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一种治疗缓慢性心律失常的药物

阅读：549发布：2020-05-12

专利汇可以提供一种治疗缓慢性心律失常的药物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及一种治疗缓慢性心律失常的药物，该药物由有效成份和医学上可接受的赋形剂组成，其中所述的有效成份由以下重量百分比的原料药制成：淫羊藿23～28％，肉桂9～11％，黄芪18～22％，五味子14～17％，红景天9～11％，三七9～11％，陈皮9～11％。本发明所述的药物可以按常规方法制成常用颗粒剂、胶囊剂或片剂。经临床验证，本发明所述的治疗缓慢性心律失常的药物疗效显著，且无任何不良反应和毒副作用。，下面是一种治疗缓慢性心律失常的药物专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种治疗缓慢性心律失常的药物，该药物由有效成份和医学上可接受的赋形剂组成，其中所述的有效成份由以下重量百分比的原料药制成：淫羊藿23～28％，肉桂9～11％，黄芪18～22％，五味子14～17％，红景天9～11％，三七9～11％，陈皮9～11％。
2.根据权利要求1所述的一种治疗缓慢性心律失常的药物，其特征在于，所述的有效成份由以下重量百分比的原料药制成：淫羊藿25％、肉桂10％、黄芪20％、五味子15％、红景天
10％、三七10％、陈皮10％。
3.根据权利要求1或2所述的一种治疗缓慢性心律失常的药物，其特征在于，所述的药物由以下方法制备而成：
(1)取三七，加8倍量70％乙醇热回流提取3次，每次1.5小时，收集合并醇提液，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至浸膏，备用；
(2)取除三七外的其余原料药，加水煎煮3次，第一次煮沸后武火煎30分钟，第二次煮沸后武火煎1小时，第三次煮沸后武火煎1.5小时，合并煎液，过滤，滤液减压浓缩至浸膏，备用；
(3)将步骤(1)和(2)所制得的浸膏共同置于烘箱内，于75℃下烘成干膏，粉碎成细粉；
(4)取步骤(3)所制得的细粉加入适量的医学可接受的赋形剂，按常规方法制成常用的固体口服剂。
4.根据权利要求3所述的一种治疗缓慢性心律失常的药物，其特征在于，所述的固体口服剂为颗粒剂、胶囊剂或片剂。

说明书全文

一种治疗缓慢性心律失常的药物

技术领域

[0001] 本发明涉及医用配制品，具体涉及含有来自植物未确定结构的治疗缓慢性心律失常的中药制剂

背景技术

[0002] 缓慢性心律失常是临床常见的心律失常。心律失常可由冠心病、高血压性心脏病、心力衰竭，病毒性心肌炎、甲状腺功能减退、植物神经功能紊乱等多种疾病引起。其临床上常表现为心中动悸不宁，自觉心中跳动，惊慌不安，不能自主，呈阵发性或持续不止，伴有胸闷，气短乏力，甚或心胸疼痛，喘促肢冷汗出，晕厥。属于中医“心悸”范畴。随着生活节奏快、工作压力大、心理应激强、如再加上烟酒嗜好多、体力活动少等因素，导致心律失常逐步年轻化，缓慢性心律失常等心律失常的发生率呈显著增加趋势。从当前临床实践看，缓慢性心律失常的中医病机大多以阳虚、气虚者居多，常表现为以虚为主、虚实夹杂的心肾阳气亏虚、心脉瘀滞不通证候，其病证特点可概括为虚、瘀、痰。因此治疗的重点多放在益气温阳活血方面。

[0003] 缓慢性心律失常的临床表现常见心悸、乏力、头晕、胸闷、心绞痛、呼吸困难甚至晕厥等。目前，对于缓慢性心律失常总的治疗策略包括药物与非药物疗法。非药物疗法主要针对药物治疗无效、发作频繁或可导致严重血流动力学不良后果的心律失常，如射频消融、安装起搏器等，其费用较高，并且具有严格的适应症和禁忌症，对大多数缓慢性心律失常患者并不适用，有不少患者就是因做了射频消融术后引起了心动过缓。因此在相当长的时期内药物治疗仍然是缓慢性心律失常的治疗主线。但是目前临床使用的几类抗缓慢性心律失常药物均存在着共同的不足，一是疗效欠佳，二是治疗心律失常时又诱发新的心律失常的发生。

