FLAP调节剂
阅读：804发布：2021-07-01
专利汇可以提供FLAP调节剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及式(I)的化合物或其形式，其中环A、R1、L和R2如本文所定义可用作FLAP调节剂。本发明还涉及包含式(I)的化合物的药物组合物。制备和使用式(I)的化合物的方法也在本发明的范围内。，下面是FLAP调节剂专利的具体信息内容。
1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
(I)
其中
L为键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2NH-、-CH2C(=O)NH-、–CH2C(OH)(H)CH2–或–CH2C(OH)(H)CH2NH–；
R1为卤代基、C1-5烷基、C3-6环烷基或环己基甲基；
R2为H、C1-4烷基、羟基、氨基、氰基、–CH2C(=O)O-(叔丁基)、–CH2C(=O)O-(乙基)、–CH2C(=O)OH、–NHS(=O)2CH3、叔丁基(二甲基)甲硅烷基-氧基、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-(异丙基)、任选地被取代的苯基、任选地被取代的5元或6元杂芳基、C3-6环烷基或任选地被取代的杂环基；
其中所述5元或6元杂芳基、所述杂环基或所述苯基任选地且独立地被1-4个选自下列的取代基取代：
C1-4烷 基、–CH 2- 甲 氧 基、–C(=O)OH、–CH2C(=O)OH、–C(=O)-O-CH2CH3、–C(=O)-O-CH3、–C(=O)-O-( 叔 丁 基 )、–NH2、–N(CH3)2、–NH-( 异 丁 基 )、–NH(CH2)2NHC(=O)-O- 叔 丁 基、–NH(CH2)2NH2、–NH(CH2)2N(CH3)2、–C(=O)NH2、–C(=O)CH3、氧代基、卤代基、羟基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基甲基、–S(=O)2CH3、–S(=O)2NH2、–S(=O)2NH(CH3)、–S(=O)2N(CH3)2、–S-CH3、氰基、1H-四唑-5-基、噻吩-2-基、环丙基、吖丁啶-1-基、苯基、4’-(三氟甲基)苯基、苄基、1,5-二氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基、5-嘧啶-2-胺和五氟-λ~6~-硫烷基；
环A选自：
、 、 、 、
、 、 、 、 、
和 ；
R3为H、氰基、甲基、甲氧基、卤代基或–NH2；
R4为H或甲基；并且
R5为H、氰基、卤代基、CF3或–NH2。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
L为键或–CH2–；
R1为叔丁基或环丁基；
R2为任选地被取代的苯基或任选地被取代的6元杂芳基；
其中所述苯基或所述6元杂芳基的取代选自：
羟基、氟代基、甲氧基、氰基、氨基、-C(=O)-NH2和五氟-λ~6~-硫烷基；
环A为
或 ；并且
R3为H或氰基。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
L为键或–CH2–；
R1为叔丁基或环丁基；
R2为任选地被取代的苯基、任选地被取代的吡啶或任选地被取代的嘧啶；
其中所述苯基、所述吡啶或所述嘧啶的取代选自：
羟基、氟代基、甲氧基、氰基、氨基、-C(=O)-NH2和五氟-λ~6~-硫烷基；并且环A为
或 。
4. 根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
5-(4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺、
3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚、
5-(4-环丁基-2-氟-3-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺、
5-(4-环丁基-2-氟-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺、
5-(4-环丁基-2-氟-3-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺、
3-{[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲酸、
4-{[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲酸、
5-(4-环丁基-2-氟-3-{[3-(甲基硫烷基)苄基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺、
5-(4-环丁基-2-氟-3-{[4-(甲基硫烷基)苄基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺、
5-(4-环丁基-2-氟-3-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺、
5-(4-环丁基-2-氟-3-{[3-(三氟甲氧基)苄基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺、
5-(4-环丁基-2-氟-3-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺、
5-(3-{[4-氯-2-(甲基硫烷基)苄基]氧基}-4-环丁基-2-氟苯基)吡嗪-2-胺、
1-(4-{[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]-甲基}苯基)-乙酮、
5-[4-环丁基-2-氟-3-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]吡嗪-2-胺、
5-[4-环丁基-2-氟-3-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]吡嗪-2-胺、
4-{[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲腈、
3-{[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲腈、
3-{[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲酰胺、
2-{[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲腈、
2-{[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲酰胺、
5-(4-环丁基-2-氟-3-{[4-(1H-四唑-5-基)苄基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺、
5-(4-环丁基-2-氟-3-{[3-(1H-四唑-5-基)苄基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺、
5-(4-环丁基-2-氟-3-{[2-(1H-四唑-5-基)苄基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺、
(4-{[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯基)乙酸、
5-[4-环丁基-2-氟-3-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]吡嗪-2-胺、
4-{[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}-N,N-二甲基-苯磺酰胺、
4-{[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]-甲基}-苯磺酰胺、
4-{[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}-N-甲基苯磺酰胺、
5-{4-环丁基-2-氟-3-[(4-氟苄基)氧基]苯基}吡嗪-2-胺、
5-{4-环丁基-2-氟-3-[(3-氟苄基)氧基]苯基}吡嗪-2-胺、
5-{4-环丁基-2-氟-3-[(2-氟苄基)氧基]苯基}吡嗪-2-胺、
5-{4-环丁基-3-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-氟苯基}吡嗪-2-胺、
5-{4-环丁基-3-[(2,3-二氟苄基)氧基]-2-氟苯基}吡嗪-2-胺、
5-{4-环丁基-3-[(3,4-二氟苄基)氧基]-2-氟苯基}吡嗪-2-胺、
5-{3-[(2-氯苄基)氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}吡嗪-2-胺、
5-{3-[(3-氯苄基)氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}吡嗪-2-胺、
5-{3-[(4-氯苄基)氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}吡嗪-2-胺、
5-{4-环丁基-3-[(2,6-二氯苄基)氧基]-2-氟苯基}吡嗪-2-胺、
5-{4-环丁基-3-[(2,5-二氯苄基)氧基]-2-氟苯基}吡嗪-2-胺、
5-{4-环丁基-3-[(2,3-二氯苄基)氧基]-2-氟苯基}吡嗪-2-胺、
5-{4-环丁基-3-[(2,4-二氯苄基)氧基]-2-氟苯基}吡嗪-2-胺、
5-{4-环丁基-3-[(3,4-二甲基苄基)氧基]-2-氟苯基}吡嗪-2-胺、
5-(3-{[2-氯-3-(三氟甲基)苄基]氧基}-4-环丁基-2-氟苯基)吡嗪-2-胺、
5-(3-{[5-氯-2-(三氟甲基)苄基]氧基}-4-环丁基-2-氟苯基)吡嗪-2-胺、
5-(4-环丁基-2-氟-3-{[4-氟-2-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺、
5-{3-[(2-氯-5-氟苄基)氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}吡嗪-2-胺、
2-{[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲酸、
5-{4-环丁基-2-氟-3-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]苯基}吡嗪-2-胺、
5-{4-环丁基-3-[(3-环丙基-1,2,4- 二唑-5-基)甲氧基]-2-氟苯基}吡
嗪-2-胺、
[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]乙酸叔丁酯、
[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]乙酸、
外消旋1-(3-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-2-羟丙基)吡
啶-2(1H)-酮、
外消旋3-(3-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-2-羟丙基)嘧
啶-4(3H)-酮、
外消旋2-(3-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-2-羟丙基)哒
嗪-3(2H)-酮、
外消旋1-(3-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-2-羟丙基)吡
嗪-2(1H)-酮、
外消旋1-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-3-(嘧啶-5-基氨基)丙-2-醇、
外消旋1-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-3-(嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇、
外消旋1-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-3-(吡嗪-2-基氨基)丙-2-醇、
外消旋1-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-3-((5-氨基嘧啶-2-基)氨基)丙-2-醇、
外消旋1-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-3-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)丙-2-醇、
外消旋1-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-3-(1H-吡唑-1-基)
丙-2-醇、
外消旋1-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-3-(1H-咪唑-1-基)
丙-2-醇、
外消旋1-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-3-(1H-1,2,4-三
唑-1-基)丙-2-醇、
外消旋1-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-3-(1H-1,2,3-三
唑-1-基)丙-2-醇、
外消旋1-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-3-(2H-1,2,3-三
唑-2-基)丙-2-醇、
外消旋5-氨基-1-(3-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-2-羟丙
基)-1H-吡唑-4-甲腈、
外消旋1-(5-氨基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁
基-2-氟苯氧基)丙-2-醇、
外消旋1-((1H-吡唑-5-基)氨基)-3-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)丙-2-醇、
5-(4-环丁基-2-氟-3-{[1-(甲基硫烷基)哌啶-4-基]甲氧基}-苯基)-吡嗪-2-胺、
5-{4-环丁基-2-氟-3-[(4-甲基嘧啶-2-基)-氧基]-苯基}吡嗪-2-胺、
5-{4-环丁基-2-氟-3-[(5-甲基-1,2,4- 二唑-3-基)甲氧基]苯基}吡嗪-2-胺、
5-[4-环丁基-3-(环己基甲氧基)-2-氟苯基]吡嗪-2-胺、
5-[4-环丁基-3-(环丙基甲氧基)-2-氟苯基]吡嗪-2-胺、
5-{[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}呋喃-2-羧酸乙酯、
4-{[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]-甲基}-哌啶-1-羧酸叔丁
酯、
5-{4-环丁基-2-氟-3-[(3-甲基-1,2,4- 二唑-5-基)-甲氧基]-苯基}-吡
嗪-2-胺、
5-(4-环丁基-2-氟-3-{[2-甲氧基-5-(五氟-λ~6~-硫烷基)-苄基]-氧基}-苯
基)吡嗪-2-胺、
5-(4-环丁基-2-氟-3-{[2-氟-5-(五氟-λ~6~-硫烷基)苄基]-氧基}-苯基)吡
嗪-2-胺、
5-(4-环丁基-2-氟-3-{[2-氟-4-(五氟-λ~6~-硫烷基)苄基]-氧基}-苯基)吡
嗪-2-胺、
5-(4-环丁基-2-氟-3-{[4-(五氟-λ~6~-硫烷基)苄基]-氧基}-苯基)吡嗪-2-胺、
5-(4-环丁基-2-氟-3-{[3-(五氟-λ~6~-硫烷基)苄基]-氧基}-苯基)吡嗪-2-胺、
5-(4-环丁基-2-氟-3-{[2-(五氟-λ~6~-硫烷基)苄基]-氧基}-苯基)-吡
嗪-2-胺、
5-[4-环丁基-3-(环丁基甲氧基)-2-氟苯基]吡嗪-2-胺、
5-[3-(苄基氧基)-4-环丁基-2-氟苯基]吡嗪-2-胺、
4-{2-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]乙基}苯甲酸、
5-{[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}呋喃-2-羧酸、
2-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]-6-甲基嘧啶-4-胺、
5-{4-环丁基-2-氟-3-[(4-苯基嘧啶-2-基)氧基]苯基}吡嗪-2-胺、
5-(4-环丁基-2-氟-3-{[4-(甲基硫烷基)嘧啶-2-基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺、
5-{4-环丁基-3-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-2-氟苯基}吡嗪-2-胺、
5-(4-环丁基-2-氟-3-{[4-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺、
5-{4-环丁基-2-氟-3-[(4-噻吩-2-基嘧啶-2-基)氧基]苯基}吡嗪-2-胺、
2-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-甲腈、
5-{4-环丁基-2-氟-3-[(4-甲氧基嘧啶-2-基)氧基]苯基}吡嗪-2-胺、
5-{4-环丁基-2-氟-3-[(5-甲氧基嘧啶-2-基)氧基]苯基}吡嗪-2-胺、
5-(4-环丁基-2-氟-3-{[4-(甲基硫烷基)嘧啶-2-基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺、
4-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]-6-甲基嘧啶-2-胺、
5-{4-环丁基-2-氟-3-[(6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基]苯基}吡嗪-2-胺、
6-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-醇、
4-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]-6-甲氧基嘧啶-2-胺、
6-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]-2-甲氧基嘧啶-4-胺、
4-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]苯甲腈、
5-(4-环丁基-2-氟-3-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺、
4-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]苯甲酸甲酯、
5-(4-环丁基-2-氟-3-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺、
5-(4-环丁基-2-氟-3-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺、
5-(4-环丁基-2-氟-3-{[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺、
6-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]吡啶-3-羧酸甲酯、
5-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]吡啶-2-甲腈、
4-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]吡啶-2-甲腈、
2-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]吡啶-3-甲腈、
6-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]吡啶-2-甲腈、
3-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]吡啶-2-甲腈、
5-(4-环丁基-2-氟-3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺、
6-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]吡啶-3-甲腈、
5-{4-环丁基-2-氟-3-[4-(五氟-λ~6~-硫烷基)苯氧基]-苯基}-吡嗪-2-胺、
5-{4-环丁基-2-氟-3-[4-(甲基硫烷基)苯氧基]苯基}吡嗪-2-胺、
5-{4-环丁基-2-氟-3-[2-(甲基硫烷基)苯氧基]苯基}吡嗪-2-胺、
5-[4-环丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基]吡嗪-2-胺、
2-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-胺、
5-{3-[3,4-双(三氟甲基)苯氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}吡嗪-2-胺、
5-(4-环丁基-2-氟-3-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺、
5-{3-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}吡嗪-2-胺、
5-{3-[2-氯-4-(甲基硫烷基)苯氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}吡嗪-2-胺、
5-(4-环丁基-2-氟-3-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺、
5-(4-环丁基-2-氟-3-{[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺、
5-{4-环丁基-2-氟-3-[3-甲基-4-(甲基硫烷基)苯氧基]苯基}吡嗪-2-胺、
5-(4-环丁基-2-氟-3-(4-(甲基硫烷基)-2-(三氟甲基)苯氧基)-苯基)-吡
嗪-2-胺、
5-(4-环丁基-2-氟-3-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺、
5-{4-环丁基-2-氟-3-[(3-甲氧基吡啶-2-基)氧基]苯基}吡嗪-2-胺、
4-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-2-胺、
5-(4-环丁基-2-氟-3-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺、
2-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]-5-(甲基硫烷基)-苯甲腈、
5-{4-环丁基-2-氟-3-[4-(甲基硫烷基)-3-(三氟甲基)-苯氧基]-苯基}-吡
嗪-2-胺、
5-{4-环丁基-2-氟-3-[(2-甲基嘧啶-4-基)氧基]苯基}吡嗪-2-胺、
5-(4-环丁基-2-氟-3-{[2-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺、
6-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-胺、
5-{3-[(2-氯嘧啶-4-基)氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}吡嗪-2-胺、
5-{3-[(6-吖丁啶-1-基嘧啶-4-基)氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}吡嗪-2-胺三氟乙酸盐、
6-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]-N,N-二甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺、
6-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]-2-甲基嘧啶-4-胺三氟乙酸盐、
5-{4-环丁基-3-[(6-环丙基嘧啶-4-基)氧基]-2-氟苯基}吡嗪-2-胺、
4-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]-6-(甲氧基甲基)嘧啶-2-胺、
4-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]-6-氯嘧啶-2-胺、
5-{4-环丁基-2-氟-3-[(2-苯基嘧啶-4-基)氧基]苯基}吡嗪-2-胺、
5-{4-环丁基-2-氟-3-[(6-苯基嘧啶-4-基)氧基]苯基}吡嗪-2-胺、
6-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]-2-苄基嘧啶-4-胺、
5-(4-环丁基-2-氟-3-{[6-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺、
3-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲腈、
[2-({2-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-基}氨基)乙
基]氨基甲酸叔丁酯、
N-{4-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-2-基}乙烷-1,2-二胺、
2-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-羧酸甲酯三氟乙酸盐、
2-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-羧酸、
4-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]苯甲酸、
6-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]吡啶-3-羧酸、
4-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]苯甲酰胺、
N'-{4-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-2-基}-N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺盐酸化物、
2-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-甲酰胺、
2-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-5-胺、
5-(4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺、
3-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-环丁基-2-氟苯酚、
5-[4-环丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基]嘧啶-2-胺、
5-{3-[(4-氨基嘧啶-2-基)氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}嘧啶-2-胺、
4-[3-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]-6-(甲氧基甲基)嘧啶-2-胺、
5-{4-环丁基-2-氟-3-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}嘧啶-2-胺、
5-{3-[(6-氨基嘧啶-4-基)氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}嘧啶-2-胺、
5-(4-环丁基-2-氟-3-{[4-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-胺、
4-[3-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-2-胺、
5-{4-环丁基-3-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-2-氟苯基}嘧啶-2-胺、
4-(3-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-6-异丙基嘧啶-2-胺、
2-[3-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-甲酰胺、
5-(4-环丁基-2-氟-3-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-2-胺三氟乙酸
盐、
6-[3-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-醇三氟乙酸盐、
6-氨基-3-(4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基)吡嗪-2-甲腈、
6-氨基-3-(4-环丁基-2-氟-3-羟苯基)吡嗪-2-甲腈、
3-{[3-(5-氨基-3-氰基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲酸、
2-(4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪、
6-环丁基-2-氟-3-(5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯酚、
2-(4-环丁基-2-氟-3-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪三氟乙酸盐、
2-[3-(苄基氧基)-4-环丁基-2-氟苯基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪、
5-(4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-胺盐酸盐、
5-(4-环丁基-2-氟-3-羟苯基)吡啶-2-胺、
5-甲基-4-((3-(6-氨基吡啶-3-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)甲基)苯甲酸酯、
4-((3-(6-氨基吡啶-3-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)甲基)苯甲酸、
5-(4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪、
6-(4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶、
7-(4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] 嗪、
6-环丁基-3-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] 嗪-7-基)-2-氟苯酚、
7-[3-(苄基氧基)-4-环丁基-2-氟苯基]-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]
嗪、
3-{[6-环丁基-3-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] 嗪-7-基)-2-氟苯氧基]甲基}苯甲腈、
7-(4-环丁基-2-氟-3-{[3-(甲基硫烷基)苄基]氧基}苯基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] 嗪、
7-(4-环丁基-2-氟-3-{[4-(甲基硫烷基)苄基]氧基}苯基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] 嗪、
4-{[6-环丁基-3-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] 嗪-7-基)-2-氟苯氧基]甲基}苯甲腈、
7-(4-环丁基-2-氟-3-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] 嗪、
3-{[6-环丁基-3-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] 嗪-7-基)-2-氟苯氧基]甲基}苯甲酰胺、
4-{[6-环丁基-3-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] 嗪-7-基)-2-氟苯氧基]甲基}苯甲酰胺、
7-(4-环丁基-2-氟-3-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] 嗪、
(4-{[6-环丁基-3-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] 嗪-7-基)-2-氟苯氧基]甲基}苯基)乙酸、
4-{[6-环丁基-3-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] 嗪-7-基)-2-氟苯氧基]甲基}苯甲酸、
3-(4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪、
5-(4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、
6-环丁基-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-氟苯酚、
3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-叔丁基-2-氟苯酚、
5-(4-叔丁基-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟苯基)吡嗪-2-胺、
5-[4-叔丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基]吡嗪-2-胺、
6-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-叔丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-胺、
2-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-叔丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-胺、
5-{4-叔丁基-2-氟-3-[(6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基]苯基}吡嗪-2-胺、
5-(4-叔丁基-2-氟-3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺、
3-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-叔丁基-2-氟苯酚、
5-(4-叔丁基-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟苯基)嘧啶-2-胺、
5-[4-叔丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基]嘧啶-2-胺、
5-{3-[(6-氨基嘧啶-4-基)氧基]-4-叔丁基-2-氟苯基}嘧啶-2-胺、
5-{3-[(4-氨基嘧啶-2-基)氧基]-4-叔丁基-2-氟苯基}嘧啶-2-胺、
5-(4-溴-2-氟-3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺、
5-(4-环戊基-2-氟-3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺、
5-[3-(苄基氧基)-4-环戊基-2-氟苯基]吡嗪-2-胺、
5-[4-环戊基-2-氟-3-(1-甲基乙氧基)苯基]吡嗪-2-胺、
2-[3-(苄基氧基)-4-环戊基-2-氟苯基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪、
5-[3-(苄基氧基)-4-叔丁基苯基]吡嗪-2-胺、
5-[3-(苄基氧基)-4-氯-2-氟苯基]吡嗪-2-胺、
5-[3-(苄基氧基)-4-环丁基苯基]吡嗪-2-胺、
3-氨基-6-(4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基)吡嗪-2-甲腈、
6-(4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基)哒嗪-3-胺、
6-环丁基-2-氟-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯酚、
6-环丁基-2-氟-3-(7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基)苯酚、
3-氨基-6-(4-环丁基-2-氟-3-羟苯基)吡嗪-2-甲腈、
3-(6-氨基哒嗪-3-基)-6-环丁基-2-氟苯酚、
5,5'-((嘧啶-2,4-二基双(氧基))双(4-环丁基-2-氟-3,1-亚苯基))双(吡
嗪-2-胺)、
7-(4-环丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b]
[1,4] 嗪、
2-(6-环丁基-3-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] 嗪-7-基)-2-氟苯氧基)
嘧啶-4-胺、
7-(4-环丁基-2-氟-3-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-吡啶
并[3,2-b][1,4] 嗪、
5-(4-环丁基-2-氟-3-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶、
2-(4-环丁基-2-氟-3-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]
吡嗪、
2-(4-环丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪、
6-(4-环丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)哒嗪-3-胺、
6-(4-环丁基-2-氟-3-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)苯基)哒嗪-3-胺、
6-(3-(6-氨基哒嗪-3-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-醇、
4-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)嘧啶-2-甲腈、
6-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-N,N,2-三甲基嘧啶-4-胺、
4-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-N,N,6-三甲基嘧啶-2-胺、
6-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-N,N-二甲基嘧啶-4-胺、
5-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯、
5-(4-环丁基-2-氟-3-((5-(甲基硫烷基)吡啶-2-基)氧基)苯基)吡嗪-2-胺、
4-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-6-(叔丁基)嘧啶-2-胺、
5-(3-((4-(1,5-二氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)嘧啶-2-基)氧基)-4-环
丁基-2-氟苯基)吡嗪-2-胺、
4-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-6-异丁基嘧啶-2-胺、
5-(4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、
N-(2-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-乙基)-甲烷-磺酰胺、
5-(4-环丁基-2-氟-3-(2-吗啉乙氧基)苯基)吡嗪-2-胺、
4-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)丁酸乙酯、
3-((3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)甲基)-吖丁啶-1-羧酸叔丁酯、
3-((3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、
2-((3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、
3-((3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁
酯、
2-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)乙醇、
4-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)丁酸、
5-(4-环丁基-2-氟-3-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯基)吡嗪-2-胺、
外消旋1-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-3-(异丁基氨
基)-丙-2-醇、
外消旋3-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)丙烷-1,2-二醇、
外消旋1-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-3-吗啉丙-2-醇、
外消旋4-(3-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-2-羟丙基)-硫代吗啉1,1-二氧化物、
5-(4-环丁基-2-氟-3-(哒嗪-4-基氧基)苯基)吡嗪-2-胺、
3-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)吡嗪-2-胺、
5-(4-环丁基-2-氟-3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)吡嗪-2-胺、
5-(4-环丁基-2-氟-3-(嘧啶-4-基氧基)苯基)吡嗪-2-胺、
4-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-N-异丁基嘧啶-2-胺三氟乙酸盐、
2-{[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}-1,3-苯并 唑-5-羧
酸甲酯、
3-({[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]乙酰基}氨基)-4-羟基苯甲酸甲酯、
5-[4-环丁基-2-氟-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]吡嗪-2-胺、
4-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]-3-(甲基硫烷基)苯甲腈、
5-{3-[2,4-双(三氟甲基)苯氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}吡嗪-2-胺、
5-{4-环丁基-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-2-氟苯基}吡嗪-2-胺、
5-{4-环丁基-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-氟苯基}吡嗪-2-胺、
4-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]-N,6-二甲基嘧啶-2-胺、
2-[6-环丁基-2-氟-3-(7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基)苯氧基]嘧啶-4-胺、
5-{4-环丁基-3-[(6,7-二氟喹喔啉-2-基)氧基]-2-氟苯基}吡嗪-2-胺、
2-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]喹唑啉-4-胺、
2-氨基-5-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-甲腈、
2-{[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}-1,3-苯并 唑-5-羧
酸甲酯、
3-({[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]乙酰基}氨基)-4-羟基苯甲酸甲酯、
[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]乙腈、
5-[4-环丁基-2-氟-3-(哒嗪-3-基氧基)苯基]吡嗪-2-胺、
5-[4-环丙基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基]吡嗪-2-胺、
2-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丙基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-胺、
5-{4-环丁基-2-氟-3-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]苯基}吡嗪-2-胺三氟
乙酸盐、
2-{[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}-1,3- 唑-4-羧酸甲
酯三氟乙酸盐、
2-{[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}-1,3- 唑-4-羧酸三
氟乙酸盐、
5-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-环丁基-2-氟苯基]吡嗪-2-胺三氟乙酸盐、
5-{4-环丁基-2-氟-3-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基]苯基}吡嗪-2-胺三氟
乙酸盐、
5-{4-环丁基-2-氟-3-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基]苯基}吡嗪-2-胺三氟
乙酸盐、
2-{[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}吡啶-3-甲腈三氟乙酸盐、
5-{4-环丁基-2-氟-3-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基]苯基}吡嗪-2-胺三
氟乙酸盐、
5-[4-环丁基-2-氟-3-(哒嗪-3-基甲氧基)苯基]吡嗪-2-胺三氟乙酸盐、
5-{3-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}吡嗪-2-胺三氟乙酸盐、
5-{[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}吡啶-2-甲腈三氟乙酸盐、
5-{4-环丁基-2-氟-3-[(5-甲基异 唑-3-基)甲氧基]苯基}吡嗪-2-胺三氟乙
酸盐、
6-{[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}吡啶-2-甲腈三氟乙酸盐、
2-{2-[3-(5-氨基吡 嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯 氧基]乙基}-1H-异 吲
哚-1,3(2H)-二酮、
5-[3-(2-氨基乙氧基)-4-环丁基-2-氟苯基]吡嗪-2-胺、
5-{4-环丁基-2-氟-3-[2-(吡嗪-2-基氨基)乙氧基]苯基}吡嗪-2-胺三氟乙酸
盐、
N-{2-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]乙基}嘧啶-2-胺三氟乙酸盐、
N-{2-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]乙基}嘧啶-4-胺、
5-[4-环丁基-2-氟-3-(哌啶-4-基甲氧基)苯基]吡嗪-2-胺盐酸盐、
外消旋5-[4-环丁基-2-氟-3-(哌啶-3-基甲氧基)苯基]吡嗪-2-胺、
外消旋5-[4-环丁基-2-氟-3-(吡咯烷-3-基甲氧基)苯基]吡嗪-2-胺、
5-[3-(吖丁啶-3-基甲氧基)-4-环丁基-2-氟苯基]吡嗪-2-胺、
外消旋5-[4-环丁基-2-氟-3-(吡咯烷-2-基甲氧基)苯基]吡嗪-2-胺、
外消旋5 1-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]-3-哌啶-1-基
丙-2-醇、
外消旋1-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]-3-(甲基氨基)
丙-2-醇、
外消旋1-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]-3-[(1-甲基乙基)氨基]丙-2-醇、
外消旋1-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]-3-吡咯烷-1-基
丙-2-醇、
外消旋1-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]-3-(二甲基氨基)
丙-2-醇、
非对映混合物1-{3-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]-2-羟丙基}吡咯烷-3-醇、
外消旋1-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]-3-哌嗪-1-基丙-2-醇、外消旋1-{3-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]-2-羟丙基}嘧
啶-2(1H)-酮、
外消旋1-{3-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]-2-羟丙基}-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
外消旋1-{3-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]-2-羟丙基}咪唑
啉-2-酮、
2'-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]-5,5'-二嘧啶-2-胺、
5-[2-氟-4-甲基-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基]吡嗪-2-胺、
2-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯氧基]嘧啶-4-胺、
5-[4-乙基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基]吡嗪-2-胺、
2-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-乙基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-胺、
5-[2-氟-4-(1-甲基乙基)-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基]吡嗪-2-胺、
5-[2-氟-4-丙基-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基]吡嗪-2-胺、
5-(4-环己基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)吡嗪-2-胺、
5-(4-(环己基甲基)-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)吡嗪-2-胺、
5-(2-氟-4-异戊基-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)吡嗪-2-胺、
5-(2-氟-4-异丁基-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)吡嗪-2-胺、
5-(2-氟-4-新戊基-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)吡嗪-2-胺、
2-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环己基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-胺、
2-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-(环己基甲基)-2-氟苯氧基)嘧啶-4-胺、
2-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-2-氟-6-异戊基苯氧基)嘧啶-4-胺、
2-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-2-氟-6-异丁基苯氧基)嘧啶-4-胺、
5-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)嘧啶-2-甲酰胺、
5-(4-环丁基-2-氟-3-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基)吡嗪-2-胺、
5-(4-环丁基-2-氟-3-((5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)吡
嗪-2-胺、
4
N-(2-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)乙基)嘧啶-2,4-二胺、
5-(2-氟-4-(戊-3-基)-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)吡嗪-2-胺、
5-(2-氟-4-甲基-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)嘧啶-2-胺、
5-(4-乙基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)嘧啶-2-胺、
5-(2-氟-4-丙基-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)嘧啶-2-胺、
5-(2-氟-4-异丙基-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)嘧啶-2-胺、
5-(4-环丙基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)嘧啶-2-胺、
5-(2-氟-4-异丁基-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)嘧啶-2-胺、
5-(2-氟-4-新戊基-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)嘧啶-2-胺、
5-(2-氟-4-(戊-3-基)-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)嘧啶-2-胺、
5-(4-环己基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)嘧啶-2-胺、
5-(4-(环己基甲基)-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)嘧啶-2-胺、
5-(2-氟-4-异戊基-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)嘧啶-2-胺、
5-(4-环丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-4-甲基嘧啶-2-胺、
5-(4-(叔丁基)-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-4-甲基嘧啶-2-胺、
3-氯-5-(4-环丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)吡啶-2-胺、
5-(4-(叔丁基)-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-3-氯吡啶-2-胺、
2-氨基-5-(4-环丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)烟腈、
2-氨基-5-(4-(叔丁基)-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)烟腈、
5-(4-环丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-3-氟吡啶-2-胺、
5-(4-(叔丁基)-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-3-氟吡啶-2-胺、
5-(4-环丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺、
5-(4-(叔丁基)-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺、
5-(4-环丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)吡啶-2,3-二胺、
5-(4-(叔丁基)-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)吡啶-2,3-二胺、
5-(4-环丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-3-甲基吡嗪-2-胺、
5-(4-(叔丁基)-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-3-甲基吡嗪-2-胺、
3-氯-5-(4-环丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)吡嗪-2-胺、
5-(4-(叔丁基)-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-3-氯吡嗪-2-胺、
3-氨基-6-(4-环丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)吡嗪-2-甲腈、
3-氨基-6-(4-(叔丁基)-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)吡嗪-2-甲腈、
5-(4-环丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-3-氟吡嗪-2-胺、
5-(4-(叔丁基)-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-3-氟吡嗪-2-胺、
5-(4-环丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-3-甲氧基吡嗪-2-胺、
5-(4-(叔丁基)-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-3-甲氧基吡嗪-2-胺、
5-(4-环丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)吡嗪-2,3-二胺、
5-(4-(叔丁基)-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)吡嗪-2,3-二胺、
3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-乙基-2-氟苯酚、
5-[4-叔丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、
5-{3-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}吡嗪-2-胺、
5-{3-[(6-氨基吡嗪-2-基)氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}吡嗪-2-胺、
5-[4-环丁基-2-氟-3-(嘧啶-5-基氧基)苯基]吡嗪-2-胺、
6-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]哒嗪-4-胺、
3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环己基-2-氟苯酚、
3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-(环己基甲基)-2-氟苯酚、
5-[4-环戊基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基]嘧啶-2-胺、
5-[4-环戊基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基]吡嗪-2-胺、
2-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环戊基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-胺、
5-{3-[(4-氨基嘧啶-2-基)氧基]-4-环戊基-2-氟苯基}嘧啶-2-胺、
6-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]哒嗪-3-胺、
5-[4-环丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基甲氧基)苯基]吡嗪-2-胺、
5-{3-[(4-溴苄基)氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}吡嗪-2-胺、
5-(4-{[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯基)嘧啶-2-胺、
5-(4-环丁基-2-氟-3-{[4'-(三氟甲基)二苯基-4-基]甲氧基}苯基)吡嗪-2-胺、
5-[4-环己基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基]嘧啶-2-胺、和
5-{3-[(4-氨基嘧啶-2-基)氧基]-4-环己基-2-氟苯基}嘧啶-2-胺。
5.一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种权利要求1-4中任一项所述的化合物和至少一种药学上可接受的载体。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种权利要求4所述的化合物。
7.一种治疗患有或诊断为患有由FLAP活性介导的疾病和/或障碍的受检者的方法，所述方法包括向所述受检者施用治疗有效量的至少一种权利要求1-4中任一项所述的化合物。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述疾病和/或障碍选自呼吸、心脏和心血管、自身免疫和过敏性、致癌疾病和/或障碍以及它们的相关症状或并发症。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述呼吸疾病和/或障碍选自加重、非过敏性哮喘、纤维化肺疾病、急性呼吸窘迫综合征和慢性阻塞性肺疾病或它们的相关症状或并发症。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述心脏和心血管疾病和/或障碍选自心肌梗死、动脉粥样硬化和中风主动脉瘤、动脉粥样硬化或它们的相关症状或并发症。
11.根据权利要求8所述的方法，其中所述自身免疫和过敏性疾病和/或障碍选自类风湿性关节炎、炎性肠病、肾炎、脊柱关节炎、多肌炎、皮肌炎、痛风性溢出物、系统性红斑狼疮，系统性硬化、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、过敏性鼻炎、过敏性皮炎和哮喘或它们的相关症状或并发症。
12.根据权利要求8所述的方法，其中所述致癌疾病和/或障碍选自肿瘤细胞增殖、分化、凋亡、肿瘤相关血管生成和癌细胞的转移或侵入。
13.根据权利要求7所述的方法，其中式(I)的化合物的治疗有效量为约0.1mg/剂至约5g/剂。
14.一种用于制备药物组合物的方法，所述方法包括将根据权利要求1所述的化合物中的任一种与药学上可接受的载体混合。
15.一种用于制备权利要求1所述的化合物的方法，其中L为键，R1为环丁基，环A为，并且R2为任选地被取代的苯基或任选地被取代的5元或6元杂芳基，
所述方法包括：
在溶剂存在下使式(II)的化合物与叔丁基-二甲基甲硅烷基（TBS）氯化物反应以生成相应的式(III)的化合物；
在钯催化剂存在下使式(III)的化合物与环丁基溴化锌反应以生成相应的式(IV)的化合物；
在酸和正丁基锂存在下使式(IV)的化合物与硼酸三异丙酯反应以生成相应的式(V)的化合物；
在催化剂和碱存在下使式(V)的化合物与式(VI)的化合物反应以生成相应的式(VII)的化合物。
16.根据权利要求15所述的方法，所述方法还包括：
在18-冠醚-6和碱存在下使式(VII)的化合物与式(VIII)的化合物反应以生成相应的式(I)的化合物。
FLAP调节剂
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求提交于2013年2月4日的美国临时申请61/760,615和提交于2013年3月15日的美国临时申请61/798,951的权益，它们中的每一个全文以引用方式并入本文。
技术领域
[0003] 本发明涉及可用作5-脂氧合酶激活蛋白(FLAP)调节剂的取代化合物、此类化合物的药物组合物、以及它们的制备和使用方法。更具体地，FLAP调节剂可用于预防、治疗或改善FLAP介导的疾病和/或障碍，包括与皮肤病障碍和呼吸障碍相关的那些炎性疾病和/或障碍、过敏性障碍、自身免疫、癌症、心血管和代谢障碍。
背景技术
[0004] FLAP是白三烯合成途径的关键引发剂，其结合花生四烯酸，随后使其转变 为 5- 脂 氧 合 酶 (M.Abramovitz 等 人，“5-lipoxygenase-activating protein stimulates the utilization of arachidonic acid by 5-lipoxygenase,”Eur.J.Biochem.,1993,215,105-11)。FLAP已被证实可与LTC4合酶相互作用，并且能推定地调节LTC4的生成(T.Strid等人，“Distinct parts of leukotriene C(4)synthase interact with 5-lipoxygenase and 5-lipoxygenase activating protein,”Biochem.Biophys.Res.Comm.,2009,381(4),518-22)。FLAP的调节(包括但不限于抑制)或基因缺失阻碍了白三烯生成，尤其是LTB4、半胱氨酰白三烯(LTC4、LTD4和LTE4)以及5-氧代-ETE( 等人，“Lipoxygenase and leukotriene pathways:biochemist
ry,biology,and roles in disease,”Chem Rev.,2011,111(10),5866-98)。
ry,biology,and roles in disease,”Chem Rev.,2011,111(10),5866-98)。
[0005] 白三烯是由花生四烯酸形成的免疫调节脂质(见于B.Samuelsson,“Leukotrienes:mediators of immediate hypersensitivity reactions and inflammation,”Science,1983,220,568-75)。其主要由嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、树突细胞、巨噬细胞和单核细胞合成。白三烯介导多种生物效应，包括(仅作为例子)平滑肌收缩、白细胞募集和激活、细胞因子分泌、纤维化、粘液分泌以及血管功能( 第5866-5898页)。
[0006] FLAP缺陷小鼠是健康的并且能正常繁殖。它们不产生白三烯，且降低了关节炎小鼠模型的易感性(R.J.Griffiths等人，“Collagen-induced arthritis is reduced in5-lipoxygenase-activating protein-deficient mice,”J.Exp.Med.,1997,185,1123–
29)。对于人类而言，已通过遗传研究将FLAP本身关联至呼吸障碍和心血管疾病，包括心肌梗死、动脉粥样硬化、脑梗死、冠状动脉疾病和中风(A.Helgadottir等人，“The gene encoding 5-lipoxygenase activating protein confers risk of myocardial infarction,atherosclerosis and stroke,”Nat.Genet.,2004,36,233–39；A.S.Tulah等 人，“The role of ALOX5AP,LTA4H and LTB4R polymorphisms in determining baseline lung function and COPD susceptibility in UK smokers,”BMC Med.Genet.,2011,29(12),173；R.Ji 等 人，“Genetic variants in the promoter region of the ALOX5AP gene and susceptibility of ischemic stroke,”Cerebrovasc.Dis.,2011,32(3),261-68；J.W.Holloway 等 人，“The role of LTA4H and ALOX5AP polymorphism in asthma and allergy susceptibility,”Allergy,2008,63(8),1046-53；
J.Nair 等 人，“Expression analysis of leukotriene-inflammatory gene
interaction network in patients with coronary artery disease,”J Atheroscler.Thromb.,2013；L.F.Chi 等 人，“Interaction between ALOX5AP and CYP3A5 gene variants significantly increases the risk for cerebral infarctions in
Chinese,”Neuroreport.,2013)。此外，采用动物模型的研究为白三烯在主动脉瘤、动脉粥样硬化、肺动脉高压、心肌梗死、动脉粥样硬化与中风中起主要作用的观点提供了支持(见于 第5866-5898页)。
29)。对于人类而言，已通过遗传研究将FLAP本身关联至呼吸障碍和心血管疾病，包括心肌梗死、动脉粥样硬化、脑梗死、冠状动脉疾病和中风(A.Helgadottir等人，“The gene encoding 5-lipoxygenase activating protein confers risk of myocardial infarction,atherosclerosis and stroke,”Nat.Genet.,2004,36,233–39；A.S.Tulah等 人，“The role of ALOX5AP,LTA4H and LTB4R polymorphisms in determining baseline lung function and COPD susceptibility in UK smokers,”BMC Med.Genet.,2011,29(12),173；R.Ji 等 人，“Genetic variants in the promoter region of the ALOX5AP gene and susceptibility of ischemic stroke,”Cerebrovasc.Dis.,2011,32(3),261-68；J.W.Holloway 等 人，“The role of LTA4H and ALOX5AP polymorphism in asthma and allergy susceptibility,”Allergy,2008,63(8),1046-53；
J.Nair 等 人，“Expression analysis of leukotriene-inflammatory gene
interaction network in patients with coronary artery disease,”J Atheroscler.Thromb.,2013；L.F.Chi 等 人，“Interaction between ALOX5AP and CYP3A5 gene variants significantly increases the risk for cerebral infarctions in
Chinese,”Neuroreport.,2013)。此外，采用动物模型的研究为白三烯在主动脉瘤、动脉粥样硬化、肺动脉高压、心肌梗死、动脉粥样硬化与中风中起主要作用的观点提供了支持(见于 第5866-5898页)。
[0007] 白三烯还在诸如以下的自身免疫障碍中发挥作用：类风湿性关节炎、炎性肠病、肾炎、脊柱关节炎、多肌炎、皮肌炎、痛风性溢出物、系统性红斑狼疮、系统性硬化、阿尔茨海默氏病和多发性硬化(S. -Minarowska等人，“The role ofleukotrienes in the pathogenesis of systemic sclerosis,”Folia Histochem.Cytobiol.,2012,50(2),180-85；M.Rosnowska 等 人，“Leukotrienes C4 and B4 in cerebrospinal fluid of patients with multiple sclerosis,”Pol.Merkuriusz Lek.,1997,2,254–55；以及见 于 第5866-5898页；I.Loell等 人，
“Activated LTB4 pathway in muscle tissue of patients with polymyositis or dermatomyositis,”Ann.Rheum.Dis.,2013,72(2),293-99；J.Chu 等 人，“Involvement of 5-lipoxygenase activating protein in the amyloidotic phenotype of an Alzheimer's disease mouse model,”J.Neuroinflammation,2012,9,127)。 白 三 烯还与致癌的若干方面相关，包括肿瘤细胞增殖、分化和凋亡、肿瘤相关血管生成以及癌细胞的 转移和 侵入(D.Wang和R.N.Dubois，“Eicosanoids and cancer,”Nat.Rev.Cancer,2010,10(3),181-93)。
“Activated LTB4 pathway in muscle tissue of patients with polymyositis or dermatomyositis,”Ann.Rheum.Dis.,2013,72(2),293-99；J.Chu 等 人，“Involvement of 5-lipoxygenase activating protein in the amyloidotic phenotype of an Alzheimer's disease mouse model,”J.Neuroinflammation,2012,9,127)。 白 三 烯还与致癌的若干方面相关，包括肿瘤细胞增殖、分化和凋亡、肿瘤相关血管生成以及癌细胞的 转移和 侵入(D.Wang和R.N.Dubois，“Eicosanoids and cancer,”Nat.Rev.Cancer,2010,10(3),181-93)。
[0008] 白三烯在诸如过敏性鼻炎、过敏性皮炎和哮喘的过敏性障碍以及诸如加重、非过敏性哮喘、阿司匹林加重呼吸疾病、纤维化肺疾病、急性呼吸窘迫综合征和慢性阻塞性肺疾病的呼吸障碍中起着关键作用(见于J.Z. 第5866-5898页)。经验证的LTC4受体拮抗剂和白三烯合成调节剂(诸如齐留通)已在多种呼吸障碍中表现出临床疗效(见于M.E.Krawiec和S.E.Wenzel，“Leukotriene modulators and non-steroidal therapies in the treatment of asthma,”Expert.Opin.Pharmacotherapy,2001,2(1),47-65)。
[0009] 以上所有证据为白三烯在多种人类疾病和/或障碍中的关键作用提供了支持，并且FLAP调节可有效预防、治疗或改善这些免疫介导的炎性疾病和/或障碍。此外，仍然需要具有适于用作人类药物的药代动力学和药效动力学特性的FLAP调节剂化合物。
发明内容
[0010] 在本发明的许多实施例中，本发明提供了可用作例如FLAP调节剂的新型化合物(包括但不限于抑制FLAP的新型化合物)、制备此类化合物的方法、包含一种或多种此类化合物的药物组合物、制备包含一种或多种此类化合物的药物组合物的方法，以及使用此类化合物或药物组合物预防、治疗、改善(包括但不限于抑制)一种或多种与FLAP相关的疾病和/或障碍的方法。
[0011] 本发明的一个方面涉及用于治疗或预防或改善通过白三烯活性来介导或维持的多种疾病和/或障碍的化合物、方法和组合物，所述疾病和/或障碍包括肺、过敏性、纤维化、神经性、炎性、自身免疫和心血管疾病和癌症或它们的相关症状或并发症。更具体地，本发明涉及治疗加重、非过敏性哮喘、纤维化肺疾病、急性呼吸窘迫综合征和慢性阻塞性肺疾病或它们在患有此类疾病和/或障碍的受检者中的相关症状或并发症的方法，其中该方法包括施用FLAP调节剂。
[0012] 本发明的另一个方面涉及用于治疗或预防或改善心脏和心血管疾病和/或障碍或它们的相关症状或并发症的化合物、方法和组合物，所述疾病和/或障碍包括但不限于心肌梗死、动脉粥样硬化、中风和动脉粥样硬化主动脉瘤或它们在患有此类疾病和/或障碍的受检者中的相关症状或并发症，其中该方法包括施用FLAP调节剂。
[0013] 另外，本发明的又一个方面涉及用于预防、治疗或改善自身免疫疾病和/或障碍或它们的相关症状或并发症(包括但不限于类风湿性关节炎、炎性肠病、肾炎、脊柱关节炎、多肌炎、皮肌炎、痛风性溢出物、系统性红斑狼疮、系统性硬化、阿尔茨海默氏病、多发性硬化)或过敏性障碍(包括但不限于过敏性鼻炎、过敏性皮炎和哮喘)或它们在患有此类疾病和/或障碍的受检者中的相关症状或并发症的化合物、方法和组合物，其中该方法包括施用FLAP调节剂。
[0014] 最后，本发明的一个方面涉及用于预防、治疗或改善致癌(包括但不限于肿瘤细胞增殖、分化、凋亡、肿瘤相关血管生成以及癌细胞的转移和侵入)或它们在患有此类疾病和/或障碍的受检者中的相关症状或并发症的化合物、方法和组合物，其中该方法包括施用FLAP调节剂。
[0016]
[0017] 其中
[0018] L 为 键：–CH2–、–CH2CH2–、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2NH-、-CH2C( ＝ O)NH–、–CH2C(OH)(H)CH2–或–CH2C(OH)(H)CH2NH–；
[0019] R1为卤代基、C1-5烷基、C3-6环烷基或环己基甲基；
[0020] R2为H、C1-4烷基、羟基、氨基、氰基、–CH2C(＝O)O-(叔丁基)、–CH2C(＝O)O-(乙基)、–CH2C(＝O)OH、–NHS(＝O)2CH3、叔丁基(二甲基)甲硅烷基-氧基、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-(异丙基)、任选地被取代的苯基、任选地被取代的5元或6元杂芳基、C3-6环烷基、或任选地被取代的杂环基；
[0021] 其中5元或6元杂芳基、杂环基或苯基任选地且独立地被1-4个选自下列的取代基取代：
[0022] C1-4烷基、–CH2-甲氧基、–C(＝O)OH、–CH2C(＝O)OH、–C(＝O)-O-CH2CH3、–C(＝O)-O-CH3、–C(＝O)-O-(叔丁基)、–NH2、–NHCH3、–N(CH3)2、–NH-(异丁基)、–NH(CH2)2NHC(＝O)-O-叔丁基、–NH(CH2)2NH2、–NH(CH2)2N(CH3)2、–C(＝O)NH2、–C(＝O)CH3、氧代基、卤代基、羟基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基甲基、–S(＝O)2CH3、–S(＝O)2NH2、–S(＝O)2NH(CH3)、–S(＝O)2N(CH3)2、–S-CH3、氰基、1H-四唑-5-基、噻吩-2-基、环丙基、吖丁啶-1-基、苯基、4’-(三氟甲基)苯基、苄基、1,5-二氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基、5-嘧啶-2-胺和五氟-λ～6～-硫烷基；
[0023] 环A选自：
[0024]
[0025] R3为H、氰基、甲基、甲氧基、卤代基或–NH2；
[0026] R4为H或甲基；并且
[0027] R5为H、氰基、卤代基、CF3或–NH2。
[0028] 本发明的另一方面的特征在于包含至少一种式(I)的化合物和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。本发明还涉及提供用于配制药物组合物的方法，该方法包括配制至少一种式(I)的化合物和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。本发明还涉及用于制备药物组合物的方法，该方法包括将根据式(I)的化合物的任一种与药学上可接受的载体混合。
[0029] 本发明的特征还在于治疗患有或诊断为患有由FLAP活性介导的疾病和/或障碍的受检者的方法，该方法包括向受检者施用治疗有效量的至少一种式(I)的化合物。此类疾病和/或障碍可包括但不限于呼吸障碍、心脏和心血管疾病、自身免疫障碍、致癌或者相关症状或并发症。更具体地，本发明涉及治疗加重、非过敏性哮喘、纤维化肺疾病、急性呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺疾病、心肌梗死、动脉粥样硬化与中风主动脉瘤、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、炎性肠病、肾炎、脊柱关节炎、多肌炎、皮肌炎、痛风性溢出物、系统性红斑狼疮、系统性硬化、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、过敏性鼻炎、过敏性皮炎和哮喘、肿瘤细胞增殖、分化和凋亡、肿瘤相关血管生成以及癌细胞的转移和侵入、或它们在患有此类疾病和/或障碍的受检者中的相关症状或并发症、或它们的相关症状或并发症的方法，其中该方法包括向对其有需要的受检者施用FLAP调节剂、治疗有效量的至少一种式(I)的化合物，优选地包含至少一种式(I)的化合物的药物组合物。
具体实施方式
[0031] 本发明涉及用于预防、治疗或改善多种疾病和/或障碍的新型FLAP调节剂及其组合物，所述疾病和/或障碍包括但不限于呼吸疾病和/或障碍、心脏和心血管疾病和/或障碍、自身免疫疾病和/或障碍、致癌以及它们的相关症状或并发症。
[0032] 本发明的一个方面的特征在于式(I)的化合物
[0033]
[0034] 其中
[0035] L为键：-CH2-、-CH2CH2-、-CH2C(OH)(H)CH2、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2NH-、-CH2C(＝O)NH–或–CH2C(OH)(H)CH2NH–；
[0036] R1为卤代基、C1-5烷基、C3-6环烷基或环己基甲基；
[0037] R2为H、C1-4烷基、羟基、氨基、氰基、–CH2C(＝O)O-(叔丁基)、–CH2C(＝O)O-(乙基)、–CH2C(＝O)OH、–NHS(＝O)2CH3、叔丁基(二甲基)甲硅烷基-氧基、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-(异丙基)、任选地被取代的苯基、任选地被取代的5元或6元杂芳基、C3-6环烷基或任选地被取代的杂环基；
[0038] 其中5元或6元杂芳基、杂环基或苯基任选地且独立地被1-4个选自下列的取代基取代：
[0039] C1-4烷基、–CH2-甲氧基、–C(＝O)OH、–CH2C(＝O)OH、–C(＝O)-O-CH2CH3、–C(＝O)-O-CH3、–C(＝O)-O-(叔丁基)、–NH2、–NHCH3、–N(CH3)2、–NH-(异丁基)、–NH(CH2)2NHC(＝O)-O-叔丁基、–NH(CH2)2NH2、–NH(CH2)2N(CH3)2、–C(＝O)NH2、–C(＝O)CH3、氧代基、卤代基、羟基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基甲基、–S(＝O)2CH3、–S(＝O)2NH2、–S(＝O)2NH(CH3)、–S(＝O)2N(CH3)2、–S-CH3、氰基、1H-四唑-5-基、噻吩-2-基、环丙基、吖丁啶-1-基、苯基、4’-(三氟甲基)苯基、苄基、1,5-二氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基、5-嘧啶-2-胺和五氟-λ～6～-硫烷基；
[0040] 环A选自：
[0041]
[0042] R3为H、氰基、甲基、甲氧基、卤代基或–NH2；
[0043] R4为H或甲基；并且
[0044] R5为H、氰基、卤代基、CF3或–NH2。
[0045] 本发明的一些实施例由式(I)的化合物给出，其中R1为叔丁基、环丙基、环丁基或环戊基，R3为H或氰基，R4为H，并且R5为H。
[0046] 其他实施例由式(I)的化合物给出，其中R1为叔丁基、环丁基或环戊基。
[0047] 另外，其他实施例由式(I)的化合物给出，其中R1为叔丁基或环丁基，R3为H或氰基，R4为H，并且R5为H。
[0048] 一些实施例由式(I)的化合物给出，其中环A为
[0049]
[0050] 在这些实施例的一些中，其中环A为 或 R3为氰基，并且R4为氰基。
[0051] 在这些实施例的一些中，其中环A为 或 R3为H，并且R4为H。
[0052] 一些实施例由式(I)的化合物给出，其中R1为叔丁基。
[0053] 一些实施例由式(I)的化合物给出，其中R1为环丁基。
[0054] 在这些实施例的一些中，其中R1为环丁基，R2为–CH2C(＝O)O-(叔丁基)、–CH2C(＝O)O-(乙基)、–CH2C(＝O)OH或–NHS(＝O)2CH3。
[0055] 在这些实施例的一些中，其中R1为环丁基，R2为任选地被取代的苯基或任选地被取代的5元或6元杂芳基。
[0056] 在这些实施例的一些中，其中R1为环丁基，L为键或–CH2–。
[0057] 在这些实施例的一些中，其中R1为环丁基，环A为 或
[0058] 在这些实施例的一些中，其中R1为环丁基，环A为 或
[0059] 在这些实施例的一些中，其中R1为环丁基，环A为
[0060] 一些实施例由式(I)的化合物给出，其中L为键或–CH2–。
[0061] 在这些实施例的一些中，其中L为键或–CH2–，R1为环丁基，并且环A为[0062] 在另一个实施例中，本发明包括式(I)的化合物，其中：
[0063] L为键或–CH2–；
[0064] R1为叔丁基或环丁基；
[0065] R2为任选地被取代的苯基或任选地被取代的6元杂芳基；
[0066] 其中苯基或6元杂芳基的取代选自：
[0067] 羟基、氟代基、甲氧基、氰基、氨基、-C(＝O)-NH2和五氟-λ～6～-硫烷基；
[0068] 环A为
[0069] 并且
[0070] R3为H或氰基。
[0071] 在另一个实施例中，本发明包括式(I)的化合物，其中：
[0072] L为键或–CH2–；
[0073] R1为叔丁基或环丁基；
[0074] R2为任选地被取代的苯基、任选地被取代的吡啶或任选地被取代的嘧啶；
[0075] 其中苯基、吡啶或嘧啶的取代选自：
[0076] 羟基、氟代基、甲氧基、氰基、氨基、-C(＝O)-NH2和五氟-λ～6～-硫烷基；并且[0077] 环A为
[0078]
[0079] 本发明的实施例还包括其光学异构体、水合物、代谢物、对映体、非对映体、顺反异构体、外消旋体、前药或药学上可接受的盐。
[0080] 本发明的一个实施例提供了选自表1中所列化合物的化合物。
[0081] 表1
[0082]
[0083]
[0084]
[0085]
[0086]
[0087]
[0088]
[0089]
[0090] 具体地，本发明的一个实施例包含选自表2中所列化合物的化合物。
[0091] 表2
[0092]
[0093]
[0094] 本发明的一个实施例提供了选自表1A中所列化合物的化合物。
[0095] 表1A
[0096]
[0097] 本发明的另一个实施例提供了选自表1、表2和1A中所列化合物的化合物。
[0098] 本发明还涉及包含但不限于本文所公开化合物中的一种或多种和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
[0099] 本发明的另一个实施例是包含选自表1中所列化合物的至少一种化合物的本发明的药物组合物。本发明的另一个实施例是包含选自表3中所列化合物的至少一种化合物的本发明的药物组合物。
[0100] 具体地，本发明的一个实施例是包含选自表2中所列化合物的至少一种化合物的本发明的药物组合物。
[0101] 本发明的特征还在于治疗患有或诊断为患有由FLAP活性介导的疾病和/或障碍的受检者的方法，该方法包括向受检者施用治疗有效量的至少一种式(I)的化合物。
[0102] 本发明的特征还在于用于预防、治疗、改善(包括但不限于抑制)对其有需要的受检者中的FLAP介导的疾病和/或障碍的进展的方法，该方法包括向所述受检者施用治疗有效量的至少一种式(I)的化合物。此类疾病和/或障碍包括但不限于糖尿病、呼吸障碍以及它们的相关症状或并发症。更具体地，本发明涉及治疗但不限于加重、非过敏性哮喘、纤维化肺疾病、急性呼吸窘迫综合征和慢性阻塞性肺疾病以及它们在患有此类疾病和/或障碍的受检者中的相关症状或并发症的方法。
[0103] 在另一个实施例中，本发明的化合物可用于改善与以下心脏和心血管疾病和/或障碍相关的症状和/或治疗以下心脏和心血管疾病和/或障碍：心肌梗死、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化与中风主动脉瘤或它们在患有此类疾病和/或障碍的受检者中的相关症状或并发症。
[0104] 在另一个实施例中，本发明的化合物可用于改善与自身免疫或过敏性疾病和/或障碍相关的症状和/或治疗自身免疫或过敏性疾病和/或障碍，其中所述自身免疫或过敏性疾病和/或障碍包括但不限于类风湿性关节炎、炎性肠病、肾炎、脊柱关节炎、多肌炎、皮肌炎、痛风性溢出物、系统性红斑狼疮、系统性硬化、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、过敏性鼻炎、过敏性皮炎和哮喘或它们在患有此类疾病和/或障碍的受检者中的相关症状或并发症。
[0105] 在另一个实施例中，本发明的化合物可用于改善与致癌相关的症状和/或预防或治疗致癌，其中所述致癌包括但不限于肿瘤细胞增殖、分化、凋亡、肿瘤相关血管生成以及癌细胞的转移和侵入。
[0106] 本发明的另一个实施例提供了制备药物组合物的方法，该方法包括将根据式(I)的化合物的任一种与药学上可接受的载体混合。
[0107] 在本发明的又一个实施例中，用于治疗或改善对其有需要的受检者中的FLAP介导疾病和/或障碍的方法包括向受检者施用治疗有效量的至少一种式(I)的化合物，其中式(I)的化合物的治疗有效量为约0.1mg/剂至约5g/剂。具体地，式(I)的化合物的治疗有效量为约0.5mg/剂至约1000mg/剂。
[0108] 更具体地，式(I)的化合物的治疗有效量为约1mg/剂至约100mg/剂。在本发明的又一个实施例中，式(I)的化合物的每天剂数为1至3剂。在本发明的又一个实施例中，式(I)的化合物的治疗有效量为约0.001mg/kg/天至约30mg/kg/天。更具体地，式(I)的化合物的治疗有效量为约0.01mg/kg/天至约2mg/kg/天。
[0109] 下面将进一步描述本发明。
[0110] A)术语
[0111] 一些术语在下文中定义并用于本公开的全文中。
[0112] 还应当指出的是，假定本文的文本、方案、例子、结构式和任何表中的任何具有不饱和化合价的原子具有使化合价饱和的一个或多个氢原子。
[0113] 如本文所用，下列术语旨在具有如下定义。本文的定义可以说明化学术语具有指定化学式。给出的特定化学式并非意图限制本发明的范围，而仅用于对术语进行说明。术语的定义本身的范围旨在包括本领域的普通技术人员预计可包括的多种变型形式。
[0114] 术语“C1-n烷基”意指具有以直链或支链排列的1个至最多n个碳原子的饱和支链或直链烃基团，其中n为4或5。例子包括甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、异丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、戊-3-基等等，以及下面例子中举例说明的全部。烷基基团可在可用化合价允许的情况下通过任何原子连接至核心分子。
[0115] 术语“C3-6环烷基”意指饱和或部分不饱和的单环的烃环系基团。例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等等，以及下面例子中举例说明的全部。C3-5环烷基基团可在可用化合价允许的情况下通过任何环原子连接至核心分子。
[0116] 术语“芳基”意指不饱和的芳族单环或多环烃环系基团。例子包括苯基等等，以及下面例子中举例说明的全部。芳基基团可在可用化合价允许的情况下通过任何环原子连接至核心分子。
[0117] 当用作环系的前缀时，术语“杂”是指该环系中的至少一个碳原子环员被选自N、O、S、S(O)或SO2的杂原子置换。杂环可具有被氮原子置换的1、2、3或4个碳原子环员。另选地，环可具有1、2或3个氮原子环员和1个氧或硫原子环员。另选地，环可具有1个氧或硫原子环员。另选地，最多两个相邻的环员可以为杂原子，其中一个杂原子为氮，并且另一个杂原子选自N、S或O。
[0118] 术语“杂芳基”意指选自下列的不饱和单环、多环芳族“杂”环系基团：吡唑基、二唑基、呋喃基、咪唑基、咪唑烷基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并 唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并噻唑基、异 唑基、噻唑基、 唑基、噻唑并吡啶基、噻吩并嘧啶基和异吲哚基。例子包括1H-吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-5-基、1,2,4- 二唑-5-基、1,2,4- 二唑-3-基、呋喃-2-基、1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、
1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-5-基、咪唑烷-1-基、1H-1,2,4-三唑-1-基、1H-1,2,4-三唑 -2-基、1H-1,2,4- 三 唑 -3- 基、1H-1,2,4- 三 唑 -4- 基、1H-1,2,3- 三 唑 -1- 基、
2H-1,2,3-三唑-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-1-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、哒嗪-2-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-1-基、吡嗪-2-基、吡嗪-3-基、苯并咪唑-1-基、苯并 唑-2-基、喹喔啉-2-基、喹唑啉-2-基、苯并噻唑-2-基、异 唑-3-基、1,3-噻唑-4-基、1,3- 唑-2-基、异吲哚-1-基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基等等，以及下面例子中举例说明的全部。杂芳基基团可在可用化合价允许的情况下通过任何环原子连接至核心分子。
1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-5-基、咪唑烷-1-基、1H-1,2,4-三唑-1-基、1H-1,2,4-三唑 -2-基、1H-1,2,4- 三 唑 -3- 基、1H-1,2,4- 三 唑 -4- 基、1H-1,2,3- 三 唑 -1- 基、
2H-1,2,3-三唑-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-1-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、哒嗪-2-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-1-基、吡嗪-2-基、吡嗪-3-基、苯并咪唑-1-基、苯并 唑-2-基、喹喔啉-2-基、喹唑啉-2-基、苯并噻唑-2-基、异 唑-3-基、1,3-噻唑-4-基、1,3- 唑-2-基、异吲哚-1-基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基等等，以及下面例子中举例说明的全部。杂芳基基团可在可用化合价允许的情况下通过任何环原子连接至核心分子。
[0119] 术语“杂环基”意指选自下列的饱和单环“杂”环系基团：吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、吗啉基、硫代吗啉基和四氢-2H-吡喃基。例子包括吖丁啶-3-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、四氢呋喃-2-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、四氢-2H-吡喃-4-基等等，以及下面例子中举例说明的全部。杂环基基团可在可用化合价允许的情况下通过任何环原子连接至核心分子。
[0120] 术语“羧基”意指下式表示的基团：-C(O)OH。
[0121] 术语“卤素”或“卤代基”意指选自氯代基、溴代基、氟代基或碘代基的基团。
[0122] 术语“氧代基”意指下式表示的基团：＝O。
[0123] 术语“取代的”指其中一个或多个氢原子各自独立地被相同或不同的取代基所置换的基团。在优选的实施例中，各自独立地置换至多3个氢原子。
[0124] 就取代基而言，术语“独立地”意指在可能有不止一个此类取代基时，这些取代基彼此可以相同或不同。
[0125] 分子中特定位置处的任何取代基或变量的定义意在与其在该分子中其他位置处的定义无关。应当了解，本发明化合物上的取代基和取代模式可由本领域的普通技术人员选择，以提供化学上稳定且可通过本领域已知技术及本文所示的那些方法容易合成的化合物。
[0126] 一般来讲，除非另外指明，否则本文采用IUPAC命名规则。
[0127] 对于本文所给出的定量表示无论是否明确使用术语“约”，均意指本文所给定的每个量都用该术语限定，或者说是既指实际的给定值又指根据本领域一般技术将可合理推理得到的这些给定值的近似值，包括这些给定值的由实验和/或测量条件所引起的近似值。
[0128] 术语“形式”意指本发明的化合物，其可作为但不限于盐、立体异构体、互变异构体、晶体、多晶型物、无定形物、溶剂化物、水合物、酯、前药或代谢物形式存在。本发明涵盖所有这些化合物形式以及它们的混合物。
[0129] 当涉及本发明的化合物时，术语“分离的形式”意指其可以基本纯化的状态，例如但不限于对映体、外消旋混合物、几何异构体(例如顺式或反式立体异构体)、几何异构体混合物等的状态存在。本发明涵盖所有这些化合物形式以及它们的混合物。
[0130] 术语“组合物”意在涵盖包含规定量的规定成分的产品以及任何由规定量的规定成分的组合直接或间接得到的产品。
[0132] 术语“施用”还意指待合并的单个成分可以在治疗周期中的相同时间或不同时间作为一个制剂或作为不同制剂施用。因此，本发明应理解为其涵盖相同时间或不同时间的任何及全部施用模式。本发明的化合物与可用于上述障碍的其他治疗剂的组合的范围原则上涵盖本发明的化合物与可用于上述障碍的全部治疗剂的所有组合。
[0133] 术语“治疗”非限制性地指促进消除、预防、改善或以其他方式抑制FLAP介导的疾病和/或障碍或其相关症状或并发症的进展或促进它们的停滞。
[0134] 术语“前药”意指式(I)的化合物或其在体内转化成可有助于治疗生物活性的功能性衍生物的形式，其中转化形式可以是：1)相对活性形式；2)相对非活性形式；3)相对低活性形式或4)由此类体内转化直接或间接得到的任何形式。在所述化合物毒性过高而不能全身施用、被消化道吸收不充分或在其到达靶标前被身体分解中的任一情况下，前药是可用的。选择和制备合适的前药衍生物的常规方法在例如“Design of Prodrugs”,H.Bundgaard编辑，Elsevier,1985中有所描述。
[0135] 术语“代谢物”意指式(I)的化合物的前药形式或其通过体内代谢或代谢过程转化成所述化合物的相对低活性功能性衍生物的形式。
[0136] 术语“药剂”或“药品”是指含有式(I)的化合物或其形式的产品。本发明包括使用此类药剂治疗FLAP介导的障碍。
[0137] 术语“组合形式”是指使用包含式(I)的化合物或其药物组合物、药品或药剂形式与至少一种治疗剂的组合产品治疗FLAP介导的障碍。
[0138] 为所公开的药物组合物或所公开的药物组合(无论是否配制在相同的组合物中)确定治疗和预防目的的有效剂量的方法是本领域已知的。
[0139] 对于治疗目的，如本文所用，术语“治疗有效量”或“有效量”意指单独或组合地在组织系统、动物或人中引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师正在寻求的生物或医学反应(包括所治疗疾病和/或障碍的症状的缓解)的每种活性化合物或药剂的量。对于预防目的(即抑制障碍的进展)，术语“治疗有效量”指单独或组合地如研究人员、兽医、医生或其他临床医师所寻求的那样治疗或抑制受检者中障碍的进展的每种活性化合物或药剂的量。因此，本发明提供两种或更多种药物的组合，其中例如(a)每一种药物以独立治疗或预防有效量施用；(b)在组合中的至少一种药物如果单独施用，则以低于治疗性或低于预防性的量施用，但当结合第二或另外的根据本发明的药物施用时为治疗性或预防性的；或者(c)如果单独施用，则两种(或更多种)药物以低于治疗性或低于预防性的量施用，但当一起施用时为治疗性或预防性的。所述化合物的有效量为约0.001mg/kg/天至约300mg/kg/天。
[0140] 有利地，与推荐用于治疗FLAP介导的疾病和/或障碍或其相关症状或并发症的化合物或治疗剂的有效量相比，用于治疗该疾病和/或障碍或其相关症状或并发症的组合产品的有效量可以是减小量的化合物和/或治疗剂。因此，预期在施用药剂的时间之前、过程中或之后施用化合物。
[0141] 术语“药学上可接受的盐”是指无毒的药学上可接受的盐(参见Int’lJ.Pharm.,1986,33:201-217；J.Pharm.Sci.,1997(Jan),66(1):1)。但本领域技术人员熟知的其他盐也可用于根据本发明的化合物或它们的药学上可接受的盐的制备中。代表性的有机酸或无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、草酸、扑酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、糖精酸或三氟乙酸。代表性的有机碱或无机碱包括但不限于碱性或阳离子盐如苄星、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。
[0142] 本发明化合物可以药学上可接受的盐的形式存在。针对药物用途，本发明化合物的“药学上可接受的盐”是指无毒的酸性/阴离子或碱性/阳离子盐形式。
[0143] 合适的盐形式包括酸加成盐，其可例如通过将根据本发明的化合物的溶液与诸如乙酸、己二酸、苯甲酸、碳酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、盐酸、马来酸、丙二酸、磷酸、糖精酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、三氟乙酸等之类的酸的溶液混合而形成。
[0144] 此外，如果本发明的化合物携带酸性部分，则其合适的盐可包括碱金属盐，如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，如季铵盐。
[0145] 在用于制备本发明化合物的任一方法中，可能必需和/或期望保护任何所关注分子中的敏感或反应性基团。这可通过常规保护基团来实现，例如Protective Groups in Organic Chemistry,J.F.W.McOmie 编 辑，Plenum Press,1973 和 T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley&Sons,1999中所述的那些。保护基团可在方便的后续阶段用本领域已知的方法除去。本发明的范围涵盖所有受保护的化合物形式以及它们的混合物。
[0146] 本发明包括多种异构体化合物以及它们的混合物。术语“异构体”是指具有相同的组成和分子量但物理和/或化学性质不同的化合物。此类物质具有相同数目和种类的原子，但结构不同。结构差异可在于构造(几何异构体)或使偏振光平面旋转的能力(光学异构体)。
[0147] 术语“立体异构体”是指具有相同的分子式并且共价键合的原子的顺序相同，但具有不同空间取向的异构体。
[0148] 术语“光学异构体”意指构造相同而仅它们基团的空间排布不同的异构体。光学异构体可使偏振光的平面以不同的方向旋转。术语“旋光度”意指光学异构体使偏振光平面旋转的程度。
[0149] 术语“外消旋体”或“外消旋”意指两种对映体物质的等摩尔混合物，其中每一种分离的物质使偏振光平面以相背的方向旋转，使得该混合物没有旋光性。
[0150] 术语“对映体”意指具有不可叠合的镜像图像的异构体。术语“非对映体”意指不是对映体的立体异构体。
[0151] 术语“手性”意指处于给定构型时不能叠合至其镜像图像上的分子。这与非手性分子相反，非手性分子可以叠合至它们的镜像图像。
[0152] 根据使偏振光旋转的方式，手性分子的这两种截然不同的镜像图像形式也称为左旋的(向左旋转的)，缩写为L，或右旋的(向右旋转的)，缩写为D。符号“R”和“S”代表立构碳原子周围的基团的构型。
[0153] 术语“几何异构体”意指与碳-碳双键、环烷基环或桥接双环体系相关的取代基原子取向不同的异构体。根据Cahn-Ingold-Prelog优先规则，位于碳-碳双键两侧的取代基原子(除氢之外)可以为E构型或Z构型。在“E”构型中，具有最高优先权的取代基在相对于碳-碳双键的相对侧。在“Z”构型中，具有最高优先权的取代基取向为在相对于碳-碳双键的同侧。
[0154] 连接至环系的取代基原子(除氢之外)可以为“顺式”或“反式”构型。在“顺式”构型中，相对于环的平面，取代基在同一侧；在“反式”构型中，相对于环的平面，取代基在相对侧。具有“顺式”和“反式”物质的混合物的化合物称为“顺/反物”。
[0155] 异构体描述符号(“R”、“S”、“E”和“Z”)指示原子的构型，并旨在如本文中所定义的那样应用。
[0156] 可通过异构体特异性合成或从异构体混合物拆分而制备本发明化合物的各异构体。常规的拆分技术包括用光学活性酸(或碱)与异构体对的各异构体的游离碱(或游离酸)化合来形成光学活性盐(随后进行分级结晶和游离碱再生)、通过与适当的手性助剂反应形成异构体对的各异构体的酯或酰胺(随后进行分级结晶或色谱分离并移除手性助剂)或采用多种熟知的色谱法对中间体或最终产物的异构体混合物进行分离。
[0157] 此外，本发明的化合物可具有一种或多种多晶型或无定形结晶形式，并因此旨在包括在本发明的范围内。另外，某些化合物可与水形成溶剂化物(即水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物(如有机酯，例如乙醇化物等)，并且这些也旨在涵盖在本发明的范围内。
[0158] B)化合物
[0159] 本发明的代表性化合物列于下表3中。
[0160] 表3
[0161]
[0162]
[0163]
[0164]
[0165]
[0166]
[0167]
[0168]
[0169]
[0170]
[0171]
[0172]
[0173]
[0174]
[0175]
[0176]
[0177]
[0178]
[0179]
[0180]
[0181]
[0182]
[0183]
[0184]
[0185]
[0186]
[0187]
[0188]
[0189]
[0190]
[0191]
[0192]
[0193]
[0194]
[0195]
[0196]
[0197]
[0198]
[0199]
[0200]
[0201]
[0202]
[0203]
[0204]
[0205]
[0206]
[0207]
[0208]
[0209]
[0210]
[0211]
[0212]
[0213]
[0214] C)合成
[0215] 本发明提供了根据传统有机合成方法以及矩阵或组合合成方法制备所公开的化合物的方法。方案A描述了建议的合成路线。使用下面的方案、指导及实例，本领域技术人员可为本发明内的给定化合物开发类似或相似的方法。这些方法是合成方案的代表，但不应理解为限制本发明的范围。
[0216] 当根据本发明的化合物具有至少一个手性中心时，它们可作为对映体相应地存在。如果化合物具有两个或更多个手性中心，则它们还可作为非对映体存在。如果用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物，则这些异构体可通过常规技术如制备色谱来分离。化合物可制备为外消旋形式或者通过立体专一性合成或通过拆分制备为单独的对映体或非对映体。化合物可例如通过标准技术拆分成其组分对映体或非对映体，例如通过与光学活性碱形成盐来形成立体异构体对，然后是分步结晶和游离酸的再生。化合物也可通过形成立体异构的酯或酰胺，然后进行色谱分离和手性助剂的移除来拆分。另选地，可用手性HPLC柱拆分化合物。应理解，所有立体异构体、外消旋混合物、非对映体、几何异构体及它们的对映体均涵盖在本发明的范围内。
[0217] 本发明的代表性化合物可根据下文所述以及在之后的具体合成实例中更具体地说明的一般合成方案进行合成。一般方案是以举例说明的方式给出；不应该将本发明理解为受所示出的化学反应和条件的限制。方案和实例中所使用的各种起始材料的制备方法为本领域的技术人员所熟知。未尝试优化在示例反应中的任一者中获得的收率。本领域的技术人员将知道如何通过反应时间、温度、溶剂和/或试剂中的常规变化来增加此类收率。
[0218] 一般方案：分别使用四甲基硅烷和氘化溶剂作为内标物，在Bruker1 13
AC-300(300MHz)光谱仪上测定 H和 C NMR光谱。除非另有说明，否则通过Quantitative Technologies Inc.(Whitehouse,New Jersey)获得元素分析并且结果在计算值的0.4％内。在具有Mel-Temp II装置(Laboratory Devices Inc.)的开管毛细管中测定熔点并且未校正。在Hewlett Packard 59987A光谱仪上以正离子模式记录电喷雾质谱(MS-ESI)。在Micromass Autospec.E光谱仪上，采用快原子轰击(FAB)技术获得高分辨率质谱(HRMS)。
AC-300(300MHz)光谱仪上测定 H和 C NMR光谱。除非另有说明，否则通过Quantitative Technologies Inc.(Whitehouse,New Jersey)获得元素分析并且结果在计算值的0.4％内。在具有Mel-Temp II装置(Laboratory Devices Inc.)的开管毛细管中测定熔点并且未校正。在Hewlett Packard 59987A光谱仪上以正离子模式记录电喷雾质谱(MS-ESI)。在Micromass Autospec.E光谱仪上，采用快原子轰击(FAB)技术获得高分辨率质谱(HRMS)。
[0219] 此外，化合物的某些结晶形式可作为多晶型物存在，并因此也旨在包括在本发明内。此外，某些化合物可与水形成溶剂化物(即水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物，并且这类溶剂化物也旨在涵盖于本发明的范围内。
[0220] 所述合成路线的例子包括方案A、中间体A-N、实例1-351和假想例1-36。与这些例子的目标化合物类似的化合物可按相似的路线制得。所公开的化合物可如本文所述用作药剂。
[0221] 本文所用的缩写或首字母缩略词包括：
[0222]
[0223]
[0224] 一般性指导
[0225] 本发明的代表性化合物可根据下文所述以及在之后的方案中更具体地示出的一般合成方法合成。因为方案是举例说明性的，所以本发明不应理解为受限于所示化学反应和条件。方案中使用的各种起始材料的制备完全在本领域技术人员的技术内。下列方案中示出的式(I)的化合物或其形式的取代基如本文先前所定义。
[0226] 除非另外指明，否则在室温下在N2(g)或Ar(g)气氛中搅拌反应溶液。当溶液被“浓缩至干燥”时，使用旋转蒸发器在减压下浓缩，当干燥溶液时，通常用诸如硫酸镁(MgSO4)或硫酸钠(Na2SO4)的干燥剂干燥。
[0227] 除非另外指明，否则使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷、CH2Cl2/MeOH、CH2Cl2/10％2N NH3的MeOH溶液、CH2Cl2/i-PrOH等作为洗脱剂，用 硅胶柱对硅胶进行正相快速柱色谱法(FCC)。
[0228] 在以下条件下进行反相高效液相色谱法(HPLC)：1)仪器：Shimadzu；色谱 柱：Waters XBridge C18 10μM(250×50mm)、Phenomenex Gemini 色 谱 柱 5μm C18(150×21.2mm)或Waters Xterra RP18 OBD 5μm(100×30mm)；梯度：95:5至0:100水(0.05％三氟乙酸(TFA))/CH3CN(0.05％TFA)；流速：30-80mL/min；检测：λ＝220-254nM下的紫外光；2)仪器：Gilson；色谱柱：Phenomenex LUNA色谱柱5μm C18(250×50mm)或Waters XBridge Prep C18 OBD 5μm(30×150mm)；梯度：95:5至0:100水(0.05％TFA)/CH3CN(0.05％TFA)；流速：30-80mL/min；检测：λ＝220-254nM下的紫外光；3)仪器：Gilson/Shimadzu；色 谱柱：Inertsil ODS-3色谱 柱(30×100mm)或 Inertsil ODS-3(30×50mm，5μm)；梯度：水-乙腈(两个相均具有0.05体积％三氟乙酸)；在5％ACN下保持1min，然后以6min梯度升至99％ACN，然后在该浓度下保持3min。流速：80mL/min；46℃下加热色谱柱，用λ＝254nm的紫外光检测；以及4)仪器：Dionex：用于数据收集的UVD 170U二极管阵列检测器和ThermoFinnegan Surveyor MSQ plus质谱仪。Waters XBridge C18 5μM OBD50×100mm制备柱。所有运行均采用水-乙腈，其中向水相添加了
20mM NH4OH，并且所有梯度的流速为80mL/min，使用以下四个可行的梯度：1)在12min内从50％MeCN升至60％MeCN，然后升至100％MeCN并保持6.3min；2)在12min内从30％MeCN升至70％MeCN，然后升至100％MeCN并保持6.3min；3)在12min内从50％MeCN升至80％MeCN，然后升至100％MeCN并保持6.3min；以及4)在12min内从60％MeCN升至
100％MeCN，然后保持6.3min。所有梯度系统的总运行时间为18.5min。
20mM NH4OH，并且所有梯度的流速为80mL/min，使用以下四个可行的梯度：1)在12min内从50％MeCN升至60％MeCN，然后升至100％MeCN并保持6.3min；2)在12min内从30％MeCN升至70％MeCN，然后升至100％MeCN并保持6.3min；3)在12min内从50％MeCN升至80％MeCN，然后升至100％MeCN并保持6.3min；以及4)在12min内从60％MeCN升至
100％MeCN，然后保持6.3min。所有梯度系统的总运行时间为18.5min。
[0230] 使用Merck硅胶60F254 2.5cm×7.5cm 250μm或5.0cm×10.0cm 250μm预涂硅胶板进行薄层色谱。使用具有20cm×4cm浓缩区的EM Science硅胶60F254 20cm×20cm 0.5mmTM TM预涂板进行制备型薄层色谱。在CEM Discoverβ或Biotage Initiator 或Optimizer 微波中，在指定温度下进行微波反应。除非另外指明，否则在Agilent series 1100 MSD上使用电喷雾电离(ESI)以正离子模式获得质谱。计算质量对应于精确质量。在Bruker DPX400
1
型(400MHz)、DPX500型(500MHz)或DRX600型(600MHz)光谱仪上获得NMR光谱。以下 H NMR数据的格式为：以四甲基硅烷为参照的低场化学位移(单位为ppm)(多重度，耦合常数J(单位为Hz)，积分)。
1
型(400MHz)、DPX500型(500MHz)或DRX600型(600MHz)光谱仪上获得NMR光谱。以下 H NMR数据的格式为：以四甲基硅烷为参照的低场化学位移(单位为ppm)(多重度，耦合常数J(单位为Hz)，积分)。
[0231] 在室温下用HCl(4N的二 烷溶液、2M的Et2O溶液或1.25N的MeOH溶液)处理对应游离碱，然后将混合物浓缩以获得HCl盐，或者通过过滤分离所得固体，从而获得盐酸盐。通过用制备型反相HPLC纯化粗反应产物获得三氟乙酸盐，由此将最终产物分离为一氟乙酸盐、二氟乙酸盐或三氟乙酸盐。
[0232] 使用ChemDraw Ultra 12.0(CambridgeSoft Corp.,Cambridge,MA)或ACD/Name10.01版(Advanced Chemistry)来产生化学名。
[0233] 其中环A、L、R1、R2、R3、R4和R5如式(I)中所定义的式(I)的化合物可通过方案A中示出的一般合成路线所概括的那样进行合成。
[0234] 参见方案A，式(XIII)的化合物可通过适当取代的苯酚(X)制备，其中苯酚(-OP)作为烷基或烷基和芳基甲硅烷基醚被保护。被作为甲醚保护的苯酚可通过已知方法制备或可商购获得。其中W为氢并且X为溴代基或氯代基的化合物(X)可使用诸如LDA和四甲基哌啶锂(LTMP)(原位制备或通过商业来源获得)和三异丙基硼酸盐的碱，在诸如THF、-DME、醚的溶剂及其混合物中，在 78-0℃范围内的温度下，通过定向邻位金属化(DOM)转化成对应硼酸(XIV)。在其中X为溴代基或氯代基并且Z为氟代基或氢的式(XIV)的化合物
1
中，化合物(XV)可通过连续Pd交叉偶联反应获得，以加载Ar，然后加载Y。用于交叉偶联反应的优选溶剂是在诸如DME、DMSO、DMF、DMA、二 烷、THF、EtOH或甲苯的溶剂或上述溶剂的混合物(添加或未加添水)中，在存在诸如Na2CO3、K2CO3、KOAc、KH2PO4、K2HPO4或K3PO4的碱的情况下，使用诸如Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、三氟乙酸钯(II)和Ph3P、氯(2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-二苯基)[2-(2-氨乙基)苯基)]-钯(II)、1,1'-双[二叔丁基膦)二茂铁]-钯(II)氯化物的钯催化剂，以从室温至120℃范围内的温度进行反应的。
1
中，化合物(XV)可通过连续Pd交叉偶联反应获得，以加载Ar，然后加载Y。用于交叉偶联反应的优选溶剂是在诸如DME、DMSO、DMF、DMA、二 烷、THF、EtOH或甲苯的溶剂或上述溶剂的混合物(添加或未加添水)中，在存在诸如Na2CO3、K2CO3、KOAc、KH2PO4、K2HPO4或K3PO4的碱的情况下，使用诸如Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、三氟乙酸钯(II)和Ph3P、氯(2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-二苯基)[2-(2-氨乙基)苯基)]-钯(II)、1,1'-双[二叔丁基膦)二茂铁]-钯(II)氯化物的钯催化剂，以从室温至120℃范围内的温度进行反应的。
[0235] 此外，其中W为氢，Z为H或氟代基并且Y为烷基或环烷基的式(XI)的化合物可由其中X为溴代基的化合物(X)通过如下方式形成，使用诸如nBuLi或i-PrMgCl的烷基锂-或烷基镁卤化物试剂，在诸如二乙醚或THF的溶剂中，在 78℃至室温范围内的温度下进行金属卤素交换，然后用亲电体处理。在其中使用酮诸如环丁酮或环戊酮作为亲电体的情况中，可使用已知方法还原所得羟基基团，诸如在存在TFA的情况下使用Et3SiH的DCM溶液。
另选地，式(XI)的化合物可通过如下方式获得：在诸如THF的溶剂中，在从室温至100℃范围内的温度下，使用诸如乙酸钯(II)的钯催化剂(具有添加的配体，诸如2-二环己基膦-2’,6’-二甲氧基-1,1’-二苯基)，将(X)偶联到烷基或芳基锌试剂，诸如环丁基溴化锌。可使用前述方法诸如DOM、硼基化和Pd介导的交叉偶联将式(XI)的化合物进一步合成为式(XII)的那些。其中X为烷基、芳基或杂芳基的式(X)的化合物可通过使用DOM、硼基化和Pd介导的交叉偶联等方法转化成式(XII)或(XV)的化合物。
另选地，式(XI)的化合物可通过如下方式获得：在诸如THF的溶剂中，在从室温至100℃范围内的温度下，使用诸如乙酸钯(II)的钯催化剂(具有添加的配体，诸如2-二环己基膦-2’,6’-二甲氧基-1,1’-二苯基)，将(X)偶联到烷基或芳基锌试剂，诸如环丁基溴化锌。可使用前述方法诸如DOM、硼基化和Pd介导的交叉偶联将式(XI)的化合物进一步合成为式(XII)的那些。其中X为烷基、芳基或杂芳基的式(X)的化合物可通过使用DOM、硼基化和Pd介导的交叉偶联等方法转化成式(XII)或(XV)的化合物。
[0236] 式(XIII)的化合物可通过如下方式由式(XII)或(XV)的那些获得：首先使用诸如TBAF或CsF的氟化物源，在诸如THF的溶剂中，移除甲硅烷基保护基团，然后在存在合适的亲电体和诸如DMF、DMSO和DMA的溶剂的情况下，在存在诸如K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3和K2PO4的碱的情况下，在0-140℃范围内的温度下，使所得苯酚经历SN2或SNAr反应条件。另选地，式(XIII)的化合物可通过式(XII)和(XV)的中间体制备，其中P为甲基基团。可使用已-知方法移除甲基基团。移除甲醚的优选方法包括在 78℃至0℃范围内的温度下使用BBr3的DCM溶液进行。式(XIII)的化合物是使用诸如各种烷基、芳基和杂芳基卤化物的合适亲电体，在存在诸如K2CO3或Cs2CO3的碱(存在或不存在阳离子螯合剂，诸如18-冠醚-6)的情况下，在诸如DMSO、DMA、ACN、DMF的溶剂及其混合物中，在0-140℃范围内的温度下，通过常规加热或微波加热形成的。
[0237] 方案A
[0238]
[0239] 实例
[0240] 以下实例以举例说明的方式给出；不应该将本发明理解为受所示出的化学反应和条件的限制。
[0241] 中间体A
[0242]
[0243] 5-(4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺
[0244] 步骤A：1-(3-氟-2-甲氧基苯基)环丁醇.
