二甲基吡啶(4.0ml， 33.73mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液用二甲基氨基甲酰氯(3.10ml，33.73mmol) 处理，并搅拌14小时。将反应混合物用3M盐酸水溶液(20ml)，盐水洗涤， 硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物层析(SiO2，30％乙酸乙酯/己烷，然后5％甲 醇/二氯甲烷)。将产物溶于乙酸乙酯(25ml)，并在剧烈搅拌下滴加到己烷 (200ml)中。滤出固体给出N-苄氧基-4-(N，N-二甲基氨基羰基)-1-[4-(4，5，6，7- 四氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌嗪-2-(R)-甲酰胺(67％)白色固体。

步骤7

将N-苄氧基-4-(N，N-二甲基氨基羰基)-1-[4-(4，5，6，7-四氟吲哚-3-基)哌 啶-1-磺酰基]哌嗪-2-(R)-甲酰胺(8.90g，13.97mmol)[如步骤6所述制备]在氩 气脱氧的80％乙醇/四氢呋喃(470ml)中的溶液用10％Pd/C处理，并在氢气氛 (latm)中搅拌45分钟。反应在氩气中脱气，滤过硅藻土，真空浓缩滤液。 加入乙酸乙酯(5ml)，剧烈搅拌下将溶液滴加到己烷(250ml)中。滤出固体给 出N-羟基-4-(N，N-二甲基氨基羰基)-1-[4-(4，5，6，7-四氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺 酰基]哌嗪-2-(R)-甲酰胺(96％)白色固体。

1.如实施例15，步骤5进行，但用N-叔丁氧基-1-叔丁氧羰基-4-{[4-(4- 氯苯甲酰基)哌啶-1-磺酰基]氨基}哌啶-4-甲酰胺[如实施例10所述制备]代替 N-苄基-4-叔丁氧羰基-1-[4-(4，5，6，7-四氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌嗪-2- (R)-甲酰胺，给出N-叔丁氧基-4-{[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-磺酰基]氨基}哌 啶-4-甲酰胺。

2.如实施例15，步骤4所述进行，但分别用O-叔丁基羟胺和4-(4- 氯苯甲酰基)哌啶氨基磺酰氯代替O-苄基羟胺和4-(4，5，6，7-四氟吲哚-3-基) 哌啶氨基磺酰氯，给出N-叔丁氧基-4-叔丁氧羰基-1-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶 -1-磺酰基]哌嗪-2-(R)-甲酰胺。通过用15-20％三氟乙酸在二氯甲烷中进行水 解，并通过TLC密切监视反应，将此物质转化为N-叔丁氧基-1-[4-(4-氯苯 甲酰基)哌啶-1-磺酰基]哌嗪-2-(R)-甲酰胺。

                            实施例16

合成N-羟基-N-甲基-1-[4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)-甲

                            酰胺

步骤1

将氯磺酸(14.25ml，214.5mmol)滴加到2-(R)-甲氧羰基哌啶盐酸盐(35.0g， 195mmol)和三乙胺(86.96ml，624mmol)的二氯甲烷(550ml)0℃溶液中。反应 搅拌5小时后，真空浓缩，高真空干燥过夜。将产生的黄色固体悬浮于苯 (500ml)，加入五氯化磷(40.6g，195mmol)。将反应混合物在剧烈搅拌下加热 回流5小时并真空浓缩。产生的浆状物与乙醚(300ml)一起搅拌并过滤。将 固体用另外的乙醚(300ml)洗涤，合并的滤液用水，盐水洗涤，硫酸镁干燥 并浓缩给出2-(R)-甲氧羰基哌啶-1-氨基磺酰氯(88％)暗黄色油状物，不经进 一步纯化直接使用。

步骤2

将4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶(0.40g，1.83mmol)和三乙胺(1.02ml，7.33mmol) 的四氢呋喃(13ml)溶液用2-(R)-甲氧羰基哌啶-1-氨基磺酰氯(0.66g， 2.75mmol)[如步骤1所述制备]，反应混合物在RT搅拌24小时。反应用饱 和氯化铵溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥 并浓缩。残余物层析(PTLC，SiO2，20-35％乙酸乙酯/己烷)给出1-[4-(5-氟吲哚 -3-基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)-羧酸甲酯(61％)清亮的油状物。进行实施例 11，步骤1，但用1-[4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)-羧酸甲酯 代替(R)-2-{[4-(5-氯吡啶-2-基氧基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酸甲酯，将 此物质转化为1-[4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)-羧酸。

步骤3

往1-[4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)-羧酸(0.46g， 1.12mmol)[如步骤2所述制备]的二氯甲烷(10ml)溶液中加入O-苄基羟胺盐 酸盐(0.54g，3.36mmol)，接着加入4-二甲基氨基吡啶(0.15g，1.23mmol)，4- 甲基吗啉(0.38ml，3.47mmol)，和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺 (0.43g，2.24mmol)。反应在RT搅拌2小时，用二氯甲烷(50ml)稀释，1M盐 酸洗涤。有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩给出N-苄氧基-1-[4-(5-氟吲 哚-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)-甲酰胺(95％)清亮油状物。此物质不经进 一步纯化而使用。

步骤4

将无水碳酸钾(736mg，5.33mmol)和碘代甲烷(0.133ml，2.13mmol)加入 RT的N-苄氧基-1-[4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)-甲酰胺 (549mg，1.07mmol)[如步骤3所述制备]的二甲基甲酰胺(11ml)溶液中。2小 时后，反应混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，然后用0.1M盐酸，盐水洗涤， 硫酸镁干燥。真空除去溶剂，将残余物层析(PTLC，SiO2，40％乙酸乙酯/己烷) 给出N-苄氧基-N-甲基-1-[4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)-甲酰 胺(71％)白色固体。