[0004] 目前欧洲及美国每年消费传统草药600多亿美元，而世界其他地方更多，特别是在远东国家。因此，研究抗心律失常的中药，不但在国内具有广泛市场前景，在国际范围内也具有非常大的市场空间。但是由于中药剂型不固定，药理研究不深入明了，服用不便利等限制了其优势的发挥。进一步研究与开发疗效稳定的抗缓慢性心律失常中成药，将成为未来一个时期心血管药物治疗学的新热点。

[0005] 目前尚缺乏治疗缓慢性心律失常的良效药物，相对而言，中药效果一般优于西药，且具有毒副作用小，适合长期服用，成本低的优点。目前治疗该病的中药多以益气温阳活血药物为主，如麻黄、细辛、附子、党参、黄精、丹参、洋金花、人参、肉桂、鹿茸、冰片、人工麝香、三七、红花、甘松、麦冬、桂枝、檀香、蟾酥、红枣等，以及以具有益气温阳活血功效的药物为主组成的复方及其制剂，如心宝丸，参松养心胶囊等。由于上述药物均以温补燥烈药物为主，对于相当一部分兼夹阴虚证者，容易产生不适症状。因此，发掘中医药宝库，创新和完善缓慢性心律失常治疗理论，寻找治疗缓慢性心律失常更为有效的中药制剂，不仅具有较高的学术价值，而且市场前景广阔，能够取得良好的社会与经济效益。

发明内容

[0006] 本发明的目的在于提供一种新的治疗缓慢性心律失常的药物，该药物能够有效改善症状，治疗缓慢性心律失常疗效显著。

[0007] 本发明实现上述目的的技术方案是：

[0008] 一种治疗缓慢性心律失常的药物，该药物由有效成份和医学上可接受的赋形剂组成，其中所述的有效成份由以下重量百分比的原料药制成：

[0009] 淫羊藿23～28％，肉桂9～11％，黄芪18～22％，五味子14～17％，红景天9～11％，三七9～11％，陈皮9～11％。

[0010] 本发明药物，其中所述的原料药的最佳配比为：

[0011] 淫羊藿25％、肉桂10％、黄芪20％、五味子15％、红景天10％、三七10％、陈皮10％。

[0012] 本发明所述的治疗缓慢性心律失常的药物，由下述方法制得：

[0013] (1)取三七，加8倍量体积浓度为70％乙醇的热回流提取3次，每次1.5小时，收集合并醇提液，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至浸膏，备用；

[0014] (2)取剩余的原料药加水煎煮3次，第一次煮沸后武火煎30分钟，第二次煮沸后武火煎1小时，第三次煮沸后武火煎1.5小时，合并煎液，过滤，滤液减压浓缩至浸膏，备用；

[0015] (3)将步骤(1)和(2)所制得的浸膏共同置于烘箱内，于75℃下烘成干膏，粉碎成细粉；

[0016] (4)取步骤(3)所制得的细粉加入适量的医学可接受的赋形剂，按常规方法制成常用的固体口服剂。

[0017] 上述常用的固体口服剂，是按常规方法制成的颗粒剂、胶囊剂或片剂。

[0018] 本发明所述的药物以淫羊藿、肉桂为主药，配以黄芪、五味子、红景天、三七、陈皮制成。其中，淫羊藿、肉桂温补心肾、振奋阳气为君药；辅以黄芪、五味子益气滋阴养心加强君药益气宁心，再以红景天、三七辅助君药活血化瘀通脉，二者合而为臣药；以陈皮理气化痰、调和诸药为使药。全方温补心肾，益气养阴，活血通脉，化瘀而不伤正，温补而不伤阴。

[0019] 本发明药物能有效地治疗缓慢性心律失常导致的心悸心慌、晕厥、气短、疲乏、胸闷胸痛等症状，并能改善患者的平均心室率、平均心率、最慢心率及最快心率等客观指标，且无明显的毒副作用。

[0020] 对246例缓慢性心律失常患者长达3年多的临床研究结果表明，本发明药物治疗缓慢性心律失常具有较好的疗效，按照心电图平均心室率疗效评定总有效率达到85.19％，按照中医证候积分疗效评定总有效率达到93.83％。发明药物对缓慢性心律失常的治疗效果，可通过下述临床病例观察得到进一步证实。