[0245] 向500mL圆底烧瓶中加入搅拌棒、2-溴-6-氟苯甲醚(11.03g,53.8mmol)和无水THF(215mL)。用氮气吹扫该烧瓶并冷却至0℃，然后在3min内添加2.0M i-PrMgCl的THF溶液(60mL,120mmol)。将所得混合物搅拌2h，然后添加环丁酮(5.0mL,67mmol)。将所得混合物搅拌0.5小时，然后用Et2O(500mL)稀释，并用饱和NH4Cl洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层分离，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，得到浅黄色油。使残余物经历FCC，生1
成浅黄色油状的1-(3-氟-2-甲氧基苯基)环丁醇(5.18g,49％)。H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.07–7.03(m,1H),7.03–6.98(m,1H),6.98–6.94(m,1H),3.99(d,J ＝
2.4,3H),3.39(s,1H),2.57–2.45(m,2H),2.41–2.31(m,2H),2.17–2.05(m,1H),1.75–
1.65(m,1H)。
成浅黄色油状的1-(3-氟-2-甲氧基苯基)环丁醇(5.18g,49％)。H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.07–7.03(m,1H),7.03–6.98(m,1H),6.98–6.94(m,1H),3.99(d,J ＝
2.4,3H),3.39(s,1H),2.57–2.45(m,2H),2.41–2.31(m,2H),2.17–2.05(m,1H),1.75–
1.65(m,1H)。
[0246] 步骤B：1-环丁基-3-氟-2-甲氧基苯.
[0247] 向500mL圆底烧瓶中加入搅拌棒、1-(3-氟-2-甲氧基苯基)环丁醇(5.21g,26.6mmol)、无水DCM(250mL)、Et3SiH(39.0mL,244mmol)和TFA(20mL,260mmol)。
将所得混合物在室温下搅拌22h，然后浓缩至干，并使残余物经历FCC，得到浅黄
1
色油状 的1-环丁 基-3-氟-2-甲氧 基苯(3.78g,79 ％)。H NMR(600MHz,CDCl3)
δ7.03–6.99(m,1H),6.99–6.95(m,1H),6.91(m,1H),3.86(d,J ＝ 1.6,3H),3.83–
3.72(m,1H),2.39–2.28(m,2H),2.19–2.07(m,2H),2.07–1.98(m,1H),1.89–
1.80(m,1H)。
将所得混合物在室温下搅拌22h，然后浓缩至干，并使残余物经历FCC，得到浅黄
1
色油状 的1-环丁 基-3-氟-2-甲氧 基苯(3.78g,79 ％)。H NMR(600MHz,CDCl3)
δ7.03–6.99(m,1H),6.99–6.95(m,1H),6.91(m,1H),3.86(d,J ＝ 1.6,3H),3.83–
3.72(m,1H),2.39–2.28(m,2H),2.19–2.07(m,2H),2.07–1.98(m,1H),1.89–
1.80(m,1H)。
[0248] 步骤C：(4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸.
[0249] 向500mL圆底烧瓶中加入搅拌棒、无水THF(60mL)和2,2,6,6-四甲基哌啶(8.0mL,47mmol)。将烧瓶冷却至-78℃(浴温)，然后用2.5M n-BuLi的己烷溶液
(18.0mL,45mmol)处理2min。将所得混合物搅拌5min，然后使其升温至0℃。35min后，将混合物再冷却至-78℃，并用B(O-iPr)3(10.20mL,44mmol)处理4min。16min后，在6min内添加由1-环丁基-3-氟-2-甲氧基苯(7.24g,40.2mmol)和无水THF(20.0mL)组成的溶液，持续搅拌3.5h，然后添加HOAc(8mL)。然后将混合物倾注于水中并搅拌5min。然后用EtOAc(200mL)萃取含水混合物，将萃取物用MgSO4干燥、过滤并浓缩至干，得到灰白色固体状的(4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸(8.08g,90％)。将粗产物直接用于下一合成步骤。
(18.0mL,45mmol)处理2min。将所得混合物搅拌5min，然后使其升温至0℃。35min后，将混合物再冷却至-78℃，并用B(O-iPr)3(10.20mL,44mmol)处理4min。16min后，在6min内添加由1-环丁基-3-氟-2-甲氧基苯(7.24g,40.2mmol)和无水THF(20.0mL)组成的溶液，持续搅拌3.5h，然后添加HOAc(8mL)。然后将混合物倾注于水中并搅拌5min。然后用EtOAc(200mL)萃取含水混合物，将萃取物用MgSO4干燥、过滤并浓缩至干，得到灰白色固体状的(4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸(8.08g,90％)。将粗产物直接用于下一合成步骤。
[0250] 步骤D：5-(4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺.
[0251] 向1000mL圆底烧瓶中加入搅拌棒、2-氨基-5-溴吡嗪(19.95g,115.3mmol)、(4- 环 丁 基 -2- 氟 -3- 甲 氧 基 苯 基 ) 硼 酸 (25.0g,112mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(5.92g,7.28mmol)和K2CO3(47.33g,343mmol)。用氮气吹扫该烧瓶，然后用鼓泡后的甲苯(97mL)、鼓泡后的水(97mL)和鼓泡后的DMF(61mL)填充。将反应容器在80℃下加热17小时，然后冷却至室温。将反应混合物过滤，并且将滤液浓缩至干。用EtOAc(200mL×3)萃取残余物，用MgSO4干燥合并的萃取物，过滤并浓缩至干。使残余物经历FCC，得到标题化合物(29.68g)。MS(ESI)：C15H16FN3O的质量计算值：273.13；m/z实+ 1测值：274.1[M+H]。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.32–8.26(dd,J＝2.5,1.5,1H),8.02–
7.96(d,J ＝ 1.5,1H),7.54–7.47(m,1H),7.20–7.14(m,1H),6.65(s,2H),3.87–
3.79(d,J ＝ 1.0,3H),3.79–3.68(m,1H),2.34–2.24(m,2H),2.17–2.06(m,2H),2.06–
1.94(m,1H),1.87–1.76(m,1H)。
7.96(d,J ＝ 1.5,1H),7.54–7.47(m,1H),7.20–7.14(m,1H),6.65(s,2H),3.87–
3.79(d,J ＝ 1.0,3H),3.79–3.68(m,1H),2.34–2.24(m,2H),2.17–2.06(m,2H),2.06–
1.94(m,1H),1.87–1.76(m,1H)。
[0252] 中间体B
[0253]
[0254] 3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚
[0255] 方法1：
[0256] 步骤A：1-(3-氟-2-甲氧基苯基)环丁醇.
[0257] 向3L圆底烧瓶中加入搅拌棒、2-溴-6-氟苯甲醚(75.00g,370mmol)和无水THF(1460mL)。用氮吹扫该烧瓶并冷却至0℃，然后在15min内添加2.0M i-PrMgCl的THF溶液(408mL,916mmol)。将所得混合物搅拌2小时，然后添加环丁酮(34mL,455mmol)。将所得混合物搅拌0.5小时，然后用Et2O(2.50L)稀释，并用饱和NH4Cl洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层分离，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，得到粗产物。使残余物经历FCC，得到标1
题化合物(55.58g)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.98-6.88(m,3H),3.90-3.90(s,3H),2.46–
2.42(m,2H),2.31–2.28(m,2H),2.04(m,1H),1.67–1.64(m,1H)。
题化合物(55.58g)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.98-6.88(m,3H),3.90-3.90(s,3H),2.46–
2.42(m,2H),2.31–2.28(m,2H),2.04(m,1H),1.67–1.64(m,1H)。
[0258] 步骤B：1-环丁基-3-氟-2-甲氧基苯.
[0259] 向3L圆 底烧 瓶 中加 入 搅拌 棒、1-(3-氟-2-甲 氧 基苯 基)-环 丁 醇(80.17g,410mmol)、无水DCM(1231mL)、Et3SiH(200mL,1.23mol)和TFA(93mL,1.2mmol)。将所得混合物在室温下搅拌22h，然后浓缩至干，并使残余物经历FCC，得到浅黄色
1
油 状 的1-环 丁 基-3- 氟-2-甲 氧 基 苯(51.90g,70.5 ％ )。HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.07–6.93(m,3H),3.91(s,3H),3.85–3.81(m,1H),2.40–2.36(m,2H),2.20–
2.07(m,3H),1.91–1.88(m,1H)。
1
油 状 的1-环 丁 基-3- 氟-2-甲 氧 基 苯(51.90g,70.5 ％ )。HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.07–6.93(m,3H),3.91(s,3H),3.85–3.81(m,1H),2.40–2.36(m,2H),2.20–
2.07(m,3H),1.91–1.88(m,1H)。
[0260] 步骤C：(4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸.
[0261] 向500mL圆底烧瓶中加入搅拌棒、无水THF(83mL)和2,2,6,6-四甲基哌啶(11mL,65mmol)。将烧瓶冷却至-78℃(浴温)，然后用2.5M n-BuLi的己烷溶液
(25mL,62.5mmol)处理2min。将所得混合物搅拌5min，然后使其升温至0℃。35min后，将混合物再冷却至-78℃，并用B(O-iPr)3(14mL,60mmol)处理4min。16min后，在6min内添加由1-环丁基-3-氟-2-甲氧基苯(10.0g,55.6mmol)和无水THF(27mL)组成的溶液，继续搅拌3.5小时，然后添加饱和NH4Cl(200mL)。然后将混合物倾注于水中并搅拌5min。然后用EtOAc(200mL×3)萃取含水混合物，将合并的萃取物用MgSO4干燥、过滤并浓缩至干，得到灰
1
白色固体状的粗产物。使粗产物经历FCC，得到标题化合物(7.21g)。HNMR(400MHz,CD3OD)：
δ7.11-7.07(m,2H),3.38(s,3H),3.82-3.80(m,1H),2.37-2.33(m,2H),2.19-2.11(m,3H),
2.09-1.90(m,1H)。
(25mL,62.5mmol)处理2min。将所得混合物搅拌5min，然后使其升温至0℃。35min后，将混合物再冷却至-78℃，并用B(O-iPr)3(14mL,60mmol)处理4min。16min后，在6min内添加由1-环丁基-3-氟-2-甲氧基苯(10.0g,55.6mmol)和无水THF(27mL)组成的溶液，继续搅拌3.5小时，然后添加饱和NH4Cl(200mL)。然后将混合物倾注于水中并搅拌5min。然后用EtOAc(200mL×3)萃取含水混合物，将合并的萃取物用MgSO4干燥、过滤并浓缩至干，得到灰
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白色固体状的粗产物。使粗产物经历FCC，得到标题化合物(7.21g)。HNMR(400MHz,CD3OD)：
δ7.11-7.07(m,2H),3.38(s,3H),3.82-3.80(m,1H),2.37-2.33(m,2H),2.19-2.11(m,3H),
2.09-1.90(m,1H)。
[0262] 步骤D：5-(4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺.
[0263] 向1000mL圆底烧瓶中加入搅拌棒、2-氨基-5-溴吡嗪(19.95g,115.3mmol)、(4- 环 丁 基 -2- 氟 -3- 甲 氧 基 苯 基 ) 硼 酸 (25.0g,112mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(5.92g,7.28mmol)和K2CO3(47.33g,343mmol)。用氮气吹扫该烧瓶，然后用鼓泡后的甲苯(97mL)、鼓泡后的水(97mL)和鼓泡后的DMF(61mL)填充。将反应容器在80℃下加热17小时，然后冷却至室温。将反应混合物过滤，并且将滤液浓缩至干。用EtOAc(200mL×3)萃取残余物，用MgSO4干燥合并的萃取物，过滤并浓缩至干。使残余物经历FCC，得到标题化合物(29.68g)。MS(ESI)：C15H16FN3O的质量计算值：273.13；m/z实测值：+
273.9[M+H]。
273.9[M+H]。
[0264] 步骤E：
[0265] 向3L圆底烧瓶中加入搅拌棒、5-(4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺(29.68g,121.0mmol)和无水DCM(1190mL)。用氮吹扫该烧瓶，搅拌直至均匀并冷却至-78℃。冷却后，在烧瓶中加入1.0M BBr3的DCM溶液(364mL,364mmol)。3小时后，使反应混合物升温至室温，再搅拌2小时。然后将反应混合物小心倒入装有冰水(300mL)和饱和NaHCO3的烧瓶中，从而形成棕褐色沉淀。使所得混合物经历真空过滤，得到棕褐色固1
体状的纯标题化合物(86％)。H NMR(400MHz,CD3OD),δ8.29(s,1H),8.04(s,1H),7.21–
7.17(m,1H),7.08-7.05(d,J ＝ 8.4,1H),3.87–3.78(m,1H),2.40–2.34(m,2H),2.23–
2.12(m,2H),2.10–2.01(m,1H),1.91–1.85(m,1H)。
体状的纯标题化合物(86％)。H NMR(400MHz,CD3OD),δ8.29(s,1H),8.04(s,1H),7.21–
7.17(m,1H),7.08-7.05(d,J ＝ 8.4,1H),3.87–3.78(m,1H),2.40–2.34(m,2H),2.23–
2.12(m,2H),2.10–2.01(m,1H),1.91–1.85(m,1H)。
[0266] 方法2：
[0267] 步骤A：(2-溴-6-氟苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷.
[0268] 在配有搅拌棒、温度探头和氮气入口的500mL三颈圆底烧瓶中加入2-溴-6-氟苯酚(25g，130.9mmol，1.00当量)、DMF(252mL,0.52M)、咪唑(12.3g，181mmol，1.38当量)和叔丁基二甲基氯硅烷(19.7g，131mmol，1.00当量)。将混合物在60℃下加热3小时。将反应物冷却至室温并用水稀释。用乙酸乙酯萃取水相，用水和盐水洗涤所得有机溶液，并且用硫酸钠干燥。将有机相浓缩至干并使用FCC纯化，得到无色油状的(2-溴-6-氟苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(33g,82％)。
[0269] 步骤B：(2-环丁基-6-氟苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷.
[0270] 在配有搅拌棒、温度探头和氮气入口的1L三颈圆底烧瓶中加入(2-溴-6-氟苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(27.2g,89.1mmol)、THF(181.2mL)和双(三叔丁基膦)钯(3.4g,6.68mmol)。添加环丁基溴化锌(267.2mL,134mmol)，并将该反应物在45℃下加热22小时。将反应物冷却至室温，并用1M HCl淬灭反应。用MTBE萃取水相并用水、饱和硫脲水溶液、1M HCl盐水洗涤合并的有机萃取物，用硫酸钠干燥并浓缩至干，得到浅黄色油状的(2-环丁基-6-氟苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(24.5g,98％)。MS(EI)：1
C16H25FOSi的质量计算值：280.5；m/z实测值：280.1[M]。H NMR(400MHz,CDCl3),δ7.08–
7.04(m,1H),6.90–6.83(m,2H),3.81(tt,J ＝ 9.4,7.8Hz,1H),2.32(dtd,J ＝
10.3,7.8,2.4Hz,2H),2.14–1.80(m,4H),1.03(s,9H),0.20(s,3H),0.19(s,3H)。
C16H25FOSi的质量计算值：280.5；m/z实测值：280.1[M]。H NMR(400MHz,CDCl3),δ7.08–
7.04(m,1H),6.90–6.83(m,2H),3.81(tt,J ＝ 9.4,7.8Hz,1H),2.32(dtd,J ＝
10.3,7.8,2.4Hz,2H),2.14–1.80(m,4H),1.03(s,9H),0.20(s,3H),0.19(s,3H)。
[0271] 步骤C：(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4-环丁基-2-氟苯基)硼酸.
[0272] 在配有搅拌棒、温度探头和氮气入口的100mL三颈圆底烧瓶中加入2,2,6,6-四甲 基 哌 啶(1.7mL,10mmol)和 THF(10mL)。 将 混 合 物 冷 却 至-78 ℃，并 用 2.5M n-BuLi(4.1mL,10mmol)处理。将所得混合物搅拌5min，然后升温至0℃并保持40min。i
40min后，在10min内将反应混合物冷却至-78℃，并用B(O-Pr)3(13.0mL,10.2mmol)处理。搅拌20min后，在2min内添加(2-环丁基-6-氟苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
(1.8g,6.3mmol)的THF溶液(4mL)。将反应物在-78℃下搅拌2小时，然后升温至0℃。添加乙酸(3.6mL,64mmol)，将反应物升温至室温并用水稀释。用乙酸乙酯萃取所得混合物。将有机部分用硫酸钠干燥并浓缩至干，得到(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)-氧基)-4-环丁
1
基-2-氟苯基)硼酸(1.8g,86％)。H NMR(500MHz,CDCl3),δ7.39–7.32(m,1H),7.18–
7.13(m,1H),5.10–4.97(m,2H),3.82(t,J ＝ 8.8Hz,1H),2.41–2.06(m,5H),2.03–
1.95(m,1H),1.03(s,9H),0.19(s,6H)。
40min后，在10min内将反应混合物冷却至-78℃，并用B(O-Pr)3(13.0mL,10.2mmol)处理。搅拌20min后，在2min内添加(2-环丁基-6-氟苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
(1.8g,6.3mmol)的THF溶液(4mL)。将反应物在-78℃下搅拌2小时，然后升温至0℃。添加乙酸(3.6mL,64mmol)，将反应物升温至室温并用水稀释。用乙酸乙酯萃取所得混合物。将有机部分用硫酸钠干燥并浓缩至干，得到(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)-氧基)-4-环丁
1
基-2-氟苯基)硼酸(1.8g,86％)。H NMR(500MHz,CDCl3),δ7.39–7.32(m,1H),7.18–
7.13(m,1H),5.10–4.97(m,2H),3.82(t,J ＝ 8.8Hz,1H),2.41–2.06(m,5H),2.03–
1.95(m,1H),1.03(s,9H),0.19(s,6H)。
[0273] 步骤D：3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚.
[0274] 在配有搅拌棒、氮气入口和温度探头的50mL三颈烧瓶中加入(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4-环丁基-2-氟苯基)硼酸(1.7g,5.3mmol)、甲苯(4.7mL)、DMF(2.8mL)和水(4.7mL)。将溶剂混合物鼓泡30分钟，然后用2-氨基-5-溴吡嗪
(923mg,5.3mmol)、碳酸钾(2.19g,15.8mmol)和二氯[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)·CH2Cl2(137mg,0.17mmol)处理。将反应混合物在80℃下加热24小时。然后将反应混合物冷却至室温，用水(8mL)稀释并搅拌两小时。过滤收集沉淀物，将其置于60℃的真空烘箱中干燥过夜，得到3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚
+ 1
(1.2g,87％)。MS(ESI+)：C14H14FN3O的质量计算值：260.3；m/z实测值：260.1[M+H]。H NMR(400MHz,DMSO),δ8.24(m,,1H),7.98(d,J ＝ 1.5Hz,1H),7.09(m,1H),7.00(d,J ＝
8.2Hz,1H),6.57(s,2H),3.81-3.72(m,1H),2.34–2.14(m,2H),2.14–1.69(m,4H)。
(923mg,5.3mmol)、碳酸钾(2.19g,15.8mmol)和二氯[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)·CH2Cl2(137mg,0.17mmol)处理。将反应混合物在80℃下加热24小时。然后将反应混合物冷却至室温，用水(8mL)稀释并搅拌两小时。过滤收集沉淀物，将其置于60℃的真空烘箱中干燥过夜，得到3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚
+ 1
(1.2g,87％)。MS(ESI+)：C14H14FN3O的质量计算值：260.3；m/z实测值：260.1[M+H]。H NMR(400MHz,DMSO),δ8.24(m,,1H),7.98(d,J ＝ 1.5Hz,1H),7.09(m,1H),7.00(d,J ＝
8.2Hz,1H),6.57(s,2H),3.81-3.72(m,1H),2.34–2.14(m,2H),2.14–1.69(m,4H)。
[0275] 实例1
[0276]
[0277] 5-(4-环丁基-2-氟-3-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺
[0278] 向15mL圆底烧瓶中加入搅拌棒、3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚(51mg,0.20mmol)、4-三氟甲基苄溴(52mg,0.22mmol)、粉末状KOH(42mg,0.75mmol)和DMSO(2.0mL)。将所得混合物在室温下搅拌22.5小时，然后用100mL EtOAc稀释并用水洗涤(3次)。将有机层分离、干燥、过滤并浓缩至干。使粗产物经历FCC，得到浅黄色固体状的标题化合物(54mg,66％)。MS(ESI)：C22H19F4N3O的质量计算值：417.15；m/z实测值：+ 1
418.1[M+H]。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.36-8.26(dd,J＝2.5,1.4,1H),8.02-7.99(d,J＝1.5,1H),7.82-7.76(dd,J＝8.8,0.9,2H),7.74-7.68(m,2H),7.59-7.51(m,1H),7.26-7.19(d,J＝8.3,1H),6.68(s,2H),5.12(s,2H),3.79-3.69(p,J＝8.9,1H),2.26-2.16(m,2H),2.14-2.04(m,2H),2.00-1.88(m,1H),1.83-1.73(m,1H)。
418.1[M+H]。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.36-8.26(dd,J＝2.5,1.4,1H),8.02-7.99(d,J＝1.5,1H),7.82-7.76(dd,J＝8.8,0.9,2H),7.74-7.68(m,2H),7.59-7.51(m,1H),7.26-7.19(d,J＝8.3,1H),6.68(s,2H),5.12(s,2H),3.79-3.69(p,J＝8.9,1H),2.26-2.16(m,2H),2.14-2.04(m,2H),2.00-1.88(m,1H),1.83-1.73(m,1H)。
[0279] 实例2
[0280]
[0281] 5-(4-环丁基-2-氟-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺
[0282] 使用实例1中所述的类似条件，用3-三氟甲基苄溴制备标题化合物。MS(ESI)：+ 1
C22H19F4N3O的质量计算值：417.15；m/z实测 值：418.1[M+H]。H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.25(s,2H),7.82–7.78(d,J ＝ 2.0,1H),7.76–7.70(d,J ＝ 7.5,1H),7.69–
7.64(d,J ＝ 7.9,1H),7.63–7.56(m,2H),7.26–7.20(m,1H),5.17(s,2H),3.83–
3.72(m,1H),2.33–2.22(m,2H),2.21–2.10(m,2H),2.07–1.96(m,1H),1.90–
1.80(m,1H)。
C22H19F4N3O的质量计算值：417.15；m/z实测 值：418.1[M+H]。H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.25(s,2H),7.82–7.78(d,J ＝ 2.0,1H),7.76–7.70(d,J ＝ 7.5,1H),7.69–
7.64(d,J ＝ 7.9,1H),7.63–7.56(m,2H),7.26–7.20(m,1H),5.17(s,2H),3.83–
3.72(m,1H),2.33–2.22(m,2H),2.21–2.10(m,2H),2.07–1.96(m,1H),1.90–
1.80(m,1H)。
[0283] 实例3
[0284]
[0285] 5-(4-环丁基-2-氟-3-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺
[0286] 使用实例1中所述的类似条件，用2-三氟甲基苄溴制备标题化合+ 1
物。MS(ESI)：C22H19F4N3O 的 质 量 计 算 值：417.15；m/z 实 测 值：418.1[M+H]。H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.29–8.22(m,2H),7.92–7.86(d,J ＝ 7.7,1H),7.79–
7.74(m,1H),7.73–7.68(m,1H),7.65–7.59(m,1H),7.58–7.53(m,1H),7.29–
7.22(m,1H),5.23(s,2H),3.86–3.72(m,1H),2.30–2.20(m,2H),2.20–2.07(m,2H-),2.05–1.91(m,1H),1.90–1.78(m,1H)。
物。MS(ESI)：C22H19F4N3O 的 质 量 计 算 值：417.15；m/z 实 测 值：418.1[M+H]。H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.29–8.22(m,2H),7.92–7.86(d,J ＝ 7.7,1H),7.79–
7.74(m,1H),7.73–7.68(m,1H),7.65–7.59(m,1H),7.58–7.53(m,1H),7.29–
7.22(m,1H),5.23(s,2H),3.86–3.72(m,1H),2.30–2.20(m,2H),2.20–2.07(m,2H-),2.05–1.91(m,1H),1.90–1.78(m,1H)。
[0287] 实例4
[0288]
[0289] 3-{[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲酸
[0290] 使用实例1中所述的类似条件，用3-(溴甲基)苯甲酸制备标题化合物。MS(ESI)：+ 1
C22H20FN3O3的质量计算值：393.15；m/z实测 值：394.1[M+H] 。H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.32–8.24(m,1H),8.21–8.12(dd,J ＝ 12.3,1.6,2H),8.06–7.98(m,1H),7.73–
7.66(m,1H),7.59–7.48(m,2H),7.24–7.19(d,J ＝ 8.2,1H),5.13(s,2H),3.85–
3.75(m,1H),2.28(m,2H),2.20–2.08(m,2H),2.07–1.96(m,1H),1.90–1.80(m,1H)。
C22H20FN3O3的质量计算值：393.15；m/z实测 值：394.1[M+H] 。H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.32–8.24(m,1H),8.21–8.12(dd,J ＝ 12.3,1.6,2H),8.06–7.98(m,1H),7.73–
7.66(m,1H),7.59–7.48(m,2H),7.24–7.19(d,J ＝ 8.2,1H),5.13(s,2H),3.85–
3.75(m,1H),2.28(m,2H),2.20–2.08(m,2H),2.07–1.96(m,1H),1.90–1.80(m,1H)。
[0291] 实例5
[0292]
[0293] 4-{[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲酸
[0294] 使用实例1中所述的类似条件，用4-(溴甲基)苯甲酸制备标题化合物。MS(ESI)：C22H20FN3O3的质量计算值：393.42；m/z实测 值：394.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.37–8.31(d,J ＝ 1.5,1H),8.23(s,1H),8.09–8.04(d,J ＝ 8.2,2H),7.66–
7.60(m,1H),7.60–7.56(d,J＝8.0,2H),7.27–7.21(d,J＝8.4,1H),5.14(s,2H),3.87–
3.74(p,J ＝ 8.7,1H),2.35–2.22(m,2H),2.20–2.09(m,2H),2.09–1.97(m,1H),1.89–
1.82(m,1H)。
7.60(m,1H),7.60–7.56(d,J＝8.0,2H),7.27–7.21(d,J＝8.4,1H),5.14(s,2H),3.87–
3.74(p,J ＝ 8.7,1H),2.35–2.22(m,2H),2.20–2.09(m,2H),2.09–1.97(m,1H),1.89–
1.82(m,1H)。
[0295] 实例6
[0296]
[0297] 5-(4-环丁基-2-氟-3-{[3-(甲基硫烷基)苄基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺
[0298] 使用实例1中所述的类似条件，用1-(溴甲基)-3-(甲基硫烷基)苯制备标+ 1
题化合物。MS(ESI)：C22H22FN3O3S的质量计算值：427.14；m/z实测值：428.1[M+H]。H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.34–8.29(dd,J ＝ 2.3,1.4,1H),8.08–8.03(m,1H),8.03–
7.99(d,J ＝ 1.5,1H),7.96–7.91(m,1H),7.87–7.82(m,1H),7.75–7.69(m,1H),7.58–
7.52(m,1H),7.25–7.20(d,J ＝ 8.3,1H),6.71(s,2H),5.15(s,2H),3.80–
3.69(m,1H),3.24(s,3H),2.28–2.16(m,2H),2.14–2.03(m,2H),2.02–
1.89(m,1H),1.86–1.74(m,1H)。
题化合物。MS(ESI)：C22H22FN3O3S的质量计算值：427.14；m/z实测值：428.1[M+H]。H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.34–8.29(dd,J ＝ 2.3,1.4,1H),8.08–8.03(m,1H),8.03–
7.99(d,J ＝ 1.5,1H),7.96–7.91(m,1H),7.87–7.82(m,1H),7.75–7.69(m,1H),7.58–
7.52(m,1H),7.25–7.20(d,J ＝ 8.3,1H),6.71(s,2H),5.15(s,2H),3.80–
3.69(m,1H),3.24(s,3H),2.28–2.16(m,2H),2.14–2.03(m,2H),2.02–
1.89(m,1H),1.86–1.74(m,1H)。
[0299] 实例7
[0300]
[0301] 5-(4-环丁基-2-氟-3-{[4-(甲基硫烷基)苄基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺
[0302] 使用实例1中所述的类似条件，用1-(溴甲基)-4-(甲基硫烷基)苯制 备 标 题 化 合 物。MS(ESI)：C22H22FN3O3S的 质 量 计 算 值：427.14；m/z 实 测 值：
428.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.36–8.27(m,1H),8.05–7.95(m,3H),7.81–
7.72(m,2H),7.61–7.51(m,1H),7.27–7.18(d,J ＝ 8.2,1H),5.13(s,2H),3.81–
3.71(m,1H),3.24(s,3H),2.27–2.18(m,2H),2.15–2.05(m,2H),2.02–
1.92(m,1H),1.85–1.74(m,1H)。
428.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.36–8.27(m,1H),8.05–7.95(m,3H),7.81–
7.72(m,2H),7.61–7.51(m,1H),7.27–7.18(d,J ＝ 8.2,1H),5.13(s,2H),3.81–
3.71(m,1H),3.24(s,3H),2.27–2.18(m,2H),2.15–2.05(m,2H),2.02–
1.92(m,1H),1.85–1.74(m,1H)。
[0303] 实例8
[0304]
[0305] 5-(4-环丁基-2-氟-3-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺
[0306] 使用实例1中所述的类似条件，用1-(溴甲基)-2-(三氟甲氧基)苯制备标题化合物。MS(ESI)：C22H19F4N3O2的质量计算值：433.14；m/z实测值：434.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.33–8.27(dd,J ＝ 2.3,1.4,1H),8.05–8.01(m,1H),7.73–
7.68(dd,J ＝ 7.6,1.8,1H),7.59–7.51(m,2H),7.51–7.41(m,2H),7.25–7.20(d,J ＝
8.2,1H),5.07(s,2H),3.78–3.58(m,1H),2.23–2.12(m,2H),2.12–2.01(m,2H),1.96–
1.86(m,1H),1.82–1.73(m,1H)。
7.68(dd,J ＝ 7.6,1.8,1H),7.59–7.51(m,2H),7.51–7.41(m,2H),7.25–7.20(d,J ＝
8.2,1H),5.07(s,2H),3.78–3.58(m,1H),2.23–2.12(m,2H),2.12–2.01(m,2H),1.96–
1.86(m,1H),1.82–1.73(m,1H)。
[0307] 实例9
[0308]
[0309] 5-(4-环丁基-2-氟-3-{[3-(三氟甲氧基)苄基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺
[0310] 使用实例1中所述的类似条件，用1-(溴甲基)-3-(三氟甲氧基)苯制备+
标题化合物。MS(ESI)：C22H19F4N3O2的质量计算值：433.14；m/z实测值：434.1[M+H] 。
1
H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.33–8.28(m,1H),8.06–8.01(m,1H),7.59–
7.52(m,2H),7.52–7.45(m,2H),7.40–7.33(m,1H),7.24–7.18(d,J ＝
8.2,1H),5.09(s,2H),3.77–3.64(p,J ＝ 8.9,1H),2.24–2.14(m,2H),2.13–
2.01(m,2H),1.98–1.86(m,1H),1.83–1.72(m,1H)。
标题化合物。MS(ESI)：C22H19F4N3O2的质量计算值：433.14；m/z实测值：434.1[M+H] 。
1
H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.33–8.28(m,1H),8.06–8.01(m,1H),7.59–
7.52(m,2H),7.52–7.45(m,2H),7.40–7.33(m,1H),7.24–7.18(d,J ＝
8.2,1H),5.09(s,2H),3.77–3.64(p,J ＝ 8.9,1H),2.24–2.14(m,2H),2.13–
2.01(m,2H),1.98–1.86(m,1H),1.83–1.72(m,1H)。
[0311] 实例10
[0312]
[0313] 5-(4-环丁基-2-氟-3-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺
[0314] 使用实例1中所述的类似条件，用1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯制备+
标题化合物。MS(ESI)：C22H19F4N3O2的质量计算值：433.14；m/z实测值：434.1[M+H] 。
1
H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.33–8.28(m,1H),8.06–8.01(m,1H),7.63–
7.58(m,2H),7.57–7.52(m,1H),7.45–7.39(m,2H),7.24–7.20(d,J ＝
8.2,1H),5.04(s,2H),3.76–3.65(m,1H),2.24–2.14(m,2H),2.12–2.02(m,2H),1.99–
1.88(m,1H),1.82–1.72(m,1H)。
标题化合物。MS(ESI)：C22H19F4N3O2的质量计算值：433.14；m/z实测值：434.1[M+H] 。
1
H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.33–8.28(m,1H),8.06–8.01(m,1H),7.63–
7.58(m,2H),7.57–7.52(m,1H),7.45–7.39(m,2H),7.24–7.20(d,J ＝
8.2,1H),5.04(s,2H),3.76–3.65(m,1H),2.24–2.14(m,2H),2.12–2.02(m,2H),1.99–
1.88(m,1H),1.82–1.72(m,1H)。
[0315] 实例11
[0316]
[0317] 5-(3-{[4-氯-2-(甲基硫烷基)苄基]氧基}-4-环丁基-2-氟苯基)吡嗪-2-胺[0318] 使用实例1中所述的类似条件，用1-(溴甲基)-4-氯-2-(甲基硫烷基)苯制备+标题化合物。MS(ESI)：C22H21ClFN3O3S的质量计算值：461.10；m/z实测值：462.1[M+H]。
1
H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.30–8.26(m,1H),8.03–8.00(dd,J ＝ 2.9,1.5,1H),8.00–
7.97(d,J ＝ 1.7,1H),7.95–7.91(m,2H),7.61–7.56(m,1H),7.28–7.23(d,J ＝
8.3,1H),5.45(s,2H),3.83–3.73(m,1H),3.36(s,3H),2.28–2.18(m,2H),2.16–
2.04(m,2H),2.01–1.89(m,1H),1.84–1.75(m,1H)。
1
H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.30–8.26(m,1H),8.03–8.00(dd,J ＝ 2.9,1.5,1H),8.00–
7.97(d,J ＝ 1.7,1H),7.95–7.91(m,2H),7.61–7.56(m,1H),7.28–7.23(d,J ＝
8.3,1H),5.45(s,2H),3.83–3.73(m,1H),3.36(s,3H),2.28–2.18(m,2H),2.16–
2.04(m,2H),2.01–1.89(m,1H),1.84–1.75(m,1H)。
[0319] 实例12
[0320]
[0321] 1-(4-{[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯基)乙酮
[0322] 使用实例1中所述的类似条件，用1-(4-(溴甲基)苯基)乙酮制备标题化 合 物。MS(ESI)：C23H22FN3O2的 质 量 计 算 值：391.17；m/z实 测 值：392.1[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.33–8.29(m,1H),8.05–7.98(m,3H),7.66–
7.61(m,2H),7.57–7.52(m,1H),7.24–7.20(d,J ＝ 8.2,1H),5.45(s,2H),3.81-3.78(m,1H),2.61(s,3H),2.28–2.16(m,2H),2.14–2.03(m,2H),1.99–1.89(m,1H),1.84–
1.75(m,1H)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.33–8.29(m,1H),8.05–7.98(m,3H),7.66–
7.61(m,2H),7.57–7.52(m,1H),7.24–7.20(d,J ＝ 8.2,1H),5.45(s,2H),3.81-3.78(m,1H),2.61(s,3H),2.28–2.16(m,2H),2.14–2.03(m,2H),1.99–1.89(m,1H),1.84–
1.75(m,1H)。
[0323] 实例13
[0324]
[0325] 5-[4-环丁基-2-氟-3-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]吡嗪-2-胺
[0326] 使用实例1中所述的类似条件，用3-氯甲基吡啶制备标题化合物。MS(ESI)：+ 1
C20H19FN4O的 质 量计 算值：350.15；m/z实 测 值：351.1[M+H]。H NMR(600MHz,CD3OD)δ9.03–8.97(d,J ＝ 2.1,1H),8.88–8.82(dd,J ＝ 5.3,1.5,1H),8.71–
8.65(m,1H),8.28–8.23(m,1H),8.22–8.19(d,J ＝ 1.5,1H),8.11–8.06(m,1H),7.66–
7.60(m,1H),7.29–7.23(m,1H),5.35–5.28(s,2H),3.91–3.80(m,1H),2.39–
2.29(m,2H),2.25–2.15(m,2H),2.12–2.00(m,1H),1.92–1.84(m,1H)。
C20H19FN4O的 质 量计 算值：350.15；m/z实 测 值：351.1[M+H]。H NMR(600MHz,CD3OD)δ9.03–8.97(d,J ＝ 2.1,1H),8.88–8.82(dd,J ＝ 5.3,1.5,1H),8.71–
8.65(m,1H),8.28–8.23(m,1H),8.22–8.19(d,J ＝ 1.5,1H),8.11–8.06(m,1H),7.66–
7.60(m,1H),7.29–7.23(m,1H),5.35–5.28(s,2H),3.91–3.80(m,1H),2.39–
2.29(m,2H),2.25–2.15(m,2H),2.12–2.00(m,1H),1.92–1.84(m,1H)。
[0327] 实例14
[0328]
[0329] 5-[4-环丁基-2-氟-3-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]吡嗪-2-胺
[0330] 使用实例1中所述的类似条件，用4-氯甲基吡啶制备标题化合+ 1
物。MS(ESI)：C20H19FN4O 的 质 量 计 算 值：350.15；m/z 实 测 值：351.1[M+H]。H NMR(600MHz,CD3OD)δ9.03–8.76(m,2H),8.33–8.16(m,4H),7.67–7.60(m,1H),7.30–
7.25(m,1H),5.44(s,2H),3.94–3.85(m,1H),2.42–2.32(m,2H),2.29–
2.18(m,2H),2.12–2.02(m,1H),1.95–1.85(m,1H)。
物。MS(ESI)：C20H19FN4O 的 质 量 计 算 值：350.15；m/z 实 测 值：351.1[M+H]。H NMR(600MHz,CD3OD)δ9.03–8.76(m,2H),8.33–8.16(m,4H),7.67–7.60(m,1H),7.30–
7.25(m,1H),5.44(s,2H),3.94–3.85(m,1H),2.42–2.32(m,2H),2.29–
2.18(m,2H),2.12–2.02(m,1H),1.95–1.85(m,1H)。
[0331] 实例15
[0332]
[0333] 4-{[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲腈
[0334] 使用实例1中所述的类似条件，用4-溴甲基苯甲腈制备标题化合物。MS(ESI)：+ 1
C22H19FN4O的 质 量计 算值：374.15；m/z实 测 值：375.1[M+H]。H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.32–8.28(d,J＝1.4,1H),8.23(s,1H),7.79–7.75(m,2H),7.69–7.64(m,2H),7.64–
7.58(m,1H),7.24–7.20(m,1H),5.12(s,2H),3.84–3.73(m,1H),2.32–
2.23(m,2H),2.20–2.09(m,2H),2.08–1.96(m,1H),1.89–1.80(m,1H)。
C22H19FN4O的 质 量计 算值：374.15；m/z实 测 值：375.1[M+H]。H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.32–8.28(d,J＝1.4,1H),8.23(s,1H),7.79–7.75(m,2H),7.69–7.64(m,2H),7.64–
7.58(m,1H),7.24–7.20(m,1H),5.12(s,2H),3.84–3.73(m,1H),2.32–
2.23(m,2H),2.20–2.09(m,2H),2.08–1.96(m,1H),1.89–1.80(m,1H)。
[0335] 实例16
[0336]
[0337] 3-{[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲腈
[0338] 使用实例1中所述的类似条件，用3-溴甲基苯甲腈制备标题化合+ 1
物。MS(ESI)：C22H19FN4O 的 质 量 计 算 值：374.15；m/z 实 测 值：375.1[M+H]。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.47–8.42(dd,J ＝ 2.3,1.5,1H),8.10–8.06(d,J ＝
1.5,1H),7.80–7.75(m,1H),7.73–7.67(m,1H),7.65–7.60(m,1H),7.59–7.53(dd,J ＝
8.2,7.4,1H),7.52–7.47(m,1H),7.18–7.13(m,1H),5.05(s,2H),4.64(s,2H),3.81–
3.67(m,1H),2.34–2.22(m,2H),2.19–2.06(m,2H),2.06–1.94(m,1H),1.92–
1.78(m,1H)。
物。MS(ESI)：C22H19FN4O 的 质 量 计 算 值：374.15；m/z 实 测 值：375.1[M+H]。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.47–8.42(dd,J ＝ 2.3,1.5,1H),8.10–8.06(d,J ＝
1.5,1H),7.80–7.75(m,1H),7.73–7.67(m,1H),7.65–7.60(m,1H),7.59–7.53(dd,J ＝
8.2,7.4,1H),7.52–7.47(m,1H),7.18–7.13(m,1H),5.05(s,2H),4.64(s,2H),3.81–
3.67(m,1H),2.34–2.22(m,2H),2.19–2.06(m,2H),2.06–1.94(m,1H),1.92–
1.78(m,1H)。
[0339] 实例17
[0340]
[0341] 3-{[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲酰胺
[0342] 以形成3-{[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲腈(实例16)时的副产物形式获得标题化合物。MS(ESI)：C22H21FN4O2的质量计算值：392.16；m/z+ 1实测值：393.2[M+H]。H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.28–8.22(dd,J＝5.9,1.5,2H),8.03–
7.98(m,1H),7.90–7.83(m,1H),7.69–7.64(m,1H),7.61–7.55(m,1H),7.53–
7.47(m,1H),7.24–7.19(dd,J ＝ 7.4,1.0,1H),5.13(s,2H),3.86–3.75(m,1H),2.33–
2.21(m,2H),2.19–2.08(m,2H),2.08–1.96(m,1H),1.91–1.79(m,1H)。
7.98(m,1H),7.90–7.83(m,1H),7.69–7.64(m,1H),7.61–7.55(m,1H),7.53–
7.47(m,1H),7.24–7.19(dd,J ＝ 7.4,1.0,1H),5.13(s,2H),3.86–3.75(m,1H),2.33–
2.21(m,2H),2.19–2.08(m,2H),2.08–1.96(m,1H),1.91–1.79(m,1H)。
[0343] 实例18
[0344]
[0345] 2-{[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲腈
[0346] 使用实例1中所述的类似条件，用2-溴甲基苯甲腈制备标题化合+ 1
物。MS(ESI)：C22H19FN4O 的 质 量 计 算 值：374.15；m/z 实 测 值：375.1[M+H]。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.35–8.28(dd,J ＝ 2.5,1.4,1H),8.03–7.97(d,J ＝
1.5,1H),7.95–7.89(m,1H),7.83–7.72(m,2H),7.64–7.52(m,2H),7.25–7.18(d,J＝ 8.3,1H),6.68(s,2H),5.20(s,2H),3.77–3.65(m,1H),2.25–2.12(m,2H),2.12–
2.01(m,2H),1.96–1.85(m,1H),1.83–1.70(m,1H)。
物。MS(ESI)：C22H19FN4O 的 质 量 计 算 值：374.15；m/z 实 测 值：375.1[M+H]。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.35–8.28(dd,J ＝ 2.5,1.4,1H),8.03–7.97(d,J ＝
1.5,1H),7.95–7.89(m,1H),7.83–7.72(m,2H),7.64–7.52(m,2H),7.25–7.18(d,J＝ 8.3,1H),6.68(s,2H),5.20(s,2H),3.77–3.65(m,1H),2.25–2.12(m,2H),2.12–
2.01(m,2H),1.96–1.85(m,1H),1.83–1.70(m,1H)。
[0347] 实例19
[0348]
[0349] 2-{[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲酰胺
[0350] 以形成2-{[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲腈(实例18)时的副产物形式获得标题化合物。MS(ESI)：C22H21FN4O2的质量计算值：392.16；
+ 1
m/z 实 测 值：393.1[M+H]。H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.27(s,1H),8.22–8.16(d,J ＝
1.5,1H),7.77–7.72(dd,J ＝ 7.8,1.2,1H),7.63–7.59(dd,J ＝ 7.6,1.3,1H),7.59–
7.52(m,2H),7.46–7.41(m,1H),7.26–7.21(d,J ＝ 8.2,1H),5.30(s,2H),3.89–
3.77(p,J ＝ 8.8,1H),2.35–2.23(m,2H),2.20–2.09(m,2H),2.07–1.96(m,1H),1.89–
1.78(m,1H)。
+ 1
m/z 实 测 值：393.1[M+H]。H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.27(s,1H),8.22–8.16(d,J ＝
1.5,1H),7.77–7.72(dd,J ＝ 7.8,1.2,1H),7.63–7.59(dd,J ＝ 7.6,1.3,1H),7.59–
7.52(m,2H),7.46–7.41(m,1H),7.26–7.21(d,J ＝ 8.2,1H),5.30(s,2H),3.89–
3.77(p,J ＝ 8.8,1H),2.35–2.23(m,2H),2.20–2.09(m,2H),2.07–1.96(m,1H),1.89–
1.78(m,1H)。
[0351] 实例20
[0352]
[0353] 5-(4-环丁基-2-氟-3-{[4-(1H-四唑-5-基)苄基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺
[0354] 向20mL小瓶中加入搅拌棒、4-{[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲腈(82mg,0.22mmol)、NaN3(576mg,8.85mmol)、NH4Cl(557mg,10.4mmol)和无水DMF(2.0mL)。将所得混合物在125℃下加热21.5小时，再冷却至室温。然后使混合物通过注射器式过滤器，并使滤液经历HPLC纯化，得到黄色固体状的标题化合物+(47mg,40％)。MS(ESI)：C22H20FN7O的质量计算值：417.17；m/z实测值：418.1[M+H]。
1
H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.35–8.29(m,1H),8.12–8.06(m,2H),8.04–7.97(d,J＝ 1.5,1H),7.77–7.69(d,J ＝ 7.9,2H),7.60–7.51(m,1H),7.24–7.19(d,J ＝
8.3,1H),5.13(s,2H),3.84–3.71(m,1H),2.28–2.18(m,2H),2.17–2.03(m,2H),2.02–
1.90(m,1H),1.84–1.74(m,1H)。
1
H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.35–8.29(m,1H),8.12–8.06(m,2H),8.04–7.97(d,J＝ 1.5,1H),7.77–7.69(d,J ＝ 7.9,2H),7.60–7.51(m,1H),7.24–7.19(d,J ＝
8.3,1H),5.13(s,2H),3.84–3.71(m,1H),2.28–2.18(m,2H),2.17–2.03(m,2H),2.02–
1.90(m,1H),1.84–1.74(m,1H)。
[0355] 实例21
[0356]
[0357] 5-(4-环丁基-2-氟-3-{[3-(1H-四唑-5-基)苄基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺
[0358] 使用实例20中所述的类似条件，从3-{[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲腈开始制备标题化合物。MS(ESI)：C22H20FN7O的质量计算值：
+ 1
417.17；m/z实测值：418.1[M+H]。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.35–8.30(m,1H),8.24–
8.19(m,1H),8.08–8.01(m,2H),7.73–7.63(m,2H),7.60–7.52(m,1H),7.26–
7.19(d,J ＝ 8.2,1H),5.13(s,2H),3.83–3.72(m,1H),2.29–2.18(m,2H),2.15–
2.04(m,2H),2.00–1.87(m,1H),1.84–1.73(m,1H)。
+ 1
417.17；m/z实测值：418.1[M+H]。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.35–8.30(m,1H),8.24–
8.19(m,1H),8.08–8.01(m,2H),7.73–7.63(m,2H),7.60–7.52(m,1H),7.26–
7.19(d,J ＝ 8.2,1H),5.13(s,2H),3.83–3.72(m,1H),2.29–2.18(m,2H),2.15–
2.04(m,2H),2.00–1.87(m,1H),1.84–1.73(m,1H)。
[0359] 实例22
[0360]
[0361] 5-(4-环丁基-2-氟-3-{[2-(1H-四唑-5-基)苄基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺
[0362] 使用实例20中所述的类似条件，从2-{[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}-苯甲腈开始制备标题化合物。MS(ESI)：C22H20FN7O的
+ 1
质 量 计 算 值：417.17；m/z 实 测 值：418.1[M+H]。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.28–
8.23(m,1H),8.01–7.97(d,J＝1.5,1H),7.90–7.85(d,J＝7.7,1H),7.82(s,1H),7.73–
7.66(m,1H),7.64–7.57(d,J ＝ 7.7,1H),7.55–7.49(m,1H),7.21–7.14(d,J ＝
8.3,1H),6.66(s,2H),5.37(s,2H),3.57–3.46(m,1H),2.15–2.04(m,2H),2.04–
1.94(m,2H),1.93–1.82(m,1H),1.79–1.68(m,1H)。
+ 1
质 量 计 算 值：417.17；m/z 实 测 值：418.1[M+H]。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.28–
8.23(m,1H),8.01–7.97(d,J＝1.5,1H),7.90–7.85(d,J＝7.7,1H),7.82(s,1H),7.73–
7.66(m,1H),7.64–7.57(d,J ＝ 7.7,1H),7.55–7.49(m,1H),7.21–7.14(d,J ＝
8.3,1H),6.66(s,2H),5.37(s,2H),3.57–3.46(m,1H),2.15–2.04(m,2H),2.04–
1.94(m,2H),1.93–1.82(m,1H),1.79–1.68(m,1H)。
[0363] 实例23
[0364]
[0365] (4-{[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯基)乙酸
[0366] 使用实例1中所述的类似条件，用2-(4-(溴甲基)苯基)乙酸制备标题+ 1
化合物。MS(ESI)：C23H22FN3O3的质量 计算值：407.16；m/z实 测值：408.1[M+H] 。H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.31–8.15(m,2H),7.60(s,1H),7.54–7.47(m,1H),7.44–
7.37(d,J ＝ 7.9,2H),7.33–7.29(d,J ＝ 7.8,2H),7.19–7.14(d,J ＝
8.2,1H),5.01(s,2H),3.81–3.68(m,1H),3.61(s,2H),2.32–2.20(m,2H),2.18–
2.05(m,2H),2.04–1.94(m,1H),1.88–1.77(m,1H)。
化合物。MS(ESI)：C23H22FN3O3的质量 计算值：407.16；m/z实 测值：408.1[M+H] 。H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.31–8.15(m,2H),7.60(s,1H),7.54–7.47(m,1H),7.44–
7.37(d,J ＝ 7.9,2H),7.33–7.29(d,J ＝ 7.8,2H),7.19–7.14(d,J ＝
8.2,1H),5.01(s,2H),3.81–3.68(m,1H),3.61(s,2H),2.32–2.20(m,2H),2.18–
2.05(m,2H),2.04–1.94(m,1H),1.88–1.77(m,1H)。
[0367] 实例24
[0368]
[0369] 5-[4-环丁基-2-氟-3-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]吡嗪-2-胺
[0370] 使用实例1中所述的类似条件，用2-氯甲基吡啶制备标题化合物。MS(ESI)：+ 1
C20H19FN4O的 质 量计 算值：350.15；m/z实 测 值：351.1[M+H]。H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.57–8.52(m,1H),8.32–8.28(dd,J ＝ 2.3,1.5,1H),8.06–8.02(d,J ＝
1.5,1H),7.95–7.90(m,1H),7.74–7.69(m,1H),7.55–7.50(m,1H),7.44–
7.37(m,1H),7.24–7.18(m,1H),5.16(s,2H),3.86–3.75(m,1H),2.32–
2.22(m,2H),2.20–2.08(m,2H),2.07–1.94(m,1H),1.89–1.79(m,1H)。
C20H19FN4O的 质 量计 算值：350.15；m/z实 测 值：351.1[M+H]。H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.57–8.52(m,1H),8.32–8.28(dd,J ＝ 2.3,1.5,1H),8.06–8.02(d,J ＝
1.5,1H),7.95–7.90(m,1H),7.74–7.69(m,1H),7.55–7.50(m,1H),7.44–
7.37(m,1H),7.24–7.18(m,1H),5.16(s,2H),3.86–3.75(m,1H),2.32–
2.22(m,2H),2.20–2.08(m,2H),2.07–1.94(m,1H),1.89–1.79(m,1H)。
[0371] 实例25
[0372]
[0373] 4-{[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}-N,N-二甲基苯磺酰胺
[0374] 使用实例1中所述的类似条件，用4-(溴甲基)-N,N-二甲基苯磺酰胺制备+
标题化合物。MS(ESI)：C23H25FN4O3S的质量计算值：456.16；m/z实测值：457.1[M+H]。
1
H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.50–8.44(d,J ＝ 1.4,1H),8.19–8.11(m,1H),7.83–
7.74(m,2H),7.69–7.58(m,3H),7.19–7.13(d,J ＝ 8.3,1H),5.06(s,2H),3.82–
3.67(m,1H),2.74(s,6H),2.35–2.19(m,2H),2.19–2.05(m,2H),2.05–
1.92(m,2H),1.89–1.77(m,1H)。
标题化合物。MS(ESI)：C23H25FN4O3S的质量计算值：456.16；m/z实测值：457.1[M+H]。
1
H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.50–8.44(d,J ＝ 1.4,1H),8.19–8.11(m,1H),7.83–
7.74(m,2H),7.69–7.58(m,3H),7.19–7.13(d,J ＝ 8.3,1H),5.06(s,2H),3.82–
3.67(m,1H),2.74(s,6H),2.35–2.19(m,2H),2.19–2.05(m,2H),2.05–
1.92(m,2H),1.89–1.77(m,1H)。
[0375] 实例26
[0376]
[0377] 4-{[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯磺
[0378] 使用实例1中所述的类似条件，用4-(溴甲基)苯磺酰胺制备标题化合+ 1
物。MS(ESI)：C21H21FN4O3S 的 质 量 计 算 值：428.13；m/z 实 测 值：429.1[M+H]。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.33–8.30(dd,J ＝ 2.4,1.4,1H),8.02–7.99(d,J ＝
1.5,1H),7.90–7.84(m,2H),7.70–7.64(m,2H),7.58–7.52(m,1H),7.39(s,2H),7.25–
7.19(d,J ＝ 8.3,1H),5.11(s,2H),3.79–3.63(m,1H),2.28–2.16(m,2H),2.16–
2.03(m,2H),2.02–1.88(m,1H),1.84–1.74(m,1H)。
物。MS(ESI)：C21H21FN4O3S 的 质 量 计 算 值：428.13；m/z 实 测 值：429.1[M+H]。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.33–8.30(dd,J ＝ 2.4,1.4,1H),8.02–7.99(d,J ＝
1.5,1H),7.90–7.84(m,2H),7.70–7.64(m,2H),7.58–7.52(m,1H),7.39(s,2H),7.25–
7.19(d,J ＝ 8.3,1H),5.11(s,2H),3.79–3.63(m,1H),2.28–2.16(m,2H),2.16–
2.03(m,2H),2.02–1.88(m,1H),1.84–1.74(m,1H)。
[0379] 实例27
[0380]
[0381] 4-{[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}-N-甲基苯磺酰胺[0382] 使用实例1中所述的类似条件，用4-(溴甲基)-N-甲基苯磺酰胺制备标+
题化合物。MS(ESI)：C22H23FN4O3S的质量计算值：442.15；m/z实测值：443.2[M+H]。
1
H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.34–8.29(dd,J ＝ 2.3,1.4,1H),8.05–7.99(d,J
＝ 1.4,1H),7.86–7.79(m,2H),7.73–7.67(m,2H),7.60–7.53(m,1H),7.51–
7.44(m,1H),7.25–7.19(d,J ＝ 8.2,1H),5.12(s,2H),3.79–3.67(m,1H),2.46–
2.37(d,J ＝ 5.0,3H),2.27–2.15(m,2H),2.15–2.02(m,2H),2.02–1.88(m,1H),1.84–
1.72(m,1H)。
题化合物。MS(ESI)：C22H23FN4O3S的质量计算值：442.15；m/z实测值：443.2[M+H]。
1
H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.34–8.29(dd,J ＝ 2.3,1.4,1H),8.05–7.99(d,J
＝ 1.4,1H),7.86–7.79(m,2H),7.73–7.67(m,2H),7.60–7.53(m,1H),7.51–
7.44(m,1H),7.25–7.19(d,J ＝ 8.2,1H),5.12(s,2H),3.79–3.67(m,1H),2.46–
2.37(d,J ＝ 5.0,3H),2.27–2.15(m,2H),2.15–2.02(m,2H),2.02–1.88(m,1H),1.84–
1.72(m,1H)。
[0383] 实例28
[0384]
[0385] 5-{4-环丁基-2-氟-3-[(4-氟苄基)氧基]苯基}吡嗪-2-胺
[0386] 向3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚(50mg,0.19mmol)和1-(溴甲基)-4-氟苯(36μL,0.29mmol)的DMSO溶液(1mL)中加入1颗氢氧化钾小球(约
125mg)。将反应物在室温下搅拌16小时，然后通过HPLC过滤和纯化，得到5-{4-环丁基-2-氟-3-[(4-氟苄基)氧基]苯基}吡嗪-2-胺(37mg,39％)。MS(ESI)：C21H19F2N3O+ 1
的质量计算值：367.15；m/z实测值：368.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.30(d,J＝
1.3,1H),8.22(s,1H),7.58(m,1H),7.50-7.43(m,2H),7.20(d,J ＝ 8.0,1H),7.15-7.07(m,2H),5.01(s,2H),3.83-3.68(m,1H),2.31-2.21(m,2H),2.18-1.93(m,3H),1.87-1.78(m,
1H)。
125mg)。将反应物在室温下搅拌16小时，然后通过HPLC过滤和纯化，得到5-{4-环丁基-2-氟-3-[(4-氟苄基)氧基]苯基}吡嗪-2-胺(37mg,39％)。MS(ESI)：C21H19F2N3O+ 1
的质量计算值：367.15；m/z实测值：368.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.30(d,J＝
1.3,1H),8.22(s,1H),7.58(m,1H),7.50-7.43(m,2H),7.20(d,J ＝ 8.0,1H),7.15-7.07(m,2H),5.01(s,2H),3.83-3.68(m,1H),2.31-2.21(m,2H),2.18-1.93(m,3H),1.87-1.78(m,
1H)。
[0387] 实例29
[0388]
[0389] 5-{4-环丁基-2-氟-3-[(3-氟苄基)氧基]苯基}吡嗪-2-胺
[0390] 以类似于实例28中所述的方式，用3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚和1-(溴甲基)-3-氟苯制备标题化合物。MS(ESI)：C21H19F2N3O的质量计算值：367.15；+ 1
m/z实测值：368.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.25(d,J＝4.5,2H),7.58(m,1H),7.4
3-7.37(m,1H),7.29-7.19(m,3H),7.11-7.04(m,1H),5.05(d,J＝ 9.9,2H),3.86-3.73(m,1H),2.34-2.21(m,2H),2.20-1.95(m,3H),1.91-1.80(m,1H)。
m/z实测值：368.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.25(d,J＝4.5,2H),7.58(m,1H),7.4
3-7.37(m,1H),7.29-7.19(m,3H),7.11-7.04(m,1H),5.05(d,J＝ 9.9,2H),3.86-3.73(m,1H),2.34-2.21(m,2H),2.20-1.95(m,3H),1.91-1.80(m,1H)。
[0391] 实例30
[0392]
[0393] 5-{4-环丁基-2-氟-3-[(2-氟苄基)氧基]苯基}吡嗪-2-胺
[0394] 以类似于实例28中所述的方式，用3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚和1-(溴甲基)-2-氟苯制备标题化合物。MS(ESI)：C21H19F2N3O的质量计算值：367.15；+ 1
m/z实测值：368.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.32(d,J＝1.2,1H),8.22(s,1H),7.5
9(m,1H),7.53-7.48(m,1H),7.42-7.35(m,1H),7.24-7.09(m,3H),5.11(s,2H),3.81-3.67(m,1H),2.29-2.17(m,2H),2.15-1.91(m,3H),1.88-1.75(m,1H)。
m/z实测值：368.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.32(d,J＝1.2,1H),8.22(s,1H),7.5
9(m,1H),7.53-7.48(m,1H),7.42-7.35(m,1H),7.24-7.09(m,3H),5.11(s,2H),3.81-3.67(m,1H),2.29-2.17(m,2H),2.15-1.91(m,3H),1.88-1.75(m,1H)。
[0395] 实例31
[0396]
[0397] 5-{4-环丁基-3-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-氟苯基}吡嗪-2-胺
[0398] 以类似于实例28中所述的方式，用3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚和2-(溴甲基)-1,3-二氟苯制备标题化合物。MS(ESI)：C21H18F3N3O的质量计算值：385.14；+ 1
m/z实测值：386.2[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.24(s,1H),8.18(d,J＝1.4,1H),7.5
9-7.52(m,1H),7.48-7.39(m,1H),7.20(d,J＝ 7.6,1H),7.05-6.97(m,2H),5.19(s,2H),3.
