本发明涉及新的、具有抗心律失常活性的、有两个作用点的苯氧 基烷基胺衍生物。更具体来说，本发明涉及式(Ⅰ)新的苯氧基烷基 胺衍生物、

其盐、以及含有它们的药物组合物。

已知心律失常是最严重的心血管疾病之一。在心律失常中，最严 重的是心室纤维性颤动，这是引起心跳突然停止的最常见的直接原 因，并且仅在美国每年就导致大约400000例死亡。在将近一百万患 者中，心房纤维性颤动还伴有严重的并发症。

治疗心律失常的最常用方法是药物治疗。然而，目前可使用的药 物显然不是最佳解决方法：其严重的副作用大大地限制了它们的应 用。从这个观点来看，两组综合临床研究(CAST Ⅰ和CAST Ⅱ。CAST 研究人员，《新英格兰医学杂志》(N.Engl.J.Med.)321，406(1989) 和同上杂志327，227(1992))的阴性结果表明，一些具有慢复原动 力学、抑制心脏动作电位即钠离子通道再极化的最大速度的IC类抗 心律失常剂降低了患者从心肌梗塞中恢复的存活机会[由例如A.O. Grant.，Jr.和N.C.Durham在《美国心脏杂志》(Am.Heart J.)123， 1130(1992)中提出的最新抗心律失常药分类]。这些不利结果可以把 前心律失常(即引起心律失常)作用和IC类抗心律失常剂的减弱肌收 缩力(即心脏(输出)能力-减弱)作用联系起来。后来，据证明在90年 代初，日益引起注意的类似Ⅲ类抗心律失常剂(它延长了动作电位 时间，并因此延长了有效不应期(简称ERP))也有危险副作用；作为 Ⅲ类原型的d-索他洛尔(化学名称为d-N-[4-[1-羟基-2-(1-甲基 乙基氨基)乙基]苯基]甲磺酰胺盐酸盐)的临床试验甚至在治疗组中 被中断，这是因为它们的前心律失常作用导致死亡率增加(参见，例 如P.Mátyus，A.Varró，J.Gy．Papp等人的Med．Res．Rev.17， 427(1997))。另外两类抗心律失常药物(Ⅱ类和Ⅳ类)以及钠离 子通道阻断Ⅰ类的两个其它亚类(ⅠA和ⅠB)的应用分别存在危险性 或限制性(尤其是Ⅳ和ⅠA类更是如此)。

甚至在上述讨论基础上，很明显，非常需要安全但同时合适的新 型抗心律失常活性剂。本发明的目的是开发出分别满足这些需要的活 性剂和组合物。

大量苯氧基烷基胺衍生物在文献中是已知的。然而，它们的化学 结构和生物作用不同于本发明式(Ⅰ)化合物。

在下文中，仅对描述了在结构方面与本发明化合物最相关的物质 的文献进行了概述。

EP 245997涉及能有效地抗心律失常的二(芳烷基)胺和苯氧基烷 基胺衍生物，其中一些化合物也具有增强肌收缩力作用。依据该申请 人所述，这些化合物是Ⅲ类选择性抗心律失常剂。据发现在两个苯 环的4-位上都包含甲磺酰氨基的式(Ⅵ)衍生物是活性最强的：

已公开的日本专利申请06107614公开了不在本发明范围内的化 合物，这些化合物的特征可用式(Ⅰ)表示，其中R1、R2和R3表示氢、 n和m都是0，或者n和m中的一个是1；R6表示氢、烷基、甲酰基、 或烷基硫代氨基甲酰基，且R7代表被下述基团取代的氨基：对氯苯磺 酰基、2，4，6-三异丙基苯磺酰基、8-喹啉磺酰基、1-萘甲酰基、或2- 吡啶甲酰基。依据该说明书所述，这些化合物具有抗溃疡作用。

USP 4044150公开了其化学结构与本发明部分化合物近似的式 (Ⅶ)4’-[1-羟基-2-[(1-苯氧基乙基)氨基]乙基]甲磺酰基苯胺及 其盐，

依据该专利的申请人所述，这些化合物是β-肾上腺素受体阻断 剂，因此它们可用作抗高血压剂。

GBP 2088873公开了化学结构与本发明化合物近似的苯氧基烷基 胺衍生物，其中苯氧基可以被氢、卤素、羟基或烷氧基单取代或二取 代，在烷基氨基烷基链另一末端的苯基可以被对位羟基或氨基和/或 间位卤素以及三氟甲基、氰基或硝基二取代或三取代。据该申请人所 述，这些化合物可作用于心脏和循环，尤其具有抗高血压、抗心律失 常和/或强心作用。然而，在该文献中给出的生物数据仅证实了这些 化合物的增强肌收缩力的功效。

最后要提及的感兴趣的一点是，与本发明式(Ⅰ)物质类似的化 合物具有抗肿瘤作用(EP 494623)，其中苯氧基被酰氨基取代，在 烷基氨基烷基链另一末端的苯基被C1-4烷基或烷氧基和/或卤素取代 (所以包含与本发明化合物相反的取代基)。

在研究过程中我们惊奇地发现，式(Ⅰ)化合物具有强的抗心律 失常活性，并且没有表现出不利的副作用。在其作用方式中，与特征 是单一作用的抗心律失常剂相比，IB和Ⅲ型作用联合在一起形成了 更广谱的非常有利的抗心律失常作用；这是联合机制的结果。同时， 式(Ⅰ)化合物不具有严重副作用，而严重副作用是Ⅰ和Ⅲ类抗心 律失常剂的特征。

从文献数据的角度来看，式(Ⅰ)化合物的有用药理特性特别令 人惊讶。也就是说，对于ⅠB和Ⅲ类抗心律失常剂所需的化学结构， 存在这样的观点，即ⅠB型抗心律失常作用是包含短烷基链和氨基取 代基、具有小的空间需求的邻位二取代苯氧基烷基氨基(或电子等 排)系统(例如妥卡胺、利多卡因)的特征；而具有强Ⅲ型作用的 化合物的特征是，包含两个通过相对长的链连接的苯基的结构，其中 两个苯基通常具有呈对位的、即对称关系的吸电子取代基(对于构效 关系的详细分析，参见例如P.Mátyus，A.Varró，J.Gy.Papp等 人的Med.Res.Rev.17，427(1997))。

因此，甚至是本领域技术人员也会感到惊奇的是，结构基本上不 同于ⅠB和Ⅲ类抗心律失常剂典型代表的本发明式(Ⅰ)化合物具有 将ⅠB和Ⅲ类作用联合起来的显著的抗心律失常作用，同时它们又 不具有前心律失常或减弱肌收缩力的作用。

在文献中众所周知的是，具有两个作用点的化合物对于药物化学 非常重要(参见例如“药物化学实践”pp.261-239，Ed.C.G.Wermuth， Academic Press，London(1996))。在本发明中，上述两种抗心律 失常机制的组合比通常的一种更有利，因为这样会产生在性质上是新 的、非常有用的特性；也就是说，由于同时存在两种作用，式(Ⅰ) 化合物既不表现出前心律失常作用，也不表现出减弱肌收缩力的作 用。从药理动力学和药物安全性的观点看，与两种独立分子的作用组 合相比，在同一分子内体现的作用组合是更优选的。

当与它们的低毒性一起考虑时，可认为式(Ⅰ)化合物是新型的、 具有广谱活性的、安全的抗心律失常药物。

因此，本发明涉及式(Ⅰ)化合物、和它们的立体异构体或立体 异构体的混合物、它们的酸加成盐和水合物、以及它们的前药和代谢 物：

其中

R1和R2分别独立地代表氢、卤素或C1-4烷基；

R3、R4和R5分别独立地代表氢或C1-4烷基；

R6代表氢、C1-4烷基或苄基；

R7代表硝基或任选被下述基团单取代的氨基：C1-4烷基、苯甲酰 基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、或C1-4 烷基硫代氨基甲酰基；

n和m都是0或1；

条件是：当R1是氢时，则R2不是氢。

在本发明化合物中，烷基可以具有直链或支链碳链；卤素可以是 溴、氯或氟。

依据上述说明，在式(Ⅰ)中，R1和R2可独立地代表甲基、乙基、 正丙基、异丙基或丁基，还可以代表氟、氯或溴。当R1和R2中有一个 是氢时，则另一个不能是氢。因此，在式(Ⅰ)中，取代的苯氧基可 以是例如2，3-二甲基苯氧基、2，4-二甲基苯氧基、2，5-二甲基苯氧 基、2，6-二甲基苯氧基、2，6-二乙基苯氧基、2-乙基-6-甲基苯氧基、 2-氯-6-甲基苯氧基、2，6-二氯苯氧基、2-溴-6-甲基苯氧基、2，6- 二溴苯氧基、2-溴-4-氯苯氧基、2-甲基苯氧基、2-乙基苯氧基、2- 异丙基苯氧基、2-氯苯氧基、2-溴苯氧基、或2-氟苯氧基。

R3、R4、R5和R6独立地代表氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或 丁基；此外，R6还可以代表苄基；R7可代表例如硝基、氨基、甲基氨 基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、乙酰基氨基、丙 酰基氨基、异丙酰基氨基、丁酰基氨基、苯甲酰基氨基、甲磺酰氨基、 乙磺酰氨基、正丙磺酰氨基、异丙磺酰氨基、丁磺酰氨基、甲基脲基、 乙基脲基、正丙基脲基、异丙基脲基、甲基硫代脲基、或乙基硫代脲 基。

优选的本发明式(Ⅰ)化合物是其中R1代表烷基、R2-R7和n定义 同上、且m是0的式(Ⅰ)化合物。

其它优选的本发明式(Ⅰ)化合物是其中R1和R2一起代表2，6-二 烷基、R3和/或R6代表烷基、R7和n定义同上、且m是0的式(Ⅰ)化 合物。

本发明式(Ⅰ)化合物可用其自身已知的几种方法制备。

a)为了制备其中R1和R2代表烷基或卤素、或者二者之一是氢、 R3、R4、R5、R6、n和m定义同上、且R7代表硝基的式(Ⅰ)化合物， 例如可将式(Ⅱ)化合物与4-硝基苯乙基溴反应， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、n和m定义同上。该反应可以不使用任 何溶剂或在不同溶剂例如异丙醇、丁醇或乙腈中于加热条件下进行。

