贝托斯汀组合物
阅读：282发布：2021-01-16
专利汇可以提供贝托斯汀组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供包含苯磺酸贝托斯汀的新组合物，所述组合物为例如不含山梨醇的组合物、含有至少约0.008％w/v苯扎氯铵的组合物以及含有羟丙基甲基 纤维 素E15LV的组合物。，下面是贝托斯汀组合物专利的具体信息内容。
1.药用组合物，该药用组合物含有浓度为0.5％w/v-8.00％w/v的贝托斯汀可药用盐以及至少一种药学可兼容的赋形剂，所述组合物不含山梨醇或基本上不含山梨醇并制成鼻喷雾剂。
2.权利要求1的组合物，其中所述贝托斯汀的浓度为2.00％w/v-4.00％w/v。
3.权利要求1-2中任一项的组合物，该组合物还包含粘度增强剂。
4.权利要求3的组合物，其中所述粘度增强剂为羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
5.权利要求3-4中任一项的组合物，其中所述粘度增强剂的浓度为0.01％w/v-1.00％w/v。
6.权利要求1-5中任一项的组合物，该组合物还含有防腐剂。
7.权利要求6的组合物，其中所述防腐剂为苯扎氯铵。
8.权利要求6-7中任一项的组合物，其中所述防腐剂的浓度为0.002％w/v-0.200％w/v。
9.权利要求1-8中任一项的组合物，其中所述组合物还含有至少一种药学可兼容的缓冲剂、张力剂、螯合剂、任选的悬浮剂以及任选的掩味剂。
10.权利要求9的组合物，其中所述药学可兼容的缓冲剂为磷酸盐缓冲剂和柠檬酸盐缓冲剂之一。
11.权利要求9的组合物，其中所述磷酸盐缓冲剂为磷酸氢二钠七水合物，柠檬酸盐缓冲剂为柠檬酸单水合物。
12.权利要求9-11中任一项的组合物，其中所述缓冲剂的浓度为0.10％w/v-1.00％w/v。
13.权利要求9的组合物，其中所述张力剂为氯化钠。
14.权利要求9或13中任一项的组合物，其中所述张力剂的浓度为0.1％w/v-0.9％w/v。
15.权利要求9的组合物，其中所述螯合剂为乙二胺四乙酸。
16.权利要求9或15中任一项的组合物，其中所述螯合剂的浓度为0.005％w/v-0.100％w/v。
17.权利要求9的组合物，其中所述任选的悬浮剂为微晶纤维素与羧甲基纤维素的混合物 和/或聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯(聚山梨醇酯80)。
18.权利要求9或17中任一项的组合物，其中所述悬浮剂的浓度对于 而
言为0.5％w/v-2.5％w/v，对于聚山梨醇酯80而言为0.005％w/v-0.050％w/v。
19.权 利 要 求 17或18 中 任 一 项 的 组 合 物，其 中 所 述 为
20.权利要求9的组合物，其中所述任选的掩味剂为柠檬酸(三)钠、柠檬酸钠、氯化钠、碳酸氢钠、多元醇甜味剂、高强度甜味剂和/或调味剂。
21.权利要求9或20中任一项的组合物，其中所述任选的掩味剂为三氯蔗糖。
22.权利要求9、20或21中任一项的组合物，其中所述任选的掩味剂的浓度为
0％-1.00％w/v。
23.权利要求1-22中任一项的组合物，其中所述可药用的贝托斯汀盐为苯磺酸盐。
24.药用组合物，所述药用组合物包含苯磺酸贝托斯汀、磷酸氢二钠七水合物、氯化钠、乙二胺四乙酸二钠、苯扎氯铵和下列成分中的一种：微晶纤维素与羧甲基纤维素的混合物和/或聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯(聚山梨醇酯80)，或者羟丙基
甲基纤维素(HPMC)、柠檬酸单水合物和掩味剂。
25.权利要求24的组合物，其中：
苯磺酸贝托斯汀的浓度为0.5％w/v-8.00％w/v；
磷酸氢二钠七水合物的浓度为0.10％w/v-1.00％w/v；
0.5％贝托斯汀时氯化钠的浓度为0.9％w/v，2.00％-3.00％贝托斯汀时氯化钠的浓度为0.4％w/v，4.00％贝托斯汀时氯化钠的浓度为0.3％w/v，6.00％贝托斯汀时氯化钠的浓度为0.2％w/v，8.00％贝托斯汀时氯化钠的浓度为0.1％w/v；
乙二胺四乙酸二钠的浓度为0.005％w/v-0.100％w/v；
苯扎氯铵的浓度为0.002％w/v-0.200％w/v；且
如果使用的话， 的浓度为0.5％w/v-2.5％w/v，聚山梨醇酯80
的浓度为0.005％w/v-0.050％w/v；或者
如果使用的话，HPMC的浓度为0.01％w/v-1.00％w/v，柠檬酸单水合物的浓度为
0.10％w/v-1.00％w/v，掩味剂的浓度为0.01％w/v-1.00％w/v。
26.权利要求24的组合物，其中苯磺酸贝托斯汀的浓度为4.00％w/v，磷酸氢二钠七水合物的浓度为0.70％w/v，氯化钠的浓度为0.30％w/v，乙二胺四乙酸二钠的浓度为
0.020％w/v，苯扎氯铵的浓度为0.020％w/v；且如果使用的话， 的
浓度为2.00％w/v，聚山梨醇酯80的浓度为0.015％w/v；或如果使用的话，HPMC E15LV的浓度为0.10％w/v，柠檬酸单水合物的浓度为0.10％w/v，掩味剂为三氯蔗糖且浓度为
0.10％w/v。
27.权利要求24-26中任一项的组合物，所述组合物基本上不包含杂质。
28.权利要求24-27中任一项的组合物，所述组合物不含山梨醇或基本上不含山梨醇。
29.权利要求24-28中任一项的组合物，所述组合物的pH为4-9。
30.权利要求24-29中任一项的组合物，所述组合物包含 和聚
山梨醇酯80且pH为6.4，或者包含HPMC E15LV、柠檬酸单水合物和掩味剂且pH为6.8。
31.权利要求24-30中任一项的组合物的用途，所述组合物用于鼻部给药以治疗至少下列一种病症：鼻炎、与鼻炎有关的粘膜炎症、窦炎、鼻窦炎以及与鼻炎、与鼻炎有关的粘膜炎症、窦炎或鼻窦炎相关的症状。
32.权利要求31的用途，其中所述鼻炎包括急性鼻炎、慢性鼻炎、过敏性鼻炎、季节性过敏性鼻炎、多年过敏性鼻炎、血管运动性鼻炎、传染性鼻炎和萎缩性鼻炎。
33.权利要求31-32中任一项的用途，其中所述组合物配制为鼻用喷雾剂、鼻用滴剂、鼻用液滴剂或其组合。
34.权利要求31-33中任一项的用途，其中所述组合物通过计量吸入器(MDI)鼻部给药。
35.权利要求34的用途，其中所述MDI为呼吸引动式MDI、干粉吸入器、隔室/保持室与MDI的组合以及喷雾器的任意一种。
36.权利要求34-35中任一项的用途，其中所述组合物为湿喷雾剂或干喷雾剂。
37.权利要求31-34中任一项的用途，其中所述组合物通过计量活塞喷雾泵鼻部给药。
38.用于治疗所需患者的至少下列一种病症的方法：鼻炎、与鼻炎有关的粘膜炎症、窦炎、鼻窦炎以及鼻炎、与鼻炎有关的粘膜炎症、窦炎或鼻窦炎相关的症状，该方法包括鼻部给药于所需患者包含贝托斯汀可药用盐的药用组合物的水溶液，所述贝托斯汀可药用盐的浓度范围为0.5％w/v-8.00％w/v，其剂量方案为有效治疗至少下列一种病症：鼻炎、与鼻炎有关的粘膜炎症、窦炎、鼻窦炎以及鼻炎、与鼻炎有关的粘膜炎症、窦炎或鼻窦炎相关的症状。
39.权利要求38的方法，其中给予的组合物中的贝托斯汀的浓度范围为2.00％w/v-4.00％w/v。
40.权利要求38-39中任一项的方法，其中给药为一天一次到一天四次。
41.权利要求40的方法，其中给予的组合物中的贝托斯汀的浓度为3.00％w/v或
4.00％w/v且一天给药一次。
42.权利要求40的方法，其中给予的组合物中的贝托斯汀的浓度为3.00％w/v或
4.00％w/v且间隔超过12小时给药。
43.权利要求40-42中任一项的方法，其中给药方案为有效治疗过敏性鼻炎。
44.权利要求38-43中任一项的方法，其中给予的组合物包含：
浓度为0.10％w/v-1.00％w/v的磷酸氢二钠七水合物；
0.5％贝托斯汀时浓度为0.9％w/v的氯化钠，2.00％-3.00％贝托斯汀时浓度为0.4％w/v的氯化钠，4.00％贝托斯汀时浓度为3％w/v的氯化钠，6.00％贝托斯汀时浓度为0.2％w/v的氯化钠，8.00％贝托斯汀时浓度为0.1％w/v的氯化钠；
浓度为0.05％w/v-0.100％w/v的乙二胺四乙酸二钠；
浓度为0.002％w/v-0.200％w/v的苯扎氯铵；
和下列物质中的一种：
浓度为0.5％w/v-2.5％w/v的微晶纤维素和羧甲基纤维素的混合物 和
浓度为0.005％w/v-0.050％w/v的聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯(聚山梨醇酯80)，或者
浓度为0.01％w/v-1.00％w/v的HPMC E15LV，浓度为0.10％w/v-1.00％w/v的柠檬酸单水合物和浓度为0.01％w/v-1.00％w/v的掩味剂。
45.权利要求38-44中任一项的方法，其中给予的组合物包含：
浓度为0.70％w/v的磷酸氢二钠七水合物，浓度为0.30％w/v的氯化钠，浓度为
0.020％w/v的乙二胺四乙酸二钠，浓度为0.020％w/v的苯扎氯铵和以下成分中的一种：
浓度为2.00％w/v的 和浓度为0.015％w/v的聚山梨醇酯80，或者
浓度为0.10％w/v的HPMC E15LV，浓度为0.10％w/v的柠檬酸单水合物和浓度为
0.10％w/v的三氯蔗糖。
46.权利要求38-45任一项中的方法，其中贝托斯汀的可药用盐为苯磺酸盐。
47.权利要求44-45中任一项的方法，其中 为
48.套盒，所述套盒包含与含有权利要求1-30中任一项组合物的容器连接的计量活塞喷雾泵以及采用所述剂量活塞喷雾泵给予所述组合物的说明书。
49.药用组合物，该药用组合物包含贝托斯汀可药用盐、磷酸氢二钠七水合物、氯化钠、乙二胺四乙酸二钠、苯扎氯铵以及微晶纤维素和羧甲基纤维素的混合物 和/或聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯(聚山梨醇酯80)。
50.药用组合物，该药用组合物包含贝托斯汀可药用盐、磷酸氢二钠七水合物、氯化钠、乙二胺四乙酸二钠、苯扎氯铵、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、柠檬酸单水合物和掩味剂。
51.权利要求49的组合物，其中：
贝托斯汀可药用盐为苯磺酸盐，且贝托斯汀的浓度为0.5％w/v-8.00％w/v；
磷酸氢二钠七水合物的浓度为0.10％w/v-1.00％w/v；
贝托斯汀的浓度为0.5％时氯化钠的浓度为0.9％，贝托斯汀的浓度为2.00％-3.00％时氯化钠的浓度为0.4％w/v，贝托斯汀的浓度为4.00％时氯化钠的浓度为0.3％w/v，贝托斯汀的浓度为6％时氯化钠的浓度为0.2％w/v，贝托斯汀的浓度为8％时氯化钠的浓度为
0.1％w/v；
乙二胺四乙酸二钠的浓度为0.05％w/v-0.100％w/v；
苯扎氯铵的浓度为0.002％w/v-0.200％w/v；
的浓度为0.5％w/v-2.5％w/v；且
聚山梨醇酯80的浓度为0.005％w/v-0.050％w/v。
52.权利要求50的组合物，其中：
贝托斯汀可药用盐为苯磺酸盐，且贝托斯汀的浓度为0.5％w/v-8.00％w/v；
磷酸氢二钠七水合物的浓度为0.10％w/v-1.00％w/v；
贝托斯汀的浓度为0.5％时氯化钠的浓度为0.9％，贝托斯汀的浓度为2.00％-3.00％时氯化钠的浓度为0.4％w/v，贝托斯汀的浓度为4.00％时氯化钠的浓度为0.3％w/v，贝托斯汀的浓度为6％时氯化钠的浓度为0.2％w/v，贝托斯汀的浓度为8％时氯化钠的浓度为
0.1％w/v；
乙二胺四乙酸二钠的浓度为0.05％w/v-0.100％w/v；
苯扎氯铵的浓度为0.002％w/v-0.200％w/v；
HPMC E15LV的浓度为0.01％w/v-1.00％w/v，柠檬酸单水合物的浓度为0.10％w/v-1.00％w/v且掩味剂的浓度为0.01％w/v-1.00％w/v。
53.权利要求49或51中任一项的组合物，其中苯磺酸贝托斯汀的浓度为4.00％w/v，磷酸氢二钠七水合物的浓度为0.70％w/v，氯化钠的浓度为0.30％w/v，乙二胺四乙酸二钠的浓度为0.020％w/v，苯扎氯铵的浓度为0.020％w/v， 的浓度为
2.00％w/v且聚山梨醇酯80的浓度为0.015％w/v。
54.权利要求50或52中任一项的组合物，其中苯磺酸贝托斯汀的浓度为4.00％w/v，磷酸氢二钠七水合物的浓度为0.70％w/v，氯化钠的浓度为0.30％w/v，乙二胺四乙酸二钠的浓度为0.020％w/v，苯扎氯铵的浓度为0.020％w/v，HPMC E15LV的浓度为0.10％w/v，柠檬酸单水合物的浓度为0.10％w/v，掩味剂为三氯蔗糖且浓度为0.10％w/v。
55.权利要求49-54中任一项的组合物，该组合物基本上不含杂质。
56.权利要求49-55中任一项的组合物，该组合物不含山梨醇或基本上不含山梨醇。
57.权利要求49、51或53中任一项的组合物，该组合物的pH为6.4。
58.权利要求50、52或54中任一项的组合物，该组合物的pH为6.8。
贝托斯汀组合物
背景技术
[0002] 贝托斯汀，即(+)-(S)-4-[4-[(4-氯代苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸，为组胺H1受体的非镇静、高选择性拮抗剂。贝托斯汀对于肥大细胞具有稳定作用，并且能抑制嗜酸性细胞向发炎组织的迁移。它具有三种作用机制：肥大细胞稳定剂、组胺拮抗剂和嗜酸性细胞调节剂/抑制剂。贝托斯汀及其药理学上可接受盐具有抗组胺作用和抗过敏作用。它们的特征也在于能够降低次级效应(例如在常规抗组胺剂中常见的对于中枢神经系统的刺激或抑制)，并且它们可以作为治疗人类和动物的有效药剂(PCT专利申请号WO98/29409)。
[0003] 在日本，苯磺酸贝托斯汀自2000年起被批准全身使用用于治疗过敏性鼻炎，且自2002年起被批准用于治疗荨麻疹/瘙痒症。在日本，它由Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation(曾用名Tanabe Seiyaku Co.，Ltd.)以 的品牌名销售。苯磺酸贝托斯汀的ISTA药用滴眼剂，即 (苯磺酸贝托斯汀滴眼液）1.5％w/v，经
U.S.食品和药物管理局(FDA)于2009年9月批准用于治疗与过敏性结膜炎有关的眼部发痒。
附图说明
U.S.食品和药物管理局(FDA)于2009年9月批准用于治疗与过敏性结膜炎有关的眼部发痒。
附图说明
[0004] 图1显示了一个临床结果。
[0005] 图2显示了另一临床结果。
[0006] 图3显示了又一临床结果。发明内容
