作为DGAT1抑制剂的杂环化合物
阅读：188发布：2021-07-23
专利汇可以提供作为DGAT1抑制剂的杂环化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及通式1杂环化合物，其所有的立体异构和互变异构形式，以及其药学上可接受的盐、 溶剂 化物、多晶型物、前体药物、 羧酸 等排物和N- 氧 化物。本发明也涉及用于制造杂环化合物的工艺以及含有这些杂环化合物的药物组合物。所述化合物及其药物组合物可用于 预防 和 治疗 由二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)尤其是DGAT1介导的 疾病 或病症。本发明还提供一种通过给需要治疗的 哺乳动物 施用有效剂量的所述化合物或其药物组合物而治疗这类疾病或病症的方法。通式1，下面是作为DGAT1抑制剂的杂环化合物专利的具体信息内容。
1.一种通式1化合物：
通式1
或其立体异构体、互变体、药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物；
其中：
Z选自：
-----表示附着点；
n是选自1-5的整数；
m是0或1；
R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
R3是氢或(C1-C12)-烷基；
R5选自氢、(C1-C12)-烷基、CF3、(C3-C7)-环烷基、芳基、或杂环基；
B是由如下通式结构(i)至（x)中的任何一个表示的5元杂芳环；
其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点，R4选自氢、(C1-C12)-烷基或芳基；或B是
包含1或2个N原子的6元杂芳环，其中6元杂芳环可未取代或由下列一或多个基团取代：
卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、硝基、(C1-C12)-烷基、(C2-C12)-烯基、(C2-C12)-炔基、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基；
L选自*NHC(O)NH、*N(CH3)C(O)NH*NHC(S)NH、*SO2NH、*CONH或*NH(C=NR6)NH，其中*表示L对A的附着点，R6选自氢、甲基、氰基或硝基；
A选自(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
其中：
(C1-C12)-烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、硝基、(C3-C12)-环烷基、芳基、杂环基、C(O)Rp、C(O)ORp、NRpRq、C(O)NRpRq、SRp、S(O)Rp或SO2Rp；
(C3-C12)-环烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、硝基、芳基、杂环基、C(O)Rp、C(O)ORp、NRpRq、C(O)NRpRq、SRp、S(O)Rp或SO2Rp；
芳基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、硝基、(C1-C12)-烷基、OCF3、CF3、(C2-C12)-烯基、(C2-C12)-炔基、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基、O-杂环基、C(O)Rp、C(O)ORp、NRpRq、C(O)NRpRq、SRp、S(O)Rp或SO2Rp；或芳基可与包含选自O、N或S的一或多个杂原子的未取代或取代的5或6元环烷基环可选地稠合在一起；
杂环基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、硝基、(C1-C12)-烷基、(C2-C12)-烯基、(C2-C12)-炔基、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基、O-杂环基、C(O)Rp、C(O)ORp、NRpRq、C(O)NRpRq、SRp、S(O)Rp或SO2Rp；
Rp和Rq独立地选自氢、(C1-C12)-烷基、芳基、芳烷基或杂环基，或Rp和Rq连同与其连接的N可选地形成3至7元环；
条件是，A不是甲基。
2.根据权利要求1所述的通式1化合物，由通式1a化合物来表示；
通式1a
或其立体异构体、互变体、药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物；
其中：
Z选自：
-----表示附着点；
n是选自1-5的整数；
m是0或1；
R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
R3是氢或(C1-C12)-烷基；
R5选自氢、(C1-C12)-烷基、CF3、(C3-C7)-环烷基、芳基、或杂环基；
B是由如下通式结构(i)至(x)中的任何一个表示的5元杂芳环；
其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点，R4选自氢、(C1-C12)-烷基或芳基；或B是
包含1或2个N原子的6元杂芳环，其中6元杂芳环可未取代或由下列一或多个基团取代：
卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、硝基、(C1-C12)-烷基、(C2-C12)-烯基、(C2-C12)-炔基、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基；
L选自*NHC(O)NH、*N(CH3)C(O)NH*NHC(S)NH、*SO2NH、*CONH或*NH(C=NR6)NH，其中*表示L对A的附着点，R6选自氢、甲基、氰基或硝基；
A选自(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
其中：
(C1-C12)-烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、硝基、(C3-C12)-环烷基、芳基、杂环基、C(O)Rp、C(O)ORp、NRpRq、C(O)NRpRq、SRp、S(O)Rp或SO2Rp；
(C3-C12)-环烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、硝基、芳基、杂环基、C(O)Rp、C(O)ORp、NRpRq、C(O)NRpRq、SRp、S(O)Rp或SO2Rp；
芳基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、硝基、(C1-C12)-烷基、OCF3、CF3、(C2-C12)-烯基、(C2-C12)-炔基、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基、O-杂环基、C(O)Rp、C(O)ORp、NRpRq、C(O)NRpRq、SRp、S(O)Rp或SO2Rp；或芳基可与包含选自O、N或S的一或多个杂原子的未取代或取代的5或6元环烷基环可选地稠合在一起；
杂环基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、硝基、(C1-C12)-烷基、(C2-C12)-烯基、(C2-C12)-炔基、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基、O-杂环基、C(O)Rp、C(O)ORp、NRpRq、C(O)NRpRq、SRp、S(O)Rp或SO2Rp；
Rp和Rq独立地选自氢、(C1-C12)-烷基、芳基、芳烷基或杂环基，或Rp和Rq连同与其连接的N可选地形成3至7元环；
条件是，A不是甲基。
3.根据权利要求2所述的通式1化合物，其中：
B是
其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；
Z是
-----表示附着点；
n是选自1-5的整数；
m是0或1；
R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
R3是氢或(C1-C12)-烷基；
R5选自氢、(C1-C12)-烷基、CF3、(C3-C7)-环烷基、芳基、和杂环基；以及
A选自(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
其中：
(C1-C12)-烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
(C3-C12)-环烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、芳基和杂环基；
芳基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C1-C12)-烷基、OCF3、CF3、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基，或芳基可与包含选自O、N或S的一或多个杂原子的未取代或取代的5或6元环烷基环可选地稠合在一起；
杂环基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基；
条件是，A不是甲基。
4.根据权利要求2所述的通式1化合物，其中：
B是
其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；
Z选自：
-----表示附着点；
n是选自1-5的整数；
m是0或1；
R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
R3是氢或(C1-C12)-烷基；
R5选自氢、(C1-C12)-烷基、CF3、(C3-C7)-环烷基、芳基、或杂环基；
A选自(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
其中：
(C1-C12)-烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
(C3-C12)-环烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、芳基或杂环基；
芳基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C1-C12)-烷基、OCF3、CF3、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基；或芳基可与包含选自O、N或S的一或多个杂原子的未取代或取代的5或6元环烷基环可选地稠合在一起；
杂环基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基；
条件是，A不是甲基。
5.根据权利要求2所述的通式1化合物，其中：
B是
其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；
Z选自：
-----表示附着点；
n是选自1-5的整数；
m是0或1；
R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
R3是氢或(C1-C12)-烷基；
R5选自氢、(C1-C12)-烷基、CF3、(C3-C7)-环烷基、芳基、或杂环基；以及
A选自(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
其中：
(C1-C12)-烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
(C3-C12)-环烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、芳基或杂环基；
芳基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C1-C12)-烷基、OCF3、CF3、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基；或芳基可与包含选自O、N或S的一或多个杂原子的未取代或取代的5或6元环烷基环可选地稠合在一起；
杂环基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基；
条件是，A不是甲基。
6.根据权利要求1所述的通式2化合物，其中：
B是
其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；Z选自：
-----表示附着点；
n是选自1-5的整数；
m是0或1；
R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
R3是氢或(C1-C12)-烷基；
R5选自氢、(C1-C12)-烷基、CF3、(C3-C7)-环烷基、芳基、或杂环基；以及
A选自(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
其中：
(C1-C12)-烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
(C3-C12)-环烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、芳基或杂环基；
芳基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C1-C12)-烷基、OCF3、CF3、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基；或芳基可与包含选自O、N或S的一或多个杂原子的未取代或取代的5或6元环烷基环可选地稠合在一起；
杂环基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基；
条件是，A不是甲基。
7.根据权利要求1所述的通式1化合物，由通式1b化合物来表示，
通式1b
或其立体异构体、互变体、药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物；
其中：
Z选自：
-----表示附着点；
n是选自1-5的整数；
m是0或1；
R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
R3是氢或(C1-C12)-烷基；
R5选自氢、(C1-C12)-烷基、CF3、(C3-C7)-环烷基、芳基、或杂环基；
B是由如下通式结构(i)至(x)中的任何一个表示的5元杂芳环；
其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点，R4选自氢、(C1-C12)-烷基或芳基；或B是
包含1或2个N原子的6元杂芳环，其中6元杂芳环可未取代或由下列一或多个基团取代：
卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、硝基、(C1-C12)-烷基、(C2-C12)-烯基、(C2-C12)-炔基、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基；以及
A选自(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
其中：
(C1-C12)-烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、硝基、(C3-C12)-环烷基、芳基、杂环基、C(O)Rp、C(O)ORp、NRpRq、C(O)NRpRq、SRp、S(O)Rp或SO2Rp；
(C3-C12)-环烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基；氰基、硝基、芳基、杂环基、C(O)Rp、C(O)ORp、NRpRq、C(O)NRpRq、SRp、S(O)Rp或SO2Rp；
芳基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、硝基、(C1-C12)-烷基、OCF3、CF3、(C2-C12)-烯基、(C2-C12)-炔基、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基、O-杂环基、C(O)Rp、C(O)ORp、NRpRq、C(O)NRpRq、SRp、S(O)Rp或SO2Rp，或芳基可与包含选自O、N或S的一或多个杂原子的未取代或取代的5或6元环烷基环可选地稠合在一起；
杂环基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、硝基、(C1-C12)-烷基、(C2-C12)-烯基、(C2-C12)-炔基、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基、O-杂环基、C(O)Rp、C(O)ORp、NRpRq、C(O)NRpRq、SRp、S(O)Rp或SO2Rp；
Rp和Rq独立地选自氢、(C1-C12)-烷基、芳基、芳烷基或杂环基，或Rp和Rq连同与其连接的N可选地形成3至7元环；
条件是，A不是甲基。
8.根据权利要求7所述的通式1化合物，其中：
B是
其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；
Z选自：
-----表示附着点；
n是选自1-5的整数；
m是0或1；
R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
R3是氢或(C1-C12)-烷基；
R5选自氢、(C1-C12)-烷基、CF3、(C3-C7)-环烷基、芳基、或杂环基；以及
A选自(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
其中：
(C1-C12)-烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
(C3-C12)-环烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、芳基或杂环基；
芳基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C1-C12)-烷基、OCF3、CF3、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基；或芳基可与包含选自O、N或S的一或多个杂原子的未取代或取代的5或6元环烷基环可选地稠合在一起；
杂环基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基；
条件是，A不是甲基。
9.根据权利要求1所述的通式7化合物，其中：
B是
其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；
Z选自：
-----表示附着点；
n是选自1-5的整数；
m是0或1；
R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
R3是氢或(C1-C12)-烷基；
R5选自氢、(C1-C12)-烷基、CF3、(C3-C7)-环烷基、芳基、或杂环基；以及
A选自(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
其中：
(C1-C12)-烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
(C3-C12)-环烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、芳基或杂环基；
芳基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C1-C12)-烷基、OCF3、CF3、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基；或芳基可与包含选自O、N或S的一或多个杂原子的未取代或取代的5或6元环烷基环可选地稠合在一起；
杂环基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基；
条件是，A不是甲基。
10.根据权利要求1所述的通式7化合物，其中：
B是
其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；Z选自：
-----表示附着点；
n是选自1-5的整数；
m是0或1；
R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
R3是氢或(C1-C12)-烷基；
R5选自氢、(C1-C12)-烷基、CF3、(C3-C7)-环烷基、芳基、或杂环基；以及
A选自(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
其中：
(C1-C12)-烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
(C3-C12)-环烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、芳基或杂环基；
芳基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C1-C12)-烷基、OCF3、CF3、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基；或芳基可与包含选自O、N或S的一或多个杂原子的未取代或取代的5或6元环烷基环可选地稠合在一起；
杂环基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基；
条件是，A不是甲基。
11.根据权利要求1所述的通式7化合物，其中：
B是
其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；
Z选自：
-----表示附着点；
n是选自1-5的整数；
m是0或1；
R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
R3是氢或(C1-C12)-烷基；
R5选自氢、(C1-C12)-烷基、CF3、(C3-C7)-环烷基、芳基、和杂环基；以及
A选自(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
其中：
(C1-C12)-烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
(C3-C12)-环烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、芳基或杂环基；
芳基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C1-C12)-烷基、OCF3、CF3、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基；或芳基可与包含选自O、N或S的一或多个杂原子的未取代或取代的5或6元环烷基环可选地稠合在一起；
杂环基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基；
条件是，A不是甲基。
12.根据权利要求1所述的通式1化合物，由通式1c化合物来表示，
通式1c
或其立体异构体、互变体、药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物；
其中：
Z选自：
-----表示附着点；
n是选自1-5的整数；
m是0或1；
R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
R3是氢或(C1-C12)-烷基；
R5选自氢、(C1-C12)-烷基、CF3、(C3-C7)-环烷基、芳基、或杂环基；
B是由如下通式结构(i)至(x)中的任何一个表示的5元杂芳环；
其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点，R4选自氢、(C1-C12)-烷基或芳基；或B是
包含1或2个N原子的6元杂芳环，其中6元杂芳环可未取代或由下列一或多个基团取代：
卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、硝基、(C1-C12)-烷基、(C2-C12)-烯基、(C2-C12)-炔基、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基；以及
A选自(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
其中：
(C1-C12)-烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、硝基、(C3-C12)-环烷基、芳基、杂环基、C(O)Rp、C(O)ORp、NRpRq、C(O)NRpRq、SRp、S(O)Rp或SO2Rp；
(C3-C12)-环烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、硝基、芳基、杂环基、C(O)Rp、C(O)ORp、NRpRq、C(O)NRpRq、SRp、S(O)Rp或SO2Rp；
芳基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、硝基、(C1-C12)-烷基、OCF3、CF3、(C2-C12)-烯基、(C2-C12)-炔基、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基、O-杂环基、C(O)Rp、C(O)ORp、NRpRq、C(O)NRpRq、SRp、S(O)Rp或SO2Rp，或芳基可与包含选自O、N或S的一或多个杂原子的未取代或取代的5或6元环烷基环可选地稠合在一起；
杂环基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、硝基、(C1-C12)-烷基、(C2-C12)-烯基、(C2-C12)-炔基、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基、O-杂环基、C(O)Rp、C(O)ORp、NRpRq、C(O)NRpRq、SRp、S(O)Rp或SO2Rp；
Rp和Rq独立地选自氢、(C1-C12)-烷基、芳基、芳烷基或杂环基，或Rp和Rq连同与其连接的N可选地形成3至7元环；
条件是，A不是甲基。
13.根据权利要求1所述的通式12化合物，其中：
B是
其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；
Z是
-----表示附着点；
n是选自1-5的整数；
m是0或1；
R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
R3是氢或(C1-C12)-烷基；
R5选自氢、(C1-C12)-烷基、CF3、(C3-C7)-环烷基、芳基、或杂环基；以及
A选自(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
其中：
(C1-C12)-烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
(C3-C12)-环烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、芳基或杂环基；
芳基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C1-C12)-烷基、OCF3、CF3、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基，或芳基可与包含选自O、N或S的一或多个杂原子的未取代或取代的5或6元环烷基环可选地稠合在一起；
杂环基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基；
条件是，A不是甲基。
14.根据权利要求1所述的通式12化合物，
其中：
B是
其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；
Z选自：
-----表示附着点；
n是选自1-5的整数；
m是0或1；
R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
R3是氢或(C1-C12)-烷基；
R5选自氢、(C1-C12)-烷基、CF3、(C3-C7)-环烷基、芳基、或杂环基；以及
A选自(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
其中：
(C1-C12)-烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
(C3-C12)-环烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、芳基或杂环基；
芳基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C1-C12)-烷基、OCF3、CF3、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基，或芳基可与包含选自O、N或S的一或多个杂原子的未取代或取代的5或6元环烷基环可选地稠合在一起；
杂环基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基和O-杂环基；
条件是，A不是甲基。
15.根据权利要求1所述的通式12化合物，其中：
B是
其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；
Z选自：
-----表示附着点；
n是选自1-5的整数；
m是0或1；
R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
R3是氢或(C1-C12)-烷基；
R5选自氢、(C1-C12)-烷基、CF3、(C3-C7)-环烷基、芳基、或杂环基；以及
A选自(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
其中：
(C1-C12)-烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
(C3-C12)-环烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、芳基或杂环基；
芳基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C1-C12)-烷基、OCF3、CF3、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基，或芳基可与包含选自O、N或S的一或多个杂原子的未取代或取代的5或6元环烷基环可选地稠合在一起；
杂环基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基；
条件是，A不是甲基。
16.根据权利要求1所述的通式12化合物，其中：
B是
其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；
Z选自：
-----表示附着点；
n是选自1-5的整数；
m是0或1；
R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
R3是氢或(C1-C12)-烷基；
R5选自氢、(C1-C12)-烷基、CF3、(C3-C7)-环烷基、芳基、或杂环基；以及
A选自(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
其中：
(C1-C12)-烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
(C3-C12)-环烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、芳基或杂环基；
芳基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C1-C12)-烷基、OCF3、CF3、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基，或芳基可与包含选自O、N或S的一或多个杂原子的未取代或取代的5或6元环烷基环可选地稠合在一起；
杂环基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基；
条件是，A不是甲基。
17.根据权利要求1所述的通式1化合物，由通式1d化合物来表示，
通式1d
或其立体异构体、互变体、药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物；
其中：
Z选自：
-----表示附着点；
n是选自1-5的整数；
m是0或1；
R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
R3是氢或(C1-C12)-烷基；
R5选自氢、(C1-C12)-烷基、CF3、(C3-C7)-环烷基、芳基、或杂环基；
B是由如下通式结构(i)至(x)中的任何一个表示的5元杂芳环；
其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点，R4选自氢、(C1-C12)-烷基或芳基；或B是
包含1或2个N原子的6元杂芳环，其中6元杂芳环可未取代或由下列一或多个基团取代：
卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、硝基、(C1-C12)-烷基、(C2-C12)-烯基、(C2-C12)-炔基、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基；以及
A选自(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
其中：
(C1-C12)-烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
(C3-C12)-环烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、芳基或杂环基；
芳基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C1-C12)-烷基、OCF3、CF3、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基，或芳基可与包含选自O、N或S的一或多个杂原子的未取代或取代的5或6元环烷基环可选地稠合在一起；
杂环基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基；
条件是，A不是甲基。
18.根据权利要求1所述的通式1化合物，由通式1e化合物来表示，
通式1e
或其立体异构体、互变体、药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物；
其中：
Z选自：
-----表示附着点；
n是选自1-5的整数；
m是0或1；
R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
R3是氢或(C1-C12)-烷基；
R5选自氢、(C1-C12)-烷基、CF3、(C3-C7)-环烷基、芳基、或杂环基；
B是由如下通式结构(i)至（x)中的任何一个表示的5元杂芳环；
其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点，R4选自氢、(C1-C12)-烷基或芳基；或B是
包含1或2个N原子的6元杂芳环，其中6元杂芳环可未取代或由下列一或多个基团取代：
卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、硝基、(C1-C12)-烷基、(C2-C12)-烯基、(C2-C12)-炔基、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基；
R6选自氢、甲基、氰基或硝基；以及
A选自(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
其中：
(C1-C12)-烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
(C3-C12)-环烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、芳基或杂环基；
芳基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C1-C12)-烷基、OCF3、CF3、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基，或芳基可与包含选自O、N或S的一或多个杂原子的未取代或取代的5或6元环烷基环可选地稠合在一起；
杂环基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基；
条件是，A不是甲基。
19.根据权利要求1-18中的任何一个所述的通式1化合物，其中A是未取代或由
下列一或多个基团取代的芳基：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、未取代或取代的(C1-C12)-烷基、OCF3、CF3、未取代或取代的(C3-C12)-环烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的芳氧基、未取代或取代的杂环基、或O-杂环基。
20.根据权利要求1所述的通式19化合物，其中A是芳基，且芳基可与包含选自O、N或S的一或多个杂原子的未取代或取代的5或6元环烷基环可选地稠合在一起。
21.根据权利要求1-18中的任何一个所述的通式1化合物，其中A是未取代或由
下列一或多个基团取代的杂环基：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、未取代或取代的(C1-C12)-烷基、未取代或取代的(C3-C12)-环烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的芳氧基、杂环基或O-杂环基。
22.根据权利要求1-18中的任何一个所述的通式1化合物，其中A是未取代或由下
列一或多个基团取代的(C3-C12)-环烷基：卤素、羟基、未取代或取代的(C1-C12)-烷基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、硝基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基。
23.根据权利要求1-18中的任何一个所述的通式1化合物，其中A是未取代或由下列一或多个基团取代的(C1-C12)-烷基：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、未取代或取代的(C3-C12)-环烷基、未取代或取代的芳基、或未取代或取代的杂环基；条件是，A不是甲基。
24.根据前述权利要求1-23中的任何一个所述的通式1化合物，选自下列物质：
3-（5-（4-（3-（3-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丙酸甲酯；
3-（5-（4-（3-（3-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丙酸；
3-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丙酸甲酯；
3-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丙酸；
3-（5-（4-（3-环己基脲基）苯基）噻唑-2-基）丙酸甲酯
3-（5-（4-（3-环己基脲基）苯基）噻唑-2-基）丙酸；
3-（5-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丙酸甲酯；
3-（5-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丙酸；
3-（5-（4-（4-叔丁基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丙酸甲酯；
3-（5-（4-（4-叔丁基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丙酸；
3-（5-（4-（4-戊基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丙酸甲酯；
3-（5-（4-（4-戊基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丙酸；
3-（5-（4-（3-乙氧基-5-（甲氧基甲基）苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丙酸甲酯；
3-（5-（4-（3-乙氧基-5-（甲氧基甲基）苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丙酸；
3-（5-（4-（4-戊基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丙酸甲酯；
3-（5-（4-（2-萘甲酰）苯基）噻唑-2-基）丙酸；
3-（5-（4-（4-丁氧基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丙酸甲酯；
3-（5-（4-（4-丁氧基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丙酸；
3-（5-（4-（2,4-二甲氧苯基亚磺酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丙酸甲酯；
3-（5-（4-（2,4-二甲氧苯基亚磺酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丙酸；
3-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸甲酯；
3-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸；
2,2-二甲基-3-（5-（4-（3-（4-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丙酸甲酯；
2,2-二甲基-3-（5-（4-（3-（4-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丙酸；
2,2-二甲基-3-（5-（4-（3-（4-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丙酸甲酯；
3-（5-（4-（3-（4-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸；
3-（5-（4-（3-（4-甲氧苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸甲酯；
3-（5-（4-（3-（4-甲氧苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸；
3-（5-（4-（3-环己基脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸甲酯；
3-（5-（4-（3-环己基脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸；
3-（5-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸甲酯；
3-（5-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸；
3-（5-（4-（4-叔丁基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸甲酯；
3-（5-（4-（4-叔丁基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸；
3-（5-（4-联苯基-4-基甲酰胺基苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸甲酯；
3-（5-（4-联苯基-4-基甲酰胺基苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸；
4-（5-（4-（3-（3-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（3-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸；
4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸；
4-（5-（4-（3-（3,4-二甲苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（3,4-二甲苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸；
4-（5-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸；
4-（5-（4-（4-叔丁基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯；
4-（5-（4-（4-叔丁基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸；
4-（5-（4-（4-戊基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯；
4-（5-（4-（4-戊基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸；
4-（5-（4-联苯基-4-基甲酰胺基苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯；
4-（5-（4-联苯基-4-基甲酰胺基苯基）噻唑-2-基）丁酸；
4-（5-（4-（2,4-二甲氧苯基亚磺酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯；
4-（5-（4-（2,4-二甲氧苯基亚磺酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸；
3,3-二甲基-4-（5-（4-（3-（3-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯；
3,3-二甲基-4-（5-（4-（3-（3-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸；
4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-3,3-二甲基丁酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-3,3-二甲基丁酸；
4-（5-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-3,3-二甲基丁酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-3,3-二甲基丁酸；
4-（5-（4-（4-叔丁基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）-3,3-二甲基丁酸甲酯；
4-（5-（4-（4-叔丁基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）-3,3-二甲基丁酸；
4-（5-（4-联苯基-4-基甲酰胺基苯基）噻唑-2-基）-3,3-二甲基丁酸甲酯；
4-（5-（4-联苯基-4-基甲酰胺基苯基）噻唑-2-基）-3,3-二甲基丁酸；
3,3-二甲基-4-（5-（4-（4-戊基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯；
3,3-二甲基-4-（5-（4-（4-戊基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸；
4-（5-（4-（2,4-二甲氧苯基亚磺酰胺基）苯基）噻唑-2-基）-3,3-二甲基丁酸甲酯；
4-（5-（4-（2,4-二甲氧苯基亚磺酰胺基）苯基）噻唑-2-基）-3,3-二甲基丁酸；
2,2-二甲基-4-（5-（4-（3-（3-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯；
2,2-二甲基-4-（5-（4-（3-（3-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸；
4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸；
4-（5-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸；
4-（5-（4-（3-环己基脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯；
4-（5-（4-（3-环己基脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸；
4-（5-（4-（3-（4-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）y-2,2-二甲基丁酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸；
4-（5-（4-（3-（4-甲氧苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（4-甲氧苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸；
4-（5-（4-（3-（4-异丙基苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（4-异丙基苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸；
4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸；
4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯；
4-（4-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）-3H-pyrrol-2-基）-2,2-二甲基丁酸；
4-（5-（4-（4-叔丁基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯；
4-（5-（4-（4-叔丁基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸；
4-（5-（4-联苯基-4-基甲酰胺基苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯；
4-（5-（4-联苯基-4-基甲酰胺基苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸；
2,2-二甲基-4-（5-（4-（4-（恶唑-5-基）苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯；
2,2-二甲基-4-（5-（4-（4-（恶唑-5-基）苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸；
2,2-二甲基-4-（5-（4-（4-苯基噻唑e-2-羧酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯；
2,2-二甲基-4-（5-（4-（4-苯基噻唑-2-羧酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸；
3-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）恶唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸甲酯；
3-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）恶唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸；
2,2-二甲基-3-（5-（4-（3-（4-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）恶唑-2-基）丙酸甲酯；
2,2-二甲基-3-（5-（4-（3-（4-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）恶唑-2-基）丙酸；
3-（5-（4-（3-（4-氟苯基）脲基）苯基）恶唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸甲酯；
3-（5-（4-（3-（4-氟苯基）脲基）苯基）恶唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸；
3-（5-（4-（3-（4-甲氧苯基）脲基）苯基）恶唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸甲酯；
3-（5-（4-（3-（4-甲氧苯基）脲基）苯基）恶唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸；
3-（5-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）恶唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸甲酯；
3-（5-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）恶唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸；
3-（5-（4-（4-叔丁基苯甲酰胺基）苯基）恶唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸甲酯；
3-（5-（4-（4-叔丁基苯甲酰胺基）苯基）恶唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸；
3-（5-（4-联苯基-4-基甲酰胺基苯基）恶唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸甲酯；
3-（5-（4-联苯基-4-基甲酰胺基苯基）恶唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸；
4-（5-（4-（3-（3-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（3-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
4-（5-（4-（3-对甲苯基脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
4-（5-（4-（3-对甲苯基脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
4-（5-（4-（3-环己基脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
4-（5-（4-（3-环己基脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
4-（5-（4-（3-（3-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（3-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
4-（5-（4-（3-（4-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（4-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
4-（5-（4-（3-（2-氯-4-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（2-氯-4-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
4-（5-（4-（3-（2-氯-5-甲苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（2-氯-5-甲苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
4-（5-（4-（3-（3-氯-2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（3-氯-2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
4-（5-（4-（3-（4-甲氧基-2-甲苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（4-甲氧基-2-甲苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
4-（5-（4-（3-苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
4-（5-（4-（3-苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
4-（5-（4-（3-（2-氯-6-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（2-氯-6-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
4-（5-（4-（3-（4-氯-2-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（4-氯-2-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
4-（5-（4-（3-（2-氯-6-甲苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（2-氯-6-甲苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
4-（5-（4-（3-（5-氯-2-甲苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（5-氯-2-甲苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
4-（5-（4-（3-（2-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（2-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
4-（5-（4-（3-（2-（三氟甲氧基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（2-（三氟甲氧基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
4-（5-（4-（3-（4-苯氧基苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（4-苯氧基苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
4-（5-（4-（3-（4-氯-2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（4-氯-2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
4-（5-（4-（3-（2-氟-5-甲苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（2-氟-5-甲苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
4-（5-（4-（3-（2-氟-6-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（2-氟-6-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
4-（5-（4-（3-（3-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（3-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
4-（5-（4-（3-（3,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（3,4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
4-（5-（4-（3-（3,5-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（3,5-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
4-（5-（4-（3-（2,6-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（2,6-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
4-（5-（4-（3-（2,3,4-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（2,3,4-（5-（4-（3-（2,3,4-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
4-（5-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
4-（5-（4-（3-苯基脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
4-（5-（4-（3-苯基脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
4-（5-（4-（4-叔丁基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
4-（5-（4-（4-叔丁基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
4-（5-（4-（2-氯苯甲酰基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
4-（5-（4-（2-氯苯甲酰基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
4-（5-（4-（5-苯基恶唑-2-羧酰胺基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
4-（5-（4-（5-苯基恶唑-2-羧酰胺基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
4-（5-（4-（3-（4-甲氧苯基）硫脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（4-氯苯基）硫脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）恶唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）恶唑-2-基）环己烷羧酸；
4-（5-（4-（3-苯基脲基）苯基）恶唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
4-（5-（4-（3-苯基脲基）苯基）恶唑-2-基）环己烷羧酸；
4-（5-（4-（3-（3-氯苯基）脲基）苯基）恶唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（3-氯苯基）脲基）苯基）恶唑-2-基）环己烷羧酸；
4-（5-（4-（3-（2-甲氧苯基）脲基）苯基）恶唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（2-甲氧苯基）脲基）苯基）恶唑-2-基）环己烷羧酸；
4-（5-（4-（2-氯苯甲酰基）苯基）恶唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
4-（5-（4-（2-氯苯甲酰基）苯基）恶唑-2-基）环己烷羧酸；
4-（5-（4-（4-叔丁基苯甲酰胺基）苯基）恶唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
4-（5-（4-（4-叔丁基苯甲酰胺基）苯基）恶唑-2-基）环己烷羧酸；
(1r,4r)-4-（3-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）环己烷羧酸甲酯；
(1r,4r)-4-（3-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）环己烷羧酸；
(1r,4r)-4-（3-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）环己烷羧酸甲酯；
(1r,4r)-4-（3-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）环己烷羧酸；
(1r,4r)-4-（3-（4-（3-对甲苯基脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）环己烷羧酸甲酯；
(1r,4r)-4-（3-（4-（3-对甲苯基脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）环己烷羧酸；
(1r,4r)-4-（3-（4-（3-（3-氯苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）环己烷羧酸甲酯；
(1r,4r)-4-（3-（4-（3-（3-氯苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）环己烷羧酸；
(1r,4r)-4-（3-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）环己烷羧酸甲酯；
(1r,4r)-4-（3-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）环己烷羧酸；
(1r,4r)-4-（3-（4-（4-叔丁基苯甲酰胺基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）环己烷羧酸甲酯；
(1r,4r)-4-（3-（4-（4-叔丁基苯甲酰胺基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）环己烷羧酸；
(1r,4r)-4-（3-（4-联苯基-4-基甲酰胺基苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）环己烷羧酸甲酯；
(1r,4r)-4-（3-（4-联苯基-4-基甲酰胺基苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）环己烷羧酸；
(1r,4r)-4-（3-（4-（4-（三氟甲氧基）苯甲酰胺基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）环己烷羧酸甲酯；
(1r,4r)-4-（3-（4-（4-（三氟甲氧基）苯甲酰胺基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）环己烷羧酸；
4-（5-（4-（3-（3,5-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（3,5-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸；
4-（5-（4-（3-（3,5-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸钠；
2,2-二甲基-4-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯；
2,2-二甲基-4-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸；
2,2-二甲基-4-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸钠；
2,2-二甲基-4-（5-（4-（哌啶-1-羧酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯；
2,2-二甲基-4-（5-（4-（哌啶-1-羧酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸；
2,2-二甲基-4-（5-（4-（吗啉-4-羧酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯；
2,2-二甲基-4-（5-（4-（吗啉-4-羧酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸；
2,2-二甲基-4-（5-（4-（4-甲基哌嗪-1-羧酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯；
2,2-二甲基-4-（5-（4-（4-甲基哌嗪-1-羧酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸盐酸盐；
4-（5-（4-（3-（2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸；
4-（5-（4-（3-（1H-四唑-5-基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（1H-四唑-5-基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸；
4-（5-（4-（3-（2-甲氧基乙基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（2-甲氧基乙基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸；
4-（5-（4-（3-（2,3-二氢-1H-茚-2-基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（2,3-二氢-1H-茚-2-基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸；
4-（5-（4-（3-环己基-3-甲基脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯；
4-（5-（4-（3-环己基-3-甲基脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸；
2,2-二甲基-4-（5-（4-（3-（3,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯；
2,2-二甲基-4-（5-（4-（3-（3,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸；
2,2-二甲基-4-（5-（4-（3-（3,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸钠；
2,2-二甲基-4-（5-（4-（3-（2-（哌啶-1-基）乙基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯；
2,2-二甲基-4-（5-（4-（3-（2-（哌啶-1-基）乙基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸；
4-（5-（4-（3-苄基脲）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯；
4-（5-（4-（3-苄基脲）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸；
4-（5-（4-（4,4-二氟哌啶-1-羧酰胺基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯；
4-（5-（4-（4,4-二氟哌啶-1-羧酰胺基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸；
2,2-二甲基-4-（5-（4-（4-苯基哌啶-1-羧酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯；
2,2-二甲基-4-（5-（4-（4-苯基哌啶-1-羧酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸；
2,2-二甲基-4-（5-（4-（4-苯基哌啶-1-羧酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（4-氰基苯甲基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸；
4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）硫脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）硫脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸；
4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）胍基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）胍基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸；
4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）-2-甲基胍基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）-2-甲基胍基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸；
4-（5-（4-（2-氰基-3-（2-氟苯基）胍基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯；
4-（5-（4-（2-氰基-3-（2-氟苯基）胍基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸；
4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）-1,3,4-噻二唑-2-基）丁酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（3-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）-1,3,4-噻二唑-2-基）丁酸；
4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）-1,3,4-噻二唑-2-基）丁酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）-1,3,4-噻二唑-2-基）丁酸；
4-（5-（4-（3-（对甲苯基）脲基）苯基）-1,3,4-噻二唑-2-基）丁酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（对甲苯基）脲基）苯基）-1,3,4-噻二唑-2-基）丁酸；
4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）-1,3,4-噻二唑-2-基）丁酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）-1,3,4-噻二唑-2-基）丁酸；
4-（5-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）-1,3,4-噻二唑-2-基）丁酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）-1,3,4-噻二唑-2-基）丁酸；
4-（5-（4-（4-（叔丁基）苯甲酰胺基）苯基）-1,3,4-噻二唑-2-基）丁酸甲酯；
4-（5-（4-（4-（叔丁基）苯甲酰胺基）苯基）-1,3,4-噻二唑-2-基）丁酸；
4-（5-（4-（[1,1’-联苯基]-4-基羧酰胺基）苯基）-1,3,4-噻二唑-2-基）丁酸甲酯；
4-（5-（4-（[1,1’-联苯基]-4-基羧酰胺基）苯基）-1,3,4-噻二唑-2-基）丁酸；
4-（5-（4-（4-（三氟甲氧基）苯甲酰胺基）苯基）-1,3,4-噻二唑-2-基）丁酸甲酯；
4-（5-（4-（4-（三氟甲氧基）苯甲酰胺基）苯基）-1,3,4-噻二唑-2-基）丁酸；
4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）-1.3,4-恶二唑-2-基）丁酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）-1.3,4-恶二唑-2-基）丁酸；
4-（5-（4-（3-（间甲苯基）脲基）苯基）-1,3,4-恶二唑-2-基）丁酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（间甲苯基）脲基）苯基）-1,3,4-恶二唑-2-基）丁酸
4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）-1.3,4-恶二唑-2-基）丁酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）-1.3,4-恶二唑-2-基）丁酸；
4-（5-（4-（3-（3-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）-1,3,4-恶二唑-2-基）丁酸甲酯；
4-（5-（4-（3-（3-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）-1,3,4-恶二唑-2-基）丁酸；
4-（3-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）-1H-吡唑-1-基）环己烷羧酸乙酯；
4-（3-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）-1H-吡唑-1-基）环己烷羧酸；
4-（3-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）-1H-吡唑-1-基）环己烷羧酸乙酯；
4-（3-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）-1H-吡唑-1-基）环己烷羧酸；
4-（3-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）-1H-吡唑-1-基）环己烷羧酸乙酯；
4-（3-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）-1H-吡唑-1-基）环己烷羧酸；
4-（3-（4-（3-（3-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）-1H-吡唑-1-基）环己烷羧酸乙酯；
4-（3-（4-（3-（3-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）-1H-吡唑-1-基）环己烷羧酸；
4-（3-（4-（3-（间甲苯基）脲基）苯基）-1H-吡唑-1-基）环己烷羧酸乙酯；
4-（3-（4-（3-（间甲苯基）脲基）苯基）-1H-吡唑-1-基）环己烷羧酸；
4-（3-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）丁酸甲酯；
4-（3-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）丁酸；
4-（3-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）丁酸甲酯；
4-（3-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）丁酸；
4-（3-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）丁酸甲酯；
4-（3-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）丁酸；
4-（3-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）丁酸甲酯；
4-（3-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）丁酸；
4-（3-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）丁酸甲酯；
4-（3-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）丁酸；
4-（3-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）丁酸甲酯；
4-（3-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）丁酸；
4-（3-（4-（4-氟苯甲酰胺基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯；
4-（3-（4-（4-氟苯甲酰胺基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）-2,2-二甲基丁酸；
4-（3-（4-（[1,1’-联苯基]-4-基羧酰胺基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯；
4-（3-（4-（[1,1’-联苯基]-4-基羧酰胺基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）-2,2-二甲基丁酸；
2-（4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸叔丁酯；
2-（4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸；
2（4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸叔丁酯；
2-（4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸；
2-（4-（5-（4-（3-（3,5-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸乙酯；
2-（4-（5-（4-（3-（3,5-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸；
2-（4-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸乙酯；
2-（4-（5-（4-（3-（2,4,2-（4-（5-（4-（3-（3,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸；
2-（4-（5-（4-（3-（2,4,6-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸乙酯；
2-（4-（5-（4-（3-（2,4,2-（4-（6-（4-（3-（3,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸；
2-（4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸乙酯；
2-（4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸；
2-（4-（5-（4-（2,4-二氯苯甲酰基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸乙酯；
2-（4-（5-（4-（2,4-二氯苯甲酰基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸；
2-（4-（5-（4-（2-氟-6-（三氟甲基）苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸乙酯；
2-（4-（5-（4-（2-氟-6-（三氟甲基）苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸；
2-（4-（5-（4-（3-（3,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸乙酯；
2-（4-（5-（4-（3-（3,4,2-（4-（5-（4-（3-（3,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸；
2-（4-（5-（4-（2-苯基-5-（三氟甲基）恶唑-4-羧酰胺基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸乙酯；
2-（4-（5-（4-（2-苯基-5-（三氟甲基）恶唑-4-羧酰胺基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸；
2-（4-（5-（4-（5-甲基-2-苯基恶唑-4-羧酰胺基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸乙酯；
2-（4-（5-（4-（5-甲基-2-苯基恶唑-4-羧酰胺基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸；
2-（4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）硫脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸乙酯；
2-（4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）硫脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸；
2-（4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）胍基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸乙酯；
4-（2-（4-（（5-甲基-1.3,4-恶二唑-2-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯胺；
1-（2,4-二氟苯基）-3-（4-（2-（4-（（5-甲基-1.3,4-恶二唑-2-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯基）尿素；
1-（2-氯苯基）-3-（4-（2-（4-（（5-甲基-1.3,4-恶二唑-2-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯基）尿素；
1-（3,5-二氟苯基）-3-（4-（2-（4-（（5-甲基-1.3,4-恶二唑-2-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯基）尿素；
1-（4-（2-（4-（（5-甲基-1.3,4-恶二唑-2-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯基）-3-（2,4,5-三氟苯基）尿素；
1-（4-（2-（4-（（5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯基）-3-（2,4,6-三氟苯基）尿素；
1-（4-（2-（4-（（5-甲基-1.3,4-恶二唑-2-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯基）-3-苄基脲；
2,6-二氟-N-（4-（2-（4-（（5-甲基-1.3,4-恶二唑-2-基）甲基）环己基）噻
唑-5-基）苯基）苯甲酰胺；
4-（2-（4-（（3-甲基-1,2,4-恶二唑-5-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯胺；
1-（2-氯苯基）-3-（4-（2-（4-（（3-甲基-1,2,4-恶二唑-5-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯基）尿素；
1-（2-氟苯基）-3-（4-（2-（4-（（3-甲基-1,2,4-恶二唑-5-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯基）尿素；
1-（3,5-二氟苯基）-3-（4-（2-（4-（（3-甲基-1,2,4-恶二唑-5-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯基）尿素；
1-（4-（2-（4-（（3-甲基-1,2,4-恶二唑-5-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯基）-3-（2,4,5-三氟苯基）尿素；
1-（2,4-二氟苯基）-3-（4-（2-（4-（（3-甲基-1,2,4-恶二唑-5-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯基）尿素；
1-（4-（2-（4-（（3-甲基-1,2,4-恶二唑-5-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯基）-3-苄基脲；
2,6-二氟-N-（4-（2-（4-（（3-甲基-1,2,4-恶二唑-5-基）甲基）环己基）噻
唑-5-基）苯基）苯甲酰胺；
2-氯-N-（4-（2-（4-（（3-甲基-1,2,4-恶二唑-5-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯基）苯甲酰胺；
3,5-二氟-N-（4-（2-（4-（（3-甲基-1,2,4-恶二唑-5-基）甲基）环己基）噻
唑-5-基）苯基）苯甲酰胺；
N-乙酰基-2-（4-（5-（4-氨苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酰胺；
N-乙酰基-2-（4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酰胺；
N-乙酰基-2-（4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酰胺；
N-乙酰基-2-（4-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酰胺；
N-（4-（2-（4-（2-乙酰胺基-2-氧乙基）环己基）噻唑-5-基）苯基）-2,6-二氟苯甲酰胺；
1-（2-氯苯基）-3-（4-（2-（4-（2-羟基丙-2-基）环己基）噻唑-5-基）苯基）尿素；
1-（3,5-二氟苯基）-3-（4-（2-（4-（2-羟基丙-2-基）环己基）噻唑-5-基）苯基）尿素；
1-（2,4-二氟苯基）-3-（4-（2-（4-（2-羟基丙-2-基）环己基）噻唑-5-基）苯基）尿素；
1-（2,4-二氟苯基）-3-（4-（2-（4-（2-羟基-2-甲基丙基）环己基）噻唑-5-基）苯基）尿素；
1-（3,5-二氟苯基）-3-（4-（2-（4-（2-羟基-2-甲基丙基）环己基）噻唑-5-基）苯基）尿素；
1-（4-（2-（4-（2-羟基-2-甲基丙基）环己基）噻唑-5-基）苯基）-3-（2,4,5-三氟苯基）尿素；
1-（3,5-二氟苯基）-3-（4-（2-（4-（2-肼基-2-氧乙基）环己基）噻唑-5-基）苯基）尿素；
4-（2-（4-（（5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯胺；
1-（4-（2-（4-（（5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯基）-3-（2,4,5-三氟苯基）尿素；
2-（4-（4-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸乙酯；
2-（4-（4-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸；
2-（4-（4-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸乙酯；
2-（4-（4-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸；
2-（4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸乙酯；
2-（4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸；
2-（4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸乙酯；
2-（4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸；
2-（4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸乙酯；
2-（4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸；
2-（4-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸乙酯；
2-（4-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸；
2-（4-（5-（4-（3-（2-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸乙酯；
2-（4-（5-（4-（3-（2-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸；
2-（4-（5-（4-（3-（2,3,4-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸乙酯；
2-（4-（5-（4-（3-（2,3,4-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸；
2-（4-（5-（4-（3-（2,4,6-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸乙酯；
2-（4-（5-（4-（3-（2,4,6-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸；
2-甲基-2-（4-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）丙酸乙酯；
2-（4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）-2-甲基丙酸乙酯；
2-（4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）-2-甲基丙酸乙酯；
2-（4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）-2-甲基丙酸乙酯；
2-（4-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）丙酸叔丁酯；
2-（4-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）丙酸；
2-（4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）丙酸叔丁酯；
2-（4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）丙酸；
2-（4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）丙酸叔丁酯；
2-（4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）丙酸；
2-（4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）丙酸叔丁酯；
2-（4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）丙酸；
2-（4-（5-（4-（3-（2,4,6-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）丙酸叔丁酯；
2-（4-（5-（4-（3-（2,4,6-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）丙酸；
2-甲基-2-（4-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）丙酸叔丁酯；
2-甲基-2-（4-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）丙酸；
2-（4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）-2-甲基丙酸叔丁酯；
2-（4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）-2-甲基丙酸；
2-（4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）-2-甲基丙酸叔丁酯；
2-（4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）-2-甲基丙酸；
2-（4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）-2-甲基丙酸叔丁酯；
2-（4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）-2-甲基丙酸；
2-甲基-2-（4-（5-（4-（3-（2,4,6-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）丙酸叔丁酯；
2-甲基-2-（4-（5-（4-（3-（2,4,6-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）丙酸；
4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯；
1-（2-氯苯基）-3-（4-（2-（哌啶-4-基）噻唑-5-基）苯基）尿素盐酸盐；
4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯；
1-（2-氟苯基）-3-（4-（2-（哌啶-4-基）噻唑-5-基）苯基）尿素盐酸盐；
4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯；
1-（2,4-二氟苯基）-3-（4-（2-（哌啶-4-基）噻唑-5-基）苯基）尿素盐酸盐；
4-（5-（4-（3-（2,4,6-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯；
1-（4-（2-（哌啶-4-基）噻唑-5-基）苯基）-3-（2,4,5-三氟苯基）尿素盐酸盐；
1-（2-氟苯基）-3-（4-（2-（1-（（三氟甲基）磺酰）哌啶-4-基）噻唑-5-基）苯基）尿素；
1-（2-氯苯基）-3-（4-（2-（1-（（三氟甲基）磺酰）哌啶-4-基）噻唑-5-基）苯基）尿素；
1-（2,4-二氟苯基）-3-（4-（2-（1-（（三氟甲基）磺酰）哌啶-4-基）噻唑-5-基）苯基）尿素；
1-（4-（2-（1-（（三氟甲基）磺酰）哌啶-4-基）噻唑-5-基）苯基）-3-（2,4,6-三氟苯基）尿素；
1-（4-（2-（1-（（三氟甲基）磺酰）哌啶-4-基）噻唑-5-基）苯基）-3-（2,4,5-三氟苯基）尿素；
1-（2-氯苯基）-3-（4-（2-（1-（甲基磺酰）哌啶-4-基）噻唑-5-基）苯基）尿素；
1-（2-氟苯基）-3-（4-（2-（1-（甲基磺酰）哌啶-4-基）噻唑-5-基）苯基）尿素；
1-（2,4-二氟苯基）-3-（4-（2-（1-（甲基磺酰）哌啶-4-基）噻唑-5-基）苯基）尿素；
1-（4-（2-（1-（甲基磺酰）哌啶-4-基）噻唑-5-基）苯基）-3-（2,4,6三氟苯基）尿素；
1-（4-（2-（1-（甲基磺酰）哌啶-4-基）噻唑-5-基）苯基）-3-（2,4,5三氟苯基）尿素；
3-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）金刚烷-1-羧酸甲酯；
3-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）金刚烷-1-羧酸；
3-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）金刚烷-1-羧酸甲酯；
3-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）金刚烷-1-羧酸；
3-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）金刚基-1-羧酸甲酯；
3-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）金刚烷-1-羧酸；
3-（5-（4-（3-（2,6-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）金刚基-1-羧酸甲酯；
3-（5-（4-（3-（2,6-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）金刚烷-1-羧酸；
3-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）金刚烷-1-羧酸甲酯；
3-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）金刚烷-1-羧酸；
3-（5-（4-（3-（2,3,4-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）金刚烷-1-羧酸甲酯；
3-（5-（4-（3-（2,3,4-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）金刚烷-1-羧酸；
3-（5-（4-（3-（3,5-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）金刚烷-1-羧酸甲酯；
3-（5-（4-（3-（3,5-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）金刚烷-1-羧酸；
3-（5-（4-（3-（3-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）金刚烷-1-羧酸甲酯；
3-（5-（4-（3-（3-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）金刚烷-1-羧酸；
N-（2-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）乙基）-1,1,1-三氟甲磺酰胺；
1,1,1-三氟-N-（2-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）乙基）甲磺酰胺；
N-（2-（5-（4-（3-（3,5-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）乙基）-1,1,1-三氟甲磺酰胺；
1,1,1-三氟-N-（2-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）乙基）甲磺酰胺；
1,1,1-三氟-N-（2-（5-（4-（3-（2,4,6-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）乙基）甲磺酰胺；
1,1,1-三氟-N-（2-（5-（4-（3-（4-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）乙基）甲磺酰胺；
1,1,1-三氟-N-（2-（5-（4-（3-苯基脲基）苯基）噻唑-2-基）乙基）甲磺酰胺；
N-（2-（5-（4-（3-环己基脲基）苯基）噻唑-2-基）乙基）-1,1,1-三氟甲磺酰胺；
2-氯-N-（4-（2-（2-（三氟甲基亚磺酰胺基）乙基）噻唑-5-基）苯基）苯甲酰胺；
N-（4-（2-（2-（三氟甲基亚磺酰胺基）乙基）噻唑-5-基）苯基）环己烷甲酰胺；
4-（三氟甲基）-N-（4-（2-（2-（三氟甲基亚磺酰胺基）乙基）噻唑-5-基）苯基）苯甲酰胺；
N-（4-（2-（2-（三氟甲基亚磺酰胺基）乙基）噻唑-5-基）苯基）苯甲酰胺；
2-苯基-5-（三氟甲基）-N-（4-（2-（2-（三氟甲基亚磺酰胺基）乙基）噻唑-5-基）苯基）恶唑-4-甲酰胺；
1,1,1-三氟-N-（2-（5-（4-（3-（2-氟苯基）硫脲基）苯基）噻唑-2-基）乙基）甲磺酰胺；
1,1,1-三氟-N-（2-（5-（4-（3-（2-氟苯基）胍基）苯基）噻唑-2-基）乙基）甲磺酰胺；
1,1,1,1,1-三氟-N-（2-（5-（4-（3-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）-2-甲基胍基）苯基）噻唑-2-基）乙基）甲磺酰胺；
N-（2-（5-（4-（2-氰基-3-（2-氟苯基）胍基）苯基）噻唑-2-基）乙基）-1,1,1-三氟甲磺酰胺；
N-（（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）甲基）-1,1,1-三氟甲磺酰胺；
1,1,1-三氟-N-（（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）甲基）甲磺酰胺；
N-（（5-（4-（3-（3,5-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）甲基）-1,1,1-三氟甲磺酰胺；
1,1,1-三氟-N-（（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）甲基）甲磺酰胺；
1,1,1-三氟-N-（（5-（4-（3-（2,4,6-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）甲基）甲磺酰胺；
N-（（5-（4-（3-环己基脲基）苯基）噻唑-2-基）甲基）-1,1,1-三氟甲磺酰胺；
1,1,1-三氟-N-（（5-（4-（3-（4-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）甲基）甲磺酰胺；
1,1,1-三氟-N-（（5-（4-（3-苯基脲基）苯基）噻唑-2-基）甲基）甲磺酰胺；
2-氯-N-（4-（2-（（三氟甲基亚磺酰胺基）甲基）噻唑-5-基）苯基）苯甲酰胺；
4-（三氟甲基）-N-（4-（2-（（三氟甲基亚磺酰胺基）甲基）噻唑-5-基）苯基）苯甲酰胺；
N-（4-（2-（（三氟甲基亚磺酰胺基）甲基）噻唑-5-基）苯基）苯磺酰胺；
4-（三氟甲基）-N-（4-（2-（（三氟甲基亚磺酰胺基）甲基）噻唑-5-基）苯基）苯磺酰胺；
N-（4-（2-（（三氟甲基亚磺酰胺基）甲基）噻唑-5-基）苯基）环己烷磺酰胺；
2,4-二氟-N-（4-（2-（（三氟甲基亚磺酰胺基）甲基）噻唑-5-基）苯基）苯磺酰胺；
N-（2-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丙-2-基）-1,1,1-三氟甲磺酰胺；
1,1,1-三氟-N-（2-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丙-2-基）甲磺酰胺；
N-（2-（5-（4-（3-（3,5-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丙-2-基）-1,1,1-三氟甲磺酰胺；
1,1,1-三氟-N-（2-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）
丙-2-基）甲磺酰胺；
1,1,1-三氟-N-（2-（5-（4-（3-（2,4,6-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）
丙-2-基）甲磺酰胺；
N-（2-（5-（4-（3-环己基脲基）苯基）噻唑-2-基）丙-2-基）-1,1,1-三氟甲磺酰胺；
N-（4-（2-（2-（三氟甲基亚磺酰胺基）丙-2-基）噻唑-5-基）苯基）苯磺酰胺；
（2-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）乙基）氨基甲酸叔丁酯；
（2-（5-（4-（3-（3,5-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）乙基）氨基甲酸叔丁酯；
（2-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）乙基）氨基甲酸叔丁酯；
1-（4-（2-（2-氨乙基）噻唑-5-基）苯基）-3-（2-氯苯基）尿素盐酸盐；
1-（4-（2-（2-氨乙基）噻唑-5-基）苯基）-3-（3,5-二氟苯基）尿素盐酸盐；
1-（4-（2-（2-氨乙基）噻唑-5-基）苯基）-3-（2,4,5-三氟苯基）尿素盐酸盐；
4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基-N-（（三氟甲基）磺酰）丁酰胺；
4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基-N-（（三氟甲基）磺酰）丁酰胺；
4-（5-（4-（3-（3,5-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基-N-（（三氟甲基）磺酰）丁酰胺；
2,2-二甲基-N-（（三氟甲基）磺酰）-4-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酰胺；
4-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
4-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
1-（4-（2-（4-（2-羟基丙-2-基）环己基）噻唑-5-基）苯基）-3-（2,4,5-三氟苯基）尿素；
1-（4-（2-（4-（2-氨基丙-2-基）环己基）噻唑-5-基）苯基）-3-（2,4,5三氟苯基）尿素；
1-（4-（2-（4-（2-氨基丙-2-基）环己基）噻唑-5-基）苯基）-3-（2,4-二氟苯基）尿素；以及
1-（4-（2-（4-（2-氨基-2-甲基丙基）环己基）噻唑-5-基）苯基）-3-（2,4,5-三氟苯基）尿素；
或其立体异构体、互变体、药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物。
25.一种药物组合物，由下列物质构成：根据权利要求1-24中的任何一个所述的通式
1化合物，或其立体异构体、互变体、药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物，以及药学上可接受的赋形剂或载体。
26.一种用于治疗由二酰基甘油酰基转移酶1（DGAT1)介导的疾病或病症的方法，包括给需要治疗的客体施用有效剂量的根据权利要求1-24中的任何一个所述的通式1化合物，或其立体异构体、互变体、药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述由DGAT1介导的疾病或病症包括肥胖症、糖尿病、糖耐量异常、糖尿病神经病变、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、神经性厌食症、贪食症、恶病质、X综合症、胰岛素抵抗、低血糖、高血糖、高尿酸血症、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高脂血症、血脂异常、混合型血脂异常、高甘油三酯血症、胰腺炎、代谢性酸中毒、酮病、脂肪变性、代谢不良症候群和非酒精性脂肪肝疾病、皮肤病、粉刺、动脉粥样硬化、动脉硬化、急性心功能衰竭、充血性心脏衰竭、冠状动脉疾病、心肌病、心肌缺血、心肌梗塞、心绞痛、高血压、低血压、中风、局部缺血、缺血再灌注损伤、动脉瘤、再狭窄、周围血管性疾病和血管狭窄性疾病、粉刺、不孕不育、多囊卵巢综合症或丙型肝炎感染。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述由DGAT1介导的疾病或病症包括糖耐量异常、糖尿病、胰岛素抵抗、糖尿病神经病变、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高脂血症或肥胖症。
29.根据前述权利要求26至28中的任何一个所述的方法，其中所述由DGAT1介导的疾病或病症是肥胖症。
30.下列物质在治疗由DGAT1介导的疾病或病症中的用途：根据权利要求1-24中的
任何一个所述的通式1化合物，或其立体异构体、互变体、药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物。
31.根据权利要求30所述的用途，其中所述由DGAT1介导的疾病或病症包括肥胖症、糖尿病、糖耐量异常、糖尿病神经病变、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、神经性厌食症、贪食症、恶病质、X综合症、胰岛素抵抗、低血糖、高血糖、高尿酸血症、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高脂血症、血脂异常、混合型血脂异常、高甘油三酯血症、胰腺炎、代谢性酸中毒、酮病、脂肪变性、代谢不良症候群和非酒精性脂肪肝疾病、动脉粥样硬化、动脉硬化、急性心功能衰竭、充血性心脏衰竭、冠状动脉疾病、心肌病、心肌缺血、心肌梗塞、心绞痛、高血压、低血压、中风、局部缺血、缺血再灌注损伤、动脉瘤、再狭窄、周围血管性疾病和血管狭窄性疾病、粉刺、不孕不育、多囊卵巢综合症或丙型肝炎感染。
32.根据权利要求31所述的用途，其中所述由DGAT1介导的疾病或病症包括肥胖症、糖尿病、胰岛素抵抗、糖耐量异常、糖尿病神经病变、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、高胆固醇血症、高甘油三酯血症或高脂血症。
33.根据前述权利要求30至32中的任何一个所述的用途，其中所述由DGAT1介导的疾病或病症是肥胖症。
34.下列物质在制造用于治疗由DGAT1介导的疾病或病症的药物中的用途：根据权利要求1-24中的任何一个所述的通式1化合物，或其立体异构体、互变体、药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物。
35.通式D化合物：
通式D
其中A、B和Z如在权利要求1中对通式1所作的限定；用于作为中间体而用以制备根据权利要求1-24中的任何一个所述的通式1化合物。
36.一种用于制备由通式1a化合物表示的通式1化合物的工艺：
通式1a
其中A、B和Z如在权利要求1中对通式1所作的限定；
这些步骤包括：
步骤a)：在室温下，在选自四氢呋喃(THF)或二氯甲烷的溶剂中，使用如下通式8(i)化合物：
A-N=C=O
8(i)
其中A限定如上；
来处理通式D化合物：
其中B和Z如上所限定；
达2-16h；
或在室温下，在作为溶剂的THF中，在作为偶联剂的羰二咪唑存在的条件下，使用如下通式8(ii)化合物：
A-NH2
8(ii)
其中A限定如上；
来处理通式D化合物约24h：
以及
步骤b)：在室温下，在选自THF或甲醇或其混合物的溶剂中，通过与LiOH水溶液反应达2-16h，使通式1a化合物水解；
其中Z是：
R3是(C1-C12)-烷基；
生成相应的羧酸；且所得羧酸转化为其相应的药学上可接受的盐。
37.一种用于制备由通式1b化合物表示的通式1化合物的工艺：
通式1b
其中A、B和Z如在权利要求1中对通式1所作的限定；
这些步骤包括：
步骤a)：在室温下，在选自THF或二氯甲烷的溶剂中，使用如下通式8(iii)化合物：
A-N=C=S
8(iii)
其中A限定如上；
来处理通式D化合物达2-16h：
其中B和Z如上所限定；
以及
步骤b)：在室温下，在选自THF或甲醇或其混合物的溶剂中，通过与LiOH水溶液反应达2-16h，使通式1b化合物水解；
其中Z是：
R3是(C1-C12)-烷基；
生成相应的通式1b羧酸（R3是H）；且所得羧酸转化为其相应的药学上可接受的盐。
38.一种用于制备由通式1c化合物表示的通式1化合物的工艺：
通式1c
其中A、B和Z如在权利要求1中对通式1所作的限定；
这些步骤包括：
步骤a)：在室温下，在作为碱的吡啶中，在选自二氯甲烷或氯仿的溶剂中，使用如下通式8(iv)化合物：
A-C(O)-Cl
8(iv)
其中A限定如上；
来处理通式D化合物：
其中B和Z如上所限定；
达1-2h；
或在甲苯作为溶剂以及三甲基铝作为偶联剂的溶液中，使用如下通式8(v)化合物：
A-COOR3
8(v)
其中A和R3如上所限定；
来与通式D化合物反应：
以及
步骤b)：在室温下，在选自THF或甲醇或其混合物的溶剂中，通过与LiOH水溶液反应达2-16h，使通式1c化合物水解；
其中Z是：
R3是(C1-C12)-烷基；
生成相应的通式1c羧酸（R3是H）；且所得羧酸转化为其相应的药学上可接受的盐。
39.一种用于制备由通式1d化合物表示的通式1化合物的工艺：
通式1d
其中A、B和Z如在权利要求1中对通式1所作的限定；
这些步骤包括：
步骤a)：在室温下，在作为碱的吡啶中，在选自二氯甲烷或氯仿的溶剂中，使用如下通式8(vi)化合物：
A-SO2-Cl
8(vi)
其中A限定如上；
来处理通式D化合物达1-2h：
其中B和Z如在权利要求1中对通式1所作的限定；
以及
步骤b)：在室温下，在选自THF或甲醇或其混合物的溶剂中，通过与LiOH水溶液反应达2-16h，使通式1d化合物水解；
其中Z是：
R3是(C1-C12)-烷基；
生成相应的通式1d羧酸（R3是H）；且所得羧酸转化为其相应的药学上可接受的盐。
40.一种用于制备通式1e化合物的工艺：
通式1e
其中A、B、Z和R6如在权利要求1中对通式1所作的限定；
这些步骤包括：
步骤a)：在室温下，在作为溶剂的甲醇中，在HgO存在的条件下，使用如下通式8(vii)化合物：
R6-NH2
8(vii)
其中R6如在权利要求1中对通式1所作的限定；
来与通式1b化合物反应达1-3h：
通式1b
以及
步骤b)：在室温下，在选自THF或甲醇或其混合物的溶剂中，通过与LiOH水溶液反应达2-16h，使通式1e化合物水解；
其中Z是：
R3是(C1-C12)-烷基；
生成相应的通式1e的羧酸（R3是H）；且所得羧酸转化为其相应的药学上可接受的盐。
41.一种用于制备如在权利要求35中所限定的由如下通式8表示的通式D化合物的工艺：
其中R3是(C1-C12)-烷基；R1、R2和n如在权利要求1中对通式1所作的限定；
这些步骤包括：
步骤a)：在0℃至35℃的温度范围内，在无水乙醚中，在作为催化剂的无水AlCl3存在的条件下，使通式2化合物溴化：
达4-8h；
从而制得通式3化合物：
步骤b)：在室温下，在选自二氯甲烷或氯仿的溶剂中，使通式3化合物与六亚甲基四胺反应达4-16h，生成相应的六胺盐，其可在选自乙醇或甲醇的溶剂中通过HCl而被水解，得到通式4化合物；
步骤c)：制备通式5化合物：
其中W是OH；R3是(C1-C12)-烷基；R1、R2和n如在权利要求1中对通式1所作的限定；
方法是，使用甲醇KOH而使相应的二脂部分水解，或使用在甲醇中的浓H2SO4而对相应的酐进行处理；
步骤d)：在-20℃至-30℃的温度范围内，在选自THF或DMF的溶剂中，在作为碱的
N-甲基吗啉存在的条件下，使通式5化合物与氯甲酸异丁酯反应，生成碳酸盐，且在室温下，在选自THF或DMF的溶剂中，在作为碱的三乙胺存在的条件下，使其进一步与通式4化合物反应，生成通式6化合物；
步骤e)：在60℃至110℃的温度范围内，在选自1,4-二恶烷或THF的溶剂中，使通式6化合物与Lawesson试剂回流，生成通式7化合物；
以及
步骤f)：在70℃至80℃的温度范围内，在由EtOH、THF和水构成的溶剂混合物中，使用Fe和NH4Cl作为还原剂而使通式7化合物还原达2-6h，生成通式8化合物。
42.一种用于制备如在权利要求35中所限定的由如下通式18表示的通式D化合物的
工艺：
其中R3是(C1-C12)-烷基；R1、R2和n如在权利要求1中对通式1所作的限定；
这些步骤包括：
步骤a)：在80℃至110℃的温度范围内，可选在乙腈作为溶剂而存在的条件下，通过使如下所示的通式6化合物与POCl3回流：
达2-3h；
从而制得通式17化合物：
以及
步骤b)：在70℃至80℃的温度范围内，在由EtOH、THF和水构成的溶剂混合物中，使用Fe和NH4Cl作为还原剂而使通式17化合物还原达2-6h，生成通式18化合物。
43.一种用于制备如在权利要求35中所限定的由如下通式29表示的通式D化合物的
工艺：
其中R3是(C1-C12)-烷基；R1、R2、R4和n如在权利要求1中对通式1所作的限定；
这些步骤包括：
步骤a)：在60℃至120℃的温度范围内，在选自甲苯、乙醇或THF的溶剂中，可选在选自氢化钠、碳酸钾或碳酸铯的碱存在的条件下，使如下所示的通式2化合物：
与通式5化合物反应：
其中W是OH；R3是(C1-C12)-烷基；R1、R2和n如在权利要求1中对通式1所作的限定；
从而制得通式27化合物：
步骤b)：在60℃至85℃的温度范围内，在选自乙醇或甲醇的溶剂中，使通式27化合物与通式27(i)化合物回流；
其中R4如在通式1中所限定；
从而生成通式28化合物；
以及
步骤c)：在70℃至80℃的温度范围内，在由EtOH、THF和水构成的溶剂混合物中，使用Fe和NH4Cl作为还原剂而使通式28化合物还原达2-6h，生成通式29化合物。
44.一种用于制备如在权利要求35中所限定的由如下通式43表示的通式D化合物的
工艺：
其中R3是(C1-C12)-烷基；R1、R2和n如在权利要求1中对通式1所作的限定；
这些步骤包括：
步骤a)：使用叔丁基咔唑盐来处理通式39化合物：
其中R3是(C1-C12)-烷基；R1、R2和n如在权利要求1中对通式1所作的限定；
随后在0℃至35℃的温度范围内，与三乙酰氧基硼氢化钠或硼烷-THF络合物反应约
7h，生成通式40化合物；
步骤b)：在25℃至50℃的温度范围内，在二恶烷中，使通式40化合物与4N HCl反应约10h，生成通式41化合物；
步骤c)：在50℃-80℃的温度范围内，在选自EtOH或甲醇的溶剂中，使如下所示的通式38化合物：
与通式41化合物反应，生成通式42化合物；
以及
步骤d)：在70℃至80℃的温度范围内，在由EtOH、THF和水构成的溶剂混合物中，使用Fe和NH4Cl作为还原剂而使通式42化合物还原达2-6h，生成通式43化合物。
45.一种用于制备如在权利要求35中所限定的由如下通式56表示的通式D化合物的
工艺：
其中R3是(C1-C12)-烷基；R1、R2和n如在权利要求1中对通式1所作的限定；
这些步骤包括：
步骤a)：在室温下，在作为溶剂的二氯甲烷中，在作为碱的三乙胺存在的条件下，使如下所示的通式53化合物：
与通式5化合物反应达10-18h：
其中W是OH；R3是(C1-C12)-烷基；R1、R2和n如在权利要求1中对通式1所作的限定；
生成通式54化合物；
步骤b)：在80℃至110℃的温度范围内，可选在乙腈作为溶剂而存在的条件下，使通式
54化合物与POCl3回流达2-3h；获得通式55化合物；
以及
步骤c)：在70℃至80℃的温度范围内，在由EtOH、THF和水构成的溶剂混合物中，使用Fe和NH4Cl作为还原剂而使通式55化合物还原达2-6h，生成通式56化合物。
46.一种用于制备如在权利要求35中所限定的由如下通式66表示的通式D化合物的
工艺：
其中R3是(C1-C12)-烷基；R1、R2和n如在权利要求1中对通式1所作的限定；
这些步骤包括：
步骤a)：在80℃至110℃的温度范围内，在选自1,4-二恶烷或THF的溶剂中，使如下所示的通式54化合物：
与Lawesson试剂回流，生成通式65化合物；
以及
步骤b)：在70℃至80℃的温度范围内，在由EtOH、THF和水构成的溶剂混合物中，使用Fe和NH4Cl作为还原剂而使通式65化合物还原达2-6h，生成通式66化合物。
47.一种用于制备如在权利要求35中所限定的由如下通式78表示的通式D化合物的
工艺：
其中R3是(C1-C12)-烷基；R1、R2和n如在权利要求1中对通式1所作的限定；
这些步骤包括：
步骤a)：在50℃至80℃的温度范围内，在作为碱的K2CO3存在的条件下，在选自MeOH或EtOH溶剂中，使如下所示的通式75化合物：
与盐酸羟胺反应达4-10h，生成通式76化合物；
步骤b)：在室温下，在选自二氯甲烷或氯仿的溶剂中，在作为偶联剂的羰基咪唑存在的条件下，使通式76化合物与通式5化合物反应达8-10h：
其中W是OH；R3是(C1-C12)-烷基；R1、R2和n如在权利要求1中对通式1所作的限定；
随后在100℃至130℃的温度范围内，通过在甲苯中回流，使其环化约18h，生成通式77化合物；
以及
步骤c)在70℃至80℃的温度范围内，在由EtOH、THF和水构成的溶剂混合物中，使用Fe和NH4Cl作为还原剂而使通式77化合物还原达2-6h，生成通式78化合物。
48.一种用于制备如在权利要求35中所限定的由如下通式90表示的通式D化合物的
工艺：
其中R3是(C1-C12)-烷基；R1、R2和m如在权利要求1中对通式1所作的限定；
这些步骤包括：
步骤a)：通式87化合物的制备：
其中W是OH；R3是(C1-C12)-烷基；R1、R2和m如在权利要求1中对通式1所作的限定；
这些步骤包括：
(i)在0℃，在作为溶剂的THF中，在作为碱的氢化钠存在的条件下，使如下所示的通式A化合物：
与叔丁基-2-（二乙氧基磷）乙酸酯反应约1h，随后在室温下反应约16h，生成通式B化合物；
(ii)在室温下，在作为催化剂的Pd/C存在的条件下，在选自乙酸乙酯、乙醇或甲醇的溶剂中，使通式B化合物氢化，生成通式C化合物；
(iii)在室温下，在作为碱的KOH存在的条件下，在由甲醇和水构成的溶剂混合物中，使通式C化合物部分水解约2h，生成通式87化合物，其中m=1；步骤b)：在50℃至60℃的温度范围内，在选自DMF或THF的溶剂中，在作为偶联剂的BOP（苯并三唑-1-基氧基）三（二甲基氨基）六氟磷酸鏻和作为碱的三乙胺存在的条件下，使通式4化合物：
与通式87化合物反应，生成通式88化合物；
步骤c)在80℃至110℃的温度范围内，在选自1,4-二恶烷或THF的溶剂中，使通式88化合物与Lawesson试剂回流，生成通式89化合物；
以及
步骤d)：在70℃至80℃的温度范围内，在由EtOH、THF和水构成的溶剂混合物中，使用Fe和NH4Cl作为还原剂而使通式89化合物还原达2-6h，生成通式90化合物。
49.一种用于制备如在权利要求35中所限定的由如下通式100表示的通式D化合物的工艺：
其中R3是(C1-C12)-烷基；R1、R2和m如在权利要求1中对通式1所作的限定；
这些步骤包括：
步骤a)：在80℃至110℃的温度范围内，可选在作为溶剂的乙腈存在的条件下，使如下所示的通式88化合物：
与POCl3回流达2-3h，生成通式99化合物；
以及
步骤b)：在70℃至80℃的温度范围内，在由EtOH、THF和水构成的溶剂混合物中，使用Fe和NH4Cl作为还原剂而使通式99化合物还原达2-6h，生成通式100化合物。
50.一种用于制备如在权利要求35中所限定的由如下通式110表示的通式D化合物的工艺：
其中R3是(C1-C12)-烷基；R1、R2、R4和m如在权利要求1中对通式1所作的限定；
这些步骤包括：
步骤a)：在60℃至120℃的温度范围内，在选自甲苯、乙醇或THF的溶剂中，可选在选自氢化钠、碳酸钾或碳酸铯的碱存在的条件下，使如下所示的通式2化合物：
与通式87化合物反应：
其中W是OH；R3是(C1-C12)-烷基；R1、R2和m如在权利要求1中对通式1所作的限定；
从而生成通式87(i)化合物；
在60℃至85℃的温度范围内，在选自乙醇或甲醇的溶剂中，其可与通式27(i)化合物回流；
其中R4如在通式1中所限定；
从而生成通式109化合物；
以及
步骤b)：在70℃至80℃的温度范围内，在由EtOH、THF和水构成的溶剂混合物中，使用Fe和NH4Cl作为还原剂而使通式109化合物还原达2-6h，生成通式110化合物。
51.一种用于制备如在权利要求35中所限定的由如下通式123表示的通式D化合物的工艺：
其中R3是(C1-C12)-烷基；R1、R2和m如在权利要求1中对通式1所作的限定；
这些步骤包括：
步骤a)：在0℃至35℃的温度范围内，使如下所示的通式119化合物：
其中R3是(C1-C12)-烷基；R1、R2和m如在权利要求1中对通式1所作的限定；
与叔丁基咔唑盐反应，随后与三乙酰氧基硼氢化钠或硼烷-THF络合物反应约7h，生成通式120化合物；
步骤b)：在25℃至50℃的温度范围内，使通式120化合物与4N HCl在二恶烷中反应约10h，生成通式121化合物；
步骤c)：在50℃至80℃的温度范围内，在选自EtOH或甲醇的溶剂中，使如下所示的通式38化合物：
与通式121化合物反应，生成通式122化合物；
以及
步骤d)在70℃至80℃的温度范围内，在由EtOH、THF和水构成的溶剂混合物中，使用Fe和NH4Cl作为还原剂而使通式122化合物还原达2-6h，生成通式123化合物。
52.一种用于制备如在权利要求35中所限定的由如下通式134表示的通式D化合物的工艺：
其中R3是(C1-C12)-烷基；R1、R2和m如在权利要求1中对通式1所作的限定；
这些步骤包括：
步骤a)：在室温下，在作为溶剂的二氯甲烷中，在作为碱的三乙胺存在的条件下，使通式53化合物：
与通式87化合物反应达10-18h：
其中W是OH；R3是(C1-C12)-烷基；R1、R2和m如在权利要求1中对通式1所作的限定；
生成通式132化合物；
步骤b)：在80℃至110℃的温度范围内，可选在乙腈作为溶剂而存在的条件下，使通式
132化合物与POCl3回流达2-3h，从而生成通式133化合物：
以及
步骤c)在70℃至80℃的温度范围内，在由EtOH、THF和水构成的溶剂混合物中，使用Fe和NH4Cl作为还原剂而使通式133化合物还原达2-6h，生成通式134化合物。
53.一种用于制备如在权利要求35中所限定的由如下通式145表示的通式D化合物的工艺：
其中R3是(C1-C12)-烷基；R1、R2和m如在权利要求1中对通式1所作的限定；
这些步骤包括：
步骤a)：在室温下，在作为溶剂的二氯甲烷中，在作为碱的三乙胺存在的条件下，使如下所示的通式53化合物：
与通式87化合物反应达10-18h：
其中W是OH；R3是(C1-C12)-烷基；R1、R2和m如在权利要求1中对通式1所作的限定；
生成通式143化合物；
步骤b)在80℃至110℃的温度范围内，在选自1,4-二恶烷或THF的溶剂中，使通式
143化合物与Lawesson试剂回流，生成通式144化合物；
以及
步骤c)在70℃至80℃的温度范围内，在由EtOH、THF和水构成的溶剂混合物中，使用Fe和NH4Cl作为还原剂而使通式144化合物还原达2-6h，生成通式145化合物。
54.一种用于制备如在权利要求35中所限定的由如下通式155表示的通式D化合物的工艺：
其中R3是(C1-C12)-烷基；R1、R2和m如在权利要求1中对通式1所作的限定；
这些步骤包括：
步骤a)：在室温下，在选自二氯甲烷或氯仿的溶剂中，在作为偶联剂的羰基咪唑存在的条件下，使如下所示的通式76化合物：
与通式87化合物反应达8-10h：
其中W是OH；R3是(C1-C12)-烷基；R1、R2和m如在权利要求1中对通式1所作的限定；
随后在100℃至130℃的温度范围内，通过在甲苯中回流，使其环化约18h，生成通式
154化合物；
以及
步骤b)：在70℃至80℃的温度范围内，在由EtOH、THF和水构成的溶剂混合物中，使用Fe和NH4Cl作为还原剂而使通式154化合物还原达2-6h，生成通式155化合物。
55.一种用于制备如在权利要求35中所限定的由如下通式166表示的通式D化合物的工艺：
其中R1、R2和m如在权利要求1中对通式1所作的限定；
这些步骤包括：
步骤a)：在80℃，在作为溶剂的乙醇中，使如下所示的通式89化合物：
R3isethyl R3是乙基
与水合肼反应达4-6h，生成通式164化合物；
步骤b）：在80℃，使通式164化合物与乙酸和POCl3反应达2-4h，生成通式165化合物；
以及
步骤c)在70℃至80℃的温度范围内，在由EtOH、THF和水构成的溶剂混合物中，使用Fe和NH4Cl作为还原剂而使通式165化合物还原达2-6h，生成通式166化合物。
56.一种用于制备如在权利要求35中所限定的由如下通式171表示的通式D化合物的工艺：
其中R1、R2和m如在权利要求1中对通式1所作的限定；这些步骤包括：
步骤a)：在室温下，在由THF和甲醇构成的溶剂混合物中，通过与NaOH反应达16h，使如下所示的通式89化合物（R3=乙基）水解：
R3is ethyl R3是乙基
从而生成通式89化合物（R3=H）：
步骤b）；在室温下，在选自DCE或二恶烷的溶剂中，使通式89化合物(R3＝H)与草酰氯和N-羟基乙脒反应达32h，生成通式169化合物；
步骤c)将通式169化合物在DMF内在微波炉中在120℃加热达2-4h，生成通式170化
合物；
以及
步骤d)在70℃至80℃的温度范围内，在由EtOH、THF和水构成的溶剂混合物中，使用Fe和NH4Cl作为还原剂而使通式170化合物还原达2-6h，生成通式171化合物。
57.一种用于制备如在权利要求35中所限定的由如下通式172表示的通式D化合物的工艺：
其中R1、R2和m如在权利要求1中对通式1所作的限定；
方法是，在70℃至90℃的温度范围内，在由二恶烷和水构成的溶剂混合物中，使用硫化钠作为还原剂来还原如下所示的通式170化合物：
达1h。
58.一种用于制备如在权利要求35中所限定的由如下通式179表示的通式D化合物的工艺：
其中R1、R2和m如在权利要求1中对通式1所作的限定；
这些步骤包括：
步骤a)：在室温下，在选自DCE或二恶烷的溶剂中，使如下所示的通式89化合物：
R3is ethyl R3是乙基
与草酰氯和乙酰肼反应达32h，生成通式177化合物；
步骤b)在100℃至150℃的温度范围内，在选自1,4-二恶烷或二甲苯的溶剂中，使通式177化合物与Lawesson试剂反应，生成通式178化合物；
以及
步骤c)在70℃至80℃的温度范围内，在由EtOH、THF和水构成的溶剂混合物中，使用Fe和NH4Cl作为还原剂而使通式178化合物还原达2-6h，生成通式179化合物。
59.一种用于制备如在权利要求35中所限定的由如下通式192表示的通式D化合物的工艺：
其中R1、R2、R5和n如在权利要求1中对通式1所作的限定；
这些步骤包括：
步骤a)：在0℃至室温的温度范围内，在作为碱的NaHCO3存在的条件下，在由乙腈和水构成的溶剂混合物中，使如下所示的通式186化合物：
其中R1、R2和n确定如上；
与BOC-酐反应达16h，生成通式187化合物；
步骤b)：在室温下，在作为溶剂的DMF中，在由HATU和作为碱的三乙胺构成的混合物存在的条件下，使通式187化合物与2-氨基-1-（4-硝苯基）乙酮盐酸盐反应达3-5h，生成通式188化合物；
步骤c)在60℃至110℃的温度范围内，在选自1,4-二恶烷或THF的溶剂中，使通式
188化合物与Lawesson试剂通过回流而发生反应达1-3h，生成通式189化合物；
步骤d)：在室温下，使通式189化合物与HCl在1,4-二恶烷中反应达20h，生成通式
190化合物；
步骤e)：在室温下，在三乙胺作为碱而存在于二氯甲烷中的条件下，使通式190化合物与如下试剂反应达1-3h：
R5SO2Cl或(R5SO2)2O,
其中R5如在权利要求1中对通式1所作的限定；
生成通式191化合物；
以及
步骤f)：在70℃至80℃的温度范围内，在由EtOH、THF和水构成的溶剂混合物中，使用Fe和NH4Cl作为还原剂而使通式191化合物还原达2-6h，生成通式192化合物。
60.一种用于制备如在权利要求35中所限定的由如下通式215表示的通式D化合物的工艺：
其中R1、R2、R5和m如在权利要求1中对通式1所作的限定；
这些步骤包括：
步骤a)：在室温下，在由THF和甲醇构成的溶剂混合物中，通过使用1NNaOH而使通式7化合物（R3是甲基）水解：
R3is methyl R3是甲基
达16-24h，生成通式7化合物（R3是H）：
R3is H R3是H
步骤b)：在THF中，在氯甲酸异丁酯存在的条件下，在选自N-甲基吗啉和DBU的碱存在的条件下，使通式7化合物（R3是H）与如下试剂回流：
R5SO2NH2,
其中R5如在权利要求1中对通式1所作的限定；
达16h，生成通式205化合物；
步骤c)在70℃至80℃的温度范围内，在由EtOH、THF和水构成的溶剂混合物中，使用Fe和NH4Cl作为还原剂而使通式205化合物还原达2-6h，生成通式206化合物。
61.一种用于制备如在权利要求35中所限定的由如下通式215表示的通式D化合物的工艺：
其中R1、R2、R5和m如在权利要求1中对通式1所作的限定；
这些步骤包括：
步骤a)：在室温下，在作为溶剂的二氯甲烷中，在作为碱的DIPEA存在的条件下，使如下所示的通式210化合物：
其中R1、R2和n如在权利要求1中对通式1所作的限定；
与三氟甲磺酸酐反应达16h，生成通式211化合物；
步骤b)：在室温下，在诸如THF中，使用LiOH来水解通式211化合物达16h，生成通式
212化合物；
步骤c)：在室温下，在作为偶联剂的HATU和作为碱的三乙基胺存在的条件下，在作为溶剂的DMF中，使通式212化合物与2-氨基-（4-硝基）苯乙酮盐酸盐反应达3-5h，生成通式213化合物；
步骤d)：在60℃至110℃的温度范围内，在选自1,4-二恶烷或THF的溶剂中，使通式
213化合物与Lawesson试剂回流，生成通式214化合物；
以及
步骤c)在70℃至80℃的温度范围内，在由EtOH、THF和水构成的溶剂混合物中，使用Fe和NH4Cl作为还原剂而使通式214化合物还原达2-6h，生成通式215化合物。
62.一种用于制备如在权利要求35中所限定的由如下通式223表示的通式D
化合物的工艺：
其中R1、R2和m如在权利要求1中对通式1所作的限定；
这些步骤包括：
步骤a)：在75℃至85℃的温度范围内，使如下所示的通式3化合物：
与通式219化合物回流：
达3-5h，生成通式220化合物；
步骤b)：在室温下，在作为溶剂的乙酸乙酯中，使通式220化合物与1NHCl反应，生成通式221化合物；
步骤c)：在100℃至120℃的温度范围内，在诸如三乙胺的碱存在的条件下，在甲苯中，使通式221化合物与如下试剂反应：
其中X是卤素；m、R1、R2和R3如在权利要求1中对通式1所作的限定；
从而生成通式222化合物；
以及
步骤d)：在70℃至80℃的温度范围内，在由EtOH、THF和水构成的溶剂混合物中，使用Fe和NH4Cl作为还原剂而使通式222化合物还原达2-6h，生成通式223化合物。
63.一种用于制备如在权利要求35中所限定的由如下通式229表示的通式D化合物的工艺：
这些步骤包括：
步骤a)：在室温下，在DIPEA作为碱存在于作为溶剂的DMF中的条件下，在作为偶联剂的HATU存在的条件下，使如下所示的通式4化合物：
:
与通式226化合物反应达30min至1h：
生成通式227化合物；
步骤b)：在50℃至70℃，在二恶烷中，使通式227化合物与Lawesson试剂反应达2-4h，生成通式228化合物；
以及
步骤c)在70℃至80℃的温度范围内，在由EtOH、THF和水构成的溶剂混合物中，使用Fe和NH4Cl作为还原剂而使通式228化合物还原达2-6h，生成通式229化合物。
64.一种用于制备如在权利要求35中所限定的由如下通式234表示的通式D化合物的工艺：
其中R1、R2、R3和m如在权利要求1中对通式1所作的限定；
这些步骤包括：
步骤a)：在室温下，在作为溶剂的乙酸乙酯中，使如下所示的通式228化合物：
与1N HCl反应，生成通式232化合物；
步骤b)：在100℃至120℃的温度范围内，在作为碱的三乙胺存在的条件下，在甲苯中，使通式232化合物与如下试剂反应：
其中X是卤素；m、R1、R2和R3如在权利要求1中对通式1所作的限定；
从而生成通式233化合物；
以及
步骤c)在70℃至80℃的温度范围内，在由EtOH、THF和水构成的溶剂混合物中，使用Fe和NH4Cl作为还原剂而使通式233化合物还原达2-6h，生成通式234化合物。
65.一种用于制备如在权利要求35中所限定的由通式240化合物表示的通式D化合物的工艺：
步骤a)：在50℃至80℃的温度范围内，在作为碱的K2CO3存在的条件下，在作为溶剂的DMF中，使如下所示的通式232化合物：
与2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯反应达2-4h，生成通式237化合物；
步骤b)：在室温下，在选自异丙醇或甲醇的溶剂中，使通式237化合物与HCl反应达
12-15h，生成通式238化合物；
步骤c)：在室温下，在作为溶剂的二氯甲烷和作为碱的三乙胺中，使通式238化合物与三氟甲磺酸酐反应达10-16h，生成通式239化合物；
以及
步骤d)：在70℃至80℃的温度范围内，在由EtOH、THF和水构成的溶剂混合物中，使用Fe和NH4Cl作为还原剂而使通式239化合物还原达2-6h，生成通式240化合物。
66.一种用于制备如在权利要求35中所限定的由如下通式243表示的通式D化合物的工艺：
步骤a)：在室温下，在作为碱的三乙胺存在的条件下，在作为溶剂的二氯甲烷中，使如下所示的通式232化合物：
与如下试剂反应达16h：
R5SO2Cl或R5(SO2)2O；
其中R5如在通式1中所限定；
从而生成通式242化合物；
以及
步骤b)：在70℃至80℃的温度范围内，在由EtOH、THF和水构成的溶剂混合物中，使用Fe和NH4Cl作为还原剂而使通式242化合物还原达2-6h，生成通式243化合物。
67.一种用于制备如在权利要求35中所限定的由如下通式249表示的通式D化合物的工艺：
这些步骤包括：
步骤a)：在60℃至80℃的温度范围内，在甲醇中，使如下所示的通式245化合物：
与作为碱的KOH反应达16h，随后使用稀盐酸进行酸化，生成通式246化合物；
步骤b)：在室温下，在作为偶联剂的HATU和作为碱的DIPEA存在的条件下，在DMF中，使通式246化合物与通式4化合物反应达30min至2h，生成通式247化合物；
步骤c)在50℃至70℃，在作为溶剂的二恶烷中，使通式247化合物与Lawesson试剂反应达2-4h，生成通式248化合物；
以及
步骤d)：在70℃至80℃的温度范围内，在由EtOH、THF和水构成的溶剂混合物中，使用Fe和NH4Cl作为还原剂而使通式248化合物还原达2-6h，生成通式249化合物。
作为DGAT1抑制剂的杂环化合物
技术领域
[0001] 本发明涉及杂环化合物、其制备工艺、含其的药物组合物、以及其在预防和治疗由二酰基甘油酰基转移酶(diacylglycerol acyltransferase,DGAT)尤其是DGAT1介导的疾病或病症中的应用。
背景技术
[0002] 肥胖是一种由于能量输入大于输出的能量不平衡而导致的疾病。多余的能量以甘油三酯(triglyceride,TG)的形式储存在脂肪组织中。脂肪细胞的增大导致肥大型肥胖，而细胞数量的增多导致情况更加严重的增生型肥胖。肥胖的主要原因是增加对富能量而贫营养的饮食（如饱和脂肪和糖）的消耗而减少体力活动。65%的美国人口超重，身体质量指数(body mass index,BMI)高于25，其中约25%的人属于肥胖，BMI>30。肥胖症的患病率在过去的十年中急剧增加。肥胖增大了患慢性病的危险，例如2型糖尿病、胰岛素抵抗、高血压、中风、心血管疾病、呼吸性问题、胆囊疾病、骨关节炎、睡眠呼吸暂停、以及某些癌症(Expert Opin.Ther.Targets,2009,13,2,195-207)。越来越多的证据表明，重度肥胖有遗传基础，导致维持和防护体重的升高，由此可解释为什么长期减肥很难实现。这加强了如下论点，即应将药物与传统饮食和锻炼结合起来，以治疗重度肥胖。
[0003] 二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)是一种酶，用于在工艺的最后步骤中催化甘油三酯的生物合成，从而将二酰甘油(diacylglycerol,DAG)和脂肪酰基辅酶A(coenzyme A,CoA)转化为甘油三酯。由于有必要生成甘油三酯来满足细胞的需要，因而在所有类型的细胞中都存在酶活性。甘油三酯的合成数量因细胞而异，其中脂肪细胞、肝细胞和小肠上皮细胞比其他类型的细胞生成更多的甘油三酯，用于储藏或结合到脂蛋白中。由于其在甘油三酯的生物合成中起到关键作用，因而在动物中储能密度最高的中性脂质以及DGAT在任何组织或器官中表达和/或活性的改变都将会对系统的能量代谢产生干扰。二酰基甘油酰基转移酶1(diacyl glycerolacyltransferase1,DGAT1)是两种已知的DGAT酶之一，用于在甘油三酯合成的最后步骤中起催化作用。虽然大多数组织可生成甘油三酯，但已知DGAT1在肠和脂肪中被高度表达，且在肝脏和肌肉中的水平较低。对在这些组织（肠、脂肪、肝脏和肌肉）中的DGAT1进行抑制将会抑制甘油三酯的合成，且可能扭转在人体代谢疾病中多余脂质积累的病理生理过程。
[0004] 据报道，用于改变DGAT1的结构类型的抑制剂是用于治疗肥胖症和其他病症的潜在药物。对DGAT1抑制的特别兴趣源于所报道的DGAT1缺陷(Dgat1-/-)小鼠的表型。这些动物当被喂食高脂肪食物时，是可养活的，且抗体重增加，并显示出胰岛素增加以及对瘦素的敏感性(Nature Genetics,2000,25,87-90)。抗体重增加源于增加了能量消耗，而非减少了采食量（动物实际上是贪食的），且与脂肪而非瘠瘦组织的质量丧失相关。通过使用效力大且有选择性的小分子抑制剂DGAT1来进行处理，可将这种表型的诸多方面复制到啮齿类动物中。DGAT1抑制剂也可具有治疗诸如粉刺的皮肤病的功效(The Journal of Biological Chemistry,2009,284,7,4292-4299)。
[0005] 据报道，XP620(BMS)是一种选择性DGAT1抑制剂，能够阻止在Caco-2细胞中形成由DGAT1介导的视黄酯。抗DGAT1效力在100nM数量级，且无抗DGAT2活性。
[0006] 报道的其他小分子抑制剂是由Bayer提供的芳基烷基酸、由Otsuka提供的膦酸二酯、由Sankyo提供的取代脲、由Tularik（现在的Amgen）提供的吡咯并[1,2-b]哒嗪衍生物、以及由AstraZeneca(Expert Opin.Ther.Targets,2006,10,5,749-757)提供的恶二唑。
[0007] PCT公布文本WO2007016538公开了联苯氨基酸衍生物及其药物盐和酯，这些对抑制DGAT1以及治疗肥胖症与相关疾病具有功效。
[0009] 美国专利7625914公开了将取代丙酸衍生物作为PPAR-γ受体的调节剂，用于治疗诸如心血管疾病、免疫性疾病和/或脂质代谢相关疾病的症状或病症。
[0010] 尽管在该领域中已取得最新进展，仍需要对于肥胖症的有效而又安全的药物疗法。
发明内容
[0011] 本发明涉及杂环化合物、其制备工艺、以及其在预防和治疗由二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)尤其是DGAT1介导的疾病或病症中的应用。
[0013] 另一方面，本发明提供用于生成通式1的杂环化合物的工艺。
[0014] 又一方面，使用通式1的杂环化合物来预防或治疗由二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)尤其是DGAT1介导的疾病或病症。
[0015] 再一方面，本发明提供以通式1的杂环化合物作为活性成分的药物组合物。
[0017] 又一方面，本发明将通式1化合物用于制造可用于预防或治疗由二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)尤其是DGAT1介导的疾病或病症的药物。
具体实施方式
[0018] 本发明提供如下通式1化合物：
[0019]
[0020] 其所有立体异构和互变异构形式；及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前体药物、羧酸等排物和N-氧化物；
[0021] 其中：
[0022] Z选自：
[0023]
[0024] -----表示附着点；
[0025] n是选自1-5的整数；
[0026] m是0或1；
[0027] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
[0028] R3是氢或(C1-C12)-烷基；
[0029] R5选自氢、(C1-C12)-烷基、CF3、(C3-C7)-环烷基、芳基或杂环基；
[0030] B是由如下通式结构(i)至(x)中的任何一个表示的5元杂芳环；
[0031]
[0032] 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点，且R4选自氢、(C1-C12)-烷基或芳基；或B是包含1或2个N原子的6元杂芳环，其中6元杂芳环可未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、硝基、(C1-C12)-烷基、(C2-C12)-烯基、(C2-C12)-炔基、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基；
[0033] L选自*NHC(O)NH、*N(CH3)C(O)NH*NHC(S)NH、*SO2NH、*CONH或*NH(C=NR6)NH，其中*表示L对A的附着点，且R6选自氢、甲基、氰基或硝基；
[0034] A选自(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环；
[0035] 其中：
[0036] (C1-C12)-烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、硝基、(C3-C12)-环烷基、芳基、杂环基、C(O)Rp、C(O)ORp、NRpRq、C(O)NRpRq、SRp、S(O)Rp或SO2Rp；
[0037] (C3-C12)-环烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、硝基、芳基、杂环基、C(O)Rp、C(O)ORp、NRpRq、C(O)NRpRq、SRp、S(O)Rp或SO2Rp；
[0038] 芳基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、硝基、(C1-C12)-烷基、OCF3、CF3、(C2-C12)-烯基、(C2-C12)-炔基、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基、O-杂环基、C(O)Rp、C(O)ORp、NRpRq、C(O)NRpRq、SRp、S(O)Rp或SO2Rp；或芳基可与包含选自O、N或S的一或多个杂原子的未取代或取代的5或6元环烷基环可选地稠合在一起；
[0039] 杂环基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、硝基、(C1-C12)-烷基、(C2-C12)-烯基、(C2-C12)-炔基、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基、O-杂环基、C(O)Rp、C(O)ORp、NRpRq、C(O)NRpRq、SRp、S(O)Rp或SO2Rp；
[0040] Rp和Rq独立地选自氢、(C1-C12)-烷基、芳基、芳烷基或杂环基，或Rp和Rq连同与其连接的N可选地形成3至7元环；
[0041] 条件是，A不是甲基。
[0042] 定义
[0043] 在本文中，术语“烷基”无论单独使用还是作为取代基的一部分，均是指饱和脂肪族基团的基，包括直链或支链烷基。烷基可具有包含1至12个碳原子的直链或支链。烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、新戊基、正戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
[0044] 取代烷基是指由下列一或多个基团取代的烷基：卤素、羟基、氰基、硝基、未取代或取代的(C1-C12)-烷氧基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基、C(O)Rp、C(O)ORP、SRp、S(O)Rp、SO2Rp、NRpRq或C(O)NRpRq；其中Rp和Rq独立地选自氢、未取代或取代的(C1-C12)烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的芳烷基以及未取代或取代的杂环基，或Rp和Rq连同与其连接的N可选地形成3至7元环。取代烷基的例子包括苯甲基、羟甲基、羟乙基、2-羟乙基、N-吗啉甲基、N-吲哚甲基、哌啶基甲基、三氟甲基和氨乙基。
[0045] 在本文中，术语“烯基”无论单独使用还是作为取代基的一部分，均是指包含指示2
数目的碳原子和至少一个碳-碳双键（两个相邻的sp 碳原子）的直链或支链烷基。例如，(C2-C12)-烯基是指具有2至12个碳原子的烯基。类似地，(C2-C6)-烯基是指具有2至6个碳原子的烯基。取决于双键和取代基（若有的话）的位置，双键的几何形状可以是反式(entgegen,E)、顺式(zusammen,Z)、顺式(cis)或反式(trans)。烯基的例子包括但不限于乙烯基、烯丙基和2-丙烯基。
数目的碳原子和至少一个碳-碳双键（两个相邻的sp 碳原子）的直链或支链烷基。例如，(C2-C12)-烯基是指具有2至12个碳原子的烯基。类似地，(C2-C6)-烯基是指具有2至6个碳原子的烯基。取决于双键和取代基（若有的话）的位置，双键的几何形状可以是反式(entgegen,E)、顺式(zusammen,Z)、顺式(cis)或反式(trans)。烯基的例子包括但不限于乙烯基、烯丙基和2-丙烯基。
[0046] 取代烯基是指由下列一或多个基团取代的烯基：卤素、羟基、氰基、硝基、未取代或取代的(C1-C12)-烷氧基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基、C(O)Rp、C(O)ORp、SRp、S(O)Rp、SO2Rp、NRpRq或C(O)NRpRq；其中Rp和Rq独立地选自氢、未取代或取代的(C1-C12)烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的芳烷基以及未取代或取代的杂环基，或Rp和Rq连同与其连接的N可选地形成3至7元环。
[0047] 在本文中，术语“炔基”无论单独使用还是作为取代基的一部分，均是指包含指示数目的碳原子和至少一个碳-碳三键（两个相邻的sp碳原子）的直链或支链烷基。例如，(C2-C12)-炔基是指具有2-12个碳原子的炔基。炔基的例子包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、3-丙炔基和3-丁炔基。
[0048] 取代炔基是指由下列一或多个基团取代的炔基：卤素、羟基、氰基、硝基、未取代或取代的(C1-C12)-烷氧基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基、C(O)Rp、C(O)ORp、SRp、S(O)Rp、SO2Rp、NRpRq或C(O)NRpRq；其中Rp和Rq独立地选自氢、未取代或取代的(C1-C12)烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的芳烷基以及未取代或取代的杂环基，或Rp和Rq连同与其连接的N可选地形成3至7元环。
[0049] 在本文中，术语“烷氧基alkoxyl或alkoxy”是指连接有氧自由基的(C1-C12)-烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基和叔丁氧基。
[0050] 取代烷氧基是指其中的烷基由下列一或多个基团取代的烷氧基：卤素、羟基、氰基、硝基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基、C(O)Rp、C(O)ORp、SRp、S(O)Rp、SO2Rp、NRpRq和C(O)NRpRq；其中Rp和Rq独立地选自氢、未取代或取代的(C1-C12)烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的芳烷基以及未取代或取代的杂环基，或Rp和Rq连同与其连接的N可选地形成3至7元环。取代烷氧基的例子包括三氟甲氧基、2-氰乙氧基和苄氧基。苄氧基是指连接有氧自由基的苯甲基。
[0051] 术语“(C3-C12)环烷基”是指由3-12个碳原子构成的可以可选地桥接的单环、双环或三环烷基，例如金刚烷基。
[0052] 术语“(C3-C7)环烷基”是指由3-7个碳原子构成的单环烷基。
[0053] 取代(C3-C12)环烷基是指例如由下列一或多个取代基取代的“(C3-C12)环烷基”：卤素、羟基、未取代或取代的(C1-C12)-烷基、(C1-C12)-烷氧基氰基、硝基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基、C(O)Rp、C(O)ORp、SRp、S(O)Rp、SO2Rp、NRpRq或C(O)NRpRq；其中Rp和Rq独立地选自氢、未取代或取代的(C1-C12)烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的芳烷基以及未取代或取代的杂环基，或Rp和Rq连同与其连接的N可选地形成3至7元环。
[0054] 本文中所用术语“芳基”是指具有6至14个环碳原子的单环或多环烷基，其中存在的碳环具有共轭的pi电子体系。(C6-C14）-芳基残基的例子包括苯基、奈基、芴基或蒽基。(C6-C10）-芳基残基的例子包括苯基或奈基。芳基可未取代或由下列一或多个（例如1、2、3、4或5）相同或不同的取代基所取代：卤素、羟基、氰基、硝基、未取代或取代的(C1-C12)烷基、未取代或取代的(C2-C12)-烯基、未取代或取代的(C2-C12)-炔基、未取代或取代的(C1-C12)-烷氧基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的芳氧基、未取代或取代的杂环基、O-杂环基、OCF3、CF3、C(O)Rp、C(O)ORp、SRp、S(O)Rp、SO2Rp、NRpRq或C(O)NRpRq；其中Rp和Rq独立地选自氢、未取代或取代的(C1-C12)烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的芳烷基以及未取代或取代的杂环基，或Rp和Rq连同与其连接的N可选地形成3至7元环。取代基在单基取代的苯基残基中可位于2位、3位或4位。如果苯基具有两个取代基，它们可位于2,3位、2,4位、2,5位、2,6位、3,4位或3,5位。单基取代的苯基的例子包括联苯基、4-甲苯基、2-三氟甲苯基、4-三氟甲氧苯基、4-氰苯基和3-硝苯基。
二取代的苯基的例子包括3,5-二氟苯基和3,4-二甲氧苯基。
二取代的苯基的例子包括3,5-二氟苯基和3,4-二甲氧苯基。
[0055] 在本文中，术语“芳氧基”是指连接有氧自由基的芳基。对本文中所用芳氧基的芳基的定义也可如上文所述。代表性的芳氧基包括苯氧基、4-氯苯氧基、3,4二甲氧基苯氧基等。
[0056] 术语“芳烷基”是指直接通过烷基而键合的芳基，例如苯甲基。芳烷基的芳基可未取代或取代，如上文在取代芳基的定义中所述。
[0057] 本文中所用术语“杂原子”包括氮、氧和硫。假设任何具有不饱和化合价的杂原子都可通过氢原子而使化合价饱和。杂环基包括在环内不包含任何双键的饱和杂环系统、以及在环内包含一或多个（例如3个）双键的不饱和杂环系统，只要所得的单、双或三环系统是稳定的。杂环基团在环内例如可具有1或2个氧原子和/或1或2个硫原子和/或1至3个氮原子。杂环基的例子包括吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、哌嗪基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、吗啉基、喹喔啉基和喹啉基。芳香杂环基也可习惯上被称为“杂芳基”，且所有与杂环基有关的定义和解释对其均适用。包含1或2个N原子的的6元杂芳基的例子包括吡啶、嘧啶、哒嗪和吡嗪。
[0058] 取代杂环基是指由下列一或多个基团取代的杂环基：卤素、羟基、氰基、硝基、未取代或取代的(C1-C12)-烷基、(C2-C12)-烯基、(C2-C12)-炔基、未取代或取代的(C1-C12)-烷氧基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的芳氧基、杂环基、-O-杂环基、C(O)Rp、C(O)ORp、SRp、S(O)Rp、SO2Rp、NRpRq和C(O)NRpRq；其中Rp和Rq独立地选自氢、未取代或取代的(C1-C12)烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的芳烷基以及未取代或取代的杂环基，或Rp和Rq连同与其连接的N可选地形成3至7元环。
[0059] 取代基可存在于环碳或环氮原子上。假设生成稳定分子，则取代基可存在于一或多个位置。
[0060] 术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子。
[0061] 术语“溶剂化物”描述一种络合物，其中化合物与一定比例数量的溶剂分子配位。其中溶剂是水的特定溶剂化物被称为水合物。
[0062] 术语“互变体”是指两（或多）个相异的化合物只共存于一（或多）个移动原子的位置和电子分布中，例如keto-enol互变体。
[0063] 羧酸等排物是指具有与羧酸基团类似的物理和化学性质的基团或分子，其可产生与羧酸基团所产生的类似的生物效应。羧酸等排物的例子包括下列基团：异羟肟、酰基氰胺、膦酸酯、磺酸盐、磺胺、四唑、羟基异恶唑和恶二唑啉酮（The Practice of Medicinal Chemistry，编辑Camille G.Wermuth，第二版，2003，189-214）。
[0064] 本文中所用术语“N-氧化物”是指含氮杂芳基或杂环的氮原子氧化物。N-氧化物可在氧化剂存在的条件下形成，所述氧化剂例如诸如间氯过苯甲酸或过氧化氢的过氧化物。N-氧化物也被称为胺N-氧化物，是一种包含N→O键的化合物。
[0065] 将会理解的是，“取代”或“由......取代”包括的隐含条件是，这种取代是根据取代原子和取代基的允许化合价而进行的，且表示稳定的化合物，其不容易发生诸如重排、环化或消除的不希望的变换。
[0066] 在本文中，术语“通式1化合物”包括各种立体异构和互变异构形式及其所有比例的混合物，以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前体药物、羧酸等排物和N-氧化物。
发明内容
[0067] 一方面，本发明提供了由如下通式1a化合物表示的通式1化合物，
[0068]
[0069] 其所有的立体异构和互变异构形式；以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前体药物、羧酸等排物和N-氧化物；
[0070] 其中：
[0071] Z选自：
[0072]
[0073] -----表示附着点；
[0074] n是选自1-5的整数；
[0075] m是0或1；
[0076] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
[0077] R3是氢或(C1-C12)-烷基；
[0078] R5选自氢、(C1-C12)-烷基、CF3、(C3-C7)-环烷基、芳基或杂环基；
[0079] B是由如下通式结构(i)至(x)中的任何一个表示的5元杂芳环；
[0080]
[0081] 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点，R4选自氢、(C1-C12)-烷基或芳基；或B是包含1或2个N原子的6元杂芳环，其中6元杂芳环可未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、硝基、(C1-C12)-烷基、(C2-C12)-烯基、(C2-C12)-炔基、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基；以及
[0082] A选自(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
[0083] 其中：
[0084] (C1-C12)-烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、硝基、(C3-C12)-环烷基、芳基、杂环基、C(O)Rp、C(O)ORp、NRpRq、C(O)NRpRq、SRp、S(O)Rp或SO2Rp；
[0085] (C3-C12)-环烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基氰基、硝基、芳基、杂环基、C(O)Rp、C(O)ORp、NRpRq、C(O)NRpRq、SRp、S(O)Rp或SO2Rp；
[0086] 芳基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、硝基、(C1-C12)-烷基、OCF3、CF3、(C2-C12)-烯基、(C2-C12)-炔基、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基、O-杂环基、C(O)Rp、C(O)ORp、NRpRq、C(O)NRpRq、SRp、S(O)Rp或SO2Rp；或芳基可与包含选自O、N或S的一或多个杂原子的未取代或取代的5或6元环烷基环可选地稠合在一起；
