一种稳定的棕榈酸帕利哌酮长效制剂
专利汇可以提供一种稳定的棕榈酸帕利哌酮长效制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种稳定的棕榈酸帕利哌 酮 长效制剂 ，目的是提供一种具有良好分散性、复混悬性和物理性能稳定的棕榈酸帕利哌酮 块 状组合物。本发明提供的可获得棕榈酸帕利哌酮块状组合物的步骤包括：将含有棕榈酸帕利哌酮的混悬液 冷冻干燥 。，下面是一种稳定的棕榈酸帕利哌酮长效制剂专利的具体信息内容。
1.一种棕榈酸帕利哌酮块状组合物，其特征在于，含有重量比不低于60%的棕榈酸帕利哌酮；其中所述棕榈酸帕利哌酮的有效粒径为2～15μm，优选2～10μm。
2.根据权利要求1所述的棕榈酸帕利哌酮块状组合物，其特征在于，还包含至少一种药学上可接受的辅料，所述辅料选自助悬剂、填充剂、缓冲剂、润湿剂中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的棕榈酸帕利哌酮块状组合物，其特征在于，所述棕榈酸帕利哌酮块状组合物中各组分重量百分比为：
棕榈酸帕利哌酮 ≥60%
润湿剂 1～10%
助悬剂 1～10%
填充剂 10～40%
缓冲剂 0.1～10%
其他辅料 0～10%。
4.根据权利要求2或3所述的棕榈酸帕利哌酮块状组合物，其特征在于，所述润湿剂选自泊洛沙姆、泰洛沙泊、聚氧乙烯、山梨醇脂肪酸酯类中的一种或多种；所述助悬剂选自羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚氧乙烯、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、卡波姆中的一种或多种；所述填充剂选自甘露醇、木糖醇、山梨醇、蔗糖、乳糖中的一种或多种；所述缓冲剂选自磷酸盐，优选磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾。
5.根据权利要求4所述的棕榈酸帕利哌酮块状组合物，其特征在于，所述棕榈酸帕利哌酮块状组合物中各组分的重量份数为：
棕榈酸帕利哌酮 312份
注射用聚山梨酯80 15～20份
羧甲基纤维素钠 12～16份
甘露醇 40～60份
磷酸二氢钠 0.9～5份
氢氧化钠 调节PH值至7；
或者
棕榈酸帕利哌酮 312份
注射用聚山梨酯80 15份
羧甲基纤维素钠 12份
甘露醇 40份
磷酸二氢钠 0.9份
氢氧化钠 调节PH值至7；
或者
棕榈酸帕利哌酮 312份
注射用聚山梨酯80 15份
羧甲基纤维素钠 12份
甘露醇 40份
磷酸二氢钠 0.9份
氢氧化钠 调节pH值至7.0；
或者
棕榈酸帕利哌酮 156份
注射用聚山梨酯80 10份
羧甲基纤维素钠 8份
甘露醇 30份
磷酸二氢钠 2.5份
氢氧化钠 调节pH值至7.0；
或者
棕榈酸帕利哌酮 156份
注射用聚山梨酯80 10份
羧甲基纤维素钠 8份
甘露醇 30份
磷酸二氢钠 2.5份
氢氧化钠 调节pH值至7.0。
6.一种制备权利要求1～5任一项所述棕榈酸帕利哌酮块状组合物的方法，该方法包括以下步骤：
1）将棕榈酸帕利哌酮粉碎至有效粒径为2～15μm，优选2～10μm；
2）混合微粉化后的棕榈酸帕利哌酮、辅料和水而形混悬液；
3）将棕榈酸帕利哌酮混悬液通过冷冻干燥获得块状组合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
（1）棕榈酸帕利哌酮无菌混悬液的制备
采用无菌气流粉碎机，控制粉碎压力3 ～5 bar，将无菌棕榈酸帕利哌酮粉碎至有效粒径为2～15μm，优选2～10μm；称取羧甲基纤维素钠，置于注射用水中，溶胀、溶解；然后取注射用聚山梨酯80、甘露醇、磷酸二氢钠，搅拌溶解，用0.5M氢氧化钠溶液调节pH值至7.0；称取微粉化后的无菌棕榈酸帕利哌酮加至上述溶液中，搅拌并剪切至分散均匀，补加注射用水，将料液体积定容，获得棕榈酸帕利哌酮无菌混悬液；