[0007] 本文提供了包含贝托斯汀及其可药用盐的组合物。在一个方面中，提供了不含山梨醇的或基本上不含山梨醇的贝托斯汀(例如苯磺酸贝托斯汀)的组合物。在另一方面中，提供了包含贝托斯汀(例如苯磺酸贝托斯汀)和羟丙基甲基纤维素(HPMC，羟丙甲纤维素(USAN)，例如羟丙基甲基纤维素E15LV)的组合物。在另一方面中，提供了包含贝托斯汀(例如苯磺酸贝托斯汀)和防腐剂(例如苯扎氯铵，例如至少约0.008％w/v的苯扎氯铵)的组合物。
[0008] 本发明涉及以下组合物：
[0009] [1]含有浓度为0.5％w/v-8.00％w/v的贝托斯汀可药用盐以及至少一种药学可兼容赋形剂的组合物，所述组合物为不含山梨醇或基本上不含山梨醇且被配制为鼻部喷雾剂。
[0010] [2]上述[1]中的组合物，其中贝托斯汀的浓度为2.00％w/v-4.00％w/v。
[0011] [3]上述[1]-[2]中任一组合物，其中该组合物还包含粘度增强剂。
[0012] [4]上述[3]中的组合物，其中该粘度增强剂为羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
[0013] [5]上述[3]-[4]中任一组合物，其中该粘度增强剂的浓度为0.01％w/v-1.00％w/v。
[0014] [6]上述[1]-[5]中任一组合物，其中该组合物还含有防腐剂。
[0015] [7]上述[6]中的组合物，其中该防腐剂为苯扎氯铵。
[0016] [8]上述[6]-[7]中的组合物，其中组合物中防腐剂的浓度为0.002％w/v-0.200％w/v。
[0017] [9]上述[1]-[8]中任一组合物，其中该组合物还含有至少一种药学可兼容的缓冲剂、张力剂、螯合剂、任选的悬浮剂以及任选的掩味剂。
[0019] [11]上述[9]中的组合物，其中该磷酸盐缓冲剂为磷酸氢二钠七水合物，且柠檬酸盐缓冲剂为柠檬酸单水合物。
[0020] [12]上述[9]-[11]中任一组合物，其中组合物中缓冲剂的浓度为010％w/v-1.00％w/v。
[0022] [14]上述[9]或[13]中任一组合物，其中所述张力剂的浓度为0.1％w/v-0.9％w/v。
[0023] [15]上述[9]或[15]中任一组合物，其中组合物中的螯合剂为乙二胺四乙酸。
[0024] [16]上述[9]或[15]中任一组合物，其中螯合剂的浓度为0.005％w/v-0.100％w/v。
[0025] [17]上述[9]中的组合物，其中组合物中任选的悬浮剂为微晶纤维素和羧甲基纤维素的混合物 和/或聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯(聚山梨醇酯80)。
[0026] [18]上述[9]或[17]中任一组合物，其中所述悬浮剂的浓度对于 而言为0.5％w/v-2.5％w/v，对于聚山梨醇酯80而言为0.005％w/v-0.050％w/v。
[0027] [19]上述[17]或[18]中任一组合物，其中组合物中的 为
[0028]
[0030] [21]上述[9]或[20]中任一组合物，其中任选的掩味剂为三氯蔗糖。
[0031] [22]上述[9]、[20]或[20]中任一组合物，其中组合物中任选的掩味剂的浓度为0％-1.00％w/v。
[0032] [23]上述[1]-[22]中任一组合物，其中组合物中可药用的贝托斯汀盐为苯磺酸盐。
[0033] [24]药用组合物，所述药用组合物包含苯磺酸贝托斯汀、磷酸氢二钠七水合物、氯化钠、乙二胺四乙酸二钠、苯扎氯铵，以及微晶纤维素和羧甲基纤维素的混合物和/或聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯(聚山梨醇酯80)或者羟丙基甲基纤维素(HPMC)、柠檬酸单水合物和掩味剂中的一种。
[0034] [25]上述[24]中的组合物，其中组合物中苯磺酸贝托斯汀的浓度为0.5％w/v-8.00％w/v；磷酸氢二钠七水合物的浓度为0.10％w/v-1.00％w/v；0.5％贝托斯汀时氯化钠的浓度为0.9％w/v，2.00％-3.00％贝托斯汀时氯化钠的浓度为0.4％w/v，4.00％贝托斯汀时氯化钠的浓度为0.3％w/v，6.00％贝托斯汀时氯化钠的浓度为
0.2％w/v，8.00％贝托斯汀时氯化钠的浓度为0.1％w/v；乙二胺四乙酸二钠的浓度为
0.005％w/v-0.100％w/v；苯扎氯铵的浓度为0.002％w/v-0.200％w/v；且如果使用的话， 的浓度为0.5％w/v-2.5％w/v，以及聚山梨醇酯80的浓度为
0.005％w/v-0.050％w/v；或如果使用的话，HPMC的浓度为0.01％w/v-1.00％w/v，柠檬酸单水合物的浓度为0.10％w/v-1.00％w/v，且掩味剂的浓度为0.01％w/v-1.00％w/v。
0.2％w/v，8.00％贝托斯汀时氯化钠的浓度为0.1％w/v；乙二胺四乙酸二钠的浓度为
0.005％w/v-0.100％w/v；苯扎氯铵的浓度为0.002％w/v-0.200％w/v；且如果使用的话， 的浓度为0.5％w/v-2.5％w/v，以及聚山梨醇酯80的浓度为
0.005％w/v-0.050％w/v；或如果使用的话，HPMC的浓度为0.01％w/v-1.00％w/v，柠檬酸单水合物的浓度为0.10％w/v-1.00％w/v，且掩味剂的浓度为0.01％w/v-1.00％w/v。
[0035] [26]上述[24]中的组合物，其中苯磺酸贝托斯汀的浓度为4.00％w/v，磷酸氢二钠七水合物的浓度为0.70％w/v，氯化钠的浓度为0.30％w/v，乙二胺四乙酸二钠的浓度为0.020％w/v，苯扎氯铵的浓度为0.020％w/v，且如果使用的话， 的浓
度为2.00％w/v以及聚山梨醇酯80的浓度为0.015％w/v；或如果使用的话，HPMC E15LV的浓度为0.10％w/v，柠檬酸单水合物的浓度为0.10％w/v以及掩味剂为三氯蔗糖且浓度为0.10％w/v。
度为2.00％w/v以及聚山梨醇酯80的浓度为0.015％w/v；或如果使用的话，HPMC E15LV的浓度为0.10％w/v，柠檬酸单水合物的浓度为0.10％w/v以及掩味剂为三氯蔗糖且浓度为0.10％w/v。
[0036] [27]上述[24]-[26]中任一组合物，基本上不含杂质。
[0037] [28]上述[24]-[27]中任一组合物，不含山梨醇或基本上不含山梨醇。
[0038] [29]上述[24]-[28]中任一组合物，pH为4-9。
[0039] [30]上述[24]-[29]中任一组合物，包含 和聚山梨醇酯80且pH为6.4，或包含HPMC E15LV、柠檬酸单水合物和掩味剂且pH为6.8。
[0040] [31]上述[24]-[30]中任一组合物的用途，所述组合物用于鼻部给药以治疗至少一种以下病症：鼻炎、与鼻炎有关的粘膜炎症、窦炎、鼻窦炎以及与鼻炎、与鼻炎有关的粘膜炎症、窦炎或鼻窦炎相关的症状。
[0041] [32]上述[31]中的用途，所述鼻炎包括急性鼻炎、慢性鼻炎、过敏性鼻炎、季节性过敏性鼻炎、多年过敏性鼻炎、血管运动性鼻炎、传染性鼻炎和萎缩性鼻炎。
[0042] [33]上述[31]-[32]中任一用途，其中所述组合物配制为鼻用喷雾剂、鼻用滴剂、鼻用液滴剂或其组合。
[0043] [34]上述[31]-[33]中任一用途，其中所述组合物通过计量吸入器鼻部给药。
[0044] [35]上述[34]中的用途，其中所述MDI为呼吸引动式MDI、干粉吸入器、隔室/保持室与MDI的结合(spacer/holding chambers in combination with a MDI)或喷雾器的任意一种。
[0045] [36]上述[34]-[35]中的用途，其中所述组合物为湿喷雾剂或干喷雾剂。
[0047] [38]用于治疗所需患者至少一种以下病症的方法：鼻炎、与鼻炎有关的粘膜炎症、窦炎、鼻窦炎以及鼻炎、与鼻炎有关的粘膜炎症、窦炎或鼻窦炎相关的症状，该方法包括鼻部给药于所需患者包含贝托斯汀可药用盐的药用组合物的水溶液，所述贝托斯汀可药用盐的浓度为0.5％w/v-8.00％w/v，剂量方案为有效治疗至少一种以下病症：鼻炎、与鼻炎有关的粘膜炎症、窦炎、鼻窦炎以及鼻炎、与鼻炎有关的粘膜炎症、窦炎或鼻窦炎相关的症状。
[0048] [39]上述[38]中的方法，其中给予的组合物中的贝托斯汀的浓度为2.00％w/v-4.00％w/v。
[0049] [40]上述[38]-[39]中任一方法，其中给药为一天一次到一天四次。
[0050] [41]上述[40]中的方法，其中给予的组合物中贝托斯汀的浓度为3.00％w/v或4.00％w/v且一天给药一次。
[0051] [42]上述[40]中的方法，其中给予的组合物中贝托斯汀的浓度为3.00％w/v或4.00％w/v且间隔超过12小时给药。
[0052] [43]上述[40]-[42]中任一方法，其中给药方案为有效治疗过敏性鼻炎。
[0053] [44]上述[38]-[43]中任一方法，其中给予的组合物包含浓度为0.10％w/v-1.00％w/v的磷酸氢二钠七水合物；浓度为0.9％w/v(0.5％贝托斯汀时)、0.4％w/v(2.00％-3.00％贝托斯汀时)、0.3％w/v(4.00％贝托斯汀时)、0.2％w/v(6.00％贝托斯汀时)、0.1％w/v(8.00％贝托斯汀时)的氯化钠；浓度为0.05％w/v-0.100％w/v的乙二胺四乙酸二钠；浓度为0.002％w/v-0.200％w/v的苯扎氯铵；以及下列物质之一：浓度为0.5％w/v-2.5％w/v的微晶纤维素和羧甲基纤维素的混合物 和/或浓度为
0.005％w/v-0.050％w/v的聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯(聚山梨醇酯80)，或者浓度为0.01％w/v-1.00％w/v的HPMC E15LV、浓度为0.10％w/v-1.00％w/v的柠檬酸单水合物和浓度为0.01％w/v-1.00％w/v的掩味剂。
0.005％w/v-0.050％w/v的聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯(聚山梨醇酯80)，或者浓度为0.01％w/v-1.00％w/v的HPMC E15LV、浓度为0.10％w/v-1.00％w/v的柠檬酸单水合物和浓度为0.01％w/v-1.00％w/v的掩味剂。
[0054] [45]上述[38]-[44]中任一方法，其中给予的组合物包含浓度为0.70％w/v的磷酸氢二钠七水合物，浓度为0.30％w/v的氯化钠，浓度为0.020％w/v的乙二胺四乙酸二钠，浓度为0.020％w/v的苯扎氯铵和以下成分中的一种：浓度为2.00％w/v的和浓度为0.015％w/v的聚山梨醇酯80，或者浓度为0.10％w/v的HPMCE15LV、浓度为0.10％w/v的柠檬酸单水合物和浓度为0.10％w/v的三氯蔗糖。
[0055] [46]上述[38]-[45]中任一方法，其中贝托斯汀的可药用盐为苯磺酸盐。
[0056] [47]上述[44]-[45]中任一方法，其中 为
[0058] [49]药用组合物，该药用组合物包含贝托斯汀可药用盐、磷酸氢二钠七水合物、氯化钠、乙二胺四乙酸二钠、苯扎氯铵以及微晶纤维素和羧甲基纤维素的混合物和/或聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯(聚山梨醇酯80)。
[0059] [50]药用组合物，该药用组合物包含贝托斯汀可药用盐、磷酸氢二钠七水合物、氯化钠、乙二胺四乙酸二钠、苯扎氯铵和羟丙基甲基纤维素(HPMC)、柠檬酸单水合物和掩味剂。
[0060] [51]上述[49]中的组合物，其中贝托斯汀可药用盐为苯磺酸盐，且贝托斯汀的浓度为0.5％w/v-8.00％w/v；磷酸氢二钠七水合物的浓度为0.10％w/v-1.00％w/v；贝托斯汀的浓度为0.5％时氯化钠的浓度为0.9％，贝托斯汀的浓度为2.00％-3.00％时氯化钠的浓度为0.4％w/v，贝托斯汀的浓度为4.00％时氯化钠的浓度为0.3％w/v，贝托斯汀的浓度为6％时氯化钠的浓度为0.2％w/v，贝托斯汀的浓度为8％时氯化钠的浓度为0.1％w/v；乙二胺四乙酸二钠的浓度为0.05％w/v-0.100％w/v；苯扎氯铵的浓度为0.002％w/v-0.200％w/v； 的浓度为0.5％w/v-2.5％w/v且聚山梨醇酯80的浓度为0.005％w/v-0.050％w/v。
[0061] [52]上述[50]中的组合物，其中贝托斯汀可药用盐为苯磺酸盐，且贝托斯汀的浓度为0.5％w/v-8.00％w/v；磷酸氢二钠七水合物的浓度为0.10％w/v-1.00％w/v；贝托斯汀的浓度为0.5％时氯化钠的浓度为0.9％，贝托斯汀的浓度为2.00％-3.00％时氯化钠的浓度为0.4％w/v，贝托斯汀的浓度为4.00％时氯化钠的浓度为0.3％w/v，贝托斯汀的浓度为6％时氯化钠的浓度为0.2％w/v，贝托斯汀的浓度为8％时氯化钠的浓度为0.1％w/v；乙二胺四乙酸二钠的浓度为0.05％w/v-0.100％w/v；苯扎氯铵的浓度为0.002％w/v-0.200％w/v；HPMC E15LV的浓度为0.01％w/v-1.00％w/v，柠檬酸单水合物的浓度为0.10％w/v-1.00％w/v且掩味剂的浓度为0.01％w/v-1.00％w/v。
[0062] [53]上述[49]或[51]中任一组合物，其中苯磺酸贝托斯汀的浓度为4.00％w/v，磷酸氢二钠七水合物的浓度为0.70％w/v，氯化钠的浓度为0.30％w/v，乙二胺四乙酸二钠的浓度为0.020％w/v，苯扎氯铵的浓度为0.020％w/v， 的浓度为2.00％w/v且聚山梨醇酯80的浓度为0.015％w/v。
[0063] [54]上述[50]或[52]中任一组合物，其中苯磺酸贝托斯汀的浓度为4.00％w/v，磷酸氢二钠七水合物的浓度为0.70％w/v，氯化钠的浓度为0.30％w/v，乙二胺四乙酸二钠的浓度为0.020％w/v，苯扎氯铵的浓度为0.020％w/v，HPMC E15LV的浓度为0.10％w/v，柠檬酸单水合物的浓度为0.10％w/v以及掩味剂为三氯蔗糖且浓度为0.10％w/v。
[0064] [55]上述[49]-[54]中任一组合物，基本上不含杂质。
[0065] [56]上述[49]-[55]中任一组合物，不含山梨醇或基本上不含山梨醇。
[0066] [57]上述[49]、[51]或[53]中任一组合物，pH为6.4。
[0067] [58]上述[50]、[52]或[54]中任一组合物，pH为6.8。
[0068] 在另一方面中，提供了包含浓度为0.5％w/v-8.00％w/v的贝托斯汀可药用盐以及至少一种药学可兼容的赋形剂的组合物，所述组合物为不含山梨醇的或基本上不含山梨醇，且被制成鼻部喷雾剂。该组合物还可包含粘性增强剂，例如HPMC，可以0.01％w/v-1.00％w/v的浓度存在。所述组合物还可包含防腐剂，例如苯扎氯铵，可以0.002％w/v-0.200％w/v的浓度存在。该组合物还可包含至少一种药学可兼容的缓冲剂、张力剂、螯合剂、任选的悬浮剂和任选的掩味剂。任选的悬浮剂的一个例子为微晶纤维素和羧甲基纤维素的混合物(例如， )。