步骤5

将10％Pd/C(0.20g)和N-苄氧基-N-甲基-1-[4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺 酰基]哌啶-2-(R)-甲酰胺(0.40g，0.75mmol)[如步骤4所述制备]在80％乙醇/ 四氢呋喃(6ml)中的悬浮液在氢气氛(latm)中搅拌70分钟。反应在氮气中脱 气，滤过硅藻土，将滤液真空浓缩。残余物层析(PTLC，SiO2，10％甲醇/二氯 甲烷)给出N-羟基-N-甲基-1-[4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)-甲 酰胺(83％)白色固体。

1.如实施例16，步骤2所述进行，但分别用2-(RS)-乙氧羰基哌啶- 1-氨基磺酰氯和4-(6-氟苯并异噁唑-3-基)哌啶((如Strupczewski，J.T.，Allen， R.C.，Gardner，B.A.，Schmid，B.L.，Stache，U.，Glamkowski，E.J.，Jones，M.C.， Ellis，D.B.，Huger，F.P.，Dunn，R.W.J.Med.Chem.，28，761，(1985)所述制备)代 替2-(R)-甲氧羰基哌啶-1-氨基磺酰氯和4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶，给出1-[4-(6- 氟苯并异噁唑-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(RS)-羧酸乙酯。此物按照实施例 11所述的工艺转化为N-羟基-1-[4-(6-氟苯并异噁唑-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌 啶-2-(RS)-甲酰胺。

2.如实施例16，步骤2进行，但用1，2，3，4-四氢-β-咔啉代替4-(5- 氟吲哚-3-基)哌啶，给出1-[1，2，3，4-四氢-β-咔啉-2-磺酰基]哌啶-2-(R)-羧酸 甲酯，按照实施例16，步骤3和5，将其转化为N-羟基-1-[1，2，3，4-四氢- β-咔啉-2-磺酰基]哌啶-2-(R)-甲酰胺。

3.如实施例16，步骤3所述进行，但用5-(联苯-4-基甲基)-1，1-二氧 代-1，2，5-噻二唑烷-2-乙酸酯[如实施例8所述制备]代替1-[4-(5-氟氧代-3-基) 哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)-羧酸，给出N-苄氧基-5-(联苯-4-基甲基)-1，1-二氧 代-1，2，5-噻二唑烷-2-乙酰胺，按照实施例16，步骤5，将其转化为N-羟 基-5-(联苯-4-基甲基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-乙酰胺。

                            实施例17

合成N-羟基-1-[4-(5-羟基吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(RS)-甲酰胺

步骤1

将叔丁醇钾(2.81g，25.02mmol)加入5-羟基吲哚(1.11g，8.34mmol)的叔 丁醇溶液中。加入1-苄氧羰基-4-哌啶酮(3.89g，16.67mmol)使反应混合物在 RT变为红紫色。16小时后，反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，并用饱 和碳酸氢钠，盐水洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物层析(SiO2，25-45％ 乙酸乙酯/己烷)给出4-(5-羟基吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氢吡啶白色固体 (92％)。

步骤2

将四氢呋喃(96ml)加入装有4-(5-羟基吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氢吡啶 (2.67g，7.64mmol)，[如步骤1所述制备]和10％Pd/C(2.67g)的氩气脱气的烧 瓶中。反应混合物在60 psi，在parr装置中氢化15小时。将反应混合物脱 气，滤过硅藻土并真空浓缩，给出4-(5-羟基吲哚-3-基)哌啶白色固体(95％)。 此物通过如实施例16，步骤2所述进行，但分别用4-(5-羟基吲哚-3-基)哌 啶和2-(RS)-甲氧羰基哌啶-1-氨基磺酰氯代替4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶和2- (R)-甲氧羰基哌啶-1-氨基磺酰氯，转化为1-[4-(5-羟基吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰 基]哌啶-2-(RS)-羧酸(99％)。

步骤3

将N-羟基丁二酰亚胺(0.181g，1.57mmol)，4-二甲基氨基吡啶(96mg， 0.78mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.33g，1.73mmol) 加入1-[4-(5-羟基吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(RS)-羧酸(0.32g， 0.78mmol)[如步骤2所述制备]在30％二甲基甲酰胺/二氯甲烷(5.5ml)中的溶 液。在RT搅拌2小时后，反应用二氯甲烷(50ml)稀释，并用1M盐酸，盐 水洗涤，硫酸镁干燥。真空蒸发有机物，残余物溶于50％乙酸乙酯/甲醇 (13.4ml)。于-30℃，剧烈搅拌下，此溶液被加入50％含水羟胺(6.7ml，109mmol) 的甲醇(6.7ml)溶液。10分钟后，反应混合物用1M盐酸淬灭(最终pH＝3)， 然后真空蒸发。残余物用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤并用硫酸镁干 燥。真空蒸发有机物，残余物层析(SiO2，10％甲醇/二氯甲烷)给出N-羟基 -1-[4-(5-羟基吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(RS)-甲酰胺白色固体。

如实施例17，步骤3进行，但用100％二氯甲烷代替30％二甲基甲酰 胺/二氯甲烷，并用6-(苄氧羰基)氨基-2-(R)-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基]氨 基}己酸[如实施例9所述制备]代替1-[4-(5-羟基吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌 啶-2-(RS)-羧酸，给出N-羟基-6-(苄氧羰基)氨基-2-(R)-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1- 磺酰基]氨基}己酰胺。

                         实施例18

合成N-羟基-1-[4-(吡咯-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)-甲酰胺

步骤1

在0℃，往N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(7.77g，39mmol)的二氯甲烷(200ml) 溶液中加入三氟乙酸(70ml)，产生的溶液在1.5小时温热至RT。将反应混 合物真空浓缩，高真空干燥3小时，加入25％水/二噁烷(70ml)。往此溶液 中加入碳酸钠(8.3g，78mmol)和2-(R)-甲氧羰基哌啶-1-氨基磺酰氯(3.5g， 15.6mmol)，产生的悬浮液在RT迅速搅拌。24小时后，将反应混合物过滤， 滤液用乙酸乙酯(150ml)，水(200ml)稀释，并用1M盐酸酸化。水层用乙酸 乙酯萃取，合并的有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩给出1-(4-哌啶酮 -1-磺酰基)哌啶-2-(R)-羧酸甲酯(96％)浅黄色油状物，不经进一步纯化而使 用。

