一种水飞蓟素高效长效制剂及其制法
阅读：927发布：2020-05-17
专利汇可以提供一种水飞蓟素高效长效制剂及其制法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且一种 水 飞蓟素高效 长效制剂 ，它由水飞蓟素的固体分散体、水飞蓟素 二 氧 化 硅 纳米粒、缓释骨架材料及促释放剂组成，它们之间的 质量 比为：水飞蓟素固体分散体∶载水飞蓟素 二氧化硅 纳米粒∶缓释骨架材料∶促释放剂＝1∶0.5～1.25∶0.1～0.3∶0.1～0.3，其中载水飞蓟素二氧化硅纳米粒的载药量为51.95％～52.87％，水飞蓟素固体分散体中包含聚维 酮 K30、大豆磷脂、 丙烯酸 树脂 IV号，水飞蓟素与其它辅料的质量比为水飞蓟素∶聚维酮K30∶大豆磷脂∶丙烯酸树脂iv号＝1∶1～3∶0.3～0.8∶0.2～0.5。本 发明 的SLM高效长效制剂体内 半衰期 延长2.3倍，MRT延长7.94倍，SLM在Beagle犬体内释药曲线显示其释放平稳，实现了72小时的长效缓释效果。本发明公开了其制法。，下面是一种水飞蓟素高效长效制剂及其制法专利的具体信息内容。
1.一种水飞蓟素高效长效制剂，其特征是：它包含了水飞蓟素的固体分散体、水飞蓟素二氧化硅纳米粒、缓释骨架材料及促释放剂组成，它们之间的质量比为：水飞蓟素固体分散体∶载水飞蓟素二氧化硅纳米粒∶缓释骨架材料∶促释放剂＝1∶0.5～1.25∶0.1～
0.3∶0.1～0.3，其中载水飞蓟素二氧化硅纳米粒的载药量为51.95％～52.87％，水飞蓟素固体分散体中包含聚维酮K30、大豆磷脂、丙烯酸树脂IV号，水飞蓟素与其它辅料的质量比为：水飞蓟素∶聚维酮K30∶大豆磷脂∶丙烯酸树脂iv号＝1∶1～3∶0.3～
0.8∶0.2～0.5，所述的促释放剂为低取代羟丙基纤维素，所述的缓释骨架材料为羟丙甲纤维素K4M。
2.根据权利要求1所述的水飞蓟素高效长效制剂，其特征是：片剂或胶囊。
3.一种制备权利要求1所述水飞蓟素高效长效制剂的方法，其特征是它基本上由下列步骤组成：
步骤1.称取水飞蓟素1g，PVP-K301-3g，大豆磷脂0.3-0.8g，丙烯酸树脂IV号
0.2-0.5g，加入20-40ml无水乙醇溶解后，于60℃水浴，90rpm旋转蒸发至近干，于70℃水浴完全挥去溶剂，置-20℃冰箱中2h后，放置60℃烘箱12h，粉碎，过80目筛，得水飞蓟素固体分散体，备用；
步骤2.取20-80ml环己烷，加入NP-104-8ml，混匀；加入1-3ml正己醇，25.6％氨水
1-3mL，室温搅拌1h；缓慢滴加正硅酸四乙酯3-5ml，室温搅拌24h；加入无水乙醇40-80ml，超声1h；在15000rpm，离心15min，沉淀用蒸馏水洗三次；加入适量水冷冻干燥，得到二氧化硅纳米粒粉末8g-32g；
取1g上述的二氧化硅纳米粒加入0.6mol/L Na2CO31000ml，60-70℃，200W分别超声
4-5min，15000rpm，离心15min，蒸馏水洗涤三次；加入10ml蒸馏水，冷冻干燥，得到介孔二氧化硅纳米粒；
取2g水飞蓟素，溶于10-20ml无水乙醇，加入1g介孔二氧化硅纳米粒浸润24小时，
15000rpm离心15min，沉淀用无水乙醇洗三次，加入10ml蒸馏水冷冻干燥得载水飞蓟素二氧化硅纳米粒2g，载药量为51.95％～52.87％；
步骤3.取步骤1制得的水飞蓟素固体分散体1g，与羟丙甲纤维素K4M 0.2-0.3g、低取代羟丙基纤维素0.1-0.2g，混匀后，加入适量70％的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒1；
步骤4.取步骤1制得的水飞蓟素固体分散体1g，与羟丙甲纤维素K4M0.1-0.2g、低取代羟丙基纤维素0.2-0.3g，步骤2制得的载水飞蓟素二氧化硅纳米粒1.25-2.5g混匀后，加入适量70％的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒2；
步骤5.将步骤3制得的缓释颗粒1和步骤4制得的缓释颗粒2，按照缓释颗粒1∶缓释颗粒2＝1∶2.75～1∶4的比例混合后，压片，压力控制在40-60N，即制得水飞蓟素高效长效片剂。
4.根据权利要求3所述的水飞蓟素高效长效制剂的制备方法，其特征是：将步骤3制得的缓释颗粒1和步骤4制得的缓释颗粒2按照缓释颗粒1∶缓释颗粒2＝1∶2.75～
1∶4的比例混合后灌装胶囊，制得水飞蓟素高效长效胶囊。
一种水飞蓟素高效长效制剂及其制法
技术领域
[0001] 本发明涉及缓释的高效长效药物制剂及其制法，特别是一种72小时缓释的水飞蓟素高效长效制剂及其制法。
背景技术
[0002] 水飞蓟素(silymarin，SLM)是从水飞蓟种子中提取的一种新型黄酮类化合物，是一种淡黄色粉末状物质，主要成分有水飞蓟宾(silybin)、异水飞蓟宾(isosilybin)、水飞蓟宁(silydianin)、水飞蓟亭(silychristin)等。其中，以水飞蓟宾含量最高，活性也最强。它具有保肝、降血脂、抗氧化、防止糖尿病、保护心肌、抗血小板聚集和抗肿瘤等生理作用。[参见：Flora K，Hahn M，Rahn H，et al.Milk thisle(silybummarianum)for the therapy of live disease.Am J Gastroenterol，1998，93(13)：139.；闫玉峰，于建东.水飞蓟化学成分及药理研究进展[J].中国药事，2000，14(5)：335.]。