5‑羟色胺受体靶向化合物和方法
阅读：50发布：2021-03-16
专利汇可以提供5‑羟色胺受体靶向化合物和方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 部分涉及尤其可用于 治疗 多种 疾病 (包括与在5‑羟色胺受体处结合相关的那些)的组合物和方法。所述组合物包含 手性 四氢 萘 ‑2‑胺衍 生物 。因此，本发明提供激动或拮抗一种或多种5‑羟色胺受体并可用于治疗多种神经精神疾病或病症(包括但不限于孤独症谱系障碍(ASD)或相关症状)的组合物和方法。，下面是5‑羟色胺受体靶向化合物和方法专利的具体信息内容。
1.药物组合物，其包含治疗有效量的基本上对映体纯的5-羟色胺5-HT7和5-HT1A受体的双重部分激动剂，所述双重部分激动剂具有式(I)的结构：
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中R1至R10各自为氢或独立地选择的取代基。
2.权利要求1的药物组合物，其中：
R1和R2各自独立地为氢或烷基，或者R1和R2共同形成任选地被取代的杂环；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地为氢、羟基、酰基、酰氧基、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、烷氧羰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基和酰胺基，并且其中任意两个相邻的R基团可任选地共同形成碳环或杂环环系；
以及药学上可接受的赋形剂或载体。
3.权利要求1的药物组合物，其中所述组合物包含至少约70％，或至少约80％，或至少约85％，或至少约90％，或至少约95％，或至少约97％，或至少约99％的单一对映异构体。
4.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述双重部分激动剂以小于约100nM，或小于约50nM，或小于约25nM，或小于约20nM，或小于约10nM，或小于约5nM，或小于约2nM，或小于约1nM的结合亲和力(Ki)结合至5-羟色胺5-HT7受体和/或所述5-HT1A受体。
5.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述双重部分激动剂在生理相关水平下不结合至5-羟色胺5-HT2A和5-HT2C受体中的一种或多种。
6.权利要求5的药物组合物，其中所述双重部分激动剂以大于约300nM，或大于约
400nM，或大于约500nM，或大于约750nM，或大于约1μM的亲和力结合至所述5-羟色胺5-HT2A和5-HT2C受体中的一种或多种。
7.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述双重部分激动剂以比5-羟色胺5-HT2A和5-HT2C受体中的一种或多种高至少约10倍，或至少约20倍，或至少约30倍，或至少约
40倍，或至少约50倍，或至少约75倍，或至少约100倍的亲和力结合至所述5-羟色胺5-HT7和
5-HT1A受体中的一种或多种。
8.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述双重部分激动剂以比相应的对映异构体高至少约10倍，或至少约20倍，或至少约30倍，或至少约40倍，或至少约50倍，或至少约
75倍，或至少约100倍的亲和力结合至所述5-羟色胺5-HT7和5-HT1A受体中的一种或多种。
9.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述双重部分激动剂在生理相关水平下不结合至组胺H1受体、多巴胺D2以及肾上腺素能α1A和α1B受体中的一种或多种。
10.权利要求9的药物组合物，其中所述双重部分激动剂以大于约500nM，或大于约
750nM，或大于约1μM的亲和力结合至所述组胺H1受体、多巴胺D2以及肾上腺素能α1A和α1B受体中的一种或多种。
11.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述治疗有效量为小于约100mg，或小于约90mg，或小于约80mg，或小于约70mg，或小于约60mg，或小于约50mg。
12.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述治疗有效量为约10mg至约100mg，或约10mg至约90mg，或约10mg至约80mg，或约10mg至约70mg，或约10mg至约60mg，或约10mg至约50mg。
13.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述治疗有效量为约5mg，或约7.5mg，或约10mg，或约12.5mg，或约15mg，或约17.5mg，或约20mg，或约22.5mg，或约25mg，或约
30mg，或约40mg，或约50mg。
1 2
14.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中R和R均为甲基。
15.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中R3、R4、R5、R6和R7中的至少一个不为H。
16.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中R3、R4、R5、R6和R7中的至少一个为卤素。
17.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中R3、R4、R5、R6和R7中的两个为卤素。
3 4 5 6 7
18.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中R、R、R、R和R之一为卤素。
19.权利要求18的药物组合物，其中所述卤素为氟，并且其存在于邻位、对位或间位中的一个或多个位置处。
20.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中R3、R4、R5、R6和R7中的至少一个为氟。
3
21.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中仅R为非H取代基。
22.权利要求21的药物组合物，其中R3为卤素。
23.权利要求22的药物组合物，其中R3为氟或氯。
24.权利要求23的药物组合物，其中R8、R9和R10之一为甲氧基。
25.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中R8和R9形成苯基环，其被取代或未被取代。
26.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中R6和R7、R5和R6、R4和R5以及R3和R4中的任一组形成苯基环，其被取代或未被取代。
27.权利要求26的药物组合物，其中所述苯基环被卤素取代，所述卤素任选地选自氟和氯。
28.权利要求26的药物组合物，其中所述苯基环未被取代。
29.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中构成取代基R3-R7的原子的总数目为至少约5个，并且不多于约20个非氢原子。
30.权利要求29的药物组合物，其中所述双重部分激动剂不是一种或多种形式的P450的生理相关底物，所述P450的形式选自CYP1A2、CYP2C19、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4。
31.权利要求1-13的药物组合物，其中所述双重部分激动剂为：
32.权利要求1-13的药物组合物，其中所述双重部分激动剂为：
33.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物配制用于长效或持续释放。
34.权利要求33的药物组合物，其中制剂适合用于口服递送。
35.权利要求33的药物组合物，其中制剂适合用于透粘膜递送。
36.权利要求33-35中任一项的药物组合物，其中制剂为胶囊剂、片剂、贴剂或锭剂的形式。
37.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述双重部分激动剂在脑中蓄积。
38.权利要求33-37中任一项的药物组合物，其中所述制剂向人脑递送生理量的双重部分激动剂持续至少约6小时，或至少约9小时，或至少约12小时，或至少约15小时，或至少约
18小时，或至少约21小时，或至少约24小时。
39.由式(Ib)表示的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
1 2 8 9 10
R、R 、R 、R 和R 各自独立地为氢、烷基、芳基、卤素、硝基、氨基、杂芳基、环烷基、杂环或烷氧基，并且
R3为卤素、烷氧基或卤代烷基。
40.权利要求39的化合物，其中R1和R2均为甲基。
41.权利要求39或40的化合物，其中R3为卤素。
42.权利要求39-41中任一项的化合物，其中R3为氟。
43.权利要求39-41中任一项的化合物，其中R3为氯。
44.权利要求39-41中任一项的化合物，其中R3为溴。
45.权利要求39-41中任一项的化合物，其中R3为碘。
46.权利要求39的化合物，其中所述化合物为：
47.药物组合物，其包含权利要求39-46中任一项的化合物以及药学上可接受的赋形剂或载体。
48.由式(Ic)表示的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
R1和R2各自独立地为氢或烷基，并且
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地为氢、烷基、芳基、卤素、硝基、氨基、杂芳基、环烷基、杂环基或烷氧基，并且
3 4 5 6 7 8 9
R、R、R、R、R、R和R中的至少一个不为氢。
49.权利要求48的化合物，其中R1和R2均为甲基。
50.权利要求48或49的化合物，其中R3为氢。
51.权利要求48-50中任一项的化合物，其中R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的一个或多个为卤素。
52.权利要求51的化合物，其中R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的一个或多个为氟。
53.权利要求51的化合物，其中R3为氯。
54.权利要求51的化合物，其中R3为溴。
3
55.权利要求51的化合物，其中R为碘。
56.化合物，其具有下列之一的结构：
57.药物组合物，其包含权利要求48-56中任一项的化合物以及药学上可接受的赋形剂或载体。
58.治疗或预防神经精神疾病或病症的方法，其包括向需要其的患者给药有效量的上述权利要求中任一项的化合物或组合物。
59.权利要求58的方法，其中所述神经精神疾病或病症为孤独症、焦虑、抑郁症、强迫症、精神分裂症、自杀、偏头痛、呕吐、酒精中毒和神经退行性病症中的一种或多种。
60.权利要求58或59的方法，其中所述神经精神疾病或病症选自孤独症谱系障碍
(ASD)；阿斯佩格综合征、脆性X综合征(FXS)、普拉德-威利综合征、雷特综合征、抽动秽语综合征、注意缺陷多动障碍(ADHD)、强迫症、精神病症、精神兴奋药成瘾和广泛性焦虑症。
61.权利要求58-60中任一项的方法，其中所述治疗包括刻板症、自伤行为、强迫行为和抽搐中的一种或多种的频率的降低。
62.治疗孤独症谱系障碍(ASD)的方法，其包括向需要其的患者给药有效量的上述权利要求中任一项的化合物或组合物。
63.治疗刻板症的方法，其包括向需要其的患者给药有效量的上述权利要求中任一项的化合物或组合物。
64.选择性调节5-羟色胺5-HT7和5-HT1A受体的方法，其包括使细胞与上述权利要求中任一项的化合物或组合物接触，其中所述调节为部分拮抗作用。
5-羟色胺受体靶向化合物和方法
[0001] 相关申请
[0004] 背景
[0005] 许多证据的汇聚线索指向血清素(5-羟色胺、5-HT)系统在多种神经精神疾病或病症中突出的指引或调节作用。例如，血液5-HT水平和5-HT转运蛋白基因型与刻板症(其为不受控制的、僵硬的和重复性的、低级的运动行为(例如挥手和身体摇摆)，这被认为是儿童中孤独症谱系障碍(ASD)的强大诊断标志)的出现相关。此外，饮食诱导的5-HT减少(例如通过其前体氨基酸色氨酸的耗竭)在患有ASD的人中增加刻板症。
[0006] 在一些ASD的临床实验中，选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)对刻板症和强迫行为表现出积极作用。然而，SSRI的作用是混合的，在一些情况中，SSRI恶化刻板症。SSRI治疗的副作用也非常普遍，其可能是鸟枪法的结果，即不加判别地提高5-HT水平，其可能对多种5-HT受体具有非治疗性相互作用。
[0007] 仍需要能够调节血清素受体(5-羟基色胺受体或5-HT受体)以用于治疗神经精神疾病或病症(例如通过靶向特定的5-HT受体)的药剂。
[0008] 发明概述
[0009] 因此，本发明提供激动或拮抗一种或多种5-羟色胺受体并可用于治疗多种神经精神疾病或病症(包括但不限于孤独症谱系障碍(ASD)或相关症状)的组合物和方法。
[0010] 在一个方面中，本发明提供化合物或包含治疗有效量的化合物的药物组合物，所述化合物具有式I’的结构：
[0011]
[0012] R1至R7为独立地选择的取代基。适合的取代基在本文中公开。例如，在一些实施方案中，R1、R2和R3之一为氢，并且R1、R2和R3中的两个为烷基或者可共同形成杂环，并且R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、羟基、亚砜基(sulfoxy)、卤素、酰基、酰氧基、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、芳基卤素、芳基羟基、芳基氰基、芳基三氟甲基、芳基三氟甲氧基、芳基硝基、芳基三氟甲氧基、芳基硝基和芳基醚、芳基酯、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺胺基、芳基磺酸酯、芳基亚砜基、芳基磷酸酯、芳基羰基、芳基羧酸酯、芳基氨基甲酸酯、芳基胺、芳基二酰亚胺、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基卤素、杂芳基羟基、杂芳基氰基、杂芳基三氟甲基、芳基三氟甲氧基、芳基硝基、杂芳基三氟甲氧基、杂芳基硝基和杂芳基醚、杂芳基酯、杂芳基磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺胺基、杂芳基磺酸酯、杂芳基亚砜基、杂芳基磷酸酯、杂芳基羰基、杂芳基羧酸酯、杂芳基氨基甲酸酯、杂芳基胺、杂芳基二酰亚胺、奎尼丁、吗啉，以及任选地被本文中所述的任意取代基取代的任意环结构，条件是任意两个相邻的取代基可共同形成碳环或杂环环系。
[0013] 在各种实施方案中，R4、R5、R6和R7中的任一个为烃环或杂环环系。在一些实施方案中，所述烃环或杂环环系独立地选自苯基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、萘基、喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑、三唑基、异噁唑基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噁二唑基、苯并咪唑基和三嗪基，其各自可包含取代基(即为任选地被取代的)。在一些实施方案中，所述杂环环系可包含一个或多个选自氧、硫、氮及其组合的杂原子。
[0014] 在具体的实施方案中，仅R4为任选地被取代的烃环或杂环环系。在具体的实施方案中，仅R4为任选地被取代的烃环或杂环环系，R1、R2和R3之一为氢，并且R1、R2和R3中的两个为烷基，并且R5、R6和R7各自独立地为氢、羟基、亚砜基、卤素、酰氧基、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、酰基和烷氧基。在一些实施方案中，式I’的化合物为基本上对映体纯的化合物。在一些实施方案中，式I’的化合物调节5-羟色胺5-HT受体。在一些实施方案中，式I’的化合物为所述5-羟色胺5-HT7和5-HT1A受体的双重部分激动剂。
[0015] 在一个方面中，本发明提供药物组合物，其包含治疗有效量的基本上对映体纯的所述5-羟色胺5-HT7和5-HT1A受体的双重部分激动剂以及药学上可接受的赋形剂或载体，所述双重部分激动剂具有式(I)的结构：
[0016]
[0017] 或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中R1至R10各自为氢或独立地选择的取代基。在一些实施方案中，R1和R2各自独立地为氢或烷基，或者R1和R2共同形成任选地被取代的杂环；R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地为氢、羟基、酰基、酰氧基、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、烷氧羰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基和酰胺基，并且其中任意两个相邻的R基团可任选地共同形成碳环或杂环环系。在一些实施方案中，所述取代基选自氢、卤素、酰基、酰氧基、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、烷氧基、烷氧羰基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基和三甲基甲硅烷基、醚、酯、硫化物、二硫化物、磺酰基、亚磺酰基、磺胺基、磺酸酯、亚砜基、磷酸酯、膦、硼酸酯、羰基、羧酸酯、氨基甲酸酯、胺、二酰亚胺和奎尼丁。
[0018] 在一些实施方案中，所述组合物包含至少约70％，或至少约80％，或至少约85％，或至少约90％，或至少约95％，或至少约97％，或至少约99％的单一对映异构体。在各种实施方案中，至少约85％，或至少约90％，或至少约95％，或至少约97％，或至少约99％的单一对映异构体。在一些实施方案中，所述单一对映异构体具有在相应的对映异构体中未发现的功能性质(例如5-羟色胺受体选择性和/或受体亲和力)。因此，在一些实施方案中，本发明不涵盖外消旋体或外消旋混合物。
[0019] 在一些实施方案中，所述双重部分激动剂以小于约100nM，或小于约50nM，或小于约25nM，或小于约20nM，或小于约10nM，或小于约5nM，或小于约2nM，或小于约1nM的结合亲和力(Ki)选择性结合至5-羟色胺5-HT7受体和/或5-羟色胺HT1A受体。在一些实施方案中，所述双重部分激动剂提供结合至一种或多种5-羟色胺5-HT7和5-HT1A受体的立体选择性，例如提供比一种或多种5-羟色胺5-HT2A和5-HT2C受体高至少约10倍，或至少约20倍，或至少约30倍，或至少约40倍，或至少约50倍，或至少约75倍，或至少约100倍的亲和力。此外，在一些实施方案中，所述双重部分激动剂在生理相关水平下不结合组胺H1受体、多巴胺D2以及肾上腺素能α1A和α1B受体中的一种或多种。如本文中所述，本发明的化合物的受体结合(激动剂)性质提供用于治疗症状(不受限制得诸如刻板症)的独特的潜力。
[0020] 在各种实施方案中，所述组合物的治疗有效量为小于约100mg，或小于约90mg，或小于约80mg，或小于约70mg，或小于约60mg，或小于约50mg，或小于约40mg，或小于约30mg，或小于约25mg，或小于约20mg，或小于约15mg。如本文中对于小鼠模型所述，在某些实施方案中，本发明的化合物在外周被迅速移除，但在脑中蓄积。连同这些化合物对5-HT7和5-HT1A受体相对低的亲和力，所述化合物会在相对低的剂量下提供治疗效果。
[0021] 在各种实施方案中，本发明的药物组合物配制用于长效或持续释放。在一些实施方案中，制剂适合用于口服递送和/或透粘膜递送(例如胶囊剂、片剂、贴剂或锭剂)。