（2）棕榈酸帕利哌酮无菌块状组合物的制备
将棕榈酸帕利哌酮无菌混悬液灌装于西林瓶中，随后进行半加塞，将西林瓶转移至冻干柜中，按下列循环进行冻干：
（a）预冻：-40℃条件下冷冻至少3小时；
（b）初级干燥：于2小时内缓慢升温至-10℃，真空度降至约200毫托；于-10℃和约200毫托下继续干燥至少40小时；
（c）二级干燥：保持真空度约200毫托，于2小时内缓慢升温至20℃；于20℃和约200毫托下继续干燥至少10小时；
冻干结束后，箱内充氮，加塞，压盖；获得无菌的棕榈酸帕利哌酮块状组合物。
8.一种制备权利要求1～5任一项所述棕榈酸帕利哌酮块状组合物的方法，该方法包括以下步骤：
1）混合棕榈酸帕利哌酮、赋形剂和水而形初级混悬液；
2）通过无菌湿法研磨或高压均质技术将初级混悬液的有效粒径减小至约2～约15μm（优选2～10μm），得到最终混悬液；
3）将最终混悬液通过冷冻干燥获得块状组合物。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
（1）棕榈酸帕利哌酮无菌混悬液的制备
称取羧甲基纤维素钠，置于注射用水中，溶胀、溶解；然后取注射用聚山梨酯80，甘露醇，磷酸二氢钠，搅拌溶解，用0.5M氢氧化钠溶液调节pH值至7.0；称取无菌棕榈酸帕利哌酮加至上述溶液中，搅拌并剪切至分散均匀，补加注射用水，将料液体积定容，获得棕榈酸帕利哌酮无菌初级混悬液；以氧化锆珠作为研磨介质，采用无菌研磨设备将初级混悬液湿法研磨至有效粒径5～15μm ，优选5～10μm，获得最终的棕榈酸帕利哌酮无菌混悬液；
（2））棕榈酸帕利哌酮无菌块状组合物的制备
将棕榈酸帕利哌酮无菌混悬液灌装于西林瓶中，随后进行半加塞，将西林瓶转移至冻干柜中，按下列循环进行冻干：
（a）预冻：-40℃条件下冷冻至少3小时；
（b）初级干燥：于2小时内缓慢升温至-10℃，真空度降至约200毫托；于-10℃和约200毫托下继续干燥至少40小时；
（c）二级干燥：保持真空度约200毫托，于2小时内缓慢升温至20℃；于20℃和约200毫托下继续干燥至少10小时；
冻干结束后，箱内充氮，加塞，压盖；获得无菌的棕榈酸帕利哌酮块状组合物。
一种稳定的棕榈酸帕利哌酮长效制剂
技术领域
背景技术
棕榈酸帕利哌酮是帕利哌酮的前体药物，在体内水解为帕利哌酮，是利培酮的主要代谢产物。目前认为帕利哌酮的作用机制是通过中枢多巴胺2（D2）受体和5-羟色胺（5HT2A）受体拮抗的联合作用介导的。另外，帕利哌酮也是α1和α2肾上腺素能受体以及H1组胺受体的拮抗剂。
发明内容
润湿剂 1～10%
助悬剂 1～10%
填充剂 10～40%
缓冲剂 0.1～10%
其他辅料 0～10%
其中，所述润湿剂选自泊洛沙姆、泰洛沙泊、聚氧乙烯、山梨醇脂肪酸酯类中的一种或多种；所述助悬剂选自羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚氧乙烯、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、卡波姆中的一种或多种；所述填充剂选自甘露醇、木糖醇、山梨醇、蔗糖、乳糖中的一种或多种；所述缓冲剂选自磷酸盐，优选磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾。
注射用聚山梨酯80 15份
羧甲基纤维素钠 12份
甘露醇 40份
磷酸二氢钠 0.9份
氢氧化钠 调节PH值至7
在发明另一个实施方案中，所述棕榈酸帕利哌酮块状组合物中各组分的重量份数为：
棕榈酸帕利哌酮 312份
注射用聚山梨酯80 15份
羧甲基纤维素钠 12份
甘露醇 40份
磷酸二氢钠 0.9份
氢氧化钠 调节pH值至7.0
在本发明一优选实施例中，所述棕榈酸帕利哌酮块状组合物中各组分的重量份数为：
棕榈酸帕利哌酮 156份
注射用聚山梨酯80 10份
羧甲基纤维素钠 8份
甘露醇 30份
磷酸二氢钠 2.5份