步骤2

在-78℃，1.5小时内，将N-三异丙基甲硅烷基吡咯(1.62ml，6.57mmol) 的二氯甲烷(50ml)溶液加入1-(4-哌啶酮-1-磺酰基)哌啶-2-(R)-羧酸甲酯[如 步骤1所述制备]和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(4.2ml，26.28mmol)的二氯 甲烷(110ml)溶液中。加入三乙基硅烷(4.2ml，26.28mmol)，2小时后，反应 混合物用饱和碳酸氢钠，盐水洗涤，硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，残余物 层析(SiO2，10-20％乙酸乙酯/己烷)给出1-[4-(1-三异丙基硅基吡咯-3-基)哌啶 -1-磺酰基]哌啶-2-(R)-羧酸甲酯，不经进一步纯化而用于下步。

步骤3

在0℃，将氟化四丁基铵(2.45ml，2.45mmol)加入1-[4-(1-三异丙基硅基 吡咯-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)-羧酸甲酯(2.5g，4.89mmol)[如步骤2所 述制备]的四氢呋喃(48ml)溶液。30分钟后，反应混合物用乙酸乙酯稀释， 用水，盐水洗涤，硫酸镁干燥。并真空浓缩。残余物层析(SiO2，15-40％乙酸 乙酯/己烷)给出1-[4-(吡咯-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)-羧酸甲酯(31％)清 亮油状物。通过如实施例11进行，但用1-[4-(吡咯-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌 啶-2-(R)-羧酸甲酯代替(R)-2-{[4-(5-氯吡啶-2-基氧基)哌啶-1-磺酰基]氨基}- 3-甲基丁酸甲酯，将此物转化为1-[4-(吡咯-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)- 羧酸(93％)。

步骤4

如实施例17，步骤4进行，但用100％二氯甲烷代替30％二甲基甲酰 胺/二氯甲烷，并用1-[4-(吡咯-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)-羧酸[如步骤3 所述制备]代替1-[4-(5-羟基吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(RS)-羧酸，给 出N-羟基-1-[4-(吡咯-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)-甲酰胺白色固体。

                            实施例19

合成N-羟基-1-[4-(5-氰基-1-甲磺酰基吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-

                       (R)-甲酰胺

步骤1

在0℃，1.5小时内，经加料漏斗，将5-氰基吲哚(10.00g，70.34mmol) 的乙腈(120ml)溶液加入1-苄氧羰基-4-哌啶酮98.20g，35.17mmol)和三氟甲 磺酸三甲基甲硅烷基酯(6.80ml，35.17mmol)的乙腈(230ml)溶液中。在0℃加 入三乙基硅烷(4.2ml，26.28mmol)，反应混合物在2小时内逐渐温热至RT。 将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠，盐水洗涤，硫酸镁干 燥，真空浓缩。残余物用乙腈(300ml)和己烷(200ml)稀释并搅拌20分钟。真 空除去有机物，残余物层析(SiO2，20-40％乙酸乙酯/己烷)给出1-苄氧羰基- 4-(5-氰基吲哚-3-基)哌啶白色晶状固体(59％)。

步骤2

在0℃，将氢化钠(115mg，4.8mmol)加入1-苄氧羰基-4-(5-氰基吲哚-3- 基)哌啶(1.5g，4.17mmol)[如步骤1所述制备]的二甲基甲酰胺(12ml)溶液中。 30分钟后，加入甲磺酰氯(0.81ml，10.43mmol)，搅拌2.5小时后，在1小时 内将反应混合物温热至RT。将反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释并用水， 盐水洗涤，硫酸镁干燥。真空蒸发有机物，残余物层析(PTLC，SiO2，40％乙 酸乙酯/己烷)给出1-苄氧羰基-4-(5-氰基-1-甲磺酰基吲哚-3-基)哌啶(54％)浅 黄色油状物。

步骤3

在氩气氛中，将10％Pd/C(0.49g)加入1-苄氧羰基-4-(5-氰基-1-甲磺酰基 吲哚-3-基)哌啶(0.98g，2.24mmol)[如步骤2所述制备]在80％乙醇/四氢呋喃 (10ml)中的溶液。将反应混合物脱气，滤过硅藻土并真空浓缩给出4-(5-氰 基-1-甲磺酰基吲哚-3-基)哌啶(97％)白色固体。通过按照实施例16，步骤1 将其转化为4-(5-氰基-1-甲磺酰基吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰氯，按照实施例 14，步骤6，磺酰氯与(R)-哌啶酸(L)-酒石酸盐偶合，给出1-[4-(5-氰基-1- 甲磺酰基吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)-羧酸(86％)，然后按照实施例 16，步骤3和5将酸转化为最终产物，将该物转化为N-羟基-1-[4-(5-氰基- 1-甲磺酰基吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)-甲酰胺；mp：143.3-143.9 ℃。

如实施例19，步骤3所述进行，但用1-苄氧羰基-4-[5-氰基-1-(2-三甲 基甲硅烷基乙磺酰基)吲哚-3-基]哌啶[如实施例14，步骤2所述制备，但用 1-苄氧羰基-4-(5-氰基吲哚-3-基)哌啶代替N-叔丁氧羰基-4-(5-氟吲哚-3-基) 哌啶]代替1-苄氧羰基-4-(5-氰基-1-甲磺酰基吲哚-3-基)哌啶，给出4-[5-氰基 -1-(2-三甲基甲硅烷基乙磺酰基)吲哚-3-基]哌啶。