[0022] 在各种实施方案中，所述双重部分激动剂在脑中蓄积，并且这样的制剂向人脑中递送生理量的双重部分激动剂持续至少约6小时，或至少约9小时，或至少约12小时，或至少约15小时，或至少约18小时，或至少约21小时，或至少约24小时。
[0023] 在一些方面中，本发明提供选择性调节5-羟色胺5-HT7和5-HT1A受体的方法，其通过使细胞与本文中所述化合物或组合物接触来进行，其中所述调节为部分拮抗作用。在一些方面中，本发明提供治疗或预防神经精神疾病或病症的方法，所述神经精神疾病或病症包括(作为非限制性实例)孤独症、焦虑、抑郁症、强迫症、精神分裂症、自杀、偏头痛、呕吐、酒精中毒和神经退行性病症，所述方法通过给药有效量的本文中所述化合物或组合物来进行。在各种实施方案中，本发明的方法适合于孤独症谱系障碍(ASD)；阿斯佩格综合征、脆性X综合征(FXS)、普拉德-威利综合征、雷特综合征、抽动秽语综合征、注意缺陷多动障碍(ADHD)、强迫症、精神病症、精神兴奋药成瘾和广泛性焦虑症。
[0024] 在一些方面中，本发明提供治疗孤独症谱系障碍(ASD)的方法，其包括向需要其的患者给药有效量的本文中所述化合物或组合物。
[0025] 在一些方面中，本发明提供治疗刻板症的方法，其包括向需要其的患者给药有效量的本文中所述化合物或组合物。
[0027] 图1A显示5-FPT。外消旋5-FPT(亦称作o-F-PAT)被拆分为(+)和(-)光学对映异构体。还是在图1A中，外消旋5-ClPT(亦称作o-Cl-5-PAT)也被拆分为(+)和(-)光学对映异构体。图1B显示稳定地表达高密度人5-HT7a受体的HEK293细胞。
[0028] 图2A显示相对于AS-19(阳性对照，5-HT7受体的强激动剂，顶部曲线)以及(+)-o-Cl-PAT(从顶部起第二条曲线)，(+)-o-F-PAT的5-HT7部分激动效果(从下面起第二条曲线)。底部曲线是4-PAT化合物阴性对照。代表性功能性实验结果显示浓度数据点的平均值±SEM。图2B显示(+)-o-F-PAT对5-HT2A(图2B-1)、5-HT2B(图2B-2)和5-HT2C(图2b-3)受体的结合亲合力。
[0029] 图3显示与5-CT相比，(+)-5-FPT对5-HT1A的部分激动效果。代表性功能性测定结果显示浓度数据点的平均值±SEM。
[0030] 图4A-4C显示5-FPT的效果是立体选择性的。相对于(-)对映异构体，(+)对映异构体具有对5-HT7受体(图4A)和5-HT1A受体(参见表1)更高的亲和力，对激活5-HT7受体更强的效能(图4B)，以及对于减少(±)-2，5-二甲氧基-4-碘苯丙胺(DOI)(1mg/kg)-引起的HTR(头-颤搐反应)更强的效能(图4C)。左手边柱包括图7所示的数据用于比较。注意，对于图4A所示的竞争性结合，2.37nM(计算的)[3H]5-CT用于标记5-HT7受体，并且其KD设置成0.7nM。数据表示为平均值±SEM。
[0031] 图5显示(+)-5-FPT(1和3mg/kg)剂量依赖地消除C58/J小鼠的自发的刻板的跳跃。柱状图显示平均值±SEM。
[0032] 图6A显示(+)-5-FPT(5.6mg/kg)显著减少C57Bl/6J小鼠中MK-801(0.3mg/kg)诱导的刻板旋转。图6B：在30秒时间中，5.6mg/kg(+)-5-FPT阻断MK-801(0.3mg/kg)，但没有阻断苯丙胺(AMP，3mg/kg)的兴奋性运动。尽管显著增加行进，AMP没有引起刻板旋转行为。柱状图显示平均值±SEM。
[0033] 图7显示(+)-5-FPT剂量依赖地阻断在C57Bl/6J小鼠中DOI引起的HTR。相比之下，AS-19(10mg/kg)减轻HTR，并且DPAT(0.5mg/kg)立体选择性地减轻HTR。柱状图显示平均值±SEM。
[0034] 图8显示(+)-5-FPT没有改变行进行为。数据来自使用C58/J(左侧)和C57Bl/6J(右侧)小鼠的刻板症测定。(+)-5-FPT的剂量是1、3和5.6mg/kg。柱状图显示平均值±SEM。
[0035] 图9显示与媒介物处理的同窝动物相比，5.6mg/kg的(+)-5-FPT增加社交互动，同时随后减少理毛行为。显示为6只1分钟观察时间的社交互动的平均值(SEM)，以及其中小鼠表现理毛行为的时间(6只中)数目。数据来自C57Bl/6J小鼠。
[0036] 图10显示(+)-5-FPT(5.6mg/kg)的功效时间进程。当给药120分钟时，5-FPT保持阻断DOI(1mg/kg)HTR的功效，但测试前180分钟没有。数据来自C57Bl/6J小鼠。左侧两个柱包含图7所示数据用于比较。柱状图显示平均值±SEM。
[0037] 图11显示(+)-5-FPT是口服有效的。在皮下给药1mg/kgDOI的10分钟前口服灌胃给药3mg/kg(+)-5-FPT减轻C57Bl/6J小鼠的HTR。柱状图显示平均值±SEM。
[0038] 图12显示多种合成的5-PAT化合物及其对5-羟色胺受体类型(5-HT1A、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C和5-HT7)的亲合力。还包括对组胺H1受体的亲合力。
[0039] 图13显示化合物7l(在X轴称作“TOMCAT”，即反式-4-(3’-氯苯基)-6-甲氧基-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺，4-PAT系列化合物)对5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C受体的亲合力。还包括对组胺H1受体的亲合力。
[0040] 发明详述
[0041] 本发明部分基于立体选择性地调节特定5-羟色胺受体，并进而可用于治疗刻板症以及由这些症状表征的病症的新型化合物的发现。据报道，鉴于差的(H1)受体结合性质，不保证相关化合物的手性拆分(参见例如Ghoneim，Bioorg&Med.Chem.，14(2006)：6640，其内容以其整体援引加入本文)。
[0042] 在一些方面中，本发明提供化合物或包含化合物的药物组合物，所述化合物具有式I’的结构：
[0043]
[0044] 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的至少一个如上述所定义。
[0045] 在各种实施方案中，R4、R5、R6和R7中的任一个为烃环或杂环环系。在一些实施方案中，所述烃环或杂环环系独立地选自苯基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、萘基、喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑、三唑基、异噁唑基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噁二唑基、苯并咪唑基和三嗪基，其各自可包含取代基(即为任选地被取代的)。在一些实施方案中，所述杂环环系可包含一个或多个选自氧、硫、氮及其组合的杂原子。
[0046] 在具体的实施方案中，仅R4为任选地被取代的烃环或杂环环系。在具体的实施方案中，仅R4为任选地被取代的烃环或杂环环系，R1、R2和R3之一为氢，并且R1、R2和R3中的两个为烷基，并且R5、R6和R7各自独立地为氢、羟基、亚砜基、卤素、酰氧基、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、酰基和烷氧基。在这些实施方案中，构成R4的原子总数目可为至少约5个，并且不超过约20个原子(不包括氢原子)(例如约5个至约10个非氢原子，或者约5个至约15个非氢原子，或者约10个至约15个非氢原子)。
[0047] 在一些实施方案中，式I’的化合物为基本上对映体纯的化合物。在一些实施方案中，式I’的化合物为所述5-羟色胺5-HT7和5-HT1A受体的双重部分激动剂。
[0048] 在一些方面中，本发明提供药物组合物，其包含治疗有效量的基本上对映体纯的所述5-羟色胺5-HT7和5-HT1A受体的双重部分激动剂，所述双重部分激动剂具有式(I)的结构：
[0049]
[0050] 或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自为氢或取代基(例如，如上述所定义)。
[0051] 在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地为氢、烷基、芳基、卤素、硝基、氨基、杂芳基、环烷基、杂环或烷氧基。在一些实施方案中，R1和R2均为甲基。
[0052] 在一些实施方案中，R3、R4、R5、R6和R7中的至少一个不为氢。在一些实施方案中，R3、4 5 6 7 3 4 5 6 7
R、R、R和R中的至少一个为卤素。在一些实施方案中，R 、R 、R、R和R中的两个为卤素。在一些实施方案中，R3、R4、R5、R6和R7之一为卤素。在一些实施方案中，所述卤素为氟，并且存在于邻位、对位或间位中的一个或多个位置处(或者在萘基环的情况中，所述卤素取代可在所述萘基环的2、3、4、5、6或7位处(其中与化合物核心的连接位置为在所述萘基环的1位或8位处))。在一些实施方案中，R3、R4、R5、R6和R7中的至少一个为氟。在一些实施方案中，仅R3为非H取代基。在一些实施方案中，R3为卤素。在一些实施方案中，R3为氟或氯。
R、R、R和R中的至少一个为卤素。在一些实施方案中，R 、R 、R、R和R中的两个为卤素。在一些实施方案中，R3、R4、R5、R6和R7之一为卤素。在一些实施方案中，所述卤素为氟，并且存在于邻位、对位或间位中的一个或多个位置处(或者在萘基环的情况中，所述卤素取代可在所述萘基环的2、3、4、5、6或7位处(其中与化合物核心的连接位置为在所述萘基环的1位或8位处))。在一些实施方案中，R3、R4、R5、R6和R7中的至少一个为氟。在一些实施方案中，仅R3为非H取代基。在一些实施方案中，R3为卤素。在一些实施方案中，R3为氟或氯。
[0053] 在一些实施方案中，邻位取代的化合物(例如卤代)为比间位取代化合物(例如卤代)更好的(例如5-羟色胺5-HT7和5-HT1a受体的)双重部分激动剂。
[0054] 在一些实施方案中，R6和R7、R5和R6、R4和R5以及R3和R4中的任一组形成苯基环，其被取代的或未被取代。在各种实施方案中，如果得到萘基环，则具有用卤素(任选地选自氟和氯)的取代(任选地在所述萘基环的2、3、4、5、6或7位中的一个或多个位置处(其中与化合物核心的连接位置为在所述萘基环的1位或8位处))。在各种实施方案中，所述苯基或萘基环未被取代。
[0055] 在各种实施方案中，具有任选地被取代的烃环或杂环环系，例如连接至式I的双环核心(所述核心为结构的上部，即具有取代基R8-R10的四氢萘基基团，并且所述氨基具有取代基R1和R2)的5位的苯基环或萘基环。在一些实施方案中，这些苯基或萘基环被任选地选自氟或氯的卤素取代。在一些实施方案中，所述卤素取代位于所述苯基环的邻位、间位或对位，或者所述萘基环的2、3、4、5、6或7位。在一些实施方案中，所述卤素取代位于所述苯基环的邻位，或者所述萘基环的2位或7位(其中与化合物核心的连接位置为在所述萘基环的1位或8位)。
[0056] 在各种实施方案中，构成取代基R3-R7的原子的总数目为至少约5个，并且不多于约20个原子(不包括氢原子)(例如约5个至约10个非氢原子，或者约5个至约15个非氢原子，或者约10个至约15个非氢原子)。在一些实施方案中，所述组合物不是一种或多种形式的P450的底物(在生理水平下)。例如不希望被理论束缚，构成取代基R3至R7的较大数目的非氢原子可防止与P450相关的代谢(不希望被理论束缚，这样的代谢可为氧化介导的)。例如，在一些实施方案中，所述组合物不是一种或多种P450家族(例如CYP1、CYP2、CYP3、CYP4、CYP5、CYP7、CYP8、CYP11、CYP17、CYP19、CYP20、CYP21、CYP24、CYP26、CYP27、CYP39、CYP46和CYP51)的底物(在生理水平下)。在一些实施方案中，所述组合物不是CYP1A2、CYP2C19、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4中的一种或多种的底物。在这些实施方案中，所述化合物适合用于避免在药理作用中P450介导的还原。
[0057] 在一些实施方案中，R8、R9和R10之一为甲氧基。在一些实施方案中，R8和R9或者R9和R10形成苯基环，其被取代或未被取代。
[0058] 在一些实施方案中，所述双重部分激动剂为
[0059]
[0060] 在一些实施方案中，所述双重部分激动剂为上述化合物的(+)对映异构体。
[0061] 在一些实施方案中，所述双重部分激动剂为：
[0062]
[0063] 在一些实施方案中，上述化合物为上述化合物的(+)对映异构体。
[0064] 在一些实施方案中，所述双重部分激动剂为
[0065]
[0066] 在一些实施方案中，所述双重部分激动剂为上述化合物的(-)对映异构体。
[0067] 在各种实施方案中，本发明的组合物包含至少约70％，或至少约80％，或至少约85％，或至少约90％，或至少约95％，或至少约97％，或至少约99％的单一对映异构体。在各种实施方案中，至少约85％，或至少约90％，或至少约95％，或至少约97％，或至少约99％的单一对映异构体。然而，在某些实施方案中，诸如在邻位取代基(例如氟或氯)下，关于本发明可使用外消旋体。
[0068] 在一些实施方案中，本发明的组合物包含小于约30％，或小于约20％，或小于约15％，或小于约10％，或小于约5％，或小于约3％，或小于约1％的单一对映异构体。
[0069] 在一些实施方案中，本发明的化合物和组合物基本上为单一对映异构体的形式，并且基本上不含相应的对映异构体。
[0070] 在一些实施方案中，单一对映异构体具有在相应的对映异构体未发现的功能性质(例如5-羟色胺受体选择性)。例如，在一些实施方案中，所述(+)对映异构体具有在相应的(-)对映异构体中未发现的5-羟色胺受体调节性质(例如所述(-)对映异构体在生理水平下不结合一种或多种5-羟色胺受体)。作为另外的实例，在一些实施方案中，所述(-)对映异构体具有在相应的(+)对映异构体中未发现的5-羟色胺受体调节性质(例如所述(+)对映异构体在生理水平下不结合至一种或多种5-羟色胺受体)。在一些实施方案中，这样的立体选择性也适用于(R)-和(S)-以及d-和l-。因此，在一些实施方案中，本发明不涵盖外消旋体或外消旋混合物。在一些实施方案中，本发明的化合物和组合物可以对映体纯(entiopure)药物的形式使用。
[0071] 在多种实施方案中，本发明需要将外消旋体分离(即手性拆分)为其组分(纯对映异构体)。获得基本上对映异构体纯的化合物的技术是已知的，并且包括(以非限制性实例的方式)结晶、色谱法(例如HPLC)和酶拆分。用于手性拆分的多种技术可参见Proter Pure Appl.Chem.63(8)：1119-1122，其内容以其整体援引加入本文。在各种实施方案中，对映]异构体活性比(Eudysmic ratio)的测量可辅助测定所述组合物的最终性质。例如，一个对映异构体为优异构体(eutomer)，而另一个对映异构体为劣异构体(distomer)，两种的比较可涉及活性或结合测得量(例如EC50或IC50)的商数。
[0072] 在其它实施方案中，本发明的化合物和组合物为对映体纯药物。然而，在其中相应的对映异构体提供不同但期望的性质的情况中(例如在不同的5-羟色胺受体处的生理相关调节)，可将这样的对映异构体合并为已知量的合并组合物。
[0073] 在各种实施方案中，本发明的化合物或组合物调节一种或多种血清素受体(也称作5-羟基色胺受体或5-HT受体)。例如，可调节5-HT1受体(例如5-HT1A、5-HT1B、5-HT1C、5-HT1D、5-HT1E、5-HT1F中的一种或多种)；5-HT2受体(例如5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C中的一种或多种)；5-HT3受体；5-HT4受体；5-HT5受体(例如5-HT5A)；5-HT6受体；以及5-HT7受体中的一种或多种。
[0074] 在各种实施方案中，本发明的化合物或组合物可为本文中所述的一种或多种受体(例如一种或多种5-羟色胺受体)的完全激动剂、部分激动剂、拮抗剂、反向激动剂等。在一些实施方案中，本发明特别提供本文中所述的一种或多种受体(例如一种或多种5-羟色胺受体)的部分激动剂。在一些实施方案中，本发明的化合物或组合物不是本文中所述的一种或多种受体(例如一种或多种5-羟色胺受体)的完全激动剂。在一些实施方案中，与完全激动剂相比，这样的部分激动可在受体处提供恒定的弱水平的活性。此外，不希望被理论束缚，这样的部分激动可预防在重复暴露于有效的完全激动剂或拮抗剂后可能产生的适应性调节机制。此外，在涉及5-羟色胺受体调节的实施方案中，本发明的化合物或组合物的部分激动可降低或消除5-羟色胺综合征(例如发热、心率失常、癫痫发作、丧失意识)的风险。例如，已知一些5-HT1激动剂(例如色胺)导致5-羟色胺综合征。认为部分激动避免该有害的副作用。
[0075] 在各种实施方案中，所述双重部分激动剂在生理相关水平下结合至5-羟色胺5-HT7和5-HT1A受体中的一种或多种。在各种实施方案中，所述双重部分激动剂以小于约100nM，或小于约50nM，或小于约25nM，或小于约20nM，或小于约10nM，或小于约5nM，或小于约2nM，或小于约1nM的结合亲和力(Ki)结合至所述5-羟色胺5-HT7受体。在各种实施方案中，所述双重部分激动剂以约100nM，或约90nM，或约80nM，或约75nM，或约70nM，或约60nM，或约
50nM，或约40nM，或约30nM，或约25nM，或约20nM，或约10nM，或约5nM，或约4nM，或约3nM，或约2nM，或约1nM的结合亲和力(Ki)结合至所述5-羟色胺5-HT7受体。在各种实施方案中，所述双重部分激动剂以小于约100nM，或小于约50nM，或小于约25nM，或小于约20nM，或小于约
10nM，或小于约5nM，或小于约2nM，或小于约1nM的结合亲和力(Ki)结合至所述5-羟色胺5-HT1A受体。在各种实施方案中，所述双重部分激动剂以约100nM，或约90nM，或约80nM，或约
75nM，或约70nM，或约60nM，或约50nM，或约40nM，或约30nM，或约25nM，或约20nM，或约10nM，或约5nM，或约4nM，或约3nM，或约2nM，或约1nM的结合亲和力(Ki)结合至所述5-羟色胺5-HT1A受体。
50nM，或约40nM，或约30nM，或约25nM，或约20nM，或约10nM，或约5nM，或约4nM，或约3nM，或约2nM，或约1nM的结合亲和力(Ki)结合至所述5-羟色胺5-HT7受体。在各种实施方案中，所述双重部分激动剂以小于约100nM，或小于约50nM，或小于约25nM，或小于约20nM，或小于约
10nM，或小于约5nM，或小于约2nM，或小于约1nM的结合亲和力(Ki)结合至所述5-羟色胺5-HT1A受体。在各种实施方案中，所述双重部分激动剂以约100nM，或约90nM，或约80nM，或约
75nM，或约70nM，或约60nM，或约50nM，或约40nM，或约30nM，或约25nM，或约20nM，或约10nM，或约5nM，或约4nM，或约3nM，或约2nM，或约1nM的结合亲和力(Ki)结合至所述5-羟色胺5-HT1A受体。
[0076] 在各种实施方案中，所述双重部分激动剂在生理相关水平下不结合5-羟色胺5-HT2A和5-HT2C受体中的一种或多种。在各种实施方案中，所述双重部分激动剂以大于约300nM，或大于约400nM，或大于约500nM，或大于约750nM，或大于约1μM的亲和力结合5-羟色胺5-HT2A和5-HT2C受体中的一种或多种。在一些实施方案中，所述双重部分激动剂以约10μM，或约5μM，或约1μM，或约900nM，或约800nM，或约750nM，或约700nM，或约600nM，或约
500nM，或约400nM，或约250nM的亲和力结合所述5-羟色胺5-HT2A和5-HT2C受体中的一种或多种。
500nM，或约400nM，或约250nM的亲和力结合所述5-羟色胺5-HT2A和5-HT2C受体中的一种或多种。
[0077] 因此，在一些实施方案中，与其它5-羟色胺受体相比，本发明的双重部分激动剂选择性结合至5-羟色胺5-HT7和5-HT1A受体。在各种实施方案中，所述双重部分激动剂以比5-羟色胺5-HT2A和5-HT2C受体中的一种或多种高至少约10倍，或至少约20倍，或至少约30倍，或至少约40倍，或至少约50倍，或至少约75倍，或至少约100倍的亲和力结合至5-羟色胺5-HT7和5-HT1A受体中的一种或多种。在各种实施方案中，所述双重部分激动剂以比5-羟色胺5-HT2A和5-HT2C受体中的一种或多种高约10倍，或20倍，或25倍，或30倍，或40倍，或50倍，或