作为原料的一部分式(Ⅱ)氨基化合物在文献中(例如BE 626725；US 3659019)是已知的。

到目前为止还没有在文献中记载的式(Ⅱ)化合物可通过已知方 法制得。在实施例中描述了用式(Ⅴ)化合物来制备新的式(Ⅱ)化 合物，

b)为了制备其中R1和R2代表烷基、或者二者之一是氢、R3、R4、 R5、R6、n和m定义同上、且R7代表氨基的式(Ⅰ)化合物，例如可通 过已知方法将其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、n和m定义同上、且R7代 表硝基的式(Ⅰ)化合物还原。该还原可通过催化氢化、催化转移氢 化或其它文献中已知的方法进行。

c)为了制备其中R1和R2代表烷基、或者二者之一是氢、R3、R4、 R5、n和m定义同上、R6代表烷基或苄基、且R7代表烷基磺酰氨基、 苯甲酰氨基、烷基(硫代)脲基、或脂族烷基羰基氨基(例如乙酰基氨 基)的式(Ⅰ)化合物，例如可将其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、n和m 定义同上、且R7代表氨基的式(Ⅰ)化合物与适于引入磺酰基的试剂、 或与酰化剂在不同溶剂中反应得到。

依据上述方法c)的优选实施方案，在缚酸剂(例如三乙胺)存 在下将其中R7代表烷基磺酰氨基、苯甲酰氨基或烷基羰基氨基的化合 物进行反应。该反应优选在室温下进行，或者如果需要的话，将反应 混合物冷却或加热。

依据上述方法c)的另一优选实施方案，不使用任何缚酸剂、在 二氧杂环己烷中于室温或加热条件下将其中R7代表烷基(硫代)脲基 的化合物进行反应。

d)为了制备其中R1和R2代表烷基、或者二者之一是氢、R3、R4、 R5、n和m定义同上、R6代表烷基、且R7代表烷基氨基的式(Ⅰ)化合 物，例如可通过已知方法将其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、n和m定义 同上、且R7代表烷基羰基氨基的式(Ⅰ)化合物还原。

依据方法d)的优选实施方案，优选用氢化锂铝在四氢呋喃中于 煮沸条件下进行该还原反应。

e)为了制备其中R1和R2代表烷基、卤素、或者二者之一是氢、 R3、R4、R5、n和m定义同上、R6代表烷基、氢或苄基、且R7代表甲磺 酰氨基的式(Ⅰ)化合物，例如可通过已知方法将式(Ⅲ)化合物还 原， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、n和m定义同上。

依据方法e)的优选实施方案，优选用氢化锂铝在四氢呋喃中于 煮沸条件下进行该还原反应。

在方法e)中使用的式(Ⅲ)化合物可通过例如式(Ⅱ)的胺与 甲磺酰氨基苯基乙酸反应而制得。

依据用于制备式(Ⅲ)化合物的上述方法的优选实施方案，在 4-甲基吗啉、氯甲酸异丁酯和三乙胺存在下、在N，N-二甲基甲酰胺中 于-10℃、随后在0℃进行该反应；或者在二环己基碳化二亚胺存在下 在四氢呋喃中进行该反应。

f)为了制备其中R1和R2代表烷基、卤素、或者二者之一是氢、 R3、R4、R5、R6、n和m定义同上、且R7代表甲磺酰氨基的式(Ⅰ)化 合物，例如可将其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、n和m定义同上的式(Ⅱ) 化合物与N-[4-(2-溴乙基)苯基]甲磺酰胺反应。

依据方法f)的优选实施方案，可不使用任何溶剂、在加热条件 下进行该反应。

本发明式(Ⅰ)化合物的盐可在其制备反应中直接形成，或者当 式(Ⅰ)化合物是以其碱形式被分离时，通过下述方法可由该碱制得 其盐：将该碱溶于适当溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、乙酸 乙酯或它们的混合物中；然后把溶解在适当溶剂中的酸加到该溶液 中。该盐可通过过滤直接分离，或者任选通过加入适当溶剂后形成沉 淀来分离，或通过把溶剂完全或部分蒸发来分离。

本发明式(Ⅰ)化合物的盐通常含有非化学计量比的酸成分，和/ 或通常以水合物形式结晶。本发明也涉及这些晶体形式。

本发明式(Ⅰ)化合物还可任选包含不对称碳原子，因此可呈旋 光或外消旋形式。可使用光学纯前体作为原料来制备光学纯化合物； 或者可将外消旋终产物拆分。在后一情况下，旋光异构体可通过例如 下述方式分离到，例如在甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮或其它溶剂中， 用旋光酸处理外消旋化合物，例如用0.5-2.0摩尔(按式(Ⅰ)化合物 计算的)D-酒石酸、O，O-二苯甲酰基-L-酒石酸、O，O-二苯甲酰基-D- 酒石酸-N，N-二甲基一酰胺、L-噻唑烷-4-甲酸或其它常用旋光酸处理 外消旋化合物，以立即获得(纯态的)或任选通过几次重结晶后(根 据所用的酸)获得一种旋光异构体的非对映异构体盐；另一异构体是 通过处理碱形式或其盐形式(取决于酸的用量)的母液而获得的，需 要时进行进一步纯化。

然后，可将旋光碱从所得盐释放出来并分离，如果需要的话，用 在治疗上可接受的酸从所获得的碱制备酸加成盐。

如上所述，本发明式(Ⅰ)化合物具有有效的抗心律失常作用。

在下文中讨论药理结果，这些药理结果证明了式(Ⅰ)化合物具 有ⅠB和Ⅲ类心脏电生理作用，同时又不具有分别是ⅠB和Ⅲ类抗 心律失常剂的特征的减弱肌收缩力和心律失常诱导-即前心律失常 作用。最后将在3个心律失常模型中证明式(Ⅰ)化合物的体内抗心 律失常作用。

细胞外电生理测定

该方法与Varró等人的方法(Arch.Int.Pharmacodyn.Ther. 292，157-165(1988))基本上一致。

用杂种狗(分别重5-10kg)的心脏制备右心室小梁。将存活的 心脏片置于含有改进的Tyrode’s营养培养基的器官浴(37℃)中， 通过用基础频率为1Hz的点刺激来刺激。把细胞外双极铂电极置于 该制备物的表面上，利用电极来记录表面电位的传递；由此就可分别 测定兴奋传导的时间或兴奋传导的速度和有效不应期(ERP)。在实 验期间，刺激频率暂时在0.5Hz-高达3Hz之间变动。根据所需终浓 度把贮存液稀释后，将测试化合物直接加到器官浴中。培养30-40 分钟后，观察测试化合物的作用。

该细胞外体外心脏电生理测试的结果如表1所示。

表1 测试化合物对分离的狗心脏右心室小梁的兴奋传导和有效不应期 (ERP)的作用 实施例 兴奋传导时间的延长(％) ERP的延长(％) (10μM)     N     1Hz     3Hz     1Hz     3Hz 9(2μM)     12 +38.0±3.5 +51.3±4.9 +31.8±2.5 +39.4±5.0  15     16 +42.0±7.5 +73.8±8.3 +22.8±1.3 +31.3±1.6 15(2μM)     8 +11.1±2.2 +13.4±2.8 +11.6±1.2 +13.6±2.9  16     12 +26.9±3.1 +39.7±3.1 +10.7±0.7 +14.3±1.7  17     12 +32.5±6.0 +35.1±5.9 +12.1±0.9 +17.1±2.1  18     12 +18.5±2.4 +21.7±4.0 +9.9±0.8 +14.0±1.3  20     12 +20.3±2.7 +24.5±3.5 +8.4±0.3 +12.6±0.6  22     12 +22.6±4.1 +28.3±5.3 +12.3±1.3 +18.1±1.8  23     12 +25.0±3.9 +25.0±4.2 +10.8±1.1 +14.9±1.4  24     12 +69.0±11.9 +82.9±11.0 +13.8±1.7 +18.4±1.2  25     12 +18.8±2.0 +18.8±3.1 +11.7±1.2 +17.0±1.3 美西律 (10μM)     6 +3.9±1.8 +18.8±2.5 -1.9±1.7 +8.9±5.4  d-索他洛尔 (30μM)     8 -4.5±5.1 -3.7±4.7 +12.4±2.3 +7.1±2.7

N：实验组中动物的数目

在测试化合物中，实施例9、15、16、17和24的化合物以频率 依赖方式显著地延长了兴奋传导时间，即它们降低了兴奋传导速度， 同时延长了有效不应期(ERP)。用作参照物的美西律(化学名为2- (2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙胺盐酸盐)主要影响兴奋传导，而d- 索他洛尔仅对ERP表现出显著作用。

细胞内微电极技术

所用方法与Papp等人的方法(J.Cardiovascular Pharmacol. Ther.1，287-296(1996))基本上一致。

用杂种狗(分别重5-10kg)的心脏制备右心室乳头状肌和浦肯 野氏纤维。将制备物置于含有改进的Tyrode’s营养培养基的器官浴 (37℃)中。以1Hz基础频率刺激制备物。在实验期间，通过计算 机引导的刺激器在宽范围内改变刺激频率。用装有3N氯化钾溶液的 玻璃毛细管微电极记录细胞内动作电位(标准细胞内微电极技术)。 通过使用IBM 386兼容计算机、利用我们自己开发的软件来测定静止 电位(RP)、动作电位幅度(APA)、以及动作电位持续时间(APD)。 根据所需终浓度把贮存液稀释后，将测试化合物直接加到器官浴中。 培养30-40分钟后，观察测试化合物的作用。

