取代二氢吡咯并吡唑衍生物
阅读：329发布：2021-04-05
专利汇可以提供取代二氢吡咯并吡唑衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供通式(Ia)所示的化合物或其药理学上可接受的盐。通式(Ia)中，2个R分别独立地表示C1-3烷基等，R1、R2和R3分别独立地表示可被取代的直链或支链C1-4烷基。，下面是取代二氢吡咯并吡唑衍生物专利的具体信息内容。
1.一种通式(Ia)所示的化合物或其药理学上可接受的盐，
式中，
2个R分别独立地表示C1-3烷基，或者，2个R表示彼此键合而形成C2-5亚烷基的基团，A表示可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂芳基，Z表示氢原子或可被取代的C1-6烷基，或者，A与Z键合而使Z-N-A所示的基团形成可被取代的二环式稠杂环基，
R1、R2和R3分别独立地表示可被取代的直链或支链C1-4烷基。
2.一种通式(I)所示的化合物或其药理学上可接受的盐，
式中，
2个R分别独立地表示C1-3烷基，或者，2个R表示彼此键合而形成C2-5亚烷基的基团，A表示可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂芳基，
R1、R2和R3分别独立地表示可被取代的直链或支链C1-4烷基。
3.一种通式(IIa)所示的化合物或其药理学上可接受的盐，
式中，
A表示可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂芳基，Z表示氢原子或可被取代的C1-6烷基，或者，A与Z键合而使Z-N-A所示的基团形成可被取代的二环式稠杂环基，
R1、R2和R3分别独立地表示可被取代的直链或支链C1-4烷基。
4.一种通式(II)所示的化合物或其药理学上可接受的盐，
式中，
A表示可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂芳基，
R1、R2和R3分别独立地表示可被取代的直链或支链C1-4烷基。
5.一种通式(IIIa)所示的化合物或其药理学上可接受的盐，
式中，
A表示可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂芳基，Z表示氢原子或可被取代的C1-6烷基，或者，A与Z键合而使Z-N-A所示的基团形成可被取代的二环式稠杂环基，
R1、R2和R3分别独立地表示可被取代的直链或支链C1-4烷基。
6.一种通式(III)所示的化合物或其药理学上可接受的盐，
式中，
A表示可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂芳基，
R1、R2和R3分别独立地表示可被取代的直链或支链C1-4烷基。
7.一种通式(IVa)所示的化合物或其药理学上可接受的盐，
式中，
A表示可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂芳基，Z表示氢原子或可被取代的C1-6烷基，或者，A与Z键合而使Z-N-A所示的基团形成可被取代的二环式稠杂环基，
R1、R2和R3分别独立地表示可被取代的直链或支链C1-4烷基。
8.一种通式(IV)所示的化合物或其药理学上可接受的盐，
式中，
A表示可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂芳基，
R1、R2和R3分别独立地表示可被取代的直链或支链C1-4烷基。
9.一种选自由下述化合物组成的化合物组中的化合物或其药理学上可接受的盐：
6,6-二甲基-N-苯基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
6,6-二甲基-N-(对甲苯基)-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(4-甲氧基苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(4-氟苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
6,6-二甲基-N-(吡啶-3-基)-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2-氟苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
6,6-二甲基-N-(邻甲苯基)-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
6,6-二甲基-N-(间甲苯基)-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-([1,1’-联苯]-3-基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(3-氟苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(3-氯苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2-甲氧基苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2-氯苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-([1,1’-联苯]-2-基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
6,6-二甲基-N-(吡啶-2-基)-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2-乙基苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2,6-二甲基苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2,3-二氟苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2,3-二甲基苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2-氟-6-甲基苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2-乙氧基苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
6,6-二甲基-N-[2-(三氟甲氧基)苯基]-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2-氟-4-甲基苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2,6-二氟苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-[2-(叔丁基)苯基]-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
6,6-二甲基-N-[2-(三氟甲基)苯基]-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(3-氟-2-甲基苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2-氰基苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(4-氟-2-甲基苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2-氯-6-甲基苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2-氟-3-甲基苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2-氟-5-甲基苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(5-氟-2-甲基苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2,4-二氟苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2,5-二氟苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2,5-二甲基苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2-氯-6-氟苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2,4-二甲基苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
3-[1-(乙基二甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-N-(2-氟苯基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
6,6-二甲基-N-(3-甲基异噻唑-4-基)-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
6,6-二甲基-N-(噻吩-2-基)-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
6,6-二甲基-N-(噻吩-3-基)-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-
4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-
4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(5-氯-2-甲基苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2,5-二氯苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2-环丙基苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2,6-二氯苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
6,6-二甲基-N-(2,4,6-三氟苯基)-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2-乙基-6-甲基苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2-溴苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2-氯-5-氟苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(5-氯-2-氟苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
6,6-二甲基-N-(2,3,6-三氟苯基)-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2-氯-6-甲氧基苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-[2-(1,1-二氟乙基)苯基]-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,
6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(6-氯-2-氟-3-甲基苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,
6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2-氟-6-(甲氧基-d3)苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-
4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-
4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2-氟-6-甲氧基-3-甲基苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2,6-二氟-3-甲基苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,
6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2-溴-6-氯苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2-氯-6-氟-3-甲基苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,
6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2-乙基-6-氟苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2-溴-6-氟苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2-溴-6-甲基苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2-氯-5-甲基苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2-氰基-6-氟苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2-氯-6-环丙基苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2-氟-3,6-二甲基苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,
6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(6-氟苯并呋喃-7-基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2-氯-3-氟-6-甲基苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,
6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2,6-二氯苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2,6-二氯苯基)-6,6-二甲基-3-[2-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)丙酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]-6,6-二甲基-3-[2-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)丙酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2,6-二氯-4-氟苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2-乙基-6-氟苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2-溴-6-甲基苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2-氯-5-甲氧基苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2-乙基-6-氟苯基)-6,6-二甲基-3-[2-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)丙酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2-溴-6-甲基苯基)-6,6-二甲基-3-[2-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)丙酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(6-氟苯并呋喃-7-基)-6,6-二甲基-3-[2-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)丙酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(6-氟苯并呋喃-7-基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N,6,6-三甲基-N-苯基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,
4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(6-氟-3-甲基苯并呋喃-7-基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2-氯-6-氟苯并呋喃-7-基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-
4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-[5-(二氢吲哚-1-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N-[5-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4] 嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N-(6-氟-2-甲基苯并呋喃-7-基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、和
N-[5-(1H-吲哚-1-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺。
10.N-(2-氟苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
11.6,6-二甲基-N-(邻甲苯基)-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
12.N-(2-氯-6-甲基苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
13.N-(5-氟-2-甲基苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
14.N-(2,5-二甲基苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
15.N-(2-氯-6-氟苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
16.N-(2-溴-6-甲基苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
17.N-(2-氟-3,6-二甲基苯基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-
4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
18.N-(6-氟苯并呋喃-7-基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,
6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
19.N-(2-氯-6-氟苯并呋喃-7-基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
20.N-(6-氟-2-甲基苯并呋喃-7-基)-6,6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
21.一种药物组合物，其含有权利要求1～20中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐。
22.根据权利要求21所述的药物组合物，其为CDK7抑制剂。
23.根据权利要求21或22所述的药物组合物，其用于治疗或预防癌症、炎症性疾病、过敏性疾病或慢性呼吸系统疾病。
24.根据权利要求23所述的药物组合物，其中，所述癌症为血液癌或实体癌。
25.根据权利要求24所述的药物组合物，其中，所述血液癌为多发性骨髄瘤、慢性髄性白血病、血液肿瘤、恶性血液病、小儿白血病、小儿淋巴瘤、霍奇金病、淋巴细胞性淋巴瘤、皮肤性淋巴瘤、急性白血病、慢性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、浆细胞赘生物、淋巴细胞样赘生物或艾滋病相关癌。
26.根据权利要求24所述的药物组合物，其中，所述实体癌为膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头部和颈部的癌、食道癌、胆嚢癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、包括鳞状细胞癌在内的皮肤癌、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤、黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮症、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡状癌或卡波西肉瘤。
27.根据权利要求23所述的药物组合物，其中，所述炎症性疾病为自身免疫疾病。
28.根据权利要求27所述的药物组合物，其中，所述自身免疫疾病为风湿性关节炎。
29.根据权利要求27所述的药物组合物，其中，所述自身免疫疾病为银屑病。
30.根据权利要求27所述的药物组合物，其中，所述自身免疫疾病为多发性硬化症。
31.根据权利要求27所述的药物组合物，其中，所述自身免疫疾病为炎症性肠病。
32.根据权利要求23所述的药物组合物，其中，所述慢性呼吸系统疾病为慢性阻塞性肺疾病。
33.根据权利要求23所述的药物组合物，其中，所述过敏性疾病为特应性皮炎。
34.根据权利要求21～33中任一项所述的药物组合物，其特征在于，与选自由抗癌剂、抗风湿剂、银屑病治疗药、多发性硬化症治疗药、炎症性肠病治疗药、慢性阻塞性肺疾病治疗药和特应性皮炎治疗药组成的组中的1种以上其它药剂组合给药。
35.根据权利要求21～33中任一项所述的药物组合物，其特征在于，与组合物同时给药或在不同时间给药，所述组合物含有选自由抗癌剂、抗风湿剂、银屑病治疗药、多发性硬化症治疗药、炎症性肠病治疗药、慢性阻塞性肺疾病治疗药和特应性皮炎治疗药组成的组中的1种以上其它药剂作为有效成分。
36.根据权利要求21～33中任一项所述的药物组合物，其中，进一步含有选自由抗癌剂、抗风湿剂、银屑病治疗药、多发性硬化症治疗药、炎症性肠病治疗药、慢性阻塞性肺疾病治疗药和特应性皮炎治疗药组成的组中的1种以上其它药剂作为有效成分。
37.根据权利要求34～36中任一项所述的药物组合物，其中，所述其它药剂选自由如下药剂组成的组：酪氨酸激酶抑制剂、免疫检查点抑制剂、DNA烷基化剂、DNA合成抑制剂、铂制剂、代谢拮抗剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、微管蛋白作用药、激素拮抗剂、芳香化酶抑制剂、分化诱导剂、蛋白酶体抑制剂、磷脂激酶抑制剂、腺苷脱氨酶抑制剂、血管新生抑制剂、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂、BET溴结构域抑制剂、组蛋白去甲基化酶抑制剂、组蛋白甲基转移酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、法呢基转移酶抑制剂、双膦酸盐制剂、Hsp90抑制剂、驱动蛋白Eg5抑制剂、丝氨酸苏氨酸激酶抑制剂、抗细胞因子剂、免疫抑制剂、免疫调节剂、活性型维生素D3外用剂、S1P1受体拮抗剂、干扰素制剂、抗胆碱能药、白三烯拮抗剂、PDE4抑制剂、PGD2受体拮抗剂、中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂、抗组胺剂、经典的非甾体类抗炎剂、环氧合酶抑制剂、一氧化氮释放型非甾体类抗炎剂、金制剂、青霉胺、氨基水杨酸制剂、抗疟药、嘧啶合成抑制剂、TNF抑制剂、白细胞介素抑制剂、白细胞介素受体拮抗剂、白细胞介素药、B细胞活化抑制剂、共刺激分子相关蛋白制剂、MAPK抑制剂、基因调节剂、细胞因子生成抑制剂、TNF-α转化酶抑制剂、白细胞介素-1β转化酶抑制剂、趋化因子拮抗剂、治疗用疫苗、基因治疗药、反义化合物、蛋白酶体抑制剂、JAK抑制剂、T细胞抑制剂、肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂、粘附分子抑制剂、沙利度胺、组织蛋白酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶抑制剂、二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂、磷脂酶A2抑制剂、iNOS抑制剂、微管刺激剂、微管抑制剂、MHC II类拮抗剂、CD4拮抗剂、CD23拮抗剂、白三烯B4受体拮抗剂、5-脂氧合酶抑制剂、组织蛋白酶B抑制剂、骨形成刺激剂、二肽基肽酶抑制剂、胶原蛋白激动剂、辣椒碱乳膏、磺胺制剂、透明质酸衍生物、硫酸葡糖胺、氨普立糖、CD-20抑制剂、CD52抑制剂、平喘药、特应性皮炎治疗药、过敏性鼻炎治疗药、阿片受体激动剂、免疫球蛋白、乙酸格拉替雷、T细胞受体疫苗、粘附分子抑制剂、肌肉松弛剂、局部麻醉剂、氯胺酮、短效型和长效型毒蕈碱受体拮抗剂、短效型和长效型β受体激动剂、吸入性甾体、口服甾体、β受体激动剂和吸入性甾体的配合剂、维生素衍生物、和肾上腺皮质甾体剂。
38.根据权利要求34～36中任一项所述的药物组合物，其中，所述其它药剂选自由如下药剂组成的组：顺铂、多柔比星、泰索帝、泰素、依托泊苷、伊立替康、托泊替康、紫杉醇、多西他赛、埃博霉素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、芬戈莫德、甲氨蝶呤、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH
66336、R115777、L778,123、BMS 214662、吉非替尼、厄洛替尼、帕尼单抗、阿法替尼、达沙替尼、伯舒替尼、凡德他尼、舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、乐伐替尼、拉帕替尼、尼达尼布、尼洛替尼、克唑替尼、色瑞替尼、阿雷替尼、依鲁替尼、伊马替尼、索拉非尼、维罗非尼、达拉非尼、曲美替尼、帕博西尼、干扰素α-2b、阿糖胞苷、阿霉素、环磷氮芥、吉西他滨、尿嘧啶氮芥、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三乙撑蜜胺、三亚乙基硫代磷酰胺、奥法木单抗、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、瑞戈非尼、雷莫芦单抗、磷酸氟达拉滨、奥沙利铂、亚叶酸、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、更生霉素、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、普卡霉素、脱氧柯福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷、17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲基泼尼松龙、甲睾酮、泼尼松龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、醋酸亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲三聚氰胺、贝伐单抗、奥马珠单抗、美泊利单抗、吉妥珠单抗奥唑米星、莫加珠单抗、帕妥珠单抗、奥瑞珠单抗、阿仑单抗、奥英妥珠单抗、托西莫单抗、硼替佐米、替伊莫单抗、三氧化二砷、长春瑞滨、卟吩姆、塞替派、六甲蜜胺、曲妥珠单抗、来曲唑、氟维司群、依西美坦、利妥昔单抗、西妥昔单抗、巴利昔单抗、纳武单抗、伊匹单抗、派姆单抗、度伐鲁单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、阿氯芬酸、醋氯芬酸、舒林酸、托美丁、依托度酸、非诺洛芬、噻洛芬酸、甲氯芬那酸、美洛昔康、替诺昔康、氯诺昔康、萘丁美酮、对乙酰氨基酚、非那西丁、乙水杨胺、安乃近、安替比林、米格来宁、阿司匹林、甲芬那酸、氟芬那酸、保泰松、吲哚美辛、布洛芬、酮洛芬、萘普生、奥沙普秦、氟比洛芬、芬布芬、普拉洛芬、夫洛非宁、吡罗昔康、依匹唑、盐酸噻拉米特、扎托洛芬、甲磺酸加贝酯、甲磺酸卡莫司他、乌司他丁、秋水仙碱、丙磺舒、磺吡酮、苯溴马隆、别嘌醇、维汀-布仑妥昔单抗、硫代苹果酸金钠、透明质酸钠、阿托品、东莨菪碱、吗啡或其盐、哌替啶、左啡诺、羟吗啡酮、塞来考昔、依托考昔、伐地考昔、洛索洛芬、金诺芬、D-青霉胺、柳氮磺吡啶、美沙拉秦、奥沙拉嗪、巴柳氮、氯喹、来氟米特、他克莫司、英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗、PASSTNF-α、可溶性TNF-α受体、TNF-α结合蛋白、抗TNF-α抗体、地诺单抗、阿那白滞素、可溶性白细胞介素-1受体抗体、托珠单抗、抗白细胞介素-6抗体、白细胞介素-10、优特克单抗、布瑞吉努单抗、苏金单抗(AIN-457)、艾塞吉珠单抗(LY-2439821)、AMG827、美罗华、贝利木单抗、阿巴西普、BMS-582949、信号转导相关分子抑制剂、MAPK抑制剂、水杨酸软膏、尿素软膏、艾拉莫德、替托司特、贝那卡桑、HMPL-004、IL-8拮抗剂、CXCR1-CXCR2双重拮抗剂、瑞帕利辛、CCR9拮抗剂、地尼白介素、CCX025、N-{4-氯-2-[(1-氧代吡啶-4-基)羰基]苯基}-4-(丙烷-2-基氧基)苯磺酰胺、MCP-1拮抗剂、厄贝沙坦、TNF-α疫苗、ISIS-104838、那他珠单抗、维多珠单抗、AJM300、TRK-170、E6007、MX-68、BMS-188667、CKD-461、利美索龙、环孢菌素A、咪唑立宾、胍立莫司、西罗莫司、坦西莫司、依维莫司、抗淋巴细胞血清、干燥磺化免疫球蛋白、促红细胞生成素、集落刺激因子、二盐酸阿替莫德、硫唑嘌呤、干扰素α、干扰素β-1b、干扰素β-1a、托法替尼、巴瑞克替尼、卡非佐米、鲁索利替尼、地塞米松、己烷雌酚、甲巯咪唑、倍他米松、曲安奈德、醋酸氟轻松、氟轻松、醋酸可的松、氢化可的松、氟米龙、丙酸倍氯米松、雌三醇、麦考酚酸莫酯、阿利福生钠、选择蛋白抑制剂、ELAM-1抑制剂、VCAM-1抑制剂、ICAM-1抑制剂、V-85546、罗氟司特、阿普斯特、VAS203、雷马空、扎木单抗、DW-1350、齐留通、Tyk2抑制剂、欣维可(hylan G-F 20)、奥索维、阿塞西普、布利莫德、替扎尼定、乙哌立松、氨氟喹酮、巴氯芬、地西泮、丹曲林钠、维生素D3衍生物、维生素D2衍生物、盐酸异丙肾上腺素、硫酸沙丁胺醇、盐酸丙卡特罗、硫酸特布他林、盐酸特美奎诺、盐酸妥洛特罗、硫酸奥西那林、氢溴酸非诺特罗、盐酸麻黄碱、异丙托溴铵、氧托溴铵、氟托溴铵、茶碱、氨茶碱、色甘酸钠、曲尼司特、瑞吡司特、氨氯地平、异丁司特、酮替芬、特非那定、美喹他嗪、氮卓斯汀、盐酸奥扎格雷、普仑司特水合物、塞曲司特、环索奈德、马来酸氯苯那敏、酒石酸阿利马嗪、富马酸氯马斯汀、盐酸高氯环嗪、非索非那定、富马酸酮替芬、盐酸西替利嗪、奥沙米特、依巴斯汀、盐酸依匹斯汀、氯雷他定、曲马多、异丙嗪、羟嗪、高氯环嗪、赛庚啶、美喹他嗪、富马酸依美斯汀、伪麻黄碱、苯磺酸贝他斯汀、左西替利嗪、盐酸奥洛他定、麦考酚酸吗乙酯、达珠单抗、加利昔单抗、盐酸二甲双胍、维西珠单抗、氨基蝶呤、盐酸帕佐帕尼、菲扎吉努单抗、磷酸鲁索利替尼、艾塞吉珠单抗、古赛库单抗、SLx-2119、PRX-167700、利多卡因、噻托溴铵、昔萘酸沙美特罗、富马酸福莫特罗、丙酸氟替卡松、丙酸倍氯米松、布地奈德、以及昔萘酸沙美特罗与丙酸氟替卡松的配合剂。
39.根据权利要求34～36中任一项所述的药物组合物，其中，所述其它药剂为5-氟尿嘧啶。
40.根据权利要求34～36中任一项所述的药物组合物，其中，所述其它药剂为奥沙利铂。
41.根据权利要求34～36中任一项所述的药物组合物，其中，所述其它药剂为伊立替康。
取代二氢吡咯并吡唑衍生物
技术领域
背景技术
[0002] CDK(细胞周期蛋白依赖性激酶)是与向细胞周期的DNA合成(S期)的进入和分裂期(M期)等有关的细胞增殖控制因子，已知有多种。此外，通过使CDK的三维结构中的活性环(T环)的苏氨酸残基磷酸化或脱磷酸化，从而以多个阶段来控制CDK的活化。CDK的特定苏氨酸残基发生磷酸化时，形成与特定细胞周期蛋白的复合物，从而被活化。对细胞周期控制而言很重要的该复合物包括CDK1、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK1/细胞周期蛋白B1～B3和CDK2、CDK4、CDK5、CDK6/细胞周期蛋白D1～D3、CDK2/细胞周期蛋白E，分别与细胞周期的特定时期有关。此外，CDK7在后生动物中与细胞周期蛋白H和MAT1一起形成CDK活化激酶(CAK：CDK-activating kinase)，与细胞周期的进行所必需的CDK(例如CDK1、CDK2、CDK4、CDK6)的磷酸化有关(参照非专利文献1)。
[0003] 已知CDK的异常活化所引起的细胞过度增殖是多种癌症的共同特征，这与癌细胞的细胞周期控制的相关检查点功能的丧失有关(参照非专利文献2)。此外已知，CDK还具有除了细胞周期控制以外的功能，已知CDK7将RNA聚合酶II(RNAPII)的COOH末端结构域的丝氨酸磷酸化，从而促进RNAPII向DNA的结合和延伸，对转录进行正调控(参照非专利文献3)。
[0004] CDK7抑制剂对各种癌细胞的细胞增殖试验、荷瘤小鼠模型显示出效果，期待该抑制可用作抗癌剂(参照非专利文献4、5)。
[0005] 此外报道了：通过抑制CDK7，在胶原蛋白诱导风湿模型小鼠中可改善临床评分和组织损伤，减少IL-6、IL-1β、IL-17等炎症诱发细胞因子和抗CII-IgG2α水平、减少Th17细胞的比例(参照非专利文献6)。
[0006] 进而，还期待在细胞周期的进行中发挥重要作用的CDK7抑制剂在HIV、EBV、HCV等病毒感染和心脏肥大的抑制中发挥效果(参照非专利文献7、8)。除了上述以外，作为认为CDK7抑制剂有用的疾病，可以列举：以银屑病、多发性硬化症为代表的自身免疫性疾病，阿尔茨海默病等神经退行性疾病，以特应性皮炎等为代表的过敏性疾病，以慢性阻塞性肺疾病(COPD)等为代表的慢性呼吸系统疾病，以特发性肺纤维化等为代表的纤维化等(参照非专利文献9～11，参照非专利文献16～18)。
[0007] 目前，虽然正在进行多种CDK抑制剂的开发，但具有优良的CDK7抑制作用的化合物并不多(参照非专利文献15)。
[0008] 现有技术文献
[0009] 专利文献
[0010] 专利文献1：国际公开第2002/012242号
[0011] 专利文献2：国际公开第2004/056827号
[0012] 专利文献3：国际公开第2004/080457号
[0013] 专利文献4：国际公开第2007/068637号
[0014] 专利文献5：国际公开第2007/072153号
[0015] 专利文献6：国际公开第2007/099171号
[0016] 专利文献7：国际公开第2008/043745号
[0017] 专利文献8：国际公开第2008/125945号
[0018] 专利文献9：国际公开第2011/044264号
[0019] 专利文献10：国际公开第2008/151304号
[0020] 专利文献11：国际公开第2013/128028号
[0021] 专利文献12：国际公开第2013/128029号
[0022] 专利文献13：国际公开第2014/063068号
[0023] 专利文献14：国际公开第2015/058126号
[0024] 专利文献15：国际公开第2015/058140号
[0025] 专利文献16：国际公开第2015/058163号
[0026] 专利文献17：国际公开第2015/124941号
[0027] 专利文献18：国际公开第2015/154022号
[0028] 专利文献19：国际公开第2015/154038号
[0029] 专利文献20：国际公开第2015/154039号
[0030] 非专利文献
[0031] 非专利文献1：Journal of Cell Science 2005，118(20)，5171-5180.
[0032] 非专利文献2：Nature Reviews Cancer 2009，9，153-166.
[0033] 非专利文献3：Biochim Biophys Acta 2004，1677，64-73.
[0034] 非专利文献4：Nature 2014，511，616-620.
[0035] 非专利文献5：Cancer Res 2009，69，6208-6215.
[0036] 非专利文献6：Clin.Exp.Med.2015，15，269-275.
[0037] 非专利文献7：Curr HIV Res 2003，1(2)，131-152.
[0038] 非专利文献8：Mol Cell Biol 1998，18(11)，6729-6736).
[0039] 非专利文献9：Br J Dermatol 2000，143(5)，950-956.
[0040] 非专利文献10：Biochem Biophys Res Commun 2013，435(3)，378-384.
[0041] 非专利文献11：Neurobiol Aging 2000，6，807-813.
[0042] 非专利文献12：Journal of Medicinal Chemistry 2012，55(10)，4728-4739.[0043] 非专利文献13：Bioorganic&Medicinal Chemistry 2010，18(5)，1844-1853.[0044] 非专利文献14：ChemMedChem 2007，2，841-852.
[0045] 非专利文献15：Current Drug Targets，2010，11，291-302.
[0046] 非专利文献16：Clinical&Experimental Allergy，2011，41，673-687.
[0047] 非专利文献17：Cell Death and Differentiation，2012，19，1950-1961.[0048] 非专利文献18：Am.J.Physiol.Lung Cell Mol，2004，286，727-733.
发明内容
[0049] 发明所要解决的问题
[0050] 本发明人等以优良的CDK7抑制剂的开发为目标，对新的取代二氢吡咯并吡唑化合物进行了研究，发现具有特定结构的新的取代二氢吡咯并吡唑化合物或其药理学上可接受的盐具有优良的CDK7抑制活性，作为药物(例如用于治疗或预防癌症、炎症性疾病、过敏性疾病或慢性呼吸系统疾病的药物)有用，从而完成了本发明。
[0051] 需要说明的是，专利文献1～9和非专利文献12～14中，虽然记载了具有6，6-二甲基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑骨架的化合物，但并未公开本发明的化合物或其药理学上可接受的盐。
[0052] 此外，作为抑制CDK7的化合物，专利文献10中公开了吡唑并嘧啶衍生物，专利文献11、12中公开了吡唑并三嗪衍生物，专利文献13和非专利文献4中公开了苯基衍生物，专利文献14～20中公开了杂环化合物，但并未公开具有4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑骨架的化合物。
[0053] 用于解决问题的方法
[0054] 本发明提供：具有优良的CDK7抑制活性的新的取代二氢吡咯并吡唑化合物或其药理学上可接受的盐；
[0055] 含有取代二氢吡咯并吡唑化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分的药物组合物，优选用于治疗或预防癌症、良性肿瘤、血管新生、炎症性疾病(例如自身免疫性疾病)、病毒感染(HIV、EBV、HCV等)、神经退行性疾病(例如阿尔茨海默病)、过敏性疾病(例如特应性皮炎)、慢性呼吸系统疾病(例如慢性阻塞性疾病(COPD))、纤维化(例如特发性肺纤维化)、心脏肥大等循环系统疾病或勃起功能障碍的药物组合物；
[0056] 取代二氢吡咯并吡唑化合物或其药理学上可接受的盐在制造用于疾病(优选上述疾病)的治疗或预防(优选治疗)的药物组合物中的应用；
[0057] 通过将药剂学上的有效量的取代二氢吡咯并吡唑化合物或其药理学上可接受的盐给药于温血动物(优选人)来治疗或预防(优选治疗)疾病(优选上述疾病)的方法；
[0058] 以及取代二氢吡咯并吡唑化合物或其药理学上可接受的盐或其中间体的制造方法。
[0059] 作为上述癌症，可以列举例如：膀胱癌、乳腺癌、大肠癌(例如结肠直肠癌，例如结肠腺癌、结肠腺瘤)、肾癌、表皮癌、肝癌、肺癌(例如腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌)、食道癌、胆嚢癌、卵巢癌、胰腺癌(例如胰腺外分泌肿瘤)、胃癌、宫颈癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、鼻癌、头颈癌、前列腺癌、皮肤癌(例如鳞状细胞癌)、淋巴系的造血细胞肿瘤(例如白血病、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、B细胞淋巴瘤(例如弥散性大B细胞淋巴瘤)、T细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤)、髓系造血细胞肿瘤(例如急性或慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合征、早幼粒细胞白血病)、甲状腺滤泡癌、间质细胞源肿瘤(例如纤维肉瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤)、中枢或周围神经系统肿瘤(例如星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、脑瘤、雪旺细胞瘤)、黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、着色性干皮症、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌、卡波西肉瘤。
[0060] 作为自身免疫性疾病，可以列举例如：多发性硬化症、格林-巴利综合征、重症肌无力、慢性萎缩性胃炎、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、原发性硬化性胆管炎、自身免疫性胰腺炎、多发性大动脉炎、古德帕斯彻氏综合征、急进性肾小球肾炎、巨幼细胞贫血、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少、特发性血小板减少性紫癜、格雷夫斯病、桥本氏病、原发性甲状腺功能减退、特发性阿狄森氏病、1型糖尿病、局限性硬皮病、后天性大疱性表皮松解、白癜风、自身免疫性视神经病变、自身免疫性内耳疾病、特发性无精子症、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、药物性狼疮、斯耶格伦氏综合征、多发性肌炎、银屑病、皮肌炎、硬皮病、血管炎综合征、混合性结缔组织病、炎症性肠病。在此，炎症性肠病(Inflammatory Bowel Disease：IBD)是结肠或小肠的粘膜发生了慢性炎症或溃疡的疾病的总称，可以列举例如：克罗恩氏病、溃疡性结肠炎。
[0061] 本发明从一个侧面提供以下的[1]～[79]。
[0062] [1]一种通式(Ia)所示的化合物或其药理学上可接受的盐，
[0063] [化学式1]
[0064]
[0065] [式中，
[0066] 2个R分别独立地表示C1-3烷基，或者，2个R表示彼此键合而形成C2-5亚烷基的基团，[0067] A表示可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂芳基，Z表示氢原子或可被取代的C1-6烷基，或者，A与Z键合而使Z-N-A所示的基团形成可被取代的二环式稠杂环基，
[0068] R1、R2和R3分别独立地表示可被取代的直链或支链C1-4烷基]。
[0069] [2]通式(I)所示的化合物或其药理学上可接受的盐，
[0070] [化学式2]
[0071]
[0072] [式中，
[0073] 2个R分别独立地表示C1-3烷基，或者，2个R表示彼此键合而形成C2-5亚烷基的基团，[0074] A表示可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂芳基，
[0075] R1、R2和R3分别独立地表示可被取代的直链或支链C1-4烷基]。
[0076] [3]通式(IIa)所示的化合物或其药理学上可接受的盐，
[0077] [化学式3]
[0078]
[0079] [式中，
[0080] A表示可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂芳基，Z表示氢原子或可被取代的C1-6烷基，或者，A与Z键合而使Z-N-A所示的基团形成可被取代的二环式稠杂环基，
[0081] R1、R2和R3分别独立地表示可被取代的直链或支链C1-4烷基]。
[0082] [4]通式(II)所示的化合物或其药理学上可接受的盐，
[0083] [化学式4]
[0084]
[0085] [式中，
[0086] A表示可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂芳基，
[0087] R1、R2和R3分别独立地表示可被取代的直链或支链C1-4烷基]。
[0088] [5]通式(IIIa)所示的化合物或其药理学上可接受的盐，
[0089] [化学式5]
[0090]
[0091] [式中，
[0092] A表示可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂芳基，Z表示氢原子或可被取代的C1-6烷基，或者，A与Z键合而使Z-N-A所示的基团形成可被取代的二环式稠杂环基，
[0093] R1、R2和R3分别独立地表示可被取代的直链或支链C1-4烷基]。
[0094] [6]通式(III)所示的化合物或其药理学上可接受的盐，
[0095] [化学式6]
[0096]
[0097] [式中，
[0098] A表示可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂芳基，
[0099] R1、R2和R3分别独立地表示可被取代的直链或支链C1-4烷基]。
[0100] [7]通式(IVa)所示的化合物或其药理学上可接受的盐，
[0101] [化学式7]
[0102]
[0103] [式中，
[0104] A表示可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂芳基，Z表示氢原子或可被取代的C1-6烷基，或者，A与Z键合而使Z-N-A所示的基团形成可被取代的二环式稠杂环基，
[0105] R1、R2和R3分别独立地表示可被取代的直链或支链C1-4烷基]。
[0106] [8]通式(IV)所示的化合物或其药理学上可接受的盐，
[0107] [化学式8]
[0108]
[0109] [式中，
[0110] A表示可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂芳基，
[0111] R1、R2和R3分别独立地表示可被取代的直链或支链C1-4烷基]。
[0112] [9]一种选自由下述化合物组成的化合物组中的化合物或其药理学上可接受的盐：
[0114] 6，6-二甲基-N-(对甲苯基)-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0116] N-(4-氟苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0117] 6，6-二甲基-N-(吡啶-3-基)-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0118] N-(2-氟苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0119] 6，6-二甲基-N-(邻甲苯基)-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0120] 6，6-二甲基-N-(间甲苯基)-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0121] N-([1，1’-联苯]-3-基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0122] N-(3-氟苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0123] N-(3-氯苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0124] N-(2-甲氧基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0125] N-(2-氯苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0126] N-([1，1’-联苯]-2-基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0127] 6，6-二甲基-N-(吡啶-2-基)-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0128] N-(2-乙基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0129] N-(2，6-二甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0130] N-(2，3-二氟苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0131] N-(2，3-二甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0132] N-(2-氟-6-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0133] N-(2-(二氟甲氧基)苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0134] N-(2-乙氧基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0135] 6，6-二甲基-N-[2-(三氟甲氧基)苯基]-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0136] N-(2-氟-4-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0137] N-(2，6-二氟苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0138] N-[2-(叔丁基)苯基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0139] 6，6-二甲基-N-[2-(三氟甲基)苯基]-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0140] N-(3-氟-2-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0141] N-(2-氰基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0142] N-(4-氟-2-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0143] N-(2-氯-6-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0144] N-(2-氟-3-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0145] N-(2-氟-5-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0146] N-(5-氟-2-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0147] N-(2，4-二氟苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0148] N-(2，5-二氟苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0149] N-(2，5-二甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0150] N-(2-氯-6-氟苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0151] N-(2，4-二甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0152] 3-[1-(乙基二甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-N-(2-氟苯基)-6，6-二甲基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0153] 6，6-二甲基-N-(3-甲基异噻唑-4-基)-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0154] 6，6-二甲基-N-(噻吩-2-基)-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-2，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0155] 6，6-二甲基-N-(噻吩-3-基)-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-2，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0156] N-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0157] N-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0158] N-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0159] N-(5-氯-2-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0160] N-(2，5-二氯苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0161] N-(2-环丙基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0162] N-(2，6-二氯苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0163] 6，6-二甲基-N-(2，4，6-三氟苯基)-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0164] N-(2-乙基-6-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0165] N-(2-溴苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0166] N-(2-氯-5-氟苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0167] N-(5-氯-2-氟苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0168] 6，6-二甲基-N-(2，3，6-三氟苯基)-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0169] N-(2-氯-6-甲氧基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0170] N-[2-(1，1-二氟乙基)苯基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0171] N-(6-氯-2-氟-3-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0172] N-[2-氟-6-(甲氧基-d3)苯基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0173] N-[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0174] N-(2-氟-6-甲氧基-3-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0175] N-(2，6-二氟-3-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0176] N-[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0177] N-(2-溴-6-氯苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0178] N-(2-氯-6-氟-3-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0179] N-(2-乙基-6-氟苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0180] N-(2-溴-6-氟苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0181] N-(2-溴-6-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0182] N-(2-氯-5-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0183] N-(6-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0184] N-(2-氰基-6-氟苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0185] N-(2-氯-6-环丙基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0186] N-(2-氟-3，6-二甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0187] N-(6-氟苯并呋喃-7-基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0188] N-(2-氯-3-氟-6-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0189] N-[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0190] N-(2，6-二氯苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0191] N-(2，6-二氯苯基)-6，6-二甲基-3-[2-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)丙酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0192] N-[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]-6，6-二甲基-3-[2-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)丙酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0193] N-(2，6-二氯-4-氟苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0194] N-(2-乙基-6-氟苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0195] N-(2-溴-6-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0196] N-(2-氯-5-甲氧基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0197] N-(2-乙基-6-氟苯基)-6，6-二甲基-3-[2-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)丙酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0198] N-(2-溴-6-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[2-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)丙酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0199] N-(6-氟苯并呋喃-7-基)-6，6-二甲基-3-[2-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)丙酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0200] N-(6-氟苯并呋喃-7-基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0201] N，6，6-三甲基-N-苯基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0202] N-(6-氟-3-甲基苯并呋喃-7-基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0203] N-(2-氯-6-氟苯并呋喃-7-基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
[0204] N-[5-(二氢吲哚-1-羰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
[0205] N-[5-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4] 嗪-4-羰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
[0206] N-(6-氟-2-甲基苯并呋喃-7-基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、和
[0207] N-[5-(1H-吲哚-1-羰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺。
[0208] [10]N-(2-氟苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
[0209] [11]6，6-二甲基-N-(邻甲苯基)-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
[0210] [12]N-(2-氯-6-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
[0211] [13]N-(5-氟-2-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
[0212] [14]N-(2，5-二甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
[0213] [15]N-(2-氯-6-氟苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
[0214] [16]N-(2-溴-6-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
[0215] [17]N-(2-氟-3，6-二甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
[0216] [18]N-(6-氟苯并呋喃-7-基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
[0217] [19]N-(2-氯-6-氟苯并呋喃-7-基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
[0218] [20]N-(6-氟-2-甲基苯并呋喃-7-基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
[0219] [21]一种药物组合物，其含有[1]～[20]中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐。
[0220] [22]根据[21]所述的药物组合物，其为CDK7抑制剂。
[0221] [23]根据[21]或[22]所述的药物组合物，其用于治疗或预防癌症、炎症性疾病、过敏性疾病或慢性呼吸系统疾病。
[0222] [24]根据[23]所述的药物组合物，其中，上述癌症为血液癌或实体癌。
[0223] [25]根据[24]所述的药物组合物，其中，上述血液癌选自由多发性骨髓瘤、慢性髓性白血病、血液肿瘤、恶性血液病、小儿白血病、小儿淋巴瘤、霍奇金病、淋巴细胞性淋巴瘤、皮肤性淋巴瘤、急性白血病、慢性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、浆细胞赘生物、淋巴细胞样赘生物和艾滋病相关癌组成的组。
[0224] [26]根据[24]所述的药物组合物，其中，上述实体癌选自由膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头部和颈部的癌、食道癌、胆嚢癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、包括鳞状细胞癌在内的皮肤癌、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤、黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮症、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡状癌和卡波西肉瘤组成的组。
[0225] [27]根据[23]所述的药物组合物，其中，上述炎症性疾病为自身免疫疾病。
[0226] [28]根据[27]所述的药物组合物，其中，上述自身免疫疾病为风湿性关节炎。
[0227] [29]根据[27]所述的药物组合物，其中，上述自身免疫疾病为银屑病。
[0228] [30]根据[27]所述的药物组合物，其中，上述自身免疫疾病为多发性硬化症。
[0229] [31]根据[27]所述的药物组合物，其中，上述自身免疫疾病为炎症性肠病。
[0230] [32]根据[23]所述的药物组合物，其中，上述慢性呼吸系统疾病为慢性阻塞性肺疾病。
[0231] [33]根据[23]所述的药物组合物，其中，上述过敏性疾病为特应性皮炎。
[0232] [34]根据[21]～[33]中任一项所述的药物组合物，其特征在于，与选自由抗癌剂、抗风湿剂、银屑病治疗药、多发性硬化症治疗药、炎症性肠病治疗药、慢性阻塞性肺疾病治疗药和特应性皮炎治疗药组成的组中的1种以上其它药剂组合给药。
[0233] [35]根据[21]～[33]中任一项所述的药物组合物，其特征在于，与组合物同时给药或在不同时间给药，所述组合物含有选自由抗癌剂、抗风湿剂、银屑病治疗药、多发性硬化症治疗药、炎症性肠病治疗药、慢性阻塞性肺疾病治疗药和特应性皮炎治疗药组成的组中的1种以上其它药剂作为有效成分。
[0234] [36]根据[21]～[33]中任一项所述的药物组合物，其中，进一步含有选自由抗癌剂、抗风湿剂、银屑病治疗药、多发性硬化症治疗药、炎症性肠病治疗药、慢性阻塞性肺疾病治疗药和特应性皮炎治疗药组成的组中的1种以上其它药剂作为有效成分。
[0235] [37]根据[34]～[36]中任一项所述的药物组合物，其中，上述其它药剂选自由如下药剂组成的组：酪氨酸激酶抑制剂、免疫检查点抑制剂、DNA烷基化剂、DNA合成抑制剂、铂制剂、代谢拮抗剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、微管蛋白作用药、激素拮抗剂、芳香化酶抑制剂、分化诱导剂、蛋白酶体抑制剂、磷脂激酶抑制剂、腺苷脱氨酶抑制剂、血管新生抑制剂、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂、BET溴结构域抑制剂、组蛋白去甲基化酶抑制剂、组蛋白甲基转移酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、法呢基转移酶抑制剂、双膦酸盐制剂、Hsp90抑制剂、驱动蛋白Eg5抑制剂、丝氨酸苏氨酸激酶抑制剂、抗细胞因子剂、免疫抑制剂、免疫调节剂、活性型维生素D3外用剂、S1P1受体拮抗剂、干扰素制剂、抗胆碱能药、白三烯拮抗剂、PDE4抑制剂、PGD2受体拮抗剂、中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂、抗组胺剂、经典的非甾体类抗炎剂、环氧合酶抑制剂、一氧化氮释放型非甾体类抗炎剂、金制剂、青霉胺、氨基水杨酸制剂、抗疟药、嘧啶合成抑制剂、TNF抑制剂、白细胞介素抑制剂、白细胞介素受体拮抗剂、白细胞介素药、B细胞活化抑制剂、共刺激分子相关蛋白制剂、MAPK抑制剂、基因调节剂、细胞因子生成抑制剂、TNF-α转化酶抑制剂、白细胞介素-1β转化酶抑制剂、趋化因子拮抗剂、治疗用疫苗、基因治疗药、反义化合物、蛋白酶体抑制剂、JAK抑制剂、T细胞抑制剂、肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂、粘附分子抑制剂、沙利度胺、组织蛋白酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶抑制剂、二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂、磷脂酶A2抑制剂、iNOS抑制剂、微管刺激剂、微管抑制剂、MHC II类拮抗剂、CD4拮抗剂、CD23拮抗剂、白三烯B4受体拮抗剂、5-脂氧合酶抑制剂、组织蛋白酶B抑制剂、骨形成刺激剂、二肽基肽酶抑制剂、胶原蛋白激动剂、辣椒碱乳膏、磺胺制剂、透明质酸衍生物、硫酸葡糖胺、氨普立糖、CD-20抑制剂、CD52抑制剂、平喘药、特应性皮炎治疗药、过敏性鼻炎治疗药、阿片受体激动剂、免疫球蛋白、乙酸格拉替雷、T细胞受体疫苗、粘附分子抑制剂、肌肉松弛剂、局部麻醉剂、氯胺酮、短效型和长效型毒蕈碱受体拮抗剂、短效型和长效型β受体激动剂、吸入性甾体、口服甾体、β受体激动剂和吸入性甾体的配合剂、维生素衍生物、和肾上腺皮质甾体剂。
[0236] [38]根据[34]～[36]中任一项所述的药物组合物，其中，上述其它药剂选自由如下药剂组成的组：顺铂、多柔比星、泰索帝、泰素(Taxol)、依托泊苷、伊立替康、托泊替康、紫杉醇、多西他赛、埃博霉素(Epothilone)、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、芬戈莫德、甲氨蝶呤、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH 66336、R115777、L778，123、BMS 214662、吉非替尼、厄洛替尼、帕尼单抗、阿法替尼、达沙替尼、伯舒替尼、凡德他尼、舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、乐伐替尼、拉帕替尼、尼达尼布、尼洛替尼、克唑替尼、色瑞替尼、阿雷替尼、依鲁替尼、伊马替尼、索拉非尼、维罗非尼(Vemurafenib)、达拉非尼(Dabrafenib)、曲美替尼、帕博西尼(Palbociclib)、干扰素α-2b、阿糖胞苷、阿霉素、环磷氮芥(Cytoxan)、吉西他滨、尿嘧啶氮芥、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三乙撑蜜胺、三亚乙基硫代磷酰胺、奥法木单抗、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、瑞戈非尼、雷莫芦单抗、磷酸氟达拉滨、奥沙利铂、亚叶酸、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、更生霉素、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、普卡霉素、脱氧柯福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷、17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲基泼尼松龙、甲睾酮、泼尼松龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、醋酸亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦(Mitotane)、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本(Navelbine)、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬(Reloxafine)、屈洛昔芬(Droloxafine)、六甲三聚氰胺、贝伐单抗、奥马珠单抗、美泊利单抗、吉妥珠单抗奥唑米星、莫加珠单抗(Mogamulizumab)、帕妥珠单抗、奥瑞珠单抗(Ocrelizumab)、阿仑单抗、奥英妥珠单抗(Inotuzumab)、托西莫单抗(Tositumomab)、硼替佐米、替伊莫单抗、三氧化二砷、长春瑞滨、卟吩姆(Porfimer)、塞替派、六甲蜜胺(Altretamine)、曲妥珠单抗、来曲唑(Letrozole)、氟维司群、依西美坦、利妥昔单抗、西妥昔单抗、巴利昔单抗、纳武单抗(Nivolumab)、伊匹单抗(Ipilimumab)、派姆单抗(Pembrolizumab)、度伐鲁单抗(Durvalumab)、阿特珠单抗(Atezolizumab)、阿维鲁单抗(Avelumab)、阿氯芬酸(Alcofenac)、醋氯芬酸、舒林酸、托美丁、依托度酸、非诺洛芬、噻洛芬酸、甲氯芬那酸、美洛昔康、替诺昔康(Tenoxicam)、氯诺昔康、萘丁美酮、对乙酰氨基酚、非那西丁、乙水杨胺、安乃近、安替比林、米格来宁、阿司匹林、甲芬那酸、氟芬那酸、保泰松、吲哚美辛、布洛芬、酮洛芬、萘普生、奥沙普秦、氟比洛芬、芬布芬、普拉洛芬、夫洛非宁、吡罗昔康、依匹唑、盐酸噻拉米特、扎托洛芬、甲磺酸加贝酯、甲磺酸卡莫司他、乌司他丁、秋水仙碱、丙磺舒、磺吡酮、苯溴马隆、别嘌醇、维汀-布仑妥昔单抗(Brentuximab vedotin)、硫代苹果酸金钠、透明质酸钠、阿托品、东莨菪碱、吗啡或其盐、哌替啶、左啡诺、羟吗啡酮、塞来考昔、依托考昔、伐地考昔、洛索洛芬、金诺芬、D-青霉胺、柳氮磺吡啶、美沙拉秦、奥沙拉嗪、巴柳氮、氯喹、来氟米特、他克莫司、英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、赛妥珠单抗(Certolizumab pegol)、戈利木单抗、PASSTNF-α、可溶性TNF-α受体、TNF-α结合蛋白、抗TNF-α抗体、地诺单抗(Denosumab)、阿那白滞素、可溶性白细胞介素-1受体抗体、托珠单抗(Tocilizumab)、抗白细胞介素-6抗体、白细胞介素-10、优特克单抗(Ustekinumab)、布瑞吉努单抗(Briakinumab)、苏金单抗(AIN-457)、艾塞吉珠单抗(Ixekizumab)(LY-2439821)、AMG827、美罗华(Rituxan)、贝利木单抗(Belimumab)、阿巴西普(Abatacept)、BMS-582949、信号转导相关分子抑制剂、MAPK抑制剂、水杨酸软膏、尿素软膏、艾拉莫德(Iguratimod)、替托司特、贝那卡桑(Belnacasan)、HMPL-004、IL-8拮抗剂、CXCR1-CXCR2双重拮抗剂、瑞帕利辛(Reparixin)、CCR9拮抗剂、地尼白介素(Denileukin diftitox)、CCX025、N-{4-氯-2-[(1-氧代吡啶-4-基)羰基]苯基}-4-(丙烷-2-基氧基)苯磺酰胺、MCP-1拮抗剂、厄贝沙坦、TNF-α疫苗、ISIS-104838、那他珠单抗、维多珠单抗、AJM300、TRK-170、E6007、MX-68、BMS-188667、CKD-461、利美索龙(Remexolone)、环孢菌素A、咪唑立宾、胍立莫司、西罗莫司、坦西莫司(Temsirolimus)、依维莫司、抗淋巴细胞血清、干燥磺化免疫球蛋白、促红细胞生成素、集落刺激因子、二盐酸阿替莫德、硫唑嘌呤、干扰素α、干扰素β-1b、干扰素β-1a、托法替尼、巴瑞克替尼(Baricitinib)、卡非佐米(Carfilzomib)、鲁索利替尼、地塞米松、己烷雌酚、甲巯咪唑、倍他米松、曲安奈德、醋酸氟轻松(Fluocinonide)、氟轻松(Fluocinolone acetonide)、醋酸可的松、氢化可的松、氟米龙、丙酸倍氯米松、雌三醇、麦考酚酸莫酯、阿利福生钠(Alicaforsen sodium)、选择蛋白抑制剂、ELAM-1抑制剂、VCAM-1抑制剂、ICAM-1抑制剂、V-85546、罗氟司特、阿普斯特(Apremilast)、VAS203、雷马空(Reumacon)、扎木单抗、DW-1350、齐留通(Zileuton)、Tyk2抑制剂、欣维可(Synvisc，hylan G-F 20)、奥索维(Orthovisc)、阿塞西普(Atacicept)、布利莫德(Blisibimod)、替扎尼定、乙哌立松、氨氟喹酮(Afloqualone)、巴氯芬、地西泮、丹曲林钠、维生素D3衍生物、维生素D2衍生物、盐酸异丙肾上腺素、硫酸沙丁胺醇、盐酸丙卡特罗、硫酸特布他林、盐酸特美奎诺、盐酸妥洛特罗、硫酸奥西那林、氢溴酸非诺特罗、盐酸麻黄碱、异丙托溴铵(Iprotropium bromide)、氧托溴铵、氟托溴铵、茶碱、氨茶碱、色甘酸钠、曲尼司特、瑞吡司特(Repirinast)、氨氯地平、异丁司特、酮替芬、特非那定、美喹他嗪、氮卓斯汀、盐酸奥扎格雷、普仑司特水合物、塞曲司特、环索奈德、马来酸氯苯那敏、酒石酸阿利马嗪、富马酸氯马斯汀、盐酸高氯环嗪、非索非那定、富马酸酮替芬、盐酸西替利嗪、奥沙米特、依巴斯汀、盐酸依匹斯汀、氯雷他定、曲马多、异丙嗪、羟嗪、高氯环嗪、赛庚啶、美喹他嗪、富马酸依美斯汀、伪麻黄碱、苯磺酸贝他斯汀、左西替利嗪、盐酸奥洛他定、麦考酚酸吗乙酯、达珠单抗、加利昔单抗、盐酸二甲双胍、维西珠单抗(Visilizumab)、氨基蝶呤、盐酸帕佐帕尼、菲扎吉努单抗(Fezakinumab)、磷酸鲁索利替尼、艾塞吉珠单抗(Ixekizumab)、古赛库单抗(Guselkumab)、SLx-2119、PRX-167700、利多卡因、噻托溴铵、昔萘酸沙美特罗(Salmeterol Xinafoate)、富马酸福莫特罗、丙酸氟替卡松、丙酸倍氯米松、布地奈德、以及昔萘酸沙美特罗与丙酸氟替卡松的配合剂。