60倍，或70倍，或75倍，或80倍，或90倍，或100倍的亲和力结合至所述5-羟色胺5-HT7和5-HT1A受体中的一种或多种。
60倍，或70倍，或75倍，或80倍，或90倍，或100倍的亲和力结合至所述5-羟色胺5-HT7和5-HT1A受体中的一种或多种。
[0078] 在一些实施方案中，与其它5-羟色胺受体相比，对某些5-羟色胺受体的选择性结合(例如对于5-HT7和5-HT1A受体的优先选择)是对映异构体介导的。即，在一些实施方案中，化合物的一种对映异构体表现出选择性结合，而另一种不表现。例如，在一些实施方案中，所述双重部分激动剂以比相应的对映异构体高至少约10倍，或至少约20倍，或至少约30倍，或至少约40倍，或至少约50倍，或至少约75倍，或至少约100倍的亲和力结合所述5-羟色胺5-HT7和5-HT1A受体中的一种或多种。在一些实施方案中，所述双重部分激动剂以比相应的对映异构体高至少约10倍，或约20倍，或约30倍，或约40倍，或约50倍，或约75倍，或约100倍的亲和力结合所述5-羟色胺5-HT7和5-HT1A受体中的一种或多种。
[0079] 在各种实施方案中，所述双重部分激动剂在生理相关水平下不结合组胺H1受体、多巴胺D2和肾上腺素能α1A和α1B受体中的一种或多种。
[0080] 在各种实施方案中，所述双重部分激动剂以大于约500nM，或大于约750nM，或大于约1μM的亲和力结合所述组胺H1受体、多巴胺D2以及肾上腺素能α1A和α1B受体中的一种或多种。在各种实施方案中，所述双重部分激动剂以10μM，或约5μM，或约1μM，或约900nM，或约800nM，或约750nM，或约700nM，或约600nM，或约500nM，或约400nM，或约250nM的亲和力结合至所述组胺H1受体、多巴胺D2以及肾上腺素能α1A和α1B受体中的一种或多种。
[0081] 因此，在一些实施方案中，与组胺H1受体、多巴胺D2以及肾上腺素能α1A和α1B受体中的一种或多种相比，本发明的双重部分激动剂选择性结合至5-羟色胺5-HT7和5-HT1A受体。在各种实施方案中，所述双重部分激动剂以比所述组胺H1受体、多巴胺D2以及肾上腺素能α1A和α1B受体中的一种或多种高至少约10倍，或至少约20倍，或至少约30倍，或至少约40倍，或至少约50倍，或至少约75倍，或至少约100倍的亲和力结合至5-羟色胺5-HT7和5-HT1A受体中的一种或多种。在各种实施方案中，所述双重部分激动剂以比所述组胺H1受体、多巴胺D2以及肾上腺素能α1A和α1B受体中的一种或多种高约10倍，或20倍，或25倍，或30倍，或40倍，或50倍，或60倍，或70倍，或75倍，或80倍，或90倍，或100倍的亲和力结合所述5-羟色胺5-HT7和5-HT1A受体中的一种或多种。
[0082] 在多个方面中，本发明涉及由式(Ia)表示的结构的化合物或药物组合物：
[0083]
[0084] 或其药学上可接受的盐，其中R1、R2和R3各自如上述对于式I所定义。
[0085] 在一些实施方案中，所述化合物或药物组合物为(+)对映异构体。在一些实施方案中，所述化合物或药物组合物为(-)对映异构体。
[0086] 在一些实施方案中，R1和R2各自独立地为氢、烷基、芳基、卤素、硝基、氨基、杂芳基、环烷基、杂环或烷氧基。
[0087] 在一些实施方案中，R1和R2是相同的。在一些实施方案中，R1和R2是不相同的。在一些实施方案中，R1和R2之一或二者为甲基。
[0088] 在一些实施方案中，R3为卤素。在一些实施方案中，R3为氟。在一些实施方案中，R33 3
为氯。在一些实施方案中，R为溴。在一些实施方案中，R为碘。
为氯。在一些实施方案中，R为溴。在一些实施方案中，R为碘。
[0089] 在一些实施方案中，R3在邻位。在一些实施方案中，R3在间位。在一些实施方案中，R3在对位。
[0090] 在一些实施方案中，R1和R2均为甲基并且R3为卤素。在一些实施方案中，R1和R2均为3 1 2 3 1 2
甲基并且R 为氟。在一些实施方案中，R 和R均为甲基和R为氯。在一些实施方案中，R和R均为甲基并且R3为氯，条件是所述氯不在间位。在一些实施方案中，R1和R2均为甲基并且R3为溴。在一些实施方案中，R1和R2均为甲基并且R3为碘。
甲基并且R 为氟。在一些实施方案中，R 和R均为甲基和R为氯。在一些实施方案中，R和R均为甲基并且R3为氯，条件是所述氯不在间位。在一些实施方案中，R1和R2均为甲基并且R3为溴。在一些实施方案中，R1和R2均为甲基并且R3为碘。
[0091] 在一些实施方案中，所述式Ia的化合物为对映异构体纯的。在一些实施方案中，所述式Ia的化合物基本上为(+)对映异构体。在一些实施方案中，所述式Ia的化合物基本上不含(+)对映异构体。在一些实施方案中，所述式Ia的化合物基本上为(-)对映异构体。在一些实施方案中，所述式Ia的化合物基本上不含(-)对映异构体。
[0092] 在一些实施方案中，式Ia排除R3为处于间位的氯的情况。
[0093] 在多个方面中，本发明涉及由式(Ib)表示的结构的化合物或药物组合物：
[0094]
[0095] 或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中R1、R2、R3、R8、R9和R10各自如上述对于式I所定义。
[0096] 在一些实施方案中，所述化合物或药物组合物为(+)对映异构体。在一些实施方案中，所述化合物或药物组合物为(-)对映异构体。
[0097] 在一些实施方案中，R1、R2、R8、R9和R10各自独立地为氢、烷基、芳基、卤素、硝基、氨基、杂芳基、环烷基、杂环或烷氧基。
[0098] 在一些实施方案中，R1、R2、R8、R9和R10各自独立地为氢、烷基、烷氧基、羟基或氨基。
[0099] 在一些实施方案中，R1和R2均为甲基。
[0100] 在一些实施方案中，R3为卤素、烷氧基或卤代烷基。
[0101] 在一些实施方案中，R3为卤素。在一些实施方案中，R3为氟。在一些实施方案中，R3为氯。在一些实施方案中，R3为溴。在一些实施方案中，R3为碘。
[0102] 在一些实施方案中，所述式Ib的化合物基本上为(+)对映异构体。在一些实施方案中，所述式Ib的化合物基本上不含(+)对映异构体。在一些实施方案中，所述式Ib的化合物基本上为(-)对映异构体。在一些实施方案中，所述式Ib的化合物基本上不含(-)对映异构体。
[0103] 在一些实施方案中，所述化合物为：
[0104]
[0105] 在一些实施方案中，所述双重部分激动剂为上述化合物的(+)对映异构体。
[0106] 在一些实施方案中，所述化合物为：
[0107]
[0108] 在一些实施方案中，所述双重部分激动剂为上述化合物的(+)对映异构体。
[0109] 在多个方面中，本发明涉及由式(Ic)表示的结构的化合物或药物组合物：
[0110]
[0111] 或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中R1-R12各自如上述对于式I所定义。
[0112] 在一些实施方案中，R1至R12各自独立地为氢、烷基、芳基、卤素、硝基、氨基、杂芳基、环烷基、杂环或烷氧基。
[0113] 在一些实施方案中，R1和R2均为甲基。
[0114] 在一些实施方案中，R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的一个或多个为卤素。
[0115] 在一些实施方案中，R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的一个或多个选自氟、氯、溴和碘。
[0116] 在一些实施方案中，R3选自氟、氯、溴和碘。在一些实施方案中，R3选自氟、氯、溴和碘，并且R4-R9各自为氢。
[0117] 在一些实施方案中，所述式Ic的化合物为对映异构体纯的。在一些实施方案中，所述式Ic的化合物基本上为(+)对映异构体。在一些实施方案中，所述式Ic的化合物基本上不含(+)对映异构体。在一些实施方案中，所述式Ic的化合物基本上为(-)对映异构体。在一些实施方案中，所述式Ic的化合物基本上不含(-)对映异构体。
[0118] 在一些实施方案中，所述化合物为：
[0119]
[0120] 在一些实施方案中，所述双重部分激动剂为上述化合物的(-)对映异构体。
[0121] 在各种实施方案中，所述化合物可为下列中的任意一个：
[0122]
[0123]
[0124] 在一些实施方案中，本发明的化合物和组合物可采用药学上可接受的盐的形式。药学上可接受的酸加成盐由本领域所熟知的药学上可接受的酸形成。这样的盐包括在例如Journal of Pharmaceutical Science，66，2-19(1977)和The Handbook of
Pharmaceutical Salts；Properties，Selection，and Use(P.H.Stahl和C.G.Wermuth(eds.)，Verlag，Zurich(瑞士)2002，将其以其整体援引加入本文)中列出的药学上可接受的盐。
Pharmaceutical Salts；Properties，Selection，and Use(P.H.Stahl和C.G.Wermuth(eds.)，Verlag，Zurich(瑞士)2002，将其以其整体援引加入本文)中列出的药学上可接受的盐。
[0125] 在一些实施方案中，本发明的化合物和组合物可作为包含药学上可接受的载体或赋形剂的组合物的组分向个体给药。这样的组合物可任选地包含适合的量的药学上可接受的赋形剂，以便提供合适的给药形式。
[0126] 药物赋形剂可为液体，如水和油，其包括石油、动物、植物或合成来源的那些，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。药物赋形剂可为例如盐水、阿拉伯树胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶体二氧化硅、尿素等。另外，可使用辅剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。在一个实施方案中，当向个体给药时，药学上可接受的赋形剂是无菌的。水、盐水溶液和葡萄糖水溶液以及甘油溶液也可用作液体赋形剂。适合的药物赋形剂还包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、天然碳酸钙、硅胶、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。本文中所述的任何物质，如期望也可包含少量的湿润剂或乳化剂，或pH缓冲剂。
[0127] 本发明的化合物和组合物可以多种制剂存在。本文中所述的任意化合物和组合物(和/或另外的试剂)可采用溶液剂、混悬剂、乳剂、滴剂、片剂、丸剂、丹剂、胶囊剂、含有液体的胶囊剂、散剂、缓释制剂的形式，或者任意其它适合使用的形式。在一个实施方案中，所述组合物为胶囊剂的形式(参见例如U.S.专利第5,698,155号)。适合的药物赋形剂的其它实例在Remington’s Pharmaceutical Sciences 1447-1676(Alfonso R.Gennaro eds.，19th ed.1995)中记载，将其通过援引加入本文。
[0128] 视需要，所述化合物和组合物还可包含增溶剂。此外，可用本领域熟知的适合的载体或递送装置递送所述化合物和组合物。本文中列出的联合疗法可在单个递送载体或递送装置中共同递送。
[0129] 包含本发明的化合物和组合物的制剂可方便地以单位剂型的形式存在，并且可通过药学领域公知的任意方法制备。这样的方法通常包括使治疗剂与构成一种或多种助剂的载体相结合的步骤。通常，通过使治疗剂与液体载体、精细分散的固体载体，或二者一起均匀地和紧密地结合，然后如果需要，将产品塑造成期望的制剂的剂型(例如，湿法或干法制粒、粉末混合等，然后用本领域已知的常规方法制片)来制备制剂。
[0131] 在一些实施方案中，通过口服实现给药。在一些实施方案中，通过经上皮或粘膜里(例如口腔粘膜)的吸收给药。已知多种递送系统，例如封装在脂质体、微粒、微囊、胶囊剂等中，并且其可用于给药。在各种实施方案中，将本发明的化合物和组合物配制为适合口服递送。在各种实施方案中，将本发明的化合物和组合物配制为适合透粘膜递送(参见例如Msatheesh等人Expert Opin Drug Deliv.2012年六月；9(6)：629-47，将其全部内容通过援引加入本文)。
[0132] 用于口服递送的组合物或化合物可为例如片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、颗粒剂、散剂、乳剂、胶囊剂、糖浆剂或酏剂的形式。在一些实施方案中，本发明的化合物和组合物为胶囊剂、片剂、贴剂或锭剂的形式。口服给药的组合物可包含一种或多种物质，例如，甜味剂如果糖、阿斯巴甜或糖精；调味剂如薄荷油、冬青油或樱桃；着色剂；以及防腐剂，以提供药学上适口的制剂。此外，在片剂或丸剂形式的情况中，可将所述组合物包衣以延迟胃肠道中的崩解和吸收，从而提供延长时间的持续作用。含有驱动化合物的渗透压活性胶囊剂周围的选透性膜(其能够驱动本文中所述的任意化合物或组合物)也适合于口服给药的组合物。在这些后面的平台中，胶囊剂周围的液体被所述驱动化合物吸收，所述化合物溶胀以通过小孔置换所述物质或物质组分。相对于立即释放制剂的迅速上升曲线，这些递送平台可提供基本上零级递送曲线。延时材料如甘油单硬脂酸酯或甘油硬脂酸酯也可能是有用的。口服组合物可包含标准赋形剂，如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素和碳酸镁。在一个实施方案中，所述赋形剂是药品级的。除了活性化合物，混悬剂可包含助悬剂，如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和山梨坦酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、彭润土、琼脂、黄蓍胶等，及其混合物。
[0133] 在各种实施方案中，本发明的化合物和组合物或其制剂基本上在脑中蓄积。在各种实施方案中，所述化合物和组合物或其制剂向脑递送生理量的双重部分激动剂持续至少约6小时，或至少约9小时，或至少约12小时，或至少约15小时，或至少约18小时，或至少约21小时，或至少约24小时。在各种实施方案中，所述化合物和组合物或其制剂向脑递送生理量的双重部分激动剂持续约6小时，或约9小时，或约12小时，或约15小时，或约18小时，或约21小时，或约24小时。在一些实施方案中，其中构成取代基R3-R7的原子的总数目为至少约5个，且不多于约20个原子(不包括氢原子)(例如约5个至约10个非氢原子，或约5个至约15个非氢原子，或约10个至约15个非氢原子)的本发明的化合物和组合物的活性持续时间更长。在一些实施方案中，基本上不例如通过P450及其任意亚型或家族成员代谢的本发明的化合物和组合物的活性持续时间更长。
[0134] 在一些实施方案中，当向哺乳动物口服给药时，本发明的任意化合物或组合物的单位剂量小于约100mg，或小于约90mg，或小于约80mg，或小于约70mg，或小于约60mg，或小于约50mg，或小于约40mg，或小于约30mg，或小于约25mg，或小于约20mg，或小于约15mg。在一些实施方案中，当向哺乳动物口服给药时，本发明的任意化合物或组合物的单位剂量为约10mg至约100mg，或约10mg至约90mg，或约10mg至约80mg，或约10mg至约70mg，或约10mg至约60mg，或约10mg至约50mg，或约10mg至约40mg，或约10mg至约30mg，或约10mg至约20mg，或约10mg至约15mg。在一些实施方案中，当向哺乳动物口服给药时，本发明的任意化合物或组合物的单位剂量为约5mg，或约7.5mg，或约10mg，或约12.5mg，或约15mg，或约17.5mg，或约20mg，或约22.5mg，或约25mg，或约30mg，或约40mg，或约50mg。
[0135] 尽管在上文提供本发明的化合物或组合物的剂量，一般而言，其它有用的治疗剂的剂量是本领域已知的。例如，剂量可参考Physicians’Desk Reference，第66版，PDR Network；2012版(2011年12月27日)(其内容以其整体援引加入)来决定。在一些实施方案中，本发明允许患者接受超过由参考Physicians’Desk Reference决定的剂量。
[0136] 本文中所述的任意化合物或组合物(和/或另外的治疗剂)可通过控释或缓释方式给药，或通过本领域普通技术人员熟知的递送装置给药。实例包括但不限于在美国专利号3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,
767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556和5,733,556(将其各自以其整体援引加入本文)中描述的那些。这样的剂型可用于提供一种或多种活性成分的控释或缓释，其例如使用羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球，或其组合以提供在不同部分上期望的释放曲线。可容易地选择本领域技术人员已知的适合的控释或缓释制剂(包括那些本文中所述的那些)用于与本文中所述药剂的活性成分使用。本发明因此提供适合于口服给药的单一单位剂型，其例如但不限于适用于控释或缓释的片剂、胶囊剂、软胶囊和小胶囊。
767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556和5,733,556(将其各自以其整体援引加入本文)中描述的那些。这样的剂型可用于提供一种或多种活性成分的控释或缓释，其例如使用羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球，或其组合以提供在不同部分上期望的释放曲线。可容易地选择本领域技术人员已知的适合的控释或缓释制剂(包括那些本文中所述的那些)用于与本文中所述药剂的活性成分使用。本发明因此提供适合于口服给药的单一单位剂型，其例如但不限于适用于控释或缓释的片剂、胶囊剂、软胶囊和小胶囊。
[0138] 在另一实施方案中，可使用聚合材料(参见Medical Applications of Controlled Release，Langer和Wise(eds.)，CRC Pres.，Boca Raton，Florida(1974)；
Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Design and Performance，Smolen和Ball(eds .)，Wiley，New York(1984)；Ranger和Peppas，1983，
J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23：61；还参见Levy等人，1985，Science 228：190；
During等人，1989，Ann.Neurol.25：351；Howard等人，1989，J.Neurosurg.71：105)。
Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Design and Performance，Smolen和Ball(eds .)，Wiley，New York(1984)；Ranger和Peppas，1983，
J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23：61；还参见Levy等人，1985，Science 228：190；
During等人，1989，Ann.Neurol.25：351；Howard等人，1989，J.Neurosurg.71：105)。
[0139] 本文中所述的任意化合物或组合物(和/或另外的药剂)的给药可独立地为每日1-4次。给药可持续一天或一个月、二个月、三个月、六个月、一年、二年、三年的时间，甚至可持续个体的寿命。在许多情况下可需要慢性的长期给药。剂量可以单个剂量，或者分为多个剂量进行给药。一般而言，期望的剂量应以设定的间隔给药延长的时间，通常至少数周或数月，但是可能需要数月或数年或者更长的较长给药时间。
