至少有3种不同的阿片样物质受体(μ，δ以及κ)，存在于许多物 种包括人的中枢以及外周神经系统中。Lord，J.A.H.，等人，Nature， 1977，267，495。δ阿片样物质受体的活化诱导多种动物模型的痛觉丧 失。Moulin，等人.，Pain，1985，23，213。一些研究显示作用于δ阿片 样物质受体的止疼不具有与μ以及κ阿片样物质受体活化相关的副作 用。Galligan，et al.，J.Pharm.Exp.Ther.，1985，229，641。δ阿片样 物质受体也已被鉴定为可在循环系统中起作用。δ受体的配体也显示 出具有免疫调节的活性。Dondio，et al.，Exp.Opin.Ther.Patents， 1997，10，1075。此外，选择性δ阿片样物质受体激动剂也显示出可 以促进器官以及细胞的存活。Su，T-P，Journal of Biomedical Science， 2000，9(3)，195-199。δ阿片样物质受体的配体因此可以用作镇痛药， 抗高血压药，免疫调节剂，和或药物。
大量选择性δ阿片样物质配体本质上是肽来源的由此不适合通过 系统途径进行施用。已经开发了几种非肽来源的δ阿片样物质受体配 体。例如，参见，E.J.Bilsky，等人.，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，1995，273(1)，359-366；WO 93/15062， WO 95/04734，WO 95/31464，WO 96/22276，WO 97/10216，WO 01/46192，WO 02/094794，WO 02/094810，WO 02/094811，WO 02/094812，WO 02/48122，WO 03/029215，WO 03/033486，JP-4275288， EP-A-0,864,559，US-A-5,354,863，US-B-6,200,978，US-B-6,436,959和 US 2003/0069241。
虽然已经存在大量非肽来源的δ阿片样物质受体调节剂，仍然需 要具有选择性δ阿片样物质受体活性的化合物，所述化合物可用于提 供有益的药物特性并且使不需要的副作用最小化的方法。本发明针对 这些以及其它重要的目的。
发明概述
在一个方面，本发明涉及下式I的化合物或其立体异构体、前药、 药用盐、水合物、溶剂化物、酸性盐水合物，或N-氧化物：

其中：
R1和R3各自独立地为H，烷基，烯基，炔基，或芳基，或R1和 R3当通过与其连接的原子连接在一起时，形成4-至8-元杂环烷基环；
R2是H，烷基，烯基，炔基，环烷基，烷基环烷基，芳烷基，或 杂芳基烷基，或R1和R2当通过与其连接的原子连接在一起时，形成 4-至8-元杂环烷基环，或R2和R3当通过与其连接的原子连接在一起 时，形成4-至8-元杂环烷基环；
条件是R2不是

每个Ra独立地是H或烷基；
每个Rb独立地是H，烷基，或芳基；
n是整数0，1，2或3；
A和B各自独立地为H，氟，或烷基，或一起形成在其所连接的 碳原子之间的双键；
R4是-Y-W；
Y是单键，C(Ra)(Rb)，C(Ra)(Rb)C(Ra)(Rb)，或 C(Ra)(Rb)C(Ra)(Rb)C(Ra)(Rb)；
W是芳基或杂芳基；
X是-CH2-，-O-，-S-，-SO，-SO2，或-N(R5)-；
R5是H，烷基，环烷基，-(CH2)-烯基，-(CH2)-炔基，芳基，-CORb，或 -SO2Rb；以及
当与其所连接的碳原子连接在一起时J形成6-元芳基或5-或6-元 杂芳基环；
条件是当：
(a)J与其连接的碳原子一起形成用选自如下的0-3个基团取代的苯 环：
卤素，
羟基，
-S-C1-4烷基，
C1-4烷基，和
C1-4烷氧基，后两者被一或多个卤素原子或C1-4烷氧基取代
W是未取代的萘基，或用选自如下的0-3个基团取代的苯基：
卤素，
C1-6烷基，
C1-6烷氧基，
苯基，
苯氧基，
1，3-苯并二恶唑基或2，2-二氟-1，3-苯并二恶唑基，
-NH2，
-N(C1-4烷基)2，和
吡咯基；
n是1，
R1和R3各自是H，
A和B一起形成在其所连接的碳原子之间的双键，
Y是单键；和
X是-O-；
因此R2不是H或甲基；和
条件是当：
(b)J与其连接的碳原子一起形成苯基环，
W是用选自如下的0-3个基团取代的苯基：
氟，
羟基，
C1-6烷氧基，用一或者多个氟任选取代，
C2-6烯基氧，和
-S-C1-4烷基，
n是1，
R1和R3各自是H，
A和B一起形成在其所连接的碳原子之间的双键，
Y是单键；和
X是-O-；
因此R2不是H或苯甲基；和
条件是当：
(c)J形成6-元芳基环，未被下式取代：

在其它方面，本发明涉及下式IV的化合物或其立体异构体、前 药、药用盐、水合物、溶剂化物、酸性盐水合物，或N-氧化物：

其中：
Y2是单键或-[C(Rc)(Rd)]k-；
每个Rc，Re，和Rf独立地是H或烷基；
每个Rd独立地是H，烷基，或芳基；
W2是芳基，烷芳基，杂环烷基芳基，杂芳基，烷基杂芳基，杂芳 基芳基，或烷基杂芳基芳基；
R23和R24各自独立地为H，烷基，烯基，炔基，或芳基，或R23和 R24当通过与其连接的原子连接在一起时，形成4-至8-元环烷基或杂 环烷基环；
Z是-N(R25)-，-C(＝O)-，-CH(OH)-，-CH(N(Rc)(Rd))-，或-O-；
R25是H，烷基，烯基，炔基，环烷基，烷基环烷基，芳烷基，或 杂芳基烷基，或R23和R25当通过与其连接的原子连接在一起时，形 成4-至8-元杂环烷基环，或R24和R25当通过与其连接的原子连接在 一起时，形成4-至8-元杂环烷基环；
每个k独立地是1，2，或3；
p是0，1，2或3；
s是0，1，2或3，条件是p和s的和是≤4；
A2和B2各自独立地为H，氟，或烷基，或一起形成双键或 -CH2-；
G是H或烷基；
X2是-C(Rc)(Rd)-，-O-，-S-，-S(＝O)-，-S(＝O)2-，-C(＝O)-，-CH(OH)-或 -N(R26)-；
R26是H，烷基，环烷基，-(CH2)-烯基，-(CH2)-炔基，芳基，-C(＝O)Rd， 或-S(＝O)2Rd；和
J2当与其所连接的碳原子连接在一起时形成6-至10-元芳基或5- 至10-元杂芳基环；
条件是当：
(a)J2与其所连接的碳原子一起形成用选自如下的0-3个基团取代 的6-至10-元芳基环：
卤素，
羟基，
-SH，
-C(＝O)-H
-S-C1-4烷基，
-NHS(＝O)2-C1-4烷基，
-NHS(＝O)2-H，
-N(C1-4烷基)S(＝O)2-H，
C1-4烷基，和
C1-4烷氧基，后两者被一或多个卤素原子或C1-4烷氧基取代
W2是用选自如下的0-3个基团取代的苯基：
卤素，
氰基，
羟基，
C1-6烷基，被一或者多个卤素原子任选取代，
C1-6烷氧基，被一或者多个卤素原子或者C3-6环烷基任选取代，
C2-6烯基氧，
C2-6炔基氧，
C3-6环烷基氧，
C6-12芳基氧，
芳烷氧基，
杂芳基氧，
杂芳烷氧基，
杂环烷基，被烷氧基取代的，
-SH，
-S-C1-4烷基，
-NH2，
-N＝C(芳基)2，
-N(H)C1-4烷基，
-N(C1-4烷基)2，
-OS(＝O)2-C1-4烷基，被一或者多个卤素原子任选取代，
-OS(＝O)2-C6-12芳基，被C1-4烷基任选取代，
-NHS(＝O)2-C1-4烷基，
-N(C1-4烷基)S(＝O)2-C1-4烷基，
-NHS(＝O)2-H，和
-N(C1-4烷基)S(＝O)2-H；
p和s各自是1，
Re，Rf，R23，R24，和G各自是H，
A2和B2一起形成双键，
Y2是单键；和
X2是-O-；
因此Z不是：
其中t是从1到20的整数；和
条件是当：
(b)J2与其所连接的碳原子一起形成用选自如下的0-3个基团取代 的苯环：
卤素，
羟基，
-S-C1-4烷基，
C1-4烷基，和
C1-4烷氧基，后两者被一或多个卤素原子或C1-4烷氧基取代
W2是未取代的萘基，或用选自如下的0-3个基团取代的苯基：
卤素，
C1-6烷基，
C1-6烷氧基，
苯基，
苯氧基，
1，3-苯并二恶唑基，或2，2-二氟-1，3-苯并二恶唑基氟，
-NH2，
-N(C1-4烷基)2，和
吡咯基；
p和s各自是1，
Re，Rf，R23，R24，和G各自是H，
A2和B2一起形成双键，
Y2是单键；和
X2是-O-；
因此Z不是：
和
条件是当：
(c)J2与其所连接的碳原子一起形成未取代的苯基，
W2是用选自如下的0-3个基团取代的苯基：
氟，
羟基，
C1-6烷氧基，用一或者多个氟任选取代，
C2-6烯基氧，和
-S-C1-4烷基，
p和s各自是1，
Re，Rf，R23，R24，和G各自是H，
A2和B2一起形成双键，
Y2是单键；和
X2是-O-；
因此Z不是：
和
条件是当：
(d)J2与其所连接的碳原子一起形成用下式取代的6-元芳基环：
因此Z不是-N(R25)-或-CH(NH2)-。
在另一方面，本发明涉及包含如下成分的药物组合物：药用载体 和有效量的本发明的化合物，包括，例如式I，II，III，IV，V，VI， VII，VIII，IX，X，XI，XII和/或XIII的化合物。在某些实施方案中， 药物组合物更进一步的包括有效量的至少一种阿片样物质。
在另一方面，本发明涉及需要的患者结合阿片样物质的受体，优 选δ阿片样物质的受体的方法，包括给所述患者施用有效量的本发明 的化合物，例如式I，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI， XII和/或XIII的化合物的步骤。在优选实施方案中，所述结合调节受 体的活性。在某些其它的优选实施方案中，所述结合激动所述阿片样 物质受体的活性。
在其它方面，本发明涉及预防或治疗疼痛的方法，包括给需要的 患者施用有效量的本发明的化合物，包括例如式I，II，III，IV，V， VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII和/或XIII的化合物的步骤。
在另一方面，本发明涉及预防或治疗胃肠功能紊乱的方法，包括 给需要这种治疗的患者施用有效量的本发明化合物，包括，例如式I， II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII和/或XIII的化合物 的步骤。
在另一方面，本发明涉及预防或治疗肠梗阻的方法，包括给需要 这种治疗的患者施用有效量的本发明化合物，包括，例如式I，II，III， IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII和/或XIII的化合物的步骤。
在另一方面，本发明涉及预防或治疗泌尿生殖道紊乱的方法，包 括给需要这种治疗的患者施用有效量的本发明化合物，包括，例如式I， II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII和/或XIII的化合物 的步骤。
在另一方面，本发明涉及预防或治疗免疫调节紊乱的方法，包括 给需要这种治疗的患者施用有效量的本发明化合物，包括，例如式I， II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII和/或XIII的化合物 的步骤。
在另一方面，本发明涉及预防或治疗炎性紊乱的方法，包括给需 要这种治疗的患者施用有效量的本发明化合物，包括，例如式I，II， III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII和/或XIII的化合物的步 骤。
在另一方面，本发明涉及预防或治疗呼吸机能紊乱的方法，包括 给需要这种治疗的患者施用有效量的本发明化合物，包括，例如式I， II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII和/或XIII的化合物 的步骤。
在另一方面，本发明涉及预防或治疗忧虑的方法，包括给需要这 种治疗的患者施用有效量的本发明化合物，包括，例如式I，II，III， IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII和/或XIII的化合物的步骤。
在另一方面，本发明涉及预防或治疗情绪紊乱的方法，包括给需 要这种治疗的患者施用有效量的本发明化合物，包括，例如式I，II， III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII和/或XIII的化合物的步 骤。
在另一方面，本发明涉及预防或治疗压力-相关紊乱的方法，包括 给需要这种治疗的患者施用有效量的本发明化合物，包括，例如式I， II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII和/或XIII的化合物 的步骤。
在另一方面，本发明涉及预防或治疗注意力缺乏多动症的方法， 包括给需要这种治疗的患者施用有效量的本发明化合物，包括，例如 式I，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII和/或XIII的 化合物的步骤。
在另一方面，本发明涉及预防或治疗交感神经系统紊乱的方法， 包括给需要这种治疗的患者施用有效量的本发明化合物，包括，例如 式I，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII和/或XIII的 化合物的步骤。
在另一方面，本发明涉及预防或治疗咳嗽的方法，包括给需要这 种治疗的患者施用有效量的本发明化合物，包括，例如式I，II，III， IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII和/或XIII的化合物的步骤。
在另一方面，本发明涉及预防或治疗运动失常的方法，包括给需 要这种治疗的患者施用有效量的本发明化合物，包括，例如式I，II， III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII和/或XIII的化合物的步 骤。
在另一方面，本发明涉及预防或治疗中枢神经系统外伤性损伤的 方法，包括给需要这种治疗的患者施用有效量的本发明化合物，包括， 例如式I，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII和/或XIII 的化合物的步骤。
在另一方面，本发明涉及预防或治疗中风的方法，包括给需要这 种治疗的患者施用有效量的本发明化合物，包括，例如式I，II，III， IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII和/或XIII的化合物的步骤。
在另一方面，本发明涉及预防或治疗心率失常的方法，包括给需 要这种治疗的患者施用有效量的本发明化合物，包括，例如式I，II， III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII和/或XIII的化合物的步 骤。
在另一方面，本发明涉及预防或治疗青光眼的方法，包括给需要 这种治疗的患者施用有效量的本发明化合物，包括，例如式I，II，III， IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII和/或XIII的化合物的步骤。
在另一方面，本发明涉及预防或治疗性功能障碍的方法，包括给 需要这种治疗的患者施用有效量的本发明化合物，包括，例如式I，II， III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII和/或XIII的化合物的步 骤。
在另一方面，本发明涉及治疗选自如下的病症的方法：休克，脑 水肿，脑缺血，心脏旁路外科手术和移植后的脑缺陷，系统性红斑狼 疮，Hodgkin病，Sjogren病，癫痫，和器官移植和皮肤移植中的排斥， 包括给需要这种治疗的患者施用有效量的本发明的化合物，包括例如 式I，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII和/或XIII的 化合物的步骤。
在另一方面，本发明涉及治疗物质上瘾的方法，包括给需要这种 治疗的患者施用有效量的本发明化合物，包括，例如式I，II，III，IV， V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII和/或XIII的化合物的步骤。
在另一方面，本发明涉及改进器官和细胞存活的方法，包括给需 要这种治疗的患者施用有效量的本发明化合物，包括，例如式I，II， III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII和/或XIII的化合物的步 骤。
在另一方面，本发明涉及提供心肌梗死后心脏保护的方法，包括 给需要这种治疗的患者施用有效量的本发明化合物，包括，例如式I， II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII和/或XIII的化合物 的步骤。
在另一方面，本发明涉及降低对麻醉剂的需要的方法，包括给需 要这种治疗的患者施用有效量的本发明化合物，包括，例如式I，II， III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII和/或XIII的化合物的步 骤。
在另一方面，本发明涉及产生或保持麻醉状态的方法，包括给需 要这种治疗的患者施用有效量的本发明化合物，包括，例如式I，II， III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII和/或XIII的化合物的步 骤。优选地，本发明包括，例如式I，II，III，IV，V，VI，VII，VIII， IX，X，XI，XII，和XII，和/或XIII的化合物与选自吸入的麻醉剂， 催眠，抗焦虑，神经肌肉阻断剂和阿片样物质的麻醉剂共施用。
在某些方面，本发明涉及本发明化合物的放射性标记的衍生物以 及同位素标记的衍生物，包括，例如式I，II，III，IV，V，VI，VII， VIII，IX，X，XI，XII和/或XIII的化合物的放射性标记的和同位素标 记的衍生物。
本发明的这些及其他方面参考下列发明详述将更见显而易见。
优选实施方案的详细描述
本发明涉及螺环杂环衍生物，包含这些化合物的药物组合物，及 其药物应用的方法。或在某些实施方案中，螺环杂环衍生物是δ阿片 样物质受体的配体病尤其可用于治疗和/或预防疾病以及病症的方法 中，所述疾病和病症可由δ阿片样物质受体介导或调节，包括例如， 疼痛，胃肠机能紊乱，泌尿生殖道紊乱包括失禁以及膀胱过动症，免 疫调节紊乱，炎性紊乱，呼吸机能紊乱，忧虑，情绪紊乱，压力相关 的紊乱，注意力缺乏多动症，交感神经系统紊乱，抑郁症，咳嗽，运 动失常，外伤的损伤，尤其式对中枢神经系统，中风，心率失常，青 光眼，性功能障碍，休克，脑水肿，脑缺血，心脏旁路手术以及移植 后的脑缺陷，系统性红斑狼疮，Hodgkin病，Sjogren病，癫痫，器官 移植以及皮肤移植中的排斥，和物质上瘾。在某些其它的实施方案中， 螺环杂环衍生物是δ阿片样物质受体的配体，并尤其可用于患者改进 器官以及细胞存活的方法，心肌梗死后提供心脏保护的方法，用于降 低对麻醉剂的需要的方法，用于产生或者保持麻醉状态的方法，以及 检测，显影或者监控阿片样物质受体变性或者功能障碍的方法中。
如以上所采用的以及苯公开的全文中的下列术语除非另有陈述， 应该被理解为具有下列含义。
“烷基”是指任选取代的，饱和的支链，支链或者环烃，具有从约 1到约20个碳原子(以及其中碳原子数的范围和特定数的所有组合和亚 组合)，其中优选具有约1到约8个碳原子，称为“低级烷基”的烷基。 烷基包括但不限于甲基，乙基，n-丙基，异丙基，正-丁基，异丁基， t-丁基，n-戊基，环戊基，异戊基，新戊基，n-己基，异己基，3-甲基 戊基，2，2-二甲基丁基，和2，3-二甲基丁基。
“环烷基”是指在其结构中具有一个或者多个环的任选取代的烷 基，具有约3至约20个碳原子(以及其中碳原子数的范围和特定数的所 有组合和亚组合)，优选约3到约10个碳原子。多环状结构可能是桥连 或者稠合环结构。环烷基包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环 己基，环辛基，2-[4-异丙基-1-甲基-7-氧-二环[2.2.1]庚基]，2-[1，2，3，4- 四氢-萘基]，和金刚烷基。
“烷基环烷基”是指包括具有一个或多个烷基取代基的环烷基的 任选取代环系，其中环烷基以及烷基各自如前所定义。示范性的烷基 环烷基包括，例如，2-甲基环己基，3，3-二甲基环戊基，反式-2，3-二甲 基环辛基，和4-甲基十氢萘基。
“杂环烷基”是指由环烷基组成的任选取代的环系，其中至少一 个环中，一个或多个碳原子环成员被选自O，S，N，和NH的杂原子 基团独立地替换，其中的环烷基如前所定义。优选具有总共约5到约 14个碳原子环成员以及杂原子环成员(碳以及杂原子环成员数的范围 以及特定数的所有组合以及亚组合)的杂环烷基环系。在其它的优选实 施方案中，杂环基团可以融合一个或多个芳香环。示范性的杂环烷基 包括但不限于四氢呋喃，四氢噻吩基，哌啶基，吡咯烷基，异恶唑烷 基，吡唑烷基，恶唑烷基，噻唑烷基，哌嗪基，吗啉基，哌嗪烷基， 十氢喹啉基，八氢色烯基，八氢-环戊[c]吡喃基，1，2，3，4，-四氢喹啉基， 八氢-[2]吡啶烷基，十氢-环辛[c]呋喃基，四氢喹啉基和咪唑烷基。
“烷基杂环烷基”是指包括具有一个或多个烷基取代基的杂环烷 基的任选取代环系，其中杂环烷基以及烷基各自如前所定义。示范性 的烷基杂环烷基包括，例如，2-甲基哌啶基，3，3-二甲基吡咯烷基，反 式-2，3-二甲基吗啉基，和4-甲基十氢喹啉基。
“烯基”是指具有约2到约10个碳原子和一个或多个双键的任选 取代的烷基(以及其中碳原子数的范围和特定数的所有组合和亚组合)， 其中烷基如前所定义。
“炔基”是指具有约2到约10个碳原子和一个或多个三键的任选 取代的烷基(以及其中碳原子数的范围和特定数的所有组合和亚组合)， 其中烷基如前所定义。
“芳基”是指具有约5至约50个碳原子(以及其中碳原子数的范 围和特定数的所有组合和亚组合)的任选取代的单，二，三，或其它多 环的芳香环系，优选约6到约10个碳原子。非限制的实例包括例如， 苯基，萘基，蒽基和菲基。
“芳烷基”是指由具有芳基取代基的烷基组成并约6至约50个碳 原子(以及其中个碳原子原子数的范围和特定数的所有组合和亚组合) 组成的任选取代的部分，优选约6到约10个碳原子。非限制的实例包 括例如，苄基，二苯基甲基，三苯基甲基，苯基乙基，和二苯基乙基。
“卤代”是指氟，氯，溴，或碘部分。
“杂芳基”是指任选取代的芳基环系，其中至少一个环中，一个 或多个碳原子环成员被选自O，S，N，和NH的杂原子基团独立地替 换，其中的芳基如前所定义。优选具有总共约5到约14个碳原子环成 员以及杂原子环成员(碳以及杂原子环成员数的范围以及特定数的所有 组合以及亚组合)的杂芳基。示范性杂芳基包括但不限于吡咯基，呋喃 基，吡啶基，1，2，4-噻二唑基，嘧啶基，噻吩基，异噻唑基，咪唑基， 四唑基，吡嗪基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，苯硫基，苯并噻吩基， 异苯并噻吩基，吡唑基，吲哚基，嘌呤基，咔唑基，苯并咪唑基，和 异恶唑基。杂芳基可经由碳或杂原子连接至分子的其它部分。
“杂芳基烷基”和“杂芳烷基”每个是指任选取代的，杂芳基取 代的烷基其中杂芳基和烷基如前所定义。非限制性实例包括例如， 2-(1H-吡咯-3-基)乙基，3-吡啶基甲基，5-(2H-四唑基)甲基，和3-(嘧啶 -2-基)-2-甲基环戊烷基。
“全卤代烷基”是指其中2或多个氢原子被卤素(F，Cl，Br，I) 原子置换的烷基，原子，烷基如前所定义。示范性全卤代烷基包括例 如，全卤代甲基，诸如全氟代甲基和二氟甲基。
“烷氧基”和“烷氧基”是指任选取代的烷基-O-基，其中烷基如前 所定义。示范性烷氧基和烷氧基包括，例如，甲氧基，乙氧基，n-丙氧 基，i-丙氧基，n-丁氧基，和己氧基。
“烯基氧”是指任选取代的烯基-O-基，其中烯基如前所定义。示范 性烯基氧和烯基氧基包括，例如，烯丙氧基，烯丁氧基，烯庚氧基， 2-甲基-3-丁烯-1-基氧，和2，2-二甲基烯丙氧。
“炔基氧″是指任选取代的炔基-O-基，其中炔基如前所定义。示 范性炔基氧和炔基氧基包括，例如，丙炔氧，丁炔氧，庚炔氧，2-甲基 -3-丁炔-1-基氧，和2，2-二甲基丙炔氧。
“芳基氧”和“芳基氧基”是指任选取代的芳基-O-基，其中芳基 如前所定义。示范性芳基氧和芳基氧基包括，例如苯氧基和萘氧基。
“芳烷氧基”和“芳烷基氧基”是指任选取代的芳烷基-O-基，其 中芳烷基如前所定义。示范性芳烷氧基和芳烷氧基基包括，例如，苄 氧基，1-苯基乙氧基，2-苯基乙氧基，和3-萘基己氧基。
“环烷基氧”是指任选取代的环烷基-O-基，其中环烷基如前所定 义。示范性环烷氧基包括，例如，环丙氧，环丁氧，环戊氧，环己氧 和环庚氧。
“杂芳基氧”是指任选取代的杂芳基-O-基，其中杂芳基如前所定 义。示范性杂芳基氧包括但不限于吡咯基氧，呋喃基氧基，吡啶基氧， 1，2，4-噻二唑基氧，嘧啶基氧，噻吩基氧，异噻唑基氧，咪唑基氧，四 唑基氧，吡嗪基氧，嘧啶基氧，喹啉基氧，异喹啉基氧，苯硫基氧， 苯并噻吩基氧，异苯并噻吩基氧，吡唑基氧，吲哚基氧，嘌呤基氧， 咔唑基氧，苯并咪唑基氧，和异恶唑基氧。
“杂芳烷氧基”是指任选取代的杂芳基烷基-O-基，其中杂芳基烷 基如前所定义。示范性杂芳烷氧基包括但不限于吡咯基乙基氧，呋喃 基乙基氧，吡啶基甲基氧，1，2，4-噻二唑基丙基氧，嘧啶基甲基氧，噻 吩基乙基氧，异噻唑基丁基氧，和咪唑基-2-甲基丙基氧。
“杂环烷基芳基”是指由具有杂环烷基取代基的芳基组成的任选 取代的环系，其中杂环烷基和芳基如前所定义。示范性杂环烷基芳基 包括但不限于吗啉基苯基，哌啶基萘基，哌啶基苯基，四氢呋喃基苯 基，和吡咯烷基苯基。
“烷基杂芳基”是指由具有烷基取代基的杂芳基组成的任选取代 的环系，其中杂芳基和烷基如前所定义。示范性烷基杂芳基包括但不 限于甲基吡咯基，乙基呋喃基，2，3-二甲基吡啶基，N-甲基-1，2，4-噻二 唑基，丙基嘧啶基，2-丁基噻吩基，甲基异噻唑基，2-乙基咪唑基，丁 基四唑基，5-乙基苯并噻吩基，和N-甲基吲哚基。烷基杂芳基可经由 碳或杂原子连接至分子的其它部分。
“杂芳基芳基”是指由具有杂芳基取代基的芳基组成的任选取代 的环系，其中杂芳基和芳基如前所定义。示范性杂芳基芳基包括但不 限于吡咯基苯基，呋喃基萘基，吡啶基苯基，1，2，4-噻二唑基萘基，嘧 啶基苯基，噻吩基苯基，异噻唑基萘基，咪唑基苯基，四唑基苯基， 吡嗪基萘基，嘧啶基苯基，喹啉基苯基，异喹啉基萘基，苯硫基苯基， 苯并噻吩基苯基，异苯并噻吩基萘基，吡唑基苯基，吲哚基萘基，嘌 呤基苯基，咔唑基萘基，苯并咪唑基苯基，和异恶唑基苯基。杂芳基 芳基可经由碳或杂原子连接至分子的其它部分。
“烷基杂烷基芳基”是指由具有烷基杂芳基取代基的芳基组成并 具有约12至约50个碳原子(以及其中个碳数的范围和特定数的所有组 合和亚组合)组成的任选取代的环系，优选约12到约30个碳原子，其 中芳基和烷基杂芳基如前所定义。示范性杂芳基芳基包括但不限于甲 基吡咯基苯基，乙基呋喃基萘基，甲基乙基吡啶基苯基，二甲基乙基 嘧啶基苯基，和二甲基噻吩基苯基。
通常，取代的化学部分包括一个或多个代替氢的取代基。示范性 的取代基包括，例如，卤素(例如，F，Cl，Br，I)，烷基，环烷基，烷 基环烷基，烯基，炔基，芳烷基，芳基，杂芳基，杂芳烷基，螺烷基， 杂环烷基，羟基(-OH)，氧(＝O)，烷氧基，芳基氧基，芳烷氧基，硝基 (-NO2)，氰基(-CN)，氨基(-NH2)，-N-取代的氨基(-NHR”)，-N，N-二取 代的氨基(-N(R”)R”)，羧基(-COOH)，-C(＝O)R”，-OR”， -C(＝O)OR”，-C(＝O)NHSO2R”，-NHC(＝O)R”，氨基羰基(-C(＝O)NH2)，-N- 取代的氨基羰基(-C(＝O)NHR”)，-N，N-二取代的氨基羰基 (-C(＝O)N(R”)R”)，硫醇，thiolato(SR”)，磺酸及其酯(SO3R”)，膦酸及 其单酯(P(＝O)OR”OH)以及二酯(P(＝O)OR”OR”)，S(＝O)2R”，S(＝O)2NH2， S(＝O)2NHR”，S(＝O)2NR”R”，SO2NHC(＝O)R”，NHS(＝O)2R”， NR”S(＝O)2R”，CF3，CF2CF3，NHC(＝O)NHR”，NHC(＝O)NR”R”， NR”C(＝O)NHR”，NR”C(＝O)NR”R”，NR”C(＝O)R”，NR”C(＝N-CN)NR”R”等。芳基取代基也可包括(CH2)pSO2NR”(CH2)q和(CH2)pCO2NR”(CH2)q， 其中p和q独立地是从0到3的整数，其中亚甲基单元以1，2方式连接 产生如下类型的取代的芳基：

关于上述的取代基，每一部分R”可以独立地为任何的H，烷基， 环烷基，烯基，芳基，芳烷基，杂芳基，或杂环烷基，或当(R”(R”)) 与氮原子连接时，R”和R”可以一起形成4-至8-元氮杂环烷基环，其中 所述杂环烷基环由一个或多个另外的例如-O-，-S-，-SO，-SO2-，-NH-， -N(烷基)-，或-N(芳基)-基任选间断。
在这里使用的“*”表示分子中手性中心的存在，其中主要存在一 种立体异构化构型(R或S)，优选主要富含，更优选在分子中的特定 中心是对映异构体纯的，但是在这个中心的绝对构型实际上尚未建立。 这可以表达为例如化合物的标识号诸如4*，并表示所标识的化合物的 至少一个手性中心的立体化学构型尚未建立。特定中心通过将“*”放 置在上述手性中心的附近，例如在以下结构中进行标识。

在一些化合物中，可能存在几个手性中心。在单一结构中出现两 个星号“*”显示可能存在两个外消旋对，但是每个对与另一个对是非 对映体。因而，具有两个手性中心的第一对对映异构体可能具有例如， (R，R)和(S，S)构型。因此第二对具有例如，(R，S)和(S，R)的构型。 例如，化合物37A和37B彼此之间相对为非对映体，但是每一个是其 两个可能对映异构体的外消旋混合物。绝对的立体化学实际上尚未建 立。
“配体”或“调节物”是指与受体结合形成复合物的化合物，包 括激动剂，部分激动剂，拮抗剂和反激动剂。
“激动剂”是指可与受体结合形成可以引发全部药理学应答的复 合物的化合物，所述应答是所涉及受体的特性并可以改变非活性的和 活性型受体之间的平衡。
“部分激动剂”是指可与受体结合形成可以仅仅引发全部药理学 应答的一部分的复合物的化合物，所述应答是所涉及受体的特性，即 使大部分的受体被化合物所占据。
“拮抗剂”是指能与受体结合形成不能引发任何应答的复合物， 通常与未被占据的受体相同的方式，优选并不改变非活性的和活性型 受体之间的平衡。
“反激动剂”是指可与受体结合形成可优选稳定受体的非活性的 构型的复合物的化合物。
“前药”是指被具体设计成使到达反应的所期望位点的活性物质 的量最大化的化合物，其相对于所期望的活性本身通常无活性或者活 性较低，但是经过生物转化变为生物学活化的代谢物。
“立体异构体”是指那些具有相同的化学组成，但是原子或基团 的空间排列不同的化合物。
“N-氧化物”是指其中杂原子环或者叔胺的碱性氮原子被氧化产 生具有阳性形式电荷的四价氮和具有阴性形式电荷的连接的氧原子。
“水合物”是指本发明的与分子形式，即其中的H-OH键未分裂 的水结合的化合物，并可以由式R·H2O表示，其中R是本发明的化合 物。一种给定化合物可以形式超过一种的水合物，包括，例如，一水 合物(R·H2O)，二水合物(R·2H2O)，三水合物(R·3H2O)，等。
“药用盐”是指所公开化合物的衍生物，其中通过生成母体化合物 的酸或碱的盐而使其改性。药用盐的例子包括但不限于碱部分如胺的 无机酸盐或有机酸盐；酸部分如羧酸的碱盐或有机盐、等等。药用盐 包括从无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规的无毒盐或季铵 盐。例如，这种常规的无毒盐包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫 酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些盐；从有机酸如醋酸、丙酸、琥 珀酸、乙二醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血 酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水 杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、 乙烷二磺酸、草酸、羟基乙磺酸等制备的盐。这些生理学可接受的盐 通过本领域中已知的方法制备，如通过将游离胺的碱与过量的酸溶解 在水性醇中，或用碱金属碱如氢氧化物或用胺中和游离的羧酸。
可以可置换的形式使用或制备本文全文中描述的化合物。例如， 许多含氨基的化合物可作为酸加成盐使用或制备。通常，这种盐改善 化合物的分离和处理性质。例如，取决于试剂、反应条件等，本文中 所述的化合物可作为例如其盐酸盐或甲苯磺酸盐使用或制备。同形晶 体形式、所有手性和消旋形式、N-氧化物、水合物、溶剂化物、和酸 性盐水合物也被考虑在本发明的范围内。
本发明的某些酸性或碱性化合物可能作为两性离子存在。化合物 的所有形式，包括游离酸、游离碱、和两性离子都被考虑在本发明的 范围内。在本领域中众所周知，包含碱性氮原子和酸基的化合物经常 以其两性离子的平衡形式存在。因此，在贯穿本文中描述的包含例如 碱性氮和酸基的任何化合物还包括其相应的两性离子。
“有效量”是指可治疗有效地抑制、预防或治疗特定的疾病、病症 或副作用的症状的本文所述化合物的量。这种疾病、病症和副作用包 括但不限于与阿片样物质的施用有关的那些病理学状况(例如，与疼痛 的治疗和/或预防有关的病理学状况)，其中治疗或预防包括例如通过使 细胞、组织或受体与本发明的化合物接触而抑制其活性。由此，例如 该术语“有效量”与本发明的化合物，阿片样物质，或者阿片样物质 代替物相关应用时，例如用于治疗疼痛时，是指治疗和/或预防疼痛的 病症。该术语“有效量”当与抗胃肠功能紊乱的活性化合物相关应用 时，是指治疗和/或预防通常与胃肠功能紊乱有关的症状，疾病，紊乱 和病症。该术语“有效量”当与用于泌尿生殖道紊乱的治疗和/或预防 的化合物相关应用时，是指治疗和/或预防通常与泌尿生殖道紊乱及其 他相关病症有关的症状，疾病，紊乱和病症。该术语“有效量”当与 用于免疫调节紊乱的治疗和/或预防的化合物相关应用时，是指治疗和/ 或预防通常与免疫调节紊乱及其他相关病症有关的症状，疾病，紊乱 和病症。该术语“有效量”当与用于炎性紊乱的治疗和/或预防的化合 物相关应用时，是指治疗和/或预防通常与炎性的紊乱及其他相关病症 有关的症状，疾病，紊乱和病症。该术语“有效量”当与用于呼吸机 能紊乱的治疗和/或预防的化合物相关应用时，是指治疗和/或预防通常 与呼吸机能紊乱及其他相关病症有关的症状，疾病，紊乱和病症。该 术语“有效量”当与用于忧虑，情绪紊乱，压力相关紊乱和注意力缺 乏多动症的治疗和/或预防的化合物相关应用时，是指治疗和/或预防通 常与忧虑，情绪紊乱，压力相关的紊乱，注意力缺乏多动症及其他相 关病症有关的症状，疾病，紊乱和病症。该术语“有效量”当与用于 交感神经系统紊乱的治疗和/或预防的化合物相关应用时，是指治疗和/ 或预防通常与交感神经系统紊乱及其他相关病症有关的症状，疾病， 紊乱和病症。该术语“有效量”当与用于咳嗽的治疗和/或预防的化合 物相关应用时，是指治疗和/或预防通常与咳嗽及其他相关病症有关的 症状，疾病，咳嗽和病症。该术语“有效量”当与用于运动失常的治 疗和/或预防的化合物相关应用时，是指治疗和/或预防通常与运动失常 及其他相关病症有关的症状，疾病，运动失常和病症。该术语“有效 量”当与用于中枢神经系统的外伤性损伤的治疗的化合物相关应用时， 是指治疗和/或预防通常与中枢神经系统及其他相关病症有关的症状， 疾病，紊乱和病症。该术语“有效量”当与用于中风，心率失常或青 光眼的治疗和/或预防的化合物相关应用时，是指治疗和/或预防通常与 中风，心率失常，青光眼及及其他相关病症有关的症状，疾病，紊乱 和病症。该术语“有效量”当与用于性功能障碍的治疗和/或预防的化 合物相关应用时，是指治疗和/或预防通常与性功能障碍及其他相关病 症有关的症状，疾病，紊乱和病症。该术语“有效量”当与用于改进 器官和细胞存活的化合物相关应用时，是指维持和/或改善最低限度- 可接受的器官或细胞存活的水平，包括器官防腐。该术语“有效量” 与用于治疗和/或预防心肌梗死的化合物相关应用时，是指提供心肌梗 死后心脏保护所需的化合物的最低水平。该术语“有效量”当与用于 休克，脑水肿，脑缺血，心脏旁路外科手术和移植后的脑缺陷，系统 性红斑狼疮，Hodgkin病，Sjogren病，癫痫，和器官移植和皮肤移植 中的排斥的治疗和/或预防的化合物相关应用时，是指治疗和/或预防通 常与休克，脑水肿，脑缺血，心脏旁路外科手术和移植后的脑缺陷， 系统性红斑狼疮，Hodgkin病，Sjogren病，癫痫，和器官移植和皮肤 移植中的排斥及其他相关病症有关的症状，疾病，紊乱和病症。该术 语“有效量”当与用于物质上瘾的治疗的化合物相关应用时，是指治 疗通常物质上瘾及其他相关病症有关的症状，疾病，紊乱和病症。该 术语“有效量”当与用于降低对麻醉剂的需要或者产生和/或保持麻醉 状态的化合物的应用相关时，是指产生和/或维持最低限度可以接受的 麻醉状态。
“药用”是指在合理的医学判断范围内，适合于接触人和动物的组 织而没有过多的毒性、刺激性、变态反应或其它难处理的并发症并且 具有合理的利益/风险比的那些化合物、材料、组合物、和/或剂型。该 术语特别包含兽医方面的应用。
“与…组合”，“组合治疗”和“组合产物”在某些实施方案中 是指给患者施用本发明的化合物包括，例如式I，II，III，IV，V，VI， VII，VIII，IX，X，XI，XII，和XII，和/或XIII，的化合物，和一种 或多种补充剂包括，例如，阿片样物质，麻醉剂(诸如例如，吸入的麻 醉剂，催眠药，抗焦虑药，神经肌肉阻断剂和阿片样物质)，抗帕金森 氏症剂(例如，在治疗或预防运动失常，尤其是帕金森氏症的情况下)， 抗抑郁剂(例如，在治疗或预防情绪紊乱，尤其是抑郁症的情况下)，治 疗失禁的药剂(例如，在治疗或预防泌尿生殖道紊乱的情况下)，治疗疼 痛，包括神经性和神经性疼痛的药剂，和/或其它任选的成分(包括，例 如，抗生素，抗病毒剂，抗真菌剂，抗炎剂，麻醉药及其混合物)。当 组合施用时，每一组分可以同时施用或以任何顺序在不同的时间点顺 序施用。由此，可以分别但是足够接近的时间内施用每一组分以便提 供所期望的治疗效果。
“剂量单位”是指作为用于要治疗的具体个体的单位剂量的物理上 不连续的单位。每个单位可包含与所需药学载体结合的预计产生所需 治疗效果的预定量的活性物质。本发明的剂量单位形式的规格可由以 下因素限定：(a)活性物质的独特特征和要实现的特定治疗效果、和(b) 在配合这种活性化合物领域中的固有限制。
“疼痛”是指与实际的或者潜在的组织损伤或者根据这种损伤描 述的使人不愉快的感觉或者情感体验的感知或者病症。“疼痛”包括 但不局限于两大类的疼痛：急性的和慢性的疼痛(Buschmann，H.； Christoph，T；Friderichs，E.；Maul，C.；Sundermann，B；eds.；Analgesics， Wiley-VCH，Verlag GMbH & Co.KgaA，Weinheim；2002；Jain，K.K. “A Guide to Drug Evaluation for Chronic Pain”；Emerging Drugs， 5(2)，241-257(2000))。疼痛的非限制性实例包括，例如，感受伤害的 疼痛，炎性疼痛，内脏疼痛，身体疼痛，神经痛，神经性疼痛，AIDS 疼痛，癌症疼痛，假想的疼痛和心因性疼痛，以及源于痛觉过敏的疼 痛，由类风湿性关节炎所引起的疼痛，偏头痛，allodynia等等。
“胃肠功能紊乱”通指胃，小肠和大肠的疾病。胃肠功能紊乱的 非限制实例包括，例如，腹泻，恶心，呕吐，手术后呕吐，阿片样物 质诱导的呕吐，过敏性肠综合征，阿片样物质-肠部功能障碍，炎症性 肠病，结肠炎，胃动力增强，胃排空增强，刺激小肠的推进运动，刺 激大肠的推进运动，减少非推进的分节收缩的幅度，与总胆管括约肌 有关的紊乱，与肛管括约肌伸缩性有关的紊乱，与胃，胆，胰腺或者 小肠分泌有关的紊乱，改变从肠内容物的吸水率，胃肠炎-食管回流， 胃轻瘫，抽筋，肿胀，膨胀，腹部或者上腹痛和不适，非溃疡性消化 不良，胃炎，或者改变口服药物或者营养物质的吸收。
“泌尿生殖道紊乱”通指泌尿和生殖器的疾病。泌尿生殖道紊乱的 非限制实例包括失禁(即，非故意的尿遗失)诸如应激性尿失禁，急迫性 尿失禁和良性前列腺肥大，膀胱过动症，尿滞留，肾绞痛，血管球性 肾炎和间质性膀胱炎。
“膀胱过动症”是指有或者没有失禁的急迫症状的病症，通常与 尿频和夜尿症相关。膀胱过动症通常与无意识的膀胱收缩的排尿的存 在有关，泛指膀胱不稳定。
“免疫调节紊乱”是指特征在于受损的或者过激化的免疫系统的 病症。免疫调节紊乱的非限制实例包括自身免疫疾病(诸如关节炎，与 皮肤移植有关的自身免疫紊乱，与器官移植有关的自身免疫紊乱，和 与手术有关的自身免疫紊乱)，胶原病，过敏症，与施用抗肿瘤剂有关 的副作用，与施用抗病毒剂有关的副作用，多发性硬化和格-巴二氏 综合征。
“炎性紊乱”是指由损伤组织中的细胞事件为特征的疾病。炎性 疾病的非限制实例包括关节炎，牛皮癣，哮喘和炎症性肠病。
“呼吸机能紊乱”是指肺中的呼吸和/或气流受到损害的病症。呼 吸机能紊乱的非限制性的实例包括哮喘，呼吸暂停，咳嗽，慢性梗阻 性肺病和肺水肿。
“肺水肿”是指在肺的细胞间组织间隙中出现大量异常流体。
“忧虑”是指由对预期的真实，不真实的或者想象的危险的精神 生理反应组成的使人不愉快的兴奋状态，外表上源于未被承认的内心 冲突。
“情绪紊乱”是指情绪骚动作为主要特征的紊乱，包括抑郁症， 双极躁狂-抑郁症，边缘型人格障碍和季节性的情感障碍。
“抑郁”是指特征在于愁思，绝望和挫折的压抑情绪的精神状态， 包括阴郁，心境恶劣和主要的抑郁症。
“压力相关的紊乱”通指特征在于具有警惕性过高和缺乏的觉醒 性过高或缺乏的状态的疾病。压力-相关紊乱的非限制的实例包括外伤 后的压力紊乱，恐慌紊乱，一般的焦虑性障碍，社交恐惧症和强迫症。
“注意力缺乏多动症”是指特征在于由于难以处理神经刺激从而 不能控制行为的病症。
“交感神经系统紊乱”通指特征在于自主神经系统骚动的疾病。交 感神经系统紊乱的非限制性实例包括高血压等等。
“咳嗽”是指咳嗽病症，并且“止咳药”是指调节咳嗽应答的那 些物质。
“运动失常”是指肌肉活力和协调过强或者过弱的无意识的表现 形式。运动失常的非限制实例包括颤抖，帕金森氏症，tourette综合症， 深眠状态(睡眠障碍)包括多动腿综合征，手术后颤抖和运动障碍。
“中枢神经的创伤性损伤”是指对脊髓或者脑的物理创伤或者损 伤。
“中风”是指由于脑缺氧引起的病症。
“心律失常”是指特征在于心脏的电活力的紊乱的病症，表现为 心率或者心脏节奏的异常。心律失常的病人可能体验多种症状从心悸 到心衰。
“青光眼”是指特征在于眼内压升高的疾病，引起视盘的病变以 及视力方面的典型缺陷。
“性功能障碍”是指男性或者女性性器官功能的紊乱，损伤或者 异常，包括但不限于早泄以及勃起功能障碍。
“心脏保护”是指保护或者恢复心脏功能障碍，心力衰竭以及多 次灌注液损伤的条件或者药剂。
“心肌梗死”是指由局部缺氧所引起的不可逆的心肌损伤。
“上瘾”是指强迫性物质滥用(酒精，烟碱，或者药物)的模式，特 征在于持续渴望该物质并且有时需要使用该物质是为了除了开处方或 者合法使用以外的目的。
“麻醉状态”是指丧失感受或者感觉的状态，不仅包括遗失触觉 敏感性或者任何其它的感觉，而且包括丧失痛觉，可以进行手术或者 其它的疼痛的过程，具体包括遗忘，痛觉丧失，肌肉放松以及镇静。
“改进器官以及细胞存活”是指维持和/或改进器官或者细胞存活 的可最低限度接受的水平。
“患者”是指动物，包括哺乳动物，优选人。
“副作用”是指除了所使用的药剂或者方法的目的结果，由药物 产生的有害作用，尤其是对组织或者器官系统产生的除了通过施用该 药物所希望获得的有益效果外的效果。在例如阿片样物质的情况下， 术语“副作用”可以指例如便秘，恶心，呕吐，呼吸困难以及瘙痒的 病症。
当任一组分或者任一公式中存在超过一次的任一变化时，每一发 生中的定义与每隔一次发生的定义无关。除非取代基和/或变量的组合 产生稳定化合物才允许这种组合。
相信在这里使用的化学式以及名称正确以及精确反映了下述的化 合物。然而，本发明的特性以及价值完全或者部分不依赖于这些分子 式的正确性。因此，当然在这里使用的化学式以及相应显示的化合物 的化学名称并非想以任何方式限制本发明，包括限制任一特定的互变 异构形式或者任一特定的旋光或者几何异构体，除非这种立体化学被 清楚地定义。
在某些优选实施方案中，本发明的化合物，药物组合物以及方法 可以包括外周δ阿片样物质调节剂化合物。术语“外周的”是指该化 合物主要作用于中枢神经系统以外的生理系统以及组分。在优选的形 式中，用于本发明方法的外周的δ阿片样物质调节剂化合物对于外周 组织，诸如胃肠组织显示出高水平活性，同时显示出降低，以及优选 地基本上无CNS活性。在这里使用的短语“基本上无CNS活性”是指 用于本发明的化合物小于约50％的药理学活性在CNS中显示出，优选 地小于约25％，更优选地小于约10％，更优选地小于约5％以及最优选 地0％的本方法中采用的化合物的药理学活性显示在CNS中。
此外，在本发明的某些实施方案中优选δ阿片样物质调节剂化合 物基本上不穿越血脑屏障。在这里使用的短语“基本上不穿越”是指 按重量计小于约20％的本方法中采用的化合物穿越血脑屏障，优选地 按重量计小于约15％，更优选地按重量计小于约10％，更优选地按重 量计小于约5％以及最优选地按重量计0％的化合物穿越血脑屏障。例 如可以通过i.v.施用后确定血浆以及脑中的水平估计选择的化合物对 CNS的穿越。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其立体 异构体、前药、药用盐、水合物、溶剂化物、酸性盐水合物，或N-氧 化物：

其中：
R1和R3各自独立地为H，烷基，烯基，炔基，或芳基，或R1和 R3当通过与其连接的原子连接在一起时，形成4-至8-元杂环烷基环；
R2是H，烷基，烯基，炔基，环烷基，烷基环烷基，芳烷基，或 杂芳基烷基，或R1和R2当通过与其连接的原子连接在一起时，形成 4-至8-元杂环烷基环，或R2和R3当通过与其连接的原子连接在一起 时，形成4-至8-元杂环烷基环；
条件是R2不是

每个Ra独立地是H或烷基；
每个Rb独立地是H，烷基，或芳基；
n是整数0，1，2或3；
A和B各自独立地为H，氟，或烷基，或一起形成在其所连接的 碳原子之间的双键；
R4是-Y-W；
Y是单键，C(Ra)(Rb)，C(Ra)(Rb)C(Ra)(Rb)， or C(Ra)(Rb)C(Ra)(Rb)C(Ra)(Rb)；
W是芳基或杂芳基；
X是-CH2-，-O-，-S-，-SO，-SO2，或-N(R5)-；
R5是H，烷基，环烷基，-(CH2)-烯基，-(CH2)-炔基，芳基，-CORb， 或
-SO2Rb；和
J当与其所连接的碳原子连接在一起时形成6-元芳基或5-或6-元 杂芳基环；
条件是当：
(a)J与其连接的碳原子一起形成用选自如下的0-3个基团取代的苯 环：
卤素，
羟基，
-S-C1-4烷基，
C1-4烷基，和
C1-4烷氧基，后两者被一或多个卤素原子或C1-4烷氧基取代
W是未取代的萘基，或用选自如下0-3个基团取代的苯基：
卤素，
C1-6烷基，
C1-6烷氧基，
苯基，
苯氧基，
1，3-苯并二恶唑基，或2，2-二氟-1，3-苯并二恶唑基，
-NH2，
-N(C1-4烷基)2，和
吡咯基；
n是1，
R1和R3各自是H，
A和B一起形成与其连接的碳原子之间的双键，
Y是单键；和
X是-O-；
因此R2不是H或甲基；和
条件是当：
(b)J与其连接的碳原子一起形成苯基环，
W是用选自如下的0-3个基团取代的苯基：
氟，
羟基，
C1-6烷氧基，用一或者多个氟任选取代，
C2-6烯基氧，和
-S-C1-4烷基，
n是1，
R1和R3各自是H，
A和B一起形成与其连接的碳原子之间的双键，
Y是单键；和
X是-O-；
因此R2不是H或苯甲基；和
条件是当：
(c)J形成6-元芳基环，未被下式取代：

在式I化合物的某些优选实施方案中，J是-C-D-E-或-C-D-E-F-；
其中C，D，E和F各自独立地为-O-，-S-，-SO-，-SO2-，＝N-，＝CH- 或-NH-；
其中后两个部分被各自独立地任选取代；
条件是J中的每个-O-环原子只直接连接碳或者氮原子；
条件是J中的每个-S-环原子只直接连接碳或者氮原子；和
条件是当J是-C-D-E-F-时，至少C，D，E和F之一是＝CH-。
在式I化合物的某些优选实施方案中，X是-CH2-，-O-，-S-，-SO，或 -SO2，更优选地-CH2-或-O-，更优选为-O-。
在式I化合物的其它优选实施方案中，J与其所连接的碳原子一起， 形成任选取代的6-元芳基环，优选任选取代的苯基，或任选取代的5- 或6-元杂芳基环。优选地，J是任选取代的，包括完全取代的，苯基， 3-吡啶基，4-吡啶基，5-吡啶基，6-吡啶基，噻吩基，恶唑基，1，2，5- 恶二唑基，咪唑基，N-甲基咪唑基或吲哚基。
在式I化合物的某些优选实施方案中，至少R1和R3之一是H。 在式I化合物的其它优选实施方案中，R1和R3各自独立地为H，烷基， 烯基，或炔基；更优选R1和R3各自独立地为H，C1-C3烷基，C2-C3烯 基，或C2-C3炔基；更优选R1和R3各自独立地为H，C1-C3烷基， 或C2-C3烯基。
在式I化合物的某些优选实施方案中，R2是H，烷基，烯基，炔 基，环烷基，烷基环烷基，芳烷基，或杂芳基烷基，更优选H或烷基， 更优选烷基，更优选低级烷基。
在式I化合物的某些优选实施方案中，n是整数1。
在式I化合物的某些优选实施方案中，A和B一起形成在其所连 接的碳原子之间的双键。更优选地，A和B连接在一起形成在其所连 接的碳原子之间的双键，n是整数1。更优选地，A和B连接在一起 形成在其所连接的碳原子之间的双键，n是整数1，并且至少R1和R3 之一是H。
在式I化合物的某些优选实施方案中，A和B各自是H。更优选 地，A和B各自是H，并且n是整数1。更优选地，A和B各自是H， n是整数1，并且至少R1和R3之一是H。
在式I化合物的某些优选实施方案中，R4是用-C(＝O)NR11R12取代 的芳基，其中：
R11是H，烷基，环烷基，杂环烷基，烷基环烷基，烷基杂环烷基， 芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳基烷基，或COR12；
R12是H，烷基，环烷基，杂环烷基，烷基环烷基，烷基杂环烷基， 芳基，杂芳基，芳烷基，或杂芳基烷基，或R11和R12与其所连接的 氮原子一起形成4-至8-元杂环烷基环，其中1或2个杂环烷基环碳原 子独立地可被下列基团任选取代：-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NH-，-N(烷基)-， 或-N(芳基)-基团。
在其它实施方案中，本发明提供了下式II的化合物：

其中：
R6，R7，R8和R9各自独立地为H或-(CH2)mR10；
m是0，1，2，3，或4的整数；
每个R10独立地是烷基，卤代，全卤代烷 基，-OR5，-OCF2H，-OCF3，-CN，-CO2R5，-C(＝O)NR11R12，-S(＝O)2R13， -S(＝O)2NR11R12，-NR11R12，-NR14C(＝O)R15，-NR14S(＝O)2R15，芳基，或杂芳基；
每个R11独立地是H，烷基，环烷基，杂环烷基，烷基环烷基， 烷基杂环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳基烷基，或COR12；
每个R12独立地是H，烷基，环烷基，杂环烷基，烷基环烷基， 烷基杂环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，或杂芳基烷基，或R11和R12 与其所连接的氮原子一起形成4-至8-元杂环烷基环，其中1或2个杂 环烷基环碳原子独立地可被下列基团任选取代：-O-，-S-，-SO-，-SO2-， -NH-，-N(烷基)-，或-N(芳基)-基团；
每个R13独立地是-OH，烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基 烷基，环烷基，或烷基环烷基；
每个R14独立地是H，烷基，环烷基，杂环烷基，烷基环烷基， 芳基，杂芳基，烷基杂环烷基，芳烷基，或杂芳基烷基；和
每个R15独立地是烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基， 环烷基，烷基环烷基，杂环烷基，或烷基杂环烷基。
在式II化合物的某些优选实施方案中，R1和R3各自是H。在式 II的某些优选实施方案中，R4是用-C(＝O)NR11R12取代的芳基。
在式I化合物的其它实施方案中，本发明提供了下式III的化合物：

其中：
R6，R7，R8和R9各自独立地为H或-(CH2)mR10；
m是0，1，2，3或4的整数；
每个R10独立地是烷基，卤代，全卤代烷 基，-OR5，-OCF2H，-OCF3，-CN，-CO2R5，-C(＝O)NR11R12，-S(＝O)2R13， -S(＝O)2NR11R12，-NR11R12，-NR14C(＝O)R15，-NR14S(＝O)2R15，芳基，或杂芳基；
每个R11独立地是H，烷基，环烷基，杂环烷基，烷基环烷基， 烷基杂环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳基烷基，或COR12；
每个R12独立地是H，烷基，环烷基，杂环烷基，烷基环烷基， 烷基杂环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，或杂芳基烷基，或R11和R12 与其所连接的氮原子一起形成4-至8-元杂环烷基环，其中1或2个杂 环烷基环碳原子独立地可被下列基团任选取代：-O-，-S-，-SO-，-SO2-， -NH-，-N(烷基)-，或-N(芳基)-基团；
每个R13独立地是-OH，烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基 烷基，环烷基，或烷基环烷基；
每个R14独立地是H，烷基，环烷基，杂环烷基，烷基环烷基， 芳基，杂芳基，烷基杂环烷基，芳烷基，或杂芳基烷基；和
每个R15独立地是烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基， 环烷基，烷基环烷基，杂环烷基，或烷基杂环烷基。
在式II化合物的某些优选实施方案中，R1和R3各自是H。
在式II化合物的某些优选实施方案中，R4是用-C(＝O)NR11R12取 代的芳基。
在本发明的某些优选实施方案中，所述化合物选自：
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-6-氟-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’-哌 啶]氢氯化物；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-6-羟基螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’-哌 啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-3，4-二氢螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’- 哌啶]氢氯化物；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-N-甲基-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’- 哌啶]；
4-[(4-N-乙基氨基羰基)苯基]螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]；
4-[(4-N-丙基-N-环丙基甲基氨基羰基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃 -2，4’-哌啶]；
4-[4-(异吲哚啉氨基羰基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]；
4-[4-(4-羧基哌啶氨基羰基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]；
4-[4-(2H-四唑基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]；
4-[4-(4-羧基丙基-四唑-2-基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]；
4-(3-吡啶基)-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]；
4-[4-(甲烷磺酰基)-苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]；和
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’-降托品]； 或
其立体异构体、前药、药用盐、水合物、溶剂化物、酸盐水合物 或N-氧化物。
在其它方面，本发明涉及式IV的化合物或其立体异构体、前药、 药用盐、水合物、溶剂化物、酸性盐水合物，或N-氧化物：

其中：
Y2是单键或-[C(Rc)(Rd)]k-；
每个Rc，Re，和Rf独立地是H或烷基；
每个Rd独立地是H，烷基，或芳基；
W2是芳基，烷芳基，杂环烷基芳基，杂芳基，烷基杂芳基，杂芳 基芳基，或烷基杂芳基芳基；
R23和R24各自独立地为H，烷基，烯基，炔基，或芳基，或R23和 R24当通过与其连接的原子连接在一起时，形成4-至8-元环烷基或杂 环烷基环；
Z是-N(R25)-，-C(＝O)-，-CH(OH)-，-CH(N(Rc)(Rd))-，或-O-；
R25是H，烷基，烯基，炔基，环烷基，烷基环烷基，芳烷基，或 杂芳基烷基，或R23和R25当通过与其连接的原子连接在一起时，形 成4-至8-元杂环烷基环，或R24和R25当通过与其连接的原子连接在 一起时，形成4-至8-元杂环烷基环；
每个k独立地是1，2，或3；
p是0，1，2或3；
s是0，1，2或3，条件是p和s的和≤4；
A2和B2各自独立地为H，氟，或烷基，或一起形成双键或 -CH2-；
G是H或烷基；
X2是-C(Rc)(Rd)-，-O-，-S-，-S(＝O)-，-S(＝O)2-，-C(＝O)-，-CH(OH)-或 -N(R26)-；
R26是H，烷基，环烷基，-(CH2)-烯基，-(CH2)-炔基，芳基，-C(＝O)Rd， 或-S(＝O)2Rd；和
J2当与其所连接的碳原子连接在一起时形成6-至10-元芳基或5- 至10-元杂芳基环；
条件是当：
(a)J2与其所连接的碳原子一起形成用选自如下的0-3个基团取代 的6-至10-元芳基环：
卤素，
羟基，
-SH，
-C(＝O)-H
-S-C1-4烷基，
-NHS(＝O)2-C1-4烷基，
-NHS(＝O)2-H，
-N(C1-4烷基)S(＝O)2-H，
C1-4烷基，和
C1-4烷氧基，后两者被一或多个卤素原子或C1-4烷氧基取代；
W2是用选自如下的0-3个基团取代的苯基：
卤素，
氰基，
羟基，
C1-6烷基，被一或者多个卤素原子任选取代，
C1-6烷氧基，被一或者多个卤素原子或者C3-6环烷基任选取代，
C2-6烯基氧，
C2-6炔基氧，
C3-6环烷基氧，
C6-12芳基氧，
芳烷氧基，
杂芳基氧，
杂芳烷氧基，
杂环烷基，被烷氧基取代的，
-SH，
-S-C1-4烷基，
-NH2，
-N＝C(芳基)2，
-N(H)C1-4烷基，
-N(C1-4烷基)2，
-OS(＝O)2-C1-4烷基，被一或者多个卤素原子任选取代，
-OS(＝O)2-C6-12芳基，被C1-4烷基任选取代的，
-NHS(＝O)2-C1-4烷基，
-N(C1-4烷基)S(＝O)2-C1-4烷基，
-NHS(＝O)2-H，和
-N(C1-4烷基)S(＝O)2-H；
p和s各自是1，
Re，Rf，R23，R24，和G各自是H，
A2和B2一起形成双键，
Y2是单键；和
X2是-O-；
因此Z不是：
其中t是从1到20的整数；和
条件是当：
(b)J2与其所连接的碳原子一起形成用选自如下的0-3个基团取代 的苯环：
卤素，
羟基，
-S-C1-4烷基，
C1-4烷基，和
C1-4烷氧基，后两者被一或多个卤素原子或C1-4烷氧基取代；
W2是未取代的萘基，或用选自如下的0-3个基团取代的苯基：
卤素，
C1-6烷基，
C1-6烷氧基，
苯基，
苯氧基，
1，3-苯并二恶唑基，或2，2-二氟-1，3-苯并二恶唑基氟，
-NH2，
-N(C1-4烷基)2，和
吡咯基；
p和s各自是1，
Re，Rf，R23，R24，和G各自是H，
A2和B2一起形成双键，
Y2是单键；和
X2是-O-；
因此Z不是：
和
条件是当：
(c)J2与其所连接的碳原子一起形成未取代的苯基，
W2是用选自如下的0-3个基团取代的苯基：
氟，
羟基，
C1-6烷氧基，用一或者多个氟任选取代，
C2-6烯基氧，和
-S-C1-4烷基，
p和s各自是1，
Re，Rf，R23，R24，和G各自是H，
A2和B2一起形成双键，
Y2是单键；和
X2是-O-；
因此Z不是：
和
条件是当：
(d)J2与其所连接的碳原子一起形成用下式取代的6-元芳基环：
因此Z不是-N(R25)-或-CH(NH2)-。
在式IV化合物的某些优选实施方案中，Y2是单键。
在式IV化合物的某些优选实施方案中，Rc，Re，和Rf各自独立 地为H或低级烷基；更优选H或C1-C3烷基；更优选H或甲基；更 优选地，每个是H。在其它优选实施方案中，至少Rc，Re，和Rf之一 是H。
在式IV化合物的其它优选实施方案中，每个Rd独立地是H，烷 基或苯基，后两者是任选取代的；更优选H，烷基，或未取代的苯基； 更优选H或烷基；更优选H或甲基；更优选H。
在式IV化合物的某些优选实施方案中，W2是芳基，烷芳基，杂 芳基，烷基杂芳基，杂芳基芳基，或烷基杂芳基芳基，其中每一个是 任选取代的。更优选W2是芳基，烷芳基，杂芳基，或杂芳基芳基，其 中每一个是任选取代的。更优选地，W2是苯基，吡啶基，四唑基苯基， 苯并噻吩基，苯并呋喃基，噻吩基，呋喃基，吲哚基，噻唑基，嘧啶 基，或二唑基，其中每一个是任选取代的；优选任选取代的苯基或任 选取代的吡啶基。
如上所述，W2中的环系是任选取代的。在优选实施方案中，W2中 的环系被至少一个下述基团任选取代：烷基，芳基，羟基1，羧基1， N，N-二烷基氨基羰基，-S(＝O)2-N(烷基)2，-N(H)S(＝O)2-烷基，和-N(烷 基)C(＝O)-烷基。在尤其优选地实施方案中，W2是：

其中W2是由至少一个下述基团任选取代：烷基，芳基，羟基1， 羧基1，N，N-二烷基氨基羰基，-S(＝O)2-N(烷基)2，-N(H)S(＝O)2-烷基，和 -N(烷基)C(＝O)-烷基；和L是H或烷基。
在式IV化合物的其它优选实施方案中，R23和R24各自独立地为 H或烷基，烯基，炔基，或芳基，后四个基团中的每一个被任选取代。 更优选地，R23和R24各自独立地为H，烷基，烯基，或炔基；优选H或烷基，更优选H或甲基。在尤其优选的实施方案中，R23和R24为 H。在式IV化合物的其它优选实施方案中，R23和R24各自独立地为H， 烷基，烯基，或炔基；更优选R23和R24各自独立地为H，C1-C3烷基， C2-C3烯基，或C2-C3炔基；更优选R23和R24各自独立地为H，C1-C3 烷基，或C2-C3烯基。在其它优选实施方案中，R23和R24至少之一是 H。
在式IV化合物的某些优选实施方案中，Z 是-N(R25)-，-CH(N(Rc)(Rd))-，或-O-；更优选-N(R25)-或-O-；更优选 -N(R25)-。在式IV化合物的其它优选实施方案中，Z是 -N(R25)-，-CH(OH)-，或-CH(N(Rc)(Rd))。
在式IV化合物的优选实施方案中，R25是H，烷基，烯基，炔基， 环烷基，烷基环烷基，芳烷基，或杂芳基烷基，后7个基团中的每一 个被任选取代。更优选地，R25是H，烷基，或芳烷基，更优选H或烷 基，更优选H或低级烷基，更优选H或甲基，最优选H。
在式IV化合物的某些优选实施方案中，k是1。
在式IV化合物的某些优选实施方案中，p是0，1或2，优选1 或2，更优选1。
在式IV化合物的某些优选实施方案中，s是0，1，或2，优选1 或2，更优选1。
在式IV化合物的优选实施方案中，p和s的和是2或3，优选2。
在式IV化合物的一些优选实施方案中，A2和B2各自独立地为H， 氟，或烷基，或一起形成双键；更优选每一独立地是H或烷基，或一 起形成双键；更优选每一独立地是H或低级烷基，或一起形成双键； 更优选H或甲基，或一起形成双键；更优选一起形成双键。在式IV 化合物的其它优选实施方案中，A2和B2各自独立地为H，氟，或烷基。 或者，A2和B2一起形成-CH2-。
在式IV化合物的其它优选实施方案中，G是H或低级烷基；更 优选H或甲基；更优选G是H。
在式IV化合物的某些优选实施方案中，X2是-C(Rc)(Rd)-，-O-， -S-，-S(＝O)-，-S(＝O)2-，或-N(R26)-；更优选-C(Rc)(Rd)-，-O-，或 -S(＝O)2-；更优选-C(Rc)(Rd)-或-O-；更优选-O-。
在式IV化合物的一些优选实施方案中，R26是H或烷基；更优选 H或低级烷基；更优选H或甲基；更优选H。
在式IV化合物的优选实施方案中，J2当与其所连接的碳原子连 接在一起时形成6-至10-元任选取代的芳基环；更优选任选取代的苯基 或任选取代的萘基；更优选任选取代的苯基。
在某些优选实施方案中，式IV的化合物具有下式V的结构：

在某些优选实施方案中，式IV的化合物具有下式VI的结构：

其中A2和B2各自独立地为H，氟或烷基。
在某些优选实施方案中，式IV的化合物具有下式VII的结构：

在某些优选实施方案中，式IV的化合物具有下式VIII的结构：

其中A2和B2各自独立地为H，氟或烷基。
在某些优选实施方案中，式IV的化合物具有下式IX的结构：

在某些优选实施方案中，式IV的化合物具有下式X的结构：

在某些优选实施方案中，式IV的化合物具有下式XI的结构：

在某些优选实施方案中，式IV的化合物具有下式XII的结构：

其中：
Q1和2各自独立地为H，卤代，烷基，羟基，烷氧基，环烷基取 代的烷氧基，氨基羰基，-S(＝O)2-烷基，-S(＝O)2-N(H)烷基，-S(＝O)2-N(H) 环烷基烷基，或-N(H)S(＝O)2-烷基。
在某些其它更优选实施方案中，式XII的化合物具有下式XIII的 结构：

在式IV化合物的某些优选实施方案中，所述化合物选自
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]；
4-[(2-N，N-二乙基氨基羰基)吡啶-5-基]-螺[6-氟-2H，1-苯并吡喃 -2，4’-哌啶]；
4-[(2-N，N-二乙基氨基羰基)吡啶-5-基]-螺[5-甲氧基-2H，1-苯并吡 喃-2，4’-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[5-羟基-2H，1-苯并吡喃-2，4’- 哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃 -2，4’-azepane]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[6-环丙基甲基氨基磺酰基 -2H，1-苯并吡喃-2，4’-azepane]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[3，4-二氢-2H，1-苯并吡喃 -2，4’-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[1，2-二氢萘-2，4’-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基-2-羟基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’- 哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基-3-羟基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’- 哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-3-甲基-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’- 哌啶]；
4-[(2-N，N-二乙基氨基羰基)吡啶-5-基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’-哌 啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[6-环丙基甲氧基-2H，1-苯并吡 喃-2，4’-哌啶]；
4-[(2-N，N-二乙基氨基羰基)吡啶-5-基]-螺[-6-环丙基甲氧基-2H，1- 苯并吡喃-2，4’-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[6-氨基羰基-2H，1-苯并吡喃 -2，4’-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[6-丙基氨基磺酰基-2H，1-苯并 吡喃-2，4’-azepane]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[6-甲烷磺酰基-2H，1-苯并吡喃 -2，4’-azepane]；
4-[(2-N，N-二乙基氨基羰基)吡啶-5-基]-螺[3，4-二氢-2H，1-苯并吡喃 -2，4’-哌啶]；
4-[(2-N，N-二乙基氨基羰基)吡啶-5-基]-螺[6-氟-3，4-二氢-2H，1-苯 并吡喃-2，4’-哌啶]；
4-[(5-N，N-二异丙基氨基羰基)吡啶-2-基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’- 哌啶
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[6-乙基磺酰基氨基-2H，1-苯并 吡喃-2，4’-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[6-甲基磺酰基氨基-2H，1-苯并 吡喃-2，4’-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[5-甲基-2H，1-苯并吡喃-2，4’- 哌啶]；
4-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]；
4-[4-(2-甲基-四唑-5-基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]；
4-[3-(2-(3-羧基丙-1-基)-四唑-5-基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’- 哌啶]；
4-[4-(5-甲基-[1，2，4]氧二唑-3-基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’-哌 啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’-(1’-甲基- 哌啶)]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基磺酰基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]； 和
4-[(4-(N-甲基-N-(3-甲基丁酰基)-氨基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃 -2，4’-哌啶]；
或其立体异构体、前药、药用盐、水合物、溶剂化物、酸性盐水 合物，和N-氧化物。
在式IV化合物的某些优选实施方案中，所述化合物选自：
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]；
4-[(2-N，N-二乙基氨基羰基)吡啶-5-基]-螺[6-氟-2H，1-苯并吡喃 -2，4’-哌啶]；
4-[(2-N，N-二乙基氨基羰基)吡啶-5-基]-螺[5-甲氧基-2H，1-苯并吡 喃-2，4’-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[5-羟基-2H，1-苯并吡喃-2，4’- 哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃 -2，4’-azepane]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[6-环丙基甲基氨基磺酰基 -2H，1-苯并吡喃-2，4’-azepane]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[3，4-二氢-2H，1-苯并吡喃 -2，4’-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[1，2-二氢萘-2，4’-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基-2-羟基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’- 哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基-3-羟基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’- 哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-3-甲基-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’- 哌啶]；
4-[(2-N，N-二乙基氨基羰基)吡啶-5-基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’-哌 啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[6-环丙基甲氧基-2H，1-苯并吡 喃-2，4’-哌啶]；
4-[(2-N，N-二乙基氨基羰基)吡啶-5-基]-螺[-6-环丙基甲氧基-2H，1- 苯并吡喃-2，4’-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[6-氨基羰基-2H，1-苯并吡喃 -2，4’-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[6-丙基氨基磺酰基-2H，1-苯并 吡喃-2，4’-azepane]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[6-甲烷磺酰基-2H，1-苯并吡喃 -2，4’-azepane]；
4-[(2-N，N-二乙基氨基羰基)吡啶-5-基]-螺[3，4-二氢-2H，1-苯并吡喃 -2，4’-哌啶]；
4-[(2-N，N-二乙基氨基羰基)吡啶-5-基]-螺[6-氟-3，4-二氢-2H，1-苯 并吡喃-2，4’-哌啶]；和
4-[(5-N，N-二异丙基氨基羰基)吡啶-2-基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’- 哌啶]；
或其立体异构体、前药、药用盐、水合物、溶剂化物、酸性盐水 合物，和N-氧化物。
在式IV化合物的某些优选实施方案中，所述化合物选自：
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]；
4-[(2-N，N-二乙基氨基羰基)吡啶-5-基]-螺[6-氟-2H，1-苯并吡喃 -2，4’-哌啶]；
4-[(2-N，N-二乙基氨基羰基)吡啶-5-基]-螺[5-甲氧基-2H，1-苯并吡 喃-2，4’-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[5-羟基-2H，1-苯并吡喃-2，4’- 哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃 -2，4’-azepane]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[6-环丙基甲基氨基磺酰基 -2H，1-苯并吡喃-2，4’-azepane]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[3，4-二氢-2H，1-苯并吡喃 -2，4’-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[1，2-二氢萘-2，4’-哌啶]；
4-[(2-N，N-二乙基氨基羰基)吡啶-5-基]-螺[6-环丙基甲氧基-2H，1- 苯并吡喃-2，4’-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[6-甲烷磺酰基-2H，1-苯并吡喃 -2，4’-azepane]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基-2-羟基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’- 哌啶]；和
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基-3-羟基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’- 哌啶]；或
其立体异构体、前药、药用盐、水合物、溶剂化物、酸性盐水合 物，和N-氧化物。
在式IV化合物的某些优选实施方案中，所述化合物选自：
4*-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[3，4-二氢-2H，1-苯并吡喃 -2，4’-哌啶]；和
4*-[(2-N，N-二乙基氨基羰基)吡啶-5-基]-螺[3，4-二氢-2H，1-苯并吡 喃-2，4’-哌啶]；
或其部分立体异构体、前药、药用盐、水合物、溶剂化物、酸性 盐水合物，和N-氧化物。
在式IV化合物的某些优选实施方案中，所述化合物选自：
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺*[2H，1-苯并吡喃 -2，4’-azepane]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺*[6-环丙基甲基氨基磺酰基 -2H，1-苯并吡喃-2，4’-azepane]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺*[6-丙基氨基磺酰基-2H，1-苯 并吡喃-2，4’-azepane]；和
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺*[6-甲烷磺酰基-2H，1-苯并吡 喃-2，4’-azepane]；
或其部分立体异构体、前药、药用盐、水合物、溶剂化物、酸性 盐水合物，和N-氧化物。
在另一优选实施方案中，本发明涉及选自如下的化合物：
4-[(4-甲氧基苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]；
4-[(4-甲基苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]；
4-苯基-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]；
4-[(3-甲氧基苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]；和
4-[(2-甲氧基苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]；
或其立体异构体、前药、药用盐、水合物、溶剂化物、酸性盐水 合物，和N-氧化物。
在另一方面，本发明涉及包含如下组分的组合物：
药用载体；和有效量的本发明的化合物，包括例如式I，II，III， IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII，和/或XIII的化合物。在某 些实施方案中，该药用组合物还包括有效量的至少一种阿片样物质。
在一些优选方面，本发明涉及包括药用载体和下式IV的化合物或 其立体异构体、前药、药用盐、水合物、溶剂化物、酸性盐水合物， 或N-氧化物的药用组合物：

