作为磷酸二酯酶抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物
阅读：928发布：2021-01-17
专利汇可以提供作为磷酸二酯酶抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及 磷酸 二酯酶4(PDE4)酶的 抑制剂 。更具体地，本发明涉及为1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍 生物 的化合物、制备这类化合物的方法、包含这类化合物的组合物及其 治疗 用途 。，下面是作为磷酸二酯酶抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物专利的具体信息内容。
1.通式(I)的化合物、在所述吡啶环上的对应N-氧化物及其药学上可接受的盐或溶剂合物
其中：
R1和R2是不同的或相同的，且独立地选自：
-H；
-(C1-C6)卤代烷基；
-(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(C3-C7)环烷基或(C5-C7)环烯基；
-(C3-C7)环烷基；
-(C5-C7)环烯基；
-(C2-C6)烯基；和
-(C2-C6)炔基；
A是单环杂芳基环系，其选自残基(a)、(b)、(c)和(d)：
n是0、1或2；
R3是任选的取代基，其在每次出现时选自：
-(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个(C3-C7)环烷基取代；
-(C1-C6)卤代烷基；
-OR4，其中R4选自H、任选地被(C3-C7)环烷基取代的(C1-C10)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基；
-卤素原子；
-基团-NR5SO2R6，其中
R5选自：氢；(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷基，其被基团-NR7R8取代，其中R7和R8独立地是H、(C1-C6)烷基、或与它们所连接的氮原子一起形成(C5-C7)杂环烷基；(C1-C6)烷基，其被杂芳基取代；且
R6是(C1-C4)烷基，其任选地被(C3-C7)环烷基取代；或苯环，其任选地被一个或两个卤素原子、羟基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代或被基团-C(O)NR9R10取代，其中R9和R10独立地是氢、(C1-C4)烷基、或与它们所连接的氮原子一起形成(C5-C7)杂环烷基；
-基团-SO2R11，其中
R11选自(C1-C6)烷基；苯环，其任选地被一个或两个选自以下的基团取代：卤素原子、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-C(O)NR12R13基团，其中R12和R13独立地是氢、(C1-C4)烷基、或与它们所连接的氮原子一起形成(C5-C7)杂环烷基，和基团-NR14R15，其中R14和R15独立地是氢、(C1-C4)烷基、或与它们所连接的氮原子一起形成(C5-C7)杂环烷基；
-基团-C(O)R16，其中
R16是苯环，其任选地被一个或两个选自以下的基团取代：卤素原子、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-C(O)NR23R24基团，其中R23和R24独立地是氢、(C1-C4)烷基、或与它们所连接的氮原子一起形成(C5-C7)杂环烷基，和基团-NR25R26，其中R25和R26独立地是氢、(C1-C4)烷基、或与它们所连接的氮原子一起形成(C5-C7)杂环烷基；和
-基团-SO2NR17R18，其中
R17是H或(C1-C6)烷基；和
R18选自氢；(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷基，其被基团-NR19R20取代，其中R19和R20独立地是H或(C1-C6)烷基、或与它们所连接的氮原子一起形成(C5-C7)杂环烷基；苯环，其任选地被一个或两个卤素原子、羟基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代或被基团-C(O)NR21R22取代，其中R21和R22独立地是氢、(C1-C4)烷基、或与它们所连接的氮原子一起形成(C5-C7)杂环烷基。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中R1是(C1-C6)卤代烷基，且R2是被(C3-C7)环烷基取代的(C1-C6)烷基。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物，所述化合物是在所述吡啶环上的N-氧化物。
4.根据权利要求1-3中的任一项所述的式(IA)的化合物
其中R1、R2、R3和n具有如上所述的含义。
5.根据权利要求1-4中的任一项所述的式(I)’的化合物，所述化合物是这样的式(I)的化合物，其中碳(1)的绝对构型如下所示：
6.根据权利要求1-5中的任一项所述的式(I)的化合物，所述化合物选自：
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(噻吩-3-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-4-(2-(1H-吡咯-2-羰基氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(5-甲基噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(3-甲氧基噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(5-氯噻吩-2-羰基氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-氯-4-(甲基磺酰基)噻吩-2-羰基氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(5-甲氧基噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(4,5-二甲基噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-氯噻吩-2-羰基氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(3-(N-甲基氨磺酰基)噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(3-(N-甲基-N-(2-吗啉代乙基)氨磺酰基)噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(3-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(3-(甲基磺酰氨基)噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(4-(甲基磺酰氨基)噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(4-(4-氯苯磺酰基)噻吩-3-羰基氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-吡啶1-氧化物；
(S)-4-(2-(3-苯甲酰基噻吩-2-羰基氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(3-(3-(二甲基氨甲酰基)苯磺酰氨基)噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(5-(N-(3-(二甲基氨甲酰基)苯基)氨磺酰基)噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(5-(N-(4-(二甲基氨甲酰基)苯基)氨磺酰基)噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(5-(N-(吡啶-3-基甲基)甲基磺酰氨基)噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(5-(N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)甲基磺酰氨基)噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(4-甲氧基-5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(1-(苯磺酰基)-1H-吡咯-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(1-(3-(二甲基氨甲酰基)苯磺酰基)-1H-吡咯-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-4-(2-(1-(4-氨基苯磺酰基)-1H-吡咯-2-羰基氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(5-(1-环丙基-N-(2-吗啉代乙基)-甲基磺酰氨基)噻吩-2-羰基氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(5-(1-环丙基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-甲基磺酰氨基)噻吩-2-羰基氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(1-(3-(二甲基氨甲酰基)-4-羟基苯磺酰基)-1H-吡咯-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(1-(3-(二甲基氨甲酰基)-4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吡咯-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(1-甲
基-4-(苯磺酰氨基)-1H-吡咯-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(4-(3-(二甲基氨甲酰基)苯磺酰氨基)-1-甲基-1H-吡咯-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-(噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
及其药学上可接受的盐或溶剂合物。
7.如在权利要求1-6中定义的式(I)的化合物与选自β2-激动剂、皮质类固醇和抗毒蕈碱剂类别的第二种药物活性组分的组合。
8.药物组合物，其包含如在权利要求1-6中的任一项中定义的式(I)的化合物或根据权利要求7所述的组合、和一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
9.用作药物的如在权利要求1-6中的任一项中定义的式(I)的化合物。
10.用于预防和/或治疗以气道阻塞为特征的呼吸道疾病诸如哮喘或COPD的如在权利要求1-6中的任一项中定义的式(I)的化合物。
11.用于预防和/或治疗变应性鼻炎的如在权利要求1-6中的任一项中定义的式(I)的化合物。
12.用于预防和/或治疗特应性皮炎的如在权利要求1-6中的任一项中定义的式(I)的化合物。
13.用于递送根据权利要求8所述的药物组合物的装置。
14.试剂盒，其包含根据权利要求8所述的药物组合物和装置，所述装置可以是单次剂量或多次剂量干粉吸入器、定量吸入器或喷雾器。
作为磷酸二酯酶抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生
物
技术领域
[0001] 本发明涉及磷酸二酯酶4(PDE4)酶的抑制剂。更具体地，本发明涉及为1-苯基-2-吡啶基烷基醇(alkyl alcohols)的衍生物的化合物、制备这类化合物的方法、包含这类化合物的组合物及其治疗用途。
背景技术
[0004] 吸入用皮质类固醇是当前用于哮喘的维持性治疗选择，并且与支气管扩张剂β2-激动剂一起用于急性症状缓解，它们形成所述疾病的当前疗法的主流。COPD的当前控制主要是借助于使用吸入用抗胆碱能药和吸入用β2-肾上腺素受体激动剂进行支气管扩张治疗的对症治疗。但是，皮质类固醇不像它们对于哮喘那样减少对于COPD的炎症应答。
[0005] 由于用于治疗炎症性呼吸系统疾病例如哮喘和COPD的抗炎作用而已经被广泛研究的另一类治疗剂是以酶类磷酸二酯酶(PDE)的抑制剂为代表，特别是磷酸二酯酶4型(在下文中被称作PDE4)的抑制剂。
[0006] 在现有技术中已经公开了多种作为PDE4抑制剂起作用的化合物。但是，第一代的几种PDE4抑制剂例如咯利普兰和吡拉米司特的有用性，已经由于它们的不希望的副作用而受到限制。所述副作用包括：由于它们对中枢神经系统中的PDE4的作用而引起的恶心和呕吐，和由于对胃的胃壁细胞中的PDE4的作用而引起的胃酸分泌。
[0007] 已经广泛研究了所述副作用的原因。
[0008] 已经发现，PDE4以代表其不同构象的两种不同形式存在，分别称为：高亲合力咯利普兰结合位点或HPDE4，其尤其存在于中枢神经系统和胃壁细胞中，和低亲和力咯利普兰结合位点或LPDE4(Jacobitz,S等人Mol.Pharmacol,1996,50,891-899)，其存在于免疫细胞和炎症细胞中。尽管两种形式似乎都表现出催化活性，但是它们在对抑制剂的敏感性方面有所不同。具体地，对LPDE4具有较高亲合力的化合物表现出较小的诱导副作用(例如恶心、呕吐和胃液分泌增加)的倾向。
[0009] 对靶向LPDE4的研究已经导致第二代PDE4抑制剂例如罗氟司特的选择性的轻微改善。尽管如此，为了实现可接受的副作用特性，以低剂量施用罗氟司特。
[0010] 在现有技术中已经公开了作为PDE4抑制剂起作用的其它化合物类别。
[0012] WO 9402465公开了以下通式的酮衍生物以及其它
[0013]
[0014] 其中R1是低级烷基，且R2可以是烷基、烯基、环烷基、环烷基、环烯基、环硫代烷基(cyclothioalkyl)或环硫代烯基(cyclothioalkenyl)。
[0015] 在Celltech Therapeutics名下的WO 9535281涉及三-取代的苯基衍生物。
[0016] WO 2009/018909公开了作为磷酸二酯酶4(PDE4)的抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物，其具有以下记载的通式
[0017]
[0018] WO 2009/077068公开了作为磷酸二酯酶4(PDE4)的抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烷基醇的其它衍生物，其具有以下记载的通式
[0019]
[0020] WO 2010/089107公开了作为磷酸二酯酶4(PDE4)的抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烷基醇的其它衍生物，其具有以下记载的通式
[0021]
[0022] 尽管如上面所记载到目前为止已经公开了几种PDE4抑制剂，但是仍然需要其它PDE4抑制剂。具体地，仍然需要对PDE4酶具有高亲和力的其它PDE4抑制剂，且其作为吸入治疗将会表现出适当的可开发性(developability)特性，例如以减少的副作用的方式。
[0023] 例如，通过药物的低全身性暴露，可以实现这样的副作用减少；因此，在一些药代动力学特征、特别是高或中等代谢清除率方面的适当特性对于该目的而言，可能是关键性的。
[0024] 本发明通过提供本发明的化合物解决了上述需要。
发明内容
[0025] 本发明涉及作为磷酸二酯酶4(PDE4)的抑制剂起作用的化合物，制备所述化合物的方法，包含所述化合物的组合物及其治疗用途。
[0026] 本发明涉及通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和在所述吡啶环上的N-氧化物
[0027]
[0028] 其中：
[0029] R1和R2是不同的或相同的，且独立地选自：
[0030] -H；
[0031] -(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(C3-C7)环烷基或(C5-C7)环烯基；
[0032] -(C1-C6)卤代烷基
[0033] -(C3-C7)环烷基；
[0034] -(C5-C7)环烯基；
[0035] -(C2-C6)烯基；和
[0036] -(C2-C6)炔基；
[0037] A是单环杂芳基环系，其选自残基(a)、(b)、(c)和(d)：
[0038]
[0039] n是0、1或2；
[0040] R3是任选的取代基，其在每次出现时选自：
[0041] -(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个(C3-C7)环烷基取代；
[0042] -(C1-C6)卤代烷基；
[0043] -OR4，其中R4选自H、任选地被(C3-C7)环烷基取代的(C1-C10)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基；
[0044] -卤素原子；
[0045] -基团-NR5SO2R6，其中
[0046] R5选自：氢；(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷基，其被基团-NR7R8取代，其中R7和R8独立地是H、(C1-C6)烷基、或与它们所连接的氮原子一起形成(C5-C7)杂环烷基；(C1-C6)烷基，其被杂芳基取代；且
[0047] R6是：(C1-C4)烷基，其任选地被(C3-C7)环烷基取代；或苯环，其任选地被一个或两个卤素原子、羟基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基或被基团-C(O)NR9R10取代，其中R9和R10独立地是氢、(C1-C4)烷基、或与它们所连接的氮原子一起形成(C5-C7)杂环烷基；
[0048] -基团-SO2R11，其中
[0049] R11选自(C1-C6)烷基；苯环，其任选地被一个或两个选自以下的基团取代：卤素原子、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-C(O)NR12R13基团(其中R12和R13独立地是氢、(C1-C4)烷基、或与它们所连接的氮原子一起形成(C5-C7)杂环烷基)和基团-NR14R15(其中R14和R15独立地是氢、(C1-C4)烷基、或与它们所连接的氮原子一起形成(C5-C7)杂环烷基)；
[0050] -基团-C(O)R16，其中
[0051] R16是苯环，其任选地被一个或两个选自以下的基团取代：卤素原子、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-C(O)NR23R24基团(其中R23和R24独立地是氢、(C1-C4)烷基、或与它们所连接的氮原子一起形成(C5-C7)杂环烷基)和基团-NR25R26(其中R25和R26独立地是氢、(C1-C4)烷基、或与它们所连接的氮原子一起形成(C5-C7)杂环烷基)；和
[0052] -基团-SO2NR17R18，其中
[0053] R17是H或(C1-C6)烷基；且
