用于三阶段心房心律转复治疗的方法和装置
阅读：1021发布：2020-06-28
专利汇可以提供用于三阶段心房心律转复治疗的方法和装置专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且在患者可忍受的 疼痛 阈值 内 治疗 心律失常 的三阶段 心房 心律转复治疗的方法和装置。一种适于产生和选择性地传递三阶段心房心律转复治疗的植入式治疗发生器和至少两个可操作地每个具有至少一个适于置于紧邻患者心房的 电极 的引线。编程所述装置，带有一组用于根据房性心律失常的检测，通过电极的远场配置和近场配置传递三阶段心房心律转复治疗到患者的治疗参数。所述三阶段心房心律转复治疗包括拔除一个或多个与房性心律失常有关的异常的第一阶段，防止一个或多个与房性心律失常有关的异常的重新销住的第二阶段，两者都是通过电极的远场配置传递，以及用于消除一个或多个与房性心律失常有关的异常、通过电极的近场配置传递的第三阶段。，下面是用于三阶段心房心律转复治疗的方法和装置专利的具体信息内容。
1.一种房性心律失常治疗装置，包括：
至少一个适于植入到患者的心脏的心房附近以提供远场脉冲的电极；
至少一个适于植入到患者的心脏的心房附近以提供近场脉冲并感应心脏信号的电极；
适于植入到患者中并可操作地连接到所述电极的植入式治疗发生器，包括：
感应电路，感应代表心房活动和心室活动的心脏信号；
检测电路，可操作地连接到感应电路以评估代表心房活动的心脏信号，从而测定心房周期时间并检测至少部分基于心房周期时间的房性心律失常；
控制电路，可操作地连接到感应电路，根据房性心律失常，以每阶段具有100到400毫秒之间的级间延迟并在三阶段心房心律转复治疗期间没有确认房性心律失常的转换的情况下，来控制产生三阶段心房心律转复治疗并传递到电极；以及
治疗电路，可操作地连接到至少一个提供远场脉冲的电极和至少一个提供近场脉冲并感应心脏信号的电极以及控制电路，包括：
至少一个连接到至少一个远场电极的第一阶段电荷储存电路，其储存用于三阶段心房心律转复治疗的第一阶段的能量，其具有至少两个并小于十个的大于10伏特并小于100伏特的双相心房心律转复脉冲，伴有小于10毫秒的脉冲时间以及在20到50毫秒之间的脉冲耦合间隔，其中所述第一阶段具有小于两个房性心律失常的周期时间的总持续时间并以每个双相心房心律转复脉冲小于0.1焦耳的能量在心室不应期内传递以拔除一个或多个与房性心律失常有关的折返回路；
至少一个连接到至少一个远场电极的第二阶段电荷储存电路，其储存三阶段心房心律转复治疗的第二阶段的能量，其具有至少五个并小于十个的小于心室远场激发阈值的远场脉冲，伴有大于5并小于20毫秒的脉冲时间以及在房性心律失常的周期时间的70-90%之间的脉冲耦合间隔，其中第二阶段防止一个或多个与房性心律失常有关的、通过第一阶段拔除的折返回路的再次销住；以及
至少一个连接到近场电极的第三阶段电荷储存电路，其储存三阶段心律转复治疗的第三阶段的能量，其具有至少五个并小于十个的小于10伏特的近场脉冲，伴有大于0.2并小于5毫秒的脉冲时间以及在房性心律失常的周期时间的70-90%之间的脉冲耦合间隔，其中第三阶段消除一个或多个与房性心律失常有关的、通过第一阶段拔除的并通过第二阶段防止再次销住的折返回路；以及
电池系统，其可操作地连接并提供电力到感应电路、检测电路、控制电路和治疗电路。
2.如权利要求1所述的装置，其中，所述第一阶段电荷储存电路包括至少一个输出电容配置和电耦合至所述电池系统以给所述至少一个输出电容配置充电的高压变压器。
3.如权利要求1所述的装置，其中，所述第一阶段电荷储存电路包括至少一个输出电容配置和电耦合至所述电池系统以给所述至少一个输出电容配置充电的充电泵。
4.如权利要求1所述的装置，其中，所述第二阶段电荷储存电路和所述第三阶段电荷储存电路包括单独的低压输出电容配置和在单独的低压输出电容配置和所述远场电极和近场电极之间的切换电路。
5.如权利要求1所述的装置，其中，所述控制电路包括连接到至少一个提供远场脉冲的电极和至少一个提供近场脉冲并感应心脏信号的电极以确保传递双相脉冲的H-桥切换电路。
6.如权利要求1所述的装置，其中所述控制电路控制三阶段心房心律转复治疗的传递以按序传递第一阶段一次，第二阶段一次和第三阶段一次。
7.如权利要求1所述的装置，其中，所述控制电路控制三阶段心房心律转复治疗的传递以按序传递第一阶段一次，第二阶段一次，第一阶段一次，第二阶段一次和第三阶段一次。
8.如权利要求1所述的装置，还包括可操作地连接到植入式治疗发生器的至少两根引线，其中，所述装置和所述至少两根引线包括至少四个远场电极，并且配置控制电路来激发远场电极的合并以在不同的远场电极之间产生多个不同的电场，从而提供循环的电场作为通过所述至少一个第一阶段电荷储存电路和所述至少一个第二阶段电荷储存电路产生的阶段性拔除的远场治疗。
9.如权利要求1所述的装置，其中，所述控制电路根据一组用于每个阶段的脉冲的治疗参数传递第一阶段、第二阶段和第三阶段中每一个中的治疗，其根据植入装置的患者的反馈编程从而在患者可容忍的痛觉内，为患者提供有效的房性心律失常的治疗。
10.如权利要求9所述的装置，其中，所述控制电路包含编程有启发式学习运算法的微处理器，根据三阶段心房心律转复治疗的效果，该算法动态地修改用于每个阶段的脉冲的治疗参数组的设置。
11.一种房性心律失常治疗装置，包含：
适合植入到患者中的植入式治疗发生器，包括：
用于检测房性心律失常和测定所述房性心律失常的周期时间的设备；
用于产生三阶段心房心律转复治疗的设备，包括：
用于产生三阶段心房心律转复治疗的第一阶段的设备，所述第一阶段具有至少两个并小于十个的大于10伏特并小于100伏特的双相心房心律转复脉冲，伴有小于10毫秒的脉冲时间以及在20到50毫秒之间的脉冲耦合间隔，用于拔除一个或多个与房性心律失常有关的折返回路，其中所述第一阶段具有小于两个房性心律失常的周期时间的总持续时间并以每个双相心房心律转复脉冲小于0.1焦耳的能量在心室不应期内传递；
用于产生三阶段心房心律转复治疗的第二阶段的设备，所述第二阶段具有至少五个并小于十个的小于心室远场激发阈值的远场脉冲，伴有大于5并小于20毫秒的脉冲时间以及在房性心律失常的周期时间的70-90%之间的脉冲耦合间隔，用于防止一个或多个与房性心律失常有关的折返回路的再次销住；以及
用于产生三阶段心律转复治疗的第三阶段的设备，所述第三阶段具有至少五个并小于十个的小于10伏特的近场脉冲，伴有大于0.2并小于5毫秒的脉冲时间以及在房性心律失常的周期时间的70-90%之间的脉冲耦合间隔，用于消除一个或多个与房性心律失常有关的异常；以及
用于控制三阶段心房心律转复治疗的传递以响应房性心律失常的检测的设备，伴有每个阶段具有在100到400毫秒之间的级间延迟，并且直到第三阶段的传递以后才确认房性心律失常的转换；以及
至少两个适合可操作地连接到所述植入式治疗发生器的引线，每个引线具有至少一个适合设置于紧邻患者心脏心房的电极，通过所述电极将三阶段心房心律转复治疗传递到心脏心房，
从而所述用于产生第一阶段的设备和用于产生第二阶段的设备通过用于控制传递到电极的远场配置的设备连接，并且用于产生第三阶段的设备通过用于控制传递到电极的近场配置的设备连接。
12.如权利要求11所述的装置，其中，用于控制三阶段心房心律转复治疗的设备按序传递第一阶段一次，第二阶段一次和第三阶段一次。
13.如权利要求11所述的装置，其中，用于控制三阶段心房心律转复治疗的传递的设备按序传递第一阶段一次，第二阶段一次，第一阶段一次，第二阶段一次和第三阶段一次。
14.如权利要求11所述的装置，其中，所述装置和所述至少两个引线包括至少四个远场电极并且配置用于控制三阶段心房心律转复治疗的传递的设备来激发远场电极的合并以产生在不同的远场电极之间的多元的不同的电场从而传递循环的电场作为通过用于产生第一阶段的设备和用于产生第二阶段的设备产生的阶段的拔除远场治疗。
15.如权利要求11所述的装置，其中，所述用于控制三阶段心房心律转复治疗传递的设备根据一组用于每个阶段的脉冲的治疗参数传递第一阶段、第二阶段和第三阶段中每一个中的治疗，其编程响应于植入装置的患者的反馈从而在患者可容忍的痛觉内，为患者提供有效的房性心律失常的治疗。
16.如权利要求15所述的装置，其中，用于控制传递的设备进一步包含启发式学习算法，根据三阶段心房心律转复治疗的效果，该算法动态地修改用于每个阶段的脉冲的治疗参数组的设置。
17.如权利要求11所述的装置，其中，用于产生三阶段心房心律转复治疗的设备包括电池系统并且用于产生第一阶段的设备包括至少一个输出电容配置和电耦合至所述电池系统以给所述至少一个输出电容配置充电的高压变压器。
18.如权利要求11所述的装置，其中，用于产生三阶段心房治疗的设备包括电池系统并且用于产生第一阶段的设备包括至少一个输出电容配置和电耦合至所述电池系统以给所述至少一个输出电容配置充电的充电泵。
19.如权利要求18所述的装置，其中，用于产生第一阶段的设备包括多个输出电容器配置，其中之一用于每个双相心房心律转复脉冲，并且充电泵可选地给多个输出电容器配置中的每一个充电。
20.如权利要求11所述的装置，其中，所述至少两个引线包括具有至少一个远场电极的第一引线和具有至少一个近场电极的第二引线，并且其中植入式脉冲发生器包括作为远场电极的植入式脉冲发生器的外壳的至少一部分。
用于三阶段心房心律转复治疗的方法和装置
技术领域
[0001] 本公开通常涉及房性心律失常的治疗，例如心房纤维性颤动（“AF”）和心房扑动（“AFl”）。具体来说，本公开涉及利用可植入装置发出低能电刺激的装置和方法，所述可植入装置传递三阶段心房心律转复治疗从而破坏并终止维持AF和AFl的折返机制。
背景技术