[0069] 在另一方面中，提供了包含苯磺酸贝托斯汀、磷酸氢二钠七水合物、氯化钠、乙二胺四乙酸二钠、苯扎氯铵以及微晶纤维素和羧甲基纤维素混合物(例如， )和/或聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯(聚山梨醇酯80)或者HPMC、柠檬酸单水合物和掩味剂中的一种的药用组合物。在一个实例中，所述组合物的pH为4-9且具有以下配方：浓度为0.5％w/v-8.00％w/v的苯磺酸贝托斯汀；浓度为0.10％w/v-1.00％w/v的磷酸氢二钠七水合物；浓度为0.9％w/v(0.5％贝托斯汀时)、0.4％w/v(2.00％-3.00％贝托斯汀时)、
0.3％w/v(4.00％贝托斯汀时)、0.2％w/v(6.00％贝托斯汀时)、0.1％w/v(8.00％贝托斯汀时)的氯化钠；浓度为0.05％w/v-0.100％w/v的乙二胺四乙酸二钠；浓度为0.002％w/v-0.200％w/v的苯扎氯铵；且如果使用的话，浓度为0.5％w/v-2.5％w/v的
和浓度为0.005％w/v-0.050％w/v的聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯(聚山梨醇酯
80)；或如果使用的话，浓度为0.01％w/v-1.00％w/v的HPMC、浓度为0.10％w/v-1.00％w/v的柠檬酸单水合物和浓度为0.01％w/v-1.00％w/v的掩味剂。在一个实例中，组合物为浓度为4.00％w/v的苯磺酸贝托斯汀；浓度为0.70％w/v的磷酸氢二钠七水合物；浓度为0.30％w/v的氯化钠；浓度为0.020％w/v的乙二胺四乙酸二钠；浓度为0.020％w/v的苯扎氯铵；且如果使用的话，浓度为2.00％w/v的 和浓度为0.015％w/v的聚
山梨醇酯80；或如果使用的话，浓度为0.10％w/v的HPMC，浓度为0.10％w/v的柠檬酸单水合物；和浓度为0.10％w/v的三氯蔗糖掩味剂。
0.3％w/v(4.00％贝托斯汀时)、0.2％w/v(6.00％贝托斯汀时)、0.1％w/v(8.00％贝托斯汀时)的氯化钠；浓度为0.05％w/v-0.100％w/v的乙二胺四乙酸二钠；浓度为0.002％w/v-0.200％w/v的苯扎氯铵；且如果使用的话，浓度为0.5％w/v-2.5％w/v的
和浓度为0.005％w/v-0.050％w/v的聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯(聚山梨醇酯
80)；或如果使用的话，浓度为0.01％w/v-1.00％w/v的HPMC、浓度为0.10％w/v-1.00％w/v的柠檬酸单水合物和浓度为0.01％w/v-1.00％w/v的掩味剂。在一个实例中，组合物为浓度为4.00％w/v的苯磺酸贝托斯汀；浓度为0.70％w/v的磷酸氢二钠七水合物；浓度为0.30％w/v的氯化钠；浓度为0.020％w/v的乙二胺四乙酸二钠；浓度为0.020％w/v的苯扎氯铵；且如果使用的话，浓度为2.00％w/v的 和浓度为0.015％w/v的聚
山梨醇酯80；或如果使用的话，浓度为0.10％w/v的HPMC，浓度为0.10％w/v的柠檬酸单水合物；和浓度为0.10％w/v的三氯蔗糖掩味剂。
[0070] 在另一方面中，上述组合物制成鼻部给药形式，例如鼻部喷雾剂、鼻部滴剂、鼻部液滴或其结合，以治疗至少一种以下病症：鼻炎、与鼻炎有关的粘膜炎症、窦炎、鼻窦炎以及鼻炎、与鼻炎有关的粘膜炎症、窦炎或鼻窦炎相关的症状。
[0071] 在另一方面中，通过鼻部给予药用组合物提供治疗所需患者鼻炎、与鼻炎有关的粘膜炎症、窦炎、鼻窦炎以及鼻炎、与鼻炎有关的粘膜炎症、窦炎或鼻窦炎相关的症状中至少一种病症的方法，所述药用组合物包含浓度为0.5％w/v-8.00％w/v的贝托斯汀可药用盐(例如，苯磺酸贝托斯汀)的水溶液，治疗方案有效治疗鼻炎、与鼻炎有关的粘膜炎症、窦炎、鼻窦炎以及鼻炎、与鼻炎有关的粘膜炎症、窦炎，或鼻窦炎相关的症状中至少一种病症。在一个实例中，给予的组合物中贝托斯汀的浓度为2.00％w/v-4.00％w/v。在一个实例中，每天给药1-4次。在一个实例中，给予的组合物中贝托斯汀的浓度为3.00％w/v或4.00％w/v且每天给药1次。在一个实例中，给予的组合物中贝托斯汀的浓度为3.00％w/v或4.00％w/v且间隔超过12小时给药。
[0072] 在另一方面中，提供了包含配备含有上述一种组合物的容器的计量活塞喷雾泵，以及采用剂量活塞喷雾泵给予所述组合物的说明书的套盒。
[0073] 在另一方面中，提供含有下列物质的组合物：贝托斯汀可药用盐，磷酸氢二钠七水合物，氯化钠，乙二胺四乙酸二钠，苯扎氯铵和 和/或聚山梨醇酯80。在一个实例中，所述贝托斯汀可药用盐为苯磺酸盐且贝托斯汀为0.5％w/v-8.00％w/v；磷酸氢二钠七水合物为0.10％w/v-1.00％w/v；0.5％贝托斯汀时氯化钠为0.9％w/v，2.00％-3.00％贝托斯汀时氯化钠为0.4％w/v，4.00％贝托斯汀时氯化钠为0.3％w/v，6.00％贝托斯汀时氯化钠为0.2％w/v，8.00％贝托斯汀时氯化钠为0.1％w/v；乙二胺四乙酸二钠为0.05％w/v-0.100％w/v；苯扎氯铵为0.002％w/v-0.200％w/v； 为0.5％
w/v-2.5％w/v且聚山梨醇酯80为0.005％w/v-0.050％w/v。
w/v-2.5％w/v且聚山梨醇酯80为0.005％w/v-0.050％w/v。
[0074] 在另一方面中，提供了包含贝托斯汀可药用盐、磷酸氢二钠七水合物、氯化钠、乙二胺四乙酸二钠、苯扎氯铵以及HPMC、柠檬酸单水合物和掩味剂的组合物。在一个实例中，贝托斯汀可药用盐为苯磺酸盐，且贝托斯汀的浓度为0.5％w/v-8.00％w/v；磷酸氢二钠七水合物的浓度为0.10％w/v-1.00％w/v；氯化钠的浓度为0.9％w/v0.5％贝托斯汀时)、0.4％w/v(2.00％-3.00％贝托斯汀时)、0.3％w/v(4.00％贝托斯汀时)、0.2％w/v(6.00％贝托斯汀时)、0.1％w/v(8.00％贝托斯汀时)；乙二胺四乙酸二钠的浓度为0.05％w/v-0.100％w/v；苯扎氯铵的浓度为0.002％w/v-0.200％w/v；HPMC的浓度为
0.01％w/v-1.00％w/v、柠檬酸单水合物的浓度为0.10％w/v-1.00％w/v且掩味剂的浓度
0.01％w/v-1.00％w/v。
0.01％w/v-1.00％w/v、柠檬酸单水合物的浓度为0.10％w/v-1.00％w/v且掩味剂的浓度
0.01％w/v-1.00％w/v。
[0075] 术语“有效量”或“治疗有效量”指足以引起所需生物学结果的活性成分的量。所述结果可为疾病迹象、症状或病因的改善，或者任何其它生物学系统所需的改变。在本文中使用的术语“治疗有效量”表示当反复用于感染部位一段时间后引起疾病状况改善的制剂的量。所述量根据所需治疗的病症、病症发展的阶段以及施用的制剂的类型和浓度进行改变。在任何给定的情况下，适当的量对于本领域技术人员来说是显而易见的或者可以通过例行试验能够测定的。
[0076] 如本文所使用的“治疗”、“减轻”或“改善”可交换使用。这些术语指获得有益或所需结果(包括但不限于治疗益处和/或预防益处)的途径。治疗益处指消除或改善所需治疗的潜在疾病。并且，治疗益处通过消除或改善一或多个与潜在疾病有关的生理学症状获得，尽管患者可能仍被该潜在疾病所影响，但是在患者中可观察到所述症状的改善。对于预防益处，上述组合物可给药于患者，所述患者对于某一疾病具有患病的风险，或者尽管可能没有做出患有某一疾病的诊断，但是报告一或多个此类疾病的生理学症状。治疗包括预防疾病，即在发病前通过给予预防性组合物使得疾病的临床症状无法发展；压制疾病，即在发病后、但在疾病的临床症状出现或复发前通过给予预防性组合物使得疾病的临床症状无法发展；抑制疾病，即在临床症状最初出现后通过给予预防性组合物阻止临床症状的发展；预防疾病的复发和/或减轻所述疾病，即在临床症状最初出现后通过给予预防性组合物引起临床症状的消退。
[0077] 本文使用的“宿主”、“个体”或“患者”指脊椎动物，优选哺乳动物，更优选人类。哺乳动物包括但不限于鼠类、类人猿、人类、农场动物、运动动物(sport animals)和宠物。还包括在体内获得或在体外培养的生物学实体的组织、细胞及其后代。
[0078] 本文使用的术语“不含”或“基本上不含”指其中的量对于药用组合物或药用组合物的一或多个性能(例如，其防腐效能)不足以造成或不具有实质影响。例如，不含山梨醇的药用组合物或基本上不含山梨醇的药用组合物可含有例如小于1％w/v的山梨醇或小于0.5％w/v、0.35％w/v、0.1％w/v、0.05％w/v的山梨醇、最好小于0.005％w/v的山梨醇。
在一些实施方案中，“不含”或“基本上不含”指没有。
在一些实施方案中，“不含”或“基本上不含”指没有。
[0079] 本文使用的术语“防腐效能”或“防腐有效性”指组合物满足如下定义的USP标准：美国药典，方案<51>p.1681，1995：抗菌有效性试验(Antimicrobial effectiveness testing)；美国药典，第32修订版.；以及国家处方集，27th ed.Rockville，MD：USPC；2009。例如，在检查的产物中如果满足下列条件，则防腐剂为有效的：(a)存活细菌的浓度在第十四天时减少至小于最初浓度的0.1％；(b)存活酵母菌和霉菌的浓度在前14天内保持相同或低于最初的浓度；和(c)每个试验微生物的浓度在28天实验期间的余下天数内保持相同或低于指定的水平。BP标准(Efficacy of Antimicrobial Preservation(抗菌防腐效能)，Appendix XVI C，1995)和PhEur标准(Efficacy of Antimicrobial Preservation，第VIII.14章，1992)定义了相似的标准。
[0080] 本文提供了包含贝托斯汀可药用盐(例如，苯磺酸贝托斯汀)的新组合物。在一些实施方案中，所述组合物配制为鼻部用组合物，例如鼻部喷雾组合物。在其它方面中，出乎意料地发现防腐(例如抗菌)有效性在以下条件下时能够达到：组合物不含山梨醇或基本上不含山梨醇；含有至少一种防腐剂(例如约0.008％w/v的苯扎氯铵)；和/或粘度增强剂，例如微晶纤维素和羧甲基纤维素混合物(例如 )，或羟丙基甲基纤维素(HPMC，羟丙甲纤维素(USAN))，例如HPMC E15LV。在一些实施方案中，所述组合物还包含乙二胺四乙酸或其盐(例如EDTA或其等同物)。因此，本文提供的组合物即使在反复使用后还可具有可接受的储存期。
[0081] 另外，采用本文提供的组合物(例如鼻部喷雾组合物)还可以获得另外的增强性能。例如，在一些实施方案中，本文提供的组合物具有基本一致的液滴粒度分布(例如，高斯粒度分布)。此外，在一些实施方案中，尽管成分例如苯磺酸贝托斯汀的存在具有令人不快的味道，但是本文提供的新组合物却具有可接受的味道。
[0082] 除另外说明外，所有浓度单位均为％w/v且包括范围内的所有值(即，该范围包括上限值和下限值)。
[0083] 本文提供的组合物中起到抗组胺和/或抗过敏作用的活性成分为(+)-(S)-4-[4-[(4-氯代苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸(贝托斯汀)具有下式：
[0084]
[0085] 包括其衍生物或可药用的盐。
[0086] 术语“可药用的盐”指由各种本领域已知的有机和无机抗衡离子衍生的盐并包括任何溶于水以形成水溶液的可药用盐。仅作为例子，所述盐包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐、四烷基铵盐、锶盐、甲苯磺酸盐等；且当分子含有碱性官能度时，有机或无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐，草酸盐等。可药用的盐的一个实例为苯磺酸贝托斯汀。尽管在本文中将苯磺酸盐作为示例，但是贝托斯汀游离碱可与任何至少一种药学可兼容的盐结合。
[0087] (+)-(S)-4-[4-[(4-氯代苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸的药理学上可接受盐的实例包括但不限于：氢卤酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐等；无机酸盐，例如硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸盐，例如乙酸盐、丙酸盐、羟基乙酸盐、2-羟基丙酸盐、丙酮酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、二羟基延胡索酸盐、草酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、水杨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、p-甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐、4-氨基水杨酸盐等；以及可以提及的类似盐。通常在本文提供的组合物中使用的上述提及的化合物优选为酸加成盐，在这些酸加成盐中更优选苯磺酸盐和苯甲酸盐，并且尤其优选单苯磺酸盐。在一些实施方案中，本文提供的组合物的活性成分为苯磺酸贝托斯汀：
[0088]
[0089] 在一些实施方案中，组合物中(+)-(S)-4-[4-[(4-氯代苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸、其衍生物或药理学上可接受盐(例如，苯磺酸贝托斯汀)的浓度为约0.5％w/v-约10％w/v(例如，约0.5％w/v、约1％w/v、约2％w/v、约3％w/v、约4％w/v、约5％w/v、约6％w/v、约7％w/v、约8％w/v、约9％w/v或约10％w/v)。在一些实施方案中，本文提供的组合物具有约5％w/v-约10％w/v的苯磺酸贝托斯汀浓度。在一些实施方案中，本文提供的组合物具有约10％w/v-约20％w/v(例如，约10％w/v、约11％w/v、约12％w/v、约13％w/v、约14％w/v、约15％w/v、约16％w/v、约17％w/v、约18％w/v、约19％w/v或约20％w/v)的苯磺酸贝托斯汀浓度。在一些实施方案中，本文提供的组合物具有大于20％w/v浓度的苯磺酸贝托斯汀。