[0237] [39]根据[34]～[36]中任一项所述的药物组合物，其中，上述其它药剂为5-氟尿嘧啶。
[0238] [40]根据[34]～[36]中任一项所述的药物组合物，其中，上述其它药剂为奥沙利铂。
[0239] [41]根据[34]～[36]中任一项所述的药物组合物，其中，上述其它药剂为伊立替康。
[0240] [42]一种治疗或预防癌症、炎症性疾病、过敏性疾病或慢性呼吸系统疾病的方法，其包含如下步骤：将[1]～[20]中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐给药于需要其的对象。
[0241] [43]根据[42]所述的方法，其中，上述癌症为血液癌或实体癌。
[0242] [44]根据[43]所述的方法，其中，上述血液癌选自由多发性骨髓瘤、慢性髓性白血病、血液肿瘤、恶性血液病、小儿白血病、小儿淋巴瘤、霍奇金病、淋巴细胞性淋巴瘤、皮肤性淋巴瘤、急性白血病、慢性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、浆细胞赘生物、淋巴细胞样赘生物和艾滋病相关癌组成的组。
[0243] [45]根据[43]所述的方法，其中，上述实体癌选自由膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头部和颈部的癌、食道癌、胆嚢癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、包括鳞状细胞癌在内的皮肤癌、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤、黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮症、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡状癌和卡波西肉瘤组成的组。
[0244] [46]根据[42]所述的方法，其中，上述炎症性疾病为自身免疫疾病。
[0245] [47]根据[46]所述的方法，其中，上述自身免疫疾病为风湿性关节炎。
[0246] [48]根据[46]所述的方法，其中，上述自身免疫疾病为银屑病。
[0247] [49]根据[46]所述的方法，其中，上述自身免疫疾病为多发性硬化症。
[0248] [50]根据[46]所述的方法，其中，上述自身免疫疾病为炎症性肠病。
[0249] [51]根据[42]所述的方法，其中，上述慢性呼吸系统疾病为慢性阻塞性肺疾病。
[0250] [52]根据[42]所述的方法，其中，上述过敏性疾病为特应性皮炎。
[0251] [53]根据[42]～[52]中任一项所述的方法，其中，与选自由抗癌剂、抗风湿剂、银屑病治疗药、多发性硬化症治疗药、炎症性肠病治疗药、慢性阻塞性肺疾病治疗药和特应性皮炎治疗药组成的组中的1种以上其它药剂组合给药。
[0252] [54]根据[42]～[52]中任一项所述的方法，其中，将前述化合物或其药理学上可接受的盐与组合物同时给药或在不同时间给药，所述组合物含有选自由抗癌剂、抗风湿剂、银屑病治疗药、多发性硬化症治疗药、炎症性肠病治疗药、慢性阻塞性肺疾病治疗药和特应性皮炎治疗药组成的组中的1种以上其它药剂作为有效成分。
[0253] [55]根据[42]～[52]中任一项所述的方法，其中，给药前述化合物或其药理学上可接受的盐是给药如下组合物，所述组合物含有前述化合物或其药理学上可接受的盐和选自由抗癌剂、抗风湿剂、银屑病治疗药、多发性硬化症治疗药、炎症性肠病治疗药、慢性阻塞性肺疾病治疗药和特应性皮炎治疗药组成的组中的1种以上其它药剂作为有效成分。
[0254] [56]根据[53]～[55]中任一项所述的方法，其中，上述其它药剂选自由如下药剂组成的组：酪氨酸激酶抑制剂、免疫检查点抑制剂、DNA烷基化剂、DNA合成抑制剂、铂制剂、代谢拮抗剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、微管蛋白作用药、激素拮抗剂、芳香化酶抑制剂、分化诱导剂、蛋白酶体抑制剂、磷脂激酶抑制剂、腺苷脱氨酶抑制剂、血管新生抑制剂、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂、BET溴结构域抑制剂、组蛋白去甲基化酶抑制剂、组蛋白甲基转移酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、法呢基转移酶抑制剂、双膦酸盐制剂、Hsp90抑制剂、驱动蛋白Eg5抑制剂、丝氨酸苏氨酸激酶抑制剂、抗细胞因子剂、免疫抑制剂、免疫调节剂、活性型维生素D3外用剂、S1P1受体拮抗剂、干扰素制剂、抗胆碱能药、白三烯拮抗剂、PDE4抑制剂、PGD2受体拮抗剂、中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂、抗组胺剂、经典的非甾体类抗炎剂、环氧合酶抑制剂、一氧化氮释放型非甾体类抗炎剂、金制剂、青霉胺、氨基水杨酸制剂、抗疟药、嘧啶合成抑制剂、TNF抑制剂、白细胞介素抑制剂、白细胞介素受体拮抗剂、白细胞介素药、B细胞活化抑制剂、共刺激分子相关蛋白制剂、MAPK抑制剂、基因调节剂、细胞因子生成抑制剂、TNF-α转化酶抑制剂、白细胞介素-1β转化酶抑制剂、趋化因子拮抗剂、治疗用疫苗、基因治疗药、反义化合物、蛋白酶体抑制剂、JAK抑制剂、T细胞抑制剂、肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂、粘附分子抑制剂、沙利度胺、组织蛋白酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶抑制剂、二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂、磷脂酶A2抑制剂、iNOS抑制剂、微管刺激剂、微管抑制剂、MHC II类拮抗剂、CD4拮抗剂、CD23拮抗剂、白三烯B4受体拮抗剂、5-脂氧合酶抑制剂、组织蛋白酶B抑制剂、骨形成刺激剂、二肽基肽酶抑制剂、胶原蛋白激动剂、辣椒碱乳膏、磺胺制剂、透明质酸衍生物、硫酸葡糖胺、氨普立糖、CD-20抑制剂、CD52抑制剂、平喘药、特应性皮炎治疗药、过敏性鼻炎治疗药、阿片受体激动剂、免疫球蛋白、乙酸格拉替雷、T细胞受体疫苗、粘附分子抑制剂、肌肉松弛剂、局部麻醉剂、氯胺酮、短效型和长效型毒蕈碱受体拮抗剂、短效型和长效型β受体激动剂、吸入性甾体、口服甾体、β受体激动剂和吸入性甾体的配合剂、维生素衍生物和肾上腺皮质甾体剂。
[0255] [57]根据[53]～[55]中任一项所述的方法，其中，上述其它药剂选自由如下药剂组成的组：顺铂、多柔比星、泰索帝、泰素、依托泊苷、伊立替康、托泊替康、紫杉醇、多西他赛、埃博霉素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、芬戈莫德、甲氨蝶呤、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH 66336、R115777、L778，123、BMS 214662、吉非替尼、厄洛替尼、帕尼单抗、阿法替尼、达沙替尼、伯舒替尼、凡德他尼、舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、乐伐替尼、拉帕替尼、尼达尼布、尼洛替尼、克唑替尼、色瑞替尼、阿雷替尼、依鲁替尼、伊马替尼、索拉非尼、维罗非尼、达拉非尼、曲美替尼、帕博西尼、干扰素α-2b、阿糖胞苷、阿霉素、环磷氮芥、吉西他滨、尿嘧啶氮芥、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三乙撑蜜胺、三亚乙基硫代磷酰胺、奥法木单抗、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、瑞戈非尼、雷莫芦单抗、磷酸氟达拉滨、奥沙利铂、亚叶酸、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、更生霉素、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、普卡霉素、脱氧柯福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷、17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲基泼尼松龙、甲睾酮、泼尼松龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、醋酸亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲三聚氰胺、贝伐单抗、奥马珠单抗、美泊利单抗、吉妥珠单抗奥唑米星、莫加珠单抗、帕妥珠单抗、奥瑞珠单抗、阿仑单抗、奥英妥珠单抗、托西莫单抗、硼替佐米、替伊莫单抗、三氧化二砷、长春瑞滨、卟吩姆、塞替派、六甲蜜胺、曲妥珠单抗、来曲唑、氟维司群、依西美坦、利妥昔单抗、西妥昔单抗、巴利昔单抗、纳武单抗、伊匹单抗、派姆单抗、度伐鲁单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、阿氯芬酸、醋氯芬酸、舒林酸、托美丁、依托度酸、非诺洛芬、噻洛芬酸、甲氯芬那酸、美洛昔康、替诺昔康、氯诺昔康、萘丁美酮、对乙酰氨基酚、非那西丁、乙水杨胺、安乃近、安替比林、米格来宁、阿司匹林、甲芬那酸、氟芬那酸、保泰松、吲哚美辛、布洛芬、酮洛芬、萘普生、奥沙普秦、氟比洛芬、芬布芬、普拉洛芬、夫洛非宁、吡罗昔康、依匹唑、盐酸噻拉米特、扎托洛芬、甲磺酸加贝酯、甲磺酸卡莫司他、乌司他丁、秋水仙碱、丙磺舒、磺吡酮、苯溴马隆、别嘌醇、维汀-布仑妥昔单抗、硫代苹果酸金钠、透明质酸钠、阿托品、东莨菪碱、吗啡或其盐、哌替啶、左啡诺、羟吗啡酮、塞来考昔、依托考昔、伐地考昔、洛索洛芬、金诺芬、D-青霉胺、柳氮磺吡啶、美沙拉秦、奥沙拉嗪、巴柳氮、氯喹、来氟米特、他克莫司、英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗、PASSTNF-α、可溶性TNF-α受体、TNF-α结合蛋白、抗TNF-α抗体、地诺单抗、阿那白滞素、可溶性白细胞介素-1受体抗体、托珠单抗、抗白细胞介素-6抗体、白细胞介素-10、优特克单抗、布瑞吉努单抗、苏金单抗(AIN-457)、艾塞吉珠单抗(LY-2439821)、AMG827、美罗华、贝利木单抗、阿巴西普、BMS-582949、信号转导相关分子抑制剂、MAPK抑制剂、水杨酸软膏、尿素软膏、艾拉莫德、替托司特、贝那卡桑、HMPL-004、IL-8拮抗剂、CXCR1-CXCR2双重拮抗剂、瑞帕利辛、CCR9拮抗剂、地尼白介素、CCX025、N-{4-氯-2-[(1-氧代吡啶-4-基)羰基]苯基}-4-(丙烷-2-基氧基)苯磺酰胺、MCP-1拮抗剂、厄贝沙坦、TNF-α疫苗、ISIS-104838、那他珠单抗、维多珠单抗、AJM300、TRK-170、E6007、MX-68、BMS-188667、CKD-461、利美索龙、环孢菌素A、咪唑立宾、胍立莫司、西罗莫司、坦西莫司、依维莫司、抗淋巴细胞血清、干燥磺化免疫球蛋白、促红细胞生成素、集落刺激因子、二盐酸阿替莫德、硫唑嘌呤、干扰素α、干扰素β-1b、干扰素β-1a、托法替尼、巴瑞克替尼、卡非佐米、鲁索利替尼、地塞米松、己烷雌酚、甲巯咪唑、倍他米松、曲安奈德、醋酸氟轻松、氟轻松、醋酸可的松、氢化可的松、氟米龙、丙酸倍氯米松、雌三醇、麦考酚酸莫酯、阿利福生钠、选择蛋白抑制剂、ELAM-1抑制剂、VCAM-1抑制剂、ICAM-1抑制剂、V-85546、罗氟司特、阿普斯特、VAS203、雷马空、扎木单抗、DW-1350、齐留通、Tyk2抑制剂、欣维可(hVlan G-F 20)、奥索维、阿塞西普、布利莫德、替扎尼定、乙哌立松、氨氟喹酮、巴氯芬、地西泮、丹曲林钠、维生素D3衍生物、维生素D2衍生物、盐酸异丙肾上腺素、硫酸沙丁胺醇、盐酸丙卡特罗、硫酸特布他林、盐酸特美奎诺、盐酸妥洛特罗、硫酸奥西那林、氢溴酸非诺特罗、盐酸麻黄碱、异丙托溴铵、氧托溴铵、氟托溴铵、茶碱、氨茶碱、色甘酸钠、曲尼司特、瑞吡司特、氨氯地平、异丁司特、酮替芬、特非那定、美喹他嗪、氮卓斯汀、盐酸奥扎格雷、普仑司特水合物、塞曲司特、环索奈德、马来酸氯苯那敏、酒石酸阿利马嗪、富马酸氯马斯汀、盐酸高氯环嗪、非索非那定、富马酸酮替芬、盐酸西替利嗪、奥沙米特、依巴斯汀、盐酸依匹斯汀、氯雷他定、曲马多、异丙嗪、羟嗪、高氯环嗪、赛庚啶、美喹他嗪、富马酸依美斯汀、伪麻黄碱、苯磺酸贝他斯汀、左西替利嗪、盐酸奥洛他定、麦考酚酸吗乙酯、达珠单抗、加利昔单抗、盐酸二甲双胍、维西珠单抗、氨基蝶呤、盐酸帕佐帕尼、菲扎吉努单抗、磷酸鲁索利替尼、艾塞吉珠单抗、古赛库单抗、SLx-2119、PRX-167700、利多卡因、噻托溴铵、昔萘酸沙美特罗、富马酸福莫特罗、丙酸氟替卡松、丙酸倍氯米松、布地奈德、以及昔萘酸沙美特罗与丙酸氟替卡松的配合剂。
[0256] [58]根据[53]～[55]中任一项所述的方法，其中，上述其它药剂为5-氟尿嘧啶。
[0257] [59]根据[53]～[55]中任一项所述的方法，其中，上述其它药剂为奥沙利铂。
[0258] [60]根据[53]～[55]中任一项所述的方法，其中，上述其它药剂为伊立替康。
[0259] [61][1]～[20]中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐的用于制造作为CDK7抑制剂的药物组合物的用途。
[0260] [62][1]～[20]中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐的用于抑制CDK7的用途。
[0261] [63][1]～[20]中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐的用于治疗或预防癌症、炎症性疾病、过敏性疾病或慢性呼吸系统疾病的用途。
[0262] [64]根据[63]所述的用途，其中，上述癌症为血液癌或实体癌。
[0263] [65]根据[64]所述的用途，其中，上述血液癌选自由多发性骨髓瘤、慢性髓性白血病、血液肿瘤、恶性血液病、小儿白血病、小儿淋巴瘤、霍奇金病、淋巴细胞性淋巴瘤、皮肤性淋巴瘤、急性白血病、慢性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、浆细胞赘生物、淋巴细胞样赘生物和艾滋病相关癌组成的组。
[0264] [66]根据[64]所述的用途，其中，上述实体癌选自由膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头部和颈部的癌、食道癌、胆嚢癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、包括鳞状细胞癌在内的皮肤癌、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤、黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮症、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡状癌和卡波西肉瘤组成的组。
[0265] [67]根据[63]所述的用途，其中，上述炎症性疾病为自身免疫疾病。
[0266] [68]根据[67]所述的用途，其中，上述自身免疫疾病为风湿性关节炎。
[0267] [69]根据[67]所述的用途，其中，上述自身免疫疾病为银屑病。
[0268] [70]根据[67]所述的用途，其中，上述自身免疫疾病为多发性硬化症。
[0269] [71]根据[67]所述的用途，其中，上述自身免疫疾病为炎症性肠病。
[0270] [72]根据[63]所述的用途，其中，上述慢性呼吸系统疾病为慢性阻塞性肺疾病。
[0271] [73]根据[63]所述的用途，其中，上述过敏性疾病为特应性皮炎。
[0272] [74][1]～[20]中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其用于作为药物组合物的活性成分使用。
[0273] [75]根据[74]所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，上述药物组合物为用于治疗癌症、炎症性疾病、过敏性疾病或慢性呼吸系统疾病的药物组合物。
[0274] [76]根据[75]所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，上述癌症为血液癌或实体癌。
[0275] [77]根据[75]所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，上述血液癌选自由多发性骨髓瘤、慢性髓性白血病、血液肿瘤、恶性血液病、小儿白血病、小儿淋巴瘤、霍奇金病、淋巴细胞性淋巴瘤、皮肤性淋巴瘤、急性白血病、慢性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、浆细胞赘生物、淋巴细胞样赘生物和艾滋病相关癌组成的组。
[0276] [78]根据[75]所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，上述实体癌选自由膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头部和颈部的癌、食道癌、胆嚢癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、包括鳞状细胞癌在内的皮肤癌、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤、黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮症、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡状癌和卡波西肉瘤组成的组。
[0277] [79]根据[75]所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，上述炎症性疾病为自身免疫疾病。
[0278] [80]根据[79]所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，上述自身免疫疾病为风湿性关节炎。
[0279] [81]根据[79]所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，上述自身免疫疾病为银屑病。
[0280] [82]根据[79]所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，上述自身免疫疾病为多发性硬化症。
[0281] [83]根据[79]所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，上述自身免疫疾病为炎症性肠病。
[0282] [84]根据[75]所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，上述慢性呼吸系统疾病为慢性阻塞性肺疾病。
[0283] [85]根据[75]所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，上述过敏性疾病为特应性皮炎。
[0284] 作为本发明的通式(I)所示的化合物的具体例子，可以列举例如下述表1～表49所示的化合物。需要说明的是，下述表1～表49中，D表示氘，Br表示溴原子，Cl表示氯原子，F表示氟原子，Me表示甲基，Et表示乙基，nPr表示正丙基，iPr表示异丙基，cPr表示环丙基，tBu表示叔丁基，Ph表示苯基，MeO表示甲氧基。作为具体的例子，“CF3”表示三氟甲基，“CHF2O”表示二氟甲氧基，“CD3”表示构成甲基的3个氢原子被氘原子取代后的基团，“1，1-diF-Et”表示在乙基的1位取代有2个氟原子的基团、即1，1，-二氟乙基，“2，6-diF-Ph”是指在苯基的2位和6位分别取代有氟原子的基团、即2，6-二氟苯基，“2，4-diCl-6-Me-Ph”是指在苯基的2位和4位分别取代有氯原子且在6位取代有甲基的基团、即2，4-二氯-6-甲基苯基，“CH2CH2CH2CH2”是指2个R彼此键合而形成的1，4-亚丁基。
[0285] [表1]
[0286]
[0287]
[0288] [表2]
[0289]
[0290]
[0291] [表3]
[0292]
[0293]
[0294] [表4]
[0295]
[0296]
[0297] [表5]
[0298]
[0299]
[0300] [表6]
[0301]
[0302]
[0303] [表7]
[0304]
[0305]
[0306] [表8]
[0307]
[0308]
[0309] [表9]
[0310]
[0311]
[0312] [表10]
[0313]
[0314]
[0315] [表11]
[0316]
[0317]
[0318] [表12]
[0319]
[0320]
[0321] [表13]
[0322]
[0323]
[0324] [表14]
[0325]
[0326]
[0327] [表15]
[0328]
[0329]
[0330] [表16]
[0331]
[0332]
[0333] [表17]
[0334]
[0335]
[0336] [表18]
[0337]
[0338]
[0339] [表19]
[0340]
[0341]
[0342] [表20]
[0343]
[0344]
[0345] [表21]
[0346]
[0347]
[0348] [表22]
[0349]
[0350]
[0351] [表23]
[0352]
[0353]
[0354] [表24]
[0355]
[0356]
[0357] [表25]
[0358]
[0359]
[0360] [表26]
[0361]
[0362]
[0363] [表27]
[0364]
[0365]
[0366] [表28]
[0367]
[0368]
[0369] [表29]
[0370]
[0371]
[0372] [表30]
[0373]
[0374]
[0375] [表31]
[0376]
[0377]
[0378] [表32]
[0379]
[0380]
[0381] [表33]
[0382]
[0383]
[0384] [表34]
[0385]
[0386]
[0387] [表35]
[0388]
[0389]
[0390] [表36]
[0391]
[0392]
[0393] [表37]
[0394]
[0395]
[0396] [表38]
[0397]
[0398]
[0399] [表39]
[0400]
[0401]
[0402] [表40]
[0403]
[0404]
[0405] [表41]
[0406]
[0407]
[0408] [表42]
[0409]
[0410]
[0411] [表43]
[0412]
[0413]
[0414] [表44]
[0415]
[0416]
[0417] [表45]
[0418]
[0419]
[0420] [表46]
[0421]
[0422]
[0423] [表47]
[0424]
[0425]
[0426] [表48]
[0427]
[0428]
[0429] [表49]
[0430]
[0431]
[0432] 发明效果
[0433] 通式(Ia)所示的取代二氢吡咯并吡唑化合物或其药理学上可接受的盐具有优良的CDK7抑制活性、激酶抑制作用方面的高选择性、优良的安全性和优良的药物动力学特性。因此，通式(Ia)所示的化合物或其药理学上可接受的盐作为药物、特别是作为癌症、炎症性疾病、过敏性疾病或慢性呼吸系统疾病的治疗药和/或预防药是有用的。
具体实施方式
[0434] 以下说明本发明的一个实施方式。需要说明的是，为了方便，本说明书中也将“通式(Ia)所示的化合物”等分别称为“化合物(Ia)”等。以下定义或例示的各种取代基可以任意选择来组合。需要说明的是，本说明书中，也将“取代二氢吡咯并吡唑化合物”称为“取代二氢吡咯并吡唑衍生物”。
[0435] 本发明的一实施方式为通式(Ia)所示的化合物或其药学上可接受的盐。
[0436] [化学式9]
[0437]
[0438] 通式(Ia)中，
[0439] 2个R分别独立地表示C1-3烷基，或者，2个R表示彼此键合而形成C2-5亚烷基的基团，[0440] A表示可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂芳基，Z表示氢原子或可被取代的C1-6烷基，或者，A与Z键合而使Z-N-A所示的基团形成可被取代的二环式稠杂环基，
[0441] R1、R2和R3分别独立地表示可被取代的直链或支链C1-4烷基。
[0442] 在本说明书中，“可被取代”这一用语是指：该基团可以是无取代的基团，也可以是被取代基进一步取代后的基团。
[0443] 上述取代基是指1价的基团，可以列举例如：直链或支链C1-6烷基、C3-6环烷基、直链或支链C2-6烯基、C3-6环烯基、直链或支链C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤素原子、羟基、氰基、氧代基(＝O)、氨基、C1-6烷基氨基、硝基、羧基(-COOH)、氨基甲酰基(-CONH2)、N-单C1-6烷基氨基甲酰基、N，N-二C1-6烷基氨基甲酰基(2个烷基可以不同)、C1-6烷酰氧基(-OCOR4、R4为C1-3烷基)、C6-10芳基和杂环基。上述取代基可以进一步被卤素原子、羟基、氨基、氰基、氧代基(＝O)、直链或支链C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基、杂环基等取代。在取代基为氨基或羧基的情况下，可以为其盐的形态。
[0444] 在该基团具有2个以上取代基的情况下，2个取代基可以彼此键合而形成环状结构。作为2个取代基彼此键合而形成环状结构的情况，可以列举例如：环丙基、亚甲二氧基、氧亚乙基。具体而言，在苯环上键合有亚甲二氧基的情况下，该取代基成为1，3-苯并二氧杂环戊烯基；在苯环上键合有氧亚乙基的情况下，该取代基成为2，3-二氢苯并呋喃基。
[0445] 本说明书中记载的直链或支链C1-6烷基是指碳数1～6的直链或支链烷基。作为直链或支链C1-6烷基，可以列举例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-乙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基或2，3-二甲基丁基之类的C1-6烷基，上述取代基优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
[0446] 作为被卤素原子取代的C1-6烷基，可以列举例如：氯甲基、溴甲基、碘甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、二碘甲基、三氟甲基、三氯甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、2，2-二氯乙基、2，2，2-三氯乙基、1-氟丙基、2-氟丙基、3-氟丙基、3，3，3-三氟丙基、全氟丙基、1-氟甲基乙基、1-二氟甲基乙基、1-三氟甲基乙基、1-氟-1-甲基乙基、4-氟丁基、全氟丁基、5-氟戊基、全氟戊基、6-氟己基或全氟己基。
[0447] 被芳基取代的C1-6烷基可以是例如C7-11芳烷基。C7-11芳烷基是指总碳数7～11的具有芳基的烷基，可以列举例如：苄基、苯乙基和萘甲基。
[0448] 本说明书中记载的C3-6环烷基是指碳数3～6的环状烷基。作为C3-6环烷基，可以列举例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基等单环；双环[3.1.0]己基等稠环；螺[2.3]己基等螺环。上述取代基优选为环丙基、环丁基。
[0449] 本说明书中记载的直链或支链C2-6烯基是指碳数2～6的直链或支链烯基。作为直链或支链C2-6烯基，可以列举例如：乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、5-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、4-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、4-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、4-甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1-己烯基、
2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、6-己烯基和这些的结构异构体之类的烯基。
2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、6-己烯基和这些的结构异构体之类的烯基。
[0450] 本说明书中记载的C3-6环烯基是指碳数3～6的环烯基。作为C3-6环烯基，可以列举例如：环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。
[0451] 本说明书中记载的C2-6炔基是指碳数2～6的炔基。作为C2-6炔基，可以列举例如：乙炔基、炔丙基、丁炔基、戊炔基、己炔基。
[0452] 本说明书中记载的C1-6烷氧基是指由氧基(-O-)和与该氧基键合的直链或支链C1-6烷基或C3-6环烷基构成的基团。作为C1-6烷氧基，可以列举例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、丁氧基、环丁基氧基、戊氧基、环戊氧基、己氧基、环己氧基。
[0453] 本说明书中记载的C1-6烷基氨基是指被1个或独立选择的2个上述直链或支链C1-6烷基或C3-6环烷基取代的氨基。作为C1-6烷基氨基，可以列举例如：甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、环丙基氨基、丁基氨基、环丁基氨基、戊基氨基、环戊基氨基、己基氨基、环己基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、乙基(甲基)氨基、异丙基(甲基)氨基、环丙基(甲基)氨基。
[0454] 本说明书中记载的卤素原子是指：氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
[0455] 本说明书中记载的C6-10芳基是指碳数6～10的芳基。作为C6-10芳基，可以列举例如：苯基、萘基等。
[0456] 本说明书中记载的杂环基是指具有至少一个氮原子、氧原子或硫原子的环状基团，可以是芳香族杂环基，也可以是非芳香族杂环基。作为芳香族杂环基，可以列举例如：吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吲哚基、吲唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、异噻唑基、 唑基、异 唑基和 二唑基。作为非芳香族杂环基，可以列举例如：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基。
[0457] 2个R彼此键合而形成C2-5亚烷基的基团是指：从上述C1-6烷基中的、与碳数2～5的烷基相当的C2-5烷基进一步除去1个氢原子而成的2价基团。作为C2-5亚烷基，可以列举：1，2-亚乙基、1，2-亚丙基、1，3-亚丙基、1，2-亚丁基、1，3-亚丁基、1，4-亚丁基、2，3-亚丁基、1，2-亚戊基、1，3-亚戊基、1，4-亚戊基、1，5-亚戊基、2，3-亚戊基、2，4-亚戊基。
[0458] 作为R1、R2或R3的直链或支链C1-4烷基为碳数1～4的直链或支链烷基，与上述C1-6烷基中的碳数1～4的烷基相当。
[0459] 作为R4的C1-3烷基为碳数1～3的烷基，与上述C1-6烷基中的碳数1～3的烷基相当。作为C1-3烷基，可以列举：甲基、乙基、丙基、异丙基。
[0460] 作为A的杂芳基与上述杂环基中的芳香族杂环基相当。
[0461] 本实施方式的化合物可以为通式(I)、通式(IIa)、通式(IIIa)或通式(IVa)中的任一化学式所示的化合物，也可以为通式(II)、通式(III)或通式(IV)中的任一化学式所示的化合物。
[0462] [化学式10]
[0463]
[0464] [化学式11]
[0465]
[0466] [化学式12]
[0467]
[0468] 在通式(I)、通式(IIa)、通式(IIIa)、通式(IVa)、通式(II)、通式(III)和通式(IV)中，R1、R2、R3、A和Z与通式(Ia)中的定义相同。
[0469] 在通式(Ia)和通式(I)中，2个R可以分别独立地为C1-3烷基，也可以为彼此键合而形成C2-5亚烷基的基团。
[0470] 在通式(I)、通式(IIa)、通式(IIIa)、通式(IVa)、通式(II)、通式(III)和通式(IV)中，R1、R2和R3可以分别独立地为可被取代的直链或支链C1-4烷基。
[0471] 在通式(I)、通式(IIa)、通式(IIIa)、通式(IVa)、通式(II)、通式(III)和通式(IV)中，A可以为可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂芳基。
[0472] 作为化合物(Ia)，优选选自以下所示的化合物组中的化合物。
[0473] 6，6-二甲基-N-苯基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-1)
[0474] 6，6-二甲基-N-(对甲苯基)-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-25)
[0475] N-(4-甲氧基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-79)
[0476] N-(4-氟苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-7)
[0477] 6，6-二甲基-N-(吡啶-3-基)-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-1019)
[0478] N-(2-氟苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-3)
[0479] 6，6-二甲基-N-(邻甲苯基)-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-21)
[0480] 6，6-二甲基-N-(间甲苯基)-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-23)
[0481] N-([1，1’-联苯]-3-基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-71)
[0482] N-(3-氟苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-5)
[0483] N-(3-氯苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-11)
[0484] N-(2-甲氧基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-75)
[0485] N-(2-氯苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-9)
[0486] N-([1，1’-联苯]-2-基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-69)
[0487] 6，6-二甲基-N-(吡啶-2-基)-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-1007)
[0488] N-(2-乙基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-27)
[0489] N-(2，6-二甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-381)
[0490] N-(2，3-二氟苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-99)
[0491] N-(2，3-二甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-375)
[0492] N-(2-氟-6-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-129)
[0493] N-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-87)
[0494] N-(2-乙氧基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-81)
[0495] 6，6-二甲基-N-(2-(三氟甲氧基)苯基)-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-93)
[0496] N-(2-氟-4-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-125)
[0497] N-(2，6-二氟苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-105)
[0498] N-[2-(叔丁基)苯基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-57)
[0499] 6，6-二甲基-N-(2-(三氟甲基)苯基)-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-51)
[0500] N-(3-氟-2-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-357)
[0501] N-(2-氰基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-63)
[0502] N-(4-氟-2-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-359)
[0503] N-(2-氯-6-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-215)
[0504] N-(2-氟-3-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-123)
[0505] N-(2-氟-5-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-127)
[0506] N-(5-氟-2-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-361)
[0507] N-(2，4-二氟苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-101)
[0508] N-(2，5-二氟苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-103)
[0509] N-(2，5-二甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-379)
[0510] N-(2-氯-6-氟苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-113)
[0511] N-(2，4-二甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-377)
[0512] 3-[1-(乙基二甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-N-(2-氟苯基)-6，6-二甲基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-4)
[0513] 6，6-二甲基-N-(3-甲基异噻唑-4-基)-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-1035)
[0514] 6，6-二甲基-N-(噻吩-2-基)-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-2，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-1043)
[0515] 6，6-二甲基-N-(噻吩-3-基)-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-2，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-1045)
[0516] N-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-615)
[0517] N-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-161)
[0518] N-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-153)
[0519] N-(5-氯-2-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-367)
[0520] N-(2，5-二氯苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-197)
[0521] N-(2-环丙基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-39)
[0522] N-(2，6-二氯苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-199)
[0523] 6，6-二甲基-N-(2，4，6-三氟苯基)-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-599)
[0524] N-(2-乙基-6-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-389)
[0525] N-(2-溴苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-15)
[0526] N-(2-氯-5-氟苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-191)
[0527] N-(5-氯-2-氟苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-111)
[0528] 6，6-二甲基-N-(2，3，6-三氟苯基)-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-597)
[0529] N-(2-氯-6-甲氧基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-247)
[0530] N-[2-(1，1-二氟乙基)苯基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-45)
[0531] N-(6-氯-2-氟-3-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-629)
[0532] N-[2-氟-6-(甲氧基-d3)苯基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-177)
[0533] N-[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-239)
[0534] N-(2-氟-6-甲氧基-3-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-689)
[0535] N-(2，6-二氟-3-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-609)
[0536] N-[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-169)
[0537] N-(2-溴-6-氯苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-207)
[0538] N-(2-氯-6-氟-3-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-703)
[0539] N-(2-乙基-6-氟苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-137)
[0540] N-(2-溴-6-氟苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-121)
[0541] N-(2-溴-6-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-299)
[0542] N-(2-氯-5-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-213)
[0543] N-(6-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-997)
[0544] N-(2-氰基-6-氟苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-185)
[0545] N-(2-氯-6-环丙基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-231)
[0546] N-(2-氟-3，6-二甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-669)
[0547] N-(6-氟苯并呋喃-7-基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-1049)
[0548] N-(2-氯-3-氟-6-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-747)
[0549] N-[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号III-169)
[0550] N-(2，6-二氯苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号III-199)
[0551] N-(2，6-二氯苯基)-6，6-二甲基-3-[2-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)丙酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号II-199)
[0552] N-[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]-6，6-二甲基-3-[2-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)丙酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号II-164)
[0553] N-(2，6-二氯-4-氟苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-709)
[0554] N-(2-乙基-6-氟苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号III-137)
[0555] N-(2-溴-6-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号III-299)
[0556] N-(2-氯-5-甲氧基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-245)
[0557] N-(2-乙基-6-氟苯基)-6，6-二甲基-3-[2-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)丙酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号II-137)
[0558] N-(2-溴-6-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[2-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)丙酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号II-290)
[0559] N-(6-氟苯并呋喃-7-基)-6，6-二甲基-3-[2-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)丙酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号II-1049)
[0560] N-(6-氟苯并呋喃-7-基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号III-1049)
[0561] N，6，6-三甲基-N-苯基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号I-965)
[0562] N-(6-氟-3-甲基苯并呋喃-7-基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-1061)
[0563] N-(2-氯-6-氟苯并呋喃-7-基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-1063)
[0564] N-[5-(二氢吲哚-1-羰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺(化合物编号I-1000)
[0565] N-[5-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4] 嗪-4-羰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺(化合物编号I-1036)[0566] N-(6-氟-2-甲基苯并呋喃-7-基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-1059)
[0567] N-[5-(1H-吲哚-1-羰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺(化合物编号I-997)
[0568] 化合物(Ia)或其药理学上可接受的盐可以是单独一种光学异构体，也可以是多种光学异构体的混合物。
[0569] 在化合物(Ia)存在几何异构体或旋转异构体的情况下，这些异构体也包含在本发明中。此外，在本实施方式的化合物存在互变异构体的情况下，这些互变异构体也包含在本发明中。
[0570] 本实施方式的“药理学上可接受的盐”只要是可接受作为药物的盐则没有特别限制，可以列举：与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等无机酸的盐；与乙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、己二酸、乳酸、三氟乙酸等有机羧酸的盐；与甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸等有机磺酸的盐；与锂、钠、钾等碱金属的盐；与钙、镁等碱土金属的盐；与氨、吗啉、葡糖胺、乙二胺、胍、二乙胺、三乙胺、二环己胺、二乙醇胺、哌嗪等的季铵盐等。
[0571] 化合物(Ia)或其药理学上可接受的盐可以形成水合物或溶剂化物，它们分别包含在本发明中，它们的混合物也包含在本发明中。
[0572] 就化合物(Ia)而言，构成的原子的一种或多种中，有时还含有非天然比率的原子同位素。作为原子同位素，可以列举例如：氘(2H)、氚(3H)、碳-11(11C)、碳-14(14C)、氟-18(18F)、硫-35(35S)或碘-125(125I)等。这些化合物作为治疗或预防剂、研究试剂、例如分析试剂和诊断剂、例如体内成像诊断剂是有用的。化合物(Ia)的所有同位素变种不论是否为放射性均包含在本发明中。
[0573] 化合物(Ia)或其药理学上可接受的盐可以根据需要添加赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、包衣剂、稳定剂、等渗剂、缓冲剂、pH调节剂、增溶剂、增稠剂、防腐剂、抗氧化剂、甜味料、着色剂、香料等药理学上可接受的载体而制成药物组合物使用。药物组合物可以根据目的并利用本领域技术人员熟知的方法适当地制备。
[0574] 药物组合物中的、化合物(Ia)或其药理学上可接受的盐的含量可以适当进行调整。
[0575] 药物组合物可以制成第十六次修订日本药典制剂总则中记载的剂型，例如：片剂、胶嚢剂、颗粒剂、散剂等经口给药用制剂，注射剂(例如静脉内给药、皮下给药、肌内给药、腹腔内给药)、滴眼剂、滴鼻剂、栓剂、软膏剂、洗剂、乳膏剂、凝胶剂、喷雾剂、贴剂、吸入剂、经皮吸收制剂等非经口给药用制剂等。
[0576] 作为赋形剂，可以列举例如：乳糖、甘露醇、淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅酸、碳酸钙和磷酸氢钙；作为润滑剂，可以列举例如：硬脂酸、硬脂酸镁和滑石。作为粘合剂，可以列举例如：淀粉、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮；作为崩解剂，可以列举例如：羧甲基纤维素、低取代羟丙甲基纤维素和柠檬酸钙。作为包衣剂，可以列举例如：羟丙甲基纤维素、聚乙二醇(macrogol)和有机硅树脂；作为稳定剂，可以列举例如：对羟基苯甲酸乙酯和苯甲醇。
[0577] 作为等渗剂，可以列举例如：甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨醇、甘露醇等；作为缓冲剂，可以列举：硼酸、硼酸盐、磷酸、磷酸盐、柠檬酸、柠檬酸盐、乙酸、乙酸盐、ε-氨基己酸、氨基丁三醇等；作为pH调节剂，可以列举例如：盐酸、柠檬酸、磷酸、冰醋酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠等。此外，作为增溶剂，可以列举例如：聚山梨醇酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚乙二醇4000、纯化大豆卵磷脂、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇等；作为增稠剂，可以列举例如：羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素等纤维素系高分子，聚乙烯醇，聚乙烯基吡咯烷酮等。作为稳定剂，可以列举例如：依地酸、依地酸钠等；作为防腐剂，可以列举例如：山梨酸、山梨酸钾、苯扎氯铵、苄索氯铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇等。
[0578] 作为软膏剂、洗剂、乳膏剂、凝胶剂和喷雾剂等经皮给药用药物组合物可以含有的成分，可以列举例如：月桂醇、肉豆蔻醇、水杨酸乙二醇酯、吡咯并硫代癸烷(pyrrothiodecane)等吸收促进剂，己二酸二异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、乳酸鲸蜡酯、乳酸肉豆蔻酯、棕榈酸异丙酯、癸二酸二乙酯、月桂酸己酯、异辛酸鲸蜡酯等脂肪酸酯，鲸蜡醇、硬脂醇、油醇、十六醇、山嵛醇等脂肪族醇，丙二醇、丙烯二醇、聚乙二醇、二丙二醇等二醇类，失水山梨醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油等表面活性剂等。
[0579] 化合物(Ia)或其药理学上可接受的盐的给药量可以根据症状、年龄、剂型等适当变更。例如，在经口给药的情况下，通常，可以每天1次或分成数次给药0.01～2000mg、优选1～500mg。
[0580] 若为软膏剂、洗剂、乳膏剂或凝胶剂，通常可以1次或分成数次给药0.0001％(w/v)～10％(w/v)、优选0.01％(w/v)～5％(w/v)的浓度的药剂。
[0581] 接下来说明化合物(Ia)或其药理学上可接受的盐的制造方法。需要说明的是，本发明的化合物或其药理学上可接受的盐并非被限于通过以下制造方法制造的化合物或其药理学上可接受的盐。
[0582] 在以下所示的制造方法中，当化合物中存在抑制期望的反应或可能发生副反应的部分结构(例如羟基、氨基、羰基、羧基、酰胺基或巯基等)时，可以对这些部分结构引入保护基并进行期望的反应，然后再除去该保护基，由此得到目标物。
[0583] 保护基的引入反应和除去反应可以根据有机合成化学中常用的方法(例如Protective Groups in Organic Synthesis第4版、T.W.Greene、P.G.M.Wuts著、John Wiley&Sons Inc.(2006年)等中记载的方法)来实施。
[0584] 以下，作为化合物(Ia)或化合物(I)的制造方法，对以化合物(1)为起始原料来制造化合物(Ia)或化合物(I)的方法进行说明。需要说明的是，化合物(1)的制造方法如后所述。
[0585] <化合物(Ia)的制造方法>
[0586] 本方法是利用使酰基化剂与化合物(1)反应得到的化合物(2)与胺化合物(3a)的反应来制造化合物(Ia)的方法。在本方法中，R、R1、R2、R3、A和Z与通式(Ia)中的定义相同。P1基表示氨基的保护基，X表示离去基团。需要说明的是，为方便起见，示出在4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑骨架的1位取代有P1基的化学结构作为化合物(1)来说明本方法，但化合物(1)也可以是具有与在4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑骨架的2位取代有P1基的互变异构体相当的化学结构的化合物。
[0587] [化学式13]
[0588]
[0589] P1基只要为本领域技术人员已知作为氨基的保护基的取代基则没有特别限制。作为P1基，可以列举例如：苄基、对甲氧基苯基甲基、邻硝基苯基甲基等可被取代的C7-11芳烷基；乙酰基、三氟乙酰基等可被取代的C1-6烷羰基；苯甲酰基等可被取代的C6-10芳羰基；甲氧羰基、乙氧羰基、Boc基(叔丁氧羰基)、Cbz基(苄氧羰基)、Fmoc基(芴甲氧羰基)、Teoc基(三甲基甲硅烷基乙氧羰基)等可被取代的C1-6烷氧羰基；Alloc基(烯丙氧羰基)等烯氧羰基；甲磺酰基等烷基磺酰基；对甲苯磺酰基等可被取代的C6-10芳基磺酰基。
[0590] X基只要为本领域技术人员已知作为离去基团的取代基则没有特别限制。作为X，可以列举例如：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤素原子；咪唑基；琥珀酰基-N-氧基、苯并三唑基-N-氧基等氨基氧基；新戊酰氧基等可被取代的C1-6烷基羰氧基；苯甲酰氧基等可被取代的C6-10芳基羰氧基。此外，X可以为羟基。
[0591] (工序1)
[0592] 工序1为使化合物(1)与酰基化剂反应、得到化合物(2)的工序。
[0593] 作为酰基化剂，可以使用例如：光气、双光气、三光气、羰基二咪唑(CDI)、N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯、碳酸酯等。
[0594] 酰基化剂的用量相对于化合物(1)1摩尔优选为0.4～3.0摩尔，更优选为0.7～1.5摩尔。
[0595] 工序1中，反应可以在溶剂中进行，也可以在无溶剂中进行。溶剂只要是对反应没有影响的溶剂则没有限制，优选为有机溶剂。作为有机溶剂，可以列举：二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)。
[0596] 工序1中，为了促进反应，可以进一步添加碱。作为碱，可以列举例如：三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIPEA)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯(DBU)、吡啶、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)等有机胺。
[0597] 所添加的碱的量相对于化合物(1)1摩尔优选为1～10摩尔，更优选为3～6摩尔。
[0599] (工序2)
[0600] 工序2是使化合物(2)与胺化合物(3a)反应、得到化合物(4a)的工序。
[0601] 化合物(3a)的用量相对于化合物(2)1摩尔优选为1～20摩尔，更优选为2～5摩尔。化合物(3a)和化合物(2)也可以溶解于有机溶剂而加入反应液中。
[0602] 工序2中，反应可以在溶剂中进行，也可以在无溶剂中进行。溶剂只要是对反应没有影响的溶剂则没有限制，优选为有机溶剂。作为有机溶剂，可以列举：二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃(THF)、1，4-二 烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)。
[0603] 工序2中，为了促进反应，可以进一步添加碱。作为碱，可以列举例如：三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIPEA)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯(DBU)、吡啶、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)等有机胺；碳酸钾、碳酸钠等无机碱。
[0604] 所添加的碱的量相对于化合物(1)1摩尔优选为1～20摩尔，更优选为2～5摩尔。
[0605] 工序2的反应温度可以由本领域技术人员适当设定。作为反应温度，通常为0～160℃，优选为25～120℃。
[0606] (工序3)
[0607] 工序3是除去化合物(4a)的P1基、制造化合物(Ia)的工序。
[0608] 工序3的反应条件可以由本领域技术人员根据所使用的P1基的种类适当选择。例如，在P1基为可被取代的C7-11芳烷基的情况下，可以通过氢解除去P1基，也可以使用质子酸或路易斯酸来进行。此外，在P1基为可被取代的C1-6烷羰基、可被取代的C6-10芳羰基或可被取代的C6-10芳基磺酰基的情况下，可以使用质子酸或路易斯酸来除去P1基。此外，在P1基为Boc基的情况下，可以通过用质子酸或路易斯酸进行处理来进行；在P1基为Cbz基的情况下，可以通过用氢解或碱进行处理来进行；在P1基为Teoc基的情况下，可以使用四丁基氟化铵等产生氟化物离子的试剂。此外，在P1基为甲氧羰基、乙氧羰基等可被取代的C1-6烷氧羰基的情况下，可以在三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIPEA)、2-氨基乙醇、N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺等有机胺或碳酸钾、碳酸钠等无机碱的存在下加热，从而除去P1基。
[0609] 通过工序3得到的化合物(Ia)可以利用本领域技术人员熟知的方法转换为其药理上可接受的盐。
[0610] <化合物(4)的制造方法1>
[0611] 本方法是在使化合物(1)与异氰酸酯化合物(5)反应得到化合物(4)后、按照上述工序3制造化合物(I)的方法。化合物(4)相当于通式(4a)中Z基为氢原子的情况。工序3如上所述。在使用异氰酸酯化合物(5)的情况下，本方法是适当的方法。在本方法中，R、R1、R2、R3、1
P和A与上述化合物(Ia)的制造方法中的定义相同。
P和A与上述化合物(Ia)的制造方法中的定义相同。
[0612] [化学式14]
[0613]
[0614] (工序4)
[0615] 工序4是使化合物(1)与异氰酸酯化合物(5)反应、得到化合物(4)的工序。
[0616] 化合物(5)的使用量相对于化合物(1)1摩尔优选为1～10摩尔，更优选为1～3摩尔。化合物(5)可以溶解于有机溶剂而加入反应液中。
[0617] 工序4中，反应可以在溶剂中进行，也可以在无溶剂中进行。溶剂只要是对反应没有影响的溶剂则没有限制，优选为有机溶剂。作为有机溶剂，可以列举：二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃(THF)、1，4-二 烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)。
[0618] 工序4的反应温度可以由本领域技术人员适当设定。作为反应温度，通常为-20～100℃，优选为0～30℃。
[0619] <化合物(4)的制造方法2>
[0620] 本方法为如下方法：在通过由羧酸化合物(5)转换得到的异氰酸酯化合物(6)与化合物(1)的反应得到化合物(4)后，按照上述工序3制造化合物(I)。需要说明的是，在本方法中，也可以不分离化合物(6)而连续实施工序5和工序6。在本方法中，R、R1、R2、R3、P1和A与上述化合物(Ia)的制造方法中的定义相同。
[0621] [化学式15]
[0622]
[0623] (工序5)
[0624] 工序5为基于例如Journal of the American Chemical Society，94(1972)6203-6205页等中记载的方法使化合物(5)与叠氮磷酸二苯酯和碱反应(库尔提斯重排)、得到异氰酸酯化合物(6)的工序。
[0625] 工序5中，反应可以在溶剂中进行，也可以在无溶剂中进行。溶剂只要是对反应没有影响的溶剂则没有限制，可以列举例如：甲苯或二甲苯等芳香族烃类；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类。优选甲苯。
[0626] 作为碱，可以列举三乙胺(TEA)或二异丙基乙胺(DIPEA)等有机胺类。
[0627] <化合物(4)的制造方法3>
[0628] 本方法为如下方法：在通过由酰胺化合物(7)转换得到的异氰酸酯化合物(6)与化合物(1)的反应得到化合物(4)后，按照上述工序3制造化合物(I)。需要说明的是，在本方法中，也可以不分离化合物(6)而连续实施工序7和工序8。在使用酰胺化合物(7)的情况下，本方法是适当的方法。在本方法中，R、R1、R2、R3、P1和A与上述化合物(Ia)的制造方法中的定义相同。
[0629] [化学式16]
[0630]
[0631] (工序7)
[0632] 工序7为基于例如Organic Synthesis，66(1988)132-137页等中记载的方法使化合物(7)与氧化剂反应(霍夫曼重排)、得到异氰酸酯化合物(6)的工序。
[0633] 工序7中，反应可以在溶剂中进行，也可以在无溶剂中进行。溶剂只要是对反应没有影响的溶剂则没有限制，可以列举例如：甲苯或二甲苯等芳香族烃类；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类；二氯甲烷或1，2-二氯乙烷等卤代脂肪族烃类；氯苯或1，2-二氯苯等卤代芳香族烃类；乙腈或丙腈等腈类。优选甲苯。
[0634] 工序7中，可以在反应中添加碱。作为碱，可以列举：三乙胺(TEA)或二异丙基乙胺(DIPEA)等有机胺类；吡啶、2，6-二甲基吡啶或4-甲基吡啶等吡啶类。优选吡啶。
[0635] 作为氧化剂，可以列举：[双(乙酰氧基)碘]苯、[双(三氟乙酰氧基)碘]苯或亚碘酰基(iodosyl)苯等高价碘化合物，优选[双(三氟乙酰氧基)碘]苯。
[0636] 上述化合物(4)的制造方法1～3中，既可以利用本领域技术人员熟知的反应将化合物(4)转换为化合物(4a)(其中，Z基不为氢原子。)，也可以将化合物(I)转换为化合物(Ia)(其中，Z基不为氢原子。)。例如，在工序4、6或8中，可以使反应后的混合物与烷基化剂Z-X(式中，Z与通式(1a)中的定义相同，X表示离去基团。)反应。
[0637] <化合物(1)的制造方法>
[0638] 化合物(1)例如可以通过以下的方法、以化合物(8)为起始原料来制造。化合物(8)可以参考例如WO2007/72153或经过下述工序11～15来制造。
[0639] [化学式17]
[0640]
[0641] 化合物(8)为3-氨基-6，6-二甲基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑，吡唑骨架上的氮原子可以被P1基取代、5位的氮原子可以被P3基取代。需要说明的是，P1基也可以取代4，6-二1
氢吡咯并[3，4-c]吡唑骨架中的吡唑的酸性质子。因此，P 基可以在4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑骨架的1位进行取代，也可以在2位进行取代。为了方便，使用在4，6-二氢吡咯并[3，
4-c]吡唑骨架的1位进行取代的化学式作为化合物(8)和化合物(10)来进行说明。
氢吡咯并[3，4-c]吡唑骨架中的吡唑的酸性质子。因此，P 基可以在4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑骨架的1位进行取代，也可以在2位进行取代。为了方便，使用在4，6-二氢吡咯并[3，
4-c]吡唑骨架的1位进行取代的化学式作为化合物(8)和化合物(10)来进行说明。
[0642] 在化合物(8)中，P1与在化合物(Ia)的制造方法中的定义相同。P3基只要是本领域技术人员已知作为氨基的保护基的取代基则没有特别限制。作为P3基，可以列举例如：苄基、对甲氧基苯基甲基、邻硝基苯基甲基等可被取代的C7-11芳烷基；乙酰基、三氟乙酰基等可被取代的C1-6烷基羰基、苯甲酰基等可被取代的C6-10芳基羰基；甲氧羰基、乙氧羰基、Boc基(叔丁氧羰基)、Cbz基(苄氧羰基)、Fmoc基(芴甲氧羰基)、Teoc基(三甲基甲硅烷基乙氧羰基)等可被取代的C1-6烷氧羰基；Alloc基(烯丙氧羰基)等烯氧羰基；甲磺酰基等烷基磺酰基；对甲苯磺酰基等可被取代的C6-10芳基磺酰基。
[0643] 化合物(9)和(10)中，R、R1、R2和R3与在化合物(Ia)中的定义相同。X基只要为本领域技术人员已知作为离去基团的取代基则没有特别限制。作为X，可以列举例如：卤素原子；咪唑基；琥珀酰基-N-氧基、苯并三唑基-N-氧基等氨基氧基；新戊酰氧基、苯甲酰氧基等酰氧基。此外，X可以为羟基。
[0644] 在化合物(9)为羧酸(即，X为羟基)的情况下，可以利用本领域技术人员熟知的方法转换为酸酐后与化合物(8)反应，也可以使用本领域技术人员已知作为用于酰胺键形成反应的缩合剂的试剂与化合物(8)进行反应。
[0645] (工序9)
[0646] 工序9是使化合物(8)与化合物(9)反应、得到化合物(10)的工序。
[0647] 化合物(9)的使用量相对于化合物(8)1摩尔优选为1～10摩尔，更优选为1～3摩尔。
[0648] 工序9中，反应可以在溶剂中进行，也可以在无溶剂中进行。溶剂只要是对反应没有影响的溶剂则没有限制，优选为有机溶剂。作为有机溶剂，可以列举：二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)。
[0649] 工序9中，为了促进反应，可以进一步添加碱。作为碱，可以列举例如：三乙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯(DBU)、吡啶、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)等有机胺。
[0650] 所添加的碱的量相对于化合物(8)1摩尔优选为1～20摩尔，更优选为1～5摩尔。
[0651] 工序9的反应温度可以由本领域技术人员适当设定。作为反应温度，通常为-40～100℃，优选为-20～20℃。
[0652] (工序10)
[0653] 工序10是进行化合物(10)的脱保护反应、得到化合物(1)的工序。P3基的除去反应也可以利用本领域技术人员熟知的方法来进行(例如Protective Groups in Organic Synthesis第4版、T.W.Greene、P.G.M.Wuts著、John Wiley&Sons Inc.(2006年)等中记载的方法)。
[0654] <化合物(8)的制造方法>
[0655] 化合物(8)例如可以通过以下方法以化合物(11)为起始原料来制造。在通式(13)、3
(14)和(15)中，P与化合物(8)中的定义相同。
(14)和(15)中，P与化合物(8)中的定义相同。
[0656] [化学式18]
[0657]
[0658] (工序11)
[0659] 工序11是使化合物(11)与丙烯腈反应、得到化合物(12)的工序。
[0660] 丙烯腈的使用量相对于化合物(11)1摩尔优选为1～10摩尔，更优选为1～3摩尔。
[0661] 工序11中，反应可以在溶剂中进行，也可以在无溶剂中进行。溶剂只要是对反应没有影响的溶剂则没有限制，优选水溶剂。
[0662] 工序11中，为了促进反应，可以进一步添加碱。作为碱，可以列举氢氧化钾等无机碱。所添加的碱的量相对于化合物(11)1摩尔优选为0.8～2摩尔。
[0663] 工序11的反应温度可以由本领域技术人员适当设定。作为反应温度，通常为0～100℃，优选为50～90℃。
[0664] (工序12)
[0665] 工序12是用P3基保护化合物(12)的氨基、得到化合物(13)的工序。氨基的利用P3基的保护反应可以利用本领域技术人员熟知的方法、例如Protective Groups in Organic Synthesis第4版、T.W.Greene、P.G.M.Wuts著、John Wiley&Sons Inc.(2006年)等中记载的方法来进行。
[0666] (工序13)
[0667] 工序13是进行化合物(13)的环化反应、得到化合物(14)的工序。
[0668] 工序13中，反应可以在溶剂中进行，也可以在无溶剂中进行。溶剂只要是对反应没有影响的溶剂则没有限制，优选为有机溶剂。作为有机溶剂，可以列举：乙醚、四氢呋喃(THF)、1，4-二 烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯等。
[0669] 工序13中，为了促进反应，可以进一步添加碱。作为碱，可以列举例如：氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、正丁基锂、叔丁醇钾等。所添加的碱的量相对于化合物(13)1摩尔优选为1～3摩尔。
[0670] 工序13的反应温度可以由本领域技术人员适当设定。作为反应温度，通常为20～150℃，优选为50～100℃。
[0671] (工序14)
[0672] 工序14是使化合物(14)与肼反应、得到化合物(15)的工序。
[0673] 工序14中，反应可以在溶剂中进行，也可以在无溶剂中进行。溶剂只要是对反应没有影响的溶剂则没有限制，优选为有机溶剂。作为有机溶剂，可以列举：乙醇、正丙醇、正丁醇等。
[0674] 工序14中，为了促进反应，可以进一步添加酸。作为酸，可以列举例如：乙酸、盐酸、硫酸等。所添加的酸的量相对于化合物(14)1摩尔优选为1～10摩尔。
[0675] 工序14的反应温度可以由本领域技术人员适当设定。作为反应温度，通常为20～150℃，优选为50～120℃。
[0676] (工序15)
[0677] 工序15是用P1基保护化合物(15)的氨基、得到化合物(8)的工序。氨基的利用P1基的保护反应可以利用本领域技术人员熟知的方法、例如Protective Groups in Organic Synthesis第4版、T.W.Greene、P.G.M.Wuts著、John Wiley&Sons Inc.(2006年)等中记载的方法来进行。
[0678] 本发明的另一实施方式为治疗或预防癌症、炎症性疾病、过敏性疾病或慢性呼吸系统疾病的方法，其包含如下步骤：将通式(Ia)所示的化合物或其药理学上可接受的盐给药于需要其的对象。在此，需要通式(Ia)所示的化合物或其药理学上可接受的盐的对象是指例如罹患癌症、炎症性疾病、过敏性疾病或慢性呼吸系统疾病的患者。
[0679] 作为上述癌症的例子，可以列举：多发性骨髓瘤、慢性髓性白血病、血液肿瘤、恶性血液病、小儿白血病、小儿淋巴瘤、霍奇金病、淋巴细胞性淋巴瘤、皮肤性淋巴瘤、急性白血病、慢性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、浆细胞赘生物、淋巴细胞样赘生物、艾滋病相关癌等血液癌；膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头部和颈部的癌、食道癌、胆嚢癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、包括鳞状细胞癌在内的皮肤癌、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤、黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮症、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡状癌、卡波西肉瘤等实体癌。
[0680] 作为上述炎症性疾病，可以列举自身免疫疾病，更具体而言，可以列举：风湿性关节炎、银屑病、多发性硬化症、炎症性肠病。
[0681] 作为上述慢性呼吸系统疾病，可以列举例如慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
[0682] 作为上述过敏性疾病，可以列举例如特应性皮炎。
[0683] 在给药通式(Ia)所示的化合物或其药理学上可接受的盐时，可以与其它药剂组合给药。更具体而言，可以分别准备含有通式(Ia)所示的化合物或其药理学上可接受的盐的药物组合物、和含有上述其它药剂的其它组合物并同时给药或在不同时间给药。此外，含有通式(Ia)所示的化合物或其药理学上可接受的盐的药物组合物可以进一步含有上述其它药剂。
[0684] 其它药剂是指对象需要的药剂，可以列举例如：抗癌剂、抗风湿剂、银屑病治疗药、多发性硬化症治疗药、炎症性肠病治疗药、慢性阻塞性肺疾病治疗药、特应性皮炎治疗药等。