用乳头状肌进行的细胞内心脏电生理测定的结果如表2所示。在 测试化合物中，实施例9、14、15、16、17、22、26和27的化合物 诱导类似于美西律的Vmax抑制，其特征是相当显著的迅速复原动力 学，同时动作电位持续时间(APD)延长了(类似于多非利特作用， 多非利特化学名为N-[4-[2-[N-甲基-N-[2-(4-甲磺酰氨基苯氧基) 乙基]氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺)。在该实验中，在实施例15化合 物及其对映异构体(实施例16和17)的作用之间没有观察到任何本 质区别。

表2 测试化合物对狗右心室乳头状肌的动作电位参数的影响 实施例 (5μM)  RP  mV      APA      mV    APD50     ms   APD90     ms    Vmax     V/s     复原 Treeovry     ms 幅度 V/s 平台 V/s 幅度/平台     V/s 对照 9(1μM) -91 -91     111     110     254     285     305     342     215     200  307.4(Gy) 132.4  216.5     0.61 对照   14 -88 -90     113     114     214     214     247     257     244     232  111.4(Gy) 58.7  231.8     0.25 对照   15 -84 -85     107     106     195     210     234     261     206     203  ＜30  270.1(Gy) 83.6  245.5     -     0.35 对照   16 -85 -86     103     105     193     195     228     244     209     199  ＜30  249.5(Gy)  - 75.8     -  196.4     -     0.39 对照   17 -87 -87     107     106     194     203     230     249     193     169  390.4(Gy) 85.2  173.7     0.52 对照   22 -84 -80     102     100     211     215     250     260     183     159  337.8(Gy) 136.3  232.8     0.58 对照   26 -83 -80     110     105     191     200     225     250     207     195  199(Gy) 120.9  195.9     0.62 对照   27 -72 -71     90     88     196     210     232     250     146     117  161.8(Gy) 78  147.9     0.53 对照 美西律 (10μM) -92 -92     115     115     236     244     264     270     216     193  214.1(Gy) 84.0  186.5     0.45 对照 多非利特 (1μM) -79 -76     100     96     186     218     214     252     227     212   - -   -     -

RP：静止电位；APA：动作电位幅度；APD：动作电位持续时间；APD50：50％再极

化时间；APD90：90％再极化时间；Vmax：最大去极化速度；Trecovery：Vmax的复原时

间常数；Gy：快速恢复动力学。

本发明的测试化合物(实施例15化合物)对从狗心脏分离的浦 肯野氏纤维的动作电位的影响总结在表3和4中。

实施例15化合物(5μM)延长了狗心室肌中的APD，同时在2μM 和5μM的浓度下缩短了狗浦肯野氏纤维的APD。该结果极其重要， 因为可以预计该化合物不会提高而是会降低心室再极化的不均一性 (这种不均一性是重要的前心律失常因素)。

表3

实施例15化合物对从狗心脏分离的狗浦肯野氏纤维的动作电位 的影响 参数 N 对照 实施例15 2μM MDP(mV) 3 -82.0+2.1 -81.7±2.4 APA(mV) 3 111.3±3.8 112.7±3.9 APD50(ms) 3 261.7±36.2 180.7±14.8 APD90(ms) 3 468.0±81.1 400.0±47.4 Vmax(V/s) 3 397.3±25.4 392.3±23.7

MDP：最大舒张膜电位；

APA：动作电位幅度；

APD50：50％再极化时间；

APD90：90％再极化时间；

Vmax：最大去极化速度；

N：该实验组中的动物数目。

表4 在1Hz刺激频率下实施例15化合物(5μM)对狗心脏心室肌和浦肯 野氏纤维的动作电位的影响 参数 心室肌     浦肯野氏纤维 对照 实施例15 对照 实施例15     N=6     N=6 RP(mV)     -84.3±1.4 -84.5±1.3 -87.7±1.3 -86.0±2.0 APA(mV)     106.8±2.2  106.3±2.0 118.7±0.9 111.0±2.4* APD50(ms)     195.0±6.7  209.5±7.1* 313.5±26.0 121.3±13.8* APD90(mS)     234.2±9.4  260.5±6.5* 461.5±26.5 279.0±11.2* Vmax(V/s)     206.0±3.5 203.0±11.4 577.5±35.9 439.3±34.4* Vmax 复原时间 (ms)    ＜30ms  270.1±14.4 - - Vmax 复原幅度 时间 (V/s)     - 83.6±13.5 (35±5％) - - Vmax 复原平台 期时间 (V/s)     - 245.5±28.0 - -

*p＜0.05      N：实验组中的动物数目

对早期后去极化影响的实验(附图1)

通过同时使用1μM多非利特和20μM BaCl2来诱导狗的浦肯野 氏纤维的早期后去极化(EAD)。加入实施例15化合物(2μM)后， 这些EAD被消除了。这些实验结果表明，与d-索他洛尔不同，可预计 实施例15化合物不会诱导“torsade de points”型心动过速，即与 再极化延长有关的前心律失常并发症。

体外收缩力测定

所用方法与Virág等人的方法(Gen.Pharmac.27，pp．551- 556(1996))基本上一致。

制备兔子(分别重2-3kg)的心脏乳头状肌，并置于含有改进 的Tyrode’s营养培养基的器官浴(37℃)中。通过用基础频率为1Hz 的点刺激来刺激制备物。用增张力法测定收缩力。根据所需终浓度把 贮存液稀释后，将测试化合物直接加到器官浴中。培养30-40分钟 后，观察测试化合物的作用。

采用该方法，可获得关于测试化合物的直接心脏作用的有用信 息。在附图2中，说明了在1Hz频率下、实施例15化合物对右心室 乳头状肌收缩力的影响。结果表明，预期的实施例15化合物的治疗 浓度不会引起任何减弱肌收缩力的作用，因为采用30μM以下的浓度 时没有降低乳头状肌的收缩力。

急性毒性

用小鼠测定LD50值

动物：在治疗时分别重20-22g的雄性CDI鼠(饥饿)。

观察时限：2周。

载体：吐温80分别在蒸馏水或生理盐水中的1-2％溶液。

给药体积：0.1ml/10g体重

结果如表5所示。

表5

实施例15测试化合物和美西律参照物的急性毒性数据 化合物 给药途径 浓度 (mg/kg) 死亡率 LD50(mg/kg) (死亡原因) 实施例15 i.p. 150 175 200 1/10 7/10 9/10 170.4(154.3-188.2) (呼吸麻痹) p.o. 500 600 700 0/5 2/5 5/5 550--650 (呼吸麻痹) 美西律 i.p. 130 (呼吸麻痹) p.o. 300 (呼吸麻痹)

在麻醉兔子中急性冠状动脉结扎后闭塞和再灌注诱导的心律失 常的研究

所用方法与Thiemermann等人的方法(Br.J.Pharmacol.97， pp.401-408(1989))基本上一致。

在用戊巴比妥(30mg/kg静脉内)麻醉的雄性兔子(重2-3kg) 中，胸廓切开术之后，将松的手术线圈环绕在心脏左卷曲冠状动脉 上；将线圈两头经由弹性管从胸廓中拉出。用安放在皮肤上的针状电 极记录标准心电图。用置于总颈动脉内的导管持续测量动物的血压。 血压和心率稳定之后，把松的线圈拉紧以形成局部心肌缺血。局部缺 血10分钟后，解开结扎线，建立10分钟再灌注。记录存活率、心律 失常发生率、心律失常开始时间、和发作持续时间。在闭塞前5分钟， 在动物静脉内给予生理盐水溶液(对照)(2ml/kg)或0.03mg/kg 实施例15化合物或3mg/kg d-索他洛尔。

通过使用该方法，可证实测试化合物对于预防冠状动脉结扎后的 心律失常是否有效。实验结果表明(见表6和7)，以0.03mg/kg 剂量给药的实施例15化合物对兔子具有很强的抗心律失常作用，以 抗结扎术诱导的再灌注心律失常。

表6和7 在麻醉兔子中进行的急性冠状动脉压缩后闭塞和再灌注心律失常的研究 闭塞     Free     VF     VT     Salvo 二联津     VEB  S+B+VEB     Brady     死亡 对照 d-索他洛尔* 实施例     15** 2/11(18％) 5/11(45％) 2/11(18％) 5/11(45％) 1/11(9％) 3/11(27％) 1/11(9％) 0/11(0％) 2/11(18％) 3/11(27％) 2/11(18％) 1/11(9％) 6/11(55％) 6/11(55％) 4/11(36％) 8/11(73％) 3/11(27％) 9/11(82％) 9/11(82％) 6/11(55％) 9/11(82％) 0/11(0％) 1/11(9％) 0/11(0％) 5/11(45％) 0/11(0％) 0/11(0％)

再灌注     sion     Free     VF     VT     Salvo 二联津     VEB  S+B+VEB     Brady     死亡 对照 d-索他洛尔* 实施例     15** 0/6(0％) 3/11(27％) 3/11(27％) 4/6(67％) 2/11(18％) 3/11(27％) 4/6(67％) 4/11(36％) 4/11(36％) 0/6(0％) 7/11(64％) 1/11(9％) 0/6(0％) 6/11(55％) 2/11(18％) 3/6(50％) 8/11(73％) 5/11(45％) 3/6(50％) 8/11(73％) 6/11(55％) 0/6(0％) 0/11(0％) 1/11(9％) 3/6(50％) 2/11(18％) 3/11(27％)