80-3.66(m,1H),2.26-2.15(m,2H),2.13-1.91(m,3H),1.86-1.79(m,1H)。
m/z实测值：386.2[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.24(s,1H),8.18(d,J＝1.4,1H),7.5
9-7.52(m,1H),7.48-7.39(m,1H),7.20(d,J＝ 7.6,1H),7.05-6.97(m,2H),5.19(s,2H),3.
80-3.66(m,1H),2.26-2.15(m,2H),2.13-1.91(m,3H),1.86-1.79(m,1H)。
[0399] 实例32
[0400]
[0401] 5-{4-环丁基-3-[(2,3-二氟苄基)氧基]-2-氟苯基}吡嗪-2-胺
[0402] 以类似于实例28中所述的方式，用3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚和1-(溴甲基)-2,3-二氟苯制备标题化合物。MS(ESI)：C21H18F3N3O的+ 1
质量计算值：385.14；m/z实测值：386.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.27(d,J＝
1.2,1H),8.23(s,1H),7.59(m,1H),7.36–7.13(m,4H),5.15(d,J ＝ 1.0,2H),3.82–
3.69(m,1H),2.29–2.19(m,2H),2.17–1.92(m,3H),1.90–1.78(m,1H)。
质量计算值：385.14；m/z实测值：386.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.27(d,J＝
1.2,1H),8.23(s,1H),7.59(m,1H),7.36–7.13(m,4H),5.15(d,J ＝ 1.0,2H),3.82–
3.69(m,1H),2.29–2.19(m,2H),2.17–1.92(m,3H),1.90–1.78(m,1H)。
[0403] 实例33
[0404]
[0405] 5-{4-环丁基-3-[(3,4-二氟苄基)氧基]-2-氟苯基}吡嗪-2-胺
[0406] 以类似于实例28中所述的方式，用3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚和4-(溴甲基)-1,2-二氟苯制备标题化合物。MS(ESI)：C21H18F3N3O
的 质 量 计 算 值：385.14；m/z 实 测 值：386.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.29(d,J ＝ 1.3,1H),8.23(s,1H),7.59(m,1H),7.45–7.36(m,1H),7.33–
7.20(m,3H),5.02(s,2H),3.85–3.72(m,1H),2.34–2.23(m,2H),2.21–
1.97(m,3H),1.90–1.81(m,1H)。
的 质 量 计 算 值：385.14；m/z 实 测 值：386.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.29(d,J ＝ 1.3,1H),8.23(s,1H),7.59(m,1H),7.45–7.36(m,1H),7.33–
7.20(m,3H),5.02(s,2H),3.85–3.72(m,1H),2.34–2.23(m,2H),2.21–
1.97(m,3H),1.90–1.81(m,1H)。
[0407] 实例34
[0408]
[0409] 5-{3-[(2-氯苄基)氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}吡嗪-2-胺
[0410] 以类似于实例28中所述的方式，用3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚和1-(溴甲基)-2-氯苯制备标题化合物。MS(ESI)：C21H19ClFN3O的质量计算值：383.12；+ 1
m/z实测值：384.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.27-8.23(m,2H),7.63-7.56(m,2H),7.47-7.42(m,1H),7.38-7.32(m,2H),7.22(d,J＝7.8,1H),5.16(d,J＝3.7,2H),3.85-3.72(m,1H),2.29-2.20(m,2H),2.18-1.91(m,3H),1.88-1.78(m,1H)。
m/z实测值：384.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.27-8.23(m,2H),7.63-7.56(m,2H),7.47-7.42(m,1H),7.38-7.32(m,2H),7.22(d,J＝7.8,1H),5.16(d,J＝3.7,2H),3.85-3.72(m,1H),2.29-2.20(m,2H),2.18-1.91(m,3H),1.88-1.78(m,1H)。
[0411] 实例35
[0412]
[0413] 5-{3-[(3-氯苄基)氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}吡嗪-2-胺
[0414] 以类似于实例28中所述的方式，用3-(5-氨基吡嗪-3-基)-6-环丁基-2-氟苯酚和1-(溴甲基)-2-氯苯制备标题化合物。MS(ESI)：C21H19ClFN3O的质量计算+ 1
值：383.12；m/z 实 测 值：384.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.25(s,2H),7.60–
7.54(m,1H),7.49(s,1H),7.39–7.33(m,3H),7.21(d,J ＝ 8.3,1H),5.04(s,2H),3.84–
3.70(m,1H),2.32–2.21(m,2H),2.20–1.94(m,3H),1.91–1.79(m,1H)。
值：383.12；m/z 实 测 值：384.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.25(s,2H),7.60–
7.54(m,1H),7.49(s,1H),7.39–7.33(m,3H),7.21(d,J ＝ 8.3,1H),5.04(s,2H),3.84–
3.70(m,1H),2.32–2.21(m,2H),2.20–1.94(m,3H),1.91–1.79(m,1H)。
[0415] 实例36
[0416]
[0417] 5-{3-[(4-氯苄基)氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}吡嗪-2-胺
[0418] 以类似于实例28中所述的方式，用3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚和1-(溴甲基)-4-氯苯制备标题化合物。MS(ESI)：C21H19ClFN3O的质量计算值：383.12；m/+ 1z实测值：384.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.31(d,J＝1.3,1H),8.22(s,1H),7.62–
7.55(m,1H),7.46–7.36(m,4H),7.20(d,J ＝ 7.9,1H),5.00(d,J ＝ 9.7,2H),3.82–
3.69(m,1H),2.31–2.20(m,2H),2.17–1.93(m,3H),1.90–1.78(m,1H)。
7.55(m,1H),7.46–7.36(m,4H),7.20(d,J ＝ 7.9,1H),5.00(d,J ＝ 9.7,2H),3.82–
3.69(m,1H),2.31–2.20(m,2H),2.17–1.93(m,3H),1.90–1.78(m,1H)。
[0419] 实例37
[0420]
[0421] 5-{4-环丁基-3-[(2,6-二氯苄基)氧基]-2-氟苯基}吡嗪-2-胺
[0422] 以类似于实例28中所述的方式，用3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚和2-(溴甲基)-1,3-二氯苯制备标题化合物。MS(ESI)：C21H18Cl2FN3O的质量计算值：+ 1
417.08；m/z实测值：418.0[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.29(d,J＝1.4,1H),8.21(t,J＝ 1.4,1H),7.62–7.56(m,1H),7.47–7.41(m,2H),7.38–7.31(m,1H),7.22(d,J ＝
7.7,1H),5.42(s,2H),3.84–3.70(m,1H),2.19–1.75(m,6H)。
417.08；m/z实测值：418.0[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.29(d,J＝1.4,1H),8.21(t,J＝ 1.4,1H),7.62–7.56(m,1H),7.47–7.41(m,2H),7.38–7.31(m,1H),7.22(d,J ＝
7.7,1H),5.42(s,2H),3.84–3.70(m,1H),2.19–1.75(m,6H)。
[0423] 实例38
[0424]
[0425] 5-{4-环丁基-3-[(2,5-二氯苄基)氧基]-2-氟苯基}吡嗪-2-胺
[0426] 以类似于实例28中所述的方式，用3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚和2-(溴甲基)-1,4-二氯苯制备标题化合物。MS(ESI)：C21H18Cl2FN3O的 质 量 计 算 值：417.08；m/z 实 测 值：418.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.27–8.21(m,2H),7.66(d,J ＝ 2.5,1H),7.59(m,1H),7.47–7.41(m,1H),7.39–
7.34(m,1H),7.24(m,1H),5.13(s,2H),3.86–3.73(m,1H),2.33–2.22(m,2H),2.20–
2.09(m,2H),2.07–1.96(m,1H),1.92–1.79(m,1H)。
7.34(m,1H),7.24(m,1H),5.13(s,2H),3.86–3.73(m,1H),2.33–2.22(m,2H),2.20–
2.09(m,2H),2.07–1.96(m,1H),1.92–1.79(m,1H)。
[0427] 实例39
[0428]
[0429] 5-{4-环丁基-3-[(2,3-二氯苄基)氧基]-2-氟苯基}吡嗪-2-胺
[0430] 以类似于实例28中所述的方式，用3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚和1-(溴甲基)-2,3-二氯苯制备标题化合物。MS(ESI)：C21H18Cl2FN3O的质量计算值：+ 1
417.08；m/z实测值：418.2[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.25(s,2H),7.62-7.52(m,3H),7.35(m,1H),7.23(d,J＝8.3,1H),5.19(s,2H),3.86–3.73(m,1H),2.29–1.78(m,7H)。
417.08；m/z实测值：418.2[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.25(s,2H),7.62-7.52(m,3H),7.35(m,1H),7.23(d,J＝8.3,1H),5.19(s,2H),3.86–3.73(m,1H),2.29–1.78(m,7H)。
[0431] 实例40
[0432]
[0433] 5-{4-环丁基-3-[(2,4-二氯苄基)氧基]-2-氟苯基}吡嗪-2-胺
[0434] 以类似于实例28中所述的方式，用3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚和1-(溴甲基)-2,4-二氯苯制备标题化合物。MS(ESI)：C21H18Cl2FN3O的质量计算值：+ 1
417.08；m/z实测值：418.0[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.27(d,J＝1.3,1H),8.24(s,
1H),7.63-7.57(m,2H),7.53(d,J＝2.1,1H),7.41-7.37(m,1H),7.23(d,J＝7.9,1H),5.14(s,2H),3.84-3.72(m,1H),2.30-2.20(m,2H),2.18-1.95(m,3H),1.89-1.79(m,1H)。
417.08；m/z实测值：418.0[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.27(d,J＝1.3,1H),8.24(s,
1H),7.63-7.57(m,2H),7.53(d,J＝2.1,1H),7.41-7.37(m,1H),7.23(d,J＝7.9,1H),5.14(s,2H),3.84-3.72(m,1H),2.30-2.20(m,2H),2.18-1.95(m,3H),1.89-1.79(m,1H)。
[0435] 实例41
[0436]
[0437] 5-{4-环丁基-3-[(3,4-二甲基苄基)氧基]-2-氟苯基}吡嗪-2-胺
[0438] 以类似于实例28中所述的方式，用3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚和4-(溴甲基)-1,2-二甲基苯制备标题化合物。MS(ESI)：C23H24FN3O的 质 量 计 算 值：377.19；m/z实 测 值：378.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.29–
8.21(m,2H),7.60–7.53(m,1H),7.23–7.02(m,4H),5.02(d,J ＝ 43.3,2H),3.82–
3.67(m,1H),2.38(s,1H),2.33(s,1H),2.29–2.16(m,6H),2.15–1.92(m,3H),1.89–
1.78(m,1H)。
8.21(m,2H),7.60–7.53(m,1H),7.23–7.02(m,4H),5.02(d,J ＝ 43.3,2H),3.82–
3.67(m,1H),2.38(s,1H),2.33(s,1H),2.29–2.16(m,6H),2.15–1.92(m,3H),1.89–
1.78(m,1H)。
[0439] 实例42
[0440]
[0441] 5-(3-{[2-氯-3-(三氟甲基)苄基]氧基}-4-环丁基-2-氟苯基)吡嗪-2-胺
[0442] 以类似于实例28中所述的方式，用3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚和1-(溴甲基)-2-氯-3-(三氟甲基)苯制备标题化合物。MS(ESI)：
+ 1
C22H18ClF4N3O的质量计算值：451.11；m/z实测值：452.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.30-8.22(m,2H),7.91(d,J＝ 7.7,1H),7.83-7.77(m,1H),7.64-7.52(m,2H),7.24(d,J＝7.9,1H),5.23(d,J＝6.5,2H),3.84-3.72(m,1H),2.30-2.18(m,2H),2.17-2.07(m,2H),
2.07-1.93(m,1H),1.88-1.79(m,1H)。
+ 1
C22H18ClF4N3O的质量计算值：451.11；m/z实测值：452.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.30-8.22(m,2H),7.91(d,J＝ 7.7,1H),7.83-7.77(m,1H),7.64-7.52(m,2H),7.24(d,J＝7.9,1H),5.23(d,J＝6.5,2H),3.84-3.72(m,1H),2.30-2.18(m,2H),2.17-2.07(m,2H),
2.07-1.93(m,1H),1.88-1.79(m,1H)。
[0443] 实例43
[0444]
[0445] 5-(3-{[5-氯-2-(三氟甲基)苄基]氧基}-4-环丁基-2-氟苯基)吡嗪-2-胺
[0446] 以类似于实例28中所述的方式，用3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚和2-(溴甲基)-4-氯-1-(三氟甲基)苯制备标题化合物。MS(ESI)：
C22H18ClF4N3O的质量计算值：451.11；m/z实测值：452.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.25(s,2H),7.92(s,1H),7.75(d,J ＝ 8.5,1H),7.66–7.60(m,1H),7.57(d,J ＝
8.4,1H),7.27(d,J＝7.9,1H),5.21(s,2H),3.85–3.73(m,1H),2.33–2.23(m,2H),2.20–
2.11(m,2H),2.07–1.96(m,1H),1.91–1.82(m,1H)。
C22H18ClF4N3O的质量计算值：451.11；m/z实测值：452.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.25(s,2H),7.92(s,1H),7.75(d,J ＝ 8.5,1H),7.66–7.60(m,1H),7.57(d,J ＝
8.4,1H),7.27(d,J＝7.9,1H),5.21(s,2H),3.85–3.73(m,1H),2.33–2.23(m,2H),2.20–
2.11(m,2H),2.07–1.96(m,1H),1.91–1.82(m,1H)。
[0447] 实例44
[0448]
[0449] 5-(4-环丁基-2-氟-3-{[4-氟-2-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺
[0450] 以类似于实例28中所述的方式，用3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚和1-(溴甲基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯制备标题化合物。MS(ESI)：C22H18F5N3O的质量+ 1计算值：435.14；m/z实测值：436.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.26(d,J＝1.3,1H),8.23(s,1H),7.92-7.86(m,1H),7.61(m,1H),7.55-7.51(m,1H),7.49-7.43(m,1H),7.24(d,J＝ 8.0,1H),5.18(s,2H),3.83-3.70(m,1H),2.29-2.19(m,2H),2.18-2.08(m,2H),2.06-
1.93(m,1H),1.90-1.79(m,1H)。
1.93(m,1H),1.90-1.79(m,1H)。
[0451] 实例45
[0452]
[0453] 5-{3-[(2-氯-5-氟苄基)氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}吡嗪-2-胺
[0454] 以类似于实例28中所述的方式，用3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚和2-(溴甲基)-1-氯-4-氟苯制备标题化合物。MS(ESI)：C21H18ClF2N3O的质量计算值：+ 1
401.11；m/z实测值：402.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.25(m,2H),7.64-7.57(m,1H),7.48-7.40(m,2H),7.23(d,J＝ 7.9,1H),7.16-7.08(m,1H),5.13(s,2H),3.87-3.75(m,1H),2.33-2.21(m,2H),2.21-1.94(m,3H),1.90-1.80(m,1H)。
401.11；m/z实测值：402.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.25(m,2H),7.64-7.57(m,1H),7.48-7.40(m,2H),7.23(d,J＝ 7.9,1H),7.16-7.08(m,1H),5.13(s,2H),3.87-3.75(m,1H),2.33-2.21(m,2H),2.21-1.94(m,3H),1.90-1.80(m,1H)。
[0455] 实例46
[0456]
[0457] 2-{[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲酸
[0458] 以类似于实例28中所述的方式，用3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚和2-(溴甲基)苯甲酸乙酯制备标题化合物。MS(ESI)：C22H20FN3O3的质量计算值：393.15；+ 1
m/z实测值：394.2[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.30(d,J＝1.0,1H),8.22(s,1H),8.0
6-8.02(m,1H),7.87(d,J＝7.7,1H),7.66-7.56(m,2H),7.44(m,1H),7.22(d,J＝8.3,1H),
5.47(s,2H),3.87-3.72(m,1H),2.31-2.20(m,2H),2.17-2.07(m,2H),2.05-1.92(m,1H),1.
87-1.77(m,1H)。
m/z实测值：394.2[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.30(d,J＝1.0,1H),8.22(s,1H),8.0
6-8.02(m,1H),7.87(d,J＝7.7,1H),7.66-7.56(m,2H),7.44(m,1H),7.22(d,J＝8.3,1H),
5.47(s,2H),3.87-3.72(m,1H),2.31-2.20(m,2H),2.17-2.07(m,2H),2.05-1.92(m,1H),1.
87-1.77(m,1H)。
[0459] 实例47
[0460]
[0461] 5-{4-环丁基-2-氟-3-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]苯基}吡嗪-2-
[0462] 以类似于实例96中所述的方式，用3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚和3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑制备标题化合物。MS(ESI)：C19H20FN5O的质量计算值：+ 1
353.16；m/z实测值：354.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.30-8.25(m,1H),8.18(m,1H),7.58-7.51(m,2H),7.19(d,J＝8.3,1H),6.34(m,1H),5.03(d,J＝5.7,2H),3.88(d,J＝
6.0,3H),3.82-3.71(m,1H),2.30-2.20(m,2H),2.15-1.95(m,3H),1.89-1.79(m,1H)。
353.16；m/z实测值：354.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.30-8.25(m,1H),8.18(m,1H),7.58-7.51(m,2H),7.19(d,J＝8.3,1H),6.34(m,1H),5.03(d,J＝5.7,2H),3.88(d,J＝
6.0,3H),3.82-3.71(m,1H),2.30-2.20(m,2H),2.15-1.95(m,3H),1.89-1.79(m,1H)。
[0463] 实例48
[0464]
[0465] 5-{4-环丁基-3-[(3-环丙基-1,2,4- 二唑-5-基)甲氧基]-2-氟苯基}吡嗪-2-胺
[0466] 以类似于实例96中所述的方式，用3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚和5-(溴甲基)-3-环丙基-1,2,4- 二唑制备标题化合物。MS(ESI)：C20H20FN5O2的质量计算值：381.16；m/z实测值：382.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.25(d,J＝1.6,1H),8.16(d,J＝1.4,1H),7.59(m,1H),7.22(d,J＝8.3,1H),5.26(d,J＝6.7,2H),3.
85-3.74(m,1H),2.36-2.25(m,2H),2.20-2.01(m,4H),1.92-1.82(m,1H),1.14-1.05(m,2H),1.01-0.95(m,2H)。
85-3.74(m,1H),2.36-2.25(m,2H),2.20-2.01(m,4H),1.92-1.82(m,1H),1.14-1.05(m,2H),1.01-0.95(m,2H)。
[0467] 实例49
[0468]
[0469] [3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]乙酸叔丁酯
[0470] 向4mL小瓶中加入搅拌棒、3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚(47mg,0.18mmol)、溴乙酸叔丁酯(35μL,0.24mmol)、粉末状KOH(19mg,0.34mmol)和DMSO(1.0mL)。将所得混合物在室温下搅拌19小时，然后使其通过注射器式过滤器并使滤液经历HPLC纯化，得到标题化合物(20mg,22％)和回收的3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚(20mg,26％)。MS(ESI)：C20H24FN3O3的质量计算值：373.18；m/z实测+ 1
值：374.1[M+H]。H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.44–8.38(d,J ＝ 1.4,1H),8.21–8.16(d,J＝ 1.4,1H),7.64–7.57(m,1H),7.17–7.10(m,1H),4.57–4.49(d,J ＝ 1.3,2H),3.99–
3.88(m,1H),2.41–2.30(m,2H),2.18–1.99(m,3H),1.91–1.79(m,1H),1.50(s,9H)。
值：374.1[M+H]。H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.44–8.38(d,J ＝ 1.4,1H),8.21–8.16(d,J＝ 1.4,1H),7.64–7.57(m,1H),7.17–7.10(m,1H),4.57–4.49(d,J ＝ 1.3,2H),3.99–
3.88(m,1H),2.41–2.30(m,2H),2.18–1.99(m,3H),1.91–1.79(m,1H),1.50(s,9H)。
[0471] 实例50
[0472]
[0473] [3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]乙酸
[0474] 向含有[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]乙酸叔丁酯(17mg,0.034mmol)的20mL小瓶中加入搅拌棒和甲酸(1mL)。将反应混合物
在室温下搅拌20小时，然后浓缩至干，得到标题化合物(12mg,95％)。MS(ESI)：
+ 1
C16H16FN3O3的质量计算值：317.12；m/z实测 值：318.0[M+H] 。H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.25(s,1H),8.14(s,1H),8.07(s,1H),7.55–7.49(m,1H),7.22–7.16(d,J ＝
8.2,1H),4.65(s,2H),4.04–3.86(p,J ＝ 8.7,1H),2.42–2.31(m,2H),2.25–
2.12(m,2H),2.12–2.00(m,1H),1.94–1.80(m,1H)。
在室温下搅拌20小时，然后浓缩至干，得到标题化合物(12mg,95％)。MS(ESI)：
+ 1
C16H16FN3O3的质量计算值：317.12；m/z实测 值：318.0[M+H] 。H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.25(s,1H),8.14(s,1H),8.07(s,1H),7.55–7.49(m,1H),7.22–7.16(d,J ＝
8.2,1H),4.65(s,2H),4.04–3.86(p,J ＝ 8.7,1H),2.42–2.31(m,2H),2.25–
2.12(m,2H),2.12–2.00(m,1H),1.94–1.80(m,1H)。
[0475] 实例51
[0476]
[0477] 外消旋1-(3-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-2-羟丙基)吡啶-2(1H)-酮
[0478] 在氮气下，向配有回流冷凝器的5mL反应管中加入5-(4-环丁基-2-氟-3-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基)吡嗪-2-胺(100mg,0.317mmol)、Cs2CO3(103mg,0.317mmol)、吡啶-2(1H)-酮(151mg,1.59mmol)和DMF(2mL)，得到黄色悬浮液。将所得混合物在80℃下加热3小时。然后将混合物浓缩至干，并通过HPLC纯化残余物，得到标
题化合物(110mg,85％)。MS(ESI)：C22H23FN4O3的质量计算值：410.18；m/z实测值：
+ 1
411.1[M+H]；H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.29(dd,J＝2.4,1.5,1H),8.00(m,1H),7.66–
7.60(m,1H),7.52(m,1H),7.46–7.39(m,1H),7.21(d,J＝8.2,1H),6.65(s,2H),6.40(dd,J＝ 9.1,0.8,1H),6.21(m,1H),5.40(d,J ＝ 5.8,1H),4.35(dd,J ＝ 13.0,3.8,1H),4.18–
4.08(m,1H),3.93(d,J ＝ 5.1,2H),3.85(dd,J ＝ 17.8,8.9,1H),3.74(dd,J ＝
13.0,8.4,1H),2.30(m,2H),2.13–2.04(m,2H),2.03–1.94(m,1H),1.88–1.78(m,1H)。
题化合物(110mg,85％)。MS(ESI)：C22H23FN4O3的质量计算值：410.18；m/z实测值：
+ 1
411.1[M+H]；H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.29(dd,J＝2.4,1.5,1H),8.00(m,1H),7.66–
7.60(m,1H),7.52(m,1H),7.46–7.39(m,1H),7.21(d,J＝8.2,1H),6.65(s,2H),6.40(dd,J＝ 9.1,0.8,1H),6.21(m,1H),5.40(d,J ＝ 5.8,1H),4.35(dd,J ＝ 13.0,3.8,1H),4.18–
4.08(m,1H),3.93(d,J ＝ 5.1,2H),3.85(dd,J ＝ 17.8,8.9,1H),3.74(dd,J ＝
13.0,8.4,1H),2.30(m,2H),2.13–2.04(m,2H),2.03–1.94(m,1H),1.88–1.78(m,1H)。
[0479] 实例52
[0480]
[0481] 外消旋3-(3-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-2-羟丙基)嘧啶-4(3H)-酮
[0482] 使用实例51中所述的类似条件，用嘧啶-4(3H)-酮制备标题化合+ 1
物。MS(ESI)：C21H22FN5O3的 质 量 计 算 值：411.17；m/z 实 测 值：412.1[M+H] 。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),8.31-8.27(m,1H),8.00(d,J ＝ 1.5,1H),7.92(d,J＝ 6.6,1H),7.52(m,1H),7.22(d,J ＝ 8.2,1H),6.65(s,2H),6.43(dd,J
＝ 6.6,0.7,1H),5.53(s,1H),4.37(dd,J ＝ 13.2,3.3,1H),4.11(dd,J ＝
8.7,3.5,1H),3.96(d,J＝ 5.3,2H),3.90-3.82(m,1H),3.80-3.74(m,1H),2.32(m,2H),2.1
0(m,2H),2.04-1.92(m,1H),1.86-1.77(m,1H)。
物。MS(ESI)：C21H22FN5O3的 质 量 计 算 值：411.17；m/z 实 测 值：412.1[M+H] 。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),8.31-8.27(m,1H),8.00(d,J ＝ 1.5,1H),7.92(d,J＝ 6.6,1H),7.52(m,1H),7.22(d,J ＝ 8.2,1H),6.65(s,2H),6.43(dd,J
＝ 6.6,0.7,1H),5.53(s,1H),4.37(dd,J ＝ 13.2,3.3,1H),4.11(dd,J ＝
8.7,3.5,1H),3.96(d,J＝ 5.3,2H),3.90-3.82(m,1H),3.80-3.74(m,1H),2.32(m,2H),2.1
0(m,2H),2.04-1.92(m,1H),1.86-1.77(m,1H)。
[0483] 实例53
[0484]
[0485] 外消旋2-(3-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-2-羟丙基)哒嗪-3(2H)-酮
[0486] 使用实例51中所述的类似条件，用哒嗪-3(2H)-酮制备标题化合+ 1
物。MS(ESI)：C21H22FN5O3的 质 量 计 算 值：411.17；m/z 实 测 值：412.0[M+H] 。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.30-8.25(m,1H),7.99(d,J ＝ 1.5,1H),7.93(dd,J ＝
3.8,1.7,1H),7.50(m,1H),7.41(dd,J＝9.4,3.8,1H),7.20(d,J＝8.2,1H),6.95(dd,J＝
9.4,1.6,1H),6.64(s,2H),5.31(d,J＝5.7,1H),4.30(m,1H),4.22(d,J＝6.6,2H),3.98-3.91(m,2H),3.90-3.79(m,1H),2.28(dd,J＝14.3,7.8,2H),2.08(dd,J＝19.5,9.4,2H),2.
03-1.95(m,1H),1.86-1.75(m,1H)。
物。MS(ESI)：C21H22FN5O3的 质 量 计 算 值：411.17；m/z 实 测 值：412.0[M+H] 。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.30-8.25(m,1H),7.99(d,J ＝ 1.5,1H),7.93(dd,J ＝
3.8,1.7,1H),7.50(m,1H),7.41(dd,J＝9.4,3.8,1H),7.20(d,J＝8.2,1H),6.95(dd,J＝
9.4,1.6,1H),6.64(s,2H),5.31(d,J＝5.7,1H),4.30(m,1H),4.22(d,J＝6.6,2H),3.98-3.91(m,2H),3.90-3.79(m,1H),2.28(dd,J＝14.3,7.8,2H),2.08(dd,J＝19.5,9.4,2H),2.
03-1.95(m,1H),1.86-1.75(m,1H)。
[0487] 实例54
[0488]
[0489] 外消旋1-(3-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-2-羟丙基)吡嗪-2(1H)-酮
[0490] 使用实例51中所述的类似条件，用吡嗪-2(1H)-酮制备标题化合+ 1
物。MS(ESI)：C21H22FN5O3的 质 量 计 算 值：411.17；m/z 实 测 值：412.1[M+H] 。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(d,J ＝ 1.5,1H),8.07(dd,J ＝ 9.7,1.3,2H),7.66(dd,J ＝
4.3,1.1,1H),7.58(m,1H),7.39(d,J ＝ 4.3,1H),7.28(d,J ＝ 8.2,1H),6.70(s,2H),5.
54(s,1H),4.41(dd,J ＝ 12.9,3.4,1H),4.22(s,1H),4.02(d,J ＝ 5.2,2H),3.91(dd,J＝ 17.8,8.8,1H),3.82(dd,J ＝ 12.9,9.0,1H),2.41-2.33(m,2H),2.15(dd,J ＝
19.1,9.5,2H),2.06(dd,J＝18.7,9.0,1H),1.94-1.83(m,1H)。
物。MS(ESI)：C21H22FN5O3的 质 量 计 算 值：411.17；m/z 实 测 值：412.1[M+H] 。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(d,J ＝ 1.5,1H),8.07(dd,J ＝ 9.7,1.3,2H),7.66(dd,J ＝
4.3,1.1,1H),7.58(m,1H),7.39(d,J ＝ 4.3,1H),7.28(d,J ＝ 8.2,1H),6.70(s,2H),5.
54(s,1H),4.41(dd,J ＝ 12.9,3.4,1H),4.22(s,1H),4.02(d,J ＝ 5.2,2H),3.91(dd,J＝ 17.8,8.8,1H),3.82(dd,J ＝ 12.9,9.0,1H),2.41-2.33(m,2H),2.15(dd,J ＝
19.1,9.5,2H),2.06(dd,J＝18.7,9.0,1H),1.94-1.83(m,1H)。
[0491] 实例55
[0492]
[0493] 外消旋1-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-3-(嘧啶-5-基氨基)丙-2-醇
[0494] 使用实例51中所述的类似条件，用5-氨基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：+ 1
C21H23FN6O2的质量计算值：410.19；m/z实测值：411.1[M+H] 。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),8.26-8.21(m,1H),8.17(s,2H),7.95(d,J＝1.4,1H),7.47(m,1H),7.17(d,J＝
8.2,1H),6.60(s,2H),6.11(t,J＝ 6.0,1H),5.26(s,1H),4.03-3.91(m,3H),3.85-3.74(m,
1H),3.24-3.11(m,2H),2.28-2.16(m,2H),2.10-1.98(m,2H),1.93-1.81(m,1H),1.80-1.69(m,1H)。
C21H23FN6O2的质量计算值：410.19；m/z实测值：411.1[M+H] 。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),8.26-8.21(m,1H),8.17(s,2H),7.95(d,J＝1.4,1H),7.47(m,1H),7.17(d,J＝
8.2,1H),6.60(s,2H),6.11(t,J＝ 6.0,1H),5.26(s,1H),4.03-3.91(m,3H),3.85-3.74(m,
1H),3.24-3.11(m,2H),2.28-2.16(m,2H),2.10-1.98(m,2H),1.93-1.81(m,1H),1.80-1.69(m,1H)。
[0495] 实例56
[0496]
[0497] 外消旋1-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-3-(嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇
[0498] 步骤A：1-氨基-3-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)丙-2-醇。
[0499] 将5-(4-环丁基-2-氟-3-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基)吡嗪-2-胺(500mg,1.59mmol)和6N NH3的MeOH溶液(5mL)的混合物在密封管中于60℃下搅拌大约
8小时，然后冷却至室温并浓缩至干，得到1-氨基-3-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)丙-2-醇(510mg,96％)。
8小时，然后冷却至室温并浓缩至干，得到1-氨基-3-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)丙-2-醇(510mg,96％)。
[0500] 步骤B：
[0501] 向25mL圆底烧瓶中加入搅拌棒、1-氨基-3-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁 基 -2-氟 苯 氧 基 )丙 -2- 醇(150mg,0.45mmol)、2- 氯 嘧 啶 (62mg,0.54mmol)、Cs2CO3(440mg,1.35mmol)和DMF(6mL)。将混合物在60℃下搅拌大约24小时，然后用水(20mL)稀释。用EtOAc(3×30mL)萃取含水混合物，用Na2SO4干燥合并的萃取物，过滤并浓缩至干。通过HPLC纯化残余物，得到标题化合物(25mg,55％)。MS(ESI)：C21H23FN6O2的质 量计 算值：410.19；m/z 实测 值：411.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33–
8.18(m,3H),7.95(d,J ＝ 1.4,1H),7.45(m,1H),7.15(d,J ＝ 8.2,1H),6.98(m,1H),6.61(s,2H),6.54(m,1H),5.19(d,J ＝ 5.3,1H),4.03–3.96(m,1H),3.94–3.85(m,2H),3.83–
3.75(m,1H),3.49–3.42(m,2H),2.26–2.17(m,2H),2.09–1.97(m,2H),1.93–
1.84(m,1H),1.80–1.71(m,1H)。
8.18(m,3H),7.95(d,J ＝ 1.4,1H),7.45(m,1H),7.15(d,J ＝ 8.2,1H),6.98(m,1H),6.61(s,2H),6.54(m,1H),5.19(d,J ＝ 5.3,1H),4.03–3.96(m,1H),3.94–3.85(m,2H),3.83–
3.75(m,1H),3.49–3.42(m,2H),2.26–2.17(m,2H),2.09–1.97(m,2H),1.93–
1.84(m,1H),1.80–1.71(m,1H)。
[0502] 实例57
[0503]
[0504] 外消旋1-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-3-(吡嗪-2-基氨基)丙-2-醇
[0505] 使用实例56中所述的类似条件，用2-氯吡嗪制备标题化合物。MS(ESI)：+ 1
C21H23FN6O2的质量计算值：410.19；m/z实测值：411.1[M+H] 。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.
23(s,1H),7.95(s,1H),7.88(s,1H),7.60(s,1H),7.45(s,1H),7.22-6.96(m,2H),6.60(s,2H),5.23(s,1H),3.98(s,2H),3.91(s,2H),3.79(s,2H),2.21(s,2H),2.03(s,2H),1.86(d,J＝8.5,1H),1.76(s,1H)。
C21H23FN6O2的质量计算值：410.19；m/z实测值：411.1[M+H] 。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.
23(s,1H),7.95(s,1H),7.88(s,1H),7.60(s,1H),7.45(s,1H),7.22-6.96(m,2H),6.60(s,2H),5.23(s,1H),3.98(s,2H),3.91(s,2H),3.79(s,2H),2.21(s,2H),2.03(s,2H),1.86(d,J＝8.5,1H),1.76(s,1H)。
[0506] 实例58
[0507]
[0508] 外消旋1-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-3-((5-氨基嘧啶-2-基)氨基)丙-2-醇
[0509] 使用实例56中所述的类似条件，用2-氯-5-氨基嘧啶制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),8.31-8.25(m,1H),8.00(d,J＝1.5,1H),7.94(s,2H),7.49(m,1H),7.19(d,J＝8.3,1H),6.64(s,2H),6.38(m,1H),5.18(d,J＝5.2,1H),4.04-3.
80(m,4H),3.44(m,2H),2.32-2.21(m,2H),2.06(m,2H),1.92(m,1H),1.80(m,1H)。
80(m,4H),3.44(m,2H),2.32-2.21(m,2H),2.06(m,2H),1.92(m,1H),1.80(m,1H)。
[0510] 实例59
[0511]
[0512] 外消旋1-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-3-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)丙-2-醇
[0513] 使用实例56中所述的类似条件，用4-氨基-6-氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：+ 1
C21H24FN7O2的质量计算值：425.20；m/z实测值：426.1[M+H] 。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.
25(s,1H),7.97(s,1H),7.84(s,1H),7.47(m,1H),7.18(d,J＝ 8.3,1H),6.61(s,2H),6.54(s,1H),6.02(s,2H),5.43(s,1H),5.34(s,1H),3.98-3.78(m,6H),2.24(s,2H),2.10-2.01(m,2H),1.92(dd,J＝18.5,9.0,1H),1.77(d,J＝9.1,1H)。
C21H24FN7O2的质量计算值：425.20；m/z实测值：426.1[M+H] 。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.
25(s,1H),7.97(s,1H),7.84(s,1H),7.47(m,1H),7.18(d,J＝ 8.3,1H),6.61(s,2H),6.54(s,1H),6.02(s,2H),5.43(s,1H),5.34(s,1H),3.98-3.78(m,6H),2.24(s,2H),2.10-2.01(m,2H),1.92(dd,J＝18.5,9.0,1H),1.77(d,J＝9.1,1H)。
[0514] 实例60
[0515]
[0516] 外消旋1-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙-2-醇
[0517] 使用实例51中所述的类似条件，用吡唑制备标题化合物。MS(ESI)：+ 1
C20H22FN5O2的质量计算值：383.18；m/z实测 值：384.0[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),8.01(s,1H),7.54-7.42(m,3H),7.08(d,J ＝ 8.2,1H),6.23(d,J
＝ 1.9,1H),4.64(s,2H),4.43(dd,J ＝ 16.1,5.7,1H),4.32(m,2H),3.89(dd,J ＝
9.6,4.8,1H),3.83(dd,J＝9.6,5.5,1H),3.73(dd,J＝17.6,8.5,1H),2.31-2.22(m,2H),2.07(dd,J＝18.7,9.2,2H),2.02-1.93(m,1H),1.84-1.77(m,1H)。
C20H22FN5O2的质量计算值：383.18；m/z实测 值：384.0[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),8.01(s,1H),7.54-7.42(m,3H),7.08(d,J ＝ 8.2,1H),6.23(d,J
＝ 1.9,1H),4.64(s,2H),4.43(dd,J ＝ 16.1,5.7,1H),4.32(m,2H),3.89(dd,J ＝
9.6,4.8,1H),3.83(dd,J＝9.6,5.5,1H),3.73(dd,J＝17.6,8.5,1H),2.31-2.22(m,2H),2.07(dd,J＝18.7,9.2,2H),2.02-1.93(m,1H),1.84-1.77(m,1H)。
[0518] 实例61
[0519]
[0520] 外消旋1-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙-2-醇
[0521] 使用实例51中所述的类似条件，用咪唑制备标题化合物。MS(ESI)：C20H22FN5O2的+ 1质量计算值：383.18；m/z实测值：384.0[M+H]。H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.32(s,1H),7.99(s,1H),7.48(m,1H),7.09(d,J＝ 8.3,1H),6.11(s,2H),4.83(s,1H),4.32-4.08(m,3H),3.
92(d,J＝ 12.2,2H),3.71(m,1H),2.31-2.21(m,2H),2.14-2.03(m,2H),2.02-1.93(m,1H),
1.81(dd,J＝19.5,8.6,1H)。
92(d,J＝ 12.2,2H),3.71(m,1H),2.31-2.21(m,2H),2.14-2.03(m,2H),2.02-1.93(m,1H),
1.81(dd,J＝19.5,8.6,1H)。
[0522] 实例62
[0523]
[0524] 外消旋1-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇
[0525] 使用实例51中所述的类似条件，用1,2,4-三唑制备标题化合物。MS(ESI)：+ 1
C19H21FN6O2的质量计算值：384.17；m/z实测 值：385.0[M+H] 。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),8.16(s,1H),8.00(s,1H),7.91(s,1H),7.50(m,1H),7.09(d,J ＝
8.3,1H),4.63(s,2H),4.48(dd,J＝16.7,6.1,1H),4.35(dd,J＝14.0,4.7,2H),3.93(d,J＝4.2,2H),3.70(dd,J＝17.6,8.7,1H),2.28(m,2H),2.09(dd,J＝14.4,5.4,2H),2.03-1.95(m,1H),1.82(dd,J＝19.2,8.7,1H)。
C19H21FN6O2的质量计算值：384.17；m/z实测 值：385.0[M+H] 。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),8.16(s,1H),8.00(s,1H),7.91(s,1H),7.50(m,1H),7.09(d,J ＝
8.3,1H),4.63(s,2H),4.48(dd,J＝16.7,6.1,1H),4.35(dd,J＝14.0,4.7,2H),3.93(d,J＝4.2,2H),3.70(dd,J＝17.6,8.7,1H),2.28(m,2H),2.09(dd,J＝14.4,5.4,2H),2.03-1.95(m,1H),1.82(dd,J＝19.2,8.7,1H)。
[0526] 实例63
[0527]
[0528] 外消旋1-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙-2-醇
[0529] 使用实例51中所述的类似条件，用1,2,3-三唑制备标题化合物。MS(ESI)：+ 1
C19H21FN6O2的质量计算值：384.17；m/z实测 值：385.0[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38-8.32(m,1H),8.01(d,J ＝ 1.5,1H),7.71(d,J ＝ 0.8,1H),7.68(d,J ＝
3.8,1H),7.51(m,1H),7.09(d,J ＝ 8.2,1H),4.75-4.60(m,3H),4.53(dd,J ＝
14.1,7.1,1H),4.39(dd,J ＝ 13.1,8.0,1H),3.98(dd,J ＝ 9.8,4.9,1H),3.89(dd,J ＝
9.9,5.9,1H),3.71(m,1H),3.38-3.13(m,1H),2.27(m,2H),2.14-2.05(m,2H),2.03-1.94(m,1H),1.81(m,1H)。
C19H21FN6O2的质量计算值：384.17；m/z实测 值：385.0[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38-8.32(m,1H),8.01(d,J ＝ 1.5,1H),7.71(d,J ＝ 0.8,1H),7.68(d,J ＝
3.8,1H),7.51(m,1H),7.09(d,J ＝ 8.2,1H),4.75-4.60(m,3H),4.53(dd,J ＝
14.1,7.1,1H),4.39(dd,J ＝ 13.1,8.0,1H),3.98(dd,J ＝ 9.8,4.9,1H),3.89(dd,J ＝
9.9,5.9,1H),3.71(m,1H),3.38-3.13(m,1H),2.27(m,2H),2.14-2.05(m,2H),2.03-1.94(m,1H),1.81(m,1H)。
[0530] 实例64
[0531]
[0532] 外消旋1-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙-2-醇
[0533] 使用实例 51中所述的类似条件，用1,2,3-三唑制备标题化合+ 1
物。MS(ESI)：C19H21FN6O2的 质 量 计 算 值：384.17；m/z 实 测 值：385.0[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39-8.35(m,1H),8.01(d,J ＝ 1.5,1H),7.60(d,J ＝
1.7,2H),7.52-7.46(m,1H),7.08(d,J＝8.3,1H),4.76(dd,J＝13.9,4.0,1H),4.67(d,J＝
7.2,1H),4.64(d,J＝ 7.2,2H),4.49-4.42(m,1H),4.03-3.92(m,2H),3.75(m,1H),3.53-3.
35(m,1H),2.32-2.22(m,2H),2.12-2.04(m,2H),1.98(m,1H),1.85-1.75(m,1H)。
物。MS(ESI)：C19H21FN6O2的 质 量 计 算 值：384.17；m/z 实 测 值：385.0[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39-8.35(m,1H),8.01(d,J ＝ 1.5,1H),7.60(d,J ＝
1.7,2H),7.52-7.46(m,1H),7.08(d,J＝8.3,1H),4.76(dd,J＝13.9,4.0,1H),4.67(d,J＝
7.2,1H),4.64(d,J＝ 7.2,2H),4.49-4.42(m,1H),4.03-3.92(m,2H),3.75(m,1H),3.53-3.
35(m,1H),2.32-2.22(m,2H),2.12-2.04(m,2H),1.98(m,1H),1.85-1.75(m,1H)。
[0534] 实例65
[0535]
[0536] 外消旋5-氨基-1-(3-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-2-羟丙基)-1H-吡唑-4-甲腈
[0537] 使用实例51中所述的类似条件，用3-氨基-4-氰基吡唑制备标题化+ 1
合 物。MS(ESI)：C21H22FN7O2的 质 量 计 算 值：423.18；m/z实 测 值：424.0[M+H] 。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),7.95(s,1H),7.59-7.34(m,2H),7.17(d,J＝8.0,1H),
6.61(s,2H),6.44(s,2H),5.44(s,1H),4.22-4.11(m,1H),4.07-3.96(m,2H),3.92-3.86(m,
2H),3.84-3.76(m,1H),2.29-2.20(m,2H),2.08-1.93(m,3H),1.82-1.73(m,1H)。
合 物。MS(ESI)：C21H22FN7O2的 质 量 计 算 值：423.18；m/z实 测 值：424.0[M+H] 。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),7.95(s,1H),7.59-7.34(m,2H),7.17(d,J＝8.0,1H),
6.61(s,2H),6.44(s,2H),5.44(s,1H),4.22-4.11(m,1H),4.07-3.96(m,2H),3.92-3.86(m,
2H),3.84-3.76(m,1H),2.29-2.20(m,2H),2.08-1.93(m,3H),1.82-1.73(m,1H)。
[0538] 实例66
[0539]
[0540] 外消旋1-(5-氨基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)丙-2-醇
[0541] 步骤A：1H-1,2,3-三唑-5-胺.
[0542] 向25mL圆底烧瓶中加入搅拌棒、5-硝基-1H-1,2,3-三唑(300mg,2.63mmol)、雷尼镍(30mg)和MeOH(5mL)。使烧瓶承受1atm的H2，并在室温下搅拌大约3小时。然后过滤混合物，并将滤液浓缩至干，得到1H-1,2,3-三唑-5-胺(181mg，产率：82％)。
[0543] 步骤B：
[0544] 使用实例51中所述的类似条件，用1H-1,2,3-三唑-5-胺制备标题化合 物。MS(ESI)：C19H22FN7O2的 质 量 计 算 值：399.18；m/z实 测 值：400.0[M+H] +。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),7.98(s,1H),7.53-7.42(m,1H),7.18(d,J ＝ 8.5,1H),6.86(s,1H),6.63(s,2H),5.35(d,J ＝ 4.8,1H),4.95(s,2H),4.33-4.16(m,3H),3.89(s,
2H),3.85–3.79(m,1H),2.32-2.21(m,2H),2.12–1.92(m,3H),1.82-1.73(m,1H)。
2H),3.85–3.79(m,1H),2.32-2.21(m,2H),2.12–1.92(m,3H),1.82-1.73(m,1H)。
[0545] 实例67
[0546]
[0547] 外消旋1-((1H-吡唑-5-基)氨基)-3-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)丙-2-醇
[0548] 将5-(4-环丁基-2-氟-3-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基)吡嗪-2-胺(200mg,0.63mmol)、3- 氨 基 吡 唑 (79mg,0.95mmol)、Yb(OTf)3(80mg,0.13mmol)和DMF(1mL)的混合物在100℃下搅拌大约24小时。将混合物浓缩至干，并通
过HPLC纯 化 残 余 物，得 到 标 题 化 合 物 (15 ％ ,37mg)。MS(ESI)：C20H23FN6O2的+ 1
质 量 计 算 值：398.19；m/z 实 测 值：399.0[M+H]。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),7.97(d,J ＝ 1.4,1H),7.50-7.42(m,1H),7.30(d,J ＝ 1.9,1H),7.17(d,J＝ 8.3,1H),6.63(s,2H),5.45(d,J ＝ 2.1,1H),5.21(s,1H),5.04(s,1H),4.04–
3.73(m,5H),3.13–3.05(m,1H),2.28–2.21(m,2H),2.10–1.98(m,2H),1.97-1.87(m,1H),1.82-1.72(m,1H)。
过HPLC纯 化 残 余 物，得 到 标 题 化 合 物 (15 ％ ,37mg)。MS(ESI)：C20H23FN6O2的+ 1
质 量 计 算 值：398.19；m/z 实 测 值：399.0[M+H]。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),7.97(d,J ＝ 1.4,1H),7.50-7.42(m,1H),7.30(d,J ＝ 1.9,1H),7.17(d,J＝ 8.3,1H),6.63(s,2H),5.45(d,J ＝ 2.1,1H),5.21(s,1H),5.04(s,1H),4.04–
3.73(m,5H),3.13–3.05(m,1H),2.28–2.21(m,2H),2.10–1.98(m,2H),1.97-1.87(m,1H),1.82-1.72(m,1H)。
[0549] 实例68
[0550]
[0551] 5-(4-环丁基-2-氟-3-{[1-(甲基硫烷基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)吡嗪-2-胺
[0552] 步骤A：
[0553] 将4-{[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(50mg,0.11mmol)溶解于甲酸(1mL)中并用2当量的6N HCl(溶液)处理。将混合物搅拌2小时，然后浓缩，得到双盐酸盐。用乙腈研磨粗产物，然后通过HPLC纯化，得到
5-(4-环丁基-2-氟-3-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)吡嗪-2-胺(46mg,98％)。
5-(4-环丁基-2-氟-3-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)吡嗪-2-胺(46mg,98％)。
[0554] 步骤B：
[0555] 将5-(4-环丁基-2-氟-3-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)吡嗪-2-胺溶解于吡啶(0.32mL)中，并用甲磺酰氯(10mg,0.11mmol)的DCM溶液(0.25mL)处理。将反
应物在室温下搅拌18小时，然后浓缩至干。通过FCC纯化粗产物，得到标题化合物+ 1
(6mg,10％)。MS(ESI)：C21H27FN4O3S的质量计算值：434.18；m/z实测值：435.2[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(m,1H),8.20(d,J ＝ 1.4,1H),7.60–7.53(m,1H),7.16(d,J＝ 8.2,1H),3.89(t,J ＝ 7.8,3H),3.84–3.72(m,1H),2.81(s,3H),2.75(m,2H),2.40–
2.28(m,2H),2.23–1.84(m,8H),1.62–1.48(m,2H)。
应物在室温下搅拌18小时，然后浓缩至干。通过FCC纯化粗产物，得到标题化合物+ 1
(6mg,10％)。MS(ESI)：C21H27FN4O3S的质量计算值：434.18；m/z实测值：435.2[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(m,1H),8.20(d,J ＝ 1.4,1H),7.60–7.53(m,1H),7.16(d,J＝ 8.2,1H),3.89(t,J ＝ 7.8,3H),3.84–3.72(m,1H),2.81(s,3H),2.75(m,2H),2.40–
2.28(m,2H),2.23–1.84(m,8H),1.62–1.48(m,2H)。
[0556] 实例69
[0557]
[0558] 5-{4-环丁基-2-氟-3-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}吡嗪-2-胺
[0559] 将3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚(25mg,0.096mmol)、2-氯-4-甲基嘧啶(14mg,0.11mmol)和K2CO3(27mg,0.19mmol)在DMSO(2mL)中的悬浮液于100℃下加热16小时。然后将反应物冷却至室温，过滤，并使滤液直接经历HPLC纯化，得到5-{4-环丁基-2-氟-3-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}吡嗪-2-胺(15mg,45％)。MS(ESI)：C19H18FN5O的 质 量计 算值：351.15；m/z实 测 值：352.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37-8.33(m,1H),8.26(d,J＝1.9,2H),7.81-7.75(m,1H),7.26(d,J＝8.3,1H),7.00-6.97(m,1H),3.75-3.63(m,1H),2.52(d,J＝ 2.0,3H),2.27-2.09(m,4H),2.04-1.92(m,1H),
1.87-1.76(m,1H)。
1.87-1.76(m,1H)。
[0560] 实例70
[0561]
[0562] 5-{4-环丁基-2-氟-3-[(5-甲基-1,2,4- 二唑-3-基)甲氧基]苯基}吡嗪-2-胺
[0563] 使用类似于实例101中所述的条件，用含10％DMF的乙腈(作为溶剂)和3-(氯甲基)-5-甲基-1,2,4- 二唑制备标题化合物。MS(ESI)：C18H18FN5O2的质量计算值：355.14；m/z实测值：356.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51–8.46(m,1H),8.09(d,J＝ 1.4,1H),7.61(m,1H),7.16(d,J ＝ 8.2,1H),5.15(s,2H),4.72(s,2H),3.91–
3.79(m,1H),2.65(s,3H),2.39–2.27(m,2H),2.20–1.96(m,3H),1.92–1.79(m,1H)。
3.79(m,1H),2.65(s,3H),2.39–2.27(m,2H),2.20–1.96(m,3H),1.92–1.79(m,1H)。
[0564] 实例71
[0565]
[0566] 5-[4-环丁基-3-(环己基甲氧基)-2-氟苯基]吡嗪-2-胺
[0567] 使用类似于实例101中所述的条件，用含10％DMF的乙腈(作为溶剂)和环己基甲基溴制备标题化合物。MS(ESI)：C21H26FN3O的质量计算值：355.21；m/z实测+ 1
值：356.1[M+H]。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),8.08(d,J ＝ 1.4,1H),7.54–
7.48(m,1H),7.14(d,J ＝ 8.2,1H),4.66(s,2H),3.88–3.77(m,3H),2.35(m,2H),2.21–
1.99(m,3H),1.96–1.75(m,6H),1.74–1.68(m,1H),1.39–1.05(m,5H)。
值：356.1[M+H]。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),8.08(d,J ＝ 1.4,1H),7.54–
7.48(m,1H),7.14(d,J ＝ 8.2,1H),4.66(s,2H),3.88–3.77(m,3H),2.35(m,2H),2.21–
1.99(m,3H),1.96–1.75(m,6H),1.74–1.68(m,1H),1.39–1.05(m,5H)。
[0568] 实例72
[0569]
[0570] 5-[4-环丁基-3-(环丙基甲氧基)-2-氟苯基]吡嗪-2-胺
[0571] 使用类似于实例101中所述的条件，用含10％DMF的乙腈(作为溶剂)和环丙基甲基溴制备标题化合物。MS(ESI)：C18H20FN3O的质量计算值：313.16；m/z实测值：
+ 1
314.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49–8.44(m,1H),8.08(d,J ＝ 1.5,1H),7.56–
7.49(m,1H),7.15(d,J ＝ 8.3,1H),4.65(s,2H),3.95–3.83(m,3H),2.42–
2.32(m,2H),2.23–1.98(m,3H),1.93–1.81(m,1H),1.34–1.23(m,1H),0.65–
0.58(m,2H),0.36–0.29(m,2H)。
+ 1
314.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49–8.44(m,1H),8.08(d,J ＝ 1.5,1H),7.56–
7.49(m,1H),7.15(d,J ＝ 8.3,1H),4.65(s,2H),3.95–3.83(m,3H),2.42–
2.32(m,2H),2.23–1.98(m,3H),1.93–1.81(m,1H),1.34–1.23(m,1H),0.65–
0.58(m,2H),0.36–0.29(m,2H)。
[0572] 实例73
[0573]
[0574] 5-{[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}呋喃-2-羧酸乙酯[0575] 使用类似于实例101中所述的条件，用含10％DMF的乙腈(作为溶剂)和5-(氯甲基)-2-呋喃羧酸乙酯制备标题化合物。MS(ESI)：C22H22FN3O4的质量计算值：411.16；m/z+ 1实测值：412.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(s,1H),8.09(d,J＝1.4,1H),7.60–
7.53(m,1H),7.17–7.11(m,2H),6.50(d,J ＝ 3.4,1H),5.09(s,2H),4.71(s,2H),4.38(q,J ＝ 7.1,2H),3.83–3.70(m,1H),2.35–2.25(m,2H),2.16–1.95(m,3H),1.90–
1.79(m,1H),1.39(t,J＝7.1,3H)。
7.53(m,1H),7.17–7.11(m,2H),6.50(d,J ＝ 3.4,1H),5.09(s,2H),4.71(s,2H),4.38(q,J ＝ 7.1,2H),3.83–3.70(m,1H),2.35–2.25(m,2H),2.16–1.95(m,3H),1.90–
1.79(m,1H),1.39(t,J＝7.1,3H)。
[0576] 实例74
[0577]
[0578] 4-{[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
[0579] 使用类似于实例101中所述的条件，用含10％DMF的乙腈(作为溶剂)和4-(溴甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物。MS(ESI)：C25H33FN4O3的质量计算值：
+ 1
456.25；m/z 实 测 值：457.2[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),8.09(d,J ＝
1.4,1H),7.59–7.46(m,1H),7.15(d,J＝8.3,1H),4.65(s,2H),4.31–4.10(m,2H),3.92–
3.73(m,3H),2.92–2.63(m,2H),2.42–2.27(m,2H),2.24–1.93(m,4H),1.94–
1.80(m,3H),1.47(s,9H),1.44–1.21(m,2H)。
+ 1
456.25；m/z 实 测 值：457.2[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),8.09(d,J ＝
1.4,1H),7.59–7.46(m,1H),7.15(d,J＝8.3,1H),4.65(s,2H),4.31–4.10(m,2H),3.92–
3.73(m,3H),2.92–2.63(m,2H),2.42–2.27(m,2H),2.24–1.93(m,4H),1.94–
1.80(m,3H),1.47(s,9H),1.44–1.21(m,2H)。
[0580] 实例75
[0581]
[0582] 5-{4-环丁基-2-氟-3-[(3-甲基-1,2,4- 二唑-5-基)甲氧基]苯基}吡嗪-2-胺
[0583] 使用类似于实例101中所述的条件，用含10％DMF的乙腈(作为溶剂)和5-(氯甲基)-3-甲基-1,2,4- 二唑制备标题化合物。MS(ESI)：C18H18FN5O2的质量计算值：355.14；+ 1
m/z实测值：356.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(dd,J＝2.4,1.6,1H),8.09(d,J＝ 1.5,1H),7.66–7.58(m,1H),7.17(d,J ＝ 8.1,1H),5.26(s,2H),4.67(s,2H),3.89–
3.77(m,1H),2.46(s,3H),2.39–2.29(m,2H),2.21–1.98(m,3H),1.92–1.81(m,1H)。
m/z实测值：356.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(dd,J＝2.4,1.6,1H),8.09(d,J＝ 1.5,1H),7.66–7.58(m,1H),7.17(d,J ＝ 8.1,1H),5.26(s,2H),4.67(s,2H),3.89–
3.77(m,1H),2.46(s,3H),2.39–2.29(m,2H),2.21–1.98(m,3H),1.92–1.81(m,1H)。
[0584] 实例76
[0585]
[0586] 5-(4-环丁基-2-氟-3-{[2-甲氧基-5-(五氟-λ～6～-硫烷基)苄基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺
[0587] 使用类似于实例101中所述的条件，用含10％DMF的乙腈(作为溶剂)和2-甲氧基-5-(五氟硫代)苄基溴制备标题化合物。MS(ESI)：C22H21F6N3O2S的质量计算值：+ 1
505.13；m/z实测值：506.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50–8.46(m,1H),8.10(d,J＝1.5,1H),8.03(d,J＝2.8,1H),7.72(dd,J＝9.0,2.8,1H),7.61–7.54(m,1H),7.16(d,J＝ 8.2,1H),6.90(d,J ＝ 9.0,1H),5.11(s,2H),4.65(s,2H),3.88(s,3H),3.85–
3.73(m,1H),2.33–2.23(m,2H),2.20–2.08(m,2H),2.06–1.91(m,2H),1.91–
1.78(m,1H)。
505.13；m/z实测值：506.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50–8.46(m,1H),8.10(d,J＝1.5,1H),8.03(d,J＝2.8,1H),7.72(dd,J＝9.0,2.8,1H),7.61–7.54(m,1H),7.16(d,J＝ 8.2,1H),6.90(d,J ＝ 9.0,1H),5.11(s,2H),4.65(s,2H),3.88(s,3H),3.85–
3.73(m,1H),2.33–2.23(m,2H),2.20–2.08(m,2H),2.06–1.91(m,2H),1.91–
1.78(m,1H)。
[0588] 实例77
[0589]
[0590] 5-(4-环丁基-2-氟-3-{[2-氟-5-(五氟-λ～6～-硫烷基)苄基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺
[0591] 使用类似于实例101中所述的条件，用含10％DMF的乙腈(作为溶剂)和2-氟-5-(五氟硫代)苄基溴制备标题化合物。MS(ESI)：C21H18F7N3OS的
+ 1
质 量 计 算 值：493.10；m/z 实 测 值：494.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49–
8.46(m,1H),8.13–8.08(m,2H),7.76(m,1H),7.63–7.57(m,1H),7.21–7.14(m,2H),
5.17(s,2H),4.69(s,2H),3.82–3.72(m,1H),2.33–2.24(m,2H),2.21–2.09(m,2H)-,2.08–1.95(m,1H),1.90–1.80(m,1H)。
+ 1
质 量 计 算 值：493.10；m/z 实 测 值：494.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49–
8.46(m,1H),8.13–8.08(m,2H),7.76(m,1H),7.63–7.57(m,1H),7.21–7.14(m,2H),
5.17(s,2H),4.69(s,2H),3.82–3.72(m,1H),2.33–2.24(m,2H),2.21–2.09(m,2H)-,2.08–1.95(m,1H),1.90–1.80(m,1H)。
[0592] 实例78
[0593]
[0594] 5-(4-环丁基-2-氟-3-{[2-氟-4-(五氟-λ～6～-硫烷基)苄基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺
[0595] 使用类似于实例101中所述的条件，用含10％DMF的乙腈(作为溶剂)和2-氟-4-(五氟硫代)苄基溴制备标题化合物。MS(ESI)：C21H18F7N3OS的质量计算值：
+ 1
493.10；m/z实测值：494.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50–8.45(m,1H),8.10(d,J＝ 1.5,1H),7.79(m,1H),7.66–7.58(m,2H),7.53(dd,J ＝ 9.9,2.1,1H),7.18(d,J ＝
8.2,1H),5.15(s,2H),4.67(s,2H),3.78(p,J ＝ 8.7,1H),2.34–2.25(m,2H),2.21–
2.10(m,2H),2.09–1.96(m,2H),1.91–1.81(m,1H)。
+ 1
493.10；m/z实测值：494.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50–8.45(m,1H),8.10(d,J＝ 1.5,1H),7.79(m,1H),7.66–7.58(m,2H),7.53(dd,J ＝ 9.9,2.1,1H),7.18(d,J ＝
8.2,1H),5.15(s,2H),4.67(s,2H),3.78(p,J ＝ 8.7,1H),2.34–2.25(m,2H),2.21–
2.10(m,2H),2.09–1.96(m,2H),1.91–1.81(m,1H)。
[0596] 实例79
[0597]
[0598] 5-(4-环丁基-2-氟-3-{[4-(五氟-λ～6～-硫烷基)苄基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺
[0599] 使用类似于实例101中所述的条件，用含10％DMF的乙腈(作为溶剂)和4-(五氟硫代)苄基溴制备标题化合物。MS(ESI)：C21H19F6N3OS的质量计算值：475.11；m/z实测值：+ 1
476.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49–8.46(m,1H),8.10(d,J＝1.5,1H),7.80(d,J＝ 8.7,2H),7.62–7.55(m,3H),7.18(d,J ＝ 8.1,1H),5.10(s,2H),4.65(s,2H),3.78(p,J ＝ 8.7,1H),2.34–2.25(m,2H),2.22–2.09(m,2H),2.09–1.95(m,1H),1.91–
1.81(m,1H)。
476.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49–8.46(m,1H),8.10(d,J＝1.5,1H),7.80(d,J＝ 8.7,2H),7.62–7.55(m,3H),7.18(d,J ＝ 8.1,1H),5.10(s,2H),4.65(s,2H),3.78(p,J ＝ 8.7,1H),2.34–2.25(m,2H),2.22–2.09(m,2H),2.09–1.95(m,1H),1.91–
1.81(m,1H)。
[0600] 实例80
[0601]
[0602] 5-(4-环丁基-2-氟-3-{[3-(五氟-λ～6～-硫烷基)苄基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺
[0603] 使用类似于实例101中所述的条件，用含10％DMF的乙腈(作为溶剂)和3-(五氟硫代)苄基溴制备标题化合物。MS(ESI)：C21H19F6N3OS的质量计
+ 1
算 值：475.11；m/z 实 测 值：476.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(dd,J ＝
2.2,1.6,1H),8.10(d,J ＝ 1.5,1H),7.91(s,1H),7.74(d,J ＝ 8.2,1H),7.59(dd,J ＝
15.1,7.3,2H),7.50(m,1H),7.17(d,J ＝ 8.1,1H),5.12(s,2H),4.67(s,2H),3.82–
3.71(m,1H),2.33–2.24(m,2H),2.21–2.08(m,2H),2.08–1.95(m,1H),1.91–
1.80(m,1H)。
+ 1
算 值：475.11；m/z 实 测 值：476.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(dd,J ＝
2.2,1.6,1H),8.10(d,J ＝ 1.5,1H),7.91(s,1H),7.74(d,J ＝ 8.2,1H),7.59(dd,J ＝
15.1,7.3,2H),7.50(m,1H),7.17(d,J ＝ 8.1,1H),5.12(s,2H),4.67(s,2H),3.82–
3.71(m,1H),2.33–2.24(m,2H),2.21–2.08(m,2H),2.08–1.95(m,1H),1.91–
1.80(m,1H)。
[0604] 实例81
[0605]
[0606] 5-(4-环丁基-2-氟-3-{[2-(五氟-λ～6～-硫烷基)苄基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺
[0607] 使用类似于实例101中所述的条件，用含10％DMF的乙腈(作为溶剂)和2-(五氟硫代)苄基溴制备标题化合物。MS(ESI)：C21H19F6N3OS的质量计算值：475.11；
m/z 实 测 值：476.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49–8.46(m,1H),8.10(d,J ＝
1.4,1H),7.91(s,1H),7.74(d,J ＝ 8.3,1H),7.64–7.56(m,2H),7.50(m,1H),7.17(d,J＝ 8.2,1H),5.12(s,2H),4.66(s,2H),3.76(p,J ＝ 8.7,1H),2.33–2.24(m,2H),2.20–
2.08(m,2H),2.07–1.94(m,1H),1.91–1.79(m,1H)。
m/z 实 测 值：476.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49–8.46(m,1H),8.10(d,J ＝
1.4,1H),7.91(s,1H),7.74(d,J ＝ 8.3,1H),7.64–7.56(m,2H),7.50(m,1H),7.17(d,J＝ 8.2,1H),5.12(s,2H),4.66(s,2H),3.76(p,J ＝ 8.7,1H),2.33–2.24(m,2H),2.20–
2.08(m,2H),2.07–1.94(m,1H),1.91–1.79(m,1H)。
[0608] 实例82
[0609]
[0610] 5-[4-环丁基-3-(环丁基甲氧基)-2-氟苯基]吡嗪-2-胺
[0611] 使用类似于实例101中所述的条件，用含10％DMF的乙腈(作为溶剂)和环丁基甲基溴制备标题化合物。MS(ESI)：C19H22FN3O的质量计算值：327.17；m/z实测+ 1
值：328.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(dd,J ＝ 2.2,1.6,1H),8.08(d,J ＝
1.5,1H),7.51(dd,J ＝ 13.7,6.1,1H),7.14(d,J ＝ 8.0,1H),4.70(s,2H),4.00(dd,J＝ 6.8,0.9,2H),3.88–3.78(m,1H),2.86–2.74(m,1H),2.39–2.30(m,2H),2.22–
1.81(m,11H)。
值：328.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(dd,J ＝ 2.2,1.6,1H),8.08(d,J ＝
1.5,1H),7.51(dd,J ＝ 13.7,6.1,1H),7.14(d,J ＝ 8.0,1H),4.70(s,2H),4.00(dd,J＝ 6.8,0.9,2H),3.88–3.78(m,1H),2.86–2.74(m,1H),2.39–2.30(m,2H),2.22–
1.81(m,11H)。
[0612] 实例83
[0613]
[0614] 5-[3-(苄基氧基)-4-环丁基-2-氟苯基]-吡嗪-2-胺
[0615] 将5-[3-(苄基氧基)-4-氯-2-氟苯基]吡嗪-2-胺(59mg,0.18mmol)、2-二环己基膦-2’、6’-二甲氧基-1,1’-二苯基(6mg,0.01mmol)和乙酸钯(2mg,0.009mmol)加入小瓶中。给小瓶加盖，排空并用N2回填。加入环丁基溴化锌(0.5M的THF溶液；0.54mL，0.27mmol)，并将混合物在65℃下加热18小时。将反应混合物浓缩至干，并使残余物经历FCC。通过HPLC和制备型TLC进一步纯化，得到标题化合物(6mg,10％)。MS(ESI)：C21H20FN3O+ 1
的 质 量 计 算 值：349.16；m/z实 测 值：350.4[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52–
8.47(m,1H),8.10(d,J ＝ 1.5,1H),7.59–7.53(m,1H),7.51–7.46(m,2H),7.44–
7.32(m,3H),7.16(d,J＝8.1,1H),5.05(s,2H),4.65(s,2H),3.79(p,J＝8.7,1H),2.34–
2.23(m,2H),2.19–2.07(m,2H),2.06–1.93(m,1H),1.90–1.78(m,1H)。
的 质 量 计 算 值：349.16；m/z实 测 值：350.4[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52–
8.47(m,1H),8.10(d,J ＝ 1.5,1H),7.59–7.53(m,1H),7.51–7.46(m,2H),7.44–
7.32(m,3H),7.16(d,J＝8.1,1H),5.05(s,2H),4.65(s,2H),3.79(p,J＝8.7,1H),2.34–
2.23(m,2H),2.19–2.07(m,2H),2.06–1.93(m,1H),1.90–1.78(m,1H)。
[0616] 实例84
[0617]
[0618] 4-{2-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]乙基}苯甲酸
[0619] 向装有搅拌棒、3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚(50mg,0.19mmol)和4-(2-溴乙基)苯甲酸(49mg,0.21mmol)的5mL小瓶中加入KOt-Bu(37mg,0.42mmol)和DMSO(0.5mL)。将所得混合物在室温下搅拌15小时。使混合物通过注射器式过滤器，并使滤液经历HPLC纯化，得到标题化合物(10mg,13％)。MS(ESI)：
+ 1
C23H22FN3O3的质量计算值：407.16；m/z实测 值：408.1[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),8.18(s,1H),8.03(d,J ＝ 8.2,2H),7.51(m,1H),7.41(d,J ＝
8.2,2H),7.13(d,J ＝ 8.0,1H),4.26(t,J ＝ 6.6,2H),3.61–3.48(m,1H),3.18(t,J ＝
6.7,2H),2.23–2.00(m,4H),1.98–1.74(m,2H)。
+ 1
C23H22FN3O3的质量计算值：407.16；m/z实测 值：408.1[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),8.18(s,1H),8.03(d,J ＝ 8.2,2H),7.51(m,1H),7.41(d,J ＝
8.2,2H),7.13(d,J ＝ 8.0,1H),4.26(t,J ＝ 6.6,2H),3.61–3.48(m,1H),3.18(t,J ＝
6.7,2H),2.23–2.00(m,4H),1.98–1.74(m,2H)。
[0620] 实例85
[0621]
[0622] 5-{[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}呋喃-2-羧酸
[0623] 将5-{[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}呋喃-2-羧酸乙酯(48mg,0.12mmol)溶解于THF(2mL)中并用LiOH溶液(1.0N,0.5mL)处理。将混合物在室温下搅拌15小时。使用HPLC纯化反应混合物，得到标题化合物。MS(ESI)：C20H18FN3O4+ 1
的 质 量 计 算 值：383.13；m/z实 测 值：384.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22–
8.15(m,2H),7.50–7.43(m,1H),7.08(m,2H),6.43(d,J ＝ 3.4,1H),5.00(s,2H),2.27–
2.16(m,2H),2.07–1.89(m,3H),1.80–1.70(m,1H)。
的 质 量 计 算 值：383.13；m/z实 测 值：384.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22–
8.15(m,2H),7.50–7.43(m,1H),7.08(m,2H),6.43(d,J ＝ 3.4,1H),5.00(s,2H),2.27–
2.16(m,2H),2.07–1.89(m,3H),1.80–1.70(m,1H)。
[0624] 实例86
[0625]
[0626] 2-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]-6-甲基嘧啶-4-胺
[0627] 以类似于实例69中所述的方式，用3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚和2-氯-6-甲基嘧啶-4-胺制备标题化合物。MS(ESI)：C19H19FN6O的质量计算值：+ 1
366.16；m/z实测值：367.2[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.29-8.24(m,1H),8.08(d,J＝
1.5,1H),7.81(m,1H),7.31(d,J＝8.2,1H),6.32(d,J＝0.9,1H),3.73-3.63(m,1H),2.45(s,3H),2.32-2.18(m,4H),2.12-2.02(m,1H),1.94-1.82(m,1H)。
366.16；m/z实测值：367.2[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.29-8.24(m,1H),8.08(d,J＝
1.5,1H),7.81(m,1H),7.31(d,J＝8.2,1H),6.32(d,J＝0.9,1H),3.73-3.63(m,1H),2.45(s,3H),2.32-2.18(m,4H),2.12-2.02(m,1H),1.94-1.82(m,1H)。
[0628] 实例87
[0629]
[0630] 5-{4-环丁基-2-氟-3-[(4-苯基嘧啶-2-基)氧基]苯基}吡嗪-2-胺
[0631] 以类似于实例69中所述的方式，用3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚和2-氯-4-苯基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C24H20FN5O的质量计算值：413.17；m/z实测值：414.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝5.0,1H),8.45(s,1H),8.16(s,1H),8.06-8.01(m,2H),7.89(t,J＝7.9,1H),7.54-7.45(m,4H),7.29(d,J＝8.3,1H),3.82-3.70(m,1H),2.28-2.13(m,4H),2.03-1.92(m,1H),1.86-1.75(m,1H)。
[0632] 实例88
[0633]
[0634] 5-(4-环丁基-2-氟-3-{[4-(甲基硫烷基)嘧啶-2-基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺[0635] 以类似于实例69中所述的方式，用3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚和2-氯-4-(甲硫基)嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C19H18FN5OS的质量计算值：383.12；+ 1
m/z实测值：384.2[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.24-8.18(m,3H),7.78(m,1H),7.30(d,J＝8.2,1H),7.09(d,J＝5.5,1H),3.73-3.58(m,1H),2.32(s,3H),2.24-2.13(m,4H),2.0
4-1.92(m,1H),1.87-1.77(m,1H)。
m/z实测值：384.2[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.24-8.18(m,3H),7.78(m,1H),7.30(d,J＝8.2,1H),7.09(d,J＝5.5,1H),3.73-3.58(m,1H),2.32(s,3H),2.24-2.13(m,4H),2.0
4-1.92(m,1H),1.87-1.77(m,1H)。
[0636] 实例89
[0637]
[0638] 5-{4-环丁基-3-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-2-氟苯基}吡嗪-2-胺
[0639] 以类似于实例69中所述的方式，用3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚和2-氯-4,6-二甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C20H20FN5O的质量计算值：365.16；+ 1
m/z实测值：366.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(d,J＝1.2,1H),8.21(s,1H),7.8
6-7.78(m,1H),7.25(d,J＝ 8.4,1H),6.80(s,1H),3.77-3.65(m,1H),2.41(s,6H),2.27-2.