[0685] 上述其它药剂可以列举例如：酪氨酸激酶抑制剂、免疫检查点抑制剂、DNA烷基化剂、DNA合成抑制剂、铂制剂、代谢拮抗剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、微管蛋白作用药、激素拮抗剂、芳香化酶抑制剂、分化诱导剂、蛋白酶体抑制剂、磷脂激酶抑制剂、腺苷脱氨酶抑制剂、血管新生抑制剂、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂、BET溴结构域抑制剂、组蛋白去甲基化酶抑制剂、组蛋白甲基转移酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、法呢基转移酶抑制剂、双膦酸盐制剂、Hsp90抑制剂、驱动蛋白Eg5抑制剂、丝氨酸苏氨酸激酶抑制剂、抗细胞因子剂、免疫抑制剂、免疫调节剂、活性型维生素D3外用剂、S1P1受体拮抗剂、干扰素制剂、抗胆碱能药、白三烯拮抗剂、PDE4抑制剂、PGD2受体拮抗剂、中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂、抗组胺剂、经典的非甾体类抗炎剂(例如吲哚美辛、布洛芬等)、环氧合酶抑制剂(也包括COX-1选择性抑制剂、COX-2选择性抑制剂)、一氧化氮释放型非甾体类抗炎剂、金制剂、青霉胺、氨基水杨酸制剂、抗疟药、嘧啶合成抑制剂、TNF抑制剂、白细胞介素抑制剂、白细胞介素受体拮抗剂、白细胞介素药、B细胞活化抑制剂、共刺激分子相关蛋白制剂、MAPK抑制剂、基因调节剂、细胞因子生成抑制剂、TNF-α转化酶抑制剂、白细胞介素-1β转化酶抑制剂、趋化因子拮抗剂、治疗用疫苗、基因治疗药、反义化合物、蛋白酶体抑制剂、JAK抑制剂、T细胞抑制剂、肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂、粘附分子抑制剂、沙利度胺、组织蛋白酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶抑制剂、二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂、磷脂酶A2抑制剂、iNOS抑制剂、微管刺激剂、微管抑制剂、MHC II类拮抗剂、CD4拮抗剂、CD23拮抗剂、白三烯B4受体拮抗剂、5-脂氧合酶抑制剂、组织蛋白酶B抑制剂、骨形成刺激剂、二肽基肽酶抑制剂、胶原蛋白激动剂、辣椒碱乳膏、磺胺制剂、透明质酸衍生物、硫酸葡糖胺、氨普立糖、CD-20抑制剂、CD52抑制剂、平喘药、特应性皮炎治疗药、过敏性鼻炎治疗药、阿片受体激动剂、免疫球蛋白、乙酸格拉替雷、T细胞受体疫苗、粘附分子抑制剂、肌肉松弛剂、局部麻醉剂、氯胺酮、短效型和长效型毒蕈碱受体(包括M1受体、M2受体、M3受体)拮抗剂、短效型和长效型β受体(包括β1受体、β2受体、β3受体、β4受体)激动剂、吸入性甾体、口服甾体、β受体激动剂和吸入性甾体的配合剂、维生素衍生物、肾上腺皮质甾体剂等。
[0686] 上述其它药剂可以是例如：顺铂、多柔比星、泰索帝、泰素、依托泊苷、伊立替康、托泊替康、紫杉醇、多西他赛、埃博霉素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、芬戈莫德、甲氨蝶呤、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH 66336、R115777、L778，123、BMS 214662、吉非替尼、厄洛替尼、帕尼单抗、阿法替尼、达沙替尼、伯舒替尼、凡德他尼、舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、乐伐替尼、拉帕替尼、尼达尼布、尼洛替尼、克唑替尼、色瑞替尼、阿雷替尼、依鲁替尼、伊马替尼、索拉非尼、维罗非尼、达拉非尼、曲美替尼、帕博西尼、干扰素α-2b、阿糖胞苷(也称为ara-C)、阿霉素、环磷氮芥、吉西他滨、尿嘧啶氮芥、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三乙撑蜜胺、三亚乙基硫代磷酰胺、奥法木单抗、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、瑞戈非尼、雷莫芦单抗、磷酸氟达拉滨、奥沙利铂、亚叶酸、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、更生霉素、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、普卡霉素、脱氧柯福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷、17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲基泼尼松龙、甲睾酮、泼尼松龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、醋酸亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲三聚氰胺、贝伐单抗、奥马珠单抗、美泊利单抗、吉妥珠单抗奥唑米星、莫加珠单抗、帕妥珠单抗、奥瑞珠单抗、阿仑单抗、奥英妥珠单抗、托西莫单抗、硼替佐米、替伊莫单抗、三氧化二砷、长春瑞滨、卟吩姆、塞替派、六甲蜜胺、曲妥珠单抗、来曲唑、氟维司群、依西美坦、利妥昔单抗、西妥昔单抗、巴利昔单抗、纳武单抗、伊匹单抗、派姆单抗、度伐鲁单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、阿氯芬酸、醋氯芬酸、舒林酸、托美丁、依托度酸、非诺洛芬、噻洛芬酸、甲氯芬那酸、美洛昔康、替诺昔康、氯诺昔康、萘丁美酮、对乙酰氨基酚、非那西丁、乙水杨胺、安乃近、安替比林、米格来宁、阿司匹林、甲芬那酸、氟芬那酸、保泰松、吲哚美辛、布洛芬、酮洛芬、萘普生、奥沙普秦、氟比洛芬、芬布芬、普拉洛芬、夫洛非宁、吡罗昔康、依匹唑、盐酸噻拉米特、扎托洛芬、甲磺酸加贝酯、甲磺酸卡莫司他、乌司他丁、秋水仙碱、丙磺舒、磺吡酮、苯溴马隆、别嘌醇、维汀-布仑妥昔单抗、硫代苹果酸金钠、透明质酸钠、阿托品、东莨菪碱、吗啡或其盐(例如盐酸吗啡)、哌替啶、左啡诺、羟吗啡酮、水杨酸衍生物(例如水杨酸、水杨酸钠、水杨酸甲酯)、塞来考昔、依托考昔、伐地考昔、洛索洛芬、金诺芬、D-青霉胺、柳氮磺吡啶、美沙拉秦、奥沙拉嗪、巴柳氮、氯喹、来氟米特、他克莫司、英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗、PASSTNF-α、可溶性TNF-α受体、TNF-α结合蛋白、抗TNF-α抗体、地诺单抗、阿那白滞素、可溶性白细胞介素-1受体抗体(例如利那西普、卡那吉努单抗(Canakinumab))、托珠单抗、抗白细胞介素-6抗体(例如托珠单抗)、白细胞介素-10、优特克单抗、布瑞吉努单抗、苏金单抗(AIN-457)、艾塞吉珠单抗(LY-2439821)、AMG827、美罗华、贝利木单抗、阿巴西普、BMS-582949、信号转导相关分子(例如NF-κ、NF-κB、IKK-1、IKK-2、AP-1)的抑制剂(例如富马酸二甲酯、脱氢环氧甲基醌霉素、DTCM-戊二酰亚胺、倍半萜内酯、白藜芦醇、姜黄素、二吲哚基甲烷那可汀、小白菊内酯、艾沙佐米、卡非佐米(Carfilzomib)、迪兰佐米(Delanzomib)、玛利佐米(Marizomib)、MLN-4924、IMD-2560、IMD-0354、IMD-1041、BAY-11-7082、BAY-11-7085、MLN120B、BMS-345541、SC-514、PS-1145地诺单抗单抗、伏立诺他(Vorinostat)、罗米地辛(Romidepsin)、SN-50、T-5224)、MAPK抑制剂(例如SCI0469、BIRB796、SB203580、VX-
702、帕玛莫德(Pamapimod)、PH797804、维拉非尼、达拉非尼、曲美替尼、考美替尼、CC-359、CC-930、本玛莫德(Bentamapimod)、XG-104)、水杨酸软膏、尿素软膏、艾拉莫德、替托司特、贝那卡桑、HMPL-004、IL-8拮抗剂、CXCR1-CXCR2双重拮抗剂(例如瑞帕利辛)、CCR9拮抗剂(例如维赛农钠(Vercirnon sodium)等)、地尼白介素、CCX025、N-{4-氯-2-[(1-氧代吡啶-
4-基)羰基]苯基}-4-(丙烷-2-基氧基)苯磺酰胺、MCP-1拮抗剂、厄贝沙坦、TNF-α疫苗、ISIS-104838、那他珠单抗、维多珠单抗、AJM300、TRK-170、E6007、MX-68、BMS-188667、CKD-
461、利美索龙、环孢菌素A、咪唑立宾、胍立莫司、西罗莫司、坦西莫司、依维莫司、抗淋巴细胞血清、干燥磺化免疫球蛋白、促红细胞生成素、集落刺激因子、二盐酸阿替莫德、硫唑嘌呤、干扰素α、干扰素β-1b、干扰素β-1a、托法替尼、巴瑞克替尼、卡非佐米、鲁索利替尼、地塞米松、己烷雌酚、甲巯咪唑、倍他米松、曲安奈德、醋酸氟轻松、氟轻松、醋酸可的松、氢化可的松、氟米龙、丙酸倍氯米松、雌三醇、麦考酚酸莫酯、阿利福生钠、选择蛋白抑制剂、ELAM-1抑制剂、VCAM-1抑制剂、ICAM-1抑制剂、V-85546、罗氟司特、阿普斯特、VAS203、雷马空、扎木单抗、DW-1350、齐留通、Tyk2抑制剂(例如WO2010/142752中记载的化合物或其盐)、欣维可(hylan G-F 20)、奥索维、阿塞西普、布利莫德、替扎尼定、乙哌立松、氨氟喹酮、巴氯芬、地西泮、丹曲林钠、维生素D3衍生物(例如5，6-反式-胆钙化醇、2，5-羟基胆钙化醇、1-α-羟基胆钙化醇、钙泊三醇)、维生素D2衍生物(例如5，6-反式-麦角钙化醇)、盐酸异丙肾上腺素、硫酸沙丁胺醇、盐酸丙卡特罗、硫酸特布他林、盐酸特美奎诺、盐酸妥洛特罗、硫酸奥西那林、氢溴酸非诺特罗、盐酸麻黄碱、异丙托溴铵、氧托溴铵、氟托溴铵、茶碱、氨茶碱、色甘酸钠、曲尼司特、瑞吡司特、氨氯地平、异丁司特、酮替芬、特非那定、美喹他嗪、氮卓斯汀、盐酸奥扎格雷、普仑司特水合物、塞曲司特、环索奈德、马来酸氯苯那敏、酒石酸阿利马嗪、富马酸氯马斯汀、盐酸高氯环嗪、非索非那定、富马酸酮替芬、盐酸西替利嗪、奥沙米特、依巴斯汀、盐酸依匹斯汀、氯雷他定、曲马多、异丙嗪、羟嗪、高氯环嗪、赛庚啶、美喹他嗪、富马酸依美斯汀、伪麻黄碱、苯磺酸贝他斯汀、左西替利嗪、盐酸奥洛他定、麦考酚酸吗乙酯、达珠单抗、加利昔单抗、盐酸二甲双胍、维西珠单抗、氨基蝶呤、盐酸帕佐帕尼、菲扎吉努单抗、磷酸鲁索利替尼、艾塞吉珠单抗、古赛库单抗、SLx-2119、PRX-167700、利多卡因、噻托溴铵、昔萘酸沙美特罗、富马酸福莫特罗、丙酸氟替卡松、丙酸倍氯米松、布地奈德、昔萘酸沙美特罗与丙酸氟替卡松的配合剂。
702、帕玛莫德(Pamapimod)、PH797804、维拉非尼、达拉非尼、曲美替尼、考美替尼、CC-359、CC-930、本玛莫德(Bentamapimod)、XG-104)、水杨酸软膏、尿素软膏、艾拉莫德、替托司特、贝那卡桑、HMPL-004、IL-8拮抗剂、CXCR1-CXCR2双重拮抗剂(例如瑞帕利辛)、CCR9拮抗剂(例如维赛农钠(Vercirnon sodium)等)、地尼白介素、CCX025、N-{4-氯-2-[(1-氧代吡啶-
4-基)羰基]苯基}-4-(丙烷-2-基氧基)苯磺酰胺、MCP-1拮抗剂、厄贝沙坦、TNF-α疫苗、ISIS-104838、那他珠单抗、维多珠单抗、AJM300、TRK-170、E6007、MX-68、BMS-188667、CKD-
461、利美索龙、环孢菌素A、咪唑立宾、胍立莫司、西罗莫司、坦西莫司、依维莫司、抗淋巴细胞血清、干燥磺化免疫球蛋白、促红细胞生成素、集落刺激因子、二盐酸阿替莫德、硫唑嘌呤、干扰素α、干扰素β-1b、干扰素β-1a、托法替尼、巴瑞克替尼、卡非佐米、鲁索利替尼、地塞米松、己烷雌酚、甲巯咪唑、倍他米松、曲安奈德、醋酸氟轻松、氟轻松、醋酸可的松、氢化可的松、氟米龙、丙酸倍氯米松、雌三醇、麦考酚酸莫酯、阿利福生钠、选择蛋白抑制剂、ELAM-1抑制剂、VCAM-1抑制剂、ICAM-1抑制剂、V-85546、罗氟司特、阿普斯特、VAS203、雷马空、扎木单抗、DW-1350、齐留通、Tyk2抑制剂(例如WO2010/142752中记载的化合物或其盐)、欣维可(hylan G-F 20)、奥索维、阿塞西普、布利莫德、替扎尼定、乙哌立松、氨氟喹酮、巴氯芬、地西泮、丹曲林钠、维生素D3衍生物(例如5，6-反式-胆钙化醇、2，5-羟基胆钙化醇、1-α-羟基胆钙化醇、钙泊三醇)、维生素D2衍生物(例如5，6-反式-麦角钙化醇)、盐酸异丙肾上腺素、硫酸沙丁胺醇、盐酸丙卡特罗、硫酸特布他林、盐酸特美奎诺、盐酸妥洛特罗、硫酸奥西那林、氢溴酸非诺特罗、盐酸麻黄碱、异丙托溴铵、氧托溴铵、氟托溴铵、茶碱、氨茶碱、色甘酸钠、曲尼司特、瑞吡司特、氨氯地平、异丁司特、酮替芬、特非那定、美喹他嗪、氮卓斯汀、盐酸奥扎格雷、普仑司特水合物、塞曲司特、环索奈德、马来酸氯苯那敏、酒石酸阿利马嗪、富马酸氯马斯汀、盐酸高氯环嗪、非索非那定、富马酸酮替芬、盐酸西替利嗪、奥沙米特、依巴斯汀、盐酸依匹斯汀、氯雷他定、曲马多、异丙嗪、羟嗪、高氯环嗪、赛庚啶、美喹他嗪、富马酸依美斯汀、伪麻黄碱、苯磺酸贝他斯汀、左西替利嗪、盐酸奥洛他定、麦考酚酸吗乙酯、达珠单抗、加利昔单抗、盐酸二甲双胍、维西珠单抗、氨基蝶呤、盐酸帕佐帕尼、菲扎吉努单抗、磷酸鲁索利替尼、艾塞吉珠单抗、古赛库单抗、SLx-2119、PRX-167700、利多卡因、噻托溴铵、昔萘酸沙美特罗、富马酸福莫特罗、丙酸氟替卡松、丙酸倍氯米松、布地奈德、昔萘酸沙美特罗与丙酸氟替卡松的配合剂。
[0687] 优选的其它药剂为5-氟尿嘧啶、奥沙利铂或伊立替康。
[0688] 实施例
[0689] 以下，关于本实施方式的化合物或其药学上可接受的盐，示出实施例(实施例1～95)、参考例(参考例1～43)和试验例(试验例1～20)，来进一步详细地说明本发明，但这些例示是为了更好地理解本发明，并非对本发明的范围进行限制。
[0690] 利用制备柱色谱的纯化中，使用以下装置。
[0691] 装置1：EPCLC-W-Prep 2XY A-Type(YAMAZEN公司制、商品名)
[0692] 装置2：Purif(注册商标)-compact(Moritex公司制、商品名)
[0693] 装置3：Prominence制备系统(岛津制作所公司制、商品名)
[0694] 此外，利用制备柱色谱的纯化中使用的固定相为以下固定相。
[0695] DIOL硅胶：CHROMATOREX(商品名)DIOL MB 100-40/75(Fuji Silysia Chemical Ltd.制)
[0696] DNH硅胶：CHROMATOREX(商品名)DNH MB 100-40/75(Fuji Silysia Chemical Ltd.制)
[0697] ODS硅胶：XBridge C18 Prep(商品名)、粒径：5μm，OBD，尺寸：19×150mm(Waters公司制)
[0698] CSH ODS硅胶：XSelect CSH C18 Prep(商品名)、粒径：5μm，OBD，尺寸：19×150mm(Waters公司制)
[0699] Fluoro-phenyl硅胶：XSelect CSH Prep Fluoro-phenyl(商品名)、粒径：5μm，OBD，尺寸：19×150mm(Waters公司制)
[0700] 在由于存在同位素而观测到多个质谱值的情况下，仅记载m/z最小的数据。质谱的离子化模式中的DUIS是指ESI和APCI的混合模式。
[0701] 1H-NMR只要没有特别声明则以将四甲基硅烷作为内标(0ppm)的化学位移(δ)来表示，耦合常数(J值)以Hz单位来记载。此外，各峰的分裂模式的简写的意思如下。s：单峰、d：双峰、t：三重峰、q：四重峰、br s：宽单峰、m：多重峰。
[0702] 实施例和参考例中记载的简写通常以有机化学、药学领域中一般使用的意义来使用。如本领域技术人员所理解那样，各简写具体含义如下。
[0703] ATP：腺苷三磷酸
[0704] Boc：叔丁氧羰基
[0705] Cbz：苄氧羰基
[0706] CI：化学离子化
[0707] DIPEA：N，N-二异丙基乙胺
[0708] DMF：N，N-二甲基甲酰胺
[0709] DMSO：二甲基亚砜
[0710] DPPA：叠氮磷酸二苯酯
[0711] DTT：二硫苏糖醇
[0712] DUIS：双离子源
[0713] Et：乙基
[0714] FBS：胎牛血清
[0715] HEPES：N-2-羟乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸
[0716] MBP：髓磷脂碱性蛋白
[0717] NADPH：还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸
[0718] PBMC：末梢血单核细胞
[0719] PBS：磷酸缓冲氯化钠水溶液
[0720] TBS：叔丁基二甲基甲硅烷基
[0721] TEA：三乙胺
[0722] THF：四氢呋喃
[0723] Tris：三羟甲基氨基甲烷
[0724] (实施例1)
[0725] 6，6-二甲基-N-苯基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-1)
[0726] [化学式19]
[0727]
[0728] 在氩气气氛、室温下，向与参考例4同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯101mg(0.229mmol)的1，4-二 烷3ml溶液中加入DIPEA0.116ml(0.679mmol)、苯胺0.062ml(0.68mmol)，一边搅拌一边使其在100℃下反应1小时。然后将反应液减压浓缩，向得到的浓缩残渣中加入甲醇2ml、2-氨基乙醇0.068ml(1.1mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。
[0729] 反应结束后，将反应液减压浓缩，向得到的浓缩残渣中加入乙酸乙酯5ml，用5％磷酸二氢钾水溶液5ml洗涤2次。将得到的全部有机层用饱和碳酸氢钠水溶液5ml、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。
[0730] 将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0→88∶12(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。向得到的浓缩残渣中加入二氯甲烷使其溶解后，加入正己烷使固体析出。滤取所得到的固体并减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物77.2mg(收率79％)。
[0731] 质谱(CI，m/z)：426[M+1]+。
[0732] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.27&11.86(br s，total 1H)，9.83-9.42(m，1H)，8.22-7.91(m，1H)，7.56-7.47(m，2H)，7.26-7.16(m，2H)，6.96-6.88(m，1H)，4.64(br s，
2H)，2.55-2.40(m，2H)，2.28-2.13(m，2H)，1.94-1.74(m，2H)，1.67(br s，6H)，0.09(s，9H)。
2H)，2.55-2.40(m，2H)，2.28-2.13(m，2H)，1.94-1.74(m，2H)，1.67(br s，6H)，0.09(s，9H)。
[0733] (实施例2)
[0734] 6，6-二甲基-N-(对甲苯基)-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-25)
[0735] [化学式20]
[0736]
[0737] 在氮气气氛、室温下，向与参考例4同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯121mg(0.274mmol)的1，4-二 烷2ml溶液中加入DIPEA0.15ml(0.86mmol)、对甲苯胺92.6mg(0.864mmol)，一边搅拌一边使其在90℃下反应1.5小时。然后将反应液冷却到室温，在室温下加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.15ml(1.4mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应4小时。
[0738] 反应结束后，向反应液加入乙酸乙酯，用5％硫酸氢钾水溶液洗涤。在对有机层和水层进行分液后，将水层用乙酸乙酯萃取2次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置2，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝70∶30→50∶50→40∶60(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。使得到的浓缩残渣溶解于乙酸乙酯后，加入正己烷并滤取析出的固体，用正己烷洗涤后减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物93.6mg(收率78％)。
[0739] 质谱(CI，m/z)：440[M+1]+。
[0740] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.25&11.76(br s，total 1H)，9.75-9.45(m，1H)，8.13-7.84(m，1H)，7.42-7.36(m，2H)，7.05-6.99(m，2H)，4.62(br s，2H)，2.54-2.41(m，
2H)，2.28-2.12(m，5H)，1.92-1.74(m，2H)，1.66(br s，6H)，0.09(s，9H)。
2H)，2.28-2.12(m，5H)，1.92-1.74(m，2H)，1.66(br s，6H)，0.09(s，9H)。
[0741] (实施例3)
[0742] N-(4-甲氧基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-79)
[0743] [化学式21]
[0744]
[0745] 在氮气气氛、室温下，向与参考例4同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯126mg(0.286mmol)的1，4-二 烷2ml溶液中加入DIPEA0.18ml(1.0mmol)、4-甲氧基苯胺121mg(0.984mmol)，一边搅拌一边使其在90℃下反应1.5小时。然后将反应液冷却到室温，在室温下加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.16ml(1.5mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应14.5小时。
[0746] 反应结束后，向反应液加入乙酸乙酯，用5％硫酸氢钾水溶液洗涤。在对有机层和水层进行分液后，将水层用乙酸乙酯萃取2次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置2，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝70∶30→50∶50→40∶60(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。使得到的浓缩残渣溶解于乙酸乙酯后，加入正己烷并滤取析出的固体，用正己烷洗涤后减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物106mg(收率81％)。
[0747] 质谱(CI，m/z)：456[M+1]+。
[0748] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.47-11.54(m，1H)，9.58(br s，1H)，7.94(br s，1H)，7.43-7.34(m，2H)，6.85-6.76(m，2H)，4.59(s，2H)，3.70(s，3H)，2.54-2.41(m，2H)，
2.27-2.13(m，2H)，1.90-1.74(m，2H)，1.66(s，6H)，0.09(s，9H)。
2.27-2.13(m，2H)，1.90-1.74(m，2H)，1.66(s，6H)，0.09(s，9H)。
[0749] (实施例4)
[0750] N-(4-氟苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-7)
[0751] [化学式22]
[0752]
[0753] 在氮气气氛、室温下，向与参考例4同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯119mg(0.270mmol)的1，4-二 烷2ml溶液中加入DIPEA0.15ml(0.86mmol)、4-氟苯胺0.080ml(0.83mmol)，一边搅拌一边使其在90℃下反应2小时。然后将反应液冷却到室温，在室温下加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.15ml(1.4mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应2小时。
[0754] 反应结束后，向反应液加入乙酸乙酯，用5％硫酸氢钾水溶液洗涤。在对有机层和水层进行分液后，将水层用乙酸乙酯萃取2次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置2，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝70∶30→50∶50(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。使得到的浓缩残渣溶解于乙酸乙酯后，加入正己烷并滤取析出的固体，用正己烷洗涤后减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物95.9mg(收率80％)。
[0755] 质谱(CI，m/z)：444[M+1]+。
[0756] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.27&11.76(br s，total 1H)，9.71-9.52(m，1H)，8.24-8.05(m，1H)，7.57-7.45(m，2H)，7.11-7.00(m，2H)，4.71-4.52(m，2H)，2.55-2.40(m，
2H)，2.28-2.12(m，2H)，1.92-1.74(m，2H)，1.73-1.57(m，6H)，0.09(s，9H)。
2H)，2.28-2.12(m，2H)，1.92-1.74(m，2H)，1.73-1.57(m，6H)，0.09(s，9H)。
[0757] (实施例5)
[0758] 6，6-二甲基-N-(吡啶-3-基)-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-1019)
[0759] [化学式23]
[0760]
[0761] 在氮气气氛、室温下，向与参考例4同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯123mg(0.278mmol)的1，4-二 烷2ml溶液中加入DIPEA0.15ml(0.86mmol)、吡啶-3-胺79.7mg(0.847mmol)，一边搅拌一边使其在90℃下反应5小时。然后将反应液冷却到室温，在室温下加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.15ml(1.4mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应1.5小时。
[0762] 反应结束后，向反应液加入乙酸乙酯，用5％硫酸氢钾水溶液洗涤。在对有机层和水层进行分液后，将水层用乙酸乙酯萃取2次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置2，硅胶，洗脱溶剂：二氯甲烷：甲醇＝99：1→98：2→97：3→95：5(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置2，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷：乙酸乙酯＝50：50→30：70(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置3，ODS硅胶，洗脱溶剂：乙腈：1mM磷酸氢二钾水溶液＝40：60(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩，馏去乙腈。将得到的浓缩残渣用乙酸乙酯萃取3次，然后，将全部有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。使得到的浓缩残渣溶解于乙酸乙酯后，加入正己烷并滤取析出的固体，用正己烷洗涤后减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物34.5mg(收率
29％)。
29％)。
[0763] 质谱(CI，m/z)：427[M+1]+。
[0764] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.29&11.66(br s，total 1H)，9.60(s，1H)，8.77-8.64(m，1H)，8.44-8.25(m，1H)，8.18-8.11(m，1H)，7.98-7.91(m，1H)，7.26(dd，J＝4.6，
8.3Hz，1H)，4.74-4.57(m，2H)，2.57-2.41(m，2H)，2.28-2.13(m，2H)，1.92-1.75(m，2H)，
1.74-1.59(m，6H)，0.09(s，9H)。
8.3Hz，1H)，4.74-4.57(m，2H)，2.57-2.41(m，2H)，2.28-2.13(m，2H)，1.92-1.75(m，2H)，
1.74-1.59(m，6H)，0.09(s，9H)。
[0765] (实施例6)
[0766] N-(2-氟苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-3)
[0767] [化学式24]
[0768]
[0769] 在氮气气氛、室温下，向与参考例4同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯118mg(0.267mmol)的1，4-二 烷2ml溶液中加入DIPEA0.15ml(0.86mmol)、2-氟苯胺0.080ml(0.83mmol)，一边搅拌一边使其在90℃下反应9小时。然后将反应液冷却到室温，在室温下加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.15ml(1.4mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应2.5小时。
[0770] 反应结束后，向反应液加入乙酸乙酯，用5％硫酸氢钾水溶液洗涤。在对有机层和水层进行分液后，将水层用乙酸乙酯萃取2次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置2，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝70∶30→50∶50(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。使得到的浓缩残渣溶解于乙酸乙酯后，加入正己烷并滤取析出的固体，用正己烷洗涤后减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物62.2mg(收率53％)。
[0771] 质谱(CI，m/z)：444[M+1]+。
[0772] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.27&11.85(br s，total 1H)，9.80-9.50(m，1H)，7.91-7.69(m，1H)，7.68-7.47(m，1H)，7.24-7.03(m，3H)，4.74-4.51(m，2H)，2.56-2.39(m，
2H)，2.28-2.13(m，2H)，1.93-1.74(m，2H)，1.72-1.57(m，6H)，0.09(s，9H)。
2H)，2.28-2.13(m，2H)，1.93-1.74(m，2H)，1.72-1.57(m，6H)，0.09(s，9H)。
[0773] (实施例7)
[0774] 6，6-二甲基-N-(邻甲苯基)-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-21)
[0775] [化学式25]
[0776]
[0777] 在氮气气氛、室温下，向与参考例4同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯117mg(0.265mmol)的1，4-二 烷2ml溶液中加入DIPEA0.15ml(0.86mmol)、邻甲苯胺0.090ml(0.84mmol)，一边搅拌一边使其在90℃下反应5小时。然后将反应液冷却到室温，在室温下加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.15ml(1.4mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应1.5小时。
[0778] 反应结束后，向反应液加入乙酸乙酯，用5％硫酸氢钾水溶液洗涤。在对有机层和水层进行分液后，将水层用乙酸乙酯萃取2次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置2，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝70∶30→50∶50(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。使得到的浓缩残渣溶解于乙酸乙酯后，加入正己烷并滤取析出的固体，用正己烷洗涤后减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物97.7mg(收率84％)。
[0779] 质谱(CI，m/z)：440[M+1]+。
[0780] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.26&11.83(br s，total 1H)，9.73-9.49(m，1H)，7.76-7.54(m，1H)，7.34-7.21(m，1H)，7.19-7.07(m，2H)，7.02(dt，J＝1.2，7.4Hz，1H)，
4.71-4.52(m，2H)，2.54-2.40(m，2H)，2.27-2.12(m，5H)，1.93-1.73(m，2H)，1.72-1.54(m，
6H)，0.09(s，9H)。
4.71-4.52(m，2H)，2.54-2.40(m，2H)，2.27-2.12(m，5H)，1.93-1.73(m，2H)，1.72-1.54(m，
6H)，0.09(s，9H)。
[0781] (实施例8)
[0782] 6，6-二甲基-N-(间甲苯基)-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-23)
[0783] [化学式26]
[0784]
[0785] 在氮气气氛、室温下，向与参考例4同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯105mg(0.238mmol)的1，4-二 烷2ml溶液中加入DIPEA0.13ml(0.75mmol)、间甲苯胺0.080ml(0.74mmol)，一边搅拌一边使其在90℃下反应2小时。然后将反应液冷却到室温，在室温下加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.13ml(1.2mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应1.5小时。
[0786] 反应结束后，向反应液加入乙酸乙酯，用5％硫酸氢钾水溶液洗涤。在对有机层和水层进行分液后，将水层用乙酸乙酯萃取2次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置2，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝70∶30→50∶50(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。使得到的浓缩残渣溶解于乙酸乙酯后，加入正己烷并滤取析出的固体，用正己烷洗涤后减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物90.1mg(收率86％)。
[0787] 质谱(CI，m/z)：440[M+1]+。
[0788] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.26&11.71(br s，total 1H)，9.64-9.51(m，1H)，8.09-7.91(m，1H)，7.39-7.35(m，1H)，7.34-7.26(m，1H)，7.09(t，J＝7.8Hz，1H)，6.77-6.71(m，1H)，4.70-4.52(m，2H)，2.54-2.42(m，2H)，2.29-2.13(m，5H)，1.92-1.73(m，2H)，1.73-
1.58(m，6H)，0.14-0.05(m，9H)。
1.58(m，6H)，0.14-0.05(m，9H)。
[0789] (实施例9)
[0790] N-([1，1’-联苯]-3-基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-71)
[0791] [化学式27]
[0792]
[0793] 在氮气气氛、室温下，向与参考例4同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯101mg(0.230mmol)的1，4-二 烷2ml溶液中加入DIPEA0.13ml(0.75mmol)、[1，1’-联苯]-3-胺119mg(0.700mmol)，一边搅拌一边使其在90℃下反应4小时。然后将反应液冷却到室温，在室温下加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.13ml(1.2mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应1.5小时。
[0794] 反应结束后，向反应液加入乙酸乙酯，用5％硫酸氢钾水溶液洗涤。在对有机层和水层进行分液后，将水层用乙酸乙酯萃取2次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。使得到的浓缩残渣悬浮于乙酸乙酯/正己烷混合溶剂，在室温下搅拌后，滤取未溶解的固体，用正己烷洗涤后减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物92.4mg(收率80％)。
[0795] 质谱(CI，m/z)：502[M+1]+。
[0796] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.28&11.71(br s，total 1H)，9.60(s，1H)，8.20(br s，1H)，7.84(t，J＝1.8Hz，1H)，7.66-7.54(m，3H)，7.51-7.43(m，2H)，7.39-7.28(m，2H)，7.25-7.19(m，1H)，4.67(br s，2H)，2.56-2.40(m，2H)，2.29-2.13(m，2H)，1.93-1.75(m，2H)，1.69(br s，6H)，0.10(s，9H)。
[0797] (实施例10)
[0798] N-(3-氟苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-5)
[0799] [化学式28]
[0800]
[0801] 在氮气气氛、室温下，向与参考例4同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯102mg(0.231mmol)的1，4-二 烷2ml溶液中加入DIPEA0.13ml(0.75mmol)、3-氟苯胺0.070ml(0.72mmol)，一边搅拌一边使其在90℃下反应3.5小时。然后将反应液冷却到室温，在室温下加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.13ml(1.2mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应1.5小时。
[0802] 反应结束后，向反应液加入乙酸乙酯，用5％硫酸氢钾水溶液洗涤。在对有机层和水层进行分液后，将水层用乙酸乙酯萃取2次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置2，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝75∶25→50∶50(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。使得到的浓缩残渣溶解于乙酸乙酯后，加入正己烷并滤取析出的固体，用正己烷洗涤后减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物70.6mg(收率69％)。
[0803] 质谱(CI，m/z)：444[M+1]+。
[0804] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.28&11.68(s，total 1H)，9.59(s，1H)，8.39-8.24(m，1H)，7.49(td，J＝2.2，12.4Hz，1H)，7.38-7.31(m，1H)，7.28-7.19(m，1H)，6.76-6.68(m，1H)，4.70-4.56(m，2H)，2.54-2.41(m，2H)，2.28-2.14(m，2H)，1.92-1.74(m，2H)，1.72-1.60(m，6H)，0.15-0.05(m，9H)。
[0805] (实施例11)
[0806] N-(3-氯苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-11)
[0807] [化学式29]
[0808]
[0809] 在氮气气氛、室温下，向与参考例4同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯108mg(0.245mmol)的1，4-二 烷2ml溶液中加入DIPEA0.13ml(0.75mmol)、3-氯苯胺0.080ml(0.76mmol)，一边搅拌一边使其在90℃下反应4小时。然后将反应液冷却到室温，在室温下加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.14ml(1.3mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应13.5小时。
[0810] 反应结束后，向反应液加入乙酸乙酯，用5％硫酸氢钾水溶液洗涤。在对有机层和水层进行分液后，将水层用乙酸乙酯萃取2次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置2，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝75∶25→50∶50(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。使得到的浓缩残渣溶解于乙酸乙酯后，加入正己烷并滤取析出的固体，用正己烷洗涤后减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物93.0mg(收率82％)。
[0811] 质谱(CI，m/z)：460[M+1]+。
[0812] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.28&11.67(s，total 1H)，9.64-9.55(m，1H)，8.38-8.24(m，1H)，7.72(t，J＝2.1Hz，1H)，7.53-7.44(m，1H)，7.24(t，J＝8.0，1H)，6.96(ddd，J＝0.8，2.1，8.0Hz，1H)，4.70-4.56(m，2H)，2.56-2.40(m，2H)，2.28-2.14(m，2H)，
1.92-1.74(m，2H)，1.72-1.59(m，6H)，0.15-0.03(m，9H)。
1.92-1.74(m，2H)，1.72-1.59(m，6H)，0.15-0.03(m，9H)。
[0813] (实施例12)
[0814] N-(2-甲氧基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-75)
[0815] [化学式30]
[0816]
[0817] 在氮气气氛、室温下，向与参考例4同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯105mg(0.238mmol)的1，4-二 烷2ml溶液中加入DIPEA0.13ml(0.75mmol)、2-甲氧基苯胺0.13ml(1.2mmol)，一边搅拌一边使其在90℃下反应3.5小时。然后将反应液冷却到室温，在室温下加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.13ml(1.2mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应1.5小时。
[0818] 反应结束后，向反应液加入乙酸乙酯，用5％硫酸氢钾水溶液洗涤。在对有机层和水层进行分液后，将水层用乙酸乙酯萃取2次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置2，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝75∶25→50∶50(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。使得到的浓缩残渣溶解于乙酸乙酯后，加入正己烷并滤取析出的固体，用正己烷洗涤后减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物94.1mg(收率87％)。
[0819] 质谱(CI，m/z)：456[M+1]+。
[0820] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.30&11.93(br s，total 1H)，9.85-9.52(m，1H)，8.05-7.85(m，1H)，7.11(s，1H)，7.01(dd，J＝1.4，8.0Hz，1H)，6.99-6.92(m，1H)，6.88(dt，J＝1.4，7.6Hz，1H)，4.53(br s，2H)，3.84(s，3H)，2.57-2.40(m，2H)，2.28-2.13(m，2H)，
1.93-1.75(m，2H)，1.68(br s，6H)，0.10(s，9H)。
1.93-1.75(m，2H)，1.68(br s，6H)，0.10(s，9H)。
[0821] (实施例13)
[0822] N-(2-氯苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-9)
[0823] [化学式31]
[0824]
[0825] 在氮气气氛、室温下，向与参考例4同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯106mg(0.239mmol)的1，4-二 烷2ml溶液中加入DIPEA0.13m1(0.75mmol)、2-氯苯胺0.13ml(1.2mmol)，一边搅拌一边使其在90℃下反应15小时。然后将反应液冷却到室温，在室温下加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.13ml(1.2mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应1.5小时。
[0826] 反应结束后，向反应液加入乙酸乙酯，用5％硫酸氢钾水溶液洗涤。在对有机层和水层进行分液后，将水层用乙酸乙酯萃取2次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置2，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝75∶25→50∶50(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。使得到的浓缩残渣溶解于乙酸乙酯后，加入正己烷并滤取析出的固体，用正己烷洗涤后减压干燥，由此得到淡黄色固体。
[0827] 将得到的固体供于制备柱色谱(装置3，ODS硅胶，洗脱溶剂：乙腈∶1mM磷酸氢二钾水溶液＝50∶50(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩并馏去乙腈。将得到的浓缩残渣用乙酸乙酯萃取3次，然后，将全部有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。使得到的浓缩残渣溶解于乙酸乙酯后，加入正己烷并滤取析出的固体，用正己烷洗涤后减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物36.5mg(收率33％)。
[0828] 质谱(CI，m/z)：460[M+1]+。
[0829] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.29&11.86(br s，total 1H)，9.62(br s，1H)，7.85-7.52(m，2H)，7.45(dd，J＝1.4，8.0Hz，1H)，7.32-7.23(m，1H)，7.15-7.05(m，1H)，4.62(br s，2H)，2.58-2.39(m，2H)，2.26-2.14(m，2H)，1.89-1.74(m，2H)，1.67(s，6H)，0.09(s，
9H)。
9H)。
[0830] (实施例14)
[0831] N-([1，1’-联苯]-2-基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-69)
[0832] [化学式32]
[0833]
[0834] 在氩气气氛、室温下，向与参考例4同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯150mg(0.340mmol)的DMF3ml溶液中加入DIPEA0.304ml(1.70mmol)、[1，1’-联苯]-2-胺173mg(1.02mmol)，一边搅拌一边使其在80℃下反应2小时、在室温下反应18小时。然后在室温下加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.162ml(1.70mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应2小时。
[0835] 反应结束后，向反应液加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的全部有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝75∶25→50∶50(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。使得到的浓缩残渣溶解于乙酸乙酯后，加入正己烷并滤取析出的固体，减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物53mg(收率31％)。
[0836] 质谱(CI，m/z)：502[M+1]+。
[0837] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.20&11.70(br s，total 1H)，9.54(s，1H)，7.67-7.37(m，6H)，7.35-7.15(m，4H)，4.43-4.20(m，2H)，2.57-2.39(m，2H)，2.26-2.11(m，2H)，
1.92-1.72(m，2H)，1.49(s，6H)，0.08(s，9H)。
1.92-1.72(m，2H)，1.49(s，6H)，0.08(s，9H)。
[0838] (实施例15)
[0839] 6，6-二甲基-N-(吡啶-2-基)-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-1007)
[0840] [化学式33]
[0841]
[0842] 在氮气气氛、室温下，向与参考例4同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯129mg(0.293mmol)的1，4-二 烷2ml溶液中加入DIPEA0.16ml(0.92mmol)、吡啶-2-胺90.7mg(0.964mmol)，一边搅拌一边使其在90℃下反应10.5小时。然后将反应液冷却到室温，在室温下加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.16ml(1.5mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应1.5小时。
[0843] 反应结束后，向反应液加入乙酸乙酯，用5％硫酸氢钾水溶液洗涤。在对有机层和水层进行分液后，将水层用乙酸乙酯萃取2次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。向得到的浓缩残渣中加入乙酸乙酯/正己烷混合溶剂，进行超声波处理后，滤取不溶物。将滤取的固体用正己烷洗涤后减压干燥，得到淡黄色固体。
[0844] 将得到的固体供于制备柱色谱(装置3，ODS硅胶，洗脱溶剂：乙腈∶1mM磷酸氢二钾水溶液＝40∶60→80∶20(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩并馏去乙腈。将得到的浓缩残渣用乙酸乙酯萃取3次，然后，将全部有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。使得到的浓缩残渣悬浮于乙酸乙酯/正己烷混合溶剂，在室温下搅拌后，滤取未溶解的固体。将滤取的固体用正己烷洗涤后减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物49.9mg(收率40％)。
[0845] 质谱(CI，m/z)：427[M+1]+。
[0846] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.27&11.79(br s，total 1H)，9.60(br s，1H)，8.31(br s，1H)，8.22(ddd，J＝0.9，1.9，4.9，1H)，7.89-7.84(m，1H)，7.72-7.64(m，1H)，
6.97(ddd，J＝0.9，4.9，7.2Hz，1H)，4.78-4.59(m，2H)，2.57-2.40(m，2H)，2.28-2.13(m，
2H)，1.92-1.75(m，2H)，1.69(br s，6H)，0.09(s，9H)。
6.97(ddd，J＝0.9，4.9，7.2Hz，1H)，4.78-4.59(m，2H)，2.57-2.40(m，2H)，2.28-2.13(m，
2H)，1.92-1.75(m，2H)，1.69(br s，6H)，0.09(s，9H)。
[0847] (实施例16)
[0848] N-(2-乙基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-27)
[0849] [化学式34]
[0850]
[0851] 在氩气气氛、室温下，向与参考例4同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯105mg(0.238mmol)和DIPEA 0.20ml(1.2mmol)的1，4-二 烷3ml溶液中加入2-乙基苯胺0.085ml(0.69mmol)，一边搅拌一边使其在100℃下反应2小时。然后将反应液冷却到室温，在室温下加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.13ml(1.2mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。
[0852] 反应结束后，向反应液加入5％硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的全部有机层用水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置2，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝80∶20→30∶70(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置3，ODS硅胶，洗脱溶剂：乙腈∶1mM磷酸氢二钾水溶液＝35∶65→55∶45(V/V))，向含有目标物的级分中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液并分液。将得到的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。向得到的浓缩残渣中加入乙酸乙酯而溶解后，加入正己烷并滤取析出的固体，减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物17.6mg(收率16％)。
[0853] 质谱(CI，m/z)：454[M+1]+。
[0854] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.26&11.76(br s，total 1H)，9.62-9.53(m，1H)，7.71-7.53(m，1H)，7.29-7.16(m，2H)，7.15-7.06(m，2H)，4.66-4.52(m，2H)，2.59(q，J＝
7.6Hz，2H)，2.54-2.40(m，2H)，2.27-2.13(m，2H)，1.92-1.74(m，2H)，1.71-1.57(m，6H)，
1.13(t，J＝7.6Hz，3H)，0.09(s，9H)。
7.6Hz，2H)，2.54-2.40(m，2H)，2.27-2.13(m，2H)，1.92-1.74(m，2H)，1.71-1.57(m，6H)，
1.13(t，J＝7.6Hz，3H)，0.09(s，9H)。
[0855] (实施例17)
[0856] N-(2，6-二甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-381)
[0857] [化学式35]
[0858]
[0859] 在氩气气氛、室温下，向与参考例4同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯100mg(0.227mmol)的1，4-二 烷3ml溶液中加入DIPEA0.101ml(0.566mmol)、2，6-二甲基苯胺0.042ml(0.34mmol)，使其在100℃下反应7小时。然后将反应液冷却到室温，使其反应20小时。进而，利用微波反应装置使其在150℃下反应1小时。然后，将反应液冷却到室温，在室温下加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.053ml(0.56mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应
1小时。
1小时。
[0860] 反应结束后，向反应液加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的全部有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝75∶25→49∶51(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，洗脱溶剂：1，2-二氯乙烷∶甲醇＝98∶2→90∶10(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。向得到的浓缩残渣中加入乙酸乙酯而使其溶解后，加入正己烷并滤取析出的固体，减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物14.7mg(收率14％)。
[0861] 质谱(CI，m/z)：454[M+1]+。
[0862] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.25&11.74(br s，total 1H)，9.55(br s，1H)，7.62-7.40(m，1H)，7.08-6.97(m，3H)，4.68-4.48(m，2H)，2.58-2.39(m，2H)，2.27-2.08(m，
8H)，1.93-1.73(m，2H)，1.71-1.54(m，6H)，0.09(s，9H)。
8H)，1.93-1.73(m，2H)，1.71-1.54(m，6H)，0.09(s，9H)。
[0863] (实施例18)
[0864] N-(2，3-二氟苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-99)
[0865] [化学式36]
[0866]
[0867] 在氩气气氛、室温下，向与参考例4同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯100mg(0.227mmol)的1，4-二 烷2ml溶液中加入DIPEA0.120ml(0.689mmol)、2，3-二氟苯胺100mg(0.775mmol)，一边搅拌一边使其在90℃下反应3小时后，利用微波反应装置使其在150℃下反应2小时。然后在室温下加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.120ml(1.10mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应2小时。
[0868] 反应结束后，向反应液加入乙酸乙酯，用5％硫酸氢钾水溶液洗涤。在对有机层和水层进行分液后，将水层用乙酸乙酯萃取2次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝60∶40→20∶80(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置3，ODS硅胶，洗脱溶剂：乙腈∶1mM磷酸二氢钾水溶液＝50∶50(V/V))，将含有目标物的级分用乙酸乙酯萃取。将得到的全部有机层用水洗涤、用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩。向得到的浓缩残渣中加入甲醇而溶解后，加入水并滤取析出的固体，减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物13.0mg(收率12％)。
[0869] 质谱(CI，m/z)：462[M+1]+。
[0870] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.27&11.74(br s，total 1H)，9.63(s，1H)，8.29-7.91(m，1H)，7.42-7.24(m，1H)，7.17-7.05(m，2H)，4.64(br s，2H)，2.59-2.39(m，2H)，
2.27-2.12(m，2H)，1.92-1.73(m，2H)，1.65(s，6H)，0.09(s，9H)。
2.27-2.12(m，2H)，1.92-1.73(m，2H)，1.65(s，6H)，0.09(s，9H)。
[0871] (实施例19)
[0872] N-(2，3-二甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-375)
[0873] [化学式37]
[0874]
[0875] 在室温下，向与参考例4同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯100mg(0.227mmol)的1，4-二 烷2ml溶液中加入DIPEA0.120ml(0.689mmol)、2，3-二甲基苯胺82.0mg
(0.677mmol)，利用微波反应装置使其在170℃下反应1小时。然后在室温下加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.120ml(1.10mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应16小时。
(0.677mmol)，利用微波反应装置使其在170℃下反应1小时。然后在室温下加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.120ml(1.10mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应16小时。
[0876] 反应结束后，向反应液加入乙酸乙酯，用5％硫酸氢钾水溶液洗涤。在对有机层和水层进行分液后，将水层用乙酸乙酯萃取2次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝60∶40→20∶80(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置3，Fluoro-phenyl硅胶，洗脱溶剂：乙腈∶1mM磷酸二氢钾水溶液＝40∶60(V/V))，将含有目标物的级分用乙酸乙酯萃取。将得到的全部有机层用水洗涤、用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩。向得到的浓缩残渣中加入甲醇而溶解后，加入水并滤取析出的固体，减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物12.3mg(收率12％)。
[0877] 质谱(CI，m/z)：454[M+1]+。
[0878] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.25&11.74(br s，total 1H)，9.64-9.51(m，1H)，7.80-7.62(m，1H)，7.10-6.92(m，3H)，4.68-4.54(m，2H)，2.56-2.40(m，2H)，2.29-2.13(m，
5H)，2.05(s，3H)，1.91-1.73(m，2H)，1.71-1.56(m，6H)，0.09(s，9H)。
5H)，2.05(s，3H)，1.91-1.73(m，2H)，1.71-1.56(m，6H)，0.09(s，9H)。
[0879] (实施例20)
[0880] N-(2-氟-6-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-129)
[0881] [化学式38]
[0882]
[0883] 在室温下，向与参考例4同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯133mg(0.301mmol[将纯度设为100％时的计算值])的1，4-二 烷2ml溶液中加入DIPEA 0.21ml(1.2mmol)、2-氟-6-甲基苯胺151mg(1.21mmol)，一边搅拌一边使其在90℃下反应4小时后，利用微波反应装置使其在160℃下反应1小时。然后将反应液冷却到室温，在室温下加入N，N-二甲基乙烷-1，
2-二胺0.17ml(1.6mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应17.5小时。
2-二胺0.17ml(1.6mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应17.5小时。
[0884] 反应结束后，向反应液加入乙酸乙酯，用5％硫酸氢钾水溶液洗涤。在对有机层和水层进行分液后，将水层用乙酸乙酯萃取2次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。
[0885] 使得到的浓缩残渣悬浮于乙酸乙酯/正己烷混合溶剂，在室温下搅拌后滤取未溶解的固体，用正己烷洗涤后减压干燥，由此得到淡黄色固体(约110mg)。将得到的固体供于制备柱色谱(装置3，ODS硅胶，洗脱溶剂：乙腈∶1mM磷酸氢二钾水溶液＝50∶50→80∶20(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩并馏去乙腈。将得到的浓缩残渣用乙酸乙酯萃取3次，然后，将全部有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。使得到的浓缩残渣溶解于乙酸乙酯后，加入正己烷并滤取析出的固体，用正己烷洗涤后减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物33.4mg(收率24％[将原料的纯度设为100％时的计算值])。
[0886] 质谱(CI，m/z)：458[M+1]+。
[0887] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.26&11.69(s，total 1H)，9.62-9.52(m，1H)，7.79-7.63(m，1H)，7.18-7.09(m，1H)，7.06-6.97(m，2H)，4.68-4.50(m，2H)，2.57-2.40(m，
2H)，2.28-2.13(m，5H)，1.93-1.72(m，2H)，1.71-1.54(m，6H)，0.17-0.03(m，9H)。
2H)，2.28-2.13(m，5H)，1.93-1.72(m，2H)，1.71-1.54(m，6H)，0.17-0.03(m，9H)。
[0888] (实施例21)
[0889] N-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-87)
[0890] [化学式39]
[0891]
[0892] 在氮气气氛、室温下，向与参考例4同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯111mg(0.251mmol[将纯度设为100％时的计算值])的1，4-二 烷2ml溶液中加入DIPEA 0.14ml(0.80mmol)、2-(二氟甲氧基)苯胺0.10ml(0.80mmol)，一边搅拌一边使其在100℃下反应9.5小时。然后将反应液冷却到室温，在室温下加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.14ml(1.3mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应2小时。
[0893] 反应结束后，向反应液加入乙酸乙酯，用5％硫酸氢钾水溶液洗涤。在对有机层和水层进行分液后，将水层用乙酸乙酯萃取2次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置2，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝80∶20→65∶35→50∶50(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置2，硅胶，洗脱溶剂：二氯甲烷∶甲醇＝100∶0→99∶1→98∶2→97∶3(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。使得到的浓缩残渣溶解于乙酸乙酯后，加入正己烷并滤取析出的固体，用正己烷洗涤后减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物62.9mg(收率51％[将原料的纯度设为100％时的计算值])。
[0894] 质谱(CI，m/z)：492[M+1]+。
[0895] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.28&11.82(br s，total 1H)，9.62(br s，1H)，7.83-7.43(m，2H)，7.26-6.80(m，4H)，4.59(br s，2H)，2.57-2.40(m，2H)，2.26-2.13(m，
2H)，1.91-1.74(m，2H)，1.66(s，6H)，0.09(s，9H)。
2H)，1.91-1.74(m，2H)，1.66(s，6H)，0.09(s，9H)。
[0896] (实施例22)
[0897] N-(2-乙氧基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-81)
[0898] [化学式40]
[0899]
[0900] 在氩气气氛、室温下，向与参考例4同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯108mg(0.245mmol)的1，4-二 烷3ml溶液中加入DIPEA0.215ml(1.23mmol)、2-乙氧基苯胺0.100ml(0.765mmol)，一边搅拌一边使其在100℃下反应3小时。然后将反应液冷却到室温，在室温下加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.135ml(1.24mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。
[0901] 反应结束后，向反应液加入5％硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的全部有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置2，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝90∶10→50∶50(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置3，ODS硅胶，洗脱溶剂：乙腈∶1mM磷酸氢二钾水溶液＝60∶40→80∶20(V/V))，向含有目标物的级分中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液并分液。将得到的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。向得到的浓缩残渣中加入乙酸乙酯而使其溶解后，加入正己烷并滤取析出的固体，减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物52.3mg(收率45％)。
[0902] 质谱(CI，m/z)：470[M+1]+。
[0903] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.31&11.84(br s，total 1H)，9.65(br s，1H)，8.05-7.96(m，1H)，7.20(s，1H)，7.02-6.97(m，1H)，6.96-6.84(m，2H)，4.63-4.45(m，2H)，
4.14-4.02(m，2H)，2.55-2.40(m，2H)，2.29-2.11(m，2H)，1.94-1.59(m，8H)，1.38(t，J＝
7.0Hz，3H)，0.08(s，9H)。
4.14-4.02(m，2H)，2.55-2.40(m，2H)，2.29-2.11(m，2H)，1.94-1.59(m，8H)，1.38(t，J＝
7.0Hz，3H)，0.08(s，9H)。
[0904] (实施例23)
[0905] 6，6-二甲基-N-[2-(三氟甲氧基)苯基]-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-93)
[0906] [化学式41]
[0907]
[0908] 在氮气气氛、室温下，向与参考例4同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯114mg(0.259mmol[将纯度设为100％时的计算值])的1，4-二 烷2ml溶液中加入DIPEA 0.23ml(1.3mmol)、2-(三氟甲氧基)苯胺0.17ml(1.3mmol)，一边搅拌一边使其在100℃下反应18小时。然后将反应液冷却到室温，在室温下加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.14ml(1.3mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应1.5小时。
[0909] 反应结束后，向反应液加入乙酸乙酯，用5％硫酸氢钾水溶液洗涤。在对有机层和水层进行分液后，将水层用乙酸乙酯萃取2次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置2，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝80∶20→65∶35→50∶50(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置2，硅胶，洗脱溶剂：二氯甲烷∶甲醇＝99∶1→98∶2(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。使得到的浓缩残渣溶解于乙酸乙酯后，加入正己烷并滤取析出的固体，用正己烷洗涤后减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物30.2mg(收率23％[将原料的纯度设为100％时的计算值])。
[0910] 质谱(CI，m/z)：510[M+1]+。
[0911] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.28&11.74(br s，total 1H)，9.61(s，1H)，7.89(br s，1H)，7.68-7.55(m，1H)，7.36-7.28(m，2H)，7.18(dt，J＝1.6，7.8Hz，1H)，4.60(br s，2H)，2.58-2.39(m，2H)，2.26-2.13(m，2H)，1.90-1.71(m，2H)，1.65(s，6H)，0.08(s，9H)。
[0912] (实施例24)
[0913] N-(2-氟-4-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-125)
[0914] [化学式42]
[0915]
[0916] 在氮气气氛、室温下，向与参考例4同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯117mg(0.266mmol)的1，4-二 烷2ml溶液中加入DIPEA0.23ml(1.3mmol)、2-氟-4-甲基苯胺0.15ml(1.3mmol)，一边搅拌一边使其在100℃下反应6.5小时。然后将反应液冷却到室温，在室温下加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.15ml(1.4mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应1.5小时。