[0140] 本发明的化合物和组合物也可用于多种治疗方法。
[0141] 在一些方面中，本发明涉及治疗或预防神经精神疾病或病症的方法，其包括向需要其的患者给药有效量的本文中所述的化合物或组合物。
[0142] 在一些实施方案中，所述神经精神疾病或病症为ASD(包括孤独症)、焦虑、抑郁症、强迫症、精神分裂症、自杀、偏头痛、呕吐、酒精中毒和神经退行性病症中的一种或多种。
[0143] 在一些实施方案中，所述神经精神疾病或病症为孤独症谱系障碍(ASD)；阿斯佩格综合征、脆性X综合征(FXS)、普拉德-威利综合征、雷特综合征、抽动秽语综合征、注意缺陷多动障碍(ADHD)、强迫症、精神病症、精神兴奋药成瘾和广泛性焦虑症中的一种或多种。
[0144] 在一些实施方案中，所述神经精神疾病或病症为与改变的多巴胺功能相关的神经精神性病症，并且其包括例如运动障碍，如亨廷顿舞蹈病、周期性肢体运动综合征、下肢不宁综合征(静坐不能(akathesia))、Tourrette′s综合征、Sundowner′s综合征、精神分裂症、匹克病、拳击手酩酊样综合征、渐进性核下性麻痹、Korsakow’s(Korsakoffs)综合征、多发性硬化或帕金森病；药物诱导的运动障碍，如神经安定药诱发的帕金森病、恶性综合征、急性肌张力障碍、中风、短暂性缺血性发作、迟发性运动障碍或多系统萎缩(Parkinson′s plus)；进食障碍，如厌食症恶病质或神经性厌食症；以及认知障碍，如阿尔茨海默病或痴呆，例如假性痴呆、脑积水痴呆、皮质下痴呆或亨廷顿舞蹈病或帕金森病引起的痴呆；由焦虑如惊恐障碍、广场恐怖症、强迫症、创伤后应激障碍、急性应激障碍、广泛性焦虑症以及由于其它医学病症(如抑郁症)引起的焦虑症表征的精神障碍。
[0145] 在一些实施方案中，参照精神障碍的诊断与统计手册第五版(DSM-5)评价对于任意这些疾病的诊断和/或药物有效性。
[0146] 在一些实施方案中，所述治疗包括降低刻板症、自伤行为、强迫行为和抽搐中的一种或多种的频率。
[0147] 在一些方面中，本发明提供治疗一种或多种ASD的方法，其包括向需要其的患者给药有效量的本文中所述的化合物或组合物。ASD是一组特征在于语言交往技能、社会关系的不同程度的损伤以及受限的、重复的和刻板的行为模式的疾病。所述疾病的差异取决于开始的时间、症状进展的速度、症状的严重性以及症状的确切本质。这些病症包括从轻微到严重损伤，并包括诸如孤独症、阿斯佩格综合征、PDD-NOS、雷特综合征、儿童瓦解性障碍、语义交流障碍、非言语学习障碍、高功能孤独症、阅读早慧以及注意缺陷多动障碍的一些方面的疾病。
[0148] 在各种实施方案中，本发明的方法可用于治疗ASD的一种或多种症状或特征，其包括(作为非限制性实例)刻板动作、回避社交和避免凝视(包括不能进行目光接触)、重复性行为和强迫观念、焦虑、注意力缺陷、活动过度、抑郁症、出世人格以及无法理解感情。受ASD折磨的患者可具有对身体情感和接触的厌恶、忽略与他人的交流，或如果参与到社会中，表现显著的无法与他人交流或联系。交流困难可表现为单调的声音、无法控制其声音音量、模仿言语或根本无法说话。患有孤独症谱系障碍的个体也可经历视觉困难、理解困难、声音和光敏感性以及精神发育迟缓。
[0149] 所述组合物用于这些和相关病况的有效性可常规地根据多种方法证明，其包括例如通过测量标记物，诸如在Toddlers的孤独症检查表(CHAT)、修改的Toddlers的孤独症检查表(M-CHAT)、在两岁大的儿童中的孤独症的筛选工具(STAT)、社会交流问卷(SCQ)、孤独症谱系筛选问卷(ASSQ)、阿斯佩格综合征的澳大利亚量表、童年期阿斯佩格综合征测试(CAST)、孤独症诊断访谈-修改版(ADI-R)、孤独症诊断观察方案(ADOS-G)、儿童期孤独症评分量表(CARS)、听力学听觉评估、管理的PTSD量表、艾森克人格调查表、Hamilton焦虑量表中，或者在多种动物模型中(诸如公知的Vogel(口渴大鼠冲突)测试，或者高架十字迷宫实验)测量的那些。本发明的化合物和组合物(以及任选存在的另外的治疗剂)的有效量会显著地预防患者中的上述孤独症谱系障碍或者这样的病症的相关病症的症状中的一种或多种，降低其严重性、延迟其开始或者其持续时间。此外，DSM-5(例如标题为“ASD and Social Communication Disorder”的部分(将其整体援引加入本文))以及疾病和相关的健康问题的国际统计分类法-第10修改版(ICD-10)可用作ASD的诊断分类法。在一些实施方案中，刻板症可用作ASD(包括患有孤独症的儿童)的诊断。
[0150] 在一些实施方案中，本发明的化合物和组合物或其制剂与一种或多种另外的治疗剂组合，或者进一步包含一种或多种另外的治疗剂。在一些实施方案中，提供治疗本文中所述的任意疾病或病症的方法，其通过给药有效量的本发明的化合物或组合物以及另外的治疗剂来进行。在一些实施方案中，提供治疗本文中所述的任意疾病或病症的方法，其通过向正用另一治疗剂进行治疗的患者给药有效量的本发明的化合物或组合物。在一些实施方案中，本发明的化合物或组合物与一种或多种另外的治疗剂共同配制。在各种实施方案中，本发明的化合物和组合物以及另外的治疗剂具有协同效应和/或能够使本发明的化合物和组合物以及另外的治疗剂中之一或二者的有效剂量降低。
[0151] 在一些实施方案中，在ASD的治疗中，所述另外的治疗剂非限制性地包括下列中的一种或多种：5-羟色胺重摄取抑制剂、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(其包括但不限于氟西汀、氟伏沙明、舍曲林、氯米帕明(clomipramin))；抗精神病药物(其包括但不限于氟哌啶醇、硫利达嗪、氟奋乃静、氯丙嗪、利培酮、奥氮平、齐拉西酮)；抗惊厥药(其包括但不限于卡马西平、拉莫三嗪、托吡酯、丙戊酸)；兴奋性药物(其包括但不限于哌甲酯、α2-肾上腺素能激动剂、金刚烷胺和可乐定)；抗抑郁药(包括但不限于纳曲酮、锂和苯并二氮 )；抗病毒药(包括但不限于维德思)；胰泌素；抗焦虑药(axiolytic)(其包括但不限于丁螺酮)；免疫疗法药剂；麻醉剂以及催眠药或肌肉松弛药。其它辅助治疗剂包括维生素，其包括但不限于B维生素(例如B6、B12、硫铵)、维生素A以及必需脂肪酸。另外的治疗剂还可包括褪黑激素、ω-3脂肪酸、谷氨酸受体相关药物和催产素。另外的疗法还可包括行为改变(包括但不限于基于应用行为分析(ABA)的Lovaas模型以及早期开始Denver模型，以及空闲时间、中枢响应疗法以及言语行为疗法)，以及饮食的改变，例如不含谷蛋白-酪蛋白的饮食。
[0152] 在一些实施方案中，本发明的个体未经历用利培酮或阿立哌唑的ASD治疗，因为这样的药剂可能恶化刻板症。
[0153] 在一些方面中，本发明涉及治疗刻板症的方法，其包括向需要其的患者给药有效量的本文中所述的化合物或组合物。在各种实施方案中，本发明的方法涉及刻板行为或刻板症的治疗。在各种实施方案中，本发明的方法涉及限制的重复行为(RRB)的治疗。刻板行为可为言语的或非言语的、精细或粗略活动导向的，以及简单的或复杂的。此外，它们可在用物体或不用物体下发生。一些形式涉及刻板的和重复的活动装相或者语言使用。刻板症的常见实例为拍手、身体摇摆、脚趾行走、旋转物体、嗅探、立即或延迟的模仿言语以及跨过个体周边视觉的运动个体。其它形式涉及更复杂的行为，诸如受限的和刻板的兴趣模式或者对一致性的需求。这些形式可涉及持久关注物体的部件或者对特定的、非功能性的惯例或仪式的固定的坚持。例如，卷入刻板行为的儿童可能仅注意物体的特定部件(例如车轮、娃娃眼睛)。或者，儿童可能坚持以非常特别的方式玩他或她的玩具(例如重复地以相同的列排列)。在各种实施方案中，本发明的方法治疗任意这些刻板症行为。刻板症的其它特征如在Cunningham等人Res Autism Spectr Disord.2008；2(3)：469-479中所记载，其内容以其整体援引加入本文。
[0154] 其它被治疗的刻板症行为包括以下。面部的刻板行为，其包括怪相、唇或舌运动、张口、张大嘴、舔、吸烟、噗的噪音和吸允物体。头和颈的刻板行为包括头倾斜、摇动、垂头、卷头发、撞头、拉伸颈部、磨牙、拽头发、吐舌、咬下唇和伸颈。躯干的刻板行为包括身体摇摆、旋转以及整体身体的旋转或转动。肩的刻板行为包括末端、蜷缩；弓背；以及耸肩。臂/腿的刻板行为包括拍打双臂、涉及臂和手的双向重复运动(诸如胸前交叉双臂)、顿足、颠足以及用足踵和足趾行走。手/手指的刻板行为包括拍手、击掌、咬甲癖、手指扭动、摇动、扣敲、挥动、轻拍、张合、转动或旋转手或手指、吮拇癖、指、展开手指、在面前扑动手指、扯皮肤、抓自己以及排列物体。手/手指对物体的刻板行为包括摇动、扣敲、猛撞、快速转动物体、敲笔、触摸、摩擦、重复排序、以模式排列玩具、向排列中加入物体以及操纵物体。步态的刻板行为包括定步、跳、跑、跳过和旋转。自我导向的刻板行为包括掩耳、大声说话、嗅、擦眼、敲下巴、拍打自己或物体或表面、触摸生殖器以及自残行为。视觉刻板行为包括非典型的视觉解释行为，如用余光注视物体或者手指、眼睑闭合以及斜视眼。声音和言语的刻板行为包括发声、嗡嗡叫、舌咯咯叫、言语模仿(echolalic)词/短语以及告诉或问。
[0155] 在一些实施方案中，在ASD(包括孤独症、阿斯佩格综合征、雷特病症、童年瓦解性障碍和待分类的全身性发育迟缓(PDD-NOS))的背景下治疗刻板行为。然而，在各种实施方案中，本发明的方法还涉及在其它疾病(作为实例包括其它感觉、智力或发育残疾，诸如精神发育迟缓以及发育延迟和感觉剥夺综合征(如史密斯-马盖尼斯综合征和猫叫综合征))的背景下的刻板行为的治疗。此外，在其它神经发育和神经精神性病症(例如脆性X综合征(FXS，刻板症)、普拉德-威利综合征(自伤行为[SIB]和强迫行为)、雷特综合征(刻板症、强迫行为、SIB)、抽动秽语综合征(抽搐、SIB、强迫行为)、注意缺陷多动障碍、强迫症、精神病症、精神兴奋药成瘾和广泛性焦虑症(例如静坐不能)(在许多情况中为共病态))中也观察到重复运动行为，其包括刻板症和高度限制性行为(例如强迫行为)。
[0156] 在一些实施方案中，例如在刻板症的治疗中，本发明的方法可包括另外的治疗剂，其为抗精神病药，其作为实例包括氟哌啶醇和利培酮(参见例如Malone等人CNS Drugs.2005；19(11)：923-34，其内容通过援引加入本文)。此外可单独或组合使用利培酮和己酮可可碱。其它另外的治疗剂包括5-羟色胺重摄取抑制剂(SRI)，诸如氟伏沙明以及氯米帕明和丙戊酸的5-羟色胺非特异性重摄取抑制剂。
[0157] 可使用例如重复性行为量表的43-项问卷法-修改版(RBS-R)(Bodfish等人，2000 J Autism Dev Disord.2000；30(3)：237-43，其内容以其整体援引加入本文)和/或重复性和限制性行为量表(RRB)(Bourreau等人，Eur Child Adolesc Psychiatry.2009；18(11)：675-82，其内容以其整体援引加入本文)评价刻板症。
[0158] 在一些方面中，本发明涉及选择性调节5-羟色胺5-HT7和5-HT1A受体的方法，其包括使细胞与本文中所述的化合物或组合物接触，其中所述调节为部分拮抗作用。
[0159] 在一些方面中，本发明涉及合成对于一种或多种5-羟色胺受体为立体选择性的化合物的方法。在一些实施方案中，提供使用下文路线1来合成多种5-PAT化合物。
[0160] 本发明提供药盒，其可简化本文中所述的任意药剂的给药。本发明的示例性药盒包含单位剂型形式的本文中所述的任意组合物。在一个实施方案中，所述单位剂型为容器，其包含本文中所述的任意化合物或药剂以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或媒介物。所述药盒还可包含指导本文中所述的任意药剂的使用的标签或打印的说明书。所述药盒还可包含眼睑扩张器、局部麻醉剂以及用于给药部位的清洁剂。所述药盒还可包含一种或多种本文中所述的另外的药剂。在一个实施方案中，所述药盒包含含有有效量的本发明的组合物以及有效量的另一组分(如本文中所述的那些)的容器。
[0161] 在一些实施方案中，本发明提供由式II表示的结构的化合物或药物组合物：
[0162]
[0163] 或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中R3为H、Cl或Br，R6为OCH3或OH，并且R7为H或Cl。在一些实施方案中，所述式II的化合物基本上为(+)对映异构体。在一些实施方案中，所述式II的化合物为(-)对映异构体。在各种实施方案中，所述式II的化合物为(+)-顺式、(+)-反式、(-)-顺式或(-)-反式构型。在一实施方案中，所述式II的化合物为(-)-反式构型。
[0164] 所述式II的示例性化合物在下表5中列出：
[0165] 表5
[0166]
[0167]
[0168] 在一些实施方案中，本发明提供由式IIa表示的结构的化合物或药物组合物：
[0169]
[0170] 或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在一些实施方案中，R’的2’和6’位独立地为F、Cl、Br或I。在其它实施方案中，R’的3’和5’位独立地为F、Cl、Br或I。在一些实施方案中，所述式IIa的化合物为(+)对映异构体。在一些实施方案中，所述式IIa的化合物为(-)对映异构体。在各种实施方案中，所述式IIa的化合物为(+)-顺式、(+)-反式、(-)-顺式或(-)-反式构型。
[0171] 在各种实施方案中，本发明的式II和式IIa的化合物和组合物包含至少约70％，或至少约80％，或至少约85％，或至少约90％，或至少约95％，或至少约97％，或至少约99％的单一对映异构体。在各种实施方案中，至少约85％，或至少约90％，或至少约95％，或至少约97％，或至少约99％的单一对映异构体。在一些实施方案中，本发明的组合物包含小于约
30％，或小于约20％，或小于约15％，或小于约10％，或小于约5％，或小于约3％，或小于约
1％的单一对映异构体。在一些实施方案中，本发明的式II和式IIa的化合物和组合物基本上为单一对映异构体的形式，并且基本上不含相应的对映异构体。在各种实施方案中，本发明涉及将外消旋体拆分(即手性拆分)为其组分(纯对映异构体)。在其它实施方案中，本发明的式II和式IIa的化合物和组合物为对映体纯药物。然而，在其中相应的对映异构体提供不同但期望的性质(例如在不同的5-羟色胺受体处的生理相关调节)的情况中，可将这样的对映异构体合并为已知量的合并组合物。
30％，或小于约20％，或小于约15％，或小于约10％，或小于约5％，或小于约3％，或小于约
1％的单一对映异构体。在一些实施方案中，本发明的式II和式IIa的化合物和组合物基本上为单一对映异构体的形式，并且基本上不含相应的对映异构体。在各种实施方案中，本发明涉及将外消旋体拆分(即手性拆分)为其组分(纯对映异构体)。在其它实施方案中，本发明的式II和式IIa的化合物和组合物为对映体纯药物。然而，在其中相应的对映异构体提供不同但期望的性质(例如在不同的5-羟色胺受体处的生理相关调节)的情况中，可将这样的对映异构体合并为已知量的合并组合物。
[0172] 在各种实施方案中，本发明的式II和式IIa的化合物或组合物调节一种或多种5-羟色胺受体。例如，可调节一种或多种5-HT1受体(例如5-HT1A、5-HT1B、5-HT1C、5-HT1D、5-HT1E、5-HT1F中的一种或多种)；5-HT2受体(例如5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C中的一种或多种)；5-HT3受体；5-HT4受体；5-HT5受体(例如5-HTsA)；5-HT6受体；和5-HT7受体。在一实施方案中，本发明的式II和式IIa的化合物或组合物调节所述5-HT2A受体。在另一实施方案中，本发明的式II和式IIa的化合物或组合物调节所述5-HT2B受体。在另一实施方案中，本发明的式II和式IIa的化合物或组合物调节所述5-HT2C受体。在其他实施方案中，本发明的式II和式IIa的化合物或组合物调节所述5-HT2A受体、5-HT2B受体和5-HT2C受体中的两种或三种。
[0173] 在各种实施方案中，本发明的式II和式IIa的化合物或组合物可为本文中所述的一种或多种受体(例如一种或多种5-羟色胺受体)的完全激动剂、部分激动剂、拮抗剂、反向激动剂等。在一些实施方案中，本发明特别提供本文中所述的一种或多种受体(例如一种或多种5-羟色胺受体)的部分激动剂。在一些实施方案中，本发明的化合物或组合物不是本文中所述的一种或多种受体(例如一种或多种5-羟色胺受体)的完全激动剂。在一些实施方案中，与完全激动剂相比，这样的部分激动可在受体处提供恒定的弱水平的活性。
[0174] 在各种实施方案中，本发明的式II和式IIa的化合物或组合物调节所述5-HT2A受体。在一实施方案中，本发明的化合物或组合物为所述5-HT2A受体的反向激动剂。在一实施方案中，本发明的化合物或组合物为所述5-HT2A受体的拮抗剂。在各种实施方案中，本发明的化合物或组合物不激活所述5-HT2A受体。
[0175] 在各种实施方案中，本发明的式II和式IIa的化合物或组合物调节所述5-HT2B受体。在一实施方案中，本发明的化合物或组合物为所述5-HT2B受体的反向激动剂。在一实施方案中，本发明的化合物或组合物为所述5-HT2B受体的拮抗剂。在各种实施方案中，本发明的化合物或组合物不激活所述5-HT2B受体。
[0176] 在各种实施方案中，本发明的式II和式IIa的化合物或组合物调节所述5-HT2C受体。在一实施方案中，本发明的化合物或组合物为所述5-HT2C受体的激动剂。
[0177] 在一实施方案中，本发明的式II和式IIa的化合物或组合物为所述5-HT2A受体和5-HT2B受体的反向激动剂，并且为所述5-HT2C受体的激动剂。在另一实施方案中，本发明的化合物或组合物为所述5-HT2A受体和5-HT2B受体的拮抗剂，并且为所述5-HT2C受体的激动剂。在另一实施方案中，本发明的化合物或组合物为所述5-HT2A受体的反向激动剂，并且为所述
5-HT2C受体的激动剂，并且不激活所述5-HT2B受体。
5-HT2C受体的激动剂，并且不激活所述5-HT2B受体。
[0178] 在各种实施方案中，所述式II和式IIa的化合物或组合物不结合5-HT1受体、5-HT3受体、5-HT4受体、5-HT5受体、5-HT6受体和/或5-HT7受体中的一种或多种。
[0179] 在各种实施方案中，所述式II和式IIa的化合物或组合物在生理相关水平下不结合多巴胺D1、多巴胺D2、去甲肾上腺素α、去甲肾上腺素β、组胺H1以及肾上腺素能α1A和α1B受体中的一种或多种。在一实施方案中，所述式II和式IIa的化合物或组合物不结合/激活组胺H1受体。在一实施方案中，所述式II和式IIa的化合物或组合物不结合/激活hERG离子通道。
[0180] 可应用于式II和式IIa的化合物或组合物的药学上可接受的盐、给药途径、药物赋形剂、制剂等如上文所述。
[0181] 在各种实施方案中，本发明提供预防或治疗神经精神性病症的方法，其包括向需要其的个体给药有效量的本文中所述的药物组合物和/或制剂(和/或另外的治疗剂)，其包括例如式II和式IIa的化合物或组合物。示例性神经精神性病症包括但不限于肥胖症、物质滥用、成瘾(例如可卡因成瘾和苯丙胺/甲基苯丙胺成瘾)、精神焦虑、抑郁症、痴呆、精神分裂症、精神病、注意缺陷多动障碍、睡眠障碍、强迫性行为障碍(例如暴饮暴食)。在各种实施方案中，所述神经精神性病症与注意力不集中、冲动性和记忆缺失有关。在一实施方案中，本发明的方法预防或治疗与神经精神性病症相关的认知功能障碍。例如，本发明的方法可使被治疗的个体注意力增强、冲动性降低和/或改善记忆。在一实施方案中，本发明的方法降低被治疗的个体中的活动过度。本领域中已知用于评价被治疗的个体中的认知功能的多种方法。在一实施方案中，本发明的方法减少被治疗的个体中的饥饿和/或减少体重增加。
[0182] 在各种实施方案中，本发明提供预防或治疗神经退行性病症的方法，其包括向需要其的个体给药有效量的本文中所述的药物组合物和/或制剂(和/或另外的治疗剂)。示例性神经退行性病症包括但不限于帕金森病和阿尔茨海默病。
[0183] 在各种实施方案中，本发明提供预防或治疗胃肠道病症(例如肠易激综合征)的方法，其包括向需要其的个体给药有效量的本文中所述的药物组合物和/或制剂(和/或另外的治疗剂)。