[0090] (+)-(S)-4-[4-[(4-氯代苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸或其药理学可接受的酸加成盐可以通过例如PCT专利申请号WO98/29409中所述的方法制备。在一些实施方案中，本文提供的组合物仅包含一种活性成分。
[0091] 本文提供的组合物可包含有效量的抗菌防腐剂。在组合物中使用防腐剂可以抑制微生物(例如细菌或酵母菌)的生长。防腐剂的“有效量”为阻止组合物中微生物生长所需的量。在一些实施方案中，防腐剂的量通常需要在至少六个月的储存期内阻止组合物中微生物生长。在某些实施方案中，防腐剂的量必须满足以下定义的USP标准：美国药典，1995，方案<51>p.1681，抗菌有效性试验(Antimicrobial effectiveness testing)；美国药典，32nd rev ed.；和国家处方集，27th ed.Rockville，MD：USPC；2009。
[0092] 可药用的防腐剂的实例包括苄索氯铵、尼泊金丁酯、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、苯扎氯铵、氯化十六烷基吡啶、硫柳汞、氯代丁醇、苯乙醇、苄基醇、山梨酸钾、苯甲酸钠、山梨酸、氢氧复合物(oxychloro complexes)(即Purite(R))、乙酸苯汞、氯代丁醇、苄基醇、尼泊金类和硫柳汞或其组合。在一些实施方案中，防腐剂为苯扎氯铵(BAK)。在一些实施方案中，所述组合物包括与螯合剂结合使用的防腐剂，如下所述。
[0093] 在一个实施方案中，抗菌防腐剂(例如苯扎氯铵)在组合物中的量为约0.002％w/v-约0.200％w/v。在另一实施方案中，抗菌防腐剂(例如苯扎氯铵)在组合物中的量为约0.005％w/v-约0.100％w/v。在又一实施方案中，抗菌防腐剂(例如苯扎氯铵)在组合物中的量为约0.010％w/v-约0.050％w/v。
[0094] 在一些实施方案中，组合物中的防腐剂为苯扎氯铵。在一些实施方案中，苯扎氯铵在组合物中的量可为约0.008％w/v-约0.015％w/v。在一些实施方案中，本文提供的组合物具有约0.008％w/v-约0.010％w/v、约0.010％w/v-约0.012％w/v、约0.012％w/v-约0.015％w/v或大于0.015％w/v的苯扎氯铵浓度。在一些实施方案中，本文提供的组合物具有约0.008％w/v、0.009％w/v、约0.010％w/v、0.011％w/v、约0.012％w/v、0.013％w/v、0.014％w/v或约0.015％w/v的苯扎氯铵浓度。在一些实施方案中，本文提供的组合物仅包含一种防腐剂。在一些实施方案中，本文提供的组合物仅包含两种防腐剂。
[0095] 本文提供的组合物可包含有效量的螯合剂。术语“螯合剂”指化学领域技术人员理解的、能够络合金属的、在制剂中使用的化合物或化合物的混合物。螯合剂络合例如铁、铜和铅的金属并且可以作为抗氧化增效剂，否则此类重金属会催化氧化反应。目前优选的螯合剂非排他性地包括不同的乙二胺四乙酸盐。它们非排他性地包括乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钙钠、乙二胺四乙酸四钠、乙二胺四乙酸三钠及其组合。在一个实施方案中，组合物中螯合剂的量为约0.005％-约0.100％w/v。在另一实施方案中，组合物中螯合剂的量为约0.010％-约0.050％w/v。在又一实施方案中，组合物中螯合剂的量为约0.010％-约0.020％w/v。
[0096] 在一些实施方案中，组合物中的螯合剂为乙二胺四乙酸或其盐。在一些实施方案中，组合物中苯扎氯铵的量为约0.002-约0.200％w/v。在一些实施方案中，本文提供的组合物具有浓度为约0.002％-约0.010％w/v、约0.010％-约0.050％w/v、约0.050％-约0.200％w/v或大于0.200％的乙二胺四乙酸或其盐。在一些实施方案中，本文提供的组合物具有约0.005％w/v、约0.010％w/v、约0.020％w/v、约0.030％w/v或约0.040％w/v的乙二胺四乙酸或其盐。在一些实施方案中，本文提供的组合物仅包含一种螯合剂。
[0097] 本文提供的组合物可包含有效量的粘度剂。本文使用的术语“粘度剂”或“粘度增强剂”指本文提供组合物中增加组合物粘度的分子种类。优选的粘度增强剂包括例如多元醇、聚合物、糖类和多糖。在一些实施方案中，粘度剂的2％的水溶液的粘度约为12-18mPA·s(USP/EP/JP)。
[0098] 本领域技术人员应当理解，粘度剂也可以为助悬剂，助悬剂也可以为粘度剂。
[0099] 在一些实施方案中，组合物中的粘度剂为羟丙基甲基纤维素E15LV(HPMC E15LV)(为一种水溶性纤维素醚，其甲氧基含量约为28-30％，羟基丙氧基含量约为7-12％，2％的水溶液的粘度约为12-18mPA·s(USP/EP/JP)，可获自Dow，商标为)。在一些实施方案中，HPMC E15LV可以在组合物中存在的量的范围在约0.01％w/v至约1.00％w/v。在一些实施方案中，本文提供的组合物中HPMC E15LV的浓度为约0.01％w/v至约0.05％w/v，约0.05％w/v至约0.10％w/v，约0.10％w/v至约0.50％w/v，约
0.50％w/v至约1.00％w/v，或者高于[.00％w/v。在一些实施方案中，本文提供的组合物中含有约0.02％w/v、约0.05％w/v、约0.10％w/v、约0.20％w/v或约0.30％w/v的HPMC E15LV。在一些实施方案中，本文提供的组合物仅含有一种粘度剂。在一些实施方案中，组合物中的粘度剂或多或少地有助于活性成分在液体中的均匀分散，包就是说，它悬浮剂。此类成分有助于增加或者优化活性成分在鼻组织中的滞留时间并尽可能减少活性成分在鼻组织外(例如，喉咙)的量，同时，它们具有触变性，可以使得组合物自喷雾器或其它给药孔中传递出来。此类助悬剂的示例包括微晶纤维素和羧甲基纤维素的混合物，例如 例如
还包括其它可药用的触变剂。 和
为强助悬剂的示例，即使活性成分为可溶的(例如，贝托斯汀)也可
以使用它，因此它不需要制成混悬液，或者对于微溶性成分而言，需要制成混悬液。根据制造商手册， 与 相似。 更
适合于较高浓度的盐溶液，而 的粘度和混悬特性对于溶液中的盐的
量更为敏感。 也能够赋予粘度这一物理特性，从而可以同时作为助
悬剂和增粘剂。在一个实施方案中， 的浓度为0.5％w/v-2.5％w/v。
在一个实施方案中， 的浓度为2.00％w/v。助悬剂的另一个示例为
聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯(聚山梨醇酯80)，例如其浓度为0.005％w/v-0.050％w/v；在另一个实施方案中，其浓度为0.015％w/v。
0.50％w/v至约1.00％w/v，或者高于[.00％w/v。在一些实施方案中，本文提供的组合物中含有约0.02％w/v、约0.05％w/v、约0.10％w/v、约0.20％w/v或约0.30％w/v的HPMC E15LV。在一些实施方案中，本文提供的组合物仅含有一种粘度剂。在一些实施方案中，组合物中的粘度剂或多或少地有助于活性成分在液体中的均匀分散，包就是说，它悬浮剂。此类成分有助于增加或者优化活性成分在鼻组织中的滞留时间并尽可能减少活性成分在鼻组织外(例如，喉咙)的量，同时，它们具有触变性，可以使得组合物自喷雾器或其它给药孔中传递出来。此类助悬剂的示例包括微晶纤维素和羧甲基纤维素的混合物，例如 例如
还包括其它可药用的触变剂。 和
为强助悬剂的示例，即使活性成分为可溶的(例如，贝托斯汀)也可
以使用它，因此它不需要制成混悬液，或者对于微溶性成分而言，需要制成混悬液。根据制造商手册， 与 相似。 更
适合于较高浓度的盐溶液，而 的粘度和混悬特性对于溶液中的盐的
量更为敏感。 也能够赋予粘度这一物理特性，从而可以同时作为助
悬剂和增粘剂。在一个实施方案中， 的浓度为0.5％w/v-2.5％w/v。
在一个实施方案中， 的浓度为2.00％w/v。助悬剂的另一个示例为
聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯(聚山梨醇酯80)，例如其浓度为0.005％w/v-0.050％w/v；在另一个实施方案中，其浓度为0.015％w/v。
[0100] 在制备一个公开的组合物的实施方案中，将 溶于约75％的水中并高速混合约5分钟。将聚山梨醇酯80与少量的水混合，将其加入 溶液中，高速
混合约5分钟。在搅拌下向获得的混合物中加入磷酸钠，随后加入张力剂(例如氯化钠)、螯合剂(例如EDTA)和苯磺酸贝托斯汀。采用NaOH调节pH。最后加入防腐剂(例如苯扎氯铵)，再加水至100％。
混合约5分钟。在搅拌下向获得的混合物中加入磷酸钠，随后加入张力剂(例如氯化钠)、螯合剂(例如EDTA)和苯磺酸贝托斯汀。采用NaOH调节pH。最后加入防腐剂(例如苯扎氯铵)，再加水至100％。
[0101] 本文提供的组合物可以任选包含有效量的掩味剂。在一些实施方案中，本文提供的组合物不含掩味剂。所述掩味剂为一或多种成分或化合物，它们可以任选组合，当以有效量存在时，可以成功地掩蔽或遮盖本文提供的组合物的一或多个成分(可能存在的)的异味。在一些实施方案中，组合物含有两种或多种掩味剂，例如多元醇甜味剂和高强度甜味剂。在一些实施方案中，组合物仅含有一种掩味剂，不存在任何其它甜味剂、香料或掩味剂。
[0102] 在一些实施方案中，掩味剂为柠檬酸(三)钠、柠檬酸钠、氯化钠、碳酸氢钠及其组合。
[0103] 在一些实施方案中，掩味剂为多元醇甜味剂。一类多元醇甜味剂的具体示例包括糖类，特别是选自下列的糖：葡萄糖、蔗糖、麦芽糖、果糖、乳糖及其组合。另一类多元醇甜味剂的具体示例包括糖醇类，特别是选自下列的糖醇类：木糖醇、山梨醇、甘露醇、麦芽糖醇、异麦芽醇、异麦芽酮糖醇(isomalt)、赤藓糖醇、乳糖醇、麦芽糊精、氢化淀粉水解物、D-木糖、海藻糖及其组合。
[0104] 在一些实施方案中，所述掩味剂为高强度甜味剂或掩味剂。可用的高强度甜味剂可以选自下列：三氯蔗糖、纽甜(neotame)、阿巴斯甜、安赛蜜的盐(特别是安赛蜜钾盐，安赛蜜K)、阿力甜(alitame)、糖精(saccharin)及其盐、环拉酸及其盐、甘草甜素、二氢查尔酮类(例如NHDC)、奇异果甜蛋白(thaumatin)、应乐果甜蛋白(monellin)、甜菊甙(stevioside)、双甜(Twinsweet)(阿巴斯甜-安赛蜜盐)及以上组合。适当的掩味剂的其它示例包括葡萄酸盐，例如葡萄酸钠。
[0105] 在一些实施方案中，所述掩味剂为一或多种矫味剂以及任选的一或多种食用酸。可以在本发明组合物中使用的矫味剂包括但不限于椰子、咖啡、可乐、巧克力、香草、橙、柠檬、葡萄柚、薄荷醇、甘草、茴香、杏、焦糖、蜂蜜、菠萝、草莓、树莓、热带水果、车厘子、肉桂、薄荷、冬青、绿薄荷、桉树和薄荷调味剂。在一个实施方案中，所述矫味剂选自薄荷醇、焦糖、咖啡、可乐及其组合，特别是薄荷醇和焦糖的组合。
[0106] 在一些实施方案中，组合物中的掩味剂为三氯蔗糖(例如在没有其他甜味剂、香料或掩味剂存在的情况下)。在某些实施方案中，组合物中三氯蔗糖的量为约0.01至约1.00％w/v。在一些实施方案中，本文提供的组合物中三氯蔗糖的浓度为约0.01％至约
0.05％w/v，约0.05％至约0.10％w/v，约0.10％至约0.50％w/v，约0.50％至约1.00％w/v，或高于1.00％。在一些实施方案中，本文提供的组合物含有三氯蔗糖约0.02％w/v、约
0.05％w/v、约0.10％w/v、约0.20％w/v或约0.30％w/v的三氯蔗糖。
0.05％w/v，约0.05％至约0.10％w/v，约0.10％至约0.50％w/v，约0.50％至约1.00％w/v，或高于1.00％。在一些实施方案中，本文提供的组合物含有三氯蔗糖约0.02％w/v、约
0.05％w/v、约0.10％w/v、约0.20％w/v或约0.30％w/v的三氯蔗糖。
[0107] 本文提供的组合物还包括材料和成分，例如张力剂或缓冲剂。本文中使用的术语“张力剂”是指可药用的张力剂。张力剂用于调节制剂的张力。所述制剂可以是低渗的、等渗的或高渗的。等渗一般是指通常相当于人血清渗透压的溶液的渗透压。本发明的制剂可以是低渗、等渗或高渗的，但是优选等渗的。等渗制剂为液体或者由固体形式重构形成的液体(例如由冷冻干燥形式重构而成)，它是指与某些与其相比较的其它溶液(例如生理盐水和血清)具有相同张力的溶液。适当的张力剂包括但不限于金属氯化物(例如氯化钠、氯化钾)、甘油和任何氨基酸成分、糖类(特别是葡萄糖)。通常使用的张力剂的量为约5mM至约500mM。在优选的制剂中，张力剂的量的范围为约50mM至约300mM。在一些实施方案中，本文提供的组合物只包括一种张力剂(例如氯化钠)。
[0108] 在一些实施方案中，组合物中的张力剂为氯化钠。在一些实施方案中，组合物中氯化钠的量为约0.10％w/v至约1.00％w/v。在一些实施方案中，本文提供的组合物中氯化钠的浓度为约0.10％w/v至约0.20％w/v、约0.20％w/v至约0.50％w/v、约0.50％w/v至约0.75％w/v、约0.75％w/v至约1.00％w/v或高于1.00％w/v。在一些实施方案中，本文提供的组合物中氯化钠的浓度为约0.20％w/v、约0.30％w/v、约0.40％w/v、约0.50％w/v或约0.70％w/v氯化钠。
[0109] 本文中使用的术语“缓冲剂”是指可药用的赋形剂，它能够稳定药物制剂的pH。优选的可药用的缓冲剂包括但不限于硼酸盐缓冲液、组氨酸缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、琥珀酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液、酒石酸盐缓冲液和磷酸盐缓冲液。上述缓冲剂通常使用的量为约1mM-约100mM，优选约5mM-约50mM，更优选约10-20mM。
[0110] 在一些实施方案中，组合物中的缓冲剂为柠檬酸(例如柠檬酸单水合物)和/或磷酸钠(例如磷酸氢二钠七水合物)。在一些实施方案中。柠檬酸和/或磷酸钠缓冲剂在组合物中的量为约0.10％w/v至约1.00％w/v。在一些实施方案中，本文提供的组合物中柠檬酸或磷酸钠的浓度为约0.10％w/v至约0.20％w/v、约0.20％w/v至约0.50％w/v、约0.50％w/v至约0.75％w/v、约0.75％w/v至约1.00％w/v或高于1.00％w/v。在一些实施方案中，本文提供的组合物中柠檬酸或磷酸钠的浓度为约0.20％w/v、约0.30％w/v、约0.40％w/v、约0.50％w/v或约0.70％w/v。
[0111] pH值可以采用本领域中已知的酸或碱调节为约4.0至约9.0，优选约5.0至约8.0，更优选约6.0至约7.0，所述酸或碱例如盐酸、乙酸、磷酸、硫酸和柠檬酸、氢氧化钠和氢氧化钾。本文提供的组合物的pH可以调节至不低于约4.0、5.0或6.0并且不高于约8.5、
