[0001] 本
申请要求2011年1月4日提交的共同待审的U.S.临时申请序列号No.61/429,721的优先权，上述
专利以其全部内容引入本文作为参考。
背景技术
[0002] 贝托斯汀，即(+)-(S)-4-[4-[(4-氯代苯基)(2-吡啶基)甲
氧基]哌啶子基]丁酸，为组胺H1受体的非
镇静、高选择性拮抗剂。它对于肥大细胞具有稳定作用，并且能抑制嗜酸性细胞向炎性组织的迁移。它具有三种作用机制：肥大细胞稳定剂、组胺拮抗剂和嗜酸性细胞调节剂/
抑制剂。贝托斯汀及其药理学上可接受盐具有抗组胺作用和抗过敏作用。它们的特征也在于能够最大限度地降低次级效应(例如在常规抗组胺剂中常见的对于中枢神经系统的刺激或抑制)，并且它们可以作为
治疗人类和动物的有效药物(PCT专利申请号WO98/29409)。
[0003] 在日本，苯磺酸贝托斯汀自2000年起被批准全身使用用于治疗过敏性鼻炎，且自2002年起被批准用于治疗荨麻疹/
瘙痒症。在日本，它由Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation(曾用名Tanabe Seiyaku Co.,Ltd.)以 的商品名销售。苯磺酸贝托斯汀的ISTA药用滴眼剂，即 (苯磺酸贝托斯汀滴眼液)1.5%w/v，经美
国食品药品管理局(FDA)于2009年9月批准用于治疗与过敏性结膜炎有关的眼痒。
[0005] 本文提供了包含游离
碱形式、可药用盐形式、
溶剂化物形式或其生理学功能衍
生物形式的贝托斯汀和至少一种游离形式、可药用盐形式、
溶剂化物形式或其生理学功能衍生物形式的皮质
激素的新的组合物，该组合物能够有效抑制鼻炎性
疾病。
[0006] 本发明涉及下列方面：
[0007] [1]药用组合物，它包含至少一种游离形式、可药用盐形式、溶剂化物形式或其生理学功能衍生物形式的皮质激素和游离碱形式、可药用盐形式、溶剂化物形式或其生理学功能衍生物形式的贝托斯汀以及至少一种药学上相容的赋形剂，其中包含的贝托斯汀的浓度为0.5%w/v－8.00%w/v，该组合物配制为喷鼻剂。
[0008] [2]上述[1]的组合物，其中贝托斯汀的浓度为2.00%w/v－4.00%。
[0009] [3]上述[1]－[2]中任一项的组合物，其中所述赋形剂为
粘度增强剂，为羟丙基甲基
纤维素(HPMC)。
[0010] [4]上述[3]的组合物，其中粘度增强剂的浓度为0.01%w/v－1.00%w/v。
[0011] [5]上述[1]－[4]中任一项的组合物，它还含有
防腐剂。
[0012] [6]上述[5]的组合物，其中所述防腐剂为苯扎氯铵。
[0013] [7]上述[5]－[6]中任一项的组合物，其中所述防腐剂的浓度为0.002%w/v-0.200%w/v。
[0014] [8]上述[1]－[7]中任一项的组合物，它还含有至少一种药学上相容的缓冲剂、张
力剂、螯合剂、助悬剂和任选的掩味剂。
[0015] [9]上述[8]的组合物，其中所述药学上相容的缓冲剂为
磷酸盐缓冲剂和
柠檬酸盐缓冲剂中的每一种。
[0016] [10]上述[9]中的组合物，其中所述磷酸盐缓冲剂为磷酸氢二钠七
水合物，柠檬酸盐缓冲剂为柠檬酸单水合物。
[0017] [11]上述[8]－[10]中任一项的组合物，其中所述缓冲剂的浓度为0.10%w/v-1.00%w/v。
[0018] [12]上述[8]的组合物，其中所述
张力剂为
氯化钠。
[0019] [13]上述[8]或[12]中任一项的组合物，其中所述张力剂的浓度为0.1%w/v-0.9%w/v。
[0020] [14]上述[8]的组合物，其中所述螯合剂为
乙二胺四乙酸。
[0021] [15]上述[8]或[14]中任一项的组合物，其中所述螯合剂的浓度为0.005%w/v-0.100%w/v。
[0022] [16]上述[1]的组合物，其中所述赋形剂为助悬剂，包括微晶
纤维素和
羧甲基纤维素的掺合物 和/或聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯(吐温80)。
[0023] [17]上述[1]的组合物，其中所述赋形剂为助悬剂，它包括HPMC、 和吐温80。
[0024] [18]上述[16]－[17]中任一项的组合物，其中所述助悬剂的浓度对于而言为0.5%w/v－2.5%w/v，对于吐温80而言为0.005%w/v－0.050%w/v。
[0025] [19]上述[16]－[18]中任一项的组合物，其中 为CL-611。
[0026] [20]上述[8]中的组合物，其中所述任选的掩味剂为柠檬酸(三)钠、柠檬酸钠、氯化钠、
碳酸氢钠、多元醇
甜味剂、高强度甜味剂和/或矫味剂。
[0027] [21]上述[8]或[20]中任一项的组合物，其中所述任选的掩味剂为三氯
蔗糖。
[0028] [22]上述[8]、[20]或[21]中任一项的组合物，其中任选的掩味剂的浓度为0%-1.00%w/v。
[0029] [23]上述[1]－[22]中任一项的组合物，其中可药用的贝托斯汀盐为苯磺酸盐。
[0030] [24]上述[1]－[23]中任一项的组合物，其中所包含的皮质激素浓度为0.01%w/v－1%w/v，该皮质激素选自倍氯米松、二丙酸倍氯米松、糠酸莫米松一水合物、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、曲安奈德(triamcinolone)、曲安缩松(triamcinolone acetonide)、布地奈德、布地奈德游离酸、环索奈德、倍氯米松钠、地塞米松钠、
醋酸泼尼松龙及其混合物。
[0031] [25]药用组合物，它包含苯磺酸贝托斯汀和游离形式、可药用盐形式、溶剂化物形式或其药理学功能衍生物形式的皮质激素、磷酸氢二钠七水合物、氯化钠、依地酸二钠、苯扎氯铵，还包含下列一种：微晶纤维素和羧甲基纤维素的掺合物 和/或聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯(吐温80)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)、柠檬酸一水合物和掩味剂。
[0032] [26]上述[25]的组合物，其中苯磺酸贝托斯汀的浓度为0.5%w/v－8.00%w/v；皮质激素的浓度为0.01%w/v－1.00%w/v；磷酸氢二钠七水合物的浓度为0.10%w/v－1.00%w/v；贝托斯汀为0.5%时氯化钠的浓度为0.9%w/v，贝托斯汀为2.00%－3.00%时氯化钠的浓度为0.4%w/v，贝托斯汀为4.00%时氯化钠的浓度为0.3%w/v，贝托斯汀为6.00%时氯化钠的浓度为0.2%w/v，贝托斯汀为8.00%时氯化钠的浓度为0.1%w/v；依地酸二钠的浓度为0.005%w/v－0.100%w/v；苯扎氯铵的浓度为0.002%w/v－0.200%w/v；且如果使用的话， CL-611的浓度为0.5%w/v－2.5%w/v，吐温80的浓度为0.005%w/v－
0.050%w/v；或如果使用的话，HPMC的浓度为0.01%w/v－1.00%w/v，柠檬酸一水合物的浓度为0.10%w/v－1.00%w/v，掩味剂的浓度为0.01%w/v－1.00%w/v。
[0033] [27]上述[25]的组合物，其中苯磺酸贝托斯汀的浓度为4.00%w/v，皮质激素的浓度为0.05%w/v，磷酸氢二钠七水合物的浓度为0.70%w/v，氯化钠的浓度为0.30%w/v，依地酸二钠的浓度为0.020%w/v，苯扎氯铵的浓度为0.020%w/v；且如果使用的话，CL-611的浓度为2.00%w/v，吐温80的浓度为0.015%w/v；或者如果使用的话，HPMC E15LV的浓度为0.10%w/v，柠檬酸一水合物的浓度为0.10%w/v，掩味剂为三氯蔗糖，其浓度为
0.10%w/v。
[0034] [28]上述[25]－[27]中任一项的组合物，它基本上不包含杂质。
[0035] [29]上述[25]－[28]中任一项的组合物，它任选含有山梨醇。
[0036] [30]上述[25]－[29]中任一项的组合物，其pH为4－9。
[0037] [31]上述[25]－[30]中任一项的组合物，它含有 CL-611和吐温80，其pH为6.4，或者它含有HPMC E15LV、柠檬酸一水合物和掩味剂并且pH为6.8。
[0038] [32]上述[25]－[31]中任一项的组合物的用途，它经配制用于鼻腔
给药以治疗至少下列一种疾病：鼻炎、与鼻炎有关的粘膜
炎症、窦炎、鼻窦炎，以及与鼻炎、与鼻炎有关的粘膜炎症、窦炎或鼻窦炎相关的症状。