[0087] 杂环基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、硝基、(C1-C12)-烷基、(C2-C12)-烯基、(C2-C12)-炔基、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基、O-杂环基、C(O)Rp、C(O)ORp、NRpRq、C(O)NRpRq、SRp、S(O)Rp或SO2Rp；
[0088] Rp和Rq独立地选自氢、(C1-C12)-烷基、芳基、芳烷基或杂环基，或Rp和Rq连同与其连接的N可选地形成3至7元环；
[0089] 条件是，A不是甲基。
[0090] 第二方面，本发明提供了由如下通式1a化合物表示的通式1化合物，其中：
[0091] B是
[0092]
[0093] 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；
[0094] Z是
[0095]
[0096]
[0097] -----表示附着点；
[0098] n是选自1-5的整数；
[0099] m是0或1；
[0100] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
[0101] R3是氢或(C1-C12)-烷基；
[0102] R5选自氢、(C1-C12)-烷基、CF3、(C3-C7)-环烷基、芳基或杂环基；以及[0103] A选自(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
[0104] 其中：
[0105] (C1-C12)-烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
[0106] (C3-C12)-环烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、芳基或杂环基；
[0107] 芳基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C1-C12)-烷基、OCF3、CF3、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基；或芳基可与包含选自O、N或S的一或多个杂原子的未取代或取代的5或6元环烷基环可选地稠合在一起；
[0108] 杂环基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基；
[0109] 条件是，A不是甲基。
[0110] 在第二方面的一实施方式中，本发明提供了由通式1a化合物表示的通式1化合物，其中：
[0111] B和A如在本发明的第二方面中所限定；
[0112] Z是
[0113]
[0114] -----表示附着点；
[0115] n是选自1-5的整数；
[0116] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；以及
[0117] R3是氢或(C1-C12)-烷基；
[0118] 条件是，A不是甲基。
[0119] 在第二方面的另一实施方式中，本发明提供了由通式1a化合物表示的通式1化合物，其中：
[0120] B和A如在本发明的第二方面中所限定；
[0121] Z是
[0122]
[0123] -----表示附着点；
[0124] n是选自1-5的整数；
[0125] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；以及
[0126] R5选自氢、(C1-C12)-烷基、CF3、(C3-C7)-环烷基、芳基或杂环基；
[0127] 条件是，A不是甲基。
[0128] 在第二方面的又一实施方式中，本发明提供了由通式1a化合物表示的通式1化合物，其中：
[0129] B和A如在本发明的第二方面中所限定；
[0130] Z是
[0131]
[0132] -----表示附着点；
[0133] n是选自1-5的整数；
[0134] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；以及
[0135] R5选自氢、(C1-C12)-烷基、CF3、(C3-C7)-环烷基、芳基或杂环基；
[0136] 条件是，A不是甲基。
[0137] 在第二方面的再一实施方式中，本发明提供了由通式1a化合物表示的通式1化合物，其中：
[0138] B和A如在本发明的第二方面中所限定；
[0139] Z是
[0140]
[0141] -----表示附着点；
[0142] n是选自1-5的整数；
[0143] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
[0144] 条件是，A不是甲基。
[0145] 在第二方面的另一实施方式中，本发明提供了由通式1a化合物表示的通式1化合物，其中：
[0146] B和A如在本发明的第二方面中所限定；
[0147] Z是
[0148]
[0149] -----表示附着点；
[0150] m是0或1；
[0151] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；以及
[0152] R3是氢或(C1-C12)-烷基；
[0153] 条件是，A不是甲基。
[0154] 在第二方面的又一实施方式中，本发明提供了由通式1a化合物表示的通式1化合物，其中：
[0155] B和A如在本发明的第二方面中所限定；
[0156] Z是
[0157]
[0158] -----表示附着点；
[0159] m是0或1；
[0160] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
[0161] 条件是，A不是甲基。
[0162] 在第二方面的再一实施方式中，本发明提供了由通式1a化合物表示的通式1化合物，其中：
[0163] B和A如在本发明的第二方面中所限定；
[0164] Z是
[0165]
[0166] -----表示附着点；
[0167] m是0或1；
[0168] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
[0169] 条件是，A不是甲基。
[0170] 在第二方面的另一实施方式中，本发明提供了由通式1a化合物表示的通式1化合物，其中：
[0171] B和A如在本发明的第二方面中所限定；
[0172] Z是
[0173]
[0174] -----表示附着点；
[0175] m是0或1；
[0176] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
[0177] 条件是，A不是甲基。
[0178] 在第二方面的又一实施方式中，本发明提供了由通式1a化合物表示的通式1化合物，其中：
[0179] B和A如在本发明的第二方面中所限定；
[0180] Z是
[0181]
[0182] -----表示附着点；
[0183] m是0或1；
[0184] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
[0185] 条件是，A不是甲基。
[0186] 在第二方面的再一实施方式中，本发明提供了由通式1a化合物表示的通式1化合物，其中：
[0187] B和A如在本发明的第二方面中所限定；
[0188] Z是
[0189]
[0190] -----表示附着点；
[0191] m是0或1；
[0192] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
[0193] 条件是，A不是甲基。
[0194] 在第二方面的另一实施方式中，本发明提供了由通式1a化合物表示的通式1化合物，其中：
[0195] B和A如在本发明的第二方面中所限定；
[0196] Z是
[0197]
[0198] -----表示附着点；
[0199] m是0或1；
[0200] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；以及
[0201] R5选自氢、(C1-C12)-烷基、CF3、(C3-C7)-环烷基、芳基或杂环基；
[0202] 条件是，A不是甲基。
[0203] 在第二方面的又一实施方式中，本发明提供了由通式1a化合物表示的通式1化合物，其中：
[0204] B和A如在本发明的第二方面中所限定；
[0205] Z是
[0206]
[0207] -----表示附着点；
[0208] m是0或1；
[0209] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
[0210] 条件是，A不是甲基。
[0211] 在第二方面的再一实施方式中，本发明提供了由通式1a化合物表示的通式1化合物，其中：
[0212] B和A如在本发明的第二方面中所限定；
[0213] Z是
[0214]
[0215] -----表示附着点；
[0216] m是0或1；
[0217] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
[0218] 条件是，A不是甲基。
[0219] 在第二方面的另一实施方式中，本发明提供了由通式1a化合物表示的通式1化合物，其中：
[0220] B和A如在本发明的第二方面中所限定；
[0221] Z是
[0222]
[0223] -----表示附着点；
[0224] m是0或1；
[0225] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；以及
[0226] R3是氢或(C1-C12)-烷基；
[0227] 条件是，A不是甲基。
[0228] 在第二方面的又一实施方式中，本发明提供了由通式1a化合物表示的通式1化合物，其中：
[0229] B和A如在本发明的第二方面中所限定；
[0230] Z是
[0231]
[0232] -----表示附着点；
[0233] m是0或1；
[0234] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；以及
[0235] R5选自氢、(C1-C12)-烷基、CF3、(C3-C7)-环烷基、芳基或杂环基；
[0236] 条件是，A不是甲基。
[0237] 在第二方面的再一实施方式中，本发明提供了由通式1a化合物表示的通式1化合物，其中：
[0238] B和A如在本发明的第二方面中所限定；
[0239] Z是
[0240]
[0241] -----表示附着点；
[0242] m是0或1；以及
[0243] R5选自氢、(C1-C12)-烷基、CF3、(C3-C7)-环烷基、芳基或杂环基；
[0244] 条件是，A不是甲基。
[0245] 在第二方面的另一实施方式中，本发明提供了由通式1a化合物表示的通式1化合物，其中：
[0246] B和A如在本发明的第二方面中所限定；
[0247] Z是
[0248]
[0249] -----表示附着点；
[0250] m是0或1；
[0251] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；以及
[0252] R3是氢或(C1-C12)-烷基；
[0253] 条件是，A不是甲基。
[0254] 第三方面，本发明提供了由通式1a化合物表示的通式1化合物，其中：B是[0255]
[0256] 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；
[0257] Z选自：
[0258]
[0259] -----表示附着点；
[0260] n是选自1-5的整数；
[0261] m是0或1；
[0262] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
[0263] R3是氢或(C1-C12)-烷基；
[0264] R5选自氢、(C1-C12)-烷基、CF3、(C3-C7)-环烷基、芳基、或杂环基；以及[0265] A选自(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
[0266] 其中：
[0267] (C1-C12)-烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
[0268] (C3-C12)-环烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、芳基或杂环基；
[0269] 芳基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C1-C12)-烷基、OCF3、CF3、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基；或芳基可与包含选自O、N或S的一或多个杂原子的未取代或取代的5或6元环烷基环可选地稠合在一起；
[0270] 杂环基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基；
[0271] 条件是，A不是甲基。
[0272] 第四方面，本发明提供了由通式1a化合物表示的通式1化合物，其中：B是[0273]
[0274] 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；
[0275] Z选自：
[0276]
[0277] -----表示附着点；
[0278] n是选自1-5的整数；
[0279] m是0或1；
[0280] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
[0281] R3是氢或(C1-C12)-烷基；
[0282] R5选自氢、(C1-C12)-烷基、CF3、(C3-C7)-环烷基、芳基、或杂环基；以及[0283] A选自(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
[0284] 其中：
[0285] (C1-C12)-烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
[0286] (C3-C12)-环烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、芳基或杂环基；
[0287] 芳基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C1-C12)-烷基、OCF3、CF3、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基；或芳基可与包含选自O、N和S的杂原子的未取代或取代的5或6元环烷基环可选地稠合在一起；
[0288] 杂环基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基；
[0289] 条件是，A不是甲基。
[0290] 第五方面，本发明提供了由通式1a化合物表示的通式1化合物，其中：B是[0291]
[0292] 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；
[0293] Z选自：
[0294]
[0295]
[0296] -----表示附着点；
[0297] n是选自1-5的整数；
[0298] m是0或1；
[0299] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
[0300] R3是氢或(C1-C12)-烷基；
[0301] R5选自氢、(C1-C12)-烷基、CF3、(C3-C7)-环烷基、芳基、或杂环基；以及[0302] A选自(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
[0303] 其中：
[0304] (C1-C12)-烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
[0305] (C3-C12)-环烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、芳基或杂环基；
[0306] 芳基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C1-C12)-烷基、OCF3、CF3、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基，或芳基可与包含选自O、N或S的一或多个杂原子的未取代或取代的5或6元环烷基环可选地稠合在一起；
[0307] 杂环基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基；
[0308] 条件是，A不是甲基。
[0309] 第六方面，本发明提供了由如下通式1b化合物表示的通式1化合物，
[0310]
[0311] 其所有的立体异构和互变异构形式；以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前体药物、羧酸等排物和N-氧化物；
[0312] 其中：
[0313] Z选自：
[0314]
[0315]
[0316] -----表示附着点；
[0317] n是选自1-5的整数；
[0318] m是0或1；
[0319] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
[0320] R3是氢或(C1-C12)-烷基；
[0321] R5选自氢、(C1-C12)-烷基、CF3、(C3-C7)-环烷基、芳基、或杂环基；
[0322] B是由如下通式结构(i)至(x)中的任何一个表示的5元杂芳环；
[0323]
[0324] 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点，R4选自氢、(C1-C12)-烷基或芳基；或B是包含1或2个N原子的6元杂芳环，其中6元杂芳环可未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、硝基、(C1-C12)-烷基、(C2-C12)-烯基、(C2-C12)-炔基、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基；以及
[0325] A选自(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
[0326] 其中：
[0327] (C1-C12)-烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、硝基、(C3-C12)-环烷基、芳基、杂环基、C(O)Rp、C(O)ORp、NRpRq、C(O)NRpRq、SRp、S(O)Rp或SO2Rp；
[0328] (C3-C12)-环烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、硝基、芳基、杂环基、C(O)Rp、C(O)ORp、NRpRq、C(O)NRpRq、SRp、S(O)Rp或SO2Rp；
[0329] 芳基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、硝基、(C1-C12)-烷基、OCF3、CF3、(C2-C12)-烯基、(C2-C12)-炔基、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基、O-杂环基、C(O)Rp、C(O)ORp、NRpRq、C(O)NRpRq、SRp、S(O)Rp或SO2Rp，或芳基可与包含选自O、N或S的一或多个杂原子的未取代或取代的5或6元环烷基环可选地稠合在一起；
[0330] 杂环基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、硝基、(C1-C12)-烷基、(C2-C12)-烯基、(C2-C12)-炔基、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基、O-杂环基、C(O)Rp、C(O)ORp、NRpRq、C(O)NRpRq、SRp、S(O)Rp或SO2Rp；
[0331] Rp和Rq独立地选自氢、(C1-C12)-烷基、芳基、芳烷基或杂环基，或Rp和Rq连同与其连接的N可选地形成3至7元环；
[0332] 条件是，A不是甲基。
[0333] 第七方面，本发明提供了由通式1b化合物表示的通式1化合物，其中：B是[0334]
[0335] 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；
[0336] Z是
[0337]
[0338] -----表示附着点；
[0339] n是选自1-5的整数；
[0340] m是0或1；
[0341] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
[0342] R3是氢或(C1-C12)-烷基；
[0343] R5选自氢、(C1-C12)-烷基、CF3、(C3-C7)-环烷基、芳基或杂环基；以及[0344] A选自(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
[0345] 其中：
[0346] (C1-C12)-烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
[0347] (C3-C12)-环烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、芳基或杂环基；
[0348] 芳基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C1-C12)-烷基、OCF3、CF3、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基；或芳基可与包含选自O、N或S的一或多个杂原子的未取代或取代的5或6元环烷基环可选地稠合在一起；
[0349] 杂环基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基；
[0350] 条件是，A不是甲基。
[0351] 在第七方面的一实施方式中，Z是
[0352]
[0353] -----表示附着点；
[0354] n是选自1-5的整数；
[0355] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
[0356] R3是氢或(C1-C12)-烷基；以及B和A如上所限定，条件是，A不是甲基。
[0357] 在第七方面的另一实施方式中，Z是
[0358]
[0359] -----表示附着点；
[0360] n是选自1-5的整数；
[0361] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
[0362] R5选自氢、(C1-C12)-烷基、CF3、(C3-C7)-环烷基、芳基、或杂环基；以及B和A如在第七方面中所限定，条件是，A不是甲基。
[0363] 在第七方面的又一实施方式中，Z是
[0364]
[0365] -----表示附着点；
[0366] n是选自1-5的整数；
[0367] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
[0368] R5选自氢、(C1-C12)-烷基、CF3、(C3-C7)-环烷基、芳基、或杂环基；以及B和A如在第七方面中所限定，条件是，A不是甲基。
[0369] 在第七方面的再一实施方式中，Z是
[0370]
[0371] -----表示附着点；
[0372] n是选自1-5的整数；
[0373] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；以及B和A如在第七方面中所限定，条件是，A不是甲基。
[0374] 在第七方面的另一实施方式中，Z是
[0375]
[0376] -----表示附着点；
[0377] m是0或1；
[0378] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
[0379] R3是氢或(C1-C12)-烷基；以及B和A如在第七方面中所限定，条件是，A不是甲基。
[0380] 在第七方面的又一实施方式中，Z是
[0381]
[0382] -----表示附着点；
[0383] m是0或1；
[0384] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；以及B和A如在第七方面中所限定，条件是，A不是甲基。
[0385] 在第七方面的再一实施方式中，Z是
[0386]
[0387] -----表示附着点；
[0388] m是0或1；
[0389] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；以及B和A如在第七方面中所限定，条件是，A不是甲基。
[0390] 在第七方面的另一实施方式中，Z是
[0391]
[0392] -----表示附着点；
[0393] m是0或1；
[0394] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；以及B和A如在第七方面中所限定，条件是，A不是甲基。
[0395] 在第七方面的又一实施方式中，Z是
[0396]
[0397] -----表示附着点；
[0398] m是0或1；
[0399] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；以及B和A如在第七方面中所限定，条件是，A不是甲基。
[0400] 在第七方面的再一实施方式中，Z是
[0401]
[0402] -----表示附着点；
[0403] m是0或1；
[0404] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；以及B和A如在第七方面中所限定，条件是，A不是甲基。
[0405] 在第七方面的另一实施方式中，Z是
[0406]
[0407] -----表示附着点；
[0408] m是0或1；
[0409] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
[0410] R5选自氢、(C1-C12)-烷基、CF3、(C3-C7)-环烷基、芳基、或杂环基；以及B和A如在第七方面中所限定，条件是，A不是甲基。
[0411] 在第七方面的又一实施方式中，Z是
[0412]
[0413] -----表示附着点；
[0414] m是0或1；
[0415] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；以及B和A如在第七方面中所限定，条件是，A不是甲基。
[0416] 在第七方面的再一实施方式中，Z是
[0417]
[0418] -----表示附着点；
[0419] m是0或1；
[0420] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；以及B和A如在第七方面中所限定，条件是，A不是甲基。
[0421] 在第七方面的另一实施方式中，Z是
[0422]
[0423] -----表示附着点；
[0424] m是0或1；
[0425] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
[0426] R3是氢或(C1-C12)-烷基；以及B和A如在第七方面中所限定，条件是，A不是甲基。
[0427] 在第七方面的又一实施方式中，Z是
[0428]
[0429] -----表示附着点；
[0430] m是0或1；
[0431] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
[0432] R5选自氢、(C1-C12)-烷基、CF3、(C3-C7)-环烷基、芳基、或杂环基；以及B和A如在第七方面中所限定，条件是，A不是甲基。
[0433] 在第七方面的再一实施方式中，Z是
[0434]
[0435] -----表示附着点；
[0436] R5选自氢、(C1-C12)-烷基、CF3、(C3-C7)-环烷基、芳基、和杂环基；以及B和A如在第七方面中所限定，条件是，A不是甲基。
[0437] 在第七方面的另一实施方式中，Z是
[0438]
[0439] -----表示附着点；
[0440] m是0或1；
[0441] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
[0442] R3是氢或(C1-C12)-烷基；以及B和A如在第七方面中所限定，条件是，A不是甲基。
[0443] 第八方面，本发明提供了由通式1b化合物表示的通式1化合物；其中：B是[0444]
[0445] 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；
[0446] Z选自：
[0447]
[0448]
[0449] -----表示附着点；
[0450] n是选自1-5的整数；
[0451] m是0或1；
[0452] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
[0453] R3是氢或(C1-C12)-烷基；
[0454] R5选自氢、(C1-C12)-烷基、CF3、(C3-C7)-环烷基、芳基、或杂环基；以及[0455] A选自(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
[0456] 其中：
[0457] (C1-C12)-烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
[0458] (C3-C12)-环烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、芳基或杂环基；
[0459] 芳基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C1-C12)-烷基、OCF3、CF3、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基；或芳基可与包含选自O、N或S的一或多个杂原子的未取代或取代的5或6元环烷基环可选地稠合在一起；
[0460] 杂环基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基；
[0461] 条件是，A不是甲基。
[0462] 第九方面，本发明提供了由通式1b化合物表示的通式1化合物；其中：B是[0463]
[0464] 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；Z选自：
[0465]
[0466] -----表示附着点；
[0467] n是选自1-5的整数；
[0468] m是0或1；
[0469] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
[0470] R3是氢或(C1-C12)-烷基；
[0471] R5选自氢、(C1-C12)-烷基、CF3、(C3-C7)-环烷基、芳基、或杂环基；以及[0472] A选自(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
[0473] 其中：
[0474] (C1-C12)-烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
[0475] (C3-C12)-环烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、芳基或杂环基；
[0476] 芳基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C1-C12)-烷基、OCF3、CF3、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基，或芳基可与包含选自O、N或S的一或多个杂原子的未取代或取代的5或6元环烷基环可选地稠合在一起；
[0477] 杂环基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基；
[0478] 条件是，A不是甲基。
[0479] 第十方面，本发明提供了由通式1b化合物表示的通式1化合物；其中：B是[0480]
[0481] 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；Z选自：
[0482]
[0483] -----表示附着点；
[0484] n是选自1-5的整数；
[0485] m是0或1；
[0486] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
[0487] R3是氢或(C1-C12)-烷基；
[0488] R5选自氢、(C1-C12)-烷基、CF3、(C3-C7)-环烷基、芳基、或杂环基；以及[0489] A选自(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
[0490] 其中：
[0491] (C1-C12)-烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
[0492] (C3-C12)-环烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、芳基或杂环基；
[0493] 芳基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C1-C12)-烷基、OCF3、CF3、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基，或芳基可与包含选自O、N和S的一或多个杂原子的未取代或取代的5或6元环烷基环可选地稠合在一起；
[0494] 杂环基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基；
[0495] 条件是，A不是甲基。
[0496] 第十一方面，本发明提供了由如下通式1c化合物表示的通式1化合物，
[0497]
[0498] 其所有的立体异构和互变异构形式；以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前体药物、羧酸等排物和N-氧化物；
[0499] 其中：
[0500] Z选自：
[0501]
[0502]
[0503] -----表示附着点；
[0504] n是选自1-5的整数；
[0505] m是0或1；
[0506] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
[0507] R3是氢或(C1-C12)-烷基；
[0508] R5选自氢、(C1-C12)-烷基、CF3、(C3-C7)-环烷基、芳基、或杂环基；
[0509] B是由如下通式结构(i)至(x)中的任何一个表示的5元杂芳环；
[0510]
[0511] 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点，R4选自氢、(C1-C12)-烷基或芳基；或B是包含1或2个N原子的6元杂芳环，其中6元杂芳环可未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、硝基、(C1-C12)-烷基、(C2-C12)-烯基、(C2-C12)-炔基、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基；以及
[0512] A选自(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
[0513] 其中：
[0514] (C1-C12)-烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、硝基、(C3-C12)-环烷基、芳基、杂环基、C(O)Rp、C(O)ORp、NRpRq、C(O)NRpRq、SRp、S(O)Rp或SO2Rp；
[0515] (C3-C12)-环烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基氰基、硝基、芳基、杂环基、C(O)Rp、C(O)ORp、NRpRq、C(O)NRpRq、SRp、S(O)Rp或SO2Rp；
[0516] 芳基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、硝基、(C1-C12)-烷基、OCF3、CF3、(C2-C12)-烯基、(C2-C12)-炔基、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基、O-杂环基、C(O)Rp、C(O)ORp、NRpRq、C(O)NRpRq、SRp、S(O)Rp或SO2Rp；或芳基可与包含选自O、N或S的一或多个杂原子的未取代或取代的5或6元环烷基环可选地稠合在一起；
[0517] 杂环基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、硝基、(C1-C12)-烷基、(C2-C12)-烯基、(C2-C12)-炔基、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基、O-杂环基、C(O)Rp、C(O)ORp、NRpRq、C(O)NRpRq、SRp、S(O)Rp或SO2Rp；
[0518] Rp和Rq独立地选自氢、(C1-C12)-烷基、芳基、芳烷基或杂环基，或Rp和Rq连同与其连接的N可选地形成3至7元环；
[0519] 条件是，A不是甲基。
[0520] 第十二方面，本发明提供了由通式1c化合物表示的通式1化合物，其中：
[0521] B是
[0522]
[0523] 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；
[0524] Z是
[0525]
[0526] -----表示附着点；
[0527] n是选自1-5的整数；
[0528] m是0或1；
[0529] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
[0530] R3是氢或(C1-C12)-烷基；
[0531] R5选自氢、(C1-C12)-烷基、CF3、(C3-C7)-环烷基、芳基或杂环基；以及[0532] A选自(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
[0533] 其中：
[0534] (C1-C12)-烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
[0535] (C3-C12)-环烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、芳基或杂环基；
[0536] 芳基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C1-C12)-烷基、OCF3、CF3、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基；或芳基可与包含选自O、N或S的一或多个杂原子的未取代或取代的5或6元环烷基环可选地稠合在一起；
[0537] 杂环基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基；
[0538] 条件是，A不是甲基。
[0539] 在第十二方面的一实施方式中，Z是
[0540]
[0541] -----表示附着点；
[0542] n是选自1-5的整数；
[0543] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
[0544] R3是氢或(C1-C12)-烷基；以及B和A如在第十二方面中所限定，条件是，A不是甲基。
[0545] 在第十二方面的另一实施方式中，Z是
[0546]
[0547] -----表示附着点；
[0548] n是选自1-5的整数；
[0549] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
[0550] R5选自氢、(C1-C12)-烷基、CF3、(C3-C7)-环烷基、芳基、或杂环基；以及B和A如在第十二方面中所限定，条件是，A不是甲基。
[0551] 在第十二方面的又一实施方式中，Z是
[0552]
[0553] -----表示附着点；
[0554] n是选自1-5的整数；
[0555] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
[0556] R5选自氢、(C1-C12)-烷基、CF3、(C3-C7)-环烷基、芳基、或杂环基；以及B和A如在第十二方面中所限定，条件是，A不是甲基。
[0557] 在第十二方面的再一实施方式中，Z是
[0558]
[0559] -----表示附着点；
[0560] n是选自1-5的整数；
[0561] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；以及B和A如在第十二方面中所限定，条件是，A不是甲基。
[0562] 在第十二方面的另一实施方式中，Z是
[0563]
[0564] -----表示附着点；
[0565] m是0或1；
[0566] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
[0567] R3是氢或(C1-C12)-烷基；以及B和A如在第十二方面中所限定，条件是，A不是甲基。
[0568] 在第十二方面的又一实施方式中，Z是
[0569]
[0570] -----表示附着点；
[0571] m是0或1；
[0572] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；以及B和A如在第十二方面中所限定，条件是，A不是甲基。
[0573] 在第十二方面的再一实施方式中，Z是
[0574]
[0575] -----表示附着点；
[0576] m是0或1；
[0577] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；以及B和A如在第十二方面中所限定，条件是，A不是甲基。
[0578] 在第十二方面的另一实施方式中，Z是
[0579]
[0580] -----表示附着点；
[0581] m是0或1；
[0582] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；以及B和A如在第十二方面中所限定，条件是，A不是甲基。
[0583] 在第十二方面的又一实施方式中，Z是
[0584]
[0585] -----表示附着点；
[0586] m是0或1；
[0587] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；以及B和A如在第十二方面中所限定，条件是，A不是甲基。
[0588] 在第十二方面的再一实施方式中，Z是
[0589]
[0590] -----表示附着点；
[0591] m是0或1；
[0592] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；以及B和A如在第十二方面中所限定，条件是，A不是甲基。
[0593] 在第十二方面的另一实施方式中，Z是
[0594]
[0595] -----表示附着点；
[0596] m是0或1；
[0597] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
[0598] R5选自氢、(C1-C12)-烷基、CF3、(C3-C7)-环烷基、芳基、或杂环基；以及B和A如在第十二方面中所限定，条件是，A不是甲基。
[0599] 在第十二方面的又一实施方式中，Z是
[0600]
[0601] -----表示附着点；
[0602] m是0或1；
[0603] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；以及B和A如在第十二方面中所限定，条件是，A不是甲基。
[0604] 在第十二方面的再一实施方式中，Z是
[0605]
[0606] -----表示附着点；
[0607] m是0或1；
[0608] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；以及B和A如在第十二方面中所限定，条件是，A不是甲基。
[0609] 在第十二方面的另一实施方式中，Z是
[0610]
[0611] -----表示附着点；
[0612] m是0或1；
[0613] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
[0614] R3是氢或(C1-C12)-烷基；以及B和A如在第十二方面中所限定，条件是，A不是甲基。
[0615] 在第十二方面的又一实施方式中，Z是
[0616]
[0617] -----表示附着点；
[0618] m是0或1；
[0619] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
[0620] R5选自氢、(C1-C12)-烷基、CF3、(C3-C7)-环烷基、芳基、或杂环基；以及B和A如在第十二方面中所限定，条件是，A不是甲基。
[0621] 在第十二方面的再一实施方式中，Z是
[0622]
[0623] -----表示附着点；
[0624] R5选自氢、(C1-C12)-烷基、CF3、(C3-C7)-环烷基、芳基、和杂环基；以及B和A如在第十二方面中所限定，条件是，A不是甲基。
[0625] 在第十二方面的另一实施方式中，Z是
[0626]
[0627] -----表示附着点；
[0628] m是0或1；
[0629] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
[0630] R3是氢或(C1-C12)-烷基；以及B和A如在第十二方面中所限定，条件是，A不是甲基。
[0631] 第十三方面，本发明提供了由通式1c化合物表示的通式1化合物；其中：
[0632] B是
[0633]
[0634] 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；
[0635] Z选自：
[0636]
[0637] -----表示附着点；
[0638] n是选自1-5的整数；
[0639] m是0或1；
[0640] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
[0641] R3是氢或(C1-C12)-烷基；
[0642] R5选自氢、(C1-C12)-烷基、CF3、(C3-C7)-环烷基、芳基、或杂环基；以及[0643] A选自(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
[0644] 其中：
[0645] (C1-C12)-烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
[0646] (C3-C12)-环烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、芳基或杂环基；
[0647] 芳基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C1-C12)-烷基、OCF3、CF3、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基；或芳基可与包含选自O、N或S的一或多个杂原子的未取代或取代的5或6元环烷基环可选地稠合在一起；
[0648] 杂环基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基；
[0649] 条件是，A不是甲基。
[0650] 第十四方面，本发明提供了由通式1c化合物表示的通式1化合物；其中：
[0651] B是
[0652]
[0653] 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；
[0654] Z选自：
[0655]
[0656]
[0657] -----表示附着点；
[0658] n是选自1-5的整数；
[0659] m是0或1；
[0660] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
[0661] R3是氢或(C1-C12)-烷基；
[0662] R5选自氢、(C1-C12)-烷基、CF3、(C3-C7)-环烷基、芳基、和杂环基；以及[0663] A选自(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
[0664] 其中：
[0665] (C1-C12)-烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
[0666] (C3-C12)-环烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、芳基或杂环基；
[0667] 芳基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C1-C12)-烷基、OCF3、CF3、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基，或芳基可与包含选自O、N或S的杂原子的未取代或取代的5或6元环烷基环可选地稠合在一起；
[0668] 杂环基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基；
[0669] 条件是，A不是甲基。
[0670] 第十五方面，本发明提供通式1c化合物；
[0671] 其中：
[0672] B是
[0673]
[0674] 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；
[0675] Z选自：
[0676]
[0677] -----表示附着点；
[0678] n是选自1-5的整数；
[0679] m是0或1；
[0680] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
[0681] R3是氢或(C1-C12)-烷基；
[0682] R5选自氢、(C1-C12)-烷基、CF3、(C3-C7)-环烷基、芳基、和杂环基；以及[0683] A选自(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
[0684] 其中：
[0685] (C1-C12)-烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
[0686] (C3-C12)-环烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、芳基或杂环基；
[0687] 芳基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C1-C12)-烷基、OCF3、CF3、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基，或芳基可与包含选自O、N或S的杂原子的未取代或取代的5或6元环烷基环可选地稠合在一起；
[0688] 杂环基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基；
[0689] 条件是，A不是甲基。
[0690] 第十六方面，本发明提供了由如下通式1d化合物表示的通式1化合物，
[0691]
[0692] 其所有的立体异构和互变异构形式；以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前体药物、羧酸等排物和N-氧化物；
[0693] 其中：
[0694] Z选自：
[0695]
[0696] -----表示附着点；
[0697] n是选自1-5的整数；
[0698] m是0或1；
[0699] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
[0700] R3是氢或(C1-C12)-烷基；
[0701] R5选自氢、(C1-C12)-烷基、CF3、(C3-C7)-环烷基、芳基、和杂环基；
[0702] B是由如下通式结构(i)至(x)中的任何一个表示的5元杂芳环；
[0703]
[0704] 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点，R5选自氢、(C1-C12)-烷基或芳基；或B是包含1或2个N原子的6元杂芳环，其中6元杂芳环可未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、硝基、(C1-C12)-烷基、(C2-C12)-烯基、(C2-C12)-炔基、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基和O-杂环基；以及
[0705] A选自(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
[0706] 其中：
[0707] (C1-C12)-烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
[0708] (C3-C12)-环烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、芳基或杂环基；
[0709] 芳基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C1-C12)-烷基、OCF3、CF3、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基，或芳基可与包含选自O、N或S的杂原子的未取代或取代的5或6元环烷基环可选地稠合在一起；
[0710] 杂环基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基；
[0711] 条件是，A不是甲基。
[0712] 第十七方面，本发明提供了由如下通式1e化合物表示的通式1化合物，
[0713]
[0714] 其所有的立体异构和互变异构形式；以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前体药物、羧酸等排物和N-氧化物；
[0715] 其中：
[0716] Z选自：
[0717]
[0718] -----表示附着点；
[0719] n是选自1-5的整数；
[0720] m是0或1；
[0721] R1和R2独立地选自氢或(C1-C12)-烷基，或R1和R2可以可选地形成未取代或取代的(C3-C7)环烷基环；
[0722] R3是氢或(C1-C12)-烷基；
[0723] R5选自氢、(C1-C12)-烷基、CF3、(C3-C7)-环烷基、芳基、或杂环基；
[0724] B是由如下通式结构(i)至(x)中的任何一个表示的5元杂芳环；
[0725]
[0726] 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点，R5选自氢、(C1-C12)-烷基或芳基；或B是包含1或2个N原子的6元杂芳环，其中6元杂芳环可未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、硝基、(C1-C12)-烷基、(C2-C12)-烯基、(C2-C12)-炔基、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基；
[0727] R6选自氢、甲基、氰基或硝基；以及
[0728] A选自(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
[0729] 其中：
[0730] (C1-C12)-烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C3-C12)-环烷基、芳基或杂环基；
[0731] (C3-C12)-环烷基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、芳基或杂环基；
[0732] 芳基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C1-C12)-烷基、OCF3、CF3、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基，或芳基可与包含选自O、N或S的杂原子的未取代或取代的5或6元环烷基环可选地稠合在一起；
[0733] 杂环基未取代或由下列一或多个基团取代：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳基、芳氧基、杂环基或O-杂环基；
[0734] 条件是，A不是甲基。
[0735] 第十八方面，本发明提供通式1化合物，其中在上述所有方面和/或实施方式中，A是未取代或由下列一或多个基团取代的芳基：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、未取代或取代的(C1-C12)-烷基、OCF3、CF3、未取代或取代的(C3-C12)-环烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的芳氧基、未取代或取代的杂环基、或O-杂环基。
[0736] 第十九方面，本发明提供通式1化合物，其中在上述所有方面和/或实施方式中，A是芳基，其可与包含选自O、N或S的一或多个杂原子的未取代或取代的5或6元环烷基环可选地稠合在一起。
[0737] 第二十方面，本发明提供通式1化合物，其中在上述所有方面和/或实施方式中，A是未取代或由下列一或多个基团取代的杂环基：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、未取代或取代的(C1-C12)-烷基、未取代或取代的(C3-C12)-环烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的芳氧基、杂环基或O-杂环基。
[0738] 第二十一方面，本发明提供通式1化合物，其中在上述所有方面和/或实施方式中，A是未取代或由下列一或多个基团取代的(C3-C12)-环烷基：卤素、羟基、未取代或取代的(C1-C12)-烷基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、硝基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基。
[0739] 第二十二方面，本发明提供通式1化合物，其中在上述所有方面和/或实施方式中，A是未取代或由下列一或多个基团取代的(C1-C12)-烷基：卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、未取代或取代的(C3-C12)-环烷基、未取代或取代的芳基、或未取代或取代的杂环基；条件是，A不是甲基。
[0740] 一方面，本发明提供通式1化合物，其中m是0。
[0741] 另一方面，本发明提供通式1化合物，其中m是1。
[0742] 一方面，本发明提供通式1化合物，其中n是1。
[0743] 另一方面，本发明提供通式1化合物，其中n是2。
[0744] 又一方面，本发明提供通式1化合物，其中n是3。
[0745] 再一方面，本发明提供通式1化合物，其中n是4。
[0746] 另一方面，本发明提供通式1化合物，其中n是5。
[0747] 一方面，本发明提供通式1化合物，其中R1和R2是甲基。
[0748] 另一方面，本发明提供通式1化合物，其中R3是氢。
[0749] 又一方面，本发明提供通式1化合物，其中R3是未取代或取代的烷基。
[0750] 另一方面，本发明提供通式D化合物：
[0751]
[0752] 其中B和Z如在本发明第一方面的通式1中所限定；其在制备通式1化合物时用作中间体。
[0753] 一方面，本发明提供了一种用于制备由如下通式1a化合物表示的通式1化合物的工艺：
[0754]
[0755] 其中A、B和Z如在通式1中所限定；
[0756] 这些步骤包括：
[0757] 步骤a)：在室温下，在选自THF或二氯甲烷的溶剂中，使用如下通式8(i)化合物：
[0758] A-N=C=O
[0759] 8(i)
[0760] 其中A如在本发明的任一方面的通式1中所限定；
[0761] 来处理通式D化合物达2-16h：
[0762]
[0763] 其中B和Z如在本发明的任一方面的通式1中所限定；
[0764] 或在室温下，在偶联剂羰二咪唑存在的条件下，在一适当的诸如THF的溶剂中，使用如下通式8(ii)化合物：
[0765] A-NH2
[0766] 8(ii)
[0767] 其中A如在本发明的任一方面的通式1中所限定；
[0768] 来处理通式D化合物约24h：
[0769]
[0770] 以及
[0772] 其中Z是：
[0773]
[0774] R3是(C1-C12)-烷基；
[0775] 方法是，在室温下，在一适当的诸如THF或甲醇或其混合物的溶剂中，通过与一适当的诸如含水LiOH的试剂反应达2-16h，生成相应的通式1a的羧酸（R3是H）；且所得羧酸转化为其相应的药学上可接受的盐或可选地转化为其相应的酯前体药物。
[0776] 用于上述工艺的步骤(a)中的化合物8(i)是一种市售化合物（例如苯基异氰酸酯）。
[0777] 另一方面，本发明提供了一种用于制备由如下通式1b化合物表示的通式1化合物的工艺：
[0778]
[0779] 其中A、B和Z如在本发明的任一方面的通式1中所限定；
[0780] 这些步骤包括：
[0781] 步骤a)：在室温下，在诸如THF或二氯甲烷的适当溶剂中，使用如下通式8(iii)化合物：
[0782] A-N=C=S
[0783] 8(iii)
[0784] 其中A如在本发明的任一方面的通式1中所限定；
[0785] 来处理通式D化合物达2-16h：
[0786]
[0787] 其中B和Z如在通式1中所限定；
[0788] 以及
[0789] 步骤b)：水解通式1b化合物；
[0790] 其中Z是：
[0791]
[0792] R3是(C1-C12)-烷基；
[0793] 方法是，在室温下，在一适当的诸如THF或甲醇或其混合物的溶剂中，通过与一适当的诸如含水LiOH的试剂反应达2-16h，生成相应的通式1b的羧酸（R3是H）；且所得羧酸转化为其相应的药学上可接受的盐或可选地转化为其相应的酯前体药物。
[0794] 又一方面，本发明提供了一种用于制备由如下通式1c化合物表示的通式1化合物的工艺：
[0795]
[0796] 其中A、B和Z如在本发明的任一方面的通式1中所限定；
[0797] 这些步骤包括：
[0798] 步骤a)：在室温下，在一适当的诸如二氯甲烷或氯仿的溶剂中，在一适当的诸如吡啶的碱中，使用如下通式8(iv)的市售化合物：
[0799] A-C(O)-Cl
[0800] 8(iv)
[0801] 其中A如在本发明的任一方面的通式1中所限定；
[0802] 来处理通式D化合物：
[0803]
[0804] 其中B和Z如在通式1中所限定；
[0805] 达1-2h；
[0807] A-COOR3
[0808] 8(v)
[0809] 其中A和R3如在本发明的任一方面的通式1中所限定；
[0810] 来与通式D化合物反应：
[0811]
[0812] 以及
[0813] 步骤b)：水解通式1c化合物；
[0814] 其中Z是：
[0815]
[0816] R3是(C1-C12)-烷基；
[0817] 方法是，在室温下，在一适当的诸如THF或甲醇或其混合物的溶剂中，通过与一适当的诸如含水LiOH的试剂反应达2-16h，生成相应的通式1c的羧酸（R3是H）；且所得羧酸转化为其相应的药学上可接受的盐或可选地转化为其相应的酯前体药物。
[0818] 再一方面，本发明提供了一种用于制备由如下通式1d化合物表示的通式1化合物的工艺：
[0819]
[0820] 其中A、B和Z如在本发明的任一方面的通式1中所限定；
[0821] 这些步骤包括：
[0822] 步骤a)：在室温下，在一适当的诸如二氯甲烷或氯仿的溶剂中，在一适当的诸如吡啶的碱中，使用如下通式8(vi)化合物：
[0823] A-SO2-Cl
[0824] 8(vi)
[0825] 其中A如在通式1中所限定；
[0826] 来处理通式D化合物达1-2h：
[0827]
[0828] 其中B和Z如在本发明的任一方面的通式1中所限定；
[0829] 以及
[0830] 步骤b)：水解通式1d化合物；
[0831] 其中Z是：
[0832]
[0833] R3是(C1-C12)-烷基；
[0834] 方法是，在室温下，在一适当的诸如THF或甲醇或其混合物的溶剂中，通过与一适当的诸如含水LiOH的试剂反应达2-16h，生成相应的通式1d的羧酸（R3是H）；且所得羧酸转化为其相应的药学上可接受的盐或可选地转化为其相应的酯前体药物。
[0835] 另一方面，本发明提供了一种用于制备由如下通式1e化合物表示的通式1化合物的工艺：
[0836]
[0837] 其中A、B、Z和R6如在本发明的任一方面的通式1中所限定；
[0838] 这些步骤包括：
[0839] 步骤a)：在室温下，在HgO存在的条件下，在一适当的诸如甲醇的溶剂中，使用如下通式8(vii)化合物：
[0840] R6-NH2
[0841] 8(vii)
[0842] 其中R6如在本发明的任一方面的通式1中所限定；
[0843] 来与通式1b化合物反应达1-3h：
[0844]
[0845] 以及
[0846] 步骤b)：水解通式1e化合物；
[0847] 其中Z是：
[0848]
[0849] R3是(C1-C12)-烷基；
[0850] 方法是，在室温下，在一适当的诸如THF或甲醇或其混合物的溶剂中，通过与一适当的诸如含水LiOH的试剂反应达2-16h，生成相应的通式1e的羧酸（R3是H）；且所得羧酸转化为其相应的药学上可接受的盐或可选地转化为其相应的酯前体药物。
[0851] 一方面，本发明提供选自下列物质的通式1化合物：
[0852] 3-（5-（4-（3-（3-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丙酸甲酯；
[0853] 3-（5-（4-（3-（3-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丙酸；
[0854] 3-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丙酸甲酯；
[0855] 3-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丙酸；
[0856] 3-（5-（4-（3-环己基脲基）苯基）噻唑-2-基）丙酸甲酯；
[0857] 3-（5-（4-（3-环己基脲基）苯基）噻唑-2-基）丙酸；
[0858] 3-（5-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丙酸甲酯；
[0859] 3-（5-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丙酸；
[0860] 3-（5-（4-（4-叔丁基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丙酸甲酯；
[0861] 3-（5-（4-（4-叔丁基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丙酸；
[0862] 3-（5-（4-（4-戊基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丙酸甲酯；
[0863] 3-（5-（4-（4-戊基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丙酸；
[0864] 3-（5-（4-（3-乙氧基-5-（甲氧基甲基）苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丙酸甲酯；
[0865] 3-（5-（4-（3-乙氧基-5-（甲氧基甲基）苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丙酸；
[0866] 3-（5-（4-（4-戊基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丙酸甲酯；
[0867] 3-（5-（4-（2-萘甲酰）苯基）噻唑-2-基）丙酸；
[0868] 3-（5-（4-（4-丁氧基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丙酸甲酯；
[0869] 3-（5-（4-（4-丁氧基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丙酸；
[0870] 3-（5-（4-（2,4-二甲氧苯基亚磺酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丙酸甲酯；
[0871] 3-（5-（4-（2,4-二甲氧苯基亚磺酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丙酸；
[0872] 3-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸甲酯；
[0873] 3-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸；
[0874] 2,2-二甲基-3-（5-（4-（3-（4-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丙酸甲酯；
[0875] 2,2-二甲基-3-（5-（4-（3-（4-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丙酸；
[0876] 2,2-二甲基-3-（5-（4-（3-（4-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丙酸甲酯；
[0877] 3-（5-（4-（3-（4-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸；
[0878] 3-（5-（4-（3-（4-甲氧苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸甲酯；
[0879] 3-（5-（4-（3-（4-甲氧苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸；
[0880] 3-（5-（4-（3-环己基脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸甲酯；
[0881] 3-（5-（4-（3-环己基脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸；
[0882] 3-（5-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸甲酯；
[0883] 3-（5-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸；
[0884] 3-（5-（4-（4-叔丁基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸甲酯；
[0885] 3-（5-（4-（4-叔丁基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸；
[0886] 3-（5-（4-联苯基-4-基甲酰胺基苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸甲酯；
[0887] 3-（5-（4-联苯基-4-基甲酰胺基苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸；
[0888] 4-（5-（4-（3-（3-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯；
[0889] 4-（5-（4-（3-（3-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸；
[0890] 4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯；
[0891] 4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸；
[0892] 4-（5-（4-（3-（3,4-二甲苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯；
[0893] 4-（5-（4-（3-（3,4-二甲苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸；
[0894] 4-（5-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯；
[0895] 4-（5-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸；
[0896] 4-（5-（4-（4-叔丁基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯；
[0897] 4-（5-（4-（4-叔丁基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸；
[0898] 4-（5-（4-（4-戊基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯；
[0899] 4-（5-（4-（4-戊基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸；
[0900] 4-（5-（4-联苯基-4-基甲酰胺基苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯；
[0901] 4-（5-（4-联苯基-4-基甲酰胺基苯基）噻唑-2-基）丁酸；
[0902] 4-（5-（4-（2,4-二甲氧苯基亚磺酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯；
[0903] 4-（5-（4-（2,4-二甲氧苯基亚磺酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸；
[0904] 3,3-二甲基-4-（5-（4-（3-（3-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯；
[0905] 3,3-二甲基-4-（5-（4-（3-（3-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸；
[0906] 4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-3,3-二甲基丁酸甲酯；
[0907] 4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-3,3-二甲基丁酸；
[0908] 4-（5-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-3,3-二甲基丁酸甲酯；
[0909] 4-（5-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-3,3-二甲基丁酸；
[0910] 4-（5-（4-（4-叔丁基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）-3,3-二甲基丁酸甲酯；
[0911] 4-（5-（4-（4-叔丁基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）-3,3-二甲基丁酸；
[0912] 4-（5-（4-联苯基-4-基甲酰胺基苯基）噻唑-2-基）-3,3-二甲基丁酸甲酯；
[0913] 4-（5-（4-联苯基-4-基甲酰胺基苯基）噻唑-2-基）-3,3-二甲基丁酸；
[0914] 3,3-二甲基-4-（5-（4-（4-戊基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯；
[0915] 3,3-二甲基-4-（5-（4-（4-戊基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸；
[0916] 4-（5-（4-（2,4-二甲氧苯基亚磺酰胺基）苯基）噻唑-2-基）-3,3-二甲基丁酸甲酯；
[0917] 4-（5-（4-（2,4-二甲氧苯基亚磺酰胺基）苯基）噻唑-2-基）-3,3-二甲基丁酸；
[0918] 2,2-二甲基-4-（5-（4-（3-（3-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯；
[0919] 2,2-二甲基-4-（5-（4-（3-（3-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸；
[0920] 4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯；
[0921] 4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸；
[0922] 4-（5-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯；
[0923] 4-（5-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸；
[0924] 4-（5-（4-（3-环己基脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯；
[0925] 4-（5-（4-（3-环己基脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸；
[0926] 4-（5-（4-（3-（4-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）y-2,2-二甲基丁酸甲酯；
[0927] 4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸；
[0928] 4-（5-（4-（3-（4-甲氧苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯；
[0929] 4-（5-（4-（3-（4-甲氧苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸；
[0930] 4-（5-（4-（3-（4-异丙基苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯；
[0931] 4-（5-（4-（3-（4-异丙基苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸；
[0932] 4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯；
[0933] 4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸；
[0934] 4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯；
[0935] 4-（4-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）-3H-pyrrol-2-基）-2,2-二甲基丁酸；
[0936] 4-（5-（4-（4-叔丁基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯；
[0937] 4-（5-（4-（4-叔丁基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸；
[0938] 4-（5-（4-联苯基-4-基甲酰胺基苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯；
[0939] 4-（5-（4-联苯基-4-基甲酰胺基苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸；
[0940] 2,2-二甲基-4-（5-（4-（4-（恶唑-5-基）苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯；
[0941] 2,2-二甲基-4-（5-（4-（4-（恶唑-5-基）苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸；
[0942] 2,2-二甲基-4-（5-（4-（4-苯基噻唑-2-甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯；
[0943] 2,2-二甲基-4-（5-（4-（4-苯基噻唑-2-甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸；
[0944] 3-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）恶唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸甲酯；
[0945] 3-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）恶唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸；
[0946] 2,2-二甲基-3-（5-（4-（3-（4-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）恶唑-2-基）丙酸甲酯；
[0947] 2,2-二甲基-3-（5-（4-（3-（4-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）恶唑-2-基）丙酸；
[0948] 3-（5-（4-（3-（4-氟苯基）脲基）苯基）恶唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸甲酯；
[0949] 3-（5-（4-（3-（4-氟苯基）脲基）苯基）恶唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸；
[0950] 3-（5-（4-（3-（4-甲氧苯基）脲基）苯基）恶唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸甲酯；
[0951] 3-（5-（4-（3-（4-甲氧苯基）脲基）苯基）恶唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸；
[0952] 3-（5-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）恶唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸甲酯；
[0953] 3-（5-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）恶唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸；
[0954] 3-（5-（4-（4-叔丁基苯甲酰胺基）苯基）恶唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸甲酯；
[0955] 3-（5-（4-（4-叔丁基苯甲酰胺基）苯基）恶唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸；
[0956] 3-（5-（4-联苯基-4-基甲酰胺基苯基）恶唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸甲酯；
[0957] 3-（5-（4-联苯基-4-基甲酰胺基苯基）恶唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸；
[0958] 4-（5-（4-（3-（3-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
[0959] 4-（5-（4-（3-（3-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
[0960] 4-（5-（4-（3-对甲苯基脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
[0961] 4-（5-（4-（3-对甲苯基脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
[0962] 4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
[0963] 4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
[0964] 4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
[0965] 4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
[0966] 4-（5-（4-（3-环己基脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
[0967] 4-（5-（4-（3-环己基脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
[0968] 4-（5-（4-（3-（3-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
[0969] 4-（5-（4-（3-（3-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
[0970] 4-（5-（4-（3-（4-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
[0971] 4-（5-（4-（3-（4-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
[0972] 4-（5-（4-（3-（2-氯-4-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
[0973] 4-（5-（4-（3-（2-氯-4-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
[0974] 4-（5-（4-（3-（2-氯-5-甲苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
[0975] 4-（5-（4-（3-（2-氯-5-甲苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
[0976] 4-（5-（4-（3-（3-氯-2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
[0977] 4-（5-（4-（3-（3-氯-2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
[0978] 4-（5-（4-（3-（4-甲氧基-2-甲苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
[0979] 4-（5-（4-（3-（4-甲氧基-2-甲苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
[0980] 4-（5-（4-（3-苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
[0981] 4-（5-（4-（3-苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
[0982] 4-（5-（4-（3-（2-氯-6-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
[0983] 4-（5-（4-（3-（2-氯-6-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
[0984] 4-（5-（4-（3-（4-氯-2-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
[0985] 4-（5-（4-（3-（4-氯-2-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
[0986] 4-（5-（4-（3-（2-氯-6-甲苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
[0987] 4-（5-（4-（3-（2-氯-6-甲苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
[0988] 4-（5-（4-（3-（5-氯-2-甲苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
[0989] 4-（5-（4-（3-（5-氯-2-甲苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
[0990] 4-（5-（4-（3-（2-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
[0991] 4-（5-（4-（3-（2-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
[0992] 4-（5-（4-（3-（2-（三氟甲氧基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
[0993] 4-（5-（4-（3-（2-（三氟甲氧基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
[0994] 4-（5-（4-（3-（4-苯氧基苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
[0995] 4-（5-（4-（3-（4-苯氧基苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
[0996] 4-（5-（4-（3-（4-氯-2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
[0997] 4-（5-（4-（3-（4-氯-2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
[0998] 4-（5-（4-（3-（2-氟-5-甲苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
[0999] 4-（5-（4-（3-（2-氟-5-甲苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
[1000] 4-（5-（4-（3-（2-氟-6-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
[1001] 4-（5-（4-（3-（2-氟-6-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
[1002] 4-（5-（4-（3-（3-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
[1003] 4-（5-（4-（3-（3-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
[1004] 4-（5-（4-（3-（3,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
[1005] 4-（5-（4-（3-（3,4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
[1006] 4-（5-（4-（3-（3,5-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
[1007] 4-（5-（4-（3-（3,5-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
[1008] 4-（5-（4-（3-（2,6-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
[1009] 4-（5-（4-（3-（2,6-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
[1010] 4-（5-（4-（3-（2,3,4-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
[1011] 4-（5-（4-（3-（2,3,4-（5-（4-（3-（2,3,4-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
[1012] 4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
[1013] 4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
[1014] 4-（5-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
[1015] 4-（5-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
[1016] 4-（5-（4-（3-苯基脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
[1017] 4-（5-（4-（3-苯基脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
[1018] 4-（5-（4-（4-叔丁基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
[1019] 4-（5-（4-（4-叔丁基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
[1020] 4-（5-（4-（2-氯苯甲酰基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
[1021] 4-（5-（4-（2-氯苯甲酰基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
[1022] 4-（5-（4-（5-苯基恶唑-2-甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
[1023] 4-（5-（4-（5-苯基恶唑-2-甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
[1024] 4-（5-（4-（3-（4-甲氧苯基）硫脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
[1025] 4-（5-（4-（3-（4-氯苯基）硫脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
[1026] 4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）恶唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
[1027] 4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）恶唑-2-基）环己烷羧酸；
[1028] 4-（5-（4-（3-苯基脲基）苯基）恶唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
[1029] 4-（5-（4-（3-苯基脲基）苯基）恶唑-2-基）环己烷羧酸；
[1030] 4-（5-（4-（3-（3-氯苯基）脲基）苯基）恶唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
[1031] 4-（5-（4-（3-（3-氯苯基）脲基）苯基）恶唑-2-基）环己烷羧酸；
[1032] 4-（5-（4-（3-（2-甲氧苯基）脲基）苯基）恶唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
[1033] 4-（5-（4-（3-（2-甲氧苯基）脲基）苯基）恶唑-2-基）环己烷羧酸；
[1034] 4-（5-（4-（2-氯苯甲酰基）苯基）恶唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
[1035] 4-（5-（4-（2-氯苯甲酰基）苯基）恶唑-2-基）环己烷羧酸；
[1036] 4-（5-（4-（4-叔丁基苯甲酰胺基）苯基）恶唑-2-基）环己烷羧酸甲酯；
[1037] 4-（5-（4-（4-叔丁基苯甲酰胺基）苯基）恶唑-2-基）环己烷羧酸；
[1038] (1r,4r)-4-（3-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）环己烷羧酸甲酯；
[1039] (1r,4r)-4-（3-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）环己烷羧酸；
[1040] (1r,4r)-4-（3-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）环己烷羧酸甲酯；
[1041] (1r,4r)-4-（3-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）环己烷羧酸；
[1042] (1r,4r)-4-（3-（4-（3-对甲苯基脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）环己烷羧酸甲酯；
[1043] (1r,4r)-4-（3-（4-（3-对甲苯基脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）环己烷羧酸；
[1044] (1r,4r)-4-（3-（4-（3-（3-氯苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）环己烷羧酸甲酯；
[1045] (1r,4r)-4-（3-（4-（3-（3-氯苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）环己烷羧酸；
[1046] (1r,4r)-4-（3-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）环己烷羧酸甲酯；
[1047] (1r,4r)-4-（3-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）环己烷羧酸；
[1048] (1r,4r)-4-（3-（4-（4-叔丁基苯甲酰胺基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）环己烷羧酸甲酯；
[1049] (1r,4r)-4-（3-（4-（4-叔丁基苯甲酰胺基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）环己烷羧酸；
[1050] (1r,4r)-4-（3-（4-联苯基-4-基甲酰胺基苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）环己烷羧酸甲酯；
[1051] (1r,4r)-4-（3-（4-联苯基-4-基甲酰胺基苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）环己烷羧酸；
[1052] (1r,4r)-4-（3-（4-（4-（三氟甲氧基）苯甲酰胺基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）环己烷羧酸甲酯；
[1053] (1r,4r)-4-（3-（4-（4-（三氟甲氧基）苯甲酰胺基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）环己烷羧酸；
[1054] 4-（5-（4-（3-（3,5-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯；
[1055] 4-（5-（4-（3-（3,5-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸；
[1056] 4-（5-（4-（3-（3,5-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸钠；
[1057] 2,2-二甲基-4-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯；
[1058] 2,2-二甲基-4-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸；
[1059] 2,2-二甲基-4-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸钠；
[1060] 2,2-二甲基-4-（5-（4-（哌啶-1-甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯；
[1061] 2,2-二甲基-4-（5-（4-（哌啶-1-甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸；
[1062] 2,2-二甲基-4-（5-（4-（吗啉-4-甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯；
[1063] 2,2-二甲基-4-（5-（4-（吗啉-4-甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸；
[1064] 2,2-二甲基-4-（5-（4-（4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯；
[1065] 2,2-二甲基-4-（5-（4-（4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸盐酸盐；
[1066] 4-（5-（4-（3-（2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯；
[1067] 4-（5-（4-（3-（2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸；
[1068] 4-（5-（4-（3-（1H-四唑-5-基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯；
[1069] 4-（5-（4-（3-（1H-四唑-5-基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸；
[1070] 4-（5-（4-（3-（2-甲氧基乙基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯；
[1071] 4-（5-（4-（3-（2-甲氧基乙基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸；
[1072] 4-（5-（4-（3-（2,3-二氢-1H-茚-2-基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯；
[1073] 4-（5-（4-（3-（2,3-二氢-1H-茚-2-基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸；
[1074] 4-（5-（4-（3-环己基-3-甲基脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯；
[1075] 4-（5-（4-（3-环己基-3-甲基脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸；
[1076] 2,2-二甲基-4-（5-（4-（3-（3,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯；
[1077] 2,2-二甲基-4-（5-（4-（3-（3,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸；
[1078] 2,2-二甲基-4-（5-（4-（3-（3,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸钠；
[1079] 2,2-二甲基-4-（5-（4-（3-（2-（哌啶-1-基）乙基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯；
[1080] 2,2-二甲基-4-（5-（4-（3-（2-（哌啶-1-基）乙基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸；
[1081] 4-（5-（4-（3-苄基脲）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯；
[1082] 4-（5-（4-（3-苄基脲）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸；
[1083] 4-（5-（4-（4,4-二氟哌啶-1-甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯；
[1084] 4-（5-（4-（4,4-二氟哌啶-1-甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸；
[1085] 2,2-二甲基-4-（5-（4-（4-苯基哌啶-1-甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯；
[1086] 2,2-二甲基-4-（5-（4-（4-苯基哌啶-1-甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸；
[1087] 2,2-二甲基-4-（5-（4-（4-苯基哌啶-1-甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯；
[1088] 4-（5-（4-（3-（4-氰基苯甲基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸；
[1089] 4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）硫脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯；
[1090] 4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）硫脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸；
[1091] 4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）胍基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯；
[1092] 4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）胍基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸；
[1093] 4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）-2-甲基胍基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯；
[1094] 4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）-2-甲基胍基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸；
[1095] 4-（5-（4-（2-氰基-3-（2-氟苯基）胍基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯；
[1096] 4-（5-（4-（2-氰基-3-（2-氟苯基）胍基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸；
[1097] 4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）-1,3,4-噻二唑-2-基）丁酸甲酯；
[1098] 4-（5-（4-（3-（3-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）-1,3,4-噻二唑-2-基）丁酸；
[1099] 4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）-1,3,4-噻二唑-2-基）丁酸甲酯；
[1100] 4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）-1,3,4-噻二唑-2-基）丁酸；
[1101] 4-（5-（4-（3-（对甲苯基）脲基）苯基）-1,3,4-噻二唑-2-基）丁酸甲酯；
[1102] 4-（5-（4-（3-（对甲苯基）脲基）苯基）-1,3,4-噻二唑-2-基）丁酸；
[1103] 4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）-1,3,4-噻二唑-2-基）丁酸甲酯；
[1104] 4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）-1,3,4-噻二唑-2-基）丁酸；
[1105] 4-（5-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）-1,3,4-噻二唑-2-基）丁酸甲酯；
[1106] 4-（5-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）-1,3,4-噻二唑-2-基）丁酸；
[1107] 4-（5-（4-（4-（叔丁基）苯甲酰胺基）苯基）-1,3,4-噻二唑-2-基）丁酸甲酯；
[1108] 4-（5-（4-（4-（叔丁基）苯甲酰胺基）苯基）-1,3,4-噻二唑-2-基）丁酸；
[1109] 4-（5-（4-（[1,1’-联苯基]-4-基甲酰胺基）苯基）-1,3,4-噻二唑-2-基）丁酸甲酯；
[1110] 4-（5-（4-（[1,1’-联苯基]-4-基甲酰胺基）苯基）-1,3,4-噻二唑-2-基）丁酸；
[1111] 4-（5-（4-（4-（三氟甲氧基）苯甲酰胺基）苯基）-1,3,4-噻二唑-2-基）丁酸甲酯；
[1112] 4-（5-（4-（4-（三氟甲氧基）苯甲酰胺基）苯基）-1,3,4-噻二唑-2-基）丁酸[1113] 4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）-1,3,4-恶二唑-2-基）丁酸甲酯；
[1114] 4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）-1,3,4-恶二唑-2-基）丁酸；
[1115] 4-（5-（4-（3-（间甲苯基）脲基）苯基）-1,3,4-恶二唑-2-基）丁酸甲酯；
[1116] 4-（5-（4-（3-（间甲苯基）脲基）苯基）-1,3,4-恶二唑-2-基）丁酸；
[1117] 4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）-1,3,4-恶二唑-2-基）丁酸甲酯；
[1118] 4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）-1,3,4-恶二唑-2-基）丁酸；
[1119] 4-（5-（4-（3-（3-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）-1,3,4-恶二唑-2-基）丁酸甲酯；
[1120] 4-（5-（4-（3-（3-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）-1,3,4-恶二唑-2-基）丁酸；
[1121] 4-（3-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）-1H-吡唑-1-基）环己烷羧酸乙酯；
[1122] 4-（3-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）-1H-吡唑-1-基）环己烷羧酸；
[1123] 4-（3-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）-1H-吡唑-1-基）环己烷羧酸乙酯；
[1124] 4-（3-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）-1H-吡唑-1-基）环己烷羧酸；
[1125] 4-（3-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）-1H-吡唑-1-基）环己烷羧酸乙酯；
[1126] 4-（3-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）-1H-吡唑-1-基）环己烷羧酸；
[1127] 4-（3-（4-（3-（3-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）-1H-吡唑-1-基）环己烷羧酸乙酯；
[1128] 4-（3-（4-（3-（3-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）-1H-吡唑-1-基）环己烷羧酸；
[1129] 4-（3-（4-（3-（间甲苯基）脲基）苯基）-1H-吡唑-1-基）环己烷羧酸乙酯；
[1130] 4-（3-（4-（3-（间甲苯基）脲基）苯基）-1H-吡唑-1-基）环己烷羧酸；
[1131] 4-（3-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）丁酸甲酯；
[1132] 4-（3-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）丁酸；
[1133] 4-（3-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）丁酸甲酯；
[1134] 4-（3-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）丁酸；
[1135] 4-（3-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）丁酸甲酯；
[1136] 4-（3-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）丁酸；
[1137] 4-（3-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）丁酸甲酯；
[1138] 4-（3-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）丁酸；
[1139] 4-（3-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）丁酸甲酯；
[1140] 4-（3-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）丁酸；
[1141] 4-（3-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）丁酸甲酯；
[1142] 4-（3-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）丁酸；
[1143] 4-（3-（4-（4-氟苯甲酰胺基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯；
[1144] 4-（3-（4-（4-氟苯甲酰胺基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）-2,2-二甲基丁酸；
[1145] 4-（3-（4-（[1,1’-联苯基]-4-基甲酰胺基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯；
[1146] 4-（3-（4-（[1,1’-联苯基]-4-基甲酰胺基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）-2,2-二甲基丁酸；
[1147] 2-（4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸叔丁酯；
[1148] 2-（4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸；
[1149] 2-（4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸叔丁酯；
[1150] 2-（4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸；
[1151] 2-（4-（5-（4-（3-（3,5-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸乙酯；
[1152] 2-（4-（5-（4-（3-（3,5-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸；
[1153] 2-（4-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸乙酯；
[1154] 2-（4-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸；
[1155] 2-（4-（5-（4-（3-（2,4,6-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸乙酯；
[1156] 2-（4-（5-（4-（3-（2,4,6-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸；
[1157] 2-（4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸乙酯；
[1158] 2-（4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸；
[1159] 2-（4-（5-（4-（2,4-二氯苯甲酰基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸乙酯；
[1160] 2-（4-（5-（4-（2,4-二氯苯甲酰基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸；
[1161] 2-（4-（5-（4-（2-氟-6-（三氟甲基）苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸乙酯；
[1162] 2-（4-（5-（4-（2-氟-6-（三氟甲基）苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸；
[1163] 2-（4-（5-（4-（3-（3,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸乙酯；
[1164] 2-（4-（5-（4-（3-（3,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸；
[1165] 2-（4-（5-（4-（2-苯基-5-（三氟甲基）恶唑-4-甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸乙酯；
[1166] 2-（4-（5-（4-（2-苯基-5-（三氟甲基）恶唑-4-甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸；
[1167] 2-（4-（5-（4-（5-甲基-2-苯基恶唑-4-甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸乙酯；
[1168] 2-（4-（5-（4-（5-甲基-2-苯基恶唑-4-甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸；
[1169] 2-（4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）硫脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸乙酯；
[1170] 2-（4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）硫脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸；
[1171] 2-（4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）胍基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸乙酯；
[1172] 4-（2-（4-（（5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯胺；
[1173] 1-（2,4-二氟苯基）-3-（4-（2-（4-（（5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯基）尿素；
[1174] 1-（2-氯苯基）-3-（4-（2-（4-（（5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯基）尿素；
[1175] 1-（3,5-二氟苯基）-3-（4-（2-（4-（（5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯基）尿素；
[1176] 1-（4-（2-（4-（（5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯基）-3-（2,4,5-三氟苯基）尿素；
[1177] 1-（4-（2-（4-（（5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯基）-3-（2,4,6-三氟苯基）尿素；
[1178] 1-（4-（2-（4-（（5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯基）-3-苄基脲；
[1179] 2,6-二氟-N-（4-（2-（4-（（5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯基）苯甲酰胺；
[1180] 4-（2-（4-（（3-甲基-1,2,4-恶二唑-5-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯胺；
[1181] 1-（2-氯苯基）-3-（4-（2-（4-（（3-甲基-1,2,4-恶二唑-5-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯基）尿素；
[1182] 1-（2-氟苯基）-3-（4-（2-（4-（（3-甲基-1,2,4-恶二唑-5-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯基）尿素；
[1183] 1-（3,5-二氟苯基）-3-（4-（2-（4-（（3-甲基-1,2,4-恶二唑-5-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯基）尿素；
[1184] 1-（4-（2-（4-（（3-甲基-1,2,4-恶二唑-5-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯基）-3-（2,4,5-三氟苯基）尿素；
[1185] 1-（2,4-二氟苯基）-3-（4-（2-（4-（（3-甲基-1,2,4-恶二唑-5-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯基）尿素；
[1186] 1-（4-（2-（4-（（3-甲基-1,2,4-恶二唑-5-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯基）-3-苄基脲；
[1187] 2,6-二氟-N-（4-（2-（4-（（3-甲基-1,2,4-恶二唑-5-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯基）苯甲酰胺；
[1188] 2-氯-N-（4-（2-（4-（（3-甲基-1,2,4-恶二唑-5-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯基）苯甲酰胺；
[1189] 3,5-二氟-N-（4-（2-（4-（（3-甲基-1,2,4-恶二唑-5-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯基）苯甲酰胺；
[1190] N-乙酰基-2-（4-（5-（4-氨苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酰胺；
[1191] N-乙酰基-2-（4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酰胺；
[1192] N-乙酰基-2-（4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酰胺；
[1193] N-乙酰基-2-（4-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酰胺；
[1194] N-（4-（2-（4-（2-乙酰胺基-2-氧乙基）环己基）噻唑-5-基）苯基）-2,6-二氟苯甲酰胺；
[1195] 1-（2-氯苯基）-3-（4-（2-（4-（2-羟基丙-2-基）环己基）噻唑-5-基）苯基）尿素；
[1196] 1-（3,5-二氟苯基）-3-（4-（2-（4-（2-羟基丙-2-基）环己基）噻唑-5-基）苯基）尿素；
[1197] 1-（2,4-二氟苯基）-3-（4-（2-（4-（2-羟基丙-2-基）环己基）噻唑-5-基）苯基）尿素；
[1198] 1-（2,4-二氟苯基）-3-（4-（2-（4-（2-羟基-2-甲基丙基）环己基）噻唑-5-基）苯基）尿素；
[1199] 1-（3,5-二氟苯基）-3-（4-（2-（4-（2-羟基-2-甲基丙基）环己基）噻唑-5-基）苯基）尿素；
[1200] 1-（4-（2-（4-（2-羟基-2-甲基丙基）环己基）噻唑-5-基）苯基）-3-（2,4,5-三氟苯基）尿素；
[1201] 1-（3,5-二氟苯基）-3-（4-（2-（4-（2-肼基-2-氧乙基）环己基）噻唑-5-基）苯基）尿素；
[1202] 4-（2-（4-（（5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯胺；
[1203] 1-（4-（2-（4-（（5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯基）-3-（2,4,5-三氟苯基）尿素；
[1204] 2-（4-（4-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸乙酯；
[1205] 2-（4-（4-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸；
[1206] 2-（4-（4-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸乙酯；
[1207] 2-（4-（4-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸；
[1208] 2-（4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸乙酯；
[1209] 2-（4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸；
[1210] 2-（4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸乙酯；
[1211] 2-（4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸；
[1212] 2-（4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸乙酯；
[1213] 2-（4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸；
[1214] 2-（4-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸乙酯；
[1215] 2-（4-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸；
[1216] 2-（4-（5-（4-（3-（2-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸乙酯；
[1217] 2-（4-（5-（4-（3-（2-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸；
[1218] 2-（4-（5-（4-（3-（2,3,4-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸乙酯；
[1219] 2-（4-（5-（4-（3-（2,3,4-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸；
[1220] 2-（4-（5-（4-（3-（2,4,6-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸乙酯；
[1221] 2-（4-（5-（4-（3-（2,4,6-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸；
[1222] 2-甲基-2-（4-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）丙酸乙酯；
[1223] 2-（4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）-2-甲基丙酸乙酯；
[1224] 2-（4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）-2-甲基丙酸乙酯；
[1225] 2-（4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）-2-甲基丙酸乙酯；
[1226] 2-（4-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）丙酸叔丁酯；
[1227] 2-（4-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）丙酸；
[1228] 2-（4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）丙酸叔丁酯；
[1229] 2-（4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）丙酸；
[1230] 2-（4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）丙酸叔丁酯；
[1231] 2-（4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）丙酸；
[1232] 2-（4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）丙酸叔丁酯；
[1233] 2-（4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）丙酸；
[1234] 2-（4-（5-（4-（3-（2,4,6-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）丙酸叔丁酯；
[1235] 2-（4-（5-（4-（3-（2,4,6-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）丙酸；
[1236] 2-甲基-2-（4-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）丙酸叔丁酯；
[1237] 2-甲基-2-（4-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）丙酸；
[1238] 2-（4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）-2-甲基丙酸叔丁酯；
[1239] 2-（4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）-2-甲基丙酸；
[1240] 2-（4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）-2-甲基丙酸叔丁酯；
[1241] 2-（4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）-2-甲基丙酸；
[1242] 2-（4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）-2-甲基丙酸叔丁酯；
[1243] 2-（4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）-2-甲基丙酸；
[1244] 2-甲基-2-（4-（5-（4-（3-（2,4,6-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）丙酸叔丁酯；
[1245] 2-甲基-2-（4-（5-（4-（3-（2,4,6-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）丙酸；
[1246] 4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯；
[1247] 1-（2-氯苯基）-3-（4-（2-（哌啶-4-基）噻唑-5-基）苯基）尿素盐酸盐；
[1248] 4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯；
[1249] 1-（2-氟苯基）-3-（4-（2-（哌啶-4-基）噻唑-5-基）苯基）尿素盐酸盐；
[1250] 4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯；
[1251] 1-（2,4-二氟苯基）-3-（4-（2-（哌啶-4-基）噻唑-5-基）苯基）尿素盐酸盐；
[1252] 4-（5-（4-（3-（2,4,6-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯；
[1253] 1-（4-（2-（哌啶-4-基）噻唑-5-基）苯基）-3-（2,4,5-三氟苯基）尿素盐酸盐；
[1254] 1-（2-氟苯基）-3-（4-（2-（1-（（三氟甲基）磺酰）哌啶-4-基）噻唑-5-基）苯基）尿素；
[1255] 1-（2-氯苯基）-3-（4-（2-（1-（（三氟甲基）磺酰）哌啶-4-基）噻唑-5-基）苯基）尿素；
[1256] 1-（2,4-二氟苯基）-3-（4-（2-（1-（（三氟甲基）磺酰）哌啶-4-基）噻唑-5-基）苯基）尿素；
[1257] 1-（4-（2-（1-（（三氟甲基）磺酰）哌啶-4-基）噻唑-5-基）苯基）-3-（2,4,6-三氟苯基）尿素；
[1258] 1-（4-（2-（1-（（三氟甲基）磺酰）哌啶-4-基）噻唑-5-基）苯基）-3-（2,4,5-三氟苯基）尿素；
[1259] 1-（2-氯苯基）-3-（4-（2-（1-（甲基磺酰）哌啶-4-基）噻唑-5-基）苯基）尿素；
[1260] 1-（2-氟苯基）-3-（4-（2-（1-（甲基磺酰）哌啶-4-基）噻唑-5-基）苯基）尿素；
[1261] 1-（2,4-二氟苯基）-3-（4-（2-（1-（甲基磺酰）哌啶-4-基）噻唑-5-基）苯基）尿素；
[1262] 1-（4-（2-（1-（甲基磺酰）哌啶-4-基）噻唑-5-基）苯基）-3-（2,4,6三氟苯基）尿素；
[1263] 1-（4-（2-（1-（甲基磺酰）哌啶-4-基）噻唑-5-基）苯基）-3-（2,4,5三氟苯基）尿素；
[1264] 3-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）金刚烷-1-羧酸甲酯；
[1265] 3-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）金刚烷-1-羧酸；
[1266] 3-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）金刚烷-1-羧酸甲酯；
[1267] 3-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）金刚烷-1-羧酸；
[1268] 3-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）金刚基-1-羧酸甲酯；
[1269] 3-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）金刚烷-1-羧酸；
[1270] 3-（5-（4-（3-（2,6-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）金刚基-1-羧酸甲酯；
[1271] 3-（5-（4-（3-（2,6-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）金刚烷-1-羧酸；
[1272] 3-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）金刚烷-1-羧酸甲酯；
[1273] 3-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）金刚烷-1-羧酸；
[1274] 3-（5-（4-（3-（2,3,4-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）金刚烷-1-羧酸甲酯；
[1275] 3-（5-（4-（3-（2,3,4-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）金刚烷-1-羧酸；
[1276] 3-（5-（4-（3-（3,5-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）金刚烷-1-羧酸甲酯；
[1277] 3-（5-（4-（3-（3,5-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）金刚烷-1-羧酸；
[1278] 3-（5-（4-（3-（3-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）金刚烷-1-羧酸甲酯；
[1279] 3-（5-（4-（3-（3-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）金刚烷-1-羧酸；
[1280] N-（2-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）乙基）-1,1,1-三氟甲磺酰胺；
[1281] 1,1,1-三氟-N-（2-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）乙基）甲磺酰胺；
[1282] N-（2-（5-（4-（3-（3,5-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）乙基）-1,1,1-三氟甲磺酰胺；
[1283] 1,1,1-三氟-N-（2-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）乙基）甲磺酰胺；
[1284] 1,1,1-三氟-N-（2-（5-（4-（3-（2,4,6-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）乙基）甲磺酰胺；
[1285] 1,1,1-三氟-N-（2-（5-（4-（3-（4-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）乙基）甲磺酰胺；
[1286] 1,1,1-三氟-N-（2-（5-（4-（3-苯基脲基）苯基）噻唑-2-基）乙基）甲磺酰胺；
[1287] N-（2-（5-（4-（3-环己基脲基）苯基）噻唑-2-基）乙基）-1,1,1-三氟甲磺酰胺；
[1288] 2-氯-N-（4-（2-（2-（三氟甲基亚磺酰胺基）乙基）噻唑-5-基）苯基）苯甲酰胺；
[1289] N-（4-（2-（2-（三氟甲基亚磺酰胺基）乙基）噻唑-5-基）苯基）环己烷甲酰胺；
[1290] 4-（三氟甲基）-N-（4-（2-（2-（三氟甲基亚磺酰胺基）乙基）噻唑-5-基）苯基）苯甲酰胺；
[1291] N-（4-（2-（2-（三氟甲基亚磺酰胺基）乙基）噻唑-5-基）苯基）苯甲酰胺；
[1292] 2-苯基-5-（三氟甲基）-N-（4-（2-（2-（三氟甲基亚磺酰胺基）乙基）噻唑-5-基）苯基）恶唑-4-甲酰胺；
[1293] 1,1,1-三氟-N-（2-（5-（4-（3-（2-氟苯基）硫脲基）苯基）噻唑-2-基）乙基）甲磺酰胺；
[1294] 1,1,1-三氟-N-（2-（5-（4-（3-（2-氟苯基）胍基）苯基）噻唑-2-基）乙基）甲磺酰胺；
[1295] 1,1,1-三氟-N-（2-（5-（4-（3-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）-2-甲基胍基）苯基）噻唑-2-基）乙基）甲磺酰胺；
[1296] N-（2-（5-（4-（2-氰基-3-（2-氟苯基）胍基）苯基）噻唑-2-基）乙基）-1,1,1-三氟甲磺酰胺；
[1297] N-（（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）甲基）-1,1,1-三氟甲磺酰胺；
[1298] 1,1,1-三氟-N-（（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）甲基）甲磺酰胺；
[1299] N-（（5-（4-（3-（3,5-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）甲基）-1,1,1-三氟甲磺酰胺；
[1300] 1,1,1-三氟-N-（（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）甲基）甲磺酰胺；
[1301] 1,1,1-三氟-N-（（5-（4-（3-（2,4,6-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）甲基）甲磺酰胺；
[1302] N-（（5-（4-（3-环己基脲基）苯基）噻唑-2-基）甲基）-1,1,1-三氟甲磺酰胺；
[1303] 1,1,1-三氟-N-（（5-（4-（3-（4-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）甲基）甲磺酰胺；
[1304] 1,1,1-三氟-N-（（5-（4-（3-苯基脲基）苯基）噻唑-2-基）甲基）甲磺酰胺；
[1305] 2-氯-N-（4-（2-（（三氟甲基亚磺酰胺基）甲基）噻唑-5-基）苯基）苯甲酰胺；
[1306] 4-（三氟甲基）-N-（4-（2-（（三氟甲基亚磺酰胺基）甲基）噻唑-5-基）苯基）苯甲酰胺；
[1307] N-（4-（2-（（三氟甲基亚磺酰胺基）甲基）噻唑-5-基）苯基）苯磺酰胺；
[1308] 4-（三氟甲基）-N-（4-（2-（（三氟甲基亚磺酰胺基）甲基）噻唑-5-基）苯基）苯磺酰胺；
[1309] N-（4-（2-（（三氟甲基亚磺酰胺基）甲基）噻唑-5-基）苯基）环己烷磺酰胺；
[1310] 2,4-二氟-N-（4-（2-（（三氟甲基亚磺酰胺基）甲基）噻唑-5-基）苯基）苯磺酰胺；
[1311] N-（2-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丙-2-基）-1,1,1-三氟甲磺酰胺；
[1312] 1,1,1-三氟-N-（2-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丙-2-基）甲磺酰胺；
[1313] N-（2-（5-（4-（3-（3,5-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丙-2-基）-1,1,1-三氟甲磺酰胺；
[1314] 1,1,1-三氟-N-（2-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丙-2-基）甲磺酰胺；
[1315] 1,1,1-三氟-N-（2-（5-（4-（3-（2,4,6-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丙-2-基）甲磺酰胺；
[1316] N-（2-（5-（4-（3-环己基脲基）苯基）噻唑-2-基）丙-2-基）-1,1,1-三氟甲磺酰胺；
[1317] N-（4-（2-（2-（三氟甲基亚磺酰胺基）丙-2-基）噻唑-5-基）苯基）苯磺酰胺；
[1318] （2-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）乙基）氨基甲酸叔丁酯；
[1319] （2-（5-（4-（3-（3,5-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）乙基）氨基甲酸叔丁酯；
[1320] （2-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）乙基）氨基甲酸叔丁酯；
[1321] 1-（4-（2-（2-氨乙基）噻唑-5-基）苯基）-3-（2-氯苯基）尿素盐酸盐；
[1322] 1-（4-（2-（2-氨乙基）噻唑-5-基）苯基）-3-（3,5-二氟苯基）尿素盐酸盐；
[1323] 1-（4-（2-（2-氨乙基）噻唑-5-基）苯基）-3-（2,4,5-三氟苯基）尿素盐酸盐；
[1324] 4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基-N-（（三氟甲基）磺酰）丁酰胺；
[1325] 4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基-N-（（三氟甲基）磺酰）丁酰胺；
[1326] 4-（5-（4-（3-（3,5-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基-N-（（三氟甲基）磺酰）丁酰胺；
[1327] 2,2-二甲基-N-（（三氟甲基）磺酰）-4-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酰胺；
[1328] 4-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
[1329] 4-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸；
[1330] 1-（4-（2-（4-（2-羟基丙-2-基）环己基）噻唑-5-基）苯基）-3-（2,4,5-三氟苯基）尿素；
[1331] 1-（4-（2-（4-（2-氨基丙-2-基）环己基）噻唑-5-基）苯基）-3-（2,4,5三氟苯基）尿素；
[1332] 1-（4-（2-（4-（2-氨基丙-2-基）环己基）噻唑-5-基）苯基）-3-（2,4-二氟苯基）尿素；或
[1333] 1-（4-（2-（4-（2-氨基-2-甲基丙基）环己基）噻唑-5-基）苯基）-3-（2,4,5三氟苯基）尿素；
[1334] 其所有的立体异构和互变异构形式；以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前体药物、羧酸等排物和N-氧化物。
[1335] 本发明的化合物也包括所有的立体异构和互变异构形式及其各种比例的混合物，以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前体药物、羧酸等排物和N-氧化物。
[1336] 根据本发明的另一方面，可通过各种方式来制备通式1化合物，包括使用本领域技术人员公知的方法。用于制备本发明化合物方法的例子如下文所述，例举在方案1至27中，但并不限于此。本领域技术人员将会理解的是，在本文描述的特定工艺中，可改变所使用的合成步骤的顺序，且尤其取决于一些因素，例如存在于特定基质中的官能团的性质以及要采用的保护基策略（若有的话）。显然，这类因素也将影响在合成步骤中所用试剂的选择。
[1337] 用于下列工艺的试剂、反应物和中间体是市售的，或可根据在本领域中已知的标准文献程序而制得。将用于合成本发明化合物的起始化合物和中间体进行了编号（实施例1至591）。
[1338] 在对工艺的整个描述中，除非另有说明，在用于表示起始化合物和中间体的各种通式中的相应取代基与在通式1化合物中的取代基含义相同。
[1339] 本发明的方案被编号（1A至1D；2A至2D；3A至3D；4A至4D；5A至5D；6A至6D；7A至7D；8A至8D；9A至9D；10A至10D；11A至11D；12A至12D；13A至13D；14A至14D以及15至27）。使用通用符号来指代在本发明的各种方案中所使用的工艺，例如1a至1p，2a至2k，3a至3m，4a至4p，5a至5n，6a至6k，7a至7m，8a至8m，9a至9k，10a至10k，11a至
11n，12a至12m，13a至13m，14a至14k，15a至15e，16a至16j，17a至17e，18a至18d，19a至19m，20a至20g，21a至21f，22a至22h，23a至23f，24a至24e，25a至25h，26a至26f以及27a至27b。在下列方案中描述用于制备本发明化合物的工艺：
11n，12a至12m，13a至13m，14a至14k，15a至15e，16a至16j，17a至17e，18a至18d，19a至19m，20a至20g，21a至21f，22a至22h，23a至23f，24a至24e，25a至25h，26a至26f以及27a至27b。在下列方案中描述用于制备本发明化合物的工艺：
[1340] 方案1A：
[1341] 在方案1A中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案1A中被称为化合物9（R3=(C1-C12)-烷基）和化合物10(R3=H)，其中Z是
[1342]
[1343] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L=*NHC(O)NH，其中*表示L对A的附着点；A、n、R1和R2如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至8：
[1344]
[1345] alkyl 烷基
[1346] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[1347] 步骤1
[1348] 通式3化合物的制备：
[1349] 在0℃至35℃的温度范围内，在适当催化剂存在的条件下，使市售的通式2化合物进行溴化反应达4-8h，生成通式3化合物（反应1a），其中所述催化剂例如是在诸如无水乙醚的适当溶剂中的无水AlCl3。
[1350] 步骤2
[1351] 通式4化合物的制备：
[1352] 在室温下，在诸如二氯甲烷或氯仿的适当溶剂中搅拌通式3化合物与六亚甲基四胺达4-16h，生成相应的六胺盐，其在诸如乙醇或甲醇的适当溶剂中被HCl水解，生成通式4化合物（反应1b）。
[1353] 步骤3
[1354] 通式6化合物的制备：
[1355] 在-20℃至-30℃的温度范围内，在诸如N-甲基吗啉的适当碱存在的条件下，在诸如THF或DMF的溶剂中，使通式5化合物与诸如氯甲酸异丁酯的试剂反应，生成碳酸盐，且在室温下，在诸如三乙胺的适当碱存在的条件下，在诸如THF或DMF的溶剂中，使其进一步与通式4化合物反应，生成通式6化合物（反应1c）。
[1356] 通过使用诸如甲醇KOH的试剂，使相应二脂发生部分水解，从而制得通式5化合物。或者，在诸如甲醇的溶剂中，使用诸如浓缩H2SO4的无机酸来处理相应的酐，从而制得通式5化合物。
[1357] 步骤4
[1358] 通式7化合物的制备：
[1359] 在60℃至110℃的温度范围内，在诸如1,4-二恶烷或THF的适当溶剂中，使通式6化合物与诸如Lawesson试剂的试剂回流，生成通式7化合物（反应1d）。
[1360] 步骤5
[1361] 通式8化合物的制备：
[1362] 在70℃至80℃的温度范围内，在由EtOH、THF和水构成的适当溶剂混合物中，使用诸如Fe和NH4Cl的适当还原剂来还原通式7化合物达2-6h，生成通式8化合物（反应1e）。
[1363] 步骤6
[1364] 通式9化合物的制备：
[1365] 在室温下，在诸如THF或二氯甲烷的适当溶剂中，使通式8化合物与市售的通式8(i)化合物反应达2-16h，生成通式9化合物（反应1f）；
[1366] A-N=C=O
[1367] 8(i)
[1368] 其中A如在通式1中所限定。
[1369] 或者，在室温下，在诸如羰二咪唑的偶联剂存在的条件下，在诸如THF的适当溶剂中，使通式8化合物与通式8(ii)化合物反应约24h；
[1370] A-NH2
[1371] 8(ii)
[1372] 其中A如在通式1所限定，从而生成通式9化合物。
[1373] 步骤7
[1374] 通式10化合物的制备：
[1375] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式9化合物达2-16h，生成通式10化合物（反应1g）。
[1376] 步骤8
[1377] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式10化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[1378] 方案1B：
[1379] 在方案1B中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案1B中被称为化合物11（R3=(C1-C12)-烷基）和化合物12(R3=H)，其中Z是
[1380]
[1381] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L=*NHC(S)NH，其中*表示L对A的附着点；A、n、R1和R2如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至3：
[1382]
[1383] alkyl 烷基
[1384] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[1385] 步骤1
[1386] 通式11化合物的制备：
[1387] 在室温下，在诸如THF或二氯甲烷的适当溶剂中，使通式8化合物与通式8(iii)化合物反应达2-16h，生成通式11化合物（反应1h）；
[1388] A-N=C=S
[1389] 8(iii)
[1390] 其中A如在通式1中所限定。
[1391] 步骤2
[1392] 通式12化合物的制备：
[1393] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式11化合物达2-16h，生成通式12化合物（反应1j）。
[1394] 步骤3
[1395] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式12化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[1396] 方案1C：
[1397] 在方案1C中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案1C中被称为化合物13（R3=(C1-C12)-烷基）和化合物14(R3=H)，其中Z是
[1398]
[1399] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L=*C(O)NH，其中*表示L对A的附着点；A、n、R1和R2如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至
3：
3：
[1400]
[1401] alkyl 烷基
[1402] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[1403] 步骤1
[1404] 通式13化合物的制备：
[1405] 在室温下，在诸如二氯甲烷或氯仿的适当溶剂中，在诸如吡啶的适当碱中，使通式8化合物与市售的通式8(iv)化合物反应达1-2h，生成通式13化合物（反应1k）；
[1406] A-C(O)-Cl
[1407] 8(iv)
[1408] 其中A如在通式1中所限定。
[1409] 或者，在诸如甲苯的适当溶剂和诸如三甲基铝的偶联剂中，使通式8化合物与市售的通式8(v)化合物反应；
[1410] A-COOR3
[1411] 8(v)
[1412] 其中A和R3如在通式1所限定，从而生成通式13化合物。
[1413] 步骤2
[1414] 通式14化合物的制备：
[1415] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式13化合物达2-16h，生成通式14化合物（反应1m）。
[1416] 步骤3
[1417] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式14化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[1418] 方案1D：
[1419] 在方案1D中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案1D中被称为化合物15（R3=(C1-C12)-烷基）和化合物16(R3=H)，其中Z是
[1420]
[1421] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L=*SO2NH，其中*表示L对A的附着点；A、n、R1和R2如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至
3：
3：
[1422]
[1423] alkyl 烷基
[1424] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[1425] 步骤1
[1426] 通式15化合物的制备：
[1427] 在室温下，在诸如二氯甲烷或氯仿的适当溶剂中，在诸如吡啶的适当碱中，使通式8化合物与通式8(vi)化合物反应达1-2h，生成通式15化合物（反应1n）；
[1428] A-SO2-Cl
[1429] 8(vi)
[1430] 其中A如在通式1中所限定。
[1431] 步骤2
[1432] 通式16化合物的制备：
[1433] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式15化合物达2-16h，生成通式16化合物（反应1p）。
[1434] 步骤3
[1435] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式16化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[1436] 方案2A：
[1437] 在方案2A中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案2A中被称为化合物19（R3=(C1-C12)-烷基）和化合物20(R3=H)，其中Z是
[1438]
[1439] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L=*NHC(O)NH，其中*表示L对A的附着点；A、n、R1和R2如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤
1至5：
1至5：
[1440]
[1441] alkyl 烷基
[1442] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[1443] 步骤1
[1444] 通式17化合物的制备：
[1445] 在80℃至110℃的温度范围内，可选地在诸如乙腈的溶剂存在的条件下，使通式6化合物与POCl3回流达2-3h，生成通式17化合物（反应2a）。
[1446] 步骤2
[1447] 通式18化合物的制备：
[1448] 在70℃至80℃的温度范围内，在由EtOH、THF和水构成的适当溶剂混合物中，使用诸如Fe和NH4Cl的适当还原剂来还原通式17化合物达2-6h，
[1449] 生成通式18化合物（反应2b）。
[1450] 步骤3
[1451] 通式19化合物的制备：
[1452] 在室温下，在诸如THF或二氯甲烷的适当溶剂中，使通式18化合物与通式8(i)化合物反应达2-16h，生成通式19化合物（反应2c）。
[1453] 或者，在室温下，在诸如羰二咪唑的偶联剂存在的条件下，在诸如THF的适当溶剂中，使通式18化合物与通式8(ii)化合物反应约24h，生成通式19化合物。
[1454] 步骤4
[1455] 通式20化合物的制备：
[1456] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式19化合物达2-16h，生成通式20化合物（反应2d）。
[1457] 步骤5
[1458] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式20化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[1459] 方案2B：
[1460] 在方案2B中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案2B中被称为化合物21（R3=(C1-C12)-烷基）和化合物22(R3=H)，其中Z是
[1461]
[1462] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L=*NHC(S)NH，其中*表示L对A的附着点；A、n、R1和R2如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤
1至3：
1至3：
[1463]
[1464] alkyl 烷基
[1465] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[1466] 步骤1
[1467] 通式21化合物的制备：
[1468] 在室温下，在诸如THF或二氯甲烷的适当溶剂中，使通式18化合物与通式8(iii)化合物反应达2-16h，生成通式21化合物（反应2e）。
[1469] 步骤2
[1470] 通式22化合物的制备：
[1471] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式21化合物达2-16h，生成通式22化合物（反应2f）。
[1472] 步骤3
[1473] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式22化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[1474] 方案2C：
[1475] 在方案2C中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案2C中被称为化合物23（R3=(C1-C12)-烷基）和化合物24(R3=H)，其中Z是
[1476]
[1477] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L=*CONH，其中*表示L对A的附着点；A、n、R1和R2如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至
3：
3：
[1478]
[1479] alkyl 烷基
[1480] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[1481] 步骤1
[1482] 通式23化合物的制备：
[1483] 在室温下，在诸如二氯甲烷或氯仿的适当溶剂中，在诸如吡啶的适当碱中，使通式18化合物与通式8(iv)化合物反应达1-2h，生成通式23化合物（反应2g）。
[1484] 或者，在诸如甲苯的适当溶剂和诸如三甲基铝的偶联剂中，使通式18化合物与通式8(v)化合物反应，生成通式23化合物。
[1485] 步骤2
[1486] 通式24化合物的制备：
[1487] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式23化合物达2-16h，生成通式24化合物（反应2h）。
[1488] 步骤3
[1489] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式24化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[1490] 方案2D：
[1491] 在方案2D中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案2D中被称为化合物25（R3=(C1-C12)-烷基）和化合物26(R3=H)，其中Z是
[1492]
[1493] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L=*SO2NH，其中*表示L对A的附着点；A、n、R1和R2如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至