8.0或9.0。在一些实施方案中，本文提供的组合物只含有一种缓冲剂。其它实施方案中，本文提供的组合物只包含两种缓冲剂。
8.0或9.0。在一些实施方案中，本文提供的组合物只含有一种缓冲剂。其它实施方案中，本文提供的组合物只包含两种缓冲剂。
[0112] 本文提供的组合物可以包含溶剂。在一些实施方案中，所述溶剂为水。在一些实施方案中，本文提供的组合物只包含一种溶剂(例如水)。在本文提供的组合物中，在不损害本发明目的的前提下，可以适当地添加其它类似或不一样的有效成分。
[0113] 本文中提供的组合物(例如鼻用组合物，例如喷鼻剂组合物)含有(+)-(S)-4-[4-[(4-氯代苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸、其衍生物或可药用盐以及与之组合的任选的上面所述的防腐剂、任选的螯合剂、任选的粘度剂、任选的掩味剂及任选的张力剂和缓冲剂。在一些实施方案中，本发明涉及含有苯磺酸贝托斯汀的组合物。
[0114] 在一些实施方案中，所述组合物含有苯磺酸贝托斯汀，它不含山梨醇，或者基本上不含山梨醇。所述组合物还可以含有防腐剂，例如苯扎氯铵。在一些实施方案中，所述组合物含有至少约0.008％w/v的苯扎氯铵。在一些实施方案中，所述组合物含有至少约0.010％w/v的苯扎氯铵。在一些实施方案中，所述组合物含有至少约0.0125％w/v的苯扎氯铵。所述组合物还可以含有螯合剂，例如乙二胺四乙酸或其盐。在一些实施方案中，所述组合物含有约0.002％w/v至约0.200％w/v的乙二胺四乙酸或其盐。在一些实施方案中，所述组合物含有约0.02％w/v的乙二胺四乙酸或其盐。所述组合物还可以含有粘度剂，例如羟丙基甲基纤维素E15LV。在一些实施方案中，所述组合物含有约0.01％w/v至约
1.00％w/v的羟丙基甲基纤维素E15LV。在一些实施方案中，所述组合物含有约0.10％w/v的羟丙基甲基纤维素E15LV。所述组合物还可以含有掩味剂，例如三氯蔗糖。在一些实施方案中，所述组合物含有约0.01％w/v至约1.00％w/v的三氯蔗糖。在一些实施方案中，所述组合物含有约0.10％w/v的三氯蔗糖。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约0.5％w/v至约10％w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约2％w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约4％w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约6％w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约8％w/v。
1.00％w/v的羟丙基甲基纤维素E15LV。在一些实施方案中，所述组合物含有约0.10％w/v的羟丙基甲基纤维素E15LV。所述组合物还可以含有掩味剂，例如三氯蔗糖。在一些实施方案中，所述组合物含有约0.01％w/v至约1.00％w/v的三氯蔗糖。在一些实施方案中，所述组合物含有约0.10％w/v的三氯蔗糖。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约0.5％w/v至约10％w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约2％w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约4％w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约6％w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约8％w/v。
[0115] 在一些实施方案中，鼻用组合物含有苯磺酸贝托斯汀和至少约0.008％w/v的苯扎氯铵。在一些实施方案中，所述组合物含有至少约0.010％w/v的苯扎氯铵。在一些实施方案中，所述组合物含有至少约0.0125％w/v的苯扎氯铵。所述组合物还可以含有螯合剂，例如乙二胺四乙酸或其盐。在一些实施方案中，所述组合物含有约0.002至约0.200％w/v的乙二胺四乙酸或其盐。在一些实施方案中，所述组合物含有约0.02％w/v的乙二胺四乙酸或其盐。所述组合物还可以含有粘度剂，例如羟丙基甲基纤维素E15LV。在一些实施方案中，所述组合物含有约0.01％w/v至约1.00％w/v的羟丙基甲基纤维素E15LV。在一些实施方案中，所述组合物含有约0.10％w/v的羟丙基甲基纤维素E15LV。所述组合物还可以含有掩味剂，例如三氯蔗糖。在一些实施方案中，所述组合物含有约0.01％w/v至约1.00％w/v的三氯蔗糖。在一些实施方案中，所述组合物含有约0.10％w/v的三氯蔗糖。
在一些实施方案中，所述组合物不含山梨醇或基本上不含山梨醇。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约0.5％w/v至约10％w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约2％w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约4％w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约6％w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约8％w/v。
在一些实施方案中，所述组合物不含山梨醇或基本上不含山梨醇。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约0.5％w/v至约10％w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约2％w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约4％w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约6％w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约8％w/v。
[0116] 在一些实施方案中，鼻用组合物含有苯磺酸贝托斯汀和羟基-丙基甲基纤维素E15LV。在一些实施方案中，所述组合物含有约0.01至约1.00％w/v的羟丙基甲基纤维素E15LV。在一些实施方案中，所述组合物含有约0.10％w/v的羟丙基甲基纤维素E15LV。所述组合物还可以含有防腐剂，例如苯扎氯铵。在一些实施方案中，所述组合物含有至少约0.008％w/v的苯扎氯铵。在一些实施方案中，所述组合物含有至少约0.010％w/v的苯扎氯铵。在一些实施方案中，所述组合物含有至少约0.0125％w/v的苯扎氯铵。所述组合物还可以含有螯合剂，例如乙二胺四乙酸或其盐。在一些实施方案中，所述组合物含有约
0.002％w/v至约0.200％w/v的乙二胺四乙酸或其盐。在一些实施方案中，所述组合物含有约0.02％w/v的乙二胺四乙酸或其盐。所述组合物还可以含有掩味剂，例如三氯蔗糖。
在一些实施方案中，所述组合物含有约0.01％w/v至约1.00％的三氯蔗糖。在一些实施方案中，所述组合物含有约0.10％w/v的三氯蔗糖。在一些实施方案中，且所述组合物不含山梨醇或基本上不含山梨醇。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约0.5％w/v至约
10％w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约2％w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约4％w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约6％w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约8％w/v。
0.002％w/v至约0.200％w/v的乙二胺四乙酸或其盐。在一些实施方案中，所述组合物含有约0.02％w/v的乙二胺四乙酸或其盐。所述组合物还可以含有掩味剂，例如三氯蔗糖。
在一些实施方案中，所述组合物含有约0.01％w/v至约1.00％的三氯蔗糖。在一些实施方案中，所述组合物含有约0.10％w/v的三氯蔗糖。在一些实施方案中，且所述组合物不含山梨醇或基本上不含山梨醇。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约0.5％w/v至约
10％w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约2％w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约4％w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约6％w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约8％w/v。
[0117] 在一些实施方案中，鼻用组合物含有苯磺酸贝托斯汀、至少约0.008％w/v的苯扎氯铵和羟丙基甲基纤维素E15LV，该组合物不含山梨醇。在一些实施方案中，所述组合物还含有乙二胺四乙酸或其盐。在一些实施方案中，所述组合物还含有掩味剂，例如三氯蔗糖。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约0.5％w/v至约10％w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约2％w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约
4％w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约6％w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约8％w/v。
4％w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约6％w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约8％w/v。
[0118] 在一些实施方案中，鼻用组合物含有约0.0125％w/v的苯扎氯铵、约0.1％w/v的羟丙基甲基纤维素E15LV、约0.1％w/v的三氯蔗糖、约0.02％w/v的乙二胺四乙酸或其盐。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约0.5％w/v至约10％w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约2％w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约
4％w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约6％w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约8％w/v。
4％w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约6％w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约8％w/v。
[0119] 在一些实施方案中，鼻用组合物只含有苯磺酸贝托斯汀、柠檬酸、磷酸钠、金属氯化物、三氯蔗糖、羟丙基甲基纤维素、乙二胺四乙酸或其盐，约0.008％w/v至约0.015％w/v的苯扎氯铵、氢氧化钠和水。在一些实施方案中，金属氯化物为氯化钠。在一些实施方案中，羟丙基甲基纤维素为羟丙基甲基纤维素E15LV。在一些实施方案中，鼻用组合物含有苯磺酸贝托斯汀、柠檬酸、磷酸钠、金属氯化物、三氯蔗糖、羟丙基甲基纤维素、乙二胺四乙酸或其盐、约0.0125％w/v至约0.015％w/v的苯扎氯铵、氢氧化钠和水。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约0.5％w/v至约10％w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约2％w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约4％w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约6％w/v。在一些实施方案中，苯磺酸贝托斯汀的浓度为约8％w/v。
[0120] 本领域技术人员应当理解，在一些实施方案中，除了活性成分外，上面所详述的组合物的成分可以被除去或者代替从而与药物制剂领域中已知的实践相一致。
[0121] 本文提供了治疗鼻炎、与鼻炎有关的粘膜炎症、窦炎和/或与之相关的症状的方法。鼻腔症状包括与鼻炎或窦炎患者有关的已知症状：鼻腔瘙痒、鼻溢(流鼻涕)、鼻塞(鼻子堵了)和打喷嚏。本文中使用的术语“鼻炎”是指由于例如感冒、流感或过敏所导致的鼻粘膜炎症。鼻炎的特征在于一或多种感冒样症状，包括流鼻涕、打喷嚏、鼻塞和鼻腔分泌物增多。鼻炎包括急性鼻炎、慢性鼻炎、过敏性鼻炎、季节性过敏性鼻炎、多年过敏性鼻炎、血管运动性鼻炎、传染性鼻炎和萎缩性鼻炎。本文中使用的术语“窦炎”是指鼻窦的炎症，它是由于感染(例如细菌、真菌或病毒)、过敏或自身免疫原因所导致的。应当理解，较新的窦炎的分类可以称其为“鼻窦炎”，因为鼻窦的炎症通常不会在鼻腔没有炎症的情况下产生。
[0122] 根据本发明，鼻炎通常包括鼻粘膜的任何炎症。鼻炎的症状通常包括一或多种感冒样症状，包括例如流鼻涕、鼻腔分泌物增多、鼻塞、打喷嚏和黏膜炎。鼻炎也可以包括过敏性鼻炎和非过敏性鼻炎。“过敏性鼻炎”是指鼻粘膜的任何过敏性反应，包括枯草热(季节性过敏性鼻炎)和多年鼻炎(非季节性过敏性鼻炎)。“非过敏性鼻炎”是指嗜酸性非过敏性鼻炎，它发现于皮肤试验阴性的患者中，这些患者的鼻腔分泌物中有大量的嗜酸细胞。在一些实施方案中，本文提供的组合物用于治疗过敏性鼻炎。
[0123] 窦炎包括与鼻炎相似的病症，其特征通常在于鼻窦的炎症。窦炎可以是急性的(即四周以内)、亚急性的(即4-12周)或慢性的(即12周以上)，它包括以下症状：头痛、上颌和牙痛、眼皮和眼组织肿胀以及与鼻触压有关的表面疼痛。