[0039] [33]上述[32]的用途，其中鼻炎包括急性鼻炎、慢性鼻炎、过敏性鼻炎、季节性过敏性鼻炎、多年过敏性鼻炎、血管运动性鼻炎、传染性鼻炎和萎缩性鼻炎。
[0040] [34]上述[32]－[33]中任一项的用途，其中所述组合物可以配制为鼻喷雾剂、滴鼻剂(nasal drop)、鼻用液滴剂(nasal droplet)或其组合。
[0041] [35]上述[32]－[34]中任一项的用途，其中所述组合物通过计量吸入器(MDI)鼻部给药。
[0042] [36]上述[35]的用途，其中MDI为呼吸引动式MDI、
干粉吸入器、隔室/保持室与MDI的结合(spacer/holding chambers in combination with a MDI)或
喷雾器的任意一种。
[0043] [37]上述[35]－[36]中任一项的用途，其中所述组合物为湿喷雾剂或干喷雾剂。
[0044] [38]上述[32]－[35]中任一项的用途，其中所述组合物通过计量
活塞喷雾
泵鼻腔给药。
[0045] [39]在需要此类治疗的患者中治疗至少一种下列疾病的方法：鼻炎、与鼻炎有关的粘膜炎症、窦炎、鼻窦炎，以及与鼻炎、与鼻炎有关的粘膜炎症、窦炎或鼻窦炎相关的症状，该方法包括鼻腔给予需要的患者药用组合物，该组合物包含游离形式、可药用盐形式、溶剂化物形式或其生理学功能衍生物形式的皮质激素和游离碱形式、可药用盐形式、溶剂化物形式或其生理学功能衍生物形式的贝托斯汀，贝托斯汀的浓度范围为0.5%w/v－8.00%w/v的水溶液，其给药的剂量方案应当能够有效治疗至少一种下列疾病：鼻炎、与鼻炎有关的粘膜炎症、窦炎、鼻窦炎，以及与鼻炎、与鼻炎有关的粘膜炎症、窦炎或鼻窦炎相关的症状。
[0046] [40]上述[39]的方法，其中给药组合物中的贝托斯汀的浓度范围为2.00%w/v－4.00%w/v，给药组合物中的皮质激素的浓度范围为0.01%w/v－1%w/v。
[0047] [41]上述[39]－[40]中任一项的方法，其中给药次数为每天1次至每天4次。
[0048] [42]上述[41]的方法，其中给药组合物中的贝托斯汀的浓度为3.00%w/v或4.00%w/v，每天给药1次。
[0049] [43]上述[41]的方法，其中给药组合物中的贝托斯汀的浓度为3.00%w/v或4.00%w/v，给药间隔时间为12小时以上。
[0050] [44]上述[41]－[43]中任一项的方法，其中所述剂量方案能够有效治疗过敏性鼻炎。
[0051] [45]上述[39]－[44]中任一项的方法，其中给药组合物包含：浓度为0.10%w/v－1.00%w/v的磷酸氢二钠七水合物；贝托斯汀为0.5%时浓度为0.9%w/v的氯化钠，贝托斯汀为2.00%－3.00%时浓度为0.4%w/v的氯化钠，贝托斯汀为4.00%时浓度为0.3%w/v的氯化钠，贝托斯汀为6.00%时浓度为0.2%w/v的氯化钠，贝托斯汀为8.00%时浓度为0.1%w/v的氯化钠；浓度为0.005%w/v－0.100%w/v的依地酸二钠；浓度为0.002%w/v－0.200%w/v的苯扎氯铵；下列之一：浓度为0.5%w/v－2.5%w/v的微晶纤维素和羧甲基纤维素的掺合物 和浓度为0.005%w/v－0.050%w/v的聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯(吐温80)，或者浓度为0.01%w/v－1.00%w/v的HPMC E15LV，浓度为的0.10%w/v－
1.00%w/v柠檬酸一水合物，浓度为0.01%w/v－1.00%w/v的掩味剂。
[0052] [46]上述[39]－[44]中任一项的方法，其中给药的组合物包含浓度为0.70%w/v的磷酸氢二钠七水合物，浓度为0.30%w/v的氯化钠，浓度为0.020%w/v的乙二胺四乙酸二钠，浓度为0.020%w/v的苯扎氯铵和以下成分中的一种：浓度为2.00%w/v的和浓度为0.015%w/v的吐温80，或者浓度为0.10%w/v的HPMC E15LV、浓度为0.10%w/v的柠檬酸一水合物和浓度为0.10%w/v的三氯蔗糖。
[0053] [47]上述[39]－[46]中任一项的方法，其中贝托斯汀的可药用盐为苯磺酸盐。
[0054] [48]上述[45]－[46]中任一项的方法，其中 为CL-611。
[0055] [49]上述[39]－[48]中任一项的方法，其中皮质激素选自下列：倍氯米松、二丙酸倍氯米松、糠酸莫米松一水合物、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、曲安奈德、曲安缩松、布地奈德、布地奈德游离酸、环索奈德、倍氯米松钠、地塞米松钠、醋酸泼尼松龙及其混合物。
[0056] [50]套盒，所述套盒包含与含有上述[1]－[31]中任一项的组合物的容器连接的计量活塞喷雾泵，还包含采用所述剂量活塞喷雾泵给予所述组合物的
说明书。
[0057] [51]药用组合物，该药用组合物包含贝托斯汀的可药用盐和至少一种皮质激素、磷酸氢二钠七水合物、氯化钠、依地酸二钠、苯扎氯铵、微晶纤维素和羧甲基纤维素的掺合物 和/或聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯(吐温80)。
[0058] [52]药用组合物，该药用组合物包含贝托斯汀的可药用盐和至少一种皮质激素、磷酸氢二钠七水合物、氯化钠、依地酸二钠、苯扎氯铵、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、柠檬酸一水合物和掩味剂。
[0059] [53]上述[51]的组合物，其中贝托斯汀的可药用盐为苯磺酸盐，贝托斯汀的浓度为0.5%w/v－8.00%w/v；皮质激素的浓度为0.01%w/v－1%w/v；磷酸氢二钠七水合物的浓度为0.10%w/v－1.00%w/v；贝托斯汀的浓度为0.5%时氯化钠的浓度为0.9%，贝托斯汀的浓度为2.00%－3.00%时氯化钠的浓度为0.4%w/v，贝托斯汀的浓度为4.00%时氯化钠的浓度为0.3%w/v，贝托斯汀的浓度为6.00%时氯化钠的浓度为0.2%w/v，贝托斯汀的浓度为8.00%时氯化钠的浓度为0.1%w/v；依地酸二钠的浓度为0.005%w/v－0.100%w/v；苯扎氯铵的浓度为0.002%w/v－0.200%w/v； 的浓度为0.5%w/v－2.5%w/v；吐温80
的浓度为0.005%w/v－0.050%w/v。
[0060] [54]上述[52]的组合物，其中贝托斯汀的可药用盐为苯磺酸盐，贝托斯汀的浓度为0.5%w/v－8.00%w/v；皮质激素的浓度为0.01%w/v－1%w/v；磷酸氢二钠七水合物的浓度为0.10%w/v－1.00%w/v；贝托斯汀的浓度为0.5%时氯化钠的浓度为0.9%，贝托斯汀的浓度为2.00%－3.00%时氯化钠的浓度为0.4%w/v，贝托斯汀的浓度为4.00%时氯化钠的浓度为0.3%w/v，贝托斯汀的浓度为6.00%时氯化钠的浓度为0.2%w/v，贝托斯汀的浓度为8.00%时氯化钠的浓度为0.1%w/v；依地酸二钠的浓度为0.005%w/v－0.100%w/v；苯扎氯铵的浓度为0.002%w/v－0.200%w/v；HPMC E15LV的浓度为0.01%w/v－1.00%w/v；柠檬酸一水合物的浓度为0.10%w/v－1.00%w/v；掩味剂的浓度为0.01%w/v－1.00%w/v。
[0061] [55]上述[51]或[53]中任一项的组合物，其中苯磺酸贝托斯汀的浓度为4.00%w/v，皮质激素的浓度为0.01%w/v－1%w/v，磷酸氢二钠七水合物的浓度为0.70%w/v，氯化钠的浓度为0.30%w/v，依地酸二钠的浓度为0.020%w/v，苯扎氯铵的浓度为0.020%w/v， CL-611的浓度为2.00%w/v，吐温80的浓度为0.015%w/v。
[0062] [56]上述[52]或[54]中任一项的组合物，其中苯磺酸贝托斯汀的浓度为4.00%w/v，皮质激素的浓度为0.01%w/v－1%w/v，磷酸氢二钠七水合物的浓度为0.70%w/v，氯化钠的浓度为0.30%w/v，依地酸二钠的浓度为0.020%w/v，苯扎氯铵的浓度为0.020%w/v，HPMC E15LV的浓度为0.10%w/v，柠檬酸一水合物的浓度为0.10%w/v，掩味剂为三氯蔗糖，其浓度为0.10%w/v。
[0063] [57]上述[51]－[56]中任一项的组合物，它基本上不含杂质。
[0064] [58]上述[51]－[57]中任一项的组合物，它任选含有山梨醇。
[0065] [59]上述[51]－[56]中任一项的组合物，其pH在pH4.0至pH9.0之间。
[0066] [60]上述[51]－[56]中任一项的组合物，其pH在pH5.0至pH6.0之间。