3：
3：
[1494]
[1495] alkyl 烷基
[1496] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[1497] 步骤1
[1498] 通式25化合物的制备：
[1499] 在室温下，在诸如二氯甲烷或氯仿的适当溶剂中，在诸如吡啶的适当碱中，使通式18化合物与通式8(vi)化合物反应达1-2h，生成通式25化合物（反应2j）。
[1500] 步骤2
[1501] 通式26化合物的制备：
[1502] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式25化合物达2-16h，生成通式26化合物（反应2k）。
[1503] 步骤3
[1504] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式26化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[1505] 方案3A：
[1506] 在方案3A中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案3A中被称为化合物30（R3=(C1-C12)-烷基）和化合物31(R3=H)，其中Z是
[1507]
[1508] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L=*NHC(O)NH，其中*表示L对A的附着点；A、n、R1、R2和R4如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至6：
[1509]
[1510] alkyl 烷基
[1511] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[1512] 步骤1
[1513] 通式27化合物的制备：
[1514] 在60℃至120℃的温度范围内，在诸如甲苯、乙醇或THF的适当溶剂中，且可选地在诸如氢化钠、碳酸钾或碳酸铯的适当碱存在的条件下，使通式2化合物与通式5化合物反应，生成通式27化合物（反应3a）。
[1515] 步骤2
[1516] 通式28化合物的制备：
[1517] 在60℃至85℃的适当温度下，在诸如乙醇或甲醇的适当溶剂中，使通式27化合物与市售的通式27(i)化合物回流；
[1518]
[1519] 其中R4如在通式1中所限定；生成通式28化合物（反应3b）。
[1520] 步骤3
[1521] 通式29化合物的制备：
[1522] 在70℃至80℃的温度范围内，在由EtOH、THF和水构成的适当溶剂混合物中，使用诸如Fe和NH4Cl的适当还原剂来还原通式28化合物达2-6h，
[1523] 生成通式29化合物（反应3c）。
[1524] 步骤4
[1525] 通式30化合物的制备：
[1526] 在室温下，在诸如THF或二氯甲烷的适当溶剂中，使通式29化合物与通式8(i)化合物反应达2-16h，生成通式30化合物（反应3d）。
[1527] 或者，在室温下，在诸如羰二咪唑的偶联剂存在的条件下，在诸如THF的适当溶剂中，使通式29化合物与通式8(ii)化合物反应约24h，生成通式30化合物。
[1528] 步骤5
[1529] 通式31化合物的制备：
[1530] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式30化合物达2-16h，生成通式31化合物（反应3e）。
[1531] 步骤6
[1532] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式31化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[1533] 方案3B：
[1534] 在方案3B中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案3B中被称为化合物32（R3=(C1-C12)-烷基）和化合物33(R3=H)，其中Z是
[1535]
[1536] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L=*NHC(S)NH，其中*表示L对A的附着点；A、n、R1、R2和R4如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至3：
[1537]
[1538] alkyl 烷基
[1539] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[1540] 步骤1
[1541] 通式32化合物的制备：
[1542] 在室温下，在诸如THF或二氯甲烷的适当溶剂中，使通式29化合物与通式8(iii)化合物反应达2-16h，生成通式32化合物（反应3f）。
[1543] 步骤2
[1544] 通式33化合物的制备：
[1545] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式32化合物达2-16h，生成通式33化合物（反应3g）。
[1546] 步骤3
[1547] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式33化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[1548] 方案3C：
[1549] 在方案3C中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案3C中被称为化合物34（R3=(C1-C12)-烷基）和化合物35(R3=H)，其中Z是
[1550]
[1551] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L=*CONH，其中*表示L对A的附着点；A、n、R1、R2和R4如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至3：
[1552]
[1553] alkyl 烷基
[1554] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[1555] 步骤1
[1556] 通式34化合物的制备：
[1557] 在室温下，在诸如二氯甲烷或氯仿的适当溶剂中，在诸如吡啶的适当碱中，使通式29化合物与通式8(iv)化合物反应达1-2h，生成通式23化合物（反应3h）。
[1558] 或者，在诸如甲苯的适当溶剂和诸如三甲基铝的偶联剂中，使通式29化合物与通式8(v)化合物反应，生成通式23化合物。
[1559] 步骤2
[1560] 通式35化合物的制备：
[1561] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式34化合物达2-16h，生成通式35化合物（反应3j）。
[1562] 步骤3
[1563] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式35化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[1564] 方案3D：
[1565] 在方案3D中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案3D中被称为化合物36（R3=(C1-C12)-烷基）和化合物37(R3=H)，其中Z是
[1566]
[1567] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L=*SO2NH，其中*表示L对A的附着点；A、n、R1、R2和R4如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至3：
[1568]
[1569] alkyl 烷基
[1570] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[1571] 步骤1
[1572] 通式36化合物的制备：
[1573] 在室温下，在诸如二氯甲烷或氯仿的适当溶剂中，在诸如吡啶的适当碱中，使通式29化合物与通式8(vi)化合物反应达1-2h，生成通式36化合物（反应3k）。
[1574] 步骤2
[1575] 通式37化合物的制备：
[1576] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式36化合物达2-16h，生成通式37化合物（反应3m）。
[1577] 步骤3
[1578] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式37化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[1579] 方案4A：
[1580] 在方案4A中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案4A中被称为化合物44（R3=(C1-C12)-烷基）和化合物45(R3=H)，其中Z是
[1581]
[1582] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L=*NHC(O)NH，其中*表示L对A的附着点；A、n、R1和R2如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至8：
[1583]
[1584] alkyl 烷基
[1585] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[1586] 步骤1
[1587] 通式38化合物的制备：
[1588] 根据在US4699915中公开的程序，在100-130℃的温度范围内，使通式2化合物与市售的通式2(i)化合物反应；
[1589]
[1590] 约17h，生成通式38化合物（反应4a）。
[1591] 步骤2
[1592] 通式40化合物的制备：
[1593] 根据在EP2103603中公开的程序，使用叔丁基咔唑盐来处理市售的通式39化合物，随后在0℃至35℃的温度范围内，使其与三乙酰氧基硼氢化钠或硼烷-THF络合物反应约7h，生成通式40化合物（反应4b）。
[1594] 步骤3
[1595] 通式41化合物的制备：
[1596] 在25℃至50℃的温度范围内，在二恶烷中，使用4N HCl来处理通式40化合物约10h，生成通式41化合物（反应4c）。
[1597] 步骤4
[1598] 通式42化合物的制备：
[1599] 根据在US4699915中公开的程序，在50℃-80℃的温度范围内，在诸如EtOH或甲醇的适当溶剂中，使通式38化合物与通式41化合物反应，生成通式42化合物（反应4d）。
[1600] 步骤5
[1601] 通式43化合物的制备：
[1602] 在70℃至80℃的温度范围内，在由EtOH、THF和水构成的适当溶剂混合物中，使用诸如Fe和NH4Cl的适当还原剂来还原通式42化合物达2-6h，
[1603] 生成通式43化合物（反应4e）。
[1604] 步骤6
[1605] 通式44化合物的制备：
[1606] 在室温下，在诸如THF或二氯甲烷的适当溶剂中，使通式43化合物与通式8(i)化合物反应达2-16h，生成通式44化合物（反应4f）。
[1607] 或者，在室温下，在诸如羰二咪唑的偶联剂存在的条件下，在诸如THF的适当溶剂中，使通式43化合物与通式8(ii)化合物反应约24h，生成通式44化合物。
[1608] 步骤7
[1609] 通式45化合物的制备：
[1610] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式44化合物达2-16h，生成通式45化合物（反应4g）。
[1611] 步骤8
[1612] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式45化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[1613] 方案4B：
[1614] 在方案4B中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案4B中被称为化合物46（R3=(C1-C12)-烷基）和化合物47(R3=H)，其中Z是
[1615]
[1616] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L=*NHC(S)NH，其中*表示L对A的附着点；A、n、R1和R2如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至3：
[1617]
[1618] alkyl 烷基
[1619] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[1620] 步骤1
[1621] 通式46化合物的制备：
[1622] 在室温下，在诸如THF或二氯甲烷的适当溶剂中，使通式43化合物与通式8(iii)化合物反应达2-16h，生成通式46化合物（反应4h）。
[1623] 步骤2
[1624] 通式47化合物的制备：
[1625] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式46化合物达2-16h，生成通式47化合物（反应4j）。
[1626] 步骤3
[1627] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式47化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[1628] 方案4C：
[1629] 在方案4C中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案4C中被称为化合物48（R3=(C1-C12)-烷基）和化合物49(R3=H)，其中Z是
[1630]
[1631] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L=*CONH，其中*表示L对A的附着点；A、n、R1、R2和R3如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至3：
[1632]
[1633] alkyl 烷基
[1634] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[1635] 步骤1
[1636] 通式48化合物的制备：
[1637] 在室温下，在诸如二氯甲烷或氯仿的适当溶剂中，在诸如吡啶的适当碱中，使通式43化合物与通式8(iv)化合物反应达1-2h，生成通式48化合物（反应4k）。
[1638] 或者，在诸如甲苯的适当溶剂和诸如三甲基铝的偶联剂中，使通式43化合物与通式8(v)化合物反应，生成通式48化合物。
[1639] 步骤2
[1640] 通式49化合物的制备：
[1641] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式48化合物达2-16h，生成通式49化合物（反应4m）。
[1642] 步骤3
[1643] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式49化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[1644] 方案4D：
[1645] 在方案4D中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案4D中被称为化合物50（R3=(C1-C12)-烷基）和化合物51(R3=H)，其中Z是
[1646]
[1647] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L=*SO2NH，其中*表示L对A的附着点；A、n、R1和R2如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至3：
[1648]
[1649] alkyl 烷基
[1650] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[1651] 步骤1
[1652] 通式50化合物的制备：
[1653] 在室温下，在诸如二氯甲烷或氯仿的适当溶剂中，在诸如吡啶的适当碱中，使通式43化合物与通式8(vi)化合物反应，生成通式50化合物（反应4n）。
[1654] 步骤2
[1655] 通式51化合物的制备：
[1656] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式50化合物达2-16h，生成通式51化合物（反应4p）。
[1657] 步骤3
[1658] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式51化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[1659] 方案5A：
[1660] 在方案5A中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案5A中被称为化合物57（R3=(C1-C12)-烷基）和化合物58(R3=H)，其中Z是
[1661]
[1662] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L=*NHC(O)NH，其中*表示L对A的附着点；A、n、R1、R2和R3如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至7：
[1663]
[1664] alkyl 烷基
[1665] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[1666] 步骤1
[1667] 通式53化合物的制备：
[1668] 根据在“Journal of Medicinal Chemistry,2004,47,6764”中描述的程序，在60℃至80℃的温度范围内，在诸如甲醇或乙醇的适当溶剂中，使市售的通式52化合物与肼回流约6h，生成通式53化合物（反应5a）。
[1669] 步骤2
[1670] 通式54化合物的制备：
[1671] 在室温下，在诸如二氯甲烷的适当溶剂中，在诸如三乙胺的适当碱存在的条件下，使通式53化合物与通式5化合物反应达10-18h，生成通式54化合物（反应5b）。
[1672] 步骤3
[1673] 通式55化合物的制备：
[1674] 在80℃至110℃的温度范围内，可选地在诸如乙腈的溶剂存在的条件下，使通式54化合物与POCl3回流达2-3h，生成通式55化合物（反应5c）。
[1675] 步骤4
[1676] 通式56化合物的制备：
[1677] 在70℃至80℃的温度范围内，在由EtOH、THF和水构成的适当溶剂混合物中，使用诸如Fe和NH4Cl的适当还原剂来还原通式55化合物达2-6h，
[1678] 生成通式56化合物（反应5d）。
[1679] 步骤5
[1680] 通式57化合物的制备：
[1681] 在室温下，在诸如THF或二氯甲烷的适当溶剂中，使通式56化合物与通式8(i)化合物反应达2-16h，生成通式57化合物（反应5e）。
[1682] 或者，在室温下，在诸如羰二咪唑的偶联剂存在的条件下，在诸如THF的适当溶剂中，使通式8化合物与通式8(ii)化合物反应约24h。
[1683] 步骤6
[1684] 通式58化合物的制备：
[1685] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式57化合物达2-16h，生成通式58化合物（反应5f）。
[1686] 步骤7
[1687] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式58化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[1688] 方案5B：
[1689] 在方案5B中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案5B中被称为化合物59（R3=(C1-C12)-烷基）和化合物60(R3=H)，其中Z是
[1690]
[1691] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L=*NHC(S)NH，其中*表示L对A的附着点；A、n、R1和R2如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至3：
[1692]
[1693] alkyl 烷基
[1694] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[1695] 步骤1
[1696] 通式59化合物的制备：
[1697] 在室温下，在诸如THF或二氯甲烷的适当溶剂中，使通式56化合物与通式8(iii)化合物反应达2-16h，生成通式59化合物（反应5g）。
[1698] 步骤2
[1699] 通式60化合物的制备：
[1700] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式59化合物达2-16h，生成通式60化合物（反应5h）。
[1701] 步骤3
[1702] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式60化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[1703] 方案5C：
[1704] 在方案5C中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案5C中被称为化合物61（R3=(C1-C12)-烷基）和化合物62(R3=H)，其中Z是
[1705]
[1706] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L=*CONH，其中*表示L对A的附着点；A、n、R1和R2如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至3：
[1707]
[1708] alkyl 烷基
[1709] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[1710] 步骤1
[1711] 通式61化合物的制备：
[1712] 在室温下，在诸如二氯甲烷或氯仿的适当溶剂中，在诸如吡啶的适当碱中，使通式56化合物与通式8(iv)化合物反应达1-2h，生成通式61化合物（反应5j）。
[1713] 或者，在诸如甲苯的适当溶剂和诸如三甲基铝的偶联剂中，使通式56化合物与通式8(v)化合物反应，生成通式61化合物。
[1714] 步骤2
[1715] 通式62化合物的制备：
[1716] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式61化合物达2-16h，生成通式62化合物（反应5k）。
[1717] 步骤3
[1718] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式62化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[1719] 方案5D：
[1720] 在方案5D中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案5D中被称为化合物63（R3=(C1-C12)-烷基）和化合物64(R3=H)，其中Z是
[1721]
[1722] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L=*SO2NH，其中*表示L对A的附着点；A、n、R1和R2如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至3：
[1723]
[1724] alkyl 烷基
[1725] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[1726] 步骤1
[1727] 通式63化合物的制备：
[1728] 在室温下，在诸如二氯甲烷或氯仿的适当溶剂中，在诸如吡啶的适当碱中，使通式56化合物与通式8(vi)化合物反应达1-2h，生成通式63化合物（反应5m）。
[1729] 步骤2
[1730] 通式64化合物的制备：
[1731] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式63化合物达2-16h，生成通式64化合物（反应5n）。
[1732] 步骤3
[1733] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式64化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[1734] 方案6A：
[1735] 在方案6A中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案6A中被称为化合物67（R3=(C1-C12)-烷基）和化合物68(R3=H)，其中Z是
[1736]
[1737] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L=*NHC(O)NH，其中*表示L对A的附着点；A、n、R1和R2如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至5：
[1738]
[1739] alkyl 烷基
[1740] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[1741] 步骤1
[1742] 通式65化合物的制备：
[1743] 在80℃至110℃的温度范围内，在诸如1,4-二恶烷或THF的适当溶剂中，使通式54化合物与Lawesson试剂回流，生成通式65化合物（反应6a）。
[1744] 步骤2
[1745] 通式66化合物的制备：
[1746] 在70℃至80℃的温度范围内，在由EtOH、THF和水构成的适当溶剂混合物中，使用诸如Fe和NH4Cl的适当还原剂来还原通式65化合物达2-6h，生成通式66化合物（反应6b）。
[1747] 步骤3
[1748] 通式67化合物的制备：
[1749] 在室温下，在诸如THF或二氯甲烷的适当溶剂中，使通式66化合物与通式8(i)化合物反应达2-16h，生成通式67化合物（反应6c）。
[1750] 或者，在室温下，在诸如羰二咪唑的偶联剂存在的条件下，在诸如THF的适当溶剂中，使通式66化合物与市售的通式8(ii)化合物反应约24h，生成通式67化合物。
[1751] 步骤4
[1752] 通式68化合物的制备：
[1753] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式67化合物达2-16h，生成通式68化合物（反应6d）。
[1754] 步骤5
[1755] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式68化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[1756] 方案6B：
[1757] 在方案6B中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案6B中被称为化合物69（R3=(C1-C12)-烷基）和化合物70(R3=H)，其中Z是
[1758]
[1759] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L=*NHC(S)NH，其中*表示L对A的附着点；A、n、R1和R2如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至3：
[1760]
[1761] alkyl 烷基
[1762] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[1763] 步骤1
[1764] 通式69化合物的制备：
[1765] 在室温下，在诸如THF或二氯甲烷的适当溶剂中，使通式66化合物与通式8(iii)化合物反应达2-16h，生成通式69化合物（反应6e）。
[1766] 步骤2
[1767] 通式70化合物的制备：
[1768] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式69化合物达2-16h，生成通式70化合物（反应6f）。
[1769] 步骤3
[1770] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式70化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[1771] 方案6C：
[1772] 在方案6C中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案6C中被称为化合物71（R3=(C1-C12)-烷基）和化合物72(R3=H)，其中Z是
[1773]
[1774] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L=*CONH，其中*表示L对A的附着点；A、n、R1和R2如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至3：
[1775]
[1776] alkyl 烷基
[1777] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[1778] 步骤1
[1779] 通式71化合物的制备：
[1780] 在室温下，在诸如二氯甲烷或氯仿的适当溶剂中，在诸如吡啶的适当碱中，使通式66化合物与通式8(iv)化合物反应达1-2h，生成通式71化合物（反应6g）。
[1781] 或者，在诸如甲苯的适当溶剂和诸如三甲基铝的偶联剂中，使通式66化合物与通式8(v)化合物反应，生成通式71化合物。
[1782] 步骤2
[1783] 通式72化合物的制备：
[1784] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式71化合物达2-16h，生成通式72化合物（反应6h）。
[1785] 步骤3
[1786] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式72化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[1787] 方案6D：
[1788] 在方案6D中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案6D中被称为化合物73（R3=(C1-C12)-烷基）和化合物74(R3=H)，其中Z是
[1789]
[1790] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L=*SO2NH，其中*表示L对A的附着点；A、n、R1和R2如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至3：
[1791]
[1792] alkyl 烷基
[1793] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[1794] 步骤1
[1795] 通式73化合物的制备：
[1796] 在室温下，在诸如二氯甲烷或氯仿的适当溶剂中，在诸如吡啶的适当碱中，使通式66化合物与通式8(vi)化合物反应达1-2h，生成通式73化合物（反应6j）。
[1797] 步骤2
[1798] 通式74化合物的制备：
[1799] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式73化合物达2-16h，生成通式74化合物（反应6k）。
[1800] 步骤3
[1801] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式74化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[1802] 方案7A：
[1803] 在方案7A中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案7A中被称为化合物79（R3=(C1-C12)-烷基）和化合物80(R3=H)，其中Z是
[1804]
[1805] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L=*NHC(O)NH，其中*表示L对A的附着点；A、n、R1和R2如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至6：
[1806]
[1807] alkyl 烷基
[1808] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[1809] 步骤1
[1810] 通式76化合物的制备：
[1811] 在50℃至80℃的温度范围内，在诸如K2CO3的适当碱存在的条件下，在诸如MeOH或EtOH的适当溶剂中，使市售的通式75化合物与盐酸羟胺反应达4-10h，生成通式76化合物（反应7a）。
[1812] 步骤2
[1813] 通式77化合物的制备：
[1814] 根据在US2009/93516中描述的程序，在室温下，在诸如二氯甲烷或氯仿的适当溶剂中，在诸如羰基咪唑的适当偶联剂存在的条件下，使通式76化合物与通式5化合物反应达8-10h，随后在100℃至130℃的温度范围内，通过在诸如甲苯的适当溶剂中回流，使其环化约18h，生成通式77化合物（反应7b）。
[1815] 步骤3
[1816] 通式78化合物的制备：
[1817] 在70℃至80℃的温度范围内，在由EtOH、THF和水构成的适当溶剂混合物中，使用诸如Fe和NH4Cl的适当还原剂来还原通式77化合物达2-6h，生成通式78化合物（反应7c）。
[1818] 步骤4
[1819] 通式79化合物的制备：
[1820] 在室温下，在诸如THF或二氯甲烷的适当溶剂中，使通式78化合物与通式8(i)化合物反应达2-16h，生成通式79化合物（反应7d）。
[1821] 或者，在室温下，在诸如羰二咪唑的偶联剂存在的条件下，在诸如THF的适当溶剂中，使通式78化合物与通式8(ii)化合物反应约24h，生成通式79化合物。
[1822] 步骤5
[1823] 通式80化合物的制备：
[1824] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式79化合物达2-16h，生成通式80化合物（反应7e）。
[1825] 步骤6
[1826] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式80化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[1827] 方案7B：
[1828] 在方案7B中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案7B中被称为化合物81（R3=(C1-C12)-烷基）和化合物82(R3=H)，其中Z是
[1829]
[1830] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L=*NHC(S)NH，其中*表示L对A的附着点；A、n、R1和R2如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至3：
[1831]
[1832] alkyl 烷基
[1833] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[1834] 步骤1
[1835] 通式81化合物的制备：
[1836] 在室温下，在诸如THF或二氯甲烷的适当溶剂中，使通式78化合物与通式8(iii)化合物反应达2-16h，生成通式81化合物（反应7f）。
[1837] 步骤2
[1838] 通式82化合物的制备：
[1839] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式81化合物达2-16h，生成通式82化合物（反应7g）。
[1840] 步骤3
[1841] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式82化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[1842] 方案7C：
[1843] 在方案7C中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案7C中被称为化合物83（R3=(C1-C12)-烷基）和化合物84(R3=H)，其中Z是
[1844]
[1845] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L=*CONH，其中*表示L对A的附着点；A、n、R1和R2如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至3：
[1846]
[1847] alkyl 烷基
[1848] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[1849] 步骤1
[1850] 通式83化合物的制备：
[1851] 在室温下，在诸如二氯甲烷或氯仿的适当溶剂中，在诸如吡啶的适当碱中，使通式78化合物与通式8(iv)化合物反应达1-2h，生成通式83化合物（反应7h）。
[1852] 或者，在诸如甲苯的适当溶剂和诸如三甲基铝的偶联剂中，使通式78化合物与通式8(v)化合物反应，生成通式83化合物。
[1853] 步骤2
[1854] 通式84化合物的制备：
[1855] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式83化合物达2-16h，生成通式84化合物（反应7j）。
[1856] 步骤3
[1857] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式84化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[1858] 方案7D：
[1859] 在方案7D中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案7D中被称为化合物85（R3=(C1-C12)-烷基）和化合物86(R3=H)，其中Z是
[1860]
[1861] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L=*SO2NH，其中*表示L对A的附着点；A、n、R1和R2如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至3：
[1862]
[1863] alkyl 烷基
[1864] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[1865] 步骤1
[1866] 通式85化合物的制备：
[1867] 在室温下，在诸如二氯甲烷或氯仿的适当溶剂中，在诸如吡啶的适当碱中，使通式78化合物与通式8(vi)化合物反应达1-2h，生成通式85化合物（反应7k）。
[1868] 步骤2
[1869] 通式86化合物的制备：
[1870] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式85化合物达2-16h，生成通式86化合物（反应7m）。
[1871] 步骤3
[1872] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式86化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[1873] 方案8A：
[1874] 在方案8A中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案8A中被称为化合物91（R3=(C1-C12)-烷基）和化合物92(R3=H)，其中Z是
[1875]
[1876] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L=*NHC(O)NH，其中*表示L对A的附着点；A、n、R1和R2如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至6：
[1877]
[1878] alkyl 烷基
[1879] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[1880] 步骤1
[1881] 通式88化合物的制备：
[1882] 在50℃至60℃的温度范围内，在诸如BOP（（苯并三唑-1-基氧基）三（二甲氨基）六氟磷酸鏻）的偶联剂存在的条件下，在诸如三乙胺的适当碱中，以及在诸如DMF或THF的适当溶剂中，使通式4化合物与通式87化合物反应，生成通式88化合物（反应8a）。
[1883] 通式87化合物可购得或通过合成而制得。例如，使用下列方案来制备通式87化合物，其中R3是叔丁基且m=1：
[1884]
[1885] 反应(i)：在0℃，在诸如氢化钠的适当碱存在的条件下，在诸如THF的适当溶剂中，使市售的通式A化合物与叔丁基-2-（二乙氧基磷）乙酸酯反应约1h，随后在室温下反应约16h，生成通式B化合物。
[1886] 反应(ii)：在室温下，在诸如Pd/C的适当催化剂存在的条件下，在诸如乙基乙酸甲酯、乙醇或甲醇的适当溶剂中，使通式B化合物氢化，生成通式C化合物。
[1887] 反应(iii)：在室温下，在诸如KOH的适当碱存在的条件下，在由诸如甲醇和水构成的适当溶剂混合物中，使通式C化合物部分水解约2h，生成通式87化合物(m=1)。
[1888] 或者，在室温下，在诸如HATU的偶联剂和诸如DIPEA的碱存在的条件下，在诸如DMF的适当溶剂中，使通式4化合物与通式87化合物反应达30min至2h，制得通式88化合物。
[1889] 步骤2
[1890] 通式89化合物的制备：
[1891] 在80℃至110℃的温度范围内，在诸如1,4-二恶烷或THF的适当溶剂中，
[1892] 使通式88化合物与Lawesson试剂回流，生成通式89化合物（反应8b）。
[1893] 步骤3
[1894] 通式90化合物的制备：
[1895] 在70℃至80℃的温度范围内，在由EtOH、THF和水构成的适当溶剂混合物中，使用诸如Fe和NH4Cl的适当还原剂来还原通式89化合物达2-6h，生成通式90化合物（反应8c）。
[1896] 步骤4
[1897] 通式91化合物的制备：
[1898] 在室温下，在诸如THF或二氯甲烷的适当溶剂中，使通式90化合物与通式8(i)化合物反应达2-16h，生成通式91化合物（反应8d）。
[1899] 或者，在室温下，在诸如羰二咪唑的偶联剂存在的条件下，在诸如THF的适当溶剂中，使通式90化合物与通式8(ii)化合物反应约24h，生成通式91化合物。
[1900] 步骤5
[1901] 通式92化合物的制备：
[1902] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式91化合物达2-16h，生成通式92化合物（反应8e）。
[1903] 步骤6
[1904] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式92化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[1905] 方案8B：
[1906] 在方案8B中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案8B中被称为化合物93（R3=(C1-C12)-烷基）和化合物94(R3=H)，其中Z是
[1907]
[1908] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L=*NHC(S)NH，其中*表示L对A的附着点；A、n、R1和R2如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至3：
[1909]
[1910] alkyl 烷基
[1911] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[1912] 步骤1
[1913] 通式93化合物的制备：
[1914] 在室温下，在诸如THF或二氯甲烷的适当溶剂中，使通式90化合物与通式8(iii)化合物反应达2-16h，生成通式93化合物（反应8f）。
[1915] 步骤2
[1916] 通式94化合物的制备：
[1917] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式93化合物达2-16h，生成通式94化合物（反应8g）。
[1918] 步骤3
[1919] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式94化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[1920] 方案8C：
[1921] 在方案8C中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案8C中被称为化合物95（R3=(C1-C12)-烷基）和化合物96(R3=H)，其中Z是
[1922]
[1923] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L=*CONH，其中*表示L对A的附着点；A、n、R1和R2如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至3：
[1924]
[1925] alkyl 烷基
[1926] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[1927] 步骤1
[1928] 通式95化合物的制备：
[1929] 在室温下，在诸如二氯甲烷或氯仿的适当溶剂中，在诸如吡啶的适当碱中，使通式90化合物与通式8(iv)化合物反应达1-2h，生成通式95化合物（反应8h）。
[1930] 或者，在诸如甲苯的适当溶剂和诸如三甲基铝的偶联剂中，使通式90化合物与通式8(v)化合物反应，生成通式95化合物。
[1931] 步骤2
[1932] 通式96化合物的制备：
[1933] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式95化合物达2-16h，生成通式96化合物（反应8j）。
[1934] 步骤3
[1935] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式96化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[1936] 方案8D：
[1937] 在方案8D中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案8D中被称为化合物97（R3=(C1-C12)-烷基）和化合物98(R3=H)，其中Z是
[1938]
[1939] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L=*SO2NH，其中*表示L对A的附着点；A、n、R1、R2和R3如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至3：
[1940]
[1941] alkyl 烷基
[1942] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[1943] 步骤1
[1944] 通式95化合物的制备：
[1945] 在室温下，在诸如二氯甲烷或氯仿的适当溶剂中，在诸如吡啶的适当碱中，使通式90化合物与通式8(vi)化合物反应达1-2h，生成通式95化合物（反应8k）。
[1946] 步骤2
[1947] 通式96化合物的制备：
[1948] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式95化合物达2-16h，生成通式96化合物（反应8m）。
[1949] 步骤3
[1950] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式96化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[1951] 方案9A：
[1952] 在方案9A中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案9A中被称为化合物101（R3=(C1-C12)-烷基）和化合物102(R3=H)，其中Z是
[1953]
[1954] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L=*NHC(O)NH，其中*表示L对A的附着点；A、n、R1、R2和R3如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至5：
[1955]
[1956] alkyl 烷基
[1957] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[1958] 步骤1
[1959] 通式99化合物的制备：
[1960] 在80℃至110℃的温度范围内，可选地在诸如乙腈的溶剂存在的条件下，使通式88化合物与POCl3回流达2-3h，生成通式99化合物（反应9a）。
[1961] 步骤2
[1962] 通式100化合物的制备：
[1963] 在70℃至80℃的温度范围内，在由EtOH、THF和水构成的适当溶剂混合物中，使用诸如Fe和NH4Cl的适当还原剂来还原通式99化合物达2-6h，生成通式100化合物（反应9b）。
[1964] 步骤3
[1965] 通式101化合物的制备：
[1966] 在室温下，在诸如THF或二氯甲烷的适当溶剂中，使通式100化合物与通式8(i)化合物反应达2-16h，生成通式101化合物（反应9c）。
[1967] 或者，在室温下，在诸如羰二咪唑的偶联剂存在的条件下，在诸如THF的适当溶剂中，使通式100化合物与通式8(ii)化合物反应约24h，生成通式101化合物。
[1968] 步骤4
[1969] 通式102化合物的制备：
[1970] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式101化合物达2-16h，生成通式102化合物（反应9d）。
[1971] 步骤5
[1972] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式102化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[1973] 方案9B：
[1974] 在方案9B中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案9B中被称为化合物103（R3=(C1-C12)-烷基）和化合物104(R3=H)，其中Z是
[1975]
[1976] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L=*NHC(S)NH，其中*表示L对A的附着点；A、n、R1、R2和R3如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至3：
[1977]
[1978] alkyl 烷基
[1979] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[1980] 步骤1
[1981] 通式103化合物的制备：
[1982] 在室温下，在诸如THF或二氯甲烷的适当溶剂中，使通式100化合物与通式8(iii)化合物反应达2-16h，生成通式103化合物（反应9e）。
[1983] 步骤2
[1984] 通式104化合物的制备：
[1985] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式103化合物达2-16h，生成通式104化合物（反应9f）。
[1986] 步骤3
[1987] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式104化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[1988] 方案9C：
[1989] 在方案9C中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案9C中被称为化合物105（R3=(C1-C12)-烷基）和化合物106(R3=H)，其中Z是
[1990]
[1991] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L=*NHC(O)，其中*表示L对A的附着点；A、n、R1和R2如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至
3：
3：
[1992]
[1993] alkyl 烷基
[1994] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[1995] 步骤1
[1996] 通式105化合物的制备：
[1997] 在室温下，在诸如二氯甲烷或氯仿的适当溶剂中，在诸如吡啶的适当碱中，使通式100化合物与通式8(iv)化合物反应达1-2h，生成通式105化合物（反应9g）。
[1998] 或者，在诸如甲苯的适当溶剂和诸如三甲基铝的偶联剂中，使通式100化合物与通式8(v)化合物反应，生成通式105化合物。
[1999] 步骤2
[2000] 通式106化合物的制备：
[2001] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式105化合物达2-16h，生成通式106化合物（反应9h）。
[2002] 步骤3
[2003] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式106化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[2004] 方案9D：
[2005] 在方案9D中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案9D中被称为化合物107（R3=(C1-C12)-烷基）和化合物108(R3=H)，其中Z是
[2006]
[2007] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L=*SO2NH，其中*表示L对A的附着点；A、n、R1、R2和R3如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至
3：
3：
[2008]
[2009] alkyl 烷基
[2010] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[2011] 步骤1
[2012] 通式107化合物的制备：
[2013] 在室温下，在诸如二氯甲烷或氯仿的适当溶剂中，在诸如吡啶的适当碱中，使通式100化合物与通式8(vi)化合物反应达1-2h，生成通式107化合物（反应9j）。
[2014] 步骤2
[2015] 通式108化合物的制备：
[2016] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式107化合物达2-16h，生成通式108化合物（反应9k）。
[2017] 步骤3
[2018] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式108化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[2019] 方案10A：
[2020] 在方案10A中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案10A中被称为化合物111（R3=(C1-C12)-烷基）和化合物112(R3=H)，其中Z是
[2021]
[2022] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L=*NHC(O)NH，其中*表示L对A的附着点；A、n、R1、R2和R4如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至5：
[2023]al kyl 烷基
[2024] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[2025] 步骤1
[2026] 通式109化合物的制备：
[2027] 在60℃至120℃的温度范围内，在诸如甲苯、乙醇或THF的适当溶剂中，且可选地在诸如氢化钠、碳酸钾或碳酸铯的适当碱存在的条件下，使市售的通式2化合物与通式87化合物反应，生成通式87(i)化合物；
[2028]
[2029] 其与通式27(i)化合物回流；
[2030]
[2031] 其中R4如在通式1中所限定；在60℃至85℃的适当温度下，在诸如乙醇或甲醇的适当溶剂中，生成通式109化合物（反应10a）。
[2032] 步骤2
[2033] 通式110化合物的制备：
[2034] 在70℃至80℃的温度范围内，在由EtOH、THF和水构成的适当溶剂混合物中，使用诸如Fe和NH4Cl的适当还原剂来还原通式109化合物达2-6h，生成通式110化合物（反应10b）。
[2035] 步骤3
[2036] 通式111化合物的制备：
[2037] 在室温下，在诸如THF或二氯甲烷的适当溶剂中，使通式110化合物与通式8(i)化合物反应达2-16h，生成通式111化合物（反应10c）。
[2038] 或者，在室温下，在诸如羰二咪唑的偶联剂存在的条件下，在诸如THF的适当溶剂中，使通式110化合物与通式8(ii)化合物反应达24h，生成通式111化合物。
[2039] 步骤4
[2040] 通式112化合物的制备：
[2041] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式111化合物达2-16h，生成通式112化合物（反应10d）。
[2042] 步骤5
[2043] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式112化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[2044] 方案10B：
[2045] 在方案10B中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案10B中被称为化合物113（R3=(C1-C12)-烷基）和化合物114(R3=H)，其中Z是
[2046]
[2047] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L=*NHC(S)NH，其中*表示L对A的附着点；A、n、R1、R2、R3和R4如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至3：
[2048]
[2049] alkyl 烷基
[2050] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[2051] 步骤1
[2052] 通式113化合物的制备：
[2053] 在室温下，在诸如THF或二氯甲烷的适当溶剂中，使通式110化合物与通式8(iii)化合物反应达2-16h，生成通式113化合物（反应10e）。
[2054] 步骤2
[2055] 通式114化合物的制备：
[2056] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式113化合物达2-16h，生成通式114化合物（反应10f）。
[2057] 步骤3
[2058] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式114化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[2059] 方案10C：
[2060] 在方案10C中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案10C中被称为化合物115（R3=(C1-C12)-烷基）和化合物116(R3=H)，其中Z是
[2061]
[2062] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L=*CONH，其中*表示L对A的附着点；A、n、R1、R2和R4如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至3：
[2063]al kyl 烷基
[2064] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[2065] 步骤1
[2066] 通式115化合物的制备：
[2067] 在室温下，在诸如二氯甲烷或氯仿的适当溶剂中，在诸如吡啶的适当碱中，使通式110化合物与通式8(iv)化合物反应达1-2h，生成通式115化合物（反应10g）。
[2068] 或者，在诸如甲苯的适当溶剂和诸如三甲基铝的偶联剂中，使通式110化合物与通式8(v)化合物反应，生成通式115化合物。
[2069] 步骤2
[2070] 通式116化合物的制备：
[2071] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式115化合物达2-16h，生成通式116化合物（反应10h）。
[2072] 步骤3
[2073] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式116化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[2074] 方案10D：
[2075] 在方案10D中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案10D中被称为化合物117（R3=(C1-C12)-烷基）和化合物118(R3=H)，其中Z是
[2076]
[2077] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L=*SO2NH，其中*表示L对A的附着点；A、n、R1、R2和R4如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至3：
[2078]
[2079] alkyl 烷基
[2080] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[2081] 步骤1
[2082] 通式117化合物的制备：
[2083] 在室温下，在诸如二氯甲烷或氯仿的适当溶剂中，在诸如吡啶的适当碱中，使通式110化合物与通式8(vi)化合物反应达1-2h，生成通式117化合物（反应10j）。
[2084] 步骤2
[2085] 通式118化合物的制备：
[2086] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式117化合物达2-16h，生成通式118化合物（反应10k）。
[2087] 步骤3
[2088] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式118化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[2089] 方案11A：
[2090] 在方案11A中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案11A中被称为化合物124（R3=(C1-C12)-烷基）和化合物125(R3=H)，其中Z是
[2091]
[2092] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L=*NHC(O)NH，其中*表示L对A的附着点；A、n、R1和R2如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤
1至7：
1至7：
[2093]
[2094] alkyl 烷基
[2095] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[2096] 步骤1
[2097] 通式120化合物的制备：
[2098] 市售的通式119化合物与叔丁基咔唑盐反应，随后与三乙酰氧基硼氢化钠或硼烷-THF络合物在0℃至35℃的温度范围内反应约7h，生成通式120化合物（反应11a）。
[2099] 步骤2
[2100] 通式121化合物的制备：
[2101] 在25℃至50℃的温度范围内，在二恶烷中，使用4N HCl来处理通式120化合物约10h，生成通式121化合物（反应11b）。
[2102] 步骤3
[2103] 通式122化合物的制备：
[2104] 在50℃至80℃的温度范围内，在诸如EtOH或甲醇的适当溶剂中，使通式38化合物与通式121化合物反应，生成通式122化合物（反应11c）。
[2105] 步骤4
[2106] 通式123化合物的制备：
[2107] 在70℃至80℃的温度范围内，在由EtOH、THF和水构成的适当溶剂混合物中，使用诸如Fe和NH4Cl的适当还原剂来还原通式122化合物达2-6h，生成通式123化合物（反应11d）。
[2108] 步骤5
[2109] 通式124化合物的制备：
[2110] 在室温下，在诸如THF或二氯甲烷的适当溶剂中，使通式123化合物与通式8(i)化合物反应达2-16h，生成通式124化合物（反应11e）。
[2111] 或者，在室温下，在诸如羰二咪唑的偶联剂存在的条件下，在诸如THF的适当溶剂中，使通式123化合物与通式8(ii)化合物反应约24h，生成通式124化合物。
[2112] 步骤6
[2113] 通式125化合物的制备：
[2114] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式124化合物达2-16h，生成通式125化合物（反应11f）。
[2115] 步骤7
[2116] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式125化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[2117] 方案11B：
[2118] 在方案11B中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案11B中被称为化合物126（R3=(C1-C12)-烷基）和化合物127(R3=H)，其中Z是
[2119]
[2120] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L=*NHC(S)NH，其中*表示L对A的附着点；A、n、R1和R2如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤
1至3：
1至3：
[2121]
[2122] alkyl 烷基
[2123] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[2124] 步骤1
[2125] 通式126化合物的制备：
[2126] 在室温下，在诸如THF或二氯甲烷的适当溶剂中，使通式123化合物与通式8(iii)化合物反应达2-16h，生成通式126化合物（反应11g）。
[2127] 步骤2
[2128] 通式127化合物的制备：
[2129] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式126化合物达2-16h，生成通式127化合物（反应11h）。
[2130] 步骤3
[2131] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式127化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[2132] 方案11C：
[2133] 在方案11C中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案11C中被称为化合物128（R3=(C1-C12)-烷基）和化合物129(R3=H)，其中Z是
[2134]
[2135] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L=*CONH，其中*表示L对A的附着点；A、n、R1和R2如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至
3：
3：
[2136]
[2137] alkyl 烷基
[2138] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[2139] 步骤1
[2140] 通式128化合物的制备：
[2141] 在室温下，在诸如二氯甲烷或氯仿的适当溶剂中，在诸如吡啶的适当碱中，使通式123化合物与通式8(iv)化合物反应达1-2h，生成通式128化合物（反应11j）。
[2142] 或者，在诸如甲苯的适当溶剂和诸如三甲基铝的偶联剂中，使通式123化合物与通式8(v)化合物反应，生成通式128化合物。
[2143] 步骤2
[2144] 通式129化合物的制备：
[2145] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式128化合物达2-16h，生成通式129化合物（反应11k）。
[2146] 步骤3
[2147] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式129化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[2148] 方案11D：
[2149] 在方案11D中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案11D中被称为化合物130（R3=(C1-C12)-烷基）和化合物131(R3=H)，其中Z是
[2150]
[2151] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L=*SO2NH，其中*表示L对A的附着点；A、n、R1和R2如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至
3：
3：
[2152]
[2153] alkyl 烷基
[2154] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[2155] 步骤1
[2156] 通式130化合物的制备：
[2157] 在室温下，在诸如二氯甲烷或氯仿的适当溶剂中，在诸如吡啶的适当碱中，使通式123化合物与通式8(vi)化合物反应达1-2h，生成通式130化合物（反应11m）。
[2158] 步骤2
[2159] 通式131化合物的制备：
[2160] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式130化合物达2-16h，生成通式131化合物（反应11n）。
[2161] 步骤3
[2162] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式131化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[2163] 方案12A：
[2164] 在方案12A中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案12A中被称为化合物135（R3=(C1-C12)-烷基）和化合物136(R3=H)，其中Z是
[2165]
[2166] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L=*NHC(O)NH，其中*表示L对A的附着点；A、n、R1和R2如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至6：
[2167]
[2168] alkyl 烷基
[2169] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[2170] 步骤1
[2171] 通式132化合物的制备：
[2172] 在室温下，在诸如二氯甲烷的适当溶剂中，在诸如三乙胺的适当碱存在的条件下，使通式53化合物与通式87合物反应达10-18h，生成通式132化合物（反应12a）。
[2173] 步骤2
[2174] 通式133化合物的制备：
[2175] 在80℃至110℃的温度范围内，可选地在诸如乙腈的溶剂存在的条件下，使通式132化合物与POCl3回流达2-3h，生成通式133化合物（反应12b）。
[2176] 步骤3
[2177] 通式134化合物的制备：
[2178] 在70℃至80℃的温度范围内，在由EtOH、THF和水构成的适当溶剂混合物中，，使用诸如Fe和NH4Cl的适当还原剂来还原通式133化合物达2-6h，生成通式134化合物（反应12c）。
[2179] 步骤4
[2180] 通式135化合物的制备：
[2181] 在室温下，在诸如THF或二氯甲烷的适当溶剂中，使通式134化合物与通式8(i)化合物反应达2-16h，生成通式135化合物（反应12d）。
[2182] 或者，在室温下，在诸如羰二咪唑的偶联剂存在的条件下，在诸如THF的适当溶剂中，使通式134化合物与通式8(ii)化合物反应约24h，生成通式135化合物。
[2183] 步骤5
[2184] 通式136化合物的制备：
[2185] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式135化合物达2-16h，生成通式136化合物（反应12e）。
[2186] 步骤6
[2187] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式136化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[2188] 方案12B：
[2189] 在方案12B中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案12B中被称为化合物137（R3=(C1-C12)-烷基）和化合物138(R3=H)，其中Z是
[2190]
[2191] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L=*NHC(S)NH，其中*表示L对A的附着点；A、n、R1和R2如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至3：
[2192]
[2193] alkyl 烷基
[2194] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[2195] 步骤1
[2196] 通式137化合物的制备：
[2197] 在室温下，在诸如THF或二氯甲烷的适当溶剂中，使通式134化合物与通式8(iii)化合物反应达2-16h，生成通式137化合物（反应12f）。
[2198] 步骤2
[2199] 通式138化合物的制备：
[2200] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式137化合物达2-16h，生成通式138化合物（反应12g）。
[2201] 步骤3
[2202] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式138化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[2203] 方案12C：
[2204] 在方案12C中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案12C中被称为化合物139（R3=(C1-C12)-烷基）和化合物140(R3=H)，其中Z是
[2205]
[2206] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L=*CONH，其中*表示L对A的附着点；A、n、R1、R2和R3如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至3：
[2207]
[2208] alkyl 烷基
[2209] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[2210] 步骤1
[2211] 通式139化合物的制备：
[2212] 在室温下，在诸如二氯甲烷或氯仿的适当溶剂中，在诸如吡啶的适当碱中，使通式134化合物与通式8(iv)化合物反应达1-2h，生成通式139化合物（反应12h）。
[2213] 或者，在诸如甲苯的适当溶剂和诸如三甲基铝的偶联剂中，使通式134化合物与通式8(v)化合物反应，生成通式139化合物。
[2214] 步骤2
[2215] 通式140化合物的制备：
[2216] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式139化合物达2-16h，生成通式140化合物（反应12j）。
[2217] 步骤3
[2218] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式140化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[2219] 方案12D：
[2220] 在方案12D中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案12D中被称为化合物141（R3=(C1-C12)-烷基）和化合物142(R3=H)，其中Z是
[2221]
[2222] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L=*SO2NH，其中*表示L对A的附着点；A、n、R1和R3如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至3：
[2223]
[2224] alkyl 烷基
[2225] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[2226] 步骤1
[2227] 通式141化合物的制备：
[2228] 在室温下，在诸如二氯甲烷或氯仿的适当溶剂中，在诸如吡啶的适当碱中，使通式134化合物与通式8(vi)化合物反应达1-2h，生成通式141化合物（反应12k）。
[2229] 步骤2
[2230] 通式142化合物的制备：
[2231] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式141化合物达2-16h，生成通式142化合物（反应12m）。
[2232] 步骤3
[2233] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式142化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[2234] 方案13A：
[2235] 在方案13A中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案13A中被称为化合物146（R3=(C1-C12)-烷基）和化合物147(R3=H)，其中Z是
[2236]
[2237] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L=*NHC(O)NH，其中*表示L对A的附着点；A、n、R1和R2如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至6：
[2238]
[2239] alkyl 烷基
[2240] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[2241] 步骤1
[2242] 通式143化合物的制备：
[2243] 在室温下，在诸如二氯甲烷的适当溶剂中，在诸如三乙胺的适当碱存在的条件下，使通式53化合物与通式87合物反应达10-18h，生成通式143化合物（反应13a）。
[2244] 步骤2
[2245] 通式144化合物的制备：
[2246] 在80℃至110℃的温度范围内，在诸如1,4-二恶烷或THF的适当溶剂中，使通式143化合物与Lawesson试剂回流，生成通式144化合物（反应13b）。
[2247] 步骤3
[2248] 通式145化合物的制备：
[2249] 在70℃至80℃的温度范围内，在由EtOH、THF和水构成的适当溶剂混合物中，使用诸如Fe和NH4Cl的适当还原剂来还原通式144化合物达2-6h，生成通式145化合物（反应13c）。
[2250] 步骤4
[2251] 通式146化合物的制备：
[2252] 在室温下，在诸如THF或二氯甲烷的适当溶剂中，使通式145化合物与通式8(i)化合物反应达2-16h，生成通式146化合物（反应13d）。
[2253] 或者，在室温下，在诸如羰二咪唑的偶联剂存在的条件下，在诸如THF的适当溶剂中，使通式145化合物与通式8(ii)化合物反应约24h，生成通式146化合物。
[2254] 步骤5
[2255] 通式147化合物的制备：
[2256] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式146化合物达2-16h，生成通式147化合物（反应13e）。
[2257] 步骤6
[2258] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式147化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[2259] 方案13B：
[2260] 在方案13B中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案13B中被称为化合物148（R3=(C1-C12)-烷基）和化合物149(R3=H)，其中Z是
[2261]
[2262] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L=*NHC(S)NH，其中*表示L对A的附着点；A、n、R1和R2如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至3：
[2263]
[2264] alkyl 烷基
[2265] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[2266] 步骤1
[2267] 通式148化合物的制备：
[2268] 在室温下，在诸如THF或二氯甲烷的适当溶剂中，使通式145化合物与通式8(iii)化合物反应达2-16h，生成通式148化合物（反应13f）。
[2269] 步骤2
[2270] 通式149化合物的制备：
[2271] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式148化合物达2-16h，生成通式149化合物（反应13g）。
[2272] 步骤3
[2273] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式149化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[2274] 方案13C：
[2275] 在方案13C中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案13C中被称为化合物150（R3=(C1-C12)-烷基）和化合物151(R3=H)，其中Z是
[2276]
[2277] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L=*NHC(O)，其中*表示L对A的附着点；A、n、R1和R2如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤
1至3：
1至3：
[2278]
[2279] alkyl 烷基
[2280] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[2281] 步骤1
[2282] 通式150化合物的制备：
[2283] 在室温下，在诸如二氯甲烷或氯仿的适当溶剂中，在诸如吡啶的适当碱中，使通式145化合物与通式8(iv)化合物反应达1-2h，生成通式150化合物（反应13h）。
[2284] 或者，在诸如甲苯的适当溶剂和诸如三甲基铝的偶联剂中，使通式145化合物与通式8(v)化合物反应，生成通式150化合物。
[2285] 步骤2
[2286] 通式151化合物的制备：
[2287] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式150化合物达2-16h，生成通式151化合物（反应13j）。
[2288] 步骤3
[2289] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式151化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[2290] 方案13D：
[2291] 在方案13D中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案13D中被称为化合物152（R3=(C1-C12)-烷基）和化合物153(R3=H)，其中Z是
[2292] 其中Z是
[2293]
[2294] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L=*NHSO2，其中*表示L对A的附着点；A、n、R1和R2如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至3：
[2295]
[2296] alkyl 烷基
[2297] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[2298] 步骤1
[2299] 通式152化合物的制备：
[2300] 在室温下，在诸如二氯甲烷或氯仿的适当溶剂中，在诸如吡啶的适当碱中，使通式145化合物与通式8(vi)化合物反应达1-2h，生成通式152化合物（反应13k）。
[2301] 步骤2
[2302] 通式153化合物的制备：
[2303] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式152化合物达2-16h，生成通式153化合物（反应13m）。
[2304] 步骤3
[2305] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式153化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[2306] 方案14A：
[2307] 在方案14A中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案14A中被称为化合物156（R3=(C1-C12)-烷基）和化合物157(R3=H)，其中Z是
[2308]
[2309] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L=*NHC(O)NH，其中*表示L对A的附着点；A、n、R1和R2如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至5：
[2310]
[2311] alkyl 烷基
[2312] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[2313] 步骤1
[2314] 通式154化合物的制备：
[2315] 在室温下，在诸如二氯甲烷或氯仿的适当溶剂中，在诸如羰基咪唑的适当偶联剂存在的条件下，使通式76化合物与通式87化合物反应达8-10h，随后在100℃至130℃的温度范围内，通过在诸如甲苯的适当溶剂中回流，使其环化约18h，生成通式154化合物（反应14a）。
[2316] 步骤2
[2317] 通式155化合物的制备：
[2318] 在70℃至80℃的温度范围内，在由EtOH、THF和水构成的适当溶剂混合物中，使用诸如Fe和NH4Cl的适当还原剂来还原通式154化合物达2-6h，生成通式155化合物（反应14b）。
[2319] 步骤3
[2320] 通式156化合物的制备：
[2321] 在室温下，在诸如THF或二氯甲烷的适当溶剂中，使通式155化合物与通式8(i)化合物反应达2-16h，生成通式156化合物（反应14c）。
[2322] 或者，在室温下，在诸如羰二咪唑的偶联剂存在的条件下，在诸如THF的适当溶剂中，使通式155化合物与通式8(ii)化合物反应约24h，生成通式156化合物。
[2323] 步骤4
[2324] 通式157化合物的制备：
[2325] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式156化合物达2-16h，生成通式157化合物（反应14d）。
[2326] 步骤5
[2327] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式157化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[2328] 方案14B：
[2329] 在方案14B中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案14B中被称为化合物158（R3=(C1-C12)-烷基）和化合物159(R3=H)，其中Z是
[2330]
[2331] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L=*NHC(S)NH，其中*表示L对A的附着点；A、n、R1和R2如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤
1至3：
1至3：
[2332]
[2333] alkyl 烷基
[2334] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[2335] 步骤1
[2336] 通式158化合物的制备：
[2337] 在室温下，在诸如THF或二氯甲烷的适当溶剂中，使通式155化合物与通式8(iii)化合物反应达2-16h，生成通式158化合物（反应14e）。
[2338] 步骤2
[2339] 通式159化合物的制备：
[2340] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式158化合物达2-16h，生成通式159化合物（反应14f）。
[2341] 步骤3
[2342] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式159化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[2343] 方案14C：
[2344] 在方案14C中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案14C中被称为化合物160（R3=(C1-C12)-烷基）和化合物161(R3=H)，其中Z是
[2345]
[2346] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L=*CONH，其中*表示L对A的附着点；A、n、R1和R2如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至
3：
3：
[2347]
[2348] alkyl 烷基
[2349] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[2350] 步骤1
[2351] 通式160化合物的制备：
[2352] 在室温下，在诸如二氯甲烷或氯仿的适当溶剂中，在诸如吡啶的适当碱中，使通式155化合物与通式8(iv)化合物反应达1-2h，生成通式160化合物（反应14g）。
[2353] 或者，在诸如甲苯的适当溶剂和诸如三甲基铝的偶联剂中，使通式155化合物与通式8(v)化合物反应，生成通式160化合物。
[2354] 步骤2
[2355] 通式161化合物的制备：
[2356] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式160化合物达2-16h，生成通式161化合物（反应14h）。
[2357] 步骤3
[2358] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式161化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[2359] 方案14D：
[2360] 在方案14D中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案14D中被称为化合物162（R3=(C1-C12)-烷基）和化合物163(R3=H)，其中Z是
[2361]
[2362] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L=*SO2NH，其中*表示L对A的附着点；A、n、R1和R2如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至
3：
3：
[2363]
[2364] alkyl 烷基
[2365] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[2366] 步骤1
[2367] 通式162化合物的制备：
[2368] 在室温下，在诸如二氯甲烷或氯仿的适当溶剂中，在诸如吡啶的适当碱中，使通式155化合物与通式8(vi)化合物反应达1-2h，生成通式162化合物（反应14j）。
[2369] 步骤2
[2370] 通式163化合物的制备：
[2371] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式162化合物达2-16h，生成通式163化合物（反应14k）。
[2372] 步骤3
[2373] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式163化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[2374] 方案15：
[2375] 在方案15中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案15中被称为化合物167（L=*NHC(O)NH)和化合物168(L=*C(O)NH)，其中Z是
[2376]
[2377] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点。A、m、R1和R2如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至5：
[2378]
[2379] alkyl 烷基
[2380] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[2381] 步骤1
[2382] 通式164化合物的制备：
[2383] 在80℃，在诸如乙醇的适当溶剂中，使用水合肼来处理通式89化合物达4-6h，生成通式164化合物（反应15a）。
[2384] 步骤2
[2385] 通式165化合物的制备：
[2386] 在80℃，加热通式164化合物连同乙酸和POCl3达2-4h，生成通式165化合物（反应15b）。
[2387] 步骤3
[2388] 通式166化合物的制备：
[2389] 在70℃至80℃的温度范围内，在由EtOH、THF和水构成的适当溶剂混合物中，使用诸如Fe和NH4Cl的适当还原剂来还原通式165化合物达2-6h，生成通式166化合物（反应15c）。
[2390] 步骤4
[2391] 通式167化合物的制备：
[2392] 在室温下，在诸如THF或二氯甲烷的适当溶剂中，使通式166化合物与通式8(i)化合物反应达2-16h，生成通式167化合物（反应15d）。
[2393] 或者，在室温下，在诸如羰二咪唑的偶联剂存在的条件下，在诸如THF的适当溶剂中，使通式166化合物与通式8(ii)化合物反应达24h，生成通式167化合物。
[2394] 步骤5
[2395] 通式168化合物的制备：
[2396] 在室温下，在诸如二氯甲烷或氯仿的适当溶剂中，在诸如吡啶的适当碱中，使通式166化合物与通式8(iv)化合物反应达1-2h，生成通式168化合物（反应15e）。
[2397] 或者，在诸如甲苯的适当溶剂和诸如三甲基铝的偶联剂中，使通式166化合物与通式8(v)化合物反应，生成通式168化合物。
[2398] 方案16：
[2399] 在方案16中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案16中被称为化合物173和175(L=*NHC(O)NH）以及化合物174和176(L=*C(O)NH)，
[2400] 其中Z是：
[2401] 或
[2402] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点。A、m、R1和R2如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至9：
[2403]
[2404] alkyl 烷基
[2405] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[2406] 步骤1
[2407] 通式89化合物(R3=H)的制备：
[2408] 在室温下，在诸如由THF与甲醇构成的混合物的适当溶剂中，使通式89化合物（R3=乙基）通过与NaOH反应而被水解达16h，生成通式89化合物(R3=H）（反应16a）。
[2409] 步骤2
[2410] 通式169化合物的制备：
[2411] 在室温下，在诸如DCE和二恶烷的适当溶剂中，使通式89化合物（R3=乙基）与草酰氯和N-羟基乙脒反应达32h，生成通式169化合物（反应16b）。
[2412] 步骤3
[2413] 通式170化合物的制备：
[2414] 在120℃，在诸如DMF的适当溶剂中，将通式169化合物微波加热达2-4h，生成通式170化合物（反应16c）。
[2415] 步骤4
[2416] 通式171化合物的制备：
[2417] 在70℃至80℃的温度范围内，在由EtOH、THF和水构成的适当溶剂混合物中，使用诸如Fe和NH4Cl的还原剂来还原通式170化合物达2-6h，生成通式171化合物（反应16d）。
[2418] 步骤5
[2419] 通式172化合物的制备：
[2420] 在70℃至90℃的温度范围内，在诸如由二恶烷与水构成的混合物的适当溶剂中，使用诸如硫化钠的还原剂来还原通式170化合物达1h，生成通式172化合物（反应16e）。
[2421] 步骤6
[2422] 通式173化合物的制备：
[2423] 在室温下，在诸如THF或二氯甲烷的适当溶剂中，使通式171化合物与通式8(i)化合物反应达2-16h，生成通式173化合物（反应16f）。
[2424] 或者，在室温下，在诸如羰二咪唑的偶联剂存在的条件下，在诸如THF的适当溶剂中，使通式171化合物与通式8(ii)化合物反应达24h，生成通式173化合物。
[2425] 步骤7
[2426] 通式174化合物的制备：
[2427] 在室温下，在诸如二氯甲烷或氯仿的适当溶剂中，在诸如吡啶的适当碱中，使通式171化合物与通式8(iv)化合物反应达1-2h，生成通式174化合物（反应16g）。
[2428] 或者，在诸如甲苯的适当溶剂和诸如三甲基铝的偶联剂中，使通式171化合物与通式8(v)化合物反应，生成通式174化合物。
[2429] 步骤8
[2430] 通式175化合物的制备：
[2431] 在室温下，在诸如THF或二氯甲烷的适当溶剂中，使通式172化合物与通式8(i)化合物反应达2-16h，生成通式175化合物（反应16h）。
[2432] 或者，在室温下，在诸如羰二咪唑的偶联剂存在的条件下，在诸如THF的适当溶剂中，使通式172化合物与通式8(ii)化合物反应达24h，生成通式175化合物。
[2433] 步骤9
[2434] 通式176化合物的制备：
[2435] 在室温下，在诸如二氯甲烷或氯仿的适当溶剂中，在诸如吡啶的适当碱中，使通式172化合物与通式8(iv)化合物反应达1-2h，生成通式176化合物（反应16j）。
[2436] 或者，在诸如甲苯的适当溶剂和诸如三甲基铝的偶联剂中，使通式172化合物与通式8(v)化合物反应，生成通式176化合物。
[2437] 方案17：
[2438] 在方案17中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案17中被称为化合物180(L=*NHC(O)NH)和化合物181(L=*C(O)NH)，
[2439] 其中Z是：
[2440]
[2441] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点。A、m、R1和R2如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至5：
[2442]
[2443] alkyl 烷基
[2444] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[2445] 步骤1
[2446] 通式177化合物的制备：
[2447] 在室温下，在诸如DCE和二恶烷的适当溶剂中，使通式89化合物（R3=乙基）与草酰氯和乙酰肼反应达32h，生成通式177化合物（反应17a）。
[2448] 步骤2
[2449] 通式178化合物的制备：
[2450] 在100℃至150℃的温度范围内，在诸如1,4-二恶烷或二甲苯的适当溶剂中，使通式177化合物与Lawesson试剂反应，生成通式178化合物（反应17b）。
[2451] 步骤3
[2452] 通式179化合物的制备：
[2453] 在70℃至80℃的温度范围内，在由EtOH、THF和水构成的适当溶剂混合物中，使用诸如Fe和NH4Cl的还原剂来还原通式178化合物达2-6h，生成通式179化合物（反应17c）。
[2454] 步骤4
[2455] 通式180化合物的制备：
[2456] 在室温下，在诸如THF或二氯甲烷的适当溶剂中，使通式179化合物与通式8(i)化合物反应达2-16h，生成通式180化合物（反应17d）。
[2457] 或者，在室温下，在诸如羰二咪唑的偶联剂存在的条件下，在诸如THF的适当溶剂中，使通式179化合物与通式8(ii)化合物反应达24h，生成通式180化合物。
[2458] 步骤5
[2459] 通式181化合物的制备：
[2460] 在室温下，在诸如二氯甲烷或氯仿的适当溶剂中，在诸如吡啶的适当碱中，使通式179化合物与通式8(iv)化合物反应达1-2h，生成通式181化合物（反应17e）。
[2461] 或者，在诸如甲苯的适当溶剂和诸如三甲基铝的偶联剂中，使通式179化合物与通式8(v)化合物反应，生成通式181化合物。
[2462] 方案18：
[2463] 方案18描述了一种用于制备通式1化合物（在方案18中被称为化合物182、183和185，
[2464] 其中Z是：
[2465] 和
[2466] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L是*NHC(O)NH；A、m、n、R1和R2如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至4：
[2467]
[2468] alkyl 烷基
[2469] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[2470] 步骤1
[2471] 通式182化合物的制备：
[2472] 在80℃，在诸如乙醇的适当溶剂中，使通式91化合物（R3=乙基）与水合肼反应达5h，生成通式182化合物（反应18a）。
[2473] 步骤2
[2474] 通式183化合物的制备：
[2475] 从5℃至室温的温度范围内，在诸如甲苯的适当溶剂中，使用溴化甲基镁来处理通式91化合物（R3=乙基）达16h，生成通式183化合物（反应18b）。
[2476] 步骤3
[2477] 通式184化合物的制备：
[2478] 在10℃至室温的温度范围内，在乙酸作为溶剂以及硫酸存在的条件下，使通式183化合物与2-氯乙腈反应达16h，生成通式184化合物（反应18c）。
[2479] 步骤4
[2480] 通式185化合物的制备：
[2481] 在70℃至90℃的温度范围内，在诸如乙醇的适当溶剂中，在乙酸中，使通式184化合物与硫脲反应达2-4h，生成通式185化合物（反应18d）。
[2482] 方案19：
[2483] 在方案19中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案19中被称为化合物193（L是*NHC(O)NH）、化合物194（L是*C(O)NH）、化合物195（L是*SO2NH）、化合物196（L是*NHC(S)NH）、以及化合物197(*NHC(NR6)NH)；其中Z是：
[2484]
[2485] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；A、n、R1、R2、R5和R6如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至11：
[2486]a lkyl 烷基
[2487] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[2488] 步骤1
[2489] 通式187化合物的制备：
[2490] 在0℃至室温的温度范围内，在诸如NaHCO3的适当碱存在的条件下，在诸如乙腈与水的混合物的适当溶剂中，使市售的通式186化合物与BOC-酐反应达16h，生成通式187化合物（反应19a）。
[2491] 步骤2
[2492] 通式188化合物的制备：
[2493] 在室温下，在诸如由HATU和三乙胺构成的混合物的碱存在的条件下，在诸如DMF的适当溶剂中，使通式187化合物与2-氨基-1-（4-硝苯基）乙酮盐酸盐反应达3-5h，生成通式188化合物（反应19b）。
[2494] 步骤3
[2495] 通式189化合物的制备：
[2496] 在60℃至110℃的温度范围内，在诸如1,4-二恶烷或THF的适当溶剂中，使通式188化合物与诸如Lawesson试剂的试剂回流达1-3h，生成通式189化合物（反应19c）。
[2497] 步骤4
[2498] 通式190化合物的制备：
[2499] 在室温下，在1,4-二恶烷中，使通式189化合物与HCl反应达20h，生成通式190化合物（反应19d）。
[2500] 步骤5
[2501] 通式191化合物的制备：
[2502] 在室温下，在诸如三乙胺的碱存在的条件下，在诸如二氯甲烷的适当溶剂中，使通式190化合物与如下试剂反应达1-3h：
[2503] R5SO2Cl或(R5SO2)2O，
[2504] 其中R5如在通式1中所限定；
[2505] 生成通式191化合物（反应19e）。
[2506] 步骤6
[2507] 通式192化合物的制备：
[2508] 在70℃至80℃的温度范围内，在由EtOH、THF和水构成的适当溶剂混合物中，使用诸如Fe和NH4Cl的还原剂来还原通式191化合物达2-6h，生成通式192化合物（反应19f）。
[2509] 步骤7
[2510] 通式193化合物的制备：
[2511] 在室温下，在诸如THF或二氯甲烷的适当溶剂中，使通式192化合物与通式8(i)化合物反应达2-16h，生成通式193化合物（反应19g）。
[2512] 或者，在室温下，在诸如羰二咪唑的偶联剂存在的条件下，在诸如THF的适当溶剂中，使通式192化合物与通式8(ii)化合物反应达24h，生成通式193化合物。
[2513] 步骤8
[2514] 通式194化合物的制备：
[2515] 在室温下，在诸如二氯甲烷或氯仿的适当溶剂中，在诸如吡啶或三乙胺的适当碱中，使通式192化合物与通式8(iv)化合物反应达1-2h，生成通式194化合物（反应19h）。
[2516] 或者，在诸如甲苯的适当溶剂和诸如三甲基铝的偶联剂中，使通式192化合物与通式8(v)化合物反应，生成通式194化合物。
[2517] 步骤9
[2518] 通式195化合物的制备：
[2519] 在室温下，在诸如二氯甲烷或氯仿的适当溶剂中，在诸如吡啶或三乙胺的适当碱中，使通式192化合物与市售的通式8(vi)化合物反应达1-2h，生成通式15化合物（反应19j）（该处原文疑有误），生成通式195化合物（反应19j）。
[2520] 步骤10
[2521] 通式196化合物的制备：
[2522] 在室温下，在诸如THF或二氯甲烷的适当溶剂中，使通式192化合物与市售的通式8(iii)化合物反应达2-16h，生成通式196化合物（反应19k）。
[2523] 步骤11
[2524] 通式197化合物的制备：
[2525] 在室温下，在HgO存在的条件下，在一适当的诸如甲醇的溶剂中，使通式196化合物与如下试剂反应达1-3h：
[2526] R6-NH2,
[2527] 其中R6如在通式1中所限定；
[2528] 生成通式197化合物。
[2529] 方案20：
[2530] 在方案20中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案20中被称为化合物200（L是*NHC(O)NH）、化合物202（L是*C(O)NH）、以及化合物204（L是*SO2NH）；
[2531] 其中Z是：
[2532]
[2533] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；A、n、R1、R2和R5如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至7：
[2534]
[2535] alkyl 烷基
[2536] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[2537] 步骤1
[2538] 通式198化合物的制备：
[2539] 在70℃至80℃的温度范围内，在由EtOH、THF和水构成的适当溶剂混合物中，使用诸如Fe和NH4Cl的还原剂来还原通式189化合物达2-6h，生成通式198化合物（反应20a）。
[2540] 步骤2
[2541] 通式199化合物的制备：
[2542] 在室温下，在诸如THF或二氯甲烷的适当溶剂中，使通式198化合物与通式8(i)化合物反应达2-16h，生成通式199化合物（反应20b）。
[2543] 或者，在室温下，在诸如羰二咪唑的偶联剂存在的条件下，在诸如THF的适当溶剂中，使通式198化合物与通式8(ii)化合物反应达24h，生成通式199化合物。
[2544] 步骤3
[2545] 通式200化合物的制备：
[2546] 在室温下，在诸如1,4-二恶烷的适当溶剂中，使用HCl来处理通式199化合物达16-24h，生成通式200化合物（反应20c）。
[2547] 步骤4
[2548] 通式201化合物的制备：
[2549] 在室温下，在诸如二氯甲烷或氯仿的适当溶剂中，在诸如吡啶或三乙胺的适当碱中，使通式198化合物与通式8(iv)化合物反应达1-2h，生成通式201化合物（反应20d）。
[2550] 或者，在诸如甲苯的适当溶剂和诸如三甲基铝的偶联剂中，使通式198化合物与通式8(v)化合物反应，生成通式201化合物。
[2551] 步骤5
[2552] 通式202化合物的制备：
[2553] 在室温下，在诸如1,4-二恶烷的适当溶剂中，使用HCl来处理通式201化合物达16-24h，生成通式202化合物（反应20e）。
[2554] 步骤6
[2555] 通式203化合物的制备：
[2556] 在室温下，在诸如二氯甲烷或氯仿的适当溶剂中，在诸如吡啶或三乙胺的适当碱中，使通式198化合物与市售的通式8(vi)化合物反应达1-2h，生成通式203化合物（反应20f）。
[2557] 步骤7
[2558] 通式204化合物的制备：
[2559] 在室温下，在诸如1,4-二恶烷的适当溶剂中，使用HCl来处理通式203化合物达16-24h，生成通式204化合物（反应20g）。
[2560] 方案21：
[2561] 在方案21中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案21中被称为化合物207（L是*NHC(O)NH）、化合物208（L是*C(O)NH）、以及化合物209（L是*SO2NH）；
[2562] 其中Z是：
[2563]
[2564] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；A、n、R1、R2和R5如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至6：
[2565]
[2566] alkyl 烷基
[2567] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[2568] 步骤1
[2569] 通式7化合物（R3是H）的制备：
[2570] 在室温下，在诸如由THF与甲醇构成的混合物的适当溶剂中，使用NaOH来水解通式7化合物（R3是甲基）达16-24h，生成通式7化合物（R3是H）（反应21a）。
[2571] 步骤2
[2572] 通式205化合物的制备：
[2573] 在氯甲酸异丁酯存在的条件下，在诸如N-甲基吗啉和DBU的碱存在的条件下，在诸如THF的适当溶剂中，使通式7化合物（R3是H）与如下试剂回流：
[2574] R5SO2NH2，
[2575] 其中R5如在通式1中所限定；
[2576] 达16h，生成通式205化合物（反应21b）。
[2577] 步骤3
[2578] 通式206化合物的制备：
[2579] 在70℃至80℃的温度范围内，在由EtOH、THF和水构成的适当溶剂混合物中，使用诸如Fe和NH4Cl的还原剂来还原通式205化合物达2-6h，生成通式206化合物（反应21c）。
[2580] 步骤4
[2581] 通式207化合物的制备：
[2582] 在室温下，在诸如THF或二氯甲烷的适当溶剂中，使通式206化合物与通式8(i)化合物反应达2-16h，生成通式207化合物（反应21d）。
[2583] 或者，在室温下，在诸如羰二咪唑的偶联剂存在的条件下，在诸如THF的适当溶剂中，使通式206化合物与通式8(ii)化合物反应达24h。
[2584] 步骤5
[2585] 通式208化合物的制备：
[2586] 在室温下，在诸如二氯甲烷或氯仿的适当溶剂中，在诸如吡啶或三乙胺的适当碱中，使通式206化合物与通式8(iv)化合物反应达1-2h，生成通式208化合物（反应21e）。
[2587] 或者，在诸如甲苯的适当溶剂和诸如三甲基铝的偶联剂中，使通式206化合物与通式8(v)化合物反应，生成通式208化合物。
[2588] 步骤6
[2589] 通式209化合物的制备：
[2590] 在室温下，在诸如二氯甲烷或氯仿的适当溶剂中，在诸如吡啶或三乙胺的适当碱中，使通式206化合物与市售的通式8(vi)化合物反应达1-2h，生成通式209化合物（反应21f）。
[2591] 方案22：
[2592] 在方案22中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案22中被称为化合物216（L是*NHC(O)NH）、化合物217（L是*C(O)NH）、以及化合物218（L是*SO2NH）；
[2593] 其中Z是：
[2594]
[2595] A、n、R1、R2和R5如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至8：
[2596]
[2597] 步骤1
[2598] 通式211化合物的制备：
[2599] 在室温下，在诸如DIPEA的碱存在的条件下，在诸如二氯甲烷的适当溶剂中，使市售的通式210化合物：
[2600]
[2601] 其中R1、R2和n如在通式1中所限定；
[2602] 与诸三磺酸酐的试剂反应达16h，生成通式211化合物（反应22a）。
[2603] 步骤2
[2604] 通式212化合物的制备：
[2605] 在室温下，在诸如THF的适当溶剂中，使用LiOH来水解通式211化合物达16h，生成通式212化合物（反应22b）。
[2606] 步骤3
[2607] 通式213化合物的制备：
[2608] 在室温下，在诸如三乙基的碱存在的条件下，在诸如DMF的适当溶剂中，使通式212化合物与2-氨基-（4-硝基）苯乙酮盐酸盐和试剂HATU反应达3-5h，生成通式213化合物（反应22c）。
[2609] 步骤4
[2610] 通式214化合物的制备：
[2611] 在60℃至110℃的温度范围内，在诸如1,4-二恶烷或THF的适当溶剂中，使通式213化合物与诸如Lawesson试剂的试剂回流，生成通式214化合物（反应22d）。
[2612] 步骤5
[2613] 通式215化合物的制备：
[2614] 在70℃至80℃的温度范围内，在由EtOH、THF和水构成的适当溶剂混合物中，使用诸如Fe和NH4Cl的适当还原剂来还原通式214化合物达2-6h，生成通式215化合物（反应22e）。
[2615] 步骤6
[2616] 通式216化合物的制备：
[2617] 在室温下，在诸如THF或二氯甲烷的适当溶剂中，使通式215化合物与市售的通式8(i)化合物反应达2-16h，生成通式216化合物（反应22f）。
[2618] 或者，在室温下，在诸如羰二咪唑的偶联剂存在的条件下，在诸如THF的适当溶剂中，使通式215化合物与通式8(ii)化合物反应约24h，生成通式216化合物。
[2619] 步骤7
[2620] 通式217化合物的制备：
[2621] 在室温下，在诸如二氯甲烷或氯仿的适当溶剂中，在诸如吡啶的适当碱中，使通式215化合物与市售的通式8(iv)化合物反应达1-2h，生成通式217化合物（反应22g）。
[2622] 或者，在诸如甲苯的适当溶剂和诸如三甲基铝的偶联剂中，使通式216化合物与市售的通式8(v)化合物反应，生成通式217化合物。
[2623] 步骤8
[2624] 通式218化合物的制备：
[2625] 在室温下，在诸如二氯甲烷或氯仿的适当溶剂中，在诸如吡啶的适当碱中，使通式215化合物与市售的通式8(vi)化合物反应达1-2h，生成通式218化合物（反应22h）。
[2626] 方案23：
[2627] 在方案23中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案23中被称为化合物224（R3是(C1-C12烷基）和化合物225（R3是H），
[2628] 其中Z是：
[2629]
[2630] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L是*NHC(O)NH；A、m、R1、R2和R5如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至7：
[2631]
[2632] alkyl 烷基
[2633] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[2634] 步骤1
[2635] 通式220化合物的制备：
[2636] 在75℃至85℃的温度范围内，通式3化合物与通式219化合物回流达3-5h，生成通式220化合物（反应23a）。
[2637] 步骤2
[2638] 通式221化合物的制备：
[2639] 在室温下，在诸如乙酸乙酯的适当溶剂中，使用1N HCl来处理通式220化合物，生成通式221化合物（反应23b）。
[2640] 步骤3
[2641] 通式222化合物的制备：
[2642] 在100℃至120℃的温度范围内，在诸如三乙胺的碱存在的条件下，在诸如甲苯的适当溶剂中，使通式221化合物与如下市售的试剂反应：
[2643]
[2644] 其中X是卤素；m、R1、R2和R3如在通式1中所限定；
[2645] 生成通式222化合物（反应23c）。
[2646] 步骤4
[2647] 通式223化合物的制备：
[2648] 在70℃至80℃的温度范围内，在由EtOH、THF和水构成的适当溶剂混合物中，使用诸如Fe和NH4Cl的还原剂来还原通式222化合物达2-6h，生成通式223化合物（反应23d）。
[2649] 步骤5
[2650] 通式224化合物的制备：
[2651] 在室温下，在诸如THF或二氯甲烷的适当溶剂中，使通式223化合物与通式8(i)化合物反应达2-16h，生成通式224化合物（反应23e）。
[2652] 或者，在室温下，在诸如羰二咪唑的偶联剂存在的条件下，在诸如THF的适当溶剂中，使通式223化合物与通式8(ii)化合物反应达24h，生成通式224化合物。
[2653] 步骤6
[2654] 通式225化合物的制备：
[2655] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式224化合物达2-16h，生成通式225化合物（反应23f）。
[2656] 步骤7
[2657] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式225化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[2658] 方案24：
[2659] 在方案24中描述了一种用于制备通式1化合物（在方案24中被称为化合物230（R3是叔丁基；m=0）、化合物231（R3是H；m=0）、化合物235（R3是(C1-C12烷基））、以及化合物236（R3是H）；
[2660] 其中Z是：
[2661]
[2662] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L是*NHC(O)NH；A、m、R1、R2和R3如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至11：
[2663]
[2664] alkyl 烷基
[2665] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[2666] 步骤1
[2667] 通式227化合物的制备：
[2668] 在室温下，在诸如DIPEA的碱存在的条件下，在诸如DMF的适当溶剂中，在HATU存在的条件下，使通式4化合物与市售的通式226化合物反应达30min至1h，生成通式227化合物（反应24a）。
[2669] 步骤2
[2670] 通式228化合物的制备：
[2671] 在50℃至70℃，在诸如二恶烷的适当溶剂中，使通式227化合物与Lawesson试剂反应达2-4h，生成通式228化合物（反应24b）。
[2672] 步骤3
[2673] 通式229化合物的制备：
[2674] 在70℃至80℃的温度范围内，在由EtOH、THF和水构成的适当溶剂混合物中，使用诸如Fe和NH4Cl的还原剂来还原通式228化合物达2-6h，生成通式229化合物（反应24c）。
[2675] 步骤4
[2676] 通式230化合物的制备：
[2677] 在室温下，在诸如THF或二氯甲烷的适当溶剂中，使通式229化合物与通式8(i)化合物反应达2-16h，生成通式230化合物（反应24d）。
[2678] 或者，在室温下，在诸如羰二咪唑的偶联剂存在的条件下，在诸如THF的适当溶剂中，使通式229化合物与通式8(ii)化合物反应达24h，生成通式230化合物。
[2679] 步骤5
[2680] 通式231化合物的制备：
[2681] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式230化合物达2-16h，生成通式231化合物（反应24e）。
[2682] 步骤6
[2683] 通式232化合物的制备：
[2684] 在室温下，在诸如乙酸乙酯的适当溶剂中，使用1N HCl来处理通式228化合物，生成通式232化合物（反应24f）。
[2685] 步骤7
[2686] 通式233化合物的制备：
[2687] 在100℃至120℃的温度范围内，在诸如三乙胺的碱存在的条件下，在诸如甲苯的适当溶剂中，使通式232化合物与如下市售的试剂反应：
[2688]
[2689] 其中X是卤素；m、R1、R2和R3如在通式1中所限定；
[2690] 生成通式233化合物（反应24g）。
[2691] 步骤8
[2692] 通式234化合物的制备：
[2693] 在70℃至80℃的温度范围内，在由EtOH、THF和水构成的适当溶剂混合物中，使用诸如Fe和NH4Cl的还原剂来还原通式233化合物达2-6h，生成通式234化合物（反应24h）。
[2694] 步骤9
[2695] 通式235化合物的制备：
[2696] 在室温下，在诸如THF或二氯甲烷的适当溶剂中，使通式234化合物与通式8(i)化合物反应达2-16h，生成通式235化合物（反应24j）。
[2697] 或者，在室温下，在诸如羰二咪唑的偶联剂存在的条件下，在诸如THF的适当溶剂中，使通式234化合物与通式8(ii)化合物反应达24h，生成通式235化合物。
[2698] 步骤10
[2699] 通式236化合物的制备：
[2700] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式235化合物达2-16h，生成通式236化合物（反应24k）。
[2701] 步骤11
[2702] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式231和236化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[2703] 方案25：
[2704] 方案25描述了一种用于制备通式1化合物（在方案25中被称为化合物241和化合物244；
[2705] 其中Z是：
[2706]
[2707] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L是*NHC(O)NH；A、m、R1、R2和R5如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至8：
[2708]
[2709] alkyl 烷基
[2710] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[2711] 步骤1
[2712] 通式237化合物的制备：
[2713] 在50℃至80℃的温度范围内，在诸如K2CO3的碱存在的条件下，在诸如DMF的适当溶剂中，使通式232化合物与2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯反应达2-4h，生成通式237化合物（反应25a）。
[2714] 步骤2
[2715] 通式238化合物的制备：
[2716] 在室温下，在诸如异丙醇或甲醇的适当溶剂中，使通式237化合物与HCl反应达12-15h，生成通式238化合物（反应25b）。
[2717] 步骤3
[2718] 通式239化合物的制备：
[2719] 在室温下，在诸如二氯甲烷的适当溶剂和诸如三乙胺的适当碱中，使通式238化合物与三氟甲磺酸酐反应达10-16h，生成通式239化合物（反应25c）。
[2720] 步骤4
[2721] 通式240化合物的制备：
[2722] 在70℃至80℃的温度范围内，在由EtOH、THF和水构成的适当溶剂混合物中，使用诸如Fe和NH4Cl的还原剂来还原通式239化合物达2-6h，生成通式240化合物（反应25d）。
[2723] 步骤5
[2724] 通式241化合物的制备：
[2725] 在室温下，在诸如THF或二氯甲烷的适当溶剂中，使通式240化合物与通式8(i)化合物反应达2-16h，生成通式241化合物（反应25e）。
[2726] 或者，在室温下，在诸如羰二咪唑的偶联剂存在的条件下，在诸如THF的适当溶剂中，使通式240化合物与通式8(ii)化合物反应达24h，生成通式241化合物。
[2727] 步骤6
[2728] 通式242化合物的制备：
[2729] 在室温下，在诸如三乙胺的碱存在的条件下，在诸如二氯甲烷的适当溶剂中，使通式232化合物与如下市售的试剂反应达16h：
[2730] R5SO2Cl或R5(SO2)2O；
[2731] 其中R5如在通式1中所限定；
[2732] 生成通式242化合物（反应25f）。
[2733] 步骤7
[2734] 通式243化合物的制备：
[2735] 在70℃至80℃的温度范围内，在由EtOH、THF和水构成的适当溶剂混合物中，使用诸如Fe和NH4Cl的还原剂来还原通式242化合物达2-6h，生成通式243化合物（反应25g）。
[2736] 步骤8
[2737] 通式244化合物的制备：
[2738] 在室温下，在诸如THF或二氯甲烷的适当溶剂中，使通式243化合物与通式8(i)化合物反应达2-16h，生成通式244化合物（反应25h）。
[2739] 或者，在室温下，在诸如羰二咪唑的偶联剂存在的条件下，在诸如THF的适当溶剂中，使通式243化合物与通式8(ii)化合物反应达24h，生成通式244化合物。
[2740] 方案26：
[2741] 方案26描述了一种用于制备通式1化合物（在方案26中被称为化合物250和化合物251；
[2742] 其中Z是：
[2743]
[2744] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L是*NHC(O)NH；A、m、R1、R2和R3如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1至7：
[2745]
[2746] alkyl 烷基
[2747] Corresponds to compound of formula 1 对应于通式1化合物
[2748] 步骤1
[2749] 通式246化合物的制备：
[2751] 步骤2
[2752] 通式247化合物的制备：
[2753] 在室温下，在试剂HATU与诸如DIPEA的碱存在的条件下，在诸如DMF的适当溶剂中，使通式246化合物与通式4化合物反应达30min至2h，生成通式247化合物（反应26b）。
[2754] 步骤3
[2755] 通式248化合物的制备：
[2756] 在50℃至70℃，在诸如二恶烷的适当溶剂中，使通式247化合物与Lawesson试剂反应达2-4h，生成通式248化合物（反应26c）。
[2757] 步骤4
[2758] 通式249化合物的制备：
[2759] 在70℃至80℃的温度范围内，在由EtOH、THF和水构成的适当溶剂混合物中，使用诸如Fe和NH4Cl的还原剂来还原通式248化合物达2-6h，生成通式249化合物（反应26d）。
[2760] 步骤5
[2761] 通式250化合物的制备：
[2762] 在室温下，在诸如THF或二氯甲烷的适当溶剂中，使通式249化合物与通式8(i)化合物反应达2-16h，生成通式250化合物（反应26e）。
[2763] 或者，在室温下，在诸如羰二咪唑的偶联剂存在的条件下，在诸如THF的适当溶剂中，使通式249化合物与通式8(ii)化合物反应达24h，生成通式250化合物。
[2764] 步骤6
[2765] 通式251化合物的制备：
[2766] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式250化合物达2-16h，生成通式251化合物（反应26f）。
[2767] 步骤7
[2768] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式251化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[2769] 方案27：
[2770] 方案27描述了一种用于制备通式1化合物（在方案27中被称为化合物13（R3是(C1-C12)-烷基）和化合物14（R3是H）；
[2771] 其中Z是：
[2772]
[2773] B是 其中1和2分别为B对苯基和Z的附着点；L是*NHC(O)；A是包含N以及其他可选的诸如O、N和S的杂原子的(C3-C7)元环；n、R1、R2和R3如在通式1中所限定）的工艺。所述工艺包括如下步骤1和2：
[2774]
[2775] alkyl 烷基
[2776] 步骤1a
[2777] 通式9化合物（R3是(C1-C12)-烷基）的制备
[2778] 在室温下，在诸如三乙胺的适当碱存在的条件下，在诸如二氯甲烷的适当溶剂中，使通式8化合物（R3是(C1-C12)-烷基）与三光气反应达1-2h，随后加入如下试剂：
[2779]
[2780] 其中A是包含N以及其他可选的诸如O、N和S的杂原子的(C3-C7)元环；A-NH2或NH达16-24h，生成通式13化合物（R3是(C1-C12)-烷基）（反应27a）；以及
[2781] 步骤1b
[2782] 通式10化合物（R3是H）的制备
[2783] 在室温下，在诸如THF或甲醇或其混合物的适当溶剂中，使用诸如含水LiOH的适当试剂来水解通式9化合物（R3是(C1-C12)-烷基）达2-16h，生成通式14化合物（R3是H）（反应27b）；以及
[2784] 步骤2
[2785] 采用在本领域中的任何适当的公知方法，将羧酸（通式10化合物）可选地转化为其相应的酯前体药物。
[2786] 在上述所有方案1-27中，形成的羧酸可以可选地转化为其药学上可接受的盐。一方面，本发明的通式1羧酸转化为其钠或钾盐。
[2787] 本发明在其范围内还包括通式1化合物的各种同位素标记形式，其中通式1化合物的一或多个原子被其各自的同位素取代。可并入到在此公开的化合物中的同位素的实施2 3 11 13 14 13 15
例包括但不限于诸如 H和 H的氢同位素，诸如 C、C和 C的碳同位素，诸如 N和 N的
15 17 18 36 18
氮同位素，诸如 O、O和 O的氧同位素，诸如 Cl的氯同位素，诸如 F的氟同位素，以及
35
诸如 S的硫同位素。
例包括但不限于诸如 H和 H的氢同位素，诸如 C、C和 C的碳同位素，诸如 N和 N的
15 17 18 36 18
氮同位素，诸如 O、O和 O的氧同位素，诸如 Cl的氯同位素，诸如 F的氟同位素，以及
35
诸如 S的硫同位素。
[2788] 用较重的同位素来取代，例如使用碳-氘键来取代一或多个主要的碳-氢键可显示出某些治疗优势，例如延长新陈代谢周期、提高安全性或增强效力。
[2789] 可采用本领域技术人员已知的常规技术来制备同位素标记形式的通式1化合物，或采用类似于上文描述的工艺来制备，且在随后的实施例部分中，使用适当的同位素标记试剂而非非标记试剂。
[2790] 本发明的化合物也可转化为其相应的药学上可接受的盐或溶剂化物。本发明化合物的药学上可接受的盐是指可在生理上使用的特定的盐。
[2791] 取决于在本文所述化合物上所发现的特定取代基，术语“药学上可接受的盐”包括通过使用酸或碱而制得的活性化合物的盐。当本发明的化合物具有相对酸性的官能度时，可通过使这类中性形式的化合物与足量的或是纯的或是在适当惰性溶剂中的所需碱接触而得到碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实施例包括钠、钾、钙、镁、铵盐或有机碱盐，或类似的盐。药学上可接受的有机碱加成盐的实施例包括那些衍生自诸如下列有机碱的加成盐：赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺等。
[2792] 当本发明的化合物具有相对碱性的官能度时，可通过使这类中性形式的化合物与足量的或是纯的或是在适当惰性溶剂中的所需酸接触而得到酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实施例包括那些衍生自诸如下列无机酸的加成盐：盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸、磷酸、单氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、单氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等，以及衍生自诸如下列有机酸的盐：乙酸、丙酸、异丁酸、草酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、苯乙醇酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、葡糖醛酸或半乳糖醛酸等。本发明的某些特定化合物具有允许化合物转化为碱或酸加成盐的碱性和酸性官能度。
[2793] 可通过使盐与碱或酸接触以及以常规的方式来隔离母体化合物而使中性形式的化合物再生。母体形式的化合物不同于具有某些物理性质的各种形式的盐。可存在差异的物理性质的例子包括在极性溶剂中的溶解度。
[2794] 本发明的某些化合物也可以未溶剂化形式以及包括水合形式的溶剂化形式而存在。本发明的某些化合物可具有多结晶或无定形的形式。通常，所有物理形式对于本发明旨在的用途都是等价的，且旨在在本发明的范围内。
[2795] 可在不同的条件下，通过化合物结晶而制得通式1化合物的各种多晶型物。不同的条件例如包括使用通常使用的不同溶剂或其混合物来结晶；在不同的温度进行结晶；在结晶期间采用各种从极快到极慢冷却的冷却方式。也可通过加热或熔化化合物并随后逐渐或快速冷却而得到多晶型物。多晶型物的存在可通过IR（红外）光谱、固体探针NMR（核磁共振）光谱、差示扫描量热法、粉末X射线衍射或诸如此类的其他技术来确定。
[2796] 本领域技术人员将会认识到，在通式1化合物中存在立构中心。因此，本发明包括通式1的所有可能的立体异构体和几何异构体，且不仅包括外消旋化合物，也包括光学活性异构体。当期望通式1化合物为单一对映体时，它可通过对最终产品的解析或对同质异构的纯原材料或任何方便的中间体的立体定向合成而得到。可使用在本领域中已知的任何适当方法来对最终产品、中间体或原材料进行解析，例如如“Chiral reagents for Asymmetric Synthesis by Leo A.Paquette;John Wiley&Sons Ltd”中所述。另外，当通式1化合物可能存在互变体时，本发明旨在包括化合物的所有互变异构形式。
[2797] 本发明也涉及通式1化合物的前体药物。本发明的任何化合物的前体药物衍生物都是所述化合物的衍生物，其在给药后在体内通过一些化学或生理过程而释放母体化合物，例如前体药物被调至生理pH或通过酶的作用而被转化为母体化合物。优选使用药学上可接受的酯衍生物，其在生理条件下通过溶剂分解而可转化为母体羧酸，例如低级烷基酯、环烷基酯、低级链烯基酯、苄基酯、诸如新戊酰氧甲基酯的单或二取代的低级烷基酯、以及在本领域中常规使用的诸如此类的物质(An introduction to Medicinal Chemistry,Graham.L.Patrick,Second Edition,Oxford University Press,pg239-248;Prodrugs:Challenges and Rewards,Part 1 and Part2,AAPS Press,Edited by Valentino J.Stella,Renald T.Borchardt,Michael J.Hagemon,Reza Oliyai,Hans Maag,Jefferson W.Tilley)。
[2798] 此外，本发明还涉及一种药物组合物，其除了包含药学上可接受的常规载体之外，还包含有效量的至少一种通式1化合物，或其生理上可耐受的盐；本发明还涉及一种用于制造药物组合物的工艺，其包括通过使用在药学上适当的和在生理上可耐受的赋形剂，以及如适用，其他适当的活性化合物、添加剂或助剂，将至少一种通式1化合物转化为适当的给药形式。
[2799] 在本文中，术语“药学上可接受的载体”是指任何类型的无毒、惰性、固体、半固体或液体的填充剂、稀释剂、包封材料或制剂助剂的材料，其与优选为哺乳动物、更优选为人的客体相容，且适合于将活性剂递送到目标位置而不终止活性剂的活性。
[2800] 本发明也涉及通式1化合物或其药学上可接受的盐与其他药物活性化合物结合后的用途。例如，包括通式1化合物或药学上可接受的盐的药物组合物连同抗糖尿病剂或抗肥胖剂通过相互混合或以药物制剂的形式，可施用于哺乳动物，尤其是人。
[2801] 本文中所用术语“治疗有效量”是指一定数量的化合物或包含通式1化合物的组合物，其有效地产生DGAT1介导疾病的特定患者所期望的治疗反应。化合物或组合物的治疗有效量将会随下列因素而变化：正在接受治疗的特定病情，最终使用者的年龄和身体状况，所治疗/预防的病情的严重程度，治疗的持续时间，并行疗法的性质，使用的具体化合物或组合物，所使用的特定的药学上可接受的载体，等等。
[2802] 本文中所用术语“客体”是指动物，优选为哺乳动物，最优选为人。
[2803] 本文中所用术语“哺乳动物”是指哺乳动物纲的温血脊椎动物，包括人，其特点是皮肤上有一层毛，且对于雌性，还具有喂养年轻幼崽所需的产奶乳腺。术语“哺乳动物”包括诸如猫、狗、兔子、熊、狐狸、狼、猴子、鹿、鼠、猪以及人的动物。
[2804] 在本文中，术语“治疗（treatment）”、“治疗（treat）”和“疗法”等是指减轻、减缓、预防、减弱或治疗现有疾病（例如糖尿病）。本文中所述“预防”是指延迟、减缓、抑制、减少或改善由二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)尤其是DGAT1介导的疾病或病症的发作。
[2805] 一方面，用于制造用以治疗DGAT1介导病症的药物的化合物是在本文中限定的化合物之一，尤其是在本文中具体描述过的化合物。
[2806] 在优选由DGAT尤其是DGAT1介导的病症中，可列举出下列病症：肥胖症、糖尿病、糖耐量异常、糖尿病神经病变、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、神经性厌食症、贪食症、恶病质、X综合症、胰岛素抵抗、低血糖、高血糖、高尿酸血症、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高脂血症、血脂异常、混合型血脂异常、高甘油三酯血症、胰腺炎、代谢性酸中毒、酮病、脂肪变性、代谢不良症候群和非酒精性脂肪肝疾病、皮肤病、粉刺、诸如动脉粥样硬化的心血管疾病、动脉硬化、急性心功能衰竭、充血性心脏衰竭、冠状动脉疾病、心肌病、心肌缺血、心肌梗塞、心绞痛、高血压、低血压、中风、局部缺血、缺血再灌注损伤、动脉瘤、再狭窄、周围血管性疾病和血管狭窄性疾病、诸如粉刺的皮肤病、不孕不育、多囊卵巢综合症和和丙型肝炎感染。
[2807] 另一方面，DGAT1相关病症选自下列病症：糖耐量异常、糖尿病、胰岛素抵抗、糖尿病神经病变、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高脂血症和肥胖症。
[2808] 又一方面，本发明提供一种用于治疗由DGAT1介导的疾病或病症的方法，包括给需要治疗的哺乳动物施用有效剂量的通式1化合物，或其药学上可接受的盐或前体药物。
[2809] 再一方面，本发明提供一种用于治疗肥胖症的方法，包括给需要治疗的哺乳动物施用有效剂量的通式1化合物，或其药学上可接受的盐或前体药物。
[2810] 另一方面，本发明提供将通式1化合物用于治疗由DGAT介导的疾病或病症的用途。
[2811] 又一方面，本发明提供通式1化合物在治疗肥胖症中的用途。
[2812] 一方面，本发明提供将通式1化合物或其药学上可接受的盐或前体药物用于制造用以治疗由DGAT1介导的疾病或病症的药物的用途。
[2813] 另一方面，本发明提供了将通式1化合物或其药学上可接受的盐或前体药物用于制造用以治疗肥胖症的药物的用途。
[2814] 又一方面，在本文中描述的使用上述药物组合物来治疗DGAT1相关病症的方法可通过下列给药路径、方式等来实现。
[2815] 药物组合物和方法：
[2816] 药物可通过诸如丸剂、片剂、包衣片剂、胶囊剂、颗粒剂或酏剂的形式而被口服。不过，也可通过诸如栓剂的形式而由直肠来给药；或可通过非肠道的方式来给药，例如通过注射用无菌溶液或悬浮液的形式来进行静脉内、肌内或皮下给药；或可通过诸如溶液或透皮贴剂的形式而进行局部给药；或通过诸如喷雾剂或鼻喷雾剂的其他方式来给药。
[2817] 在本文中，术语“药学上可接受的”是指载体、稀释剂、赋形剂和/或盐必须与制剂的其他成分相容，以及对其受体无害。
[2818] 本发明所述的药物制剂是通过本领域技术人员已知和熟悉的方式来制备的。除了通式1化合物和/或其生理上可耐受的盐之外，还可使用药学上可接受的惰性无机和/或有机载体和/或添加剂。对于生产丸剂、片剂、包衣片剂和硬明胶胶囊，例如有可能使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、阿拉比卡胶、氧化镁或葡萄糖等。用于软明胶胶囊和栓剂的载体例如包括脂肪、腊、天然或硬化油等。用于生产诸如针剂的溶液或用于生产乳状液或糖浆的适当载体例如包括下列物质：水，生理氯化钠溶液，或诸如乙醇、丙醇或甘油的醇，诸如葡萄糖溶液或甘露醇溶液的糖溶液，或已提及的各种溶剂的混合物。
[2819] 通式1化合物或其生理上可耐受的盐在药物制剂中的重量百分率含量通常为约1%至99%，例如约5%至70%，或约10%至约30%。通式1化合物或其生理上可耐受的盐在药物制剂中的含量通常约5-500mg。本发明化合物的给药剂量可具有较宽的范围。选择每日给药剂量，以适合所需效果。通式1化合物或其生理上可耐受的盐的适当药量约为
0.001-100mg/kg/天，例如约为0.01-50mg/kg/天。如果需要的话，也可增加或降低每日给药剂量。
0.001-100mg/kg/天，例如约为0.01-50mg/kg/天。如果需要的话，也可增加或降低每日给药剂量。
[2820] 药量水平的选择将取决于下列多种因素：所使用的本发明的特定化合物或其酯、盐或氨基化合物的活性，给药路径，给药时间，所使用的特定化合物的排泄率，治疗持续时间，与所使用的特定化合物结合使用的其他药物、化合物和/或材料，正在接受治疗的患者的年龄、性别、体重、条件、一般健康状况和过往病史，以及在医学领域中公知的其他诸如此类的因素。
[2821] 除了通式1化合物或其在生理上可接受的盐和载体物质之外，药物制剂还可包含诸如下列的添加剂：填料、抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、调味剂、防腐剂、增溶剂或着色剂。它们也可包含两种或更多种通式1化合物或其生理上可耐受的盐。此外，除了至少一种通式1化合物或其生理上可耐受的盐之外，药物制剂还可包含一或多种其他的治疗性或预防性活性成分。
[2823] 在本文中，使用下列缩写或术语：
[2824] AlCl3：氯化铝
[2825] BOC：叔丁氧羰基
[2826] BOP：（苯并三唑-1-基氧基）三（二甲氨基）六氟磷酸鏻
[2827] CDCl3：氘氯仿
[2828] CDI：羰二咪唑
[2829] CHCl3：氯仿
[2830] DBU：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
[2831] DCE：二氯乙烷
[2832] DCM：二氯甲烷
[2833] DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
[2834] DMF：N,N-二甲基甲酰胺
[2835] DMF-DMA：N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛
[2836] DMSO：二甲亚砜
[2837] DMSO-d6：Deuteriated二甲亚砜
[2838] EtOAc：乙酸乙酯
[2839] EtOH：乙醇
[2840] g：克
[2841] h：小时
[2842] HCl：盐酸
[2843] HATU：2-（7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基）-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐
[2844] H2SO4：硫酸
[2845] H2O：水
[2846] HgO：氧化汞
[2847] KOH：氢氧化钾
[2848] K2CO3：碳酸钾
[2849] LiOH：氢氧化锂
[2850] MeOH：甲醇
[2851] mg：毫克
[2852] mL：毫升
[2853] min：分钟
[2854] NaH：氢化钠
[2855] NaOH：氢氧化钠
[2856] NaHCO3：碳酸氢钠
[2857] Na2CO3：碳酸钠
[2858] Na2SO4：硫酸钠
[2859] NH4Cl：氯化铵
[2860] Pd/C：在活性炭上的钯
[2861] POCl3：磷酰氯
[2862] 室温：20°C-35°C
[2863] TEA：三乙胺
[2864] THF：四氢呋喃
[2865] °C：摄氏度
[2866] 实施例1：
[2867] 2-溴-1-（4-硝苯基）乙酮
[2868] 使用氯化铝（催化量）来处理在醚(250mL)中的4-硝基苯乙酮(25g)，随后使用溴(7.77mL)来处理超过10min，并将反应物搅拌30min。使用碳酸氢钠水溶液来淬灭反应，并分离醚层，且使用无水Na2SO4将其干燥，浓缩，得到残余物。使用乙酸乙酯和石油醚来使所1
得残余物结晶，得到标题化合物（根据在US4812470中描述的程序）。产量：25.5g(69%);H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.19(d,2H),8.36(d,2H),4.47(s,2H)。
得残余物结晶，得到标题化合物（根据在US4812470中描述的程序）。产量：25.5g(69%);H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.19(d,2H),8.36(d,2H),4.47(s,2H)。
[2869] 实施例2：
[2870] 2-氨基-1-（4-硝苯基）乙酮盐酸盐
[2871] 将实施例1化合物(25g)溶解在二氯甲烷(250mL)中，加入六次甲基四胺(20.1g)，并将混合物搅拌达1h。过滤反应物，得到粗残余物(30g)，将这些粗残余物在乙醇(162mL)与浓缩HCl(40mL)的混合物中搅拌约3h。静置约48h，分离出固体，过滤该固体，用
1
水清洗，干燥，得到标题化合物（根据在US4812470中描述的程序）。产量：11.8g(72%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.3(bs,3H),8.38(d,2H),8.27(d,2H),4.68(s,2H)。
1
水清洗，干燥，得到标题化合物（根据在US4812470中描述的程序）。产量：11.8g(72%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.3(bs,3H),8.38(d,2H),8.27(d,2H),4.68(s,2H)。
[2872] 实施例3：
[2873] 4-（2-（4-硝苯基）-2-氧代乙基氨基）-4-氧代丁酸甲酯
[2874] 将实施例2化合物(17.5g)溶解在乙酸乙酯(180mL)中，并向其中加入三乙胺(12.53mL)。向该反应混合物中逐滴加入在乙酸乙酯(70mL)中的4-氯-4-氧代丁酸甲酯(11mL)，并使反应混合物回流达2h。冷却反应混合物，加入水，并使用乙酸乙酯来萃取反应混合物。使用无水Na2SO4来干燥有机层，浓缩，从而得到粗残余物，并使用柱层析法（硅胶，在石油醚中的30%乙酸乙酯）将其净化，以得到固体。在石油醚中使用乙酸乙酯来使固体结1
晶，得到标题化合物。产量：8.8g(37%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.37(d,2H),8.15(d,2H),6.64(t,1H),4.82(d,2H),3.71(s,3H),2.72(t,2H),2.64(t,2H);MS:m/z295(M+1)。
晶，得到标题化合物。产量：8.8g(37%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.37(d,2H),8.15(d,2H),6.64(t,1H),4.82(d,2H),3.71(s,3H),2.72(t,2H),2.64(t,2H);MS:m/z295(M+1)。
[2875] 实施例4：
[2876] 3-（5-（4-硝苯基）噻唑-2-基）丙酸甲酯
[2877] 将实施例化合物3(8.7g)溶解在加入有Lawesson试剂(11.97g)的1,4-二恶烷(174mL)中，且将反应混合物加热至回流达2h。冷却反应混合物，加入水，且使用碳酸钠的饱和溶液来中和反应混合物。加入乙酸乙酯，分离有机层，且使用无水Na2SO4将其干燥。浓缩有机层，得到粗残余物，并使用柱层析法（硅胶，在石油醚中的乙酸乙酯）将其净化，从而1
得到固体。在石油醚中使用氯仿来使固体结晶，得到标题化合物。产量：7.2g(83%);H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.26(d,2H),7.97(s,1H),7.68(d,2H),3.72(s,3H),3.3(t,2H),2.9(t,
2H);MS:m/z293(M+1)。
得到固体。在石油醚中使用氯仿来使固体结晶，得到标题化合物。产量：7.2g(83%);H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.26(d,2H),7.97(s,1H),7.68(d,2H),3.72(s,3H),3.3(t,2H),2.9(t,
2H);MS:m/z293(M+1)。
[2878] 实施例5：
[2879] 3-（5-（4-氨苯基）噻唑-2-基）丙酸甲酯
[2880] 将实施例4化合物(4g)溶解在乙醇(40mL)、四氢呋喃(16mL)和水(16mL)中。加入氯化铵(2.4g)和铁(1.8g)，且在80℃回流达3h。冷却反应混合物，并通过 将其过滤。浓缩反应混合物，得到残余物，并向其中加入水，且随后使用乙酸乙酯来萃取。使用无水Na2SO4来干燥有机层，浓缩，从而得到粗残余物，并使用柱层析法（硅胶，在石油醚中的EtOAc）将其净化，从而得到固体。使用在石油醚中的EtOAc来使固体结晶，得到标题化合物。
[2881] 产量：3g(83%);1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.7(s,1H),7.24(d,2H),6.57(d,2H),5.36(bs,2H),3.59(s,3H),3.16(t,2H),2.78(t,2H);MS:m/z263(M+1)。
[2882] 实施例6：
[2883] 3-（5-（4-（3-（3-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丙酸甲酯[2884] 将实施例5化合物(150mg)溶解在四氢呋喃(3mL)中，并向其中加入1-异氰酸基-3-三氟甲基苯(128mg)。在室温下搅拌反应混合物约16h。过滤反应混合物，得到标题1
化合物。产量：207mg(80%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.06(s,1H),8.94(s,1H),8.0(d,1H),7.93(s,1H),7.55(dd,1H),7.52(d,4H),7.5(m,1H),7.31(dd,1H),3.59(s,3H),3.21(t,
2H),2.81(t,2H);MS:m/z450(M+1)。
化合物。产量：207mg(80%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.06(s,1H),8.94(s,1H),8.0(d,1H),7.93(s,1H),7.55(dd,1H),7.52(d,4H),7.5(m,1H),7.31(dd,1H),3.59(s,3H),3.21(t,
2H),2.81(t,2H);MS:m/z450(M+1)。
[2885] 实施例7：
[2886] 3-（5-（4-（3-（3-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丙酸[2887] 将实施例6化合物(140mg)溶解在四氢呋喃(2.8mL)中，并向其中加入1M氢氧化锂一水合物水溶液(0.62mL)，且在室温下搅拌达6h。使用稀盐酸来酸化反应混合物，并使用乙酸乙酯来萃取。分离有机层，且使用无水Na2SO4将其干燥。浓缩有机层，得到固体，且1
使其在乙酸乙酯中结晶，得到标题化合物。产量：100mg(73%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ
12.31(bs,1H),9.09(s,1H),8.97(s,1H),8.02(d,1H),7.95(s,1H),7.57(dd,1H),7.54(d,4H),7.49(m,1H),7.33(dd,1H),3.19(t,2H),2.74(t,2H);MS:m/z436(M+1)。
使其在乙酸乙酯中结晶，得到标题化合物。产量：100mg(73%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ
12.31(bs,1H),9.09(s,1H),8.97(s,1H),8.02(d,1H),7.95(s,1H),7.57(dd,1H),7.54(d,4H),7.49(m,1H),7.33(dd,1H),3.19(t,2H),2.74(t,2H);MS:m/z436(M+1)。
[2888] 实施例8：
[2889] 3-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丙酸甲酯
[2890] 实施例8化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例5化合物与1
1-氯-2-异氰酸基苯反应而制得。产量：90%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.55(s,1H),8.3
2(s,1H),8.15(dd,1H),7.93(s,1H),7.52(d,4H),7.43(dd,1H),7.29(m,1H),7.05(m,1H),3.6(s,3H),3.22(t,2H),2.81(t,2H);MS:m/z416(M+1)。
1-氯-2-异氰酸基苯反应而制得。产量：90%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.55(s,1H),8.3
2(s,1H),8.15(dd,1H),7.93(s,1H),7.52(d,4H),7.43(dd,1H),7.29(m,1H),7.05(m,1H),3.6(s,3H),3.22(t,2H),2.81(t,2H);MS:m/z416(M+1)。
[2891] 实施例9：
[2892] 3-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丙酸
[2893] 实施例9化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例8化合物水解而制1
得。产量：91%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.26(bs,1H),9.57(s,1H),8.34(s,1H),8.17(dd,1H),7.95(s,1H),7.54(d,4H),7.45(dd,1H),7.31(m,1H),7.04(m,1H),3.19(t,2H),2.7
4(t,2H);MS:m/z402(M+1)。
得。产量：91%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.26(bs,1H),9.57(s,1H),8.34(s,1H),8.17(dd,1H),7.95(s,1H),7.54(d,4H),7.45(dd,1H),7.31(m,1H),7.04(m,1H),3.19(t,2H),2.7
4(t,2H);MS:m/z402(M+1)。
[2894] 实施例10：
[2895] 3-（5-（4-（3-环己基脲基）苯基）噻唑-2-基）丙酸甲酯
[2896] 实施例10化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例5化合物与异氰酸基环己烷反应而制得。
[2897] 产量：63%;1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.44(s,1H),7.87(s,1H),7.43(d,4H),6.1(d,1H),3.59(s,3H),3.46(m,1H),3.2(t,2H),2.8(t,2H),1.79(m,2H),1.66-1.48(m,3H),1.31-1.21(m,5H);MS:m/z388(M+1)。
[2898] 实施例11：
[2899] 3-（5-（4-（3-环己基脲基）苯基）噻唑-2-基）丙酸
[2900] 实施例11化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例10化合物水解而1
制得。产量：51%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.26(bs,1H),8.46(s,1H),7.89(s,1H),7.4
7-7.4(d,4H),6.12(d,1H),3.45(m,1H),3.17(t,2H),2.72(t,2H),1.81(m,2H),1.67-1.49(m,3H),1.32-1.14(m,5H);MS:m/z374(M+1)。
制得。产量：51%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.26(bs,1H),8.46(s,1H),7.89(s,1H),7.4
7-7.4(d,4H),6.12(d,1H),3.45(m,1H),3.17(t,2H),2.72(t,2H),1.81(m,2H),1.67-1.49(m,3H),1.32-1.14(m,5H);MS:m/z374(M+1)。
[2901] 实施例12：
[2902] 3-（5-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丙酸甲酯[2903] 实施例12化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例5化合物与1
4-氯-1-异氰酸基-2-苯氧基苯反应而制得。产量：96%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.51(s,1H),8.7(s,1H),8.4(d,1H),7.95(s,1H),7.56-7.46(dd,4H),7.44-7.41(dd,2H),7.2(t,1H),7.1-7.08(dd,2H),7.02-6.98(dd,1H),6.85-6.82(dd,1H),3.61(s,3H),3.23(t,2H),
2.83(t,2H);MS:m/z508(M+1)。
4-氯-1-异氰酸基-2-苯氧基苯反应而制得。产量：96%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.51(s,1H),8.7(s,1H),8.4(d,1H),7.95(s,1H),7.56-7.46(dd,4H),7.44-7.41(dd,2H),7.2(t,1H),7.1-7.08(dd,2H),7.02-6.98(dd,1H),6.85-6.82(dd,1H),3.61(s,3H),3.23(t,2H),
2.83(t,2H);MS:m/z508(M+1)。
[2904] 实施例13：
[2905] 3-（5-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丙酸
[2906] 实施例13化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例12化合物水解而1
制得。产量：77%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.3(bs,1H),9.51(s,1H),8.4(s,1H),7.95(d,1H),7.55(d,2H),7.50(d,2H),7.44(dd,2H),7.2(t,1H),7.1(dd,2H),7.01-6.99(dd,1H),6.85-6.83(dd,1H),3.19(t,2H),2.74(t,2H);MS:m/z494(M+1)。
制得。产量：77%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.3(bs,1H),9.51(s,1H),8.4(s,1H),7.95(d,1H),7.55(d,2H),7.50(d,2H),7.44(dd,2H),7.2(t,1H),7.1(dd,2H),7.01-6.99(dd,1H),6.85-6.83(dd,1H),3.19(t,2H),2.74(t,2H);MS:m/z494(M+1)。
[2907] 实施例14:
[2908] 3-（5-（4-（4-叔丁基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丙酸甲酯
[2909] 将实施例5化合物(150mg)溶解在二氯甲烷(3mL)中，并向其中加入吡啶(0.138mL)，且将反应混合物搅拌达5min。向该反应混合物中加入4-（叔丁基）苯酰氯(0.174mL)，且搅拌达3小时。向反应混合物中加入水，分离有机层，且使用无水Na2SO4将其干燥，从而得到残余物。使用柱层析法（硅胶，在氯仿中的EtOAc）来净化残余物，从而得到
1
固体，使用在石油醚中的EtOAc来使固体结晶，得到标题化合物。产量：168（67%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.29(s,1H),7.98(s,1H),7.89(d,2H),7.85(d,2H),7.6(d,2H),7.54(d,2H),3.59(s,3H),3.22(t,2H),2.82(t,2H),1.3(s,9H);MS:m/z423(M+1)。
1
固体，使用在石油醚中的EtOAc来使固体结晶，得到标题化合物。产量：168（67%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.29(s,1H),7.98(s,1H),7.89(d,2H),7.85(d,2H),7.6(d,2H),7.54(d,2H),3.59(s,3H),3.22(t,2H),2.82(t,2H),1.3(s,9H);MS:m/z423(M+1)。
[2910] 实施例15：
[2911] 3-（5-（4-（4-叔丁基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丙酸
[2912] 将实施例14化合物(130mg)溶解在四氢呋喃(2.6mL)中，并向其中加入1M氢氧化锂一水合物水溶液(0.61mL)，且在室温下搅拌达6h。使用稀盐酸来酸化反应混合物，并使用乙酸乙酯来萃取。分离有机层，且使用无水Na2SO4将其干燥。浓缩有机层，得到固体，1
且使其在乙酸乙酯中结晶，得到标题化合物。产量：80mg(63%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ
10.3(s,1H),8.0(s,1H),7.91(d,2H),7.87(d,2H),7.62(d,2H),7.57(d,2H),3.2(t,2H),2.
74(t,2H),1.32(s,9H);MS:m/z409(M+1)。
且使其在乙酸乙酯中结晶，得到标题化合物。产量：80mg(63%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ
10.3(s,1H),8.0(s,1H),7.91(d,2H),7.87(d,2H),7.62(d,2H),7.57(d,2H),3.2(t,2H),2.