                            实施例20

合成N-羟基-1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰基]-4-(N，N-二甲基氨

                 基磺酰基)哌嗪-2-(R)-甲酰胺

步骤1

在RT，将N，N-二甲基氨基磺酰氯(0.14ml，1.31mmol)，碳酸钠(0.46g， 4.37mmol)和水(3ml)加入N-苄氧基-1-{4-[5-氰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙磺 酰基)吲哚-3-基]哌啶-1-磺酰基}-1，4-哌嗪-2-(R)-甲酰胺(0.6g，0.87mmol)[按 照实施例19，步骤3，实施例14，步骤4和实施例15，步骤4和5所述 的过程，从4-[5-氰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙磺酰基)吲哚-3-基]哌啶制备] 的二噁烷(6ml)溶液中。1小时后，反应混合物用1M盐酸酸化并真空浓缩。 水层用乙酸乙酯(75ml)和水稀释。有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥并真空浓 缩。将残余物层析(PTLC，SiO2，35％乙酸乙酯/己烷)给出N-苄氧基-1-{4-[5- 氰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙磺酰基)吲哚-3-基]哌啶-1-磺酰基}-4-(N，N-二 甲基氨基磺酰基)哌嗪-2-(R)-甲酰胺(71％)白色固体。

步骤2

将氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液(1.54ml，1.54mmol)加入N-苄氧基-1- {4-[5-氰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙磺酰基)吲哚-3-基]哌啶-1-磺酰基}-4-(N， N-二甲基氨基磺酰基)哌嗪-2-(R)-甲酰胺(0.49g，0.62mmol)溶液中，反应被放 置在55℃油浴上30分钟。反应用1M盐酸稀释并真空浓缩。残余物用乙酸 乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩，给出N-苄氧基- 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰基]-4-(N，N-二甲基氨基磺酰基)哌嗪-2- (R)-甲酰胺(99％)褐色固体。按照实施例16，步骤5将其转化为N-羟基-1- [4-(5-氰基吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰基]-4-(N，N-二甲基氨基磺酰基)哌嗪-2-(R)- 甲酰胺。

如实施例20所述进行，但用N-叔丁氧基-4-{[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1- 磺酰基]氨基}哌啶-4-甲酰胺[如实施例1 5所述制备]代替N-苄氧基-1-{4-[5- 氰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙磺酰基)吲哚-3-基]哌啶-1-磺酰基}-1，4-哌嗪-2- (R)-甲酰胺，给出N-叔丁氧基-4-{[4-氯苯甲酰基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-1-甲 磺酰基哌啶-4-甲酰胺。按照实施例10，步骤2将此物转化为N-羟基-4-{[4- 氯苯甲酰基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-1-甲磺酰基哌啶-4-甲酰胺。

                             实施例21

合成N-羟基-1-{4-[5-(4-氯苯基)吡咯-2-基]哌啶-1-磺酰基}哌啶-2-(R)-甲

                             酰胺

步骤1

在0℃，15分钟内，将2-(4-氯苯基)吡咯(409mg，2.3mmol)的二氯甲烷 (15ml)溶液加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.45ml，2.3mmol)和(R)-1-(4- 哌啶酮-1-磺酰基)哌啶-2-羧酸甲酯(700mg，2.3mmol)[如实施例18，步骤1 所述制备]的二氯甲烷(20ml)溶液中。加入三乙基硅烷(0.71ml，9.2mmol)，搅 拌10分钟后，加入饱和碳酸氢钠溶液(35ml)。反应混合物用二氯甲烷萃取， 合并的有机萃取液用盐水洗涤，硫酸镁干燥。将有机萃取液真空浓缩，残 余物层析(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)，给出1-{4-[5-(4-氯苯基)吡咯-2-基]哌啶 -1-磺酰基}哌啶-2-(R)-羧酸甲酯(47％)白色固体。按照实施例11，步骤1和 实施例17，步骤4，将此物转化为N-羟基-1-{4-[5-(4-氯苯基)吡咯-2-基]哌 啶-1-磺酰基}哌啶-2-(R)-甲酰胺(47％)。

                            实施例22

合成N-羟基-6-氨基-2-(R)-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}己酰胺

步骤1

在0℃，将三甲基甲硅烷基碘(0.026ml，0.19mmol)加入N-羟基-6-(苄氧 羰基)氨基-2-(R)-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}己酰胺(103mg， 0.19mmol)[如实施例17，步骤3所述制备]的乙腈溶液。将反应混合物温热 至RT，在2.5小时以0.5当量加入另外的三甲基甲硅烷基碘(0.47mmol， 0.065ml)。加入甲醇(1.0ml)，将反应混合物真空浓缩。残余物层析(SiO2， 2％-10％甲醇/二氯甲烷)给出N-羟基-6-氨基-2-(R)-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺 酰基]氨基}己酰胺(43.5％)褐色固体。

                          实施例23

合成N-羟基-1-[4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰基]-4-环丙基甲基哌嗪-2-

                          (R)-甲酰胺

往N-苄氧基-1-{4-[5-氟-1-(2-三甲基甲硅烷基乙磺酰基)吲哚-3-基]哌啶 -1-磺酰基}哌嗪-2-(R)-甲酰胺(424mg，0.68mmol)[如实施例15，步骤4和5 所述制备，但用4-[5-氟-1-(2-三甲基甲硅烷基乙磺酰基)吲哚-3-基]哌啶氨基 磺酰氯代替4-(4，5，6，7-四氟吲哚-3-基)哌啶氨基磺酰氯]的DMF(3ml)溶液中 加入碳酸钾(470mg，3.4mmol)和环丙基甲基溴(101mg，0.75mmol)，悬浮液在 RT剧烈搅拌24小时。加入水，反应用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤， 硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物层析(SiO2，PTLC，50％乙酸乙酯/己烷)给出 N-苄氧基-1-[4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰基]-4-环丙基甲基哌嗪-2-(R)-甲 酰胺浅褐色油状物。按照实施例20，步骤2将此物转化为N-羟基-1-[4-(5- 氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰基]-4-环丙基甲基哌嗪-2-(R)-甲酰胺。