其中：
Y2是单键或-[C(Rc)(Rd)]k-；
每个Rc，Re，和Rf独立地是H或烷基；
每个Rd独立地是H，烷基，或芳基；
W2是芳基，烷芳基，杂环烷基芳基，杂芳基，烷基杂芳基，杂芳 基芳基，或烷基杂芳基芳基；
R23和R24各自独立地为H，烷基，烯基，炔基，或芳基，或R23和 R24当通过与其连接的原子连接在一起时，形成4-至8-元环烷基或杂 环烷基环；
Z是-N(R25)-，-C(＝O)-，-CH(OH)-，-CH(N(Rc)(Rd))-，或-O-；
R25是H，烷基，烯基，炔基，环烷基，烷基环烷基，芳烷基，或 杂芳基烷基，或R23和R25当通过与其连接的原子连接在一起时，形 成4-至8-元杂环烷基环，或R24和R25当通过与其连接的原子连接在 一起时，形成4-至8-元杂环烷基环；
每个k独立地是1，2，或3；
p是0，1，2或3；
s是0，1，2或3，条件是p和s的和≤4；
A2和B2各自独立地为H，氟，或烷基，或一起形成双键或 -CH2-；
G是H或烷基；
X2是-C(Rc)(Rd)-，-O-，-S-，-S(＝O)-，-S(＝O)2-，-C(＝O)-，-CH(OH)-或 -N(R26)-；
R26是H，烷基，环烷基，-(CH2)-烯基，-(CH2)-炔基，芳基，-C(＝O)Rd， 或-S(＝O)2Rd；和
J2当与其所连接的碳原子连接在一起时形成6-至10-元芳基或5- 至10-元杂芳基环；
条件是当：
(a)J2与其所连接的碳原子一起形成用选自如下的0-3个基团取代 的6-至10-元芳基环：
卤素，
羟基，
-SH，
-C(＝O)-H
-S-C1-4烷基，
-NHS(＝O)2-C1-4烷基，
-NHS(＝O)2-H，
-N(C1-4烷基)S(＝O)2-H，
C1-4烷基，和
C1-4烷氧基，后两者被一或多个卤素原子或C1-4烷氧基取代
W2是用选自如下的0-3个基团取代的苯基：
卤素，
氰基，
羟基，
C1-6烷基，被一或者多个卤素原子任选取代，
C1-6烷氧基，被一或者多个卤素原子或者C3-6环烷基任选取代，
C2-6烯基氧，
C2-6炔基氧，
C3-6环烷基氧，
C6-12芳基氧，
芳烷氧基，
杂芳基氧，
杂芳烷氧基，
被烷氧基取代的杂环烷基，
-SH，
-S-C1-4烷基，
-NH2，
-N＝C(芳基)2，
-N(H)C1-4烷基，
-N(C1-4烷基)2，
-OS(＝O)2-C1-4烷基，被一或者多个卤素原子任选取代，
-OS(＝O)2-C6-12芳基，被C1-4烷基任选取代，
-NHS(＝O)2-C1-4烷基，
-N(C1-4烷基)S(＝O)2-C1-4烷基，
-NHS(＝O)2-H，和
-N(C1-4烷基)S(＝O)2-H；
p和s各自是1，
Re，Rf，R23，R24，和G各自是H，
A2和B2一起形成双键，
Y2是单键；和
X2是-O-；
因此Z不是：
其中t是从1到20的整数；和
条件是当：
(b)J2与其所连接的碳原子一起形成用选自如下的0-3个基团取代 的苯环：
卤素，
羟基，
-S-C1-4烷基，
C1-4烷基，和
C1-4烷氧基，后两者被一或多个卤素原子或C1-4烷氧基取代；
W2是未取代的萘基，或用选自如下的0-3个基团取代的苯基：
卤素，
C1-6烷基，
C1-6烷氧基，
苯基，
苯氧基，
1，3-苯并二恶唑基，或2，2-二氟-1，3-苯并二恶唑基氟，
-NH2，
-N(C1-4烷基)2，和
吡咯基；
p和s各自是1，
Re，Rf，R23，R24，和G各自是H，
A2和B2一起形成双键，
Y2是单键；和
X2是-O-；
因此Z不是：
和
条件是当：
(c)J2与其所连接的碳原子一起形成未取代的苯基，
W2是用选自如下的0-3个基团取代的苯基：
氟，
羟基，
C1-6烷氧基，用一或者多个氟任选取代，
C2-6烯基氧，和
-S-C1-4烷基，
p和s各自是1，
Re，Rf，R23，R24，和G各自是H，
A2和B2一起形成双键，
Y2是单键；和
X2是-O-；
因此Z不是：
和
条件是当：
(d)J2与其所连接的碳原子一起形成用下式取代的6-元芳基环：
因此Z不是-N(R25)-或-CH(NH2)-。
本发明的化合物可用作全身麻醉以及监控的麻醉护理期间使用的 止痛剂。具有不同特性的药剂的组合常常被用于实现保持麻醉剂状态 (例如，遗忘，痛觉丧失，肌肉放松和镇静)所需效果的平衡。包括在该 组合中的是吸入麻醉药，安眠药，抗焦虑药，神经肌肉阻断剂和阿片 样物质。
在任一上述的教导中，本发明的化合物可以是在这里描述的化学 式之一的化合物，或其立体异构体，前药，药用盐，水合物，溶剂化 物，酸性盐水合物，N-氧化物或者同形晶形。
用于本发明的方法和组合物中的化合物可以前药形式存在。在这 里使用的“前药”包括任一共价结合的载体，当将这种前药体内施用 给哺乳动物受试者时释放活性的母体药物，例如在这里描述的化学式I 或其它的化学式或化合物。因为前药已知可以加强药物的众多所希望 的特性(例如，溶解性，生物利用率，生产等等)，在这里描述的化合物 如果需要可以前药形式递送。因此，本发明涉及包括前药的组合物和 方法。用于本发明的化合物，例如式I的前药，可以通过对母体化合物 的常规操作或体内操作以裂解修饰基团的方式修饰存在于化合物中的 官能团进行制备。
因此，前药包括例如在这里描述的化合物，其中羟基，氨基，或 羧基结合至任一基团，当前药施用给哺乳动物受试者时，分别裂解形 成游离羟基，游离氨基或羧酸。实例包括但不局限于醇和胺官能团的 乙酸酯，甲酸酯和苯甲酸酯衍生物；和烷基，碳环，芳基，和烷基芳 基酯诸如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲-丁基，叔- 丁基，环丙基，苯基，苯甲基，和苯乙基酯等。
在这里描述的化合物可以包含一种或多个不对称取代的碳原子， 并可以旋光活性或外消旋的形式分离。因此，包括所有手性的，非对 映体的，消旋式等几何异构形式的结构，除非具体指出特定的立体化 学或异构形式。本领域已知如何制备以及分离这种旋光体。例如，立 体异构体的混合物可通过包括但不限于如下的标准技术分离：消旋式 的解析，正常，反相和手性层析，优先的盐的形成，再结晶等，或者 通过从手性起始材料或者靶手性中心的精细合成的手性合成。
本发明的化合物可以本领域技术人员公知的多种方式进行制备。 例如可以通过如下所述的方法或者本领域技术人员熟知的改变合成化 合物。所有的本发明公开的方法可以任一刻度，包括毫克，克，多克， 千克，公斤数量或者商业工业规模进行应用。
很容易理解，所出现的官能团在合成期间包括保护基。已知保护 基本身为可以选择性添加并从官能团诸如羟基和羧基除去的化学官能 团。这些基团存在于化合物中，使得这种官能团对于化合物所暴露的 化学反应条件是惰性的。本发明可以采用任一的多种保护基。优选的 保护基包括苯甲基氧羰基和叔丁氧羰基。可用于本发明的其它优选的 保护基可以描述在Greene，T.W.and Wuts，P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis 2d.Ed.，Wiley & Sons，1991中，其内容在此处 整体引入作为参考。
本发明δ激动剂化合物可以通过任一引起活性剂与患者体内药剂 的作用位点接触的方式施用。化合物可以通过任一习惯用于药物的传 统方法施用，作为单独的治疗剂或者治疗剂的组合形式施用。例如， 可以作为药物组合物中唯一的活性剂施用，或者可与其它的治疗活性 成分包括，例如阿片样止痛剂组合应用。在这种组合中，本发明选择 的化合物可以通过降低实现治疗效果所需的阿片样物质的量提供等价 乃至加强的治疗活性诸如，例如，缓解疼痛，同时提供与阿片样物质 相关不良副作用，诸如上瘾或者瘙痒的减小。
该化合物优选与根据所选择的给药途径和例如描述如下的标准药 物实施方式选择的药物载体组合：Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.，Easton，PA，1980)，其内容在此处整体 引入作为参考。
除了药物载体，式I，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X， XI，XII和/或XIII的化合物可与至少一种阿片样物质，优选μ阿片样 物质受体调节剂化合物共施用。在某些实施方案中，式I，II，III，IV， V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII和/或XIII的化合物与至少一种阿 片样物质，优选μ阿片样物质受体调节剂化合物的组合提供了协同的 止痛效果。立即组合产物的应用可由本领域技术人员使用建立的动物 模型确定。适合的阿片样物质包括但不限于阿芬太尼，烯丙苯哌啶， 阿法罗定，安那里丁，苄基吗啡，苯腈米特，丁丙诺啡，布托啡诺， 氯尼他秦，可待因，环佐辛，二氢脱氧吗啡，右旋吗酰胺，地佐辛， 地恩丙胺，diamorphone，二氢可待因，二氢吗啡，地美沙多，美沙醇， 二甲噻丁，dioaphetylbutyrate，地匹哌酮，依他佐辛，乙庚嗪，乙甲噻 丁烯，乙基吗啡，依托尼秦，芬太尼，海洛因，氢可酮，氢化吗啡酮， 羟基哌替啶，异美沙酮，凯托米酮，莱瓦洛芬，利富吩，左芬非烷， 洛芬太尼，氯苯哌酰胺，派替啶(陪替丁)，美普他酚，美他佐辛，美沙 酮，甲基二氢吗啡酮，吗啡，麦罗啡，nalbuphine，那碎因，二烟酰吗 啡，去甲左啡诺，去甲美沙酮，烯丙吗啡，降吗啡，norpinanone，鸦 片，氧可酮，氧吗啡酮，阿片全碱，镇痛新，非那多栓，非诺吗烷， phanazocine，苯哌利定，去痛定，哌腈米特，propheptazine，二甲哌替 啶，异丙哌替啶，丙吡胺，达尔丰，苏芬太尼，痛立停反胺苯环醇， 其非对映异构物，其药用盐，其复合物；及其混合物。
本发明组合物的缓解疼痛和/或阿片样物质组合产物此外可以包 括一或者多种通常用于止痛和/或咳嗽-感冒-止咳药组合产物的其它活 性成分。这种常规的成分包括，例如，阿斯匹林，扑热息痛，苯丙醇 胺，苯肾上腺素，扑尔敏，咖啡因和/或愈创甘油醚。可包含在阿片样 物质组分中的一般或者常规的成分例如描述在Physicians’Reference， 1999中，其内容在此处整体引入作为参考。
此外，阿片样物质组分可以更进一步包括一或者多种可设计成加 强阿片样物质的止痛效力和/或减少止痛耐受发展的化合物。这种化合 物包括例如，美沙芬或者其它的NMDA拮抗剂(Mao，M.J.等人Pain 1996，67，361)，L-364，718及其他CCK拮抗剂(Dourish，C.T.等， Eur J Pharmacol 1988，147，469)，NOS抑制剂(Bhargava，H.N.等， Neuropeptides 1996，30，219)，PKC抑制剂(Bilsky，E.J.等，J Pharmacol Exp Ther 1996，277，484)，和强啡肽拮抗剂或者抗血清(Nichols，M.L. et al.，Pain 1997，69，317)。每一在前文献在此处整体引入作为参考。
其它可用于本发明的方法和组合物的阿片样物质，任选的常规阿 片样物质组分和任选的用于加强阿片样物质的止痛效力和/或用于降低 止痛的耐受度发展的化合物除了以上举例说明的那些，一旦参照本发 明公开的教导，本领域技术人员很容易确定。
本发明的化合物可以多种适合于选择给药途径，例如口服或者肠 胃外的方式施用给哺乳动物宿主。在这方面的肠胃外施用包括下列施 用：静脉内，肌内，皮下，直肠，眼内，滑膜内，透上皮的，包括透 皮肤，眼，舌下和口腔；局部，包括眼用，皮肤，眼睛，直肠和经喷 射气雾剂鼻吸入。
活性化合物可口服施用，例如与惰性稀释剂或者与可吸收的食用 载体，或者可包含在坚硬或者软壳胶囊中，或可压缩成片剂，或者直 接掺入膳食的食物。对于口服治疗施用，活性化合物可与赋形剂混合 并以可摄取片剂，口含片，锭剂，胶囊，酏剂，悬浮液，糖浆，圆片 等剂型应用。这种组合物和制剂优选包含至少0.1％的活性化合物。当 然可以改变组合物和制剂的百分比并通常为约2到约6％的重量单位。 这种治疗有效的组合物中的活性化合物的量优选可由此获得适合的剂 量。本发明优选的组合物或者制剂可以制备成包含约0.1到约1000mg 的活性化合物的口服剂量单位剂型。
片剂，锭剂，丸剂胶囊等等还可以包含一种或者多种下列成分： 粘合剂，诸如黄蓍树胶，阿拉伯胶，玉米淀粉或者明胶；赋形剂，诸 如磷酸二钙；崩解剂，诸如玉米淀粉，马铃薯淀粉，藻酸等等；润滑 剂，诸如硬脂酸镁；脱硫剂诸如蔗糖，乳糖或者糖精；或者调味剂， 诸如薄荷油，冬青油或者樱桃调味品。当剂量单位剂型是胶囊时，除 了上述材料可以包含液体载体。不同的其它的材料可以作为包衣存在 或者修饰剂量单元的外形。例如，片剂，丸剂或者胶囊可以用虫胶， 糖或者两者进行包衣。糖浆或者酏剂可以包含活性化合物，蔗糖作为 脱硫剂，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯作为防腐剂，染料和 调味品，诸如樱桃或者橙调味剂。当然，用于制备任一剂量单位剂型 的材料优选是药物纯的并且所采用的量基本上是无毒的。此外，该活 性化合物可以掺入缓释的制备物和制剂中。
活性化合物还可肠胃外或腹膜内施用。作为游离碱或者药用盐的 活性化合物的溶液可以制备在与表面活性剂诸如羟丙基纤维素适当混 合的水中。分散还可以制备在甘油，液体聚乙二醇及其混合物以及油 中。在常规贮藏和应用条件下，这些制备物可以包含防腐剂阻止微生 物的生长。
适合于注射应用的药物剂型包括例如，无菌水溶液或者分散体和 无菌粉末用于临时制备无菌可注射的溶液或者分散液。在所有情况下， 剂型优选无菌并且是液体的以便容易进行注射。优选在生产和贮藏条 件下稳定并且优选抗微生物诸如细菌和真菌的污染作用。载体可以是 包含例如水，乙醇，多元醇(例如，甘油，丙二醇，液体聚乙二醇等等) 的溶剂或者分散介质，其适合的混合物以及植物油。例如可以通过利 用包衣，诸如卵磷脂，通过维持分散体情况下的需要的粒度以及通过 利用表面活性剂保持适当的流动性。可以通过不同的抗细菌以及抗真 菌药，例如帕拉贝，氯代丁醇，酚，山梨酸，硫柳汞等实现抗微生物 的作用。在很多情况下，优选包括等渗剂，例如，糖或者氯化钠。可 注射组合物的延长吸收可以通过利用延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝 以及明胶实现。
无菌的可注射溶液可以通过掺入需要量的活性化合物与以上列举 的不同另一成分在合适的溶剂中继之以过滤灭菌进行制备。通常，分 散体可以通过将灭菌的活性成分掺入包含基本分散介质以及需要的上 述列举的那些成分以外的其它成分的无菌介质进行制备。在制备无菌 可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法可以包括产生活性 成分的粉末，外加来自其先前无菌过滤的溶液的任一额外所需的成分 的真空干燥以及冷冻干燥技术。
本发明的治疗化合物可以单独施用于患者或者与药用载体组合施 用于患者。如上所述，例如可以通过化合物的溶解性以及化学性质， 选择的给药途径以及标准的药物实施确定活性成分以及载体的相对比 例。
最适于预防或者治疗的本发明的化合物的剂量将随给药形式，所 选择的特定化合物以及治疗的特定患者的生理特征的改变而改变。通 常，可以最初应用小剂量并且，如有必要，小增量增加直到达到在这 种情况下的预期效果。根据使用大鼠的生理学研究人的治疗剂量通常 为约每天0.01mg至约100mg/kg的体重，以及在该范围和特定剂量内 的所有组合以及亚组合。或者，人的治疗剂量可以为约0.4mg至约10 g或者更高，并且可以几个剂量单位一天一次到若干次施用。一般而言， 口服可能需要更高的剂量。
应该进一步认识到用于治疗所需的化合物或者其活性盐或者衍生 物的量不仅可以根据选择的特定盐而且可以根据给药途径，所治疗的 病症的性质以及患者的年龄和条件的改变而改变，并且最终取决于医 师或者临床医生的意见。
期望的剂量可以单一剂量存在或者作为分开的剂量在合适的间隔 施用，例如每天2，3，4或更多次亚剂量。亚剂量本身可以更进一步 分为，例如多次分散的松散间隔施用；诸如吹入器的多次吸入或者通 过对眼睛施用多滴。
剂量还可以通过本领域技术人员公知的化合物的控释的技术提 供。
本发明的化合物还可以与其它任选的除了任选的阿片样物质，以 及除了任选的药用载体的活性成分一起配制。其它的活性成分包括但 不局限于抗生素，抗病毒剂，抗真菌剂，抗炎剂，包括类固醇以及非 类固醇抗炎剂，麻醉药及其混合物。这种额外的成分包括任一下列组 分：
a.抗细菌剂
氨基糖苷类，诸如氨丁卡霉素，阿泊拉霉素，阿贝卡星，班贝霉 素，丁酰苷菌素，达下霉素，双氢链霉素，健霉素，弗氏霉素，庆大 霉素，ispamicin，卡那霉素，小诺霉素，新霉素，新霉素十一碳烯酸盐， 奈替米星，巴龙霉素，核糖霉素，紫苏霉素，放线壮观素，链霉素， 烟肼链霉素以及托普霉素；
酰胺醇，诸如叠氮氯霉素，氯霉素，氯霉素Palmirate，氯霉素泛 酸酯，氟苯尼考，甲砜氯霉素；
安莎霉素类，诸如利福酰胺，利福平，利福霉素以及利福昔明；
β-内酰胺；
碳青霉烯，诸如亚胺培南；
头孢菌素，诸如1-Carba(dethia)头孢菌素，Cefactor，头孢羟氨下， 头孢羟唑，羟胺唑头孢菌素，孢西酮，唑啉头孢菌素，头孢克肟，头 孢甲肟，头孢地秦，头孢尼西，氧哌羟苯唑头，头孢雷特，氨噻肟头 孢菌素，噻乙胺唑头孢菌素，头孢咪唑，Cefpirimide，头孢泊肟酯，氧 甲环烯氨头孢菌素，头孢磺吡下，头孢他啶，头孢特仑酯，头孢替唑， 头孢布烯，头孢噻肟，头孢曲松，头孢氨呋肟，头孢唑喃，氰头孢菌 素钠，先锋霉素IV，先锋霉素III，先锋霉素II，头孢菌素，头孢金素， 先锋霉素VIII钠，先锋霉素VI以及Pivcefalexin；
头霉素诸如头孢拉宗，头孢美唑，头孢米诺，Cefetan以及头孢噻 吩；
单内酰环类诸如，氨曲南，卡芦莫南以及Tigemonan；
氧头孢烯类诸如氟氧头孢以及Moxolactam；
青霉素诸如美西林，氮卓脒青霉素，Pivoxil，阿莫西林， Ampicillan，阿帕西林，阿扑西林，Azidocillan，Azlocillan，氨下青霉 素酞酯，Benzylpenicillinic酸，苄青霉素，羧苄青霉素，羧下青霉素 苯酯，羧茚青霉素，双氯甲氧下青霉素，氯苯唑青霉素，氨环己青霉 素，双氯青霉素，联苯青霉素，益培青霉素，芬贝西林，Floxicillin， 海他西林，仑氨西林，美坦西林，甲氧苯青霉素，美洛西林，乙氧萘 青霉素，新青霉素，醋甲西林，青霉素G氨乙酯氢碘化物，苯明青霉 素G，苄星青霉素G，二苯甲基胺青霉素G，青霉素G钙，青霉素G Hydragamine，青霉素G钾，青霉素G.普鲁卡因，青霉素N，青霉素 O，青霉素V，苯氧甲基青霉素苄星青霉素，哈胺苯氧甲基青霉素， 青霉素V钾哌四环素，苯氧乙基青霉素，哌拉西林，Pivapicillin，苯 氧丙基青霉素，羧喹青霉素，磺苄西林，酞氨青霉素，替莫西林以及 羧噻吩青霉素；
Lincosumides诸如氯林肯霉素以及林肯霉素；
大环内酯类诸如阿奇霉素，碳霉素，6-甲红霉素，红霉素以及衍 生物，交沙霉素，柱晶白霉素，麦迪霉素，美欧卡霉素，竹桃霉素， 伯霉素，罗他霉素，蔷薇霉素，罗红霉素，螺旋霉素以及三乙酰夹竹 桃霉素；
多肽类诸如双霉素，杆菌肽，缠霉素，粘菌素，持久杀菌素，结 核放线菌素，镰孢真菌素，短杆菌肽，短杆菌肽S，蜜柑霉素，多粘菌 素，多粘菌素(-甲磺酸，原始霉素，瑞斯托菌素，替考拉宁，硫链丝菌 肽，结核放线菌素，短杆菌酪肽，短杆菌素，万古霉素，紫霉素，维 及尼霉素以及锌杆菌肽；
四环素类诸如Spicycline，氯四环素，氯摩四环素，脱甲四环素， 强力霉素，胍哌甲基四环素，赖氨甲四环素，甲氯环素，甲烯土霉素， 二甲胺四环素，氧四环素，青霉素V钾哌四环素，匹哌环素，吡咯甲 基四环素，脱甲脱氧四环素，Senociclin以及四环素；等诸如环丝氨酸， 莫匹罗星，马铃薯球朊。
b.合成的抗细菌剂
2，4-二氨基嘧啶诸如溴莫普林，四氧普林以及三甲氧苄氨嘧啶；
硝基呋喃诸如呋喃他酮，呋唑铵，硝呋唑烯，硝呋太尔，硝呋复 林，硝呋吡醇，硝呋拉嗪，硝呋妥醇以及呋喃妥因；
喹诺酮及其类似物，诸如氨氟哌酸，噌恶星，环丙沙星，双氟沙 星，依诺沙星，氟罗沙星，氟甲喹，洛美沙星，米洛沙星，萘啶酮酸， 诺氟沙星，氧氟沙星，恶喹酸，培氟沙星，吡哌酸吡咯酸，罗索沙星， 替马沙星以及三氟沙星；
磺酰胺比如乙酰基磺胺甲氧吡嗪，乙酰基磺胺异恶唑，偶氮磺酰 胺，苄磺胺，氯胺-(，氯胺T，二氯胺-T，甲醛磺胺噻唑，N.sup.2-甲酰 基磺胺异二甲嘧啶，N.sup.4-(-右旋glucosylsulfanilamide，磺胺米隆， 4’-(甲基氨磺酰)sulfanilanilide，对-硝基磺胺噻唑，苯丙磺胺二磺酸钠， 息拉米，酞磺胺噻唑，水杨基偶氮磺胺二甲嘧啶，琥珀酰磺胺噻唑， 苯酰磺胺，磺胺醋酰，磺胺氯哒嗪姜酯，磺胺柯衣酸，磺胺乙胞嘧啶， 磺胺嘧啶，磺胺戊烯，磺胺二甲氧哒嗪，周效磺胺，磺胺乙基噻二唑， 磺胺胍，磺胺二甲哑唑脒，磺胺林，磺胺洛西酸，磺胺甲基嘧啶，磺 胺对甲氧嘧啶，磺胺二甲嘧啶，磺胺甲噻二唑，磺胺甲氧甲嘧啶，磺 胺甲基异恶唑，磺胺甲氧嗪，磺胺曲罗，磺胺柯衣定，磺胺恶唑，磺 胺，对氨基苯磺酸胺甲烷磺酸三乙醇胺盐，4-对氨基苯磺酸胺水杨酸， N4-sulfanilylsulfanilamide，磺胺酰脲，正的磺胺酰3，4-丙谷酰胺，磺胺 硝苯，sulfaperine，磺胺苯吡唑，磺胺普罗林，磺胺吡嗪，磺胺嘧啶， 磺胺甲基异噻唑，磺胺均三嗪，磺胺噻唑，磺胺硫脲，磺胺托嘧啶， 磺胺异二甲嘧啶以及磺胺异恶唑；
砜，比如二乙酰氨苯砜，氨苯砜乙酸，乙酰砜，氨苯砜，地百里 砜，葡胺苯砜，苯丙砜，琥珀氨苯砜，磺胺酸，对 -sulfanilylbenzylamine，p，p’-磺基二苯胺-N，N’-digalactoside，阿地砜以 及thiazolsulfone；
其它的比如氯福克酚，海克西定，爪蟾抗菌肽，乌洛托品，乌洛 托品anhydromethylene-柠檬酸盐，乌洛托品马尿酸盐，杏仁酸乌洛托 品，磺基水杨酸酸环六亚甲基四胺，硝羟喹啉，角鲨胺以及xibomol。
c.抗真菌剂(抗生素)
多烯比如两性霉素-B，杀念珠菌素，制皮菌素，菲律宾菌素，制 霉色基素，曲古霉素，哈霉素，鲁斯霉素，美帕曲星，游霉素，制霉 菌素，拟青霉素，表霉素；等，比如重氮乙酰丝氨酸，灰黄霉素，寡 霉素，吡咯尼林，干蠕孢菌素，杀结核菌素以及绿胶霉素。
d.抗真菌剂(合成的)
烯丙胺比如萘替芬以及特比萘芬；咪唑比如联苯苄唑，布康唑， 氯登妥因，氯米达唑，氯康唑，克霉唑，氯苯甲氯咪唑，恩康唑， finticonazole，异康唑，酮康唑，咪康唑，奥莫康唑，奥昔康唑硝酸盐， 硫康唑以及噻康唑；三唑比如氟康唑，伊曲康唑，特康唑；其它的比 如吖啶琐辛，阿莫罗芬，珍尼柳酯，溴柳氯苯胺，丁氯柳胺，chlophenesin， 环吡酮胺，cloxyquin，coparaffinate，地马唑，二盐酸化物，替莫唑胺， 5-氟胞嘧啶，哈利他唑，双辛氢啶，氯氟卡班，硝呋拉太，碘化钾，丙 酸，吡啶硫酮，水杨酰替苯胺，舒必利，替诺尼唑，托西拉酯，托林 达酯，杀菌萘，五羟黄酮，下硫噻二嗪乙酸，以及十一碳烯酸。
e.抗青光眼剂
抗青光眼剂，比如Dapiprazoke，二氯磺胺，地匹福林以及毛果芸 香碱。
f.消炎药
皮质甾类，氨基芳基羧酸衍生物诸如依托芬那酯，甲氯灭酸， Mefanamic酸，氟吡酸；
芳基乙酸衍生物诸如阿西美辛，氨芬酸，桂美辛，氯吡酸，双氯 芬酸，芬氯酸，苯克洛酸，氯苯噻唑乙酸，芬替酸，葡美辛，Isozepac， 氯那唑酸，甲吩噻嗪乙酸，Oxametacine，丙谷美辛，舒林酸，噻拉米 特以及甲苯酰吡啶乙酸；
芳基丁酸衍生物比如Butibufen和联苯丁酮酸；
芳基羧酸比如环氯茚酸，酮咯酸和替诺立定；
芳基丙酸衍生物比如布氯酸，卡洛芬，非诺洛芬，氟诺洛芬，布 洛芬，异丁普生，奥沙普嗪，吡酮洛芬，吡咯洛，普拉洛芬，丙替嗪 酸和噻洛芬酸；
吡唑比如嘧吡唑；
吡唑啉酮比如氯非宗，非泼拉酮，布他酮，羟保泰松，苯基保 泰松，苯基pyrazolidininones，琥保松和thiazolinobutazone；
水杨酸衍生物比如5-溴水杨醇，芬度柳，乙二醇水杨酸酯，马沙 拉嗪，1-萘基水杨酸酯，奥沙拉秦和柳氮磺吡啶；
Thiazinecarboxamides比如屈恶昔康，异恶噻酰胺和吡罗昔康；
其它的比如e-乙酰氨基己酸，S-腺苷甲硫氨酸，3-氨基-4-羟丁酸， 阿米曲林，苄达酸，布可隆，卡巴腙，联苯吡胺，双苯唑醇，愈创奥， 霉酚酸的杂环氨基烷基酯和衍生物，萘丁美酮，美舒宁，orgotein，奥 沙西罗，恶唑衍生物，瑞尼托林，哌福肟，2-取代的-4，6-二-叔-丁基-S- 羟基1，3-嘧啶，普鲁奎松和替尼达普。
g.防腐剂
胍比如阿立西定，安巴腙，洗必泰和哌氯朋；
卤素/卤素化合物比如保米磷氯化物，碘酸钙，碘，一氯化碘，三 氯化碘，碘仿，聚乙烯吡酮磺，次氯酸钠，碘酸钠，三氯异氰尿酸， 百里碘酚，三氯二苯脲，三氯生和曲氯新钾；
硝基呋喃比如呋喃唑酮，2-(甲氧基甲基)-5-硝基呋喃，尼群地平， 硝基糠醛肟，硝呋噻肼和呋喃西林；
酚比如乙酰汞辛酚，罗杀诺耳，六氯酚，1-萘基水杨酸酯，2，4，6- 三溴间甲酚和3’，4’，5-三氯柳苯胺；
喹啉比如氨喹脲，氯喔星，二氯甲羟喹，cloxyquin，乙基氢化叩 卜林，哈喹诺，北美黄连碱，8-羟基喹啉和硫酸盐；和
其它的，比如硼酸，氯化偶氮胍，m-乙酸甲苯酯，硫酸铜和鱼石 脂。
h.抗病毒剂
嘌呤/嘧啶酮，比如2-乙酰基-吡啶5-((2-吡啶基氨基)硫代羰 基)thiocarbonohydrazone，无环鸟苷，双脱氧腺苷，双脱氧胞苷，双脱 氧肌苷，依度尿苷，5-氟脱氧尿苷，更昔洛韦，碘苷，MADU，吡啶酮， 三氟尿苷，vidrarbine以及zidovudline；
其它的比如乙酰亮氨酸单乙醇胺，吖啶橙，alkylisooxazoles，氨 基三环癸烷，脒霉素，cuminaldehyde thiosemicarbzone，膦甲酸钠， 乙氧二羟丁酮，溶菌酶，甲吲噻腙，吗啉胍，鬼臼霉素，病毒唑，金 刚烷乙胺，司他霉素，匐支青霉菌素，胸腺素，醋胺金刚烷以及珍那 佐酸。
i.用于神经痛/神经性疼痛的药剂
轻度的OTC(不需处方但可合法出售的)镇痛药，比如阿斯匹林， 扑热息痛，以及布洛芬。
麻醉药镇痛药，比如可待因。
抗癫痫发作药物，比如酰胺咪嗪，加巴喷丁，拉莫三嗪以及二苯 乙内酰脲。
兴奋剂，比如阿米替林。
j.用于治疗抑郁症的药剂
选择性血清素再吸收抑制剂(SSRIs)，诸如氟苯氧丙胺，帕罗西汀， 氟伏沙明，Citaprolam和舍曲林。
三环类，比如丙咪嗪，阿米替林，去郁敏，去甲替林普罗替林， 三甲丙咪嗪，多塞平，阿莫沙平，和氯米帕明。
单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，比如反苯环丙胺，苯乙肼，和异唑肼。
杂环族化合物，比如amoxipine，马普替林和曲唑酮。
其它的，比如文拉法新，奈法唑酮和米氮平。
k.用于治疗失禁的药剂
抗胆碱能药剂比如普鲁本辛。
抗痉挛药比如奥昔布宁手，托特罗定，以及黄酮哌酯。
三环抗忧郁药比如丙咪嗪，并且多塞平。
钙通道阻断剂比如托特罗定。
β激动剂比如间羟叔丁肾上腺素。
l.抗帕金森氏症剂
丙炔苯丙胺，氨基三环癸烷，左旋多巴，以及甲基多巴肼。
在另一方面，本发明涉及需要其的患者结合阿片样物质受体，优 选δ阿片样物质受体的方法，包括给所述患者施用有效量的本发明化 合物，包括，例如式I，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI， XII和/或XIII的化合物的步骤。δ阿片样物质受体可以位于中枢神经 系统中或者位于中枢神经系统的外周。在某些优选实施方案中，本发 明化合物的结合调节活性，优选作为所述阿片样物质受体的激动剂。 在某些优选实施方案中，式I，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX， X，XI，XII和/或XIII的化合物基本上不穿越血脑屏障。优选地，本发 明的的化合物为外周选择性的。
在某些优选方面，该方法包含给所述患者施用有效量的下式IV的 化合物的步骤或其立体异构体、前药、药用盐、水合物、溶剂化物、 酸性盐水合物，或N-氧化物：

其中：
Y2是单键或-[C(Rc)(Rd)]k-；
每个Rc，Re，和Rf独立地是H或烷基；
每个Rd独立地是H，烷基，或芳基；
W2是芳基，烷芳基，杂环烷基芳基，杂芳基，烷基杂芳基，杂芳 基芳基，或烷基杂芳基芳基；
R23和R24各自独立地为H，烷基，烯基，炔基，或芳基，或R23和 R24当通过与其连接的原子连接在一起时，形成4-至8-元环烷基或杂 环烷基环；
Z是-N(R25)-，-C(＝O)-，-CH(OH)-，-CH(N(Rc)(Rd))-，或-O-；
R25是H，烷基，烯基，炔基，环烷基，烷基环烷基，芳烷基，或 杂芳基烷基，或R23和R25当通过与其连接的原子连接在一起时，形 成4-至8-元杂环烷基环，或R24和R25当通过与其连接的原子连接在 一起时，形成4-至8-元杂环烷基环；
每个k独立地是1，2，或3；
p是0，1，2或3；
s是0，1，2或3，条件是p和s的和≤4；
A2和B2各自独立地为H，氟，或烷基，或一起形成双键或 -CH2-；
G是H或烷基；
X2是-C(Rc)(Rd)-，-O-，-S-，-S(＝O)-，-S(＝O)2-，-C(＝O)-，-CH(OH)-或 -N(R26)-；
R26是H，烷基，环烷基，-(CH2)-烯基，-(CH2)-炔基，芳基，-C(＝O)Rd， 或-S(＝O)2Rd；和J2当与其所连接的碳原子连接在一起时形成6-至10- 元芳基或5-至10-元杂芳基环。
本发明的螺环杂环衍生物和包含这些化合物的药物组合物可应用 在许多方面。在某些实施方案中，该螺环杂环是δ阿片样物质受体的 配体并尤其可用于治疗和/或预防下列疾病的方法中：疼痛，胃肠机能 紊乱，泌尿生殖道紊乱包括失禁，例如应激性尿失禁，急迫性尿失禁 和良性前列腺肥大以及膀胱过动症(参见，例如，R.B.Moreland et al.， Perspectives in Pharmacology，Vol.308(3)，pp.797-804(2004)and M.O. Fraser，Annual Reports in Medicinal Chemistry，Chapter 6，pp. 51-60(2003)，其内容在此处整体引入作为参考)，免疫调节紊乱，炎性 紊乱，呼吸机能紊乱，抑郁，忧虑，情绪紊乱，压力相关的紊乱，交 感神经系统紊乱，咳嗽，运动失常，外伤性损伤，中风，心率失常， 青光眼，性功能障碍，休克，脑水肿，脑缺血，心脏旁路手术以及移 植后的脑缺陷，系统性红斑狼疮，Hodgkin病，Sjogren病，癫痫，器 官移植以及皮肤移植中的排斥，和物质上瘾。在某些其它的实施方案 中，螺环杂环衍生物是δ阿片样物质受体的配体，并尤其可用于心肌 梗死后提供心脏保护的方法，提供或者保持麻醉状态的方法，以及检 测，显影或者监控患者阿片样物质受体变性或者功能障碍的方法中。
因此，根据本发明的优选方面，提供了预防或治疗疼痛的方法， 包括给所述患者施用有效量的本发明的化合物，例如式I，II，III，IV， V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII和/或XIII的化合物的步骤。更优 选地，提供了预防或治疗疼痛的方法，包括给所述患者施用有效量的 下式IV的化合物或其立体异构体、前药、药用盐、水合物、溶剂化物、 酸性盐水合物，或N-氧化物的步骤：

其中：
Y2是单键或-[C(Rc)(Rd)]k-；
每个Rc，Re，和Rf独立地是H或烷基；
每个Rd独立地是H，烷基，或芳基；
W2是芳基，烷芳基，杂环烷基芳基，杂芳基，烷基杂芳基，杂芳 基芳基，或烷基杂芳基芳基；
R23和R24各自独立地为H，烷基，烯基，炔基，或芳基，或R23和 R24当通过与其连接的原子连接在一起时，形成4-至8-元环烷基或杂 环烷基环；
Z是-N(R25)-，-C(＝O)-，-CH(OH)-，-CH(N(Rc)(Rd))-，或-O-；
R25是H，烷基，烯基，炔基，环烷基，烷基环烷基，芳烷基，或 杂芳基烷基，或R23和R25当通过与其连接的原子连接在一起时，形 成4-至8-元杂环烷基环，或R24和R25当通过与其连接的原子连接在 一起时，形成4-至8-元杂环烷基环；
每个k独立地是1，2，或3；
p是0，1，2或3；
s是0，1，2或3，条件是p和s的和≤4；
A2和B2各自独立地为H，氟，或烷基，或一起形成双键或 -CH2-；
G是H或烷基；
X2是-C(Rc)(Rd)-，-O-，-S-，-S(＝O)-，-S(＝O)2-，-C(＝O)-，-CH(OH)-或 -N(R26)-；
R26是H，烷基，环烷基，-(CH2)-烯基，-(CH2)-炔基，芳基，-C(＝O)Rd， 或-S(＝O)2Rd；和
J2当与其所连接的碳原子连接在一起时形成6-至10-元芳基或5- 至10-元杂芳基环。
在某些优选实施方案中，预防或治疗疼痛的方法可以更进一步包 含给患者施用有效量的用于治疗神经痛和/或神经性疼痛的药剂。
在另一方面，本发明涉及预防或治疗胃肠功能紊乱的方法，包括 给需要这种治疗的患者施用有效量的本发明化合物，包括，例如式I， II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII和/或XIII的化合物 的步骤。在某些优选方面，该方法包含给所述患者施用有效量的下式 IV的化合物或其立体异构体、前药、药用盐、水合物、溶剂化物、酸 性盐水合物，或N-氧化物的步骤：

其中：
Y2是单键或-[C(Rc)(Rd)]k-；
每个Rc，Re，和Rf独立地是H或烷基；
每个Rd独立地是H，烷基，或芳基；
W2是芳基，烷芳基，杂环烷基芳基，杂芳基，烷基杂芳基，杂芳 基芳基，或烷基杂芳基芳基；
R23和R24各自独立地为H，烷基，烯基，炔基，或芳基，或R23和 R24当通过与其连接的原子连接在一起时，形成4-至8-元环烷基或杂 环烷基环；
Z是-N(R25)-，-C(＝O)-，-CH(OH)-，-CH(N(Rc)(Rd))-，或-O-；
R25是H，烷基，烯基，炔基，环烷基，烷基环烷基，芳烷基，或 杂芳基烷基，或R23和R25当通过与其连接的原子连接在一起时，形 成4-至8-元杂环烷基环，或R24和R25当通过与其连接的原子连接在 一起时，形成4-至8-元杂环烷基环；
每个k独立地是1，2，或3；
p是0，1，2或3；
s是0，1，2或3，条件是p和s的和≤4；
A2和B2各自独立地为H，氟，或烷基，或一起形成双键或 -CH2-；
G是H或烷基；
X2是-C(Rc)(Rd)-，-O-，-S-，-S(＝O)-，-S(＝O)2-，-C(＝O)-，-CH(OH)-或 -N(R26)-；
R26是H，烷基，环烷基，-(CH2)-烯基，-(CH2)-炔基，芳基，-C(＝O)Rd， 或-S(＝O)2Rd；和
J2当与其所连接的碳原子连接在一起时形成6-至10-元芳基或5- 至10-元杂芳基环。
在另一方面，本发明涉及预防或治疗泌尿生殖道紊乱，诸如失禁 (包括，例如，应激性尿失禁和急迫性尿失禁和膀胱过动症)的方法，包 括给需要这种治疗的患者施用有效量的本发明化合物，包括，例如式I， II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII和/或XIII的化合物 的步骤。在某些优选方面，该方法包含给所述患者施用有效量的下式 IV的化合物或其立体异构体、前药、药用盐、水合物、溶剂化物、酸 性盐水合物，或N-氧化物的步骤：

其中：
Y2是单键或-[C(Rc)(Rd)]k-；
每个Rc，Re，和Rf独立地是H或烷基；
每个Rd独立地是H，烷基，或芳基；
W2是芳基，烷芳基，杂环烷基芳基，杂芳基，烷基杂芳基，杂芳 基芳基，或烷基杂芳基芳基；
R23和R24各自独立地为H，烷基，烯基，炔基，或芳基，或R23和 R24当通过与其连接的原子连接在一起时，形成4-至8-元环烷基或杂 环烷基环；
Z是-N(R25)-，-C(＝O)-，-CH(OH)-，-CH(N(Rc)(Rd))-，或-O-；
R25是H，烷基，烯基，炔基，环烷基，烷基环烷基，芳烷基，或 杂芳基烷基，或R23和R25当通过与其连接的原子连接在一起时，形 成4-至8-元杂环烷基环，或R24和R25当通过与其连接的原子连接在 一起时，形成4-至8-元杂环烷基环；
每个k独立地是1，2，或3；
p是0，1，2或3；
s是0，1，2或3，条件是p和s的和≤4；
A2和B2各自独立地为H，氟，或烷基，或一起形成双键或 -CH2-；
G是H或烷基；
X2是-C(Rc)(Rd)-，-O-，-S-，-S(＝O)-，-S(＝O)2-，-C(＝O)-，-CH(OH)-或 -N(R26)-；
R26是H，烷基，环烷基，-(CH2)-烯基，-(CH2)-炔基，芳基，-C(＝O)Rd， 或-S(＝O)2Rd；和
J2当与其所连接的碳原子连接在一起时形成6-至10-元芳基或5- 至10-元杂芳基环。
在某些优选实施方案中，预防或治疗泌尿生殖道紊乱的方法可以 更进一步包含给患者施用有效量的用于治疗失禁的药剂。
在另一方面，本发明涉及预防或治疗免疫调节紊乱的方法，包括 给需要这种治疗的患者施用有效量的本发明化合物，包括，例如式I， II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII和/或XIII的化合物 的步骤。免疫调节紊乱包括但不局限于自身免疫疾病，胶原病，变应 性，与施用抗肿瘤剂相关的副作用和与施用抗病毒剂有关的副作用。 自身免疫疾病包括，但不局限于，关节炎，与皮肤移植有关的自身免 疫紊乱，与器官移植有关的自身免疫紊乱和与手术有关的自身免疫紊 乱。在某些优选方面，该方法包含给所述患者施用有效量的下式IV的 化合物或其立体异构体、前药、药用盐、水合物、溶剂化物、酸性盐 水合物，或N-氧化物的步骤：

其中：
Y2是单键或-[C(Rc)(Rd)]k-；
每个Rc，Re，和Rf独立地是H或烷基；
每个Rd独立地是H，烷基，或芳基；
W2是芳基，烷芳基，杂环烷基芳基，杂芳基，烷基杂芳基，杂芳 基芳基，或烷基杂芳基芳基；
R23和R24各自独立地为H，烷基，烯基，炔基，或芳基，或R23和 R24当通过与其连接的原子连接在一起时，形成4-至8-元环烷基或杂 环烷基环；
Z是-N(R25)-，-C(＝O)-，-CH(OH)-，-CH(N(Rc)(Rd))-，或-O-；
R25是H，烷基，烯基，炔基，环烷基，烷基环烷基，芳烷基，或 杂芳基烷基，或R23和R25当通过与其连接的原子连接在一起时，形 成4-至8-元杂环烷基环，或R24和R25当通过与其连接的原子连接在 一起时，形成4-至8-元杂环烷基环；
每个k独立地是1，2，或3；
p是0，1，2或3；
s是0，1，2或3，条件是p和s的和≤4；
A2和B2各自独立地为H，氟，或烷基，或一起形成双键或 -CH2-；
G是H或烷基；
X2是-C(Rc)(Rd)-，-O-，-S-，-S(＝O)-，-S(＝O)2-，-C(＝O)-，-CH(OH)-或 -N(R26)-；
R26是H，烷基，环烷基，-(CH2)-烯基，-(CH2)-炔基，芳基，-C(＝O)Rd， 或-S(＝O)2Rd；和
J2当与其所连接的碳原子连接在一起时形成6-至10-元芳基或5- 至10-元杂芳基环。
在另一方面，本发明涉及预防或治疗炎性紊乱的方法，包括给需 要这种治疗的患者施用有效量的本发明化合物，包括，例如式I，II， III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII和/或XIII的化合物的步 骤。炎性紊乱包括但不局限于关节炎，牛皮癣，哮喘和炎症性肠病。 在某些优选方面，该方法包含给所述患者施用有效量的下式IV的化合 物或其立体异构体、前药、药用盐、水合物、溶剂化物、酸性盐水合 物，或N-氧化物的步骤：

其中：
Y2是单键或-[C(Rc)(Rd)]k-；
每个Rc，Re，和Rf独立地是H或烷基；
每个Rd独立地是H，烷基，或芳基；
W2是芳基，烷芳基，杂环烷基芳基，杂芳基，烷基杂芳基，杂芳 基芳基，或烷基杂芳基芳基；
R23和R24各自独立地为H，烷基，烯基，炔基，或芳基，或R23和 R24当通过与其连接的原子连接在一起时，形成4-至8-元环烷基或杂 环烷基环；
Z是-N(R25)-，-C(＝O)-，-CH(OH)-，-CH(N(Rc)(Rd))-，或-O-；
R25是H，烷基，烯基，炔基，环烷基，烷基环烷基，芳烷基，或 杂芳基烷基，或R23和R25当通过与其连接的原子连接在一起时，形 成4-至8-元杂环烷基环，或R24和R25当通过与其连接的原子连接在 一起时，形成4-至8-元杂环烷基环；
每个k独立地是1，2，或3；
p是0，1，2或3；
s是0，1，2或3，条件是p和s的和≤4；
A2和B2各自独立地为H，氟，或烷基，或一起形成双键或 -CH2-；
G是H或烷基；
X2是-C(Rc)(Rd)-，-O-，-S-，-S(＝O)-，-S(＝O)2-，-C(＝O)-，-CH(OH)-或 -N(R26)-；
R26是H，烷基，环烷基，-(CH2)-烯基，-(CH2)-炔基，芳基，-C(＝O)Rd， 或-S(＝O)2Rd；和
J2当与其所连接的碳原子连接在一起时形成6-至10-元芳基或5- 至10-元杂芳基环。
在另一方面，本发明涉及预防或治疗呼吸机能紊乱的方法，包括 给需要这种治疗的患者施用有效量的本发明化合物，包括，例如式I， II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII和/或XIII的化合物 的步骤。呼吸机能紊乱包括但不局限于哮喘或肺水肿。在某些优选方 面，该方法包含给所述患者施用有效量的下式IV的化合物或其立体异 构体、前药、药用盐、水合物、溶剂化物、酸性盐水合物，或N-氧化 物的步骤：

其中：
Y2是单键或-[C(Rc)(Rd)]k-；
每个Rc，Re，和Rf独立地是H或烷基；
每个Rd独立地是H，烷基，或芳基；
W2是芳基，烷芳基，杂环烷基芳基，杂芳基，烷基杂芳基，杂芳 基芳基，或烷基杂芳基芳基；
R23和R24各自独立地为H，烷基，烯基，炔基，或芳基，或R23和 R24当通过与其连接的原子连接在一起时，形成4-至8-元环烷基或杂 环烷基环；
Z是-N(R25)-，-C(＝O)-，-CH(OH)-，-CH(N(Rc)(Rd))-，或-O-；
R25是H，烷基，烯基，炔基，环烷基，烷基环烷基，芳烷基，或 杂芳基烷基，或R23和R25当通过与其连接的原子连接在一起时，形 成4-至8-元杂环烷基环，或R24和R25当通过与其连接的原子连接在 一起时，形成4-至8-元杂环烷基环；
每个k独立地是1，2，或3；
p是0，1，2或3；
s是0，1，2或3，条件是p和s的和≤4；
A2和B2各自独立地为H，氟，或烷基，或一起形成双键或 -CH2-；
G是H或烷基；
X2是-C(Rc)(Rd)-，-O-，-S-，-S(＝O)-，-S(＝O)2-，-C(＝O)-，-CH(OH)-或 -N(R26)-；
R26是H，烷基，环烷基，-(CH2)-烯基，-(CH2)-炔基，芳基，-C(＝O)Rd， 或-S(＝O)2Rd；和
J2当与其所连接的碳原子连接在一起时形成6-至10-元芳基或5- 至10-元杂芳基环。
在另一方面，本发明涉及预防或治疗忧虑的方法，包括给需要这 种治疗的患者施用有效量的本发明化合物，包括，例如式I，II，III， IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII和/或XIII的化合物的步骤。 在某些优选方面，该方法包含给所述患者施用有效量的下式IV的化合 物或其立体异构体、前药、药用盐、水合物、溶剂化物、酸性盐水合 物，或N-氧化物的步骤：

其中：
Y2是单键或-[C(Rc)(Rd)]k-；
每个Rc，Re，和Rf独立地是H或烷基；
每个Rd独立地是H，烷基，或芳基；
W2是芳基，烷芳基，杂环烷基芳基，杂芳基，烷基杂芳基，杂芳 基芳基，或烷基杂芳基芳基；
R23和R24各自独立地为H，烷基，烯基，炔基，或芳基，或R23和 R24当通过与其连接的原子连接在一起时，形成4-至8-元环烷基或杂 环烷基环；
Z是-N(R25)-，-C(＝O)-，-CH(OH)-，-CH(N(Rc)(Rd))-，或-O-；
R25是H，烷基，烯基，炔基，环烷基，烷基环烷基，芳烷基，或 杂芳基烷基，或R23和R25当通过与其连接的原子连接在一起时，形 成4-至8-元杂环烷基环，或R24和R25当通过与其连接的原子连接在 一起时，形成4-至8-元杂环烷基环；
每个k独立地是1，2，或3；
p是0，1，2或3；
s是0，1，2或3，条件是p和s的和≤4；
A2和B2各自独立地为H，氟，或烷基，或一起形成双键或 -CH2-；
G是H或烷基；
X2是-C(Rc)(Rd)-，-O-，-S-，-S(＝O)-，-S(＝O)2-，-C(＝O)-，-CH(OH)-或 -N(R26)-；
R26是H，烷基，环烷基，-(CH2)-烯基，-(CH2)-炔基，芳基，-C(＝O)Rd， 或-S(＝O)2Rd；和
J2当与其所连接的碳原子连接在一起时形成6-至10-元芳基或5- 至10-元杂芳基环。
在另一方面，本发明涉及预防或治疗情绪紊乱的方法，包括给需 要这种治疗的患者施用有效量的本发明化合物，包括，例如式I，II， III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII和/或XIII的化合物的步 骤。情绪紊乱包括但不局限于抑郁症，双极躁狂-抑郁症和季节性情感 障碍。在某些优选方面，该方法包含给所述患者施用有效量的下式IV 的化合物或其立体异构体、前药、药用盐、水合物、溶剂化物、酸性 盐水合物，或N-氧化物的步骤：

其中：
Y2是单键或-[C(Rc)(Rd)]k-；
每个Rc，Re，和Rf独立地是H或烷基；
每个Rd独立地是H，烷基，或芳基；
W2是芳基，烷芳基，杂环烷基芳基，杂芳基，烷基杂芳基，杂芳 基芳基，或烷基杂芳基芳基；
R23和R24各自独立地为H，烷基，烯基，炔基，或芳基，或R23和 R24当通过与其连接的原子连接在一起时，形成4-至8-元环烷基或杂 环烷基环；
Z是-N(R25)-，-C(＝O)-，-CH(OH)-，-CH(N(Rc)(Rd))-，或-O-；
R25是H，烷基，烯基，炔基，环烷基，烷基环烷基，芳烷基，或 杂芳基烷基，或R23和R25当通过与其连接的原子连接在一起时，形 成4-至8-元杂环烷基环，或R24和R25当通过与其连接的原子连接在 一起时，形成4-至8-元杂环烷基环；
每个k独立地是1，2，或3；
p是0，1，2或3；
s是0，1，2或3，条件是p和s的和≤4；
A2和B2各自独立地为H，氟，或烷基，或一起形成双键或 -CH2-；
G是H或烷基；
X2是-C(Rc)(Rd)-，-O-，-S-，-S(＝O)-，-S(＝O)2-，-C(＝O)-，-CH(OH)-或 -N(R26)-；
R26是H，烷基，环烷基，-(CH2)-烯基，-(CH2)-炔基，芳基，-C(＝O)Rd， 或-S(＝O)2Rd；和
J2当与其所连接的碳原子连接在一起时形成6-至10-元芳基或5- 至10-元杂芳基环。
在某些优选实施方案中，预防或治疗情绪紊乱的方法可以更进一 步包含给患者施用有效量的用于治疗抑郁症的药剂。
在另一方面，本发明涉及预防或治疗压力-相关紊乱的方法，包括给 需要这种治疗患者施用有效量的本发明化合物，包括例如式I，II，III， IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII和/或XIII的化合物的步骤。 压力-相关紊乱包括但不局限于外伤后的压力紊乱，恐慌紊乱，一般的 焦虑性障碍，社交恐惧症和强迫症。在某些优选方面，该方法包含给 所述患者施用有效量的下式IV的化合物或其立体异构体、前药、药用 盐、水合物、溶剂化物、酸性盐水合物，或N-氧化物的步骤：

其中：
Y2是单键或-[C(Rc)(Rd)]k-；
每个Rc，Re，和Rf独立地是H或烷基；
每个Rd独立地是H，烷基，或芳基；
W2是芳基，烷芳基，杂环烷基芳基，杂芳基，烷基杂芳基，杂芳 基芳基，或烷基杂芳基芳基；
R23和R24各自独立地为H，烷基，烯基，炔基，或芳基，或R23和 R24当通过与其连接的原子连接在一起时，形成4-至8-元环烷基或杂 环烷基环；
Z是-N(R25)-，-C(＝O)-，-CH(OH)-，-CH(N(Rc)(Rd))-，或-O-；
R25是H，烷基，烯基，炔基，环烷基，烷基环烷基，芳烷基，或 杂芳基烷基，或R23和R25当通过与其连接的原子连接在一起时，形 成4-至8-元杂环烷基环，或R24和R25当通过与其连接的原子连接在 一起时，形成4-至8-元杂环烷基环；
每个k独立地是1，2，或3；
p是0，1，2或3；
s是0，1，2或3，条件是p和s的和≤4；
A2和B2各自独立地为H，氟，或烷基，或一起形成双键或 -CH2-；
G是H或烷基；
X2是-C(Rc)(Rd)-，-O-，-S-，-S(＝O)-，-S(＝O)2-，-C(＝O)-，-CH(OH)-或 -N(R26)-；
R26是H，烷基，环烷基，-(CH2)-烯基，-(CH2)-炔基，芳基，-C(＝O)Rd， 或-S(＝O)2Rd；和
J2当与其所连接的碳原子连接在一起时形成6-至10-元芳基或5- 至10-元杂芳基环。
在另一方面，本发明涉及预防或治疗注意力缺乏多动症的方法，包 括给需要这种治疗患者施用有效量的本发明化合物，包括例如式I，II， III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII和/或XIII的化合物的步 骤。在某些优选方面，该方法包含给所述患者施用有效量的下式IV的 化合物或其立体异构体、前药、药用盐、水合物、溶剂化物、酸性盐 水合物，或N-氧化物的步骤：

其中：
Y2是单键或-[C(Rc)(Rd)]k-；
每个Rc，Re，和Rf独立地是H或烷基；
每个Rd独立地是H，烷基，或芳基；
W2是芳基，烷芳基，杂环烷基芳基，杂芳基，烷基杂芳基，杂芳 基芳基，或烷基杂芳基芳基；
R23和R24各自独立地为H，烷基，烯基，炔基，或芳基，或R23和 R24当通过与其连接的原子连接在一起时，形成4-至8-元环烷基或杂 环烷基环；
Z是-N(R25)-，-C(＝O)-，-CH(OH)-，-CH(N(Rc)(Rd))-，或-O-；
R25是H，烷基，烯基，炔基，环烷基，烷基环烷基，芳烷基，或 杂芳基烷基，或R23和R25当通过与其连接的原子连接在一起时，形 成4-至8-元杂环烷基环，或R24和R25当通过与其连接的原子连接在 一起时，形成4-至8-元杂环烷基环；
每个k独立地是1，2，或3；
p是0，1，2或3；
s是0，1，2或3，条件是p和s的和≤4；
A2和B2各自独立地为H，氟，或烷基，或一起形成双键或 -CH2-；
G是H或烷基；
X2是-C(Rc)(Rd)-，-O-，-S-，-S(＝O)-，-S(＝O)2-，-C(＝O)-，-CH(OH)-或 -N(R26)-；
R26是H，烷基，环烷基，-(CH2)-烯基，-(CH2)-炔基，芳基，-C(＝O)Rd， 或-S(＝O)2Rd；和
J2当与其所连接的碳原子连接在一起时形成6-至10-元芳基或5- 至10-元杂芳基环。
在另一方面，本发明涉及预防或治疗交感神经系统紊乱，包括高 血压，的方法，包括给需要这种治疗的患者施用有效量的本发明化合 物，包括，例如式I，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI， XII和/或XIII的化合物的步骤。在某些优选方面，该方法包含给所述 患者施用有效量的下式IV的化合物或其立体异构体、前药、药用盐、 水合物、溶剂化物、酸性盐水合物，或N-氧化物的步骤：

其中：
Y2是单键或-[C(Rc)(Rd)]k-；
每个Rc，Re，和Rf独立地是H或烷基；
每个Rd独立地是H，烷基，或芳基；
W2是芳基，烷芳基，杂环烷基芳基，杂芳基，烷基杂芳基，杂芳 基芳基，或烷基杂芳基芳基；
R23和R24各自独立地为H，烷基，烯基，炔基，或芳基，或R23和 R24当通过与其连接的原子连接在一起时，形成4-至8-元环烷基或杂 环烷基环；
Z是-N(R25)-，-C(＝O)-，-CH(OH)-，-CH(N(Rc)(Rd))-，或-O-；
R25是H，烷基，烯基，炔基，环烷基，烷基环烷基，芳烷基，或 杂芳基烷基，或R23和R25当通过与其连接的原子连接在一起时，形 成4-至8-元杂环烷基环，或R24和R25当通过与其连接的原子连接在 一起时，形成4-至8-元杂环烷基环；
每个k独立地是1，2，或3；
p是0，1，2或3；
s是0，1，2或3，条件是p和s的和≤4；
A2和B2各自独立地为H，氟，或烷基，或一起形成双键或 -CH2-；
G是H或烷基；
X2是-C(Rc)(Rd)-，-O-，-S-，-S(＝O)-，-S(＝O)2-，-C(＝O)-，-CH(OH)-或 -N(R26)-；
R26是H，烷基，环烷基，-(CH2)-烯基，-(CH2)-炔基，芳基，-C(＝O)Rd， 或-S(＝O)2Rd；和
J2当与其所连接的碳原子连接在一起时形成6-至10-元芳基或5- 至10-元杂芳基环。
在另一方面，本发明涉及预防或治疗咳嗽的方法，包括给需要这 种治疗的患者施用有效量的本发明化合物，包括，例如式I，II，III， IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII和/或XIII的化合物的步骤。 在某些优选方面，该方法包含给所述患者施用有效量的下式IV的化合 物或其立体异构体、前药、药用盐、水合物、溶剂化物、酸性盐水合 物，或N-氧化物的步骤：

其中：
Y2是单键或-[C(Rc)(Rd)]k-；
每个Rc，Re，和Rf独立地是H或烷基；
每个Rd独立地是H，烷基，或芳基；
W2是芳基，烷芳基，杂环烷基芳基，杂芳基，烷基杂芳基，杂芳 基芳基，或烷基杂芳基芳基；
R23和R24各自独立地为H，烷基，烯基，炔基，或芳基，或R23和 R24当通过与其连接的原子连接在一起时，形成4-至8-元环烷基或杂 环烷基环；
Z是-N(R25)-，-C(＝O)-，-CH(OH)-，-CH(N(Rc)(Rd))-，或-O-；
R25是H，烷基，烯基，炔基，环烷基，烷基环烷基，芳烷基，或 杂芳基烷基，或R23和R25当通过与其连接的原子连接在一起时，形 成4-至8-元杂环烷基环，或R24和R25当通过与其连接的原子连接在 一起时，形成4-至8-元杂环烷基环；
每个k独立地是1，2，或3；
p是0，1，2或3；
s是0，1，2或3，条件是p和s的和≤4；
A2和B2各自独立地为H，氟，或烷基，或一起形成双键或 -CH2-；
G是H或烷基；
X2是-C(Rc)(Rd)-，-O-，-S-，-S(＝O)-，-S(＝O)2-，-C(＝O)-，-CH(OH)-或 -N(R26)-；
R26是H，烷基，环烷基，-(CH2)-烯基，-(CH2)-炔基，芳基，-C(＝O)Rd， 或-S(＝O)2Rd；和
J2当与其所连接的碳原子连接在一起时形成6-至10-元芳基或5- 至10-元杂芳基环。
在另一方面，本发明涉及预防或治疗运动失常，包括颤抖，帕金 森氏症，Tourette综合症和运动障碍的方法，包括给需要这种治疗的患 者施用有效量的本发明化合物，包括，例如式I，II，III，IV，V，VI， VII，VIII，IX，X，XI，XII和/或XIII的化合物的步骤。在某些优选 方面，该方法包含给所述患者施用有效量的下式IV的化合物或其立体 异构体、前药、药用盐、水合物、溶剂化物、酸性盐水合物，或N-氧 化物的步骤：

其中：
Y2是单键或-[C(Rc)(Rd)]k-；
每个Rc，Re，和Rf独立地是H或烷基；
每个Rd独立地是H，烷基，或芳基；
W2是芳基，烷芳基，杂环烷基芳基，杂芳基，烷基杂芳基，杂芳 基芳基，或烷基杂芳基芳基；
R23和R24各自独立地为H，烷基，烯基，炔基，或芳基，或R23和 R24当通过与其连接的原子连接在一起时，形成4-至8-元环烷基或杂 环烷基环；
Z是-N(R25)-，-C(＝O)-，-CH(OH)-，-CH(N(Rc)(Rd))-，或-O-；
R25是H，烷基，烯基，炔基，环烷基，烷基环烷基，芳烷基，或 杂芳基烷基，或R23和R25当通过与其连接的原子连接在一起时，形 成4-至8-元杂环烷基环，或R24和R25当通过与其连接的原子连接在 一起时，形成4-至8-元杂环烷基环；
每个k独立地是1，2，或3；
p是0，1，2或3；
s是0，1，2或3，条件是p和s的和≤4；
A2和B2各自独立地为H，氟，或烷基，或一起形成双键或 -CH2-；
G是H或烷基；
X2是-C(Rc)(Rd)-，-O-，-S-，-S(＝O)-，-S(＝O)2-，-C(＝O)-，-CH(OH)-或 -N(R26)-；
R26是H，烷基，环烷基，-(CH2)-烯基，-(CH2)-炔基，芳基，-C(＝O)Rd， 或-S(＝O)2Rd；和
J2当与其所连接的碳原子连接在一起时形成6-至10-元芳基或5- 至10-元杂芳基环。
在某些优选实施方案中，预防或治疗运动失常的方法可以更进一 步包含给患者施用有效量的用于治疗帕金森氏症的药剂。
在另一方面，本发明涉及治疗中枢神经系统包括脊髓或脑的外伤 性损伤的方法，包括给需要这种治疗患者施用有效量的本发明化合物， 包括例如式I，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII和/ 或XIII的化合物的步骤。在某些优选方面，该方法包含给所述患者施 用有效量的下式IV的化合物或其立体异构体、前药、药用盐、水合物、 溶剂化物、酸性盐水合物，或N-氧化物的步骤：

其中：
Y2是单键或-[C(Rc)(Rd)]k-；
每个Rc，Re，和Rf独立地是H或烷基；
每个Rd独立地是H，烷基，或芳基；
W2是芳基，烷芳基，杂环烷基芳基，杂芳基，烷基杂芳基，杂芳 基芳基，或烷基杂芳基芳基；
R23和R24各自独立地为H，烷基，烯基，炔基，或芳基，或R23和 R24当通过与其连接的原子连接在一起时，形成4-至8-元环烷基或杂 环烷基环；
Z是-N(R25)-，-C(＝O)-，-CH(OH)-，-CH(N(Rc)(Rd))-，或-O-；
R25是H，烷基，烯基，炔基，环烷基，烷基环烷基，芳烷基，或 杂芳基烷基，或R23和R25当通过与其连接的原子连接在一起时，形 成4-至8-元杂环烷基环，或R24和R25当通过与其连接的原子连接在 一起时，形成4-至8-元杂环烷基环；
每个k独立地是1，2，或3；
p是0，1，2或3；
s是0，1，2或3，条件是p和s的和≤4；
A2和B2各自独立地为H，氟，或烷基，或一起形成双键或 -CH2-；
G是H或烷基；
X2是-C(Rc)(Rd)-，-O-，-S-，-S(＝O)-，-S(＝O)2-，-C(＝O)-，-CH(OH)-或 -N(R26)-；
R26是H，烷基，环烷基，-(CH2)-烯基，-(CH2)-炔基，芳基，-C(＝O)Rd， 或-S(＝O)2Rd；和
J2当与其所连接的碳原子连接在一起时形成6-至10-元芳基或5- 至10-元杂芳基环。
在另一方面，本发明涉及预防或治疗中风的方法，包括给需要这 种治疗的患者施用有效量的本发明化合物，包括，例如式I，II，III， IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII和/或XIII的化合物的步骤。 在某些优选方面，该方法包含给所述患者施用有效量的下式IV的化合 物或其立体异构体、前药、药用盐、水合物、溶剂化物、酸性盐水合 物，或N-氧化物的步骤：

其中：
Y2是单键或-[C(Rc)(Rd)]k-；
每个Rc，Re，和Rf独立地是H或烷基；
每个Rd独立地是H，烷基，或芳基；
W2是芳基，烷芳基，杂环烷基芳基，杂芳基，烷基杂芳基，杂芳 基芳基，或烷基杂芳基芳基；
R23和R24各自独立地为H，烷基，烯基，炔基，或芳基，或R23和 R24当通过与其连接的原子连接在一起时，形成4-至8-元环烷基或杂 环烷基环；
Z是-N(R25)-，-C(＝O)-，-CH(OH)-，-CH(N(Rc)(Rd))-，或-O-；
R25是H，烷基，烯基，炔基，环烷基，烷基环烷基，芳烷基，或 杂芳基烷基，或R23和R25当通过与其连接的原子连接在一起时，形 成4-至8-元杂环烷基环，或R24和R25当通过与其连接的原子连接在 一起时，形成4-至8-元杂环烷基环；
每个k独立地是1，2，或3；
p是0，1，2或3；
s是0，1，2或3，条件是p和s的和≤4；
A2和B2各自独立地为H，氟，或烷基，或一起形成双键或 -CH2-；
G是H或烷基；
X2是-C(Rc)(Rd)-，-O-，-S-，-S(＝O)-，-S(＝O)2-，-C(＝O)-，-CH(OH)-或 -N(R26)-；
R26是H，烷基，环烷基，-(CH2)-烯基，-(CH2)-炔基，芳基，-C(＝O)Rd， 或-S(＝O)2Rd；和
J2当与其所连接的碳原子连接在一起时形成6-至10-元芳基或5- 至10-元杂芳基环。
在另一方面，本发明涉及预防或治疗心脏心律失常的方法，包括 给需要这种治疗的患者施用有效量的本发明化合物，包括，例如式I， II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII和/或XIII的化合物 的步骤。在某些优选方面，该方法包含给所述患者施用有效量的下式 IV的化合物或其立体异构体、前药、药用盐、水合物、溶剂化物、酸 性盐水合物，或N-氧化物的步骤：

其中：
Y2是单键或-[C(Rc)(Rd)]k-；
每个Rc，Re，和Rf独立地是H或烷基；
每个Rd独立地是H，烷基，或芳基；
W2是芳基，烷芳基，杂环烷基芳基，杂芳基，烷基杂芳基，杂芳 基芳基，或烷基杂芳基芳基；
R23和R24各自独立地为H，烷基，烯基，炔基，或芳基，或R23和 R24当通过与其连接的原子连接在一起时，形成4-至8-元环烷基或杂 环烷基环；
Z是-N(R25)-，-C(＝O)-，-CH(OH)-，-CH(N(Rc)(Rd))-，或-O-；
R25是H，烷基，烯基，炔基，环烷基，烷基环烷基，芳烷基，或 杂芳基烷基，或R23和R25当通过与其连接的原子连接在一起时，形 成4-至8-元杂环烷基环，或R24和R25当通过与其连接的原子连接在 一起时，形成4-至8-元杂环烷基环；
每个k独立地是1，2，或3；
p是0，1，2或3；
s是0，1，2或3，条件是p和s的和≤4；
A2和B2各自独立地为H，氟，或烷基，或一起形成双键或 -CH2-；
G是H或烷基；
X2是-C(Rc)(Rd)-，-O-，-S-，-S(＝O)-，-S(＝O)2-，-C(＝O)-，-CH(OH)-或 -N(R26)-；
R26是H，烷基，环烷基，-(CH2)-烯基，-(CH2)-炔基，芳基，-C(＝O)Rd， 或-S(＝O)2Rd；和
J2当与其所连接的碳原子连接在一起时形成6-至10-元芳基或5- 至10-元杂芳基环。
在另一方面，本发明涉及预防或治疗青光眼的方法，包括给需要 这种治疗的患者施用有效量的本发明化合物，包括，例如式I，II，III， IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII和/或XIII的化合物的步骤。 在某些优选方面，该方法包含给所述患者施用有效量的下式IV的化合 物或其立体异构体、前药、药用盐、水合物、溶剂化物、酸性盐水合 物，或N-氧化物的步骤：

其中：
Y2是单键或-[C(Rc)(Rd)]k-；
每个Rc，Re，和Rf独立地是H或烷基；
每个Rd独立地是H，烷基，或芳基；
W2是芳基，烷芳基，杂环烷基芳基，杂芳基，烷基杂芳基，杂芳 基芳基，或烷基杂芳基芳基；
R23和R24各自独立地为H，烷基，烯基，炔基，或芳基，或R23和 R24当通过与其连接的原子连接在一起时，形成4-至8-元环烷基或杂 环烷基环；
Z是-N(R25)-，-C(＝O)-，-CH(OH)-，-CH(N(Rc)(Rd))-，或-O-；
R25是H，烷基，烯基，炔基，环烷基，烷基环烷基，芳烷基，或 杂芳基烷基，或R23和R25当通过与其连接的原子连接在一起时，形 成4-至8-元杂环烷基环，或R24和R25当通过与其连接的原子连接在 一起时，形成4-至8-元杂环烷基环；
每个k独立地是1，2，或3；
p是0，1，2或3；
s是0，1，2或3，条件是p和s的和≤4；
A2和B2各自独立地为H，氟，或烷基，或一起形成双键或 -CH2-；
G是H或烷基；
X2是-C(Rc)(Rd)-，-O-，-S-，-S(＝O)-，-S(＝O)2-，-C(＝O)-，-CH(OH)-或 -N(R26)-；
R26是H，烷基，环烷基，-(CH2)-烯基，-(CH2)-炔基，芳基，-C(＝O)Rd， 或-S(＝O)2Rd；和
J2当与其所连接的碳原子连接在一起时形成6-至10-元芳基或5- 至10-元杂芳基环。
在另一方面，本发明涉及预防或治疗性功能障碍，包括早泄的方 法，包括给需要这种治疗的患者施用有效量的本发明化合物，包括， 例如式I，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII和/或XIII 的化合物的步骤。在某些优选方面，该方法包含给所述患者施用有效 量的下式IV的化合物或其立体异构体、前药、药用盐、水合物、溶剂 化物、酸性盐水合物，或N-氧化物的步骤：

其中：
Y2是单键或-[C(Rc)(Rd)]k-；
每个Rc，Re，和Rf独立地是H或烷基；
每个Rd独立地是H，烷基，或芳基；
W2是芳基，烷芳基，杂环烷基芳基，杂芳基，烷基杂芳基，杂芳 基芳基，或烷基杂芳基芳基；
R23和R24各自独立地为H，烷基，烯基，炔基，或芳基，或R23和 R24当通过与其连接的原子连接在一起时，形成4-至8-元环烷基或杂 环烷基环；
Z是-N(R25)-，-C(＝O)-，-CH(OH)-，-CH(N(Rc)(Rd))-，或-O-；
R25是H，烷基，烯基，炔基，环烷基，烷基环烷基，芳烷基，或 杂芳基烷基，或R23和R25当通过与其连接的原子连接在一起时，形 成4-至8-元杂环烷基环，或R24和R25当通过与其连接的原子连接在 一起时，形成4-至8-元杂环烷基环；
每个k独立地是1，2，或3；
p是0，1，2或3；
s是0，1，2或3，条件是p和s的和≤4；
A2和B2各自独立地为H，氟，或烷基，或一起形成双键或 -CH2-；
G是H或烷基；
X2是-C(Rc)(Rd)-，-O-，-S-，-S(＝O)-，-S(＝O)2-，-C(＝O)-，-CH(OH)-或 -N(R26)-；
R26是H，烷基，环烷基，-(CH2)-烯基，-(CH2)-炔基，芳基，-C(＝O)Rd， 或-S(＝O)2Rd；和
J2当与其所连接的碳原子连接在一起时形成6-至10-元芳基或5- 至10-元杂芳基环。
在另一方面，本发明涉及治疗选自如下的病症的方法：休克，脑 水肿，脑缺血，心脏旁路外科手术和移植后的脑缺陷，系统性红斑狼 疮，Hodgkin病，Sjogren病，癫痫，和器官移植和皮肤移植中的排斥， 包括给需要这种治疗的患者施用有效量的本发明的化合物，包括例如 式I，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII和/或XIII的 化合物的步骤。在某些优选方面，该方法包含给所述患者施用有效量 的下式IV的化合物或其立体异构体、前药、药用盐、水合物、溶剂化 物、酸性盐水合物，或N-氧化物的步骤：

其中：
Y2是单键或-[C(Rc)(Rd)]k-；
每个Rc，Re，和Rf独立地是H或烷基；
每个Rd独立地是H，烷基，或芳基；
W2是芳基，烷芳基，杂环烷基芳基，杂芳基，烷基杂芳基，杂芳 基芳基，或烷基杂芳基芳基；
R23和R24各自独立地为H，烷基，烯基，炔基，或芳基，或R23和 R24当通过与其连接的原子连接在一起时，形成4-至8-元环烷基或杂 环烷基环；
Z是-N(R25)-，-C(＝O)-，-CH(OH)-，-CH(N(Rc)(Rd))-，或-O-；
R25是H，烷基，烯基，炔基，环烷基，烷基环烷基，芳烷基，或 杂芳基烷基，或R23和R25当通过与其连接的原子连接在一起时，形 成4-至8-元杂环烷基环，或R24和R25当通过与其连接的原子连接在 一起时，形成4-至8-元杂环烷基环；
每个k独立地是1，2，或3；
p是0，1，2或3；
s是0，1，2或3，条件是p和s的和≤4；
A2和B2各自独立地为H，氟，或烷基，或一起形成双键或 -CH2-；
G是H或烷基；
X2是-C(Rc)(Rd)-，-O-，-S-，-S(＝O)-，-S(＝O)2-，-C(＝O)-，-CH(OH)-或 -N(R26)-；
R26是H，烷基，环烷基，-(CH2)-烯基，-(CH2)-炔基，芳基，-C(＝O)Rd， 或-S(＝O)2Rd；和
J2当与其所连接的碳原子连接在一起时形成6-至10-元芳基或5- 至10-元杂芳基环。
在另一方面，本发明涉及治疗物质上瘾，包括酒精，烟碱或诸如 阿片样物质的药物的上瘾的方法，包括给需要这种治疗患者施用有效 量的本发明化合物，包括例如式I，II，III，IV，V，VI，VII，VIII， IX，X，XI，XII和/或XIII的化合物的步骤。在某些优选方面，该方 法包含给所述患者施用有效量的下式IV的化合物或其立体异构体、前 药、药用盐、水合物、溶剂化物、酸性盐水合物，或N-氧化物的步骤：

其中：
Y2是单键或-[C(Rc)(Rd)]k-；
每个Rc，Re，和Rf独立地是H或烷基；
每个Rd独立地是H，烷基，或芳基；
W2是芳基，烷芳基，杂环烷基芳基，杂芳基，烷基杂芳基，杂芳 基芳基，或烷基杂芳基芳基；
R23和R24各自独立地为H，烷基，烯基，炔基，或芳基，或R23和 R24当通过与其连接的原子连接在一起时，形成4-至8-元环烷基或杂 环烷基环；
Z是-N(R25)-，-C(＝O)-，-CH(OH)-，-CH(N(Rc)(Rd))-，或-O-；
R25是H，烷基，烯基，炔基，环烷基，烷基环烷基，芳烷基，或 杂芳基烷基，或R23和R25当通过与其连接的原子连接在一起时，形 成4-至8-元杂环烷基环，或R24和R25当通过与其连接的原子连接在 一起时，形成4-至8-元杂环烷基环；
每个k独立地是1，2，或3；
p是0，1，2或3；
s是0，1，2或3，条件是p和s的和≤4；
A2和B2各自独立地为H，氟，或烷基，或一起形成双键或 -CH2-；
G是H或烷基；
X2是-C(Rc)(Rd)-，-O-，-S-，-S(＝O)-，-S(＝O)2-，-C(＝O)-，-CH(OH)-或 -N(R26)-；
R26是H，烷基，环烷基，-(CH2)-烯基，-(CH2)-炔基，芳基，-C(＝O)Rd， 或-S(＝O)2Rd；和
J2当与其所连接的碳原子连接在一起时形成6-至10-元芳基或5- 至10-元杂芳基环。
在另一方面，本发明涉及用于改进器官和细胞存活的方法，包括 给需要这种治疗的患者施用有效量的本发明化合物，包括，例如式I， II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII和/或XIII的化合物 的步骤。在某些优选方面，该方法包含给所述患者施用有效量的下式 IV的化合物或其立体异构体、前药、药用盐、水合物、溶剂化物、酸 性盐水合物，或N-氧化物的步骤：

其中：
Y2是单键或-[C(Rc)(Rd)]k-；
每个Rc，Re，和Rf独立地是H或烷基；
每个Rd独立地是H，烷基，或芳基；
W2是芳基，烷芳基，杂环烷基芳基，杂芳基，烷基杂芳基，杂芳 基芳基，或烷基杂芳基芳基；
R23和R24各自独立地为H，烷基，烯基，炔基，或芳基，或R23和 R24当通过与其连接的原子连接在一起时，形成4-至8-元环烷基或杂 环烷基环；
Z是-N(R25)-，-C(＝O)-，-CH(OH)-，-CH(N(Rc)(Rd))-，或-O-；
R25是H，烷基，烯基，炔基，环烷基，烷基环烷基，芳烷基，或 杂芳基烷基，或R23和R25当通过与其连接的原子连接在一起时，形 成4-至8-元杂环烷基环，或R24和R25当通过与其连接的原子连接在 一起时，形成4-至8-元杂环烷基环；
每个k独立地是1，2，或3；
p是0，1，2或3；
s是0，1，2或3，条件是p和s的和≤4；
A2和B2各自独立地为H，氟，或烷基，或一起形成双键或 -CH2-；
G是H或烷基；
X2是-C(Rc)(Rd)-，-O-，-S-，-S(＝O)-，-S(＝O)2-，-C(＝O)-，-CH(OH)-或 -N(R26)-；
R26是H，烷基，环烷基，-(CH2)-烯基，-(CH2)-炔基，芳基，-C(＝O)Rd， 或-S(＝O)2Rd；和
J2当与其所连接的碳原子连接在一起时形成6-至10-元芳基或5- 至10-元杂芳基环。
用于评价和采用改进器官和细胞存活和器官防腐的方法中的本发 明化合物的技术例如描述在C.V.Borlongan等，Frontiers in Bioscience(2004)，9(Suppl.)，3392-3398，Su，Journal of Biomedical Science(Basel)(2000)，7(3)，195-199，和美国专利5,656,420中，每一 公开内容都在此处引入作为参考。
在另一方面，本发明涉及心肌梗死后提供心脏保护的方法，包括 给需要这种治疗的患者施用有效量的本发明化合物，包括，例如式I， II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII和/或XIII的化合物 的步骤。在某些优选方面，该方法包含给所述患者施用有效量的下式 IV的化合物或其立体异构体、前药、药用盐、水合物、溶剂化物、酸 性盐水合物，或N-氧化物的步骤：

其中：
Y2是单键或-[C(Rc)(Rd)]k-；
每个Rc，Re，和Rf独立地是H或烷基；
每个Rd独立地是H，烷基，或芳基；
W2是芳基，烷芳基，杂环烷基芳基，杂芳基，烷基杂芳基，杂芳 基芳基，或烷基杂芳基芳基；
R23和R24各自独立地为H，烷基，烯基，炔基，或芳基，或R23和 R24当通过与其连接的原子连接在一起时，形成4-至8-元环烷基或杂 环烷基环；
Z是-N(R25)-，-C(＝O)-，-CH(OH)-，-CH(N(Rc)(Rd))-，或-O-；
R25是H，烷基，烯基，炔基，环烷基，烷基环烷基，芳烷基，或 杂芳基烷基，或R23和R25当通过与其连接的原子连接在一起时，形 成4-至8-元杂环烷基环，或R24和R25当通过与其连接的原子连接在 一起时，形成4-至8-元杂环烷基环；
每个k独立地是1，2，或3；
p是0，1，2或3；
s是0，1，2或3，条件是p和s的和≤4；
A2和B2各自独立地为H，氟，或烷基，或一起形成双键或 -CH2-；
G是H或烷基；
X2是-C(Rc)(Rd)-，-O-，-S-，-S(＝O)-，-S(＝O)2-，-C(＝O)-，-CH(OH)-或 -N(R26)-；
R26是H，烷基，环烷基，-(CH2)-烯基，-(CH2)-炔基，芳基，-C(＝O)Rd， 或-S(＝O)2Rd；和
J2当与其所连接的碳原子连接在一起时形成6-至10-元芳基或5- 至10-元杂芳基环。
在另一方面，本发明涉及用于降低对麻醉剂的需要的方法，包括 给需要这种治疗的患者施用有效量的本发明化合物，包括，例如式I， II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII和/或XIII的化合物 的步骤。在某些优选方面，该方法包含给所述患者施用有效量的下式 IV的化合物或其立体异构体、前药、药用盐、水合物、溶剂化物、酸 性盐水合物，或N-氧化物的步骤：

其中：
Y2是单键或-[C(Rc)(Rd)]k-；
每个Rc，Re，和Rf独立地是H或烷基；
每个Rd独立地是H，烷基，或芳基；
W2是芳基，烷芳基，杂环烷基芳基，杂芳基，烷基杂芳基，杂芳 基芳基，或烷基杂芳基芳基；
R23和R24各自独立地为H，烷基，烯基，炔基，或芳基，或R23和 R24当通过与其连接的原子连接在一起时，形成4-至8-元环烷基或杂 环烷基环；
Z是-N(R25)-，-C(＝O)-，-CH(OH)-，-CH(N(Rc)(Rd))-，或-O-；
R25是H，烷基，烯基，炔基，环烷基，烷基环烷基，芳烷基，或 杂芳基烷基，或R23和R25当通过与其连接的原子连接在一起时，形 成4-至8-元杂环烷基环，或R24和R25当通过与其连接的原子连接在 一起时，形成4-至8-元杂环烷基环；
每个k独立地是1，2，或3；
p是0，1，2或3；
s是0，1，2或3，条件是p和s的和≤4；
A2和B2各自独立地为H，氟，或烷基，或一起形成双键或 -CH2-；
G是H或烷基；
X2是-C(Rc)(Rd)-，-O-，-S-，-S(＝O)-，-S(＝O)2-，-C(＝O)-，-CH(OH)-或 -N(R26)-；
R26是H，烷基，环烷基，-(CH2)-烯基，-(CH2)-炔基，芳基，-C(＝O)Rd， 或-S(＝O)2Rd；和
J2当与其所连接的碳原子连接在一起时形成6-至10-元芳基或5- 至10-元杂芳基环。
在另一方面，本发明涉及产生或者保持麻醉状态的方法，包括给 需要这种治疗的患者施用有效量的本发明化合物，包括，例如式I，II， III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII和/或XIII的化合物的步 骤。该方法更进一步包含给患者施用与本发明的化合物共施用的麻醉 剂的步骤。合适的麻醉剂包括例如吸入麻醉剂，催眠药，抗焦虑药， 神经肌肉阻断剂和阿片样物质。因此，在本实施方案中，本发明的化 合物可用作全身麻醉以及监控的麻醉护理期间使用的止痛剂。具有不 同特性的药剂组合可用来实现保持麻醉状态所需的效果的平衡。在某 些优选方面，该方法包含给所述患者施用有效量的下式IV的化合物或 其立体异构体、前药、药用盐、水合物、溶剂化物、酸性盐水合物， 或N-氧化物的步骤：

其中：
Y2是单键或-[C(Rc)(Rd)]k-；
每个Rc，Re，和Rf独立地是H或烷基；
每个Rd独立地是H，烷基，或芳基；
W2是芳基，烷芳基，杂环烷基芳基，杂芳基，烷基杂芳基，杂芳 基芳基，或烷基杂芳基芳基；
R23和R24各自独立地为H，烷基，烯基，炔基，或芳基，或R23和 R24当通过与其连接的原子连接在一起时，形成4-至8-元环烷基或杂 环烷基环；
Z是-N(R25)-，-C(＝O)-，-CH(OH)-，-CH(N(Rc)(Rd))-，或-O-；
R25是H，烷基，烯基，炔基，环烷基，烷基环烷基，芳烷基，或 杂芳基烷基，或R23和R25当通过与其连接的原子连接在一起时，形 成4-至8-元杂环烷基环，或R24和R25当通过与其连接的原子连接在 一起时，形成4-至8-元杂环烷基环；
每个k独立地是1，2，或3；
p是0，1，2或3；
s是0，1，2或3，条件是p和s的和≤4；
A2和B2各自独立地为H，氟，或烷基，或一起形成双键或 -CH2-；
G是H或烷基；
X2是-C(Rc)(Rd)-，-O-，-S-，-S(＝O)-，-S(＝O)2-，-C(＝O)-，-CH(OH)-或 -N(R26)-；
R26是H，烷基，环烷基，-(CH2)-烯基，-(CH2)-炔基，芳基，-C(＝O)Rd， 或-S(＝O)2Rd；和
J2当与其所连接的碳原子连接在一起时形成6-至10-元芳基或5- 至10-元杂芳基环。
可通过本发明的化合物和药物组合物治疗的其它疾病和/或紊乱 包括例如描述在WO2004/062562 A2，WO 2004/063157 A1，WO 2004/063193 A1，WO 2004/041801 A1，WO 2004/041784 A1，WO 2004/041800 A1，WO 2004/060321 A2，WO 2004/035541 A1，WO 2004/035574 A2，WO 2004041802 A1，US 2004082612 A1，WO 2004026819 A2，WO 2003057223 A1，WO 2003037342 A1，WO 2002094812 A1，WO 2002094810 A1，WO 2002094794 A1，WO 2002094786 A1，WO 2002094785 A1，WO 2002094784 A1，WO 2002094782 A1，WO 2002094783 A1，WO 2002094811 A1中的疾病， 其中的每一公开内容都在此处引入作为参考。
在某些方面，本发明涉及本发明化合物，包括，例如式I，II，III， IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII和/或XIII的化合物的放射性标 记和同位素标记的衍生物。合适的标记包括，例如2H，3H，11C，13C，13N， 15N，15O，18O，18F和34S。这种标记的衍生物可用于生物学研究，例如使 用正电子发射层析成象，用于代谢物研究等。这种诊断显影方法可以包含 例如给患者施用本发明化合物的放射性标记的衍生物或同位素标记的衍 生物，例如通过应用合适的能量诸如正电子发射层析成象。同位素和放射 性标记的衍生物可以利用本领域技术人员公知的技术进行制备。在某些优 选的方面，本发明的放射性标记的衍生物和同位素标记的衍生物是下式IV 的化合物或其立体异构体、前药、药用盐、水合物、溶剂化物、酸性盐水 合物，或N-氧化物：