[0021] 1临床试验研究的相关标准

[0022] 1.1诊断标准

[0023] (1)西医诊断标准：病态窦房结综合征、房室传导阻滞、慢快综合征诊断，参考美国心脏病学会规定的Ⅰ类起搏器适应症；(2)中医诊断标准：根据《中药新药临床研究指导原则标准(第二辑)》关于心悸、病态窦房结综合征相关指导原则制定。

[0024] 1.2纳入标准

[0025] (1)自愿参加，知情同意；(2)符合西医诊断标准，同时满足以下条件：24小时总心搏数小于80000次，但超过70000次；窦性心律患者出现心室停搏＜3s或房颤患者心室停搏＜5s；房室传导时间＜300ms的Ⅰ度房室传导阻滞；(3)符合中医诊断标准；(4)年龄18～85岁；(5)未服用或已停服对心律失常有影响的药物2周，包括有负性频率、负性传导及影响心肌能量代谢的药物。

[0026] 1.3排除标准

[0027] (1)年龄小于18岁或大于85岁；(2)血压控制不佳，即收缩压≥160mmHg或舒张压≥100mmHg；(3)糖尿病未控制，空腹血糖≥7.0mmol/L，餐后2小时血糖≥11.0mmol/L，糖化血红蛋白浓度≥7.5％；(4)存在严重肝肾功能不全者如伴有活动性肝炎、酒精肝终末期、肝癌晚期、尿毒症等疾病者；有临床意义的实验室检查异常指标：入选前肝脏转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素等指标高于正常上限3倍，血浆白蛋白低于30g/L，血肌酐高于正常值，血钾低于
3.5mmol/L或高于5.5mmol/L；(5)患有其他系统疾病，可能出现严重损害或有精神行为异常者，如肝硬化门静脉高压可能出现消化道大出血、肝性脑病，系统性红斑狼疮活动期可能出现心脏、肾脏或神经系统损害；(6)目前正在酗酒或吸毒，或筛选前5年内具有酒精或药物滥用史；(7)妊娠或哺乳期妇女、育龄期妇女(未采取绝育措施或非绝经期妇女，绝境定义为停经时间大于1年)必须入选前获得尿HCG阴性结果以排除妊娠；(8)近期(2月内)参加其他临床研究试验但中途退出者或停服其他中药未达2周者；(9)近6个月出现严重心脑血管疾病并造成损害未恢复者；(10)药物或电解质紊乱等其他原因导致的继发性缓慢性心律失常；
(11)已安装起搏器者；(12)高度或三度房室传导阻滞或其他严重心律失常诱发阿斯综合征者；(13)不能按要求坚持用药或拒不签署知情同意书者。

[0028] 1.4受试者的脱落

[0029] (1)脱落病例判定：已经填写受试者知情同意书并且经过筛选入组的患者，无论因为何时何种原因(自行退出、依从性差、失访等)，只要规定的观察周期没有完成的受试者，均为脱落病例。脱落的病例假如有基线的治疗后数据，可以将最后一次的疗效指标结转到最终的结果，进行统计分析；(2)脱落病例的处理：对于脱落的受试者，可以采取电话、电子邮件、家访等方式联系受试者。询问原因，尽可能完成方案中的评估的指标。脱落病人的病人的CRF表的资料要备案保存，以便试验结束后的FAS集分析。

[0030] 1.5受试者剔除

[0031] (1)病例的入组违背了方案的纳入和排除的标准，不应随机入组的；(2)受试者不服从随机入组或者随机后并未服用治疗药物或服用药物(10％总的试验用药量)；(3)中途使用了影响疗效和安全性评价的其它的中成药；(4)随机入组之后，没有任何的治疗数据。

[0032] 1.6试验中止的标准

[0033] (1)在试验中发生了严重的安全问题，应该立即中止试验；(2)试验过程中发现药物不具有临床价值，为了避免耽误受试者有效的治疗，应该中止试验；(3)研究者在试验进展过程中发现方案有重大失误或者在方案实施过程中发生了严重偏差；(4)试验的申办方因为经费、管理等原因中止试验；(5)国家药品监督管理局因特殊原因勒令中止试验。

[0034] 2临床资料与研究方法

[0035] 2.1研究方法

[0036] (1)研究设计：本试验采用随机对照试验。(2)随机化方法：采用区组随机、平行对照的方法，通过SAS 软件，按照分配的病例数及比例来生成随机数字表。(3)纳入病例来源：所有的受试者来自于2013年1月—2016年12月就诊于广州南方医科大学南方医院、广州南方医科大学中西医结合医院并符合缓慢性心律失常诊断标准(参考《现代心脏内科学》和《临床心电图学》心动过缓性心律失常的诊断标准，《中药新药临床研究指导原则标准》制定)的门诊、住院患者。