                           实施例24

合成N-羟基-1-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-磺酰基]-4-氨基羰基]哌嗪-2-

                         (R)-甲酰胺

步骤1

往N-叔丁氧基-1-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-磺酰基]哌嗪-2-(R)-甲酰胺 [如实施例15所述制备](600mg，1.23mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液中加入三乙 胺(0.15ml，1.1mmol)和异氰酸叔丁基酯(0.15ml，1.33mmol)。将反应搅拌4小 时，真空浓缩，残余物层析(SiO2，PTLC，50％乙酸乙酯/己烷)给出N-叔丁氧 基-4-叔丁基氨基羰基-1-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-磺酰基]哌嗪-2-(R)-甲酰胺 (75％)清亮油状物。

步骤2

将三氟乙酸(15ml)加入N-叔丁氧基-4-叔丁基氨基羰基-1-[4-(4-氯苯甲 酰基)哌啶-1-磺酰基]哌嗪-2-(R)-甲酰胺(0.45g，0.92mmol)[如步骤1所述制备] 中，反应物被搅拌36小时。将反应真空浓缩，残余物层析(SiO2，PTLC，10％ 甲醇/二氯甲烷)给出N-羟基-1-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-磺酰基]-4-氨基羰基] 哌嗪-2-(R)-甲酰胺浅粉色固体。

                         实施例25

合成N-羟基-2-(R)-{[4-(4-氯苯基氨基羰基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}丙酰胺

步骤1

将氯化氢气体鼓入2-(R)_[(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-磺酰基)氨基]丙酸甲酯 (3.6g，10.7mmol)[如实施例2所述进行，但分别用1-叔丁氧羰基-1，4-哌嗪和 D-丙氨酸甲酯代替4-(5-氯吡啶-2-基氧基)哌啶和D-缬氨酸甲酯]在10％二噁 烷/二氯甲烷(100ml)中的溶液10分钟。反应在RT搅拌4小时并真空浓缩， 给出2-(R)-[(哌嗪-1-磺酰基)氨基]丙酸甲酯(91％)白色固体，不经进一步纯化 而使用。

步骤2

往4-氯苯基异氰酸酯(0.33g，2.14mmol)的乙醚(30ml)溶液中加入2-(R)- [(哌嗪-1-磺酰基)氨基]丙酸甲酯(0.42g，1.8mmol)[如步骤1所述制备]。反应 在RT搅拌2小时并过滤。固体用另外的乙醚洗涤，收集固体给出2-(R)- {[4-(4-氯苯基氨基羰基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}丙酸甲酯(55％)。按照实施例13 将此物转化为N-羟基-2-(R)-{[4-(4-氯苯基氨基羰基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}丙 酰胺。

如实施例25，步骤2所述进行，但用4-氯苄基异氰酸酯代替4-氯苯基 异氰酸酯，给出N-羟基-2-(R)-{[4-(4-氯苄基氨基羰基)哌嗪-1-磺酰基]氨基} 丙酰胺。

                             实施例26

合成N-羟基-2-(R)-{[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}-3-(苯硫基)

                             丙酰胺

步骤1

在RT，将氯化氢气体鼓入N-叔丁氧基-2-(R)-叔丁氧羰基氨基-3-(苯硫 基)丙酰胺(3.45g，9.16mmol)[如实施例10，步骤1所述制备，但用2-(R)-叔 丁氧羰基氨基-3-(苯硫基)丙酸代替1-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-磺酰基]哌啶- 2-(R)-羧酸]的二氯甲烷溶液20分钟。2小时后，反应混合物真空浓缩给出 N-叔丁氧基-2-(R)-氨基-3-(苯硫基)丙酰胺盐酸盐(79％)白色固体，不经进一 步纯化而使用。

步骤2

往N-叔丁氧基-2-(R)-氨基-3-(苯硫基)丙酰胺盐酸盐(0.40g，1.31mmol)和 三乙胺(0.3ml，2.6mmol)的四氢呋喃(25ml)溶液中加入4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪 氨基磺酰氯(0.39g，1.31mmol)。将反应回流搅拌过夜，并真空浓缩。残余物 用乙酸乙酯(70ml)稀释，并用水，盐水洗涤，硫酸镁干燥。将有机物真空浓 缩，残余物层析(SiO2，30％乙酸乙酯/己烷)给出N-叔丁氧基-2-(R)-{[4-(5-氯 吡啶-2-基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}-3-(苯硫基)丙酰胺(23％)白色固体。按照实施 例24，步骤2将此物转化为N-羟基-2-(R)-{[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-磺酰基] 氨基}-3-(苯硫基)丙酰胺。

                           实施例27    

合成N-羟基-1-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}环己烷-1-甲酰胺

步骤1

往1-氨基环己烷-1-羧酸甲酯盐酸盐(4.06g，20.9mmol)在乙腈(37ml)中的 悬浮液加入硫酰氯(26.2ml，326mmol)和五氯化锑(0.17ml，2.4mmol)。将反应 在80℃用硫酸钙干燥管加热过夜。反应物真空浓缩给出1-(氯磺酰基氨基) 环己烷-1-羧酸甲酯(85％)浅黄色油状物，不经进一步纯化而使用。按照实施 例2和实施例13，只是反应在45℃加热，将此物转化为N-羟基-1-{[4-(4- 氯苯基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}环己烷-1-甲酰胺。