*：3.0mg/kg；**：0.03mg/kg；Free：无心律失常发生；VT：心室性心博过速；

VF：心室纤维性颤动；VEB：散发性心室性期外收缩；S：保留(salvo)；B：二联

律；Brady：心动过缓。

在麻醉狗中急性冠状动脉结扎后闭塞和再灌注心律失常的研究

所用方法与Végh等人的方法(Basic Res.Cardiol.82，159- 171(1987))基本上一致。

将分别重10-20kg的杂种狗(两种性别都有)用氯醛糖(60 mg/kg)和氨基甲酸乙酯(200mg/kg)的混合物麻醉，给动物维持人 工呼吸。打开胸腔后，用第一个主侧支制备心脏左冠状动脉前降支 (LAD)，并环绕上松的手术线圈。在实验期间，用插到左股动脉内 的插管测量血压，用针状电极连续记录标准ECG参数。通过把环绕在 LAD上的线圈闭合25分钟来诱导心律失常。记录致死性心律失常后的 存活率和心律失常频率。把在该实验中使用的28条狗分成3组。在 冠状动脉压缩前10分钟，将实施例15化合物以1mg/kg的剂量对8 条狗给药，把d-索他洛尔以3mg/kg的剂量通过一次性静脉内注射对 10条狗给药。以与治疗组相同的方式给予对照组狗(10条)5ml生 理盐水溶液。

通过使用该方法，可证实测试化合物对于预防冠状动脉结扎后的 心律失常是否有效。实验结果表明(见表8)，以1mg/kg剂量给药 的实施例15化合物预防冠状动脉结扎和再灌注诱导的心律失常的程 度比以3mg/kg剂量给药的d-索他洛尔强，这预示着该化合物具有显 著的抗心律失常有效性。

表8

在麻醉狗中进行的急性压缩后闭塞和再灌注心律失常的研究 化合物 N 闭塞 再灌注 VF 完全存活 ES VT VF 对照 10 327±22 10/10 100％ 6/10 60％ 4/4 100％ 0/7 0％ d-索他洛尔 (3mg/kg) 10 128±14 5/10 50％ 3/10 30％ 2/7 29％ 5/10 50％ 实施例15 (1mg/kg) 8 36.6±84.1 1/8 12.5％ 1/8 12.5％ 0/7 0％ 7/8 87.5％ ES；期外收缩；VT：心室性心博过速；VF：心室纤维性颤动；N：实 验组中的动物数目。

在有意识的大鼠中急性冠状动脉结扎后的闭塞性心律失常

所用方法与Leprán等人的方法(《药理学方法杂志》(J. Pharmacol.Methods)9，pp.219-230(1983))基本上一致。

在前操作期间，给重340-360g的雄大鼠沿着左降动脉血管在 距离其起端约2mm处安放上松的手术线圈。把线圈两端从皮肤下胸 腔中拉出，然后把手术伤口闭合。从该前操作完全复原后(7-8天 后)，通过将有意识、可自由运动的大鼠中的松散结扎收紧来诱导急 性心肌局部缺血。在结扎冠状动脉之前和局部缺血的前15分钟内， 用双极胸电极连续记录ECG。测定存活率，并依据Lambeth Convention (Walker等人：Cardiovasc.Res.22，447-455(1988))评价心律 失常。为了评价心律失常发作，也通过在0-6的打分体系基础上考 虑发作的严重性来采用打分体系。将d-索他洛尔和实施例15化合物 分别悬浮在1％甲基纤维素中，并在压缩冠状动脉血管前1小时通过 胃探子对大鼠口服给药。对照大鼠接受与治疗相同体积、即5ml/kg 载体。

对于有意识的大鼠，在急性冠状动脉闭塞后的心律失常模型中， 实施例15化合物(具有混合作用机制)甚至在口服给药后也表现出 了抗心律失常作用，而d-索他洛尔仅延长了再极化，这意味着d-索 他洛尔在这些实验中无活性(表9)。使用实施例15化合物的另一优 选作用是，通过使用25mg/kg的剂量，在心肌梗塞的前15分钟内， 心搏率没有统计学意义上的改变；而在未治疗对照组中，心搏率下降 了约15％。

表9 在有意识的大鼠模型中，在冠状动脉闭塞后局部缺血的前15分钟内分别用d-索他 洛尔或实施例15化合物预治疗，对存活率和心律失常发生率的影响     组     N     存活率     心律失常发生率，n/％ 心律失常   15分钟     n/％   16小时     n/％    Free       VF      VT     其它    Brady 打分 对照     16     4/25     3/19     0/0     15/94     15/94     8/50     3/19  5.6±0.27 实施例 15化合物 p.o.25mg/kg     16     8/50     7/44     3/19     10/63*     12/75     9/56     2/12  3.94±0.64* d-索他洛尔p.o. 25mg/kg     7     2/29     2/29     0/0     7/100     7/100     3/43     2/29  5.71±0.18  d-索他洛尔p.o. 50mg/kg     10     1/10     0/0     0/0     1/100     10/100     4/40     1/10  5.90±0.10

N：实验组内的动物数目；n：给出适当反应的动物数目；Free：无心律失常发生；

VF：心室纤维性颤动；VT：心室性心博过速；其它：心室性期外收缩、二联律、

保留(salvo)；Brady：心动过缓。星号表示在统计学上是显著性的偏差：P＜0.05。

本发明化合物可用于在包括人在内的哺乳动物消除心律失常。

对于治疗应用，本发明化合物及其可治疗用盐可单独使用、或者 在适当的药物组合物中使用。本发明还涉及这些组合物。

本发明药物组合物含有作为活性组分的治疗所需量的式(Ⅰ)化 舍物或其可治疗用盐，和载体、填充剂、稀释剂和/或在制药中常用 的其它药物辅料。

合适的载体、稀释剂或载体可以是例如水、醇、明胶、乳糖、蔗 糖、淀粉、果胶、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、各种动物油或植物油、 以及二醇例如丙二醇或聚乙二醇。药物辅料可以是例如稳定剂，抗氧 化剂，各种天然或合成乳化剂、分散剂或润湿剂，着色剂，香味剂， 缓冲剂，崩解剂，和用于提高活性组分生物利用度的其它物质。

本发明药物组合物可呈常规药物剂型。所述常规剂型是例如用药 物辅料制备的口服组合物(通过口服途径给药)；它们是固体剂型， 例如片剂、胶囊剂、粉剂、丸剂、糖锭剂或粒剂；或液体剂型，例如 糖浆剂、乳剂、或悬浮剂；直肠给药组合物例如栓剂(通过直肠途径 给药)；和非胃肠道给药组合物(给药时避开胃肠道系统)例如注射 剂或输注剂。

虽然治疗所需的本发明化合物的剂量取决于个体状况和患者年 龄，并最终由医师决定，但是为了治疗伴有心律失常的疾病，对于每 kg体重，每天可通过口服或非胃肠道途径例如静脉内给药约0.1mg -5.0mg、优选约0.1mg-2.0mg本发明化合物。

在下文中，用下述非限制性实施例举例说明本发明化合物及其制 备方法。 实施例1 N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]-N-甲基-2-(4-硝基苯基)乙 胺盐酸盐

将7.13g(31mmol)4-硝基苯乙基溴加到12.0g(62mmol) N-甲基-2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙胺(BE 626725)在40ml 异丙醇内的溶液中，将该反应混合物加热回流5小时。蒸去溶剂后， 把残余物用20ml乙酸乙酯研制。过滤出胺氢溴酸盐沉淀，并用乙酸 乙酯洗涤。将该溶液蒸发后，把获得的粗产物(碱)通过柱色谱法纯 化(洗脱液∶二氯甲烷/甲醇=9∶0.1)。总产量(盐酸盐)是0.88g (7.5％)，为白色结晶产物，熔点：135-138℃。

1HMR(CDCl3，非常稀的溶液)：1.15(m，3H，C-CH3)；2.25(s，6H，Ar-o-CH3)； 2.90-4.20(m，10H，O-CH2-CH-N，N-CH3，N-CH2-CH2-Ar)；6.85-7.10(m，3H，Ar) 7，48(d，2H)and 8.20(d，2H)(Ar)；13.0(br.1H，NH+)。 实施例2 N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)乙基]-N-甲基-2-(4-硝基苯基)乙胺盐酸 盐

如实施例1所述制备本标题化合物，但是用N-甲基-2-(2，6-二甲 基苯氧基)乙胺(BE 626725)作为原料，以30％的产率获得了本标 题化合物(盐酸盐)，为白色结晶产物，熔点：147-149℃。

1HMR(DMSO-d6)：2.22(s，6H，Ar-CH3)；2.96(d，3H，N-CH3)； 3.20-3.80(m，6H，CH2-CH2-N-CH2-CH2-Ar)；4.05-4.25(m，2H， O--CH2-CH2)；6.80-7.00(m，3H，Ar)；7.55(d，2H)and 8.15(d，2H) (对-硝基苯基)；11.54(br.1H，NH+)。 实施例3 N-甲基-N-[2-(2-甲基苯氧基)乙基]-2-(4-硝基苯基)乙胺盐酸盐

如实施例1所述制备本标题化合物，但是用N-甲基-2-(2-甲基苯 氧基)乙胺(实施例43)作为原料，以28％的产率(盐酸盐)获得了 白色结晶产物，熔点：137-138℃。

1HMR(DMSO-d6)2.12(s，3H，Ar-CH3)；2.95(s，3H，N-CH3)； 3.28(t，2H，CH2-CH2-Ar)；3.35-3.80(m，4H，CH2-N-CH2)；4.42(t， 2H，O-CH2-CH2)；6.80-7.20(m，4H，Ar)；7.60(d，2H)and 8.22(d，2H) (对-硝基苯基)；11.25(br.1H，NH+)。 实施例4 (S)-N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]-N-甲基-2-(4-硝基苯 基)乙胺

如实施例1所述制备本标题化合物，但是用(S)-N-甲基-2-(2，6- 二甲基苯氧基)-1-甲基乙胺(实施例47)作为原料，以17％的产率 (碱)获得了油状物，根据手性HPLC检测(Chiralcel OJ柱)，其 含有1％R-对映异构体；Rf=0.7(乙酸乙酯/甲醇=9∶1)。 实施例5 (R)-N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]-N-甲基-2-(4-硝基苯 基)乙胺