[0054] R18选自氢；(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷基，其被基团-NR19R20取代，其中R19和R20独立地是H或(C1-C6)烷基、或与它们所连接的氮原子一起形成(C5-C7)杂环烷基；苯环，其任选地被一个或两个卤素原子、羟基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代或被基团-C(O)NR21R22取代，其中R21和R22独立地是氢、(C1-C4)烷基、或与它们所连接的氮原子一起形成(C5-C7)杂环烷基。
[0055] 本发明还包括式(I)的化合物的药学上可接受的盐和/或溶剂合物。
[0056] 本发明另外包括在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物的吡啶环上的对应的N-氧化物。
[0057] 在下文中，将在本发明的任意方面中定义的式(I)的化合物、在吡啶环上的N-氧化物、其实施方案和它们的药学上可接受的盐和溶剂合物(除了在化学方法中描述的中间化合物以外)称作“本发明的化合物”。
[0058] 本发明另外包括用于制备本发明的化合物的方法。
[0059] 本发明也提供了与一种或多种药学上可接受的载体混合的本发明化合物的药物组合物，所述化合物是单独的或组合的。
[0060] 本发明另外提供了用于递送本发明化合物的药物组合物的合适装置。
[0061] 在另一个方面，本发明提供了本发明的化合物作为药物的用途。
[0062] 在一个方面，本发明提供了本发明的化合物用于制备药物的用途。
[0063] 具体地，本发明提供了本发明的化合物用于预防和/或治疗以磷酸二酯酶4(PDE4)活动过度为特征和/或其中希望抑制PDE4活性的任意疾病的用途。
[0064] 具体地，可以施用单独的或与其它活性成分组合的本发明的化合物，用于预防和/或治疗以气道阻塞为特征的呼吸道疾病，例如哮喘和COPD。
[0065] 在另一个方面，本发明提供了本发明的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗以磷酸二酯酶4(PDE4)活动过度为特征和/或其中希望抑制PDE4活性的任意疾病。
[0066] 此外，本发明提供了一种用于预防和/或治疗其中希望抑制PDE4的任意疾病的方法，所述方法包括：给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的本发明的化合物。
[0067] 定义
[0068] 本文中使用的术语“卤素原子”包括氟、氯、溴和碘，优选氯。
[0070] 术语“(C1-Cx)烷氧基”，在x是大于1的整数的情况下，表示直链和支链烷氧基，其中组分碳原子的数目是在1至x的范围内。具体的烷氧基(alkyl)是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。
[0071] 表述“(C1-Cx)卤代烷基”表示上面定义的“(C1-Cx)烷基”基团，其中一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子替代，所述卤素原子可以彼此相同或不同。
[0072] 因此，所述(C1-Cx)卤代烷基的例子可以包括卤代的烷基、多卤代的烷基和全卤代的烷基，其中所有氢原子被卤素原子替代，例如三氟甲基或二氟甲基。
[0073] 术语“(C3-Cy)环烷基”，在y是大于3的整数的情况下，表示含有3至y个环碳原子的饱和环状烃基。例子包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
[0074] 衍生出的表述“(C5-Cz)杂环烷基”表示饱和单环(C5-Cz)环烷基，其中z是大于5的整数，其中至少一个环碳原子被杂原子(例如N、NH、S或O)替代。(C5-Cz)杂环烷基的非限制性例子以吡咯烷基、噻唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基(thiomorpholinyl)为代表。
[0075] 术语“(C2-Cx)烯基”表示具有一个或多个双键的、处于顺式或反式构型的、直链或支链、缀合的或未缀合的碳链，其中编号原子是在2至x的范围内。
[0076] 通过类比，术语“(C5-Cy)环烯基”，在y是大于5的整数的情况下，表示含有5至y个环碳原子和一个或两个双键的环状烃基。
[0077] 术语“(C2-Cx)炔基”表示具有一个或多个三键的直链或支链碳链，其中编号原子是在2至x的范围内。
[0078] 表述“芳基”表示具有6-10个环原子的单环或双环环系，其中至少一个环是芳族。
[0079] 表述“杂芳基”表示具有5-11个环原子的单环或双环系，其中至少一个环是芳族，且其中至少一个环原子是杂原子(例如N、NH、S或O)。
[0080] 合适的单环芳基或杂芳基系统的例子包括，例如，苯基、噻吩、苯、吡咯、吡唑、咪唑、异 唑、 唑、异噻唑、噻唑、吡啶、咪唑烷、呋喃残基等。
[0081] 合适的芳基或杂芳基二环环系的例子包括萘、亚联苯、嘌呤、喋啶、苯并三唑、喹啉、异喹啉、吲哚、异吲哚、苯并噻吩、二氢苯并二氧杂环己二烯、二氢苯并二氧杂环庚三烯、苯并 嗪残基等。
[0082] 表述“杂芳基羰基”表示杂芳基CO-基团，其中基团“杂芳基”具有上面定义的含义。
[0083] 本文中使用的表述“环系”表示单环或二环环系，其可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的，诸如芳基、(C3-C8)环烷基、(C3-C7)杂环烷基或杂芳基。
具体实施方式
[0084] 本发明涉及作为磷酸二酯酶4(PDE4)的抑制剂起作用的化合物类别。
[0085] 所述化合物类别抑制环状核苷酸、尤其是环状腺苷单磷酸(cAMP)向其无活性的5’-单核苷酸形式的转化。
[0086] 在气道中，对环状核苷酸(特别是cAMP)的胞内水平升高的生理学应答会引起对免疫性细胞和促炎症细胞(诸如肥大细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞)活性的抑制，从而导致炎症介质的释放减少，所述炎症介质包括细胞因子诸如IL-1、IL-3和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。
[0087] 其也会引起气道平滑肌松弛和水肿减轻。
[0088] 本发明涉及通式(I)的1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物、其药学上可接受的盐和在其吡啶环上的N-氧化物，
[0089]
[0090] 其中R1、R2和A如上面所定义。
[0091] 本文中使用的术语“药学上可接受的盐”表示式(I)的化合物的衍生物，其中如下适当地修饰母体化合物：用常规地认为药学上可接受的任意碱或酸，将可能存在的任意游离酸性或碱性基团转化成对应的加成盐。
[0095] 本领域技术人员显而易见，通式(I)的化合物至少含有一个立体中心，即由下面具有星号的碳原子(1)表示，且因此作为光学立体异构体存在：
[0096]
[0097] 在根据本发明的化合物具有至少一个立体中心的情况下，它们相应地可以作为对映异构体存在。在根据本发明的化合物具有2个或更多个立体中心的情况下，它们可以额外作为非对映异构体存在。应当理解，所有这样的异构体及其任意比例的混合物都被包括在本发明范围内。
[0098] 在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)’的化合物，其为如上定义的式(I)化合物，其中碳(1)的绝对构型显示在下文中：
[0099]
[0100] 基于以基团优先为基础的Cahn-Ingold-Prelog命名法，分配碳(1)的绝对构型。
[0101] 在一个优选的实施方案中，就式(I)化合物而言，在碳(1)处的绝对构型是(S)。
[0102] 应当理解，下文中关于式(I)的化合物描述的所有优选集合或实施方案可以彼此组合，且在细节上做必要的修正以后同样适用于式(I)’、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)的化合物。
[0103] 在一个优选的实施方案中，本发明的化合物是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的吡啶环上的N-氧化物衍生物。
[0104] 在一个优选的实施方案中，R1是(C1-C6)卤代烷基或(C1-C6)烷基。
[0105] 在另一个优选的实施方案中，R2是任选地被(C3-C7)环烷基取代的(C1-C6)烷基。
[0106] 在另一个优选的实施方案中，R1是(C1-C6)卤代烷基，且R2是被(C3-C7)环烷基取代的(C1-C6)烷基。
[0107] 在一个优选的实施方案中，n是0。在另一个优选的实施方案中，n是1或2。在另一个优选的实施方案中，n是1。
[0108] 在一个优选的实施方案中，A是基团(a)或(b)。在另一个优选的实施方案中，A是基团(a)。
[0109] 在一个优选的实施方案中，A是基团(c)或(d)。在另一个优选的实施方案中，A是基团(c)。
[0110] 在另一个优选的实施方案中，R1是(C1-C6)卤代烷基，R2是被(C3-C7)环烷基取代的(C1-C6)烷基，且A是基团(a)。
[0111] 在一个优选的实施方案中，R3是任选的取代基，其在每次出现时选自：
[0112] -(C1-C6)烷基；
[0113] -OR4，其中R4是氢或(C1-C10)烷基；
[0114] -卤素原子；
[0115] -基团-NR5SO2R6，其中
[0116] R5选自：氢；(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷基，其被基团-NR7R8取代，其中R7和R8独立地是H、(C1-C6)烷基或与它们所连接的氮原子一起形成(C5-C7)杂环烷基；(C1-C6)烷基，其被杂芳基取代；且
[0117] R6是(C1-C4)烷基，其任选地被(C3-C7)环烷基取代；或苯环，其任选地被一个或两个卤素原子、羟基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代或被基团-C(O)NR9R10取代，其中R9和R10独立地是氢、(C1-C4)烷基、或与它们所连接的氮原子一起形成(C5-C7)杂环烷基；
[0118] -基团-SO2R11，其中
[0119] R11选自(C1-C6)烷基；苯环，其任选地被一个或两个选自以下的基团取代：卤素原子、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-C(O)NR12R13基团(其中R12和R13独立地是氢、(C1-C4)烷基、或与它们所连接的氮原子一起形成(C5-C7)杂环烷基)和基团-NR14R15(其中R14和R15独立地是氢、(C1-C4)烷基、或与它们所连接的氮原子一起形成(C5-C7)杂环烷基)；
[0120] -基团-C(O)R16，其中R16是苯环
[0121] -基团-SO2NR17R18，其中
[0122] R17是H或(C1-C6)烷基；和
[0123] R18选自氢；(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷基，其被基团-NR19R20取代，其中R19和R20独立地是H或(C1-C6)烷基、或与它们所连接的氮原子一起形成(C5-C7)杂环烷基；苯环，其任选地被一个或两个卤素原子、羟基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代或被基团-C(O)NR21R22取代，其中R21和R22独立地是氢、(C1-C4)烷基、或与它们所连接的氮原子一起形成(C5-C7)杂环烷基。
[0124] 在一个优选的实施方案中，n是0、1或2，且R3选自：
[0125] -(C1-C6)烷基；
[0126] -OR4，其中R4是(C1-C10)烷基；
[0127] -基团-NR5SO2R6，其中R5和R6如关于式(I)的化合物所定义；
[0128] -基团-SO2NR17R18，其中R17和R18如关于式(I)的化合物所定义；和
[0129] -基团-SO2R11，其中R11如关于式(I)的化合物所定义。
[0130] 在一个实施方案中，提供了式(IA)的化合物，其中R1、R2、R3和n具有如在式(I)中所述的含义：
[0131]
[0132] 在另一个实施方案中，提供了式(IB)的化合物，其中R1、R2、R3和n具有如在式(I)中所述的含义：
[0133]
[0134] 在一个实施方案中，提供了式(IC)的化合物，其中R1、R2、R3和n具有如在式(I)中所述的含义：
[0135]
[0136] 在另一个实施方案中，提供了式(ID)的化合物，其中R1、R2、R3和n具有如在式(I)中所述的含义：
[0137]
[0138] 在另一个实施方案中，提供了式(IE)的化合物，其中R1、R2、R3和n具有如在式(I)中所述的含义：
[0139]
[0140] 在一个实施方案中，式(I)的化合物选自：
[0141] (S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(噻吩-3-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
[0142] (S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
[0143] (S)-4-(2-(1H-吡咯-2-羰基氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
[0144] (S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(5-甲基噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
[0145] (S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(3-甲氧基噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
[0146] (S)-3,5-二氯-4-(2-(5-氯噻吩-2-羰基氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物；
[0147] (S)-3,5-二氯-4-(2-(3-氯-4-(甲基磺酰基)噻吩-2-羰基氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-乙基)吡啶1-氧化物；
[0148] (S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(5-甲氧基噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
[0149] (S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(4,5-二甲基噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
[0150] (S)-3,5-二氯-4-(2-(3-氯噻吩-2-羰基氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物；
[0151] (S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(3-(N-甲基氨磺酰基)噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
[0152] (S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(3-(N-甲基-N-(2-吗啉代乙基)氨磺酰基)噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
[0153] (S)-3,5-二 氯 -4-(2-(3-(环 丙 基 甲 氧 基 )-4-( 二 氟 甲 氧 基 )- 苯基)-2-(3-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
[0154] (S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(3-(甲基磺酰氨基)噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
[0155] (S)-3,5-二 氯 -4-(2-(3-(环 丙 基 甲 氧 基 )-4-( 二 氟 甲 氧 基 )- 苯基)-2-(5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
[0156] (S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(4-(甲基磺酰氨基)噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
[0157] (S)-3,5-二氯-4-(2-(4-(4-氯苯磺酰基)噻吩-3-羰基氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-吡啶1-氧化物；
[0158] (S)-4-(2-(3-苯甲酰基噻吩-2-羰基氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
[0159] (S)-3,5-二 氯 -4-(2-(3-(环 丙 基 甲 氧 基 )-4-( 二 氟 甲 氧 基 )- 苯基)-2-(3-(3-(二甲基氨甲酰基)苯磺酰氨基)噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
[0160] (S)-3,5-二 氯 -4-(2-(3-(环 丙 基 甲 氧 基 )-4-( 二 氟 甲 氧 基 )- 苯基)-2-(5-(N-(3-(二甲基氨甲酰基)苯基)氨磺酰基)噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
[0161] (S)-3,5-二 氯 -4-(2-(3-(环 丙 基 甲 氧 基 )-4-( 二 氟 甲 氧 基 )- 苯基)-2-(5-(N-(4-(二甲基氨甲酰基)苯基)氨磺酰基)噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
[0162] (S)-3,5-二 氯 -4-(2-(3-(环 丙 基 甲 氧 基 )-4-( 二 氟 甲 氧 基 )- 苯基)-2-(5-(N-(吡啶-3-基甲基)甲基磺酰氨基)噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
[0163] (S)-3,5-二 氯 -4-(2-(3-(环 丙 基 甲 氧 基 )-4-( 二 氟 甲 氧 基 )- 苯基)-2-(5-(N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)甲基磺酰氨基)噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
[0164] (S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(4-甲氧基-5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
[0165] (S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(1-(苯磺酰基)-1H-吡咯-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