[0002] 心房快速心律失常是最常见的房性心律失常，目前估计有大约230万美国人患有此病。心房快速心律失常有两种主要形式：AF和AFl，分别地，其慢性病形式的发生比率大约为10：1。当前项目研究显示，到2050年，将有1,200万到1,500万美国人罹患AF。血栓栓塞性中风、充血性心力衰竭（“CHF”）、认知功能障碍以及可能增高的死亡率等已有详细描述的临床结果增加了此问题的严重性。
[0003] 很多不同因素可能促使AF和AFl的发生并持续。某些心脏疾病容易诱使患者患上AF，包括冠状动脉病、心包炎、二尖瓣病、先天性心脏病、充血性心力衰竭、甲状腺毒性心脏病和高血压。这些疾病中的很多都被认为是通过增加心房压力和/或引起心房扩张而促使AF发生。AF同样也会发生在没有任何明显心脏病或全身疾病的个体，这种情况被认为是“孤立性AF”，其主要涉及自主神经系统。
[0004] AF和AFl是通过折返机制来维持的。具体地，心房组织持续的自我激发，产生了折返，即：循环或者类旋风型的兴奋。AFl通常被定义为宏观折返回路，其能够围绕功能块或解剖线旋转。主要的解剖结构通常用于 定义一个或多个同步折返回路，包括右心房内上下腔静脉之间的区域和左心房内肺静脉区域。如果折返周期时间（CL）持续相对较长，一对一的传导能够保持遍及整个心房并且能够观察到AFl。然而，如果折返回路周期时间足够短，由折返回路产生的激发波会在心房组织周围结束，并继发AF。AFl或AF期间的电描图形态取决于引起心律失常的折返回路的解剖学位置和频率。
[0005] AF和AFl之间存在明显的交互作用。AFl被定义为存在独立、持续并稳定的折返回路。另一方面，AF是由于随机的激活，其中主循环型（母转子）的多个折返微波按局部兴奋性、耐热性和解剖结构确定的方向连续循环。AF能够转换为AFl，反之亦然，这种转换是自发的或者是干预的结果，所述干预可以是施用药物、直流心脏复律或者心房起搏。
[0006] AF是世界上最常见的临床心律失常，并且是老年人发病率和死亡率增长的潜在原因。尽管存在一些药物治疗的选择，但是对于一些患者，尤其是那些突发的AF患者，药物治疗是无效的。另外，抗心律失常药物有严重的促心律失常的副作用。因此，需要AF的非药物治疗。
[0007] AF药物治疗的一种替代方法是心脏消融术。尽管消融技术有很大进展，但这些方法并非没有风险。所述风险包括心脏穿孔、食管损伤、栓塞、膈神经损伤以及肺静脉狭窄。目前市场上还有治疗心房快速心律失常的可植入装置。这些装置中的一些应用于近场超速起搏，也称为抗心动过速起搏（“ATP”）；常规的高能远场除心脏纤维性颤动电击；或两者的结合。如上所述，例如在授予Combs等的美国专利号5,562,708中，ATP的工作原理是在单个起搏点，以根据经验选定的频率，传递一个刺激心脏起搏的爆发，从而刺激折返回路的可激性空隙，中断并终止该回路。
[0008] 例如在授予Adams等的美国专利号5,265,600，授予Ayers的美国专利号5,676,687，授予Park等的美国专利号6,510,342，授予Ujhelyi等的 美国专利号
6,813,516和授予Kroll的美国专利号7,079,891和7,113,822的专利中，公开了已经计划将远场电极和通称远场超速起搏输送的ATP的可替代的种类用于可植入装置。授予Ayers的美国专利号5,676,687和授予Mehra等的美国专利号6,185,459的专利中都公开了超速起搏装置，其用近场电极代替远场电极输送。在这些专利中公开的超速起搏装置用于配合常规种类的除心脏纤维性颤动治疗，其中超速起搏用来预防AF的复发。
6,813,516和授予Kroll的美国专利号7,079,891和7,113,822的专利中，公开了已经计划将远场电极和通称远场超速起搏输送的ATP的可替代的种类用于可植入装置。授予Ayers的美国专利号5,676,687和授予Mehra等的美国专利号6,185,459的专利中都公开了超速起搏装置，其用近场电极代替远场电极输送。在这些专利中公开的超速起搏装置用于配合常规种类的除心脏纤维性颤动治疗，其中超速起搏用来预防AF的复发。
[0009] 尽管ATP能够对较慢的AFl起作用，但是ATP的效力在周期时间低于约200微秒（“ms”）时会降低，并对于较快的AFl和AF失效。当起搏器电极线设置远离折返回路一段距离，并且引起起搏的波阵面在到达回路前消失时，ATP就会失效。对于较快的心律失常，发生概率极高。此外，例如在授予Warren的美国专利号6,091,991，授予Rodenhiser等的美国专利号6,847,842，授予Wagner等的美国专利号7,110,811，授予Chen等的美国专利号7,120,490的专利中公开了远场ATP的持续应用已知可能诱导心室纤维性颤动，虽然ATP的定时输送能够减少诱导心室纤维性颤动的可能性和潜在的AF复发。
[0010] 另一种治疗房性心律失常的方法是，在传递除颤电击过程中，用标准的外部除颤器作用于用过镇定剂的患者。还有其他外部除颤系统，如授予Ramsey的美国专利号5,928,270的专利中所公布的，特别为房性心律失常而设计。然而，为了给有效终止心律失常的外部电击提供置于体外的电极，该系统必须提供比可植入装置所需要的能量更高的电击。此外，外部应用电击必须调用更多的骨骼肌肉组，可能给患者带来更多的疼痛和不适。
[0011] 另一种治疗周期性持续AF的患者的方法是可植入心房除颤器（“IAD”），例如在授予Charms的美国专利号3,738,370，以及授予Mirowski的美国专利号3,942,536的专利中所公布的。尽管最初的临床实 验显示IAD对AF有很高的特异性和灵敏度，并且能够传递安全有效的电击，但是成功的心律转复所需要的能级可能超出疼痛阈值。超过0.1焦耳的心内心律转复电击能级会让患者感到不适（Ladwig，K.H.，Marten-Mittag，B.，Lehmann，G.，Gundel，H.Simon，H.Alt，E.，Absence of an Impact of Emotional Distress on the Perception of Intracardiac Shock Discharges，International Journal of Behavioral Medicine，2003，10(1)：56-65），并且患者不能区分比此更高的能级并且发觉这些能级都会产生相同的疼痛。疼痛阈值取决于许多因素，包括自主性紧张、药物的使用、电极的设置和电击波形。此外，疼痛阈值也会因人而异。
[0012] 各种方法都在找寻降低有效心房颤动所需的能级。许多系统，例如，授予Kreyenhagen等的美国专利号5,282,836，授予KenKnight的美国专利号5,797,967，授予Pendekanti等的美国专利号6,081,746、6,085,116和6,292,691以及授予Hsu等的美国专利号6,556,862和6,587,720的专利，公布了为降低心房除颤电击所必需的能级而应用心房起搏脉冲。相对地，起搏脉冲传递的能量是与除颤电击相比是有名无实的。授予Mongeon等的美国专利号5,620,468的专利公开了利用低能脉冲循环冲击心房以终止房性心律失常的方法。授予Warman等的美国专利号5,840,079的专利公开了在传递心房除颤脉冲前应用低速人工率心室起搏。授予Hsu等的美国专利号第6,246,906号和第6,526,317的专利中号公开了在传递心房除颤脉冲前传递心房和心室起搏脉冲。授予Ayers等的美国专利号5,813,999的专利中公开了双相电击在心房除颤中的应用。授予Kroll的美国专利号第6,233,483号和第6,763,266的专利中公开了使用多步除颤波形，而授予Cooper等的美国专利号6,327,500的专利中公开了传递两个能量降低的连续的除颤脉冲取替一个大能量的除颤脉冲。
[0013] 其它系统寻找过降低患者对心房除颤电击的痛感知觉的方法。例如， 授予Admas的美国专利号5,792,187的专利应用电击区域内的神经结构的电磁刺激来阻碍电击引起的疼痛信号的传输。授予Swerdlow等的美国专利号6,711,442和授予Kroll等的专利号7,155,286和7,480,351的专利中公开了一种先于高电压脉冲应用前的“预脉冲”应用，以减少由电击脉冲引起的疼痛感觉和惊恐反应。授予Kroll等的美国专利号5,925,066的专利公开了一种药物传递系统与抗心动快速起搏相结合用以抑制心房颤动检测引起的疼痛。
授予Benser的美国专利号7,142,927的专利测量无意识患者对不同电击水平的身体移位并且对心律失常治疗装置进行编程以提供电击，使该电击不会引起过度不适。
授予Benser的美国专利号7,142,927的专利测量无意识患者对不同电击水平的身体移位并且对心律失常治疗装置进行编程以提供电击，使该电击不会引起过度不适。
[0014] 尽管有这些努力，本领域仍然需要改进的房性心律失常的治疗方法和装置，使其能够成功地进行不超出任何患者的疼痛阈值并且无需依赖药物治疗和消融治疗的电疗。
[0015] 发明概述
[0016] 根据本发明的方法和装置的实施方式提供了三阶段心房心律转复治疗以在患者可忍受的疼痛阈值内治疗房性心律失常。根据各实施例的房性心律失常治疗包括适合产生和选择性地传递三阶段心房心律转复治疗的植入式治疗发生器和至少两个可操作地连接到植入式治疗发生器的引线，每个引线具有至少一个适于设置于紧邻患者心脏心房的电极。用一组治疗参数编程所述房性心律失常治疗装置，一旦通过房性心律失常治疗装置检测到房性心律失常，则通过电极的远场配置和近场配置为患者提供三阶段心房心律转复。