[0067] [61]上述[51]－[56]中任一项的组合物，其pH在pH4.0至pH5.5之间。
[0068] [62]药用组合物，它包含贝托斯汀的可药用盐和至少一种皮质激素、氯化钠、依地酸二钠、苯扎氯铵、微晶纤维素和羧甲基纤维素的掺合物 和/或聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯(吐温80)。
[0069] [63]上述[62]的组合物，其中皮质激素为丙酸氟替卡松，其中所述组合物还包含磷酸二氢钠七水合物和柠檬酸一水合物，其中苯磺酸贝托斯汀的浓度为3.00%w/v，丙酸氟替卡松的浓度为0.05%w/v，磷酸二氢钠七水合物的浓度为0.70%w/v，氯化钠的浓度为0.60%w/v，依地酸二钠的浓度为0.020%w/v，苯扎氯铵的浓度为0.0125%w/v，柠檬酸一水合物的浓度为0.10%w/v， 的浓度为1.20%w/v，吐温80的浓度为0.01%w/v，pH采
用2N NaOH调节至pH5.0－pH7.0。
[0070] [64]上述[62]的组合物，其中皮质激素为布地奈德游离酸，其中所述组合物还包含磷酸二氢钠七水合物和柠檬酸一水合物，其中苯磺酸贝托斯汀的浓度为3.00%w/v，布地奈德的浓度为0.05%w/v，磷酸二氢钠七水合物的浓度为0.70%w/v，氯化钠的浓度为0.60%w/v，依地酸二钠的浓度为0.020%w/v，苯扎氯铵的浓度为0.0125%w/v，柠檬酸一水合物的浓度为0.10%w/v， 的浓度为1.20%w/v，吐温80的浓度为0.01%w/v，pH采
用2N NaOH调节至pH5.0－pH6.0。
[0071] [65]上述[62]的组合物，其中皮质激素为糠酸莫米松一水合物，其中所述组合物还包含磷酸二氢钠七水合物和柠檬酸一水合物，其中苯磺酸贝托斯汀的浓度为3.00%w/v，糠酸莫米松一水合物的浓度为0.05%w/v，磷酸氢二钠七水合物的浓度为0.70%w/v，氯化钠的浓度为0.60%w/v，依地酸二钠的浓度为0.020%w/v，苯扎氯铵的浓度为0.0125%w/v，柠檬酸一水合物的浓度为0.10%w/v， 的浓度为1.20%w/v，吐温80的浓度为0.01%w/v，pH采用2N NaOH调节至pH4.0－pH5.5。
[0072] [66]上述[62]的组合物，其中皮质激素为曲安缩松，其中所述组合物还包含柠檬酸钠，其中苯磺酸贝托斯汀的浓度为4.00%w/v，曲安缩松的浓度为0.055%w/v，氯化钠的浓度为0.30%w/v，依地酸二钠的浓度为0.020%w/v，苯扎氯铵的浓度为0.02%w/v，柠檬酸钠的浓度为0.40%w/v， 的浓度为2.00%w/v，吐温80的浓度为0.015%w/v，pH采用2N NaOH调节至pH5.0－pH6.0。
[0073] [67]上述[62]的组合物，其中皮质激素为二丙酸倍氯米松，其中所述组合物还包含柠檬酸钠，其中苯磺酸贝托斯汀的浓度为4.00%w/v，二丙酸倍氯米松的浓度为0.05%w/v，氯化钠的浓度为0.30%w/v，依地酸二钠的浓度为0.020%w/v，苯扎氯铵的浓度为0.02%w/v，柠檬酸钠的浓度为0.40%w/v， 的浓度为2.00%w/v，吐温80的浓度为0.015%w/v，pH采用2N NaOH调节至pH5.0－pH6.8。
[0074] [68]药用组合物，它包含至少一种游离形式、可药用盐形式、溶剂化物形式或生理学功能衍生物形式的皮质激素和游离碱形式、可药用盐形式、溶剂化物形式或生理学功能衍生物形式的贝托斯汀，包含的贝托斯汀的浓度为0.5%w/v－8.00%w/v，助悬剂与粘度增强剂可以互换，将组合物配制为喷鼻剂。
[0075] 术语“可药用盐”是指由各种本领域已知的有机和无机相反离子衍生的盐并包括任何溶于水以形成水溶液的可药用盐。
[0076] 术语“有效量”或“
治疗有效量”是指足以引起所需生物学效果的活性成分的量。所述效果可为疾病迹象、症状或病因的改善，或者任何其它生物学系统所需的改变。在本文中使用的术语“治疗有效量”表示当反复用于受影响部位一段时间后导致疾病状况有实质改善的制剂的量。所述量取决于所需治疗的病症、病症发展的阶段以及施用的制剂的类型和浓度。在任何给定的情况下，适当的量对于本领域技术人员来说是显而易见的，或者可以通过常规试验能够测定的。
[0077] 本文所使用的“治疗”、“减轻”或“改善”可交换使用。这些术语是指获得有益结果或期望结果的方法，包括但不限于治疗益处和/或
预防益处。治疗益处是指消除或改善所需治疗的疾病的病因。另外，治疗益处也可以通过消除或改善一或多个与潜在疾病有关的生理学症状获得，尽管患者可能仍被该潜在疾病所影响，但是在患者中可观察到所述症状的改善。对于预防益处而言，上述组合物可给药于患者，所述患者对于某一疾病具有患病的
风险，或者尽管可能没有做出患有某一疾病的诊断，但是患者具有一或多个此类疾病的生理学症状。治疗包括：预防疾病，即在发病前通过给予预防性组合物使得疾病的临床症状不再发展；压制疾病，即在发病后、但在疾病的临床症状出现之前或复发前通过给予预防性组合物使得疾病的临床症状不再发展；抑制疾病，即在临床症状最初出现后通过给予预防性组合物阻止临床症状的发展；预防疾病的复发和/或缓解所述疾病，即在临床症状最初出现后通过给予预防性组合物使得临床症状消退。
[0078] 本文使用的“宿主”、“个体”或“患者”在本文中可以交换使用，它是指
脊椎动物，优选
哺乳动物，更优选人类。哺乳动物包括但不限于鼠类、类人猿、人类、农场动物、运动动物(sport animals)和宠物。还包括在体外获得或在体外培养的生物学实体的组织、细胞及其后代。
[0079] 本文使用的术语“不含”或“基本上不含”是指存在的量对于药用组合物或药用组合物的一或多个性能(例如，其防腐效能)几乎不具有实质影响或对其几乎没有实质性的益处。在一些实施方案中，“不含”或“基本上不含”是指不存在。
[0080] 本文使用的术语“防腐效能”或“防腐有效性”或“抗菌效能”是指组合物满足如下定义的USP标准：美国药典(United States Pharmacopeia)，方案(protocol)<51>第1681页，1995：抗菌有效性试验(Antimicrobial effectiveness testing)；美国药典，第32修订版.；国家
处方集(National Formulary)，第27版Rockville,MD:USPC；2009。例如，在被检查的产物中如果满足下列条件则防腐剂为有效的：(a)存活细菌的浓度在第十四天时减少至小于最初浓度的0.1%；(b)存活
酵母菌和霉菌的浓度在前14天内与最初的浓度保持相同或低于最初的浓度；和(c)每个试验
微生物的浓度在28天实验期间的余下天数内与这些
指定水平保持相同或低于指定的水平。BP标准(Efficacy of Antimicrobial Preservation(抗菌防腐效能),附录XVIC,1995)和PhEur标准(抗菌防腐效能,第VIII.14章,1992)定义了相似的标准。
[0081] 本文提供了新的组合物，它包含作为游离碱形式的贝托斯汀、贝托斯汀的可药用盐(例如苯磺酸贝托斯汀)、其溶剂合物或其药理学功能衍生物和作为游离形式、可药用盐形式、溶剂合物形式或其药理学功能衍生物形式的皮质激素。在一些实施方案中，所述组合物配制为鼻用组合物，例如鼻用喷雾组合物。在其它方面中，组合物含有：至少一种防腐剂，例如约0.008%w/v的苯扎氯铵；和/或粘度增强剂，例如微晶纤维素和羧甲基纤维素掺合物(例如 )，或羟丙基甲基纤维素(HPMC,羟丙甲纤维素(USAN))，例如HPMCE15LV。在一些实施方案中，所述组合物还包含乙二胺四乙酸或其盐(例如EDTA或其等同物)。因此，本文提供的组合物即使在反复使用后还可具有可接受的储存期。
[0082] 已经发现，作为游离碱形式、可药用盐形式、溶剂化物形式或生理学功能衍生物形式的贝托斯汀可以与作为游离形式、可药用盐形式、溶剂化物形式或生理学功能衍生物形式的皮质激素有益地组合，以提供稳定的、非常有效的优选用于鼻部或眼部治疗的组合产品或制剂。该组合可以以单次给药或以剂量方案形式提供贝托斯汀的抗组胺特性和皮质激素的抗炎(和/或其它)特性，两者之间没有任何明显干扰或者在位不良反应。
[0083] 因此，一方面，本发明涉及作为贝托斯汀与皮质激素组合的喷鼻剂，通常用于治疗过敏性或非过敏性鼻炎的症状，包括季节性过敏和环境刺激物导致的鼻部症状。当鼻内膜肿胀并释放液体，导致常称为“鼻塞”的情况时，可以使用所述喷鼻剂。另外，在另一方面，本发明的产品或制剂可以用于治疗过敏性结膜炎的症状。
[0084] 本发明喷鼻剂使用的皮质激素选自例如倍氯米松、糠酸莫米松、氯替卡松、曲安奈德、布地奈德、环索奈德、倍氯米松、地塞米松、泼尼松龙及其组合。