如实施例1所述制备本标题化合物，但是用(R)-N-甲基-2-(2，6- 二甲基苯氧基)-1-甲基乙胺(实施例46)作为原料，以17％的产率 (碱)获得了油状物，根据手性HPLC检测(Chiralcel OJ柱)，其 不含有任何S-对映异构体；Rf=0.7(乙酸乙酯/甲醇=9∶1)。 实施例6 N-甲基-N-[2-(2-甲基苯氧基)-1-甲基乙基]-2-(4-硝基苯基)乙胺盐 酸盐

如实施例1所述制备本标题化合物，但是用N-甲基-2-(2-甲基苯 氧基)-1-甲基乙胺(实施例48)作为原料，以14％的产率(盐酸盐) 获得了白色结晶，熔点：140-142℃。

1HMR(DMSO-d6)：1.45(m，3H，C-CH3)；2.10(s)和2.20(s) (total 3H，Ar-CH3)；2.88(m，3H，N-CH3)；3.20-3.60(m，4H， N-CH2--CH2-Ar)；3.92(m，1H，CH2-CH-N)；4.35(m，2H，O-CH2-CH)；6.80- -7.20(m，4H，Ar)；7.60(m，2H)和8.22(d，2H)(Ar)；11.20(br.s， 1H，NH+)。 实施例7 N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)乙基]-N-甲基-2-(4-氨基苯基)乙胺

将0.40g(1.23mmol)N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)乙基]-N-甲 基-2-(4-硝基苯基)乙胺(实施例2)在7ml异丙醇中的溶液加到0.1 g 10％钯碳催化剂在7ml异丙醇内的悬浮液中。将该悬浮液在大气 压下氢化。反应完全后，滤出催化剂并用异丙醇洗涤。将滤液减压蒸 发至恒重，获得了0.37g油状碱(76％)，Rf=0.35(乙酸乙酯/甲 醇=9∶1)。 实施例8 N-甲基-N-[2-(2-甲基苯氧基)乙基]-2-(4-氨基苯基)乙胺

如实施例7所述制备本标题化合物，但是用N-[2-(2-甲基苯氧基) 乙基]-N-甲基-2-(4-硝基苯基)乙胺(实施例3)作为原料，以82％ 的产率制得了该碱(油状物)，Rf=0.35(乙酸乙酯/甲醇=9∶1)。 实施例9 N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]-N-甲基-2-(4-氨基苯基)乙 胺

如实施例7所述制备本标题化合物，但是用N-[2-(2，6-二甲基苯 氧基)-1-甲基乙基]-N-甲基-2-(4-硝基苯基)乙胺(实施例1)作为 原料，以90％的产率制得了该碱(油状物)。

1HMR(CDCl3)：1.25(d，3H，C-CH3)；2.32(s，6H，Ar-CH3)；2.48 (s，3H，N-CH3)；2.65-2.85(m，4H，N-CH2-CH2-Ar)；3.28(m，1H， CH2--CH-N)；3.2-3.8(br.s，2H，NH2)；3.65(dd，J=9.2和6.7Hz，1H) 和3.92(dd，J=9.2和5.7Hz，1H)(O-CH2-CH)；6.66(d，2H，Ar)； 6.9-7.10(m，5H，Ar)。 实施例10 (S)-N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]-N-甲基-2-(4-氨基苯 基)乙胺

如实施例7所述制备本标题化合物，但是用(S)-N-[2-(2，6-二甲 基苯氧基)-1-甲基乙基]-N-甲基-2-(4-硝基苯基)乙胺(实施例4) 作为原料，以93％的产率制得了白色油状物(碱)，根据手性HPLC 检测(Chiralcel OJ柱)，其含有1-2％R-对映异构体；Rf=0.35 (乙酸乙酯/甲醇=9∶1)。 实施例11 (R)-N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]-N-甲基-2-(4-氨基苯 基)乙胺

如实施例7所述制备本标题化合物，但是用(R)-N-[2-(2，6-二甲 基苯氧基)-1-甲基乙基]-N-甲基-2-(4-硝基苯基)乙胺(实施例5) 作为原料，以89％的产率制得了白色油状物(碱)，根据手性HPLC 检测(Chiralcel OJ柱)，其含有1％S-对映异构体；Rf=0.35(乙 酸乙酯/甲醇=9∶1)。 实施例12 N-甲基-N-[2-(2-甲基苯氧基)-1-甲基乙基]-2-(4-氨基苯基)乙胺

如实施例7所述制备本标题化合物，但是用N-甲基-N-[2-(2-甲 基苯氧基)-1-甲基乙基]-2-(4-硝基苯基)乙胺(实施例6)作为原料， 以89％的产率制得了该碱(油状物)。

1HMR(CDCl3)：1.16(d，3H，C-CH3)；2.20(s，3H，Ar-CH3)；2.40 (s，3H，N-CH3)；2.60-2.80(m，4H，N-CH2-CH2-Ar)；3.30-3.70(br.s， 2H，NH2)；3.70(m，1H，CH2-CH2-N)；3.82(dd，1H)和4.02(dd，1H) (O-CH2-CH)；6.60(d，2H)和7.00(d，2H)(对-氨基苯基)；6.72- -6.90(m，2H)和7.08-7.20(m，2H)(Ar)。 实施例13 N-[4-[2-[N-甲基-N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)乙基]氨基]乙基]苯基] 甲磺酰胺盐酸盐

将0.50g(4.95mmol)三乙胺加到1.44g(4.82mmol)N-[2-(2，6- 二甲基苯氧基)乙基]-N-甲基-2-(4-氨基苯基)乙胺(实施例7)在50 ml二氯甲烷内的溶液中，然后将该溶液冷却至0℃，在该温度下滴加 0.63g(5.5mmol)甲磺酰氯。将该反应混合物在0℃搅拌1小时后， 用30ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，把水相用二氯甲烷(每次用20ml) 萃取2次。合并有机相，用水洗涤2次(每次用30ml)，干燥并蒸 发，获得了0.44g(94％)油状碱。由其制得了0.244g(47％)盐 酸盐，为白色结晶，熔点：168-169℃。

1HMR(DMSO-d6)：2.25(s，6H，Ar-CH3)；2.95(s，6H，N-CH3和 S-CH3重叠)；3.10(t，2H，CH2-CH2-Ar)；3.25-3.75(m，4H， CH2-N-CH2)；4.15(t，2H，O-CH2-CH2)；6.85-7.05(m，3H，Ar)；7.14 (d，2H)和7.24(d，2H)(4-甲磺酰氨基苯基)；9.75(s，1H， Ar-NH-S)；11.20(br.1H，NH+)。 实施例14 N-[4-[2-[N-甲基-N-[2-(2-甲基苯氧基)乙基]氨基]乙基]苯基]甲磺 酰胺盐酸盐

如实施例13所述制备本标题化合物，但是用N-甲基-N-[2-(2- 甲基苯氧基)乙基]-2-(4-氨基苯基)乙胺(实施例8)作为原料，以 71％的产率(盐酸盐)获得了白色结晶，熔点：180-181℃。

1HMR(DMSO-d6)2.15(s，3H，Ar-CH3)；2.90(d，3H，N-CH3)； 2.95(s，3H，S-CH3)；3.10(t，2H，CH2-CH2-Ar)；3.25-3.80(m，4H， CH2-N-CH2)；4.44(t，2H，O-CH2-CH2)；6.80-7.00(m，2H，Ar)和 7.15-7.30(m，6H)(Ar)；9.75(s，1H，Ar-NH-S)；11.20(br.1H，NH+)。 实施例15 N-[4-[2-[N-甲基-N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]氨基]乙 基]苯基]甲磺酰胺盐酸盐

如实施例13所述制备本标题化合物，但是用N-[2-(2，6-二甲基 苯氧基)-1-甲基乙基]-N-甲基-2-(4-氨基苯基)乙胺(实施例9)作 为原料，以56％的产率(盐酸盐)获得了白色结晶，熔点：224-227 ℃。

1HMR(DMSO-d6，室温)：1.45(m，3H，C-CH3)； 2.28(s，6H，Ar-o-CH3)；2.90(m，3H，N-CH3)；2.96(s，3H，S-CH3)； 3.00-3.50(m，4H，N-CH2-CH2-Ar)；3.90(m，1H，CH2-CH-N)；3.98- -4.16(m，2H，O-CH2-CH)；6.90-7.10(m，3H，Ar)；7.14-7.32(m，4H， Ar)；9.75(s，1H，Ar-NH-S)；10.90(br.s，1H，NH+)。 实施例16 (S)-N-[4-[2-[N-甲基-N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]氨 基]乙基]苯基]甲磺酰胺盐酸盐

如实施例13所述制备本标题化合物，但是用(S)-N-[2-(2，6-二 甲基苯氧基)-1-甲基乙基]-N-甲基-2-(4-氨基苯基)乙胺(实施例 10)作为原料，以63％的产率(盐酸盐)获得了白色结晶，熔点：192 -193℃。

根据手性HPLC分析(Chiralcel OJ柱)，该产物不含R-对映异 构体。

1HMR(DMSO-d6，室温)：1.45(m，3H，C-CH3)； 2.28(s，6H，Ar-o-CH3)；2.90(m，3H，N-CH3)；2.96(s，3H，S-CH3)； 3.00-3.50(m，4H，N-CH2-CH2-Ar)；3.90(m，1H，CH2-CH-N)；3.98- -4.16(m，2H，O-CH2-CH)；6.90-7.10(m，3H，Ar)；7.14-7.32(m，4H， Ar)；9.70(s，1H，Ar-NH-S)；10.75(br.s，1H，NH+)。