[0017] 所述三阶段心房心律转复治疗包括用于拔除（unpinning）一个或多个与房性心律失常有关的异常的第一阶段，用于防止一个或多个与房性心律失常有关的异常的再次销住（repinning）的第二阶段，以及用于消除（extinguishing）一个或多个与房性心律失常有关的异常的第三阶段。在 各实施例中，所述第一阶段具有至少两个并小于十个的大于10伏特并小于100伏特的双相心房心律转复脉冲，伴有小于10毫秒的脉冲时间以及在20到50毫秒之间的脉冲耦合间隔，并且第一阶段具有小于两个房性心律失常的周期时间的总持续时间并由R-波触发，以及在心室不应期内以每个双相心房心律转复脉冲小于0.1焦耳的能量传递。第二阶段具有至少五个并小于十个的小于心室远场激发阈值（大约10伏特）的远场脉冲，伴有大于5并小于20毫秒的脉冲时间以及在房性心律失常的周期时间的70~90%之间的脉冲耦合间隔。第三阶段具有至少五个并小于十个的小于10伏特的近场脉冲，伴有大于0.2并小于5毫秒的脉冲时间以及在房性心律失常的周期时间的70~90%之间的脉冲耦合间隔。三阶段心房心律转复治疗是响应房性心律失常的检测而进行的，伴有每个阶段具有在100到400毫秒之间的中间阶段延迟，并且直到进行第三阶段以后才确认房性心律失常的转换。
[0018] 在各实施例中，房性心律失常治疗装置包括至少一个适于植入到紧邻患者的心脏的心房以提供远场脉冲的电极和至少一个适于植入到紧邻患者的心脏的心房以传递近场脉冲并感应心脏信号的电极。植入式治疗发生器可操作地连接到所述电极并包括可操作地连接并给植入式治疗发生器的感应电路、检测电路、控制电路和治疗电路提供电能的电池系统。感应电路感应代表心房活动和心室活动的心脏信号。检测电路评估代表心房活动的心脏信号以测定心房周期时间并检测至少部分基于心房周期时间的房性心律失常。控制电路，根据房性心律失常,以每阶段具有100到400毫秒之间的级间延迟，来控制三阶段心房心律转复治疗的产生并选择性传递到电极，并且没有在三阶段心房心律转复治疗期间确认房性心律失常的转换。治疗电路可操作地连接到所述电极和控制电路，并包括至少一个选择性地连接到至少一个远场电极的第一阶段电荷储存电路，其选择性地储 存用于三阶段心房心律转复治疗的能量，至少一个选择性地连接到所述至少一个远场电极的第二阶段电荷储存电路，其选择性地储存三阶段心房心律转复治疗的第二阶段，以及至少一个选择性地连接到所述近场电极的第三阶段电荷储存电路，其选择性地储存三阶段心律转复治疗的第三阶段。
[0019] 本发明的方法和装置采用虚拟电极极化（“VEP”），其能够使用植入式系统来成功治疗AF和AFl，而不超过任何患者的疼痛阈值。这是通过马上对心房组织的多个区域的远场激发达成的，而不是仅仅在起搏电极附近的一个小区域进行，其对AFl和AF都更加有效。该方法不同于常规的除颤疗法，常规的除颤疗法典型地只使用一个高能（约1到7焦耳）单相或双相电击或者来自远场电刺激的两个不同矢量的两个接续的单相电击。为了估算患者的疼痛阈值差异，在校准和操作该可植入装置时，提供患者的实时反馈以估算疼痛阈值。
[0020] 根据本发明的实施例的方法和装置能够利用低电压阶段拔除远场治疗与形成三阶段心房心律转复治疗的近场治疗一起来扰乱或者终止母转子核心，该母转子固着于心肌异质性区域，例如腔静脉间区域或纤维化区域。相比较常规的高能除颤，能够通过该拔除、抗再次销住然后消除的技术显著降低用于转换房性心律失常的能量，从而能够成功进行心律转复而不超过患者的疼痛阈值。
[0021] 在适当的时域和频域范围内，通过选择性地激发折返核心附近的可激间隙，应用远场低能电场激发能够中断并终止折返回路。通过刺激该回路核心附近的可激间隙，能够中断并终止折返。该折返回路固着于功能上或解剖学上的异质区域，构成了折返的核心。相比较周围更加均匀的组织，在该异质区域（包括折返的核心区域）附近的区域将经历更大的极化以响应应用的电场。因此，折返核心附近区域能够优先地由一个非常小的电场激发来扰乱或终止已固定的折返回路。一旦扰乱成功，随后的电击可以更 容易地终止该心律失常并恢复正常窦性心律。
[0022] 虚拟电极激发可用于局部抗异质性区域，对折返核心附近折返路径或可激间隙的关键部位去极化。根据本发明，考虑了多种用于三阶段心房心律转复治疗的脉冲方案以终止房性心律失常。一方面，直接终止折返或者通过在第一和第二阶段传递的远场脉冲扰乱折返然后通过三阶段心房心律转复治疗的第三阶段传递的近场脉冲另外刺激终止折返。该低能刺激能够低于疼痛阈值，因此，不会引起患者焦虑以及不适的副作用。另一方面，阶段拔除远场治疗能够响应所检测到的房性心律失常来实施，伴有进行后期的起搏，作为阶段拔除远场治疗的后续治疗。
[0023] 为了进一步优化该低能终止方法，可应用多个电场配置来优化激发折返核心附近的可激间隙并中断该折返回路。这些场配置能够通过在冠状窦（包括远端和近端电极）、右心耳和上腔静脉中放置一些除颤引线/电极获得。在另一实施例中，可以将电极置于心房间隔中。电场不仅能够在任何两个或者更多的电极之间传递，同样可以在这些电极之一和装置本身（热罐配置）之间传递。另一方面，可以使用能够选择性地给激发一个或多个电极的分段电极。然后在一组电击应用或在试验到试验的基础上，利用电场矢量调制来达到整个心房的最大覆盖范围。也可以在对每个患者的试错试验的基础上，检测最佳的使用电场和正确的场序列。
[0024] 在本发明的另一方面，在治疗中实施疼痛阈值方案。将该装置和多个引线植入到镇静或已麻醉的患者中。当患者完全从镇静效果或者麻醉作用中清醒过来时，该装置遵照指令，通过在两根引线之间以及“罐”与引线之间激活刺激，分别对植入的引线进行询问。要求患者指出对每次刺激的不适程度。刺激的能量最初被设在低值，然后会按斜坡增长模式增加，并要求患者指出何时达到他们的疼痛阈值。先前储存在该装置中的默认最大刺激能级被该方案确定的自定义值取代，并且对该装置进行编程从而将治 疗限制在低于该自定义值的能级。
[0025] 本发明的另一方面，各种来源的治疗前的外部信息，如患者心电图或者磁共振成像，有关折返回路的可能位置可用于帮助治疗的某些方面。相比于其他的治疗，如消融或药物治疗，这些外部信息能够用来确定患者对该治疗程序的适合度，并且确定引线的选择和放置，或者确定初始引线激励模式。
[0026] 本发明的另一方面，能够记录、储存心律失常的电描图形态并与先前储存的形态相对比。折返回路的解剖学位置可能通过特定的解剖和心房的生理重构模型来确定，对每个患者来说都是独一无二的。本发明实施例利用对多个趋向出现频度偏高的房性心律失常形态的观察。每个电描图形态可分别进行电场配置和治疗脉冲序列的优化，并储存于储存器中用于未来的终止心律失常。当检测到心律失常时，将确定该心律失常电描图形态是否为已知的。如果是，则将储存于储存器内的优化治疗方案应用于转换该心律失常。
[0027] 本发明的一个方面，用于扰乱并终止心房快速心律失常的方法包括：通过感应心房电活动来检测心房快速心律失常的启始，估算心律失常的最小或主要的周期时间（CL），感应心室电活动来检测心室R波，在一个或几个与检测到的R波同步的AF/AFl周期中，传递远场心房电击/刺激作为二到十个脉冲的脉冲序列，可选择地以感应到的心房纤维性颤动周期时间（“AFCL”）最小值的约20％到约90％为周期时间传递心房起搏，并且(a)用R波检测来确定心室易受伤时间以防止或抑制心房电击产生的心室颤动感应，(b)通过应用以不同植入心房除颤引线的心房电击及随后感应心房活动来确定心房激发阈值，(c)在植入和校准过程中，以及执行装置学习算法期间，通过利用患者提供信息的反馈电路来确定疼痛阈值，(d)通过应用以不同植入心房除颤引线的心房电击及随后感应心室活动来确定心 室远场激发阈值，(e)通过连续传递数个能量高于心房激励阈值的脉冲向心房传递远场刺激。
[0028] 本发明的另一方面，用于需要心房除颤的治疗心房的植入式心脏治疗装置包括一个或多个传感器，其包括一个或多个放置在不同位置的用于产生电描图信号的植入电极，一个或多个放置在不同位置用于不同心房位置的近场起搏的起搏植入电极，一个或多个放置在不同位置用于电流远场传递的植入式除颤电极，以及能够提供一系列脉冲的植入或外部装置。
[0029] 在一个典型的实施例中，植入式装置仅在左锁骨下方被植入。这个位置使该装置与心脏的纵向解剖轴（穿过心脏中心，顶点与室间隔相交的轴）近似成直线。当电极以这种方式植入时，该装置和电极的布置类似于伞顶部结构：该装置构成伞的金属环而电极则为伞的尖端。该装置的这些电极相继地被激发以完成刺激电场，类似于“刺激”伞布的三角撑，以顺时针或逆时针方向或以自定义的顺序。一方面，右心室引线被作为植入部分放置。另一方面，没有放置任何心室引线，在植入引线时，则不再需要穿过心脏瓣膜的引线。引线可以主动或被动的固定。
[0030] 另一方面，该装置可以是完全自动的；当检测到房性心律失常时，自动实施电击方案。另一方面，该装置也可以手动实施电击；该装置提醒患者让医生授权该装置实施电击方案，或者该装置可提醒患者自己控制该装置实施电击方案以终止检测到的心律失常。另一方面，该装置也可以是半自动的；可以使用“床边”监视站以允许远程遥控装置授权，用于检测到心房心律不齐时启动电击方案。附图说明
[0031] 通过下面结合附图对本发明不同实例做出的详细说明，将会更全面地理解本发明，其中：
[0032] 图1A示出了人类心脏的后视示意图以及植入式除颤引线及感应电极 的解剖学位置；
[0033] 图1B示出了人类心脏的后视示意图以及植入式除颤引线及感应电极的解剖学位置，在右心室设有可选择的引线；
[0034] 图2示出了本发明的具体实施例的治疗方法的流程图；
[0036] 图3B描绘了图3A的AFL和AF过程中的激活图和光学动作电位（OAP）；
[0038] 图4B示出了图4A的AFL和AF过程中的激活图和OAP；
