一种长效缓释药物制剂及其制备方法
阅读：166发布：2020-05-16
专利汇可以提供一种长效缓释药物制剂及其制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种长效缓释药物制剂，所述药物制剂包括25～60％的 水 难溶性或微溶性药物和40‑75％的高分子 聚合物 ，所述药物制剂在单次肌肉注射 给药 后，主要释放期内的最高血药浓度和最低血药浓度的比值小于5；在体外模拟释放条件下，累计释放曲线的线性趋势线的斜率小于8；日释放量小于8.5％，所述模拟释放条件为37±0.5℃、pH为6.5‑8.4的缓冲溶液。本发明制备的长效缓释药物制剂给药后无明显释放延迟期或突释现象、能够快速达到稳态血药浓度、单次给药就能在数周或更长的时间内维持 波动 幅度较小的血药浓度，起效速度快、患者 顺应性 好。，下面是一种长效缓释药物制剂及其制备方法专利的具体信息内容。
1.一种长效缓释药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包括25～60％的水难溶性或微溶性药物和40-75％的高分子聚合物，在单次肌肉注射给药后，主要释放期内的最高血药浓度和最低血药浓度的比值小于5；在体外模拟释放条件下，累计释放曲线的线性趋势线的斜率小于8；日释放量小于8.5％，所述模拟释放条件为37±0.5℃、pH为6.5-8.4的缓冲溶液。
2.根据权利要求1所述的长效缓释药物制剂，其特征在于，所述高分子聚合物为可生物降解的水难溶性聚合物，所述高分子聚合物为聚丙交酯、聚乙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、聚已内酯、聚丙交酯与聚乙二醇的共聚物、聚乙交酯与聚乙二醇的共聚物、丙交酯-乙交酯共聚物与聚乙二醇的共聚物、聚己内酯与聚乙二醇的共聚物、聚羟基丁酸、聚羟基戊酸、聚对二氧环己酮、聚氰基丙烯酸酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚酰胺、聚磷腈、聚磷酸酯中的任意一种或几种的组合。
3.根据权利要求2所述的长效缓释药物制剂，其特征在于，所述聚丙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、它们与聚乙二醇的共聚物的重均分子量均为20000-50000Da。
4.根据权利要求2所述的长效缓释药物制剂，其特征在于，所述聚丙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、它们与聚乙二醇的共聚物的特性粘度为0.25-0.52dL/g。
5.根据权利要求2所述的长效缓释药物制剂，其特征在于，所述聚丙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、它们与聚乙二醇的共聚物中，丙交酯与乙交酯的摩尔比为100∶0～65∶35。
6.根据权利要求1所述的长效缓释药物制剂，其特征在于，所述水难溶性/微溶性药物为利培酮、帕利哌酮、阿立哌唑、伊潘立酮、依匹哌唑、齐拉西酮、阿那曲唑、多奈哌齐、奥氮平、纳曲酮、氟哌啶醇、恩替卡韦及其衍生物中的任意一种。
7.根据权利要求1所述的长效缓释药物制剂，其特征在于，所述水难溶/微溶性药物为利培酮、帕利哌酮或棕榈酸帕利哌酮；所述高分子聚合物为丙交酯-乙交酯共聚物，重均分子量为22000-30000Da，特性粘度为0.25-0.36dL/g，丙交酯与乙交酯的摩尔比为72∶28～78∶22。
8.根据权利要求1所述的长效缓释药物制剂，其特征在于，所述水难溶/微溶性药物为利培酮、帕利哌酮或棕榈酸帕利哌酮；所述高分子聚合物为丙交酯-乙交酯共聚物，重均分子量为22000-30000Da，特性粘度为0.25-0.36dL/g，丙交酯与乙交酯的摩尔比为82∶18～88∶12。
9.权利要求1～8任一项所述的长效缓释药物制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将非溶剂型制备原料溶于有机溶剂中，形成内油相，所述非溶剂型制备原料包括水难溶性或微溶性药物和高分子聚合物；
(2)将表面活性剂溶于水中，形成外水相；
(3)将步骤(1)得到的内油相与步骤(2)外水相混合制成乳液，然后通过溶剂蒸发或溶剂提取使溶液中的微粒硬化，收集微粒，洗涤并干燥，得水难溶/微溶性药物的长效缓释微球。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中水难溶性聚合物与有机溶剂的质量百分比为7～12％；步骤(2)中，所述表面活性剂在外水相中的质量百分含量为1～
5％；步骤(3)中，所述外水相的体积是所述内油相体积的60倍以上。
11.权利要求7或8所述的长效缓释药物制剂在制备用于急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病性状态的明显的阳性症状和明显的阴性症状、与精神分裂症有关的情感症状的治疗的药物上的应用。
一种长效缓释药物制剂及其制备方法
技术领域
背景技术
[0002] 药物在连续恒速给药(如静脉输注)或分次恒量给药的过程中，血药浓度会逐渐增高，经4～5个半衰期可达稳定而有效的血药浓度，此时药物吸收速度与消除速度达到平衡，血药浓度相对稳定在一定水平，这时的血药浓度称为稳态血药浓度，也称坪值。