[0037] 2.2治疗方案

[0038] 临床试验按照《赫尔辛基宣言》原则和药物临床试验质量管理规范(Goodclinicalpractice,GCP)要求进行。每天计数平静心率1次；每周做心电图1次；观察全部患者治疗8周后以及治疗前的动态心电图1次，对比治疗前后疗效。

[0039] (1)试验药物：

[0040] ①治疗组：治疗用药为下述实施例1的颗粒剂，每次15g，温开水冲服。每天3次，连续服药8周。

[0041] ②心宝丸组：使用由广东心宝制药公司生产的心宝丸(国药准字Z44O21843)，每粒60mg。每次给予心宝丸5粒(300mg)，一日3次，温水冲服，连续服用8周。

[0042] ③复合组：采用常规复合用药，给予三七总甙片(云南特安呐制药股份有限公司)每次100mg，复方丹参滴丸(天津天士力)每次10粒，肌苷片(广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂)每次0.2克，每日三次，温开水送服。

[0043] 服药期间忌辛辣食品，忌烈酒。以8周为一疗程。参与临床试验前一周起均停服其它抗心律失常药。停药后一周复查。

[0044] (2)合并用药规定：试验期间禁止使用其他治疗心律失常的中药及中成药，或对治疗心律失常疗效有影响的中药及中成药。伴有其他疾病的治疗不变。对于合并症如糖尿病、高血压、血脂异常、心衰、低血压休克等，应根据相关指南给予对症处理。所有的合并用药都必须详细记录在原始记录(门诊病历/住院病历)和CRF中，包括治疗药物名称、每日总剂量、使用原因、用药开始日期、停药日期。

[0045] 2.3观测指标

[0046] (1)人口统计学指标：性别、年龄、出生日期、民族、身高、体重。在导入数据库前记录以上信息。

[0047] (2)一般临床资料：现病史(包括病程、用药情况等)、既往病史、用药史、过敏史、吸烟与饮酒情况等。在导入数据库前记录以上信息。

[0048] (3)终点指标(主要疗效指标)：平均心室率疗效评定：参照1979年全国中西医结合防治冠心病、心绞痛、心律失常研究座谈会《常见心律失常病因、严重程度及疗效参考标准》制定。显效：临床症状明显改善或基本消失，心率增加＞10次/分以上；有效：临床症状减轻，心率增加达5次/分以上或心电图示传导障碍减轻；无效：临床症状无改善，心率增加不足5次/分，心电图较治疗前相同或传导障碍加重。

[0049] (4)次要疗效指标：中医证候疗效：采用中医证候要素积分法表示。①临床痊愈：原有症状、体征基本消失，总积分减少≥90％；②显效：原有症状、体征大部分消失或明显减轻，总积分减少≥70％，＜90％；③有效：原有症状、体征较治疗前减轻，总积分减少≥30％，＜70％；④无效：原有症状、体征无好转，总积分减少＜30％。

[0050] (5)安全性检测：①生命体征：包括：(心率、体温、呼吸、血压)，需要在安静状态下测量，血压测量统一取坐位血压。基线0天、用药第8周±7天、停药后第4周±7天。②体格检查：只记录阳性体征。尤其记录体表有无出血点、瘀斑等表现。基线0天、用药第12周±7天、停药后第4周±7天。③实验室检查：血常规、尿常规、便常规；谷丙转氨酶、谷草转氨酶；血尿素氮、血尿酸、血清肌酐、肾小球滤过率；凝血功能；肌钙蛋白；血脂情况；超敏C反应蛋白情况。④不良事件监测：试验全过程监测，随时详细记录

[0051] 2.4统计分析

[0052] 试验数据采用SAS9.3统计软件进行统计分析和作图：①描述基线特征中的计量资料选用均数、标准差、中位数、四分位间距。描述计数资料用各类发生的例数及百分数。组间比较，计量资料采用方差分析、配对t检验、Kruskal-Wallis H检验、Wilcoxon秩和检验等方法；计数资料采用Fisher精确检验、卡方检验等，等级资料采用Kruskal-Wallis H检验。