[0039] 图5A示出了人类心脏的简化后视示意图，显示了植入式除颤引线和电极的解剖学位置，以及第一电击/脉冲序列的方向；
[0040] 图5B示出了人类心脏的简化后视示意图，显示了植入式除颤引线和电极的解剖学位置，以及第二电击/脉冲序列的方向；
[0041] 图5C示出了人类心脏的简化后视示意图，显示了植入式除颤引线和电极的解剖学位置，以及第三电击/脉冲序列的方向；
[0042] 图6示出了本发明的具体实施例的治疗方法的流程图；
[0043] 图7示出了显示心律失常的潜在位置的人类心脏的简化示意图；
[0044] 图8提供了六个离体犬类右心房的电击振幅体外实验的内容总结；
[0045] 图9提供了通过如图5A、5B和5C中所示位置的电极用于治疗图7中的区域的可能的电场序列列表；
[0046] 图10示出了应用三阶段心脏复律治疗形式的刺激的图2步骤的实施例；
[0047] 图11示出了图10的三阶段心脏复律治疗的刺激波形的实施例；
[0048] 图12示出了图11的波形的第一、拔除阶段的实施例；
[0049] 图13示出了图11的波形的第二、防止再次销住的实施例；
[0050] 图14示出了图11的波形的第三、消除阶段的实施例；
[0051] 图15示出了应用三阶段心脏复律治疗形式的刺激的图2步骤的另一实施例；
[0052] 图16示出了图15的三阶段心脏复律治疗的刺激波形的实施例；
[0053] 图17示出了应用三阶段心脏复律治疗形式的刺激的图2步骤的又一实施例；
[0054] 图18示出了图17的三阶段心脏复律治疗的刺激波形的又一实施例；
[0055] 图19A和19B分别示出了三阶段心脏复律治疗装置，及其治疗电路的实施例的框图；
[0056] 图20A-20H根据各个实施例更详细地示出了图19A和19B的装置的治疗电路的各个部分；
[0057] 图21示出了以犬为受试者接受图10的三阶段心脏复律治疗的EKG波形；
[0058] 图22示出了以犬为受试者接受图16的三阶段心脏复律治疗的EKG波形；以及[0059] 图23示出了概括一个、二个和三个阶段治疗的各个应用期间的应用能量的四个条形图。
[0060] 本发明可进行不同的改进及替换形式，其详细说明则通过附图以实例形式予以显示并将在下面做详细的描述。但可以理解的是，本发明并非是将发明局限于所描述的具体实施例。相反，本发明意在涵盖落入所附权利要求中所声明的发明思想及范围中的所有修改、等同、以及替换形式。
[0061] 发明详述
[0062] 本发明的实施例是基于低压阶段拔除远场治疗与近场治疗一起形成 三阶段心房心律转复术用于治疗不稳定和随后终止的解剖学重入快速心律失常。与常规的高能除纤维性颤动相比，可以通过拔除、防止再次销住然后消除技术显著减少转变房性心律失常所需能量，从而能够成功的心脏复律而不超出患者的痛觉阈。
[0063] 心肌组织解剖结构具有固有的异质性。这些甚至适度比例的合胞异质性示出了有助于远场激励过程的重要机理。Fishler，M.G.，Vepa K.，Spatiotemporal Effects of Syncytial Heterogeneities on Cardiac Far-field Excitations during Monophasic and Biphasic Shocks，Journal of Cardiovascular Electrophysiolgy，1998，9(12)：1310-24，在此援引以供参考。
[0064] 出于本发明目的，术语“近场”是指近距离贴近刺激电极的效应，即限于若干个心脏组织空间常数（λ）的距离，通常达几个毫米。近场效应主要取决于与电极的距离。另一方面，术语“远场”，是指基本上不取决于或较少取决于与电极的距离的效应。他们可在大于空间常数（λ）的距离出现。
[0065] 在某一时域和频域范围内，应用远场低能量电场刺激能够通过选择性地刺激折返核附近的可激间隙来中断并终止折返回路。高频远场电刺激相比于近场ATP，除颤成功率显著提高。折返回路能够固着于构成折返核心的功能学上或解剖学上的组织异质区域。电场心肌激发虚拟电极理论预测在核心附近区域将比周围更为均匀的组织，对所应用的电场有更大的极化回应。本发明考虑了多种不同的终止房性心律失常的电击方法。因此，在一方面，在折返核心附近区域可以优先用很小的电场来刺激以扰乱或终止固定的折返回路。一旦被扰乱，后续电击可更为容易地驱使转子远离心肌组织的边界并恢复正常窦节律。
[0066] 在传统的高压除颤治疗中，同单相电击相比，双相指数截切波形具有 较低的除颤能量。然而，在拔除远场治疗（“PUFFT”）阶段的情况下，最近在兔子模型中发现采用多个单相比多个双相波形更有效终止心室心律失常。存在这一不同是因为最佳的双相除颤波形由于薄膜极性反相的不对称作用而不能产生VEP。对此可参考文献Efimov，I.R，Cheng，Y.，Van Wagoner，D.R.，Mazgalev，T.，Tchou，P.J.，Virtual Electrode-Induced Phase Singularity:A Basic Mechanism of Defibrillation Failure,Circulation Research，1998，82(8)：918-25。VEP还在下面所有讨论：Efimov，I.R.，Cheng，Y.N.，Biermann，M.，Van Wagoner，D.R.，Mazgalev，T.N.，Tchou，P.J.，Transmembrane Voltage Changes Produced by Real and Virtual Electrodes During Monophasic Defibrillation Shock Delivered by an Implantable Electrode，Journal of Cardiovascular Electrophysiolgy，1997，8(9)：1031-45；Cheng，Y.N.，Mowrey，K.A.，Van Wagoner，D.R.，Tchou，P.J.，Efimov，I.R.，Virtual Electrode-Induced Reexcitation:A Mechanism of Defibrillation,Circulation Research，1999，85(11)：1056-66；以 及 Fishler，M.G.，Syncytial Heterogeneity as a Mechanism Underlying Cardiac Far-Field Stimulation During Defibrillation-Level Shocks.Journal of Cardiovascular Electrophysiolgy，
1998，9(4)：384-94，它们的全部内容通过引用纳入本文。
1998，9(4)：384-94，它们的全部内容通过引用纳入本文。
[0067] 通过正交旋转电流场可明显降低心室除颤阈值（“DFT”）。对此可参考文献Tsukerman，B.M.，Bogdanov，KIu，Kon，M.V.，Kriukov，V.A.，Vandiaev，G.K.，Defibrillation of the Heart by a Rotating Current Field，Kardiologiia，1973，13(12)：75-80。通过两个连续的电击与一个旋转电场向量结合，标准引线配置（右心房到冠状窦远端）的心房除颤阈值（“ADFT”）在冠状窦近端和SVC或巴克曼氏束电极之间沿心房薄膜传递随后的第二个电击时能够明显减少。对此可参考文献Zheng，X.，Benser，M.E.，Walcott，G.P.，Smith，W.M，Ideker，R.E.，Reduction of the Internal Atrial Defibrillation T hreshold with Balanced Orthogonal Sequential Shocks，Journal of Cardiovascular Electrophysiolgy，2002；13(9)：904-9。ADFT还可以通过平衡连续电击进一步降低。
[0068] 虚拟电极激发能用于局部抗异质性，以对折返路径的关键部分或折返核心附近的可激间隙去极化。因此，折返可被直接终止或者该折返被扰乱后再被其它刺激终止。该技术可在可植入的或外部的装置中使用，该装置在感应到心房快速性心律失常时，可在不同时间间隔应用低能刺激直到达到正确的定时并终止该心律失常。采用这种“试-错”方法，是因为房性心律失常并非瞬间致命的。此外，低能刺激可望会低于疼痛阈值，而不引起令患者焦虑及不适的副作用。
[0069] 为进一步优化这种低能的终止方法，可采用多个电场配置来优化激发折返核心附近的可激间隙并中断折返回路。参考图1A和1B，这些场的配置可以通过将数个植入式除颤电极11置于冠状窦（“CS”）的近端12和远端13、右心耳（“RAA”）14和上腔静脉（“SVC”）15中来实现。一方面，右心室引线作为植入装置的一部分设置（图1B）。另一方面，没有设置心室引线（图1A），在植入引线时无需穿过心瓣膜。引线可被主动或被动固定。从图1中可看出，心脏左侧没有设置引线，因此减少了植入所需时间。
[0070] 电场能够在任意两个电极之间以及一个电极和该装置16本身之间（热罐配置）传递。利用电场矢量调制能够实现对整个心房的最大覆盖并通过整个心律失常周期维持最佳虚拟电极极化模式从而使可激间隙的最大区域去极化。所用的最佳电场和正确的场序列同样可在对每名患者试-错的基础上实现，或基于有关折返回路的可能位址的外部信息来估算，或者基于两者的结合。