08(m,4H),2.02-1.91(m,1H),1.85-1.75(m,1H)。
m/z实测值：366.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(d,J＝1.2,1H),8.21(s,1H),7.8
6-7.78(m,1H),7.25(d,J＝ 8.4,1H),6.80(s,1H),3.77-3.65(m,1H),2.41(s,6H),2.27-2.
08(m,4H),2.02-1.91(m,1H),1.85-1.75(m,1H)。
[0640] 实例90
[0641]
[0642] 5-(4-环丁基-2-氟-3-{[4-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺[0643] 以类似于实例69中所述的方式，用3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚和2-氯-4-异丙基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C21H22FN5O的质量计算值：379.18；m/+ 1z实测值：380.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56-8.51(m,1H),8.31(d,J＝1.4,1H),
8.26(s,1H),7.82(m,1H),7.41-7.38(m,1H),7.29(d,J＝ 8.4,1H),3.79-3.66(m,1H),3.41-3.38(m,1H),2.26-2.10(m,4H),2.07-1.94(m,1H),1.89-1.79(m,1H),1.52(s,6H)。
8.26(s,1H),7.82(m,1H),7.41-7.38(m,1H),7.29(d,J＝ 8.4,1H),3.79-3.66(m,1H),3.41-3.38(m,1H),2.26-2.10(m,4H),2.07-1.94(m,1H),1.89-1.79(m,1H),1.52(s,6H)。
[0644] 实例91
[0645]
[0646] 5-{4-环丁基-2-氟-3-[(4-噻吩-2-基嘧啶-2-基)氧基]苯基}吡嗪-2-胺
[0647] 以类似于实例69中所述的方式，用3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚和2-氯-4-(噻吩-2-基)嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C22H18FN5OS的质+ 1
量 计 算 值：419.12；m/z 实 测 值：420.2[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J ＝
5.3,1H),8.42-8.37(m,1H),8.08(d,J＝ 1.4,1H),7.81-7.71(m,2H),7.54-7.51(m,1H),7.
34(d,J＝3.2,1H),7.26(d,J＝8.3,1H),7.16-7.12(m,1H),3.80-3.66(m,1H),2.29-2.10(m,4H),2.03-1.90(m,1H),1.85-1.75(m,1H)。
量 计 算 值：419.12；m/z 实 测 值：420.2[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J ＝
5.3,1H),8.42-8.37(m,1H),8.08(d,J＝ 1.4,1H),7.81-7.71(m,2H),7.54-7.51(m,1H),7.
34(d,J＝3.2,1H),7.26(d,J＝8.3,1H),7.16-7.12(m,1H),3.80-3.66(m,1H),2.29-2.10(m,4H),2.03-1.90(m,1H),1.85-1.75(m,1H)。
[0648] 实例92
[0649]
[0650] 2-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-甲腈
[0651] 以类似于实例69中所述的方式，用3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟1
苯酚和2-氯嘧啶-4-甲腈制备标题化合物。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(d,J
＝ 4.9,5H),8.71(d,J ＝ 1.5,5H),8.47(d,J ＝ 6.0,4H),7.97(s,4H),7.93–
7.82(m,11H),3.74–3.61(m,7H),2.25–2.10(m,23H),2.03–1.91(m,7H),1.81(d,J ＝
8.1,6H)。
苯酚和2-氯嘧啶-4-甲腈制备标题化合物。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(d,J
＝ 4.9,5H),8.71(d,J ＝ 1.5,5H),8.47(d,J ＝ 6.0,4H),7.97(s,4H),7.93–
7.82(m,11H),3.74–3.61(m,7H),2.25–2.10(m,23H),2.03–1.91(m,7H),1.81(d,J ＝
8.1,6H)。
[0652] 实例93
[0653]
[0654] 5-{4-环丁基-2-氟-3-[(4-甲氧基嘧啶-2-基)氧基]苯基}吡嗪-2-胺
[0655] 以类似于实例69中所述的方式，用3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚和2-氯-4-甲氧基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C19H18FN5O2的质量计算值：+ 1
367.14；m/z实测值：368.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49-8.45(m,1H),8.18(d,J＝ 5.7,1H),8.08(d,J ＝ 1.5,1H),7.82-7.74(m,1H),7.22(d,J ＝ 8.3,1H),6.47(d,J ＝
5.7,1H),3.93(s,3H),3.76-3.66(m,1H),2.26-2.12(m,4H),2.03-1.91(m,1H),1.86-1.77(m,1H)。
367.14；m/z实测值：368.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49-8.45(m,1H),8.18(d,J＝ 5.7,1H),8.08(d,J ＝ 1.5,1H),7.82-7.74(m,1H),7.22(d,J ＝ 8.3,1H),6.47(d,J ＝
5.7,1H),3.93(s,3H),3.76-3.66(m,1H),2.26-2.12(m,4H),2.03-1.91(m,1H),1.86-1.77(m,1H)。
[0656] 实例94
[0657]
[0658] 5-{4-环丁基-2-氟-3-[(5-甲氧基嘧啶-2-基)氧基]苯基}吡嗪-2-胺
[0659] 以类似于实例69中所述的方式，用3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚和2-氯-5-甲氧基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C19H18FN5O2的质量计算值：367.14；+ 1
m/z实测值：368.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29-8.20(m,4H),7.80-7.73(m,1H),7.25(d,J＝ 8.2,1H),3.90(s,3H),3.75-3.63(m,1H),2.27-2.09(m,4H),2.03-1.93(m,1H),
1.85-1.76(m,1H)。
m/z实测值：368.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29-8.20(m,4H),7.80-7.73(m,1H),7.25(d,J＝ 8.2,1H),3.90(s,3H),3.75-3.63(m,1H),2.27-2.09(m,4H),2.03-1.93(m,1H),
1.85-1.76(m,1H)。
[0660] 实例95
[0661]
[0662] 5-(4-环丁基-2-氟-3-{[4-(甲基硫烷基)嘧啶-2-基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺[0663] 以类似于实例69中所述的方式，用3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚和2-氯-4-(甲基硫烷基)嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C19H18FN5O3S的质+ 1
量 计 算 值：415.11；m/z 实 测 值：416.1[M+H]。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.87(d,J ＝
4.8,1H),8.44(s,1H),8.09(d,J＝1.4,1H),7.86-7.81(m,1H),7.72(d,J＝4.8,1H),7.24(s,1H),4.70(s,2H),3.73-3.63(m,1H),3.20(s,3H),2.27-2.08(m,4H),2.03-1.93(m,1H),1.86-1.78(m,1H)。
量 计 算 值：415.11；m/z 实 测 值：416.1[M+H]。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.87(d,J ＝
4.8,1H),8.44(s,1H),8.09(d,J＝1.4,1H),7.86-7.81(m,1H),7.72(d,J＝4.8,1H),7.24(s,1H),4.70(s,2H),3.73-3.63(m,1H),3.20(s,3H),2.27-2.08(m,4H),2.03-1.93(m,1H),1.86-1.78(m,1H)。
[0664] 实例96
[0665]
[0666] 4-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]-6-甲基嘧啶-2-胺
[0667] 将3-(5- 氨 基 吡 嗪 -2- 基)-6- 环 丁 基-2- 氟 苯 酚 (50mg,0.19mmol)、4- 氯 -6- 甲 基 嘧 啶 -2- 胺 (30mg,0.20mmol)、K2CO3(53mg,0.39mmol) 和 18- 冠醚-6(3mg,0.01mmol)在DMSO(2mL)中的 悬浮液 于140℃ 下加热16 小时。然 后
将反应物冷却至室温，过滤，并使滤液直接经历HPLC纯化，得到4-[3-(5-氨基吡
嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]-6-甲基嘧啶-2-胺(12mg,16％)。MS(ESI)：
+ 1
C19H19FN6O的 质 量计 算值：366.16；m/z实 测 值：367.3[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.27-8.22(m,1H),8.11(d,J＝1.5,1H),7.78(m,1H),7.29(d,J＝8.3,1H),6.67(d,J＝
0.8,1H),3.68-3.55(m,1H),2.51(d,J＝ 0.7,3H),2.31-2.13(m,4H),2.11-1.98(m,1H),1.
91-1.81(m,1H)。
将反应物冷却至室温，过滤，并使滤液直接经历HPLC纯化，得到4-[3-(5-氨基吡
嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]-6-甲基嘧啶-2-胺(12mg,16％)。MS(ESI)：
+ 1
C19H19FN6O的 质 量计 算值：366.16；m/z实 测 值：367.3[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.27-8.22(m,1H),8.11(d,J＝1.5,1H),7.78(m,1H),7.29(d,J＝8.3,1H),6.67(d,J＝
0.8,1H),3.68-3.55(m,1H),2.51(d,J＝ 0.7,3H),2.31-2.13(m,4H),2.11-1.98(m,1H),1.
91-1.81(m,1H)。
[0668] 实例97
[0669]
[0670] 5-{4-环丁基-2-氟-3-[(6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基]苯基}吡嗪-2-胺
[0671] 以类似于实例96中所述的方式，用3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚和4-氯-6-甲氧基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C19H18FN5O2的质量计算值：+ 1
367.14；m/z 实 测 值：368.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47–8.46(m,1H),8.43–
8.42(m,1H),8.09–8.08(m,1H),7.82–7.78(m,1H),7.23–7.21(m,1H),6.26–
6.25(m,1H),4.67(s,2H),4.00(s,3H),3.64–3.57(m,1H),2.25–2.11(m,4H),2.01–
1.92(m,1H),1.84–1.78(m,1H)。
367.14；m/z 实 测 值：368.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47–8.46(m,1H),8.43–
8.42(m,1H),8.09–8.08(m,1H),7.82–7.78(m,1H),7.23–7.21(m,1H),6.26–
6.25(m,1H),4.67(s,2H),4.00(s,3H),3.64–3.57(m,1H),2.25–2.11(m,4H),2.01–
1.92(m,1H),1.84–1.78(m,1H)。
[0672] 实例98
[0673]
[0674] 6-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-醇
[0675] 用3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚和4-氯-6-甲氧基嘧啶，以实例96中所述反应的副产物形式获得标题化合物。MS(ESI)：C18H16FN5O2的质量计算值：
+ 1
353.13；m/z 实 测 值：354.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32–8.30(m,1H),8.15–
8.13(m,1H),8.00–7.98(m,1H),7.78–7.73(m,1H),7.54–7.52(m,1H),7.28–
7.24(m,1H),5.73(s,1H),3.67–3.61(m,1H),2.34–2.25(m,2H),2.24–
2.14(m,2H),2.09–1.99(m,1H),1.91–1.82(s,1H)。
+ 1
353.13；m/z 实 测 值：354.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32–8.30(m,1H),8.15–
8.13(m,1H),8.00–7.98(m,1H),7.78–7.73(m,1H),7.54–7.52(m,1H),7.28–
7.24(m,1H),5.73(s,1H),3.67–3.61(m,1H),2.34–2.25(m,2H),2.24–
2.14(m,2H),2.09–1.99(m,1H),1.91–1.82(s,1H)。
[0676] 实例99
[0677]
[0678] 4-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]-6-甲氧基嘧啶-2-胺
[0679] 以类似于实例96中所述的方式，用3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚和4-氯-6-甲氧基嘧啶-2-胺制备标题化合物。MS(ESI)：C19H19FN6O2的质量计算值：+ 1
382.15；m/z 实 测 值：383.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.26–8.21(m,2H),7.81–
7.74(m,1H),7.31–7.26(m,1H),5.67(s,1H),3.93(s,3H),3.67–3.57(m,1H),2.30–
2.13(m,4H),2.08–1.97(m,1H),1.89–1.80(m,1H)。
382.15；m/z 实 测 值：383.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.26–8.21(m,2H),7.81–
7.74(m,1H),7.31–7.26(m,1H),5.67(s,1H),3.93(s,3H),3.67–3.57(m,1H),2.30–
2.13(m,4H),2.08–1.97(m,1H),1.89–1.80(m,1H)。
[0680] 实例100
[0681]
[0682] 6-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]-2-甲氧基嘧啶-4-胺
[0683] 以类似于实例96中所述的方式，用3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚和6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-胺制备标题化合物。MS(ESI)：C19H19FN6O2的质量计算+ 1值：382.15；m/z 实 测 值：383.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.27-8.18(m,2H),7.8
2(CDCl3,1H),7.33(d,J ＝ 8.3,1H),5.69(d,J ＝ 8.6,1H),3.86(d,J ＝ 8.8,3H),3.71–
3.59(m,1H),2.32–2.15(m,4H),2.10–2.00(m,1H),1.87(t,J＝9.0,1H)。
2(CDCl3,1H),7.33(d,J ＝ 8.3,1H),5.69(d,J ＝ 8.6,1H),3.86(d,J ＝ 8.8,3H),3.71–
3.59(m,1H),2.32–2.15(m,4H),2.10–2.00(m,1H),1.87(t,J＝9.0,1H)。
[0684] 实例101
[0685]
[0686] 4-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]苯甲腈
[0687] 向装有搅拌棒、3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚(50mg,0.19mmol)和4-氟苯甲腈(26mg,0.21mmol)的5mL小瓶中加入Cs2CO3(96mg,0.29mmol)和0.55mL DMSO。
将所得混合物在80℃下搅拌大约15小时。将该混合物冷却至室温，然后通过注射器式过滤器。使滤液经历FCC，得到标题化合物(36mg,52％)。MS(ESI)：C21H17FN4O的质量计算+ 1
值：360.14；m/z实测值：361.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46–8.42(m,1H),8.11–
8.08(d,J ＝ 1.5,1H),7.85–7.78(m,1H),7.63–7.56(m,2H),7.29–7.23(m,1H),6.97–
6.90(m,2H),4.77–4.66(s,2H),3.63–3.51(m,1H),2.26–2.07(m,4H),2.03–
1.89(m,1H),1.87–1.76(m,1H)。
将所得混合物在80℃下搅拌大约15小时。将该混合物冷却至室温，然后通过注射器式过滤器。使滤液经历FCC，得到标题化合物(36mg,52％)。MS(ESI)：C21H17FN4O的质量计算+ 1
值：360.14；m/z实测值：361.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46–8.42(m,1H),8.11–
8.08(d,J ＝ 1.5,1H),7.85–7.78(m,1H),7.63–7.56(m,2H),7.29–7.23(m,1H),6.97–
6.90(m,2H),4.77–4.66(s,2H),3.63–3.51(m,1H),2.26–2.07(m,4H),2.03–
1.89(m,1H),1.87–1.76(m,1H)。
[0688] 实例102
[0689]
[0690] 5-(4-环丁基-2-氟-3-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺
[0691] 使用类似于实例101中所述的条件，用2-氟-6-(三氟甲基)吡啶制备标+ 1
题化合物。MS(ESI)：C20H16F4N4O的质量计算值：404.13；m/z实测值：405.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(dd,J ＝ 2.4,1.6,1H),8.09(d,J ＝ 1.5,1H),7.84(dd,J ＝
11.7,4.0,1H),7.81–7.75(m,1H),7.37(d,J＝7.3,1H),7.23(d,J＝8.1,1H),7.12(d,J＝
8.4,1H),4.65(s,2H),3.64(p,J＝8.8,1H),2.23–2.07(m,4H),2.00–1.87(m,1H),1.85–
1.74(m,1H)。
题化合物。MS(ESI)：C20H16F4N4O的质量计算值：404.13；m/z实测值：405.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(dd,J ＝ 2.4,1.6,1H),8.09(d,J ＝ 1.5,1H),7.84(dd,J ＝
11.7,4.0,1H),7.81–7.75(m,1H),7.37(d,J＝7.3,1H),7.23(d,J＝8.1,1H),7.12(d,J＝
8.4,1H),4.65(s,2H),3.64(p,J＝8.8,1H),2.23–2.07(m,4H),2.00–1.87(m,1H),1.85–
1.74(m,1H)。
[0692] 实例103
[0693]
[0694] 4-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]苯甲酸甲酯
[0695] 使用类似于实例101中所述的条件，用4-氟苯甲酸甲酯制备标题化+
合 物。MS(ESI)：C22H20FN3O3的 质 量 计 算 值：393.15；m/z 实 测 值：394.1[M+H] 。
1
H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J ＝ 1.2,1H),8.19(d,J ＝ 1.0,1H),8.03–
7.96(m,2H),7.87(m,1H),7.30(d,J＝8.4,1H),6.88(d,J＝8.8,2H),3.90(s,3H),3.68–
3.57(m,1H),2.26–2.06(m,4H),2.02–1.88(m,1H),1.86–1.75(m,1H)
合 物。MS(ESI)：C22H20FN3O3的 质 量 计 算 值：393.15；m/z 实 测 值：394.1[M+H] 。
1
H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J ＝ 1.2,1H),8.19(d,J ＝ 1.0,1H),8.03–
7.96(m,2H),7.87(m,1H),7.30(d,J＝8.4,1H),6.88(d,J＝8.8,2H),3.90(s,3H),3.68–
3.57(m,1H),2.26–2.06(m,4H),2.02–1.88(m,1H),1.86–1.75(m,1H)
[0696] 实例104
[0697]
[0698] 5-(4-环丁基-2-氟-3-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺
[0699] 使用类似于实例101中所述的条件，用2-氯-5-(三氟甲基)-嘧啶制备标+
题化合物。MS(ESI)：C19H15F4N5O的质量 计算值：405.12；m/z实测 值：406.1[M+H]。
1
H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,J ＝ 0.6,2H),8.48–8.43(m,1H),8.09(d,J ＝
1.5,1H),7.88–7.79(m,1H),7.25(d,J ＝ 8.3,1H),4.76(s,2H),3.67(p,J ＝
8.9,1H),2.27–2.08(m,4H),2.05–1.90(m,1H),1.88–1.76(m,1H)。
题化合物。MS(ESI)：C19H15F4N5O的质量 计算值：405.12；m/z实测 值：406.1[M+H]。
1
H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,J ＝ 0.6,2H),8.48–8.43(m,1H),8.09(d,J ＝
1.5,1H),7.88–7.79(m,1H),7.25(d,J ＝ 8.3,1H),4.76(s,2H),3.67(p,J ＝
8.9,1H),2.27–2.08(m,4H),2.05–1.90(m,1H),1.88–1.76(m,1H)。
[0700] 实例105
[0701]
[0702] 5-(4-环丁基-2-氟-3-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺
[0703] 使用类似于实例101中所述的条件，用2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪制备标+
题化合物。MS(ESI)：C19H15F4N5O的质量 计算值：405.12；m/z实测 值：406.1[M+H]。
1
H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(d,J ＝ 0.9,1H),8.47–8.43(m,1H),8.41(d,J ＝
0.4,1H),8.09(d,J＝1.5,1H),7.84(m,1H),7.25(d,J＝8.7,1H),4.71(s,2H),3.60(p,J＝
8.8,1H),2.26–2.08(m,4H),2.05–1.91(m,1H),1.89–1.75(m,1H)。
题化合物。MS(ESI)：C19H15F4N5O的质量 计算值：405.12；m/z实测 值：406.1[M+H]。
1
H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(d,J ＝ 0.9,1H),8.47–8.43(m,1H),8.41(d,J ＝
0.4,1H),8.09(d,J＝1.5,1H),7.84(m,1H),7.25(d,J＝8.7,1H),4.71(s,2H),3.60(p,J＝
8.8,1H),2.26–2.08(m,4H),2.05–1.91(m,1H),1.89–1.75(m,1H)。
[0704] 实例106
[0705]
[0706] 5-(4-环丁基-2-氟-3-{[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺
[0707] 使用类似于实例101中所述的条件，用3-氯-6-三氟甲基-哒嗪制备标+
题化合物。MS(ESI)：C19H15F4N5O的质量 计算值：405.12；m/z实测 值：406.1[M+H]。
1
H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46–8.43(m,1H),8.08(d,J ＝ 1.4,1H),7.88–
7.79(m,2H),7.43(d,J ＝ 9.1,1H),7.23(d,J ＝ 8.3,1H),4.67(s,2H),3.68–
3.56(m,1H),2.24–2.14(m,4H),2.03–1.89(m,1H),1.87–1.77(m,1H)。
题化合物。MS(ESI)：C19H15F4N5O的质量 计算值：405.12；m/z实测 值：406.1[M+H]。
1
H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46–8.43(m,1H),8.08(d,J ＝ 1.4,1H),7.88–
7.79(m,2H),7.43(d,J ＝ 9.1,1H),7.23(d,J ＝ 8.3,1H),4.67(s,2H),3.68–
3.56(m,1H),2.24–2.14(m,4H),2.03–1.89(m,1H),1.87–1.77(m,1H)。
[0708] 实例107
[0709]
[0710] 6-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]吡啶-3-羧酸甲酯
[0711] 使用类似于实例101中所述的条件，用含10％DMF的乙腈(作为溶剂)和6-氟烟酸甲酯制备标题化合物。MS(ESI)：C21H19FN4O3的质量计算值：394.14；m/z实测值：+ 1
395.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(dd,J＝2.3,0.5,1H),8.46(s,1H),8.31(dd,J＝8.6,2.3,1H),8.08(d,J＝1.3,1H),7.83–7.76(m,1H),7.23(d,J＝8.3,1H),7.04(dd,J＝ 8.6,0.6,1H),4.68(s,2H),3.91(s,3H),3.67–3.55(m,1H),2.23–2.07(m,4H),2.00–
1.87(m,1H),1.85–1.75(m,1H)。
395.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(dd,J＝2.3,0.5,1H),8.46(s,1H),8.31(dd,J＝8.6,2.3,1H),8.08(d,J＝1.3,1H),7.83–7.76(m,1H),7.23(d,J＝8.3,1H),7.04(dd,J＝ 8.6,0.6,1H),4.68(s,2H),3.91(s,3H),3.67–3.55(m,1H),2.23–2.07(m,4H),2.00–
1.87(m,1H),1.85–1.75(m,1H)。
[0712] 实例108
[0713]
[0714] 5-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]吡啶-2-甲腈
[0715] 使用类似于实例101中所述的条件，用含10％DMF的乙腈(作为溶剂)和2-氰基-5-氟吡啶制备标题化合物。MS(ESI)：C20H16FN5O的质量计算值：361.13；m/z实测值：+ 1
362.0[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝2.8,1H),8.45–8.41(m,1H),8.10(d,J＝ 1.5,1H),7.88–7.81(m,1H),7.63(d,J ＝ 8.6,1H),7.28(d,J ＝ 7.7,1H),7.19–
7.12(m,1H),4.79(s,2H),3.58(p,J ＝ 8.8,1H),2.26–2.07(m,4H),2.05–
1.91(m,1H),1.89–1.78(m,1H)。
362.0[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝2.8,1H),8.45–8.41(m,1H),8.10(d,J＝ 1.5,1H),7.88–7.81(m,1H),7.63(d,J ＝ 8.6,1H),7.28(d,J ＝ 7.7,1H),7.19–
7.12(m,1H),4.79(s,2H),3.58(p,J ＝ 8.8,1H),2.26–2.07(m,4H),2.05–
1.91(m,1H),1.89–1.78(m,1H)。
[0716] 实例109
[0717]
[0718] 4-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]吡啶-2-甲腈
[0719] 使用类似于实例101中所述的条件，用4-氯-吡啶-2-甲腈制备标题+
化 合 物。MS(ESI)：C20H16FN5O 的 质 量 计 算 值：361.13；m/z 实 测 值：362.1[M+H]。
1
H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J ＝ 5.7,1H),8.47–8.43(m,1H),8.10(d,J
＝ 1.2,1H),7.88(m,1H),7.32–7.25(m,1H),7.22(d,J ＝ 2.3,1H),6.99(dd,J
＝ 5.7,2.4,1H),4.74(s,2H),3.54(p,J ＝ 8.9,1H),2.25–2.08(m,4H),2.05–
1.92(m,1H),1.89–1.79(m,1H)。
化 合 物。MS(ESI)：C20H16FN5O 的 质 量 计 算 值：361.13；m/z 实 测 值：362.1[M+H]。
1
H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J ＝ 5.7,1H),8.47–8.43(m,1H),8.10(d,J
＝ 1.2,1H),7.88(m,1H),7.32–7.25(m,1H),7.22(d,J ＝ 2.3,1H),6.99(dd,J
＝ 5.7,2.4,1H),4.74(s,2H),3.54(p,J ＝ 8.9,1H),2.25–2.08(m,4H),2.05–
1.92(m,1H),1.89–1.79(m,1H)。
[0720] 实例110
[0721]
[0722] 2-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]吡啶-3-甲腈
[0723] 使用类似于实例101中所述的条件，用3-氰基-2-氟吡啶制备标题化+ 1
合 物。MS(ESI)：C20H16FN5O 的 质 量 计 算 值：361.13；m/z 实 测 值：362.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48–8.44(m,1H),8.29(dd,J ＝ 5.0,1.9,1H),8.09(d,J ＝
1.5,1H),8.03(dd,J＝7.6,1.9,1H),7.86–7.78(m,1H),7.23(d,J＝8.3,1H),7.11(dd,J＝ 7.6,5.0,1H),4.66(s,2H),3.65(p,J ＝ 8.9,1H),2.29–2.11(m,4H),2.06–
1.92(m,1H),1.87–1.76(m,1H)。
合 物。MS(ESI)：C20H16FN5O 的 质 量 计 算 值：361.13；m/z 实 测 值：362.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48–8.44(m,1H),8.29(dd,J ＝ 5.0,1.9,1H),8.09(d,J ＝
1.5,1H),8.03(dd,J＝7.6,1.9,1H),7.86–7.78(m,1H),7.23(d,J＝8.3,1H),7.11(dd,J＝ 7.6,5.0,1H),4.66(s,2H),3.65(p,J ＝ 8.9,1H),2.29–2.11(m,4H),2.06–
1.92(m,1H),1.87–1.76(m,1H)。
[0724] 实例111
[0725]
[0726] 6-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]吡啶-2-甲腈
[0727] 使用类似于实例101中所述的条件，用2-氰基-6-氟吡啶制备标题化+ 1
合 物。MS(ESI)：C20H16FN5O 的 质 量 计 算 值：361.13；m/z 实 测 值：362.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(dd,J ＝ 2.2,1.6,1H),8.10(d,J ＝ 1.5,1H),7.86–
7.76(m,2H),7.42(dd,J ＝ 7.3,0.7,1H),7.25–7.19(m,2H),4.69(s,2H),3.59(p,J ＝
8.9,1H),2.22–2.09(m,4H),1.99–1.87(m,1H),1.86–1.76(m,1H)。
合 物。MS(ESI)：C20H16FN5O 的 质 量 计 算 值：361.13；m/z 实 测 值：362.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(dd,J ＝ 2.2,1.6,1H),8.10(d,J ＝ 1.5,1H),7.86–
7.76(m,2H),7.42(dd,J ＝ 7.3,0.7,1H),7.25–7.19(m,2H),4.69(s,2H),3.59(p,J ＝
8.9,1H),2.22–2.09(m,4H),1.99–1.87(m,1H),1.86–1.76(m,1H)。
[0728] 实例112
[0729]
[0730] 3-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]吡啶-2-甲腈
[0731] 使用类似于实例101中所述的条件，用2-氰基-3-氟吡啶制备标题化合 物。MS(ESI)：C20H16FN5O 的 质 量 计 算 值：361.13；m/z 实 测 值：362.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(dd,J ＝ 2.2,1.6,1H),8.39(dd,J ＝ 4.5,1.2,1H),8.10(d,J＝ 1.5,1H),7.89–7.80(m,1H),7.39(dd,J ＝ 8.7,4.5,1H),7.28(d,J ＝
7.2,1H),7.02(m,1H),4.78(s,2H),3.69–3.58(m,1H),2.31–2.09(m,4H),2.07–
1.94(m,1H),1.89–1.78(m,1H)。
7.2,1H),7.02(m,1H),4.78(s,2H),3.69–3.58(m,1H),2.31–2.09(m,4H),2.07–
1.94(m,1H),1.89–1.78(m,1H)。
[0732] 实例113
[0733]
[0734] 5-(4-环丁基-2-氟-3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺
[0735] 使用类似于实例101中所述的条件，用含10％DMF的乙腈(作为溶剂)和2-氟-5-(三氟甲基)吡啶制备标题化合物。MS(ESI)：C20H16F4N4O的质量计算值：404.13；
+ 1
m/z实 测 值：405.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),8.40(s,1H),8.08(d,J＝ 1.4,1H),7.93(dd,J ＝ 8.7,2.3,1H),7.80(m,1H),7.23(d,J ＝ 8.3,1H),7.12(d,J ＝
8.7,1H),4.70(s,2H),3.61(p,J＝8.9,1H),2.25–2.08(m,4H),2.00–1.89(m,1H),1.86–
1.75(m,1H)。
+ 1
m/z实 测 值：405.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),8.40(s,1H),8.08(d,J＝ 1.4,1H),7.93(dd,J ＝ 8.7,2.3,1H),7.80(m,1H),7.23(d,J ＝ 8.3,1H),7.12(d,J ＝
8.7,1H),4.70(s,2H),3.61(p,J＝8.9,1H),2.25–2.08(m,4H),2.00–1.89(m,1H),1.86–
1.75(m,1H)。
[0736] 实例114
[0737]
[0738] 6-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]吡啶-3-甲腈
[0739] 使用类似于实例101中所述的条件，用含10％DMF的乙腈(作为溶剂)和用5-氰基-2-氟吡啶制备标题化合物。MS(ESI)：C20H16FN5O的质量计算值：361.13；
+ 1
m/z 实 测 值：362.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47–8.41(m,2H),8.09(d,J ＝
1.5,1H),7.96(dd,J＝8.6,2.3,1H),7.84–7.78(m,1H),7.23(d,J＝8.3,1H),7.13(dd,J＝ 8.6,0.6,1H),4.70(s,2H),3.58(p,J ＝ 8.9,1H),2.23–2.08(m,4H),2.02–
1.89(m,1H),1.86–1.75(m,1H)。
+ 1
m/z 实 测 值：362.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47–8.41(m,2H),8.09(d,J ＝
1.5,1H),7.96(dd,J＝8.6,2.3,1H),7.84–7.78(m,1H),7.23(d,J＝8.3,1H),7.13(dd,J＝ 8.6,0.6,1H),4.70(s,2H),3.58(p,J ＝ 8.9,1H),2.23–2.08(m,4H),2.02–
1.89(m,1H),1.86–1.75(m,1H)。
[0740] 实例115
[0741]
[0742] 5-{4-环丁基-2-氟-3-[4-(五氟-λ～6～-硫烷基)苯氧基]苯基}吡嗪-2-胺[0743] 使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在130℃下加热1小时，用4-氟苯基五氟化硫制备标题化合物。MS(ESI)：C20H17F6N3OS的质量计算
+ 1
值：461.10；m/z 实 测 值：462.0[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,J ＝
1.2,1H),8.21(s,1H),7.87(m,1H),7.73–7.65(m,2H),7.34–7.27(m,1H),6.89(d,J ＝
8.9,2H),3.90(s,2H),3.68–3.56(m,1H),2.30–2.19(m,2H),2.19–2.09(m,2H),2.06–
1.92(m,1H),1.89–1.75(m,1H)。
+ 1
值：461.10；m/z 实 测 值：462.0[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,J ＝
1.2,1H),8.21(s,1H),7.87(m,1H),7.73–7.65(m,2H),7.34–7.27(m,1H),6.89(d,J ＝
8.9,2H),3.90(s,2H),3.68–3.56(m,1H),2.30–2.19(m,2H),2.19–2.09(m,2H),2.06–
1.92(m,1H),1.89–1.75(m,1H)。
[0744] 实例116
[0745]
[0746] 5-{4-环丁基-2-氟-3-[4-(甲基硫烷基)苯氧基]苯基}吡嗪-2-胺
[0747] 使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在130℃下加热1小时，用4-氟苯基甲砜制备标题化合物。MS(ESI)：C21H20FN3O3S的质量计算值：413.12；m/z实测+ 1
值：414.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J ＝ 1.2,1H),8.18(s,1H),7.94–
7.84(m,3H),7.31(d,J ＝ 8.4,1H),7.00(d,J ＝ 8.8,2H),3.61(p,J ＝
8.9,1H),3.08(s,3H),2.29–2.07(m,4H),2.05–1.91(m,1H),1.88–1.77(m,1H)。
值：414.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J ＝ 1.2,1H),8.18(s,1H),7.94–
7.84(m,3H),7.31(d,J ＝ 8.4,1H),7.00(d,J ＝ 8.8,2H),3.61(p,J ＝
8.9,1H),3.08(s,3H),2.29–2.07(m,4H),2.05–1.91(m,1H),1.88–1.77(m,1H)。
[0748] 实例117
[0749]
[0750] 5-{4-环丁基-2-氟-3-[2-(甲基硫烷基)苯氧基]苯基}吡嗪-2-胺
[0751] 使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在120℃下加热1小时，用2-氟苯基甲砜制备标题化合物。MS(ESI)：C21H20FN3O3S的质量计算值：413.12；+ 1
m/z 实 测 值：414.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44–8.41(m,1H),8.11–
8.06(m,2H),7.87–7.80(m,1H),7.46(m,1H),7.33(d,J＝ 8.3,1H),7.18(m,1H),6.64(d,J＝ 8.4,1H),4.74(s,2H),3.73(p,J ＝ 8.7,1H),3.38(s,3H),2.45–2.33(m,1H),2.29–
2.16(m,1H),2.12–1.90(m,3H),1.86–1.75(m,1H)。
m/z 实 测 值：414.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44–8.41(m,1H),8.11–
8.06(m,2H),7.87–7.80(m,1H),7.46(m,1H),7.33(d,J＝ 8.3,1H),7.18(m,1H),6.64(d,J＝ 8.4,1H),4.74(s,2H),3.73(p,J ＝ 8.7,1H),3.38(s,3H),2.45–2.33(m,1H),2.29–
2.16(m,1H),2.12–1.90(m,3H),1.86–1.75(m,1H)。
[0752] 实例118
[0753]
[0754] 5-[4-环丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基]吡嗪-2-胺
[0755] 使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在120℃下加热1小时，用2-溴嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C18H16FN5O的质量计算值：337.13；m/+ 1
z 实 测 值：338.1[M+H]。 H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J ＝ 4.8,2H),8.49–
8.45(m,1H),8.09(d,J ＝ 1.5,1H),7.83–7.77(m,1H),7.24(d,J ＝ 8.2,1H),7.83–
7.78(m,1H),4.66(s,2H),3.70(p,J ＝ 8.8,1H),2.27–2.08(m,4H),2.03–
1.89(m,1H),1.85–1.75(m,1H)。
z 实 测 值：338.1[M+H]。 H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J ＝ 4.8,2H),8.49–
8.45(m,1H),8.09(d,J ＝ 1.5,1H),7.83–7.77(m,1H),7.24(d,J ＝ 8.2,1H),7.83–
7.78(m,1H),4.66(s,2H),3.70(p,J ＝ 8.8,1H),2.27–2.08(m,4H),2.03–
1.89(m,1H),1.85–1.75(m,1H)。
[0756] 实例119
[0757]
[0758] 2-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-胺
[0759] 方法1：
[0760] 使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在120℃下加热2小时，用4-氨基-2-氯嘧啶制备标题化合物。
[0761] 方法2：
[0762] 将3-(5- 氨 基 吡 嗪 -2-基)-6- 环 丁 基-2-氟 苯 酚 (17.0g,65.6mmol)、K2CO3(13.6g,98.4mmol)、2-氯嘧啶-4-胺(8.9g,69mmol)、18-冠醚-6(0.87g,3.3mmol)和DMA(131mL)的混合物在120℃下搅拌15小时。加入水(306mL)，将反应混合物冷却至室温。通过真空过滤收集固体沉淀物，将其置于70℃的真空烘箱中干燥过夜，得到粗产物(23.1g,100％)。使用EtOH对固体进行重结晶，并相继用活性炭和硅胶负载硫醇处理，以除去残余的Pd并得到标题化合物(13.0g,56％)。MS(ESI)：C18H17FN6O的质量计算+ 1值：352.14；m/z实测值：353.2[M+H]。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),8.01(d,J＝ 1.5,1H),7.83(d,J ＝ 5.8,1H),7.66(,m 1H),7.23(d,J ＝ 8.3,1H),7.06(s,2H),6.67(s,2H),6.17(d,J ＝ 5.8,1H),3.60–3.47(m,1H),2.19–2.01(m,4H),1.98–
1.85(m,1H),1.80–1.68(m,1H)。
1.85(m,1H),1.80–1.68(m,1H)。
[0763] 实例120
[0764]
[0765] 5-{3-[3,4-双(三氟甲基)苯氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}吡嗪-2-胺
[0766] 使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在120℃下加热1小时，用3,4-双-(三氟甲基)氟苯制备标题化合物。MS(ESI)：C22H16F7N3O的质量计算值：471.12；
+ 1
m/z实测值：472.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(dd,J＝2.2,1.6,1H),8.09(d,J＝ 1.5,1H),7.89–7.82(m,1H),7.74(d,J ＝ 8.8,1H),7.42(d,J ＝ 2.5,1H),7.29(d,J＝ 8.3,1H),7.00(dd,J ＝ 8.8,2.1,1H),4.76(s,2H),3.59(p,J ＝ 8.8,1H),2.27–
2.07(m,4H),2.05–1.91(m,1H),1.88–1.76(m,1H)。
+ 1
m/z实测值：472.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(dd,J＝2.2,1.6,1H),8.09(d,J＝ 1.5,1H),7.89–7.82(m,1H),7.74(d,J ＝ 8.8,1H),7.42(d,J ＝ 2.5,1H),7.29(d,J＝ 8.3,1H),7.00(dd,J ＝ 8.8,2.1,1H),4.76(s,2H),3.59(p,J ＝ 8.8,1H),2.27–
2.07(m,4H),2.05–1.91(m,1H),1.88–1.76(m,1H)。
[0767] 实例121
[0768]
[0769] 5-(4-环丁基-2-氟-3-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺
[0770] 使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在120℃下加热1小时，用2-氟-3-(三氟甲基)吡啶制备标题化合物。MS(ESI)：C20H16F4N4O的质量计算值：404.13；m/z 实 测 值：405.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),8.24(d,J＝ 3.7,1H),8.08(s,1H),8.01(d,J ＝ 7.7,1H),7.80(m,1H),7.23(d,J ＝
8.4,1H),7.13–7.06(m,1H),4.62(s,2H),3.71–3.60(m,1H),2.28–2.05(m,4H),2.01–
1.89(m,1H),1.84–1.74(m,1H)。
8.4,1H),7.13–7.06(m,1H),4.62(s,2H),3.71–3.60(m,1H),2.28–2.05(m,4H),2.01–
1.89(m,1H),1.84–1.74(m,1H)。
[0771] 实例122
[0772]
[0773] 5-{3-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}吡嗪-2-胺
[0774] 使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在120℃下加热1小时，用3-氯-2-氟吡啶制备标题化合物。MS(ESI)：C19H16ClFN4O的质量计算值：370.10；m/z实测+ 1
值：371.1[M+H]。H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),8.00(d,J＝1.5,1H),7.82(d,J＝ 5.8,1H),7.63(m,1H),7.22(d,J ＝ 8.3,1H),7.04(s,2H),6.65(s,2H),6.17(d,J ＝
5.8,1H),2.14–2.01(m,4H),1.94–1.84(m,1H),1.76–1.69(m,1H)。
值：371.1[M+H]。H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),8.00(d,J＝1.5,1H),7.82(d,J＝ 5.8,1H),7.63(m,1H),7.22(d,J ＝ 8.3,1H),7.04(s,2H),6.65(s,2H),6.17(d,J ＝
5.8,1H),2.14–2.01(m,4H),1.94–1.84(m,1H),1.76–1.69(m,1H)。
[0775] 实例123
[0776]
[0777] 5-{3-[2-氯-4-(甲基硫烷基)苯氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}吡嗪-2-胺
[0778] 使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在80℃下加热2小时，用2-氯-1-氟-4-甲基硫烷基苯制备标题化合物。MS(ESI)：C21H19ClFN3O3S的质量计算值：
+ 1
447.08；m/z实测值：448.1[M+H]。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30–8.26(m,1H),8.13(d,J＝ 2.3,1H),8.01(d,J ＝ 1.5,1H),7.85–7.74(m,2H),7.38(d,J ＝ 8.3,1H),6.87(dd,J＝ 8.7,1.1,1H),6.72(s,2H),3.24(s,3H),2.17–2.07(m,4H),1.96–1.84(m,1H),1.81–
1.69(m,1H)。
+ 1
447.08；m/z实测值：448.1[M+H]。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30–8.26(m,1H),8.13(d,J＝ 2.3,1H),8.01(d,J ＝ 1.5,1H),7.85–7.74(m,2H),7.38(d,J ＝ 8.3,1H),6.87(dd,J＝ 8.7,1.1,1H),6.72(s,2H),3.24(s,3H),2.17–2.07(m,4H),1.96–1.84(m,1H),1.81–
1.69(m,1H)。
[0779] 实例124
[0780]
[0781] 5-(4-环丁基-2-氟-3-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺
[0782] 使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在80℃下加热1小时，用4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C19H15F4N5O的质量计算值：
+ 1
405.12；m/z实测值：406.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(d,J＝5.7,1H),8.46–
8.42(m,1H),8.09(d,J ＝ 1.4,1H),7.84(m,1H),7.24(d,J ＝ 8.3,1H),7.12(d,J ＝
5.7,1H),4.74(s,2H),3.64–3.52(m,1H),2.24–2.08(m,4H),2.05–1.90(m,1H),1.87–
1.77(m,1H)。
+ 1
405.12；m/z实测值：406.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(d,J＝5.7,1H),8.46–
8.42(m,1H),8.09(d,J ＝ 1.4,1H),7.84(m,1H),7.24(d,J ＝ 8.3,1H),7.12(d,J ＝
5.7,1H),4.74(s,2H),3.64–3.52(m,1H),2.24–2.08(m,4H),2.05–1.90(m,1H),1.87–
1.77(m,1H)。
[0783] 实例125
[0784]
[0785] 5-(4-环丁基-2-氟-3-{[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺
[0786] 使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在80℃下加热1小时，用4-氯-6-三氟甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C19H15F4N5O的质量计算值：
+ 1
405.12；m/z 实 测 值：406.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(s,1H),8.48–
8.42(m,1H),8.09(d,J ＝ 1.5,1H),7.91–7.82(m,1H),7.38(d,J ＝ 1.0,1H),7.28–
7.22(m,1H),4.73(s,2H),3.58(p,J ＝ 8.8,1H),2.27–2.09(m,4H),2.05–
1.91(m,1H),1.88–1.76(m,1H)。
+ 1
405.12；m/z 实 测 值：406.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(s,1H),8.48–
8.42(m,1H),8.09(d,J ＝ 1.5,1H),7.91–7.82(m,1H),7.38(d,J ＝ 1.0,1H),7.28–
7.22(m,1H),4.73(s,2H),3.58(p,J ＝ 8.8,1H),2.27–2.09(m,4H),2.05–
1.91(m,1H),1.88–1.76(m,1H)。
[0787] 实例126
[0788]
[0789] 5-{4-环丁基-2-氟-3-[3-甲基-4-(甲基硫烷基)苯氧基]苯基}吡嗪-2-胺
[0790] 使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在120℃下加热2小时，用4-氟-2-甲基-1-(甲基硫烷基)苯制备标题化合物。MS(ESI)：C22H22FN3O3S的+ 1
质 量 计 算 值：427.14；m/z 实 测 值：428.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46–
8.43(m,1H),8.10(d,J ＝ 1.5,1H),7.95(d,J ＝ 8.8,1H),7.85–7.78(m,1H),7.27(d,J＝ 9.3,1H),6.84(d,J ＝ 2.5,1H),6.78(dd,J ＝ 8.8,2.6,1H),4.85(s,2H),3.58(p,J ＝
8.9,1H),3.07(s,3H),2.26–2.07(m,4H),2.00–1.90(m,1H),1.87–1.75(m,1H)。
质 量 计 算 值：427.14；m/z 实 测 值：428.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46–
8.43(m,1H),8.10(d,J ＝ 1.5,1H),7.95(d,J ＝ 8.8,1H),7.85–7.78(m,1H),7.27(d,J＝ 9.3,1H),6.84(d,J ＝ 2.5,1H),6.78(dd,J ＝ 8.8,2.6,1H),4.85(s,2H),3.58(p,J ＝
8.9,1H),3.07(s,3H),2.26–2.07(m,4H),2.00–1.90(m,1H),1.87–1.75(m,1H)。
[0791] 实例127
[0792]
[0793] 5-(4-环丁基-2-氟-3-(4-(甲基硫烷基)-2-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡嗪-2-胺
[0794] 使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在120℃下加热1小时，用2-氯-5-甲基硫烷基三氟甲苯制备标题化合物。MS(ESI)：C22H19F4N3O3S的质量计算值：
+ 1
481.11；m/z实测值：482.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46–8.41(m,1H),8.28(d,J＝2.2,1H),8.09(d,J＝1.5,1H),7.96(dd,J＝8.8,2.3,1H),7.89–7.83(m,1H),7.30(d,J＝8.3,1H),6.82(d,J＝8.8,1H),4.79(s,2H),3.62(p,J＝ 8.8,1H),3.09(s,3H),2.43–
1.91(m,4H),1.88–1.69(m,2H)。
+ 1
481.11；m/z实测值：482.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46–8.41(m,1H),8.28(d,J＝2.2,1H),8.09(d,J＝1.5,1H),7.96(dd,J＝8.8,2.3,1H),7.89–7.83(m,1H),7.30(d,J＝8.3,1H),6.82(d,J＝8.8,1H),4.79(s,2H),3.62(p,J＝ 8.8,1H),3.09(s,3H),2.43–
1.91(m,4H),1.88–1.69(m,2H)。
[0795] 实例128
[0796]
[0797] 5-(4-环丁基-2-氟-3-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺
[0798] 使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在80℃下加热2小时，用5-氟-2-(三氟甲基)吡啶制备标题化合物。MS(ESI)：C20H16F4N4O的质量计算值：404.13；
+ 1
m/z实测值：405.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝ 2.8,1H),8.44(dd,J＝
2.2,1.7,1H),8.09(d,J ＝ 1.5,1H),7.86–7.80(m,1H),7.60(d,J ＝ 8.7,1H),7.28(d,J＝ 7.8,1H),7.19(dd,J ＝ 8.7,2.8,1H),4.78(s,2H),3.61(p,J ＝ 8.8,1H),2.28–
2.08(m,4H),2.04–1.91(m,1H),1.88–1.78(m,1H)。
+ 1
m/z实测值：405.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝ 2.8,1H),8.44(dd,J＝
2.2,1.7,1H),8.09(d,J ＝ 1.5,1H),7.86–7.80(m,1H),7.60(d,J ＝ 8.7,1H),7.28(d,J＝ 7.8,1H),7.19(dd,J ＝ 8.7,2.8,1H),4.78(s,2H),3.61(p,J ＝ 8.8,1H),2.28–
2.08(m,4H),2.04–1.91(m,1H),1.88–1.78(m,1H)。
[0799] 实例129
[0800]
[0801] 5-{4-环丁基-2-氟-3-[(3-甲氧基吡啶-2-基)氧基]苯基}吡嗪-2-胺
[0802] 使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在120℃下加热1小时，用2-氟-3-甲氧基吡啶制备标题化合物。MS(ESI)：C20H19FN4O2的质量计算值：366.15；+ 1
m/z 实 测 值：367.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H),8.20(s,1H),7.84–
7.77(m,1H),7.63(dd,J ＝ 5.0,1.4,1H),7.27–7.21(m,2H),6.99(dd,J ＝
7.9,4.9,1H),4.01(s,3H),3.74–3.61(m,1H),2.25–2.11(m,4H),2.01–
1.88(m,1H),1.87–1.74(m,1H)。
m/z 实 测 值：367.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H),8.20(s,1H),7.84–
7.77(m,1H),7.63(dd,J ＝ 5.0,1.4,1H),7.27–7.21(m,2H),6.99(dd,J ＝
7.9,4.9,1H),4.01(s,3H),3.74–3.61(m,1H),2.25–2.11(m,4H),2.01–
1.88(m,1H),1.87–1.74(m,1H)。
[0803] 实例130
[0804]
[0805] 4-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-2-胺
[0806] 使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在120℃下加热1小时，用2-氨基-4-氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C18H17FN6O的质量计算值：352.14；m/z实测值：+ 1
353.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48–8.45(m,1H),8.15(d,J＝5.7,1H),8.06(d,J＝ 1.5,1H),7.81–7.75(m,1H),7.20(d,J ＝ 8.3,1H),6.25(d,J ＝ 5.7,1H),5.01(s,2H),4.70(s,2H),3.59(p,J ＝ 8.9,1H),2.30–2.07(m,4H),2.04–1.90(m,1H),1.87–
1.75(m,1H)。
353.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48–8.45(m,1H),8.15(d,J＝5.7,1H),8.06(d,J＝ 1.5,1H),7.81–7.75(m,1H),7.20(d,J ＝ 8.3,1H),6.25(d,J ＝ 5.7,1H),5.01(s,2H),4.70(s,2H),3.59(p,J ＝ 8.9,1H),2.30–2.07(m,4H),2.04–1.90(m,1H),1.87–
1.75(m,1H)。
[0807] 实例131
[0808]
[0809] 5-(4-环丁基-2-氟-3-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺
[0810] 使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在80℃下加热1小时，用2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C19H15F4N5O的质量计算值：405.12；
+ 1
m/z实测值：406.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(d,J＝ 4.8,1H),8.45(dd,J＝
2.1,1.7,1H),8.09(d,J＝1.5,1H),7.87–7.78(m,1H),7.39(d,J＝4.9,1H),7.24(d,J＝
8.3,1H),4.68(s,2H),3.70(p,J＝8.9,1H),2.26–2.08(m,4H),2.03–1.90(m,1H),1.86–
1.76(m,1H)。
+ 1
m/z实测值：406.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(d,J＝ 4.8,1H),8.45(dd,J＝
2.1,1.7,1H),8.09(d,J＝1.5,1H),7.87–7.78(m,1H),7.39(d,J＝4.9,1H),7.24(d,J＝
8.3,1H),4.68(s,2H),3.70(p,J＝8.9,1H),2.26–2.08(m,4H),2.03–1.90(m,1H),1.86–
1.76(m,1H)。
[0811] 实例132
[0812]
[0813] 2-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]-5-(甲基硫烷基)苯甲腈[0814] 使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在80℃下加热1小时，用2-氟-5-(甲基硫烷基)苯甲腈制备标题化合物。MS(ESI)：C22H19FN4O3S的质量
+ 1
计 算 值：438.12；m/z 实 测 值：439.1[M+H]。H NMR(400MHz,THF-d8)δ8.44(d,J ＝
2.3,1H),8.39(dd,J＝2.6,1.5,1H),8.08–7.96(m,3H),7.37(d,J＝8.3,1H),6.98(dd,J＝ 8.9,1.5,1H),6.08(s,2H),3.76–3.65(m,1H),3.12(s,3H),2.35–2.18(m,4H),2.12–
1.99(m,1H),1.94–1.82(m,1H)。
+ 1
计 算 值：438.12；m/z 实 测 值：439.1[M+H]。H NMR(400MHz,THF-d8)δ8.44(d,J ＝
2.3,1H),8.39(dd,J＝2.6,1.5,1H),8.08–7.96(m,3H),7.37(d,J＝8.3,1H),6.98(dd,J＝ 8.9,1.5,1H),6.08(s,2H),3.76–3.65(m,1H),3.12(s,3H),2.35–2.18(m,4H),2.12–
1.99(m,1H),1.94–1.82(m,1H)。
[0815] 实例133
[0816]
[0817] 5-{4-环丁基-2-氟-3-[4-(甲基硫烷基)-3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}吡嗪-2-胺
[0818] 使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在80℃下加热1小时，用5-溴-2-(甲基硫烷基)三氟甲苯制备标题化合物。MS(ESI)：C22H19F4N3O3S的
+ 1
质 量 计 算 值：481.11；m/z 实 测 值：482.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47–
8.42(m,1H),8.21(d,J ＝ 8.9,1H),8.10(d,J ＝ 1.5,1H),7.90–7.82(m,1H),7.49(d,J＝ 2.6,1H),7.29(d,J ＝ 8.3,1H),7.04(dd,J ＝ 8.9,2.5,1H),4.75(s,2H),3.57(p,J ＝
8.8,1H),3.18(s,3H),2.27–2.09(m,4H),2.05–1.92(m,1H),1.89–1.78(m,1H)。
+ 1
质 量 计 算 值：481.11；m/z 实 测 值：482.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47–
8.42(m,1H),8.21(d,J ＝ 8.9,1H),8.10(d,J ＝ 1.5,1H),7.90–7.82(m,1H),7.49(d,J＝ 2.6,1H),7.29(d,J ＝ 8.3,1H),7.04(dd,J ＝ 8.9,2.5,1H),4.75(s,2H),3.57(p,J ＝
8.8,1H),3.18(s,3H),2.27–2.09(m,4H),2.05–1.92(m,1H),1.89–1.78(m,1H)。
[0819] 实例134
[0820]
[0821] 5-{4-环丁基-2-氟-3-[(2-甲基嘧啶-4-基)氧基]苯基}吡嗪-2-胺
[0822] 使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在80℃下加热1小时，用4-氯-2-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C19H18FN5O的质量计算值：351.15；
+ 1
m/z 实 测 值：352.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51–8.43(m,2H),8.09(d,J ＝
1.3,1H),7.80(m,1H),7.23(d,J＝8.3,1H),6.70(d,J＝5.8,1H),4.71(s,2H),3.59(p,J＝
8.9,1H),2.55(s,3H),2.25–2.07(m,4H),2.03–1.89(m,1H),1.87–1.72(m,1H)。
+ 1
m/z 实 测 值：352.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51–8.43(m,2H),8.09(d,J ＝
1.3,1H),7.80(m,1H),7.23(d,J＝8.3,1H),6.70(d,J＝5.8,1H),4.71(s,2H),3.59(p,J＝
8.9,1H),2.55(s,3H),2.25–2.07(m,4H),2.03–1.89(m,1H),1.87–1.72(m,1H)。
[0823] 实例135
[0824]
[0825] 5-(4-环丁基-2-氟-3-{[2-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺[0826] 使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在80℃下加热2小时，用4-氯-2-异丙基-嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C21H23FN6O的质量计算值：394.2；
+ 1
m/z 实 测 值：395.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J ＝ 5.7,1H),8.47–
8.44(m,1H),8.10(d,J ＝ 1.4,1H),7.80(m,1H),7.22(d,J ＝ 8.3,1H),6.73(d,J
＝ 5.7,1H),4.69(s,2H),3.61(p,J ＝ 8.8,1H),3.02(hept,J ＝ 6.9,1H),2.24–
2.06(m,4H),2.03–1.88(m,1H),1.86–1.75(m,1H),1.19(d,J＝6.9,6H)。
+ 1
m/z 实 测 值：395.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J ＝ 5.7,1H),8.47–
8.44(m,1H),8.10(d,J ＝ 1.4,1H),7.80(m,1H),7.22(d,J ＝ 8.3,1H),6.73(d,J
＝ 5.7,1H),4.69(s,2H),3.61(p,J ＝ 8.8,1H),3.02(hept,J ＝ 6.9,1H),2.24–
2.06(m,4H),2.03–1.88(m,1H),1.86–1.75(m,1H),1.19(d,J＝6.9,6H)。
[0827] 实例136
[0828]
[0829] 6-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-胺
[0830] 使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在120℃下加热3小时，用4-氨基-6-氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C18H17FN6O的质量计算值：352.14；m/z实测值：+ 1
353.3[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49–8.44(m,1H),8.25(d,J＝0.6,1H),8.08(d,J＝ 1.5,1H),7.81–7.74(m,1H),7.21(d,J ＝ 8.2,1H),5.94(d,J ＝ 0.9,1H),4.97(s,2H),4.73(s,2H),3.61(p,J ＝ 8.8,1H),2.29–2.09(m,4H),2.04–1.90(m,1H),1.87–
1.77(m,1H)。
353.3[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49–8.44(m,1H),8.25(d,J＝0.6,1H),8.08(d,J＝ 1.5,1H),7.81–7.74(m,1H),7.21(d,J ＝ 8.2,1H),5.94(d,J ＝ 0.9,1H),4.97(s,2H),4.73(s,2H),3.61(p,J ＝ 8.8,1H),2.29–2.09(m,4H),2.04–1.90(m,1H),1.87–
1.77(m,1H)。
[0831] 实例137
[0832]
[0833] 5-{3-[(2-氯嘧啶-4-基)氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}吡嗪-2-胺
[0834] 使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在80℃下加热2小时，用2,4-二氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C18H15ClFN5O的质量计算值：371.09；m/z实测值：372.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,J＝5.7,1H),8.25(s,1H),8.02(d,J＝ 1.4,1H),7.77(m,1H),7.37–7.29(m,2H),6.70(s,2H),3.55–3.43(m,1H),2.17–
2.00(m,4H),1.98–1.83(m,1H),1.81–1.68(m,1H)。
2.00(m,4H),1.98–1.83(m,1H),1.81–1.68(m,1H)。
[0835] 实例138
[0836]
[0837] 5-{3-[(6-吖丁啶-1-基嘧啶-4-基)氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}吡嗪-2-胺三氟乙酸盐
[0838] 使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在120℃下加热1小时，用4-吖丁啶-1-基-6-氯-嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C21H21FN6O的质量计算值：392.18；m/z+ 1实测值：393.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝1.1,1H),8.35(s,1H),8.06(d,J＝0.9,1H),7.87(m,1H),7.24(d,J＝8.4,1H),5.77(s,1H),4.33(t,J＝7.1,4H),3.57(p,J＝ 8.8,1H),2.63–2.52(m,2H),2.29–2.07(m,4H),2.08–1.93(m,1H),1.90–
1.77(m,1H)。
1.77(m,1H)。
[0839] 实例139
[0840]
[0841] 6-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]-N,N-二甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺
[0842] 使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在80℃下加热1小时，用(6-氯-2-三氟甲基嘧啶-4-基)二甲基-胺制备标题化合物。MS(ESI)：C21H20F4N6O的质量+ 1计算值：448.16；m/z实测值：449.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),8.07(d,J＝ 1.4,1H),7.82–7.74(m,1H),7.22(d,J ＝ 8.3,1H),5.84(s,1H),4.79(s,2H),3.62(p,J＝8.9,1H),3.11(s,6H),2.27–2.07(m,4H),2.03–1.75(m,2H)。
[0843] 实例140
[0844]
[0845] 6-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]-2-甲基嘧啶-4-胺三氟乙酸盐
[0846] 使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在120℃下加热1小时，用4-氨基-6-氯-2-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C19H19FN6O的质量
+ 1
计 算 值：366.16；m/z 实 测 值：367.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.25(d,J ＝
1.7,1H),8.11(d,J ＝ 1.5,1H),7.82(m,1H),7.34(d,J ＝ 8.2,1H),6.03(s,1H),3.69–
3.57(m,1H),2.48(s,3H),2.33–2.13(m,4H),2.12–1.97(m,1H),1.92–1.81(m,1H)。
+ 1
计 算 值：366.16；m/z 实 测 值：367.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.25(d,J ＝
1.7,1H),8.11(d,J ＝ 1.5,1H),7.82(m,1H),7.34(d,J ＝ 8.2,1H),6.03(s,1H),3.69–
3.57(m,1H),2.48(s,3H),2.33–2.13(m,4H),2.12–1.97(m,1H),1.92–1.81(m,1H)。
[0847] 实例141
[0848]
[0849] 5-{4-环丁基-3-[(6-环丙基嘧啶-4-基)氧基]-2-氟苯基}吡嗪-2-胺
[0850] 使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在80℃下加热1小时，用4-氯-6-环丙基-嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C21H20FN5O的质量计算值：377.16；
+ 1
m/z实 测 值：378.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(d,J＝ 0.7,1H),8.47(d,J ＝
1.8,1H),8.08(d,J ＝ 1.5,1H),7.84–7.77(m,1H),7.22(d,J ＝ 8.3,1H),6.83(d,J ＝
1.0,1H),4.65(s,2H),3.59(p,J＝9.0,1H),2.28–2.09(m,4H),2.04–1.89(m,2H),1.87–
1.75(m,1H),1.21–1.15(m,2H),1.13–1.05(m,2H)。
+ 1
m/z实 测 值：378.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(d,J＝ 0.7,1H),8.47(d,J ＝
1.8,1H),8.08(d,J ＝ 1.5,1H),7.84–7.77(m,1H),7.22(d,J ＝ 8.3,1H),6.83(d,J ＝
1.0,1H),4.65(s,2H),3.59(p,J＝9.0,1H),2.28–2.09(m,4H),2.04–1.89(m,2H),1.87–
1.75(m,1H),1.21–1.15(m,2H),1.13–1.05(m,2H)。
[0851] 实例142
[0852]
[0853] 4-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]-6-(甲氧基甲基)嘧啶-2-胺
[0854] 使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在120℃下加热1小时，用4-氯-6-(甲氧基甲基)嘧啶-2-胺制备标题化合物。MS(ESI)：C20H21FN6O2的质量计算值：
+ 1
396.17；m/z实测值：397.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51–8.45(m,1H),8.06(d,J＝ 1.5,1H),7.81–7.74(m,1H),7.20(d,J ＝ 8.3,1H),6.37(s,1H),5.00(s,2H),4.
70(s,2H),4.34(s,2H),3.66–3.53(m,1H),3.47(s,3H),2.30–2.07(m,4H),2.04–
1.90(m,1H),1.87–1.74(m,1H)。
+ 1
396.17；m/z实测值：397.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51–8.45(m,1H),8.06(d,J＝ 1.5,1H),7.81–7.74(m,1H),7.20(d,J ＝ 8.3,1H),6.37(s,1H),5.00(s,2H),4.