[0004] 给药次数增加能提高稳态血药浓度，并使其波动减小，但不能加快达到稳态血药浓度的时间；增加给药剂量能提高稳态血药浓度，但也不能加快达到稳态血药浓度的时间。达到稳态血药浓度的时间仅仅决定于半衰期，与剂量、给药间隔及给药途径无关，但剂量与给药间隔能影响稳态血药浓度波动。
[0005] 以特定速率释放的缓控释制剂等给药系统，减少服药次数，使血药浓度平稳，避免峰谷现象，对提高患者用药顺应性、降低毒副作用、提高疗效有着重要价值，特别是对于需要长期给药治疗的病症(如精神分裂症)，长效给药系统可以大大降低患者漏服的概率，但如何在较长的给药间隔下减小血药浓度的波动幅度，具有很高的技术挑战性。
[0006] 如基于专利CN1137756公开的技术开发的已上市长效抗精神病药Risperidal Consta(恒德)以分子量约150kDa的PLGA为载体，利培酮为API，每2周肌肉注射一次，但在首日仅有少量的药物释放，随后出现长达约3周的药物释放停滞期，因此患者在注射该微球后的3周内还需要依靠口服给药片剂才能达到治疗效果，临床使用不方便，患者依从性差。因此，加快开发没有延迟释放期、给药间隔时间长(如2周、4周及以上)，能够快速达到稳态血药浓度，并且血药浓度波动幅度小的长效或超长效缓释药物制剂，才能满足市场的迫切需求。
发明内容
[0007] 本发明的目的在于提供一种给药后无明显释放延迟期或突释现象、能够快速达到稳态血药浓度、单次给药就能在数周或更长的时间内维持波动幅度较小的血药浓度的长效缓释药物制剂，其起效速度快、患者顺应性好。同时，本发明的另一目的在于提供所述长效缓释药物制剂的制备方法。
[0008] 所述长效缓释药物制剂，其特征在于，在单次肌肉注射给药时，主要释放期内的最高血药浓度和最低血药浓度的比值小于5，优选小于4.5，更优选小于4。
[0009] 所述主要释放期是指血药浓度高于最低起效浓度的释放期。所述主要释放期不小于12天，优选不小于14天。
[0010] 所述长效缓释药物制剂，其特征在于，在体外模拟释放条件下，累计释放曲线的线性趋势线的斜率小于8，优选小于7，更优选小于6；日释放量小于8.5％，优选小于8％，更优选小于7.5％。
[0011] 所述模拟释放介质为37±0.5℃、pH为6.5-8.4的缓冲溶液，包括PBS、HEPES、TEA、Tris-HCl、MOPS。
[0012] 为进一步接近实际应用情况，优选的，所述模拟释放介质为37±0.5℃、pH为6.8-7.4的缓冲溶液，包括PBS、HEPES、TEA、Tris-HCl、MOPS。
[0013] 在一种实施方式中，模拟释放介质采用37±0.5℃、pH为7.4的缓冲溶液，包括PBS、HEPES、TEA、Tris-HCl、MOPS。
[0014] 由于人体在活动或者运动时，体液pH会降低，因此本发明在另外的一种实施方式中，模拟释放介质采用为37±0.5℃、pH为6.8的缓冲溶液，包括PBS、HEPES、MOPS。
[0015] 所述长效缓释药物制剂包含水难溶/微溶性药物和高分子聚合物。
[0016] 所述长效缓释药物制剂中，所述水难溶/微溶性药物的质量百分含量为25～60％，所述高分子聚合物的质量百分含量为40-75％；优选地，所述水难溶/微溶性药物的质量百分含量为30～55％，所述高分子聚合物的质量百分含量为45-70％；进一步优选地，所述水难溶/微溶性药物的质量百分含量为35～50％，所述高分子聚合物的质量百分含量为50-65％。
[0017] 本发明所述高分子聚合物为可生物降解的水难溶性聚合物，选自聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)、它们与聚乙二醇的共聚物(如PLA-PEG、PLGA-PEG、PLGA-PEG-PLGA、PLA-PEG-PLA、PEG-PCL、PCL-PEG-PCL、PEG-PLA-PEG、PEG-PLGA-PEG)、聚羟基丁酸、聚羟基戊酸、聚对二氧环己酮(PPDO)、聚氰基丙烯酸酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚酰胺、聚磷腈、聚磷酸酯中的任意一种或几种的组合物，然而并不限于上述水难溶性聚合物。
[0018] 作为本发明优选实施方式，所述高分子聚合物为聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、它们与聚乙二醇的共聚物中的至少一种。作为本发明所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的优选实施方式，所述水难溶性聚合物为聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)中的至少一种。
[0019] 作为本发明优选实施方式，所述聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、它们与聚乙二醇的共聚物的重均分子量均为20000-50000Da。优选地，所述聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、它们与聚乙二醇的共聚物的重均分子量均为23000-45000Da。更优选地，所述聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、它们与聚乙二醇的共聚物的重均分子量均为25000-40000Da。