[0071] 现在参考图5A、5B和5C，其共同示出了一系列三个接续的远场拔 除电击中的矢量顺时针旋转。每个电击包含一系列的电脉冲。在该实施例中，可以根据心律失常周期时间的时间间隔应用多个单相电击。在一个实施例中，该远场拔除电击可以是方波，在10毫秒期间内电压和矢量将变化至确定最小终止电压。在另一实施例中，该远场拔除电击或者脉冲可能是圆行、交错、上升、下降、双相、多相或其他变化形式。
[0072] 在图5A中，在位于右心耳的电极（b）和装置（a）之间的电极应用第一远场拔除电击40。在图5B中，在位于冠状窦（e）远端的电极和上腔静脉（c）的电极之间应用第二远场拔除电击42。在图5C中，在装置（a）和位于冠状窦（d）近端的电极之间应用第三远场拔除电击44。
[0073] 可以使用一种算法来治疗AFl和AF。为确定心房是否扑动或者颤动，该装置会首先估算心律失常的周期时间。例如，如果平均心房心脏周期时间低于250毫秒，但高于150毫秒，则认为心房处于AFl。AF和AFl的区别特征因人而异，因此这些周期时间参数可基于患者的需要来编程。美国专利号5,814,081的专利中示出了区别AF和AFl的实施例，它的内容通过引用纳入本文。此外，可以用一种算法来描述心房电图形态特征并进行分类，以便利用这些信息对阶段拔除远场治疗的特定患者和特定形态优化。
[0074] 应用该阶段拔除远场治疗相对于心脏周期的最佳时机可以由包括RV或者远场R波检测的心室感应电极来确定。美国专利号5,814,081的专利还对发现一些远场电击不安全时机的例子进行了描述。
[0075] 还可以使用学习算法来优化后续的终止治疗。患者一旦获取了终止心房过快心律失常的最佳时机和场的设置，这些设置即为终止AFl/AF的下一次发作的起始点。
[0076] 因为AFl/AF不是立即致命的心律失常，所以可用试-错方法结合学习算法优化治疗以对每位患者定制治疗。该优化包括两个目的：（a）终止 心律失常，以及（b）避免疼痛的强度。
[0077] 如上所述，疼痛阈值取决于许多因素，包括自主性紧张、药物的使用、电极位置和电击波形。Ladwig，K.H.，Marten-Mittag，B.，Lehmann，G.，Gundel，H.，Simon，H.，Alt，E.，Absence ofan Impact of Emotional Distresson the Perception of Intracardiac Shock Discharges，International Journal of Behavioral Medicine，2003，10(1)：56-65中报道了0.1焦耳值作为能量值时通常是首先体验到疼痛和/或不适，它的内容通过引用纳入本文。然而，这也会因人而异。因此，在对装置进行植入或者校准时或执行优化的学习算法时，可以给患者提供实时反馈来估算其疼痛阈值。
[0078] 现在参考图6，其示出了疼痛阈值方案200。在外科手术过程202中，将房性心律失常治疗装置植入镇静或已麻醉的患者中。该植入装置包括一个植入式治疗发生器和至少两根可操作地连接于该植入式治疗发生器上的引线，每根引线具有至少两个适于放置在患者心脏心房附近的电极。在手术过程完成后，当患者完全恢复意识并且完全从镇静或者麻醉作用中清醒过来时，配置该房性心律失常装置，步骤204。在步骤206中，该装置按指令通过电极的远场配置对患者应用设有第一组治疗参数的PUFFT治疗，以响应对患者房性心律失常的检测。然后由患者提供对于PUFFT治疗的痛感指示，步骤208。在步骤210中，将对房性心律失常的PUFFT治疗的效果进行评估。在步骤212中，评估PUFFT治疗效果和痛感指示。在步骤214中，根据痛感指示和治疗效果的评估指示，调整该组治疗参数中的至少一项和电极的远场配置。重复步骤206到212直到确定一组治疗参数和电极的远场配置，其在患者可接受的痛感范围内为患者提供有效的房性心律失常治疗。然后在步骤216中，可用由步骤206到步骤214确定的该组治疗参数和电极远场配置对该房性心律失常治疗装置进行编程，用于以该装置自动治疗检测到的房性心律失常。
[0079] 参考图2，在植入装置时，首先要做一些测量P101-P103。根据每种前述的引线组合测量心房和心室激发的场激发阈值P101。分别将这些值作为最小和最大刺激强度并且由该装置定期对变化进行测试。还可提高刺激强度直到患者感觉到电击和疼痛。可采用患者反馈机制以记录最大电击幅度，该最大点击幅度相当于特定位置的疼痛阈值。这些最小和最大值划出了该装置的操作范围。
[0080] 植入之后，该装置进入感应心房快速心律失常的感应模式21。当感应到心律失常，所有感应电极都可以确定最小AFl/AF周期时间。该最小AFl/AF周期时间随后可用于计算刺激频率23b，其范围可以从最小AFl/AF周期时间的约20％到约99％。然后该装置确定该心律失常是否为植入之后的第一轮AFl/AF24。若是，可使用默认的刺激参数结合先前测量的最小刺激强度的组合进行第一次除颤试验P103和26。该刺激参数23的组合可包括：刺激数23a、刺激频率23b、电场配置数23c、电场配置序列23d、场强23e、波形形态23f以及交叉阶段延迟。该默认的参数组合可以基于从动物模型的AFl/AF中得到的试验证据、先前利用该技术的经验、或特定患者植入时的试验结果。如果不是植入后的第一轮AFl/AF，则使用先前刺激应用储存的参数进行第一次除颤试验25-26。为了避免诱发心室心律失常，该装置将等到下一次感应到R波再实施心房除颤治疗。然后传递适当的刺激参数28。
[0081] 除颤试验之后，可再次使用感应确定该试验是否成功，步骤29。如果试验不成功，且AFl/AF的持续时间未超过允许的最长时间，步骤30，则改变刺激参数23并实行另一次除颤试验，步骤25-29。由于大量的刺激参数23，可在该装置中采用神经网络来控制序列并优化参数。除颤试验继续步骤25-29，直到心律失常终止或达到AFl/AF最长持续时间，步骤30。因为延长的AFl/AF会加速心房病理重构（心房纤维性颤动引起的心房颤 动）、血液凝结并增加患者中风及引发其它并发症的风险，所以如果需要可传递能量较高的救治电击，步骤31，并且在下一轮AFl/AF时继续低能量优化。
[0082] 如果找到一组成功的参数组合，该刺激参数将会被保存，步骤36、25并在下一轮AFl/AF时使用。如果找到对很多轮AFl/AF（即，＞5次成功终止）都很成功的特定刺激参数组合，步骤33，该装置将进入“连续优化算法”，步骤34，来确定是否可以进一步降低能量。可以在较低能量35、23时改变该刺激参数以尝试找到其它成功组合。如果不能确定其它这样的组合，该装置将返回使用该成功组合。
[0083] 在一个实施例中，可以记录、储存心律失常电描图的形态，并与先前储存的形态相比较。折返回路的解剖学位置通过对心房的特定解剖结构和生理重构来确定，这对于每个患者都是唯一的。因此，该形态可以显示折返回路的特定解剖学位置。对于每个电描图形态可以分别进行治疗的脉冲序列优化，并保存于储存器中用于终止将来的心律失常。
[0084] 参考图7，示出了折返回路可能固定的不同位置302。用虚线将这些位置302划分为5个区域，用310、320、330、340和350表示。在一个实施例中，可对每个区域内的折返回路启动默认的治疗顺序。例如，如果该心律失常形态显示该折返回路位于310区域，所应用的电场序列可以在图5所示的电极b和电极a（在装置上）之间开始。然后该序列在电极e和电极c（图5B）之间的电场继续，随后在电极a和电极d（图5C）之间。图9中的表为图7中的每个区域310、320、330、340和350提供了一种可能的默认治疗顺序的实施例。如果在给定区域内的默认治疗顺序没能终止心律失常，会接着应用另一个治疗顺序。
[0085] 在某些实施例中，因为该装置能够传递一系列快速接续的电场刺激，传统的植入式脉冲发生器，如通常应用在ICD的脉冲发生器通常可能不适 用于该装置。传统的植入式脉冲发生器需要充电时间（以秒为单位）对电容器充电，然后使电容器快速放电以实施电击。在实施下一个电击前，电容器需要再一次充电。在本装置中，对每次拔除电击快速接续地应用数个（仅相隔10-100毫秒）低能远场拔除电击（2到10个）。
[0086] 因此，按照该装置的实施例的一种植入式脉冲发生器可包括数个在除颤试验前或试验期间充电的较小的电容器。对每个发出的刺激，一个单独的电容器进行适量的能量放电，然后另一个电容器放电直到发送适当数量的刺激。然后，在整体除颤试验之前同时对所有电容器充电，或者可选择地，成组地或者分别地按顺序对电容器充电。在一个实施例的实施中，当通过预先充电的其它电容器在所述试验中较早地应用其它的拔除电击时，用于除颤试验中随后呈现的拔除的电击的电容器被充电。在相关的实施例中，用于较早地拔除电击的电容器在随后的试验的一个或多个电击期间被再次充电，并进一步重新用于随后的相同试验的拔除电击。后面的例子有助于在实施例中供电电源能够提供足够的电流驱动来在足够时间内对电容器充电从而允许他们在同一试验中再次使用。
[0087] 在相关的实施例中，所述装置使用多联电容器储存电治疗能量，除此之外，不同于上述实施例，每个电容器具有足够的蓄能来提供大于连续的单个电击的能量。
[0088] 为了通过恰当的引线配置产生适当的刺激，在不同电容器之间应用快速切换网络切换放电能量，并且将应用的能量切换至正确的电极。脉冲的预处理在美国专利号5,366,485和5,314,448的专利中有进一步的论述，它们的内容通过引入纳入本文。
[0089] 试验结果