1HMR(DMSO-d6，100℃)：1.45(d，3H，C-CH3)；2.28(s，6H，Ar--o-CH3 )；2.88(s，3H，N-CH3)；2.96(s，3H，S-CH3)；3.00-3.50(m，4H， N-CH2-CH2-Ar)；3.85(m，1H，CH2-CH-N)；4.04(dd，J=10.6和5.1 Hz，1H)和4.14(dd，J=10.6和5.6Hz，1H)(O-CH2-CH)；6.90-7.06 (m，3H，Ar)；7.16-7.30(m，4H，Ar)；9.35(s，1H，Ar-NH-S)；11.00 (br.s，1H，NH+)。 实施例17 (R)-N-[4-[2-[N-甲基-N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]氨 基]乙基]苯基]甲磺酰胺盐酸盐

如实施例13所述制备本标题化合物，但是用(R)-N-[2-(2，6-二 甲基苯氧基)-1-甲基乙基]-N-甲基-2-(4-氨基苯基)乙胺(实施例 11)作为原料，以55％的产率(盐酸盐)获得了白色结晶，熔点：190 -191℃。

根据手性HPLC分析(Chiralcel OJ柱)，该产物不含S-对映异 构体。

1HMR(DMSO-d6，室温)：1.45(m，3H，C-CH3)； 2.28(s，6H，Ar-o-CH3)；2.90(m，3H，N-CH3)；2.96(s，3H，S-CH3)； 3.00-3.50(m，4H，N-CH2-CH2-Ar)；3.90(m，1H，CH2-CH-N)；3.98- -4.16(m，2H，O-CH2-CH)；6.90-7.10(m，3H，Ar)；7.14-7.32(m，4H， Ar)；9.70(s，1H，Ar-NH-S)；10.75(br.s，1H，NH+)。 实施例18 N-[4-[2-[N-甲基-N-[2-(2-甲基苯氧基)-1-甲基乙基]氨基]乙基] 苯基]甲磺酰胺盐酸盐

如实施例13所述制备本标题化合物，但是用N-甲基-N-[2-(2- 甲基苯氧基)-1-甲基乙基]-2-(4-氨基苯基)乙胺(实施例12)作为 原料，以60％的产率(盐酸盐)获得了白色结晶，熔点：165-167 ℃。

1HMR(DMSO-d6)：1.38-1.52(m，3H，C-CH3)；2.10(s)和2.20 (s)(total 3H，Ar-CH3)；2.85(m，3H，N-CH3)；2.96(s，3H，S-CH3)； 3.05-3.50(m，4H，N-CH2-CH2-Ar)；3.94(m，1H，CH2-CH-N)；4.20- -4.40(m，2H，O-CH2-CH)；6.80-7.00(m，2H)和7.10-7.35(m，6H) (Ar)；9.72(s，1H，Ar-NH-S)；10.70-11.00(br.1H，NH+)。 实施例19 N-[4-[2-[N-甲基-N-[2-(2，3-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]氨基]乙 基]苯基]甲磺酰胺盐酸盐

在搅拌下，将0.10g氢化锂铝(LAH)以少量多次方式加到 0.82g(2mmol)N-[2-(2，3-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]-N-甲基-2- (4-甲磺酰氨基苯基)乙酰胺(实施例50)在20ml无水四氢呋喃内 的溶液中，然后将该混合物回流约1小时以使反应完全。在反应过程 中进行薄层色谱(TLC)分析以监视反应进程。反应完全后，加入10 ％乙酸乙酯将过量试剂分解，然后加入10％氢氧化钠溶液，将该混合 物用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗涤，然后用2N盐酸萃取。 通过加入10％氢氧化钠将酸相碱化至pH9，然后用乙酸乙酯萃取。 将乙酸乙酯萃取液用水洗涤，干燥并减压蒸发，获得了0.56g稠的 油状残余物。将该粗产物纯化，如果需要的话，通过柱色谱法纯化， 用比例为2∶1或1∶1的己烷和乙酸乙酯的混合物洗脱。获得了0.38g (45％)该盐酸盐，为无定形白色絮状物。

1HMR(DMSO-d6)：1.40-1.50(m，3H，C-CH3)；2.00(s)，2.08(s) and 2.22(s)(totally 6H，Ar-CH3)；2.80-2.90(m，3H，N-CH3)；2.95(s， 3H，S-CH3)；3.00-3.50(m，4H，N-CH2-CH2-Ar)；3.92(m，1H，CH2-CH--N )；4.25-4.35(m，2H，O-CH2-CH)；6.75-7.30(m，7H，Ar)；9.75(s， 1H，Ar-NH-S)；10.8-11.1(m，1H，NH+)。 实施例20 N-[4-[2-[N-甲基-N-[2-(2，5-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]氨基]乙 基]苯基]甲磺酰胺盐酸盐

如实施例19所述制备本标题化合物，但是用N-[2-(2，5-二甲基 苯氧基)-1-甲基乙基]-N-甲基-2-(4-甲磺酰氨基苯基)乙酰胺(实施 例51)作为原料，以40％的产率制得了该盐酸盐，为无定形白色沉 淀。

1HMR(DMSO-d6)：1.40-1.50(m，3H，C-CH3)；2.00(s)，2.10(s)， 2.25(s)和2.26(s)(total 6H，Ar-CH3)；2.80-2.90(m，3H，N-CH3)； 2.95(s，3H，S-CH3)；3.00-3.50(m，4H，N-CH2-CH2-Ar)；3.92(m，1H， CH2-CH-N)；4.20-4.35(m，2H，O-CH2-CH)；6.60-7.30(m，7H，Ar)； 9.75(s，1H，Ar-NH-S)；10.65-11.00(m，1H，NH+)。 实施例21 N-[4-[2-[N-甲基-N-[2-(2-氯苯氧基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯 基]甲磺酰胺富马酸氢盐

如实施例19所述制备本标题化合物，但是用N-[2-(2-氯苯氧 基)-1-甲基乙基]-N-甲基-2-(4-甲磺酰氨基苯基)乙酰胺(实施例 52)作为原料，以46％的产率制得了该富马酸氢盐，熔点：152-153 ℃。

1HMR(DMSO-d6)：1.12(d，3H，C-CH3)；2.40(s，3H，N-CH3)； 2.60-2.90(m，4H，N-CH2-CH2-Ar)；2.92(s，3H，s-CH3)；3.24(m，1H， CH2-CH-N)；3.96(dd，J=10.0和6.0Hz，1H)和4.10(dd，j=10.0 和5.6Hz，1H)(O-CH2-CH)；6.60(s，2H，富马酸)；6.90-7.45 (m，7H，Ar)；9.58(s，1H，Ar-NH-S)。 实施例22 N-[4-[2-[N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基] 甲磺酰胺盐酸盐

将含有0.58g(2.08mmol)2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙 胺(US 3659019)和0.3g(1.08mmol)N-[4-(2-溴乙基)苯基]甲 磺酰胺(GB 971041)的混合物在120℃熔化4小时。将所得混合物 通过柱色谱法纯化，用比例为9∶0.2的二氯甲烷和甲醇的混合物洗 脱。把所得产物用己烷研制，过滤，以64％的产率获得了该碱，为白 色结晶，熔点：81-84℃。

1HMR(CDCl3)：1.14(d，3H，C-CH3)；2.18(s，6H，Ar-CH3)；2.86 (s，3H，S-CH3)；2.70-3.20(m，5H，CH2-CH-N-CH2-CH2-Ar)；3.64(d， 2H，O-CH2-CH)；4.0-4.6(br.，2H，NH)；6.80-7.00(m，3H，Ar)；7.10- -7.25(m，4H，Ar)。

以60％的产率获得了该盐酸盐，为白色结晶，熔点：210-211 ℃。 实施例23 N-[4-[2-[N-甲基-N-[3-(2，6-二甲基苯氧基)丙基]氨基]乙基]苯基] 甲磺酰胺盐酸盐

如实施例22所述制备本标题化合物，但是用N-甲基-3-(2，6-二 甲基苯氧基)丙胺(BE 626725)作为原料，以59％的产率制得了该 碱，为油状物。

1HMR(CDCl3，碱)：1.96(m，2H，CH2-CH2-CH2)；2.26(s，6H， Ar-CH3)；2.35(s，3H，N-CH3)；2.58-2.82(m，6H，CH2-CH2-N-CH2--CH2-Ar )；2.92(s，3H，S-CH3)；3.75(t，2H，O-CH2-CH2)；6.00-6.60 (1H，NH)；6.82-7.02(m，3H，2，6-二甲基苯氧基)；7.16(s，4H， 4-甲磺酰氨基苯基)。

以49％的产率获得了该盐酸盐，为白色结晶，熔点：115-117 ℃。 实施例24 N-[4-[2-[N-甲基-N-[4-(2，6-二甲基苯氧基)丁基]氨基]乙基]苯基] 甲磺酰胺盐酸盐

如实施例22所述制备本标题化合物，但是用N-甲基-4-(2，6-二 甲基苯氧基)丁胺(BE 626725)作为原料，以57％的产率制得了该 碱，为油状物。

1HMR(CDCl3，碱)：1.62-1.88(m，4H，CH2-CH2-CH2-CH2)；2.26 (s，6H，Ar-CH3)，2.32(s，3H，N-CH3)；2.45-2.85(m，6H，CH2-CH2-N--CH2-CH2-Ar )；2.95(s，3H，S-CH3)；3.75(t，2H，O-CH2-CH2)；5.30- -6.30(1H，NH)；6.82-7.02(m，3H，2，6-二甲基苯氧基)；7.16 (s，4H，4-甲磺酰氨基苯基)。

以42.0％的产率获得了该盐酸盐，为强吸湿性黄白色结晶。 实施例25 N-[4-[2-[N-甲基-N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]氨基]乙 基]苯基]苯甲酰胺盐酸盐