[0020] 作为本发明的优选实施方式，所述高分子聚合物的分子链携带阴离子或阳离子基团，或者不携带阴离子或阳离子基团。优选地，所述高分子聚合物具有端羧基或端酯基。更优选地，所述水难溶性聚合物具有端羧基。由于所述药物为水难溶性药物，以具有一定亲水性的高分子聚合物作为载体更有利于消除或缩短延迟释放期。
[0021] 作为本发明的优选实施方式，所述高分子聚合物为聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、它们与聚乙二醇的共聚物中的丙交酯与乙交酯的摩尔比为100∶0～65∶35；优选地，所述高分子聚合物为聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、它们与聚乙二醇的共聚物中的丙交酯与乙交酯的摩尔比为100∶0～70∶30。更优选地，所述高分子聚合物为聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、它们与聚乙二醇的共聚物中中的丙交酯与乙交酯的摩尔比为100∶0～75∶25。
[0022] 本发明所述长效缓释药物制剂中，所述高分子聚合物可以为单一的聚合物，也可以为多种聚合物的混合物。如，丙交酯(LA)与乙交酯(GA)的比率及分子量相同但携带基团不同的PLGA和或PLA的组合；丙交酯(LA)与乙交酯(GA)的摩尔比及携带基团相同但分子量不同的PLGA和或PLA的组合，且分子量差别不大于10kDa；分子量及携带基团相同但丙交酯与乙交酯的摩尔比不同的PLGA和或PLA的组合，且乙交酯的百分率差别不大于10％；分子量、携带基团及丙交酯与乙交酯的摩尔比均不同的PLGA和或PLA的组合，且分子量差别不大于10kDa、乙交酯的百分率差别不大于10％。
[0023] 上述分子量为重均分子量，是通过凝胶渗透色谱仪(GPC)检测所获得的值。
[0024] 作为本发明的优选实施方式，所述水难溶性聚合物为聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、它们与聚乙二醇的共聚物中的至少一种时，所述聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、它们与聚乙二醇的共聚物的粘度均为0.25-0.52dL/g(测试条件为0.5-1％(w/v)，25℃)，优选为0.27-0.47dL/g，更优选为0.30-0.42dL/g。
[0025] 作为本发明的优选实施方式，所述水难溶/微溶性药物包括且不限于利培酮、帕利哌酮、阿立哌唑、伊潘立酮、依匹哌唑、齐拉西酮、阿那曲唑、多奈哌齐、奥氮平、纳曲酮、氟哌啶醇、恩替卡韦及上述药物的衍生物中的至少一种。
[0026] 作为本发明的优选实施方式，所述水难溶/微溶性药物包括且不限于利培酮、帕利哌酮、阿立哌唑、伊潘立酮、恩替卡韦、依匹哌唑以及上述药物的衍生物中的至少一种。
[0027] 其中，所述衍生物包括且不限于棕榈酸帕立哌酮、月桂酰阿立哌唑、癸酸氟哌啶醇、双羟萘酸奥氮平、甲磺酸齐拉西酮。
[0028] 更优选的，所述水难溶/微溶性药物包括且不限于利培酮、帕利哌酮、棕榈酸帕立哌酮中的至少一种。
[0029] 在一些实施例中，所述长效缓释药物制剂中，水难溶/微溶性药物为利培酮、帕利哌酮或棕榈酸帕利哌酮，所述高分子聚合物为丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)，重均分子量为22000-30000Da，丙交酯与乙交酯的摩尔比为72∶28～78∶22，特性粘度为0.25-0.36dL/g。所述长效缓释药物制剂在单次给药的主要释放期内的最高血药浓度和最低血药浓度的比值小于5，优选小于4.5，更优选小于4。在体外模拟释放条件下，所述长效缓释药物制剂的累计释放曲线的线性趋势线的斜率小于6.5，优选小于6，更优选小于5.5；日释放量小于8.5％，优选小于8％，更优选小于7.5％。所述长效缓释药物制剂的主要释放期不小于12天，优选不小于14天。优选的，所述长效缓释药物制剂在单次给药的第1-14天期间，最高血药浓度和最低血药浓度的比值小于2。
[0030] 在一些实施例中，所述长效缓释药物制剂中，水难溶/微溶性药物为利培酮、帕利哌酮或棕榈酸帕利哌酮，所述高分子聚合物为丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)，重均分子量为22000-30000Da，丙交酯与乙交酯的摩尔比为82∶18～88∶12，特性粘度为0.25-0.36dL/g。所述长效缓释药物制剂在单次给药的主要释放期内的最高血药浓度和最低血药浓度的比值小于5，优选小于4.5，更优选小于4。在体外模拟释放条件下，所述长效缓释药物制剂的累计释放曲线的线性趋势线的斜率小于5，优选小于4.5，更优选小于4；日释放量小于5.5％，优选小于5％，更优选小于4.5％。优选的，所述长效缓释药物制剂的主要释放期不小于26天，优选不小于28天。优选的，所述长效缓释药物制剂在单次给药的第1-28天期间，最高血药浓度和最低血药浓度的比值小于2。