[0124] 对于鼻用组合物的鼻腔给药而言，可以采用本领域中用于滴剂、液滴剂(droplets)和喷雾剂给药的各种装置。例如，鼻用喷雾剂组合物可以通过滴管(或吸管)给药到患者的鼻道中，滴管包括玻璃、塑料或金属的配药管。微小的液滴和喷雾可以通过本领域中已知的鼻内泵分配器或塑料挤瓶提供。
[0125] 根据本发明，也可以采用其它方法传递鼻用组合物，例如通过定量吸入器(MDI)吸入。通常可以采用各种类型的MDI通过吸入给药。这些各类装置包括呼吸引动式MDI、干粉吸入器(DPI)、与MDI组合的间隔/保持室(spacer/holding chambers)以及喷雾器。本文中使用的术语“MDI”是指吸入传递系统，它包括例如含有溶解或悬浮于抛射剂以及任选的一或多种赋形剂中的活性成分的罐、计量阀、驱动器和喷嘴。所述罐通常充满活性成分的溶液或混悬液(例如鼻喷雾组合物)以及抛射剂(例如一或多种氢氟烷烃)。当按压驱动器时，用于吸入的定量的溶液被雾化。含有活性成分的微粒通过喷嘴抛射出来，然后被患者吸入。
[0126] 可以采用含水或“润湿”的喷雾制剂，或者采用通过氢氟烷烃抛射的密封的无水“干”喷雾制剂，以上两者均可以含有内置的计量器。
[0127] 在一个实施方案中，传递系统为定量活塞喷雾泵。所述泵和驱动器可以获自商业(Aptar(Valois))( 泵：VP7A/100CS-20-AG908EVAE2EM24，100μl 喷 雾 器，20mm卷 曲(crimp)，24mm浸管长度；聚丙烯(PP)泵体，11R51或12R10不锈钢簧，亚乙基乙烯基乙酸酯(EVA)垫圈，铝箍)(驱动器：CB18NAC/3/B Bepaule+CAP B25A，聚丙烯材质)。在一个实施方案中，所述泵与含有药用苯磺酸贝托斯汀组合物的容器的颈部相联。连接的方法包括但不限于卷曲密封到容器(a crimp-seal to the container)、扭曲联接到容器的匹配螺纹上、卡扣帽泵压到容器中(depression of a snap-cap pump into place with the container)等。上述传递系统可以进行物理改进例如以适合于鼻用喷雾组合物的特定瓶子的需要。在一个实施方案中，套盒包括泵、容器和采用公开的苯磺酸贝托斯汀组合物治疗患者的使用说明书。
[0128] 在将鼻用喷雾组合物适当地包装到塑料挤瓶中后，例如，鼻用组合物可以以所需的剂量经鼻给药到患者的一或两个鼻腔。例如，将塑料配药管适当地置于患者的一个鼻孔内。然后挤压塑料挤瓶，使得鼻用喷雾组合物雾化为细微液滴雾并散布到患者的鼻粘膜。鼻用喷雾组合物的给药频率取决于患者的个体情况或医疗需要。通常，给药频率的范围为约每鼻孔每天一次到约每天四次。常规剂量可以为例如每鼻孔二次喷雾，每天二次。
[0129] 下列实施例阐述了本发明的某些具体实施方案，它们不应当限定本发明的范围。
[0130] 实施例1
[0131] 安慰剂组合物和活性浓度的苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂
[0132]
[0133] 表1中的组合物无法通过USP51防腐效能试验。
[0134] 实施例2
[0135] 安慰剂组合物和活性浓度的苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂
[0136]
[0137] 第二个表(实施例2)中的组合物成功地通过了USP51防腐效能试验；尽管没有具体的理论依据，但是认为可能是由于实施例2中苯扎氯铵浓度的增加(由实施例1中的0.005％增加到实施例2中的0.0125％)和/或由于该制剂中EDTA的存在。
[0138] 实施例3掩味剂
[0139] 进行实验室研究以判断能够以试验为基础掩盖苯磺酸贝托斯汀活性成分苦味的成分。采用替代苦味模型评价每一种成分或其组合掩盖苦味的能力。对于这些实验而言，采用咖啡因作为替代苦味成分，将其与下列制剂成分混合：例如山梨醇和三氯蔗糖；盐；柠檬酸盐和磷酸盐缓冲液；橙、橘和柠檬矫味剂。根据制剂基质的味道结果，与其它成分相比，三氯蔗糖和山梨醇对苦味的影响最大。
[0140] 在一个实施方案中，贝托斯汀鼻用喷雾混悬液的最佳pH是采用磷酸盐缓冲液调节至目标pH6.4。该pH在最大辛醇-水分配系数的范围内，预计其对于分子透过细胞膜能够提供最好的条件。
[0141] 根据USP51中类别2产品的抗菌效能的要求，评价无菌试验样品。抗菌防腐剂效能结果(USP51)表明，该制剂符合USP要求(数据未显示)。
[0142] 进行化学稳定性研究以确定制剂是否能够达到商业上的实际储存期的要求。研究于25℃和40℃在防潮琥珀玻璃瓶中进行。于高温下进行的6个月的稳定性结果表明，该制剂于室温下在商业实际储存期期间是稳定的(数据未显示)。
[0143] 制剂如下所示。制剂1和安慰剂(浓度范围以及具体的实施方案)分别列于下面的两个表中：
[0144] 制剂1和安慰剂(浓度范围)
[0145]
[0146] 制剂1和安慰剂(具体浓度)
[0147]成分 功能 活性成分(％w/v) 安慰剂(％w/v)
苯磺酸贝托斯汀 活性成分 4.00 ---
羟丙基甲基纤维素(E15LV) 粘度剂 0.10 0.10
柠檬酸一水合物 缓冲剂 0.10 0.10
磷酸氢二钠七水合物， 缓冲剂 0.70 0.70
氯化钠 张力剂 0.30 0.70
三氯蔗糖 掩味剂 0.10 0.10
乙二胺四乙酸二钠，USP 螯合剂 0.02 0.02
苯扎氯铵，NF/USP 防腐剂 0.0125 0.0125
2N氢氧化钠 pH调节剂 pH调节至6.8 pH调节至6.8
纯化水 溶剂 适量至体积100％ 适量至体积100％
苯磺酸贝托斯汀 活性成分 4.00 ---
羟丙基甲基纤维素(E15LV) 粘度剂 0.10 0.10
柠檬酸一水合物 缓冲剂 0.10 0.10
磷酸氢二钠七水合物， 缓冲剂 0.70 0.70
氯化钠 张力剂 0.30 0.70
三氯蔗糖 掩味剂 0.10 0.10
乙二胺四乙酸二钠，USP 螯合剂 0.02 0.02
苯扎氯铵，NF/USP 防腐剂 0.0125 0.0125
2N氢氧化钠 pH调节剂 pH调节至6.8 pH调节至6.8
纯化水 溶剂 适量至体积100％ 适量至体积100％
[0148]
[0149] 制剂2和安慰剂(浓度范围以及具体的实施方案)分别列于下面的两个表中：
[0150] 制剂2和安慰剂(浓度范围)
[0151]
[0152]
[0153] 制剂2和安慰剂(具体的)
[0154]
[0155] 制剂1和制剂2的相关的抗菌防腐效能试验数据、制剂1于25℃和40℃的12个月的稳定性数据以及制剂2于25℃和40℃的4个月的稳定性数据提供了满意的防腐效能，并且在商业实际储存期期间是稳定的(数据未显示)。在稳定性评价过程中监测贝托斯汀的杂质。发现的唯一杂质是源自贝托斯汀合成过程中产生的贝托斯汀乙基酯前体。在制剂溶解和放置过程中，贝托斯汀分子上的乙基酯基团水解形成贝托斯汀药物。
[0156] 临床实施例1
[0157] 苯磺酸贝托斯汀2％、4％、6％鼻用喷雾剂在环境暴露室中的安全性和疗效试验[0158] 进行随机、安慰剂对照、双盲、平行组、剂量范围临床研究，在环境暴露室(EEC)模型中，评价2％、4％和6％苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂(制剂1)以单剂量(1个剂量)和每天二次(BID)的多剂量治疗季节性过敏性鼻炎(SAR)给药8天后的安全性和疗效，与安慰剂鼻用喷雾剂进行对比。也进行了药代动力学(PK)评价。
[0159] 通过不良反应(AE)报告、体检结果、心电图(ECG)检查、实验室参数和PK参数以及患者对问卷调查的回答，对三种不同剂量的苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂和安慰剂进行比较。
[0160] 研究人员在最初的筛选探访阶段(探访1)收集患者的个人资料、病史、同期用药信息(concomitant medication information)、生命体征、研究的纳入/排除标准并进行机体和鼻腔检查、ECG评价，对每一个对豚草属过敏原有阳性反应的患者进行皮肤点刺试验。
[0161] 在探访2阶段，将患者暴露于平均浓度为3500±500个微粒/m3的豚草花粉中，在进入EEC之前和进入EEC之后约3小时中每30分钟记录每个个体的症状分数。
[0162] 个体鼻腔、眼睛和非鼻腔症状以4-点等级(4-point scale)划分等级0-3，无半个单位评价。总鼻腔症状分数(TNSS)是四种鼻腔症状(鼻瘙痒、流鼻涕、鼻塞、打喷嚏)的求和分数，最大TNSS为12单位。在纳入到探访2阶段的3小时暴露期时，患者必须取得任何患者日记录卡上最大12单位中6单位的即时TNSS。
[0163] 在探访3阶段(探访2后最少3天)，将符合探访2阶段要求的约35名患者随机分为小组，对于安慰剂、2％、4％或6％剂量的苯磺酸贝托斯汀(采用1∶1∶1∶1的随机比例)，在诊所(in the clinic)开始PK采血24小时。在四个治疗组中每组约有9名患者。用于PK评价的血样在90分钟(给药前)内采集。患者给药，其它的血样于给药后10、20、30和45分钟采集，让留在诊所的患者于给药后1、1.25、2、3、4、6、10、和12小时采集血样。患者于次日返回，进行给药后24小时的PK采血。于给药后1、1.25、2、3、4、6、10和12小时的PK采血应当在±1分钟的窗口期(window)完成，给药后24小时的采血应当在±60分钟的窗口期完成。
[0164] 在最少10天的清除期后，所有符合探访2阶段要求的患者返回诊所进行探访4阶段。在探访4阶段，在进入EEC之前和EEC期间第一个2小时的每30分钟(包括给药之前)以0-3单位分数记录患者的个体鼻腔症状和眼睛症状。患者给药，于给药后10、20、30、45、60、90和120分钟以及剩余时间至给药后10小时内的每小时将症状分级。参加探访3的患者继续进行相同的治疗，他们在探访3阶段被分配以进行其余的研究。在探访4阶段，对参加探访3的32名患者在给药之前进行采血用于PK评价，直至5个给药后稀疏采样时间点采血用于PK评价，所述PK评价将提供给数据和安全监测委员会(the Data and Safety Monitoring Board)(DSMB)。在探访4阶段结束时，患者记录反映鼻腔症状的分数，汇总其在EEC中整个给药后期间对每个鼻腔和眼睛症状分数(同样是0-3单位数值范围)的主观意见。探访4阶段患者在暴露室中停留的总时间约为14小时，只收集最初12小时的鼻腔和眼睛症状。
[0165] 在探访4阶段结束时，在诊所给予患者晚上的剂量。给予患者足够的试验用药品(IP)，从而使其在家中可以继续BID给药(即在约相同的时间给予早和晚剂量)，自探访4阶段完成后的早上开始给药并持续BID给药直到返回EEC进行探访5阶段。在家中持续BID给药的7(±2)天后，患者返回EEC，在探访5阶段的早上不给药。最后一次给药后约9小时和进入EEC之前约1小时，患者向诊所报告。进入EEC2小时后或者家中最后一次给药后约12小时，对EEC中的患者给药。探访5阶段的流程通常与探访4阶段的流程一致。探访5阶段完成时，患者完成一个简短的试验药品满意度和耐受度调查问卷，随后离开临床研究。
[0166] 根据不良反应事件，得出结论：所有浓度的苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂(2％、4％和6％)通常是安全的，8天BID给药期间的开始和结束所获得的药物动力学参数(Cmax、AUC等)以及不存在临床上显著异常的体检结果和鼻腔检查结果、ECC结果或临床试验结果说明只有极低限度的药物蓄积现象。
[0167] 贝托斯汀血浆浓度可以在进行研究的三个剂量的所有患者中检测。贝托斯汀血浆浓度数据的非房室PK分析显示，贝托斯汀自鼻用喷雾剂中的吸收非常迅速，半衰期很短。参数Tmax、Kel和T1/2的值在所有三个剂量水平中是相似的。4％和6％剂量的平均AUC0-t、AUC0-inf和Cmax值较2％的剂量的值约高2-3倍。6％的剂量与4％的剂量相比，这些参数的值没有显著增加。
[0168] 在探访4和5中使用了稀疏(sparse)PK取样。将探访4的单剂量的PK参数与探访3阶段EEC外单一IP剂量的PK分组所获得的参数比较。AUC0-t和Cmax的值随剂量增加，所有苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂的Tmax中值出现在1.25小时。探访4阶段中4％苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂的平均T1/2稍短于探访3阶段；然而，所述值仍处于彼此的范围内。在探访5阶段，给药8天后，所有三个剂量的Tmax中值为1.25小时，与单剂量给药后的值相似。Cmax值与探访4阶段的所有3个剂量的值相似，探访5阶段的AUC0-t(ss)(即8天BID给药后于假定稳态AUC时所测得的全身暴露量(systemic exposure))与探访4阶段单次给药后的AUC0-inf是相当的。总之，2％、4％和6％剂量的苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂的PK与单剂量和稳态时值相似；这说明8天的多次BID给药对贝托斯汀的PK似乎没有任何抑制或诱导作用。
[0169] 建立的用于描述苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂的PK/PD模型说明在研究的剂量范围内该药物具有线性PK。根据PK/PD模型，采用BID给药方案的4％或6％的苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂预计应当是有效的。当采用这些鼻用喷雾剂浓度时，从第二次给药开始给药间隔期间的平均浓度预计应当保持在EC50之上。在稳态时，这些给药方案的平均浓度预计将超过EC75，大于给药间隔的50％，因此极有可能产生疗效。所以，每天给药二次可以用于进一步的临床试验。
[0170] 苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂使得采用4％和6％的制剂在探访4阶段(单次给药)以及探访5阶段(8天BID给药后)的即时总鼻腔症状得分(iTNSS)获得了具有显著统计学意义的改善。在探访4和5阶段，与安慰剂相比，4％苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂产生了持续的有统计学上显著的改善。6％苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂在探访4阶段也较安慰剂产生了有统计学意义的显著改善，但是在探访5阶段没有显著改善，尽管在此探访阶段可以观察到显著改善的趋势。在相对于安慰剂的iTNSS的基线的最小二乘(LS)均值变化方面，6％苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂在探访5阶段也显示具有1.19单位的改善，而2％苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂没有显示出超过安慰剂的有统计学意义的显著改善。