[0917] 反应结束后，向反应液加入乙酸乙酯，用5％硫酸氢钾水溶液洗涤。在对有机层和水层进行分液后，将水层用乙酸乙酯萃取2次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置2，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝80∶20→65∶35→50∶50(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置2，硅胶，洗脱溶剂：二氯甲烷∶甲醇＝100∶0→99∶1→98∶2(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。使得到的浓缩残渣溶解于乙酸乙酯后，加入正己烷并滤取析出的固体，用正己烷洗涤后减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物92.8mg(收率76％)。
[0918] 质谱(CI，m/z)：458[M+1]+。
[0919] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.26&11.75(br s，total 1H)，9.60(br s，1H)，7.83-7.57(m，1H)，7.38(br s，1H)，7.03-6.96(m，1H)，6.94-6.88(m，1H)，4.60(br s，2H)，
2.56-2.40(m，2H)，2.27(s，3H)，2.25-2.13(m，2H)，1.92-1.72(m，2H)，1.64(br s，6H)，0.09(s，9H)。
2.56-2.40(m，2H)，2.27(s，3H)，2.25-2.13(m，2H)，1.92-1.72(m，2H)，1.64(br s，6H)，0.09(s，9H)。
[0920] (实施例25)
[0921] N-(2，6-二氟苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-105)
[0922] [化学式43]
[0923]
[0924] 在氩气气氛、室温下，向与参考例4同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯100mg(0.227mmol[将纯度设为100％时的计算值])的1，4-二 烷3ml溶液中加入DIPEA 0.20ml(1.1mmol)、2，6-二氟苯胺0.073ml(0.68mmol)，利用微波反应装置使其在120℃下反应0.5小时、在150℃下反应2小时。然后将反应液冷却到室温，在室温下加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.11ml(1.1mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。
[0925] 反应结束后，向反应液加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的全部有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，洗脱溶剂：1，2-二氯乙烷∶甲醇＝99∶1→92∶8(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。向得到的浓缩残渣中加入乙酸乙酯而使其溶解后，加入正己烷并滤取析出的固体，减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物8.2mg(收率8％[将原料的纯度设为100％时的计算值])。
[0926] 质谱(CI，m/z)：462[M+1]+。
[0927] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.26&11.77(br s，total 1H)，9.60(br s，1H)，7.94(br s，1H)，7.27(tt，J＝6.3，8.5Hz，1H)，7.13-7.04(m，2H)，4.60(br s，2H)，2.53-
2.41(m，2H)，2.25-2.14(m，2H)，1.89-1.74(m，2H)，1.63(s，6H)，0.09(s，9H)。
2.41(m，2H)，2.25-2.14(m，2H)，1.89-1.74(m，2H)，1.63(s，6H)，0.09(s，9H)。
[0928] (实施例26)
[0929] N-[2-(叔丁基)苯基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-57)
[0930] [化学式44]
[0931]
[0932] 在氩气气氛、室温下，向与参考例4同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯154mg(0.349mmol)的1，4-二 烷3ml溶液中加入DIPEA0.300ml(1.72mmol)、2-(叔丁基)苯胺0.160ml(1.03mmol)，一边搅拌一边使其在100℃下反应12小时后，利用微波反应装置使其在150℃下反应2小时。然后在室温下向反应液加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.185ml(1.70mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应2小时。
[0933] 反应结束后，向反应液加入5％硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。得到的全部有机层用饱和食盐水洗涤、用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置2，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝90∶10→50∶50(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置3，ODS硅胶，洗脱溶剂：乙腈∶1mM磷酸氢二钾水溶液＝60∶40→80∶20(V/V))，向含有目标物的级分中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，对有机层和水层进行分液。将得到的有机层用饱和食盐水洗涤、用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。向得到的浓缩残渣中加入乙酸乙酯而使其溶解后，加入正己烷并滤取析出的固体，减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物31.4mg(收率19％)。
[0934] 质谱(CI，m/z)：482[M+1]+。
[0935] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.26&11.83(br s，total 1H)，9.66-9.49(m，1H)，7.53-7.40(m，1H)，7.38-7.33(m，1H)，7.20-7.12(m，2H)，7.11-7.04(m，1H)，4.67-4.52(m，
2H)，2.57-2.39(m，2H)，2.27-2.12(m，2H)，1.93-1.72(m，2H)，1.71-1.53(m，6H)，1.35(s，
9H)，0.08(s，9H)。
2H)，2.57-2.39(m，2H)，2.27-2.12(m，2H)，1.93-1.72(m，2H)，1.71-1.53(m，6H)，1.35(s，
9H)，0.08(s，9H)。
[0936] (实施例27)
[0937] 6，6-二甲基-N-[2-(三氟甲基)苯基]-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-51)
[0938] [化学式45]
[0939]
[0940] 在氩气气氛、室温下，向与参考例3同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯108mg(0.284mmol)的1，4-二 烷3ml溶液中加入1-异氰酸基-2-(三氟甲基)苯0.076ml(0.55mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。然后在室温下向反应液加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.150ml(1.38mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。
[0941] 反应结束后，向反应液加入5％硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的全部有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置2，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝90∶10→50∶50(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置3，ODS硅胶，洗脱溶剂：乙腈∶1mM磷酸氢二钾水溶液＝60∶40→80∶20(V/V))，向含有目标物的级分中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，对有机层和水层进行分液。将得到的有机层用饱和食盐水洗涤、用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。向得到的浓缩残渣中加入乙酸乙酯而使其溶解后，加入正己烷并滤取析出的固体，减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物71.9mg(收率51％)。
[0942] 质谱(CI，m/z)：494[M+1]+。
[0943] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.28&11.80(s，total 1H)，9.69-9.55(m，1H)，7.88-7.51(m，4H)，7.40-7.33(m，1H)，4.66-4.49(m，2H)，2.56-2.40(m，2H)，2.27-2.13(m，
2H)，1.91-1.73(m，2H)，1.71-1.55(m，6H)，0.09(s，9H)。
2H)，1.91-1.73(m，2H)，1.71-1.55(m，6H)，0.09(s，9H)。
[0944] (实施例28)
[0945] N-(3-氟-2-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-357)
[0946] [化学式46]
[0947]
[0948] 在室温下，向与参考例4同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯120mg(0.272mmol[将纯度设为100％时的计算值])的1，4-二 烷2ml溶液中加入DIPEA 0.15ml(0.86mmol)、3-氟-2-甲基苯胺100mg(0.799mmol)，利用微波反应装置使其在170℃下反应1小时。然后在室温下加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.15ml(1.4mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应16小时。
[0949] 反应结束后，向反应液加入乙酸乙酯，用5％硫酸氢钾水溶液洗涤。在对有机层和水层进行分液后，将水层用乙酸乙酯萃取2次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝60∶40→20∶80(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置3，ODS硅胶，洗脱溶剂：乙腈∶1mM磷酸二氢钾水溶液＝40∶60(V/V))，向含有目标物的级分中加入乙酸乙酯并萃取。将得到的有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。向得到的浓缩残渣中加入甲醇而使其溶解后，加入水并滤取析出的固体，减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物12.4mg(收率10％[将原料的纯度设为100％时的计算值])。
[0950] 质谱(CI，m/z)：458[M+1]+。
[0951] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.27&11.76(br s，total 1H)，9.66-9.54(m，1H)，8.02-7.81(m，1H)，7.18-7.04(m，2H)，6.97-6.89(m，1H)，4.71-4.55(m，2H)，2.56-2.40(m，
2H)，2.27-2.13(m，2H)，2.06(d，J＝1.4 Hz，3H)，1.91-1.73(m，2H)，1.71-1.55(m，6H)，0.09(s，9H)。
2H)，2.27-2.13(m，2H)，2.06(d，J＝1.4 Hz，3H)，1.91-1.73(m，2H)，1.71-1.55(m，6H)，0.09(s，9H)。
[0952] (实施例29)
[0953] N-(2-氰基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-63)
[0954] [化学式47]
[0955]
[0956] 在氩气气氛、室温下，向与参考例4同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯160mg(0.363mmol)的1，4-二 烷3ml溶液中加入DIPEA0.30ml(1.7mmol)、2-氨基苯甲腈132mg(1.12mmol)，利用微波反应装置使其在150℃下反应6小时。然后在室温下加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.200ml(1.84mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应2小时。
[0957] 反应结束后，向反应液加入5％硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的全部有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置2，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝90∶10→50∶50(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置3，ODS硅胶，洗脱溶剂：乙腈∶1mM磷酸氢二钾水溶液＝60∶40→80∶20(V/V))，向含有目标物的级分中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，对有机层和水层进行分液。将得到的有机层用饱和食盐水洗涤、用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。向得到的浓缩残渣中加入乙酸乙酯而使其溶解后，加入正己烷并滤取析出的固体，减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物24.5mg(收率15％)。
[0958] 质谱(CI，m/z)：451[M+1]+。
[0959] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.29&11.72(br s，total 1H)，9.63(s，1H)，8.62-8.42(m，1H)，7.72(dd，J＝1.3，7.7Hz，1H)，7.64-7.58(m，1H)，7.55-7.44(m，1H)，7.28-7.20(m，1H)，4.72-4.59(m，2H)，2.56-2.41(m，2H)，2.26-2.14(m，2H)，1.90-1.74(m，2H)，1.73-
1.59(m，6H)，0.09(s，9H)。
1.59(m，6H)，0.09(s，9H)。
[0960] (实施例30)
[0961] N-(4-氟-2-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-359)
[0962] [化学式48]
[0963]
[0964] 在氩气气氛、室温下，向与参考例4同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯154mg(0.349mmol)的1，4-二 烷3ml溶液中加入DIPEA0.30ml(1.7mmol)、4-氟-2-甲基苯胺0.115ml(1.03mmol)，一边搅拌一边使其在100℃下反应5小时。然后将反应液冷却到室温，在室温下加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.18ml(1.7mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应0.5小时。
[0965] 反应结束后，向反应液加入5％硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的全部有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置2，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝90∶10→50∶50(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置3，ODS硅胶，洗脱溶剂：乙腈∶1mM磷酸氢二钾水溶液＝50∶50(V/V))，向含有目标物的级分中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，对有机层和水层进行分液。将得到的有机层用饱和食盐水洗涤、用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。向得到的浓缩残渣中加入乙酸乙酯而使其溶解后，加入正己烷并滤取析出的固体，减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物76.4mg(收率48％)。
[0966] 质谱(CI，m/z)：458[M+1]+。
[0967] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.25&11.72(br s，total 1H)，9.61-9.54(m，1H)，7.79-7.62(m，1H)，7.29-7.15(m，1H)，7.02(dd，J＝2.9，9.7Hz，1H)，6.93(dt，J＝2.9，
8.6Hz，1H)，4.68-4.50(m，2H)，2.56-2.40(m，2H)，2.28-2.11(m，5H)，1.92-1.73(m，2H)，
1.71-1.56(m，6H)，0.16-0.03(m，9H)。
8.6Hz，1H)，4.68-4.50(m，2H)，2.56-2.40(m，2H)，2.28-2.11(m，5H)，1.92-1.73(m，2H)，
1.71-1.56(m，6H)，0.16-0.03(m，9H)。
[0968] (实施例31)
[0969] N-(2-氯-6-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-215)
[0970] [化学式49]
[0971]
[0972] 在氩气气氛、室温下，向与参考例4同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯200mg(0.454mmol[将纯度设为100％时的计算值])的1，4-二 烷3ml溶液中加入DIPEA 0.39ml(2.3mmol)、2-氯-6-甲基苯胺0.16ml(1.4mmol)，利用微波反应装置使其在120℃下反应0.5小时后，使其在150℃下反应2小时。然后在室温下加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.21ml(2.3mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应2小时。
[0973] 反应结束后，向反应液加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的全部有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝70∶30→50∶50(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，洗脱溶剂：1，2-二氯乙烷∶甲醇＝99∶1→92∶8(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置3，ODS硅胶，洗脱溶剂：乙腈∶1mM磷酸二氢钾水溶液＝50∶50(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩并馏去乙腈。将得到的浓缩液用乙酸乙酯萃取，然后将全部有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。向得到的浓缩残渣中加入乙酸乙酯而溶解后，加入正己烷并滤取析出的固体，减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物23.6mg(收率11％[将原料的纯度设为100％时的计算值])。
[0974] 质谱(CI，m/z)：474[M+1]+。
[0975] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.26&11.73(br s，total 1H)，9.58(s，1H)，7.81(br s，1H)，7.30(dd，J＝1.3，7.8Hz，1H)，7.23-7.11(m，2H)，4.61(brs，2H)，2.56-2.41(m，2H)，2.27-2.12(m，5H)，1.90-1.73(m，2H)，1.64(s，6H)，0.09(s，9H)。
[0976] (实施例32)
[0977] N-(2-氟-3-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-123)
[0978] [化学式50]
[0979]
[0980] 在氩气气氛、室温下，向与参考例4同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯120mg(0.272mmol[将纯度设为100％时的计算值])的1，4-二 烷2ml溶液中加入DIPEA 0.150ml(0.861mmol)、2-氟-3-甲基苯胺100mg(0.799mmol)，一边搅拌一边使其在90℃下反应11小时。然后将反应液冷却到室温，在室温下加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.150ml(1.38mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应16小时。
[0981] 反应结束后，向反应液加入乙酸乙酯，用5％硫酸氢钾水溶液洗涤。在对有机层和水层进行分液后，将水层用乙酸乙酯萃取2次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝60∶40→20∶80(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。向得到的浓缩残渣中加入甲醇而使其溶解后，加入水并滤取析出的固体，减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物42.0mg(收率34％[将原料的纯度设为100％时的计算值])。
[0982] 质谱(CI，m/z)：458[M+1]+。
[0983] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.27&11.76(br s，total 1H)，9.61(br s，1H)，7.88-7.57(m，1H)，7.52-7.29(m，1H)，7.02-6.92(m，2H)，4.62(br s，2H)，2.56-2.41(m，
2H)，2.29-2.13(m，5H)，1.93-1.72(m，2H)，1.65(s，6H)，0.09(s，9H)。
2H)，2.29-2.13(m，5H)，1.93-1.72(m，2H)，1.65(s，6H)，0.09(s，9H)。
[0984] (实施例33)
[0985] N-(2-氟-5-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-127)
[0986] [化学式51]
[0987]
[0988] 在氩气气氛、室温下，向与参考例3同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯103mg(0.273mmol)的1，4-二 烷2ml溶液中加入2-氟-5-甲基苯基异氰酸酯0.085ml(0.65mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应0.5小时。然后在室温下向反应液加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.140ml(1.29mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应16小时。
[0989] 反应结束后，向反应液加入乙酸乙酯，用5％硫酸氢钾水溶液洗涤。在对有机层和水层进行分液后，将水层用乙酸乙酯萃取2次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0→50∶50(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置3，ODS硅胶，洗脱溶剂：乙腈∶1mM磷酸二氢钾水溶液＝40∶60(V/V))，向含有目标物的级分中加入乙酸乙酯并萃取。将得到的有机层用水洗涤、用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩。向得到的浓缩残渣中加入甲醇而使其溶解后，加入水并滤取析出的固体，减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物63.6mg(收率51％)。
[0990] 质谱(CI，m/z)：458[M+1]+。
[0991] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.27&11.79(br s，total 1H)，9.62(br s，1H)，7.74(br s，1H)，7.41(br s，1H)，7.04(dd，J＝8.4，10.8Hz，1H)，6.91-6.84(m，1H)，4.61(br s，2H)，2.56-2.40(m，2H)，2.30-2.14(m，5H)，1.93-1.72(m，2H)，1.65(s，6H)，0.09(s，9H)。
[0992] (实施例34)
[0993] N-(5-氟-2-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-361)
[0994] [化学式52]
[0995]
[0996] 在氩气气氛、室温下，向与参考例3同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯103mg(0.273mmol)的1，4-二 烷2ml溶液中加入5-氟-2-甲基苯基异氰酸酯0.085ml(0.66mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。然后将反应液用冰冷却，加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.140ml(1.29mmol)后，一边搅拌一边使其在0℃下反应16小时。
[0997] 反应结束后，向反应液加入乙酸乙酯，用5％硫酸氢钾水溶液洗涤。在对有机层和水层进行分液后，将水层用乙酸乙酯萃取2次。将有机层用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0→50∶50(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置3，ODS硅胶，洗脱溶剂：乙腈∶1mM磷酸二氢钾水溶液＝40∶60(V/V))，向含有目标物的级分中加入乙酸乙酯并萃取。将得到的有机层用水洗涤、用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩。向得到的浓缩残渣中加入甲醇而使其溶解后，加入水并滤取析出的固体，减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物42.7mg(收率34％)。
[0998] 质谱(CI，m/z)：458[M+1]+。
[0999] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.28&11.78(br s，total 1H)，9.60(br s，1H)，7.79-7.50(m，1H)，7.38-7.11(m，2H)，6.83(dt，J＝2.8，8.4Hz，1H)，4.63(br s，2H)，2.58-
2.39(m，2H)，2.27-2.12(m，5H)，1.92-1.73(m，2H)，1.66(s，6H)，0.09(s，9H)。
2.39(m，2H)，2.27-2.12(m，5H)，1.92-1.73(m，2H)，1.66(s，6H)，0.09(s，9H)。
[1000] (实施例35)
[1001] N-(2，4-二氟苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-101)
[1002] [化学式53]
[1003]
[1004] 在氩气气氛、室温下，向与参考例3同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯103mg(0.273mmol)的1，4-二 烷3ml溶液中加入2，4-二氟-1-异氰酸基苯0.050ml(0.42mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应0.5小时。然后在室温下向反应液加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.150ml(1.38mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。
[1005] 反应结束后，向反应液加入5％硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的全部有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置2，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝90∶10→50∶50(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置3，ODS硅胶，洗脱溶剂：乙腈∶1mM磷酸氢二钾水溶液＝65∶35(V/V))，向含有目标物的级分中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，对有机层和水层进行分液。将得到的有机层用饱和食盐水洗涤、用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。向得到的浓缩残渣中加入乙酸乙酯而使其溶解后，加入正己烷并滤取析出的固体，减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物50.2mg(收率40％)。
[1006] 质谱(CI，m/z)：462[M+1]+。
[1007] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.27&11.77(br s，total 1H)，9.62(br s，1H)，7.92(br s，1H)，7.59-7.39(m，1H)，7.22(ddd，J＝2.9，9.1，10.7Hz，1H)，7.03-6.96(m，1H)，
4.61(br s，2H)，2.56-2.40(m，2H)，2.26-2.14(m，2H)，1.91-1.72(m，2H)，1.64(s，6H)，0.09(s，9H)。
4.61(br s，2H)，2.56-2.40(m，2H)，2.26-2.14(m，2H)，1.91-1.72(m，2H)，1.64(s，6H)，0.09(s，9H)。
[1008] (实施例36)
[1009] N-(2，5-二氟苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-103)
[1010] [化学式54]
[1011]
[1012] 在氩气气氛、室温下，向与参考例3同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯105mg(0.277mmol)的1，4-二 烷3ml溶液中加入2，5-二氟苯基异氰酸酯0.048ml(0.41mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应0.5小时。然后在室温下向反应液加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.150ml(1.38mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应0.5小时。
[1013] 向反应液加入5％硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置2，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝90∶10→50∶50(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置3，ODS硅胶，洗脱溶剂：乙腈∶1mM磷酸氢二钾水溶液＝65∶35(V/V))，向含有目标物的级分中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，对有机层和水层进行分液。将得到的有机层用饱和食盐水洗涤、用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。向得到的浓缩残渣中加入乙酸乙酯而使其溶解后，加入正己烷并滤取析出的固体，减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物55.2mg(收率43％)。
[1014] 质谱(CI，m/z)：462[M+1]+。
[1015] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.29&11.80(br s，total 1H)，9.74-9.58(m，1H)，8.00-7.75(m，1H)，7.68-7.47(m，1H)，7.24(ddd，J＝5.2，9.2，10.3Hz，1H)，6.94-6.84(m，
1H)，4.71-4.58(m，2H)，2.57-2.41(m，2H)，2.27-2.14(m，2H)，1.92-1.73(m，2H)，1.66(br s，6H)，0.09(s，9H)。
1H)，4.71-4.58(m，2H)，2.57-2.41(m，2H)，2.27-2.14(m，2H)，1.92-1.73(m，2H)，1.66(br s，6H)，0.09(s，9H)。
[1016] (实施例37)
[1017] N-(2，5-二甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-379)
[1018] [化学式55]
[1019]
[1020] 在氩气气氛、室温下，向与参考例3同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯103mg(0.273mmol)的1，4-二 烷3ml溶液中加入2，5-二甲基苯基异氰酸酯0.060ml(0.43mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应0.5小时。然后在室温下向反应液加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.150ml(1.38mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。
[1021] 反应结束后，向反应液加入5％硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的全部有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置2，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝90∶10→60∶40(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置3，ODS硅胶，洗脱溶剂：乙腈∶1mM磷酸氢二钾水溶液＝65∶35(V/V))，向含有目标物的级分中加入饱和碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯萃取。将得到的全部有机层用水、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。向得到的浓缩残渣中加入二氯甲烷使其溶解后，加入正己烷并滤取析出的固体，减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物60.2mg(收率49％)。
[1022] 质谱(CI，m/z)：454[M+1]+。
[1023] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.25&11.78(br s，total 1H)，9.67-9.49(m，1H)，7.67-7.45(m，1H)，7.19-7.06(m，1H)，7.03(d，J＝7.6Hz，1H)，6.83(dd，J＝1.3，7.6Hz，1H)，
4.67-4.50(m，2H)，2.57-2.38(m，2H)，2.27-2.09(m，8H)，1.91-1.72(m，2H)，1.65(br s，
6H)，0.09(s，9H)。
4.67-4.50(m，2H)，2.57-2.38(m，2H)，2.27-2.09(m，8H)，1.91-1.72(m，2H)，1.65(br s，
6H)，0.09(s，9H)。
[1024] (实施例38)
[1025] N-(2-氯-6-氟苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-113)
[1026] [化学式56]
[1027]
[1028] 在氮气气氛、室温下，向与参考例4同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯392mg(0.890mmol[将纯度设为100％时的计算值])的1，4-二 烷2.5ml溶液中加入DIPEA 0.60ml(3.4mmol)、2-氯-6-氟苯胺807mg(5.54mmol)，一边搅拌一边使其在100℃下反应1小时后，利用微波反应装置使其在130℃下反应0.5小时、进而使其在150℃下反应2小时。然后在室温下加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.50ml(4.6mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应1.5小时。
[1029] 反应结束后，向反应液加入乙酸乙酯，用5％硫酸氢钾水溶液洗涤。在对有机层和水层进行分液后，将水层用乙酸乙酯萃取2次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置2，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝80∶20→65∶35→50∶50(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置2，硅胶，洗脱溶剂：二氯甲烷∶甲醇＝100∶0→99∶1→98∶2→97∶3(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩，得到白色固体(约70mg)。将得到的固体供于制备柱色谱(装置3，ODS硅胶，洗脱溶剂：乙腈∶1mM磷酸氢二钾水溶液＝50∶50→80∶20(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩并馏去乙腈。将得到的浓缩残渣用乙酸乙酯萃取3次，然后，将全部有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。使得到的浓缩残渣溶解于乙酸乙酯后，加入正己烷并滤取析出的固体，用正己烷洗涤后减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物57.1mg(收率13％[将原料的纯度设为100％时的计算值])。
[1030] 质谱(CI，m/z)：478[M+1]+。
[1031] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.27&11.69(br s，total 1H)，9.64-9.54(m，1H)，8.09-7.89(m，1H)，7.38-7.19(m，3H)，4.69-4.52(m，2H)，2.56-2.39(m，2H)，2.28-2.13(m，
2H)，1.93-1.73(m，2H)，1.70-1.54(m，6H)，0.15-0.04(m，9H)。
2H)，1.93-1.73(m，2H)，1.70-1.54(m，6H)，0.15-0.04(m，9H)。
[1032] (实施例39)
[1033] N-(2，4-二甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-377)
[1034] [化学式57]
[1035]
[1036] 在氮气气氛、室温下，向与参考例4同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯121mg(0.273mmol)的1，4-二 烷2ml溶液中加入DIPEA0.23ml(1.3mmol)、2，4-二甲基苯胺0.17ml(1.4mmol)，一边搅拌一边使其在100℃下反应4小时。然后将反应液冷却到室温，在室温下加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.15ml(1.4mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应2小时。
[1037] 反应结束后，向反应液加入乙酸乙酯，用5％硫酸氢钾水溶液洗涤。在对有机层和水层进行分液后，将水层用乙酸乙酯萃取2次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置2，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝80∶20→65∶35→50∶50→40∶60(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。使得到的浓缩残渣溶解于乙酸乙酯后，加入正己烷并滤取析出的固体，用正己烷洗涤后减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物99.6mg(收率80％)。
[1038] 质谱(CI，m/z)：454[M+1]+。
[1039] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.25&11.72(br s，total 1H)，9.56(s，1H)，7.67-7.45(m，1H)，7.19-7.05(m，1H)，7.00-6.95(m，1H)，6.94-6.87(m，1H)，4.67-4.50(m，2H)，
2.56-2.39(m，2H)，2.28-2.10(m，8H)，1.93-1.72(m，2H)，1.71-1.55(m，6H)，0.09(s，9H)。
2.56-2.39(m，2H)，2.28-2.10(m，8H)，1.93-1.72(m，2H)，1.71-1.55(m，6H)，0.09(s，9H)。
[1040] (实施例40)
[1041] 3-[1-(乙基二甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-N-(2-氟苯基)-6，6-二甲基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-4)
[1042] [化学式58]
[1043]
[1044] 在氮气气氛、室温下，向与参考例7同样合成的3-[1-(乙基二甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-6，6-二甲基-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯118mg(0.301mmol)的1，4-二 烷2ml溶液中加入1-氟-2-异氰酸基苯0.050ml(0.44mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应50分钟。然后在室温下向反应液加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.17ml(1.6mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应1.5小时。
[1045] 反应结束后，向反应液加入乙酸乙酯，用5％硫酸氢钾水溶液洗涤。在对有机层和水层进行分液后，将水层用乙酸乙酯萃取2次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置2，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝80∶20→65∶35→50∶50(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置3，ODS硅胶，洗脱溶剂：乙腈∶1mM磷酸氢二钾水溶液＝50∶50(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩并馏去乙腈。将得到的浓缩液用乙酸乙酯萃取3次，然后将全部有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。使得到的浓缩残渣溶解于乙酸乙酯后，加入正己烷并滤取析出的固体，用正己烷洗涤后减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物65.1mg(收率47％)。
[1046] 质谱(CI，m/z)：458[M+1]+。
[1047] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.28&11.76(br s，total 1H)，9.61(br s，1H)，7.92-7.48(m，2H)，7.21-7.13(m，1H)，7.13-7.05(m，2H)，4.63(br s，2H)，2.56-2.42(m，
2H)，2.29-2.14(m，2H)，1.93-1.73(m，2H)，1.65(s，6H)，0.92(t，J＝7.9Hz，3H)，0.59(q，J＝
7.9Hz，2H)，0.08(s，6H)。
2H)，2.29-2.14(m，2H)，1.93-1.73(m，2H)，1.65(s，6H)，0.92(t，J＝7.9Hz，3H)，0.59(q，J＝
7.9Hz，2H)，0.08(s，6H)。
[1048] (实施例41)
[1049] 6，6-二甲基-N-(3-甲基异噻唑-4-基)-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-1035)
[1050] [化学式59]
[1051]
[1052] 在氮气气氛、室温下，向与参考例4同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯142mg(0.323mmol)的1，4-二 烷2ml溶液中加入DIPEA0.28ml(1.6mmol)、3-甲基异噻唑-4-胺197mg(1.72mmol)，一边搅拌一边使其在100℃下反应2小时。然后将反应液冷却到室温，在室温下加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.18ml(1.7mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应1.5小时。
[1053] 反应结束后，向反应液加入乙酸乙酯，用5％硫酸氢钾水溶液洗涤。在对有机层和水层进行分液后，将水层用乙酸乙酯萃取2次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置2，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝70∶30→60∶40→50∶50→40∶60(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置2，硅胶，洗脱溶剂：二氯甲烷∶甲醇＝99∶1→98∶2→97∶3→95∶5(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。使得到的浓缩残渣溶解于乙酸乙酯后，加入正己烷并滤取析出的固体，用正己烷洗涤后减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物102mg(收率71％)。
[1054] 质谱(CI，m/z)：447[M+1]+。
[1055] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.28&11.79(br s，total 1H)，9.73-9.54(m，1H)，8.70-8.54(m，1H)，8.00-7.74(m，1H)，4.71-4.53(m，2H)，2.59-2.40(m，2H)，2.33(s，3H)，
2.27-2.14(m，2H)，1.91-1.73(m，2H)，1.72-1.57(m，6H)，0.09(s，9H)。
2.27-2.14(m，2H)，1.91-1.73(m，2H)，1.72-1.57(m，6H)，0.09(s，9H)。
[1056] (实施例42)
[1057] 6，6-二甲基-N-(噻吩-2-基)-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-1043)
[1058] [化学式60]
[1059]
[1060] 在氩气气氛、室温下，向与参考例3同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯129mg(0.341mmol)的1，4-二 烷2ml溶液中加入2-异氰酸基噻吩0.060ml(0.59mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。然后在室温下向反应液加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.185ml(1.98mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。
[1061] 反应结束后，向反应液加入硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝56∶44→35∶65(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝79∶21→50∶50(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。向得到的浓缩残渣中加入乙酸乙酯而使其溶解后，加入正己烷并滤取析出的固体，减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物68.7mg(收率47％)。
[1062] 质谱(CI，m/z)：432[M+1]+。
[1063] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.28&11.63(br s，total 1H)，9.60(br s，1H)，9.48-9.28(m，1H)，6.84-6.64(m，3H)，4.61(br s，2H)，2.58-2.42(m，2H)，2.28-2.14(m，
2H)，1.93-1.74(m，2H)，1.67(s，6H)，0.10(s，9H)。
2H)，1.93-1.74(m，2H)，1.67(s，6H)，0.10(s，9H)。
[1064] (实施例43)
[1065] 6，6-二甲基-N-(噻吩-3-基)-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-1045)
[1066] [化学式61]
[1067]
[1068] 在氩气气氛、室温下，向与参考例3同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯129mg(0.341mmol)的1，4-二 烷2ml溶液中加入3-异氰酸基噻吩0.060ml(0.59mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应2小时。然后在室温下向反应液加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.19ml(2.0mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。
[1069] 反应结束后，向反应液加入硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝47∶53→35∶65(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝80∶20→59∶41(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。向得到的浓缩残渣中加入乙酸乙酯而使其溶解后，加入正己烷并滤取析出的固体，减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物48.4mg(收率33％)。
[1070] 质谱(CI，m/z)：432[M+1]+。
[1071] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.26&11.68(s，total 1H)，9.58(s，1H)，8.62-8.46(m，1H)，7.38-7.29(m，2H)，7.28-7.18(m，1H)，4.66-4.49(m，2H)，2.59-2.38(m，2H)，2.28-2.13(m，2H)，1.93-1.73(m，2H)，1.72-1.57(m，6H)，0.09(s，9H)。
[1072] (实施例44)
[1073] N-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-615)
[1074] [化学式62]
[1075]
[1076] 在氮气气氛、室温下，向与参考例4同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯164mg(0.372mmol[将纯度设为100％时的计算值])的1，4-二 烷1.5ml溶液中加入DIPEA 0.33ml(1.9mmol)、2，6-二氟-4-甲氧基苯胺516mg(3.24mmol)，一边搅拌一边使其在100℃下反应9.5小时。然后将反应液冷却到室温，在室温下加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.20ml(1.8mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应4小时。
[1077] 反应结束后，向反应液加入乙酸乙酯，用5％硫酸氢钾水溶液洗涤。在对有机层和水层进行分液后，将水层用乙酸乙酯萃取2次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝75∶25→60∶40→45∶55(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，洗脱溶剂：1，2-二氯乙烷∶甲醇＝99∶1→98∶2→95∶5(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。使得到的浓缩残渣溶解于乙酸乙酯后，加入正己烷并滤取析出的固体，用正己烷洗涤后减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物105mg(收率57％[将原料的纯度设为100％时的计算值])。
[1078] 质谱(CI，m/z)：492[M+1]+。
[1079] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.26&11.72(br s，total 1H)，9.59(s，1H)，7.80-7.59(m，1H)，6.79-6.69(m，2H)，4.64-4.47(m，2H)，3.77(s，3H)，2.56-2.40(m，2H)，2.28-
2.11(m，2H)，1.92-1.71(m，2H)，1.69-1.53(m，6H)，0.13-0.05(m，9H)。
2.11(m，2H)，1.92-1.71(m，2H)，1.69-1.53(m，6H)，0.13-0.05(m，9H)。
[1080] (实施例45)
[1081] N-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-161)
[1082] [化学式63]
[1083]
[1084] 在氩气气氛、室温下，向2-氟-6-甲氧基苯甲酸58.5mg(0.344mmol)和DIPEA 0.065ml(0.37mmol)的1，4-二 烷2ml溶液中加入DPPA0.075ml(0.35mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应0.5小时，然后使其在100℃下反应1小时。将反应液冷却到室温后，在室温下向反应液加入与参考例3同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯90mg(0.24mmol)的1，4-二 烷2ml溶液，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。然后在室温下向反应液加入N，N-二甲基乙烷-
1，2-二胺0.125ml(1.15mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应0.5小时。
1，2-二胺0.125ml(1.15mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应0.5小时。
[1085] 反应结束后，向反应液加入5％硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置2，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝90∶10→50∶50(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置2，硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝80∶20→0∶100(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。向得到的浓缩残渣中加入乙酸乙酯而使其溶解后，加入正己烷并滤取析出的固体，减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物42.8mg(收率38％)。
[1086] 质谱(CI，m/z)：474[M+1]+。
[1087] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.25&11.76(br s，total 1H)，9.57(br s，1H)，7.46-7.27(m，1H)，7.19(dt，J＝6.5，8.4Hz，1H)，6.88-6.83(m，1H)，6.82-6.75(m，1H)，
4.61-4.49(m，2H)，3.79(s，3H)，2.57-2.41(m，2H)，2.26-2.13(m，2H)，1.90-1.71(m，2H)，
1.69-1.54(m，6H)，0.09(s，9H)。
4.61-4.49(m，2H)，3.79(s，3H)，2.57-2.41(m，2H)，2.26-2.13(m，2H)，1.90-1.71(m，2H)，
1.69-1.54(m，6H)，0.09(s，9H)。
[1088] (实施例46)
[1089] N-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-153)
[1090] [化学式64]
[1091]
[1092] 在氩气气氛、室温下，向2-氟-6-(三氟甲基)苯甲酸84.2mg(0.405mmol)和DIPEA 0.075ml(0.43mmol)的1，4-二 烷2ml溶液中加入DPPA0.085ml(0.40mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应0.5小时，然后使其在100℃下反应1小时。将反应液冷却到室温后，在室温下向反应液加入与参考例3同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯96mg(0.25mmol)的1，4-二 烷2ml溶液，一边搅拌一边使其在室温下反应16小时。然后在室温下向反应液加入N，N-二甲基乙烷-
1，2-二胺0.145ml(1.33mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。
1，2-二胺0.145ml(1.33mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。
[1093] 反应结束后，向反应液加入5％硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置2，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝90∶10→50∶50(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置3，ODS硅胶，洗脱溶剂：乙腈∶1mM磷酸氢二钾水溶液＝60∶40→80∶20(V/V))，向含有目标物的级分中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液并进行分液操作。将得到的有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。向得到的浓缩残渣中加入乙酸乙酯而使其溶解后，加入正己烷并滤取析出的固体，减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物33.9mg(收率26％)。
[1094] 质谱(CI，m/z)：512[M+1]+。
[1095] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.27&11.78(br s，total 1H)，9.68-9.57(m，1H)，8.00-7.82(m，1H)，7.62-7.49(m，3H)，4.66-4.50(m，2H)，2.56-2.41(m，2H)，2.27-2.14(m，
2H)，1.92-1.72(m，2H)，1.67-1.51(m，6H)，0.09(s，9H)。
2H)，1.92-1.72(m，2H)，1.67-1.51(m，6H)，0.09(s，9H)。
[1096] (实施例47)
[1097] N-(5-氯-2-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-367)
[1098] [化学式65]
[1099]
[1100] 在氩气气氛、室温下，向与参考例4同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯150mg(0.340mmol[将纯度设为100％时的计算值])的1，4-二 烷2ml溶液中加入DIPEA 0.474ml(2.72mmol)、5-氯-2-甲基苯胺0.204ml(1.70mmol)，一边搅拌一边使其在100℃下反应6小时，然后使其在室温下反应60小时。然后在室温下向反应液加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.318ml(3.40mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。
[1101] 反应结束后，向反应液加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤、用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，洗脱溶剂：1，2-二氯乙烷∶甲醇＝95∶5(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置3，ODS硅胶，洗脱溶剂：乙腈∶1mM磷酸二氢钾水溶液＝50∶50(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩并馏去乙腈。将得到的浓缩液用乙酸乙酯萃取，将得到的全部有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。向得到的浓缩残渣中加入乙酸乙酯而使其溶解后，加入正己烷并滤取析出的固体，减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物50mg(收率31％[将原料的纯度设为100％时的计算值])。
[1102] 质谱(CI，m/z)：474[M+1]+。
[1103] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.28&11.79(br s，total 1H)，9.70-9.55(m，1H)，7.84-7.58(m，1H)，7.53-7.35(m，1H)，7.19(d，J＝8.2Hz，1H)，7.06(dd，J＝2.3，8.2Hz，1H)，
4.73-4.52(m，2H)，2.58-2.39(m，2H)，2.29-2.11(m，5H)，1.93-1.73(m，2H)，1.72-1.56(m，
6H)，0.09(s，9H)。
4.73-4.52(m，2H)，2.58-2.39(m，2H)，2.29-2.11(m，5H)，1.93-1.73(m，2H)，1.72-1.56(m，
6H)，0.09(s，9H)。
[1104] (实施例48)
[1105] N-(2，5-二氯苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-197)
[1106] [化学式66]
[1107]
[1108] 在氩气气氛、室温下，向与参考例3同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯344mg(0.909mmol)的1，4-二 烷6ml溶液中加入1，4-二氯-2-异氰酸基苯209mg(1.11mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应2小时。
[1109] 反应结束后，向反应液加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝93∶7→72∶28(V/V))，将含有5-[(2，5-二氯苯基)氨基甲酰基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯的级分减压浓缩。
[1110] 向得到的浓缩残渣的1，4-二 烷3ml溶液加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.49ml(5.3mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。
[1111] 反应结束后，向反应液加入硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和食盐水洗涤、用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝50∶50→30∶70(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。向得到的浓缩残渣中加入乙酸乙酯而溶解后，加入正己烷并滤取析出的固体，减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物172mg(收率38％)。
[1112] 质谱(CI，m/z)：494[M+1]+。
[1113] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.31&11.84(br s，total 1H)，9.77-9.54(m，1H)，8.03-7.81(m，1H)，7.81-7.56(m，1H)，7.50(d，J＝8.6Hz，1H)，7.16(dd，J＝2.5，8.6Hz，1H)，
4.65(br s，2H)，2.57-2.40(m，2H)，2.29-2.13(m，2H)，1.92-1.74(m，2H)，1.67(s，6H)，0.09(s，9H)。
4.65(br s，2H)，2.57-2.40(m，2H)，2.29-2.13(m，2H)，1.92-1.74(m，2H)，1.67(s，6H)，0.09(s，9H)。
[1114] (实施例49)
[1115] N-(2-环丙基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-39)
[1116] [化学式67]
[1117]
[1118] 在氩气气氛、室温下，向2-环丙基苯甲酸257mg(1.59mmol)的甲苯8ml溶液中加入DIPEA 0.313ml(1.80mmol)和DPPA 0.353ml(1.64mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应0.5小时，然后使其在100℃下反应1小时。将反应液冷却到室温后，在0℃下向反应液加入与参考例3同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯400mg(1.06mmol)的甲苯2ml溶液、一边搅拌一边使其在0℃下反应1小时。
[1119] 反应结束后，向反应液加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。得到的全部有机层用饱和食盐水洗涤、用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝80∶20→60∶40(V/V))，将含有5-[(2-环丙基苯基)氨基甲酰基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯的级分减压浓缩。
[1120] 在室温下向得到的浓缩残渣的1，4-二 烷5ml溶液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.494ml(5.28mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。
[1121] 反应结束后，向反应液加入饱和硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的全部有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝60∶40→40∶60(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。使得到的浓缩残渣溶解于含水乙腈并冷冻干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物291mg(收率59％)。
[1122] 质谱(CI，m/z)：466[M+1]+。
[1123] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.28&11.81(br s，total 1H)，9.60(br s，1H)，7.73-7.62(m，1H)，7.55(br s，1H)，7.18-7.08(m，1H)，7.07-7.01(m，1H)，7.00-6.93(m，
1H)，4.66(br s，2H)，2.60-2.39(m，2H)，2.28-2.12(m，2H)，2.02-1.91(m，1H)，1.89-1.75(m，2H)，1.68(s，6H)，0.97-0.86(m，2H)，0.65-0.54(m，2H)，0.09(s，9H)。
1H)，4.66(br s，2H)，2.60-2.39(m，2H)，2.28-2.12(m，2H)，2.02-1.91(m，1H)，1.89-1.75(m，2H)，1.68(s，6H)，0.97-0.86(m，2H)，0.65-0.54(m，2H)，0.09(s，9H)。
[1124] (实施例50)
[1125] N-(2，6-二氯苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-199)
[1126] [化学式68]
[1127]
[1128] 在氩气气氛、室温下，向与参考例3同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯500mg(1.32mmol)的1，4-二 烷6ml溶液中加入1，3-二氯-2-异氰酸基苯260mg(1.38mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应0.5小时。然后向反应液加入1，3-二氯-2-异氰酸基苯25.0mg(0.133mmol)，一边搅拌一边使其进一步反应1.5小时。然后，将反应液用冰冷却，加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.580ml(5.33mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应16小时。
[1129] 反应结束后，向反应液加入乙酸乙酯，用5％硫酸氢钾水溶液洗涤。在对有机层和水层进行分液后，将水层用乙酸乙酯萃取2次。将得到的全部有机层用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0→50∶50(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DNH硅胶，洗脱溶剂：1，2-二氯乙烷∶甲醇＝100∶0→95∶5(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置3，ODS硅胶，洗脱溶剂：乙腈∶1mM磷酸二氢钾水溶液＝52∶48(V/V))，收集含有目标物的级分，用乙酸乙酯萃取。将得到的全部有机层用水洗涤、用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩。向得到的浓缩残渣中加入含水乙腈而溶解后，冷冻干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物136mg(收率21％)。
[1130] 质谱(CI，m/z)：494[M+1]+。
[1131] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.28&11.75(br s，total 1H)，9.60(s，1H)，8.22-8.01(m，1H)，7.49(d，J＝8.1Hz，2H)，7.28(t，J＝8.1Hz，1H)，4.68-4.54(m，2H)，2.56-2.41(m，2H)，2.26-2.13(m，2H)，1.92-1.72(m，2H)，1.70-1.55(m，6H)，0.09(s，9H)。
[1132] (实施例51)
[1133] 6，6-二甲基-N-(2，4，6-三氟苯基)-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-599)
[1134] [化学式69]
[1135]
[1136] 在氩气气氛、室温下，向2，4，6-三氟苯甲酸350mg(1.99mmol)和DIPEA0.370ml(2.12mmol)的甲苯2ml溶液中加入DPPA 0.430ml(2.00mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应0.5小时，然后使其在100℃下反应1小时。将反应液冷却到室温后，在室温下向反应液加入与参考例3同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯500mg(1.32mmol)的甲苯2ml溶液，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。然后在室温下向反应液加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.720ml(6.61mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应2小时。
[1137] 反应结束后，向反应液加入5％硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的全部有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0→60∶40(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置3，ODS硅胶，洗脱溶剂：乙腈∶1mM磷酸二氢钾水溶液＝52∶48(V/V))，收集含有目标物的级分，用乙酸乙酯萃取。将得到的全部有机层用水洗涤、用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩。使得到的浓缩残渣溶解于含水乙腈并冷冻干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物236mg(收率37％)。
[1138] 质谱(CI，m/z)：480[M+1]+。
[1139] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.27&11.73(br s，total 1H)，9.61(s，1H)，8.00-7.81(m，1H)，7.26-7.13(m，2H)，4.59(br s，2H)，2.55-2.41(m，2H)，2.26-2.13(m，2H)，
1.91-1.72(m，2H)，1.63(br s，6H)，0.09(s，9H)。
1.91-1.72(m，2H)，1.63(br s，6H)，0.09(s，9H)。
[1140] (实施例52)
[1141] N-(2-乙基-6-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-389)
[1142] [化学式70]
[1143]
[1144] 反应1.