70(s,2H),4.34(s,2H),3.66–3.53(m,1H),3.47(s,3H),2.30–2.07(m,4H),2.04–
1.90(m,1H),1.87–1.74(m,1H)。
[0855] 实例143
[0856]
[0857] 4-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]-6-氯嘧啶-2-胺
[0858] 使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在120℃下加热1小时，用2-氨基-4,6-二氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C18H16ClFN6O的质量计算值：386.10；m/z实+ 1测 值：387.0[M+H]。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.30–8.23(m,2H),7.77(m,1H),7.23(d,J＝ 8.2,1H),6.29(d,J ＝ 2.6,1H),3.64–3.52(m,1H),2.31–2.21(m,2H),2.21–
2.09(m,2H),2.08–1.95(m,1H),1.90–1.78(m,1H)。
2.09(m,2H),2.08–1.95(m,1H),1.90–1.78(m,1H)。
[0859] 实例144
[0860]
[0861] 5-{4-环丁基-2-氟-3-[(2-苯基嘧啶-4-基)氧基]苯基}吡嗪-2-胺
[0862] 使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在80℃下加热1小时，用4-氯-2-苯基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C24H20FN5O的质量计算值：413.16；
+ 1
m/z 实 测 值：414.1[M+H]。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.68(d,J ＝ 5.7,1H),8.50–
8.46(m,1H),8.24–8.18(m,2H),8.09(d,J ＝ 1.5,1H),7.88–7.81(m,1H),7.44–
7.33(m,3H),7.26(m,1H),6.86(d,J＝5.6,1H),4.71(s,2H),3.63(p,J＝8.9,1H),2.25–
2.10(m,4H),1.99–1.88(m,1H),1.83–1.75(m,1H)。
+ 1
m/z 实 测 值：414.1[M+H]。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.68(d,J ＝ 5.7,1H),8.50–
8.46(m,1H),8.24–8.18(m,2H),8.09(d,J ＝ 1.5,1H),7.88–7.81(m,1H),7.44–
7.33(m,3H),7.26(m,1H),6.86(d,J＝5.6,1H),4.71(s,2H),3.63(p,J＝8.9,1H),2.25–
2.10(m,4H),1.99–1.88(m,1H),1.83–1.75(m,1H)。
[0863] 实例145
[0864]
[0865] 5-{4-环丁基-2-氟-3-[(6-苯基嘧啶-4-基)氧基]苯基}吡嗪-2-胺
[0866] 使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在80℃下加热1小时，用4-氯-6-苯基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C24H20FN5O的质量计算值：413.16；m/z实测值：414.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(d,J＝1.0,1H),8.52–8.46(m,1H),8.14–
8.06(m,3H),7.88–7.80(m,1H),7.58–7.48(m,3H),7.39(d,J ＝ 1.0,1H),7.25(d,J ＝
8.8,1H),4.69(s,2H),3.63(p,J＝8.9,1H),2.29–2.10(m,4H),2.05–1.89(m,1H),1.87–
1.75(m,1H)。
8.06(m,3H),7.88–7.80(m,1H),7.58–7.48(m,3H),7.39(d,J ＝ 1.0,1H),7.25(d,J ＝
8.8,1H),4.69(s,2H),3.63(p,J＝8.9,1H),2.29–2.10(m,4H),2.05–1.89(m,1H),1.87–
1.75(m,1H)。
[0867] 实例146
[0868]
[0869] 6-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]-2-苄基嘧啶-4-胺
[0870] 使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在120℃下加热1小时，用6-氨基-2-苄基-4-氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C25H23FN6O的质量计算值：442.19；
m/z实 测 值：443.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(m,1H),8.08(m,1H),7.69(t,J＝ 7.8,1H),7.37(s,1H),7.30–7.13(m,5H),5.62(s,1H),3.90(s,2H),3.63–
3.52(m,1H),2.26–2.04(m,4H),2.02–1.88(m,1H),1.85–1.74(m,1H)。
m/z实 测 值：443.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(m,1H),8.08(m,1H),7.69(t,J＝ 7.8,1H),7.37(s,1H),7.30–7.13(m,5H),5.62(s,1H),3.90(s,2H),3.63–
3.52(m,1H),2.26–2.04(m,4H),2.02–1.88(m,1H),1.85–1.74(m,1H)。
[0871] 实例147
[0872]
[0873] 5-(4-环丁基-2-氟-3-{[6-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]氧基}苯基)吡嗪-2-胺[0874] 使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在120℃下加热1小时，用4-氯-6-异丙基-嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C21H22FN5O的质量计算值：379.18；
+ 1
m/z 实 测 值：380.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(d,J ＝ 0.9,1H),8.49–
8.43(m,1H),8.08(d,J ＝ 1.5,1H),7.84–7.78(m,1H),7.23(d,J ＝ 8.3,1H),6.86(d,J＝ 0.5,1H),4.70(s,2H),3.60(p,J ＝ 8.9,1H),3.02(hept,J ＝ 6.9,1H),2.26–
2.08(m,4H),2.04–1.89(m,1H),1.87–1.77(m,1H),1.34(d,J＝6.9,6H)。
+ 1
m/z 实 测 值：380.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(d,J ＝ 0.9,1H),8.49–
8.43(m,1H),8.08(d,J ＝ 1.5,1H),7.84–7.78(m,1H),7.23(d,J ＝ 8.3,1H),6.86(d,J＝ 0.5,1H),4.70(s,2H),3.60(p,J ＝ 8.9,1H),3.02(hept,J ＝ 6.9,1H),2.26–
2.08(m,4H),2.04–1.89(m,1H),1.87–1.77(m,1H),1.34(d,J＝6.9,6H)。
[0875] 实例148
[0876]
[0877] 3-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲腈
[0878] 使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在80℃下加热1小时，用5-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲腈制备标题化合物。MS(ESI)：C20H16F4N6O+ 1
的质量计算值：432.13；m/z实测值：433.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(dd,J＝
2.2,1.6,1H),8.06(d,J＝ 1.5,1H),7.91(m,1H),7.30–7.20(m,1H),4.76(s,2H),3.95(s,
3H),3.74(p,J＝8.8,1H),2.38–2.19(m,4H),2.14–1.99(m,1H),1.98–1.85(m,1H)。
的质量计算值：432.13；m/z实测值：433.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(dd,J＝
2.2,1.6,1H),8.06(d,J＝ 1.5,1H),7.91(m,1H),7.30–7.20(m,1H),4.76(s,2H),3.95(s,
3H),3.74(p,J＝8.8,1H),2.38–2.19(m,4H),2.14–1.99(m,1H),1.98–1.85(m,1H)。
[0879] 中间体C
[0880]
[0881] (2-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[0882] 中间体D
[0883]
[0884] (2-((4-氯嘧啶-2-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[0885] 将2,4-二 氯 嘧 啶(1.0g,6.7mmol)、N-(2- 氨 乙 基 )氨 基 甲 酸 叔 丁 酯(1.06mL,6.71mmol)和三乙胺(1.12mL,8.05mmol)部分溶解于乙腈(22.5mL)中。将混合物在室温下搅拌14小时，然后用水稀释并用DCM萃取。将DCM萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过FCC纯化粗混合物，得到(2-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.07g,58％)和(2-((4-氯嘧啶-2-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(280mg,15％)。
[0886] 实例149
[0887]
[0888] [2-({2-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
[0889] 使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在80℃下加热1小时，用中间体+C制备标题化合物。MS(ESI)：C25H30FN7O3的质量计算值：495.24；m/z实测值：496.2[M+H] 。
1
H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),8.14(d,J ＝ 5.6,1H),8.07(s,1H),7.73(m,1H),7.
19(d,J ＝ 8.3,1H),6.20(d,J ＝ 5.6,1H),5.51(s,1H),5.03(s,1H),4.81(s,2H),3.66–
3.53(m,1H),3.25(d,J ＝ 52.0,4H),2.31–2.05(m,4H),2.05–1.89(m,1H),1.87–
1.72(m,1H),1.39(s,9H)。
1
H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),8.14(d,J ＝ 5.6,1H),8.07(s,1H),7.73(m,1H),7.
19(d,J ＝ 8.3,1H),6.20(d,J ＝ 5.6,1H),5.51(s,1H),5.03(s,1H),4.81(s,2H),3.66–
3.53(m,1H),3.25(d,J ＝ 52.0,4H),2.31–2.05(m,4H),2.05–1.89(m,1H),1.87–
1.72(m,1H),1.39(s,9H)。
[0890] 实例150
[0891]
[0892] N-{4-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-2-基}乙烷-1,2-二胺
[0893] 使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在80℃下加热1小时，用中间体+D制备标题化合物。MS(ESI)：C20H22FN7O的质量计算值：395.19；m/z实测值：396.1[M+H]。
1
H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.30–8.25(m,1H),8.05(d,J ＝ 1.5,1H),7.84(s,1H),7.67(m,1H),7.25(d,J ＝ 8.2,1H),6.25(d,J ＝ 5.8,1H),3.66(p,J ＝ 8.9,1H),3.26(t,J ＝
6.2,2H),2.70(s,2H),2.29–2.09(m,4H),2.06–1.93(m,1H),1.88–1.77(m,1H)。
1
H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.30–8.25(m,1H),8.05(d,J ＝ 1.5,1H),7.84(s,1H),7.67(m,1H),7.25(d,J ＝ 8.2,1H),6.25(d,J ＝ 5.8,1H),3.66(p,J ＝ 8.9,1H),3.26(t,J ＝
6.2,2H),2.70(s,2H),2.29–2.09(m,4H),2.06–1.93(m,1H),1.88–1.77(m,1H)。
[0894] 实例151
[0895]
[0896] 2-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-羧酸甲酯三氟乙酸盐
[0897] 使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在80℃下加热2小时，用2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯(280mg,15％)制备标题化合物。MS(ESI)：C20H18FN5O3的质量计算值：+ 1
395.14；m/z实测值：396.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(d,J＝4.9,1H),8.37(d,J＝ 1.3,1H),8.11(d,J ＝ 1.2,1H),7.86(m,1H),7.80(d,J ＝ 4.9,1H),7.30–
7.24(m,1H),4.67(s,2H),4.04(s,3H),3.76–3.63(m,1H),2.27–2.07(m,4H),2.04–
1.88(m,1H),1.87–1.74(m,1H)。
395.14；m/z实测值：396.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(d,J＝4.9,1H),8.37(d,J＝ 1.3,1H),8.11(d,J ＝ 1.2,1H),7.86(m,1H),7.80(d,J ＝ 4.9,1H),7.30–
7.24(m,1H),4.67(s,2H),4.04(s,3H),3.76–3.63(m,1H),2.27–2.07(m,4H),2.04–
1.88(m,1H),1.87–1.74(m,1H)。
[0898] 实例152
[0899]
[0900] 2-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-羧酸
[0901] 以形成2-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-羧酸甲酯(实例151)时的附加产物形式获得标题化合物。MS(ESI)：C19H16FN5O3的质量计算值：
+ 1
381.12；m/z实测值：382.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.78(d,J＝4.9,1H),8.25(d,J＝ 1.5,1H),8.21(m,1H),7.85–7.79(m,2H),7.30(d,J ＝ 8.3,1H),3.73–
3.61(m,1H),2.24–2.08(m,4H),2.06–1.91(m,1H),1.86–1.75(m,1H)。
+ 1
381.12；m/z实测值：382.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.78(d,J＝4.9,1H),8.25(d,J＝ 1.5,1H),8.21(m,1H),7.85–7.79(m,2H),7.30(d,J ＝ 8.3,1H),3.73–
3.61(m,1H),2.24–2.08(m,4H),2.06–1.91(m,1H),1.86–1.75(m,1H)。
[0902] 实例153
[0903]
[0904] 4-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]苯甲酸
[0905] 使用实例85中所述的类似条件，用实例103作为原料制备标题化合+ 1
物。MS(ESI)：C21H18FN3O3的 质 量 计 算 值：379.13；m/z 实 测 值：380.1[M+H] 。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.24(s,1H),8.16(s,1H),8.03–7.97(m,2H),7.78(m,1H),7.35(d,J＝ 8.3,1H),6.92(d,J ＝ 8.8,2H),3.69–3.57(m,1H),2.24–2.11(m,4H),2.04–
1.90(m,1H),1.88–1.76(m,1H)。
物。MS(ESI)：C21H18FN3O3的 质 量 计 算 值：379.13；m/z 实 测 值：380.1[M+H] 。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.24(s,1H),8.16(s,1H),8.03–7.97(m,2H),7.78(m,1H),7.35(d,J＝ 8.3,1H),6.92(d,J ＝ 8.8,2H),3.69–3.57(m,1H),2.24–2.11(m,4H),2.04–
1.90(m,1H),1.88–1.76(m,1H)。
[0906] 实例154
[0907]
[0908] 6-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]吡啶-3-羧酸
[0909] 使用实例85中所述的类似条件，用实例107作为原料制备标题化合物。MS(ESI)：+ 1
C20H17FN4O3的质量计算值：380.13；m/z实测值：381.1[M+H] 。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59–8.53(m,1H),8.27(dd,J ＝ 8.6,2.4,1H),8.21–8.16(m,1H),7.98(d,J ＝
1.5,1H),7.67(m,1H),7.26–7.17(m,2H),2.08–1.95(m,4H),1.90–1.76(m,1H),1.73–
1.61(m,1H)。
C20H17FN4O3的质量计算值：380.13；m/z实测值：381.1[M+H] 。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59–8.53(m,1H),8.27(dd,J ＝ 8.6,2.4,1H),8.21–8.16(m,1H),7.98(d,J ＝
1.5,1H),7.67(m,1H),7.26–7.17(m,2H),2.08–1.95(m,4H),1.90–1.76(m,1H),1.73–
1.61(m,1H)。
[0910] 实例155
[0911]
[0912] 4-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]苯甲酰胺
[0913] 将4-[3-(5- 氨 基 吡 嗪 -2- 基)-6- 环 丁 基-2- 氟 苯 氧 基 ] 苯 甲 腈(30mg,0.083mmol)溶解于TFA(0.75mL)中并用浓H2SO4(0.25mL)处理。将混合物在室温下搅拌20小时。然后将混合物倾注于冰水(100mL)上，并用10％MeOH/DCM萃取水层。用含水NaOH将水层调节至pH 7，并用10％MeOH/DCM再次萃取。将合并的有机萃取物干燥并浓缩至干。通过FCC纯化粗产物，得到标题化合物(28mg,89％)。MS(ESI)：+ 1
C21H19FN4O2的质量计算值：378.15；m/z实测 值：379.2[M+H] 。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.26(s,1H),8.05(s,1H),7.89–7.83(m,2H),7.77–7.70(m,1H),7.33(d,J
＝ 8.3,1H),6.94–6.87(m,2H),3.69–3.57(m,1H),2.24–2.10(m,4H),2.04–
1.89(m,1H),1.87–1.76(m,1H)。
C21H19FN4O2的质量计算值：378.15；m/z实测 值：379.2[M+H] 。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.26(s,1H),8.05(s,1H),7.89–7.83(m,2H),7.77–7.70(m,1H),7.33(d,J
＝ 8.3,1H),6.94–6.87(m,2H),3.69–3.57(m,1H),2.24–2.10(m,4H),2.04–
1.89(m,1H),1.87–1.76(m,1H)。
[0914] 实例156
[0915]
[0917] 将5-{3-[(2-氯嘧啶-4-基)氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}吡嗪-2-胺(77mg,0.21mmol)部分溶解于N,N-二甲基乙二胺(0.23mL)中，并通过微波辐射在120℃下加热2小时。使反应混合物经历直接HPLC纯化。然后使HPLC处理后材料经历FCC，得到标题化合物。通过将最终产物溶解于MeOH中并用HCl(1.0M,0.42mL)的水溶液处理该溶液，使最终产物转化成HCl盐。然后将反应混合物浓缩至干，得到标题化合物+ 1
(13mg,13％)。MS(ESI)：C22H26FN7O的质量计算值：423.22；m/z实测值：424.2[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50-8.45(m,1H),8.06(d,J＝1.5,1H),7.93(s,1H),7.79-7.71(m,1H),7.20(d,J＝8.3,1H),6.08(d,J＝5.9,1H),5.74(s,1H),4.69(s,2H),3.78-3.65(m,1H),3.37(s,2H),2.51(t,J＝ 5.9,2H),2.30-2.07(m,11H),2.04-1.88(m,1H),1.86-1.73(m,
1H)。
(13mg,13％)。MS(ESI)：C22H26FN7O的质量计算值：423.22；m/z实测值：424.2[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50-8.45(m,1H),8.06(d,J＝1.5,1H),7.93(s,1H),7.79-7.71(m,1H),7.20(d,J＝8.3,1H),6.08(d,J＝5.9,1H),5.74(s,1H),4.69(s,2H),3.78-3.65(m,1H),3.37(s,2H),2.51(t,J＝ 5.9,2H),2.30-2.07(m,11H),2.04-1.88(m,1H),1.86-1.73(m,
1H)。
[0918] 实例157
[0919]
[0920] 2-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-甲酰胺
[0921] 使用类似于实例160中所述的条件，在80℃下加热2小时，用中间体B和2-氯嘧啶-4-甲酰胺制备标题化合物。MS(ESI)：C19H17FN6O2的质量计算值：380.14；m/z实+ 1测 值：381.1[M+H]。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84–8.78(d,J ＝ 4.9,1H),8.30–
8.21(m,2H),8.06–7.97(d,J ＝ 1.5,2H),7.80–7.71(m,2H),7.35–7.28(d,J
＝ 8.3,1H),6.78–6.66(s,2H),3.64–3.51(m,1H),2.16–2.01(m,4H),1.98–
1.84(m,1H),1.81–1.66(m,1H)。
8.21(m,2H),8.06–7.97(d,J ＝ 1.5,2H),7.80–7.71(m,2H),7.35–7.28(d,J
＝ 8.3,1H),6.78–6.66(s,2H),3.64–3.51(m,1H),2.16–2.01(m,4H),1.98–
1.84(m,1H),1.81–1.66(m,1H)。
[0922] 实例158
[0923]
[0924] 2-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-5-胺
[0925] 使用类似于实例164中所述的条件，在140℃下加热18小时，用中间体B和5-氨基-2-氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C18H17FN6O的质量计算值：352.14；m/+ 1
z 实 测 值：353.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.17–8.13(m,1H),7.95(d,J ＝
1.5,1H),7.92(s,2H),7.62–7.54(m,1H),7.15(d,J＝8.3,1H),3.61–3.49(m,1H),2.16–
1.98(m,4H),1.96–1.80(m,1H),1.77–1.63(m,1H)。
z 实 测 值：353.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.17–8.13(m,1H),7.95(d,J ＝
1.5,1H),7.92(s,2H),7.62–7.54(m,1H),7.15(d,J＝8.3,1H),3.61–3.49(m,1H),2.16–
1.98(m,4H),1.96–1.80(m,1H),1.77–1.63(m,1H)。
[0926] 实例159
[0927]
[0928] 5-(4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺
[0929] 使用中间体A的步骤D中所述的类似条件，用(4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸和2-氨基-5-溴嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H16FN3O的质量计算值：273.13；m/z实 测 值：274.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(d,J＝ 1.4,2H),7.10(d,J ＝
8.2,1H),7.08–6.99(m,1H),5.24(s,2H),3.90(d,J＝1.4,3H),3.88–3.74(m,1H),2.41–
2.31(m,2H),2.22–1.99(m,3H),1.93–1.82(m,1H)。
8.2,1H),7.08–6.99(m,1H),5.24(s,2H),3.90(d,J＝1.4,3H),3.88–3.74(m,1H),2.41–
2.31(m,2H),2.22–1.99(m,3H),1.93–1.82(m,1H)。
[0930] 中间体E
[0931]
[0932] 3-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-环丁基-2-氟苯酚
[0933] 向200mL烧瓶中加入搅拌棒、5-(4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺(729mg,2.7mmol)和无水DCM(27mL)。用氮吹扫该烧瓶，搅拌直至均匀并冷却至-78℃。所得溶液中加入三溴化硼(1.0M的DCM溶液，8.09mL)。将混合物在-78℃下保持30min，然后升温至室温。5小时后，将反应混合物倒入冰与饱和NaHCO3的500mL混合物中。使该混合物在EtOAc和水层之间分配。将EtOAc层分离、干燥并浓缩至干。通过FCC纯化所得固体，得到标题化合物(602mg,87％)。MS(ESI)：C14H14FN3O的质量计算值：259.11；
+ 1
m/z 实 测 值：260.1[M+H]。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41(d,J ＝ 2.0,1H),8.39(d,J＝ 1.4,2H),7.04(d,J ＝ 8.0,1H),6.89(m,1H),6.83(s,2H),3.80–3.65(m,1H),2.34–
2.20(m,2H),2.15–1.89(m,3H),1.89–1.74(m,1H)。
+ 1
m/z 实 测 值：260.1[M+H]。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41(d,J ＝ 2.0,1H),8.39(d,J＝ 1.4,2H),7.04(d,J ＝ 8.0,1H),6.89(m,1H),6.83(s,2H),3.80–3.65(m,1H),2.34–
2.20(m,2H),2.15–1.89(m,3H),1.89–1.74(m,1H)。
[0934] 实例160
[0935]
[0936] 5-[4-环丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基]嘧啶-2-胺
[0937] 向装有搅拌棒、3-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-环丁基-2-氟苯酚(80mg,0.31mmol)和2-氯嘧啶(41mg,0.34mmol)的5mL小瓶中加入Cs2CO3(203mg,0.62mmol)和DMSO(0.8mL)。通过微波辐射，将所得混合物在120℃下搅拌大约1小时。将反应混合物冷却至室温，然后将混合物通过注射器式过滤器，并使滤液经历FCC，得到标题化合物(81mg,78％)。MS(ESI)：
+ 1
C18H16FN5O的 质 量计 算值：337.13；m/z实 测 值：338.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J ＝ 4.8,2H),8.50(d,J ＝ 1.0,2H),7.31–7.19(m,2H),7.09–
7.05(m,1H),5.40(s,2H),3.71(p,J ＝ 8.9,1H),2.28–2.07(m,4H),2.03–
1.89(m,1H),1.86–1.74(m,1H)。
+ 1
C18H16FN5O的 质 量计 算值：337.13；m/z实 测 值：338.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J ＝ 4.8,2H),8.50(d,J ＝ 1.0,2H),7.31–7.19(m,2H),7.09–
7.05(m,1H),5.40(s,2H),3.71(p,J ＝ 8.9,1H),2.28–2.07(m,4H),2.03–
1.89(m,1H),1.86–1.74(m,1H)。
[0938] 实例161
[0939]
[0940] 5-{3-[(4-氨基嘧啶-2-基)氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}嘧啶-2-胺
[0941] 使用类似于实例160中所述的条件，用DMF作为溶剂，通过微波辐射加热2小时，用4-氨基-2-氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C18H17FN6O的质量计算值：352.14；+ 1
m/z实 测 值：353.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(d,J＝ 1.3,2H),8.01(d,J ＝
5.7,1H),7.25-7.16(m,2H),6.17(d,J＝ 5.7,1H),5.17(s,2H),5.05(s,2H),3.77-3.64(m,
1H),2.33-2.07(m,4H),2.04-1.90(m,1H),1.87-1.74(m,1H)。
m/z实 测 值：353.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(d,J＝ 1.3,2H),8.01(d,J ＝
5.7,1H),7.25-7.16(m,2H),6.17(d,J＝ 5.7,1H),5.17(s,2H),5.05(s,2H),3.77-3.64(m,
1H),2.33-2.07(m,4H),2.04-1.90(m,1H),1.87-1.74(m,1H)。
[0942] 实例162
[0943]
[0944] 4-[3-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]-6-(甲氧基甲基)嘧啶-2-胺
[0945] 使用类似于实例160中所述的条件，通过微波辐射加热2小时，用4-氯-6-(甲氧基甲基)嘧啶-2-胺制备标题化合物。MS(ESI)：C20H21FN6O2的质量计算值：396.17；m/z实+ 1测值：397.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(d,J＝1.0,2H),7.25–7.15(m,2H),6.
38(s,1H),5.30(s,2H),5.08(s,2H),4.35(s,2H),3.66–3.53(m,1H),3.48(s,3H),2.29–
2.06(m,4H),2.05–1.89(m,1H)。
38(s,1H),5.30(s,2H),5.08(s,2H),4.35(s,2H),3.66–3.53(m,1H),3.48(s,3H),2.29–
2.06(m,4H),2.05–1.89(m,1H)。
[0946] 实例163
[0947]
[0948] 5-{4-环丁基-2-氟-3-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}嘧啶-2-胺
[0949] 使用类似于实例160中所述的条件，在电炉上加热至80℃并保持3小时，用2-氯-4-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C19H18FN5O的质量计算值：351.15；
m/z 实 测 值：352.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(d,J ＝ 1.3,2H),8.33(d,J＝ 5.0,1H),7.26–7.18(m,2H),6.92(d,J ＝ 5.0,1H),5.29(s,2H),3.71(p,J ＝
8.9,1H),2.52(s,3H),2.27–2.07(m,4H),2.02–1.90(m,1H),1.85–1.73(m,1H)。
m/z 实 测 值：352.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(d,J ＝ 1.3,2H),8.33(d,J＝ 5.0,1H),7.26–7.18(m,2H),6.92(d,J ＝ 5.0,1H),5.29(s,2H),3.71(p,J ＝
8.9,1H),2.52(s,3H),2.27–2.07(m,4H),2.02–1.90(m,1H),1.85–1.73(m,1H)。
[0950] 实例164
[0951]
[0952] 5-{3-[(6-氨基嘧啶-4-基)氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}嘧啶-2-胺
[0953] 向装有搅拌棒、3-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-环丁基-2-氟苯酚(88mg,0.34mmol)和4-氨基-6-氯嘧啶(46mg,0.36mmol)的5mL小瓶中加入K2CO3(70mg,0.51mmol)、18-冠醚-6(9mg,0.03mmol)和DMA(0.68mL)。将所得混合物在120℃下搅拌大约3小
时，然后冷却至室温，将其通过注射器式过滤器，并使滤液经历FCC，得到标题化合物+
(42mg,35％)。MS(ESI)：C18H17FN6O的质量计算值：352.14；m/z实测值：353.1[M+H]。
1
H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(d,J ＝ 1.1,2H),8.23(s,1H),7.26–7.16(m,2H),5.9
9(s,1H),5.25(s,2H),5.01(s,2H),3.61(p,J ＝ 8.9,1H),2.31–2.08(m,4H),2.00–
1.90(m,1H),1.89–1.78(m,1H)。
时，然后冷却至室温，将其通过注射器式过滤器，并使滤液经历FCC，得到标题化合物+
(42mg,35％)。MS(ESI)：C18H17FN6O的质量计算值：352.14；m/z实测值：353.1[M+H]。
1
H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(d,J ＝ 1.1,2H),8.23(s,1H),7.26–7.16(m,2H),5.9
9(s,1H),5.25(s,2H),5.01(s,2H),3.61(p,J ＝ 8.9,1H),2.31–2.08(m,4H),2.00–
1.90(m,1H),1.89–1.78(m,1H)。
[0954] 实例165
[0955]
[0956] 5-(4-环丁基-2-氟-3-{[4-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-胺[0957] 使用类似于实例160中所述的条件，加热至80℃并保持3小时，用2-氯-4-异丙基-嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C21H22FN5O的质量计算值：379.180；m/z实测值：+ 1
380.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(d,J＝1.3,2H),8.38(d,J＝5.1,1H),7.26–
7.18(m,2H),6.92(d,J ＝ 5.1,1H),5.19(s,2H),3.79–3.66(m,1H),3.03–
2.92(m,1H),2.27–2.06(m,4H),2.03–1.89(m,1H),1.85–1.74(m,1H),1.28(d,J ＝
6.9,6H)。
380.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(d,J＝1.3,2H),8.38(d,J＝5.1,1H),7.26–
7.18(m,2H),6.92(d,J ＝ 5.1,1H),5.19(s,2H),3.79–3.66(m,1H),3.03–
2.92(m,1H),2.27–2.06(m,4H),2.03–1.89(m,1H),1.85–1.74(m,1H),1.28(d,J ＝
6.9,6H)。
[0958] 实例166
[0959]
[0960] 4-[3-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-2-胺
[0961] 使用类似于实例164中所述的条件，将反应物加热18小时，用2-氨基-4-氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C18H17FN6O的质量计算值：352.14；m/z实测值：353.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(d,J ＝ 1.2,2H),8.16(d,J ＝ 5.6,1H),7.24(d,J ＝
7.1,1H),7.19(d,J ＝ 8.2,1H),6.27(d,J ＝ 5.7,1H),5.19(s,2H),4.98(s,2H),3.65–
3.54(m,1H),2.29–2.07(m,4H),2.04–1.91(m,1H),1.88–1.76(m,1H)。
7.1,1H),7.19(d,J ＝ 8.2,1H),6.27(d,J ＝ 5.7,1H),5.19(s,2H),4.98(s,2H),3.65–
3.54(m,1H),2.29–2.07(m,4H),2.04–1.91(m,1H),1.88–1.76(m,1H)。
[0962] 实例167
[0963]
[0964] 5-{4-环丁基-3-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-2-氟苯基}嘧啶-2-胺
[0965] 使用类似于实例160中所述的条件，加热至80℃并保持3小时，用2-氯-4,6-二甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C20H20FN5O的质量计算值：365.17；
+ 1
m/z 实 测 值：366.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(d,J ＝ 1.1,2H),7.25–
7.16(m,2H),6.76(s,1H),5.19(s,2H),3.77–3.65(m,1H),2.39(s,6H),2.27–
2.06(m,4H),2.01–1.88(m,1H),1.85–1.75(m,1H)。
+ 1
m/z 实 测 值：366.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(d,J ＝ 1.1,2H),7.25–
7.16(m,2H),6.76(s,1H),5.19(s,2H),3.77–3.65(m,1H),2.39(s,6H),2.27–
2.06(m,4H),2.01–1.88(m,1H),1.85–1.75(m,1H)。
[0966] 实例168
[0967]
[0968] 4-(3-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-6-异丙基嘧啶-2-胺
[0969] 使用类似于实例164中所述的条件，将反应物加热18小时，用2-氨基-4-氯-6-异丙基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C21H23FN6O的质量计算值：394.19；m/+ 1
z实测值：395.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),8.04(s,1H),7.76(m,1H),7.
20(d,J＝8.2Hz,1H),6.12(s,1H),5.03(s,2H),4.75(s,2H),3.60(p,J＝8.8,1H),2.85–
2.71(m,1H),2.30–2.06(m,4H),2.05–1.90(m,1H),1.89–1.74(m,1H),1.24(d,J ＝
6.9,6H)。
z实测值：395.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),8.04(s,1H),7.76(m,1H),7.
20(d,J＝8.2Hz,1H),6.12(s,1H),5.03(s,2H),4.75(s,2H),3.60(p,J＝8.8,1H),2.85–
2.71(m,1H),2.30–2.06(m,4H),2.05–1.90(m,1H),1.89–1.74(m,1H),1.24(d,J ＝
6.9,6H)。
[0970] 实例169
[0971]
[0972] 2-[3-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-甲酰胺
[0973] 使用类似于实例160中所述的条件，通过微波辐射在80℃下加热2小时，用2-氯嘧啶-4-甲酰胺制备标题化合物。MS(ESI)：C19H17FN6O2的质量计算值：380.14；
+ 1
m/z 实 测 值：381.0[M+H]。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J ＝ 4.9,1H),8.44(s,
2H),8.21(s,1H),7.98(s,1H),7.77(d,J ＝ 4.9,1H),7.52–7.42(m,1H),7.30(d,J ＝
8.2,1H),6.89(s,2H),3.63–3.51(m,1H),2.15–2.00(m,4H),1.99–1.84(m,1H),1.81–
1.68(m,1H)。
+ 1
m/z 实 测 值：381.0[M+H]。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J ＝ 4.9,1H),8.44(s,
2H),8.21(s,1H),7.98(s,1H),7.77(d,J ＝ 4.9,1H),7.52–7.42(m,1H),7.30(d,J ＝
8.2,1H),6.89(s,2H),3.63–3.51(m,1H),2.15–2.00(m,4H),1.99–1.84(m,1H),1.81–
1.68(m,1H)。
[0974] 实例170
[0975]
[0976] 5-(4-环丁基-2-氟-3-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-2-胺三氟乙酸盐
[0977] 使用类似于实例164中所述的条件，将反应物在140℃下加热18小时，用6-氯-4-嘧啶基甲醚制备标题化合物。从该反应物中分离(4-环丁基-2-氟-3-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-2-胺三氟乙酸盐和6-[3-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-醇三氟乙酸盐(实例171)。MS(ESI)：C19H18FN5O2的质量计算值：
367.14；m/z实测值：368.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41-8.36(d,J＝1.2,2H),
8.33-8.26(s,1H),7.44-7.34(m,1H),7.26-7.17(d,J＝ 8.1,1H),7.03-6.88(s,1H),5.73-
5.67(s,1H),3.54-3.39(m,1H),2.18-1.96(m,4H),1.95-1.82(m,1H),1.76-1.64(m,1H),3.
32-3.26(m,3H)。
367.14；m/z实测值：368.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41-8.36(d,J＝1.2,2H),
8.33-8.26(s,1H),7.44-7.34(m,1H),7.26-7.17(d,J＝ 8.1,1H),7.03-6.88(s,1H),5.73-
5.67(s,1H),3.54-3.39(m,1H),2.18-1.96(m,4H),1.95-1.82(m,1H),1.76-1.64(m,1H),3.
32-3.26(m,3H)。
[0978] 实例171
[0979]
[0980] 6-[3-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-醇三氟乙酸盐
[0981] 在形成5-(4-环丁基-2-氟-3-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-2-胺(实例170)时作为附加产物形成。MS(ESI)：C18H16FN5O2的质量计算值：
+ 1
353.13；m/z 实 测 值：354.1[M+H]。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.60(s,1H),8.42(d,J＝ 1.2,2H),8.07–8.01(m,1H),7.42–7.34(m,1H),7.20(d,J ＝ 8.2,1H),7.18–
6.94(m,2H),5.62(s,1H),3.54–3.39(m,1H),2.19–1.96(m,4H),1.96–
1.81(m,1H),1.77–1.64(m,1H)。
+ 1
353.13；m/z 实 测 值：354.1[M+H]。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.60(s,1H),8.42(d,J＝ 1.2,2H),8.07–8.01(m,1H),7.42–7.34(m,1H),7.20(d,J ＝ 8.2,1H),7.18–
6.94(m,2H),5.62(s,1H),3.54–3.39(m,1H),2.19–1.96(m,4H),1.96–
1.81(m,1H),1.77–1.64(m,1H)。
[0982] 实例172
[0983]
[0984] 6-氨基-3-(4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基)吡嗪-2-甲腈
[0985] 使用中间体A的步骤D中所述的类似条件，用(4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸和2-氨基-5-溴-6-氰基吡嗪制备标题化合物。MS(ESI)：C16H15FN4O的质量计+ 1算 值：298.12；m/z实 测 值：299.1[M+H]。H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),7.21–
7.16(m,1H),7.16–7.10(m,1H),3.86–3.76(m,1H),2.39–2.30(m,2H),2.21–
2.09(m,2H),2.09–1.98(m,1H),1.91–1.81(m,1H)。
7.16(m,1H),7.16–7.10(m,1H),3.86–3.76(m,1H),2.39–2.30(m,2H),2.21–
2.09(m,2H),2.09–1.98(m,1H),1.91–1.81(m,1H)。
[0986] 实例173
[0987]
[0988] 6-氨基-3-(4-环丁基-2-氟-3-羟苯基)吡嗪-2-甲腈
[0989] 使用中间体B中所述的类似条件，用6-氨基-3-(4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基)吡嗪-2-甲腈制备标题化合物。MS(ESI)：C15H13FN4O的质量计算值：284.11；m/z实测值：+ 1
285.1[M+H]。H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.17(s,1H),7.13–7.07(m,1H),6.95–6.90(dd,J＝ 8.0,6.8,1H),3.89–3.79(m,1H),2.43–2.33(m,2H),2.25–2.14(m,2H),2.13–
2.01(m,1H),1.92–1.83(m,1H)。
285.1[M+H]。H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.17(s,1H),7.13–7.07(m,1H),6.95–6.90(dd,J＝ 8.0,6.8,1H),3.89–3.79(m,1H),2.43–2.33(m,2H),2.25–2.14(m,2H),2.13–
2.01(m,1H),1.92–1.83(m,1H)。
[0990] 实例174
[0991]
[0992] 3-{[3-(5-氨基-3-氰基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲酸
[0993] 使用实例1中所述的类似条件，用6-氨基-3-(4-环丁基-2-氟-3-羟苯基)吡嗪-2-甲腈和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯制备标题化合物。MS(ESI)：
+ 1
C23H19FN4O3的质量计算值：418.14；m/z实测值：419.1[M+H] 。H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),8.09–8.05(m,1H),7.96–7.91(m,1H),7.73–7.68(m,1H),7.57–
7.52(m,1H),7.36(s,2H),7.33–7.26(m,2H),5.09(s,2H),3.80–3.70(p,J ＝
9.0,1H),2.26–2.15(m,2H),2.15–2.04(m,2H),1.99–1.88(m,1H),1.84–1.73(m,1H)。
+ 1
C23H19FN4O3的质量计算值：418.14；m/z实测值：419.1[M+H] 。H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),8.09–8.05(m,1H),7.96–7.91(m,1H),7.73–7.68(m,1H),7.57–
7.52(m,1H),7.36(s,2H),7.33–7.26(m,2H),5.09(s,2H),3.80–3.70(p,J ＝
9.0,1H),2.26–2.15(m,2H),2.15–2.04(m,2H),1.99–1.88(m,1H),1.84–1.73(m,1H)。
[0994] 实例175
[0995]
[0996] 2-(4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
[0997] 使用中间体A步骤D中所述的类似条件，用(4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸和5-溴-4,7-二氮杂吲哚制备标题化合物。MS(ESI)：C17H16FN3O的质量计算值：
+ 1
297.13；m/z 实 测 值：298.1[M+H]。H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.43–9.28(s,1H),8.72–
8.67(d,J ＝ 2.6,1H),7.67–7.58(m,2H),7.19–7.13(m,1H),6.82–6.78(dd,J ＝
3.7,1.9,1H),3.96–3.89(d,J＝ 1.3,3H),3.89–3.77(m,1H),2.42–2.32(m,2H),2.21–
2.11(m,2H),2.10–1.99(m,1H),1.92–1.83(m,1H)。
+ 1
297.13；m/z 实 测 值：298.1[M+H]。H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.43–9.28(s,1H),8.72–
8.67(d,J ＝ 2.6,1H),7.67–7.58(m,2H),7.19–7.13(m,1H),6.82–6.78(dd,J ＝
3.7,1.9,1H),3.96–3.89(d,J＝ 1.3,3H),3.89–3.77(m,1H),2.42–2.32(m,2H),2.21–
2.11(m,2H),2.10–1.99(m,1H),1.92–1.83(m,1H)。
[0998] 实例176
[0999]
[1000] 6-环丁基-2-氟-3-(5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯酚
[1001] 使用中间体B中所述的类似条件，用2-(4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪作为原料制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14FN3O的质量计算值：283.11；m/z实测值：284.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.16(s,1H),8.67(d,J＝ 2.6,1H),7.69–7.61(m,1H),7.49–7.39(m,1H),7.14(d,J ＝ 8.1,1H),6.84–
6.77(m,1H),5.48(s,1H),3.89–3.76(m,1H),2.48–2.34(m,2H),2.30–
2.15(m,2H),2.16–1.99(m,1H),1.96–1.82(m,1H)。
6.77(m,1H),5.48(s,1H),3.89–3.76(m,1H),2.48–2.34(m,2H),2.30–
2.15(m,2H),2.16–1.99(m,1H),1.96–1.82(m,1H)。
[1002] 实例177
[1003]
[1004] 2-(4-环丁基-2-氟-3-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪三氟乙酸盐
[1005] 向装有搅拌棒、6-环丁基-2-氟-3-(5H-吡咯并[2,3-b]吡 嗪-2-基)苯 酚 (40mg,0.14mmol) 和 4-( 三 氟 甲 基 ) 苄 溴 (41mg,0.17mmol) 的 5mL 小 瓶中加入KOH(24mg,0.42mmol)和0.78mL DMSO。将所得混合物在室温下搅 拌大
约20小时。使混合物通过注射器式过滤器并使滤液经历HPLC纯化，得到标题
化 合 物(12mg,15 ％)。MS(ESI)：C24H19F4N3O的 质 量 计 算 值：441.15；m/z 实 测 值：
+ 1
442.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.95(s,1H),8.64(d,J ＝ 2.0,1H),7.76(dd,J ＝
3.5,2.7,1H),7.74–7.64(m,3H),7.61(d,J ＝ 8.1,2H),7.28–7.23(m,1H),6.92(dd,J＝ 3.7,1.9,1H),5.14(s,2H),3.82(p,J ＝ 8.7,1H),2.37–2.26(m,2H),2.25–
2.11(m,2H),2.11–1.97(m,1H),1.94–1.79(m,1H)。
约20小时。使混合物通过注射器式过滤器并使滤液经历HPLC纯化，得到标题
化 合 物(12mg,15 ％)。MS(ESI)：C24H19F4N3O的 质 量 计 算 值：441.15；m/z 实 测 值：
+ 1
442.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.95(s,1H),8.64(d,J ＝ 2.0,1H),7.76(dd,J ＝
3.5,2.7,1H),7.74–7.64(m,3H),7.61(d,J ＝ 8.1,2H),7.28–7.23(m,1H),6.92(dd,J＝ 3.7,1.9,1H),5.14(s,2H),3.82(p,J ＝ 8.7,1H),2.37–2.26(m,2H),2.25–
2.11(m,2H),2.11–1.97(m,1H),1.94–1.79(m,1H)。
[1006] 实例178
[1007]
[1008] 2-[3-(苄基氧基)-4-环丁基-2-氟苯基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
[1009] 步骤A：
[1010] 使用类似于实例216中所述的方法，用5-溴-4,7-二氮杂吲哚制备2-(3-(苄基氧基)-4-氯-2-氟苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]。MS(ESI)：C19H13ClFN3O的质量计算+ 1值：353.07；m/z 实 测 值：354.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.35(s,1H),8.70(d,J＝ 2.9,1H),7.72-7.65(m,2H),7.58-7.51(m,2H),7.44-7.30(m,4H),6.82(dd,J ＝
3.7,1.9,1H),5.20(s,2H)。
3.7,1.9,1H),5.20(s,2H)。
[1011] 步骤B：
[1012] 使用实例83中所述的类似条件，用2-(3-(苄基氧基)-4-氯-2-氟苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备标题化合物。MS(ESI)：C23H20FN3O的质量计算值：373.16；m/+ 1z 实 测 值：374.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.09(s,1H),8.66(s,1H),7.76–
7.65(m,2H),7.51–7.46(m,2H),7.45–7.33(m,3H),7.24(d,J ＝
8.3,1H),6.88(m,1H),5.09(s,2H),3.88–3.76(m,1H),2.36–2.26(m,2H),2.22–
2.09(m,2H),2.09–1.95(m,1H),1.91–1.81(m,1H)。
7.65(m,2H),7.51–7.46(m,2H),7.45–7.33(m,3H),7.24(d,J ＝
8.3,1H),6.88(m,1H),5.09(s,2H),3.88–3.76(m,1H),2.36–2.26(m,2H),2.22–
2.09(m,2H),2.09–1.95(m,1H),1.91–1.81(m,1H)。
[1013] 实例179
[1014]
[1015] 5-(4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-胺盐酸盐
[1016] 在氮气下，将固体(4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸(350mg,1.56mmol)、2-氨基-5-溴吡啶(270mg,1.56mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(102mg,0.16mmol)置于圆底烧瓶中。然后用鼓泡后的THF(7mL)、KOH(760mg,14mmol)和水(2mL)填充该烧瓶。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用EtOAc(20mL)处理。将混合物干燥、过滤并浓缩至干。使残余物经历FCC，得到纯标题化合物。通过将材料溶解于乙醚(10mL)中，然后加入4M HCl的1,4-二 烷溶液(0.3mL)，使材料转化为盐酸盐。通过过滤收集沉淀物，用乙醚洗涤，干燥，得到标题化合物(330mg,78％)。MS(CI)：C16H17FN2O的质量计算值：272.13；m/z实测值：
+ 1
273.1[M+H]。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ14.12(s,1H),8.31-8.05(m,J＝22.9,5.6,4H),7.28-7.19(m,2H),7.08(d,J＝9.3,1H),3.83(d,J＝0.8,3H),3.80-3.71(m,1H),2.35-2.25(m,2H),2.16-1.96(m,3H),1.87-1.77(m,J＝18.5,8.7,1H)。
+ 1
273.1[M+H]。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ14.12(s,1H),8.31-8.05(m,J＝22.9,5.6,4H),7.28-7.19(m,2H),7.08(d,J＝9.3,1H),3.83(d,J＝0.8,3H),3.80-3.71(m,1H),2.35-2.25(m,2H),2.16-1.96(m,3H),1.87-1.77(m,J＝18.5,8.7,1H)。
[1017] 中间体F
[1018]
[1019] 5-(4-环丁基-2-氟-3-羟苯基)吡啶-2-胺
[1020] 将由5-(4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-胺(333mg,1.08mmol)和DCM(10mL)组成的溶液冷却至-78℃，然后逐滴加入1M BBr3的DCM溶液(3.3mL,3.3mmol)进行处理。将溶液在-78℃下保持30min，然后升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物倒入装有冰和饱和NaHCO3的烧杯，然后用EtOAc萃取。将有机相分离、干燥并浓缩至干，得+ 1
到标题化合物。MS(CI)：C15H15FN2O的质量计算值：258.12；m/z实测值：259.2[M+H]。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.29(d,J＝2.0,1H),8.05(s,1H),7.59-7.46(m,1H),7.01(d,J＝
8.0,1H),6.82(m,1H),6.52(dd,J＝8.6,0.6,1H),6.10(s,2H),3.77-3.66(m,J＝8.6,1H),
2.32-2.21(m,2H),2.14-2.02(m,2H),2.02-1.90(m,1H),1.85-1.72(m,1H)。
到标题化合物。MS(CI)：C15H15FN2O的质量计算值：258.12；m/z实测值：259.2[M+H]。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.29(d,J＝2.0,1H),8.05(s,1H),7.59-7.46(m,1H),7.01(d,J＝
8.0,1H),6.82(m,1H),6.52(dd,J＝8.6,0.6,1H),6.10(s,2H),3.77-3.66(m,J＝8.6,1H),
2.32-2.21(m,2H),2.14-2.02(m,2H),2.02-1.90(m,1H),1.85-1.72(m,1H)。
[1021] 实例180
[1022]
[1023] 5-甲基-4-((3-(6-氨基吡啶-3-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)甲基)苯甲酸酯[1024] 将 5-(4- 环 丁 基 -2- 氟 -3- 羟 苯 基 ) 吡 啶 -2- 胺 (50mg,0.19mmol)、Cs2CO3(190mg,0.58mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(56mg,0.25mmol)和DMF(1mL)的混合物在室温下搅拌16小时。将混合物倾注于水中并用EtOAc萃取。将有机相分离、干燥、浓缩至干，并使残余物经历FCC，得到标题化合物(74mg,94％)。MS(CI)：C24H23FN2O3的质量计算值：406.17；m/z实测值：407.3[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.09(s,1H),8.05-7.97(m,2H),7.62(d,J＝8.4,2H),7.57(d,J＝8.6,1H),7.23-7.12(m,2H),6.52(dd,J ＝
8.6,0.6,1H),6.15(s,2H),5.10(s,2H),3.87(s,3H),3.79-3.67(m,J＝ 8.8,1H),2.25-2.1
5(m,2H),2.14-2.02(m,2H),2.00-1.89(m,1H),1.83-1.72(m,J＝8.9,8.4,1H)。
8.6,0.6,1H),6.15(s,2H),5.10(s,2H),3.87(s,3H),3.79-3.67(m,J＝ 8.8,1H),2.25-2.1
5(m,2H),2.14-2.02(m,2H),2.00-1.89(m,1H),1.83-1.72(m,J＝8.9,8.4,1H)。
[1025] 实例181
[1026]
[1027] 4-((3-(6-氨基吡啶-3-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)甲基)苯甲酸
[1028] 将5-甲基-4-((3-(6-氨基吡啶-3-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-甲基)-苯甲酸酯(54mg,0.13mmol)、KOH(2M,0.3mL)、THF(2mL)和MeOH(1mL)的混合物在室温下搅拌
16小时。将混合物浓缩至干，用水(2mL)和HCl(1M,0.75mL)处理。收集所得沉淀物，用水洗涤，干燥，得到标题化合物(0.48mg,92％)。MS(CI)：C23H21FN2O3的质量计算值：392.15；
+
m/z实测值：393.3[M+H]。
16小时。将混合物浓缩至干，用水(2mL)和HCl(1M,0.75mL)处理。收集所得沉淀物，用水洗涤，干燥，得到标题化合物(0.48mg,92％)。MS(CI)：C23H21FN2O3的质量计算值：392.15；
+
m/z实测值：393.3[M+H]。
[1029] 中间体F’
[1030]
[1031] 5-溴-1H-咪唑并-[4,5-b]吡嗪
[1032] 在氮气下，向配有回流冷凝器的50mL圆底烧瓶中加入5-溴吡嗪-2,3-二胺(400mg,2.1mmol)和原甲酸三乙酯(3.1g,21.2mmol)。加热混合物以回流并搅拌24h。将反应物冷却至室温，浓缩至干，并通过HPLC纯化残余物，得到320mg(76％产率)标题化合物。MS(ESI)：C5H3BrN4的质量计算值：197.95；m/z实测值：199.1[M+H]+。
[1033] 实例182
[1034]
[1035] 5-(4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪
[1036] 向微波瓶中的5-溴-1H-咪唑并-[4,5-b]吡嗪(50mg,0.25mmol)、(4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸(67mg,0.30mmol)和[1,1’双(二苯基膦)-二茂铁]
二氯化钯(II)·CH2Cl2(10mg,0.01mmol)的混合物加入乙腈(2.0mL)和碳酸氢钠溶液(2.0mL饱和溶液)。用氮气对反应物脱气，给小瓶加盖并通过微波辐射在110℃下照射90min，然后冷却至室温。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩至干。通过HPLC纯化粗残余物，得到标题化合物(30mg,40％)。MS(ESI)：C16H15FN4O的质量计算值：298.12；m/z实测值：299.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)由于NMR时间刻度上存在多种构型，因此较为复杂，列出的谱峰仅用于识别目的：δ11.38(s),10.85(s),9.02(d,J＝2.03),8.91(d,J＝2.10),8.53(s),7.87-7.77(m),7.58-7.49(m),7.26-7.17(m),3.96(s),3.94(s),3.92-3.80(m),2.51-2.32(m),2.
30-1.98(m),1.97-1.78(m)。
二氯化钯(II)·CH2Cl2(10mg,0.01mmol)的混合物加入乙腈(2.0mL)和碳酸氢钠溶液(2.0mL饱和溶液)。用氮气对反应物脱气，给小瓶加盖并通过微波辐射在110℃下照射90min，然后冷却至室温。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩至干。通过HPLC纯化粗残余物，得到标题化合物(30mg,40％)。MS(ESI)：C16H15FN4O的质量计算值：298.12；m/z实测值：299.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)由于NMR时间刻度上存在多种构型，因此较为复杂，列出的谱峰仅用于识别目的：δ11.38(s),10.85(s),9.02(d,J＝2.03),8.91(d,J＝2.10),8.53(s),7.87-7.77(m),7.58-7.49(m),7.26-7.17(m),3.96(s),3.94(s),3.92-3.80(m),2.51-2.32(m),2.
30-1.98(m),1.97-1.78(m)。
[1037] 实例183
[1038]
[1039] 6-(4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
[1040] 使用类似于实例182中所述的方法，用(4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸和6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶制备标题化合物。MS(ESI)：C17H16FN3O的质量计算值：297.13；m/z实测值：298.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.41(s,1H),8.62(s,1H),8.3
0(s,2H),7.22-7.12(m,2H),3.94(s,3H),3.92-3.78(m,1H),2.48-2.33(m,2H),2.29-2.00(m,3H),1.97-1.79(m,1H)。
0(s,2H),7.22-7.12(m,2H),3.94(s,3H),3.92-3.78(m,1H),2.48-2.33(m,2H),2.29-2.00(m,3H),1.97-1.79(m,1H)。
[1041] 实例184
[1042]
[1043] 7-(4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪
[1044] 以类似于实例1中所述的方式，用(4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸和7-溴-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] 嗪制备标题化合物。MS(ESI)：C18H19FN2O2的质量计算值：314.14；m/z实测值：315.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.19(s,1H),7.09-7.02(m,2H),5.44(s,1H),4.28-4.19(m,2H),3.89(s,3H),3.84-3.75(m,1H),
3.59(s,2H),2.39-2.31(m,2H),2.20-2.10(m,2H),2.09-2.00(m,1H),1.90-1.82(m,1H)。
3.59(s,2H),2.39-2.31(m,2H),2.20-2.10(m,2H),2.09-2.00(m,1H),1.90-1.82(m,1H)。
[1045] 实例185
[1046]
[1047] 6-环丁基-3-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] 嗪-7-基)-2-氟苯酚
[1048] 将7-(4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] 嗪(0.103g,0.328mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液冷却至-78℃并逐滴加入
BBr3(1M的CH2Cl2溶液，1.6mL)进行处理。将反应混合物搅拌16小时，逐渐升温至室温。
将混合物浓缩至干，并通过HPLC纯化残余物，得到标题化合物(81mg,82％)。MS(ESI)：
+ 1
C17H17FN2O2的质量计算值：300.13；m/z实测 值：301.1[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(m,1H),7.20(m,1H),7.02(d,J＝ 8.1,1H),6.83(m,1H),4.27-4.23(m,2H),3.88-3.
74(m,1H),3.63-3.52(m,2H),2.42-2.32(m,2H),2.23-2.10(m,2H),2.08-2.00(m,1H),1.92-1.80(m,1H)。
BBr3(1M的CH2Cl2溶液，1.6mL)进行处理。将反应混合物搅拌16小时，逐渐升温至室温。
将混合物浓缩至干，并通过HPLC纯化残余物，得到标题化合物(81mg,82％)。MS(ESI)：
+ 1
C17H17FN2O2的质量计算值：300.13；m/z实测 值：301.1[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(m,1H),7.20(m,1H),7.02(d,J＝ 8.1,1H),6.83(m,1H),4.27-4.23(m,2H),3.88-3.
74(m,1H),3.63-3.52(m,2H),2.42-2.32(m,2H),2.23-2.10(m,2H),2.08-2.00(m,1H),1.92-1.80(m,1H)。
[1049] 实例186
[1050]
[1051] 7-[3-(苄基氧基)-4-环丁基-2-氟苯基]-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] 嗪
[1052] 以类似于实例28中所述的方式，用6-环丁基-3-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] 嗪-7-基)-2-氟苯酚和(溴甲基)苯制备标题化合物。MS(ESI)：C24H23FN2O2的质+ 1量计算值：390.17；m/z实测值：391.2[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.72(s,1H),7.64-7.61(m,1H),7.47-7.42(m,2H),7.41-7.31(m,3H),7.23-7.16(m,2H),5.05(s,2H),4.36(t,J＝4.6,2H),3.81-3.73(m,1H),3.73-3.65(m,2H),2.31-2.20(m,2H),2.17-1.95(m,3H),1.8
7-1.79(m,1H)。
7-1.79(m,1H)。
[1053] 实例187
[1054]
[1055] 3-{[6-环丁基-3-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] 嗪-7-基)-2-氟苯氧基]甲基}苯甲腈
[1056] 以类似于实例28中所述的方式，用6-环丁基-3-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] 嗪-7-基)-2-氟苯酚和3-(溴甲基)苯甲腈制备标题化合物。MS(ESI)：
+ 1
C25H22FN3O2的质量计算值：415.17；m/z实测 值：416.2[M+H] 。H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.82(s,1H),7.78(d,J＝ 7.8,1H),7.74-7.70(m,2H),7.68-7.64(m,1H),7.59(m,1H),7.
27-7.20(m,2H),5.12(s,2H),4.40-4.33(m,2H),3.84-3.68(m,3H),2.34-2.24(m,2H),2.20-1.97(m,3H),1.90-1.81(m,1H)。
+ 1
C25H22FN3O2的质量计算值：415.17；m/z实测 值：416.2[M+H] 。H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.82(s,1H),7.78(d,J＝ 7.8,1H),7.74-7.70(m,2H),7.68-7.64(m,1H),7.59(m,1H),7.
27-7.20(m,2H),5.12(s,2H),4.40-4.33(m,2H),3.84-3.68(m,3H),2.34-2.24(m,2H),2.20-1.97(m,3H),1.90-1.81(m,1H)。
[1057] 实例188
[1058]
[1059] 7-(4-环丁基-2-氟-3-{[3-(甲基硫烷基)苄基]氧基}苯基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] 嗪
[1060] 以类似于实例28中所述的方式，用6-环丁基-3-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] 嗪-7-基)-2-氟苯酚和1-(溴甲基)-3-(甲基硫烷基)苯制备标题
+ 1
化合物。MS(ESI)：C25H25FN2O4S的质量计算值：468.15；m/z实测值：469.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.06(s,1H),7.94(d,J＝7.9,1H),7.81(d,J＝7.7,1H),7.72(s,1H),7.70-7.61(m,2H),7.25-7.19(m,2H),5.18(s,2H),4.38-4.33(m,2H),3.84-3.73(m,1H),3.72-3.67(m,2H),3.12(s,3H),2.34-2.23(m,2H),2.18-1.98(m,3H),1.89-1.79(m,1H)。
+ 1
化合物。MS(ESI)：C25H25FN2O4S的质量计算值：468.15；m/z实测值：469.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.06(s,1H),7.94(d,J＝7.9,1H),7.81(d,J＝7.7,1H),7.72(s,1H),7.70-7.61(m,2H),7.25-7.19(m,2H),5.18(s,2H),4.38-4.33(m,2H),3.84-3.73(m,1H),3.72-3.67(m,2H),3.12(s,3H),2.34-2.23(m,2H),2.18-1.98(m,3H),1.89-1.79(m,1H)。
[1061] 实例189
[1062]
[1063] 7-(4-环丁基-2-氟-3-{[4-(甲基硫烷基)苄基]氧基}苯基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] 嗪
[1064] 以类似于实例28中所述的方式，用6-环丁基-3-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] 嗪-7-基)-2-氟苯酚和1-(溴甲基)-4-(甲基硫烷基)苯制备标题
+ 1
化合物。MS(ESI)：C25H25FN2O4S的质量计算值：468.15；m/z实测值：469.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.02-7.96(m,2H),7.74(d,J＝8.4,3H),7.65-7.62(m,1H),7.27-7.2
0(m,2H),5.17(s,2H),4.38-4.34(m,2H),3.87-3.74(m,1H),3.73-3.66(m,2H),3.13(d,J＝
3.7,3H),2.34-2.24(m,2H),2.21-1.98(m,3H),1.90-1.80(m,1H)。
+ 1
化合物。MS(ESI)：C25H25FN2O4S的质量计算值：468.15；m/z实测值：469.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.02-7.96(m,2H),7.74(d,J＝8.4,3H),7.65-7.62(m,1H),7.27-7.2
0(m,2H),5.17(s,2H),4.38-4.34(m,2H),3.87-3.74(m,1H),3.73-3.66(m,2H),3.13(d,J＝
3.7,3H),2.34-2.24(m,2H),2.21-1.98(m,3H),1.90-1.80(m,1H)。
[1065] 实例190
[1066]
[1067] 4-{[6-环丁基-3-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] 嗪-7-基)-2-氟苯氧基]甲基}苯甲腈
[1068] 以类似于实例28中所述的方式，用6-环丁基-3-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] 嗪-7-基)-2-氟苯酚和4-(溴甲基)苯甲腈制备标题化合物。MS(ESI)：
+ 1
C25H22FN3O2的质量计算值：415.17；m/z实测 值：416.1[M+H] 。H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.80-7.75(m,2H),7.72(d,J＝ 0.8,1H),7.69-7.61(m,3H),7.26-7.19(m,2H),5.13(s,2H),4.39-4.31(m,2H),3.86-3.74(m,1H),3.72-3.68(m,2H),2.34-2.23(m,2H),2.21-1.95(m,3H),1.90-1.80(m,1H)。
+ 1
C25H22FN3O2的质量计算值：415.17；m/z实测 值：416.1[M+H] 。H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.80-7.75(m,2H),7.72(d,J＝ 0.8,1H),7.69-7.61(m,3H),7.26-7.19(m,2H),5.13(s,2H),4.39-4.31(m,2H),3.86-3.74(m,1H),3.72-3.68(m,2H),2.34-2.23(m,2H),2.21-1.95(m,3H),1.90-1.80(m,1H)。
[1069] 实例191
[1070]
[1071] 7-(4-环丁基-2-氟-3-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] 嗪
[1072] 以类似于实例28中所述的方式，用6-环丁基-3-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] 嗪-7-基)-2-氟苯酚和1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯制备标题化合物。MS(ESI)：C25H22F4N2O2的质量计算值：458.16；m/z实测值：459.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.7
4-7.61(m,6H),7.26-7.19(m,2H),5.14(s,2H),4.39-4.31(m,2H),3.87-3.74(m,1H),3.72-
3.68(m,2H),2.33-2.22(m,2H),2.19-1.97(m,3H),1.89-1.80(m,1H)。
4-7.61(m,6H),7.26-7.19(m,2H),5.14(s,2H),4.39-4.31(m,2H),3.87-3.74(m,1H),3.72-
3.68(m,2H),2.33-2.22(m,2H),2.19-1.97(m,3H),1.89-1.80(m,1H)。
[1073] 实例192
[1074]
[1075] 3-{[6-环丁基-3-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] 嗪-7-基)-2-氟苯氧基]甲基}苯甲酰胺
[1076] 以类似于实例28中所述的方式，用6-环丁基-3-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] 嗪-7-基)-2-氟苯酚和3-(溴甲基)苯甲酰胺制备标题化合物。MS(ESI)：C25H24FN3O3的质 量计 算 值：433.18；m/z实测 值：434.2[M+H] +。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.01–7.97(m,1H),7.88–7.83(m,1H),7.74–7.71(m,1H),7.67–7.60(m,2H),7.53–
7.47(m,1H),7.23–7.19(m,2H),5.14–5.10(m,2H),4.38–4.33(m,2H),3.83–
3.75(m,1H),3.72–3.67(m,2H),2.32–2.22(m,2H),2.17–2.07(m,2H),2.06–
1.96(m,1H),1.88–1.80(m,1H)。
7.47(m,1H),7.23–7.19(m,2H),5.14–5.10(m,2H),4.38–4.33(m,2H),3.83–
3.75(m,1H),3.72–3.67(m,2H),2.32–2.22(m,2H),2.17–2.07(m,2H),2.06–
1.96(m,1H),1.88–1.80(m,1H)。
[1077] 实例193
[1078]
[1079] 4-{[6-环丁基-3-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] 嗪-7-基)-2-氟苯氧基]甲基}苯甲酰胺
[1080] 以类似于实例28中所述的方式，用6-环丁基-3-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] 嗪-7-基)-2-氟苯酚和4-(溴甲基)苯甲酰胺制备标题化合物。MS(ESI)：+ 1
C25H24FN3O3的质量计算值：433.18；m/z实测 值：434.3[M+H] 。H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.90(d,J＝8.3,2H),7.72(s,1H),7.62(d,J＝5.3,1H),7.56(d,J＝8.3,2H),7.23-7.2
0(m,2H),5.12(s,2H),4.37-4.34(m,2H),3.82-3.76(m,1H),3.72-3.69(m,2H),2.31-2.24(m,2H),2.17-2.11(m,2H),2.06-1.99(m,1H),1.88-1.81(m,1H)。
C25H24FN3O3的质量计算值：433.18；m/z实测 值：434.3[M+H] 。H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.90(d,J＝8.3,2H),7.72(s,1H),7.62(d,J＝5.3,1H),7.56(d,J＝8.3,2H),7.23-7.2
0(m,2H),5.12(s,2H),4.37-4.34(m,2H),3.82-3.76(m,1H),3.72-3.69(m,2H),2.31-2.24(m,2H),2.17-2.11(m,2H),2.06-1.99(m,1H),1.88-1.81(m,1H)。
[1081] 实例194
[1082]
[1083] 7-(4-环丁基-2-氟-3-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] 嗪
[1084] 以类似于实例28中所述的方式，用6-环丁基-3-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] 嗪-7-基)-2-氟苯酚和2-溴-6-(三氟甲基)吡啶制备标题化合物。MS(ESI)：+ 1
C23H19F4N3O2的质量计算值：445.14；m/z实测值：446.1[M+H] 。H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.05(m,1H),7.71(d,J＝1.4,1H),7.62-7.59(m,1H),7.51(d,J＝7.4,1H),7.42(m,1H),
7.36-7.30(m,2H),4.37-4.33(m,2H),3.72-3.68(m,2H),3.67-3.61(m,1H),2.22-2.09(m,4H),2.03-1.92(m,1H),1.85-1.76(m,1H)。
C23H19F4N3O2的质量计算值：445.14；m/z实测值：446.1[M+H] 。H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.05(m,1H),7.71(d,J＝1.4,1H),7.62-7.59(m,1H),7.51(d,J＝7.4,1H),7.42(m,1H),
7.36-7.30(m,2H),4.37-4.33(m,2H),3.72-3.68(m,2H),3.67-3.61(m,1H),2.22-2.09(m,4H),2.03-1.92(m,1H),1.85-1.76(m,1H)。
[1085] 实例195
[1086]
[1087] (4-{[6-环丁基-3-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] 嗪-7-基)-2-氟苯氧基]甲基}苯基)乙酸
[1088] 将6-环丁基-3-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] 嗪-7-基)-2-氟苯酚(50mg,0.17mmol)和2-(4-(溴甲基)苯基)乙酸(38mg,0.17mmol)在DMSO(1mL)中
的溶液用叔丁醇钾(38mg,0.33mmol)处理，并在80℃下搅拌16小时。然后将反应物冷却至室温，过滤，使滤液直接经历HPLC纯化，得到(4-{[6-环丁基-3-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] 嗪-7-基)-2-氟苯氧基]甲基}苯基)乙酸(8mg,9％)。MS(ESI)：
+ 1
C26H25FN2O4的质量计算值：448.18；m/z实测 值：449.2[M+H] 。H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.72(s,1H),7.60(s,1H),7.40(d,J ＝ 8.1,2H),7.31(d,J ＝ 8.1,2H),7.19(d,J ＝
6.0,2H),5.04(s,2H),4.38-4.32(m,2H),3.78-3.72(m,1H),3.71-3.67(m,2H),3.63(s,2H),2.29-2.22(m,2H),2.16-2.07(m,2H),2.04-1.97(m,1H),1.84(t,J＝9.6,1H)。
的溶液用叔丁醇钾(38mg,0.33mmol)处理，并在80℃下搅拌16小时。然后将反应物冷却至室温，过滤，使滤液直接经历HPLC纯化，得到(4-{[6-环丁基-3-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] 嗪-7-基)-2-氟苯氧基]甲基}苯基)乙酸(8mg,9％)。MS(ESI)：
+ 1
C26H25FN2O4的质量计算值：448.18；m/z实测 值：449.2[M+H] 。H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.72(s,1H),7.60(s,1H),7.40(d,J ＝ 8.1,2H),7.31(d,J ＝ 8.1,2H),7.19(d,J ＝
6.0,2H),5.04(s,2H),4.38-4.32(m,2H),3.78-3.72(m,1H),3.71-3.67(m,2H),3.63(s,2H),2.29-2.22(m,2H),2.16-2.07(m,2H),2.04-1.97(m,1H),1.84(t,J＝9.6,1H)。
[1089] 实例196
[1090]
[1091] 4-{[6-环丁基-3-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] 嗪-7-基)-2-氟苯氧基]甲基}苯甲酸
[1092] 以类似于实例195中所述的方式，通过6-环丁基-3-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] 嗪-7-基)-2-氟苯酚和4-(溴甲基)苯甲酸的反应制备。MS(ESI)：+ 1
C25H23FN2O4的质量计算值：434.16；m/z实测 值：435.1[M+H] 。H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.07-8.03(m,2H),7.73(d,J ＝ 1.3,1H),7.66-7.64(m,1H),7.57(d,J ＝
8.4,2H),7.22(d,J＝ 4.4,2H),5.13(s,2H),4.368-4.35(m,2H),3.83-3.76(m,1H),3.74-3.69(m,2H),2.31-2.25(m,2H),2.17-2.09(m,2H),2.06-1.98(m,1H),1.88-1.81(m,1H)。
C25H23FN2O4的质量计算值：434.16；m/z实测 值：435.1[M+H] 。H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.07-8.03(m,2H),7.73(d,J ＝ 1.3,1H),7.66-7.64(m,1H),7.57(d,J ＝
8.4,2H),7.22(d,J＝ 4.4,2H),5.13(s,2H),4.368-4.35(m,2H),3.83-3.76(m,1H),3.74-3.69(m,2H),2.31-2.25(m,2H),2.17-2.09(m,2H),2.06-1.98(m,1H),1.88-1.81(m,1H)。
[1093] 实例197
[1094]
[1095] 3-(4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪
[1096] 以类似于实例1中所述的方式，用(4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸和3-氯-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪制备标题化合物。MS(ESI)：C17H16FN3O的质量计算+ 1
值：297.13；m/z实 测 值：298.1[M+H]。H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.05(s,1H),8.15(d,J＝ 2.2,1H),7.80(d,J ＝ 3.4,1H),7.71(m,1H),7.21(d,J ＝ 8.1,1H),6.61(d,J ＝
3.4,1H),3.94(d,J＝ 1.2,3H),2.44-2.35(m,2H),2.25-2.14(m,2H),2.13-2.05(m,1H),1.
81(d,J＝7.1,2H)。
值：297.13；m/z实 测 值：298.1[M+H]。H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.05(s,1H),8.15(d,J＝ 2.2,1H),7.80(d,J ＝ 3.4,1H),7.71(m,1H),7.21(d,J ＝ 8.1,1H),6.61(d,J ＝
3.4,1H),3.94(d,J＝ 1.2,3H),2.44-2.35(m,2H),2.25-2.14(m,2H),2.13-2.05(m,1H),1.