[0171] 通过时间点评估，与探访4阶段6％苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂给药后4.0小时的起效相比，4％苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂的主要疗效指标(iTNSS)显示其起效相对较快(给药后0.5小时)，与安慰剂治疗组相比，每一个苯磺酸贝托斯汀浓度均具有统计学上的显著差异，一旦出现，这种差异将会在EEC中的整个观察期间(两种制剂均为给药后9小时)持续存在。
[0172] 这些结果说明，在EEC中，苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂的4％和6％两种制剂对于减少鼻腔症状均具有一致性的益处。对于iTNSS而言，采用4％和6％苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂在意向治疗(intent-to-treat)(ITT)和协议群体(Per Protocol populations)中所获得的相似结果也支持了该结论。
[0173] 反映总鼻症状分数(reflective total nasal symptom score)(rTNSS)、3种鼻症状(鼻瘙痒、流鼻涕和打喷嚏；iT3NSS)的即时总分数和即时总眼症状分数(iTOSS)的结果显示：与安慰剂鼻用喷雾剂相比，4％和6％苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂在探访4和探访5阶段的rTNSS和iT3NSS方面获得了较基线有统计学意义的显著改善，在探访4阶段的iTOSS方面也获得了显著改善。
[0174] 个体鼻症状结果显示：当一起考虑时，与安慰剂相比，在探访4和探访5阶段中的鼻瘙痒方面以及探访4阶段的流鼻涕方面，苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂产生了有统计学意义的显著改善。对于探访4和探访5阶段的所有鼻症状(鼻瘙痒、流鼻涕、鼻塞和打喷嚏)方面，4％苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂产生了有统计学意义的显著改善；对于探访4和探访5阶段的鼻瘙痒方面以及探访4阶段的流鼻涕和打喷嚏方面，6％苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂产生了有统计学意义的显著改善。
[0175] 所有浓度的苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂(2％、4％和6％)对于多至8天的BID给药而言通常是安全的并且是具有良好的耐受性。临床试验、生命体征、体检和鼻腔检查以及ECG安全检查结果在所有治疗组中均是相似的，包括安慰剂组。
[0176] 总之，与安慰剂相比，单次给药(探访4阶段)后或8天BID给药(探访5阶段)后，4％和6％苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂对于过敏性鼻炎的个体或总计鼻和眼症状均一致性地产生了改善作用，所述过敏性鼻炎是由于在EEC中暴露于高雾化浓度的豚草花粉中而产生的。在EEC中采用4％和6％苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂治疗，鼻或眼症状的有统计学意义的显著改善最早出现在给药后30分钟(在探访4阶段，采用4％苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂治疗，鼻瘙痒的有统计学意义的显著改善最早出现在10分钟)，与探访5阶段相比，探访4阶段相对于安慰剂的响应出现的迅速。4％和6％苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂的PK/PD模型与这些结果一致，说明当采用BID给药时两种制剂产生疗效的可能性非常高。2％苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂的疗效最低。
[0177] 临床实施例2
[0178] 采用苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂在自然暴露(FIELD)临床试验期间治疗季节性过敏性鼻炎的安全性和疗效
[0179] 进行剂量范围研究以评价采用苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂(制剂1)治疗被证实具有山杉树花粉过敏(Mountain Cedar pollen allergy)史的季节性过敏性鼻炎(SAR)患者时的安全性和疗效。在6个临床基地，采用患有SAR并且被证实具有山杉树花粉过敏史的男性和女性患者(年龄12-78岁)，进行随机、双盲、安慰剂对照、平行组、两周的门诊研究。601名纳入患者的个人资料被均分为4个治疗组，包括363/601(60.4％)的女性患者和238/601(39.6％)的男性患者。患者平均年龄为40.5岁(年龄范围为12-78)。PK评价组(93名患者)稍微年轻一些，平均年龄36.1岁(年龄范围13-74)，其中19/93(20.4％)的PK患者在13-17岁的青春期年龄范围。纳入患者主要是白种人(547/601患者，91.0％)，
243/601的患者(40.4％)自称为西班牙裔或拉丁美洲人。所有的患者通过皮肤点刺试验证实对山杉树花粉过敏。
243/601的患者(40.4％)自称为西班牙裔或拉丁美洲人。所有的患者通过皮肤点刺试验证实对山杉树花粉过敏。
[0180] 每个患者要在7-10天的导入期(Run-in Period)中进行筛查探访和随机探访。最初要采用筛查方法在诊所对患者进行评价：包括纳入/排除标准的审查、体检和鼻腔检查、血和尿妊娠试验(对于可能怀孕的女性)、对山杉树花粉敏感性的皮肤点刺试验、准备临床实验室分析用的血样并收集个人资料、病史和之前及同期用药情况。然后给患者提供筛查日志以记录鼻和眼症状评分，给予患者单盲安慰剂鼻用喷雾剂，自筛查探访至随机探访期间BID给药。患者以0-3的单位等级分数记录每一个鼻和眼的迹象或症状(0＝无[无迹象/症状]；3＝严重[很难忍受的迹象/症状；对日常生活活动和/或睡眠造成干扰])。每一种鼻和眼症状记录为反映分数(即在导入期或治疗期自最后一次给予试验产品(IP)开始，或者在导入期安慰剂第一次给药之前约12小时，患者总体感觉的评分)和即时分数。
[0181] 患者评价并记录其上午(AM)和晚上(PM)12-小时反映和即时鼻症状(流鼻涕、鼻塞、鼻瘙痒和打喷嚏)及其AM和PM12-小时反映眼症状(眼瘙痒、流泪/眼泪和眼睛发红)。导入期(安慰剂)鼻用喷雾剂的首次给药在诊所进行，自这次第一次给药开始记录不良反应事件。
[0182] 治疗期为14天，自随机探访(第0天)至最后一次治疗探访(第14[±1]天)，或者提前结束，患者中止探访。患者携带着其导入期鼻用喷雾剂和筛查日志返回诊所。对患者筛查日志中的鼻和眼症状分数进行评价，获得总体和个体的症状水平。患者合格后被随机分为安慰剂组或2％、3％或4％苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂组。随机探访的患者开始自我BID双盲试验产品给药14天。
[0183] 在治疗期日志中，患者每天二次评价并记录其AM和PM12-小时反映和即时鼻症状(流鼻涕、鼻塞、鼻瘙痒和打喷嚏)及其AM和PM12-小时反映眼症状(眼瘙痒、流泪/眼泪和眼睛发红)。在第14(±1)天患者携带治疗期日志和IP返回诊所，通过体检、鼻检查、生命体征检查、同期用药和不良反应事件进行安全监测。另外，研究者将TV2患者的所有鼻症状分级，从而对苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂的临床益处进行独立评价。所有患者也在第0天和退出研究时完成标准化鼻炎生活质量调查问卷(RQLQ[S])。
[0184] 主要疗效的目标是：与安慰剂的基线改善相比，2.0％、3.0％和4.0％苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂对于平均反映总鼻症状(rTNSS)自基线的改善。采用自基线的变化作为因变量、治疗作为固定效应(fixed effect)、基线作为协变量，通过协方差(ANCOVA)统计分析，对2周治疗期的改善进行评价。
[0185] 预先确定的主要分析人群为只有观察数据(非估算数据)的意向治疗(ITT)人群，最后一次观察的ITT人群截转(carried forward)(LOCF)，协议人群(Per Protocol population)可以作为用于数据鲁棒性(data robustness)检验的供选择人群。
[0186] 平均rTNSS基线值的范围为所有治疗组中可能存在的12个单位中的9.96单位至10.11单位。对于所有三种苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂(2％、3％和4％)而言，采用平均的AM和PM平均鼻症状分数的2周治疗阶段的rTNSS结果在统计学上优于安慰剂，无论是仅有观察数据的ITT人群(P≤0.05)(图1)，还是LOCF的ITT人群(P≤0.05)。所有三种苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂各自对rTNSS的改善在统计学上也具有优势，体现在平均AM值和PM值方面，以上两者平均值分别源自仅有观察数据的ITT人群(平均AM值的P≤0.05，平均PM值的P≤0.05)和LOCF的ITT人群(平均AM值的P≤0.05，平均PM值的P≤0.05)，
说明所有试验浓度的苯磺酸贝托斯汀均达到了剂量效应的平台期。当仅有观察数据的ITT人群的rTNSS结果的改变在白天被检查时(图1)，通过ANCOVA分析发现所有三种苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂在第一次给药后就在统计学上优于安慰剂。所有治疗组(包括安慰剂)的平均rTNSS值在PM分段时间要高于AM分段时间。
说明所有试验浓度的苯磺酸贝托斯汀均达到了剂量效应的平台期。当仅有观察数据的ITT人群的rTNSS结果的改变在白天被检查时(图1)，通过ANCOVA分析发现所有三种苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂在第一次给药后就在统计学上优于安慰剂。所有治疗组(包括安慰剂)的平均rTNSS值在PM分段时间要高于AM分段时间。
[0187] 此外，通过ANCOVA统计学分析，三种浓度的苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂(2％、3％和4％)的即时总鼻症状分数(iTNSS)的平均的AM和PM均值自基线的变化在统计学上优于安慰剂自基线的变化，包括仅有观察数据的ITT人群(P≤0.05)(图2)和LOCF的ITT人群(P≤0.05)。当分别研究AM平均值和PM平均值的iTNSS自基线的变化时，所有三种浓度的苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂(2％、3％和4％)的iTNSS平均值自基线的变化均高于安慰剂，包括仅有观察数据的ITT人群(平均AM值的P≤0.05，平均PM值的P≤0.05)和LOCF的ITT人群(平均AM值的P≤0.05，平均PM值的P≤0.05)。在所有治疗组(包括安慰剂)中，PM分段时间的平均rTNSS值、平均iTNSS值均高于AM分段时间的这些值。
[0188] 相对于安慰剂而言，2％、3％和4％苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂的相应的平均iTNSS和rTNSS值自基线的变化的数值差异有限(≤30％)。有效治疗SAR的药物的iTNSS分数自基线的变化通常与安慰剂的rTNSS自基线的变化更相似。这种关联对于2％苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂更为明显，而对于3％和4％苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂而言就要小一些。该结果说明，在此浓度范围内的苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂的作用持续时间超过12小时，当采用较BID更少频次的给药时，它有可能依然有临床疗效。到治疗期结束时，在苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂的iTNSS方面没有观察到明显的剂量效应，说明所有试验浓度的苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂均能够达到剂量效应的平台期。
[0189] 通过ANCOVA统计分析，对仅有观察数据的ITT人群的三种鼻症状(打喷嚏、鼻瘙痒和流鼻涕(iT3NSS))的平均即时总鼻症状自基线的变化进行评价，推断作为抗组胺药物的苯磺酸贝托斯汀对鼻塞几无作用，可能的临床益处的程度对于iT3NSS而言远高于相应的iTNSS分数。平均iT3NSS分数自基线的变化仅用于主要分析人群。
[0190] 每天计算苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂的iT3NSS的平均AM和PM均值自基线的变化，并且与安慰剂的自基线的变化相比较。与安慰剂的变化相比，所有三种苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂(2％、3％和4％)在治疗期间的每日平均AM和PM的平均iT3NSS自基线的变化与平均AM和PM的平均iTNSS变化非常相似(比较)。2％、3％和4％苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂的iT3NSS与iTNSS的良好对照说明，采用苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂治疗的确会改善鼻塞，与其它公开一致。