氢氧化钠 调节pH值至7.0
在本发明另一个实施例中，所述棕榈酸帕利哌酮块状组合物中各组分的重量份数为：
棕榈酸帕利哌酮 156份
注射用聚山梨酯80 10份
羧甲基纤维素钠 8份
甘露醇 30份
磷酸二氢钠 2.5份
氢氧化钠 调节pH值至7.0
本发明第二方面提供一种制备棕榈酸帕利哌酮块状组合物的方法，该方法包括如下步骤：
1）将棕榈酸帕利哌酮粉碎至有效粒径为2～15μm，优选2～10μm；
2）混合微粉化后的棕榈酸帕利哌酮、辅料和水而形混悬液；
3）将棕榈酸帕利哌酮混悬液通过冷冻干燥获得块状组合物。
采用无菌气流粉碎机，控制粉碎压力3 ～5 bar，将无菌棕榈酸帕利哌酮粉碎至有效粒径为2～15μm，优选2～10μm。称取羧甲基纤维素钠，置于注射用水中，溶胀、溶解；然后取注射用聚山梨酯80、甘露醇、磷酸二氢钠，搅拌溶解，用0.5M氢氧化钠溶液调节pH值至7.0。称取微粉化后的无菌棕榈酸帕利哌酮加至上述溶液中，搅拌并剪切至分散均匀，补加注射用水，将料液体积定容，获得棕榈酸帕利哌酮无菌混悬液。
（a）预冻：-40℃条件下冷冻至少3小时；
（b）初级干燥：于2小时内缓慢升温至-10℃，真空度降至约200毫托；于-10℃和约200毫托下继续干燥至少40小时；
（c）二级干燥：保持真空度约200毫托，于2小时内缓慢升温至20℃；于20℃和约200毫托下继续干燥至少10小时。
2）通过无菌湿法研磨或高压均质技术将初级混悬液的有效粒径减小至约2～约15μm（优选2～10μm），得到最终混悬液；
3）将最终混悬液通过冷冻干燥获得块状组合物。
称取羧甲基纤维素钠，置于注射用水中，溶胀、溶解；然后取注射用聚山梨酯80，甘露醇，磷酸二氢钠，搅拌溶解，用0.5M氢氧化钠溶液调节pH值至7.0。称取无菌棕榈酸帕利哌酮加至上述溶液中，搅拌并剪切至分散均匀，补加注射用水，将料液体积定容，获得棕榈酸帕利哌酮无菌初级混悬液。以氧化锆珠作为研磨介质，采用无菌研磨设备将初级混悬液湿法研磨至有效粒径5～15μm ，优选5～10μm，获得最终的棕榈酸帕利哌酮无菌混悬液。
（a）预冻：-40℃条件下冷冻至少3小时；
（b）初级干燥：于2小时内缓慢升温至-10℃，真空度降至约200毫托；于-10℃和约200毫托下继续干燥至少40小时；
（c）二级干燥：保持真空度约200毫托，于2小时内缓慢升温至20℃；于20℃和约200毫托下继续干燥至少10小时。
图3棕榈酸帕利哌酮块状组合物与混悬液40℃放置6个月的粒径D90变化趋势；
图4棕榈酸帕利哌酮块状组合物与混悬液40℃放置6个月的体外释放度变化趋势；
图5棕榈酸帕利哌酮块状组合物与混悬液60℃放置10天的粒径分布变化趋势；
图6棕榈酸帕利哌酮块状组合物与混悬液60℃放置10天的体外释放度变化趋势。
具体实施方式
注射用聚山梨酯80 15g
羧甲基纤维素钠 12g
甘露醇 40g
磷酸二氢钠 0.9
氢氧化钠 调节PH 值至7
注射用水* 加至1000ml；
（* 处方中使用但在工艺过程中去除）
制备工艺：
（1）棕榈酸帕利哌酮无菌混悬液的制备
采用无菌气流粉碎机，控制粉碎压力3 ～5 bar，将无菌棕榈酸帕利哌酮粉碎至有效粒径为2～15μm。称取12g羧甲基纤维素钠，置于约500ml注射用水中，溶胀、溶解；然后取15g注射用聚山梨酯80、40g甘露醇、0.9g磷酸二氢钠，搅拌溶解，用0.5M氢氧化钠溶液调节pH值至
7.0。称取312g微粉化后的无菌棕榈酸帕利哌酮加至上述溶液中，搅拌并剪切至分散均匀，补加注射用水，将料液体积定容至1000ml，获得有效粒径在2～15μm的棕榈酸帕利哌酮无菌混悬液。
（a）预冻：-40℃条件下冷冻至少3小时；
（b）初级干燥：于2小时内缓慢升温至-10℃，真空度降至约200毫托；于-10℃和约200毫托下继续干燥至少40小时；
（c）二级干燥：保持真空度约200毫托，于2小时内缓慢升温至20℃；于20℃和约200毫托下继续干燥至少10小时。
羧甲基纤维素钠 12g
甘露醇 40g