[0053] 3结果

[0054] 3.1纳入病例

[0055] 从2013年1月4日至2016年12月30日为止，该试验一共筛选246名患者，随机分为3组，每组82例。共脱落病例4例，其中2例为复合组，治疗组和心宝丸组各1例。最后有242名受试者合格进入统计分析。在242名受试者中男性122例，女性120例，最小年龄40岁，最大年龄84岁。窦性心动过缓有110例，病态窦房结综合征有68例，房颤伴长间歇有64例。

[0056] 3.2基线资料

[0057] 受试者基线的数据见表1。其中治疗组的平均年龄为61.32岁，心宝丸组的平均年龄为61.45岁，复合组的平均年龄为60.89岁。高血压的人群在治疗组占有43.21％，心宝丸组占有45.68％，复合组占有45.00％(p>0.05)。糖尿病患者在治疗组中占有25.93％，心宝丸组中占有24.69％，对照组中占有23.75％(p>0.05)。高脂血症患者在宁心2号组中占有20.99％，心宝丸组中占有19.75％，复合组中占有18.75％(p>0.05)。三组入组患者的身高、体重、收缩压、舒张压、静息心率、合并用药、既往病史均一致，无统计学差异(p>0.05)。

[0058] 表1受试者基线资料项目

[0059]

[0060] 3.3中医辨证分型特点和证候要素

[0061] 中医辨证分型多属以虚为主、虚实挟杂证。其中超过四成以上的患者中医辨证属阳气亏虚，其余依次为气阴两虚、气虚血瘀及血瘀痰阻等证型。三组各证型分布基本一致，无统计学差异(p>0.05)，中医证型分布情况见表2。鉴于心悸心慌、晕厥、气短、疲乏、胸闷胸痛、脉象六项指标在缓慢性心律失常的中医诊断上具有主导意义，因此确定其中医主症证候要素为：心悸心慌、晕厥、气短、疲乏、胸闷胸痛、脉象，按轻3分、中6分、重9分评分，各主症积分评价标准见表3。鉴于自汗、盗汗、畏寒肢冷、纳差、面色、舌象六项指标在缓慢性心律失常的中医诊断上也具有重要参考价值，因此确定其中医次症证候要素为：自汗、盗汗、畏寒肢冷、纳差、面色、舌象，按轻1分、中2分、重3分评分，各次症积分评价标准见表4。

[0062] 表2缓慢性心律失常中医证型分布情况比较

[0063]组别例数阳气亏虚例(％) 气阴两虚例(％) 气虚血瘀例(％) 血瘀痰阻例(％)
治疗组 81 36(44.44) 18(22.22) 14(17.28) 13(16.05)
心宝丸组 81 35(43.21) 18(22.22) 14(17.28) 14(17.28)
复合组 80 34(42.50) 17(21.25) 15(18.75) 14(17.50)

[0064] 表3缓慢性心律失常中医证候要素主症积分表

[0065]

[0066] 表4缓慢性心律失常中医证候要素主症积分表

[0067]

[0068] 3.4对心室率的疗效

[0069] 按照平均心室率疗效判定标准，治疗组显效44例，有效25例，无效12例，总有效率为85.19％；心宝丸组显效34例，有效19例，无效28例，总有效率为65.43％；复合组显效14例，有效19例，无效47例，总有效率为41.25％。治疗组、心宝丸组总有效率明显高于复合组(p＜0.01)，并且治疗组总有效率明显高于心宝丸组(p＜0.01)，统计结果见表5。治疗组、心宝丸组治疗前后24小时心室率比较，最慢心率、最快心率以及平均心室率均有显著性差异(p＜0.01)，提示本发明药物和心宝丸均可提高缓慢性心律失常患者的平均心室率、最慢心率及最快心率，而治疗组又优于心宝丸组(p＜0.01)，表明本发明药物疗效最佳。复合组治疗前后平均心室率也稍有提高(p＜0.05)，但对最慢心率、最快心率影响不大，统计结果见表6。

[0070] 表5治疗组与其他组治疗缓慢性心律失常平均心室率的疗效比较

[0071]组别例数显效例(％) 有效例(％) 无效例(％) 总有效率
治疗组 81 44(54.32) 25(30.86) 12(14.81) 85.19％**▲▲
心宝丸组 81 34(41.98) 19(23.46) 28(34.57) 65.43％**
复合组 80 14(17.50) 19(23.75) 47(58.75) 41.25％

[0072] 注：**表示与复合组比较，p＜0.01；▲▲表示与心宝丸比较，p＜0.01。

[0073] 表6治疗组与其他组治疗前后心室率的疗效比较

[0074]