[0031] 在一些实施例中，所述长效缓释药物制剂中，水难溶/微溶性药物为利培酮，所述高分子聚合物为丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)，重均分子量约为25000Da，丙交酯与乙交酯的摩尔比约为76∶24，特性粘度约为0.30dL/g。所述长效缓释药物制剂在单次给药的主要释放期内的最高血药浓度和最低血药浓度的比值约为3.6。在体外模拟释放条件下，所述长效缓释药物制剂的累计释放曲线的线性趋势线的斜率约为5.7；日释放量小于7.3％。所述长效缓释药物制剂的主要释放期约为14-18天。优选的，所述长效缓释药物制剂在单次给药的第1-14天期间，最高血药浓度和最低血药浓度的比值约为1.7。
[0032] 在一些实施例中，所述长效缓释药物制剂中，水难溶/微溶性药物为利培酮，所述高分子聚合物为丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)，重均分子量约为24000Da，丙交酯与乙交酯的摩尔比约为85∶15，特性粘度约为0.29dL/g。所述长效缓释药物制剂在单次给药的主要释放期内的最高血药浓度和最低血药浓度的比值约为2.5。在体外模拟释放条件下，所述长效缓释药物制剂的累计释放曲线的线性趋势线的斜率约为2.84；日释放量小于3.25％。优选的，所述长效缓释药物制剂的主要释放期约为28-35天。优选的，所述长效缓释药物制剂在单次给药的第1-28天期间，最高血药浓度和最低血药浓度的比值约为1.6。
[0033] 在一些实施例中，所述长效缓释药物制剂中，水难溶/微溶性药物为利培酮，所述高分子聚合物为丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)，重均分子量约为28000Da，丙交酯与乙交酯的摩尔比约为75∶25，特性粘度约为0.34dL/g。所述长效缓释药物制剂在单次给药的主要释放期内的最高血药浓度和最低血药浓度的比值约为3.5。在体外模拟释放条件下，所述长效缓释药物制剂的累计释放曲线的线性趋势线的斜率约为5.7；日释放量小于7.3％。所述长效缓释药物制剂的主要释放期约为14-18天。优选的，所述长效缓释药物制剂在单次给药的第1-14天期间，最高血药浓度和最低血药浓度的比值约为1.6。
[0034] 在一些实施例中，所述长效缓释药物制剂中，水难溶/微溶性药物为利培酮，所述高分子聚合物为丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)，重均分子量约为27000Da，丙交酯与乙交酯的摩尔比约为84∶16，特性粘度约为0.32dL/g。所述长效缓释药物制剂在单次给药的主要释放期内的最高血药浓度和最低血药浓度的比值约为3.0。在体外模拟释放条件下，所述长效缓释药物制剂的累计释放曲线的线性趋势线的斜率约为2.84；日释放量小于4.0％。优选的，所述长效缓释药物制剂的主要释放期约为28-35天。优选的，所述长效缓释药物制剂在单次给药的第1-28天期间，最高血药浓度和最低血药浓度的比值约为1.5。
[0036] 所述缓冲剂包括但不限于无机酸和有机酸盐，如碳酸、乙酸、草酸、柠檬酸、磷酸、盐酸的盐，包括碳酸钙、氢氧化钙、肉豆蘧酸钙、油酸钙、棕榈酸钙、硬脂酸钙、磷酸钙、醋酸钙、醋酸镁、碳酸镁、氢氧化镁、磷酸镁、肉豆蔻酸镁、油酸镁、棕榈酸镁、硬脂酸镁、碳酸锌、氢氧化锌、氧化锌、肉豆蘧酸锌、油酸锌、醋酸锌、氯化锌、硫酸锌、硫酸氢锌、碳酸锌、硝酸锌、葡萄糖酸锌、棕榈酸锌、硬脂酸锌、磷酸锌、碳酸钠、碳酸氢钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、醋酸-醋酸钠缓冲盐，及它们的组合。优选无机酸和有机酸的锌盐。所述缓冲剂在所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的非溶剂型制备原料中的质量百分含量为0～5％。
[0037] 所述抗氧化剂为叔丁基对羟基茴香醚、二丁基苯酚、生育酚、肉豆蔻酸异丙酯、d-a乙酸生育酚、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基醌、羟基香豆素、丁基化羟基甲苯、掊酸脂肪酸酯、丙羟基苯甲酸酯、三羟基苯丁酮、维生素E、维生素E-TPGS、ρ-羟基苯甲酸酯中的至少一种；所述抗氧化剂在所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的非溶剂型制备原料中的质量百分含量为0～1％。
[0038] 本发明所述长效缓释药物制剂为微球，所述微球优选具有小于200μm的几何粒径。典型地，大约为10～200μm，优选15～150μm，更优选大约20～120μm。微球粒径大小通过动态光散射方法(例如激光衍射法)、或显微技术(如扫描电镜法)来测量。
[0039] 另外，本发明还提供一种如上所述长效缓释药物制剂的制备方法，为实现此目的，本发明采取的技术方案为：
[0040] (1)将非溶剂型制备原料溶于有机溶剂中，形成内油相；
[0041] (2)将表面活性剂溶于水中，形成外水相；