[0090] 参考图3A和3B，进行一系列实验，其中，有控制地并在ACh灌注（2.5-100.mu.M）期间对离体兔心脏Langendorff灌注模型（n＝9）的左右 心房（RA和LA）的后心外膜和肺静脉（PV）区域进行同步光学映像。在图3A中，通过光电二极管阵列光学映像视域显示了离体兔心脏Langendorff灌注模型在ACh诱导AFl和AF期间的后心房荧光光学映像，其中，(1)正常窦节律心跳的原始位置以蓝色/紫色圆圈标出，(2)灰色窄椭圆标出了腔静脉间传导阻滞线，作为识别的正常窦节律期间和起搏期间的抗异质性位置，其很可能成为折返回路在心房扑动或心房颤动期间的固定点，(3)带箭头的黑色虚线指出了折返回路的位置和方向，以及(4)白色虚线指出了已结扎的血管。在图3B中，显示了图3A中的AF和AFl期间的激活图和光学动作电位图（OAP），其中，(1)灰色窄椭圆标出了腔静脉间传导阻滞线，抗异质性位置，以及(2)白色带箭头虚线标出了折返回路的位置和方向，且其中的等时图是以0.4毫秒步幅绘制的。
[0091] 通过单独的提前刺激或短阵起搏激起心律失常。低能电击从位于心脏两侧的两个大网电极发出，其方向平行于心脏的垂直轴。为防止或抑制运动伪影，采用Blebbistatin（BB）。BB是高度特异的肌球蛋白TI亚型抑制剂。在控制条件下，不会引发AF，而仅在一个心脏中诱发持续的AFl。ACh降低了窦节律，并以来自右心耳、上肺静脉和下腔静脉区域的93±7毫秒耦合间隔激发心房早搏（“APBs”）。APBs在三个心脏内导致自发的AF。在八个心脏内，单独的提前刺激或短阵起搏分别在7±2mu.M和20±8mu.M的Ach时诱发持续的AFl和AF（＞10分钟）。
[0092] 再参考图3B，AFl和AF分别通过在SVC和IVC（CL＝79±10毫秒）之间的围绕传导阻滞区域的单个宏观折返回路或者多个折返回路（CL＝48±6毫秒）维持。在大多数情况下，AF与RA（75％）和/或LA（25％）的梳状肌中的母转子微观折返相关。图3B示出了AF期间激活的例子。AF与右心耳内稳定的母转子（8字形的）相关。在LA中观察到另外的转子的几个完整旋转，但通常，该转子不会持续旋转。
[0093] 为终止心律失常，从外网电极发出单相5毫秒电击。在AFl的不同阶段作用单独的电击，或者在一个AFl周期时间内作用多个电击（3-5）。并且从右心耳电极或IVC区域电极作用抗快速心律失常起搏（ATP，8个脉冲，AFl周期时间的50-100％）。
[0094] 一个统计学上的显著阶段窗口被发现，在这里单个电击以0.9±0.4V/cm除颤阈值（DFT）终止了AFl。在30％的情况下，在AFl终止之前有AF的短时运作（＜1秒），这证明在折返完全终止前被扰乱的例子。多个电击具有强度为0.7±0.1V/cm的较低的终止强度。ATP仅单独终止了六个心脏中的四个的AFl，在AF后应用15％的终止，而应用11％导致持续的AF。与时间无关的常规单相电击仅以4.7±0.9V/cm的最小强度终止了持续的AF。该较低的ATP功效显示低能场刺激可能是取代用于治疗AFl的ATP的替换方法。
[0095] 实验方案从兔子模型转移到犬类AF模型。AFl或AF在存在乙酰胆碱（3.8±3.2uM）的条件下，在隔离的、冠状灌流犬类右心房（n＝7）中诱发。AFl和AF的周期时间分别为130.7±30.7毫秒和55.6±7.9毫秒。参考图4A和4B，利用光学映像（16×16光电二极管阵列），确定AFl和AF分别是由窦房结区域周围的单个宏观折返回路维持还是由多个折返回路来维持。图4A示出了在犬类隔离心房内ACh诱发AFl和AF期间用光电二极管阵列光学映像视域制备的右心房心内膜荧光光学映像标本，其中(1)sinθ-窦房结，为抗异质性，经常在心房扑动期间成为折返回路的固定位置，由深蓝色/紫色椭圆标出，(2)白色带箭头虚线标出了心房扑动期间的折返回路，以及(3)黑色带箭头虚线标出了心房颤动期间的折返回路（被固定于另一抗异质性区域）。图4B示出了AFL和AF期间的激活图和OAP，其中(1)白色带箭头虚线标出了心房扑动期间的折返回路，以及(2)黑色带箭头虚线标出了心房颤动期间的折返回路（被固定于另一抗异质性区域）。 由此可知，AF折返核心位于梳状肌和SVC/IVC区域内的功能及解剖组织异质性区域。利用兔子实验的设置，由组织浴槽中的平行电极网施加单个或多个单相10毫秒电击。
[0096] 当超阈值虚拟阴极被引入局部抗异质性，激发的远场心脏舒张阈值达到0.14±0.12V/cm（0.005±0.0001J）。对于AFl的单个电击ADFT与对于AF的单个电击ADFT相比显然较低（0.2±0.06对7.44±3.27V/cm，或0.018±0.001对2.6±0.78J；p＜0.05）。
然而，以脉冲间最佳耦合间隔传递2或3个脉冲的应用可以显著降低AF的ADFT：对2个脉冲和3个脉冲分别为3.11±0.74V/cm和3.37±0.73V/cm，或0.44±0.04和0.48±0.03J
（p＜0.05比1脉冲）。在AF周期时间的20％到190％范围内实行耦合间隔优化。最佳耦合间隔对两个和三个脉冲分别是87.3±18.6％和91.3±17.9％。图8中的表提供了从6个犬类心房制备标本中采集的结果的概要。
然而，以脉冲间最佳耦合间隔传递2或3个脉冲的应用可以显著降低AF的ADFT：对2个脉冲和3个脉冲分别为3.11±0.74V/cm和3.37±0.73V/cm，或0.44±0.04和0.48±0.03J
（p＜0.05比1脉冲）。在AF周期时间的20％到190％范围内实行耦合间隔优化。最佳耦合间隔对两个和三个脉冲分别是87.3±18.6％和91.3±17.9％。图8中的表提供了从6个犬类心房制备标本中采集的结果的概要。
[0097] 此外，低压电击（0.1-1V/cm）将AF转换为AFl。因此心房除颤最好通过两步程序来实现：(a)将AF转换为AFL，以及(b)终止AFl。这两个步骤都由能量范围为0.02-0.1J的多个脉冲完成。
[0098] 在两个模型里找到对AF和AFl相似的ADFT值，表明兔子模型与狗类试验之间的相关性以及其它应用。使用多个场方向时，以及使用适当定时的电击或多个电击时，能够获得较低的ADFT。
[0099] 上述方法是根据本发明的一个方面的方法示例。上述方法可以通过内部植入装置来完成。上述方法可以使用任何数量和配置的电极装置，如心内膜的、心外膜的、静脉内的可植入装置或外部装置或它们的任何组合，实现传递根据本发明的电心脏刺激。在本发明的一些实施例中考虑使用多路径电极配置，例如，如美国专利号5,306,291和5,766,266的专利中所示的，它们的全部内容通过引用纳入本文。
[0100] 本发明方法能够与其它起搏和除颤治疗一起使用，或与其它起搏和除 颤治疗分开使用。例如，本发明能够作为ICD的一部分来实施，在本发明方法不能成功转换心脏心律失常的情况下能够传递高电压除颤电击。作为选择，本发明可以作为传统心脏起搏器的一部分来实施，用于提供在患者VT/VF状况下的紧急反应，以增加患者生存机会。
[0101] 本发明的方法还考虑使用许多电刺激脉冲波形配置和装置。可以采用已知的单相、双相、三相以及交叉相刺激脉冲。在一个实施例中，本发明考虑使用一种上升斜坡波形，如在文献：Qu，F.，Li，L.，Nikolski，V.P.，Sharma，V.，Efimov，I.R.，Mechanisms of Superiority of Ascending Ramp Waveforms：New Insights into Mechanisms of Shock-induced Vulnerability and Defibrillation，American Journal of Physiology--Heart and Circulatory Physiology，2005，289：H569-H577中所描述的，它的全部内容通过引用纳入本文。
[0102] 本发明的方法还考虑使用产生阶段拔除远场电刺激脉冲的许多装置和配置。虽然可以利用传统高电压电容放电电路产生符合本发明的较低能量的刺激脉冲，但仍然期望能够利用包含较低电压的电容装置的替换装置，如堆叠式、切换式或次级电容器、可充电电池、充电泵和升压电路，例如美国专利号5,199,429、5,334,219、5,365,391、5,372,605、5,383,907、5,391,186、5,405,363、5,407,444、5,413,591、5,620,464和5,674,248的专利中所描述的，它们的全部内容通过引用纳入本文。根据本发明具体实施例的阶段拔除远场治疗可以通过许多方法实现，包括已知的产生起搏脉冲的方法。同样地，根据本发明的方法可以使用许多已知的心脏心律失常检测技术。
[0103] 三阶段心房心律转复治疗
[0104] 根据一个实施例，PUFFT治疗作为三阶段心房心律转复治疗的一部分实施。如图10所示，在一个实施例中，通过图2示出的方法实施的治 28包含对响应房性心律失常检测的患者实施的三阶段心房心律转复治疗，所述三阶段心房心律转复治疗具有一组治疗参数并具有通过电极的远场配置实施的第一阶段400和第二阶段402，以及通过电极的近场配置实施的第三阶段404。