[1145] 在氮气气氛、室温下，向与参考例3同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯79.6mg(0.210mmol)的1，4-二 烷1.5ml溶液中加入1-乙基-2-异氰酸基-3-甲基苯0.040ml(0.26mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应2小时。然后在室温下向反应液加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺
0.110ml(1.01mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应17小时。
0.110ml(1.01mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应17小时。
[1146] 反应2.
[1147] 在氮气气氛、0℃下，向与参考例3同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯81.3mg(0.215mmol)的1，4-二 烷1.5ml/THF1.0ml混合溶液中加入1-乙基-2-异氰酸基-3-甲基苯0.040ml(0.26mmol)，一边搅拌一边使其在0℃下反应2小时。然后在室温下向反应液加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.110ml(1.01mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应17小时。
[1148] 反应3.
[1149] 在氮气气氛、室温下，向与参考例3同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯79.7mg(0.211mmol)的二氯甲烷1.5ml溶液中加入1-乙基-2-异氰酸基-3-甲基苯0.040ml(0.26mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应2小时。然后在室温下向反应液加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.110ml(1.01mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应17小时。
[1150] 反应4.
[1151] 在氮气气氛、0℃下，向与参考例3同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯79.7mg(0.211mmol)的二氯甲烷1.5ml溶液中加入1-乙基-2-异氰酸基-3-甲基苯0.040ml(0.26mmol)，一边搅拌一边使其在0℃下反应2小时。然后在室温下向反应液加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.110ml(1.01mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应17小时。
[1152] 反应5.
[1153] 在氮气气氛、0℃下，向与参考例3同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯80.2mg(0.212mmol)的二氯甲烷1.5ml溶液中依次加入DIPEA0.080ml(0.46mmol)、1-乙基-2-异氰酸基-3-甲基苯0.040ml(0.26mmol)，一边搅拌一边使其在0℃下反应2小时。然后在室温下向反应液加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.110ml(1.01mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应17小时。
[1154] 反应6.
[1155] 在氮气气氛、0℃下，向与参考例3同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯79.7mg(0.211mmol)的吡啶1.5ml溶液中加入1-乙基-2-异氰酸基-3-甲基苯0.040ml(0.26mmol)，一边搅拌一边使其在0℃下反应2小时。然后在室温下向反应液加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.110ml(1.01mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应17小时。
[1156] 反应结束后，向反应3的反应液加入乙酸乙酯，用5％硫酸氢钾水溶液洗涤。在对有机层和水层进行分液后，将水层用乙酸乙酯萃取2次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，洗脱溶剂：1，2-二氯乙烷∶甲醇＝98∶2→97∶3→95∶5(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩，由此得到白色泡状物78.6mg。
[1157] 此外，将反应1、2、4、5、6的反应液合并在一起后，进行与上述同样的纯化操作，由此得到白色泡状物440mg。
[1158] 将这两个取得物合并并使其溶解于含水乙腈，冷冻干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物429mg(收率72％)。
[1159] 质谱(CI，m/z)：468[M+1]+。
[1160] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.25&11.74(br s，total 1H)，9.56(s，1H)，7.51(br s，1H)，7.11-7.00(m，3H)，4.59(br s，2H)，2.57(q，J＝7.5Hz，2H)，2.53-2.41(m，2H)，2.26-2.12(m，5H)，1.88-1.73(m，2H)，1.63(s，6H)，1.11(t，J＝7.5Hz，3H)，0.09(s，9H)。
[1161] (实施例53)
[1162] N-(2-溴苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-15)
[1163] [化学式71]
[1164]
[1165] 在氩气气氛、室温下，向与参考例4同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯152mg(0.345mmol)和DIPEA 0.300ml(1.72mmol)的1，4-二 烷3ml溶液中加入2-溴苯胺182mg(1.06mmol)，一边搅拌一边使其在100℃下反应30小时。将反应液冷却到室温后，在室温下向反应液加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.185ml(1.70mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应0.5小时。
[1166] 反应结束后，向反应液加入5％硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的全部有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置2，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝90∶10→50∶50)，将含有目标物的级分减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置3，ODS硅胶，洗脱溶剂：乙腈∶1mM磷酸氢二钾水溶液＝65∶35(V/V))，向含有目标物的级分中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液并进行分液操作。将得到的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。向得到的浓缩残渣中加入乙酸乙酯而溶解后，加入正己烷并滤取析出的固体，减压干燥。使得到的固体溶解于含水乙腈并冷冻干燥。将得到的固体再次供于制备柱色谱(装置2，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0→50∶50)，将含有目标物的级分减压浓缩。使得到的浓缩残渣溶解于含水乙腈并冷冻干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物20.5mg(收率12％)。
[1167] 质谱(CI，m/z)：504[M+1]+。
[1168] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.30&11.89(br s，total 1H)，9.74-9.57(m，1H)，7.79-7.54(m，3H)，7.36-7.29(m，1H)，7.08-7.00(m，1H)，4.69-4.55(m，2H)，2.58-2.40(m，
2H)，2.28-2.14(m，2H)，1.91-1.74(m，2H)，1.73-1.57(m，6H)，0.15-0.04(m，9H)。
2H)，2.28-2.14(m，2H)，1.91-1.74(m，2H)，1.73-1.57(m，6H)，0.15-0.04(m，9H)。
[1169] (实施例54)
[1170] N-(5-氯-2-氟苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-111)
[1171] [化学式72]
[1172]
[1173] 在氩气气氛、室温下，向5-氯-2-氟苯甲酸346mg(1.98mmol)的1，4-二 烷10ml溶液中依次加入DIPEA 0.391ml(2.25mmol)和DPPA0.441ml(2.05mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应0.5小时，然后使其在100℃下反应1小时。将反应液冷却到室温后，在室温下向反应液加入与参考例3同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯500mg(1.32mmol)的1，4-二 烷1ml溶液，一边搅拌一边使其在室温下反应2小时。
[1174] 反应结束后，向反应液加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的全部有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝95∶5→75∶25(V/V))，将含有5-[(5-氯-2-氟苯基)氨基甲酰基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯的级分减压浓缩。
[1175] 在室温下向得到的浓缩残渣的1，4-二 烷5ml溶液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.617ml(6.60mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。
[1176] 反应结束后，向反应液加入硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的全部有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝55∶45→45∶55(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置3，ODS硅胶，洗脱溶剂：乙腈∶1mM磷酸二氢钾水溶液＝50∶50(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩并馏去乙腈。将得到的浓缩液用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤、减压干燥。使得到的浓缩残渣溶解于含水乙腈并冷冻干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物141mg(收率22％)。
[1177] 质谱(CI，m/z)：478[M+1]+。
[1178] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.29&11.77(br s，total 1H)，9.72-9.58(m，1H)，8.05-7.84(m，1H)，7.84-7.67(m，1H)，7.30-7.19(m，1H)，7.17-7.08(m，1H)，4.71-4.55(m，
2H)，2.57-2.40(m，2H)，2.28-2.13(m，2H)，1.92-1.74(m，2H)，1.73-1.59(m，6H)，0.14-0.04(m，9H)。
2H)，2.57-2.40(m，2H)，2.28-2.13(m，2H)，1.92-1.74(m，2H)，1.73-1.59(m，6H)，0.14-0.04(m，9H)。
[1179] (实施例55)
[1180] N-(2-氯-5-氟苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-191)
[1181] [化学式73]
[1182]
[1183] 在氩气气氛、室温下，向2-氯-5-氟苯甲酸346mg(1.98mmol)的1，4-二 烷5ml溶液中依次加入DIPEA 0.391ml(2.25mmol)和DPPA0.441ml(2.05mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应0.5小时，然后使其在100℃下反应1小时。将反应液冷却到室温后，在室温下向反应液加入与参考例3同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯500mg(1.32mmol)的1，4-二 烷1ml溶液，一边搅拌一边使其在室温下反应2小时。
[1184] 反应结束后，向反应液加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的全部有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝95∶5→75∶25(V/V))，将含有5-[(2-氯-5-氟苯基)氨基甲酰基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯的级分减压浓缩。
[1185] 在室温下向得到的浓缩残渣的1，4-二 烷5ml溶液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.62ml(6.6mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。
[1186] 反应结束后，向反应液加入硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝55∶45→45∶55(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置3，ODS硅胶，洗脱溶剂：乙腈∶1mM磷酸二氢钾水溶液＝50∶50(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩并馏去乙腈。将得到的浓缩液用乙酸乙酯萃取。将得到的全部有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤、减压干燥。使得到的浓缩残渣溶解于含水乙腈并冷冻干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物
163mg(收率26％)。
163mg(收率26％)。
[1187] 质谱(CI，m/z)：478[M+1]+。
[1188] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.32&11.87(br s，total 1H)，9.75-9.58(m，1H)，7.86-7.54(m，2H)，7.50(dd，J＝5.9，8.9Hz，1H)，7.00-6.91(m，1H)，4.73-4.54(m，2H)，
2.57-2.39(m，2H)，2.29-2.12(m，2H)，1.93-1.75(m，2H)，1.74-1.57(m，6H)，0.15-0.03(m，
9H)。
2.57-2.39(m，2H)，2.29-2.12(m，2H)，1.93-1.75(m，2H)，1.74-1.57(m，6H)，0.15-0.03(m，
9H)。
[1189] (实施例56)
[1190] 6，6-二甲基-N-(2，3，6-三氟苯基)-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-597)
[1191] [化学式74]
[1192]
[1193] 在氩气气氛、室温下，向2，3，6-三氟苯甲酸356mg(2.02mmol)的甲苯4.0ml悬浮液中依次加入三乙胺0.380ml(2.73mmol)和DPPA0.430ml(2.00mmol)，一边搅拌一边使其在100℃下反应1小时。将反应液冷却到室温后，在0℃下加入与参考例3同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯509mg(1.35mmol)的甲苯4.0ml溶液，一边搅拌一边使其在0℃下反应1.5小时。然后在室温下向反应液加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.730ml(6.71mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应2小时。
[1194] 反应结束后，向反应液加入乙酸乙酯，用5％硫酸氢钾水溶液洗涤。在对有机层和水层进行分液后，将水层用乙酸乙酯萃取2次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，正己烷∶乙酸乙酯＝80∶20→70∶30→60∶40→50∶50)，将含有目标物的级分减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，洗脱溶剂：1，2-二氯乙烷∶甲醇＝98∶2→97∶3(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置3，ODS硅胶，洗脱溶剂：乙腈∶1mM磷酸二氢钾水溶液＝50∶50(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩并馏去乙腈。滤取析出的固体，用水洗涤后，减压干燥。然后使得到的固体溶解于含水乙腈并冷冻干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物44.6mg(收率7％)。
[1195] 质谱(CI，m/z)：480[M+1]+。
[1196] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.28&11.71(br s，total 1H)，9.61(s，1H)，8.18(br s，1H)，7.41-7.29(m，1H)，7.18-7.10(m，1H)，4.62(br s，2H)，2.58-2.40(m，2H)，2.28-2.12(m，2H)，1.93-1.72(m，2H)，1.63(br s，6H)，0.09(s，9H)。
[1197] (实施例57)
[1198] N-(2-氯-6-甲氧基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-247)
[1199] [化学式75]
[1200]
[1201] 在氩气气氛、室温下，向2-氯-6-甲氧基苯甲酸370mg(1.98mmol)的1，4-二 烷10ml溶液中依次加入DIPEA 0.391ml(2.25mmol)和DPPA0.427ml(1.98mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应0.5小时，然后使其在100℃下反应1小时。将反应液冷却到室温后，在室温下向反应液加入与参考例3同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯500mg(1.32mmol)的1，4-二 烷1ml溶液，一边搅拌一边使其在室温下反应2小时。
[1202] 反应结束后，向反应液加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的全部有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝72∶28→30∶70(V/V))，将含有5-[(2-氯-6-甲氧基苯基)氨基甲酰基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯的级分减压浓缩。
[1203] 在室温下向得到的浓缩残渣的1，4-二 烷3ml溶液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.617ml(6.60mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应15小时。
[1204] 反应结束后，向反应液加入硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝70∶30→30∶70(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置3，ODS硅胶，洗脱溶剂：乙腈∶1mM磷酸二氢钾水溶液＝50∶50(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩并馏去乙腈。将得到的浓缩液用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤、减压干燥。使得到的浓缩残渣溶解于含水乙腈并冷冻干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物172mg(收率27％)。
[1205] 质谱(CI，m/z)：490[M+1]+。
[1206] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.25&11.75(br s，total 1H)，9.55(br s，1H)，7.64-7.43(m，1H)，7.20(t，J＝8.3Hz，1H)，7.08-6.95(m，2H)，4.66-4.47(m，2H)，3.78(s，
3H)，2.56-2.39(m，2H)，2.28-2.11(m，2H)，1.93-1.72(m，2H)，1.71-1.52(m，6H)，0.09(s，
9H)。
3H)，2.56-2.39(m，2H)，2.28-2.11(m，2H)，1.93-1.72(m，2H)，1.71-1.52(m，6H)，0.09(s，
9H)。
[1207] (实施例58)
[1208] N-[2-(1，1-二氟乙基)苯基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-45)
[1209] [化学式76]
[1210]
[1211] 在氮气气氛、室温下，向2-(1，1-二氟乙基)苯甲酸334mg(1.79mmol)的甲苯4.0ml悬浮液中依次加入DIPEA 0.410ml(2.35mmol)和DPPA0.390ml(1.81mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应50分钟，然后使其在100℃下反应75分钟。将反应液冷却到室温后，用二氯甲烷2.0ml稀释，然后在0℃下将该溶液加入到与参考例3同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯462mg(1.22mmol)的二氯甲烷4.0ml溶液中，一边搅拌一边使其在0℃下反应2小时。
[1212] 反应结束后，向反应液加入5％硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯萃取3次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝80∶20→70∶30→50∶50→40∶60→30∶70(V/V))，将含有5-{[2-(1，1-二氟乙基)苯基]氨基甲酰基}-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯的级分减压浓缩。
[1213] 在氮气气氛、室温下，向得到的5-{[2-(1，1-二氟乙基)苯基]氨基甲酰基}-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯334mg(0.594mmol)的THF3.0ml/乙醇0.50ml混合溶液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.330ml(3.03mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应1.5小时。
[1214] 反应结束后，向反应液加入5％硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯萃取3次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝80∶20→65∶35→50∶50(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。使得到的浓缩残渣溶解于含水乙腈并冷冻干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物246mg(收率41％)。
[1215] 质谱(CI，m/z)：490[M+1]+。
[1216] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.29&11.86(br s，total 1H)，9.60(br s，1H)，7.77-7.63(m，1H)，7.54-7.35(m，3H)，7.27-7.17(m，1H)，4.54(br s，2H)，2.57-2.39(m，
2H)，2.29-2.12(m，2H)，1.99(t，J＝19.4Hz，3H)，1.90-1.74(m，2H)，1.66(br s，6H)，0.09(s，9H)。
2H)，2.29-2.12(m，2H)，1.99(t，J＝19.4Hz，3H)，1.90-1.74(m，2H)，1.66(br s，6H)，0.09(s，9H)。
[1217] (实施例59)
[1218] N-(6-氯-2-氟-3-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-629)
[1219] [化学式77]
[1220]
[1221] 在氮气气氛、室温下，向6-氯-2-氟-3-甲基苯甲酸349mg(1.85mmol)的甲苯4.0ml悬浮液中依次加入DIPEA 0.430ml(2.47mmol)和DPPA0.400ml(1.86mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应45分钟，然后使其在90℃下反应1.5小时。将反应液冷却到室温后，用二氯甲烷2.0ml稀释，然后在0℃下将该溶液滴加到与参考例3同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯443mg(1.17mmol)的二氯甲烷4.0ml溶液中，一边搅拌一边使其在0℃下反应1.5小时。
[1222] 反应结束后，向反应液加入5％硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯萃取3次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝80∶20→70∶30→60∶40→50∶50→40∶60(V/V))，将含有5-[(6-氯-2-氟-3-甲基苯基)氨基甲酰基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯的级分减压浓缩。
[1223] 在氮气气氛、室温下，向得到的5-[(6-氯-2-氟-3-甲基苯基)氨基甲酰基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯401mg(0.711mmol)的THF3.0ml溶液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.400ml(3.68mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应1.5小时。
[1224] 反应结束后，向反应液加入5％硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯萃取3次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝80∶20→65∶35→50∶50→40∶60(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。使得到的浓缩残渣溶解于含水乙腈并冷冻干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物285mg(收率50％)。
[1225] 质谱(CI，m/z)：492[M+1]+。
[1226] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.26&11.69(br s，total 1H)，9.61-9.53(m，1H)，8.03-7.83(m，1H)，7.26-7.12(m，2H)，4.68-4.50(m，2H)，2.57-2.39(m，2H)，2.28-2.13(m，
5H)，1.93-1.72(m，2H)，1.70-1.54(m，6H)，0.17-0.03(m，9H)。
5H)，1.93-1.72(m，2H)，1.70-1.54(m，6H)，0.17-0.03(m，9H)。
[1227] (实施例60)
[1228] N-[2-氟-6-(甲氧基-d3)苯基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-177)
[1229] [化学式78]
[1230]
[1231] 在氩气气氛、室温下，向与参考例4同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯300mg(0.680mmol[将纯度设为100％时的计算值])的1，4-二 烷5ml溶液中加入DIPEA 0.592ml(3.40mmol)、与参考例9同样合成的2-氟-6-(甲氧基-d3)苯胺294mg(2.04mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应66小时，然后使其在100℃下反应20小时。
[1232] 反应结束后，向反应液加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的全部有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝95∶5→30∶70(V/V))，将含有5-{[2-氟-6-(甲氧基-d3)苯基]氨基甲酰基}-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯的级分减压浓缩。
[1233] 在室温下，向得到的浓缩残渣的1，4-二 烷3ml溶液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.318ml(3.40mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。
[1234] 反应结束后，向反应液加入饱和硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的全部有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝65∶35→40∶60(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。使得到的浓缩残渣溶解于含水乙腈并冷冻干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物77.8mg(收率24％[将原料的纯度设为100％时的计算值])。
[1235] 质谱(CI，m/z)：477[M+1]+。
[1236] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.25&11.73(br s，total 1H)，9.56(s，1H)，7.46-7.25(m，1H)，7.18(dt，J＝6.5，8.4Hz，1H)，6.88-6.82(m，1H)，6.82-6.74(m，1H)，4.65-4.45(m，2H)，2.56-2.39(m，2H)，2.28-2.11(m，2H)，1.92-1.72(m，2H)，1.70-1.53(m，6H)，0.09(s，9H)。
[1237] (实施例61)
[1238] N-[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-239)
[1239] [化学式79]
[1240]
[1241] 在氩气气氛、室温下，向2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酸389mg(1.73mmol)和DIPEA 0.32ml(1.8mmol)的甲苯2ml溶液中加入DPPA 0.37ml(1.7mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应0.5小时，然后使其在100℃下反应1小时。将反应液冷却到室温后，在室温下向反应液加入与参考例3同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯450mg(1.19mmol)的甲苯2ml溶液，一边搅拌一边使其在室温下反应12小时。然后在室温下向反应液加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.82ml(7.5mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应2小时。
[1242] 反应结束后，向反应液加入5％硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的全部有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置2，DIOL硅胶，正己烷∶乙酸乙酯＝80∶20→30∶70)，将含有目标物的级分减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置3，ODS硅胶，洗脱溶剂：乙腈∶1mM磷酸氢二钾水溶液＝55∶45(V/V))，向含有目标物的级分中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，对有机层和水层进行分液。将得到的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。使得到的浓缩残渣溶解于含水乙腈并冷冻干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物29.5mg(收率5％)。
[1243] 质谱(DUIS，m/z)：528[M+1]+。
[1244] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.27&11.72(br s，total 1H)，9.58(s，1H)，8.16-7.98(m，1H)，7.84(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73-7.68(m，1H)，7.50(t，J＝8.0Hz，1H)，4.78-4.38(m，2H)，2.55-2.41(m，2H)，2.27-2.12(m，2H)，1.91-1.72(m，2H)，1.70-1.52(m，6H)，0.15-
0.03(m，9H)。
0.03(m，9H)。
[1245] (实施例62)
[1246] N-(2-氟-6-甲氧基-3-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-689)
[1247] [化学式80]
[1248]
[1249] 在氩气气氛、室温下，向与参考例11同样合成的2-氟-6-甲氧基-3-甲基苯甲酸276mg(1.50mmol)的脱水甲苯2ml溶液中加入DIPEA0.350ml(2.00mmol)、DPPA 0.320ml(1.49mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应0.5小时，然后使其在100℃下反应1小时。将反应液冷却后，在室温下加入与参考例3同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯475mg(1.25mmol)的脱水甲苯2ml溶液，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。
[1250] 反应结束后，向反应液加入水，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～60∶40(V/V))，将含有5-[(2-氟-6-甲氧基-3-甲基苯基)氨基甲酰基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯的级分减压浓缩、减压干燥。
[1251] 在氩气气氛、室温下，向得到的浓缩残渣的脱水二氯甲烷2ml溶液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.400ml(3.67mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。
[1252] 反应结束后，向反应液加入5％硫酸氢钾水溶液，用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～60∶40(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。使得到的浓缩残渣溶解于含水乙腈并冷冻干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物466mg(收率76％)。
[1253] 质谱(CI，m/z)：488[M+1]+。
[1254] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.23&11.75(br s，total 1H)，9.56(s，1H)，7.33(br s，1H)，7.08-7.01(m，1H)，6.78-6.71(m，1H)，4.55(br s，2H)，3.75(s，3H)，2.55-2.41(m，2H)，2.24-2.13(m，5H)，1.88-1.75(m，2H)，1.62(s，6H)，0.09(s，9H)。
[1255] (实施例63)
[1256] N-(2，6-二氟-3-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-609)
[1257] [化学式81]
[1258]
[1259] 在氩气气氛、室温下，向2，6-二氟-3-甲基苯甲酸[购自AurumPharmatech]341mg(1.98mmol)的甲苯8ml溶液中加入DIPEA0.391ml(2.24mmol)、DPPA 0.44ml(2.0mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应0.5小时，然后使其在100℃下反应1小时。将反应液冷却后，在室温下加入与参考例3同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯500mg(1.32mmol)的甲苯2ml溶液，一边搅拌一边使其在室温下反应2小时。
[1260] 反应结束后，向反应液加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝90∶10～70∶30(v/v))，将含有5-[(2，6-二氟-3-甲基苯基)氨基甲酰基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯的级分减压浓缩。
[1261] 在氩气气氛、室温下，向得到的浓缩残渣的1，4-二 烷5ml溶液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.617ml(6.60mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。
[1262] 反应结束后，向反应液加入5％硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝60∶40～40∶60(v/v))，将含有目标物的级分减压浓缩、减压干燥。使得到的浓缩残渣溶解于含水乙腈并冷冻干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物409mg(收率65％)。
[1263] 质谱(CI，m/z)：476[M+1]+。
[1264] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.26&11.70(br s，total 1H)，9.58(s，1H)，7.99-7.75(m，1H)，7.20-7.07(m，1H)，7.03-6.92(m，1H)，4.68-4.49(m，2H)，2.56-2.40(m，2H)，
2.27-2.13(m，5H)，1.92-1.74(m，2H)，1.70-1.55(m，6H)，0.09(s，9H)。
2.27-2.13(m，5H)，1.92-1.74(m，2H)，1.70-1.55(m，6H)，0.09(s，9H)。
[1265] (实施例64)
[1266] N-[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-169)
[1267] [化学式82]
[1268]
[1269] 在氩气气氛、室温下，向与参考例12同样合成的2-(二氟甲氧基)-6-氟苯甲酰胺325mg(1.58mmol)的甲苯10ml溶液中加入碘苯二乙酯1.02g(3.17mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应10分钟，然后使其在60℃下反应0.5小时。将反应液冷却后，在室温下加入与参考例3同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯400mg(1.06mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。
[1270] 反应结束后，向反应液加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝90∶10～70∶30(v/v))，将含有5-{[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]氨基甲酰基}-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯的级分减压浓缩。
[1271] 在氩气气氛、室温下，向得到的浓缩残渣的1，4-二 烷5ml溶液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.395ml(4.23mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应16小时。
[1272] 反应结束后，向反应液加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝60∶40～40∶60(v/v))，将含有目标物的级分减压浓缩、减压干燥。使得到的浓缩残渣溶解于含水乙腈并冷冻干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物367mg(收率68％)。
[1273] 质谱(CI，m/z)：510[M+1]+。
[1274] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.27&11.69(br s，total 1H)，9.59(s，1H)，7.96-7.71(m，1H)，7.31(dt，J＝6.2，8.4Hz，1H)，7.23-7.12(m，1H)，7.08-7.03(m，1H)，7.01(t，J＝74.3Hz，1H)，4.68-4.48(m，2H)，2.57-2.40(m，2H)，2.27-2.12(m，2H)，1.94-1.73(m，2H)，
1.70-1.54(m，6H)，0.09(s，9H)。
1.70-1.54(m，6H)，0.09(s，9H)。
[1275] (实施例65)
[1276] N-(2-溴-6-氯苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-207)
[1277] [化学式83]
[1278]
[1279] 在氮气气氛、室温下，向2-溴-6-氯苯甲酸374mg(1.59mmol)的脱水甲苯4.0ml悬浮液中加入DIPEA 0.370ml(2.12mmol)、DPPA0.340ml(1.58mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应0.5小时，然后使其在90℃下反应1小时。将反应液冷却后，在0℃下加入与参考例3同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯398mg(1.05mmol)的脱水二氯甲烷4.0ml溶液，一边搅拌一边使其在0℃下反应3小时。
[1280] 反应结束后，向反应液加入5％硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯萃取3次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，正己烷∶乙酸乙酯＝80∶20→75∶25→65∶35)，将含有5-[(2-溴-6-氯苯基)氨基甲酰基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯的级分减压浓缩。
[1281] 在氮气气氛、室温下，向得到的浓缩残渣的THF3.0ml溶液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.450ml(4.13mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应2小时。
[1282] 反应结束后，向反应液加入5％硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯萃取3次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，正己烷∶乙酸乙酯＝80∶20→65∶35→50∶50)，将含有目标物的级分减压浓缩、减压干燥。使得到的浓缩残渣溶解于含水乙腈并冷冻干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物339mg(收率60％)。
[1283] 质谱(CI，m/z)：538[M+1]+。
[1284] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.26&11.71(br s，total 1H)，9.58(s，1H)，8.28-7.99(m，1H)，7.68-7.61(m，1H)，7.56-7.49(m，1H)，7.20(t，J＝8.1Hz，1H)，4.71-4.51(m，
2H)，2.55-2.41(m，2H)，2.27-2.13(m，2H)，1.92-1.73(m，2H)，1.71-1.55(m，6H)，0.16-0.04(m，9H)。
2H)，2.55-2.41(m，2H)，2.27-2.13(m，2H)，1.92-1.73(m，2H)，1.71-1.55(m，6H)，0.16-0.04(m，9H)。
[1285] (实施例66)
[1286] N-(2-氯-6-氟-3-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-703)
[1287] [化学式84]
[1288]
[1289] 在氩气气氛、室温下，向2-氯-6-氟-3-甲基苯甲酸[购自AOBChem]299mg(1.59mmol)的甲苯8ml溶液中加入DIPEA0.313ml(1.80mmol)、DPPA 0.353ml(1.64mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应0.5小时，然后使其在100℃下反应1小时。将反应液冷却后，在室温下加入与参考例3同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-
5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯400mg(1.06mmol)的1，4-二 烷1ml溶液，一边搅拌一边使其在室温下反应2小时。
5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯400mg(1.06mmol)的1，4-二 烷1ml溶液，一边搅拌一边使其在室温下反应2小时。
[1290] 反应结束后，向反应液加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝90∶10～70∶30(v/v))，将含有5-[(2-氯-6-氟-3-甲基苯基)氨基甲酰基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯的级分减压浓缩。
[1291] 在氩气气氛、室温下，向得到的浓缩残渣的1，4-二 烷3ml溶液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.494ml(5.28mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。
[1292] 反应结束后，向反应液加入5％硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝60∶40～40∶60(v/v))，将含有目标物的级分减压浓缩、减压干燥。使得到的浓缩残渣溶解于含水乙腈并冷冻干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物407mg(收率78％)。
[1293] 质谱(CI，m/z)：492[M+1]+。
[1294] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.26&11.74(br s，total 1H)，9.58(s，1H)，8.06-7.82(m，1H)，7.25(dd，J＝5.7，8.5Hz，1H)，7.17-7.10(m，1H)，4.71-4.50(m，2H)，2.55-2.40(m，2H)，2.32(s，3H)，2.26-2.13(m，2H)，1.92-1.73(m，2H)，1.70-1.54(m，6H)，0.09(s，9H)。
[1295] (实施例67)
[1296] N-(2-乙基-6-氟苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-137)
[1297] [化学式85]
[1298]
[1299] 在氩气气氛、室温下，向与参考例14同样合成的2-乙基-6-氟苯甲酸267mg(1.59mmol)的甲苯8ml溶液中加入DIPEA 0.313ml(1.80mmol)、DPPA0.353ml(1.64mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应0.5小时，然后使其在100℃下反应1小时。将反应液冷却后，在室温下加入与参考例3同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯400mg(1.06mmol)的1，4-二 烷2ml溶液，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。
[1300] 反应结束后，向反应液加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝90∶10～70∶30(v/v))，将含有5-[(2-乙基-6-氟苯基)氨基甲酰基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯的级分减压浓缩。
[1301] 在氩气气氛、室温下，向得到的浓缩残渣的1，4-二 烷5ml溶液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.494ml(5.28mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。
[1302] 反应结束后，向反应液加入5％硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝60∶40～40∶60(v/v))，将含有目标物的级分减压浓缩、减压干燥。使得到的浓缩残渣溶解于含水乙腈并冷冻干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物325mg(收率65％)。
[1303] 质谱(CI，m/z)：472[M+1]+。
[1304] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.26&11.74(br s，total 1H)，9.57(s，1H)，7.77-7.55(m，1H)，7.19(dt，J＝5.6，7.9Hz，1H)，7.09-6.97(m，2H)，4.70-4.48(m，2H)，2.60(q，J＝7.5Hz，2H)，2.54-2.39(m，2H)，2.27-2.13(m，2H)，1.92-1.74(m，2H)，1.63(br s，6H)，
1.13(t，J＝7.5Hz，3H)，0.09(s，9H)。
1.13(t，J＝7.5Hz，3H)，0.09(s，9H)。
[1305] (实施例68)
[1306] N-(2-溴-6-氟苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-121)
[1307] [化学式86]
[1308]
[1309] 在氩气气氛、室温下，向2-溴-6-氟苯甲酸350mg(1.60mmol)的脱水甲苯2ml悬浮液中加入DIPEA0.300ml(1.72mmol)、DPPA0.340ml(1.58mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应0.5小时，然后使其在100℃下反应1小时。将反应液冷却后，在室温下加入与参考例3同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯500mg(1.32mmol)的脱水甲苯2ml溶液，一边搅拌一边使其在室温下反应2小时。
[1310] 反应结束后，向反应液加入水，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～60∶40(V/V))，将含有5-[(2-溴-6-氟苯基)氨基甲酰基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯的级分减压浓缩。
[1311] 在氩气气氛、室温下，向得到的浓缩残渣的脱水二氯甲烷2ml溶液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.340ml(3.12mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。
[1312] 反应结束后，向反应液加入5％硫酸氢钾水溶液，用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～60∶40(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。使得到的浓缩残渣溶解于含水乙腈并冷冻干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物319mg(收率46％)。
[1313] 质谱(CI，m/z)：522[M+1]+。
[1314] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.26&11.73(br s，total 1H)，9.59(s，1H)，8.01(br s，1H)，7.52-7.46(m，1H)，7.30-7.19(m，2H)，4.61(br s，2H)，2.55-2.41(m，2H)，2.25-2.14(m，2H)，1.88-1.75(m，2H)，1.63(s，6H)，0.09(s，9H)。
[1315] (实施例69)
[1316] N-(2-溴-6-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-299)
[1317] [化学式87]
[1318]
[1319] 在氩气气氛、室温下，向2-溴-6-甲基苯甲酸340mg(1.58mmol)的脱水甲苯2ml溶液中加入DIPEA0.300ml(1.72mmol)、DPPA0.340ml(1.58mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应0.5小时，然后使其在100℃下反应1小时。将反应液冷却后，在室温下加入与参考例3同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯500mg(1.32mmol)的脱水甲苯2ml溶液，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。
[1320] 反应结束后，向反应液加入水，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～60∶40(V/V))，将含有5-[(2-溴-6-甲基苯基)氨基甲酰基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯的级分减压浓缩。
[1321] 在氩气气氛、室温下，向得到的浓缩残渣的脱水二氯甲烷2ml溶液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.340ml(3.12mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应0.5小时。
[1322] 反应结束后，向反应液加入5％硫酸氢钾水溶液，用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～60∶40(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。使得到的浓缩残渣溶解于含水乙腈并冷冻干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物507mg(收率74％)。
[1323] 质谱(CI，m/z)：518[M+1]+。
[1324] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.25&11.75(br s，total 1H)，9.57(s，1H)，7.82(br s，1H)，7.49-7.43(m，1H)，7.26-7.20(m，1H)，7.11-7.03(m，1H)，4.61(br s，2H)，2.56-2.41(m，2H)，2.27-2.13(m，5H)，1.89-1.74(m，2H)，1.64(s，6H)，0.09(s，9H)。
[1325] (实施例70)
[1326] N-(2-氯-5-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-213)
[1327] [化学式88]
[1328]
[1329] 在氩气气氛、室温下，向2-氯-5-甲基苯甲酸270mg(1.58mmol)的脱水甲苯4ml悬浮液中加入DIPEA 0.368ml(2.11mmol)、DPPA0.341ml(1.58mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应0.5小时，然后使其在100℃下反应1小时。将反应液冷却后，在0℃下滴加与参考例3同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯400mg(1.06mmol)的脱水二氯甲烷4ml溶液，一边搅拌一边使其在室温下反应3小时。
[1330] 反应结束后，向反应液加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取3次。将得到的全部有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝91∶9～70∶30(V/V))，将含有5-[(2-氯-5-甲基苯基)氨基甲酰基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯的级分减压浓缩。
[1331] 在氩气气氛、室温下，向得到的浓缩残渣的THF3ml/二氯甲烷3ml溶液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.575ml(5.28mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。
[1332] 反应结束后，向反应液加入5％硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯萃取3次。将得到的全部有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝71∶29～50∶50(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。使得到的浓缩残渣溶解于含水乙腈并冷冻干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物430mg(收率86％)。
[1333] 质谱(CI，m/z)：474[M+1]+。
[1334] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.29&11.86(br s，total 1H)，9.80-9.47(m，1H)，7.75-7.39(m，2H)，7.31(d，J＝8.2Hz，1H)，6.91(dd，J＝1.6，8.2Hz，1H)，4.62(br s，2H)，
2.55-2.40(m，2H)，2.28(s，3H)，2.26-2.14(m，2H)，1.92-1.72(m，2H)，1.67(br s，6H)，0.09(s，9H)。
2.55-2.40(m，2H)，2.28(s，3H)，2.26-2.14(m，2H)，1.92-1.72(m，2H)，1.67(br s，6H)，0.09(s，9H)。
[1335] (实施例71)
[1336] N-(6-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-997)
[1337] [化学式89]
[1338]
[1339] 在氩气气氛、室温下，向与参考例16同样合成的6-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸289mg(1.59mmol)的脱水甲苯4ml悬浮液中加入DIPEA0.368ml(2.11mmol)、DPPA 0.341ml(1.58mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应0.5小时，然后使其在100℃下反应1小时。将反应液冷却后，在0℃下滴加与参考例3同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯400mg(1.06mmol)的脱水二氯甲烷4ml溶液，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。
[1340] 反应结束后，向反应液加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取3次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝47∶53～27∶73(V/V))，将含有5-[(6-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)氨基甲酰基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯的级分减压浓缩。
[1341] 在氩气气氛、室温下，向得到的浓缩残渣的二氯甲烷3ml溶液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.575ml(5.28mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。
[1342] 反应结束后，向反应液加入5％硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯萃取3次。将得到的全部有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝44∶56～23∶77(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。使得到的浓缩残渣溶解于30ml的乙酸乙酯，用5ml的5％硫酸氢钾水溶液洗涤3次。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。使得到的浓缩残渣溶解于含水乙腈并冷冻干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物401mg(收率78％)。
[1343] 质谱(CI，m/z)：486[M+1]+。
[1344] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.67-11.22(m，1H)，9.54(s，1H)，7.59(br s，1H)，7.03(dd，J＝5.3，8.1Hz，1H)，6.61(dd，J＝8.1，10.2Hz，1H)，4.65-4.47(m，4H)，3.17(t，J＝
8.7Hz，2H)，2.57-2.40(m，2H)，2.26-2.13(m，2H)，1.89-1.74(m，2H)，1.62(s，6H)，0.09(s，
9H)。
8.7Hz，2H)，2.57-2.40(m，2H)，2.26-2.13(m，2H)，1.89-1.74(m，2H)，1.62(s，6H)，0.09(s，
9H)。
[1345] (实施例72)
[1346] N-(2-氰基-6-氟苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-185)
[1347] [化学式90]
[1348]
[1349] 在室温下向2-氰基-6-氟苯甲酸甲酯[购自AstaTech]4.60g(25.7mmol)的甲醇20ml溶液中加入1N氢氧化钠水溶液28.0ml，一边搅拌一边使其在室温下反应3小时。
[1350] 反应结束后，向反应液加入1N盐酸而使pH为3，用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，由此得到含有2-氰基-6-氟苯甲酸的浓缩残渣3.42g。
[1351] 在氩气气氛、室温下，向得到的浓缩残渣的一部分0.654g的脱水甲苯10ml溶液中加入DIPEA0.750ml(4.29mmol)、DPPA0.850ml(3.95mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应0.5小时。然后在室温下加入与参考例3同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯1.00g(2.64mmol)的脱水甲苯