74(t,2H),1.32(s,9H);MS:m/z409(M+1)。
[2913] 实施例16：
[2914] 3-（5-（4-（4-戊基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丙酸甲酯
[2915] 实施例16化合物的制备与实施例14化合物类似，通过使实施例5化合物与4-戊1
基-苯酰氯反应而制得。产量：67%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.29(s,1H),8.07(s,1H),7.88(d,2H),7.82(d,2H),7.6(d,2H),7.34(d,2H),3.69(s,3H),3.2(t,2H),2.82(t,2H),2.63(t,2H),1.58(m,2H),1.27(m,4H),0.87(t,3H);MS:m/z437(M+1)。
基-苯酰氯反应而制得。产量：67%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.29(s,1H),8.07(s,1H),7.88(d,2H),7.82(d,2H),7.6(d,2H),7.34(d,2H),3.69(s,3H),3.2(t,2H),2.82(t,2H),2.63(t,2H),1.58(m,2H),1.27(m,4H),0.87(t,3H);MS:m/z437(M+1)。
[2916] 实施例17：
[2917] 3-（5-（4-（4-戊基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丙酸
[2918] 实施例17化合物的制备与实施例15化合物类似，通过使实施例16化合物水解而1
制得。产量：62%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.3(bs,1H),10.29(s,1H),7.99(s,1H),7.8
9(d,2H),7.84(d,2H),7.62(d,2H),7.36(d,2H),3.2(t,2H),2.72(t,2H),2.65(t,2H),1.6(m,2H),1.3(m,4H),0.86(t,3H);MS:m/z423(M+1)。
制得。产量：62%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.3(bs,1H),10.29(s,1H),7.99(s,1H),7.8
9(d,2H),7.84(d,2H),7.62(d,2H),7.36(d,2H),3.2(t,2H),2.72(t,2H),2.65(t,2H),1.6(m,2H),1.3(m,4H),0.86(t,3H);MS:m/z423(M+1)。
[2919] 实施例18：
[2920] 3-（5-（4-（3-乙氧基-5-（甲氧基甲基）苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丙酸甲酯
[2921] 实施例18化合物的制备与实施例14化合物类似，通过使实施例5化合物与3-乙1
氧基-5-甲氧基甲基-苯酰氯反应而制得。产量：69%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.26(s,1H),7.98(s,1H),7.84(d,2H),7.6(d,2H),7.02(d,2H),6.67(m,1H),4.08(q,4H),3.6(s,
3H),3.22(t,2H),2.82(t,2H),1.33(t,6H);MS:m/z455(M+1)。
氧基-5-甲氧基甲基-苯酰氯反应而制得。产量：69%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.26(s,1H),7.98(s,1H),7.84(d,2H),7.6(d,2H),7.02(d,2H),6.67(m,1H),4.08(q,4H),3.6(s,
3H),3.22(t,2H),2.82(t,2H),1.33(t,6H);MS:m/z455(M+1)。
[2922] 实施例19：
[2923] 3-（5-（4-（3-乙氧基-5-（甲氧基甲基）苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丙酸[2924] 实施例19化合物的制备与实施例15化合物类似，通过使实施例18化合物水解而1
制得。产量：95%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.3(bs,1H),10.26(s,1H),8.0(s,1H),7.86(d,2H),7.62(d,2H),7.09(d,2H),6.69(m,1H),4.08(q,4H),3.2(t,2H),2.74(t,2H),1.35(t,6H);MS:m/z441(M+1)。
制得。产量：95%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.3(bs,1H),10.26(s,1H),8.0(s,1H),7.86(d,2H),7.62(d,2H),7.09(d,2H),6.69(m,1H),4.08(q,4H),3.2(t,2H),2.74(t,2H),1.35(t,6H);MS:m/z441(M+1)。
[2925] 实施例20：
[2926] 3-（5-（4-（2-萘甲酰）苯基）噻唑-2-基）丙酸甲酯
[2927] 实施例20化合物的制备与实施例14化合物类似，通过使实施例5化合物与2-萘甲酰氯反应而制得。
[2928] 产量：88%;1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.57(s,1H),8.59(d,1H),8.1(m,2H),8.04(d,2H),8.01(s,1H),7.9(d,2H),7.66-7.59(m,4H),3.6(s,3H),3.23(t,2H),2.82(t,2H);
MS:m/z417(M+1)。
MS:m/z417(M+1)。
[2929] 实施例21：
[2930] 3-（5-（4-（2-萘甲酰）苯基）噻唑-2-基）丙酸
[2931] 实施例21化合物的制备与实施例15化合物类似，通过使实施例20化合物水解而1
制得。产量：64%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.31(bs,1H),10.57(s,1H),8.6(d,1H),8.1
1(m,2H),8.04(d,2H),8.02(s,1H),7.93(d,2H),7.68-7.61(m,4H),3.21(t,2H),2.75(t,2H);MS:m/z403(M+1)。
制得。产量：64%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.31(bs,1H),10.57(s,1H),8.6(d,1H),8.1
1(m,2H),8.04(d,2H),8.02(s,1H),7.93(d,2H),7.68-7.61(m,4H),3.21(t,2H),2.75(t,2H);MS:m/z403(M+1)。
[2932] 实施例22：
[2933] 3-（5-（4-（4-丁氧基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丙酸甲酯
[2934] 实施例22化合物的制备与实施例14化合物类似，通过使实施例5化合物与4-丁氧基-苯酰氯反应而制得。
[2935] 产量：94%;1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.20(s,1H),7.97(s,1H),7.92(d,2H),7.82(d,2H),7.59(d,2H),7.05(d,2H),4.04(t,2H),3.6(s,3H),3.22(t,2H),2.82(t,2H),1.7
1(m,2H),1.44(m,2H),0.93(t,3H);MS:m/z439(M+1)。
1(m,2H),1.44(m,2H),0.93(t,3H);MS:m/z439(M+1)。
[2936] 实施例23：
[2937] 3-（5-（4-（4-丁氧基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丙酸
[2938] 实施例23化合物的制备与实施例15化合物类似，通过使实施例22化合物水解而1
制得。产量：74%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.21(s,1H),7.99(s,1H),7.94(d,2H),7.83(d,2H),7.61(d,2H),7.07(d,2H),4.06(t,2H),3.2(t,2H),2.74(t,2H),1.73(m,2H),1.46(m,2H),0.94(t,3H);MS:m/z425(M+1)。
制得。产量：74%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.21(s,1H),7.99(s,1H),7.94(d,2H),7.83(d,2H),7.61(d,2H),7.07(d,2H),4.06(t,2H),3.2(t,2H),2.74(t,2H),1.73(m,2H),1.46(m,2H),0.94(t,3H);MS:m/z425(M+1)。
[2939] 实施例24：
[2940] 3-（5-（4-（2,4-二甲氧苯基亚磺酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丙酸甲酯[2941] 将实施例5化合物(100mg)溶解在二氯甲烷(2mL)中，并向其中加入吡啶(0.061mL)，且将反应混合物搅拌达5min。向该反应混合物中加入2,4-二甲氧基苯-1-磺酰氯(0.135g)，且将反应混合物搅拌达16h。向反应混合物中加入水，且使用稀盐酸来中和反应混合物。水洗有机层，且使用无水Na2SO4将其干燥。蒸发掉溶剂，从而得到油，并使用柱层析法（硅胶，在氯仿中的EtOAc）将油净化，从而得到固体，使用在石油醚中的EtOAc来
1
使固体结晶，得到标题化合物。产量：153(86%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.07(s,1H),
7.88(s,1H),7.71(d,1H),7.44(d,2H),7.12(d,2H),6.63(d,1H),6.57(dd,1H),3.86(s,3H),3.78(s,3H),3.59(s,3H),3.22(t,2H),2.79(t,2H);MS:m/z463(M+1)。
1
使固体结晶，得到标题化合物。产量：153(86%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.07(s,1H),
7.88(s,1H),7.71(d,1H),7.44(d,2H),7.12(d,2H),6.63(d,1H),6.57(dd,1H),3.86(s,3H),3.78(s,3H),3.59(s,3H),3.22(t,2H),2.79(t,2H);MS:m/z463(M+1)。
[2942] 实施例25：
[2943] 3-（5-（4-（2,4-二甲氧苯基亚磺酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丙酸
[2944] 将实施例24化合物(100mg)溶解在四氢呋喃(2mL)中，并向其中加入1M氢氧化锂一水合物水溶液(0.43mL)，且在室温下搅拌达6h。使用稀盐酸来酸化反应混合物，并使用乙酸乙酯来萃取。分离出有机层，且使用无水Na2SO4将其干燥，并浓缩，从而得到固体，且1
使其在乙酸乙酯中结晶，得到标题化合物。产量：92mg(94%);H NMR(DMSO-d6300MHz):δ12.27(bs,1H),10.08(s,1H),7.88(s,1H),7.71(d,1H),7.44(d,2H),7.12(d,2H),6.63(d,1H),6.57(dd,1H),3.86(s,3H),3.78(s,3H),3.18(t,2H),2.7(t,2H);MS:m/z449(M+1)。
使其在乙酸乙酯中结晶，得到标题化合物。产量：92mg(94%);H NMR(DMSO-d6300MHz):δ12.27(bs,1H),10.08(s,1H),7.88(s,1H),7.71(d,1H),7.44(d,2H),7.12(d,2H),6.63(d,1H),6.57(dd,1H),3.86(s,3H),3.78(s,3H),3.18(t,2H),2.7(t,2H);MS:m/z449(M+1)。
[2945] 实施例26：
[2946] 2,2-二甲基-4-（2-（4-硝苯基）-2-氧代乙基氨基）-4-氧代丁酸甲酯
[2947] 将市售的4-甲氧基-3,3-二甲基-4氧代丁酸(8g)溶解在四氢呋喃(160mL)中，且向该溶液中加入N-甲基吗啉(5.5mL)。在室温下搅拌反应混合物达10min，并冷却至-20℃。加入氯甲酸异丁酯(6.48mL)，并在-20℃至-30℃搅拌反应混合物达15-20min。
使用在四氢呋喃(80mL)中的三乙胺(8.35mL)来中和实施例2化合物(12.97g)，并加入到反应混合物中，且在-20℃至-30℃搅拌5min。在1h的时段内将反应混合物逐渐加热到室温。蒸发掉溶剂，从而得到粗残余物。并使用柱层析法（硅胶，在氯仿中的25%的乙酸乙酯）
1
将其净化，得到标题化合物。产量：8.8g(54%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.38(d,2H),8.1
5(d,2H),6.74(t,1H),4.8(d,2H),3.77(s,3H),2.63(s,2H),1.33(s,6H);MS:m/z323(M+1)。
使用在四氢呋喃(80mL)中的三乙胺(8.35mL)来中和实施例2化合物(12.97g)，并加入到反应混合物中，且在-20℃至-30℃搅拌5min。在1h的时段内将反应混合物逐渐加热到室温。蒸发掉溶剂，从而得到粗残余物。并使用柱层析法（硅胶，在氯仿中的25%的乙酸乙酯）
1
将其净化，得到标题化合物。产量：8.8g(54%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.38(d,2H),8.1
5(d,2H),6.74(t,1H),4.8(d,2H),3.77(s,3H),2.63(s,2H),1.33(s,6H);MS:m/z323(M+1)。
[2948] 实施例27：
[2949] 2,2-二甲基-3-（5-（4-硝苯基）噻唑-2-基）丙酸甲酯
[2950] 实施例27化合物的制备与实施例4化合物类似，通过使实施例26化合物与Lawesson试剂反应而制得。
[2951] 产量：79%;1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.28(d,2H),8.0(s,1H),7.7(d,2H),3.77(s,3H),3.33(s,2H),1.33(s,6H);MS:m/z321(M+1)。
[2952] 实施例28：
[2953] 3-（5-（4-氨苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸甲酯
[2954] 实施例28化合物的制备与实施例5化合物类似，通过还原实施例27化合物而制1
得。产量：81%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.76(s,1H),7.27(d,2H),6.59(d,2H),5.38(bs,2H),3.64(s,3H),3.16(s,2H),1.23(s,6H);MS:m/z291(M+1)。
得。产量：81%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.76(s,1H),7.27(d,2H),6.59(d,2H),5.38(bs,2H),3.64(s,3H),3.16(s,2H),1.23(s,6H);MS:m/z291(M+1)。
[2955] 实施例29：
[2956] 3-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸甲酯[2957] 实施例29化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例28化合物与1-氯-2-异氰酸基苯反应而制得。
[2958] 产量：83%;1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.57(s,1H),8.34(s,1H),8.17(dd,1H),7.98(s,1H),7.58-7.53(dd,4H),7.48(dd,1H),7.31(m,1H),7.06(m,1H),3.65(s,3H),3.21(s,2H),1.22(s,6H);MS:m/z444(M+1)。
[2959] 实施例30：
[2960] 3-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二乙基丙酸[2961] 实施例30化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例29化合物水解而1
制得。产量：91%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.45(bs,1H),9.57(s,1H),8.34(s,1H),8.1
8(dd,1H),7.98(s,1H),7.57-7.54(dd,4H),7.48(dd,1H),7.31(m,1H),7.04(m,1H),3.18(s,2H),1.19(s,6H);MS:m/z430(M+1)。
制得。产量：91%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.45(bs,1H),9.57(s,1H),8.34(s,1H),8.1
8(dd,1H),7.98(s,1H),7.57-7.54(dd,4H),7.48(dd,1H),7.31(m,1H),7.04(m,1H),3.18(s,2H),1.19(s,6H);MS:m/z430(M+1)。
[2962] 实施例31：
[2963] 2,2-二甲基-3-（5-（4-（3-（4-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丙酸甲酯
[2964] 实施例31化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例30化合物与1-异1
氰酸基-4-三氟甲基苯反应而制得。产量：81%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.14(s,1H),8.98(s,1H),7.98(s,1H),7.65(dd,4H),7.55(dd,4H),3.65(s,3H),3.21(s,2H),1.22(s,6H);MS:m/z478(M+1)。
氰酸基-4-三氟甲基苯反应而制得。产量：81%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.14(s,1H),8.98(s,1H),7.98(s,1H),7.65(dd,4H),7.55(dd,4H),3.65(s,3H),3.21(s,2H),1.22(s,6H);MS:m/z478(M+1)。
[2965] 实施例32:
[2966] 2,2-二甲基-3-（5-（4-（3-（4-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丙酸
[2967] 实施例32化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例31化合物水解而1
制得。产量：94%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.46(bs,1H),9.21(s,1H),9.04(s,1H),7.9
7(s,1H),7.66(dd,4H),7.54(dd,4H),3.18(s,2H),1.19(s,6H);MS:m/z464(M+1)。
制得。产量：94%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.46(bs,1H),9.21(s,1H),9.04(s,1H),7.9
7(s,1H),7.66(dd,4H),7.54(dd,4H),3.18(s,2H),1.19(s,6H);MS:m/z464(M+1)。
[2968] 实施例33：
[2969] 3-（5-（4-（3-（4-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸甲酯[2970] 实施例33化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例28化合物与1-氟-4-异氰酸基苯反应而制得。
[2971] 产 量：75%;1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.83(s,1H),8.73(s,1H),7.96(s,1H),7.52(dd,4H),7.46(d,2H),7.12(d,2H),3.65(s,3H),3.21(s,2H),1.21(s,6H);MS:m/z428(M+1)。
[2972] 实施例34：
[2973] 3-（5-（4-（3-（4-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸[2974] 实施例34化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例33化合物水解1
而制得。产量：70%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.41(bs,1H),8.95(s,1H),8.85(s,1H),7.96(s,1H),7.52(dd,4H),7.46(d,2H),7.12(d,2H),3.17(s,2H),1.19(s,6H);MS:m/z414(M+1)。
而制得。产量：70%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.41(bs,1H),8.95(s,1H),8.85(s,1H),7.96(s,1H),7.52(dd,4H),7.46(d,2H),7.12(d,2H),3.17(s,2H),1.19(s,6H);MS:m/z414(M+1)。
[2975] 实施例35：
[2976] 3-（5-（4-（3-（4-甲氧苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸甲酯[2977] 实施例35化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例28化合物与1-异1
氰酸基-4-甲氧基苯反应而制得。产量：79%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.75(s,1H),8.5(s,1H),7.96(s,1H),7.51(dd,4H),7.37(d,2H),6.89(d,2H),3.72(s,3H),3.65(s,3H),3.2
3(s,2H),1.22(s,6H);MS:m/z440(M+1)。
氰酸基-4-甲氧基苯反应而制得。产量：79%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.75(s,1H),8.5(s,1H),7.96(s,1H),7.51(dd,4H),7.37(d,2H),6.89(d,2H),3.72(s,3H),3.65(s,3H),3.2
3(s,2H),1.22(s,6H);MS:m/z440(M+1)。
[2978] 实施例36：
[2979] 3-（5-（4-（3-（4-甲氧苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸[2980] 实施例36化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例35化合物水解而1
制得。产量：60%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.46(bs,1H),9.17(s,1H),9.15(s,1H),7.9
3(s,1H),7.5(dd,4H),7.39(d,2H),6.88(d,2H),3.71(s,3H),3.17(s,2H),1.18(s,6H);MS:
m/z426(M+1)。
制得。产量：60%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.46(bs,1H),9.17(s,1H),9.15(s,1H),7.9
3(s,1H),7.5(dd,4H),7.39(d,2H),6.88(d,2H),3.71(s,3H),3.17(s,2H),1.18(s,6H);MS:
m/z426(M+1)。
[2981] 实施例37：
[2982] 3-（5-（4-（3-环己基脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸甲酯
[2983] 实施例37化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例28化合物与异氰1
酸基环己烷反应而制得。产量：78%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.47(s,1H),7.92(s,1H),
7.45(dd,4H),6.12(d,1H),3.64(s,3H),3.46(m,1H),3.2(s,2H),1.81(m,2H),1.63(m,2H),
1.52(m,1H),1.33(m,2H),1.21(s,6H),1.14(m,3H);MS:m/z430(M+1)。
酸基环己烷反应而制得。产量：78%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.47(s,1H),7.92(s,1H),
7.45(dd,4H),6.12(d,1H),3.64(s,3H),3.46(m,1H),3.2(s,2H),1.81(m,2H),1.63(m,2H),
1.52(m,1H),1.33(m,2H),1.21(s,6H),1.14(m,3H);MS:m/z430(M+1)。
[2984] 实施例38：
[2985] 3-（5-（4-（3-环己基脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸
[2986] 实施例38化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例37化合物水解而1
制得。产量：94%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.57(s,1H),7.92(s,1H),7.44(dd,4H),6.18(d,1H),3.47(m,1H),3.16(s,2H),1.81(m,2H),1.64(m,2H),1.53(m,1H),1.32(m,2H),1.18(m,9H);MS:m/z402(M+1)。
制得。产量：94%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.57(s,1H),7.92(s,1H),7.44(dd,4H),6.18(d,1H),3.47(m,1H),3.16(s,2H),1.81(m,2H),1.64(m,2H),1.53(m,1H),1.32(m,2H),1.18(m,9H);MS:m/z402(M+1)。
[2987] 实施例39:
[2988] 3-（5-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸甲酯
[2989] 实施例39化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例28化合物与1
4-氯-1-异氰酸基-2-苯氧基苯反应而制得。产量：90%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.51(s,1H),8.69(s,1H),8.39(d,1H),7.98(s,1H),7.57-7.51(dd,4H),7.44(dd,2H),7.2(t,1H),7.1(dd,2H),7.02-6.98(dd,1H),6.85-6.82(dd,1H),3.65(s,3H),3.21(s,2H),1.21(s,6H);MS:m/z536(M+1)。
4-氯-1-异氰酸基-2-苯氧基苯反应而制得。产量：90%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.51(s,1H),8.69(s,1H),8.39(d,1H),7.98(s,1H),7.57-7.51(dd,4H),7.44(dd,2H),7.2(t,1H),7.1(dd,2H),7.02-6.98(dd,1H),6.85-6.82(dd,1H),3.65(s,3H),3.21(s,2H),1.21(s,6H);MS:m/z536(M+1)。
[2990] 实施例40：
[2991] 3-（5-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸
[2992] 实施例40化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例39化合物水解而1
制得。产量：87%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.46(bs,1H),9.55(s,1H),8.77(s,1H),8.3
9(d,1H),7.97(s,1H),7.56-7.51(dd,4H),7.44(d,2H),7.19(t,1H),7.1(dd,2H),6.99(dd,
1H),6.85(dd,1H),3.17(s,2H),1.19(s,6H);MS:m/z522(M+1)。
制得。产量：87%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.46(bs,1H),9.55(s,1H),8.77(s,1H),8.3
9(d,1H),7.97(s,1H),7.56-7.51(dd,4H),7.44(d,2H),7.19(t,1H),7.1(dd,2H),6.99(dd,
1H),6.85(dd,1H),3.17(s,2H),1.19(s,6H);MS:m/z522(M+1)。
[2993] 实施例41:
[2994] 3-（5-（4-（4-叔丁基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸甲酯[2995] 实施例41化合物的制备与实施例14化合物类似，通过使实施例28化合物与1
4-（叔丁基）苯酰氯反应而制得。产量：70%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.32(s,1H),8.0
3(s,1H),7.91-7.84(dd,4H),7.63-7.54(dd,4H),3.65(s,3H),3.22(s,2H),1.32(s,9H),1.
22(s,6H);MS:m/z451(M+1)。
4-（叔丁基）苯酰氯反应而制得。产量：70%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.32(s,1H),8.0
3(s,1H),7.91-7.84(dd,4H),7.63-7.54(dd,4H),3.65(s,3H),3.22(s,2H),1.32(s,9H),1.
22(s,6H);MS:m/z451(M+1)。
[2996] 实施例42：
[2997] 3-（5-（4-（4-叔丁基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸[2998] 实施例42化合物的制备与实施例15化合物类似，通过使实施例41化合物水解1
而制得。产量：77%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.31(bs,1H),10.31(s,1H),8.03(s,1H),7.91-7.84(dd,4H),7.62-7.54(dd,4H),3.22(s,2H),1.32(s,9H),1.19(s,6H);MS:m/z437(M+1)。
而制得。产量：77%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.31(bs,1H),10.31(s,1H),8.03(s,1H),7.91-7.84(dd,4H),7.62-7.54(dd,4H),3.22(s,2H),1.32(s,9H),1.19(s,6H);MS:m/z437(M+1)。
[2999] 实施例43：
[3000] 3-（5-（4-联苯基-4-基甲酰胺基苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸甲酯[3001] 实施例43化合物的制备与实施例14化合物类似，通过使实施例28化合物与4-苯1
基-苯酰氯反应而制得。产量：81%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.44(s,1H),8.09(d,2H),8.04(s,1H),7.93-7.84(dd,4H),7.78(dd,2H),7.65(dd,2H),7.52(dd,2H),7.43(dd,1H),
3.66(s,3H),3.23(s,2H),1.23(s,6H);MS:m/z471(M+1)。
基-苯酰氯反应而制得。产量：81%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.44(s,1H),8.09(d,2H),8.04(s,1H),7.93-7.84(dd,4H),7.78(dd,2H),7.65(dd,2H),7.52(dd,2H),7.43(dd,1H),
3.66(s,3H),3.23(s,2H),1.23(s,6H);MS:m/z471(M+1)。
[3002] 实施例44：
[3003] 3-（5-（4-联苯基-4-基甲酰胺基苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸
[3004] 实施例44化合物的制备与实施例15化合物类似，通过使实施例43化合物水解而1
制得。产量：62%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.46(bs,1H),10.43(s,1H),8.09(d,2H),8.
03(s,1H),7.91-7.84(d,2H),7.78(dd,2H),7.64(d,2H),7.52(dd,2H),7.43(dd,1H),3.19(s,2H),1.2(s,6H);MS:m/z457(M+1)。
制得。产量：62%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.46(bs,1H),10.43(s,1H),8.09(d,2H),8.
03(s,1H),7.91-7.84(d,2H),7.78(dd,2H),7.64(d,2H),7.52(dd,2H),7.43(dd,1H),3.19(s,2H),1.2(s,6H);MS:m/z457(M+1)。
[3005] 实施例45：
[3006] 5-（2-（4-硝苯基）-2-氧代乙基氨基）-5-氧代戊酸甲酯
[3007] 实施例45化合物的制备与实施例3化合物类似，通过使实施例2化合物与1
5-氯-5-氧代戊酸甲酯反应而制得。产量：34%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.36(t,1H),8.33(d,2H),8.2(d,2H),4.63(d,2H),3.58(s,3H),2.29(t,2H),2.21(t,2H),1.74(m,2H);MS:m/z309(M+1)。
5-氯-5-氧代戊酸甲酯反应而制得。产量：34%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.36(t,1H),8.33(d,2H),8.2(d,2H),4.63(d,2H),3.58(s,3H),2.29(t,2H),2.21(t,2H),1.74(m,2H);MS:m/z309(M+1)。
[3008] 实施例46：
[3009] 4-（5-（4-硝苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯
[3010] 实施例46化合物的制备与实施例4化合物类似，通过使实施例45化合物与Lawesson试剂反应而制得。
[3011] 产量：82%;1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.29(d,2H),8.0(s,1H),7.71(d,2H),3.71(s,3H),3.13(t,2H),2.49(t,2H),2.20(m,2H);MS:m/z307(M+1)。
[3012] 实施例47：
[3013] 4-（5-（4-氨苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯
[3014] 实施例47化合物的制备与实施例5化合物类似，通过还原实施例46化合物而制1
得。产量：89%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.74(s,1H),7.27(d,2H),6.59(d,2H),5.38(bs,2H),3.59(s,3H),2.94(t,2H),2.42(t,2H);1.96(m,2H);MS:m/z277(M+1)。
得。产量：89%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.74(s,1H),7.27(d,2H),6.59(d,2H),5.38(bs,2H),3.59(s,3H),2.94(t,2H),2.42(t,2H);1.96(m,2H);MS:m/z277(M+1)。
[3015] 实施例48：
[3016] 4-（5-（4-（3-（3-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯[3017] 实施例48化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例47化合物与1-异1
氰酸基-3-三氟甲基苯反应而制得。产量：73%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.09(s,1H),8.97(s,1H),8.02(d,1H),7.91(s,1H),7.6(dd,1H),7.54(d,4H),7.49(m,1H),7.33(dd,1H),
3.6(s,3H),2.99(t,2H),2.44(t,2H),1.98(m,2H);MS:m/z464(M+1)。
氰酸基-3-三氟甲基苯反应而制得。产量：73%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.09(s,1H),8.97(s,1H),8.02(d,1H),7.91(s,1H),7.6(dd,1H),7.54(d,4H),7.49(m,1H),7.33(dd,1H),
3.6(s,3H),2.99(t,2H),2.44(t,2H),1.98(m,2H);MS:m/z464(M+1)。
[3018] 实施例49：
[3019] 4-（5-（4-（3-（3-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸[3020] 实施例49化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例48化合物水解而1
制得。产量：71%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.12(bs,1H),9.11(s,1H),8.99(s,1H),8.0
2(d,1H),7.97(s,1H),7.6(dd,1H),7.55(d,4H),7.49(m,1H),7.33(dd,1H),2.99(t,2H),2.
35(t,2H),1.95(m,2H);MS:m/z450(M+1)。
制得。产量：71%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.12(bs,1H),9.11(s,1H),8.99(s,1H),8.0
2(d,1H),7.97(s,1H),7.6(dd,1H),7.55(d,4H),7.49(m,1H),7.33(dd,1H),2.99(t,2H),2.
35(t,2H),1.95(m,2H);MS:m/z450(M+1)。
[3021] 实施例50：
[3022] 4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯
[3023] 实施例50化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例47化合物与1
1-氯-2-异氰酸基苯反应而制得。产量：88%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.57(s,1H),8.3
5(s,1H),8.19(dd,1H),7.97(s,1H),7.55(d,4H),7.45(dd,1H),7.31(m,1H),7.04(m,1H),3.6(s,3H),3.0(t,2H),2.44(t,2H),1.98(m,2H);MS:m/z430(M+1)。
1-氯-2-异氰酸基苯反应而制得。产量：88%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.57(s,1H),8.3
5(s,1H),8.19(dd,1H),7.97(s,1H),7.55(d,4H),7.45(dd,1H),7.31(m,1H),7.04(m,1H),3.6(s,3H),3.0(t,2H),2.44(t,2H),1.98(m,2H);MS:m/z430(M+1)。
[3024] 实施例51：
[3025] 4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸
[3026] 实施例51化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例50化合物水解而1
制得。产量：84%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.12(bs,1H),9.64(s,1H),8.39(s,1H),8.1
7(dd,1H),7.96(s,1H),7.55(d,4H),7.45(dd,1H),7.31(m,1H),7.04(m,1H),2.99(t,2H),2.34(t,2H),1.95(m,2H);MS:m/z416(M+1)。
制得。产量：84%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.12(bs,1H),9.64(s,1H),8.39(s,1H),8.1
7(dd,1H),7.96(s,1H),7.55(d,4H),7.45(dd,1H),7.31(m,1H),7.04(m,1H),2.99(t,2H),2.34(t,2H),1.95(m,2H);MS:m/z416(M+1)。
[3027] 实施例52：
[3028] 4-（5-（4-（3-（3,4-二甲苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯
[3029] 实施例52化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例47化合物与4-异1
氰酸基-1,2-二甲基苯反应而制得。产量：82%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.78(s,1H),8.52(s,1H),7.95(s,1H),7.51(d,4H),7.23(d,1H),7.15(dd,1H),7.04(d,1H),3.6(s,3H),2.99(t,2H),2.44(t,2H),2.19(s,3H),2.15(s,3H),1.98(m,2H);MS:m/z424(M+1)。
氰酸基-1,2-二甲基苯反应而制得。产量：82%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.78(s,1H),8.52(s,1H),7.95(s,1H),7.51(d,4H),7.23(d,1H),7.15(dd,1H),7.04(d,1H),3.6(s,3H),2.99(t,2H),2.44(t,2H),2.19(s,3H),2.15(s,3H),1.98(m,2H);MS:m/z424(M+1)。
[3030] 实施例53：
[3031] 4-（5-（4-（3-（3,4-二甲苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸
[3032] 实施例53化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例52化合物水解而1
制得。产量：91%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.14(bs,1H),8.82(s,1H),8.55(s,1H),7.9
5(s,1H),7.52(d,4H),7.23(d,1H),7.16(dd,1H),7.04(d,1H),2.99(t,2H),2.37(t,2H),2.
19(s,3H),2.15(s,3H),1.95(m,2H);MS:m/z410(M+1)。
制得。产量：91%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.14(bs,1H),8.82(s,1H),8.55(s,1H),7.9
5(s,1H),7.52(d,4H),7.23(d,1H),7.16(dd,1H),7.04(d,1H),2.99(t,2H),2.37(t,2H),2.
19(s,3H),2.15(s,3H),1.95(m,2H);MS:m/z410(M+1)。
[3033] 实施例54：
[3034] 4-（5-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯[3035] 实施例54化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例47化合物与1
4-氯-1-异氰酸基-2-苯氧基苯反应而制得。产量：96%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.51(s,1H),8.7(s,1H),8.4(d,1H),7.96(s,1H),7.54-7.51(dd,4H),7.44-7.41(dd,2H),7.22(t,1H),7.1-7.08(dd,2H),7.02-6.98(dd,1H),6.85-6.82(dd,1H),3.6(s,3H),2.99(t,2H),
2.44(t,2H),1.98(m,2H);MS:m/z522(M+1)。
4-氯-1-异氰酸基-2-苯氧基苯反应而制得。产量：96%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.51(s,1H),8.7(s,1H),8.4(d,1H),7.96(s,1H),7.54-7.51(dd,4H),7.44-7.41(dd,2H),7.22(t,1H),7.1-7.08(dd,2H),7.02-6.98(dd,1H),6.85-6.82(dd,1H),3.6(s,3H),2.99(t,2H),
2.44(t,2H),1.98(m,2H);MS:m/z522(M+1)。
[3036] 实施例55：
[3037] 4-（5-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸
[3038] 实施例55化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例54化合物水解1
而制得。产量：89%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.15(bs,1H),9.51(s,1H),8.7(s,1H),
8.39(d,1H),7.96(s,1H),7.55(d,2H),7.49(d,2H),7.44(dd,2H),7.21(t,1H),7.1(dd,2H),7.01-6.99(dd,1H),6.85-6.83(dd,1H),2.99(t,2H),2.34(t,2H),1.95(m,2H);MS:m/z508(M+1)。
而制得。产量：89%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.15(bs,1H),9.51(s,1H),8.7(s,1H),
8.39(d,1H),7.96(s,1H),7.55(d,2H),7.49(d,2H),7.44(dd,2H),7.21(t,1H),7.1(dd,2H),7.01-6.99(dd,1H),6.85-6.83(dd,1H),2.99(t,2H),2.34(t,2H),1.95(m,2H);MS:m/z508(M+1)。
[3039] 实施例56：
[3040] 4-（5-（4-（4-叔丁基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯
[3041] 实施例56化合物的制备与实施例14化合物类似，通过使实施例47化合物与1
4-（叔丁基）苯酰氯反应而制得。产量：85%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.33(s,1H),8.0
3(s,1H),7.92-7.85(dd,4H),7.63-7.54(dd,4H),3.6(s,3H),3.01(t,2H),2.45(t,2H),1.9
9(m,2H),1.32(s,9H);MS:m/z437(M+1)。
4-（叔丁基）苯酰氯反应而制得。产量：85%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.33(s,1H),8.0
3(s,1H),7.92-7.85(dd,4H),7.63-7.54(dd,4H),3.6(s,3H),3.01(t,2H),2.45(t,2H),1.9
9(m,2H),1.32(s,9H);MS:m/z437(M+1)。
[3042] 实施例57：
[3043] 4-（5-（4-（4-叔丁基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸
[3044] 实施例57化合物的制备与实施例15化合物类似，通过使实施例56化合物水解而1
制得。产量：62%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.15(bs,1H),10.3(s,1H),8.01(s,1H),7.9
1-7.84(dd,4H),7.63-7.54(dd,4H),3.0(t,2H),2.35(t,2H),1.96(m,2H),1.32(s,9H);MS:
m/z423(M+1)。
制得。产量：62%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.15(bs,1H),10.3(s,1H),8.01(s,1H),7.9
1-7.84(dd,4H),7.63-7.54(dd,4H),3.0(t,2H),2.35(t,2H),1.96(m,2H),1.32(s,9H);MS:
m/z423(M+1)。
[3045] 实施例58：
[3046] 4-（5-（4-（4-戊基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯
[3047] 实施例58化合物的制备与实施例14化合物类似，通过使实施例47化合物与4-戊1
基苯酰氯反应而制得。产量：90%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.31(s,1H),8.01(s,1H),7.9-7.84(dd,4H),7.63(d,2H),7.37(d,2H),3.6(s,3H),3.03(t,2H),2.63(t,2H),2.45(t,2H),2.01(m,2H),1.61(m,2H),1.29(m,4H),0.86(t,3H);MS:m/z451(M+1)。
基苯酰氯反应而制得。产量：90%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.31(s,1H),8.01(s,1H),7.9-7.84(dd,4H),7.63(d,2H),7.37(d,2H),3.6(s,3H),3.03(t,2H),2.63(t,2H),2.45(t,2H),2.01(m,2H),1.61(m,2H),1.29(m,4H),0.86(t,3H);MS:m/z451(M+1)。
[3048] 实施例59：
[3049] 4-（5-（4-（4-戊基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸
[3050] 实施例59化合物的制备与实施例15化合物类似，通过使实施例58化合物水解而1
制得。产量：81%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.14(bs,1H),10.3(s,1H),8.01(s,1H),7.9-7.84(dd,4H),7.63(d,2H),7.37(d,2H),3.0(t,2H),2.65(t,2H),2.35(t,2H),1.96(m,2H),1.60(m,2H),1.29(m,4H),0.86(t,3H);MS:m/z437(M+1)。
制得。产量：81%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.14(bs,1H),10.3(s,1H),8.01(s,1H),7.9-7.84(dd,4H),7.63(d,2H),7.37(d,2H),3.0(t,2H),2.65(t,2H),2.35(t,2H),1.96(m,2H),1.60(m,2H),1.29(m,4H),0.86(t,3H);MS:m/z437(M+1)。
[3051] 实施例60：
[3052] 4-（5-（4-联苯基-4-基甲酰胺基苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯
[3053] 实施例60化合物的制备与实施例14化合物类似，通过使实施例47化合物与4-苯1
基苯酰氯反应而制得。产量：35%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.44(s,1H),8.09(d,2H),8.03(s,1H),7.9-7.84(dd,4H),7.78(dd,2H),7.65(dd,2H),7.52(dd,2H),7.43(dd,1H),3.6
1(s,3H),3.01(t,2H),2.45(t,2H),1.99(m,2H);MS:m/z457(M+1)。
基苯酰氯反应而制得。产量：35%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.44(s,1H),8.09(d,2H),8.03(s,1H),7.9-7.84(dd,4H),7.78(dd,2H),7.65(dd,2H),7.52(dd,2H),7.43(dd,1H),3.6
1(s,3H),3.01(t,2H),2.45(t,2H),1.99(m,2H);MS:m/z457(M+1)。
[3054] 实施例61：
[3055] 4-（5-（4-联苯基-4-基甲酰胺基苯基）噻唑-2-基）丁酸
[3056] 实施例61化合物的制备与实施例15化合物类似，通过使实施例60化合物水解而1
制得。产量：75%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.44(s,1H),8.12(s,1H),8.09(d,2H),7.93(d,2H),7.85(d,2H),7.76(dd,2H),7.66(d,2H),7.5(dd,2H),7.43(dd,1H),3.06(t,2H),2.
36(t,2H),1.98(m,2H);MS:m/z443(M+1)。
制得。产量：75%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.44(s,1H),8.12(s,1H),8.09(d,2H),7.93(d,2H),7.85(d,2H),7.76(dd,2H),7.66(d,2H),7.5(dd,2H),7.43(dd,1H),3.06(t,2H),2.
36(t,2H),1.98(m,2H);MS:m/z443(M+1)。
[3057] 实施例62：
[3058] 4-（5-（4-（2,4-二甲氧苯基亚磺酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯[3059] 实施例62化合物的制备与实施例24化合物类似，通过使实施例47化合物与1
2,4-二甲氧基苯-1-磺酰氯反应而制得。产量：85%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.08(s,
1H),7.89(s,1H),7.71(d,1H),7.45(d,2H),7.12(d,2H),6.63(d,1H),6.57(dd,1H),3.86(s,3H),3.78(s,3H),3.58(s,3H),2.96(t,2H),2.41(t,2H),1.94(m,2H);MS:m/z477(M+1)。
2,4-二甲氧基苯-1-磺酰氯反应而制得。产量：85%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.08(s,
1H),7.89(s,1H),7.71(d,1H),7.45(d,2H),7.12(d,2H),6.63(d,1H),6.57(dd,1H),3.86(s,3H),3.78(s,3H),3.58(s,3H),2.96(t,2H),2.41(t,2H),1.94(m,2H);MS:m/z477(M+1)。
[3060] 实施例63：
[3061] 4-（5-（4-（2,4-二甲氧苯基亚磺酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸
[3062] 实施例63化合物的制备与实施例25化合物类似，通过使实施例62化合物水解而1
制得。产量：69%;H NMR(DMSO-D6,300MHz):δ12.07(bs,1H),10.08(s,1H),7.9(s,1H),7.7
1(d,1H),7.45(d,2H),7.12(d,2H),6.63(d,1H),6.57(dd,1H),3.86(s,3H),2.95(t,2H),2.
31(t,2H),1.94(m,2H);MS:m/z463(M+1)。
制得。产量：69%;H NMR(DMSO-D6,300MHz):δ12.07(bs,1H),10.08(s,1H),7.9(s,1H),7.7
1(d,1H),7.45(d,2H),7.12(d,2H),6.63(d,1H),6.57(dd,1H),3.86(s,3H),2.95(t,2H),2.
31(t,2H),1.94(m,2H);MS:m/z463(M+1)。
[3063] 实施例64：
[3064] 5-甲氧基-3,3-二甲基-5-氧代戊酸
[3065] 将金属钠(1.29g)溶解在无水甲醇中(80mL)。向该溶液中加入4,4-二甲基二氢-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮(4g)，且回流达3h。冷却反应混合物，并将其倒入到冰水中。加入二乙基醚，并加入2N HCl来将pH调整至2。使各层分离，且使用二乙基醚来萃取水层。
1
使用无水硫酸钠来干燥有机层，且过滤和浓缩，得到标题化合物。产量：4.7g(95%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.03(bs,1H),3.57(s,3H),2.11(s,2H),2.25(s,2H),1.04(s,6H);MS:m/z173(M-1)。
1
使用无水硫酸钠来干燥有机层，且过滤和浓缩，得到标题化合物。产量：4.7g(95%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.03(bs,1H),3.57(s,3H),2.11(s,2H),2.25(s,2H),1.04(s,6H);MS:m/z173(M-1)。
[3066] 实施例65：
[3067] 3,3-二甲基-5-（2-（4-硝苯基）-2-氧代乙基氨基）-5-氧代戊酸甲酯
[3068] 实施例65化合物的制备与实施例26化合物类似，通过使实施例2化合物与实施1
例64化合物反应而制得。产量：6.5g(73%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.33(d,2H),8.27(t,1H),8.18(d,2H),4.63(d,2H),3.57(s,3H),2.37(s,2H),2.22(s,2H),1.03(s,6H);MS:m/z337(M+1)。
例64化合物反应而制得。产量：6.5g(73%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.33(d,2H),8.27(t,1H),8.18(d,2H),4.63(d,2H),3.57(s,3H),2.37(s,2H),2.22(s,2H),1.03(s,6H);MS:m/z337(M+1)。
[3069] 实施例66：
[3070] 3,3-二甲基-4-（5-（4-硝苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯
[3071] 实施例66化合物的制备与实施例4化合物类似，通过使实施例65化合物与1
Lawesson试剂反应而制得。产量：57%;H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.29(d,2H),8.0(s,1H),7.72(d,2H),3.72(s,3H),3.16(s,2H),2.4(s,2H),1.1(s,6H);MS:m/z335(M+1)。
Lawesson试剂反应而制得。产量：57%;H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.29(d,2H),8.0(s,1H),7.72(d,2H),3.72(s,3H),3.16(s,2H),2.4(s,2H),1.1(s,6H);MS:m/z335(M+1)。
[3072] 实施例67：
[3073] 4-（5-（4-氨苯基）噻唑-2-基）-3,3-二甲基丁酸甲酯
[3074] 实施例67化合物的制备与实施例5化合物类似，通过还原实施例66化合物而制1
得。产量：91%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.8(s,1H),7.28(d,2H),6.59(d,2H),5.38(bs,
2H),3.59(s,3H),2.97(s,2H),2.35(s,2H);1.03(s,6H);MS:m/z305(M+1)。
得。产量：91%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.8(s,1H),7.28(d,2H),6.59(d,2H),5.38(bs,
2H),3.59(s,3H),2.97(s,2H),2.35(s,2H);1.03(s,6H);MS:m/z305(M+1)。
[3075] 实施例68：
[3076] 3,3-二甲基-4-（5-（4-（3-（3-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯
[3077] 实施例68化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例67化合物与1-异1
氰酸基-3-三氟甲基苯反应而制得。产量：193mg(79%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.09(s,1H),8.97(s,1H),8.02(d,2H),7.58(s,1H),7.54(d,4H),7.52(dd,1H),7.33(m,1H),3.6(s,3H),3.02(s,2H),2.37(s,2H),1.05(s,6H);MS:m/z490(M+1)。
氰酸基-3-三氟甲基苯反应而制得。产量：193mg(79%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.09(s,1H),8.97(s,1H),8.02(d,2H),7.58(s,1H),7.54(d,4H),7.52(dd,1H),7.33(m,1H),3.6(s,3H),3.02(s,2H),2.37(s,2H),1.05(s,6H);MS:m/z490(M+1)。
[3078] 实施例69：
[3079] 3,3-二甲基-4-（5-（4-（3-（3-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸
[3080] 实施例69化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例68化合物水解1
而制得。产量：93%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.11(bs,1H),9.12(s,1H),9.01(s,1H),
8.02(d,2H),7.6-7.49(m,6H),7.33(dd,1H),3.04(s,2H),2.26(s,2H),1.06(s,6H);MS:m/z478(M+1)。
而制得。产量：93%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.11(bs,1H),9.12(s,1H),9.01(s,1H),
8.02(d,2H),7.6-7.49(m,6H),7.33(dd,1H),3.04(s,2H),2.26(s,2H),1.06(s,6H);MS:m/z478(M+1)。
[3081] 实施例70：
[3082] 4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-3,3-二甲基丁酸甲酯[3083] 实施例70化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例67化合物与1
1-氯-2-异氰酸基苯反应而制得。产量：84%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.57(s,1H),8.3
5(s,1H),8.18(dd,1H),8.02(s,1H),7.59-7.51(d,4H),7.45(dd,1H),7.31(m,1H),7.04(m,
1H),3.6(s,3H),3.02(s,2H),2.37(s,2H),1.05(s,6H);MS:m/z458(M+1)。
1-氯-2-异氰酸基苯反应而制得。产量：84%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.57(s,1H),8.3
5(s,1H),8.18(dd,1H),8.02(s,1H),7.59-7.51(d,4H),7.45(dd,1H),7.31(m,1H),7.04(m,
1H),3.6(s,3H),3.02(s,2H),2.37(s,2H),1.05(s,6H);MS:m/z458(M+1)。
[3084] 实施例71：
[3085] 4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-3,3-二甲基丁酸[3086] 实施例71化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例70化合物水解而1
制得。产量：55%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.10(bs,1H),9.57(s,1H),8.34(s,1H),8.1
7(dd,1H),8.02(s,1H),7.59-7.51(d,4H),7.48(dd,1H),7.31(m,1H),7.04(m,1H),3.04(s,
2H),2.26(s,2H),1.06(s,6H);MS:m/z444(M+1)。
制得。产量：55%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.10(bs,1H),9.57(s,1H),8.34(s,1H),8.1
7(dd,1H),8.02(s,1H),7.59-7.51(d,4H),7.48(dd,1H),7.31(m,1H),7.04(m,1H),3.04(s,
2H),2.26(s,2H),1.06(s,6H);MS:m/z444(M+1)。
[3087] 实施例72：
[3088] 4-（5-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-3,3-二甲基丁酸甲酯
[3089] 实施例72化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例67化合物与1
4-氯-1-异氰酸基-2-苯氧基苯反应而制得。产量：83%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):9.51(s,1H),8.7(s,1H),8.4(d,1H),8.02(s,1H),7.58-7.51(dd,4H),7.48-7.41(dd,2H),7.2(t,1H),7.1(dd,2H),6.99(dd,1H),6.85(dd,1H),3.6(s,3H),3.02(s,2H),2.37(s,2H),1.05(s,
6H);MS:m/z550(M+1)。
4-氯-1-异氰酸基-2-苯氧基苯反应而制得。产量：83%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):9.51(s,1H),8.7(s,1H),8.4(d,1H),8.02(s,1H),7.58-7.51(dd,4H),7.48-7.41(dd,2H),7.2(t,1H),7.1(dd,2H),6.99(dd,1H),6.85(dd,1H),3.6(s,3H),3.02(s,2H),2.37(s,2H),1.05(s,
6H);MS:m/z550(M+1)。
[3090] 实施例73：
[3091] 4-（5-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-3,3-二甲基丁酸
[3092] 实施例73化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例72化合物水解而1
制得。产量：65%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):12.1(bs,1H),9.51(s,1H),8.69(s,1H),8.39(d,1H),8.02(s,1H),7.58-7.41(ddd,6H),7.19(t,1H),7.1(dd,2H),6.99(dd,1H),6.85(dd,1H),3.04(s,2H),2.26(s,2H),1.06(s,6H);MS:m/z536(M+1)。
制得。产量：65%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):12.1(bs,1H),9.51(s,1H),8.69(s,1H),8.39(d,1H),8.02(s,1H),7.58-7.41(ddd,6H),7.19(t,1H),7.1(dd,2H),6.99(dd,1H),6.85(dd,1H),3.04(s,2H),2.26(s,2H),1.06(s,6H);MS:m/z536(M+1)。
[3093] 实施例74：
[3094] 4-（5-（4-（4-叔丁基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）-3,3-二甲基丁酸甲酯[3095] 实施例74化合物的制备与实施例14化合物类似，通过使实施例67化合物与1
4-（叔丁基）苯酰氯反应而制得。产量：85%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.32(s,1H),8.0
7(s,1H),7.91-7.85(dd,4H),7.64-7.54(dd,4H),3.6(s,3H),3.04(s,2H),2.37(s,2H),1.3
2(s,9H),1.06(s,6H);MS:m/z465(M+1)。
4-（叔丁基）苯酰氯反应而制得。产量：85%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.32(s,1H),8.0
7(s,1H),7.91-7.85(dd,4H),7.64-7.54(dd,4H),3.6(s,3H),3.04(s,2H),2.37(s,2H),1.3
2(s,9H),1.06(s,6H);MS:m/z465(M+1)。
[3096] 实施例75：
[3097] 4-（5-（4-（4-叔丁基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）-3,3-二甲基丁酸[3098] 实施例75化合物的制备与实施例15化合物类似，通过使实施例74化合物水解而1
制得。产量：71%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.11(bs,1H),10.3(s,1H),8.06(s,1H),7.9
1-7.84(dd,4H),7.64-7.54(dd,4H),3.05(s,2H),2.27(s,2H),1.32(s,9H),1.06(s,6H);MS:m/z451(M+1)。
制得。产量：71%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.11(bs,1H),10.3(s,1H),8.06(s,1H),7.9
1-7.84(dd,4H),7.64-7.54(dd,4H),3.05(s,2H),2.27(s,2H),1.32(s,9H),1.06(s,6H);MS:m/z451(M+1)。
[3099] 实施例76：
[3100] 4-（5-（4-联苯基-4-基甲酰胺基苯基）噻唑-2-基）-3,3-二甲基丁酸甲酯[3101] 实施例76化合物的制备与实施例14化合物类似，通过使实施例67化合物与4-苯1
基苯酰氯反应而制得。产量：58%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.43(s,1H),8.09(d,2H),8.07(s,1H),7.9-7.85(dd,4H),7.78(dd,2H),7.66(dd,2H),7.52(dd,2H),7.43(dd,1H),3.6
1(s,3H),3.04(s,2H),2.38(s,2H),1.06(s,6H);MS:m/z485(M+1)。
基苯酰氯反应而制得。产量：58%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.43(s,1H),8.09(d,2H),8.07(s,1H),7.9-7.85(dd,4H),7.78(dd,2H),7.66(dd,2H),7.52(dd,2H),7.43(dd,1H),3.6
1(s,3H),3.04(s,2H),2.38(s,2H),1.06(s,6H);MS:m/z485(M+1)。
[3102] 实施例77：
[3103] 4-（5-（4-联苯基-4-基甲酰胺基苯基）噻唑-2-基）-3,3-二甲基丁酸
[3104] 实施例77化合物的制备与实施例15化合物类似，通过使实施例76化合物水解而1
制得。产量：68%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.11(bs,1H),10.43(s,1H),8.09(d,2H),8.
06(s,1H),7.91-7.84(dd,4H),7.78(dd,2H),7.66(dd,2H),7.52(dd,2H),7.43(dd,1H),3.0
6(s,2H),2.27(s,2H),1.07(s,6H);MS:m/z471(M+1)。
制得。产量：68%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.11(bs,1H),10.43(s,1H),8.09(d,2H),8.
06(s,1H),7.91-7.84(dd,4H),7.78(dd,2H),7.66(dd,2H),7.52(dd,2H),7.43(dd,1H),3.0
6(s,2H),2.27(s,2H),1.07(s,6H);MS:m/z471(M+1)。
[3105] 实施例78：
[3106] 3,3-二甲基-4-（5-（4-（4-戊基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯[3107] 实施例78化合物的制备与实施例14化合物类似，通过使实施例67化合物与4-戊1
基苯酰氯反应而制得。产量：89%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.31(s,1H),8.09(s,1H),7.91-7.86(dd,4H),7.64(d,2H),7.36(d,2H),3.6(s,3H),3.04(s,2H),2.65(t,2H),2.37(s,
2H),1.6(m,2H),1.29(m,4H),1.06(s,6H),0.926(t,3H);MS:m/z479(M+1)。
基苯酰氯反应而制得。产量：89%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.31(s,1H),8.09(s,1H),7.91-7.86(dd,4H),7.64(d,2H),7.36(d,2H),3.6(s,3H),3.04(s,2H),2.65(t,2H),2.37(s,
2H),1.6(m,2H),1.29(m,4H),1.06(s,6H),0.926(t,3H);MS:m/z479(M+1)。
[3108] 实施例79：
[3109] 3,3-二甲基-4-（5-（4-（4-戊基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸
[3110] 实施例79化合物的制备与实施例15化合物类似，通过使实施例78化合物水解而1
制得。产量：64%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.11(bs,1H),10.3(s,1H),8.06(s,1H),7.9-7.84(dd,4H),7.63(d,2H),7.36(d,2H),3.05(s,2H),2.65(t,2H),2.27(s,2H),1.6(m,2H),1.3(m,4H),1.06(s,6H),0.86(t,3H);MS:m/z465(M+1)。
制得。产量：64%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.11(bs,1H),10.3(s,1H),8.06(s,1H),7.9-7.84(dd,4H),7.63(d,2H),7.36(d,2H),3.05(s,2H),2.65(t,2H),2.27(s,2H),1.6(m,2H),1.3(m,4H),1.06(s,6H),0.86(t,3H);MS:m/z465(M+1)。
[3111] 实施例80：
[3112] 4-（5-（4-（2,4-二甲氧苯基亚磺酰胺基）苯基）噻唑-2-基）-3,3-二甲基丁酸甲酯
[3113] 实施例80化合物的制备与实施例24化合物类似，通过使实施例67化合物与1
2,4-二甲氧基苯磺酰氯反应而制得。产量：84%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.76(s,1H),
7.95(s,1H),7.71(d,1H),7.46(d,2H),7.12(d,2H),6.63(d,1H),6.57(dd,1H),3.86(s,3H),3.78(s,3H),3.58(s,3H),2.99(s,2H),2.27(s,2H),1.02(s,6H);MS:m/z505(M+1)。
2,4-二甲氧基苯磺酰氯反应而制得。产量：84%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.76(s,1H),
7.95(s,1H),7.71(d,1H),7.46(d,2H),7.12(d,2H),6.63(d,1H),6.57(dd,1H),3.86(s,3H),3.78(s,3H),3.58(s,3H),2.99(s,2H),2.27(s,2H),1.02(s,6H);MS:m/z505(M+1)。
[3114] 实施例81：
[3115] 4-（5-（4-（2,4-二甲氧苯基亚磺酰胺基）苯基）噻唑-2-基）-3,3-二甲基丁酸[3116] 实施例81化合物的制备与实施例25化合物类似，通过使实施例80化合物水解而1
制得。产量：72%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.07(bs,1H),10.07(s,1H),7.95(s,1H),7.
71(d,1H),7.46(d,2H),7.12(d,2H),6.62(d,1H),6.57(dd,1H),3.86(s,3H),3.78(s,3H),3.0(s,2H),2.27(s,2H),1.02(s,6H);MS:m/z491(M+1)。
制得。产量：72%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.07(bs,1H),10.07(s,1H),7.95(s,1H),7.
71(d,1H),7.46(d,2H),7.12(d,2H),6.62(d,1H),6.57(dd,1H),3.86(s,3H),3.78(s,3H),3.0(s,2H),2.27(s,2H),1.02(s,6H);MS:m/z491(M+1)。
[3117] 实施例82：
[3118] 2,2-二甲基戊二酸二甲酯
[3119] 将3,3-二甲基二氢-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮(1.0g)溶解在无水甲醇中(20mL)。向该溶液中加入1滴浓硫酸，且将反应混合物在55℃加热达24h。冷却反应混合物，除去溶剂，使用柱层析法（硅胶，在石油醚中的20%乙酸乙酯）来净化残余物，得到标题化合物。产
1
量：1.12(84%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ3.58(s,3H),3.57(s,3H),2.23(m,2H),1.76(m,
2H),1.2(s,6H);MS:m/z189(M+1)。
1
量：1.12(84%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ3.58(s,3H),3.57(s,3H),2.23(m,2H),1.76(m,
2H),1.2(s,6H);MS:m/z189(M+1)。
[3120] 实施例83：
[3121] 5-甲氧基-4,4-二甲基-5-氧代戊酸
[3122] 在室温下搅拌由实施例83化合物(1.1g)、碳酸钾(1.61g)、甲醇(11mL)、四氢呋喃(6.6mL)和水(6.6mL)构成的混合物达48h。除去有机溶剂，得到残余物，将其倒入水中，并使用乙酸乙酯来萃取。使用3N HCl来酸化水层，并使用乙酸乙酯来萃取。使用盐水来清洗1
得到的有机层，使用无水硫酸钠将其干燥，并蒸发，得到标题化合物。产量：850mg(83%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.1(bs,1H),3.59(s,3H),2.13(m,2H),1.73(m,2H),1.1(s,6H);
MS:m/z173(M-1)。
得到的有机层，使用无水硫酸钠将其干燥，并蒸发，得到标题化合物。产量：850mg(83%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.1(bs,1H),3.59(s,3H),2.13(m,2H),1.73(m,2H),1.1(s,6H);
MS:m/z173(M-1)。
[3123] 实施例84：
[3124] 2,2-二甲基-5-（2-（4-硝苯基）-2-氧代乙基氨基）-5-氧代戊酸甲酯
[3125] 实施例84化合物的制备与实施例26化合物类似，通过使实施例2化合物与实施1
例83化合物反应而制得。产量：12.7g(77%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.36(t,1H),8.3
1(d,2H),8.21(d,2H),4.64(d,2H),3.61(s,3H),2.12(m,2H),1.72(m,2H),1.11(s,6H);MS:
m/z335(M-1)。
例83化合物反应而制得。产量：12.7g(77%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.36(t,1H),8.3
1(d,2H),8.21(d,2H),4.64(d,2H),3.61(s,3H),2.12(m,2H),1.72(m,2H),1.11(s,6H);MS:
m/z335(M-1)。
[3126] 实施例85：
[3127] 2,2-二甲基-4-（5-（4-硝苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯
[3128] 实施例85化合物的制备与实施例4化合物类似，通过使实施例84化合物与1
Lawesson试剂反应而制得。产量：77%;H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.29(d,2H),7.99(s,1H),
7.67(d,2H),3.72(s,3H),3.04(m,2H),2.12(m,2H),1.30(s,6H);MS:m/z335(M+1)。
Lawesson试剂反应而制得。产量：77%;H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.29(d,2H),7.99(s,1H),
7.67(d,2H),3.72(s,3H),3.04(m,2H),2.12(m,2H),1.30(s,6H);MS:m/z335(M+1)。
[3129] 实施例86：
[3130] 4-（5-（4-氨苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯
[3131] 实施例86化合物的制备与实施例5化合物类似，通过还原实施例85化合物而制1
得。产量：82%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.72(s,1H),7.27(d,2H),6.59(d,2H),5.38(bs,2H),3.62(s,3H),2.85(m,2H),1.95(m,2H),1.19(s,6H);MS:m/z305(M+1)。
得。产量：82%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.72(s,1H),7.27(d,2H),6.59(d,2H),5.38(bs,2H),3.62(s,3H),2.85(m,2H),1.95(m,2H),1.19(s,6H);MS:m/z305(M+1)。
[3132] 实施例87：
[3133] 2,2-二甲基-4-（5-（4-（3-（3-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯
[3134] 实施例87化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例86化合物与1-异1
氰酸基-3-三氟甲基苯反应而制得。产量：71%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.08(s,1H),8.96(s,1H),8.02(d,1H),7.95(s,1H),7.6-7.49(dd,6H),7.33(dd,1H),3.62(s,3H),2.90(m,2H),1.98(m,2H),1.2(s,6H);MS:m/z492(M+1)。
氰酸基-3-三氟甲基苯反应而制得。产量：71%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.08(s,1H),8.96(s,1H),8.02(d,1H),7.95(s,1H),7.6-7.49(dd,6H),7.33(dd,1H),3.62(s,3H),2.90(m,2H),1.98(m,2H),1.2(s,6H);MS:m/z492(M+1)。
[3135] 实施例88：
[3136] 2,2-二甲基-4-（5-（4-（3-（3-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸
[3137] 实施例88化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例87化合物水解而1
制得。产量：63%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.29(bs,1H),9.22(s,1H),9.11(s,1H),8.0
3(d,1H),7.95(s,1H),7.61-7.49(dd,6H),7.33(dd,1H),2.92(m,2H),1.94(m,2H),1.17(s,
6H);MS:m/z478(M+1)。
制得。产量：63%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.29(bs,1H),9.22(s,1H),9.11(s,1H),8.0
3(d,1H),7.95(s,1H),7.61-7.49(dd,6H),7.33(dd,1H),2.92(m,2H),1.94(m,2H),1.17(s,
6H);MS:m/z478(M+1)。
[3138] 实施例89：
[3139] 4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯[3140] 实施例89化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例86化合物与1
1-氯-2-异氰酸基苯反应而制得。产量：80%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.57(s,1H),8.3
4(s,1H),8.18(dd,1H),7.95(s,1H),7.58-7.54(dd,4H),7.48(dd,1H),7.31(m,1H),7.04(m,1H),3.62(s,3H),2.9(m,2H),1.97(m,2H),1.2(s,6H);MS:m/z458(M+1)。
1-氯-2-异氰酸基苯反应而制得。产量：80%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.57(s,1H),8.3
4(s,1H),8.18(dd,1H),7.95(s,1H),7.58-7.54(dd,4H),7.48(dd,1H),7.31(m,1H),7.04(m,1H),3.62(s,3H),2.9(m,2H),1.97(m,2H),1.2(s,6H);MS:m/z458(M+1)。
[3141] 实施例90：
[3142] 4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸[3143] 实施例90化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例89化合物水解而1
制得。产量：86%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.3(bs,1H),9.58(s,1H),8.35(s,1H),8.18(dd,1H),7.95(s,1H),7.58-7.54(d,4H),7.48(dd,1H),7.31(m,1H),7.04(m,1H),2.92(m,2H),1.95(m,2H),1.17(s,6H);MS:m/z444(M+1)。
制得。产量：86%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.3(bs,1H),9.58(s,1H),8.35(s,1H),8.18(dd,1H),7.95(s,1H),7.58-7.54(d,4H),7.48(dd,1H),7.31(m,1H),7.04(m,1H),2.92(m,2H),1.95(m,2H),1.17(s,6H);MS:m/z444(M+1)。
[3144] 实施例90A：
[3145] 4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸钠[3146] 向在THF(5mL)中的实施例90化合物(100mg)的溶液中加入1N NaOH水溶液(9.01mg,0.224mL)，且在室温下搅拌反应混合物达1h。除去溶剂，并使用乙醚将得到的残余物研磨成粉末，且过滤和干燥，得到标题化合物。
[3147] 产量：85mg(80%);1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.38(s,1H),10.88(s,1H),7.88(s,1H),7.78(d,2H),7.71(d,1H),7.53(d,2H),7.43(dd,1H),7.28(m,1H),7.08(m,1H),2.94(m,2H),1.87(m,2H),1.08(s,6H);MS(ES+):m/z444.1(M+1)。
[3148] 实施例90B：
[3149] 4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸钾[3150] 实施例90B化合物的制备与实施例90A化合物类似，通过使实施例90化合物与1N KOH溶液反应而制得。
[3151] 产量：94%;1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.73(s,1H),11.21(s,1H),7.88(s,1H),7.81(d,2H),7.68(d,1H),7.53(d,2H),7.43(dd,1H),7.27(m,1H),7.08(m,1H),2.94(m,2H),1.88(m,2H),1.08(s,6H);MS(ES+):m/z444.1(M+1)。
[3152] 实施例91：
[3153] 4-（5-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯
[3154] 实施例91化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例86化合物与1
4-氯-1-异氰酸基-2-苯氧基苯反应而制得。产量：80%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.5(s,1H),8.69(s,1H),8.4(d,1H),7.94(s,1H),7.54-7.51(dd,4H),7.44(dd,2H),7.22(t,1H),7.1-7.08(dd,2H),7.02-6.98(dd,1H),6.85-6.82(dd,1H),3.62(s,3H),2.90(m,2H),1.94(m,2H),1.23(s,6H);MS:m/z550(M+1)。
4-氯-1-异氰酸基-2-苯氧基苯反应而制得。产量：80%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.5(s,1H),8.69(s,1H),8.4(d,1H),7.94(s,1H),7.54-7.51(dd,4H),7.44(dd,2H),7.22(t,1H),7.1-7.08(dd,2H),7.02-6.98(dd,1H),6.85-6.82(dd,1H),3.62(s,3H),2.90(m,2H),1.94(m,2H),1.23(s,6H);MS:m/z550(M+1)。
[3155] 实施例92：
[3156] 4-（5-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸
[3157] 实施例92化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例91化合物水解而1
制得。产量：78%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.38(bs,1H),9.52(s,1H),8.7(s,1H),8.4(d,1H),7.95(s,1H),7.57-7.51(dd,4H),7.47(d,2H),7.2(t,1H),7.11(dd,2H),7.02(dd,1H),6.85(dd,1H),2.92(m,2H),1.93(m,2H),1.17(s,6H);MS:m/z536(M+1)。
制得。产量：78%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.38(bs,1H),9.52(s,1H),8.7(s,1H),8.4(d,1H),7.95(s,1H),7.57-7.51(dd,4H),7.47(d,2H),7.2(t,1H),7.11(dd,2H),7.02(dd,1H),6.85(dd,1H),2.92(m,2H),1.93(m,2H),1.17(s,6H);MS:m/z536(M+1)。
[3158] 实施例93：
[3159] 4-（5-（4-（3-环己基脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯
[3160] 实施例93化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例86化合物与异氰酸基环己烷反应而制得。
[3161] 产量：63%;1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.45(s,1H),7.88(s,1H),7.45(dd,4H),6.12(d,1H),3.61(s,3H),3.45(m,1H),2.88(m,2H),1.96(m,2H),1.81(m,3H),1.64(m,3H),1.
55(m,1H),1.32(m,3H),1.19(s,6H);MS:m/z430(M+1)。
55(m,1H),1.32(m,3H),1.19(s,6H);MS:m/z430(M+1)。
[3162] 实施例94：
[3163] 4-（5-（4-（3-环己基脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸
[3164] 实施例94化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例93化合物水解而1
制得。产量：79%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.3(bs,1H),δ8.48(s,1H),7.8(s,1H),7.4
8(dd,4H),6.14(d,1H),3.45(m,1H),2.9(m,2H),1.92(m,2H),1.81(m,3H),1.64(m,3H),1.5
5(m,1H),1.33(m,3H),1.16(s,6H);MS:m/z416(M+1)。
制得。产量：79%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.3(bs,1H),δ8.48(s,1H),7.8(s,1H),7.4
8(dd,4H),6.14(d,1H),3.45(m,1H),2.9(m,2H),1.92(m,2H),1.81(m,3H),1.64(m,3H),1.5
5(m,1H),1.33(m,3H),1.16(s,6H);MS:m/z416(M+1)。
[3165] 实施例95：
[3166] 4-（5-（4-（3-（4-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯[3167] 实施例95化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例86化合物与1-氟-4-异氰酸基苯反应而制得。
[3168] 产量：69%;1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.83(s,1H),8.74(s,1H),7.93(s,1H),7.55-7.51(dd,4H),7.46(d,2H),7.15(t,2H),3.62(s,3H),2.89(m,2H),1.98(m,2H),1.2(s,6H);MS:m/z442(M+1)。
[3169] 实施例96：
[3170] 4-（5-（4-（3-（4-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯[3171] 实施例96化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例95化合物水解而1
制得。产量：66%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.3(bs,1H),8.84(s,1H),8.75(s,1H),7.93(s,1H),7.55-7.51(dd,4H),7.46(d,2H),7.12(t,2H),2.91(m,2H),1.94(m,2H),1.17(s,6H);MS:m/z428(M+1)。
制得。产量：66%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.3(bs,1H),8.84(s,1H),8.75(s,1H),7.93(s,1H),7.55-7.51(dd,4H),7.46(d,2H),7.12(t,2H),2.91(m,2H),1.94(m,2H),1.17(s,6H);MS:m/z428(M+1)。
[3172] 实施例97：
[3173] 4-（5-（4-（3-（4-甲氧苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯[3174] 实施例97化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例86化合物与1-异1
氰酸基-4-甲氧基苯反应而制得。产量：75%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.75(s,1H),8.5
1(s,1H),7.92(s,1H),7.54-7.47(dd,4H),7.37(d,2H),6.88(d,2H),3.71(s,3H),3.62(s,3H),2.89(m,2H),1.97(m,2H),1.2(s,6H);MS:m/z454(M+1)。
氰酸基-4-甲氧基苯反应而制得。产量：75%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.75(s,1H),8.5
1(s,1H),7.92(s,1H),7.54-7.47(dd,4H),7.37(d,2H),6.88(d,2H),3.71(s,3H),3.62(s,3H),2.89(m,2H),1.97(m,2H),1.2(s,6H);MS:m/z454(M+1)。
[3175] 实施例98：
[3176] 4-（5-（4-（3-（4-甲氧苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸[3177] 实施例98化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例97化合物水解而1
制得。产量：93%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.3(bs,1H),8.77(s,1H),8.53(s,1H),7.93(s,1H),7.54-7.48(dd,4H),7.37(d,2H),6.88(d,2H),3.71(s,3H),2.91(m,2H),1.93(m,2H),1.17(s,6H);MS:m/z440(M+1)。
制得。产量：93%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.3(bs,1H),8.77(s,1H),8.53(s,1H),7.93(s,1H),7.54-7.48(dd,4H),7.37(d,2H),6.88(d,2H),3.71(s,3H),2.91(m,2H),1.93(m,2H),1.17(s,6H);MS:m/z440(M+1)。
[3178] 实施例99：
[3179] 4-（5-（4-（3-（4-异丙基苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯
[3180] 实施例99化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例86化合物与1-异1
氰酸基-4-异丙基苯反应而制得。产量：73%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.78(s,1H),8.6(s,1H),7.93(s,1H),7.51(dd,4H),7.37(d,2H),7.16(d,2H),3.62(s,3H),2.89(m,2H),2.8
6(m,1H),1.98(m,2H),1.19(s,6H),1.17(d,6H);MS:m/z466(M+1)。
氰酸基-4-异丙基苯反应而制得。产量：73%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.78(s,1H),8.6(s,1H),7.93(s,1H),7.51(dd,4H),7.37(d,2H),7.16(d,2H),3.62(s,3H),2.89(m,2H),2.8
6(m,1H),1.98(m,2H),1.19(s,6H),1.17(d,6H);MS:m/z466(M+1)。
[3181] 实施例100：
[3182] 4-（5-（4-（3-（4-异丙基苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸[3183] 实施例100化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例99化合物水解而1
制得。产量：65%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.93(s,1H),8.73(s,1H),7.94(s,1H),7.52(dd,4H),7.37(d,2H),7.16(d,2H),2.92(m,2H),2.83(m,1H),1.93(m,2H),1.19(s,6H),1.17,(d,6H);MS:m/z452(M+1)。
制得。产量：65%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.93(s,1H),8.73(s,1H),7.94(s,1H),7.52(dd,4H),7.37(d,2H),7.16(d,2H),2.92(m,2H),2.83(m,1H),1.93(m,2H),1.19(s,6H),1.17,(d,6H);MS:m/z452(M+1)。
[3184] 实施例101：
[3185] 4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯
[3186] 实施例101化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例86化合物与1
2,4-二氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：79%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.17(s,1H),8.53(s,1H),8.12-8.03(m,1H),7.94(s,1H),7.56-7.52(dd,4H),7.36-7.28(m,1H),7.08-
7.03(m,1H),3.62(s,3H),2.9(m,2H),1.93(m,2H),1.2(s,6H);MS:m/z459(M+1)。
2,4-二氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：79%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.17(s,1H),8.53(s,1H),8.12-8.03(m,1H),7.94(s,1H),7.56-7.52(dd,4H),7.36-7.28(m,1H),7.08-
7.03(m,1H),3.62(s,3H),2.9(m,2H),1.93(m,2H),1.2(s,6H);MS:m/z459(M+1)。
[3187] 实施例102：
[3188] 4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸[3189] 实施例102化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例101化合物水解1
而制得。产量：97%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.36(s,1H),8.63(s,1H),8.11-8.03(m,1H),7.96(s,1H),7.57-7.5(dd,4H),7.36-7.28(m,1H),7.09-7.03(m,1H),2.93(m,2H),1.94(m,2H),1.17(s,6H);MS:m/z446(M+1)。
而制得。产量：97%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.36(s,1H),8.63(s,1H),8.11-8.03(m,1H),7.96(s,1H),7.57-7.5(dd,4H),7.36-7.28(m,1H),7.09-7.03(m,1H),2.93(m,2H),1.94(m,2H),1.17(s,6H);MS:m/z446(M+1)。
[3190] 实施例102A：
[3191] 4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸钠[3192] 实施例102A化合物的制备与实施例90A化合物类似，通过使实施例102化合物与1
1N NaOH溶液反应而制得。产量：74%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.68(s,1H),11.55(s,1H),7.87(s,1H),7.81-7.78(d,2H),7.68-7.60(m,1H),7.53-7.51(d,2H),7.25-7.19(m,1H),7.04-6.98(m,1H),2.94(m,2H),1.89(m,2H),1.09(s,6H);MS:m/z446(M+1)。
1N NaOH溶液反应而制得。产量：74%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.68(s,1H),11.55(s,1H),7.87(s,1H),7.81-7.78(d,2H),7.68-7.60(m,1H),7.53-7.51(d,2H),7.25-7.19(m,1H),7.04-6.98(m,1H),2.94(m,2H),1.89(m,2H),1.09(s,6H);MS:m/z446(M+1)。
[3193] 实施例102B：
[3194] 4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸钾[3195] 实施例102B化合物的制备与实施例90A化合物类似，通过使实施例102化合物与1
1N KOH溶液反应而制得。产量：69%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.84(s,1H),11.69(s,1H),7.87(s,1H),7.82-7.79(d,2H),7.66-7.58(m,1H),7.53-7.51(d,2H),7.24-7.18(m,1H),
7.03-6.98(m,1H),2.94(m,2H),1.89(m,2H),1.09(s,6H);MS:m/z446(M+1)。
1N KOH溶液反应而制得。产量：69%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.84(s,1H),11.69(s,1H),7.87(s,1H),7.82-7.79(d,2H),7.66-7.58(m,1H),7.53-7.51(d,2H),7.24-7.18(m,1H),
7.03-6.98(m,1H),2.94(m,2H),1.89(m,2H),1.09(s,6H);MS:m/z446(M+1)。
[3196] 实施例103：
[3197] 4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯[3198] 将4-（5-（4-氨苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯(200mg)溶解在四氢呋喃(8mL)中，向其中加入2-氟苯胺(146mg)和羰二咪唑(266mg)，在室温下搅拌反应混合物约24h。除去溶剂，得到残余物，并使用柱层析法（硅胶，在氯仿中的的乙酸乙酯）将其净化，从而得到固体，使用在石油醚中的二氯甲烷来使固体结晶，得到标题化合物。产量：1
155mg(53%);H NMR(DMSO-D6,300MHz)δ9.22(s,1H),8.57(s,1H),8.14(dd,1H),7.94(s,1H),7.57-7.49(dd,4H),7.27-7.21(dd,1H),7.17-7.12(m,1H),7.03(m,1H),3.62(s,3H),2.9(m,2H),1.97(m,2H),1.2(s,6H);MS:m/z442(M+1)。
155mg(53%);H NMR(DMSO-D6,300MHz)δ9.22(s,1H),8.57(s,1H),8.14(dd,1H),7.94(s,1H),7.57-7.49(dd,4H),7.27-7.21(dd,1H),7.17-7.12(m,1H),7.03(m,1H),3.62(s,3H),2.9(m,2H),1.97(m,2H),1.2(s,6H);MS:m/z442(M+1)。
[3199] 实施例104：
[3200] 4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸[3201] 实施例104化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例103化合物水解1
而制得。产量：71%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.37(bs,1H),9.24(s,1H),8.59(s,1H),8.15(dd,1H),7.95(s,1H),7.57-7.5(dd,4H),7.28-7.21(dd,1H),7.18-7.13(m,1H),7.03(m,1H),2.92(m,2H),1.94(m,2H),1.17(s,6H);MS:m/z428(M+1)。
而制得。产量：71%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.37(bs,1H),9.24(s,1H),8.59(s,1H),8.15(dd,1H),7.95(s,1H),7.57-7.5(dd,4H),7.28-7.21(dd,1H),7.18-7.13(m,1H),7.03(m,1H),2.92(m,2H),1.94(m,2H),1.17(s,6H);MS:m/z428(M+1)。
[3202] 实施例104A：
[3203] 4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸钠[3204] 实施例104A化合物的制备与实施例90A化合物类似，通过使实施例104化合物与1
1N NaOH溶液反应而制得。产量：66%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.49(s,1H),10.40(s,1H),7.89(s,1H),7.87-7.83(m,1H),7.71-7.68(d,2H),7.54-7.51(d,2H),7.19-7.10(m,2H),7.04-7.02(m,1H),2.93(m,2H),1.90(m,2H),1.12(s,6H);MS:m/z428.1(M+1)。
1N NaOH溶液反应而制得。产量：66%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.49(s,1H),10.40(s,1H),7.89(s,1H),7.87-7.83(m,1H),7.71-7.68(d,2H),7.54-7.51(d,2H),7.19-7.10(m,2H),7.04-7.02(m,1H),2.93(m,2H),1.90(m,2H),1.12(s,6H);MS:m/z428.1(M+1)。
[3205] 实施例104B：
[3206] 4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸钾[3207] 实施例104B化合物的制备与实施例90A化合物类似，通过使实施例104化合物与1
1N KOH溶液反应而制得。产量：76%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.41(s,1H),11.23(s,1H),7.88(s,1H),7.79-7.77(d,2H),7.74-7.72(m,1H),7.53-7.51(d,2H),7.20-7.12(m,2H),
7.09-7.05(m,1H),2.94(m,2H),1.90(m,2H),1.10(s,6H);MS:m/z428.1(M+1)。
1N KOH溶液反应而制得。产量：76%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.41(s,1H),11.23(s,1H),7.88(s,1H),7.79-7.77(d,2H),7.74-7.72(m,1H),7.53-7.51(d,2H),7.20-7.12(m,2H),
7.09-7.05(m,1H),2.94(m,2H),1.90(m,2H),1.10(s,6H);MS:m/z428.1(M+1)。
[3208] 实施例105：
[3209] 4-（5-（4-（4-叔丁基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯[3210] 实施例105化合物的制备与实施例14化合物类似，通过使实施例86化合物与1
4-（叔丁基）苯酰氯反应而制得。产量：65%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.31(s,1H),8.0(s,1H),7.91-7.84(dd,4H),7.62-7.54(dd,4H),3.62(s,3H),2.91(m,2H),1.98(m,2H),1.3
2(s,9H),1.2(s,6H);MS:m/z465(M+1)。
4-（叔丁基）苯酰氯反应而制得。产量：65%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.31(s,1H),8.0(s,1H),7.91-7.84(dd,4H),7.62-7.54(dd,4H),3.62(s,3H),2.91(m,2H),1.98(m,2H),1.3
2(s,9H),1.2(s,6H);MS:m/z465(M+1)。
[3211] 实施例106：
[3212] 4-（5-（4-（4-叔丁基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸[3213] 实施例106化合物的制备与实施例15化合物类似，通过使实施例105化合物水解1
而制得。产量：36%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.31(bs,1H),10.31(s,1H),8.0(s,1H),7.91-7.84(dd,4H),7.63-7.54(dd,4H),2.93(m,2H),1.94(m,2H),1.32(s,9H),1.17(s,6H);
MS:m/z451(M+1)。
而制得。产量：36%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.31(bs,1H),10.31(s,1H),8.0(s,1H),7.91-7.84(dd,4H),7.63-7.54(dd,4H),2.93(m,2H),1.94(m,2H),1.32(s,9H),1.17(s,6H);
MS:m/z451(M+1)。
[3214] 实施例107：
[3215] 4-（5-（4-联苯基-4-基甲酰胺基苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯[3216] 实施例107化合物的制备与实施例14化合物类似，通过使实施例86化合物与1
4-苯基苯酰氯反应而制得。产量：31%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.43(s,1H),8.09(d,2H),8.0(s,1H),7.9-7.84(dd,4H),7.78(dd,2H),7.64(dd,2H),7.52(dd,2H),7.45(dd,1H),
3.63(s,3H),2.91(m,2H),1.98(m,2H),1.2(s,6H);MS:m/z485(M+1)。
4-苯基苯酰氯反应而制得。产量：31%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.43(s,1H),8.09(d,2H),8.0(s,1H),7.9-7.84(dd,4H),7.78(dd,2H),7.64(dd,2H),7.52(dd,2H),7.45(dd,1H),
3.63(s,3H),2.91(m,2H),1.98(m,2H),1.2(s,6H);MS:m/z485(M+1)。
[3217] 实施例108：
[3218] 4-（5-（4-联苯基-4-基甲酰胺基苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸
[3219] 实施例108化合物的制备与实施例15化合物类似，通过使实施例107化合物水解1
而制得。产量：95%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.67(s,1H),8.13(d,2H),7.96(s,1H),7.
91(d,2H),7.85(d,2H),7.77(dd,2H),7.61(d,2H),7.51(dd,2H),7.45(dd,1H),2.92(m,2H),1.82(m,2H),1.05(s,6H);MS:m/z471(M+1)。
而制得。产量：95%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.67(s,1H),8.13(d,2H),7.96(s,1H),7.
91(d,2H),7.85(d,2H),7.77(dd,2H),7.61(d,2H),7.51(dd,2H),7.45(dd,1H),2.92(m,2H),1.82(m,2H),1.05(s,6H);MS:m/z471(M+1)。
[3220] 实施例109：
[3221] 2,2-二甲基-4-（5-（4-（4-（恶唑-5-基）苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯
[3222] 向在甲苯(12mL)中的实施例86化合物(150mg)与甲基4-（恶唑-5-基)苯甲酸盐（酯）(120mg)的溶液中加入三甲基铝溶液（0.38mL，2M的甲苯溶液）。将混合物密封，并在80℃加热达4h。将反应混合物冷却至室温，加入水，且使用饱和碳酸钠水溶液来中和反应混合物。使用乙酸乙酯来萃取反应混合物，且使各层分离。使用盐水溶液来清洗有机层，使用无水硫酸钠进行干燥，蒸发掉溶剂，得到残余物，并使用柱层析法（硅胶，在石油醚中的乙酸乙酯）将其净化，从而得到固体。在石油醚中使用氯仿来使固体结晶，得到标题化合物。产
1
量：184mg(78%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.44(s,1H),8.5(s,1H),8.1(d,2H),8.0(s,1H),7.91-7.85(ddd,5H),7.64(d,2H),3.62(s,3H),2.92(m,2H),1.98(m,2H),1.2(s,6H);MS:m/z476(M+1)。
1
量：184mg(78%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.44(s,1H),8.5(s,1H),8.1(d,2H),8.0(s,1H),7.91-7.85(ddd,5H),7.64(d,2H),3.62(s,3H),2.92(m,2H),1.98(m,2H),1.2(s,6H);MS:m/z476(M+1)。
[3223] 实施例110：
[3224] 2,2-二甲基-4-（5-（4-（4-（恶唑-5-基）苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸
[3225] 实施例110化合物的制备与实施例15化合物类似，通过使实施例109化合物水解1
而制得。产量：75%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.69(s,1H),8.53(s,1H),8.14(d,2H),7.96(s,1H),7.89-7.58(ddd,5H),7.61(d,2H),2.91(m,2H),1.82(m,2H),1.05(s,6H);MS:m/z462(M+1)。
而制得。产量：75%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.69(s,1H),8.53(s,1H),8.14(d,2H),7.96(s,1H),7.89-7.58(ddd,5H),7.61(d,2H),2.91(m,2H),1.82(m,2H),1.05(s,6H);MS:m/z462(M+1)。
[3226] 实施例111：
[3227] 2,2-二甲基-4-（5-（4-（4-苯基噻唑e-2-甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯实施例111化合物的制备与实施例109化合物类似，通过使实施例86化合物与4-苯1
基-噻唑-2-羰基氯反应而制得。产量：55%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.75(s,1H),8.
52(s,1H),8.19(d,2H),8.03(s,1H),7.97(d,2H),7.68(d,2H),7.52(dd,2H),7.42(dd,1H),
3.62(s,3H),2.92(m,2H),1.98(m,2H),1.2(s,6H);MS:m/z492(M+1)。
基-噻唑-2-羰基氯反应而制得。产量：55%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.75(s,1H),8.
52(s,1H),8.19(d,2H),8.03(s,1H),7.97(d,2H),7.68(d,2H),7.52(dd,2H),7.42(dd,1H),
3.62(s,3H),2.92(m,2H),1.98(m,2H),1.2(s,6H);MS:m/z492(M+1)。
[3228] 实施例112：
[3229] 2,2-二甲基-4-（5-（4-（4-苯基噻唑-2-甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸[3230] 实施例112化合物的制备与实施例15化合物类似，通过使实施例111化合物水解1
而制得。产量：62%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.31(bs,1H),10.75(s,1H),8.52(s,1H),
8.47(s,1H),8.19(d,1H),8.0-7.94(dd,2H),7.68(d,1H),7.54-7.37(dd,4H),7.27(d,1H),
2.91(m,2H),1.95(m,2H),1.17(s,6H);MS:m/z478(M+1)。
而制得。产量：62%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.31(bs,1H),10.75(s,1H),8.52(s,1H),
8.47(s,1H),8.19(d,1H),8.0-7.94(dd,2H),7.68(d,1H),7.54-7.37(dd,4H),7.27(d,1H),
2.91(m,2H),1.95(m,2H),1.17(s,6H);MS:m/z478(M+1)。
[3231] 实施例113：
[3232] 2,2-二甲基-3-（5-（4-硝苯基）恶唑-2-基）丙酸甲酯
[3233] 将在三氯氧磷(21mL)中的实施例26化合物(4.2g)的溶液在106℃至108℃回流达6h。使反应混合物在冰中骤冷，使用碳酸钠来中和，并使用二氯甲烷来萃取。分离出有机层，使用无水硫酸钠进行干燥，且浓缩，从而获得残余物。使用柱层析法（硅胶，在石油醚中的30%乙酸乙酯）来净化残余物，从而获得固体，在石油醚中使用乙酸乙酯来使固体结晶，得1
到标题化合物。产量：56%;H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.31(d,2H),7.75(d,2H),7.45(s,1H),3.75(s,3H),3.16(s,2H),1.35(s,6H);MS:m/z305(M+1)。
到标题化合物。产量：56%;H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.31(d,2H),7.75(d,2H),7.45(s,1H),3.75(s,3H),3.16(s,2H),1.35(s,6H);MS:m/z305(M+1)。
[3234] 实施例114：
[3235] 3-（5-（4-氨苯基）恶唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸甲酯
[3236] 实施例114化合物的制备与实施例5化合物类似，通过还原实施例113化合物而1
制得。产量：78%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.29(d,2H),7.15(s,1H),6.61(d,2H),5.41(bs,2H),3.62(s,3H),2.99(s,2H),1.21(s,6H);MS:m/z275(M+1)。
制得。产量：78%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.29(d,2H),7.15(s,1H),6.61(d,2H),5.41(bs,2H),3.62(s,3H),2.99(s,2H),1.21(s,6H);MS:m/z275(M+1)。
[3237] 实施例115：
[3238] 3-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）恶唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸甲酯[3239] 实施例115化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例114化合物与1
1-氯-2-异氰酸基苯反应而制得。产量：64%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.58(s,1H),8.3
5(s,1H),8.17(dd,1H),7.56(dd,4H),7.48(dd,1H),7.42(s,1H)7.31(m,1H),7.04(m,1H),3.64(s,3H),3.05(s,2H),1.24(s,6H);MS:m/z428(M+1)。
1-氯-2-异氰酸基苯反应而制得。产量：64%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.58(s,1H),8.3
5(s,1H),8.17(dd,1H),7.56(dd,4H),7.48(dd,1H),7.42(s,1H)7.31(m,1H),7.04(m,1H),3.64(s,3H),3.05(s,2H),1.24(s,6H);MS:m/z428(M+1)。
[3240] 实施例116：
[3241] 3-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）恶唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸[3242] 实施例116化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例115化合物水解1
而制得。产量：86%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.41(bs,1H),9.6(s,1H),8.35(s,1H),8.
17(dd,1H),7.57(dd,4H),7.48(dd,1H),7.42(s,1H),7.31(m,1H),7.04(m,1H),3.01(s,2H),1.21(s,6H);MS:m/z414(M+1)。
而制得。产量：86%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.41(bs,1H),9.6(s,1H),8.35(s,1H),8.
17(dd,1H),7.57(dd,4H),7.48(dd,1H),7.42(s,1H),7.31(m,1H),7.04(m,1H),3.01(s,2H),1.21(s,6H);MS:m/z414(M+1)。
[3243] 实施例117：
[3244] 2,2-二甲基-3-（5-（4-（3-（4-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）恶唑-2-基）丙酸甲酯
[3245] 实施例117化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例114化合物与1
1-异氰酸基-4-（三氟甲基）苯反应而制得。产量：89%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.14(s,1H),8.99(s,1H),7.66(dd,4H),7.56(dd,4H),7.42(s,1H),3.64(s,3H),3.05(s,2H),1.2
3(s,6H);MS:m/z462(M+1)。
1-异氰酸基-4-（三氟甲基）苯反应而制得。产量：89%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.14(s,1H),8.99(s,1H),7.66(dd,4H),7.56(dd,4H),7.42(s,1H),3.64(s,3H),3.05(s,2H),1.2
3(s,6H);MS:m/z462(M+1)。
[3246] 实施例118：
[3247] 2,2-二甲基-3-（5-（4-（3-（4-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）恶唑-2-基）丙酸
[3248] 实施例118化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例117化合物水解1
而制得。产量：94%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.39(bs,1H),9.44(s,1H),9.27(s,1H),7.66(dd,4H),7.6(dd,4H),7.41(s,1H),3.01(s,2H),1.21(s,6H);MS:m/z448(M+1)。
而制得。产量：94%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.39(bs,1H),9.44(s,1H),9.27(s,1H),7.66(dd,4H),7.6(dd,4H),7.41(s,1H),3.01(s,2H),1.21(s,6H);MS:m/z448(M+1)。
[3249] 实施例119：
[3250] 3-（5-（4-（3-（4-氟苯基）脲基）苯基）恶唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸甲酯[3251] 实施例119化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例114化合物与1
1-异氰酸基-4氟苯反应而制得。产量：68%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.85(s,1H),8.74(s,1H),7.54(dd,4H),7.46(d,2H),7.4(s,1H),7.12(d,2H),3.64(s,3H),3.04(s,2H),1.23(s,6H);MS:m/z412(M+1)。
1-异氰酸基-4氟苯反应而制得。产量：68%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.85(s,1H),8.74(s,1H),7.54(dd,4H),7.46(d,2H),7.4(s,1H),7.12(d,2H),3.64(s,3H),3.04(s,2H),1.23(s,6H);MS:m/z412(M+1)。
[3252] 实施例120：
[3253] 3-（5-（4-（3-（4-氟苯基）脲基）苯基）恶唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸[3254] 实施例120化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例119化合物水1
解而制得。产量：77%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.41(bs,1H),8.87(s,1H),8.77(s,
1H),7.54(dd,4H),7.46(d,2H),7.4(s,1H),7.12(d,2H),3.0(s,2H),1.21(s,6H);MS:m/z398(M+1)。
解而制得。产量：77%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.41(bs,1H),8.87(s,1H),8.77(s,
1H),7.54(dd,4H),7.46(d,2H),7.4(s,1H),7.12(d,2H),3.0(s,2H),1.21(s,6H);MS:m/z398(M+1)。
[3255] 实施例121：
[3256] 3-（5-（4-（3-（4-甲氧苯基）脲基）苯基）恶唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸甲酯[3257] 实施例121化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例114化合物与1
1-异氰酸基-4-甲氧基苯反应而制得。产量：64%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.76(s,1H),8.51(s,1H),7.53(dd,4H),7.39(s,1H),7.37(d,2H),6.88(d,2H),3.71(s,3H),3.63(s,3H),3.04(s,2H),1.23(s,6H);MS:m/z424(M+1)。
1-异氰酸基-4-甲氧基苯反应而制得。产量：64%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.76(s,1H),8.51(s,1H),7.53(dd,4H),7.39(s,1H),7.37(d,2H),6.88(d,2H),3.71(s,3H),3.63(s,3H),3.04(s,2H),1.23(s,6H);MS:m/z424(M+1)。
[3258] 实施例122：
[3259] 3-（5-（4-（3-（4-甲氧苯基）脲基）苯基）恶唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸[3260] 实施例122化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例121化合物水解1
而制得。产量：93%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.37(bs,1H),8.88(s,1H),8.62(s,1H),7.54(dd,4H),7.39(s,1H),7.37(d,2H),6.88(d,2H),3.71(s,3H),3.0(s,2H),1.21(s,6H);MS:m/z410(M+1)。
而制得。产量：93%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.37(bs,1H),8.88(s,1H),8.62(s,1H),7.54(dd,4H),7.39(s,1H),7.37(d,2H),6.88(d,2H),3.71(s,3H),3.0(s,2H),1.21(s,6H);MS:m/z410(M+1)。
[3261] 实施例123：
[3262] 3-（5-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）恶唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸甲酯
[3263] 实施例123化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例114化合物与1
4-氯-1-异氰酸基-2-苯氧基苯反应而制得。产量：81%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.52(s,1H),8.71(s,1H),8.39(d,1H),7.58-7.54(dd,4H),7.44(dd,2H),7.41(s,1H),7.2(t,1H),7.1(dd,2H),7.02-6.98(dd,1H),6.85-6.82(dd,1H),3.63(s,3H),3.04(s,2H),1.23(s,6H);MS:m/z520(M+1)。
4-氯-1-异氰酸基-2-苯氧基苯反应而制得。产量：81%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.52(s,1H),8.71(s,1H),8.39(d,1H),7.58-7.54(dd,4H),7.44(dd,2H),7.41(s,1H),7.2(t,1H),7.1(dd,2H),7.02-6.98(dd,1H),6.85-6.82(dd,1H),3.63(s,3H),3.04(s,2H),1.23(s,6H);MS:m/z520(M+1)。
[3264] 实施例124：
[3265] 3-（5-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）恶唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸
[3266] 实施例124化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例123化合物水解1
而制得。产量：86%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.56(s,1H),8.72(s,1H),8.39(d,1H),7.5
9-7.51(dd,4H),7.44(dd,2H),7.42(s,1H),7.19(t,1H),7.1(dd,2H),7.02-6.98(dd,1H),6.85-6.82(dd,1H),3.0(s,2H),1.21(s,6H);MS:m/z506(M+1)。
而制得。产量：86%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.56(s,1H),8.72(s,1H),8.39(d,1H),7.5
9-7.51(dd,4H),7.44(dd,2H),7.42(s,1H),7.19(t,1H),7.1(dd,2H),7.02-6.98(dd,1H),6.85-6.82(dd,1H),3.0(s,2H),1.21(s,6H);MS:m/z506(M+1)。
[3267] 实施例125：
[3268] 3-（5-（4-（4-叔丁基苯甲酰胺基）苯基）恶唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸甲酯[3269] 实施例125化合物的制备与实施例14化合物类似，通过使实施例114化合物与1
4-（叔丁基）苯酰氯反应而制得。产量：94%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.34(s,1H),8.0
1-7.96(dd,4H),7.92-7.88(dd,4H),7.47(s,1H),3.64(s,3H),3.05(s,2H),1.32(s,9H),1.
24(s,6H);MS:m/z435(M+1)。
4-（叔丁基）苯酰氯反应而制得。产量：94%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.34(s,1H),8.0
1-7.96(dd,4H),7.92-7.88(dd,4H),7.47(s,1H),3.64(s,3H),3.05(s,2H),1.32(s,9H),1.
24(s,6H);MS:m/z435(M+1)。
[3270] 实施例126：
[3271] 3-（5-（4-（4-叔丁基苯甲酰胺基）苯基）恶唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸[3272] 实施例126化合物的制备与实施例15化合物类似，通过使实施例125化合物水解1
而制得。产量：85%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.43(bs,1H),10.32(s,1H),7.91-7.87(dd,4H),7.65(d,2H),7.57(d,2H),7.47(s,1H),3.02(s,2H),1.32(s,9H),1.22(s,6H);MS:m/z437(M+1)。
而制得。产量：85%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.43(bs,1H),10.32(s,1H),7.91-7.87(dd,4H),7.65(d,2H),7.57(d,2H),7.47(s,1H),3.02(s,2H),1.32(s,9H),1.22(s,6H);MS:m/z437(M+1)。
[3273] 实施例127：
[3274] 3-（5-（4-联苯基-4-基甲酰胺基苯基）恶唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸甲酯[3275] 实施例127化合物的制备与实施例14化合物类似，通过使实施例114化合物与1
4-苯基苯酰氯反应而制得。产量：91%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.45(s,1H),8.09(d,2H),7.97-7.91(dd,2H),7.86(dd,2H),7.78(dd,2H),7.65(dd,2H),7.52（d,d,2H),7.48(s,1H),7.43(dd,1H),3.74(s,3H),3.06(s,2H),1.25(s,6H);MS:m/z455(M+1)。
4-苯基苯酰氯反应而制得。产量：91%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.45(s,1H),8.09(d,2H),7.97-7.91(dd,2H),7.86(dd,2H),7.78(dd,2H),7.65(dd,2H),7.52（d,d,2H),7.48(s,1H),7.43(dd,1H),3.74(s,3H),3.06(s,2H),1.25(s,6H);MS:m/z455(M+1)。
[3276] 实施例128：
[3277] 3-（5-（4-联苯基-4-基甲酰胺基苯基）恶唑-2-基）-2,2-二甲基丙酸
[3278] 实施例128化合物的制备与实施例15化合物类似，通过使实施例127化合物水解1
而制得。产量：88%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.41(bs,1H),10.45(s,1H),8.07(d,2H),
7.94(d,2H),7.87(dd,2H),7.78(d,2H),7.67(d,2H),7.52(dd,2H),7.48(s,1H),7.43(dd,1H),3.03(s,2H),1.22(s,6H);MS:m/z441(M+1)。
而制得。产量：88%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.41(bs,1H),10.45(s,1H),8.07(d,2H),
7.94(d,2H),7.87(dd,2H),7.78(d,2H),7.67(d,2H),7.52(dd,2H),7.48(s,1H),7.43(dd,1H),3.03(s,2H),1.22(s,6H);MS:m/z441(M+1)。
[3279] 实施例129：
[3280] 反式-4-（甲氧基羰基)环己烷羧酸
[3281] 根据在Journal of Medicinal Chemistry,Eng,2004,47,9,2318-25中描述的步骤来制备实施例129化合物。
[3282] 将二甲基反式-1,4-环己烷二羧酸甲酯(1g)溶解在甲醇(12mL)中，且加热至回流达10-15min。逐滴加入在甲醇(5mL)中的KOH(0.329g)，且将反应混合物在回流下搅拌达5h。将反应混合物冷却至室温，并浓缩至干。加入水，且加入稀盐酸溶液，直至固体析出。1
过滤固体，且水洗。干燥固体，得到标题化合物。产量：0.550g(58%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.07(bs,1H),3.58(s,3H),2.30(m,1H),2.16(m,1H),1.9(m,4H),1.37(m,4H);MS:m/z185(M-1)。
过滤固体，且水洗。干燥固体，得到标题化合物。产量：0.550g(58%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.07(bs,1H),3.58(s,3H),2.30(m,1H),2.16(m,1H),1.9(m,4H),1.37(m,4H);MS:m/z185(M-1)。
[3283] 实施例130：
[3284] 4-（2-（4-硝苯基）-2-氨甲酰氧乙基）环己烷羧酸甲酯
[3285] 向在DMF(120mL)中的实施例129化合物(15g)中加入实施例2化合物(20.95g)、BOP试剂（39g)和三乙胺(22.4mL)，且将反应混合物在60℃搅拌达16h。将反应混合物冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，且搅拌反应混合物。分离出有机层，且使用稀盐酸、碳酸氢钠溶液和水对其进行清洗。除去有机溶剂，得到残余物，并使用柱层析法（硅胶，在氯仿中的1
EtOAc）将其净化，得到标题化合物。产量：12g(42%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.36(d,2H),8.22(t,1H),8.20(d,2H),4.61(d,2H),3.59(s,3H),2.28(m,2H),1.94(m,2H),1.80(m,2H),1.40(m,4H);MS:m/z349(M+1),371(M+Na)。
EtOAc）将其净化，得到标题化合物。产量：12g(42%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.36(d,2H),8.22(t,1H),8.20(d,2H),4.61(d,2H),3.59(s,3H),2.28(m,2H),1.94(m,2H),1.80(m,2H),1.40(m,4H);MS:m/z349(M+1),371(M+Na)。
[3286] 实施例131：
[3287] 4-（5-（4-硝苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯
[3288] 实施例131化合物的制备与实施例4化合物类似，通过使实施例130化合物与1
Lawesson试剂在60℃反应约5h而制得。产量：52%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.35(s,1H),8.28(d,2H),7.93(d,2H),3.61(s,3H),3.10(m,1H),2.45(m,1H),2.18(m,2H),2.04(m,2H),1.61(m,4H);MS:m/z347.1(M+1)。
Lawesson试剂在60℃反应约5h而制得。产量：52%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.35(s,1H),8.28(d,2H),7.93(d,2H),3.61(s,3H),3.10(m,1H),2.45(m,1H),2.18(m,2H),2.04(m,2H),1.61(m,4H);MS:m/z347.1(M+1)。
[3289] 实施例132：
[3290] 4-（5-（4-氨苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯
[3291] 实施例132化合物的制备与实施例5化合物类似，通过还原实施例131化合物而1
制得。产量：71%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.73(s,1H),7.27(d,2H),6.59(d,2H),5.37(s,2H),3.61(s,3H),2.96(m,1H),2.43(m,1H),2.13(m,2H),2.01(m,2H),1.55(m,4H);MS:m/z317.1(M+1)。
制得。产量：71%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.73(s,1H),7.27(d,2H),6.59(d,2H),5.37(s,2H),3.61(s,3H),2.96(m,1H),2.43(m,1H),2.13(m,2H),2.01(m,2H),1.55(m,4H);MS:m/z317.1(M+1)。
[3292] 实施例133：
[3293] 4-（5-（4-（3-（3-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯[3294] 实施例133化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例132化合物与1-异氰酸基-3-（三氟甲基）苯反应而制得。除去溶剂，得到固体，使用在石油醚中的丙酮来使固体结晶，得到标题化合物。
[3295] 产量：87%;1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.09(s,1H),8.97(s,1H),8.01(s,1H),7.96(s,1H),7.60(m,6H),7.33(d,1H),3.61(s,3H),2.97(m,1H),2.41(m,1H),2.16(m,2H),2.0
3(m,2H),1.58(m,4H);MS:m/z504.1(M+1)。
3(m,2H),1.58(m,4H);MS:m/z504.1(M+1)。
[3296] 实施例134：
[3297] 4-（5-（4-（3-（3-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸[3298] 实施例134化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例133化合物水解1
而制得。使用丙酮和石油醚来使所得粗品结晶，得到标题化合物产量：64%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.10(s,1H),8.98(s,1H),8.01(s,1H),7.95(s,1H),7.57(m,6H),7.33(d,1H),
2.95(m,1H),2.22(m,1H),2.15(m,2H),2.02(m,2H),1.56(m,4H);MS:m/z490.2(M+1)。
而制得。使用丙酮和石油醚来使所得粗品结晶，得到标题化合物产量：64%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.10(s,1H),8.98(s,1H),8.01(s,1H),7.95(s,1H),7.57(m,6H),7.33(d,1H),
2.95(m,1H),2.22(m,1H),2.15(m,2H),2.02(m,2H),1.56(m,4H);MS:m/z490.2(M+1)。
[3299] 实施例135：
[3300] 4-（5-（4-（3-对甲苯基脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯
[3301] 实施例135化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例134化合物与1
1-异氰酸基-4-甲基苯反应而制得。产量：42%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.78(s,1H),8.58(s,1H),7.94(s,1H),7.55(m,4H),7.35(d,2H),7.10(d,2H),3.61(s,3H),2.97(m,1H),2.42(m,1H),2.24(s,3H),2.16(m,2H),2.03(m,2H),1.58(m,4H);MS:m/z448(M-1)。
1-异氰酸基-4-甲基苯反应而制得。产量：42%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.78(s,1H),8.58(s,1H),7.94(s,1H),7.55(m,4H),7.35(d,2H),7.10(d,2H),3.61(s,3H),2.97(m,1H),2.42(m,1H),2.24(s,3H),2.16(m,2H),2.03(m,2H),1.58(m,4H);MS:m/z448(M-1)。
[3302] 实施例136：
[3303] 4-（5-（4-（3-对甲苯基脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸
[3304] 实施例136化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例135化合物水解1
而制得。产量：21%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.01(s,1H),8.80(s,1H),7.96(s,1H),7.5
2(m,4H),7.35(d,2H),7.10(d,2H),2.96(m,1H),2.39(m,1H),2.24(s,3H),2.12(m,2H),2.0
3(m,2H),1.61(m,4H);MS:m/z436(M+1)。
而制得。产量：21%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.01(s,1H),8.80(s,1H),7.96(s,1H),7.5
2(m,4H),7.35(d,2H),7.10(d,2H),2.96(m,1H),2.39(m,1H),2.24(s,3H),2.12(m,2H),2.0
3(m,2H),1.61(m,4H);MS:m/z436(M+1)。
[3305] 实施例137：
[3306] 4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯[3307] 实施例137化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例132化合物与1
1-异氰酸基-2,4-二氟苯反应而制得。产量：41%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.16(s,1H),8.53(s,1H),8.12(m,1H),7.95(s,1H),7.55(m,4H),7.35(t,1H),7.08(t,1H),3.61(s,
3H),2.99(m,1H),2.42(m,1H),2.15(m,2H),2.03(m,2H),1.58(m,4H);MS:m/z472(M+1);m/z470(M-1)。
1-异氰酸基-2,4-二氟苯反应而制得。产量：41%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.16(s,1H),8.53(s,1H),8.12(m,1H),7.95(s,1H),7.55(m,4H),7.35(t,1H),7.08(t,1H),3.61(s,
3H),2.99(m,1H),2.42(m,1H),2.15(m,2H),2.03(m,2H),1.58(m,4H);MS:m/z472(M+1);m/z470(M-1)。
[3308] 实施例138：
[3309] 4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸[3310] 实施例138化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例137化合物水解1
而制得。产量：70%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.13(s,1H),9.21(s,1H),8.55(s,1H),8.
12(m,1H),7.96(s,1H),7.57(m,4H),7.36(t,1H),7.09(t,1H),2.98(m,1H),2.28(m,1H),2.
16(m,2H),2.03(m,2H),1.61(m,4H);MS:m/z458(M+1)。
而制得。产量：70%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.13(s,1H),9.21(s,1H),8.55(s,1H),8.
12(m,1H),7.96(s,1H),7.57(m,4H),7.36(t,1H),7.09(t,1H),2.98(m,1H),2.28(m,1H),2.
16(m,2H),2.03(m,2H),1.61(m,4H);MS:m/z458(M+1)。
[3311] 实施例139：
[3312] 4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯[3313] 实施例139化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例132化合物与1
1-异氰酸基-2-氟苯反应而制得。产量：62%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.22(s,1H),
8.57(s,1H),8.17(t,1H),7.958(s,1H),7.57(m,4H),7.27(t,1H),7.17(t,1H),7.05(t,1H),3.61(s,3H),2.99(m,1H),2.42(m,1H),2.16(m,2H),2.03(m,2H),1.58(m,4H);MS:m/z454(M+1);m/z452(M-1)。
1-异氰酸基-2-氟苯反应而制得。产量：62%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.22(s,1H),
8.57(s,1H),8.17(t,1H),7.958(s,1H),7.57(m,4H),7.27(t,1H),7.17(t,1H),7.05(t,1H),3.61(s,3H),2.99(m,1H),2.42(m,1H),2.16(m,2H),2.03(m,2H),1.58(m,4H);MS:m/z454(M+1);m/z452(M-1)。
[3314] 实施例140：
[3315] 4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸
[3316] 实施例140化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例139化合物水解而制得。产量：90%;1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.08(s,1H),9.25(s,1H),8.60(s,1H),8.18(t,1H),7.96(s,1H),7.57(m,4H),7.28(t,1H),7.17(t,1H),7.05(t,1H),2.98(m,1H),2.
32(m,1H),2.16(m,2H),2.08(m,2H),1.61(m,4H);MS:m/z439(M-1)。
32(m,1H),2.16(m,2H),2.08(m,2H),1.61(m,4H);MS:m/z439(M-1)。
[3317] 实施例141：
[3318] 4-（5-（4-（3-环己基脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯
[3319] 实施例141化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例132化合物与1
1-异氰酸基环己烷反应而制得。产量：80%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.45(s,1H),7.90(s,1H),7.48(m,4H),6.12(d,1H),3.61(s,3H),3.48(m,1H),2.98(m,1H),2.40(m,1H),2.15(m,2H),2.08(m,2H),1.82(m,2H),1.65(m,2H),1.57(m,4H),1.36(m,2H),1.33(m,4H);MS:m/z442(M+1);m/z440(M-1)。
1-异氰酸基环己烷反应而制得。产量：80%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.45(s,1H),7.90(s,1H),7.48(m,4H),6.12(d,1H),3.61(s,3H),3.48(m,1H),2.98(m,1H),2.40(m,1H),2.15(m,2H),2.08(m,2H),1.82(m,2H),1.65(m,2H),1.57(m,4H),1.36(m,2H),1.33(m,4H);MS:m/z442(M+1);m/z440(M-1)。
[3320] 实施例142：
[3321] 4-（5-（4-（3-环己基脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸
[3322] 实施例142化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例141化合物水解1
而制得。产量：70%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.00(s,1H),8.50(s,1H),7.90(s,1H),7.
48(m,4H),6.16(d,1H),3.48(m,1H),2.98(m,1H),2.27(m,1H),2.07(m,2H),2.00(m,2H),1.
78(m,2H),1.67(m,2H),1.56(m,5H),1.25(m,1H),1.22(m,4H);MS:m/z428(M+1)。
而制得。产量：70%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.00(s,1H),8.50(s,1H),7.90(s,1H),7.
48(m,4H),6.16(d,1H),3.48(m,1H),2.98(m,1H),2.27(m,1H),2.07(m,2H),2.00(m,2H),1.
78(m,2H),1.67(m,2H),1.56(m,5H),1.25(m,1H),1.22(m,4H);MS:m/z428(M+1)。
[3323] 实施例143：
[3324] 4-（5-（4-（3-（3-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯[3325] 实施例143化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例132化合物与1
3-氯-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：45%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.35(s,1H),8.3
2(s,1H),7.76(s,1H),7.56(s,1H),7.50(d,2H),7.41(d,2H),7.30(s,1H),7.20(t,1H),6.9
6(d,1H),3.72(s,3H),3.04(m,1H),2.29(m,2H),2.14(m,2H),1.68(m,4H),1.26(m,1H);MS:
m/z470(M+1);m/z468(M-1)。
3-氯-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：45%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.35(s,1H),8.3
2(s,1H),7.76(s,1H),7.56(s,1H),7.50(d,2H),7.41(d,2H),7.30(s,1H),7.20(t,1H),6.9
6(d,1H),3.72(s,3H),3.04(m,1H),2.29(m,2H),2.14(m,2H),1.68(m,4H),1.26(m,1H);MS:
m/z470(M+1);m/z468(M-1)。
[3326] 实施例144：
[3327] 4-（5-（4-（3-（3-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸
[3328] 实施例144化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例143化合物水解1
而制得。产量：43%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.06(s,1H),9.04(s,1H),7.96(s,1H),7.7
1(s,1H),7.57(d,4H),7.31(m,2H),7.04(m,1H),2.99(m,1H),2.28(m,1H),2.16(m,2H),2.0
3(m,2H),1.57(m,4H);MS:m/z456(M+1);m/z454(M-1)。
而制得。产量：43%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.06(s,1H),9.04(s,1H),7.96(s,1H),7.7
1(s,1H),7.57(d,4H),7.31(m,2H),7.04(m,1H),2.99(m,1H),2.28(m,1H),2.16(m,2H),2.0
3(m,2H),1.57(m,4H);MS:m/z456(M+1);m/z454(M-1)。
[3329] 实施例145：
[3330] 4-（5-（4-（3-（4-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯[3331] 实施例145化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例132化合物1
与4-氯-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：64%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.19(s,1H),8.16(s,1H),7.72(s,1H),7.50(s,1H),7.46(d,2H),7.40(d,2H),7.28(s,1H),7.23(d,
2H),3.67(s,3H),2.96(m,1H),2.37(m,1H),2.27(m,2H),2.12(m,2H),1.67(m,4H);MS:m/z470(M+1);m/z468(M-1)。
与4-氯-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：64%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.19(s,1H),8.16(s,1H),7.72(s,1H),7.50(s,1H),7.46(d,2H),7.40(d,2H),7.28(s,1H),7.23(d,
2H),3.67(s,3H),2.96(m,1H),2.37(m,1H),2.27(m,2H),2.12(m,2H),1.67(m,4H);MS:m/z470(M+1);m/z468(M-1)。
[3332] 实施例146：
[3333] 4-（5-（4-（3-（4-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸
[3334] 实施例146化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例145化合物水解1
而制得。产量：90%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.68(s,1H),7.66(s,1H),7.96(s,1H),7.5
3(m,5H),7.48(s,1H),7.34(s,1H),7.31(s,1H),2.99(m,1H),2.29(m,1H),2.16(m,2H),2.0
3(m,2H),1.57(m,4H);MS:m/z456(M+1);m/z454(M-1)。
而制得。产量：90%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.68(s,1H),7.66(s,1H),7.96(s,1H),7.5
3(m,5H),7.48(s,1H),7.34(s,1H),7.31(s,1H),2.99(m,1H),2.29(m,1H),2.16(m,2H),2.0
3(m,2H),1.57(m,4H);MS:m/z456(M+1);m/z454(M-1)。
[3335] 实施例147：
[3336] 4-（5-（4-（3-（2-氯-4-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯
[3337] 实施例147化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例132化合物与1
2-氯-1-异氰酸基-4-（三氟甲基）苯反应而制得。产量：59%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.29(s,1H),8.45(d,1H),8.25(s,1H),7.76(s,1H),7.69(s,1H),7.66(d,2H),7.95(t,
3H),3.64(s,3H),3.04(m,1H),2.36(m,1H),2.27(m,2H),2.17(m,2H),1.65(m,4H);MS:m/z538(M+1);m/z536(M-1)。
2-氯-1-异氰酸基-4-（三氟甲基）苯反应而制得。产量：59%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.29(s,1H),8.45(d,1H),8.25(s,1H),7.76(s,1H),7.69(s,1H),7.66(d,2H),7.95(t,
3H),3.64(s,3H),3.04(m,1H),2.36(m,1H),2.27(m,2H),2.17(m,2H),1.65(m,4H);MS:m/z538(M+1);m/z536(M-1)。
[3338] 实施例148：
[3339] 4-（5-（4-（3-（2-氯-4-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基甲酸
[3340] 实施例148化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例147化合物水解1
而制得。产量：83%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.12(s,1H),9.77(s,1H),8.66(s,1H),8.
49(d,1H),7.98(s,1H),7.88(s,1H),7.71(d,1H),7.60(m,4H),3.00(m,1H),2.28(m,1H),2.