[0075] 注：△表示与治疗前比较，p＜0.05，△△表示与治疗前比较，p＜0.01。

[0076] 3.5对中医证候的疗效

[0077] 按照中医证候积分疗效判定标准，治疗组治疗后临床痊愈30例，显效29例，有效17例，无效5例，总有效率为93.83％；心宝丸组治疗后临床痊愈20例，显效22例，有效18例，无效21例，总有效率为74.07％；复合组治疗后临床痊愈12例，显效14例，有效15例，无效39例，总有效率为51.25％。治疗组、心宝丸组总有效率明显高于复合组(p＜0.01)，并且治疗组总有效率明显高于心宝丸组，两组比较p＜0.01，统计结果见表7。治疗前后中医证候积分比较，经统计学检验，治疗组、心宝丸组治疗前后中医证候积分具有统计学意义的差别(p＜0.01)，提示本发明药物和心宝丸均可改善患者的中医临床证候，统计结果见表8。

[0078] 表7治疗组与其他组治疗缓慢性心律失常中医证候的疗效比较

[0079]

[0080]

[0081] 注：**表示与复合组比较，p＜0.01；▲▲表示治疗组与心宝丸比较，p＜0.01。

[0082] 表8治疗前后各组中医证候积分变化比较(x±s)

[0083]

[0084] 注：△表示与治疗前比较，p＜0.05，△△表示与治疗前比较，p＜0.01。

[0085] 3.6对各证型的疗效分析

[0086] 在治疗组各证型中疗效基本均衡，各证型组中总有效率在84.62％至97.22％之间，说明本发明药物对于缓慢性心律失常各证型都能发挥较好的疗效，统计结果见表9。而在心宝丸组各证型中以阳气亏虚型疗效最为显著，其次为气虚血瘀型，总有效率分别为97.14％和78.57％。气阴两虚型总有效率为33.33％，说明心宝丸对阳气亏虚型、气虚血瘀型治疗效果较好，而对气阴两虚型则疗效教差，统计结果见表10。在复合组中则以气虚血瘀和血瘀痰阻型疗效较好，而对阳气亏虚、气阴两虚型疗效较差，统计结果见表11。

[0087] 表9治疗组各中医证型的疗效比较

[0088]中医证型例数痊愈例(％) 显效例(％) 有效例(％) 无效例(％) 总有效率
阳气亏虚 36 17(47.22) 15(41.67) 3(8.33) 1(2.78) 97.22％
气阴两虚 18 7(38.89) 5(27.78) 5(27.78) 1(5.56) 94.44％
气虚血瘀 14 4(28.57) 4(28.57) 5(35.71) 1(7.14) 92.86％
血瘀痰阻 13 2(15.38) 5(38.46) 4(30.77) 2(15.38) 84.62％
合计 81 30(37.04) 29(35.80) 17(20.99) 5(6.17) 93.83％

[0089] 表10心宝丸组各中医证型的疗效比较

[0090]

[0091] 注：与阳气亏虚比较*p＜0.05，**p＜0.01；与气阴两虚比较△△p＜0.01。

[0092] 表11复合组各中医证型的疗效比较

[0093]中医证型例数痊愈例(％) 显效例(％) 有效例(％) 无效例(％) 总有效率
阳气亏虚 34 2(5.88) 2(5.88) 3(8.82) 27(79.41) 20.59％△
气阴两虚 17 2(11.76) 2(11.76) 3(16.64) 10(58.82) 41.18％*
气虚血瘀 15 3(20.00) 5(33.33) 6(40.00) 1(6.67) 93.33％**△
血瘀痰阻 14 5(35.71) 5(35.71) 3(21.43) 1(7.14) 92.86％**△
合计 80 12(17.50) 14(17.50) 15(23.75) 39(48.75 51.25％

[0094] 注：与阳气亏虚比较*p＜0.05，**p＜0.01；与气阴两虚比较△p＜0.05，△△p＜0.01。

[0095] 3.7对证候要素的疗效分析

[0096] 通过对治疗前后主症证候要素变化比较，心悸心慌、晕厥、气短、疲乏、胸闷胸痛、脉象六项指标，治疗组和心宝丸组均有明显改善(p＜0.01或p＜0.05)，而治疗组证候要素改善更著(p＜0.01)，复合组仅有部分证候要素改善。提示说明本发明药物和心宝丸均对缓慢性心律失常的主症证候要素有明显改善作用，发明药物改善作用更显著，统计结果见表12。