2ml溶液，一边搅拌一边使其在80℃下反应1小时。
2ml溶液，一边搅拌一边使其在80℃下反应1小时。
[1352] 反应结束后，向冷却到室温的反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～80∶20(V/V))，将含有5-[(2-氰基-6-氟苯基)氨基甲酰基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯的级分减压浓缩。
[1353] 在氩气气氛、室温下，向得到的浓缩残渣的脱水二氯甲烷6ml溶液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺1.15ml(10.6mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应0.5小时。
[1354] 反应结束后，向反应液加入5％硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～60∶40(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。将得到的浓缩残渣再次供于制备柱色谱(装置1，硅胶，洗脱溶剂：1，2-二氯乙烷∶甲醇＝100∶0～95∶5(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。将得到的浓缩残渣又一次供于制备柱色谱(装置3，ODS硅胶，洗脱溶剂：乙腈∶1mM磷酸二氢钾水溶液＝40∶60(V/V))，收集含有目标物的级分，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。使得到的浓缩残渣溶解于含水乙腈并冷冻干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物236mg(收率19％)。
[1355] 质谱(ES TOF MS，m/z)：469[M+1]+。
[1356] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.29&11.71(br s，total 1H)，9.62(s，1H)，8.61-8.40(m，1H)，7.68-7.58(m，2H)，7.45-7.38(m，1H)，4.72-4.57(m，2H)，2.57-2.41(m，2H)，
2.26-2.14(m，2H)，1.90-1.73(m，2H)，1.65(br s，6H)，0.09(s，9H)。
2.26-2.14(m，2H)，1.90-1.73(m，2H)，1.65(br s，6H)，0.09(s，9H)。
[1357] (实施例73)
[1358] N-(2-氯-6-环丙基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-231)
[1359] [化学式91]
[1360]
[1361] 在氩气气氛、室温下，向与参考例17同样合成的2-氯-6-环丙基苯甲酸174mg(0.885mmol)的脱水甲苯2ml溶液中加入DIPEA0.212ml(1.21mmol)、DPPA 0.204ml(0.949mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应0.5小时，然后使其在100℃下反应1小时。将反应液冷却后，在室温下加入与参考例3同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯287mg(0.758mmol)的脱水甲苯2ml溶液，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。
[1362] 反应结束后，向反应液加入水，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～60∶40(V/V))，将含有5-[(2-氯-6-环丙基苯基)氨基甲酰基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯的级分减压浓缩。
[1363] 在氩气气氛、室温下，向得到的浓缩残渣的脱水二氯甲烷2ml溶液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.248ml(2.28mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。
[1364] 反应结束后，向反应液加入5％硫酸氢钾水溶液，用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～60∶40(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。向得到的浓缩残渣中加入5％硫酸氢钾水溶液，用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。使得到的浓缩残渣溶解于含水乙腈并冷冻干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物219mg(收率58％)。
[1365] 质谱(CI，m/z)：500[M+1]+。
[1366] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.25&11.71(br s，total 1H)，9.55(s，1H)，7.93-7.74(m，1H)，7.30-7.24(m，1H)，7.18-7.11(m，1H)，6.90-6.84(m，1H)，4.71-4.53(m，2H)，
2.56-2.40(m，2H)，2.26-2.14(m，2H)，2.14-2.05(m，1H)，1.91-1.73(m，2H)，1.69-1.56(m，
6H)，0.92-0.84(m，2H)，0.64-0.57(m，2H)，0.09(s，9H)。
2.56-2.40(m，2H)，2.26-2.14(m，2H)，2.14-2.05(m，1H)，1.91-1.73(m，2H)，1.69-1.56(m，
6H)，0.92-0.84(m，2H)，0.64-0.57(m，2H)，0.09(s，9H)。
[1367] (实施例74)
[1368] N-(2-氟-3，6-二甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-669)
[1369] [化学式92]
[1370]
[1371] 在氩气气氛、室温下，向与参考例20同样合成的2-氟-3，6-二甲基苯甲酸267mg(1.59mmol)的甲苯8ml溶液中加入DIPEA 0.313ml(1.80mmol)、DPPA 0.353ml(1.64mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应0.5小时，然后使其在100℃下反应1小时。将反应液冷却后，在0℃下加入与参考例3同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯400mg(1.06mmol)的甲苯2ml溶液，一边搅拌一边使其在0℃下反应1小时。
[1372] 反应结束后，向反应液加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝90∶10～70∶30(v/v))，将含有5-[(2-氟-3，6-二甲基苯基)氨基甲酰基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯的级分减压浓缩。
[1373] 在氩气气氛、室温下，向得到的浓缩残渣的1，4-二 烷5ml溶液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.494ml(5.28mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。
[1374] 反应结束后，向反应液加入5％硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝60∶40～40∶60(v/v))，将含有目标物的级分减压浓缩、减压干燥。使得到的浓缩残渣溶解于含水乙腈并冷冻干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物283mg(收率57％)。
[1375] 质谱(CI，m/z)：472[M+1]+。
[1376] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.25&11.73(br s，total 1H)，9.56(s，1H)，7.75-7.55(m，1H)，7.04-6.96(m，1H)，6.91(d，J＝7.8Hz，1H)，4.68-4.49(m，2H)，2.55-2.40(m，
2H)，2.26-2.12(m，8H)，1.91-1.74(m，2H)，1.69-1.55(m，6H)，0.09(s，9H)。
2H)，2.26-2.12(m，8H)，1.91-1.74(m，2H)，1.69-1.55(m，6H)，0.09(s，9H)。
[1377] (实施例75)
[1378] N-(6-氟苯并呋喃-7-基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-1049)
[1379] [化学式93]
[1380]
[1381] 在氩气气氛、室温下，向与参考例15同样合成的6-氟苯并呋喃-7-甲酸287mg(1.59mmol)的脱水甲苯4ml悬浮液中加入DIPEA0.360ml(2.11mmol)、DPPA 0.340ml(1.58mmol)、脱水二氯甲烷1ml，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时，然后使其在90℃下反应1小时。将反应液冷却后，将加入了脱水二氯甲烷2ml的溶液在0℃下滴加到与参考例3同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯403mg(1.06mmol)的二氯甲烷4ml溶液中，一边搅拌一边使其在0℃下反应1小时。
[1382] 反应结束后，向反应液加入5％硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯萃取2次。将得到的全部有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝59∶41～39∶61(V/V))，将含有5-[(6-氟苯并呋喃-7-基)氨基甲酰基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯的级分减压浓缩。
[1383] 在氩气气氛、室温下，向得到的浓缩残渣的脱水四氢呋喃3ml溶液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.540ml(4.96mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应45分钟。
[1384] 反应结束后，向反应液加入5％硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯萃取2次。将得到的全部有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝49∶51～28∶72(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。使得到的浓缩残渣溶解于含水乙腈并冷冻干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物396mg(收率77％)。
[1385] 质谱(CI，m/z)：484[M+1]+。
[1386] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.27&11.71(s，total 1H)，9.58(s，1H)，8.23-8.04(m，1H)，8.00(d，J＝2.2Hz，1H)，7.48(dd，J＝4.8，8.6Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.6，10.4Hz，1H)，6.97(d，J＝2.2Hz，1H)，4.76-4.55(m，2H)，2.55-2.40(m，2H)，2.28-2.12(m，2H)，1.94-
1.74(m，2H)，1.72-1.55(m，6H)，0.09(s，9H)。
1.74(m，2H)，1.72-1.55(m，6H)，0.09(s，9H)。
[1387] (实施例76)
[1388] N-(2-氯-3-氟-6-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-747)
[1389] [化学式94]
[1390]
[1391] 在氩气气氛、室温下，向与参考例21同样合成的2-氯-3-氟-6-甲基苯甲酸180mg(0.954mmol)的甲苯5ml溶液中加入DIPEA 0.180ml(1.03mmol)、DPPA 0.225ml(1.05mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应0.5小时，然后使其在100℃下反应1小时。将反应液冷却后，在室温下加入与参考例3同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯302mg(0.798mmol)的甲苯5ml溶液，一边搅拌一边使其在室温下反应0.5小时。
[1392] 反应结束后，向反应液加入水，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置2，硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝90∶10→70∶30(V/V))，将含有5-[(2-氯-3-氟-6-甲基苯基)氨基甲酰基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯的级分减压浓缩。
[1393] 在室温下向得到的浓缩残渣的四氢呋喃10ml溶液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.435ml(4.00mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应2小时。
[1394] 反应结束后，向反应液加入5％硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置2，硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝80∶20→30∶70(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。使得到的浓缩残渣溶解于含水乙腈并冷冻干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物301mg(收率77％)。
[1395] 质谱(CI，m/z)：492[M+1]+。
[1396] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.27&11.74(br s，total 1H)，9.59(br s，1H)，8.02-7.85(m，1H)，7.26-7.15(m，2H)，4.69-4.55(m，2H)，2.55-2.41(m，2H)，2.26-2.14(m，
5H)，1.91-1.73(m，2H)，1.69-1.56(m，6H)，0.09(s，9H)。
5H)，1.91-1.73(m，2H)，1.69-1.56(m，6H)，0.09(s，9H)。
[1397] (实施例77)
[1398] N-[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号III-169)
[1399] [化学式95]
[1400]
[1401] 在氩气气氛、室温下，向与参考例12同样合成的2-(二氟甲氧基)-6-氟苯甲酰胺42mg(0.20mmol)的甲苯2ml溶液中加入碘苯二乙酯133mg(0.413mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应10分钟，然后使其在60℃下反应1小时。将反应液冷却后，在室温下加入与参考例22同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯50mg(0.14mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应20分钟。
[1402] 反应结束后，向反应液加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝80∶20～60∶40(v/v))，将含有5-{[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]氨基甲酰基}-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯的级分减压浓缩。
[1403] 在氩气气氛、室温下，向得到的浓缩残渣的1，4-二 烷3ml溶液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.051ml(0.55mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。
[1404] 反应结束后，向反应液加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝60∶40～40∶60(v/v))，将含有目标物的级分减压浓缩、减压干燥。使得到的浓缩残渣溶解于含水乙腈并冷冻干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物37mg(收率54％)。
[1405] 质谱(CI，m/z)：496[M+1]+。
[1406] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.29&11.90(br s，total 1H)，9.78(br s，1H)，7.92-7.71(m，1H)，7.31(dt，J＝6.3，8.3Hz，1H)，7.21-7.13(m，1H)，7.08-7.03(m，1H)，7.01(t，J＝74.3Hz，1H)，4.54(br s，2H)，1.61(br s，6H)，1.07-0.94(m，2H)，0.80-0.59(m，2H)，
0.03(s，9H)。
0.03(s，9H)。
[1407] (实施例78)
[1408] N-(2，6-二氯苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号III-199)
[1409] [化学式96]
[1410]
[1411] 在氩气气氛、室温下，向与参考例22同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯100mg(0.274mmol)的甲苯3ml溶液中加入1，3-二氯-2-异氰酸基苯61.9mg(0.329mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。
[1412] 反应结束后，向反应液加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝90∶10～70∶30(v/v))，将含有5-[(2，6-二氯苯基)氨基甲酰基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯的级分减压浓缩。
[1413] 在氩气气氛、室温下，向得到的浓缩残渣的1，4-二 烷5ml溶液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.128ml(1.37mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。
[1414] 反应结束后，向反应液加入5％硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝60∶40～40∶60(v/v))，将含有目标物的级分减压浓缩、减压干燥。使得到的浓缩残渣溶解于含水乙腈并冷冻干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物89mg(收率68％)。
[1415] 质谱(CI，m/z)：480[M+1]+。
[1416] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.49-11.61(m，1H)，9.78(s，1H)，8.09(br s，1H)，7.49(d，J＝8.1Hz，2H)，7.28(t，J＝8.1Hz，1H)，4.56(s，2H)，1.62(s，6H)，1.05-0.97(m，
2H)，0.75-0.63(m，2H)，0.04(s，9H)。
2H)，0.75-0.63(m，2H)，0.04(s，9H)。
[1417] (实施例79)
[1418] N-(2，6-二氯苯基)-6，6-二甲基-3-[2-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)丙酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号II-199)
[1419] [化学式97]
[1420]
[1421] 在氩气气氛、0℃下，向与参考例25同样合成的6，6-二甲基-3-[2-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)丙酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯100mg(0.273mmol)的甲苯3ml溶液中加入1，3-二氯-2-异氰酸基苯61.6mg(0.328mmol)，一边搅拌一边使其在0℃下反应1小时。
[1422] 反应结束后，向反应液加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝90∶10～70∶30(v/v))，将含有5-[(2，6-二氯苯基)氨基甲酰基]-6，6-二甲基-3-[2-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)丙酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯的级分减压浓缩。
[1423] 在氩气气氛、室温下，向得到的浓缩残渣的1，4-二 烷5ml溶液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.128ml(1.37mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。
[1424] 反应结束后，向反应液加入5％硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝60∶40～40∶60(v/v))，将含有目标物的级分减压浓缩、减压干燥。使得到的浓缩残渣溶解于含水乙腈并冷冻干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物107mg(收率81％)。
[1425] 质谱(CI，m/z)：482[M+1]+。
[1426] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.53-11.57(m，1H)，9.30(br s，1H)，8.11(br s，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，2H)，7.28(t，J＝8.0Hz，1H)，4.58(s，2H)，1.63(s，6H)，1.24(s，6H)，
0.04(s，9H)。
0.04(s，9H)。
[1427] (实施例80)
[1428] N-[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]-6，6-二甲基-3-[2-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)丙酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号II-169)
[1429] [化学式98]
[1430]
[1431] 在氩气气氛、室温下，向与参考例12同样合成的2-(二氟甲氧基)-6-氟苯甲酰胺25.2mg(0.123mmol)的甲苯3ml溶液中加入碘苯二乙酯79mg(0.25mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应10分钟，然后使其在60℃下反应1小时。将反应液冷却后，在室温下加入与参考例25同样合成的6，6-二甲基-3-[2-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)丙酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯30mg(0.082mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应20分钟。
[1432] 反应结束后，向反应液加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝85∶15～70∶30(v/v))，将含有5-{[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]氨基甲酰基}-6，6-二甲基-3-[2-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)丙酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯的级分减压浓缩。
[1433] 在氩气气氛、室温下，向得到的浓缩残渣的1，4-二 烷3ml溶液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.031ml(0.33mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。
[1434] 反应结束后，向反应液加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝60∶40～40∶60(v/v))，将含有目标物的级分减压浓缩、减压干燥。使得到的浓缩残渣溶解于含水乙腈并冷冻干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物8.5mg(收率21％)。
[1435] 质谱(CI，m/z)：498[M+1]+。
[1436] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.43-11.62(m，1H)，9.31(br s，1H)，7.84(br s，1H)，7.31(dt，J＝6.3，8.3Hz，1H)，7.21-7.14(m，1H)，7.07-7.02(m，1H)，7.01(t，J＝
74.3Hz，1H)，4.56(s，2H)，1.62(s，6H)，1.24(s，6H)，0.04(s，9H)。
74.3Hz，1H)，4.56(s，2H)，1.62(s，6H)，1.24(s，6H)，0.04(s，9H)。
[1437] (实施例81)
[1438] N-(2，6-二氯-4-氟苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-709)
[1439] [化学式99]
[1440]
[1441] 在氩气气氛、室温下，向2，6-二氯-4-氟苯甲酸[购自Abamachem]166mg(0.794mmol)的甲苯5ml溶液中加入DIPEA0.156ml(0.896mmol)、DPPA 0.176ml
(0.817mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应0.5小时，然后使其在100℃下反应1小时。将反应液冷却后，在0℃下滴加与参考例3同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯200mg(0.528mmol)的甲苯3ml溶液，一边搅拌一边使其在0℃下反应1小时。
(0.817mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应0.5小时，然后使其在100℃下反应1小时。将反应液冷却后，在0℃下滴加与参考例3同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯200mg(0.528mmol)的甲苯3ml溶液，一边搅拌一边使其在0℃下反应1小时。
[1442] 反应结束后，向反应液加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝90∶10～70∶30(v/v))，将含有5-[(2，6-二氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯的级分减压浓缩。
[1443] 在氩气气氛、室温下，向得到的浓缩残渣的1，4-二 烷5ml溶液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.247ml(2.64mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。
[1444] 反应结束后，向反应液加入5％硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝60∶40～40∶60(v/v))，将含有目标物的级分减压浓缩、减压干燥。使得到的浓缩残渣溶解于含水乙腈并冷冻干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物149mg(收率55％)。
[1445] 质谱(CI，m/z)：512[M+1]+。
[1446] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.47-11.59(m，1H)，9.60(s，1H)，8.10(br s，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，4.60(s，2H)，2.57-2.41(m，2H)，2.25-2.14(m，2H)，1.89-1.73(m，
2H)，1.63(s，6H)，0.09(s，9H)。
2H)，1.63(s，6H)，0.09(s，9H)。
[1447] (实施例82)
[1448] N-(2-乙基-6-氟苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号III-137)
[1449] [化学式100]
[1450]
[1451] 在氩气气氛、室温下，向与参考例14同样合成的2-乙基-6-氟苯甲酸69.2mg(0.412mmol)的甲苯5ml溶液中加入DIPEA 0.081ml(0.47mmol)、DPPA 0.092ml(0.43mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应0.5小时，然后使其在100℃下反应1小时。将反应液冷却后，在0℃下滴加与参考例22同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯100mg(0.274mmol)的甲苯2ml溶液，一边搅拌一边使其在0℃下反应1小时。
[1452] 反应结束后，向反应液加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝95∶5～80∶20(v/v))，将含有5-[(2-乙基-6-氟苯基)氨基甲酰基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯的级分减压浓缩。
[1453] 在氩气气氛、室温下，向得到的浓缩残渣的1，4-二 烷5ml溶液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.128ml(1.37mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应2小时。
[1454] 反应结束后，向反应液加入5％硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝70∶30～50∶50(v/v))，将含有目标物的级分减压浓缩、减压干燥。使得到的浓缩残渣溶解于含水乙腈并冷冻干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物98mg(收率78％)。
[1455] 质谱(CI，m/z)：458[M+1]+。
[1456] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.28&11.86(br s，total 1H)，9.75(br s，1H)，7.65(br s，1H)，7.19(dt，J＝5.6，7.9Hz，1H)，7.10-6.96(m，2H)，4.55(br s，2H)，2.60(q，J＝7.5Hz，2H)，1.62(s，6H)，1.12(t，J＝7.5Hz，3H)，1.05-0.96(m，2H)，0.81-0.60(m，2H)，
0.04(s，9H)。
0.04(s，9H)。
[1457] (实施例83)
[1458] N-(2-溴-6-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号III-299)
[1459] [化学式101]
[1460]
[1461] 在氩气气氛、室温下，向2-溴-6-甲基苯甲酸88mg(0.41mmol)的甲苯5ml溶液中加入DIPEA 0.081ml(0.47mmol)、DPPA 0.092ml(0.43mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应0.5小时，然后使其在100℃下反应1小时。将反应液冷却后，在0℃下滴加与参考例22同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯100mg(0.274mmol)的甲苯2ml溶液，一边搅拌一边使其在0℃下反应1小时。
[1462] 反应结束后，向反应液加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝85∶15～70∶30(v/v))，将含有5-[(2-溴-6-甲基苯基)氨基甲酰基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯的级分减压浓缩。
[1463] 在氩气气氛、室温下，向得到的浓缩残渣的1，4-二 烷5ml溶液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.128ml(1.37mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应2小时。
[1464] 反应结束后，向反应液加入5％硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝60∶40～40∶60(v/v))，将含有目标物的级分减压浓缩、减压干燥。使得到的浓缩残渣溶解于含水乙腈并冷冻干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物92mg(收率66％)。
[1465] 质谱(CI，m/z)：504[M+1]+。
[1466] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.28&11.85(br s，total 1H)，9.75(br s，1H)，7.80(br s，1H)，7.50-7.43(m，1H)，7.26-7.19(m，1H)，7.12-7.03(m，1H)，4.56(br s，2H)，
2.23(s，3H)，1.63(s，6H)，1.05-0.97(m，2H)，0.80-0.58(m，2H)，0.04(s，9H)。
2.23(s，3H)，1.63(s，6H)，1.05-0.97(m，2H)，0.80-0.58(m，2H)，0.04(s，9H)。
[1467] (实施例84)
[1468] N-(2-氯-5-甲氧基苯基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-245)
[1469] [化学式102]
[1470]
[1471] 在氩气气氛、室温下，向2-氯-5-甲氧基苯甲酸148mg(0.793mmol)的甲苯5ml溶液中加入DIPEA 0.156ml(0.896mmol)、DPPA0.176ml(0.817mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应0.5小时，然后使其在100℃下反应1小时。将反应液冷却后，在0℃下滴加与参考例3同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯200mg(0.528mmol)的甲苯2ml溶液，一边搅拌一边使其在0℃下反应1小时。
[1472] 反应结束后，向反应液加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝85∶15～70∶30(v/v))，将含有5-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基甲酰基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯的级分减压浓缩。
[1473] 在氩气气氛、室温下，向得到的浓缩残渣的1，4-二 烷5ml溶液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.247ml(2.64mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。
[1474] 反应结束后，向反应液加入5％硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝50∶50～30∶70(v/v))，将含有目标物的级分减压浓缩、减压干燥。使得到的浓缩残渣溶解于含水乙腈并冷冻干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物111mg(收率43％)。
[1475] 质谱(CI，m/z)：490[M+1]+。
[1476] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.42-11.71(m，1H)，9.63(br s，1H)，7.59-7.39(m，2H)，7.34(d，J＝8.9Hz，1H)，6.68(dd，J＝3.1，8.9Hz，1H)，4.62(br s，2H)，3.75(s，3H)，
2.56-2.40(m，2H)，2.27-2.14(m，2H)，1.90-1.74(m，2H)，1.67(s，6H)，0.09(s，9H)。
2.56-2.40(m，2H)，2.27-2.14(m，2H)，1.90-1.74(m，2H)，1.67(s，6H)，0.09(s，9H)。
[1477] (实施例85)
[1478] N-(2-乙基-6-氟苯基)-6，6-二甲基-3-[2-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)丙酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号II-137)
[1479] [化学式103]
[1480]
[1481] 在氩气气氛、室温下，向与参考例14同样合成的2-乙基-6-氟苯甲酸55.1mg(0.328mmol)的脱水甲苯2ml溶液中加入DIPEA0.076ml(0.44mmol)、DPPA0.074ml(0.34mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应0.5小时，然后使其在100℃下反应1小时。将反应液冷却后，在室温下加入与参考例25同样合成的6，6-二甲基-3-[2-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)丙酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯100mg(0.273mmol)的脱水甲苯2ml溶液，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。
[1482] 反应结束后，向反应液加入水，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～60∶40(V/V))，将含有5-[(2-乙基-6-氟苯基)氨基甲酰基]-6，6-二甲基-3-[2-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)丙酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯的级分减压浓缩。
[1483] 在氩气气氛、室温下，向得到的浓缩残渣的脱水二氯甲烷2ml溶液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.089ml(0.82mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。
[1484] 反应结束后，向反应液加入5％硫酸氢钾水溶液，用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～60∶40(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。使得到的浓缩残渣溶解于乙酸乙酯后，加入正己烷并滤取析出的固体，减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物64mg(收率51％)。
[1485] 质谱(CI，m/z)：460[M+1]+。
[1486] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.31&11.74(br s，total 1H)，9.40-9.18(m，1H)，7.76-7.56(m，1H)，7.19(dt，J＝5.7，7.9，1H)，7.09-6.98(m，2H)，4.63-4.49(m，2H)，2.60(q，J＝7.6Hz，2H)，1.71-1.53(m，6H)，1.24(s，6H)，1.13(t，J＝7.6Hz，3H)，0.04(s，9H)。
[1487] (实施例86)
[1488] N-(2-溴-6-甲基苯基)-6，6-二甲基-3-[2-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)丙酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号II-290)
[1489] [化学式104]
[1490]
[1491] 在氩气气氛、室温下，向2-溴-6-甲基苯甲酸53.0mg(0.246mmol)的脱水甲苯2ml溶液中加入DIPEA 0.057ml(0.33mmol)、DPPA0.055ml(0.26mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应0.5小时，然后使其在100℃下反应1小时。将反应液冷却后，在室温下加入与参考例25同样合成的6，6-二甲基-3-[2-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)丙酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，
4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯75.0mg(0.205mmol)的脱水甲苯2ml溶液，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。
4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯75.0mg(0.205mmol)的脱水甲苯2ml溶液，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。
[1492] 反应结束后，向反应液加入水，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～60∶40(V/V))，将含有5-[(2-溴-6-甲基苯基)氨基甲酰基]-6，6-二甲基-3-[2-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)丙酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯的级分减压浓缩。
[1493] 在氩气气氛、室温下，向得到的浓缩残渣的脱水二氯甲烷2ml溶液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.067ml(0.61mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。
[1494] 反应结束后，向反应液加入5％硫酸氢钾水溶液，用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝80∶20～50∶50(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。使得到的浓缩残渣溶解于乙酸乙酯后，加入正己烷并滤取析出的固体，减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物40mg(收率39％)。
[1495] 质谱(CI，m/z)：506[M+1]+。
[1496] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.30&11.72(br s，total 1H)，9.40-9.15(m，1H)，7.82(br s，1H)，7.49-7.43(m，1H)，7.27-7.20(m，1H)，7.07(t，J＝7.8，1H)，4.59(s，2H)，
2.24(s，3H)，1.64(br s，6H)，1.24(s，6H)，0.04(s，9H)。
2.24(s，3H)，1.64(br s，6H)，1.24(s，6H)，0.04(s，9H)。
[1497] (实施例87)
[1498] N-(6-氟苯并呋喃-7-基)-6，6-二甲基-3-[2-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)丙酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号II-1049)
[1499] [化学式105]
[1500]
[1501] 在氩气气氛、室温下，向与参考例15同样合成的6-氟苯并呋喃-7-甲酸44.2mg(0.245mmol)的脱水甲苯2ml溶液中加入DIPEA0.057ml(0.33mmol)、DPPA 0.055ml(0.26mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应0.5小时，然后使其在100℃下反应1小时。将反应液冷却后，在室温下加入与参考例25同样合成的6，6-二甲基-3-[2-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)丙酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯75.0mg(0.205mmol)的脱水甲苯2ml溶液，一边搅拌一边使其在室温下反应2小时。
[1502] 反应结束后，向反应液加入水，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～60∶40(V/V))，将含有5-[(6-氟苯并呋喃-7-基)氨基甲酰基]-6，6-二甲基-3-[2-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)丙酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯的级分减压浓缩。
[1503] 在氩气气氛、室温下，向得到的浓缩残渣的脱水二氯甲烷2ml溶液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.067ml(0.61mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。
[1504] 反应结束后，向反应液加入5％硫酸氢钾水溶液，用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝80∶20～50∶50(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。使得到的浓缩残渣溶解于乙酸乙酯后，加入正己烷并滤取析出的固体，减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物14mg(收率14％)。
[1505] 质谱(CI，m/z)：472[M+1]+。
[1506] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.32&11.77(br s，total 1H)，9.43-9.20(m，1H)，8.14(br s，1H)，8.00(d，J＝2.2Hz，1H)，7.48(dd，J＝4.8，8.5Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.5，
10.5Hz，1H)，6.97(d，J＝2.2Hz，1H)，4.63(s，2H)，1.65(br s，6H)，1.25(s，6H)，0.05(s，
9H)。
10.5Hz，1H)，6.97(d，J＝2.2Hz，1H)，4.63(s，2H)，1.65(br s，6H)，1.25(s，6H)，0.05(s，
9H)。
[1507] (实施例88)
[1508] N-(6-氟苯并呋喃-7-基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号III-1049)
[1509] [化学式106]
[1510]
[1511] 在室温下向与参考例15同样合成的6-氟苯并呋喃-7-甲酸44.5mg(0.247mmol)的脱水甲苯2ml溶液中加入DIPEA0.057ml(0.33mmol)、DPPA0.055ml(0.26mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应0.5小时，然后使其在100℃下反应1小时。将反应液冷却后，在室温下加入与参考例22同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯75.0mg(0.206mmol)的脱水甲苯2ml溶液，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。
[1512] 反应结束后，向反应液加入水，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～60∶40(V/V))，将含有5-[(6-氟苯并呋喃-7-基)氨基甲酰基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯的级分减压浓缩。
[1513] 在氩气气氛、室温下，向得到的浓缩残渣的脱水二氯甲烷2ml溶液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.067ml(0.61mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。
[1514] 反应结束后，向反应液加入5％硫酸氢钾水溶液，用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝80∶20～50∶50(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。将得到的浓缩残渣再次供于制备柱色谱(装置3，ODS硅胶，洗脱溶剂：乙腈∶1mM磷酸二氢钾水溶液＝35∶65(V/V))，收集含有目标物的级分，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。使得到的浓缩残渣溶解于乙酸乙酯后，加入正己烷并滤取析出的固体，减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物11mg(收率11％)。
[1515] 质谱(CI，m/z)：470[M+1]+。
[1516] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.29&11.85(br s，total 1H)，9.76(br s，1H)，8.19-8.01(m，1H)，8.00(d，J＝2.1Hz，1H)，7.48(dd，J＝4.9，8.5Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.5，
10.5Hz，1H)，6.97(d，J＝2.1Hz，1H)，4.67-4.53(m，2H)，1.64(br s，6H)，1.08-0.96(m，2H)，
0.80-0.60(m，2H)，0.04(s，9H)。
10.5Hz，1H)，6.97(d，J＝2.1Hz，1H)，4.67-4.53(m，2H)，1.64(br s，6H)，1.08-0.96(m，2H)，
0.80-0.60(m，2H)，0.04(s，9H)。
[1517] (实施例89)
[1518] N，6，6-三甲基-N-苯基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号I-965)
[1519] [化学式107]
[1520]
[1521] 在氩气气氛、室温下，向与参考例4同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯150mg(包含杂质，＜0.340mmol)的1，4-二 烷2ml溶液中加入DIPEA 0.180ml(1.03mmol)、N-甲基苯胺0.110ml(1.02mmol)后，一边搅拌一边使其在100℃下反应1小时。将反应液冷却，在室温下加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.200ml(1.84mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应16小时。
[1522] 反应结束后，向反应液加入乙酸乙酯，用5％硫酸氢钾水溶液洗涤。在对有机层和水层进行分液后，将水层用乙酸乙酯萃取2次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝60∶40→20∶80(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。向得到的浓缩残渣中加入甲醇而使其溶解后，加入水并滤取析出的固体，减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物59.6mg(收率40％[※将原料的纯度设为100％时的计算值])。
[1523] 质谱(CI，m/z)：440[M+1]+。
[1524] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.37-11.66(m，1H)，9.41(br s，1H)，7.33-7.25(m，2H)，7.08-7.00(m，3H)，3.90(s，2H)，3.01(s，3H)，2.38-2.27(m，2H)，2.17-2.02(m，2H)，
1.82-1.62(m，8H)，-0.07(s，9H)。
1.82-1.62(m，8H)，-0.07(s，9H)。
[1525] (实施例90)
[1526] N-(6-氟-3-甲基苯并呋喃-7-基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-1061)
[1527] [化学式108]
[1528]
[1529] 在室温下向参考例36中合成的5-[(6-氟-3-甲基苯并呋喃-7-基)氨基甲酰基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯0.296g(0.520mmol)的THF5ml溶液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.17ml(1.6mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。
[1530] 反应结束后，向反应液加入乙酸乙酯，用5％硫酸氢钾水溶液洗涤。将分液而得到的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，正己烷∶乙酸乙酯＝50∶50→28∶72(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩、减压干燥。使得到的浓缩残渣溶解于含水乙腈并冷冻干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物217mg(收率84％)。
[1531] 质谱(CI，m/z)：498[M+1]+。
[1532] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.27&11.77(br s，total 1H)，9.59(br s，1H)，8.18-8.01(m，1H)，7.80-7.74(m，1H)，7.41(dd，J＝4.8，8.6Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.6，
10.5Hz，1H)，4.70-4.57(m，2H)，2.55-2.42(m，2H)，2.28-2.13(m，5H)，1.92-1.73(m，2H)，
1.65(br s，6H)，0.09(s，9H)。
10.5Hz，1H)，4.70-4.57(m，2H)，2.55-2.42(m，2H)，2.28-2.13(m，5H)，1.92-1.73(m，2H)，
1.65(br s，6H)，0.09(s，9H)。
[1533] (实施例91)
[1534] N-(2-氯-6-氟苯并呋喃-7-基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-1063)
[1535] [化学式109]
[1536]
[1537] 在室温下向参考例40中合成的5-[(2-氯-6-氟苯并呋喃-7-基)氨基甲酰基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯210mg(0.356mmol)的THF5ml溶液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.12ml(1.1mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。
[1538] 反应结束后，向反应液加入乙酸乙酯，用5％硫酸氢钾水溶液洗涤。将分液而得到的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，正己烷∶乙酸乙酯＝50∶50→28∶72(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。使得到的浓缩残渣溶解于含水乙腈并冷冻干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物164mg(收率89％)。
[1539] 质谱(CI，m/z)：518[M+1]+。
[1540] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.28&11.78(br s，total 1H)，9.61(br s，1H)，8.34-8.10(m，1H)，7.44(dd，J＝4.8，8.6Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.6，10.7Hz，1H)，7.05(s，
1H)，4.72-4.57(m，2H)，2.58-2.41(m，2H)，2.28-2.13(m，2H)，1.92-1.73(m，2H)，1.66(br s，6H)，0.10(s，9H)。
1H)，4.72-4.57(m，2H)，2.58-2.41(m，2H)，2.28-2.13(m，2H)，1.92-1.73(m，2H)，1.66(br s，6H)，0.10(s，9H)。
[1541] (实施例92)
[1542] N-[5-(二氢吲哚-1-羰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺(化合物编号I-1000)
[1543] [化学式110]
[1544]
[1545] 在氩气气氛、室温下，向与参考例4同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯187mg(0.424mmol)的1，4-二 烷2ml溶液中加入DIPEA0.24ml(1.4mmol)、二氢吲哚0.15ml(1.3mmol)后，一边搅拌一边使其在100℃下反应110分钟。将反应液冷却，在室温下加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.24ml(2.2mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。
[1546] 反应结束后，向反应液加入乙酸乙酯、5％硫酸氢钾水溶液并分液。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，正己烷∶乙酸乙酯＝50∶50→29∶71(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。使得到的浓缩残渣溶解于含水乙腈并冷冻干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物163mg(收率85％)。
[1547] 质谱(CI，m/z)：452[M+1]+。
[1548] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.31&11.93(br s，total 1H)，9.87-9.47(m，1H)，7.23-7.18(m，1H)，7.09-7.02(m，1H)，6.82(dt，J＝0.8，7.4Hz，1H)，6.70-6.60(m，1H)，
4.62-4.41(m，2H)，3.80-3.66(m，2H)，3.03-2.92(m，2H)，2.44-2.32(m，2H)，2.20-2.07(m，
2H)，1.83-1.64(m，8H)，0.01(br s，9H)。
4.62-4.41(m，2H)，3.80-3.66(m，2H)，3.03-2.92(m，2H)，2.44-2.32(m，2H)，2.20-2.07(m，
2H)，1.83-1.64(m，8H)，0.01(br s，9H)。
[1549] (实施例93)
[1550] N-[5-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4] 嗪-4-羰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺(化合物编号I-1036)[1551] [化学式111]
[1552]
[1553] 在氩气气氛、室温下，向与参考例4同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯192mg(0.435mmol)的1，4-二 烷2ml溶液中加入DIPEA0.24ml(1.4mmol)、3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪[购自Combi-Blocks]180mg(1.33mmol)后，一边搅拌一边使其在100℃下反应3小时。将反应液冷却，在室温下加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.24ml(2.2mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应1.5小时。
[1554] 反应结束后，向反应液加入乙酸乙酯、5％硫酸氢钾水溶液并分液。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，正己烷∶乙酸乙酯＝41∶59→20∶80(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。使得到的浓缩残渣溶解于含水乙腈并冷冻干燥，由此以微黄色固体形式得到标题化合物150mg(收率74％)。
[1555] 质谱(CI，m/z)：468[M+1]+。
[1556] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.30&11.99(br s，total 1H)，9.90-9.41(m，1H)，6.83-6.74(m，4H)，4.53-4.42(m，2H)，4.34-4.26(m，2H)，3.50-3.46(m，2H)，2.43-2.33(m，
2H)，2.19-2.07(m，2H)，1.83-1.66(m，8H)，0.09--0.09(m，9H)。
2H)，2.19-2.07(m，2H)，1.83-1.66(m，8H)，0.09--0.09(m，9H)。
[1557] (实施例94)
[1558] N-(6-氟-2-甲基苯并呋喃-7-基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-1059)
[1559] [化学式112]
[1560]
[1561] 向参考例43中合成的6-氟-2-甲基苯并呋喃-7-甲酸144mg(0.742mmol)中加入甲苯2ml后，在减压下进行共沸脱水。在氩气气氛、室温下，向得到的残渣的脱水甲苯2ml悬浮液中加入三乙胺0.170ml(1.22mmol)、DPPA0.200ml(0.929mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应35分钟，然后使其在85℃下反应1.5小时。将反应液冷却后，在0℃下分次添加到与参考例3同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯232mg(0.613mmol)的脱水甲苯3ml溶液中，一边搅拌一边使其在0℃下反应1小时。
[1562] 反应结束后，向反应液加入水和乙酸乙酯并分液后，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，正己烷∶乙酸乙酯＝63∶37→42∶58(V/V))，将含有5-[(6-氟-2-甲基苯并呋喃-7-基)氨基甲酰基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯的级分减压浓缩、减压干燥。
[1563] 在室温下向得到的浓缩残渣的THF5ml溶液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.22ml(2.0mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。
[1564] 反应结束后，向反应液加入乙酸乙酯，用5％硫酸氢钾水溶液洗涤。将分液而得到的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，正己烷∶乙酸乙酯＝46∶54→25∶75(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。使得到的浓缩残渣溶解于含水乙腈并冷冻干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物230mg(收率75％)。
[1565] 质谱(CI，m/z)：498[M+1]+。