其中：
Y2是单键或-[C(Rc)(Rd)]k-；
每个Rc，Re，和Rf独立地是H或烷基；
每个Rd独立地是H，烷基，或芳基；
W2是芳基，烷芳基，杂环烷基芳基，杂芳基，烷基杂芳基，杂芳 基芳基，或烷基杂芳基芳基；
R23和R24各自独立地为H，烷基，烯基，炔基，或芳基，或R23和 R24当通过与其连接的原子连接在一起时，形成4-至8-元环烷基或杂 环烷基环；
Z是-N(R25)-，-C(＝O)-，-CH(OH)-，-CH(N(Rc)(Rd))-，或-O-；
R25是H，烷基，烯基，炔基，环烷基，烷基环烷基，芳烷基，或 杂芳基烷基，或R23和R25当通过与其连接的原子连接在一起时，形 成4-至8-元杂环烷基环，或R24和R25当通过与其连接的原子连接在 一起时，形成4-至8-元杂环烷基环；
每个k独立地是1，2，或3；
p是0，1，2或3；
s是0，1，2或3，条件是p和s的和≤4；
A2和B2各自独立地为H，氟，或烷基，或一起形成双键或 -CH2-；
G是H或烷基；
X2是-C(Rc)(Rd)-，-O-，-S-，-S(＝O)-，-S(＝O)2-，-C(＝O)-，-CH(OH)-或 -N(R26)-；
R26是H，烷基，环烷基，-(CH2)-烯基，-(CH2)-炔基，芳基，-C(＝O)Rd， 或-S(＝O)2Rd；和
J2当与其所连接的碳原子连接在一起时形成6-至10-元芳基或5- 至10-元杂芳基环；
条件是当：
(a)J2与其所连接的碳原子一起形成用选自如下的0-3个基团取代 的6-至10-元芳基环：
卤素，
羟基，
-SH，
-C(＝O)-H
-S-C1-4烷基，
-NHS(＝O)2-C1-4烷基，
-NHS(＝O)2-H，
-N(C1-4烷基)S(＝O)2-H，
C1-4烷基，和
C1-4烷氧基，后两者被一或多个卤素原子或C1-4烷氧基取代
W2是用选自如下的0-3个基团取代的苯基：
卤素，
氰基，
羟基，
C1-6烷基，被一或者多个卤素原子任选取代，
C1-6烷氧基，被一或者多个卤素原子或者C3-6环烷基任选取代，
C2-6烯基氧，
C2-6炔基氧，
C3-6环烷基氧，
C6-12芳基氧，
芳烷氧基，
杂芳基氧，
杂芳烷氧基，
杂环烷基，被烷氧基取代的，
-SH，
-S-C1-4烷基，
-NH2，
-N＝C(芳基)2，
-N(H)C1-4烷基，
-N(C1-4烷基)2，
-OS(＝O)2-C1-4烷基，被一或者多个卤素原子任选取代，
-OS(＝O)2-C6-12芳基，被C1-4烷基任选取代的，
-NHS(＝O)2-C1-4烷基，
-N(C1-4烷基)S(＝O)2-C1-4烷基，
-NHS(＝O)2-H，和
-N(C1-4烷基)S(＝O)2-H；
p和s各自是1，
Re，Rf，R23，R24，和G各自是H，
A2和B2一起形成双键，其将所连接的原子合并，
Y2是单键；和
X2是-O-；
因此Z不是：
其中t是从1到20的整数；和
条件是当：
(b)J2与其所连接的碳原子一起形成用选自如下的0-3个基团取代 的苯环
卤素，
羟基，
-S-C1-4烷基，
C1-4烷基，和
C1-4烷氧基，后两者被一或多个卤素原子或C1-4烷氧基取代
W2是未取代的萘基，或用选自如下的0-3个基团取代的苯基：
卤素，
C1-6烷基，
C1-6烷氧基，
苯基，
苯氧基，
1，3-苯并二恶唑基，或2，2-二氟-1，3-苯并二恶唑基氟，
-NH2，
-N(C1-4烷基)2，和
吡咯基；
p和s各自是1，
Re，Rf，R23，R24，和G各自是H，
A2和B2一起形成双键，其将所连接的原子合并，
Y2是单键；和
X2是-O-；
因此Z不是：
和
条件是当：
(c)J2与其所连接的碳原子一起形成未取代的苯基，
W2是用选自如下的0-3个基团取代的苯基：
氟，
羟基，
C1-6烷氧基，用一或者多个氟任选取代，
C2-6烯基氧，和
-S-C1-4烷基，
p和s各自是1，
Re，Rf，R23，R24，和G各自是H，
A2和B2一起形成双键，其将所连接的原子合并，
Y2是单键；和
X2是-O-；
因此Z不是：
和
条件是当：
(d)J2与其所连接的碳原子一起形成用下式取代的6-元芳基环：
因此Z不是-N(R25)-或-CH(NH2)-。
下面将参考下列特定的非限制性实例说明本发明。有机合成领域 的技术人员知道仍然存在其它的合成途径可用于合成本发明的化合 物。在这里应用的试剂和中间体可以市售获得或者可以根据标准的参 考文献的方法进行制备。
制备方法
列于表1的实施例根据流程图1-37进行制备。化合物1A-1U的合 成概括在流程图1中。在室温下或回流甲醇中，在吡咯烷(方法1B)存 在下用纯吡咯烷(方法1A)中的1-Boc-4-哌啶酮1.2缩合2′-羟基苯乙酮 获得N-Boc-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮衍生物1.3。利用N- 苯基双(三氟甲烷磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸化试剂将酮1.3转化为 烯醇三氟甲磺酸衍生物1.5。烯醇三氟甲磺酸衍生物1.5与4-(N，N-二乙 基氨基羰基)苯基硼酸1.6(由Combi-Blocks公司市售)或2-(N，N-二乙基 氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxoborolan-2-基)吡啶1.7在四三苯 基磷钯(0)(方法1C)或活性碳上的钯，10wt.％(干基)(方法1D)，氯化锂 和碳酸钠的水溶液的存在下在乙二醇二甲基醚中的Suzuki型耦合提供 化合物1.8，其在酸性条件转变为最终产品(化合物1A-1T)(方法1E：无 水HCl，二乙基醚，室温或方法1F：纯三氟乙酸，室温)。利用三溴 化硼对化合物1G去甲基提供相应的苯酚衍生物(化合物1U)。在4个步 骤中由2，5-二溴吡啶1.9制备硼酸盐衍生物1.7。用正-丁基锂处理2，5- 二溴吡啶提供相应的锂化衍生物，其与二氧化碳反应提供5-溴吡啶-2- 羧酸1.10。用草酰氯处理羧酸衍生物1.10提供酰基氯1.11，其与二乙 基胺1.12反应提供5-溴-2-(N，N-二乙基氨基羰基)-吡啶1.13。利用 4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2- 基)-1，3，2-dioxaborolane 1.14和二氯[1，1’-二(二苯基磷膦)二茂铁]钯(II) 二氯甲烷加合物，缩写为[Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2]获得芳基溴化物1.13向 相应的硼衍生物1.7的转化。
化合物2A-2F的合成概括在流程图2中。在回流甲醇中，在吡咯 烷存在下2′-5’-二羟基苯乙酮衍生物2.1与1-Boc-4-哌啶酮1.2缩合提供 N-Boc-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮衍生物2.2，其利用叔-丁 基二甲基甲硅烷基氯2.3转变为甲硅烷基醚衍生物2.4。利用N-苯基双 (三氟甲烷磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸化试剂将酮2.4转化为烯醇三 氟甲磺酸衍生物2.5。烯醇三氟甲磺酸衍生物2.5与4-(N，N-二乙基氨基 羰基)苯基硼酸1.6或2-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-dioxoborolan-2-基)吡啶1.7在四三苯基磷钯(0)(方法1C)或活性碳 上的钯，10wt.％(干基)(方法1D)，氯化锂和碳酸钠的水溶液的存在下 在乙二醇二甲基醚中的Suzuki型耦合提供化合物2.6。利用四丁基氟化 铵(TBAF)的四氢呋喃溶液除去2.6的甲硅烷基保护基产生苯酚衍生物 2.7，其在酸性条件转变为终产物化合物2A和2B。利用合适的烷基溴化 物(2.8a，2.8b)(方法2A)或烷基碘化物(2.8c)试剂(方法2C)由烷基化反应 由苯酚2.7制备每一醚衍生物2.9。在有些情况下，也利用Mitsunobu 条件，即苯酚2.7与合适的醇(2.8d，2.8e)在三苯基磷和偶氮二甲酸二异 丙基酯(DIAD)(方法2B)存在下的缩合由苯酚2.7获得醚衍生物2.9。用 盐酸处理Boc衍生物2.9提供终化合物2C-F。
化合物3A-3C的合成概括在流程图3中。利用三氟甲磺酸化试剂 N-苯基双(三氟甲烷磺酰亚胺)1.4将苯酚2.7转化为三氟甲磺酸衍生物 3.1。在甲醇或二甲基亚砜/甲醇的混合物中利用乙酸钯(II)，1，1’-双(二 苯基膦苯基)二茂铁(dppf)和一氧化碳进行3.1的钯催化的羰化提供甲基 酯3.2，其在碱性条件下水解产生羧酸衍生物3.3。羧酸3.3与不同的胺 (3.4a-3.4q)利用O-苯并三唑-1-基N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU) 作为偶联剂耦合获得伯，仲和叔酰胺3.5。用盐酸处理Boc衍生物3.2， 3.3和3.5提供终化合物3A-3Y。三氟甲磺酸衍生物3.1a(X＝CH)与各 种有机硼试剂(3.6a-3.6d)在乙二醇二甲醚中在四三苯基磷钯0)，和/或二 氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷，[Pd(dppf)Cl2CH2Cl2]，氯 化锂和碳酸钠的水溶液存在下的Suzuki型耦合获得了化合物3.7，其在 酸性条件下转变为终产物(化合物3Z-3AC)。
化合物4A-4I的合成概括在流程图4中。用四氢呋喃中的三氟乙酸 酸酐在三乙胺存在下处理化合物1A提供了三氟乙酸酰胺衍生物4.2，其利 用三氧化硫N，N-二甲基甲酰胺复合物(4.3)作为硫酸盐化试剂转变为磺酰 氯4.4。4.4与各种伯和仲胺(3.4，4.5)缩合提供磺酰胺衍生物4.6，其在碱 性条件下转变为化合物4A-4G。用乙腈中的氢氧化铵处理磺酰氯化物4.4 提供磺酰胺化合物4H，其通过用叔-丁基氧羰基酸酐(4.7)处理进一步保护 为其叔-丁基氧羰基(Boc)衍生物4.8。利用乙酸酐(4.9)对4.8乙酰化产生乙 酰磺酰胺衍生物4.10，其通过用三甲基碘硅烷处理转变为化合物4I。
化合物5A的合成概括在流程图5中。水合肼(5.1)与磺酰氯化物衍 生物4.4缩合提供磺酰基酰肼5.2，其在乙酸钠存在下通过用甲基碘(2.8c) 处理转变为砜5.3。在碱性条件下(碳酸钾，甲醇/四氢呋喃/水)对5.3的 三氟乙酰胺保护基去保护提供最终的化合物5A。
化合物6A-6E的合成概括在流程图6中。利用四氟硼酸硝复合物 (6.1)作为硝化试剂对三氟乙酰胺4.2硝化主要提供单硝基异构体6.2。 利用氯化锡(II)二水合物(6.3)对硝基官能团还原产生苯胺衍生物6.4，其 与磺酰氯衍生物6.5或乙酰氯(6.7)反应分别提供磺酰胺6.6或乙酰胺 6.8。6.2，6.4，6.6和6.8在碱性条件下(碳酸钾，甲醇/四氢呋喃/水)的 三氟乙酰胺保护基的脱保护提供终产物(化合物6A-6E)。
化合物7A-7C的合成概括在流程图7中。在三(二亚苄基丙酮) 二钯(0)[Pd2(dba)3]，1，1’-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)和叔-丁氧钠存在下 三氟甲磺酸衍生物3.1a与二苯基甲烷亚胺(7.1)在甲苯中的Buchwald型 耦合产生二苯甲酮亚胺衍生物7.2，其在乙酸钠存在下通过用羟基氢氯 羟胺处理转变为苯胺7.3。用甲烷磺酰基氯(7.4)的二氯甲烷溶液在三乙 胺存在下处理7.3提供了二-甲烷磺酰胺7.5，其在碱性条件下水解为单 甲烷磺酰胺衍生物7.6。在酸性条件下对7.6的叔-丁基氧羰基保护基的 脱保护提供了最终的化合物7A。由7.6分两个步骤获得化合物7B。用 甲基碘(2.8c)的四氢呋喃溶液在氢氧化钠存在下对7.6进行烷基化提供 N-甲基磺酰胺7.7，其在酸性条件下转变为化合物7B。用甲烷磺酰基 氯(7.4)的二氯甲烷溶液在三乙胺存在下处理苯胺衍生物6.4提供了二- 甲烷磺酰胺7.8，其在碱性条件下水解为单甲烷磺酰胺衍生物化合物 7A。在这些反应的过程中，N-甲基哌啶衍生物化合物7C被鉴定为副产 物。首先用叔-丁基氧羰基酸酐(4.7)处理化合物7A/7C的混合物获得含 有化合物7A和7C的混合物的分离，其提供Boc衍生物7.6和未反应 的化合物7C，然后利用闪柱色谱层析纯化化合物7C。
化合物8A-8F的合成概括在流程图8中。在回流甲醇中，在吡硌 烷存在下1.2与1-Boc-4-哌啶酮缩合2′-3’-二羟基苯乙酮衍生物8.1提供 N-Boc-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮衍生物8.2，其利用叔-丁 基二甲基甲硅烷基氯2.3转变为甲硅烷基醚衍生物8.3。利用三氟甲磺 酸化试剂N-苯基双(三氟甲烷磺酰胺)1.4将酮8.3转变为烯醇三氟甲磺 酸衍生物8.4。烯醇三氟甲磺酸衍生物8.4与4-(N，N-二乙基氨基羰基) 苯基硼酸1.6或2-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-dioxoborolan-2-基)吡啶1.7的乙二醇二甲基醚溶液中在活性碳上 10wt.％(干基)的钯，氯化锂，和碳酸钠的水溶液的存在下的Suzuki型 耦合，提供化合物了8.5。利用四丁基氟化铵(TBAF)的四氢呋喃溶液除 去8.5的甲硅烷基保护基产生苯酚衍生物8.6，其在酸性条件下转变为 终产物(化合物8A和8B)。利用合适的烷基溴化物(2.8a)或甲基碘化物 (2.8c)试剂由烷基化从苯酚8.6制备醚衍生物8.7。用盐酸处理Boc衍生 物8.7提供终化合物8C-8F。
化合物9A-9B的合成概括在流程图9中。在回流甲醇中，在吡硌 烷存在下1.2与1-Boc-4-哌啶酮缩合2′-4’-二羟基苯乙酮衍生物9.1提供 N-Boc-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮衍生物9.2，其利用叔-丁 基二甲基甲硅烷基氯2.3转变为甲硅烷基醚衍生物9.3。利用N-苯基双 (三氟甲烷磺酰胺)1.4作为三氟甲磺酸化试剂将酮9.3转变为烯醇三氟 甲磺酸衍生物9.4。烯醇三氟甲磺酸衍生物9.4与4-(N，N-二乙基氨基羰 基)苯基硼酸1.6的乙二醇二甲基醚溶液在四三苯基磷钯(0)，氯化锂， 和碳酸钠的水溶液存在下的Suzuki型耦合提供了苯酚衍生物9.5(在 Suzuki耦合条件下同时发生甲硅烷保护基的脱除)。用(溴甲基)环丙烷 (2.8a)的丙酮溶液在碳酸钾存在下对苯酚9.5的烷基化提供了醚衍生物 9.6，其在酸性条件下转变为化合物9A。用氯二氟乙酸甲酯(9.7)的N，N- 二甲基甲酰胺溶液在碳酸铯存在下对苯酚9.5进行处理提供了醚衍生 物9.8，其在酸性条件下转变为化合物9B。
化合物10A-10J的合成概括在流程图10中。利用N-苯基双(三氟 甲烷磺酰胺)1.4作为三氟甲磺酸化试剂将苯酚9.5转变为三氟甲磺酸衍 生物10.1。在N，N-二甲基甲酰胺/甲醇的混合物中利用乙酸钯(II)，1，1’- 双(二苯基膦)二茂铁(dppf)和一氧化碳进行10.1的钯催化的羰化提供了 甲基酯10.2，其在碱性条件下水解产生羧酸衍生物10.3。利用O-(7-氮 杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(方法10B)或 O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)(方法10A)作 为偶联剂，羧酸10.3与各种胺(3.4a，c，j，k，p；1.12)的耦合提供了伯仲和 叔酰胺10.4。通过温热密封管中酯10.2与甲基胺(3.4b)的甲醇溶液的混 合物获得二甲基酰胺衍生物10.4b(R1＝H，R2＝CH3)。用盐酸处理Boc 衍生物10.2，10.3和10.4提供终化合物10A-10I。用硼氢化锂的四氢呋 喃溶液处理酯10.2提供了伯醇10.5，其在酸性条件下转变为化合物10J。
化合物11A-11F的合成概括在流程图11中。在回流甲醇中，在吡 硌烷存在下1.2与1-Boc-4-哌啶酮缩合2′-6′-二羟基苯乙酮衍生物11.1 提供N-Boc-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮衍生物11.2，其利用 氯(甲氧基)甲烷(11.3)转变为甲氧基甲基(MOM)醚衍生物11.4。利用N- 苯基双(三氟甲烷磺酰胺)1.4作为三氟甲磺酸化试剂将酮11.4转变为烯 醇三氟甲磺酸衍生物11.5。烯醇三氟甲磺酸衍生物11.5与4-(N，N-二乙 基氨基羰基)苯基硼酸1.6或2-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-dioxoborolan-2-基)吡啶1.7在乙二醇二甲基醚溶液中在四三苯基 磷钯(0)，氯化锂，和碳酸钠的水溶液的存在下的Suzuki型耦合，提供 化合物了11.6。在室温下盐酸(二恶烷中的无水溶液)甲醇中除去11.6 的MOM和Boc保护基提供了酚类化合物11A和11B，其通过用叔-丁 基氧羰基酸酐(4.7)处理转变为相应的Boc衍生物11.7。由相应的苯酚 11.7a[X＝CH]或11.7b[X＝N]利用Mitsunobu条件，即在三苯基磷和二 乙基偶氮二甲酸(DEAD)存在下苯酚11.7a或11.7b用环丙基甲醇(2.8e) 或环戊醇(11.10)的二氯甲烷溶液缩合。制备醚衍生物11.9a[X＝CH；R ＝CH2c(C3H5)]，11.9b[X＝N；R＝CH2c(C3H5)]和11.9d[X＝N；R＝ c(C5H9)]。用溴环丁烷的丙酮溶液在碳酸钾存在下通过对相应的苯酚 11.7a[X＝CH]烷基化获得环丁基醚11.9c[X＝CH；R＝c(C4H7)]。用盐 酸处理Boc衍生物11.9提供终化合物11C-11F。
化合物12A-12L的合成概括在流程图12中。利用N-苯基双(三氟 甲烷磺酰胺)1.4作为三氟甲磺酸化试剂将苯酚11.2转变为三氟甲磺酸 衍生物12.1。利用四三苯基磷钯(0)作为催化剂在四氢呋喃中实施的钯 催化的Negishi-型12.1与甲基锌氯(12.2a)，丙基溴化锌(12.2b)，或丁基 溴化锌(12.2c)的耦合提供了酮12.3。利用N-苯基双(三氟甲烷磺酰胺)1.4 作为三氟甲磺酸化试剂将酮12.3转变为烯醇三氟甲磺酸衍生物12.4。 烯醇三氟甲磺酸衍生物12.4与4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6或 2-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxoborolan-2-基)吡 啶1.7的Suzuki型耦合，利用方法1C(四三苯基磷钯(0)，氯化锂，碳 酸钠的水溶液，乙二醇二甲基醚)或方法12A(四三苯基磷钯(0)，溴化钾， 磷酸钾，二恶烷)提供化合物了12.5。在室温下二氯甲烷中在盐酸(二乙 醚的无水溶液)存在下除去12.5的Boc保护基提供了化合物12A和 12H-12L。在N，N-二甲基甲酰胺/甲醇的混合物中利用乙酸钯(II)，1，3- 双(二苯基膦)丙烷(dppf)和一氧化碳进行12.1的钯催化的羰化提供了甲 基酯12.6，其在碱性条件下(氢氧化锂，甲醇/四氢呋喃)水解产生羧酸 衍生物12.7。利用O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸酯 (TBTU)作为偶联剂将羧酸12.7与二甲基胺耦合获得二甲基氨基羰基衍 生物12.8。利用N-苯基双(三氟甲烷磺酰胺)1.4作为三氟甲磺酸化试剂 将12.8转变为烯醇三氟甲磺酸衍生物12.9。烯醇三氟甲磺酸衍生物12.9 与4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6的乙二醇二甲基醚溶液在四三 苯基磷钯(0)，氯化锂，和碳酸钠的水溶液存在下的Suzuki型耦合提供 了化合物12.10。在室温下二氯甲烷中在盐酸(二乙醚的无水溶液)存在 下除去12.10的Boc保护基提供了化合物12G(R1＝R2＝CH3)。利用 N-苯基双(三氟甲烷磺酰胺)1.4作为三氟甲磺酸化试剂将12.6转变为烯 醇三氟甲磺酸衍生物12.11。烯醇三氟甲磺酸衍生物12.11与4-(N，N- 二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6的乙二醇二甲基醚溶液在四三苯基磷钯 (0)，氯化锂，和碳酸钠的水溶液存在下的Suzuki型耦合提供了酯12.12， 其在碱性条件下(叔丁醇钾，二乙基醚，水)水解产生羧酸12.13。羧酸 12.13与不同的胺(12.15或3.4b-3.4d)利用O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′- 四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)作为偶联剂耦合获得伯和仲氨基羰基衍生 物12.14。用盐酸处理Boc衍生物12.13和12.14提供终化合物12B-12F。
化合物13A-13S的合成概括在流程图13中。在回流甲醇中，在吡 咯烷存在下用1-Boc-4-哌啶酮1.2缩合-羟基苯乙酮衍生物1.1a获得 N-Boc-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮1.3a。利用N-苯基双(三氟 甲烷磺酰胺)1.4作为三氟甲磺酸化试剂将1.3a转变为烯醇三氟甲磺酸 衍生物1.5a。烯醇三氟甲磺酸衍生物1.5a与4-(甲氧羰基)苯基硼酸(13.1) 的乙二醇二甲基醚溶液在四三苯基磷钯(0)，氯化锂，和碳酸钠的水溶 液存在下的Suzuki型耦合提供了酯13.2，其在碱性条件下(氢氧化锂， 甲醇/四氢呋喃/水)水解产生羧酸13.3。羧酸13.3与不同的胺(3.4a-3.4c， 3.4e，3.4j-3.4k，3.4o-3.4q；13.4a-13.4h)利用O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′- 四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)作为偶联剂的耦合获得伯，仲和叔氨基羰 基衍生物13.5。用盐酸处理Boc衍生物13.3和13.5提供了终化合物 13A-13R。在碱性条件下(氢氧化钠，乙醇/四氢呋喃)水解化合物13O提 供了羧酸化合物13S。
化合物14A-14C的合成概括在流程图14中。烯醇三氟甲磺酸衍生 物1.5a与4-氰基苯基硼酸(14.1)的乙二醇二甲基醚溶液在四三苯基磷钯 (0)，氯化锂，和碳酸钠的水溶液存在下的Suzuki型耦合提供了氰化物 14.2，其在异丙醇/水溶液中利用叠氮化钠(14.3)和溴化锌转变为四唑 14.4。用甲基碘(2.8c)的N，N-二甲基甲酰胺溶液在三乙胺存在下对14.4 的烷基化提供了经硅胶柱色谱层析分离的两个区域异构体(区域异构 体s)14.5(主要异构体)和14.6(次要异构体)。利用盐酸除去14.4，14.5， 和14.6的Boc保护基产生了化合物14A-14C。或者，也可利用三氟乙 酸除去14.4的Boc保护基产生14A。
化合物15A-15N的合成概括在流程图15中。用甲基溴化物衍生 物15.1a-15.1e的N，N-二甲基甲酰胺溶液在三乙胺存在下对14.4的烷基 化提供了经硅胶柱色谱层析分离的两个区域异构体(区域异构体s) 15.2(主要异构体)和15.3(次要异构体)。利用盐酸除去15.2和15.3的 Boc保护基产生了化合物15A-15J。在碱性条件下(氢氧化钠，甲醇(或 乙醇)/四氢呋喃/水)水解化合物15A或15C-15E分别提供相应的羧酸化 合物15K-15N。在有些情况下，也在两步中由15.2，即，经15.2的酯 官能团的碱性水解然后在酸性条件下对Boc衍生物15.4脱保护获得化 合物15K-15N。
化合物16A-116C的合成概括在流程图16中。烯醇三氟甲磺酸衍 生物1.5a与3-氰基苯基硼酸(16.1)的乙二醇二甲基醚溶液在四三苯基磷 钯(0)，氯化锂，和碳酸钠的水溶液存在下的Suzuki型耦合提供了氰化 物16.2，其在异丙醇/水溶液中利用叠氮化钠(14.3)和溴化锌转变为四唑 16.3。用甲基碘(2.8c)的N，N-二甲基甲酰胺溶液在三乙胺存在下对16.3 的烷基化提供了经硅胶柱色谱层析分离的两个区域异构体(区域异构 体s)16.4(主要异构体)和16.5(次要异构体)。利用盐酸除去16.3，16.4， 和16.5的Boc保护基产生了化合物16A-16C。
化合物17A-17F的合成概括在流程图17中。用甲基溴化物衍生物 15.1a或15.1c的N，N-二甲基甲酰胺溶液在三乙胺存在下对16.3的烷基 化提供了经硅胶柱色谱层析分离的两个区域异构体(区域异构体s) 17.1(主要异构体)和17.2(次要异构体)。在N，N-二甲基甲酰胺中三乙胺 存在下用4-(2-溴乙基)吗啉(17.3)对16.3的烷基化提供了异构体17.4。 利用盐酸除去17.1，17.2，和17.4的Boc保护基产生了化合物17A-17D。 在碱性条件下(氢氧化钠，甲醇/四氢呋喃/水)水解化合17A和17B分别 提供相应的羧酸化合物17E和化合物17F。在有些情况下，也可在两步 中由17.1，即经17.1的酯官能团的碱性水解然后在酸性条件下对Boc衍 生物17.5脱保护获得化合物17E和17F。
化合物18A-18C的合成概括在流程图18中。在二异丙基乙胺存在 下利用O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)作为 偶联剂将羧酸13.3与氯化铵(3.4a)在乙腈中耦合提供了伯氨基羰基衍生 物13.5a，利用Lawesson’s试剂(18.1)[2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二 硫-2，4-diphosphetane-2，4-二硫化物]转变为硫代酰胺18.2。硫代酰胺 18.2与1-溴-3，3-二甲基丁-2-酮(18.3a)或二-溴-1-苯基乙酮(18.3b)的缩合 提供噻唑衍生物18.4，其在酸性条件下转变为最终的化合物(化合物 18A和18B)。腈衍生物14.2与羟基胺氢氯化物(18.5)的乙醇溶液在三乙 胺存在下缩合提供了N-羟基苯酰胺衍生物18.6，其与乙酰氯(6.7)的回 流吡啶溶液反应产生1，2，4-恶二唑衍生物18.7。在酸性条件下对18.7 的Boc官能团的脱保护提供化合物18C。
化合物19A-19D的合成概括在流程图19中。在回流甲醇中，在 吡咯烷存在下将2’-羟基苯乙酮1.1a与4-氧哌啶-1-羧酸苄基酯(19.1)缩 合获得N-Cbz-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮(19.2)。利用N-苯 基双(三氟甲烷磺酰胺)1.4作为三氟甲磺酸化试剂将酮19.2转变为烯醇 三氟甲磺酸衍生物19.3。利用4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-dioxaborolan-2-基)-1，3，2-dioxaborolane 1.14和二氯[1，1’-二(二苯 基磷膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物，缩写为为[Pd(dppf)Cl2(CH2Cl2] 获得烯醇三氟甲磺酸19.3向相应的硼衍生物19.4的转化。硼酸盐衍生 物19.4与4-溴苯基氨基甲酸叔-丁基酯19.5的乙二醇二甲基醚溶液在四 三苯基磷钯(Boc)，氯化锂，和碳酸钠的水溶液存在下的Suzuki型耦合 提供了叔-丁基氧羰基(Boc)保护的苯胺衍生物19.6。19.6的酸性水解提 供苯胺衍生物19.7，其与酰基氯19.8a，19.8b，异丙基磺酰基氯(6.5b) 或异氰酸乙酯(19.11)反应分别产生相应的酰胺衍生物19.9，磺酰胺衍生 物19.10或脲衍生物19.12。衍生物19.9，19.10和19.12经用三甲基碘 硅烷处理转变为化合物19A-19D。
化合物20A-20R的合成概括在流程图20中。通过利用醛 20.1a-20.1d和氰基硼氢钠作为还原剂的还原胺化方法(方法20A或20B) 或者利用溴化物2.8a，20.2a-e作为烷基化试剂的烷基化方法(方法20C) 由通式20I的仲胺获得叔胺衍生物化合物20A-20R。
化合物21A-21F的合成概括在流程图21中。在三氟化硼二乙基乙 醚络合物存在下1-Boc-4-哌啶酮1.2与乙基重氮基醋酸酯(21.1)的缩合 提供了与其烯醇形式(21.2)相平衡的4-乙基3-oxoazepane-1，4-二羧酸1- 叔-丁基酯。酯水解继之以在酸性条件下21.2的去羧基化提供了 azepan-3-酮(21.3)，其通过与叔-丁基氧羰基酸酐(4.7)处理作为其Boc衍 生物21.4形式被保护起来。2’-羟基苯乙酮1.1a与21.4在回流甲醇中吡 硌烷存在下缩合提供外消旋酮21.5。利用三氟甲磺酸化试剂N-苯基双 (三氟甲烷磺酰胺)1.4将21.5转变为烯醇三氟甲磺酸衍生物21.6。烯醇 三氟甲磺酸衍生物21.6与4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸(1.6)的乙 二醇二甲基醚溶液在四三苯基磷钯(0)，氯化锂，和碳酸钠的水溶液存 在下的Suzuki型耦合提供了外消旋衍生物21.7，其在酸性条件下水解 产生化合物21A(外消旋混合物)。通过手性HPLC分离获自21.7，即化 合物21.7a和21.7b的两个对映异构体。纯的对映异构体21.7a和21.7b 在酸性条件下分别转变为化合物21B和21C。化合物21B和21C的钯 催化的氢化分别提供了化合物21D(非对映异构体混合物)和21E(非对 映异构体混合物)。用氯甲酸苄基酯(21.8)的二氯甲烷溶液在三乙胺存在 下处理化合物21A提供了Cbz-保护的衍生物21.9，其利用三氧化硫 N，N-二甲基甲酰胺复合物(4.3)作为硫酸盐化试剂转变为磺酰基氯 21.10。在三乙胺存在下21.10与乙胺(3.4c)的二氯甲烷溶液缩合提供乙 基磺酰胺衍生物21.11，其通过用三甲基碘硅烷处理转变为化合物21F。
化合物22A-22E的合成概括在流程图22中。用三氟乙酸酐(4.1) 的四氢呋喃溶液在三乙胺存在下处理化合物21B(最具活性的对映异构 体)提供了三氟乙酰胺衍生物22.1，其利用三氧化硫N，N-二甲基甲酰胺 复合物(4.3)作为硫酸盐化试剂转变为磺酰基氯22.2。22.2与各种伯胺 (3.4b，3.4c，3.4d，3.4g)缩合提供了磺酰胺衍生物22.3，其在碱性条件下 转变为化合物22A-22D。水合肼(5.1)与磺酰氯化物衍生物22.2缩合提 供了磺酰基酰肼22.4，其在乙酸钠存在下通过用甲基碘(2.8c)处理转变 为砜22.5。在碱性条件下(碳酸钾，甲醇/四氢呋喃/水)22.5的三氟乙酰 胺保护基的脱保护提供了甲基磺酰基类似物(化合物22E)。
化合物23A-23C的合成概括在流程图23中。在回流甲醇中，在吡 咯烷存在下将2’-羟基苯乙酮1.1a与3-氧吡硌烷-1-羧酸叔-丁基酯(23.1a) 或3-氧哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(23.1b)缩合分别提供外消旋酮23.2a(n＝0) 和23.2b(n＝1)。利用N-苯基双(三氟甲烷磺酰胺)1.4作为三氟甲磺酸化 试剂将酮23.2转变为烯醇三氟甲磺酸衍生物23.3。烯醇三氟甲磺酸衍 生物23.3与4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6的乙二醇二甲基醚溶 液在四三苯基磷钯(0)，氯化锂，和碳酸钠的水溶液存在下的Suzuki型 耦合提供了Boc衍生物23.4，其在酸性条件下转变为终产物化合物23A 和23B(外消旋混合物)。2’-羟基苯乙酮1.1a也与1-Boc-4-降托品酮(23.5) 的回流甲醇溶液在吡硌烷存在下缩合提供酮23.6。利用N-苯基双(三氟 甲烷磺酰胺)1.4作为三氟甲磺酸化试剂将酮23.6转变为烯醇三氟甲磺 酸衍生物23.7。烯醇三氟甲磺酸衍生物23.7与4-(N，N-二乙基氨基羰基) 苯基硼酸1.6的乙二醇二甲基醚溶液在四三苯基磷钯(0)，氯化锂，和碳 酸钠的水溶液存在下的Suzuki型耦合提供了Boc衍生物23.8，其在酸 性条件下转变为终产物化合物23C。
化合物24A-24G的合成概括在流程图24中。2’-羟基苯乙酮1.1a 与1，4-环己烷二酮单乙烯基缩酮(24.1)的回流甲醇溶液在吡硌烷存在下 缩合提供了酮24.2。利用N-苯基双(三氟甲烷磺酰胺)1.4作为三氟甲磺 酸化试剂将酮24.2转变为烯醇三氟甲磺酸衍生物24.3。烯醇三氟甲磺 酸衍生物24.3与4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6的乙二醇二甲基 醚溶液在四三苯基磷钯(0)，氯化锂，和碳酸钠的水溶液存在下的Suzuki 型耦合提供了衍生物24.4，其在酸性条件下转变为酮化合物24A。在 四氢呋喃中氢化硼钠存在下进行的酮化合物24A的还原提供了相应的 乙醇衍生物化合物24B和24C。用丙胺(3.4d)或二甲基胺(3.4j)在还原胺 化条件下利用氰基硼氢钠作为还原剂处理酮化合物24A提供了胺化合 物24D-24G。
化合物25A的合成概括在流程图25中。2’-羟基苯乙酮1.1a也与 四氢吡喃-4-酮(25.1)的回流甲醇溶液在吡硌烷存在下缩合提供酮25.2。 利用N-苯基双(三氟甲烷磺酰胺)1.4作为三氟甲磺酸化试剂将酮25.2转 变为烯醇三氟甲磺酸衍生物25.3。烯醇三氟甲磺酸衍生物25.3与 4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6的乙二醇二甲基醚溶液在四三苯 基磷钯(0)，氯化锂，和碳酸钠的水溶液存在下的Suzuki型耦合提供了 化合物25A。
化合物26A-26B的合成概括在流程图26中。利用四三苯基磷钯(0) 作为催化剂在四氢呋喃中实施的钯催化的1.5a与4-氰基苯甲基溴化锌 (26.1)的Negishi-型耦合提供了腈26.2。腈26.2的酸性水解提供了羧酸 衍生物26.3a和26.3b(化合物26.3a和26.3b经柱层析分离；然而利用 混合物26.3a/26.3b实施下列步骤)。用甲醇在盐酸存在下处理混合物 26.3a/26.3b提供了哌啶酯26.4a/26.4b，其经用叔-丁基氧羰基酸酐(4.7) 处理转变为相应的Boc衍生物26.5a/26.5b。酯26.5a/26.5b在碱性条件 下的水解产生羧酸衍生物26.6a/26.6b。利用O-苯并三唑-1-基 -N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)作为偶联剂将羧酸衍生物 26.6a/26.6b与二乙胺(1.12)耦合提供了二甲基氨基羰基衍生物 26.7a/26.7b。在室温下在盐酸(二恶烷中的无水溶液)存在下除去二氯甲 烷中26.7a/26.7b的Boc保护基提供了化合物26A和26.8，其经柱层析 分离。化合物26.8的钯催化的氢化提供了化合物26B。
化合物27A-27W的合成概括在流程图27中。在甲醇中钯，活性 碳上10wt.％(干基)的钯或氢氧化钯，碳上20wt.％Pd(干基)(Pearlman’ s催化剂(方法27B))存在下经分别氢化不饱和类似物(化合物1A，1D， 2C，1N，1O，1S，和1E)获得饱和衍生物(化合物27A，27D，27G， 27H，27K，27N，和27W，作为它们的外消旋混合物)。在氢氧化钯， 碳上20wt.％Pd(干基)(Pearlman’s催化剂)存在下氢化甲醇中的11.6a 提供饱和衍生物27.1。27.1的酸性水解提供了化合物27T。在活性碳上 10wt.％(干基)钯存在下水解甲醇中的2.7a提供饱和衍生物27.6。27.6 的酸性水解提供了化合物27Q。手性分离获自27.1的对映异构体提供 了化合物27.4和27.5。对映异构体27.4和27.5在酸性条件下分别转变 为化合物27U和27V。获自每一外消旋化合物(化合物27A，27D，27G， 27H，27K，27N，27Q和27W)的对映异构体的手性分离提供了化合物 27B，27E，27I，27L，27O，27R(纯的对映异构体)和化合物27C，27F， 27J，27M，27P，27S(纯的对映异构体)。化合物27B与(1S)-(+)-10-樟 脑磺酰基氯(27.2)(用作手性拆解试剂)在二氯甲烷三乙胺存在下的缩合 提供了手性磺酰胺衍生物27.3。由X-射线晶体衍射法确定27.3的绝对 构型，由此建立化合物27B的绝对构型并由此推断其对映异构体，化 合物29C。
化合物28A-28E的合成概括在流程图28中。在乙酸和醋酸铵存在 下，4-氧哌啶-1-羧酸苄基酯(19.1)与氰基乙酸乙酯(28.1)的缩合产生不饱 和的酯28.2。通过与获自苄基或甲氧基苄基氯化镁(分别28.3a和28.3b) 和氰化铜(I)的有机铜酸盐试剂反应对化合物28.2进行共轭加成产生氰 基酯28.4。用浓硫酸在90℃处理共轭加成产物28.4a(Rv＝H)提供氨基 酮28.5。在三乙胺存在下用氯甲酸苄基酯(21.8)的二氯甲烷溶液处理 28.5提供了相应的Cbz-保护的衍生物28.6a(Rv＝H)。通过用氯化钠的 含有少量水的二甲基亚砜的溶液在160℃处理28.4b(Rv＝OCH3)的去羧 基化提供了腈28.9。通过用甲醇在硫酸存在下处理对甲基酯基水解28.9 的腈官能团提供了相应的哌啶衍生物(在水解过程中发生28.9的Cbz保 护基的裂解)。用氯甲酸苄基酯处理哌啶衍生物提供了化合物28.10。用 氢氧化锂水解酯28.10提供羧酸28.11。用草酰氯处理酸28.11，然后将 获得的酰基氯与氯化铝反应产生相应的螺哌啶衍生物，其通过用苯氯 甲酸酯处理进一步被保护为其CBz衍生物28.6b(Rv＝OCH3)。利用N- 苯基双(三氟甲烷磺酰胺)1.4作为三氟甲磺酸化试剂将酮28.6转变为烯 醇三氟甲磺酸衍生物28.7。烯醇三氟甲磺酸衍生物28.7与4-(N，N-二乙 基氨基羰基)苯基硼酸1.6的乙二醇二甲基醚溶液在四三苯基磷钯(0)， 氯化锂，和碳酸钠的水溶液存在下的Suzuki型耦合提供了Boc衍生物 28.8，其通过用三甲基碘硅烷处理转变为化合物28A和28B。通过在活 性碳上10wt.％(干基)钯存在下氢化甲醇中的不饱和衍生物28.8获得化 合物28C和28D(外消旋混合物)。烯醇三氟甲磺酸衍生物28.7a(Rv＝H) 与2-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxoborolan-2-基) 吡啶1.7的乙二醇二甲基醚溶液中在四三苯基磷钯(0)，氯化锂，和碳酸 钠的水溶液的存在下的Suzuki型耦合，提供了衍生物28.12，其通过用 三甲基碘硅烷处理转变为化合物28E。
化合物29A-29D的合成概括在流程图29中。烯醇三氟甲磺酸28.7a 与4-(乙氧羰基)苯基锌碘化物(29.1)的四氢呋喃溶液在四三苯基磷钯(0) 存在下的Negishi耦合产生了酯29.2，其用氢氧化锂水解提供羧酸29.3。 利用2-氯-1-甲基碘化甲基吡啶(Mukaiyama酰化试剂)作为偶联剂，羧 酸29.3与异丙基胺(3.4h)或1-乙基丙基胺(29.4)的耦合提供了仲氨基羰 基衍生物29.5，其通过用三甲基碘硅烷处理转变为化合物29A和29B。 通过与二甲基二苯基磷酰基叠氮化物(29.6)在叔-丁基醇存在下反应，羧 酸29.3的Curtius重排提供了叔-丁基氧羰基(Boc)保护的苯胺衍生物 29.7。29.7的酸性水解提供了苯胺衍生物29.8，其与丙酰氯29.9或甲 烷磺酰基氯(7.4)反应分别产生相应的酰胺衍生物29.10或磺酰胺衍生物 29.11。衍生物29.10和29.11经用三甲基碘硅烷处理分别转变为化合物 29C和29D。
化合物30A的合成概括在流程图30中。1-苯甲酰基-4-哌啶酮(30.1) 与甲基(三苯基phosphoranylidene)乙酸酯(30.2)在甲苯溶液中的Wittig 型缩合产生不饱和的酯30.3。通过与苯硫酚(30.4)反应对化合物30.3进 行共轭加成产生硫醚30.5。用浓硫酸处理该共轭加成产物30.5提供环 化产物30.6，其通过利用过氧化氢的冰醋酸溶液氧化转变为砜30.7。 30.7的酸性水解提供了胺30.8，其用叔-丁基氧羰基酸酐(4.7)处理产生 Boc保护的衍生物30.9。利用N-苯基双(三氟甲烷磺酰胺)1.4作为三氟 甲磺酸化试剂将酮30.9转变为烯醇三氟甲磺酸衍生物30.10。烯醇三氟 甲磺酸衍生物30.10与4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6的乙二醇 二甲基醚溶液在四三苯基磷钯(0)，氯化锂，和碳酸钠的水溶液存在下 的Suzuki型耦合提供了衍生物30.11，其在酸性条件下转变为化合物 30A。
化合物31A-31AA的合成概括在流程图31中。烯醇三氟甲磺酸衍 生物1.5a与市售的硼酸衍生物13.1，14.1，16.1或31.1a-31.1u的乙二 醇二甲基醚溶液，在四三苯基磷钯(0)，氯化锂，和碳酸钠的水溶液的 Suzuki型耦合分别提供了化合物13.2，14.2，16.2和31.2。在酸性条件 下(方法1E：无水HCl，二乙醚，室温或方法1F：纯三氟乙酸(与任选 的二氯甲烷)，室温或方法31A：无水HCl，甲醇，二恶烷，回流)，化 合物13.2，14.2，16.2和31.2转变为终化合物31A-31X。用氢化锂铝 的四氢呋喃溶液处理腈16.2提供二胺化合物31Y，其与乙酰氯(6.7)或 甲烷磺酰基氯(7.4)反应分别产生相应的酰胺衍生物化合物31Z或磺酰 胺衍生物化合物31AA。
化合物32A-32Z的合成概括在流程图32中。利用4，4，5，5-四甲基 -2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)-1，3，2-dioxaborolane 1.14和 二氯[1，1’-二(二苯基磷膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物，缩写为为 [Pd(dppf)Cl2(CH2Cl2]获得烯醇三氟甲磺酸1.5a向相应的硼衍生物32.1 的转化。在不同的条件下[方法1C：乙二醇二甲基醚，四三苯基磷钯 (0)氯化锂，碳酸钠的水溶液；方法1D：乙二醇二甲基醚，活性碳上10 wt.％钯(干基)，氯化锂，碳酸钠的水溶液；方法12A：四三苯基磷钯(0)， 溴化钾，磷酸钾，二恶烷]，硼酸盐衍生物32.1与各种芳基溴化物衍生 物32.2的Suzuki型耦合提供了衍生物32.3，其在酸性条件下转变为化 合物32A-32I或32K-32Z。通过用三氟乙酸处理将叔-丁基磺酰胺衍生 物化合物32.3b转变为磺酰胺化合物32J。如下制备用于Suzuki耦合步 骤中的衍生物32.2。利用2-氯-1-甲基碘吡啶(Mukaiyama酰化试剂)作 为偶联剂羧酸32.4与二乙胺(1.12)的耦合提供了2-(4-溴苯基)-N，N- 二乙基乙酰胺(32.2a)。由4-bromobenzenethiol(32.7)在两个步骤中获得 砜衍生物32.2j-32.2p。用烷基溴化物衍生物20.2，2.8或32.8在乙腈中 在三乙胺存在下(方法32A)或在N，N-二甲基甲酰胺中氢化钠存在下(方 法32B)对32.7的烷基化提供了硫醚衍生物32.9，其在冰醋酸中过氧化 氢溶液存在下被氧化成砜衍生物32.2j-32.2p。四氢呋喃中4-溴苯-1-磺 酰基氯(32.5)与不同的胺(3.4，1.12，13.4或32.6)在三乙胺存在下的耦 合提供了磺酰胺32.2b-32.2i。二氯甲烷中三乙胺存在下用不同的酰基氯 衍生物(19.8，32.11或6.7)对N-甲基-4-溴苯胺(32.10)的酰化提供了酰胺 32.2q-32.2u，32.2x，32.2y。芳基溴化物32.2v和32.2w可由市售获得。
化合物33A-33L的合成概括在流程图33中。在不同的条件下[方 法1C：乙二醇二甲基醚，四三苯基磷钯(0)，氯化锂，碳酸钠的水溶 液；方法1D：乙二醇二甲基醚，活性碳上10wt.％钯(干基)，氯化锂， 碳酸钠的水溶液；方法33A：乙二醇二甲基醚，二氯[1，1’-双(二苯基膦) 二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物，缩写为[Pd(dppf)Cl2CH2Cl2)，氯化锂， 磷酸钾]的Suzuki型耦合提供了衍生物32.3，其在酸性条件下转变为化 合物33A-33K。用于Suzuki耦合步骤的衍生物33.1获自市售来源 (33.1a-e)或制备如下。利用O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟 硼酸酯(TBTU)作为偶联剂，5-溴吡啶-3-羧酸(33.3)或6-溴吡啶-2-羧酸 (33.4)与二乙胺(1.12)的耦合分别提供了二乙基氨基羰基衍生物33.1f和 33.1g。用正-丁基锂处理2，5-二溴吡啶(1.9)提供了相应的锂化衍生物， 其与二氧化碳反应提供5-溴吡啶-2-羧酸1.10。同样通过市售5-溴吡啶 -2-腈(33.1e)的酸性水解获得羧酸1.10。用草酰氯处理羧酸衍生物1.10 提供了酰基氯1.11，其与二甲胺(3.4j)，乙胺(3.4c)或甲胺(3.4b)反应以 分别提供相应的氨基羰基衍生物33.1h，33.1i和33.1j。用正-丁基锂处 理市售的5-溴-2-碘嘧啶(33.5)提供了相应的锂衍生物，其与二氧化碳反 应提供5-溴化嘧啶-2-羧酸(33.6)。用草酰氯处理羧酸衍生物33.6提供 酰基氯33.7，其与二乙胺1.12反应提供5-溴-2-(N，N-二乙基氨基羰基)- 嘧啶33.1k。
在酸性条件下腈衍生物33.2a的水解提供了羧酸衍生物化合物33E 和化合物33L。通过柱层析很容易分离化合物33E和化合物33L。
化合物34A-34P的合成概括在流程图34中。硼酸盐衍生物32.1 与多种芳基溴化物衍生物34.1在的乙二醇二甲基醚中在四三苯基磷钯 (Boc)，氯化锂，和碳酸钠的水溶液存在下的Suzuki型耦合提供了化合 物34.2，其在酸性条件下转变为终产物化合物34A-34P。如下制备用于 Suzuki耦合步骤中的衍生物34.1。6-溴化吡啶-3-羧酸(34.3)，5-溴化噻 吩-2-羧酸(34.4)，4-溴化噻吩-2-羧酸(34.7)或5-溴化呋喃-2-羧酸(34.6) 与二乙胺(1.12)或二异丙基胺(3.4o)，利用O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’- 四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)作为偶联剂的耦合提供了二乙基氨基羰基 衍生物34.1a-d，f-i。乙腈中三乙胺存在下5-溴化噻吩-2-磺酰基氯(34.5) 与二乙胺(1.12)的耦合提供磺酰胺34.1e。市售的羧酸衍生物34.8a-34.8f 和34.9与二乙胺(1.12)，利用O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四 氟硼酸酯(TBTU)作为偶联剂的耦合提供了相应的二乙基氨基羰基衍生 物34.1j-34.1o和34.1p。
化合物35A和35B的合成概括在流程图35中。3-羟基苯甲酸(35.1) 的碘化作用提供3-羟基-4-碘苯甲酸(35.2)，其在标准酯化作用条件下转 变为甲基酯35.3。用甲基碘(2.8c)在丙酮中碳酸钾存在下对苯酚衍生物 35.3的烷基化提供了甲基醚35.4，其在氢氧化锂存在下转变为羧酸 35.5。利用O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)作 为偶联剂将羧酸衍生物35.5与二乙胺(1.12)耦合获得二乙基氨基羰基衍 生物35.6。利用三溴化硼对35.6的去甲基化提供了苯酚衍生物35.7， 其利用氯(甲氧基)甲烷11.3转变为甲基氧甲基(MOM)醚衍生物35.8。 硼酸盐衍生物32.1与乙二醇二甲基醚中的35.6在四三苯基磷钯(Boc)， 氯化锂，和碳酸钠的水溶液存在下的Suzuki型耦合提供了化合物35.9， 其在酸性条件下转变为终产物化合物35A。硼酸盐衍生物32.1与乙二 醇二甲基醚中的35.8在活性碳上10wt.％(干基)钯，氯化锂，和碳酸钠 的水溶液存在下的Suzuki型耦合提供了化合物35.10，其在酸性条件下 转变为终产物化合物35B。
化合物36A和36B的合成概括在流程图36中。4-溴-2-羟基苯甲 酸(36.3)[获自4-氨基-2-羟基苯甲酸(36.1)在Sandmeyer条件下]与二乙 胺(1.12)的耦合利用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟 磷酸酯(HATU)作为偶联剂提供了相应的二乙基氨基羰基衍生物36.4。 硼酸盐衍生物32.1与乙二醇二甲基醚中的36.4在四三苯基磷钯(Boc)， 氯化锂，和碳酸钠的水溶液存在下的Suzuki型耦合提供了化合物36.5， 其在酸性条件下转变为终产物化合物36A。化合物36B由2-(3-甲氧基 苯基)乙烷胺(36.6)获自7个步骤。在聚磷酸存在下36.6与氯甲酸乙酯 (36.7)的耦合提供了氨基甲酸乙酯衍生物36.8，其环化为3，4-二氢-6-甲 氧基异喹啉-1-(2H)-酮(36.9)。用乙基碘(36.10)在四氢呋喃中氢氧化钠存 在下对36.9的烷基化提供了甲基醚36.11，其通过用三溴化硼处理转变 为苯酚衍生物36.12。在二氯甲烷中吡啶存在下36.12与三氟甲烷磺酸 酸酐(36.13)的缩合提供了三氟甲磺酸衍生物36.14。硼酸盐衍生物32.1 与36.14在N，N-二甲基甲酰胺中二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II) 二氯甲烷加合物，缩写为[Pd(dppf)Cl2(CH2Cl2]，和乙酸钾存在下的 Suzuki型耦合提供了化合物36.15，其在酸性条件下转变为终产物(化合 物36B)。
化合物37A-37B的合成概括在流程图37中。2’-羟基苯乙酮与1- 苯甲基-3-甲基哌啶-4-酮(37.1)(外消旋混合物)在回流甲醇溶液中吡硌 烷存在下的缩合提供了外消旋酮37.2和37.3。通过柱层析分离非对映 异构体37.2和37.3。钯催化的37.2的氢化提供了哌啶衍生物37.4，其 通过用叔-丁基氧羰基酸酐(4.7)转变为37.5。利用N-苯基双(三氟甲烷磺 酰胺)1.4作为三氟甲磺酸化试剂将酮37.5转变为烯醇三氟甲磺酸衍生 物37.6。烯醇三氟甲磺酸衍生物37.6与4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基 硼酸1.6在乙二醇二甲基醚溶液中在四三苯基磷钯(0)，氯化锂，和碳酸 钠的水溶液存在下的Suzuki型耦合提供了Boc衍生物37.7，其在酸性 条件下转变为终产物化合物37A(外消旋混合物)。类似地，钯催化的37.3 的氢化提供了哌啶衍生物37.8，其通过用叔-丁基氧羰基酸酐(4.7)处理 转变为37.9。利用N-苯基双(三氟甲烷磺酰胺)1.4作为三氟甲磺酸化试 剂将酮37.9转变为烯醇三氟甲磺酸衍生物37.10。烯醇三氟甲磺酸衍生 物37.10与4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6在乙二醇二甲基醚溶 液中在四三苯基磷钯(0)，氯化锂，和碳酸钠的水溶液存在下的Suzuki 型耦合提供了Boc衍生物37.11，其在酸性条件下转变为终产物化合物 37B(外消旋混合物)。




方案5：

方案6：


方案8：

方案9：






方案15：





方案20：

方案21：

方案22：



方案25：

方案26：

方案27：



方案30：

方案31：


方案33：


方案35：



C.表1：本发明中的实施例





















































21B与21C彼此之间相对是光学异构体，但是仍没有确定其绝对的 立体化学结构。
21D与21E彼此之间相对是非对映体，但是仍没有确定其绝对的立 体化学结构。
24B与24C彼此之间相对是几何异构体(其中羟基是近赤道的或轴 向的)，但是各自的构象没有被确定。
24D与24E彼此之间相对是几何异构体(其中羟基是近赤道的或轴 向的)，但是各自的构象没有被确定。
24F与24G相对彼此是几何异构体(其中羟基是近赤道的或轴向 的)，但实际上各自的构象尚没有被确定。
27B与27C彼此是光学异构体，且实际上它们的绝对立体化学结 构已被利用X-射线晶体衍射法确定。
27E与27F彼此之间是光学异构体，但实际上仍没有确定绝对的立 体化学结构。
27I与27J彼此之间相对是光学异构体，但实际上仍没有确定绝对 的立体化学结构。
27L与27M彼此之间相对是光学异构体，但实际上它们仍没有被确 定绝对的立体化学结构。
27O与27P彼此之间相对是光学异构体，但实际上它们仍没有被确 定绝对的立体化学结构。
27R与27S彼此之间相对是光学异构体，但实际上它们仍没有被确 定绝对的立体化学结构。
27U与27V彼此之间相对是光学异构体，但实际上它们仍没有被确 定绝对的立体化学结构。
37A与37B彼此之间是相对的非对映体，但是各自是其两种可能对 映体的外消旋混合物。实际上它们的绝对立体化学结构尚没有被确定。
生物学方法
体外试验
通过测定各浓度的化合物抑制非选择性的阿片样物质拮抗剂，[3H] diprenorphine结合于在分离的细胞系中表达的克隆的人μ，κ与δ阿片 样物质受体的能力，来测定表1中化合物的效力。通过利用Windows 的GraphPad Prism版本3.00(GraphPad Software，San Diego)非线性分析 数据获得了IC50值。通过Cheng-Prusoff校正IC50值获得Ki值。
受体结合
受体结合法(DeHaven和DeHaven-Hudkins，1998)是Raynoret等的 方法的改进(1994)。在缓冲液A中稀释并如前所述均化后，将250μL 的膜蛋白(10-80μg)添加到含有试验化合物和[3H]diprenorphine(0.5 至1.0nm，40,000至50,000dpm)混合物的250μL的缓冲液A中，所 述缓冲液A存在于96-孔深孔的聚苯乙烯滴度板(Beckman)中。在室温 下温育1小时后，通过已经预浸在0.5％(w/v)polyethylenimine和 0.1％(w/v)牛血清蛋白的水溶液中的GF/B过滤器过滤样品。用1mL的 冷的50mM Tris HCl，pH 7.8洗涤过滤器4次并通过闪烁光谱学测定过 滤器上残留的放射性强度。通过滴定曲线的最小值测定非特异性结合 并通过含有10μM纳洛酮的分离试验孔进行证实。通过Cheng-Prusoff 校正获自利用GraphPad Prism_，(Windows 3.00(GraphPad Software，San Diego，CA)的12点滴定曲线的非线性回归拟合的IC50值确定Ki值。
为测定抑制剂的平衡电离常数(Ki)，在不同浓度的测试化合物的存 在下测定结合的放射性配体(cpm)。由下列方程式的最佳非线性回归拟 合测定产生放射性配体结合的最大抑制一半时的浓度EC50，
$Y=\mathrm{Bottom}+\frac{(\mathrm{Top}-\mathrm{Bottom})}{1+{10}^{X-\mathrm{LogEC}50}}$
其中Y每一检验化合物浓度结合的放射性配体的量，Bottom是存在 无限浓度的检验化合物结合的放射性配体的计算量，Top是缺乏检验化合 物所结合的放射性配体的计算量，X为检验化合物的浓度的对数，LogEC50 是化合物的浓度的log，其中所结合的放射性配体的量在Top和Bottom之 间。使用程序Prism_(GraphPad Software，San Diego，CA)进行非线性回 归拟合。然后通过下列公式由EC50值确定Ki值，
$K_i=\frac{{\mathrm{EC}}_{50}}{1+\frac{\left[\mathrm{ligand}\right]}{K_d}}$
其中[配体]是放射性配体的浓度并且Kd是放射性配体的平衡电离 常数。
受体-介导的[35S]GTPγS结合
通过改进Selley等，1997和Traynorand Nahorski，1995的方法， 利用结合于用于测定受体结合的相同膜制备物中的受体-介导的[35S] GTPγS评价每一受体的化合物的效价和效力。在96-孔 FlashPlates_(Perkin Elmer Life Sciences，Inc，Boston，MA)中进行试 验。将由表达合适的受体(50-100μg的蛋白)的CHO细胞制备的膜添 加到含有激动剂，有或者没有拮抗剂，100pM[35S]GTPγS(约100,000 dpm)，3.0μM GDP，75mM NaCl，15mM MgCl2，1.0mM乙二醇- 双(β-氨基乙基醚)-N，N，N’，N’-四乙酸，1.1mM二硫苏糖醇，10μg/ml 亮肽素，10μg/ml抑胃肽A，200μg/mL bacitracin，和0.5μg/mL 抑肽酶的50mM Tris-HCl缓冲液，pH 7.8的试验混合物中。在室温下 温育1小时后，密封板，在摇摆转子上800×g离心5分钟并用TopCount 微板闪烁计数器(Packard Instrument Co.，Meriden，CT)确定结合的放射 性强度。
使用GraphPad Prism_3.00，Windows(GraphPad Software，San Diego，CA)从8-或12-点滴定曲线与斜率1.0的S形剂量-反应的4-参 数方程的非线性回归拟合确定激动剂的EC50值。
通过检验每一化合物抑制非选择性阿片样物质拮抗剂，[3H] diprenorphine与表达在单独的细胞系中的克隆的人μ，κ和δ阿片样物 质受体的浓度的能力范围确定化合物的效力。所有检验的化合物(表1 中包括的化合物)亲合性结合小于2μM(Ki值)的人的克隆的δ阿片样 物质。这些化合物显示高选择性δ/κ和δ/μ(至少10倍)。通过其激发 [35S]GTPγ与包含克隆的人δ阿片样物质受体的膜的结合能力评价激 动剂的效力。列于表1中的所有化合物均是δ阿片样物质受体的激动 剂。
作为实例，1A(表1)与分别具有0.93nM，980nM和＞1000nM的 亲合性(表示为Ki值)的δ，μ或者κ阿片样物质受体结合。此外，1A 显示体外激动剂活性的效力(EC50＝9.1nM)。
体内分析
福氏完全佐剂(FCA)诱导的痛觉过敏
大鼠足底内注射FCA并且24小时以后通过口服施用检验的化合 物进行处理。药物处理后30，60，120，和240分钟评价爪压力阈值(PPT)。 口服施用后1-2h发炎爪中1A使PPT显著增加170-180％(ED50＝2.5 mg/kg p.o.)。在2小时的时间点未发炎的爪中1A引起PPT类似的增加， 这种变化通常与中枢神经系统内介导的效应相关。
乙酸诱导的扭动
在腹膜内注射0.6％乙酸之前用介质或者检验的化合物s.c.注射重 20-25g的雄性ICR小鼠。用乙酸处理后5分钟，计算10分钟内扭动的 数目。当与介质处理的小鼠观察的平均扭动数目相比时，剂量反应曲 线可以表示为乙酸诱导的扭动的抑制百分比。药物处理的小鼠的乙酸 诱导的扭动的平均抑制百分比(％I)根据下列公式进行计算：

平均个体应答是用检验的化合物处理的小鼠的平均扭动数目。平 均介质应答是用介质处理的小鼠的平均扭动数目。
30mg/kg时1A产生69％的乙酸-诱导的扭动的抑制(s.c.)。
蓖麻油诱导的腹泻
小鼠过夜禁食但不限量供给水。对小鼠称重，口服0.6mL的蓖麻 油并置于单独的小室(11cm×10cm)中，其中垫有预称重的吸水纸片。 接受蓖麻油后30分钟，给小鼠s.c注射检验的化合物。用蓖麻油剂量 给药后75分钟，对小鼠和吸水纸再称量并确定腹泻小鼠的数目(定义为 粪便润湿未成形)。
通过下列公式计算蓖麻油-诱导的腹泻分析中所检验的化合物的 抑制百分比：