[0043] 所述步骤(1)中的非溶剂型制备原料包括水难溶/微溶性药物和高分子聚合物。作为本发明的优选实施方式，非溶剂型制备原料还包含赋形剂。
[0044] 作为本发明所述长效缓释药物制剂的制备方法的优选实施方式，所述步骤(1)中水难溶性聚合物与有机溶剂的质量百分比为7～12％，优选；所述步骤(2)中，所述表面活性剂在外水相中的质量百分含量为1～5％；所述步骤(3)中，所述外水相的体积是所述内油相体积的60倍以上。
[0045] 所述步骤(1)中的有机溶剂可以同时溶解水难溶/微溶性聚合物、水难溶/微溶性药物。所述溶剂可以为单一的有机溶剂，也可以为混溶的两种及以上的有机溶剂。
[0046] 所述有机溶剂为卤代烃、脂肪酸酯、芳香烃中的至少一种；所述卤代烃包含二氯甲烷、氯仿、氯乙烷、四氯乙烯、三氯乙烯、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯化碳、氟烃、氯代苯(单、双、三取代)、三氯氟甲烷；所述脂肪酸酯包含乙酸乙酯、乙酸丁酯；所述芳香烃包含苯、甲苯、二甲苯、苯甲醇。
[0047] 所述有机溶剂的选择中，优选卤代脂肪烃类溶剂，更优选二氯甲烷、氯仿中的至少一种。所述内油相中，有机溶剂的用量比例按照不同药物有所不同，根据实际情况调配。
[0048] 本发明所述长效缓释药物制剂的制备方法中，所述步骤(2)的外水相中含有表面活性剂，所述表面活性剂可以增加有机相的湿润性质、提高乳化过程中小液珠的稳定性及形状，避免小液珠重新聚合、减少未包封的或部分包封的小球颗粒的数量，从而减少了药物在释放过程中的初始突释。
[0049] 所述表面活性剂为非离子表面活性剂，所述非离子表面活性剂优选泊洛沙姆、聚乙烯醇、聚山梨酸酯、聚乙烯吡咯烷酮和多糖，优选聚乙烯醇。
[0050] 作为本发明所述的制备方法的优选实施方式，所述步骤(3)中制备乳液时采用了产生高剪切力的装置(如磁力搅拌器、机械搅拌器、高速均质机、超声仪、膜乳化器、转子-定子混合器、静态混合器、高压均质机等)，将有机内相与水性外相混合以形成均匀乳液。
[0051] 作为本发明的优选实施方式，所述长效缓释药物制剂的制备方法的步骤(3)中，使用管线式高速均质机将内油相和外水相混合制成乳液。其中，内油相通过蠕动泵进行供料，蠕动泵转速为50-100rpm；外水相通过螺杆泵进行供料，介质线速度为2-8m/s。
[0052] 当所述长效缓释药物制剂以悬浮剂形式给药时，其可与适当的分散介质制成混悬液制剂形式。
[0053] 所述分散介质包括非离子表面活性剂(或稳定剂)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、纤维素增稠剂、海藻酸钠、透明质酸、糊精、淀粉。或可选择的，还可以与其他赋形剂如等渗剂(如氯化钠、甘露醇、甘油、山梨醇、乳糖、木糖醇、麦芽糖、半乳糖、蔗糖、葡萄糖等)、pH调节剂(例如碳酸、醋酸、草酸、柠檬酸、磷酸、盐酸或这些酸的盐，例如碳酸钠、碳酸氢钠等)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、氯代丁醇、山梨酸、硼酸等)等结合，制成水性溶液后通过冷冻干燥法、减压干燥法、喷雾干燥等方法固化，使用前再将固化物溶解于注射用水中获得用于分散微球的分散介质。
[0056] 本发明的长效缓释药物制剂可以持续释放数周以上，诸如长达约2周、诸如长达约4周、诸如长达约8周、诸如长达约12周、诸如长达约24周、诸如长达约48周，或更长时间，可根据具体药物特性或治疗需求进行调节。
[0057] 本发明的目的在于提供一种给药后无明显释放延迟期或突释现象、能够快速达到稳态血药浓度、单次给药就能在数周或更长的时间内维持波动幅度较小的血药浓度的长效缓释药物制剂，起效速度快、患者顺应性好。所述长效缓释药物制剂为水难溶/微溶性药物缓释组合物。本发明所述长效缓释药物制剂的制备方法，能够快速高效制备得到本发明的长效缓释药物制剂。
[0058] 所述长效缓释药物制剂，适用于急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病性状态的明显的阳性症状和明显的阴性症状、与精神分裂症有关的情感症状、阿尔茨海默病、病毒、戒毒后复吸、乳腺癌等病症的治疗。
[0059] 所述长效缓释药物制剂，当所述水难溶/微溶性药物为利培酮、帕利哌酮或棕榈酸帕利哌酮时，适用于急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病性状态的明显的阳性症状和明显的阴性症状、与精神分裂症有关的情感症状的治疗。附图说明
[0060] 图1～14分别为实施例1-14制备的长效缓释微球体外累计释放曲线及线性趋势线图；
[0061] 图15为恒德微球的体外累计释放曲线及线性趋势线图。
具体实施方式
[0062] 以下通过试验例的形式对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
[0063] 实施例1
[0064] (1)将7.5g PLGA(20000Da，0.22dL/g，丙交酯/乙交酯＝100/0，COOH，COOH代表端羧基，下同)溶于30mL二氯甲烷中，然后将2.5g恩替卡韦加入PLGA溶液中溶解，得内油相；