将0.11ml(0.768mmol)三乙胺加到0.2g(0.64mmol)N-[2-(2，6- 二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]-N-甲基-2-(4-氨基苯基)乙胺(实施例 9)在1.7ml乙腈内的溶液中，然后在搅拌下加入0.082ml(7.04 mmol)苯甲酰氯。将该反应混合物在室温(如果需要的话，冷却或加 热)搅拌。反应完全后，将该反应混合物减压蒸发，把10ml水加到 该蒸发残余物中，如果需要的话，通过加入氢氧化钠溶液将pH值调 至碱性范围。把该产物用乙酸乙酯萃取3次(每次用20ml)。将有 机相用50ml水洗涤，干燥并蒸发，获得了0.24g(90％)油状物。

1HMR(CDCl3)：1.16(d，3H，C-CH3)；2.25(s，6H，Ar-CH3)；2.45 (s，3H，N-CH3)；2.65-2.85(m，4H，N-CH2-CH2-Ar)；3.26(sx，1H，CH2--CH-N )；3.64(dd，J=9.5和6.1Hz，1H)和3.84(dd，J=9.5和 5.6 Hz，1H)(O-CH2-CH)；6.80-7.00(m，3H，Ar)；7.10(d，2H)和 7.80(d，2H)(对-苯甲酰基氨基苯基)；7.25-7.45(m，3H)和 7.56(d，2H)(苯甲酰基)；8.70(s，1H，NH)。

制得了0.19g该盐酸盐(66％)，为白色结晶，熔点：108-111 ℃。 实施例26 N-[4-[2-[N-甲基-N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]氨基]乙 基]苯基]乙酰胺倍半盐酸盐一水合物

如实施例25所述制备本标题化合物，但是使用乙酰氯作为酰化 剂，以68％的产率制得了该盐，为白色结晶，熔点：104-106℃。

元素分析C22H30N2O2.1.5HCl.H2O(分子量427.20)：

计算值：C 61.85；H 7.90；N 6.56；Cl 12.44；H2O 4.22％

实测值：C 61.79；H 7.74；N 6.34；Cl 13.96；H2O 4.70％。

1HMR(DMSO-d6)：1.40-1.50(m，3H，C-CH3)；2.05(s，3H，Ac)； 2.15(s，6H，Ar-CH3)；2.80-2.90(m，3H，N-CH3)；2.90-3.60(m，4H，N--CH2-CH2-Ar )；3.85(m，1H，CH2-CH-N)；4.05-4.15(m，2H，O-CH2--CH )；6.80-7.05(m，3H，Ar)；7.15-7.25(m，2H)和7.55-7.65(m，2H) (对-乙酰氨基苯基)；10.15(s，1H，Ar-NH-CO)；11.22(br.1H，NH+)。 实施例27 1-甲基-3-[4-[2-[N-甲基-N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基] 氨基]乙基]苯基]硫脲倍半盐酸盐半水合物

将0.077g(1.05mmol)异硫氰酸甲酯加到 0.30g(0.96mmol)N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]-N-甲基- 2-(4-氨基苯基)乙胺(实施例9)在2.5ml二氧杂环己烷内的溶液 中。在室温搅拌该反应混合物(如果需要的话，加热或再加入异硫氰 酸甲酯)。反应完全后，将溶剂减压蒸发掉。将该蒸发残余物通过柱 色谱法纯化或用少量正己烷研制，倾析，将10ml水加到该油状物中， 需要时通过加入氢氧化钠溶液将pH值调至碱性范围，然后把该产物 用乙酸乙酯萃取3次(每次用20ml)，合并有机相，用50ml水洗 涤，干燥并蒸发，获得了0.18g(48％)该碱，为油状物。

1HMR(CDCl3)：1.16(d，3H，C-CH3)；2.26(s，6H，Ar-CH3)；2.42 (s，3H，N-CH3)；2.65-2.90(m，4H，N-CH2-CH2-Ar)；3.10(d，3H，NH--CH3 )；3.25(m，1H，CH2-CH-N)；3.62(dd，J=9.3和6.1Hz，1H)； 和3.85(dd，J=9.3 和5.9Hz，1H)(O-CH2-CH)；6.04(d，CS-NH--CH3 )；6.85-7.00(m，3H，Ar)；7.12(d，2H)和7.26(d，2H)( 对-硫代脲基苯基)，8.00(s，1H，Ar-NH-CS)。

获得了0.136g(31％)该盐，为吸湿性白色结晶，熔点：120 -122℃。

元素分析C22H31N3OS.1.5HCl.0.5H2O(分子量449.27)：

计算值：C 58.82；H 7.52；N 9.35％

实测值：C 58.87；H 7.61；N 8.66％。 实施例28 1-乙基-3-[4-[2-[N-甲基-N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基] 氨基]乙基]苯基]脲

如实施例27所述制备本标题化合物，但是用异氰酸乙酯作为反 应物，以59％的产率获得了该碱，为油状物。

1HMR(CDCl3)：1.05(t，3H，CH2-CH3)；1.15(d，3H，CH-CH3)； 2.28(s，6H，Ar-CH3)；2.40(s，3H，N-CH3)；2.60-2.80(m，4H， N-CH2--CH2-Ar)；3.08-3.28(m，3H，N-CH2-CH3和CH2-CH-N)；3.58(dd，J =9.1和6.5Hz，1H)和3.86(dd，J=9.1和5.8Hz，1H)(O-CH2--CH )；6.00(t，1H，CO-NH-CH2)；6.82-7.02(m，3H，邻-二甲基 苯氧基)；7.05(d，2H)和7.22(d，2H)(对-乙基脲基苯基 )；7.90(s，1H，Ar-NH-CO)。 实施例29 N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]-N-甲基-2-[4-(N’-乙基氨 基)苯基]乙胺

如实施例19所述制备本标题化合物，但是用N-[4-[2-[N-甲基 -N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]乙酰胺 (实施例26)作为原料，以60％的产率获得了该碱，为油状物。

1HMR(CDCl3，碱)：1.17(d，3H，CH-CH3)；1.21(t，3H，CH2--CH3 )；2.30(s，6H，Ar-CH3)；2.42(s，3H，N-CH3)；2.60-2.80(m，4H， N-CH2-CH2-Ar)；3.11(q，2H，N-CH2-CH3)；3.01(m，1H，CH2-CH-N)； 3.59(dd，J=9.1和6.7Hz，1H)和3.86(dd，J=9.1和5.6Hz， 1H)(O-CH2-CH)；6.54(d，2H)和7.01(d，2H)(对-乙基氨基苯基 )；6.86-7.06(m，3H，邻-二甲基苯氧基)。 实施例30 N-[4-[2-[N-丙基-N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)乙基]氨基]乙基]苯基] 甲磺酰胺

如实施例22所述制备本标题化合物，但是用N-[2-(2，6-二甲基 苯氧基)乙基]丙胺(EP 152131)作为原料，以25％的产率制得了该 碱，为油状物。

1HMR(CDCl3，碱)：0.88(t，3H，N-CH2-CH2-CH3)；1.52(m，2H， N-CH2-CH2-CH3)；2.27(s，6H，Ar-CH3)；2.60(t，2H，N-CH2-CH2--CH3 )；2.70-2.90(m，4H，N-CH2-CH2-Ar)；2.95(s，3H，S-CH3)；2.99 (t，2H，O-CH2-CH2-N)；3.85(t，2H，O-CH2-CH2-N)；6.85-7.05(m，3H， 2，6-二甲基苯氧基)；7.16(s，4H，对甲磺酰氨基苯基)。 实施例31 N-[4-[2-[N-甲基-N-[2-(2-异丙基苯氧基)-1-甲基乙基]氨基]乙基] 苯基]甲磺酰胺盐酸盐

如实施例22所述制备本标题化合物，但是用N-甲基-2-(2-异丙 基苯氧基)-1-甲基乙胺(实施例49)作为原料，以52％的产率制得 了该碱，为油状物。

1HMR(CDCl3，碱)：1.12-1.22(m，9H，CH-CH3和Ar-CH--(CH3)2 )；2.41(s，3H，N-CH3)；2.70-2.80(m，4H，N-CH2-CH2-Ar)； 3.15-3.40(m，2H，CH2-CH-N and Ar-CH-(CH3)2)；3.81(dd，J=9.3 和6.4Hz，1H)和4.00(dd，J=9.3和5.4Hz，1H)(O-CH2-CH)； 6.77(dd，J=8.0和11.0Hz，1H)；6.92(td，J=7.5和1.0Hz，1H)； 7.10-7.25(m，6H)(Ar)。

以38％的总产率制得了该盐酸盐；为白色结晶，熔点：86-89℃。 制备原料 实施例32 4-(甲磺酰氨基)苯基乙酸

将3.2g(20mmol)4-氨基苯基乙酸溶解在5.44g(53mmol) 碳酸钠的水(36ml)溶液中，将1.7ml(2.48g，22mmol)甲磺 酰氯一次性加入，把该混合物在85℃加热4小时。冷却后，将该反应 混合物用浓盐酸酸化至pH3，把该混合物在冰箱中冷却过夜，过滤， 用水洗涤，干燥，获得了2.7g粗产物，将该粗产物用6ml热水重 结晶，获得了2.40g本标题化合物，为淡棕色层状结晶，产率：53 ％，熔点：145-147℃。

1HMR(DMSO-d6)：2.95(s，3H，S-CH3)；3.48(s，2H，Ar-CH2-CO)； 7.10(d，2H)和7.18(d，2H)(Ar)；9.65(br，1H，NH)；12.25(br，1H， COOH)。 制备式(Ⅴ)化合物 实施例33 1-(2，5-二甲基苯氧基)-2-丙醇

将2.61g(45mmol)氧化丙烯和0.44g(3.2mmol)碳酸钾加 到3.67g(30mmol)2，5-二甲基苯酚在16ml 96％乙醇内的溶液中， 然后将所形成的悬浮液在搅拌下回流6小时。将该反应混合物过滤 后，用乙醇洗涤，把溶剂减压蒸去。需要时，将粗产物(以100％产 率获得的)通过减压蒸馏纯化。以85％的产率获得了无色液体，沸点 为104-107℃/0.26 kPa；Rf=0.1(甲苯)。 实施例34 (R)-1-(2，6-二甲基苯氧基)-2-丙醇