                           实施例28

合成N-羟基-4-(N，N-二甲基氨基羰基)-1-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡

                 啶-1-磺酰基]哌嗪-2-(R)-甲酰胺

步骤1

将哌嗪-2(R)-羧酸二盐酸盐(5.0g，24.6mmol)悬浮于六甲基二硅氮烷 (50ml)。将反应混合物在约120℃加热以完全溶解，然后冷却至约80℃。 加入二甲基氨基甲酰氯(3.18g，29.5mmol)的乙腈(5ml)溶液，反应混合物在约 80℃搅拌过夜。加入4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶氨基磺酰氯(5.4g， 19.58mmol)的乙腈(10ml)溶液，产生的反应混合物在约80℃搅拌，直至反 应完全(根据HPLC)。将反应混合物冷却，然后用甲醇淬灭。浓缩所产生的 浆状物然后放入水中。含水浆状物用氢氧化铵使其成碱性，然后用二氯甲 烷洗涤。水相用稀盐酸酸化并用二氯甲烷萃取。有机萃取液用水洗涤，然 后蒸发至干，给出4-(N，N-二甲基氨基羰基)-1-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡 啶磺酰基]哌嗪-2(R)-羧酸(6.1 g)米色固体。

步骤2

将4-(N，N-二甲基氨基羰基)-1-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶磺酰基] 哌嗪-2(R)-羧酸(1.0g，2.27mmol)，[如步骤1所述制备]悬浮于含有 DMF(0.05ml)的二氯甲烷(8ml)中。将反应混合物冷却至-5℃，加入溶于二氯 甲烷(1ml)中的草酰氯(340mg，2.67mmol)。慢慢将反应混合物温热至15℃， 搅拌约2小时得到清亮的溶液。将反应混合物冷却至约-10℃，慢慢加入由 含水羟胺(48％，0.85g，12.35mmol)，THF(4.8ml)和叔丁醇(1.9g)组成的试 剂，保持反应温度低于5℃。反应混合物在5-15℃搅拌约1小时，然后通 过真空蒸馏置于乙腈(15ml)。加入水(10ml)得到清亮溶液。减压慢慢蒸出乙 腈以诱导结晶。达到最终体积约15ml后，停止蒸馏，产生的浆状物在室温 搅拌1小时。通过过滤分离沉淀的产物，依次用水，乙醇和乙酸异丙基酯 洗涤，然后真空干燥给出N-羟基-4-(N，N-二-甲基氨基羰基)-1-[4-(4-氟苯基)-1， 2，3，6-四氢吡啶-1-磺酰基]哌嗪-2-(R)-甲酰胺(850mg)无色晶状固体。

1.如实施例28，步骤4进行，但用二甲基氨基氨基磺酰氯代替4-(4- 氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶氨基磺酰氯，并用3当量三甲基甲硅烷基氰，给 出1-苄氧羰基-4-二甲基氨基磺酰基哌嗪-2-(RS)-羧酸。如实施例28，步骤 3-5进行，将此物转化为N-羟基-4-(N，N-二甲基氨基磺酰基)-1-[4-(4-氟苯 基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-磺酰基]哌嗪-2-(RS)-甲酰胺。

2.如实施例28，步骤1所述进行，但用1-苄氧羰基-4-叔丁氧羰基哌 嗪-2-(RS)-羧酸苄基酯[如Ono，N.，et al.Bull.Chem.Soc.Jpn.，51，2401，(1978) 所述从1-苄氧羰基-4-叔丁氧羰基哌嗪-2-(RS)-羧酸制备]代替1-苄氧羰基-4- 叔丁氧羰基哌嗪-2-(R)-羧酸，给出1-苄氧羰基哌嗪-2-(RS)-羧酸苄基酯。此 物首先如Gao，Y.，et al.，J.Med.Chem.，33，39，(1990)所述，通过其与三氯甲磺 酸2，2，2-三氟乙基酯反应，转化为1-苄氧羰基-4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-2- (RS)-羧酸苄基酯，然后按照实施例28，步骤3-5所述转化为N-羟基-1-[4- (4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-磺酰基]-4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-2-(RS)-甲 酰胺。

                           实施例29

合成N-羟基-4-(N，N-二甲基氨基羰基)-1-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-磺酰基]

                      哌嗪-2-(R)-甲酰胺

将4-(N，N-二甲基氨基羰基)-1-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-磺酰 基]哌嗪-2-(R)-羧酸(1.39g，3.16mmol)[如实施例28，步骤1-4所述制备]和 10％Pd/C(0.7g)在10％四氢呋喃/乙醇(45ml)中的混合物在氢气氛(latm)中搅 拌过夜。将反应混合物用过量乙醇滤过硅藻土，滤液真空浓缩，给出4-(N，N- 二甲基氨基羰基)-1-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-磺酰基]哌嗪-2-(R)-羧酸(88％)白色 固体。按照实施例28，步骤5所述进行，将此物转化为N-羟基-4-二甲基氨 基羰基-1-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-磺酰基]哌嗪-2-(R)-甲酰胺。

                          实施例30

                          制剂实施例

下面是代表性的含有式I化合物的药物制剂。

                              片剂

将下列成分混合均匀，并压成单芯片剂。

          成分                             每片的量，mg

      本发明化合物                             400

        玉米淀粉                                50

    交联羧甲纤维素钠                            25

          乳糖                                 120

        硬脂酸镁                                 5

                          胶囊制剂

将下列成分均匀混合并装入硬壳明胶胶囊内。

          成分                              每胶囊的量，mg

      本发明化合物                               200

     乳糖，喷雾干燥                              148

        硬脂酸镁                                   2

                          悬浮液制剂

将下列成分混合形成用于口服悬浮液。

          成分                                   量

         本发明化合物                        1.0g

            富马酸                           0.5g

            氯化钠                           2.0g

       对羟基苯甲酸甲酯                     0.15g

      对羟基苯甲酸丙基酯                    0.05g

            粒状糖                          25.0g

       山梨醇(70％溶液)                    13.00g

   Veegum K(vanderbilt Co.)                  1.0g

          调味剂                          0.035ml

          着色剂                            0.5mg

          蒸馏水                          至100ml

                             注射制剂

将下列成分混合形成注射制剂。

          成分                                量

      本发明化合物                          0.2-20mg

 乙酸钠缓冲溶液，0.4M                          2.0ml

盐酸(1N)或氢氧化钠(1N)                    至合适的pH

   水(蒸馏过，无菌)                           至20ml

                                栓剂

总重2.5g的栓剂是通过将本发明化合物与WitepsolH-15(饱和植物脂 肪酸的三甘油酯；Riches-Nelson，Inc.，New York)混合而制备，并具有如下 组成：