81(d,J＝7.1,2H)。
[1097] 实例198
[1098]
[1099] 5-(4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
[1100] 将装有5-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.5g,2.5mmol)、(4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸(0.563g,2.51mmol)、碳酸钾(1.041g,7.54mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]-二氯化钯(II)·CH2Cl2(0.093g,0.13mmol)的反应烧瓶密封并用N2(3x)交换气氛。用刚刚鼓泡后的DMF(2mL)、甲苯(5mL)和去离子化H2O(5mL)填充该烧瓶。将混合物在80℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释，然后用盐水(3×50mL)洗涤。将有机层分离，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。通过FCC纯化残余物，得到标题化合物(0.605g,81％)。MS(ESI)：C18H19FN2O的质量计算值：298.15；
+ 1
m/z实测值：299.2[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝0.9Hz,1H),7.44(s,1H),7.09-7.01(m,2H),4.62(s,1H),3.89(d,J＝ 1.3Hz,3H),3.85-3.74(m,1H),3.72-3.63(m,2H),3.12(t,J＝8.4Hz,2H),2.41-2.30(m,2H),2.22-1.99(m,3H),1.95-1.81(m,1H)。
+ 1
m/z实测值：299.2[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝0.9Hz,1H),7.44(s,1H),7.09-7.01(m,2H),4.62(s,1H),3.89(d,J＝ 1.3Hz,3H),3.85-3.74(m,1H),3.72-3.63(m,2H),3.12(t,J＝8.4Hz,2H),2.41-2.30(m,2H),2.22-1.99(m,3H),1.95-1.81(m,1H)。
[1101] 实例199
[1102]
[1103] 6-环丁基-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-氟苯酚
[1104] 以类似于实例185中所述的方式，通过5-(4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的反应制备。MS(ESI)：C17H17FN2O的质量计算值：
+ 1
284.13；m/z实测值：285.2[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.82-7.76(m,1H),7.64(s,1H),7.06(d,J＝8.0,1H),6.86(m,1H),3.95(t,J＝8.3,2H),3.85-3.72(m,1H),3.30-3.22(m,
2H),2.41-2.29(m,2H),2.21-1.99(m,3H),1.90-1.81(m,1H)。
+ 1
284.13；m/z实测值：285.2[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.82-7.76(m,1H),7.64(s,1H),7.06(d,J＝8.0,1H),6.86(m,1H),3.95(t,J＝8.3,2H),3.85-3.72(m,1H),3.30-3.22(m,
2H),2.41-2.29(m,2H),2.21-1.99(m,3H),1.90-1.81(m,1H)。
[1105] 中间体G
[1106]
[1107] 3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-叔丁基-2-氟苯酚
[1108] 步骤A：
[1109] 向100mL圆底烧瓶中加入搅拌棒、2-(1,1-二甲基乙基)-6-氟苯酚(2.62g,15.6mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(4.84g,31.1mmol)、咪唑(1.46g,21.5mmol)和无水DMF(48mL)。将烧瓶用氮气吹扫并在60℃下加热24小时。将该混合物冷却至室温，然后在EtOAc和水之间分配。将EtOAc层用水洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。通过FCC纯化得到叔丁基(2-(叔丁基)-6-氟苯氧基)二甲基硅烷(4.2g,96％)。
1
H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.04(m,1H),6.92(m,1H),6.77(m,1H),1.56(s,6H),1.39(s,9H),1.01(d,J＝0.7,9H)。
1
H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.04(m,1H),6.92(m,1H),6.77(m,1H),1.56(s,6H),1.39(s,9H),1.01(d,J＝0.7,9H)。
[1110] 步骤B：
[1111] 向100mL圆底烧瓶中加入搅拌棒、无水THF(15.0mL)和2,2,6,6-四甲基哌啶(2.3mL,13.6mmol)。将烧瓶冷却至-78℃(浴温)，然后用2.5M n-BuLi的己烷溶液(5.46mL,13.6mmol)处理2min。将所得混合物搅拌5min，然后使其升温至0℃。65min后，将该混合物再冷却至-78℃，并用B(O-iPr)3(17.5mL,13.6mmol)处理4min。20min后，在
2min内加入由叔丁基(2-(叔丁基)-6-氟苯氧基)二甲基硅烷(2.57g,9.1mmol)和无水THF(5.0mL)组成的溶液并持续搅拌3小时。使反应物逐渐升温至室温，同时搅拌18小时，然后加入HOAc(5.2mL,91mmol)。然后将混合物倾注于水中并搅拌5min。然后用EtOAc(200mL)萃取含水混合物，将萃取物用Na2SO4干燥、过滤并浓缩至干。通过FCC纯化得到(4-(叔丁基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-氟苯基)硼酸(2.13g,72％)。
2min内加入由叔丁基(2-(叔丁基)-6-氟苯氧基)二甲基硅烷(2.57g,9.1mmol)和无水THF(5.0mL)组成的溶液并持续搅拌3小时。使反应物逐渐升温至室温，同时搅拌18小时，然后加入HOAc(5.2mL,91mmol)。然后将混合物倾注于水中并搅拌5min。然后用EtOAc(200mL)萃取含水混合物，将萃取物用Na2SO4干燥、过滤并浓缩至干。通过FCC纯化得到(4-(叔丁基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-氟苯基)硼酸(2.13g,72％)。
[1112] 步骤C：
[1113] 以与中间体A步骤D类似的方式，使(4-(叔丁基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-氟苯基)硼酸偶联到2-氨基-5-溴吡嗪，得到标题化合物
+ 1
(658mg,78％)。MS(ESI)：C14H16FN3O的质量计算值：261.13；m/z实测值：262.1[M+H]。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.38(d,J ＝ 3.2,1H),8.21(dd,J ＝ 2.3,1.5,1H),7.93(d,J ＝
1.5,1H),7.11(m,1H),6.98(d,J＝8.4,1H),6.56(s,2H),1.32(s,9H)。
+ 1
(658mg,78％)。MS(ESI)：C14H16FN3O的质量计算值：261.13；m/z实测值：262.1[M+H]。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.38(d,J ＝ 3.2,1H),8.21(dd,J ＝ 2.3,1.5,1H),7.93(d,J ＝
1.5,1H),7.11(m,1H),6.98(d,J＝8.4,1H),6.56(s,2H),1.32(s,9H)。
[1114] 实例200
[1115]
[1116] 5-(4-叔丁基-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟苯基)吡嗪-2-胺[1117] 作为在合成中间体E的步骤C中生成的附加产物(56mg,5％)而形成标+
题化合物。MS(ESI)：C20H30FN3OSi的质量计算值：375.21；m/z实测值：376.2[M+H]。
1
H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47–8.40(m,1H),8.09(d,J ＝ 1.4,1H),7.35–
7.28(m,1H),7.13(dd,J ＝ 8.5,1.5,1H),4.62(s,2H),1.41(s,9H),1.02(d,J ＝
0.7,9H),0.34(d,J＝4.3,6H)。
题化合物。MS(ESI)：C20H30FN3OSi的质量计算值：375.21；m/z实测值：376.2[M+H]。
1
H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47–8.40(m,1H),8.09(d,J ＝ 1.4,1H),7.35–
7.28(m,1H),7.13(dd,J ＝ 8.5,1.5,1H),4.62(s,2H),1.41(s,9H),1.02(d,J ＝
0.7,9H),0.34(d,J＝4.3,6H)。
[1118] 实例201
[1119]
[1120] 5-[4-叔丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基]吡嗪-2-胺
[1121] 使用类似于实例160中所述的条件，在120℃下加热4小时，用中间体G制备+ 1标题化合物。MS(ESI)：C18H18FN5O的质量计算值：339.15；m/z实测值：340.0[M+H]。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(d,J ＝ 4.8,2H),8.22(s,1H),8.00(d,J ＝ 1.4,1H),7.71–
7.62(m,1H),7.35–7.26(m,2H),6.68(s,2H),1.30(s,9H)。
7.62(m,1H),7.35–7.26(m,2H),6.68(s,2H),1.30(s,9H)。
[1122] 实例202
[1123]
[1124] 6-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-叔丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-胺
[1125] 使用类似于实例164中所述的条件，在120℃下加热5小时，用中间体G和4-氨基-6-氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C18H19FN6O的质量计算值：
354.16；m/z 实 测 值：355.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),8.08–
7.99(m,2H),7.65(m,1H),7.29(d,J＝ 8.6,1H),6.92(s,2H),6.71(s,2H),5.94(s,1H),1.3
0(s,9H)。
354.16；m/z 实 测 值：355.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),8.08–
7.99(m,2H),7.65(m,1H),7.29(d,J＝ 8.6,1H),6.92(s,2H),6.71(s,2H),5.94(s,1H),1.3
0(s,9H)。
[1126] 实例203
[1127]
[1128] 2-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-叔丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-胺
[1129] 使用类似于实例164中所述的条件，在140℃下加热15小时，用中间体G和4-氨基-2-氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C18H19FN6O的质量计算值：
+ 1
354.16；m/z 实 测 值：355.0[M+H]。H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.25(s,1H),8.04(d,J ＝
1.4,1H),7.88(d,J＝5.9,1H),7.66–7.59(m,1H),7.30(dd,J＝8.6,1.2,1H),6.24(d,J＝
5.9,1H),1.37(s,9H)。
+ 1
354.16；m/z 实 测 值：355.0[M+H]。H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.25(s,1H),8.04(d,J ＝
1.4,1H),7.88(d,J＝5.9,1H),7.66–7.59(m,1H),7.30(dd,J＝8.6,1.2,1H),6.24(d,J＝
5.9,1H),1.37(s,9H)。
[1130] 实例204
[1131]
[1132] 5-{4-叔丁基-2-氟-3-[(6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基]苯基}吡嗪-2-胺
[1133] 使用类似于实例164中所述的条件，在120℃下加热3小时，用中间体G和6-氯-4-嘧啶基甲醚制备标题化合物，从而得到标题化合物和实例205。MS(ESI)：
+ 1
C19H20FN5O2的质量计算值：369.16；m/z实测 值：370.1[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46–8.42(m,1H),8.08(d,J ＝ 1.5,1H),7.98(s,1H),7.78–7.69(m,1H),7.32–
7.27(m,1H),5.90(s,1H),4.67(s,2H),3.51(s,3H),1.37(s,9H)。
+ 1
C19H20FN5O2的质量计算值：369.16；m/z实测 值：370.1[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46–8.42(m,1H),8.08(d,J ＝ 1.5,1H),7.98(s,1H),7.78–7.69(m,1H),7.32–
7.27(m,1H),5.90(s,1H),4.67(s,2H),3.51(s,3H),1.37(s,9H)。
[1134] 实例205
[1135]
[1136] 5-(4-叔丁基-2-氟-3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺
[1137] 作为制备实例204的附加产物而形成标题化合物。MS(ESI)：C15H18FN3O+ 1
的 质 量 计 算 值：275.14；m/z 实 测 值：276.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50–8.45(m,1H),8.09(d,J ＝ 1.5,1H),7.48–7.40(m,1H),7.17–
7.09(m,1H),4.64(s,2H),3.99(d,J＝2.2,3H),1.40(s,9H)。
的 质 量 计 算 值：275.14；m/z 实 测 值：276.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50–8.45(m,1H),8.09(d,J ＝ 1.5,1H),7.48–7.40(m,1H),7.17–
7.09(m,1H),4.64(s,2H),3.99(d,J＝2.2,3H),1.40(s,9H)。
[1138] 中间体H
[1139]
[1140] 3-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-叔丁基-2-氟苯酚
[1141] 使用类似于中间体E中所述的条件，在步骤C中用2-氨基-5-溴嘧啶制备+
标题化合物。MS(ESI)：C14H16FN3O的质量计算值：261.13；m/z实测值：262.0[M+H]。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.48(s,1H),8.39(d,J ＝ 1.5,2H),7.02(dd,J ＝
8.3,1.3,1H),6.89–6.76(m,3H),1.37(s,9H)。
标题化合物。MS(ESI)：C14H16FN3O的质量计算值：261.13；m/z实测值：262.0[M+H]。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.48(s,1H),8.39(d,J ＝ 1.5,2H),7.02(dd,J ＝
8.3,1.3,1H),6.89–6.76(m,3H),1.37(s,9H)。
[1142] 实例206
[1143]
[1144] 5-(4-叔丁基-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟苯基)嘧啶-2-胺[1145] 作为在形成中间体F的过程中的步骤C的附加产物而形成。MS(ESI)：C20H30FN3OSi+ 1的 质 量 计 算 值：375.21；m/z实 测 值：376.0[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53–
8.40(m,2H),7.15–7.08(m,1H),6.87–6.77(m,1H),5.22(s,2H),1.41(s,9H),1.01(s,9H),0.33(d,J＝4.2,6H)。
8.40(m,2H),7.15–7.08(m,1H),6.87–6.77(m,1H),5.22(s,2H),1.41(s,9H),1.01(s,9H),0.33(d,J＝4.2,6H)。
[1146] 实例207
[1147]
[1148] 5-[4-叔丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基]嘧啶-2-胺
[1149] 使用类似于实例160中所述的条件，在120℃下加热2小时，用中间体H制备标题化合物。MS(ESI)：C18H18FN5O的质量计算值：339.15；m/z实测值：340.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,J ＝ 4.8,2H),8.41(d,J ＝ 1.4,2H),7.43–
7.35(m,1H),7.35–7.25(m,2H),6.88(s,2H),1.30(s,9H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,J ＝ 4.8,2H),8.41(d,J ＝ 1.4,2H),7.43–
7.35(m,1H),7.35–7.25(m,2H),6.88(s,2H),1.30(s,9H)。
[1150] 实例208
[1151]
[1152] 5-{3-[(6-氨基嘧啶-4-基)氧基]-4-叔丁基-2-氟苯基}嘧啶-2-胺
[1153] 使用类似于实例164中所述的条件，在140℃下加热15小时，用中间体H和4-氨基-6-氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C18H19FN6O的质量计算值：354.16；m/z实测+ 1值：355.0[M+H]。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(d,J ＝ 1.0,2H),8.04(s,1H),7.41–
7.32(m,1H),7.27(d,J＝8.4,1H),6.89(d,J＝4.5,4H),5.97–5.89(m,1H),1.30(s,9H)。
7.32(m,1H),7.27(d,J＝8.4,1H),6.89(d,J＝4.5,4H),5.97–5.89(m,1H),1.30(s,9H)。
[1154] 实例209
[1155]
[1156] 5-{3-[(4-氨基嘧啶-2-基)氧基]-4-叔丁基-2-氟苯基}嘧啶-2-胺
[1157] 使用类似于实例164中所述的条件，在140℃下加热13小时，用中间体H和4-氨基-2-氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C18H19FN6O的质量计算值：354.16；m/z实测值：+ 1
355.0[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝1.2,2H),8.02(d,J＝5.7,1H),7.29-7.
24(m,1H),7.18-7.09(m,1H),6.12(d,J＝5.7,1H),4.98(s,2H),4.80(s,2H),1.40(s,9H)。
355.0[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝1.2,2H),8.02(d,J＝5.7,1H),7.29-7.
24(m,1H),7.18-7.09(m,1H),6.12(d,J＝5.7,1H),4.98(s,2H),4.80(s,2H),1.40(s,9H)。
[1158] 实例210
[1159]
[1160] 5-(4-溴-2-氟-3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺
[1161] 步骤A：(4-溴-2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸.
[1162] 在N2下，将2,2,6,6-四甲基哌啶TMP(0.98mL,5.76mmol)的THF溶液(9.8mL)冷却至-78℃。然后在数分钟内，向该溶液中缓慢加入n-BuLi(2.21N的己烷溶液，2.45mL，5.41mmol)。然后将混合物升温至0℃并保持20-30min，并用硼酸三异丙酯(1.25mL,5.41mmol)处理。5min后，缓慢加入1-溴-3-氟-2-甲氧基苯(1.0g,4.9mmol)，并将反应物在-78℃下搅拌。1.5小时后，用AcOH(2.8mL,49mmol)将所得混合物升温至室温，倾注于水中，并用EtOAc萃取。将有机萃取物分离，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，得到固体状的(5-(4-溴-2-氟-3-甲氧基苯基)吡嗪-2-基)硼酸(940mg,77％)，该固体无需进一步纯化即可使用。
[1163] 步骤B：
[1164] 将粗制(4-溴-2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸(940mg,1.69mmol)和5-溴吡嗪-2-胺(1.31g,7.56mmol)的混合物用EtOH(12.4mL)和甲苯(12.8mL)处理。然后用含水Na2CO3(2.0N,9.44mL,18.9mmol)处理所得悬浮液。然后用氮气对所得混合物鼓泡10min，然后加入Pd(PPh3)4(218mg,0.189mmol)并在80℃下加热17小时。将反应物冷却至室温并在饱和NH4Cl和EtOAc之间分配。将有机层用MgSO4干燥并浓缩至干。将残余物悬浮于DCM中，通过过滤分离所得固体，得到标题化合物(300mg,27％)，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。通过浓缩DCM层并使残余物经历FCC以获得附加产物，从而得到标题化合物+ 1
(560mg,50％)。MS(ESI)：C11H9BrFN3O的质量计算值：296.99；m/z实测值：298.0[M+H]。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.34(dd,J＝2.6,1.5,1H),8.00(d,J＝1.5,1H),7.54-7.49(m,2H),6.78(s,2H),3.90(d,J＝0.6,3H)。
(560mg,50％)。MS(ESI)：C11H9BrFN3O的质量计算值：296.99；m/z实测值：298.0[M+H]。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.34(dd,J＝2.6,1.5,1H),8.00(d,J＝1.5,1H),7.54-7.49(m,2H),6.78(s,2H),3.90(d,J＝0.6,3H)。
[1165] 实例211
[1166]
[1167] 5-(4-环戊基-2-氟-3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺
[1168] 在微波瓶中加入5-(4-溴-2-氟-3-甲氧基苯基)-吡嗪-2-胺(50mg,0.17mmol)、乙酸钯(2.9mg,0.013mmol)和2-二环己基膦-2’,6’-二甲氧基-1,1’-二苯基(7.7mg,0.018mmol)。将小瓶排空并用氮气回填。然后加入环戊基溴化锌(0.5M的THF溶液，
0.67mL，0.34mmol)，并将混合物在70℃下加热19小时。将反应物冷却至室温，并使混合物经历HPLC纯化，得到标题化合物(7mg,15％)。MS(ESI)：C16H18FN3O的质量计算值：287.14；
+ 1
m/z实测值：288.1[M+H]。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.50-8.46(m,1H),8.09(d,J＝1.5,1H),7.54-7.48(m,1H),7.09(dd,J＝8.3,1.1,1H),4.65(s,2H),3.94(d,J＝1.2,3H),3.42-3.
33(m,1H),2.11-1.99(m,2H),1.88-1.78(m,2H),1.77-1.66(m,2H),1.59-1.53(m,2H)。
0.67mL，0.34mmol)，并将混合物在70℃下加热19小时。将反应物冷却至室温，并使混合物经历HPLC纯化，得到标题化合物(7mg,15％)。MS(ESI)：C16H18FN3O的质量计算值：287.14；
+ 1
m/z实测值：288.1[M+H]。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.50-8.46(m,1H),8.09(d,J＝1.5,1H),7.54-7.48(m,1H),7.09(dd,J＝8.3,1.1,1H),4.65(s,2H),3.94(d,J＝1.2,3H),3.42-3.
33(m,1H),2.11-1.99(m,2H),1.88-1.78(m,2H),1.77-1.66(m,2H),1.59-1.53(m,2H)。
[1169] 实例212
[1170]
[1171] 5-[3-(苄基氧基)-4-环戊基-2-氟苯基]吡嗪-2-胺
[1172] 使用实例83中所述的类似条件，用环戊基溴化锌(0.5M的THF 溶液) 制 备 标 题 化 合 物。MS(ESI)：C22H22FN3O 的 质 量 计 算 值：363.17；m/z 实 测值：364.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),8.10(s,1H),7.58–
7.51(m,1H),7.51–7.45(m,2H),7.43–7.32(m,3H),7.10(dd,J ＝
8.3,1.1,1H),5.09(s,2H),4.66(s,2H),3.43–3.31(m,1H),2.00–1.89(m,2H),1.84–
1.72(m,2H),1.71–1.47(m,4H)。
7.51(m,1H),7.51–7.45(m,2H),7.43–7.32(m,3H),7.10(dd,J ＝
8.3,1.1,1H),5.09(s,2H),4.66(s,2H),3.43–3.31(m,1H),2.00–1.89(m,2H),1.84–
1.72(m,2H),1.71–1.47(m,4H)。
[1173] 实例213
[1174]
[1175] 5-[4-环戊基-2-氟-3-(1-甲基乙氧基)苯基]吡嗪-2-胺
[1176] 步骤A：
[1177] 使用类似于实例216中所述的方法，用4-氯-2-氟-3-异丙氧基苯基硼酸制备5-(4-氯-2-氟-3-异丙氧基苯基)吡嗪-2-胺。MS(ESI)：C13H13ClFN3O的质量计算值：
+ 1
281.07；m/z实测值：282.0[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝3.6,2H),7.60(m,
1H),7.31-7.22(m,1H),4.52(m,1H),1.41-1.38(m,6H)。
+ 1
281.07；m/z实测值：282.0[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝3.6,2H),7.60(m,
1H),7.31-7.22(m,1H),4.52(m,1H),1.41-1.38(m,6H)。
[1178] 步骤B：
[1179] 使用实例83中所述的类似条件，用5-(4-氯-3-异丙氧基苯基)吡嗪-2-胺和环戊基溴化锌(0.5M的THF溶液)制备标题化合物。MS(ESI)：C18H22FN3O的质量计算值：+ 1
315.17；m/z实测值：316.1[M+H]。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.48–8.45(m,1H),8.08(d,J＝ 1.5,1H),7.52–7.46(m,1H),7.10(dd,J ＝ 8.3,1.2,1H),4.64(s,2H),4.48–
4.38(m,1H),3.49–3.40(m,1H),2.10–2.01(m,2H),1.88–1.79(m,2H),1.75–
1.67(m,2H),1.58–1.48(m,3H),1.35(dd,J＝6.1,0.6,6H)。
315.17；m/z实测值：316.1[M+H]。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.48–8.45(m,1H),8.08(d,J＝ 1.5,1H),7.52–7.46(m,1H),7.10(dd,J ＝ 8.3,1.2,1H),4.64(s,2H),4.48–
4.38(m,1H),3.49–3.40(m,1H),2.10–2.01(m,2H),1.88–1.79(m,2H),1.75–
1.67(m,2H),1.58–1.48(m,3H),1.35(dd,J＝6.1,0.6,6H)。
[1180] 实例214
[1181]
[1182] 2-[3-(苄基氧基)-4-环戊基-2-氟苯基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
[1183] 步骤A：
[1184] 使用实例216中所述的方法，用5-溴-4,7-二氮杂吲哚制备2-(3-(苄基氧基)-4-氯-2-氟苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪。MS(ESI)：C19H13ClFN3O的质量计算+ 1
值：353.07；m/z 实 测 值：354.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.35(s,1H),8.70(d,J＝ 2.9,1H),7.72-7.65(m,2H),7.58-7.51(m,2H),7.44-7.30(m,4H),6.82(dd,J ＝
3.7,1.9,1H),5.20(s,2H)。
值：353.07；m/z 实 测 值：354.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.35(s,1H),8.70(d,J＝ 2.9,1H),7.72-7.65(m,2H),7.58-7.51(m,2H),7.44-7.30(m,4H),6.82(dd,J ＝
3.7,1.9,1H),5.20(s,2H)。
[1185] 步骤B：
[1186] 使用实例83中所述的类似条件，用2-(3-(苄基氧基)-4-氯-2-氟苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪和环戊基溴化锌(0.5M的THF溶液)制备标题化合
+ 1
物。MS(ESI)：C24H22FN3O 的 质 量 计 算 值：387.1747；m/z 实 测 值：388.2[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.26(s,1H),8.73(d,J ＝ 2.8,1H),7.69–7.61(m,2H),7.50(dd,J＝ 8.1,6.5,2H),7.43–7.32(m,3H),7.16(dd,J ＝ 8.3,1.1,1H),6.82(dd,J
＝ 3.7,1.9,1H),5.12(s,2H),3.46–3.33(m,1H),2.04–1.91(m,2H),1.87–
1.75(m,2H),1.73–1.49(m,4H)。
+ 1
物。MS(ESI)：C24H22FN3O 的 质 量 计 算 值：387.1747；m/z 实 测 值：388.2[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.26(s,1H),8.73(d,J ＝ 2.8,1H),7.69–7.61(m,2H),7.50(dd,J＝ 8.1,6.5,2H),7.43–7.32(m,3H),7.16(dd,J ＝ 8.3,1.1,1H),6.82(dd,J
＝ 3.7,1.9,1H),5.12(s,2H),3.46–3.33(m,1H),2.04–1.91(m,2H),1.87–
1.75(m,2H),1.73–1.49(m,4H)。
[1187] 实例215
[1188]
[1189] 5-[3-(苄基氧基)-4-叔丁基苯基]吡嗪-2-胺
[1190] 步骤A：2-(苄基氧基)-4-溴-1-(叔丁基)苯.
[1191] 将5-溴-2-叔丁基苯酚(1.08g,4.71mmol)、苄基 溴(0.69mL,5.7mmol)和Cs2CO3(2.3g,7.1mmol)加入23.6mL乙腈中，并在室温下搅拌64小时。将反应混合物过滤并浓缩至干。通过FCC纯化得到标题化合物(1.39g,92％)。
[1192] 步骤B：2-(3-(苄基氧基)-4-(叔丁基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷.
[1193] 将 2-( 苄 基 氧 基 )-4- 溴 -1-( 叔 丁 基 ) 苯 (495mg,1.55mmol) 和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(482mg,1.86mmol)溶解于1,4-二 烷(10.3mL)中，并用KOAc(461mg,4.65mmol)处理。用N2在溶液中鼓泡，并加入三((E,E)-二亚苄基丙酮)二钯(42mg,0.047mmol)和三环己基膦(30mg,0.11mmol)。
将混合物在100℃下加热4小时。通过无水NaSO4和一块硅藻土过滤反应混合物，然后使其经历FCC，得到标题化合物(138mg,24％)。
将混合物在100℃下加热4小时。通过无水NaSO4和一块硅藻土过滤反应混合物，然后使其经历FCC，得到标题化合物(138mg,24％)。
[1194] 步骤C：
[1195] 将2-氨基-5-溴吡嗪(65mg,0.38mmol)和2-(3-(苄基氧基)-4-(叔丁基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(138mg,0.38mmol)部分溶解于DME(2.5mL)中，并用2.0M K2CO3水溶液(0.83mL)处理。将溶液用Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(30mg,0.038mmol)鼓泡和处理。将混合物在室温下搅拌64小时。干燥混合物，通过一层硅藻土过滤，然后使其经历FCC，然后经历HPLC，得到标题化合物(4mg,2％)。MS(ESI)：C21H23N3O的质量计算值：
333.18；m/z实测值：334.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝1.4,1H),8.18(d,J＝1.4,1H),7.56–7.48(m,3H),7.45–7.32(m,6H),5.21(s,2H),1.42(s,10H)。
333.18；m/z实测值：334.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝1.4,1H),8.18(d,J＝1.4,1H),7.56–7.48(m,3H),7.45–7.32(m,6H),5.21(s,2H),1.42(s,10H)。
[1196] 实例216
[1197]
[1198] 5-[3-(苄基氧基)-4-氯-2-氟苯基]吡嗪-2-胺
[1199] 将2-氨基-5-溴吡嗪(100mg,0.57mmol)和3-苄基氧基-4-氯-2-氟苯基硼酸(193mg,0.57mmol)部分溶解于DME(2.5mL)中，并用2.0M K2CO3水溶液(0.83mL)处理。将溶液用Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(47mg,0.057mmol)鼓泡和处理。将混合物在室温下搅拌18小时。干燥混合物，通过一层硅藻土过滤，然后使其经历FCC，得到标题化合物+
(146mg,77％)。MS(ESI)：C17H13ClFN3O的质量计算值：329.07；m/z实测值：330.1[M+H]。
1
H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(dd,J ＝ 2.4,1.6,1H),8.06(d,J ＝ 1.5,1H),7.61–
7.50(m,3H),7.43–7.31(m,3H),7.24(dd,J＝8.9,1.9,1H),5.16(s,2H),4.78(s,2H)。
(146mg,77％)。MS(ESI)：C17H13ClFN3O的质量计算值：329.07；m/z实测值：330.1[M+H]。
1
H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(dd,J ＝ 2.4,1.6,1H),8.06(d,J ＝ 1.5,1H),7.61–
7.50(m,3H),7.43–7.31(m,3H),7.24(dd,J＝8.9,1.9,1H),5.16(s,2H),4.78(s,2H)。
[1200] 实例217
[1201]
[1202] 5-[3-(苄基氧基)-4-环丁基苯基]吡嗪-2-胺
[1203] 步骤A：
[1204] 使用类似于实例216中所述的方法，用(3-(苄基氧基)-4-氯苯基)-硼酸制备5-(3-苄基氧基)-4-氯苯基)吡嗪-2-胺。MS(ESI)：C17H14ClN3O的质量计算值：311.08；
+ 1
m/z 实 测 值：312.1[M+H]。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.38(d,J ＝ 1.4,1H),8.03(d,J＝ 1.5,1H),7.59(d,J ＝ 1.9,1H),7.55-7.48(m,2H),7.47-7.36(m,4H),7.33(t,J ＝
7.4,1H),5.24(s,2H),4.69(s,2H)。
+ 1
m/z 实 测 值：312.1[M+H]。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.38(d,J ＝ 1.4,1H),8.03(d,J＝ 1.5,1H),7.59(d,J ＝ 1.9,1H),7.55-7.48(m,2H),7.47-7.36(m,4H),7.33(t,J ＝
7.4,1H),5.24(s,2H),4.69(s,2H)。
[1205] 步骤B：
[1206] 使用实例83中所述的类似条件，用5-(3-(苄基氧基)-4-氯苯基)吡嗪-2-胺制备标题化合物。MS(ESI)：C21H21N3O的质量计算值：331.17；m/z实测值：
+ 1
332.4[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝1.5,1H),8.06(d,J＝1.5,1H),7.50–
7.45(m,3H),7.45–7.37(m,3H),7.36–7.28(m,2H),5.15(s,2H),4.60(s,2H),3.88–
3.78(m,1H),2.41–2.30(m,2H),2.23–2.10(m,2H),2.09–
1.95(m,1H),1.88–1.78(m,1H)。
+ 1
332.4[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝1.5,1H),8.06(d,J＝1.5,1H),7.50–
7.45(m,3H),7.45–7.37(m,3H),7.36–7.28(m,2H),5.15(s,2H),4.60(s,2H),3.88–
3.78(m,1H),2.41–2.30(m,2H),2.23–2.10(m,2H),2.09–
1.95(m,1H),1.88–1.78(m,1H)。
[1207] 实例218
[1208]
[1209] 3-氨基-6-(4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基)吡嗪-2-甲腈
[1210] 以类似于实例198中所述的方式，用(4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸和3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲腈制备标题化合物。MS(ESI)：C16H15FN4O2的质量计算值：298.12；
+ 1
m/z实测值：299.1[M+H]。H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.62-8.61(m,1H),7.54-7.46(m,1H),7.21-7.15(m,1H),3.89-3.88(m,3H),3.86-3.79(m,1H),2.41-2.32(m,2H),2.24-2.04(m,3H),1.94-1.85(m,1H)。
+ 1
m/z实测值：299.1[M+H]。H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.62-8.61(m,1H),7.54-7.46(m,1H),7.21-7.15(m,1H),3.89-3.88(m,3H),3.86-3.79(m,1H),2.41-2.32(m,2H),2.24-2.04(m,3H),1.94-1.85(m,1H)。
[1211] 实例219
[1212]
[1213] 6-(4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基)哒嗪-3-胺
[1214] 以类似于实例198中所述的方式，用(4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸和6-氯哒嗪-3-胺制备标题化合物。MS(ESI)：C15H16FN3O的质量计算值：273.13；m/z实测值：
+ 1
274.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73-7.62(m,2H),7.17-7.14(m,1H),6.84-6.78(m,
1H),3.92-3.87(m,3H),3.86-3.77(m,1H),2.42-2.32(m,2H),2.23-1.98(m,3H),1.93-1.83(m,1H)。
+ 1
274.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73-7.62(m,2H),7.17-7.14(m,1H),6.84-6.78(m,
1H),3.92-3.87(m,3H),3.86-3.77(m,1H),2.42-2.32(m,2H),2.23-1.98(m,3H),1.93-1.83(m,1H)。
[1215] 实例220
[1216]
[1217] 6-环丁基-2-氟-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯酚
[1218] 以类似于实例185中所述的方式，通过中间体I的反应制备标题化合物。MS(ESI)：C17H15FN2O的质量计算值：282.12；m/z实测值：283.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.90-8.83(m,1H),8.63-8.56(m,1H),7.82-7.75(m,1H),7.18-7.12(m,1H),7.08-7.01(m,1H),6.98-6.93(m,1H),3.91-3.76(m,1H),2.45-2.34(m,2H),2.25-2.14(m,2H),2.11-2.02(m,1H),1.95-1.85(m,1H)。
[1219] 实例221
[1220]
[1221] 6-环丁基-2-氟-3-(7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基)苯酚
[1222] 以类似于实例185中所述的方式，通过3-(4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪的反应制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14FN3O的质量计算值：
+ 1
283.11；m/z实测值：284.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.69-8.65(m,1H),8.57-8.51(m,1H),7.31-7.27(m,1H),7.21-7.16(m,1H),7.10-7.05(m,1H),3.95-3.82(m,1H),2.46-2.
38(m,2H),2.26-2.07(m,3H),1.95-1.86(m,1H)。
+ 1
283.11；m/z实测值：284.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.69-8.65(m,1H),8.57-8.51(m,1H),7.31-7.27(m,1H),7.21-7.16(m,1H),7.10-7.05(m,1H),3.95-3.82(m,1H),2.46-2.
38(m,2H),2.26-2.07(m,3H),1.95-1.86(m,1H)。
[1223] 实例222
[1224]
[1225] 3-氨基-6-(4-环丁基-2-氟-3-羟苯基)吡嗪-2-甲腈
[1226] 以类似于实例185中所述的方式，通过3-氨基-6-(4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基)-吡嗪-2-甲腈的反应制备标题化合物。MS(ESI)：C15H13FN4O的质量计算值：284.11；m/+ 1z实测值：285.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.63-8.58(m,1H),7.27-7.20(m,1H),7.1
1-7.05(m,1H),3.89-3.74(m,1H),2.42-2.31(m,2H),2.24-1.99(m,3H),1.92-1.81(m,1H)。
1-7.05(m,1H),3.89-3.74(m,1H),2.42-2.31(m,2H),2.24-1.99(m,3H),1.92-1.81(m,1H)。
[1227] 实例223
[1228]
[1229] 3-(6-氨基哒嗪-3-基)-6-环丁基-2-氟苯酚
[1230] 以类似于实例185中所述的方式，通过6-(4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基)哒嗪-3-胺的反应制备标题化合物。MS(ESI)：C14H14FN3O的质量计算值：259.11；m/z实测值：+ 1
260.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.15-8.08(m,1H),7.57-7.50(m,1H),7.22-7.16(m,
1H),7.15-7.10(m,1H),3.89-3.76(m,1H),2.42-2.33(m,2H),2.22-2.00(m,3H),1.92-1.82(m,1H)。
260.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.15-8.08(m,1H),7.57-7.50(m,1H),7.22-7.16(m,
1H),7.15-7.10(m,1H),3.89-3.76(m,1H),2.42-2.33(m,2H),2.22-2.00(m,3H),1.92-1.82(m,1H)。
[1231] 实例224
[1232]
[1233] 5,5'-((嘧啶-2,4-二基双(氧基))双(4-环丁基-2-氟-3,1-亚苯基))双(吡嗪-2-胺)
[1234] 以类似于实例69中所述的方式，用3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚和2-氯-4-(甲基硫烷基)嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C32H28F2N8O2的质量计算值：+ 1
594.23；m/z实测值：595.3[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(d,J＝5.7,1H),8.36(d,J＝ 4.4,2H),7.95(d,J ＝ 8.4,2H),7.61-7.52(m,2H),7.06-6.99(m,2H),6.81(d,J ＝
5.6,1H),3.61-3.41(m,2H),2.20-1.89(m,10H),1.78(d,J＝12.3,2H)。
594.23；m/z实测值：595.3[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(d,J＝5.7,1H),8.36(d,J＝ 4.4,2H),7.95(d,J ＝ 8.4,2H),7.61-7.52(m,2H),7.06-6.99(m,2H),6.81(d,J ＝
5.6,1H),3.61-3.41(m,2H),2.20-1.89(m,10H),1.78(d,J＝12.3,2H)。
[1235] 实例225
[1236]
[1237] 7-(4-环丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] 嗪
[1238] 以类似于实例69中所述的方式，用6-环丁基-3-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] 嗪-7-基)-2-氟苯酚和2-氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：
+ 1
C21H19FN4O2的质量计算值：378.15；m/z实测 值：379.1[M+H] 。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.63–8.58(m,2H),7.75–7.71(m,1H),7.66–7.62(m,1H),7.46–7.39(m,1H),7.34–
7.28(m,1H),7.28–7.23(m,1H),4.39–4.33(m,2H),3.73–3.59(m,3H),2.24–
2.08(m,4H),2.04–1.93(m,1H),1.87–1.76(m,1H)。
+ 1
C21H19FN4O2的质量计算值：378.15；m/z实测 值：379.1[M+H] 。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.63–8.58(m,2H),7.75–7.71(m,1H),7.66–7.62(m,1H),7.46–7.39(m,1H),7.34–
7.28(m,1H),7.28–7.23(m,1H),4.39–4.33(m,2H),3.73–3.59(m,3H),2.24–
2.08(m,4H),2.04–1.93(m,1H),1.87–1.76(m,1H)。
[1239] 实例226
[1240]
[1241] 2-(6-环丁基-3-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] 嗪-7-基)-2-氟苯氧基)嘧啶-4-胺
[1242] 以类似于实例69中所述的方式，用6-环丁基-3-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] 嗪-7-基)-2-氟苯酚和2-氯-4-氨基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：
+ 1
C21H20FN5O2的质量计算值：393.16；m/z实测 值：394.3[M+H] 。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.05–8.00(m,1H),7.76–7.72(m,1H),7.64–7.61(m,1H),7.51–7.45(m,1H),7.36–
7.31(m,1H),6.50–6.45(m,1H),4.39–4.33(m,2H),3.74–3.64(m,3H),2.33–
2.23(m,2H),2.23–2.14(m,2H),2.11–2.01(m,1H),1.91–1.83(m,1H)。
+ 1
C21H20FN5O2的质量计算值：393.16；m/z实测 值：394.3[M+H] 。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.05–8.00(m,1H),7.76–7.72(m,1H),7.64–7.61(m,1H),7.51–7.45(m,1H),7.36–
7.31(m,1H),6.50–6.45(m,1H),4.39–4.33(m,2H),3.74–3.64(m,3H),2.33–
2.23(m,2H),2.23–2.14(m,2H),2.11–2.01(m,1H),1.91–1.83(m,1H)。
[1243] 实例227
[1244]
[1245] 7-(4-环丁基-2-氟-3-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] 嗪
[1246] 以类似于实例69中所述的方式，用6-环丁基-3-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] 嗪-7-基)-2-氟苯酚和4-氯-6-甲氧基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：+ 1
C22H21FN4O3的质量计算值：408.16；m/z实测 值：409.1[M+H] 。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.35–8.30(m,1H),7.75–7.71(m,1H),7.66–7.61(m,1H),7.46–7.39(m,1H),7.34–
7.27(m,1H),6.44–6.39(m,1H),4.40–4.31(m,2H),4.05–3.97(m,3H),3.74–
3.67(m,2H),3.67–3.54(m,1H),2.28–2.09(m,4H),2.06–1.93(m,1H),1.87–
1.78(m,1H)。
C22H21FN4O3的质量计算值：408.16；m/z实测 值：409.1[M+H] 。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.35–8.30(m,1H),7.75–7.71(m,1H),7.66–7.61(m,1H),7.46–7.39(m,1H),7.34–
7.27(m,1H),6.44–6.39(m,1H),4.40–4.31(m,2H),4.05–3.97(m,3H),3.74–
3.67(m,2H),3.67–3.54(m,1H),2.28–2.09(m,4H),2.06–1.93(m,1H),1.87–
1.78(m,1H)。
[1247] 实例228
[1248]
[1249] 5-(4-环丁基-2-氟-3-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-I]吡啶
[1250] 以类似于实例69中所述的方式，用6-环丁基-2-氟-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯酚和4-氯-6-甲氧基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C22H19FN4O2的+ 1质 量 计 算 值：390.15；m/z 实 测 值：391.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.51–
8.44(m,2H),8.38–8.33(m,1H),7.61–7.56(m,1H),7.54–7.47(m,1H),7.38–
7.31(m,1H),6.77–6.71(m,1H),6.45–6.39(m,1H),4.03–3.98(m,3H),3.70–
3.59(m,1H),2.28–2.13(m,4H),2.08–1.96(m,1H),1.89–1.79(m,1H)。
8.44(m,2H),8.38–8.33(m,1H),7.61–7.56(m,1H),7.54–7.47(m,1H),7.38–
7.31(m,1H),6.77–6.71(m,1H),6.45–6.39(m,1H),4.03–3.98(m,3H),3.70–
3.59(m,1H),2.28–2.13(m,4H),2.08–1.96(m,1H),1.89–1.79(m,1H)。
[1251] 实例229
[1252]
[1253] 2-(4-环丁基-2-氟-3-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
[1254] 以类似于实例69中所述的方式，用6-环丁基-2-氟-3-(5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯酚和4-氯-6-甲氧基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C21H18FN5O2的+ 1质 量 计 算 值：391.14；m/z 实 测 值：392.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.61–
8.57(m,1H),8.38–8.34(m,1H),7.87–7.84(m,1H),7.83–7.77(m,1H),7.40–
7.35(m,1H),6.74–6.69(m,1H),6.43–6.40(m,1H),4.03–3.98(m,3H),3.71–
3.60(m,1H),2.26–2.15(m,4H),2.08–1.97(m,1H),1.89–1.81(m,1H)。
8.57(m,1H),8.38–8.34(m,1H),7.87–7.84(m,1H),7.83–7.77(m,1H),7.40–
7.35(m,1H),6.74–6.69(m,1H),6.43–6.40(m,1H),4.03–3.98(m,3H),3.71–
3.60(m,1H),2.26–2.15(m,4H),2.08–1.97(m,1H),1.89–1.81(m,1H)。
[1255] 实例230
[1256]
[1257] 2-(4-环丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
[1258] 以类似于实例69中所述的方式，用6-环丁基-2-氟-3-(5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯酚和2-氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C20H16FN5O的质量计算值：+ 1
361.13；m/z 实 测 值：362.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.65–8.61(m,2H),8.60–
8.56(m,1H),7.86–7.83(m,1H),7.82–7.76(m,1H),7.39–7.35(m,1H),7.28–
7.23(m,1H),6.74–6.69(m,1H),3.75–3.64(m,1H),2.26–2.15(m,4H),-
2.06–1.95(m,1H),1.88–1.78(m,1H)。
361.13；m/z 实 测 值：362.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.65–8.61(m,2H),8.60–
8.56(m,1H),7.86–7.83(m,1H),7.82–7.76(m,1H),7.39–7.35(m,1H),7.28–
7.23(m,1H),6.74–6.69(m,1H),3.75–3.64(m,1H),2.26–2.15(m,4H),-
2.06–1.95(m,1H),1.88–1.78(m,1H)。
[1259] 实例231
[1260]
[1261] 6-(4-环丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)哒嗪-3-胺
[1262] 以类似于实例69中所述的方式，用3-(6-氨基哒嗪-3-基)-6-环丁基-2-氟苯酚和2-氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C18H16FN5O的质量计算值：337.13；m/z实测+ 1值：338.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.64–8.59(m,2H),8.16–8.10(m,1H),7.76–
7.70(m,1H),7.58–7.53(m,1H),7.39–7.34(m,1H),7.29–7.24(m,1H),3.74–
3.62(m,1H),2.26–2.09(m,4H),2.06–1.94(m,1H),1.87–1.77(m,1H)。
7.70(m,1H),7.58–7.53(m,1H),7.39–7.34(m,1H),7.29–7.24(m,1H),3.74–
3.62(m,1H),2.26–2.09(m,4H),2.06–1.94(m,1H),1.87–1.77(m,1H)。
[1263] 实例232
[1264]
[1265] 6-(4-环丁基-2-氟-3-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)苯基)哒嗪-3-胺
[1266] 以类似于实例69中所述的方式，用3-(6-氨基哒嗪-3-基)-6-环丁基-2-氟苯酚和4-氯-6-甲氧基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C19H18FN5O2的质量计算值：+ 1
367.14；m/z 实 测 值：368.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.29–8.26(m,1H),8.15–
8.10(m,1H),7.76–7.70(m,1H),7.57–7.53(m,1H),7.39–7.35(m,1H),5.84–
5.81(m,1H),3.74–3.61(m,1H),3.53–3.47(m,3H),2.35–2.24(m,2H),-
2.23–2.14(m,2H),2.10–1.99(m,1H),1.90–1.81(m,1H)。
367.14；m/z 实 测 值：368.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.29–8.26(m,1H),8.15–
8.10(m,1H),7.76–7.70(m,1H),7.57–7.53(m,1H),7.39–7.35(m,1H),5.84–
5.81(m,1H),3.74–3.61(m,1H),3.53–3.47(m,3H),2.35–2.24(m,2H),-
2.23–2.14(m,2H),2.10–1.99(m,1H),1.90–1.81(m,1H)。
[1267] 实例233
[1268]
[1269] 6-(3-(6-氨基哒嗪-3-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-醇
[1270] 以类似于实例69中所述的方式，用3-(6-氨基哒嗪-3-基)-6-环丁基-2-氟苯酚和4-氯-6-甲氧基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C18H16FN5O2的质量计算值：353.13；m/z 实 测 值：354.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.15–8.11(m,1H),8.08–
8.05(m,1H),7.76–7.71(m,1H),7.57–7.52(m,1H),7.41–7.35(m,1H),5.81–
5.76(m,1H),3.74–3.63(m,1H),2.34–2.24(m,2H),2.24–2.14(m,2H),-
2.10–2.01(m,1H),1.91–1.82(m,1H)。
8.05(m,1H),7.76–7.71(m,1H),7.57–7.52(m,1H),7.41–7.35(m,1H),5.81–
5.76(m,1H),3.74–3.63(m,1H),2.34–2.24(m,2H),2.24–2.14(m,2H),-
2.10–2.01(m,1H),1.91–1.82(m,1H)。
[1271] 实例234
[1272]
[1273] 4-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)嘧啶-2-甲腈
[1274] 以类似于实例96中所述的方式，用3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚1
和4-氯嘧啶-2-甲腈制备标题化合物。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.99(s,1H),8.76-8.72(m,1H),8.53(d,J＝6.1,1H),8.00(d,J＝6.1,1H),7.38-7.30(m,1H),7.12(d,J＝8.1,1H),3.89-3.77(m,1H),2.42-2.32(m,2H),2.24-2.14(m,2H),2.11-2.00(m,1H),1.92-1.83(m,
1H)。
和4-氯嘧啶-2-甲腈制备标题化合物。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.99(s,1H),8.76-8.72(m,1H),8.53(d,J＝6.1,1H),8.00(d,J＝6.1,1H),7.38-7.30(m,1H),7.12(d,J＝8.1,1H),3.89-3.77(m,1H),2.42-2.32(m,2H),2.24-2.14(m,2H),2.11-2.00(m,1H),1.92-1.83(m,
1H)。
[1275] 实例235
[1276]
[1277] 6-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-N,N,2-三甲基嘧啶-4-胺[1278] 以类似于实例96中所述的方式，用3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚和6-氯-N,N,2-三甲基嘧啶-4-胺制备标题化合物。MS(ESI)：C21H23FN6O的质量计算值：+ 1
394.19；m/z实测值：395.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.30-8.25(m,1H),8.11(d,J＝
1.5,1H),7.89-7.82(m,1H),7.38(d,J＝ 8.0,1H),5.74(s,1H),3.71-3.61(m,1H),3.17(s,
6H),2.53(s,3H),2.34-2.18(m,4H),2.13-2.00(m,1H),1.94-1.83(m,1H)。
394.19；m/z实测值：395.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.30-8.25(m,1H),8.11(d,J＝
1.5,1H),7.89-7.82(m,1H),7.38(d,J＝ 8.0,1H),5.74(s,1H),3.71-3.61(m,1H),3.17(s,
6H),2.53(s,3H),2.34-2.18(m,4H),2.13-2.00(m,1H),1.94-1.83(m,1H)。
[1279] 实例236
[1280]
[1281] 4-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-N,N,6-三甲基嘧啶-2-胺[1282] 以类似于实例96中所述的方式，用3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚和4-氯-N,N,6-三甲基嘧啶-2-胺制备标题化合物。MS(ESI)：C21H23FN6O的质量计算值：+ 1
394.19；m/z实测值：395.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.25–8.22(m,1H),8.12(d,J＝ 1.5,1H),7.82(t,J ＝ 7.9,1H),7.33(d,J ＝ 8.3,1H),6.65(d,J ＝ 0.7,1H),3.67–
3.57(m,1H),3.19–2.95(m,5H),2.56(d,J ＝ 0.6,3H),2.30–2.15(m,4H),2.08–
1.99(m,1H),1.91–1.81(m,1H)。
394.19；m/z实测值：395.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.25–8.22(m,1H),8.12(d,J＝ 1.5,1H),7.82(t,J ＝ 7.9,1H),7.33(d,J ＝ 8.3,1H),6.65(d,J ＝ 0.7,1H),3.67–
3.57(m,1H),3.19–2.95(m,5H),2.56(d,J ＝ 0.6,3H),2.30–2.15(m,4H),2.08–
1.99(m,1H),1.91–1.81(m,1H)。
[1283] 实例237
[1284]
[1285] 6-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-N,N-二甲基嘧啶-4-胺[1286] 以类似于实例96中所述的方式，用3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚和6-氯-N,N-二甲基嘧啶-4-胺制备标题化合物。MS(ESI)：C20H21FN6O的质量计算值：380.18；m/z实测值：381.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.26(d,J＝1.4,1H),8.23–
8.18(m,2H),7.86–7.79(m,1H),7.32(d,J ＝ 8.1,1H),6.11(d,J ＝ 0.6,1H),3.70–
3.59(m,1H),3.14(d,J ＝ 10.6,6H),2.29–2.14(m,4H),2.08–1.95(m,1H),1.90–
1.80(m,1H)。
8.18(m,2H),7.86–7.79(m,1H),7.32(d,J ＝ 8.1,1H),6.11(d,J ＝ 0.6,1H),3.70–
3.59(m,1H),3.14(d,J ＝ 10.6,6H),2.29–2.14(m,4H),2.08–1.95(m,1H),1.90–
1.80(m,1H)。
[1287] 实例238
[1288]
[1289] 5-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
[1290] 以类似于实例96中所述的方式，用3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚和5-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯制备标题化合物。MS(ESI)：+ 1
C22H21F4N5O3的质量计算值：479.16；m/z实测值：480.1[M+H] 。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.19(d,J ＝ 1.4,1H),8.11(d,J ＝ 1.6,1H),7.71-7.64(m,1H),7.32(d,J ＝ 8.3,1H),
3.99-3.86(m,6H),2.42-2.23(m,4H),2.16-2.05(m,1H),1.96-1.87(m,1H),0.98(t,J ＝
7.1,3H)。
C22H21F4N5O3的质量计算值：479.16；m/z实测值：480.1[M+H] 。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.19(d,J ＝ 1.4,1H),8.11(d,J ＝ 1.6,1H),7.71-7.64(m,1H),7.32(d,J ＝ 8.3,1H),
3.99-3.86(m,6H),2.42-2.23(m,4H),2.16-2.05(m,1H),1.96-1.87(m,1H),0.98(t,J ＝
7.1,3H)。
[1291] 实例239
[1292]
[1293] 5-(4-环丁基-2-氟-3-((5-(甲基硫烷基)吡啶-2-基)氧基)苯基)吡嗪-2-胺[1294] 以类似于实例96中所述的方式，用3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚和2-氯-5-(甲基硫烷基)吡啶制备标题化合物。MS(ESI)：C20H19FN4O3S的质量计算值：+ 1
414.12；m/z实测值：415.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.61-8.59(m,1H),8.37-8.33(m,1H),8.25(d,J＝ 1.4,1H),8.19(s,1H),7.85-7.78(m,1H),7.33-7.29(m,2H),3.68-3.56(m,1H),3.18(s,3H),2.23-2.12(m,4H),2.04-1.93(m,1H),1.86-1.77(m,1H)。
414.12；m/z实测值：415.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.61-8.59(m,1H),8.37-8.33(m,1H),8.25(d,J＝ 1.4,1H),8.19(s,1H),7.85-7.78(m,1H),7.33-7.29(m,2H),3.68-3.56(m,1H),3.18(s,3H),2.23-2.12(m,4H),2.04-1.93(m,1H),1.86-1.77(m,1H)。
[1295] 实例240
[1296]
[1297] 4-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-6-(叔丁基)嘧啶-2-胺[1298] 以类似于实例96中所述的方式，用3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚和4-(叔丁基)-6-氯嘧啶-2-胺制备标题化合物。MS(ESI)：C22H25FN6O的质量计算值：+ 1
408.21；m/z实测值：409.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.27-8.23(m,1H),8.10(d,J＝
1.5,1H),7.79(t,J＝7.9,1H),7.31(d,J＝8.2,1H),6.76(s,1H),3.69-3.59(m,1H),2.30-
2.15(m,4H),2.09-1.98(m,1H),1.91-1.82(m,1H),1.44(s,9H)。
408.21；m/z实测值：409.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.27-8.23(m,1H),8.10(d,J＝
1.5,1H),7.79(t,J＝7.9,1H),7.31(d,J＝8.2,1H),6.76(s,1H),3.69-3.59(m,1H),2.30-
2.15(m,4H),2.09-1.98(m,1H),1.91-1.82(m,1H),1.44(s,9H)。
[1299] 实例241
[1300]
[1301] 5-(3-((4-(1,5-二氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)嘧啶-2-基)氧基)-4-环丁基-2-氟苯基)吡嗪-2-胺
[1302] 以类似于实例96中所述的方式，用3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚和9-(2-氯嘧啶-4-基)-1,5-二氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷制备标题化合物。MS(ESI)：+ 1
C26H29FN6O3的质量计算值：492.23；m/z实测 值：493.2[M+H] 。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.25(s,1H),8.16(s,1H),8.11(d,J ＝ 7.4,1H),7.86(t,J ＝ 7.9,1H),7.36(d,J ＝
8.3,1H),6.89-6.86(m,1H),3.87(t,J＝ 5.5,4H),3.74-3.57(m,5H),2.35-2.16(m,4H),2.
12-2.02(m,1H),1.96-1.63(m,7H)。
C26H29FN6O3的质量计算值：492.23；m/z实测 值：493.2[M+H] 。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.25(s,1H),8.16(s,1H),8.11(d,J ＝ 7.4,1H),7.86(t,J ＝ 7.9,1H),7.36(d,J ＝
8.3,1H),6.89-6.86(m,1H),3.87(t,J＝ 5.5,4H),3.74-3.57(m,5H),2.35-2.16(m,4H),2.
12-2.02(m,1H),1.96-1.63(m,7H)。
[1303] 实例242
[1304]
[1305] 4-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-6-异丁基嘧啶-2-胺
[1306] 以类似于实例96中所述的方式，用3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚和4-氯-6-异丁基嘧啶-2-胺制备标题化合物。MS(ESI)：C22H25FN6O的质量计算+ 1值：408.21；m/z实测值：409.1[M+H]。H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.26(s,1H),8.07(d,J＝
1.4,1H),7.77(t,J＝7.9,1H),7.28(d,J＝8.3,1H),6.66(s,1H),3.68-3.57(m,1H),2.65(d,J＝ 7.4,2H),2.30-2.23(m,2H),2.21-2.15(m,2H),2.13-2.08(m,1H),2.07-2.01(m,1H),1.91-1.83(m,1H),1.05(d,J＝6.6,6H)。
1.4,1H),7.77(t,J＝7.9,1H),7.28(d,J＝8.3,1H),6.66(s,1H),3.68-3.57(m,1H),2.65(d,J＝ 7.4,2H),2.30-2.23(m,2H),2.21-2.15(m,2H),2.13-2.08(m,1H),2.07-2.01(m,1H),1.91-1.83(m,1H),1.05(d,J＝6.6,6H)。
[1307] 中间体I
[1308]
[1309] 5-(4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
[1310] 向5mL微 波 瓶 中 加 入 搅 拌 棒、5-溴-7- 氮 杂 吲 哚 (59mg,0.30mmol)、(4-环 丁 基 -2-氟 -3- 甲 氧 基 苯 基) 硼 酸 (74mg,0.33mmol)、14.7mg Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(15mg,0.18mmol)和K2CO3(129mg,0.93mmol)。用氮气吹扫该小瓶，然后用鼓泡后的甲苯(0.50mL)、鼓泡后的水(0.50mL)和鼓泡后的DMF(0.30mL)填充。将小瓶在80℃下加热24小时，然后冷却至室温，用DCM稀释反应混合物，用MgSO4干燥混合物，通过一块硅藻土过滤并浓缩至干。使深色残余物经历FCC，得到白色固体状的标题化合+物(67mg,76％)。MS(ESI)：C18H17N2FO的质量计算值：296.13，m/z实测值：297.1[M+H]。
1
H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.88(s,1H),8.52–8.46(m,1H),8.13–8.09(m,1H),7.42–
7.37(dd,J ＝ 3.5,2.3,1H),7.21–7.16(m,1H),7.16–7.11(m,1H),6.59–6.54(dd,J＝ 3.5,1.9,1H),3.93(s,3H),3.89–3.79(m,1H),2.43–2.34(m,2H),2.24–
2.14(m,2H),2.13–2.02(m,1H),1.93–1.85(m,1H)。
1
H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.88(s,1H),8.52–8.46(m,1H),8.13–8.09(m,1H),7.42–
7.37(dd,J ＝ 3.5,2.3,1H),7.21–7.16(m,1H),7.16–7.11(m,1H),6.59–6.54(dd,J＝ 3.5,1.9,1H),3.93(s,3H),3.89–3.79(m,1H),2.43–2.34(m,2H),2.24–
2.14(m,2H),2.13–2.02(m,1H),1.93–1.85(m,1H)。
[1311] 实例243
[1312]
[1313] N-(2-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-乙基)-甲烷-磺酰胺[1314] 将N-(2-氯乙基)甲烷磺酰胺(146mg,0.93mmol)、3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚(200mg,0.77mmol)、Cs2CO3(376mg,1.16mmol)和DMF(6mL)的混合物在室温下搅拌16小时，然后用水(10mL)处理。用EtOAc(3×20mL)萃取该混合物。将合并的有机相干燥，浓缩至干，并用FCC纯化残余物，得到标题化合物(165mg,56％)。MS(CI)：C21H21FN4O3S+ 1的质量计算值：380.13；m/z实测值：381.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),8.
08(s,1H),7.55(m,1H),7.15(d,J＝ 8.2Hz,1H),5.44–5.26(m,1H),4.78(s,2H),4.10(t,J＝ 4.9Hz,2H),3.84–3.69(m,1H),3.60–3.49(m,2H),3.05(s,3H),2.42–
2.27(m,2H),2.22–2.01(m,3H),1.94–1.80(m,1H)。
08(s,1H),7.55(m,1H),7.15(d,J＝ 8.2Hz,1H),5.44–5.26(m,1H),4.78(s,2H),4.10(t,J＝ 4.9Hz,2H),3.84–3.69(m,1H),3.60–3.49(m,2H),3.05(s,3H),2.42–
2.27(m,2H),2.22–2.01(m,3H),1.94–1.80(m,1H)。
[1315] 实例244
[1316]
[1317] 5-(4-环丁基-2-氟-3-(2-吗啉乙氧基)苯基)吡嗪-2-胺
[1318] 使用实例243中所述的类似条件，用4-(2- 溴乙基) 吗啉制备标 题 化 合 物。MS(CI)：C20H25FN4O2的 质 量 计 算 值：372.20；m/z 实 测 值：
373.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51–8.42(m,1H),8.09(d,J ＝
1.4,1H),7.54(m,1H),7.15(d,J＝8.2,1H),4.74(s,2H),4.18(t,J＝5.3,2H),3.84(dd,J＝18.0,6.6,5H),2.89(s,2H),2.70(s,4H),2.39–2.32(m,2H),2.20–2.12(m,2H),2.08–
2.01(m,1H),1.88(d,J＝10.4,1H)。
373.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51–8.42(m,1H),8.09(d,J ＝
1.4,1H),7.54(m,1H),7.15(d,J＝8.2,1H),4.74(s,2H),4.18(t,J＝5.3,2H),3.84(dd,J＝18.0,6.6,5H),2.89(s,2H),2.70(s,4H),2.39–2.32(m,2H),2.20–2.12(m,2H),2.08–
2.01(m,1H),1.88(d,J＝10.4,1H)。
[1319] 实例245
[1320]
[1321] 4-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)丁酸乙酯
[1322] 使用实例243中所述的类似条件，用4-溴丁酸乙酯制备标题化合+ 1
物。MS(CI)：C20H24FN3O3的 质 量 计 算 值：373.18；m/z 实 测 值：374.1[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52–8.38(m,1H),8.08(d,J ＝ 1.6,1H),7.53(m,1H),7.14(d,J＝ 8.2,1H),4.65(s,2H),4.17(q,J ＝ 7.2,2H),4.04(t,J ＝ 6.2,2H),3.86–
3.75(m,1H),2.59(t,J ＝ 7.4,2H),2.39–2.30(m,2H),2.20–2.03(m,5H),1.87(ddd,J ＝
11.3,10.3,8.7,1H),1.28(t,J＝7.1,3H)。
物。MS(CI)：C20H24FN3O3的 质 量 计 算 值：373.18；m/z 实 测 值：374.1[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52–8.38(m,1H),8.08(d,J ＝ 1.6,1H),7.53(m,1H),7.14(d,J＝ 8.2,1H),4.65(s,2H),4.17(q,J ＝ 7.2,2H),4.04(t,J ＝ 6.2,2H),3.86–
3.75(m,1H),2.59(t,J ＝ 7.4,2H),2.39–2.30(m,2H),2.20–2.03(m,5H),1.87(ddd,J ＝
11.3,10.3,8.7,1H),1.28(t,J＝7.1,3H)。
[1323] 实例246
[1324]
[1325] 3-((3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)甲基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯
[1326] 使用实例243中所述的类似条件，用3-(((甲基硫烷基)氧基)甲基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物。MS(CI)：C23H29FN4O3的质量计算值：428.22；
+ 1
m/z 实 测 值：429.2[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),8.09(d,J ＝
1.2,1H),7.54(m,1H),7.15(d,J ＝ 8.2,1H),4.70(s,2H),4.16(d,J ＝ 6.5,2H),4.09(t,J＝ 8.5,2H),3.90–3.83(m,2H),3.82–3.73(m,1H),3.04–2.92(m,1H),2.40–
2.28(m,2H),2.21–2.01(m,3H),1.92–1.83(m,1H),1.45(s,9H)。
+ 1
m/z 实 测 值：429.2[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),8.09(d,J ＝
1.2,1H),7.54(m,1H),7.15(d,J ＝ 8.2,1H),4.70(s,2H),4.16(d,J ＝ 6.5,2H),4.09(t,J＝ 8.5,2H),3.90–3.83(m,2H),3.82–3.73(m,1H),3.04–2.92(m,1H),2.40–
2.28(m,2H),2.21–2.01(m,3H),1.92–1.83(m,1H),1.45(s,9H)。
[1327] 实例247
[1328]
[1329] 3-((3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
[1330] 使用实例243中所述的类似条件，用3-(((甲基硫烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物。MS(CI)：C24H31FN4O3的质量计算值：442.24；m/+ 1
z 实 测 值：465.2[M+Na]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48–8.43(m,1H),8.09(d,J ＝
1.5,1H),7.53(m,1H),7.14(d,J ＝ 8.3,1H),4.65(s,2H),4.04–3.91(m,2H),3.86–
3.75(m,1H),3.69–3.34(m,3H),3.29-3.25(m,1H),2.71-2.63(m,1H),2.38-2.31(m,
2H),2.19–2.03(m,4H),1.92–1.76(m,2H),1.48(s,9H)。
z 实 测 值：465.2[M+Na]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48–8.43(m,1H),8.09(d,J ＝
1.5,1H),7.53(m,1H),7.14(d,J ＝ 8.3,1H),4.65(s,2H),4.04–3.91(m,2H),3.86–
3.75(m,1H),3.69–3.34(m,3H),3.29-3.25(m,1H),2.71-2.63(m,1H),2.38-2.31(m,
2H),2.19–2.03(m,4H),1.92–1.76(m,2H),1.48(s,9H)。
[1331] 实例248
[1332]
[1333] 2-((3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
[1334] 使用实例243中所述的类似条件，用2-(((甲基硫烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物。MS(CI)：C24H31FN4O3的质量计算值：442.24；m/+ 1
z 实 测 值：443.2[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),8.08(s,1H),7.55(s,1H),7.13(s,1H),4.64(s,2H),4.09(s,2H),3.85-3.77(m,2H),3.42(s,2H),2.39–
2.25(m,3H),2.18-1.98(m,5H),1.92–1.81(m,2H),1.44(s,9H)。
z 实 测 值：443.2[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),8.08(s,1H),7.55(s,1H),7.13(s,1H),4.64(s,2H),4.09(s,2H),3.85-3.77(m,2H),3.42(s,2H),2.39–
2.25(m,3H),2.18-1.98(m,5H),1.92–1.81(m,2H),1.44(s,9H)。
[1335] 实例249
[1336]
[1337] 3-((3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
[1338] 使用实例243中所述的类似条件，用2-(溴甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯制备+
标题化合物。MS(CI)：C25H33FN4O3的质量计算值：456.25；m/z实测值：457.2[M+H] 。
1
H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(m,1H),8.09(m,1H),7.52(m,1H),7.14(d,J ＝
8.2,1H),4.63(s,2H),4.30–4.18(m,1H),4.04–3.93(m,1H),3.91–3.85(m,2H),3.83–
3.75(m,1H),2.88–2.72(m,2H),2.41–2.30(m,2H),2.24–1.96(m,5H),1.95–1.80(m,2H-),1.76–1.67(m,1H),1.57–1.50(m,1H),1.48(s,9H)。
标题化合物。MS(CI)：C25H33FN4O3的质量计算值：456.25；m/z实测值：457.2[M+H] 。
1
H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(m,1H),8.09(m,1H),7.52(m,1H),7.14(d,J ＝
8.2,1H),4.63(s,2H),4.30–4.18(m,1H),4.04–3.93(m,1H),3.91–3.85(m,2H),3.83–
3.75(m,1H),2.88–2.72(m,2H),2.41–2.30(m,2H),2.24–1.96(m,5H),1.95–1.80(m,2H-),1.76–1.67(m,1H),1.57–1.50(m,1H),1.48(s,9H)。
[1339] 实例250
[1340]
[1341] 2-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)乙醇
[1342] 使用实例243中所述的类似条件，用2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃制备标题化合物。将初始烷基化产物用0.2M HCl的甲醇溶液处理，将所得混合物在室温下搅拌30min。浓缩反应混合物，并使残余物经历FCC，获得标题化合物。MS(CI)：
+ 1
C16H18FN3O2的质量计算值：303.14；m/z实测值：304.1[M+H] 。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(d,J ＝ 1.6,1H),7.99(d,J ＝ 1.4,1H),7.50(t,J ＝ 7.9,1H),7.20(d,J ＝
8.2,1H),6.64(s,2H),4.86(t,J ＝ 5.5,1H),3.98(t,J ＝ 5.0,2H),3.85(dd,J ＝
17.8,8.8,1H),3.70(dd,J ＝ 10.4,5.2,2H),2.30(ddd,J ＝ 13.8,8.3,5.8,2H),2.14–
2.05(m,2H),2.02–1.95(m,1H),1.82(dd,J＝18.6,9.3,1H)。
+ 1
C16H18FN3O2的质量计算值：303.14；m/z实测值：304.1[M+H] 。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(d,J ＝ 1.6,1H),7.99(d,J ＝ 1.4,1H),7.50(t,J ＝ 7.9,1H),7.20(d,J ＝
8.2,1H),6.64(s,2H),4.86(t,J ＝ 5.5,1H),3.98(t,J ＝ 5.0,2H),3.85(dd,J ＝
17.8,8.8,1H),3.70(dd,J ＝ 10.4,5.2,2H),2.30(ddd,J ＝ 13.8,8.3,5.8,2H),2.14–
2.05(m,2H),2.02–1.95(m,1H),1.82(dd,J＝18.6,9.3,1H)。
[1343] 实例251
[1344]
[1345] 4-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)丁酸
[1346] 将4-(3-(5-氨 基 吡 嗪-2-基)-6- 环 丁 基-2-氟 苯 氧 基)丁 酸 乙 酯(300mg,0.8mmol)溶 解 于THF(6mL) 中，然 后 加 入 LiOH·H2O(101mg,2.41mmol) 和水(2mL)的溶液。将反应物搅拌过夜，然后通过添加1M HCl将混合物酸化至pH＝7。将混合物浓缩至干，并使其经历FCC，得到标题化合物(135mg.45％)。MS(CI)：
+ 1
C18H20FN3O3的质量计算值：345.15；m/z实测值：346.1[M+H] 。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),8.38–8.29(m,1H),8.05(d,J ＝ 1.6,1H),7.56(m,1H),7.26(d,J
＝ 8.2,1H),6.70(s,2H),4.02(t,J ＝ 6.4,2H),3.87–3.77(m,1H),2.50(t,J ＝
7.3,2H),2.40–2.30(m,2H),2.20–1.99(m,5H),1.92–1.83(m,1H)。
+ 1
C18H20FN3O3的质量计算值：345.15；m/z实测值：346.1[M+H] 。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),8.38–8.29(m,1H),8.05(d,J ＝ 1.6,1H),7.56(m,1H),7.26(d,J
＝ 8.2,1H),6.70(s,2H),4.02(t,J ＝ 6.4,2H),3.87–3.77(m,1H),2.50(t,J ＝
7.3,2H),2.40–2.30(m,2H),2.20–1.99(m,5H),1.92–1.83(m,1H)。
[1347] 实例252
[1348]
[1349] 5-(4-环丁基-2-氟-3-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯基)吡嗪-2-胺
[1350] 使用实例243 中所述的类似条件，在60℃下用 2-(溴甲基) 四氢-[2H]-吡喃制 备标题化 合物。MS(CI)：C19H22FN3O2的 质量计算 值：343.17；m/z 实 测 值：344.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56–8.37(m,1H),8.08(d,J ＝
1.5,1H),7.53(dd,J ＝ 10.2,5.4,1H),7.15(d,J ＝ 8.3,1H),4.62(s,2H),4.34–
4.21(m,1H),4.08-4.03(m,1H),4.00–3.81(m,4H),2.41–2.32(m,2H),2.17–
1.82(m,8H)。
1.5,1H),7.53(dd,J ＝ 10.2,5.4,1H),7.15(d,J ＝ 8.3,1H),4.62(s,2H),4.34–
4.21(m,1H),4.08-4.03(m,1H),4.00–3.81(m,4H),2.41–2.32(m,2H),2.17–
1.82(m,8H)。
[1351] 实例253
[1352]
[1353] 外消旋1-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-3-(异丁基氨基)丙-2-醇
[1354] 步骤A：5-(4-环丁基-2-氟-3-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基)吡嗪-2-胺.
[1355] 使用实例243中所述的类似条件，在60℃下加热，用(外消旋)-表氯醇制备标题1
化合物。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57–8.40(m,1H),8.08(d,J＝1.5,1H),7.54(dd,J＝
14.2,6.6,1H),7.15(d,J＝8.2,1H),4.64(s,2H),4.28(dd,J＝11.2,3.2,1H),3.98(dd,J＝ 11.2,6.1,1H),3.92–3.81(m,1H),3.38(td,J ＝ 6.4,3.2,1H),2.92–
2.86(m,1H),2.72(dd,J ＝ 5.0,2.6,1H),2.43–2.34(m,2H),2.20–2.01(m,3H),1.93–
1.83(m,1H)。
化合物。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57–8.40(m,1H),8.08(d,J＝1.5,1H),7.54(dd,J＝
14.2,6.6,1H),7.15(d,J＝8.2,1H),4.64(s,2H),4.28(dd,J＝11.2,3.2,1H),3.98(dd,J＝ 11.2,6.1,1H),3.92–3.81(m,1H),3.38(td,J ＝ 6.4,3.2,1H),2.92–
2.86(m,1H),2.72(dd,J ＝ 5.0,2.6,1H),2.43–2.34(m,2H),2.20–2.01(m,3H),1.93–
1.83(m,1H)。
[1356] 步骤B：1-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-3-(异丁基氨基)-丙-2-醇 .