[0166] (S)-3,5-二 氯 -4-(2-(3-(环 丙 基 甲 氧 基 )-4-( 二 氟 甲 氧 基 )- 苯基)-2-(1-(3-(二甲基氨甲酰基)苯磺酰基)-1H-吡咯-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
[0167] (S)-4-(2-(1-(4-氨基苯磺酰基)-1H-吡咯-2-羰基氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
[0168] (S)-3,5-二氯-4-(2-(5-(1-环丙基-N-(2-吗啉代乙基)-甲基磺酰氨基)噻吩-2-羰基氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物；
[0169] (S)-3,5-二氯-4-(2-(5-(1-环丙基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-甲基磺酰氨基)噻吩-2-羰基氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物；
[0170] (S)-3,5-二 氯 -4-(2-(3-(环 丙 基 甲 氧 基 )-4-( 二 氟 甲 氧 基 )- 苯基)-2-(1-(3-(二甲基氨甲酰基)-4-羟基苯磺酰基)-1H-吡咯-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
[0171] (S)-3,5-二 氯 -4-(2-(3-(环 丙 基 甲 氧 基 )-4-( 二 氟 甲 氧 基 )- 苯基)-2-(1-(3-(二甲基氨甲酰基)-4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吡咯-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
[0172] (S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(1-甲基-4-(苯磺酰氨基)-1H-吡咯-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
[0173] (S)-3,5-二 氯 -4-(2-(3-(环 丙 基 甲 氧 基 )-4-( 二 氟 甲 氧 基 )- 苯基)-2-(4-(3-(二甲基氨甲酰基)苯磺酰氨基)-1-甲基-1H-吡咯-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
[0174] (S)-3,5-二氯-4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
[0175] (S)-3,5-二氯-4-(2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-(噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
[0176] 及其药学上可接受的盐或溶剂合物。
[0177] 在本发明的一个方面，提供了根据下文一般方案(scheme)中报告的一般合成途径a)或b)制备本发明的化合物的方法：
[0178] 一般方案
[0179]
[0180] 在适当的情况下，技术人员可以向在实验部分中具体描述的条件引入合适的变化，以便使合成途径适应本发明的其它化合物的供应。这样的变化包括、但不限于：使用适当的起始原料来制备不同的化合物，反应的溶剂和温度的变化，具有类似化学作用的反应物的替代，引入或除去对反应条件和试剂敏感的官能团的保护/去保护阶段。
[0181] 并且，可以预见到目的在于将化学骨架进一步官能化的特定合成步骤的引入或除去，且将其包含在本发明的范围内。
[0182] 在下面表A中，参考特定合成方案，其中途径a)或b)及其变体进行了更好的详述，并且报告在实验部分中：
[0183] 表A：
[0185] 可以使用的并且在实施例和方案中描述和记载的方法不应当视作限制可用于制备本发明化合物的合成方法的范围。
[0186] 根据在文献中可得到的和技术人员众所周知的方法，可以制备在通式(I)的化合物的2-吡啶基环上的N-氧化物。例如，可以如下制备它们：将通式(I)的化合物溶解在CH2Cl2或CHCl3中，然后向得到的溶液中加入氧化剂诸如间氯过苯甲酸(mCPBA)。可以使用的其它氧化剂是过氧化氢、过苯甲酸和过乙酸。
[0187] 可替换地，尤其是对于其中存在氧化敏感的官能团的那些化合物而言，如下制备对应的N-氧化物：在将其它官能团引入到例如式(II)的化合物上之前，进行氧化步骤，从而得到式(V)的化合物。
[0188]
[0189] 在一个优选的实施方案中，从式(V)的化合物的吡啶环上的N-氧化物开始执行制备式(I)化合物的方法，从而允许制备式(I)化合物，其为在吡啶环上的N-氧化物的形式。
[0190] 用作起始原料或中间体的化合物可以是商购可得的，它们的制备可以具体地描述在文献中，或者它们可以根据在文献中可得到的和技术人员众所周知的方法来制备。在某些情况下，用于制备中间体的规程也可以提供在实验部分中，例如，在方案1、2、3、4、5、7、8、9、10、11、12、13、14、15中。
[0192] 描述的方法是特别有利的，因为通过技术人员已知的任意适当变体易于适当地调控它，从而得到任意期望的本发明化合物。这样的变体被包含在本发明范围内。
[0193] 从所有上述内容，技术人员显而易见，任意所述基团可以原样存在或以任意适当地保护的形式存在。
[0194] 具体地，在进行烷基化、酰化、偶联或磺酰化之前，需要适当地保护存在于中间体和化合物中且会产生不希望的副反应和副产物的官能团。同样地，那些相同的被保护的基团的随后去保护可以发生在所述反应结束以后。
[0195] 在本发明中，除非另有说明，否则术语“保护基”表示被改造以保留它所结合的基团的功能的保护性基团。通常，保护基用于保留氨基、羟基或羧基功能。因此，适当的保护基可以包括，例如，本领域技术人员众所周知的苄基、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、烷基或苄基酯等[关于一般参考，参见，T.W.Green；Protective Groups in Organic Synthesis(Wiley,N.Y.1981)]。
[0196] 同样地，根据在有机合成化学中常用的非常熟知的方法，可以完成任意所述基团(例如包括羰基、羟基或氨基)的选择性保护和去保护。
[0197] 通过将任意游离酸性基团或氨基适当地转化成对应的药学上可接受的盐，可以实现式(I)化合物或其在吡啶环上的N-氧化物的任选成盐。也在该情况下，用于本发明的化合物的任选成盐的工作条件都是在技术人员的普通知识内。
[0199] 在下述方案中，就式(II)至(XVI)的化合物而言，除非另有说明，否则基团A、n、R1、R2和R3具有与上面关于式(I)的化合物所述相同的含义。
[0200] 途径a)
[0201] 根据下面报告的方案A，通过使式(II)的化合物与适当的式(III)的化合物反应，可以制备式(I)的化合物。
[0202] 方案A
[0203]
[0204] 典型反应条件包括：在合适的极性非质子溶剂(诸如DMF、氯仿、乙腈或DCM)中，在有适当缩合剂(诸如EDC、DCC或CDI)和适当催化剂(诸如DMAP、HBTU、HOBT、4-吡咯烷基吡啶(4-PPY)或其它4-烷基氨基吡啶)存在下，在室温，使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应。
[0205] 途径b)
[0206] 根据下面报告的方案B，通过使式(II)的化合物与适当的式(IV)的化合物反应，可以制备式(I)的化合物。
[0207] 方案B
[0208]
[0209] 典型反应条件包括：在合适的极性非质子溶剂(诸如DCM或氯仿)中，在有适当的碱(诸如DMAP、Py、TEA或DIPEA)存在下，在适当的温度(例如，室温)，使式(II)的化合物与式(IV)的化合物反应。
[0210] 根据下面报告的方案C，通过使式(VI)的化合物(其中PG是合适的羧酸保护基)与适当的式R17R18NH的化合物反应，随后在合适条件下进行羧基的去保护，可以制备式(IIIa)的化合物，即这样的式(III)的化合物：其中n是1或2，R3在一次出现时是基团-SO2NR17R18。
[0211] 方案C
[0212]
[0213] 典型反应条件包括：在合适的极性非质子溶剂(诸如DMF、DMSO、乙腈、DCM、THF或氯仿)中，在有适当的碱(诸如DMAP、TEA、甲胺或DIPEA)存在下在适当的温度(例如，室温)，或在纯碱(neat base)(诸如吡啶)中在适当的温度(例如，0度)，使式(VI)的化合物与式R17R18NH的化合物反应。
[0214] 根据下面报告的方案D，通过使式(VII)的化合物(其中PG是合适的羧酸保护基)与适当的式R6SO2X的磺酰化剂(其中X是离去基团诸如氯)反应，随后在合适条件下进行羧基的去保护，可以制备式(IIIb)的化合物，即这样的式(III)的化合物：其中A是基团(a)或(b)，n是1或2，R3在一次出现时是基团-NR5SO2R6。
[0215] 方案D
[0216]
[0217] 典型反应条件包括：在合适的极性非质子溶剂(诸如DMF、DMSO、乙腈、DCM或氯仿)中，在有适当的碱(诸如DMAP、TEA或DIPEA)存在下在适当的温度(例如，室温)，或在纯碱(诸如吡啶)中在适当的温度(例如，0度)，使式(VII)的化合物与式R6SO2X的化合物反应。
[0218] 根据上面报告的方案D，通过在进行羧基的去保护之前根据下面报告的方案E提供中间体烷基化步骤，可以制备式(IIIb1)的化合物，即这样的式(IIIb)的化合物：其中R5不同于氢。如下面在方案E中报告的，使式(VIII)的化合物[其中n是1或2，A是基团(a)或(b)，且其它基团如关于式(I)的化合物所定义]与合适的式R5LG的烷化剂(其中LG是合适的离去基团诸如卤素或甲磺酸根或甲苯磺酸根或对溴苯磺酸根)反应，以产生式(IX)的化合物[其中n是1或2，且其它基团如关于式(I)的化合物所定义]，
[0219] 方案E
[0220]
[0221] 典型反应条件包括：在合适的极性非质子溶剂(诸如DMF、DMSO、乙腈、DCM或氯仿)中，在有适当的碱(诸如K2CO3、NaH、nBuLi或DMAP)存在下，在适当的温度(例如，50度)，使式(VIII)的化合物与式R5LG的化合物反应。
[0222] 根据下面报告的方案F，通过使式(X)的化合物(其中PG是合适的羧酸保护基)在适当的还原条件下反应，可以制备如上定义的式(VII)的化合物。
[0223] 方案F
[0224]
[0225] 典型反应条件包括：在合适的极性非质子溶剂(诸如THF、DMF、乙腈、DCM或氯仿)中，在适当的温度(例如，室温)，使式(X)的化合物与合适的还原剂诸如SnCl2·2H2O(二水合氯化锡)或连二亚硫酸钠反应。也可以在合适的极性质子溶剂(诸如MeOH或EtOH)中用合适的催化剂(诸如Pd/C或兰尼镍)在氢气氛下在适当的温度(例如，室温)将化合物(X)还原。
[0226] 根据下面报告的方案G，通过使式(XI)的化合物(其中A是基团(a)或(b)，n是1或2，且R3如上所定义)在适当的氧化条件下反应，随后在合适条件下用保护基PG保护羧基，可以制备如上定义的式(X)的化合物。
[0227] 方案G
[0228]
[0229] 典型反应条件包括：在合适的极性非质子溶剂(诸如DMF、乙腈、DCM、二 烷或氯仿)中，在有适当的氧化剂诸如Oxone(2KHSO5.KHSO4.K2SO4的混合物)或PDC(吡啶鎓重铬酸盐)存在下，或在极性非质子溶剂和水性溶剂的合适混合物(诸如二 烷和亚氯酸钠水溶液)中，在有适当的氧化剂(诸如氨基磺酸)存在下，在适当的温度例如，室温)，使式(XI)的化合物反应。可替换地，可以在合适的极性质子溶剂(诸如丙酮、二 烷或t-BuOH)中并用适当的氧化剂(诸如高锰酸钾或琼斯试剂)进行氧化。
[0230] 根据下面报告的方案H，通过使式(XII)的化合物(其中A是基团(a)或(b)，n是1或2，且R3如上所定义)在适当的硝化条件下反应，可以制备如上定义的式(XI)的化合物。
[0231] 方案H
[0232]
[0233] 典型反应条件包括：加入适当的硝基源(诸如硝酸在冰醋酸中的溶液，硝酸在硫酸中的溶液，硝酸在乙酸酐中的溶液，硝酸水溶液，硝酸铵或硝酸钾在硝酸水溶液中的溶液)，在适当的温度(例如，0度)，使溶解在乙酸酐、三氟乙酸酐、浓硫酸水溶液或三氟甲基磺酸酐中的式(XII)的化合物反应。
[0234] 根据下面报告的方案J，通过使式(XIII)的化合物(其中A是基团(c)或(d)，其中氮被为(C1-C6)烷基的R3取代，且n是2)与适当的式R6SO2X的磺酰化剂(其中X是离去基团诸如氯)反应，可以制备式(IIIc)的化合物，即这样的式(III)的化合物：其中A是基团(c)或(d)，其中氮被为(C1-C6)烷基的R3取代，n是2，R3在其它出现时是基团-NR5SO2R6。
[0235] 方案J
[0236]
[0237] 典型反应条件包括：在合适的极性非质子溶剂(诸如DMF、DMSO、乙腈、DCM或氯仿)中，在有适当的碱(诸如DMAP、TEA或DIPEA)存在下在适当的温度(例如，室温)，或在纯碱(诸如吡啶)中在适当的温度(例如，0度)，使式(XIII)的化合物与式R6SO2X的化合物反应。
[0238] 根据下面报告的方案K，通过使式(XIV)的化合物(其中A是基团(c)或(d)，其中氮被为(C1-C6)烷基的R3取代)在适当的还原条件下反应，可以制备如上定义的式(XIII)的化合物。
[0239] 方案K
[0240]
[0241] 典型反应条件包括：在合适的极性非质子溶剂(诸如THF、乙腈、DCM或氯仿)中，在有适当的还原剂诸如SnCl2·2H2O(二水合氯化锡)或连二亚硫酸钠存在下，或在极性非质子溶剂和水性溶剂的合适混合物(诸如EtOH和水)中，在有适当的还原剂(诸如铁粉和氯化铵)存在下，在适当的温度(例如，室温)，使式(XIV)的化合物反应。也可以在合适的水性溶剂(诸如1M的碳酸钠)或极性质子溶剂(诸如MeOH或EtOH)中用合适的催化剂(诸如Pd/C或兰尼镍)在氢气氛下在适当的温度(例如，室温)将化合物(X)还原。
[0242] 根据下面报告的方案L，通过使式(XV)的化合物(其中A是基团(c)或(d)，其中氮被为(C1-C6)烷基的R3取代)在适当的硝化条件下反应，可以制备如上定义的式(XIV)的化合物。
[0243] 方案L
[0244]
[0245] 典型反应条件包括：加入适当的硝基源(诸如硝酸在冰醋酸中的溶液，硝酸在硫酸中的溶液，硝酸在乙酸酐中的溶液，硝酸铵或硝酸铜)，在适当的温度(例如，0度)，使溶解在乙酸酐、三氟乙酸酐或三氟甲基磺酸酐中的式(XV)的化合物反应。
[0246] 根据下面报告的方案M，通过使式(XVI)的化合物(其中PG是合适的羧酸保护基)与适当的式R11SO2Cl的化合物反应，随后在合适条件下进行羧基的去保护，可以制备式(IIId)的化合物，即这样的式(III)的化合物：其中A是基团(c)或(d)，n是1或2，且R3在一次出现时是基团-SO2R11，其与环A的氮原子连接。
[0247] 方案M
[0248]
[0249] 典型反应条件包括：在合适的极性非质子溶剂(诸如DMF、乙腈、DCM或氯仿)中，在有适当的碱(诸如DMAP、TEA、NaOH水溶液或DIPEA)存在下，在适当的温度(例如，室温)，在有适当的相转移催化剂(如果必要的话，诸如四丁基硫酸氢铵)存在下，或在纯碱(诸如吡啶)中在适当的温度(例如，0度)，使式(XVI)的化合物与式R11SO2Cl的化合物反应。
[0250] 本发明也提供了与一种或多种药学上可接受的载体混合的本发明化合物的药物组合物，所述载体例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook,XVII Ed.,Mack Pub.,N.Y.,U.S.A.中描述的那些。
[0251] 本发明的化合物的给药可以根据患者需要来进行，例如，口服给药、经鼻给药、胃肠外给药(皮下、静脉内、肌肉内、胸骨内和通过输注)、吸入给药、直肠给药、阴道给药、表面给药、局部给药、透皮给药和眼给药。可以将各种固体口服剂型用于施用本发明的化合物，包括诸如片剂、囊形片、胶囊、囊片、颗粒、锭剂和散装粉末等固体形式。可以将本发明的化合物单独施用，或与本领域已知的各种药学上可接受的载体、稀释剂(诸如蔗糖、甘露醇、乳糖、淀粉)和赋形剂组合施用，所述赋形剂包括、但不限于助悬剂、增溶剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、调味剂、润滑剂等。定时释放胶囊、片剂和凝胶剂对于本发明化合物的给药也是有利的。
[0252] 还可以将各种液体口服剂型用于施用本发明的化合物，包括水性和非水性溶液、乳剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。这些剂型还可以含有本领域已知的适宜的惰性稀释剂(如水)以及本领域已知的适宜的赋形剂(如防腐剂、润湿剂、甜味剂、调味剂)以及用于乳化和/或悬浮本发明的化合物的试剂。例如，可以以等渗无菌溶液的形式静脉内注射本发明的化合物。其它制剂也是可能的。
[0253] 通过将化合物与合适的赋形剂诸如可可脂、水杨酸盐和聚乙二醇混合，可以制备用于本发明化合物的直肠给药的栓剂。
[0254] 用于阴道给药的制剂可以为乳膏剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂形式，其除了活性成分之外还含有本领域已知的合适的载体。
[0255] 对于局部给药，药物组合物可以为适合施用至皮肤、眼、耳或鼻的乳膏剂、软膏剂、搽剂、洗剂、乳剂、混悬剂、凝胶、溶液、糊剂、粉剂、喷雾剂和滴剂的形式。局部给药还可以包括通过诸如透皮贴剂等方式进行的透皮给药。
[0256] 对于治疗呼吸道疾病，根据本发明的化合物优选地通过吸入来施用。
[0257] 可吸入的制剂包括可吸入的散剂、含有推进剂的定量气雾剂或不含推进剂的可吸入制剂，它们都可以通过本领域已知的合适装置来递送。
[0258] 对于作为干粉给药，可以使用根据现有技术已知的单或多剂量吸入器。在该情况下，该粉末可以填充在明胶、塑料或其它胶囊、药筒或泡罩包装中或在贮库中。
[0259] 可以将通常无毒且对本发明化合物是化学惰性的稀释剂或载体(例如乳糖)或适于改善可吸收分数(respirable fraction)的任意其它添加剂加入到粉末化的本发明的化合物中。
[0260] 包含推进气体(如氢氟烷烃)的吸入气雾剂可以包含溶液或分散形式的本发明的化合物。推进剂驱动的制剂还可以包含其它成分，例如共溶剂、稳定剂或任选的其它赋形剂。
[0261] 包含本发明化合物的不含推进剂的可吸入制剂可以是在水性、醇性或水醇性介质中的溶液或混悬剂形式，且它们可以通过从现有技术已知的喷射或超声喷雾器或通过软薄雾喷雾器诸如 来递送。
[0262] 本发明的化合物可以作为唯一活性剂来施用，或与其它药物活性成分的组合产品(combination)来施用，所述其它药物活性成分包括目前用于治疗呼吸障碍的那些，例如，β2-激动剂、皮质甾类和抗胆碱能剂或抗毒蕈碱剂。
[0263] 本发明的化合物的剂量取决于多种因素，包括要治疗的具体疾病、症状的严重性、给药途径、剂量间隔频率、使用的具体化合物、化合物的效能、毒理学特性和药代动力学特性。
[0264] 有利地，可以在例如0.001至1000mg/天、优选0.1至500mg/天的剂量，施用本发明的化合物。
[0265] 当通过吸入途径施用它们时，本发明的化合物的剂量有利地被包含在0.01至20mg/天之间，优选0.1至10mg/天之间。
[0266] 优选地，可以施用单独的或与其它活性成分的组合产品的本发明化合物，用于预防和/或治疗任意阻塞性呼吸疾病诸如哮喘、慢性支气管炎和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