[0184] 在各种实施方案中，本发明提供预防或治疗生殖泌尿道病症(例如排尿控制)的方法，其包括向需要其的个体给药有效量的本文中所述的药物组合物和/或制剂(和/或另外的治疗剂)。
[0185] 可使用本发明的方法治疗的其它疾病或病症包括在WO 2010/129048中记载的那些，其全部内容通过援引加入本文。
[0186] 在各种实施方案中，给药本发明的式II和式IIa的化合物或组合物在被治疗的个体中导致极小或无副作用。在一实施方案中，本发明的化合物或组合物的给药与由5-HT2A受体的激活引起的那些副作用(诸如幻觉)无关或与之极小地相关。在一实施方案中，本发明的化合物或组合物的给药与由5-HT2B受体的激活引起的那些副作用(诸如瓣膜性心脏病和/或肺动脉高压)无关或与之极小地相关。在一实施方案中，本发明的化合物或组合物的给药与由5-HT2B受体的失活引起的那些副作用(诸如体重增长)无关或与之极小地相关。
[0187] 在各种实施方案中，本发明的式II和式IIa的化合物或组合物不具有兴奋和/或镇静性质。在各种实施方案中，本发明的式II和式IIa的化合物和组合物是不成瘾的。
[0188] 定义
[0189] 术语“酰基”意指式Rx-C(O)-的取代基，其中Rx为烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基。
[0190] 术语“烷基”意指“未取代的烷基”和“取代的烷基”，后者是指具有替代烃主链的一个或多个碳上的氢的取代基的烷基基团。这样的取代基可包括例如卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酰氧基、亚膦酰氧基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚胺基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、硫基羧酸酯、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族基团。本领域技术人员会理解，如果合适，烃链上取代的基团自身可被取代。例如，环烷基可进一步被上述取代基取代。“烷基芳基”基团是被芳基取代的烷基(例如苯基甲基(苄基))。术语“烷基”还包括不饱和的脂族基团，其在长度以及可能的取代上与上述烷基类似，但是其分别包含至少一个双键或三键。在一些实施方案中，所述烷基基团可具有1-12个碳原子，例如约1个碳原子，或约2个碳原子，或约3个碳原子，或约4个碳原子，或约5个碳原子，或约6个碳原子，或约7个碳原子，或约8个碳原子，或约9个碳原子，或约10个碳原子，或约11个碳原子，或约12个碳原子。示例性烷基基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。
[0191] 术语“烷氧基烷基”、“多氨基烷基”和“硫烷氧基烷基”是指如上所述的烷基基团，其进一步包含替代烃主链的一个或多个碳的氧、氮或硫原子(例如氧、氮或硫原子)。示例性烷氧基取代基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基和环己氧基。在一些实施方案中，所述烷氧基为低级烷氧基(包含一至六个碳原子)。所述烷氧基取代基任选地被取代。
[0192] 术语“烯基”和“炔基”是指不饱和的脂族基团，其在长度以及可能的取代上与上述烷基类似，但是其分别包含至少一个双键或三键。在一些实施方案中，所述“烯基”或“炔基”基团可具有2-12个碳原子，例如约2个碳原子，或约3个碳原子，或约4个碳原子，或约5个碳原子，或约6个碳原子，或约7个碳原子，或约8个碳原子，或约9个碳原子，或约10个碳原子，或约11个碳原子，或约12个碳原子。
[0193] 氨基或“胺”取代基包括式-N(Rb)2的那些，其中Rb为氢、烷基、(卤代)烷基、烯基、炔基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基，或者本文中所述的其它取代基。当-N(Rb)2具有两个非氢的Rb取代基时，它们可与氮原子组合形2
成4-、5-、6-或7-元环。例如，-N(Rb) 意图包括例如吡咯烷基和吗啉基。
成4-、5-、6-或7-元环。例如，-N(Rb) 意图包括例如吡咯烷基和吗啉基。
[0194] 酰胺或“酰胺基”取代基包括式-C(O)N(Ry)2或-NHC(O)Ry的那些，其中Ry选自氢、烷基、烯基、炔基、碳环基、碳环基烷基、环烷基、芳基、杂芳基，或者本文中所述的其它取代基。酰胺的-N(Ry)2的Ry可任选地连同其所连接的氮一起形成4-、5-、6-或7-元环。
[0195] 如本文中所使用的术语“芳基”是指芳基基团，其包括可含有0-4个杂原子的5-和6-元单环芳族基团，例如苯、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、噻唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。芳族基团还包括多环稠合芳族基团，例如萘基、喹啉基、吲哚基等。还可将环结构中具有杂原子的那些芳族基团称作“芳基杂环”、“杂芳基”或“杂芳族”。所述芳族环可在一个或多个环位置处被如上文所述的取代基取代，所述取代基例如卤素、羟基、烷氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基硫基羰基、磷酸酯、膦酰氧基、亚膦酰氧基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚胺基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、硫基羧酸酯、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰胺基，硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族基团。芳基还可与不是芳族的脂环或杂环稠合或桥接，以形成多环(例如四氢化萘)。
[0196] 术语“卤素”和“卤代”是指氟、氯、溴或碘。
[0197] 术语“杂芳基”意指通常含有5-18个环原子的芳族杂环。杂芳基可为单环，或者两个或更多个稠合环。五元杂芳基的非限制性实例包括咪唑基；呋喃基；噻吩基；吡唑基；噁唑基；异噁唑基；噻唑基；1，2，3-、1，2，4-、1，2，5-和1，3，4-噁二唑基；以及异噻唑基。六元杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基；嘧啶基；哒嗪基；以及1，3，5-、1，2，4-和1，2，3-三嗪基。6/5-元稠合环杂芳基的非限制性实例包括苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、嘌呤基和邻氨基苯甲酰基(anthranilyl)。6/6-元稠合环杂芳基的非限制性实例包括喹啉基；异喹啉基；以及苯并噁嗪基(包括噌啉基和喹唑啉基)。
[0198] 术语“杂环”或“杂环基”是指饱和的(例如“杂环烷基”)、部分不饱和的(例如“杂环烯基”或“杂环炔基”)或者完全不饱和的(例如“杂芳基”)通常含有3-18个环原子的环系，其中至少一个环原子为杂原子(即氮、氧或硫)，其余环原子独立地选自碳、氮、氧和硫。杂环基团可通过所述基团中任意可取代的碳或氮原子连接至母体分子基团，条件是生成稳定的分子。杂环基可为(非限制)单环，其通常包含3-14个环原子、3-8个环原子、3-6个环原子或者5-6个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括呋喃基、二氢呋喃基、吡咯基、异吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、异咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、二硫杂环戊烯基、氧硫杂环戊烯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻唑啉基、异噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噻二唑基、氧杂噻唑基、噁二唑基、吡喃基、二氢吡喃基、吡啶基、哌啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、三嗪基、异噁嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻嗪基、噁二嗪基、吗啉基、氮杂 基、氧杂环庚烯基、硫杂环庚烯基或二氮杂基。杂环基还可包括但不限于两个或更多个环稠合在一起，例如蒽、萘啶基、噻唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、嘧啶并嘧啶基或吡啶并嘧啶基。杂环基可包含一个或多个硫原子作为环成员；并且在一些情况中，所述硫原子被氧化为SO或SO2。杂环基中的氮杂原子可或不可被季铵化，并且可或不可被氧化为N-氧化物。此外，所述氮杂原子可或不可为N-保护的。
[0199] 如本文中使用的术语“杂原子”意指除碳或氢之外的任意元素的原子。优选的杂原子为氮、氧、硫和磷。
[0200] 术语“羟基”意指-OH。
[0201] 术语“任选地被取代的”意图涵盖未被取代的或在一个或多个可能的位置(通常为1、2、3、4或5个位置)处被一个或多个非氢的适合的基团(其可相同或不同)取代的基团。这样的任选存在的取代基包括上文所述的取代基，例如羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、C2-C8烷基醚、C1-C8烷基酮、C1-C8烷基硫基、氨基、单-或二-(C1-C8烷基)氨基、卤代C1-C8烷基、卤代C1-C8烷氧基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷酰氧基、C1-C8烷氧羰基、-COOH、-CONH2、单-或二-(C1-C8烷基)氨基羰基、-SO2NH2和/或单或者二(C1-C8烷基)磺酰胺基，以及碳环和杂环基团。任选存在的取代还通过短语“被0-X个取代基取代”表示，其中X为可能的取代基的最大数目。某些任选地被取代的基团为被0-2、3或4个独立地选择的取代基取代(即未被取代或者被至多所描述的最大数目的取代基取代)。
[0202] “取代的”意指具有替代原子的取代基，并且其包括下列中的一个或多个：卤素、酰基、酰氧基、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、烷氧基、烷氧羰基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基和三甲基甲硅烷基、醚、酯、硫化物、二硫化物、磺酰基、亚磺酰基、磺胺基、磺酸酯、亚砜基、磷酸酯、膦、硼酸酯、羰基、羧酸酯、氨基甲酸酯、胺、二酰亚胺和奎尼丁。这样的取代基还可包括例如卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酰氧基、亚膦酰氧基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚胺基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、硫基羧酸酯、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族基团。
[0203] 术语“巯基”或“硫基”意指-SH。
[0204] 术语“治疗”意指疾病或医学病况的症状或产生原因的任意程度的降低。术语“预防”意指疾病或医学病况的任意程度的避免发生或获得。
[0206] 本发明还通过以下非限制性实例说明。
[0207] 5-PAT合成实施例
[0208] 实施例1：5-PAT合成
[0209] 本文中所述的化合物的合成如路线1中所示，其涉及6个步骤。简言之，将通过1-四氢萘酮与溴/AICl3反应获得的5-Br-四氢萘酮(1)还原以得到相应的醇(2)，将其用pTSA处理以得到烯烃(3)，以获得环氧化物(4)，将其用pTSA处理以得到关键中间体5-Br-2-四氢萘酮(5)。5-Br-2-四氢萘酮可与多种市售可得的硼酸衍生物(6)反应。当将这些有机硼在Suzuki-Miyaura交叉偶联反应中使用时能够合成本文中所述的化合物。因此，在路线1中，将5-溴-2-四氢萘酮(5)与四三苯基膦Pd[0]反应，将混合物脱气，并加入2′-F-或2′-Cl-苯基硼酸。将反应混合物在80℃下搅拌3小时，然后在加入H2O2以猝灭过量的硼酸前冷却至室温，以获得5-(2’-F-或2’-Cl)-苯基-2-四氢萘酮(7)。用二甲基胺还原胺化得到5-(2′[o]-F或Cl)-苯基-2-二甲基氨基四氢化萘外消旋体(8)，将其通过多糖系手性固定相(CSP)-HPLC拆分，以获得各25mg的(2R)和(2S)-o-F-PAT和-o-Cl-5-PAT。本文中合成的其它化合物涉及该一般方法。
[0210]
[0211] 合成以下化合物o-F-5-PAT(5-(2’-氟苯基)-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺)：
[0212]
[0213] HCl盐形式的o-F-5-PAT的表征：1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ12.82(brs，1H)，7.36-7.31(m，1H)，7.23-7.15(m，4H)，7.11-7.07(m，2H)，3.56-3.47(m，1H)，3.38-3.33(m，1H)，
3.20(t，J＝12.0Hz，1H)，2.84-2.74(brs，7H)，2.65-2.56(m，1H)，2.38(dd，J＝11.0，5.0Hz，
1H)，1.90-1.76(m，1H).M.P：232-235℃.HPLC(s-prep)：溶剂系统＝EtOH∶己烷(10∶90)+
0.1％二乙胺(改性剂)+0.1％三氟乙酸(改性剂)；流速＝2.0ml/min.(+)-(25)-o-F-5-PAT：
22 D
t＝24.2min[α] D＝(+)5.65°(c 0.32，CH2CI2).(-)-(2R)-o-F-5-PAT：t＝26.5min.[α]25＝(-)5.45°(c 0.22，CH2CI2).
3.20(t，J＝12.0Hz，1H)，2.84-2.74(brs，7H)，2.65-2.56(m，1H)，2.38(dd，J＝11.0，5.0Hz，
1H)，1.90-1.76(m，1H).M.P：232-235℃.HPLC(s-prep)：溶剂系统＝EtOH∶己烷(10∶90)+
0.1％二乙胺(改性剂)+0.1％三氟乙酸(改性剂)；流速＝2.0ml/min.(+)-(25)-o-F-5-PAT：
22 D
t＝24.2min[α] D＝(+)5.65°(c 0.32，CH2CI2).(-)-(2R)-o-F-5-PAT：t＝26.5min.[α]25＝(-)5.45°(c 0.22，CH2CI2).
[0214] 合成以下化合物o-Cl-5-PAT(5-(2’-氯苯基)-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺)：
[0215]
[0216] HCI盐形式的o-CI-5-PAT的表征：1H NMR：δ12.56(brs，1H)，7.44-7.38(m，1H)，7.30-7.27(m，2H)，7.21-7.18(dt，J＝7.0，2.5Hz，1H)，7.15-7.10(m，2H)，6.99(t，J＝
6.0Hz，1H)，3.52-3.44(m，1H)，3.38-3.33(m，1H)，3.18(t，J＝13.5Hz，1H)，2.78-2.83(m，
6H)，2.72-2.45(m，2H)，2.34(dd，J＝9.5，2.0Hz，1H)，1.88-1.79(m，1H).M.P：228-230℃.HPLC(相同的条件)：(+)-(25)-o-CI-5-PAT：t＝22.4min[α]25D＝(+)6.53°(c 0.196，
21
CH2CI2).(-)(2R)-o-CI-5-PAT：t＝25.3min[α] D＝(-)6.80°(c 0.42，CH2CI2).[0217] 合成5-(2-呋喃基)-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺：
6.0Hz，1H)，3.52-3.44(m，1H)，3.38-3.33(m，1H)，3.18(t，J＝13.5Hz，1H)，2.78-2.83(m，
6H)，2.72-2.45(m，2H)，2.34(dd，J＝9.5，2.0Hz，1H)，1.88-1.79(m，1H).M.P：228-230℃.HPLC(相同的条件)：(+)-(25)-o-CI-5-PAT：t＝22.4min[α]25D＝(+)6.53°(c 0.196，
21
CH2CI2).(-)(2R)-o-CI-5-PAT：t＝25.3min[α] D＝(-)6.80°(c 0.42，CH2CI2).[0217] 合成5-(2-呋喃基)-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺：
[0218]
[0219] 由相应的2-四氢萘酮(0.32mmol)获得黄色油形式的5-(2-呋喃基)-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺，收率：61％(0.046g)；1H NMR(500MHz，CDCl3)：δH 1.83-1.91(m，1H)，
2.56-2.59(m，1H)，2.85(bs，6H)，2.97-3.04(m，1H)，3.14-3.22(m，2H)，3.35(dd，J＝15.0，
3.0Hz，1H)，3.48-3.56(m，1H)，6.47-6.51(m，2H)7.10(d，7.5Hz，1H)，7.23(t，7.5Hz)，7.5-
7.54(m，2H).
2.56-2.59(m，1H)，2.85(bs，6H)，2.97-3.04(m，1H)，3.14-3.22(m，2H)，3.35(dd，J＝15.0，
3.0Hz，1H)，3.48-3.56(m，1H)，6.47-6.51(m，2H)7.10(d，7.5Hz，1H)，7.23(t，7.5Hz)，7.5-
7.54(m，2H).
[0220] 合成5-萘基-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺：
[0221]
[0222] 由相应的2-四氢萘酮(0.49mmol)获得黄色油形式的5-萘基-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺，收率：71％(0.1g)；1H NMR(500MHz，CDCl3)：δH 1.55-1.63(m，1H)，1.98-
2.07(m，1H)，2.32-2.41(m，1H)，2.49-2.52(m，1H)，2.58(bs，6H)，2.97-3.06(m，2H)，3.17-
3.23(m，1H)，7.12(dd，J＝7.5，6.5Hz，1H)，7.21-7.23(m，1H)，7.25-7.28(m，2H)，7.31(dd J＝6.0，1.0Hz，1H)，7.34-7.4(m，1H)，7.44-7.54(m，2H)，7.89(dd，J＝18.0，8.5Hz，2H)；HPLC(s-prep)：溶剂系统：MeOH∶EtOH(85∶15)+0.1％DEA(改性剂)，0.1％TFA(改性剂)；流速＝
2.0mL/min；t1＝16.15min，t2＝21.05min.
2.07(m，1H)，2.32-2.41(m，1H)，2.49-2.52(m，1H)，2.58(bs，6H)，2.97-3.06(m，2H)，3.17-
3.23(m，1H)，7.12(dd，J＝7.5，6.5Hz，1H)，7.21-7.23(m，1H)，7.25-7.28(m，2H)，7.31(dd J＝6.0，1.0Hz，1H)，7.34-7.4(m，1H)，7.44-7.54(m，2H)，7.89(dd，J＝18.0，8.5Hz，2H)；HPLC(s-prep)：溶剂系统：MeOH∶EtOH(85∶15)+0.1％DEA(改性剂)，0.1％TFA(改性剂)；流速＝
2.0mL/min；t1＝16.15min，t2＝21.05min.