[0065] (2)将聚乙烯醇溶于纯化水中，浓度为1％，体积为2.4L，然后冷却至4-8℃，得外水相；
[0066] (3)通过膜乳化器(平均孔径约50μm)将步骤(1)得到的内油相注入步骤(2)外水相中制成乳液，然后搅拌10h使微粒硬化，过滤收集微粒，以超纯水洗涤，冷冻干燥50h，得载药率为22.59％、几何粒径为28-105μm的长效缓释恩替卡韦微球。
[0067] 所得微球通过常用方法检测其载药率(HPLC)及几何粒径(激光粒度仪)，下同。
[0068] 实施例2
[0069] (1)将7g PLGA(23000Da，0.27dL/g，90/10，COOH)溶于31.5mL二氯甲烷中，然后将3g阿那曲唑加入PLGA溶液中溶解，得内油相；
[0070] (2)将聚乙烯醇溶于纯化水中，浓度为1％，体积为2.5L，然后冷却至4-8℃，得外水相；
[0071] (3)通过静态混合器(L/D＝30-50)将步骤(1)得到的内油相与步骤(2)外水相混合制成乳液，然后搅拌10h使微粒硬化，过滤收集微粒，以超纯水洗涤，冷冻干燥50h，得载药率为27.11％、几何粒径为32-110μm的长效缓释阿那曲唑微球。
[0072] 实施例3
[0073] (1)将6.5g PLGA(22000Da，0.25dL/g，88/12，COOH)溶于42mL二氯甲烷中，然后将3.5g帕利哌酮加入PLGA溶液中溶解，得内油相；
[0074] (2)将聚乙烯醇溶于纯化水中，浓度为1.5％，体积为3.4L，然后冷却至4-8℃，得外水相；
[0075] (3)通过管线式均质机将步骤(1)得到的内油相(蠕动泵70rpm)和步骤(2)外水相(螺杆泵4m/s)混合制成乳液，然后继续搅拌10h使微粒硬化，过滤收集微粒，以超纯水洗涤，冷冻干燥50h，得载药率为32.08％、几何粒径为25-95μm的长效缓释帕利哌酮微球。
[0076] 实施例4
[0077] (1)将6.2g PLGA(24000Da，0.29dL/g，85/15，COOH)溶于38mL二氯甲烷中，然后将3.8g利培酮加入PLGA溶液中溶解，得内油相；
[0078] (2)将聚乙烯醇溶于纯化水中，浓度为2.0％，体积为3.0L，然后冷却至4-8℃，得外水相；
[0079] (3)通过管线式均质机将步骤(1)得到的内油相(蠕动泵60rpm)和步骤(2)外水相(螺杆泵3m/s)混合制成乳液，然后搅拌10h使微粒硬化，过滤收集微粒，以超纯水洗涤，冷冻干燥50h，得载药率为35.00％、几何粒径为27-112μm的长效缓释利培酮微球。
[0080] 实施例5
[0081] (1)将6.0g PLGA(27000Da，0.32dL/g，84/16，COOH)溶于38mL二氯甲烷中，然后将4.0g利培酮加入PLGA溶液中溶解，得内油相；
[0082] (2)将聚乙烯醇溶于纯化水中，浓度为2.5％，体积为3.0L，然后冷却至4-8℃，得外水相；
[0083] (3)通过机械搅拌(1300rpm)将步骤(1)得到的内油相和步骤(2)外水相混合制成乳液，然后搅拌10h使微粒硬化，过滤收集微粒，以超纯水洗涤，冷冻干燥50h，得载药率为36.85％、几何粒径为30-122μm的长效缓释利培酮微球。
[0084] 实施例6
[0085] (1)将5.5g PLGA(30000Da，0.36dL/g，80/20，COOH)溶于41mL二氯甲烷中，然后将4.5g棕榈酸帕利哌酮加入PLGA溶液中溶解，得内油相；
[0086] (2)将聚乙烯醇溶于纯化水中，浓度为3.0％，体积为3.2L，然后冷却至4-8℃，得外水相；
[0087] (3)通过管线式均质机将步骤(1)得到的内油相(蠕动泵80rpm)和步骤(2)外水相(螺杆泵6m/s)混合制成乳液，然后搅拌10h使微粒硬化，过滤收集微粒，以超纯水洗涤，冷冻干燥50h，得载药率为40.26％、几何粒径为35-132μm的长效缓释棕榈酸帕利哌酮微球。
[0088] 实施例7
[0089] (1)将6.5g PLGA(22000Da，0.25dL/g，78/22，COOH)溶于37mL二氯甲烷中，然后将3.5g帕利哌酮加入PLGA溶液中溶解，得内油相；
[0090] (2)将聚乙烯醇溶于纯化水中，浓度为1.5％，体积为3L，然后冷却至4-8℃，得外水相；
[0091] (3)通过管线式均质机将步骤(1)得到的内油相(蠕动泵50rpm)和步骤(2)外水相(螺杆泵2m/s)混合制成乳液，然后继续搅拌10h使微粒硬化，过滤收集微粒，以超纯水洗涤，冷冻干燥50h，得载药率为31.55％、几何粒径为30-117μm的长效缓释帕利哌酮微球。
[0092] 实施例8
[0093] (1)将6.2g PLGA(25000Da，0.30dL/g，76/24，COOH)溶于38mL二氯甲烷中，然后将3.8g利培酮加入PLGA溶液中溶解，得内油相；
[0094] (2)将聚乙烯醇溶于纯化水中，浓度为2.0％，体积为3.0L，然后冷却至4-8℃，得外水相；
[0095] (3)通过管线式均质机将步骤(1)得到的内油相(蠕动泵60rpm)和步骤(2)外水相(螺杆泵3m/s)混合制成乳液，然后搅拌10h使微粒硬化，过滤收集微粒，以超纯水洗涤，冷冻干燥50h，得载药率为34.08％、几何粒径为22-98μm的长效缓释利培酮微球。