[0267] 但是，可以施用本发明的化合物用于预防和/或治疗其中希望抑制PDE4的任何疾病。所述疾病包括：变态反应性疾病状态诸如特应性皮炎、荨麻疹、变应性鼻炎、变应性结膜炎、春季结膜炎、嗜酸性粒细胞性肉芽肿、银屑病、炎症性关节炎、类风湿性关节炎、脓毒性休克、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、心肌和脑的再灌注损伤、慢性肾小球肾炎、内毒素性休克、囊性纤维化、动脉再狭窄、动脉粥样硬化、角化病、类风湿性脊柱炎、骨关节炎、热病、糖尿病、尘肺病、毒性和变应性接触性湿疹、特应性湿疹、脂溢性湿疹、单纯苔藓、晒伤、肛门与生殖器区域的瘙痒、斑秃、肥大性疤痕、盘状红斑狼疮、系统性红斑狼疮、毛囊和广泛区域的脓皮病、内源性和外源性的痤疮、红斑痤疮、Beghet病、类过敏性紫癜肾炎、炎性肠病、白血病、多发性硬化、胃肠道疾病、自身免疫疾病等。
[0268] 它们还包括神经病学和精神病学病症，诸如阿尔茨海默氏病、多发性硬化、肌侧索硬化(amylolaterosclerosis，ALS)、多系统萎缩(MSA)、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、抑郁症、中风和脊髓损伤。
[0269] 现在将通过下述非限制性实施例进一步描述本发明。
[0270] 实验部分
[0271] 用Structure To Name Enterprise 10.0Cambridge Software产生化合物的化学名称。
[0272] 缩写
[0273] EDC＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)盐酸盐；DMAP＝4-二甲基氨基吡啶；DMF＝二甲基甲酰胺；EtOAc或AcOEt＝乙酸乙酯；RT或Rt＝室温；THF＝四氢呋喃；DCM＝二氯甲烷；Et2O＝乙醚；MeOH＝甲醇；EtOH＝乙醇；(Ipr)2O＝二异丙基醚；TEA＝三乙胺；TFA＝三氟乙酸；CH3CN＝乙腈；(Boc)2O＝二碳酸二叔丁酯；DIPEA＝二异丙基乙基胺；DMSO＝二甲基亚砜。
[0274] NMR表征
[0275] 如下记录NMR谱：
[0276] 在400MHz Varian AS400波谱仪上记录1H-NMR谱。将化学位移报告为相对于作为内部标准品的三甲基硅烷(TMS)的δ值(按ppm计)。以赫兹(Hz)为单位给出偶合常数(J值)，并使用下述缩写(s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽，nd＝未测定)报告多重态。
[0277] 或者
[0278] 使用氘化溶剂，诸如氘化二甲基亚砜(DMSO-d6)或氘化氯仿(CDCl3)，在300.13MHz(1H)在Bruker ARX300波谱仪上记录1H-NMR谱。所述仪器配有多核反探针和温度控制器。以四甲基硅烷的每百万份数(ppm)低磁场(d单位)，表达化学位移。如下指示多重态：(s)单峰，(d)双峰，(dd)双双峰，(ddd)三重双峰，(t)三重峰，(dt)双重三重峰，(q)四重峰，(m)多重峰，(br s)宽信号。以赫兹(Hz)的单位表达偶合常数J。
[0279] 制备型HPLC-方法1
[0280] 柱：Waters Symmetry Prep C1817μm 19×300
[0281] 流量:20ml/min
[0282] 流动相:90％H2O,10％乙腈,0.05％TFA(A),10％H2O,90％乙腈,0.05％TFA(B)[0283] 梯度:
[0284]
[0285] 在中性条件下，将在流动相中没有TFA的相同梯度用于制备型HPLC。
[0286] 制备型HPLC-方法2
[0287] Waters Micromass ZQ；样品管理器2767；光电二极管阵列检测器2996；柱：XTerra Prep MS C18柱(5μm,19×150mm,Waters)；流速为20ml/min，具有设定在254nm的MS检测或UV。
[0288] 梯度:
[0289]
[0290] 洗脱液
[0291] 溶剂A(水:MeCN:HCOOH 95:5:0.05)
[0292] 溶剂B(水:MeCN:HCOOH 5:95:0.05)
[0293] 制备型HPLC-方法3
[0294] Waters Micromass ZQ/样品管理器2767
[0296] 柱：XTERRA Prep MS C1810μm 19x300
[0297] 流量:20ml/min
[0298] 流动相：H2O,0.1％TFA(A)；乙腈,0.1％TFA(B)
[0299] 梯度:
[0300]
[0301] 条件：
[0302]
[0303] 旋光度(活性)测定
[0304] 用旋光计Perkin Elmer 241或341型测量化合物的比旋光。
[0305] 温度(℃)25
[0306] 路径长度(dm)1
[0307] 波长钠D-线(589nm)
[0308] 自动化的微波合成系统
[0309] 使用CEM Discover反应器进行微波辅助的反应。
[0310] 微波功率输出从0至300瓦
[0311] 温度范围从0至300度
[0312] 压力范围从0至300psi
[0313] 容器体积从5ml至125ml(对于在大气条件下进行的反应)
[0314] 10ml隔片容器(septa vessel)(对于升高的温度和压力)
[0315] 在下文中报告的MS/ESI+值可以通过MS仪器Waters ZQ(或等同物)或通过UPLC Waters仪器得到：
[0316] MS仪器:WatersZQ(或等同物)
[0317] 极性ES
[0318]
[0319] 极性ES
[0320]
[0321] LC仪器:Acquity WatersUPLC
[0323] 柱：Acquity UPLC BEH C181.7μm 50×2.1mm
[0324] 方法:TFA长
[0325] 条件:ESI+,3.2KV,25V,350℃
[0326] 波长:PBI
[0327]时间(秒)％B 流量(mL/min) A B
0.00 5.0 0.6 95:5H2O:ACN 5:95H2O:ACN
0.50 5.0 0.6 (0.1％TFA) (0.1％TFA)
6.00 100.0 0.6
7.00 100.0 0.6
7.10 5.0 0.6
8.50 5.0 0.6
0.00 5.0 0.6 95:5H2O:ACN 5:95H2O:ACN
0.50 5.0 0.6 (0.1％TFA) (0.1％TFA)
6.00 100.0 0.6
7.00 100.0 0.6
7.10 5.0 0.6
8.50 5.0 0.6
[0328] 在实施例1-15中描述了具体化合物的详细合成途径和规程。可以如在WO2010/089107(化合物7)中所述进行(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物的合成。
[0329] 在下面的操作中，在每种起始原料后面，有时提供了对化合物编号的提及。这仅仅为了辅助熟练的化学家而提供。所述起始原料不一定已经从提及的批料制备。
[0330] 当提及使用“类似的”或“相似的”操作时，本领域技术人员会明白，这样的操作可能包含微小变化，例如反应温度、试剂/溶剂量、反应时间、后处理条件或色谱纯化条件。
[0331] 实施例1
[0332] (S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(1-(苯磺酰基)-1H-吡咯-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物3)的合成
[0333] 方案1
[0334]
[0335] 步骤1：1-(苯磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(中间体1)的制备
[0336] 在室温，在剧烈搅拌下，向1H-吡咯-2-甲酸甲酯(1g,7.99mmol)、四丁基硫酸氢铵(0.271g,0.799mmol)和NaOH(2.88g,71.9mmol)在水(5ml)和DCM(40ml)中的混合物中，历时10分钟逐滴加入苯磺酰氯(1.794ml,13.99mmol)在DCM(5ml)中的溶液。将反应物在相同温度搅拌3h。将混合物用水(50ml)和DCM(100ml)稀释，并将有机物分离，用盐水(50ml)洗涤，并经硫酸钠干燥。将溶剂蒸发，并将残余物通过硅胶柱上的快速色谱法(石油醚/丙酮8/2)纯化，得到1-(苯磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(中间体1)+ +
(1.448g,5.46mmol,MS/ESI287.9[MNa])。
(1.448g,5.46mmol,MS/ESI287.9[MNa])。
[0337] 步骤2：1-(苯磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(中间体2)的制备
[0338] 向冷却至0℃ 的1-(苯磺酰基)-1H-吡 咯-2-甲酸甲酯(中间 体1)(500mg,1.885mmol)在MeOH(7ml)和THF(7ml)中的溶液中，逐滴加入1NKOH水溶液(2.827ml,2.83mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌24h。UPLC-MS分析表明期望的化合物在混合物中的存在，其中1H-吡咯-2-甲酸甲酯作为主产物。将混合物倒入冰水中，并用DCM洗涤。将水相用37％HCl(pH＝2)酸化，并用DCM萃取。将有机层经硫酸钠干燥、过滤+ +
并蒸发，得到1-(苯磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(中间体2)(MS/ESI252.0[MH])和1H-吡+ +
咯-2-甲酸甲酯(MS/ESI126.0[MH])的混合物(234mg，比率约3/7)。将该混合物原样用在下一步中。
并蒸发，得到1-(苯磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(中间体2)(MS/ESI252.0[MH])和1H-吡+ +
咯-2-甲酸甲酯(MS/ESI126.0[MH])的混合物(234mg，比率约3/7)。将该混合物原样用在下一步中。
[0339] 步骤3：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(1-(苯磺酰基)-1H-吡咯-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物3)的制备
[0340] 将粗制的1-(苯磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(234mg，如上面在步骤2中所述得到的化合物)、(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基 乙基) 吡啶1-氧 化物(117mg,0.279mmol)、EDC(161mg,0.838mmol)和DMAP(34.1mg,0.279mmol)在DCM(15ml)中的混合物在室温搅拌5h。将混合物用DCM稀释，并用0.5N HCl、饱和Na2CO3、最后用盐水洗涤；将有机相经硫酸钠干燥，并在真空下除去溶剂。将粗制物通过制备型HPLC-方法1进行纯化，得到(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(1-(苯磺酰基)-1H-吡咯-2-羰基氧基)乙基)+ +
吡啶1-氧化物(化合物3)(45mg,0.069mmol,MS/ESI653.07[MH],[αD]＝-25.83,c＝
1
0.6,DCM)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 8.47(s,2H),7.87(dd,1H),7.78-7.85(m,2H),7.68-7.78(m,1H),7.51-7.64(m,2H),7.28(dd,1H),7.16(d,1H),7.11(d,1H),6.98(dd,1H),
7.06(t,1H),6.52(t,1H),6.01(dd,1H),3.89(d,2H),3.44(dd,1H),3.22(dd,1H),1.09-1.3
0(m,1H),0.47-0.63(m,2H),0.26-0.41(m,2H)。
吡啶1-氧化物(化合物3)(45mg,0.069mmol,MS/ESI653.07[MH],[αD]＝-25.83,c＝
1
0.6,DCM)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 8.47(s,2H),7.87(dd,1H),7.78-7.85(m,2H),7.68-7.78(m,1H),7.51-7.64(m,2H),7.28(dd,1H),7.16(d,1H),7.11(d,1H),6.98(dd,1H),
7.06(t,1H),6.52(t,1H),6.01(dd,1H),3.89(d,2H),3.44(dd,1H),3.22(dd,1H),1.09-1.3
0(m,1H),0.47-0.63(m,2H),0.26-0.41(m,2H)。
[0341] 实施例2
[0342] (S)-4-(2-(1-(4-氨基苯磺酰基)-1H-吡咯-2-羰基氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(化合物7)的合成
[0343] 方案2
[0344]
[0345] 步骤1：1-(4-硝基苯磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(中间体4)的制备：
[0346] 在室温，在剧烈搅拌下，向1H-吡咯-2-甲酸甲酯(500mg,4.00mmol)、四丁基硫酸氢铵(136mg,0.400mmol)和氢氧化钠(1.438g,36.0mmol)在水(2.5ml)和DCM(40ml)中的混合物中，历时10分钟逐份加入4-硝基苯-1-磺酰氯(1.550g,6.99mmol)。20h以后，将混合物用水(50ml)和DCM(100ml)稀释；将有机物分离，用盐水(80ml×2)洗涤并经硫酸钠干燥。将溶剂蒸发，并将粗制物与MeOH(50ml)一起研磨过夜，过滤后得到1-(4-硝基苯磺+ +酰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(中间体4)(555mg,1.789mmol,MS/ESI311.0[MH])。
[0347] 步骤2：1-(4-硝基苯磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(中间体5)的制备：
[0348] 向1-(4-硝基苯磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(中间体4)(550mg,1.773mmol)在吡啶(25ml)中的溶液中，加入碘化锂(1661mg,12.41mmol)，并将得到的混合物回流8h。在真空下浓缩溶液，并将粗制物溶解在DCM(150ml)中，并用1N HCl(50ml×2)、然后用盐水(50ml)洗涤；将有机层经硫酸钠干燥，并除去溶剂，得到1-(4-硝基苯磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(中间体5)(433mg,1.462mmol)。
[0349] 步骤3：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(1-(4-硝基苯磺酰基)-1H-吡咯-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(中间体6)的制备
[0350] 将(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(206mg,0.490mmol)、1-(4-硝基苯磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(中间体5)(160mg,0.539mmol)、EDC(282mg,1.471mmol)和DMAP(59.9mg,0.490mmol)在DCM(10ml)中的混合物在室温搅拌24h。将反应物用DCM稀释，并用1N HCl、饱和NaHCO3(40ml)、最后用盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥并在真空下除去溶剂；将粗制物通过制备型HPLC-方法1进行纯化，得到(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(1-(4-硝基苯磺酰基)-1H-吡咯-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(中间体6)+ +
(95mg,0.136mmol,MS/ESI698.05[MH],[αD]＝-40.97,c＝0.6,DCM)。
1
(95mg,0.136mmol,MS/ESI698.05[MH],[αD]＝-40.97,c＝0.6,DCM)。
1
[0351] H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 8.40(s,2H),8.36-8.40(m,2H),8.04-8.18(m,2H),7.94(dd,1H),7.36(dd,1H),7.17(d,1H),7.13(d,1H),7.01(dd,1H),7.05(t,1H),6.59(dd,1H),6.03(dd,1H),3.90(d,2H),3.45(dd,1H),3.23(dd,1H),1.07-1.32(m,1H),0.46-0.64(m,2H),0.23-0.43(m,2H)。
[0352] 步骤4：(S)-4-(2-(1-(4-氨基苯磺酰基)-1H-吡咯-2-羰基氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(化合物7)的制备[0353] 将(S)-3,5- 二 氯 -4-(2-(3-(环 丙 基 甲 氧 基)-4-( 二 氟 甲 氧 基) 苯基)-2-(1-(4-硝基苯磺酰基)-1H-吡咯-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(中间体6)(424mg,0.607mmol)和氯化锡(II)二水合物(548mg,2.428mmol)在THF(40ml)中的混合物在45℃加热2h。在60℃历时3小时分成3份加入额外的氯化锡(II)二水合物(1.644g,7.284mmol)，并将得到的混合物加热至回流过夜。除去溶剂，并将混合物用乙酸乙酯稀释；加入饱和NaHCO3水溶液，并将混合物穿过硅藻土垫过滤。将经过滤的相分离，并将有机层用盐水洗涤和经硫酸钠干燥；除去溶剂，并将粗制物通过硅胶柱上的快速色谱法(DCM/MeOH＝98/2)进行纯化，得到(S)-4-(2-(1-(4-氨基苯磺酰基)-1H-吡咯-2-羰基氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物+ +
(中间体7)(207mg,0.310mmol,MS/ESI667.96[MH],[αD]＝-61.24,c＝1,DCM)。
(中间体7)(207mg,0.310mmol,MS/ESI667.96[MH],[αD]＝-61.24,c＝1,DCM)。
[0354] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 8.50(s,2H),7.68(dd,1H),7.48-7.58(m,2H),7.11-7.20(m,3H),6.99(dd,1H),7.05(t,1H),6.51-6.63(m,2H),6.38(dd,1H),6.32(s,2H),6.