[0223] 合成5-苯基-N，N-二甲基-7，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺：
[0224]
[0225] 由相应的2-四氢萘酮(0.76mmol)获得无色固体形式的5-苯基-N，N-二甲基-7，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺，收率：49％(0.115g)；1H NMR(500MHz，CDCl3)：δH1.64-1.71(m，1H)，2.23(d，J＝11.5Hz，1H)，2.69-2.72(m，2H)，2.83-2.87(bs，7H)，3.36(dd，J＝
16，5Hz，1H)，3.44-3.50(m，1H)，3.83(s，3H)，3.98(s，3H)，6.73(s，1H)，7.23-7.26(m，2H)，
7.32-7.36(m，1H)，7.38-7.41(m，2H)；HPLC(s-prep)：溶剂系统：MeOH∶EtOH(85∶15)+0.1％TEA(改性剂)，0.1％TFA(改性剂)；流速＝2.0mL/min；t1＝20.86min，t2＝24.65min.[0226] 合成5-(环戊基)-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺：
16，5Hz，1H)，3.44-3.50(m，1H)，3.83(s，3H)，3.98(s，3H)，6.73(s，1H)，7.23-7.26(m，2H)，
7.32-7.36(m，1H)，7.38-7.41(m，2H)；HPLC(s-prep)：溶剂系统：MeOH∶EtOH(85∶15)+0.1％TEA(改性剂)，0.1％TFA(改性剂)；流速＝2.0mL/min；t1＝20.86min，t2＝24.65min.[0226] 合成5-(环戊基)-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺：
[0227]
[0228] 由相应的2-四氢萘酮(0.16mmol)获得无色油形式的5-(环戊基)-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺，收率：10％(0.004g)；1H NMR(500MHz，CDCl3)：1.5-1.59(m，2H)，1.66-
1.73(m，2H)，1.79-1.84(m，2H)，1.95-2.05(m，2H)，2.43-2.47(m，1H)，2.85(bs，7H)，3.03-
3.14(m，2H)，3.16-3.21(m，2H)，3.42-3.49(m，1H)，6.96(d，J＝7Hz，1H)，7.14-7.19(m，2H).[0229] 合成5-(异喹啉-5-基)-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺：
1.73(m，2H)，1.79-1.84(m，2H)，1.95-2.05(m，2H)，2.43-2.47(m，1H)，2.85(bs，7H)，3.03-
3.14(m，2H)，3.16-3.21(m，2H)，3.42-3.49(m，1H)，6.96(d，J＝7Hz，1H)，7.14-7.19(m，2H).[0229] 合成5-(异喹啉-5-基)-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺：
[0230]
[0231] 由相应的2-四氢萘酮(0.16mmol)获得暗红色油形式的5-(异喹啉-5-基)-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺，收率：N/A，由粗品原料(0.031g)；1H NMR(500MHz，CDCl3)：1.53-1.61(m，1H)，1.99-2.05(m，1H)，2.31-2.39(m，1H)，2.47(bs，6H)，2.81(bs，1H)，2.94-
3.03(m，1H)，3.18(d，J＝15.5Hz，1H)，7.1-7.15(m，1H)，7.28-7.3(m，2H)，7.31-7.53(m，
1H)，7.63-7.66(m，2H)，8.05-8.08(m，1H)，8.4(d，J＝19.5Hz，1H)，9.29(s，1H).[0232] 此外，可使用表1中的硼酸衍生物来根据路线1合成相应的5-取代的-PAT类似物。
因此，提出5-苯基基团具有多种取代(如表1中氢和卤素结合基团下所列)的类似物。因此，会合成并分离外消旋类似物，以得到(+)-和(-)-5(2R)-5-PAT类似物和/或(2R)和(2S)-5-PAT类似物。
3.03(m，1H)，3.18(d，J＝15.5Hz，1H)，7.1-7.15(m，1H)，7.28-7.3(m，2H)，7.31-7.53(m，
1H)，7.63-7.66(m，2H)，8.05-8.08(m，1H)，8.4(d，J＝19.5Hz，1H)，9.29(s，1H).[0232] 此外，可使用表1中的硼酸衍生物来根据路线1合成相应的5-取代的-PAT类似物。
因此，提出5-苯基基团具有多种取代(如表1中氢和卤素结合基团下所列)的类似物。因此，会合成并分离外消旋类似物，以得到(+)-和(-)-5(2R)-5-PAT类似物和/或(2R)和(2S)-5-PAT类似物。
[0233]
[0234] 合成另外的具有5-苯基取代以及四氢萘基基团的5-PAT(路线2和表2)。这些化合物具有与5-PAT分子骨架的四氢萘基基团的6-、7-和/或8-位取代。路线2显示具有在所示的(R1-5)位置处OCH3取代基的商购可得的苯基丁酸(1)原料，其经历与Br2的反应，随后与聚磷酸(PPP)环化，以得到5-Br-1-四氢萘酮(3)，然后异构化为烯烃(4)，以得到关键中间体5-Br-2-四氢萘酮(5)，其可进一步在5-苯基基团处通过路线1的Suzuki偶联反应进行衍生。表2总结了获得的在四氢萘基(6，7，8-位)和5-苯基基团处均具有取代的5-PAT。会将这样的化合物进行手性拆分。
[0235]
[0236] 合成新的5-取代的-2-二甲基氨基四氢化萘类似物(表1)。第三系列的类似物用其它供选择的环烷基、芳族或杂芳族基团取代C(5)-苯基基团。为此，将表1中所列的具有疏水性或芳族基团的硼酸与关键中间体5-Br-2-四氢萘酮(5)根据路线1进行反应。会将这样的化合物进行手性拆分。
[0237]
[0238] 5-PAT生物学实施例
[0239] 实施例2：(+)-5-FPT是立体选择性高亲和力5-HT7和5-HT1A部分激动剂
[0240] 研发新型靶向5-HT7受体的5-取代的-苯基-2-二甲基氨基四氢化萘化合物，例如5-o-F-PAT和5-o-Cl-PAT(图1A)。
[0241] 制备稳定地表达人5-HT7受体的HEK293细胞以评价5-FPT对映异构体对5-HT7的药理作用。用[3H]5-CT饱和结合评价在具有最高特异结合的克隆(“CHTR7beta”)中受体结合位点密度，其显示平均(SEM)受体结合位点密度，BMAX为7.7(0.4)pmol/mg蛋白(图1B)。在这样的高5-HT7受体密度下，预计5-HT7部分激动剂不会表现为完全激动，因为受体储备不是问题。另外，在瞬时过表达相关的人5-HT受体(5-HT1A、2A、2B、2C)以及可能的“偏离靶点”(包括多巴胺D2、肾上腺素能α1A、1B和组胺H1受体)的HEK293细胞中评价5-FPT的药理作用。值得注意地，D2可对2-氨基四氢化萘骨架表现高亲和力，其取决于取代类型和立体化学，α1和H1受体是用于治疗ASD中易激惹的抗精神病药的常见偏离靶点。考虑到它们与转化研究的关联，还使用瞬时表达小鼠5-HT2A和5-HT2C受体的HEK293细胞进行研究。
[0242] 如表1所示，5-FPT显示对5-HT7受体高的立体选择性亲和力，(+)-对映异构体(Ki＝5.8)比(-)-对映异构体(Ki＝460nM)强约80倍。关于Gs-cAMP信号转导，(+)-5-FPT表现为5-HT7部分激动剂(EC50＝34nM，EMAX vs AS-19＝33％)，并且(-)-对映异构体也显示具有相似动力学的部分激动(EC50＝378nM，EMAX vs AS-19＝29％)，尽管比(+)-异构体弱约11倍(图
2A-2B和11，表2)。在用5-FPT的进一步体外药理学研究显示(+)-对映异构体也具有高亲和力(对5-HT1A受体部分的激动性质(Ki＝22，EC50＝40nM，EMAX vs 5-CT＝48％)(表1和2，图
3))。然而，(-)-5-FPT对5-HT1A受体没有明显的亲和力。与(-)-5-FPT相比，(+)-5-FPT对5-HT7和5-HT1A受体显著的立体选择性高亲和力表明随后的评价调节小鼠中刻板症功效的转化研究应集中于(+)-对映异构体(参见图4C)。
2A-2B和11，表2)。在用5-FPT的进一步体外药理学研究显示(+)-对映异构体也具有高亲和力(对5-HT1A受体部分的激动性质(Ki＝22，EC50＝40nM，EMAX vs 5-CT＝48％)(表1和2，图
3))。然而，(-)-5-FPT对5-HT1A受体没有明显的亲和力。与(-)-5-FPT相比，(+)-5-FPT对5-HT7和5-HT1A受体显著的立体选择性高亲和力表明随后的评价调节小鼠中刻板症功效的转化研究应集中于(+)-对映异构体(参见图4C)。
[0243] 关于对其他5-HT受体的活性，如表1所示，(+)-5-FPT对5-HT2A受体的亲和力非常低，并且其为非常低效能的部分激动剂(表2，图2B)。与5-HT2A受体相反，(+)-5-FPT对5-HT2B(Ki＝60nM)和5-HT2C(Ki＝269nM)受体有可察觉的亲和力。在功能性测定中，直至100μM的(+)-5-FPT缺乏5-HT2B活性，这说明中性的拮抗作用(表2，图2B)。值得注意的是5-HT2B激动活性对于药物研发是不宜的，因为其能够导致心脏瓣膜病变。另一方面，证明5-HT2B拮抗作用可用于治疗患有FXS的人的注意力缺陷，其如5-HT2B拮抗剂美他多辛在患有注意缺陷多种障碍的成人的临床试验中的效果所说明。对5-HT2C受体，(+)-5-FPT是全功效的激动剂(表2，图2B)，其具有中等效能(EC50＝230nM)，这与其亲和力一致。对小鼠5-HT2A受体，(+)-5-FPT具有非常低的亲和力(Ki＝632nM)，这与人受体相似，然而，其对小鼠5-HT2C受体(Ki＝644nM)的亲和力比对人的受体高接近2.5倍。
[0244] 出乎预料地观察到对于小鼠和人5-HT2A受体，(-)-5-FPT对映异构体具有比(+)-5-FPT分别高约4和8倍的亲和力(表1)。在功能性测定中，(-)-5-FPT是低效能的5-HT7和5-HT2C激动剂，但直到100μM都不激活5-HT2A或5-HT2B受体。5-FPT的两种对映异构体对ADRA1A、ADRA1B、H1和D2受体均没有可察觉的亲和力(即Ki＞1μM)。
[0245]
[0246] 表1.亲和力值表示为获得字至少三个独立地实验的平均值(SEM)KinM。所有受体是人的，除了m＝小鼠。5-HT2C＝5-HT2C-INI，m5-HT2C＝m5-HT2C-VNV，5-HT7＝5-HT7a.[0247]
[0248] 表2.(+)-5-FPT对5-HT7、5-HT1A和5-HT2受体的功能性活性。数据表示为平均值(SEM)EC50，nM，和Emax，最大反应的％，相对于AS-19(5-HT7)、5-CT(5-HT1A)、和5-HT(5-HT2)。无活性＝直至100μM没有活性。
[0249] 实施例3：(+)-5-FPT减轻运动刻板症而不影响行进
[0250] 在三个刻板症的不同模型中测试(+)-5-FPT，所述模型各自具有不同的有效性量度：1)C58/J小鼠的自发性刻板跳跃；2)(±)-2，5-二甲氧基-4-碘苯丙胺(DOI)-诱发的刻板性头-颤搐；以及3)(5R，10S)-(+)-5-甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5，10-亚胺(MK-801)-诱发的C57Bl/6J小鼠刻板旋转。还测试(+)-5-FPT减轻d-苯丙胺(AMP)诱发的C57Bl/6J小鼠兴奋性运动的功效，以评价其用于精神兴奋药滥用的可能的药理作用。C58/J小鼠在标准实验室条件下饲养自然产生重复性、刻板性跳跃，该行为已经用作刻板症对药物治疗反应的模型。如图5所示，(+)-5-FPT以剂量依赖性地方式有效地消除C58/J小鼠的刻板跳跃，而不改变行进行为(参见图8)。(+)-5-FPT在该模型中比最近报道的正在研发用于治疗ASD的mGluR5负变构调节剂(GRN-529)显示出更高的功效。
[0251] 关于刻板症中的谷氨酸神经传递，NMDA受体拮抗剂(MK-801)特征性地引起刻板性旋转，其似乎与在Fmr1 KO小鼠中观察到的单成因刻板症相似。此外，降低其功能的NMDA谷氨酸受体的突变和自身抗体与人ASD、智力残疾和精神症状因果相连。如图6A所示，(+)-5-FPT(5.6mg/kg)显著降低用MK-801处理的C57Bl/6J小鼠的刻板旋转。注意，(+)-5-FPT和AMP均未引起刻板旋转行为(图6A)。此外，(+)-5-FPT(5.6mg/kg)显著降低MK-801引起的兴奋性运动，但未降低AMP引起的兴奋性运动(图6B)。重要地，就其本身，(+)-5-FPT也不改变C57Bl/6J小鼠的行进(图6B和图8)。
[0252] DOI-引起的HTR是皮质5-HT2A激活的行为模型，并且也具有刻板抽搐的表面效度。5-HT2A受体是皮质中的主要5-HT受体，并且对谷氨酸椎体和GABA神经元提供重要的刺激调节功能。在Fmr1 KO小鼠中，皮质神经元的5-HT2A受体功能改变，并且在患有ASD和抽动秽语综合征的人中5-HT2A功能也被破坏。此外，5-HT2A拮抗剂(如酮色林)(此处使用氚化版本作为5-HT2A放射性标记)治疗抽动秽语综合征的抽搐，并且当注入到底丘脑核时，减少大鼠的刻板症，这支持DOI-诱导HTR作为刻板症和/或抽搐的模型。也是相关地，5-HT1A受体部分激动剂丁螺酮(在临床试验用来治疗儿童ASD)临床上对5-HT2A受体具有恰当的亲和力(Ki～
140nM)。如图7所示，(+)-5-FPT剂量依赖性地减轻DOI-诱导的HTR，在各剂量下都有显著的减轻效果。值得注意的是，DOI对5-HT1A和5-HT7受体都具有弱的亲和力(Ki＞1μM，我们未报到的发现结果)，并且(+)-5-FPT对5-HT2A受体具有弱活性，其调节C57Bl/6J小鼠中DOI-诱发的HTR，表明(+)-5-FPT的作用不是由于与DOI竞争受体位点，而是直接调节DOI-诱导的5-HT2A受体活性来影响行为。重要的是，尽管(+)-5-FPT在过表达人5-HT2A受体的HEK细胞上显示弱的部分激动活性，它本身不诱导HTR(表3)。为进一步支持(+)-5-FPT通过受体机制而不是5-HT2A来减少DOI HTR的观点，在该测定中进行了(-)-5-FPT、AS-19、(+)-DPAT和(-)-DPAT的测试。(-)-5-FPT对映异构体(具有与(+)-5-FPT相同的物理化学性质，但是对人和鼠5-HT2A受体具有显著更高的亲和力，伴有中性拮抗剂功能)在5.6mg/kg剂量对于减少HTR具有比(+)-5-FPT实质上更低的有效性(参见图4C)。此外，AS-19以及DPAT的两个对映异构体都对5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C受体具有弱的亲和力，但是具有对5-HT7和5-HT1A受体临床相关的亲和力，其抑制DOI HTR(图7)。值得注意地，在该测定中，(+)-DPAT(5-HT1A完全激动剂)引起严重的低行进(hypolocomotion)和明显的5-羟色胺综合征，而(-)-DPAT(5-HT1A部分激动剂)或AS-19都没有影响行进行为或者引起明显的5-羟色胺综合征(数据未显示)。总的来说，我们的结果支持之前的观点，即DPAT通过5-HT1A激活抑制DOI HTR，并且也表明5-HT7受体激活可额外地对所述效果做出贡献，也可以称之为对刻板行为的抑制。此外，相对于完全激动剂，5-HT1A部分激动剂似乎有更少的副作用(如与5-羟色胺综合征相关的行为(参加下文))。
140nM)。如图7所示，(+)-5-FPT剂量依赖性地减轻DOI-诱导的HTR，在各剂量下都有显著的减轻效果。值得注意的是，DOI对5-HT1A和5-HT7受体都具有弱的亲和力(Ki＞1μM，我们未报到的发现结果)，并且(+)-5-FPT对5-HT2A受体具有弱活性，其调节C57Bl/6J小鼠中DOI-诱发的HTR，表明(+)-5-FPT的作用不是由于与DOI竞争受体位点，而是直接调节DOI-诱导的5-HT2A受体活性来影响行为。重要的是，尽管(+)-5-FPT在过表达人5-HT2A受体的HEK细胞上显示弱的部分激动活性，它本身不诱导HTR(表3)。为进一步支持(+)-5-FPT通过受体机制而不是5-HT2A来减少DOI HTR的观点，在该测定中进行了(-)-5-FPT、AS-19、(+)-DPAT和(-)-DPAT的测试。(-)-5-FPT对映异构体(具有与(+)-5-FPT相同的物理化学性质，但是对人和鼠5-HT2A受体具有显著更高的亲和力，伴有中性拮抗剂功能)在5.6mg/kg剂量对于减少HTR具有比(+)-5-FPT实质上更低的有效性(参见图4C)。此外，AS-19以及DPAT的两个对映异构体都对5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C受体具有弱的亲和力，但是具有对5-HT7和5-HT1A受体临床相关的亲和力，其抑制DOI HTR(图7)。值得注意地，在该测定中，(+)-DPAT(5-HT1A完全激动剂)引起严重的低行进(hypolocomotion)和明显的5-羟色胺综合征，而(-)-DPAT(5-HT1A部分激动剂)或AS-19都没有影响行进行为或者引起明显的5-羟色胺综合征(数据未显示)。总的来说，我们的结果支持之前的观点，即DPAT通过5-HT1A激活抑制DOI HTR，并且也表明5-HT7受体激活可额外地对所述效果做出贡献，也可以称之为对刻板行为的抑制。此外，相对于完全激动剂，5-HT1A部分激动剂似乎有更少的副作用(如与5-羟色胺综合征相关的行为(参加下文))。
[0253] 实施例4：(+)-5-FPT提高社交互动并且不引起5-羟色胺综合征的症状
[0254] 如图9所示，(+)-5-FPT(5.6mg/kg)显著提高C57Bl/6J小鼠中初始社交互动的数目，同时也降低理毛行为。此外，如表3所示，(+)-5-FPT在所测试的最高行为有效剂量(5.6mg/kg)下没有导致5-羟色胺综合征的症状(其包括扁平身体、踏前蹄、月球漫步、竖毛、Straub尾或震颤)，但确实显著降低暴跳，这表明5-HT1A激活。需注意，在行为测试完成后，基于暴跳和初始社交互动数目，盲评者将小鼠分成两组，这两组以100％准确率将媒介物和(+)-5-FPT-处理小鼠区分。
[0255]
[0256] 实施例5：(+)-5-FPT为口服有效的并且容易跨过血脑屏障
[0257] 分别如图10和11所示，在将(+)-5-FPT皮下和口服给药后，其显著减弱DOI HTR。此外，(+)-5-FPT容易跨过血脑屏障，其如全身给药后30、60和90min检测的μg水平所证实(表4)。值得注意的是，在给药后30分钟时，(+)-5-FPT在血浆中的水平显著低于在脑组织中的水平，这表明(+)-5-FPT在外周快速清除。同时，(+)-5-FPT(5.6mg/kg)对DOI HTR的减弱效果显著保持多达给药后2小时；在给药后3小时时，(+)-5-FPT未阻断DOI HTR。
[0258] 考虑到(+)-5-FPT对D2受体的差亲和力，并且观察到(+)-5-FPT(5.6mg/kg)未显著降低由苯丙胺引发的兴奋性运动，并且不希望被理论束缚，(+)-5-FPT可能不直接通过多巴胺机制发挥作用。由于(+)-5-FPT对5-HT1A和5-HT7受体的高亲和力，并且由于(+)-5-FPT显著影响由MK-801和DOI引发的行为，不希望被理论束缚，(+)-5-FPT在体内可能通过调节谷氨酸能和/或5-HT2受体信号转导的5-HT1A和5-HT7部分激动机制发挥作用。
[0259]
[0260] 实施例6：5-PAT对5-羟色胺受体活性的调查
[0261] 图12显示多种合成的5-PAT化合物及其与5-羟色胺受体类型(5-HT1A、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C和5-HT7)的亲和力。还包括对组胺H1受体的亲和力。
[0262] 在图12中，“+”和“-”表示对映异构体。此外，参照以下通式结构定义化合物：
[0263]
[0264]
[0265] 其中当R为未取代的苯基环时，所述化合物为“5-PAT”。苯基环的取代基通过邻(“o”)、间(“m”)和对(“p”)标示指明。标示“二”意指两个取代基。此外，R还为如图12中所示的除苯基的环(例如异喹啉、萘、2′呋喃基、环戊基等)。
[0266] 4-PAT合成实施例
[0267] 实施例7：4-PAT合成
[0268] 如本文中所述的式IIa的化合物的合成如路线1中所示。一般而言，2-、3-、4-、2，6-或3，5-取代的苯乙烯与TFAA的反应得到四氢化萘-2-醇苯基乙酸酯，随后其还原为四氢化萘-2-醇，然后甲苯磺酰化，并且用二甲基胺进行SN2翻转。将顺式/反式外消旋体通过柱色谱法分离，并且通过手性固定相(CSP)-HPLC进行对映异构体拆分。
[0269]
[0270] 在步骤a中，将苯基乙酸(3eq.)与TFAA(3eq.)在0℃-室温下反应24小时或0.5小时(对于2’a-b)。在步骤b中，将NaBH4/MeOH在50℃下加入，持续15小时。在步骤c中，将TsCl/吡啶在室温下加入，持续20小时。在步骤d中，加入NMe2水溶液，将管密封，并在80℃下放置24小时。
[0271] 本文中所述的式II的化合物的合成如路线2和3中所示(对于化合物的命名，参见上表5)。
[0272] 路线2显示用于获得4-芳基-N，N-二甲基-6，7-取代的-四氢萘-2-胺(7a-l)的合成路线。将4-甲氧基苯基乙酸(2a)或2-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙酸(2b)与3’-卤代的苯乙烯通过串联的三氟乙酸酐(TFAA)-介导的羰基-烯反应，随后串联的Friedel-Craft环化和O-酰基化程序进行反应，以得到4-(3’-Cl或Br-苯基)-6-甲氧基-7-(H或Cl)-3，4-二氢萘-2-基苯基乙酸酯(3a-c)。将苯基乙酸酯(3a-c)还原以得到顺式-四氢萘酚(4a-c)作为主要产物(≥97％)(从1H NMR图谱和TLC推测)，因此，可认为反应是立体特异性的。基于1H NMR数据的比较分配顺式和反式几何学。具体而言，对于反式异构体，C(4)质子波谱看起来为三峰，因为其比顺式异构体(其中C(4)质子波谱看起来为双峰)有更大的去屏蔽效应。在未移除少量的反式非对映异构体下，将主要的顺式-四氢萘酚(4a-c)用于随后的反应。将一批四氢萘酚4a脱溴以得到5a。使用Mitsunobu反应条件，由5a或4b制备反式-四氢萘酚(6a-b)。四氢萘酚(4a-c、5a、6a-b)的甲苯磺酰化顺利进行，并将甲苯磺酸酯立即用二甲基胺水溶液在密封管中处理以得到外消旋顺式或反式四氢萘-2-二甲基胺(7a-l)。在所有情况中，收集单一顺
1
式-或反式-非对映异构体形式(其通过比较特征性H-NMR信号(例如7a：H-4质子δ＝4.49，bs；7c：H-4质子＝4.17，dd))来证实)的粗品二甲基氨基四氢化萘。使用多糖系固定相制备HPLC系统来分离(+)和()-对映异构体(7a-l)。在之前的研究中，通过X射线晶体学测定相关化合物的绝对构型为具有(2S，4R)绝对构型。在该研究中，(-)-反式类似物(7b、f、j、l、n)具有比其相应的(+)-反式异构体更长的手性洗脱时间。
1
式-或反式-非对映异构体形式(其通过比较特征性H-NMR信号(例如7a：H-4质子δ＝4.49，bs；7c：H-4质子＝4.17，dd))来证实)的粗品二甲基氨基四氢化萘。使用多糖系固定相制备HPLC系统来分离(+)和()-对映异构体(7a-l)。在之前的研究中，通过X射线晶体学测定相关化合物的绝对构型为具有(2S，4R)绝对构型。在该研究中，(-)-反式类似物(7b、f、j、l、n)具有比其相应的(+)-反式异构体更长的手性洗脱时间。
[0273] 路线2
[0274]
[0275] 路线3概述(+)或(-)-反式-4-苯基-N，N-二甲基-6-羟基-7-氯-四氢萘-2-胺(7m或7n)的制备。将之前获得的类似物7a或7b分别与48％氢溴酸水溶液在回流温度下反应3小时，随后进行柱色谱法纯化。7m的绝对构型指定为(2R，4S)，并且7n的绝对构型指定为(2S，
4R)。
4R)。
[0276] 路线3
[0277]
[0278] 2-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙酸(2b)的制备。向4-甲氧基苯基乙酸2a(1g，6.0mmol)在10mL丙酮中的溶液加入过硫酸氢钾复合盐(3.7g，6.0mmol)。将悬浮液在室温下搅拌15分钟，然后加入NaCl水溶液(1.4g在10mL中)。继续搅拌另外6h，然后将混合物真空蒸发。将残渣在水中稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将粗产物通过重结晶(甲苯∶己烷＝1∶9)进行纯化，并收集白色针状固体(50％收率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.3(d，J＝1.6Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)6.88(d，J＝
8.8Hz，1H)3.89(s，3H)，3.57(s，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ39.7，56.1，112.1，122.4，
126.1，128.7，131.1，154.3，177.7.