1A以时间依赖的方式降低腹泻的发病率：ED50(s.c.)＝8.7mg/kg.
强制游泳分析
将雄性Sprague-Dawley大鼠(约200g)置于室温水的水槽中15分钟 进行游泳。实施游泳的第一个5分钟期间每5秒，大鼠不动(漂浮位移， 需要将头部保持在水位以上)，游泳(运动游泳)，或者爬移(主动地试图 爬出水槽，前蹄向上直行)。计算大鼠在每一个这些反应中所花费时间 的百分比。
实施游泳后大约24小时，用介质或者检验化合物处理大鼠，并置 于水槽中游泳5分钟。在实施游泳的情况下，在检验游泳期间大鼠不 动，游泳或爬移并计算每一个这些应答中所花费时间的百分比。通过 利用post-hoc分析的单向ANOVA分析数据，从而将3种行为反应的 每一个的介质处理后的行为应答与药物处理后的行为应答相比较对数 据进行分析。显著性水平设置为p＜0.05。
1A的数据相对于介质处理的大鼠，显示为变化百分比±SEM)   应答   3mg/kg p.o.   30mg/kg p.o.   固定(％减少)   17±10   43±13*   游泳(％增加)   37±17   137±35*
*与介质处理的大鼠具显著性差异(p＜0.05)
实验的部分
介绍
材料：所有化学药品都是试剂级的无需进一步纯化就可应用。
分析：在来自Alltech的硅胶60柔性背衬板(250微米)上进行薄层 层析(TLC)并通过UV 254辐射和碘进行目测。使用具有RediSep硅胶 柱体的ISCO CombiFlash(4g，12g，40g，120g)进行急骤层析。还用 硅胶(200-400网目，60_，Aldrich)进行急骤层析。色谱的洗脱溶剂体 系以体积/体积比的方式表示。所有的1H NMR谱均在室温Bruker-400 MHz分光光度计上记录。以来自TMS的δ刻度上的ppm表示。使用 Thermo-Finnigan Surveyor HPLC和Thermo-Finnigan AQA MS使用阳性 或者阴性电喷射离子化获得LC-MS数据。程序(阳性的)溶剂A：10mM 乙酸铵，pH 4.5，1％乙腈；溶剂B：乙腈；柱：Michrom Bioresources Magic C18 Macro Bullet，检测器：PDA λ＝220-300nm。梯度：96％A-100％B， 3.2分钟内，保留100％B，0.4分钟。程序(阴性的)溶剂A：1mM乙酸 铵，pH 4.5，1％乙腈；溶剂B：乙腈；柱：Michrom Bioresources Magic C18 Macro Bullet，检测器：PDA λ＝220-300nm。梯度：96％A-100％B， 3.2分钟内，保留100％B，0.4分钟。
实施例1A
制备1.3a：
方法1A：在室温下将吡咯烷(6.12mL，73.38mmol，2.0eq)添加 于1.2(7.31g，36.69mmol，1.0eq)和1.1a(5.00g，36.69mmol，1.0eq)。 在室温下搅拌溶液过夜并减压浓缩。添加二乙醚(500mL)。用1N盐酸 水溶液，1N氢氧化钠水溶液，盐水洗涤有机混合物并经硫酸钠干燥。向 向混合物中添加己烷(300mL)。通过过滤收集产生的沉淀物，用己烷洗 涤用于下一步骤而不需进一步纯化。
产率：68％
方法1B：室温下将吡咯烷(42mL，73.38mmol，2.0eq)逐滴添加 到1.2(49.8g，0.249mmol，1.0eq)和1.1a(34g，0.184mmol，1.0eq)的 无水甲醇溶液中。回流溶液过夜并减压浓缩。添加二乙醚(500mL)。用 1N盐酸水溶液，1N氢氧化钠水溶液，盐水洗涤有机混合物并经硫酸钠 干燥。向混合物中添加己烷(300mL)。过滤收集获得的沉淀，用己烷洗 涤，无需纯化就可用于随后的步骤。
产率：72％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(d，1H)，7.50(t，1H)，7.00(m， 2H)，3.87(m，2H)，3.22(m，2H)，2.72(s，2H)，2.05(d，2H)，1.61(m， 2H)，1.46(s，9H)
质谱分析m/z＝318.0(M+H)+
制备1.5a：
-78℃在氮中向1.3a(25g，0.078mol，1.0eq)的四氢呋喃(250mL) 溶液中逐滴添加1.0M二(三甲基硅烷基)酰胺锂的四氢呋喃(94.5mL， 0.095mol，1.2eq)溶液。在-78℃搅拌混合物1小时。逐滴添加1.4(33.8 g，0.095mol，1.2eq)的四氢呋喃(150mL)溶液。缓慢温热混合物至室 温并连续另外搅拌12h。然后将混合物注入冰水中并且分离两个相。用 1N盐酸溶液，1N氢氧化钠溶液，盐水洗涤有机相并经硫酸钠干燥。通 过柱层析(增加极性的洗脱液：己烷/乙酸乙基酯混合物)纯化粗产物。
产率：70％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ7.45-7.20(m，2H)，7.00(m，2H)， 6.15(s，1H)，3.70(m，2H)，3.20(m，2H)，1.90(m，2H)，1.75(m，2H)， 1.40(s，9H)
质谱分析m/z＝450.1(M+H)+
制备1.8a：
方法1C：向1.5a(15g，33.37mmol，1.0eq)的二甲氧基乙烷(100 mL)溶液中顺序添加2N的碳酸钠(50.06mL，100.12mmol，3.0eq)溶 液，氯化锂(4.24g，100.12mmol，3.0eq)，1.6(8.12g，36.71mmol， 1.1eq)和四(三苯基磷)钯(0)(0.77g，0.67mmol，0.02eq)。氮气中回流 混合物10小时。然后冷却混合物至室温并添加水(250mL)。用乙酸乙 酯提取混合物。有机层进一步用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。通过柱层 析(洗脱液：增加极性的己烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗产物。
产率：73％
方法1D：向1.5a(10g，22.25mmol，1.0eq)的二甲氧基乙烷(67mL) 溶液中顺序添加2N的碳酸钠(33.37mL，67.12mmol，3.0eq)溶液，氯 化锂(2.83g，66.75mmol，3.0eq)，1.6(4.40g，24.47mmol，1.1eq)) 和在活性碳上的10重量％(折干计算)的钯，湿的，Degussa型的E101 NE/W(0.24g，0.11mmol，0.005eq)。混合物在氮气中回流2小时。然 后冷却混合物至室温并用二氯甲烷(350mL)稀释。通过硅藻土管塞过滤 混合物并经硫酸钠干燥，减压下过滤和浓缩。用二乙醚研磨粗产物。 通过过滤收集沉淀物。
产率：60％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(m，4H)，7.15(t，1H)， 7.00-6.80(m，3H)，5.55(s，1H)，3.85(m，2H)，3.55(m，2H)， 3.30(m，4H)，2.00(m，2H)，1.65(m，2H)，1.40(s，9H)；1.20(m， 6H)
质谱分析m/z＝477.2(M+H)+
制备1A：
方法1E：向冷的(0℃)1.8a(6.00g，12.59mmol，1.0eq)的无水二 氯甲烷(70mL)溶液中逐滴添加2.0M盐酸的二乙醚(34.6mL，69.24 mmol，5.5eq)溶液。温热混合物至室温并连续另外搅拌10小时。将二 乙醚(100mL)添加到溶液中并通过过滤收集产生的沉淀物并用二乙醚 洗涤。
产率：99％
方法1F：向冷的(0℃)1.8a(11.62g，24.38mmol，1.0eq)的无水二 氯甲烷(50mL)溶液中逐滴添加三氟乙酸(10.33mL，134.09mmol，5.5 eq)。温热混合物至室温并连续另外搅拌10小时。然后减压浓缩混合物。 向混合物中添加碳酸氢钠(100mL)的饱和溶液，其用二氯甲烷提取。分 离有机相，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。向冷的(0℃)产生的油 的无水二氯甲烷溶液中逐滴添加2.0M无水盐酸的二乙醚(36.5mL， 0.073mol，3.0eq)溶液。然后在室温下搅拌混合物1小时并减压浓缩。 加入二乙醚。通过真空过滤收集沉淀物并用二乙醚洗涤。
产率：99％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.06(m，2H)，7.43(s，4H)，7.27(t， 1H)，7.00(m，3H)，5.95(s，1H)，3.45(m，2H)，3.23(m，6H)，2.00(m， 4H)，1.12(m，6H)
质谱分析m/z＝377.4(M+H)+
元素分析：
C24H28N2O2，1HCl
推测：％C 69.80；％H 7.08；％N 6.78
实际：％C 69.73；％H 7.04；％N 6.81
实施例1B
根据类似于1A所描述的方法获得1B，除了：
步骤1.1：用1.1b替代1.1a并利用方法1B。
步骤1.3：利用方法1C。
步骤1.4：利用方法1E。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.97(m，2H)，7.42(m，4H)，6.98(m， 1H)，6.86(m，1H)，6.49(m，1H)，5.99(s，1H)，3.62(m，3H)，3.50(m， 2H)，3.21(m，6H)，2.06(m，4H)，1.11(m，6H)
质谱分析m/z＝407.1(M+H)+
元素分析：
C25H30N2O3，1HCl，1.25H2O
推测：％C 64.51；％H 7.25；％N 6.02
实际：％C 64.53；％H 7.11；％N 5.89
实施例1C
根据类似于1A所描述的方法获得1C，除了：
步骤1.1：用1.1c替代1.1a并利用方法1A。
步骤1.3：利用方法1C。
步骤1.4：利用方法1E。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.05(m，1.5H)，7.45(s，4H)，7.30(d， 1H)，7.10(d，1H)，6.90(s，1H)，6.00(s，1H)，3.1-3.55(m，8H)，2.05(m， 4H)，1.10(m，6H)
质谱分析m/z＝411.2(M+H)+
实施例1D
根据类似于1A所描述的方法获得1D，除了：
步骤1.1：用1.1d替代1.1a并利用方法1B。
步骤1.3：利用方法1D。
步骤1.4：利用方法1E。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.95(m，1H)，7.40(s，4H)，7.10(m， 2H)，6.70(m，1H)，6.05(s，1H)，3.10-3.50(m，8H)，2.00(m，4H)， 1.10(m，6H)
质谱分析m/z＝395.2(M+H)+
实施例1E
根据类似于1A所描述的方法获得1E，除了：
步骤1.1：用1.1e替代1.1a并利用方法1A。
步骤1.3：利用方法1D。
步骤1.4：利用方法1E。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.92(brm，1H)，7.42(s，4H)，7.07(dd， 1H)，6.94(d，1H)，6.79(d，1H)，5.92(s，1H)，3.45(brs，2H)，3.22(brm， 6H)，2.18(s，3H)，2.08(m，2H)，1.97(m，2H)，1.12(brd，6H)
质谱分析m/z＝391.3(M+H)+
元素分析：
C25H30N2O2，1HCl，1.5H2O
推测：％C 66.13；％H 7.55；％N 6.17
实际：％C 65.73；％H 7.38；％N 6.05
实施例1F
根据类似于1A所描述的方法获得1F，除了：
步骤1.1：用1.1f替代1.1a并利用方法1B。
步骤1.3：利用方法1C。
步骤1.4：利用方法1F。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.90(m，2H)，7.25(m，5H)，6.71(m， 1H)，6.64(m，1H)，5.81(s，1H)，3.45(m，2H)，3.39(m，3H)，3.20(m， 6H)，2.00(m，4H)，1.09(m，6H)
质谱分析m/z＝407.2(M+H)+
元素分析：
C25H30N2O3，1HCl，2H2O
推测：％C 62.69；％H 7.36；％N 5.85
实际：％C 62.78；％H 6.90；％N 5.61
实施例1G
根据类似于1A所描述的方法获得1G，除了：
步骤1.1：用1.1g替代1.1a并利用方法1B。
步骤1.3：利用方法1C。
步骤1.4：利用方法1E。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.95(m，1H)，8.85(m，1H)，7.38(m， 4H)，6.89(m，1H)，6.68(m，1H)，6.54(m，1H)，5.78(s，1H)，3.76(m， 3H)，3.45(m，2H)，3.21(m，6H)，2.09(m，2H)，1.98(m，2H)，1.11(m， 6H)
质谱分析m/z＝407.1(M+H)+
元素分析：
C25H30N2O3，1HCl，0.5H2O
推测：％C 66.43；％H 7.14；％N 6.20
实际：％C 66.25；％H 7.19；％N 6.11
实施例1H
根据类似于1A所描述的方法获得1H，除了：
步骤1.1：用1.1h替代1.1a并利用方法1B。
步骤1.3：利用方法1D。
步骤1.4：利用方法1E。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.80(brm，1H)，8.33(d，1H)，7.90(m， 1H)，7.58(m，2H)，7.51(d，1H)，7.46(d，4H)，7.16(d，1H)，5.97(s， 1H)，3.46(brs，2H)，3.30(brm，6H)，2.25(d，2H)，2.05(m，2H)，1.13(brd， 6H)
质谱分析m/z＝427.4(M+H)+
元素分析：
C28H30N2O2，1HCl，1.5H2O
推测：％C 68.63；％H 6.99；％N 5.72
实际：％C 68.96；％H 6.82；％N 5.75
实施例1I
根据类似于1A所描述的方法获得1I，除了：
步骤1.1：用1.1i替代1.1a并利用方法1B。
步骤1.3：利用方法1D。
步骤1.4：利用方法1E。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.90(brm，1H)，7.94(d，1H)，7.87(d， 1H)，7.37(m，3H)，7.28(t，1H)，7.24(d，2H)，7.10(t，1H)，6.96(d， 1H)，6.04(s，1H)，3.44(brs，2H)，3.23(brs，6H)，2.09(brm，4H)，1.12(brd， 6H)
质谱分析m/z＝427.4(M+H)+
元素分析：
C28H30N2O2，1HCl，0.67H2O
推测：％C 70.80；％H 6.86；％N 5.90
实际：％C 70.57；％H 6.72；％N 5.83
实施例1J
根据类似于1A所描述的方法获得1J，除了：
步骤1.1：用1.1j替代1.1a并利用方法1A。
步骤1.3：利用方法1D。
步骤1.4：利用方法1E。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.09(brm，1H)，7.41(s，4H)，6.87(s， 1H)，6.75(s，1H)，5.84(s，1H)，3.45(brs，2H)，3.20(brm，6H)，2.19(s， 3H)，2.08(s，3H)，2.05(m，2H)，1.97(m，2H)，1.12(brd，6H)
质谱分析m/z＝405.4(M+H)+
元素分析：
C26H32N2O2，1HCl，0.5H2O
推测：％C 69.39；％H 7.62；％N 6.22
实际：％C 69.22；％H 7.49；％N 6.24
实施例1K
根据类似于1A所描述的方法获得1K，除了：
步骤1.1：用1.1k替代1.1a并利用方法1B。
步骤1.3：利用方法1C。
步骤1.4：利用方法1E。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.25(m，1H)，7.40(m，4H)，7.35(m， 1H)，6.61(s，1H)，3.25(m，8H)，2.06(m，4H)，1.02(m，6H)
质谱分析m/z＝413.2(M+H)+
实施例1L
根据类似于1A所描述的方法获得1L，除了：
步骤1.1：用1.11替代1.1a并利用方法1B。
步骤1.3：利用方法1D。
步骤1.4：利用方法1E。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.84(brs，1H)，7.41(d，4H)，6.96(s， 1H)，6.61(s，1H)，5.86(s，1H)，3.45(brs，2H)，3.20(brm，6H)，2.23(s， 3H)，2.13(s，3H)，2.08(m，2H)，1.96(m，2H)，1.12(brd，6H)
质谱分析m/z＝405.4(M+H)+
元素分析：
C26H32N2O2，1HCl，0.5H2O
推测：％C 69.39；％H 7.62；％N 6.22
实际：％C 69.69；％H 7.56；％N 6.28
实施例1M
根据类似于1A所描述的方法获得1M，除了：
步骤1.1：用1.1m替代1.1a并利用方法1B。
步骤1.3：利用方法1C。
步骤1.4：利用方法1E。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.05(m，2H)，7.46(m，2H)，7.20(m， 3H)，7.01(m，1H)，6.82(m，1H)，6.48(m，1H)，3.45(m，2H)，3.28(m， 6H)，2.24(m，2H)，2.06(m，2H)，1.60(m，3H)，1.12(m，6H)
质谱分析m/z＝391.0(M+H)+
元素分析：
C25H30N2O2，1HCl，0.25H2O
推测：％C 69.59；％H 7.36；％N 6.49
实际：％C 69.25；％H 7.29；％N 6.58
实施例1N
制备1.10：
在-78℃向烘干的装有无水甲苯(90mL)的2-颈的500mL烧瓶中添 加正-丁基锂(2.5M的己烷溶液，40mL，0.1mol，1.0eq)。逐滴添加 2，5-二溴-吡啶(1.9)(23.69g，0.1mol，1.0eq)的无水甲苯(50mL)溶液。 在-78℃搅拌反应混合物2小时然后倒到新近研磨的干冰(～500g)上。 然后将干冰混合物置于室温下10小时。减压除去挥发物并将残余物溶 于水中。过滤不溶性固形物并且将滤液酸化至pH 2，在该点处沉淀出浅 棕色固体。通过过滤收集固体物并由乙酸(500mL)再结晶。这提供了 1.10，离析的乙酸盐。
产率：74％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.84(d，1H)，8.25(dd，1H)，7.98(d， 1H)
质谱分析m/z＝202.06(M+H)+
制备1.11：
向5-溴-吡啶-2-羧基酸(1.10)(808mg，3.01mmol，1.0eq)的无水二 氯甲烷(5mL)悬浮液中添加草酰氯(0.34mL，3.96mmol，1.3eq)然后添 加2滴的N，N-二甲基甲酰胺。回流温热反应混合物1小时。冷却至室 温后，减压浓缩混合物来提供粗产物1.11，其被用于下一步骤而不需纯 化。
制备1.13：
向1.11(粗的，3.01mmol，1.0eq)的无水四氢呋喃(5mL)悬浮液中 逐滴添加N，N-二乙基胺(1.12)(1.56mL，15.08mmol 5.0eq)。反应混合 物在室温下搅拌2小时。添加乙酸乙酯(20mL)并用水(20mL)，饱和的 碳酸氢钠溶液(30mL)，1M盐酸溶液(20mL)和盐水洗涤混合物。有机 物经硫酸钠干燥，减压过滤和浓缩来提供红色/褐色的结晶固体。
产率：88％ over two steps
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.64(d，1H)，7.91(dd，1H)，7.53(d， 1H)，3.56(q，2H)，3.39(q，2H)，1.27(t，3H)，1.17(t，3H)
质谱分析m/z＝257.15(M+H)+
制备1.7：
在0℃向二(pinacolato)二硼(1.14)(2.18g，8.6mmol，1.2eq)的N，N- 二甲基甲酰胺(10mL)溶液中添加乙酸钾(2.3g，23.4mmol，3.0eq)， 1，1′-二(二苯基膦)二茂铁钯(II)氯与二氯甲烷(171mg，0.23mmol， 0.03eq)的复合物。在80℃温热反应混合物，并逐滴添加1.13(2.0g，7.8 mmol，1.0eq)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液。反应混合物在80℃另 外搅拌10小时。添加乙酸乙酯(75mL)和水(50mL)并分离两个相。有 机相用盐水洗涤(50mL，经硫酸钠干燥，减压过滤和浓缩来提供暗褐色 油，其固结为针状物。用己烷研磨粗产物。通过过滤收集产生的固体。
产率：52％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.92(d，1H)， 8.14(dd，1H)，7.53(d，1H)，3.55(q，2H)，3.32(q，2H)，1.36(s， 12H)，1.27(t，3H)，1.12(t，3H)
制备1.8b：
向1.5a(1.48g，3.29mmol，1.0eq)的二甲氧基乙烷(DME)溶液中顺序 添加2M的碳酸钠(4.94mL，9.87mmol，3.0eq)溶液，氯化锂(0.42g， 9.87mmol，3.0eq)，钯(70mg，在活性碳上的10wt.％(折干计算)， 0.033mmol，0.01eq)，和1.7(1.0g，3.29mmol，1.0eq)。回流温热反 应混合物10小时。添加二氯甲烷(200mL)来稀释反应混合物并且通过 硅藻土垫滤出在碳上的钯(0)。用盐水洗涤滤液，经硫酸钠干燥，并减压过 滤和浓缩。通过柱层析(洗脱液：增加极性的己烷/乙酸乙酯混合物)纯 化粗产物。
产率：76％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(dd，1H)，7.75(dd，1H)，7.64(dd， 1H)，7.22(m，1H)，6.99-6.85(m，3H)，5.62(s，1H)，3.88(m，2H)， 3.59(q，2H)，3.45(q，2H)，3.34(m，2H)，2.06(m，2H)，1.69(m，2H)， 1.48(s，9H)，1.29(t，3H)，1.20(t，3H)
质谱分析m/z＝478.0(M+H)+
制备1N：
向冷的(0℃)1.8b(2g，4.18mmol，1.0eq)的无水二氯甲烷(20mL) 溶液中缓慢地添加4.0M氯化氢的二恶烷(5.2mL，20.8mmol，5.0eq) 溶液。在室温下搅拌反应混合物10小时然后减压浓缩。将产生的泡沫 状固形物浸在二乙醚中来产生细粉末，通过过滤收集并用乙酸乙酯和二 乙醚顺序洗涤。
产率：95％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.99(m，2H)，8.60(d，1H)，7.90(dd， 1H)，7.61(d，1H)，7.29(m，1H)，7.06(d，1H)，6.98(m，2H)，6.09(s，
1H)，3.47(q，2H)，3.35-3.13(m，6H)，2.06(m，4H)，1.17(t，3H)，1.11(t， 3H)
质谱分析m/z＝378.4(M+H)+
元素分析：
C23H27N3O2，2HCl，0.5H2O
推测：％C 60.13；％H 6.58；％N 9.15
实际：％C 60.34；％H 6.60；％N 9.10
实施例1O
根据类似于1N所描述的方法获得1O，除了：
步骤1.1：用1.1d替代1.1a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.96(m，1H)，8.62(d，1H)，7.92(dd， 1H)，7.61(d，1H)，7.12(m，2H)，6.78(dd，1H)，6.20(s，1H)，3.47(q， 2H)，3.30(q，2H)，3.24(m，4H)，2.05(m，4H)，1.17(t，3H)，1.11(t， 3H)
质谱分析m/z＝396.3(M+H)+
元素分析：
C23H26FN3O2，1.05HCl，1H2O
推测：％C 61.15；％H 6.48；％N 9.30；％Cl 8.24
实际：％C 61.11；％H 6.44；％N 9.18；％Cl 8.28
实施例1P
根据类似于1N所描述的方法获得1P，除了：
步骤1.1：用1.1e替代1.1a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.93(brm，1H)，8.60(d，1H)，7.89(dd， 1H)，7.61(d，1H)，7.09(dd，1H)，6.96(d，1H)，6.77(s，1H)，6.07(s， 1H)，3.47(q，2H)，3.30(q，2H)，2.21(brm，4H)，2.18(s，3H)，2.04(brm， 4H)，1.17(t，3H)，1.11(t，3H)
质谱分析m/z＝392.3(M+H)+
元素分析：
C24H29N3O2，2HCl
推测：％C 62.07；％H 6.73；％N 9.05；％Cl 15.27
实际：％C 61.81；％H 6.69；％N 8.95；％Cl 15.42
实施例1Q
根据类似于1N所描述的方法获得1Q，除了：
步骤1.1：：用1.1f替代1.1a并利用方法1A。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.20(m，2H)，8.38(m，1H)，7.69(m， 1H)，7.48(m，1H)，7.28(m，1H)，6.75(m，1H)，6.69(m，1H)，5.99(s， 1H)，3.40(m，5H)，3.26(m，6H)，2.08(m，4H)，1.20(m，3H)，1.10(m， 3H)
质谱分析m/z＝408.3(M+H)+
元素分析：
C24H29N3O3，1HCl，0.25H2O
推测：％C 64.28；％H 6.85；％N 9.37；％Cl 7.91
实际：％C 64.07；％H 6.84；％N 9.23；％Cl 8.18
实施例1R
根据类似于1N所描述的方法获得1R，除了：
步骤1.1：用1.1h替代1.1a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.06(brs，0.5H)，8.90(brs，0.5H)， 8.65(d，1H)，8.33(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.91(m，1H)，7.64(d，1H)， 7.59(m，2H)，7.53(d，1H)，7.14(d，1H)，6.11(s，1H)，3.48(q，2H)， 3.32(brm，6H)，2.26(d，2H)，2.10(m，2H)，1.18(t，3H)，1.12(t，3H)
质谱分析m/z＝428.3(M+H)+
元素分析：
C27H29N3O2，1.8HCl，1H2O
推测：％C 63.44；％H 6.47；％N 8.22；％Cl 12.48
实际：％C 63.36；％H 6.22；％N 8.14；％Cl 12.87
实施例1S
根据类似于1N所描述的方法获得1S，除了：
步骤1.1：用1.1j替代1.1a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.89(brm，2H)，8.59(d，1H)，7.88(dd， 1H)，7.61(d，1H)，6.89(s，1H)，6.73(s，1H)，5.99(s，1H)，3.47(q， 2H)，3.30(q，2H)，3.20(brm，4H)，2.20(s，3H)，2.09(s，3H)，2.06(m， 2H)，1.97(m，2H)，1.17(t，3H)，1.11(t，3H)
质谱分析m/z＝406.3(M+H)+
元素分析：
C25H31N3O2，2HCl，2H2O
推测：％C 58.36；％H，7.25；％N 8.17  ％Cl 13.78
实际：％C 58.45；％H 7.16； ％N 8.16；％Cl 13.68
实施例1T
根据类似于1N所描述的方法获得1T，除了：
步骤1.1：用1.1l替代1.1a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.02(brm，1H)，8.56(d，1H)，7.87(dd， 1H)，7.61(d，1H)，6.98(s，1H)，6.59(s，1H)，6.01(s，1H)，3.47(q， 2H)，3.30(q，2H)，3.25(m，2H)，3.14(brs，2H)，2.24(s，3H)，2.15(s， 3H)，2.09(m，2H)，2.02(m，2H)，1.17(t，3H)，1.11(t，3H)
质谱分析m/z＝406.4(M+H)+
元素分析：
C25H31N3O2，1.9HCl，0.5H2O
推测：％C 62.06；％H 7.06；％N 8.69；％Cl 13.92
实际：％C 61.90；％H 7.03；％N 8.45；％Cl 13.85
实施例1U
制备1U：
向冷(-78℃)的1.0M三溴化硼的无水二氯甲烷(13.53mL，13.53 mmol，5.5eq)溶液中逐滴添加1G(1.00g，2.46mmol，1.0eq)的二氯 甲烷(12mL)溶液。温热混合物至室温并连续另外搅拌1小时。将水(1.2 mL)逐滴添加到冷的(0℃)反应混合物中然后添加碳酸氢钠的饱和溶液 (3.7mL)。生成的混合物在室温下搅拌1小时。将碳酸氢钠的饱和溶液 添加到混合物中直到用pH试纸测定该溶液为碱性。分离相并用二氯甲 烷提取水相。合并有机相并用盐水洗涤。粘性残余物粘在分液漏斗的 壁上。其溶于甲醇并与二氯甲烷提取物结合。合并的有机层经硫酸钠 干燥，并减压过滤和浓缩。通过柱层析(洗脱液：增加极性的二氯甲烷/ 甲醇混合物)纯化粗产物。
产率：79％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.66(m，1H)，7.37(m，4H)，6.77(m， 1H)，6.32(m，2H)，5.62(s，1H)，3.32(m，5H)，2.89(m，2H)，2.76(m， 2H)，1.78(m，2H)，1.67(m，2H)，1.11(m，6H)
质谱分析m/z＝393.2(M+H)+
元素分析：
C24H28N2O3，0.5H2O
推测：％C 71.80；％H 7.28；％N 6.98
实际：％C 71.79；％H 7.13；％N 6.94
实施例2A
制备2.2：
在室温下将吡咯烷(104mL，1.256mmol，2.0eq)添加于1.2(125.2g， 0.628mmol，1.0eq)和2.1(95.6g，0.628mmol，1.0eq)中。在70℃搅拌 溶液30min然后冷却至室温并搅拌48小时。然后减压浓缩混合物并 添加乙酸乙酯(800mL)。用1N盐酸溶液，水，盐水洗涤有机混合物并经 硫酸钠干燥。将二乙醚(500mL)添加到有机物中并且在室温下搅拌混合 物过夜。通过过滤收集产生的沉淀物，用己烷洗涤并且用于下一步骤而 不需进一步纯化。
产率：75％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31(d，1H)，7.08(m，1H)，6.87(d， 1H)，6.06(s，1H)，3.86(br s，2H)，3.19(br s，2H)，2.69(s，2H)，2.02(m， 2H)，1.58(m，2H)，1.47(s，9H)
质谱分析m/z＝332.4(M-H)-
制备2.4：
室温下在氮气下向2.3(2.17g，14.4mmol，1.2eq)和咪唑(2.04g， 30.03mmol，2.5eq)的二甲基甲酰胺(20mL)溶液中逐滴添加2.2(4g， 12.01mmol，1.0eq)的二甲基甲酰胺溶液(15mL)。在室温下搅拌混合 物过夜并用乙酸乙酯稀释。用水洗涤有机物，经硫酸钠干燥，减压过滤和 浓缩。用甲醇研磨粗产物然后利用真空过滤分离并不用进一步纯化。
产率：76％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ7.10(m，2H)，6.99(d，1H)，3.70(m， 2H)，3.11(brs，2H)，2.81(s，2H)，1.84(m，2H)，1.60(m，2H)，1.40(s， 9H)，0.94(s，9H)，0.17(s，6H)
制备2.5：
-78℃在氮气中向2.4(4g，8.94mol，1.0eq)的四氢呋喃(20mL)溶 液中逐滴添加1.0M的二(三甲基硅烷基)酰胺锂的四氢呋喃(6.2mL， 10.72mol，1.2eq)溶液。在-78℃搅拌混合物1小时。逐滴添加1.4(3.83 g，10.72mol，1.2eq)的四氢呋喃(20mL)溶液。搅拌混合物并且缓慢温 热至室温。减压浓缩反应物。通过柱层析(洗脱液：增加极性的己烷/ 乙酸乙酯混合物)纯化粗产物。
产率：90.5％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.76(m，3H)，5.56(s，1H)，3.85(br s， 2H)，3.26(m，2H)，2.05(m，2H)，1.65(m，2H)，1.47(s，9H)，0.97(s， 9H)，0.18(s，6H)
制备2.6a：
向2.5(4.47g，7.71mmol，1.0eq)的二甲氧基乙烷(35mL)溶液中 顺序添加2N的碳酸钠(11.6mL，23.13mmol，3.0eq)溶液，氯化锂(0.98 g，23.13mmol，3.0eq)，1.6(1.87g，8.48mmol，1.1eq)和四(三苯基磷) 钯(O)(0.18g，0.15mmol，0.02eq)。混合物在氮气中回流4小时。然 后冷却混合物至室温并且添加水。用乙酸乙酯提取混合物。用2N氢氧 化钠溶液，盐水进一步洗涤有机层并经硫酸钠干燥。用己烷研磨粗产物 并且不用进一步纯化。
产率：84％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ7.39(m，4H)，6.87(d，1H)，6.69(m， 1H)，6.37(d，1H)，5.89(s，1H)，3.71(m，2H)，3.45(brs，2H)，3.23(m， 4H)，1.85(m，2H)，1.70(m，2H)，1.41(s，9H)；1.10(m，6H)，0.87(s， 9H)，0.08(s，6H)
质谱分析m/z＝607.0(M+H)+
制备2.7a：
在0℃向2.6a(0.50g，0.82mmol，1.0eq)的四氢呋喃(10mL)溶液 中添加1N四丁基氟化铵(2.5mL，2.47mmol，3.0eq)的四氢呋喃溶液。 室温氮气下搅拌混合物1小时。用乙酸乙酯稀释混合物。用饱和碳酸 氢钠溶液，盐水，1N盐酸溶液和盐水洗涤有机层。然后经硫酸钠干燥溶 液，并减压过滤和浓缩。用二乙醚/己烷混合物(3∶7)研磨粗产物并且不 用进一步纯化。
产率：74％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(s，4H)，6.80(d，1H)，6.67(m， 1H)，6.49(d，1H)，5.87(s，1H)，5.57(s，1H)，3.84(brs，2H)，3.56(brs， 2H)，3.30(brs，4H)，2.00(m，2H)，1.64(m，2H)，1.47(s，9H)，1.20(m， 6H)
质谱分析m/z＝493.0(M+H)+
制备2A：
向2.0M盐酸的二乙醚(1.7mL，3.35mmol，5.5eq)的溶液中逐滴 添加冷的(0℃)2.7a(0.30g，0.61mmol，1.0eq)的无水二氯甲烷(5mL) 溶液。温热混合物至室温并连续另外搅拌10小时。将二乙醚(100mL) 添加到溶液中。通过过滤收集沉淀物并用二乙醚洗涤。通过柱层析(洗 脱液：增加极性的二氯甲烷/甲醇混合物)纯化粗产物。
产率：50％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.03(m，2H)，7.42(s，4H)，6.85(d， 1H)，6.64(m，1H)，6.42(d，1H)，5.91(s，1H)，3.49(m，4H)，3.21(m， 5H)，2.08(m，2H)，1.96(m，2H)，1.13(m，6H)
质谱分析m/z＝393.3(M+H)+
元素分析：
C24H28N2O2，1HCl，1H2O
推测：％C 64.49；％H 6.99；％N 6.27
实际：％C 64.59；％H 6.67；％N 6.26
实施例2B
根据类似于2A所描述的方法获得2B，除了：
步骤2.4：用1.7替换1.6。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.94(brm，2H)，8.59(s，1H)，7.90(dd， 1H)，7.62(d，1H)，6.88(d，1H)，6.67(dd，1H)，6.38(d，1H)，6.06(s， 1H)，3.47(q，2H)，3.22(m，6H)，2.07(m，2H)，1.97(m，2H)，1.17(t， 3H)，1.11(t，3H)
质谱分析m/z＝394(M+H)+
元素分析：
C23H27N3O3，2HCl，1.25H2O
推测：％C 56.50；％H 6.49；％N 8.59；％Cl 14.50
实际：％C 56.55；％H 6.46；％N 8.39；％Cl 14.49
实施例2C
制备2.9a
在80℃搅拌2.7a(0.210g，0.00042mol，1.0eq)，环丙基甲基溴化 物(2.8a)(0.12mL，0.0012mol，2.95eq)和碳酸钾(0.350g，0.0025mole， 6.0eq)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液混合物48小时。将混合物冷却 至室温，倾入水(50mL)中并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机相，经硫酸 钠干燥并减压过滤和浓缩。通过柱层析(洗脱液：增加极性的己烷/乙酸 乙酯混合物)纯化粗产物。
产率：96％
质谱分析m/z＝547.12(M+H)+
制备2C
向冷的(0℃)2.9a(0.200gg，0.00036mmol，1.0eq)的无水二氯甲烷 (10mL)溶液中逐滴添加2.0M无水盐酸的二乙醚(1.8mL，0.0036mmol， 10.0eq)溶液。缓慢温热混合物至室温并在室温下连续搅拌12h。减压浓 缩混合物。然后将二乙醚添加到混合物中，其在室温下搅拌1小时。通 过过滤收集沉淀物，用二乙醚洗涤并真空干燥。
产率：63％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.85(m，1H)，7.40(s，4H)，6.97(d， 1H)，6.80(m，1H)，6.45(d，1H)，5.95(s，1H)，3.65(d，2H)，3.10-3.50(m， 8H)，2.00(m，4H)，1.10(m，7H)，0.50(m，2H)，0.20(m，2H)
质谱分析m/z＝447.1(M+H)+
实施例2D
根据类似于2C所描述的方法获得2D，除了：
步骤2.7：用2.8b替换2.8a(方法2A)。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.00(s，1H)，7.45(s，4H)，7.00(m， 1H)，6.80(m，1H)，6.45(m，1H)，6.00(s，1H)，4.55(m，1H)，3.10-3.55(m， 8H)，2.00(m，4H)，1.80(m，2H)，1.60(m，4H)，1.50(m，2H)，1.10(m， 6H)
质谱分析m/z＝461.1(M+H)+
实施例2E
制备2.7b：
根据类似于获得2.7a(see 2A)所描述的方法获得中间体2.7b，除 了在步骤2.4中用1.7替换1.6。
制备2.9b：
在0℃向2.7b(1.0g，2.03mmol，1.0eq)，2.8e(0.29g 4.06mmol， 2.0eq)，三苯基磷(1.06g，4.06mmol，2.0eq)和三乙胺(0.82g，8.12 mmol，4.0eq)的四氢呋喃(50mL)溶液中添加偶氮二羧酸二异丙酯 (DIAD)(0.82g，4.06mmol，2.0eq)。将混合物温热至室温并在室温下 搅拌48小时。添加亚甲基氯并且用水洗涤粗混合物，减压浓缩以及通过 柱层析(洗脱液：增加极性的己烷/乙酸乙酯混合物)纯化。
产率：45％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(s，1H)，7.76(dd，1H)，7.64(d， 1H)，6.89(d，1H)，6.78(m，1H)，6.50(d，1H)，5.65(s，1H)，3.86(brm， 2H)，3.62(m，4H)，3.45(q，2H)，3.32(brm，2H)，2.05(brm，2H)，1.67(brm， 2H)，1.48(s，9H)，1.30(m，4H)，1.21(t，3H)，0.60(m，2H)，0.30(m， 2H)
质谱分析m/z＝548.4(M+H)+
制备2E：
向2.9b(0.50g，0.913mmol 1.0eq)的亚甲基氯(3mL)溶液中缓慢添 加过量的1.0M无水盐酸的二乙醚溶液。在室温搅拌混合物16小时然 后减压浓缩。通过HPLC利用20×150mm XTerra反相-HPLC柱(洗脱液： 95∶5 A∶B至1∶99 A∶B，其中A是0.1％氨的Milli-Q水且和B是 乙腈)纯化此混合物(0.41g)。HPLC纯化后，获得自由胺的纯产物(0.10g， 0.22mmol，1.0eq)，其在0℃氮气下溶于甲醇(10mL)并用1.0M无水盐 酸的二乙醚(0.47mL，0.47mmol，2.1eq)溶液处理。在0℃搅拌混合物 30min。然后减压浓缩混合物并且真空干燥。
产率：26％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.75(brs，1H)，9.33(brs，1H)，9.18(s， 1H)，8.45(brd，1H)，7.96(brd，1H)，6.94(d，1H)，6.80(m，1H)，6.42(brm， 2H)，3.66(brm，4H)，3.46(brm，6H)，2.30(brm，4H)，1.35(t，3H)， 1.22(brm，4H)，0.62(m，2H)，0.31(m，2H)
质谱分析m/z＝448.3(M+H)+
元素分析：
C27H33N3O3，1.75HCl，1.5H2O
推测：％C 60.23；％H 7.07；％N 7.80；％Cl 11.52
实际：％C 60.50；％H 6.99；％N 7.77；％Cl 11.38
实施例2F
根据类似于2E所描述的方法获得2F，除了：
步骤2.7：用2.8d替换2.8e。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.10(brs，2H)，8.62(d，1H)，7.93(dd， 1H)，7.61(d，1H)，7.03(d，1H)，6.89(dd，1H)，6.47(d，1H)，6.13(s， 1H)，3.64(s，3H)，3.47(q，2H)，3.24(m，6H)，2.05(brm，4H)，1.17(t， 3H)，1.11(t，3H)
质谱分析m/z＝408.3(M+H)+
元素分析：
C24H29N3O3，1.25HCl，1.25H2O
推测：％C 60.61；％H 6.94；％N 8.84  ％Cl 9.32
实际：％C 60.69；％H 6.87；％N 8.66；％Cl 9.35
注：同样按照类似于2C的方法获得2F除了：
步骤2.7：用2.8c替换2.8a并且利用方法2C(用丙酮代替N，N- 二甲基甲酰胺进行烷基化反应)。
实施例3A
制备3.1a：
向冷的(0℃)2.7a(2.5gg，0.0050mmol，1.0eq)的无水二氯甲烷(100 mL)溶液中添加N-三苯基三氟甲烷磺酰亚胺(1.4)(2g，0.0055mol，1.1 eq)然后添加三乙胺(0.85mL，0.060mol，1.2eq)。允许缓慢温热混合物 至室温并继续搅拌12h。用乙酸乙酯稀释混合物并用水，1N NaOH溶 液，水和盐水顺序洗涤。有机层经硫酸钠干燥，并真空过滤和浓缩。通过 柱层析(洗脱液：增加极性的己烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗产物。
产率：78％
质谱分析m/z＝666.06(M+H+CH3CN)+
制备3.2a：
向3.1a(2.5g，0.040mol，1.0eq)的甲醇(30mL)和二甲基亚砜(40 mL)混合物的搅拌溶液中添加三乙胺(1.23mL，0.088mol，2.2eq)。将 一氧化碳气体通过混合物5分钟。向混合物中添加乙酸钯(II)(0.090g， 0.00040mol，0.1eq)然后添加1，1’-二(二苯基膦)二茂铁(0.443g，0.00080 mol，0.2eq)。将一氧化碳气体通过混合物15分钟，且然后在一氧化碳 气体中搅拌并在65℃温热过夜。冷却混合物至室温并且倾入水中。用 乙酸乙酯提取混合物。合并的有机提取物用水，盐水洗涤，经硫酸钠干燥 并过滤。减压蒸发溶剂来产生深色油状物。通过柱层析(洗脱液：增加 极性的己烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗产物。
产率：75％
质谱分析m/z＝576.08(M+H+CH3CN)+
制备3A：
向冷的(0℃)3.2a(0.140gg，0.00026mole，1.0eq)的无水二氯甲烷 (10mL)溶液中逐滴添加2.0M的二乙醚(2.6mL，0.0026mmol，10.0eq) 的无水盐酸溶液。缓慢温热混合物至室温并在室温下连续搅拌12h。添 加另外1.0mL的2.0M无水盐酸的二乙醚溶液到反应混合物中，在室温 下另外搅拌12h。减压浓缩混合物。然后将二乙醚添加到混合物中，在 室温下搅拌2小时。通过过滤收集产生的沉淀物，用二乙醚洗涤并真空 干燥。
产率：53％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.08(m，2H)，7.90(d，1H)，7.60(s， 1H)，7.40(s，4H)，7.15(d，1H)，6.00(s，1H)，3.70(s，3H)，3.10-3.50(m， 8H)，2.1(m，4H)，1.10(m，6H)
质谱分析m/z＝435.0(M+H)+
实施例3B
制备3.3a：
向冷的(0℃)3.2a(1.41gg，0.0026mole，1.0eq)的四氢呋喃(20mL) 溶液中逐滴添加氢氧化锂一水化物(0.332g，0.0079mole，3.0eq)的水 (3mL)溶液。然后将甲醇(6mL)添加到反应混合物中，其在室温下搅拌12 小时。将氢氧化锂一水化物(0.165g 0.0058mole，1.5eq)的水(3mL)溶液 添加到反应混合物中，其在室温下另外搅拌12h。减压浓缩混合物并将 残余物溶于乙酸乙酯中。经硫酸钠干燥有机溶液并过滤。蒸发滤液来 提供固体，将其在己烷中研磨。通过过滤收集沉淀物。
产率：85％
质谱分析m/z＝562.08(M+H+CH3CN)+
制备3B：
向冷的(0℃)3.3a(0.200gg，0.00036mmol，1.0eq)的无水二氯甲烷 (10mL)溶液中逐滴添加2.0M无水盐酸的二乙醚(1.9mL，0.0038mmol， 10.0eq)溶液。缓慢温热混合物至室温并在室温下连续搅拌12h。由反应 混合物沉淀期望的产物。通过过滤收集沉淀物，用二乙醚洗涤并真空 干燥。
产率：60％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.10(m，1.5H)，7.85(d，1H)，7.60(s， 1H)，7.40(s，4H)，7.10(d，1H)，6.00(s，1H)，3.10-3.55(m，8H)，2.10(m， 4H)，1.10(m，6H)
质谱分析m/z＝421.0(M+H)+
实施例3C
根据类似于3B所描述的方法获得3C，除了：
步骤3.1：用2.7b(X＝N)替换2.7a(X＝H)。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.02(brm，2H)，8.64(d，1H)，7.94(dd， 1H)，7.87(dd，1H)，7.66(d，1H)，7.52(d，1H)，7.16(d，1H)，6.19(s， 1H)，3.48(q，2H)，3.25(brm，6H)，2.10(brm，4H)，1.18(t，3H)，1.11(t， 3H)
质谱分析m/z＝422.2(M+H)+
实施例3D
根据类似于3E所描述的方法获得3D，除了：
步骤3.5：用3.4a替换3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.33(m，2H)，7.83(m，2H)，7.54(m， 1H)，7.42(m，4H)，7.22(m，1H)，7.10(m，1H)，6.01(s，1H)，5.60(m， 2H)，3.42(m，2H)，3.25(m，4H)，2.11(m，4H)，1.10(m，6H)
质谱分析m/z＝420.0(M+H)+
元素分析：
C25H29N3O3，1HCl，3H2O
推测：％C 58.87；％H 7.11；％N 8.24
实际：％C 58.85；％H 6.74；％N 8.03
实施例3E
制备3.5a：
将O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)(244.2 mg，0.76mmol，1.1eq)添加到冷的(0℃)3.3a(360.0mg，0.69mmol，1.0 eq)，3.4b(256.8mg，3.80mmol，5.5eq)，和N，N-二异丙基乙基胺(1.06 mL，6.08mmol，7.7eq)的乙腈(8mL)溶液。在室温下搅拌溶液过夜并 减压浓缩。将乙酸乙酯(10mL)和饱和碳酸氢钠溶液(10mL)添加于粗产 物中并且搅拌混合物20分钟。分离相并用碳酸氢钠的饱和水溶液和盐 水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，减压过滤和浓缩。通过柱层析(洗脱液： 增加极性的己烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗产物。
产率：68％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.28(m，1H)，7.70(m，1H)，7.50(m， 1H)，7.42(m，4H)，7.04(d，1H)，5.94(s，1H)，3.72(m，2H)，3.45(br s，2H)，3.25(m，4H)，2.70(d，3H)，1.89(m，2H)，1.74(m，2H)，1.42(s， 9H)，1.12(m，6H)
质谱分析m/z＝534.3(M+H)+
制备3E：
向2.0M盐酸的二乙醚(1.30mL，2.57mmol，5.5eq)溶液中逐滴添 加冷的(0℃)3.5a(0.25g，0.47mmol，1.0eq)的无水二氯甲烷(5mL)溶液。 温热混合物至室温并连续另外搅拌10小时。将二乙醚(100mL)添加到 溶液中。通过过滤收集沉淀物并用二乙醚洗涤。
产率：99％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.14(m，2H)，8.34(m，1H)，7.77(d， 1H)，7.54(s，1H)，7.44(s，4H)，7.12(d，1H)，6.01(s，1H)，3.63(brs， 2H)，3.45(brs，2H)，3.24(m，4H)，2.69(d，3H)，2.09(m，4H)，1.11(m， 6H)
质谱分析m/z＝434.3(M+H)+
元素分析：
C26H31N3O3，1HCl，1.25H2O
推测：％C 63.40；％H 7.06；％N 8.53
实际：％C 63.13；％H 6.94；％N 8.39
实施例3F
根据类似于3E所描述的方法获得3F，除了：
步骤3.5：用3.4c替换3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.20(m，2H)，8.37(m，1H)，7.79(m， 1H)，7.55(m，1H)，7.44(m，4H)，7.10(m，1H)，6.01(s，1H)，3.61(m， 2H)，3.45(m，2H)，3.22(m，6H)，2.10(m，4H)，1.10(m，9H)
质谱分析m/z＝448.4(M+H)+
元素分析：
C27H33N3O3，1HCl，1H2O
推测：％C 64.59；％H 7.23；％N 8.37
实际：％C 64.70；％H 7.16；％N 8.30
实施例3G
根据类似于3E所描述的方法获得3G，除了：
步骤3.5：用3.4d替换3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.16(m，2H)，8.36(m，1H)，7.78(m， 1H)，7.55(m，1H)，7.44(m，4H)，7.10(m，1H)，6.00(s，1H)，3.44(m， 2H)，3.20(m，8H)，2.10(m，4H)，1.45(m，2H)，1.12(m，6H)，0.80(m， 3H)
质谱分析m/z＝462.4(M+H)+
元素分析：
C28H35N3O3，1HCl，1.5H2O
推测：％C 64.05；％H 7.49；％N 8.00
实际：％C 63.76；％H 7.41；％N 7.76
实施例3H
根据类似于3E所描述的方法获得3H，除了：
步骤3.5：用3.4e替换3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.23(m，2H)，8.36(m，1H)，7.79(m， 1H)，7.55(m，1H)，7.45(m，4H)，7.12(m，1H)，6.01(s，1H)，3.45(m， 2H)，3.24(m，6H)，3.01(m，2H)，2.06(m，4H)，1.76(m，1H)，1.11(m， 6H)，0.81(m，6H)
质谱分析m/z＝476.5(M+H)+
元素分析：
C29H37N3O3，1HCl，1.5H2O
推测：％C 64.61；％H 7.67；％N 7.79
实际：％C 64.94；％H 7.39；％N 7.77
实施例3I
根据类似于3E所描述的方法获得3I，除了：
步骤3.5：用3.4f替换3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)9.14(brs，2H)，8.23(m，1H)，7.80(m， 1H)，7.54(m，1H)，7.44(m，4H)，7.11(m，1H)，6.02(s，1H)，3.45(m， 2H)，3.23(m，6H)，3.01(m，2H)，2.10(m，4H)，1.12(m，6H)，0.83(m， 9H)
质谱分析m/z＝490.6(M+H)+
元素分析：
C30H39N3O3，1HCl，0.75H2O
推测：％C 66.77；％H 7.75；％N 7.79
实际：％C 66.63；％H 7.64；％N 7.77
实施例3J
根据类似于3E所描述的方法获得3J，除了：
步骤3.5：用3.4g替换3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.21(m，2H)，8.45(m，1H)，7.80(m， 1H)，7.54(m，1H)，7.44(m，4H)，7.11(m，1H)，6.01(s，1H)，3.45(m， 2H)，3.24(m，6H)，3.09(m，2H)，2.11(m，4H)，1.12(m，6H)，0.96(m， 1H)，0.36(m，2H)，0.16(m，2H)
质谱分析m/z＝474.4(M+H)+
元素分析：
C29H35N3O3，1HCl，1.75H2O
推测：％C 64.31；％H 7.35；％N 7.76
实际：％C 64.69；％H 7.17；％N 7.66
实施例3K
根据类似于3E所描述的方法获得3K，除了：
步骤3.5：用3.4h替换3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.36(m，2H)，8.13(m，1H)，7.82(m， 1H)，7.54(m，1H)，7.44(m，4H)，7.11(m，1H)，6.00(s，1H)，4.01(m， 1H)，3.45(m，2H)，3.22(m，6H)，2.10(m，4H)，1.15(m，12H)
质谱分析m/z＝462.5(M+H)+
元素分析：
C28H35N3O3，1HCl，2.25H2O
推测：％C 62.44；％H 7.58；％N 7.80
实际：％C 62.42；％H 7.58；％N 8.08
实施例3L
根据类似于3E所描述的方法获得3L，除了：
步骤3.5：用3.4i替换3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.20(m，2H)，8.34(m，1H)，7.78(m， 1H)，7.54(m，1H)，7.44(m，4H)，7.11(m，1H)，6.00(s，1H)，3.45(m， 2H)，3.20(m，8H)，2.08(m，4H)，1.45(m，2H)，1.25(m，4H)，1.11(m， 6H)，0.84(m，3H)
质谱分析m/z＝490.5(M+H)+
元素分析：
C30H39N3O3，1HCl，1.5H2O
推测：％C 65.14；％H 7.84；％N 7.60
实际：％C 65.38；％H 7.60；％N 7.64
实施例3M
根据类似于3E所描述的方法获得3M，除了：
步骤3.5：用3.4j替换3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.11(m，2H)，7.41(m，4H)，7.30(m， 1H)，7.09(m，1H)，6.99(m，1H)，6.00(s，1H)，3.45(m，2H)，3.20(m， 6H)，2.91(m，6H)，2.10(m，4H)，1.12(m，6H)
质谱分析m/z＝448.4(M+H)+
元素分析：
C27H33N3O3，1HCl，1.25H2O
推测：％C 64.02；％H 7.26；％N 8.30
实际：％C 64.03；％H 7.21；％N 8.23
实施例3N
根据类似于3E所描述的方法获得3N，除了：
步骤3.5：用3.4k替换3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.21(m，2H)，7.44(m，5H)，7.09(m， 2H)，5.99(s，1H)，3.41(m，2H)，3.36(m，4H)，3.21(m，6H)，2.10(m， 4H)，1.78(m，4H)，1.10(m，6H)
质谱分析m/z＝474.5(M+H)+
元素分析：
C29H35N3O3，1HCl，1.25H2O
推测：％C 65.40；％H 7.29；％N 7.89
实际：％C 65.48；％H 7.08；％N 7.90
实施例3O
根据类似于3E所描述的方法获得3O，除了：
步骤3.5：用3.4l替换3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)9.03(brs，2H)，7.44(m，5H)，7.13(m， 2H)，6.01(s，1H)，4.96(m，1H)，4.24(m，1H)，3.44(m，6H)，3.22(m， 6H)，2.09(m，4H)，1.86(m，1H)，1.75(m，1H)，1.12(m，6H)
质谱分析m/z＝490.3(M+H)+
实施例3P
根据类似于3E所描述的方法获得3P，除了：
步骤3.5：用3.4m替换3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.25(m，2H)，7.44(m，5H)，7.10(m， 2H)，6.00(s，1H)，4.93(m，1H)，4.24(m，1H)，3.45(m，6H)，3.21(m， 6H)，2.11(m，4H)，1.88(m，1H)，1.76(m，1H)，1.11(m，6H)
质谱分析m/z＝490.5(M+H)+
元素分析：
C29H35N3O4，1HCl，1.5H2O
推测：％C 62.98；％H 7.11；％N 7.60
实际：％C 62.79；％H 6.98；％N 7.58
实施例3Q
根据类似于3E所描述的方法获得3Q，除了：
步骤3.5：用3.4n替换3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.25(m，2H)，7.40(m，5H)，7.09(m， 1H)，6.99(m，1H)，6.01(s，1H)，4.10(m，2H)，3.45(m，2H)，3.25(m， 6H)，2.11(m，6H)，2.51(m，2H)，1.19(m，9H)，0.80(m，3H)
质谱分析m/z＝502.5(M+H)+
元素分析：
C31H39N3O3，1HCl，2H2O
推测：％C 64.85；％H 7.72；％N 7.32
实际：％C 64.54；％H 7.37；％N 7.35
实施例3R
根据类似于3E所描述的方法获得3R，除了：
步骤3.5：用1.12替换3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.21(m，2H)，7.41(m，4H)，7.29(m， 1H)，7.08(m，1H)，6.89(m，1H)，5.98(s，1H)，3.41(m，2H)，3.22(m， 10H)，2.10(m，4H)，1.02(m，12H)
质谱分析m/z＝476.5(M+H)+
元素分析：
C29H37N3O3，1HCl，1.25H2O
推测：％C 65.15；％H 7.64；％N 7.86
实际：％C 64.85；％H 7.26；％N 7.79
实施例3S
根据3E类似于所描述的方法获得3S，除了：
步骤3.5：用3.4o替换3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.67(m，1H)，8.55(m，1H)，7.43(m， 4H)，7.22(m，1H)，7.09(m，1H)，6.82(m，1H)，6.01(s，1H)，3.66(m， 2H)，3.44(m，2H)，3.23(m，6H)，2.10(m，2H)，1.98(m，2H)，1.16(m， 18H)
质谱分析m/z＝504.4(M+H)+
实施例3T
根据类似于3E所描述的方法获得3T，除了：
步骤3.5：用3.4p替换3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.00(m，1.3H)，7.45(s，4H)，7.32(d， 1H)，7.10(d，1H)，7.00(s，1H)，6.00(s，1H)，4.10(m，4H)，3.35-3.60(m， 8H)，3.20(m，4H)，2.10(m，4H)，1.10(m，6H)
质谱分析m/z＝490.1(M+H)+
实施例3U
根据类似于3E所描述的方法获得3U，除了：
步骤3.5：用3.4q替换3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.23(brs，2H)，7.44(m，4H)，7.30(m， 1H)，7.12(m，1H)，6.96(m，1H)，6.01(s，1H)，3.40(m，6H)，3.22(m， 6H)，2.11(m，4H)，1.56(m，2H)，1.43(m，4H)，1.12(m，6H)
质谱分析m/z＝488.4(M+H)+
元素分析：
C30H37N3O3，1HCl，1.75H2O
推测：％C 64.85；％H 7.53；％N 7.56
实际：％C 64.99；％H 7.37；％N 7.46
实施例3V
根据类似于3E所描述的方法获得3V，除了：
步骤3.5：用3.3b(X＝N)替换3.3a(X＝CH)。
步骤3.5：用3.4a替换3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.20(brm，2H)，8.63(d，1H)，7.92(m， 2H)，7.83(dd，1H)，7.64(d，1H)，7.53(d，1H)，7.25(brs，1H)，7.12(d， 1H)，6.16(s，1H)，3.48(q，2H)，3.31(q，2H)，3.22(brm，4H)，2.10(brm， 4H)，1.18(t，3H)，1.12(t，3H)
质谱分析m/z＝421.3(M+H)+
元素分析：
C24H28N4O3，1.6HCl，1.4H2O
推测：％C 57.19；％H 6.48；％N 11.12；％Cl 11.25
实际：％C 57.14；％H 6.41；％N 10.98；％Cl 11.00
实施例3W
根据类似于3E所描述的方法获得3W，除了：
步骤3.5：用3.3b替换3.3a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.21(brm，2H)，8.63(d，1H)，8.36(m， 1H)，7.93(dd，1H)，7.79(dd，1H)，7.64(d，1H)，7.49(d，1H)，7.13(d， 1H)，6.16(s，1H)，3.48(q，2H)，3.25(brm，6H)，2.71(d，3H)，2.10(m， 4H)，1.18(t，3H)，1.12(t，3H)
质谱分析m/z＝435.3(M+H)+
元素分析：
C25H30N4O3，1.8HCl，2H2O
推测：％C 56.00；％H 6.73；％N 10.45；％Cl 11.90
实际：％C 56.16；％H 6.72；％N 10.47；％Cl 12.23
实施例3X
根据类似于3E所描述的方法获得3X，除了：
步骤3.5：用3.3b替换3.3a。
步骤3.5：用3.4c替换3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.23(brm，2H)，8.63(d，1H)，8.40(t， 1H)，7.93(dd，1H)，7.81(dd，1H)，7.64(d，1H)，7.49(d，1H)，7.13(d， 1H)，6.16(s，1H)，3.48(q，2H)，3.25(brm，8H)，2.10(brm，4H)，1.18(t， 3H)，1.12(t，3H)，1.05(t，3H)
质谱分析m/z＝449.3(M+H)+
元素分析：
C26H32N4O3，2HCl，1.5H2O
推测：％C 56.93；％H 6.80；％N 10.21；％Cl 12.93
实际：％C 56.64；％H 6.86；％N 10.13；％Cl 12.59
实施例3Y
根据类似于3E所描述的方法获得3Y，除了：
步骤3.5：用3.3b替换3.3a。
步骤3.5：用3.4j替换3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.06(brs，2H)，8.62(d，1H)，7.92(dd， 1H)，7.63(d，1H)，7.36(dd，1H)，7.11(d，1H)，6.98(d，1H)，6.16(s， 1H)，3.47(q，2H)，3.25(brm，6H)，2.91(s，6H)，2.10(brm，4H)，1.17(t， 3H)，1.11(t，3H)
质谱分析m/z＝449.3(M+H)+
元素分析：
C26H32N4O3，1.75HCl，1.25H2O
推测：％C 58.38；％H 6.83；％N 10.47；％Cl 11.60
实际：％C 58.37；％H 6.94；％N 10.21；％Cl 11.35
实施例3Z
根据类似于3AC所描述的方法获得3Z，除了：
步骤3.8：用3.6a替换3.6d；使用四(三苯基磷)钯(O)。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.21(brm，2H)，9.01(s，1H)，8.73(d， 1H)，8.47(d，1H)，7.87(m，1H)，7.76(dd，1H)，7.53(d，2H)，7.44(d， 2H)，7.38(d，1H)，7.28(d，1H)，6.07(s，1H)，3.44(m，2H)，3.23(brm， 6H)，2.11(brm，4H)，1.12(brd，6H)
质谱分析m/z＝454.0(M+H)+
实施例3AA
根据类似于3AC所描述的方法获得3AA，除了：
步骤3.8：用3.6b替换3.6d；使用四(三苯基磷)钯(O)。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.84(brm，2H)，7.58(dd，1H)，7.46(m， 5H)，7.27(d，1H)，7.18(d，1H)，7.12(d，1H)，7.06(m，1H)，6.04(s， 1H)，3.46(m，2H)，3.23(brm，6H)，2.13(m，2H)，2.01(m，2H)，1.12(brd， 6H)
质谱分析m/z＝459.3(M+H)+
元素分析：
C28H30N2O2S，1HCl，0.5H2O
推测：％C 66.71；％H 6.40；％N 5.56；％Cl 7.03
实际：％C 66.76；％H 6.27；％N 5.50；％Cl 7.34
实施例3AB
根据类似于3AC所描述的方法获得3AB，除了：
步骤3.8：用3.6c替换3.6d；使用四(三苯基磷)钯(O)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.39(b，1H)，9.32(b，1H)，8.83(d， 2H)，8.16(d，2H)，7.98(d，1H)，7.49(m，3H)，7.46(d，2H)，7.34(d， 1H)，6.14(s，1H)，3.3-3.7(m，8H)，2.12(m，4H)，1.05-1.2(b，6H)
质谱分析m/z＝454.4(M+H)+
元素分析：
C29H33Cl2N3O2，2HCl，2.75H2O
推测：％C 60.47；％H 6.74；％N 7.29
实际：％C 60.35；％H 6.46；％N 7.32
实施例3AC
制备3.7a：
向3.1a(1.50g，2.40mmol，1.0eq)的二甲氧基乙烷(DME)溶液(20 mL)中顺序添加2N的碳酸钠(3.6mL，7.20mmol，3.0eq)溶液，氯化锂 (0.305g，7.20mmol，3.0eq)，3.6d(0.357g，2.88mmol，1.2eq)和四(三 苯基磷)钯(O)(0.277g，0.24mmol，0.10eq)。在120℃温热混合物16小 时。这个时间后，通过LC/MS观察唯一的原材料3.1a。因此，将其它量 的3.6d(0.10g，0.81mmol，0.34eq)，四(三苯基磷)钯(O)(0.10g，0.087 mmol，0.036eq)和[1，1′-二(二苯基膦)二茂铁钯(II)氯化物，二氯甲烷复合 物](0.50g，0.68mmol，0.28eq)添加到反应混合物中，将其在120℃温热 5小时。将粗混合物冷却至室温，溶于乙酸乙酯并且用水洗涤混合物。 有机提取物经硫酸钠干燥，并减压过滤和浓缩。通过柱层析(洗脱液：增 加极性的己烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗产物，且不需进一步纯化。
产率：20％
质谱分析m/z＝555.5(M+H)+
制备3AC：
向3.7a(0.3g，纯度：90％，0.489mmol，1.0eq)的亚甲基氯(10mL)溶 液中添加过量的1.0M无水盐酸的二乙醚溶液(10mL)。在室温下搅拌混 合物16小时，减压浓缩并且通过柱层析(洗脱液：增加极性的亚甲基氯/ 甲醇混合物)纯化。
产率：90％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.26(brs，2H)，9.13(s，1H)，8.99(s， 2H)，7.72(d，1H)，7.53(d，2H)，7.44(d，2H)，7.34(s，1H)，7.25(d， 1H)，6.07(s，1H)，3.44(brs，2H)，3.23(brm，6H)，2.12(brm，4H)， 1.12(brd，6H)
质谱分析m/z＝455.4(M+H)+
元素分析：
C28H30N4O2，2HCl，2.75H2O
推测：％C 58.28；％H 6.55；％N 9.71
实际：％C 58.53；％H 6.27；％N 9.74
实施例4A
制备4.2：
在0℃向1A(21.9g，52.45mmol，1.0eq)的四氢呋喃(200mL)悬浮 液中逐滴添加三乙胺(18.3mL，131mmol，2.5eq)，然后加入三氟乙酐 (4.1)(8.75ml，63mmol，1.2eq)。缓慢温热反应混合物至室温并且在室 温下搅拌10小时。添加乙酸乙酯(500mL)并且用1M的盐酸(5×100mL) 溶液和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥和过滤。减压浓缩粗产物并且通 过柱层析(洗脱液：增加极性的己烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗产物。
产率：93％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(m，2H)，7.36(m，2H)，7.22(m， 1H)，7.02(m，1H)，6.96(m，1H)，6.90(m，1H)，5.54(s，1H)，4.39(m， 1H)，3.87(m，1H)，3.71(m，1H)，3.58(m，2H)，3.35(m，3H)，2.22(m， 2H)，1.74(m，2H)，1.22(m，6H)
质谱分析m/z＝473.3(M+H)+
制备4.4：
向4.2(4.0g，8.47mmol，1.0eq)的无水二氯乙烷(100mL)溶液中逐 滴添加N，N-二甲基甲酰胺三氧化硫N，N-二甲基甲酰胺复合物(4.3)(1.98 g，12.9mmol，1.5eq)。回流温热反应混合物10小时然后冷却至0-10 ℃，在该处逐滴添加草酰氯(1.2mL，13.55mmol，1.6eq)。反应混合物 在70℃下搅拌3小时。反应用冰/水(100mL)淬火。添加二氯甲烷(100mL) 并分离两个相。用二氯甲烷(3×50mL)提取水相并且合并的有机层经硫 酸钠干燥，减压过滤和浓缩。通过柱层析(洗脱液：增加极性的己烷/乙酸 乙酯混合物)纯化粗产物。
产率：79％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(dd，1H)，7.72(d，1H)，7.49(m， 2H)，7.36(m，2H)，7.13(d，1H)，5.68(s，1H)，4.44(m，1H)，3.92(m， 1H)，3.70(m，1H)，3.58(m，2H)，3.35(m，3H)，2.25(m，2H)，1.83(m， 2H)，1.22(m，6H)
质谱分析m/z＝571.2(M+H)+
制备4.6a：
在0℃向一部分的4.4(0.7g，1.22mmol，1.0eq)的无水二氯甲烷 溶液中添加三乙胺(0.85mL，6.10mmol，5.0eq)和甲胺(3.4b)盐酸盐(0.25 g，3.66mmol，3.0eq)。缓慢温热反应混合物至室温并且在室温下搅拌 10小时。添加水(50mL)和氯仿(50mL)以及分离两个相。用氯仿(3×50 mL)提取水相并且合并的有机层经硫酸钠干燥，减压过滤和浓缩。通过 柱层析(洗脱液：增加极性的己烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗产物。
产率：86％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.45(m， 2H)，7.35(m，2H)，7.07(d，1H)，5.63(s，1H)，4.42(m，1H)，4.29(q， 1H)，3.90(m，1H)，3.69(m，1H)，3.58(m，2H)，3.35(m，3H)，2.63(d， 3H)，2.22(m，2H)，1.79(m，2H)，1.22(m，6H)
质谱分析m/z＝566.2(M+H)+
制备4A：
在0℃向4.6a(0.63g，1.11mmol，1.0eq)和甲醇(20mL)以及水(5mL) 的溶液中逐滴添加碳酸钾(0.92g，6.66mmol，6.0eq)。温热反应混合 物至室温并且在室温下搅拌10小时。添加盐水(50mL)和氯仿(50mL) 以及分离两个相。用氯仿(3×50mL)提取水相。合并的有机层经硫酸钠 干燥，并减压过滤和浓缩。通过柱层析(洗脱液：增加极性的二氯甲烷/ 甲醇混合物)纯化粗产物。合并想要的级分并减压浓缩。向产生的冷(0 ℃)油状物的无水二氯甲烷溶液中逐滴添加2.0M氯化氢的二乙醚(1.11 mL，2.22mol，2eq)溶液。在室温下搅拌混合物1小时，减压浓缩，以及 减压干燥。
产率：85％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.99(m，2H)，7.66(dd，1H)， 7.49-7.37(m，6H)，7.25(d，1H)，6.10(s，1H)，3.45(m，2H)，3.22(m， 6H)，2.36(d，3H)，2.01(m，4H)，1.12(m，6H)
质谱分析m/z＝470.2(M+H)+
元素分析：
C25H31N3O4S，1HCl，1.5H2O
推测：％C 56.33；％H 6.62；％N 7.88
实际：％C 56.06；％H 6.50；％N 8.18
实施例4B
根据类似于4A所描述的方法获得4B，除了：
步骤4.3：用3.4c替换3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.88(brs，1H)，7.67(dd，1H)，7.46(m， 4H)，7.39(d，1H)，7.23(d，1H)，6.10(s，1H)，3.52-3.15(m，9H)，2.71(m， 2H)，2.08(m，4H)，1.42(m，6H)，0.94(t，3H)
质谱分析m/z＝484.3(M+H)+
元素分析：
C26H33N3O4S，1HCl，1.25H2O
推测：％C 57.55；％H 6.78；％N 7.74
实际：％C 57.61；％H 6.75；％N 7.60
实施例4C
根据类似于4A所描述的方法获得4C，除了：
步骤4.3：用3.4d替换3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.85(m，2H)，7.67(dd，1H)，7.51(t， 1H)，7.45(m，3H)，7.39(d，1H)，7.23(d，1H)，6.10(s，1H)，3.45(m， 2H)，3.24(m，7H)，2.63(m，2H)，2.08(m，4H)，1.34(m，2H)，1.12(m， 6H)，0.77(t，3H)
质谱分析m/z＝498.3(M+H)+
元素分析：
C27H35N3O4S，1HCl，1H2O
推测：％C 58.74；％H 6.94；％N 7.61
实际：％C 58.82；％H 6.78；％N 7.56
实施例4D
根据类似于4A所描述的方法获得4D，除了：
步骤4.3：用3.4g替换3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.90(m，2H)，7.68(m，2H)，7.45(m， 3H)，7.40(d，1H)，7.22(d，1H)，6.09(s，1H)，3.45(m，2H)，3.24(m， 7H)，2.59(t，2H)，2.07(m，4H)，1.12(m，6H)，0.75(m，1H)，0.32(m， 2H)，0.04(m，2H)
质谱分析m/z＝510.3(M+H)+
元素分析：
C28H33N3O4S，1HCl，1H2O
推测：％C 59.61；％H 6.79；％N 7.45
实际：％C 59.55；％H 6.75；％N 7.40
实施例4E
根据类似于4A所描述的方法获得4E，除了：
步骤4.3：用3.4h替换3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.79(m，2H)，7.69(dd，1H)，7.54(d， 1H)，7.44(m，4H)，7.22(d，1H)，6.10(s，1H)，3.51-3.09(m，10H)， 2.07(m，4H)，1.12(m，6H)，0.92(d，6H)
质谱分析m/z＝498.3(M+H)+
元素分析：
C27H35N3O4S，1HCl，1.4H2O
推测：％C 57.98；％H 6.99；％N 7.51
实际：％C 57.99；％H 7.04；％N 7.38
实施例4F
根据类似于4A所描述的方法获得4F，除了：
步骤4.3：用3.4j替换3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.11(m，2H)，7.64(dd，1H)，7.46(m， 4H)，7.29(d，1H)，7.24(d，1H)，6.13(s，1H)，3.45(m，2H)，3.23(m， 6H)，2.56(s，6H)，2.11(m，4H)，1.12(m，6H)
质谱分析m/z＝484.1(M+H)+
元素分析：
C26H33N3O4S，1HCl，2.75H2O
推测：％C 54.82；％H 6.99；％N 7.38
实际：％C 54.66；％H 6.89；％N 7.30
实施例4G
根据类似于4A所描述的方法获得4G，除了：
步骤4.3：用4.5替换3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.85(m，2H)，7.83(d，1H)，7.69(dd， 1H)，7.45(m，3H)，7.41(d，1H)，7.25(d，1H)，6.11(s，1H)，3.45(m， 2H)，3.25(m，7H)，2.09(m 5H)，1.12(m，6H)，0.45(m，2H)，0.34(m， 2H)
质谱分析m/z＝496.2(M+H)+
元素分析：
C27H33N3O4S，1HCl，0.75H2O
推测：％C 59.44；％H 6.56；％N 7.70
实际：％C 59.37；％H 6.46；％N 7.60
实施例4H
制备4H：
向4.4(1.5g，2.82mmol)的乙腈(20mL)溶液中添加浓缩的氢氧化 铵溶液(28-35％，20mL)。回流温热反应混合物10小时。添加盐水(100 mL)并用1M的氢氧化钠溶液调整水相为pH＝10。添加氯仿(150mL) 并分离两个相。用氯仿(3×50mL)提取水相。合并的有机层经硫酸钠干 燥，并减压过滤和浓缩。通过柱层析(洗脱液：增加极性的二氯甲烷/甲醇 混合物)纯化粗产物。合并想要的级分并减压浓缩。向产生的冷(0℃)油 状物(0.32g，0.70mmol，1.0eq)的二氯甲烷/甲醇溶液中逐滴添加2.0M 氯化氢的二乙醚(0.7mL，1.4mmol，2.0eq)溶液。在室温下搅拌混合物 1小时，减压浓缩，以及减压干燥。
产率：80％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.98(m，1.5H)，7.71(dd，1H)，7.45(m， 5H)，7.27(s，2H)，7.22(d，1H)，6.09(s，1H)，3.46(m，2H)，3.23(m， 6H)，2.07(m，4H)，1.12(m，6H)
质谱分析m/z＝456.0(M+H)+
元素分析：
C24H29N3O4S，1HCl，2H2O
推测：％C 54.59；％H 6.49；％N 7.96
实际：％C 54.50；％H 6.49；％N 7.82
实施例4I
制备4.8：
在0℃向4H(1.12g，2.45mmol，1.0eq)和二氯甲烷(50mL)以及甲 醇(5mL)混合物的悬浮液中逐滴顺序添加三乙胺(0.85mL，6.12mmol， 2.5eq)，和二-叔丁基二碳酸酯4.7(0.80g，3.67mmol，1.5eq)。缓慢温 热反应混合物至室温并且在室温下搅拌10小时。减压除去溶剂。通过 柱层析(洗脱液：增加极性的己烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗产物。
产率：92％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.43(m， 2H)，7.35(m，2H)，7.03(d，1H)，5.65(s，1H)，4.83(s，2H)，3.89(m， 2H)，3.57(m，2H)，3.32(m，4H)，2.04(m，2H)，1.71(m，2H)，1.47(s， 9H)，1.21(m，6H)
质谱分析m/z＝556.3(M+H)+
制备4.10：
向4.8(1.25g，2.25mmol，1.0eq)的二氯甲烷(40mL)溶液中添加 逐滴添加三乙胺(0.94mL 6.75mmol，3.0eq)和乙酸酐(4.9)(0.64mL， 6.75mmol，3.0eq)。混合物在室温下搅拌10小时。将二氯甲烷(100mL) 和水(100mL)添加到反应混合物中并分离两个相。用二氯甲烷(3×50 mL)提取水相并且合并的有机层经硫酸钠干燥，减压过滤和浓缩。通过 柱层析(洗脱液：增加极性的己烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗产物。
产率：70％
质谱分析m/z＝598.3(M+H)+
制备4I：
向4.10(0.16g，0.27mmol，1.0eq)的二氯甲烷(5mL)溶液中逐滴 添加三甲基碘硅烷(0.06mL，0.43mmol，1.6eq)。在室温下搅拌混合物 30min。混合物在氯仿(100mL)和甲醇(5mL)中稀释用20％的硫代硫酸 钠(2×30mL)溶液和1M的碳酸钠(2×30mL)溶液洗涤，经硫酸钠干燥， 减压过滤和浓缩。通过柱层析(洗脱液：增加极性的二氯甲烷/甲醇混合 物)纯化粗产物。
产率：60％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ7.73(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.45(s， 4H)，7.17(d，1H)，6.01(s，1H)，3.45(brs，2H)，3.38-3.15(m，7H)， 2.07(m，4H)，1.79(s，3H)，1.12(m，6H)
质谱分析m/z＝498.3(M+H)+
实施例5A
制备5.2：
在0℃向一部分的4.4(1.4g，2.45mmol，1.0eq)和四氢呋喃(5mL) 以及二氯甲烷(1mL)混合物的溶液中添加1.0M联胺(5.1)的四氢呋喃 (24.5mL，24.5mmol，10.0eq)溶液。在0℃搅拌反应混合物30min。 添加水(50mL)和氯仿(100mL)以及分离两个相。用氯仿(3×50mL)提 取水相并且合并的有机层经硫酸钠干燥，减压过滤和浓缩。通过柱层析 (洗脱液：增加极性的己烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗产物。
产率：70％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(dd，1H)，7.59(d，1H)，7.46(d， 2H)，7.35(d，2H)，7.10(d，1H)，5.64(s，1H)，4.42(m，1H)，3.91(m， 1H)，3.69(m，1H)，3.57(m，2H)，3.35(m，4H)，2.23(m，2H)，1.80(m， 2H)，1.22(m，6H)
质谱分析m/z＝567.4(M+H)+
制备5.3：
向5.2(0.9g，1.59mmol，1.0eq)的乙醇(10mL)悬浮液中添加乙酸 钠(0.87g，10.8mmol，6.65eq)和碘甲烷(2.8c)(0.54mL，8.85mmol， 5.45eq)。回流温热反应混合物10小时。添加水(100mL)和二氯甲烷(100 mL)以及分离两个相。用二氯甲烷(3×50mL)提取水相并且合并的有机 层经硫酸钠干燥，减压过滤和浓缩。通过柱层析(洗脱液：增加极性的己 烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗产物。
产率：74％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(dd，1H)，7.64(d，1H)，7.46(d， 2H)，7.35(d，2H)，7.11(d，1H)，5.64(s，1H)，4.42(m，1H)，3.91(m， 1H)，3.69(m，1H)，3.57(m，2H)，3.35(m，3H)，3.00(s，3H)，2.23(m， 2H)，1.80(m，2H)，1.22(m，6H)
质谱分析m/z＝551.2(M+H)+
制备5A：
在0℃向5.3(0.65g，1.18mmol，1.0eq)和甲醇(20mL)以及水(5mL) 混合物的溶液中逐滴添加碳酸钾(0.98g，7.08mmol，6.0eq)。温热反 应混合物至室温并且在室温下搅拌10小时。添加盐水(50mL)和氯仿(50 mL)以及分离两个相。用氯仿(3×50mL)提取水相。合并的有机层经硫 酸钠干燥，并减压过滤和浓缩。通过柱层析(洗脱液：增加极性的二氯甲 烷/甲醇混合物)纯化粗产物。合并想要的级分并减压浓缩。向产生的冷 (0℃)油状物的无水二氯甲烷溶液中逐滴添加2.0M氯化氢的二乙醚 (1.18mL，2.36mol，2.0eq)溶液。在室温下搅拌混合物1小时，减压浓缩， 以及减压干燥。
产率：88％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.07(m，2H)，7.83(dd，1H)，7.47(m， 5H)，7.30(d，1H)，6.12(s，1H)，3.63-3.10(m，11H)，2.10(m，4H)， 1.12(m，6H)
质谱分析m/z＝455.2(M+H)+
元素分析：
C25H30N2O4S，1HCl，1.33H2O
推测：％C 58.30；％H 6.59；％N 5.44
实际：％C 58.35；％H 6.56；％N 5.37
实施例6A
制备6.2：
在氮气中向冷(0℃)4.2(0.23g，0.48mmol，1.0eq)的无水乙腈(mL) 溶液中通过快速搅拌添加硝基四氟硼酸盐复合物(6.1)(78.5mg，0.576 mmol，1.2eq)。将反应混合物维持在0℃然后用冰/水(1∶1)(15mL)淬火。 添加二氯甲烷(50mL)并分离两个相。用二氯甲烷(3×30mL)提取水相 并且合并的有机层经硫酸钠干燥，减压过滤和浓缩。通过柱层析(洗脱 液：增加极性的己烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗产物。
产率：38％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(dd，1H)，7.97(d，1H)，7.48(m， 2H)，7.36(m，2H)，7.06(d，1H)，5.66(s，1H)，4.43(m，1H)，3.92(m， 1H)，3.70(m，1H)，3.58(m，2H)，3.36(m，3H)，2.23(m，2H)，1.82(m， 2H)，1.23(m，6H)
质谱分析m/z＝518.3(M+H)+
制备6A：
在0℃向6.2(0.2g，0.386mmol，1.0eq)和甲醇(15mL)以及水(5mL) 的溶液中逐滴添加碳酸钾(0.32g，2.32mmol，6.0eq)。温热反应混合 物至室温并且在室温下搅拌10小时。添加盐水(50mL)和氯仿(50mL) 以及分离两个相。用氯仿(3×30mL)提取水相。合并的有机层经硫酸钠 干燥，并减压过滤和浓缩。通过预备的液相色谱(流动相：乙腈/水/三氟 乙酸)纯化粗产物。合并想要的级分并减压浓缩。产物溶于氯仿(100 mL)，用1M的碳酸钠(2×30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，减压过滤和浓缩。 向产生的冷(0℃)油状物的无水二氯甲烷溶液中逐滴添加1.0M氯化氢 的二乙醚(0.8mL，0.8mmol，2.0eq)溶液。在室温下搅拌混合物1小时， 减压浓缩，以及减压干燥。
产率：50％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.01(m，2H)，8.19(dd，1H)，7.79(d， 1H)，7.49(m，4H)，7.29(d，1H)，6.19(s，1H)，3.56-3.14(m，8H)，2.11(m， 4H)，1.13(m，6H)
质谱分析m/z＝422.3(M+H)+
实施例6B
制备6.4：
向一部分冷(0℃)的6.2(1.92g，3.71mmol，1.0eq)的乙醇(50mL) 溶液中逐滴添加氯化锡(II)二水合物(6.3)(2.51g，11.13mmol，3.0eq)。 反应混合物回流温热10小时然后减压浓缩来产生粗产物，其被用于下 一步骤而不需纯化。
质谱分析m/z＝488.2(M+H)+
制备6B：
在0℃向6.4(1.3g，粗的，0.91mmol，1.0eq)和甲醇(30mL)以及 水(10mL)混合物的悬浮液中逐滴添加碳酸钾(0.75g，5.46mmol，6.0 eq)。温热反应混合物至室温并且在室温下搅拌10小时。添加盐水 (100mL)和氯仿(50mL)以及分离两个相。用氯仿(3×30mL)提取水相。 合并的有机层经硫酸钠干燥，并减压过滤和浓缩。通过预备的液相色谱 (流动相：乙腈/水/三氟乙酸)纯化粗产物。合并想要的级分，减压浓缩， 以及真空干燥。
产率：通过两个步骤为27％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.98(brs，2.5H)，9.11(m，2H)， 7.44(m，4H)，7.23(dd，1H)，7.15(d，1H)，7.00(d，1H)，6.06(s，1H)， 3.78-3.10(m，8H)，2.06(m，4H)，1.12(m，6H)
质谱分析m/z＝392.2(M+H)+
实施例6C
制备6.6a：
在0℃向6.4(1.5g，粗的，1.05mmol，1.0eq)的二氯乙烷(50mL)悬 浮液中添加吡啶(0.42g，5.25mmol，5eq)然后逐滴添加乙基磺酰基氯 (6.5a)(0.30mL，3.15mmol，3.0eq)。在0℃搅拌反应混合物另外2h。 添加1M盐酸(50mL)和氯仿(100mL)的水溶液并且分离两个相。用氯 仿(3×50mL)提取水相。合并的有机层经硫酸钠干燥，并减压过滤和浓 缩。通过柱层析(洗脱液：增加极性的己烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗产 物。
产率：90％
质谱分析m/z＝580.3(M+H)+
制备6C：
在0℃向6.6a(0.55g，0.9mmol，1.0eq)和甲醇(20mL)以及水(5mL) 的溶液中逐滴添加碳酸钾(0.78g，5.4mmol，6.0eq)。温热反应混合物 至室温并且在室温下搅拌10小时。添加盐水(100mL)和氯仿(100mL) 并且分离两个相。用氯仿(3×50mL)提取水相。合并的有机层经硫酸钠 干燥，并减压过滤和浓缩。通过柱层析(洗脱液：增加极性的二氯甲烷/ 甲醇混合物)纯化粗产物。合并想要的级分并减压浓缩。向产生的冷(0 ℃)油状物的无水二氯甲烷溶液中逐滴添加1.0M氯化氢的二乙醚(1.8 mL，1.8mmol，2.0eq)溶液。在室温下搅拌混合物1小时，减压浓缩，以 及减压干燥。
产率：80％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.49(s，1H)，8.91(m，2H)，7.43(m， 4H)，7.11(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.93(d，1H)，6.00(s，1H)，3.45(brs， 2H)，3.21(m，6H)，2.97(q，2H)，2.03(m，4H)，1.20-1.00(m，9H)
质谱分析m/z＝484.2(M+H)+
元素分析：
C26H33N3O4S，1HCl，1.25H2O
推测：％C 57.55；％H 6.78；％N 7.74
实际：％C 57.52；％H 6.67；％N 7.73
实施例6D
6D根据类似于所描述的方法获得6C，除了：
步骤6.5：用6.5b替换6.5a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.48(s，1H)，8.66(brm，1H)，7.43(s， 4H)，7.12(dd，1H)，7.01(d，1H)，6.95(d，1H)，6.00(s，1H)，3.46(brs， 4H)，3.23(brm，4H)，3.12(m，1H)，2.06(m，2H)，1.95(m，2H)，1.20(d， 6H)，1.12(brd，6H)
质谱分析m/z＝498.2(M+H)+
实施例6E
制备6.8：
在0℃向6.4(1.0g，粗的，0.58mmol，1.0eq)的二氯乙烷(30mL)悬 浮液中添加吡啶(0.23mL，2.9mmol，5.0eq)然后逐滴添加乙酰氯 (6.7)(0.16mL，2.32mmol，4.0eq)。缓慢温热反应混合物至室温并且在 室温下下搅拌10小时。添加1M盐酸(50mL)和氯仿(50mL)的水溶液 并且分离两个相。用氯仿(3×50mL)提取水相。合并的有机层经硫酸钠 干燥，并减压过滤和浓缩。通过柱层析(洗脱液：增加极性的己烷/乙酸乙 酯混合物)纯化粗产物。
产率：88％
质谱分析m/z＝530.2(M+H)+
制备6E：
在0℃向6.8(0.27g，0.5mmol，1.0eq)和甲醇(20mL)以及水(5mL) 混合物的溶液中逐滴添加碳酸钾(0.42g，3.0mmol，6.0eq)。温热反应 混合物至室温并且在室温下搅拌10小时。添加盐水(100mL)和氯仿(100 mL)并且分离两个相。用氯仿(3×30mL)提取水相。合并的有机层经硫 酸钠干燥，并减压过滤和浓缩。首先通过柱层析(洗脱液：增加极性的二 氯甲烷/甲醇混合物)纯化粗产物然后通过预备的液相色谱(流动相：乙 腈/水/三氟乙酸)重提纯。合并想要的级分并减压浓缩。产物溶于氯仿 (100mL)以及用1M的碳酸钠(2×30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，减压过滤 和浓缩。向产生的冷(0℃)油状物的无水二氯甲烷溶液中逐滴添加1.0M 氯化氢的二乙醚(1.0mL，1.0mmol，2.0eq)溶液。在室温下搅拌混合物 1小时，减压浓缩，以及减压干燥。
产率：73％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.34(s，1H)，8.80(brs，2H)，7.68(d， 1H)，7.42(s，4H)，6.90(t，1H)，6.77(d，1H)，5.95(s，1H)，3.45(brs， 2H)，3.25(m，6H)，2.15(s，3H)，2.04(m，4H)，1.12(m，6H)
质谱分析m/z＝434.2(M+H)+
元素分析：
C26H31N3O3，1HCl，1.7H2O
推测：％C 62.38；％H 7.13；％N 8.39
实际：％C 62.26；％H 6.81；％N 8.29
实施例7A
制备7.2：
在室温下向3.1a(3g，4.80mmol，1.0eq)，叔-丁氧基钠(0.55g， 5.67mmol，1.18eq)，三(dibenzylideneacetone)二钯(0.22g，0.24mmol， 0.05eq)和1，1’-二(二苯基膦)二茂铁(dppf)(0.39g，0.70mmol，0.145eq) 的无水甲苯(48mL)溶液中添加7.1(0.95mL，5.67mmol，1.18eq)。在 80℃搅拌溶液过夜然后冷却至室温。用乙酸乙酯稀释混合物并且通过 硅藻土管塞真空过滤。滤液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压过滤和浓 缩。通过柱层析(洗脱液：增加极性的己烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗产 物。
产率：33％
质谱分析m/z＝656.6(M+H)+
制备7.3：
室温在氮气中向7.2(1.00g，1.52mmol，1.0eq)的甲醇(5mL)溶液 中逐滴添加羟基盐酸胺(0.21g，2.97mmol，1.95eq)和乙酸钠(0.64g， 7.78mmol，5.1eq)。混合物在室温下搅拌过夜。混合物然后用乙酸乙 酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。减压浓 缩有机物并通过柱层析(洗脱液：增加极性的己烷/乙酸乙酯混合物)纯 化粗产物。
产率：99％
质谱分析m/z＝492.5(M+H)+
制备7.5：
在0℃氮气下向7.3(0.75g，1.53mmol，1.0eq)和三乙胺(1.06mL， 7.63mmol，5.0eq)和二氯甲烷(10mL)的溶液中逐滴添7.4(0.35mL，4.58 mmol，3.0eq)。混合物在室温下搅拌过夜。添加碳酸氢钠溶液并且搅 拌混合物20min。分离相并用碳酸氢钠溶液和盐溶液、盐水洗涤有机 相，经硫酸钠干燥，减压过滤和浓缩。粗产物用于下一步骤而不需进一步 纯化。
产率：83％
质谱分析m/z＝648.5(M+H)+
制备7.6：
在0℃向7.5(0.82g，1.27mmol，1.0eq)的四氢呋喃(5mL)和甲醇 (5mL)的溶液中逐滴添加1N氢氧化钠(5mL，5mmol，4.0eq)溶液。混 合物在室温下氮气中搅拌3小时。然后用1N盐酸溶液(50mL)中和混 合物。混合物用乙酸乙酯提取有机层进一步用盐水洗涤，经硫酸钠干燥， 减压过滤和浓缩。通过柱层析(洗脱液：增加极性的己烷/乙酸乙酯混合 物)纯化粗产物。
产率：40％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.35(m，1H)，7.41(s，4H)，7.09(m， 1H)，6.97(d，1H)，6.91(d，1H)，5.92(s，1H)，3.72(m，2H)，3.44(m， 2H)，3.23(m，4H)，2.87(s，3H)，1.86(m，2H)，1.71(m，2H)，1.42(s， 9H)，1.11(m，6H)
质谱分析m/z＝570.4(M+H)+
制备7A：
向2.0M的二乙醚(1.4mL，2.78mmol，5.5eq)的盐酸溶液中逐滴 添加冷的(0℃)7.6(0.29g，0.51mmol，1.0eq)的无水二氯甲烷(5mL)溶 液。温热混合物至室温并在室温下连续另外搅拌10小时。将二乙醚(100 mL)添加到溶液中以及通过过滤收集沉淀物并用二乙醚洗涤。通过柱层 析(洗脱液：增加极性的二氯甲烷/甲醇混合物)纯化粗产物。
产率：25％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.42(s，1H)，8.85(m，2H)，7.43(m， 4H)，7.12(m，1H)，7.05(m，1H)，6.93(m，1H)，6.00(s，1H)，3.45(m， 2H)，3.37(m，2H)，3.24(m，4H)，2.88(s，3H)，2.07(m，2H)，1.98(m， 2H)，1.11(m，6H)
质谱分析m/z＝470.4(M+H)+
元素分析：
C25H31N3O4S，1HCl，2H2O
推测：％C 55.39；％H 6.69；％N 7.75
实际：％C 55.03；％H 6.33；％N 7.36
实施例7B
制备7.7：
在0℃向7.6(0.5g，0.88mmol，1.0eq)的无水四氢呋喃(20mL)溶液 中逐滴添加氢化钠(矿物油中60％离散度，70mg，1.76mmol，2.0eq)。 反应混合物维持在0℃1小时并且逐滴添加甲基碘(2.8c)(0.08mL，1.1 mmol，1.3eq)。混合物坚持在0℃另外30min，温热至室温，并且然后 在80℃温热10小时。添加水(50mL)和氯仿(100mL)以及分离两个相。 用氯仿(3×50mL)提取水相。合并的有机层经硫酸钠干燥，并减压过滤 和浓缩。通过柱层析(洗脱液：增加极性的己烷/乙酸乙酯混合物)纯化 粗产物。
产率：83％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(m，2H)，7.36(m，2H)，7.19(dd， 1H)，7.01(d，1H)，6.95(d，1H)，5.61(s，1H)，3.87(brs，2H)，3.57(brs， 2H)，3.32(m，4H)，3.21(s，3H)，2.81(s 3H)，2.05(m，2H)，1.68(m， 2H)，1.48(s，9H)，1.20(m，6H)
质谱分析m/z＝584.3(M+H)+
制备7B
向冷的(0℃)7.7(0.43g，0.73mmol，1.0eq)的无水二氯甲烷(20mL) 溶液中逐滴添加1.0M氯化氢的(4.38mL，4.38mmol，6.0eq)溶液。在 室温下搅拌反应混合物10小时然后减压浓缩。通过预备的液相色谱 (流动相：乙腈/水/三氟乙酸)纯化粗产物。合并想要的级分并减压浓缩。 产物溶于氯仿(100mL)以及用1M的碳酸钠(2×30mL)洗涤，经硫酸钠 干燥，减压过滤和浓缩。向产生的冷(0℃)油状物的无水二氯甲烷溶液中 逐滴添加1.46M氯化氢的二乙醚(1.46mL，1.46mol，2.0eq)溶液。在室 温下搅拌混合物1小时，减压浓缩，以及减压干燥。
产率：60％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.79(m，2H)，7.44(m，4H)，7.34(dd， 1H)，7.10(d，1H)，7.00(d，1H)，6.03(s，1H)，3.23(m，8H)，3.14(s， 3H)，2.89(s，3H)，2.04(m，4H)，1.11(m，6H)
质谱分析m/z＝484.2(M+H)+
元素分析：
C26H33N3O4S，1HCl，1.3H2O
推测：％C 57.46；％H 6.79；％N 7.73
实际：％C 57.46；％H 6.86；％N 7.80
实施例7C
制备7.8：
在0℃向6.4(2g，粗的，1.4mmol，1.0eq)的(50mL)悬浮液中添加 三乙胺(0.98g，7.0mmol，5eq)然后逐滴添加甲基磺酰氯(7.4)(0.33mL， 4.2mmol，3.0eq)。在0℃搅拌反应混合物1小时。添加1M盐酸(100mL) 和氯仿(100mL)的水溶液并且分离两个相。用氯仿(3×50mL)提取水 相。合并的有机层经硫酸钠干燥，减压过滤和浓缩来产生粗产物，其被用 于下一步骤而不需纯化。
质谱分析m/z＝644.2(M+H)+
制备7A & 7C的混合物：
在0℃向7.8(1.57mL，粗的，1.4mmol，1.0eq)和甲醇(20mL)以及 四氢呋喃(20mL)和水(20mL)混合物的悬浮液中逐滴添加氢氧化锂水 合物(0.98mL，7.0mmol，5.0eq)。反应混合物搅拌在室温下搅拌10 小时然后减压浓缩来产生粗产物7A和7C的混合物，其被贮存于用于下 一步骤而不需纯化。
质谱分析m/z＝470.2(M+H)+(7A)
质谱分析m/z＝484.2(M+H)+(7C)
制备7C
在0℃向7A和7C混合物(2.2g，粗的1.4mmol，1.0eq)的无水二 氯乙烷(50mL)悬浮液中添加吡啶(0.34mL，4.2mmol，3eq)然后添加二 -叔丁基二碳酸酯4.7(0.46g，2.1mmol，1.5eq)。缓慢温热反应混合物至室 温并且在室温下搅拌10小时。添加水(50mL)和氯仿(100mL)。分离两 个相并且进一步用氯仿(3×50mL)提取两个相。合并的有机层经硫酸钠 干燥，并减压过滤和浓缩。通过柱层析(洗脱液：增加极性的己烷/乙酸乙 酯混合物来获得纯化合物7.6；洗脱液：增加极性的二氯甲烷/甲醇混合 物来获得粗7C)纯化粗产物。
产率：对7.6而言通过三步骤为62％
通过预备的液相色谱(流动相：乙腈/水/三氟乙酸)进一步纯化粗 7C(100mg)。合并想要的级分并减压浓缩。产物溶于氯仿(100mL)并且 用1M的碳酸钠(2×30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，减压过滤和浓缩。向 产生的冷(0℃)油状物的无水二氯甲烷溶液中逐滴添加1.0M氯化氢的 二乙醚(0.41mL，0.41mmol，2.0eq)溶液。在室温下搅拌混合物1小时， 减压浓缩，以及减压干燥。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ10.47(m，1H)，9.435 & 9.422(2s， 1H)，7.51-6.92(m，7H)，6.31 & 5.90(2s，1H，)，3.50-3.17(m，8H)，2.88 & 2.87(2s，3H，)，2.82(d，3H)，2.12(m，4H)，1.12(m，6H)
质谱分析m/z＝484.2(M+H)+
元素分析：
C26H33N3O4S，1HCl，0.9H2O
推测：％C 58.23；％H 6.73；％N 7.84
实际：％C 58.02；％H 6.68；％N 8.20
实施例8A
根据类似于2A所描述的方法获得8A，除了：
步骤2.1：用8.1替换2.1(同样参见步骤8.1).
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.16(s，1H)，8.92(brs，1H)，8.73(brs， 1H)，7.40(s，4H)，6.78(m，2H)，6.43(dd，1H)，5.86(s，1H)，3.43(brm， 4H)，3.20(brm，4H)，2.09(m，2H)，1.93(m，2H)，1.11(brd，6H)
质谱分析m/z＝393.4(M+H)+
元素分析：
C24H28N2O3，1HCl，0.33H2O
推测：％C 66.27；％H 6.87；％N 6.44
实际：％C 66.24；％H 6.77；％N 6.44
实施例8B
根据类似于2A所描述的方法获得8B，除了：
步骤2.1：用8.1替换2.1(同样参见步骤8.1).
步骤2.4：用1.7替换1.6(同样参见步骤8.4).
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.12(brm，1H)，8.99(brm，1H)， 8.57(d，1H)，7.88(dd，1H)，7.59(d，1H)，6.84(m，1H)，6.78(t，1H)， 6.40(dd，1H)，6.00(s，1H)，3.47(q，2H)，3.40(m，2H)，3.29(q，2H)， 3.19(m，2H)，2.10(m，2H)，1.97(m，2H)，1.17(t，3H)，1.10(t，3H)
质谱分析m/z＝394.2(M+H)+
元素分析：
C24H27N3O3，，2HCl，0.67H2O
推测：％C 57.74；％H 6.39；％N 8.78；％Cl 14.82
实际：％C 57.70；％H 6.28；％N 8.73；％Cl 14.47
实施例8C
根据类似于2C所描述的方法获得8C，除了：
步骤2.1：用8.1替换2.1(同样参见步骤8.1).
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.88(brm，2H)，7.42(s，4H)，7.00(d， 1H)，6.86(t，1H)，6.58(d，1H)，5.97(s，1H)，3.90(d，2H)，3.44(m， 2H)，3.23(brm，6H)，2.09(m，2H)，1.98(m，2H)，1.26(m，1H)，1.12(brd， 6H)，0.59(m，2H)，0.37(m，2H)
质谱分析m/z＝447.3(M+H)+
元素分析：
C28H34N2O3，1HCl，1.5H2O
推测：％C 65.93；％H 7.51；％N 5.49
实际：％C 65.64；％H 7.29；％N 5.41
实施例8D
根据类似于2C所描述的方法获得8D，除了：
步骤2.1：用8.1替换2.1(同样参见步骤8.1).
步骤2.7：用2.8c替换2.8a(利用方法2A)(同样参见步骤8.7).
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.78(brs，2H)，7.41(s，4H)，7.04(d， 1H)，6.90(t，1H)，6.58(d，1H)，5.97(s，1H)，3.83(s，3H)，3.44(brs， 2H)，3.20(brm，6H)，2.08(m，2H)，1.97(m，2H)，1.12(brd，6H)
质谱分析m/z＝407.3(M+H)+
元素分析：
C25H30N2O3，1HCl，1H2O
推测：％C 65.14；％H 7.22；％N 6.08
实际：％C 65.22；％H 6.85；％N 6.02
实施例8E
根据类似于2C所描述的方法获得8E，除了：
步骤2.1：用8.1替换2.1(同样参见步骤8.1).
步骤2.4：用1.7替换1.6(同样参见步骤8.4).
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.94(brm，2H)，8.59(d，1H)，7.88(dd， 1H)，7.60(d，1H)，7.03(d，1H)，6.88(t，1H)，6.56(d，1H)，6.11(s， 1H)，3.91(d，2H)，3.47(q，2H0，3.29(m，4H)，3.17(m，2H)，2.10(m， 2H)，2.01(m，2H)，1.26(m，1H)，1.17(t，3H)，1.11(t，3H)，0.59(m， 2H)，0.37(m，2H)
质谱分析m/z＝448.3(M+H)+
元素分析：
C27H33N3O3，1.2HCl，0.8H2O
推测：％C 64.12，％H 7.14；％N 8.31；％Cl 8.41
实际：％C 64.09；％H 7.20；％N 8.18；％Cl 8.15
实施例8F
根据类似于2C所描述的方法获得8F，除了：
步骤2.1：用8.1替换2.1(同样参见步骤8.1).
步骤2.4：用1.7替换1.6(同样参见步骤8.4).
步骤2.7：用2.8c替换2.8a(同样参见步骤8.7).
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.96(brm，2H)，8.59(d，1H)，7.88(dd， 1H)，7.60(d，1H)，7.06(d，1H)，6.92(t，1H)，6.56(d，1H)，6.12(s， 1H)，3.84(S，3H)，3.47(q，2H)，3.28(m，4H)，3.14(m，2H)，2.09(m， 2H)，2.02(m，2H)，1.17(t，3H)，1.11(t，3H)
质谱分析m/z＝408.4(M+H)+
元素分析：
C24H29N3O3，2HCl，1.5H2O
推测：％C 56.81；％H 6.75；％N 8.28；％Cl 13.97
实际：％C 56.80；％H 6.48；％N 8.24；％Cl 13.89
实施例9A
根据类似于2C所描述的方法获得9A，除了：
步骤2.1：用9.1替换2.1(同样参见步骤9.1).
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.68(brd，2H)，7.41(d，2H)，7.35(d， 2H)，6.92(d，1H)，6.43(s，1H)，6.37(d，1H)，5.44(s，1H)，3.80(d， 2H)，3.56(brs，2H)，3.40(brs，4H)，3.30(brs，2H)，2.30(m，2H)，2.19(m， 2H)，1.27(m，4H)，1.17(brs，3H)，0.66(m，2H)，0.36(m，2H)
质谱分析m/z＝447.3(M+H)+
元素分析：
C28H34N2O3，1.0HCl，1.3H2O
推测：％C 66.40；％H 7.48；％N 5.53
实际：％C 66.28；％H 7.48；％N 5.48
实施例9B
制备9.5：
9.5根据类似于所描述的方法获得2.7a，除了在步骤2.1中用9.1 替换2.1(同样参见步骤9.1).
制备9.8：
向9.5(1.00g，2.02mmol，1.0eq)的(10mL)溶液中顺序添加碳酸铯 (3.30g，10.1mmol，5.0eq)和甲基氯二氟乙酸酯(9.7)(1.47g，10.1mmol， 5.0eq.)。将混合物在90℃温热48小时，倾入水(100mL)中并用乙酸乙 酯提取。用1N的氢氧化钠溶液和盐水洗涤有机提取物，经硫酸钠干燥， 减压过滤和浓缩。通过柱层析(的洗脱液：增加极性的己烷∶乙酸乙酯 混合物)纯化粗产物。
产率：79％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41(d，2H)，7.36(d，2H)，6.98(d， 1H)，6.73(d，1H)，6.61(dd，1H)，6.52(ts，1H，J＝73.8Hz)，5.54(s， 1H)，3.86(brs，2H)，3.57(brm，2H)，3.32(brm，4H)，2.03(d，2H)， 1.68(m，2H)，1.47(s，9H)1.20(brd，6H)
质谱分析m/z＝543.4(M+H)+
制备9B：
向9.8(860mg，1.58mmol，1.0eq)的无水甲醇(15mL)溶液中逐滴 添加4.0M氯化氢的二氧杂环乙烷(4.0mL，15.8mmol，10.0eq)溶液。 在室温搅拌混合物16小时并且真空蒸发溶剂。通过反相HPLC色谱(洗 脱液：降低极性的乙腈/水(0.1％三氟乙酸)混合物)纯化粗的油状物。真 空蒸发溶剂并且添加1N HCl的二乙醚(25mL)溶液。过滤产生的固体物 并用二乙醚洗涤。
产率：23％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(d，2H)，7.35(d，2H)，7.02(d， 1H)，6.75(m，1H)，6.66(dd，1H)，6.54(ts，1H，J＝73.4Hz)，5.59(s， 1H)，3.57(brs，2H)，3.41(brd，4H)，3.31(brs，2H)，2.26(m，4H)，1.21(brd， 6H)
质谱分析m/z＝443.4(M+H)+
元素分析：
C28H34N2O3，1.0HCl，1.2H2O
推测：％C 59.99；％H 6.32；％N 5.60
实际：％C 60.01；％H 6.25；％N 5.54
实施例10A
按照类似于3A所描述的方法由9.5获得10A，除了：
步骤3.1：用9.5替换2.7a(同样参见步骤10.1)。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.80(brs，1H)，7.60(s，1H)，7.58(d， 1H)，7.42(d，2H)，7.36(d，2H)，7.09(d，1H)，5.75(s，1H)，3.91(s， 3H)，3.61(brs，2H)，3.40(m，4H)，3.30(brs，2H)，2.27(m，4H)，1.20(brd， 6H)
质谱分析m/z＝435.3(M+H)+
元素分析：
C26H30N2O4，1HCl，1.1H2O
推测：％C 63.63；％H 6.82；％N 5.71
实际：％C 63.64；％H 6.75；％N 5.72
实施例10B
根据类似于3B所描述的方法获得10B，除了：
步骤3.1：用9.5替换2.7a(同样参见步骤10.1).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.10(brs，1H)，9.10(brm，2H)， 7.57(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.44(s，4H)，7.12(d，1H)，6.09(s，1H)， 3.45(brs，2H)，3.35(brm，2H)，3.23(brm，4H)，2.08(m，4H)，1.10(brd， 6H)
质谱分析m/z＝421.3(M+H)+
实施例10C
根据类似于3E所描述的方法获得10C，除了：
步骤3.5：用10.3替换3.3a以及用3.4a替换3.4b(同样参见步骤 10.5).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.50(brd，2H)，7.64(brm，2H)，7.32(brm， 5H)，7.00(brs，2H)，5.68(s，1H)，3.50(brm，4H)，3.27(brm，4H)， 2.62(brs，2H)，2.19(brs，2H)，1.17(brd，6H)
质谱分析m/z＝420.3(M+H)+
实施例10D
制备10.2：
根据类似于3.2a所描述的方法获得化合物10.2，除了在步骤3.1 中用9.5替换2.7a(同样参见步骤10.1)。
制备10.4：
室温在密封管中向2N甲胺(3.4b)的甲醇(10.0mL，20.0mmol，11.0 eq)的溶液中逐滴添加10.2(1.00g，1.86mmol)。在60℃温热混合物20 小时来形成均一的溶液。将混合物倾入水(25mL)中，用亚甲基氯提取， 用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和蒸发溶剂来提供白色固体。通过 柱层析(洗脱液：增加极性的己烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗产物。
产率：80％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(s，1H)，7.47(s，1H)，7.45(d， 2H)，7.23(d，1H)，7.04(d，1H)，6.20(brs，1H)，5.64(s，1H)，3.88(brs， 2H)，3.57(brm，2H)，3.33(brm，4H)，3.00(d，3H)，2.03(d，2H)，1.68(brm， 2H)，1.45(s，9H)1.21(brd，6H)
质谱分析m/z＝534.4(M+H)+
制备10D：
向10.4a(790mg，1.48mmol，1.0eq)的无水甲醇(20mL)溶液中逐 滴添加4M氯化氢的二氧杂环乙烷(3.7mL，14.8mmol，10.0eq)溶液。 在室温搅拌混合物16小时并且真空蒸发溶剂来提供白色固体。将白色 固体在二乙醚(50mL)中研磨。通过过滤收集产生的固体物并用二乙醚 洗涤。
产率：85％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(m，3H)，7.34(m，3H)，7.05(d， 1H)，6.90(brd，1H)，5.69，(s，1H)，3.57(brm，2H)，3.35(brm，6H)， 3.00(d，3H)，2.20(brs，4H)，1.19(brd，6H)
质谱分析m/z＝434.3(M+H)+
元素分析：
C26H31N3O3，1.0HCl，1.5H2O
推测：％C 62.83；％H 7.10；％N 8.45
实际：％C 62.74；％H 6.95；％N 8.29
实施例10E
根据类似于3E所描述的方法获得10E，除了：
步骤3.5：用10.3替换3.3a以及用3.4c替换3.4b(同样参见步骤 10.5)(利用方法10A)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.68(brs，2H)，7.43(m，3H)，7.34(m， 3H)，7.06(d，1H)，6.61(brs，1H)，5.68(s，1H)，3.57(brs，2H)，3.50(brm， 2H)，3.40(brs，2H)，3.32(brs，2H)，2.25(brs，4H)，1.28(brm，6H)， 1.15(brs，3H)
质谱分析m/z＝448.3(M+H)+
实施例10F
根据类似于3E所描述的方法获得10F，除了：
步骤3.5：用10.3替换3.3a以及用3.4j替换3.4b(同样参见步骤10.5) 以及用HATU替换TBTU(利用方法10B)。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.77(brm，2H)，7.42(d，2H)，7.36(d， 2H)，7.08(d，1H)，7.03(s，1H)，6.97(d，1H)，5.66(s，1H)，3.59(brs， 2H)，3.40(brs，4H)，3.32(brs，2H)，3.12(s，3H)，3.04(s，3H)，2.28(m， 4H)，1.20(brd，6H)
质谱分析m/z＝448.3(M+H)+
元素分析：
C27H33N3O3，1HCl，1.7H2O
推测：％C 63.01；％H 7.32；％N 8.16
实际：％C 63.06；％H 7.18；％N 8.09
实施例10G
根据类似于3E所描述的方法获得10G，除了：
步骤3.5：用10.3替换3.3a以及用1.12替换3.4b(同样参见步骤 10.5)(利用方法10A).
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.73(brs，2H)，7.43(d，2H)，7.36(d， 2H)，7.07(d，1H)，6.98(s，1H)，6.92(d，1H)，5.67(s，1H)，3.56(brs， 4H)，3.40(brs，4H)，3.31(brs，4H)，2.26(brs，4H)，1.22(brd，12H)
质谱分析m/z＝476.2(M+H)+
元素分析：
C29H37N3O3，1HCl，1.7H2O
推测：％C 64.18；％H 7.69；％N 7.74
实际：％C 64.08；％H 7.45；％N 7.60
实施例10H
根据类似于3E所描述的方法获得10H，除了：
步骤3.5：用10.3替换3.3a以及用3.4k替换3.4b(同样参见步骤 10.5)(利用方法10A).
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.77(brs，2H)，7.43(d，2H)，7.37(d， 2H)，7.12(s，1H)，7.09(s，2H)，5.68(s，1H)，3.64(m，2H)，3.60(brm， 2H)，3.47(m，2H)，3.40(brm，4H)，3.30(brs，2H)，2.30(brs，4H)， 2.00(m，2H)，1.93(m，2H)，1.24(brd，6H)
质谱分析m/z＝474.3(M+H)+
元素分析：
C29H35N3O3，1HCl，0.7H2O
推测：％C 66.64；％H 7.21；％N 8.04
实际：％C 66.56；％H 7.07；％N 7.91
实施例10I
根据类似于3E所描述的方法获得10I，除了：
步骤3.5：用10.3替换3.3a以及用3.4c替换3.4b(同样参见步骤 10.5)(利用方法10A)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.70(brs，2H)，7.44(d，2H)，7.35(d， 2H)，7.09(d，1H)，7.02(s，1H)，6.96(dd，1H)，5.68(s，1H)，3.73(brm， 6H)，3.58(brs，4H)，3.41(brm，4H)，3.31(brs，2H)，2.28(m，4H)， 1.21(m，6H)
质谱分析m/z＝490.2(M+H)+
实施例10J
制备10.5：
在氮气中向冷却为0℃的LiBH4(82.0mg，3.75mmol，2.0eq.)的 四氢呋喃(20mL)悬浮体中逐滴添加10.2(1.00g，1.87mmol，1.0eq)的 四氢呋喃(10mL)溶液。温热反应混合物至室温并且在室温下搅拌16小 时。反应混合物用水(0.54mL，8eq.)淬火，用乙酸乙酯提取，用盐水 洗涤，经硫酸钠干燥以及过滤。真空除去溶剂并且通过柱层析(洗脱液： 增加极性的己烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗产物。
产率：49％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(d，2H)，7.36(d，2H)，6.98(m， 2H)，6.85(d，1H)，5.56(s，1H)，4.65(s，2H)，3.87(brs，2H)，3.57(brs， 2H)，3.32(brm，4H)，2.05(d，2H)，1.91(brt，1H)，1.66(m，2H)，1.48(s， 9H)1.21(brd，6H)
质谱分析m/z＝507.3(M+H)+
制备10J：
向10.5(460mg，0.91mmol，1.0eq)的无水甲醇(30mL)溶液中逐滴 添加4M氯化氢的二氧杂环乙烷(2.3mL，9.1mmol，10.0eq)溶液。在 室温下搅拌混合物16小时并且真空蒸发溶剂。在乙酯(50mL)中研磨残 余物；通过过滤收集固体并且用二乙醚洗涤。通过柱层析(洗脱液：增 加极性的亚甲基氯/甲醇混合物)纯化粗产物。
产率：46％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.62(brs，2H)，7.38(brd，4H)，7.00(m， 2H)，6.90(brd，1H)，5.60，(brs，1H)，4.66(brs，2H)，3.58(brm，2H)， 3.40(brm，4H)，3.31(brm，2H)，2.50(brs，1H)，2.25(brs，4H)，1.21(brd， 6H)
质谱分析m/z＝407.4(M+H)+
元素分析：
C26H31N3O3，1HCl，0.7H2O
推测：％C 65.91；％H 7.17；％N 6.15
实际：％C 65.93；％H 6.99；％N 6.08
实施例11A
制备11.2：
在室温下将2’，6’-羟基苯乙酮(11.1)(200.0gg，1.31mol，1.0eq) 部分逐滴添加到吡咯烷(220mL，2.0eq)中然后部分逐滴添加1-Boc-4- 哌啶酮(1.2)(262.0g，1.31mol，1.0eq)。然后添加无水甲醇(100mL)并 且回流温热红色悬浮体来分散所有的固形物。将反应溶解物伴随搅拌 冷却至室温过夜来形成固体团。将此固体团溶于乙酸乙酯，用1N氯化 氢溶液，1N氢氧化钠溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。真空蒸 发溶剂。将己烷和二乙醚(80∶20)(400mL)的混合物添加到混合物中并 且通过过滤收集产生的沉淀物，用己烷洗涤且用于下一步骤而不需进一 步纯化。
产率：74％.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.61(s，1H)，7.37(t，1H)，6.49(d， 1H)，6.44(d，1H)，3.89(brs，2H)，3.20(brm，2H)，2.73(s，2H)，2.02(d， 2H)，1.64(m，2H)，1.46(s，9H)
质谱分析m/z＝334.0(M+H)+
制备11.4：
室温在氮气下向11.2(140.0g，0.420mol，1.0eq)的二氯甲烷(700 mL)溶液中逐滴添加二异丙基乙基胺(294.0mL，1.68mol，4.0eq)。向 此溶液中逐滴添加氯(甲氧基)甲烷(11.3)(100.0g，1.26mol，3.0eq)。回 流温热混合物16小时，冷却至室温并真空除去溶剂来提供棕色油状物。 将此油状物溶于乙酸乙酯(700mL)并且用1N氯化氢溶液，碳酸氢钠饱 和溶液和盐水洗涤。有机提取物经硫酸钠干燥，过滤并且真空除去溶 剂来提供棕色油状物。添加二乙醚(400mL)并且过滤产生的白色沉淀以 及用于下一步骤而不需进一步纯化。
产率：83％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(t，1H)，6.74(d，1H)，6.65(d， 1H)，5.27(s，2H)，3.86(brs，2H)，3.52(s，3H)，3.22(m，2H)，2.69(s， 2H)，2.02(d，2H)，1.60(m，2H)，1.46(s，9H)
质谱分析m/z＝378.2(M+H)+
制备11.5：
-78℃氮气下向11.4(131.2g，0.348mol)的四氢呋喃(600mL)溶液 中逐滴添加1.0M LiHMDS的四氢呋喃(420.0mL，1.2eq)溶液。在-78℃ 搅拌混合物1小时。逐滴添加1.4(149.4g，0.418mol，1.2eq)的四氢呋 喃(200mL)溶液。缓慢温热混合物至室温并在室温下连续另外搅拌12h。 然后将混合物注入冰水中并且分离两个相。有机相用1N盐酸溶液，1N 氢氧化钠溶液以及盐水洗涤，经硫酸钠干燥以及过滤。真空除去溶剂 并且棕褐色油状残余物用于下一步骤而不需进一步纯化。
产率：100％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.98(t，1H)，6.62(d，1H)，6.39(d， 1H)，5.24(s，1H)，5.03(s，2H)，3.62(brs，2H)，3.30(s，3H)，3.07(m， 2H)，1.84(d，2H)，1.46(m，2H)，1.26(s，9H)
质谱分析m/z＝510.0(M+H)+
制备11.6a：
向11.5(100g，196mmol，1.0eq)的二甲氧基乙烷(DME)(600mL) 溶液中顺序添加2N的碳酸钠(294mL，588mmol，3.0eq)，氯化锂(25.0 g，588mmol，3.0eq)，4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸(1.6)(36.9g， 166mmol，1.1eq)和四(三苯基磷)钯(O)(4.54g，3.92mmol，0.02eq)。 混合物在氮气中回流10小时。将混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过 滤并且滤块用DME(100mL)和水(750mL)洗涤。用乙酸乙酯提取混合物 溶液。有机层进一步用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。通过柱层析(洗脱液： 增加极性的己烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗产物。
产率：62％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(d，2H)，7.17(d，2H)，7.05(t， 1H)，6.60(m，2H)，5.45(s，1H)，4.58(s，2H)，3.71(brs，2H)，3.45(brm， 2H)，3.22(brm，4H)，3.06(s，3H)，1.90(d，2H)，1.56(m，2H)，1.38(s， 9H)，1.09(brd，6H)
质谱分析m/z＝537.4(M+H)+
制备11A：
向11.6a(25.0，46.6mmol，1.0eq)的无水甲醇(250mL)溶液中逐滴 添加4M氯化氢的二氧杂环乙烷(58.2mL，233mmol，5.0eq)溶液。在 室温下搅拌混合物16小时并且真空蒸发溶剂来提供棕色油状物。将甲 醇(20mL)然后是二乙醚(300mL)添加到棕色油中并且通过过滤收集 沉淀物并用二乙醚洗涤。固体用于下一步骤而不需进一步纯化。
产率：100％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.55(s，1H)，9.07(brs，2H)，7.27(m， 4H)，7.06(t，1H)，6.52(d，1H)，6.47(d，1H)，5.76(s，1H)，3.42(brm， 2H)，3.35(s，4H)，3.19，(brm，6H)，2.03(m，4H)，1.11(brm，6H)
质谱分析m/z＝393.0(M+H)+
元素分析：
C24H28N2O3，1HCl，0.67H2O
推测：％C 65.37；％H 6.93；％N 6.35
实际：％C 65.41；％H 6.98；％N 6.31
实施例11B
根据类似于11A所描述的方法获得11B，除了：
步骤11.4：用1.7替换1.6。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)9.67(brs，1H)，9.23(brd，2H)，8.50(s， 1H)，7.79(d，1H)，7.52(d，1H)，7.09(t，1H)，6.57(d，1H)，6.50(d， 1H)，5.93(s，1H)，3.43(q，2H)，3.26(q，2H)，3.21(m，2H)，3.14(m， 2H)，2.05(m，4H)，1.18(t，3H)，1.11(t，3H)
质谱分析m/z＝394.3(M+H)+
元素分析：
C23H27N3O3，2HCl，1.5H2O
推测：％C 55.99；％H 6.54；％N 8.52
实际：％C 56.11；％H 6.54；％N 8.53
实施例11C
制备11.7a：
在氮气中向11A(10.0g，23.3mmol，1.0eq)的四氢呋喃(200mL) 悬浮体中添加三乙胺(9.75mL，69.9mmol，3.0eq)。将反应混合物冷却 至0℃。将二-叔-丁基二碳酸酯(4.7)(4.58g，21.0mmol，0.9eq)的四 氢呋喃(50mL)溶液逐滴添加至反应混合物中，其在室温下搅拌3小时。 真空蒸发溶剂并且将残余物溶于乙酸乙酯(500mL)中，用水和盐水洗 涤，并经硫酸钠干燥和过滤。真空蒸发溶剂。超声处理残余物并且在 混合物乙酸乙酯/甲醇95∶5(75mL)中研磨。通过过滤收集固体物并用 乙酸乙酯洗涤。
产率：100％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.49(s，1H)，7.31(s，4H)，7.08(t， 1H)，6.54(d，1H)，6.47(d，1H)，5.77(s，1H)，3.70(m，2H)，3.48(brm， 2H)，3.30(brm，4H)，1.87(d，2H)，1.74(m，2H)，1.47(s，9H)1.16(brs， 6H)
质谱分析m/z＝493.4(M+H)+
制备11.9a：
向11.7a(1.00g，2.02mmol，1.0eq)的二氯甲烷(4mL)溶液中顺序 添加环丙基甲醇(2.8e)(189mg，2.63mmol，1.3eq)和三苯基磷(690mg， 2.63mmol，1.3eq)。反应混合物在室温下搅拌5分钟并且逐滴添加偶 氮二羧酸二乙酯(460mg，2.63mmol，1.3eq)溶液。在室温下搅拌反应 另外30min并且真空蒸发溶剂。通过柱层析(洗脱液：增加极性的己烷 /乙酸乙酯混合物)纯化粗产物。
产率：42％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.3l(d，2H)，7.27(d，2H)，7.13(t， 1H)，6.64(d，1H)，6.42(d，1H)，5.50(s，1H)，3.78(brd，2H)，3.54(brm， 2H)，3.49(d，2H)，3.35(brt，4H)，2.02(d，2H)，1.69(m，2H)，1.47(s， 9H)1.26(brd，6H)，0.53(m，1H)，0.29(m，2H)，-0.07(m，2H)
质谱分析m/z＝547.5(M+H)+
制备11C：
向11.9a(460mg，0.84mmol，1.0eq)的无水甲醇(15mL)溶液中逐 滴添加4M氯化氢的二氧杂环乙烷(2.0mL，8.4mmol，10.0eq)溶液。 在室温下搅拌混合物16小时并且真空蒸发溶剂。将残余物在二乙醚 (50mL)中研磨。通过过滤收集产生的固体物并用二乙醚洗涤。
产率：97％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.67(brs，2H)，7.32(d，2H)，7.26(d， 2H)，7.16(t，1H)，6.64(d，1H)，6.46(d，1H)，5.50(s，1H)，3.54(brm， 2H)，3.49(d，2H)，3.36(brm，6H)，2.28(d，2H)，2.18(m，2H)，1.19(brd， 6H)，0.53(m，1H)，0.30(m，2H)，-0.07(m，2H)
质谱分析m/z＝447.4(M+H)+
元素分析：
C28H34N2O3，1.0HCl，0.7H2O
推测：％C 67.73；％H 7.41；％N 5.64
实际：％C 67.73；％H 7.24；％N 5.59
实施例11D
11D根据类似于所描述的方法获得11C，除了：
步骤11.4：用1.7替换1.6。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.67(brs，1H)，8.44(m，1H)，7.61(dd， 1H)，7.55(d，1H)，7.19(t，1H)，6.64(d，1H)，6.43(d，1H)，5.55(s， 1H)，3.56(q，2H)，3.50(d，2H)，3.46(q，2H)，3.38(m，4H)，2.29(m， 2H)，2.21(m，2H)，1.28(t，3H)，1.17(t，3H)，0.54(m，1H)，0.33(m， 2H)，-0.05(m，2H)
质谱分析m/z＝448.4(M+H)+
实施例11E
制备11.9b：
向11.7a(1.00g，2.02mmol，1.0eq)的(20mL)溶液中顺序添加碳酸 钾(1.70g，12.1mmol，6.0eq)和溴代环丁三醇(11.8)(1.66g，12.1mmol， 6.0eq.)。将混合物回流90小时，倾入水(100mL)中并用乙酸乙酯提取。 用1N氢氧化钠溶液和盐水洗涤有机提取物，经硫酸钠干燥并且过滤。 蒸发溶剂且首先通过柱层析(洗脱液：增加极性的己烷/乙酸乙酯混合物) 纯化粗产物然后通过反相HPLC色谱(洗脱液：降低极性的乙腈/水(0.1％ 三氟乙酸)混合物)重提纯。
产率：18％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31(d，2H)，7.27(d，2H)，7.11(t， 1H)，6.64(d，1H)，6.26(d，1H)，4.36(m，1H)，5.50(s，1H)，3.79(brd， 2H)，3.54(brm，2H)，3.48(d，2H)，3.34(brm，4H)，2.12(m，2H)，2.02(d， 2H)，1.67(m，2H)，1.55(m，2H)，1.47(s，9H)1.19(brd，6H)
质谱分析m/z＝547.5(M+H)+
制备11E：
向11.9b(200mg，0.37mmol，1.0eq)的无水甲醇(25mL)溶液中逐 滴添加2M的氯化氢的二乙醚(0.73mL，1.44mmol，4.0eq)溶液。在室 温下搅拌混合物16小时并且真空蒸发溶剂。将残余物在二乙醚(50mL) 中研磨。通过过滤收集固体物并用二乙醚洗涤。
产率：96％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.14(brs，2H)，7.29(d，2H)，7.24(d， 2H)，7.19(t，1H)，6.68(d，1H)，6.42(d，1H)，5.79(s，1H)，4.43(m， 1H)，3.40(brm，4H)，3.35(brs，4H)，3.17(brm，4H)，2.10(m，2H)， 2.03(m，2H)，1.45(m，2H)，1.11(m，6H)
质谱分析m/z＝447.3(M+H)+
实施例11F
根据类似于11C所描述的方法获得11F，除了：
步骤11.4：用1.7替换1.6。
步骤11.7：用11.10替换2.8e。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.71(brd，2H)，8.40(s，1H)，7.56(m， 2H)，7.18(t，1H)，6.62(d，1H)，6.48(d，1H)，5.50(s，1H)，4.50(m， 1H)，3.58(m，2H)，3.48(m，2H)，3.38(brs，4H)，2.30(d，2H)，2.22(brs， 2H)，1.64(m，2H)，1.36(m，2H)，1.30(m，5H)，1.19(m，5H)
质谱分析m/z＝462.4(M+H)+
实施例12A
制备12.1：
向化合物11.2(3.33g，10mmol)的无水亚甲基氯(100mL)溶液中顺 序添加三乙胺(3.48，25mmol，2.5eq)，4-二甲基氨基吡啶(122mg，1 mmol，0.1eq)和N-苯基三氟甲烷磺酰胺(1.4)(4.48g，12.5mmol，1.25eq)。 在室温下搅拌反应混合物24小时，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸钠 干燥并过滤。真空蒸发溶剂并且通过柱层析(洗脱液：己烷/乙酸乙酯， 3∶1)纯化残余物。
产率：92.5％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ7.52(t，1H)，7.09(d，1H)，6.88(d， 1H)，3.90(m，2H)，3.21(m，2H)，2.80(s，2H)，2.03(m，2H)，1.63(m， 2H)，1.48(s，9H)
制备12.3：
在室温下向12.1(5.4g，11.6mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中添加 四(三苯基磷)钯(O)(670mg，0.58mmol，0.05eq)然后逐滴添加2.0M甲 基锌氯(12.2a)的四氢呋喃(10mL，20mmol，1.72eq)溶液。混合物在室 温下搅拌2天。然后用饱和氯化铵溶液猝灭反应混合物并用乙酸乙酯 提取。用盐水洗涤有机层并经硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂并且通过柱 层析(洗脱液：己烷/乙酸乙酯，4∶1)纯化粗产物。
产率：80.6％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30(t，1H)，6.86(d，1H)，6.80(d， 1H)，3.88(m，2H)，2.70(s，2H)，2.60(s，3H)，2.00(m，2H)，1.60(m， 2H)，1.45(s，9H)
制备12.4：
-78℃氮气下向12.3(2.8g，8.46mmol)的无水四氢呋喃(80mL)溶液 中逐滴添加1.0M的LiHMDS的四氢呋喃(11mL，11mmol，1.1eq)溶 液。在-78℃搅拌反应混合物45分钟。向反应混合物逐滴添加N-苯基 三氟甲烷磺酰胺(1.4)(3.95g，11mmol，1.1eq)的四氢呋喃(15mL)溶液 时。缓慢温热混合物至室温并在室温下继续另外搅拌3小时。然后将 混合物倾入冰水中并用己烷和二乙醚的混合物(1∶1)提取。用水和盐水 洗涤有机层并经硫酸钠干燥和过滤。真空浓缩有机物并且通过柱层析 (洗脱液：己烷/乙酸乙酯，6∶1)纯化粗产物。
产率：61.3％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.11(t，1H)，6.80(m，2H)，3.82(m， 2H)，3.29(m，2H)，2.50(s，3H)，2.03(m，2H)，1.68(m，2H)，1.48(s， 9H)
制备12.5：
向12.4(848mg，1.83mmol)的二甲氧基乙烷(DME)(16mL)溶液中 顺序添加2N的碳酸钠的溶液(3.1mL，6.2mmol，3.4eq)，氯化锂(259mg， 6.1mmol，3.3eq)，4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸(1.6)(486mg，2.2 mmol，1.2eq)和四(三苯基磷)钯(O)(64mg，0.055mmol，0.03eq)。混 合物在氮气中回流过夜。然后冷却混合物至室温并且添加水(20mL)。 用乙酸乙酯提取混合物。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空过滤和 浓缩。通过柱层析(洗脱液：己烷/乙酸乙酯，1∶1)纯化粗产物。
产率：96.9％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(d，2H)，7.26(d，2H)，7.10(t， 1H)，6.86(d，1H)，6.70(d，1H)，5.60(s，1H)，3.80(m，2H)，3.55(m， 2H)，3.30(m，4H)，2.00(m，2H)，1.74(s，3H)，1.65(m，2H)，1.49(s， 9H)，1.20(m，6H)
制备12A：
向12.5(860mg，1.76mmol)的亚甲基氯(10mL)溶液中添加2.0M 的无水盐酸的二乙醚溶液(30mL)。在室温下搅拌混合物24小时并添加 二乙醚。通过过滤收集产生的沉淀物并用二乙醚洗涤。
产率：97.8％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.99(m，2H)，7.38(d，2H)，7.29(d， 2H)，7.18(t，1H)，6.93(d，1H)，6.80(d，1H)，5.95(s，1H)，3.45(m， 2H)，3.20(m，6H)，2.00(m，4H)，1.70(s，3H)，1.10(m，6H)
质谱分析m/z＝391.4(M+H)+
元素分析：
C24H28N2O2，1HCl，1/2H2O
推测：％C 68.87；％H 7.40；％N 6.43
实际：％C 68.99；％H 7.33；％N 6.39
实施例12B
制备12.6：
向12.1(14.4g，31mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中顺序添加甲 醇(50mL)，三乙胺(7mL，50mmol，1.6eq)1，3-双(二苯基膦)丙烷 (dppp)(1.04g，2.5mmol，0.08eq)和乙酸钯(II)(565mg，2.5mmol，0.08 eq)。然后将一氧化碳气泡通过反应溶液，同时将混合物温热至65-70 ℃3.5小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并且用水和盐 水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，并真空过滤和浓缩。通过柱层析(洗脱液： 己烷/乙酸乙酯，4∶1)纯化粗产物。
产率：87.9％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(t，1H)，7.10(d，1H)，6.99(d， 1H)，3.94(s，3H)，3.90(m，2H)，3.21(m，2H)，2.73(s，2H)，2.05(m， 2H)，1.63(m，2H)，1.48(s，9H)
制备12.11：
-78℃氮气下向12.6(13.2g，35.2mmol)的无水四氢呋喃(300mL) 溶液中逐滴添加1.0M的LiHMDS的四氢呋喃(42mL，42mmol，1.2eq) 溶液。在-78℃搅拌反应混合物45分钟。向反应混合物逐滴添加N-苯 基三氟甲烷磺酰胺(1.4)(15.1g，42mmol，1.2eq)的四氢呋喃(60mL)溶 液。缓慢温热混合物至室温并且搅拌3小时。然后将混合物倾入冰水 中并用己烷和二乙醚的混合物(1∶1)提取。用水和盐水洗涤有机层并经 硫酸钠干燥和过滤。真空浓缩有机物并且通过柱层析(洗脱液：己烷/ 乙酸乙酯，4∶1)纯化粗产物。
产率：90.2％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(d，1H)，7.26(t，1H)，7.10(d， 1H)，5.70(s，1H)，3.90(s，3H)，3.83(m，2H)，3.30(m，2H)，2.10(m， 2H)，1.77(m，2H)，1.48(s，9H)
制备12.12：
向12.11(16g，31.6mmol)的二甲氧基乙烷(DME)(260mL)溶液中顺 序添加2N的碳酸钠溶液(53mL，106mmol，3.4eq)，氯化锂(4.5mg， 106mmol，3.4eq)，4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸(1.6)(8.4g，38 mmol，1.2eq)和四(三苯基磷)钯(O)(1.1g，0.95mmol，0.03eq)。混合物 在氮气中回流过夜然后冷却至室温。将水(300mL)添加到混合物中并且 用乙酸乙酯提取粗产物。用盐水进一步洗涤有机层并经硫酸钠干燥和 过滤。真空浓缩有机物并且通过柱层析(洗脱液：己烷/乙酸乙酯，1∶ 1)纯化粗产物。
产率：98.5％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33(d，2H)，7.25(m，4H)，7.15(d， 1H)，5.72(s，1H)，3.85(m，2H)，3.53(m，2H)，3.32(m，4H)，3.10(s， 3H)，2.06(m，2H)，1.76(m，2H)，1.50(s，9H)，1.20(m，6H)
制备12.13：
0℃向叔丁醇钾(9g，80mmol，8.0eq)的二乙醚(200mL)悬浮液中 逐滴添加水(0.72mL，40mmol，4.0eq)悬浮液。搅拌淤浆30分钟。向 混合物添加12.12(5.34g，10mmol)。除去冰浴并在室温下搅拌反应混 合物过夜并通过添加冰水猝灭。分离水层，用1N氯化氢溶液酸化至 pH 2-3并用亚甲基氯提取。合并有机层，经硫酸钠干燥并真空浓缩。粗 产物用于下一步骤而不需进一步纯化。
产率：86.9％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ12.55(brs，1H)，7.23(m，7H)，5.98(s， 1H)，3.68(m，2H)，3.42-3.20(m，6H)，1.80(m，4H)，1.42(s，9H)， 1.10(m，6H)
制备12B：
向12.13(300mg，0.58mmol)的亚甲基氯(4mL)溶液中添加2.0M 的无水盐酸的二乙醚溶液(15mL)。在室温下搅拌混合物24小时并用二 乙醚稀释。通过过滤收集产生的沉淀物并用二乙醚洗涤。
产率：95％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ12.61(brs，1H)，8.69(m，6H)， 7.38-7.25(m，7H)，6.06(s，1H)，3.41(m，2H)，3.25(m，6H)，2.06(m， 4H)，1.11(m，6H)
质谱分析m/z＝421.3(M+H)+
实施例12C
制备12.14a
向12.13(780mg，1.5mmol)的乙腈(50mL)溶液中顺序添加二异丙 基乙胺(1.75mL，10mmol，6.7eq)，0.5M氨水(12.15)的二恶烷(30mL， 15mmol，10eq)溶液和TBTU(580mg，1.8mmol，1.2eq)。在室温下搅 拌反应混合物3天然后真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中并用饱和 碳酸氢钠溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥，并真空过滤和浓缩。通过柱 层析(洗脱液：己烷/丙酮，1∶1)纯化粗产物。
产率：60.4％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ7.51(s，1H)，7.29(t，1H)，7.22(s， 4H)，7.10(d，1H)，7.05(d，1H)，6.97(s，1H)，5.90(s，1H)，3.63(m， 2H)，3.41(m，2H)，3.32(m，2H)，3.20(m，2H)，1.80(m，4H)，1.42(s， 9H)，1.10(m，6H)
制备12C：
向12.14a(420mg，0.81mmol)的亚甲基氯(6mL)溶液中添加2.0M 的无水盐酸的二乙醚溶液(20mL)。在室温下搅拌混合物2天并用二乙 醚稀释。通过过滤收集产生的沉淀物并用二乙醚洗涤。
产率：87.5％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.21(m，2H)，7.54(s，1H)， 7.32-7.10(m，7H)，6.88(s，1H)，5.98(s，1H)，3.42(m，2H)，3.20(m， 6H)，2.10(m，4H)，1.10(m，6H)