05(dd,1H),3.90(m,2H),3.47(dd,1H),3.29(dd,1H),1.03-1.37(m,1H),0.43-0.76(m,2H),
0.22-0.43(m,2H)。
05(dd,1H),3.90(m,2H),3.47(dd,1H),3.29(dd,1H),1.03-1.37(m,1H),0.43-0.76(m,2H),
0.22-0.43(m,2H)。
[0355] 使用合适的试剂，用在方案2、步骤1、2和3中描述的类似规程，制备在表1中列出的化合物。
[0356]
[0357] 实施例3
[0358] (S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(1-(3-(二甲基氨甲酰基)-4-羟基苯磺酰基)-1H-吡咯-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物13)和(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(1-(3-(二甲基氨甲酰基)-4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吡咯-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物14)的合成
[0359] 方案3
[0360]
[0361] 步骤1：3-(二甲基氨甲酰基)-4-甲氧基苯-1-磺酰氯(中间体9)的制备
[0362] 向冷却至0℃的5-(氯磺酰基)-2-甲氧基苯甲酸(1.243g,4.96mmol)在无水DCM(20ml)中的悬浮液中，逐滴加入(COCl)2(1.302ml,14.88mmol)，随后加入几滴无水DMF，并将反应物在室温搅拌1h。将混合物在减压下浓缩，用无水甲苯(30ml×2)处理，并蒸发至干燥。将残余物悬浮于无水甲苯(20ml)中，并将得到的悬浮液冷却至0℃；逐滴加入2.0M的二甲胺在THF(4.96ml,9.92mmol)中的溶液，并将反应物在室温搅拌过夜。将混合物用DCM稀释，并用盐水洗涤；将有机相经硫酸钠干燥，并除去溶剂。将粗制物通过硅胶上的快速色谱法(EtOAc/石油醚＝60/40)进行纯化，得到3-(二甲基氨甲酰基)-4-甲氧基苯-1-磺+ +酰氯(中间体9)(400mg,1.440mmol,MS/ESI278.0[MH])。
[0363] 步骤2：1-(3-(二甲基氨甲酰基)-4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(中间体10)的制备
[0364] 在室温，在剧烈搅拌下，向1H-吡咯-2-甲酸甲酯(135mg,1.080mmol)、四丁基硫酸氢铵(36.7mg,0.108mmol)和氢氧化钠(389mg,9.72mmol)在水(2ml)和DCM(4ml)中的混合物中，历时10分钟逐滴加入3-(二甲基氨甲酰基)-4-甲氧基苯-1-磺酰氯(中间体9)(300mg,1.080mmol)在DCM(5ml)中的溶液，并将反应物在相同温度搅拌24h。将混合物用水和DCM稀释，将有机相分离，用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。在真空下蒸发溶剂，得到1-(3-(二甲基氨甲酰基)-4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(中间体10)+ +(260mg,0.710mmol,MS/ESI367.0[MH])，将其原样用在下一步中。
[0365] 步骤3：1-(3-(二甲基氨甲酰基)-4-羟基苯磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(中间体12)和1-(3-(二甲基氨甲酰基)-4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(中间体11)的制备
[0366] 向1-(3-(二甲基氨甲酰基)-4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(中间体10)(260mg,0.710mmol)在吡啶(7ml)中的溶液中，加入碘化锂(665mg,4.97mmol)，并将混合物回流20h。在真空下除去溶剂，并将粗制物用DCM稀释；将得到的悬浮液用1N HCl、然后用盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，并将溶剂蒸发；将粗制物通过硅胶上的快速色谱法(DCM/MeOH＝9/1-1/1)进行纯化，得到1-(3-(二甲基氨甲酰基)-4-羟基苯磺酰基)-1H-吡+ +咯-2-甲酸(中间体12)(MS/ESI339.0[MH])和1-(3-(二甲基氨甲酰基)-4-甲氧基苯+ +
磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(中间体11)(MS/ESI353.0[MH])的混合物(240mg，约1/1比率)，将其原样用在下一步中。
磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(中间体11)(MS/ESI353.0[MH])的混合物(240mg，约1/1比率)，将其原样用在下一步中。
[0367] 步骤4：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(1-(3-(二甲基氨甲酰基)-4-羟基苯磺酰基)-1H-吡咯-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物13)和(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(1-(3-(二甲基氨甲酰基)-4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吡咯-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物14)的制备
[0368] 将(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(298mg,0.709mmol)、EDC(408mg,2.128mmol)、DMAP(95mg,0.780mmol)、以及1-(3-(二甲基氨甲酰基)-4-羟基苯磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(中间体12)和1-(3-(二甲基氨甲酰基)-4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(中间体11)的混合物(245mg，用在上面步骤3中描述的规程制备)溶解在DCM(100ml)中，并将反应物在室温搅拌2天。将混合物用水(80ml)稀释，并将沉淀物通过过滤进行收集，并通过制备型HPLC-方法1进行纯化，得到：
[0369] 首先洗脱的化合物:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(1-(3-(二甲基氨甲酰基)-4-羟基苯磺酰基)-1H-吡咯-2-羰基氧基)乙基)+ +吡啶1-氧化物(化合物13)(55mg,0.074mmol,MS/ESI740.13[MH],[αD]＝-15.20,c＝
0.8,DCM)。
0.8,DCM)。
[0370] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 11.23(s,1H),8.51(s,2H),7.81(dd,1H),7.76(dd,1H),7.67(d,1H),7.24(dd,1H),7.15(d,1H),7.11(d,1H),7.01(d,1H),6.97(dd,1H),7.05(t,1H),6.47(t,1H),6.01(dd,1H),3.90(d,2H),3.47(dd,1H),3.29(dd,1H),2.95(br.s.,3H),2.68(br.s.,3H),1.07-1.33(m,1H),0.45-0.66(m,2H),0.21-0.44(m,2H)。
[0371] 第二洗脱的化合物：
[0372] (S)-3,5-二 氯 -4-(2-(3-(环 丙 基 甲 氧 基 )-4-( 二 氟 甲 氧 基 )- 苯基)-2-(1-(3-(二甲基氨甲酰基)-4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吡咯-2-羰基氧基)乙基)吡+ +啶1-氧化物(化合物14)(25mg,0.033mmol,MS/ESI754.15[MH],-28.00,c＝0.1,DCM)。
[0373] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 8.50(s,2H),7.91(dd,1H),7.86(dd,1H),7.71(d,1H),7.23-7.29(m,2H),7.16(d,1H),7.12(d,1H),6.98(dd,1H),7.05(t,1H),6.48(t,1H),6.02(dd,1H),3.89(s,3H),3.90(d,2H),3.48(dd,1H),3.27(dd,1H),2.96(s,3H),2.63(br.s.,3H),1.05-1.35(m,1H),0.46-0.65(m,2H),0.21-0.46(m,2H)。
[0374] 实施例4
[0375] (S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(1-甲基-4-(苯磺酰氨基)-1H-吡咯-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物17)的合成[0376] 方案4
[0377]
[0378] 步骤1：1-甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-甲酸(中间体15)的制备
[0379] 用硝酸(1.020ml,15.98mmol)处理乙酸酐(8ml,85mmol)(在加入后发生加热)；将混合物冷却至室温，并缓慢地加入到冷却至-30℃的1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(2g,15.98mmol)在乙酸酐(12ml,127mmol)中的悬浮液中。将反应物在-30℃搅拌0.5h，然后在室温搅拌20分钟。将混合物再次冷却至-30℃，以沉淀期望的产物。在干冰冷却的玻璃料漏斗(fritfunnel)中快速过滤固体；在室温几分钟以后，固体变成潮解的，并产生稠浆/溶液，将其收集在单独烧瓶中。将该浆在-30℃冷却，并用己烷(5ml)和(iPr)2O(1ml)的混合物洗涤2次。将得到的固体在真空下干燥，然后用2N NaOH处理，直到完全溶解(10ml)，并通过加入37％HCl(20ml)再次进行沉淀。将固体过滤，用水(10ml)洗涤，最后在真空下干燥3天，得到1-甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-甲酸(中间体15)(540mg,3.17mmol,MS/+ +ESI170.9[MH])。
[0380] 步骤2：1-甲基-4-(苯磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酸(中间体16)的制备
[0381] 将1-甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-甲酸(中间体15)(350mg,2.057mmol)溶解在1M碳酸钠水溶液(15ml,15.00mmol)中；加入10％Pd/C(219mg)，并将混合物在Parr设备中在40psi氢化2h。将催化剂滤出，将混合物维持在氮气流下，并将滤液收集在冷却的烧瓶(冰浴)中。将THF(20ml)和苯磺酰氯(0.318ml,2.469mmol)加入冷却的溶液中，并将得到的混合物在0℃搅拌0.5h，然后在室温搅拌1h。将反应混合物用Et2O萃取，并将有机层抛弃。将水层通过加入固体KHSO4至pH＝3而小心地酸化，并用DCM萃取2次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并在真空下除去溶剂，得到1-甲基-4-(苯磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲+ +
酸(中间体16)(540mg,1.927mmol,MS/ESI280.9[MH])，将其不经纯化地使用。
酸(中间体16)(540mg,1.927mmol,MS/ESI280.9[MH])，将其不经纯化地使用。
[0382] 步骤2：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(1-甲基-4-(苯磺酰氨基)-1H-吡咯-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物17)的制备
[0383] 将1-甲基-4-(苯磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酸(中间体16)(77mg,0.274mmol)、(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(115mg,0.274mmol)、EDC(79mg,0.410mmol)和DMAP(50.1mg,0.410mmol)在DCM(40ml)中的溶液在室温搅拌3天。将混合物用1N HCl洗涤2次，并将有机层经Na2SO4干燥；在真空下除去溶剂，并将残余物通过制备型HPLC-方法1进行纯化。将得到的产物通过与iPrOH一起研磨来进一步纯化，然后溶解在CH3CN和水中，并蒸发至干燥，得到(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(1-甲基-4-(苯磺酰氨基)-1H-吡咯-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物17)(56mg,0.082mmol,MS/+ +ESI682.09[MH],[αD]＝-1.5,c＝0.46,DCM)。
[0384] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 9.74(s,1H),8.52(s,2H),7.69-7.79(m,2H),7.50-7.69(m,3H),7.19(d,1H),7.11(d,1H),6.95(dd,1H),6.84(d,1H),7.06(t,1H),6.58(d,1H),6.03(dd,1H),3.92(dd,1H),3.89(dd,1H),3.63(s,3H),3.49(dd,1H),3.25(dd,1H),1.06-1.32(m,1H),0.45-0.72(m,2H),0.17-0.45(m,2H)。
[0385] 根据如上所述和在方案4、步骤1-3中描绘的类似规程，通过使适当的前体(商购可得或由本领域技术人员合成)与合适的试剂反应，制备在表2中列出的化合物，且其中纯化步骤已经如在表2中所指出地进行。
[0386]
[0387] 实施例5
[0388] (S)-4-(2-(1H-吡咯-2-羰基氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(化合物20)的合成
[0389] 方案5
[0390]
[0391] 步骤1：1H-吡咯-2-碳酰氯(中间体19)的制备
[0392] 向1H-吡咯-2-甲酸(200mg,1.80mmol)在CHCl3(5ml)中的溶液中，加入二氯甲基甲基醚(3.8g,3ml,33.05mmol)，并将混合物回流3小时。将混合物温热至室温，并在减压下蒸发溶剂。将粗制物溶解在氯仿中，并蒸发至干燥(×3)，得到1H-吡咯-2-碳酰氯(中间体19)(200mg,1.54mmol)。MS/ESI+129.00[MH]+
[0393] 步骤2：(S)-4-(2-(1H-吡咯-2-羰基氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(化合物20)的制备
[0394] 向(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(30mg,0.071mmol)和1H-吡咯-2-碳酰氯(中间体19)(200mg，1.54mmol)在无水DCM(5ml)中的溶液中，加入DMAP(20mg,0.164mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用DCM稀释，并用1N的HCl洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并蒸发至干燥；将粗制物通过制备型HPLC-方法2进行纯化，得到(S)-4-(2-(1H-吡咯-2-羰基氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(化合物20)(20mg,0.039mmol,MS/ESI+513.32[MH]+,[αD]＝-20.61,c＝0.59,DCM)
[0395] 1H NMR(400MHz, 丙 酮 )δppm 10.92(br.s.,1H),8.26(s,2H),7.27(d,J＝ 1.96Hz,1H),7.11-7.22(m,2H),7.07(td,J ＝ 2.75,1.59Hz,1H),6.98(ddd,J＝ 3.79,2.38,1.53Hz,1H),6.90(t,J ＝ 75.00Hz,1H),6.27(dd,J ＝9.41,4.77Hz,1H),6.22(dt,J ＝ 3.76,2.40Hz,1H),3.90-4.04(m,2H),3.65(dd,J ＝
14.00,9.35Hz,1H),3.39(dd,J ＝14.00,4.83Hz,1H),1.21-1.32(m,1H),0.47-0.65(m,2H),0.31-0.44(m,2H)。
14.00,9.35Hz,1H),3.39(dd,J ＝14.00,4.83Hz,1H),1.21-1.32(m,1H),0.47-0.65(m,2H),0.31-0.44(m,2H)。
[0396] 根据如上所述和在方案5、步骤1中描绘的类似合成规程，通过使适当的前体(商购可得或由本领域技术人员合成)与合适的试剂反应，制备在表3中列出的化合物，且其中纯化步骤已经如在表3中所指出地进行。
[0397]
[0398] 实施例6
[0399] (S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(5-甲基噻吩-2-羰基氧基)-乙基)吡啶1-氧化物(化合物22)的合成
[0400] 方案6
[0401]
[0402] (S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(5-甲基噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物22)的制备
[0403] 将(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(100mg,0.238mmol)、5-甲基噻吩-2-甲酸(40.6mg,0.286mmol)、EDC(137mg,0.714mmol)和DMAP(29.1mg,0.238mmol)在DCM(10ml)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应物用DCM稀释，用1N HCl、然后用5％NaHCO3水溶液、最后用盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，并蒸发溶剂；将粗制物通过硅胶上的快速色谱法(DCM，然后DCM/EtOAc＝3/1)进行纯化，并将得到的无定形物用MeOH处理并蒸发，得到(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(5-甲基噻吩-2-羰基氧基)乙+ +基)吡啶1-氧化物(化合物22)(114mg,0.209mmol,MS/ESI544.17[MH],[αD]＝-68.2,c＝0.5,CHCl3)。
[0404] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 8.56(s,2H),7.67(d,1H),7.21(d,1H),7.18(d,1H),7.05(dd,1H),6.94(dd,2H),6.14(dd,1H),3.93(d,2H),3.56(dd,1H),3.31(dd,1H),1.03-1.32(m,1H),0.45-0.69(m,2H),0.16-0.44(m,2H)。
[0405] 根据与上面在实施例6、方案6中所述类似的规程，使用适当的起始原料，制备在表4中报告的化合物。
[0406] 根据与上面在实施例6、方案6中所述类似的规程，使用如在WO2012/168226(实施例18，方案24，化合物170)中所述制备的合适醇(S)-3,5-二氯-4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物作为起始原料，制备在表4a中报告的化合物82。
[0407]
[0408]
[0409]
[0410]
[0411] 实施例7
[0412] (S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(N-甲基氨磺酰基)噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物36)的合成
[0413] 方案7
[0414]
[0415] 步骤1：3-(N-甲基氨磺酰基)噻吩-2-甲酸甲酯(中间体32)的制备
[0416] 向3-(氯磺酰基)噻吩-2-甲酸甲酯(500mg,2.077mmol)在DCM(20ml)中的溶液中，加入2N的甲胺在THF(4.155ml,8.31mmol)中的溶液，并将反应物在室温搅拌1h。将混合物在2N HCl和DCM之间分配，并将水相用DCM萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，并除去溶剂，得到3-(N-甲基氨磺酰基)噻吩-2-甲酸甲酯(中间体32)(430mg,1.828mmol,MS/+ +ESI235.8[MH])。
[0417] 步骤2：3-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨磺酰基)噻吩-2-甲酸甲酯(中间体33)的制备
[0418] 向3-(N-甲基氨磺酰基)噻吩-2-甲酸甲酯(中间体32)(430mg,1.828mmol)在DCM(20ml)中 的 溶 液 中，加 入 DMAP(246mg,2.010mmol)和 二 碳 酸 二 叔 丁 酯(399mg,1.828mmol)，并将反应物在室温搅拌过夜。将混合物在水和DCM之间分配，并将水相用DCM(×3)萃取；将合并的有机层经硫酸钠干燥并除去溶剂，得到3-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨磺酰基)噻吩-2-甲酸甲酯(中间体33)，将其不经任何额外纯化地使用+ +(500mg,1.491mmol,MS/ESI357.8[MNa])。
[0419] 步骤3：3-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨磺酰基)噻吩-2-甲酸(中间体34)的制备
[0420] 向3-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨磺酰基)噻吩-2-甲酸甲酯(中间体33)(500mg,1.491mmol)在THF和H2O 1/1的混合物(100ml)中的溶液中，加入氢氧化锂(357mg,14.91mmol)，并将反应物在室温搅拌2h。将有机溶剂在真空下蒸发，并将残余物水溶液用1N HCl(pH＝4)酸化。将得到的沉淀物通过过滤进行收集，回收3-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨磺酰基)噻吩-2-甲酸(中间体34)(370mg,1.151mmol,MS/+ +
ESI343.8[MNa])。
ESI343.8[MNa])。
[0421] 步骤4：(S)-4-(2-(3-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨磺酰基)噻吩-2-羰基氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(中间体35)的制备
[0422] 向3-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨磺酰基)-噻吩-2-甲酸(中间体34)(150mg,0.467mmol)在DCM(5ml)中的溶液中，加入(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(196mg,0.467mmol)、EDC(268mg,1.400mmol)和DMAP(28.5mg,0.233mmol)，并将混合物在室温反应过夜。除去溶剂，并将粗制物通过硅胶上的快速色谱法(DCM/MeOH＝95/5)进行纯化，得到(S)-4-(2-(3-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨磺酰基)噻吩-2-羰基氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(中间体35)
+ +
(230mg,0.318mmol,MS/ESI722.8[MH])。
+ +
(230mg,0.318mmol,MS/ESI722.8[MH])。
[0423] 步骤5：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(N-甲基氨磺酰基)噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物36)的制备
[0424] 向(S)-4-(2-(3-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨磺酰基)噻吩-2-羰基氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化
物(中间体35)(230mg,0.318mmol)在DCM(10ml)中的溶液中，加入4M的HCl在二
烷(0.795ml,3.18mmol)中的溶液，并将混合物在室温搅拌48h。将溶剂蒸发，并将得到的粗制物通过制备型HPLC-方法3进行纯化，得到(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(N-甲基氨磺酰基)噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡
+ +
啶1-氧化物(化合物36)(71.3mg,0.114mmol,MS/ESI623.02[MH],[αD]＝-10.04,c＝
0.5,DCM)。
物(中间体35)(230mg,0.318mmol)在DCM(10ml)中的溶液中，加入4M的HCl在二
烷(0.795ml,3.18mmol)中的溶液，并将混合物在室温搅拌48h。将溶剂蒸发，并将得到的粗制物通过制备型HPLC-方法3进行纯化，得到(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(N-甲基氨磺酰基)噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡
+ +
啶1-氧化物(化合物36)(71.3mg,0.114mmol,MS/ESI623.02[MH],[αD]＝-10.04,c＝
0.5,DCM)。
[0425] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 8.54(s,2H),8.06(dd,1H),7.43(dd,1H),7.21(d,1H),7.21(d,1H),6.99-7.07(m,2H),7.08(t,1H),6.19(dd,1H),3.93(d,2H),3.58(dd,1H),
3.37(dd,1H),2.48(d,3H),1.14-1.23(m,1H),0.50-0.63(m,2H),0.28-0.42(m,2H)[0426] 实施例8
3.37(dd,1H),2.48(d,3H),1.14-1.23(m,1H),0.50-0.63(m,2H),0.28-0.42(m,2H)[0426] 实施例8
[0427] (S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(甲基磺酰氨基)噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物39)的合成
[0428] 方案8
[0429]
[0430] 步骤1：3-(甲基磺酰氨基)噻吩-2-甲酸甲酯(中间体37)的制备
[0431] 向冷却至0℃的3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯(1.013g,6.44mmol)在吡啶(15ml)中的溶液中，加入甲磺酰氯(0.552ml,7.09mmol)，并将反应物在室温搅拌4h。加入额外的甲磺酰氯(0.100ml,1.289mmol)，并继续在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发，并将残余物在EtOAc和1N HCl之间分配；将有机层用1N HCl洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。将粗制物与Et2O/DCM95/5一起研磨，得到3-(甲基磺酰氨基)噻吩-2-甲酸甲酯(中间体37)(1.272g,5.41mmol,MS/ESI+235.9[MH]+)。
[0432] 步骤2：3-(甲基磺酰氨基)噻吩-2-甲酸(中间体38)的制备
[0433] 将3-(甲基磺酰氨基)噻吩-2-甲酸甲酯(中间体37)(193mg,0.820mmol)在2M NaOH水溶液(4.10ml,8.20mmol)和THF(4.1ml)中的混合物在微波辐照下在80℃加热30分钟。加入2N HCl(pH＝2)，并将混合物用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并蒸发至干燥，得到3-(甲基磺酰氨基)噻吩-2-甲酸(中间体38)(180mg,0.814mmol,MS/+ +ESI221.8[MH])。
[0434] 步骤3：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(甲基磺酰氨基)噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物39)的制备
[0435] 将3-(甲基磺 酰氨基)噻 吩-2-甲酸(中间 体38)(110mg,0.497mmol)、(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化 物(209mg，0.497mmol)、EDC(286mg,1.491mmol)和 DMAP(30.4mg,0.249mmol)在DCM(25ml)中的混合物在室温搅拌3天。将混合物用DCM稀释，并用1N HCl和NaHCO3水溶液洗涤；将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗制物通过硅胶柱上的快速色谱法(DCM/MeOH＝99.5/0.5-99/1)进行纯化，得到(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(3-(甲基磺酰氨基)噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化
+ + 1
物(中间体39)(95mg,0.152mmol,MS/ESI623.05[MH],[αD]＝-28,6,c＝0.3,DCM).H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 8.57(s,3H)7.97(d,1H)7.27(d,1H)7.23(d,1H)7.19(d,1H)7.