[0191] 两周治疗期结束时，苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂的iT3NSS的平均AM和PM均值与安慰剂的显著差异(LS是指与安慰剂的差别＝0.53-0.58单位；图3)说明：即使在患者最后一次给予IP后约12小时，依然能够观察到苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂对于合计的三种鼻症状分数的临床改善，这说明所有试验浓度的苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂具有持续的剂量效应。
[0192] 通过ANCOVA分析，在仅有观察数据的ITT人群中，评价所有三种浓度的苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂(2％、3％和4％)的反映个体鼻症状分数(r-鼻症状)和个体鼻症状分数(i-鼻症状)的平均AM和PM均值自基线的变化，并且与安慰剂的变化进行比较。通常而言，对于鼻瘙痒、鼻塞、流鼻涕和打喷嚏的每个鼻症状的反映和即时分数的改善而言，所有苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂(2％、3％和4％)在统计学上均要优于安慰剂，但是4％苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂的结果仅仅是对r-鼻塞或i-鼻塞具有统计学上显著性改善的趋势。
[0193] 在仅有观察数据的ITT人群中，所有苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂浓度(2％、3％和4％)的平均AM和PM均值自基线的变化在统计学上要优于安慰剂的变化，包括r-鼻瘙痒(P≤0.05)、r-打喷嚏和r-流鼻涕(P≤0.05)以及i-鼻瘙痒、i-打喷嚏和i-流鼻涕(P≤0.05)。与安慰剂的自基线的单位改善相比，所有苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂浓度的自基线变化的单位改善是相似的，包括三种鼻症状的反映分数(分别为0.16-0.22单位、0.22-0.27单位和0.19-0.22单位)，即时分数同样如此(分别为0.17-0.19单位、
0.13-0.18和0.18-0.23单位)。
0.13-0.18和0.18-0.23单位)。
[0194] 在仅有观察数据的ITT人群中，2％和3％苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂的平均AM和PM均值自基线的变化在统计学上要优于安慰剂，包括r-鼻塞(P≤0.05)和i-鼻塞(P≤0.05)。如上所述，对于r-鼻塞和i-鼻塞的改善而言，4％苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂的平均AM和PM均值在统计学上并不优于安慰剂，尽管4.0％苯磺酸贝托斯汀制剂在这两种情况下有变优的趋势。与安慰剂的自基线的单位改善相比，苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂对鼻塞的自基线变化的单位改善要小于其它个体鼻症状的改善，r-鼻塞的范围为0.09-0.17单位，i-鼻塞的范围为0.09-0.14单位。
[0195] 当患者在治疗期结束即第14(±1)天返回各自的诊所时，参与的研究者对其个体鼻症状(鼻瘙痒、打喷嚏、流鼻涕和鼻塞)进行了评估。与安慰剂自基线的变化相比，在每个四级评分的个体鼻症状中，2％苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂自基线的变化均有统计学上的显著性差异，包括鼻瘙痒P≤0.05；打喷嚏P≤0.05；流鼻涕P≤0.05；和鼻塞P≤0.05。与安慰剂自基线的变化相比，2％苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂对以上四种鼻症状的平均单位改善也是相似的，包括患者评分的反映个体鼻症状(范围为0.18-0.27单位)和治疗期结束时研究者的评分(范围为0.18-0.28单位)。
[0196] 研究者对3％和4％苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂的评价是不太有效。与安慰剂自基线的变化相比，只有3％苯磺酸贝托斯汀制剂对流鼻涕的均值自基线的变化具有统计学上的显著差异(P≤0.05)；所有其它研究者评分的3％或4％苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂的个体鼻症状的均值与安慰剂相比无统计学差异。
[0197] 眼症状的反映总分(rOCSS)是眼痒、眼红和流泪/眼水的合计分数。对于山杉树花粉试验的纳入人群而言，患者的平均rOCSS为基线的可能存在的9个单位中的4个单位，其中基线是指RV(第0天)之前的4天中任意3天的平均分数加上第0天上午的rOCSS分数。因此，基线是7个值的平均值，该纳入标准相当于可能存在的63个单位中的28个单位的累积分数。患者小组也预期确定为患有“适当的(adequate)”眼症状，解释为平均基线值应当为可能存在的9个单位中的至少6个单位。
[0198] 对于LOCF的ITT人群的rOCSS平均AM和PM均值而言，通过ANCOVA分析，2周治疗期内所有苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂浓度(2％、3％和4％)的自基线的变化在统计学上也优于安慰剂自基线的变化(P≤0.05)，2周治疗期内与安慰剂的单位差异为0.37-0.53单位。
[0199] 具有“适当的”眼症状(是指基线平均ROCSS值为可能存在的9个单位中的6或以上单位的患者)的ITT人群(采用LOCF)中的患者小组为患者中的337/601(56.1％)。对于该患者小组而言，通过ANCOVA分析，2％和3％苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂的自基线的变化在统计学上优于安慰剂自基线的变化(P≤0.05)，2周治疗期内与安慰剂的单位差异较大(0.53-0.72单位)，大于在完全LOCF的ITT人群中所观察到的差异。相比之下，与安慰剂相比，4％苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂浓度对于“适当的症状”小组只是具有统计学上显著性差异的趋势，与安慰剂的单位差异为0.34单位。
[0200] 在仅有观察数据的ITT人群中，对所有三种浓度的苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂(2％、3％和4％)治疗组的反映个体眼症状分数(r-眼症状)的AM和PM均值自基线的变化进行各自独立评估，并且与安慰剂的自基线的变化对比。通常，对眼痒的作用最强，对眼红和流泪的作用有限，相对于个体眼症状分数的相应的PM均值而言，观察到AM均值的轻微改善。
[0201] 在第0天和第14(±1)天，纳入患者完成了28个问题的标准化鼻炎生活质量问卷(RQLQ(S))，用于评价其过敏性症状对日常生活的影响。每个问题以0-6个单位的等级评分，根据所问问题的类型将问题分为7个方面(每个方面3-7个问题)。在安慰剂治疗组和苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂治疗组的患者的答案之间比较每个方面中总分的平均变化，确定无须更正每个方面中的问题数目或在安慰剂和苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂治疗组之间进行各方面平均分数的配对比较的数目。应当理解，与每个方面中的问题的比较一样，治疗组之间每个方面的总分的比较可以获得相同的统计数值，但是每个方面的总分的比较可能会导致较大的差异，从而降低统计显著性的判断。
[0202] 与安慰剂相比，在RQLQ(S)中的每一个方面，2％和4％苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂都具有统计学上的显著性改善，每个方面的统计显著性均为P≤0.05。3％苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂在各方面的RQLQ(S)分数的差异不显著；统计学显著性仅用于证明实际问题方面(P≤0.05)和鼻症状方面(P≤0.05)，而3％苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂对三种其它方面(活力、睡眠和眼症状)只是趋向于显著性。
[0203] PK小组中的93名患者在给药前和给药后的6个时间点(15分钟、30分钟以及1、2、4和6小时)抽取了血样。其中，2.0％、3.0％和4.0％苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂治疗组中的23、24和22名患者分别提供了血样用于测定PK参数。所有苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂在第0天和第14(±1)天达到最大贝托斯汀血浆水平的时间(tmax)是相似的，范围为给药后的1.2-1.6小时。在tmax时，当采用2.0％、3.0％和4.0％贝托斯汀鼻用喷雾剂给药时，RV给药时的贝托斯汀的最大血浆浓度(Cmax)分别为19.9、25.6和38.0ng/mL；当采用
2.0％、3.0％和4.0％贝托斯汀鼻用喷雾剂给药时，第14(±1)天的Cmax分别为25.4、32.2和43.8ng/mL。这些最高血浆浓度与剂量是近似成比例的，RV给药时平均为4.7ng/mL/mg苯磺酸贝托斯汀，第14(±1)天给药时平均为5.7ng/mL/mg苯磺酸贝托斯汀；这说明2周BID给药后贝托斯汀稳态血浆浓度有约20％的增长。
2.0％、3.0％和4.0％贝托斯汀鼻用喷雾剂给药时，第14(±1)天的Cmax分别为25.4、32.2和43.8ng/mL。这些最高血浆浓度与剂量是近似成比例的，RV给药时平均为4.7ng/mL/mg苯磺酸贝托斯汀，第14(±1)天给药时平均为5.7ng/mL/mg苯磺酸贝托斯汀；这说明2周BID给药后贝托斯汀稳态血浆浓度有约20％的增长。
[0204] 对于RV而言，2.0％、3.0％和4.0％贝托斯汀鼻用喷雾剂的至最后一次血样采集时间点(给药后6小时)的时间浓度曲线下的面积(AUC)分别为AUC0-6hr＝78.5、107.5和146.9ng-hr/mL；对于TV2而言，2.0％、3.0％和4.0％贝托斯汀鼻用喷雾剂的AUC0-6hr分别＝
102.8、121.4和172.7ng-hr/mL。对于最大血浆浓度，2周BID给药后稳态时平均AUC0-6hr较RV的AUC0-6hr约高20％。
102.8、121.4和172.7ng-hr/mL。对于最大血浆浓度，2周BID给药后稳态时平均AUC0-6hr较RV的AUC0-6hr约高20％。
[0205] 在所有治疗组中，AEs和治疗突发AEs(TEAEs)的数量是相似的。同样，在所有治疗组中，所有治疗组中根据严重程度分类的TEAEs的数量也是相似的，根据与IP的关系分类的TEAEs的数量也相似。除了在苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂治疗组中报告为AE的味道特点(preponderance of taste)之外，所有苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂的AE类型(profile)与安慰剂也是相似的。苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂治疗组中的味道与剂量无关。
[0206] 有3名患者在研究结束探访第14(±1)天时出现了1级鼻中隔糜烂(安慰剂鼻用喷雾剂、3.0％苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂和4.0％苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂治疗组中各1人)，安慰剂治疗组中有1名患者出现2级鼻中隔糜烂。在山杉树花粉研究中没有患者出现溃疡或穿孔，在2周治疗期的过程中，在所有治疗组中鼻腔通畅有所增加。
[0207] 根据对本研究中93名PK评价患者的贝托斯汀血浆浓度进行的PK分析，其中69名患者采用含有苯磺酸贝托斯汀的鼻用喷雾剂作为IP，无论是单次给药(第0天)还是BID给药2周后(14[±1]天)，在PK研究人群中的苯磺酸贝托斯汀血浆浓度均在给药后1.2-1.6小时达峰；PK参数(Cmax，AUC0-6hr)与剂量近似成比例，单次给药4.0％苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂后全身暴露量(systemic exposure)高达Cmax＝38.0ng/mL和AUC0-6hr＝
146.9ng-hr/mL；PK数据说明BID给药2周后贝托斯汀的稳态血浆浓度较单次给药高约
20％。
146.9ng-hr/mL；PK数据说明BID给药2周后贝托斯汀的稳态血浆浓度较单次给药高约
20％。
[0208] 另外，苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂中的味道AEs通常被评价为轻度，在苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂中没有味道剂量响应明显的证据。最常见的AEs为味道、鼻出血、口咽痛和应用部位的烧灼感。ECG监测、体检或生命体征检查评价说明没有明显的临床变化或异常。有3名患者在研究结束探访第14(±1)天时出现了1级鼻中隔糜烂(安慰剂、3％苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂和4％苯磺酸贝托斯汀鼻用喷雾剂治疗组中各1人)，安慰剂治疗组中有1名患者第14(±1)天时出现2级鼻中隔糜烂。研究中没有患者出现溃疡或穿孔，在2周治疗期的过程中，在所有治疗组中鼻腔通畅有所增加。
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