16(m,2H),2.03(m,2H),1.61(m,4H);MS:m/z524(M+1)。
而制得。产量：83%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.12(s,1H),9.77(s,1H),8.66(s,1H),8.
49(d,1H),7.98(s,1H),7.88(s,1H),7.71(d,1H),7.60(m,4H),3.00(m,1H),2.28(m,1H),2.
16(m,2H),2.03(m,2H),1.61(m,4H);MS:m/z524(M+1)。
[3341] 实施例149：
[3342] 4-（5-（4-（3-（2-氯-5-甲苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯[3343] 实施例149化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例132化合物与1
2-氯-1-异氰酸基-5-甲基苯反应而制得。产量：71%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.14(s,1H),8.08(s,1H),7.92(s,1H),7.79(s,1H),7.54(d,2H),7.41(d,2H),7.18(d,1H),6.75(d,1H),3.65(s,3H),3.12(m,1H),2.85(m,1H),2.66(m,2H),2.29(s,3H),2.14(m,2H),1.61(m,4H);MS:m/z484(M+1);m/z482(M-1)。
2-氯-1-异氰酸基-5-甲基苯反应而制得。产量：71%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.14(s,1H),8.08(s,1H),7.92(s,1H),7.79(s,1H),7.54(d,2H),7.41(d,2H),7.18(d,1H),6.75(d,1H),3.65(s,3H),3.12(m,1H),2.85(m,1H),2.66(m,2H),2.29(s,3H),2.14(m,2H),1.61(m,4H);MS:m/z484(M+1);m/z482(M-1)。
[3344] 实施例150：
[3345] 4-（5-（4-（3-（2-氯-5-甲苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸[3346] 实施例150化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例149化合物水解1
而制得。产量：63%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.72(s,1H),8.34(s,1H),8.00(s,1H),7.9
8(s,1H),7.58(m,4H),7.34(d,1H),6.88(dd,1H),2.99(m,1H),2.29(bs,4H),2.21(m,2H),2.13(m,2H),1.50(m,4H);MS:m/z470(M+1);m/z468(M-1)。
而制得。产量：63%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.72(s,1H),8.34(s,1H),8.00(s,1H),7.9
8(s,1H),7.58(m,4H),7.34(d,1H),6.88(dd,1H),2.99(m,1H),2.29(bs,4H),2.21(m,2H),2.13(m,2H),1.50(m,4H);MS:m/z470(M+1);m/z468(M-1)。
[3347] 实施例151：
[3348] 4-（5-（4-（3-（3-氯-2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯[3349] 实施例151化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例132化合物与1
3-氯-1-异氰酸基-2-氟苯反应而制得。产量：63%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.27(s,1H),8.74(s,1H),8.12(m,1H),7.96(s,1H),7.58(m,4H),7.19(d,2H),3.61(s,3H),3.01(m,1H),2.40(m,1H),2.16(m,2H),2.03(m,2H),1.58(m,4H);MS:m/z488(M+1)。
3-氯-1-异氰酸基-2-氟苯反应而制得。产量：63%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.27(s,1H),8.74(s,1H),8.12(m,1H),7.96(s,1H),7.58(m,4H),7.19(d,2H),3.61(s,3H),3.01(m,1H),2.40(m,1H),2.16(m,2H),2.03(m,2H),1.58(m,4H);MS:m/z488(M+1)。
[3350] 实施例152：
[3351] 4-（5-（4-（3-（3-氯-2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸[3352] 实施例152化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例151化合物水解1
而制得。产量：80%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.58(s,1H),8.91(s,1H),8.14(m,1H),7.9
8(s,1H),7.58(m,4H),7.18(d,2H),2.97(m,1H),2.28(m,1H),2.16(m,2H),2.03(m,2H),1.5
7(m,4H);MS:m/z474.1(M+1);m/z472.1(M-1)。
而制得。产量：80%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.58(s,1H),8.91(s,1H),8.14(m,1H),7.9
8(s,1H),7.58(m,4H),7.18(d,2H),2.97(m,1H),2.28(m,1H),2.16(m,2H),2.03(m,2H),1.5
7(m,4H);MS:m/z474.1(M+1);m/z472.1(M-1)。
[3353] 实施例153：
[3354] 4-（5-（4-（3-（4-甲氧基-2-甲苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯
[3355] 实施例153化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例132化合物与1
1-异氰酸基-4-甲氧基-2-甲基苯反应而制得。产量：66%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):
δ8.99(s,1H),7.94(s,1H),7.82(s,1H),7.54(s,1H),7.51(s,4H),6.79(m,2H),3.72(s,
3H),3.61(m,3H),3.00(m,1H),2.40(m,1H),2.15(m,2H),2.00(m,2H),1.55(m,4H);MS:m/z480(M+1);m/z478(M-1)。
1-异氰酸基-4-甲氧基-2-甲基苯反应而制得。产量：66%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):
δ8.99(s,1H),7.94(s,1H),7.82(s,1H),7.54(s,1H),7.51(s,4H),6.79(m,2H),3.72(s,
3H),3.61(m,3H),3.00(m,1H),2.40(m,1H),2.15(m,2H),2.00(m,2H),1.55(m,4H);MS:m/z480(M+1);m/z478(M-1)。
[3356] 实施例154：
[3357] 4-（5-（4-（3-（4-甲氧基-2-甲苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸[3358] 实施例154化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例153化合物水解1
而制得。产量：42%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.12(s,1H),7.94(s,1H),7.91(s,1H),7.5
5(s,1H),7.52(s,4H),6.78(s,1H),6.75(d,1H),3.72(s,3H),2.96(s,1H),2.28(m,1H),2.2
2(s,3H),2.15(m,2H),2.03(m,2H),1.57(m,4H);MS:m/z466.2(M+1);m/z474.1(M-1)。
而制得。产量：42%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.12(s,1H),7.94(s,1H),7.91(s,1H),7.5
5(s,1H),7.52(s,4H),6.78(s,1H),6.75(d,1H),3.72(s,3H),2.96(s,1H),2.28(m,1H),2.2
2(s,3H),2.15(m,2H),2.03(m,2H),1.57(m,4H);MS:m/z466.2(M+1);m/z474.1(M-1)。
[3359] 实施例155：
[3360] 4-（5-（4-（3-苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯
[3361] 实施例155化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例132化合物与1
5-异氰酸基-苯并[1,3]二氧杂环戊烯反应而制得。产量：66%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.76(s,1H),8.59(s,1H),7.94(s,1H),7.52(m,4H),7.20(s,1H),6.82(m,2H),5.97(s,2H),3.62(s,3H),3.00(m,1H),2.50(m,1H),2.20(m,2H),2.00(m,2H),1.55(m,4H);MS:m/z480(M+1);m/z478(M-1)。
5-异氰酸基-苯并[1,3]二氧杂环戊烯反应而制得。产量：66%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.76(s,1H),8.59(s,1H),7.94(s,1H),7.52(m,4H),7.20(s,1H),6.82(m,2H),5.97(s,2H),3.62(s,3H),3.00(m,1H),2.50(m,1H),2.20(m,2H),2.00(m,2H),1.55(m,4H);MS:m/z480(M+1);m/z478(M-1)。
[3362] 实施例156：
[3363] 4-（5-（4-（3-苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸
[3364] 实施例156化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例155化合物水解1
而制得。产量：83%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.32(s,1H),9.15(s,1H),7.96(s,1H),7.5
5(m,4H),7.22(d,1H),6.84(d,2H),6.78(dd,1H),5.97(s,2H),2.99(m,1H),2.28(m,1H),2.
16(m,2H),2.12(m,2H),1.57(m,4H);MS:m/z466(M+1);m/z463(M-1)。
而制得。产量：83%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.32(s,1H),9.15(s,1H),7.96(s,1H),7.5
5(m,4H),7.22(d,1H),6.84(d,2H),6.78(dd,1H),5.97(s,2H),2.99(m,1H),2.28(m,1H),2.
16(m,2H),2.12(m,2H),1.57(m,4H);MS:m/z466(M+1);m/z463(M-1)。
[3365] 实施例157：
[3366] 4-（5-（4-（3-（2-氯-6-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯
[3367] 实施例157化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例132化合物与1
2-氯-1-异氰酸基-6-（三氟甲基）苯反应而制得。产量：59%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.12(s,1H),8.22(s,1H),7.95(s,1H),7.91(d,1H),7.78(d,1H),7.58(m,5H),3.61(s,
3H),2.97(m,1H),2.38(m,1H),2.16(m,2H),2.03(m,2H),1.58(m,4H);MS:m/z538(M+1);m/z536(M-1)。
2-氯-1-异氰酸基-6-（三氟甲基）苯反应而制得。产量：59%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.12(s,1H),8.22(s,1H),7.95(s,1H),7.91(d,1H),7.78(d,1H),7.58(m,5H),3.61(s,
3H),2.97(m,1H),2.38(m,1H),2.16(m,2H),2.03(m,2H),1.58(m,4H);MS:m/z538(M+1);m/z536(M-1)。
[3368] 实施例158：
[3369] 4-（5-（4-（3-（2-氯-6-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基甲酸
[3370] 实施例158化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例157化合物水解1
而制得。产量：77%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.15(s,1H),9.16(s,1H),8.24(s,1H),7.
95(s,1H),7.91(d,1H),7.78(d,1H),7.58(m,5H),2.98(m,1H),2.28(m,1H),2.15(m,2H),2.
03(m,2H),1.57(m,4H);MS:m/z524(M+1);m/z522(M-1)。
而制得。产量：77%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.15(s,1H),9.16(s,1H),8.24(s,1H),7.
95(s,1H),7.91(d,1H),7.78(d,1H),7.58(m,5H),2.98(m,1H),2.28(m,1H),2.15(m,2H),2.
03(m,2H),1.57(m,4H);MS:m/z524(M+1);m/z522(M-1)。
[3371] 实施例159：
[3372] 4-（5-（4-（3-（4-氯-2-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯
[3373] 实施例159化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例132化合物与1
4-氯-1-异氰酸基-2-（三氟甲基）苯反应而制得。产量：59%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.56(s,1H),8.19(s,1H),8.02(d,1H),7.99(s,1H),7.75(s,1H),7.66(d,1H),7.55(m,
4H),3.61(s,3H),2.99(m,1H),2.38(m,1H),2.16(m,2H),2.03(m,2H),1.63(m,4H);MS:m/z538(M+1);m/z536(M-1)。
4-氯-1-异氰酸基-2-（三氟甲基）苯反应而制得。产量：59%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.56(s,1H),8.19(s,1H),8.02(d,1H),7.99(s,1H),7.75(s,1H),7.66(d,1H),7.55(m,
4H),3.61(s,3H),2.99(m,1H),2.38(m,1H),2.16(m,2H),2.03(m,2H),1.63(m,4H);MS:m/z538(M+1);m/z536(M-1)。
[3374] 实施例160：
[3375] 4-（5-（4-（3-（4-氯-2-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基甲酸
[3376] 实施例160化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例159化合物水解1
而制得。产量：77%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.10(s,1H),9.74(s,1H),8.29(s,1H),8.
01(d,1H),7.98(d,1H),7.74(s,1H),7.71(s,1H),7.58(m,4H),2.95(m,1H),2.30(m,1H),2.
15(m,2H),2.03(m,2H),1.57(m,4H);MS:m/z522(M+1);m/z524(M-1)。
而制得。产量：77%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.10(s,1H),9.74(s,1H),8.29(s,1H),8.
01(d,1H),7.98(d,1H),7.74(s,1H),7.71(s,1H),7.58(m,4H),2.95(m,1H),2.30(m,1H),2.
15(m,2H),2.03(m,2H),1.57(m,4H);MS:m/z522(M+1);m/z524(M-1)。
[3377] 实施例161：
[3378] 4-（5-（4-（3-（2-氯-6-甲苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯[3379] 实施例161化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例132化合物与1
2-氯-1-异氰酸基-6-甲基苯反应而制得。产量：41%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.07(s,1H),8.01(s,1H),7.94(s,1H),7.52(s,4H),7.23(m,1H),7.19(m,2H),3.61(s,3H),2.90(m,1H),2.41(m,1H),2.26(s,3H),2.13(bs,2H),2.02(bs,2H),1.54(m,4H);MS:m/z484(M+1);m/z482(M-1)。
2-氯-1-异氰酸基-6-甲基苯反应而制得。产量：41%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.07(s,1H),8.01(s,1H),7.94(s,1H),7.52(s,4H),7.23(m,1H),7.19(m,2H),3.61(s,3H),2.90(m,1H),2.41(m,1H),2.26(s,3H),2.13(bs,2H),2.02(bs,2H),1.54(m,4H);MS:m/z484(M+1);m/z482(M-1)。
[3380] 实施例162：
[3381] 4-（5-（4-（3-（2-氯-6-甲苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸[3382] 实施例162化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例161化合物水解1
而制得。产量：52%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.11(s,1H),9.10(s,1H),8.03(s,1H),7.
94(s,1H),7.52(s,4H),7.37(d,1H),7.26(m,2H),2.98(m,1H),2.26(bs,4H),2.15(m,2H),2.03(m,2H),1.61(m,4H);MS:m/z470(M+1);m/z467(M-1)。
而制得。产量：52%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.11(s,1H),9.10(s,1H),8.03(s,1H),7.
94(s,1H),7.52(s,4H),7.37(d,1H),7.26(m,2H),2.98(m,1H),2.26(bs,4H),2.15(m,2H),2.03(m,2H),1.61(m,4H);MS:m/z470(M+1);m/z467(M-1)。
[3383] 实施例163：
[3384] 4-（5-（4-（3-（5-氯-2-甲苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯[3385] 实施例163化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例132化合物与1
5-氯-1-异氰酸基-2-甲基苯反应而制得。产量：41%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.28(s,1H),8.06(s,1H),8.05(s,1H),7.93(s,1H),7.56(m,4H),7.20(d,1H),6.99(m,1H),6.75(d,1H),3.61(s,3H),2.99(m,1H),2.43(m,1H),2.25(m,3H),2.17(m,2H),2.06(m,2H),1.59(m,4H);MS:m/z484(M+1);m/z482(M-1)。
5-氯-1-异氰酸基-2-甲基苯反应而制得。产量：41%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.28(s,1H),8.06(s,1H),8.05(s,1H),7.93(s,1H),7.56(m,4H),7.20(d,1H),6.99(m,1H),6.75(d,1H),3.61(s,3H),2.99(m,1H),2.43(m,1H),2.25(m,3H),2.17(m,2H),2.06(m,2H),1.59(m,4H);MS:m/z484(M+1);m/z482(M-1)。
[3386] 实施例164：
[3387] 4-（5-（4-（3-（5-氯-2-甲苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸[3388] 实施例164化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例163化合物水解1
而制得。产量：82%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.09(s,1H),9.54(s,1H),8.22(s,1H),8.
06(s,1H),7.96(s,1H),7.57(m,4H),7.21(d,1H),6.99(dd,1H),2.99(m,1H),2.26(bs,4H),
2.16(m,2H),2.03(m,2H),1.57(m,4H);MS:m/z470(M+1);m/z468(M-1)。
而制得。产量：82%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.09(s,1H),9.54(s,1H),8.22(s,1H),8.
06(s,1H),7.96(s,1H),7.57(m,4H),7.21(d,1H),6.99(dd,1H),2.99(m,1H),2.26(bs,4H),
2.16(m,2H),2.03(m,2H),1.57(m,4H);MS:m/z470(M+1);m/z468(M-1)。
[3389] 实施例165：
[3390] 4-（5-（4-（3-（2-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯[3391] 实施例165化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例132化合物1
与1-异氰酸基-2-（三氟甲基）苯反应而制得。产量：47%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ
9.53(s,1H),8.12(s,1H),7.97(s,1H),7.93(s,1H),7.71(m,2H),7.58(m,4H),7.32(t,1H),3.61(s,3H),2.97(m,1H),2.41(m,1H),2.16(m,2H),2.03(m,2H),1.58(m,4H);MS:m/z504(M+1);MS:m/z402(M-1)。
与1-异氰酸基-2-（三氟甲基）苯反应而制得。产量：47%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ
9.53(s,1H),8.12(s,1H),7.97(s,1H),7.93(s,1H),7.71(m,2H),7.58(m,4H),7.32(t,1H),3.61(s,3H),2.97(m,1H),2.41(m,1H),2.16(m,2H),2.03(m,2H),1.58(m,4H);MS:m/z504(M+1);MS:m/z402(M-1)。
[3392] 实施例166：
[3393] 4-（5-（4-（3-（2-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸[3394] 实施例166化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例165化合物水解1
而制得。产量：64%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.64(s,1H),8.18(s,1H),7.97(s,1H),7.9
5(d,1H),7.70(m,2H),7.57(m,4H),7.32(t,1H),2.96(m,1H),2.28(m,1H),2.15(m,2H),2.0
8(m,2H),1.56(m,4H);MS:m/z490(M+1);MS:m/z488(M-1)。
而制得。产量：64%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.64(s,1H),8.18(s,1H),7.97(s,1H),7.9
5(d,1H),7.70(m,2H),7.57(m,4H),7.32(t,1H),2.96(m,1H),2.28(m,1H),2.15(m,2H),2.0
8(m,2H),1.56(m,4H);MS:m/z490(M+1);MS:m/z488(M-1)。
[3395] 实施例167：
[3396] 4-（5-（4-（3-（2-（三氟甲氧基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯
[3397] 实施例167化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例132化合物与1
1-异氰酸基-2-（三氟甲氧基）苯反应而制得。产量：31%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.44(s,1H),8.51(s,1H),8.23(d,1H),7.97(s,1H),7.58(m,4H),7.40(m,2H),7.13(t,1H),3.61(s,3H),2.98(m,1H),2.42(m,1H),2.16(m,2H),2.03(m,2H),1.59(m,4H);MS:m/z520(M+1);m/z518(M-1)。
1-异氰酸基-2-（三氟甲氧基）苯反应而制得。产量：31%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.44(s,1H),8.51(s,1H),8.23(d,1H),7.97(s,1H),7.58(m,4H),7.40(m,2H),7.13(t,1H),3.61(s,3H),2.98(m,1H),2.42(m,1H),2.16(m,2H),2.03(m,2H),1.59(m,4H);MS:m/z520(M+1);m/z518(M-1)。
[3398] 实施例168：
[3399] 4-（5-（4-（3-（2-（三氟甲氧基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸[3400] 实施例168化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例167化合物水解1
而制得。产量：52%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.64(s,1H),8.60(s,1H),8.27(d,1H),7.9
8(s,1H),7.59(m,4H),7.39(m,2H),7.13(t,1H),2.97(m,1H),2.28(m,1H),2.16(m,2H),2.0
3(m,2H),1.57(m,4H);MS:m/z506(M+1);m/z504(M-1)。
而制得。产量：52%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.64(s,1H),8.60(s,1H),8.27(d,1H),7.9
8(s,1H),7.59(m,4H),7.39(m,2H),7.13(t,1H),2.97(m,1H),2.28(m,1H),2.16(m,2H),2.0
3(m,2H),1.57(m,4H);MS:m/z506(M+1);m/z504(M-1)。
[3401] 实施例169：
[3402] 4-（5-（4-（3-（4-苯氧基苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯[3403] 实施例169化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例132化合物与1
1-异氰酸基-4-苯氧基苯反应而制得。产量：47%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.84(s,1H),8.74(s,1H),7.95(s,1H),7.53(m,4H),7.49(s,1H),7.46(s,1H),7.39(t,2H),3.12(t,1H),7.01(m,4H),3.61(s,3H),2.97(m,1H),2.42(m,1H),2.13(m,2H),2.03(m,2H),1.55(m,4H);MS:m/z528(M+1);m/z526(M-1)。
1-异氰酸基-4-苯氧基苯反应而制得。产量：47%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.84(s,1H),8.74(s,1H),7.95(s,1H),7.53(m,4H),7.49(s,1H),7.46(s,1H),7.39(t,2H),3.12(t,1H),7.01(m,4H),3.61(s,3H),2.97(m,1H),2.42(m,1H),2.13(m,2H),2.03(m,2H),1.55(m,4H);MS:m/z528(M+1);m/z526(M-1)。
[3404] 实施例170：
[3405] 4-（5-（4-（3-（4-苯氧基苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸[3406] 实施例170化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例169化合物水1
解而制得。产量：40%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.12(s,1H),8.85(s,1H),8.75(s,1H),7.95(s,1H),7.53(bs,4H),7.49(s,1H),7.47(s,1H),7.39(t,2H),3.11(t,1H),7.00(m,
4H),2.98(m,1H),2.27(m,1H),2.12(m,2H),2.03(m,2H),1.55(m,4H);MS:m/z514(M+1);m/z512(M-1)。
解而制得。产量：40%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.12(s,1H),8.85(s,1H),8.75(s,1H),7.95(s,1H),7.53(bs,4H),7.49(s,1H),7.47(s,1H),7.39(t,2H),3.11(t,1H),7.00(m,
4H),2.98(m,1H),2.27(m,1H),2.12(m,2H),2.03(m,2H),1.55(m,4H);MS:m/z514(M+1);m/z512(M-1)。
[3407] 实施例171：
[3408] 4-（5-（4-（3-（4-氯-2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯[3409] 实施例171化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例132化合物与1
4-氯-2-氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：81%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.21(s,1H),8.66(s,1H),8.18(t,1H),7.94(s,1H),7.55(m,5H),7.23(d,1H),3.59(s,3H),2.95(m,1H),2.38(m,1H),2.10(m,2H),2.00(m,2H),1.56(m,4H);MS:m/z488(M+1);m/z486(M-1)。
4-氯-2-氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：81%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.21(s,1H),8.66(s,1H),8.18(t,1H),7.94(s,1H),7.55(m,5H),7.23(d,1H),3.59(s,3H),2.95(m,1H),2.38(m,1H),2.10(m,2H),2.00(m,2H),1.56(m,4H);MS:m/z488(M+1);m/z486(M-1)。
[3410] 实施例172：
[3411] 4-（5-（4-（3-（4-氯-2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸[3412] 实施例172化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例171化合物水解1
而制得。产量：87%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.56(s,1H),8.83(s,1H),8.20(t,1H),7.9
8(s,1H),7.57(m,3H),7.45(d,2H),7.25(d,1H),2.97(m,1H),2.28(m,1H),2.12(m,2H),2.0
3(m,2H),1.57(m,4H);MS:m/z474(M+1);m/z472(M-1)。
而制得。产量：87%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.56(s,1H),8.83(s,1H),8.20(t,1H),7.9
8(s,1H),7.57(m,3H),7.45(d,2H),7.25(d,1H),2.97(m,1H),2.28(m,1H),2.12(m,2H),2.0
3(m,2H),1.57(m,4H);MS:m/z474(M+1);m/z472(M-1)。
[3413] 实施例173：
[3414] 4-（5-（4-（3-（2-氟-5-甲苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯[3415] 实施例173化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例132化合物与1
1-异氰酸基-2-氟-5-甲基苯反应而制得。产量：76%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.19(s,1H),8.49(s,1H),7.97(s,1H),7.94(s,1H),7.54(m,4H),7.12(m,1H),6.78(m,1H),3.59(s,3H),2.95(m,1H),2.38(m,1H),2.25(s,3H),2.10(m,2H),2.00(m,2H),1.60(m,4H);MS:m/z468(M+1);m/z466(M-1)。
1-异氰酸基-2-氟-5-甲基苯反应而制得。产量：76%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.19(s,1H),8.49(s,1H),7.97(s,1H),7.94(s,1H),7.54(m,4H),7.12(m,1H),6.78(m,1H),3.59(s,3H),2.95(m,1H),2.38(m,1H),2.25(s,3H),2.10(m,2H),2.00(m,2H),1.60(m,4H);MS:m/z468(M+1);m/z466(M-1)。
[3416] 实施例174：
[3417] 4-（5-（4-（3-（2-氟-5-甲苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸[3418] 实施例174化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例173化合物水解1
而制得。产量：50%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.41(s,1H),8.60(s,1H),7.98(s,1H),7.9
7(s,1H),7.57(m,4H),7.14(m,1H),6.81(m,1H),2.99(m,1H),2.51(m,1H),2.27(s,3H),2.1
7(m,2H),2.03(m,2H),1.51(m,4H);MS:m/z454(M+1);m/z452(M-1)。
而制得。产量：50%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.41(s,1H),8.60(s,1H),7.98(s,1H),7.9
7(s,1H),7.57(m,4H),7.14(m,1H),6.81(m,1H),2.99(m,1H),2.51(m,1H),2.27(s,3H),2.1
7(m,2H),2.03(m,2H),1.51(m,4H);MS:m/z454(M+1);m/z452(M-1)。
[3419] 实施例175：
[3420] 4-（5-（4-（3-（2-氟-6-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯
[3421] 实施例175化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例132化合物与1
1-异氰酸基-2-氟-6-（三氟甲基）苯反应而制得。产量：68%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ
9.16(s,1H),8.08(s,1H),7.93(s,1H),7.66(m,2H),7.55(m,5H),3.59(s,3H),2.94(m,1H),
2.40(m,1H),2.10(m,2H),2.00(m,2H),1.56(m,4H);MS:m/z522(M+1);m/z520(M-1)。
1-异氰酸基-2-氟-6-（三氟甲基）苯反应而制得。产量：68%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ
9.16(s,1H),8.08(s,1H),7.93(s,1H),7.66(m,2H),7.55(m,5H),3.59(s,3H),2.94(m,1H),
2.40(m,1H),2.10(m,2H),2.00(m,2H),1.56(m,4H);MS:m/z522(M+1);m/z520(M-1)。
[3422] 实施例176：
[3423] 4-（5-（4-（3-（2-氟-6-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸
[3424] 实施例176化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例175化合物水解1
而制得。产量：80%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.15(s,1H),9.40(s,1H),8.24(s,1H),7.
95(s,1H),7.68(m,2H),7.57(m,5H),2.99(m,1H),2.32(m,1H),2.15(m,2H),2.02(m,2H),1.
63(m,4H);MS:m/z508(M+1);m/z506(M-1)。
而制得。产量：80%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.15(s,1H),9.40(s,1H),8.24(s,1H),7.
95(s,1H),7.68(m,2H),7.57(m,5H),2.99(m,1H),2.32(m,1H),2.15(m,2H),2.02(m,2H),1.
63(m,4H);MS:m/z508(M+1);m/z506(M-1)。
[3425] 实施例177：
[3426] 4-（5-（4-（3-（3-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯[3427] 实施例177化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例132化合物与1
1-异氰酸基-3-氟苯反应而制得。产量：96%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.92(s,1H),
8.88(s,1H),7.93(s,1H),7.54(m,5H),7.32(m,1H),7.12(d,1H),6.79(t,1H),3.59(s,3H),2.95(m,1H),2.38(m,1H),2.10(m,2H),2.00(m,2H),1.60(m,4H);MS:m/z454(M+1);m/z452(M-1)。
1-异氰酸基-3-氟苯反应而制得。产量：96%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.92(s,1H),
8.88(s,1H),7.93(s,1H),7.54(m,5H),7.32(m,1H),7.12(d,1H),6.79(t,1H),3.59(s,3H),2.95(m,1H),2.38(m,1H),2.10(m,2H),2.00(m,2H),1.60(m,4H);MS:m/z454(M+1);m/z452(M-1)。
[3428] 实施例178：
[3429] 4-（5-（4-（3-（3-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸
[3430] 实施例178化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例177化合物水解1
而制得。产量：87%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.35(s,1H),9.27(s,1H),7.98(s,1H),7.5
7(m,5H),7.32(m,1H),7.14(d,1H),6.79(t,1H),3.01(m,1H),2.32(m,1H),2.13(m,2H),2.0
3(m,2H),1.62(m,4H);MS:m/z438(M-1)。
而制得。产量：87%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.35(s,1H),9.27(s,1H),7.98(s,1H),7.5
7(m,5H),7.32(m,1H),7.14(d,1H),6.79(t,1H),3.01(m,1H),2.32(m,1H),2.13(m,2H),2.0
3(m,2H),1.62(m,4H);MS:m/z438(M-1)。
[3431] 实施例179：
[3432] 4-（5-（4-（3-（3,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯[3433] 实施例179化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例132化合物与1
1-异氰酸基-3,4-二氟苯反应而制得。产量：67%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.90(bs,2H),7.93(s,1H),7.64(s,1H),7.49(m,4H),7.34(m,1H),7.12(m,1H),3.59(s,3H),2.95(m,1H),2.48(m,1H),2.10(m,2H),1.99(m,2H),1.52(m,4H);MS:m/z472(M+1);m/z470(M-1)。
1-异氰酸基-3,4-二氟苯反应而制得。产量：67%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.90(bs,2H),7.93(s,1H),7.64(s,1H),7.49(m,4H),7.34(m,1H),7.12(m,1H),3.59(s,3H),2.95(m,1H),2.48(m,1H),2.10(m,2H),1.99(m,2H),1.52(m,4H);MS:m/z472(M+1);m/z470(M-1)。
[3434] 实施例180：
[3435] 4-（5-（4-（3-（3.4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸[3436] 实施例180化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例179化合物水解1
而制得。产量：52%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.17(bs,1H),9.11(bs,1H),7.96(s,1H),7.66(m,1H),7.53(m,4H),7.37(m,1H),7.14(m,1H),2.96(m,1H),2.28(m,1H),2.12(m,2H),2.03(m,2H),1.56(m,4H);MS:m/z458(M+1)。
而制得。产量：52%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.17(bs,1H),9.11(bs,1H),7.96(s,1H),7.66(m,1H),7.53(m,4H),7.37(m,1H),7.14(m,1H),2.96(m,1H),2.28(m,1H),2.12(m,2H),2.03(m,2H),1.56(m,4H);MS:m/z458(M+1)。
[3437] 实施例181：
[3438] 4-（5-（4-（3-（3,5-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯[3439] 实施例181化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例132化合物与1
1-异氰酸基-3,5-二氟苯反应而制得。产量：75%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.10(bs,1H),8.99(bs,1H),7.94(s,1H),7.55(m,4H),7.18(d,1H),7.16(d,1H),6.81(m,1H),3.59(s,
3H),2.95(m,1H),2.38(m,1H),2.10(m,2H),2.00(m,2H),1.56(m,4H);MS:m/z472(M+1);m/z470(M-1)。
1-异氰酸基-3,5-二氟苯反应而制得。产量：75%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.10(bs,1H),8.99(bs,1H),7.94(s,1H),7.55(m,4H),7.18(d,1H),7.16(d,1H),6.81(m,1H),3.59(s,
3H),2.95(m,1H),2.38(m,1H),2.10(m,2H),2.00(m,2H),1.56(m,4H);MS:m/z472(M+1);m/z470(M-1)。
[3440] 实施例182：
[3441] 4-（5-（4-（3-（3,5-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸[3442] 实施例182化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例181化合物水解1
而制得。产量：61%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.39(bs,1H),9.21(bs,1H),7.97(s,1H),7.57(m,4H),7.20(d,1H),7.18(d,1H),6.83(m,1H),2.96(m,1H),2.28(m,1H),2.12(m,2H),2.03(m,2H),1.57(m,4H);MS:m/z458(M+1);m/z456(M-1)。
而制得。产量：61%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.39(bs,1H),9.21(bs,1H),7.97(s,1H),7.57(m,4H),7.20(d,1H),7.18(d,1H),6.83(m,1H),2.96(m,1H),2.28(m,1H),2.12(m,2H),2.03(m,2H),1.57(m,4H);MS:m/z458(M+1);m/z456(M-1)。
[3443] 实施例183：
[3444] 4-（5-（4-（3-（2,6-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯[3445] 实施例183化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例132化合物与1
1-异氰酸基-2,6-二氟苯反应而制得。H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.11(s,1H),8.16(s,1H),7.95(s,1H),7.55(m,4H),7.32(m,1H),7.19(t,2H),3.61(s,3H),2.97(m,1H),2.44(m,1H),2.15(m,2H),2.03(m,2H),1.58(m,4H);MS:m/z472(M+1);m/z470(M-1)。
1-异氰酸基-2,6-二氟苯反应而制得。H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.11(s,1H),8.16(s,1H),7.95(s,1H),7.55(m,4H),7.32(m,1H),7.19(t,2H),3.61(s,3H),2.97(m,1H),2.44(m,1H),2.15(m,2H),2.03(m,2H),1.58(m,4H);MS:m/z472(M+1);m/z470(M-1)。
[3446] 实施例184：
[3447] 4-（5-（4-（3-（2,6-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸[3448] 实施例184化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例183化合物水解1
而制得。H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.38(s,1H),8.35(s,1H),7.98(s,1H),7.56(m,4H),7.35(m,1H),7.19(t,2H),2.99(m,1H),2.28(m,1H),2.16(m,2H),2.03(m,2H),1.57(m,4H);MS:m/z458.1(M+1);m/z456.1(M-1)。
而制得。H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.38(s,1H),8.35(s,1H),7.98(s,1H),7.56(m,4H),7.35(m,1H),7.19(t,2H),2.99(m,1H),2.28(m,1H),2.16(m,2H),2.03(m,2H),1.57(m,4H);MS:m/z458.1(M+1);m/z456.1(M-1)。
[3449] 实施例185：
[3450] 4-（5-（4-（3-（2,3,4-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯[3451] 实施例185化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例132化合物与1
1-异氰酸基-2,3,4-三氟苯反应而制得。H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.21(s,1H),8.72(s,1H),7.96(s,1H),7.88(m,1H),7.57(m,4H),7.29(m,1H),3.61(s,3H),2.97(m,1H),2.44(m,1H),2.15(m,2H),2.03(m,2H),1.62(m,4H);MS:m/z490(M+1);m/z488(M-1)。
1-异氰酸基-2,3,4-三氟苯反应而制得。H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.21(s,1H),8.72(s,1H),7.96(s,1H),7.88(m,1H),7.57(m,4H),7.29(m,1H),3.61(s,3H),2.97(m,1H),2.44(m,1H),2.15(m,2H),2.03(m,2H),1.62(m,4H);MS:m/z490(M+1);m/z488(M-1)。
[3452] 实施例186：
[3453] 4-（5-（4-（3-（2,3,4-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸[3454] 实施例186化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例185化合物水解1
而 制 得。H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.13(s,1H),9.31(s,1H),8.77(s,1H),7.96(s,1H),7.91(m,1H),7.57(m,4H),7.32(m,1H),2.96(m,1H),2.36(m,1H),2.16(m,2H),2.03(m,2H),1.62(m,4H);MS:m/z476.1(M+1);m/z474.1(M-1)。
而 制 得。H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.13(s,1H),9.31(s,1H),8.77(s,1H),7.96(s,1H),7.91(m,1H),7.57(m,4H),7.32(m,1H),2.96(m,1H),2.36(m,1H),2.16(m,2H),2.03(m,2H),1.62(m,4H);MS:m/z476.1(M+1);m/z474.1(M-1)。
[3455] 实施例187：
[3456] 4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯[3457] 实施例187化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例132化合物与1
2-氯-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：83%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.56(s,1H),
8.34(s,1H),8.18(dd,1H),7.96(s,1H),7.58(m,4H),7.48(dd,1H),7.30(m,1H),7.07(m,
1H),3.61(s,3H),2.97(m,1H),2.41(m,1H),2.16(m,2H),2.03(m,2H),1.58(m,4H);MS:m/z470.1(M+1)。
2-氯-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：83%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.56(s,1H),
8.34(s,1H),8.18(dd,1H),7.96(s,1H),7.58(m,4H),7.48(dd,1H),7.30(m,1H),7.07(m,
1H),3.61(s,3H),2.97(m,1H),2.41(m,1H),2.16(m,2H),2.03(m,2H),1.58(m,4H);MS:m/z470.1(M+1)。
[3458] 实施例188：
[3459] 4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸
[3460] 实施例188化合物的制备与实施例7化合物类似，通过使实施例187化合物水解1
而制得。产量：75%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.00(bs,1H),9.58(s,1H),8.36(s,1H),8.17(dd,1H),7.96(s,1H),7.58(m,4H),7.48(dd,1H),7.33(m,1H),7.07(m,1H),2.96(m,1H),2.31(m,1H),2.16(m,2H),2.03(m,2H),1.61(m,4H);MS:m/z456.1(M+1)。
而制得。产量：75%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.00(bs,1H),9.58(s,1H),8.36(s,1H),8.17(dd,1H),7.96(s,1H),7.58(m,4H),7.48(dd,1H),7.33(m,1H),7.07(m,1H),2.96(m,1H),2.31(m,1H),2.16(m,2H),2.03(m,2H),1.61(m,4H);MS:m/z456.1(M+1)。
[3461] 实施例189：
[3462] 4-（5-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯
[3463] 实施例189化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例132化合物与1
4-氯-1-异氰酸基-2-苯氧基苯反应而制得。产量：76%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.50(s,1H),8.69(s,1H),8.39(d,1H),7.95(s,1H),7.56(m,4H),7.44(d,2H),7.19(t,1H),7.10(d,2H),7.01(dd,1H),6.85(d,1H),3.61(s,3H),3.00(m,1H),2.41(m,1H),2.12(m,2H),2.0
2(m,2H),1.55(m,4H);MS:m/z562.2(M+1)。
4-氯-1-异氰酸基-2-苯氧基苯反应而制得。产量：76%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.50(s,1H),8.69(s,1H),8.39(d,1H),7.95(s,1H),7.56(m,4H),7.44(d,2H),7.19(t,1H),7.10(d,2H),7.01(dd,1H),6.85(d,1H),3.61(s,3H),3.00(m,1H),2.41(m,1H),2.12(m,2H),2.0
2(m,2H),1.55(m,4H);MS:m/z562.2(M+1)。
[3464] 实施例190：
[3465] 4-（5-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸[3466] 实施例190化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例189化合物1
而制得。产量：96%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.00(bs,1H),9.52(s,1H),8.70(s,1H),8.40(d,1H),7.96(s,1H),7.57(m,4H),7.44(d,2H),7.22(t,1H),7.10(d,2H),7.02(dd,
1H),6.85(d,1H),2.98(m,1H),2.27(m,1H),2.15(m,2H),2.03(m,2H),1.56(m,4H);MS:m/z548.2(M+1)。
而制得。产量：96%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.00(bs,1H),9.52(s,1H),8.70(s,1H),8.40(d,1H),7.96(s,1H),7.57(m,4H),7.44(d,2H),7.22(t,1H),7.10(d,2H),7.02(dd,
1H),6.85(d,1H),2.98(m,1H),2.27(m,1H),2.15(m,2H),2.03(m,2H),1.56(m,4H);MS:m/z548.2(M+1)。
[3467] 实施例191：
[3468] 4-（5-（4-（3-苯基脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯
[3469] 实施例191化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例132化合物与异氰酸基苯反应而制得。
[3470] 产量：71%;1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.83(s,1H),8.64(s,1H),7.95(s,1H),7.52(m,4H),7.47(d,2H),7.31(t,2H),7.00(t,1H),3.61(s,3H),2.89(m,1H),2.40(m,1H),2.1
5(m,2H),2.03(m,2H),1.58(m,4H);MS:m/z436.2(M+1)。
5(m,2H),2.03(m,2H),1.58(m,4H);MS:m/z436.2(M+1)。
[3471] 实施例192：
[3472] 4-（5-（4-（3-苯基脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸
[3473] 实施例192化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例191化合物而1
制得。产量：85%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.60(s,1H),11.38(s,1H),7.91(s,1H),7.6
7(m,4H),7.51(d,2H),7.23(m,2H),6.89(m,1H),2.92(m,1H),2.13(m,5H),1.51(m,4H);MS:
m/z422.2(M+1)。
制得。产量：85%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.60(s,1H),11.38(s,1H),7.91(s,1H),7.6
7(m,4H),7.51(d,2H),7.23(m,2H),6.89(m,1H),2.92(m,1H),2.13(m,5H),1.51(m,4H);MS:
m/z422.2(M+1)。
[3474] 实施例193：
[3475] 4-（5-（4-（4-叔丁基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯[3476] 实施例193化合物的制备与实施例14化合物类似，通过使实施例132化合物与1
4-（叔丁基）苯酰氯反应而制得。产量：73%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.31(s,1H),8.0
1(s,1H),7.91(d,2H),7.87(d,2H),7.62(d,2H),7.56(d,2H),3.61(s,3H),2.98(m,1H),2.4
0(m,1H),2.16(m,2H),2.03(m,2H),1.59(m,4H),1.32(s,9H);MS:m/z477.2(M+1)。
4-（叔丁基）苯酰氯反应而制得。产量：73%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.31(s,1H),8.0
1(s,1H),7.91(d,2H),7.87(d,2H),7.62(d,2H),7.56(d,2H),3.61(s,3H),2.98(m,1H),2.4
0(m,1H),2.16(m,2H),2.03(m,2H),1.59(m,4H),1.32(s,9H);MS:m/z477.2(M+1)。
[3477] 实施例194：
[3478] 4-（5-（4-（4-叔丁基苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸
[3479] 实施例194化合物的制备与实施例15化合物类似，通过水解实施例193化合物而1
制得。产量：84%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.15(bs,1H),10.30(s,1H),8.00(s,1H),7.
91(d,2H),7.86(d,2H),7.62(d,2H),7.56(d,2H),2.99(m,1H),2.31(m,1H),2.16(m,2H),2.
03(m,2H),1.61(m,4H),1.32(s,9H);MS:m/z463.2(M+1)。
制得。产量：84%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.15(bs,1H),10.30(s,1H),8.00(s,1H),7.
91(d,2H),7.86(d,2H),7.62(d,2H),7.56(d,2H),2.99(m,1H),2.31(m,1H),2.16(m,2H),2.
03(m,2H),1.61(m,4H),1.32(s,9H);MS:m/z463.2(M+1)。
[3480] 实施例195：
[3481] 4-（5-（4-（2-氯苯甲酰基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯
[3482] 实施例195化合物的制备与实施例14化合物类似，通过使实施例132化合物与1
2-氯苯酰氯反应而制得。产量：69%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.64(s,1H),8.88(d,1H),8.46(t,1H),8.01(s,1H),7.98(t,1H),7.79(d,2H),7.63(d,2H),7.54(m,1H),3.61(s,3H),3.01(m,1H),2.42(m,1H),2.16(m,2H),2.03(m,2H),1.59(m,4H);MS:m/z455.1(M+1)。
2-氯苯酰氯反应而制得。产量：69%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.64(s,1H),8.88(d,1H),8.46(t,1H),8.01(s,1H),7.98(t,1H),7.79(d,2H),7.63(d,2H),7.54(m,1H),3.61(s,3H),3.01(m,1H),2.42(m,1H),2.16(m,2H),2.03(m,2H),1.59(m,4H);MS:m/z455.1(M+1)。
[3483] 实施例196：
[3484] 4-（5-（4-（2-氯苯甲酰基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸
[3485] 实施例196化合物的制备与实施例15化合物类似，通过水解实施例195化合物而1
制得。产量：95%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.00(bs,1H),10.64(s,1H),8.00(s,1H),7.
79(d,2H),7.63(d,2H),7.59(m,2H),7.52(m,2H),2.96(m,1H),2.26(m,1H),2.16(m,2H),2.
03(m,2H),1.57(m,4H);MS:m/z441.1(M+1)。
制得。产量：95%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.00(bs,1H),10.64(s,1H),8.00(s,1H),7.
79(d,2H),7.63(d,2H),7.59(m,2H),7.52(m,2H),2.96(m,1H),2.26(m,1H),2.16(m,2H),2.
03(m,2H),1.57(m,4H);MS:m/z441.1(M+1)。
[3486] 实施例197：
[3487] 4-（5-（4-（5-苯基恶唑-2-甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯[3488] 实施例197化合物的制备与实施例14化合物类似，通过使实施例132化合物与1
5-苯基-恶唑-2-羰基氯反应而制得。产量：31%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.00(s,1H),8.08(s,2H),7.93(t,4H),7.66(d,2H),7.59(t,2H),7.49(m,1H),3.61(s,3H),2.99(m,1H),2.43(m,1H),2.17(m,2H),2.03(m,2H),1.59(m,4H);MS:m/z488.2(M+1)。
5-苯基-恶唑-2-羰基氯反应而制得。产量：31%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.00(s,1H),8.08(s,2H),7.93(t,4H),7.66(d,2H),7.59(t,2H),7.49(m,1H),3.61(s,3H),2.99(m,1H),2.43(m,1H),2.17(m,2H),2.03(m,2H),1.59(m,4H);MS:m/z488.2(M+1)。
[3489] 实施例198：
[3490] 4-（5-（4-（5-苯基恶唑-2-甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸
[3491] 实施例198化合物的制备与实施例15化合物类似，通过水解实施例197化合物而1
制得。产量：94%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.09(bs,1H),10.98(s,1H),8.03(s,2H),7.
93(t,4H),7.66(d,2H),7.57(t,2H),7.49(m,1H),2.99(m,1H),2.27(m,1H),2.16(m,2H),2.
03(m,2H),1.56(m,4H);MS:m/z474.1(M+1)。
制得。产量：94%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.09(bs,1H),10.98(s,1H),8.03(s,2H),7.
93(t,4H),7.66(d,2H),7.57(t,2H),7.49(m,1H),2.99(m,1H),2.27(m,1H),2.16(m,2H),2.
03(m,2H),1.56(m,4H);MS:m/z474.1(M+1)。
[3492] 实施例199：
[3493] 4-（5-（4-（3-（4-甲氧苯基）硫脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯[3494] 实施例199化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例132化合物与1
1-异硫氰酸酯-4-甲氧基苯反应而制得。产量：83%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.75(s,
1H),9.70(s,1H),8.00(s,1H),7.55(s,4H),7.35(d,2H),6.93(d,2H),3.75(s,3H),3.61(s,
3H),2.98(m,1H),2.42(m,1H),2.16(m,2H),2.03(m,2H),1.58(m,4H);MS:m/z482(M+1);m/z480(M-1)。
1-异硫氰酸酯-4-甲氧基苯反应而制得。产量：83%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.75(s,
1H),9.70(s,1H),8.00(s,1H),7.55(s,4H),7.35(d,2H),6.93(d,2H),3.75(s,3H),3.61(s,
3H),2.98(m,1H),2.42(m,1H),2.16(m,2H),2.03(m,2H),1.58(m,4H);MS:m/z482(M+1);m/z480(M-1)。
[3495] 实施例200：
[3496] 4-（5-（4-（3-（4-氯苯基）硫脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸甲酯[3497] 实施例200化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例132化合物与1
1-氯-4-异硫氰酸酯苯反应而制得。产量：57%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.99(s,1H);9.95(s,1H),8.02(s,1H),7.61(s,6H),7.40(s,1H),6.38(s,1H),3.62(s,3H),3.02(m,1H),2.40(m,1H),2.14(m,2H),2.03(m,2H),1.64(m,4H);MS:m/z486(M+1);484(M-1)。
1-氯-4-异硫氰酸酯苯反应而制得。产量：57%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.99(s,1H);9.95(s,1H),8.02(s,1H),7.61(s,6H),7.40(s,1H),6.38(s,1H),3.62(s,3H),3.02(m,1H),2.40(m,1H),2.14(m,2H),2.03(m,2H),1.64(m,4H);MS:m/z486(M+1);484(M-1)。
[3498] 实施例201：
[3499] 4-（5-（4-硝苯基）恶唑-2-基）环己烷羧酸甲酯
[3500] 向在乙腈(8mL)中的实施例130化合物(0.150g)中加入POCl3(0.108mL)，且将反应混合物回流达5h。将反应混合物冷却至室温，加入冰，且加入NaHCO3水溶液，得到中性pH。使用乙酸乙酯来萃取反应混合物。浓缩有机溶剂，且通过在甲醇中结晶来净化所得粗1
残余物，从而得到标题化合物。产量：85mg(54%);H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.30(d,2H),7.
78(d,2H),7.45(s,1H),3.27(s,3H),2.90(m,1H),2.42(m,1H),2.32(m,2H),2.20(m,2H),1.
76(m,4H);MS:m/z331.1(M+1)。
残余物，从而得到标题化合物。产量：85mg(54%);H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.30(d,2H),7.
78(d,2H),7.45(s,1H),3.27(s,3H),2.90(m,1H),2.42(m,1H),2.32(m,2H),2.20(m,2H),1.
76(m,4H);MS:m/z331.1(M+1)。
[3501] 实施例202：
[3502] 4-（5-（4-氨苯基）恶唑-2-基）环己烷羧酸甲酯
[3503] 实施例202化合物的制备与实施例5化合物类似，通过还原实施例201化合物而1
制得。产量：84%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.32(d,2H);7.13(s,1H),6.60(d,2H),5.39(s,2H),3.60(s,3H),2.80(m,1H),2.41(m,1H),2.12(m,2H),2.00(m,2H),1.56(m,4H);MS:m/z300.8(M+1)。
制得。产量：84%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.32(d,2H);7.13(s,1H),6.60(d,2H),5.39(s,2H),3.60(s,3H),2.80(m,1H),2.41(m,1H),2.12(m,2H),2.00(m,2H),1.56(m,4H);MS:m/z300.8(M+1)。
[3504] 实施例203：
[3505] 4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）恶唑-2-基）环己烷羧酸甲酯[3506] 实施例203化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例202化合物与1
1-氯-2-异氰酸基苯反应而制得。产量：57%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.58(s,1H),8.3
4(s,1H),8.18(d,1H),7.62(d,2H),7.56(d,2H),7.48(d,1H),7.41(s,1H),7.33(t,1H),7.0
7(t,1H),3.61(s,3H),2.84(m,1H),2.40(m,1H),2.15(m,2H),2.02(m,2H),1.59(m,4H);MS:
m/z452.2(M+1)。
1-氯-2-异氰酸基苯反应而制得。产量：57%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.58(s,1H),8.3
4(s,1H),8.18(d,1H),7.62(d,2H),7.56(d,2H),7.48(d,1H),7.41(s,1H),7.33(t,1H),7.0
7(t,1H),3.61(s,3H),2.84(m,1H),2.40(m,1H),2.15(m,2H),2.02(m,2H),1.59(m,4H);MS:
m/z452.2(M+1)。
[3507] 实施例204：
[3508] 4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）恶唑-2-基）环己烷羧酸
[3509] 实施例204化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例203化合物而1
制得。产量：73%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.58(s,1H),8.34(s,1H),8.18(dd,1H),7.63(d,2H),7.56(d,2H),7.48(dd,1H),7.40(s,1H),7.31(m,1H),7.04(m,1H),2.84(m,1H),2.3
0(m,1H),2.15(m,2H),2.01(m,2H),1.58(m,4H);MS:m/z438.2(M-1)。
制得。产量：73%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.58(s,1H),8.34(s,1H),8.18(dd,1H),7.63(d,2H),7.56(d,2H),7.48(dd,1H),7.40(s,1H),7.31(m,1H),7.04(m,1H),2.84(m,1H),2.3
0(m,1H),2.15(m,2H),2.01(m,2H),1.58(m,4H);MS:m/z438.2(M-1)。
[3510] 实施例205：
[3511] 4-（5-（4-（3-苯基脲基）苯基）恶唑-2-基）环己烷羧酸甲酯
[3512] 实施例205化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例202化合物与异氰酸基苯反应而制得。
[3513] 产量：81%;1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.84(s,1H),8.69(s,1H),7.60(d,2H),7.55(d,2H),7.47(d,2H),7.39(s,1H),7.31(t,2H),7.00(t,1H),3.61(s,3H),2.84(m,1H),2.3
9(m,1H),2.15(m,2H),2.02(m,2H),1.59(m,4H);MS:m/z420.2(M+1)。
9(m,1H),2.15(m,2H),2.02(m,2H),1.59(m,4H);MS:m/z420.2(M+1)。
[3514] 实施例206：
[3515] 4-（5-（4-（3-苯基脲基）苯基）恶唑-2-基）环己烷羧酸
[3516] 实施例206化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例205化合物而1
制得。产量：77%;H NMR(DMSO-d6；300MHz):δ8.89(s,1H),8.75(s,1H),7.60(d,2H),7.55(d,2H),7.47(d,2H),7.39(s,1H),7.31(t,2H),7.00(t,1H),2.86(m,1H),2.30(m,1H),2.15(m,2H),2.01(m,2H),1.57(m,4H);MS:m/z406.2(M+1)。
制得。产量：77%;H NMR(DMSO-d6；300MHz):δ8.89(s,1H),8.75(s,1H),7.60(d,2H),7.55(d,2H),7.47(d,2H),7.39(s,1H),7.31(t,2H),7.00(t,1H),2.86(m,1H),2.30(m,1H),2.15(m,2H),2.01(m,2H),1.57(m,4H);MS:m/z406.2(M+1)。
[3517] 实施例207：
[3518] 4-（5-（4-（3-（3-氯苯基）脲基）苯基）恶唑-2-基）环己烷羧酸甲酯[3519] 实施例207化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例202化合物1
与1-氯-3-异氰酸基苯反应而制得。产量：86%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.93(s,1H),8.92(s,1H),7.72(s,1H),7.61(d,2H),7.55(d,2H),7.40(s,1H),7.33(m,2H),7.04(d,
1H),3.61(s,3H),2.86(m,1H),2.40(m,1H),2.15(m,2H),2.02(m,2H),1.59(m,4H);MS:m/z454.1(M+1)。
与1-氯-3-异氰酸基苯反应而制得。产量：86%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.93(s,1H),8.92(s,1H),7.72(s,1H),7.61(d,2H),7.55(d,2H),7.40(s,1H),7.33(m,2H),7.04(d,
1H),3.61(s,3H),2.86(m,1H),2.40(m,1H),2.15(m,2H),2.02(m,2H),1.59(m,4H);MS:m/z454.1(M+1)。
[3520] 实施例208：
[3521] 4-（5-（4-（3-（3-氯苯基）脲基）苯基）恶唑-2-基）环己烷羧酸
[3522] 实施例208化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例207化合物而1
制得。产量：92%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.26(s,1H),9.23(s,1H),7.71(s,1H),7.61(d,2H),7.55(d,2H),7.40(s,1H),7.33(m,2H),7.0m(d,1H),2.82(m,1H),2.28(m,1H),2.15(m,2H),2.01(m,2H),1.57(m,4H);MS:m/z440.1(M+1)。
制得。产量：92%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.26(s,1H),9.23(s,1H),7.71(s,1H),7.61(d,2H),7.55(d,2H),7.40(s,1H),7.33(m,2H),7.0m(d,1H),2.82(m,1H),2.28(m,1H),2.15(m,2H),2.01(m,2H),1.57(m,4H);MS:m/z440.1(M+1)。
[3523] 实施例209：
[3524] 4-（5-（4-（3-（2-甲氧苯基）脲基）苯基）恶唑-2-基）环己烷羧酸甲酯[3525] 实施例209化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例202化合物与1
1-异氰酸基-2-甲氧基苯反应而制得。产量：40%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.48(s,1H),8.26(s,1H),8.14(d,1H),7.60(d,2H),7.54(d,2H),7.39(s,1H),7.04(m,3H),3.88(s,
3H),3.61(s,3H),2.84(m,1H),2.40(m,1H),2.15(m,2H),2.02(m,2H),1.59(m,4H);MS:m/z448.2(M-1)。
1-异氰酸基-2-甲氧基苯反应而制得。产量：40%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.48(s,1H),8.26(s,1H),8.14(d,1H),7.60(d,2H),7.54(d,2H),7.39(s,1H),7.04(m,3H),3.88(s,
3H),3.61(s,3H),2.84(m,1H),2.40(m,1H),2.15(m,2H),2.02(m,2H),1.59(m,4H);MS:m/z448.2(M-1)。
[3526] 实施例210：
[3527] 4-（5-（4-（3-（2-甲氧苯基）脲基）苯基）恶唑-2-基）环己烷羧酸
[3528] 实施例210化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例209化合物而1
制得。产量：76%;H NMR(DMSO-d6；300MHz):δ12.12(s,1H),9.48(s,1H),8.26(s,1H),8.13(d,1H),7.57(d,4H),7.38(s,1H),7.01(m,3H),3.88(s,3H),2.85(m,1H),2.26(m,1H),2.11(m,2H),2.01(m,2H),1.57(m,4H);MS:m/z436.2(M+1)。
制得。产量：76%;H NMR(DMSO-d6；300MHz):δ12.12(s,1H),9.48(s,1H),8.26(s,1H),8.13(d,1H),7.57(d,4H),7.38(s,1H),7.01(m,3H),3.88(s,3H),2.85(m,1H),2.26(m,1H),2.11(m,2H),2.01(m,2H),1.57(m,4H);MS:m/z436.2(M+1)。
[3529] 实施例211：
[3530] 4-（5-（4-（2-氯苯甲酰基）苯基）恶唑-2-基）环己烷羧酸甲酯
[3531] 实施例211化合物的制备与实施例14化合物类似，通过使实施例202化合物与1
2-氯苯酰氯反应而制得。产量：77%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.60(s,1H),7.92(m,1H),7.82(d,2H),7.67(d,2H),7.62(m,2H),7.54(m,1H),7.44(s,1H),3.61(s,3H),2.89(m,1H),2.40(m,1H),2.16(m,2H),2.02(m,2H),1.64(m,4H);MS:m/z437.2(M-1)。
2-氯苯酰氯反应而制得。产量：77%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.60(s,1H),7.92(m,1H),7.82(d,2H),7.67(d,2H),7.62(m,2H),7.54(m,1H),7.44(s,1H),3.61(s,3H),2.89(m,1H),2.40(m,1H),2.16(m,2H),2.02(m,2H),1.64(m,4H);MS:m/z437.2(M-1)。
[3532] 实施例212：
[3533] 4-（5-（4-（2-氯苯甲酰基）苯基）恶唑-2-基）环己烷羧酸
[3534] 实施例212化合物的制备与实施例15化合物类似，通过水解实施例211化合物而1
制得。产量：75%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.12(bs,1H),10.65(s,1H),7.82(d,2H),7.
67(d,2H),7.62(m,2H),7.55(m,2H),7.46(s,1H),2.84(m,1H),2.27(m,1H),2.16(m,2H),2.
02(m,2H),1.58(m,4H);MS:m/z425.1(M+1)。
制得。产量：75%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.12(bs,1H),10.65(s,1H),7.82(d,2H),7.
67(d,2H),7.62(m,2H),7.55(m,2H),7.46(s,1H),2.84(m,1H),2.27(m,1H),2.16(m,2H),2.
02(m,2H),1.58(m,4H);MS:m/z425.1(M+1)。
[3535] 实施例213：
[3536] 4-（5-（4-（4-叔丁基苯甲酰胺基）苯基）恶唑-2-基）环己烷羧酸甲酯[3537] 实施例213化合物的制备与实施例14化合物类似，通过使实施例202化合物与1
4-（叔丁基）苯酰氯反应而制得。产量：60%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.33(s,1H),8.0
2(m,2H),7.92(m,2H),7.67(d,2H),7.56(d,2H),7.45(s,1H),3.61(s,3H),2.85(m,1H),2.4
1(m,1H),2.16(m,2H),2.02(m,2H),1.60(m,4H),1.31(s,9H);MS:m/z461.2(M+1)。
4-（叔丁基）苯酰氯反应而制得。产量：60%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.33(s,1H),8.0
2(m,2H),7.92(m,2H),7.67(d,2H),7.56(d,2H),7.45(s,1H),3.61(s,3H),2.85(m,1H),2.4
1(m,1H),2.16(m,2H),2.02(m,2H),1.60(m,4H),1.31(s,9H);MS:m/z461.2(M+1)。
[3538] 实施例214：
[3539] 4-（5-（4-（4-叔丁基苯甲酰胺基）苯基）恶唑-2-基）环己烷羧酸
[3540] 实施例214化合物的制备与实施例15化合物类似，通过水解实施例213化合物而1
制得。产量：77%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.12(s,1H),10.30(s,1H),7.91(d,2H),7.8
8(d,2H),7.67(d,2H),7.57(d,2H),7.45(s,1H),2.87(m,1H),2.31(m,1H),2.16(m,2H),2.0
2(m,2H),1.63(m,4H),1.32(s,9H);MS:m/z447.2(M+1)。
制得。产量：77%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.12(s,1H),10.30(s,1H),7.91(d,2H),7.8
8(d,2H),7.67(d,2H),7.57(d,2H),7.45(s,1H),2.87(m,1H),2.31(m,1H),2.16(m,2H),2.0
2(m,2H),1.63(m,4H),1.32(s,9H);MS:m/z447.2(M+1)。
[3541] 实施例215：
[3542] (Z)-N’-羟基-4-硝基苯并咪唑酰胺
[3543] 向在EtOH(250mL)中的4-硝基苄腈(25g,0.168mol)的溶液中加入盐酸羟胺(17.60g,0.253mol)和碳酸钾(34.95g,0.253mol)，且回流达8-9h。除去溶剂，将所得残余物溶解在乙酸乙酯中，并使用水和盐水对其清洗，且使用无水硫酸钠将其干燥，浓缩，得到标题化合物。
[3544] 产 量：29g(95%);1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.13(s,1H),8.25(d,2H),7.95(d,2H),6.09(s,2H),3.20(m,1H),2.45(m,1H),2.22(m,2H),2.05(m,2H),1.69(m,4H);MS:m/z181(M+1)。
[3545] 实施例216：
[3546] (1r,4r)-4-（3-（4-硝苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）环己烷羧酸甲酯
[3547] 在室温下，向在二氯甲烷(7.5mL)中的实施例129化合物(500mg,2.688mmol)的悬浮液中加入N,N’-羰二咪唑(655mg,4.032mmol)。在室温下搅拌反应混合物达1h，且加入实施例215化合物(866mg,4.78mmol)，随后在室温下搅拌达8h。将混合物浓缩，使用甲苯(7.5mL)稀释，且回流达16h。将反应混合物冷却至室温，并使用乙酸乙酯来稀释。使用水和盐水来清洗有机层，使用无水硫酸钠进行干燥，并浓缩，得到粗残余物，并使用柱层析1
法（硅胶，在石油醚中的乙酸乙酯）将其净化，得到标题化合物。产量：700mg(50%);HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.42(d,2H),8.27(d,2H),3.62(s,3H),3.20(m,1H),2.45(m,1H),2.22(m,2H),2.05(m,2H),1.69(m,4H);MS:m/z332(M+1)。
法（硅胶，在石油醚中的乙酸乙酯）将其净化，得到标题化合物。产量：700mg(50%);HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.42(d,2H),8.27(d,2H),3.62(s,3H),3.20(m,1H),2.45(m,1H),2.22(m,2H),2.05(m,2H),1.69(m,4H);MS:m/z332(M+1)。
[3548] 实施例217：
[3549] (1r,4r)-4-（3-（4-氨苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）环己烷羧酸甲酯
[3550] 实施例217化合物的制备与实施例5化合物类似，通过还原实施例216化合物而1
制得。产量：73%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.65(d,2H),6.64(d,2H),5.74(s,2H),3.61(s,3H),3.02(m,1H),2.43(m,1H),2.15(m,2H),2.03(m,2H),1.63(m,4H);MS:m/z301(M+1)。
制得。产量：73%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.65(d,2H),6.64(d,2H),5.74(s,2H),3.61(s,3H),3.02(m,1H),2.43(m,1H),2.15(m,2H),2.03(m,2H),1.63(m,4H);MS:m/z301(M+1)。
[3551] 实施例218：
[3552] (1r,4r)-4-（3-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）环己烷羧酸甲酯
[3553] 实施例218化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例217化合物与1
1-氯-2-异氰酸基苯反应而制得。产量：96%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.74(s,1H),8.41(s,1H),8.18(d,1H),7.95(d,2H),7.66(d,2H),7.49(d,1H),7.32(m,1H),7.08(m,1H),3.61(s,3H),3.09(m,1H),2.44(m,1H),2.19(m,2H),2.03(m,2H),1.67(m,4H);MS:m/z455(M+1)。
1-氯-2-异氰酸基苯反应而制得。产量：96%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.74(s,1H),8.41(s,1H),8.18(d,1H),7.95(d,2H),7.66(d,2H),7.49(d,1H),7.32(m,1H),7.08(m,1H),3.61(s,3H),3.09(m,1H),2.44(m,1H),2.19(m,2H),2.03(m,2H),1.67(m,4H);MS:m/z455(M+1)。
[3554] 实施例219：
[3555] (1r,4r)-4-（3-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）环己烷羧酸
[3556] 实施例219化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例218化合物而1
制得。产量：83%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.17(s,1H),9.74(s,1H),8.41(s,1H),8.17(d,1H),7.95(d,2H),7.66(d,2H),7.49(d,1H),7.34(t,1H),7.08(t,1H),3.11(m,1H),2.34(m,1H),2.18(m,2H),2.03(m,2H),1.65(m,4H);MS:m/z441(M+1)。
制得。产量：83%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.17(s,1H),9.74(s,1H),8.41(s,1H),8.17(d,1H),7.95(d,2H),7.66(d,2H),7.49(d,1H),7.34(t,1H),7.08(t,1H),3.11(m,1H),2.34(m,1H),2.18(m,2H),2.03(m,2H),1.65(m,4H);MS:m/z441(M+1)。
[3557] 实施例220：
[3558] (1r,4r)-4-（3-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）环己烷羧酸甲酯
[3559] 实施例220化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例217化合物与1
2,4-二氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：93%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.35(s,1H),8.60(s,1H),8.12(m,1H),7.93(d,2H),7.64(d,2H),7.37(m,1H),7.09(m,1H),3.61(s,3H),3.12(m,1H),2.43(m,1H),2.15(m,2H),2.00(m,2H),1.66(m,4H);MS:m/z457(M+1)。
2,4-二氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：93%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.35(s,1H),8.60(s,1H),8.12(m,1H),7.93(d,2H),7.64(d,2H),7.37(m,1H),7.09(m,1H),3.61(s,3H),3.12(m,1H),2.43(m,1H),2.15(m,2H),2.00(m,2H),1.66(m,4H);MS:m/z457(M+1)。
[3560] 实施例221：
[3561] (1r,4r)-4-（3-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）环己烷羧酸
[3562] 实施例221化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例220化合物而1
制得。产量：90%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.25(s,1H),9.36(s,1H),8.61(s,1H),8.12(m,1H),7.93(d,2H),7.64(d,2H),7.37(m,1H),7.09(m,1H),3.11(m,1H),2.34(m,1H),2.18(m,2H),2.04(m,2H),1.69(m,4H);MS:m/z442(M+1)。
制得。产量：90%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.25(s,1H),9.36(s,1H),8.61(s,1H),8.12(m,1H),7.93(d,2H),7.64(d,2H),7.37(m,1H),7.09(m,1H),3.11(m,1H),2.34(m,1H),2.18(m,2H),2.04(m,2H),1.69(m,4H);MS:m/z442(M+1)。
[3563] 实施例222：
[3564] (1r,4r)-4-（3-（4-（3-对甲苯基脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）环己烷羧酸甲酯
[3565] 实施例222化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例217化合物与1
1-异氰酸基-4-甲基苯反应而制得。产量：93%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.98(s,1H),8.66(s,1H),7.91(d,2H),7.63(d,2H),7.36(d,2H),7.11(d,2H),3.61(s,3H),3.19(m,1H),2.43(m,1H),2.19(m,2H),2.04(m,2H),1.66(m,4H);MS:m/z434(M+1)。
1-异氰酸基-4-甲基苯反应而制得。产量：93%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.98(s,1H),8.66(s,1H),7.91(d,2H),7.63(d,2H),7.36(d,2H),7.11(d,2H),3.61(s,3H),3.19(m,1H),2.43(m,1H),2.19(m,2H),2.04(m,2H),1.66(m,4H);MS:m/z434(M+1)。
[3566] 实施例223：
[3567] (1r,4r)-4-（3-（4-（3-对甲苯基脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）环己烷羧酸
[3568] 实施例223化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例222化合物而1
制得。产量：78%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.18(s,1H),8.98(s,1H),8.66(s,1H),7.91(d,2H),7.63(d,2H),7.36(d,2H),7.11(d,2H),3.07(m,1H),2.31(m,1H),2.1(m,2H),2.04(m,2H),1.65(m,4H);MS:m/z420(M+1)。
制得。产量：78%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.18(s,1H),8.98(s,1H),8.66(s,1H),7.91(d,2H),7.63(d,2H),7.36(d,2H),7.11(d,2H),3.07(m,1H),2.31(m,1H),2.1(m,2H),2.04(m,2H),1.65(m,4H);MS:m/z420(M+1)。
[3569] 实施例224：
[3570] (1r,4r)-4-（3-（4-（3-（3-氯苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）环己烷羧酸甲酯
[3571] 实施例224化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例217化合物与1
1-氯-3-异氰酸基苯反应而制得。产量：88%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.11(s,1H),8.9
9(s,1H),7.93(d,1H),7.72(s,1H),7.65(d,2H),7.32(m,2H),7.05(d,1H),3.61(s,3H),3.1
2(m,1H),2.44(m,1H),2.19(m,2H),2.04(m,2H),1.71(m,4H);MS:m/z455(M+1)。
1-氯-3-异氰酸基苯反应而制得。产量：88%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.11(s,1H),8.9
9(s,1H),7.93(d,1H),7.72(s,1H),7.65(d,2H),7.32(m,2H),7.05(d,1H),3.61(s,3H),3.1
2(m,1H),2.44(m,1H),2.19(m,2H),2.04(m,2H),1.71(m,4H);MS:m/z455(M+1)。
[3572] 实施例225：
[3573] (1r,4r)-4-（3-（4-（3-（3-氯苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）环己烷羧酸
[3574] 实施例225化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例224化合物而1
制得。产量：83%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.17(s,1H),9.41(s,1H),9.29(s,1H),7.93(d,2H),7.74(s,1H),7.66(d,2H),7.32(d,2H),7.05(m,1H),3.11(m,1H),2.33(m,1H),2.18(m,2H),2.03(m,2H),1.69(m,4H);MS:m/z441(M+1)。
制得。产量：83%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.17(s,1H),9.41(s,1H),9.29(s,1H),7.93(d,2H),7.74(s,1H),7.66(d,2H),7.32(d,2H),7.05(m,1H),3.11(m,1H),2.33(m,1H),2.18(m,2H),2.03(m,2H),1.69(m,4H);MS:m/z441(M+1)。
[3575] 实施例226：
[3576] (1r,4r)-4-（3-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）环己烷羧酸甲酯
[3577] 实施例226化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例217化合物与1
4-氯-1-异氰酸基-2-苯氧基苯反应而制得。产量：44%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.68(s,1H),8.76(s,1H),8.40(d,1H),7.94(s,2H),7.63(d,2H),7.47(t,2H),7.22(t,1H),7.11(d,2H),7.03(dd,1H),6.85(d,1H),3.61(s,3H),3.13(m,1H),2.18(m,2H),2.03(m,2H),1.7
1(m,4H);MS:m/z547(M+1)。
4-氯-1-异氰酸基-2-苯氧基苯反应而制得。产量：44%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.68(s,1H),8.76(s,1H),8.40(d,1H),7.94(s,2H),7.63(d,2H),7.47(t,2H),7.22(t,1H),7.11(d,2H),7.03(dd,1H),6.85(d,1H),3.61(s,3H),3.13(m,1H),2.18(m,2H),2.03(m,2H),1.7
1(m,4H);MS:m/z547(M+1)。
[3578] 实施例227：
[3579] (1r,4r)-4-（3-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）环己烷羧酸
[3580] 实施例227化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例226化合物而1
制得。产量：90%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.19(s,1H),9.75(s,1H),8.78(s,1H),8.39(d,1H),7.93(d,2H),7.63(s,2H),7.46(t,2H),7.22(t,2H),7.11(d,2H),7.03(dd,1H),6.8
5(d,1H),3.07(m,1H),2.18(m,2H),2.04(m,2H),1.65(m,4H);MS:m/z533(M+1)。
制得。产量：90%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.19(s,1H),9.75(s,1H),8.78(s,1H),8.39(d,1H),7.93(d,2H),7.63(s,2H),7.46(t,2H),7.22(t,2H),7.11(d,2H),7.03(dd,1H),6.8
5(d,1H),3.07(m,1H),2.18(m,2H),2.04(m,2H),1.65(m,4H);MS:m/z533(M+1)。
[3581] 实施例228：
[3582] (1r,4r)-4-（3-（4-（4-叔丁基苯甲酰胺基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）环己烷羧酸甲酯
[3583] 实施例228化合物的制备与实施例14化合物类似，通过使实施例217化合物与1
4-（叔丁基）苯酰氯反应而制得。产量：86%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.45(s,1H),7.9
8(s,4H),7.92(d,2H),7.58(d,2H),3.62(s,3H),3.10(m,1H),2.45(m,1H),2.19(m,2H),2.0
4(m,2H),1.67(m,4H),1.33(s,9H);MS:m/z462(M+1)。
4-（叔丁基）苯酰氯反应而制得。产量：86%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.45(s,1H),7.9
8(s,4H),7.92(d,2H),7.58(d,2H),3.62(s,3H),3.10(m,1H),2.45(m,1H),2.19(m,2H),2.0
4(m,2H),1.67(m,4H),1.33(s,9H);MS:m/z462(M+1)。
[3584] 实施例229：
[3585] (1r,4r)-4-（3-（4-（4-叔丁基苯甲酰胺基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）环己烷羧酸
[3586] 实施例229化合物的制备与实施例15化合物类似，通过水解实施例228化合物而1
制得。产量：83%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.17(s,1H),10.45(s,1H),7.98(s,4H),7.9
2(d,2H),7.58(d,2H),3.12(m,1H),2.35(m,1H),2.20(m,2H),2.05(m,2H),1.70(m,4H),1.3
3(s,9H);MS:m/z448(M+1)。
制得。产量：83%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.17(s,1H),10.45(s,1H),7.98(s,4H),7.9
2(d,2H),7.58(d,2H),3.12(m,1H),2.35(m,1H),2.20(m,2H),2.05(m,2H),1.70(m,4H),1.3
3(s,9H);MS:m/z448(M+1)。
[3587] 实施例230：
[3588] (1r,4r)-4-（3-（4-联苯基-4-基甲酰胺基苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）环己烷羧酸甲酯
[3589] 实施例230化合物的制备与实施例14化合物类似，通过使实施例217化合物与1
4-苯基苯酰氯反应而制得。产量：88%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.58(s,1H),8.10(d,2H),8.04(d,4H),7.87(d,2H),7.78(d,2H),7.54(t,2H),7.45(t,1H),3.62(s,3H),2.45(m,1H),2.21(m,2H),2.05(m,2H),1.68(m,4H);MS:m/z482(M+1)。
4-苯基苯酰氯反应而制得。产量：88%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.58(s,1H),8.10(d,2H),8.04(d,4H),7.87(d,2H),7.78(d,2H),7.54(t,2H),7.45(t,1H),3.62(s,3H),2.45(m,1H),2.21(m,2H),2.05(m,2H),1.68(m,4H);MS:m/z482(M+1)。
[3590] 实施例231：
[3591] (1r,4r)-4-（3-（4-联苯基-4-基甲酰胺基苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）环己烷羧酸
[3592] 实施例231化合物的制备与实施例15化合物类似，通过水解实施例230化合物而1
制得。产量：93%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.12(s,1H),10.68(s,1H),8.10(d,2H),8.0
1(d,4H),7.87(d,2H),7.78(d,2H),7.54(t,2H),7.45(t,1H),3.13(s,3H),2.35(m,1H),2.1
9(m,2H),2.04(m,2H),1.71(m,4H);MS:m/z468(M+1)。
制得。产量：93%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.12(s,1H),10.68(s,1H),8.10(d,2H),8.0
1(d,4H),7.87(d,2H),7.78(d,2H),7.54(t,2H),7.45(t,1H),3.13(s,3H),2.35(m,1H),2.1
9(m,2H),2.04(m,2H),1.71(m,4H);MS:m/z468(M+1)。
[3593] 实施例232：
[3594] (1r,4r)-4-（3-（4-（4-（三氟甲氧基）苯甲酰胺基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）环己烷羧酸甲酯
[3595] 实施例232化合物的制备与实施例14化合物类似，通过使实施例217化合物与1
4-三氟甲基苯酰氯反应而制得。产量：89%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.75(s,1H),8.13(d,2H),8.02(d,4H),7.56(d,2H),3.62(s,3H),3.14(m,1H),2.49(m,1H),2.20(m,2H),2.05(m,2H),1.68(m,4H);MS:m/z488(M-1)。
4-三氟甲基苯酰氯反应而制得。产量：89%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.75(s,1H),8.13(d,2H),8.02(d,4H),7.56(d,2H),3.62(s,3H),3.14(m,1H),2.49(m,1H),2.20(m,2H),2.05(m,2H),1.68(m,4H);MS:m/z488(M-1)。
[3596] 实施例233：
[3597] (1r,4r)-4-（3-（4-（4-（三氟甲氧基）苯甲酰胺基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）环己烷羧酸
[3598] 实施例233化合物的制备与实施例15化合物类似，通过水解实施例232化合物而1
制得。产量：94%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.35(s,1H),10.62(s,1H),8.11(d,2H),8.0
2(d,4H),7.57(d,2H),3.16(m,1H),2.34(m,1H),2.20(m,2H),2.05(m,2H),1.66(m,4H);MS:
m/z474(M-1)。
制得。产量：94%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.35(s,1H),10.62(s,1H),8.11(d,2H),8.0
2(d,4H),7.57(d,2H),3.16(m,1H),2.34(m,1H),2.20(m,2H),2.05(m,2H),1.66(m,4H);MS:
m/z474(M-1)。
[3599] 实施例234：
[3600] 4-（5-（4-（3-（3,5-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯
[3601] 实施例234化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例86化合物与1
3,5-二氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：89%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.12(s,1H),9.01(s,1H),7.94(s,1H),7.57-7.49(dd,4H),7.21-7.17(dd,2H),6.83-6.77(m,1H),3.62(s,3H),2.9(m,2H),1.97(m,2H),1.20(s,6H);MS:m/z460.2(M+1)。
3,5-二氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：89%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.12(s,1H),9.01(s,1H),7.94(s,1H),7.57-7.49(dd,4H),7.21-7.17(dd,2H),6.83-6.77(m,1H),3.62(s,3H),2.9(m,2H),1.97(m,2H),1.20(s,6H);MS:m/z460.2(M+1)。
[3602] 实施例235：
[3603] 4-（5-（4-（3-（3,5-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸[3604] 实施例235化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例234化合物而1
制得。产量：91%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.31(bs,1H),9.19(s,1H),8.55(s,1H),8.1
1-8.03(m,1H),7.94(s,1H),7.56-7.49(dd,4H),7.36-7.28(m,1H),7.08-7.02(m,1H),2.91(m,2H),1.93(m,2H),1.17(s,6H);MS:m/z446(M+1)。
制得。产量：91%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.31(bs,1H),9.19(s,1H),8.55(s,1H),8.1
1-8.03(m,1H),7.94(s,1H),7.56-7.49(dd,4H),7.36-7.28(m,1H),7.08-7.02(m,1H),2.91(m,2H),1.93(m,2H),1.17(s,6H);MS:m/z446(M+1)。
[3605] 实施例235A：
[3606] 4-（5-（4-（3-（3,5-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸钠[3607] 实施例235A化合物的制备与实施例90A化合物类似，通过使实施例235化合物与1
1N NaOH溶液反应而制得。产量：76%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.95(s,1H),12.66(s,1H),7.88(s,1H),7.83-7.81(d,2H),7.55(d,2H),7.38(d,2H),6.64(m,1H),2.96(m,2H),1.9
1(m,2H),1.14(s,6H);MS:m/z446(M+1)。
1N NaOH溶液反应而制得。产量：76%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.95(s,1H),12.66(s,1H),7.88(s,1H),7.83-7.81(d,2H),7.55(d,2H),7.38(d,2H),6.64(m,1H),2.96(m,2H),1.9
1(m,2H),1.14(s,6H);MS:m/z446(M+1)。
[3608] 实施例236：
[3609] 2,2-二甲基-4-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯
[3610] 实施例236化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例86化合物与1
2,4,5-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：81%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.22(s,1H),8.74(s,1H),8.24-8.14(m,1H),7.94(s,1H),7.67-7.64(m,1H),7.60-7.48(dd,4H),3.6
2(s,3H),2.89(m,2H),1.97(m,2H),1.19(s,6H);MS:m/z478(M+1)。
2,4,5-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：81%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.22(s,1H),8.74(s,1H),8.24-8.14(m,1H),7.94(s,1H),7.67-7.64(m,1H),7.60-7.48(dd,4H),3.6
2(s,3H),2.89(m,2H),1.97(m,2H),1.19(s,6H);MS:m/z478(M+1)。
[3611] 实施例237：
[3612] 2,2-二甲基-4-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸[3613] 实施例237化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例236化合物而1
制得。产量：82%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.27(bs,1H),9.47(s,1H),8.96(s,1H),8.2
2-8.13(m,1H),7.94(s,1H),7.68-7.64(m,1H),7.62-7.50(dd,4H),2.92(m,2H),1.93(m,2H),1.16(s,6H);MS:m/z464.1(M+1)。
制得。产量：82%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.27(bs,1H),9.47(s,1H),8.96(s,1H),8.2
2-8.13(m,1H),7.94(s,1H),7.68-7.64(m,1H),7.62-7.50(dd,4H),2.92(m,2H),1.93(m,2H),1.16(s,6H);MS:m/z464.1(M+1)。
[3614] 实施例237A：
[3615] 2,2-二甲基-4-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸钠
[3616] 实施例237A化合物的制备与实施例90A化合物类似，通过使实施例237化合物与1N NaOH溶液反应而制得。
[3617] 产量：86%;1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.47(s,1H),11.84(s,1H),7.89(m,1H),7.85(s,1H),7.78-7.75(d,2H),7.51-7.48(d,2H),7.45(m,1H),2.90(m,2H),1.86(m,2H),1.07(s,6H);MS:m/z464.1(M+1)。
[3618] 实施例238：
[3619] 2,2-二甲基-4-（5-（4-（哌啶-1-甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯[3620] 将实施例86化合物(1.2g,3.94mmol)溶解在二氯甲烷(24mL)中。向其中加入三光气(0.585g,1.971mmol)，随后加入三乙胺(0.824mL,5.91mmol)，且在室温下搅拌达30min。向其中加入哌啶(77mg,0.908mmol)，且在室温下搅拌达24h。蒸发掉溶剂，得到残余物，并使用柱层析法（硅胶，在氯仿中的20%乙酸乙酯）将其净化，得到固体，将其在氯仿-石
1
油醚中结晶，得到标题化合物。产量：185mg(73%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.58(s,1H),7.90(s,1H),7.54-7.45(dd,4H),3.62(s,3H),3.48-3.41(m,4H),2.88(m,2H),1.96(m,2H),1.56(m,2H),1.49(m,4H),1.19(s,6H);MS:m/z416.2(M+1)。
1
油醚中结晶，得到标题化合物。产量：185mg(73%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.58(s,1H),7.90(s,1H),7.54-7.45(dd,4H),3.62(s,3H),3.48-3.41(m,4H),2.88(m,2H),1.96(m,2H),1.56(m,2H),1.49(m,4H),1.19(s,6H);MS:m/z416.2(M+1)。
[3621] 实施例239：
[3622] 2,2-二甲基-4-（5-（4-（哌啶-1-甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸
[3623] 实施例239化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例238化合物而1
制得。产量：61%;H NMR(DMSO-D6,300MHz)δ12.28(bs,1H),8.58(s,1H),7.93(s,1H),7.54-7.45(dd,4H),3.42(m,4H),2.90(m,2H),1.93(m,2H),1.56(m,2H),1.49(m,4H),1.16(s,6H);MS:m/z402(M+1)。
制得。产量：61%;H NMR(DMSO-D6,300MHz)δ12.28(bs,1H),8.58(s,1H),7.93(s,1H),7.54-7.45(dd,4H),3.42(m,4H),2.90(m,2H),1.93(m,2H),1.56(m,2H),1.49(m,4H),1.16(s,6H);MS:m/z402(M+1)。
[3624] 实施例240：
[3625] 2,2-二甲基-4-（5-（4-（吗啉-4-甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯[3626] 实施例240化合物的制备与实施例238化合物类似，通过化合物86与吗啉的反应1
而制得。产量：49%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.68(s,1H),7.92(s,1H),7.55-7.47(dd,4H),3.62(s,3H),3.59(m,4H),3.44-3.43(m,4H),2.89(m,2H),1.96(m,2H),1.19(s,6H);MS:
m/z418.2(M+1)。
而制得。产量：49%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.68(s,1H),7.92(s,1H),7.55-7.47(dd,4H),3.62(s,3H),3.59(m,4H),3.44-3.43(m,4H),2.89(m,2H),1.96(m,2H),1.19(s,6H);MS:
m/z418.2(M+1)。
[3627] 实施例241：
[3628] 2,2-二甲基-4-（5-（4-（吗啉-4-甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸
[3629] 实施例241化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例240化合物而1
制得。产量：85%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.31(bs,1H),8.67(s,1H),7.91(s,1H),7.5
5-7.47(dd,4H),3.62-3.59(m,4H),3.44-3.41(m,4H),2.91(m,2H),1.93(m,2H),1.16(s,6H);MS:m/z404.1(M+1)。
制得。产量：85%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.31(bs,1H),8.67(s,1H),7.91(s,1H),7.5
5-7.47(dd,4H),3.62-3.59(m,4H),3.44-3.41(m,4H),2.91(m,2H),1.93(m,2H),1.16(s,6H);MS:m/z404.1(M+1)。
[3630] 实施例242：
[3631] 2,2-二甲基-4-（5-（4-（4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯
[3632] 实施例242化合物的制备与实施例238化合物类似，通过化合物86与N-甲基哌嗪的反应而制得。产量：69%;
[3633] 1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.66(s,1H),7.91(s,1H),7.54-7.46(dd,4H),3.62(s,3H),3.45(m,4H),2.89(m,2H),2.35(m,4H),2.22(s,3H),1.96(m,2H),1.19(s,6H);MS:m/z431.2(M+1)。
[3634] 实施例243：
[3635] 2,2-二甲基-4-（5-（4-（4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸盐酸盐
[3636] 实施例243化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例242化合物而1
制得。产量：85%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.3(bs,1H),11.15(bs,1H),9.07(s,1H),7.
92(s,1H),7.55-7.52(dd,4H),4.30-4.26(m,2H),3.19(m,2H),3.02(m,4H),2.91(m,2H),2.
75(s,3H),1.92(m,2H),1.16(s,6H);MS:m/z417(M+1)。
制得。产量：85%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.3(bs,1H),11.15(bs,1H),9.07(s,1H),7.
92(s,1H),7.55-7.52(dd,4H),4.30-4.26(m,2H),3.19(m,2H),3.02(m,4H),2.91(m,2H),2.
75(s,3H),1.92(m,2H),1.16(s,6H);MS:m/z417(M+1)。
[3637] 实施例244：
[3638] 4-（5-（4-（3-（2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯
[3639] 实施例244化合物的制备与实施例238化合物类似，通过化合物86与2,3-二氢1
苯并[b][1,4]二恶英-6-胺反应而制得。产量：14%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.74(s,
1H),8.50(s,1H),7.92(s,1H),7.54-7.47(dd,4H),7.09(d,1H),6.82-6.74(m,2H),4.21-4.
19(m,4H),3.62(s,3H),2.89(m,2H),1.97(m,2H),1.20(s,6H);MS:m/z482.2(M+1)。
苯并[b][1,4]二恶英-6-胺反应而制得。产量：14%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.74(s,
1H),8.50(s,1H),7.92(s,1H),7.54-7.47(dd,4H),7.09(d,1H),6.82-6.74(m,2H),4.21-4.
19(m,4H),3.62(s,3H),2.89(m,2H),1.97(m,2H),1.20(s,6H);MS:m/z482.2(M+1)。
[3640] 实施例245：
[3641] 4-（5-（4-（3-（2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸
[3642] 实施例245化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例244化合物而1
制得。产量：86%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.29(bs,1H),8.74(s,1H),8.50(s,1H),7.9
2(s,1H),7.54-7.46(dd,4H),7.09(d,1H),6.78-6.74(m,2H),4.21-4.19(m,4H),2.91(m,2H),1.93(m,2H),1.23(s,6H);MS:m/z468(M+1)。
制得。产量：86%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.29(bs,1H),8.74(s,1H),8.50(s,1H),7.9
2(s,1H),7.54-7.46(dd,4H),7.09(d,1H),6.78-6.74(m,2H),4.21-4.19(m,4H),2.91(m,2H),1.93(m,2H),1.23(s,6H);MS:m/z468(M+1)。
[3643] 实施例246：
[3644] 4-（5-（4-（3-（1H-四唑-5-基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯
[3645] 实施例246化合物的制备与实施例238化合物类似，通过化合物86与1H-四1
唑-5-胺的反应而制得。产量：40%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ15.66(bs,1H),10.57(s,1H),9.17(s,1H),7.97(s,1H),7.65-7.53(dd,4H),3.62(s,3H),2.90(m,2H),1.97(m,2H),1.
20(s,6H);MS:m/z416.2(M+1)。
唑-5-胺的反应而制得。产量：40%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ15.66(bs,1H),10.57(s,1H),9.17(s,1H),7.97(s,1H),7.65-7.53(dd,4H),3.62(s,3H),2.90(m,2H),1.97(m,2H),1.
20(s,6H);MS:m/z416.2(M+1)。
[3646] 实施例247：
[3647] 4-（5-（4-（3-（1H-四唑-5-基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸[3648] 实施例247化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例246化合物而1
制得。产量：91%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ15.67(bs,1H),12.29(bs,1H),10.57(s,1H),
9.20(s,1H),7.97(s,1H),7.65-7.53(dd,4H),2.92(m,2H),1.94(m,2H),1.17(s,6H);MS:m/z402(M+1)。
制得。产量：91%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ15.67(bs,1H),12.29(bs,1H),10.57(s,1H),
9.20(s,1H),7.97(s,1H),7.65-7.53(dd,4H),2.92(m,2H),1.94(m,2H),1.17(s,6H);MS:m/z402(M+1)。
[3649] 实施例248：
[3650] 4-（5-（4-（3-（2-甲氧基乙基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯
[3651] 实施例248化合物的制备与实施例238化合物类似，通过化合物86与2-甲氧基1
乙胺的反应而制得。产量：66%;H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.69(s,1H),7.89(s,1H),7.48-
7.41(dd,4H),6.24-6.22(t,1H),3.61(s,3H),3.39-3.33(m,2H),3.27(s,3H),3.24-3.23(m,2H),2.88(m,2H),1.96(m,2H),1.19(s,6H);MS:m/z406.2(M+1)。
乙胺的反应而制得。产量：66%;H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.69(s,1H),7.89(s,1H),7.48-
7.41(dd,4H),6.24-6.22(t,1H),3.61(s,3H),3.39-3.33(m,2H),3.27(s,3H),3.24-3.23(m,2H),2.88(m,2H),1.96(m,2H),1.19(s,6H);MS:m/z406.2(M+1)。
[3652] 实施例249：
[3653] 4-（5-（4-（3-（2-甲氧基乙基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸_[3654] 实施例249化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例248化合物而1
制得。产量：76%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.29(bs,1H),8.70(s,1H),7.89(s,1H),7.4
6-7.44(dd,4H),6.24(t,1H),3.37-3.33(m,4H),3.27(s,3H),2.90(m,2H),1.92(m,2H),1.1
6(s,6H);MS:m/z392.2(M+1)。
制得。产量：76%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.29(bs,1H),8.70(s,1H),7.89(s,1H),7.4
6-7.44(dd,4H),6.24(t,1H),3.37-3.33(m,4H),3.27(s,3H),2.90(m,2H),1.92(m,2H),1.1
6(s,6H);MS:m/z392.2(M+1)。
[3655] 实施例250：
[3656] 4-（5-（4-（3-（2,3-二氢-1H-茚-2-基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯
[3657] 实施例250化合物的制备与实施例238化合物类似，通过化合物86与2,3-二1
氢-1H-茚-2-胺盐酸盐的反应而制得。产量：69%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.48(s,1H),7.89(s,1H),7.48-7.41(dd,4H),7.27-7.24(m,2H),7.17-7.14(m,2H),6.51-6.49(d,1H),4.44-4.42(m,1H),3.62(s,3H),3.23-3.15(dd,2H),2.88(m,2H),2.81-2.74(dd,2H),1.96(m,2H),1.19(s,6H);MS:m/z464.2(M+1)。
氢-1H-茚-2-胺盐酸盐的反应而制得。产量：69%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.48(s,1H),7.89(s,1H),7.48-7.41(dd,4H),7.27-7.24(m,2H),7.17-7.14(m,2H),6.51-6.49(d,1H),4.44-4.42(m,1H),3.62(s,3H),3.23-3.15(dd,2H),2.88(m,2H),2.81-2.74(dd,2H),1.96(m,2H),1.19(s,6H);MS:m/z464.2(M+1)。
[3658] 实施例251：
[3659] 4-（5-（4-（3-（2,3-二氢-1H-茚-2-基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸
[3660] 实施例249化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例248化合物而1
制得。产量：90%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.30(bs,1H),8.53(s,1H),7.89(s,1H),7.48-7.40(dd,4H),7.26-7.23(m,2H),7.17-7.14(m,2H),6.55-6.52(d,1H),4.45-4.39(m,
1H),3.23-3.15(dd,2H),2.90(m,2H),2.80-2.73(dd,2H),1.92(m,2H),1.16(s,6H);MS:m/z450.2(M+1)。
制得。产量：90%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.30(bs,1H),8.53(s,1H),7.89(s,1H),7.48-7.40(dd,4H),7.26-7.23(m,2H),7.17-7.14(m,2H),6.55-6.52(d,1H),4.45-4.39(m,
1H),3.23-3.15(dd,2H),2.90(m,2H),2.80-2.73(dd,2H),1.92(m,2H),1.16(s,6H);MS:m/z450.2(M+1)。
[3661] 实施例252：
[3662] 4-（5-（4-（3-环己基-3-甲基脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯[3663] 实施例252化合物的制备与实施例238化合物类似，通过化合物86与N-甲基1
环戊胺的反应而制得。产量：62%;H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.33(s,1H),7.91(s,1H),7.55-7.45(dd,4H),4.01(m,1H),3.62(s,3H),3.33-3.21(m,1H),2.88(m,2H),2.81(s,3H),
1.96(m,2H),1.78-1.74(m,2H),1.65-1.56(m,2H),1.50-1.34(m,5H),1.19(s,6H);MS:m/z444.2(M+1)。
环戊胺的反应而制得。产量：62%;H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.33(s,1H),7.91(s,1H),7.55-7.45(dd,4H),4.01(m,1H),3.62(s,3H),3.33-3.21(m,1H),2.88(m,2H),2.81(s,3H),
1.96(m,2H),1.78-1.74(m,2H),1.65-1.56(m,2H),1.50-1.34(m,5H),1.19(s,6H);MS:m/z444.2(M+1)。
[3664] 实施例253：
[3665] 4-（5-（4-（3-环己基-3-甲基脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸[3666] 实施例253化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例252化合物1
而制得。产量：87%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.30(bs,1H),8.33(s,1H),7.91(s,1H),7.55-7.45(dd,4H),4.00(m,1H),3.34-3.31(m,1H),2.90(m,2H),2.81(s,3H),1.95-1.90(m,2H),1.78-1.74(m,2H),1.62-1.50(m,2H),1.46-1.29(m,5H),1.16(s,6H);MS:m/z430.2(M+1)。
而制得。产量：87%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.30(bs,1H),8.33(s,1H),7.91(s,1H),7.55-7.45(dd,4H),4.00(m,1H),3.34-3.31(m,1H),2.90(m,2H),2.81(s,3H),1.95-1.90(m,2H),1.78-1.74(m,2H),1.62-1.50(m,2H),1.46-1.29(m,5H),1.16(s,6H);MS:m/z430.2(M+1)。
[3667] 实施例254：
[3668] 2,2-二甲基-4-（5-（4-（3-（3,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯
[3669] 实施例254化合物的制备与实施例238化合物类似，通过化合物86与3,4,5-三1
氟苯胺的反应而制得。产量：64%;H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.07(s,1H),8.04(s,1H),7.9
4(s,1H),7.56-7.49(dd,4H),7.42-7.36(dd,2H),3.62(s,3H),2.90(m,2H),1.97(m,2H),1.
20(s,6H);MS:m/z478.1(M+1)。
氟苯胺的反应而制得。产量：64%;H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.07(s,1H),8.04(s,1H),7.9
4(s,1H),7.56-7.49(dd,4H),7.42-7.36(dd,2H),3.62(s,3H),2.90(m,2H),1.97(m,2H),1.
20(s,6H);MS:m/z478.1(M+1)。
[3670] 实施例255：
[3671] 2,2-二甲基-4-（5-（4-（3-（3,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸[3672] 实施例255化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例254化合物而1
制得。产量：90%;H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ12.30(bs,1H),9.12(s,1H),9.07(s,1H),7.94(s,1H),7.56-7.48(dd,4H),7.41-7.36(dd,2H),2.91(m,2H),1.93(m,2H),1.16(s,6H);MS:
m/z464.1(M+1)。
制得。产量：90%;H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ12.30(bs,1H),9.12(s,1H),9.07(s,1H),7.94(s,1H),7.56-7.48(dd,4H),7.41-7.36(dd,2H),2.91(m,2H),1.93(m,2H),1.16(s,6H);MS:
m/z464.1(M+1)。
[3673] 实施例255A：
[3674] 2,2-二甲基-4-（5-（4-（3-（3,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸钠
[3675] 实施例255A化合物的制备与实施例90A化合物类似，通过使实施例255化合物与1N NaOH溶液反应而制得。
[3676] 产 量：80%;1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.49(bs,2H),7.88(s,1H),7.68-7.65(d,2H),7.53-7.50(d,2H),7.48-7.42(m,2H),2.92(m,2H),1.89(m,2H),1.13(s,6H);MS:m/z464.1(M+1)。
[3677] 实施例256：
[3678] 2,2-二甲基-4-（5-（4-（3-（2-（哌啶-1-基）乙基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯
[3679] 实施例256化合物的制备与实施例238化合物类似，通过化合物86与2-（哌1
啶-1-基）乙胺的反应而制得。产量：41%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.93(bs,1H),9.30(s,1H),7.98(s,1H),7.48(m,4H),6.82-6.79(m,1H),3.61(s,3H),3.50-3.48(m,3H),3.12-3.06(m,4H),2.87(m,2H),1.98(m,2H),1.83-1.76(m,4H),1.23-1.21(m,2H),1.19(s,6H);MS:m/z459.2(M+1)。
啶-1-基）乙胺的反应而制得。产量：41%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.93(bs,1H),9.30(s,1H),7.98(s,1H),7.48(m,4H),6.82-6.79(m,1H),3.61(s,3H),3.50-3.48(m,3H),3.12-3.06(m,4H),2.87(m,2H),1.98(m,2H),1.83-1.76(m,4H),1.23-1.21(m,2H),1.19(s,6H);MS:m/z459.2(M+1)。
[3680] 实施例257：
[3681] 2,2-二甲基-4-（5-（4-（3-（2-（哌啶-1-基）乙基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酸
[3682] 实施例257化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例256化合物而1
制得。产量：41%;H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ12.24(bs,1H),9.73(s,1H),9.20(s,1H),7.90(s,1H),7.48(m,4H),6.70(m,1H),3.48-3.46(m,3H),3.09(m,2H),2.90(m,4H),1.95(m,2H),1.75(m,4H),1.37(m,2H),1.16(s,6H);MS:m/z445.2(M+1)。
制得。产量：41%;H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ12.24(bs,1H),9.73(s,1H),9.20(s,1H),7.90(s,1H),7.48(m,4H),6.70(m,1H),3.48-3.46(m,3H),3.09(m,2H),2.90(m,4H),1.95(m,2H),1.75(m,4H),1.37(m,2H),1.16(s,6H);MS:m/z445.2(M+1)。
[3683] 实施例258：
[3684] 4-（5-（4-（3-苄基脲）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯
[3685] 实施例258化合物的制备与实施例238化合物类似，通过化合物86与苯基甲胺的1
反应而制得。产量：41%;H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.74(s,1H),7.89(s,1H),7.50-7.44(dd,4H),7.36-7.26(dd,4H),7.24-7.22(m,1H),6.69-6.65(t,1H),4.31-4.29(d,2H),3.61(s,3H),2.88(m,2H),1.96(m,2H),1.19(s,6H);MS:m/z438.2(M+1)。
反应而制得。产量：41%;H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.74(s,1H),7.89(s,1H),7.50-7.44(dd,4H),7.36-7.26(dd,4H),7.24-7.22(m,1H),6.69-6.65(t,1H),4.31-4.29(d,2H),3.61(s,3H),2.88(m,2H),1.96(m,2H),1.19(s,6H);MS:m/z438.2(M+1)。
[3686] 实施例259：
[3687] 4-（5-（4-（3-苄基脲）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸
[3688] 实施例259化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例258化合物而1
制得。产量：52%;H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ12.29(bs,1H),8.76(s,1H),7.90(s,1H),7.50-7.44(dd,4H),7.36-7.29(dd,4H),7.27-7.22(m,1H),6.70-6.66(t,1H),4.31-4.29(d,2H),2.89(m,2H),1.92(m,2H),1.16(s,6H);MS:m/z424.2(M+1)。
制得。产量：52%;H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ12.29(bs,1H),8.76(s,1H),7.90(s,1H),7.50-7.44(dd,4H),7.36-7.29(dd,4H),7.27-7.22(m,1H),6.70-6.66(t,1H),4.31-4.29(d,2H),2.89(m,2H),1.92(m,2H),1.16(s,6H);MS:m/z424.2(M+1)。
[3689] 实施例260：
[3690] 4-（5-（4-（4,4-二氟哌啶-1-甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯
[3691] 实施例260化合物的制备与实施例238化合物类似，通过化合物86与4,4-二氟1
哌啶盐酸盐的反应而制得。产量：52%;H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.83(s,1H),7.92(s,1H),7.54-7.47(dd,4H),3.61(s,3H),3.59-3.56(m,4H),2.88(m,2H),2.03-1.93(m,6H),1.19(s,6H);MS:m/z452.2(M+1)。
哌啶盐酸盐的反应而制得。产量：52%;H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.83(s,1H),7.92(s,1H),7.54-7.47(dd,4H),3.61(s,3H),3.59-3.56(m,4H),2.88(m,2H),2.03-1.93(m,6H),1.19(s,6H);MS:m/z452.2(M+1)。
[3692] 实施例261：
[3693] 4-（5-（4-（4,4-二氟哌啶-1-甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸[3694] 实施例261化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例260化合物1
而 制 得。 产 量：86%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.29(bs,1H),8.83(s,1H),7.92(s,1H),7.51-7.48(dd,4H),3.58(m,4H),2.90(m,2H),2.03-1.90(m,6H),1.16(s,6H);MS:m/z438.2(M+1)。
而 制 得。 产 量：86%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.29(bs,1H),8.83(s,1H),7.92(s,1H),7.51-7.48(dd,4H),3.58(m,4H),2.90(m,2H),2.03-1.90(m,6H),1.16(s,6H);MS:m/z438.2(M+1)。
[3695] 实施例262：
[3696] 2,2-二甲基-4-（5-（4-（4-苯基哌啶-1-甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯
[3697] 实施例260化合物的制备与实施例238化合物类似，通过化合物86与4-苯基哌1
啶的反应而制得。产量：37%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.68(s,1H),7.91(s,1H),7.57-7.54(d,2H),7.50-7.47(d,2H),7.33-7.25(m,4H),7.21-7.19(m,1H),4.30-4.25(d,2H),3.6
2(s,3H),2.91-2.86(m,4H),2.74(m,1H),1.96(m,2H),1.82-1.79(m,2H),1.58-1.55(m,2H),1.19(s,6H);MS:m/z492.2(M+1)。
啶的反应而制得。产量：37%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.68(s,1H),7.91(s,1H),7.57-7.54(d,2H),7.50-7.47(d,2H),7.33-7.25(m,4H),7.21-7.19(m,1H),4.30-4.25(d,2H),3.6
2(s,3H),2.91-2.86(m,4H),2.74(m,1H),1.96(m,2H),1.82-1.79(m,2H),1.58-1.55(m,2H),1.19(s,6H);MS:m/z492.2(M+1)。
[3698] 实施例263：
[3699] 2,2-二甲基-4-（5-（4-（4-苯基哌啶-1-甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸[3700] 实施例263化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例262化合物而1
制得。产量：93%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.71(s,1H),7.90(s,1H),7.57-7.54(d,2H),
7.49-7.46(d,2H),7.30-7.27(m,4H),7.22-7.19(m,1H),4.30-4.26(d,2H),2.98-2.84(m,4H),2.73(m,1H),1.88-1.78(m,4H),1.59-1.55(m,2H),1.12(s,6H);MS:m/z478.2(M+1)。
制得。产量：93%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.71(s,1H),7.90(s,1H),7.57-7.54(d,2H),
7.49-7.46(d,2H),7.30-7.27(m,4H),7.22-7.19(m,1H),4.30-4.26(d,2H),2.98-2.84(m,4H),2.73(m,1H),1.88-1.78(m,4H),1.59-1.55(m,2H),1.12(s,6H);MS:m/z478.2(M+1)。
[3701] 实施例264：
[3702] 2,2-二甲基-4-（5-（4-（4-苯基哌啶-1-甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）丁酸甲酯
[3703] 实施例264化合物的制备与实施例238化合物类似，通过使实施例86化合物与1
4-（氨基甲基）苄腈盐酸盐的反应而制得。产量：52%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.85(s,
1H),7.87(s,1H),7.79-7.75(d,2H),7.48-7.38(m,6H),6.81-6.77(t,1H),4.37-4.35(d,2H),3.59(s,3H),2.86(m,2H),1.93(m,2H),1.16(s,6H);MS:m/z463.2(M+1)。
4-（氨基甲基）苄腈盐酸盐的反应而制得。产量：52%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.85(s,
1H),7.87(s,1H),7.79-7.75(d,2H),7.48-7.38(m,6H),6.81-6.77(t,1H),4.37-4.35(d,2H),3.59(s,3H),2.86(m,2H),1.93(m,2H),1.16(s,6H);MS:m/z463.2(M+1)。
[3704] 实施例265：
[3705] 4-（5-（4-（3-（4-氰基苯甲基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸[3706] 实施例265化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例264化合物而1
制得。产量：77%;H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ12.21(bs,1H),8.90(s,1H),7.88(s,1H),7.80-7.77(d,2H),7.48-7.45(m,6H),6.83(t,1H),4.37-4.36(d,2H),2.88(m,2H),1.90(m,2H),
1.14(s,6H);MS:m/z449.2(M+1)。
制得。产量：77%;H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ12.21(bs,1H),8.90(s,1H),7.88(s,1H),7.80-7.77(d,2H),7.48-7.45(m,6H),6.83(t,1H),4.37-4.36(d,2H),2.88(m,2H),1.90(m,2H),
1.14(s,6H);MS:m/z449.2(M+1)。
[3707] 实施例266：
[3708] 4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）硫脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯[3709] 向在二氯甲烷(10mL)中的实施例86化合物(1g,3.29mmol)的溶液中加入1-氟-2-异硫氰酸酯苯(0.426mL,3.45mmol)，且在室温下搅拌达24h。蒸发掉溶剂，得到残余物，并使用柱层析法（硅胶，在氯仿中的20%乙酸乙酯）将其净化，得到固体，使其在氯
1
仿-石油醚中结晶，得到标题化合物。产量：980mg(65%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.0
8(s,1H),9.56(s,1H),8.00(s,1H),7.63-7.58(m,5H),7.28-7.22(m,2H),7.20-7.16(m,1H),3.62(s,3H),2.91(m,2H),1.98(m,2H),1.20(s,6H);MS:m/z458.1(M+1)。
1
仿-石油醚中结晶，得到标题化合物。产量：980mg(65%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.0
8(s,1H),9.56(s,1H),8.00(s,1H),7.63-7.58(m,5H),7.28-7.22(m,2H),7.20-7.16(m,1H),3.62(s,3H),2.91(m,2H),1.98(m,2H),1.20(s,6H);MS:m/z458.1(M+1)。
[3710] 实施例267：
[3711] 4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）硫脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸[3712] 实施例267化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例266化合物而1
制得。产量：94%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.28(bs,1H),10.12(s,1H),9.59(s,1H),8.
01(s,1H),7.63-7.53(m,5H),7.29-7.22(m,2H),7.20-7.16(m,1H),2.93(m,2H),1.95(m,2H),1.17(s,6H);MS:m/z444.1(M+1)。
制得。产量：94%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.28(bs,1H),10.12(s,1H),9.59(s,1H),8.
01(s,1H),7.63-7.53(m,5H),7.29-7.22(m,2H),7.20-7.16(m,1H),2.93(m,2H),1.95(m,2H),1.17(s,6H);MS:m/z444.1(M+1)。
[3713] 实施例268：
[3714] 4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）胍基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯[3715] 向在7N甲醇氨(7.80mL,54.6mmol)中的实施例266化合物(250mg,0.546mmol)的溶液中加入氧化汞黄(296mg,1.366mmol)，在室温下搅拌反应混合物约2h。在反应完之后，除去溶剂，且加入氯仿。通过 来过滤掉黑色残余物，且浓缩滤液。使用柱层析法（硅胶，在氯仿中的40%-50%乙酸乙酯）将所得残余物净化，得到标题化合物。产量：175mg(72%);1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.39(bs,1H),7.89(s,1H),7.60(bs,1H),7.49-7.