[0097] 表12各组治疗前后主症证候要素变化比较

[0098]

[0099] 注：△表示与治疗前比较，p＜0.05，△△表示与治疗前比较，p＜0.01。

[0100] 通过对治疗前后次症证候要素变化比较，治疗组对次症自汗、盗汗、畏寒肢冷、纳差、面色、舌象等证候全部要素均有明显改善(p＜0.01)，心宝丸组则对自汗、畏寒肢冷、面色、舌象四项指标有改善，复合组则仅对面色证候要素改善。说明本发明药物对次症证候要素的改善作用显著，统计结果见表13。

[0101] 表13各组治疗前后次症证候要素变化比较

[0102]

[0103]

[0104] 注：△表示与治疗前比较，p＜0.05，△△表示与治疗前比较，p＜0.01。

[0105] 3.8安全性指标观察与评价

[0106] 在治疗过程中及随访期间内，三组受试者未见头晕、恶心、呕吐、烦躁、呼吸困难等严重不良反应，定期对血尿便三大常规、肝肾功能、凝血功能等多项实验室指标进行观察分析，未发现明显异常。在不良事件监测中，无不良事件发生。

[0107] 4.讨论

[0108] 4.1中医辨证分型特点和证候要素

[0109] 缓慢性心律失常大多出现在体弱或年高之人，或禀赋不足、素体阳虚，或年高命门火衰，邪气易从阴化，因而呈现虚、痰、瘀的病证特点。虚主要是阳虚、气虚，实主要是血瘀痰阻。我们的观察是中医辨证分型多属以虚为主、虚实挟杂证。其中超过四成以上的患者中医辨证属阳气亏虚，其余依次为气阴两虚、气虚血瘀及血瘀痰阻等证型。因此对缓慢性心律失常的治疗，应当以温补心肾、振奋阳气为首务。结合以往的临床实践和长期的临床观察，表明缓慢性心律失常以阳虚、气虚者居多，常表现为以虚为主、虚实夹杂的心肾阳气亏虚、心脉瘀滞不通证候，其病证特点可概括为虚、瘀、痰。综合分析缓慢性心律失常的中医临床病证特点，鉴于心悸心慌、晕厥、气短、疲乏、胸闷胸痛、脉象六项指标在缓慢性心律失常的中医诊断上具有主导意义，因此确定其中医主症证候要素为：心悸心慌、晕厥、气短、疲乏、胸闷胸痛、脉象。鉴于自汗、盗汗、畏寒肢冷、纳差、面色、舌象六项指标在缓慢性心律失常的中医诊断上也具有重要参考价值，因此确定其中医次症证候要素为：自汗、盗汗、畏寒肢冷、纳差、面色、舌象。

[0110] 4.2对缓慢性心律失常心率的影响

[0111] 心宝丸是近几十年来公认的临床治疗缓慢性心律失常的中成药，由广东心宝制药公司生产(国药准字Z44O21843)，由洋金花、人参、肉桂、附子、鹿茸、冰片、人工麝香、三七、蟾酥等九味药物组成，具有温补心肾，益气助阳，活血通脉的功效。主要用于治疗心肾阳虚、心脉瘀阻引起的慢性心功能不全，窦房结功能不全引起的心动过缓、病窦综合症及缺血性心脏病引起的心绞痛及心电图缺血性病变。临床试验证明，按照平均心室率疗效比较，心宝丸治疗缓慢性心律失常确有疗效，总有效率为65.43％，明显高于由复方丹参滴丸和三七总苷片及肌苷片组成的复合组的41.25％，但是心宝丸温补作用有余，益气养阴及活血化瘀作用不足，因此在临床上受到一些限制，也影响整体疗效的发挥。本发明药物由七味中药组成，以淫羊藿、肉桂温补心肾、振奋阳气为君药；以黄芪、五味子益气滋阴养心，红景天、三七活血化瘀通脉为臣药；以陈皮理气化痰、调和诸药为使药。诸药相伍，共凑温补心肾、益气养阴、活血通脉之功效。按照平均心室率疗效判定标准，本发明药物总有效率为85.19％，远高于心宝丸的65.43％(p＜0.01)。同时发明药物和心宝丸均可提高缓慢性心律失常患者的平均心率、最慢心率及最快心率，而尤其以发明药物疗效最佳。