[0085] 优选所述喷鼻剂中包含的贝托斯汀的浓度范围为0.5%w/v－10%w/v，更优选为2%w/v、4%w/v、6%w/v或8%w/v。
[0086] 皮质激素的浓度范围为0.01%w/v－1%w/v，优选0.05%w/v，从而每次喷雾可以提供10mcg－100mcg的皮质激素，优选50mcg的皮质激素。喷鼻剂可以用于提供每天至多8次喷雾，以治疗过敏性或非过敏性鼻炎的症状。
[0087] 喷鼻剂优选采用液体形式，但是它也可以以粉末形式使用。
[0088] 本文提供了新的组合物，它包含苯磺酸贝托斯汀和皮质激素。在某些实施方案中，将该组合物配制为鼻用组合物，例如鼻用喷雾组合物。在其它方面，该组合物可以包含至少约0.008%w/v的苯扎氯铵，和/或包含羟丙基甲基纤维素E15LV。在某些实施方案中，该组合物还包含乙二胺四乙酸或其盐(例如EDTA或其等同物)。因此，本文所提供的该组合物即使在重复使用后仍然具有可接受的储存期。
[0089] 另外，采用本文所提供的组合物(例如喷鼻剂组合物)可以获得其它增强的性能。例如，在某些实施方案中，本文提供的组合物具有基本一致的液滴粒度分布(例如，高斯粒度分布)。此外，在一些实施方案中，尽管某些成分例如苯磺酸贝托斯汀的存在具有令人不快的
味道，但是本文提供的新组合物却具有可接受的味道。
[0090] 除另外说明外，所有浓度单位均为%w/v且包括范围内的所有值(即，该范围包括上限值和下限值)。
[0091] 本文提供的组合物中起到抗组胺和/或抗过敏作用的第一个活性成分为(+)-(S)-4-[4-[(4-氯代苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸(贝托斯汀)，它具有下面式(I)的结构，包括其衍生物或可药用盐。
[0092]
[0093] 术语“可药用盐”是指由本领域已知的各种有机和无机相反离子衍生的盐，包括任何溶于水以形成水溶液的可药用盐。仅作为例子而言，所述盐包括：碱性盐(basis salt)，例如碱金属盐，如钠盐、
钾盐，碱土金属盐，如
钙盐、镁盐、铵盐、四烷基铵盐，和其它金属盐，如锶盐等；
酸加成盐，例如
无机酸加成盐，如
盐酸盐、
氢溴酸，
有机酸加成盐，如苯磺酸盐、苯
甲酸盐、
甲苯磺酸盐、
酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、
马来酸盐、
草酸盐等；与氢卤酸形成的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐等；与无机酸形成的盐，例如
硫酸盐、
硝酸盐、磷酸盐等；与有机酸形成的盐，例如乙酸盐、丙酸盐、羟乙酸盐、2-羟基丙酸盐、丙
酮酸盐、
丙二酸盐、
琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、二羟基富马酸盐、草酸盐、
苯甲酸盐、
肉桂酸盐、水杨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、环己基
氨基磺酸盐、4-氨基水杨酸盐等。在本文提供的组合物中使用的上述化合物通常优选酸加成盐，在这些酸加成盐中，更优选苯磺酸盐和苯甲酸盐。在某些实施方案中，本文提供的组合物中的活性成分为下式的苯磺酸贝托斯汀：
[0094]
[0095] 在某些实施方案中，根据贝托斯汀的苯磺酸盐形式的分子量计算，组合物中(+)-(S)-4-[4-[(4-氯代苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸、其可药用盐、溶剂化物或药理学功能衍生物(例如苯磺酸贝托斯汀)的浓度为约0.5%w/v至约10%w/v(例如，约0.5%w/v，约1%w/v，约2%w/v，约3%w/v，约4%w/v，约5%w/v，约6%w/v，约7%w/v，约8%w/v，约9%w/v或约10%w/v)。在某些实施方案中，本文提供的组合物中苯磺酸贝托斯汀的浓度为约5%w/v至约10%w/v。在某些实施方案中，本文提供的组合物中苯磺酸贝托斯汀的浓度为约10%w/v至约20%w/v(例如，约10%w/v，约11%w/v，约12%w/v，约13%w/v，约14%w/v，约15%w/v，约16%w/v，约17%w/v，约18%w/v，约19%w/v或约20%w/v)。在某些实施方案中，本文提供的组合物中苯磺酸贝托斯汀的浓度大于20%w/v。
[0096] (+)-(S)-4-[4-[(4-氯代苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸或其可药用盐可以通过例如下列PCT专利申请号中所述方法生产：WO98/29409、WO2008/123701、WO2009/075504等。
[0097] 第二种活性成分为皮质激素，它可以用于抑制炎性疾病，例如鼻腔炎性疾病。所述皮质激素可以是游离形式，或者可以是其可药用盐形式、溶剂化物形式或药理学功能衍生物形式。皮质激素的可药用盐包括钠盐。溶剂化物包括水合物。药理学功能衍生物包括：与低级链烷酸(例如乙酸、丙酸)、呋喃甲酸等形成的酯；丙酮化物。优选的示例包括倍氯米松、二丙酸倍氯米松、糠酸莫米松一水合物、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、曲安奈德、曲安缩松、布地奈德、环索奈德、倍氯米松钠、地塞米松钠、醋酸泼尼松龙及其混合物。
[0098] 在某些实施方案中，根据各个无水盐形式的皮质激素的分子量计算，游离形式、其可药用盐形式、溶剂化物形式或药理学功能衍生物形式的皮质激素的浓度为约0.01%w/v至约1%w/v。
[0099] 本文提供的组合物可包含有效量的抗菌防腐剂。防腐剂可以用于抑制组合物中微生物(例如细菌或酵母菌)的生长。防腐剂的“有效量”为阻止组合物中微生物生长所必需的量。在一些实施方案中，防腐剂的浓度或量通常是在至少六个月的储存期内阻止组合物中微生物生长所必需的量。在某些实施方案中，防腐剂的浓度或量必须满足以下定义的USP标准：美国药典，1995，方案<51>p.1681，抗菌有效性试验(Antimicrobial effectiveness testing)；美国药典,32nd rev ed.；和国家处方集,第27版Rockville,MD:USPC；2009。
[0100] 可药用的防腐剂的实例包括苄索氯铵、尼泊金丁酯、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、苯扎氯铵、氯化十六烷基吡啶、硫柳汞、氯丁醇、苯
乙醇、苄基醇、山梨酸钾、苯甲酸钠、山梨酸、酰氯复合物(oxychloro complexes)(也称为 )、乙酸苯汞、氯丁醇、苄基醇、尼泊金类和硫柳汞或其组合。在一些实施方案中，防腐剂为苯扎氯铵(BAK)。在一些实施方案中，所述组合物包括与螯合剂结合使用的防腐剂，如下所述。
[0101] 在一个实施方案中，抗菌防腐剂(例如苯扎氯铵)在组合物中的量为约0.002%w/v至约0.200%w/v。在另一实施方案中，抗菌防腐剂(例如苯扎氯铵)在组合物中的量为约0.005%w/v至约0.100%w/v。在另一实施方案中，抗菌防腐剂(例如苯扎氯铵)在组合物中的量为约0.010%w/v至约0.050%w/v。
[0102] 在一些实施方案中，组合物中的防腐剂为苯扎氯铵。在一些实施方案中，苯扎氯铵在组合物中的量可为约0.008%w/v至约0.015%w/v。在一些实施方案中，本文提供的组合物中苯扎氯铵的浓度为约0.008%w/v至约0.010%w/v、约0.010%w/v至约0.012%w/v、约0.012%w/v至约0.015%w/v或大于0.015%w/v。在一些实施方案中，本文提供的组合物中苯扎氯铵的浓度为约0.008%w/v、约0.009%w/v、约0.010%w/v、约0.0011%w/v、约0.012%w/v、约0.013%w/v、约0.014%w/v或约0.015%w/v。在一些实施方案中，本文提供的组合物仅包含一种防腐剂。在一些实施方案中，本文提供的组合物仅包含两种防腐剂。
[0103] 本文提供的组合物可包含有效量的螯合剂。术语“螯合剂”是指在制剂中使用的如化学领域技术人员所理解的能够络
合金属的化合物或化合物的混合物。螯合剂能够络合例如
铁、
铜和铅的
金属离子并且可以作为抗氧化增效剂，否则此类重金属会催化氧化反应。目前优选的螯合剂非排他性地包括不同的乙二胺四乙酸盐。它们非排他性地包括依地酸二钠、乙二胺四乙酸钙钠、乙二胺四乙酸四钠、乙二胺四乙酸三钠及其组合。在一个实施方案中，组合物中螯合剂的量为约0.005%至约0.100%w/v。在另一实施方案中，组合物中螯合剂的量为约0.010%至约0.050%w/v。在又一实施方案中，组合物中螯合剂的量为约0.010%至约0.020%w/v。