质谱分析m/z＝420.3(M+H)+
实施例12D
根据类似于12C所描述的方法获得12D，除了：
步骤12.16：由3.4b替换12.15。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.19(m，2H)，7.83(m，1H)， 7.30-7.20(m，6H)，7.00(d，1H)，5.96(s，1H)，3.41(m，2H)，3.20(m， 6H)，2.11(m，4H)，2.06(d，3H)，1.10(m，6H)
质谱分析m/z＝434.3(M+H)+
实施例12E
根据类似于12C所描述的方法获得12E，除了：
步骤12.16：用3.4c代替12.15。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.18(m，2H)，7.90(t，1H)， 7.30-7.20(m，6H)，7.00(d，1H)，5.96(s，1H)，3.40(m，2H)，3.20(m， 6H)，2.50(m，2H)，2.10(m，4H)，1.10(m，6H)，0.78(t，3H)
质谱分析m/z＝448.4(M+H)+
元素分析：
C27H33N3O3，5/4H2O
推测：％C 68.99；％H 7.61；％N 8.94
实际：％C 69.27；％H 7.43；％N 8.93
实施例12F
根据类似于12C所描述的方法获得12F，除了：
步骤12.16：用3.4d替换12.15。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.98(m，2H)，7.91(t，1H)，7.31(m， 1H)，7.20(m，5H)，7.00(m，1H)，5.96(s，1H)，3.45(m，4H)，3.20(m， 6H)，2.40(m，2H)，2.08(m，4H)，1.10(m，6H)，0.70(t，3H)
质谱分析m/z＝462.4(M+H)+
元素分析：
C28H35N3O3，1HCl，7/3H2O
推测：％C 62.27；％H 7.59；％N 7.78
实际：％C 62.37；％H 7.23；％N 7.74
实施例12G
制备12.7：
向12.6(2.25g，6mmol)的甲醇(40mL)，四氢呋喃(40mL)和水(40 mL)的混合溶剂的溶液中添加氢氧化锂(1.52g，36.2mmol，6.0eq)成为 一部分。反应混合物在室温下搅拌过夜。然后真空浓缩混合物并用二 乙醚提取。水相用1N氯化氢水溶液酸化至pH 2-3。用亚甲基氯提取酸 化溶液。合并有机物，经硫酸钠干燥，真空过滤和浓缩。粗产物用于下一 步骤而不需进一步纯化。
产率：100％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ12.93(brs，1H)，7.59(t，1H)，7.15(d， 1H)，6.97(d，1H)，3.71(m，2H)，3.12(m，2H)，1.90(m，2H)，1.65(m， 2H)，1.40(s，9H)
制备12.8：
向12.7(1.63g，4.5mmol)的乙腈(100mL)溶液中顺序添加二异丙基 乙胺(5.23mL，30mmol，6.7eq)，二甲基胺(3.4j)的氢氯化物(1.14g，14 mmol，3.0eq)和TBTU(1.74g，5.4mmol，1.2eq)。在室温下搅拌反应 混合物3天然后真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢 钠溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥，并真空过滤和浓缩。通过柱层析(洗 脱液：己烷/丙酮，2∶1)纯化粗产物。
产率：60％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ7.50(t，1H)，7.00(d，1H)，6.85(d， 1H)，3.89(m，2H)，3.22(m，2H)，3.14(s，3H)，2.74(s，3H)，2.03(m， 2H)，1.62(m，2H)，1.48(s，6H)
制备12.9：
-78℃氮气下向12.8(950mg，2.45mmol)的无水四氢呋喃(20mL) 溶液中逐滴添加1.0M的LiHMDS的四氢呋喃(3.2mL，3.2mmol，1.3eq) 溶液。在-78℃搅拌反应混合物45分钟。向反应混合物逐滴添加N-苯 基三氟甲烷磺酰胺(1.4)(1.15g，3.2mmol，1.3eq)的四氢呋喃(8mL)溶 液。缓慢温热混合物至室温并在室温下继续另外搅拌2.5小时。然后将 混合物倾入冰水中并用己烷和二乙醚的混合物(1∶1)提取。用水和盐水 洗涤有机层并经硫酸钠干燥和过滤。真空浓缩有机提取物并且通过柱 层析(洗脱液：亚甲基氯/乙酸乙酯，3∶1)纯化粗产物。
产率：78.6％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(t，1H)，6.96(d，1H)，6.83(d， 1H)，5.65(s，1H)，3.80(m，2H)，3.38(m，1H)，3.20(m，1H)，3.10(s， 3H)，2.92(s，3H)，2.09(m，2H)，1.70(m，2H)，1.48(s，9H)
制备12.10：
向12.9(950mg，1.83mmol)的二甲氧基乙烷(DME)(16mL)溶液中 顺序添加2N的碳酸钠溶液(3.1mL，6.2mmol，3.4eq)，氯化锂(259mg， 6.1mmol，3.3eq)，4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸(1.6)(486mg，2.2 mmol，1.2eq)和四(三苯基磷)钯(O)(64mg，0.055mmol，0.03eq)。混 合物在氮气中回流过夜然后冷却至室温。向该混合物添加水(300mL) 并乙酸乙酯提取粗产物。用盐水洗涤有机层并经硫酸钠干燥和过滤。 真空浓缩有机物并且通过柱层析(洗脱液：己烷/丙酮，2∶1)纯化粗产 物。
产率：88％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(d，2H)，7.25(m，3H)，7.05(d， 1H)，6.91(d，1H)，5.62(s，1H)，3.86(m，2H)，3.55(m，2H)，3.30(m， 4H)，2.69(s，3H)，2.30(s，3H)，2.10(m，1H)，1.98(m，1H)，1.70(m， 2H)，1.49(s，6H)，1.20(m，6H)
制备12G：
向12.10(840mg，1.54mmol)的亚甲基氯(10mL)溶液中添加2.0M 的无水盐酸的二乙醚溶液(30mL)。在室温下搅拌混合物24小时并用二 乙醚稀释。通过过滤收集产生的沉淀物并用二乙醚洗涤。
产率：100％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.28(m，2H)，7.35-7.19(m，6H)， 6.90(d，1H)，5.96(s，1H)，3.43(m，2H)，3.22(m，6H)，2.66(s，3H)， 2.18(s，3H)，2.18(s，3H)，2.09(m，4H)，1.11(m，6H)
质谱分析m/z＝448.4(M+H)+
实施例12H
根据类似于12A所描述的方法获得12H，除了：
步骤12.4：用1.7替换1.6。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)9.20(m，2H)，8.48(s，1H)，7.73(d， 1H)，7.58(d，1H)，7.20(t，1H)，6.98(d，1H)，6.82(d，1H)，6.10(s， 1H)，3.42-3.12(m，8H)，2.02(m，4H)，1.70(s，3H)，1.18(t，3H)，1.10(t， 3H)
质谱分析m/z＝392.4(M+H)+
元素分析：
C24H29N3O3，7/5HCl，7/5H2O
推测：％C 61.60；％H 7.15；％N 8.98；％Cl 10.61
实际：％C 61.70；％H 6.78；％N 8.86；％Cl 10.73
实施例12I
根据类似于12A所描述的方法获得12I，除了：
步骤12.2：用12.2b替换12.2a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)8.89(brs，2H)，7.12(d，2H)，7.04(d， 2H)，6.95(t，1H)，6.71(d，1H)，6.58(d，1H)，5.66(s，1H)，3.20(brs， 2H)，2.92(brm，6H)，1.75(brm，6H)，0.86(bm，8H)，0.22(t，3H)
质谱分析m/z＝419.4(M+H)+
元素分析：
C27H34N2O2，1HCl，1H2O
推测：％C 68.55；％H 7.88；％N 5.92
实际：％C 68.42；％H 7.73；％N 5.92
实施例12J
根据类似于12A所描述的方法获得12J，除了：
步骤12.2：用12.2c替换12.2a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)9.12(brs，1.5H)，7.54(d，2H)，7.47(d， 2H)，7.38(t，1H)，7.13(d，1H)，7.02(d，1H)，6.09(s，1H)，3.62(brs， 2H)，3.36(brm，5H)，2.18(brm，6H)，1.30(brm，8H)，1.00(m，2H)， 0.81(t，3H)
质谱分析m/z＝433.4(M+H)+
元素分析：
C28H36N2O2，1HCl，2H2O
推测：％C 66.58；％H 8.18；％N 5.55
实际：％C 66.82；％H 7.88；％N 5.59
实施例12K
根据类似于12A所描述的方法获得12K，除了：
步骤12.2：用12.2b替换12.2a。
步骤12.4：用1.7替代1.6并利用方法12A。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)9.73(brs，1H)，9.61(brs，1H)，8.47(s， 1H)，7.65(m，2H)，7.20(m，1H)，6.90(d，1H)，6.82(d，1H)，5.66(s， 1H)，3.59(q，2H)，3.41(brm，6H)，2.24(brs，4H)，2.01(brm，2H)， 1.25(brm，8H)，0.54(t，3H)
质谱分析m/z＝420.4(M+H)+
实施例12L
根据类似于12A所描述的方法获得12L，除了：
步骤12.2：用12.2c替换12.2a。
步骤12.4：用1.7替代1.6并利用方法12A。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)8.86(brd，1.5H)，8.43(d，1H)，7.66(dd， 1H)，7.48(d，1H)，7.16(t，1H)，6.91(d，1H)，6.79(d，1H)，5.98(s， 1H)，3.40(q，2H)，3.12(brm，5H)，1.94(brm，6H)，1.10(m，5H)，1.01(t， 3H)，0.76(m，2H)，0.56(t，3H)
质谱分析m/z＝434.3(M+H)+
实施例13A
制备13.2：
向1.5a(7.80g，17.35mmol，1.0eq)的二甲氧基乙烷(75mL)溶液 中顺序添加2N的碳酸钠(26.03mL，52.06mmol，3.0eq)，氯化锂(2.21 g，52.06mmol，3.0eq)，13.1(3.44g，19.09mmol，1.1eq)和四(三苯基 磷)钯(O)(0.40g，0.35mmol，0.02eq)。混合物在氮气中回流过夜。然 后冷却混合物至室温并且添加水(250mL)。用乙酸乙酯提取混合物。有 机层进一步用盐水洗涤并经硫酸钠干燥通过柱层析(洗脱液：增加极性 的己烷洗脱液：增加极性的己烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗产物。
产率：64％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.02(d，2H)，7.49(d，2H)，7.23(m， 1H)，6.99(d，1H)，6.92(m，2H)，5.92(s，1H)，3.88(s，3H)，3.70(m， 2H)，3.27(m，2H)，1.89(m，2H)，1.71(m，2H)，1.42(s，9H)
质谱分析m/z＝436.0(M+H)+
制备13.3：
0℃在氮气下将13.2(4.71g，10.81mmol，1.0eq)的四氢呋喃(30mL) 溶液逐滴添加到氢氧化锂一水化物(0.54g，12.98mmol，1.2eq)的水溶 液(30mL)。混合物在室温下搅拌过夜。然后减压浓缩混合物并再溶解 在水中。然后用浓盐酸将混合物酸化至pH 2。通过过滤收集产生的沉 淀物，并用于下一步骤而不需进一步纯化。
产率：98％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ13.03(br s，1H)，8.01(d，2H)，7.47(d， 2H)，7.23(m，1H)，6.98(d，1H)，6.92(m，2H)，5.91(s，1H)，3.70(m， 2H)，3.28(m，2H)，1.86(m，2H)，1.72(m，2H)，1.42(s，9H)
质谱分析m/z＝420.1(M-H)-
制备13A：
向冷的(0℃)13.3(0.15g，0.36mmol，1.0eq)的无水二氯甲烷(5mL) 溶液中逐滴添加三氟乙酸(0.15mL，1.96mmol，5.5eq)。温热混合物至 室温并且在室温下搅拌过夜。然后减压浓缩混合物。用二乙醚研磨粗 产物。通过过滤收集沉淀物。
产率：87％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ13.05(brs，1H)，8.67(m，2H)，8.02(d， 2H)，7.49(d，2H)，7.27(m，1H)，7.05(d，1H)，6.96(m，2H)，5.98(s， 1H)，3.26(m，4H)，2.08(m，2H)，1.97(m，2H)
质谱分析m/z＝322.1(M+H)+
元素分析：
C20H19NO3，CF3CO2H，0.2H2O
推测：％C 60.19；％H 4.68；％N 3.19
实际：％C 60.18；％H 4.61；％N 3.24
实施例13B
制备13.5a：
将O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸酯(150.8mg， 0.47mmol，1.1eq)添加到冷的(0℃)13.3(180.0mg，0.43mmol，1.0eq)， 3.4a(50.3mg，0.94mmol，2.2eq)，和N，N-二异丙基乙基胺(0.25mL， 0.94mmol，2.2eq)的乙腈(5mL)溶液中。在室温下搅拌溶液过夜并减 压浓缩。将乙酸乙酯(10mL)和饱和碳酸氢钠溶液(10mL)添加于粗产物 并且在室温下搅拌混合物20分钟。分离相并用饱和碳酸氢钠水溶液、 盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，并浓缩。减压浓缩有机物并通过柱层析 (洗脱液：增加极性的己烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗产物。
产率：10％
质谱分析m/z＝421.2(M+H)+
制备13B：
将2.0M的二乙醚(0.12mL，0.24mmol，5.5eq)的盐酸溶液中逐滴 添加到冷的(0℃)13.5a(18mg，0.04mmol，1.0eq)的无水甲醇(5mL)溶 液中。在室温下搅拌混合物过夜并减压浓缩。用乙酸乙酯研磨粗产物。 通过过滤收集沉淀物。
产率：70％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.99(m，2H)，8.06(m，1H)，7.95(m， 2H)，7.46(m，3H)，7.27(m，1H)，7.06(m，1H)，6.96(m，2H)，5.95(s， 1H)，3.24(m，4H)，2.08(m，4H)
质谱分析m/z＝321.1(M+H)+
实施例13C
根据类似于13B所描述的方法获得13C，除了：
步骤13.6：用3.4b替换3.4a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.05(m，2H)，8.55(m，1H)，7.92(m， 2H)，7.41(m，2H)，7.26(m，1H)，7.06(m，1H)，6.95(m，2H)，5.95(s， 1H)，3.20(m，4H)，2.81(m，3H)，2.08(m，4H)
质谱分析m/z＝335.2(M+H)+
实施例13D
根据类似于13B所描述的方法获得13D，除了：
步骤13.6：用3.4c替换3.4a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.50(m，1H)，7.90(d，2H)，7.40(d， 2H)，7.20(m，1H)，6.90(m，3H)，5.85(s，1H)，3.30(m，2H)，2.90(m， 2H)，2.70(m，2H)，1.85-1.70(m，4H)，1.10(t，3H)
质谱分析m/z＝349.2(M+H)+
元素分析：
C22H24N2O2，0.25(CH3)2CO，0.25H2O
推测：％C 70.89；％H 7.32；％N 7.27
实际：％C 71.13；％H 7.04；％N 7.07
实施例13E
根据类似于13B所描述的方法获得13E，除了：
步骤13.6：用3.4e替换3.4a。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.75(brs，1H)，9.31(brs，1H)，7.81(d， 2H)，7.39(d，2H)，7.21(m，1H)，6.98(m，2H)，6.90(m，1H)，6.25(m， 1H)，5.56(s，1H)，3.46(m，2H)，3.33(m，4H)，2.30(m，2H)，2.12(m， 2H)，1.94(m，1H)，1.04(d，6H)
质谱分析m/z＝377.2(M+H)+
实施例13F
根据类似于13B所描述的方法获得13F，除了：
步骤13.6：用3.4j替换3.4a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.08(m，2H)，7.42(m，4H)，7.24(m， 1H)，7.00(m，3H)，5.91(s，1H)，3.25(m，4H)，2.96(m，6H)，2.07(m， 4H)
质谱分析m/z＝349.1(M+H)+
实施例13G
根据类似于13B所描述的方法获得13G，除了：
步骤13.6：用3.4k替换3.4a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.91(m，2H)，7.58(d，2H)，7.41(d， 2H)，7.25(m，1H)，7.00(m，3H)，5.92(s，1H)，3.49(m，2H)，3.41(m， 2H)，3.24(m，4H)，2.09(m，2H)，2.00(m，2H)，1.84(m，4H)
质谱分析m/z＝375.1(M+H)+
实施例13H
根据类似于13B所描述的方法获得13H，除了：
步骤13.6：用3.4o替换3.4a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.98(m，2H)，7.39(dd，4H)，7.24(m， 1H)，6.95(m，3H)，5.91(s，1H)，3.66(brs，2H)，3.22(m，4H)，2.10(m， 4H)，1.30(m，12H)
质谱分析m/z＝405.3(M+H)+
元素分析：
C26H32N2O2，1HCl，0.5H2O
推测：％C 69.39；％H 7.62；％N 6.22
实际：％C 69.31；％H 7.64；％N 6.19
实施例13I
根据类似于13B所描述的方法获得13I，除了：
步骤13.6：用3.4p替换3.4a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.91(m，2H)，7.46(m，4H)，7.26(m， 1H)，7.01(m，3H)，5.94(s，1H)，3.61(m，6H)，3.35(m，2H)，3.21(m， 4H)，2.09(m，2H)，1.98(m，2H)
质谱分析m/z＝391.1(M+H)+
实施例13J
根据类似于13B所描述的方法获得13J，除了：
步骤13.6：用3.4q替换3.4a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.90(m，2H)，7.44(m，4H)，7.26(m， 1H)，7.00(m，3H)，5.91(s，1H)，3.59(m，2H)，3.21(m，6H)，2.09(m， 2H)，1.99(m，2H)，1.55(m，6H)
质谱分析m/z＝389.1(M+H)+
实施例13K
根据类似于13B所描述的方法获得13K，除了：
步骤13.6：用13.4a替换3.4a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.75(m，2H)，7.49(m，2H)，7.41(m， 2H)，7.26(m，1H)，7.05(m，1H)，6.97(m，2H)，5.95(s，1H)，4.00(brm， 4H)，3.23(m，4H)，2.10(m，2H)，1.97(m，2H)，1.64(m，2H)，1.15(brm， 6H)
质谱分析m/z＝403.3(M+H)+
元素分析：
C26H30N2O2，1HCl，0.3H2O
推测：％C 70.27；％H 7.17；％N 6.30
实际：％C 70.02；％H 7.04；％N 6.27
实施例13L
根据类似于13B所描述的方法获得13L，除了：
步骤13.6：用13.4b替换3.4a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.90(m，2H)，7.70(d，2H)，7.50(d， 2H)，7.40(m，1H)，7.30(m，4H)，7.00(m，3H)，5.95(s，1H)，4.90(s， 2H)，4.80(s，2H)，3.30(brm，4H)，2.05(m，4H)
质谱分析m/z＝423.1(M+H)+
元素分析：
C28H26N2O2，1HCl，1H2O
推测：％C 70.50；％H 6.13；％N 5.87
实际：％C 70.58；％H 5.95；％N 5.89
实施例13M
根据类似于13B所描述的方法获得13M，除了：
步骤13.6：用13.4c替换3.4a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.00(m，1H)，7.40(m，4H)，7.25(m， 1H)，7.00(m，3H)，5.90(s，1H)，3.55-3.05(m，8H)，2.05(m，4H)， 1.60(m，2H)，1.10(m，1H)，0.90(m，2H)，0.65(m，1H)，0.40(m，2H)， 0.15(m，1H)，0.10(m，1H)
质谱分析m/z＝417.2(M+H)+
元素分析：
C27H32N2O2，1HCl，0.4H2O
推测：％C 70.46；％H 7.40；％N 6.09
实际：％C 70.54；％H 7.30；％N 6.15
实施例13N
根据类似于13B所描述的方法获得13N，除了：
步骤13.6：用13.4d替换3.4a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.88(m，2H)，7.40(brm，10H)， 7.00(m，3H)，5.94(s，1H)，4.70(m，1H)，4.52(m，1H)，3.21(m，4H)， 2.88(m，3H)，2.02(m，4H)
质谱分析m/z＝425.2(M+H)+
元素分析：
C28H28N2O2，1HCl，0.6H2O
推测：％C 71.28；％H 6.45；％N 5.94
实际：％C 71.13；％H 6.51；％N 5.97
实施例13O
根据类似于13B所描述的方法获得13O，除了：
步骤13.6：用13.4e替换3.4a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.65(m，2H)，7.45(m，4H)，7.26(m， 1H)，7.00(m，3H)，5.95(s，1H)，4.36(m，2H)，4.11(m，2H)，3.88(m， 2H)，3.60(m，2H)，3.00(m，2H)，2.65(m，1H)，2.09(m，2H)，1.99(m， 4H)，1.52(m，2H)，1.19(m，3H)
质谱分析m/z＝461.2(M+H)+
实施例13P
根据类似于13B所描述的方法获得13P，除了：
步骤13.6：用13.4f替换3.4a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.60(m，2H)，7.47(m，4H)，7.25(m， 1H)，7.00(m，3H)，5.95(s，1H)，4.18(m，2H)，3.80(brs，4H)，3.24(m， 2H)，3.00(s，3H)，2.10(m，2H)，1.94(m，2H)，1.20(m，3H)
质谱分析m/z＝421.2(M+H)+
实施例13Q
根据类似于13B所描述的方法获得13Q，除了：
步骤13.6：用13.4g替换3.4a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ10.32(brs，1H)，8.80(m，2H)，7.54(m， 2H)，7.46(m，2H)，7.27(m，1H)，7.00(m，3H)，5.92(s，1H)，4.54(brs， 2H)，3.84(brs，2H)，3.45(m，2H)，3.24(m，4H)，3.12(m，2H)，2.83(s， 3H)，2.10(m，2H)，1.97(m，2H)
质谱分析m/z＝404.3(M+H)+
实施例13R
根据类似于13B所描述的方法获得13R，除了：
步骤13.6：用13.4h替换3.4a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.55(m，1H)，8.95(m，1H)，7.55(m， 5H)，7.30(brm，10H)，7.04(m，1H)，6.95(m，2H)，5.93(s，1H)，4.62(s， 2H)，4.46(s，2H)，3.20(m，4H)，2.02(m，4H)
质谱分析m/z＝501.2(M+H)+
实施例13S
制备13S：
将2N氢氧化钠(1.0mL，2mmol，9.2eq)溶液添加到13O(0.10g， 0.22mmol，1.0eq)的四氢呋喃(5mL)和绝对无水的乙醇(1mL)的溶液 中。在室温下搅拌混合物10小时并用2N氯化氢水溶液酸化至pH 6。 减压浓缩混合物。将粗产物溶于二氯甲烷中。减压过滤混合物并浓缩 滤液。
产率：60％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ7.43(m，4H)，7.25(m，1H)，7.01(m， 2H)，6.94(m，1H)，5.93(s，1H)，4.33(br s，2H)，3.65-2.90(m，9H)， 1.91(m，6H)，1.52(m，2H)
质谱分析m/z＝433.1(M+H)+
实施例14A
制备14.2：
向1.5a(5.00g，11.12mmol，1.0eq)的二甲氧基乙烷(17mL)溶液 中顺序添加2N的碳酸钠(16.69mL，33.37mmol，3.0eq)的水溶液，氯化 锂(1.41g，33.37mmol，3.0eq)，14.1(1.80g，12.24mmol，1.1eq)和四 (三苯基磷)钯(O)(0.26g，0.22mmol，0.02eq)。混合物在氮气中回流10 小时。然后冷却混合物至室温并且添加1N的氢氧化钠水溶液。用二氯 甲烷提取混合物。用盐水进一步洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压过滤和 浓缩。用二乙醚研磨粗产物。过滤收集产生的固体物。
产率：78％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ7.90(d，2H)，7.50(d，2H)，7.20(m， 1H)，7.00(m，1H)，6.90(m，2H)，5.95(s，1H)，3.70(m，2H)，3.25(m， 2H)，1.85(m，2H)，1.70(m，2H)，1.40(s，9H)
质谱分析m/z＝403.1(M+H)+
制备14.4：
回流14.2(3.49g，8.67mmol，1.0eq)，14.3(1.13g，17.34mmol， 2.0eq)和溴化锌(0.98g，4.34mmol，0.5eq)的异丙醇(70mL)和水(50mL) 的混合物3天。然后冷却反应混合物至0℃并用3N氯化氢水溶液酸化 至pH 1。用乙酸乙酯提取混合物。用盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥， 减压过滤和浓缩。添加二乙醚(30mL)。通过过滤收集沉淀物并用二乙 醚洗涤。粗化合物用于下一步骤而不需进一步纯化。
产率：89％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.10(d，2H)，7.55(d，2H)，7.20(m， 1H)，7.00(m，2H)，6.90(m，1H)，5.90(s，1H)，3.70(m，2H)，3.30(m， 2H)，1.90(m，2H)，1.70(m，2H)，1.40(s，9H)
质谱分析m/z＝446.0(M+H)+
制备14A：
将2.0M氯化氢的二乙醚(21.3mL，42.58mmol，5.5eq)的溶液中 逐滴添加至冷的(0℃)14.4(3.71g，7.74mmol，1.0eq)的无水二氯甲烷(25 mL)溶液中。温热混合物至室温并在室温下连续另外搅拌10小时。将 二乙醚(100mL)添加到溶液中。通过过滤收集沉淀物并用二乙醚洗涤。 通过柱层析(洗脱液：增加极性的二氯甲烷/甲醇混合物)纯化粗产物。
产率：20％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.08(brs，2H)，8.16(d，2H)，7.61(d， 2H)，7.28(m，1H)，7.02(m，3H)，6.02(s，1H)，3.59(brs，1H)，3.24(m， 4H)，2.06(m，4H)
质谱分析m/z＝346.1(M+H)+
元素分析：
C20H19N5O，1HCl，0.5H2O
推测：％C 61.46；％H 5.42；％N 17.92
实际：％C 61.52；％H 5.23；％N 17.63
实施例14B
制备14.5和14.6
将甲基碘化物(2.8c)(0.35mL，0.0056mol，5.0eq)逐滴添加至 14.4(0.500g，0.0011mol，1.0eq)和三乙胺(0.80mL，0.0056mol，5.0eq) 的无水二甲基甲酰胺(5mL)溶液中并在室温下搅拌混合物3天。将混合 物倾入水(50mL)中并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机相，经硫酸钠干 燥，减压过滤和浓缩。通过闪蒸塔柱层析(洗脱液：己烷/乙酸乙酯增加极 性的混合物)纯化粗产物。
产率14.5(主要区域异构体)：65％
质谱分析m/z＝460.1(M+H)+
产率14.6(次要区域异构体)：17％
质谱分析m/z＝460.2(M+H)+
制备14B
将2.0M氯化氢的二乙醚(10mL)的无水溶液中逐滴添加至冷的(0 ℃)14.5(0.330g，0.00071mol，1.0eq)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中。 温热混合物至室温并在室温下继续另外搅拌16小时。减压浓缩混合物 并将乙酸乙酯至残余物中。通过过滤收集产生的沉淀物并用二乙醚洗 涤。
产率：90％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.80(m，1H)，8.10(d，2H)，7.55(d， 2H)，7.25(t，1H)，6.90-7.10(m，3H)，6.00(s，1H)，4.45(s，3H)，3.15-3.40(m， 4H)，1.95-2.15(m，4H)
质谱分析m/z＝360.1(M+H)+
实施例14C
制备14C
将2.0M氯化氢的二乙醚(5mL)的无水溶液中逐滴添加至冷的(0 ℃)14.6(0.090g，0.00019mmol，1.0eq)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中。 温热混合物至室温并在室温下连续另外搅拌10小时。减压浓缩混合物 并将乙酸乙酯至残余物中。通过过滤收集产生的沉淀物并用二乙醚洗 涤。
产率：88％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.80(m，1.5H)，7.90(d，2H)，7.60(d， 2H)，7.25(t，1H)，6.90-7.10(m，3H)，6.00(s，1H)，4.20(s，3H)，3.20(m， 4H)，1.95-2.15(m，4H)
质谱分析m/z＝360.2(M+H)+
实施例15A
15A根据类似于所描述的方法获得15C，除了：
步骤15.1：用15.1a替代15.1c。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.87brm，1H)，8.16(d，2H)，7.59(d， 2H)，7.29(m，1H)，7.06(m，2H)，6.97(m，1H)，6.02(s，1H)，5.96(s， 2H)，3.77(s，3H)，3.23(brm，4H)，2.11(brm，2H)，2.00(brm，2H)
质谱分析m/z＝418.1(M+H)+
实施例15B
15B根据类似于所描述的方法获得15C，除了：
步骤15.1：用15.1b替代15.1c。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.75(m，lH)，8.15(d，2H)，7.57(d， 2H)，7.25(t，1H)，7.00(m，3H)，6.00(s，1H)，5.00(t，2H)，3.60(s， 3H)，3.10-3.40(m，6H)，1.95-2.18(m，4H)
质谱分析m/z＝432.2(M+H)+
实施例15C
制备15.2a和15.3a：
将溴丁酸乙酯(15.1c)(0.40mL，0.0028mol，2.5eq)逐滴添加至 14.4(0.500g，0.0011mol，1.0eq)和三乙胺(0.40mL，0.0028mol，2.5eq) 的无水N，N-二甲基甲酰胺的溶液中并在室温下搅拌混合物3天。将混 合物倾入水(50mL)中并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机相，经硫酸钠 干燥，减压过滤和浓缩。通过闪蒸塔柱层析(洗脱液：己烷/乙酸乙酯增加 极性的混合物)纯化粗产物。
产率15.2a(主要区域异构体)：82％
(15.2a)1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.10(d，2H)，7.50(d，2H)， 7.20(m，1H)，7.00(m，2H)，6.90(m，1H)，5.90(s，1H)，4.70(t，2H)， 4.00(q，2H)，3.70(m，2H)，3.30(m，2H)，2.40(m，2H)，2.10(m，2H)， 1.90(m，2H)，1.70(m，2H)，1.40(s，9H)，1.15(t，3H)
质谱分析m/z＝560.2(M+H)+
Yield 15.3a(minor区域异构体)：6％.
(15.3a)1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ7.90(d，2H)，7.60(d，2H)， 7.20(m，1H)，7.00(m，2H)，6.90(m，1H)，5.95(s，1H)，4.55(t，2H)， 4.00(q，2H)，3.70(m，2H)，3.30(m，2H)，2.40(m，2H)，2.10(m，2H)， 1.90(m，2H)，1.70(m，2H)，1.40(s，9H)，1.10(t，3H)
质谱分析m/z＝560.2(M+H)+
制备15C：
将2.0M氯化氢的二乙醚(10mL)的无水溶液中逐滴添加至冷的(0 ℃)15.2a(0.520g，0.00092mol，1.0eq)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中。 温热混合物至室温并在室温下连续另外搅拌10小时。增加量的2.0M 氯化氢的二乙醚无水溶液(10mL)添加到反应混合物中，其在室温下另 外搅拌6小时。减压浓缩混合物并添加二乙醚。通过过滤收集产生的 沉淀物并用二乙醚洗涤。
产率：70％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.80(m，1H)，8.15(d，2H)，7.60(d， 2H)，7.25(m，1H)，7.00(m，3H)，6.00(s，1H)，4.80(t，2H)，4.00(q， 2H)，3.35(m，2H)，3.20(m，2H)，2.40(m，2H)，2.20(m，2H)，2.10(m， 2H)，1.95(m，2H)，1.15(t，3H)
质谱分析m/z＝460.2(M+H)+
实施例15D
根据类似于15C所描述的方法获得15D，除了：
步骤15.1：用15.1d替代15.1c。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.90(brm，1.5H)，8.14(d，2H)，7.57(d， 2H)，7.28(t，1H)，7.04(m，2H)，6.96(m，1H)，6.00(s，1H)，4.78(t， 2H)，4.04(q，2H)，3.22(brm，4H)，2.37(t，2H)，2.11(brm，2H)，2.01(brm， 4H)，1.57(m，2H)，1.16(t，3H)
质谱分析m/z＝474.2(M+H)+
实施例15E
根据类似于15C所描述的方法获得15E，除了：
步骤15.1：用15.1e替代15.1c。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.88(brm，1.5H)，8.14(d，2H)，7.57(d， 2H)，7.28(t，1H)，7.05(m，2H)，6.96(m，1H)，6.00(s，1H)，4.76(t， 2H)，4.02(q，2H)，3.22(brm，4H)，2.29(t，2H)，2.10(brm，2H)，2.00(brm， 4H)，1.57(m，2H)，1.30(m，2H)，1.14(t，3H)
质谱分析m/z＝488.2(M+H)+
实施例15F
根据类似于15H所描述的方法获得15F，除了：
步骤15.1：用15.1a替代15.1c。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.86(brm，1H)，7.84(d，2H)，7.62(d， 2H)，7.29(m，1H)，7.07(d，1H)，6.99(m，2H)，6.03(s，1H)，5.71(s， 2H)，3.70(s，3H)，3.23(m，4H)，2.11(brm，2H)，2.00(brm，2H)
质谱分析m/z＝418.2(M+H)+
实施例15G
根据类似于15H所描述的方法获得15G，除了：
步骤15.1：用15.1b替代15.1c。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.78(brm，1H)，7.91(d，2H)，7.64(d， 2H)，7.29(m，1H)，7.05(m，2H)，6.98(m，1H)，6.04(s，1H)，4.71(t， 2H)，3.56(s，3H)，3.23(m，4H)，3.11(t，2H)，2.12(brm，2H)，2.00(brm， 2H)
质谱分析m/z＝432.1(M+H)+
实施例15H
制备15H
将2.0M氯化氢的二乙醚(10mL)的无水溶液中逐滴添加至冷的(0 ℃)15.3a(0.030g，0.000053mol，1.0eq)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中。 温热混合物至室温并在室温下连续另外搅拌10小时。增加量的2.0M 氯化氢的二乙醚无水溶液(10mL)添加到反应混合物中，其在室温下另 外搅拌6小时。减压浓缩混合物并添加二乙醚。通过过滤收集产生的 沉淀物并用二乙醚洗涤。
产率：57％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.00(m，1.5H)，7.90(d，2H)，7.62(d， 2H)，7.30(m，1H)，7.05(m，2H)，6.95(m，1H)，6.00(s，1H)，4.60(t， 2H)，4.00(q，2H)，3.25(m，4H)，2.40(m，2H)，2.10(m，6H)，1.15(t， 3H)
质谱分析m/z＝460.2(M+H)+
实施例15I
根据类似于15H所描述的方法获得15I，除了：
步骤15.1：用15.1d替代15.1c。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.96(brm，1.5H)，7.89(d，2H)，7.63(d， 2H)，7.29(t，1H)，7.06(m，2H)，6.97(m，1H)，6.03(s，1H)，4.55(t， 2H)，4.01(q，2H)，3.22(brm，4H)，2.29(t，2H)，2.12(brm，2H)，2.02(brm， 2H)，1.85(m，2H)，1.49(m，2H)，1.13(t，3H)
质谱分析m/z＝474.3(M+H)+
实施例15J
根据类似于15H所描述的方法获得15J，除了：
步骤15.1：用15.1e替代15.1c。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.93(brm，1H)，7.87(d，2H)，7.62(d， 2H)，7.29(t，1H)，7.05(m，2H)，6.97(m，1H)，6.03(s，1H)，4.52(t， 2H)，4.01(q，2H)，3.23(brm，4H)，2.22(t，2H)，2.11(brm，2H)，2.02(brm， 2H)，1.83(m，2H)，1.47(m，2H)，1.23(m，2H)，1.14(t，3H)
质谱分析m/z＝488.3(M+H)+
实施例15K
根据类似于15L所描述的方法获得15K，除了：
步骤15.6：用15A替换15C。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.18(d，2H)，7.60(d，2H)，7.29(t， 1H)，7.06(t，2H)，6.97(m，1H)，6.02(s，1H)，5.80(s，2H)，3.27(brm， 4H)，2.13(brm，2H)，2.00(brm，2H)
质谱分析m/z＝404.1(M+H)+
实施例15L
制备15L
将2N氢氧化钠(1.8mL，0.0036mol，5.5eq)水溶液添加到 15C(0.300g，0.00060mol，1.0eq)的四氢呋喃(10mL)和绝对无水的乙 醇(1mL)的溶液中。在室温下搅拌混合物10小时并用2N氯化氢水溶 液酸化至pH 6。减压浓缩混合物并添加二乙醚。然后在室温下搅拌混 合物1小时。通过过滤收集产生的沉淀物并用水和二乙醚洗涤若干次。
产率：98％
1H NMR(400MHz，DMSO d6+CF3CO2D)δ8.80(m，1H)，8.20(m， 2H)，7.70(m，2H)，7.30(m，1H)，7.00(m，3H)，6.00(s，1H)，4.80(m， 2H)，3.30(m，4H)，2.60-1.95(m，8H)
质谱分析m/z＝432.1(M+H)+
实施例15M
根据类似于15L所描述的方法获得15M，除了：
步骤15.6：用15D替换15C。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.76(brm 1H)，8.16(d，2H)，7.58(d， 2H)，7.29(t，1H)，7.06(t，2H)，6.97(m，1H)，6.00(s，1H)，4.78(t， 2H)，3.24(m，4H)，2.31(t，2H)，2.13(brm，2H)，2.01(brm，4H)，1.56(m， 2H)
质谱分析m/z＝446.2(M+H)+
实施例15N
根据类似于15L所描述的方法获得15N，除了：
步骤15.6：用15E替换15C。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.62(brm，1.5H)，8.15(d，2H)，7.57(d， 2H)，7.28(m，1H)，7.05(m，2H)，6.97(m，1H)，6.00(s，1H)，4.76(t， 2H)，3.25(brm，4H)，2.21(t，2H)，2.11(brm，2H)，1.98(brm，4H)， 1.55(m，2H)，1.31(m，2H)
质谱分析m/z＝460.2(M+H)+
实施例16A
根据类似于14A所描述的方法获得16A，除了：
步骤14.1：用16.1替换14.1(同样参见步骤16.1).
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.00(brs，2H)，8.12(t，2H)，7.70(t， 1H)，7.60(t，1H)，7.25(t，1H)，7.00(m，3H)，6.00(s，1H)，3.30(m， 4H)，2.05(m，4H)
质谱分析m/z＝346.1(M+H)+
实施例16B
根据类似于14B所描述的方法获得16B，除了：
步骤14.1：用16.1代替14.1(同样参见步骤16.1).
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.66(brm，2H)，8.11(m，1H)，8.01(m， 1H)，7.66(t，1H)，7.54(m，1H)，7.28(m，1H)，7.06(d，1H)，6.97(m， 2H)，6.00(s，1H)，4.43(s，3H)，3.23(brm，4H)，2.12(brm，2H)，2.00(brm， 2H)
质谱分析m/z＝360.1(M+H)+
实施例16C
根据类似于14C所描述的方法获得16C，除了：
步骤14.1：用16.1代替14.1(同样参见步骤16.1).
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.73(brm，2H)，7.91(m，1H)，7.83(t， 1H)，7.72(t，1H)，7.03(m，1H)，7.28(m，1H)，7.05(m，2H)，6.96(m， 1H)，6.02(s，1H)，4.20(s，3H)，3.23(brm，4H)，2.11(brm，2H)，1.99(brm， 2H)
质谱分析m/z＝360.1(M+H)+
实施例17A
根据类似15A于所描述的方法获得17A，除了：
步骤15.1：用16.3替代14.4(同样参见步骤17.1).
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.93(brs，1.5H)，8.13(m，1H)，8.03(t， 1H)，7.68(t，1H)，7.56(m，1H)，7.28(m，1H)，7.07(m，1H)，6.97(m， 2H)，6.01(s，1H)，5.94(s，2H)，3.75(s，3H)，3.22(brm，4H)，2.12(brm， 2H)，2.02(brm，2H)
质谱分析m/z＝418.1(M+H)+
实施例17B
根据类似于15C所描述的方法获得17B，除了：
步骤15.1：用16.3替代14.4(同样参见步骤17.1).
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.07(brs，2H)，8.11(m，1H)，8.01(t， 1H)，7.66(t，1H)，7.54(m，1H)，7.28(m，1H)，7.07(dd，1H)，6.96(m， 2H)，5.99(s，1H)，4.79(t，2H)，4.03(q，2H)，3.22(brm，4H)，2.42(t， 2H)，2.21(m，2H)，2.09(brm，4H)，1.16(t，3H)
质谱分析m/z＝460.2(M+H)+
实施例17C
根据类似于15F所描述的方法获得17C，除了：
步骤15.1：用16.3代替14.4(同样参见步骤17.1)。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.95(brs，2H)，7.80(m，1H)，7.69(m， 3H)，7.28(m，1H)，7.06(d，1H)，6.97(m，2H)，5.99(s，1H)，5.70(s， 2H)，3.64(s，3H)，3.23(brm，4H)，2.10(brm，2H)，2.01(brm，2H)
质谱分析m/z＝418.1(M+H)+
实施例17D
根据类似于15C所描述的方法获得17D，除了：
步骤15.1：用16.3代替14.4(同样参见步骤17.1)。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.37(dt，1H)，8.30(t，1H)，7.81(t， 1H)，7.71(dt，1H)，7.44(m，1H)，7.22(m，2H)，7.10(m，1H)，5.98(s， 1H)，5.47(t，2H)，4.22(brs，2H)，4.15(t，2H)，4.02-3.46(brm，10H)， 2.48(brm，2H)，2.22(brm，2H)
质谱分析m/z＝459.2(M+H)+
实施例17E
根据类似于15K所描述的方法获得17E，除了：
步骤15.1：用16.3替代14.4(同样参见步骤17.1).
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.87(brm，2H)，8.13(dt，1H)，8.03(t， 1H)，7.68(t，1H)，7.56(m，1H)，7.28(m，1H)，7.07(d，1H)，6.98(m， 2H)，6.01(s，1H)，5.77(s，2H)，3.24(brm，4H)，2.12(brm，2H)，2.02(brm， 2H)
质谱分析m/z＝404.1(M+H)+
实施例17F
根据类似于15L所描述的方法获得17F，除了：
步骤15.1：用16.3替换14.4(同样参见步骤17.1).
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.11(dt，1H)，8.01(m，1H)，7.66(t， 1H)，7.54(dt，1H)，7.28(m，1H)，7.07(d，1H)，6.97(m，2H)，5.99(s， 1H)，4.78(t，2H)，3.21(brm，4H)，2.34(t，2H)，2.18(m，2H)，2.10(brm， 4H)
质谱分析m/z＝432.1(M+H)+
实施例18A
制备18.2：
13.5a(0.300g，0.00071mole，1.0eq)，和Lawesson’s试剂 (18.1)(0.288g，0.00071mole，1eq)的甲苯(10mL)混合物回流6小时。 将混合物冷却至室温，倾在碳酸氢钠的饱和水溶液(50mL)上并用乙酸 乙酯提取。用盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，减压过滤和浓缩。将二乙 醚添加到混合物中，其在室温下搅拌1小时。通过过滤收集产生的沉淀 物，用二乙醚洗涤并且用于下一步骤而不需进一步纯化。
产率：64％
质谱分析m/z＝434.93(M-H)-
制备18.4a：
在室温下搅拌N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中18.2(1g，0.0022mol，1.0 eq)和1-bromopinacolone(18.3a)(0.30mL，0.0022mole，1.0eq)的混合物 48小时。将混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯提取。用盐 水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，减压过滤和浓缩。通过闪蒸塔柱层析(洗脱 液：己烷/乙酸乙酯增加极性的混合物)纯化粗产物。
产率：55％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.00(d，2H)，7.45(d，2H)，7.35(s， 1H)，7.20(t，1H)，7.00(d，2H)，6.90(t，1H)，5.90(s，1H)，3.70(m， 2H)，3.30(m，2H)，1.90(m，2H)，1.70(m，2H)，1.30(s，9H)，1.35(s， 9H)
质谱分析m/z＝517.2(M+H)+
制备18A：
向冷的(0℃)18.4a(0.600g，0.0011mol，1.0eq)的无水二氯甲烷(20 mL)溶液中逐滴添加2.0M的无水氯化氢的二乙醚(5.8mL，0.0011mol， 10.0eq)溶液。缓慢温热混合物至室温并在室温下连续搅拌12h。减压 浓缩混合物。然后向混合物添加二乙醚，其在室温下搅拌1小时。通 过过滤收集沉淀物，用二乙醚洗涤并真空干燥。
产率：80％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.00(s，2H)，8.00(d，2H)，7.50(d， 2H)，7.40(s，1H)，7.25(t，1H)，7.00(m，3H)，6.00(s，1H)，3.20(m， 4H)，2.00(m，4H)，1.30(s，9H)
质谱分析m/z＝417.3(M+H)+
实施例18B
18B根据类似于所描述的方法获得18A，除了：
步骤18.3：用18.3b替换18.3a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.93(brs，2H)，8.24(s，1H)，8.10(m， 4H)，7.52(m，4H)，7.40(m，1H)，7.29(m，1H)，7.06(t，2H)，6.97(m， 1H)，6.00(s，1H)，3.22(brm，4H)，2.07(brm，4H)
质谱分析m/z＝437.1(M+H)+
实施例18C
制备18.6：
回流14.2(1g，0.00248mole，1.0eq.)，羟胺氢氯化物(18.5)(0.260g， 0.0037mole，1.5eq)和三乙胺(0.70mL，0.0049mole，2.0eq)的无水乙 醇(15mL)的混合物6小时。冷却混合物至室温并且倾在水中。通过过 滤收集产生的沉淀物，用水洗涤并高真空干燥并用于下一步骤而不需进 一步纯化。
产率：75％
质谱分析m/z＝436.2(M+H)+
制备18.7
将乙酰氯(6.7)(0.07mL，0.00097mol，2.0eq)逐滴添加至 18.6(0.212g，0.00048mole，1.0eq)的吡啶(2mL)回流溶液中。温热混 合物至回流3小时。将混合物冷却至室温，倾在碳酸氢钠的饱和水溶液 上并用乙酸乙酯提取。用1N氯化氢水溶液和盐水洗涤有机相，经硫酸 钠干燥并且过滤。减压浓缩有机物并且通过闪蒸柱层析(洗脱液：增加 极性的己烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗产物。
产率：35％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(d，2H)，7.45(d，2H)，7.20(m， 1H)，7.00(m，1H)，6.95(m，1H)，6.85(m，1H)，5.60(s，1H)，3.90(m， 2H)，3.35(m，2H)，2.65(s，3H)，2.05(d，2H)，1.70(m，2H)，1.55(s， 4H)，1.40(s，5H)
质谱分析m/z＝460.1(M+H)+
制备18C
向冷的(0℃)18.7(0.300g，0.00065mole，1.0eq)的无水二氯甲烷(20 mL)溶液中逐滴添加2.0M的无水氯化氢的二乙醚(3.2mL，0.00065 mole，10.0eq)溶液。缓慢温热混合物至室温并在室温下连续搅拌12小 时。减压浓缩混合物。然后将二乙醚添加到混合物中，其在室温下搅拌1 小时。通过过滤收集沉淀物，用二乙醚洗涤并真空干燥。
产率：60％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.00(m，2H)，8.10(m，2H)，7.60(m， 2H)，7.30(m，1H)，7.05(m，3H)，6.00(s，1H)，3.30(m，4H)，2.45-2.80(m， 3H)，2.10(m，4H)
质谱分析m/z＝360.3(M+H)+
实施例19A
制备19.2：
向19.1(29.75g，127.5mmol，1.2eq)的干燥甲醇(200mL)溶液中 吡咯烷(17.6mL，212.6mmol，2.0eq)，然后添加2’-羟基苯乙酮 (1.1a)(12.8mL，106.3mmol，1.0eq)。回流温热反应混合物10小时。 减压下除去挥发物并将残余物溶于乙酸乙酯(500mL)中，用1M的氯化 氢水溶液(3×200mL)，1M的氢氧化钠(3×200mL)和盐水洗涤。是经 硫酸钠干燥有机物，减压过滤和浓缩来产生粗产物，其被用于下一步骤 而不需纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(dd，1H)，7.50(m，1H)，7.42-7.29(m， 5H)，7.00(m，2H)，5.14(s，2H)，3.97(brs，2H)，3.29(brs，2H)，2.71(s， 2H)，2.04(m，2H)，1.61(m，2H)
质谱分析m/z＝352.1(M+H)+
制备19.3：
氮气下，45分时间内于-78℃向装有19.2(45.4g，106.3mmol，1.0 eq)的干燥四氢呋喃(350mL)溶液的烘干的1L双颈烧瓶添加1.0M锂双 (三甲基硅烷基)酰胺的四氢呋喃(127.6mL，127.6mmol，1.2eq)的溶液。 78℃静置反应混合物1小时并在45分的时间内添加N-苯基双(三氟甲 烷磺酰胺)(1.4)(45.57g，127.6mmol，1.2eq)的四氢呋喃(150mL)溶液。 -78℃静置反应混合物1小时，然后缓慢温热至室温并且在室温下另外 搅拌10小时。添加冰水(300mL)猝灭反应并用二乙醚(500mL)提取粗产 物。然后用1M氯化氢(3×150mL)的水溶液，1M的氢氧化钠(3×150mL 水溶液和盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥和过滤。减压浓缩有机物来产 生粗产物，其被用于下一步骤而不需纯化。
质谱分析m/z＝484.0(M+H)+
制备19.4：
在0℃1.14(53.58g，212.6mmol，2.0eq)的N，N-二甲基甲酰胺(200 mL)溶液中添加乙酸钾(31.3g，318.9mmol，3.0eq)，1，1′-二(二苯基膦) 二茂铁钯(II)氯与二氯甲烷(2.33g，3.19mmol，0.03eq)的复合物。温热 反应混合物至80℃，并在30分的时间内将19.3(60g，粗，106.3mmol， 1.0eq)的N，N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液添加到反应混合物中。然后在 80℃搅拌反应混合物10小时。添加二乙醚(500mL)和水(300mL)以及分 离两个相。用1M氯化氢水溶液(2×150mL)和盐水洗涤有机相，经硫 酸钠干燥并过滤。减压浓缩有机物并通过柱层析(洗脱液：增加极性的 己烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗产物。
产率：75％，3步
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(dd，1H)，7.43-7.28(m，5H)，7.11(m， 1H)，6.90(m，1H)，6.82(dd，1H)，6.27(s，1H)，5.14(s，2H)，3.94(brs， 2H)，3.34(brs，2H)，1.96(m，2H)，1.61(m，2H)，1.33(s，12H)
质谱分析m/z＝462.2(M+H)+
制备19.6：
氮气下向4-溴苯基氨基甲酸叔-丁酯(19.5)(20.7g，76mmol，1.04eq) 的二甲氧基乙烷(200mL)溶液中顺序添加2M的碳酸钠(109.5mL，210 mmol，3.0eq)，氯化锂(9.28g，210mmol，3.0eq)，四(三苯基磷)钯(O)(1.69 g，1.46mmol，0.02eq)，和19.4(33.7g，73mmol，1.0eq)。回流温热反 应混合物10小时。添加水(500mL)和二乙醚(300mL)并分离两个相。用 盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，并减压过滤和浓缩。用己烷浸渍产生的 泡沫固形物并通过过滤收集细粉末。
产率：91％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.30(m，7H)，7.28-7.23(m，2H)， 7.17(m，1H)，7.02(m，lH)，6.92(m，1H)，6.85(m，1H)，6.53(s，1H)， 5.50(s，1H)，5.15(s，2H)，3.96(brs，2H)，3.40(brs，2H)，2.06(m，2H)， 1.67(m，2H)，153(s，9H)
质谱分析m/z＝527.4(M+H)+
制备19.7：
向冷的(0℃)19.6(35.5g，67mmol，1.0eq)的无水二氯甲烷(150mL) 溶液中缓慢地添加2.0M氯化氢的二乙醚(167.5mL，335mmol，5.0eq) 溶液。在室温下搅拌反应混合物10小时然后减压浓缩。产生的泡沫固 形物浸渍于二乙醚中并通过过滤收集细粉末。粗产物用于下一步步骤 而不需进一步纯化。
质谱分析m/z＝427.3(M+H)+
制备19.9a：
在0℃向19.7(1.28g，粗的，3mmol，1.0eq)的干燥二氯甲烷(80mL) 悬浮液中缓慢添加三乙胺(2.1ml，15mmol，5eq)然后逐滴添加异丁酰 氯(19.8a)(0.48mL，4.5mmol，1.5eq)。缓慢温热混合物至室温并且在室 温下搅拌10小时。添加二氯甲烷(100mL)并且用1N的盐酸(3×50mL) 水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液(2×50mL)和盐水洗涤混合物，经硫酸钠 干燥和过滤。减压浓缩粗产物并且通过柱层析(增加极性的洗脱液：己 烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗产物。
产率：81％，经2步
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(d，2H)，7.40-7.27(m，8H)，7.17(m， 1H)，7.01(d，1H)，6.93(d，1H)，6.85(m，1H)，5.50(s，1H)，5.15(s， 2H)，3.96(brs，2H)，3.41(brs，2H)，2.53(m，1H)，2.06(m，2H)，1.67(m， 2H)，1.28(d，6H)
质谱分析m/z＝467.3(M+H)+
制备19A
向19.9a(1.2g，2.44mmol，1.0eq)的干燥二氯甲烷(20mL)溶液中 逐滴添加三甲基碘硅烷(0.66mL，4.89mmol，2.0eq)。在室温下搅拌1 小时后，减压浓缩混合物至干燥。将1N氯化氢(300mL)和二乙醚(200 mL)的水溶液添加到残余物中。通过过滤收集产生的固体物，用二乙醚 洗涤，并真空干燥。
产率：92％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ10.02(s，1H)，8.98(brs，2H)，7.70(d， 2H)，7.36-7.22(m，3H)，7.02(m，2H)，6.94(m，1H)，5.82(s，1H)， 3.21(m，4H)，2.63(m，1H)，2.03(m，4H)，1.11(d，6H)
质谱分析m/z＝363.4(M+H)+
实施例19B
根据类似于19A所描述的方法获得19B，除了：
步骤19.6：用19.8b替换19.8a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ10.04(s，1H)，8.90(m，2H)，7.71(m， 2H)，7.29(m，2H)，7.25(m，1H)，7.03(m，2H)，6.94(m，1H)，5.82(s， 1H)，3.44-3.11(m，4H)，2.25(m，1H)，2.02(m，4H)，1.51(m，4H)， 0.86(t，6H)
质谱分析m/z＝391.4(M+H)+
实施例19C
制备19.10：
在0℃向19.7(4.63g，粗的，10mmol，1.0eq)的干燥吡啶(10mL) 溶液中缓慢添加异丙基磺酰氯(6.5b)(1.68mL，15mmol，1.5eq)。反应 混合物在室温下搅拌10小时。减压除去吡啶并将残余物溶于乙酸乙酯 (200mL)中。用1M氯化氢水溶液(5×50mL)和盐水洗涤有机相，经硫 酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液并通过柱层析(洗脱液：增加极性的己 烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗产物。
产率：55％，经2步
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.16(m，10H)，6.99(dd，1H)， 6.94(dd，lH)，6.86(m，1H)，6.60(s，1H)，5.51(s，1H)，5.15(s，2H)， 3.96(brs，2H)，3.49-3.30(m，3H)，2.06(m，2H)，1.67(m，2H)，1.43(d， 6H)
质谱分析m/z＝533.3(M+H)+
制备19C：
向19.9a(1.37g，2.57mmol，1.0eq)的干燥二氯甲烷(20mL)搅拌 溶液中逐滴添加三甲基碘硅烷(0.70，5.14mmol，2.0eq)。在室温下搅 拌混合物过夜并减压浓缩。向残余物添加氯化氢(300mL)和二乙醚(200 mL)的1M水溶液。通过过滤收集产生的固体物并用二乙醚洗涤。通过 制备液相层析(流动相：乙腈/水/三氟乙酸)进一步纯化粗化合物。合并 想要的级分，减压浓缩，及真空干燥。
产率：66％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.93(brs，1H)，8.67(brs，2H)， 7.36-7.22(m，5H)，7.05-6.91(m，3H)，5.83(s，1H)，3.32-3.14(m，5H)， 2.06(m，2H)，1.93(m，2H)，1.26(d，6H)
质谱分析m/z＝399.3(M+H)+
实施例19D
制备19.12：
在0℃向19.7(1.28g，粗的，2.67mmol，1.0eq)的干燥吡啶(15mL) 溶液中缓慢添加异氰酸乙酯(19.11)(0.33mL，4.15mmol，1.5eq)。反应 混合物在室温下搅拌10小时。减压除去吡啶并将残余物分配在水(100 mL)和二氯甲烷(200mL)之间。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并减 压过滤和浓缩。通过柱层析(洗脱液：增加极性的己烷洗脱液：增加极 性的己烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗产物。
产率：78％，经2步
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.12(m，10H)，7.05-6.79(m，4H)， 5.45(s，1H)，5.16(m，3H)，3.95(brs，2H)，3.50-3.26(m，4H)，2.04(m， 2H)，1.65(m，2H)，1.16(t，3H)
质谱分析m/z＝498.4(M+H)+
制备19D：
向19.12(1.03g，2.09mmol，1.0eq)的干燥二氯甲烷(20mL)搅拌 溶液中逐滴添加三甲基碘硅烷(0.57mL，4.18mmol，2.0eq)。在室温下 搅拌反应混合物1小时然后减压浓缩。将残余物悬浮在甲醇(50mL)中 并在室温下另外搅拌1h。通过过滤收集产生的固体物并用甲醇洗涤。 用1M氢氧化钠水溶液(3×10mL)和水(2×10mL)进一步洗涤固体，然 后真空干燥。
产率：60％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.54(s，1H)，7.44(d，2H)，7.18(m， 3H)，6.98(m，1H)，6.9l(m，1H)，6.86(m，1H)，6.13(t，1H)，5.72(s， 1H)，3.11(m，2H)，2.89(m，2H)，2.74(m，2H)，1.77(m，2H)，1.67(m， 2H)，1.06(t，3H)
质谱分析m/z＝364.4(M+H)+
实施例20A
制备20A：
将三乙胺(0.37mL，2.66mmol，2.2eq)添加到lA(0.50g，1.21mmol， 1.0eq)的无水四氢呋喃(4mL)溶液中。然后添加无水甲醇(4mL)，继之 以20.1a(0.20mL，2.42mmol，2.0eq)。将氰基硼氢钠(0.09g，1.45mmol， 1.2eq)添加到反应混合物中，在氮气下室温下搅拌30分钟。减压浓缩 混合物。添加二氯甲烷(30mL)和水(10mL)并在室温下搅拌悬浮液10 分钟。分离相。用水和盐水进一步洗涤有机相，经硫酸钠干燥，减压过滤 和浓缩。向冷0℃的产生的油的无水二氯甲烷溶液中逐滴添加2.0M的 无水氯化氢的二乙醚(5mL)溶液。然后在室温下搅拌混合物1小时并减 压浓缩。加入二乙醚。通过过滤收集产生的沉淀物并用二乙醚洗涤。
产率：65％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ10.63(brs，0.25H)，10.50(brs， 0.75H)，7.42(m，4H)，7.28(m，1H)，7.08(d，1H)，6.98(m，2H)，6.27(s， 0.25H)，5.85(s，0.75H)，3.37(brm，8H)，2.82(s，3H)，2.11(m，4H)， 1.12(m，6H)
质谱分析m/z＝391.2(M+H)+
元素分析：
C25H30N2O2，1HCl，0.9H2O
推测：％C 67.75；％H 7.46；％N 6.32
实际：％C 67.89；％H 7.32；％N 6.26
实施例20B
根据类似于20A所描述的方法获得20B，除了：
步骤20.1：用11A替换1A。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ10.42(brs，1H)，9.47(s，1H)，7.30(m， 4H)，7.08(t，1H)，6.60(d，1H)，6.46(d，1H)，5.68(s，lH)，3.40(m， 4H)，3.30(s，3H)，3.20(m，2H)，2.81(s，2H)，2.15(m，2H)，2.05(m， 2H)，1.10(m，6H)
质谱分析m/z＝407.3(M+H)+
元素分析：
C25H30N2O3，1HCl，0.5H2O
推测：％C 66.43；％H 7.14；％N 6.20
实际：％C 66.53；％H 7.06；％N 6.24
实施例20C
根据类似于20A所描述的方法获得20C，除了：
步骤20.1：用11B替换1A。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ10.79(brs，1H)，9.74(d，1H)，8.41(s， 1H)，7.69(dd，lH)，7.45(d，1H)，7.09(t，lH)，6.62(d，1H)，6.49(d， 2H)，5.81(s，1H)，3.42(m，4H)，3.30(m，4H)，2.79(d，3H)，2.12(m， 4H)，1.16(m，3H)，1.08(m，3H)
质谱分析m/z＝408.3(M+H)+
实施例20D
根据类似于20A所描述的方法获得20D，除了：
步骤20.1：用3D替换1A。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ11.00(m，0.25H)，10.85(m，0.75H)， 7.80(m，2H)，7.54(m，1H)，7.40(m，4H)，7.22(m，1H)，7.10(m，0.75H)， 7.02(m，0.25H)，6.32(s，0.25H)，5.91(s，0.75H)，3.33(m，10H)，2.80(m， 2H)，2.20(m，3H)，1.11(m，6H)
质谱分析m/z＝434.4(M+H)+
元素分析：
C26H31N3O3，1HCl，1H2O
推测：％C 63.99；％H 7.02；％N 8.61
实际：％C 64.11；％H 6.70；％N 8.49
实施例20E
根据类似于20A所描述的方法获得20E，除了：
步骤20.1：用3E替换1A。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ10.84(m，1H)，8.31(m，1H)，7.78(m， 1H)，7.52(m，1H)，7.42(m，3H)，7.10(m，1H)，5.90(s，1H)，3.46(m， 2H)，3.31(m，10H)，2.82(m，2H)，2.72(m，2H)，2.12(m，3H)，1.16(m， 6H)
质谱分析m/z＝448.5(M+H)+
元素分析：
C27H33N3O3，1HCl，1H2O
推测：％C 64.59；％H 7.23；％N 8.37
实际：％C 64.77；％H 7.27；％N 8.40
实施例20F
根据类似于20A所描述的方法获得20F，除了：
步骤20.1：用3F替换1A。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ10.80(brs，1H)，8.35(m，1H)，7.78(m， 1H)，7.50(m，1H)，7.40(m，3H)，7.09(m，1H)，5.93(s，1H)，3.41(m， 2H)，3.20(m，10H)，2.72(m，2H)，2.10(m，3H)，1.10(m，9H)
质谱分析m/z＝462.5(M+H)+
元素分析：
C28H35N3O3，1HCl，1H2O
推测：％C 65.17；％H 7.42；％N 8.14
实际：％C 65.28；％H 7.37；％N 8.21
实施例20G
根据类似于20A所描述的方法获得20G，除了：
步骤20.1：用3V替换1A。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(s，1H)，7.70(m，2H)，7.66(d， 1H)，7.38(s，lH)，7.02(d，1H)，5.70(s，1H)，3.61(m，2H)，3.46(m， 2H)，2.62(m，2H)，2.52(m 2H)，2.12(m，2H)，2.78(m，2H)，1.30(t， 3H)，1.23(t，3H)
质谱分析m/z＝435.4(M+H)+
实施例20H
根据类似于20L所描述的方法获得20H，除了：
步骤20.1：用4H代替21A并20.1a代替20.1d。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ10.44-10.12(m，1H)，7.74(dd，0.7H)， 7.67(dd，0.7H)，7.45(m，5H)，7.27(m，3H)，6.38(s，0.3H)，6.00(s， 0.7H)，3.53-3.16(m，8H)，2.84(m，3H)，2.35-2.03(m，4H)，1.12(brd， 6H)
质谱分析m/z＝470.3(M+H)+
元素分析：
C25H31N3O4S，1HCl，1H2O
推测：％C 57.30  ％H 6.54  ％N 8.02
实际：％C 57.46  ％H 6.44  ％N 7.96
实施例20I
根据类似于20L所描述的方法获得20I，除了：
步骤20.1：用20.1a替换20.1d。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ10.62(brs，1H)，7.41(m，4H)，7.24(m， 1H)，6.97(m，2H)，6.93(m，1H)，5.92 & 5.86(2s，1H，rotamer)， 3.55-2.92(m，8H)，2.80 & 2.77(d，3H)，2.56-1.76(m，6H)，1.12(m， 6H)
质谱分析m/z＝405.4(M+H)+
实施例20J
根据类似于20L所描述的方法获得20J，除了：
步骤20.1：用20.1b替换20.1d。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ10.72(m，lH)，7.41(m，4H)，7.24(m， 1H)，6.95(m，3H)，5.91 & 5.84(2s，1H，rotamer)，3.56-2.94(m，10H)， 2.57-1.77(m，6H)，1.27(m，3H)，1.12(m，6H)
质谱分析m/z＝419.4(M+H)+
实施例20K
根据类似于20L所描述的方法获得20K，除了：
步骤20.1：用20.1c替换20.1d。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.99(m，lH)，7.41(m，4H)，7.25(m， 1H)，6.95(m，3H)，5.88 & 5.86(2s，1H rotamer)，3.70-2.93(m，10H)， 2.57-1.76(m，7H)，1.12(m，6H)，0.99(m，6H)
质谱分析m/z＝447.5(M+H)+
实施例20L
制备20L：
向环丙烷carbaldehyde(20.1d)(0.22mL，3.0mmol，2.0eq)的干燥 二氯甲烷(25mL)搅拌溶液顺序添加21A(0.64g，1.5mmol，1.0eq)，乙 酸(0.10mL，1.8mmol，1.2eq)和cyanoborohydride钠(0.14g，2.25mmol， 1.5eq)。反应混合物在室温下搅拌10小时。添加水(40mL)并用1M的 氢氧化钠水溶液使水层碱化为pH＝10。分离两个相并且并用氯化钠湿 透水相以及用二氯甲烷(3×50mL)提取。合并的有机层经硫酸钠干燥， 并减压过滤和浓缩。通过柱层析(洗脱液：增加极性的二氯甲烷/甲醇混 合物)纯化粗产物。合并想要的级分并减压浓缩。向产生的冷(0℃)油状 物的二氯甲烷溶液中逐滴添加2.0M氯化氢的二乙醚(1.0mL，2.0mol， 2.0eq)溶液。在室温下搅拌混合物1小时，减压浓缩，以及减压干燥。
产率：65％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ10.66(brs，1H)，7.41(m，4H)，7.25(m， lH)，7.03-6.89(m，3H)，5.91 & 5.86(2s，1H，rotomer)，3.80-2.95(m， 10H)，2.44-1.78(m，6H)，1.12(m，7H)，0.64(m，2H)，0.42(m，2H)
质谱分析m/z＝445.4(M+H)+
实施例20M
制备20M：
将三乙胺(0.98mL，7.00mmol，3.3eq)添加到1A(0.80g，2.12mmol， 1.0eq)的无水二氯甲烷(5mL)溶液中。然后将化合物2.8a(0.68mL，7.00 mmol，3.3eq)添加到反应混合物中，在氮气下室温下搅拌过夜。减压 浓缩混合物。通过柱层析(洗脱液：增加极性的二氯甲烷/甲醇混合物) 纯化粗产物。在0℃向纯化产物的二氯甲烷(5mL)溶液添加2.0M的盐 酸的二乙醚溶液(3.2ml，1.16mmol，5.5eq)。向混合物中加入二乙醚。 通过过滤收集产生的沉淀物并用二乙醚洗涤。
产率：46％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ10.83(m，0.25H)，10.71(m，0.75H)， 7.45(m，4H)，7.28(m，1H)，7.08(m，1H)，7.00(m，2H)，6.24(s，0.25H)， 5.85(s，0.75H)，3.47(m，5H)，3.25(m，4H)，3.06(m，2H)，2.18(m， 4H)，1.12(m，6H)，0.65(m，2H)，0.43(m，2H)
质谱分析m/z＝431.0(M+H)+
实施例20N
根据类似于20M所描述的方法获得20N，除了：
步骤20.1：用20.2a替换2.8a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ10.10(m，1H)，7.43(m，4H)，7.28(m， 1H)，7.09(m，1H)，6.98(m，2H)，6.28(s，0.25H)，5.85(s，0.75H)， 3.35(brm，10H)，2.15(m，4H)，1.28(m，3H)，1.11(m，6H)
质谱分析m/z＝405.0(M+H)+
实施例20O
根据类似于20M所描述的方法获得20O，除了：
步骤20.1：用20.2b替换2.8a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ10.18(m，1H)，7.45(m，4H)，7.29(m， 1H)，7.09(m，1H)，6.98(m，2H)，6.25(m，0.25H)，5.84(m，0.75H)， 3.41(m，4H)，3.21(m，4H)，3.09(m，2H)，2.16(m，4H)，1.75(m，2H)， 1.11(m，6H)，0.91(m，3H)
质谱分析m/z＝419.1(M+H)+
实施例20P
根据类似于20M所描述的方法获得20P，除了：
步骤20.1：用20.2c替换2.8a。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(m，9H)，7.17(m，1H)，6.98(dd， 1H)，6.94(dd，1H)，6.84(m，1H)，5.61(s，1H)，3.58(brs，4H)，3.32(brs， 2H)，2.60(brm，4H)，2.08(brm，2H)，1.81(brm，2H)，1.20(brd，6H)
质谱分析m/z＝467.3(M+H)+
实施例20Q
根据类似于20M所描述的方法获得20Q，除了：
步骤20.1：用20.2d替换2.8a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ10.95(brs，0.5H)7.44(m，4H)， 7.33(m，6H)，7.04(d，1H)，6.99(m，2H)，6.24(s，0.3H)，5.87(s，0.7H)， 3.40(brm，10H)，3.12(m，2H)，2.18(brm，4H)，1.13(brd，6H)
质谱分析m/z＝481.3(M+H)+
实施例20R
根据类似于20M所描述的方法获得20R，除了：
步骤20.1：用20.2e替换2.8a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ10.70(brm，0.50H)，7.43(m，4H)， 7.28(m，6H)，7.08(d，1H)，6.97(m，2H)，6.36(s，0.3H)，5.83(s，0.7H)， 3.44(m，4H)，3.18(brm，6H)，2.67(t，2H)，2.12(brm，6H)，1.12(brd， 6H)
质谱分析m/z＝495.3(M+H)+
实施例21A
制备21.2：
氮气氛下20分钟的时间内，在-25℃向N-Boc 4-哌啶酮(1.2)(2.0 g，10mmol，1.0eq)的干燥二乙醚(15mL)搅拌溶液同时但是独立地添 加重氮基醋酸乙酯(21.1)(1.35mL，13mmol，1.3eq)以及三氟化硼二乙 醚复合物(1.33mL，10.5mmol，1.05eq)。反应混合物在-25℃下另外搅 拌1小时。向搅拌的反应混合物逐滴添加碳酸钾的1M水溶液直至气体 析出停止。分离两个相，经硫酸钠干燥有机相，并减压过滤和浓缩。粗产 物用于下一步骤而不需进一步纯化。
制备21.3：
在回流下温热粗21.2(3g，10mmol)的4M氯化氢水溶液(50mL) 的混合物6小时。减压除去水并将产生的固体用二乙醚洗涤并真空干 燥。
产率：90％，经2步
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.41(brs，2H)，3.30(m，2H)，3.21(m， 2H)，2.77(m，2H)，2.62(m，2H)，1.94(m，2H)
制备21.4：
在0℃20分钟的时间内向21.3(4.98g，33.3mmol，1.0eq)的干燥 二氯甲烷(100mL)悬浮液中缓慢添加三乙胺(11mL，79.92mmol，2.4eq) 然后添加二碳酸二-叔丁基酯(4.7)(8.72g，39.96mmol，1.2eq)的二氯甲 烷(30)溶液。在室温下搅拌反应混合物10小时并且用1M的氯化氢(3× 100mL)水溶液，盐水洗涤，经硫酸钠干燥和浓缩。减压浓缩滤液，粗产 物被用于下一步骤而不需纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.58(m，4H)，2.65(m，4H)，1.78(m， 2H)，1.45(s，9H)
制备21.5：
向21.4(2.56g，12mmol，1.0eq)的干燥甲醇(30mL)溶液中添加吡 咯烷(2mL，24mmol，2.0eq)，然后添加2’-羟基苯乙酮(1.1a)(1.44mL， 12mmol，1.0eq)。回流温热反应混合物10小时。减压下除去挥发物并 将残余物溶于乙酸乙酯(200mL)中，用1M的氯化氢水溶液(3×50mL)， 1M的氢氧化钠(3×50mL)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥及过滤。减压浓 缩滤液并通过柱层析(洗脱液：增加极性的己烷/乙酸乙酯混合物)纯化 粗产物。
产率：72％，经2步
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(dd，1H)，7.49(m，1H)，6.99(m， 2H)，3.78-3.49(m，2H)，3.32(m，2H)，2.83-2.63(m，2H)，2.19(m，2H)， 2.00-1.55(m，4H)，1.47(s，9H)
质谱分析m/z＝331.9(M+H)+
制备21.6：
10分时间内于-78℃向装有21.5(2.86g，8.6mmol，1.0eq)的干燥 四氢呋喃(40mL)溶液的烘干的250mL双颈烧瓶中添加1.0M锂双(三甲 基硅烷基)酰胺的四氢呋喃(10.3mL，10.3mmol，1.2eq)的溶液。-78℃ 静置混合物1小时并在10分的时间内向混合物添加N-苯基双(三氟甲 烷磺酰胺)(1.4)(3.68g，10.3mmol，1.2eq)的四氢呋喃(20mL)溶液。-78 ℃另外静置反应混合物1小时，然后缓慢温热至室温并且在室温下另 外搅拌10小时。添加冰水(50mL)猝灭反应并用二乙醚(200mL)提取粗 产物。然后用1N氯化氢(3×50mL)的水溶液，1N的氢氧化钠(3×50mL) 水溶液和盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥和过滤。减压浓缩滤液并通过 柱层析(洗脱液：增加极性的己烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗产物。
产率：85％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.23(m，2H)，6.97(m，1H)，6.89(m， 1H)，5.60(s，1H)，3.80-3.53(m，2H)，3.36-3.24(m，2H)，2.30-2.06(m， 3H)，1.90-1.64(m，3H)，1.47(s，9H)
制备21.7：
氮气下向21.6(3.38g，7.3mmol，1.0eq)的二甲氧基乙烷(50mL) 溶液中顺序添加2M的碳酸钠的水溶液(11mL，22mmol，3.0eq)，氯 化锂(0.93g，22mmol，3.0eq)，和四(三苯基磷)钯(O)(0.17g，0.15mmol 0.02eq)，，和4-N，N-二乙基苯基硼酸(1.6)(1.77g，8.02mmol，1.1eq)。 反应混合物温热回流过夜然后冷却至室温。添加水(200mL)和二乙醚 (300mL)并分离两个相。用盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，并减压过滤 和浓缩。通过柱层析(洗脱液：增加极性的己烷洗脱液：增加极性的己 烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗产物。
产率：81％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(m，4H)，7.18(m，1H)，6.99(d， 1H)，6.92(d，1H)，6.85(m，1H)，5.60(s，1H)，3.86-3.50(m，4H)， 3.42-3.24(m，4H)，2.27-1.68(m，6H)，148(s，9H)，1.21(m，6H)
质谱分析m/z＝491.0(M+H)+
制备21A：
向冷的(0℃)21.7(1.15g，2.34mmol，1.0eq)的无水二氯甲烷(20mL) 溶液中逐滴添加4.0M的氯化氢的(3.51mL，14.04mmol，6.0eq)的二恶 烷溶液。在室温下搅拌混合物10小时并减压浓缩。将产生的泡沫的固 形物浸透在二乙醚中。通过过滤收集产生的细粉并用二乙醚洗涤。
产率：98％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.76(m，2H)，7.41(m，2H)，7.36(m， 2H)，7.20(m，1H)，7.00(dd，1H)，6.97(dd，1H)，6.88(m，1H)，5.63(s， 1H)，3.68-3.23(m，8H)，2.50-2.23(m，4H)，2.02-1.82(m，2H)，1.35-1.07(m， 6H)
质谱分析m/z＝391.2(M+H)+
元素分析：
C25H30N2O2，1HCl
推测：％C 70.32；％H 7.32；％N 6.56
实际：％C 70.14；％H 7.23；％N 6.55
实施例21B
制备21.7a & 21.7b：
通过手性HPLC解析外消旋化合物21.7(15g)提供21.7a(6.7g)和 21.7b(6.0g)作为纯对映体。
手性分离条件
柱：Chiralcel OJ，4.6×250mm
流速：1.0mL/分钟
温度：室温
检测：335nm
流动相：甲醇
21.7a：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(m，4H)，7.18(m，1H)， 6.99(dd，1H)，6.92(dd，1H)，6.85(m，1H)，5.60(s，1H)，3.84-3.49(m， 4H)，3.31(m，4H)，2.25-1.65(m，6H)，1.48(s，9H)，1.21(m，6H)
质谱分析m/z＝491.3(M+H)+
[α]D25＝-1.04(c.1.14mg/mL，MeOH)
手性纯：ee＝99％；tR＝4.6min
21.7b：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(m，4H)，7.18(m，1H)， 6.99(dd，1H)，6.92(dd，1H)，6.85(m，1H)，5.60(s，1H)，3.85-3.48(m， 4H)，3.31(m，4H)，2.25-1.66(m，6H)，1.48(s，9H)，1.21(m，6H)
质谱分析m/z＝491.3(M+H)+
[α]D25＝+1.07(c.1.16mg/mL，MeOH)
手性纯度：ee＝99％；tR＝5.2min
制备21B：
向冷的(0℃)21.7a(1.3g，2.65mmol，1.0eq)的无水二氯甲烷(20mL) 溶液中逐滴添加4.0M的氯化氢的的二恶烷(3.31mL，13.25mmol，5.0eq) 溶液。在室温下搅拌反应混合物10小时然后减压浓缩。将泡沫固形物 浸渍于二乙醚中并通过过滤收集产生的细粉并用二乙醚洗涤。
产率：87％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.97(brs，2H)，7.41(m，4H)，7.24(m， 1H)，7.00-6.89(m，3H)，5.89(s，1H)，3.54-3.01(m，8H)，2.30-2.10(m， 3H)，2.03-1.88(m，2H)，1.78(m，1H)，1.23-0.99(m，6H)
质谱分析m/z＝391.3(M+H)+
元素分析：
C25H30N2O2，1HCl，1/6H2O
推测：％C 69.83；％H 7.35；％N 6.51
实际：％C 69.84；％H 7.27；％N 6.46
[α]D25＝+0.18(c.10.0mg/mL，MeOH)
实施例21C
制备21C：
向冷的(0℃)21.7b(1.3g，2.65mmol，1.0eq)的无水二氯甲烷(20mL) 溶液中逐滴添加4.0M的氯化氢的的二恶烷(3.31mL，13.25mmol，5.0eq) 溶液。在室温下搅拌反应混合物10小时然后减压浓缩。将泡沫固形物 浸渍于二乙醚中并通过过滤收集产生的细粉并用二乙醚洗涤。
产率：89％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.00(brs，2H)，7.41(m，4H)，7.24(m， 1H)，7.02-6.89(m，3H)，5.89(s，1H)，3.52-3.02(m，8H)，2.35-2.10(m， 3H)，2.04-1.88(m，2H)，1.78(m，1H)，1.23-0.99(m，6H)
质谱分析m/z＝391.3(M+H)+
元素分析：
C25H30N2O2，1HCl，1/6H2O
推测：％C 69.83；％H 7.35；％N 6.51
实际：％C 69.84；％H 7.32；％N 6.47
[α]D25＝-0.18(c.10.25mg/mL，MeOH)
实施例21D
制备21D：
向21B(0.47g，1.1mmol，1.0eq)的甲醇(20mL)搅拌溶液中的钯[90 mg，活性碳上10wt.％(干基)20％wt.eq]。利用氢气球在室温下在氢气 下搅拌反应混合物10小时。将活性碳上的钯滤在硅藻土衬垫上并减压 浓缩滤液。通过柱层析(洗脱液：增加极性的二氯甲烷/甲醇混合物)纯 化粗产物。合并想要的级分并减压浓缩。向产生的冷(0℃)油状物的二 氯甲烷溶液中逐滴添加2.0M氯化氢的二乙醚(1.1mL，2.2mmol，2.0eq) 溶液。在室温下搅拌混合物1小时，减压浓缩，以及减压干燥。
产率：89％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.88(brs，2H)，7.30(m，4H)，7.12(m， 1H)，6.86(m，1H)，6.78(m，1H)，6.62(m，1H)，4.20(m，1H)，3.50-2.96(m， 8H)，2.29-1.66(m，8H)，1.10(brm，6H)
质谱分析m/z＝393.3(M+H)+
实施例21E
制备21E：
向21C(0.49g，1.14mmol，1.0eq)的甲醇(20mL)搅拌溶液中的钯 [98mg，活性碳上10wt.％(干基)20％wt.eq]。利用氢气球在室温下在 氢气下搅拌反应混合物10小时。将活性碳上的钯滤在硅藻土衬垫上并 减压浓缩滤液。通过柱层析(洗脱液：增加极性的二氯甲烷/甲醇混合物) 纯化粗产物。合并想要的级分并减压浓缩。向产生的冷(0℃)油状物的 二氯甲烷溶液中逐滴添加2.0M氯化氢的二乙醚(1.14mL，2.28mmol， 2.0eq)溶液。在室温下搅拌混合物1小时，减压浓缩，以及减压干燥。
产率：93％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.80(brs，2H)，7.29(m，4H)，7.12(m， 1H)，6.85(m，1H)，6.77(m，1H)，6.62(m，1H)，4.20(m，1H)，3.52-2.96(m， 8H)，2.22-1.66(m，8H)，1.10(brm，6H)
质谱分析m/z＝393.3(M+H)+
实施例21F
制备21.9：
在0℃向21A(1.93g，4.52mmol，1.0eq)的干燥二氯甲烷(30mL)搅 拌溶液中添加三乙胺(1.51mL，10.85mmol，2.4eq)然后逐滴添加氯甲 酸苄基酯(21.8)(0.76mL，5.42mmol，1.2eq)。缓慢温热反应混合物至 室温并且在室温下搅拌10小时。减压除去挥发物并将残余物分配在二 乙醚(200mL)和水(100mL)之间。用1N氯化氢的水溶液(3×50mL)和 盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液来产生粗产物， 其被用于下一步骤而不需纯化。
质谱分析m/z＝525.0(M+H)+
制备21.10：
向21.9(0.9g，粗的，1.71mmol，1.0eq)的干燥二氯乙烷(10mL)溶 液中逐部分添加三氧化硫N，N-二甲基甲酰胺复合物(315mg，2.06 mmol，1.2eq)。在75℃温热反应混合物10小时然后冷却至0-10℃， 在该处逐滴添加草酰氯(0.2mL，2.22mmol，1.3eq)。然后在65℃另外 搅拌混合物3小时然后在室温下用冰水(50mL)淬灭。添加二氯甲烷(100 mL)并分离两个相。用二氯甲烷(3×50mL)提取水相并且经硫酸钠干燥 合并的有机层，减压过滤和浓缩产生粗产物，其被用于下一步骤无需进 一步纯化。
质谱分析m/z＝622.9(M+H)+
制备21.11：
在0℃向21.10(0.9g，粗，1.4mmol，1.0eq)的干燥二氯甲烷(50mL) 溶液中缓慢逐滴添加三乙胺(0.4g，2.8mmol，2.0eq)和2.0M乙胺(3.4c) 的四氢呋喃溶液(7mL，14mmol，10.0eq)。缓慢温热混合物至室温并 且在室温下搅拌10小时。添加水(50mL)和氯仿(50mL)以及分离两个 相。用氯仿(3×50mL)提取水相并经硫酸钠干燥合并的有机层，并减压 过滤和浓缩。通过柱层析(洗脱液：增加极性的己烷/乙酸乙酯混合物) 纯化粗产物。
产率：34％，经3步
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(m，1H)，7.50(m，1H)，7.43(m， 2H)，7.40-7.30(m，7H)，6.98(d，1H)，5.66 & 5.44(2s，1H)，5.18 & 5.16(2s， 2H)，4.21(t，1H)，3.89-3.23(m，8H)，2.97(m，2H)，2.32-1.66(m，6H)， 1.35-1.05(m，9H)
质谱分析m/z＝631.95(M+H)+
制备21F：
向21.11(0.35g，0.55mmol，1.0eq)的二氯甲烷(10mL)溶液中逐 滴添加三甲基碘硅烷(0.15mL，1.1mmol，2.0eq)。在室温下搅拌混合 物2小时。用氯仿9100mL)和甲醇(5mL)稀释混合物。用硫代硫酸钠(2 ×30mL)的20％水溶液，1M的碳酸钠的水溶液(2×30m)洗涤溶液，经硫 酸钠干燥和过滤。减压下浓缩滤液并通过制备液相层析(流动相：乙腈/ 水/三氟乙酸)纯化粗产物。合并想要的级分并减压浓缩。将产物溶于二 氯甲烷(50mL)；用1N氢氧化钠水溶液(2×20mL)洗涤有机相，经硫酸 钠干燥，减压过滤和浓缩。向产生的冷(0℃)油状物的无水二氯甲烷溶 液中逐滴添加1.0M氯化氢的二乙醚(1.1mL，1.1mmol，2.0eq)溶液。 在室温下搅拌混合物1小时，减压浓缩，以及减压干燥。
产率：56％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.03(brs，2H)，7.65(dd，1H)， 7.54-7.36(m，6H)，7.16(d，1H)，6.04(s，1H)，3.54-3.02(m，8H)，2.71(m， 2H)，2.37-2.13(m，3H)，2.06-1.72(m，3H)，1.22-1.03(m，6H)，0.94(t， 3H)
质谱分析m/z＝498.5(M+H)+
元素分析：
C27H35N3O4S，1HCl，0.33H2O
推测：％C 60.04；％H 6.84；％N 7.78
实际：％C 59.93；％H 6.81；％N 7.80
实施例22A
制备22.1：
在0℃向21B(4.06g，9.5mmol，1.0eq)的四氢呋喃(50mL)悬浮液 中逐滴添加三乙胺(3.3mL，23.75mmol，2.5eq)，然后逐滴加入三氟乙酸 酐(4.1)(1.6ml，11.4mmol，1.2eq)。缓慢温热反应混合物至室温并且在室 温下搅拌10小时。向反应混合物添加乙酸乙酯(200mL)并且用1M的 盐酸水溶液(3×50mL)和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥和过滤。减压 浓缩滤液来产生粗产物，其被用于下一步骤而不需纯化。
质谱分析m/z＝487.2(M+H)+
制备22.2：
向22.1(5.0g，9.5mmol，1.0eq)的干燥二氯乙烷(100mL)溶液中逐 部分添三氧化硫N，N-二甲基甲酰胺复合物(4.3)(2.18g，14.25mmol，1.5 eq)。回流温热反应混合物10小时然后冷却至0-10℃，在该处逐滴添加 草酰氯(1.33mL，15.2mmol，1.6eq)。然后在70℃另外搅拌混合物3小 时然后在室温下用冰水(1∶1)(150mL)淬灭。向反应混合物添加二氯甲烷 (100mL)并分离两个相。用二氯甲烷(3×50mL)进一步提取水相并经硫 酸钠干燥合并的有机层，并减压过滤和浓缩。通过柱层析(洗脱液：增加 极性的己烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗产物。
产率：84％，经2步
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(m，1H)，7.70(m，1H)，7.48(m，2H)， 7.35(m，2H)，7.08(d，1H)，5.716 & 5.706(2s，1H)，4.03-3.26(m，8H)， 2.49-2.21(m，3H)，2.03-1.72(m，3H)，1.33-1.11(m，6H)
质谱分析m/z＝585.2(M+H)+
制备22.3a：
在0℃向22.2(0.6g，1.02mmol，1.0eq)的干燥二氯甲烷溶液中(30 mL)添加一部分的三乙胺(0.71mL，5.10mmol，5.0eq)和甲胺(3.4b)盐酸 盐(0.21g，3.06mmol，3.0eq)。缓慢温热反应混合物至室温并且在室温 下搅拌10小时。将水(50mL)和二氯甲烷(50mL)添加到反应混合物中 并分离两个相。用二氯甲烷(3×50mL)进一步提取水相并经硫酸钠干燥 合并的有机层，并减压过滤和浓缩。通过柱层析(洗脱液：增加极性的己 烷洗脱液：增加极性的己烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗产物。
产率：89％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(dd，1H)，7.51(t，1H)，7.45(m，2H)， 7.34(m，2H)，7.02(d，1H)，5.665 & 5.657(2s，1H)，4.29(m，1H)， 4.02-3.25(m，8H)，2.63(d，3H)，2.47-2.19(m，3H)，1.99-1.68(m，3H)， 1.22(m，6H)
质谱分析m/z＝580.3(M+H)+
制备22A：
在0℃向22.3a(0.53g，0.91mmol，1.0eq)的甲醇(20mL)以及水(5 mL)混合物的溶液中逐部分添加碳酸钾(0.75g，5.46mmol，6.0eq)。缓慢 温热反应混合物至室温并且在室温下搅拌10小时。将盐水(50mL)和氯 仿(50mL)添加到反应混合物中并分离两个相。用氯仿(3×50mL)提取 水相并经硫酸钠干燥合并的有机层，并减压过滤和浓缩。通过柱层析(洗 脱液：增加极性的二氯甲烷/甲醇混合物)纯化粗产物。合并想要的级分 并减压浓缩。向产生的冷(0℃)油状物的无水二氯甲烷溶液中逐滴添加 2.0M氯化氢的二乙醚(0.91mL，1.82mol，2.0eq)溶液。室温下在搅拌混 合物1小时，减压浓缩，及真空干燥。
产率：82％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.04(brs，2H)，7.64(dd，1H)， 7.49-7.34(m，6H)，7.17(d，1H)，6.04(s，1H)，3.45(m，2H)，3.31-3.15(m， 5H)，3.09(m，1H)，2.35(d，3H)，2.28(m，2H)，2.18(m，1H)，1.99(m，2H)， 1.80(m，1H)，1.12(m，6H)
质谱分析m/z＝484.2(M+H)+
元素分析：
C26H33N3O4S，1HCl，1.2H2O
推测：％C 57.65；％H 6.77；％N 7.76
实际：％C 57.69；％H 6.62；％N 7.71
[α]D25＝-0.42(c.9.4mg/mL，MeOH)
实施例22B
根据类似于22A所描述的方法获得22B，除了：
步骤22.3：用3.4c替换3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.98(brs，1H)，7.65(dd，1H)，7.44(m， 5H)，7.37(d，1H)，7.16(d，1H)，6.04(s，1H)，3.45(m，2H)，3.32-3.05(m，6H)， 2.71(m，2H)，2.35-1.75(m，6H)，1.12(m，6H)，0.94(t，3H)
质谱分析m/z＝498.3(M+H)+
元素分析：
C27H35N3O4S，1HCl，1.1H2O
推测：％C 58.54；％H 6.95；％N 7.59
实际：％C 58.55；％H 6.82；％N 7.55
[α]D25＝-0.51(c＝9.25mg/ml，MeOH)
实施例22C
根据类似于22A所描述的方法获得22C，除了：
步骤22.3：用3.4d替换3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.05(brs，2H)，7.65(dd，1H)，7.56(t， 1H)，7.43(m，4H)，7.37(d，1H)，7.16(d，1H)，6.04(s，1H)，3.53-3.04(m，8H)， 2.63(m，2H)，2.35-1.75(m，6H)，1.33(m，2H)，1.12(m，6H)，0.77(t，3H)
质谱分析m/z＝512.4(M+H)+
元素分析：
C28H37N3O4S，1HCl，0.5H2O
推测：％C 60.36；％H 7.06；％N 7.54
实际：％C 60.28；％H 7.10；％N 7.53
[α]D25＝-0.60(c＝9.55mg/ml，MeOH)
实施例22D
根据类似于22A所描述的方法获得22D，除了：
步骤22.3：用3.4g替换3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.0(brs，2H)，7.66(m，2H)，7.42(m， 5H)，7.16(d，1H)，6.04(s，1H)，3.45(m，2H)，3.22(m，6H)，2.59(m，2H)， 2.35-1.75(m，6H)，1.12(m，6H)，0.75(m，1H)，0.32(m，2H)，0.03(m，2H)
质谱分析m/z＝524.3(M+H)+
元素分析：
C29H37N3O4S，1HCl，0.66H2O
推测：％C 60.88；％H 6.93；％N 7.34
实际：％C 60.92；％H 6.96；％N 7.37
[α]D25＝-0.59(c＝9.35mg/ml，MeOH)
实施例22E
制备22.4：
在0℃向22.2(0.86g，1.47mmol，1.0eq)的四氢呋喃(5mL)溶液中 添加一部分的1.0M的联氨的四氢呋喃(5.1)溶液(15mL，15mmol，15.0 eq))。在0℃搅拌反应混合物30min。添加水(50mL)和二氯甲烷(100mL) 以及分离两个相。用二氯甲烷(3×50mL)进一步提取水相并经硫酸钠干 燥合并的有机层，并减压过滤和浓缩。通过柱层析(洗脱液：增加极性的 己烷洗脱液：增加极性的己烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗产物。
产率：72％
质谱分析m/z＝581.2(M+H)+
制备22.5：
向22.4(0.62g，1.06mmol，1.0eq)的乙醇(10mL)悬浮液中添加乙酸 钠(0.58g，7.1mmol，6.7eq)和碘甲烷(2.8c)(0.37mL，5.8mmol，5.5eq)。 回流温热反应混合物10小时。添加水(100mL)和二氯甲烷(100mL)以及 分离两个相。用二氯甲烷(3×50mL)进一步提取水相并经硫酸钠干燥合 并的有机层，并减压过滤和浓缩。通过柱层析(洗脱液：增加极性的己烷 洗脱液：增加极性的己烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗产物。
产率：78％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(m，1H)，7.61(t，1H)，7.45(m，2H)， 7.35(m，2H)，7.06(d，1H)，5.685 & 5.675(2s，1H)，4.01-3.42(m，6H)， 3.33(brs，2H)，3.00(s，3H)，2.46-2.22(m，3H)，2.00-1.69(m，3H)，1.22(m， 6H)
质谱分析m/z＝565.3(M+H)+
制备22E：
在0℃向22.5(0.45g，0.8mmol，1.0eq)的甲醇(20mL)以及水(5mL) 混合物的溶液中逐部分添加碳酸钾(0.86g，4.8mmol，6.0eq)。缓慢温热 反应混合物至室温并且在室温下搅拌10小时。添加盐水(50mL)和氯仿 (50mL)以及分离两个相。用氯仿(3×50mL)提取水相并经硫酸钠干燥 合并的有机层，并减压过滤和浓缩。通过柱层析(洗脱液：增加极性的二 氯甲烷/甲醇混合物)纯化粗产物。合并想要的级分并减压浓缩。向产生 的冷(0℃)油状物的无水二氯甲烷溶液中逐滴添加2.0M氯化氢的二乙 醚(0.8mL，1.6mmol，2.0eq)溶液。在室温下搅拌混合物1小时，减压浓缩， 以及减压干燥。
产率：86％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.01(brs，2H)，7.80(dd，1H)，7.46(m， 5H)，7.22(d，1H)，6.06(s，1H)，3.45(m，2H)，3.32-3.03(m，9H)，2.29(m，2H)， 2.18(m，1H)，1.99(m，2H)，1.81(m，1H)，1.12(m，6H)
质谱分析m/z＝469.2(M+H)+
元素分析：
C26H32N2O4S，1HCl
推测：％C 61.83；％H 6.59；％N 5.55
实际：％C 61.82；％H 6.60；％N 5.51
[α]D25＝-0.45(c.10.3mg/mL，MeOH)
实施例23A
根据类似于1A所描述的方法获得23A，除了：
步骤1.1：使用方法1B并用23.1a替代1.2。(同样参见步骤23.1)。
步骤1.3：利用方法1C(同样参见步骤23.3).
步骤1.4：利用方法1E(同样参见步骤23.4).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.20(m，2H)，7.40(m，4H)，7.22(m，1H)， 7.04(m，2H)，6.91(m，1H)，5.66(s，1H)，3.85-3.50(m，5H)，3.31(m，3H)， 2.60(m，1H)，2.13(m，1H)，1.27(m，3H)，1.16(m，3H)
质谱分析m/z＝363.2(M+H)+
实施例23B
根据类似于1A所描述的方法获得23B，除了：
步骤1.1：使用方法1B并用23.1b替代1.2(同样参见步骤23.1).
步骤1.3：利用方法1C(同样参见步骤23.3).
步骤1.4：利用方法1E(同样参见步骤23.4).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.33(m，1H)，9.21(m，1H)，7.39(m，5H)， 7.21(m，1H)，6.98(m，1H)，6.87(m，1H)，5.50(s，1H)，3.55(m，4H)，3.34(m， 2H)，2.93(m，2H)，2.44(m，1H)，2.33(m，1H)，1.83(m，1H)，1.70(m，1H)， 1.26(m，3H)，1.16(m，3H)
质谱分析m/z＝377.0(M+H)+
实施例23C
根据类似于1A所描述的方法获得23C，除了：
步骤1.1：使用方法1B并用23.5替代1.2(同样参见步骤23.5).
步骤1.3：利用方法1C(同样参见步骤23.7).
步骤1.4：利用方法1E(同样参见步骤23.8).
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.28(brm，2H)，7.43(d，2H)，7.35(d， 2H)，7.27(m，1H)，7.01(d，1H)，6.97(m，2H)，5.57(s，1H)，4.01(brs，2H)， 3.44(brs，2H)，3.22(brs，2H)，2.36(m，2H)，2.27(m，4H)，2.04(m，2H)， 1.12(brd，6H)
质谱分析m/z＝403.2(M+H)+
实施例24A
制备24.2：
向24.1(9.37g，60mmol，1.0eq)的干燥甲醇(100mL)溶液中添加吡 咯烷(10mL，120mmol，2.0eq)，然后添加2’-羟基苯乙酮(1.1a)(7.22mL， 60mmol，1.0eq)。回流温热反应混合物10小时。减压除去挥发物并将 残余物溶于乙酸乙酯(200mL)中。用1M氯化氢(3×50mL)的水溶液， 1M的氢氧化钠(3×50mL)水溶液和盐水洗涤混合物。经硫酸钠干燥有 机提取物，并减压过滤和浓缩。通过柱层析(洗脱液：增加极性的己烷洗 脱液：增加极性的己烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗产物。
产率：100％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(dd，1H)，7.48(m，1H)，6.98(m，2H)， 3.96(m，4H)，2.71(s，2H)，2.12(m，2H)，1.99(m，2H)，1.74(m，2H)，1.61(m， 2H)
制备24.3：
30分时间内于-78℃氮气下向装有24.2(16.46g，60mmol，1.0eq) 的干燥四氢呋喃(100mL)溶液的烘干的500mL双颈烧瓶中添加1.0M 锂双(三甲基硅烷基)酰胺的四氢呋喃(72mL，72mmol，1.2eq)的溶液。 -78℃静置混合物1小时并在30分的时间内向混合物中添加N-苯基双 (三氟甲烷磺酰胺)(1.4)(25.72g，72mmol，1.2eq)的四氢呋喃(100mL) 溶液。-78℃静置反应混合物1小时，并缓慢温热至室温并在室温下搅 拌10小时。添加冰水(100mL)猝灭反应并用二乙醚(200mL)提取粗产 物。然后用1M氯化氢(3×100mL)的水溶液，1M的氢氧化钠(3×100mL) 水溶液和盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥和过滤。减压浓缩滤液并通过 柱层析(洗脱液：增加极性的己烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗产物。
产率：90％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.19(m，2H)，6.97(m，1H)，6.89(m， 1H)，5.60(s，1H)，4.03-3.91(m，4H)，2.20(m，2H)，2.09-1.97(m，2H)， 1.81(m，2H)，1.62(m，2H)
制备24.4：
氮气下向24.3(22g，54.14mmol，1.0eq)的二甲氧基乙烷(200mL) 溶液中顺序添加2M的碳酸钠的水溶液(81.2mL，162.42mmol，3.0eq)， 氯化锂(6.88g，162.42mmol，3.0eq)，和四(三苯基磷)钯(O)(1.25g，1.08 mmol，0.02eq)和4-N，N-二乙基苯基硼酸(1.6)(13.16g，59.55mmol，1.1 eq)。回流温热反应混合物10小时。添加水(200mL)和二乙醚(300mL) 并分离两个相。用二乙醚(2×100mL)进一步提取水相并且用盐水洗涤 合并的有机提取物，减压过滤和浓缩。通过柱层析(洗脱液：增加极性 的己烷洗脱液：增加极性的己烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗产物。
产率：95％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(m，4H)，7.18(m，1H)，6.99(m，1H)， 6.93(m，1H)，6.85(m，1H)，5.62(s，1H)，3.99(m，4H)，3.57(brs，2H)， 3.32(brs，2H)，2.24-2.02(m，4H)，1.80(m，2H)，1.65(m，2H)，1.21(m，6H)
制备24A：
向冷的(0℃)24.4(22.32g，51.48mmol，1.0eq)的四氢呋喃(200mL) 溶液中添加1.0M的氯化氢(155mL，155mmol，3.0eq)的水溶液。在室温 下搅拌混合物10小时然后减压浓缩。通过过滤收集产生的固体物，用己 烷/乙酸乙酯混合物(20∶1)，并真空干燥。
产率：85％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(m，4H)，7.23(m，1H)，7.04(d，1H0， 7.00(d，1H)，6.91(m，1H)，5.62(s，1H)，3.57(brs，2H)，3.32(brs，2H)， 2.87(m，2H)，2.50(m，2H)，2.33(m，2H)，1.94(m，2H)，1.21(m，6H)
质谱分析m/z＝390.2(M+H)+
实施例24B/实施例24C
制备24B/24C：
氮气下在0℃向24A(0.51g，1.3mmol，1.0eq)的干燥四氢呋喃(30 mL)溶液中添加一部分的氢化硼钠(50mg，1.3mmol，1.0eq)。在室温 下搅拌反应混合物1小时。添加水(50mL)和二乙醚(100mL)以及分离两 个相。用二乙醚(2×50mL)进一步提取水相并且用盐水洗涤合并的有机 层，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩产生两个异构体的混合物。通过制备 液相层析纯化粗产物提供24B和24C。
(24B)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(m，4H)，7.18(m，1H)，6.97(m， 2H)，6.85(m，1H)，5.55(s，1H)，3.73(m，1H)，3.58(brs，2H)，3.33(brs，2H)， 2.51(brs，4H)，2.21(m，2H)，1.52(m，2H)，1.22(brd，6H)
质谱分析m/z＝392.2(M+H)+
(24C)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(m，4H)，7.18(m，1H)， 7.01-6.81(m，3H)，5.73 & 5.55(2s，1H)，4.07 & 3.74(2m，1H)，3.59(brs， 2H)，3.34(brs，2H)，3.16(brs，4H)，2.31-1.89(m，2H)，1.68-1.46(m，2H)， 1.22(m，6H)
质谱分析m/z＝392.2(M+H)+
实施例24D/实施例24E
制备24D/24E：
向24A(0.63，1.62mmol，2.0eq)的二氯甲烷搅拌溶液顺序添加正- 丙胺(3.4d)(0.16g，1.94mmol，1.2eq)，乙酸(0.11mL，1.94mmol，1.2eq) 和cyanoborohydride钠(0.153g，2.43mmol，1.5eq)。在室温下搅拌反 应混合物10小时。添加水(40mL)并用1M的氢氧化钠水溶液使水层碱 化为pH＝10。分离两个相并且并用氯化钠湿透水相以及用二氯甲烷(3 ×50mL)提取。经硫酸钠干燥合并的有机提取物，减压过滤和浓缩产生 粗混合物，其通过柱层析(洗脱液：增加极性的二氯甲烷/甲醇混合物) 纯化。
(24D)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(m，4H)，7.17(m，1H)，6.99(dd， 1H)，6.90(dd，1H)，6.84(m，1H)，5.91(s，1H)，3.57(brs，2H)，3.31(brs，2H)， 2.75(brs，1H)，2.65(t，2H)，2.11(m，2H)，1.98(m，2H)，1.82-1.46(m，7H)， 1.21(m，6H)，0.95(t，3H)
质谱分析m/z＝433.2(M+H)+
(24E)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(m，4H)，7.16(m，1H)，6.98(dd， 1H)，6.93(dd，1H)，6.83(m，1H)，5.54(s，1H)，3.57(brs，2H)，3.31(brs，2H)， 2.64(t，2H)，2.53(m，1H)，2.20(m，2H)，1.83-1.42(m，7H)，1.21(m，6H)， 0.94(t，3H)
质谱分析m/z＝433.2(M+H)+
实施例24F
根据类似于24D所描述的方法获得了24F，除了：
步骤24.6：用3.4j替换3.4d。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(m，4H)，7.17(m，1H)，6.96(m，2H)， 6.84(m，1H)，5.54(s，1H)，3.57(m，2H)，3.32(m，2H)，2.35(s，6H)，2.25(m， 3H)，1.79(m，4H)，1.46(m，2H)，1.26(m，3H)，1.16(m，3H)
质谱分析m/z＝419.2(M+H)+
实施例24G
根据类似于24E所描述的方法获得24G，除了：
步骤24.6：用3.4j替换3.4d。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(m，4H)，7.18(m，1H)，7.00(m，1H)， 6.91(m，1H)，6.85(m，1H)，5.89(s，1H)，3.57(m，2H)，3.32(m，2H)，2.51(m， 7H)，2.20(m，2H)，2.06(m，2H)，1.76(m，4H)，1.26(m，3H)，1.16(m，3H)
质谱分析m/z＝419.2(M+H)+
实施例25A
根据类似于化合物1.8a所描述的方法获得25A，除了：
步骤1.1：用25.1替换1.2(同样参见步骤25.1).
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ7.42(d，2H)，7.38(d，2H)，7.19(m， 1H)，6.97(m，2H)，6.86(m，1H)，5.62(s，1H)，3.96(m，2H)，3.79(m，2H)， 3.57(brs，2H)，3.32(brs，2H)，2.03(d，2H)，1.84(m，2H)，1.21(brd，6H)
质谱分析m/z＝378.2(M+H)+
实施例26A
制备26.2：
氮气下向1.5a(2.08，4.63mmol，1eq)的干燥四氢呋喃(40mL)溶 液逐滴添加四(三苯基磷)钯(O)(0.535g，0.463mmol，0.1eq)，继之以 4-氰基苯甲基锌溴化物(26.1)(四氢呋喃中的0.5M溶液，23.16mL，11.58 mmol，2.5eq)。反应混合物在室温下搅拌10小时。添加氯化铵的饱和 水溶液(40mL)猝灭反应并添加二乙醚(50mL)分配两个相。用二乙醚(3 ×50mL)提取水相并用盐水洗涤合并的有机层，减压过滤和浓缩。通过 柱层析(洗脱液：增加极性的己烷洗脱液：增加极性的己烷/乙酸乙酯混 合物)纯化粗产物。
产率：62
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(d，2H)，7.34(d，2H)，7.14(m，1H)， 7.00(dd，1H)，6.88(dd，1H)，6.82(m，1H)，5.28(s，1H)，3.95-3.75(m，4H)， 3.28(m，2H)，1.99(m，2H)，1.59(m，2H)，1.46(s，9H)
质谱分析m/z＝417(M+H)+
制备26.3a & 26.3b：
回流下温热浓盐酸(30mL)中的26.2(1.2g，2.88mmol)的混合物10 小时然后减压浓缩产生26.3a和26.3b的粗混合物。通过制备液相层析 纯化80mg量的混合物。剩余的混合物(26.3a/26.3b)用于下一步骤而不 需进一步纯化。
26.3a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.87(s，b，1H)，8.58(m，2H)， 7.86(m，2H)，7.41(m，2H)，7.21-7.12(m，2H)，6.92(dd，1H)，6.86(m，1H)， 5.70(s，1H)，3.85(s，2H)，3.19(m，4H)，2.06(m，2H)，1.86(m，2H)
质谱分析m/z＝336.2(M+H)+
26.3b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.00(s，b，1H)，8.68(m，1H)， 8.29(m，1H)，7.97(m，2H)，7.84(dd，1H)，7.50(m，2H)，7.41(s，1H)，7.27(m， 1H)，7.03-6.94(m，2H)，3.19-3.00(m，4H)，2.82(s，2H)，1.91(m，2H)， 1.63(m，2H)
质谱分析m/z＝336.2(M+H)+
制备26.4a & 26.4b：
向26.3a和26.3b(1g，2.69mmol)混合物的甲醇(50mL)溶液中缓 慢添加4.0M的氯化氢的二恶烷溶液(20mL)。在室温下搅拌反应混合物 10小时然后减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，用1M的碳 酸钠(4×50mL)水溶液，盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压过滤和浓缩产 生26.4a和26.4b的粗混合物。通过柱层析(洗脱液：增加极性的己烷/ 乙酸乙酯混合物)和重提纯制备液相层析纯化少量(150mg)的粗混合 物。剩余的混合物(26.4a/26.4b)用于下一步骤而不需进一步纯化。
产率：90％
26.4a：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.05(s，b，1H)，8.72(s，b，1H)， 7.98(d，2H)，7.29(d，2H)，7.17(m，1H)，7.11(m，1H)，6.93-6.85(m，2H)， 5.29(s，1H)，3.91(s，3H)，3.80(s，2H)，3.37(m，4H)，2.24(m，2H)，1.95(m， 2H)
质谱分析m/z＝350.2(M+H)+
26.4b：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.42(s，b，1H)，8.95(s，b，1H)， 8.05(d，2H)，7.66(d，1H)，7.40-7.22(m，4H)，7.00(m，1H)，6.92(d，1H)， 3.94(s，3H)，3.25(m，4H)，2.78(s，2H)，2.04(m，2H)，1.75(m，2H)
质谱分析m/z＝350.2(M+H)+
制备26.5a & 26.5b：
在0℃向26.4a和26.4b(0.5g，1.5mmol，1eq)混合物的干燥二氯甲 烷(30mL)溶液中缓慢逐滴添加三乙胺(0.42mL，3mmol，2eq)并添加二 碳酸二-叔丁基酯4.7(0.38g，1.74mmol，1.2eq)的二氯甲烷(10mL)溶 液。缓慢温热反应混合物至室温并且在室温下搅拌10小时。添加二氯 甲烷(50mL)并用1N的盐酸(3×50mL)水溶液，盐水洗涤混合物，经硫 酸钠干燥，减压过滤和浓缩产生26.5a和26.5b的粗混合物，用于下一 步骤无需纯化。
制备26.6a & 26.6b：
向26.5a和26.5b的混合物(0.57g，1.26mmol，1eq)的甲醇(15mL)， 四氢呋喃(15mL)和水(15mL)混合物的溶液中添加一部分的氢氧化锂一 水化物(0.21g，5mmol，4eq)。反应混合物在室温下搅拌10小时。减 压下除去挥发物并用1N氯化氢的水溶液同时搅拌将剩余水溶液酸化 至pH＝3。室温下在搅拌混合物1小时并在室温下静置10小时。通过 过滤收集产生的固体物，用水洗涤真空干燥产生26.6a和26.6b的混合 物，其被用于下一步骤而不需进一步纯化。
制备26.7a & 26.7b
在室温下向26.6a和26.6b混合物(0.49g，1.12mmol，1eq)的乙腈 (20mL)搅拌溶液中缓慢添加二异丙基乙胺(0.46mL，2.69mmol，2.4 eq)，二乙基胺1.12(0.24g，3.36mmol，3eq)。在室温下搅拌混合物10 min。混合物冷却了的至0℃并逐步添加O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四 甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)(0.43g，1.34mmol，1.2eq)。缓慢温热反应 混合物至室温并且在室温下另外搅拌10小时。减压除去挥发物并将残 余物分配在乙酸乙酯(100mL)和一1M的碳酸氢钠(100mL)水溶液之 间。用1M碳酸氢钠的水溶液(2×50mL)，1M氯化氢(3×50mL)的水 溶液，盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，减压下过滤浓缩产生26.7a和 26.7b的粗混合物。通过柱层析(洗脱液：增加极性的己烷/乙酸乙酯混 合物)纯化粗混合物。通过制备液相层析分离少量的纯化混合物(85 mg)。剩余的混合物(26.7a/26.7b)用于下一步骤而不需进一步纯化。
产率：81％，经3步
26.7a：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33-7.24(m，4H)，7.15-7.07(m， 2H)，6.89-6.80(m，2H)，5.25(s，1H)，3.84(m，2H)，3.74(s，2H)，3.55(m，2H)， 3.28(m，4H)，1.98(m，2H)，1.57(m，2H)，1.46(s，9H)，1.18(m，6H)
质谱分析m/z＝491.1(M+H)+
26.7b：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(dd，1H)，7.39(m，2H)， 7.31(m，2H)，7.22(m，1H)，7.17(s，1H)，6.95(m，1H)，6.90(dd，1H)，3.81(m， 2H)，3.58(m，2H)，3.34(m，2H)，3.17(m，2H)，2.71(s，2H)，1.82(m，2H)， 1.43(s，9H)，1.38(m，2H)，1.22(m，6H)
质谱分析m/z＝491.1(M+H)+
制备26A
向冷的(0℃)26.7a和26.7b(0.36g，0.73mmol，1eq)的干燥二氯甲烷 (20mL)搅拌溶液中逐滴添加4.0M的氯化氢的二恶烷(1.8mL，7.2mmol， 10eq)溶液。在室温下搅拌混合物10小时然后减压浓缩产生26A和26.8 的粗混合物。通过制备液相层析纯化粗混合物。
产率：85％
26A：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.35(s，b，1H)，9.00(s，b，1H)， 7.30(m，4H)，7.14(m，2H)，6.87(m，2H)，5.28(s，1H)，3.76(s，2H)，3.55(m， 2H)，3.24(m，6H)，2.11(m，2H)，1.93(m，2H)，1.20(m，6H)
质谱分析m/z＝391.0(M+H)+
26.8：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.12(s，b，1H)，8.71(s，b，1H)， 7.65(d，1H)，7.39(d，2H)，7.31(d，2H)，7.28-7.19(m，2H)，7.00(m，1H)， 6.92(d，1H)，3.59(m，2H)，3.29(m，6H)，2.78(s，2H)，2.05(m，2H)，1.78(m， 2H)，1.23(m，6H)
质谱分析m/z＝391.0(M+H)+
实施例26B
制备26B：
向26.8(0.12g，0.26mmol，1eq)的甲醇(10mL)搅拌溶液中添加钯 [24mg，活性碳上10wt.％(干基)20％wt.eq]。利用氢气球在室温下在 氢气下搅拌反应混合物10小时。将活性碳上的钯滤在硅藻土衬垫上并 减压浓缩滤液。通过柱层析(洗脱液：增加极性的二氯甲烷/甲醇混合物) 纯化粗产物。合并想要的级分并减压浓缩。向产生的冷(0℃)油状物的 二氯甲烷溶液中逐滴添加2.0M氯化氢的二乙醚(0.26mL，0.52mmol，2 eq)溶液。在室温下搅拌混合物1小时，减压浓缩，以及减压干燥。
产率：88％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.41(s，b，1H)，8.95(s，b，1H)，7.40(m， 1H)，7.33(m，2H)，7.25-7.14(m，3H)，6.97(m，1H)，6.86(m，1H)， 3.62-3.04(m，10H)，2.63(m，1H)，2.03-1.49(m，6H)，1.20(m，6H)
质谱分析m/z＝393.0(M+H)+
实施例27A
制备27A：
大气压下氢氧化钯[Pd(OH)2：Pearlman’s催化剂](0.120g，0.09 mmol，0.05eq)存在下氢化1A(0.66g，1.75mmol，1.0eq)的无水甲醇(13 mL)溶液10小时。然后通过硅藻土过滤混合物。浓缩滤液并在大气压 力氢氧化钯(0.120)存在下另外氢化10小时。通过硅藻土过滤混合物并 浓缩滤液减压下干燥。向冷(0℃)的产生的油的无水二氯甲烷溶液中 逐滴添加2.0M的无水氯化氢的二乙醚(5mL)溶液。然后在室温下搅拌 混合物1小时并减压浓缩。加入二乙醚。通过过滤收集产生的沉淀物 并用二乙醚和乙酸乙酯洗涤。
产率：63％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.15(m，2H)，7.30(m，4H)，7.10(m， 1H)，6.90(m，1H)，6.75(m，1H)，6.60(m，1H)，4.20(m，1H)，3.40(m，3H)， 3.20(m，4H)，3.00(m，1H)，2.15(m，1H)，1.95(m，5H)，1.05(m，6H)
质谱分析m/z＝379.1(M+H)+
元素分析：
C24H30N2O2，1HCl，0.75H2O
推测：％C 67.28；％H 7.65；％N 6.54
实际：％C 67.32；％H 7.63；％N 6.37
实施例27B
制备27B：
利用手性HPLC法解析27A(外消旋混合物)(10g，24.10mmol，1.0 eq)：
柱：Chiralpak AD-H，4.6×250mm，5μ，Chiral Technologies PN# 19325
柱温：室温
检测：UV光电二极管矩阵，200至300nm，在275nm提取
注射体积：EtOH∶MeOH(80∶20)中的40μL的2mg/mL样品
流速：1mL/分钟
流动相：85％溶液A，15％溶液B
溶液A：0.1％二-异丙基乙基胺的己烷溶液(HPLC级)
溶液B：80％乙醇，20％甲醇(均为HPLC级)
注意：甲醇只有首先溶于乙醇时在己烷中才是混溶的。溶液B应 该预混合
工作时间：25分钟.
HPLC：Waters Alliance 2695(系统保压体积是～350μL)
检测器：Waters 996(分辨率：4.8nm，扫描速率：1Hz)
产率：40％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.10(m，2H)，7.28(m，4H)，7.14(m， 1H)，6.90(d，1H)，6.80(m，1H)，6.63(d，1H)，4.25(m，1H)，3.42(m，3H)， 3.24(m，4H)，2.97(m，1H)，2.20(m，1H)，1.97(m，5H)，1.10(m，6H)
质谱分析m/z＝379.4(M+H)+
Chiral HPLC Method：tR＝8.64min.(ee＝97％)
元素分析：
C24H30N2O2，1HCl，0.25H2O
推测：％C 68.72；％H 7.57；％N 6.68
实际：％C 68.87；％H 7.52；％N 6.68
[α]D25＝+58.40(c.0.01，MeOH)
测定实施例27B的绝对构型
制备27.3：
在0℃将化合物27.2(0.45g mL，1.78mmol，1.1eq)添加至27B(0.67 g，1.61mmol，1eq)和三乙胺(0.74mL，5.33mmol，3.3eq)的二氯甲烷 (6mL)溶液中。温热反应至室温并且在室温下搅拌过夜。用饱和碳酸氢 钠水溶液和盐水洗涤混合物，经硫酸钠干燥，减压过滤和浓缩。通过柱层 析(洗脱液：增加极性的己烷洗脱液：增加极性的己烷/乙酸乙酯混合物) 纯化粗产物。
产率：64％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ7.30(m，4H)，7.11(t，1H)，6.90(d，1H)， 6.77(t，1H)，6.61(d，1H)，4.23(m，1H)，3.39(br m，9H)，2.93(d，1H)，2.37(m， 2H)，2.24(m，1H)，2.06(m，2H)，1.93(m，6H)，1.53(m，1H)，1.41(m，1H)， 1.10(m，6H)，1.03(s，3H)，0.83(s，3H)
质谱分析m/z＝593.4(M+H)+
元素分析：
C33H44N2O5S，0.25H2O
推测：％C 68.37；％H 7.51；％N 4.69
推测：％C 68.38；％H 7.50；％N 4.55
X-射线晶体衍射法数据：
通过将27.3(10mg，0.017mmol，1eq)溶解在异丙醇(1mL)中并在 室温下静置72小时，生长为针状的晶体。
27.3的晶体数据和结构改良：
标识码：ptut001
实验公式：C34H44N2O5S
分子量592.77
温度：120(2)K
波长：0.71073A
晶系，空间群：单斜晶系的，P2(1)
晶胞大小：
a＝15.135(2)A，α＝90deg
b＝6.1924(10)A，β＝91.802(2)deg
c＝16.602(3)A，γ＝90deg
体积：1555.2(4)A3
Z，计算密度：2，1.266Mg/m3
吸收系数：0.148mm-1
F(000)：636
晶体大小：0.30×0.08×0.04mm
数据集合的θ范围：1.79至27.79deg
限制性指数：-18＜＝h＜＝19，-7＜＝k＜＝7，-20＜＝l＜＝21
反射收集的/独特的：12166/6251[R(int)＝0.0168]
补充至θ(Completeness to theta)＝27.79:91.9％
吸收校正：来自等价物半经验的
最大和最小发射：0.9941和0.9569
提炼方法：F2上的完全-矩阵最小平方
数据/限制/参数：6251/1/383
F2上的拟合优度：1.040
最终的R指示[I＞2σ(I)]：R1＝0.0392，wR2＝0.1030
R指示(全部的数据)：R1＝0.0401，wR2＝0.1041
绝对结构参数：-0.03(6)
最大的diff.峰值和空穴：0.365和-0.200e.A-3
实施例27C
制备27C：
利用手性HPLC法解析27A(外消旋混合物)(10g，24.10mmol，1 eq)：
柱：Chiralpak AD-H，4.6×250mm，5μ，Chiral Technologies PN# 19325
柱温度：室温
检测：UV光电二极管矩阵，200 to 300nm，在275nm提取
注射体积EtOH∶MeOH(80∶20)中的40μL的2mg/mL样品
流速：1mL/分钟
流动相：85％溶液A，15％溶液B
溶液A：0.1％二-异丙基乙胺的己烷溶液(HPLC级)
溶液B：80％乙醇20％甲醇(均为HPLC级)
工作时间：25分钟
HPLC：Waters Alliance 2695(系统保压体积是～350μL.)
检测器：Waters 996(分辨率：4.8nm，扫描速率：1Hz)
产率：40％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.12(m，2H)，7.28(m，4H)，7.14(m， 1H)，6.90(d，1H)，6.79(m，1H)，6.63(d，1H)，4.25(m，1H)，3.44(m，3H)， 3.24(m，4H)，2.96(m，1H)，2.18(m，1H)，1.97(m，5H)，1.10(m，6H)
质谱分析m/z＝379.4(M+H)+
手性HPLC法：tR＝11.914min.(ee＝100％)
元素分析：
C24H30N2O2，1HCl，0.25H2O
推测：％C 68.72；％H 7.57；％N 6.68
实际：％C 68.79；％H 7.55；％N 6.68
[α]D25＝-63.59(c.0.0l，MeOH)
实施例27D
根据类似于27A所描述的方法获得27D，除了：
步骤27.3：使用27A法并用lD替换1A。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.05(m，2H)，7.31(q，4H)，6.98(m， 2H)，6.36(dd，1H)，6.47(dd，1H)，3.51-3.33(m，2H)，3.29-3.11(m，5H)， 2.96(m，1H)，2.19(m，1H)，2.05-1.82(m，5H)，1.20-1.00(m，6H)
质谱分析m/z＝397.3(M+H)+
实施例27E
通过手性HPLC色谱法由27D获得27E
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.82(m，2H)，7.31(m，4H)，6.97(m， 2H)，6.37(m，1H)，4.27(m，1H)，3.42(m，2H)，3.23(m，5H)，2.97(m，1H)， 2.20(m，1H)，1.94(m，5H)，1.11(m，6H)
质谱分析m/z＝397.4(M+H)+
元素分析：
C24H29FN2O2，1HCl，0.33H2O
推测：％C 65.71；％H 7.09；％N 6.36
实际：％C 65.68；％H 7.07；％N 6.41
[α]D25＝+6.53(c＝9.85mg/mL，MeOH)
实施例27F
通过手性HPLC色谱法由27D获得27F
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.92(m，2H)，7.32(m，4H)，6.98(m， 2H)，6.37(m，1H)，4.27(m，1H)，3.42(m，2H)，3.24(m，5H)，2.97(m，1H)， 2.20(m，1H)，1.95(m，5H)，1.11(m，6H)
质谱分析m/z＝397.3(M+H)+
元素分析：
C24H29FN202，1HCl，0.2H2O
推测：％C 66.03；％H 7.02；％N 6.42
实际：％C 66.07；％H 6.99；％N 6.34
[α]D25＝-6.54(c＝9.75mg/mL，MeOH)
实施例27G
根据类似于27A所描述的方法获得27G，除了：
步骤27.3：使用27A法并用2C替换1A。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.12(brs，1H)，8.97(brs，1H)，7.32(d， 2H)，7.27(d，2H)，6.84(d，1H)，6.73(dd，1H)，6.12(d，1H)，4.21(m，1H)， 3.55(m，3H)，3.42(brs，1H)，3.20(brm，5H)，2.94(m，1H)，2.16(m，1H)， 1.92(m，5H)，1.09(m，7H)，0.46(m，2H)，0.18(m，2H)
质谱分析m/z＝449.3(M+H)+
元素分析：
C28H36N2O3，1HCl，1H2O
推测：％C 66.85；％H 7.81；％N 5.57；％Cl 7.05
实际：％C 67.02；％H 7.51；％N 5.54；％Cl 7.25
实施例27H
根据类似于27A所描述的方法获得27H，除了：
步骤27.3：使用27A法并用1N替换1A。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.07(m，1.5H)，8.53(d，1H)，7.70(dd， 1H)，7.52(d，1H)，7.16(m，1H)，6.93(dd，1H)，6.82(m，1H)，6.63(d，1H)， 4.36(dd，1H)，3.45(q，2H)，3.33-3.15(m，5H)，2.98(m，1H)，2.22(m，1H)， 2.07-1.85(m，5H)，1.15(t，3H)，1.09(t，3H)
质谱分析m/z＝380.2(M+H)+
实施例27I
通过手性HPLC色谱法由27H获得27I
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.89(m，2H)，8.52(d，1H)，7.68(dd， 1H)，7.51(d，1H)，7.16(m，1H)，6.94(m，1H)，6.82(m，1H)，6.62(m，1H)， 4.35(m，1H)，3.44(q，2H)，3.26(m，5H)，2.98(m，1H)，2.23(m，1H)，1.95(m， 5H)，1.15(t，3H)，1.09(t，3H)
质谱分析m/z＝380.2(M+H)+
元素分析：
C23H29N3O2，1.3HCl，1.4H2O
推测：％C 61.10；％H 7.38；％N 9.29；％Cl 10.19
实际：％C 61.01；％H 7.35；％N 9.21；％Cl 10.41
[α]D25＝+4.46(c＝9.65mg/mL，MeOH)
实施例27J
通过手性HPLC色谱法由27H获得27J
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.08(m，2H)，8.53(d，1H)，7.70(dd， 1H)，7.52(d，1H)，7.16(m，1H)，6.93(m，1H)，6.82(m，1H)，6.63(m，1H)， 4.36(m，1H)，3.45(q，2H)，3.25(m，5H)，2.97(m，1H)，2.22(m，1H)，1.97(m， 5H)，1.15(t，3H)，1.09(t，3H)
质谱分析m/z＝380.2(M+H)+
元素分析：
C23H29N3O2，2HCl，1.75H2O
推测：％C 57.08；％H 7.19；％N 8.68；％Cl 14.65
实际：％C 56.92；％H 7.15；％N 8.58；％Cl 15.02
[α]D25＝-3.55(c＝10.3mg/ml，MeOH)
实施例27K
根据类似于27A所描述的方法获得27K，除了：
步骤27.3：使用27A法并用1O替代1A。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.17-8.85(m，2H)，8.53(d，1H)， 7.70(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.06-6.94(m，2H)，6.41(dd，1H)，4.37(dd，1H)， 3.49-3.35(m，2H)，3.32-3.14(m，5H)，2.97(m，1H)，2.23(m，1H)， 2.05-1.82(m，5H)，1.15(t，3H)，1.09(t，3H)
质谱分析m/z＝398.3(M+H)+
实施例27L
通过手性HPLC色谱法由27K获得27L
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.15(m，2H)，8.54(d，1H)，7.72(dd， 1H)，7.54(d，1H)，7.00(m，2H)，6.42(dd，1H)，4.38(m，1H)，3.45(q，2H)， 3.25(m，5H)，2.96(m，1H)，2.22(m，1H)，1.96(m，5H)，1.15(t，2H)，1.09(t， 3H)
质谱分析m/z＝398.3(M+H)+
元素分析：
C23H28FN3O2，2HCl，1.75H2O
推测：％C 55.04；％H 6.73；％Cl 14.13；％N 8.37
实际：％C 54.85；％H 6.53；％Cl 14.28；％N 8.45
[α]D25＝+4.19(c＝10.2mg/mL，MeOH)
实施例27M
通过手性HPLC色谱法由27K获得27M
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.14(m，2H)，8.54(d，1H)，7.79(dd， 1H)，7.54(d，1H)，7.00(m，2H)，6.42(dd，1H)，4.38(m，1H)，3.45(q，2H)， 3.25(m，5H)，2.96(m，1H)，2.23(m，1H)，1.96(m，5H)，1.15(t，3H)，1.09(t， 3H)
质谱分析m/z＝398.3(M+H)+
元素分析：
C23H28FN3O2，2HCl，1.75H2O
推测：％C 55.04；％H 6.73；％N 8.37；％Cl 14.13
实际：％C 54.85；％H 6.66；％N 8.37；％Cl 14.31
[α]D25＝-4.09(c＝10.25mg/mL，MeOH)
实施例27N
根据类似于27A所描述的方法获得27N，除了：
步骤27.3：用1S替换1A。
质谱分析m/z＝408.3(M+H)+
实施例27O
通过手性HPLC色谱法由27N获得27O
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.93(brs，1H)，8.75(brs，1H)，8.50(d， 1H)，7.65(dd，1H)，7.50(d，1H)，6.74(s，1H)，6.37(s，1H)，4.26(m，1H)， 3.45(q，2H)，3.24(m，5H)，2.94(m，1H)，2.18(m，1H)，2.14(s，3H)，1.99(s， 3H)，1.90(m，5H)，1.15(t，3H)，1.08(t，3H)
质谱分析m/z＝408.3(M+H)+
元素分析：
C25H33N3O2，1.25HCl，1.63H2O
推测：％C 62.25；％H 7.84；％N 8.70；％Cl 9.19
实际：％C 62.52；％H 7.64；％N 8.30；％Cl 8.80
实施例27P
通过手性HPLC色谱法由27N获得27P
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.00(brs，1H)，8.82(brs，1H)，8.50(d， 1H)，7.65(dd，1H)，7.50(d，1H)，6.74(s，1H)，6.37(s，1H)，4.26(m，1H)， 3.45(q，2H)，3.24(m，5H)，2.94(m，1H)，2.18(m，1H)，2.13(s，3H)，1.99(s， 3H)，1.88(m，5H)，1.15(t，3H)，1.09(t，3H)
质谱分析m/z＝408.3(M+H)+
元素分析：
C25H33N3O2，1.2HCl，1.6H2O
推测：％C 62.54；％H 7.85；％N 8.75；％Cl 8.86
实际：％C 62.61；％H 7.73；％N 8.44；％Cl 8.52
实施例27Q
制备27.6：
在1atm，湿的Degussa型E101 NE/W(3.24g，1.52mmol，0.05eq) 活性碳上10重量％钯(干基)存在下氢化2.7a(15.00g，30.45mmol，1eq) 的无水二氯甲烷(50mL)和无水甲醇(100mL)溶液10小时。然后通过硅 藻土过滤混合物减压下浓缩滤液至干燥。使用产物不用进一步纯化。
产率：99％
质谱分析m/z＝495.4(M+H)+
制备27Q：
将4.0M氯化氢的二恶烷(41.9mL，167.46mmol，5.5eq)的溶液逐 滴添加到冷的(0℃)27.6(15.06g，30.45mmol，1eq)的无水甲醇(50mL)溶 液中。温热混合物至室温并在室温下继续另外搅拌10小时。减压浓缩 混合物。将二乙醚(100mL)添加到溶液中。通过过滤收集产生的沉淀物 并用二乙醚洗涤。
产率：85％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.03(m，1H)，8.90(m，1H)，8.80(s， 1H)，7.28(m，4H)，6.71(d，1H)，6.53(m，1H)，6.05(d，1H)，4.16(m，1H)， 3.43(m，3H)，3.21(m，5H)，2.92(m，1H)，2.11(m，1H)，1.98(m，1H)，1.90(m， 4H)，1.11(m，6H)
质谱分析m/z＝395.4(M+H)+
元素分析：
C24H30N2O2，1HCl，0.75H2O
推测：％C 64.85，％H 7.37，％N 6.30
实际：％C 65.12，％H 7.43，％N 6.18
实施例27R
制备27R：
通过手性HPLC色谱法由27Q获得27R
利用手性HPLC法解析27Q(外消旋混合物)(10g，23.20mmol，1 eq)：
柱：Chiralpak AD-H，4.4×250mm
柱温度：25℃
检测：UV 230nm
流速：2.0mL/分钟
流动相：80％二氧化碳，20％乙醇，0.1％乙烷磺酸
工作时间：24分钟。
合并有关的级分并减压浓缩。将1N氢氧化钠水溶液添加到产生的 油状物中，直至利用pH试纸检测溶液为碱性。用二氯甲烷提取水混合 物。合并有机提取物，经硫酸钠干燥并减压过滤和浓缩。向冷0℃的产 生的油的无水甲醇溶液中逐滴添加4M的无水氯化氢的二恶烷(5.5eq) 溶液。然后在室温下搅拌混合物1小时并减压浓缩。通过柱层析(洗脱 液：增加极性的二氯甲烷/甲醇混合物)纯化粗产物。