[0112] 4.3对中医证候及要素的影响

[0113] 按照中医证候积分疗效判定标准，治疗组总有效率为93.83％，心宝丸组总有效率为74.07％，复合组总有效率为51.25％。治疗组、心宝丸组疗效明显高于复合组(p＜0.01)，并且治疗组疗效又明显高于心宝丸组(p＜0.01)。而且通过治疗前后中医证候积分比较，提示发明药和心宝丸均可改善患者的中医临床证候。心宝丸改善患者的中医临床证候方面，以阳气亏虚型疗效最为显著，其次为气虚血瘀型，较差是气阴两虚型，说明心宝丸对阳气亏虚型、气虚血瘀型治疗效果较好，而对气阴两虚型则疗效教差。而治疗组各证型中疗效基本均衡，各证型组中总有效率在84.62％至97.22％之间，说明发明药对于缓慢性心律失常各证型都能发挥较好的疗效，适用于各个中医证型的缓慢性心律失常的治疗。

[0114] 通过对证候要素的疗效分析，在主症证候要素方面，发明药对改善心悸心慌、晕厥、气短、疲乏、胸闷胸痛、脉象六项指标作用显著，心宝丸组也有改善作用，说明发明药物和心宝丸均对缓慢性心律失常的主症证候要素有明显改善作用。在次症证候要素方面，发明药物对次症自汗、盗汗、畏寒肢冷、纳差、面色、舌象等证候均有明显改善，心宝丸则对自汗、畏寒肢冷、面色、舌象四项指标有改善，复合组则仅对面色证候要素改善，而本发明药物对缓慢性心律失常的次症证候改善作用更显著。

[0115] 5、结论

[0116] 本发明药物能够有效治疗缓慢性心律失常，改善缓慢性心律失常的中医证候，按照公认的疗效标准，与对照组药物心宝丸以及三七总甙片、复方丹参滴丸、肌苷片联合用药的疗效比较，差异性具有显著性意义(P＜0.01)，说明本发明药物治疗缓慢性心律失常疗效显著。此外，在临床观察过程中，未发现本发明药物有任何不良毒副反应，表明本药物为一安全有效制剂。

具体实施方式

[0117] 实施例1(颗粒剂)

[0118] 1、处方：淫羊藿2500g、肉桂1000g、黄芪2000g、五味子1500g、红景天1000g、三七1000g、陈皮1000g。

[0119] 2、制备方法：

[0120] (1)取三七，加8倍量70％乙醇热回流提取3次，每次1.5小时，收集合并醇提液，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至60℃下相对密度为1.10的浸膏，备用；

[0121] (2)取除三七外的其余原料药，加水煎煮3次，第一次煮沸后武火煎30分钟，第二次煮沸后武火煎1小时，第三次煮沸后武火煎1.5小时，合并煎液，过滤，滤液减压浓缩至80℃相对密度为1.25的浸膏，备用；

[0122] (3)将步骤(1)(2)所制得的浸膏共同置于烘箱内，于75℃下烘成干膏，粉碎成细粉；

[0123] (4)取步骤(3)所制得的细粉加入适量糊精和淀粉至1000g，再加水制成颗粒，然后干燥、整粒，分装成15g/包(每包含药物干粉约7.8g)。

[0124] 实施例2(颗粒剂)

[0125] 1、处方：淫羊藿2600g，肉桂900g，黄芪2200g，五味子1400g，红景天1100g，三七900g，陈皮900g。

[0126] 2、制备方法：

[0127] 按照实施例1所述的方法制成颗粒剂。

[0128] 实施例3(颗粒剂)

[0129] 1、处方：淫羊藿2500g，肉桂900g，黄芪2200g，五味子1700g，红景天900g，三七900g，陈皮900g。

[0130] 2、制备方法：

[0131] 按照实施例1所述的方法制成颗粒剂。

[0132] 实施例4(颗粒剂)

[0133] 1、处方：淫羊藿2800g，肉桂1100g，黄芪1800g，五味子1400g，红景天900g，三七900g，陈皮1100g。

[0134] 2、制备方法：

[0135] 按照实施例1所述的方法制成颗粒剂。

[0136] 实施例5(胶囊剂)

[0137] 将实施例1制备成的药物颗粒，装入明胶胶囊，制成胶囊剂。

[0138] 实施例5(片剂)

[0139] 将实施例1制备成的药物颗粒，采用常规方法压片，制成片剂。

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