[0104] 在一些实施方案中，组合物中的螯合剂为乙二胺四乙酸或其盐。在一些实施方案中，组合物中苯扎氯铵的量为约0.002至约0.200%w/v。在一些实施方案中，本文提供的组合物中乙二胺四乙酸或其盐的浓度为约0.002%至约0.010%w/v、约0.010%至约0.050%w/v、约0.050%至约0.200%w/v或大于0.200%。在一些实施方案中，本文提供的组合物中乙二胺四乙酸或其盐的浓度为约0.005%w/v、约0.010%w/v、约0.020%w/v、约0.030%w/v或约0.040%w/v。在一些实施方案中,本文提供的组合物仅包含一种螯合剂。
[0105] 本文提供的组合物可包含有效量的粘度剂。本文使用的术语“粘度剂”或“粘度增强剂”是指本文提供的组合物中能够增加组合物粘度的分子种类。优选的粘度增强剂包括例如多元醇、
聚合物、糖类和多糖。在一些实施方案中，粘度剂的2%的水溶液的粘度约为12－18mPA·s(USP/EP/JP)。
[0106] 本领域技术人员应当理解，粘度剂也可以作为助悬剂，助悬剂也可以为粘度剂。
[0107] 在一些实施方案中，组合物中的粘度剂为羟丙基甲基纤维素E15LV(HPMC E15LV)(为一种
水溶性纤维素醚，其甲氧基含量约为28－30%，羟基丙氧基含量约为7－12%，2%的水溶液的粘度约为12－18mPA·s(USP/EP/JP)，可获自Dow，商标为 )。在一些实施方案中，HPMC E15LV可以在组合物中存在的量的范围为约0.01%w/v至约1.00%w/v。在一些实施方案中，本文提供的组合物中HPMC E15LV的浓度为约0.01%w/v至约0.05%w/v，约0.05%w/v至约0.10%w/v，约0.10%w/v至约0.50%w/v，约0.50%w/v至约1.00%w/v，或者高于1.00%w/v。在一些实施方案中，本文提供的组合物中含有约0.02%w/v、约0.05%w/v、约0.10%w/v、约0.20%w/v或约0.30%w/v的HPMC E15LV。在一些实施方案中，本文提供的组合物仅含有一种粘度剂。
[0108] 在一些实施方案中，组合物中的粘度剂或多或少地有助于活性成分在液体中的均匀分散，也就是说，它是助悬剂。此类成分有助于增加或者优化活性成分在鼻组织中的滞留时间并尽可能减少活性成分在鼻组织外(例如，喉咙)的量，同时，它们能够有益地提供
触变性，可以使得组合物自喷雾器或其它给药孔中传递出来。此类助悬剂的示例包括微晶纤维素和羧甲基纤维素的掺合物，例如 (FMC)，例如 CL-611、RC-581、 RC-591，还包括其它可药用的触变剂。
CL-611和 RC-591为强助悬剂的示例。根据制造商手册，
CL-611与 RC-591相似。 CL-611更适合于较高浓度的盐溶液，
而 RC-591的粘度和混悬特性对于溶液中的盐的量更为敏感。
CL-611也能够赋予粘度这一物理特性，从而可以同时作为助悬剂和
增粘剂。在一个实施方案中， CL-611的浓度为0.5%w/v－2.5%w/v。在一个实施方案中，
CL-611的浓度为2.00%w/v。助悬剂的另一个示例为聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯(吐温80)，例如其浓度为0.005%w/v－0.050%w/v；在另一个实施方案中，其浓度为
0.015%w/v。
[0109] 在制备一个公开的组合物的实施方案中，将 溶于约75%的水中并高速混合约5分钟。将吐温80与少量的水混合，将其加入 溶液中，高速混合约
5分钟。在搅拌下向获得的混合物中加入磷酸钠，随后加入张力剂(例如氯化钠)、螯合剂(例如EDTA)和苯磺酸贝托斯汀和皮质激素。采用NaOH调节pH。最后加入防腐剂(例如苯扎氯铵)，再加水至100%。
[0110] 本文提供的组合物可以任选包含有效量的掩味剂。在皮质激素存在下，贝托斯汀的制剂可以不包含掩味剂。所述掩味剂为一或多种成分或化合物，它们可以任选组合在一起，当以有效量存在时，可以成功地掩蔽或遮盖本文提供的组合物中一或多个成分(可能存在的)的异味。在一些实施方案中，组合物含有两种或多种掩味剂，例如多元醇甜味剂和高强度甜味剂。在一些实施方案中，组合物仅含有一种掩味剂，不存在任何其它甜味剂、矫味剂或掩味剂。
[0111] 在一些实施方案中，掩味剂为柠檬酸(三)钠、柠檬酸钠、氯化钠、
碳酸氢钠及其组合。
[0112] 在一些实施方案中，掩味剂为多元醇甜味剂。一类多元醇甜味剂的具体示例包括糖类，特别是选自下列的糖：
葡萄糖、蔗糖、麦芽糖、果糖、乳糖及其组合。另一类多元醇甜味剂的具体示例包括糖醇类，特别是选自下列的糖醇类：木糖醇、山梨醇、甘露醇、麦芽糖醇、异麦芽醇、异麦芽酮糖醇(isomalt)、赤藓糖醇、乳糖醇、麦芽糊精、氢化
淀粉水解物、D-木糖、海藻糖及其组合。
[0113] 在一些实施方案中，所述掩味剂为高强度甜味剂或香料。可用的高强度甜味剂可以选自下列：三氯蔗糖、纽甜(neotame)、阿巴斯甜、
安赛蜜的盐(特别是安赛蜜
钾盐，安赛蜜K)、阿力甜(alitame)、糖精(saccharin)及其盐、环拉酸及其盐、甘草甜素、二氢查尔酮类(例如NHDC)、奇异果甜蛋白(thaumatin)、应乐果甜蛋白(monellin)、甜菊甙(stevioside)、双甜(Twinsweet)(阿巴斯甜-安赛蜜盐)及以上组合。适当的掩味剂的其它示例包括葡萄酸盐，例如葡萄酸钠。
[0114] 在一些实施方案中，所述掩味剂为一或多种矫味剂以及任选的一或多种食用酸。可以在本发明组合物中使用的矫味剂包括但不限于椰子、咖啡、可乐、巧克力、香草、橙、柠檬、葡萄柚、薄荷醇、甘草、大茴香、杏、焦糖、蜂蜜、菠萝、草莓、树莓、热带水果、车厘子、肉桂、薄荷、冬青、绿薄荷、桉树和薄荷
调味剂。在一个实施方案中，所述矫味剂选自薄荷醇、焦糖、咖啡、可乐及其组合，特别是薄荷醇和焦糖的组合。
[0115] 在一些实施方案中，组合物中的掩味剂为三氯蔗糖(例如在没有其他甜味剂、香料或掩味剂存在的情况下)。在某些实施方案中，组合物中三氯蔗糖的量为约0.01至约1.00%w/v。在一些实施方案中，本文提供的组合物中三氯蔗糖的浓度为约0.01%至约0.05%w/v，约0.05%至约0.10%w/v，约0.10%至约0.50%w/v，约0.50%至约1.00%w/v，或高于
1.00%。在一些实施方案中，本文提供的组合物含有的三氯蔗糖为约0.02%w/v、约0.05%w/v、约0.10%w/v、约0.20%w/v或约0.30%w/v。
[0116] 本文提供的组合物还包括其它组分和成分，例如张力剂或缓冲剂。本文中使用的术语“张力剂”是指可药用的张力剂。张力剂用于调节制剂的张力。所述制剂可以是低渗的、等渗的或高渗的。等渗一般是指通常相当于人血清渗透压的溶液的渗透压。本发明的制剂可以是低渗、等渗或高渗的，但是优选等渗的。等渗制剂为液体或者由固体形式重构形成的液体(例如由
冷冻干燥形式重构而成)，它是指与某些与其相比较的其它溶液(例如生理盐水和血清)具有相同张力的溶液。适当的张力剂包括但不限于金属氯化物(例如氯化钠、
氯化钾)、甘油和任何氨基酸成分、糖类(特别是葡萄糖)。通常使用的张力剂的量为约5mM至约500mM。在优选的制剂中，张力剂的量的范围为约50mM至约300mM。在一些实施方案中，本文提供的组合物只包括一种张力剂(例如氯化钠)。
[0117] 在一些实施方案中，组合物中的张力剂为氯化钠。在一些实施方案中，组合物中氯化钠的量为约0.10%w/v至约1.00%w/v。在一些实施方案中，本文提供的组合物中氯化钠的浓度为约0.10%w/v至约0.20%w/v、约0.20%w/v至约0.50%w/v、约0.50%w/v至约0.75%w/v、约0.75%w/v至约1.00%w/v或高于1.00%w/v。在一些实施方案中，本文提供的组合物中氯化钠的浓度为约0.20%w/v、约0.30%w/v、约0.40%w/v、约0.50%w/v或约0.70%w/v。
[0118] 本文中使用的术语“缓冲剂”是指可药用的赋形剂，它能够稳定药物制剂的pH。优选的可药用的缓冲剂包括但不限于
硼酸盐缓冲剂、组氨酸缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、琥珀酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、酒石酸盐缓冲剂和磷酸盐缓冲剂。上述缓冲剂通常使用的量为约1mM至约100mM，优选约5mM至约50mM，更优选约10－20mM。