产率：30％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.19(m，1H)，9.05(m，1H)，7.31(m， 4H)，6.73(d，1H)，6.54(m，1H)，6.05(d，1H)，4.16(m，1H)，3.42(br s，2H)， 3.17(br m，6H)，2.91(m，1H)，2.11(m，1H)，1.98(m，1H)，1.90(m，4H)， 1.10(m，6H)
质谱分析m/z＝395.1(M+H)+
Chiral HPLC purity：tR＝9.932min.(ee＝＞99％)
[α]D24.2＝+21.49(c.0.01，MeOH)
实施例27S
制备27S：
通过手性HPLC色谱法由27Q获得27S
利用手性HPLC法解析27Q(外消旋混合物)(10g，23.20mmol，1 eq)：
柱：Chiralpak AD-H，4.4×250mm
柱温度：25℃
检测：UV 230nm
流速：2.0mL/分钟
流动相：80％二氧化碳，20％乙醇，0.1％乙烷磺酸
工作时间：24分钟。
合并有关的级分并减压浓缩。将1N氢氧化钠水溶液添加到产生的 油状物中，直至利用pH试纸检测溶液为碱性。用二氯甲烷提取水混合 物。合并有机提取物，经硫酸钠干燥并减压过滤和浓缩。向冷0℃的产 生的油的无水甲醇溶液中逐滴添加4M的无水氯化氢的二恶烷(5.5eq) 溶液。然后在室温下搅拌混合物1小时并减压浓缩。通过柱层析(洗脱 液：增加极性的二氯甲烷/甲醇混合物)纯化粗产物。
产率：18％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.03(m，1H)，8.87(m，1H)，8.80(s， 1H)，7.31(m，4H)，6.71(d，1H)，6.55(d，1H)，6.05(m，1H)，4.18(m，1H)， 3.36(m，2H)，3.18(m，5H)，2.93(m，1H)，2.11(m，1H)，1.98(m，1H)，1.87(m， 4H)，1.10(m，6H)
质谱分析m/z＝395.1(M+H)+
手性HPLC prity：tR＝13.371min.(ee＝98.1％)
[α]D24.2＝-25.96(c.0.01，MeOH)
实施例27T
制备27.1：
在70psi，氢氧化钯[Pd(OH)2：Pearlman’s催化剂](1.96g，1.40 mmol，0.05eq)存在下氢化11.6a(15.00g，27.95mmol，1eq)的无水甲 醇(100mL)溶液10小时。通过硅藻土过滤混合物。减压浓缩滤液并在 70psi氢氧化钯(1.96g)存在下另外氢化10小时。通过硅藻土过滤混合 物并浓缩滤液减压下干燥。使用粗产物不用进一步纯化。
产率：84％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ7.23(d，2H)，7.11(m，3H)，6.60(d， 1H)，6.52(d，1H)，4.85(d，1H)，4.74(d，1H)，4.16(m，1H)，3.61(m，2H)， 3.30(br m，6H)，2.83(s，3H)，2.24(m，1H)，1.75(m，2H)，1.64(m，1H)， 1.52(m，2H)，1.39(s，9H)，1.06(m，6H)
质谱分析m/z＝539.5(M+H)+
制备27T：
向冷的(0℃)27.1(2.00g，3.71mmol，1.0eq)的无水甲醇(40mL)溶液 中逐滴添加4M的无水氯化氢的的二恶烷溶液(9.3mL，37.20mmol， 10.0eq)溶液。然后在室温下搅拌混合物10小时并减压浓缩。加入二乙 醚。通过过滤收集产生的沉淀物并用二乙醚洗涤。
产率：99％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.30(br s，1H)，9.03(br s，1H)， 8.96(br s，1H)，7.21(d，2H)，7.14(d，2H)，6.99(t，1H)，6.43(d，1H)，6.35(d， 1H)，4.15(m，1H)，3.87(br s，3H)，3.39(m，2H)，3.15(m，5H)，2.90(m，1H)， 2.25(m，1H)，1.83(br m，5H)，1.09(m，6H)
质谱分析m/z＝395.3(M+H)+
实施例27U
制备27.4：
利用手性HPLC法解析化合物27.1(外消旋混合物)(10g，18.56 mmol，1eq)：
柱：Chiralpak AD-H，4.4×250mm
柱温度：25℃
检测：UV 280nm
流速：2.0mL/分钟
流动相：75％二氧化碳，25％异丙醇
工作时间：10分钟。
合并有关的级分并减压浓缩。使用粗产物不用进一步纯化。
产率：79％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ7.21(d，2H)，7.11(m，3H)，6.60(d， 1H)，6.55(d，1H)，4.83(d，1H)，4.74(d，1H)，4.16(m，1H)，3.62(m，2H)， 3.15(br m，6H)，2.83(s，3H)，2.24(m，1H)，1.75(m，2H)，1.61(m，1H)， 1.50(m，2H)，1.39(s，9H)，1.06(m，6H)
质谱分析m/z＝539.1(M+H)+
手性HPLC纯度：tR＝4.728min.(ee＝＞99％)
[α]D24.1＝-32.97(c.0.01，MeOH)
制备27U：
向冷的(0℃)27.4(1.00g，1.86mmol，1eq)的无水甲醇溶液中逐滴添 加4M的无水氯化氢的的二恶烷溶液(2.5mL，10.21mmol，5.5eq)溶液。 在室温下搅拌混合物10小时并减压浓缩。通过柱层析(洗脱液：增加极 性的二氯甲烷/甲醇混合物)纯化粗产物。
产率：88％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.30(s，1H)，9.00(m，2H)，7.21(d，2H)， 7.14(d，2H)，6.99(t，1H)，6.41(d，1H)，6.35(d，1H)，4.15(m，1H)，3.42(br s， 5H)，3.12(m，2H)，2.90(m，1H)，2.24(m，1H)，1.83(m，4H)，1.72(m，1H)， 1.09(m，6H)
质谱分析m/z＝395.1(M+H)+
[α]D24.2＝+3.24(c.0.01，MeOH)
实施例27V
制备27.5：
利用手性HPLC法解析27.1(外消旋混合物)(10g，18.56mmol，1 eq)：
柱：Chiralpak AD-H，4.4×250mm
柱温度：25℃
检测：UV 280nm
流速：2.0mL/分钟
流动相：75％二氧化碳，25％异丙醇
工作时间：10分钟。
合并有关的级分并减压浓缩。使用粗产物不用进一步纯化。
产率：83％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ7.23(d，2H)，7.11(m，3H)，6.58(d， 1H)，6.54(d，1H)，4.85(d，1H)，4.73(d，1H)，4.16(m，1H)，3.63(m，2H)， 3.16(br m，6H)，2.83(s，3H)，2.24(m，1H)，1.75(m，2H)，1.61(m，1H)， 1.52(m，2H)，1.39(s，9H)，1.05(m，6H)
质谱分析m/z＝539.1(M+H)+
手性HPLC法：tR＝5.943min.(ee＝98.7％)
[α]D24.0＝+29.88(c.0.01，MeOH)
制备27V：
向冷的(0℃)27.5(1.00g，1.86mmol，1eq)的无水甲醇溶液中逐滴添 加4M的无水氯化氢的的二恶烷溶液(2.5mL，10.21mmol，5.5eq)。然后 在室温下搅拌混合物10小时并减压浓缩。通过柱层析(洗脱液：增加极 性的二氯甲烷/甲醇混合物)纯化粗产物。
产率：92％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.32(s，1H)，9.09(br s，2H)，7.21(d， 2H)，7.12(d，2H)，6.99(t，1H)，6.41(d，1H)，6.38(d，1H)，4.16(m，1H)， 3.36(m，5H)，3.13(br m，2H)，2.90(m，1H)，2.24(m，1H)，1.81(br m，5H)， 1.09(m，6H)
质谱分析m/z＝395.1(M+H)+
[α]D24.3＝-6.35(c.0.01，MeOH)
实施例27W
根据类似于27A所描述的方法获得27W，除了：
步骤27.3：用1E替换1A。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(d，2H)，7.18(d，2H)，6.96(d，1H)， 6.78(d，1H)，6.54(s，1H)，4.06(m，1H)，3.72(q，1H)，3.55(brm，3H)， 3.28(brm，3H)，3.17(m，1H)，3.03(m，1H)，2.14(m，5H)，1.97(m，2H)， 1.49(t，1H)，1.20(brd，6H)
质谱分析m/z＝393.4(M+H)+
实施例28A
制备28.2：
向4-氧哌啶-1-羧酸苄酯(19.1)(37.26，160mmol)的甲苯(450mL) 溶液添加氰基乙酸乙酯(28.1)(18.8g，166mmol，1.04eq)，乙酸(2mL) 和乙酸铵(1.24g，16mmol，0.1eq)。。回流反应混合物2小时，利用 迪安-斯达克榻分水器共沸点除去反应期间形成的水。将另外的氰基乙 酸乙酯(10g，88.4mmol，0.55eq)，乙酸(2mL)和乙酸铵(1.24g，6mmol， 0.0375eq)添加到反应混合物中，然后回流1.5小时。添加另外的氰基 乙酸乙酯(10g，88.4mmol，0.55eq)，乙酸(2mL)和乙酸铵(1.24g，6 mmol，0.0375eq)，并另外回流1小时。冷却反应混合物至室温并用碳 酸氢钠的饱和水溶液洗涤，经硫酸钠干燥。过滤混合物并真空浓缩滤 液。向残余物中添加己烷(300mL)和乙酸乙酯(20mL)。室温下静置混 合物过夜。通过过滤收集固体物，用己烷洗涤，并真空干燥。
产率：87.7％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(m，5H)，5.19(s，2H)，4.30(q，2H)， 3.70(m，2H)，3.63(m，2H)，3.18(m，2H)，2.80(m，2H)，1.39(t，3H)
制备28.4a：
向氰化铜(I)(17.3，193.2mmol，2.0eq)的无水四氢呋喃(400mL) 悬浮液中氮气氛0℃，逐滴添加2.0M苯甲基镁氯(28.3a)(192mL，384 mmol，4.0eq)的四氢呋喃溶液。在室温下搅拌反应混合物2小时后， 在-30℃逐滴添加化合物28.2(31.5g，96mmol)的四氢呋喃(100mL)溶 液。添加后，在室温下搅拌反应混合物过夜，用饱和氯化铵水溶液淬灭 并过滤。通过二乙醚提取滤液并经硫酸钠干燥合并的有机提取物。减 压浓缩有机物并且通过柱层析(洗脱液：己烷/乙酸乙酯，4∶1∶1)纯化残 余物。
产率：100％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.20(m，10H)，5.11(s，2H)，4.25(q， 2H)，3.72-3.50(m，5H)，3.06(d，1H)，2.91(d，1H)，1.90-1.65(m，4H)，1.32(t， 3H)
制备28.6a：
0℃向28.4a(38g，90.5mmol)缓慢添加浓硫酸(210mL)。温热混合 物至室温，且室温下搅拌30分钟然后90℃温热过夜。冰浴中冷却反应 混合物并用6N的氢氧化钠水溶液小心碱化为pH＝9-10。用亚甲基氯 提取混合物，合并有机提取物，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物 溶于亚甲基氯(500mL)中。在0℃向该溶液中添加三乙胺(30mL，215.6 mmol，2.4eq)然后逐滴添加氯甲酸苄基酯(21.8)(16mL，106.5mmol， 1.2eq)。在0℃搅拌反应混合物1小时然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。 经硫酸钠干燥有机层并真空浓缩。通过柱层析(洗脱液：己烷/亚甲基氯 /乙酸乙酯，4∶1∶1)纯化残余物。
产率：41.2％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(d，1H)，7.50(t，1H)，7.33-7.23(m， 7H)，5.11(s，2H)，2.98(s，2H)，2.62(s，2H)，1.50(m，4H)
制备28.7a：
在-78℃将1.0M锂双(三甲基硅烷基)酰胺的四氢呋喃(3.6mL，3.6 mmol，1.2eq)溶液添加至28.6a(1.047g，3.0mmol)的四氢呋喃(30mL) 溶液中。45min后，将1.4(1.3g，3.6mmol，1.2eq)的四氢呋喃(8mL) 溶液逐滴添加至反应混合物中。然后将反应混合物温热至室温并搅拌 2.5小时，通过添加水(40mL)猝灭，并用己烷和二乙醚(1∶1)的混合物提 取。合并有机提取物并用水，盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂 产生粗产物，其被用于下一步骤而不需纯化。
产率：100％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.18(m，9H)，5.98(s，1H)，5.11(s， 2H)，3.70(m，2H)，3.40(m，2H)，2.83(s，2H)，1.66-1.56(m，4H)
制备28.8a：
向粗28.7a(3mmol)的二甲氧基乙烷(25mL)溶液中顺序添加2N的 碳酸钠溶液(5mL，10mmol，3.3eq)，氯化锂(424mg，10mmol，3.3eq)， 4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸(796mg，3.6mmol，1.2eq)和四(三苯 基磷)钯(O)(104mg，0.09mmol，0.03eq)。过夜回流反应混合物，冷却 至室温，用水稀释(30mL)以及用二乙醚提取。合并有机层，经硫酸钠 干燥并真空浓缩。通过柱层析(洗脱液：己烷/亚甲基氯/乙酸乙酯，2∶1∶1) 纯化残余物。
产率：91.9％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36-7.12(m，12H)，7.00(d，1H)，6.00(s， 1H)，5.13(s，2H)，3.70(m，2H)，3.58(m，2H)，3.45(m，2H)，3.30(m，2H)， 2.82(s，2H)，1.65-1.52(m，4H)，1.21(m，6H)
制备28A：
氮气氛下将三甲基碘硅烷(0.29mL，2mmol，2eq)添加到28.8a(508 mg，1mmol)的无水亚甲基氯(10mL)溶液中。在室温下搅拌反应混合物 2小时并且用1N的氯化氢(30mL)水溶液淬灭，并用二乙醚提取。并用 3N的氢氧化钠水溶液将水相碱化为pH＝9-10，并用亚甲基氯提取。合 并有机层，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物中溶于亚甲基氯(3mL) 中并用(15mL)稀释。向该溶液添加2.0M盐酸的二乙醚溶液(1.5mL，3 mmol，3.0eq)并在室温下搅拌反应30分钟。通过过滤收集固体物，用二 乙醚洗涤并真空干燥。
产率：92.7％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.90(m，2H)，7.40-7.20(m，7H)，6.97(d， 1H)，6.20(s，1H)，3.42(m，2H)，3.20(m，6H)，2.82(s，2H)，1.70(m，4H)， 1.10(m，6H)
质谱分析m/z＝375.1(M+H)+
实施例28B
制备28.4b：
如28.4a所述制备化合物28.4b除了用23.8b替换28.3a。
制备28.9：
向化合物28.4b(29g，64.4mmol)的二甲基亚砜(200mL)溶液中添氯 化钠(1.5g，25.6mmol，0.4eq)和的水(3.0mL，167mmol，2.6eq)。160 ℃温热反应混合物2小时然后冷却至室温。将水(600mL)添加到混合物 中并且用二乙醚提取粗产物。合并有机提取物并用水，盐水洗涤，经 硫酸钠干燥，并真空浓缩。通过柱层析(洗脱液：己烷/亚甲基氯/乙酸乙 酯，4∶1∶1)纯化残余物。
产率：94.8％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(m，5H)，7.08(d，2H)，6.83(d，2H)， 5.12(s，2H)，3.80(s，3H)，3.68(m，2H)，3.40(m，2H)，2.74(s，2H)，2.21(s， 2H)，1.60-1.52(m，4H)
制备28.10：
向化合物28.9(7.56g，20mmol)的甲醇(200mL)溶液中添加浓硫酸 (40mL)。回流温热混合物2天。反应混合物冷却至0℃，通过缓慢添加 6N氢氧化钠水溶液碱化至pH＝9，然后真空浓缩除去甲醇。用亚甲基 氯提取混合物。合并有机提取物，经硫酸钠干燥，真空过滤和浓缩。 将残余物溶于亚甲基氯(80mL)中并冷却至0℃。该溶液中添加三乙胺 (9.6mL，69mmol，3.5eq)然后逐滴添加氯甲酸苄基酯(21.8)(6.4mL， 95％，42.7mmol，2.1eq)。在0℃搅拌反应混合物1小时，用饱和碳酸 氢钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，真空过滤和浓缩。通过柱层析(洗脱液： 己烷/亚甲基氯/乙酸乙酯，4∶1∶1)纯化残余物。
产率：94.8％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(m，5H)，7.10(d，2H)，6.80(d，2H)， 5.12(s，2H)，3.80(s，3H)，3.75(m，2H)，3.70(s，3H)，3.32(m，2H)，2.73(s， 2H)，2.30(s，2H)，1.50(m，4H)
制备28.11：
将化合物28.10(2.06g，5mmol)溶于甲醇(40mL)，四氢呋喃(40mL) 和水(40mL)的混合物中。向该溶液添加一部分的氢氧化锂(1.52g，36 mmol 7.2eq)。在室温下搅拌反应混合物过夜，真空浓缩，用3N的氯 化氢水溶液酸化，并用亚甲基氯提取。合并有机提取物，经硫酸钠干 燥，真空过滤和浓缩。粗产物向后于下一步骤而不需进一步纯化。
产率：100％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ12.22(brs，1H)，7.33(m，5H)，7.10(d， 2H)，6.86(d，2H)，5.06(s，2H)，3.73(s，3H)，3.60(m，2H)，3.32(m，2H)， 2.69(s，2H)，2.17(s，2H)，1.45-1.35(m，4H)
制备28.6b：
向28.11(1.98g，5mmol)的无水亚甲基氯(10mL)溶液中添加2.0M 的草酰氯的亚甲基氯溶液(20mL，40mmol，8.0eq)继之以2滴无水N，N- 二甲基甲酰胺。在室温下搅拌反应混合物4小时然后真空浓缩。将产 生的酰基氯溶于无水亚甲基氯(100mL)中并添加一部分的氯化铝(1.35 g，10mmol，2.0eq)。在室温下搅拌反应混合物过夜然后用水(60mL) 淬灭，继之以添加浓缩的氢氧化铵碱化水层。分离有机层并用亚甲基 氯进一步提取水层。合并有机提取物，经硫酸钠干燥，真空过滤和浓 缩。将残余物溶于亚甲基氯(60mL)中并冷却至0℃。向该溶液中添加 三乙胺(3.0mL，21.6mmol，4.3eq)继之以氯甲酸苄基酯(21.8)(2.0mL， 13.3mmol，2.7eq)。在0℃搅拌反应混合物1小时然后用饱和碳酸氢钠 溶液洗涤，经硫酸钠干燥，真空过滤和浓缩。通过柱层析(洗脱液：己 烷/亚甲基氯/乙酸乙酯，4∶1∶1)纯化残余物。
产率：89.7％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(d，1H)，7.35(m，5H)，7.16(d，1H)， 7.10(dd，1H)，5.11(s，2H)，3.81(s，3H)，3.50(m，4H)，2.90(s，2H)，2.60(s， 2H)，1.50(m，4H)
制备28B：
按照类似于28A所描述的方法由28.6b获得28B。
1H NMR(DMSO d6)δ8.90(m，2H)，7.48(d，2H)，7.40(d，2H)，7.26(d， 1H)，6.85(dd，1H)，6.45(d，1H)，6.20(s，1H)，3.64(s，3H)，3.42(m，4H)， 3.18(m，4H)，2.78(s，2H)，1.70(m，4H)，1.11(m，6H)
质谱分析m/z＝405.1(M+H)+
实施例28C
制备28C：
将化合物28.8a(800mg，1.58mmol)溶于亚甲基氯(5mL)和甲醇(50 mL)的混合物中，利用氢气球在10％Pd/C(240mg)存在下氢化反应混合 物。在室温下2天后，通过硅藻土过滤反应混合物并真空下浓缩滤液。 将残余物溶于亚甲基氯(10mL)中并添加2.0M无水氯化氢的二乙醚溶 液(2mL，4mmol，2.5eq)。在室温下搅拌混合物1小时然后真空浓缩。
产率：100％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.12(brs，2H)，7.28-7.03(m，7H)， 6.66(d，1H)，4.10(m，1H)，3.40(m，2H)，3.20-3.08(m，6H)，2.85(d，1H)， 2.78(d，1H)，2.10(m，1H)，1.60(m，5H)，1.10(m，6H).
质谱分析m/z＝377.1(M+H)+
实施例28D
根据类似于28C所描述的方法获得28D，除了：
步骤28.12：用28.8b替换28.8a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.77(m，2H)，7.28(m，4H)，7.89(d， 1H)，6.75(dd，1H)，6.16(d，1H)，4.09(m，1H)，3.55(s，3H)，3.49-3.00(m， 8H)，2.73(m，2H)，2.10(m，1H)，1.59(m，5H)，1.10(m，6H)
质谱分析m/z＝407.3(M+H)+
实施例28E
根据类似于28A所描述的方法获得28E，除了：
步骤28.10：用1.61.7替换(同样参见步骤28.13).
1H NMR(400MHz，DMSO d6)8.91(m，2H)，8.61(s，1H)，7.89(d，1H)， 760(d，1H)，7.31-7.20(m，3H)，6.90(d，1H)，6.33(s，1H)，3.45-3.15(m，8H)， 2.83(s，2H)，1.70(m，4H)，1.12(m，6H)
质谱分析m/z＝376.4(M+H)+
元素分析：
C24H29N30，4/3HCl，1H2O
推测：％C 65.20；％H 7.37；％N 9.50；％Cl 10.69
实际：％C 64.94；％H 7.06；％N 9.36；％Cl 10.56
实施例29A
制备29.2：
在室温下向粗化合物28.7a(12mmol)的无水四氢呋喃(200mL)溶 液中添加0.5M的4-(乙氧羰基)苯基锌碘化物(29.1)的四氢呋喃(60mL， 30mmol，2.5eq)溶液继之以四(三苯基磷)钯(O)(833mg，0.72mmol， 0.06eq)。40℃温热反应混合物2天，然后冷却至室温。通过添加饱和 氯化铵溶液猝灭反应并用乙酸乙酯提取。合并有机提取物，经硫酸钠 干燥并过滤。减压浓缩有机提取物并且通过柱层析(洗脱液：己烷/乙酸 乙酯，5∶1)纯化残余物。
产率：86.6％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(d，2H)，7.40-7.10(m，10H)，6.96(d， 1H)，6.00(s，1H)，5.13(s，2H)，4.40(q，2H)，3.70(m，2H)，3.48(m，2H)， 2.82(s，2H)，1.66-1.53(m，6H)，1.40(t，3H)
制备29.3：
将氢氧化锂(3.36g，80mmol，8.0eq)添加到29.2(4.81g，10mmol) 的甲醇(100mL)，四氢呋喃(100mL)和水(100mL)的混合物的溶液中。在 室温下搅拌反应混合物过夜，真空浓缩，并用3N的氯化氢水溶液酸 化至pH＝1-2。用亚甲基氯提取酸化溶液并合并有机提取物，经硫酸钠 干燥，真空过滤和浓缩。粗产物用于下一步骤而不需进一步纯化。
产率：100％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ13.00(brs，1H)，7.99(d，2H)，7.48(d， 2H)，7.38-7.15(m，8H)，6.91(d，1H)，6.18(s，1H)，5.10(s，2H)，3.60-3.46(m， 4H)，2.82(s，2H)，1.53(m，2H)，1.42(m，2H)
制备29.5a：
向29.3(680mg，1.5mmol，1.0eq))的亚甲基氯(40mL)溶液中添加 异丙胺(3.4h)(0.26mL，3mmol，2.0eq)继之以三乙胺(0.84ml，6mmol， 4.0eq)和Mukaiyama酰化试剂(2-氯-1-甲基吡啶碘)(461mg，1.8mmol， 1.2eq)。在室温下搅拌反应混合物过夜，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经 硫酸钠干燥，并过滤。减压浓缩有机提取物并且通过柱层析(洗脱液： 己烷/亚甲基氯/乙酸乙酯，2∶1∶1)纯化残余物。
产率：95.8％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(d，2H)，7.40-7.10(m，10H)，6.94(d， 1H)，6.00(s，1H)，5.95(d，1H)，5.12(s，2H)，4.31(m，1H)，3.70(m，2H)， 3.46(m，2H)，2.81(s，2H)，1.62-1.52(m，6H)，1.30(d，6H)
制备29A：
氮气氛下将三甲基碘硅烷(0.37mL，2.6mmol，2.0eq)添加到 29.5(620mg，1.26mmol)的无水亚甲基氯(20mL)溶液中。在室温下搅拌 反应混合物2小时，用1N的氯化氢(40mL)水溶液淬灭，用二乙醚提 取混合物。用3N的氢氧化钠水溶液将水相碱化为pH＝9-10，并用亚 甲基氯提取。合并有机提取物，经硫酸钠干燥，真空过滤和浓缩。将 残余物中溶于亚甲基氯(4mL)中并用二乙醚(20mL)稀释。向该溶液添 加2.0M无水盐酸的二乙醚溶液(2.0mL，4mmol，3.2eq)并在室温下 搅拌混合物30分钟。通过过滤收集沉淀物，用二乙醚洗涤并真空干燥。
产率：100％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.90(brd，2H)，8.29(d，1H)，7.90(d， 2H)，7.43(d，2H)，7.31-7.16(m，3H)，6.90(d，1H)，6.18(s，1H)，4.11(m，1H)， 3.16(m，4H)，2.86(s，2H)，1.70(m，4H)，1.20(d，6H)
质谱分析m/z＝361.0(M+H)+
实施例29B
根据类似于29A所描述的方法获得29B，除了：
步骤29.3：3.4h被替换为29.4。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.89(m，2H)，8.10(d，1H)，7.92(d， 2H)，7.45(d，2H)，7.31(d，1H)，7.25(t，1H)，7.20(t，1H)，6.90(d，1H)，6.18(s， 1H)，3.80(m，1H)，3.20(m，4H)，2.88(s，2H)，1.60(m，8H)，0.90(t，6H)
质谱分析m/z＝389.1(M+H)+
实施例29C
制备29.7：
向羧酸29.3(1.82g，4mmol)的二恶烷(18mL)和叔-丁基醇(18mL) 的混合物的溶液中添加三乙胺(0.78mL，5.6mmol，1.4eq)和二苯基磷酰 基叠氮化物(29.6)(1.12mL，5.2mmol，1.3eq)。回流反应混合物过夜并 真空浓缩。通过柱层析(洗脱液：己烷/亚甲基氯/乙酸乙酯，5∶1∶1)纯化 残余物提供所需的粗氨基甲酸酯29.7，其用于下一步骤无需进一步纯 化。
产率：33.4％
制备29.8：
向粗氨基甲酸酯29.7(700mg)的亚甲基氯(15mL)溶液中添加2.0 M的无水盐酸的二乙醚(15mL，30mmol)溶液。在室温下搅拌反应混 合物过夜然后向反应反应混合物添加二乙醚，在室温下另外搅拌2小 时。通过过滤收集产生的沉淀物，并用于下一步骤而不需进一步纯化。
产率：57％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ10.15(brs，3H)，7.40-7.15(12H)， 6.89(d，1H)，6.10(s，1H)，5.10(s，2H)，3.59(m，2H)，3.46(m，2H)，2.81(s， 2H)，1.54(m，2H)，1.41(m，2H)
制备29.10：
在0℃将三乙胺(0.42mL，3mmol)添加到29.8(300mg，0.65mmol) 的亚甲基氯(20mL)悬浮液中继之以逐滴添加丙酰氯(29.9)(0.12mL，1.3 mmol，2.0eq)。在室温下搅拌反应混合物6小时然后用饱和碳酸氢钠 水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥，并真空过滤和浓缩。通过柱层析(洗 脱液：己烷/亚甲基氯/乙酸乙酯，2∶1∶1)纯化残余物。
产率：89.5％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(d，2H)，7.38-7.10(m，11H)，7.00(d， 1H)，5.95(s，1H)，5.12(s，2H)，3.70(m，2H)，3.44(m，2H)，2.80(s，2H)， 2.42(q，2H)，1.60(m，2H)，1.50(m，2H)，1.28(t，3H)
制备29C：
氮气氛下将三甲基碘硅烷(0.21mL，1.47mmol，2.0eq)添加到 29.10(220mg，0.46mmol)的无水亚甲基氯(8mL)溶液中。在室温下搅拌 反应混合物2小时并且用1N的氯化氢水溶液(15mL)淬灭。用二乙醚 提取粗产物。用3M的氢氧化钠水溶液将水层碱化为pH＝9-10，并用 亚甲基氯提取混合物。合并有机层，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将残 余物中溶于亚甲基氯(3mL)中并用二乙醚(10mL)稀释。向该溶液添加 2.0M无水盐酸的二乙醚溶液(0.7mL，1.4mmol，3.0eq)并在室温下搅 拌混合物30分钟。通过过滤收集固体物，用二乙醚洗涤并真空干燥。
产率：83.9％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ10.05(s，1H)，8.94(brd，2H)，7.66(d， 2H)，7.30-7.20(m，5H)，6.96(d，1H)，6.08(s，1H)，3.15(m，4H)，2.82(s，2H)， 2.34(q，2H)，1.68(m，4H)，1.10(t，3H)
质谱分析m/z＝347.0(M+H)+
实施例29D
制备29.11：
在0℃将甲烷磺酰氯(7.4)(0.051mL，0.66mmol，2.0eq)添加到 29.8(150mg，0.326mmol)的吡啶(6mL)溶液中。在室温下搅拌反应混 合物过夜，用亚甲基氯(40mL)稀释并用1N的氯化氢水溶液和盐水稀 释。经硫酸钠干燥有机层并真空浓缩。通过柱层析(洗脱液：己烷/乙酸 乙酯，1∶1)纯化残余物。
产率：97.7％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.13(m，12H)，6.99(d，1H)，6.50(s， 1H)，5.96(s，1H)，5.12(s，2H)，3.70(m，2H)，3.46(m，2H)，3.08(s，3H)， 2.81(s，2H)，1.62-1.52(m，4H)
制备29D：
氮气氛下将三甲基碘硅烷(0.14mL，0.98mmol，3.5eq)添加到 29.11(140mg，0.28mmol)的无水亚甲基氯(6mL)溶液中。在室温下搅拌 反应混合物2小时并且用1N的氯化氢水溶液(10mL)淬灭。用二乙醚 提取粗产物。用3N的氢氧化钠水溶液将水层碱化为pH＝9-10，并用 亚甲基氯提取。合并有机提取物，经硫酸钠干燥，真空过滤和浓缩。 将残余物中溶于亚甲基氯(3mL)中并用二乙醚(10mL)稀释。向该溶液 添加2.0M无水盐酸的二乙醚溶液(0.42mL，0.84mmol，3.0eq)并在室 温下搅拌混合物30分钟。通过过滤收集固体物，用二乙醚洗涤并真空干 燥。
产率：90.5％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.88(s，1H)，8.91(brd，2H)，7.35-7.18(m，7H)，6.96(d，1H)，6.09(s，1H)， 3.12(m，4H)，3.02(s，3H)，2.82(s，2H)，1.68(m，4H)
质谱分析m/z＝368.9(M+H)+
实施例30A
制备30.3：
氮气下回流30.1(10.2，0.050mole，1.0eq)和30.2(25g，0.075mol， 1.5eq))甲苯(100mL)混合物2小时。减压浓缩混合物并且通过柱层析 (洗脱液：己烷/乙酸乙酯，1∶1)纯化粗产物。
产率：92％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(s，5H)，5.78(brs，1H)，3.83(brs，2H)， 3.70(s，3H)，3.49(brs，2H)，3.02(brm，2H)，2.37(brm，2H)
质谱分析m/z＝259.9(M+H)+
制备30.5：
回流30.3(5.0g，19.3mmol，1.0eq)，30.4(16.39g，149mmol，7.7eq) 和三乙胺(3.90g，38.6mmol，2.0eq)四氢呋喃(100mL)的溶液12小时。 减压浓缩混合物并且通过柱层析(洗脱液：己烷/乙酸乙酯，60∶40)纯化 粗产物。
产率：98％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(m，2H)，7.37(m，8H)，4.40(brs，1H)， 3.72(s，3H)，3.58(brm，3H)，2.56(s，2H)，1.76(brm，4H)
质谱分析m/z＝369.9(M+H)+
制备30.6：
在室温下搅拌30.5(10.0g，27.07mol，1.0eq)和浓硫酸(50mL)溶液 18小时。将混合物倾入冰水上(1∶1)(200mL)并用乙酸乙酯提取该粗产 物。经硫酸镁干燥合并的有机提取物，减压浓缩并通过柱层析(洗脱液： 己烷/乙酸乙酯，70∶30)纯化粗产物。
产率：22％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(dd，1H)，7.40(m，7H)，7.20(m，1H)， 4.47(brs，1H)，3.44(brm，3H)，2.97(brd，2H)，1.92(brm，4H)
质谱分析m/z＝337.9(M+H)+
制备30.7：
在室温下向30.6(1.2g，3.56mmol，1.0eq)的乙酸(5mL)溶液中添加 30％的过氧化氢水溶液(2mL)。90℃温热溶液2小时然后冷却至室温。 减压浓缩混合物至其体积的1/3。添加水并用亚甲基氯提取粗产物。然 后用饱和硫代硫酸钠溶液，盐水洗涤合并的有机提取物经硫酸镁干燥 并过滤。减压浓缩滤液。通过柱层析(洗脱液：己烷/乙酸乙酯，1∶1)纯 化粗产物。
产率：84％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(m，2H)，7.87(m，1H)，7.77(m，1H)， 7.41(m，5H)，4.34(brs，1H)，3.90(brm，1H)，3.50(brm，4H)，2.36(brs，2H)， 1.80(brm，2H)
质谱分析m/z＝369.8(M+H)+
制备30.8：
在90℃温热30.7(1.1g，2.98mmol，1.0eq)和6N氯化氢(5mL)的 乙醇(20mL)水溶液的混合物12小时。减压浓缩混合物，用于下一步骤 而不需进一步纯化。
产率：100％
质谱分析m/z＝265.8(M+H)+
制备30.9：
0℃向30.8(0.9g，2.98mmol，1.0eq)的四氢呋喃(10mL)溶液中添 加三乙胺(1.2g，11.92mmol，4.0eq)和4.7(0.78g，3.58mmol，1.2eq)。 在0℃下搅拌混合物1小时在室温下搅拌1小时。添加水(20mL)并且 用乙酸乙酯提取粗产物。用水，盐水洗涤合并的有机物，经硫酸镁干 燥并过滤。减压浓缩滤液。通过柱层析(洗脱液：己烷/乙酸乙酯，1∶1) 纯化粗产物。
产率：79％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(m，2H)，7.86(m，1H)，7.76(m，1H)， 3.97(brs，2H)，3.39(s，2H)，3.20(brm，2H)，2.29(m，2H)，1.76(brm，2H)， 1.46(s，9H)
制备30.10：
-78℃氮气中向30.9(0.84g，2.30mmol，1.0eq)的四氢呋喃(10mL) 溶液中逐滴添加1.0M的LiHMDS的四氢呋喃(2.76mL，2.76mmol，1.2 eq)溶液。在-78℃搅拌反应混合物45分钟。将1.4(0.986g，2.76mmol， 1.2eq)的四氢呋喃(3mL)溶液逐滴添加至反应混合物中。0℃在室温下搅 拌混合物3小时并且在室温下搅拌16小时。将混合物倾入冰水中(20mL) 并用乙酸乙酯提取该粗产物。用水，盐水洗涤合并的有机提取物，经 硫酸镁干燥并过滤。通过柱层析(洗脱液：85/15己烷/乙酸乙酯混合物) 纯化粗产物。
产率：52％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(dd，1H)，7.76(m，1H)，7.69(m，1H)， 7.61(d，1H)，6.36(s，1H)，4.17(brs，2H)，3.06(brs，2H)，2.24(m，2H)， 1.82(m，2H)，1.47(s，9H)
制备30.11：
向30.10(0.15g，0.30mmol，1.0eq)的二甲氧基乙烷(DME)溶液(30 mL)中顺序添加2N的碳酸钠(0.45mL，0.90mmol，3.0eq)水溶液，氯化 锂(0.038g，0.90mmol，3.0eq)，1.6(0.106g，0.33mmol，1.1eq)和四(三苯 基磷)钯(O)(0.007g，0.006mmol，0.02eq)。混合物在氮气中回流16小 时。然后冷却混合物至室温并且添加冰水(20mL)。用乙酸乙酯提取混 合物。用水，盐水进一步洗涤合并的有机提取物，经硫酸镁干燥并过 滤。减压浓缩滤液。通过柱层析(洗脱液：己烷/乙酸乙酯，70∶30)纯化 粗产物。
产率：86％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(m，1H)，7.56(m，2H)，7.44(d，2H)， 7.38(d，2H)，7.15(m，1H)，6.22(s，1H)，4.16(brs，2H)，3.58(brs，2H)， 3.30(brs，2H)，3.14(brs，2H)，2.23(m，2H)，1.88(m，2H)，1.47(s，9H)， 1.23(brd，6H)
质谱分析m/z＝525.9(M+H)+
制备30A：
向30.11(0.440，0.84mmol，1.0eq)的无水亚甲基氯(20mL)溶液中 添加2.0M的无水氯化氢的二乙醚(8.0mL，16mmol，19eq)溶液。在室 温下搅拌混合物48小时。减压浓缩混合物并用二乙醚处理。通过过滤 收集沉淀物。
产率：100％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.37(brm，1H)，8.80(brm，1H)，8.05(d， 1H)，7.73(m，2H)，7.53(d，2H)，7.44(d，2H)，7.21(d，1H)，6.58(s，1H)， 3.36(brm，8H)，2.26(brm，2H)，1.95(brd，2H)，1.13(brd，6H)
质谱分析m/z＝425.3(M+H)+
实施例31A
制备13.2a：
向1.5a(7.80g，17.35mmol，1.0eq)的二甲氧基乙烷(75mL)溶液中 顺序添加2N的碳酸钠(26.03mL，52.06mmol，3.0eq)，氯化锂(2.21g， 52.06mmol，3.0eq)，13.1(3.44g，19.09mmol，1.1eq)和四(三苯基磷)钯 (O)(0.40g，0.35mmol，0.02eq)。混合物在氮气中回流过夜。然后冷却 混合物至室温并且添加水(250mL)。用乙酸乙酯提取混合物。有机层进 一步用盐水洗涤并经硫酸钠干燥减压过滤混合物并浓缩滤液。通过柱 层析(洗脱液：增加极性的己烷洗脱液：增加极性的己烷/乙酸乙酯混合 物)纯化粗产物。
产率：64％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.02(d，2H)，7.49(d，2H)，7.23(m， 1H)，6.99(d，1H)，6.92(m，2H)，5.92(s，1H)，3.88(s，3H)，3.70(m，2H)， 3.27(m，2H)，1.89(m，2H)，1.71(m，2H)，1.42(s，9H)
质谱分析m/z＝436.0(M+H)+
制备31A：
根据类似于1A所描述的方法获得31A，除了：
步骤1.4：使用1E法；用13.2a替换1.8a(同样参见步骤31.2)。
1H NMR(DMSO d6)δ8.81(m，2H)，8.00(m，2H)，7.45(m，2H)，7.24(m， 1H)，7.03(m，1H)，6.91(m，2H)，5.99(s，1H)，3.90(s，3H)，3.22(m，4H)， 2.06(m，2H)，1.98(m，2H)，
质谱分析m/z＝336.0(M+H)+
元素分析：
C21H21NO3，1HCl，0.2H2O
推测：％C 67.18；％H 6.01；％N 3.73
实际：％C 67.32；％H 5.98；％N 3.77
实施例31B
根据类似于31A所描述的方法获得31B，除了：
步骤31.1：用14.1替换13.1。
步骤31.2：利用方法1F。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.92(m，2H)，7.94(d，2H)，7.59(d， 2H)，7.29(m，1H)，7.06(m，1H)，6.94(m，2H)，6.02(s，1H)，3.22(m，4H)， 2.05(m，4H)
质谱分析m/z＝303.1(M+H)+
元素分析：
C20H18N2O，1HCl，0.8H2O
推测：％C 68.00；％H 5.88；％N 7.93
实际：％C 67.89；％H 5.59；％N 7.79
实施例31C
根据类似于31A所描述的方法获得31C，除了：
步骤31.1：用16.1替换13.1。
步骤31.2：利用方法1F。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)9.10(brs，1H)，7.90(s，2H)，7.65(m，2H)， 7.25(t，1H)，7.10(d，1H)，6.00(s，1H)，3.20(m，4H)，2.00(m，4H)
质谱分析m/z＝303.1(M+H)+
实施例31D
根据类似于31A所描述的方法获得31D，除了：
步骤31.1：用31.1a替换13.1。
步骤31.2：利用方法1E。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.18(m，2H)，7.51(m，1H)，7.41(m， 2H)，7.26(m，2H)，7.05(m，1H)，6.94(m，2H)，5.92(s，1H)，3.46(m，2H)， 3.20(m，6H)，2.06(m，4H)，1.11(m，6H)
质谱分析m/z＝377.4(M+H)+
实施例31E
根据类似于31A所描述的方法获得31E，除了：
步骤31.1：用31.1b替换13.1。
步骤31.2：利用方法1F。
1H NMR(DMSO d6)δDone See Provisional Ex.13
质谱分析m/z＝356.1(M+H)+
实施例31F
根据类似于31A所描述的方法获得31F，除了：
步骤31.1：用31.1c替换13.1。
步骤31.2：利用方法1F。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.60(m，2H)，7.41(m，4H)，7.26(m， 1H)，7.03(m，1H)，6.95(m，2H)，5.89(s，1H)，4.11(s，2H)，3.23(m，4H)， 2.09(m，2H)，1.94(m，2H)
质谱分析m/z＝317.0(M+H)+
实施例31G
根据类似于31A所描述的方法获得31G，除了：
步骤31.1：用31.1d替换13.1。
步骤31.2：利用方法31A。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.16(brs，2H)，7.30(d，2H)，7.24(m， 1H)，7.02(m，4H)，6.93(m，1H)，5.80(s，1H)，3.80(s，3H)，3.20(brm，4H)， 2.03(brm，4H)
质谱分析m/z＝308.0(M+H)+
实施例31H
根据类似于31A所描述的方法获得31H，除了：
步骤31.1：用31.1e替换13.1。
步骤31.2：利用方法1F。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.07(m，2H)，7.26(m，5H)，6.98(m， 3H)，5.82(s，1H)，3.21(m，4H)，2.35(s，3H)，2.03(m，4H)
质谱分析m/z＝292.1(M+H)+
实施例31I
根据类似于31A所描述的方法获得31I，除了：
步骤31.1：用31.1f替换13.1。
步骤31.2：利用方法1F。
1H NMR(400MHz，CDCl3)9.76(m，1H)，9.29(m，1H)，7.69(m，1H)， 7.46(m，1H)，7.27(brm，4H)，6.96(m，2H)，5.64(m，1H)，3.44(m，2H)， 3.30(m，2H)，2.29(m，2H)，2.11(m，2H)
质谱分析m/z＝346.1(M+H)+
实施例31J
根据类似于31A所描述的方法获得31J，除了：
步骤31.1：用31.1g替换13.1。
步骤31.2：利用方法31A。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.92(brs，1.5H)，7.44(m，3H)，7.36(m， 2H)，7.25(m，1H)，7.04(d，1H)，6.95(m，2H)，5.87(s，1H)，3.22(brm，4H)， 2.09(brm，2H)，1.97(brm，2H)
质谱分析m/z＝278.1(M+H)+
实施例31K
根据类似于31A所描述的方法获得31K，除了：
步骤31.1：用31.1h替换13.1。
步骤31.2：利用方法31A。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.66(brs，1H)，8.96(brs，2H)， 7.50(brm，1H)，7.18(brm，3H)，6.97(brm，3H)，6.82(brm，1H)，5.67(s，1H)， 3.18(brm，4H)2.02(brm，4H)
质谱分析m/z＝294.0(M+H)+
实施例31L
根据类似于31A所描述的方法获得31L，除了：
步骤31.1：用31.1i替换13.1。
步骤31.2：利用方法31A。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.93(brs，2H)，7.37(t，1H)，7.25(t， 1H)，6.97(brm，6H)，5.89(s，1H)，3.79(s，3H)，3.21(brm，4H)，2.03(brm， 4H)
质谱分析m/z＝308.0(M+H)+
实施例31M
根据类似于31A所描述的方法获得31M，除了：
步骤31.1：用31.1j替换13.1。
步骤31.2：利用方法31A。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.60(s，1H)，9.05(brs，2H)，7.24(m， 2H)，7.02(m，2H)，6.94(m，1H)，6.82(d，1H)，6.76(m，2H)，5.82(s，1H)， 3.20(brm，4H)，2.03(brm，4H)
质谱分析m/z＝294.0(M+H)+
实施例31N
根据类似于31A所描述的方法获得31N，除了：
步骤31.1：用31.1k替换13.1。
步骤31.2：利用方法1F。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.10(brm，1.5H)，8.20(s，1H)，8.05(s， 2H)，7.29(m，1H)，7.08(d，1H)，6.97(t，1H)，6.90(dd，1H)，6.16(s，1H)， 3.23(brm，4H)，2.08(brm，4H)
质谱分析m/z＝414.1(M+H)+
实施例31O
根据类似于31A所描述的方法获得31O，除了：
步骤31.1：用31.1l替换13.1。
步骤31.2：利用方法31A。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.88(brs，2H)，7.42(m，1H)，7.07(brm， 5H)，6.83(t，1H)，6.60(d，1H)，5.73(s，1H)，3.65(s，3H)，3.18(brm，4H)， 2.08(brm，2H)，1.96(brm，2H)
质谱分析m/z＝308.0(M+H)+
实施例31P
根据类似于31A所描述的方法获得31P，除了：
步骤31.1：用31.1m替换13.1。
步骤31.2：利用方法31A。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.46(s，1H)，9.02(brs，2H)，7.22(t， 1H)，7.16(t，1H)，7.10(d，1H)，6.93(m，2H)，6.84(m，2H)，6.70(d，1H)， 5.71(s，1H)，3.20(brm，4H)，2.11(brm，2H)，1.97(brm，2H)
质谱分析m/z＝294.0(M+H)+
实施例31Q
根据类似于31A所描述的方法获得31Q，除了：
步骤31.1：用31.1n替换13.1。
步骤31.2：利用方法1E。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.75(m，2H)，7.85(m，1H)，7.78(m，1H)， 7.49(m，1H)，7.37(m，3H)，7.28(m，1H)，6.99(m，2H)，5.88(s，1H)，3.42(m， 4H)，2.27(m，4H)
质谱分析m/z＝333.9(M+H)+
实施例31R
根据类似于31A所描述的方法获得31R，除了：
步骤31.1：用31.1o替换13.1。
步骤31.2：利用方法1F。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.04(m，2H)，7.66(m，3H)，7.34(m， 4H)，7.10(m，2H)，6.48(m，1H)，3.23(m，4H)，2.09(m，4H)
质谱分析m/z＝318.1(M+H)+
实施例31S
根据类似于31A所描述的方法获得31S，除了：
步骤31.1：用31.1p替换13.1。
步骤31.2：利用方法31A。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.81(brs，1H)，9.40(brs，1H)，8.76(brs， 2H)，7.98(d，1H)，7.67(brs，1H)，7.29(m，1H)，7.01(d，1H)，6.95(t，1H)， 6.91(d，1H)，5.70(s，1H)，3.43(m，2H)，3.34(m，2H)，2.29(m，2H)，2.15(m， 2H)
质谱分析m/z＝279.1(M+H)+
实施例31T
根据类似于31A所描述的方法获得31T，除了：
步骤31.1：用31.1q替换13.1。
步骤31.2：利用方法1E。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.71(m，2H)，7.44-7.21(m，3H)，7.11(m， 2H)，6.96(m，2H)，5.75(s，1H)，3.39(m，4H)，2.24(m，4H)
质谱分析m/z＝283.9(M+H)+
实施例31U
根据类似于31A所描述的方法获得31U，除了：
步骤31.1：用31.1r替换13.1。
步骤31.2：利用方法1F。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.04(brm，1.5H)，7.66(m，1H)， 7.62(m，1H)，7.26(m，1H)，7.20(m，2H)，7.03(d，1H)，6.97(t，1H)，5.96(s， 1H)，3.20(brm，4H)，2.07(brm，2H)，1.98(brm，2H)
质谱分析m/z＝284.1(M+H)+
实施例31V
根据类似于31A所描述的方法获得31V，除了：
步骤31.1：用31.1s替换13.1。
步骤31.2：利用方法1F。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.71(brs，1H)，9.29(brs，1H)，7.52(m， 3H)，6.99(m，2H)，6.59(m，1H)，6.49(m，1H)，5.95(s，1H)，3.42(m，2H)， 3.32(m，2H)，2.25(m，2H)，2.10(m，2H)
质谱分析m/z＝268.1(M+H)+
实施例31W
根据类似于31A所描述的方法获得31W，除了：
步骤31.1：用31.1t替换13.1。
步骤31.2：利用方法1F。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.34(brm，1.5H)，8.12(d，1H)，7.60(m， 6H)，7.42(t，1H)，7.32(t，1H)，7.22(t，1H)，7.02(d，1H)，6.89(m，2H)，6.81(d， 1H)，5.98(s，1H)，3.41(brs，2H)，2.20(brm，6H)
质谱分析m/z＝457.1(M+H)+
实施例31X
根据类似于31A所描述的方法获得31X，除了：
步骤31.1：用31.1u替换13.1。
步骤31.2：利用方法1E。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.93(m，2H)，8.03(d，1H)，7.42(d， 1H)，7.32(m，2H)，7.05(m，2H)，6.25(s，1H)，3.22(m，4H)，2.03(m，4H)
质谱分析m/z＝308.8(M+H)+
实施例31Y
制备31Y：
向冷的(0℃)氢化锂铝(1.05g，0.027mol，6.0eq)的四氢呋喃(50mL) 悬浮液中逐滴添加16.2(0.200g，0.0046mol，1.0eq)的四氢呋喃(50mL) 溶液。使混合物温热至室温并在氮气氛下回流12小时。然后冷却反应 至室温并且通过仔细添加水(3mL)猝灭反应。室温下搅拌混合物1小时 并通过硅藻土过滤。用热乙酸乙酯洗涤硅藻土。蒸发滤液提供油状物 其溶于二乙醚(20mL)中。将2.0M氯化氢的无水二乙醚(6.9mL，0.0138 mol，3.0eq)溶液添加到混合物中。通过过滤收集沉淀物并用二乙醚洗 涤。
产率：70％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.60(m，1H)，8.40(m，2H)，7.50(m， 3H)，7.35(m，1H)，7.25(m，1H)，6.90-7.10(m，3H)，5.80(s，1H)，4.10(m， 2H)，3.30(m，7H)，2.10(m，4H)
质谱分析m/z＝321.1(M+H)+
实施例31Z
制备31Z：
将乙酰氯(0.14mL，0.0019mol，1.5eq)逐滴添加至冷的31Y(二氢 氯酸盐)(0.500g，0.0012mol，1.0eq)和三乙胺(0.90mL，0.006mol，5.0 eq)的二氯甲烷(10mL)溶液中。缓慢温热混合物至室温并在室温下连续 搅拌12小时。将混合物倾入水中并添加乙酸乙酯(30mL)。分离有机层， 用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过柱层析(洗脱液：增加 极性的二氯甲烷/甲醇混合物)纯化粗产物。将纯化化合物溶于二乙醚 (20mL)中。将2.0M氯化氢的无水二乙醚(1.8mL，0.0036mol，3.0eq) 溶液添加到混合物中。通过过滤收集沉淀物并用二乙醚洗涤。
产率：31％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ10.70(m，1H)，8.35(m，1H)，7.35(m， 1H)，7.20-7.30(m，3H)，7.05(m，1H)，6.90(m，3H)，5.75(s，1H)，4.20(s，2H)， 3.30(m，4H)，2.80(s，3H)，2.15(m，4H)，1.85(s，3H)
质谱分析m/z＝363.1(M+H)+
实施例31AA
制备31AA
将甲烷磺酰氯(0.15mL，0.0019mol，1.5eq)逐滴添加至冷的 31Y(二氢氯酸盐)(0.500g，0.0012mol，1.0eq)和三乙胺(0.90mL，0.006 mol，5.0eq)的二氯甲烷(10mL)溶液中。缓慢温热混合物至室温并在室 温下连续搅拌12小时。将混合物倾入水中并添加乙酸乙酯(30mL)。分 离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过柱层析(洗 脱液：增加极性的二氯甲烷/甲醇混合物)纯化粗产物。将纯化化合物溶 于二乙醚(20mL)中。将2.0M氯化氢的无水二乙醚(1.8mL，0.0036mol， 3.0eq)溶液添加到混合物中。通过过滤收集沉淀物并用二乙醚洗涤。
产率：30％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ10.90(m，1H)，7.40(m，2H)，7.35(m， 1H)，7.30(m，2H)，7.10(m，1H)，7.00(m，2H)，5.75(s，1H)，4.20(d，2H)， 3.30(m，4H)，2.90(s，3H)，2.80(s，3H)，2.10(m，4H)
质谱分析m/z＝399.1(M+H)+
实施例32A
制备32.1：
氮气氛中在室温下向双(pinacolato)二硼1.14(14.7g，57.8mmol， 2.0eq)的N，N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液中添加1，1′-二(二苯基膦)二 茂铁钯(II)氯与二氯甲烷(710mg，0.867mmol，0.03eq)的复合物继之以 添加乙酸钾(8.58g，86.7mmol，3.0eq)。温热混合物至80℃继之以逐滴 添加烯醇三氟甲磺酸1.5a(13.0g，28.9mmol，1.0eq)的N，N-二甲基甲酰 胺(100mL)溶液。完成添加后，在80℃另外温热16小时。真空蒸发溶 剂并且将残余物添加到1N氯化氢的水溶液中。用乙酸乙酯提取水残余 物。用盐水洗涤有机提取物，经硫酸钠干燥，减压过滤和浓缩提供褐 色半固体。通过柱层析(洗脱液：增加极性的己烷洗脱液：增加极性的 己烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗产物。
产率：96.0％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(d，1H)，7.11(t，1H)，6.90(t，1H)， 6.83(d，1H)，6.28(s，1H)，3.84(brs，2H)，3.27(brm，2H)，1.96(d，2H)， 1.60(m，2H)，1.34(s，9H)，1.26(s，12H)
质谱分析m/z＝428.0(M+H)+
制备32.2a：
向4-溴苯基乙酸(32.4)(3.21g，15mmol)的亚甲基氯(300mL)溶液添 加二乙基胺(1.12)(3.2mL，30mmol，2.0eq)继之以三乙胺(8.4ml，60 mmol，4.0eq)以及Mukaiyama酰化试剂(2-氯-1-甲基吡啶碘)(4.61mg， 18mmol，1.2eq)。在室温下搅拌反应混合物过夜并用饱和碳酸氢钠水 溶液洗涤混合物，经硫酸钠干燥并浓缩。减压浓缩滤液并且通过柱层 析(洗脱液：己烷/亚甲基氯/乙酸乙酯，2∶1∶1)纯化残余物。
产率：89.2％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(d，2H)，7.15(d，2H)，3.63(s，2H)， 3.40(q，2H)，3.30(q，2H)，1.10(t，3H)
制备32.3a：
向32.1(2.14g，5mmol)的二甲氧基乙烷(DME)(40mL)溶液中顺序 添加2N的碳酸钠溶液(8mL，16mmol，3.2eq)，氯化锂(679mg，16mmol， 3.2eq)，32.2a(1.62g，6mmol，1.2eq)和四(三苯基磷)钯(O)(174mg，0.15 mmol，0.03eq)。混合物在氮气中回流过夜。然后冷却混合物至室温并 且添加水(50mL)。用乙酸乙酯提取混合物。用盐水进一步洗涤有机层， 经硫酸钠干燥，真空浓缩。通过柱层析(洗脱液：己烷/乙酸乙酯，1∶1)纯 化粗产物。
产率：61％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(s，4H)，7.18(t，1H)，7.03(d，1H)， 6.95(d，1H)，5.86(t，1H)，5.53(s，1H)，3.86(m，2H)，3.72(s，2H)，3.39(m， 6H)，2.05(m，2H)，1.68(m，2H)，1.49(s，9H)，1.16(m，6H)
制备32A：
向32.3a(1.4，3.38mmol)的亚甲基氯(15mL)溶液中添加2.0M的无 水盐酸的二乙醚溶液(50mL)。在室温下搅拌混合物24小时并通过添加 二乙醚烯释。通过过滤收集产生的沉淀物并用二乙醚洗涤。
产率：92％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.20(m，2H)，7.20(s，4H)，7.24(m， 1H)，7.00(m，3H)，5.83(s，1H)，3.40-3.20(m，8H)，2.03(m，4H)，1.08(m， 6H)
质谱分析m/z＝391.3(M+H)+
实施例32B
根据类似于32A所描述的方法获得32B，除了：
步骤32.2：用32.2b替代32.2a并利用方法1C。
注解：根据类似于32.2e所描述的方法获得32.2b(参见32E)除了步 骤32.8中用1.12替换13.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.02(brs，2H)，8.88(s，2H)，8.57(s， 2H)，7.23(s，1H)，7.05(s，1H)，6.91(s，2H)，6.00(s，1H)，3.32(s，4H)， 3.12(brs，4H)，2.08(m，4H)，1.02(brd，6H)
质谱分析m/z＝454.0(M+H)+
元素分析：
C23H28N2O3S，1HCl，1/3H2O
推测：％C 60.71；％H 6.57；％N 6.16
实际：％C 60.64；％H 6.36；％N 6.16
实施例32C
根据类似于32A所描述的方法获得32C，除了：
步骤32.2：用32.2c替代32.2a并利用方法1D。
注解：根据类似于32.2e所描述的方法获得32.2c(参见32E)除了步 骤32.8中用3.4c替换13.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.00(brs，2H)，7.86(d，2H)，7.68(t， 1H)，7.60(d，2H)，7.28(m，1H)，7.06(d，1H)，6.96(d，2H)，6.01(s，1H)， 3.21(brm，4H)，2.81(m，2H)，2.10(brm，2H)，2.01(brm，2H)，1.00(t，3H)
质谱分析m/z＝385.3(M+H)+
元素分析：
C21H24N2O3S，1HCl，0.25H2O
推测：％C 59.28；％H 6.04；％N 6.58
实际：％C 59.06；％H 5.92；％N 6.44
实施例32D
根据类似于32A所描述的方法获得32D，除了：
步骤32.2：用32.2d替换32.2a。
注解：根据类似于32.2e所描述的方法(参见32E)获得32.2d除了步 骤32.8中用32.6替换13.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.13(brs，2H)，7.90(d，2H)，7.64(s， 1H)，7.56(d，2H)，7.27(m，1H)，7.06(d，1H)，6.95(m，2H)，6.01(s，1H)， 3.22(brm，4H)，2.07(brm，4H)，1.12(s，9H)
质谱分析m/z＝413.3(M+H)+
实施例32E
制备32.2e：
在室温下将13.4b(7.33mL，64.58mmol，3.3eq)添加到32.5(5g， 19.57mmol，1eq)的四氢呋喃(20mL)溶液中。在室温下搅拌反应过夜。 减压浓缩混合物并添加二氯甲烷。用水，饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗 涤混合物，经硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩有机提取物，粗产物被用 于下一步骤而不需进一步纯化。
产率：40％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ7.82(s，4H)，7.25(s，4H)，4.58(s，4H)
质谱分析m/z＝337.9(M+H)+
制备32E：
根据类似于32A所描述的方法获得32E，除了：
步骤32.2：用32.2d替换32.2a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.06(brs，2H)，7.94(d，2H)，7.60(d， 2H)，7.26(m，5H)，7.04(d，1H)，6.90(m，2H)，5.97(s，1H)，4.62(s，4H)， 3.19(brm，4H)，2.03(brm，4H)
质谱分析m/z＝459.3(M+H)+
实施例32F
根据类似于32A所描述的方法获得32F，除了：
步骤32.2：用32.2f替换32.2a。
注解：根据类似于32.2e所描述的方法获得32.2f，除了步骤32.8 中用3.4e替换13.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.04(brs，2H)，7.86(d，2H)，7.72(t， 1H)，7.59(d，2H)，7.28(m，1H)，7.06(d，1H)，6.95(d，2H)，6.01(s，1H)，3.22 brm，4H)，2.57(t，2H)，2.10(brm，2H)，2.02(brm，2H)，1.65(m，1H)，0.83(d， 6H)
质谱分析m/z＝413.3(M+H)+
元素分析：
C23H28N2O3S，1HCl，0.5H2O
推测：％C 60.31；％H 6.60；％N 6.12
实际：％C 60.67；％H 6.33；％N 6.10
实施例32G
根据类似于32A所描述的方法获得32G，除了：
步骤32.2：用32.2g替代32.2a并利用方法1D。
根据类似于32.2e所描述的方法获得32.2g，除了步骤32.8中用3.4h 替换13.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.16(brs，2H)，7.87(d，2H)，7.70(d， 1H)，7.59(d，2H)，7.28(m，1H)，7.06(d，1H)，6.95(m，2H)，6.01(s，1H)， 3.24(brm，5H)，2.07(brm，4H)，0.98(d，6H)
质谱分析m/z＝399.4(M+H)+
元素分析：
C22H26N2O3S，1HCl
推测：％C 60.75；％H 6.26；％N 6.44
实际：％C 60.58；％H 6.29；％N 6.36
实施例32H
根据类似于32A所描述的方法获得32H，除了：
步骤32.2：用32.2h替换32.2a。
根据类似于32.2e所描述的方法获得32.2h，除了步骤32.8中用3.4o 替换13.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.09(brs，2H)，7.89(d，2H)，7.58(d， 2H)，7.28(m，1H)，7.06(d，1H)，6.94(m，2H)，6.02(s，1H)，3.76(m，2H)， 3.22(brm，4H)，2.05(brm，4H)，1.20(d，12H)
质谱分析m/z＝441.4(M+H)+
实施例32I
根据类似于32A所描述的方法获得32I，除了：
步骤32.2：用32.2i替换32.2a。
根据类似于32.2e所描述的方法获得32.2i，除了步骤32.8中用 13.4c替换13.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.03(brs，2H)，7.66(d，2H)，7.38(d， 2H)，7.08(m，1H)，6.86(d，1H)，6.74(m，2H)，5.81(s，1H)，3.00(brm，6H)， 2.82(d，2H)，1.87(brm，4H)，1.37(m，2H)，0.71(m，1H)，0.65(t，3H)，0.27(m， 2H)，0.01(m，2H)
质谱分析m/z＝453.3(M+H)+
实施例32J
制备32J：
0℃将三氟乙酸(5mL，64.90mmol，10.0eq)逐滴添加到32.3b(3.83 g，7.47mmol，1.0eq)中。温热混合物至室温并在室温下连续另外搅拌 10小时。减压浓缩混合物。将碳酸氢钠(50mL)的饱和溶液添加到混合 物中，然后用二氯甲烷提取。分离有机相，用水盐水洗涤，经硫酸钠干 燥，减压过滤并浓缩滤液。向冷的(0℃)产生的油的无水二氯甲烷(35mL) 溶液中逐滴添加2.0M的无水氯化氢的二乙醚(17mL，35.70mmol，5.5 eq)溶液。然后在室温下搅拌混合物1小时并减压浓缩。加入二乙醚。 通过过滤收集产生的沉淀物并用二乙醚洗涤。通过柱层析(洗脱液：增 加极性的二氯甲烷/甲醇混合物)纯化粗产物。
产率：10％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.08(m，2H)，7.90(m，2H)，7.56(m， 2H)，7.46(m，2H)，7.28(m，1H)，7.07(m，1H)，6.94(m，2H)，5.98(s，1H)， 3.46(m，2H)，3.17(m，2H)，2.05(m，4H)
质谱分析m/z＝357.4(M+H)+
元素分析：
C19H20N2O3S，1HCl，1H2O
推测：％C 55.54；％H 5.64；％N 6.82
实际：％C 55.30；％H 5.28；％N 6.55
实施例32K
制备32.9a：
将三乙胺(0.96mL，6.88mmol，1.3eq)添加到20.2a(0.40mL，5.29 mmol，1.0eq)和32.7(1.0g，5.29mmol，1.0eq)的乙腈(60mL)溶液中。 回流溶液1小时并减压浓缩。添加亚甲基氯并用水洗涤有机混合物。 经硫酸钠干燥有机混合物，减压过滤和浓缩。粗产物用于下一步骤而不 需进一步纯化。
产率：93％
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(d，2H)，7.18(d，2H)，2.92(q，2H)， 1.31(t，3H)
制备32.2j：
向32.9a(1.07g，4.93mmol，1.0eq)的乙酸(7mL)溶液中添加30％的 过氧化氢水溶液(3mL)。在90℃下温热混合物2小时。将混合物冷却 至室温。添加水并用亚甲基氯提取物混合物。然后用饱和硫代硫酸钠 水溶液和盐水洗涤有机混合物。经硫酸钠干燥有机混合物并过滤。减 压浓缩滤液。粗产物用于下一步骤而不需进一步纯化。
产率：92％
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(d，2H)，7.72(d，2H)，3.11(q，2H)， 1.28(t，3H)
制备32K：
根据类似于32A所描述的方法获得32K，除了：
步骤32.2：用32.2j替代32.2a并利用方法1D。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.86(brs，1H)，7.96(d，2H)，7.66(d， 2H)，7.29(m，1H)，7.07(d，1H)，6.96(d，2H)，6.04(s，1H)，3.37(m，2H)， 3.22(m，4H)，2.10(m，2H)，2.00(m，2H)，1.13(t，3H)
质谱分析m/z 370.2(M+H)+
元素分析：
C21H23NO3S，1HCl，0.33H2O
推测：％C 61.23；％H 6.04；％N 3.40；％S 7.78
实际：％C 61.15；％H 5.92；％N 3.39；％S 7.68
实施例32L
根据类似于32A所描述的方法获得32L，除了：
步骤32.2：用32.2k替代32.2a并利用方法1D。
注解：根据类似于32.2j所描述的方法获得32.2k，除了步骤32.6中 用20.2b替换20.2a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.92(brs，1H)，7.96(d，2H)，7.66(d， 2H)，7.29(m，1H)，7.07(d，1H)，6.96(d，2H)，6.04(s，1H)，3.31(m，2H)， 3.22(m，4H)，2.10(m，2H)，2.00(m，2H)，1.58(m，2H)，0.94(t，3H)
质谱分析m/z＝384.2(M+H)+
元素分析：
C22H25NO3S，1HCl，0.5H2O
推测：％C 61.60；％H 6.34；％N 3.27；％S 7.47
实际：％C 61.88；％H 6.28；％N 3.36；％S 7.36
实施例32M
根据类似于32A所描述的方法获得32M，除了：
步骤32.2：用32.2l替代32.2a并利用方法12A。
注：根据类似于32.2j所描述的方法获得32.2l，除了步骤32.6中用 2.8a替换20.2a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.93(brs，1H)，7.97(d，2H)，7.65(d， 2H)，7.29(m，1H)，7.07(d，1H)，6.95(m，2H)，6.04(s，1H)，3.32(m，2H)， 3.22(m，4H)，2.10(m，2H)，2.01(m，2H)，0.87(m，1H)，0.47(m，2H)，0.13(m， 2H)
质谱分析m/z＝396.2(M+H)+
元素分析：
C23H25NO3S，1HCl
推测：％C 63.95；％H 6.07；％N 3.24；％S 7.42
实际：％C 63.94；％H 6.03；％N 3.32；％S 7.32
实施例32N
根据类似于32A所描述的方法获得32N，除了：
步骤32.2：用32.2m替代32.2a并利用方法12A。
注解：根据类似于32.2j所描述的方法获得32.2m，除了步骤32.6 中用32.8a替换20.2a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.91(brs，1H)，7.98(d，2H)，7.66(d， 2H)，7.29(m，1H)，7.07(d，1H)，6.96(m，2H)，6.04(s，1H)，3.32(m，2H)， 3.22(m，4H)，2.10(m，2H)，2.02(m，2H)，1.62(m，1H)，1.46(m，2H)，0.84(d， 6H)
质谱分析m/z＝412.2(M+H)+
元素分析：
C24H29NO3S，1HCl，0.33H2O
推测：％C 63.49；％H 6.81；％N 3.08
实际：％C 63.45；％H 6.71；％N 3.39
实施例32O
根据类似于32A所描述的方法获得32O，除了：
步骤32.2：用32.2n替代32.2a并利用方法12A。
注解：根据类似于32.2p所描述的方法(参见32Q)获得32.2n除了步 骤32.6中用32.8b替换32.8d。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.93(brm，1H)，7.98(d，2H)，7.64(d， 2H)，7.29(m，1H)，7.07(d，1H)，6.94(m，2H)，6.02(s，1H)，3.32(m，2H)， 3.22(m，4H)，2.10(m，2H)，2.01(m，2H)，1.10(s，9H)
质谱分析m/z＝412.2(M+H)+
元素分析：
C24H29NO3S，1HCl，0.33H2O
推测：％C 63.49；％H 6.81；％N 3.08；％S 7.06
实际：％C 63.49；％H 6.70；％N 3.25；％S 6.78
实施例32P
根据类似于32A所描述的方法获得32P，除了：
步骤32.2：用32.2o替代32.2a并利用方法12A。
注解：根据类似于32.2p(参见32Q)所描述的方法获得32.2o，除了 步骤32.6中用32.8c替换32.8d。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.82(brs，2H)，7.93(d，2H)，7.66(d， 2H)，7.29(m，1H)，7.07(d，1H)，6.96(m，2H)，6.05(s，1H)，3.47(m，1H)， 3.23(m，4H)，2.10(m，2H)，2.00(m，2H)，1.19(d，6H)
质谱分析m/z＝384.2(M+H)+
元素分析：
C22H25NO3S，1HCl
推测：％C 62.92；％H 6.24；％N 3.34；％S 7.63
实际：％C 63.18；％H 6.26；％N 3.46；％S 7.54
实施例32Q
制备32.9b：
在0℃氮气下向氢氧化钠(0.33g，13.75mmol，1.3eq)的N，N-二甲 基甲酰胺(10mL)悬浮液中逐滴添加32.7(2.0g，10.58mmol，1.0eq)的 N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液。0℃搅拌混合物10分钟并逐滴添加 32.8d(1.48mL，10.58mmol，1.0eq)。将混合物温热至室温并在室温下继 续另外搅拌16小时。用水小心猝灭反应并用二乙醚提取混合物。合并 有机提取物，经硫酸钠干燥，减压过滤和浓缩。将粗产物用于下一步 骤，无需进一步纯化。
产率：87％
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，2H)，7.18(d，2H)，2.87(d，2H)， 1.45(m，5H)，0.88(t，6H)
制备32.2p：
向32.9b(2.56g，9.26mmol，1.0eq)的乙酸(14mL)溶液中添加30％ 的过氧化氢水溶液(6mL)。在90℃下温热混合物2小时。将混合物冷 却至室温。添加水并用亚甲基氯提取粗产物。然后用饱和硫代硫酸钠 水溶液和盐水洗涤有机混合物。经硫酸钠干燥混合物并过滤。减压浓 缩滤液。粗产物用于下一步骤而不需进一步纯化。
产率：80％
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(d，2H)，7.71(d，2H)，3.00(d，2H)， 1.88(m，1H)，1.46(m，4H)，0.82(t，6H)
制备32Q：
根据类似于32A所描述的方法获得32Q，除了：
步骤32.2：用32.2p替代32.2a并利用方法12A。
(32Q)1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.97(brs，2H)，7.99(d，2H)， 7.65(d，2H)，7.29(m，1H)，7.07(d，1H)，6.94(m，2H)，6.03(s，1H)，3.23(m， 6H)，2.10(m，2H)，2.02(m，2H)，1.73(m，1H)，1.40(m，4H)，0.77(t，6H)
质谱分析m/z＝426.2(M+H)+
元素分析：
C25H31NO3S，1HCl，0.33H2O
推测：％C 64.15；％H 7.03；％N 2.99；％S 6.85
实际：％C 64.26；％H 6.91；％N 3.20；％S 6.35
实施例32R
制备32.2q：
在0℃向4-溴-N-甲基苯胺(32.10)(0.74g，4mmol，1.0eq)的干燥二 氯甲烷(50mL)的溶液中缓慢添三乙胺(2.23mL，8mmol，2.0eq)。在室 温下搅拌混合物10分钟并且向反应混合物逐滴添加19.8a(0.63，6mmol， 1.5eq)。缓慢温热反应混合物至室温并且在室温下搅拌10小时。将二 氯甲烷(100mL)添加到混合物中，用1M的盐酸(3×50mL)水溶液，饱 和碳酸氢钠水溶液(2×50mL)和盐水洗涤混合物。经硫酸钠干燥有机提 取物，减压过滤和浓缩来产生粗产物，其被用于下一步骤而不需纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(m，2H)，7.08(m，2H)，3.23(s，3H)， 2.49(m，1H)，1.02(d，6H)
质谱分析m/z＝256.15(M+H)+
制备32R：
根据类似于32A所描述的方法获得32R，除了：
步骤32.2：用32.2q替代32.2a并利用方法1D。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.91(brs，2H)，7.43(m，4H)，7.27(m， 1H)，7.01(m，3H)，5.96(s，1H)，3.40-3.14(m，8H)，2.04(m，4H)，0.96(m， 6H)
质谱分析m/z＝377.3(M+H)+
元素分析：
C24H28N2O3，1HCl，2/3H2O
推测：％C 67.83；％H 7.19；％N 6.59
实际：％C 67.78；％H 7.19；％N 6.50
实施例32S
根据类似于32A所描述的方法获得32S，除了：
步骤32.2：用32.2r替代32.2a并利用方法1D。
注解：根据类似于32.2q所描述的方法获得32.2r，除了步骤32.9 中用19.8b替换19.8a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.98(brs，2H)，7.47(m，2H)，7.33(m， 2H)，7.27(m，1H)，7.00(m，3H)，5.96(s，1H)，3.40-3.12(m，7H)， 2.25-1.94(m，5H)，1.48(m，2H)，1.30(m，2H)，0.76(m，6H)
质谱分析m/z＝405.4(M+H)+
元素分析：
C26H32N2O2，1HCl，1/5H2O
推测：％C 70.24；％H 7.57；％N 6.30
实际：％C 70.20；％H 7.50；％N 6.19
实施例32T
根据类似于32A所描述的方法获得32T，除了：
步骤32.2：用32.2s替代32.2a并利用方法1D。
注解：根据类似于32.2q所描述的方法获得32.2s，除了步骤32.9 中用32.11a替换19.8a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.95(brs，2H)，7.44(m，2H)，7.37(m， 2H)，7.27(m，1H)，7.00(m，3H)，5.96(s，1H)，3.21(m，7H)，2.03(m，7H)， 0.81(m，6H)
质谱分析m/z＝391.3(M+H)+
元素分析：
C25H30N2O2，1HCl，0.1H2O
推测：％C 70.03；％H 7.33；％N 6.53
实际：％C 69.97；％H 7.33；％N 6.57
实施例32U
根据类似于32A所描述的方法获得32U，除了：
步骤32.2：用32.2t替代32.2a并利用方法1D。
注解：根据类似于32.2q所描述的方法获得32.2t，除了步骤32.9中 用6.7替换19.8a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.95(m，2H)，7.42(m，4H)，7.26(m， 1H)，7.00(m，3H)，5.93(s，1H)，3.20(m，7H)，2.04(m，4H)，1.83(s，3H)
质谱分析m/z＝349.2(M+H)+
元素分析：
C22H24N2O2，1HCl，1.4H2O
推测：％C 64.43；％H 6.83；％N 6.83
实际：％C 64.49；％H 6.87；％N 6.89
实施例32V
根据类似于32A所描述的方法获得32V，除了：
步骤32.2：用32.2u替代32.2a并利用方法1D。
注解：根据类似于32.2q所描述的方法获得32.2u，除了步骤32.9 中用32.11b替换19.8a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.95(m，2H)，7.42(m，4H)，7.26(m， 1H)，7.05(m，1H)，6.96(m，2H)，5.94(s，1H)，3.20(m，7H)，2.05(m，6H)， 1.38(m，3H)，0.74(m，6H)
质谱分析m/z＝405.3(M+H)+
元素分析：
C26H32N2O2，1HCl，1.5H2O
推测：％C 66.72；％H 7.75；％N 5.99
实际：％C 66.57；％H 7.67；％N 5.93
实施例32W
根据类似于32A所描述的方法获得32W，除了：
步骤32.2：用32.2v替代32.2a并利用方法1D。
注解：32.2v是可市售获得的。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.91(brs，2H)，7.74(m，2H)，7.37(m， 2H)，7.25(m，1H)，7.02(m，2H)，6.94(m，1H)，5.86(s，1H)，3.87(t，2H)， 3.20(m，4H)，2.52(t，2H)，2.08(m，4H)，1.99(m，2H)
质谱分析m/z＝361.2(M+H)+
元素分析：
C23H24N2O2，1HCl，0.5H2O
推测：％C 68.06；％H 6.46；％N 6.90
实际：％C 68.10；％H 6.42；％N 6.96
实施例32X
根据类似于32A所描述的方法获得32X，除了：
步骤32.2：用32.2w替代32.2a并利用方法1D。
注解：32.2w是可市售获得的。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.82(brs，2H)，8.07(d，1H)，7.24(m， 2H)，7.14(d，1H)，7.02(m，2H)，6.94(m，1H)，5.82(s，1H)，4.13(t，2H)， 3.19(m，6H)，2.18(s，3H)，2.06(m，2H)，1.96(m，2H)
质谱分析m/z＝361.3(M+H)+
元素分析：
C23H24N2O2，1HCl，0.4H2O
推测：％C 68.36  ％H 6.44  ％N 6.93
实际：％C 68.41  ％H 6.23  ％N 6.93
实施例32Y
根据类似于32A所描述的方法获得32Y，除了：
步骤32.2：用32.2x替代32.2a并利用方法1D。
注解：根据类似于32.2q所描述的方法获得32.2x，除了步骤32.9 中用32.11c替换19.8a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.04(brs，2H)，7.41(m，4H)，7.26(m， 1H)，7.00(m，3H)，5.94(s，1H)，3.20(m，7H)，2.05(m，6H)，1.49(m，2H)， 3.79(m，3H)
质谱分析m/z＝377.4(M+H)+
元素分析：
C24H28N2O2，1HCl，1.1H2O
推测：％C 66.61；％H 7.27；％N 6.47
实际：％C 66.51；％H 7.20；％N 6.39
实施例32Z
根据类似于32A所描述的方法获得32Z，除了：
步骤32.2：用32.2y替代32.2a并利用方法1D。
注解：根据类似于32.2q所描述的方法获得32.2y，除了步骤32.9 中用32.11d替换19.8a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.98(brs，2H)，7.41(m，4H)，7.26(m， 1H)，7.00(m，3H)，5.94(s，1H)，3.20(m，7H)，2.05(m，6H)，1.46(m，2H)， 1.18(m，2H)，3.79(m，3H)
质谱分析m/z＝391.4(M+H)+
元素分析：
C25H30N2O2，1HCl，0.9H2O
推测：％C 67.75；％H 7.46；％N 6.32
实际：％C 67.71；％H 7.45；％N 6.30
实施例33A
根据类似于32A所描述的方法获得33A，除了：
步骤32.2：用33.1a替换32.2a(同样参见步骤33.2)。
注解：33.1a可以市售获得。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ7.98(d，1H)，7.89(dd，1H)，7.84(d， 1H)，7.29(m，1H)，7.01(m，2H)，6.42(s，1H)，3.07(m，4H)，1.95(m，4H)
质谱分析m/z＝284.9(M+H)+
实施例33B
根据类似于32A所描述的方法获得33B，除了：
步骤32.2：用33.1b替代32.2a并利用方法33A(同样参见步骤 33.2)。
注解：33.1b可以市售获得。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.19(m，3H)，8.86(m，2H)，7.29(m， 1H)，7.07(m，1H)，6.97(m，2H)，6.15(s，1H)，3.22(m，4H)，2.08(m，4H)
质谱分析m/z＝279.9(M+H)+
实施例33C
根据类似于32A所描述的方法获得33C，除了：
步骤32.2：用33.1c替代32.2a并利用方法33A(同样参见步骤33.2)。
注解：33.1c是可市售获得的。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ7.73(m，1H)，7.21(m，1H)，6.90(m， 5H)，5.94 & 5.88(2s，1H rotamer)，3.6-2.7(m，7H)，1.91(m，4H)
质谱分析m/z＝282.0(M+H)+
实施例33D
根据类似于32A所描述的方法获得33D，除了：
步骤32.2：用33.1d替代32.2a并利用方法33A(同样参见步骤 33.2)。
注解：33.1d可市售获得。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.87(m，2H)，7.80(s，2H)，7.56(m，1H)， 7.32(m，2H)，7.26(m，1H)，7.15(m，2H)，6.18(s，1H)，3.30-3.07(m，4H)， 2.03(m，4H)
质谱分析m/z＝362.9(M+H)+
实施例33E
根据类似于32A所描述的方法获得33E，除了：
步骤32.2：用33.1e替代32.2a并利用方法33A(同样参见步骤33.2)。
注解：33.1e可市售获得。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.99(brs，2H)，8.80(s，1H)，8.15(m， 1H)，8.08(m，1H)，7.30(m，1H)，7.07(m，1H)，6.96(m，2H)，6.17(s，1H)， 3.23(m，4H)，2.08(m，4H)
质谱分析m/z＝303.9(M+H)+
实施例33F
制备33.1f：
在室温下向33.3(3g，14.85mmol，1.0eq)的乙腈(20mL)搅拌溶液中 缓慢添加二异丙基乙胺(6.2mL，35.64mmol，2.4eq)和二乙基胺(1.12)(3.1 mL，29.70mmol，2eq)。在室温下搅拌混合物10分钟，冷却至0℃并 逐部分添加O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯 (TBTU)(5.72g，17.82mmol，1.2eq)。缓慢温热反应混合物至室温并且 在室温下搅拌10小时。减压除去挥发物并将残余物分配在乙酸乙酯 (200mL)和-1M的碳酸氢钠(100mL)水溶液之间。用1M碳酸氢钠(2× 50mL)的水溶液，1N的氯化氢(3×50mL)水溶液和盐水洗涤有机相。 经硫酸钠干燥有机相，减压过滤和浓缩。通过柱层析(洗脱液：增加极性 的己烷洗脱液：增加极性的己烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗产物。
产率：100
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.72(d，1H)，8.55(d，1H)，7.87(m，1H)， 3.56(q，2H)，3.27(q，2H)，1.26(t，3H)，1.16(t，3H)
质谱分析m/z＝256.81(M+H)+
制备33F：
根据类似于32A所描述的方法获得33F，除了：
步骤32.2：用33.1f替代32.2a并利用方法33A(同样参见步骤33.2)。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.07(brs，2H)，8.65(m，2H)，7.80(m， 1H)，7.29(m，1H)，7.07(m，1H)，6.96(m，2H)，6.09(s，1H)，3.52-3.10(m， 8H)，2.05(m，4H)，1.12(m，6H)
质谱分析m/z＝378.3(M+H)+
实施例33G
制备33.1g：
在室温下向33.4(3g，14.85mmol，1.0eq)的乙腈(20mL)搅拌溶液中 缓慢添加二异丙基乙胺(mL mL，35.64mmol，2.4eq)和二乙基胺 (1.12)(3.1mL，29.70mmol，2eq)。搅拌混合物10分钟，冷却至0℃并 逐部分添加O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯 (TBTU)(5.72g，17.82mmol，1.2eq)。缓慢温热反应混合物至室温并且 在室温下搅拌10小时。减压除去挥发物并将残余物分配在乙酸乙酯 (200mL)和一1M的碳酸氢钠(200mL)水溶液之间。用1M碳酸氢钠(2× 50mL)的水溶液，1N的氯化氢(3×50mL)水溶液和盐水洗涤有机相。 经硫酸钠干燥有机相，减压过滤和浓缩。通过柱层析(洗脱液：增加极性 的己烷洗脱液：增加极性的己烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗产物。
产率：100
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.52(dd，1H)， 3.54(q，2H)，3.38(q，2H)，1.25(m，6H)
质谱分析m/z＝256.7(M+H)+
制备33G：
33G根据类似于所描述的方法获得32A，除了：
步骤32.2：用33.1g替代32.2a并利用方法33A(同样参见步骤 33.2)。
(33G)1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.01(m，2H)，8.01(m，1H)， 7.59(m，2H)，7.26(m，1H)，7.13(m，1H)，7.04(m，1H)，6.93(m，1H)，6.11(s， 1H)，3.51-3.11(m，8H)，2.05(m，4H)，1.15(t，3H)，1.06(t，3H)
质谱分析m/z＝378.2(M+H)+
实施例33H
根据类似于32A所描述的方法获得33H，除了：
步骤32.2：用33.1h替换32.2a并且使用方法1D(同样参见步骤 33.2).
注：根据类似于1.13所描述的方法获得33.1h(参见1N)除了在步 骤1.8中用3.4j替换1.12(同样参见步骤33.9).
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.99(brs，1H)，8.61(d，1H)，7.91(dd， 1H)，7.64(d，1H)，7.29(m，1H)，7.06(d，1H)，6.97(m，2H)，6.09(s， 1H)，3.23(m，4H)，3.04(s，3H)，2.99(s，3H)，2.11(m，2H)，2.02(m， 2H)
质谱分析m/z＝350.2(M+H)+
元素分析：
C21H23N3O2，1.35HCl，0.8H2O
推测：％C 61.06；％H 6.33；％N 10.17；％Cl 11.59
实际：％C 60.72；％H 6.23；％N 10.05；％Cl 11.26
实施例33I
根据类似于32A所描述的方法获得33I，除了：
步骤32.2：用33.1i替换32.2a并且使用方法1D(同样参见步骤 33.2).
注：根据类似于1.13所描述的方法获得33.1i(参见1N)除了在步 骤1.8中用3.4c替换1.12(同样参见步骤33.9).
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.87(m，2H)，8.62(d，1H)，8.11(d， 1H)，7.99(dd，1H)，7.30(m，1H)，7.08(d，1H)，6.96(m，2H)，6.10(s， 1H)，3.35(m，2H)，3.24(m，4H)，2.11(m，2H)，2.02(m，2H)，1.14(t， 3H)
质谱分析m/z＝350.2(M+H)+
元素分析：
C21H23N3O2，1.4HCl，1.8H2O
推测：％C 58.26；％H 6.52；％N 9.71；％Cl 11.47
实际：％C 58.26；％H 6.23；％N 9.59；％Cl 11.83
实施例33J
根据类似于32A所描述的方法获得33J，除了：
步骤32.2：用33.1j替换32.2a并且使用方法1D(同样参见步骤 33.2).
注：根据类似于1.13所描述的方法获得33.1j(参见1N)除了在步骤 1.8中用3.4b替换1.12(同样参见步骤33.9).
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.94(brs，1H)，8.83(m，1H)，8.62(d， 1H)，8.11(d，1H)，7.98(dd，1H)，7.30(m，1H)，7.08(d，1H)，6.96(m， 2H)，6.10(s，1H)，3.22(m，4H)，2.84(d，3H)，2.11(m，2H)，2.02(m， 2H)
质谱分析m/z＝336.2(M+H)+
元素分析：
C20H21N3O2，1.1HCl，0.8H2O
推测：％C 61.61；％H 6.13；％N 10.78；％Cl 10.00
实际：％C 61.84；％H 5.90；％N 10.75；％Cl 10.01
实施例33K
制备33.6：
在-78℃向2.5M正-丁基锂的己烷(0.84mL，2.1mmol，1.05eq) 溶液和甲苯(4mL)的混合物中添加33.5(0.57g，2.0mmol，1.0eq)的甲 苯(2mL)溶液。反应在-78℃搅拌1小时。反应用新近研磨的干冰淬火。 缓慢温热混合物至室温并在室温下搅拌2小时。减压浓缩混合物并用 乙酸处理产生的固体。通过过滤收集固体物，真空干燥并且用于下一 步骤而不需进一步纯化。
产率：62％
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.90(s，2H)
制备33.7：
向33.6(0.055g，0.27mmol，1.0eq)的亚甲基氯(5mL)溶液中逐滴 添加草酰氯(0.050mL，0.58mmol，2.1eq)。混合物回流1小时并减压 浓缩。粗酰基氯用于下一步骤而不需进一步纯化。
制备33.1k：
向33.7(0.060g，0.27mmol，1.0eq)的四氢呋喃(2.5mL)溶液中添 加1.12(0.11mL，1.06mmol，4.0eq)。搅拌混合物16小时并用乙酸乙 酯稀释。有机混合物然后用水与饱和碳酸氢钠溶液，1N氯化氢水溶液 和盐水洗涤。有机混合物经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩并且将粗产 物用于下一步骤而不需纯化。
注：产物与17％杂质N，N-二乙基-2-碘代嘧啶-5-羧酰胺分离。
产率：86％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.82(s，2H)，3.56(q，2H)，3.20(q， 2H)，1.28(t，3H)，1.18(t，3H)
制备33K：
根据类似于32A所描述的方法获得33K，除了：
步骤32.2：用33.1k替换32.2a并且使用方法12A(参见(同样参见 步骤33.2).
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.81(m，2H)，7.18(m，1H)，6.92(m， 2H)，6.85(m，1H)，6.06(s，0.8H)，6.04(s，0.2H)，3.41(q，2H)，3.06(q， 2H)，2.86(m，2H)，2.76(m，2H)，1.73(brm，4H)，1.10(t，3H)，1.00(t， 3H)
质谱分析m/z＝379.3(M+H)+
实施例33L
制备33L：
向33.2a(0.27g，0.67mmol，1eq)的无水二氯甲烷(15mL)溶液中 逐滴添加4.0M氯化氢的二恶烷(1.34mL，5.35mmol，8eq)的溶液。在 室温下搅拌反应混合物10小时，然后减压浓缩。通过柱层析(洗脱液： 增加极性的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合物)纯化粗混合物(含有33E和 33L的混合物)，提供纯的33L。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.59(d，1H)，8.17(s，1H)，8.09(d， 1H)，7.95(dd，1H)，7.71(s，1H)，7.23(m，1H)，6.97(d，1H)，6.91(m， 2H)，6.02(s，1H)，2.91(m，2H)，2.77(m，2H)，1.82(m，2H)，1.73(m， 2H)
质谱分析m/z＝321.9
实施例34A
制备34.1a：
在室温下向34.3(2.5g，12.38mmol，1.0eq)的乙腈(20mL)搅拌溶 液中缓慢添加(4.74mL，27.24mmol，2.2eq)和二乙基胺(1.12)(2.56mL， 24.76mmol，2.0eq)。在室温下搅拌混合物10分钟，冷却至0℃并将 O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)(4.37g，13.62 mmol，1.1eq)逐部分添加到反应混合物中。缓慢温热反应混合物至室 温并且在室温下搅拌10小时。减压除去挥发物并将残余物分配在乙酸 乙酯(200mL)和1M碳酸氢钠(100mL)溶液之间。然后用1M碳酸氢钠 (2×50mL)溶液，1N的氯化氢(3×50mL)水溶液和盐水洗涤有机相。 有机相经硫酸钠干燥，并减压过滤和浓缩。通过柱层析(洗脱液：增加极 性的己烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗产物。
产率：78％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(m，1H)，7.59(m，1H)，7.55(m， 1H)，3.55(q，2H)，3.27(q，2H)，1.25(t，3H)，1.15(t，3H)
质谱分析m/z＝257.04(M+H)+
制备34A：
根据类似于32A所描述的方法获得34A，除了：
步骤32.2：用34.1a替换32.2a(同样参见步骤34.2).
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.94(brm，2H)，8.64(s，1H)，7.92(dd， 1H)，7.65(d，1H)，7.29(m，2H)，7.05(d，1H)，6.96(t，1H)，6.22(s， 1H)，3.48(m，2H)，3.24(brm，6H)，2.05(brm，4H)，1.14(brd，6H)
质谱分析m/z＝378.4(M+H)+
元素分析：
C23H27N3O2，1HCl，1.3H2O
推测：％C 63.16；％H 7.05；％N 9.61
实际：％C 63.05；％H 6.75；％N 9.50
实施例34B
根据类似于32A所描述的方法获得34B，除了：
步骤32.2：用34.1a替换32.2a(同样参见步骤34.2).
注：根据类似于34.1a所描述的方法获得34.1b，除了在步骤34.4 中用3.4o替换1.12
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.04(brs，2H)，8.59(d，1H)，7.85(dd， 1H)，7.64(d，1H)，7.28(m，2H)，7.05(d，1H)，6.96(t，1H)，6.21(s， 1H)，3.67(m，2H)，3.22(brm，4H)，2.06(brm，4H)，1.45(brs，6H)， 1.15(brs，6H)
质谱分析m/z＝406.4(M+H)+
元素分析：
C25H31N3O2，1.5HCl，0.66H2O
推测：％C 63.59；％H 7.22；％N 8.90；％Cl 11.26
实际：％C 63.68；％H 7.21；％N 8.99；％Cl 11.28
实施例34C
制备34.1c：
在室温下向34.4(2.1g，10mmol，1.0eq)的乙腈(20mL)搅拌溶液 中缓慢添加二异丙基乙胺(4.2mL，24mmol，2.4eq)和二乙基胺 (1.12)(2.1mL，20mmol，2eq)。在室温下搅拌混合物10分钟，冷却至 0℃并逐部分添加O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯 (TBTU)(3.85g，12mmol，1.2eq)。缓慢温热反应混合物至室温并且在 室温下搅拌10小时。减压除去挥发物并将残余物分配在乙酸乙酯(200 mL)和1M碳酸氢钠(100mL)溶液之间。然后用1M碳酸氢钠(2×50mL) 溶液，1N的氯化氢(3×50mL)水溶液和盐水洗涤有机相，经硫酸钠干 燥和过滤。减压浓缩滤液。将粗产物用于下一步骤而不需进一步纯化。
质谱分析m/z＝262.1(M+H)+
制备34C：
根据类似于32A所描述的方法获得34A，除了：
步骤32.2：用34.1c替换32.2a(同样参见步骤34.2).
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.07(brs，2H)，7.41(d，1H)，7.37(d， 1H)，7.31(t，1H)，7.22(d，1H)，7.07(d，1H)，7.02(t，1H)，6.12(s， 1H)，3.50(brm，4H)，3.21(brm，4H0，2.03(brm，4H)，1.18(brt，6H)
质谱分析m/z＝383.3(M+H)+
元素分析：
C22H26N2O2S，1HCl
推测：％C 63.07；％H 6.50；％N 6.69
实际：％C 63.03；％H 6.52；％N 6.61
实施例34D
根据类似于32A所描述的方法获得34D，除了：
步骤32.2：用34.1d替换32.2a(同样参见步骤34.2).
注：根据类似于34.1c所描述的方法获得34.1d，除了在步骤34.5 中用3.4o替换1.12
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.93(brs，2H)，7.38(d，1H)，7.31(t， 1H)，7.26(d，1H)，7.19(d，1H)，7.07(d，1H)，7.02(t，1H)，6.10(s， 1H)，3.97(brs，2H)，3.21(brm，4H)，2.07(brm，2H)，1.97(brm，2H)， 1.31(brd，12H)
质谱分析m/z＝411.4(M+H)+
元素分析：
C24H30N2O2S，1HCl，
推测：％C 64.48；％H 6.99；％N 6.27
实际：％C 64.25；％H 7.01；％N 6.22
实施例34E
制备34.1e：
在0℃向34.5(4.58g，17.5mmol，1.0eq)的二氯甲烷(100mL)搅拌 溶液中添加三乙胺(7.32mL，52.5mmol，3eq)然后逐滴添加二乙基胺 (1.12)(3.64mL，35.0mmol，2.0eq)。将反应混合物维持在0℃30min。 然后在室温下搅拌3小时。用1N氯化氢的水溶液(3×50mL)和盐水洗 涤混合物。经硫酸钠干燥有机相，减压过滤和浓缩来产生粗产物，其被 用于下一步骤而不需纯化。
产率：100％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30(d，1H)，7.05(d，1H)，3.24(q， 4H)，1.19(t，6H)
质谱分析m/z＝297.92(M+H)+
制备34E：
根据类似于32A所描述的方法获得34E，除了：
步骤32.2：用34.1e替换32.2a(同样参见步骤34.2).
(34E)1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.98(brs，2H)，7.68(d，1H)， 7.34(brm，3H)，7.06(m，2H)，6.23(s，1H)，3.22(brm，8H)，2.03(brm， 4H)，1.12(m，6H)
质谱分析m/z＝419.2(M+H)+
实施例34F
制备34.1f：
在室温下向34.6(2g，10.47mmol，1.0eq)的乙腈(20mL)搅拌溶液 中缓慢添加二异丙基乙胺(4mL，23.03mmol，2.2eq)和二乙基胺 (1.12)(2.1mL，20.94mmol，2.0eq)。在室温下搅拌混合物10分钟，冷 却至0℃并逐部分添加O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸 酯(TBTU)(3.7g，11.52mmol，1.1eq)。缓慢温热反应混合物至室温并 且在室温下搅拌10小时。减压除去挥发物并将残余物分配在乙酸乙酯 (200mL)和1M碳酸氢钠(100mL)溶液之间。然后用1M碳酸氢钠(2×50 mL)溶液，1M的氯化氢(3×50mL)水溶液和盐水洗涤有机相。有机相 经硫酸钠干燥，并减压过滤和浓缩。通过柱层析(洗脱液：增加极性的己 烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗产物。
产率：91％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.99(d，1H)，6.41(d，1H)，3.54(brs， 4H)，1.26(brs，6H)
质谱分析m/z＝246.0(M+H)+
制备34F：
根据类似于32A所描述的方法获得34F，除了：
步骤32.2：用34.1f替换32.2a(同样参见步骤34.2).
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.05(brs，2H)，7.52(d，1H)，7.32(t， 1H)，7.07(brm，3H)，6.91(d，1H)，6.26(s，1H)，3.50(brs，4H)，3.20(brm， 4H)，2.05(brm，4H)，1.17(brs，6H)
质谱分析m/z＝367.3(M+H)+
实施例34G
根据类似于32A所描述的方法获得34G，除了：
步骤32.2：用34.1g替换32.2a(同样参见步骤34.2).
注：根据类似于34.1f所描述的方法获得34.1g，除了在步骤34.8 中用3.4o替换1.12
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.89(brs，2H)，7.52(d，1H)，7.32(t， 1H)，7.07(m，2H)，6.92(d，1H)，6.87(d，1H)，6.24(s，1H)，4.02(brs， 2H)，3.20(brm，4H)，2.03(brm，4H)，1.31(brs，12H)，
质谱分析m/z＝395.5(M+H)+
实施例34H
制备34.1h：
在室温下向34.7(2.1g，10mmol，1.0eq)的乙腈(20mL)搅拌溶液 中缓慢添加(4.2mL，24mmol，2.4eq)和二乙基胺(1.12)(2.1mL，20 mmol，2eq)。在室温下搅拌混合物10分钟，冷却至0℃并逐部分添加 O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)(3.85g，12 mmol，1.2eq)。缓慢温热反应混合物至室温并且在室温下搅拌10小时。 减压除去挥发物并将残余物分配在乙酸乙酯(200mL)和1M碳酸氢钠 (100mL)溶液之间。然后用1M碳酸氢钠(2×50mL)溶液，1M的氯化 氢(3×50mL)水溶液和盐水洗涤有机相。有机相经硫酸钠干燥，并减压 过滤和浓缩。通过柱层析(洗脱液：增加极性的己烷/乙酸乙酯混合物) 纯化粗产物。
产率：87％
质谱分析m/z＝262.15(M+H)+
制备34H：
根据类似于32A所描述的方法获得34H，除了：
步骤32.2：用34.1h替换32.2a(同样参见步骤34.2).
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.01(brs，2H)，7.80(s，1H)，7.41(s， 1H)，7.27(t，1H)，7.19(d，1H)，7.04(d，1H)，6.99(t，1H)，6.04(s， 1H)，3.48(brm，4H)，3.21(brm，4H)，2.02(brm，4H)，1.16(brt，6H)
质谱分析m/z＝383.4(M+H)+
实施例34I
根据类似于32A所描述的方法获得34I，除了：
步骤32.2：用34.1i替换32.2a(同样参见步骤34.2).
注：根据类似于34.1h所描述的方法获得34.1i，除了：
在步骤34.7中用3.4o替换1.12
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.99(brs，2H)，7.73(d，1H)，7.27(m， 2H)，7.21(dd，1H)，7.04(d，1H)，6.99(t，1H)，6.04(s，1H)，3.90(brs， 2H)，3.21(brm，4H)，2.07(brm，2H)，1.98(brm，2H)，1.30(brd，12H)
质谱分析m/z＝411.4(M+H)+
实施例34J
根据类似于32A所描述的方法获得34J，除了：
步骤32.2：用34.1j替换32.2a(同样参见步骤34.2).
注：根据类似于34.1k所描述的方法获得34.1j(参见34K)除了在步 骤34.9中用34.8a替换34.8b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.85(brs，2H)，7.43(t，1H)，7.35(d， 1H)，7.27(m，2H)，7.04(m，2H)，6.97(m，1H)，6.03(s，1H)，3.48(q， 2H)，3.22(brm，6H)，2.04(brm，4H)，1.16(t，3H)，1.04(t，3H)
质谱分析m/z＝395.0(M+H)+
元素分析：
C24H27FN2O2，1HCl，0.25H2O
推测：％C 66.20；％H 6.60；％N 6.43
实际：％C 65.97；％H 6.48；％N 6.21
实施例34K
制备34.1k：
向34.8b(5.0g，22.83mmol，1.0eq)的乙腈(50mL)搅拌溶液中添 加N，N-二异丙基乙胺(8.35mL，47.94mmol，2.1eq)，1.12(2.6mL，25.11 mmol，1.1eq)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯 (TBTU)(8.06g，25.11mmol，1.1eq)。反应混合物在室温下搅拌16小 时。减压浓缩混合物并将残余物溶于乙酸乙酯中。将混合物用饱和碳 酸氢钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液并通过柱层析(洗 脱液：增加极性的己烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗产物。
产率：91％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30(m，2H)，7.03(m，1H)，3.53(q， 2H)，3.24(q，2H)，1.27(t，3H)，1.13(t，3H)
制备34K：
根据类似于32A所描述的方法获得34K，除了：
步骤32.2：用34.1k替换32.2a(同样参见步骤34.2).
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.92(brs，2H)，7.29(m，3H)，7.13(s， 1H)，7.05(d，1H)，6.98(m，2H)，6.01(s，1H)，3.43(brm，2H)，3.23(brm， 6H)，2.04(brm，4H)，1.10(brd，6H)
质谱分析m/z＝395.0(M+H)+
元素分析：
C24H27FN2O2，1HCl，0.25H2O
推测：％C 66.20；％H 6.60；％N 6.43
实际：％C 66.17；％H 6.57；％N 6.32
实施例34L
根据类似于32A所描述的方法获得34L，除了：
步骤32.2：用34.1l替换32.2a(同样参见步骤34.2).
注：根据类似于34.1k所描述的方法获得34.1l，除了在步骤34.9 中用34.8c替换34.8b
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.76(brs，1H)，9.63(brs，1H)，7.20(m， 4H)，7.05(dd，1H)，6.93(m，2H)，5.60(s，1H)，3.76(brs，2H)，3.42(brm， 4H)，3.18(q，2H)，2.32(s，3H)，2.21(brm，4H)，1.28(t，3H)，1.08(t， 3H)
质谱分析m/z＝391.0(M+H)+
元素分析：
C25H30N2O2，1HCl
推测：％C 70.32；％H 7.32；％N 6.56
实际：％C 69.92；％H 7.27；％N 6.49
实施例34M
根据类似于32A所描述的方法获得34M，除了：
步骤32.2：用34.1m替换32.2a(同样参见步骤34.2).
注：根据类似于34.1k所描述的方法获得34.1m，除了在步骤34.9 中用34.8d替换34.8b
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.78(brs，1H)，9.62(brs，1H)，7.22(m， 3H)，7.13(d，1H)，6.92(d，1H)，6.84(t，1H)，6.63(dd，1H)，5.48(s， 1H)，3.42(brm，8H)，2.36(brm，2H)，2.21(m，2H)，2.13(s，3H)，1.21(brd， 6H)
质谱分析m/z＝391.0(M+H)+
元素分析：
C25H30N2O2，1HCl
推测：％C 70.32；％H 7.32；％N 6.56
实际：％C 70.01；％H 7.30；％N 6.57
实施例34N
根据类似于32A所描述的方法获得34N，
除了：步骤32.2：用34.1n替换32.2a(同样参见步骤34.2).
注：根据类似于34.1k所描述的方法获得34.1n，除了在步骤34.9 中用34.8e替换34.8b
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.78(brs，1H)，9.68(brs，1H)，7.28(m， 1H)，7.03(dd，1H)，6.95(m，4H)，5.64(s，1H)，3.62(q，2H)，3.41(brm， 4H)，3.28(q，2H)，2.26(brm，4H)，1.28(t，3H)，1.05(t，3H)
质谱分析m/z＝413.0(M+H)+
元素分析：
C24H26F2N2O2，1HCl，0.25H2O
推测：％C 63.57；％H 6.11；％N 6.18
实际：％C 63.54；％H 6.09；％N 6.20
实施例34O
根据类似于32A所描述的方法获得34O，
除了：步骤32.2：用34.1o替换32.2a(同样参见步骤34.2).
注：根据类似于34.1k所描述的方法获得34.1o，除了在步骤34.9 中用34.8f替换34.8b
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.78(brs 1H)，9.66(brs，1h)，7.38(s， 1H)，7.33(d 1H)，7.25(m，2H)，7.02(d，1H)，6.95(m，2H)，5.63(s， 1H)，3.81(brs，1H)，3.42(brm 5H)，3.21(brm，2H)，2.26(brm，4H)， 1.28(t，3H)，1.12(t，3H
质谱分析m/z＝411.0(M+H)+
元素分析：
C24H27ClN2O2，1HCl
推测：％C 64.43；％H 6.31；％N 6.26
实际：％C 64.34；％H 6.35；％N 6.28
实施例34P
根据类似于32A所描述的方法获得34P，
除了：步骤32.2：用34.1p替换32.2a(同样参见步骤34.2).
注：根据类似于34.1k所描述的方法获得34.1p，除了在步骤34.9 中用34.9替换34.8b(同样参见步骤34.10).
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.10(brs，2H)，7.47(m，2H)，7.34(m， 1H)，7.27(m，1H)，7.20(m，1H)，6.98(m，1H)，6.87(m，1H)，6.76(m， 1H)，5.69(s，1H)，3.29(m，2H)，3.18(m，4H)，3.01(m，2H)，2.04(m， 2H)，1.93(m，2H)，0.96(m，6H)
质谱分析m/z＝377.4(M+H)+
实施例35A
制备35.2：
在20分钟时间内向35.1(41.44g，0.3mol，1.0eq)的氢氧化铵(105 mL，30％的H2O溶液)溶液中逐滴添加I2(61.23g，0.24mol，0.8eq)和 KI(47.71g，0.287mol，0.96eq)的水(300mL)溶液。在室温下搅拌混合 物1小时，减压浓缩混合物至其体积的一半。用6N氯化氢水溶液调节 pH为3-4。通过过滤收集这白色固体物并通过少量水洗涤。由水 /EtOH(2∶1)再结晶固体，并且高真空干燥。
产率：22％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.96(b，1H)，10.70(s，1H)，7.80(d， 1H)，7.42(s，1H)，7.12(d，1H)
制备35.3：
向酸式甲醇溶液中添加35.2(20.0g，75.8mmol)，所述酸式甲醇溶 液是通过向无水甲醇(75mL)中逐滴添加乙酰氯(0.5mL)来制备的。混合 物回流温热18h。反应混合物允许冷却至室温，并减压浓缩。残余物在 乙酸乙酯(100mL)中烯释，用水(100mL)，盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥。过滤溶液并减压浓缩滤液。真空干燥粗产物。
产率：92％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.79(s，1H)，7.85(d，1H)，7.46(s， 1H)，7.15(d，1H)，3.84(s，3H)
制备35.4：
将35.3(2.0g，7.19mmol，1.0eq)，2.8c(4.08g，28.8mmol，4.0eq) 和碳酸钾(9.94g，71.9mmol，10.0eq)的丙酮(100mL)溶液回流16小时。 反应冷却至室温并且通过过滤收集固体。将滤液体积减少至15mL并 且将此溶液用于下一步骤而不需进一步过滤。
制备35.5：
向35.4(2.10g，7.19mmol，1.0eq)的丙酮(15mL)溶液中添加氢氧 化锂(1.2g，28.8mmol，4.0eq)和1∶1四氢呋喃/水溶液(30mL)。反应 混合物在室温下搅拌16小时。将混合物减压减小为其体积的一半并且 用6N的氯化氢水溶液(5mL)酸化。用乙酸乙酯提取粗混合物。用盐水 洗涤有机层，经硫酸镁干燥和过滤。减压浓缩滤液。粗产物用于下一 步骤而不需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(d，1H)，7.49(d，1H)，7.45(dd， 1H)，3.96(s，3H)
制备35.6：
在0℃向35.5(2.0g，7.19mm，1.0eq)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N ′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)(2.54g，7.91mmol，1.1eq)的乙腈(75mL) 溶液的混合物中添加1.12(0.58g，7.91mmol，1.1eq)和N，N-二异丙基 乙胺(1.95g，15.1mmol，2.1eq)。将混合物温热至室温，在室温下搅 拌16小时并且减压浓缩。将粗混合物溶于乙酸乙酯。将混合物用饱和 碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液。通过柱层 析(洗脱液：己烷/乙酸乙酯混合物，60∶40)纯化粗产物。
产率：96％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(d，1H)，6.84(d，1H)，6.70(dd， 1H)，3.90(s，3H)，3.54(brs，2H)，3.26(brs，2H)，1.19(brd，6H)
质谱分析m/z＝334.1(M+H)+
制备35.9
向35.6(1.34g，4.02mmol，1.0eq)的二甲氧基乙烷(DME)(20mL) 溶液中顺序添加2N的碳酸钠(6.03mL，12.06mmol，3.0eq)溶液，氯化 锂(0.511g，12.06mmol，3.0eq)，32.1(2.06g，4.83mmol，1.2eq)和四 (三苯基磷)钯(O)(0.232g，0.20mmol，0.05eq)。在微波下条件进行Suzuki 偶联反应(A.25℃至170℃10min；B.170℃7min)。将粗混合物溶于乙酸 乙酯，用水洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液。通过柱层析(洗脱 液：增加极性的己烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗产物。
产率：74％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(d，1H)，7.13(m，1H)，6.98(m， 2H)，6.90(d，1H)，6.79(m，lH)，6.70(dd，1H)，5.53(s，1H)，3.84(brs， 2H)，3.72(s，3H)，3.56(brs，2H)，3.33(brs，4H)，2.07(brm，2H)，1.67(brm， 2H)，1.47(s，9H)，1.22(brd，6H)
质谱分析m/z＝507.3(M+H)+
制备35A：
将化合物35.9(1.50g，2.96mmol，1.0eq)溶于4.0M氯化氢的二恶 烷(15mL，60mmol，20eq)无水溶液并且在室温下搅拌混合物16小时。 减压浓缩混合物。将残余物溶于最低量(直至产物完全溶解)的亚甲基氯 中，并且添加乙酸乙酯直至溶液变浑浊。在室温下搅拌混合物2小时。 通过过滤收集沉淀物。
产率：77％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.75(brs，1H)，9.58(brs，1H)，7.16(m， 2H)，6.98(m，2H)，6.90(d，1H)，6.83(m，1H)，6.72(dd，1H)，5.56(s， 1H)，3.72(s，3H)，3.50(brm，8H)，2.35(brm，2H)，2.16(brm，2H)， 1.23(brd，6H)
质谱分析m/z＝407.0(M+H)+
元素分析：
C25H30N2O3，1HCl，0.5H2O
推测：％C 66.43；％H 7.14；％N 6.20
实际：％C 66.28；％H 7.10；％N 5.94
实施例35B
制备35.7：
在0℃向35.6(1.10g，3.30mmol，1.0eq)的亚甲基氯(30mL)溶液 中添加1.0M三溴化硼的亚甲基氯(5.0mL，5.0mmol，1.5eq)溶液。温 热反应混合物至室温并且在室温下搅拌16小时。将碳酸氢钠饱和溶液 添加到混合物中并且用亚甲基氯提取粗产物。合并的有机提取物经硫 酸钠干燥，过滤并且减压浓缩滤液。粗产物用于下一步骤而不需进一步 纯化。
产率：87％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(brs，1H)，7.64(d，1H)，6.95(d， 1H)，6.56(dd，1H)，3.54(q，2H)，3.25(q，2H)，1.24(t，3H)，1.10(t， 3H)
质谱分析m/z＝320.0(M+H)+
制备35.8：
在0℃氮气下向35.7(0.90g，2.82mmol，1.0eq)和N，N-二异丙基 乙胺(2.91g，22.6mmol，8.0eq)的亚甲基氯(25mL)溶液中逐滴添加 11.3(0.86mL，11.3mmol，4.0eq)。温热混合物至室温并且在室温下搅 拌48小时。减压浓缩混合物，将其溶于乙酸乙酯并且用碳酸氢钠的饱 和溶液洗涤溶液。有机层经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩滤液。粗产 物用于下一步骤而不需进一步纯化。
质谱分析m/z＝364.1(M+H)+
制备35.10：
向35.8(1.02g，2.82，1.0eq)的二甲氧基乙烷(DME)(20mL)溶液 中顺序添加2N的碳酸钠(4.23mL，8.46mmol，3.0eq)溶液，氯化锂(0.359 g，8.46mmol，3.0eq)，32.1(1.44g，3.38mmol，1.2eq)和在碳上的钯 (10％，50％水)(0.038g，0.007mmol，0.0025eq)。在微波下条件进行 Suzuki偶联反应(A.25℃至170℃10min；B.170℃7min)。将混合物溶 于乙酸乙酯，用水洗涤，经硫酸钠干燥。过滤混合物并减压浓缩滤液。通 过柱层析(洗脱液：增加极性的己烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗产物。
产率：50％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(m，2H)，7.13(m，1H)，7.06(dd， 1H)，6.90(d，1H)，6.76(m，2H)，5.53(s，1H)，5.04(s，2H)，3.87(brs， 2H)，3.55(brs，2H)，3.34(brs，4H)，3.30(s，3H)，2.08(brm，2H)，1.67(brm， 2H)，1.48(s，9H)，1.24(brm，6H)
质谱分析m/z＝537.3(M+H)+
制备35B：
向35.10(0.647g，1.21mmole，1.0eq)的甲醇(3mL)溶液中添加过 量的4.0M无水氯化氢的二恶烷溶液(20mL)。反应混合物在室温下搅拌 16小时。减压浓缩混合物并且用亚甲基氯(15mL)和乙酸乙酯(25mL) 的混合物处理。通过过滤收集产生的沉淀物并真空干燥。
产率：77％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.75(s，1H)，8.84(brm，2H)，7.16(m， 2H)，6.96(d，1H)，6.84(m，3H)，6.72(d，1H)，5.78(s，1H)，3.42(brs， 2H)，3.22(brs，6H)，2.10(brm，2H)，1.96(brm，2H)，1.12(brs，6H)
质谱分析m/z＝393.3(M+H)+
实施例36A
制备36.3：
在氮气中向溴化铜(II)(8.8g，39.4mmol，1.2eq)的乙腈(50mL)溶 液混合物中添加36.2(5.1g，49.5mmol，1.5eq)。混合物冷却至0℃并 且添加小部分的36.1(5.0g，32.6mmol，1.0eq)。将额外量的乙腈(25mL) 添加到混合物中，在0℃搅拌2小时。将混合物倾在20％的氯化氢水溶 液(200mL)上并用二乙醚提取。用20％的氯化氢溶液洗涤合并的有机提 取物，经硫酸钠干燥，减压过滤和浓缩。将残余物溶于二乙醚中。用 15％的氢氧化钠溶液提取混合物。用二乙醚洗涤溶液部分，用6N的氯 化氢水溶液酸化至pH 1并用二乙醚提取混合物。用盐水洗涤合并的有 机提取物，经硫酸钠过滤并且减压过滤和浓缩。残余物用氯仿处理并 且通过过滤收集产生的沉淀。产物用于下一步骤而不需进一步纯化。
质谱分析m/z＝215.1(M-H)-
制备36.4：
在0℃向1.12(0.85g，11.58mmN，2.5eq)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N ′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)(1.93g，6.02mmol，1.3eq)和N，N-二 异丙基乙胺(1.25g，9.72mmol，2.1eq)的乙腈(50mL)溶液的混合物中 逐滴添加36.3(1.0g，4.63mmol，1.0eq)的乙腈(10mL)溶液。温热混合 物至室温并且在室温下搅拌48小时。额外部分的TBTU(1.04g，3.24 mmol，0.7eq)添加到混合物中，在60℃温热5小时。减压浓缩混合物， 并将残余物溶于乙酸乙酯中。用水洗涤混合物，经硫酸镁干燥并过滤。 减压浓缩溶液。通过柱层析(洗脱液：增加极性的己烷/乙酸乙酯混合物) 纯化粗产物。
产率：63％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.08(s，1H)，7.17(d，1H)，7.12(d， 1H)，6.98(dd，1H)，3.50(q，4H)，1.27(t，6H)
质谱分析m/z＝270.1(M-H)
制备36.5：
向36.4(0.30g，1.11mmol，1.0eq)的二甲氧基乙烷(DME)(10mL) 溶液中顺序添加2N的碳酸钠(1.66mL，3.32mmol，3.0eq)溶液，氯化锂 (0.141g，3.32mmol，3.0eq)，32.1(0.57g，1.33mmol，1.2eq)和四(三 苯基磷)钯(O)(0.128g，0.11mmol，0.1eq)。在微波下条件进行Suzuki 偶联反应(A.25℃至170℃10min；B.170℃10min)。将粗混合物溶于乙 酸乙酯。将混合物用0.5N氯化氢水溶液，盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。 减压过滤混合物并浓缩滤液。通过柱层析(洗脱液：增加极性的己烷洗 脱液：增加极性的己烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗产物。
产率：37％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.94(s，1H)，7.29(d，1H)，7.18(m， 1H)，7.06(dd，1H)，7.00(d，1H)，6.94(d，1H)，6.85(m，2H)，5.59(s， 1H)，3.85(brs，2H)，3.55(q，4H)，3.34(brs，2H)，2.04(brm，2H)，1.66(m， 2H)，1.48(s，9H)，1.30(t，6H)
质谱分析m/z＝493.2(M+H)+
制备36A：
向36.5(0.20g，0.406mmol，1.0eq)的亚甲基氯(2mL)溶液中逐滴 添加1.0M无水氯化氢的二乙醚(10mL，10mmol，25eq)溶液。反应混 合物在室温下搅拌16小时。混合物减压回流浓缩并用二乙醚处理。通 过过滤收集沉淀物。通过LC/MS剩下了一些原材料；因此，用过量的 4.0M无水氯化氢的二氧杂环乙烷溶液处理。此反应混合物在室温下搅 拌16小时。减压浓缩混合物并且通过柱层析(洗脱液：增加极性的亚甲 基氯/甲醇混合物)纯化粗产物。
产率：66％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.91(brs，1H)，9.08(brs，2H)，7.26(m， 1H)，7.13(d，1H)，7.04(m，2H)，6.95(m，1H)，6.84(m，2H)，5.87(s， 1H)，3.66(brs，4H)，3.20(brm，4H)，2.05(brm，4H)，1.08(brd，6H)
质谱分析m/z＝393.4(M+H)+
元素分析：
C24H28N2O3，1HCl，1.5H2O
推测：％C 63.22；％H 7.07；％N 6.14
实际：％C 63.45；％H 6.88；％N 6.09
实施例36B
制备36.8：
0℃在氮气中向36.6(13.0mL，89.41mmol，1.0eq)和三乙胺(13.71 mL，98.35mmol，1.1eq)的亚甲基氯(100mL)溶液中逐滴添加乙基氯甲 酸酯(9.40mL，98.35mmol，1.1eq)。温热混合物至室温并且在室温下 搅拌1小时。将水和亚甲基氯添加到反应混合物中并且分离层。有机 层经硫酸钠干燥，并减压过滤和浓缩。粗产物用于下一步骤而不需进一 步纯化。
产率：100％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(t，1H)，6.76(m，3H)，4.66(brs， 1H)，4.11(q，2H)，3.80(s，3H)，3.43(m，2H)，2.78(m，2H)，1.23(t， 3H)
质谱分析m/z＝224.1(M+H)+
制备36.9：
120℃在氮气中温热36.8(20g，89.58mmol，1.0eq)和多磷酸(90g) 的混合物1.5h。冷却混合物至室温。将水(200mL)添加到混合物中并且 用乙酸乙酯提取。合并有机提取物，经硫酸钠干燥，并减压过滤和浓缩。 通过柱层析(洗脱液：乙酸乙酯)纯化粗产物。多磷酸仍然存在于纯化样 品中，因此残余物溶于乙酸乙酯并且用碳酸氢钠的饱和溶液洗涤溶液。 混合物经硫酸钠干燥，并减压过滤和浓缩。将乙酸乙酯(15mL)添加到混 合物中。通过过滤收集产生的沉淀物，并用于下一步骤而不需进一步纯 化。
产率：30％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(d，1H)，6.86(dd，1H)，6.71(d， 1H)，6.22(brs，1H)，3.85(s，3H)，3.55(m，2H)，2.97(t，2H)
质谱分析m/z＝178.1(M+H)+
制备36.11：
在氮气下向NaH(0.81g，33.86mmol，1.0eq)的四氢呋喃(30mL) 悬浮液中添加逐滴36.9(1.0g，5.64mmol，1.0eq)的四氢呋喃(15mL) 溶液。向此混合物中逐滴添加36.10(2.28mL，28.22mmol，5.0eq)并在 室温下持续搅拌16小时。形成厚的沉淀；因此添加额外量的四氢呋喃 (15mL)和36.10(1.0mL，12.39mmol，2.2eq)并在室温下持续另外搅拌 24h。通过添加1N的氯化氢水溶液然后加入乙酸乙酯和水来猝灭反应。 分离层。有机相经硫酸钠干燥，并减压过滤和浓缩。通过柱层析(洗脱液： 增加极性的己烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗产物。
产率：83％.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(d，1H)，6.84(dd，1H)，6.65(d， 1H)，3.84(s，3H)，3.61(q，2H)，3.53(t，2H)，2.95(t，2H)，1.21(t， 3H)
质谱分析m/z＝206.1(M+H)+
制备36.12：
在-78℃向36.11(0.96g，4.68mmol，1.0eq)的亚甲基氯(30mL)溶液 中添加1.0M三溴化硼的亚甲基氯(9.35mL，9.35mmol，2.0eq)溶液。 温热反应混合物至室温并且在室温下搅拌16小时。混合物在冰浴中冷 却，用甲醇(10mL)猝灭以及减压浓缩。将粗混合物溶于乙酸乙酯并且 溶液用1N氯化氢水溶液以及洗涤。有机相经硫酸钠干燥，并减压过滤 和浓缩。粗固体在乙酸乙酯/己烷(1∶1)中研磨。通过过滤收集沉淀物。
产率：74％.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(d，1H)，6.82(dd，1H)，6.68(d， 1H)，3.63(q，2H)，3.54(t，2H)，2.91(t，2H)，1.22(t，3H)
质谱分析m/z＝192.1(M+H)+
制备36.14：
在0℃氮气下向36.12(0.38g，1.99mmol，1.0eq)和吡啶(0.32 mL，3.98mmol，2.0eq)的二氯甲烷(10mL)溶液中逐滴添36.13(0.40mL， 2.38mmol，1.2eq)。温热反应混合物至室温并且在室温下搅拌2小时。 将亚甲基氯添加到混合物中，混合物用1N盐酸溶液，1N氢氧化钠溶 液洗涤。有机相经硫酸钠干燥，并减压过滤和浓缩。通过柱层析(洗脱液： 己烷/乙酸乙酯，1∶1)纯化粗产物。
产率：45％.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(d，1H)，7.23(dd，1H)，7.11(d， 1H)，3.62(m，4H)，3.04(t，2H)，1.23(t，3H)
质谱分析m/z＝324.1(M+H)+
制备36.15：
在氮气中向36.14(0.100g，0.309mmol，1.0eq)的N，N-二甲基甲 酰胺(5mL)溶液中添加32.1(0.145g，0.340mmol，1.1eq)，乙酸钾(0.091 g，0.928mmol，3.0eq)和[1，1′-二(二苯基膦)二茂铁]钯(II)，二氯甲烷复 合物(0.005g，0.006mmol，0.02eq)。反应在65℃搅拌16小时。冷却 混合物至室温。添加水并用乙酸乙酯提取混合物。有机相经硫酸钠干 燥，并减压过滤和浓缩。通过柱层析(洗脱液：增加极性的己烷/乙酸乙酯 混合物)纯化粗产物。
产率：45％.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(d，1H)，7.31(dd，1H)，7.19(m， 1H)，7.15(s，1H)，6.96(m，2H)，6.86(m，1H)，5.58(s，1H)，3.86(brm， 2H)，3.65(q，2H)，3.59(t，2H)，3.34(m，2H)，3.01(t，2H)，2.05(m， 2H)，1.67(m，2H)，1.48(s，9H)，1.26(t，3H)
质谱分析m/z＝475.3(M+H)+
制备36B：
在0℃向36.15(0.150g，0.316mmol，1.0eq)的无水亚甲基氯(5mL)溶 液中添加1.0M无水氯化氢的二乙醚(1.26mL，1.26mmol，4.0eq)溶液。 温热反应混合物至室温并且在室温下搅拌4天。加入二乙醚(5mL)并且 通过过滤收集产生的沉淀。
产率：27％。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.80(brs，2H)，7.92(d，1H)，7.29(m， 3H)，7.05(d，1H)，6.97(m，2H)，5.94(s，1H)，3.54(m，4H)，3.23(brm， 4H)，3.00(t，2H)，2.08(brm，2H)，1.97(brm，2H)，1.13(t，3H)
质谱分析m/z＝375.3(M+H)+
元素分析：
C24H26N2O2，1HCl，1H2O
推测：％C 67.20；％H 6.81；％N 6.53
实际：％C 67.52；％H 6.46；％N 6.54
实施例37A
制备37.2和37.3：
向37.1(5.0g，24.60mmol，1.0eq)和1.1a(2.56mL，24.60mmol， 1.0eq)的甲醇(100mL)溶液中添加吡咯烷(5.53mL，66.90mmol，2.72 eq)。混合物回流16小时。减压浓缩混合物，将其溶于乙酸乙酯并且用 1N氢氧化钠溶液和盐水洗涤混合物。有机相经硫酸钠干燥，并减压过滤 和浓缩。通过柱层析(洗脱液：增加极性的己烷/乙酸乙酯混合物)纯化 粗产物来产生37.2/37.3(1/1.7)的混合物。
产率：80％
(37.2)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(dd，1H)，7.47(m，1H)， 7.28(m，5H)，6.96(m，2H)，3.50(q，2H)，2.76(q，2H)，2.64(brm，1H)， 2.40(brm，1H)，2.18(brm，2H)，2.00(brm，1H)，1.82(brm，1H)，1.70(brm， 1H)，1.07(brd，3H)
质谱分析m/z＝322.3(M+H)+
(37.3)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(dd，1H)，7.48(m，1H)， 7.29(m，5H)，6.98(m，2H)，3.51(m，2H)，3.15(d，1H)，2.65(m，1H)， 2.55(m，1H)，2.34(m，2H)，2.24(m，1H)，2.15(m，1H)，1.91(m，1H)， 1.56(m，lH)，1.02(d，3H)
质谱分析m/z＝322.3(M+H)+
制备37.4：
向37.2(2.30g，7.16mmol，1.0eq)的甲醇(25mL)溶液中添加10％ Pd/C(0.50g)。混合物在55psi的氢气中振荡6小时。通过硅藻土过滤 混合物，并且减压浓缩。粗产物用于下一步骤而不需进一步纯化。
产率：99％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(dd，1H)，7.48(m，1H)，6.97(m， 2H)，3.18(dd，1H)，3.02(m，1H)，2.77(m，2H)，2.55(m，1H)，2.06(m， 1H)，1.80(brm，3H)，1.06(d，3H)
质谱分析m/z＝232.3(M+H)+
制备37.5：
向37.4(1.65g，7.13mmol，1.0eq)的四氢呋喃(50mL)溶液中添加 三乙胺(2.98mL，21.40mmol，3.0eq)和4.7(1.87g，8.56mmol，1.2eq)。 在室温下搅拌混合物2小时。添加水(100mL)并用乙酸乙酯提取粗产物 以及用盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，并减压过滤和浓缩。通过柱层 析(洗脱液：己烷/乙酸乙酯，70/30)纯化粗产物。
产率：100％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(dd，1H)，7.50(m，1H)，6.99(m， 2H)，3.80(brs，1H)，3.56(brm，2H)，3.30(brs，1H)，2.73(m，2H)， 2.12(brs，1H)，1.82(brm，2H)，1.46(s，9H)，1.03(d，3H)
质谱分析m/z＝332.3(M+H)+
制备37.6：
在-78℃向37.5(2.70g，8.15mmol，1.0eq)的四氢呋喃(20mL)溶液中 添加1.0M LiHMDS的四氢呋喃(9.78mL，9.78mmol，1.2eq)溶液。在 -78℃搅拌反应混合物45分钟。将1.4(3.49g，9.78，1.2eq)的四氢呋 喃(10mL)溶液逐滴添加至混合物中，缓慢温热至室温并在室温下搅拌 16小时。混合物然后倾入冰水中。添加1N盐酸溶液并用乙酸乙酯提 取粗混合物。用1N的氢氧化钠溶液和盐水洗涤有机提取物，经硫酸钠 干燥，减压过滤和浓缩。通过柱层析(洗脱液：增加极性的己烷/乙酸乙 酯混合物)纯化粗产物。
产率：62％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ7.31(m，1H)，7.15(m，1H)，6.95(m， 1H)，6.85(m，1H)，6.25(s，0.6H)，5.83(s，0.4H)，3.54(brs，2H)，3.19(brm， 2H)，1.96(brm，2H)，1.55(brm，1H)，1.33(s，9H)，0.83(d，3H)
质谱分析m/z＝464.2(M+H)+
制备37.7：
向37.6(1.17g，2.52mmol，1.0eq)的二恶烷(20mL)溶液中顺序添 加1.6(0.61g，2.78mmol，1.1eq)，磷酸钾(0.80g，3.79mmol，1.5eq) 和溴化钾(0.33g，2.78mmol，1.1eq)。将混合物放置在真空中，用氮 气洗涤然后重复处理。添加四(三苯基磷)钯(O)(0.146，0.13mmol，0.05eq) 并在100℃氮气中温热16小时。将混合物冷却至室温，溶于乙酸乙酯并 且用水洗涤混合物。有机相经硫酸钠干燥，并减压过滤和浓缩。通过柱 层析(洗脱液：增加极性的己烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗产物。
产率：53％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(d，2H)，7.37(d，2H)，7.18(m， 1H)，6.99(d，1H)，6.92(d，1H)，6.84(m，1H)，5.70(s，1H)，3.65(brm， 5H)，3.32(brs，3H)，2.15(brs，1H)，2.04(m，1H)，1.77(brs，1H)，1.48(s， 9H)，1.22(brd，6H)，1.02(d，3H)
质谱分析m/z＝491.5(M+H)+
制备37A：
在0℃向37.7(0.65g，1.33mmol，1.0eq)的无水亚甲基氯(10mL)溶液 中添加1.0M无水氯化氢的二乙醚(5.31mL，5.31mmol，4.0eq)溶液。 温热混合物至室温并且在室温下搅拌5天。减压浓缩混合物并溶于亚 甲基氯(5mL)中。将二乙醚(10mL)逐滴添加到有机物中并且在室温下 搅拌混合物1小时。通过过滤收集产生的沉淀物并真空干燥。
产率：82％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.46(brm，1.5H)，7.71(d，2H)，7.67(d， 2H)，7.48(m，1H)，7.21(m，2H)，7.15(m，1H)，6.44(s，1H)，3.70(brs， 2H)，3.42(brm，6H)，2.52(brm，1H)，2.44(brm，1H)，2.13(brm，1H)， 1.36(brd，6H)，1.22(d，3H)
质谱分析m/z＝391.3(M+H)+
元素分析：
C25H30N2O2，1HCl，0.25H2O
推测：％C 69.59；％H 7.36；％N 6.49
实际：％C 69.29；％H 7.28；％N 6.40
实施例37B
根据37A类似于所描述的方法获得37B，除了：
步骤37.2：用37.3替换37.2(同样参见步骤37.5).
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.40(brm，1.5H)，7.66(s，4H)7.48(m， 1H)，7.27(d，1H)，7.21(m，1H)，7.15(m，1H)，6.03(s，1H)，3.69(brs， 2H)，3.43(brm，4H)，3.24(brm，2H)，2.47(brm，1H)，2.35(brm，1H)， 2.08(brm，1H)，1.37(brd，6H)，1.20(d，3H)
质谱分析m/z＝391.3(M+H)+
元素分析：
C25H30N2O2，1HCl，0.25H2O
推测：％C 69.59；％H 7.36；％N 6.49
实际：％C 69.69；％H 7.18；％N 6.49
实施例Z1-Z14中最终化合物的制备方法
按照方案Z1-Z6制备在实施例Z1-Z14中制备的以及在表Z1中描 述的化合物。制备螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]衍生物15(实施例Z1)， 16(实施例Z2)和18(实施例Z3)概括在方案Z1中。在吡咯烷存在下用 1-Boc-4-哌啶酮4的甲醇溶液浓缩2’-羟基苯乙酮衍生物1，2和3(购自 Aldrich Chemical Company)来分别提供N-Boc-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’- 哌啶]-4(3H)-酮衍生物5-7。通过将酮5-7转化为烯醇三氟甲磺酸衍生物 8-10以及随后与4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸11 Suzuki偶联反应 来制备化合物12-14。随后利用三氟乙酸除去12-14的Boc保护基来生 成相应的螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]衍生物15(实施例Z1)，16(实施 例Z2)和17。甲基醚17利用三溴化硼的无水二氯甲烷溶液去甲基化来 提供苯酚衍生物18(实施例Z3)。氢氧化钯(Pearlman’s催化剂)存在下 在甲醇中氢化15提供了3，4-二氢螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]衍生物 19(实施例Z4)(方案Z2)。在氰基硼氢化钠存在下用甲醛处理15产生 N-甲基衍生物20(实施例Z5)(方案Z2)。