46(d,4H),7.15-7.03(m,3H),6.95-6.87(m,2H),3.62(s,3H),2.88(m,2H),1.96(m,2H),1.1
9(s,6H);MS:m/z441.2(M+1)。
46(d,4H),7.15-7.03(m,3H),6.95-6.87(m,2H),3.62(s,3H),2.88(m,2H),1.96(m,2H),1.1
9(s,6H);MS:m/z441.2(M+1)。
[3716] 实施例269：
[3717] 4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）胍基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸[3718] 实施例269化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例268化合物而制得。产量：71%;1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.60(bs,1H),9.78(bs,1H),7.91(s,1H),7.49(dd,4H),7.18-7.05(m,3H),6.97(m,1H),5.58(bs,2H),2.91(m,2H),1.93(m,2H),1.17(s,6H);MS:m/z427.2(M+1)。
[3719] 实施例270：
[3720] 4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）-2-甲基胍基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯
[3721] 实施例270化合物的制备与实施例268化合物类似，通过使实施例266化合物与1
甲胺反应而制得。产量：91%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.95(s,1H),7.86(s,1H),7.42-7.39(d,2H),7.25-7.22(d,2H),7.01-6.93(m,2H),6.91-6.82(m,2H),5.89(s,1H),3.61(s,3H),2.89(m,2H),2.72(s,3H),1.95(m,2H),1.19(s,6H);MS:m/z455.2(M+1)。
甲胺反应而制得。产量：91%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.95(s,1H),7.86(s,1H),7.42-7.39(d,2H),7.25-7.22(d,2H),7.01-6.93(m,2H),6.91-6.82(m,2H),5.89(s,1H),3.61(s,3H),2.89(m,2H),2.72(s,3H),1.95(m,2H),1.19(s,6H);MS:m/z455.2(M+1)。
[3722] 实施例271：
[3723] 4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）-2-甲基胍基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸
[3724] 实施例271化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例270化合物而1
制得。产量：47%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.07(bs,1H),7.86(s,1H),7.42-7.39(d,2H),7.20-7.17(d,2H),7.05-6.94(m,2H),6.90-6.81(m,2H),5.95(bs,1H),3.17(s,1H),2.89(m,2H),2.72(s,3H),1.92(m,2H),1.16(s,6H);MS:m/z455.2(M+1)。
制得。产量：47%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.07(bs,1H),7.86(s,1H),7.42-7.39(d,2H),7.20-7.17(d,2H),7.05-6.94(m,2H),6.90-6.81(m,2H),5.95(bs,1H),3.17(s,1H),2.89(m,2H),2.72(s,3H),1.92(m,2H),1.16(s,6H);MS:m/z455.2(M+1)。
[3725] 实施例272：
[3726] 4-（5-（4-（2-氰基-3-（2-氟苯基）胍基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯
[3727] 实施例272化合物的制备与实施例268化合物类似，通过使实施例266化合物与1
青氨反应而制得。产量：73%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.56(s,1H),9.43(s,1H),8.00(s,1H),7.62-7.59(d,2H),7.37-7.35(d,2H),7.33-7.25(m,2H),7.23-7.19(m,1H),6.21(s,1H),3.62(s,3H),2.90(m,2H),1.99(m,2H),1.20(s,6H);MS:m/z466.2(M+1)。
青氨反应而制得。产量：73%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.56(s,1H),9.43(s,1H),8.00(s,1H),7.62-7.59(d,2H),7.37-7.35(d,2H),7.33-7.25(m,2H),7.23-7.19(m,1H),6.21(s,1H),3.62(s,3H),2.90(m,2H),1.99(m,2H),1.20(s,6H);MS:m/z466.2(M+1)。
[3728] 实施例273：
[3729] 4-（5-（4-（2-氰基-3-（2-氟苯基）胍基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基丁酸
[3730] 实施例273化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例272化合物而1
制得。产量：91%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.30(bs,1H),9.63(s,1H),9.48(s,1H),8.0
0(s,1H),7.62-7.59(d,2H),7.37-7.35(d,2H),7.29-7.26(m,3H),7.23-7.19(m,1H),2.90(m,2H),1.94(m,2H),1.17(s,6H);MS:m/z452.2(M+1)。
制得。产量：91%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.30(bs,1H),9.63(s,1H),9.48(s,1H),8.0
0(s,1H),7.62-7.59(d,2H),7.37-7.35(d,2H),7.29-7.26(m,3H),7.23-7.19(m,1H),2.90(m,2H),1.94(m,2H),1.17(s,6H);MS:m/z452.2(M+1)。
[3731] 实施例274：
[3732] 5-（2-（4-硝基苯甲酰基）肼基）-5-氧代戊酸甲酯
[3733] 向在二氯甲烷(300mL)中的市售4-硝基苯甲酰肼(10g,55.2mmol)的冷却溶液中加入5-氯-5-氧代戊酸甲酯(10.9g,66.2mmol)。在室温下搅拌15min之后，使用二氯甲烷来稀释反应混合物，并使用水和盐水对其清洗，且使用硫酸钠进行干燥，浓缩。所得粗材料未经净化而直接用于下一步骤。
[3734] 实施例275：
[3735] 4-（5-（4-硝苯基）-1,3,4-噻二唑-2-基）丁酸甲酯
[3736] 向在二恶烷(35mL)中的实施例274化合物(1.7g,5.5mmol)的溶液中加入Lawesson试剂(2.2g,5.5mmol)，且将反应混合物在80℃加热达2-3h。在反应完之后，除去二恶烷，且将所得材料溶解在水中。通过加入碳酸氢钠水溶液而使溶液呈碱性，并使用乙酸乙酯来萃取。使用水和盐水来清洗乙酸乙酯萃取液，并使用硫酸钠进行干燥，浓缩，得到粗
1
残余物，且使用柱层析法（硅胶，在石油醚中的30%乙酸乙酯）将其净化。产量：83%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.39(d,2H),8.25(d,2H),3.60(s,3H),3.24(t,2H),2.48(t,2H),2.0
7(m,2H);MS:m/z308(M+1)。
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残余物，且使用柱层析法（硅胶，在石油醚中的30%乙酸乙酯）将其净化。产量：83%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.39(d,2H),8.25(d,2H),3.60(s,3H),3.24(t,2H),2.48(t,2H),2.0
7(m,2H);MS:m/z308(M+1)。
[3737] 实施例276：
[3738] 4-（5-（4-氨苯基）-1,3,4-噻二唑-2-基）丁酸甲酯
[3739] 实施例276化合物的制备与实施例5化合物类似，通过还原实施例275化合物而1
制得。产量：74%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.59(d,2H),6.64(d,2H),5.81(s,2H),3.59(s,3H),3.09(t,2H),2.46(t,2H),2.02(m,2H);MS:m/z278(M+1)。
制得。产量：74%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.59(d,2H),6.64(d,2H),5.81(s,2H),3.59(s,3H),3.09(t,2H),2.46(t,2H),2.02(m,2H);MS:m/z278(M+1)。
[3740] 实施例277：
[3741] 4-（5-（4-（3-（3-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）-1,3,4-噻二唑-2-基）丁酸甲酯
[3742] 实施例277化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例276化合物与1
1-异氰酸基-3-（三氟甲基）苯反应而制得。产量：81%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.18(s,1H),9.16(s,1H),8.03(s,1H),7.89(d,2H),7.65(d,2H),7.58(m,2H),7.35(d,1H),3.60(s,3H),3.16(t,2H),2.46(m,2H),2.04(m,2H);MS:m/z465(M+1)。
1-异氰酸基-3-（三氟甲基）苯反应而制得。产量：81%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.18(s,1H),9.16(s,1H),8.03(s,1H),7.89(d,2H),7.65(d,2H),7.58(m,2H),7.35(d,1H),3.60(s,3H),3.16(t,2H),2.46(m,2H),2.04(m,2H);MS:m/z465(M+1)。
[3743] 实施例278：
[3744] 4-（5-（4-（3-（3-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）-1,3,4-噻二唑-2-基）丁酸[3745] 实施例273化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例272化合物而1
制得。产量：89%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.14(s,1H),9.18(s,1H),9.16(s,1H),8.03(s,1H),7.89(d,2H),7.62(d,2H),7.59(d,1H),7.53(t,1H),7.35(d,1H),3.16(t,2H),2.42(m,2H),2.03(m,2H);MS:m/z449(M-1)。
制得。产量：89%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.14(s,1H),9.18(s,1H),9.16(s,1H),8.03(s,1H),7.89(d,2H),7.62(d,2H),7.59(d,1H),7.53(t,1H),7.35(d,1H),3.16(t,2H),2.42(m,2H),2.03(m,2H);MS:m/z449(M-1)。
[3746] 实施例279：
[3747] 4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）-1,3,4-噻二唑-2-基）丁酸甲酯[3748] 实施例279化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例276化合物与1
2-氯-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：80%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.75(s,1H),8.4
1(s,1H),8.17(d,1H),7.90(d,2H),7.65(d,2H),7.49(m,1H),7.34(t,1H),7.08(t,1H),3.6
0(s,3H),3.16(t,2H),2.46(m,2H),2.06(m,2H);MS:m/z431(M+1)。
2-氯-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：80%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.75(s,1H),8.4
1(s,1H),8.17(d,1H),7.90(d,2H),7.65(d,2H),7.49(m,1H),7.34(t,1H),7.08(t,1H),3.6
0(s,3H),3.16(t,2H),2.46(m,2H),2.06(m,2H);MS:m/z431(M+1)。
[3749] 实施例280：
[3750] 4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）-1,3,4-噻二唑-2-基）丁酸
[3751] 实施例280化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例279化合物而1
制得。产量：77%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.17(s,1H),9.75(s,1H),8.50(s,1H),7.90(s,1H),7.80(d,2H),7.62(d,2H),7.49(d,1H),7.35(t,1H),7.08(t,1H),3.22(t,2H),2.39(m,2H),2.03(m,2H);MS:m/z415(M-1)。
制得。产量：77%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.17(s,1H),9.75(s,1H),8.50(s,1H),7.90(s,1H),7.80(d,2H),7.62(d,2H),7.49(d,1H),7.35(t,1H),7.08(t,1H),3.22(t,2H),2.39(m,2H),2.03(m,2H);MS:m/z415(M-1)。
[3752] 实施例281：
[3753] 4-（5-（4-（3-（对甲苯基）脲基）苯基）-1,3,4-噻二唑-2-基）丁酸甲酯[3754] 实施例281化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例276化合物与1
1-异氰酸基-4-甲基苯反应而制得。产量：84%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.99(s,1H),8.67(s,1H),7.87(d,2H),7.62(d,2H),7.36(d,2H),7.11(m,2H),3.60(s,3H),3.16(t,2H),2.46(m,2H),2.24(s,3H),2.06(m,2H);MS:m/z411(M+1)。
1-异氰酸基-4-甲基苯反应而制得。产量：84%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.99(s,1H),8.67(s,1H),7.87(d,2H),7.62(d,2H),7.36(d,2H),7.11(m,2H),3.60(s,3H),3.16(t,2H),2.46(m,2H),2.24(s,3H),2.06(m,2H);MS:m/z411(M+1)。
[3755] 实施例282：
[3756] 4-（5-（4-（3-（对甲苯基）脲基）苯基）-1,3,4-噻二唑-2-基）丁酸
[3757] 实施例282化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例281化合物而1
制得。产量：94%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.18(s,1H),8.99(s,1H),8.67(s,1H),7.87(d,2H),7.62(d,2H),7.36(d,2H),7.11(m,2H),3.26(t,2H),2.39(m,2H),2.25(s,3H),2.02(m,2H);MS:m/z397(M+1)。
制得。产量：94%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.18(s,1H),8.99(s,1H),8.67(s,1H),7.87(d,2H),7.62(d,2H),7.36(d,2H),7.11(m,2H),3.26(t,2H),2.39(m,2H),2.25(s,3H),2.02(m,2H);MS:m/z397(M+1)。
[3758] 实施例283：
[3759] 4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）-1,3,4-噻二唑-2-基）丁酸甲酯[3760] 实施例283化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例276化合物与1
2,4-二氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：84%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.36(s,1H),8.61(s,1H),8.20(m,1H),7.89(d,2H),7.63(d,2H),7.37(m,1H),7.10(m,1H),3.60(s,3H),3.16(t,2H),2.49(m,2H),2.06(m,2H);MS:m/z431(M-1)。
2,4-二氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：84%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.36(s,1H),8.61(s,1H),8.20(m,1H),7.89(d,2H),7.63(d,2H),7.37(m,1H),7.10(m,1H),3.60(s,3H),3.16(t,2H),2.49(m,2H),2.06(m,2H);MS:m/z431(M-1)。
[3761] 实施例284：
[3762] 4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）-1,3,4-噻二唑-2-基）丁酸[3763] 实施例284化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例283化合物而1
制得。产量：90%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.28(s,1H),9.39(s,1H),8.62(s,1H),8.23(m,1H),7.89(d,2H),7.63(d,2H),7.37(d,1H),7.10(m,1H),3.20(t,2H),2.39(m,2H),2.02(m,2H);MS:m/z419(M+1)。
制得。产量：90%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.28(s,1H),9.39(s,1H),8.62(s,1H),8.23(m,1H),7.89(d,2H),7.63(d,2H),7.37(d,1H),7.10(m,1H),3.20(t,2H),2.39(m,2H),2.02(m,2H);MS:m/z419(M+1)。
[3764] 实施例285：
[3765] 4-（5-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）-1,3,4-噻二唑-2-基）丁酸甲酯
[3766] 实施例285化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例276化合物与1
4-氯-1-异氰酸基-2-苯氧基苯反应而制得。产量：82%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.69(s,1H),8.77(s,1H),8.40(m,1H),7.89(d,2H),7.62(d,2H),7.47(m,2H),7.29(t,1H),7.11(d,2H),7.00(dd,1H),6.85(d,1H),3.60(s,3H),3.16(t,2H),2.46(m,2H),2.06(m,2H);MS:
m/z521(M-1)。
4-氯-1-异氰酸基-2-苯氧基苯反应而制得。产量：82%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.69(s,1H),8.77(s,1H),8.40(m,1H),7.89(d,2H),7.62(d,2H),7.47(m,2H),7.29(t,1H),7.11(d,2H),7.00(dd,1H),6.85(d,1H),3.60(s,3H),3.16(t,2H),2.46(m,2H),2.06(m,2H);MS:
m/z521(M-1)。
[3767] 实施例286：
[3768] 4-（5-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）-1,3,4-噻二唑-2-基）丁酸
[3769] 实施例286化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例285化合物而1
制得。产量：86%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.30(s,1H),9.70(s,1H),8.77(s,1H),8.40(d,1H),7.89(d,2H),7.62(d,2H),7.47(t,2H),7.23(t,1H),7.11(d,2H),7.03(m,1H),6.85(d,1H),3.20(t,2H),2.39(m,2H),2.02(m,2H);MS:m/z509(M+1)。
制得。产量：86%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.30(s,1H),9.70(s,1H),8.77(s,1H),8.40(d,1H),7.89(d,2H),7.62(d,2H),7.47(t,2H),7.23(t,1H),7.11(d,2H),7.03(m,1H),6.85(d,1H),3.20(t,2H),2.39(m,2H),2.02(m,2H);MS:m/z509(M+1)。
[3770] 实施例287：
[3771] 4-（5-（4-（4-（叔丁基）苯甲酰胺基）苯基）-1,3,4-噻二唑-2-基）丁酸甲酯[3772] 实施例287化合物的制备与实施例14化合物类似，通过使实施例276化合物与1
4-叔丁基苯酰氯反应而制得。产量：77%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.46(s,1H),7.99(m,4H),7.92(d,2H),7.58(d,2H),3.60(s,3H),3.17(t,2H),2.47(m,2H),2.07(m,2H)1.33(s,
9H);MS:m/z438(M+1)。
4-叔丁基苯酰氯反应而制得。产量：77%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.46(s,1H),7.99(m,4H),7.92(d,2H),7.58(d,2H),3.60(s,3H),3.17(t,2H),2.47(m,2H),2.07(m,2H)1.33(s,
9H);MS:m/z438(M+1)。
[3773] 实施例288：
[3774] 4-（5-（4-（4-（叔丁基）苯甲酰胺基）苯基）-1,3,4-噻二唑-2-基）丁酸[3775] 实施例286化合物的制备与实施例15化合物类似，通过水解实施例287化合物而1
制得。产量：77%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.21(s,1H),10.46(s,1H),7.99(m,4H),7.9
2(d,2H),7.58(d,2H),3.17(t,2H),2.38(m,2H),2.03(m,2H)1.33(s,9H);MS:m/z424(M+1)。
制得。产量：77%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.21(s,1H),10.46(s,1H),7.99(m,4H),7.9
2(d,2H),7.58(d,2H),3.17(t,2H),2.38(m,2H),2.03(m,2H)1.33(s,9H);MS:m/z424(M+1)。
[3776] 实施例289：
[3777] 4-（5-（4-（[1,1’-联苯基]-4-基甲酰胺基）苯基）-1,3,4-噻二唑-2-基）丁酸甲酯
[3778] 实施例289化合物的制备与实施例14化合物类似，通过使实施例276化合物与1
4-苯基苯酰氯反应而制得。产量：91%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.59(s,1H),8.83(d,2H),8.39(t,1H),8.11(d,1H),8.03(m,2H),7.88(m,3H),7.81(m,2H),7.52(m,1H),7.52(m,1H),3.61(s,3H),3.16(t,2H),2.49(m,2H),2.02(m,2H);MS:m/z458(M+1)。
4-苯基苯酰氯反应而制得。产量：91%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.59(s,1H),8.83(d,2H),8.39(t,1H),8.11(d,1H),8.03(m,2H),7.88(m,3H),7.81(m,2H),7.52(m,1H),7.52(m,1H),3.61(s,3H),3.16(t,2H),2.49(m,2H),2.02(m,2H);MS:m/z458(M+1)。
[3779] 实施例290：
[3780] 4-（5-（4-（[1,1’-联苯基]-4-基甲酰胺基）苯基）-1,3,4-噻二唑-2-基）丁酸
[3781] 实施例289化合物的制备与实施例15化合物类似，通过水解实施例288化合物而1
制得。产量：55%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.57(s,1H),8.08(d,2H),7.97(t,2H),7.83(m,3H),7.51(m,6H),3.15(t,2H),2.38(m,2H),2.01(m,2H);MS:m/z442(M-1)。
制得。产量：55%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.57(s,1H),8.08(d,2H),7.97(t,2H),7.83(m,3H),7.51(m,6H),3.15(t,2H),2.38(m,2H),2.01(m,2H);MS:m/z442(M-1)。
[3782] 实施例291：
[3783] 4-（5-（4-（4-（三氟甲氧基）苯甲酰胺基）苯基）-1,3,4-噻二唑-2-基）丁酸甲酯
[3784] 实施例291化合物的制备与实施例14化合物类似，通过使实施例276化合物与1
4-三氟甲氧基苯酰氯反应而制得。产量：91%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.64(s,1H),8.
12(d,2H),7.96(m,4H),7.57(d,2H),3.60(s,3H),3.18(t,2H),2.49(m,2H),2.07(m,2H);MS:m/z466(M+1)。
4-三氟甲氧基苯酰氯反应而制得。产量：91%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.64(s,1H),8.
12(d,2H),7.96(m,4H),7.57(d,2H),3.60(s,3H),3.18(t,2H),2.49(m,2H),2.07(m,2H);MS:m/z466(M+1)。
[3785] 实施例292：
[3786] 4-（5-（4-（4-（三氟甲氧基）苯甲酰胺基）苯基）-1,3,4-噻二唑-2-基）丁酸[3787] 实施例292化合物的制备与实施例15化合物类似，通过水解实施例291化合物而1
制得。产量：89%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.63(s,1H),8.10(d,2H),7.94(m,4H),7.51(d,2H),3.16(t,2H),2.38(m,2H),2.01(m,2H);MS:m/z450(M-1)。
制得。产量：89%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.63(s,1H),8.10(d,2H),7.94(m,4H),7.51(d,2H),3.16(t,2H),2.38(m,2H),2.01(m,2H);MS:m/z450(M-1)。
[3788] 实施例293：
[3789] 4-（5-（4-硝苯基）-1,3,4-恶二唑-2-基）丁酸甲酯
[3790] 将在干乙腈(150mL)中的实施例274化合物(6.2g,20.05mmol)和三氯氧磷(33.7g,220mmol)的溶液在回流温度加热达2-3h。在反应完之后，除去溶剂，且将所得材料置于冰水中。通过加入碳酸氢钠而使溶液呈碱性，并随后使用乙酸乙酯来萃取。使用水和盐水来清洗乙酸乙酯萃取液，并使用硫酸钠进行干燥，且浓缩。通过使用柱层析法（硅胶，在石
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油醚中的30%乙酸乙酯）而将所得粗材料净化。产量：51%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.41(d,2H),8.26(d,2H),3.71(s,3H),3.10(t,2H),2.69(t,2H),2.29(m,2H);MS:m/z292(M+1)。
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油醚中的30%乙酸乙酯）而将所得粗材料净化。产量：51%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.41(d,2H),8.26(d,2H),3.71(s,3H),3.10(t,2H),2.69(t,2H),2.29(m,2H);MS:m/z292(M+1)。
[3791] 实施例294：
[3792] 4-（5-（4-氨苯基）-1,3,4-恶二唑-2-基）丁酸甲酯
[3793] 实施例294化合物的制备与实施例5化合物类似，通过还原实施例293化合物而1
制得。产量：84%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.62(d,2H),6.67(d,2H),5.88(s,2H),3.59(s,3H),2.92(t,2H),2.46(t,2H),2.03(m,2H);MS:m/z262(M+1)。
制得。产量：84%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.62(d,2H),6.67(d,2H),5.88(s,2H),3.59(s,3H),2.92(t,2H),2.46(t,2H),2.03(m,2H);MS:m/z262(M+1)。
[3794] 实施例295：
[3795] 4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）-1,3,4-恶二唑-2-基）丁酸甲酯[3796] 实施例285化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例294化合物与1
2-氯-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：79%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.79(s,1H),8.1
6(d,1H),7.92(d,2H),7.69(d,2H),7.49(dd,1H),7.34(m,1H),7.09(m,1H),3.59(s,3H),2.
98(t,2H),2.49(m,2H),2.03(m,2H);MS:m/z415(M+1)。
2-氯-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：79%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.79(s,1H),8.1
6(d,1H),7.92(d,2H),7.69(d,2H),7.49(dd,1H),7.34(m,1H),7.09(m,1H),3.59(s,3H),2.
98(t,2H),2.49(m,2H),2.03(m,2H);MS:m/z415(M+1)。
[3797] 实施例296：
[3798] 4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）-1,3,4-恶二唑-2-基）丁酸
[3799] 实施例296化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例295化合物而1
制得。产量：83%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.24(s,1H),9.79(s,1H),8.43(s,1H),8.17(dd,1H),7.93(d,2H),7.93(d,2H),7.50(dd,1H),7.35(m,1H),7.09(m,1H),2.98(m,2H),2.
42(t,2H),2.03(m,2H);MS:m/z401(M+1)。
制得。产量：83%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.24(s,1H),9.79(s,1H),8.43(s,1H),8.17(dd,1H),7.93(d,2H),7.93(d,2H),7.50(dd,1H),7.35(m,1H),7.09(m,1H),2.98(m,2H),2.
42(t,2H),2.03(m,2H);MS:m/z401(M+1)。
[3800] 实施例297：
[3801] 4-（5-（4-（3-（间甲苯基）脲基）苯基）-1,3,4-恶二唑-2-基）丁酸甲酯[3802] 实施例297化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例294化合物与1
1-异氰酸基-3-甲基苯反应而制得。产量：89%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.07(s,1H),7.91(d,2H),7.68(d,2H),7.32(s,1H),7.26(d,1H),7.20(m,2H),6.83(d,1H),3.60(s,3H),2.98(t,2H),2.49(m,2H),2.29(s,3H),2.04(m,2H);MS:m/z395(M+1)。
1-异氰酸基-3-甲基苯反应而制得。产量：89%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.07(s,1H),7.91(d,2H),7.68(d,2H),7.32(s,1H),7.26(d,1H),7.20(m,2H),6.83(d,1H),3.60(s,3H),2.98(t,2H),2.49(m,2H),2.29(s,3H),2.04(m,2H);MS:m/z395(M+1)。
[3803] 实施例298：
[3804] 4-（5-（4-（3-（间甲苯基）脲基）苯基）-1,3,4-恶二唑-2-基）丁酸
[3805] 实施例298化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例297化合物而1
制得。产量：91%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.18(s,1H),9.07(s,1H),8.75(s,1H),7.91(d,2H),7.67(d,2H),7.32(s,1H),7.26(d,1H),7.20(t,1H),6.83(d,1H),2.93(t,2H),2.42(t,2H),2.29(s,3H),2.03(m,2H);MS:m/z381(M+1)。
制得。产量：91%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.18(s,1H),9.07(s,1H),8.75(s,1H),7.91(d,2H),7.67(d,2H),7.32(s,1H),7.26(d,1H),7.20(t,1H),6.83(d,1H),2.93(t,2H),2.42(t,2H),2.29(s,3H),2.03(m,2H);MS:m/z381(M+1)。
[3806] 实施例299：
[3807] 4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）-1,3,4-恶二唑-2-基）丁酸甲酯[3808] 实施例299化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例294化合物与1
2,4-二氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：83%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.41(s,1H),8.96(s,1H),8.11(m,1H),7.92(d,2H),7.67(d,2H),7.38(m,1H),7.10(m,1H),3.59(s,3H),2.98(t,2H),2.47(m,2H),2.07(m,2H);MS:m/z417(M+1)。
2,4-二氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：83%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.41(s,1H),8.96(s,1H),8.11(m,1H),7.92(d,2H),7.67(d,2H),7.38(m,1H),7.10(m,1H),3.59(s,3H),2.98(t,2H),2.47(m,2H),2.07(m,2H);MS:m/z417(M+1)。
[3809] 实施例300：
[3810] 4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）-1,3,4-恶二唑-2-基）丁酸[3811] 实施例300化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例299化合物而1
制得。产量：90%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.18(s,1H),9.41(s,1H),8.63(s,1H),8.09(m,1H),7.92(d,2H),7.67(d,2H),7.34(dd,1H),7.07(m,1H),2.97(m,2H),2.41(t,2H),2.0
0(m,2H);MS:m/z403(M+1)。
制得。产量：90%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.18(s,1H),9.41(s,1H),8.63(s,1H),8.09(m,1H),7.92(d,2H),7.67(d,2H),7.34(dd,1H),7.07(m,1H),2.97(m,2H),2.41(t,2H),2.0
0(m,2H);MS:m/z403(M+1)。
[3812] 实施例301：
[3813] 4-（5-（4-（3-（3-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）-1,3,4-恶二唑-2-基）丁酸甲酯
[3814] 实施例301化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例294化合物与1-异氰酸基-3-三氟甲基苯反应而制得。
[3815] 实施例302：
[3816] 4-（5-（4-（3-（3-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）-1,3,4-恶二唑-2-基）丁酸[3817] 实施例302化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例301化合物而1
制得。产量：94%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.18(s,1H),9.22(s,1H),9.18(s,1H),8.04(s,1H),7.92(d,2H),7.70(d,2H),7.61(m,2H),7.35(d,1H),2.98(m,2H),2.42(t,2H),2.00(m,2H);MS:m/z435(M+1)。
制得。产量：94%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.18(s,1H),9.22(s,1H),9.18(s,1H),8.04(s,1H),7.92(d,2H),7.70(d,2H),7.61(m,2H),7.35(d,1H),2.98(m,2H),2.42(t,2H),2.00(m,2H);MS:m/z435(M+1)。
[3818] 实施例303：
[3819] (E)-3-（二甲基氨基)-1-（4-硝苯基）丙-2-烯-1-酮
[3820] 将市售1-（4-硝苯基）乙酮(6g,36.3mmol)与DMF-DMA(8.99ml,67.1mmol)的混合物回流达17h。在反应完之后，冷却反应混合物，且将所得固体从二乙基醚中再结晶。产1
量：82%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.28(d,2H),8.04(d,2H),7.90(d,1H),5.71(d,1H),3.
22(s,3H),2.99(s,3H);MS:m/z221(M+1)。
量：82%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.28(d,2H),8.04(d,2H),7.90(d,1H),5.71(d,1H),3.
22(s,3H),2.99(s,3H);MS:m/z221(M+1)。
[3821] 实施例304：
[3822] 2-（(1r,4r)-4-（乙氧基羰基）环己基）肼羧酸叔丁酯
[3823] 向在二氯甲烷(540mL)中的4-氧代环己烷羧酸乙酯(8g,47.0mmol)和叔丁基肼羧酸甲酯(6.21g,47.0mmol)的溶液中在0℃加入乙酸(5.4mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(30g,142mmol)。将反应混合物逐渐冷却至室温，且搅拌达7-8h。将反应混合物倒入到饱和碳酸氢钠水溶液中，且使用乙酸乙酯来萃取混合物。使用水和盐水来清洗有机层，使用无水硫酸钠进行干燥，并浓缩，得到粗材料。通过使用柱层析法（硅胶，在石油醚中的30%乙酸乙1
酯）而将粗材料净化。产量：97%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ6.04(s,1H),4.16(q,2H),4.0
8(s,1H),2.81(m,1H),2.25(m,1H),2.04(m,4H),1.47(m,11H),1.28(t,3H),1.42(m,2H);MS:m/z287(M+1)。
酯）而将粗材料净化。产量：97%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ6.04(s,1H),4.16(q,2H),4.0
8(s,1H),2.81(m,1H),2.25(m,1H),2.04(m,4H),1.47(m,11H),1.28(t,3H),1.42(m,2H);MS:m/z287(M+1)。
[3824] 实施例305：
[3825] (1r,4r)-4-肼基环己烷羧酸乙酯
[3826] 将实施例304化合物(15g,52.4mmol)溶解在二恶烷(165mL)中，并向该反应混合物中加入5mL在二恶烷中的HCl(50mL)，且将反应混合物在40℃-45°C搅拌达15-16h。1
在冷却之后，加入二乙基醚，且将所得固体过滤和干燥。产量：97%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ4.08(q,2H),2.86(m,1H),2.27(m,1H),2.15(m,4H),1.40(m,4H),1.21(t,3H);MS:m/z187(M+1)。
在冷却之后，加入二乙基醚，且将所得固体过滤和干燥。产量：97%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ4.08(q,2H),2.86(m,1H),2.27(m,1H),2.15(m,4H),1.40(m,4H),1.21(t,3H);MS:m/z187(M+1)。
[3827] 实施例306：
[3828] 4-（3-（4-硝苯基）-1H-吡唑-1-基）环己烷羧酸乙酯
[3829] 将在乙醇(10mL)中的实施例303化合物(300mg,1.362mmol)与实施例305化合物(507mg,2.72mmol)的溶液在65°C加热达1h。在反应完之后，冷却反应混合物，且将所1
结晶的固体材料过滤和干燥。产量：53%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.35(d,2H),7.74(d,
2H),7.58(s,1H),6.50(s,1H),4.18(m,1H),4.07(q,2H),2.39(m,1H),1.98(m,6H),1.50(m,
2H),1.18(t,3H);MS:m/z344(M+1)。
结晶的固体材料过滤和干燥。产量：53%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.35(d,2H),7.74(d,
2H),7.58(s,1H),6.50(s,1H),4.18(m,1H),4.07(q,2H),2.39(m,1H),1.98(m,6H),1.50(m,
2H),1.18(t,3H);MS:m/z344(M+1)。
[3830] 实施例307：
[3831] 4-（3-（4-硝苯基）-1H-吡唑-1-基）环己烷羧酸乙酯
[3832] 实施例307化合物的制备与实施例5化合物类似，通过还原实施例306化合物而1
制得。产量：88%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.40(d,1H),7.04(d,2H),6.65(d,2H),6.10(d,1H),5.36(s,2H),4.16(m,3H),2.63(m,1H),2.15(m,2H),1.99(m,2H),1.71(m,2H),1.57(m,2H),1.24(t,3H);MS:m/z314(M+1)。
制得。产量：88%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.40(d,1H),7.04(d,2H),6.65(d,2H),6.10(d,1H),5.36(s,2H),4.16(m,3H),2.63(m,1H),2.15(m,2H),1.99(m,2H),1.71(m,2H),1.57(m,2H),1.24(t,3H);MS:m/z314(M+1)。
[3833] 实施例308：
[3834] 4-（3-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）-1H-吡唑-1-基）环己烷羧酸乙酯[3835] 实施例308化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例307化合物与1
2-氯-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：83%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.60(s,1H),8.3
8(s,1H),8.18(d,1H),7.61(d,2H),7.48(d,2H),7.36(m,3H),7.07(m,1H),6.24(d,1H),4.1
6(q,2H),2.64(m,1H),2.15(m,2H),1.99(m,2H),1.74(m,2H),1.59(m,3H),1.24(t,3H);MS:
m/z467(M+1)。
2-氯-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：83%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.60(s,1H),8.3
8(s,1H),8.18(d,1H),7.61(d,2H),7.48(d,2H),7.36(m,3H),7.07(m,1H),6.24(d,1H),4.1
6(q,2H),2.64(m,1H),2.15(m,2H),1.99(m,2H),1.74(m,2H),1.59(m,3H),1.24(t,3H);MS:
m/z467(M+1)。
[3836] 实施例309：
[3837] 4-（3-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）-1H-吡唑-1-基）环己烷羧酸[3838] 实施例309化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例308化合物1
而制得。产量：89%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.25(s,1H),9.65(s,1H),8.42(s,1H),8.18(d,1H),7.61(d,2H),7.48(d,2H),7.35(m,3H),7.07(m,1H),6.24(d,1H),4.14(m,1H）；
2.72(m,1H),2.26(m,2H),2.02(m,2H),1.73(m,2H),1.50(m,2H);MS:m/z439(M+1)。
而制得。产量：89%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.25(s,1H),9.65(s,1H),8.42(s,1H),8.18(d,1H),7.61(d,2H),7.48(d,2H),7.35(m,3H),7.07(m,1H),6.24(d,1H),4.14(m,1H）；
2.72(m,1H),2.26(m,2H),2.02(m,2H),1.73(m,2H),1.50(m,2H);MS:m/z439(M+1)。
[3839] 实施例310：
[3840] 4-（3-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）-1H-吡唑-1-基）环己烷羧酸乙酯[3841] 实施例310化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例307化合物与1
2-氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：83%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.26(s,1H),8.6
2(s,1H),8.18(d,1H),7.59(d,2H),7.47(s,1H),7.35(d,2H),7.28(m,1H),7.18(t,1H),7.0
5(m,1H),6.24(d,1H),4.16(q,2H),2.64(m,1H),2.15(m,2H),1.99(m,2H),1.74(m,2H),1.5
9(m,3H),1.23(t,3H);MS:m/z449(M-1)。
2-氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：83%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.26(s,1H),8.6
2(s,1H),8.18(d,1H),7.59(d,2H),7.47(s,1H),7.35(d,2H),7.28(m,1H),7.18(t,1H),7.0
5(m,1H),6.24(d,1H),4.16(q,2H),2.64(m,1H),2.15(m,2H),1.99(m,2H),1.74(m,2H),1.5
9(m,3H),1.23(t,3H);MS:m/z449(M-1)。
[3842] 实施例311：
[3843] 4-（3-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）-1H-吡唑-1-基）环己烷羧酸[3844] 实施例311化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例310化合物而1
制得。产量：92%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.23(s,1H),9.26(s,1H),8.62(s,1H),8.19(t,1H),7.60(d,2H),7.49(d,1H),7.35(m,2H),7.28(m,1H),7.18(t,1H),7.06(m,1H),6.26(m,1H),4.14(m,1H),2.56(m,1H),2.14(m,2H),2.02(m,2H),1.73(m,2H),1.55(m,2H);MS:m/z423(M+1)。
制得。产量：92%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.23(s,1H),9.26(s,1H),8.62(s,1H),8.19(t,1H),7.60(d,2H),7.49(d,1H),7.35(m,2H),7.28(m,1H),7.18(t,1H),7.06(m,1H),6.26(m,1H),4.14(m,1H),2.56(m,1H),2.14(m,2H),2.02(m,2H),1.73(m,2H),1.55(m,2H);MS:m/z423(M+1)。
[3845] 实施例312：
[3846] 4-（3-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）-1H-吡唑-1-基）环己烷羧酸乙酯[3847] 实施例312化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例307化合物与1
2,4-二氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：90%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.20(s,1H),8.57(s,1H),8.13(m,1H),7.59(d,2H),7.47(s,1H),7.34(d,3H),7.09(m,1H),6.24(d,1H),4.16(q,2H),2.63(m,1H),2.15(m,2H),2.02(m,2H),1.74(m,2H),1.58(m,3H),1.23(t,3H);MS:m/z469(M+1)。
2,4-二氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：90%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.20(s,1H),8.57(s,1H),8.13(m,1H),7.59(d,2H),7.47(s,1H),7.34(d,3H),7.09(m,1H),6.24(d,1H),4.16(q,2H),2.63(m,1H),2.15(m,2H),2.02(m,2H),1.74(m,2H),1.58(m,3H),1.23(t,3H);MS:m/z469(M+1)。
[3848] 实施例313：
[3849] 4-（3-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）-1H-吡唑-1-基）环己烷羧酸[3850] 实施例313化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例312化合物而1
制得。产量：91%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.50(s,1H),9.21(s,1H),8.57(s,1H),8.10(m,1H),7.59(d,2H),7.45(d,1H),7.34(m,3H),7.06(m,1H),6.24(m,1H),4.14(m,1H),2.55(m,1H),2.14(m,2H),2.01(m,2H),1.72(m,2H),1.54(m,2H);MS:m/z441(M+1)。
制得。产量：91%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.50(s,1H),9.21(s,1H),8.57(s,1H),8.10(m,1H),7.59(d,2H),7.45(d,1H),7.34(m,3H),7.06(m,1H),6.24(m,1H),4.14(m,1H),2.55(m,1H),2.14(m,2H),2.01(m,2H),1.72(m,2H),1.54(m,2H);MS:m/z441(M+1)。
[3851] 实施例314：
[3852] 4-（3-（4-（3-（3-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）-1H-吡唑-1-基）环己烷羧酸乙酯
[3853] 实施例314化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例307化合物与1
1-异氰酸基-3-三氟甲基苯反应而制得。产量：81%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.12(s,1H),9.00(s,1H),8.03(s,1H),7.61(d,2H),7.55(m,2H),7.53(d,1H),7.35(d,3H),6.25(s,1H),4.16(q,2H),2.64(m,1H),2.12(m,2H),1.99(m,2H),1.94(m,2H),1.49(m,3H),1.24(t,3H);MS:m/z501(M+1)。
1-异氰酸基-3-三氟甲基苯反应而制得。产量：81%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.12(s,1H),9.00(s,1H),8.03(s,1H),7.61(d,2H),7.55(m,2H),7.53(d,1H),7.35(d,3H),6.25(s,1H),4.16(q,2H),2.64(m,1H),2.12(m,2H),1.99(m,2H),1.94(m,2H),1.49(m,3H),1.24(t,3H);MS:m/z501(M+1)。
[3854] 实施例315：
[3855] 4-（3-（4-（3-（3-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）-1H-吡唑-1-基）环己烷羧酸
[3856] 实施例315化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例314化合物而1
制得。产量：90%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.25(s,1H),9.12(s,1H),9.00(s,1H),8.03(m,1H),7.61(d,3H),7.55(m,1H),7.46(d,1H),7.35（d3H),6.24(m,1H),4.14(m,1H),2.56(m,1H),2.15(m,2H),2.02(m,2H),1.73(m,2H),1.54(m,2H);MS:m/z473(M+1)。
制得。产量：90%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.25(s,1H),9.12(s,1H),9.00(s,1H),8.03(m,1H),7.61(d,3H),7.55(m,1H),7.46(d,1H),7.35（d3H),6.24(m,1H),4.14(m,1H),2.56(m,1H),2.15(m,2H),2.02(m,2H),1.73(m,2H),1.54(m,2H);MS:m/z473(M+1)。
[3857] 实施例316：
[3858] 4-（3-（4-（3-（间甲苯基）脲基）苯基）-1H-吡唑-1-基）环己烷羧酸乙酯[3859] 实施例316化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例307化合物与1
1-异氰酸基-3-甲基苯反应而制得。产量：95%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.84(s,1H),8.65(s,1H),7.59(d,2H),7.46(s,1H),7.33(m,3H),7.26(d,1H),7.195(t,1H),6.81(d,1H),
6.23(s,1H),4.16(q,2H),2.64(m,1H),2.28(s,3H),2.16(m,2H),1.99(m,2H),1.74(m,2H),
1.58(m,3H),1.23(t,3H);MS:m/z447(M+1)。
1-异氰酸基-3-甲基苯反应而制得。产量：95%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.84(s,1H),8.65(s,1H),7.59(d,2H),7.46(s,1H),7.33(m,3H),7.26(d,1H),7.195(t,1H),6.81(d,1H),
6.23(s,1H),4.16(q,2H),2.64(m,1H),2.28(s,3H),2.16(m,2H),1.99(m,2H),1.74(m,2H),
1.58(m,3H),1.23(t,3H);MS:m/z447(M+1)。
[3860] 实施例317：
[3861] 4-（3-（4-（3-（间甲苯基）脲基）苯基）-1H-吡唑-1-基）环己烷羧酸[3862] 实施例317化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例316化合物而1
制得。产量：92%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.24(s,1H),8.85(s,1H),8.65(s,1H),7.59(d,2H),7.48(d,1H),7.33(m,3H),7.26(d,1H),7.16（d1H),6.81(d,1H),6.25(m,1H),4.14(m,1H),2.56(m,1H),2.28(s,3H),2.15(m,2H),2.02(m,2H),1.73(m,2H),1.54(m,2H);MS:m/z419(M+1)。
制得。产量：92%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.24(s,1H),8.85(s,1H),8.65(s,1H),7.59(d,2H),7.48(d,1H),7.33(m,3H),7.26(d,1H),7.16（d1H),6.81(d,1H),6.25(m,1H),4.14(m,1H),2.56(m,1H),2.28(s,3H),2.15(m,2H),2.02(m,2H),1.73(m,2H),1.54(m,2H);MS:m/z419(M+1)。
[3863] 实施例318：
[3864] N’-羟基-4-硝基苯并咪唑酰胺
[3865] 向在乙醇(100mL)中的市售4-硝基苄腈(15g,0.101mol)的溶液中加入碳酸钾(20.98g,0.152mol)和盐酸羟胺(10.56g,0.152mol)。将反应混合物在80℃回流达5h。在反应完之后，除去溶剂，并将所得粗品溶解在乙酸乙酯中。使用水和盐水来清洗乙酸乙酯层，并使用硫酸钠进行干燥，浓缩，从而得到固体。通过使用柱层析法（硅胶，在石油醚中的30%乙酸乙酯）而将所得粗固体净化，并进一步从在石油醚中的乙酸乙酯中结晶，得到标题
1
化合物。产量：12.4g(68%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.13(s,1H),8.24(d,2H),7.95(d,2H),6.06(s,2H);MS:m/z182(M+1)。
1
化合物。产量：12.4g(68%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.13(s,1H),8.24(d,2H),7.95(d,2H),6.06(s,2H);MS:m/z182(M+1)。
[3866] 实施例319：
[3867] 4-（3-（4-硝苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）丁酸甲酯
[3868] 将实施例318化合物(2g,11.04mmol)置于甲苯(20mL)中，并逐滴加入甲基5-氯-5-氧代戊酸甲酯(2.73g,16.56mmol)。将反应混合物在110℃加热达3-4h。在反应完之后，浓缩反应混合物，并将所得物质溶解在乙酸乙酯中。使用水和盐水来清洗乙酸乙酯层，并浓缩和干燥，得到粗残余物，且使用柱层析法（硅胶，在石油醚中的30%乙酸乙酯）将其
1
净化，得到标题化合物。产量：2.83g(88%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.42(d,2H),8.28(d,2H),3.60(s,3H),3.12(t,2H),2.36(m,2H),2.12(m,2H);MS:m/z313(M+1)。
1
净化，得到标题化合物。产量：2.83g(88%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.42(d,2H),8.28(d,2H),3.60(s,3H),3.12(t,2H),2.36(m,2H),2.12(m,2H);MS:m/z313(M+1)。
[3869] 实施例320：
[3870] 4-（3-（4-氨苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）丁酸甲酯
[3871] 实施例320化合物的制备与实施例5化合物类似，通过还原实施例319化合物而1
制得。产量：91%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.66(d,2H),7.65(d,2H),5.74(s,2H),3.60(s,3H),2.99(t,2H),2.36(m,2H),MS:m/z262(M+1)。
制得。产量：91%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.66(d,2H),7.65(d,2H),5.74(s,2H),3.60(s,3H),2.99(t,2H),2.36(m,2H),MS:m/z262(M+1)。
[3872] 实施例321：
[3873] 4-（3-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）丁酸甲酯
[3874] 实施例321化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例320化合物与1
4-氯-1-异氰酸基-2-苯氧基苯反应而制得。产量：45%H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.42(d,1H),8.11(s,1H),8.00(d,2H),7.85(s,1H),7.64(d,2H),7.44(m,2H),7.20(m,1H),7.10(d,2H),7.00(dd,1H),6.90(d,1H),3.65(s,3H),3.03(t,2H),2.52(t,2H),2.20(t,2H),MS:m/z507(M+1)。
4-氯-1-异氰酸基-2-苯氧基苯反应而制得。产量：45%H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.42(d,1H),8.11(s,1H),8.00(d,2H),7.85(s,1H),7.64(d,2H),7.44(m,2H),7.20(m,1H),7.10(d,2H),7.00(dd,1H),6.90(d,1H),3.65(s,3H),3.03(t,2H),2.52(t,2H),2.20(t,2H),MS:m/z507(M+1)。
[3875] 实施例322：
[3876] 4-（3-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）丁酸
[3877] 实施例322化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例321化合物而1
制得。产量：H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.22(s,1H),9.69(s,1H),8.77(s,1H),8.40(d,1H),8.95(d,2H),7.64(d,2H),7.45(m,2H),7.20(m,1H),7.11(d,2H),7.01(dd,1H),6.86(d,
1H),3.04(t,2H),2.42(t,2H),2.02(t,2H);MS:m/z493(M+1)。
制得。产量：H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.22(s,1H),9.69(s,1H),8.77(s,1H),8.40(d,1H),8.95(d,2H),7.64(d,2H),7.45(m,2H),7.20(m,1H),7.11(d,2H),7.01(dd,1H),6.86(d,
1H),3.04(t,2H),2.42(t,2H),2.02(t,2H);MS:m/z493(M+1)。
[3878] 实施例323：
[3879] 4-（3-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）丁酸甲酯[3880] 实施例323化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例320化合物与1
2,4-二氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：26.40%H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.03(m,3H),7.53(d,2H),7.09(s,1H),6.88(m,3H),3.72(s,3H),3.06(t,2H),2.56(t,2H),2.28(m,2H),MS:m/z417(M+1)。
2,4-二氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：26.40%H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.03(m,3H),7.53(d,2H),7.09(s,1H),6.88(m,3H),3.72(s,3H),3.06(t,2H),2.56(t,2H),2.28(m,2H),MS:m/z417(M+1)。
[3881] 实施例324：
[3882] 4-（3-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）丁酸[3883] 实施例324化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例323化合物而1
制得。产量：78%H NMR(DMSO-d6,300HZ):δ12.26(s,1H),9.38(s,1H),8.62(s,1H),8.12(m,1H),7.95(d,2H),7.65(d,2H),7.37(m,1H),7.07(m,1H),3.04(t,2H),2.42(t,2H),2.03(m,2H);MS:m/z402(M+1)。
制得。产量：78%H NMR(DMSO-d6,300HZ):δ12.26(s,1H),9.38(s,1H),8.62(s,1H),8.12(m,1H),7.95(d,2H),7.65(d,2H),7.37(m,1H),7.07(m,1H),3.04(t,2H),2.42(t,2H),2.03(m,2H);MS:m/z402(M+1)。
[3884] 实施例325：
[3885] 4-（3-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）丁酸甲酯[3886] 实施例325化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例320化合物与1
2-氯-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：46%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.19(d,1H),8.0
7(d,2H),7.57(d,2H),7.40(d,1H),7.33(m,1H),7.16(s,1H),7.07(m,2H),3.72(s,3H),3.0
6(t,2H),2.56(t,2H),2.29(m,2H);MS:m/z415(M+1)。
2-氯-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：46%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.19(d,1H),8.0
7(d,2H),7.57(d,2H),7.40(d,1H),7.33(m,1H),7.16(s,1H),7.07(m,2H),3.72(s,3H),3.0
6(t,2H),2.56(t,2H),2.29(m,2H);MS:m/z415(M+1)。
[3887] 实施例326：
[3888] 4-（3-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）丁酸
[3889] 实施例326化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例325化合物而1
制得。产量：86%H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.20(s,1H),9.75(s,1H),8.42(s,1H),8.18(dd,1H),7.96(d,2H),7.67(d,2H),7.50(dd,1H),7.32(m,1H),7.09(m,1H),3.04(t,2H),2.4
2(t,2H),2.03(m,2H);MS:m/z400(M+1)。
制得。产量：86%H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.20(s,1H),9.75(s,1H),8.42(s,1H),8.18(dd,1H),7.96(d,2H),7.67(d,2H),7.50(dd,1H),7.32(m,1H),7.09(m,1H),3.04(t,2H),2.4
2(t,2H),2.03(m,2H);MS:m/z400(M+1)。
[3890] 实施例327：
[3891] 2,2-二甲基-4-（3-（4-硝苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）丁酸甲酯
[3892] 将5-甲氧基-4,4-二甲基-5-氧代戊酸(1.82g,10.45mmol)置于DCM(30mL)中，并在室温下加入CDI(2.54g,15.67mmol)。搅拌该混合物达1h，之后加入实施例318化合物(3.41g,18.81mmol)。在室温下搅拌反应混合物达8h。在8h之后，浓缩反应混合物，且加入甲苯(25mL)。将其在100℃进一步回流达16h。在反应完之后，将反应混合物冷却至室温，并使用乙酸乙酯来稀释。使用水和盐水对其清洗，并使用硫酸钠将其干燥。浓缩有机层，得到粗残余物，并使用柱层析法（硅胶，在氯仿中的20%乙酸乙酯）将其净化，得到标题化合物。1
产量：2.3g(68.9%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.42(d,2H),8.28(d,2H),3.59(s,3H),3.0
4(t,2H),2.09(t,2H),1.21(s,6H);MS:m/z320(M+1)。
产量：2.3g(68.9%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.42(d,2H),8.28(d,2H),3.59(s,3H),3.0
4(t,2H),2.09(t,2H),1.21(s,6H);MS:m/z320(M+1)。
[3893] 实施例328：
[3894] 4-（3-（4-氨苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯
[3895] 实施例328化合物的制备与实施例5化合物类似，通过还原实施例327化合物而1
制得。产量：78%H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.66(d,2H),6.65(d,2H),5.74(s,2H);3.61(s,3H),2.91(t,2H),2.14(t,2H),1.19(s,6H);MS:m/z290(M+1)。
制得。产量：78%H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.66(d,2H),6.65(d,2H),5.74(s,2H);3.61(s,3H),2.91(t,2H),2.14(t,2H),1.19(s,6H);MS:m/z290(M+1)。
[3896] 实施例329：
[3897] 4-（3-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）丁酸甲酯
[3898] 实施例329化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例328化合物与1
4-氯-1-异氰酸基-2-苯氧基苯反应而制得。产量：45.4%H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.6
8(s,1H),8.76(s,1H),8.40(d,1H),7.94(d,2H),7.63(d,2H),7.47(t,2H),7.20(t,1H),7.1
1(d,2H),7.03(dd,1H),6.85(d,1H),3.60(s,3H),2.97(t,2H),2.07(t,2H),1.20(s,6H);MS:m/z535(M+1)。
4-氯-1-异氰酸基-2-苯氧基苯反应而制得。产量：45.4%H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.6
8(s,1H),8.76(s,1H),8.40(d,1H),7.94(d,2H),7.63(d,2H),7.47(t,2H),7.20(t,1H),7.1
1(d,2H),7.03(dd,1H),6.85(d,1H),3.60(s,3H),2.97(t,2H),2.07(t,2H),1.20(s,6H);MS:m/z535(M+1)。
[3899] 实施例330：
[3900] 4-（3-（4-（3-（4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）丁酸
[3901] 实施例330化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例329化合物而1
制得。产量：48.6%,H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.80(s,1H),8.86(s,1H),8.39（d,1H),7.9
4(d,2H),7.64(d,2H),7.46(m,2H),7.22(m,1H),7.11(d,2H),7.03(m,1H),6.85(d,2H),2.35(m,2H),2.01(m,2H),1.16(s,6H);MS:m/z520(M+1)。
制得。产量：48.6%,H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.80(s,1H),8.86(s,1H),8.39（d,1H),7.9
4(d,2H),7.64(d,2H),7.46(m,2H),7.22(m,1H),7.11(d,2H),7.03(m,1H),6.85(d,2H),2.35(m,2H),2.01(m,2H),1.16(s,6H);MS:m/z520(M+1)。
[3902] 实施例331：
[3903] 4-（3-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）丁酸甲酯[3904] 实施例331化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例328化合物与1
2,4-二氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：77%H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.35(s,1H),
8.60(s,1H),8.09(m,1H),7.94(d,2H),7.64(d,2H),7.33(m,1H),7.07(m,1H),3.60(s,3H),
2.97(t,2H),2.07(t,2H),1.20(s,6H),MS:m/z445(M+1)。
2,4-二氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：77%H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.35(s,1H),
8.60(s,1H),8.09(m,1H),7.94(d,2H),7.64(d,2H),7.33(m,1H),7.07(m,1H),3.60(s,3H),
2.97(t,2H),2.07(t,2H),1.20(s,6H),MS:m/z445(M+1)。
[3905] 实施例332：
[3906] 4-（3-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）丁酸[3907] 实施例332化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例331化合物而1
制得。产量：93%H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.37(s,1H),9.48(s,1H)8.67(s,1H),8.11(m,1H),7.94(d,2H),7.64(d,2H),7.37(m,1H),7.09(m,1H),2.97(m,2H),2.02(m,2H),1.17(s,6H);MS:m/z430(M+1)。
制得。产量：93%H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.37(s,1H),9.48(s,1H)8.67(s,1H),8.11(m,1H),7.94(d,2H),7.64(d,2H),7.37(m,1H),7.09(m,1H),2.97(m,2H),2.02(m,2H),1.17(s,6H);MS:m/z430(M+1)。
[3908] 实施例333：
[3909] 4-（3-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）丁酸甲酯[3910] 实施例333化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例328化合物与2-氯-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：51.3%1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.74(s,1H),8.41(s,1H),8.18（d,1H),7.95(d,2H),7.66(d,2H),7.49(d,1H),7.34(m,1H),7.08(m,1H),3.59(s,3H),2.96(m,2H),2.06(m,2H),1.2(s,6H);MS:m/z443(M+1)。
[3911] 实施例334：
[3912] 4-（3-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）丁酸
[3913] 实施例334化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例333化合物而1
制得。产量：51%H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.37(s,1H),9.74(s,1H),8.41(s,1H),8.18(d,1H),7.95(d,2H),7.66(d,2H),7.49(d,1H),7.34(m,1H),7.08(m,1H),2.97(m,2H),2.03(m,2H),1.18(s,6H);MS:m/z429(M+1)。
制得。产量：51%H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.37(s,1H),9.74(s,1H),8.41(s,1H),8.18(d,1H),7.95(d,2H),7.66(d,2H),7.49(d,1H),7.34(m,1H),7.08(m,1H),2.97(m,2H),2.03(m,2H),1.18(s,6H);MS:m/z429(M+1)。
[3914] 实施例335：
[3915] 4-（3-（4-（4-氟苯甲酰胺基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯
[3916] 实施例335化合物的制备与实施例14化合物类似，通过使实施例328化合物与1
4-氟苯酰氯反应而制得。产量：45.7%H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.59(s,1H),8.92(d,
2H),8.10(m,5H),7.42(m,1H),3.60(s,3H),2.97(m,2H),2.08(m,2H),1.21(s,6H);MS:m/z412(M+1)。
4-氟苯酰氯反应而制得。产量：45.7%H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.59(s,1H),8.92(d,
2H),8.10(m,5H),7.42(m,1H),3.60(s,3H),2.97(m,2H),2.08(m,2H),1.21(s,6H);MS:m/z412(M+1)。
[3917] 实施例336：
[3918] 4-（3-（4-（4-氟苯甲酰胺基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）-2,2-二甲基丁酸[3919] 实施例336化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例335化合物而1
制得。产量：59.4%H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.37(s,1H),10.54(s,1H),8.09(m,2H),8.
03(m,4H),7.43(m,2H),2.98(m,2H),2.04(m,2H),1.18(s,6H);MS:m/z417(M+1)。
制得。产量：59.4%H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.37(s,1H),10.54(s,1H),8.09(m,2H),8.
03(m,4H),7.43(m,2H),2.98(m,2H),2.04(m,2H),1.18(s,6H);MS:m/z417(M+1)。
[3920] 实施例337：
[3921] 4-（3-（4-（[1,1’-联苯基]-4-基甲酰胺基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯
[3922] 实施例337化合物的制备与实施例14化合物类似，通过使实施例328化合物与1
4-苯基苯酰氯反应而制得。产量：92%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.61(s,1H),8.90(d,2H),8.53(m,1H),8.11(d,1H),8.02(m,2H),7.88(d,1H),7.82(m,2H),7.55(m,2H),7.46(m,2H),3.69(s,3H),2.99(m,2H),2.09(m,2H),1.21(s,6H);MS:m/z470(M+1)。
4-苯基苯酰氯反应而制得。产量：92%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.61(s,1H),8.90(d,2H),8.53(m,1H),8.11(d,1H),8.02(m,2H),7.88(d,1H),7.82(m,2H),7.55(m,2H),7.46(m,2H),3.69(s,3H),2.99(m,2H),2.09(m,2H),1.21(s,6H);MS:m/z470(M+1)。
[3923] 实施例338：
[3924] 4-（3-（4-（[1,1’-联苯基]-4-基甲酰胺基）苯基）-1,2,4-恶二唑-5-基）-2,2-二甲基丁酸
[3925] 实施例338化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例337化合物而1
制得。产量：54%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.41(s,1H),10.59(s,1H),8.11(d,2H),8.0
2(s,4H),7.88(d,2H),7.91(m,2H),7.55（m.2H),7.46(m,1H),2.99(m,2H),2.04(m,2H),1.1
8(s,6H);MS:m/z456(M+1)。
制得。产量：54%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.41(s,1H),10.59(s,1H),8.11(d,2H),8.0
2(s,4H),7.88(d,2H),7.91(m,2H),7.55（m.2H),7.46(m,1H),2.99(m,2H),2.04(m,2H),1.1
8(s,6H);MS:m/z456(M+1)。
[3926] 实施例339：
[3927] 4-（2-（叔丁氧基）-2-氧代亚乙基)环己烷羧酸乙酯
[3928] 使用石油醚来清洗NaH(282mg,1.2eq)，并将其悬浮在THF(10mL)中，冷却至0℃，且逐滴加入在THF(5mL)中的叔丁基二乙基乙酸膦(2.22g,1.5eq)。将所得溶液在0℃搅拌达1h，随后逐滴加入在THF(5mL)中的乙基-4-氧代环己烷羧酸甲酯(1g,1.0eq)溶液。缓慢升温至室温，并搅拌达16h。在反应完之后，除去溶剂，加入水，且使用乙酸乙酯来萃取所得的混合物。水洗有机层，并浓缩，从而得到残余物，并使用柱层析法（硅胶，在石油醚中的1
1%-5%乙酸乙酯）将其净化，得到标题化合物。产量：1.25g(79%);H NMR(CDCl3;300MHz):δ
5.58(s,1H),4.18(q,2H),3.65(m,1H),2.61(m,1H),2.35(m,1H),2.22(m,2H),2.10(m,2H),
1.78(m,2H),1.61(m,1H),1.50(s,9H),1.20(t,3H);MS:m/z290.7(M+Na)。
1%-5%乙酸乙酯）将其净化，得到标题化合物。产量：1.25g(79%);H NMR(CDCl3;300MHz):δ
5.58(s,1H),4.18(q,2H),3.65(m,1H),2.61(m,1H),2.35(m,1H),2.22(m,2H),2.10(m,2H),
1.78(m,2H),1.61(m,1H),1.50(s,9H),1.20(t,3H);MS:m/z290.7(M+Na)。
[3929] 实施例340：
[3930] 4-（2-（叔丁氧基）-2-氧乙基)环己烷羧酸乙酯
[3931] 在帕尔振荡器装置中，将4-（2-叔丁氧基-2-氧代亚乙基）环己烷羧酸乙酯(1.25g)溶解在乙酸乙酯(50mL)中，并加入钯炭(0.125g)，且在室温和50psi氢压力下搅拌反应混合物达3h。在反应完之后，通过 来过滤反应混合物，并浓缩，从而得到标1
题化合物。产量：1.1g(87%);H NMR(CDCl3,300MHz):δ4.07(q,2H),2.16(m,1H),2.05(d,2H),1.86(m,2H),1.70(m,1H),1.48(m,2H),1.36(s,9H),1.30(m,2H),1.15(m,4H),1.01(m,1H);MS:m/z271.2(M+1),293.2(M+Na)。
题化合物。产量：1.1g(87%);H NMR(CDCl3,300MHz):δ4.07(q,2H),2.16(m,1H),2.05(d,2H),1.86(m,2H),1.70(m,1H),1.48(m,2H),1.36(s,9H),1.30(m,2H),1.15(m,4H),1.01(m,1H);MS:m/z271.2(M+1),293.2(M+Na)。
[3932] 实施例341：
[3933] 4-（2-（叔丁氧基）-2-氧乙基）环己烷羧酸
[3934] 将实施例340化合物(10g,1.0eq)溶解在MeOH:H2O混合物中，并向该溶液中加入2.5M KOH(26.9mL,2.0eq)，且在室温下搅拌反应混合物约16h。在反应完之后，通过加入稀盐酸而使反应混合物酸化至pH为1，除去甲醇，并随后使用乙酸乙酯来萃取。水洗有机层，使用硫酸钠进行干燥，并浓缩，得到油性化合物，且在20℃使用石油醚将其搅拌而使其固
1
化。将所得固体过滤和干燥，得到标题化合物。产量：1.8g(20%);H NMR(CDCl3;300MHz):δ
12.02(s,1H),2.12(m,1H),2.07(d,2H),1.88(m,2H),1.72(m,2H),1.60(m,1H),1.39(s,9H),1.35(m,2H),1.03(m,2H);MS:m/z265.2(M+Na)。
1
化。将所得固体过滤和干燥，得到标题化合物。产量：1.8g(20%);H NMR(CDCl3;300MHz):δ
12.02(s,1H),2.12(m,1H),2.07(d,2H),1.88(m,2H),1.72(m,2H),1.60(m,1H),1.39(s,9H),1.35(m,2H),1.03(m,2H);MS:m/z265.2(M+Na)。
[3935] 实施例342：
[3936] 2-（4-（（2-（4-硝苯基）-2-氧乙基）氨甲酰基）环己基）乙酸叔丁酯[3937] 向在DMF(200mL)中的实施例341化合物(1.97g)的溶液中加入实施例2化合物(2.114g,1.2eq)和BOP(3.6g,1.0eq)。在室温下搅拌反应混合物达5min，并加入三乙胺(2.26mL,2.0eq)。将反应混合物在60℃加热达16h。在反应完之后，将反应混合物冷却至室温，加入水，并使用乙酸乙酯来萃取。水洗有机层，并浓缩，从而得到油，且使用柱层析法（硅胶，在CHCl3中的1%乙酸乙酯）将其净化，从而得到油，且对其连同乙酸乙酯进行搅拌，1
得到标题化合物。产量：900mg(27%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.36(s,2H),8.23(s,1H),8.20(d,2H),4.59(d,2H),2.17(m,1H),2.08(d,2H),1.76(m,4H),1.60(m,1H),1.39(s,9H),1.32(m,2H),1.02(m,2H);MS:m/z405.2(M+1),427.2(M+Na)。
得到标题化合物。产量：900mg(27%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.36(s,2H),8.23(s,1H),8.20(d,2H),4.59(d,2H),2.17(m,1H),2.08(d,2H),1.76(m,4H),1.60(m,1H),1.39(s,9H),1.32(m,2H),1.02(m,2H);MS:m/z405.2(M+1),427.2(M+Na)。
[3938] 实施例343：
[3939] 2-（4-（5-（4-硝苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸叔丁酯
[3940] 向在1,4-二恶烷(200mL)中的实施例342化合物(2.0g,1.0eq)的溶液中加入Lawesson试剂(2.60g,1.3eq)，且将反应混合物在60℃搅拌达3h。在反应完之后，除去溶剂，且使用柱层析法（硅胶，在CHCl3中的3%乙酸乙酯）将粗残余物净化，得到标题化合物。1
产量：1.25g(63%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.34(s,1H),8.28(d,2H),7.93(d,2H),3.00(m,1H),2.50(m,1H),2.14(d,2H),2.12(m,1H),1.80(m,2H),1.75(m,1H),1.60(m,2H),1.41(s,9H),1.20(m,2H);MS:m/z403.2(M+1),425.2(M+Na)。
产量：1.25g(63%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.34(s,1H),8.28(d,2H),7.93(d,2H),3.00(m,1H),2.50(m,1H),2.14(d,2H),2.12(m,1H),1.80(m,2H),1.75(m,1H),1.60(m,2H),1.41(s,9H),1.20(m,2H);MS:m/z403.2(M+1),425.2(M+Na)。
[3941] 实施例344：
[3942] 2-（4-（5-（4-氨苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸叔丁酯
[3943] 实施例344化合物的制备与实施例5化合物类似，通过还原实施例343化合物而1
制得。产量：502mg(72%);H NMR(DMSO-d6；300MHz):δ7.74(s,1H),7.27(d,2H),6.56(d,2H),5.27(s,2H),2.89(m,1H),2.15(d,2H),2.06(m,2H),1.81(m,2H),1.73(m,1H),1.55(m,2H),1.41(s,9H),1.23(m,2H);MS:m/z373.2(M+1)。
制得。产量：502mg(72%);H NMR(DMSO-d6；300MHz):δ7.74(s,1H),7.27(d,2H),6.56(d,2H),5.27(s,2H),2.89(m,1H),2.15(d,2H),2.06(m,2H),1.81(m,2H),1.73(m,1H),1.55(m,2H),1.41(s,9H),1.23(m,2H);MS:m/z373.2(M+1)。
[3944] 实施例345：
[3945] 2-（4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸叔丁酯[3946] 实施例345化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例344化合物与1
2-氯-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：143mg(81%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.56(s,
1H),8.34(s,1H),8.17(d,1H),7.95(s,1H),7.57(d,2H),7.53(d,2H),7.48(d,1H),7.33(t,
1H),7.06(t,1H),2.94(m,1H),2.13(d,2H),2.08(m,2H),1.82(m,2H),1.74(m,1H),1.57(m,
2H),1.41(s,9H),1.20(m,2H);MS:m/z526.2(M+1)。
2-氯-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：143mg(81%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.56(s,
1H),8.34(s,1H),8.17(d,1H),7.95(s,1H),7.57(d,2H),7.53(d,2H),7.48(d,1H),7.33(t,
1H),7.06(t,1H),2.94(m,1H),2.13(d,2H),2.08(m,2H),1.82(m,2H),1.74(m,1H),1.57(m,
2H),1.41(s,9H),1.20(m,2H);MS:m/z526.2(M+1)。
[3947] 实施例346：
[3948] 2-（4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸[3949] 向在THF(5mL)和MeOH(2.5mL)中的实施例345化合物(90mg,1.0eq)的溶液中加入1N NaOH溶液(0.85mL,5.0eq)，且将反应混合物在60℃搅拌达16h。除去溶剂，加入水，并使用稀盐酸来酸化反应混合物，得到固体，且将其过滤，使用丙酮进行清洗，干燥，得到标1
题化合物。产量：15mg(18%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.67(s,1H),8.15(d,1H),7.96(d,1H),7.57(m,5H),7.47(d,1H),7.33(t,1H),7.16(t,1H),2.94(m,1H),2.12(d,2H),2.08(m,2H),1.86(m,2H),1.74(m,1H),1.56(m,2H),1.19(m,2H);MS:m/z470.1(M+1)。
题化合物。产量：15mg(18%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.67(s,1H),8.15(d,1H),7.96(d,1H),7.57(m,5H),7.47(d,1H),7.33(t,1H),7.16(t,1H),2.94(m,1H),2.12(d,2H),2.08(m,2H),1.86(m,2H),1.74(m,1H),1.56(m,2H),1.19(m,2H);MS:m/z470.1(M+1)。
[3950] 实施例347：
[3951] 2-（4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸叔丁酯[3952] 实施例347化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例344化合物与1
2-氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：77%;H NMR(DMSO-d6；300MHz):δ9.22(s,1H),8.
15(t,1H),7.94(d,1H),7.53(m,5H),7.24(t,1H),7.14(t,1H),7.02(m,1H),2.90(m,1H),2.
13(d,2H),2.08(m,2H),1.82(m,2H),1.71(m,1H),1.53(m,2H),1.41(s,9H),1.20(m,2H);MS:m/z510.1(M+1)。
2-氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：77%;H NMR(DMSO-d6；300MHz):δ9.22(s,1H),8.
15(t,1H),7.94(d,1H),7.53(m,5H),7.24(t,1H),7.14(t,1H),7.02(m,1H),2.90(m,1H),2.
13(d,2H),2.08(m,2H),1.82(m,2H),1.71(m,1H),1.53(m,2H),1.41(s,9H),1.20(m,2H);MS:m/z510.1(M+1)。
[3953] 实施例348：
[3954] 2-（4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸[3955] 向在二氯甲烷(5mL)中的实施例347化合物(90mg,1.0eq)的溶液中加入三氟乙酸(0.1mL,5.0eq)，且在室温下搅拌反应混合物约16h。在反应完之后，除去二氯甲烷，并在醚中搅拌反应混合物，且过滤固体，使用丙酮进行清洗，干燥，得到标题化合物。产量：1
55mg(65%);H NMR(DMSO-d6；300MHz):δ12.03(bs,1H),9.20(s,1H),8.14(s,2H),7.49(bs,
4H),7.13(m,4H),2.91(m,1H),2.12(d,2H),2.10(m,4H),1.81(m,1H),1.47(m,2H),1.13(m,
2H);MS:m/z454.2(M+1)。
55mg(65%);H NMR(DMSO-d6；300MHz):δ12.03(bs,1H),9.20(s,1H),8.14(s,2H),7.49(bs,
4H),7.13(m,4H),2.91(m,1H),2.12(d,2H),2.10(m,4H),1.81(m,1H),1.47(m,2H),1.13(m,
2H);MS:m/z454.2(M+1)。
[3956] 实施例349：
[3957] 4-氧代环己烷羧酸
[3958] 使4-氧 代 环 己 烷 羧 酸 乙 酯(5.0g,29.4mmol) 在 乙 醇(30mL)中 连 同10%NaOH(10mL)加热至回流达2h。冷却反应混合物，浓缩，得到残余物，使用乙酸乙酯对其清洗，使用浓HCl来酸化，并使用乙酸乙酯来萃取。使用无水硫酸钠来干燥有机层，且蒸发
1
掉溶剂，得到标题化合物。产量：3.35g(80%);H NMR(DMSO-d6；300MHz):δ12.32(bs,1H),2.73(m,1H),2.41(m,2H),2.24(m,2H),2.09(m,2H),1.82(m,2H);MS:m/z141.0(M-1)。
1
掉溶剂，得到标题化合物。产量：3.35g(80%);H NMR(DMSO-d6；300MHz):δ12.32(bs,1H),2.73(m,1H),2.41(m,2H),2.24(m,2H),2.09(m,2H),1.82(m,2H);MS:m/z141.0(M-1)。
[3959] 实施例350：
[3960] 4-（2-乙氧基-2-氧代亚乙基)环己烷羧酸
[3961] 将4-氧代环己烷羧酸(2g,14.07mmol)溶解在20mL的无水乙醇中，并加入在乙醇中的21wt%的乙氧基钠(5.4mL,1.15g,17mmol,1.2eq)，且随后在氮气气氛下加入2-（二乙氧基磷酰）乙酸乙酯(3.47g,15.5mmol)。反应混合物在冰浴中冷却至4℃，并以某种速度加入在乙醇中的21wt%乙氧基钠(5.0mL,1.05g,15.4mmol,1.1eq)，以使温度保持在4℃-5℃之间。在加入之后，除去冰浴，并将反应物搅拌达1h。使用冰乙酸(1.94g,2.3eq)将反应pH调节至pH5，通过蒸发而除去溶剂，且使余下的油在异丙基醚(35mL)与1M盐酸(35mL)之间分配。分离出有机相，使用水(35mL)和盐水(35mL)来清洗，并使用硫酸钠进行干燥，1
且蒸发掉溶剂，得到标题化合物。产量：2.3g(77%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.17(bs,
1H),5.62(s,1H),4.10(q,2H),3.45(m,1H),2.51(m,1H),2.30(m,3H),1.97(m,2H),1.54(m,
2H),1.20(t,3H);MS:m/z211.1(M-1)。
且蒸发掉溶剂，得到标题化合物。产量：2.3g(77%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.17(bs,
1H),5.62(s,1H),4.10(q,2H),3.45(m,1H),2.51(m,1H),2.30(m,3H),1.97(m,2H),1.54(m,
2H),1.20(t,3H);MS:m/z211.1(M-1)。
[3962] 实施例351：
[3963] 反式-4-（2-乙氧基-2-氧乙基）环己烷羧酸
[3964] 向在乙醇(50mL)中的实施例350化合物(5g,23.56mmol)的溶液中加入500mg的Pd/C(10wt%)，且将反应混合物加热到30℃。向反应混合物中加入甲酸铵(3.7g)，同时继续加热到50℃。在50℃将混合物搅拌达45min，冷却到10℃至15℃，且使用 来过滤。将所得滤液浓缩至小体积，以除去乙醇，且使用异丙基醚(50mL)和1N HCl(50mL)来稀释。
搅拌混合物，将其静置，且分离出有机层。使用水（5体积）和盐水（10体积）来清洗有机层，并使用硫酸钠进行干燥。浓缩有机层，得到作为由顺式与反式异构体构成的混合物的标题化合物。产量：4.7g(93%)
搅拌混合物，将其静置，且分离出有机层。使用水（5体积）和盐水（10体积）来清洗有机层，并使用硫酸钠进行干燥。浓缩有机层，得到作为由顺式与反式异构体构成的混合物的标题化合物。产量：4.7g(93%)
[3965] 作为异构体混合物(5g,23.34mmol)的所得的油被置于正己烷(22mL)中，并回流达1h，且缓慢冷却至室温，随后进一步冷却至15℃，此时有固体析出。在室温下搅拌反应混合物达1h，并过滤所得固体，且在40℃干燥，得到作为反式异构体的标题化合物。产量：1
2.2g(44%);H NMR(DMSO-d6；300MHz):δ11.99(bs,1H),4.02(q,2H),2.14(d,2H),2.10(m,1H),1.87(m,2H),1.70(m,2H),1.60(m,1H),1.28(m,2H),1.16(t,3H),0.97(m,2H);MS:m/z215.1(M+1),237.1(M+Na)。
2.2g(44%);H NMR(DMSO-d6；300MHz):δ11.99(bs,1H),4.02(q,2H),2.14(d,2H),2.10(m,1H),1.87(m,2H),1.70(m,2H),1.60(m,1H),1.28(m,2H),1.16(t,3H),0.97(m,2H);MS:m/z215.1(M+1),237.1(M+Na)。
[3966] 实施例352：
[3967] 2-（4-（2-（4-硝苯基）-2-氧乙基氨甲酰基）环己基）乙酸乙酯
[3968] 向在DMF(110mL)中的实施例351化合物(11g,51.3mmol)的溶液中加入HATU(21.47g,56.5mmol)、2-氨基-1-（4-硝苯基）乙酮盐酸盐(13.35g,61.6mmol)和DIPEA(26.9mL,154mmol)，且在室温下搅拌反应混合物约3-4h。在反应完之后，加入水，并使用乙酸乙酯来萃取。使用水来清洗有机层，并将其浓缩。在甲醇中搅拌所得固体，并过滤，
1
得到标题化合物。产量：10.8g(56%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.33(d,2H),8.17(d,2H),4.58(d,2H),4.05(q,2H),2.16(d,2H),2.15(m,1H),1.68(m,4H),1.60(m,1H),1.32(m,2H),1.17(t,3H),0.97(m,2H);MS:m/z377.2(M+1),399.2(M+Na)。
1
得到标题化合物。产量：10.8g(56%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.33(d,2H),8.17(d,2H),4.58(d,2H),4.05(q,2H),2.16(d,2H),2.15(m,1H),1.68(m,4H),1.60(m,1H),1.32(m,2H),1.17(t,3H),0.97(m,2H);MS:m/z377.2(M+1),399.2(M+Na)。
[3969] 实施例353：
[3970] 2-（4-（5-（4-硝苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸乙酯
[3971] 向在1,4二恶烷(210mL)中的实施例352化合物(10.5g,27.9mmol)的溶液中加入Lawesson试剂(12.41g,30.7mmol)，且将反应混合物在55℃搅拌达3h。在反应完之后，将反应混合物冷却至室温，使用NaHCO3饱和溶液将其碱化，并使用乙酸乙酯(50mL×3)来萃取。使用水和盐水来清洗合并的有机层，且除去溶剂，从而得到固体。在甲醇(30mL)中搅1
拌所得固体化合物，过滤且干燥，得到标题化合物。产量：8.5g(77%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.31(s,1H),8.25(d,2H),7.90(d,2H),4.07(q,2H),2.98(m,1H),2.21(d,2H),2.11(m,2H),1.81(m,2H),1.73(m,1H),1.52(m,2H),1.81（t.3H),1.11(m,2H);MSm/z375.1(M+1)。
拌所得固体化合物，过滤且干燥，得到标题化合物。产量：8.5g(77%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.31(s,1H),8.25(d,2H),7.90(d,2H),4.07(q,2H),2.98(m,1H),2.21(d,2H),2.11(m,2H),1.81(m,2H),1.73(m,1H),1.52(m,2H),1.81（t.3H),1.11(m,2H);MSm/z375.1(M+1)。
[3972] 实施例354：
[3973] 2-（4-（5-（4-氨苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸乙酯
[3974] 实施例354化合物的制备与实施例5化合物类似，通过还原实施例353化合物而1
制得。产量：6.3g(82%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.69(s,1H),7.24(d,2H),6.56(d,2H),5.33(s,2H),4.05(q,2H),2.87(m,1H),2.20(d,2H),2.07(m,2H),1.79(m,2H),1.71(m,1H),1.51(m,2H),1.18(t,3H),1.13（m.2H);MS:m/z345.2(M+1)。
制得。产量：6.3g(82%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.69(s,1H),7.24(d,2H),6.56(d,2H),5.33(s,2H),4.05(q,2H),2.87(m,1H),2.20(d,2H),2.07(m,2H),1.79(m,2H),1.71(m,1H),1.51(m,2H),1.18(t,3H),1.13（m.2H);MS:m/z345.2(M+1)。
[3975] 实施例355：
[3976] 2-（4-（5-（4-（3-（3,5-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸乙酯
[3977] 实施例355化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例354化合物与1
3,5-二氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：86%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.06(bs,
2H),7.92(m,1H),7.54(d,2H),7.49(d,2H),7.18(d,2H),6.80(t,1H),4.07(q,2H),2.92(m,1H),2.21(d,2H),2.09(m,2H),1.80(m,2H),1.71(m,1H),1.54(m,2H),1.18(t,3H),1.14（m.2H);MS:m/z500(M+1)。
3,5-二氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：86%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.06(bs,
2H),7.92(m,1H),7.54(d,2H),7.49(d,2H),7.18(d,2H),6.80(t,1H),4.07(q,2H),2.92(m,1H),2.21(d,2H),2.09(m,2H),1.80(m,2H),1.71(m,1H),1.54(m,2H),1.18(t,3H),1.14（m.2H);MS:m/z500(M+1)。
[3978] 实施例356：
[3979] 2-（4-（5-（4-（3-（3,5-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸[3980] 实施例356化合物的制备与实施例346化合物类似，通过水解实施例355化合物1
而制得。产量：750mg(63%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.51(s,1H),9.29(s,1H),7.95(s,
1H),7.55(d,2H),7.49(d,2H),7.17(d,1H),6.80(m,1H),2.94(m,1H),2.13(m,4H),1.82(m,
2H),1.73(m,2H),1.54(m,2H),1.17（m.2H);MS:m/z472(M+1)。
而制得。产量：750mg(63%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.51(s,1H),9.29(s,1H),7.95(s,
1H),7.55(d,2H),7.49(d,2H),7.17(d,1H),6.80(m,1H),2.94(m,1H),2.13(m,4H),1.82(m,
2H),1.73(m,2H),1.54(m,2H),1.17（m.2H);MS:m/z472(M+1)。
[3981] 实施例357：
[3982] 2-（4-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸乙酯
[3983] 实施例357化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例354化合物与1
2,4,5-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：74%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.20(s,1H),8.73(s,1H),8.22(m,1H),7.93(s,1H),7.66(m,1H),7.54(d,2H),7.49(d,2H),4.07(q,2H),2.92(m,1H),2.21(d,2H),2.09(m,2H),1.80(m,2H),1.69(m,1H),1.54(m,2H),1.18(t,3H),1.11（m.2H);MS:m/z518(M+1)。
2,4,5-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：74%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.20(s,1H),8.73(s,1H),8.22(m,1H),7.93(s,1H),7.66(m,1H),7.54(d,2H),7.49(d,2H),4.07(q,2H),2.92(m,1H),2.21(d,2H),2.09(m,2H),1.80(m,2H),1.69(m,1H),1.54(m,2H),1.18(t,3H),1.11（m.2H);MS:m/z518(M+1)。
[3984] 实施例358：
[3985] 2-（4-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸[3986] 实施例358化合物的制备与实施例346化合物类似，通过水解实施例357化合物1
而制得。产量：89%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.47(s,1H),8.85(s,1H),8.19(m,1H),7.9
5(s,1H),7.66(m,1H),7.55(d,2H),7.50(d,2H),2.89(m,1H),2.13(d,2H),2.06(m,2H),1.8
3(m,2H),1.69(m,1H),1.51(m,2H),1.18（m.2H);MS:m/z490(M+1)。
而制得。产量：89%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.47(s,1H),8.85(s,1H),8.19(m,1H),7.9
5(s,1H),7.66(m,1H),7.55(d,2H),7.50(d,2H),2.89(m,1H),2.13(d,2H),2.06(m,2H),1.8
3(m,2H),1.69(m,1H),1.51(m,2H),1.18（m.2H);MS:m/z490(M+1)。
[3987] 实施例359：
[3988] 2-（4-（5-（4-（3-（2,4,6-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸乙酯
[3989] 实施例359化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例354化合物与1
2,4,6-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：73%;H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.71(s,1H),7.41(d,2H),7.32(d,2H),7.22(s,1H),6.70(t,2H),6.49(s,1H),4.17(q,2H),2.91(m,1H),2.25(d,2H),2.21(m,2H),1.93(m,2H),1.85(m,1H),1.58(m,2H),1.28(t,3H),1.19（m.2H);MS:m/z518(M+1)。
2,4,6-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：73%;H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.71(s,1H),7.41(d,2H),7.32(d,2H),7.22(s,1H),6.70(t,2H),6.49(s,1H),4.17(q,2H),2.91(m,1H),2.25(d,2H),2.21(m,2H),1.93(m,2H),1.85(m,1H),1.58(m,2H),1.28(t,3H),1.19（m.2H);MS:m/z518(M+1)。
[3990] 实施例360：
[3991] 2-（4-（5-（4-（3-（2,4,6-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸[3992] 实施例360化合物的制备与实施例346化合物类似，通过水解实施例359化合物1
而制得。产量：73%;H NMR(CDCl3,300MHz):δ12.03(s,1H),9.13(s,1H),8.06(d,1H),7.91(s,1H),7.52(d,2H),7.48(d,2H),7.27(t,2H),2.91(m,1H),2.13(d,2H),2.05(m,2H),1.82(m,2H),1.69(m,1H),1.53(m,2H),1.17（m.2H);MS:m/z490(M+1)。
而制得。产量：73%;H NMR(CDCl3,300MHz):δ12.03(s,1H),9.13(s,1H),8.06(d,1H),7.91(s,1H),7.52(d,2H),7.48(d,2H),7.27(t,2H),2.91(m,1H),2.13(d,2H),2.05(m,2H),1.82(m,2H),1.69(m,1H),1.53(m,2H),1.17（m.2H);MS:m/z490(M+1)。
[3993] 实施例361:
[3994] 2-（4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸乙酯
[3995] 实施例361化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例354化合物与1
2,4-二氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：82%;H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.04(m,1H),7.75(s,1H),7.48(d,2H),7.40(d,2H),7.12(s,1H),6.93(m,3H),4.18(q,2H),2.97(m,
1H),2.26(d,2H),2.18(m,2H),1.94(m,2H),1.85(m,1H),1.57(m,2H),1.29(t,3H),1.20（m.2H);MS:m/z500.2(M+1)。
2,4-二氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：82%;H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.04(m,1H),7.75(s,1H),7.48(d,2H),7.40(d,2H),7.12(s,1H),6.93(m,3H),4.18(q,2H),2.97(m,
1H),2.26(d,2H),2.18(m,2H),1.94(m,2H),1.85(m,1H),1.57(m,2H),1.29(t,3H),1.20（m.2H);MS:m/z500.2(M+1)。
[3996] 实施例362：
[3997] 2-（4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸[3998] 实施例362化合物的制备与实施例346化合物类似，通过水解实施例361化合物1
而制得。产量：77%;H NMR(CDCl3,300MHz):δ9.38(s,1H),8.63(s,1H),8.09(m,1H),7.95(s,1H),7.55(d,2H),7.50(d,2H),7.33(m,1H),7.06(m,1H),2.94(m,1H),2.14(d,2H),2.07(m,2H),1.83(m,2H),1.73(m,1H),1.55(m,2H),1.19（m.2H);MS:m/z472.2(M+1)。
而制得。产量：77%;H NMR(CDCl3,300MHz):δ9.38(s,1H),8.63(s,1H),8.09(m,1H),7.95(s,1H),7.55(d,2H),7.50(d,2H),7.33(m,1H),7.06(m,1H),2.94(m,1H),2.14(d,2H),2.07(m,2H),1.83(m,2H),1.73(m,1H),1.55(m,2H),1.19（m.2H);MS:m/z472.2(M+1)。
[3999] 实施例363：
[4000] 2-（4-（5-（4-（2,4-二氯苯甲酰基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸乙酯[4001] 实施例363化合物的制备与实施例14化合物类似，通过使实施例354化合物与1
2,4-二氯苯酰氯反应而制得。产量：80%;H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.97(s,1H),7.79(s,
1H),7.76(d,1H),7.68(d,2H),7.55(d,2H),7.49(d,1H),7.40(dd,1H),4.17(q,2H),2.98(m,1H),2.25(d,2H),2.19(m,2H),1.95(m,2H),1.85(m,1H),1.67(m,2H),1.29(t,3H),1.21（m.2H);MS:m/z517(M+1)。
2,4-二氯苯酰氯反应而制得。产量：80%;H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.97(s,1H),7.79(s,
1H),7.76(d,1H),7.68(d,2H),7.55(d,2H),7.49(d,1H),7.40(dd,1H),4.17(q,2H),2.98(m,1H),2.25(d,2H),2.19(m,2H),1.95(m,2H),1.85(m,1H),1.67(m,2H),1.29(t,3H),1.21（m.2H);MS:m/z517(M+1)。
[4002] 实施例364：
[4003] 2-（4-（5-（4-（2,4-二氯苯甲酰基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸[4004] 实施例362化合物的制备与实施例346化合物类似，通过水解实施例361化合物1
而制得。产量：83%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.06(s,1H),10.66(s,1H),7.98(s,1H),7.76(d,1H),7.75(d,2H),7.65(d,1H),7.61(d,2H),7.56(dd,1H),2.98(m,1H),2.14(d,2H),
2.07(m,2H),1.83(m,2H),1.71(m,1H),1.55(m,2H),1.18（m.2H);MS:m/z489.1(M+1)。
而制得。产量：83%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.06(s,1H),10.66(s,1H),7.98(s,1H),7.76(d,1H),7.75(d,2H),7.65(d,1H),7.61(d,2H),7.56(dd,1H),2.98(m,1H),2.14(d,2H),
2.07(m,2H),1.83(m,2H),1.71(m,1H),1.55(m,2H),1.18（m.2H);MS:m/z489.1(M+1)。
[4005] 实施例365：
[4006] 2-（4-（5-（4-（2-氟-6-（三氟甲基）苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸乙酯
[4007] 实施例365化合物的制备与实施例14化合物类似，通过使实施例354化合物1
与2-氟-6-三氟甲基苯酰氯反应而制得。产量：58%;H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.78(s,
1H),7.65(d,2H),7.60(m,1H),7.57(m,2H),7.54(d,2H),7.42(m,1H),4.17(q,2H),2.98(m,1H),2.25(d,2H),2.19(m,2H),1.94(m,2H),1.85(m,1H),1.68(m,2H),1.29(t,3H),1.20（m.2H);MS:m/z535(M+1)。
与2-氟-6-三氟甲基苯酰氯反应而制得。产量：58%;H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.78(s,
1H),7.65(d,2H),7.60(m,1H),7.57(m,2H),7.54(d,2H),7.42(m,1H),4.17(q,2H),2.98(m,1H),2.25(d,2H),2.19(m,2H),1.94(m,2H),1.85(m,1H),1.68(m,2H),1.29(t,3H),1.20（m.2H);MS:m/z535(M+1)。
[4008] 实施例366：
[4009] 2-（4-（5-（4-（2-氟-6-（三氟甲基）苯甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸
[4010] 实施例366化合物的制备与实施例346化合物类似，通过水解实施例365化合物1
而制得。产量：63%;H NMR(CDCl3,300MHz):δ12.05(s,1H),10.93(s,1H),7.98(s,1H),7.7
7(m,3H),7.70(d,2H),7.62(d,2H),2.94(m,1H),2.14(d,2H),2.11(m,2H),1.83(m,2H),1.7
0(m,1H),1.55(m,2H),1.18（m.2H);MS:m/z507.1(M+1)。
而制得。产量：63%;H NMR(CDCl3,300MHz):δ12.05(s,1H),10.93(s,1H),7.98(s,1H),7.7
7(m,3H),7.70(d,2H),7.62(d,2H),2.94(m,1H),2.14(d,2H),2.11(m,2H),1.83(m,2H),1.7
0(m,1H),1.55(m,2H),1.18（m.2H);MS:m/z507.1(M+1)。
[4011] 实施例367：
[4012] 2-（4-（5-（4-（3-（3,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸乙酯
[4013] 向在二氯甲烷(60mL)中的实施例354化合物(1.5g,4.35mmol)的溶液中加入三光气(0.775g,2.61mmol)和三乙胺(1.214mL,8.71mmol)，且在室温下搅拌反应混合物达2h。向其中加入3,4,5-三氟苯胺(0.641g,4.35mmol)，且在室温下搅拌达16h。在反应完之后，加入水，且使用二氯甲烷(60mL×2)来萃取反应混合物。水洗有机层，且浓缩，得到残余物，并使用柱层析法（硅胶，在石油醚中的10%乙酸乙酯）将其进一步净化，得到标题化合
1
物。产量：350mg(15%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.03(s,1H),9.01(s,1H),7.92(s,1H),
7.54(d,2H),7.49(d,2H),7.39(m,2H),4.07(q,2H),2.88(m,1H),2.21(d,2H),2.09(m,2H),
1.80(m,2H),1.72(m,1H),1.55(m,2H),1.18(t,3H),1.11（m.2H);MS:m/z515.5(M-1)。
1
物。产量：350mg(15%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.03(s,1H),9.01(s,1H),7.92(s,1H),
7.54(d,2H),7.49(d,2H),7.39(m,2H),4.07(q,2H),2.88(m,1H),2.21(d,2H),2.09(m,2H),
1.80(m,2H),1.72(m,1H),1.55(m,2H),1.18(t,3H),1.11（m.2H);MS:m/z515.5(M-1)。
[4014] 实施例368：
[4015] 2-（4-（5-（4-（3-（3,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸[4016] 实施例368化合物的制备与实施例346化合物类似，通过水解实施例367化合物1
而制得。产量：67%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.55(s,1H),9.36(s,1H),7.97(s,1H),7.5
4(d,2H),7.49(d,2H),7.37(m,2H),2.94(m,1H),2.13(d,2H),2.06(m,2H),1.82(m,2H),1.6
9(m,1H),1.54(m,2H),1.17（m.2H);MS:m/z490(M+1)。
而制得。产量：67%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.55(s,1H),9.36(s,1H),7.97(s,1H),7.5
4(d,2H),7.49(d,2H),7.37(m,2H),2.94(m,1H),2.13(d,2H),2.06(m,2H),1.82(m,2H),1.6
9(m,1H),1.54(m,2H),1.17（m.2H);MS:m/z490(M+1)。
[4017] 实施例369：
[4018] 2-（4-（5-（4-（2-苯基-5-（三氟甲基）恶唑-4-甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸乙酯
[4019] 向 在 DMF(10mL)中 的 市 售 2-苯 基-5-（三 氟 甲 基）恶 唑-4- 羧 酸(179mg,0.697mmol)的溶液中加入HATU(243mg,0.639mmol)，且将反应混合物搅拌达10min。加入实施例354化合物(200mg,0.581mmol)和DIPEA(0.203mL,1.161mmol)，且将反应混合物搅拌达5h。在反应完之后，加入水，并使用乙酸乙酯来萃取反应混合物。使用水和盐水来清洗有机层，且浓缩，得到粗残余物，并使用柱层析法（硅胶，在氯仿中的20%乙酸乙
1
酯）将其净化，得到标题化合物。产量：205mg(60%);H NMR(CDCl3,300MHz):δ9.01(s,1H),
8.17(dd,2H),7.82(s,1H),7.81(d,2H),7.63(m,3H),7.57(d,2H),4.20(q,2H),3.01(m,1H),2.28(d,2H),2.22(m,2H),1.97(m,2H),1.90(m,1H),1.70(m,2H),1.31(t,3H),1.23(m,2H);MS:m/z584.2(M+1)。
1
酯）将其净化，得到标题化合物。产量：205mg(60%);H NMR(CDCl3,300MHz):δ9.01(s,1H),
8.17(dd,2H),7.82(s,1H),7.81(d,2H),7.63(m,3H),7.57(d,2H),4.20(q,2H),3.01(m,1H),2.28(d,2H),2.22(m,2H),1.97(m,2H),1.90(m,1H),1.70(m,2H),1.31(t,3H),1.23(m,2H);MS:m/z584.2(M+1)。
[4020] 实施例370：
[4021] 2-（4-（5-（4-（2-苯基-5-（三氟甲基）恶唑-4-甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸
[4022] 实施例370化合物的制备与实施例346化合物类似，通过水解实施例369化合物1
而制得。产量：65%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.08(s,1H),10.71(s,1H),8.17(dd,2H),
8.03(s,1H),7.91(d,2H),7.69(m,3H),7.65(d,2H),2.96(m,1H),2.16(d,2H),2.08(m,2H),
1.85(m,2H),1.72(m,1H),1.57(m,2H),1.51(m,2H);MS:m/z556.2(M+1)。
而制得。产量：65%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.08(s,1H),10.71(s,1H),8.17(dd,2H),
8.03(s,1H),7.91(d,2H),7.69(m,3H),7.65(d,2H),2.96(m,1H),2.16(d,2H),2.08(m,2H),
1.85(m,2H),1.72(m,1H),1.57(m,2H),1.51(m,2H);MS:m/z556.2(M+1)。
[4023] 实施例371：
[4024] 2-（4-（5-（4-（5-甲基-2-苯基恶唑-4-甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸乙酯
[4025] 实施例371化合物的制备与实施例369化合物类似，通过使实施例354化合物与1
5-甲基-2-苯基恶唑-4-羧酸反应而制得。产量：88%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.12(s,1H),8.01(m,2H),8.02(s,1H),7.94(d,2H),7.63(d,2H),7.59(m,3H),4.11(q,2H),2.96(m,1H),2.73(s,3H),2.24(d,2H),2.13(m,2H),1.84(m,2H),1.72(m,1H),1.58(m,2H),1.22(t,3H),1.17(m,2H);MS:m/z530.2(M+1)。
5-甲基-2-苯基恶唑-4-羧酸反应而制得。产量：88%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.12(s,1H),8.01(m,2H),8.02(s,1H),7.94(d,2H),7.63(d,2H),7.59(m,3H),4.11(q,2H),2.96(m,1H),2.73(s,3H),2.24(d,2H),2.13(m,2H),1.84(m,2H),1.72(m,1H),1.58(m,2H),1.22(t,3H),1.17(m,2H);MS:m/z530.2(M+1)。
[4026] 实施例372：
[4027] 2-（4-（5-（4-（5-甲基-2-苯基恶唑-4-甲酰胺基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸
[4028] 实施例372化合物的制备与实施例346化合物类似，通过水解实施例371化合物1
而制得。产量：82%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.12(s,1H),8.01(m,2H),8.02(s,1H),7.
94(d,2H),7.63(d,2H),7.59(m,3H),2.96(m,1H),2.73(s,3H),2.17(d,2H),2.10(m,2H),1.
86(m,2H),1.76(m,1H),1.58(m,2H),1.21(m,2H);MS:m/z502.2(M+1)。
而制得。产量：82%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.12(s,1H),8.01(m,2H),8.02(s,1H),7.
94(d,2H),7.63(d,2H),7.59(m,3H),2.96(m,1H),2.73(s,3H),2.17(d,2H),2.10(m,2H),1.