[0105] 参考图11，显示了三阶段心房心律转复治疗的所有三个阶段的组合说明。第一阶段400用于拔除一个或多个与房性心律失常相关的异常。第二阶段402用于防止一个或多个与房性心律失常相关的异常再次销住。第三阶段404用于消除一个或多个与房性心律失常相关的异常。在各个实施例中，第一阶段400具有至少两个并小于十个的大于10伏特并小于100伏特的双相心房心律转复脉冲，在一些实施例中伴有约3-4毫秒的脉冲时间，或者更普遍地说，在各个其他实施例中伴有小于10毫秒的脉冲时间，并伴有20到50毫秒之间的脉冲耦合间隔。在一些实施例中，第一阶段400具有小于两个房性心律失常的周期时间的总持续时间并以每个双相的心房心律转复脉冲小于0.1焦耳的能量在心室不应期内传递。在第二阶段402之前存在100到400毫秒之间的级间延迟I1。在一些实施例中，第二阶段402具有至少五个并小于十个的小于心室远场激发阈值（10伏特）的远场脉冲，伴有大于5并小于20毫秒的脉冲时间以及在房性心律失常的周期时间的70~90%之间的脉冲耦合间隔。在第三阶段404之前存在100到400毫秒之间的级间延迟I2。在一些实施例中，第三阶段404具有至少五个并小于十个的小于10伏特的近场脉冲，伴有大于0.2并小于5毫秒的脉冲时间以及在房性心律失常的周期时间的70~90%之间的脉冲耦合间隔。根据每个阶段（400、402和404）检测的房性心律失常实施三阶段心房心律转复治疗，并且直到实施第三阶段404之后才确认房性心律失常的转换。
[0106] 参考图12，示出了第一阶段400的一个实施例。在该实施例中，从独立的输出电容器配置传递四个双相的心律转复脉冲中的每一个，其中，在 输出电容装置放电期间的某一时刻H-桥输出切换装置反转远场电极的极性。在可替代的实施例中，几乎没有输出电容装置可用于从相同的输出电容装置传递较晚的心律转复脉冲，所述相同的输出电容装置为用于传递较早的心律转复脉冲并且已经在较晚的心律转复脉冲前完成再次充电。在其它的实施例中，双相心律转复脉冲的每个阶段可以从独立的输出电容装置传递。在其它的实施例中，切换电容网络可以用来组合输出电容装置来传递第一阶段400的心律转复脉冲。可以理解的是为第一阶段400提供的脉冲参数范围内，对于全部或者一些脉冲，原始输出电压、反转电压、持续时间和在脉冲之间的耦合间隔可以是相同的或者不同的。同样可以理解的是图12所示的第一阶段400的脉冲可以全部都通过相同的远场电极配置传递，并且在其它的实施例中脉冲可以作为通过不同的远场电极配置传递旋转的PUFFT脉冲组的部分进行传递。
[0107] 参考图13，示出了第二阶段402的一个实施例。在该实施例中，从相同的输出电容装置传递六个单相远场低压脉冲中的每一个，所述相同的输出电容装置在连续的脉冲之间再充电，尽管该脉冲可以从独立的输出电容装置或者从比第二阶段402的总脉冲数少的输出电容装置中传递。替代地，脉冲可以直接从充电泵、升压器或者其它的诸如此类的通过电池系统驱动的电荷储存装置传递。正如第一阶段400，可以理解的是在为第二阶段402提供的脉冲参数范围内，对于全部或者一些脉冲，原始输出电压、反转电压、持续时间和在第二阶段402脉冲之间的耦合间隔可以是相同的或者不同的。同样可以理解的是图13所示的第二阶段402的脉冲可以全部都通过相同的远场电极配置传递，并且在其它的实施例中脉冲可以作为通过不同的远场电极配置传递旋转的PUFFT脉冲组的部分进行传递。所述用于第二阶段402远场电极配置可以与用于第一阶段400的远场电极配置相同或者不同。
[0108] 参考图14，示出了第三阶段404的一个实施例。在该施例中，从相同的输出电容装置传递八个单相近场低压脉冲中的每一个，所述相同的输出电容装置在连续的脉冲之间再充电，尽管该脉冲可以每个从独立的输出电容装置或者从比第三阶段404的总脉冲数少的输出电容装置中传递。替代地，脉冲可以直接从充电泵、升压器或者其它的诸如此类的通过电池系统驱动的电荷储存装置传递。在一个实施例中，相同的输出电容装置用于传递第二阶段脉冲和第三阶段脉冲。正如第一阶段400和第二阶段402，可以理解的是为第三阶段404提供的脉冲参数范围内，对于全部或者一些脉冲，原始输出电压、反转电压、持续时间和在第三阶段404脉冲之间的耦合间隔可以是相同的或者不同的。同样可以理解的是图14所示的第三阶段404的脉冲可以全部都通过相同的近场电极配置传递，并且在其它的实施例中脉冲可以作为通过不同的近场电极配置传递旋转的PUFFT脉冲组的部分进行传递。在一些实施例中，近场电极配置可以是单极的电极装置，以及在其它的实施例中，近场电极配置可以是双极的电极装置。
[0109] 参考图15和16，示出了三阶段心房心律转复治疗的一个替代的实施例。在该实施例中，在实施消除阶段三404之前，依次重复拔除阶段一400和防止再次销住阶段二402作为整个心房心律转复治疗28的一部分。正如图11所示的实施例，对于每个阶段的参数，以及每个阶段内的脉冲，可以与不同阶段和/或每个阶段内的不同脉冲相同或者不同。
[0110] 参考图17和18，示出了三阶段心房心律转复治疗的一个替代的实施例。在该实施例中，依次重复拔除阶段一400和防止再次销住阶段二402，以及消除阶段三404作为整个心房心律转复治疗28的一部分，然后在心房心律转复治疗28完成之前重复实施所有这三个阶段。正如图11所示的实施例，对于每个阶段的参数，以及每个阶段内的脉冲，可以与不同阶段和/或每个阶段内的不同脉冲相同或者不同。
[0111] 现参考图19A-19B和20，详细示出了三阶段心房心律转复系统的一个实施例的结构。在图19A高水平描述的实施例中，房性心律失常治疗装置500包括适合植入到紧邻患者心脏心房的多个电极502以传递远场脉冲和适合植入到紧邻患者心脏心房的多个电极504以传递近场脉冲并检测心脏的信号。装置500的外壳可以作为远场电极502或者近场电极504中的一个。此外，在一些实施例中，远场电极502和近场电极504可以共用至少一个公共电极。植入式治疗发生器506可操作地连接到所述电极并包括电池系统508（或者其它的合适的机载能源如超级电容）和一个或多个电源电路510，其可操作地连接并给植入式治疗发生器的感应电路512、检测电路514、控制电路516和治疗电路51提供电能。在一类实施例中，治疗电路518包括绕过电源电路510直接从电池系统508供应的专门的电源。感应电路512感应代表心房活动和心室活动的心脏信号。检测电路514评估代表心房活动的心脏信号以测定心房周期时间并检测至少部分基于心房周期时间的房性心律失常。为响应房性心律失常，控制电路516以每阶段具有100到400毫秒之间的级间延迟，来控制三阶段心房心律转复治疗的产生和选择性传递到电极502和504，而在三阶段心房心律转复治疗期间没有确认房性心律失常的转换。在各个实施例中，检测电路514，控制电路516和治疗电路518可以共享组件。例如，在一个实施例中，一个公共的微控制器可以是检测电路514，控制电路516以及治疗电路518的一部分。
[0112] 治疗电路518可操作地连接到电极502和504以及控制电路516。图19B举例说明根据一类实施例的治疗电路518的例举装置。治疗电路518包括它自己的电源电路602，其由电池系统508供电。电源电路602可以是简单的调压器，或者它可以是功能为防止治疗电路（其具有装置中所有电路中最大的电力需量）吸引过多电力，并从而引起供应电压下降到足够 低的水平而不能供应控制器及其他关键的组件的限流电路。可替代地，电源电路602可以应用于电源电路510；或者，在一类实施例中，可以完全省去电源电路602，从而充电电路604直接由电池系统508供电。
[0113] 充电电路604是电压转换电路，其产生刺激波形所需水平的电压。输入到充电电路的电压为电池系统508的电压或接近电池系统508的电压，在一个实施例中为3和12伏之间。因为刺激波形，特别是第一阶段，是在极高的电压下（达到大约100伏特的），所以充电电路604采用电压升高的布局。可以使用任何合适的升压电路，其包括利用一个或多个感应的元件（例如变压器，感应器等等）的开关式稳压器，或者利用电容性的元件（例如充电泵）的开关式稳压器。
[0114] 图20A-20F根据各个实施例举例说明各种已知的用于升压电路的布局，其可以用作充电电路604的一部分。图20A示出了基础的升压转换器布局。图20A的升压转换器在开关SW的每个循环利用在L1指明的单个感应器来储存能量。当关闭开关SW，激发电感器L1并产生自感应磁场。当打开开关SW，由于电感器L1中的磁场瓦解从而升高在L1-SW-D1结点的电压。相关的电流经过阻塞二极管D1和充电蓄能电容Cout达到大于输入电压Vin的电压值。
[0115] 图20B示出了一个逆向转换器布局。所述逆向转换器利用变压器T1作为蓄能装置及升压变压器。当关闭开关SW，以类似图20A中的电感器L1的方式，激发变压器T1的初级线圈。当打开开关SW，由于最初瓦解磁场，逆转并提高通过初级线圈的电压。初级线圈的变化电压是磁性上连接到次级线圈，其典型地具有更大的线圈来进一步提高次级面的电压。在某些实施例中，用于除纤颤器信号应用的典型的匝数比约是Np：Ns为约1：15，其中Np为初级匝数以及Ns为次级匝数。通过次级线圈的高压通过二极管整流并保存在电容Cout中。
[0116] 图20C示出了单端初级线圈电感转换器（“SEPIC”），其提供某些优于其它功率转换器布局的优点。例如，SEPIC转换器具有一个优点是不需要在变压器中显著的蓄能。因为变压器中的大多数能量保存在它的间隙，这减少了变压器所需的间隙宽度。电池电压应用于VIN并且开关元件以固定频率和工作周期进行切换，其根据电池电流进入功率转换器和输出电压的反馈而变化。从升压变压器T1输出的电压通过二极管D1整流来产生Cout上的输出电压。
[0117] 图20D举例说明图20C的SEPIC转换器的变化。图20D的SEPIC布局具有另外的感性分量L1。另外的电感器L1可以分开应用，或者可以是有磁性地与高压变压器结合成为单个磁结构，如图20D中所示。
[0118] 图20E举例说明Cuk转换器布局。Cuk转换器包含两个电感器L1和L2，两个电容C1和Cout，开关SW和二极管D1。电容C用来转移能量并通过晶体管和二极管的换向交替地连接到转换器的输入端和输出端。两个电感器L1和L2分别用来转换输入电压电源Vi和电容Cout的输出电压进入电流源。类似于上述电压转换电路，输出电压与输入电压的比值是与开关SW的工作周期相关的。可选择地，电感器L1和L2可以磁耦合，如标明的T1*。