[1357] 将5-(4-环丁基-2-氟-3-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基)吡嗪-2-胺(150mg,0.48mmol)、异丁胺(105mg,1.43mmol)和MeOH(5mL)的混合物在密封管内
加热至60℃并保持5小时，然后去除溶剂。使残余物经历FCC，得到标题化合物
+ 1
(125mg,67％)。MS(CI)：C21H29FN4O2的质量计算值：388.23；m/z实测值：389.2[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48–8.39(m,1H),8.08(d,J ＝ 1.4,1H),7.54(m,1H),7.14(d,J ＝
8.2,1H),4.72(s,2H),4.45–4.37(m,1H),4.09–3.99(m,2H),3.86–3.73(m,1H),3.29–
3.21(m,1H),3.16–3.07(m,1H),2.86–2.69(m,2H),2.41–2.30(m,2H),2.19–
2.01(m,4H),1.90–1.81(m,1H),1.05(d,J＝6.7,6H)。
加热至60℃并保持5小时，然后去除溶剂。使残余物经历FCC，得到标题化合物
+ 1
(125mg,67％)。MS(CI)：C21H29FN4O2的质量计算值：388.23；m/z实测值：389.2[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48–8.39(m,1H),8.08(d,J ＝ 1.4,1H),7.54(m,1H),7.14(d,J ＝
8.2,1H),4.72(s,2H),4.45–4.37(m,1H),4.09–3.99(m,2H),3.86–3.73(m,1H),3.29–
3.21(m,1H),3.16–3.07(m,1H),2.86–2.69(m,2H),2.41–2.30(m,2H),2.19–
2.01(m,4H),1.90–1.81(m,1H),1.05(d,J＝6.7,6H)。
[1358] 实例254
[1359]
[1360] 外消旋3-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)丙烷-1,2-二醇
[1361] 标题化合物是使用实例253步骤B中的条件，在水打开环氧化物5-(4-环丁基-2-氟-3-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基)吡嗪-2-胺时发现的副产
+ 1
物。MS(CI)：C17H20FN3O3的 质 量 计 算 值：333.15；m/z 实 测 值：334.1[M+H] 。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),7.99(d,J ＝ 1.4,1H),7.50(m,1H),7.20(d,J ＝
8.2,1H),6.64(s,2H),4.93(d,J＝5.1,1H),4.64(t,J＝5.6,1H),4.02-3.97(m,1H),3.92-
3.83(m,2H),3.82-3.77(m,1H),3.46(t,J＝ 5.6,2H),2.35-2.27(m,2H),2.14-1.95(m,3H),1.86-1.78(m,1H)。
+ 1
物。MS(CI)：C17H20FN3O3的 质 量 计 算 值：333.15；m/z 实 测 值：334.1[M+H] 。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),7.99(d,J ＝ 1.4,1H),7.50(m,1H),7.20(d,J ＝
8.2,1H),6.64(s,2H),4.93(d,J＝5.1,1H),4.64(t,J＝5.6,1H),4.02-3.97(m,1H),3.92-
3.83(m,2H),3.82-3.77(m,1H),3.46(t,J＝ 5.6,2H),2.35-2.27(m,2H),2.14-1.95(m,3H),1.86-1.78(m,1H)。
[1362] 实例255
[1363]
[1364] 外消旋1-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-3-吗啉丙-2-醇[1365] 使用实例253中所述的类似条件，在步骤B中用吗啉制备标题化合物。MS(CI)：+ 1
C21H27FN4O3的质量计算值：402.21；m/z实测 值：403.2[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48–8.44(m,1H),8.09(d,J ＝ 1.5,1H),7.58–7.53(m,1H),7.16(d,J ＝ 8.2,1H),4.67(s,2H),4.18(s,1H),4.03(d,J ＝ 4.9,2H),3.88–3.83(m,1H),3.79(s,4H),2.76(s,2H),2.68(s,2H),2.60(s,2H),2.40–2.33(m,2H),2.17(dt,J ＝ 9.3,5.4,2H),2.09–
2.00(m,1H),1.93–1.84(m,1H)。
C21H27FN4O3的质量计算值：402.21；m/z实测 值：403.2[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48–8.44(m,1H),8.09(d,J ＝ 1.5,1H),7.58–7.53(m,1H),7.16(d,J ＝ 8.2,1H),4.67(s,2H),4.18(s,1H),4.03(d,J ＝ 4.9,2H),3.88–3.83(m,1H),3.79(s,4H),2.76(s,2H),2.68(s,2H),2.60(s,2H),2.40–2.33(m,2H),2.17(dt,J ＝ 9.3,5.4,2H),2.09–
2.00(m,1H),1.93–1.84(m,1H)。
[1366] 实例256
[1367]
[1368] 外消旋4-(3-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-2-羟丙基)硫代吗啉1,1-二氧化物
[1369] 使用实例253中所述的类似条件，在步骤B中用硫代吗啉1,1-二氧化物制备+标题化合物。MS(CI)：C21H27FN4O4S的质量计算值：450.17；m/z实测值：451.1[M+H]。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,1H),7.98(m,1H),7.48(m,1H),7.18(d,J ＝
8.2,1H),6.62(s,2H),4.94(d,J＝ 4.4,1H),3.96-3.79(m,4H),3.12-3.03(m,4H),3.02-2.
95(m,4H),2.68(dd,J＝ 13.2,4.3,1H),2.61-2.52(m,1H),2.31-2.23(m,2H),2.13-1.92(m,3H),1.83-1.73(m,1H)。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,1H),7.98(m,1H),7.48(m,1H),7.18(d,J ＝
8.2,1H),6.62(s,2H),4.94(d,J＝ 4.4,1H),3.96-3.79(m,4H),3.12-3.03(m,4H),3.02-2.
95(m,4H),2.68(dd,J＝ 13.2,4.3,1H),2.61-2.52(m,1H),2.31-2.23(m,2H),2.13-1.92(m,3H),1.83-1.73(m,1H)。
[1370] 实例257
[1371]
[1372] 5-(4-环丁基-2-氟-3-(哒嗪-4-基氧基)苯基)吡嗪-2-胺
[1373] 使用类似于实例160中所述的条件，用DMSO作为溶剂，通过微波辐射在80℃下加热2小时，并替换为中间体B和4-溴-哒嗪氢溴酸盐，制备标题化合物。MS(ESI)：C18H16FN5O+ 1的质量计算值：337.13；m/z实测值：338.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.12-9.05(m,1H),9.01-8.95(m,1H),8.47-8.41(m,1H),8.11(d,J＝ 1.5Hz,1H),7.91-7.82(m,1H),7.35-
7.28(m,1H),6.83-6.75(m,1H),4.84(s,2H),3.63-3.49(m,1H),2.28-2.06(m,4H),2.08-1.
90(m,1H),1.90-1.79(m,1H)。
7.28(m,1H),6.83-6.75(m,1H),4.84(s,2H),3.63-3.49(m,1H),2.28-2.06(m,4H),2.08-1.
90(m,1H),1.90-1.79(m,1H)。
[1374] 实例258
[1375]
[1376] 3-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)吡嗪-2-胺
[1377] 使用类似于实例160中所述的条件，用DMSO作为溶剂，通过微波辐射在140℃下加热2小时，并替换为中间体B和2-氨基-3-氯吡嗪，制备标题化合物。MS(ESI)：+ 1
C18H17FN6O的质量计算值：352.14；m/z实测值：353.1[M+H]。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29-8.23(m,3H),8.01(d,J ＝ 1.5Hz,3H),7.76-7.68(m,3H),7.61(d,J ＝
3.0Hz,3H),7.28(d,J＝8.3Hz,3H),7.14(d,J＝3.0Hz,3H),6.70(s,11H),3.62-3.49(m,3H),2.17-2.00(m,12H),1.98-1.83(m,3H),1.81-1.67(m,3H)。
C18H17FN6O的质量计算值：352.14；m/z实测值：353.1[M+H]。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29-8.23(m,3H),8.01(d,J ＝ 1.5Hz,3H),7.76-7.68(m,3H),7.61(d,J ＝
3.0Hz,3H),7.28(d,J＝8.3Hz,3H),7.14(d,J＝3.0Hz,3H),6.70(s,11H),3.62-3.49(m,3H),2.17-2.00(m,12H),1.98-1.83(m,3H),1.81-1.67(m,3H)。
[1378] 实例259
[1379]
[1380] 5-(4-环丁基-2-氟-3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)吡嗪-2-胺
[1381] 使用类似于实例160中所述的条件，用DMSO作为溶剂，通过微波辐射在80℃下加热2小时，并替换为中间体B和2-氟吡嗪，制备标题化合物。MS(ESI)：C18H16FN5O的质量计+ 1算值：337.13；m/z实测值：337.9[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝1.3Hz,1H),8.49-8.42(m,1H),8.27(d,J＝ 2.7Hz,1H),8.12-8.03(m,2H),7.85-7.76(m,1H),7.23(s,1H),4.70(s,2H),3.68-3.56(m,1H),2.26-2.08(m,4H),2.03-1.89(m,1H),1.87-1.76(m,1H)。
[1382] 实例260
[1383]
[1384] 5-(4-环丁基-2-氟-3-(嘧啶-4-基氧基)苯基)吡嗪-2-胺
[1385] 使用类似于实例101中所述的条件，用吡啶作为溶剂，在80℃下加热18小时，并替换为4-氯嘧啶盐酸化物，制备标题化合物。MS(ESI)：C18H16FN5O的质量计算值：337.13；m/+ 1z实测值：338.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),8.62(d,J＝5.8Hz,1H),8.4
7-8.45(m,1H),8.09(d,J＝1.4Hz,1H),7.82(m,1H),7.24(d,J＝8.3Hz,1H),7.02(dd,J＝
5.8,1.0Hz,1H),4.67(s,2H),3.59(m,1H),2.25-2.08(m,4H),2.03-1.89(m,1H),1.86-1.76(m,1H)。
7-8.45(m,1H),8.09(d,J＝1.4Hz,1H),7.82(m,1H),7.24(d,J＝8.3Hz,1H),7.02(dd,J＝
5.8,1.0Hz,1H),4.67(s,2H),3.59(m,1H),2.25-2.08(m,4H),2.03-1.89(m,1H),1.86-1.76(m,1H)。
[1386] 实例261
[1387]
[1388] 4-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-N-异丁基嘧啶-2-胺三氟乙酸盐
[1389] 步骤A：5-{3-[(2-氯嘧啶-4-基)氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}吡嗪-2-胺
[1390] 使用类似于实例101中所述的条件，用DMSO作为溶剂，通过微波辐射在120℃下加热1小时，用2,4-二氯嘧啶制备实例137。
[1391] 步骤B：
[1392] 将来自步骤A的粗料用10当量的异丁胺处理并通过微波辐射在140℃下加热1小时。使所得混合物经历FCC，然后进行反相HPLC，得到6mg(6％)标题
+ 1
化合 物。MS(ESI)：C22H25FN6O的 质 量计 算 值：408.21；m/z实测 值：409.2[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.38–10.29(m,1H),8.38(d,J＝1.1Hz,1H),8.22(s,1H),7.99(d,J＝ 6.8Hz,1H),7.96–7.88(m,1H),7.31–7.23(m,1H),6.46(d,J ＝ 6.8Hz,1H),3.63–
3.49(m,1H),2.94–2.84(m,2H),2.31–1.96(m,4H),1.93–1.81(m,1H),1.68–
1.54(m,1H),0.66(d,J＝6.7Hz,6H)。
+ 1
化合 物。MS(ESI)：C22H25FN6O的 质 量计 算 值：408.21；m/z实测 值：409.2[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.38–10.29(m,1H),8.38(d,J＝1.1Hz,1H),8.22(s,1H),7.99(d,J＝ 6.8Hz,1H),7.96–7.88(m,1H),7.31–7.23(m,1H),6.46(d,J ＝ 6.8Hz,1H),3.63–
3.49(m,1H),2.94–2.84(m,2H),2.31–1.96(m,4H),1.93–1.81(m,1H),1.68–
1.54(m,1H),0.66(d,J＝6.7Hz,6H)。
[1393] 实例262
[1394]
[1395] 2-{[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}-1,3-苯并唑-5-羧酸甲酯
[1396] 使用实例69中所述的类似条件，用2-(氯甲基)苯并[d] 唑-5-羧酸甲酯制备+标题化合物。MS(ESI)：C24H21FN4O4的质量计算值：448.15；m/z实测值：449.1[M+H] 。
[1397] 实例263
[1398]
[1399] 3-({[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]乙酰基}氨基)-4-羟基苯甲酸甲酯
[1400] 标题化合物是制备实例262时的副产物。MS(ESI)：C24H23FN4O5的质量计算值：+
466.17；m/z实测值：467.1[M+H]。
466.17；m/z实测值：467.1[M+H]。
[1401] 实例264
[1402]
[1403] 5-[4-环丁基-2-氟-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]吡嗪-2-胺
[1404] 使用实例69中所述的类似条件，用4-溴甲基四氢吡喃制备标题化合物。MS(ESI)：+
C20H24FN3O2的质量计算值：357.19；m/z实测值：358.1[M+H] 。
C20H24FN3O2的质量计算值：357.19；m/z实测值：358.1[M+H] 。
[1405] 实例265
[1406]
[1407] 4-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]-3-(甲基硫烷基)苯甲腈[1408] 使用实例69中所述的类似条件，用4-氟-3-(甲基硫烷基)苯甲腈制备标题化合物。MS(ESI)：C22H19FN4O3的质量计算值：438.12；m/z实测值：439.1[M+H]+。
[1409] 实例266
[1410]
[1411] 5-{3-[2,4-双(三氟甲基)苯氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}吡嗪-2-胺
[1412] 使用实例69中所述的类似条件，用2,4-双-(三氟甲基)氟苯制备标题化合物。+
MS(ESI)：C22H16F7N3O的质量计算值：471.12；m/z实测值：472.1[M+H]。
MS(ESI)：C22H16F7N3O的质量计算值：471.12；m/z实测值：472.1[M+H]。
[1413] 实例267
[1414]
[1415] 5-{4-环丁基-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-2-氟苯基}吡嗪-2-胺
[1416] 使用实例243中所述的类似条件，用3-氯-N,N-二甲基丙烷-1-胺盐酸化物+制备标题化合物。MS(ESI)：C19H25FN4O的质量计算值：344.20；m/z实测值：345.2[M+H]。
1
H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),8.09(d,J ＝ 1.3,1H),7.53(m,1H),7.14(d,J ＝
8.2,1H),4.73(s,2H),4.06(t,J＝ 6.0,2H),3.88-3.71(m,1H),2.90-2.75(m,2H),2.47(s,
6H),2.36-2.32(m,2H),2.20-2.02(m,5H),1.89-1.84(m,1H)。
1
H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),8.09(d,J ＝ 1.3,1H),7.53(m,1H),7.14(d,J ＝
8.2,1H),4.73(s,2H),4.06(t,J＝ 6.0,2H),3.88-3.71(m,1H),2.90-2.75(m,2H),2.47(s,
6H),2.36-2.32(m,2H),2.20-2.02(m,5H),1.89-1.84(m,1H)。
[1417] 实例268
[1418]
[1419] 5-{4-环丁基-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-氟苯基}吡嗪-2-胺
[1420] 使用实例243中所述的类似条件，用2-氯-N,N-二甲基乙胺盐酸化物制备标+ 1题化合物。MS(ESI)：C18H23FN4O的质量计算值：330.19；m/z实测值：331.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52-8.39(m,1H),8.09(d,J ＝ 1.5,1H),7.56(m,1H),7.16(d,J ＝
8.4,1H),4.64(s,2H),4.25(s,2H),3.84-3.79(m,1H),3.06(s,2H),2.64(s,6H),2.41-2.31(m,2H),2.23-2.02(m,3H),1.93-1.83(m,1H)。
8.4,1H),4.64(s,2H),4.25(s,2H),3.84-3.79(m,1H),3.06(s,2H),2.64(s,6H),2.41-2.31(m,2H),2.23-2.02(m,3H),1.93-1.83(m,1H)。
[1421] 实例269
[1422]
[1423] 4-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]-N,6-二甲基嘧啶-2-胺[1424] 使用实例69中所述的类似条件，用4-氯-N,6-二甲基嘧啶-2-胺制备标题化合物。MS(ESI)：C20H21FN6O的质量计算值：380.18；m/z实测值：381.2[M+H]+。
[1425] 实例270
[1426]
[1427] 2-[6-环丁基-2-氟-3-(7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基)苯氧基]嘧啶-4-胺
[1428] 使用实例69中所述的类似条件，用4- 氨基-2-氯嘧啶和6-环丁基-2-氟-3-{7-[(4-甲基苯基)-硫烷基]-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基}苯酚制备标+
题化合物。MS(ESI)：C20H17FN6O的质量计算值：376.14；m/z实测值：376.9[M+H]。
题化合物。MS(ESI)：C20H17FN6O的质量计算值：376.14；m/z实测值：376.9[M+H]。
[1429] 实例271
[1430]
[1431] 5-{4-环丁基-3-[(6,7-二氟喹喔啉-2-基)氧基]-2-氟苯基}吡嗪-2-胺
[1432] 使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在120℃下加热1小时，用2-氯-6,7-二氟喹喔啉制备标题化合物。MS(ESI)：C22H16F3N5O的质量计算值：423.13；m/z实测值：424.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.86(s,1H),8.31–8.21(m,1H),8.06(dd,J＝ 1.5,0.7,1H),7.94(dd,J ＝ 10.7,8.3,1H),7.82–7.75(m,1H),7.59(dd,J ＝
11.1,8.1,1H),7.33(d,J ＝ 8.3,1H),3.78–3.54(m,1H),2.19(t,J ＝ 8.9,4H),2.01–
1.93(m,1H),1.85–1.77(m,1H)。
11.1,8.1,1H),7.33(d,J ＝ 8.3,1H),3.78–3.54(m,1H),2.19(t,J ＝ 8.9,4H),2.01–
1.93(m,1H),1.85–1.77(m,1H)。
[1433] 实例272
[1434]
[1435] 2-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]喹唑啉-4-胺
[1436] 使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在120℃下加热1小时，用2-氯喹唑啉-4-胺制备标题化合物。MS(ESI)：C22H19FN6O的质量计算值：402.16；m/z实测值：1
403.2[M+H]+。H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.29(d,J＝2.1,1H),8.10–7.97(m,2H),7.69(dd,J＝13.1,6.9,2H),7.55(d,J＝8.5,1H),7.41–7.33(m,1H),7.26(d,J＝8.3,1H),3.71(t,J＝9.0,1H),2.28–2.08(m,4H),2.02–1.92(m,1H),1.81(d,J＝9.6,1H)。
403.2[M+H]+。H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.29(d,J＝2.1,1H),8.10–7.97(m,2H),7.69(dd,J＝13.1,6.9,2H),7.55(d,J＝8.5,1H),7.41–7.33(m,1H),7.26(d,J＝8.3,1H),3.71(t,J＝9.0,1H),2.28–2.08(m,4H),2.02–1.92(m,1H),1.81(d,J＝9.6,1H)。
[1437] 实例273
[1438]
[1439] 2-氨基-5-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-甲腈
[1440] 使用实例69中所述的类似条件，用2-氨基-5-溴嘧啶-4-甲腈制备标题化合物。+
MS(ESI)：C19H16FN7O的质量计算值：377.14；m/z实测值：377.9[M+H]。
MS(ESI)：C19H16FN7O的质量计算值：377.14；m/z实测值：377.9[M+H]。
[1441] 实例274
[1442]
[1443] 2-{[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}-1,3-苯并唑-5-羧酸甲酯
[1444] 使用实例69中所述的类似条件，用2-(氯甲基)苯并[d] 唑-5-羧酸甲酯制备+标题化合物。MS(ESI)：C24H21FN4O4的质量计算值：448.15；m/z实测值：449.1[M+H] 。
[1445] 实例275
[1446]
[1447] 3-({[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]乙酰基}氨基)-4-羟基苯甲酸甲酯
[1448] 标题化合物是制备实例274时的副产物。MS(ESI)：C24H23FN4O5的质量计算值：+
466.17；m/z实测值：467.1[M+H]。
466.17；m/z实测值：467.1[M+H]。
[1449] 实例276
[1450]
[1451] [3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]乙腈
[1452] 使用实例69中所述的类似条件，用氯乙腈制备标题化合物。MS(ESI)：C16H15FN4O的+质量计算值：298.12；m/z实测值：299.1[M+H]。
[1453] 实例277
[1454]
[1455] 5-[4-环丁基-2-氟-3-(哒嗪-3-基氧基)苯基]吡嗪-2-胺
[1456] 使用实例69中所述的类似条件，用3-氯哒嗪制备标题化合物。MS(ESI)：C18H16FN5O+的质量计算值：337.13；m/z实测值：338.1[M+H]。
[1457] 实例278
[1458]
[1459] 5-[4-环丙基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基]吡嗪-2-胺
[1460] 使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在120℃下加热1小时，用2-溴嘧啶和3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丙基-2-氟苯酚制备标题化合物。MS(ESI)：C17H14FN5O1
的质量计算值：323.12；m/z实测值：324.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.62(d,J＝
4.8,2H),8.25(dd,J ＝ 2.3,1.5,1H),8.04(d,J ＝ 1.5,1H),7.69–7.61(m,1H),7.29–
7.21(m,1H),6.95–6.86(m,1H),2.07–1.87(m,1H),0.95–0.82(m,2H),0.74–
0.65(m,2H)。
的质量计算值：323.12；m/z实测值：324.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.62(d,J＝
4.8,2H),8.25(dd,J ＝ 2.3,1.5,1H),8.04(d,J ＝ 1.5,1H),7.69–7.61(m,1H),7.29–
7.21(m,1H),6.95–6.86(m,1H),2.07–1.87(m,1H),0.95–0.82(m,2H),0.74–
0.65(m,2H)。
[1461] 实例279
[1462]
[1463] 2-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丙基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-胺
[1464] 使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在120℃下加热1小时，用2-氯嘧啶-4-胺和3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丙基-2-氟苯酚制备标
题化合 物。MS(ESI)：C17H15FN6O的质量 计算值：338.13；m/z实 测值：339.1[M+H]+。
1
H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.31–8.22(m,1H),8.03(d,J ＝ 1.5,1H),7.88(d,J ＝
5.9,1H),7.65–7.57(m,1H),6.85(d,J ＝ 8.5,1H),6.25(d,J ＝ 5.9,1H),2.02–
1.91(m,1H),0.91(m,2H),0.75–0.68(m,2H)。
题化合 物。MS(ESI)：C17H15FN6O的质量 计算值：338.13；m/z实 测值：339.1[M+H]+。
1
H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.31–8.22(m,1H),8.03(d,J ＝ 1.5,1H),7.88(d,J ＝
5.9,1H),7.65–7.57(m,1H),6.85(d,J ＝ 8.5,1H),6.25(d,J ＝ 5.9,1H),2.02–
1.91(m,1H),0.91(m,2H),0.75–0.68(m,2H)。
[1465] 实例280
[1466]
[1467] 5-{4-环丁基-2-氟-3-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]苯基}吡嗪-2-胺三氟乙酸盐
[1468] 使用实例69中所述的类似条件，用2-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑盐酸化物制备+标题化合物。MS(ESI)：C19H20FN5O的质量计算值：353.17；m/z实测值：354.2[M+H]。
[1469] 实例281
[1470]
[1471] 2-{[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}-1,3- 唑-4-羧酸甲酯三氟乙酸盐
[1472] 使用实例69中所述的类似条件，用2-(氯甲基) 唑-4-羧酸甲酯制备标题化合+物。MS(ESI)：C20H19FN4O4的质量计算值：398.14；m/z实测值：399.1[M+H] 。
[1473] 实例282
[1474]
[1475] 2-{[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}-1,3- 唑-4-羧酸三氟乙酸盐
[1476] 标题化合物是在制备实例284时获得的副产物。MS(ESI)：C19H17FN4O4的质量计算+值：384.12；m/z实测值：385.1[M+H]。
[1477] 实例283
[1478]
[1479] 5-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-环丁基-2-氟苯基]吡嗪-2-胺三氟乙酸盐
[1480] 使用实例69中所述的类似条件，用2-(氯甲基)苯并[d]噻唑制备标题化合物。+
MS(ESI)：C22H19FN4OS的质量计算值：406.13；m/z实测值：407.1[M+H]。
MS(ESI)：C22H19FN4OS的质量计算值：406.13；m/z实测值：407.1[M+H]。
[1481] 实例284
[1482]
[1483] 5-{4-环丁基-2-氟-3-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基]苯基}吡嗪-2-胺三氟乙酸盐
[1484] 使用实例69中所述的类似条件，用4-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑盐酸化物制备+标题化合物。MS(ESI)：C19H20FN5O的质量计算值：353.17；m/z实测值：354.1[M+H]。
[1485] 实例285
[1486]
[1487] 5-{4-环丁基-2-氟-3-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基]苯基}吡嗪-2-胺三氟乙酸盐
[1488] 使用实例69中所述的类似条件，用5-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑盐酸化物制备+标题化合物。MS(ESI)：C19H20FN5O的质量计算值：353.17；m/z实测值：354.1[M+H]。
[1489] 实例286
[1490]
[1491] 2-{[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}吡啶-3-甲腈三氟乙酸盐
[1492] 使用实例69中所述的类似条件，用2-(氯甲基)烟腈制备标题化合物。MS(ESI)：C19H20FN5O的质量计算值：375.15；m/z实测值：354.1[M+H]+。
[1493] 实例287
[1494]
[1495] 5-{4-环丁基-2-氟-3-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基]苯基}吡嗪-2-胺三氟乙酸盐
[1496] 使用实例69中所述的类似条件，用4-(氯甲基)-2-甲基噻唑制备标题化合物。+
MS(ESI)：C19H19FN4OS的质量计算值：370.13；m/z实测值：371.0[M+H]。
MS(ESI)：C19H19FN4OS的质量计算值：370.13；m/z实测值：371.0[M+H]。
[1497] 实例288
[1498]
[1499] 5-[4-环丁基-2-氟-3-(哒嗪-3-基甲氧基)苯基]吡嗪-2-胺三氟乙酸盐
[1500] 使用实例69中所述的类似条件，用3-(氯甲基)哒嗪制备标题化合物。MS(ESI)：+
C19H18FN5O的质量计算值：351.15；m/z实测值：352.1[M+H]。
C19H18FN5O的质量计算值：351.15；m/z实测值：352.1[M+H]。
[1501] 实例289
[1502]
[1503] 5-{3-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}吡嗪-2-胺三氟乙酸盐
[1504] 使用实例69中所述的类似条件，用5-氯-2-(氯甲基)吡啶制备标题化合物。+
MS(ESI)：C20H18FClN4O的质量计算值：384.12；m/z实测值：385.0[M+H]。
MS(ESI)：C20H18FClN4O的质量计算值：384.12；m/z实测值：385.0[M+H]。
[1505] 实例290
[1506]
[1507] 5-{[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}吡啶-2-甲腈三氟乙酸盐
[1508] 使用实例69中所述的类似条件，用5-(氯甲基)氰基吡啶制备标题化合物。+
MS(ESI)：C21H18FN5O的质量计算值：375.15；m/z实测值：376.1[M+H]。
MS(ESI)：C21H18FN5O的质量计算值：375.15；m/z实测值：376.1[M+H]。
[1509] 实例291
[1510]
[1511] 5-{4-环丁基-2-氟-3-[(5-甲基异 唑-3-基)甲氧基]苯基}吡嗪-2-胺三氟乙酸盐
[1512] 使用实例69中所述的类似条件，用3-(氯甲基)-5-甲基异 唑制备标题化合物。MS(ESI)：C19H19FN4O2的质量计算值：354.15；m/z实测值：355.1[M+H]+。
[1513] 实例292
[1514]
[1515] 6-{[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}吡啶-2-甲腈三氟乙酸盐
[1516] 使用实例69中所述的类似条件，用6-(氯甲基)氰基吡啶制备标题化合物。+
MS(ESI)：C21H18FN5O的质量计算值：375.15；m/z实测值：376.0[M+H]。
MS(ESI)：C21H18FN5O的质量计算值：375.15；m/z实测值：376.0[M+H]。
[1517] 实例293
[1518]
[1519] 2-{2-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]乙基}-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮
[1520] 使用实例69中所述的类似条件，用2-(2-溴乙基)异吲哚啉-1,3-二酮制备标题化合物。MS(ESI)：C24H21FN4O3的质量计算值：432.16；m/z实测值：433.0[M+H]+。
[1521] 实例294
[1522]
[1523] 5-[3-(2-氨基乙氧基)-4-环丁基-2-氟苯基]吡嗪-2-胺
[1524] 向装有2-{2-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]乙基}-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(550mg,1.27mmol)的200mL圆底烧瓶中加入搅拌棒和EtOH(26mL)。然后对混合物彻底鼓泡(N2鼓泡通入)，再在烧瓶中加入一水合肼(1.00mL,21mmol)。接着将烧瓶在77℃下加热22小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用NaOH(1N×3)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，得到所需产物(365mg,95％)。MS(ESI)：C16H19FN4O的+质量计算值：302.15；m/z实测值：303.1[M+H]。
[1525] 实例295
[1526]
[1527] 5-{4-环丁基-2-氟-3-[2-(吡嗪-2-基氨基)乙氧基]苯基}吡嗪-2-胺三氟乙酸盐
[1528] 向5mL微波瓶中加入搅拌子(spin-vane)、5-[3-(2-氨基乙氧基)-4-环丁 基-2- 氟 苯 基] 吡 嗪-2- 胺(47mg,0.16mmol)、2- 氟 吡 嗪(35mg,0.35mmol) 和Cs2CO3(115mg,0.35mmol)。用氮气彻底吹扫该烧瓶，加入DMSO(1.0mL)，在100℃下加热14.5小时，然后冷却至室温，滤掉固体并使滤液经历HPLC纯化，得到标题化合物(26mg,34％)。
+
MS(ESI)：C20H21FN6O的质量计算值：380.18；m/z实测值：381.1[M+H]。
+
MS(ESI)：C20H21FN6O的质量计算值：380.18；m/z实测值：381.1[M+H]。
[1529] 实例296
[1530]
[1531] N-{2-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]乙基}嘧啶-2-胺三氟乙酸盐
[1532] 使用实例295中所述的类似条件，用2-氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：+
C20H21FN6O的质量计算值：380.18；m/z实测值：381.1[M+H]。
C20H21FN6O的质量计算值：380.18；m/z实测值：381.1[M+H]。
[1533] 实例297
[1534]
[1535] N-{2-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]乙基}嘧啶-4-胺
[1536] 使用实例295中所述的类似条件，用4-氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：+
C20H21FN6O的质量计算值：380.18；m/z实测值：381.1[M+H]。
C20H21FN6O的质量计算值：380.18；m/z实测值：381.1[M+H]。
[1537] 实例298
[1538]
[1539] 5-[4-环丁基-2-氟-3-(哌啶-4-基甲氧基)苯基]吡嗪-2-胺盐酸盐
[1540] 使用实例68的步骤A中所述的类似条件，用4-((3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物。MS(ESI)：C20H25FN4O的+质量计算值：356.20；m/z实测值：357.1[M+H]。
[1541] 实例299
[1542]
[1543] 外消旋5-[4-环丁基-2-氟-3-(哌啶-3-基甲氧基)苯基]吡嗪-2-胺
[1544] 使用实例68的步骤A中所述的类似条件，用外消旋3-((3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物。MS(ESI)：
+ 1
C20H25FN4O的质量计算值：356.20；m/z实测值：357.2[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),8.43(s,1H),8.08(s,1H),7.53(m,1H),7.13(d,J＝ 8.2,1H),4.69(s,2H),3.96-3.
83(m,2H),3.80-3.68(m,1H),3.65-3.57(m,1H),3.52-3.35(m,1H),2.93-2.76(m,2H),2.55-2.38(m,1H),2.38-2.27(m,2H),2.19-1.83(m,7H),1.63-1.44(m,1H)。
+ 1
C20H25FN4O的质量计算值：356.20；m/z实测值：357.2[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),8.43(s,1H),8.08(s,1H),7.53(m,1H),7.13(d,J＝ 8.2,1H),4.69(s,2H),3.96-3.
83(m,2H),3.80-3.68(m,1H),3.65-3.57(m,1H),3.52-3.35(m,1H),2.93-2.76(m,2H),2.55-2.38(m,1H),2.38-2.27(m,2H),2.19-1.83(m,7H),1.63-1.44(m,1H)。
[1545] 实例300
[1546]
[1547] 外消旋5-[4-环丁基-2-氟-3-(吡咯烷-3-基甲氧基)苯基]吡嗪-2-胺
[1548] 使用实例68的步骤A中所述的类似条件，用外消旋3-((3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟-苯氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备标题
+
化 合 物。MS(ESI)：C19H23FN4O 的 质 量 计 算 值：342.19；m/z 实 测 值：343.2[M+H]。
1
H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.90(s,1H),8.43(d,J ＝ 1.7,1H),8.08(d,J ＝
1.1,1H),7.53(m,1H),7.14(d,J＝ 8.2,1H),4.73(s,2H),4.12-3.97(m,2H),3.78-3.64(m,
2H),3.55-3.39(m,2H),3.38-3.28(m,1H),2.99-2.81(m,1H),2.39-2.26(m,3H),2.19-2.01(m,4H),1.92-1.83(m,1H)。
+
化 合 物。MS(ESI)：C19H23FN4O 的 质 量 计 算 值：342.19；m/z 实 测 值：343.2[M+H]。
1
H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.90(s,1H),8.43(d,J ＝ 1.7,1H),8.08(d,J ＝
1.1,1H),7.53(m,1H),7.14(d,J＝ 8.2,1H),4.73(s,2H),4.12-3.97(m,2H),3.78-3.64(m,
2H),3.55-3.39(m,2H),3.38-3.28(m,1H),2.99-2.81(m,1H),2.39-2.26(m,3H),2.19-2.01(m,4H),1.92-1.83(m,1H)。
[1549] 实例301
[1550]
[1551] 5-[3-(吖丁啶-3-基甲氧基)-4-环丁基-2-氟苯基]吡嗪-2-胺
[1552] 使用实例68的步骤A中所述的类似条件，用3-((3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)-甲基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物。MS(ESI)：C18H21FN4O的质+ 1量计算值：328.17；m/z实测值：329.5[M+H]。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),8.27(s,1H),7.98(s,1H),7.52(m,1H),7.20(d,J＝8.2,1H),6.65(s,2H),4.10(d,J＝5.7,2H),
4.06-3.96(m,2H),3.87-3.77(m,2H),3.77-3.69(m,1H),3.17-3.09(m,1H),2.33-2.19(m,2H),2.15-1.92(m,3H),1.87-1.74(m,1H)。
4.06-3.96(m,2H),3.87-3.77(m,2H),3.77-3.69(m,1H),3.17-3.09(m,1H),2.33-2.19(m,2H),2.15-1.92(m,3H),1.87-1.74(m,1H)。
[1553] 实例302
[1554]
[1555] 外消旋5-[4-环丁基-2-氟-3-(吡咯烷-2-基甲氧基)苯基]吡嗪-2-胺
[1556] 使用实例68的步骤A中所述的类似条件，用外消旋2-((3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备标题化
+ 1
合 物。MS(ESI)：C19H23FN4O 的 质 量 计 算 值：342.19；m/z 实 测 值：343.1[M+H]。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,J＝1.5,1H),7.97(d,J＝1.4,1H),7.49(m,1H),7.19(d,J＝8.2,1H),6.63(s,2H),3.98-3.88(m,2H),3.85-3.76(m,1H),3.59-3.52(m,1H),3.01-2.9
1(m,2H),2.32-2.24(m,2H),2.17-1.89(m,5H),1.84-1.70(m,3H),1.61-1.51(m,1H)。
+ 1
合 物。MS(ESI)：C19H23FN4O 的 质 量 计 算 值：342.19；m/z 实 测 值：343.1[M+H]。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,J＝1.5,1H),7.97(d,J＝1.4,1H),7.49(m,1H),7.19(d,J＝8.2,1H),6.63(s,2H),3.98-3.88(m,2H),3.85-3.76(m,1H),3.59-3.52(m,1H),3.01-2.9
1(m,2H),2.32-2.24(m,2H),2.17-1.89(m,5H),1.84-1.70(m,3H),1.61-1.51(m,1H)。
[1557] 实例303
[1558]
[1559] 外消旋51-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]-3-哌啶-1-基丙-2-醇
[1560] 使用实例51中所述的类似条件，用哌啶制备标题化合物。MS(ESI)：+ 1
C22H29FN4O2的质量计算值：400.23；m/z实测 值：401.2[M+H] 。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.28-8.23(m,1H),8.03(d,J ＝ 1.5,1H),7.50(m,1H),7.22(d,J ＝ 8.2,1H),4.
58(s,2H),4.43-4.34(m,1H),4.04-3.94(m,2H),3.95-3.85(m,1H),3.34(dd,J ＝
8.4,4.9,2H),3.23(d,J＝ 13.2,2H),2.37(m,2H),2.25-2.12(m,2H),2.08(m,1H),1.93-1.
79(m,5H),1.68(s,2H)。
C22H29FN4O2的质量计算值：400.23；m/z实测 值：401.2[M+H] 。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.28-8.23(m,1H),8.03(d,J ＝ 1.5,1H),7.50(m,1H),7.22(d,J ＝ 8.2,1H),4.
58(s,2H),4.43-4.34(m,1H),4.04-3.94(m,2H),3.95-3.85(m,1H),3.34(dd,J ＝
8.4,4.9,2H),3.23(d,J＝ 13.2,2H),2.37(m,2H),2.25-2.12(m,2H),2.08(m,1H),1.93-1.
79(m,5H),1.68(s,2H)。
[1561] 实例304
[1562]
[1563] 外消旋1-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]-3-(甲基氨基)丙-2-醇
[1564] 使用实例51中所述的类似条件，用甲胺制备标题化合物。MS(ESI)：C18H23FN4O2的+ 1质量计算值：346.18；m/z实测值：347.4[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.32-8.23(m,1H),8.11-8.00(m,1H),7.51(m,1H),7.23(d,J＝ 8.2,1H),4.29-4.21(m,1H),4.08-3.98(m,2H),3.95-3.86(m,1H),3.39-3.35(m,1H),3.25-3.20(m,1H),2.79(s,3H),2.44-2.34(m,2H),
2.23-2.06(m,3H),1.96-1.86(m,1H)。
2.23-2.06(m,3H),1.96-1.86(m,1H)。
[1565] 实例305
[1566]
[1567] 外消旋1-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]-3-[(1-甲基乙基)氨基]丙-2-醇
[1568] 使用实例51中所述的类似条件，用异丙胺制备标题化合物。MS(ESI)：+ 1
C20H27FN4O2的质量计算值：374.21；m/z实测值：375.5[M+H] 。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31-8.21(m,1H),7.97(d,J＝1.4,1H),7.50(m,1H),7.19(d,J＝8.2,1H),6.64(s,2H),
5.73(s,1H),4.19-4.07(m,1H),3.99-3.89(m,2H),3.88-3.76(m,1H),3.27-3.22(m,1H),3.
15-3.07(m,1H),2.98-2.88(m,1H),2.34-2.23(m,2H),2.14-1.90(m,3H),1.86-1.73(m,1H),1.24-1.14(m,6H)。
C20H27FN4O2的质量计算值：374.21；m/z实测值：375.5[M+H] 。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31-8.21(m,1H),7.97(d,J＝1.4,1H),7.50(m,1H),7.19(d,J＝8.2,1H),6.64(s,2H),
5.73(s,1H),4.19-4.07(m,1H),3.99-3.89(m,2H),3.88-3.76(m,1H),3.27-3.22(m,1H),3.
15-3.07(m,1H),2.98-2.88(m,1H),2.34-2.23(m,2H),2.14-1.90(m,3H),1.86-1.73(m,1H),1.24-1.14(m,6H)。
[1569] 实例306
[1570]
[1571] 外消旋1-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]-3-吡咯烷-1-基丙-2-醇
[1572] 使用实例51中所述的类似条件，用吡咯烷制备标题化合物。MS(ESI)：+ 1
C21H27FN4O2的质量计算值：386.21；m/z实测 值：387.2[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54-8.36(m,1H),8.09(d,J＝1.4,1H),7.55(m,1H),7.15(d,J＝8.2,1H),4.71(s,2H),
4.23-4.12(m,1H),4.02(d,J＝ 5.1,2H),3.94-3.78(m,1H),3.20(s,1H),2.99-2.92(m,1H),2.91-2.83(m,2H),2.78-2.68(m,3H),2.42-2.31(m,2H),2.21-2.01(m,3H),1.93-1.81(m,
5H)。
C21H27FN4O2的质量计算值：386.21；m/z实测 值：387.2[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54-8.36(m,1H),8.09(d,J＝1.4,1H),7.55(m,1H),7.15(d,J＝8.2,1H),4.71(s,2H),
4.23-4.12(m,1H),4.02(d,J＝ 5.1,2H),3.94-3.78(m,1H),3.20(s,1H),2.99-2.92(m,1H),2.91-2.83(m,2H),2.78-2.68(m,3H),2.42-2.31(m,2H),2.21-2.01(m,3H),1.93-1.81(m,
5H)。
[1573] 实例307
[1574]
[1575] 外消旋1-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]-3-(二甲基氨基)丙-2-醇
[1576] 使用实例51中所述的类似条件，用二甲胺制备标题化合物。MS(ESI)：+ 1
C19H25FN4O2的质量计算值：360.20；m/z实测值：361.2[M+H] 。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,1H),7.97(d,J＝1.4,1H),7.49(m,1H),7.19(d,J＝8.2,1H),6.64(s,2H),5.41(s,1H),4.08(s,1H),3.91-3.79(m,3H),2.88-2.82(m,1H),2.81-2.72(m,1H),2.51(s,6H),2.32-2.23(m,2H),2.12-1.92(m,3H),1.84-1.73(m,1H)。
C19H25FN4O2的质量计算值：360.20；m/z实测值：361.2[M+H] 。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,1H),7.97(d,J＝1.4,1H),7.49(m,1H),7.19(d,J＝8.2,1H),6.64(s,2H),5.41(s,1H),4.08(s,1H),3.91-3.79(m,3H),2.88-2.82(m,1H),2.81-2.72(m,1H),2.51(s,6H),2.32-2.23(m,2H),2.12-1.92(m,3H),1.84-1.73(m,1H)。
[1577] 实例308
[1578]
[1579] 1-{3-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]-2-羟丙基}吡咯烷-3-醇的非对映混合物
[1580] 使用实例51中所述的类似条件，用外消旋3-羟基吡咯烷制备标题化+ 1
合 物。MS(ESI)：C21H27FN4O3的 质 量 计 算 值：402.21；m/z实 测 值：403.2[M+H] 。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28-8.23(m,1H),7.97(d,J＝1.4,1H),7.48(m,1H),7.19(d,J＝
8.4,1H),6.63(s,2H),5.46-5.14(m,1H),4.96(d,J＝ 14.5,1H),4.28-4.21(m,1H),4.06-3.98(m,1H),3.93-3.79(m,3H),3.07-2.64(m,6H),2.33-2.24(m,2H),2.13-1.94(m,4H),1.8
6-1.75(m,1H),1.70-1.57(m,1H)。
合 物。MS(ESI)：C21H27FN4O3的 质 量 计 算 值：402.21；m/z实 测 值：403.2[M+H] 。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28-8.23(m,1H),7.97(d,J＝1.4,1H),7.48(m,1H),7.19(d,J＝
8.4,1H),6.63(s,2H),5.46-5.14(m,1H),4.96(d,J＝ 14.5,1H),4.28-4.21(m,1H),4.06-3.98(m,1H),3.93-3.79(m,3H),3.07-2.64(m,6H),2.33-2.24(m,2H),2.13-1.94(m,4H),1.8
6-1.75(m,1H),1.70-1.57(m,1H)。
[1581] 实例309
[1582]
[1583] 外消旋1-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]-3-哌嗪-1-基丙-2-醇
[1584] 使用实例51中所述的类似条件，用哌嗪制备标题化合物。MS(ESI)：+ 1
C21H28FN5O2的质量计算值：401.22；m/z实测值：402.2[M+H] 。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),8.00(d,J＝1.4,1H),7.50(m,1H),7.21(d,J＝8.3,1H),6.66(s,2H),4.95(s,1H),4.01-3.82(m,4H),2.97(t,J＝ 4.9,4H),2.63(s,3H),2.58-2.53(m,1H),2.52-2.49(m,2H),2.47-2.41(m,1H),2.35-2.26(m,2H),2.16-1.94(m,3H),1.88-1.78(m,1H)。
C21H28FN5O2的质量计算值：401.22；m/z实测值：402.2[M+H] 。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),8.00(d,J＝1.4,1H),7.50(m,1H),7.21(d,J＝8.3,1H),6.66(s,2H),4.95(s,1H),4.01-3.82(m,4H),2.97(t,J＝ 4.9,4H),2.63(s,3H),2.58-2.53(m,1H),2.52-2.49(m,2H),2.47-2.41(m,1H),2.35-2.26(m,2H),2.16-1.94(m,3H),1.88-1.78(m,1H)。
[1585] 实例310
[1586]
[1587] 外消旋1-{3-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]-2-羟丙基}嘧啶-2(1H)-酮
[1588] 使用实例51中所述的类似条件，用2-嘧啶酮制备标题化合物。MS(ESI)：C21H22FN5O3的质量计算值：411.17；m/z实测值：412.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(dd,J ＝ 4.2,2.8,1H),8.32-8.26(m,1H),8.10(dd,J ＝ 6.5,2.8,1H),8.00(d,J＝ 1.5,1H),7.52(m,1H),7.22(d,J ＝ 8.3,1H),6.64(s,2H),6.43(dd,J ＝
6.4,4.2,1H),5.48(d,J ＝ 5.8,1H),4.33(dd,J ＝ 13.0,3.3,1H),4.19(t,J ＝
7.1,1H),3.96(d,J＝5.2,2H),3.85(dd,J＝17.7,8.7,1H),3.71(dd,J＝13.0,9.0,1H),2.32(m,2H),2.10(m,2H),2.00(dd,J＝17.9,7.9,1H),1.87-1.78(m,1H)。
6.4,4.2,1H),5.48(d,J ＝ 5.8,1H),4.33(dd,J ＝ 13.0,3.3,1H),4.19(t,J ＝
7.1,1H),3.96(d,J＝5.2,2H),3.85(dd,J＝17.7,8.7,1H),3.71(dd,J＝13.0,9.0,1H),2.32(m,2H),2.10(m,2H),2.00(dd,J＝17.9,7.9,1H),1.87-1.78(m,1H)。
[1589] 实例311
[1590]
[1591] 外消旋1-{3-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]-2-羟丙基}-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
[1592] 使用实例51中所述的类似条件，用1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮制备标题化合物。MS(ESI)：C24H24FN5O3的质量 计算值：449.19；m/z实 测值：450.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),8.29-8.24(m,1H),7.99(d,J＝1.5,1H),7.50(m,1H),7.23-7.13(m,2H),7.06-6.93(m,3H),6.63(s,2H),5.36(d,J＝ 4.9,1H),4.18(s,1H),4.0
0-3.91(m,3H),3.89-3.78(m,2H),2.32-2.20(m,2H),2.14-2.01(m,2H),1.99-1.89(m,1H),
1.79(dd,J＝18.7,9.1,1H)。
0-3.91(m,3H),3.89-3.78(m,2H),2.32-2.20(m,2H),2.14-2.01(m,2H),1.99-1.89(m,1H),
1.79(dd,J＝18.7,9.1,1H)。
[1593] 实例312
[1594]
[1595] 外消旋1-{3-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]-2-羟丙基}咪唑啉-2-酮
[1596] 使用实例51中所述的类似条件，用咪唑烷-2-酮制备标题化合物。MS(ESI)：+ 1
C20H24FN5O3的质量计算值：401.19；m/z实测值：402.1[M+H] 。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),7.99(s,1H),7.50(m,1H),7.21(d,J ＝ 8.2,1H),6.64(s,2H),6.31(s,1H),5.2
0(d,J ＝ 4.7,1H),3.94(s,1H),3.87(s,3H),3.25(dd,J ＝ 19.6,11.7,5H),3.09(dd,J ＝
13.8,7.0,1H),2.30(d,J＝7.9,2H),2.15-2.05(m,2H),2.00(d,J＝9.9,1H),1.82(d,J＝
9.1,1H)。
C20H24FN5O3的质量计算值：401.19；m/z实测值：402.1[M+H] 。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),7.99(s,1H),7.50(m,1H),7.21(d,J ＝ 8.2,1H),6.64(s,2H),6.31(s,1H),5.2
0(d,J ＝ 4.7,1H),3.94(s,1H),3.87(s,3H),3.25(dd,J ＝ 19.6,11.7,5H),3.09(dd,J ＝
13.8,7.0,1H),2.30(d,J＝7.9,2H),2.15-2.05(m,2H),2.00(d,J＝9.9,1H),1.82(d,J＝
9.1,1H)。
[1597] 实例313
[1598]
[1599] 2'-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]-5,5'-二嘧啶-2-胺
[1600] 步骤A：5-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)-4-环丁基-2-氟苯基)吡嗪-2-胺.
[1601] 向装有搅拌棒的微波瓶中加入3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚(100mg,0.386mmol)、5-溴-2-氯嘧啶(74mg,0.39mmol)、碳酸铯(188mg,0.580)和DMSO(2mL)。将该小瓶密封并在微波中于120℃下加热30分钟。将混合物冷却至室温，然后
1
使其通过注射器式过滤器，并使滤液经历HPLC纯化，得到标题化合物。H NMR(500MHz,2mL)δ8.69(d,J ＝ 1.5,2H),8.24(s,1H),8.10(s,1H),7.79–7.69(m,1H),7.27(d,J ＝
8.3,1H),3.72–3.58(m,1H),2.23–2.10(m,3H),2.02–1.94(m,1H),1.89–1.75(m,1H)。
1
使其通过注射器式过滤器，并使滤液经历HPLC纯化，得到标题化合物。H NMR(500MHz,2mL)δ8.69(d,J ＝ 1.5,2H),8.24(s,1H),8.10(s,1H),7.79–7.69(m,1H),7.27(d,J ＝
8.3,1H),3.72–3.58(m,1H),2.23–2.10(m,3H),2.02–1.94(m,1H),1.89–1.75(m,1H)。
[1602] 步骤B：2'-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]-5,5'-二嘧啶-2-胺.
[1603] 将5-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)-4-环丁基-2-氟苯基)吡嗪-2-胺(60mg,0.14mmol)和 5-(4,4,5,5-四 甲 基-1,3,2- 二 氧 杂 环 戊 硼 烷-2- 基) 嘧啶-2-胺(32mg,0.14mmol)加入配有搅拌棒的可密封微波瓶中。加入1,4-二
烷(0.58mL)和Na2CO3(2M,0.14mL)，用Ar在混合物中鼓泡10min，然后加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(5mg,0.007mmol)，将反应混合物在80℃下加热15小时。然后将反应物冷却至室温，用水(5mL)稀释，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过HPLC纯化粗产物，得到标题化合物。MS(ESI)：C22H19FN8O的质量计算值：430.17；m/z实测值：431.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.83(s,2H),8.67(s,2H),8.23(s,1H),8.16(s,1H),7.82–7.74(m,1H),7.30(d,J ＝ 8.3,1H),3.68(p,J ＝
8.9,1H),2.31–2.08(m,4H),2.07–1.92(m,1H),1.92–1.76(m,1H)。
烷(0.58mL)和Na2CO3(2M,0.14mL)，用Ar在混合物中鼓泡10min，然后加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(5mg,0.007mmol)，将反应混合物在80℃下加热15小时。然后将反应物冷却至室温，用水(5mL)稀释，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过HPLC纯化粗产物，得到标题化合物。MS(ESI)：C22H19FN8O的质量计算值：430.17；m/z实测值：431.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.83(s,2H),8.67(s,2H),8.23(s,1H),8.16(s,1H),7.82–7.74(m,1H),7.30(d,J ＝ 8.3,1H),3.68(p,J ＝
8.9,1H),2.31–2.08(m,4H),2.07–1.92(m,1H),1.92–1.76(m,1H)。
[1604] 中间体J
[1605]
[1606] 3-(5-氨基吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯酚
[1607] 步骤A：叔丁基(2-氟-6-甲基苯氧基)二甲基硅烷.
[1608] 向冷却至0℃的2-氟-6-甲基苯酚(176mg,1.40mmol)在DCM(6.3mL)中的搅拌后溶液加入咪唑(142mg,2.09mmol)，然后加入叔丁基二甲基氯硅烷(231mg,1.54mmol)。将烧瓶升温至室温并搅拌2小时，然后将反应混合物倾注于水(50mL)中并用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干，得到标题化合物，该标题1
化合物无需进一步纯化即可使用。H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.91–6.85(m,2H),6.80–
6.73(m,1H),2.24(t,J＝0.7,3H),1.02(s,9H),0.20(d,J＝2.5,6H)。
化合物无需进一步纯化即可使用。H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.91–6.85(m,2H),6.80–
6.73(m,1H),2.24(t,J＝0.7,3H),1.02(s,9H),0.20(d,J＝2.5,6H)。
[1609] 步骤B：(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-氟-4-甲基苯基)硼酸.
[1610] 向25mL烧 瓶 中加 入 搅 拌 棒、2.1mL无 水THF和2,2,6,6-四 甲 基 哌 啶(0.22mL,1.0mmol)。将烧瓶冷却至-78℃，然后用n-BuLi(0.48mL，1.9mmol，2.5M的己烷溶液)处理2分钟。将所得混合物搅拌5min，然后升温至0℃。30min后，将混合物再冷却至-78℃，并用B(O-iPr)3(0.26mL,1.1mmol)处理4min。15min后，在6min内加入由叔丁基(2-氟-6-甲基苯氧基)二甲基硅烷(247mg,1.03mmol)在无水THF(2.1mL)中组成的溶液，并在-78℃下持续搅拌1小时。然后将混合物升温至室温，用HOAc(0.5mL)处理，然后倾注于水(100mL)中并搅拌5min。接着用EtOAc(3×100mL)萃取含水混合物，将合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干，得到标题化合物，将其直接用于下一合成步骤。
[1611] 步骤C：5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-氟-4-甲基苯基)吡嗪-2-胺.
[1612] 将(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-氟-4-甲基苯基)硼酸(292mg,1.03mmol)、2-氨 基-5-溴 吡 嗪(179mg,1.03mmol)、1,4-二 烷(6.1mL) 和Na2CO3(2.1mL,2M)加入微波瓶中，并用氩气对所得混合物鼓泡10分钟。然后在混合物中加入Pd(dppf)Cl2·DCM，将小瓶密封，并在80℃下加热16小时。接着将反应混合物冷却至室温，用水(5mL)稀释，用EtOAc(4×5mL)萃取。然后将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到标题化合物。将该化合物无需纯化直接用于下一合成步骤。
[1613] 步骤D：3-(5-氨基吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯酚.
[1614] 将5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-氟-4-甲基苯基)吡嗪-2-胺(342mg,1.03mmol)在室温下溶解于THF(1.2mL)中，然后用四丁基氟化铵(1.2mL，1M的THF溶液)处理。将反应物在室温下搅拌1小时，再用水(10mL)稀释并用EtOAc(10mL×4)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过FCC纯化粗产物，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.26(dd,J＝2.3,1.5,1H),8.01(d,J＝
1.5,1H),7.09(m,1H),6.94(m,1H),2.25(s,3H)。
1.5,1H),7.09(m,1H),6.94(m,1H),2.25(s,3H)。
[1615] 中间体K
[1616]
[1617] 3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-乙基-2-氟苯酚
[1618] 步骤A：2-氟-6-乙烯基苯酚.
[1619] 向装有搅拌棒的圆底烧瓶中加入甲基三苯基溴化膦(5.6g,16mmol)和无水THF(50mL)。将混合物搅拌至均匀，再冷却至0℃。然后在烧瓶中逐滴加入n-BuLi(6.85mL，2.5M的己烷溶液)。将所得溶液搅拌30分钟，然后在室温下在氩气氛下通过套管转移到
3-氟-2-羟基苯甲醛(1g,7mmol)和THF(28mL)的搅拌后混合物中。将所得混合物搅拌3h，然后用饱和NH4Cl(50mL)淬灭，用水稀释，用乙醚(3×100mL)萃取。将合并的乙醚萃取物用硫酸镁干燥，通过一块硅胶过滤，然后浓缩至干，得到标题化合物，该标题化合物无需进
1
一步纯化即可使用。H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.20(m,1H),7.04-6.92(m,2H),6.80(m,1H),
5.81(dd,J＝17.8,1.3,1H),5.69(s,1H),5.35(dd,J＝11.2,1.3,1H)。
3-氟-2-羟基苯甲醛(1g,7mmol)和THF(28mL)的搅拌后混合物中。将所得混合物搅拌3h，然后用饱和NH4Cl(50mL)淬灭，用水稀释，用乙醚(3×100mL)萃取。将合并的乙醚萃取物用硫酸镁干燥，通过一块硅胶过滤，然后浓缩至干，得到标题化合物，该标题化合物无需进
1
一步纯化即可使用。H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.20(m,1H),7.04-6.92(m,2H),6.80(m,1H),
5.81(dd,J＝17.8,1.3,1H),5.69(s,1H),5.35(dd,J＝11.2,1.3,1H)。
[1620] 步骤B：叔丁基(2-氟-6-乙烯基苯氧基)二甲基硅烷.
[1621] 以与叔丁基(2-氟-6-甲基苯氧基)二甲基硅烷类似的方式，在中间1
体J的步骤A中用2-氟-6-乙烯基苯酚制备标题化合物。H NMR(500MHz,CDCl3)
δ7.26(m,1H),7.03(dd,J＝17.8,11.1,1H),6.96(m,1H),6.89-6.81(m,1H),5.68(dd,J＝
17.8,1.3,1H),5.34-5.24(m,1H),1.02(s,9H),0.19(d,J＝2.4,6H)。
体J的步骤A中用2-氟-6-乙烯基苯酚制备标题化合物。H NMR(500MHz,CDCl3)
δ7.26(m,1H),7.03(dd,J＝17.8,11.1,1H),6.96(m,1H),6.89-6.81(m,1H),5.68(dd,J＝
17.8,1.3,1H),5.34-5.24(m,1H),1.02(s,9H),0.19(d,J＝2.4,6H)。
[1622] 步骤C：叔丁基(2-乙基-6-氟苯氧基)二甲基硅烷.
[1623] 在氮气下，向叔丁基(2-氟-6-乙烯基苯氧基)二甲基硅烷(1.18g,4.67mmol)在乙酸乙酯(61mL)中的搅拌后溶液中加入497mg 10％碳载钯。然后为烧瓶配备氢气球，并将反应混合物快速搅拌4小时。移除氢气球，用氮气对反应混合物鼓泡，然后通过一块过滤，并用EtOAc洗脱。将滤液浓缩至干，得到标题化合物，该标题化合物无需进一1
步纯化即可使用。H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.94-6.85(m,2H),6.85-6.77(m,1H),2.65(q,J＝7.6,2H),1.19(t,J＝7.5,3H),1.02(s,9H),0.21(d,J＝2.7,6H)。
步纯化即可使用。H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.94-6.85(m,2H),6.85-6.77(m,1H),2.65(q,J＝7.6,2H),1.19(t,J＝7.5,3H),1.02(s,9H),0.21(d,J＝2.7,6H)。
[1624] 步骤D：3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-乙基-2-氟苯酚.
[1625] 以与3-(5-氨基吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯酚类似的方式，在中间体J1
的步骤B-D中，用叔丁基(2-乙基-6-氟苯氧基)二甲基硅烷制备标题化合物。H
NMR(500MHz,CD3OD)δ8.26(dd,J ＝ 2.3,1.5,1H),8.02(d,J ＝ 1.5,1H),7.12(dd,J ＝
8.0,7.3,1H),6.99-6.93(m,1H),2.68(q,J＝7.5,2H),1.21(t,J＝7.5,3H)。
的步骤B-D中，用叔丁基(2-乙基-6-氟苯氧基)二甲基硅烷制备标题化合物。H
NMR(500MHz,CD3OD)δ8.26(dd,J ＝ 2.3,1.5,1H),8.02(d,J ＝ 1.5,1H),7.12(dd,J ＝
8.0,7.3,1H),6.99-6.93(m,1H),2.68(q,J＝7.5,2H),1.21(t,J＝7.5,3H)。
[1626] 中间体L
[1627]
[1628] 3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丙基-2-氟苯酚
[1629] 使用类似于3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚的方法2中所述的条件，在步骤B中用环丙基溴化锌制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.29–
8.24(m,1H),8.02(d,J＝1.5,1H),7.16–7.05(m,1H),6.65(dd,J＝8.2,1.3,1H),2.28–
2.11(m,1H),1.02–0.90(m,2H),0.72–0.63(m,2H)。
8.24(m,1H),8.02(d,J＝1.5,1H),7.16–7.05(m,1H),6.65(dd,J＝8.2,1.3,1H),2.28–
2.11(m,1H),1.02–0.90(m,2H),0.72–0.63(m,2H)。
[1630] 中间体M
[1631]
[1632] 3-(5-氨基吡嗪-2-基)-2-氟-6-异丙基苯酚
[1633] 使用类似于3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚的方法2中所述的条件，在步骤B中用异丙基溴化锌制备标题化合物。MS(ESI)：C13H14FN3O的质量计算值：
247.11；m/z实测值：248.1[M+H]+。
247.11；m/z实测值：248.1[M+H]+。
[1634] 中间体N
[1635]
[1636] 3-(5-氨基吡嗪-2-基)-2-氟-6-丙基苯酚
[1637] 使用类似于3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯酚的方法2中所述的条件，在步骤B中用丙基溴化锌制备标题化合物。MS(ESI)：C13H14FN3O的质量计算值：247.11；m/z实测值：248.1[M+H]+。
[1638] 实例314
[1639]
[1640] 5-[2-氟-4-甲基-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基]吡嗪-2-胺
[1641] 使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在120℃下加热1小时，用2-氯嘧啶和3-(5-氨基吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯酚制备标题化合物。MS(ESI)：C15H12FN5O+ 1的质量计算值：297.10；m/z实测值：298.0[M+H]。H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.61(d,J＝
4.8,2H),8.22-8.20(m,1H),8.20-8.19(m,1H),7.73-7.68(m,1H),7.27-7.24(m,1H),7.22(m,1H),2.23(d,J＝0.7,3H)。
4.8,2H),8.22-8.20(m,1H),8.20-8.19(m,1H),7.73-7.68(m,1H),7.27-7.24(m,1H),7.22(m,1H),2.23(d,J＝0.7,3H)。
[1642] 实例315
[1643]
[1644] 2-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯氧基]嘧啶-4-胺
[1645] 使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在120℃下加热1小时，用2-氯嘧啶-4-胺和3-(5-氨基吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯酚制备标题
+
化 合 物。MS(ESI)：C15H13FN6O 的 质 量 计 算 值：312.11；m/z 实 测 值：313.0[M+H]。
1
H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.29-8.25(m,1H),8.04(d,J ＝ 1.5,1H),7.87(d,J ＝
5.9,1H),7.63-7.53(m,1H),7.15(d,J＝8.1,1H),6.25(d,J＝5.9,1H),2.22(s,3H)。
+
化 合 物。MS(ESI)：C15H13FN6O 的 质 量 计 算 值：312.11；m/z 实 测 值：313.0[M+H]。
1
H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.29-8.25(m,1H),8.04(d,J ＝ 1.5,1H),7.87(d,J ＝
5.9,1H),7.63-7.53(m,1H),7.15(d,J＝8.1,1H),6.25(d,J＝5.9,1H),2.22(s,3H)。
[1646] 实例316
[1647]
[1648] 5-[4-乙基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基]吡嗪-2-胺
[1649] 使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在120℃下加热1小时，用2-氯嘧啶和3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-乙基-2-氟苯酚制备标题化合物。MS(ESI)：
+ 1
C16H14FN5O的质量计算值：311.12；m/z实测值：312.3[M+H]。H NMR(CD3OD)δ8.61(d,J＝
4.8,2H),8.20(dd,J＝6.7,1.6,2H),7.74(dd,J＝8.3,7.5,1H),7.29-7.21(m,2H),2.63(q,J＝7.6,2H),1.17(t,J＝7.6,3H)。
+ 1
C16H14FN5O的质量计算值：311.12；m/z实测值：312.3[M+H]。H NMR(CD3OD)δ8.61(d,J＝
4.8,2H),8.20(dd,J＝6.7,1.6,2H),7.74(dd,J＝8.3,7.5,1H),7.29-7.21(m,2H),2.63(q,J＝7.6,2H),1.17(t,J＝7.6,3H)。
[1650] 实例317
[1651]
[1652] 2-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-乙基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-胺
[1653] 使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在120℃下加热1小时，用2-氯嘧啶-4-胺和3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-乙基-2-氟苯酚制备标题化合物。+ 1
MS(ESI)：C16H15FN6O的质量计算值：326.13；m/z实测值：327.3[M+H]。H NMR(CD3OD)δ8.27(m,1H),8.04(d,J ＝ 1.5,1H),7.87(d,J ＝ 5.9,1H),7.63(m,1H),7.17(dd,J ＝
8.1,1.3,1H),6.24(d,J＝5.9,1H),2.62(q,J＝7.6,2H),1.19(t,J＝7.6,3H)。
MS(ESI)：C16H15FN6O的质量计算值：326.13；m/z实测值：327.3[M+H]。H NMR(CD3OD)δ8.27(m,1H),8.04(d,J ＝ 1.5,1H),7.87(d,J ＝ 5.9,1H),7.63(m,1H),7.17(dd,J ＝
8.1,1.3,1H),6.24(d,J＝5.9,1H),2.62(q,J＝7.6,2H),1.19(t,J＝7.6,3H)。
[1654] 实例318
[1655]
[1656] 5-[2-氟-4-(1-甲基乙基)-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基]吡嗪-2-胺
[1657] 使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在120℃下加热1小时，用2-氯嘧啶和3-(5-氨基吡嗪-2-基)-2-氟-6-异丙基苯酚制备标题化合物。MS(ESI)：C17H16FN5O+ 1的质量计算值：325.13；m/z实测值：326.3[M+H]。H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.62(d,J＝ 4.8,2H),8.25(s,1H),8.04(d,J ＝ 1.5,1H),7.72(t,J ＝ 7.9,1H),7.28(dd,J ＝
8.4,1.4,1H),7.25(m,1H),3.18-3.10(m,1H),1.22(d,J＝6.9,6H)。
8.4,1.4,1H),7.25(m,1H),3.18-3.10(m,1H),1.22(d,J＝6.9,6H)。
[1658] 实例319
[1659]
[1660] 5-[2-氟-4-丙基-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基]吡嗪-2-胺
[1661] 使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在120℃下加热1小时，用2-氯嘧啶和3-(5-氨基吡嗪-2-基)-2-氟-6-丙基苯酚制备标题化合物。MS(ESI)：C17H16FN5O+ 1的质量计算值：325.13；m/z实测值：326.3[M+H]。H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.61(d,J＝
4.8,2H),8.25(s,1H),8.04(d,J＝ 1.5,1H),7.71-7.62(m,1H),7.27-7.23(m,1H),7.20(dd,J＝8.2,1.4,1H),2.58(t,J＝7.6,2H),1.66-1.51(m,2H),0.90(t,J＝7.3,3H)。
4.8,2H),8.25(s,1H),8.04(d,J＝ 1.5,1H),7.71-7.62(m,1H),7.27-7.23(m,1H),7.20(dd,J＝8.2,1.4,1H),2.58(t,J＝7.6,2H),1.66-1.51(m,2H),0.90(t,J＝7.3,3H)。
[1662] 实例320
[1663]
[1664] 5-(4-环己基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)吡嗪-2-胺
[1665] 步骤A：叔丁基(2-环己基-6-氟苯氧基)二甲基硅烷.
[1666] 将由(2-溴-6-氟苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(0.832g,2.73mmol)和双(三叔丁基膦)钯(0)(0.070g,0.14mmol)和无水THF(5mL)组成的溶液用环己基溴化锌(II)(7.0mL，3.5mmol，0.5M的THF溶液)处理。将所得混合物在50℃下加热45分钟，冷却至室温，并浓缩至干。使所得残余物经历FCC纯化，得到标题化合物(0.841g,89％)，该标题化合物无需纯化即可使用。
[1667] 步骤B：(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4-环己基-2-氟苯基)硼酸.
[1668] 将由2,2,6,6-四甲基哌啶(0.50mL,3.0mmol)和无水THF(2mL)组成的溶液冷却至-78℃，并用n-丁基锂(1.1mL，2.75mmol，2.5M的己烷溶液)处理。搅拌5分钟后，将反应物升温至室温并保持5分钟，再冷却至-78℃。然后将反应物用叔丁基(2-环己基-6-氟苯氧基)二甲基硅烷(0.719g,2.33mmol)和硼酸三异丙酯(0.60mL,2.6mmol)处理并搅拌5分钟。将反应混合物升温至室温，用饱和NH4Cl(2mL)淬灭，并用EtOAc(2×5mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(3×5mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干，得到标题化合物(0.833g,101％)，该标题化合物无需纯化即可使用。
[1669] 步骤C：5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4-环己基-2-氟苯基)吡嗪-2-胺.
[1670] 将(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4-环己基-2-氟苯基)硼酸(0.821g,2.33mmol)、5- 溴 吡 嗪 -2- 胺 (0.40g,2.3mmol)、K2CO3(0.659g,4.77mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.086g,0.12mmol)、脱氧甲苯(10mL)和脱氧去离子水(10mL)的混合物在80℃下加热16小时。然后将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷(25mL)稀释，并用盐水(2×25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干，得到标题化合物(0.936g,100％)，该标题化合物无需纯化即可使用。
[1671] 步骤D：3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环己基-2-氟苯酚.
[1672] 将由5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4-环己基-2-氟苯基)吡嗪-2-胺(936mg,2.33mmol)和THF(15mL)组成的溶液用四丁基氟化铵(5mL，5mmol，1M的THF溶液)处理。将反应混合物搅拌16小时，届时将其浓缩至干并通过FCC纯化，得到标题化合物(0.403g,60％)，该标题化合物无需纯化即可使用。MS(ESI)：C16H18FN3O的质量计算值：+ 1
287.14；m/z实测值：288.1[M+H]。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.47-8.45(m,1H),8.09(d,J＝
1.5,1H),7.32(m,1H),7.06-7.03(m,1H),5.60(d,J＝ 6.3,1H),4.65(s,2H),3.00-2.92(m,
1H),1.94-1.81(m,4H),1.80-1.74(m,1H),1.52-1.38(m,4H),1.33-1.25(m,1H)。
287.14；m/z实测值：288.1[M+H]。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.47-8.45(m,1H),8.09(d,J＝
1.5,1H),7.32(m,1H),7.06-7.03(m,1H),5.60(d,J＝ 6.3,1H),4.65(s,2H),3.00-2.92(m,
1H),1.94-1.81(m,4H),1.80-1.74(m,1H),1.52-1.38(m,4H),1.33-1.25(m,1H)。
[1673] 步骤E：5-(4-环己基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)吡嗪-2-胺.