[0119] 在一些实施方案中，组合物中的缓冲剂为柠檬酸(例如柠檬酸单水合物)和/或磷酸钠(例如磷酸氢二钠七水合物)。在一些实施方案中。柠檬酸和/或磷酸钠缓冲剂在组合物中的量为约0.10%w/v至约1.00%w/v。在一些实施方案中，本文提供的组合物中柠檬酸或磷酸钠的浓度为约0.10%w/v至约0.20%w/v、约0.20%w/v至约0.50%w/v、约0.50%w/v至约0.75%w/v、约0.75%w/v至约1.00%w/v或高于1.00%w/v。在一些实施方案中，本文提供的组合物中柠檬酸或磷酸钠的浓度为约0.20%w/v、约0.30%w/v、约0.40%w/v、约0.50%w/v或约0.70%w/v。
[0120] pH值可以采用本领域中已知的酸或碱调节为约4.0至约9.0，优选约5.0至约8.0，更优选约6.0至约7.0，所述酸或碱为例如盐酸、乙酸、磷酸、硫酸和柠檬酸、氢氧化钠和氢氧化钾。本文提供的组合物的pH可以调节至不低于约4.0、5.0或6.0并且不高于约
8.5、8.0或9.0。在一些实施方案中，本文提供的组合物只含有一种缓冲剂。其它实施方案中，本文提供的组合物只包含两种缓冲剂。
[0121] 本文提供的组合物可以包含溶剂。在一些实施方案中，所述溶剂为水。在一些实施方案中，本文提供的组合物只包含一种溶剂(例如水)。在本文提供的组合物中，在不损害本发明目的的前提下，可以适当地添加其它类似或不一样的有用成分。
[0122] 本文中提供的组合物(例如鼻用组合物，例如喷鼻剂组合物)包含作为游离碱形式、其可药用盐形式、其溶剂化物形式或其药理学功能衍生物形式的(+)-(S)-4-[4-[(4-氯代苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸和作为游离形式、其可药用盐形式、其溶剂化物形式或其生理学功能衍生物形式的皮质激素以及与之组合的上面所述的防腐剂、任选的螯合剂、任选的粘度剂、任选的掩味剂及任选的张力剂和缓冲剂。在一些实施方案中，本发明涉及含有苯磺酸贝托斯汀和皮质激素的组合物。
[0123] 在一些实施方案中，所述组合物含有苯磺酸贝托斯汀和皮质激素，还可以含有防腐剂，例如苯扎氯铵。在一些实施方案中，所述组合物含有至少约0.008%w/v的苯扎氯铵。在一些实施方案中，所述组合物含有至少约0.010%w/v的苯扎氯铵。在一些实施方案中，所述组合物含有至少约0.0125%w/v的苯扎氯铵。所述组合物还可以含有螯合剂，例如乙二胺四乙酸或其盐。在一些实施方案中，所述组合物含有约0.002%w/v至约0.200%w/v的乙二胺四乙酸或其盐。在一些实施方案中，所述组合物含有约0.02%w/v的乙二胺四乙酸或其盐。
所述组合物还可以含有粘度剂，例如羟丙基甲基纤维素E15LV。在一些实施方案中，所述组合物含有约0.01%w/v至约1.00%w/v的羟丙基甲基纤维素E15LV。在一些实施方案中，所述组合物含有约0.10%w/v的羟丙基甲基纤维素E15LV。所述组合物还可以含有掩味剂，例如三氯蔗糖。在一些实施方案中，所述组合物含有约0.01%w/v至约1.00%w/v的三氯蔗糖。
在一些实施方案中，所述组合物含有约0.10%w/v的三氯蔗糖。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约0.5%w/v至约10%w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约2%w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约4%w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约6%w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约8%w/v。
[0124] 在一些实施方案中，鼻用组合物含有苯磺酸贝托斯汀和皮质激素以及至少约0.008%w/v的苯扎氯铵。在一些实施方案中，所述组合物含有至少约0.008%w/v的苯扎氯铵。在一些实施方案中，所述组合物含有至少约0.010%w/v的苯扎氯铵。在一些实施方案中，所述组合物含有至少约0.0125%w/v的苯扎氯铵。所述组合物还可以含有螯合剂，例如乙二胺四乙酸或其盐。在一些实施方案中，所述组合物含有约0.002至约0.200%w/v的乙二胺四乙酸或其盐。在一些实施方案中，所述组合物含有约0.02%w/v的乙二胺四乙酸或其盐。所述组合物还可以含有粘度剂，例如羟丙基甲基纤维素E15LV。在一些实施方案中，所述组合物含有约0.01%w/v至约1.00%w/v的羟丙基甲基纤维素E15LV。在一些实施方案中，所述组合物含有约0.10%w/v的羟丙基甲基纤维素E15LV。所述组合物还可以含有掩味剂，例如三氯蔗糖。在一些实施方案中，所述组合物含有约0.01%w/v至约1.00%w/v的三氯蔗糖。在一些实施方案中，所述组合物含有约0.10%w/v的三氯蔗糖。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约0.5%w/v至约10%w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约2%w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约4%w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约6%w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约8%w/v。
[0125] 在一些实施方案中，鼻用组合物含有苯磺酸贝托斯汀和皮质激素以及羟丙基甲基纤维素E15LV。在一些实施方案中，所述组合物含有约0.01%w/v至约1.00%w/v的羟丙基甲基纤维素E15LV。在一些实施方案中，所述组合物含有约0.10%w/v的羟丙基甲基纤维素E15LV。所述组合物还可以含有防腐剂，例如苯扎氯铵。在一些实施方案中，所述组合物含有至少约0.008%w/v的苯扎氯铵。在一些实施方案中，所述组合物含有至少约0.010%w/v的苯扎氯铵。在一些实施方案中，所述组合物含有至少约0.0125%w/v的苯扎氯铵。所述组合物还可以含有螯合剂，例如乙二胺四乙酸或其盐。在一些实施方案中，所述组合物含有约0.002%w/v至约0.200%w/v的乙二胺四乙酸或其盐。在一些实施方案中，所述组合物含有约0.02%w/v的乙二胺四乙酸或其盐。所述组合物还可以含有掩味剂，例如三氯蔗糖。在一些实施方案中，所述组合物含有约0.01%w/v至约1.00%的三氯蔗糖。在一些实施方案中，所述组合物含有约0.10%w/v的三氯蔗糖。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约
0.5%w/v至约10%w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约2%w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约4%w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约6%w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约8%w/v。
[0126] 在一些实施方案中，鼻用组合物含有苯磺酸贝托斯汀和皮质激素、至少约0.008%w/v的苯扎氯铵和羟丙基甲基纤维素E15 LV。在一些实施方案中，所述组合物还含有乙二胺四乙酸或其盐。在一些实施方案中，所述组合物还含有掩味剂，例如三氯蔗糖。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约0.5%w/v至约10%w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约2%w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约4%w/v。
在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约6%w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约8%w/v。