按照方案Z3制备实施例Z6-Z9中制备的化合物。烯醇三氟甲磺酸 衍生物8(方案Z1)与4-(甲氧羰基)苯基硼酸21在二甲氧基醚中四三苯 基磷，氯化锂和碳酸钠溶液存在下进行Suzuki型耦合提供了甲基酯22， 其在碱性条件下水解来提供羧酸衍生物23。羧酸23与伯胺(24)或仲胺 衍生物(25-27)利用TBTU作为肽偶联剂进行耦合来提供酰胺28-31，酸 性条件下转变为螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]衍生物32-34(实施例 Z6-Z8)和35。乙酯35在氢氧化钠存在下水解提供了羧酸36(实施例Z9)。

烯醇三氟甲磺酸衍生物8(方案Z1)与4-苯腈硼酸37在二甲氧基醚 中四三苯基磷钯(O)，氯化锂和碳酸钠溶液存在下进行Suzuki型耦合反 应提供了氰化物38，其在1∶1异丙醇/水溶液中利用叠氮化钠和溴化 锌被转变为四唑39(方案Z4)。随后利用三氟乙酸除去39的Boc保护基 来生成相应的螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]衍生物40(实施例Z10)。39 与乙基溴丙酸酯在二甲基甲酰胺中三乙胺存在下烷基化提供了通过硅 胶柱色谱层析分离的两个区域异构体(区域异构体s)42(次要异构体) 和43(主要异构体)。随后利用三氟乙酸除去43的Boc保护基来生成相 应的螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]衍生物44。乙酯44在氢氧化钠存在 下水解提供了羧酸45(实施例Z11)(方案Z4)。