86(m,2H),1.76(m,1H),1.58(m,2H),1.21(m,2H);MS:m/z502.2(M+1)。
[4029] 实施例373：
[4030] 2-（4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）硫脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸乙酯[4031] 实施例373化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例354化合物与1
2-氟-1-异硫氰酸酯苯反应而制得。产量：82%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.08(s,1H),9.57(s,1H),8.01(s,1H),7.58(m,5H),7.28(d,2H),7.21(m,1H),4.10(q,2H),2.96(m,1H),2.24(d,2H),2.13(m,2H),1.83(m,2H),1.76(m,1H),1.58(m,2H),1.21(t,3H),1.14（m.2H);MS:m/z498.2(M+1)。
2-氟-1-异硫氰酸酯苯反应而制得。产量：82%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.08(s,1H),9.57(s,1H),8.01(s,1H),7.58(m,5H),7.28(d,2H),7.21(m,1H),4.10(q,2H),2.96(m,1H),2.24(d,2H),2.13(m,2H),1.83(m,2H),1.76(m,1H),1.58(m,2H),1.21(t,3H),1.14（m.2H);MS:m/z498.2(M+1)。
[4032] 实施例374：
[4033] 2-（4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）硫脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸[4034] 实施例374化合物的制备与实施例346化合物类似，通过水解实施例373化合物1
而制得。产量：59%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.06(s,1H),10.08(s,1H),9.57(s,1H),8.01(s,1H),7.59(m,5H),7.28(m,3H),2.96(m,1H),2.16(d,2H),2.09(m,2H),1.85(m,2H),1.75(m,1H),1.58(m,2H),1.23（m.2H);MS:m/z470.1(M+1)。
而制得。产量：59%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.06(s,1H),10.08(s,1H),9.57(s,1H),8.01(s,1H),7.59(m,5H),7.28(m,3H),2.96(m,1H),2.16(d,2H),2.09(m,2H),1.85(m,2H),1.75(m,1H),1.58(m,2H),1.23（m.2H);MS:m/z470.1(M+1)。
[4035] 实施例375：
[4036] 2-（4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）胍基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸乙酯[4037] 实施例375化合物的制备与实施例268化合物类似，通过使实施例373化合物与1
甲醇氨和氧化汞黄反应而制得。产量：53%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.38(s,1H),7.89(s,1H),7.61(s,2H),7.48(d,2H),7.11(m,3H),6.95(m,2H),5.27(s,1H),4.10(q,2H),2.93(m,1H),2.26(d,2H),2.12(m,2H),1.82(m,2H),1.76(m,1H),1.56(m,2H),1.21(t,3H),1.14（m.2H);MS:m/z481.3(M+1)。
甲醇氨和氧化汞黄反应而制得。产量：53%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.38(s,1H),7.89(s,1H),7.61(s,2H),7.48(d,2H),7.11(m,3H),6.95(m,2H),5.27(s,1H),4.10(q,2H),2.93(m,1H),2.26(d,2H),2.12(m,2H),1.82(m,2H),1.76(m,1H),1.56(m,2H),1.21(t,3H),1.14（m.2H);MS:m/z481.3(M+1)。
[4038] 实施例376：
[4039] 2-（4-（5-（4-硝苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酰肼
[4040] 将实施例353化合物(3.2g,8.55mmol)与水合肼(42.8g,855mmol)的混合物在80℃搅拌达15min，随后加入乙醇(25mL)。随后将该反应混合物在80℃再搅拌达4-5h。在反应完之后，将混合物冷却至室温。将析出的固体过滤和干燥，得到标题化合物。产量：
1
2.3g(72%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.94(s,1H),8.32(s,1H),8.26(d,2H),7.91(d,2H),4.15(s,2H),3.00(m,1H),2.12(m,2H),1.94(d,2H),1.78(m,3H),1.50(m,2H),1.11(m,2H);MS:m/z361.1(M+1)。
1
2.3g(72%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.94(s,1H),8.32(s,1H),8.26(d,2H),7.91(d,2H),4.15(s,2H),3.00(m,1H),2.12(m,2H),1.94(d,2H),1.78(m,3H),1.50(m,2H),1.11(m,2H);MS:m/z361.1(M+1)。
[4041] 实施例377：
[4042] 2-甲基-5-（（4-（5-（4-硝苯基）噻唑-2-基）环己基）甲基）-1,3,4-恶二唑[4043] 向在POCl3(10mL)中的实施例376化合物(800mg,2.220mmol)的溶液中加入乙酸(0.190mL,3.33mmol)，且将反应混合物在80°C-85°C搅拌达3h。在此完成之后，将反应物料冷却至室温，在冰中骤冷，与NaHCO3饱和溶液一同搅拌，以中和POCl3。随后使用乙酸乙酯来萃取反应混合物，并使用水来清洗合并的有机层，且浓缩，从而得到黄色固体。进而1
使用闪光柱层析法来净化该固体，得到标题化合物。产量：400mg(46%);H NMR(CDCl3;300MHz):δ8.26(d,2H),7.97(s,1H),7.68(d,2H),3.05(m,1H),2.79(d,2H),2.52(s,3H),2.27(m,2H),1.99(m,3H),1.69(m,2H),1.40(m,2H);MS:m/z385.1(M+1)。
使用闪光柱层析法来净化该固体，得到标题化合物。产量：400mg(46%);H NMR(CDCl3;300MHz):δ8.26(d,2H),7.97(s,1H),7.68(d,2H),3.05(m,1H),2.79(d,2H),2.52(s,3H),2.27(m,2H),1.99(m,3H),1.69(m,2H),1.40(m,2H);MS:m/z385.1(M+1)。
[4044] 实施例378：
[4045] 4-（2-（4-（（5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯胺[4046] 向 在 乙 醇 (10mL)、水 (5mL) 和 THF(5mL) 中 的 实 施 例 377 化 合 物(320mg,0.832mmol)的溶液中加入铁(372mg,6.66mmol)和氯化铵(356mg,6.66mmol)。将反应混合物在75℃搅拌达3h。在此完成之后，将反应物料冷却至室温，通过 来进行过滤，且浓缩。将饱和NaHCO3溶液加入到该反应混合物中，且使用乙酸乙酯来萃取化合物。使用水来清洗有机层，并将其浓缩。采用闪光柱层析法且使用在氯仿中的15%乙酸乙酯来
1
分离化合物，得到标题化合物。产量：180mg(15%);H NMR(DMSO-d6；300MHz):δ7.70(s,1H),7.24(d,2H),6.57(d,2H),5.34(s,2H),2.90(m,1H),2.74(d,2H),2.44(s,3H),2.09(m,2H),1.81(m,3H),1.53(m,2H),1.25(m,2H);MS:m/z355.2(M+1)。
1
分离化合物，得到标题化合物。产量：180mg(15%);H NMR(DMSO-d6；300MHz):δ7.70(s,1H),7.24(d,2H),6.57(d,2H),5.34(s,2H),2.90(m,1H),2.74(d,2H),2.44(s,3H),2.09(m,2H),1.81(m,3H),1.53(m,2H),1.25(m,2H);MS:m/z355.2(M+1)。
[4047] 实施例379：
[4048] 1-（2,4-二氟苯基）-3-（4-（2-（4-（（5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯基）尿素
[4049] 实施例379化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例378化合物与1
2,4-二-氟苯基异氰酸酯反应而制得。产量：69%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.15(s,1H),8.52(s,1H),8.09(m,1H),7.93(s,1H),7.54(d,2H),7.49(d,2H),7.34(m,1H),7.06(m,1H),2.95(m,1H),2.75(d,2H),2.44(s,3H),2.11(m,2H),1.83(m,3H),1.56(m,2H),1.26(m,2H);MS:m/z510.2(M+1)。
2,4-二-氟苯基异氰酸酯反应而制得。产量：69%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.15(s,1H),8.52(s,1H),8.09(m,1H),7.93(s,1H),7.54(d,2H),7.49(d,2H),7.34(m,1H),7.06(m,1H),2.95(m,1H),2.75(d,2H),2.44(s,3H),2.11(m,2H),1.83(m,3H),1.56(m,2H),1.26(m,2H);MS:m/z510.2(M+1)。
[4050] 实施例380：
[4051] 1-（2-氯苯基）-3-（4-（2-（4-（（5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯基）尿素
[4052] 实施例380化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例378化合物与1
2-氯苯基异氰酸酯反应而制得。产量：88%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.55(s,1H),8.32(s,1H),8.16(d,1H),7.93(s,1H),7.56(d,2H),7.51(d,2H),7.46(dd,1H),7.29(t,1H),7.05(m,1H),2.95(m,1H),2.75(d,2H),2.44(s,3H),2.12(m,2H),1.83(m,3H),1.56(m,2H),1.27(m,2H);MS:m/z508.2(M+1)。
2-氯苯基异氰酸酯反应而制得。产量：88%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.55(s,1H),8.32(s,1H),8.16(d,1H),7.93(s,1H),7.56(d,2H),7.51(d,2H),7.46(dd,1H),7.29(t,1H),7.05(m,1H),2.95(m,1H),2.75(d,2H),2.44(s,3H),2.12(m,2H),1.83(m,3H),1.56(m,2H),1.27(m,2H);MS:m/z508.2(M+1)。
[4053] 实施例381：
[4054] 1-（3,5-二氟苯基）-3-（4-（2-（4-（（5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯基）尿素
[4055] 实施例381化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例378化合物与1
3,5-二氟苯基-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：76%;H NMR(DMSO-d6；300MHz):δ9.13(s,1H),9.02(s,1H),7.95(s,1H),7.56(d,2H),7.51(d,2H),7.21(d,2H),6.82(m,1H),2.95(m,1H),2.76(d,2H),2.46(s,3H),2.13(m,2H),1.84(m,3H),1.55(m,2H),1.26(m,2H);MS:m/z510.2(M+1)。
3,5-二氟苯基-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：76%;H NMR(DMSO-d6；300MHz):δ9.13(s,1H),9.02(s,1H),7.95(s,1H),7.56(d,2H),7.51(d,2H),7.21(d,2H),6.82(m,1H),2.95(m,1H),2.76(d,2H),2.46(s,3H),2.13(m,2H),1.84(m,3H),1.55(m,2H),1.26(m,2H);MS:m/z510.2(M+1)。
[4056] 实施例382：
[4057] 1-（4-（2-（4-（（5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯基）-3-（2,4,5-三氟苯基）尿素
[4058] 实施例382化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例378化合物与1
2,4,5-三氟苯基异氰酸酯反应而制得。产量：78%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.24(s,1H),8.76(s,1H),8.25(m,1H),7.96(s,1H),7.69(m,1H),7.57(d,2H),7.51(d,2H),2.97(m,
1H),2.77(d,2H),2.47(s,3H),2.14(m,2H),1.85(m,3H),1.58(m,2H),1.29(m,2H);MS:m/z528.2(M+1)。
2,4,5-三氟苯基异氰酸酯反应而制得。产量：78%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.24(s,1H),8.76(s,1H),8.25(m,1H),7.96(s,1H),7.69(m,1H),7.57(d,2H),7.51(d,2H),2.97(m,
1H),2.77(d,2H),2.47(s,3H),2.14(m,2H),1.85(m,3H),1.58(m,2H),1.29(m,2H);MS:m/z528.2(M+1)。
[4059] 实施例383：
[4060] 1-（4-（2-（4-（（5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯基）-3-（2,4,6-三氟苯基）尿素
[4061] 实施例383化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例378化合物与1
2,4,6-三氟苯基异氰酸酯反应而制得。产量：94%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.15(s,1H),8.07(s,1H),7.94(s,1H),7.55(m,4H),7.31(t,2H),2.96(m,1H),2.77(d,2H),2.47(s,3H),2.13(m,2H),1.85(m,3H),1.57(m,2H),1.28(m,2H);MS:m/z528.2(M+1)。
2,4,6-三氟苯基异氰酸酯反应而制得。产量：94%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.15(s,1H),8.07(s,1H),7.94(s,1H),7.55(m,4H),7.31(t,2H),2.96(m,1H),2.77(d,2H),2.47(s,3H),2.13(m,2H),1.85(m,3H),1.57(m,2H),1.28(m,2H);MS:m/z528.2(M+1)。
[4062] 实施例384：
[4063] 1-（4-（2-（4-（（5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯基）-3-苄基脲
[4064] 实施例384化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例378化合物与苯1
基异氰酸酯反应而制得。产量：53%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.83(s,1H),8.70(s,1H),
7.94(s,1H),7.55(m,4H),7.47(d,2H),7.31(t,2H),7.00(t,1H),2.93(m,1H),2.77(d,2H),
2.46(s,3H),2.14(m,2H),1.85(m,3H),1.54(m,2H),1.24(m,2H);MS:m/z474.2(M+1)。
基异氰酸酯反应而制得。产量：53%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.83(s,1H),8.70(s,1H),
7.94(s,1H),7.55(m,4H),7.47(d,2H),7.31(t,2H),7.00(t,1H),2.93(m,1H),2.77(d,2H),
2.46(s,3H),2.14(m,2H),1.85(m,3H),1.54(m,2H),1.24(m,2H);MS:m/z474.2(M+1)。
[4065] 实施例385：
[4066] 2,6-二氟-N-（4-（2-（4-（（5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯基）苯甲酰胺
[4067] 实施例385化合物的制备与实施例14化合物类似，通过使实施例378化合物与1
2,6-二氟苯酰氯反应而制得。H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.91(s,1H),7.99(s,1H),7.74(d,2H),7.62(d,2H),7.59(m,1H),7.27(m,2H),2.96(m,1H),2.75(d,2H),2.45(s,3H),2.12(m,2H),1.83(m,3H),1.56(m,2H),1.27(m,2H);MS:m/z495.2(M+1)。
2,6-二氟苯酰氯反应而制得。H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.91(s,1H),7.99(s,1H),7.74(d,2H),7.62(d,2H),7.59(m,1H),7.27(m,2H),2.96(m,1H),2.75(d,2H),2.45(s,3H),2.12(m,2H),1.83(m,3H),1.56(m,2H),1.27(m,2H);MS:m/z495.2(M+1)。
[4068] 实施例386：
[4069] 2-（4-（5-（4-硝苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酸
[4070] 向在甲醇(10mL)和THF(10mL)中的实施例353化合物(1.8g,4.81mmol)的溶液中加入氢氧化钠(0.961g,24.03mmol)，且在室温下搅拌反应混合物达16h。在反应完之后，使用稀盐酸来酸化反应混合物，得到固体，过滤该固体，并使用水对其清洗，且干燥，得到标1
题化合物。产量：1.25g(67%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.04(s,1H),8.32(s,1H),8.26(d,2H),7.91(d,2H),3.00(m,1H),2.14(d,2H),2.09(m,2H),1.84(m,2H),1.72(m,1H),1.58(m,2H),1.21(m,2H);MS:m/z347.1(M+1)。
题化合物。产量：1.25g(67%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.04(s,1H),8.32(s,1H),8.26(d,2H),7.91(d,2H),3.00(m,1H),2.14(d,2H),2.09(m,2H),1.84(m,2H),1.72(m,1H),1.58(m,2H),1.21(m,2H);MS:m/z347.1(M+1)。
[4071] 实施例387：
[4072] (E)-N-（1-（异亚硝基）乙基）-2-（4-（5-（4-硝苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酰胺
[4073] 向在二氯乙烷(10mL)中的实施例386化合物(1.30g,3.75mmol)的溶液中加入草酰氯(8.21mL,94mmol)，且在室温下搅拌反应混合物达16h。除去溶剂，加入甲苯，且蒸发，以除去未反应的草酰氯。将所得固体置于二恶烷中，向其中加入N-羟基乙脒(1.668g,22.52mmol)，且在室温下搅拌反应混合物达16h。在反应完之后，将化合物吸附在硅石上，并使用闪光柱层析法（硅胶，在氯仿中的20%乙酸乙酯）将其净化，得到标题化合物。1
产量：850mg(56%);H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.26(d,2H),7.97(s,1H),7.69(d,2H),4.73(bs,2H),3.02(m,1H),2.36(d,2H),2.26(m,2H),1.99(m,6H),1.70(m,2H),1.29(m,2H);MS:m/z403.1(M+1)。
产量：850mg(56%);H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.26(d,2H),7.97(s,1H),7.69(d,2H),4.73(bs,2H),3.02(m,1H),2.36(d,2H),2.26(m,2H),1.99(m,6H),1.70(m,2H),1.29(m,2H);MS:m/z403.1(M+1)。
[4074] 实施例388：
[4075] 3-甲基-5-（（4-（5-（4-硝苯基）噻唑-2-基）环己基）甲基）-1,2,4-恶二唑[4076] 将实施例387化合物(800mg,1.988mmol)溶解在DMF(20mL)中，且在120℃在微波辐射下搅拌达3h。在反应完之后，所得混合物被吸附到硅石上，并使用闪光柱层析法（硅1
胶，在氯仿中的20%-30%乙酸乙酯）将其净化，得到标题化合物。产量：700mg(91%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.31(s,1H),8.26(d,2H),7.91(d,2H),3.02(m,1H),2.84(d,2H),2.3
0(s,3H),2.14(m,2H),1.83(m,3H),1.55(m,2H),1.25(m,2H);MS:m/z385.1(M+1)。
胶，在氯仿中的20%-30%乙酸乙酯）将其净化，得到标题化合物。产量：700mg(91%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.31(s,1H),8.26(d,2H),7.91(d,2H),3.02(m,1H),2.84(d,2H),2.3
0(s,3H),2.14(m,2H),1.83(m,3H),1.55(m,2H),1.25(m,2H);MS:m/z385.1(M+1)。
[4077] 实施例389：
[4078] 4-（2-（4-（（3-甲基-1,2,4-恶二唑-5-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯胺[4079] 在80℃向在二恶烷(5mL)中的实施例388化合物(750mg,1.951mmol)的溶液中加入在水(5mL)中的硫化钠(381mg,4.88mmol)的热溶液，且将反应混合物在80°C-85℃搅拌达1h。在反应完之后，加入水，并使用乙酸乙酯来萃取产物。采用闪光柱层析法（硅胶，1
在氯仿中的23%-35%乙酸乙酯）进一步净化粗产物，得到标题化合物。产量：680mg(98%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.70(s,1H),7.24(d,2H),6.56(d,2H),5.34(s,2H),2.89(m,1H),2.82(d,2H),2.29(s,3H),2.08(m,2H),1.81(m,3H),1.54(m,2H),1.26(m,2H);MS:m/z355.2(M+1)。
在氯仿中的23%-35%乙酸乙酯）进一步净化粗产物，得到标题化合物。产量：680mg(98%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.70(s,1H),7.24(d,2H),6.56(d,2H),5.34(s,2H),2.89(m,1H),2.82(d,2H),2.29(s,3H),2.08(m,2H),1.81(m,3H),1.54(m,2H),1.26(m,2H);MS:m/z355.2(M+1)。
[4080] 实施例390：
[4081] 1-（2-氯苯基）-3-（4-（2-（4-（（3-甲基-1,2,4-恶二唑-5-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯基）尿素
[4082] 实施例390化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例389化合物与1
2-氯-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：82%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.56(s,1H),8.3
4(s,1H),8.18(dd,1H),7.95(s,1H),7.57(m,4H),7.48(dd,1H),7.33(m,1H),7.07(m,1H),2.96(m,1H),2.85(d,2H),2.32(s,3H),2.13(m,2H),1.84(m,3H),1.59(m,2H),1.30(m,2H);MS:m/z508.1(M+1)。
2-氯-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：82%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.56(s,1H),8.3
4(s,1H),8.18(dd,1H),7.95(s,1H),7.57(m,4H),7.48(dd,1H),7.33(m,1H),7.07(m,1H),2.96(m,1H),2.85(d,2H),2.32(s,3H),2.13(m,2H),1.84(m,3H),1.59(m,2H),1.30(m,2H);MS:m/z508.1(M+1)。
[4083] 实施例391：
[4084] 1-（2-氟苯基）-3-（4-（2-（4-（（3-甲基-1,2,4-恶二唑-5-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯基）尿素
[4085] 实施例391化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例389化合物与1
2-氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：81%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.22(s,1H),8.5
8(s,1H),8.17(m,1H),7.95(s,1H),7.56(m,4H),7.27(m,1H),7.17(t,1H),7.05(m,1H),2.9
6(m,1H),2.85(d,2H),2.32(s,3H),2.13(m,2H),1.88(m,3H),1.58(m,2H),1.29(m,2H);MS:
m/z492.1(M+1)。
2-氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：81%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.22(s,1H),8.5
8(s,1H),8.17(m,1H),7.95(s,1H),7.56(m,4H),7.27(m,1H),7.17(t,1H),7.05(m,1H),2.9
6(m,1H),2.85(d,2H),2.32(s,3H),2.13(m,2H),1.88(m,3H),1.58(m,2H),1.29(m,2H);MS:
m/z492.1(M+1)。
[4086] 实施例392：
[4087] 1-（3,5-二氟苯基）-3-（4-（2-（4-（（3-甲基-1,2,4-恶二唑-5-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯基）尿素
[4088] 实施例392化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例389化合物与1
3,5-二氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：80%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.12(s,1H),9.01(s,1H),7.95(s,1H),7.56(d,2H),7.52(d,2H),7.23(m,2H),6.84(m,1H),2.96(m,
1H),2.85(d,2H),2.32(s,3H),2.13(m,2H),1.84(m,3H),1.57(m,2H),1.29(m,2H);MS:m/z510.1(M+1)。
3,5-二氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：80%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.12(s,1H),9.01(s,1H),7.95(s,1H),7.56(d,2H),7.52(d,2H),7.23(m,2H),6.84(m,1H),2.96(m,
1H),2.85(d,2H),2.32(s,3H),2.13(m,2H),1.84(m,3H),1.57(m,2H),1.29(m,2H);MS:m/z510.1(M+1)。
[4089] 实施例393：
[4090] 1-（4-（2-（4-（（3-甲基-1,2,4-恶二唑-5-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯基）-3-（2,4,5-三氟苯基）尿素
[4091] 实施例393化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例389化合物与1
2,4,5-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：64%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.23(s,
1H),8.75(s,1H),8.24(m,1H),7.95(s,1H),7.69(m,1H),7.57(d,2H),7.51(d,2H),2.96(m,1H),2.85(d,2H),2.32(s,3H),2.13(m,2H),1.88(m,3H),1.58(m,2H),1.29(m,2H);MS:m/z528.1(M+1)。
2,4,5-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：64%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.23(s,
1H),8.75(s,1H),8.24(m,1H),7.95(s,1H),7.69(m,1H),7.57(d,2H),7.51(d,2H),2.96(m,1H),2.85(d,2H),2.32(s,3H),2.13(m,2H),1.88(m,3H),1.58(m,2H),1.29(m,2H);MS:m/z528.1(M+1)。
[4092] 实施例394：
[4093] 1-（2,4-二氟苯基）-3-（4-（2-（4-（（3-甲基-1,2,4-恶二唑-5-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯基）尿素
[4094] 实施例394化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例389化合物与1
2,4-二氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：88%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.17(s,1H),8.53(s,1H),8.10(m,1H),7.95(s,1H),7.55(d,2H),7.51(d,2H),7.34(m,1H),7.07(m,1H),2.92(m,1H),2.85(d,2H),2.32(s,3H),2.13(m,2H),1.86(m,3H),1.55(m,2H),1.27(m,2H);MS:m/z510.2(M+1)。
2,4-二氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：88%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.17(s,1H),8.53(s,1H),8.10(m,1H),7.95(s,1H),7.55(d,2H),7.51(d,2H),7.34(m,1H),7.07(m,1H),2.92(m,1H),2.85(d,2H),2.32(s,3H),2.13(m,2H),1.86(m,3H),1.55(m,2H),1.27(m,2H);MS:m/z510.2(M+1)。
[4095] 实施例395：
[4096] 1-（4-（2-（4-（（3-甲基-1,2,4-恶二唑-5-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯基）-3-苄基脲
[4097] 实施例395化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例389化合物与苯1
基异氰酸酯反应而制得。产量：58%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.85(s,1H),8.72(s,1H),
7.94(s,1H),7.55(m,4H),7.47(d,2H),7.31(t,2H),7.00(t,1H),2.92(m,1H),2.85(d,2H),
2.32(s,3H),2.13(m,2H),1.84(m,3H),1.54(m,2H),1.26(m,2H);MS:m/z474.2(M+1)。
基异氰酸酯反应而制得。产量：58%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.85(s,1H),8.72(s,1H),
7.94(s,1H),7.55(m,4H),7.47(d,2H),7.31(t,2H),7.00(t,1H),2.92(m,1H),2.85(d,2H),
2.32(s,3H),2.13(m,2H),1.84(m,3H),1.54(m,2H),1.26(m,2H);MS:m/z474.2(M+1)。
[4098] 实施例396：
[4099] 2,6-二氟-N-（4-（2-（4-（（3-甲基-1,2,4-恶二唑-5-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯基）苯甲酰胺
[4100] 实施例396化合物的制备与实施例14化合物类似，通过使实施例389化合物与1
2,6-二氟苯酰氯反应而制得。产量：70%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.93(s,1H),8.01(s,1H),7.75(d,2H),7.64(d,2H),7.60(m,1H),7.28(t,2H),2.96(m,1H),2.85(d,2H),2.32(s,3H),2.13(m,2H),1.86(m,3H),1.56(m,2H),1.28(m,2H);MS:m/z495.1(M+1)。
2,6-二氟苯酰氯反应而制得。产量：70%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.93(s,1H),8.01(s,1H),7.75(d,2H),7.64(d,2H),7.60(m,1H),7.28(t,2H),2.96(m,1H),2.85(d,2H),2.32(s,3H),2.13(m,2H),1.86(m,3H),1.56(m,2H),1.28(m,2H);MS:m/z495.1(M+1)。
[4101] 实施例397：
[4102] 2-氯-N-（4-（2-（4-（（3-甲基-1,2,4-恶二唑-5-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯基）苯甲酰胺
[4103] 实施例397化合物的制备与实施例14化合物类似，通过使实施例389化合物与1
2-氯苯酰氯反应而制得。产量：58%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.64(s,1H),8.01(s,1H),7.79(d,2H),7.62(d,2H),7.59(m,2H),7.50(m,2H),2.98(m,1H),2.85(d,2H),2.32(s,3H),2.14(m,2H),1.84(m,3H),1.58(m,2H),1.30(m,2H);MS:m/z493.1(M+1)。
2-氯苯酰氯反应而制得。产量：58%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.64(s,1H),8.01(s,1H),7.79(d,2H),7.62(d,2H),7.59(m,2H),7.50(m,2H),2.98(m,1H),2.85(d,2H),2.32(s,3H),2.14(m,2H),1.84(m,3H),1.58(m,2H),1.30(m,2H);MS:m/z493.1(M+1)。
[4104] 实施例398：
[4105] 3,5-二氟-N-（4-（2-（4-（（3-甲基-1,2,4-恶二唑-5-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯基）苯甲酰胺
[4106] 实施例398化合物的制备与实施例14化合物类似，通过使实施例389化合物与1
3,5-二氟苯酰氯反应而制得。产量：62%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.47(s,1H),8.01(s,1H),7.84(d,2H),7.70(m,2H),7.65(d,2H),7.58(m,1H),2.94(m,1H),2.85(d,2H),2.32(s,3H),2.14(m,2H),1.84(m,3H),1.55(m,2H),1.26(m,2H);MS:m/z495.2(M+1)。
3,5-二氟苯酰氯反应而制得。产量：62%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.47(s,1H),8.01(s,1H),7.84(d,2H),7.70(m,2H),7.65(d,2H),7.58(m,1H),2.94(m,1H),2.85(d,2H),2.32(s,3H),2.14(m,2H),1.84(m,3H),1.55(m,2H),1.26(m,2H);MS:m/z495.2(M+1)。
[4107] 实施例399：
[4108] N-乙酰基-2-（4-（5-（4-氨苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酰胺
[4109] 向 在 乙 醇 (10mL)、水 (5mL) 和 THF(5mL) 中 的 实 施 例 388 化 合 物(800mg,2.081mmol)的溶液中加入铁(581mg,10.40mmol)和氯化铵(557mg,10.40mmol)，且将反应混合物在85℃搅拌达3h。在反应完之后，将反应混合物冷却至室温，并通过来过滤所得固体，且随后对有机溶剂进行浓缩。加入饱和NaHCO3溶液，且使用乙酸乙酯来萃取化合物。浓缩有机层，得到粗化合物。并使用闪光柱层析法（硅胶，在氯仿中的15%乙酸1
乙酯）将粗化合物净化，得到标题化合物。产量：235mg(31%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ1
0.58(s,1H),7.71(s,1H),7.25(d,2H),6.57(d,2H),5.35(s,2H),2.89(m,1H),2.34(d,2H),
2.15(s,3H),2.08(m,2H),1.80(m,3H),1.51(m,2H),1.81(m,2H);MS:m/z358.2(M+1)。
乙酯）将粗化合物净化，得到标题化合物。产量：235mg(31%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ1
0.58(s,1H),7.71(s,1H),7.25(d,2H),6.57(d,2H),5.35(s,2H),2.89(m,1H),2.34(d,2H),
2.15(s,3H),2.08(m,2H),1.80(m,3H),1.51(m,2H),1.81(m,2H);MS:m/z358.2(M+1)。
[4110] 实施例400：
[4111] N-乙酰基-2-（4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酰胺
[4112] 实施例400化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例399化合物与1
2-氯苯基异氰酸酯反应而制得。产量：59%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.59(s,1H),9.55(s,1H),8.32(s,1H),8.16(d,1H),7.93(s,1H),7.56(d,2H),7.51(d,2H),7.46(dd,1H),7.3
2(t,1H),7.05(m,1H),2.94(m,1H),2.35(d,2H),2.16(s,3H),2.11(m,2H),1.82(m,3H),1.5
5(m,2H),1.18(m,2H);MS:m/z511.2(M+1)。
2-氯苯基异氰酸酯反应而制得。产量：59%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.59(s,1H),9.55(s,1H),8.32(s,1H),8.16(d,1H),7.93(s,1H),7.56(d,2H),7.51(d,2H),7.46(dd,1H),7.3
2(t,1H),7.05(m,1H),2.94(m,1H),2.35(d,2H),2.16(s,3H),2.11(m,2H),1.82(m,3H),1.5
5(m,2H),1.18(m,2H);MS:m/z511.2(M+1)。
[4113] 实施例401：
[4114] N-乙酰基-2-（4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酰胺
[4115] 实施例401化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例399化合物与1
2,4-二氟苯基异氰酸酯反应而制得。产量：44%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.59(s,1H),
9.15(s,1H),8.52(s,1H),8.10(m,1H),7.93(s,1H),7.54(d,2H),7.49(d,2H),7.34(m,1H),
7.07(m,1H),2.94(m,1H),2.35(d,2H),2.16(s,3H),2.10(m,2H),1.81(m,3H),1.54(m,2H),
1.18(m,2H);MS:m/z513.2(M+1)。
2,4-二氟苯基异氰酸酯反应而制得。产量：44%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.59(s,1H),
9.15(s,1H),8.52(s,1H),8.10(m,1H),7.93(s,1H),7.54(d,2H),7.49(d,2H),7.34(m,1H),
7.07(m,1H),2.94(m,1H),2.35(d,2H),2.16(s,3H),2.10(m,2H),1.81(m,3H),1.54(m,2H),
1.18(m,2H);MS:m/z513.2(M+1)。
[4116] 实施例402：
[4117] N-乙酰基-2-（4-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酰胺
[4118] 实施例402化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例399化合物与1
2,4,5-三氟苯基异氰酸酯反应而制得。产量：44%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.59(s,1H),9.21(s,1H),8.73(s,1H),8.22(m,1H),7.93(s,1H),7.67(m,1H),7.55(d,2H),7.49(d,2H),2.94(m,1H),2.35(d,2H),2.15(s,3H),2.10(m,2H),1.81(m,3H),1.54(m,2H),1.18(m,2H);MS:m/z531.2(M+1)。
2,4,5-三氟苯基异氰酸酯反应而制得。产量：44%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.59(s,1H),9.21(s,1H),8.73(s,1H),8.22(m,1H),7.93(s,1H),7.67(m,1H),7.55(d,2H),7.49(d,2H),2.94(m,1H),2.35(d,2H),2.15(s,3H),2.10(m,2H),1.81(m,3H),1.54(m,2H),1.18(m,2H);MS:m/z531.2(M+1)。
[4119] 实施例403：
[4120] N-（4-（2-（4-（2-乙酰胺基-2-氧乙基）环己基）噻唑-5-基）苯基）-2,6-二氟苯甲酰胺
[4121] 实施例403化合物的制备与实施例14化合物类似，通过使实施例399化合物与1
2,6-二氟苯酰氯反应而制得。产量：47%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.91(s,1H),10.59(s,1H),7.99(s,1H),7.74(d,2H),7.63(d,2H),7.59(m,1H),7.27(t,2H),2.96(m,1H),2.35(d,2H),2.16(s,3H),2.11(m,2H),1.82(m,3H),1.55(m,2H),1.19(m,2H);MS:m/z498.2(M+1)。
2,6-二氟苯酰氯反应而制得。产量：47%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.91(s,1H),10.59(s,1H),7.99(s,1H),7.74(d,2H),7.63(d,2H),7.59(m,1H),7.27(t,2H),2.96(m,1H),2.35(d,2H),2.16(s,3H),2.11(m,2H),1.82(m,3H),1.55(m,2H),1.19(m,2H);MS:m/z498.2(M+1)。
[4122] 实施例404：
[4123] 1-（2-氯苯基）-3-（4-（2-（4-（2-羟基丙-2-基）环己基）噻唑-5-基）苯基）尿素
[4124] 在5℃，向在甲苯(10mL)中的实施例187化合物(200mg,0.426mmol)的溶液中加入溴化甲基镁(507mg,4.26mmol)。在室温下搅拌反应混合物达16h。在反应完之后，向反应混合物中加入水，且随后使用乙酸乙酯来萃取。使用水来清洗有机层，并将其浓缩。使用闪光柱层析法（硅胶，在氯仿中的25%乙酸乙酯）将粗化合物净化，得到标题化合物。产量：1
87mg(47%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.55(s,1H),8.32(s,1H),8.16(dd,1H),7.93(s,1H),7.56(d,2H),7.31(d,2H),7.46(dd,1H),7.32(m,1H),7.05(m,1H),4.07(s,1H),2.90(m,1H),2.16(m,2H),1.91(m,2H),1.49(m,2H),1.25(m,3H),1.04(s,6H);MS:m/z470.2(M+1)。
87mg(47%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.55(s,1H),8.32(s,1H),8.16(dd,1H),7.93(s,1H),7.56(d,2H),7.31(d,2H),7.46(dd,1H),7.32(m,1H),7.05(m,1H),4.07(s,1H),2.90(m,1H),2.16(m,2H),1.91(m,2H),1.49(m,2H),1.25(m,3H),1.04(s,6H);MS:m/z470.2(M+1)。
[4125] 实施例405：
[4126] 1-（3,5-二氟苯基）-3-（4-（2-（4-（2-羟基丙-2-基）环己基）噻唑-5-基）苯基）尿素
[4127] 实施例405化合物的制备与实施例404化合物类似，通过使实施例182化合物与1
溴化甲基镁反应而制得。产量：34%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.10(s,1H),8.99(s,1H),
7.92(s,1H),7.55(d,2H),7.50(d,2H),7.21(m,2H),6.82(m,1H),4.07(s,1H),2.89(m,1H),
2.16(m,2H),1.91(m,2H),1.49(m,2H),1.25(m,3H),1.04(s,6H);MS:m/z472.2(M+1)。
溴化甲基镁反应而制得。产量：34%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.10(s,1H),8.99(s,1H),
7.92(s,1H),7.55(d,2H),7.50(d,2H),7.21(m,2H),6.82(m,1H),4.07(s,1H),2.89(m,1H),
2.16(m,2H),1.91(m,2H),1.49(m,2H),1.25(m,3H),1.04(s,6H);MS:m/z472.2(M+1)。
[4128] 实施例406：
[4129] 1-（2,4-二氟苯基）-3-（4-（2-（4-（2-羟基丙-2-基）环己基）噻唑-5-基）苯基）尿素
[4130] 实施例406化合物的制备与实施例404化合物类似，通过使实施例137化合物与溴化甲基镁反应而制得。产量：34%;1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.24(s,1H),8.60(s,1H),8.08(m,1H),7.94(s,1H),7.56(d,2H),7.49(d,2H),7.35(m,1H),7.05(m,1H),4.08(s,1H),2.92(m,1H),2.17(m,2H),1.93(m,2H),1.50(m,2H),1.26(m,3H),1.05(s,6H);MS:m/z472.2(M+1)。
[4131] 实施例407：
[4132] 1-（2,4-二氟苯基）-3-（4-（2-（4-（2-羟基-2-甲基丙基）环己基）噻唑-5-基）苯基）尿素
[4133] 实施例407化合物的制备与实施例404化合物类似，通过使实施例361化合物与1
溴化甲基镁反应而制得。产量：34%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.15(s,1H),8.52(s,1H),
8.07(m,1H),7.92(s,1H),7.54(d,2H),7.49(d,2H),7.34(m,1H),7.03(m,1H),4.04(s,1H),
2.88(m,1H),2.07(m,2H),1.92(m,2H),1.54(m,3H),1.29(d,2H),1.15(m,2H),1.09(s,6H);
MS:m/z486.2(M+1)。
溴化甲基镁反应而制得。产量：34%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.15(s,1H),8.52(s,1H),
8.07(m,1H),7.92(s,1H),7.54(d,2H),7.49(d,2H),7.34(m,1H),7.03(m,1H),4.04(s,1H),
2.88(m,1H),2.07(m,2H),1.92(m,2H),1.54(m,3H),1.29(d,2H),1.15(m,2H),1.09(s,6H);
MS:m/z486.2(M+1)。
[4134] 实施例408：
[4135] 1-（3,5-二氟苯基）-3-（4-（2-（4-（2-羟基-2-甲基丙基）环己基）噻唑-5-基）苯基）尿素
[4136] 实施例408化合物的制备与实施例404化合物类似，通过使实施例355化合物1
与溴化甲基镁反应而制得。产量：34%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.20(s,1H),8.72(s,
1H),8.22(m,1H),7.92(s,1H),7.67(m,2H),7.55(d,2H),7.49(d,2H),4.04(s,1H),2.90(m,1H),2.07(m,2H),1.92(m,2H),1.54(m,3H),1.29(d,2H),1.14(m,2H),1.09(s,6H);MS:m/z486.2(M+1)。
与溴化甲基镁反应而制得。产量：34%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.20(s,1H),8.72(s,
1H),8.22(m,1H),7.92(s,1H),7.67(m,2H),7.55(d,2H),7.49(d,2H),4.04(s,1H),2.90(m,1H),2.07(m,2H),1.92(m,2H),1.54(m,3H),1.29(d,2H),1.14(m,2H),1.09(s,6H);MS:m/z486.2(M+1)。
[4137] 实施例409：
[4138] 1-（4-（2-（4-（2-羟基-2-甲基丙基）环己基）噻唑-5-基）苯基）-3-（2,4,5-三氟苯基）尿素
[4139] 实施例409化合物的制备与实施例404化合物类似，通过使实施例357化合物1
与溴化甲基镁反应而制得。产量：34%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.22(s,1H),8.75(s,
1H),8.21(m,1H),7.94(s,1H),7.66(m,1H),7.57(d,2H),7.51(d,2H),4.06(s,1H),2.92(m,1H),2.09(m,2H),1.94(m,2H),1.56(m,3H),1.30(d,2H),1.16(m,2H),1.01(s,6H);MS:m/z504.2(M+1)。
与溴化甲基镁反应而制得。产量：34%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.22(s,1H),8.75(s,
1H),8.21(m,1H),7.94(s,1H),7.66(m,1H),7.57(d,2H),7.51(d,2H),4.06(s,1H),2.92(m,1H),2.09(m,2H),1.94(m,2H),1.56(m,3H),1.30(d,2H),1.16(m,2H),1.01(s,6H);MS:m/z504.2(M+1)。
[4140] 实施例410：
[4141] 1-（3,5-二氟苯基）-3-（4-（2-（4-（2-肼基-2-氧乙基）环己基）噻唑-5-基）苯基）尿素
[4142] 将实施例355化合物(200mg,0.400mmol)与水合肼(1.257mL,40.0mmol)的混合物在80℃搅拌达15min，随后加入乙醇(5mL)。随后将该反应混合物在80℃再搅拌达4-5h。在反应完之后，将反应混合物冷却至室温，将析出的固体过滤和干燥，得到标题化合物。产
1
量：122mg(61%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.91(d,1H),9.11(s,1H),9.00(s,1H),7.93(s,1H),7.54(d,2H),7.50(d,2H),7.18(d,2H),6.78(m,1H),2.89(m,1H),2.13(m,2H),1.89(d,2H),1.82(m,5H),1.50(m,2H),1.15(m,2H);MS:m/z486.6(M+1)。
1
量：122mg(61%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.91(d,1H),9.11(s,1H),9.00(s,1H),7.93(s,1H),7.54(d,2H),7.50(d,2H),7.18(d,2H),6.78(m,1H),2.89(m,1H),2.13(m,2H),1.89(d,2H),1.82(m,5H),1.50(m,2H),1.15(m,2H);MS:m/z486.6(M+1)。
[4143] 实施例411：
[4144] N’-乙酰基-2-（4-（5-（4-硝苯基）噻唑-2-基）环己基）乙酰肼
[4145] 向在二氯乙烷(10mL)中的实施例386化合物(300mg,0.866mmol)的溶液中加入草酰氯(2.7g,21.65mmol)，且在室温下搅拌反应混合物达32h。除去溶剂，加入甲苯，且浓缩反应混合物，以除去未反应的草酰氯。将所得固体置于二恶烷(10mL)中，加入乙酰肼(64.2mg,0.866mmol)，且在室温下搅拌反应混合物约16h。在反应完之后，将化合物吸附在硅石上，并使用闪光柱层析法（硅胶，在氯仿中的5%甲醇）将其净化，得到标题化合物。产1
量：180mg(48%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.71(s,1H),9.69(s,1H),8.32(s,1H),8.26(d,2H),7.91(d,2H),3.01(m,2H),2.13(m,1H),2.04(d,2H),1.85(m,6H),1.85(m,2H),1.18(m,2H);MS:m/z403.1(M+1)。
量：180mg(48%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.71(s,1H),9.69(s,1H),8.32(s,1H),8.26(d,2H),7.91(d,2H),3.01(m,2H),2.13(m,1H),2.04(d,2H),1.85(m,6H),1.85(m,2H),1.18(m,2H);MS:m/z403.1(M+1)。
[4146] 实施例412：
[4147] 2-甲基-5-（（4-（5-（4-硝苯基）噻唑-2-基）环己基）甲基）-1,3,4-噻二唑[4148] 向在二甲苯(10mL)中的实施例411化合物(500mg,1.242mmol)的溶液中加入Lawesson试剂(502mg,1.242mmol)，且将反应混合物在130℃搅拌达3h。在反应完之后，加入水，并使用乙酸乙酯来萃取反应混合物。且使用水来清洗合并的有机层，将其浓缩，并使用闪光柱层析法（硅胶，在氯仿中的20%乙酸乙酯）将其净化，得到标题化合物。产量：1
350mg(43%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.34(s,1H),8.28(d,2H),7.93(d,2H),3.00(m,2H),2.77(m,1H),2.69(s,3H),2.46(m,1H),2.15(m,2H),1.85(m,2H),1.55(m,2H),1.30(m,2H);MS:m/z401.1(M+1)。
350mg(43%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.34(s,1H),8.28(d,2H),7.93(d,2H),3.00(m,2H),2.77(m,1H),2.69(s,3H),2.46(m,1H),2.15(m,2H),1.85(m,2H),1.55(m,2H),1.30(m,2H);MS:m/z401.1(M+1)。
[4149] 实施例413：
[4150] 4-（2-（4-（（5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯胺[4151] 实施例413化合物的制备与实施例378化合物类似，通过还原实施例412化合物1
而制得。产量：150mg(35%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.72(s,1H),7.26(d,2H),6.58(d,
2H),5.36(s,2H),2.98(d,2H),2.92(m,1H),2.68(s,3H),2.11(m,2H),1.83(m,3H),1.49(m,
2H),1.22(m,2H);MS:m/z371.1(M+1)。
而制得。产量：150mg(35%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.72(s,1H),7.26(d,2H),6.58(d,
2H),5.36(s,2H),2.98(d,2H),2.92(m,1H),2.68(s,3H),2.11(m,2H),1.83(m,3H),1.49(m,
2H),1.22(m,2H);MS:m/z371.1(M+1)。
[4152] 实施例414：
[4153] 1-（4-（2-（4-（（5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基）甲基）环己基）噻唑-5-基）苯基）-3-（2,4,5-三氟苯基）尿素
[4154] 实施例414化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例413化合物与1
2,4,5-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：47%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.23(s,
1H),8.75(s,1H),8.24(m,1H),7.95(s,1H),7.69(m,1H),7.57(d,2H),7.51(d,2H),2.99(d,2H),2.93(m,1H),2.69(s,3H),2.13(m,2H),1.84(m,3H),1.52(m,2H),1.27(m,2H);MS:m/z544.1(M+1)。
2,4,5-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：47%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.23(s,
1H),8.75(s,1H),8.24(m,1H),7.95(s,1H),7.69(m,1H),7.57(d,2H),7.51(d,2H),2.99(d,2H),2.93(m,1H),2.69(s,3H),2.13(m,2H),1.84(m,3H),1.52(m,2H),1.27(m,2H);MS:m/z544.1(M+1)。
[4155] 实施例415：
[4156] 4-（4-（4-硝苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯
[4157] 在搅拌下，将在EtOH(10mL)中的2-溴-1-（4-硝苯基）乙酮(0.5g,2.049mmol)与4-哌啶甲硫酰胺-1-羧酸叔丁酯(0.601g,2.459mmol)的溶液回流达4h。在反应完之后，除去溶剂，通过使用柱层析法（硅胶，在石油醚中的30%乙酸乙酯）而将所得粗材料净化。1
产量：69%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.37(s,1H),8.32(d,2H),8.23(d,2H),4.05(m,1H),
3.29(m,2H),2.92(m,2H),2.01(m,2H),1.66(m,2H),1.41(s,9H);MS:m/z391(M+1)。
产量：69%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.37(s,1H),8.32(d,2H),8.23(d,2H),4.05(m,1H),
3.29(m,2H),2.92(m,2H),2.01(m,2H),1.66(m,2H),1.41(s,9H);MS:m/z391(M+1)。
[4158] 实施例416：
[4159] 4-（4-硝苯基）-2-（哌啶-4-基）噻唑盐酸盐
[4160] 向在乙酸乙酯中的实施例415化合物(0.8g,2.054mmol)的溶液中加入（原句不通），随后加入在乙酸乙酯中的HCl，且在室温下搅拌反应混合物约16h。在反应完之后，除去溶剂，且使用二乙基醚将得到的残余物研磨成粉末。将所得固体过滤和干燥，得到标题化1
合物。产量：75%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.10(s,1H),8.40(s,1H),8.31(d,2H),8.21(d,2H),3.46(m,3H),3.08(m,2H),2.25(m,2H),2.03(m,2H);MS:m/z290(M+1)。
合物。产量：75%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.10(s,1H),8.40(s,1H),8.31(d,2H),8.21(d,2H),3.46(m,3H),3.08(m,2H),2.25(m,2H),2.03(m,2H);MS:m/z290(M+1)。
[4161] 实施例417：
[4162] 2-（4-（4-（4-硝苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸乙酯
[4163] 向在甲苯(5mL)中的实施例416化合物(0.8g,2.161mmol)的溶液中加入三乙胺(0.903mL,6.48mmol)和2-氯乙酸乙酯(0.397g,3.24mmol)，且将反应混合物在112℃搅拌达16h。在反应完之后，向其中加入乙酸乙酯，并使用水和盐水来清洗所得混合物，且使用硫酸钠进行干燥，浓缩。通过使用柱层析法（硅胶，在石油醚中的30%乙酸乙酯）而将所得材料1
净化。产量：62%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.34(s,1H),8.29(d,2H),8.20(d,2H),4.10(q,2H),3.29(s,2H),3.02(m,1H),2.92(m,2H),2.37(m,2H),2.06(m,2H),1.76(m,2H),1.19(t,3H);MS:m/z376(M+1)。
净化。产量：62%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.34(s,1H),8.29(d,2H),8.20(d,2H),4.10(q,2H),3.29(s,2H),3.02(m,1H),2.92(m,2H),2.37(m,2H),2.06(m,2H),1.76(m,2H),1.19(t,3H);MS:m/z376(M+1)。
[4164] 实施例418：
[4165] 2-（4-（4-（4-氨苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸乙酯
[4166] 实施例418化合物的制备与实施例378化合物类似，通过还原实施例417化合物1
而制得。产量：82%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.58(d,2H),7.50(s,1H),6.56(d,2H),5.2
4(s,2H),4.10(q,2H),3.21(s,2H),2.92(m,3H),2.34(m,2H),2.02(m,2H),1.71(m,2H),1.1
7(t,3H);MS:m/z346(M+1)。
而制得。产量：82%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.58(d,2H),7.50(s,1H),6.56(d,2H),5.2
4(s,2H),4.10(q,2H),3.21(s,2H),2.92(m,3H),2.34(m,2H),2.02(m,2H),1.71(m,2H),1.1
7(t,3H);MS:m/z346(M+1)。
[4167] 实施例419：
[4168] 2-（4-（4-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸乙酯
[4169] 实施例419化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例418化合物与1
2-氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：86%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.17(s,1H),8.5
5(s,1H),8.14(t,1H),7.86(d,2H),7.81(s,1H),7.50(d,2H),7.22(m,1H),7.12(t,1H),6.9
9(m,1H),4.10(q,2H),3.29(s,2H),2.97(m,3H),2.36(m,2H),2.05(m,2H),1.73(m,2H),1.2
0(m,3H);MS:m/z483(M+1)。
2-氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：86%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.17(s,1H),8.5
5(s,1H),8.14(t,1H),7.86(d,2H),7.81(s,1H),7.50(d,2H),7.22(m,1H),7.12(t,1H),6.9
9(m,1H),4.10(q,2H),3.29(s,2H),2.97(m,3H),2.36(m,2H),2.05(m,2H),1.73(m,2H),1.2
0(m,3H);MS:m/z483(M+1)。
[4170] 实施例420：
[4171] 2-（4-（4-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸[4172] 实施例420化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例419化合物而1
制得。产量：89%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.37(s,1H),8.72(s,1H),8.14(t,1H),7.86(d,2H),7.84(s,1H),7.52(d,2H),7.25(m,1H),7.14(t,1H),7.02(m,1H),3.33(s,2H),3.25(m,2H),3.14(m,1H),2.74(m,2H),2.16(m,2H),1.96(m,2H);MS:m/z455(M+1)。
制得。产量：89%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.37(s,1H),8.72(s,1H),8.14(t,1H),7.86(d,2H),7.84(s,1H),7.52(d,2H),7.25(m,1H),7.14(t,1H),7.02(m,1H),3.33(s,2H),3.25(m,2H),3.14(m,1H),2.74(m,2H),2.16(m,2H),1.96(m,2H);MS:m/z455(M+1)。
[4173] 实施例421：
[4174] 2-（4-（4-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸乙酯
[4175] 实施例421化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例418化合物与1
2-氯-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：87%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.51(s,1H),8.3
1(s,1H),8.16(dd,1H),7.87(d,2H),7.81(s,1H),7.51(d,2H),7.45(dd,1H),7.28(t,1H),7.01(m,1H),4.10(q,2H),3.22(s,2H),2.92(m,1H),2.88(m,2H),2.36(m,2H),2.05(m,2H),1.74(m,2H),1.20(m,3H);MS:m/z499(M+1)。
2-氯-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：87%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.51(s,1H),8.3
1(s,1H),8.16(dd,1H),7.87(d,2H),7.81(s,1H),7.51(d,2H),7.45(dd,1H),7.28(t,1H),7.01(m,1H),4.10(q,2H),3.22(s,2H),2.92(m,1H),2.88(m,2H),2.36(m,2H),2.05(m,2H),1.74(m,2H),1.20(m,3H);MS:m/z499(M+1)。
[4176] 实施例422：
[4177] 2-（4-（4-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸[4178] 实施例422化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例421化合物而1
制得。产量：81%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.80(s,1H),8.45(s,1H),8.14(d,1H),7.88(d,3H),7.54(d,2H),7.45(d,1H),7.30(t,1H),7.04(t,1H),3.99(s,2H),3.52(m,2H),3.18(m,2H),3.14(m,1H),2.29(m,2H),2.10(m,2H);MS:m/z471(M-1)。
制得。产量：81%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.80(s,1H),8.45(s,1H),8.14(d,1H),7.88(d,3H),7.54(d,2H),7.45(d,1H),7.30(t,1H),7.04(t,1H),3.99(s,2H),3.52(m,2H),3.18(m,2H),3.14(m,1H),2.29(m,2H),2.10(m,2H);MS:m/z471(M-1)。
[4179] 实施例423：
[4180] 4-（（2-（4-硝苯基）-2-氧乙基）氨甲酰基）哌啶-1-羧酸叔丁酯
[4181] 向在DMF(20mL)中的1-（叔丁氧基羰基）哌啶-4-羧酸(2g,8.72mmol)中加入HATU(3.65g,9.60mmol)，且在室温下搅拌反应混合物达15min。在室温下，向反应混合物中加入2-氨基-1-（4-硝苯基）乙酮盐酸盐(2.268g,10.47mmol)。在搅拌10min之后，缓慢加入DIPEA(4.57mL,26.2mmol)。在反应完之后，将反应混合物冷却至室温，加入水，且使用乙酸乙酯来萃取所得混合物。有机层通过 以除去不溶性固体，且使用3N HCl、NaHCO3和水来对其清洗。除去溶剂，从而得到固体，并使用柱层析法（硅胶，在石油醚中的30%乙酸乙酯）将其净化，得到标题化合物。产量：60%;1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.33(d,2H),8.17(d,2H),4.60(d,1H),3.91(m,2H),2.70(m,3H),2.41(m,3H),1.67(m,2H),1.41(m,9H);MS:
m/z392(M+1)。
m/z392(M+1)。
[4182] 实施例424：
[4183] 4-（5-（4-硝苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯
[4184] 向在二恶烷(20mL)中的实施例423化合物(1g,2.55mmol)的溶液中加入Lawesson试剂(1.137g,2.81mmol)，且将反应混合物在55℃搅拌达3h。在反应完之后，将反应混合物冷却至室温，并使用NaHCO3水溶液将其碱化，且随后使用乙酸乙酯来萃取。使用水和盐溶液来清洗有机层，蒸发掉溶剂，得到固体，并使用柱层析法（硅胶，在石油醚中的
1
30%乙酸乙酯）将其净化，得到标题化合物。产量：56%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.35(s,1H),8.26(d,2H),7.92(d,2H),4.01(d,2H),3.26(m,1H),2.86(m,2H),2.06(m,2H),1.59(m,2H),1.39(m,9H);MS:m/z390(M+1)。
1
30%乙酸乙酯）将其净化，得到标题化合物。产量：56%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.35(s,1H),8.26(d,2H),7.92(d,2H),4.01(d,2H),3.26(m,1H),2.86(m,2H),2.06(m,2H),1.59(m,2H),1.39(m,9H);MS:m/z390(M+1)。
[4185] 实施例425：
[4186] 5-（4-硝苯基）-2-（哌啶-4-基）噻唑盐酸盐
[4187] 向在THF(25mL)和乙酸乙酯(25mL)中的实施例424化合物(0.6g,1.541mmol)的溶液中加入在乙酸乙酯(10mL)中的盐酸，且在室温下搅拌达16h。在反应完之后，浓缩反应混合物，得到固体，并使用二乙基醚将其研磨成粉末，且将所得固体过滤和干燥，得到标题1
化合物。产量：90%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.90(s,1H),8.38(s,1H),8.27(d,2H),7.9
3(d,2H),3.44(m,3H),3.07(m,2H),2.22(m,2H),2.00(m,2H);MS:m/z290(M+1)。
化合物。产量：90%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.90(s,1H),8.38(s,1H),8.27(d,2H),7.9
3(d,2H),3.44(m,3H),3.07(m,2H),2.22(m,2H),2.00(m,2H);MS:m/z290(M+1)。
[4188] 实施例426：
[4189] 2-（4-（5-（4-硝苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸乙酯
[4190] 实施例426化合物的制备与实施例417化合物类似，通过使实施例425化合物与1
2-氯乙酸盐（酯）反应而制得。产量：52%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.33(s,1H),8.25(d,2H),7.19(d,2H),4.01(d,2H),3.22(s,2H),3.02(m,1H),2.91(m,2H),2.36(m,2H),2.04(m,2H),1.77(m,2H),1.19(t,3H);MS:m/z376(M+1)。
2-氯乙酸盐（酯）反应而制得。产量：52%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.33(s,1H),8.25(d,2H),7.19(d,2H),4.01(d,2H),3.22(s,2H),3.02(m,1H),2.91(m,2H),2.36(m,2H),2.04(m,2H),1.77(m,2H),1.19(t,3H);MS:m/z376(M+1)。
[4191] 实施例427：
[4192] 2-（4-（5-（4-氨苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸乙酯
[4193] 实施例427化合物的制备与实施例378化合物类似，通过还原实施例426化合物1
而制得。产量：68%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.72(s,1H),7.25(d,2H),6.56(d,2H),5.3
5(s,2H),4.09(q,2H),3.21(s,2H),2.89(m,3H),2.33(m,2H),1.98(m,2H),1.69(m,2H),1.1
9(t,3H);MS:m/z346(M+1)。
而制得。产量：68%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.72(s,1H),7.25(d,2H),6.56(d,2H),5.3
5(s,2H),4.09(q,2H),3.21(s,2H),2.89(m,3H),2.33(m,2H),1.98(m,2H),1.69(m,2H),1.1
9(t,3H);MS:m/z346(M+1)。
[4194] 实施例428：
[4195] 2-（4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸乙酯
[4196] 实施例428化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例427化合物与1
2-氯-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：87%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.21(s,1H),8.5
6(d,1H),8.15(t,1H),7.94(s,1H),7.55(d,2H),7.50(d,2H),7.25(dd,1H),7.14(t,1H),7.
02(m,1H),4.09(q,2H),3.21(s,2H),2.95(m,3H),2.35(m,2H),2.01(m,2H),1.75(m,2H),1.
19(t,3H);MS:m/z499(M+1)。
2-氯-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：87%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.21(s,1H),8.5
6(d,1H),8.15(t,1H),7.94(s,1H),7.55(d,2H),7.50(d,2H),7.25(dd,1H),7.14(t,1H),7.
02(m,1H),4.09(q,2H),3.21(s,2H),2.95(m,3H),2.35(m,2H),2.01(m,2H),1.75(m,2H),1.
19(t,3H);MS:m/z499(M+1)。
[4197] 实施例429：
[4198] 2-（4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸[4199] 实施例429化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例428化合物而1
制得。产量：69%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.35(s,1H),8.68(s,1H),8.13(t,1H),7.97(s,1H),7.56(d,2H),7.52(d,2H),7.25(t,1H),7.15(t,1H),7.03(m,1H),3.24(s,2H),3.15(m,2H),3.06(m,1H),2.66(m,2H),2.11(m,2H),1.95(m,2H);MS:m/z471(M+1)。
制得。产量：69%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.35(s,1H),8.68(s,1H),8.13(t,1H),7.97(s,1H),7.56(d,2H),7.52(d,2H),7.25(t,1H),7.15(t,1H),7.03(m,1H),3.24(s,2H),3.15(m,2H),3.06(m,1H),2.66(m,2H),2.11(m,2H),1.95(m,2H);MS:m/z471(M+1)。
[4200] 实施例430：
[4201] 2-（4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸乙酯
[4202] 实施例430化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例427化合物与1
2-氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：92%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.55(s,1H),8.3
2(s,1H),8.15(d,1H),7.95(s,1H),7.56(d,2H),7.51(d,2H),7.43(dd,1H),7.30(t,1H),7.
01(m,1H),4.09(q,2H),3.21(s,2H),2.95(m,3H),2.35(m,2H),2.01(m,2H),1.74(m,2H),1.
19(t,3H);MS:m/z483(M+1)。
2-氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：92%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.55(s,1H),8.3
2(s,1H),8.15(d,1H),7.95(s,1H),7.56(d,2H),7.51(d,2H),7.43(dd,1H),7.30(t,1H),7.
01(m,1H),4.09(q,2H),3.21(s,2H),2.95(m,3H),2.35(m,2H),2.01(m,2H),1.74(m,2H),1.
19(t,3H);MS:m/z483(M+1)。
[4203] 实施例431：
[4204] 2-（4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸[4205] 实施例431化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例430化合物而1
制得。产量：76%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.64(s,1H),8.39(s,1H),8.14(dd,1H),7.95(s,1H),7.57(d,2H),7.52(d,2H),7.45(t,1H),7.31(t,1H),7.05(m,1H),3.26(s,2H),3.19(m,2H),3.07(m,1H),2.67(m,2H),2.11(m,2H),1.91(m,2H);MS:m/z455(M+1)。
制得。产量：76%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.64(s,1H),8.39(s,1H),8.14(dd,1H),7.95(s,1H),7.57(d,2H),7.52(d,2H),7.45(t,1H),7.31(t,1H),7.05(m,1H),3.26(s,2H),3.19(m,2H),3.07(m,1H),2.67(m,2H),2.11(m,2H),1.91(m,2H);MS:m/z455(M+1)。
[4206] 实施例432:
[4207] 2-（4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸乙酯
[4208] 实施例432化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例427化合物与1
2,4-二氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：85%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.15(s,1H),8.52(s,1H),8.09(m,1H),7.99(s,1H),7.54(d,2H),7.49(d,2H),7.33(m,1H),7.06(m,1H),4.09(q,2H),3.21(s,2H),2.95(m,3H),2.35(m,2H),2.01(m,2H),1.74(m,2H),1.19(t,3H);MS:m/z501(M+1)。
2,4-二氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：85%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.15(s,1H),8.52(s,1H),8.09(m,1H),7.99(s,1H),7.54(d,2H),7.49(d,2H),7.33(m,1H),7.06(m,1H),4.09(q,2H),3.21(s,2H),2.95(m,3H),2.35(m,2H),2.01(m,2H),1.74(m,2H),1.19(t,3H);MS:m/z501(M+1)。
[4209] 实施例433：
[4210] 2-（4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸
[4211] 实施例433化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例432化合物而1
制得。产量：73%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.35(s,1H),8.65(s,1H),8.05(m,1H),7.97(s,1H),7.56(d,2H),7.51(d,2H),7.33(t,1H),7.03(t,1H),3.43(s,2H),3.27(m,2H),3.11(m,1H),2.79(m,2H),2.14(m,2H),1.96(m,2H);MS:m/z473(M+1)。
制得。产量：73%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.35(s,1H),8.65(s,1H),8.05(m,1H),7.97(s,1H),7.56(d,2H),7.51(d,2H),7.33(t,1H),7.03(t,1H),3.43(s,2H),3.27(m,2H),3.11(m,1H),2.79(m,2H),2.14(m,2H),1.96(m,2H);MS:m/z473(M+1)。
[4212] 实施例434：
[4213] 2-（4-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸乙酯
[4214] 实施例434化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例427化合物与1
2,4,5-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：87%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.21(s,
1H),8.73(s,1H),8.22(m,1H),7.95(s,1H),7.67(m,1H),7.55(d,2H),7.49(d,2H),4.09(q,2H),3.21(s,2H),2.95(m,3H),2.35(m,2H),2.01(m,2H),1.75(m,2H),1.19(t,3H);MS:m/z519(M+1)。
2,4,5-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：87%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.21(s,
1H),8.73(s,1H),8.22(m,1H),7.95(s,1H),7.67(m,1H),7.55(d,2H),7.49(d,2H),4.09(q,2H),3.21(s,2H),2.95(m,3H),2.35(m,2H),2.01(m,2H),1.75(m,2H),1.19(t,3H);MS:m/z519(M+1)。
[4215] 实施例435：
[4216] 2-（4-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸
[4217] 实施例435化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例434化合物而1
制得。产量：73%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.39(s,1H),8.87(s,1H),8.18(m,1H),7.98(s,1H),7.64(m,1H),7.57(d,2H),7.51(d,2H),3.40(s,2H),3.23(m,2H),3.09(m,1H),2.73(m,2H),2.13(m,2H),1.93(m,2H);MS:m/z491(M+1)。
制得。产量：73%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.39(s,1H),8.87(s,1H),8.18(m,1H),7.98(s,1H),7.64(m,1H),7.57(d,2H),7.51(d,2H),3.40(s,2H),3.23(m,2H),3.09(m,1H),2.73(m,2H),2.13(m,2H),1.93(m,2H);MS:m/z491(M+1)。
[4218] 实施例436：
[4219] 2-（4-（5-（4-（3-（2-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸乙酯
[4220] 实施例436化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例427化合物与1
1-异氰酸基-2-三氟甲基苯反应而制得。产量：80%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.50(s,1H),8.09(s,1H),7.95(s,1H),7.93(d,1H),7.67(m,2H),7.55(d,2H),7.50(d,2H),7.29(t,1H),4.09(q,2H),3.21(s,2H),2.91(m,3H),2.35(m,2H),2.01(m,2H),1.71(m,2H),1.19(t,3H);MS:m/z533(M+1)。
1-异氰酸基-2-三氟甲基苯反应而制得。产量：80%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.50(s,1H),8.09(s,1H),7.95(s,1H),7.93(d,1H),7.67(m,2H),7.55(d,2H),7.50(d,2H),7.29(t,1H),4.09(q,2H),3.21(s,2H),2.91(m,3H),2.35(m,2H),2.01(m,2H),1.71(m,2H),1.19(t,3H);MS:m/z533(M+1)。
[4221] 实施例437：
[4222] 2-（4-（5-（4-（3-（2-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸
[4223] 实施例437化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例436化合物而1
制得。产量：79%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.96(s,1H),8.57(s,1H),7.95(s,1H),7.873(d,1H),7.67(m,2H),7.58(d,2H),7.53(d,2H),7.30(t,1H),3.09(s,2H),3.04(m,3H),2.39(m,2H),2.06(m,2H),1.86(m,2H);MS:m/z505(M+1)。
制得。产量：79%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.96(s,1H),8.57(s,1H),7.95(s,1H),7.873(d,1H),7.67(m,2H),7.58(d,2H),7.53(d,2H),7.30(t,1H),3.09(s,2H),3.04(m,3H),2.39(m,2H),2.06(m,2H),1.86(m,2H);MS:m/z505(M+1)。
[4224] 实施例438：
[4225] 2-（4-（5-（4-（3-（2,3,4-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸乙酯
[4226] 实施例438化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例427化合物与1
2,3,4-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：66%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.19(s,
1H),8.69(s,1H),7.95(s,1H),7.89(m,1H),7.56(d,2H),7.50(d,2H),7.28(m,1H),4.11(q,2H),3.22(s,2H),2.92(m,3H),2.36(m,2H),2.03(m,2H),1.73(m,2H),1.21(t,3H);MS:m/z519(M+1)。
2,3,4-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：66%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.19(s,
1H),8.69(s,1H),7.95(s,1H),7.89(m,1H),7.56(d,2H),7.50(d,2H),7.28(m,1H),4.11(q,2H),3.22(s,2H),2.92(m,3H),2.36(m,2H),2.03(m,2H),1.73(m,2H),1.21(t,3H);MS:m/z519(M+1)。
[4227] 实施例439：
[4228] 2-（4-（5-（4-（3-（2,3,4-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸
[4229] 实施例439化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例438化合物而1
制得。产量：87%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.63(s,1H),8.59(s,1H),7.97(s,1H),7.52(m,4H),7.28(m,2H),3.35(s,2H),3.28(m,2H),3.11(m,1H),2.78(m,2H),2.14(m,2H),1.92(m,2H);MS:m/z491(M+1)。
制得。产量：87%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.63(s,1H),8.59(s,1H),7.97(s,1H),7.52(m,4H),7.28(m,2H),3.35(s,2H),3.28(m,2H),3.11(m,1H),2.78(m,2H),2.14(m,2H),1.92(m,2H);MS:m/z491(M+1)。
[4230] 实施例440：
[4231] 2-（4-（5-（4-（3-（2,4,6-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸乙酯
[4232] 实施例440化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例427化合物与1
2,4,6-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：74%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.13(s,1H),8.05(s,1H),7.94(s,1H),7.54(m,4H),7.28(m,2H),4.11(q,2H),3.22(s,2H),2.92(m,3H),2.36(m,2H),2.02(m,2H),1.72(m,2H),1.20(t,3H);MS:m/z519(M+1)。
2,4,6-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：74%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.13(s,1H),8.05(s,1H),7.94(s,1H),7.54(m,4H),7.28(m,2H),4.11(q,2H),3.22(s,2H),2.92(m,3H),2.36(m,2H),2.02(m,2H),1.72(m,2H),1.20(t,3H);MS:m/z519(M+1)。
[4233] 实施例441：
[4234] 2-（4-（5-（4-（3-（2,4,6-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）乙酸
[4235] 实施例441化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例440化合物而1
制得。产量：92%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.40(s,1H),8.89(s,1H),7.97(s,1H),7.83(m,1H),7.57(d,2H),7.52(d,2H),7.28(m,1H),3.26(s,2H),3.21(m,2H),3.08(m,1H),2.69(m,2H),2.12(m,2H),1.92(m,2H);MS:m/z491(M+1)。
制得。产量：92%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.40(s,1H),8.89(s,1H),7.97(s,1H),7.83(m,1H),7.57(d,2H),7.52(d,2H),7.28(m,1H),3.26(s,2H),3.21(m,2H),3.08(m,1H),2.69(m,2H),2.12(m,2H),1.92(m,2H);MS:m/z491(M+1)。
[4236] 实施例442：
[4237] 2-甲基-2-（4-（5-（4-硝苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）丙酸乙酯
[4238] 向在DMF(35mL)中的实施例425化合物(2.50g,7.67mmol)的溶液中加入2-溴-2-甲基丙酸乙酯(1.706mL,11.51mmol)和碳酸钾(3.18g,23.02mmol)，且将反应混合物在50℃搅拌达16h。在反应完之后，加入水，并使用乙酸乙酯来萃取反应混合物。使用水和盐水来清洗乙酸乙酯萃取液，并使用硫酸钠进行干燥。除去溶剂，从而得到固体，且使
1
用柱层析法（硅胶，在氯仿中的30%乙酸乙酯）将其净化，得到标题化合物。产量：49%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.35(s,1H),8.27(d,2H),7.92(d,2H),4.11(q,2H),3.00(m,3H),2.28(m,2H),2.02(m,2H),1.69(m,2H),1.25(s,6H),1.22(t,3H);MS:m/z404(M+1)。
1
用柱层析法（硅胶，在氯仿中的30%乙酸乙酯）将其净化，得到标题化合物。产量：49%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.35(s,1H),8.27(d,2H),7.92(d,2H),4.11(q,2H),3.00(m,3H),2.28(m,2H),2.02(m,2H),1.69(m,2H),1.25(s,6H),1.22(t,3H);MS:m/z404(M+1)。
[4239] 实施例443：
[4240] 2-（4-（5-（4-氨苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）-2-甲基丙酸乙酯
[4241] 实施例443化合物的制备与实施例378化合物类似，通过还原实施例442化合物1
而制得。产量：55%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.74(s,1H),7.26(d,2H),6.58(d,2H),5.3
7(s,2H),4.12(q,2H),2.98(m,2H),2.90(m,1H),2.27(m,2H),2.02(m,2H),1.67(m,2H),1.2
4(s,6H),1.22(t,3H);MS:m/z374(M+1)。
而制得。产量：55%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.74(s,1H),7.26(d,2H),6.58(d,2H),5.3
7(s,2H),4.12(q,2H),2.98(m,2H),2.90(m,1H),2.27(m,2H),2.02(m,2H),1.67(m,2H),1.2
4(s,6H),1.22(t,3H);MS:m/z374(M+1)。
[4242] 实施例444：
[4243] 2-甲基-2-（4-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）丙酸乙酯
[4244] 实施例444化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例443化合物与1
2,4,6-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：82%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.24(s,1H),8.75(s,1H),8.21(m,1H),7.97(s,1H),7.67(m,1H),7.57(d,2H),7.51(d,2H),4.12(q,2H),3.00(m,2H),2.93(m,1H),2.29(m,2H),2.05(m,2H),1.70(m,2H),1.25(s,6H),1.22(t,3H);MS:m/z547(M+1)。
2,4,6-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：82%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.24(s,1H),8.75(s,1H),8.21(m,1H),7.97(s,1H),7.67(m,1H),7.57(d,2H),7.51(d,2H),4.12(q,2H),3.00(m,2H),2.93(m,1H),2.29(m,2H),2.05(m,2H),1.70(m,2H),1.25(s,6H),1.22(t,3H);MS:m/z547(M+1)。
[4245] 实施例445：
[4246] 2-（4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）-2-甲基丙酸乙酯
[4247] 实施例445化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例443化合物与1
2-氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：88%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.23(s,1H),8.5
8(s,1H),8.16(m,1H),7.96(s,1H),7.56(d,2H),7.52(d,2H),7.26(dd,1H),7.16(t,1H),7.
03(m,1H),4.12(q,2H),3.00(m,2H),2.93(m,1H),2.29(m,2H),2.05(m,2H),1.70(m,2H),1.
25(s,6H),1.22(t,3H);MS:m/z511(M+1)。
2-氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：88%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.23(s,1H),8.5
8(s,1H),8.16(m,1H),7.96(s,1H),7.56(d,2H),7.52(d,2H),7.26(dd,1H),7.16(t,1H),7.
03(m,1H),4.12(q,2H),3.00(m,2H),2.93(m,1H),2.29(m,2H),2.05(m,2H),1.70(m,2H),1.
25(s,6H),1.22(t,3H);MS:m/z511(M+1)。
[4248] 实施例446：
[4249] 2-（4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）-2-甲基丙酸乙酯
[4250] 实施例446化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例443化合物与1
2-氯-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：85%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.57(s,1H),8.3
5(s,1H),8.17(d,1H),7.97(s,1H),7.57(d,2H),7.53(d,2H),7.47(d,1H),7.31(t,1H),7.0
4(m,1H),4.13(q,2H),3.00(m,2H),2.92(m,1H),2.29(m,2H),2.05(m,2H),1.68(m,2H),1.2
5(s,6H),1.22(t,3H);MS:m/z527(M+1)。
2-氯-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：85%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.57(s,1H),8.3
5(s,1H),8.17(d,1H),7.97(s,1H),7.57(d,2H),7.53(d,2H),7.47(d,1H),7.31(t,1H),7.0
4(m,1H),4.13(q,2H),3.00(m,2H),2.92(m,1H),2.29(m,2H),2.05(m,2H),1.68(m,2H),1.2
5(s,6H),1.22(t,3H);MS:m/z527(M+1)。
[4251] 实施例447：
[4252] 2-（4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）-2-甲基丙酸乙酯
[4253] 实施例447化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例443化合物与1
2,4-二氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：93%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.17(s,1H),8.54(s,1H),8.10(m,1H),7.96(s,1H),7.56(d,2H),7.51(d,2H),7.34(t,1H),7.07(t,1H),4.11(q,2H),3.10(m,2H),2.98(m,1H),2.26(m,2H),2.09(m,2H),1.65(m,2H),1.25(s,6H),1.22(t,3H);MS:m/z529(M+1)。
2,4-二氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：93%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.17(s,1H),8.54(s,1H),8.10(m,1H),7.96(s,1H),7.56(d,2H),7.51(d,2H),7.34(t,1H),7.07(t,1H),4.11(q,2H),3.10(m,2H),2.98(m,1H),2.26(m,2H),2.09(m,2H),1.65(m,2H),1.25(s,6H),1.22(t,3H);MS:m/z529(M+1)。
[4254] 实施例448：
[4255] 2-（4-（5-（4-硝苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）丙酸叔丁酯
[4256] 向在DMF(35mL)中的实施例425化合物(2.50g,7.67mmol)的溶液中加入叔丁基2-溴丙酸甲酯(2.4g,11.48mmol)和碳酸钾(3.18g,23.02mmol)，且将反应混合物在50℃搅拌达16h。在反应完之后，加入水，并使用乙酸乙酯来萃取反应混合物。使用水和盐水来清洗乙酸乙酯萃取液，并使用硫酸钠进行干燥。除去溶剂，从而得到固体，且使用柱层析法将
1
其净化。产量：72%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.36(s,1H),8.28(d,2H),7.93(d,2H),3.2
4(m,1H),3.03(m,3H),2.58(m,1H),2.39(m,1H),2.08(m,2H),1.79(m,2H),1.43(s,9H),1.1
7(d,3H);MS:m/z418(M+1)。
1
其净化。产量：72%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.36(s,1H),8.28(d,2H),7.93(d,2H),3.2
4(m,1H),3.03(m,3H),2.58(m,1H),2.39(m,1H),2.08(m,2H),1.79(m,2H),1.43(s,9H),1.1
7(d,3H);MS:m/z418(M+1)。
[4257] 实施例449：
[4258] 2-（4-（5-（4-氨苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）丙酸叔丁酯
[4259] 实施例449化合物的制备与实施例378化合物类似，通过还原实施例448化合物1
而制得。产量：86%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.74(s,1H),7.27(d,2H),6.59(d,2H),5.3
7(s,2H),3.24(m,1H),2.94(m,4H),2.36(m,1H),2.03(m,2H),1.74(m,2H),1.42(s,9H),1.1
6(d,3H);MS:m/z388(M+1)。
而制得。产量：86%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.74(s,1H),7.27(d,2H),6.59(d,2H),5.3
7(s,2H),3.24(m,1H),2.94(m,4H),2.36(m,1H),2.03(m,2H),1.74(m,2H),1.42(s,9H),1.1
6(d,3H);MS:m/z388(M+1)。
[4260] 实施例450：
[4261] 2-（4-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）丙酸叔丁酯
[4262] 实施例450化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例443化合物与1
2,4,5-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：87%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.23(s,1H),8.75(s,1H),8.24(s,1H),7.97(s,1H),7.69(m,1H),7.57(d,2H),7.52(d,2H),3.25(m,1H),2.99(m,3H),2.56(m,1H),2.37(m,1H),2.01(m,2H),1.75(m,2H),1.43(s,9H),1.16(d,3H);MS:m/z561(M+1)。
2,4,5-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：87%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.23(s,1H),8.75(s,1H),8.24(s,1H),7.97(s,1H),7.69(m,1H),7.57(d,2H),7.52(d,2H),3.25(m,1H),2.99(m,3H),2.56(m,1H),2.37(m,1H),2.01(m,2H),1.75(m,2H),1.43(s,9H),1.16(d,3H);MS:m/z561(M+1)。
[4263] 实施例451：
[4264] 2-（4-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）丙酸
[4265] 实施例451化合物的制备与实施例348化合物类似，通过使实施例450化合物与1
三氟乙酸反应而制得。产量：87%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.40(s,1H),8.90(s,1H),8.
23(m,1H),7.99(s,1H),7.69(m,1H),7.59(d,2H),7.54(d,2H),3.39(m,1H),3.13(m,3H),2.
74(m,2H),2.15(m,2H),1.88(m,2H),1.276(d,3H);MS:m/z505(M+1)。
三氟乙酸反应而制得。产量：87%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.40(s,1H),8.90(s,1H),8.
23(m,1H),7.99(s,1H),7.69(m,1H),7.59(d,2H),7.54(d,2H),3.39(m,1H),3.13(m,3H),2.
74(m,2H),2.15(m,2H),1.88(m,2H),1.276(d,3H);MS:m/z505(M+1)。
[4266] 实施例452：
[4267] 2-（4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）丙酸叔丁酯
[4268] 实施例452化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例443化合物与1
2-氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：89%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.23(s,1H),8.5
9(s,1H),8.15(m,1H),7.96(s,1H),7.57(d,2H),7.52(d,2H),7.25(m,1H),7.15(m,1H),7.0
3(m,1H),3.23(m,1H),2.96(m,3H),2.53(m,1H),2.38(m,1H),2.01(m,2H),1.75(m,2H),1.4
3(s,9H),1.16(d,3H);MS:m/z525(M+1)。
2-氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：89%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.23(s,1H),8.5
9(s,1H),8.15(m,1H),7.96(s,1H),7.57(d,2H),7.52(d,2H),7.25(m,1H),7.15(m,1H),7.0
3(m,1H),3.23(m,1H),2.96(m,3H),2.53(m,1H),2.38(m,1H),2.01(m,2H),1.75(m,2H),1.4
3(s,9H),1.16(d,3H);MS:m/z525(M+1)。
[4269] 实施例453：
[4270] 2-（4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）丙酸[4271] 实施例453化合物的制备与实施例348化合物类似，通过使实施例452化合物1
与三氟乙酸反应而制得。产量：78%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.37(s,1H),8.66(s,1H),8.16(t,1H),8.02(s,1H),7.59(d,2H),7.55(d,2H),7.27(d,1H),7.17(m,1H),7.05(m,
1H),4.11(m,1H),3.39(m,3H),3.25(m,2H),2.27(m,2H),2.12(m,2H),1.49(d,3H);MS:m/z469(M+1)。
与三氟乙酸反应而制得。产量：78%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.37(s,1H),8.66(s,1H),8.16(t,1H),8.02(s,1H),7.59(d,2H),7.55(d,2H),7.27(d,1H),7.17(m,1H),7.05(m,
1H),4.11(m,1H),3.39(m,3H),3.25(m,2H),2.27(m,2H),2.12(m,2H),1.49(d,3H);MS:m/z469(M+1)。
[4272] 实施例454：
[4273] 2-（4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）丙酸叔丁酯
[4274] 实施例454化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例443化合物与1
2-氯-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：91%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.57(s,1H),8.3
4(s,1H),8.18(m,1H),7.97(s,1H),7.58(d,2H),7.54(d,2H),7.48(m,1H),7.34(m,1H),7.0
7(m,1H),3.23(m,1H),2.96(m,3H),2.57(m,1H),2.38(m,1H),2.01(m,2H),1.72(m,2H),1.4
3(s,9H),1.17(d,3H);MS:m/z541(M+1)。
2-氯-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：91%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.57(s,1H),8.3
4(s,1H),8.18(m,1H),7.97(s,1H),7.58(d,2H),7.54(d,2H),7.48(m,1H),7.34(m,1H),7.0
7(m,1H),3.23(m,1H),2.96(m,3H),2.57(m,1H),2.38(m,1H),2.01(m,2H),1.72(m,2H),1.4
3(s,9H),1.17(d,3H);MS:m/z541(M+1)。
[4275] 实施例455：
[4276] 2-（4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）丙酸[4277] 实施例455化合物的制备与实施例348化合物类似，通过使实施例454化合物1
与三氟乙酸反应而制得。产量：39%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.65(s,1H),8.39(s,1H),8.16(m,1H),8.03(s,1H),7.60(d,2H),7.56(d,2H),7.48(m,1H),7.33(m,1H),7.07(m,
1H),4.18(m,1H),3.43(m,3H),3.35(m,2H),2.28(m,2H),2.13(m,2H),1.51(d,3H);MS:m/z485(M+1)。
与三氟乙酸反应而制得。产量：39%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.65(s,1H),8.39(s,1H),8.16(m,1H),8.03(s,1H),7.60(d,2H),7.56(d,2H),7.48(m,1H),7.33(m,1H),7.07(m,
1H),4.18(m,1H),3.43(m,3H),3.35(m,2H),2.28(m,2H),2.13(m,2H),1.51(d,3H);MS:m/z485(M+1)。
[4278] 实施例456：
[4279] 2-（4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）丙酸叔丁酯
[4280] 实施例456化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例443化合物与1
2,4-二氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：93%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.17(s,1H),8.53(s,1H),8.12(m,1H),7.96(s,1H),7.57(d,2H),7.52(d,2H),7.36(m,1H),7.09(m,1H),3.23(m,1H),2.99(m,3H),2.51(m,1H),2.37(m,1H),2.01(m,2H),1.75(m,2H),1.43(s,9H),1.16(d,3H);MS:m/z543(M+1)。
2,4-二氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：93%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.17(s,1H),8.53(s,1H),8.12(m,1H),7.96(s,1H),7.57(d,2H),7.52(d,2H),7.36(m,1H),7.09(m,1H),3.23(m,1H),2.99(m,3H),2.51(m,1H),2.37(m,1H),2.01(m,2H),1.75(m,2H),1.43(s,9H),1.16(d,3H);MS:m/z543(M+1)。
[4281] 实施例457：
[4282] 2-（4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）丙酸
[4283] 实施例457化合物的制备与实施例348化合物类似，通过使实施例456化合物与1
三氟乙酸反应而制得。产量：84%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.30(s,1H),8.65(s,1H),8.
10(m,1H),7.98(s,1H),7.55(d,2H),7.50(d,2H),7.34(m,1H),7.08(m,1H),3.38(m,1H),3.
13(m,3H),2.73(m,2H),2.11(m,2H),1.87(m,2H),1.27(d,3H);MS:m/z487(M+1)。
三氟乙酸反应而制得。产量：84%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.30(s,1H),8.65(s,1H),8.
10(m,1H),7.98(s,1H),7.55(d,2H),7.50(d,2H),7.34(m,1H),7.08(m,1H),3.38(m,1H),3.
13(m,3H),2.73(m,2H),2.11(m,2H),1.87(m,2H),1.27(d,3H);MS:m/z487(M+1)。
[4284] 实施例458：
[4285] 2-（4-（5-（4-（3-（2,4,6-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）丙酸叔丁酯
[4286] 实施例458化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例443化合物与1
2,4,6-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：92%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.15(s,1H),8.07(s,1H),7.95(s,1H),7.55(d,2H),7.51(d,2H),7.31(m,2H)3.22(m,1H),2.95(m,3H),2.56(m,1H),2.37(m,1H),2.01(m,2H),1.75(m,2H),1.43(s,9H),1.16(d,3H);MS:m/z561(M+1)。
2,4,6-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：92%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.15(s,1H),8.07(s,1H),7.95(s,1H),7.55(d,2H),7.51(d,2H),7.31(m,2H)3.22(m,1H),2.95(m,3H),2.56(m,1H),2.37(m,1H),2.01(m,2H),1.75(m,2H),1.43(s,9H),1.16(d,3H);MS:m/z561(M+1)。
[4287] 实施例459：
[4288] 2-（4-（5-（4-（3-（2,4,6-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）丙酸
[4289] 实施例459化合物的制备与实施例348化合物类似，通过使实施例458化合物与1
三氟乙酸反应而制得。产量：94%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.56(s,1H),8.51(s,1H),7.
99(s,1H),7.54(m,4H),7.30(m,2H),3.62(m,1H),3.29(m,3H),2.92(m,2H),2.21(m,2H),1.
96(m,2H),1.35(d,3H);MS:m/z505(M+1)。
三氟乙酸反应而制得。产量：94%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.56(s,1H),8.51(s,1H),7.
99(s,1H),7.54(m,4H),7.30(m,2H),3.62(m,1H),3.29(m,3H),2.92(m,2H),2.21(m,2H),1.
96(m,2H),1.35(d,3H);MS:m/z505(M+1)。
[4290] 实施例460：
[4291] 叔丁基2-甲基-2-（4-（5-（4-硝苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）丙酸甲酯[4292] 向在DMF(30mL)中的实施例425化合物(2.50g,7.67mmol)的溶液中加入叔丁基2-溴-2-甲基丙酸甲酯(2.410mL,12.96mmol)和碳酸钾(3.58g,25.9mmol)，且将反应混合物在50℃搅拌达16h。在反应完之后，加入水，并使用乙酸乙酯来萃取反应混合物。使用水和盐水来清洗乙酸乙酯萃取液，并使用硫酸钠进行干燥。除去溶剂，从而得到固体，并使用
1
柱层析法将其净化。产量：94%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.35(s,1H),8.28(d,2H),7.93(d,2H),3.04(m,3H),2.37(m,2H),2.08(m,2H),1.73(m,2H),1.42(s,9H),1.21(s,6H);MS:m/z432(M+1)。
1
柱层析法将其净化。产量：94%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.35(s,1H),8.28(d,2H),7.93(d,2H),3.04(m,3H),2.37(m,2H),2.08(m,2H),1.73(m,2H),1.42(s,9H),1.21(s,6H);MS:m/z432(M+1)。
[4293] 实施例461：
[4294] 2-（4-（5-（4-氨苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）-2-甲基丙酸叔丁酯
[4295] 实施例461化合物的制备与实施例378化合物类似，通过还原实施例460化合物1
而制得。产量：62%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.73(s,1H),7.27(d,2H),6.59(d,2H),5.3
6(s,2H),3.01(m,2H),2.93(m,1H),2.34(m,2H),2.03(m,2H),1.69(m,2H),1.42(s,9H),1.2
0(s,6H);MS:m/z402(M+1)。
而制得。产量：62%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.73(s,1H),7.27(d,2H),6.59(d,2H),5.3
6(s,2H),3.01(m,2H),2.93(m,1H),2.34(m,2H),2.03(m,2H),1.69(m,2H),1.42(s,9H),1.2
0(s,6H);MS:m/z402(M+1)。
[4296] 实施例462：
[4297] 2-甲基-2-（4-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）丙酸叔丁酯
[4298] 实施例462化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例461化合物与1
2,4,5-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：87%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.23(s,
1H),8.75(s,1H),8.24(m,1H),7.97(s,1H),7.69(m,1H),7.57(d,2H),7.52(d,2H),3.02(m,2H),2.36(m,1H),2.06(m,2H),1.71(m,2H),1.69(m,2H),1.42(s,9H),1.21(s,6H);MS:m/z575(M+1)。
2,4,5-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：87%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.23(s,
1H),8.75(s,1H),8.24(m,1H),7.97(s,1H),7.69(m,1H),7.57(d,2H),7.52(d,2H),3.02(m,2H),2.36(m,1H),2.06(m,2H),1.71(m,2H),1.69(m,2H),1.42(s,9H),1.21(s,6H);MS:m/z575(M+1)。
[4299] 实施例463：
[4300] 2-甲基-2-（4-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）丙酸
[4301] 向在MeOH(3mL)中的实施例462化合物(30mg,0.052mmol)的溶液中加入在异丙醇(0.016mL,0.522mmol)中的HCl，且将反应混合物搅拌达16h。在反应完之后，除去溶剂，且使用二乙基醚将得到固体研磨成粉末。将所得固体过滤和干燥，得到标题化合物。1
产 量：78%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.89(s,1H),9.84(s,1H),9.04(s,1H),8.21(m,1H),8.03(s,1H),7.66(m,1H),7.60(d,2H),7.55(d,2H),3.53(m,2H),3.40(m,1H),3.28(m,2H),2.33(m,4H),1.57(s,6H);MS:m/z519(M+1)。
产 量：78%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.89(s,1H),9.84(s,1H),9.04(s,1H),8.21(m,1H),8.03(s,1H),7.66(m,1H),7.60(d,2H),7.55(d,2H),3.53(m,2H),3.40(m,1H),3.28(m,2H),2.33(m,4H),1.57(s,6H);MS:m/z519(M+1)。
[4302] 实施例464：
[4303] 2-（4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）-2-甲基丙酸叔丁酯
[4304] 实施例464化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例461化合物与1
2-氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：86%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.22(s,1H),8.5
8(s,1H),8.18(m,1H),7.96(s,1H),7.57(d,2H),7.52(d,2H),7.28(m,1H),7.15(m,1H),7.0
3(m,1H),3.03(m,3H),2.36(m,2H),2.06(m,2H),1.68(m,2H),1.42(s,9H),1.21(s,6H);MS:
m/z539(M+1)。
2-氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：86%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.22(s,1H),8.5
8(s,1H),8.18(m,1H),7.96(s,1H),7.57(d,2H),7.52(d,2H),7.28(m,1H),7.15(m,1H),7.0
3(m,1H),3.03(m,3H),2.36(m,2H),2.06(m,2H),1.68(m,2H),1.42(s,9H),1.21(s,6H);MS:
m/z539(M+1)。
[4305] 实施例465：
[4306] 2-（4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）-2-甲基丙酸
[4307] 实施例465化合物的制备与实施例463化合物类似，通过使实施例464化合物与1
在异丙醇中的HCl反应而制得。产量：80%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.93(s,1H),9.74(s,1H),8.81(s,1H),8.15(m,1H),8.03(s,1H),7.60(d,2H),7.56(d,2H),7.27(m,1H),7.14(m,1H),7.04(m,1H),3.54(m,2H),3.40(m,1H),3.28(m,2H),2.28(m,4H),1.57(s,6H);MS:m/z483(M+1)。
在异丙醇中的HCl反应而制得。产量：80%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.93(s,1H),9.74(s,1H),8.81(s,1H),8.15(m,1H),8.03(s,1H),7.60(d,2H),7.56(d,2H),7.27(m,1H),7.14(m,1H),7.04(m,1H),3.54(m,2H),3.40(m,1H),3.28(m,2H),2.28(m,4H),1.57(s,6H);MS:m/z483(M+1)。
[4308] 实施例466：
[4309] 2-（4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）-2-甲基丙酸叔丁酯
[4310] 实施例466化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例461化合物与1
2-氯-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：80%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.57(s,1H),8.3
4(s,1H),8.18(m,1H),7.96(s,1H),7.58(d,2H),7.53(d,2H),7.48(m,1H),7.33(m,1H),7.0
6(m,1H),3.03(m,3H),2.36(m,2H),2.06(m,2H),1.68(m,2H),1.42(s,9H),1.21(s,6H);MS:
m/z555(M+1)。
2-氯-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：80%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.57(s,1H),8.3
4(s,1H),8.18(m,1H),7.96(s,1H),7.58(d,2H),7.53(d,2H),7.48(m,1H),7.33(m,1H),7.0
6(m,1H),3.03(m,3H),2.36(m,2H),2.06(m,2H),1.68(m,2H),1.42(s,9H),1.21(s,6H);MS:
m/z555(M+1)。
[4311] 实施例467：
[4312] 2-（4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）-2-甲基丙酸
[4313] 实施例467化合物的制备与实施例463化合物类似，通过使实施例466化合物与1
在异丙醇中的HCl反应而制得。产量：79%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.05(s,1H),9.70(s,1H),8.55(s,1H),8.15(d,1H),8.03(s,1H),7.58(m,4H),7.47(d,1H),7.32(m,1H),7.06(m,1H),3.54(m,2H),3.40(m,1H),3.28(m,2H),2.28(m,4H),1.57(s,6H);MS:m/z500(M+1)。
在异丙醇中的HCl反应而制得。产量：79%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.05(s,1H),9.70(s,1H),8.55(s,1H),8.15(d,1H),8.03(s,1H),7.58(m,4H),7.47(d,1H),7.32(m,1H),7.06(m,1H),3.54(m,2H),3.40(m,1H),3.28(m,2H),2.28(m,4H),1.57(s,6H);MS:m/z500(M+1)。
[4314] 实施例468：
[4315] 2-（4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）-2-甲基丙酸叔丁酯
[4316] 实施例468化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例461化合物与1
2,4-二氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：90%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.17(s,1H),8.54(s,1H),8.09(m,1H),7.96(s,1H),7.56(d,2H),7.52(d,2H),7.32(m,1H),7.06(m,
1H),3.03(m,3H),2.36(m,2H),2.06(m,2H),1.68(m,2H),1.42(s,9H),1.21(s,6H);MS:m/z557(M+1)。
2,4-二氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：90%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.17(s,1H),8.54(s,1H),8.09(m,1H),7.96(s,1H),7.56(d,2H),7.52(d,2H),7.32(m,1H),7.06(m,
1H),3.03(m,3H),2.36(m,2H),2.06(m,2H),1.68(m,2H),1.42(s,9H),1.21(s,6H);MS:m/z557(M+1)。
[4317] 实施例469：
[4318] 2-（4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）-2-甲基丙酸
[4319] 实施例469化合物的制备与实施例463化合物类似，通过使实施例468化合物与1
在异丙醇中的HCl反应而制得。产量：79%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.86(s,1H),9.64(s,1H),8.76(s,1H),8.10(m,1H),8.02(s,1H),7.59(d,2H),7.55(d,2H),7.34(m,1H),7.08(m,1H),3.50(m,2H),3.40(m,1H),3.27(m,2H),2.27(m,4H),1.57(s,6H);MS:m/z501(M+1)。
在异丙醇中的HCl反应而制得。产量：79%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.86(s,1H),9.64(s,1H),8.76(s,1H),8.10(m,1H),8.02(s,1H),7.59(d,2H),7.55(d,2H),7.34(m,1H),7.08(m,1H),3.50(m,2H),3.40(m,1H),3.27(m,2H),2.27(m,4H),1.57(s,6H);MS:m/z501(M+1)。
[4320] 实施例470：
[4321] 2-甲基-2-（4-（5-（4-（3-（2,4,6-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）丙酸叔丁酯
[4322] 实施例470化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例461化合物与1
2,4,6-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：87%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.15(s,1H),8.07(s,1H),7.96(s,1H),7.55(d,2H),7.51(d,2H),7.30(m,2H),3.03(m,3H),2.36(m,2H),2.05(m,2H),1.67(m,2H),1.42(s,9H),1.21(s,6H);MS:m/z575(M+1)。
2,4,6-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：87%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.15(s,1H),8.07(s,1H),7.96(s,1H),7.55(d,2H),7.51(d,2H),7.30(m,2H),3.03(m,3H),2.36(m,2H),2.05(m,2H),1.67(m,2H),1.42(s,9H),1.21(s,6H);MS:m/z575(M+1)。
[4323] 实施例471：
[4324] 2-甲基-2-（4-（5-（4-（3-（2,4,6-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-基）丙酸
[4325] 实施例471化合物的制备与实施例463化合物类似，通过使实施例470化合物与在异丙醇中的HCl反应而制得。
[4326] 产量：87%;1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.93(s,1H),9.67(s,1H),8.45(s,1H),8.02(m,1H),7.58(d,2H),7.53(d,2H),7.30(m,1H),3.53(m,2H),3.41(m,1H),3.28(m,2H),2.2
7(m,4H),1.57(s,6H);MS:m/z519(M+1)。
7(m,4H),1.57(s,6H);MS:m/z519(M+1)。
[4327] 实施例472：
[4328] 4-（5-（4-氨苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯
[4329] 实施例472化合物的制备与实施例378化合物类似，通过还原实施例424化合物1
而制得。产量：87%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.75(s,1H),7.27(d,2H),6.59(d,2H),5.3
8(s,2H),4.01(m,2H),3.17(m,1H),2.88(m,2H),2.02(m,2H),1.60(m,2H),1.04(s,9H);MS:
m/z360(M+1)。
而制得。产量：87%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.75(s,1H),7.27(d,2H),6.59(d,2H),5.3
8(s,2H),4.01(m,2H),3.17(m,1H),2.88(m,2H),2.02(m,2H),1.60(m,2H),1.04(s,9H);MS:
m/z360(M+1)。
[4330] 实施例473：
[4331] 4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯[4332] 实施例473化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例472化合物与1
2-氯-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：88%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.58(s,1H),8.3
5(s,1H),8.18(dd,1H),7.99(s,1H),7.59(d,2H),7.54(d,2H),7.48(s,1H),7.33(m,1H),7.
07(m,1H),4.02(m,2H),3.23(m,1H),2.91(m,2H),2.09(m,2H),1.62(m,2H),1.04(s,9H);MS:m/z513(M+1)。
2-氯-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：88%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.58(s,1H),8.3
5(s,1H),8.18(dd,1H),7.99(s,1H),7.59(d,2H),7.54(d,2H),7.48(s,1H),7.33(m,1H),7.
07(m,1H),4.02(m,2H),3.23(m,1H),2.91(m,2H),2.09(m,2H),1.62(m,2H),1.04(s,9H);MS:m/z513(M+1)。
[4333] 实施例474：
[4334] 1-（2-氯苯基）-3-（4-（2-（哌啶-4-基）噻唑-5-基）苯基）尿素盐酸盐[4335] 向实施例473化合物(50mg,0.097mmol)的溶液中加入在二恶烷(1mL,0.097mmol)中的HCl，且在室温下搅拌反应混合物约3-4h。在反应完之后，除去溶剂，并使用二乙基醚1
将所得材料研磨成粉末，得到固体，且将其过滤和干燥，得到标题化合物。产量：80%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.03(s,1H),8.84(s,1H),8.51(s,1H),8.16(d,1H),8.02(s,1H),7.6
0(d,2H),7.53(d,2H),7.47(s,1H),7.33(m,1H),7.06(m,1H),3.39(m,3H),3.09(m,2H),2.2
2(m,2H),2.00(m,2H);MS:m/z413(M+1)。
将所得材料研磨成粉末，得到固体，且将其过滤和干燥，得到标题化合物。产量：80%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.03(s,1H),8.84(s,1H),8.51(s,1H),8.16(d,1H),8.02(s,1H),7.6
0(d,2H),7.53(d,2H),7.47(s,1H),7.33(m,1H),7.06(m,1H),3.39(m,3H),3.09(m,2H),2.2
2(m,2H),2.00(m,2H);MS:m/z413(M+1)。
[4336] 实施例475：
[4337] 4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯[4338] 实施例475化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例472化合物与1
2-氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：80%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.23(s,1H),8.5
9(s,1H),8.17(m,1H),7.98(s,1H),7.58(d,2H),7.53(d,2H),7.28(s,1H),7.17(m,1H),7.0
5(m,1H),4.03(m,2H),3.23(m,1H),2.91(m,2H),2.09(m,2H),1.62(m,2H),1.41(s,9H);MS:
m/z497(M+1)。
2-氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：80%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.23(s,1H),8.5
9(s,1H),8.17(m,1H),7.98(s,1H),7.58(d,2H),7.53(d,2H),7.28(s,1H),7.17(m,1H),7.0
5(m,1H),4.03(m,2H),3.23(m,1H),2.91(m,2H),2.09(m,2H),1.62(m,2H),1.41(s,9H);MS:
m/z497(M+1)。
[4339] 实施例476：
[4340] 1-（2-氟苯基）-3-（4-（2-（哌啶-4-基）噻唑-5-基）苯基）尿素盐酸盐[4341] 实施例476化合物的制备与实施例474化合物类似，通过使实施例475化合物与1
在二恶烷中的HCl反应而制得。产量：74%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.66(s,1H),8.94(s,1H),8.77(s,1H),8.15(s,1H),8.02(s,1H),7.59(d,2H),7.55(d,2H),7.27(m,1H),7.17(m,1H),7.04(m,1H),3.39(m,3H),3.07(m,2H),2.22(m,2H),2.00(m,2H);MS:m/z397(M+1)。
在二恶烷中的HCl反应而制得。产量：74%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.66(s,1H),8.94(s,1H),8.77(s,1H),8.15(s,1H),8.02(s,1H),7.59(d,2H),7.55(d,2H),7.27(m,1H),7.17(m,1H),7.04(m,1H),3.39(m,3H),3.07(m,2H),2.22(m,2H),2.00(m,2H);MS:m/z397(M+1)。
[4342] 实施例477：
[4343] 4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯[4344] 实施例477化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例472化合物与1
2,4-二氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：87%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.18(s,1H),8.54(s,1H),8.12(m,1H),7.98(s,1H),7.57(d,2H),7.52(d,2H),7.36(s,1H),7.09(m,
1H),4.03(m,2H),3.18(m,1H),2.91(m,2H),2.09(m,2H),1.62(m,2H),1.41(s,9H);MS:m/z515(M+1)。
2,4-二氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：87%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.18(s,1H),8.54(s,1H),8.12(m,1H),7.98(s,1H),7.57(d,2H),7.52(d,2H),7.36(s,1H),7.09(m,
1H),4.03(m,2H),3.18(m,1H),2.91(m,2H),2.09(m,2H),1.62(m,2H),1.41(s,9H);MS:m/z515(M+1)。
[4345] 实施例478：
[4346] 1-（2,4-二氟苯基）-3-（4-（2-（哌啶-4-基）噻唑-5-基）苯基）尿素盐酸盐[4347] 实施例478化合物的制备与实施例474化合物类似，通过使实施例477化合物与1
在二恶烷中的HCl反应而制得。产量：87%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.61(s,1H),8.95(s,1H),8.77(s,1H),8.08(s,1H),8.01(s,1H),7.58(d,2H),7.54(d,2H),7.34(m,1H),7.05(m,1H),3.39(m,3H),3.07(m,2H),2.22(m,2H),1.96(m,2H);MS:m/z415(M+1)。
在二恶烷中的HCl反应而制得。产量：87%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.61(s,1H),8.95(s,1H),8.77(s,1H),8.08(s,1H),8.01(s,1H),7.58(d,2H),7.54(d,2H),7.34(m,1H),7.05(m,1H),3.39(m,3H),3.07(m,2H),2.22(m,2H),1.96(m,2H);MS:m/z415(M+1)。
[4348] 实施例479：
[4349] 4-（5-（4-（3-（2,4,6-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯
[4350] 实施例479化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例472化合物与1
2,4,5-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：84%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.16(s,1H),8.08(s,1H),7.97(s,1H),7.56(d,2H),7.51(d,2H),7.31(m,2H),4.02(m,2H),3.20(m,1H),2.91(m,2H),2.05(m,2H),1.58(m,2H),1.41(s,9H);MS:m/z533(M+1)。
2,4,5-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：84%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.16(s,1H),8.08(s,1H),7.97(s,1H),7.56(d,2H),7.51(d,2H),7.31(m,2H),4.02(m,2H),3.20(m,1H),2.91(m,2H),2.05(m,2H),1.58(m,2H),1.41(s,9H);MS:m/z533(M+1)。
[4351] 实施例480：
[4352] 1-（4-（2-（哌啶-4-基）噻唑-5-基）苯基）-3-（2,4,5-三氟苯基）尿素盐酸盐
[4353] 实施例480化合物的制备与实施例474化合物类似，通过使实施例479化合物与1
在二恶烷中的HCl反应而制得。产量：89%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.54(s,1H),8.97(s,1H),8.35(s,1H),8.01(s,1H),7.57(d,2H),7.52(d,2H),7.30(m,2H),3.38(m,3H),3.09(m,2H),2.22(m,2H),1.99(m,2H);MS:m/z433(M+1)。
在二恶烷中的HCl反应而制得。产量：89%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.54(s,1H),8.97(s,1H),8.35(s,1H),8.01(s,1H),7.57(d,2H),7.52(d,2H),7.30(m,2H),3.38(m,3H),3.09(m,2H),2.22(m,2H),1.99(m,2H);MS:m/z433(M+1)。
[4354] 实施例481：
[4355] 5-（4-硝苯基）-2-（1-（（三氟甲基）磺酰）哌啶-4-基）噻唑
[4356] 向在二氯甲烷(15mL)中的实施例425化合物(1g,3.07mmol)的溶液中加入三乙胺(1.283mL,9.21mmol)，且在室温下搅拌达5min。向反应混合物中缓慢加入三氟甲磺酸酐(0.622mL,3.68mmol)。且在室温下搅拌达16h。在反应完之后，除去溶剂，且通过使用柱层1
析法（硅胶，在石油醚中的30%乙酸乙酯）而将所得材料净化，得到标题化合物。产量：62%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.40(s,1H),8.29(d,2H),7.95(d,2H),3.93(m,2H),3.45(m,3H),
2.27(m,2H),1.79(m,2H);MS:m/z422(M+1)。
析法（硅胶，在石油醚中的30%乙酸乙酯）而将所得材料净化，得到标题化合物。产量：62%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.40(s,1H),8.29(d,2H),7.95(d,2H),3.93(m,2H),3.45(m,3H),
2.27(m,2H),1.79(m,2H);MS:m/z422(M+1)。
[4357] 实施例482：
[4358] 4-（2-（1-（（三氟甲基）磺酰）哌啶-4-基）噻唑-5-基）苯胺
[4359] 实施例482化合物的制备与实施例378化合物类似，通过还原实施例481化合物1
而制得。产量：81%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.79(s,1H),7.28(d,2H),6.59(d,2H),5.4
0(s,2H),3.90(m,2H),3.42(m,3H),2.20(m,2H),1.74(m,2H);MS:m/z392(M+1)。
而制得。产量：81%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.79(s,1H),7.28(d,2H),6.59(d,2H),5.4
0(s,2H),3.90(m,2H),3.42(m,3H),2.20(m,2H),1.74(m,2H);MS:m/z392(M+1)。
[4360] 实施例483：
[4361] 1-（2-氟苯基）-3-（4-（2-（1-（（三氟甲基）磺酰）哌啶-4-基）噻唑-5-基）苯基）尿素
[4362] 实施例483化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例482化合物与1
2-氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：90%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.23(s,1H),8.5
8(s,1H),8.16(t,1H),8.01(s,1H),7.58(d,2H),7.53(d,2H),7.27(m,1H),7.20(m,1H),7.0
2(m,1H),3.91(m,2H),3.43(m,3H),2.23(m,2H),1.76(m,2H);MS:m/z529(M+1)。
2-氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：90%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.23(s,1H),8.5
8(s,1H),8.16(t,1H),8.01(s,1H),7.58(d,2H),7.53(d,2H),7.27(m,1H),7.20(m,1H),7.0
2(m,1H),3.91(m,2H),3.43(m,3H),2.23(m,2H),1.76(m,2H);MS:m/z529(M+1)。
[4363] 实施例484：
[4364] 1-（2-氯苯基）-3-（4-（2-（1-（（三氟甲基）磺酰）哌啶-4-基）噻唑-5-基）苯基）尿素
[4365] 实施例484化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例482化合物与1
2-氯-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：93%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.59(s,1H),8.3
5(s,1H),8.17(d,1H),8.01(s,1H),7.59(d,2H),7.54(d,2H),7.47(d,1H),7.33(t,1H),7.0
6(t,1H),3.91(m,2H),3.43(m,3H),2.23(m,2H),1.76(m,2H);MS:m/z546(M+1)。
2-氯-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：93%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.59(s,1H),8.3
5(s,1H),8.17(d,1H),8.01(s,1H),7.59(d,2H),7.54(d,2H),7.47(d,1H),7.33(t,1H),7.0
6(t,1H),3.91(m,2H),3.43(m,3H),2.23(m,2H),1.76(m,2H);MS:m/z546(M+1)。
[4366] 实施例485：
[4367] 1-（2,4-二氟苯基）-3-（4-（2-（1-（（三氟甲基）磺酰）哌啶-4-基）噻唑-5-基）苯基）尿素
[4368] 实施例485化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例482化合物与1
2,4-二氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：92%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.18(s,1H),8.53(s,1H),8.11(m,1H),8.00(s,1H),7.58(d,2H),7.52(d,2H),7.35(m,1H),7.05(m,1H),3.91(m,2H),3.43(m,3H),2.23(m,2H),1.76(m,2H);MS:m/z547(M+1)。
2,4-二氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：92%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.18(s,1H),8.53(s,1H),8.11(m,1H),8.00(s,1H),7.58(d,2H),7.52(d,2H),7.35(m,1H),7.05(m,1H),3.91(m,2H),3.43(m,3H),2.23(m,2H),1.76(m,2H);MS:m/z547(M+1)。
[4369] 实施例486：
[4370] 1-（4-（2-（1-（（三氟甲基）磺酰）哌啶-4-基）噻唑-5-基）苯基）-3-（2,4,6-三氟苯基）尿素
[4371] 实施例486化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例482化合物与1
2,4,6-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：87%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.17(s,1H),8.08(s,1H),8.00(s,1H),7.56(d,2H),7.51(d,2H),7.30(m,2H),3.91(m,2H),3.43(m,3H),2.23(m,2H),1.76(m,2H);MS:m/z565(M+1)。
2,4,6-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：87%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.17(s,1H),8.08(s,1H),8.00(s,1H),7.56(d,2H),7.51(d,2H),7.30(m,2H),3.91(m,2H),3.43(m,3H),2.23(m,2H),1.76(m,2H);MS:m/z565(M+1)。
[4372] 实施例487:
[4373] 1-（4-（2-（1-（（三氟甲基）磺酰）哌啶-4-基）噻唑-5-基）苯基）-3-（2,4,5-三氟苯基）尿素
[4374] 实施例487化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例482化合物与1
2,4,5-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：87%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.24(s,1H),8.75(s,1H),8.24(m,1H),8.01(s,1H),7.68(m,1H),7.59(d,2H),7.52(d,2H),3.91(m,2H),3.43(m,3H),2.23(m,2H),1.80(m,2H);MS:m/z565(M+1)。
2,4,5-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：87%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.24(s,1H),8.75(s,1H),8.24(m,1H),8.01(s,1H),7.68(m,1H),7.59(d,2H),7.52(d,2H),3.91(m,2H),3.43(m,3H),2.23(m,2H),1.80(m,2H);MS:m/z565(M+1)。
[4375] 实施例488：
[4376] 2-（1-（甲基磺酰）哌啶-4-基）-5-（4-硝苯基）噻唑
[4377] 向在DCM(15mL)中的实施例425化合物(1g,3.07mmol)的溶液中加入三乙胺(0.279mL,2mmol)，且在室温下搅拌反应混合物达5min。向反应混合物中缓慢加入甲磺酰氯(0.287mL,3.68mmol)，且在室温下搅拌达16h。在反应完之后，除去溶剂，且通过使用柱层析1
法（硅胶，在氯仿中的30%乙酸乙酯）而将所得材料净化，得到标题化合物。产量：83%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.39(s,1H),8.29(d,2H),7.94(d,2H),3.67(m,2H),3.27(m,1H),2.95(m,2H),2.90(s,3H),2.21(m,2H),1.85(m,2H);MS:m/z368(M+1)。
法（硅胶，在氯仿中的30%乙酸乙酯）而将所得材料净化，得到标题化合物。产量：83%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.39(s,1H),8.29(d,2H),7.94(d,2H),3.67(m,2H),3.27(m,1H),2.95(m,2H),2.90(s,3H),2.21(m,2H),1.85(m,2H);MS:m/z368(M+1)。
[4378] 实施例489：
[4379] 4-（2-（1-（甲基磺酰）哌啶-4-基）噻唑-5-基）苯胺
[4380] 实施例489化合物的制备与实施例378化合物类似，通过还原实施例488化合物1
而制得。产量：82%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.78(s,1H),7.28(d,2H),6.60(d,2H),5.3
9(s,2H),3.64(m,2H),3.10(m,1H),2.93(m,2H),2.89(s,3H),2.16(m,2H),1.75(m,2H);MS:
m/z338(M+1)。
而制得。产量：82%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.78(s,1H),7.28(d,2H),6.60(d,2H),5.3
9(s,2H),3.64(m,2H),3.10(m,1H),2.93(m,2H),2.89(s,3H),2.16(m,2H),1.75(m,2H);MS:
m/z338(M+1)。
[4381] 实施例490：
[4382] 1-（2-氯苯基）-3-（4-（2-（1-（甲基磺酰）哌啶-4-基）噻唑-5-基）苯基）尿素
[4383] 实施例490化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例489化合物与1
2-氯-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：78%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.58(s,1H),8.3
5(s,1H),8.18(d,1H),8.00(s,1H),7.59(d,2H),7.54(d,2H),7.48(d,1H),7.31(m,1H),7.0
7(m,1H),3.65(m,2H),3.20(m,1H),2.95(m,2H),2.90(s,3H),2.20(m,2H),1.83(m,2H);MS:
m/z492(M+1)。
2-氯-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：78%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.58(s,1H),8.3
5(s,1H),8.18(d,1H),8.00(s,1H),7.59(d,2H),7.54(d,2H),7.48(d,1H),7.31(m,1H),7.0
7(m,1H),3.65(m,2H),3.20(m,1H),2.95(m,2H),2.90(s,3H),2.20(m,2H),1.83(m,2H);MS:
m/z492(M+1)。
[4384] 实施例491：
[4385] 1-（2-氟苯基）-3-（4-（2-（1-（甲基磺酰）哌啶-4-基）噻唑-5-基）苯基）尿素
[4386] 实施例491化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例489化合物与1
2-氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：85%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.24(s,1H),8.9
5(s,1H),8.18(m,1H),8.00(s,1H),7.58(d,2H),7.53(d,2H),7.27(d,1H),7.17(m,1H),7.0
5(m,1H),3.65(m,2H),3.19(m,1H),2.94(m,2H),2.90(s,3H),2.19(m,2H),1.83(m,2H);MS:
m/z475(M+1)。
2-氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：85%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.24(s,1H),8.9
5(s,1H),8.18(m,1H),8.00(s,1H),7.58(d,2H),7.53(d,2H),7.27(d,1H),7.17(m,1H),7.0
5(m,1H),3.65(m,2H),3.19(m,1H),2.94(m,2H),2.90(s,3H),2.19(m,2H),1.83(m,2H);MS:
m/z475(M+1)。
[4387] 实施例492：
[4388] 1-（2,4-二氟苯基）-3-（4-（2-（1-（甲基磺酰）哌啶-4-基）噻唑-5-基）苯基）尿素
[4389] 实施例492化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例489化合物与1
2,4-二氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：75%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.19(s,1H),8.54(s,1H),8.12(m,1H),8.00(s,1H),7.58(d,2H),7.52(d,2H),7.36(m,1H),7.08(m,
1H),3.65(m,2H),3.19(m,1H),2.94(m,2H),2.90(s,3H),2.19(m,2H),1.81(m,2H);MS:m/z493(M+1)。
2,4-二氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：75%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.19(s,1H),8.54(s,1H),8.12(m,1H),8.00(s,1H),7.58(d,2H),7.52(d,2H),7.36(m,1H),7.08(m,
1H),3.65(m,2H),3.19(m,1H),2.94(m,2H),2.90(s,3H),2.19(m,2H),1.81(m,2H);MS:m/z493(M+1)。
[4390] 实施例493：
[4391] 1-（4-（2-（1-（甲基磺酰）哌啶-4-基）噻唑-5-基）苯基）-3-（2,4,6-三氟苯基）尿素
[4392] 实施例493化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例489化合物与1
2,4,6-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：78%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.25(s,1H),8.76(s,1H),8.24(m,1H),8.01(s,1H),7.69(m,1H),7.59(d,2H),7.52(d,2H),3.65(m,2H),3.19(m,1H),2.94(m,2H),2.90(s,3H),2.19(m,2H),1.81(m,2H);MS:m/z511(M+1)。
2,4,6-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：78%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.25(s,1H),8.76(s,1H),8.24(m,1H),8.01(s,1H),7.69(m,1H),7.59(d,2H),7.52(d,2H),3.65(m,2H),3.19(m,1H),2.94(m,2H),2.90(s,3H),2.19(m,2H),1.81(m,2H);MS:m/z511(M+1)。
[4393] 实施例494：
[4394] 1-（4-（2-（1-（甲基磺酰）哌啶-4-基）噻唑-5-基）苯基）-3-（2,4,5-三氟苯基）尿素
[4395] 实施例494化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例489化合物与1
2,4,5-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：98%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.24(s,1H),8.75(s,1H),8.22(m,1H),8.00(s,1H),7.66(m,1H),7.59(d,2H),7.52(d,2H),3.65(m,2H),3.16(m,1H),2.94(m,2H),2.90(s,3H),2.19(m,2H),1.82(m,2H);MS:m/z511(M+1)。
2,4,5-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：98%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.24(s,1H),8.75(s,1H),8.22(m,1H),8.00(s,1H),7.66(m,1H),7.59(d,2H),7.52(d,2H),3.65(m,2H),3.16(m,1H),2.94(m,2H),2.90(s,3H),2.19(m,2H),1.82(m,2H);MS:m/z511(M+1)。
[4396] 实施例495：
[4397] 3-（甲氧基羰基）金刚烷-1-羧酸
[4398] 将市 售二甲 基金 刚烷-1,3-二 羧酸甲 酯(25g,99mmol)和氢 氧化 钾(5.56g,99mmol)置于甲醇(300mL)中，且在65℃搅拌达16h。在反应完之后，除去溶剂，且将所得材料倒入到水中，使用二乙基醚来萃取该溶液，以除去原材料。使用稀HCl来酸化水层，且使用二氯甲烷来萃取。使用水和盐水来清洗有机层，使用硫酸钠将其干燥，并浓缩，得
1
到标题化合物。产量：90%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.15(s,1H),3.56(s,3H),2.04(m,
2H),1.84(m,2H),1.81(m,8H),1.59(m,2H);MS:m/z239(M+1)。
1
到标题化合物。产量：90%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.15(s,1H),3.56(s,3H),2.04(m,
2H),1.84(m,2H),1.81(m,8H),1.59(m,2H);MS:m/z239(M+1)。
[4399] 实施例496：
[4400] 甲基3-（（2-（4-硝苯基）-2-氧乙基）氨甲酰基）金刚烷-1-羧酸甲酯
[4401] 向 在 DMF(40mL) 中 的 实 施 例495 化 合 物 (5.00g,20.98mmol) 中 加 入HATU(8.78g,23.08mmol)，且在室温下搅拌反应混合物达15min。在室温下向其中加入实施例2化合物(5.45g,25.2mmol)，在搅拌10min之后，缓慢加入DIPEA(8.14g,63.0mmol)。在反应完之后，将其冷却至室温，加入水(85mL)，且使用乙酸乙酯(30mL×3)来萃取反应混合物。有机层通过 以除去不溶性固体，且使用3N HCl、NaHCO3水溶液来清洗有机层，将其浓缩，从而得到固体，并使用柱层析法（硅胶，在氯仿中的30%乙酸乙酯）将其净化，1
得到标题化合物。产量：64%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.37(d,2H),8.16(d,2H),7.99(t,1H),4.52(d,2H),3.57(s,3H),2.06(m,2H),1.94(s,2H),1.79(m,8H),1.59(m,2H);MS:m/z401(M+1)。
得到标题化合物。产量：64%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.37(d,2H),8.16(d,2H),7.99(t,1H),4.52(d,2H),3.57(s,3H),2.06(m,2H),1.94(s,2H),1.79(m,8H),1.59(m,2H);MS:m/z401(M+1)。
[4402] 实施例497：
[4403] 3-（5-（4-硝苯基）噻唑-2-基）金刚烷-1-羧酸甲酯
[4404] 向在二恶烷(20mL)中的实施例496化合物(1.8g,4.83mmol)的溶液中加入Lawesson试剂(2.150g,5.32mmol)，且将反应混合物在55℃搅拌达3h。在反应完之后，将反应混合物冷却至室温，使用NaHCO3水溶液将其碱化，并使用乙酸乙酯来萃取。使用水和盐溶液来清洗有机层，并使用硫酸钠进行干燥，浓缩，从而得到固体，且使用柱层析法（硅胶，
1
在氯仿中的30%乙酸乙酯）将其净化，得到标题化合物。产量：75%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.35(s,1H),8.26(d,2H),7.92(d,2H),3.59(s,3H),2.17(m,2H),2.09(m,2H),1.96(m,
4H),1.84(m,4H),1.69(m,2H);MS:m/z399(M+1)。
1
在氯仿中的30%乙酸乙酯）将其净化，得到标题化合物。产量：75%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.35(s,1H),8.26(d,2H),7.92(d,2H),3.59(s,3H),2.17(m,2H),2.09(m,2H),1.96(m,
4H),1.84(m,4H),1.69(m,2H);MS:m/z399(M+1)。
[4405] 实施例498：
[4406] 3-（5-（4-氨苯基）噻唑-2-基）金刚烷-1-羧酸甲酯
[4407] 实施例498化合物的制备与实施例378化合物类似，通过还原实施例497化合物1
而制得。产量：75%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.72(s,1H),7.25(d,2H),6.56(d,2H),5.3
5(s,2H),3.58(s,3H),2.14(m,2H),2.04(m,2H),1.96(m,4H),1.87(m,4H),1.67(m,2H);MS:
m/z369(M+1)。
而制得。产量：75%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.72(s,1H),7.25(d,2H),6.56(d,2H),5.3
5(s,2H),3.58(s,3H),2.14(m,2H),2.04(m,2H),1.96(m,4H),1.87(m,4H),1.67(m,2H);MS:
m/z369(M+1)。
[4408] 实施例499：
[4409] 3-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）金刚烷-1-羧酸甲酯[4410] 实施例462化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例498化合物与1
2-氯-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：89%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.54(s,1H),8.3
2(s,1H),8.15(dd,1H),7.95(s,1H),7.56(m,4H),7.45(dd,1H),7.31(t,1H),7.04(t,1H),3.59(s,3H),2.16(s,2H),2.07(s,2H),1.94(s,4H),1.88(s,4H),1.69(s,1H),1.20(s,1H);MS:m/z523(M+1)。
2-氯-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：89%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.54(s,1H),8.3
2(s,1H),8.15(dd,1H),7.95(s,1H),7.56(m,4H),7.45(dd,1H),7.31(t,1H),7.04(t,1H),3.59(s,3H),2.16(s,2H),2.07(s,2H),1.94(s,4H),1.88(s,4H),1.69(s,1H),1.20(s,1H);MS:m/z523(M+1)。
[4411] 实施例500：
[4412] 3-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）金刚烷-1-羧酸
[4413] 实施例500化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例499化合物而1
制得。产量：87%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.21(s,1H),9.66(s,1H),8.42(s,1H),8.14(dd,1H),7.95(s,1H),7.56(m,4H),7.45(dd,1H),7.30(t,1H),7.04(t,1H),2.49(s,2H),2.