[1674] 将由3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环己基-2-氟苯酚(0.05g,0.2mmol)、2-氯嘧啶(0.025g,0.22mmol)、K2CO3(0.05g,0.4mmol)和18-冠醚-6(0.01g,0.04mmol)和DMSO(2mL)组成的混合物通过微波辐射在120℃下加热1小时。冷却至室温后，过滤反应混合物并直接通过HPLC纯化，得到标题化合物(42mg,65％)。MS(ESI)：C20H20FN5O的质量计算值：365.17；+ 1
m/z实测值：366.1[M+H]。H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.63-8.60(m,2H),8.28-8.24(m,1H),8.20-8.18(m,1H),7.80-7.76(m,1H),7.31-7.23(m,2H),2.81-2.74(m,1H),1.83-1.68(m,5H),1.53-1.43(m,2H),1.35-1.24(m,3H)。
m/z实测值：366.1[M+H]。H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.63-8.60(m,2H),8.28-8.24(m,1H),8.20-8.18(m,1H),7.80-7.76(m,1H),7.31-7.23(m,2H),2.81-2.74(m,1H),1.83-1.68(m,5H),1.53-1.43(m,2H),1.35-1.24(m,3H)。
[1675] 实例321
[1676]
[1677] 5-(4-(环己基甲基)-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)吡嗪-2-胺
[1678] 以类似于实例320中所述的方式，在步骤A中用(环己基甲基)溴化锌(II)制+ 1备标题化合物。MS(ESI)：C21H22FN5O的质量计算值：379.18；m/z实测值：380.1[M+H]。H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.61(d,J＝4.8,2H),8.26(d,J＝1.5,1H),8.21-8.19(m,1H),7.75-
7.71(m,1H),7.27-7.24(m,1H),7.20-7.15(m,1H),2.49(d,J＝ 7.1,2H),1.68-1.60(m,5H),1.55-1.47(m,1H),1.17-1.09(m,3H),0.98-0.88(m,2H)。
7.71(m,1H),7.27-7.24(m,1H),7.20-7.15(m,1H),2.49(d,J＝ 7.1,2H),1.68-1.60(m,5H),1.55-1.47(m,1H),1.17-1.09(m,3H),0.98-0.88(m,2H)。
[1679] 实例322
[1680]
[1681] 5-(2-氟-4-异戊基-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)吡嗪-2-胺
[1682] 以类似于实例320中所述的方式，在步骤A中用异戊基溴化锌(II)制备标+ 1
题化合物。MS(ESI)：C19H20FN5O的质量计算值：353.17；m/z实测值：354.1[M+H]。H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.65-8.59(m,2H),8.28-8.26(m,1H),8.21-8.19(m,1H),7.77-7.73(m,1H),7.29-7.20(m,2H),2.65-2.57(m,2H),1.56-1.48(m,1H),1.46-1.39(m,2H),0.85(s,
3H),0.83(s,3H)。
题化合物。MS(ESI)：C19H20FN5O的质量计算值：353.17；m/z实测值：354.1[M+H]。H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.65-8.59(m,2H),8.28-8.26(m,1H),8.21-8.19(m,1H),7.77-7.73(m,1H),7.29-7.20(m,2H),2.65-2.57(m,2H),1.56-1.48(m,1H),1.46-1.39(m,2H),0.85(s,
3H),0.83(s,3H)。
[1683] 实例323
[1684]
[1685] 5-(2-氟-4-异丁基-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)吡嗪-2-胺
[1686] 以类似于实例320中所述的方式，在步骤A中用异丁基溴化锌(II)制备标+ 1
题化合物。MS(ESI)：C18H18FN5O的质量计算值：339.15；m/z实测值：340.1[M+H]。H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.61(d,J ＝ 4.8,2H),8.27(d,J ＝ 1.4,1H),8.20(m,1H),7.75(t,J＝ 7.8,1H),7.25(m,1H),7.22–7.19(m,1H),2.49(d,J ＝ 7.3,2H),1.91–
1.84(m,1H),0.88(d,J＝6.6,6H)。
题化合物。MS(ESI)：C18H18FN5O的质量计算值：339.15；m/z实测值：340.1[M+H]。H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.61(d,J ＝ 4.8,2H),8.27(d,J ＝ 1.4,1H),8.20(m,1H),7.75(t,J＝ 7.8,1H),7.25(m,1H),7.22–7.19(m,1H),2.49(d,J ＝ 7.3,2H),1.91–
1.84(m,1H),0.88(d,J＝6.6,6H)。
[1687] 实例324
[1688]
[1689] 5-(2-氟-4-新戊基-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)吡嗪-2-胺
[1690] 以类似于实例320中所述的方式，在步骤A中用新戊基溴化锌(II)制备标+ 1
题化合物。MS(ESI)：C19H20FN5O的质量计算值：353.17；m/z实测值：354.1[M+H]。H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.61(d,J ＝ 4.8,2H),8.26-8.25(m,1H),8.21(s,1H),7.74(t,J ＝
7.9,1H),7.24(m,1H),7.22-7.19(m,1H),2.53(s,2H),0.94(s,9H)。
题化合物。MS(ESI)：C19H20FN5O的质量计算值：353.17；m/z实测值：354.1[M+H]。H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.61(d,J ＝ 4.8,2H),8.26-8.25(m,1H),8.21(s,1H),7.74(t,J ＝
7.9,1H),7.24(m,1H),7.22-7.19(m,1H),2.53(s,2H),0.94(s,9H)。
[1691] 实例325
[1692]
[1693] 2-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环己基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-胺
[1694] 以类似于实例320中所述的方式，在步骤E中用2-氯嘧啶-4-胺制备标题+ 1
化合 物。MS(ESI)：C20H21FN6O的 质 量计 算 值：380.18；m/z实测 值：381.1[M+H]。H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.26-8.25(m,1H),8.13(d,J＝1.5,1H),8.06(d,J＝7.0,1H),7.80(m,1H),7.32-7.29(m,1H),6.51(d,J＝ 7.0,1H),2.79-2.71(m,1H),1.89-1.80(m,4H),1.78-1.73(m,1H),1.56-1.47(m,2H),1.44-1.26(m,3H)。
化合 物。MS(ESI)：C20H21FN6O的 质 量计 算 值：380.18；m/z实测 值：381.1[M+H]。H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.26-8.25(m,1H),8.13(d,J＝1.5,1H),8.06(d,J＝7.0,1H),7.80(m,1H),7.32-7.29(m,1H),6.51(d,J＝ 7.0,1H),2.79-2.71(m,1H),1.89-1.80(m,4H),1.78-1.73(m,1H),1.56-1.47(m,2H),1.44-1.26(m,3H)。
[1695] 实例326
[1696]
[1697] 2-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-(环己基甲基)-2-氟苯氧基)嘧啶-4-胺
[1698] 以类似于实例320中所述的方式，在步骤A中用(环己基甲基)溴化锌(II)并且在步骤E中用2-氯嘧啶-4-胺制备标题化合物。MS(ESI)：C21H23FN6O的质量计算值：+ 1
394.19；m/z实测值：395.1[M+H]。H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.28-8.26(m,1H),8.11(d,J＝ 1.5,1H),8.05(d,J ＝ 7.0,1H),7.76(t,J ＝ 7.9,1H),7.22-7.19(m,1H),6.51(d,J ＝
7.1,1H),2.53(d,J＝ 7.2,2H),1.73-1.65(m,5H),1.60-1.52(m,1H),1.23-1.14(m,3H),1.
04-0.94(m,2H)。
394.19；m/z实测值：395.1[M+H]。H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.28-8.26(m,1H),8.11(d,J＝ 1.5,1H),8.05(d,J ＝ 7.0,1H),7.76(t,J ＝ 7.9,1H),7.22-7.19(m,1H),6.51(d,J ＝
7.1,1H),2.53(d,J＝ 7.2,2H),1.73-1.65(m,5H),1.60-1.52(m,1H),1.23-1.14(m,3H),1.
04-0.94(m,2H)。
[1699] 实例327
[1700]
[1701] 2-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-2-氟-6-异戊基苯氧基)嘧啶-4-胺
[1702] 以类似于实例320中所述的方式，在步骤A中用异戊基溴化锌(II)并且在步骤E中用2-氯嘧啶-4-胺制备标题化合物。MS(ESI)：C19H21FN6O的质量计算值：368.18；+ 1
m/z 实 测 值：369.1[M+H]。H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.27-8.26(m,1H),8.11(d,J ＝
1.5,1H),8.05(d,J ＝ 7.0,1H),7.77(t,J ＝ 7.9,1H),7.26-7.23(m,1H),6.51(d,J ＝
7.0,1H),2.68-2.62(m,2H),1.62-1.54(m,1H),1.52-1.46(m,2H),0.91(d,J＝6.5,6H)。
m/z 实 测 值：369.1[M+H]。H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.27-8.26(m,1H),8.11(d,J ＝
1.5,1H),8.05(d,J ＝ 7.0,1H),7.77(t,J ＝ 7.9,1H),7.26-7.23(m,1H),6.51(d,J ＝
7.0,1H),2.68-2.62(m,2H),1.62-1.54(m,1H),1.52-1.46(m,2H),0.91(d,J＝6.5,6H)。
[1703] 实例328
[1704]
[1705] 2-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-2-氟-6-异丁基苯氧基)嘧啶-4-胺
[1706] 以类似于实例320中所述的方式，在步骤A中用异丁基溴化锌(II)并且在步骤E中用2-氯嘧啶-4-胺制备标题化合物。MS(ESI)：C18H19FN6O的质量计算值：354.16；+ 1
m/z 实 测 值：355.1[M+H]。H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.28-8.26(m,1H),8.12(d,J ＝
1.5,1H),8.05(d,J ＝ 7.0,1H),7.77(t,J ＝ 7.9,1H),7.24-7.21(m,1H),6.50(d,J ＝
7.0,1H),2.53(d,J＝7.3,2H),1.97-1.87(m,1H),0.94(d,J＝6.6,6H)。
m/z 实 测 值：355.1[M+H]。H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.28-8.26(m,1H),8.12(d,J ＝
1.5,1H),8.05(d,J ＝ 7.0,1H),7.77(t,J ＝ 7.9,1H),7.24-7.21(m,1H),6.50(d,J ＝
7.0,1H),2.53(d,J＝7.3,2H),1.97-1.87(m,1H),0.94(d,J＝6.6,6H)。
[1707] 实例329
[1708]
[1709] 5-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)嘧啶-2-甲酰胺
[1710] 使用实例69中所述的类似条件，用5-溴-2-氰基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：+ 1
C19H17FN6O的 质 量计 算值：380.14；m/z实 测 值：381.1[M+H]。H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.56(s,2H),8.27(s,1H),8.10(d,J＝1.5,1H),7.88-7.81(m,1H),7.40(d,J＝8.2,1H),
3.76-3.64(m,1H),2.33-2.14(m,5H),2.10-1.97(m,1H),1.93-1.80(m,1H)。
C19H17FN6O的 质 量计 算值：380.14；m/z实 测 值：381.1[M+H]。H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.56(s,2H),8.27(s,1H),8.10(d,J＝1.5,1H),7.88-7.81(m,1H),7.40(d,J＝8.2,1H),
3.76-3.64(m,1H),2.33-2.14(m,5H),2.10-1.97(m,1H),1.93-1.80(m,1H)。
[1711] 实例330
[1712]
[1713] 5-(4-环丁基-2-氟-3-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基)吡嗪-2-胺
[1714] 使用实例69中所述的类似条件，用2-氯噻唑并[4,5-b]吡啶制备标题化合 物。MS(ESI)：C20H16FN5O的 质 量计 算 值：393.11；m/z实测 值：394.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(dd,J ＝ 4.8,1.7,1H),8.45(dd,J ＝ 8.0,1.7,1H),8.3
3-8.28(m,1H),8.03(d,J ＝ 1.5,1H),7.91-7.83(m,1H),7.42-7.34(m,2H),6.72(br s,2H),3.67(p,J＝8.9,1H),2.27-2.09(m,4H),2.03-1.89(m,1H),1.84-1.73(m,1H)。
3-8.28(m,1H),8.03(d,J ＝ 1.5,1H),7.91-7.83(m,1H),7.42-7.34(m,2H),6.72(br s,2H),3.67(p,J＝8.9,1H),2.27-2.09(m,4H),2.03-1.89(m,1H),1.84-1.73(m,1H)。
[1715] 实例331
[1716]
[1717] 5-(4-环丁基-2-氟-3-((5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)吡嗪-2-胺
[1718] 使用实例69中所述的类似条件，用4-氯-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶制 备标 题化 合物。MS(ESI)：C21H18FN5OS的 质量 计算 值：407.12；m/z实测 值：
+ 1
408.1[M+H]。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),8.29-8.25(m,1H),8.01(d,J ＝
1.5,1H),7.82-7.76(m,1H),7.61(d,J＝1.4,1H),7.32(d,J＝8.3,1H),6.70(s,2H),3.63-
3.53(m,1H),2.66(d,J＝ 1.3,3H),2.31-2.22(m,1H),2.22-2.12(m,1H),2.10-2.01(m,1H),2.01-1.95(m,1H),1.94-1.84(m,1H),1.78-1.69(m,1H)。
+ 1
408.1[M+H]。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),8.29-8.25(m,1H),8.01(d,J ＝
1.5,1H),7.82-7.76(m,1H),7.61(d,J＝1.4,1H),7.32(d,J＝8.3,1H),6.70(s,2H),3.63-
3.53(m,1H),2.66(d,J＝ 1.3,3H),2.31-2.22(m,1H),2.22-2.12(m,1H),2.10-2.01(m,1H),2.01-1.95(m,1H),1.94-1.84(m,1H),1.78-1.69(m,1H)。
[1719] 实例332
[1720]4
[1721] N-(2-(3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基)乙基)嘧啶-2,4-二胺
[1722] 使用实例295中所述的类似条件，用2-氨基-4-氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：+ 1
C20H22FN7O的 质 量计 算值：395.19；m/z实 测 值：396.2[M+H]。H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.30-8.24(m,1H),8.03(d,J＝1.5,1H),7.64(br s,1H),7.50-7.43(m,1H),7.19(d,J＝
8.2,1H),5.93(d,J＝6.1,1H),4.14(t,J＝5.4,2H),3.83(m,1H),3.78-3.67(m,2H),2.31-
2.21(m,2H),2.17-2.06(m,2H),2.05-1.93(m,1H),1.87-1.78(m,1H)。
C20H22FN7O的 质 量计 算值：395.19；m/z实 测 值：396.2[M+H]。H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.30-8.24(m,1H),8.03(d,J＝1.5,1H),7.64(br s,1H),7.50-7.43(m,1H),7.19(d,J＝
8.2,1H),5.93(d,J＝6.1,1H),4.14(t,J＝5.4,2H),3.83(m,1H),3.78-3.67(m,2H),2.31-
2.21(m,2H),2.17-2.06(m,2H),2.05-1.93(m,1H),1.87-1.78(m,1H)。
[1723] 实例333
[1724]
[1725] 3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-乙基-2-氟苯酚
[1726] 以类似于针对中间体K所述的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C12H12FN3O的 质 量 计 算 值：233.10；m/z 实 测 值：234.1[M+H]+。1H NMR(CD3OD)δ8.26(dd,J ＝2.3,1.5Hz,1H),8.02(d,J＝1.5Hz,1H),7.12(dd,J＝8.0,7.3Hz,1H),6.99-6.93(m,1H),2.68(q,J＝7.5Hz,2H),1.21(t,J＝7.5Hz,3H)。
[1727] 实例334
[1728]
[1729] 5-[4-环戊基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基]嘧啶-2-胺
[1730] 以类似于实例320中所述的方式，在步骤A中用环戊基溴化锌(II)并且在步骤C中用5-溴嘧啶-2-胺制备标题化合物。MS(ESI)：C19H18FN5O的质量计算值：351.15；m/z实+ 1测值：352.0[M+H]。H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.61(d,J＝4.8Hz,2H),8.55(d,J＝1.2Hz,2H),7.41-7.35(m,1H),7.34-7.28(m,1H),7.25(t,J＝ 4.8Hz,1H),3.25-3.15(m,1H),2.00-
1.88(m,2H),1.87-1.73(m,2H),1.71-1.53(m,4H)。
1.88(m,2H),1.87-1.73(m,2H),1.71-1.53(m,4H)。
[1731] 实例335
[1732]
[1733] 5-{3-[(4-氨基嘧啶-2-基)氧基]-4-环戊基-2-氟苯基}嘧啶-2-胺。#55672500#
[1734] 以类似于实例320中所述的方式，在步骤A中用环戊基溴化锌(II)、在步骤C中用5-溴嘧啶-2-胺以及在步骤E中用2-氯嘧啶-4-胺制备标题化合物。MS(ESI)：C19H19FN6O+ 1
的质量计算值：366.16；m/z实测值：367.2[M+H]。H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.45(d,J＝
1.2Hz,2H),7.87(d,J ＝ 5.9Hz,1H),7.31–7.27(m,1H),7.26–7.21(m,1H),6.25(d,J＝ 5.9Hz,1H),3.26–3.10(m,1H),2.04–1.91(m,2H),1.85–1.74(m,2H),1.70–
1.55(m,4H)。
的质量计算值：366.16；m/z实测值：367.2[M+H]。H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.45(d,J＝
1.2Hz,2H),7.87(d,J ＝ 5.9Hz,1H),7.31–7.27(m,1H),7.26–7.21(m,1H),6.25(d,J＝ 5.9Hz,1H),3.26–3.10(m,1H),2.04–1.91(m,2H),1.85–1.74(m,2H),1.70–
1.55(m,4H)。
[1735] 实例336
[1736]
[1737] 2-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环戊基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-胺
[1738] 以类似于实例320中所述的方式，在步骤A中用环戊基溴化锌(II)并且在步骤E中用2-氯嘧啶-4-胺制备标题化合物。MS(ESI)：C19H19FN6O的质量计算值：366.16；+ 1
m/z 实 测 值：367.2[M+H]。H NMR(500MHz,MeOD)δ8.35–8.21(m,1H),8.04(d,J ＝
1.5Hz,1H),7.87(d,J ＝ 5.9Hz,1H),7.71–7.57(m,1H),7.30–7.17(m,1H),6.24(d,J＝ 5.9Hz,1H),3.23–3.12(m,1H),2.03–1.89(m,2H),1.88–1.74(m,2H),1.72–
1.52(m,4H)。
m/z 实 测 值：367.2[M+H]。H NMR(500MHz,MeOD)δ8.35–8.21(m,1H),8.04(d,J ＝
1.5Hz,1H),7.87(d,J ＝ 5.9Hz,1H),7.71–7.57(m,1H),7.30–7.17(m,1H),6.24(d,J＝ 5.9Hz,1H),3.23–3.12(m,1H),2.03–1.89(m,2H),1.88–1.74(m,2H),1.72–
1.52(m,4H)。
[1739] 实例337
[1740]
[1741] 5-[4-环戊基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基]吡嗪-2-胺
[1742] 以类似于实例320中所述的方式，在步骤A中用环戊基溴化锌(II)制备标+ 1
题化合物。MS(ESI)：C19H18FN5O的质量计算值：351.15；m/z实测值：352.2[M+H]。H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.61(d,J＝4.8Hz,2H),8.24-8.21(m,1H),8.11(d,J＝1.5Hz,1H),7.75-7.70(m,1H),7.29(dd,J＝ 8.5,1.4Hz,1H),7.26-7.22(m,1H),3.25-3.10(m,1H),2.01-1.88(m,2H),1.87-1.70(m,2H),1.70-1.56(m,4H)。
题化合物。MS(ESI)：C19H18FN5O的质量计算值：351.15；m/z实测值：352.2[M+H]。H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.61(d,J＝4.8Hz,2H),8.24-8.21(m,1H),8.11(d,J＝1.5Hz,1H),7.75-7.70(m,1H),7.29(dd,J＝ 8.5,1.4Hz,1H),7.26-7.22(m,1H),3.25-3.10(m,1H),2.01-1.88(m,2H),1.87-1.70(m,2H),1.70-1.56(m,4H)。
[1743] 实例338
[1744]
[1745] 6-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]哒嗪-3-胺
[1746] 使用类似于实例160中所述的方式，用6-氟哒嗪-3-胺制备标题化合物。+ 1
MS(ESI)：C18H17FN6O的质量计算值：352.14；m/z实测值：353.1[M+H]。H NMR(500MHz,MeOD)δ8.26(dd,J＝2.3,1.4Hz,1H),8.04(d,J＝1.5Hz,1H),7.72–7.61(m,1H),7.25(d,J ＝
8.3Hz,1H),7.22(d,J＝9.4Hz,1H),7.08(d,J＝9.4Hz,1H),3.66(p,J＝9.0Hz,1H),2.27–
2.09(m,4H),2.05–1.93(m,1H),1.87–1.77(m,1H)。
MS(ESI)：C18H17FN6O的质量计算值：352.14；m/z实测值：353.1[M+H]。H NMR(500MHz,MeOD)δ8.26(dd,J＝2.3,1.4Hz,1H),8.04(d,J＝1.5Hz,1H),7.72–7.61(m,1H),7.25(d,J ＝
8.3Hz,1H),7.22(d,J＝9.4Hz,1H),7.08(d,J＝9.4Hz,1H),3.66(p,J＝9.0Hz,1H),2.27–
2.09(m,4H),2.05–1.93(m,1H),1.87–1.77(m,1H)。
[1747] 实例339
[1748]
[1749] 5-[4-环丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基甲氧基)苯基]吡嗪-2-胺
[1750] 使用实例243中所述的类似条件，用2-(氯甲基)嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C19H18FN5O的 质 量计 算值：351.15；m/z实 测 值：352.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.84(d,J＝5.0Hz,2H),8.27(dd,J＝2.4,1.5Hz,1H),8.03(d,J＝1.5Hz,1H),7.52(dd,J＝8.2,7.4Hz,1H),7.48(t,J＝5.0Hz,1H),7.24-7.17(m,1H),5.24(s,2H),4.00–3.85(m,
1H),2.33-2.21(m,2H),2.21-2.08(m,2H),2.08-1.94(m,1H),1.92-1.77(m,1H)。
1H),2.33-2.21(m,2H),2.21-2.08(m,2H),2.08-1.94(m,1H),1.92-1.77(m,1H)。
[1751] 实例340
[1752]
[1753] 5-{3-[(4-溴苄基)氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}吡嗪-2-胺
[1754] 使用实例243中所述的类似条件，用1-溴-4-(溴甲基)苯制备标题化+ 1
合 物。MS(ESI)：C21H19BrFN3O的 质 量 计 算 值：427.07；m/z 实 测 值：428.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.29(dd,J ＝ 2.3,1.5Hz,1H),8.04(d,J ＝ 1.5Hz,1H),7.57-7.52(m,2H),7.52-7.46(m,1H),7.43-7.35(m,2H),7.23-7.13(m,1H),5.02(s,2H),3.76(p,J ＝
8.8Hz,1H),2.32-2.20(m,2H),2.20-2.07(m,2H),2.07-1.96(m,1H),1.91-1.77(m,1H)。
合 物。MS(ESI)：C21H19BrFN3O的 质 量 计 算 值：427.07；m/z 实 测 值：428.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.29(dd,J ＝ 2.3,1.5Hz,1H),8.04(d,J ＝ 1.5Hz,1H),7.57-7.52(m,2H),7.52-7.46(m,1H),7.43-7.35(m,2H),7.23-7.13(m,1H),5.02(s,2H),3.76(p,J ＝
8.8Hz,1H),2.32-2.20(m,2H),2.20-2.07(m,2H),2.07-1.96(m,1H),1.91-1.77(m,1H)。
[1755] 实例341
[1756]
[1757] 5-(4-{[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯基)嘧啶-2-胺
[1758] 向可密封小瓶中加入5-{3-[(4-溴苄基)氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}吡嗪-2-胺(42mg,0.098mmol)和(2-氨基嘧啶-5-基)硼酸(13mg,0.098mmol)，然后
加入1,4-二 烷(0.5mL)和Na2CO3(0.2mL,2M)。将混合物用氩气鼓泡10分钟，然后
加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(4mg,0.005mmol)并密封小瓶。将小瓶在80℃下加热3小
时，然后将其冷却至室温，并将其内容物在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配。将水层用EtOAc(50mL)洗涤并将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过制备型HPLC纯化所得残余物，得到标题化合物。MS(ESI)：C25H23FN6O的质量计算值：
442.19；m/z 实 测 值：443.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.72(s,2H),8.30-8.27(m,
1H),8.10(d,J ＝ 1.5Hz,1H),7.67-7.62(m,2H),7.62-7.57(m,2H),7.56-7.49(m,1H),7.20(d,J ＝ 8.3Hz,1H),5.11(s,2H),3.81(t,J ＝ 8.9Hz,1H),2.34-2.22(m,2H),2.21–
2.08(m,2H),2.01(q,J＝10.0Hz,1H),1.92–1.80(m,1H)。
加入1,4-二 烷(0.5mL)和Na2CO3(0.2mL,2M)。将混合物用氩气鼓泡10分钟，然后
加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(4mg,0.005mmol)并密封小瓶。将小瓶在80℃下加热3小
时，然后将其冷却至室温，并将其内容物在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配。将水层用EtOAc(50mL)洗涤并将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过制备型HPLC纯化所得残余物，得到标题化合物。MS(ESI)：C25H23FN6O的质量计算值：
442.19；m/z 实 测 值：443.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.72(s,2H),8.30-8.27(m,
1H),8.10(d,J ＝ 1.5Hz,1H),7.67-7.62(m,2H),7.62-7.57(m,2H),7.56-7.49(m,1H),7.20(d,J ＝ 8.3Hz,1H),5.11(s,2H),3.81(t,J ＝ 8.9Hz,1H),2.34-2.22(m,2H),2.21–
2.08(m,2H),2.01(q,J＝10.0Hz,1H),1.92–1.80(m,1H)。
[1759] 实例342
[1760]
[1761] 5-(4-环丁基-2-氟-3-{[4'-(三氟甲基)二苯基-4-基]甲氧基}苯基)吡嗪-2-胺
[1762] 以实例341中所述的类似方式，用(4-( 三氟甲基 )苯基 )硼酸制 备 标 题 化 合 物。MS(ESI)：C28H23F4N3O 的 质 量 计 算 值：493.18；m/z 实 测值：494.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.32–8.28(m,1H),8.07(d,J ＝
1.5Hz,1H),7.88–7.81(m,2H),7.78–7.70(m,4H),7.62–7.57(m,2H),7.51(dd,J
＝ 8.2,7.4Hz,1H),7.20(d,J ＝ 8.3Hz,1H),5.12(s,2H),3.93–3.74(m,1H),2.35–
2.22(m,2H),2.22–2.09(m,2H),2.08–1.94(m,1H),1.90–1.79(m,1H)。
1.5Hz,1H),7.88–7.81(m,2H),7.78–7.70(m,4H),7.62–7.57(m,2H),7.51(dd,J
＝ 8.2,7.4Hz,1H),7.20(d,J ＝ 8.3Hz,1H),5.12(s,2H),3.93–3.74(m,1H),2.35–
2.22(m,2H),2.22–2.09(m,2H),2.08–1.94(m,1H),1.90–1.79(m,1H)。
[1763] 实例343
[1764]
[1765] 5-[4-环己基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基]嘧啶-2-胺
[1766] 步骤A：1-溴-3-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯.
[1767] 向由2-溴-6-氟苯酚(5.0g,26mmol)、DIPEA(9.0mL,52.4mmol)和CH2Cl2(131mL)组成的溶液中加入氯代(甲氧基)甲烷(2.2mL,29mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后用NaHCO3饱和溶液(30mL)洗涤。将有机层分离，浓缩至干，通过FCC纯化所得残余1
物，得到标题化合物(5.5g,89％)。H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.36–7.31(m,1H),7.10–
7.03(m,1H),6.97–6.92(m,1H),5.20(s,2H),3.65(s,3H)。
物，得到标题化合物(5.5g,89％)。H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.36–7.31(m,1H),7.10–
7.03(m,1H),6.97–6.92(m,1H),5.20(s,2H),3.65(s,3H)。
[1768] 步骤B：1-环己基-3-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯.
[1769] 向圆底烧瓶中加入搅拌棒、1-溴-3-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯(12.9g,12.3mmol)和THF(41mL)。用橡胶隔膜密封烧瓶，并用N2吹扫5分钟。然后将双(三叔丁基膦)钯(0)(473mg,0.92mmol)加入烧瓶，然后加入环己基溴化锌(II)(0.5M的THF溶液，37mL，19mmol)。将反应混合物在60℃下加热1h，冷却至室温，在硅胶上浓缩并通过FCC纯化，得
1
到标题化合物(2.4g,80％)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.02–6.96(m,2H),6.96–6.86(m,
1H),5.11(s,2H),3.61(s,3H),3.07–2.97(m,1H),1.89–1.77(m,4H),1.46–1.21(m,6H)。
1
到标题化合物(2.4g,80％)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.02–6.96(m,2H),6.96–6.86(m,
1H),5.11(s,2H),3.61(s,3H),3.07–2.97(m,1H),1.89–1.77(m,4H),1.46–1.21(m,6H)。
[1770] 步骤C：(4-环己基-2-氟-3-(甲氧基甲氧基)苯基)硼酸.
[1771] 在-78℃下向2,2,6,6-四甲基哌啶(3.2mL,19mmol)和THF(40mL)的溶液中逐滴加入n-丁基锂(2.3M的己烷溶液，8.2mL，19mmol)。使反应混合物升温至0℃，搅拌5min，再冷却至-78℃。加入三异丙基硼酸酯(4.3mL,19mmol)，然后加入由1-环己基-3-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯(3.0g,13mmol)和THF(20mL)组成的溶液。将混合物在-78℃下搅拌5min，升温至室温，并用饱和NH4Cl(20mL)淬灭。将混合物在水(20mL)和EtOAc(40mL)之间分配。分离有机相，用EtOAc(2×40mL)进一步萃取水溶液。将有机萃取物合并，浓缩至干，直接使用粗产物。
[1772] 步骤D：5-(4-环己基-2-氟-3-(甲氧基甲氧基)苯基)嘧啶-2-胺.
[1773] 将由(4-环己基-2-氟-3-(甲氧基甲氧基)苯基)硼酸(1.4g,5.0mmol)、2-氨基-5-溴嘧啶(0.95g,5.5mmol)和THF(25mL)组成的溶液用N2鼓泡10min。然后加入Na2CO3(25mL,50mmol,2M)的溶液，并将混合物进一步用N2鼓泡20min。加入1,1”双(二叔丁基膦)二茂铁二氯化钯(162mg,0.25mmol)，将反应混合物在50℃下加热2h，冷却至室温并用EtOAc(50mL)稀释。将有机相分离，在二氧化硅上浓缩，并通过FCC纯化，得到标题化合+
物(0.84g,51％)。MS(ESI)：C18H22FN3O2的质量计算值：331.17；m/z实测值：332.3[M+H] 。
物(0.84g,51％)。MS(ESI)：C18H22FN3O2的质量计算值：331.17；m/z实测值：332.3[M+H] 。
[1774] 步骤E：3-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-环己基-2-氟苯酚.
[1775] 向由5-(4-环己基-2-氟-3-(甲氧基甲氧基)苯基)嘧啶-2-胺(840mg,2.5mmol)和CH2Cl2(25mL)组成的溶液中加入TFA(0.6mL,7.6mmol)，将反应混合物在室温下搅拌12h。然后用CH2Cl2(95mL)稀释反应混合物并用NaHCO3饱和溶液(50mL)洗涤。将有机层分离，浓缩至干，通过FCC纯化所得残余物，得到标题化合物。
[1776] 步骤F：5-[4-环己基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基]嘧啶-2-胺.
[1777] 向配有搅拌棒的微波瓶中加入3-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-环己基-2-氟苯 酚 (100mg,0.35mmol)、2- 氯 嘧 啶 (42mg,0.35mmol)、K2CO3(96mg,0.70mmol)、18- 冠醚-6(5mg,0.02mmol)和DMA(0.5mL)。给小瓶加盖并在微波反应器中于110℃下照
射10min，然后冷却至室温，并用EtOAc(10mL)和水(5mL)稀释。将有机层分离，浓缩至干，通过制备型HPLC纯化所得残余物，得到标题化合物(65mg,39％)。MS(ESI)：
+ 1
C20H20FN5O的 质 量计 算值：365.17；m/z实 测 值：366.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.62(d,J ＝ 4.8Hz,2H),8.56(d,J ＝ 1.2Hz,2H),7.44–7.36(m,1H),7.30(dd,J ＝
8.3,1.4Hz,1H),7.26(t,J ＝ 4.8Hz,1H),2.85–2.70(m,1H),1.86–1.64(m,5H),1.59–
1.39(m,2H),1.35–1.21(m,3H)。
射10min，然后冷却至室温，并用EtOAc(10mL)和水(5mL)稀释。将有机层分离，浓缩至干，通过制备型HPLC纯化所得残余物，得到标题化合物(65mg,39％)。MS(ESI)：
+ 1
C20H20FN5O的 质 量计 算值：365.17；m/z实 测 值：366.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.62(d,J ＝ 4.8Hz,2H),8.56(d,J ＝ 1.2Hz,2H),7.44–7.36(m,1H),7.30(dd,J ＝
8.3,1.4Hz,1H),7.26(t,J ＝ 4.8Hz,1H),2.85–2.70(m,1H),1.86–1.64(m,5H),1.59–
1.39(m,2H),1.35–1.21(m,3H)。
[1778] 实例344
[1779]
[1780] 5-{3-[(4-氨基嘧啶-2-基)氧基]-4-环己基-2-氟苯基}嘧啶-2-胺
[1781] 使用实例343中所述的类似条件，在步骤F中用4-氨基-2-氯嘧啶制备+
标题化合物。MS(ESI)：C20H21FN6O的质量计算值：380.18；m/z实测值：381.1[M+H]。
1
H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.44(d,J ＝ 1.4Hz,2H),7.87(d,J ＝ 6.0Hz,1H),7.34–
7.26(m,1H),7.22(d,J ＝ 8.3Hz,1H),6.25(d,J ＝ 6.0Hz,1H),2.84–2.68(m,1H),1.87–
1.65(m,5H),1.52–1.20(m,5H)。
标题化合物。MS(ESI)：C20H21FN6O的质量计算值：380.18；m/z实测值：381.1[M+H]。
1
H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.44(d,J ＝ 1.4Hz,2H),7.87(d,J ＝ 6.0Hz,1H),7.34–
7.26(m,1H),7.22(d,J ＝ 8.3Hz,1H),6.25(d,J ＝ 6.0Hz,1H),2.84–2.68(m,1H),1.87–
1.65(m,5H),1.52–1.20(m,5H)。
[1782] 实例345
[1783]
[1784] 3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环己基-2-氟苯酚。
[1785] 以类似于实例320的步骤A-D中所述的方式，在步骤A中用环己基溴化锌(II)制+ 1备标题化合物。MS(ESI)：C16H18FN3O的质量计算值：287.14；m/z实测值：288.1[M+H]。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.47-8.45(m,1H),8.09(d,J＝1.5Hz,1H),7.36–7.29(m,1H),7.06-
7.03(m,1H),5.60(d,J＝ 6.3Hz,1H),4.65(s,2H),3.00-2.92(m,1H),1.94-1.81(m,4H),1.
80-1.74(m,1H),1.52-1.38(m,4H),1.33-1.25(m,1H)。
7.03(m,1H),5.60(d,J＝ 6.3Hz,1H),4.65(s,2H),3.00-2.92(m,1H),1.94-1.81(m,4H),1.
80-1.74(m,1H),1.52-1.38(m,4H),1.33-1.25(m,1H)。
[1786] 实例346
[1787]
[1788] 3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-(环己基甲基)-2-氟苯酚。
[1789] 以类似于实例320的步骤A-D中所述的方式，在步骤A中用(环己基甲基)溴化1
锌(II)制备标题化合物。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.47-8.45(m,1H),8.09(d,J＝1.5Hz,
1H),7.30-7.26(m,1H),6.95-6.93(m,1H),5.62(s,1H),4.66(s,2H),2.56(d,J＝ 7.1Hz,2H),1.74-1.58(m,7H),1.23-1.13(m,3H),1.05-0.94(m,2H)。
锌(II)制备标题化合物。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.47-8.45(m,1H),8.09(d,J＝1.5Hz,
1H),7.30-7.26(m,1H),6.95-6.93(m,1H),5.62(s,1H),4.66(s,2H),2.56(d,J＝ 7.1Hz,2H),1.74-1.58(m,7H),1.23-1.13(m,3H),1.05-0.94(m,2H)。
[1790] 实例347
[1791]
[1792] 5-{3-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}吡嗪-2-胺。
[1793] 使用类似于实例164中所述的条件，用DMSO作为溶剂，通过微波辐射在140℃下加热10小时，用2-氨基-4-溴吡啶制备标题化合物。MS(ESI)：C19H18FN5O的质量计算值：+ 1
351.15；m/z实测值：352.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49–8.46(m,1H),8.09(d,J＝1.5Hz,1H),7.93(d,J＝5.9Hz,1H),7.83–7.76(m,1H),7.24(d,J＝8.3Hz,1H),6.30–
6.24(m,1H),5.89(d,J＝ 2.2Hz,1H),4.71(s,2H),4.40(s,2H),3.64–3.53(m,1H),2.29–
2.07(m,4H),2.03–1.90(m,1H),1.87–1.76(m,1H)。
351.15；m/z实测值：352.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49–8.46(m,1H),8.09(d,J＝1.5Hz,1H),7.93(d,J＝5.9Hz,1H),7.83–7.76(m,1H),7.24(d,J＝8.3Hz,1H),6.30–
6.24(m,1H),5.89(d,J＝ 2.2Hz,1H),4.71(s,2H),4.40(s,2H),3.64–3.53(m,1H),2.29–
2.07(m,4H),2.03–1.90(m,1H),1.87–1.76(m,1H)。
[1794] 实例348
[1795]
[1796] 5-{3-[(6-氨基吡嗪-2-基)氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}吡嗪-2-胺。
[1797] 使用类似于实例164中所述的条件，用DMSO作为溶剂，通过微波辐射在140℃下加热6小时，用2-氨基-6-氯吡嗪制备标题化合物。MS(ESI)：C18H17FN6O的质量计算值：+ 1
352.14；m/z实测值：353.1[M+H]。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28–8.24(m,1H),8.00(d,J＝ 1.5Hz,1H),7.72–7.65(m,1H),7.55(d,J ＝ 3.8Hz,2H),7.26(d,J ＝ 8.3Hz,1H),6.70(s,2H),6.51(s,2H),3.60–3.47(m,1H),2.22–2.03(m,4H),1.99–1.85(m,1H),1.83–
1.70(m,1H)。
352.14；m/z实测值：353.1[M+H]。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28–8.24(m,1H),8.00(d,J＝ 1.5Hz,1H),7.72–7.65(m,1H),7.55(d,J ＝ 3.8Hz,2H),7.26(d,J ＝ 8.3Hz,1H),6.70(s,2H),6.51(s,2H),3.60–3.47(m,1H),2.22–2.03(m,4H),1.99–1.85(m,1H),1.83–
1.70(m,1H)。
[1798] 实例349
[1799]
[1800] 5-[4-环丁基-2-氟-3-(嘧啶-5-基氧基)苯基]吡嗪-2-胺。
[1801] 使用类似于实例164中所述的条件，用DMSO作为溶剂，通过微波辐射在140℃下加热2小时，用5-溴嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C18H16FN5O的质量计算+ 1
值：337.13；m/z 实 测 值：338.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.94(s,1H),8.46–
8.42(m,1H),8.40(s,2H),8.09(d,J ＝ 1.5Hz,1H),7.87–7.80(m,1H),7.31–
7.27(m,1H),4.78(s,2H),3.69–3.58(m,1H),2.30–2.10(m,4H),2.07–
1.92(m,1H),1.90–1.76(m,1H)。
值：337.13；m/z 实 测 值：338.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.94(s,1H),8.46–
8.42(m,1H),8.40(s,2H),8.09(d,J ＝ 1.5Hz,1H),7.87–7.80(m,1H),7.31–
7.27(m,1H),4.78(s,2H),3.69–3.58(m,1H),2.30–2.10(m,4H),2.07–
1.92(m,1H),1.90–1.76(m,1H)。
[1802] 实例350
[1803]
[1804] 6-[3-(5-氨基吡嗪-2-基)-6-环丁基-2-氟苯氧基]哒嗪-4-胺。
[1805] 使用类似于实例164中所述的条件，用DMSO作为溶剂，通过微波辐射在180℃下加热2小时，用6-氯-4-哒嗪胺制备标题化合物。MS(ESI)：C18H17FN6O的质量计+ 1算 值：352.14；m/z 实 测 值：353.1[M+H]。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.32(d,J ＝
2.0Hz,1H),8.25(s,1H),8.04–7.97(m,1H),7.74–7.67(m,1H),7.26(d,J ＝ 8.3Hz,1H),6.68(s,2H),6.60(s,2H),6.23(d,J ＝ 2.0Hz,1H),3.58–3.46(m,1H),2.17–
2.02(m,4H),1.98–1.84(m,1H),1.80–1.69(m,1H)。
2.0Hz,1H),8.25(s,1H),8.04–7.97(m,1H),7.74–7.67(m,1H),7.26(d,J ＝ 8.3Hz,1H),6.68(s,2H),6.60(s,2H),6.23(d,J ＝ 2.0Hz,1H),3.58–3.46(m,1H),2.17–
2.02(m,4H),1.98–1.84(m,1H),1.80–1.69(m,1H)。
[1806] 实例351
[1807]
[1808] 5-[4-叔丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
[1809] 步骤A：(3-溴-6-(叔丁基)-2-氟苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷.
[1810] 向100mL圆底烧瓶中加入搅拌棒、THF(38.0mL)、叔丁基(2-(叔丁基)-6-氟苯氧基)二甲基硅烷(5.0g,18mmol)和N,N,N',N'-四甲基乙二胺(1.6mL,19mmol)。将烧瓶冷却至-78℃，然后用仲丁基锂(14mL，20mmol，1.4M的己烷溶液)处理6min。将所得混合物搅拌2小时，然后在2min内用由四溴化碳(8.7mL,26mmol)和THF(8.0mL)组成的溶液进行处理。将所得混合物在-78℃下搅拌另外2h。然后将反应混合物升温至室温，再搅拌18h。接着将反应混合物倾注于NH4Cl饱和溶液中并用EtOAc(200mL)萃取。将有机相分离，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过FCC纯化生成标题化合物。
[1811] 步骤B：3-溴-6-(叔丁基)-2-氟苯酚.
[1812] 向100mL圆底烧瓶中加入搅拌棒、(3-溴-6-(叔丁基)-2-氟苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(6.4g,18mmol)、THF(44.0mL)和TBAF(25.0g，24.0mmol，1M的己烷溶液)。将混合物搅拌2小时，然后倾注于NH4Cl(100mL，饱和溶液)中。然后用EtOAc(200mL)萃取含水混合物，将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过FCC纯化生成标题化合物。
[1813] 步骤C：2-(3-溴-6-(叔丁基)-2-氟苯氧基)嘧啶.
[1814] 向20mL微波瓶中加入搅拌棒、3-溴-6-(叔丁基)-2-氟苯酚(1.4g,5.7mmol)、2-氯嘧啶(0.76g,6.3mmol)、碳酸铯(3.6g,11mmol)和乙腈(11.0mL)。将混合物在80℃下加热18小时。过滤反应混合物，并使滤液直接经历FCC，得到标题化合物(0.95g,51％)。
1
H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝4.8Hz,2H),7.37(dd,J＝8.8,6.7Hz,1H),7.12(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.09–7.05(m,1H),1.35(s,9H)。
1
H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝4.8Hz,2H),7.37(dd,J＝8.8,6.7Hz,1H),7.12(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.09–7.05(m,1H),1.35(s,9H)。
[1815] 步骤D：5-[4-叔丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
[1816] 以中间体A的步骤D的类似方式，将5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶偶联到2-(3-溴-6-(叔丁基)-2-氟苯氧基)嘧啶，得到标题化合物(10mg,8％)。MS(ESI)：C21H19FN4O的质量计算值：362.15；m/z实+ 1
测 值：363.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.11(s,1H),8.60(d,J ＝ 4.8Hz,2H),8.
53-8.46(m,1H),8.15-8.08(m,1H),7.40-7.30(m,3H),7.11-7.01(m,1H),6.53(dd,J ＝
3.5,1.8Hz,1H),1.45-1.41(m,9H)。
测 值：363.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.11(s,1H),8.60(d,J ＝ 4.8Hz,2H),8.
53-8.46(m,1H),8.15-8.08(m,1H),7.40-7.30(m,3H),7.11-7.01(m,1H),6.53(dd,J ＝
3.5,1.8Hz,1H),1.45-1.41(m,9H)。
[1817] 以下汇总于表4中的实例1-36是假想例，并且除非另外指明，否则可由本领域技术人员利用上述反应方案或通过本领域技术人员公知的合成路径容易地合成。基于本发明所公开的化合物，本领域的技术人员将推断出以下对FLAP具有活性的假想化合物。
[1818] 表4假想例
[1819]
[1820]
[1821]
[1822]
[1823]
[1824]
[1825] D)一般的施用、制剂和剂量
[1826] 本发明提供了可用作FLAP调节剂的取代的杂芳基酮化合物。
[1827] 本发明的特征在于用于治疗对其有需要的患有FLAP介导的疾病和/或障碍的受检者的方法，该方法包括向受检者施用治疗有效量的本发明化合物。具体地，本发明还提供了用于治疗或抑制FLAP介导的疾病和/或障碍或其在患有此类疾病和/或障碍的受检者中的相关症状或并发症的进展的方法，其中该方法包括向受检者施用治疗有效量的本发明化合物。
[1828] 本发明的实施例包括其中式(I)的化合物为FLAP调节剂的方法。
[1829] 本发明的实施例包括在制备用于治疗FLAP介导的疾病和/或障碍的药剂时使用式(I)的化合物。
[1830] 本发明的实施例包括使用式(I)的化合物作为药物。
[1831] 式(I)的化合物具有FLAP调节效应并且可用作例如以下FLAP介导的疾病和/或障碍或相关症状或并发症的治疗剂：呼吸障碍、心脏或心血管疾病、自身免疫障碍、致癌以及它们的相关症状或并发症。
[1832] 式(I)的化合物可通过口服或非肠道施用，并且在配制成适于预期施用途径的制剂后，它们可用作治疗FLAP介导的疾病和/或障碍的治疗剂。FLAP介导的疾病和/或障碍包括但不限于与白三烯合成途径相关的疾病和/或障碍，因此可通过用本发明化合物处理来进行治疗、控制或在一些情况下预防。
[1833] 本发明的一个方面提供了用于在对其有需要的受检者中响应于FLAP的调节而治疗疾病和/或障碍或它们的相关症状或并发症的方法，该方法包括向受检者施用治疗有效量或预防有效量的式(I)的化合物或其形式。
[1834] 本发明的另一个方面提供了用于在对其有需要的受检者中治疗选自下列的疾病和/或障碍的方法：呼吸疾病和/或障碍、心脏和心血管疾病和/或障碍、自身免疫疾病和/或障碍、致癌以及它们的相关症状或并发症，该方法包括向受检者施用治疗有效量或预防有效量的式(I)的化合物或其形式。
[1835] 更具体地，本发明涉及治疗加重、非过敏性哮喘、阿司匹林加重呼吸疾病、肺动脉高压、纤维化肺疾病、急性呼吸窘迫综合征、阻塞性睡眠呼吸暂停和慢性阻塞性肺疾病或它们在患有此类疾病和/或障碍的受检者中的相关症状或并发症的方法，其中该方法包括向受检者施用治疗有效量或预防有效量的式(I)的化合物或其形式。
[1836] 此外，本发明涉及治疗心肌梗死、动脉粥样硬化与冠状动脉疾病、中风、主动脉瘤、动脉粥样硬化或它们在患有此类疾病和/或障碍的受检者中的相关症状或并发症的方法，其中该方法包括向受检者施用治疗有效量或预防有效量的式(I)的化合物或其形式。
[1837] 另外，本发明还涉及治疗类风湿性关节炎、炎性肠病，肾炎、脊柱关节炎、多肌炎、皮肌炎、痛风性溢出物、系统性红斑狼疮、系统性硬化、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、过敏性皮炎和哮喘的方法，其中该方法包括向受检者施用治疗有效量或预防有效量的式(I)的化合物或其形式。
[1838] 最后，本发明还涉及治疗肿瘤细胞增殖、分化和凋亡、肿瘤相关血管生成以及癌细胞的转移和侵入的方法，其中该方法包括向受检者施用治疗有效量或预防有效量的式(I)的化合物或其形式。
[1839] 本发明的另一方面提供了包含至少一种式(I)的化合物或其形式以及药学上可接受的载体的药物组合物。
[1840] 本发明的特征还在于用于治疗对其有需要的患有FLAP介导的疾病和/或障碍的受检者的方法，所述方法包括向受检者施用治疗有效量的包含至少一种本发明化合物的药物组合物。
[1841] 另外，本发明的另一方面涉及使用式(I)的化合物或其形式制备可用于在对其有需要的受检者中治疗FLAP介导的疾病和/或障碍的药物。
[1842] 在本发明化合物的临床应用中，可以向其加入药学上可接受的添加剂，以根据其预期施用途径配制多种制剂，并且可以施用制剂。
[1843] 在本文中可使用常用于药物组合物领域的多种添加剂，包括例如明胶、乳糖、蔗糖、二氧化钛、淀粉、结晶纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、玉米淀粉、微晶蜡、白凡士林、偏硅铝酸镁、无水磷酸钙、柠檬酸、柠檬酸三钠、羟丙基纤维素、山梨糖醇、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚山梨醇酯、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、硬化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、棕榈油酸、轻质硅酸酐、滑石、植物油、苄醇、阿拉伯树胶、丙二醇、聚烷撑二醇、环糊精和羟丙基环糊精。
[1844] 本发明化合物与此类添加剂合并可配制成多种制剂形式，例如固体制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂和栓剂；以及液体制剂，如糖浆剂、酏剂和注射剂。这些制剂可通过药物组合物领域中的任何已知方法制备。液体制剂可具有在使用前溶解或悬浮于水或任何其他合适介质中的形式。具体就注射剂而言，如果需要，制剂可溶解或悬浮于生理盐水或葡萄糖溶液，并且可以向其加入缓冲液和防腐剂。
[1845] 本发明化合物对动物有效，包括人和其他哺乳动物。任何普通内科医生、兽医或临床医生可容易地确定用本发明化合物治疗的必要性(如果有的话)。
[1846] 治疗由FLAP介导的疾病和/或障碍或它们的相关症状或并发症的技术人员可从后文给出的测试结果和其他信息确定每日有效量。如本领域技术人员所熟知，施用的确切剂量和频率取决于所用的具体本发明化合物、所治疗的特定疾病和/或障碍或它们的相关症状或并发症、所治疗的疾病和/或障碍或它们的相关症状或并发症的严重性、具体患者的年龄、体重和总体身体状况以及患者可能正在服用的其他药剂。此外，很明显，所述每日有效量可根据接收治疗的患者的响应和/或根据开具本发明的化合物的医师的评价降低或增加。本文中提到的每日有效量范围因此仅是实施本发明的指导性指标。
[1847] 优选地，用于治疗本发明所述的FLAP疾病和/或障碍的方法使用本文定义的任何化合物，剂型将含有药学上可接受的载体，所述药学上可接受的载体含有约1mg至约1000mg；特别是约0.5mg至约500mg的所述化合物，并且所述剂型可构造为适用于所选施用模式的任何形式。但剂量可随受检者的要求、所治疗的疾病和/或障碍或它们的相关症状或并发症的严重程度和所采用的化合物而异。可采用每日施用或周期后给药。
[1848] 将本发明化合物投入例如临床应用时，其剂量及其施用频率可随患者的性别、年龄、体重和病症以及用化合物治疗所需的类型和范围而异。就口服施用而言，一般来讲，化合物剂量可为约0.01mg/kg/天至约100mg/kg体重/天或在约0.03mg/kg/天至约1mg/kg/天的范围内。口服施用频率优选地为每天一次至几次。就非肠道施用而言，剂量可在约0.001mg/kg/天至约10mg/kg/天的范围内、在约0.001mg/kg/天至约0.1mg/kg/天的范围内或在约0.01mg/kg/天至约0.1mg/kg/天的范围内。非肠道施用频率优选地为每天一次至几次。就口服施用而言，优选地以片剂形式提供组合物，该片剂含有约1.0mg至约1000mg活性成分，特别是1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、
300mg、400mg、500mg、600mg、750mg、800mg、900mg和1000mg活性成分，以根据待治疗受检者的症状来调节剂量。化合物可以按每天1至4次的方案施用，优选地每天一次或两次。
300mg、400mg、500mg、600mg、750mg、800mg、900mg和1000mg活性成分，以根据待治疗受检者的症状来调节剂量。化合物可以按每天1至4次的方案施用，优选地每天一次或两次。
[1849] 普通内科医生、兽医和临床医生可容易地确定治疗、预防、抑制、减缓或阻止预期疾病所需的药物化合物的有效剂量，并且可容易地用该化合物治疗患病患者。
[1850] 本发明的药物组合物每单位剂量单位(例如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每支栓剂、每茶匙等)将含有约0.001mg/kg/天至约10mg/kg/天(特别是约0.01mg/kg/天至约1mg/kg/天；且更特别是约0.1mg/kg/天至约0.5mg/kg/天)，并且可以以约0.001mg/kg/天至约30mg/kg/天(特别是约0.01mg/kg/天至约2mg/kg/天，更特别是约
0.1mg/kg/天至约1mg/kg/天，甚至更特别是约0.5mg/kg/天至约1mg/kg/天)的剂量提供。
0.1mg/kg/天至约1mg/kg/天，甚至更特别是约0.5mg/kg/天至约1mg/kg/天)的剂量提供。
[1851] 优选这些组合物呈单位剂型如片剂、丸剂、胶囊剂、用于重构或吸入的干粉剂、颗粒剂、锭剂、无菌肠胃外给药溶液剂或混悬剂、定量气雾剂或液体喷剂、滴剂、安瓿剂、自动注射器装置或栓剂，供经口施用、经鼻施用、舌下施用、眼内施用、透皮施用、肠胃外施用、直肠施用、阴道施用、干粉吸入器施用或其他吸入或吹入途径施用。另选地，组合物可以适用于每天1次至4次、优选地每天一次或两次施用的形式提供；例如所述活性化合物的不溶性盐，如癸酸盐，可适于提供用于肌内注射的贮库型制剂。
[1852] 制剂可含有在制剂的约1.0至约100重量％范围内或在约1.0至约60重量％范围内的量的本发明化合物。制剂可含有任何其他治疗有效化合物。
[1853] 本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。一般来讲，此类前药将是所述化合物的功能衍生物，其可容易地在体内转化成所需的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”应涵盖用具体公开的化合物或者用可能未具体公开、但在施用给受检者后在体内转化为指定化合物的化合物来治疗多种所述障碍。例如，在“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard编辑，Elsevier,1985中描述了用于选择和制备合适的前药衍生物的常规程序。
[1854] 化合物的一些结晶形式可以多晶型物存在并同样意在包括在本发明内。此外，一些化合物可与水形成溶剂化物(如水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物，这样的溶剂化物也意在涵盖于本发明的范围内。
[1855] 如果用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物，则这些异构体可通过常规技术如制备色谱来分离。化合物可制备为外消旋形式或者通过立体专一性合成或通过拆分制备为单独的对映体或非对映体。化合物可例如通过标准技术拆分成其组分对映体或非对映体，例如通过与光学活性碱形成盐来形成立体异构体对，然后是分步结晶和游离酸的再生。化合物也可通过形成立体异构的酯或酰胺，然后进行色谱分离和手性助剂的移除来拆分。另选地，可用手性HPLC柱拆分化合物。应理解，所有立体异构体、外消旋混合物、非对映体、顺反异构体及它们的对映体均涵盖在本发明的范围内。
[1856] E)用法
[1857] 剂量
[1858] 为制备药物组合物如片剂，将主要活性成分与药用载体如常规的制片成分如稀释剂、粘结剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、抗粘剂和助流剂混合。合适的稀释剂包括但不限于淀粉(即可水解的玉米、小麦或马铃薯淀粉)、乳糖(粒状、喷雾干燥的或无水的)、蔗糖、蔗糖基稀释剂(糖果剂的糖；蔗糖加上约7至10重量％的转化糖；蔗糖加上约3重量％的改性糊精；蔗糖加上转化糖，约4重量％的转化糖，约0.1至0.2重量％的玉米淀粉和硬脂酸TM镁)、右旋糖、肌糖、甘露糖醇、山梨糖醇、微晶纤维素(即得自FMC公司的AVICEL 微晶纤维素)、磷酸氢钙、硫酸钙二水合物、乳酸钙三水合物等。合适的粘结剂和粘合剂包括但不限于阿拉伯树胶、瓜耳胶、黄蓍胶、蔗糖、明胶、葡萄糖、淀粉和纤维素(即甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素等)、水溶性或水分散性粘结剂TM
(如藻酸及其盐、硅酸镁铝、羟乙基纤维素[即得自Hoechst Celanese的TYLOSE ]、聚乙二醇、多糖酸、膨润土、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯和预胶凝淀粉)等。合适的崩解剂包括但不限于淀粉(玉米、马铃薯等)、羧甲淀粉钠、预胶凝淀粉、粘土(硅酸镁铝)、纤维素(如交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素)、藻酸盐、预胶凝淀粉(即玉米淀粉等)、树胶(即琼脂、瓜耳胶、刺槐豆胶、刺梧桐树胶(karaya)、果胶和黄蓍胶)、交联的聚乙烯基吡咯烷酮等。合适的润滑剂和抗粘剂包括但不限于硬脂酸盐(硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸钠)、硬脂酸、滑石、蜡、stearowet、硼酸、氯化钠、DL-亮氨酸、carbowax4000、carbowax 6000、油酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁等。合适的助流剂包括但不限于滑TM
石、玉米淀粉、二氧化硅(即，得自Cabot的CAB-O-SIL 二氧化硅、得自W.R.Grace/DavisonTM TM
的SYLOID 二氧化硅和得自Degussa的AEROSIL 二氧化硅)等。可向可咀嚼的固体剂型中加入甜味剂和香味剂以改善该口服剂型的适口性。此外，可向固体剂型添加或涂布着色剂和涂布剂以便易于识别药物或出于美学目的。这些载体与药物活性物质配制在一起，以提供具有治疗释药特征的药物活性物质的精确、适宜剂量。
(如藻酸及其盐、硅酸镁铝、羟乙基纤维素[即得自Hoechst Celanese的TYLOSE ]、聚乙二醇、多糖酸、膨润土、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯和预胶凝淀粉)等。合适的崩解剂包括但不限于淀粉(玉米、马铃薯等)、羧甲淀粉钠、预胶凝淀粉、粘土(硅酸镁铝)、纤维素(如交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素)、藻酸盐、预胶凝淀粉(即玉米淀粉等)、树胶(即琼脂、瓜耳胶、刺槐豆胶、刺梧桐树胶(karaya)、果胶和黄蓍胶)、交联的聚乙烯基吡咯烷酮等。合适的润滑剂和抗粘剂包括但不限于硬脂酸盐(硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸钠)、硬脂酸、滑石、蜡、stearowet、硼酸、氯化钠、DL-亮氨酸、carbowax4000、carbowax 6000、油酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁等。合适的助流剂包括但不限于滑TM
石、玉米淀粉、二氧化硅(即，得自Cabot的CAB-O-SIL 二氧化硅、得自W.R.Grace/DavisonTM TM
的SYLOID 二氧化硅和得自Degussa的AEROSIL 二氧化硅)等。可向可咀嚼的固体剂型中加入甜味剂和香味剂以改善该口服剂型的适口性。此外，可向固体剂型添加或涂布着色剂和涂布剂以便易于识别药物或出于美学目的。这些载体与药物活性物质配制在一起，以提供具有治疗释药特征的药物活性物质的精确、适宜剂量。
[1859] 通常将这些载体与药物活性物质混合以形成含有本发明的药物活性物质形式或它们的药学上可接受的盐的均质混合物的固体预制剂组合物。预制剂通常将通过三种常用方法中的一者形成：(a)湿法制粒、(b)干法制粒和(c)干混法。当将这些预制剂组合物称为均匀时，意指活性成分在整个组合物中均匀分散，使得该组合物可易于细分成等效剂型，例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将这种固体预制剂组合物细分成含有约0.1mg至约500mg本发明活性成分的上述类型的单位剂型。也可将含有新组合物的片剂或丸剂配制成多层片剂或丸剂以提供持续释放产品或提供双释放产品。例如，双释放片剂或丸剂可包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者呈覆盖前者的包层形式。这两种组分可通过肠溶层分开，该肠溶层起到防止在胃中崩解的作用，进而使内组分完整地进入十二指肠或延迟药物释放。多种材料可用于这样的肠溶层或包衣，这类材料包括多种聚合物材料如紫胶、乙酸纤维素(即乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三甲酸纤维素)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、甲基丙烯酸酯和乙基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物等。还可通过用在溶液中微溶或不溶的物质(对于湿法制粒，其充当粘合剂)或呈熔融形式的低熔固体(在湿法制粒中，其可掺入活性成分)包膜或湿法制粒制成持续释放片剂。这些材料包括天然和合成的聚合物蜡、氢化油、脂肪酸和醇(即蜂蜡、卡洛巴蜡、鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇等)、脂肪酸酯、金属皂及其他可接受的可用来制粒、包衣、截留或以其他方式限制活性成分的溶解性从而获得长效或持续释放产品的材料。
[1860] 可加入本发明的新组合物中以便经口或通过注射施用的液体形式包括但不限于水性溶液、适当调味的糖浆、水性或油悬浮液、含可食用油如棉籽油、芝蔴油、椰子油或花生油的调味乳液，以及酏剂和类似药用溶媒。适用于水性悬浮液的合适助悬剂包括合成和天然的胶(如金合欢、琼脂、海藻酸盐(酯)(即海藻酸丙烯酯、海藻酸钠等)、瓜耳胶、卡拉牙胶、刺槐豆胶、果胶、黄蓍胶和黄原胶)、纤维素(如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素和它们的组合)、合成聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆(即聚羧乙烯)和聚乙二醇)、粘土(如膨润土、锂蒙脱石、绿坡缕石或海泡石)，以及其他药用助悬剂(如卵磷脂、明胶等)。合适的表面活性剂包括但不限于多库酯钠、十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯、辛基酚聚醚-9、壬基酚聚醚-10、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、polyoxamer 188、polyoxamer 235及它们的组合。合适的反絮凝剂或分散剂包括药品等级的卵磷脂。合适的絮凝剂包括但不限于简单的中性电解质(如氯化钠、氯化钾等)、高电荷不溶性聚合物和高分子电解质物质、水溶性二价或三价离子(如钙盐、明矾或硫酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐(其可在制剂中既用作pH缓冲剂又用作絮凝剂)。合适的防腐剂包括但不限于对羟基苯甲酸酯(如甲酯、乙酯、正丙酯和正丁酯)、山梨酸、乙基汞硫代水杨酸钠、季铵盐、苄醇、苯甲酸、葡萄糖酸氯己定、苯乙醇等。可用于液体药物剂型中的液体溶媒有许多，但用在特定剂型中的液体溶媒必须是与助悬剂相容的。例如，非极性液体溶媒如脂肪酯和油类液体溶媒最好与诸如低HLB(亲水-亲油平衡值)的表面活性剂、锂蒙脱石硬脂基二甲基苄基铵、水不溶性树脂、水不溶性成膜聚合物等之类的助悬剂一起使用。相反，极性液体如水、醇、多元醇和二醇类最好与诸如较高HLB的表面活性剂、粘土、硅酸盐、树胶、水溶性纤维素、水溶性聚合物等之类的助悬剂一起使用。对于非肠道施用，无菌混悬剂和溶液剂是期望的。可用于非肠道施用的液体形式包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。当需要进行静脉内施用时，采用通常含有合适防腐剂的等渗制剂。
[1861] 此外，本发明的化合物可以鼻内剂型通过使用合适的鼻内溶媒或通过透皮皮肤贴剂施用，它们的组合物是本领域普通技术人员熟知的。为了以透皮递送体系的形式给药，在整个剂量方案中治疗剂量的施用当然将是连续的而不是间断的。
[1862] 本发明的化合物还可以脂质体递送体系(如小的单层囊泡、大的单层囊泡、多层囊泡等)的形式施用。脂质体可用多种磷脂如胆固醇、硬脂胺、磷脂酰胆碱等形成。
[1863] 本发明的药物组合物的日剂量可在约0.1mg至约5000mg的广泛范围内变化；优选地，对于普通人，每天的剂量将在约1mg至约100mg的范围内。对于口服，组合物优选以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250或500毫克的活性成分的片剂形式提供，以根据待治疗受检者的症状来调节剂量。有利的是，本发明的化合物可以单次日剂量施用，或总的日剂量可以每日两次、三次或四次的分剂量施用。
[1864] 对于本领域技术人员还显而易见的是，本发明的活性化合物或其药物组合物的治疗有效剂量将随所需效果而异。因此，本领域技术人员可容易地确定待施用的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的具体化合物、施用方式、制剂强度和疾病状况的进展而异。另外，与接受治疗的具体受检者相关的因素，包括受检者年龄、体重、饮食和施用时间，将导致需要将剂量调整至适当的治疗水平。因此，上述剂量为一般情况的示例。当然，可能会存在其中应使用较高或较低剂量范围的个别情况，并且这类情况也在本发明的范围内。
[1865] 当需要将本发明的化合物作为FLAP调节剂用在有此需要的受检者中时，本发明的化合物可以以任何前述组合物和剂量方案施用或通过本领域所确立的那些组合物和剂量方案施用。
[1866] 在其应用中，本发明化合物可与可用于治疗FLAP介导的障碍的任何其他治疗剂合并。
[1867] 组合不仅包括本发明化合物与一种其他活性物质的组合物，还包括本发明化合物与两种或更多种其他活性物质或非药物疗法的组合物。本发明化合物与一种、两种或更多种活性物质的可行组合范围在治疗FLAP介导的障碍的本领域技术人员的知识范围内。
[1868] 具体地，FLAP调节剂与前列腺素调节剂、环氧酶-1调节剂或环氧酶-2调节剂的组合可用于治疗炎性和自身免疫疾病和/或障碍以及心血管疾病和/或障碍或血 管 损 伤 (Z.Yu等 人，“Disruption of the 5-lipoxygenase pathway attenuates atherogenesis consequent to COX-2 deletion in mice,”Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2012,109(17),6727-32；Z.Yu 等 人，“Myeloid Cell5-Lipoxygenase Activating Protein Modulates the Response to Vascular Injury,”Circ.Res.,2012,Epub Dec.18)。由于组胺和白三烯的协同效应，FLAP调节剂和组胺受体1或4拮抗剂的
组合可用于治疗呼吸障碍、过敏性障碍、皮肤病障碍和自身免疫障碍(A.Reicin等人，“Montelukast,a leukotriene receptor antagonist,in combination with loratadine,a histamine receptor antagonist,in the treatment of chronic asthma,”Arch.Intern.Med.,2000,160(16),2418-88；S.Sanada等人，“The effectiveness of montelukast for the treatment of anti-histamine-resistant chronic
urticaria,”Arch.Dermatol.Res.,2005,297(3),134-38)。
组合可用于治疗呼吸障碍、过敏性障碍、皮肤病障碍和自身免疫障碍(A.Reicin等人，“Montelukast,a leukotriene receptor antagonist,in combination with loratadine,a histamine receptor antagonist,in the treatment of chronic asthma,”Arch.Intern.Med.,2000,160(16),2418-88；S.Sanada等人，“The effectiveness of montelukast for the treatment of anti-histamine-resistant chronic
urticaria,”Arch.Dermatol.Res.,2005,297(3),134-38)。
[1869] 制剂
[1870] 为制备本发明的药物组合物，将作为活性成分的一种或多种式(I)的化合物或其盐与药物载体按常规的药物配混技术紧密混合，所述载体可呈多种形式，具体取决于施用(如口服或非肠道施用)所需的制剂形式。合适的药学上可接受的载体是本领域所熟知的。有关这些药学上可接受的载体中的一些的描述可在American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Society of Great Britain出版的The Handbook of Pharmaceutical Excipients中找到。
[1871] 出于施用目的，本发明的化合物可配制成各种药物形式。配制药物组合物的方法在多种出版物中均有描述，诸如Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets，第二修订增发版，第1-3卷，Lieberman等人编辑；Pharmaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications，第1-2卷，Avis等人编辑；以及Pharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems，第1-2卷，Lieberman等人编辑；Marcel Dekker,Inc出版。
[1872] F)生物学实例
[1873] 使用以下程序确定本发明化合物治疗FLAP介导的疾病和/或障碍或其相关症状或并发症的能力。结合测定数据代表从两个不同测定板获得的平均值，其中样品在每个板一式两份运行。人全血测定数据代表使用来自至少一个健康供体的全血在测定板上的单个重复样。
[1874] FLAP结合测定
[1875] 使用以下测定测试化合物对FLAP的调节活性。通过聚合酶链反应扩增人和鼠FLAP编码DNA并克隆到具有NH2-末端6-His标签的pFastBac1(Invitrogen)中，以便在草地贪夜蛾(Spodoptera frugiperda)(Sf-9)细胞中表达。将含FLAP膜制备为FITC标记的FLAP调节剂(3-(3-(叔丁基硫代)-1-(4-氯苄基)-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-2,2-二甲基丙酸)。以HTRF格式(均相时间分辨荧光)进行FLAP结合测定。将含FLAP膜(对于人，最终为1μg/孔)在存在HTRF配体、[5-[({[2-(2-{3-[3-(叔丁基硫烷基)-1-(4-氯苄基)-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基丙酰基}肼基)-2-氧乙基]硫烷基}乙酰基)氨基]-2-(6-羟基-3-氧-3H-氧杂蒽-9-基)苯甲
酸](最终25nM)、铽标记的抗His标签抗体(最终0.5ng/孔，得自Cisbio)和化合物的情况下温育。使反应继续进行2小时，然后在Envision读板器上以HTRF模式读板。将数据表达为HTRF比率。
酸](最终25nM)、铽标记的抗His标签抗体(最终0.5ng/孔，得自Cisbio)和化合物的情况下温育。使反应继续进行2小时，然后在Envision读板器上以HTRF模式读板。将数据表达为HTRF比率。
[1876] 对于人FLAP结合测定，用3DX Explorer软件分析数据。以520nm处的相对光单位与495nm处的相对光单位之比计算比率。对于分析，对多次运行所得到的数据求平均值，并且可通过2至20次运行测试每种化合物。每次运行包括两个板，并且每个板中包括重复样。对每个板所得到的数据求平均值，并且将数据导入3DX中。将多次运行所得到的数据合计为计算比率的重复样的平均值，以便计算Ki和IC50值。表5和表6的任一框中记录为字母ND和/或没有数据表明未测定Ki或IC50值。
[1877] 人全血测定
[1878] 使用在含肝素的试管中收集到的人全血进行体外细胞测定，该测定用于测试化合物在人全血中调节白三烯途径的能力。将血液在RPMI介质中1:1稀释，在37℃下用不同浓度的测试化合物预先温育15分钟，然后在37℃下用钙离子载体A23187(7μg/mL)刺激30min。然后将样品离心并移出血浆。用测定缓冲液稀释血浆，使用商业试剂盒(Enzo Life Sciences)测量LTB4浓度。使用程序GraphPad Prism(GraphPad软件)，通过四参数方程计算抑制(调节)重组酶活性(IC50)达到最大效果的一半时所需的每种化合物的浓度。
[1879] 表5FLAP结合和人全血测定数据
[1880]
[1881]
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[1886]
[1887]
[1888] 在上述测定的更多运行中测试以下化合物，并且数据列于表6中。
[1889] 表6FLAP结合和人全血测定数据
[1890]
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[1892]
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