[1566] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.27&11.81(br s，total 1H)，9.69-9.49(m，1H)，8.16-7.97(m，1H)，7.33(dd，J＝5.0，8.5Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.5，10.6Hz，1H)，6.60-6.55(m，1H)，4.64(br s，2H)，2.55-2.40(m，5H)，2.26-2.14(m，2H)，1.89-1.75(m，2H)，1.65(br s，6H)，0.10(s，9H)。
[1567] (实施例95)
[1568] N-[5-(1H-吲哚-1-羰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺(化合物编号I-997)
[1569] [化学式113]
[1570]
[1571] 在室温下向与参考例4同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯1.00g(包含杂质，<0.916mmol)、吲哚3.52g(30.0mmol)的1，4-二 烷10ml溶液中加入DIPEA 1.74ml
(9.99mmol)后，利用微波反应装置使其在150℃下反应0.5小时，进而使其在180℃下反应1小时。然后在室温下加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺1.00ml(9.19mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应16小时。
(9.99mmol)后，利用微波反应装置使其在150℃下反应0.5小时，进而使其在180℃下反应1小时。然后在室温下加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺1.00ml(9.19mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应16小时。
[1572] 反应结束后，向反应液加入乙酸乙酯，用5％硫酸氢钾水溶液洗涤2次、用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤1次后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，正己烷∶乙酸乙酯＝69∶31→0∶100(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置3，CSH ODS硅胶，洗脱溶剂：0.1vol％甲酸乙腈∶0.1vol％甲酸水溶液＝45∶55→99∶1(V/V))，向含有目标物的级分中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液并分液。用乙酸乙酯从水层中萃取，将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣用VARIAN Bond Elute(水∶乙腈＝100∶0→0∶100(V/V))纯化，向含有目标物的洗脱液中加入水并冷冻干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物15.8mg(收率2％[※将原料的纯度设为100％时的计算值])。
[1573] 质谱(CI，m/z)：450[M+1]+。
[1574] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.45-11.84(m，1H)，11.60-11.40(m，1H)，9.87-9.47(m，1H)，7.97-7.86(m，1H)，7.73(d，J＝2.6Hz，1H)，7.47-7.38(m，1H)，7.18-7.12(m，
1H)，7.11-7.04(m，1H)，4.86-4.55(m，2H)，2.53-2.37(m，2H)，2.21-2.10(m，2H)，1.87-1.69(m，8H)，0.04(s，9H)。
1H)，7.11-7.04(m，1H)，4.86-4.55(m，2H)，2.53-2.37(m，2H)，2.21-2.10(m，2H)，1.87-1.69(m，8H)，0.04(s，9H)。
[1575] (参考例1)
[1576] 1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酸
[1577] [化学式114]
[1578]
[1579] 在氩气气氛下，在THF200ml中加入2M二异丙基氨基锂/THF溶液214ml(428mmol)后，在冰水冷却下，一边搅拌一边滴加环丁烷甲酸10.1ml(107mmol)，在过程中一边升温到室温一边使其反应4小时。然后，加入六甲基磷酸三酰胺20ml(116mmol)，在干冰/丙酮冷媒冷却下，一边使内温保持-60℃以下一边在搅拌下滴加氯三甲基硅烷51ml(490mmol)后，一边搅拌一边使其在-78℃下反应16.5小时。
[1580] 反应结束后，向反应液加入甲醇67ml，升温到0℃后，加入冷水134ml。加入2N盐酸，使pH达到2.1，加入乙醚268ml并分液，将有机层用饱和氯化钠水溶液268ml洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。向得到的浓缩残渣中加入2N氢氧化钠水溶液50ml、正己烷267ml并分液。然后向水层加入1N盐酸使pH达到2.7，向该溶液加入乙酸乙酯
267ml并分液。将得到的有机层用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。向得到的浓缩残渣中加入正己烷，在冰水浴中冷却。滤取所生成的固体，用冷却后的正己烷洗涤后，减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物6.24g(收率34％)。进而，将滤液减压浓缩，将得到的残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂：1，2-二氯乙烷∶甲醇＝100∶0→95∶5(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩、减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物4.33g(收率23％)。
267ml并分液。将得到的有机层用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。向得到的浓缩残渣中加入正己烷，在冰水浴中冷却。滤取所生成的固体，用冷却后的正己烷洗涤后，减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物6.24g(收率34％)。进而，将滤液减压浓缩，将得到的残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂：1，2-二氯乙烷∶甲醇＝100∶0→95∶5(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩、减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物4.33g(收率23％)。
[1581] 质谱(CI，m/z)：173[M+1]+。
[1582] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：11.64br s，1H)，2.45-2.34(m，2H)，2.17-2.06(m，2H)，1.91-1.70(m，2H)，0.06(s，9H)。
[1583] (参考例2)
[1584] 5-叔丁基2-乙基6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]吡咯并[3，4-c]吡唑-2，5(4H，6H)-二甲酸酯
[1585] [化学式115]
[1586]
[1587] 在氩气气氛、-25℃～-10℃之间，向与参考例1同样合成的1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酸13.9g(80.4mmol)的二氯甲烷105ml溶液中依次滴加草酰氯6.96ml(81.2mmol)、DMF0.32ml(4.14mmol)，然后升温到0℃，一边搅拌一边使其反应2小时。在氩气气氛、0℃下，将该反应液滴加到5-叔丁基2-乙基3-氨基-6，6-二甲基吡咯并[3，4-c]吡唑-2，5(4H，6H)-二甲酸酯[基于Journal ofMedicinal Chemistry 2012，55(10)，4728-4739.中记载的方法合成]8.74g(26.9mmol)、和DIPEA 23.5ml(135mmol)的二氯甲烷122ml溶液中，一边搅拌一边使其在0℃下反应16小时。
[1588] 反应结束后，向反应液加入5％硫酸氢钾水溶液486ml并分液后，将水层用二氯甲烷200ml萃取2次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝86∶14→53∶47(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩、减压干燥，由此以白色泡状物形式得到标题化合物8.30g(收率64％)。
[1589] 质谱(CI，m/z)：479[M+1]+。
[1590] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.98&9.72&9.71(s，total 1H)，4.50-4.37(m，4H)，2.53-2.43(m，2H)，2.32-2.07(m，2H)，2.02-1.72(m，2H)，1.65-1.55(m，6H)，1.51-1.42(m，
9H)，1.38-1.31(m，3H)，0.10&0.06&0.01(s，total 9H)。
9H)，1.38-1.31(m，3H)，0.10&0.06&0.01(s，total 9H)。
[1591] (参考例3)
[1592] 6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯
[1593] [化学式116]
[1594]
[1595] 在氩气气氛、0℃下，向与参考例2同样合成的5-叔丁基2-乙基6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]吡咯并[3，4-c]吡唑-2，5(4H，6H)-二甲酸酯43.2g(90.0mmol)的二氯甲烷430ml溶液中，一边搅拌一边依次滴加2，6-二甲基吡啶30ml(259mmol)、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯46ml(255mmol)，一边搅拌一边使其在0℃下反应1小时。
[1596] 反应结束后，向反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液260ml、二氯甲烷260ml后分液。将水层用二氯甲烷260ml萃取2次后，将得到的全部有机层用饱和碳酸氢钠水溶液260ml、饱和食盐水260ml依次洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。重复进行向得到的浓缩残渣中加入甲苯并减压浓缩的操作，以淡黄色固体形式得到标题化合物39.7g。
[1597] 此外，还如下所述地合成了标题化合物。
[1598] 在氮气气氛、0℃下，向与参考例2同样合成的5-叔丁基2-乙基6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]吡咯并[3，4-c]吡唑-2，5(4H，6H)-二甲酸酯57.1g(119mmol)的二氯甲烷500ml溶液中依次滴加2，6-二甲基吡啶28.0ml(242mmol)、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯43.0ml(238mmol)，一边搅拌一边使其在0℃下反应2小时。
[1599] 反应结束后，将反应液注入到饱和碳酸氢钠水溶液1000ml中后，在室温下搅拌，然后分液。将水层用乙酸乙酯500ml萃取2次后，将得到的全部有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。向得到的浓缩残渣中加入甲苯并减压浓缩，将该操作进行3次后，将得到的褐色油状物冷蔵保存一晚，然后加入乙醚50ml和正己烷100ml，在室温下搅拌0.5小时。滤取析出的固体，用正己烷洗涤后，减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物17.0g(收率38％)。
[1600] 质谱(DUIS，m/z)：379[M+1]+。
[1601] 1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：9.86(s，1H)，4.52(q，J＝7.1Hz，2H)，4.23(s，2H)，2.64-2.52(m，2H)，2.38-2.27(m，2H)，2.03-1.89(m，2H)，1.53-1.42(m，9H)，0.14(s，9H)。
[1602] (参考例4)
[1603] 5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯
[1604] [化学式117]
[1605]
[1606] 在氮气气氛、室温下，向与参考例3同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯4.90g(11.1mmol)的二氯甲烷50ml溶液中加入DIPEA 6.80ml(39.0mmol)后，在-78℃下滴加双(三氯甲基)碳酸酯2.34g(7.89mmol)的二氯甲烷10ml溶液，一边搅拌一边使其在-78℃下反应2小时。
[1607] 反应结束后，向反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液80ml并搅拌5分钟。加入二氯甲烷后，一边升温到室温一边搅拌。对反应液进行分液后，将水层用二氯甲烷萃取2次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置2，硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝90∶10→85∶15→75∶25(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。向得到的浓缩残渣中加入正己烷并滤取析出的固体，用正己烷洗涤后减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物2.00g(收率41％)。此外，将得到的滤液减压浓缩、减压干燥，由此以淡黄色泡状物形式得到含有杂质的标题化合物2.50g(收率51％[将纯度设为100％时的计算值])。
[1608] 质谱(DUIS，m/z)：441[M+1]+。
[1609] 1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：9.94(s，1H)，4.97(s，2H)，4.55(q，J＝7.1Hz，2H)，2.64-2.53(m，2H)，2.39-2.30(m，2H)，2.05-1.93(m，2H)，1.78(s，6H)，1.48(t，J＝7.1Hz，
3H)，0.16(s，9H)。
3H)，0.16(s，9H)。
[1610] (参考例5)
[1611] 1-(乙基二甲基甲硅烷基)环丁烷甲酸
[1612] [化学式118]
[1613]
[1614] 在氩气气氛下，向THF200ml中加入2M二异丙基氨基锂/THF溶液214ml(428mmol)后，在冰水冷却下滴加环丁烷甲酸10.7ml(112mmol)，在过程中一边升温到室温一边搅拌。然后加入六甲基磷酸三酰胺20ml(120mmol)。用干冰/乙醇冷媒冷却后，在-75℃～-69℃下滴加氯(乙基)二甲基硅烷67.6ml(485mmol)，在-60℃以下的温度下搅拌一晚。
[1615] 反应结束后，向反应液滴加甲醇67ml，然后滴加冷水134ml后，使其达到室温。加入2N盐酸240ml而使其呈酸性(pH2.0)，加入乙醚200ml后分液。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液250ml洗涤后，用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。向得到的浓缩残渣中加入
2N氢氧化钠水溶液41ml，用正己烷250ml洗涤。向水层加入1N盐酸82ml而再次使其呈酸性(pH2.0)。将该溶液用乙酸乙酯250ml萃取，将有机层减压浓缩。将得到的残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂：1，2-二氯乙烷∶甲醇＝100∶0→95∶5(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩、减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物11.7g(收率59％)。
2N氢氧化钠水溶液41ml，用正己烷250ml洗涤。向水层加入1N盐酸82ml而再次使其呈酸性(pH2.0)。将该溶液用乙酸乙酯250ml萃取，将有机层减压浓缩。将得到的残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂：1，2-二氯乙烷∶甲醇＝100∶0→95∶5(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩、减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物11.7g(收率59％)。
[1616] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：11.71(br s，1H)，2.44-2.33(m，2H)，2.19-2.08(m，2H)，1.91-1.73(m，2H)，0.92(t，J＝7.9Hz，3H)，0.55(q，J＝7.9Hz，2H)，0.05(s，6H)。
[1617] (参考例6)
[1618] 5-叔丁基2-乙基3-[1-(乙基二甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-6，6-二甲基吡咯并[3，4-c]吡唑-2，5(4H，6H)-二甲酸酯
[1619] [化学式119]
[1620]
[1621] 在氩气气氛、冰水冷却下，向与参考例5同样合成的1-(乙基二甲基甲硅烷基)环丁烷甲酸11.7g(62.8mmol)的二氯甲烷81ml溶液中依次加入草酰氯5.3ml(62mmol)、DMF0.24ml(3.1mmol)，在相同温度下搅拌2小时。
[1622] 反应结束后，将反应液在室温下减压浓缩，得到浓缩残渣。在氮气气氛、冰水冷却下，将得到的浓缩残渣的脱水二氯甲烷5ml溶液滴加到5-叔丁基2-乙基3-氨基-6，6-二甲基吡咯并[3，4-c]吡唑-2，5(4H，6H)-二甲酸酯[基于Journal of Medicinal Chemistry 2012，55(10)，4728-4739.中记载的方法合成]6.73g(20.7mmol)、DIPEA 18ml(100mmol)的二氯甲烷94ml溶液中，在相同温度下搅拌16小时。
[1623] 反应结束后，向反应液加入5％硫酸氢钾水溶液350ml并分液后，将水层用二氯甲烷150ml萃取2次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥后过滤，将滤液减压浓缩。将得到的残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝86∶14→53∶47(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩，以淡黄色油状物形式得到标题化合物7.51g(收率74％)。
[1624] 质谱(DUIS，m/z)：493[M+1]+。
[1625] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.82-9.69(m，1H)，4.51-4.36(m，4H)，2.49-2.42(m，2H)，2.32-2.23(m，2H)，1.95-1.84(m，2H)，1.62-1.55(m，6H)，1.49-1.42(m，9H)，1.38-1.31(m，3H)，0.91(t，J＝7.9Hz，3H)，0.57(q，J＝7.9Hz，2H)，0.09(s，6H)。
[1626] (参考例7)
[1627] 3-[1-(乙基二甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-6，6-二甲基-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯
[1628] [化学式120]
[1629]
[1630] 在氮气气氛、0℃下，向与参考例6同样合成的5-叔丁基2-乙基3-[1-(乙基二甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-6，6-二甲基吡咯并[3，4-c]吡唑-2，5(4H，6H)-二甲酸酯2.87g(5.79mmol)的二氯甲烷30ml溶液中依次滴加2，6-二甲基吡啶2.10ml(18.1mmol)、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯3.20ml(17.8mmol)，一边搅拌一边使其在0℃下反应2.5小时。
[1631] 反应结束后，向反应液加入二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。在对有机层和水层进行分液后，将水层用二氯甲烷萃取2次。将得到的全部有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。向得到的浓缩残渣中加入甲苯并减压浓缩，将该操作进行2次。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置2，硅胶，洗脱溶剂：二氯甲烷∶甲醇＝98∶2→95∶5→92∶8(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩、减压干燥，由此以淡黄色油状物形式得到标题化合物2.17g(收率92％)。
[1632] 质谱(DUIS，m/z)：393[M+1]+。
[1633] 1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：9.88(s，1H)，4.52(q，J＝7.1Hz，2H)，4.21(s，2H)，2.63-2.52(m，2H)，2.39-2.29(m，2H)，2.03-1.90(m，2H)，1.52-1.42(m，9H)，0.96(t，J＝
7.9Hz，3H)，0.64(q，J＝7.9Hz，2H)，0.13(s，6H)。
7.9Hz，3H)，0.64(q，J＝7.9Hz，2H)，0.13(s，6H)。
[1634] (参考例8)
[1635] 1-氟-3-(甲氧基-d3)-2-硝基苯
[1636] [化学式121]
[1637]
[1638] 在氩气气氛、0℃下，向3-氟-2-硝基苯酚1.0g(6.4mmol)的DMF20ml溶液中加入(2H3)甲基碘0.79ml(13mmol)、无水碳酸钾2.20g(15.9mmol)，一边搅拌一边使其在0℃下反应3小时。
[1639] 反应结束后，向反应液加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝95∶5→75∶25(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩，以无色油状物形式得到标题化合物1.04g(收率94％)。
[1640] 质谱(CI，m/z)：175[M+1]+。
[1641] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.64(dt，J＝6.7，8.7Hz，1H)，7.21(td，J＝1.0，8.7Hz，1H)，7.15(ddd，J＝1.0，8.7，9.6Hz，1H)。
[1642] (参考例9)
[1643] 2-氟-6-(甲氧基-d3)苯胺
[1644] [化学式122]
[1645]
[1646] 在氩气气氛、室温下，向与参考例8同样合成的1-氟-3-(甲氧基-d3)-2-硝基苯1.04g(5.97mmol)的乙醇20ml溶液中加入10％Pd-C(含水54.33％，N.E.CHEMCAT公司制PE-type)200mg，置换为氢气气氛后，一边搅拌一边使其在室温下反应4小时。
[1647] 反应结束后，将反应液用乙酸乙酯稀释，然后用硅藻土过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝53∶47→45∶55(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩，以白色固体形式得到标题化合物721mg(收率84％)。
[1648] 质谱(CI，m/z)：145[M+1]+。
[1649] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：6.71-6.63(m，2H)，6.52(dt，J＝6.3，8.3Hz，1H)，4.58(s，2H)。
[1650] (参考例10)
[1651] 2-氟-4-甲氧基-1-甲基苯
[1652] [化学式123]
[1653]
[1654] 在氩气气氛、室温下，向3-氟-4-甲基苯酚1.00g(7.93mmol)的脱水DMF20ml溶液中加入碳酸钾3.30g(23.9mmol)、甲基碘0.750ml(12.0mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应16小时。
[1655] 反应结束后，向反应液加入水，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～80∶20(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩，由此以无色油状物形式得到标题化合物725mg(收率65％)。
[1656] 质谱(CI，m/z)：141[M+1]+。
[1657] 1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.10-7.01(m，1H)，6.62-6.55(m，2H)，3.77(s，3H)，2.21-2.18(m，3H)。
[1658] (参考例11)
[1659] 2-氟-6-甲氧基-3-甲基苯甲酸
[1660] [化学式124]
[1661]
[1662] 在氩气气氛、-78℃下，向与参考例10同样合成的2-氟-4-甲氧基-1-甲基苯725mg(5.17mmol)的THF15ml溶液中滴加1.09M二异丙基氨基锂/THF/己烷溶液5.70ml(6.21mmol)，一边搅拌一边使其在-78℃下反应1小时。然后在-78℃下加入过量的干冰，一边搅拌一边使其在-78℃下反应2小时。
[1663] 反应结束后，向升温到室温的反应液中加入1N盐酸使pH达到4，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：1，2-二氯乙烷∶甲醇＝100∶0～90∶10(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩，由此以白色固体形式得到标题化合物276mg(收率29％)。
[1664] 质谱(CI，m/z)：185[M+1]+。
[1665] 1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.32-7.21(m，1H)，6.70(dd，J＝1.0，8.7Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.28-2.20(m，3H)。
[1666] (参考例12)
[1667] 2-(二氟甲氧基)-6-氟苯甲酰胺
[1668] [化学式125]
[1669]
[1670] 在氩气气氛、0℃下，向2-(二氟甲氧基)-6-氟苯甲腈[购自Enamine]400mg(2.14mmol)的乙醇5ml/DMSO5ml溶液中加入1M氢氧化钠水溶液6.41ml(6.41mmol)、30wt％过氧化氢水溶液1.10ml(10.7mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应2小时。
[1671] 反应结束后，向反应液加入饱和硫代硫酸钠水溶液并搅拌0.5小时，然后用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝80∶20～60∶40(v/v))，将含有目标物的级分减压浓缩，由此以白色固体形式得到标题化合物406mg(收率93％)。
[1672] 质谱(DUIS，m/z)：206[M+1]+。
[1673] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.01(br s，1H)，7.75(br s，1H)，7.49(dt，J＝6.7，8.4Hz，1H)，7.21(t，J＝73.7Hz，1H)，7.20-7.14(m，1H)，7.11-7.06(m，1H)。
[1674] (参考例13)
[1675] 2-乙基-6-氟苯甲酸甲酯
[1676] [化学式126]
[1677]
[1678] 在氮气气氛下，向2-溴-6-氟苯甲酸甲酯2.01g(8.63mmol)的1，4-二 烷20ml/水4.0ml溶液中加入碳酸钠2.80g(26.4mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-二氧杂戊硼烷2.90ml(16.9mmol)后，一边向反应液吹入氩气一边在室温下搅拌10分钟。然后在室温下加入四(三苯基膦)钯(0)1.02g(0.883mmol)，一边搅拌一边使其在90℃下反应4小时。
[1679] 反应结束后，将反应液用水稀释，用乙酸乙酯萃取2次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，正己烷∶乙酸乙酯＝99∶1→98∶2→97∶3)，将含有2-氟-6-乙烯基苯甲酸甲酯的级分减压浓缩、减压干燥。
[1680] 在氮气气氛下，向得到的浓缩残渣的1，4-二 烷16ml/水4.0ml溶液中加入碳酸钠1.34g(12.6mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-二氧杂戊硼烷1.40ml(8.16mmol)后，一边向反应液吹入氩气一边在室温下搅拌10分钟。然后在室温下加入四(三苯基膦)钯(0)
446mg(0.386mmol)，一边搅拌一边使其在90℃下反应3小时。然后向反应液加入4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-二氧杂戊硼烷1.10ml(6.41mmol)、四(三苯基膦)钯(0)133mg(0.115mmol)，一边搅拌一边使其在90℃下反应3小时。
446mg(0.386mmol)，一边搅拌一边使其在90℃下反应3小时。然后向反应液加入4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-二氧杂戊硼烷1.10ml(6.41mmol)、四(三苯基膦)钯(0)133mg(0.115mmol)，一边搅拌一边使其在90℃下反应3小时。
[1681] 反应结束后，将反应液用水稀释，用乙酸乙酯萃取2次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，正己烷∶乙酸乙酯＝99∶1→98∶2→97∶3)，将含有2-氟-6-乙烯基苯甲酸甲酯的级分减压浓缩、减压干燥。
[1682] 在氮气气氛、室温下，向得到的浓缩残渣的乙醇20ml溶液中加入10％Pd-C(含水54％，N.E.CHEMCAT公司制PE-type)0.20g。将反应容器内置换为氢气气氛后，一边搅拌一边使其在室温下反应0.5小时。使反应容器内恢复氮气气氛后，在室温下加入10％Pd-C(含水
54％，N.E.CHEMCAT公司制PE-type)0.36g。再次将反应容器内置换为氢气气氛后，一边搅拌一边使其在室温下反应1.5小时。
54％，N.E.CHEMCAT公司制PE-type)0.36g。再次将反应容器内置换为氢气气氛后，一边搅拌一边使其在室温下反应1.5小时。
[1683] 反应结束后，将反应容器内置换为氮气气氛，然后将反应液用硅藻土过滤器过滤。将除去的固体用乙酸乙酯洗涤后，将全部滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，正己烷∶乙酸乙酯＝99∶1→98∶2→97∶3→96∶4)，将含有目标物的级分减压浓缩、减压干燥，由此以无色油状物形式得到标题化合物664mg(收率42％[2工序])。
[1684] 质谱(CI，m/z)：183[M+1]+。
[1685] 1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.32(dt，J＝5.8，8.0Hz，1H)，7.07-7.01(m，1H)，6.98-6.90(m，1H)，3.94(s，3H)，2.71(q，J＝7.6Hz，2H)，1.22(t，J＝7.6Hz，3H)。
[1686] (参考例14)
[1687] 2-乙基-6-氟苯甲酸
[1688] [化学式127]
[1689]
[1690] 在氮气气氛、室温下，向与参考例13同样合成的2-乙基-6-氟苯甲酸甲酯659mg(3.62mmol)的乙醇10ml溶液中加入5N氢氧化钠水溶液4.0ml(20mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应3.5小时。然后向反应液加入5N氢氧化钠水溶液2.0ml(10mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应3.5小时、在60℃下反应1小时。
[1691] 反应结束后，将反应液减压浓缩并馏去乙醇。向浓缩残渣中加入水后，用甲苯洗涤2次。向水层加入6N盐酸而将pH调节为2，用乙酸乙酯萃取2次。将得到的全部有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩、减压干燥，由此以黄色固体形式得到标题化合物558mg(收率92％)。
[1692] 质谱(CI，m/z)：169[M+1]+。
[1693] 1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.38(dt，J＝5.7，8.1Hz，1H)，7.11-7.05(m，1H)，7.03-6.95(m，1H)，2.84(q，J＝7.6Hz，2H)，1.27(t，J＝7.6Hz，3H)。
[1694] (参考例15)
[1695] 6-氟苯并呋喃-7-甲酸
[1696] [化学式128]
[1697]
[1698] 在氮气气氛、-78℃下，向7-溴-6-氟苯并呋喃[基于EP1204654，第14-16页中记载的方法合成]3.76g(17.5mmol)的脱水THF50ml溶液中滴加1.57M正丁基锂/正己烷溶液12.3ml(19.3mmol)，一边搅拌一边使其在-78℃下反应1小时。将干冰36.4g(827mmol)在-78℃下分次添加，一边搅拌一边使其在-78℃下反应1小时，然后使其在过程中一边升温到室温一边反应6.5小时。
[1699] 反应结束后，向反应液加入水后，减压浓缩并馏去THF。向得到的浓缩残渣中加入1N氢氧化钠水溶液，用甲苯洗涤2次。向得到的水层中加入6N盐酸而将pH调节为2，用乙酸乙酯萃取3次。将得到的全部有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩、减压干燥，由此以淡橙色固体形式得到标题化合物2.91g(收率92％)。
[1700] 质谱(CI，m/z)：181[M+1]+。
[1701] 1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.78(d，J＝2.2Hz，1H)，7.75(dd，J＝4.8，8.6Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.6，11.0Hz，1H)，6.83(d，J＝2.2Hz，1H)。
[1702] (参考例16)
[1703] 6-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸
[1704] [化学式129]
[1705]
[1706] 在氮气气氛、室温下，向与参考例15同样合成的6-氟苯并呋喃-7-甲酸729mg(4.05mmol)的乙醇15ml溶液中加入10％Pd-C(含水54％，N.E.CHEMCAT公司制PE-type)255mg。将反应容器内置换为氢气气氛后，一边搅拌一边使其在室温下反应1.5小时。使反应容器内恢复氮气气氛后，在室温下加入10％Pd-C(含水54％，N.E.CHEMCAT公司制PE-type)
236mg。将反应容器内置换为氢气气氛后，一边搅拌一边使其在室温下反应6.5小时。使反应容器内恢复氮气气氛后，在室温下加入10％Pd-C(含水54％，N.E.CHEMCAT公司制PE-type)
1.03g。将反应容器内置换为氢气气氛后，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。
236mg。将反应容器内置换为氢气气氛后，一边搅拌一边使其在室温下反应6.5小时。使反应容器内恢复氮气气氛后，在室温下加入10％Pd-C(含水54％，N.E.CHEMCAT公司制PE-type)
1.03g。将反应容器内置换为氢气气氛后，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。
[1707] 反应结束后，将反应容器内置换为氮气气氛，然后将反应液用硅藻土过滤器过滤。将除去的固体用乙酸乙酯洗涤后，将全部滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置3，ODS硅胶，洗脱溶剂：0.1vol％甲酸乙腈∶0.1vol％甲酸水溶液＝25∶75(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩并馏去乙腈。将得到的浓缩残渣用乙酸乙酯萃取3次，将得到的全部有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩、减压干燥，由此以淡黄色固体形式得到标题化合物339mg(收率46％)。
[1708] 质谱(CI，m/z)：183[M+1]+。
[1709] 1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.31-7.25(m，1H)，6.66(dd，J＝8.2，11.0Hz，1H)，4.82(t，J＝8.8Hz，2H)，3.28-3.19(m，2H)。
[1710] (参考例17)
[1711] 2-氯-6-环丙基苯甲酸
[1712] [化学式130]
[1713]
[1714] 在氮气气氛、室温下，向2-环丙基苯甲酸[购自WuXi AppTec]495mg(3.05mmol)的DMF9.0ml溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺496mg(3.71mmol)、乙酸钯(II)70.3mg(0.313mmol)，一边搅拌一边使其在100℃下反应2.5小时。然后加入乙酸钯(II)70.3mg(0.313mmol)，一边搅拌一边使其在100℃下反应1.5小时。进而加入N-氯琥珀酰亚胺344mg(2.58mmol)，一边搅拌一边使其在100℃下反应1小时。
[1715] 反应结束后，向反应液加入水后，用硅藻土过滤器滤出不溶物。将滤液用乙酸乙酯萃取3次后，将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩，由此得到浓缩残渣1.38g。
[1716] 在氮气气氛、室温下，向得到的浓缩残渣的DMF8.0ml溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺763mg(5.71mmol)、乙酸钯(II)150mg(0.668mmol)，一边搅拌一边使其在100℃下反应1.5小时。
[1717] 反应结束后，向反应液加入水后，用硅藻土过滤器滤出不溶物。将滤液用乙酸乙酯萃取3次后，将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩，由此得到浓缩残渣1.43g。
[1718] 在氮气气氛、室温下，向得到的浓缩残渣的DMF10ml溶液中加入2-环丙基苯甲酸[购自WuXi AppTec]227mg(1.40mmol)、N-氯琥珀酰亚胺956mg(7.16mmol)、乙酸钯(II)246mg(1.10mmol)，一边搅拌一边使其在100℃下反应1小时。
[1719] 反应结束后，向反应液加入水后，用硅藻土过滤器滤出不溶物。将滤液用乙酸乙酯萃取3次后，将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置3，Fluoro-phenyl硅胶，洗脱溶剂：0.1vol％甲酸乙腈∶0.1vol％甲酸水溶液＝40∶60)，将含有目标物的级分减压浓缩，由此馏去乙腈。将得到的浓缩残渣用乙酸乙酯萃取3次后，将得到的全部有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣再次供于制备柱色谱(装置3，ODS硅胶，洗脱溶剂：0.1vol％甲酸乙腈∶0.1vol％甲酸水溶液＝40∶60)，将含有目标物的级分减压浓缩，由此馏去乙腈。将得到的浓缩残渣用乙酸乙酯萃取3次后，将得到的全部有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩、减压干燥，由此得到标题化合物178mg(收率
20％)。
20％)。
[1720] 质谱(CI，m/z)：197[M+1]+。
[1721] 1H-NMR谱(400MHz，CD2Cl2)δ：7.33-7.23(m，2H)，6.97-6.91(m，1H)，2.03(tt，J＝5.2，8.5Hz，1H)，1.08-0.93(m，2H)，0.81-0.68(m，2H)。
[1722] (参考例18)
[1723] 6-氯-2-氟-3-甲基苯甲酸甲酯
[1724] [化学式131]
[1725]
[1726] 在氩气气氛、室温下，向6-氯-2-氟-3-甲基苯甲酸3.00g(15.9mmol)的DMF80ml溶液中加入碳酸铯7.26g(22.3mmol)、甲基碘1.19ml(19.1mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应2小时。
[1727] 反应结束后，向反应液加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～95∶5(v/v))，将含有目标物的级分减压浓缩，由此以无色油状物形式得到标题化合物2.81g(收率87％)。
[1728] 质谱(CI，m/z)：203[M+1]+。
[1729] 1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.22-7.15(m，1H)，7.14-7.07(m，1H)，3.97(s，3H)，2.30-2.24(m，3H)。
[1730] (参考例19)
[1731] 2-氟-3，6-二甲基苯甲酸甲酯
[1732] [化学式132]
[1733]
[1734] 在氩气气氛、室温下，向与参考例18同样合成的6-氯-2-氟-3-甲基苯甲酸甲酯1.00g(4.94mmol)的1，4-二 烷20ml溶液中加入三甲基硼氧烷2.07ml(14.8mmol)、无水碳酸钾2.73g(19.8mmol)、(1，3-二异丙基咪唑-2-叉基)(3-氯吡啶基)二氯化钯(II)336mg(0.493mmol)，一边搅拌一边使其在100℃下反应2小时。
[1735] 反应结束后，将反应液用乙酸乙酯稀释，用膜滤器过滤。向滤液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～95∶5(v/v))，将含有目标物的级分减压浓缩，由此以无色油状物形式得到标题化合物849mg(收率94％)。
[1736] 质谱(CI，m/z)：183[M+1]+。
[1737] 1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.12(t，J＝7.8Hz，1H)，6.89(d，J＝7.8Hz，1H)，3.93(s，3H)，2.34(s，3H)，2.27-2.22(m，3H)。
[1738] (参考例20)
[1739] 2-氟-3，6-二甲基苯甲酸
[1740] [化学式133]
[1741]
[1742] 在氩气气氛、室温下，向与参考例19同样合成的2-氟-3，6-二甲基苯甲酸甲酯843mg(4.63mmol)的THF5ml/水10ml溶液中加入氢氧化锂332mg(13.9mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应15小时、在80℃下反应8小时。
[1743] 反应结束后，向反应液加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝50∶50～30∶70(v/v))，将含有目标物的级分减压浓缩，由此以白色固体形式得到标题化合物565mg(收率73％)。
[1744] 质谱(CI，m/z)：169[M+1]+。
[1745] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：13.42(br s，1H)，7.23(t，J＝7.9Hz，1H)，6.99(d，J＝7.9Hz，1H)，2.28(s，3H)，2.22-2.18(m，3H)。
[1746] (参考例21)
[1747] 2-氯-3-氟-6-甲基苯甲酸
[1748] [化学式134]
[1749]
[1750] 在氩气气氛下向5-氟-2-甲基苯甲酸4.00g(26.0mmol)的DMF 100ml溶液中加入乙酸钯(II)0.31g(1.4mmol)后，在室温下将N-氯琥珀酰亚胺4.35g(32.6mmol)分次添加，一边搅拌一边使其在100℃下反应5小时。
[1751] 反应结束后，将反应液冷却到室温，加入水。用硅藻土过滤器过滤所生成的固体。用乙酸乙酯对滤液进行萃取，将得到的有机层用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置2，硅胶，洗脱溶剂：
正己烷∶乙酸乙酯＝70∶30→30∶70(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。将得到的浓缩残渣再次供于制备柱色谱(装置2，硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝70∶30→30∶70(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩，由此以白色固体形式得到标题化合物182mg(收率4％)。
正己烷∶乙酸乙酯＝70∶30→30∶70(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。将得到的浓缩残渣再次供于制备柱色谱(装置2，硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝70∶30→30∶70(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩，由此以白色固体形式得到标题化合物182mg(收率4％)。
[1752] 质谱(DUIS，m/z)：187[M-1]-。
[1753] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：13.91(br s，1H)，7.37(t，J＝8.9Hz，1H)，7.32-7.26(m，1H)，2.29-2.25(m，3H)。
[1754] (参考例22)
[1755] 6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯
[1756] [化学式135]
[1757]
[1758] 在氮气气氛、0℃下，向1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酸[基于J.Org.Chem.，1982(47)5，893-895.中记载的方法合成]9.70g(61.3mmol)的脱水二氯甲烷120ml溶液中依次加入草酰氯6.60ml(76.9mmol)、脱水DMF0.25ml(3.2mmol)，一边搅拌一边使其在0℃下反应2.5小时。
[1759] 反应结束后，将反应液减压浓缩、减压干燥。
[1760] 在氮气气氛、0℃下，将得到的浓缩残渣的脱水二氯甲烷30ml溶液加入到DIPEA19.0ml(109mmol)、5-叔丁基2-乙基3-氨基-6，6-二甲基吡咯并[3，4-c]吡唑-2，5(4H，
6H)-二甲酸酯[基于Journal of Medicinal Chemistry 2012，55(10)，4728-4739.中记载的方法合成]9.94g(30.6mmol)的脱水二氯甲烷170ml溶液中，一边搅拌一边使其在0℃下反应24小时。
6H)-二甲酸酯[基于Journal of Medicinal Chemistry 2012，55(10)，4728-4739.中记载的方法合成]9.94g(30.6mmol)的脱水二氯甲烷170ml溶液中，一边搅拌一边使其在0℃下反应24小时。
[1761] 反应结束后，向反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液并搅拌，然后用二氯甲烷洗涤1次，用乙酸乙酯萃取2次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置2，硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝90∶10～70∶30(V/V))，将含有5-叔丁基2-乙基6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]吡咯并[3，4-c]吡唑-2，5(4H，6H)-二甲酸酯的级分减压浓缩。将含有杂质的级分的浓缩残渣再次供于制备柱色谱(装置2，硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝90∶10～75∶25(V/V))，与此前得到的级分合并后减压浓缩、减压干燥。
[1762] 在氮气气氛、室温下，向得到的浓缩残渣的乙酸乙酯100ml溶液中加入4N氯化氢/乙酸乙酯60.0ml(240mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应5小时。
[1763] 反应结束后，将反应液减压浓缩。将得到的浓缩残渣悬浮于二异丙基醚，在室温下对该悬浮液进行搅拌。滤取不溶物，用二异丙基醚洗涤。使得到的固体溶解于水后，加入饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷，在室温下搅拌5分钟。分液后，将水层用二氯甲烷萃取2次。将得到的全部有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩、减压干燥，由此以微橙色固体形式得到标题化合物8.15g(收率73％[2工序])。
[1764] 质谱(DUIS，m/z)：365[M+1]+。
[1765] 1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：10.02(s，1H)，4.53(q，J＝7.2Hz，2H)，4.16(s，2H)，1.50-1.43(m，9H)，1.14-1.08(m，2H)，0.84-0.77(m，2H)，0.12(s，9H)。
[1766] (参考例23)
[1767] 2-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)丙烷酸
[1768] [化学式136]
[1769]
[1770] 在氩气气氛下向脱水THF100ml中加入2M二异丙基氨基锂/THF溶液200ml(400mmol)，然后在0℃下滴加异丁酸4.7ml(51mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应4小时。在室温下加入六甲基磷酸三酰胺10ml(57mmol)，然后在-78℃下滴加氯三甲基硅烷29ml(230mmol)，一边缓慢地升温到室温一边搅拌24小时。
[1771] 反应结束后，向反应液依次加入甲醇25ml、水50ml、2N盐酸而使溶液呈酸性后，用乙醚萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。使得到的浓缩残渣溶解于2N氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯洗涤。向得到的水层加入1N盐酸而使其呈酸性，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。使得到的浓缩残渣悬浮于正己烷，进行超声波处理后，滤取不溶物。将滤液减压浓缩，将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，洗脱溶剂：1，2-二氯乙烷∶甲醇＝100∶0～99∶1(V/V))，将含有目标物的级分和前述滤取的固体合并，减压浓缩、减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物2.66g(收率32％)。
[1772] 质谱(CI，m/z)：161[M+1]+。
[1773] 1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：1.22(s，6H)，0.08(s，9H)。
[1774] (参考例24)
[1775] 5-叔丁基2-乙基6，6-二甲基-3-[2-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)丙酰胺]吡咯并[3，4-c]吡唑-2，5(4H，6H)-二甲酸酯
[1776] [化学式137]
[1777]
[1778] 在氩气气氛、0℃下，向与参考例23同样合成的2-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)丙烷酸888mg(5.54mmol)的二氯甲烷15ml溶液中加入草酰氯0.594ml(6.93mmol)、DMF0.021ml(0.27mmol)，一边搅拌一边使其在0℃下反应1小时。
[1779] 反应结束后，将反应液减压浓缩。
[1780] 在0℃下，将得到的浓缩残渣的1，4-二 烷2ml溶液滴加到5-叔丁基2-乙基3-氨基-6，6-二甲基吡咯并[3，4-c]吡唑-2，5(4H，6H)-二甲酸酯[基于Journal of Medicinal Chemistry 2012，55(10)，4728-4739.中记载的方法合成]899mg(2.77mmol)、DIPEA1.93ml(11.1mmol)的1，4-二 烷5ml溶液中，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。
[1781] 反应结束后，向反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝95∶5～80∶20(v/v))，将含有目标物的级分减压浓缩，由此以白色固体形式得到标题化合物903mg(收率70％)。
[1782] 质谱(DUIS，m/z)：467[M+1]+。
[1783] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：10.13-10.03(m，1H)，4.49-4.39(m，4H)，1.62-1.55(m，6H)，1.49-1.42(m，9H)，1.35(t，J＝7.1Hz，3H)，1.25(s，6H)，0.04(s，9H)。
[1784] (参考例25)
[1785] 6，6-二甲基-3-[2-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)丙酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯
[1786] [化学式138]
[1787]
[1788] 在氩气气氛、0℃下，向与参考例24同样合成的5-叔丁基2-乙基6，6-二甲基-3-[2-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)丙酰胺]吡咯并[3，4-c]吡唑-2，5(4H，6H)-二甲酸酯903mg(1.94mmol)的二氯甲烷15ml溶液中加入2，6-二甲基吡啶0.67ml(5.8mmol)、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯1.05ml(5.82mmol)，一边搅拌一边使其在0℃下反应1小时。
[1789] 反应结束后，向反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，DIOL硅胶，洗脱溶剂：甲醇∶1，2-二氯乙烷＝0∶100～10∶90(v/v))，将含有目标物的级分减压浓缩，由此以白色固体形式得到标题化合物566mg(收率80％)。
[1790] 质谱(CI，m/z)：367[M+1]+。
[1791] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：10.01(s，1H)，4.41(q，J＝7.2Hz，2H)，3.91(s，2H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)，1.28(s，6H)，1.23(s，6H)，0.03(s，9H)。
[1792] (参考例26)
[1793] 2-{[(苄氧基)羰基](2-氰基乙基)氨基}-2-甲基丙酸甲酯
[1794] [化学式139]
[1795]
[1796] 在氩气气氛、室温下，向2-[(2-氰基乙基)氨基]-2-甲基丙酸甲酯[基于J.Med.Chem.，1968，11(3)，616-618.中记载的方法合成]5.00g(29.4mmol)的甲苯23ml溶液中依次加入DIPEA15.5ml(90.7mol)、30-35％氯甲酸苄酯的甲苯溶液[购自东京化成工业株式会社]32.0ml，一边搅拌一边使其在室温下反应1.5小时，然后使其在50℃下反应1.5小时。将反应液冷却后，在室温下加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺4.80ml(44.1mmol)，直接在该温度下搅拌2.5小时。
[1797] 反应结束后，将反应液注入到2N盐酸中并搅拌。对水层和有机层进行分液，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝84∶16～50∶50(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩，以无色油状物形式得到标题化合物
8.32g(收率93％)。
8.32g(收率93％)。
[1798] 质谱(CI，m/z)：305[M+1]+。
[1799] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.43-7.28(m，5H)，5.07(s，2H)，3.64(t，J＝6.7Hz，2H)，3.50(br s，3H)，2.76(t，J＝6.7Hz，2H)，1.45(s，6H)。
[1800] (参考例27)
[1801] 4-氰基-3-羟基-2，2-二甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸苄酯
[1802] [化学式140]
[1803]
[1804] 在氩气气流下，向加热到60℃的1mol/L叔丁醇钾THF溶液52ml(52mmol)中滴加与参考例26同样合成的2-{[(苄氧基)羰基](2-氰基乙基)氨基}-2-甲基丙酸甲酯12.1g(39.7mmol)的脱水THF30ml溶液，一边加热回流一边搅拌1小时。
[1805] 反应结束后，向自然冷却到室温的反应液中加入水90ml、2N盐酸而调节为pH＜2，用乙酸乙酯100ml进行2次萃取。将得到的全部有机层用水100ml、饱和氯化钠水溶液100ml依次洗涤后，用硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩，馏去一半溶剂。向得到的溶液中加入活性碳12g，在室温下搅拌30分钟并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣用二异丙基醚10ml稀释，向其中加入正己烷50ml，将析出的固体破碎后，在室温下搅拌30分钟。滤取固体成分并在50℃下减压干燥，由此以淡黄色固体形式得到标题化合物8.27g(收率76％)。
[1806] 质谱(DUIS，m/z)：273[M+1]+。
[1807] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.32(br s，1H)，7.46-7.25(m，5H)，5.18-5.02(m，2H)，4.24-4.02(m，2H)，1.51-1.35(m，6H)。
[1808] (参考例28)
[1809] 3-氨基-6，6-二甲基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酸苄酯
[1810] [化学式141]
[1811]
[1812] 在氩气气流、室温下，向与参考例27同样合成的4-氰基-3-羟基-2，2-二甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸苄酯200mg(0.734mmol)的乙醇5ml溶液中，一边搅拌一边加入乙酸0.336ml(5.87mmol)，在室温下搅拌5分钟。然后在室温下，在搅拌下滴加肼一水合物
0.178ml(3.66mmol)，在加热回流下搅拌12小时。
0.178ml(3.66mmol)，在加热回流下搅拌12小时。
[1813] 反应结束后，向自然冷却到室温的反应液中加入水15ml后，加入碳酸氢钠水溶液使pH达到8，用乙酸乙酯萃取3次。将得到的全部有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝50∶50～0∶100(V/V)→1，2-二氯乙烷∶甲醇＝80∶20(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩，以微黄色泡状物形式得到标题化合物141mg(收率67％)。
[1814] 质谱(CI，m/z)：287[M+1]+。
[1815] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：11.20(br s，1H)，7.45-7.28(m，5H)，5.18-5.05(m，2H)，5.05-4.77(m，2H)，4.28-4.14(m，2H)，1.58-1.46(m，6H)。
[1816] (参考例29)
[1817] 5-苄基2-乙基3-氨基-6，6-二甲基吡咯并[3，4-c]吡唑-2，5(4H，6H)-二甲酸酯[1818] [化学式142]
[1819]
[1820] 在氩气气流、室温下，向与参考例28同样合成的3-氨基-6，6-二甲基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酸苄酯400mg(1.40mmol)的脱水THF4ml溶液中加入DIPEA0.594ml(3.49mmol)，一边搅拌一边使其在室温下反应3分钟。然后在0℃下滴加氯甲酸乙酯0.133ml(1.40mmol)，一边搅拌一边使其在0℃下反应30分钟。
[1821] 反应结束后，向反应溶液中加入水，对该混合溶液用乙酸乙酯萃取2次。将得到的全部有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝71∶29～30∶70(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩，以白色泡状物形式得到标题化合物200mg(收率40％)，以白色泡状物形式得到标题化合物的异构体(5-苄基1-乙基3-氨基-6，6-二甲基吡咯并[3，4-c]吡唑-1，5(4H，6H)-二甲酸酯)190mg(收率38％)。
[1822] 标题化合物(5-苄基2-乙基3-氨基-6，6-二甲基吡咯并[3，4-c]吡唑-2，5(4H，6H)-二甲酸酯)
[1823] 质谱(CI，m/z)：359[M+1]+。
[1824] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.45-7.29(m，5H)，6.63-6.49(m，2H)，5.19-5.04(m，2H)，4.41-4.30(m，2H)，4.28-4.15(m，2H)，1.62-1.49(m，6H)，1.36-1.28(m，3H)。
[1825] 标题化合物的异构体(5-苄基1-乙基3-氨基-6，6-二甲基吡咯并[3，4-c]吡唑-1，5(4H，6H)-二甲酸酯)
[1826] 质谱(CI，m/z)：359[M+1]+。
[1827] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.45-7.29(m，5H)，5.78-5.65(m，2H)，5.19-5.05(m，2H)，4.36-4.17(m，4H)，1.79-1.66(m，6H)，1.33-1.25(m，3H)。
[1828] (参考例30)
[1829] 5-苄基2-乙基6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]吡咯并[3，4-c]吡唑-2，5(4H，6H)-二甲酸酯
[1830] [化学式143]
[1831]
[1832] 在氩气气氛、0℃下，向与参考例1同样合成的1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酸885mg(5.14mmol)的脱水二氯甲烷20ml溶液中依次加入草酰氯0.530ml(6.17mmol)、DMF0.020mL(0.26mmol)，一边搅拌一边使其在0℃下反应1小时。
[1833] 反应结束后，将反应液减压浓缩。
[1834] 在氩气气氛、0℃下，将得到的浓缩残渣的脱水二氯甲烷10ml溶液滴加到DIPEA2.25ml(12.9mmol)、与参考例29同样合成的5-苄基2-乙基3-氨基-6，6-二甲基吡咯并[3，4-c]吡唑-2，5(4H，6H)-二甲酸酯920mg(2.57mmol)的脱水二氯甲烷10ml溶液中，一边搅拌一边使其在室温下反应24小时。
[1835] 反应结束后，向反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取2次。将得到的全部有机层用5％硫酸氢钾水溶液、饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的残渣供于制备柱色谱(装置2，硅胶，洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～70∶30(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩，以微黄色泡状物形式得到标题化合物991mg(收率75％)。
[1836] 质谱(DUIS，m/z)：513[M+1]+。
[1837] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.78-9.70(m，1H)，7.45-7.29(m，5H)，5.20-5.08(m，2H)，4.63-4.50(m，2H)，4.47-4.37(m，2H)，2.58-2.41(m，2H)，2.31-2.18(m，2H)，1.95-1.80(m，2H)，1.67-1.51(m，6H)，1.39-1.29(m，3H)，0.12-0.06(m，9H)。
[1838] (参考例31)
[1839] 6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯
[1840] [化学式144]
[1841]
[1842] 在室温下，向与参考例30同样合成的5-苄基2-乙基6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]吡咯并[3，4-c]吡唑-2，5(4H，6H)-二甲酸酯150mg(0.293mmol)的2-丙醇4ml溶液中依次加入10％Pd-C(含水50％，N.E.CHEMCAT公司制PE-type)75mg、乙酸1ml。将反应容器内置换为氢气气氛后，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时。