[0127] 在一些实施方案中，鼻用组合物含有约0.0125%w/v的苯扎氯铵、约0.1%w/v的羟丙基甲基纤维素E15 LV、约0.1%w/v的三氯蔗糖、约0.02%w/v的乙二胺四乙酸或其盐。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约0.5%w/v至约10%w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约2%w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约4%w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约6%w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约8%w/v。
[0128] 在一些实施方案中，鼻用组合物只含有苯磺酸贝托斯汀和皮质激素、柠檬酸、磷酸钠、金属氯化物、三氯蔗糖、羟丙基甲基纤维素、乙二胺四乙酸或其盐、约0.008%w/v至约0.015%w/v的苯扎氯铵、氢氧化钠和水。在一些实施方案中，金属氯化物为氯化钠。在一些实施方案中，羟丙基甲基纤维素为羟丙基甲基纤维素E15LV。
[0129] 在一些实施方案中，鼻用组合物含有苯磺酸贝托斯汀、柠檬酸、磷酸钠、金属氯化物、三氯蔗糖、羟丙基甲基纤维素、乙二胺四乙酸或其盐、约0.0125%w/v至约0.015%w/v的苯扎氯铵、氢氧化钠和水。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约0.5%w/v至约10%w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约2%w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约4%w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约6%w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约8%w/v。
[0130] 本领域技术人员应当理解，在一些实施方案中，除了活性成分外，在保持与药物制剂领域中已知的实践相一致的情况下，上面所详述的组合物的成分可以被除去或者被代替。
[0131] 本文提供了治疗鼻炎、与鼻炎有关的粘膜炎症、窦炎和/或与之相关的症状的方法。鼻腔症状包括与鼻炎或窦炎患者有关的已知症状：鼻腔瘙痒、鼻溢(流鼻涕)、鼻塞(鼻子堵了)和打喷嚏。本文中使用的术语“鼻炎”是指由于例如感冒、流感或过敏所导致的鼻粘膜炎症。鼻炎的特征在于一或多种感冒样症状，包括流鼻涕、打喷嚏、鼻塞和鼻腔分泌物增多。鼻炎包括急性鼻炎、慢性鼻炎、过敏性鼻炎、季节性过敏性鼻炎、多年过敏性鼻炎、血管运动性鼻炎、传染性鼻炎和萎缩性鼻炎。本文中使用的术语“窦炎”是指副鼻窦的炎症，它是由于感染(例如细菌、
真菌或病毒)、过敏或自身免疫原因所导致的。应当理解，较新的窦炎的分类可以称其为“鼻窦炎”，因为鼻窦的炎症通常不会在鼻腔没有炎症的情况下产生。
[0132] 根据本发明，鼻炎通常包括鼻粘膜的任何炎症。鼻炎的症状通常包括一或多种感冒样症状，包括例如流鼻涕、鼻腔分泌物增多、鼻塞、打喷嚏和黏膜炎。鼻炎也可以包括过敏性鼻炎和非过敏性鼻炎。“过敏性鼻炎”是指鼻粘膜的任何过敏性反应，包括枯草热(季节性过敏性鼻炎)和多年鼻炎(非季节性过敏性鼻炎)。“非过敏性鼻炎”是指嗜酸性非过敏性鼻炎，它发现于
皮肤试验阴性的患者中，这些患者的鼻腔分泌物中有大量的嗜酸细胞。在一些实施方案中，本文提供的组合物用于治疗过敏性鼻炎。
[0133] 窦炎包括与鼻炎相似的病症，其特征通常在于副鼻窦的炎症。窦炎可以是急性的(即四周以内)、亚急性的(即4－12周)或慢性的(即12周以上)，它包括以下症状：头痛、上颌和牙痛、眼皮和眼组织肿胀以及与鼻触压有关的表面
疼痛。
[0134] 对于鼻用组合物的鼻腔给药而言，可以采用本领域中用于滴剂、液滴剂(droplets)和喷雾剂给药的各种装置。例如，鼻用喷雾剂组合物可以通过滴管(或吸管)给药到患者的鼻道中，滴管包括玻璃、塑料或金属的配药管。微小的液滴和喷雾可以通过本领域中已知的鼻内泵分配器或塑料挤瓶提供。
[0135] 根据本发明，也可以采用其它方法传递鼻用组合物，例如通过计量吸入器(MDI)吸入。通常可以采用各种类型的MDI通过吸入给药。这些各类装置包括呼吸引动式MDI、干粉吸入器(DPI)、与MDI组合的间隔/保持室(spacer/holding chambers)以及喷雾器。本文中使用的术语“MDI”是指吸入传递系统，它包括例如含有溶解或悬浮于抛射剂以及任选的一或多种赋形剂中的活性成分的罐、计量
阀、
驱动器和
喷嘴。所述罐通常充满活性成分的溶液或混悬液(例如鼻喷雾组合物)以及抛射剂(例如一或多种氢氟烷
烃)。当按压驱动器时，用于吸入的定量的溶液被雾化。包含活性成分的微粒通
过喷嘴抛射出来，然后被患者吸入。
[0136] 可以采用含水或“润湿”的喷雾制剂，或者采用通过氢氟烷烃抛射的
挤压的无水“干”喷雾制剂，以上两者均可以含有内置的计量器。
[0137] 在一个实施方案中，传递系统为定量活塞喷雾泵。所述泵和驱动器可以获自商业(Aptar(Valois))(泵：VP7A/100 CS-20-AG 908EVAE2 EM24,100μl喷雾器，20mm卷曲(crimp)，24mm浸管长度；聚丙烯(PP)泵体，11R51或12R10不锈
钢簧，亚乙基乙烯基乙酸酯(EVA)
垫圈，
铝箍)(驱动器：CB18NAC/3/B Bepaule+CAP B25A，聚丙烯材质)。在一个实施方案中，所述泵与含有药用苯磺酸贝托斯汀组合物的容器的颈部相联。连接的方法包括但不限于卷曲密封到容器(a crimp-seal to the container)、扭曲联接到容器的匹配
螺纹上、卡扣帽泵压到容器(depression of a snap-cap pump into place with the container)上等。上述传递系统可以进行物理改进，例如以适合于鼻用喷雾组合物的特定瓶子的需要。在一个实施方案中，套盒包括泵、容器和采用公开的苯磺酸贝托斯汀组合物治疗患者的使用说明书。
[0138] 在将鼻用喷雾组合物适当地
包装到塑料挤瓶中后，例如，鼻用组合物可以以需要的剂量经鼻给药到患者的一或两个鼻腔。例如，将塑料配药管适当地置于患者的一个鼻孔内。然后挤压塑料挤瓶，使得鼻用喷雾组合物雾化为细微液滴雾并散布到患者的鼻粘膜。鼻用喷雾组合物的给药
频率取决于患者的个体情况或医疗需要。通常，给药频率的范围为约每鼻孔每天一次到约每天四次。常规剂量可以为例如每鼻孔二次喷雾，每天二次。
[0139] 下列
实施例阐述了本发明的某些具体实施方案，它们不应当视为是对本发明的范围的限定。
[0140] 实施例1采用丙酸氟替卡松作为非限定性示例性皮质激素的苯磺酸贝托斯汀/皮质激素喷鼻剂的成分、配方、生产
[0141] 苯磺酸贝托斯汀为白色至类白色、无味、结晶状粉末。贝托斯汀药物的生理学作用模式是抑制组胺H1受体以缓解与过敏性鼻炎有关的典型症状。贝托斯汀药物的
含水量、粒径分布和水合状态对苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾混悬剂的性能或工艺特性没有影响。贝托斯汀药物为不吸湿的白色结晶粉末，它易溶于鼻用喷雾制剂的载体中。
[0142] 丙酸氟替卡松为白色至类白色、结晶状的、合成的三氟化皮质激素，用于治疗与哮喘和过敏性鼻炎相关的炎性症状。对于药物产品而言，丙酸氟替卡松在水中几乎不溶，在水性悬浮液中保持适当大小的颗粒形式。
[0143] 下表中列示了临床制剂(包括安慰剂)中常见的赋形剂以及适合的药典等级和每一种喷鼻剂药物产品中各个赋形剂成分的主要功能。列出的所有赋形剂成分均为药典级的；没有使用新的赋形剂原料。
[0144] 苯磺酸贝托斯汀/丙酸氟替卡松喷鼻剂使用的赋形剂
[0145]
[0146]
[0147] 对于载体制剂而言，选择磷酸盐作为缓冲剂是因为它在目标pH6.4处具有良好的缓冲性能，同时它与药物具有良好的相容性。
[0148] 氯化钠主要作为张力剂加入将产物的渗透压保持于275-400mOsm/kg。CL-611(微晶纤维素与羧甲基纤维素)和吐温80是作为能够保持丙酸氟替卡
松粒子在水性介质中悬浮的成分而加入。在制剂中的EDTA作为螯合剂而加入。
[0149] 选择的防腐剂苯扎氯铵(BAK)的浓度为0.200mg/mL，因为其在其它鼻用制剂中具有作为防腐剂的悠久历史。在以前的眼睛
稳定性研究中，BAK也显示了与贝托斯汀药物的相容性。BAK在此浓度时已被证明是有效的防腐剂。
[0150] 在一个实施方案中，贝托斯汀/氟替卡松喷鼻剂药物产品以悬浮剂形式通过喷鼻剂泵传递。