8.8Hz，1H)3.89(s，3H)，3.57(s，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ39.7，56.1，112.1，122.4，
126.1，128.7，131.1，154.3，177.7.
[0279] 用于制备烯醇-酯3a-c的一般操作。在室温下，于N2气氛下，将4-甲氧基苯基乙酸(2a)或2-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙酸(2b)(9mmol)在三氟乙酸酐(TFAA)(9.5mmol)中溶解，以生成混合酸酐，随后在0℃下，将其使用双端针转移至包含适当的3’-卤代的苯乙烯(3mmol)的另一烧瓶中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用去离子水猝灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)纯化，得到无色粘稠油形式的产物。基于反应中所使用的苯乙烯计算收率。
[0280] 4-(3’-溴苯基)-7-氯-6-甲氧基-3，4-二氢萘-2-基2-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙酸酯(3a)。由2b和3’-溴苯乙烯制备无色油形式的3a。收率：70％；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.30-7.25(m，3H)，7.16-7.15(m，1H)，7.07-7.05(d，J＝8.6Hz，1H)，6.94-6.91(m，2H)6.76-
6.740(dd，J＝8.3Hz，2.8Hz，1H)，6.40-6.39(d，J＝2.4Hz，1H)，6.31(s，1H)，4.3-4.27(t，J＝8.9Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.73(s，3H)，3.70(s，2H)，2.79-2.77(m，2H).
6.740(dd，J＝8.3Hz，2.8Hz，1H)，6.40-6.39(d，J＝2.4Hz，1H)，6.31(s，1H)，4.3-4.27(t，J＝8.9Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.73(s，3H)，3.70(s，2H)，2.79-2.77(m，2H).
[0281] 4-(3’-氯苯基)-6-甲氧基-3，4-二氢萘-2-基2-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙酸酯(3b)。由2b和3’-氯苯乙烯制备无色油形式的3b。收率：65％；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.29-7.24(m，3H)，7.15-7.14(m，1H)，7.06-7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92-6.91(m，2H)6.76-6.74(dd，J＝8.0Hz，2.7Hz，1H)，6.40-6.39(d，J＝2.4Hz，1H)，6.29(s，1H)，4.3-4.27(t，J＝
9.1Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.73(s，3H)，3.69(s，2H)，2.74-2.70(m，2H).
9.1Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.73(s，3H)，3.69(s，2H)，2.74-2.70(m，2H).
[0282] 4-(3’-氯苯基)-6-甲氧基-3，4-二氢萘-2-基2-(4-甲氧基苯基)乙酸酯(3c)。由2a和3’-氯苯乙烯制备无色油形式的3c。收率：73％；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.30-6.34(m，11H)，6.25(s，1H)，4.24(t，J＝8.8Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.72(s，3H)，3.69(s，2H)，2.65(m，
2H).
2H).
[0283] 用于制备取代的顺式-四氢萘酚(4a-c)的一般操作。将烯醇酯3a-c(4.7mmol)在MeOH(35mL)中溶解，并将溶液冷却至0℃，随后在5分钟内加入NaBH4(16mmol)。将反应保持在0℃下持续另外30分钟，然后将混合物温热至室温，然后在55℃下加热并搅拌10h。将反应物通过水(25mL)猝灭，用CH2Cl2萃取，并用Na2SO4干燥。将粗产物使用硅胶柱色谱法(MeOH∶CH2Cl2＝1∶50)纯化。
[0284] 顺式-4-(3’-溴苯基)-7-氯-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-醇(4a)。由3a制备粘稠油形式的4a。收率：70％；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.29-7.0(m，5H)，6.24(s，1H)，4.13-4.08(m，2H，H-2&H-4)，3.69(s，3H)3.13(dd，J＝16.4，4.8Hz，1H)，2.75(dd，J＝16.2，6.2Hz，1H)，2.24-2.17(m，1H)，1.78(dd，J＝23.8，12.2Hz，1H).
[0285] 顺式-7-氯-4-(3’-氯苯基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-醇(4b)。由3b制备粘稠1
油形式的4b。收率：72％；H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.28-7.01(m，5H)，6.27(s，1H)，4.16-
4.07(m，2H，H-2&H-4)，3.62(s，3H)3.08(dd，J＝16.4，4.2Hz，1H)，2.79(dd，J＝16.5，6.0Hz，
1H)，2.38(m，1H)，1.8(dd，J＝23.6，12.2Hz，1H).
油形式的4b。收率：72％；H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.28-7.01(m，5H)，6.27(s，1H)，4.16-
4.07(m，2H，H-2&H-4)，3.62(s，3H)3.08(dd，J＝16.4，4.2Hz，1H)，2.79(dd，J＝16.5，6.0Hz，
1H)，2.38(m，1H)，1.8(dd，J＝23.6，12.2Hz，1H).
[0286] 顺式-4-(3-氯苯基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-醇(4c)。由3c制备粘稠油形式1
的4c。收率：75％；H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.3-7.1(m，4H)，6.73(m，1H)，6.26(s，1H)，4.14-
4.07(m，2H，H-2&H-4)，3.67(s，3H)，3.13(dd，J＝17.3，5.2Hz，1H)，2.82(dd，J＝17.1，
7.6Hz，1H)，2.37(m，1H)，1.83(dd，J＝22.8，11.9Hz，1H).
的4c。收率：75％；H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.3-7.1(m，4H)，6.73(m，1H)，6.26(s，1H)，4.14-
4.07(m，2H，H-2&H-4)，3.67(s，3H)，3.13(dd，J＝17.3，5.2Hz，1H)，2.82(dd，J＝17.1，
7.6Hz，1H)，2.37(m，1H)，1.83(dd，J＝22.8，11.9Hz，1H).
[0287] 顺式-7-氯-6-甲氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氢萘-2-醇(5a)。向溶解在MeOH(5mL)中的4a(0.46mmol)的溶液加入钯/碳(5.1mg)，或者乙酸钯和三乙胺(80μL)。将混合物在氢气球中于室温下搅拌2小时。过滤后，将溶剂真空蒸发。获得油形式的化合物5a。收率：98％；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.40-6.82(m，6H)，6.21(s，1H)，4.2-4.02(m，2H)，3.6(s，3H)，
3.14-3.04(dd，J＝16.4，4.8Hz，1H)，2.82-2.77(m，1H)，2.39(m，1H)，1.8(q，J＝23.4，
11.8Hz，1H).
3.14-3.04(dd，J＝16.4，4.8Hz，1H)，2.82-2.77(m，1H)，2.39(m，1H)，1.8(q，J＝23.4，
11.8Hz，1H).
[0288] 用于制备取代的反式-四氢萘酚(6a-b)的一般操作。向溶解在干燥的THF(25mL)中的顺式-2-四氢萘酚5a或4b(1.9mmol)的溶液中加入三苯基膦(3.8mmol)和苯甲酸(3.8mmol)。然后逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(3.8mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后将溶剂在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶柱色谱法(甲苯)纯化，然后与乙醇(45mL)和NaOH溶液(1N在甲醇中，3.6mL)混合，并在室温下搅拌过夜。在将溶剂真空蒸发后，将粗产物通过硅胶柱色谱法(CH2Cl2∶MeOH＝97∶3)纯化。
[0289] 反式-7-氯-6-甲氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氢萘-2-醇(6a)。由5a制备粘稠无色油形式的6a。收率：35％；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.35-7.02(m，6H)，6.41(s，1H)，4.3(t，J＝7.2Hz.1H)，4.28-4.15(m，1H)，3.6(s，3H)，3.14-3.10(m，1H)，2.79-2.72(m，1H)，2.21-2.17(m，1H)，2.04-1.98(m，1H).
[0290] 反式-7-氯-4-(3-氯苯基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-醇(6b)。由4b制备无色粘稠油形式的6b。收率42％；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.4-7.0(m，5H)，6.41(s，1H)，4.3(m，1H，H-4)，4.21(m，1H)，3.6(s，3H)，3.23-3.12(m，1H)，2.91-2.69(m，1H)，2.21-2.17(m，1H)，
2.04-1.98(m，1H).
2.04-1.98(m，1H).
[0291] 用于制备取代的N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺7a-l的一般操作。将2-四氢萘酚4a-c、5a或6a-b(1.0mmol)在吡啶(7mL)中溶解，并缓慢加入对甲苯磺酰氯(2.1mmol)。将混合物在室温下搅拌20小时，然后将反应物通过冰/水猝灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用Na2SO4干燥，并将粗产物通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)纯化。将甲苯磺酸化中间体立即转移入厚壁烧瓶，并与二甲基胺(40％在H2O中，4mL)混合并密封。将混合物在80℃下搅拌过夜。冷却后，将反应混合物用CH2Cl2萃取，并将粗产物用水洗涤，并用Na2SO4干燥。将粗产物通过硅胶柱色谱法(MeOH∶CH2Cl2＝1∶19)纯化，以得到外消旋N，N，-二甲基四氢萘-
2-胺(7a-l)，将其使用半制备型手性固定相(多糖系)制备型HPLC(在对于各类似物独特的溶剂和改性剂的组合下(下文中详述))拆分，以分别在t1和t2的保留时间洗脱(+)-和(-)-对映异构体。将包含期望的(+)或(-)-N，N-二甲基四氢萘-2-胺产物(7a-l)的洗脱液合并，并在加压下浓缩以得到无色油。将所述油在CH2Cl2和水(首先加入H2O)之间分配，用CH2Cl2萃取，用Na2SO4干燥，并将溶剂真空蒸发，以得到7a-l产物，将其用于波谱表征。将游离碱7a-l在乙醚/乙酸乙酯中溶解，使HCl气体通过其中，已获得在药理学研究使用的HCl盐。
2-胺(7a-l)，将其使用半制备型手性固定相(多糖系)制备型HPLC(在对于各类似物独特的溶剂和改性剂的组合下(下文中详述))拆分，以分别在t1和t2的保留时间洗脱(+)-和(-)-对映异构体。将包含期望的(+)或(-)-N，N-二甲基四氢萘-2-胺产物(7a-l)的洗脱液合并，并在加压下浓缩以得到无色油。将所述油在CH2Cl2和水(首先加入H2O)之间分配，用CH2Cl2萃取，用Na2SO4干燥，并将溶剂真空蒸发，以得到7a-l产物，将其用于波谱表征。将游离碱7a-l在乙醚/乙酸乙酯中溶解，使HCl气体通过其中，已获得在药理学研究使用的HCl盐。
[0292] 反式-4-苯基-6-甲氧基-7-氯-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺(7a-b)。由5a制备吸湿性固体形式的7a-b。收率：37％；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.32-7.14(m，4H)，6.93(d，J＝7.8Hz，2H)，6.54(s，1H)，4.49(bs，1H，H-4)，3.76(s，3H)，3.27-3.21(m，1H)，3.08-2.9813
(m，2H)，2.72(s，6H)，2.41-2.30(m，2H). C NMR(100MHz，CDCl3)：δ29.3，31.8，42.2，43.7，
56.1，58.0，112.9，121.8，125.6，127.1，128.1，128.5，128.8，130.6，135.2，143.9，154.0，
162.6.HRMS：计算值C19H23ClNO：316.1468，318.1439[M+H]+；实测值：316.1463，318.1440；证实了同位素模式。HPLC(s-prep)∶溶剂系统＝EtOH∶己烷(8∶92)+0.1％二乙胺(改性剂)+
0.1％三氟乙酸(改性剂)；流速＝4mL/min.7a.[α]25D＝(+)42°(c 1.0，CH2Cl2)，t1＝
13.06min.7b.[α]25D＝(-)46°(c 1.0，CH2Cl2)，t2＝14.6min.
(m，2H)，2.72(s，6H)，2.41-2.30(m，2H). C NMR(100MHz，CDCl3)：δ29.3，31.8，42.2，43.7，
56.1，58.0，112.9，121.8，125.6，127.1，128.1，128.5，128.8，130.6，135.2，143.9，154.0，
162.6.HRMS：计算值C19H23ClNO：316.1468，318.1439[M+H]+；实测值：316.1463，318.1440；证实了同位素模式。HPLC(s-prep)∶溶剂系统＝EtOH∶己烷(8∶92)+0.1％二乙胺(改性剂)+
0.1％三氟乙酸(改性剂)；流速＝4mL/min.7a.[α]25D＝(+)42°(c 1.0，CH2Cl2)，t1＝
13.06min.7b.[α]25D＝(-)46°(c 1.0，CH2Cl2)，t2＝14.6min.
[0293] 顺式-4-苯基-6-甲氧基-7-氯-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺(7c-d)。由6a制备吸湿性固体形式的7c-d。收率29％；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.36-7.15(m，6H)，6.28(s，1H)，4.17(dd，J＝12.0，4.8Hz，1H，H-4)，3.59(s，3H)，3.19-3.07(m，2H)，2.85(s，6H)，2.52(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，2.32(t，J＝7.6Hz，1H)，1.92(dd，J＝24.0，12.0Hz，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ34.3，39.2，40.3，46.0，56.0，61.1，112.6，121.3，124.9，127.4，128.5，
129.0，130.4，137.5，143.8，153.8，162.7.163.1.HRMS计算值C19H23ClNO：316.1463，
318.1439[M+H]+；实测值316.1468，318.1440；证实了同位素模式。HPLC(s-prep)∶溶剂系统＝EtOH∶己烷(8∶92)+0.1％二乙胺(改性剂)+0.1％三氟乙酸(改性剂)；流速＝4mL/min.7c.
25 25
[α] D＝(+)111°(c 1.0，CH2Cl2)，t1＝12.8min.7d.[α] D＝(-)98°(c 1.0，CH2Cl2).t2＝
14.6min.
129.0，130.4，137.5，143.8，153.8，162.7.163.1.HRMS计算值C19H23ClNO：316.1463，
318.1439[M+H]+；实测值316.1468，318.1440；证实了同位素模式。HPLC(s-prep)∶溶剂系统＝EtOH∶己烷(8∶92)+0.1％二乙胺(改性剂)+0.1％三氟乙酸(改性剂)；流速＝4mL/min.7c.
25 25
[α] D＝(+)111°(c 1.0，CH2Cl2)，t1＝12.8min.7d.[α] D＝(-)98°(c 1.0，CH2Cl2).t2＝
14.6min.
[0294] 反式-4-(3’-氯苯基)-6-甲氧基-7-氯-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺(7e-f)。由4b制备吸湿性固体形式的7e-f。收率：41％；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.38-7.20(m，3H)，6.92(s，1H)，6.85-6.73(m，1H)，6.54(s，1H)，4.42(bs，1H，H-4)，3.79(s，3H)，3.34-
3.21(m，2H)，3.10-2.98(m，1H)，2.75(s，6H)，2.40-2.35(m，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ
29.1，31.8，42.2，43.4，56.2，57.9，112.8，122.1，125.5，126.4，127.4，128.2，130.1，
130.7，134.3，134.8，146.0，154.1.HRMS计算值C19H22Cl2NO：350.1078，352.1049[M+H]+；实测值：350.1073，352.1047；证实了同位素模式。HPLC(s-prep)∶溶剂系统＝EtOH∶己烷(8∶
92)+0.1％二乙胺(改性剂)+0.1％三氟乙酸(改性剂)；流速＝4mL/min.7e.[α]25D＝(+)14°(c 1.0，CH2Cl2)，t1＝12.2min.7f.[α]25D＝(-)14°(c 1.0，CH2Cl2)，t2＝14.8min.[0295] 顺式-4-(3’-氯苯基)-6-甲氧基-7-氯-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺(7g-h)。由6b制备吸湿性固体形式的7g-h。收率：34％；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.31-7.05(m，
5H)，6.26(s，1H)，4.15(dd，J＝12.0，4.5Hz，1H，H-4)，3.76-3.63(m，1H)，3.62(s，3H)，3.17-
2.99(m，2H)，2.85(s，6H)，2.54-2.50(m，1H)，1.89(dd，J＝24.0，12.0Hz，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ28.7，29.7，34.4，45.7，56.1，60.9，112.4，121.7，125.0，126.8，127.7，
128.5，130.3，130.6，134.8，136.7，146.0，154.0.HRMS计算值C19H22Cl2NO：350.1073，
352.1049[M+H]+；实测值：350.1073，352.1047；证实了同位素模式。HPLC(s-prep)∶溶剂系统＝EtOH∶己烷(8∶92)+0.1％二乙胺(改性剂)+0.1％三氟乙酸(改性剂)；流速＝4mL/min.7g.[α]25D＝(+)282°(c 1.0，CH2Cl2)，t1＝19.4min.7h.[α]25D＝()272°(c 1.0，CH2Cl2)，t2＝12.7min.
3.21(m，2H)，3.10-2.98(m，1H)，2.75(s，6H)，2.40-2.35(m，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ
29.1，31.8，42.2，43.4，56.2，57.9，112.8，122.1，125.5，126.4，127.4，128.2，130.1，
130.7，134.3，134.8，146.0，154.1.HRMS计算值C19H22Cl2NO：350.1078，352.1049[M+H]+；实测值：350.1073，352.1047；证实了同位素模式。HPLC(s-prep)∶溶剂系统＝EtOH∶己烷(8∶
92)+0.1％二乙胺(改性剂)+0.1％三氟乙酸(改性剂)；流速＝4mL/min.7e.[α]25D＝(+)14°(c 1.0，CH2Cl2)，t1＝12.2min.7f.[α]25D＝(-)14°(c 1.0，CH2Cl2)，t2＝14.8min.[0295] 顺式-4-(3’-氯苯基)-6-甲氧基-7-氯-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺(7g-h)。由6b制备吸湿性固体形式的7g-h。收率：34％；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.31-7.05(m，
5H)，6.26(s，1H)，4.15(dd，J＝12.0，4.5Hz，1H，H-4)，3.76-3.63(m，1H)，3.62(s，3H)，3.17-
2.99(m，2H)，2.85(s，6H)，2.54-2.50(m，1H)，1.89(dd，J＝24.0，12.0Hz，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ28.7，29.7，34.4，45.7，56.1，60.9，112.4，121.7，125.0，126.8，127.7，
128.5，130.3，130.6，134.8，136.7，146.0，154.0.HRMS计算值C19H22Cl2NO：350.1073，
352.1049[M+H]+；实测值：350.1073，352.1047；证实了同位素模式。HPLC(s-prep)∶溶剂系统＝EtOH∶己烷(8∶92)+0.1％二乙胺(改性剂)+0.1％三氟乙酸(改性剂)；流速＝4mL/min.7g.[α]25D＝(+)282°(c 1.0，CH2Cl2)，t1＝19.4min.7h.[α]25D＝()272°(c 1.0，CH2Cl2)，t2＝12.7min.