如实施例33所述制备本标题化合物，但是用2，6-二甲基苯酚和 R(+)-氧化丙烯作为原料，以100％的产率获得了粗产物。根据手性 HPLC分析(Chiralcel OJ柱)，该产物化学纯度为74.4％，不含有 S-对映异构体。 实施例35 (S)-1-(2，6-二甲基苯氧基)-2-丙醇

如实施例33所述制备本标题化合物，但是用2，6-二甲基苯酚和 S(-)-氧化丙烯作为原料，以100％的产率获得了粗产物。根据手性 HPLC分析(Chiralcel OJ柱)，该产物化学纯度为78％，不含有R- 对映异构体。 实施例36 1-(2-异丙基苯氧基)-2-丙醇

如实施例33所述制备本标题化合物，但是用2-异丙基苯酚和氧 化丙烯作为原料，以100％的产率获得了粗产物；Rf=0.1(甲苯)。 制备式(Ⅳ)化合物 常规方法：

在室温、搅拌下，将7.63g(40mmol)4-甲苯磺酰氯加到30mmol 式(Ⅴ)化合物在10ml吡啶内的溶液中。搅拌3小时后，将该反应 混合物倒入55ml水中。将产物用乙酸乙酯萃取2次(每次用40ml)， 把有机相依次用2N盐酸洗涤2次(每次用25ml)，用水洗涤2次 (每次用20ml)，用1N碳酸钠溶液洗涤2次(每次用20ml)， 最后用水洗涤3次(每次用20ml)，将溶剂蒸去后，如果需要的话， 把该蒸发残余物从己烷和二异丙基醚的混合物中重结晶。

通过使用上述常规方法，制得了以下式(Ⅳ)化合物， 其中R1、R2和R3的定义如表10所述，n和m是0，且X代表4-甲苯 磺酰氧基。

表10 实施例     R1     R2     R3     原料 产率 (％) M.p. (℃)     其它     37  2-CH3 5-CH3  CH3 1-(2,5-二甲基苯氧基)-2-丙醇     (实施例33) 60  58-59     38  2-CH3 3-CH3 CH3  1-(2,3-二甲基苯氧基)-2-丙醇a 80  71-72     39  2-CH3 6-CH3 (R)-CH3 (R)-1-(2,6-二甲苯氧基)-2-丙醇     (实施例34) 64  78-80 αD 20=+33.8° (c=1,甲醇)     40  2-CH3  6-CH3 (S)-CH3 (S)-1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-丙醇 (实施例35) 64  78-80 αD 20=-33.8° (c=1,甲醇)     41  2-CH3  H  CH3  1-(2-甲基苯氧基)-2-丙醇b 79  51-62 拖延的     42  2-CH- -(CH3)2  H  CH3  1-(2-异丙基苯氧基)-2-丙醇     (实施例36) 29 36-37 a：S．Honma等人.，Chem.Pharm.Bull.25，1843-1850(1977) b：FR 1，386，347 制备式(Ⅱ)化合物 常规方法：

将30mmol适当取代的式(Ⅳ)化合物(其中X代表卤素或4- 甲苯磺酰氧基)与60ml 33％甲胺或取代胺的乙醇溶液在密闭管中于 100℃反应5小时后，把该反应混合物蒸发。把所得油状物置于40ml 2N盐酸中，并用10ml乙酸乙酯洗涤。通过加入5N氢氧化钠溶液 将该水相的pH值调至10，然后把该混合物用二氯甲烷萃取3次(每 次用50ml)。将有机相用水洗涤2次(每次用40ml)，干燥，过 滤，然后将该溶液蒸发。把所得油状物转化成盐，或者通过减压蒸馏 纯化，或者以粗产物形式用于下一反应。

通过上述常规方法制得了下述式(Ⅱ)化合物，其中R1、R2、R3、 和R6的定义如表11所示，n和m是0。

表11 实施例  R1 R2 R3 R6 原料 产率 (％) 熔点 (℃) 43  2-CH3 H H CH3 2-(2-甲基苯氧基) 乙基溴a 87 碱 177-178 氢溴酸盐 44  2-CH3 3-CH3 CH3 CH3 [2-(2,3-二甲基 苯氧基)-1-甲基乙 基]-4-甲苯磺酸酯 (实施例38) 70 富马 酸盐 146-149 富马酸盐 45  2-CH3 5-CH3 CH3 CH3 [2-(2,5-二甲基 苯氧基)-1-甲基乙 基]-4-甲苯磺酸酯 (实施例37) 65 盐酸 盐 100-102 盐酸盐 46b  2-CH3 6-CH3 (R)-CH3 CH3 (S)-[2-(2,6-二 甲基苯氧基)-1-甲 基乙基]-4-甲苯磺 酸酯(实施例40) 88 碱 187-188* 氢溴酸盐 47b  2-CH3 6-CH3 (S)-CH3 CH3 (R)-[2-(2,6-二 甲基苯氧基)-1-甲 基乙基]-4-甲苯磺 酸酯(实施例39) 84 碱 188-189** 氢溴酸盐 48  2-CH3 H CH3 CH3 [2-(2-甲基苯氧 基)-1-甲基乙基]- 4-甲苯磺酸酯(实 施例41) 89 碱 106-107 氢溴酸盐 49  2-CH-(CH3)2 H CH3 CH3 [2-(2-异丙基苯氧 基)-1-甲基乙基]- 4-甲苯磺酸酯(实 施例42) 96 碱 81-83 盐酸盐

a：Beilstein 6352；b：DE 2524363

*：46.αD 20=-5.0°(c=1，甲醇)；

**：47.αD 20=+4.0°(c=1，甲醇)。 制备式(Ⅲ)化合物 实施例50 N-[2-(2，3-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]-N-甲基-2-(4-甲磺酰氨基 苯基)乙酰胺

将0.46ml(0.42g，4.2mmol)4-甲基吗啉加到0.80g(3.5 mmol)4-甲磺酰氨基苯基乙酸(实施例32)在20ml N，N-二甲基甲 酰胺(DMF)内的溶液中，将该混合物冷却至-10℃，加入0.65ml(0.70 g，5mmol)氯甲酸异丁酯。10分钟后，加入预冷却至-10℃的、0.68 g(3.5mmol)N-甲基-2-(2，3-二甲基苯氧基)-1-甲基乙胺(实施例 44)在3ml DMF中的溶液，然后通过加入三乙胺将该混合物的pH值 调节至8.5。将该反应混合物在-10℃搅拌1小时，然后在0℃搅拌1 小时。之后把溶剂减压蒸去，通过加入氨水将该固体残余物碱化，并 在水和乙酸乙酯之间分配。将水相用乙酸乙酯洗涤2次，合并有机相， 用水洗涤1次，用硫酸钠干燥，并蒸发。由此获得了1.13g本标题 化合物，为无定形物，无需进一步纯化即适用于下一步反应。产率： 80％。

1HMR(CDCl3)：1.18-1.38(m，3H，C-CH3)；2.10-2.20(m，3H)和 2.25-2.35(m，3H)(Ar-CH3)；2.85-3.05(m，6H，N-CH3和S-CH3)； 3.72-4.05(m，4H，O-CH2-CH和CO-CH2-Ar)；4.45(m)和5.15(m) (total 1H，CH2-CH-N)；6.70(dd，1H)，6.83(t，1H)和7.05(dd，1H) (2，3-二甲基苯氧基)；7.10-7.22(m，4H，4-甲磺酰氨基苯基 )；7.50(s，1H，Ar-NH-S)。 实施例51 N-[2-(2，5-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]-N-甲基-2-(4-甲磺酰氨基 苯基)乙酰胺

将0.63g(2.7mmol)4-甲磺酰氨基苯基乙酸(实施例32)和 0.63g(3.05mmol)二环己基碳化二亚胺加到0.52g(2.7mmol) N-甲基-2-(2，5-二甲基苯氧基)-1-甲基乙胺(实施例45)在15ml 四氢呋喃(DMF)内的溶液中，将该反应混合物在室温搅拌16小时。 将该混合物过滤后，把滤液减压蒸发，获得了4.5g淡黄色树脂状物， 将其通过柱色谱法纯化，用乙酸乙酯和己烷的混合物洗脱。由此获得 了0.76g(70％)本标题化合物，为无定形物。

1HMR(CDCl3)：1.18-1.36(m，3H，C-CH3)；2.10-2.18(m，3H)和 2.25-2.35(m，3H)(Ar-CH3)；2.84-3.04(m，6H，N-CH3和S-CH3)； 3.66(s)和3.80(s)(total 2H，CO-CH2-Ar)；3.85-4.05(m，2H， O--CH2-CH)；4.44(m)and 5.10(m)(total 1H，CH2-CH-N)；6.56-6.62(m， 1H)，6.62-6.74(m，1H)和6.96-7.04(m，1H)(2，5-二甲基苯氧基 )；7.05-7.20(m，4H，对-甲磺酰氨基苯基)；7.50- -7.80(m，1H，Ar-NH-S)。 实施例52 N-[2-(2-氯苯氧基)-1-甲基乙基]-N-甲基-2-(4-甲磺酰氨基苯基)乙 酰胺

如实施例50所述制备本标题化合物，但是用N-甲基-2-(2-氯苯 氧基)-1-甲基乙胺(FR.M.5912)作为原料，以68％的产率获得了 本标题化合物，为无定形物。

1HMR(CDCl3)：1.25-1.40(m，3H，C-CH3)；2.90-3.00(m)和 3.12(s)(total 6H，N-CH3和S-CH3)；3.70(s)和3.85-4.20(m，total 4H，O-CH2-CH和CO-CH2-Ar)；4.52(m)和5.08(m)(total 1H， CH2-CH-N)；6.85-7.40(m，8H，Ar)；7.45-7.60(m，1H，Ar-NH-S)。