[0151] 苯磺酸贝托斯汀药物以前已经被做成制剂，由ISTA Pharmaceuticals,Inc.在美国以眼用溶液上市，用于治疗眼痒，商品名为
[0152] 丙酸氟替卡松先前已经被做成制剂，用于治疗与过敏性鼻炎相关的症状，以喷鼻剂悬浮液形式上市(例如 GlaxoSmithKline)。氟替卡松活性成分在水中不溶，因此其必需以悬浮形式通过喷鼻剂泵给药。采用微晶纤维素和羧甲基纤维素( CL611)使得氟替卡松粒子均匀分布在悬浮基质中。将固体氟替卡松粒子研
磨至适当小的粒径从而使得丙酸氟替卡松的药物作用达到最佳。
[0153] 在一个实施方案中，贝托斯汀/氟替卡松喷鼻剂通过计量喷雾泵局部给药至鼻腔通道。在水溶液中溶解的贝托斯汀和/或在悬浮液中的丙酸氟替卡松与鼻粘膜
接触，随后它们两者渗透到周围组织和血管中并发挥药物作用。
[0154] 采用磷酸盐缓冲液将贝托斯汀/氟替卡松鼻用喷雾混悬液的pH最优化调节至目标pH6.4。磷酸盐缓冲液中的目标pH能够保持苯磺酸贝托斯汀和丙酸氟替卡松的化学稳定性。该pH在最大辛醇-水分配系数的范围内，期望其能够对分子透过细胞膜创造最佳条件。
[0155] 为保证匀质混悬液的生产，先将 CL-611分散在溶液中，然后加入其它成分。这可以如下完成：首先采用高剪切混合器或者匀化器将该批次纯化水总量的80%与 混合。 含有可溶性的(羧甲基纤维素)和不溶性的(微晶纤
维素)两种成分，它们彼此以及与水相互影响形成稳定的悬浮液基质。在加入任何其它成分之前加入 从而可以不影响悬浮液基质的稳定性和流变性。
[0156] 在 分散后，将氟替卡松以浆状分散到 中并采用高剪切混合器或者匀化器混合。然后加入盐赋形剂，同时持续混合以保证各成分完全溶解。然后将苯磺酸贝托斯汀加至溶液中，采用氢氧化钠和盐酸调节pH。pH调节后，加入苯扎氯铵，完成最终的pH调节步骤以保证pH为6.4。加入纯化水至最终的适当量。
[0157] 生产方法的选择取决于制剂的要求和特性以及剂型，特别是产品为未灭菌的水性混悬液时，在一个实施方案中，它可以采用标准计量鼻用喷雾泵给药。
[0158] 实施例2安慰剂组合物和活性浓度的苯磺酸贝托斯汀喷鼻剂
[0159]
[0160]
[0161] 上面表中的组合物(实施例2)没有通过USP51防腐效能试验。
[0162] 实施例3安慰剂组合物和活性浓度的苯磺酸贝托斯汀喷鼻剂
[0163]
[0164] 上表(实施例3)中的组合物成功地通过了USP51防腐效能试验；尽管没有具体的理论依据，但是认为可能是由于实施例3中苯扎氯铵浓度的增加(BAK由制剂1中的0.005%增加到实施例3中的0.0125%)和/或由于该制剂中EDTA的存在。
[0165] 实施例4掩味剂
[0166] 进行实验室研究以判断能够经验性地掩盖苯磺酸贝托斯汀活性成分苦味的成分。采用替代苦味模型评价每一种成分或其组合掩盖苦味的能力(数据未列出)。对于这些实验而言，采用咖啡因作为替代苦味成分，将其与下列制剂成分混合：例如山梨醇和三氯蔗糖；盐；柠檬酸盐和磷酸盐缓冲剂；橙、橘和柠檬矫味剂。根据制剂基质的味道结果，与其它成分相比，三氯蔗糖和山梨醇对苦味的影响最大。
[0167] 贝托斯汀和皮质激素可以制备为悬浮液。 CL-611、RC-591为强助悬剂/粘度增强剂，当活性成分是可溶的时并因此不需要悬浮剂(例如不含皮质激素的贝托斯汀)可以加入，或者当活性成分几乎不溶时并因此的确需要悬浮剂时(例如贝托斯汀与皮质激素如氟替卡松)也可以加入。该悬浮液具有触变性，即使经轻微摇动也可立即
液化，供使用。根据制造商(FMC)手册， CL-611与 RC-591相似。
CL-611更适合于较高浓度的盐溶液，而 RC-591的粘度和混悬特
性对于溶液中的盐的量更为敏感。 CL-611也能够影响粘度的物理特性，因此
可以同时作为助悬剂和粘度增强剂。
[0168] 实施例5含有苯磺酸贝托斯汀和皮质激素的组合物
[0169] 含有丙酸氟替卡松的喷鼻剂的各成分的浓度
[0170]
[0171] 含有布地奈德的喷鼻剂的各成分的浓度
[0172]
[0173] 含有丙酸莫米松的喷鼻剂的各成分的浓度
[0174]
[0175] 含有曲安奈德的喷鼻剂的各成分的浓度
[0176]
[0177]
[0178] 含有倍氯米松的喷鼻剂的各成分的浓度
[0179]
[0180] 吐温80和 RC-591、CL-611可以在不添加任何粘度剂的情况下用作助悬剂，用于保持氟替卡松和其它甾体类处于混悬状态。
[0181] 仅选用贝托斯汀/氟替卡松制剂的开发作为非限定性示例，制剂如下。采用磷酸盐缓冲液将贝托斯汀/氟替卡松喷鼻剂混悬液的pH调节为最佳目标pH6.4。磷酸盐缓冲液中的目标pH在保持贝托斯汀和氟替卡松两者的化学稳定性方面非常重要。pH对于贝托斯汀也是非常重要的，因为该pH处于辛醇-水分配系数的最大值的范围内，预计其能够为分子透过细胞膜提供最好的条件。
[0182] 进行化学稳定性研究以确定该制剂是否能够获得在商业上实用的储存期。研究于25℃和40℃在不透湿的琥珀色玻璃瓶中进行。在
温度升高的情况下4个月的稳定性研究结果显示，该制剂在室温下的商业实际储存期应当是稳定的(数据列示如下)：
[0183] 于25℃/40%RH安慰剂稳定性研究结果汇总
[0184]
[0185]
[0186] NA=不适用
[0187] 于40℃/20%RH安慰剂稳定性研究结果汇总
[0188]
[0189]
[0190] NA=不适用
[0191] 氟替卡松/贝托斯汀组合物稳定性研究(25℃/40%)
[0192]
[0193]
[0194] NA=不适用；ND=未测得；LOQ=定量限(0.08%)
[0195] 氟替卡松/贝托斯汀组合物稳定性研究(40℃/20%)
[0196]
[0197]
[0198] NA=未获得；ND=未测得
[0199] 制剂如下。制剂1和安慰剂的浓度范围以及具体实施方案分别列示于下面两个表中：
[0200] 制剂1和安慰剂(浓度范围)
[0201]
[0202]
[0203] 制剂1和安慰剂(具体浓度)
[0204]成分 功能 活性成分(%w/v) 安慰剂(%w/v)
苯磺酸贝托斯汀 活性成分 4.00 --
丙酸氟替卡松 抗炎 0.05 --
羟丙基甲基纤维素(E15LV) 粘度剂 0.10 0.10
吐温80 助悬剂 0.01 0.01
柠檬酸一水合物 缓冲剂 0.10 0.10
磷酸二氢钠七水合物 缓冲剂 0.70 0.70
氯化钠 张力剂 0.30 0.70
三氯蔗糖 掩味剂 0.10 0.10
EDTA,USP 螯合剂 0.02 0.02
苯扎氯铵,NF/USP 防腐剂 0.0125 0.0125
2N NaOH pH调节剂 pH至6.8 pH6.8
纯化水 溶剂 适量至体积100% 适量至体积100%
[0205] 制剂2和安慰剂的浓度范围以及具体实施方案分别列示于下面两个表中：
[0206] 制剂2和安慰剂(范围)
[0207]
[0208] 制剂2和安慰剂(具体)
[0209]
[0210]
[0211] 制剂3和安慰剂(具体)
[0212]
[0213] 制剂4和安慰剂(具体)
[0214]
[0215] 制剂5和安慰剂(具体)
[0216]
[0217] 通过测定制剂1和制剂2的各自的相应的抗菌防腐效能试验数据、制剂1于25℃和40℃的12个月的稳定性数据以及制剂2于25℃和40℃的4个月的稳定性数据，结果发现，提供了满意的防腐效能，同时说明在商业实际储存期期间是稳定的(数据在后面显示)。
[0218] 在所有贝托斯汀/氟替卡松喷鼻剂中使用的防腐剂均为苯扎氯铵，它在局部用制剂中一直用作有效的防腐剂，具有悠久的历史，包括在滴眼剂和喷鼻剂中。苯扎氯铵与贝托斯汀的相容性已经经过证实(数据未列出)。苯扎氯铵和氟替卡松在丙酸氟替卡松混悬液的商业制剂中也显示是相容的，例如在 中。为了确定BAK在各个不同的喷鼻剂中的抗菌效力，根据USP<51>进行抗菌防腐效能研究。
[0219] 该药品符合USP<51>2类药品标准。也进行了抗菌防腐效能试验的验证(中和验证(neutralization qualification))。
[0220] 安慰剂Log10减少结果
[0221]
[0222]
[0223] 贝托斯汀/氟替卡松组合制剂的Log10减少
[0224]
[0225] 丙酸氟替卡松制剂的Log10减少
[0226]
[0227]
[0228] 苯磺酸贝托斯汀制剂的Log10减少
[0229]
[0230] 在稳定性评价过程中检测贝托斯汀的杂质。发现的唯一的杂质为贝托斯汀合成中贝托斯汀的乙基酯前体。当在制剂中溶解和老化时，贝托斯汀分子上的乙基酯基团被水解形成贝托斯汀药物。结果如下所示：
[0231] 制剂2于40℃储存(配制量的百分比)