   本发明化合物                            500mg

  WitepsolH-15                          平衡量

                            实施例31

                      分离基质金属蛋白酶

如胶原酶-1的催化区用E.R.et al.，J.Biol.Chem.，270，22507，(1995)所述 的大肠杆菌中的遍在蛋白被表达为融合蛋白。融合蛋白纯化后，通过用1mM 醋酸(氨基苯基)汞(APMA)在37℃处理1小时，该胶原酶-1催化区被释放， 然后通过锌螯合物色谱纯化。

如Mookhtiar，K.A.et al.，Biochemistry，29，10620，(1990)所述，以活性形 式从buffy coats分离出人体胶原酶-2和明胶酶B。人体胶原酶-3的前肽和 催化区部分在大肠杆菌中用遍在蛋白表达为N-末端融合蛋白。纯化后，通 过用1mM APMA在37℃处理1小时，催化区被释放，然后通过锌螯合物 色谱纯化。

如Roswit，W.T.et al.，Arch.Biochem.Biophys.，225，285-295(1983)所述，从 子宫平滑肌细胞的培养基中以活性形式纯化大鼠胶原酶-3。

人体前明胶酶A的催化和纤连蛋白-类部分用遍在蛋白在大肠杆菌中表 达为融合蛋白。试验在自溶活化的物质上进行。

通过用1mM APMA在37℃处理1小时活化，随后渗析除去过量的 APMA，从白细胞介素-1受激角质形成细胞的培养介质中纯化大鼠前明胶 酶A。

通过亲和层析，用固定化单克隆抗体从滑液纤维细胞的培养介质中纯 化人体前溶基质素-1。通过用胰蛋白酶(1.5μg/ml)在23℃处理1小时将酶原 活化，给出45和28kD种混合物。通过从大肠杆菌表达和纯化前溶基质素 -1，并用1mM APMA在37℃活化，接着渗析，制备人体溶基质素-1的催 化区。

大鼠前溶基质素-1在中国仓鼠卵巢细胞中表达，并从培养基纯化。通 过1mM APMA在37℃1小时活化，接着渗析。

人体前基质溶素从中国仓鼠卵巢细胞表达和纯化，如J.，et al.， Prot.Expres.Pur.，5，27，(1994)所述。通过用1mM APMA在37℃处理1小时 将酶原活化，然后通过锌螯合物层析纯化。

                            实施例32

                   体外抑制基质金属蛋白酶

本发明化合物的体外基质金属蛋白酶抑制活性如Knight，C.G.，et al.， FEBS lett.，296，263-266(1992)所述，以在37℃水解MCA-Pro-Leu-Gly-Leu- DPA-Ala-Arg-NH2(Bachem，Inc.)为基础测定。

基质金属蛋白酶用含有10μmol溶于DMSO的上述底物的试验缓冲液 (50mM Tricine pH 7.5，200mM NaCl，10mM CaCl2，和0.005％Brij-35)稀释。 加入溶于DMSO的本发明化合物或只加DMSO(对照样品)，使得所有试验 中的最终DMSO浓度为2.5％。用Perkin-Elmer LS-50B荧光计，激发波长 328nm，发射波长393nm，检测荧光变化。

本发明化合物在此试验中具有活性。

一些本发明化合物的MMP抑制活性(以IC50表达，在对照中引起活性 50％抑制的抑制剂浓度表示)列于下表：

                          原文P117表  CPD   #    胶原酶-I    IC50.nm     胶原酶-III     IC50，nm   CPD#    胶原酶-I    IC50，nm   胶原酶 III IC50.nm   1     550     660     262     88     0.13   16     22000     21     286     29     0.063   50     220     1.3     294     ＞50000     340   51     490     2.6     298     130     0.2   59     110     0.18     299     ＞50000     410   74     7600     0.73     309     ＞50000     500   102     338     0.92     315     NA     0.1   105     129     0.59     342     170     2.1   106     223     0.52     345     530     6.6   133     20000     18     355     650     56   177     9300     1.6     401     250     0.19   179     23     0.073     413     9300     260   242     67     0.063     414     ＞50000     3400   254     ＞50000     181     430     2200     890   255     120     0.19     431     ＞50000     6500   256     26000     33

                    实施例33

                体外软骨塞的降解

本发明化合物抑制胶原基质降解的能力(由羟基脯氨酸的释放判断)按 照在Spirito，S.，Doughty，E.，et al.，“Metalloproteinase inhibitors halt collagen breakdown in IL-1 induced bovine nasal cartilage culture”，Inflamm.Res.，44， Supp.2：S131-S132，(1995)中所述方法的稍作修改方法，通过体外软骨塞降解 试验测定。

从新处死的牛膝关节制备的软骨外植体被加到培养基中(Dubelco’s modified eagle medium，Gibco#21063-001，Gibco BRL Products，Gaithersburg， MD)，没有酚红，但有HEPES，和L-谷氨酰胺和两性霉素B2.5μg/ml，庆 大霉素50μg/ml，青霉素100U/ml，和链霉素100μg/ml。培养物用IL-1-α 以最终浓度20ng/ml刺激。以在DMSO中10至300nm之间的浓度加入式(I) 化合物。对照样品只含有IL-1-α。培养物在37℃，在有6％CO2的气氛中 温育21天，在该期间，培养基变化两次/周。取出软骨塞，水解，测定羟基 脯氨酸含量。试验物质的MMP抑制活性就是测量在试验组中相对于载体处 理组(对照组)的羟基脯氨酸含量。