[0096] 实施例9
[0097] (1)将6.0g PLGA(28000Da，0.34dL/g，75/25，COOH)溶于36mL二氯甲烷中，然后将4.0g利培酮加入PLGA溶液中溶解，得内油相；
[0098] (2)将聚乙烯醇溶于纯化水中，浓度为3.0％，体积为2.9L，然后冷却至4-8℃，得外水相；
[0099] (3)通过机械搅拌(1500rpm)将步骤(1)得到的内油相和步骤(2)外水相混合制成乳液，然后搅拌10h使微粒硬化，过滤收集微粒，以超纯水洗涤，冷冻干燥50h，得载药率为35.85％、几何粒径为38-125μm的长效缓释利培酮微球。
[0100] 实施例10
[0101] (1)将5.5g PLGA(30000Da，0.36dL/g，72/28，COOH)溶于38mL二氯甲烷中，然后将4.5g棕榈酸帕利哌酮加入PLGA溶液中溶解，得内油相；
[0102] (2)将聚乙烯醇溶于纯化水中，浓度为3.5％，体积为3.1L，然后冷却至4-8℃，得外水相；
[0103] (3)通过管线式均质机将步骤(1)得到的内油相(蠕动泵100rpm)和步骤(2)外水相(螺杆泵8m/s)混合制成乳液，然后搅拌10h使微粒硬化，过滤收集微粒，以超纯水洗涤，冷冻干燥50h，得载药率为40.88％、几何粒径为31-130μm的长效缓释棕榈酸帕利哌酮微球。
[0104] 实施例11
[0105] (1)将5.5g PLGA(35000Da，0.39dL/g，85/15，COOH)溶于41mL二氯甲烷中，然后将4.5g依匹哌唑加入PLGA溶液中溶解，得内油相；
[0106] (2)将聚乙烯醇溶于纯化水中，浓度为3.0％，体积为3.3L，然后冷却至4-8℃，得外水相；
[0107] (3)通过机械搅拌(1500rpm)将步骤(1)得到的内油相和步骤(2)外水相混合制成乳液，然后继续搅拌10h使微粒硬化，过滤收集微粒，以超纯水洗涤，冷冻干燥50h，得载药率为41.56％、几何粒径为28-122μm的长效缓释依匹哌唑微球。
[0108] 实施例12
[0109] (1)将5.0g PLGA(40000Da，0.42dL/g，75/25，COOH)溶于40mL二氯甲烷中，然后将5.0g伊潘立酮加入PLGA溶液中溶解，得内油相；
[0110] (2)将聚乙烯醇溶于纯化水中，浓度为3.5％，体积为3.2L，然后冷却至4-8℃，得外水相；
[0111] (3)通过机械搅拌(1400rpm)将步骤(1)得到的内油相和步骤(2)外水相混合制成乳液，然后继续搅拌10h使微粒硬化，过滤收集微粒，以超纯水洗涤，冷冻干燥50h，得载药率为46.30％、几何粒径为35-133m的长效缓释伊潘立酮微球。
[0112] 实施例13
[0113] (1)将4.5g PLGA(40000Da，0.47dL/g，70/30，COOH)溶于44mL二氯甲烷中，然后将5.5g阿立哌唑加入PLGA溶液中溶解，得内油相；
[0114] (2)将聚乙烯醇溶于纯化水中，浓度为4％，体积为3.5L，然后冷却至4-8℃，得外水相；
[0115] (3)以高速均质机(5000rpm，转子半径2.5-3cm)将步骤(1)得到的内油相和步骤(2)外水相混合制成乳液，然后继续搅拌10h使微粒硬化，过滤收集微粒，以超纯水洗涤，冷冻干燥50h，得载药率为50.32％、几何粒径为34-127μm的长效缓释阿立哌唑微球。
[0116] 实施例14
[0117] (1)将4.0g PLGA(50000Da，0.52dL/g，65/35，COOH)溶于40mL二氯甲烷中，然后将6.0g多奈哌齐加入PLGA溶液中溶解，得内油相；
[0118] (2)将聚乙烯醇溶于纯化水中，浓度为5.0％，体积为3.8L，然后冷却至4-8℃，得外水相；
[0119] (3)以高压均质机(700bar)将步骤(1)得到的内油相和步骤(2)外水相混合制成乳液，然后继续搅拌10h使微粒硬化，过滤收集微粒，以超纯水洗涤，冷冻干燥50h，得载药率为55.19％、几何粒径为38-110μm的长效缓释多奈哌齐微球。
[0120] 实施例15
[0121] 体外模拟释放
[0122] 测试方法：精密称取实施例1-14的微球及市场购买的的恒德微球各20mg置于200mL锥形瓶中(平行3个样品)，加pH 7.4的PBS缓冲液(含0.05％吐温80，0.05％叠氮化钠)
100mL，置于37±0.5℃、100rpm恒温水浴振荡器中，在预设时间点(1天、2天，之后每隔2天取样)取出2mL释放液，补充等量新鲜介质后置于恒温水浴振荡器中继续释放度试验。取出液采用高效液相色谱法(HPLC)检测药物释放量，然后制累计释放曲线(含线性趋势线)，并计算日释放率(每2天取样时取平均值)，结果如图1～14和表1所示。
100mL，置于37±0.5℃、100rpm恒温水浴振荡器中，在预设时间点(1天、2天，之后每隔2天取样)取出2mL释放液，补充等量新鲜介质后置于恒温水浴振荡器中继续释放度试验。取出液采用高效液相色谱法(HPLC)检测药物释放量，然后制累计释放曲线(含线性趋势线)，并计算日释放率(每2天取样时取平均值)，结果如图1～14和表1所示。
[0123] 表1缓释微球的体外日释放率(％)
[0124]
[0125]
[0126]
[0127]