04(dd,1H)6.94(t,1H)6.16(dd,1H)3.93(d,2H)3.58(dd,1H)3.34-3.45(m,1H)3.16(s,3H)1.04-1.35(m,1H)0.49-0.65(m,2H)0.24-0.42(m,2H)。
+ + 1
物(中间体39)(95mg,0.152mmol,MS/ESI623.05[MH],[αD]＝-28,6,c＝0.3,DCM).H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 8.57(s,3H)7.97(d,1H)7.27(d,1H)7.23(d,1H)7.19(d,1H)7.
04(dd,1H)6.94(t,1H)6.16(dd,1H)3.93(d,2H)3.58(dd,1H)3.34-3.45(m,1H)3.16(s,3H)1.04-1.35(m,1H)0.49-0.65(m,2H)0.24-0.42(m,2H)。
[0436] 实施例9
[0437] (S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-(甲基磺酰氨基)噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物46)的合成
[0438] 方案9
[0439]
[0440] 步骤1：5-溴-4-硝基噻吩-2-甲酸乙酯(中间体40)的制备
[0441] 向冷却至0℃的5-溴噻吩-2-甲酸乙酯(1.5g,6.38mmol)在浓H2SO4水溶液(6ml)中的溶液中，加入65％HNO3水溶液(2ml)，并将反应物温热至室温和搅拌1h。将混合物倒入冰水中，并用EtOAc(×3)萃取；将合并的有机层经硫酸钠干燥并除去溶剂，得到5-溴-4-硝基噻吩-2-甲酸乙酯(中间体40)，将其不经任何额外纯化地使用(550mg,1.964mmol)。
[0442] 步骤2：4-氨基噻吩-2-甲酸乙酯(中间体41)的制备
[0443] 将5-溴-4-硝基 噻吩-2-甲酸乙 酯(中间体40)(500mg,1.785mmol) 在MeOH(35ml)中的溶液在连续流氢化反应器(H-Cube设备)(流速:1.0ml/min，温度：
50℃,H2压力：20巴)中氢化。将溶剂蒸发，得到4-氨基噻吩-2-甲酸乙酯(中间体41)，+ +
将其不经任何额外纯化地使用(350mg,MS/ESI172.1[MH])。
50℃,H2压力：20巴)中氢化。将溶剂蒸发，得到4-氨基噻吩-2-甲酸乙酯(中间体41)，+ +
将其不经任何额外纯化地使用(350mg,MS/ESI172.1[MH])。
[0444] 步骤3：4-(甲基磺酰氨基)噻吩-2-甲酸乙酯(中间体42)的制备
[0445] 向4-氨基噻吩-2-甲酸乙酯(中间体41)(理论1.785mmol)在吡啶(20ml)中的溶液中，加入甲磺酰氯(0.239ml,3.07mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发，并将残余物在1N HCl和EtOAc之间分配；将水相用EtOAc萃取，并将合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发，得到4-(甲基磺酰氨基)噻吩-2-甲酸乙酯(中间体42)，将其不经任何额外+ +纯化地使用(370mg,1.484mmol,MS/ESI249.8[MH])。
[0446] 步骤4：4-(N-(叔丁氧基羰基)-甲基磺酰氨基)噻吩-2-甲酸乙酯(中间体43)的制备
[0447] 向4-(甲基磺酰氨基)噻吩-2-甲酸乙酯(22)(370mg,1.484mmol)在DCM(20ml)中的溶液中，加入DMAP(272mg,2.226mmol)和二碳酸二叔丁酯(486mg,2.226mmol)，并将混合物在室温搅拌5h。除去溶剂，并将粗制物通过硅胶上的快速色谱法(己烷/EtOAc＝1/1)进行纯化，得到4-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)噻吩-2-甲酸乙酯(中间体43)(300mg,0.859mmol)。
[0448] 步骤5：4-(N-(叔丁氧基羰基)-甲基磺酰氨基)噻吩-2-甲酸(中间体44)的制备
[0449] 向4-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-噻吩-2-甲酸乙酯(中间体43)(300mg,0.859mmol)在THF/水1/1(20ml)中的溶液中，加入氢氧化锂(61.7mg,2.58mmol)，并使混合物在室温反应过夜。蒸发有机溶剂，并将残余物水溶液用1N HCl(pH＝5)酸化；将得到的沉淀物通过过滤进行收集，得到4-(N-(叔丁氧基羰基)-甲基磺酰氨基)噻吩-2-甲+ +
酸(中间体44)(220mg,0.685mmol,MS/ESI343.7[MNa])。
酸(中间体44)(220mg,0.685mmol,MS/ESI343.7[MNa])。
[0450] 步骤6：(S)-4-(2-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-甲基磺酰氨基)噻吩-2-羰基氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(中间体45)的制备
[0451] 向4-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-噻吩-2-甲酸(中间体44)(100mg,0.311mmol)在DCM(5ml)中的溶液中，加入(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(131mg,0.311mmol)、EDC(179mg,0.934mmol)和DMAP(19.01mg,0.156mmol)，并将反应物在室温搅拌过夜。将混合物用DCM(10ml)稀释，并用1N HCl洗涤；将水相用EtOAc萃取，并将合并的有机层经硫酸钠干燥。在真空下除去溶剂，并将粗制物通过硅胶上的快速色谱法(DCM/MeOH＝
98/2)进行纯化，得到(S)-4-(2-(4-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)噻吩-2-羰基氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(中+ +
间体45)(72mg,0.100mmol,MS/ESI722.9[MH])。
98/2)进行纯化，得到(S)-4-(2-(4-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)噻吩-2-羰基氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(中+ +
间体45)(72mg,0.100mmol,MS/ESI722.9[MH])。
[0452] 步骤7：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-(甲基磺酰氨基)噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物46)的制备
[0453] 向(S)-4-(2-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-甲基磺酰氨基)噻吩-2-羰基氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧
化物(中间体5)(72mg,0.100mmol)在DCM(5ml)中的溶液中，加入4M的HCl在二
烷(0.249ml,0.995mmol)中的溶液，并使混合物在室温反应过夜。除去溶剂，并将粗制物与MeOH一起研磨；需要通过制备型HPLC(方法3)进一步纯化，得到(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-(甲基磺酰氨基)-噻
吩-2-羰 基 氧 基)乙 基 )吡 啶1-氧 化 物(化 合 物 46)(30.3mg,0.049mmol,MS/+ +
ESI623.05[MH],[αD]＝-29.28,c＝0.25,DCM)。
化物(中间体5)(72mg,0.100mmol)在DCM(5ml)中的溶液中，加入4M的HCl在二
烷(0.249ml,0.995mmol)中的溶液，并使混合物在室温反应过夜。除去溶剂，并将粗制物与MeOH一起研磨；需要通过制备型HPLC(方法3)进一步纯化，得到(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-(甲基磺酰氨基)-噻
吩-2-羰 基 氧 基)乙 基 )吡 啶1-氧 化 物(化 合 物 46)(30.3mg,0.049mmol,MS/+ +
ESI623.05[MH],[αD]＝-29.28,c＝0.25,DCM)。
[0454] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 10.06(s,1H),8.55(s,2H),7.60(d,1H),7.40(d,1H),7.22(d,1H),7.19(d,1H),7.05(dd,1H),7.07(t,1H),6.13(dd,1H),3.93(d,2H),3.59(dd,1H),3.32(dd,1H),3.00(s,3H),1.12-1.32(m,1H),0.48-0.62(m,2H),0.27-0.44(m,2H)[0455] 实施例10
[0456] (S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(N-甲基-N-(2-吗啉代乙基)-氨磺酰基)噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物49)的合成
[0457] 方案10
[0458]
[0459] 步骤1：3-(N-甲基-N-(2-吗啉代乙基)氨磺酰基)噻吩-2-甲酸甲酯(中间体47)的制备
[0460] 在氮气氛下，向3-(N-甲基氨磺酰基)噻吩-2-甲酸甲酯(以与在实施例10、方案10、步骤1中所述类似的方式制备，530mg,2.253mmol)在无水DMF(20ml)中的溶液中，加入K2CO3(623mg,4.51mmol)和4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(838mg,4.51mmol)，并使混合物在60℃反应过夜，然后在80℃反应5h。将不溶性的无机盐滤出，并将滤液蒸发，并将残余物通过硅胶上的快速色谱法(DCM/MeOH＝9/1)进行纯化，得到3-(N-甲基-N-(2-吗啉代乙+ +基)氨磺酰基)噻吩-2-甲酸甲酯(中间体47)(510mg,1.464mmol,MS/ESI348.8[MH])。
[0461] 步骤2：3-(N-甲基-N-(2-吗啉代乙基)氨磺酰基)噻吩-2-甲酸(中间体48)的制备：
[0462] 向3-(N-甲基-N-(2-吗啉代乙基)氨磺酰基)-噻吩-2-甲酸甲酯(中间体47)(510mg,1.464mmol)在THF和H2O的1:1混合物中的溶液中，加入氢氧化锂(351mg,14.64mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。蒸发有机溶剂，并将残余物水溶液用2N HCl(pH＝7)酸化；将沉淀物通过过滤进行收集，得到3-(N-甲基-N-(2-吗啉代乙基)-氨+ +
磺酰基)噻吩-2-甲酸(中间体48)(410mg,1.226mmol,MS/ESI334.9[MH])。
磺酰基)噻吩-2-甲酸(中间体48)(410mg,1.226mmol,MS/ESI334.9[MH])。
[0463] 步骤3：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(N-甲基-N-(2-吗啉代乙基)-氨磺酰基)噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物49)的制备
[0464] 向3-(N-甲基-N-(2-吗啉代乙基)氨磺酰基)-噻吩-2-甲酸(中间体48)(95mg,0.284mmol)在DCM(5ml)中的溶液中，加入(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(119mg,0.284mmol)、
DMAP(52.1mg,0.426mmol)和EDC(163mg,0.852mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发，并将残余物通过穿过SCX柱的过滤(MeOH，然后MeOH/浓NH4OH水溶液＝9/1)进行纯化，得到(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(N-甲基-N-(2-吗啉代乙基)氨磺酰基)噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物
+ +
49)(70.1mg,0.095mmol,MS/ESI736.17[MH],[αD]＝+8.96,c＝0.25,DCM)。
DMAP(52.1mg,0.426mmol)和EDC(163mg,0.852mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发，并将残余物通过穿过SCX柱的过滤(MeOH，然后MeOH/浓NH4OH水溶液＝9/1)进行纯化，得到(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(N-甲基-N-(2-吗啉代乙基)氨磺酰基)噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物
+ +
49)(70.1mg,0.095mmol,MS/ESI736.17[MH],[αD]＝+8.96,c＝0.25,DCM)。
[0465] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 8.54(s,2H)8.03(d,1H)7.47(d,1H)7.00-7.27(m,3H)7.07(t,1H)6.18(dd,1H)3.92(d,2H)3.54-3.65(m,1H)3.46-3.54(m,4H)3.36(dd,1H)3.