磷酸二氢钠 0.9g
氢氧化钠 调节pH值至7.0
注射用水* 加至1000ml
（* 处方中使用但在工艺过程中去除）
制备工艺：
（1）棕榈酸帕利哌酮无菌混悬液的制备
称取12g羧甲基纤维素钠，置于约500ml注射用水中，溶胀、溶解；然后取15g注射用聚山梨酯80，40g甘露醇，0.9g磷酸二氢钠，搅拌溶解，用0.5M氢氧化钠溶液调节pH值至7.0。称取
312g无菌棕榈酸帕利哌酮拌并剪切至分散均匀，补加注射用水，将料液体积定容至1000ml，获得棕榈酸帕利哌酮无菌初级混悬液。以氧化锆珠作为研磨介质，采用无菌研磨设备将初级混悬液湿法研磨至有效粒径5～10μm，获得最终的棕榈酸帕利哌酮无菌混悬液。
（a）预冻：-40℃条件下冷冻至少3小时；
（b）初级干燥：于2小时内缓慢升温至-10℃，真空度降至约200毫托；于-10℃和约200毫托下继续干燥至少40小时；
（c）二级干燥：保持真空度约200毫托，于2小时内缓慢升温至20℃；于20℃和约200毫托下继续干燥至少10小时。
羧甲基纤维素钠 8g
甘露醇 30g
磷酸二氢钠 2.5g
氢氧化钠 调节pH值至7.0
注射用水* 加至1000ml
（* 处方中使用但在工艺过程中去除）
制备工艺：
（1）棕榈酸帕利哌酮无菌混悬液的制备
称取8g羧甲基纤维素钠，置于约500ml注射用水中，溶胀、溶解；然后取10g注射用聚山梨酯80、30g甘露醇、2.5g磷酸二氢钠，搅拌溶解，用0.5M氢氧化钠溶液调节pH值至7.0。称取
156g无菌棕榈酸帕利哌酮加至上述溶液中，搅拌并剪切至分散均匀，补加注射用水，将料液体积定容至1000ml，获得棕榈酸帕利哌酮无菌初级混悬液。以氧化锆珠作为研磨介质，采用无菌研磨设备将初级混悬液湿法研磨至有效粒径2～5μm范围内，获得最终的棕榈酸帕利哌酮无菌混悬液。
（a）预冻：-40℃条件下冷冻至少4小时；
（b）初级干燥：于2小时内缓慢升温至-10℃，真空度降至约200毫托；于-10℃和约200毫托下继续干燥至少40小时；
（c）二级干燥：保持真空度约200毫托，于2小时内缓慢升温至20℃；于20℃和约200毫托下继续干燥至少10小时。
羧甲基纤维素钠 8g
甘露醇 30g
磷酸二氢钠 2.5g
氢氧化钠 调节pH值至7.0
注射用水* 加至1000ml
（* 处方中使用但在工艺过程中去除）
制备工艺：
（1）棕榈酸帕利哌酮无菌混悬液的制备
称取8g羧甲基纤维素钠，置于500ml注射用水中，溶胀、溶解；然后取10g注射用聚山梨酯80，30g甘露醇，2.5g磷酸二氢钠，搅拌溶解，用0.5M氢氧化钠溶液调节pH值至7.0。称取
156g微粉化后的无菌棕榈酸帕利哌酮加至上述溶液中，搅拌并剪切至分散均匀，补加注射用水，将料液体积定容至1000ml，获得棕榈酸帕利哌酮无菌初级混悬液。采用高压射流均质机，在15000psi下初级混悬液粉碎至有效粒径约2～约5μm范围内，获得最终的棕榈酸帕利哌酮无菌混悬液。
（a）预冻：-40℃条件下冷冻至少4小时；
（b）初级干燥：于2小时内缓慢升温至-10℃，真空度降至约200毫托；于-10℃和约200毫托下继续干燥至少40小时；
（c）二级干燥：保持真空度约200毫托，于2小时内缓慢升温至20℃；于20℃和约200毫托下继续干燥至少10小时。
1、2、3、6月取样， HPLC测定的杂质含量结果如表1所示。结果表明，在40℃和75%相对湿度的加速条件下放置6个月，有关物质无明显变化；在60℃的高温条件下放置10天有关物质也无明显变化。 产品的化学稳定性良好。
取实施例4样品进行复配，将复配后形成的混悬液室温条件下放置8小时，于复配初始、复配后4小时、复配后8小时取样，分别测定样品的纯度，测定结果见表2；结果表明，复配后混悬液室温条件下放置8小时有关物质无明显变化。复配后的混悬液在8小时内的使用期内显示出良好的化学稳定性。
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