[0128] 表2长效缓释微球的体外释放趋势线斜率及最大日释放率
[0129]
[0130]
[0131] 从表1-2和图1～15可以看出，相对于市售产品(恒德)，本发明的缓释微球没有突释效应，而且没有明显的延迟释放期，首日释放率不超过2％，而且能在66天内以接近零级趋势释放，药物释放率差异较小，显示出优越的缓释效果。没有出现前期释放缓慢后期释放加剧的现象，克服市售产品的缺点，使病人避免注射服药后仍需口服普通制剂造成的不便，显著增加给药依从性和便利性。
[0132] 本发明同时测试了实施例1-14的微球及市场购买的的恒德微球在pH 6.8的HEPES缓冲液(含0.05％吐温80，0.05％叠氮化钠)中的释放行为，结果表明，在pH 6.8的条件下，释放虽然略加快，但依然没有突释效应，而且没有明显的延迟释放期，首日释放率不超过2-4％，而且能在14-60天内以接近零级趋势释放，药物释放率差异较小，显示出优越的缓释效果。
[0133] 实施例16
[0134] 动物试验
[0135] 测试方法：取重量为2.0kg-3.0kg的新西兰大耳白兔，每组6只(随机分组)，雌雄各半，每组分别肌肉注射含有实施例4、5、8、9制备的利培酮微球、恒德微球的1.2mL含0.5％CMC-Na的生理盐水溶液的混悬液，每剂量的混悬液中的缓释微球的药物含量为18mg，分别于第0.04d，0.5d，1d，2d，7d，14d，21d，28d，35d，42d，49d，56d，63d，77d和84d于兔耳缘静脉取血5mL。所有采集的血样均于8000rpm离心10min后取上清液-70℃冻存，然后采用本领域已知方法检测上述所有血样中的血药浓度，取平均值。结果见表3所示。
[0136] 表3长效缓释利培酮微球给药后药时浓度(ng/mL)
[0137]时间/d 实施例4 实施例5 实施例8 实施例9 恒德
0.04 1.68 1.08 1.42 1.87 2.72
0.5 5.15 4.84 5.32 5.85 9.88
1 8.35 9.89 11.27 12.45 5.04
2 10.54 11.39 14.25 15.37 3.26
7 11.68 13.87 19.15 20.36 1.56
14 10.85 14.46 11.27 10.52 2.50
21 12.95 13.42 2.86 2.56 5.12
28 11.84 9.64 0.35 0.44 32.20
35 6.74 4.87 0 0 12.50
42 2.16 1.02 - - 4.33
49 0.51 0.15 0.97
56 0 0 0.18
63 - - 0
0.04 1.68 1.08 1.42 1.87 2.72
0.5 5.15 4.84 5.32 5.85 9.88
1 8.35 9.89 11.27 12.45 5.04
2 10.54 11.39 14.25 15.37 3.26
7 11.68 13.87 19.15 20.36 1.56
14 10.85 14.46 11.27 10.52 2.50
21 12.95 13.42 2.86 2.56 5.12
28 11.84 9.64 0.35 0.44 32.20
35 6.74 4.87 0 0 12.50
42 2.16 1.02 - - 4.33
49 0.51 0.15 0.97
56 0 0 0.18
63 - - 0
[0138] 表4最高血药浓度和最低血药浓度及比值
[0139]项目 实施例4 实施例5 实施例8 实施例9 恒德
Max(ng/mL) 12.95 14.46 19.15 20.36 32.20
Min(ng/mL) 5.15 4.84 5.32 5.85 5.12
比值 2.51 2.99 3.60 3.48 6.29
Max(ng/mL) 12.95 14.46 19.15 20.36 32.20
Min(ng/mL) 5.15 4.84 5.32 5.85 5.12
比值 2.51 2.99 3.60 3.48 6.29
[0140] 由表3可看到，即使是在单次给药的情况下，相对于市售产品，本发明的长效缓释利培酮微球显示更优越的缓释效果，给药后很快增加血药浓度(以约5ng/mL为参考值)，而市售产品除了给药首日的应激现象，需要差不多2-3周的时间才能达到5ng/mL以上。市售产品给药后出现接近21天内的血药浓度未达治疗窗口，而本发明长效缓释利培酮微球给药后的首日开始就能处于治疗窗口内，并且血药浓度持续维持在5-20ng/mL范围内能够持续达14天以上，甚至达35天，为市售产品的2倍。由表4可看到，在主要释放期间(以约5ng/mL为底限)，本发明的长效缓释利培酮微球单次给药后，血药浓度波动幅度明显比市售产品要小，作用周期相同的情况下，本发明的长效缓释利培酮微球的血药浓度波动幅度不到市售产品的57％，作用周期更长的情况下，本发明的长效缓释利培酮微球的血药浓度波动幅度更小，甚至不到市售产品的48％。由此可见，本发明的长效缓释微球具有更优越的缓释效果，与市售产品相比更具竞争力。
[0141] 最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
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