[0296] 反式-4-(3’-溴苯基)-6-甲氧基-7-氯-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺(7i-j)。由4a制备吸湿性固体形式的7i-j。收率：33％；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.39(t，J＝7.4Hz，1H)，7.26(d，J＝4.7Hz，1H)，7.19(t，J＝7.4Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.87(d，J＝7.9Hz，
1H)，6.50(s，1H)，4.45-4.38(bs，1H，H-4)，3.78(s，3H)，3.29-3.23(m，2H)，3.09-3.02(m，
13
3H)，2.76(s，6H)，2.38-2.34(m，2H). C NMR (100MHz，CDCl3)：δ29.1，31.8，42.3，43.4，
56.2，57.9，112.8，122.2，123.1，125.5，126.9，130.3，130.8，131.1，134.3，146.3，154.2，
162.7.HRMS计算值C19H22BrClNO：394.0573，396.0553[M+H]+，实测值394.0578，396.0560；证实了同位素模式。HPLC(s-prep)∶溶剂系统＝EtOH∶己烷(8∶92)+0.1％二乙胺(改性剂)+
0.1％三氟乙酸(改性剂)；流速＝4mL/min.7i.[α]25D＝(+)14°(c 1.0，CH2Cl2)，t1＝
13.1min.7j.[α]25D＝(-)14°(c 1.0，CH2Cl2).t2＝14.6min.
1H)，6.50(s，1H)，4.45-4.38(bs，1H，H-4)，3.78(s，3H)，3.29-3.23(m，2H)，3.09-3.02(m，
13
3H)，2.76(s，6H)，2.38-2.34(m，2H). C NMR (100MHz，CDCl3)：δ29.1，31.8，42.3，43.4，
56.2，57.9，112.8，122.2，123.1，125.5，126.9，130.3，130.8，131.1，134.3，146.3，154.2，
162.7.HRMS计算值C19H22BrClNO：394.0573，396.0553[M+H]+，实测值394.0578，396.0560；证实了同位素模式。HPLC(s-prep)∶溶剂系统＝EtOH∶己烷(8∶92)+0.1％二乙胺(改性剂)+
0.1％三氟乙酸(改性剂)；流速＝4mL/min.7i.[α]25D＝(+)14°(c 1.0，CH2Cl2)，t1＝
13.1min.7j.[α]25D＝(-)14°(c 1.0，CH2Cl2).t2＝14.6min.
[0297] 反式-4-(3’-氯苯基)-6-甲氧基-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺(7k-l)。由4a制备吸湿性固体形式的7k-l。总收率：38％.1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.26(d，J＝1.6Hz，1H)，7.21-7.15(m，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.91(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，
6.78(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，6.44(d，J＝2.0Hz，1H)，4.32(t，J＝4.8Hz，1H，H-4)，3.69(s，
3H)，3.01(dd，J＝16.0，5.0Hz，1H)，2.85-2.79(m，1H)，2.69，(m，1H)，2.34(s，6H)，2.16-
2.11(m，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ31.1，34.4，41.5，44.0，55.2，56.6，113.4，114.3，
126.4，126.8，127.8，128.7，129.5，130.3，134.1，137.7，148.4，157.9.HRMS m/z计算值C19H23ClNO316.1468，318.1439[M+H]+，实测值316.4163，318.1440，证实了同位素模式。HPLC(s-prep)∶溶剂系统＝EtOH∶己烷(8∶92)+0.1％二乙胺(改性剂)+0.1％三氟乙酸(改性剂)；
流速＝4mL/min.7k.[α]25D＝(+)12°(c 1.0，CH2Cl2)，t＝12.7min.71.[α]25D＝(-)10°(c
1.0，CH2Cl2).t＝14.5min.
6.78(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，6.44(d，J＝2.0Hz，1H)，4.32(t，J＝4.8Hz，1H，H-4)，3.69(s，
3H)，3.01(dd，J＝16.0，5.0Hz，1H)，2.85-2.79(m，1H)，2.69，(m，1H)，2.34(s，6H)，2.16-
2.11(m，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ31.1，34.4，41.5，44.0，55.2，56.6，113.4，114.3，
126.4，126.8，127.8，128.7，129.5，130.3，134.1，137.7，148.4，157.9.HRMS m/z计算值C19H23ClNO316.1468，318.1439[M+H]+，实测值316.4163，318.1440，证实了同位素模式。HPLC(s-prep)∶溶剂系统＝EtOH∶己烷(8∶92)+0.1％二乙胺(改性剂)+0.1％三氟乙酸(改性剂)；
流速＝4mL/min.7k.[α]25D＝(+)12°(c 1.0，CH2Cl2)，t＝12.7min.71.[α]25D＝(-)10°(c
1.0，CH2Cl2).t＝14.5min.
[0298] 反式-4-苯基-6-羟基-7-氯-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺(7m-n)。将对映异构体纯的7a或7b(0.16mmol)在HBr溶液(48％在水中，3mL)中溶解，并回流4h。冷却后，将反应混合物通过饱和NaHCO3溶液猝灭，用CH2Cl2萃取，并将有机层通过无水MgSO4干燥并过滤。将溶剂在减压下移除，并将残渣通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)纯化，以得到外消旋7m-n游离碱。MP：155-158℃.1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.29(t，J＝7.2Hz，2H)，7.23-
7.17(m，2H)，7.04(d，J＝7.2Hz，2H)，6.51(s，1H)，4.39(t，J＝4.4Hz，1H)，3.27-3.19(m，
1H)，3.15(dd，J＝16.5，5.0Hz，1H)，2.93(dd，J＝15.6，10.4Hz，1H)，2.64(s，6H)，2.312.24(m，2H).13C NMR(CD3OD)：δ153.0，146.6，137.9，131.3，129.6，129.5，127.6，127.2，120.7，
118.3，58.4，44.7，40.8，34.1，30.1.HRMS：计算值C18H21ClNO：302.1312，302.1282[M+H]+；实测值：302.1311，302.1372；证实了同位素模式。7m：[α]25D＝+31.6(c 1.2，MeOH).7n：[α]25D＝-30.0(c 1.2，MeOH)。通过使HCl气体通过所述游离碱的乙醚溶液来获得用于药理学研究的7n和7m HCl盐。
7.17(m，2H)，7.04(d，J＝7.2Hz，2H)，6.51(s，1H)，4.39(t，J＝4.4Hz，1H)，3.27-3.19(m，
1H)，3.15(dd，J＝16.5，5.0Hz，1H)，2.93(dd，J＝15.6，10.4Hz，1H)，2.64(s，6H)，2.312.24(m，2H).13C NMR(CD3OD)：δ153.0，146.6，137.9，131.3，129.6，129.5，127.6，127.2，120.7，
118.3，58.4，44.7，40.8，34.1，30.1.HRMS：计算值C18H21ClNO：302.1312，302.1282[M+H]+；实测值：302.1311，302.1372；证实了同位素模式。7m：[α]25D＝+31.6(c 1.2，MeOH).7n：[α]25D＝-30.0(c 1.2，MeOH)。通过使HCl气体通过所述游离碱的乙醚溶液来获得用于药理学研究的7n和7m HCl盐。
[0299] 4-PAT生物学实施例
[0300] 实施例8：化合物的结合亲和力
[0301] 进行放射性受体竞争结合测定来评价本发明的化合物的结合亲和力。放射性配体竞争置换结合测定在96孔板中进行，每孔使用3-5μg来自膜样品的蛋白。结合实验的的各浓度点以样品的一式三份进行，并且各实验进行至少三次。测定混合物中的放射性配体的终浓度是～KD浓度，即2.0nM[3H]酮色林(5-HT2A)、1.95nM[3H]美舒麦角(5-HT2B)、1.4nM[3H]3
美舒麦角(5-HT2C)或1.0nM[H]美吡拉敏(H1)。在对所有三种5-HT2受体存在10μM米安色林或对H1受体存在10μM曲普利啶下测定非特异性结合。将放射性受体结合测定混合物在37℃下孵育1.0小时，使用96孔细胞收获器通过快速通过Whatman GF/B滤器(Tomtec，Hamden，CT)过滤终止，随后将其用50mM Tris-HCl在室温下洗涤五次。将包含结合[3H]放射性配体的滤器干燥，置于含有2mL闪烁混合液(ScintiVerse)的小瓶中，使其平衡过夜，然后使用Beckman-Coulter LS6500计数器对3H-引起的闪烁计数。
美舒麦角(5-HT2C)或1.0nM[H]美吡拉敏(H1)。在对所有三种5-HT2受体存在10μM米安色林或对H1受体存在10μM曲普利啶下测定非特异性结合。将放射性受体结合测定混合物在37℃下孵育1.0小时，使用96孔细胞收获器通过快速通过Whatman GF/B滤器(Tomtec，Hamden，CT)过滤终止，随后将其用50mM Tris-HCl在室温下洗涤五次。将包含结合[3H]放射性配体的滤器干燥，置于含有2mL闪烁混合液(ScintiVerse)的小瓶中，使其平衡过夜，然后使用Beckman-Coulter LS6500计数器对3H-引起的闪烁计数。
[0302] 通过测量5-HT2和H1受体调节的磷酸肌醇水解来评价类似物7l和5-HT(阳性对照激动剂，数据未显示)的功能性应答。简而言之，将瞬时转染的HEK293细胞用1μCi/ml[3H]肌醇标记，并接种于48孔板中。将细胞用测试化合物处理30分钟。将反应通过加入50mM甲酸终止。使用阴离子交换柱(Bio-Rad Laboratories，Hercules，CA)结合并收集[3H]肌醇磷脂。然后测量3H-引起的闪烁。各实验包括测试化合物的各浓度的至少三次重复测量，并且各实验实施至少三次。
[0303] 使用GraphPad Prism，6 for Windows(San Diego，CA)中非线性回归曲线拟合计算法分析竞争结合数据。由于仅使用8个数据点作图，所以没有计算Hill斜率，因此使用对2
于单位点拟合ki测定的算法，其中Hill斜率设为1.0；仅曲线拟合R＞0.9的数据包括入分析。通过使用Cheng-Prusoff方程式Ki＝IC50/1+L/KD(其中L是放射配体的浓度)转化为IC50值，将配体亲和力表示为Ki值的近似值。
于单位点拟合ki测定的算法，其中Hill斜率设为1.0；仅曲线拟合R＞0.9的数据包括入分析。通过使用Cheng-Prusoff方程式Ki＝IC50/1+L/KD(其中L是放射配体的浓度)转化为IC50值，将配体亲和力表示为Ki值的近似值。
[0304] 表6总结放射性受体结合实验的结果。对于类似物7a-d(其具有取代PAT四氢萘基基团的6-甲氧基和7-氯)，结合的立体选择性为(-)-反式＞(+)-反式＞(-)-顺式＞(+)-顺式)。在类似物7b-d中分别添加氢和卤素结合基团(6-甲氧基和7-氯)有助于增强与5-HT2受体的结合相互作用。7a([+]-反式对映异构体)显示相对差的5-HT2A亲和力；6-甲氧基基团不具有与7m([+]-反式对映异构体)(其与5-HT2A残基S5.46有强相互作用)的6-羟基基团相同的氢结合能力。
[0305] 表6
[0306]
[0307] 对于H1受体亲和力，(+)-顺式异构体7c具有比相应的相关化合物(+)-顺式-PAT 1c类似物(参考式II，(+)-顺式构型，并且R6、R7和R3’各自为氢，测定其具有(2R，4R)绝对构型)低约10倍的亲和力。总之并且不希望受理论束缚，7a-d的亲和力结果表明在5-HT2和H1受体口袋处的结合，并且观察到的与(-)-反式-lb类似物(参考式II，R6、R7和R3’各自为氢)相比(-)-反式-7b类似物的更高的亲和力可能可归因于6-OCH3和7-Cl基团的存在，其导致与结合口袋氨基酸另外的氢和卤素结合相互作用。
[0308] 类似物7e-h保留7a-d中存在的6-OCH3和7-Cl基团，并且还包含在C(4)-苯基基团的3’(间)位另外的Cl基团。与1a-b和7a-b类似物类似，立体化学偏好结合()-反式对映异构体(7f)而非(+)-反式-对映异构体(7e)在受体中保持，除了在5-HT2C受体处(在此(+)-对映异构体7e具有非常高的亲和力-而当用溴取代3’位(如在类似物7i-j中)时却并非如此)。3’-Br取代而非3’-Cl取代损害对5-HT2C和H1受体的亲和力。与相应的反式-类似物7a-b相比，顺式-类似物7c-d对受体具有显著较低的亲和力。
[0309] 与类似物7a-b相比，相应的反式类似物7e-f和7i-j对组胺H1受体的亲和力降低。与相应的(-)-反式-类似物7f(包含7-Cl基团)相比，移除7-Cl基团(如在(-)-反式对映异构体7l中)导致对H1受体亲和力甚至更大的降低，而没有改变对5-HT2受体的亲和力；(+)-反式对映异构体7k对所有受体的亲和力均减弱。
[0310] 基于化合物7l对5-HT2受体具有高亲和力(相对于H1的选择性)的观察，进行化合物7l的功能性测定。如图13和表7所示，化合物7l仅激活5-HT2C受体。7l的激动效能(EC50＝19±1nM)与1b(20±2nM)相同。在高达10μM的浓度下，7l未激活人5-HT2A受体(图13)。对于
5-HT2B和H1受体，化合物7l是反向激动剂，平均(±S.E.M.)IC50值分别为51(6.1)和48(4.5)nM。
5-HT2B和H1受体，化合物7l是反向激动剂，平均(±S.E.M.)IC50值分别为51(6.1)和48(4.5)nM。
[0311] 表7
[0312]
[0313] 这些结果说明与未取代的PAT(例如1b和7b，表5)相比，(-)-反式-PAT的四氢萘基基团的6-OCH3和7-Cl取代组合仅对5-HT2和H1结合亲和力具有中等效果，但是当C(4)苯基基团的3’(间)位的也被氯-基团取代，对5-HT2受体的亲和力显著增强，而对H1的亲和力显著降低(7f，表6)。因此，显然可实现降低或消除H1受体调节活性(其与抗精神病药物(其部分作用机制为靶向5-HT2A受体)的增重效果有关)。同时，类似物7l(不包含7-Cl基团，但是其它与7f相同)具有比7f更低的H1亲和力，同时维持了强5-HT2受体亲和力。与7f相比，通过相应的3’(间)-溴类似物7j揭示的在结合口袋立体适应中的差异维持对5-HT2A和5-HT2B受体的亲和力，但损害对5-HT2C和H1受体的亲和力(表6)。
[0314] 新的PAT-型化合物7l增强对5-HT2受体的亲和力，但与未取代的PAT(7b)相比，降低对H1受体的亲和力＞40倍。此外，7l仅激活5-HT2C受体。其显示对人5-HT2B和组胺H1信号转导的反向激动作用，并且不激活5-HT2A受体(即使在10μM)。值得注意的是，7l作为人5-HT2B受体的反向激动剂，会消除5-HT2B介导的心脏瓣膜病的可能性，并可增强认知。另外，由于7l不激活5-HT2A受体，缓解了对致幻作用的担心。7l的该药理特性使其与所有其它报道的非-PAT样的选择性5-HT2C激动剂(即氯卡色林、Ro60-0175、mCPP等，它们均还激活5-HT2A和5-HT2B受体)区别开来。
[0315] 实施例9：化合物在治疗神经精神性病症中的体内效果
[0316] 在小鼠上进行式II和式IIa的化合物的体内研究，其通过检查对行为活动中MK-801-诱导的增加的逆转来进行。还进行另外的研究以检查这些化合物在逆转注意力和工作记忆的破坏以及由MK-801产生的冲动性增加的有效性。
[0317] 已知向小鼠给药谷氨酸能N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)拮抗剂MK-801引起注意力缺陷、冲动性行为并破坏工作记忆。将C57Bl/6J小鼠用MK-801处理。将小鼠的一个亚组用式II和式IIa的化合物预处理。将对照小鼠用盐水预处理。这些研究表明用本发明的化合物预处理的小鼠减轻MK-801诱导的活动过度。
[0318] 具体而言，建立“观察-反应”程序，其中注意力作为导致性反应直接测量。小鼠通过响应于混合安排表条件下的一个杠杆获得强化刺激(刺激条件没有指明食物是否可得)。通过在第二个杠杆上制作“观察反应”，刺激条件变成多个安排表，其中信号指明食物的可得性。该程序允许动物做出反应，使得其能够与相关行为偶然性接触并更有效地反应(这是参加或注意的定义)。在这些条件下，式II和式IIa的化合物的给药选择性增加观察而没有显著改变在其它条件下的反应率(例如没有改变在多个安排表期间对食物的反应率)。该注意的选择性增加进一步表明观察反应程序对本发明的化合物的注意力增加效果是敏感的。
[0319] 通过视觉分辨程序评价化合物对冲动性的效果。训练小鼠对两个杠杆中的一个反应，通过杠杆上1秒闪光信号指示正确的杠杆。平均每5秒发生刺激呈现。在闪光出现前发生的反应视为冲动性反应并导致5秒的暂停。用MK-801处理的小鼠显示出冲动性增加，而用式II和式IIa的化合物预处理的小鼠逆转冲动性的增加。
[0320] 等同物
[0321] 尽管已经结合其具体的实施方案描述了本发明，但是会理解它能够进一步修改并且该申请试图覆盖本发明的任何变化、用途或适应，其大体上遵循本发明的原则，并且包括与本发明的公开内容的这样的背离，所述背离如在本发明所属领域的已知或惯例的范围内，并且其如可以应用于上文中陈述的基本特征，并且如下所述在所附权利要求的范围内。
[0322] 本领域技术人员仅通过常规试验即可认识到(或能够确定)本文具体描述的具体实施方案的大量等同物。这样的等同物意图涵盖在所附权利要求的范围内。
[0323] 援引加入
[0324] 本文中引用的所有专利和出版物以其整体援引加入本文。
[0325] 本文中所讨论的出版物只提供在本申请的申请日之前的公开内容。本文中没有任何内容应解释为承认由于这些在先发明，发明人无权占先于这些公开。
[0326] 如本文中所使用，所有标题仅用于组织，而不意图以任何方式限制公开的内容。任意单独部分的内容可同等地适用于所有部分。
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 长效胰岛素和促胰岛素肽的液体制剂 | 2020-05-13 | 504 |
| 长效胰岛素制剂 | 2020-05-11 | 23 |
| 长效药物制剂 | 2020-05-11 | 563 |
| 长效药物制剂 | 2020-05-11 | 110 |
| 一种含紫杉烷的长效制剂 | 2020-05-15 | 325 |
| 长效胰岛素制剂 | 2020-05-11 | 817 |
| 一种水飞蓟素高效长效制剂及其制法 | 2020-05-17 | 927 |
| 长效药物制剂 | 2020-05-12 | 636 |
| 一种长效促卵泡素的缓释药物制剂 | 2020-05-14 | 611 |
| 长效胰岛素制剂 | 2020-05-11 | 46 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