[0119] 图20F举例说明用于倍增输入电压的基本的充电泵布局。实施例示出了Cockcroft-Walton乘法电路。三个电容器CA、CB和CC，将每个电容器C串联，并且将电容CA连接到供给电压VDD。在 阶段期间，将电容器C1连接到CA并充电至电压VDD。
[0120] 当开关在下一循环 期间变化位置，电容器C1将与电容器CB共享电量，并且如果它们具有同等的能量两者将被充电至VDD/2。在下一循环中，将C2和CB连接并分配VDD/4的电势，而C1再一次被充电至VDD。当这个方法持续几个循环，电荷将被转移到所有的电容直到产生3VDD的电势， 超过输出电压Vout。可以增加另外的阶段以提高电压倍数。
[0121] 再次参考图19B，脉冲蓄能电路606可以采用各种形式。一般地，脉冲蓄能电路具有足够蓄能容量来储存心房心律转复治疗的所有的三个阶段，或者治疗的能量的一部分，条件是当电治疗应用期间蓄能电路606的其他部分放电或即将放电，蓄能电路606和充电电路604的装置能够支撑蓄能电路606的一部分再次充电。图20G举例说明一个蓄能电路606的基础实施例，其中对于电治疗的三阶段有三个独立的储罐。储罐606a储存用于第一阶段的能量；储罐606b用于第二阶段；以及606c用于第三阶段。每个储罐可以具有一个或者多个存储元件。在一类实施例中，每个储罐具有多个存储元件组，每个存储元件组分别以可开启的方式可选择地用于充电和放电。所述存储元件可以采用任何合适的形式，其包括合适技术的电容器，例如电解的、钽薄膜、陶瓷片、超级电容等等。
[0122] 储罐606a-606c是通过选择开关607连接到充电电路604上。选择开关607可以使用模拟多路调制器、传输门电路，或者任何其它合适的电子式转换装置来实现。在该实施例中通过控制电路614控制选择开关607。
[0123] 再次参考图19B，波整形电路608通过选择和控制保存在蓄能电路606中的能量的放电来调整电治疗的应用。在一个实施例中，波整形电路608是以H-桥布局的形式，如在图20G所示。通过控制电路614分别控制开关S1-S4。H-桥布局便于操纵，或者逆转电治疗信号的极性，确保能够从单极性蓄能容器应用双相的电击。其他可切换的耦合的形式也考虑用于其它实施例。例如，可以使用一组模拟传输门电路，从而使每个储罐606a-606c分别地可选择。在后者的实施例中，相反极性的独立的电容用于储存第一电治疗阶段的双相的拔除波形的每个阶段的电荷。
[0124] 再次参考图19B，电极耦合电路610操作来选择连接到波整形电路608输出端的多组患者电极612。在一个实施例中，可以使用一组通过控制电路614控制的模拟多路转换器来实现电极耦合电路610。
[0125] 在各种其它实施例中，充电电路604和脉冲蓄能电路606的功能可以组合进单个电路620，例如充电泵装置，其中某些电容器也用于充电和储存用于电治疗的脉冲能量。在另一变化中，脉冲蓄能电路606可以是同一个电路，如在622示出的波整形电路608，例如，其中多个不同的电容器用来储存每个单独的脉冲，以及其中电极耦合电路具有分别选择哪个电容接通到哪个电极的能力。此外，在又一个变化中，充电电路604，脉冲蓄能电路606和波整形电路608可以组合为单个电路装置624，其可以作为电路620和622的组合实现。
[0126] 现参考图21和22，随着三阶段心房心律转复治疗覆盖显示示例性的EKG输出以证明三阶段心房心律转复治疗如何成功地转换房性心律失常。图21示出了两个曲线，上面的曲线示出了EKG引线测量的信号；以及下面的曲线示出了在心房中的另一根引线测量的信号。电治疗应用于RAA到LAA。如图所示，在第一阶段，以40ms的间隔应用两个30V的拔除双相电击。然后，在第二阶段，以100ms的间隔应用八个3V的防止再次销住的单相电击，使用与第一阶段相同的电极。接着，在第三阶段，以100ms的间隔应用八个起搏刺激。通过RA心外膜的起搏电极实施第三阶段。如下面的曲线所示，通过施用该疗法心房纤维性颤动恢复到正常窦性节律。图22示出了类似的曲线对，除此之外在三个试验中应用三阶段电疗。在第一个试验中，以20ms的间隔实施的第一阶段具有五个20V的拔除双相电击。在第一个试验的第二阶段，从与第一阶段相同的电极，以100ms的间隔应用八个3V的防止再次销住的单相电击。在第一个试验的第三阶段，从RA心外膜的起搏电极，以100ms的间隔应用八个起搏刺激。
[0127] 以类似的方式实施三阶段治疗的第二个和第三个试验，除了在试验2和3的第一阶段之外，以20ms的间隔应用五个30V的拔除双相电击。如在图22中的下面的曲线所示，按照三个试验的实施，心房EKG表明恢复正常窦性节律。
[0128] 现参考图23，根据本发明的一个实施例，根据三个不同的电极配置矢量的AF的成功转换需要的能量，显示出用于仅仅一个电击流程、继之以ATP的电击和用于三阶段心房心律转复治疗的结果的比较的试验结果。
[0129] 在研究的第一部分，使用八条杂种狗。分别将两个直径为1”的圆盘电极放置在右心房附件（RAA）和左心房附件（LAA）上。在以4~20Hz的频率刺激双侧迷走神经的情况下，通过快速心房起搏来诱导AF。持续>5分钟的AF被定义为持续的AF。从圆盘电极应用1到4单相的（MP，10毫秒）或者双相的（BP，6-4毫秒）电击，然后从自心房心外膜-起搏电极以或者w/o ATP应用。通过右心室R波触发所有的电击和在80~100毫秒之内实施以避免VF感应现象。在六条狗中，使用12.0±4.4Hz的迷走神经刺激观察到带有11.0±1.7Hz的主频率的持续的AF。对于AF（95%情况），1BP的DFT低于1MP的DFT（0.73±0.43对比1.68±0.98J，p=.008）。2BP的DFT低于2MP的DFT（0.37±0.14对比0.93±0.59J，p=.01）。
2BP的DFT低于1BP的DFT（0.37±0.14对比0.73±0.43J，p=.04）。在2BP、3BP和4BP的DFT中没有明显的区别，而4BP的DFT高于3BP的DFT（0.53±0.41对比0.39±0.36J，ns）。跟随6个ATP脉冲的2BP的DFT明显低于2BP的DFT（0.23±0.05对比0.5±0.08J，p=.001）。心房扑动（5%情况，其具有7.7±0.4Hz的主频率）可以通过0.0003±0.0001J.或者单独ATP的多个电击很容易地进行转化。
2BP的DFT低于1BP的DFT（0.37±0.14对比0.73±0.43J，p=.04）。在2BP、3BP和4BP的DFT中没有明显的区别，而4BP的DFT高于3BP的DFT（0.53±0.41对比0.39±0.36J，ns）。跟随6个ATP脉冲的2BP的DFT明显低于2BP的DFT（0.23±0.05对比0.5±0.08J，p=.001）。心房扑动（5%情况，其具有7.7±0.4Hz的主频率）可以通过0.0003±0.0001J.或者单独ATP的多个电击很容易地进行转化。
[0130] 在研究的第二部分，使用八条杂种狗。将三个直径为0.5”的圆盘电极放置在RAA、LAA和上腔静脉（SVC）上。将具有两个1”线圈的3F引线插入冠状窦中。远端线圈被称为冠状窦末端（CSd）以及近端线圈被称为冠状窦近端（CSp）。我们进行电击的DFT的测试，从三个矢量：SVC到 CSd，LAA到CSp，以及LAA到RAA。随机测试三阶段的三个不同组合：仅第一阶段、第一阶段后跟着第二阶段以及三阶段一起，它们分别被命名为治疗1、治疗2和治疗3。在八条狗中的六条狗中，9.77±0.88Hz的主频率诱导持续的AF。在所有的三个矢量中，治疗3在三个治疗中具有最低的DFT。治疗1在三个治疗中具有最高的DFT。在矢量SVC到CSd，治疗1、治疗2和治疗3的DFT为0.53±0.14对比0.35±0.26对比0.12±0.070J。在矢量LAA到CSp，治疗1、治疗2和治疗3的DFT为0.52±0.14对比0.27±0.27对比
0.12±0.074J。在矢量RAA到LAA，治疗1、治疗2和治疗3的DFT为0.37±0.13对比
0.27±0.26对比0.097±0.070J。在三个矢量的DFT中没有显著差异。
0.12±0.074J。在矢量RAA到LAA，治疗1、治疗2和治疗3的DFT为0.37±0.13对比
0.27±0.26对比0.097±0.070J。在三个矢量的DFT中没有显著差异。
[0131] 上述实施例意在举例说明并非加以限定。其它的实施例在权利要求的范围里。此外，尽管本发明的一些方面已经根据一些特定的实施例做了描述，但是本领域技术人员将认识到，在不脱离权利要求所定义的本发明精神和范围的情况下可以在形式和细节上进行修改。
[0132] 相关领域的普通技术人员将认识到本发明可能比上述个别实施例包含较少的特征。在此描述的实施例并不是为了以组合本发明的不同特征的方式来进行详尽地描述。因此，所述实施例不是相互排斥的特征的组合；而是，本发明可能包含选自不同的个别实施例中的不同的个别特征的组合，正如本领域普通技术人员所理解的。
[0133] 任何上面援引参考的文献都受限于不引入与在此明确公开的内容相反的主题。任何上述援引参考的文献还受限于不引用包含这些文献中的权利要求。任何上述援引参考的文献还进一步受限于文献中所提供的任何定义都不在此援引参考，除非在此明确声明。
[0134] 为解释本发明的权利要求，明确指出，除非在权利要求中引用特定术语“用于……的装置”或者“用于……的步骤”，否则美国专利法USC35 第112章第六段的规定不应被调用。
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