在此试验中，一些本发明化合物的MMP抑制活性为：

化合物#        ％保护        化合物#         ％保护

   50             71            60             89

   51             35            100            68

   59             54            242            27

                          实施例34

                       体内软骨塞降解

本发明化合物在抑制胶原基质破坏方面的活性的测定是通过软骨塞移 植试验，在大鼠体内，用Bishop，J.，et al.，J.Pharm.Tox.Methods，30，19，(1993) 所述方法作很小修改的方法来进行。

在此试验中，重约20mg的牛鼻软骨塞包埋于用结核杆菌浸渍的聚乙烯 海绵中，并皮下植入雌性Lewis大鼠体内。一周后，溶于DMSO的试验物 质(用5％最终体积所需的体积)对雌性大鼠给药，在含有0.9％氯化钠，0.5％ 羧甲基纤维素钠，0.4％多乙氧基醚，0.9％苄醇(CMC载体)的含水载体中制 成溶液或悬浮液。对照的大鼠只接受载体。8或9天后终止实验。取出塞 子，称重，水解，测量羟基脯氨酸含量。试验物质的MMP抑制活性就是测 量试验组中相对于载体处理组(对照组)的羟基脯氨酸含量。

在该试验中，一些本发明化合物的MMP抑制活性为：

化合物#         ％保护          化合物#         ％保护

   50             70               74             46

   51             45               100            40

   59             58               179            63

                       实施例35

                  抑制TNF释放的体外试验

本发明化合物在抑制TNF释放方面的活性用如Pradines-Figures，A.and Raetz，C.R.H.，J..Biol.Chem.，267(32)，(1992)所述方法稍作修改的方法测定。

将人体的Monomac 6细胞(Ziegler-Heitbrock，H.W.L，et al.，Int.J.Cancer， 41，456，(1988))于37℃，在含有10％胎牛血清的RPMI 1640培养基中培养 至密度1×105细胞/ml。将这些细胞的0.23ml放入组织培养板的各个孔内， 将细胞温育15分钟。将试验化合物溶于上述培养基，加入并继续温育15 分钟。加入10μl脂多糖/佛波醇-12-豆蔻酸酯-13-乙酸酯(LPS/PMA)混合物， 使脂多糖的最终浓度为10ng/ml，而佛波醇-12-豆蔻酸酯-13-乙酸酯的最终 浓度为30ng/ml。将细胞温育2小时，然后将板离心，取出培养基用于分析 TNF含量。用TNF QuantikineImmunoassay(R&D System，Minneapolis，MN 55413)按照生产者的说明进行分析。

本发明化合物在此试验中具有活性。

试验物质的TNF-α抑制活性，即，在试验组中相对于载体处理组(对照 组)的TNF-α含量测量为：    CPD     #   Conc.    μM     ％   抑制   CPD     #  Conc.   μM     ％   抑制     1     10     ＜15   298     2     70     16     10     ＜15   299     2     90     50     10     ＜15   309     2     94     74     10     17   313     2     73     102     10     56   314     2     72     105     10     20   315     2     86     106     10     41   319     2     81     133     10     32   321     2     93     177     10     ＜15   355     10     ＜15     179     10     ＜15   375     2     85     242     10     85   381     2     10     254     10     94   384     10     96     255     10     97   401     10     97     256     10     79   402     10     93     262     2     90   409     10     86     294     2     97

                           实施例36

             小鼠体内LPS诱导的TNF-α生产抑制试验

本发明化合物在抑制TNF-α释放方面的活性用如Zanetti，G.； Heumann，D.，et al.，Cytokine production after intravenous or peritoneal Gram- negative bacterial challenge in mice”，J.Immunol.，148，1890，(1992)and Sekut， L.，Menius，J.A.，et al.，“Evaluation if the significance of elevated levels of systemic and localized tumor necrosis factor in different animal models of inflammation”，J.Lab.Clin.Med.，124，813，(1994)所述方法稍作修改的方法测 定。

将雌性Balb/c小鼠麻醉，并皮下注射溶于CMC载体或羟丙基甲基纤维 素基载体的试验化合物。对照底物只接受载体。1小时后，腹膜内注射 LPS(50μg/小鼠，Sigma#13129，Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)。1.5小 时后，从动物的眶后丛区，在微量血清分离管(Becton Dickinson， Cat.No.#5960，Becton Dickinson & Co.，Franklin Lakes，NJ)中收集血液。分 离血清，用EM-TNFA试剂盒(Endogen，Wobum，MA)按照生产者的说明测 定TNF-α的量。

一些本发明化合物的TNF抑制活性为：   CPD#   ％抑制   CPD#   ％抑制   134     42   294     90   216     41   299     52   232     73   309     46   233     46   319     50   234     46   321     50   262     50

                         实施例37

                   TNF受体脱落免疫试验

将人体Monomac 6细胞于37℃，在用10％胎牛血清补充的RPMI 1640 培养基中培养至密度1×106细胞/ml。所有随后的温育都在37℃进行。将 这些细胞的230μl放入96孔的组织培养板的各个孔内，将细胞温育15分 钟。将10μl所需浓度式(I)化合物的上述培养基加到适当的孔，并再温育15 分钟。往各个孔以最终浓度30ng/ml加入10μl PMA，然后将细胞温育16 小时，然后将板离心，取出培养基，分析TNF受体含量。用R&D System TNF 受体QuantikineImmunoassay(Endogen，Woburn，MA)按照生产者的说明进 行分析。各个TNF受体(受体I和受体II)的测量用此方法进行。从释放到培 养基中的TNF的抑制百分数计算IC50。

当在此试验中试验时，式(I)化合物显示出选择性地抑制TNF产生的能 力。

为了清晰和帮助理解，前述发明已经通过说明书和实施例相当详细地 进行了描述。本专业技术人员很清楚的是，在权利要求书的范围内作出的 变化和修改都是可以实施的。因此，可以理解的是，上述的说明只是举例 解释性的而不是限制性的。因此，本发明的范围应当不由上述的说明确定， 而应由权利要求书，以及与权利要求书等同的整个范围确定。