烯醇三氟甲磺酸衍生物8(方案)与3-吡啶基硼酸在二甲氧基醚中 四三苯基磷钯(O)，氯化锂和碳酸钠水溶液的存在下进行Suzuki型耦合 提供了化合物47，化合物47在酸性条件下被转化为相应的螺[2H-1-苯 并吡喃-2，4’-哌啶]衍生物48(实施例Z12)(方案Z5)。
烯醇三氟甲磺酸衍生物8(方案Z1)与4-甲烷磺酰基苯基硼酸49在 二甲氧基醚中四三苯基磷钯(O)，氯化锂和碳酸钠水溶液的存在下进行 Suzuki型耦合提供了化合物50，化合物50在酸性条件下被转化为相应 的螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]衍生物51(实施例Z13)(方案Z5)。

螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-降托品]衍生物56(实施例Z14)的制备描述 在方案6中。2’-羟基苯乙酮(1)与1-Boc-4-降托品酮(52)在甲醇中吡咯烷 存在下缩合来提供N-Boc-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-降托品]-4(3H)-酮衍 生物53。通过将酮53转化为烯醇三氟甲磺酸衍生物54以及随后与 4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸11进行Suzuki偶联反应来制备化合 物55。随后利用三氟乙酸除去55的Boc保护基来生成相应的螺[2H-1- 苯并吡喃-2，4’-降托品]衍生物56(实施例Z14)。

材料：所有化学药品为试剂级的且使用时不需进一步纯化。
分析：在来自Alltech的硅胶60柔性背衬板(250微米)上进行薄层 层析(TLC)并且通过UV 254照射和碘显影。利用ISCO CombiFlash与 RediSep硅胶盒(4g，12g，40g，120g)进行急骤层析。室温下在 Bruker-400MHz分光计上记录所有1H NMR谱。它们以来自TMS的δ 刻度ppm表示。利用Thermo-Finnigan Surveyor HPLC和 Thermo-Finnigan AQA MS利用阳性或阴性电喷射离子化作用来获得 LC-MS数据。程序(正)溶剂A：10mM醋酸铵，pH4.5，1％乙腈；溶 剂B：乙腈；柱：Michrom Bioresources Magic C18 Macro Bullet，检 测器：PDAλ＝220-300nm。梯度：3.2分钟内96％A-100％B，保留 100％B 0.4分钟。程序(负)溶剂A：1mM醋酸铵，pH4.5，1％乙腈； 溶剂B：乙腈；柱：Michrom Bioresources Magic C18 Macro Bullet， 检测器：PDAλ＝220-300nm。梯度：3.2分钟内96％A-100％B，保留 100％B 0.4分钟。
实施例Z1
制备4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’-哌 啶]氢氯化物(15)
步骤1：
在无水甲醇中室温下向1-Boc-4-哌啶酮(4)(49.8g，0.249mol)和2’- 羟基苯乙酮(1)(34g，0.184mol，1eq)的溶液中逐滴添加吡咯烷(42mL， 2.0eq)。在室温下回流溶液过夜并减压浓缩。添加二乙醚(500mL)。有 机混合物用1N盐酸溶液，1N氢氧化钠溶液以及盐水洗涤，经硫酸钠 干燥以及过滤。向混合物中添加己烷(300mL)。通过过滤收集产生的沉 淀物，用己烷洗涤，且用于下一步骤而不需进一步纯化(56.6g，72％)。
5：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(d，1H)，7.45(t，1H)，7.00(m， 2H)，3.85(m，2H)，3.20(m，2H)，2.70(s，1H)，2.00(d，2H)，1.60(m， 2H)，1.40(s，9H)；质谱分析m/z＝318.0(M+H)+tR＝2.42分钟。
步骤2：
-78℃氮气下向5(25g，0.078mol)的四氢呋喃(250mL)溶液中逐滴 添加1.0M LiHMDS的四氢呋喃(94.5mL)溶液。在-78℃搅拌反应混合 物1小时。逐滴添加N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(33.8g，1.2eq)的四氢 呋喃(150mL)溶液。缓慢温热混合物至室温并在室温下继续另外12小 时。然后将混合物注入冰水中并且分离2个相。有机相用1N盐酸溶液， 1N氢氧化钠溶液以及盐水洗涤，经硫酸钠干燥。通过柱层析(洗脱液： 增加极性的己烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗产物(25g，70％)。
8：1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ7.45-7.20(m，2H)，7.00(m，2H)， 6.15(s，1H)，3.70(m，2H)，3.20(m，2H)，1.90(m，2H)，1.75(m，2H)， 1.40(s，9H)；质谱分析m/z＝450.1(M+H)+tR＝2.95分钟。
步骤3：
向8(15g，33.37mmol，1eq)的二甲氧基乙烷(DME)(100mL)溶液 中顺序添加2N碳酸钠溶液(50.06mL，100.12mmol，3eq)，氯化锂(4.24 g，100.12mmol，3eq)，4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸)11(8.12g， 36.71mmol，1.1eq)和四(三苯基磷)钯(O)(0.77g，0.67mmol，0.02eq)。 混合物在氮气中回流10小时。然后冷却混合物至室温并且添加水(250 mL)。用乙酸乙酯提取混合物。有机层进一步用盐水洗涤并经硫酸钠干 燥。通过柱层析(洗脱液：增加极性的己烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗产 物(11.5g，73％)。
12：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(m，4H)，7.15(t，1H)， 7.00-6.80(m，3H)，5.55(s，1H)，3.85(m，2H)，3.55(m，2H)，3.30(m， 4H)，2.00(m，2H)，1.65(m，2H)，1.40(s，9H)；1.20(m，6H)；质谱分 析m/z＝477.2(M+H)+tR＝2.82分钟。
步骤4：
向冷的(0℃)12(11.62g，24.38mmol，1eq)的无水二氯甲烷(50mL) 溶液中逐滴添加三氟乙酸(10.33mL，134.09mmol，5.5eq)。温热混合 物至室温并在室温下继续另外搅拌10小时。然后减压浓缩混合物。向 混合物中添加碳酸氢钠(100mL)的饱和溶液，并用二氯甲烷提取。分离 洗涤有机相，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥以及减压浓缩。向冷(0℃)的产 生的油状物的无水二氯甲烷溶液中逐滴添加2.0M的无水盐酸的二乙醚 (3.0eq，0.073mol，36.5mL)溶液。然后在室温下搅拌混合物1小时并 减压浓缩。加入二乙醚。经过滤收集产生的沉淀物并用二乙醚(9.9g， 99％)洗涤。
15(实施例Z1)：1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.1(m，2H)，7.40(s， 4H)，7.20(t，1H)，7.00(m，3H)，5.95(s，1H)，3.45(m，2H)，3.20(m， 6H)，2.00(m，4H)，1.10(m，6H)；质谱分析m/z＝377.2(M+H)+tR＝1.77 分钟。
实施例Z2
制备4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-6-氟-螺[2H，1-苯并吡喃 -2，4’-哌啶]氢氯化物(16)
步骤1：
利用与制备5(5’-氟-2’-羟基苯乙酮用作原材料)所述相同的方法制 备化合物6(71％产率)。
6：1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ7.45(m，2H)，7.15(d，1H)，3.70(m， 2H)，3.10(m，2H)，2.85(s，1H)，1.85(m，2H)，1.60(m，2H)，1.40(s， 9H)；质谱分析m/z＝377.0(M+H+CH3CN)+tR＝2.42分钟。
步骤2：
利用由5制备8相同方法来制备化合物9(83％的产率)。
9：质谱分析m/z＝509.0(M+H+CH3CN)+tR＝2.93分钟。
步骤3：
利用由8制备12的相同方法来制备化合物13(66％的产率)。
13：1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ7.40(s，4H)，7.05(m，2H)， 6.70(m，1H)，5.95(s，1H)，3.70(m，2H)，3.45(m，2H)，3.20(m，4H)， 1.85(m，2H)，1.60(m，2H)，1.40(s，9H)；1.10(m，6H)；质谱分析m/z ＝495.2(M+H)+tR＝2.83分钟。
步骤4：
利用由12制备15的相同方法来制备化合物16(37％的产率)。
16(实施例Z2)：1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.95(m，2H)，7.40(s， 4H)，7.10(m，1H)，6.70(m，1H)，6.00(s，1H)，3.40(m，2H)，3.30(m， 2H)，3.20(m，4H)，2.00(m，4H)，1.10(m，6H)；质谱分析m/z＝ 395.2(M+H)+tR＝1.87分钟。
实施例Z3
制备4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-6-羟基螺[2H，1-苯并吡喃 -2，4’-哌啶]氢氯化物(18)
步骤1：
利用与制备5(5’-甲氧基-2’-羟基苯乙酮用作原材料)所述相同的方 法制备化合物7(75％的产率)。
7：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30(s，1H)，7.10(m，1H)，6.90(m， 1H)，3.85(m，2H)，3.75(s，3H)，3.20(m，2H)，2.70(s，2H)，2.00(d， 2H)，1.55(m，2H)，1.40(s，9H)；质谱分析m/z＝348.0(M+H)+tR＝2.43 分钟。
步骤2：
利用由5制备8所述的相同方法来制备化合物10(96％的产率)。
10：1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ6.95(m，2H)，6.70(s，1H)， 6.15(s，1H)，3.70(m，5H)，3.15(m，2H)，1.85(m，2H)，1.70(m，2H)， 1.40(s，9H)；质谱分析m/z＝480.0(M+H)+tR＝3.01分钟。
步骤3：
利用由8制备12的相同方法来制备化合物14(96％的产率)。
14：1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ7.40(s，4H)，6.90(d，1H)，6.80(m， 1H)，6.45(s，1H)，5.90(s，1H)，3.70(m，2H)，3.60(s，3H)，3.55(m， 2H)，3.40(m，2H)，3.20(m，4H)，1.80(m，2H)，1.65(m，2H)，1.40(s， 9H)；1.10(m，6H)；质谱分析m/z＝507.1(M+H)+tR＝2.86分钟。
步骤4：
利用由12制备15的相同方法来制备化合物17(98％的产率)。
17：1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.80(m，2H)，7.40(m，4H)， 7.00(d，1H)，6.85(m，1H)，6.45(s，1H)，5.95(s，1H)，3.60(m，5H)， 3.40(m，2H)，3.20(m，4H)，2.00(m，4H)，1.10(m，6H)；质谱分析 m/z＝407.2(M+H)+tR＝1.74分钟。
步骤5：
在-78℃向1.0M三溴化硼的无水二氯甲烷(13.53mL，13.53 mmol，5.5eq)溶液中逐滴添加17(1g，2.46mmol，1eq)的二氯甲烷(40 mL)溶液。缓慢温热混合物至室温并在室温下连续搅拌1小时。混合 物冷却至0℃，逐滴添加水然后滴加碳酸氢钠的饱和溶液。在室温下搅 拌混合物1小时并且利用额外量的碳酸氢钠饱和溶液制备碱性的。分 离相并用二氯甲烷进一步提取水相。用盐水洗涤洗涤有机提取物，经硫 酸钠干燥以及减压浓缩。通过柱层析(洗脱液：增加极性的二氯甲烷/ 甲醇混合物)纯化粗产物(0.21g，22％)。
18(实施例Z3)：1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.05(s，1H)，8.60(m， 2H)，7.40(m，4H)，6.80(d，1H)，6.60(m，1H)，6.40(s，1H)，5.90(s， 1H)，3.40(m，4H)，3.20(m，4H)，2.05(m，2H)，1.90(m，2H)，1.10(m， 6H)；质谱分析m/z＝393.2(M+H)+tR＝1.54分钟。
实施例Z4
制备4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-3，4-二氢螺[2H，1-苯并吡喃 -2，4’-哌啶]氢氯化物(19)
大气压下在氢氧化钯[Pd(OH)2：Pearlman’s催化剂(0.120g)] 存在下在无水甲醇中还原15(0.66g)的溶液。然后通过硅藻土过滤混合 物。浓缩滤液并且在大气压氢氧化钯(0.120g)存在下还原另外10小时。 通过硅藻土过滤混合物并且减压浓缩滤液至无水。向冷(0℃)的产生 的油的无水二氯甲烷溶液中逐滴添加2.0M的无水氯化氢的二乙醚(5 mL)溶液。然后在室温下搅拌混合物1小时并减压浓缩。加入二乙醚。 通过过滤收集产生的沉淀并且用二乙醚和乙酸乙酯洗涤(0.457g， 63％)。
19(实施例Z4)：1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.15(s，1H)，8.60(m， 2H)，7.30(m，4H)，7.10(m，1H)，6.90(m，1H)，6.75(m，1H)，6.60(m， 1H)，4.20(m，1H)，3.40(m，2H)，3.20(m，5H)，3.00(m，1H)，2.15(m， 2H)，1.95(m，5H)，1.05(m，6H)；质谱分析m/z＝379.1(M+H)+tR＝1.74 分钟。
实施例Z5
制备4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-N-甲基-螺[2H，1-苯并吡喃 -2，4’-哌啶]氢氯化物(20)
将三乙胺(0.37mL，2.66mmol，2.2eq..)添加到15(HCl盐，0.500g， 1.21mmol，1eq)的无水四氢呋喃(4mL)溶液中。然后添加无水甲醇(4g)， 继之以添加甲醛(0.20mL，2.42mmol，2eq)。然后将氰基硼氢化钠(0.090 g，1.45mmol，1.2eq)添加到反应混合物中，在氮气中室温下搅拌30 分钟。减压浓缩混合物。添加二氯甲烷(30mL)和水(10mL)并在室温下 搅拌悬浮液10分钟。分离相。用水和盐水进一步洗涤有机相，经硫酸钠 干燥，减压过滤和浓缩。向冷(0℃)的产生的油的无水二氯甲烷溶液中 逐滴添加2M无水氯化氢的二乙醚(5mL)溶液。然后在室温下搅拌混合 物1小时并减压浓缩。加入二乙醚。通过过滤收集产生的沉淀物并用 二乙醚洗涤。(0.340g，65％).
20(实施例Z5)：1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ10.5(m，1H)， 7.40(m，4H)，7.25(m，1H)，7.10(m，1H)，6.95(m，2H)，5.85(s，1H)， 3.60-3.10(m，8H)，2.80(s，3H)，2.10(m，4H)，1.10(m，6H)；质谱分 析m/z＝391.2(M+H)+tR＝1.82分钟。
实施例Z6
制备4-[(4-N-乙基氨基羰基)苯基]螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]氢 氯化物(32)
步骤1，2：
参见由 1制备 8。
步骤3：
利用由8制备12的相同方法来制备化合物22(64％的产率)。[使 用4-(甲氧羰基)苯基硼酸)21代替4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼 酸)11]。
22：1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.00(d，2H)，7.45(d，2H)， 7.20(m，1H)，7.00(m，1H)，6.90(m，2H)，5.90(s，1H)，3.90(s，3H)， 3.70(m，2H)，3.25(m，2H)，1.85(m，2H)，1.70(m，2H)，1.40(s，9H)； 质谱分析m/z＝436.0(M+H)+tR＝3.12分钟。
步骤4：
将氢氧化锂(0.54g，12.98mmol，1.2eq)添加到22(4.71g，10.81 mmol，1eq)的四氢呋喃(30mL)以及水(30mL)的溶液中。在室温下搅 拌混合物10小时并用2N氯化氢水溶液酸化至pH1。减压浓缩混合物。 添加乙酸乙酯并分离相。用乙酸乙酯进一步提取水层。用水，盐水洗 涤合并的有机提取物，经硫酸钠干燥以及蒸发来提供羧酸23，其用于 下一步骤而不需进一步纯化。(99％)。
23：1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ13.00(s，1H)，8.00(d，2H)， 7.50(d，2H)，7.20(m，1H)，7.00-6.85(m，3H)，5.90(s，1H)，3.70(m， 2H)，3.30(m，2H)，1.85(m，2H)，1.70(m，2H)，1.40(s，9H)；质谱分 析m/z＝420.1(M-H)+tR＝2.10分钟。
步骤5-6：
向23(0.18g，0.43mmol，1eq)的乙腈(5mL)溶液中连续添加二异 丙基乙胺(0.17mL，0.94mmol，2.2eq)，乙胺氢氯化物(0.08g，0.94 mmol，2.2eq)和TBTU(0.15g，0.47mmol，1.1eq)。室温下在氮气下搅 拌混合物10小时。将混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯提 取。用盐水洗涤有机提取物，经硫酸钠干燥以及减压浓缩来提供粗酰 胺28，其用于下一步骤而不需进一步纯化。将三氟乙酸(1.20mL，5.5eq) 逐滴添加至冷(0℃)的之前在无水二氯甲烷(10mL)中获得的28溶液中。 温热混合物至室温并继续另外搅拌10小时。然后减压浓缩混合物。向 混合物中添加碳酸氢钠(100mL)的饱和溶液，其用二氯甲烷提取。分离 洗涤有机相，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥以及减压浓缩。向冷(0℃)的 产生的油的无水二氯甲烷溶液中逐滴添加2M无水氯化氢的二乙醚(3 eq.0.073mol，36.5mL)溶液。然后在室温下搅拌混合物1小时并减压 浓缩。加入二乙醚。通过过滤收集产生的沉淀物并用二乙醚洗涤。(0.033 g，21％)。
32(实施例Z6)：1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.50(m，1H)， 7.90(d，2H)，7.40(d，2H)，7.20(m，1H)，6.90(m，3H)，5.85(s，1H)， 3.30(m，2H)，2.90(m，2H)，2.70(m，2H)，1.85-1.70(m，4H)，1.10(t， 3H)；质谱分析m/z＝349.2(M+H)+tR＝1.56分钟。
实施例Z7
制备4-[(4-N-丙基-N-环丙基甲基氨基羰基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡 喃-2，4’-哌啶]氢氯化物(33)
步骤1-2：
参见由 1制备 8。
步骤3-4：
参见由 8制备 23。
步骤5-6：
利用由23制备32的相同方法来制备化合物33(30％的产率)。[使 用N-丙基-N-环丙基胺25代替乙胺24]。
33(实施例Z7)：1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.00(m，1H)， 7.40(m，4H)，7.25(m，1H)，7.00(m，3H)，5.90(s，1H)，3.55-3.05(m， 8H)，2.05(m，4H)，1.60(m，2H)，1.10(m，1H)，0.90(m，2H)，0.65(m， 1H)，0.40(m，2H)，0.15(m，1H)，0.10(m，1H)；质谱分析m/z＝ 417.2(M+H)+tR＝2.03分钟。
实施例Z8
制备4-[4-(异吲哚啉氨基羰基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’-哌啶] 氢氯化物(34)
步骤1-2：
参见由 1制备 8。
步骤3-4：
参见由 8制备 23。
步骤5-6：
利用由23制备32的相同方法来制备化合物34(44％的产率)。[使 用异吲哚啉26代替乙胺24]。
34(实施例Z8)：1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.90(m，2H)， 7.70(d，2H)，7.50(d，2H)，7.40(m，1H)，7.30(m，4H)，7.00(m，3H)， 5.95(s，1H)，4.90(s，2H)，4.80(s，2H)，3.30(s，4H)，2.05(m，4H)； 质谱分析m/z＝423.2(M+H)+tR＝1.94分钟。
实施例Z9
制备4-[4-(4-羧基哌啶氨基羰基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’-哌 啶]氢氯化物(36)
步骤1-2：
参见由 1制备 8。
步骤3-4：
参见由 8制备 23。
步骤5-6：
利用由23制备32的相同方法来制备化合物35(63％的产率)。[[使 用4-乙氧基羰基哌啶27代替乙胺24]。
35：1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.65(m，2H)，7.45(m，4H)， 7.25(t，1H)，7.00(m，3H)，5.95(s，1H)，4.35(m，1H)，4.10(q，2H)， 3.95-3.55(m，3H)，3.25(m，4H)，2.65(m，1H)，2.15-1.75(m，6H)，1.50(m， 2H)，1.20(t，3H)；质谱分析m/z＝461.2(M+H)+tR＝1.86分钟。
步骤7：
将2N氢氧化钠(1.0mL，2mmol，9.2eq)的水溶液添加到35(0.100 g，0.22mmol，1eq)的四氢呋喃(5mL)和无水纯乙醇(5mL)的溶液中。 在室温下搅拌混合物10小时并用2N氯化氢水溶液酸化至pH 6。减压 浓缩混合物。然后在室温下搅拌混合物1小时。通过过滤收集产生的 沉淀，用水和二乙醚洗涤若干次(0.054mg，60％)。
36(实施例Z9)：1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ7.40(m，4H)， 7.20(m，1H)，6.95(m，3H)，5.90(s，1H)，4.30(m，1H)，3.65-2.90(m， 8H)，2.10-1.70(m，6H)，1.50(m，2H)；质谱分析m/z＝433.1(M+H)+tR ＝1.39分钟。
实施例Z10
制备4-[4-(2H-四唑基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]三氟乙 酸盐(40)
步骤1-2：参见由 1制备 8。
步骤3：
向8(7.80g，17.35mmol，1eq)的二甲氧基乙烷(DME)(75mL)溶液 中顺序添加2N的碳酸钠水溶液(26.03mL，52.06mmol，3eq)，氯化锂 (2.21g，52.06mmol，3eq)，4-苯腈硼酸37(2.81g，19.09mmol，1.1eq) 和四(三苯基磷)钯(O)(0.40g，0.35mmol，0.02eq)。混合物在氮气中回 流10小时。然后冷却混合物至室温并且添加水(250mL)。用乙酸乙酯 提取混合物。有机层进一步用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。通过柱层析(洗 脱液：增加极性的己烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗产物。(5.20g，74％)。
38：1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ7.90(d，2H)，7.50(d，2H)， 7.20(m，1H)，7.00(m，1H)，6.90(m，2H)，5.95(s，1H)，3.70(m，2H)， 3.25(m，2H)，1.85(m，2H)，1.70(m，2H)，1.40(s，9H)；质谱分析m/z ＝403.1(M+H)+tR＝2.98分钟。
步骤4：
将38(4.95g，0.0122mmol，1eq)，叠氮化钠(1.60g，0.024mmol， 2.0eq)和溴化锌(1.38g，0.0061mmol，0.5eq)的异丙醇(100mL)和水(80 mL)的混合物回流3天。然后冷却反应混合物至0℃并用3N氯化氢水 溶液酸化至pH1。用乙酸乙酯提取混合物。用盐水洗涤有机相，经硫 酸钠干燥以及减压浓缩。添加二乙醚(30mL)。通过过滤收集沉淀物并 用二乙醚洗涤。粗化合物用于下一步骤而不需进一步纯化(3.25g，59％)。
39：1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.10(d，2H)，7.55(d，2H)， 7.20(m，1H)，7.00(m，2H)，6.90(m，1H)，5.90(s，1H)，3.70(m，2H)， 3.30(m，2H)，1.90(m，2H)，1.70(m，2H)，1.40(s，9H)；质谱分析m/z ＝446.1(M+H)+tR＝2.22分钟。
步骤5：
向冷的(0℃)39(0.206g，0.00046mmol，1eq)的无水二氯甲烷(10 mL)溶液中逐滴添加三氟乙酸(0.18mL，0.0023mmol，5eq)。温热混合 物至室温并在室温下连续另外搅拌10小时。通过过滤收集沉淀并且用 二乙醚洗涤(0.112g，52％)。
40(实施例Z10)：1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.60(m，1H)， 8.10(d，2H)，7.60(d，2H)，7.25(m，1H)，7.00(m，3H)，6.00(s，1H)， 3.40(m，2H)，3.25(m，2H)，2.10(m，2H)，1.95(m，2H)；质谱分析 m/z＝346.1(M+H)+tR＝1.33分钟。
实施例Z11
制备4-[4-(4-羧基丙基-四唑-2-基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’-哌 啶](45)
步骤1-2：
参见由 1制备 8。
步骤3-4：
参见由 8制备 39。
步骤5：
将溴丁酸乙酯(41)(0.40mL，0.0028mol，2.5eq)逐滴添加至 39(0.500g，0.0011mol，1eq)和三乙胺(0.40mL，0.0028mol，2.5eq) 的无水-二甲基甲酰胺的溶液中并在室温下搅拌混合物3天。将混合物 倾入水(50mL)中并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机相，经硫酸钠干 燥以及减压浓缩。通过闪蒸塔柱层析(洗脱液：己烷/乙酸乙酯增加极性 的混合物)纯化粗产物。次要的区域异构体42以6％的产率分离(40 mg)；主要的区域异构体43以82％的产率分离(0.520g)。
42：1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ7.90(d，2H)，7.60(d，2H)， 7.20(m，1H)，7.00(m，2H)，6.90(m，1H)，5.95(s，1H)，4.55(t，2H)， 4.00(q，2H)，3.70(m，2H)，3.30(m，2H)，2.40(m，2H)，2.10(m，2H)， 1.90(m，2H)，1.70(m，2H)，1.40(s，9H)，1.10(t，3H)；质谱分析m/z ＝560.2(M+H)+tR＝2.83分钟。
43：1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.10(d，2H)，7.50(d，2H)， 7.20(m，1H)，7.00(m，2H)，6.90(m，1H)，5.90(s，1H)，4.70(t，2H)， 4.00(q，2H)，3.70(m，2H)，3.30(m，2H)，2.40(m，2H)，2.10(m，2H)， 1.90(m，2H)，1.70(m，2H)，1.40(s，9H)，1.15(t，3H)；质谱分析m/z ＝560.3(M+H)+tR＝3.09分钟。
步骤6：
将2M氯化氢的二乙醚(10mL)的无水溶液逐滴添加至冷的(0 ℃)43(0.520g，0.00092mmol，1eq)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中。温 热混合物至室温并在室温下继续另外搅拌10小时。将额外量的2.0M 氯化氢的二乙醚无水溶液(10mL)添加到混合物中，在室温下另外搅拌 6小时。减压浓缩混合物。加入二乙醚。通过过滤收集产生的沉淀物并 用二乙醚洗涤。(0.321g，70％)。
44：1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.80(m，1H)，8.15(d，2H)， 7.60(d，2H)，7.25(m，1H)，7.00(m，3H)，6.00(s，1H)，4.80(t，2H)， 4.00(q，2H)，3.35(m，2H)，3.20(m，2H)，2.40(m，2H)，2.20(m，2H)， 2.10(m，2H)，1.95(m，2H)，1.15(t，3H)；质谱分析m/z＝460.2(M+H)+ tR＝2.08分钟。
步骤7：
将2N氢氧化钠(1.8mL，0.0036mmol，5.5eq.)溶液添加到44(0.300 g，0.00060mmol，1.0eq.)的四氢呋喃(10mL)和无水乙醇(1mL.)的溶液 中。在室温下搅拌混合物10小时并用2N氯化氢水溶液酸化至pH 6。 减压浓缩混合物。然后在室温下搅拌混合物1小时。通过过滤收集产 生的沉淀，用水和二乙醚洗涤若干次(0.258mg，98％)。
45(实施例Z11)：1H NMR(400MHz，DMSO d6+CF3CO2d)δ 8.80(m，1H)，8.20(m，2H)，7.70(m，2H)，7.30(m，1H)，7.00(m，3H)， 6.00(s，1H)，4.80(m，2H)，3.30(m，4H)，2.60-1.95(m，8H)；质谱分 析m/z＝432.1(M+H)+tR＝1.65分钟。
实施例Z12
制备4-(3-吡啶基)-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]氢氯化物(48)
步骤1-2：
参见由1制备8。
步骤3-4：
向8(0.5g，1eq)的二甲氧基乙烷(DME)(3.5mL)溶液中顺序添加 2N碳酸钠(1.67mL，3eq)溶液，氯化锂(0.141g，3eq)，3-吡啶基硼酸 46(0.199g，1.1eq)和四(三苯基磷)钯(O)四(三苯基磷)钯(O)(0.025g，0.02 eq)。利用MicroSynth微波实验站(Milestone)使用下列温度条件加热反 应混合物：15分钟内将温度由25℃增加到160℃；温度稳定在160℃ 15分钟；15分钟内将温度由160℃减小到25℃。将二氯甲烷(10mL) 和1N的氢氧化钠(10mL)水溶液添加到反应混合物中。分离相。有机 相经硫酸钠干燥并过滤。将三氟乙酸(3mL)添加到滤液中并且在室温下 搅拌混合物小时。然后减压浓缩混合物。向混合物中添加碳酸氢钠(100 mL)的饱和溶液，其用二氯甲烷提取。分离洗涤有机相，用盐水洗涤，经 硫酸钠干燥以及减压浓缩。通过柱层析[洗脱液：增加极性的二氯甲烷/ 甲醇混合物(含有1％氢氧化铵)利用增加极性的溶剂混合物]纯化粗产 物。向冷0℃的产生的油的无水二氯甲烷溶液中逐滴添加2M无水氯化 氢的二乙醚(3eq.1.67mL)溶液。然后在室温下搅拌混合物1小时并减 压浓缩。加入二乙醚。通过过滤收集产生的沉淀物并用二乙醚洗涤。 (0.189g，61％)。
48(实施例Z12)：1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.50(m，2H)， 8.90(m，2H)，8.40(m，1H)，8.00(m，1H)，7.25(m，1H)，7.10(m，1H)， 6.95(m，2H)，6.20(s，1H)，3.20(m，4H)，2.10(m，4H)；质谱分析m/z ＝279.1(M+H)+tR＝1.42分钟。
实施例Z13
制备4-[4-(甲烷磺酰基)-苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]氢氯化 物(51)
步骤1-2：
参见由1制备8。
步骤3-4：
向8(0.5g，1eq)的二甲氧基乙烷(DME)(3.5mL)溶液中顺序添加2N 碳酸钠(1.67mL，3eq)溶液，氯化锂(0.141g，3eq)，4-甲烷磺酰基苯基 硼酸49(0.244g，1.1eq)和四(三苯基磷)钯(O)(0.025g，0.02eq)。利用 MicroSynth微波实验站(Milestone)使用下列温热反应混合物：15分钟 内将温度由25℃增加到160℃；温度稳定在160℃15分钟；15分钟内 将温度由160℃减小到25℃。将二氯甲烷(10mL)和1N的氢氧化钠(10 mL)水溶液添加到反应混合物中。分离相。经硫酸钠干燥有机相并过滤。 将三氟乙酸(3mL)添加到滤液中并且在室温下搅拌混合物10小时。然 后减压浓缩混合物。向混合物中添加碳酸氢钠(100mL)的饱和溶液，用 二氯甲烷提取。分离有机相，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥以及减压浓缩。 通过柱层析[洗脱液：增加极性的二氯甲烷/甲醇混合物(含有1％氢氧化 铵)利用增加极性的溶剂混合物]纯化粗产物。向冷(0℃)的产生的油 的无水二氯甲烷溶液中逐滴添加2M无水氯化氢的二乙醚(3eq，1.67 mL)溶液。然后在室温下搅拌混合物1小时并减压浓缩。加入二乙醚。 通过过滤收集产生的沉淀物并用二乙醚洗涤。(0.269g，68％)。
51(实施例Z13)：1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.95(m，2H)， 8.00(d，2H)，7.65(d，2H)，7.25(m，1H)，7.05(m，2H)，6.95(m，1H)， 6.00(s，1H)，3.30(s，3H)，3.20(m，4H)，2.10(m，4H)；质谱分析m/z ＝356.1(M+H)+tR＝1.54分钟。
实施例Z14
制备4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’-降托 品]氢氯化物(56)
步骤1：
在室温下将吡咯烷(1.83mL，0.022mol，2eq)逐滴添加到Boc-4- 降托品酮(52)(2.5g，0.011mol，1eq)和2’-羟基苯乙酮(1.51g，0.011mol， 1eq)的无水甲醇(15mL)溶液中。回流溶液3天时间并减压浓缩。添加 二乙醚(200mL)。有机混合物用1N盐酸溶液，1N氢氧化钠溶液以及 盐水洗涤，经硫酸钠干燥。通过柱层析利用增加极性的溶剂混合物(洗 脱液：己烷/乙酸乙酯，0.80g，30％)纯化粗产物。
53：1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ7.70(m，1H)，7.60(m，1H)， 7.00(m，2H)，4.10(s，2H)，2.65(s，2H)，2.00(m，4H)，1.90(m，2H)， 1.75(m，2H)，1.40(s，9H)；质谱分析m/z＝385.0(M+H+CH3CN)+tR＝2.51 分钟。
步骤2：
-78℃氮气下向53(0.75g，0.00218)的四氢呋喃(10mL)溶液中逐滴 添加1.0M LiHMDS的四氢呋喃(2.62mL，0.00262mmol，1.2eq)溶液。 在-78℃搅拌反应混合物1小时。逐滴添加N-苯基三氟甲烷磺酰胺(0.936 g，0.00262mol，1.2eq)的四氢呋喃(10mL)溶液。缓慢温热混合物至室 温并在室温下连续另外搅拌12h。然后将混合物注入冰水中并且分离2 个相。有机相用1N盐酸溶液，1N氢氧化钠溶液以及盐水洗涤，经硫 酸钠干燥以及过滤。通过柱层析利用增加极性的溶剂混合物(洗脱液： 己烷/乙酸乙酯0.76g，69％)纯化粗产物。
54：质谱分析m/z＝517.0(M+H+CH3CN)+tR＝3.05分钟。
步骤3：
向54(0.760g，0.001598，1eq)的二甲氧基乙烷(DME)(10mL)溶液 中顺序添加2N的碳酸钠(2.4mL，0.00479mmol，3eq)的水溶液)，氯 化锂(0.203g，0.00479mol，3eq)，4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯腈硼酸 11(0.388g，0.00175mmol，1.1eq)和四(三苯基磷)钯(O)(0.037g， 0.0000319mol，0.02eq)。混合物在氮气中回流10小时。然后冷却混合 物至室温并且添加水(250mL)。用乙酸乙酯提取混合物。有机层进一步 用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。将粗产物在己烷中研磨。通过过滤收集 产生的沉淀并且用己烷(0.5g，62％)洗涤。
55：1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ7.40(m，4H)，7.20(t，1H)， 7.00(m，3H)，5.60(s，1H)，4.10(m，2H)，3.45(m，2H)，3.20(m，2H)， 2.15(m，4H)，1.90(m，4H)，1.40(s，9H)；1.10(m，6H)；质谱分析m/z ＝503.2(M+H)+tR＝2.96分钟。
步骤4：
向冷的(0℃)55(0.250g，0.00049mol，1eq)的无水二氯甲烷(10mL) 溶液中逐滴添加三氟乙酸(0.19mL，0.00248mmol，5eq)。温热混合物 至室温并继续另外搅拌10小时。然后减压浓缩混合物。向混合物中添 加碳酸氢钠(20mL)的饱和溶液，其用二氯甲烷提取。分离有机相，用盐水 洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。向冷(0℃)的产生的油的无水二氯甲 烷溶液中逐滴添加2M的无水氯化氢的二乙醚(3eq，0.00149mol，0.75 mL))溶液。然后在室温下搅拌混合物1小时并减压浓缩。加入二乙醚。 通过过滤收集产生的沉淀并且用二乙醚(0.125g，57％)洗涤。
56(实施例Z14)：1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.4(m，2H)， 7.40(d，2H)，7.30(d，2H)，7.20(t，1H)，6.95(m，3H)，5.55(s，1H)， 4.00(s，2H)，3.40(m，2H)，3.20(m，2H)，2.25(m，6H)，2.00(m，2H)， 1.10(m，6H)；质谱分析m/z＝403.2(M+H)+tR＝1.91分钟。
表Z1   实施例   名称   [M+H]+   Z1   4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[2H，1-苯   并吡喃-2，4’-哌啶]   377   Z2   4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-6-氟-螺   [2H，1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]氢氯化物   395   Z3   4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-6-羟基螺   [2H，1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]   393   Z4   4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-3，4-二氢螺   [2H，1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]氢氯化物   379   Z5   4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[2H，1-苯   并吡喃-2，4’-(1’-甲基-哌啶)]   391   Z6   4-[(4-N-乙基氨基羰基)苯基]螺[2H，1-苯并吡   喃-2，4’-哌啶]   349   Z7   4-[(4-N-丙基-N-环丙基甲基氨基羰基)苯基]-   螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]   417   Z8   4-[4-(异吲哚啉氨基羰基)苯基]-螺[2H，1-苯并   吡喃-2，4’-哌啶]   423   Z9   4-[4-(4-羧基哌啶氨基羰基)苯基]-螺[2H，1-苯   并吡喃-2，4’-哌啶]   433   Z10   4-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃   -2，4’-哌啶]   346   Z11   4-[4-(4-羧基丙基-四唑-2-基)苯基]-螺[2H，1-苯   并吡喃-2，4’-哌啶]   432   Z12   4-(3-吡啶基)-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]   279   Z13   4-[4-(甲烷磺酰基)-苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃   -2，4’-哌啶]   356   Z14   4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]螺[2H，1-苯   并吡喃-2，4’-降托品]   403
生物活性
通过测定各浓度的化合物抑制非选择性的阿片样物质拮抗剂，[3H] diprenorphine结合于在分离的细胞系中表达的克隆的人μ，κ与δ阿片 样物质受体的能力，来测定实施例Z1-Z14以及表Z1中所列举的最终 化合物的效力。通过利用Windows的GraphPad Prism版本 3.00(GraphPad Software，San Diego)非线性分析数据获得了IC50值。通 过Cheng-Prusoff校正IC50值获得Ki值。
受体结合
受体结合法(DeHaven和DeHaven-Hudkins，1998)是Raynoret等的 方法的改进(1994)。在缓冲液A中稀释并如前所述均化后，将250μL 的膜蛋白(10-80μg)添加到含有试验化合物和[3H]diprenorphine(0.5 至1.0nm，40,000至50,000dpm)混合物的250μL的缓冲液A中，所 述缓冲液A存在于96-孔深孔的聚苯乙烯滴度板(Beckman)中。在室温 下温育1小时后，通过已经预浸在0.5％(w/v)polyethylenimine和 0.1％(w/v)牛血清蛋白的水溶液中的GF/B过滤器过滤样品。用1mL的 冷的50mM Tris HCl，pH 7.8洗涤过滤器4次并通过闪烁光谱学测定过 滤器上残留的放射性强度。通过滴定曲线的最小值测定非特异性结合 并通过含有10μM纳洛酮的分离试验孔进行证实。通过Cheng-Prusoff 校正获自利用GraphPad Prism_3.00，Windows(GraphPad Software，San Diego，CA)的12点滴定曲线的非线性回归拟合的IC50值确定Ki值。
为测定抑制剂的平衡电离常数(Ki)，在不同浓度的测试化合物的存 在下测定结合的放射性配体(cpm)。由下列方程式的最佳非线性回归拟 合测定产生放射性配体结合的最大抑制一半时的浓度(EC50)，
$Y=\mathrm{Bottom}+\frac{(\mathrm{Top}-\mathrm{Bottom})}{1+{10}^{X-\mathrm{LogEC}50}}$
其中Y是每一检验化合物浓度结合的放射性配体的量，Bottom是存 在无限浓度的检验化合物结合的放射性配体的计算量，Top是缺乏检验化 合物所结合的放射性配体的计算量，X为检验化合物的浓度的对数， LogEC50是化合物的浓度的log，其中所结合的放射性配体的量在Top和 Bottom之间。使用程序Prism_(GraphPad Software，San Diego，CA)进行 非线性回归拟合。然后通过下列公式由EC50值确定Ki值，
$K_i=\frac{{\mathrm{EC}}_{50}}{1+\frac{\left[\mathrm{ligand}\right]}{K_d}}$
其中[配体]是放射性配体的浓度并且Kd是放射性配体的平衡电离常 数。
受体-介导的[35S]GTPγS结合
通过改进Selley等，1997和Traynorand Nahorski，1995的方法， 利用结合于用于测定受体结合的相同膜制备物中的受体-介导的[35S] GTPγS评价每一受体的化合物的效价和效力。在96-孔 FlashPlates_(Perkin Elmer Life Sciences，Inc，Boston，MA)中进行试 验。将由表达合适的受体(50-100μg的蛋白)的CHO细胞制备的膜添 加到含有激动剂，有或者没有拮抗剂，100pM[35S]GTPγS(约100,000 dpm)，3.0μM GDP，75mM NaCl，15mM MgCl2，1.0mM乙二醇- 双(β-氨基乙基醚)-N，N，N’，N’-四乙酸，1.1mM二硫苏糖醇，10μg/ml 亮肽素，10μg/ml抑胃肽A，200μg/mL bacitracin，和0.5μg/mL 抑肽酶的50mM Tris-HCl缓冲液，pH 7.8的试验混合物中。在室温下 温育1小时后，密封板，在摇摆转子上800×g离心5分钟并用TopCount 微板闪烁计数器(Packard Instrument Co.，Meriden，CT)确定结合的放射 性强度。
使用GraphPad Prism_3.00，Windows(GraphPad Software，San Diego，CA)从8-或12-点滴定曲线与斜率1.0的S形剂量-反应的4-参 数方程的非线性回归拟合确定激动剂的EC50值。
为了测定IC50值，测定引起激动剂-激发[35S]的GTPγS结合一半 的最大抑制的浓度，结合于存在的固定浓度的激动剂和不同浓度的拮 抗剂的[35S]GTPγS的量。激动剂的固定浓度为EC80，该浓度引起[35S] GTPγS结合的80％的相对最大刺激。激动剂loperamide(100nM)， U50,488(50nM)，和BW373U86(2.0nM)用来分别经μ，κ和δ阿片样 物质受体激发[35S]GTPγS结合。使用GraphPad Prism_3.00，Windows 从斜率1.0的S形剂量-反应的4-参数方程的数据的最佳非线性回归拟 合确定IC50值。
体内分析
蓖麻油诱导的腹泻
小鼠过夜禁食但不限量供给水。对小鼠称重，口服0.6mL的蓖麻 油并置于单独的小室(11cm×10cm)中，其中垫有预称重的吸水纸片。 接受蓖麻油后30分钟，给小鼠s.c注射检验的化合物。用蓖麻油剂量 给药后75分钟，对小鼠和吸水纸再称量并确定腹泻小鼠的数目(定义为 粪便润湿未成形)。
通过下列公式计算蓖麻油-诱导的腹泻分析中所检验的化合物的 抑制百分比：

实施例Z1以时间依赖的方式降低腹泻的发病率：ED50(s.c.)＝8.7 mg/kg.
福氏完全佐剂(FCA)诱导的痛觉过敏
大鼠足底内注射FCA并且24小时以后通过口服施用检验的化合物进 行处理。药物处理后30，60，120，和240分钟评价爪压力阈值(PPT)。口 服施用后1-2h发炎爪中实施例Z1使PPT显著增加170-180％(ED50＝2.5 mg/kg p.o.)。在2小时的时间点未发炎的爪中实施例Z1引起PPT类似的 增加，这种变化通常与中枢神经系统内介导的效应相关。
乙酸诱导的扭动
在腹膜内注射0.6％乙酸之前用介质或者检验的化合物s.c.注射重 20-25g的雄性ICR小鼠。用乙酸处理后5分钟，计算10分钟内扭动的 数目。当与介质处理的小鼠观察的平均扭动数目相比时，剂量反应曲 线可以表示为乙酸诱导的扭动的抑制百分比。药物处理的小鼠的乙酸 诱导的扭动的平均抑制百分比(％I)根据下列公式进行计算：

平均个体应答是用检验的化合物处理的小鼠的平均扭动数目。平 均介质应答是用介质处理的小鼠的平均扭动数目。
30mg/kg时实施例Z1产生69％的乙酸-诱导的扭动的抑制(s.c.)。
结果和讨论
通过测定各浓度的化合物抑制非选择性的阿片样物质拮抗剂，[3H] diprenorphine结合于在分离的细胞系中表达的克隆的人μ，κ与δ鸦片 样受体的能力，来测定化合物的效力。所有检验的化合物(实施例 Z1-Z14，表Z2)高亲合性结合人克隆的δ阿片样物质受体。这些化合物 显示高选择性δ/κ和δ/μ。通过其与激发的[35S]GTPγS与包含克隆 的人δ阿片样物质受体的膜的结合能力评价配体的效力。所有检验的 化合物为δ-阿片样物质的受体，EC50值在nanomolar范围内(表Z2)。
表Z2   实施例   Ki(δ)   (nM) EC50(δ) (nM)  Ki(κ)(nM)或10μM的  ％抑制 Ki(μ)(nM)或10μ M的％抑制   Z1   0.93 9.1  32％ 980   Z2   2.6 70  17％ 4500   Z3   0.36 1.4  790 50％   Z4   1.5 14  19％ 34％   Z5   5.8 140  23％ 17％   Z6   6.1 130  750 2900   Z7   1.7 29  51％ 2500   Z8   0.53 36  890 450   Z9   15 160  24％ 17％   Z10   2.7 22  1.3％ 29％   Z11   8 140  -3.3％ 3.7％   实施例 Ki(δ) (nM) EC50(δ) (nM) Ki(κ)(nM)或10μM的 ％抑制   Ki(μ)(nM)或10μ     M的％抑制   Z12 54 NA 44％   36％   Z13 28 NA 17％   41％   Z14 26 NA 8％   24％
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本领域的技术人员能够理解可对本发明的优选实施方案进行多种 改变和修饰且这样的改变和修饰可在不违背本发明的精神的条件下进 行。因此，所附的权利要求涵盖了落入本发明的实质精神和范围内的 所有的这种同等变化。