04(s,2H),1.97(s,4H),1.85(s,4H),1.68(s,1H),1.20(s,1H);MS:m/z508(M+1)。
制得。产量：87%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.21(s,1H),9.66(s,1H),8.42(s,1H),8.14(dd,1H),7.95(s,1H),7.56(m,4H),7.45(dd,1H),7.30(t,1H),7.04(t,1H),2.49(s,2H),2.
04(s,2H),1.97(s,4H),1.85(s,4H),1.68(s,1H),1.20(s,1H);MS:m/z508(M+1)。
[4414] 实施例501：
[4415] 3-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）金刚烷-1-羧酸甲酯[4416] 实施例501化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例498化合物与1
2-氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：89%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.20(s,1H),
8.57(s,1H),8.15(t,1H),7.95(s,1H),7.55(m,4H),7.25(dd,1H),7.15(t,1H),7.02(m,1H),3.59(s,3H),2.16(s,2H),2.07(s,2H),1.94(s,4H),1.83(s,4H),1.69(s,2H);MS:m/z506(M+1)。
2-氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：89%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.20(s,1H),
8.57(s,1H),8.15(t,1H),7.95(s,1H),7.55(m,4H),7.25(dd,1H),7.15(t,1H),7.02(m,1H),3.59(s,3H),2.16(s,2H),2.07(s,2H),1.94(s,4H),1.83(s,4H),1.69(s,2H);MS:m/z506(M+1)。
[4417] 实施例502：
[4418] 3-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）金刚烷-1-羧酸
[4419] 实施例502化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例501化合物而1
制得。产量：82%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.19(s,1H),9.37(s,1H),8.71(s,1H),8.13(t,1H),7.94(s,1H),7.55(m,4H),7.24(t,1H),7.14(t,1H),7.02(t,1H),2.14(s,2H),2.04(s,2H),1.93(s,4H),1.81(s,4H),1.68(s,1H),1.20(s,1H);MS:m/z492(M+1)。
制得。产量：82%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.19(s,1H),9.37(s,1H),8.71(s,1H),8.13(t,1H),7.94(s,1H),7.55(m,4H),7.24(t,1H),7.14(t,1H),7.02(t,1H),2.14(s,2H),2.04(s,2H),1.93(s,4H),1.81(s,4H),1.68(s,1H),1.20(s,1H);MS:m/z492(M+1)。
[4420] 实施例503：
[4421] 3-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）金刚基-1-羧酸甲酯[4422] 实施例503化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例498化合物与1
2,4-二氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：94%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.15(s,1H),8.52(s,1H),8.06(t,1H),7.94(s,1H),7.55(m,4H),7.29(m,1H),7.03(m,1H),3.59(s,3H),2.16(s,2H),2.07(s,2H),1.94(s,4H),1.83(s,4H),1.69(s,2H);MS:m/z524(M+1)。
2,4-二氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：94%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.15(s,1H),8.52(s,1H),8.06(t,1H),7.94(s,1H),7.55(m,4H),7.29(m,1H),7.03(m,1H),3.59(s,3H),2.16(s,2H),2.07(s,2H),1.94(s,4H),1.83(s,4H),1.69(s,2H);MS:m/z524(M+1)。
[4423] 实施例504：
[4424] 3-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）金刚烷-1-羧酸[4425] 实施例504化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例503化合物而1
制得。产量：82%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.19(s,1H),9.19(s,1H),8.54(s,1H),8.06(m,1H),7.94(s,1H),7.55(m,4H),7.32（m1H),7.05(t,1H),2.14(s,2H),2.04(s,2H),1.93(s,4H),1.81(s,4H),1.68(s,1H),1.20(s,1H);MS:m/z510(M+1)。
制得。产量：82%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.19(s,1H),9.19(s,1H),8.54(s,1H),8.06(m,1H),7.94(s,1H),7.55(m,4H),7.32（m1H),7.05(t,1H),2.14(s,2H),2.04(s,2H),1.93(s,4H),1.81(s,4H),1.68(s,1H),1.20(s,1H);MS:m/z510(M+1)。
[4426] 实施例505：
[4427] 3-（5-（4-（3-（2,6-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）金刚基-1-羧酸甲酯[4428] 实施例505化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例498化合物与1
2,6-二氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：96%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.09(s,1H),8.15(s,1H),7.94(s,1H),7.54(m,4H),7.29(m,1H),7.16(m,2H),3.59(s,3H),2.15(s,2H),2.07(s,2H),1.94(s,4H),1.83(s,4H),1.68(s,2H);MS:m/z522(M-1)。
2,6-二氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：96%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.09(s,1H),8.15(s,1H),7.94(s,1H),7.54(m,4H),7.29(m,1H),7.16(m,2H),3.59(s,3H),2.15(s,2H),2.07(s,2H),1.94(s,4H),1.83(s,4H),1.68(s,2H);MS:m/z522(M-1)。
[4429] 实施例506：
[4430] 3-（5-（4-（3-（2,6-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）金刚烷-1-羧酸[4431] 实施例506化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例505化合物而1
制得。产量：94%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.19(s,1H),9.13(s,1H),8.17(s,1H),7.94(s,1H),7.54(m,4H),7.32(m,1H),7.16（m1H),2.14(s,2H),2.04(s,2H),1.93(s,4H),1.81(s,4H),1.68(s,2H);MS:m/z510(M+1)。
制得。产量：94%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.19(s,1H),9.13(s,1H),8.17(s,1H),7.94(s,1H),7.54(m,4H),7.32(m,1H),7.16（m1H),2.14(s,2H),2.04(s,2H),1.93(s,4H),1.81(s,4H),1.68(s,2H);MS:m/z510(M+1)。
[4432] 实施例507：
[4433] 3-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）金刚烷-1-羧酸甲酯
[4434] 实施例507化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例498化合物与1
2,4,5-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：84%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.21(s,1H),8.73(s,1H),8.20(m,1H),7.96(s,1H),7.63(m,1H),7.57(d,2H),7.50(d,2H),3.60(s,3H),2.16(s,2H),2.08(s,2H),1.97(s,4H),1.84(s,4H),1.69(s,2H);MS:m/z542(M+1)。
2,4,5-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：84%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.21(s,1H),8.73(s,1H),8.20(m,1H),7.96(s,1H),7.63(m,1H),7.57(d,2H),7.50(d,2H),3.60(s,3H),2.16(s,2H),2.08(s,2H),1.97(s,4H),1.84(s,4H),1.69(s,2H);MS:m/z542(M+1)。
[4435] 实施例508：
[4436] 3-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）金刚烷-1-羧酸[4437] 实施例508化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例507化合物而1
制得。产量：89%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.18(s,1H),9.25(s,1H),8.75(s,1H),8.23(m,1H),7.96(s,1H),7.67(m,1H),7.57(d,2H),7.50(d,2H),2.16(s,2H),2.05(s,2H),1.94(s,4H),1.82(s,4H),1.69(s,2H);MS:m/z528(M+1)。
制得。产量：89%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.18(s,1H),9.25(s,1H),8.75(s,1H),8.23(m,1H),7.96(s,1H),7.67(m,1H),7.57(d,2H),7.50(d,2H),2.16(s,2H),2.05(s,2H),1.94(s,4H),1.82(s,4H),1.69(s,2H);MS:m/z528(M+1)。
[4438] 实施例509：
[4439] 3-（5-（4-（3-（2,3,4-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）金刚烷-1-羧酸甲酯
[4440] 实施例509化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例498化合物与1
2,3,4-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：90%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.18(s,1H),8.70(s,1H),7.96(s,1H),7.86(m,1H),7.56(m,4H),7.28(m,1H),3.59(s,3H),2.16(s,2H),2.08(s,2H),1.89(s,4H),1.80(s,4H),1.69(s,2H);MS:m/z542(M+1)。
2,3,4-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：90%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.18(s,1H),8.70(s,1H),7.96(s,1H),7.86(m,1H),7.56(m,4H),7.28(m,1H),3.59(s,3H),2.16(s,2H),2.08(s,2H),1.89(s,4H),1.80(s,4H),1.69(s,2H);MS:m/z542(M+1)。
[4441] 实施例510：
[4442] 3-（5-（4-（3-（2,3,4-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）金刚烷-1-羧酸[4443] 实施例510化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例509化合物而1
制得。产量：89%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.18(s,1H),9.25(s,1H),8.75(s,1H),8.23(m,1H),7.96(s,1H),7.67(m,1H),7.57(d,2H),7.50(d,2H),2.16(s,2H),2.05(s,2H),1.94(s,4H),1.82(s,4H),1.69(s,2H);MS:m/z528(M+1)。
制得。产量：89%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.18(s,1H),9.25(s,1H),8.75(s,1H),8.23(m,1H),7.96(s,1H),7.67(m,1H),7.57(d,2H),7.50(d,2H),2.16(s,2H),2.05(s,2H),1.94(s,4H),1.82(s,4H),1.69(s,2H);MS:m/z528(M+1)。
[4444] 实施例511：
[4445] 3-（5-（4-（3-（3,5-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）金刚烷-1-羧酸甲酯[4446] 实施例511化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例498化合物与1
3,5-二氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：90%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.11(s,1H),8.90(s,1H),7.96(s,1H),7.56(m,4H),7.20(m,2H),6.79(m,1H),3.59(s,3H),2.16(s,2H),2.08(s,2H),1.95(s,4H),1.84(s,4H),1.69(s,2H);MS:m/z524(M+1)。
3,5-二氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：90%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.11(s,1H),8.90(s,1H),7.96(s,1H),7.56(m,4H),7.20(m,2H),6.79(m,1H),3.59(s,3H),2.16(s,2H),2.08(s,2H),1.95(s,4H),1.84(s,4H),1.69(s,2H);MS:m/z524(M+1)。
[4447] 实施例512：
[4448] 3-（5-（4-（3-（3,5-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）金刚烷-1-羧酸[4449] 实施例512化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例511化合物而1
制得。产量：89%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.20(s,1H),9.34(s,1H),9.16(s,1H),7.96(s,1H),7.56(d,2H),7.51(d,2H),7.19(d,2H),6.78(m,1H),2.16(s,2H),2.05(s,2H),1.94(s,4H),1.82(s,4H),1.69(s,2H);MS:m/z510(M+1)。
制得。产量：89%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.20(s,1H),9.34(s,1H),9.16(s,1H),7.96(s,1H),7.56(d,2H),7.51(d,2H),7.19(d,2H),6.78(m,1H),2.16(s,2H),2.05(s,2H),1.94(s,4H),1.82(s,4H),1.69(s,2H);MS:m/z510(M+1)。
[4450] 实施例513：
[4451] 3-（5-（4-（3-（3-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）金刚烷-1-羧酸甲酯
[4452] 实施例513化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例498化合物与1
1-异氰酸基-3-三氟甲基苯反应而制得。产量：93%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.07(s,1H),8.94(s,1H),8.00(s,1H),7.96(s,1H),7.58(m,5H),7.31(m,1H),3.60(s,3H),2.16(s,2H),2.08(s,2H),1.95(s,4H),1.84(s,4H),1.69(s,2H);MS:m/z556(M+1)。
1-异氰酸基-3-三氟甲基苯反应而制得。产量：93%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.07(s,1H),8.94(s,1H),8.00(s,1H),7.96(s,1H),7.58(m,5H),7.31(m,1H),3.60(s,3H),2.16(s,2H),2.08(s,2H),1.95(s,4H),1.84(s,4H),1.69(s,2H);MS:m/z556(M+1)。
[4453] 实施例514：
[4454] 3-（5-（4-（3-（3-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）金刚烷-1-羧酸[4455] 实施例514化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例513化合物而1
制得。产量：90%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.17(s,1H),9.10(s,1H),8.97(s,1H),8.00(s,1H),7.96(s,1H),7.58(m,6H),7.31(d,1H),2.16(s,2H),2.05(s,2H),1.90(s,4H),1.78(s,4H),1.69(s,2H);MS:m/z542(M+1)。
制得。产量：90%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.17(s,1H),9.10(s,1H),8.97(s,1H),8.00(s,1H),7.96(s,1H),7.58(m,6H),7.31(d,1H),2.16(s,2H),2.05(s,2H),1.90(s,4H),1.78(s,4H),1.69(s,2H);MS:m/z542(M+1)。
[4456] 实施例515：
[4457] 3-（叔丁氧基羰基)氨基）丙酸
[4458] 向在乙腈(100mL)和水(150mL)中的3-氨基丙酸（10g,112mmol)的悬浮液中加入碳酸氢钠(20.74g,247mmol)，且冷却至0℃。在20min内，向该反应混合物中逐滴加入在乙腈（50mL)中的BOC-酐(28.7mL,123mmol)的溶液，且搅拌达16h。加入乙酸乙酯(200mL)，且通过加入NaH2PO4.2H2O而将pH值调节到4-5。使用乙酸乙酯(3×500mL)来萃取产物，并1
使用硫酸钠进行干燥，且蒸发至干燥，得到标题化合物。产量：17.7g(83%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.15(bs,1H),6.78(s,1H),3.12-3.06(t,2H),3.34-3.29(t,2H),1.34(s,9H);MS:m/z188.1(M-1)。
使用硫酸钠进行干燥，且蒸发至干燥，得到标题化合物。产量：17.7g(83%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.15(bs,1H),6.78(s,1H),3.12-3.06(t,2H),3.34-3.29(t,2H),1.34(s,9H);MS:m/z188.1(M-1)。
[4459] 实施例516：
[4460] （3-（（2-（4-硝苯基）-2-氧乙基）氨基）-3-氧代丙基）氨基甲酸叔丁酯[4461] 向在DMF(400mL)中的实施例515化合物(17.47g,92mmol)的溶液中加入HATU(38.6g,102mmol)、实施例2化合物(20g,92mmol)和TEA(25.7mL,185mmol)。在室温下搅拌混合物达4h。除去有机溶剂，得到残余物，并使用柱层析法（硅胶，在氯仿中的20%丙酮）将其净化，得到固体，将其在氯仿:石油醚中结晶，得到标题化合物。产量：
1
21.3g(66%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.34-8.31(m,3H),8.19-8.16(d,2H),6.74-6.70(t,1H),4.63-4.61(d,2H),3.12-3.07(m,2H),2.35-2.30(t,2H),1.35(s,9H);MS:m/z352.1(M+1)。
1
21.3g(66%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.34-8.31(m,3H),8.19-8.16(d,2H),6.74-6.70(t,1H),4.63-4.61(d,2H),3.12-3.07(m,2H),2.35-2.30(t,2H),1.35(s,9H);MS:m/z352.1(M+1)。
[4462] 实施例517：
[4463] （2-（5-（4-硝苯基）噻唑-2-基）乙基）氨基甲酸叔丁酯
[4464] 向在乙酸乙酯(960mL)中的实施例516化合物(48g,137mmol)的溶液中加入Lawesson试剂(44.2g,109mmol)，且加热至回流达30min。将反应物吸附在硅石上，并使用闪光柱层析法（硅胶，在石油醚中的40%乙酸乙酯）将其净化，得到固体，且将其在乙醇中搅1
拌，得到标题化合物。产量：19.1g(40%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.34(s,1H),8.27-8.
24(d,2H),7.90-7.88(d,2H),7.03-7.00(t,1H),3.34-3.28(m,2H),3.13-3.09(m,2H),1.34(s,9H);MS:m/z350.1(M+1)。
拌，得到标题化合物。产量：19.1g(40%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.34(s,1H),8.27-8.
24(d,2H),7.90-7.88(d,2H),7.03-7.00(t,1H),3.34-3.28(m,2H),3.13-3.09(m,2H),1.34(s,9H);MS:m/z350.1(M+1)。
[4465] 实施例518：
[4466] 2-（5-（4-硝苯基）噻唑-2-基）乙胺盐酸盐
[4467] 向在甲醇(360mL)中的实施例517化合物(18g,51.5mmol)中加入在1,4-二恶烷(129mL,515mmol)中的4M HCl，并在室温下搅拌达16h。除去溶剂，得到固体，且在二乙基醚1
中将其搅拌，过滤，干燥，得到标题化合物。产量：14g(95%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.
41(s,1H),8.30-8.27(d,2H),8.22(bs,2H),7.96-7.93(d,2H),3.40-3.38(m,2H),3.27-3.2
5(m,2H);MS:m/z250(M+1)。
中将其搅拌，过滤，干燥，得到标题化合物。产量：14g(95%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.
41(s,1H),8.30-8.27(d,2H),8.22(bs,2H),7.96-7.93(d,2H),3.40-3.38(m,2H),3.27-3.2
5(m,2H);MS:m/z250(M+1)。
[4468] 实施例519：
[4469] 1,1,1-三氟-N-（2-（5-（4-硝苯基）噻唑-2-基）乙基）甲磺酰胺
[4470] 向在二氯甲烷(30mL)中的实施例518化合物(1.5g,5.25mmol)的悬浮液中加入三氟甲磺酸酐(1.064mL,6.30mmol)，随后加入三乙胺(2.195mL,15.75mmol)，且在室温下搅拌达24h。蒸发掉溶剂，得到残余物，并使用柱层析法（硅胶，在氯仿中的40%乙酸乙酯）将1
其净化，得到固体，使其在氯仿-石油醚中结晶，得到标题化合物。产量：1.37g(68%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.68(bs,1H),8.42(s,1H),8.30-8.27(d,2H),7.96-7.93(d,2H),3.
62-3.58(m,2H),3.30-3.26(m,2H);MS:m/z382(M+1)。
其净化，得到固体，使其在氯仿-石油醚中结晶，得到标题化合物。产量：1.37g(68%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.68(bs,1H),8.42(s,1H),8.30-8.27(d,2H),7.96-7.93(d,2H),3.
62-3.58(m,2H),3.30-3.26(m,2H);MS:m/z382(M+1)。
[4471] 实施例520：
[4472] N-（2-（5-（4-氨苯基）噻唑-2-基）乙基）-1,1,1-三氟甲磺酰胺
[4473] 实施例520化合物的制备与实施例378化合物类似，通过还原实施例519化合物1
而制得。产量：63%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.65(bs,1H),7.81(s,1H),7.29-8.26(d,2H),6.61-6.58(d,2H),5.41(bs,2H),3.57-3.52(m,2H),3.19-3.14(m,2H);MS:m/z352(M+1)。
而制得。产量：63%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.65(bs,1H),7.81(s,1H),7.29-8.26(d,2H),6.61-6.58(d,2H),5.41(bs,2H),3.57-3.52(m,2H),3.19-3.14(m,2H);MS:m/z352(M+1)。
[4474] 实施例521：
[4475] N-（2-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）乙基）-1,1,1-三氟甲磺酰胺
[4476] 实施例521化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例520化合物与1
2-氯-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：85%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.66(bs,1H),9.59(s,1H),8.35(s,1H),8.18-8.15(dd,1H),8.04(s,1H),7.60-7.52(dd,4H),7.49-7.42(dd,1H),7.34-7.28(m,1H),7.07-7.02(m,1H),3.60-3.55(t,2H),3.24-3.19(t,2H);MS:m/z505(M+1)。
2-氯-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：85%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.66(bs,1H),9.59(s,1H),8.35(s,1H),8.18-8.15(dd,1H),8.04(s,1H),7.60-7.52(dd,4H),7.49-7.42(dd,1H),7.34-7.28(m,1H),7.07-7.02(m,1H),3.60-3.55(t,2H),3.24-3.19(t,2H);MS:m/z505(M+1)。
[4477] 实施例522：
[4478] 1,1,1-三氟-N-（2-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）乙基）甲磺酰胺
[4479] 实施例522化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例520化合物与1
2-氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：79%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.66(s,1H),9.25(s,1H),8.59(d,1H),8.18-8.13(dd,1H),8.03(s,1H),7.59-7.51(dd,4H),7.28-7.24(m,1H),7.22-7.13(m,1H),7.06-7.02(m,1H),3.60-3.55(t,2H),3.24-3.19(t,2H);MS:m/z489.1(M+1)。
2-氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：79%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.66(s,1H),9.25(s,1H),8.59(d,1H),8.18-8.13(dd,1H),8.03(s,1H),7.59-7.51(dd,4H),7.28-7.24(m,1H),7.22-7.13(m,1H),7.06-7.02(m,1H),3.60-3.55(t,2H),3.24-3.19(t,2H);MS:m/z489.1(M+1)。
[4480] 实施例523：
[4481] N-（2-（5-（4-（3-（3,5-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）乙基）-1,1,1-三氟甲磺酰胺
[4482] 实施例523化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例520化合物与1
3,5-二氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：83%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.66(bs,1H),9.13(s,1H),9.03(s,1H),8.03(s,1H),7.59-7.51(dd,4H),7.22-7.19(m,2H),6.84-6.77(m,1H),3.60-3.55(t,2H),3.24-3.19(t,2H);MS:m/z507.1(M+1)。
3,5-二氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：83%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.66(bs,1H),9.13(s,1H),9.03(s,1H),8.03(s,1H),7.59-7.51(dd,4H),7.22-7.19(m,2H),6.84-6.77(m,1H),3.60-3.55(t,2H),3.24-3.19(t,2H);MS:m/z507.1(M+1)。
[4483] 实施例524：
[4484] 1,1,1-三氟-N-（2-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）乙基）甲磺酰胺
[4485] 实施例524化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例520化合物与1
2,4,5-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：92%;H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.66(bs,1H),9.25(s,1H),8.75(s,1H),8.25-8.15(m,1H),7.39(s,1H),7.69-7.65(m,1H),7.63-7.51(dd,4H),3.60-3.55(t,2H),3.24-3.20(t,2H);MS:m/z525.1(M+1)。
2,4,5-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：92%;H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.66(bs,1H),9.25(s,1H),8.75(s,1H),8.25-8.15(m,1H),7.39(s,1H),7.69-7.65(m,1H),7.63-7.51(dd,4H),3.60-3.55(t,2H),3.24-3.20(t,2H);MS:m/z525.1(M+1)。
[4486] 实施例525：
[4487] 1,1,1-三氟-N-（2-（5-（4-（3-（2,4,6-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）乙基）甲磺酰胺
[4488] 实施例525化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例520化合物与1
2,4,6-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：82%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.66(bs,
1H),9.17(s,1H),8.08(s,1H),8.02(s,1H),7.57-7.50(dd,4H),7.31-7.23(m,3H),3.59-3.
55(t,2H),3.24-3.19(t,2H);MS:m/z525.1(M+1)。
2,4,6-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：82%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.66(bs,
1H),9.17(s,1H),8.08(s,1H),8.02(s,1H),7.57-7.50(dd,4H),7.31-7.23(m,3H),3.59-3.
55(t,2H),3.24-3.19(t,2H);MS:m/z525.1(M+1)。
[4489] 实施例526：
[4490] 1,1,1-三氟-N-（2-（5-（4-（3-（4-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）乙基）甲磺酰胺
[4491] 实施例526化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例520化合物与1
1-异氰酸基-4-三氟甲基苯反应而制得。产量：75%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.66(bs,
1H),9.14(s,1H),8.99(s,1H),8.03(s,1H),7.66-7.65(dd,4H),7.56-7.55(dd,4H),3.62-3.53(t,2H),3.24-3.19(t,2H);MS:m/z539(M+1)。
1-异氰酸基-4-三氟甲基苯反应而制得。产量：75%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.66(bs,
1H),9.14(s,1H),8.99(s,1H),8.03(s,1H),7.66-7.65(dd,4H),7.56-7.55(dd,4H),3.62-3.53(t,2H),3.24-3.19(t,2H);MS:m/z539(M+1)。
[4492] 实施例527：
[4493] 1,1,1-三氟-N-（2-（5-（4-（3-苯基脲基）苯基）噻唑-2-基）乙基）甲磺酰胺[4494] 实施例527化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例520化合物与异1
氰酸基苯反应而制得。产量：51%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.65(bs,1H),8.85(s,1H),8.70(s,1H),8.02(s,1H),7.54-7.53(dd,4H),7.47-7.44(m,2H),7.31-7.26(m,2H),6.98(m,
1H),3.57-3.54(t,2H),3.23-3.19(t,2H);MS:m/z471.1(M+1)。
氰酸基苯反应而制得。产量：51%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.65(bs,1H),8.85(s,1H),8.70(s,1H),8.02(s,1H),7.54-7.53(dd,4H),7.47-7.44(m,2H),7.31-7.26(m,2H),6.98(m,
1H),3.57-3.54(t,2H),3.23-3.19(t,2H);MS:m/z471.1(M+1)。
[4495] 实施例528：
[4496] N-（2-（5-（4-（3-环己基脲基）苯基）噻唑-2-基）乙基）-1,1,1-三氟甲磺酰胺
[4497] 实施例528化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例520化合物与环1
己基异氰酸酯反应而制得。产量：73%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.66(bs,1H),8.48(s,1H),7.97(s,1H),7.50-7.41(dd,4H),6.13-6.11(d,1H),3.58-3.53(t,2H),3.46-3.43(m,1H),3.24-3.17(t,2H),1.85-1.78(m,2H),1.72-1.68(m,2H),1.58-1.52(m,1H),1.33-1.14(m,5H);MS:m/z477.1(M+1)。
己基异氰酸酯反应而制得。产量：73%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.66(bs,1H),8.48(s,1H),7.97(s,1H),7.50-7.41(dd,4H),6.13-6.11(d,1H),3.58-3.53(t,2H),3.46-3.43(m,1H),3.24-3.17(t,2H),1.85-1.78(m,2H),1.72-1.68(m,2H),1.58-1.52(m,1H),1.33-1.14(m,5H);MS:m/z477.1(M+1)。
[4498] 实施例529：
[4499] 2-氯-N-（4-（2-（2-（三氟甲基亚磺酰胺基）乙基）噻唑-5-基）苯基）苯甲酰胺
[4500] 向在二氯甲烷(2.8mL)中的实施例520化合物(70mg,0.199mmol)的溶液中加入三乙胺(0.069mL,0.498mmol)，随后加入2-氯苯酰氯(0.030mL,0.239mmol)，并在室温下搅拌达24h。蒸发掉溶剂，得到残余物，将其在乙酸乙酯:石油醚中结晶，且过滤，得到标题化1
合物。产量：74mg(76%);H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.66(s,1H),8.07(s,1H),7.81-7.78(d,2H),7.71-7.68(m,1H),7.67-7.57(m,4H),7.55-7.46(m,2H),4.30-4.25(t,2H),3.42-3.
38(t,2H);MS:m/z490(M+1)。
合物。产量：74mg(76%);H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.66(s,1H),8.07(s,1H),7.81-7.78(d,2H),7.71-7.68(m,1H),7.67-7.57(m,4H),7.55-7.46(m,2H),4.30-4.25(t,2H),3.42-3.
38(t,2H);MS:m/z490(M+1)。
[4501] 实施例530：
[4502] N-（4-（2-（2-（三氟甲基亚磺酰胺基）乙基）噻唑-5-基）苯基）环己烷甲酰胺[4503] 实施例530化合物的制备与实施例529化合物类似，通过使实施例520化合物与1
环己烷羰基氯化物反应而制得。产量：27%;H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.97(s,1H),8.12(s,1H),7.70-7.58(dd,4H),6.98-6.89(m,1H),4.30-4.25(t,2H),3.40-3.36(t,2H)3.44-3.4
0(m,1H),2.33(t,1H),1.88-1.62(m,5H),1.48-1.15(m,4H);MS:m/z462(M+1)。
环己烷羰基氯化物反应而制得。产量：27%;H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.97(s,1H),8.12(s,1H),7.70-7.58(dd,4H),6.98-6.89(m,1H),4.30-4.25(t,2H),3.40-3.36(t,2H)3.44-3.4
0(m,1H),2.33(t,1H),1.88-1.62(m,5H),1.48-1.15(m,4H);MS:m/z462(M+1)。
[4504] 实施例531：
[4505] 4-（三氟甲基）-N-（4-（2-（2-（三氟甲基亚磺酰胺基）乙基）噻唑-5-基）苯基）苯甲酰胺
[4506] 实施例531化合物的制备与实施例529化合物类似，通过使实施例520化合物与1
4-三氟甲基苯酰氯反应而制得。产量：42%;H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.61(s,1H),9.67(bs,1H),8.17-8.15(d,2H),8.09(s,1H),7.98-7.86(m,4H),7.67-7.61(m,2H),3.57-3.55(t,2H),3.25-3.22(t,2H);MS:m/z524(M+1)。
4-三氟甲基苯酰氯反应而制得。产量：42%;H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.61(s,1H),9.67(bs,1H),8.17-8.15(d,2H),8.09(s,1H),7.98-7.86(m,4H),7.67-7.61(m,2H),3.57-3.55(t,2H),3.25-3.22(t,2H);MS:m/z524(M+1)。
[4507] 实施例532：
[4508] N-（4-（2-（2-（三氟甲基亚磺酰胺基）乙基）噻唑-5-基）苯基）苯甲酰胺[4509] 实施例532化合物的制备与实施例529化合物类似，通过使实施例520化合物与1
苯酰氯反应而制得。产量：28%;H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.39(s,1H),8.02(s,1H),7.98-7.95(d,2H),7.88-7.85(d,2H),7.77-7.74(d,2H),7.69-7.54(m,4H),4.41-4.32(t,2H),3.44-3.39(t,2H);MS:m/z456.1(M+1)。
苯酰氯反应而制得。产量：28%;H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.39(s,1H),8.02(s,1H),7.98-7.95(d,2H),7.88-7.85(d,2H),7.77-7.74(d,2H),7.69-7.54(m,4H),4.41-4.32(t,2H),3.44-3.39(t,2H);MS:m/z456.1(M+1)。
[4510] 实施例533：
[4511] 2-苯基-5-（三氟甲基）-N-（4-（2-（2-（三氟甲基亚磺酰胺基）乙基）噻唑-5-基）苯基）恶唑-4-甲酰胺
[4512] 实施例533化合物的制备与实施例529化合物类似，通过使实施例520化合物与1
2-苯基-5-（三氟甲基）恶唑-4-羰基氯化物反应而制得。产量：59%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.73(s,1H),9.68(bs,1H),8.18-8.15(m,2H),8.12(s,1H),7.94-7.91(d,2H),7.6
9-7.66(m,5H),3.60-3.56(t,2H),3.25-3.21(t,2H);MS:m/z591(M+1)。
2-苯基-5-（三氟甲基）恶唑-4-羰基氯化物反应而制得。产量：59%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.73(s,1H),9.68(bs,1H),8.18-8.15(m,2H),8.12(s,1H),7.94-7.91(d,2H),7.6
9-7.66(m,5H),3.60-3.56(t,2H),3.25-3.21(t,2H);MS:m/z591(M+1)。
[4513] 实施例534：
[4514] 1,1,1-三氟-N-（2-（5-（4-（3-（2-氟苯基）硫脲基）苯基）噻唑-2-基）乙基）甲磺酰胺
[4515] 实施例534化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例520化合物与1
2-氟-1-异硫氰酸酯苯反应而制得。产量：84%;H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.10(s,1H),9.67(bs,1H),9.57(s,1H),8.09(s,1H),7.64-7.57(m,5H),7.29-7.25(m,2H),7.22-7.16(m,
1H),3.59-3.55(t,2H),3.24-3.20(t,2H);MS:m/z505.1(M+1)。
2-氟-1-异硫氰酸酯苯反应而制得。产量：84%;H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.10(s,1H),9.67(bs,1H),9.57(s,1H),8.09(s,1H),7.64-7.57(m,5H),7.29-7.25(m,2H),7.22-7.16(m,
1H),3.59-3.55(t,2H),3.24-3.20(t,2H);MS:m/z505.1(M+1)。
[4516] 实施例535：
[4517] 1,1,1-三氟-N-（2-（5-（4-（3-（2-氟苯基）胍基）苯基）噻唑-2-基）乙基）甲磺酰胺
[4518] 向在7N甲醇氨(4.25mL,29.7mmol)中的实施例534化合物(150mg,0.297mmol)的溶液中加入氧化汞黄(161mg,0.743mmol)，且在室温下搅拌反应混合物约2h。在反应完之后，除去溶剂，且加入氯仿。残余物通过 而被过滤掉，使滤液浓缩，并使用急骤层1
析法（硅胶，在氯仿中的60%乙酸乙酯）将其净化，得到标题化合物。产量：85mg(57%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.01(bs,2H),7.97(s,1H),7.54-7.48(m,5H),7.19-7.00(m,3H),5.78(bs,2H),3.61-3.55(t,2H),3.21-3.17(t,2H);MS:m/z488.1(M+1)。
析法（硅胶，在氯仿中的60%乙酸乙酯）将其净化，得到标题化合物。产量：85mg(57%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.01(bs,2H),7.97(s,1H),7.54-7.48(m,5H),7.19-7.00(m,3H),5.78(bs,2H),3.61-3.55(t,2H),3.21-3.17(t,2H);MS:m/z488.1(M+1)。
[4519] 实施例536：
[4520] 1,1,1-三氟-N-（2-（5-（4-（3-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）-2-甲基胍基）苯基）噻唑-2-基）乙基）甲磺酰胺
[4521] 实施例536化合物的制备与实施例535化合物类似，通过使实施例534化合物与1
甲胺反应而制得。产量：67%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.62(bs,1H),9.30(bs,1H),7.9
6(s,1H),7.51-7.48(d,2H),7.23-7.20(d,2H),7.15-6.98(m,4H),6.63(bs,1H),3.48-3.44(t,2H),3.15-3.10(t,2H),2.78(s,3H);MS:m/z502.1(M+1)。
甲胺反应而制得。产量：67%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.62(bs,1H),9.30(bs,1H),7.9
6(s,1H),7.51-7.48(d,2H),7.23-7.20(d,2H),7.15-6.98(m,4H),6.63(bs,1H),3.48-3.44(t,2H),3.15-3.10(t,2H),2.78(s,3H);MS:m/z502.1(M+1)。
[4522] 实施例537：
[4523] N-（2-（5-（4-（2-氰基-3-（2-氟苯基）胍基）苯基）噻唑-2-基）乙基）-1,1,1-三氟甲磺酰胺
[4524] 实施例536化合物的制备与实施例535化合物类似，通过使实施例534化合物与1
青氨反应而制得。产量：75%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.66(bs,1H),9.58(s,1H),9.43(s,1H),8.08(s,1H),7.63-7.61(d,2H),7.38-7.35(d,2H),7.33-7.25(m,3H),7.23-7.17(m,
1H),3.57-3.55(t,2H),3.24-3.20(t,2H);MS:m/z513.1(M+1)。
青氨反应而制得。产量：75%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.66(bs,1H),9.58(s,1H),9.43(s,1H),8.08(s,1H),7.63-7.61(d,2H),7.38-7.35(d,2H),7.33-7.25(m,3H),7.23-7.17(m,
1H),3.57-3.55(t,2H),3.24-3.20(t,2H);MS:m/z513.1(M+1)。
[4525] 实施例538：
[4526] （2-（（2-（4-硝苯基）-2-氧乙基）氨基）-2-氧乙基）氨基甲酸叔丁酯[4527] 实施例538化合物的制备与实施例516化合物类似，通过使实施例2化合物与1
2-（叔丁氧基羰基氨基）乙酸反应而制得。产量：79%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.36-8.
32(d,2H),8.22-8.19(m,3H),7.09-7.05(t,1H),4.69-4.67(d,2H),3.63-3.61(m,2H),1.38(s,9H);MS:m/z338.3(M+1)。
2-（叔丁氧基羰基氨基）乙酸反应而制得。产量：79%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.36-8.
32(d,2H),8.22-8.19(m,3H),7.09-7.05(t,1H),4.69-4.67(d,2H),3.63-3.61(m,2H),1.38(s,9H);MS:m/z338.3(M+1)。
[4528] 实施例539：
[4529] （（5-（4-硝苯基）噻唑-2-基）甲基）氨基甲酸叔丁酯
[4530] 实施例539化合物的制备与实施例517化合物类似，通过使实施例538化合物1
与Lawesson试剂反应而制得。产量：61%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.36(s,1H),8.31-8.25(d,2H),7.95-7.89(d,2H),7.87-7.85(t,1H),4.43-4.41(d,2H),1.42(s,9H);MS:m/z336.1(M+1)。
与Lawesson试剂反应而制得。产量：61%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.36(s,1H),8.31-8.25(d,2H),7.95-7.89(d,2H),7.87-7.85(t,1H),4.43-4.41(d,2H),1.42(s,9H);MS:m/z336.1(M+1)。
[4531] 实施例540：
[4532] （5-（4-硝苯基）噻唑-2-基）甲胺盐酸盐
[4533] 实施例540化合物的制备与实施例518化合物类似，通过使实施例539化合物与1
HCl反应而制得。产量：77%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.33(s,1H),8.27-8.24(d,2H),7.
94-7.91(d,2H),4.02(d,2H),2.42(bs,2H);MS:m/z236.1(M+1)。
HCl反应而制得。产量：77%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.33(s,1H),8.27-8.24(d,2H),7.
94-7.91(d,2H),4.02(d,2H),2.42(bs,2H);MS:m/z236.1(M+1)。
[4534] 实施例541：
[4535] 1,1,1-三氟-N-（（5-（4-硝苯基）噻唑-2-基）甲基）甲磺酰胺
[4536] 实施例541化合物的制备与实施例519化合物类似，通过使实施例540化合物与1
三氟甲磺酸酐反应而制得。产量：21%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.45(bs,1H),8.39(s,1H),8.34-8.31(d,2H),7.92-7.89(d,2H),4.42-4.40(d,2H);MS:m/z368.1(M+1)。
三氟甲磺酸酐反应而制得。产量：21%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.45(bs,1H),8.39(s,1H),8.34-8.31(d,2H),7.92-7.89(d,2H),4.42-4.40(d,2H);MS:m/z368.1(M+1)。
[4537] 实施例542：
[4538] N-（（5-（4-氨苯基）噻唑-2-基）甲基）-1,1,1-三氟甲磺酰胺
[4539] 实施例542化合物的制备与实施例378化合物类似，通过还原实施例541化合物1
而制得。产量：51%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.16(bs,1H),7.86(s,1H),7.33-7.30(d,
2H),6.61-6.58(d,2H),5.61(bs,2H),4.63(d,2H);MS:m/z338(M+1)。
而制得。产量：51%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.16(bs,1H),7.86(s,1H),7.33-7.30(d,
2H),6.61-6.58(d,2H),5.61(bs,2H),4.63(d,2H);MS:m/z338(M+1)。
[4540] 实施例543：
[4541] N-（（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）甲基）-1,1,1-三氟甲磺酰胺
[4542] 实施例543化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例542化合物与1
2-氯-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：80%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.49(bs,1H),9.60(s,1H),8.35(s,1H),8.18-8.15(dd,1H),8.08(s,1H),7.64-7.53(dd,4H),7.48-7.46(dd,1H),7.34-7.29(m,1H),7.07-7.02(m,1H),4.75(s,2H);MS:m/z491(M+1)。
2-氯-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：80%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.49(bs,1H),9.60(s,1H),8.35(s,1H),8.18-8.15(dd,1H),8.08(s,1H),7.64-7.53(dd,4H),7.48-7.46(dd,1H),7.34-7.29(m,1H),7.07-7.02(m,1H),4.75(s,2H);MS:m/z491(M+1)。
[4543] 实施例544：
[4544] 1,1,1-三氟-N-（（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）甲基）甲磺酰胺
[4545] 实施例543化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例542化合物与1
2-氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：64%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.48(bs,1H),9.26(s,1H),8.59(s,1H),8.17-8.12(m,1H),8.08(s,1H),7.63-7.52(dd,4H),7.28-7.21(m,
1H),7.18-7.13(m,1H),7.05-7.01(m,1H),4.75(s,2H);MS:m/z475(M+1)。
2-氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：64%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.48(bs,1H),9.26(s,1H),8.59(s,1H),8.17-8.12(m,1H),8.08(s,1H),7.63-7.52(dd,4H),7.28-7.21(m,
1H),7.18-7.13(m,1H),7.05-7.01(m,1H),4.75(s,2H);MS:m/z475(M+1)。
[4546] 实施例545：
[4547] N-（（5-（4-（3-（3,5-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）甲基）-1,1,1-三氟甲磺酰胺
[4548] 实施例545化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例542化合物与1
3,5-二氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：70%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.49(bs,1H),9.14(s,1H),9.06(s,1H),8.08(s,1H),7.63-7.52(dd,4H),7.21-7.19(m,2H),6.84-6.7
8(m,1H),4.75(s,2H);MS:m/z493(M+1)。
3,5-二氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：70%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.49(bs,1H),9.14(s,1H),9.06(s,1H),8.08(s,1H),7.63-7.52(dd,4H),7.21-7.19(m,2H),6.84-6.7
8(m,1H),4.75(s,2H);MS:m/z493(M+1)。
[4549] 实施例546：
[4550] 1,1,1-三氟-N-（（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）甲基）甲磺酰胺
[4551] 实施例546化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例542化合物与1
2,4,5-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：72%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.49(bs,1H),9.27(s,1H),8.76(s,1H),8.24-8.15(m,1H),8.09(s,1H),7.69-7.67(m,1H),7.63-7.
61(d,2H),7.54-7.51(m,2H),4.69(s,2H);MS:m/z511(M+1)。
2,4,5-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：72%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.49(bs,1H),9.27(s,1H),8.76(s,1H),8.24-8.15(m,1H),8.09(s,1H),7.69-7.67(m,1H),7.63-7.
61(d,2H),7.54-7.51(m,2H),4.69(s,2H);MS:m/z511(M+1)。
[4552] 实施例547：
[4553] 1,1,1-三氟-N-（（5-（4-（3-（2,4,6-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）甲基）甲磺酰胺
[4554] 实施例547化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例542化合物与1
2,4,6-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：93%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.49(bs,1H),9.19(s,1H),8.32(s,1H),8.07(s,1H),7.61-7.51(dd,4H),7.31-7.23(m,2H),4.75(s,2H);MS:m/z511(M+1)。
2,4,6-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：93%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.49(bs,1H),9.19(s,1H),8.32(s,1H),8.07(s,1H),7.61-7.51(dd,4H),7.31-7.23(m,2H),4.75(s,2H);MS:m/z511(M+1)。
[4555] 实施例548：
[4556] N-（（5-（4-（3-环己基脲基）苯基）噻唑-2-基）甲基）-1,1,1-三氟甲磺酰胺[4557] 实施例548化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例542化合物与环1
己基异氰酸酯反应而制得。产量：36%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.47(bs,1H),8.50(s,
1H),8.03(s,1H),7.54-7.43(dd,4H),6.14-6.11(m,1H),4.67(s,2H),3.46(m,1H),1.79(m,
2H),1.64(m,2H),1.52(m,1H),1.33-1.15(m,5H);MS:m/z463.1(M+1)。
己基异氰酸酯反应而制得。产量：36%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.47(bs,1H),8.50(s,
1H),8.03(s,1H),7.54-7.43(dd,4H),6.14-6.11(m,1H),4.67(s,2H),3.46(m,1H),1.79(m,
2H),1.64(m,2H),1.52(m,1H),1.33-1.15(m,5H);MS:m/z463.1(M+1)。
[4558] 实施例549：
[4559] 1,1,1-三氟-N-（（5-（4-（3-（4-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）甲基）甲磺酰胺
[4560] 实施例549化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例542化合物与1
1-异氰酸基-4-三氟甲基苯反应而制得。产量：59%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.49(bs,1H),9.15(s,1H),9.01(s,1H),8.08(s,1H),7.69-7.63(m,4H),7.60-7.53(m,4H),4.75(s,
2H);MS:m/z525(M+1)。
1-异氰酸基-4-三氟甲基苯反应而制得。产量：59%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.49(bs,1H),9.15(s,1H),9.01(s,1H),8.08(s,1H),7.69-7.63(m,4H),7.60-7.53(m,4H),4.75(s,
2H);MS:m/z525(M+1)。
[4561] 实施例550：
[4562] 1,1,1-三氟-N-（（5-（4-（3-苯基脲基）苯基）噻唑-2-基）甲基）甲磺酰胺[4563] 实施例550化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例542化合物与异1
氰酸基苯反应而制得。产量：76%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.48(bs,1H),8.87(s,1H),
8.71(s,1H),8.07(s,1H),7.61-7.52(m,4H),7.47-7.42(d,2H),7.31-7.26(m,2H),7.00-6.
95(m,1H),4.69(s,2H);MS:m/z457(M+1)。
氰酸基苯反应而制得。产量：76%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.48(bs,1H),8.87(s,1H),
8.71(s,1H),8.07(s,1H),7.61-7.52(m,4H),7.47-7.42(d,2H),7.31-7.26(m,2H),7.00-6.
95(m,1H),4.69(s,2H);MS:m/z457(M+1)。
[4564] 实施例551：
[4565] 2-氯-N-（4-（2-（（三氟甲基亚磺酰胺基）甲基）噻唑-5-基）苯基）苯甲酰胺[4566] 实施例551化合物的制备与实施例529化合物类似，通过使实施例542化合物与1
2-氯苯酰氯反应而制得。产量：85%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.68(s,1H),8.15(s,1H),7.81-7.78(d,2H),7.66-7.63(d,2H),7.61-7.57(m,4H),7.55-7.46(m,1H),5.40(s,2H);MS:m/z476(M+1)。
2-氯苯酰氯反应而制得。产量：85%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.68(s,1H),8.15(s,1H),7.81-7.78(d,2H),7.66-7.63(d,2H),7.61-7.57(m,4H),7.55-7.46(m,1H),5.40(s,2H);MS:m/z476(M+1)。
[4567] 实施例552：
[4568] 4-（三氟甲基）-N-（4-（2-（（三氟甲基亚磺酰胺基）甲基）噻唑-5-基）苯基）苯甲酰胺
[4569] 实施例552化合物的制备与实施例529化合物类似，通过使实施例542化合物与1
4-三氟甲基苯酰氯反应而制得。产量：59%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.62(s,1H),10.50(bs,1H),8.18-8.14(m,3H),7.95-7.87(dd,4H),7.71-7.69(d,2H),4.70(s,2H);MS:m/z510(M+1)。
4-三氟甲基苯酰氯反应而制得。产量：59%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.62(s,1H),10.50(bs,1H),8.18-8.14(m,3H),7.95-7.87(dd,4H),7.71-7.69(d,2H),4.70(s,2H);MS:m/z510(M+1)。
[4570] 实施例553：
[4571] N-（4-（2-（（三氟甲基亚磺酰胺基）甲基）噻唑-5-基）苯基）苯磺酰胺[4572] 向在二氯甲烷(2.8mL)中的实施例542化合物(70mg,0.208mmol)的溶液中加入三乙胺(0.072mL,0.519mmol)，随后加入苯磺酰氯(0.029mL,0.228mmol)，并在室温下搅拌达24h。蒸发掉溶剂，得到残余物，将其在乙酸乙酯:石油醚中结晶，且过滤，得到标题化合1
物。产量：50mg(50%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.53(s,1H),10.47(bs,1H),8.04(s,1H),7.80-7.74(d,2H),7.65-7.53(m,5H),7.17-7.14(d,2H),4.67(s,2H);MS:m/z476(M-1)。
物。产量：50mg(50%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.53(s,1H),10.47(bs,1H),8.04(s,1H),7.80-7.74(d,2H),7.65-7.53(m,5H),7.17-7.14(d,2H),4.67(s,2H);MS:m/z476(M-1)。
[4573] 实施例554：
[4574] 4-（三氟甲基）-N-（4-（2-（（三氟甲基亚磺酰胺基）甲基）噻唑-5-基）苯基）苯磺酰胺
[4575] 实施例554化合物的制备与实施例553化合物类似，通过使实施例542化合物与1
4-三氟甲基苯磺酰氯反应而制得。产量：46%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.75(s,1H),10.48(bs,1H),8.06(s,1H),7.98(m,4H),7.59-7.56(d,2H),7.18-7.15(d,2H),4.67(s,2H);MS:m/z546(M+1)。
4-三氟甲基苯磺酰氯反应而制得。产量：46%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.75(s,1H),10.48(bs,1H),8.06(s,1H),7.98(m,4H),7.59-7.56(d,2H),7.18-7.15(d,2H),4.67(s,2H);MS:m/z546(M+1)。
[4576] 实施例555：
[4577] N-（4-（2-（（三氟甲基亚磺酰胺基）甲基）噻唑-5-基）苯基）环己烷磺酰胺[4578] 实施例555化合物的制备与实施例553化合物类似，通过使实施例542化合物1
与环己烷磺酰氯反应而制得。产量：30%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.49(bs,1H),9.98(s,1H),8.08(s,1H),7.63-7.60(d,2H),7.29-7.26(d,2H),4.69(s,2H),3.03(t,1H),2.03-2.00(m,2H),1.69-1.79(m,2H),1.59(m,1H),1.43-1.29(m,2H),1.23-1.15(m,3H);MS:m/z484(M+1)。
与环己烷磺酰氯反应而制得。产量：30%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.49(bs,1H),9.98(s,1H),8.08(s,1H),7.63-7.60(d,2H),7.29-7.26(d,2H),4.69(s,2H),3.03(t,1H),2.03-2.00(m,2H),1.69-1.79(m,2H),1.59(m,1H),1.43-1.29(m,2H),1.23-1.15(m,3H);MS:m/z484(M+1)。
[4579] 实施例556：
[4580] 2,4-二氟-N-（4-（2-（（三氟甲基亚磺酰胺基）甲基）噻唑-5-基）苯基）苯磺酰胺
[4581] 实施例556化合物的制备与实施例553化合物类似，通过使实施例542化合物与1
2,4-二氟苯磺酰氯反应而制得。产量：60%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.90(s,1H),10.4
8(bs,1H),8.05(s,1H),7.98-7.90(m,1H),7.58-7.55(d,2H),7.52-7.51(m,1H),7.31-7.25(m,1H),7.18-7.15(d,2H),4.67(s,2H);MS:m/z514(M+1)。
2,4-二氟苯磺酰氯反应而制得。产量：60%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.90(s,1H),10.4
8(bs,1H),8.05(s,1H),7.98-7.90(m,1H),7.58-7.55(d,2H),7.52-7.51(m,1H),7.31-7.25(m,1H),7.18-7.15(d,2H),4.67(s,2H);MS:m/z514(M+1)。
[4582] 实施例557：
[4583] （2-甲基-1-（（2-（4-硝苯基）-2-氧乙基）氨基）-1-氧代丙-2-基）氨基甲酸叔丁酯
[4584] 实施例557化合物的制备与实施例516化合物类似，通过使实施例2化合物与1
2-（叔丁氧基羰基氨基）-2-甲基丙酸反应而制得。产量：72%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ
8.35-8.32(d,2H),8.20-8.17(m,3H),7.96-7.93(t,1H),6.95(bs,1H),4.58-4.56(d,2H),3.63-3.61(m,2H),1.36(s,9H),1.30(s,6H);MS:m/z364.2(M-1)。
2-（叔丁氧基羰基氨基）-2-甲基丙酸反应而制得。产量：72%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ
8.35-8.32(d,2H),8.20-8.17(m,3H),7.96-7.93(t,1H),6.95(bs,1H),4.58-4.56(d,2H),3.63-3.61(m,2H),1.36(s,9H),1.30(s,6H);MS:m/z364.2(M-1)。
[4585] 实施例558：
[4586] （2-（5-（4-硝苯基）噻唑-2-基）丙-2-基）氨基甲酸叔丁酯
[4587] 实施例558化合物的制备与实施例517化合物类似，通过使实施例557化合物与1
Lawesson试剂反应而制得。产量：61%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.28(s,1H),8.27-8.25(d,2H),7.92-7.89(d,2H),7.72(t,1H),1.60(s,6H),1.36(s,9H);MS:m/z364.1(M+1)。
Lawesson试剂反应而制得。产量：61%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.28(s,1H),8.27-8.25(d,2H),7.92-7.89(d,2H),7.72(t,1H),1.60(s,6H),1.36(s,9H);MS:m/z364.1(M+1)。
[4588] 实施例559：
[4589] 2-（5-（4-硝苯基）噻唑-2-基）丙-2-胺盐酸盐
[4590] 实施例559化合物的制备与实施例518化合物类似，通过使实施例558化合物与HCl反应而制得。产量：77%;
[4591] 1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.30(s,1H),8.27-8.24(d,2H),7.93-7.90(d,2H),2.44(bs,2H),1.47(s,6H);MS:m/z262.1(M-1)。
[4592] 实施例560：
[4593] 1,1,1-三氟-N-（2-（5-（4-硝苯基）噻唑-2-基）丙-2-基）甲磺酰胺
[4594] 实施例560化合物的制备与实施例519化合物类似，通过使实施例559化合物与1
三氟甲磺酸酐反应而制得。产量：89%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.26(s,1H),8.41(s,1H),8.30-8.27(d,2H),7.99-7.96(d,2H),3.47(s,6H);MS:m/z396(M+1)。
三氟甲磺酸酐反应而制得。产量：89%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.26(s,1H),8.41(s,1H),8.30-8.27(d,2H),7.99-7.96(d,2H),3.47(s,6H);MS:m/z396(M+1)。
[4595] 实施例561：
[4596] N-（2-（5-（4-氨苯基）噻唑-2-基）丙-2-基）-1,1,1-三氟甲磺酰胺
[4597] 实施例561化合物的制备与实施例378化合物类似，通过还原实施例560化合物1
而制得。产量：61%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.05(bs,1H),7.80(s,1H),7.31-7.29(d,
2H),6.61-6.58(d,2H),5.49(bs,2H),1.73(s,6H);MS:m/z366(M+1)。
而制得。产量：61%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.05(bs,1H),7.80(s,1H),7.31-7.29(d,
2H),6.61-6.58(d,2H),5.49(bs,2H),1.73(s,6H);MS:m/z366(M+1)。
[4598] 实施例562：
[4599] N-（2-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丙-2-基）-1,1,1-三氟甲磺酰胺
[4600] 实施例562化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例561化合物与1
2-氯-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：65%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.15(s,1H),9.
60(s,1H),8.35(s,1H),8.18-8.15(dd,1H),8.03(s,1H),7.63-7.53(dd,4H),7.48-7.45(dd,1H),7.34-7.29(m,1H),7.07-7.02(m,1H),1.76(s,6H);MS:m/z519.1(M+1)。
2-氯-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：65%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.15(s,1H),9.
60(s,1H),8.35(s,1H),8.18-8.15(dd,1H),8.03(s,1H),7.63-7.53(dd,4H),7.48-7.45(dd,1H),7.34-7.29(m,1H),7.07-7.02(m,1H),1.76(s,6H);MS:m/z519.1(M+1)。
[4601] 实施例563：
[4602] 1,1,1-三氟-N-（2-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丙-2-基）甲磺酰胺
[4603] 实施例563化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例561化合物与1
2-氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：75%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.14(s,1H),9.
26(s,1H),8.59(s,1H),8.18-8.12(dd,1H),8.02(s,1H),7.62-7.52(dd,4H),7.28-7.22(m,
1H),7.18-7.13(m,1H),7.06-7.01(m,1H),1.75(s,6H);MS:m/z503.1(M+1)。
2-氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：75%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.14(s,1H),9.
26(s,1H),8.59(s,1H),8.18-8.12(dd,1H),8.02(s,1H),7.62-7.52(dd,4H),7.28-7.22(m,
1H),7.18-7.13(m,1H),7.06-7.01(m,1H),1.75(s,6H);MS:m/z503.1(M+1)。
[4604] 实施例564：
[4605] N-（2-（5-（4-（3-（3,5-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丙-2-基）-1,1,1-三氟甲磺酰胺
[4606] 实施例564化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例561化合物与1
3,5-二氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：83%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.15(s,1H),9.14(s,1H),9.05(s,1H),8.02(s,1H),7.62-7.52(dd,4H),7.21-7.18(m,2H),6.84-6.81(m,1H),1.75(s,6H);MS:m/z521.1(M+1)。
3,5-二氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：83%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.15(s,1H),9.14(s,1H),9.05(s,1H),8.02(s,1H),7.62-7.52(dd,4H),7.21-7.18(m,2H),6.84-6.81(m,1H),1.75(s,6H);MS:m/z521.1(M+1)。
[4607] 实施例565：
[4608] 1,1,1-三氟-N-（2-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丙-2-基）甲磺酰胺
[4609] 实施例565化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例561化合物与1
2,4,5-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：75%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.15(s,
1H),9.27(s,1H),8.76(s,1H),8.22-8.18(m,1H),8.03(s,1H),7.67-7.59(m,3H),7.54-7.5
1(m,2H),1.75(s,6H);MS:m/z539.1(M+1)。
2,4,5-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：75%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.15(s,
1H),9.27(s,1H),8.76(s,1H),8.22-8.18(m,1H),8.03(s,1H),7.67-7.59(m,3H),7.54-7.5
1(m,2H),1.75(s,6H);MS:m/z539.1(M+1)。
[4610] 实施例566：
[4611] 1,1,1-三氟-N-（2-（5-（4-（3-（2,4,6-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丙-2-基）甲磺酰胺
[4612] 实施例566化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例561化合物与1
2,4,6-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：72%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.14(s,
1H),9.19(s,1H),8.08(s,1H),8.01(s,1H),7.60-7.51(dd,4H),7.31-7.25(m,2H),1.75(s,
6H);MS:m/z539.1(M+1)。
2,4,6-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：72%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.14(s,
1H),9.19(s,1H),8.08(s,1H),8.01(s,1H),7.60-7.51(dd,4H),7.31-7.25(m,2H),1.75(s,
6H);MS:m/z539.1(M+1)。
[4613] 实施例567：
[4614] N-（2-（5-（4-（3-环己基脲基）苯基）噻唑-2-基）丙-2-基）-1,1,1-三氟甲磺酰胺
[4615] 实施例567化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例561化合物与环1
己基异氰酸酯反应而制得。产量：69%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.13(s,1H),8.50(s,1H),7.97(s,1H),7.53-7.50(d,2H),7.46-7.43(d,2H),6.14-6.11(d,1H),3.46-3.42(m,1H),1.82-1.60(m,10H),1.59-1.49(m,1H),1.36-1.15(m,5H);MS:m/z491.1(M+1)。
己基异氰酸酯反应而制得。产量：69%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.13(s,1H),8.50(s,1H),7.97(s,1H),7.53-7.50(d,2H),7.46-7.43(d,2H),6.14-6.11(d,1H),3.46-3.42(m,1H),1.82-1.60(m,10H),1.59-1.49(m,1H),1.36-1.15(m,5H);MS:m/z491.1(M+1)。
[4616] 实施例568：
[4617] N-（4-（2-（2-（三氟甲基亚磺酰胺基）丙-2-基）噻唑-5-基）苯基）苯磺酰胺[4618] 实施例568化合物的制备与实施例553化合物类似，通过使实施例561化合物与1
苯磺酰氯反应而制得。产量：74%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.51(s,1H),10.13(s,1H),
7.98(s,1H),7.80-7.77(d,2H),7.62-7.60(m,2H),7.58-7.52(m,3H),7.17-7.14(d,2H),1.
72(s,6H);MS:m/z506.1(M+1)。
苯磺酰氯反应而制得。产量：74%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.51(s,1H),10.13(s,1H),
7.98(s,1H),7.80-7.77(d,2H),7.62-7.60(m,2H),7.58-7.52(m,3H),7.17-7.14(d,2H),1.
72(s,6H);MS:m/z506.1(M+1)。
[4619] 实施例569：
[4620] （2-（5-（4-氨苯基）噻唑-2-基）乙基）氨基甲酸叔丁酯
[4621] 实施例569化合物的制备与实施例378化合物类似，通过还原实施例517化合1
物而 制得。 产量：70%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.57(s,1H),7.26-7.24(d,2H),6.9
8(t,1H),6.59-6.56(d,2H),5.38(bs,2H),3.32(m,2H),3.02(m,2H),1.37(s,9H);MS:m/z320.1(M+1)。
物而 制得。 产量：70%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.57(s,1H),7.26-7.24(d,2H),6.9
8(t,1H),6.59-6.56(d,2H),5.38(bs,2H),3.32(m,2H),3.02(m,2H),1.37(s,9H);MS:m/z320.1(M+1)。
[4622] 实施例570：
[4623] （2-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）乙基）氨基甲酸叔丁酯[4624] 实施例570化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例569化合物与1
2-氯-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：80%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.58(s,1H),8.3
5(s,1H),8.18-8.15(dd,1H),7.98(s,1H),7.58-7.51(dd,4H),7.34-7.28(dd,1H),7.07-7.
01(m,2H),3.31-3.27(m,2H),3.09-3.05(m,2H),1.37(s,9H);MS:m/z505(M+1)。
2-氯-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：80%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.58(s,1H),8.3
5(s,1H),8.18-8.15(dd,1H),7.98(s,1H),7.58-7.51(dd,4H),7.34-7.28(dd,1H),7.07-7.
01(m,2H),3.31-3.27(m,2H),3.09-3.05(m,2H),1.37(s,9H);MS:m/z505(M+1)。
[4625] 实施例571：
[4626] （2-（5-（4-（3-（3,5-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）乙基）氨基甲酸叔丁酯
[4627] 实施例571化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例569化合物与1
3,5-二氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：81%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.13(s,1H),9.03(s,1H),7.98(s,1H),7.57-7.50(dd,4H),7.21-7.18(m,2H),7.02(t,1H),6.84-6.77(m,1H),3.31-3.27(m,2H),3.09-3.05(m,2H),1.37(s,9H);MS:m/z475.2(M+1)。
3,5-二氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：81%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.13(s,1H),9.03(s,1H),7.98(s,1H),7.57-7.50(dd,4H),7.21-7.18(m,2H),7.02(t,1H),6.84-6.77(m,1H),3.31-3.27(m,2H),3.09-3.05(m,2H),1.37(s,9H);MS:m/z475.2(M+1)。
[4628] 实施例572：
[4629] （2-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）乙基）氨基甲酸叔丁酯
[4630] 实施例572化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例569化合物与1
2,4,5-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：91%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.24(s,1H),8.76(s,1H),8.24-8.14(m,1H),7.98(s,1H),7.69-7.63(m,1H),7.62-7.49(dd,4H),
7.01(t,1H),6.84-6.77(m,1H),3.29-3.25(m,2H),3.09-3.05(m,2H),1.37(s,9H);MS:m/z493.2(M+1)。
2,4,5-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：91%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.24(s,1H),8.76(s,1H),8.24-8.14(m,1H),7.98(s,1H),7.69-7.63(m,1H),7.62-7.49(dd,4H),
7.01(t,1H),6.84-6.77(m,1H),3.29-3.25(m,2H),3.09-3.05(m,2H),1.37(s,9H);MS:m/z493.2(M+1)。
[4631] 实施例573：
[4632] 1-（4-（2-（2-氨乙基）噻唑-5-基）苯基）-3-（2-氯苯基）尿素盐酸盐[4633] 实施例573化合物的制备与实施例518化合物类似，通过使实施例570化合物与HCl反应而制得。产量：95%;
[4634] 1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.24(s,1H),8.55(s,1H),8.14-8.12(m,1H),8.04(s,1H),7.57(dd,4H),7.46-7.43(m,1H),7.32-7.27(m,1H),7.07-7.00(m,1H),4.60(bs,2H),3.34-3.30(m,2H),3.26-3.22(m,2H);MS:m/z373.1(M+1)。
[4635] 实施例574：
[4636] 1-（4-（2-（2-氨乙基）噻唑-5-基）苯基）-3-（3,5-二氟苯基）尿素盐酸盐[4637] 实施例574化合物的制备与实施例518化合物类似，通过使实施例571化合物与1
HCl反应而制得。产量：89%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.93(s,1H),9.63(s,1H),8.09(bs,1H),8.04(s,1H),7.59-7.50(dd,4H),7.18-7.15(m,2H),6.81-6.74(m,1H),4.44(bs,2H),
3.30-3.26(m,2H),3.25-3.22(m,2H);MS:m/z375.1(M+1)。
HCl反应而制得。产量：89%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.93(s,1H),9.63(s,1H),8.09(bs,1H),8.04(s,1H),7.59-7.50(dd,4H),7.18-7.15(m,2H),6.81-6.74(m,1H),4.44(bs,2H),
3.30-3.26(m,2H),3.25-3.22(m,2H);MS:m/z375.1(M+1)。
[4638] 实施例575：
[4639] 1-（4-（2-（2-氨乙基）噻唑-5-基）苯基）-3-（2,4,5-三氟苯基）尿素盐酸盐[4640] 实施例575化合物的制备与实施例518化合物类似，通过使实施例572化合物与HCl反应而制得。产量：72%;
[4641] 1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.90(s,1H),9.07(s,1H),8.23-8.19(m,1H),8.18-8.11(bs,1H),8.05(s,1H),7.68-7.64(m,1H),7.62-7.52(dd,4H),4.40(bs,2H),3.34-3.30(m,2H),3.26-3.23(m,2H);MS:m/z393.1(M+1)。
[4642] 实施例576：
[4643] 2,2-二甲基-4-（5-（4-硝苯基）噻唑-2-基）丁酸
[4644] 向在甲醇(110mL)和THF(110mL)中的实施例85化合物(11g,32.9mmol)的溶液中加入1N NaOH溶液(164mL,164mmol)，并在室温下搅拌达24h。除去有机溶剂，并将反应混合物倒入到水中，使用稀盐酸水溶液酸化至pH2-3，且使用乙酸乙酯来萃取。使用硫酸钠来干燥合并的有机层，且蒸发至干燥，得到固体，将其在乙酸乙酯-石油醚中结晶，得到标1
题化合物。产量：9.6g(91%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.31(bs,1H),8.34(s,1H),8.28-
8.25(d,2H),7.93-7.90(d,2H),2.99(m,2H),1.96(m,2H),1.18(s,6H);MS:m/z321.1(M+1)。
题化合物。产量：9.6g(91%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.31(bs,1H),8.34(s,1H),8.28-
8.25(d,2H),7.93-7.90(d,2H),2.99(m,2H),1.96(m,2H),1.18(s,6H);MS:m/z321.1(M+1)。
[4645] 实施例577：
[4646] 2,2-二甲基-4-（5-（4-硝苯基）噻唑-2-基）-N-（（三氟甲基）磺酰）丁酰胺[4647] 将实施例576化合物(500mg,1.561mmol)溶解在THF(15mL)中，向其中加入N-甲基吗啉(0.172mL,1.561mmol)，并将混合物冷却到-20℃至-30℃。向该反应混合物中加入氯甲酸异丁酯(0.205mL,1.561mmol)，并在相同温度下再搅拌30min。向上述反应混合物中加入在THF(5mL)中的三氟甲磺酰胺(256mg,1.717mmol)以及2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶[1,2-a]氮杂(261mg,1.717mmol)，并在-20℃至-30℃搅拌10min，且在1小时内将反应混合物逐渐加热到室温。将反应混合物回流达16h。通过加入水而使反应骤冷，并使用乙酸乙酯来萃取。使用硫酸钠来干燥有机层，并在真空下蒸发，得到残余物，且使用闪光柱层析1
法（硅胶，在氯仿中的30%丙酮）将其净化，得到标题化合物。产量：352mg(50%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.31(s,1H),8.27-8.24(d,2H),7.93-7.90(d,2H),2.92(m,2H),1.88(m,
2H),1.06(s,6H);MS:m/z452(M+1)。
法（硅胶，在氯仿中的30%丙酮）将其净化，得到标题化合物。产量：352mg(50%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.31(s,1H),8.27-8.24(d,2H),7.93-7.90(d,2H),2.92(m,2H),1.88(m,
2H),1.06(s,6H);MS:m/z452(M+1)。
[4648] 实施例578：
[4649] 4-（5-（4-氨苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基-N-（（三氟甲基）磺酰）丁酰胺[4650] 实施例578化合物的制备与实施例378化合物类似，通过还原实施例577化合物1
而制得。产量：62%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.69(s,1H),7.26-7..23(d,2H),6.58-6.5
5(d,2H),5.35(bs,2H),2.83(m,2H),1.85(m,2H),1.06(s,6H);MS:m/z422(M+1)。
而制得。产量：62%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.69(s,1H),7.26-7..23(d,2H),6.58-6.5
5(d,2H),5.35(bs,2H),2.83(m,2H),1.85(m,2H),1.06(s,6H);MS:m/z422(M+1)。
[4651] 实施例579：
[4652] 4-（5-（4-（3-（2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基-N-（（三氟甲基）磺酰）丁酰胺
[4653] 实施例579化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例578化合物与1
2-氯-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：48%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.56(s,1H),8.3
4(s,1H),8.18-8.15(d,1H),7.92(s,1H),7.67-7.49(dd,4H),7.47-7.44(m,1H),7.33-7.28(m,1H),7.05-7.00(m,1H),2.85(m,2H),1.85(m,2H),1.18(s,6H);MS:m/z575.1(M+1)。
2-氯-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：48%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.56(s,1H),8.3
4(s,1H),8.18-8.15(d,1H),7.92(s,1H),7.67-7.49(dd,4H),7.47-7.44(m,1H),7.33-7.28(m,1H),7.05-7.00(m,1H),2.85(m,2H),1.85(m,2H),1.18(s,6H);MS:m/z575.1(M+1)。
[4654] 实施例580：
[4655] 4-（5-（4-（3-（2-氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基-N-（（三氟甲基）磺酰）丁酰胺
[4656] 实施例580化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例578化合物与1
2-氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：57%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.22(s,1H),8.5
8(s,1H),8.18-8.12(m,1H),7.92(s,1H),7.56-7.48(dd,4H),7.27-7.21(m,1H),7.17-7.12(m,1H),7.05-6.98(m,1H),2.86(m,2H),1.86(m,2H),1.06(s,6H);MS:m/z559.1(M+1)。
2-氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：57%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.22(s,1H),8.5
8(s,1H),8.18-8.12(m,1H),7.92(s,1H),7.56-7.48(dd,4H),7.27-7.21(m,1H),7.17-7.12(m,1H),7.05-6.98(m,1H),2.86(m,2H),1.86(m,2H),1.06(s,6H);MS:m/z559.1(M+1)。
[4657] 实施例581：
[4658] 4-（5-（4-（3-（3,5-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）-2,2-二甲基-N-（（三氟甲基）磺酰）丁酰胺
[4659] 实施例581化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例578化合物与1
3,5-二氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：64%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.13(s,1H),9.02(s,1H),7.92(s,1H),7.56-7.49(dd,4H),7.21-7.18(m,2H),6.83-6.71(m,1H),2.86(m,2H),1.85(m,2H),1.06(s,6H);MS:m/z577.1(M+1)。
3,5-二氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：64%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.13(s,1H),9.02(s,1H),7.92(s,1H),7.56-7.49(dd,4H),7.21-7.18(m,2H),6.83-6.71(m,1H),2.86(m,2H),1.85(m,2H),1.06(s,6H);MS:m/z577.1(M+1)。
[4660] 实施例582：
[4661] 2,2-二甲基-N-（（三氟甲基）磺酰）-4-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丁酰胺
[4662] 实施例582化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例578化合物与1
2,4,5-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：44%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.24(s,1H),8.76(s,1H),8.24-8.15(m,1H),7.92(s,1H),7.68-7.62(m,1H),7.56-7.48(dd,4H),2.8
6(m,2H),1.86(m,2H),1.06(s,6H);MS:m/z595.1(M+1)。
2,4,5-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：44%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.24(s,1H),8.76(s,1H),8.24-8.15(m,1H),7.92(s,1H),7.68-7.62(m,1H),7.56-7.48(dd,4H),2.8
6(m,2H),1.86(m,2H),1.06(s,6H);MS:m/z595.1(M+1)。
[4663] 实施例583：
[4664] 4-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸[4665] 实施例583化合物的制备与实施例6化合物类似，通过使实施例132化合物与1
2,4,5-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：97%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.23(s,1H),8.75(s,1H),8.24(m,1H),7.96(s,1H),7.69(m,1H),7.57(d,2H),7.51(d,2H),3.61(m,3H),2.97(m,1H),2.41(m,1H),2.12(m,2H),2.02(m,2H),1.57(m,4H);MS:m/z490.1(M+1)。
2,4,5-三氟-1-异氰酸基苯反应而制得。产量：97%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.23(s,1H),8.75(s,1H),8.24(m,1H),7.96(s,1H),7.69(m,1H),7.57(d,2H),7.51(d,2H),3.61(m,3H),2.97(m,1H),2.41(m,1H),2.12(m,2H),2.02(m,2H),1.57(m,4H);MS:m/z490.1(M+1)。
[4666] 实施例584：
[4667] 4-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己烷羧酸[4668] 实施例584化合物的制备与实施例7化合物类似，通过水解实施例583化合物而1
制得。产量：85%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.52(s,1H),8.89(s,1H),8.21(m,1H),7.98(s,1H),7.68(m,1H),7.58(d,2H),7.52(d,2H),2.96(m,1H),2.27(m,1H),2.15(m,2H),2.02(m,2H),1.57(m,4H);MS:m/z476(M+1)。
制得。产量：85%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.52(s,1H),8.89(s,1H),8.21(m,1H),7.98(s,1H),7.68(m,1H),7.58(d,2H),7.52(d,2H),2.96(m,1H),2.27(m,1H),2.15(m,2H),2.02(m,2H),1.57(m,4H);MS:m/z476(M+1)。
[4669] 实施例585：
[4670] 1-（4-（2-（4-（2-羟基丙-2-基）环己基）噻唑-5-基）苯基）-3-（2,4,5-三氟苯基）尿素
[4671] 实施例585化合物的制备与实施例404化合物类似，通过使实施例583化合物与1
溴化甲基镁反应而制得。产量：34%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.21(s,1H),8.73(s,1H),
8.22(m,1H),7.93(s,1H),7.67(m,1H),7.55(d,2H),7.49(d,2H),4.07(s,1H),2.89(m,1H),
2.16(m,2H),1.91(m,2H),1.49(m,2H),1.25(m,3H),1.04(s,6H);MS:m/z490.2(M+1)。
溴化甲基镁反应而制得。产量：34%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.21(s,1H),8.73(s,1H),
8.22(m,1H),7.93(s,1H),7.67(m,1H),7.55(d,2H),7.49(d,2H),4.07(s,1H),2.89(m,1H),
2.16(m,2H),1.91(m,2H),1.49(m,2H),1.25(m,3H),1.04(s,6H);MS:m/z490.2(M+1)。
[4672] 实施例586:
[4673] 2-氯-N-（2-（4-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）丙-2-基）乙酰胺
[4674] 向在乙酸(2mL)中的实施例585化合物(125mg,0.255mmol)的溶液中加入2-氯乙腈(38.6mg,0.511mmol)，且将反应混合物冷却到0℃-5°C。缓慢加入硫酸
(0.027mL,0.511mmol)，同时将该反应混合物保存在低于10℃的温度下。在加入硫酸之后，在室温下搅拌反应混合物约16h。在反应完之后，加入水，且使用乙酸乙酯来萃取析出的固体。使用碳酸氢钠的饱和溶液来清洗有机层，将其浓缩，并在氯甲烷和石油醚中搅拌所得固
1
体，过滤，且干燥，得到标题化合物。产量：125mg(86%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.24(s,1H),8.76(s,1H),8.25(m,1H),7.96(s,1H),7.69(m,2H),7.57(d,2H),7.52(d,2H),4.00(s,2H),2.94(m,1H),2.19(m,2H),2.02(m,1H),1.82(m,2H),1.51(m,2H),1.22(m,2H),1.18(s,6H);MS:m/z565.2(M+1)。
(0.027mL,0.511mmol)，同时将该反应混合物保存在低于10℃的温度下。在加入硫酸之后，在室温下搅拌反应混合物约16h。在反应完之后，加入水，且使用乙酸乙酯来萃取析出的固体。使用碳酸氢钠的饱和溶液来清洗有机层，将其浓缩，并在氯甲烷和石油醚中搅拌所得固
1
体，过滤，且干燥，得到标题化合物。产量：125mg(86%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.24(s,1H),8.76(s,1H),8.25(m,1H),7.96(s,1H),7.69(m,2H),7.57(d,2H),7.52(d,2H),4.00(s,2H),2.94(m,1H),2.19(m,2H),2.02(m,1H),1.82(m,2H),1.51(m,2H),1.22(m,2H),1.18(s,6H);MS:m/z565.2(M+1)。
[4675] 实施例587：
[4676] 1-（4-（2-（4-（2-氨基丙-2-基）环己基）噻唑-5-基）苯基）-3-（2,4,5三氟苯基）尿素
[4677] 将在乙醇(5mL)和乙酸(0.5mL)中的实施例586化合物(125mg,0.221mmol)和硫脲(25.3mg,0.332mmol)的溶液在85℃搅拌达3h。在反应完之后，加入稀释NaOH溶液，以保持pH呈中性，随后加入水。使用乙酸乙酯来萃取所得溶液。使用水和盐水来清洗有机层，1
并使用硫酸钠将其干燥，且浓缩，得到标题化合物。产量：85mg(76%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.31(s,1H),8.83(s,1H),8.23(m,1H),7.94(s,1H),7.68(m,1H),7.57(d,2H),7.52(d,2H),2.91(m,1H),2.19(m,2H),1.91(m,1H),1.52(m,2H),1.19(m,2H),0.98(m,8H);MS:m/z489.2(M+1)。
并使用硫酸钠将其干燥，且浓缩，得到标题化合物。产量：85mg(76%);H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.31(s,1H),8.83(s,1H),8.23(m,1H),7.94(s,1H),7.68(m,1H),7.57(d,2H),7.52(d,2H),2.91(m,1H),2.19(m,2H),1.91(m,1H),1.52(m,2H),1.19(m,2H),0.98(m,8H);MS:m/z489.2(M+1)。
[4678] 实施例588：
[4679] 2-氯-N-（2-（4-（5-（4-（3-（2,4-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）丙-2-基）乙酰胺
[4680] 实施例588化合物的制备与实施例586化合物类似，通过使实施例406化合物与1
2-氯乙腈反应而制得。产量：62%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.32(s,1H),8.69(s,1H),8.
09(m,1H),7.94(s,1H),7.66(s,1H),7.56(m,4H),7.35(m,1H),7.06(m,1H),3.99(s,2H),2.
90(m,1H),2.18(m,2H),1.99(m,1H),1.81(m,2H),1.50(m,2H),1.25(m,2H),1.22(s,6H);MS:m/z547.2(M+1)。
2-氯乙腈反应而制得。产量：62%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.32(s,1H),8.69(s,1H),8.
09(m,1H),7.94(s,1H),7.66(s,1H),7.56(m,4H),7.35(m,1H),7.06(m,1H),3.99(s,2H),2.
90(m,1H),2.18(m,2H),1.99(m,1H),1.81(m,2H),1.50(m,2H),1.25(m,2H),1.22(s,6H);MS:m/z547.2(M+1)。
[4681] 实施例589：
[4682] 1-（4-（2-（4-（2-氨基丙-2-基）环己基）噻唑-5-基）苯基）-3-（2,4-二氟苯基）尿素
[4683] 实施例589化合物的制备与实施例587化合物类似，通过使实施例588化合物与1
硫脲和乙酸反应而制得。产量：65%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.41(s,1H),8.73(s,1H),
8.09(m,1H),7.94(s,1H),7.52(m,4H),7.34(m,1H),7.07(m,1H),2.89(m,1H),2.19(m,2H),
1.91(m,2H),1.48(m,2H),1.24(m,3H),1.05(s,6H);MS:m/z471.2(M+1)。
硫脲和乙酸反应而制得。产量：65%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.41(s,1H),8.73(s,1H),
8.09(m,1H),7.94(s,1H),7.52(m,4H),7.34(m,1H),7.07(m,1H),2.89(m,1H),2.19(m,2H),
1.91(m,2H),1.48(m,2H),1.24(m,3H),1.05(s,6H);MS:m/z471.2(M+1)。
[4684] 实施例590：
[4685] 2-氯-N-（2-甲基-1-（4-（5-（4-（3-（2,4,5-三氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）环己基）丙-2-基）乙酰胺
[4686] 实施例590化合物的制备与实施例586化合物类似，通过使实施例409化合物与1
2-氯乙腈反应而制得。产量：69%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.26(s,1H),8.76(s,1H),8.
21(m,1H),7.94(s,1H),7.72(s,1H),7.69(m,1H),7.57(d,2H),7.51(d,2H),3.96(s,2H),2.
94(m,1H),2.08(m,2H),1.91(m,2H),1.63(d,2H),1.54(m,2H),1.40(m,1H),1.25(s,6H),1.
17(m,2H);MS:m/z579.2(M+1)。
2-氯乙腈反应而制得。产量：69%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.26(s,1H),8.76(s,1H),8.
21(m,1H),7.94(s,1H),7.72(s,1H),7.69(m,1H),7.57(d,2H),7.51(d,2H),3.96(s,2H),2.
94(m,1H),2.08(m,2H),1.91(m,2H),1.63(d,2H),1.54(m,2H),1.40(m,1H),1.25(s,6H),1.
17(m,2H);MS:m/z579.2(M+1)。
[4687] 实施例591：
[4688] 1-（4-（2-（4-（2-氨基-2-甲基丙基）环己基）噻唑-5-基）苯基）-3-（2,4,5-三氟苯基）尿素
[4689] 实施例591化合物的制备与实施例587化合物类似，通过使实施例590化合物1
与硫脲和乙酸反应而制得。产量：57%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.30(s,1H),8.83(s,
1H),8.23(m,1H),7.94(s,1H),7.68(s,1H),7.56(d,2H),7.51(d,2H),2.92(m,1H),2.08(m,2H),1.90(m,2H),1.57(d,2H),1.46(m,1H),1.23(d,2H),1.17(m,2H),1.03(s,6H);MS:m/z503.2(M+1)。
与硫脲和乙酸反应而制得。产量：57%;H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.30(s,1H),8.83(s,
1H),8.23(m,1H),7.94(s,1H),7.68(s,1H),7.56(d,2H),7.51(d,2H),2.92(m,1H),2.08(m,2H),1.90(m,2H),1.57(d,2H),1.46(m,1H),1.23(d,2H),1.17(m,2H),1.03(s,6H);MS:m/z503.2(M+1)。
[4690] 药理数据
[4691] 本发明化合物的效能可通过在本领域中公知的若干药理检测方法来确定，如下文所述。已采用本发明的化合物进行了下文中的例证性药理检测。
[4692] 材料：
[4694] Bradford(Sigma)
[4695] 14C油酰辅酶A（GE医疗集团）
[4696] Cellfectin(Invitrogen)
[4697] 胎牛血清(FBS)，(Hyclone)
[4698] 庚烷(Qualigens)
[4699] 2-丙醇(Qualigens)
[4700] Sf9细胞得自American Type Culture Collection(ATCC)
[4701] sn-1,2-二油酰基甘油(Sigma)
[4702] 蔗糖(Sigma)
[4703] 组织培养材料(Nunc)
[4704] 组织培养介质(Gibco)
[4705] 使用的缩写或术语：
[4706] AESSM：碱性乙醇停止液混合物
[4707] ALT：谷丙转氨酶
[4708] AST：谷草转氨酶
[4709] BSA：牛血清白蛋白
[4711] DAB：DGAT检测缓冲液
[4712] DNA：脱氧核糖核酸
[4713] EDTA：乙二胺四乙酸
[4714] FBS：胎牛血清
[4715] HFD：高脂肪饮食
[4716] hDGAT1：人类二酰基甘油酰基转移酶
[4717] hDGAT1 ORF：人类二酰基甘油酰基转移酶开读框
[4718] IC50：半数抑制浓度
[4719] IVC：独立通风笼
[4720] IU/L：国际单位每升
[4721] KCl：氯化钾
[4722] KH2PO4：磷酸二氢钾
[4723] Kcal/g：千卡每克
[4724] LB：Luria Bertani
[4725] LFD：低脂肪饮食
[4726] mL/kg：毫升每千克
[4727] μg/mL：微克每毫升
[4728] μg：微克
[4729] μm：微米
[4730] Mm：毫摩尔
[4731] nM：纳摩尔
[4732] NPD:：普通丸粒饮食
[4733] ORF：开读框
[4734] p.o：口服
[4735] p.o.,b.i.d：口服，每日两次
[4736] POPOP：1,4-双（5-苯基恶唑-2-基）苯
[4737] PPO：2,5-二苯基恶唑
[4738] S.E.M：标准平均误差
[4739] 单位/mL：单位每毫升
[4740] 实施例592：
[4741] DGAT1检测体外协议
[4742] Sf9培养与处理
[4743] Sf9细胞生长在装有Graces昆虫介质的T25烧瓶中，该介质具有10%的含抗生素（100单位/mL盘尼西林，100μg/mL硫酸链霉素，0.25μg/mL的作为两性霉素B的Amptotericin B）的FBS，且生长在27℃的恒温箱中。
[4744] 病毒备料
[4745] hDGAT1ORF表达克隆（在pDEST带菌者中的RZPDo839C09146）得自德国的德国基因组研究科学中心的RZPD。hDGAT1杆粒DNA得自hDGAT1表达克隆向DH10Bac大肠杆菌感受态细胞的变换。通过使用Cellfectin(invitrogen)试剂而将约1μg的hDGAT1杆粒DNA感染到Sf9细胞内。在感染之后，将Sf9细胞在27℃温育达30min。在感染之后的五小时，使用含有抗生素（100单位/mL盘尼西林，100μg/mL硫酸链霉素，0.25μg/mL作为两性霉素B的Amptotericin B）的生长介质来取代介质，且在27℃温育达72h。在1500xg对含有病毒的上清液进行离心处理达5min，使其流经0.22μm过滤器，接着将其储存在4℃。病毒通过Sf9细胞的再感染而被进一步扩增三倍以上，且通过斑块检测来确定病毒滴度。
[4746] 由Sf9细胞来制备hDGAT1微粒体
[4747] 在第0天将Sf9细胞以1x106的细胞密度而接种于转瓶中，并在第1天感染以6
hDGAT1杆状病毒，且感染复数(multiplicity of infection,MOI)为5，细胞密度为2x10。
在第3天（或66-72h），将细胞收获，且在2500xg对其进行离心处理达10min。将丸粒再悬浮于裂解液（100mM蔗糖，50mM KCl，40mM KH2PO4，30mM EDTA，pH7.2）中，且使其通过21号针头约10次。将混合物在4℃在Sigma12158-H转子中以12,000rpm的转速进行离心处理达
30min。将上清液在4℃在Beckman Ti-45转子中以35,000rpm的转速进行离心处理达1h。
将含有微粒体wasere的所得丸粒再悬浮于1mL的裂解液中并过夜，且使用Bradford试剂来估算总蛋白浓度。微粒体等分，且储存在-80℃。
hDGAT1杆状病毒，且感染复数(multiplicity of infection,MOI)为5，细胞密度为2x10。
在第3天（或66-72h），将细胞收获，且在2500xg对其进行离心处理达10min。将丸粒再悬浮于裂解液（100mM蔗糖，50mM KCl，40mM KH2PO4，30mM EDTA，pH7.2）中，且使其通过21号针头约10次。将混合物在4℃在Sigma12158-H转子中以12,000rpm的转速进行离心处理达
30min。将上清液在4℃在Beckman Ti-45转子中以35,000rpm的转速进行离心处理达1h。
将含有微粒体wasere的所得丸粒再悬浮于1mL的裂解液中并过夜，且使用Bradford试剂来估算总蛋白浓度。微粒体等分，且储存在-80℃。
[4748] DGAT1活性的测量
[4749] 将含有微粒体的hDGAT1冷冻等分试样在冰上解冻（5-10mg/mL总蛋白），且使用DGAT检测缓冲液(DGAT Assay Buffer,DAB)将其稀释到1mg/mL的日常储存值。按照下述在美国专利No.6,607,893中描述的程序来进行DGAT反应检测，且修改如下。
[4750] DGAT1基质混合物的制备：
[4751] 1mL DGAT1基质混合物的储备液含有5.6μL的14C油酰CoA(16.8nCi)和105μL的1,2-二油酰-sn-甘油(1228.5μM)。
[4752] 通过将25mg的1,2-二油酰-sn-甘油（Sigma，美国）溶解在2060μL的丙酮中，制得1,2-二油酰-sn-甘油储备液(19.5mM)。
[4753] 在100μL的反应体积中进行检测（一式两份）。反应体积包括：
[4755] (ii)10μL的本发明化合物或标准化合物(2-（4’-（6-氟苯并[d]噻唑-2-基氨基）联苯-4-基甲酰胺基）-3-甲基丁酸）（溶解在DMSO中，并使用DAB将其稀释到10倍，且在10μM、5μM和1μM进行筛选）；
[4756] (iii)取自1mL储备液的60μLDGAT1基质混合物（16.8nCi的14C油酰CoA和1228.5μM的1,2-二油酰基-sn-甘油）；
[4757] (iv)2.5μL1mg/mL的微粒体（检测缓冲液的数量随微粒体的浓度而变化，构成体积达100μL）。
[4758] 程序：
[4759] 在反应开始时，向(i)、(ii)与(iii)的混合物中加入2.5μL1mg/mL的微粒体(iv)，且在37℃温育达10min。通过加入300μL的碱性乙醇停止液混合物[AESSM；12.5%的100%非变性乙醇，10%的去离子水，2.5%的1N NaOH，75%的停止液（78.4%异丙醇，19.6%正庚烷，2%去离子水）]而使反应停止，随后加入600μL正庚烷。使混合物涡旋，且将形成的甘油三酯萃取到有机庚烷相内。将250μL的庚烷相加入到4mL的闪烁液中（66.72%甲苯，33.3%TritonX-100，0.5%PPO，0.02%POPOP），且使用液体闪烁计数器来计数达1min。采集数据，并将浓度（以nM为单位）作为本发明化合物对hDGAT1的抑制百分率的函数而绘制出曲线。使用8点浓度值（0.1nM、0.3nM、10nM、30nM、100nM、300nM、1000nM和3000nM）来确定在50%(IC50)的抑制剂浓度。本发明的代表性实施例的IC50值被发现是在1-1000nM的范围内。对于本发明的代表性实施例，表1显示hDGAT1在1μM的抑制百分率。
[4760] 表1：hDGAT1的抑制百分率（得分详情）
[4761] + 20%-50%抑制；++ >50%抑制
[4762]
[4763]
[4764]
[4765] 实施例593：
[4766] 体内筛选
[4767] 根据由印度泰米尔纳德邦CPCSEA（Committee for the Purpose of Control and Supervision of Experiments on Animals，动物实验控制和监督委员会）公布实施的指导方针来安置和照顾动物。由印度孟买的Piramal生活科学有限公司研究中心的IAEC（Institutional Animal Ethics Committee，动物伦理委员会机构）来批准使用实验室动物的程序。
[4768] 用于筛选在小鼠脂肪耐量试验（fat tolerance test,ftt)中所需化合物的研究协议
[4769] 选择年龄在4-5周且体重在25-30g范围内的瑞士小鼠来进行研究。在禁食约16h之后，根据血浆甘油三酯的水平将动物分成三组，且具有相同的平均值和变异。使用带菌者[（在0.5%羧甲基纤维素(CMC)中的1%吐温80）]或本发明的代表性化合物来对动物进行给药（3mg/kg，口服）。使用1%吐温80而将本发明的化合物制备成在0.5%CMC中的悬浮液。在处理后的30min施用橄榄油（脂肪）负荷（10mL/kg，口服）。在施用脂肪（橄榄油）负荷之后的1、2、3和4h采集血样。分离血浆，且使用市售试剂盒（diasys，德国）来测量甘油三酯的水平。将带菌者组的AUC0-4h作为100%，从而计算出试验化合物在曲线(AUC0-4h)下方的面积减少百分率。对本发明的某些实施例进行筛选，以确定血浆甘油三酯水平的降低量。由所筛选的实施例显示，血浆甘油三酯水平的降低超过50%。
[4770] 化合物体内筛选参考文献：
[4771] 1.Koji Ueshima,Hitomi Akihisa-Umeno,Akira Nagayoshi,ShojiTakakura,Masahiko Matsuo,Seitaro Mutoh.A gastrointestinal lipase inhibitor reduces progression of atherosclerosis in mice fed a western-type diet.European Journal of Pharmacology(2004),501,137-142.
[4772] 2.L-K Han et al.“Anti-obesity effects in rodents ofdietary teasaponin,a lipase inhibitor”International Journal of
Obesity(2001),25,1459-1464.
Obesity(2001),25,1459-1464.
[4773] 3.Katherine J.D.Ashbourne Excoffon et al.“Correction ofHypertriglyceridemia and Impaired Fat Tolerance in Lipoprotein Lipase–Deficient Mice by Adenovirus-Mediated Expression of Human Lipoprotein Lipase”Arteriosclerosis,Thrombosis,and Vascular Biology(1997),17,2532-2539.
[4774] 此外，可采用下述检测方法来测试本发明的一或多个化合物，以确定其在降低体重、累积采食量和/或生化参数方面的效能，所述生化参数例如是指血浆葡萄糖(mg/dL)、血浆甘油三酯(mg/dL)、血浆胆固醇(mg/dL)、血浆AST(IU/L)、血浆ALT(IU/L)和肝重(g)。
[4775] 实施例594：
[4776] 慢性研究1：试验化合物对ob/ob小鼠的高脂肪饮食诱导体重增加的效果
[4777] 膳食喂养协议
[4778] 从美国的Jackson实验室采购到年龄为4-5周、体重在30-40g范围内的雄性ob/ob小鼠，且保存在印度孟买的Piramal生命科学有限公司的中央动物设施中。动物被安置在独立通风笼(individually ventilated cage,IVC)中，并处于室温22±2℃，湿度为55±5%，光暗周期为12:12h，且可自由喝水。允许小鼠（一只/笼）花一周时间来适应新的标准饮食（普通丸粒饮食，NPD；印度的Amrut实验室动物饲料）。随后根据体重和血浆葡萄糖而将动物分组，每组10只动物，且具有相近的平均±S.E.M.。
[4779] 驯化期
[4780] 将所有小鼠单独安置在IVC笼中，使其度过9天的驯化期。简而言之，向动物提供低脂肪饮食(low fat diet,LFD)或高脂肪饮食(high fat diet,HFD)。LFD提供来自猪油（D12450B；美国新泽西州的Research Diets Inc.公司）的总卡路里的10%，且提供的总能量为3.85千卡/克饲料，而HFD提供来自猪油（D12492；美国新泽西州的Research Diets Inc.公司）的总卡路里的60%，且提供的总能量为5.24千卡/克饲料。动物从第1天至第3天可自由采食饲料。从第4天至第6天，食物限制达12h。从第7天至第9天，在上午和晚上各供食3h。在驯化期期间，给小鼠每日两次施用带菌者（在0.5%CMC中的1%吐温80；
10mL/kg），以使其适应口服给药和处理程序。
10mL/kg），以使其适应口服给药和处理程序。
[4781] 处理方案
[4782] 在第10天，根据体重而将高脂肪喂养动物重新分成三组，每组10只动物，且具有相近的平均±S.E.M.。使用在0.5%CMC中的1%吐温80而将试验化合物制备成悬浮液。在上午和晚上每日两次施用带菌者（具有1%吐温80的0.5%CMC；10mL/kg）或试验化合物。所用试验化合物的浓度在0.1-1mg/kg的范围内（口服，每日两次）。该给药方案持续达14天。就在试验化合物给药前记录每日体重。
[4783] 采食量测量
[4784] 每日两次测量采食量。在上午，将任意数量的LFD或HFD置于金属盖中。它与食物一同称重，且被认为是提供的食物。在中午，测量装有食物的盖子的重量，作为剩余食物。将提供食物与剩余食物之间的差计算为上午采食量。小鼠缺食达6h。在晚上，再次供食，且根据上述上午期间的程序来测量在晚上9点时的采食量。随后，从笼中移走食物达12h。
由上午和晚上的采食量之和得到在相应天中的总采食量。
由上午和晚上的采食量之和得到在相应天中的总采食量。
[4785] 生化参数的估算和剖检
[4786] 在第15天，在试验化合物给药后的1h，从小鼠的后眼窝丛采集血液(～80μL)。在4℃，以8000xg的转速将血浆离心分离达7min，且随即使用生化自动分析仪（日本Ibaraki的日立科学系统有限公司）来估算血浆葡萄糖、甘油三酯、胆固醇、肝酶[谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)]、LDL-C和HDL-C。根据制造商协议来估算血浆胰岛素（美国的Linco Research）。
[4787] 在14天的处理期间，观察记录体重增加和累积采食量的百分率变化。可在14天结束时记录诸如血浆葡萄糖(mg/dL)、血浆甘油三酯(mg/dL)、血浆胆固醇(mg/dL)、血浆AST(IU/L)、血浆ALT(IU/L)和肝重(g)的生化参数。
[4788] 实施例595：
[4789] 慢性研究2：试验化合物对Wistar大鼠的高脂肪饮食诱导体重增加的效果[4790] 膳食喂养协议
[4791] 从印度孟买的Piramal生命科学有限公司的中央动物住宅设施采购到年龄为4周、体重在150-180g范围内的雄性Wistar rat小鼠。动物被安置在独立通风笼中，并处于室温22±2℃，湿度为55±5%，光暗周期为12:12h，且可自由喝水。允许大鼠（两只/笼）花一周时间来适应新的标准饮食（普通丸粒饮食，NPD；印度的Amrut实验室动物饲料）。随后，根据体重和血浆葡萄糖而将动物分组，每组10只动物，且具有相近的平均±S.E.M.。
[4792] 驯化期
[4793] 将所有大鼠单独安置在IVC笼中，使其度过9天的驯化期。简而言之，向动物提供NPD或高脂肪饮食（HFD，D12492；美国新泽西州的Research Diets Inc.公司）。动物从第1天至第3天可自由采食饲料。从第4天至第6天，食物限制达12h。从第7天至第9天，在上午和晚上各供食3h。在驯化期期间，给大鼠每日两次施用带菌者（在0.5%CMC中的1%吐温80；10mL/kg），以使其适应口服给药和处理程序。
[4794] 处理方案
[4795] 在第10天，根据体重而将高脂肪喂养动物重新分成三组，每组10只动物，且具有相近的平均±S.E.M.。使用在0.5%CMC中的1%吐温80而将试验化合物制备成悬浮液。在上午和晚上每日两次施用带菌者（具有1%吐温80的0.5%CMC；10mL/kg）或试验化合物。所用试验化合物的浓度在1-10mg/kg的范围内（口服，每日两次）。该给药方案持续达14天。就在试验化合物给药前记录每日体重。
[4796] 采食量测量
[4797] 每日两次测量采食量。在上午，将任意数量的LFD或HFD置于金属盖中。它与食物一同称重，且被认为是提供的食物。在中午，测量装有食物的盖子的重量，作为剩余食物。将提供食物与剩余食物之间的差计算为上午采食量。小鼠缺食达6h。在晚上，再次供食，且根据上述上午期间的程序来测量在晚上9点时的采食量。随后，从笼中移走食物达12h。
由上午和晚上的采食量之和得到在相应天中的总采食量。
由上午和晚上的采食量之和得到在相应天中的总采食量。
[4798] 生化参数的估计和剖检
[4799] 在第15天，在试验化合物给药后的1h，从大鼠的后眼窝丛采集血液(～80μL)。在4℃，以8000xg的转速将血浆离心分离达7min，且随即使用生化自动分析仪（日本Ibaraki的日立科学系统有限公司）来估算血浆葡萄糖、甘油三酯、胆固醇、肝酶（ALT和AST）、LDL-C和HDL-C。根据制造商协议来估算血浆胰岛素（美国的Linco Research）。
[4800] 在14天的处理期间，观察记录体重增加和累积采食量的百分率变化。可在14天结束时记录诸如血浆葡萄糖(mg/dL)、血浆甘油三酯(mg/dL)、血浆胆固醇(mg/dL)、血浆AST(IU/L)、血浆ALT(IU/L)和肝重(g)的生化参数。
[4801] 实施例596：
[4802] 慢性研究3：试验化合物对仓鼠的高脂肪饮食诱导高脂血症的效果
[4803] 协议
[4804] 从印度孟买的Piramal生命科学有限公司的中央动物住宅设施采购到年龄为9-10周、体重在90-110g范围内的雄性仓鼠。动物被安置在独立通风笼中，并处于室温
22±2℃，湿度为55±5%，光暗周期为12:12h，且可自由喝水。允许仓鼠（两只/笼）花一周时间来适应新的标准饮食（普通丸粒饮食，NPD；印度的Amrut实验室动物饲料）。随后根据血浆甘油三酯和胆固醇而将动物分组，每组10只动物，且具有相近的平均±S.E.M.。
22±2℃，湿度为55±5%，光暗周期为12:12h，且可自由喝水。允许仓鼠（两只/笼）花一周时间来适应新的标准饮食（普通丸粒饮食，NPD；印度的Amrut实验室动物饲料）。随后根据血浆甘油三酯和胆固醇而将动物分组，每组10只动物，且具有相近的平均±S.E.M.。
[4805] 饮食
[4806] 向动物提供高胆固醇高脂肪饮食(high cholesterol high fat diet,HCHF)。在内部制备HCHF（胆固醇1%，果糖10%，椰子油25%，玉米淀粉5%，且由NPD制至100%），且在所有14天中提供自由采食。
[4807] 处理方案
[4808] 使用在0.5%CMC中的1%吐温80而将试验化合物制备成悬浮液。在上午和晚上每日两次施用带菌者（具有1%吐温80的0.5%CMC；10mL/kg）或试验化合物。所用试验化合物的浓度在1-10mg/kg的范围内（口服，每日两次）。该给药方案持续达14天。就在试验化合物给药前记录每日体重。
[4809] 生化参数的估计和剖检
[4810] 在第15天，从仓鼠的后眼窝丛采集血液(～80μL)。在4℃，以8000xg的转速将血浆离心分离达7min，且随即使用生化自动分析仪（日本Ibaraki的日立科学系统有限公司）来估算血浆葡萄糖、甘油三酯、胆固醇、肝酶（ALT和AST）、LDL-C和HDL-C。根据制造商协议来估算血浆胰岛素（美国的Linco Research）。
[4811] 在14天的处理期间，观察记录体重增加和累积采食量的百分率变化。可在14天结束时记录诸如血浆葡萄糖(mg/dL)、血浆甘油三酯(mg/dL)、血浆胆固醇(mg/dL)、血浆AST(IU/L)、血浆ALT(IU/L)和肝重(g)的生化参数。
[4812] 实施例597：
[4813] 急性研究1：试验化合物对高脂肪饮食的Sprague Dawley大鼠的采食量的效果[4814] 协议
[4815] 从印度孟买的Piramal生命科学有限公司的中央动物住宅设施采购到年龄为5-6周、体重在200-220g范围内的雄性Sprague Dawley大鼠。动物被安置在独立通风笼中，并处于室温22±2℃，湿度为55±5%，光暗周期为12:12h，且可自由喝水。在禁食12h之后，根据体重而将动物分组，每组9只动物，且具有相近的平均±S.E.M.。
[4816] 处理
[4817] 使用在0.5%CMC中的1%吐温80而将试验化合物制备成悬浮液。在上午（9am)施用带菌者（具有1%吐温80的0.5%CMC；10mL/kg）或试验化合物。所用试验化合物的浓度在1-10mg/kg的范围内（口服）。在给药后随即向动物提供高脂肪饮食。在给药后的1、2、4、6
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