21-3.25(m,2H)2.82(s,3H)2.39(t,2H)2.26-2.35(m,4H)1.19-1.31(m,1H)0.50-0.64(m,2H)0.27-0.40(m,2H)
21-3.25(m,2H)2.82(s,3H)2.39(t,2H)2.26-2.35(m,4H)1.19-1.31(m,1H)0.50-0.64(m,2H)0.27-0.40(m,2H)
[0466] 实施例11
[0467] (S)-3,5-二 氯-4-(2-(3-( 环 丙 基 甲 氧 基 )-4-(二 氟 甲 氧 基 ) 苯基)-2-(3-(N-(2-吗啉代乙基)-甲基磺酰氨基)噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物52)的合成
[0468] 方案11
[0469]
[0470] 步骤1：3-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)噻吩-2-甲酸甲酯(中间体50)的制备
[0471] 将3-(甲基磺酰氨基)噻吩-2-甲酸甲酯(以与在实施例8、方案8、步骤1中所述类似的方式制备，500mg,2.125mmol)、4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(435mg,2.338mmol)和碳酸钾(646mg,4.68mmol)在无水DMF(13ml)中的混合物在80℃加热5h，并在室温搅拌3天。将溶剂蒸发，将残余物用EtOAc稀释，并用H2O和盐水洗涤；将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗制物通过硅胶上的快速色谱法(DCM/EtOAc＝8/2-7/3，然后DCM/MeOH＝95/5)进行纯化，得到3-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)噻吩-2-甲酸甲酯(中间体+ +
50)(655mg,1.880mmol,MS/ESI348.9[MH])。
50)(655mg,1.880mmol,MS/ESI348.9[MH])。
[0472] 步骤2：3-(N-(2-吗啉代乙基)-甲基磺酰氨基)噻吩-2-甲酸(中间体51)的制备
[0473] 将3-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯(中间体50)(348mg,0.999mmol)在2M氢氧化钠水溶液(4.994ml,9.99mmol)和THF(4.9ml)中的混合物在60℃搅拌6小时，并在室温搅拌过夜。将混合物用2N HCl中和并除去溶剂。将粗制物通过硅胶上的快速色谱法(DCM/MeOH＝8/2-75/25)进行纯化，得到3-(N-(2-吗啉代乙+ +
基)甲基磺酰氨基)噻吩-2-甲酸(中间体51)(312mg,0.933mmol,MS/ESI334.9[MH])。
基)甲基磺酰氨基)噻吩-2-甲酸(中间体51)(312mg,0.933mmol,MS/ESI334.9[MH])。
[0474] 步骤3：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(N-(2-吗啉代乙基)-甲基磺酰氨基)噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物52)的制备
[0475] 将3-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)噻吩-2-甲酸(中间体51)(159mg,0.476mmol)、(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基 乙基) 吡啶1-氧 化物(200mg,0.476mmol)、EDC(274mg,1.428mmol) 和DMAP(87mg,0.714mmol)在DCM(25ml)中的混合物在室温搅拌过夜。加入0.5N HCl，分离各相，并将有机层用NaHCO3水溶液洗涤，并经Na2SO4干燥。除去溶剂，并将粗制物通过穿过SCX柱的过滤(DCM/MeOH＝1/1，然后MeOH/浓NH4OH水溶液＝95/5)进行纯化；将碱性级分用H2O稀释，并将得到的水溶液用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将回收的产物通过硅胶柱上的快速色谱法(DCM/MeOH＝99.5/0.5-97/3)进一步纯化，得到(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物52)
+ +
(50.2mg,0.068mmol,MS/ESI736.21[MH],[αD]＝-9.88,c＝0.48,DCM)。
+ +
(50.2mg,0.068mmol,MS/ESI736.21[MH],[αD]＝-9.88,c＝0.48,DCM)。
[0476] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 8.40(s,2H),7.89(d,1H),7.24(d,1H),7.19(d,1H),7.19(d,1H),7.05(dd,1H),6.98(t,1H),6.25(dd,1H),3.95(d,2H),3.72(br.s.,2H),3.59(dd,1H),3.51(br.s.,4H),3.42(dd,1H),2.95(s,3H),2.31-2.46(m,6H),1.12-1.33(m,1H),0.51-0.66(m,2H),0.23-0.45(m,2H)
[0477] 实施例12
[0478] (S)-3,5-二 氯-4-(2-(3-( 环 丙 基 甲 氧 基 )-4-(二 氟 甲 氧 基 ) 苯基)-2-(5-(N-(2-吗啉代乙基)-甲基磺酰氨基)噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物60)的合成
[0479] 方案12
[0480]
[0481] 步骤1：5-硝基噻吩-2-甲酸(中间体53)的制备
[0482] 将5-硝基噻吩-2-甲醛(1.685g,10.72mmol)和氨基磺酸(1.249g,12.87mmol)在二 烷(30ml)中的混合物冷却至0℃，并逐滴加入亚氯酸钠(1.940g,21.44mmol)在水(14ml)中的溶液。将混合物温热至室温并搅拌2h。使用上述的摩尔比，在相同条件下反应第二批5-硝基噻吩-2-甲醛(1.966g,12.51mmol)。将2批反应混合物合并，并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用5％NaHCO3萃取2次，并抛弃有机相。将碱性水相用2N HCl(pH＝2)酸化，并用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥；除去溶剂，得到5-硝基噻吩-2-甲酸(中间体53)(3.6g,20.79mmol,MS/ESI+173.9[MH]+)。
[0483] 步骤2：5-硝基噻吩-2-甲酸叔丁酯(中间体54)的制备
[0484] 将5-硝基噻吩-2-甲酸(中间体53)(3.6g，20.79mmol)在无水甲苯(260ml)中的溶液加热至回流，并逐滴加入1,1-二叔丁氧基-N,N-二甲基甲胺(9.97ml,41.6mmol)。将反应物加热至回流保持20h。将混合物用饱和NaHCO3溶液、然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并蒸发至干燥，得到5-硝基噻吩-2-甲酸叔丁酯(中间体54)(2.23g,9.73mmol,MS/ESI+未检测到[MH]+)。
[0485] 步骤3：5-氨基噻吩-2-甲酸叔丁酯(中间体55)的制备
[0486] 向5- 硝 基 噻 吩-2- 甲 酸 叔 丁 酯( 中 间 体 54)(2.230g,9.73mmol) 在EtOH(60ml)和水(30ml)的混合物中的悬浮液中，加入铁粉(3.26g,58.4mmol)和氯化铵(0.364g,6.81mmol)。将反应物在80℃搅拌3h，然后在室温搅拌过夜。将混合物穿过硅藻土垫过滤，并将滤液蒸发至干燥。然后将粗制物溶解在EtOAc中，并用盐水洗涤；将有机相经硫酸钠干燥，并在真空下蒸发溶剂。将残余物通过穿过硅胶柱的过滤(石油醚/EtOAc＝9/1-6/4)进行纯化，得到5-氨基噻吩-2-甲酸叔丁酯(中间体55)(1.481g,7.43mmol,MS/ESI+200.0[MH]+)。
[0487] 步骤4：5-(甲基磺酰氨基)噻吩-2-甲酸叔丁酯(中间体56)和5-(N-(甲基磺酰基)-甲基磺酰氨基)噻吩-2-甲酸叔丁酯(中间体57)的制备
[0488] 向冷却至0℃的5-氨基噻吩-2-甲酸叔丁酯(中间体55)(1.481g,7.43mmol)在吡啶(50ml)中的溶液中，逐滴加入甲磺酰氯(0.695ml,8.92mmol)。将反应物温热至室温并搅拌3天。在真空下除去溶剂，并将残余物在EtOAc和1N HCl之间分配；将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗制物通过硅胶柱上的快速色谱法(石油醚/EtOAc＝8/2)进行纯化，得到5-(甲基磺酰氨基)噻吩-2-甲酸叔丁酯(中间体+ +56)(773mg,2.79mmol,MS/ESI299.9[MNa])和5-(N-(甲基磺酰基)-甲基磺酰氨基)噻+ +
吩-2-甲酸叔丁酯(中间体57)(420mg,1.182mmol,MS/ESI 未检测到[MH])。
吩-2-甲酸叔丁酯(中间体57)(420mg,1.182mmol,MS/ESI 未检测到[MH])。
[0489] 步骤5a-b：5-(N-(2-吗啉代乙基)-甲基磺酰氨基)噻吩-2-甲酸叔丁酯(中间体58)的制备
[0490] 将5-(甲基磺酰氨基)噻吩-2-甲酸叔丁酯(中间体56)(773mg,2.79mmol)、4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(778mg,4.18mmol)和K2CO3(963mg,6.97mmol)在DMF(30ml)中的混合物加热至80℃保持6h。平行地，将5-(N-(甲基磺酰基)甲基磺酰氨基)噻吩-2-甲酸叔丁酯(中间体57)(420mg,1.182mmol)、4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(330mg,1.772mmol)和K2CO3(408mg,2.95mmol)在DMF(15ml)中的混合物加热至80℃保持4h，在室温搅拌过夜，并加热至80℃保持另外2h。将2批反应混合物合并，并在EtOAc和水之间分配。将水相用EtOAc萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤几次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干燥。将残余物通过硅胶上的快速色谱法(石油醚/EtOAc＝6/4至EtOAc 100％)进行纯化，得到5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)噻吩-2-甲酸叔丁酯(中间体58)+ +
(1.3g,3.33mmol,MS/ESI391.0[MH])。
(1.3g,3.33mmol,MS/ESI391.0[MH])。
[0491] 步骤6：5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-噻吩-2-甲酸2,2,2-三氟乙酸盐(trifluoroacetate)(中间体59)的制备
[0492] 在0℃，向5-(N-(2-吗啉代乙基)-甲基磺酰氨基)噻吩-2-甲酸叔丁酯(中间体58)(1.3g,3.33mmol)在DCM(50ml)中的溶液中，逐滴加入TFA(2.56ml,33.3mmol)，然后将棕色溶液在室温搅拌过夜。历时4小时加入分成2份的额外TFA(7.69ml,99.9mmol)，冷却至0℃并在室温搅拌。在真空下除去挥发物，得到5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)+ +
噻吩-2-甲酸2,2,2-三氟乙酸盐(中间体59)(1.436g,3.21mmol,MS/ESI335.0[MH])。
噻吩-2-甲酸2,2,2-三氟乙酸盐(中间体59)(1.436g,3.21mmol,MS/ESI335.0[MH])。
[0493] 步骤7：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(5-(N-(2-吗啉代乙基)-甲基磺酰氨基)噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物60)的制备
[0494] 将(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(1.387g,3.3mmol)、5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)噻吩-2-甲酸2,2,2-三氟乙酸盐(中间体59)(1.436g,3.21mmol)、EDC(1.914g,9.99mmol)和DMAP(0.813g,6.66mmol)溶解在DCM(100ml)中，并将得到的混合物在室温搅拌7小时。加入第二份EDC(1.914g,9.99mmol)和DMAP(0.813g,6.66mmol)，并将混合物在室温搅拌3天。加入另一份EDC(0.447g,2.330mmol)和DMAP(0.285g,2.330mmol)，并将混合物在40℃加热5小时；新加入一份EDC(0.319g,1.664mmol)和DMAP(0.203g,1.664mmol)以后，将混合物在40℃搅拌过夜。将混合物用DCM(100ml)稀释，并用0.5N HCl(3×80ml)、用5％NaHCO3(80ml)、最后用盐水(80ml)洗涤；将有机相经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗制物通过硅胶柱上的色谱法(DCM/EtOAc 1/1，然后用DCM洗涤柱，然后用DCM/MeOH＝99/2洗涤柱)进行纯化，得到灰白色固体(1.6g)，将其与MeOH一起研磨。将得到的固体溶解在DCM/MeOH的1/1混合物中，并在真空下除去溶剂；将该相同操作重复2次。将残余物干燥，得到(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化+ +物(化合物60)(1.230g,1.670mmol,MS/ESI736.05[MH],[αD]＝-38.54,c＝1,MeOH)。
[0495] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 8.55(s,2H),7.71(d,1H),7.21(d,1H),7.19(d,1H),7.11(d,1H),7.05(dd,1H),7.07(t,1H),6.13(dd,1H),3.93(d,2H),3.81(t,2H),3.58(dd,1H),3.48-3.54(m,4H),3.32(dd,1H),3.19(s,3H),2.47(t,2H),2.34-2.41(m,4H),1.04-1.34(m,1H),0.46-0.64(m,2H),0.25-0.45(m,2H)。
[0496] 根据与上述的和在方案12、步骤1-7(步骤5a)中描绘的那些类似的合成规程，通过使适当的前体(商购可得或由本领域技术人员合成)与合适的试剂反应，制备在表5中列出的化合物，且其中纯化步骤已经如在表5中所指出地进行。
[0497]
[0498]
[0499]
[0500] 实施例13
[0501] (S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-甲氧基-5-(N-(2-吗啉代乙基)-甲基磺酰氨基)噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐(化合物72)的合成
[0502] 方案13
[0503]
[0504] 步骤1：4-溴-5-硝基噻吩-2-甲醛(中间体65)的制备
[0505] 历时45分钟，将KNO3(3.38g,33.4mmol)在96％H2SO4水溶液(30ml)中的溶液加入到4-溴噻吩-2-甲醛(5.8g,30.4mmol)在96％H2SO4水溶液(60ml)中的溶液中，同时维持温度低于4℃。将得到的混合物在0℃搅拌2小时，然后在室温搅拌过夜。将反应物倒入冰(300ml)中，并将得到的沉淀物过滤，并用水和己烷洗涤，得到4-溴-5-硝基噻吩-2-甲醛(中间体65)(6.987g,29.6mmol)。
[0506] 步骤2：3-溴-5-(二乙氧基甲基)-2-硝基噻吩(中间体66)的制备
[0507] 向4-溴-5-硝基噻吩-2-甲醛(中间体65)(6.981g,29.6mmol)在EtOH(50ml)中的溶液中，加入氯化铵(0.475g,8.87mmol)和原甲酸三乙酯(7.39ml,44.4mmol)，并将得到的溶液在60℃搅拌14小时。加入额外的原甲酸三乙酯(7.39ml,44.4mmol)，并将混合物剧烈回流另外2天。将溶剂在真空下蒸发，并将粗制物在水和EtOAc之间分配。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并蒸发。将粗制物通过硅胶柱上的色谱法(石油醚/EtOAc＝9/1)进行纯化，得到3-溴-5-(二乙氧基甲基)-2-硝基噻吩(中间体66)(7.456g,24.04mmol)。
[0508] 步骤3：5-(二乙氧基甲基)-3-甲氧基-2-硝基噻吩(中间体67)的制备
[0509] 向3-溴-5-(二乙氧基甲基)-2-硝基噻吩(中间体66)(1g,3.22mmol)在MeOH(10ml)中的溶液中，加入氧化铜(II)(0.051g,0.645mmol)、KI(10.7mg,0.064mmol)和甲醇钠(0.662g,12.25mmol)，并将混合物在微波辐照下在120℃加热2h。将反应混合物穿过硅藻土垫过滤，并将滤液在真空下浓缩，然后在0.5N HCl和EtOAc之间分配。将有机相经硫酸钠干燥、过滤并蒸发，得到5-(二乙氧基甲基)-3-甲氧基-2-硝基噻吩(中间体67)+ +
(680mg,2.60mmol,MS/ESI261.0[MH])。将该粗制物不经任何额外纯化地使用。
(680mg,2.60mmol,MS/ESI261.0[MH])。将该粗制物不经任何额外纯化地使用。
[0510] 步骤4：4-甲氧基-5-硝基噻吩-2-甲酸乙酯(中间体68)的制备
[0511] 向冷却至0℃的5-(二乙氧基甲基)-3-甲氧基-2-硝基噻吩(中间体67)(680mg,2.60mmol)在DCM(15ml)中的溶液中，加入TFA(5ml,64.9mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌2小时，然后浓缩至干燥。将粗制物通过硅胶快速色谱法(石油醚/EtOAc＝
99/1至石油醚/EtOAc＝9/1)进行纯化，得到4-甲氧基-5-硝基噻吩-2-甲酸乙酯(中间+ +
体68)(300mg,1.297mmol，其含有约30％的对应的甲酯,MS/ESI231.9[MH])。考虑到它是单一产物。将该中间体原样用在下述步骤中。
99/1至石油醚/EtOAc＝9/1)进行纯化，得到4-甲氧基-5-硝基噻吩-2-甲酸乙酯(中间+ +
体68)(300mg,1.297mmol，其含有约30％的对应的甲酯,MS/ESI231.9[MH])。考虑到它是单一产物。将该中间体原样用在下述步骤中。
[0512] 步骤5：5-氨基-4-甲氧基噻吩-2-甲酸乙酯(中间体69)的制备
[0513] 将4-甲氧基-5-硝基噻吩-2-甲酸乙酯(中间体68)(300mg,1.297mmol)(如在上文报告的步骤4中所述制备)和氯化铵(139mg,2.59mmol)在EtOH/水＝2/1(18ml)中的混合物在50℃加热，直到完全溶解。加入铁粉(435mg，7.78mmol)，并将反应物在80℃加热2小时。将混合物过滤，并将滤液在真空下浓缩；将残余物在盐水和EtOAc之间分配，并将有机相经硫酸钠干燥。除去溶剂，得到与大约30％的对应甲酯混合的5-氨基-4-甲氧基+ +噻吩-2-甲酸乙酯(中间体69)(261mg,1.297mmol,MS/ESI201.9[MH])。将该中间体原样用在下述步骤中。
[0514] 步骤6：4-甲氧基-5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)噻吩-2-甲酸乙酯(中间体70)的制备
[0515] 向冷却至0℃的5-氨基-4-甲氧基噻吩-2-甲酸乙酯(中间体69)(261mg,1.297mmol)(如在上文报告的步骤5中所述制备)在吡啶(10ml)中的溶液中，加入甲磺酰氯(0.131ml,1.686mmol)，并使反应物温热至室温和搅拌过夜。在真空下除去溶剂，并将残余物在EtOAc和10％HCl之间分配；将有机相用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在真空下除去溶剂，并将残余物溶解在无水DMF(10ml)中；一次性加入K2CO3(448mg,3.24mmol)和
4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(362mg,1.946mmol)，并将得到的混合物加热至80℃，并在该温度搅拌3小时。在真空下除去溶剂，并将残余物溶解在EtOAc中，并用盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥、过滤、蒸发。将残余物通过硅胶柱上的过滤(DCM/EtOAc＝8/2至EtOAc)进行纯化，得到与大约30％的对应甲酯混合的4-甲氧基-5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨+ +
基)噻吩-2-甲酸乙酯(中间体70)(375mg,0.955mmol,MS/ESI392.8[MH])。考虑到它是单一产物，将该中间体原样用在下述步骤中。
4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(362mg,1.946mmol)，并将得到的混合物加热至80℃，并在该温度搅拌3小时。在真空下除去溶剂，并将残余物溶解在EtOAc中，并用盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥、过滤、蒸发。将残余物通过硅胶柱上的过滤(DCM/EtOAc＝8/2至EtOAc)进行纯化，得到与大约30％的对应甲酯混合的4-甲氧基-5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨+ +
基)噻吩-2-甲酸乙酯(中间体70)(375mg,0.955mmol,MS/ESI392.8[MH])。考虑到它是单一产物，将该中间体原样用在下述步骤中。
[0516] 步骤7：4-甲氧基-5-(N-(2-吗啉代乙基)-甲基磺酰氨基)噻吩-2-甲酸盐酸盐(中间体71)的制备
[0517] 向4-甲氧基-5-(N-(2-吗啉代乙基)-甲基磺酰氨基)噻吩-2-甲酸乙酯(中间体70,375mg,0.955mmol)(如在上文报告步骤6中所述制备)在二 烷(8ml)中的溶液中，逐滴加入水溶液37％HCl(3ml)，并将得到的混合物在微波辐照下在100℃加热3.5小时。在真空下除去挥发物，得到4-甲氧基-5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)噻吩-2-甲酸盐酸盐(中间体71)(383mg,0.955mmol,MS/ESI+364.9[MH]+)。
[0518] 步骤8：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-甲氧基-5-(N-(2-吗啉代乙基)-甲基磺酰氨基)噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐(化合物72)的制备
[0519] 将(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(401mg,0.955mmol)、4-甲氧基-5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)噻吩-2-甲酸盐酸盐(中间体71)(383mg,0.955mmol)、EDC(549mg,2.87mmol)和DMAP(233mg,1.911mmol)溶解在DCM(30ml)中，并将溶液在室温搅拌4天。将混合物用DCM稀释，并用0.5N HCl、饱和Na2CO3、最后用盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，并在真空下除去溶剂。将粗制物通过硅胶上的快速色谱法(DCM/MeOH/浓NH4OH＝98/2/0.2)进行纯化，然后通过另一次硅胶上的快速色谱法(DCM/MeOH/浓NH4OH＝99/1/0.1)进行纯化。需要通过制备型HPLC-方法1进行的额外纯化，得到(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-甲氧基-5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐(化合物72)+ +
(150mg,0.170mmol,MS/ESI766.05[MH],[αD]＝-27.72,c＝0.5,DCM)。
(150mg,0.170mmol,MS/ESI766.05[MH],[αD]＝-27.72,c＝0.5,DCM)。
[0520] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 9.65(s,1H),8.58(s,2H),7.76(s,1H),7.15-7.28(m,2H),6.94-7.15(m,1H),7.07(t,1H),6.14(dd,1H),3.92(s,3H),3.74-4.06(m,10H),3.60(dd,1H),3.35(dd,1H),3.14(s,3H),2.99-3.28(m,4H),1.00-1.33(m,1H),0.46-0.73(m,2H),0.32-0.39(m,2H)。
[0521] 实施例14
[0522] (S)-3,5-二 氯-4-(2-(3-( 环 丙 基 甲 氧 基 )-4-(二 氟 甲 氧 基 ) 苯基)-2-(5-(N-(4-(二甲基氨甲酰基)苯基)-氨磺酰基)噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物77)的合成
[0523] 方案14
[0524]
[0525] 步骤1:4-(二甲基氨甲酰基)-苯基氨基甲酸叔丁酯(中间体73)的合成
[0526] 向4-(叔丁氧基羰基氨基)苯甲酸(1g,4.21mmol)在DMF(10ml)中的溶液中，加入CDI(1.025g,6.32mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。加入2M的二甲胺在THF(3.16ml,6.32mmol)中的溶液，并将混合物在室温搅拌3小时。将混合物倒在水上，并用AcOEt(2×)萃取。将有机相经Na2SO4干燥并在真空下蒸发，得到1.25g中间体73，将其静置结晶。
[0527] 步骤2:4-氨基-N,N-二甲基苯甲酰胺(中间体74)的合成
[0528] 向4-(二甲基氨甲酰基)苯基氨基甲酸叔丁酯(中间体73)(1.11g,4.21mmol)在AcOEt(20ml)中的溶液中，加入4M的HCl在AcOEt(18ml,76mmol)中的溶液，并将混合物在室温搅拌5小时。通过加入饱和NaHCO3溶液，将pH调至6/7，并将水相用AcOEt(×3)萃取。将有机相经Na2SO4干燥并在减压下蒸发，得到615mg标题产物(中间体74)。
[0529] 步骤3:5-(N-(4-(二甲基氨甲酰基)苯基)氨磺酰基)噻吩-2-甲酸甲酯(中间体75)的合成
[0530] 向在冰/水浴中保持在0度的4-氨基-N,N-二甲基苯甲酰胺(中间体74)(57g,347mmol)在吡啶(570μL,7.06mmol)中的溶液中，加入5-(氯磺酰基)噻吩-2-甲酸甲酯(100g,417mmol)，并将混合物在0度搅拌3小时。将反应混合物用1N HCl稀释，并用AcOEt(×2)萃取。将有机相经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到100mg 5-(N-(4-(二甲基氨甲酰基)苯基)氨磺酰基)噻吩-2-甲酸酯(中间体75)。
[0531] 步骤4:5-(N-(4-(二甲基氨甲酰基)苯基)-氨磺酰基)噻吩-2-甲酸(中间体76)的合成
[0532] 向5-(N-(4-(二甲基氨甲酰基)苯基)-氨磺酰基)噻吩-2-甲酸甲酯(中间体75)(100mg,0.271mmol)在甲醇(10ml)中的溶液中，加入氢氧化钠1M(1ml)，并将混合物在室温搅拌4天，监测反应的进程，并加入额外量的1M NaOH直到结束。在减压下蒸发MeOH，并将粗制物溶解在1N HCl和AcOEt中。将有机相经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到
54mg5-(N-(4-(二甲基氨甲酰基)苯基)氨磺酰基)噻吩-2-甲酸(中间体76)。
54mg5-(N-(4-(二甲基氨甲酰基)苯基)氨磺酰基)噻吩-2-甲酸(中间体76)。
[0533] 步骤5:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(5-(N-(4-(二甲基氨甲酰基)苯基)-氨磺酰基)噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶
1-氧化物(化合物77)的合成
1-氧化物(化合物77)的合成
[0534] 将5-(N-(4-(二甲基氨甲酰基)苯基)氨磺酰基)噻吩-2-甲酸(中间体76)(54mg,0.152mmol)、DMAP(6.20mg,0.051mmol)和EDC(38.9mg,0.203mmol)溶解在DMF中。加入(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(42.7mg,0.102mmol)。将反应物在室温搅拌4小时。将反应混合物用水稀释，并用AcOEt萃取。将有机相经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到粗制物，将其通过制备型HPLC-方法2进行纯化，得到10mg期望的产物(化合物77)。
[0535] 根据与在方案14中所述类似的规程，从市售的合适试剂开始，制备在表6中报告的化合物。
[0536]
[0537] 实施例15
[0538] (S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-(二甲基氨甲酰基)-苯磺酰氨基)噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物81)的合成
[0539] 方案15
[0540]
[0541] 步骤1:3-(3-(二甲基氨甲酰基)-苯磺酰氨基)噻吩-2-甲酸甲酯(中间体79)的合成
[0542] 将3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯(93mg,0.592mmol)溶解在Py(1.5ml)中。加入3-(二甲基氨甲酰基)苯-1-磺酰氯(220mg,0.887mmol)，并将反应物在室温搅拌3小时以达到结束。将反应混合物用1N HCl稀释，并用AcOEt萃取。将有机相用1N HCl和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到3-(3-(二甲基氨甲酰基)苯磺酰氨基)噻吩-2-甲酸甲酯(中间体79,200mg,0.543mmol)。
[0543] 步骤2:3-(3-(二甲基氨甲酰基)-苯磺酰氨基)噻吩-2-甲酸(中间体80)的合成
[0544] 将3-(3-(二甲基氨甲酰基)苯磺酰氨基)噻吩-2-甲酸甲酯(中间体79,200mg,0.543mmol)溶解在MeOH(4ml,99mmol)中。加入1M NaOH(2ml)，并将反应物在室温搅拌8小时以达到结束。
[0545] 将反应混合物用1N HCl稀释，并用AcOEt萃取。将有机相用1N HCl和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到3-(3-(二甲基氨甲酰基)苯磺酰氨基)噻吩-2-甲酸(中间体80,150mg,0.423mmol)。
[0546] 步骤3:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-(二甲基氨甲酰基)-苯磺酰氨基)噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物81)的合成
[0547] 将(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(50mg,0.119mmol)、3-(3-(二甲基氨甲酰基)苯磺酰氨基) 噻 吩 -2- 甲 酸( 中 间 体 80,127mg,0.357mmol)、DMAP(17.44mg,0.143mmol) 和EDC(228mg,1.190mmol)溶解在DMF中。将反应物在室温搅拌8小时以达到结束。
[0548] 将反应混合物用水稀释，并将沉淀物用水洗涤，溶解在AcOEt中，并用1N HCl、饱和Na2CO3溶液和盐水萃取。将有机相经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC-方法1纯化，得到(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-(二甲基氨甲酰基)苯磺酰氨基)-噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物81,40mg,0.053mmol)。
[0549] 实施例16
[0550] (S)-3,5-二氯-4-(2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-(噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物84)的合成
[0551] 方案16
[0552]
[0553] 步骤1:(S)-3,5-二氯-4-(2-(4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯基)-2-(噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(中间体83)的合成
[0554] 将如前面在实施例5、方案5、表3中所述制备的(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(180mg,0.339mmol)(化合物21)用三氟乙酸(TFA)(4mL,51.9mmol)处理，并将得到的溶液在室温搅拌2.5小时。将反应混合物用CH2Cl2(40mL)稀释，并用水(3×40mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并蒸发至干燥。将残余物通过SiO2上的色谱法(CH2Cl2:AcOEt＝3:2)纯化，得到(S)-3,5-二氯-4-(2-(4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯基)-2-(噻吩-2-羰基氧基)+ +
乙基)吡啶1-氧化物(83)(67mg,0.141mmol,41.4％收率,MS/ESI474.99[MH])
乙基)吡啶1-氧化物(83)(67mg,0.141mmol,41.4％收率,MS/ESI474.99[MH])
[0555] 步骤2:(S)-3,5-二氯-4-(2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-(噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物84)的合成
[0556] 将(S)-3,5-二氯-4-(2-(4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯基)-2-(噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶-1-氧化物(67mg,0.141mmol)(83)、碳酸钾(38.9mg,0.281mmol)和碘代甲烷(0.018ml,0.281mmol)在乙腈(10ml)中的悬浮液在室温剧烈搅拌24小时。加入更多的碳酸钾(38.9mg,0.281mmol)和碘代甲烷(0.018ml,0.281mmol)，并将混合物在室温搅拌另外24小时。将反应混合物固体K2CO3滤出，将残余物在真空中浓缩，并通过制备型HPLC-方法3纯化。将收集的级分蒸发至干燥，得到(S)-3,5-二氯-4-(2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-(噻吩-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物84)+ + 1
(37mg,0.075mmol,54.1％收率,MS/ESI489.97[MH],[αD]＝-23.00,c＝0.49,DCM)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 8.56(s,2H),7.99(dd,1H),7.86(dd,1H),7.19-7.26(m,3H),7.07(dd,1H),7.06(t,1H),6.19(dd,1H),3.86(s,3H),3,60(dd,1H),3.35(dd,1H)。
(37mg,0.075mmol,54.1％收率,MS/ESI489.97[MH],[αD]＝-23.00,c＝0.49,DCM)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 8.56(s,2H),7.99(dd,1H),7.86(dd,1H),7.19-7.26(m,3H),7.07(dd,1H),7.06(t,1H),6.19(dd,1H),3.86(s,3H),3,60(dd,1H),3.35(dd,1H)。
[0557] 本发明化合物的药理学活性
[0558] 实施例17
[0559] 在无细胞试验中体外测定PDE4抑制活性
[0560] 在U937人单核细胞上清液细胞裂解物中测定PDE4活性。基本上如在Torphy TJ等人J.Pharmacol.Exp.Ther.1992；263:1195-1205中所述，培养、收获细胞和制备上清液级分。
[0561] 在37℃、5％CO2下在含有GlutaMAXTM-I培养基的RPMI 1640中培养U937细胞TM(Cell Bank,Interlab Cell Line Collection,ICLC HTL94002)，所述GlutaMAX -I培养基补充有10％胎牛血清和100μg/ml Pen-strep(Gibco)。
[0562] 收获细胞，并通过在冷PBS中离心(150×g,8min)洗涤2次。以20×106个细胞/ml的终浓度将洗涤过的细胞再悬浮于冷Krebs-Ringer-Henseleit缓冲液中，并声处理。在15000×g离心20min以后，合并上清液，分成等分试样，并在-80℃储存。
[0563] 通过测定cAMP从温育混合物中的消失，确定细胞上清液中的PDE4活性。
[0564] 试验化合物的浓度范围为10-12M至10-6M。通过酶热灭活(在100℃保持2.5分钟)来停止反应，并按照提供商的说明书，使用得自PerkinElmer的‘LANCE cAMP Assay’，确定残余的cAMP含量。
[0565] 假定在没有抑制剂存在下的cAMP消失为100％且在热灭活样品中的cAMP消失为0％，计算PDE4活性的抑制百分比。
[0566] 试验的化合物(即，本发明的代表化合物)的结果小于2.5nM，所述结果表示为：试验化合物产生cAMP消失的50％抑制时的nM浓度的平均值±标准差(IC50)。对于优选的化合物集合(试验的30个中的27个)，结果小于0.5nM。对于更优选的化合物集合(试验的30个中的6个)，结果小于小于0.05nM。
[0567] 实施例18
[0568] 在外周血单核细胞(PBMC)试验中体外测定PDE4抑制活性
[0569] 根据以前描述的方法(Hatzelmann A等 人J.Pharmacol.Exp.Ther.2001；297:267-279；Draheim R等人J.Pharmacol.Exp.Ther.2004；308:555-563进行所述测定，所述测定基于在外周血单核细胞(PBMC)中PDE4抑制剂对脂多糖(LPS)诱导的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)释放产生已知的抑制活性。
[0570] 在有或没有(50μl)试验化合物存在下将冷冻保存的人PBMC(100μl/孔)在965 -12 -6
孔板中温育(10 个细胞/孔)30分钟，所述试验化合物的浓度范围为从10 M至10 M或从-13 -7
10 M至10 M。随后加入LPS(3ng/ml)。
孔板中温育(10 个细胞/孔)30分钟，所述试验化合物的浓度范围为从10 M至10 M或从-13 -7
10 M至10 M。随后加入LPS(3ng/ml)。
[0571] 在保湿培养箱中在37℃在95％空气和5％CO2的气氛下温育18小时之后，收集培养基并且通过ELISA测量TNF-α。
[0572] 假定在没有抑制剂化合物存在时LPS诱导的TNF-α产生为100％且在没有LPS存在时的PBMC的基础TNF-α产生为0％，将试验化合物的作用计算为TNF-α释放的抑制百分比。
[0573] 试验的化合物(即，本发明的代表化合物)的结果小于33nM，所述结果表示为：试验化合物对LPS诱导的TNF-α释放产生50％抑制时的摩尔浓度的平均值±95％置信限(IC50)。对于优选的化合物集合，结果小于1nM。对于进一步优选的化合物集合，结果小于0.1nM。
[0574] 实施例19
[0575] 在人肝微粒体中体外测定固有清除率
[0576] 方法a)
[0577] 以1μM的终浓度，将试验化合物一式两份地溶解在DMSO(DMSO终浓度0.5％v/v)中，并在磷酸钾缓冲液pH 7.4、3mM MgCl2(含有终浓度为0.5mg/ml的肝微粒体)中在37℃预温育10min。
[0578] 预温育时段以后，通过加入辅因子混合物(NADP,Glc6P,Glc6P-DH)来开始反应；在时间0、5、10、15、20和30min取样，加入乙腈中以停止反应，并离心。通过LC-MS/MS分析和定量上清液。
[0579] 为了检查试验化合物在基质中的稳定性，总是加入不含辅因子的对照样品。
[0580] 加入7-乙氧基香豆素作为参比标准。
[0581] 在每个样品中加入固定浓度的维拉帕米作为LC-MS/MS的内部标准品。
[0582] 将0时间温育用作100％值。确定底物在温育中的损失百分比，以估测化合物的体外半衰期和体外固有清除率。
[0583] 使用下述方程式，使用从指数式衰减方程式(峰面积相对于时间)衍生出的速率-1常数k(min )计算化合物的固有清除率(CLi)：
[0584] CLi(mL/min/g肝)＝k×V×y
[0585] 其中：
[0586] k从面积值的指数拟合衰减计算
[0587] V＝温育体积(mL)/mg蛋白
[0588] y＝微粒体蛋白收率＝52.5mg/g肝
[0589] 本发明的化合物具有高或中等固有代谢清除率。
[0590] 当根据所述方案试验时，本发明的一些代表性化合物表现出>15mL/min/g的固有清除率。
[0591] 方法b)
[0592] 在37℃在有1mM NADPH存在下，以1μM的浓度将试验化合物一式两份地与肝微粒体(0.8mg蛋白/mL)一起在Dulbecco氏缓冲液(pH7.4)中温育。在不同的时间点(0、5、10、20、30和60min)，取50μL温育等分试样，加入80μL冰冷的乙腈和20μL 1μM的华法林在乙腈中的溶液(注射检查)以停止反应，并将样品离心。通过LC-MS/MS分析上清液中的未变化的化合物。
[0593] 在没有NADPH存在下，将试验化合物与肝微粒体一起在Dulbecco氏缓冲液中温育0和60分钟作为对照。将1μM浓度的咪达唑仑与微粒体一起温育作为微粒体的I相活性的阳性对照。将对照样品处理为试验化合物样品。
[0594] 使用半衰期方案确定固有清除率。
[0595] 从以下关系式计算半衰期：
[0596]
[0597] 斜率表示通过将剩余化合物的峰面积的天然对数(LN)值相对于时间绘图而得到的曲线，并通过线性回归分析来计算。
[0598] 将结果报告为半衰期(以分钟为单位)和以μL/min/mg蛋白为单位表示的体外固有清除率值(对于与微粒体一起温育)。
[0599] 本发明的化合物具有高或中等固有代谢清除率。
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