[1843] 反应结束后，将反应容器内置换为氮气气氛，然后向反应液中加入乙酸乙酯、硅藻土并过滤。向滤液中加入碳酸氢钠水溶液并搅拌后，用乙酸乙酯萃取2次。将得到的全部有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，洗脱溶剂：1，2-二氯乙烷∶甲醇＝100∶0～86∶14(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩，以白色泡状物形式得到标题化合物101mg(收率91％)。
[1844] 质谱(DUIS，m/z)：379[M+1]+。
[1845] 1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：9.86(s，1H)，4.52(q，J＝7.1Hz，2H)，4.22(s，2H)，2.65-2.52(m，2H)，2.38-2.26(m，2H)，2.03-1.88(m，2H)，1.50-1.43(m，9H)，0.15(s，9H)。
[1846] (参考例32)
[1847] 2-(2-乙酰基-5-氟苯氧基)乙酸叔丁酯
[1848] [化学式145]
[1849]
[1850] 在氩气气氛下，向4’-氟-2’-羟基苯乙酮1.00g(6.49mmol)的乙腈15ml溶液中，一边搅拌一边加入溴乙酸叔丁酯1.20ml(8.18mmol)、碳酸钾1.40g(10.1mmol)后，使其在80℃下反应2小时。
[1851] 反应结束后，将冷却后的反应液注入到水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤2次后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。向得到的浓缩残渣中加入正己烷，再次减压浓缩。向得到的浓缩残渣中加入正己烷后进行超声波处理，滤取析出的固体。将得到的固体用正己烷洗涤，在室温下减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物1.45g(收率83％)。
[1852] 质谱(CI，m/z)：269[M+1]+。
[1853] 1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.84(dd，J＝7.0，8.8Hz，1H)，6.74(ddd，J＝2.3，7.7，8.8Hz，1H)，6.53(dd，J＝2.3，10.5Hz，1H)，4.60(s，2H)，2.70(s，3H)，1.50(s，9H)。
[1854] (参考例33)
[1855] 6-氟-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸
[1856] [化学式146]
[1857]
[1858] 在氩气气氛下，向参考例32中合成的2-(2-乙酰基-5-氟苯氧基)乙酸叔丁酯0.30g(1.1mmol)的脱水乙醇6ml溶液中，一边搅拌一边加入28％甲醇钠/甲醇溶液0.350ml(1.75mmol)，在80℃下使其反应20.5小时。
[1859] 反应结束后，将反应液减压浓缩，向得到的残渣中加入水而使其溶解后，用2N盐酸将pH调节为约2。滤取析出的固体，用水洗涤后，在40℃下减压干燥，由此以黄土色固体形式得到标题化合物106mg(收率49％)。
[1860] 质谱(CI，m/z)：195[M+1]+。
[1861] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：14.27-12.66(m，1H)，7.82(dd，J＝5.5，8.8Hz，1H)，7.61(dd，J＝2.3，9.4Hz，1H)，7.25(ddd，J＝2.3，8.8，9.8Hz，1H)，2.52(s，3H)。
[1862] (参考例34)
[1863] 6-氟-3-甲基苯并呋喃
[1864] [化学式147]
[1865]
[1866] 向参考例33中合成的6-氟-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸99.0mg(0.510mmol)的DMSO1ml溶液中加入碳酸银(I)15.2mg(0.055mmol)、乙酸3μl(0.05mmol)后，一边搅拌一边使其在120℃下反应18小时。
[1867] 反应结束后，向冷却后的反应液中加入2N盐酸2ml并搅拌，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤2次后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，正己烷∶乙酸乙酯＝99∶1→97∶3(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩，由此以微黄色油状物形式得到标题化合物28.4mg(收率37％)。
[1868] 质谱(CI，m/z)：151[M+1]+。
[1869] 1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.42(dd，J＝5.5，8.5Hz，1H)，7.39(q，J＝1.4Hz，1H)，7.16(dd，J＝2.3，9.0Hz，1H)，7.00(ddd，J＝2.3，8.5，9.5Hz，1H)，2.23(d，J＝1.4Hz，3H)。
[1870] (参考例35)
[1871] 6-氟-3-甲基苯并呋喃-7-甲酸
[1872] [化学式148]
[1873]
[1874] 在氩气气氛、-78℃下，向与参考例34同样合成的6-氟-3-甲基苯并呋喃150mg(1.00mmol)的脱水THF5ml中，一边搅拌一边滴加1.6M正丁基锂/正己烷溶液1.0ml(1.6mmol)而加入后，在相同温度下搅拌0.5小时。然后加入干冰2.00g(45mmol)后，使其在-
78℃下反应10分钟，然后在过程中一边使其升温到室温一边反应1小时。
78℃下反应10分钟，然后在过程中一边使其升温到室温一边反应1小时。
[1875] 反应结束后，向反应液中加入水后，减压浓缩而馏去THF。向得到的浓缩残渣中加入2N氢氧化钠水溶液后，用甲苯萃取。向得到的水层中加入2N盐酸而将pH调节为约2后，用乙酸乙酯萃取2次。将全部有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置3，ODS硅胶，洗脱溶剂：0.1vol％甲酸乙腈∶0.1vol％甲酸水溶液＝20∶80→95∶5(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩、减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物14.6mg(收率8％)。
[1876] 质谱(CI，m/z)：195[M+1]+。
[1877] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：13.56(br s，1H)，7.90-7.85(m，1H)，7.77(dd，J＝5.1，8.6Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.6，11.0Hz，1H)，2.22(d，J＝1.4Hz，3H)。
[1878] (参考例36)
[1879] 5-[(6-氟-3-甲基苯并呋喃-7-基)氨基甲酰基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯
[1880] [化学式149]
[1881]
[1882] 向与参考例35同样合成的6-氟-3-甲基苯并呋喃-7-甲酸123mg(0.634mmol)中加入甲苯2ml后，在减压下进行共沸脱水。在氩气气氛、室温下，向得到的残渣的脱水甲苯2ml悬浮液中加入三乙胺0.150ml(1.08mmol)、DPPA0.171ml(0.794mmol)、进而加入二氯甲烷0.5ml后，一边搅拌一边使其在室温下反应40分钟，然后使其在85℃下反应80分钟。将反应液冷却后，在0℃下分次添加到与参考例3同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯203mg(0.536mmol)的脱水甲苯3ml溶液中，一边搅拌一边使其在0℃下反应1小时。
[1883] 反应结束后，向反应液中加入水和乙酸乙酯并进行分液后，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，正己烷∶乙酸乙酯＝70∶30→44∶56(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩、减压干燥，由此以白色泡状物形式得到标题化合物298mg(收率98％)。
[1884] 质谱(CI，m/z)：570[M+1]+。
[1885] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.79(s，1H)，8.29(s，1H)，7.79-7.76(m，1H)，7.43(dd，J＝4.8，8.5Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.5，10.5Hz，1H)，4.79(s，2H)，4.44(q，J＝7.1Hz，2H)，2.56-2.45(m，2H)，2.32-2.23(m，2H)，2.21(d，J＝1.3Hz，3H)，1.96-1.86(m，2H)，1.66(s，6H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H)，0.13(s，9H)。
[1886] (参考例37)
[1887] 6-氟苯并呋喃-7-甲酸叔丁酯
[1888] [化学式150]
[1889]
[1890] 在氩气气氛、0℃下，向参考例15中合成的6-氟苯并呋喃-7-甲酸500mg(2.78mmol)的吡啶5ml溶液中分次添加对甲苯磺酰氯1167mg(6.12mmol)后，一边搅拌一边在0℃下搅拌15分钟。然后在0℃下加入叔丁醇0.260ml(2.74mmol)后，升温到室温并搅拌1.5小时。进而加入叔丁醇0.270ml(2.84mmol)后，使其在室温下反应16小时。
[1891] 反应结束后，将反应液减压浓缩，向得到的浓缩残渣中加入水20ml后，用2N氢氧化钠水溶液将pH调节为8。加入乙酸乙酯40ml并进行分液后，将有机层用5％硫酸氢钾水溶液10ml洗涤3次、用饱和氯化钠水溶液10ml洗涤1次后，用无水硫酸镁干燥，过滤，将滤液减压浓缩、减压干燥，由此以褐色油状物形式得到标题化合物632mg(收率96％)。
[1892] 质谱(EI，m/z)：236[M]+。
[1893] 1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.71(d，J＝2.3Hz，1H)，7.61(dd，J＝4.9，8.5Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.5，10.8Hz，1H)，6.77(d，J＝2.3Hz，1H)，1.65(s，9H)。
[1894] (参考例38)
[1895] 2-氯-6-氟苯并呋喃-7-甲酸叔丁酯
[1896] [化学式151]
[1897]
[1898] 在氩气气氛、室温下，向参考例37中合成的6-氟苯并呋喃-7-甲酸叔丁酯632mg(2.67mmol)的脱水DMF5ml溶液中，一边搅拌一边加入N-氯琥珀酰亚胺505mg(3.78mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应1小时、在50℃下反应6小时、进而在室温下反应15.5小时。
[1899] 反应结束后，向反应液加入甲苯和水并进行分液后，将水层用甲苯萃取1次。将得到的全部有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、5％硫代硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，正己烷∶乙酸乙酯＝99∶1→97∶3(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩、减压干燥，由此以无色油状物形式得到标题化合物0.20g(收率28％)。
[1900] 质谱(EI，m/z)：270[M]+。
[1901] 1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.51(dd，J＝4.8，8.6Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.6，10.9Hz，1H)，6.58(s，1H)，1.65(s，9H)。
[1902] (参考例39)
[1903] 2-氯-6-氟苯并呋喃-7-甲酸
[1904] [化学式152]
[1905]
[1906] 在氩气气氛、室温下，向参考例38中合成的2-氯-6-氟苯并呋喃-7-甲酸叔丁酯200mg(0.739mmol)的二氯甲烷1.5ml溶液中加入三氟乙酸0.141ml(1.84mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应20小时。
[1907] 反应结束后，向反应液中吹入氮气而馏去溶剂。向得到的浓缩残渣中加入二异丙基醚/正己烷＝1/1(V/V)后，进行超声波处理，滤取所得到的固体。将得到的固体用正己烷洗涤后，在30℃下减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物120mg(收率76％)。
[1908] 质谱(CI，m/z)：215[M+1]+。
[1909] 1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.63(dd，J＝4.8，8.7Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.7，11.0Hz，1H)，6.64(s，1H)。
[1910] (参考例40)
[1911] 5-[(2-氯-6-氟苯并呋喃-7-基)氨基甲酰基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯
[1912] [化学式153]
[1913]
[1914] 向参考例39中合成的2-氯-6-氟苯并呋喃-7-甲酸116mg(0.541mmol)中加入甲苯2ml后，在减压下进行共沸脱水。在氩气气氛、室温下，向得到的残渣的脱水甲苯2ml悬浮液中加入三乙胺0.140ml(1.00mmol)和DPPA0.155ml(0.720mmol)、进一步加入二氯甲烷0.5ml后，一边搅拌一边使其在室温下反应40分钟，然后使其在85℃下反应1.5小时。将反应液冷却后，在0℃下分次添加到与参考例3同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯182mg(0.481mmol)的脱水甲苯
3ml溶液中，一边搅拌一边使其在0℃下反应1小时。
3ml溶液中，一边搅拌一边使其在0℃下反应1小时。
[1915] 反应结束后，向反应液加入水和乙酸乙酯并进行分液后，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，正己烷∶乙酸乙酯＝70∶30→45∶55(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩、减压干燥，由此以白色泡状物形式得到标题化合物210mg(收率74％)。
[1916] 质谱(CI，m/z)：590[M+1]+。
[1917] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.78(s，1H)，8.39(s，1H)，7.44(dd，J＝4.8，8.6Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.6，10.7Hz，1H)，7.05(s，1H)，4.78(s，2H)，4.43(q，J＝7.1Hz，2H)，2.57-
2.42(m，2H)，2.31-2.20(m，2H)，1.95-1.84(m，2H)，1.66(s，6H)，1.35(t，J＝7.1Hz，3H)，
0.12(s，9H)。
2.42(m，2H)，2.31-2.20(m，2H)，1.95-1.84(m，2H)，1.66(s，6H)，1.35(t，J＝7.1Hz，3H)，
0.12(s，9H)。
[1918] (参考例41)
[1919] 2-溴-6-氟苯并呋喃-7-甲酸叔丁酯
[1920] [化学式154]
[1921]
[1922] 在氩气气氛、50℃下，向与参考例37同样合成的6-氟苯并呋喃-7-甲酸叔丁酯2.26g(9.57mmol)的乙腈30ml/脱水DMF10ml溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺1.87g(10.5mmol)后，一边搅拌一边使其在50℃下反应1小时。然后追加N-溴琥珀酰亚胺1.81g(10.2mmol)后，使其在50℃下反应0.5小时。
[1923] 反应结束后，向反应液加入乙酸乙酯和水并进行分液。将得到的有机层用5％硫代硫酸钠水溶液洗涤1次、用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，正己烷∶乙酸乙酯＝99∶1→97∶3(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩。将得到的浓缩残渣再次供于制备柱色谱(装置1，硅胶，正己烷∶乙酸乙酯＝99∶1→98∶2(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩、减压干燥，由此以微黄色油状物形式得到标题化合物861mg(收率29％)。
[1924] 质谱(EI，m/z)：314[M]+。
[1925] 1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.52(dd，J＝4.8，8.7Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.7，10.8Hz，1H)，6.73(s，1H)，1.65(s，9H)。
[1926] (参考例42)
[1927] 6-氟-2-甲基苯并呋喃-7-甲酸叔丁酯
[1928] [化学式155]
[1929]
[1930] 向与参考例41同样合成的2-溴-6-氟苯并呋喃-7-甲酸叔丁酯500mg(1.59mmol)的甲苯22ml/水1.32ml的不均匀溶液中加入无水磷酸钾1.50g(7.07mmol)、甲基硼酸290mg(4.84mmol)后，一边在干冰/丙酮浴中冷却一边在减压下置换为氩气气氛。然后加入乙酸钯(II)10.7mg(0.048mmol)、丁基二-1-金刚烷基膦35.0mg(0.098mmol)后，一边搅拌一边使其在100℃下反应2小时。
[1931] 反应结束后，向冷却后的反应液中加入硅藻土5g并搅拌10分钟后，进行过滤，将固体残渣用乙酸乙酯洗涤。向得到的滤液中加入水并进行分液后，将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备柱色谱(装置1，硅胶，正己烷∶乙酸乙酯＝99∶1→96∶4(V/V))，将含有目标物的级分减压浓缩、减压干燥，由此以淡黄色油状物形式得到标题化合物240mg(收率60％)。
[1932] 质谱(EI，m/z)：250[M]+。
[1933] 1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.46(dd，J＝4.9，8.5Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.5，10.9Hz，1H)，6.35(q，J＝1.0Hz，1H)，2.49-2.47(m，3H)，1.65(s，9H)。
[1934] (参考例43)
[1935] 6-氟-2-甲基苯并呋喃-7-甲酸
[1936] [化学式156]
[1937]
[1938] 在氩气气氛、室温下，向参考例42中合成的6-氟-2-甲基苯并呋喃-7-甲酸叔丁酯237mg(0.947mmol)的脱水二氯甲烷1.5ml溶液中加入三氟乙酸0.181ml(2.37mmol)后，一边搅拌一边使其在室温下反应4小时。然后追加脱水二氯甲烷1.0ml、三氟乙酸0.181ml(2.37mmol)后，进一步使其反应13.5小时。
[1939] 反应结束后，将反应液减压浓缩。向得到的浓缩残渣中加入二异丙基醚/正己烷＝1/1(V/V)后，进行超声波处理，滤取所得到的固体，用正己烷洗涤后，在40℃下减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物147mg(收率80％)。
[1940] 质谱(CI，m/z)：195[M+1]+。
[1941] 1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.68(dd，J＝5.2，8.6Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.6，11.1Hz，1H)，6.67-6.62(m，1H)，2.46-2.45(m，3H)。
[1942] [试验例1]
[1943] CDK7酶抑制试验
[1944] 就缓冲液的制备而言，将N-2-羟乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸缓冲液(HEPES缓冲液)(pH7.4)、二硫苏糖醇(DTT)、TritonX-100、氯化镁(MgCl2)混合来进行。就500μM[γ-33P]ATP溶液而言，将10mM ATP溶液和市售的[γ-33P]ATP溶液[Perkin Elmer公司Code No.NEG-302H]用缓冲液稀释后使用。就CDK7溶液而言，将市售的CDK7[Carna biosciences，Catalog No.04-108]用缓冲液稀释后使用。就底物溶液而言，将髓磷脂碱性蛋白(MBP)用缓冲液稀释后使用。就反应溶液的制备而言，在4℃下将缓冲液、CDK7溶液、底物溶液混合，制成反应溶液。
[1945] CDK7酶反应如下进行：在1.5mL小管中，加入在4℃下用10％DMSO/90％注射用蒸馏水制备的受试化合物溶液5μL和反应溶液40μL，使小管在水浴培养箱中、在25℃下进行60分钟的预孵育。然后，加入500μM[γ-33P]ATP溶液5μL并在30℃下进行20分钟反应。反应后，一边冷却到4℃一边向各小管中加入10％三氯乙酸(TCA)水溶液，用涡旋混合器混合而终止反应。在4℃下静置10分钟后，离心分离并废弃上清。然后加入2％三氯乙酸(TCA)水溶液，用涡旋混合器混合后，离心分离并废弃上清。将该洗涤操作进行2次。洗涤后，将沉淀用1N氢氧化钠(NaOH)水溶液溶解，通过液体闪烁记数器测定反应生成物的能量(放射活性)。
[1946] 就受试化合物对CDK7的抑制活性的计算而言，将使MBP所结合的33P的量抑制50％的受试化合物浓度设为IC50，用EXSUS(版本号8.1.0、CACエクシケア公司制)来进行。
[1947] 按照以下的计算式来进行Ki值的计算。式中，S表示反应溶液中所含的ATP浓度，Km表示米夏埃利斯-门滕(Michaelis-Menten)常数。
[1948] Ki＝IC50/(1+S/Km)
[1949] 在本试验中，本发明的化合物显示出优良的CDK7抑制活性。例如，化合物编号I-965、II-137、II-169、II-199、II-290、II-1049、III-137、III-169、III-199、III-299、III-
1049、IV-1、IV-3、IV-9、IV-7、IV-15、IV-21、IV-23、IV-27、IV-39、IV-45、IV-51、IV-63、IV-
75、IV-79、IV-87、IV-93、IV-99、IV-101、IV-103、IV-105、IV-111、IV-113、IV-121、IV-125、IV-127、IV-129、IV-137、IV-153、IV-161、IV-169、IV-177、IV-185、IV-199、IV-207、IV-215、IV-299、IV-231、IV-239、IV-247、IV-357、IV-359、IV-361、IV-367、IV-375、IV-377、IV-379、IV-381、IV-389、IV-597、IV-599、IV-609、IV-615、IV-629、IV-689、IV-669、IV-703、IV-709、IV-747、IV-997、IV-1019、IV-1035、IV-1043、IV-1045、IV-1049、IV-1059、IV-1061和IV-
1063所示的化合物的Ki值为50nM以下。
1049、IV-1、IV-3、IV-9、IV-7、IV-15、IV-21、IV-23、IV-27、IV-39、IV-45、IV-51、IV-63、IV-
75、IV-79、IV-87、IV-93、IV-99、IV-101、IV-103、IV-105、IV-111、IV-113、IV-121、IV-125、IV-127、IV-129、IV-137、IV-153、IV-161、IV-169、IV-177、IV-185、IV-199、IV-207、IV-215、IV-299、IV-231、IV-239、IV-247、IV-357、IV-359、IV-361、IV-367、IV-375、IV-377、IV-379、IV-381、IV-389、IV-597、IV-599、IV-609、IV-615、IV-629、IV-689、IV-669、IV-703、IV-709、IV-747、IV-997、IV-1019、IV-1035、IV-1043、IV-1045、IV-1049、IV-1059、IV-1061和IV-
1063所示的化合物的Ki值为50nM以下。
[1950] [试验例2]
[1951] CDK2酶抑制试验
[1952] 就缓冲液的制备而言，将N-2-羟乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸缓冲液(HEPES缓冲液)(pH7.4)、二硫苏糖醇(DTT)、TritonX-100、氯化镁(MgCl2)混合来进行。就500μM[γ-33P]ATP溶液而言，将10mM ATP溶液和市售的[γ-33P]ATP溶液[Perkin Elmer公司Code No.NEG-302H]用缓冲液稀释后使用。就CDK2溶液而言，将市售的CDK2[Invitrogen，Catalog No.PV3267]用缓冲液稀释后使用。就底物溶液而言，将髓磷脂碱性蛋白(MBP)用缓冲液稀释后使用。就反应溶液的制备而言，在4℃下将缓冲液、500μM[γ-33P]ATP溶液、CDK2溶液、底物溶液混合，制成反应溶液。
[1953] CDK2酶反应如下进行：在1.5mL小管中，加入在4℃下用10％DMSO/90％注射用蒸馏水制备的受试化合物溶液5μL和反应溶液45μL，使小管在水浴培养箱中、在30℃下反应20分钟。反应后，一边冷却到4℃一边向各小管中加入10％三氯乙酸(TCA)水溶液，用涡旋混合器混合而终止反应。在4℃下静置10分钟后，离心分离并废弃上清。然后加入2％三氯乙酸(TCA)水溶液，用涡旋混合器混合后，离心分离并废弃上清。将该洗涤操作进行2次。洗涤后，将沉淀用1N氢氧化钠(NaOH)水溶液溶解，通过液体闪烁记数器测定反应生成物的能量(放射活性)。
[1954] 就受试化合物对CDK2的抑制活性的计算而言，将使MBP所结合的33P的量抑制50％的试验化合物浓度设为IC50，用EXSUS(版本号8.1.0、CACエクシケア公司制)来进行。
[1955] 按照以下的计算式来进行Ki值的计算。式中，S表示反应溶液中所含的ATP浓度，Km表示米夏埃利斯-门滕常数。
[1956] Ki＝IC50/(1+S/Km)
[1957] 在本试验中，本发明的化合物的CDK2抑制活性低。例如，化合物编号I-1000、I-1036、II-137、II-169、II-199、II-1049、III-137、III-169、III-199、III-1049、IV-1、IV-3、IV-9、IV-15、IV-21、IV-27、IV-39、IV-45、IV-75、IV-87、IV-105、IV-113、IV-127、IV-129、IV-137、IV-161、IV-169、IV-177、IV-185、IV-199、IV-207、IV-215、IV-231、IV-239、IV-247、IV-299、IV-357、IV-359、IV-361、IV-367、IV-377、IV-379、IV-381、IV-389、IV-597、IV-609、IV-615、IV-629、IV-689、IV-669、IV-703、IV-709、IV-747、IV-997、IV-1043、IV-1045、IV-
1049、IV-1059、IV-1061和IV-1063所示的化合物的CDK2抑制活性的Ki值为1000nM以上。即，与CDK2相比，本发明的化合物高选择性地抑制CDK7。
1049、IV-1059、IV-1061和IV-1063所示的化合物的CDK2抑制活性的Ki值为1000nM以上。即，与CDK2相比，本发明的化合物高选择性地抑制CDK7。
[1958] [试验例3]
[1959] PLK1酶(Polo-like kinase)抑制试验
[1960] 就缓冲液的制备而言，将3-吗啉代丙磺酸缓冲液(MOPS缓冲液)(pH7.0)、二硫苏糖33
醇(DTT)、乙酸镁(Mg(CH3COO)2)混合而进行。就1mM[γ- P]ATP溶液而言，将10mM ATP溶液和市售的[γ-33P]ATP溶液[Perkin Elmer公司Code No.NEG-302H]用缓冲液稀释后使用。就PLK1溶液而言，将市售的PLK1[Carna biosciences，Catalog No.05-157]用缓冲液稀释后使用。就底物溶液而言，将酪蛋白用缓冲液稀释后使用。就反应溶液的制备而言，在4℃下将
33
缓冲液、500μM[γ- P]ATP溶液、PLK1溶液、底物溶液混合，制成反应溶液。
醇(DTT)、乙酸镁(Mg(CH3COO)2)混合而进行。就1mM[γ- P]ATP溶液而言，将10mM ATP溶液和市售的[γ-33P]ATP溶液[Perkin Elmer公司Code No.NEG-302H]用缓冲液稀释后使用。就PLK1溶液而言，将市售的PLK1[Carna biosciences，Catalog No.05-157]用缓冲液稀释后使用。就底物溶液而言，将酪蛋白用缓冲液稀释后使用。就反应溶液的制备而言，在4℃下将
33
缓冲液、500μM[γ- P]ATP溶液、PLK1溶液、底物溶液混合，制成反应溶液。
[1961] PLK1酶反应如下进行：在1.5mL小管中，加入在4℃下用10％DMSO/90％注射用蒸馏水制备的受试化合物溶液5μL和反应溶液45μL，使小管在水浴培养箱中、在30℃下反应20分钟。反应后，一边冷却到4℃一边向各小管中加入10％三氯乙酸(TCA)水溶液，用涡旋混合器混合而终止反应。在4℃下静置10分钟后，离心分离并废弃上清。然后加入2％三氯乙酸(TCA)水溶液，用涡旋混合器混合后，离心分离并废弃上清。将该洗涤操作进行2次。洗涤后，将沉淀用1N氢氧化钠(NaOH)水溶液溶解，通过液体闪烁记数器测定反应生成物的能量(放射活性)。
[1962] 关于受试化合物对PLK1的抑制活性的计算而言，将使酪蛋白所结合的33P的量抑制50％试验化合物浓度设为IC50，用EXSUS(版本号8.1.0、CACエクシケア公司制)来进行。
[1963] 按照以下的计算式来进行Ki值的计算。式中，S表示反应溶液中所含的ATP浓度，Km表示米夏埃利斯-门滕常数。
[1964] Ki＝IC50/(1+S/Km)
[1965] 在本试验中，本发明的化合物对PLK1抑制活性低。例如，化合物编号I-1000、I-1036、II-137、II-169、II-199、II-1049、III-137、III-169、III-199、III-1049、IV-3、IV-
15、IV-21、IV-27、IV-39、IV-45、IV-87、IV-105、IV-113、IV-121、IV-127、IV-129、IV-137、IV-153、IV-161、IV-169、IV-177、IV-185、IV-199、IV-207、IV-215、IV-231、IV-239、IV-247、IV-299、IV-357、IV-359、IV-361、IV-367、IV-377、IV-379、IV-381、IV-389、IV-597、IV-609、IV-615、IV-629、IV-669、IV-689、IV-703、IV-709、IV-747、IV-997、IV-1043、IV-1045、IV-
1049、IV-1059、IV-1061和IV-1063所示的化合物的PLK1抑制活性的Ki值为5000nM以上。即，与PLK1相比，本发明的化合物高选择性地抑制CDK7。
15、IV-21、IV-27、IV-39、IV-45、IV-87、IV-105、IV-113、IV-121、IV-127、IV-129、IV-137、IV-153、IV-161、IV-169、IV-177、IV-185、IV-199、IV-207、IV-215、IV-231、IV-239、IV-247、IV-299、IV-357、IV-359、IV-361、IV-367、IV-377、IV-379、IV-381、IV-389、IV-597、IV-609、IV-615、IV-629、IV-669、IV-689、IV-703、IV-709、IV-747、IV-997、IV-1043、IV-1045、IV-
1049、IV-1059、IV-1061和IV-1063所示的化合物的PLK1抑制活性的Ki值为5000nM以上。即，与PLK1相比，本发明的化合物高选择性地抑制CDK7。
[1966] [试验例4]
[1967] 人大肠癌(HCT-116)细胞增殖抑制试验
[1968] 对Simak等的方法(Cancer Research，69，6208(2009))进行变更，而实施人大肠癌细胞增殖抑制作用的测定。
[1969] 用含有10％胎牛血清(FBS)(Thermo Fisher Scientific公司制)、1％青霉素/链霉素/两性霉素(amphotercin)B(Thermo Fisher Scientific公司制)的McCoy’s 5A培养基(Thermo Fisher Scientific公司制)培养人大肠癌细胞株(HCT-116、从DS PHARMA BIOMEDICAL CO.，LTD获得)，在96孔板中各播种0.5～2.0×103cells/well。用二氧化碳培养箱培养一晚，第二天更换为新的培养基，加入溶解于DMSO的受试化合物(DMSO终浓度0.1％)，在二氧化碳培养箱中静置。培养3天后，用In Vitro Toxicology Assay Kit Sulforhodamine B based(SIGMA公司制)测定其吸光度。
[1970] 由受试化合物浓度和Sulforhodamine B的吸光度计算出各浓度的细胞增殖抑制率，用EXSUS(版本号8.1.0、CACエクシケア公司制)计算出使细胞增殖抑制50％所需要的受试化合物的浓度(IC50值)。
[1971] 在本试验中，本发明的化合物显示出优良的HCT-116细胞增殖抑制活性。例如化合物编号II-137、II-169、II-199、II-1049、III-137、III-169、III-199、III-299、III-1049、IV-1、IV-3、IV-4、IV-5、IV-9、IV-7、IV-11、IV-15、IV-21、IV-23、IV-25、IV-27、IV-39、IV-45、IV-51、IV-63、IV-75、IV-79、IV-81、IV-87、IV-93、IV-99、IV-101、IV-103、IV-105、IV-
111、IV-113、IV-121、IV-123、IV-125、IV-127、IV-129、IV-137、IV-153、IV-161、IV-169、IV-
177、IV-185、IV-191、IV-197、IV-199、IV-207、IV-213、IV-215、IV-231、IV-239、IV-245、IV-
247、IV-299、IV-357、IV-359、IV-361、IV-367、IV-375、IV-377、IV-379、IV-381、IV-389、IV-
597、IV-599、IV-609、IV-615、IV-629、IV-669、IV-689、IV-703、IV-709、IV-747、IV-997、IV-
1035、IV-1043、IV-1045、IV-1049、IV-1059、IV-1061和IV-1063所示的化合物的IC50值为
100nM以下。
111、IV-113、IV-121、IV-123、IV-125、IV-127、IV-129、IV-137、IV-153、IV-161、IV-169、IV-
177、IV-185、IV-191、IV-197、IV-199、IV-207、IV-213、IV-215、IV-231、IV-239、IV-245、IV-
247、IV-299、IV-357、IV-359、IV-361、IV-367、IV-375、IV-377、IV-379、IV-381、IV-389、IV-
597、IV-599、IV-609、IV-615、IV-629、IV-669、IV-689、IV-703、IV-709、IV-747、IV-997、IV-
1035、IV-1043、IV-1045、IV-1049、IV-1059、IV-1061和IV-1063所示的化合物的IC50值为
100nM以下。
[1972] [试验例5]
[1973] 皮下移植人大肠癌细胞(HCT116)的裸小鼠中的肿瘤增殖抑制试验
[1974] 用含有10％FBS、1％青霉素/链霉素/两性霉素B的McCoy’s 5A培养基培养人大肠癌细胞株(HCT-116)，用PBS或Hanks液(HBSS(-))制备为1.0×108cells/mL。将制备的细胞悬浮液按照每只0.1mL的量注入到雌性BALB系裸小鼠(Charles River Laboratories International，Inc.提供)的右侧腹部皮下。饲养一定时间后，用电子游标卡尺测定肿瘤的长径(mm)和短径(mm)，通过下式计算出肿瘤体积。
[1975] 肿瘤体积(mm3)＝(长径)×(短径)×(短径)×0.5
[1976] 选出肿瘤体积在50～200mm3范围内的个体，按照肿瘤体积大致同等的方式分组后，将受试化合物或仅溶剂反复经口给药，测定体重和肿瘤直径。将受试化合物悬浮于0.5w/v％甲基纤维素水溶液(0.5％MC)(和光纯药公司制)，以10mL/kg反复经口给药。将对照组的肿瘤体积设为100％，计算出受试化合物各给药用量时的肿瘤体积抑制率(％)。
[1977] 在本试验中，本发明的化合物显示出优良的肿瘤增殖抑制活性。例如，化合物编号IV-1、IV-3、IV-15、IV-21、IV-113、IV-121、IV-127、IV-199、IV-215、IV-299、IV-359、IV-361、IV-379、IV-389、IV-597、IV-669、IV-1049和IV-1063所示的化合物以100mg/kg的给药量显示出50％以上的肿瘤体积抑制率。
[1978] [试验例6]
[1979] 人PBMC CD3/CD28诱发IL-2产生抑制试验
[1980] 从肝素存在下采自健康成人的血液中，使用Ficoll-Paque(GE Healthcare公司制)分离回收PBMC(Peripheral Blood Mononuclear Cell，外周血单核细胞)。向T cell Activation Plate Anti-Human CD396孔板(BectonDickinson公司制)中添加各100μL的溶解于DMSO的受试化合物和含有2μg/mL的CD28的包含10％FBS、1％青霉素/链霉素/两性霉素B、必需氨基酸、丙酮酸的RPMI1640培养基，然后添加以使细胞数达到2×106cells/mL的方式制备的PBMC悬浮液100μL(DMSO终浓度0.1％)。在不添加受试化合物的孔中，同样地添加0.1％DMSO、含有2μg/mL的CD28的包含10％FBS的RPMI1640培养基。在二氧化碳培养箱内孵育2天后，回收培养上清。将回收的培养上清于-20℃保存，直至IL-2含量测定为止。
[1981] 培养上清中的IL-2含量测定使用夹心ELISA试剂盒(Quantikine Human IL-2、R&D Systems公司制)。各样品的IL-2含量由试剂盒附带的标准化IL-2的标准曲线来计算。将仅添加DMSO时的CD3/CD28刺激所引起的IL-2产生量设为100％，计算出受试化合物各浓度下的IL-2产生抑制率。根据所添加的受试化合物的浓度和受试化合物的IL-2产生抑制率，用EXSUS(版本号8.1.0、CACエクシケア公司制)计算出使IL-2产生抑制50％所需要的受试化合物的浓度(IC50值)。
[1982] 在本试验中，本发明的化合物显示出优良的IL-2产生抑制活性，例如，化合物编号IV-3、IV-21、IV-113、IV-127、IV-161、IV-215、IV-299、IV-361、IV-379、IV-669和IV-1049的IC50值为100nM以下。
[1983] [试验例7]
[1984] 人角质形成细胞增殖抑制试验
[1985] 对Schafer等的方法(British Journal of Pharamacology、159、842(2011))进行变更，而实施人角质形成细胞增殖抑制作用的测定。
[1986] 用KBM-Gold角质形成细胞增殖培养基Bulletkit(Lonza公司制)培养人角质形成细胞(NHEK-Neo Pooled、Lonza公司制)，在96孔板中各播种2×103cells/well。用二氧化碳培养箱培养一晚，加入溶解于DMSO的受试化合物(DMSO终浓度0.1％)，在二氧化碳培养箱中静置。培养2天后，用Cell Counting kit-8(DOJINDO公司制)测定其吸光度。
[1987] 由受试化合物浓度和Cell Counting kit-8的吸光度计算出各浓度的细胞增殖抑制率，用EXSUS(版本号8.1.0、CACエクシケア公司制)计算出使细胞增殖抑制50％所需要的受试化合物的浓度(IC50值)。
[1988] 在本试验中，本发明的化合物显示出优良的人角质形成细胞增殖抑制活性，例如，化合物编号IV-129、IV-215、IV-247、IV-361和IV-379的IC50值为500nM以下。
[1989] [试验例8]
[1990] 小鼠咪喹莫特诱发银屑病模型中的耳肥厚抑制试验
[1991] 对Leslie van der Fits等的方法(J.Immunol.182，5836(2009))进行变更，而实施咪喹莫特诱发银屑病模型试验。
[1992] 实验动物使用雌性BALB/c系小鼠(Charles River Laboratories International，Inc.提供)。在试验开始日，用塞规(Teclock公司制)测定小鼠的右耳廓的厚度。涂布或经口给药受试化合物或溶剂，在经过一定时间后，将一定量的BESELNA CREAM
5％(含有5％咪喹莫特，持田制药株式会社制)涂布于右耳廓内侧。将受试化合物或溶剂的涂布或经口给药与咪喹莫特涂布实施一定时期，在最后一天再次测定右耳廓的厚度。对溶剂给药组和受试化合物组的耳廓的厚度进行比较，计算出抑制率。将最后一天的溶剂给药组的耳的厚度的增加设为100％，计算出受试化合物各给药用量下的增加的抑制率(％)。
5％(含有5％咪喹莫特，持田制药株式会社制)涂布于右耳廓内侧。将受试化合物或溶剂的涂布或经口给药与咪喹莫特涂布实施一定时期，在最后一天再次测定右耳廓的厚度。对溶剂给药组和受试化合物组的耳廓的厚度进行比较，计算出抑制率。将最后一天的溶剂给药组的耳的厚度的增加设为100％，计算出受试化合物各给药用量下的增加的抑制率(％)。
[1993] 在本试验中，本发明的化合物显示出优良的耳肥厚抑制活性，例如，在0.01％甲醇溶液的涂布下，化合物编号IV-129、IV-137、IV-169、IV-199、IV-215、IV-247、IV-299和IV-389显示出50％以上的抑制率。
[1994] [试验例9]
[1995] 人乳腺癌(MCF-7)细胞增殖抑制试验
[1996] 对Simak等的方法(Cancer Research，69，6208(2009))进行变更，而实施人乳腺癌细胞增殖抑制作用的测定。
[1997] 用含有10％FBS、非必需氨基酸的MEM培养基培养人乳腺癌细胞株(MCF-7、从DS PHARMA BIOMEDICAL CO.，LTD获得)，在96孔板中各播种3×103cells/well。用二氧化碳培养箱培养一晚，第二天更换为新的含有10％FBS、非必需氨基酸的MEM培养基，加入溶解于DMSO的受试化合物(DMSO终浓度0.1％)，在二氧化碳培养箱中静置。培养3天后，用In Vitro Toxicology Assay Kit Sulforhodamine B based(SIGMA公司制)测定其吸光度。
[1998] 由受试化合物浓度和Sulforhodamine B的吸光度计算出各浓度的细胞增殖抑制率，用EXSUS(版本号8.1.0、CACエクシケア公司制)计算出使细胞增殖抑制50％所需要的受试化合物的浓度(IC50值)。
[1999] [试验例10]
[2000] 人大肠癌干细胞(CD44/CD133阳性细胞)的存在比的降低试验
[2001] 对Youzhi等的方法(Proceedings of the National Academy of Sciences，112，6，1839(2015))进行变更，而实施人大肠癌干细胞的测定。
[2002] 用含有10％FBS、1％青霉素/链霉素/两性霉素B的McCoy’s 5A培养基培养人大肠癌细胞株(HCT-116)，在6孔板中各播种1×106cells/well。用二氧化碳培养箱培养一晚，加入溶解于DMSO的受试化合物(DMSO终浓度0.1％)，在二氧化碳培养箱中静置。培养7天后，用胰蛋白酶/EDTA回收细胞，用单细胞滤网处理后，加入FITC标记CD44抗体(Miltenyi Biotec)和PE标记CD133抗体(Miltenyi Biotec)，使其在暗处在室温下反应15分钟。用流式细胞仪测定各浓度下的CD44和CD133的双阳性细胞的存在比。计算出将溶剂处理样品的CD44和CD133的双阳性细胞的存在比设为100时的、受试化合物浓度与CD44和CD133的双两阳性细胞的存在比的降低率，用EXSUS(版本号8.1.0、CACエクシケア公司制)计算出使存在比抑制50％所需的受试化合物的浓度(IC50值)。
[2003] 在本试验中，本发明的化合物显示出优良的CD44/CD133阳性细胞的存在比的降低率，例如，化合物编号IV-199、IV-215、IV-299、IV-361和IV-379的1μM溶液显示出50％以上的降低率。
[2004] [试验例11]
[2005] 人大肠癌干细胞自我复制能力抑制试验
[2006] 对Youzhi等的方法(Proceedings of the National Academy of Sciences，112，6，1839(2015))进行变更，而实施人大肠癌干细胞的球状体培养。
[2007] 用含有10％FBS、1％青霉素/链霉素/两性霉素B的McCoy’s 5A培养基培养人大肠癌细胞株(HCT-116)。从烧瓶中回收细胞并且用Cancer Stem Premium medium(ProMab公司制)再悬浮，在超低粘附96孔板中各播种1～10×103cells/well。用二氧化碳培养箱培养2～7天，加入溶解于DMSO的受试化合物(DMSO终浓度0.1％)，在二氧化碳培养箱中静置。培养1～3天后，用Cell Counting kit-8(DOJINDO公司制)测定其吸光度。
[2008] 由受试化合物浓度和Cell Counting kit-8的吸光度计算出各浓度的细胞增殖抑制率，用EXSUS(版本号8.1.0、CACエクシケア公司制)计算出使细胞增殖抑制50％所需要的受试化合物的浓度(IC50值)。
[2009] [试验例12]
[2010] 人PBMC各种刺激剂混合物诱发IL-17产生抑制试验
[2011] 从肝素存在下采自健康成人的血液中，用Ficoll-Paque(GEヘルスケアバイオサイエンス株式会社制)分离、回收PBMC。将回收的PBMC进一步在烧瓶中培养一定时间后，回收上清的非粘附细胞，作为T细胞悬浮液。
[2012] 在T cell Activation Plate Anti-Human CD396孔板中，添加各100μL的溶解于DMSO的受试化合物和含有人CD28抗体、人IFN-γ抗体、人IL-4抗体、人IL-6、人IL-23、人IL-1β、人TGF-β的包含10％FBS、1％青霉素/链霉素/两性霉素B、必需氨基酸、丙酮酸的RPMI1640培养基。然后将调整为2×105cells/mL的T细胞悬浮液向各孔中添加100μL(DMSO终浓度0.1％)。在不添加受试化合物的孔中，仅添加DMSO。在二氧化碳培养箱内孵育5天后，回收培养上清，于-20℃下保存至IL-17含量测定为止。
[2013] 培养上清中的IL-17含量测定使用夹心ELISA试剂盒(Quantikine Human IL-17、R&D Systems公司制)。各样品的IL-17含量由试剂盒附带的标准化IL-17的标准曲线来计算。将仅添加DMSO时的由各种刺激剂混合物引起的IL-17产生量设为100％，计算出受试化合物各浓度下的IL-17产生抑制率。根据添加的受试化合物的浓度和受试化合物的IL-17产生抑制率，用EXSUS(版本号8.1.0、CACエクシケア公司制)计算出使IL-17产生抑制50％所需的受试化合物的浓度(IC50值)。
[2014] 在本试验中，本发明的化合物显示出优良的IL-17产生抑制活性。此外，例如，化合物编号IV-3、IV-129、IV-137、IV-199、IV-215、IV-247、IV-299、IV-361、IV-379、IV-389、IV-669和IV-1049的IC50值为100nM以下。
[2015] [试验例13]
[2016] 大鼠佐剂关节炎模型中的足浮肿抑制试验
[2017] 实验动物使用雌性LEW系大鼠(Charles River Laboratories International，Inc.提供)。对于大鼠，在异氟烷(和光纯药工业株式会社制)吸入麻醉下，将利用作为炎症诱发剂的乳酪分枝杆菌(Mycobacterium butyricum)的加热死菌体(DIFCO公司制)和液体石蜡(和光纯药工业株式会社制)制作的佐剂给药于右后肢足底部皮下，制作关节炎模型。此外，将不含死菌体的液体石蜡通过同样的方法进行给药，作为无处置组。将受试化合物悬浮于0.5w/v％甲基纤维素水溶液(0.5％MC)(和光纯药公司制)，从佐剂注射日起以10mL/kg反复经口给药。此外，作为对照组，将仅溶剂代替受试化合物给药于关节炎模型大鼠。在佐剂给药后，多次用足体积测定装置(TK-101CMP、UNICOM公司制)测定右后肢足和左后肢足的体积，通过下式计算出浮肿率。
[2018] 浮肿率(％)＝[{(测定时的足底体积)-(试验开始前的足底体积)}/(试验开始前的足底体积)]×100
[2019] 进而，通过下式计算出相对于对照组的浮肿抑制率。
[2020] 浮肿抑制率(％)＝[1-{(受试化合物给药组的浮肿率)-(无处置组的浮肿率)}/{(对照组的浮肿率)-(无处置组的浮肿率)}]×100
[2021] [试验例14]
[2022] 小鼠胶原蛋白诱发关节炎模型中的肿胀抑制试验
[2023] 对Mihara等的方法(British Journal of Pharmacology，154，153(2008))进行变更，而实施小鼠胶原蛋白诱发关节炎模型试验。
[2024] 作为实验动物，使用雄性DBA/1J系小鼠(日本SLC公司提供)。对于小鼠，在异氟烷(和光纯药工业株式会社制)吸入麻醉下，将利用II型胶原蛋白溶液(胶原蛋白技术研修会)和Adjuvant Complete Freund(DIFCO公司制)制作的佐剂2次给药于尾根部皮内而致敏，制作关节炎模型。
[2025] 此外，通过同样的方法给药不含II型胶原蛋白的Adjuvant Complete Freund(DIFCO公司制)，作为对照组。将受试化合物悬浮于0.5w/v％甲基纤维素水溶液(0.5％MC)(和光纯药公司制)中，从距离初次致敏的注射日一定期间后的追加致敏日开始，以10mL/kg反复经口给药。此外，对于比较组，仅给药溶剂来代替受试化合物。
[2026] 在试验期间内，实施四肢的肿胀评分(得分0：无变化、得分1：四肢的脚趾中仅1根脚趾的小关节肿胀和发红、或稍肿胀。得分2：四肢的脚趾中2根以上脚趾的小关节中度肿胀。得分3：脚踝部分、前肢脚腕部分强烈肿胀。得分4：整体强烈肿胀)，来评价受试化合物的药效。将最后一天的溶剂给药组的得分的合计设为100％，计算出受试化合物各给药量下的得分的降低率(％)。
[2027] 在本试验中，本发明的化合物显示出优良的肿瘤增殖抑制活性，例如，化合物编号IV-361在100mg/kg的给药量下显示出50％以上的抑制率。
[2028] [试验例15]
[2029] 小鼠MOG35-55诱发自身免疫性脑脊髓炎模型中的麻痺抑制试验(反复给药)[2030] 基于Namiki等的方法(The Journal of Biological Chemistry，287，29，24228-24238(2012))来实施小鼠MOG35-55诱发自身免疫性脑脊髓炎(EAE：Experimental Autoimmune Encephalomyelitis)模型试验。
[2031] 使用雄性C57BL/6J系小鼠(Charles River Laboratories International，Inc.提供)作为实验动物。将M.TUBERCULOSIS H37RA(DIFCO公司制)磨碎并悬浮于Adjuvant Incomplete Freund(DIFCO公司制)中，将利用该悬浮液和合成MOG35-55肽的溶解液制作的佐剂皮下给药于小鼠的四肢的腋下4个部位，将Pertussis Toxin溶液(LIST Biological Laboratories公司制)给药于颈静脉内(初次致敏)，制作EAE模型小鼠。
[2032] 在制作EAE模型小鼠的第二天，再次经由颈静脉给药Pertussis Toxin溶液。将受试化合物悬浮于0.5w/v％甲基纤维素水溶液(0.5％MC)(和光纯药公司制)，从初次致敏的注射日起以10mL/kg反复经口给药。此外，作为对照组，对EAE模型小鼠仅给药溶剂来代替受试化合物。
[2033] 在试验期间内，实施基于EAE病情的评分(得分0：无变化、得分0.5：尾部部分麻痺。得分1.0：尾部完全麻痺。得分1.5：正向反射异常。得分2.0：正向反射丧失。得分2.5：后肢衰弱。得分3.0：后肢麻痺。得分3.5：两后肢完全麻痺。得分4.0：单前肢麻痺。得分4.5：两前肢完全麻痺。得分5：濒临死亡或死亡)，来评价受试化合物的药效。将最后一天的溶剂给药组的得分的合计设为100％，来计算受试化合物各给药用量下的得分的抑制率(％)。
[2034] [试验例16]
[2035] 各种人癌细胞增殖抑制试验
[2036] 作为人癌细胞株，使用乳腺癌：BT-549(由美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection，ATCC)得到)、子宫癌：C-33A(由ATCC得到)、卵巢癌：PA-1(由ATCC得到)、大细胞肺癌：NCI-H460(由ATCC得到)、小细胞肺癌：NCI-H82(由ATCC得到)、肾癌：ACHN(由ATCC得到)、胰腺癌：BxPC-3(由ATCC得到)、恶性黑色素瘤：A375(由ATCC得到)、咽癌：FaDu(由ATCC得到)、骨母细胞瘤：Daoy(由ATCC得到)、皮肤上皮性肉瘤：VA-ES-BJ(由ATCC得到)、横纹肌肉瘤：A-204(由ATCC得到)、前列腺癌：DU145(由ATCC得到)、膀胱癌：T24(由ATCC得到)、淋巴瘤：SR(由ATCC得到)、成神经细胞瘤：SH-SY5Y(由DS PHARMA BIOMEDICAL CO.，LTD得到)、肝癌：HepG2(由DS PHARMA BIOMEDICAL CO.，LTD得到)、胃癌：HGC-27(由DS PHARMA BIOMEDICAL CO.，LTD得到)、多发性骨髓瘤：NCI-H929(由DS PHARMA BIOMEDICAL CO.，LTD得到)。
[2037] 用ATCC或DS PHARMA BIOMEDICAL CO.，LTD推荐的细胞培养基来培养各细胞株，以3
0.3～5.0×10cells/well播种在96孔板中。用5％二酸化碳、37℃的二氧化碳培养箱培养一晚。第二天更换为新的培养基后，更换为各种浓度的受试化合物的DMSO溶液与培养基的混合液(DMSO终浓度0.1％)，在二氧化碳培养箱中静置(第0天)。作为受试化合物，使用IV-
361、IV-379、IV-3、IV-215、IV-299、IV-669、IV-1049和帕博西尼(比较用)。此外，作为对照组，将DMSO加入到细胞培养基中(DMSO终浓度0.1％)，来代替受试化合物的DMSO溶液。
0.3～5.0×10cells/well播种在96孔板中。用5％二酸化碳、37℃的二氧化碳培养箱培养一晚。第二天更换为新的培养基后，更换为各种浓度的受试化合物的DMSO溶液与培养基的混合液(DMSO终浓度0.1％)，在二氧化碳培养箱中静置(第0天)。作为受试化合物，使用IV-
361、IV-379、IV-3、IV-215、IV-299、IV-669、IV-1049和帕博西尼(比较用)。此外，作为对照组，将DMSO加入到细胞培养基中(DMSO终浓度0.1％)，来代替受试化合物的DMSO溶液。
[2038] 在培养规定期间后，对于BT-549、C-33A、PA-1、NCI-H460、NCI-H82、ACHN、BxPC-3、A375、FaDu、Daoy、VA-ES-BJ、A-204、DU145、T24、SR，用ATPlite(PerkinElmer公司制)测定ATP活性。对于SH-SY5Y、HepG2、HGC-27、NCI-H929，用CellTiter-Glo(Promega公司制)测定ATP活性。
[2039] 细胞增殖抑制率(％)基于以下公式来计算。即，当受试化合物给药组中培养前(第0天)的ATP活性与培养后的ATP活性之差、与对照组中的培养前(第0天)的ATP活性与培养后的ATP活性之差相同时，其细胞增殖抑制率为0％。
[2040] 细胞增殖抑制率＝(1-((培养后的受试化合物给药组的ATP活性)-(第0天的受试化合物给药组的ATP活性))/((培养后的对照组的ATP活性)-(第0天的对照组的ATP活性)))×100
[2041] 用EXSUS(版本号8.1.0、CACエクシケア公司制)计算出使细胞增殖抑制50％所需要的受试化合物的浓度(IC50值)
[2042] 在本试验中，本发明的化合物显示出优良的细胞增殖抑制活性。此外，化合物编号IV-3、IV-215、IV-299、IV-361、IV-379、IV-669和IV-1049的IC50值如表50所示。
[2043] [表50]
[2044]
[2045] A＝小于300nM；B＝300nM以上且小于1000nM；C＝1000nM以上；N.T.＝未测定[2046] [试验例17]
[2047] 大鼠LPS吸入肺中性粒细胞浸润抑制试验(单次给药)
[2048] 对Spond等的方法(Pulmonary Pharmacology and Therapeutics，14，157(2001))进行部分变更，来进行使用大鼠的肺中性粒细胞浸润抑制试验。就受试化合物给药组和对照组而言，以每组5只来使用断食约16小时的雄性SD大鼠(Charles River Laboratories International，Inc.提供)。
[2049] 将受试化合物溶解或悬浮于0.5w/v％甲基纤维素水溶液(0.5％MC)(和光纯药公司制)中，来制备给药用的受试化合物溶液。
[2050] 对于受试化合物给药组，以10mL/kg经口给药所制备的受试化合物溶液，对于对照组，以10mL/kg给药0.5％MC。给药15分钟后，对各组的大鼠吸入给药脂多糖(LPS)(SIGMA公司制)的生理盐水溶液(浓度0.5mg/mL)30分钟。吸入给药使用二流体式雾化器，使用小型空气压缩机(P0-0.4LES、株式会社日立产机系统制)、空气供给单元(AP-678、柴田科学株式会社制)用于产生雾。
[2051] 在LPS给药4小时后，如下所述地实施支气管肺泡洗涤，回收支气管肺泡洗涤液(以下简称为BALF)。
[2052] 支气管肺泡洗涤方法：
[2053] 将大鼠用异氟烷麻醉，然后通过切开下大静脉而放血处死。使气管露出，插入与一次性注射筒(5mL、泰尔茂株式会社制)连接的小鼠用经口探头(フチガミ器械公司制)后，将气管结扎固定。在注入含有BSA(终浓度1％)的生理盐水3.5mL后，立即回收所注入的生理盐水，由此得到BALF。将该操作再重复4次，将得到的BALF离心(420xg、10分钟、4℃)后，除去上清直至液量达到1.5mL为止，使沉淀的细胞悬浮，得到BALF细胞悬浮液。
[2054] 然后，用多功能自动血细胞计测装置(XT-2000iV、シスメツクス公司制)测定BALF细胞悬浮液中的中性粒细胞数。根据以下公式计算出受试化合物给药所产生的中性粒细胞浸润抑制率(％)。
[2055] 中性粒细胞浸润抑制率(％)＝100-[(NEUTc)/(NEUTv)]×100
[2056] NEUTv：对照组的BALF细胞悬浮液中的中性粒细胞数
[2057] NEUTc：受试化合物给药组的BALF细胞悬浮液中的中性粒细胞数
[2058] 本试验中，本发明的化合物显示出优良的肺中性粒细胞浸润抑制作用，例如，化合物编号IV-215、IV-299和IV-379在100mg/kg的给药量下显示出50％以上的抑制率。
[2059] [试验例18]
[2060] 唑酮(Oxazolone，OXA)诱发小鼠延迟型过敏性皮肤炎模型中的肿胀抑制试验[2061] 将调整为2％的OXA(SIGMA公司制)的乙醇溶液0.05mL连续2天涂布到用除毛霜除毛后的雌性BALB/c小鼠(日本SLC公司提供)的腹部，作为致敏动物。此外，将涂布乙醇来代替2％OXA的小鼠作为非致敏动物。
[2062] 在涂布5天后，对于受试化合物涂布组，在致敏动物的右耳的两侧(耳廓前面和耳廓后面)各涂布0.01mL的调整为1％的受试化合物的乙醇溶液。此外，对于对照组，在非致敏动物的右耳的两侧各涂布0.0lmL的乙醇。对于载体组，在致敏动物的右耳的两侧各涂布0.01mL的乙醇。一小时后，在各组小鼠的右耳的两侧各涂布0.015mL的2％OXA的乙醇溶液。
第二天，用塞规(Teclock公司制)测定右耳的厚度，通过下述公式计算出抑制率(％)。
第二天，用塞规(Teclock公司制)测定右耳的厚度，通过下述公式计算出抑制率(％)。
[2063] 抑制率(％)＝(1-(受试化合物涂布组的耳厚)-(对照组的耳厚))/((载体组的耳厚)-(对照组的耳厚)))×100
[2064] 在本试验中，本发明的化合物显示出优良的肿胀抑制作用，例如，化合物编号IV-215、IV-299、IV-379和IV-1049以1％的溶液显示出50％以上的抑制。
[2065] [试验例19]
[2066] 并用化学疗法剂所带来的对人大肠癌株的体外细胞增殖抑制活性的评价
[2067] 用含有10％胎牛血清(FBS)(Thermo Fisher Scientific公司制)、1％青霉素/链霉素/两性霉素B(Thermo Fisher Scientific公司制)的McCoy’s 5A培养基(Thermo Fisher Scientific公司制)培养人大肠癌：HCT-116(由DS PHARMA BIOMEDICAL CO.，LTD得3
到)，在96孔板中各播种0.5～2.0×10 cells/well。用5％二酸化碳、37℃的二氧化碳培养箱培养一晚。第二天更换为新的培养基后，加入各种浓度的受试化合物(IV-361、5-FU或SN-
38)的DMSO溶液与细胞培养基的混合液(DMSO终浓度0.2％)。受试化合物的浓度调整为
10nM、5-FU(和光纯药工业株式会社制)的浓度调整为1000nM、SN-38(TOCRIS公司制)的浓度调整为1nM，来实施试验。此外，作为对照组，使用DMSO与细胞培养基的混合液(DMSO终浓度
0.2％)来代替受试化合物的DMSO溶液。
到)，在96孔板中各播种0.5～2.0×10 cells/well。用5％二酸化碳、37℃的二氧化碳培养箱培养一晚。第二天更换为新的培养基后，加入各种浓度的受试化合物(IV-361、5-FU或SN-
38)的DMSO溶液与细胞培养基的混合液(DMSO终浓度0.2％)。受试化合物的浓度调整为
10nM、5-FU(和光纯药工业株式会社制)的浓度调整为1000nM、SN-38(TOCRIS公司制)的浓度调整为1nM，来实施试验。此外，作为对照组，使用DMSO与细胞培养基的混合液(DMSO终浓度
0.2％)来代替受试化合物的DMSO溶液。
[2068] 添加受试化合物的DMSO溶液后，用二氧化碳培养箱将细胞培养3天。然后用In Vitro Toxicology Assay Kit Sulforhodamine B based(SIGMA公司制)测定各组的培养基的吸光度(测定波长：565nm)。
[2069] 增殖抑制率(％)基于以下公式来计算。即，当受试化合物给药组中培养前(第0天)的平均吸光度与培养后的平均吸光度之差、与对照组中的培养前(第0天)的平均吸光度与培养后的平均吸光度之差相同时，其细胞增殖抑制率为0％。
[2070] 增殖抑制率＝(1-((培养后的受试化合物给药组的平均吸光度)-(第0天的受试化合物给药组的平均吸光度))/((培养后的对照组的平均吸光度)-(第0天的对照组的平均吸光度)))×100
[2071] 在本试验中，本发明的化合物在与化学疗法剂并用时显示出优良的癌细胞增殖抑制作用，例如，化合物编号IV-361与化学疗法剂(5-FU或SN-38)并用时，如表51所示显示出协同的癌细胞增殖抑制作用。
[2072] [表51]
[2073]受试化合物 增殖抑制率(％)
化合物编号IV-361(10nM)单剂处理 11
5-FU(1000nM)单剂处理 25
SN-38(1nM)单剂处理 12
化合物编号IV-361(10nM)+5-FU(1000nM)并用处理 63
化合物编号IV-361(10nM)+SN-38(1nM)并用处理 66
化合物编号IV-361(10nM)单剂处理 11
5-FU(1000nM)单剂处理 25
SN-38(1nM)单剂处理 12
化合物编号IV-361(10nM)+5-FU(1000nM)并用处理 63
化合物编号IV-361(10nM)+SN-38(1nM)并用处理 66
[2074] [试验例20]
[2075] 并用化学疗法剂所带来的对人大肠癌细胞株的体内肿瘤增殖抑制试验
[2076] 用含有10％胎牛血清(FBS)(Thermo Fisher Scientific公司制)、1％青霉素/链霉素/两性霉素B(Thermo Fisher Scientific公司制)的McCoy’s 5A培养基(Thermo Fisher Scientific公司制)培养人大肠癌细胞株(HCT-116)，用PBS或Hanks液(HBSS(-))制备为1.0×108cells/mL。将制备的细胞悬浮液按照每只0.1mL的量注入到雌性BALB系裸小鼠(Charles River Laboratories International，Inc.提供)的右侧腹部皮下。饲养一定时间后，用电子游标卡尺(Cat.500-712-10、三丰公司制)测定肿瘤的长径(mm)和短径(mm)，通过下式计算出肿瘤体积。
[2077] 肿瘤体积(mm3)＝(长径)×(短径)×(短径)×0.5
[2078] 选出肿瘤体积在50～200mm3范围内的个体，按照肿瘤体积大致同等的方式将小鼠分组。分组后，将受试化合物或仅溶剂按照以下方式反复给药于各组的小鼠。
[2079] 单剂给药组：
[2080] 对照组：溶剂(1天1次给药)
[2081] IV-361单独给药组：IV-361 25mg/kg(1天给药1次)
[2082] 5-氟尿嘧啶(5-FU)单独给药组：5-FU 15mg/kg(每周给药2次)
[2083] 奥沙利铂单独给药组：奥沙利铂3mg/kg(1天给药1次)
[2084] 伊立替康单独给药组：伊立替康12.5mg/kg(每周给药1次)
[2085] 并用组：
[2086] 化合物编号IV-361 25mg/kg+5-FU 15mg/kg
[2087] 化合物编号IV-361 25mg/kg+奥沙利铂3mg/kg
[2088] 化合物编号IV-361 25mg/kg+伊立替康12.5mg/kg
[2089] 化合物编号IV-361为强制经口给药(10mL/kg)。5-FU、奥沙利铂、伊立替康为腹腔内给药(5mL/kg)。
[2090] 经过规定期间后，测定各组小鼠的体重和肿瘤的长径和短径，计算出相对于对照组的肿瘤体积的、受试化合物给药组的肿瘤体积，作为肿瘤体积抑制率(％)。
[2091] 在本试验中，本发明的化合物与化学疗法剂并用时显示出优良的肿瘤增殖抑制活性，例如，化合物编号IV-361与化学疗法剂(5-FU、奥沙利铂或伊立替康)并用时，如表52～54所示，显示出优良的肿瘤体积抑制率。
[2092] [表52]
[2093]
[2094] [表53]
[2095]
[2096] [表54]
[2097]
[2098] 根据试验例1～20的结果，本发明的化合物具有优良的CDK7抑制活性和高选择性，可以说作为例如癌症、炎症性疾病、过敏性疾病或慢性呼吸系统疾病的治疗药和/或预防药是有用的。此外，本发明的化合物在与其它现有的治疗药并用时也发挥优良的治疗效果。
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