由于SLM难溶于水，普通口服制剂生物利用度较低，近期有关SLM新剂型与新制剂研究集中于提高其口服制剂的生物利用度，如，制成卵磷脂复合物、固体分散体、环糊精包合物等[参见：Giacomelli S，Gallo D，Apollonio P，et al.Silybin and itsbioavailable phospholipid complex(IdB1016)potentiate in vitro and in vivo theactivity of cisplatin.Life Sci，2002，70(12)：1447；李凤前，胡晋红，朱全刚.水飞蓟宾固体分散体中总黄酮的测定.中草药，2002，33(1)：31；李凤前，胡晋红，王慧，等.PEG6000固体分散体系对难溶性药物水飞蓟素的增溶作用与晶格变化的关系.药学学报，2002，37(4)：294；Lirussi F，Beccarello A，Zanette G，et al.Silybin-beta-cyclodextrin in the treatment of patients with diabetes mellitusand alcoholic liver disease.Efficacy study of a new preparation of ananti-oxidant agent.Diabets Nutr Metab，2003，15(4)：222.][0003] 固体分散技术由于其制备方法简单，增溶效果显著等优点，应用较为广泛[参见：
邓莉等.水飞蓟素固体分散体的制备及体外溶出研究.第二军医大学学报.2000，21(10)：
961.；Zhen-ping Wei，Shi-rui Mao，Dian-zhou Bi，et al.Dissolutionimprovement of cisapride by solid dispersion with HPMC.Journal of ChinesePharmaceutical Science，2004，13(4)：254.；Fude Cui，Mingshi Yang，Yanyan Jiang.Design of sustained-release nitrendipine microspheres having solid dispersionstructure by quasi-emulsion solvent diffusion method.Journal of ControlledRelease，2003，
97(3)：375.]。难溶性药物制备成固体分散体后，可以增加药物的溶解度与溶出速率，改善药物的吸收，提高生物利用度，但仍存在频繁给药、峰谷浓度波动较大等缺点。缓控释制剂具有减少用药总剂量和用药次数、避免血浓峰谷现象、降低毒副作用、提高病人顺应性等优点，在临床上应用日益广泛[参见：Kathy W.Y.Lee，Tri-Hung Nguyen，Tracey Hanley，et al.Nanostructure of liquid crystallinematrix determines in vitro sustained release and in vivo oral absorption kineticsfor hydrophilic model drugs.International Journal of Pharmaceutics，2009，365(1-2)：190.；Jie-Xin Wang，Zhi-Hui Wang，Jian-Feng Chen，et al.Directencapsulation of water-soluble drug into silica microcapsules for sustainedrelease applications.Materials Research Bulletin，2008，43(12)：3374.]。将难溶性药物增溶后制备成缓释制剂，可以弥补药物增溶后产生的血药浓度波动较大、频繁给药等缺点。
邓莉等.水飞蓟素固体分散体的制备及体外溶出研究.第二军医大学学报.2000，21(10)：
961.；Zhen-ping Wei，Shi-rui Mao，Dian-zhou Bi，et al.Dissolutionimprovement of cisapride by solid dispersion with HPMC.Journal of ChinesePharmaceutical Science，2004，13(4)：254.；Fude Cui，Mingshi Yang，Yanyan Jiang.Design of sustained-release nitrendipine microspheres having solid dispersionstructure by quasi-emulsion solvent diffusion method.Journal of ControlledRelease，2003，
97(3)：375.]。难溶性药物制备成固体分散体后，可以增加药物的溶解度与溶出速率，改善药物的吸收，提高生物利用度，但仍存在频繁给药、峰谷浓度波动较大等缺点。缓控释制剂具有减少用药总剂量和用药次数、避免血浓峰谷现象、降低毒副作用、提高病人顺应性等优点，在临床上应用日益广泛[参见：Kathy W.Y.Lee，Tri-Hung Nguyen，Tracey Hanley，et al.Nanostructure of liquid crystallinematrix determines in vitro sustained release and in vivo oral absorption kineticsfor hydrophilic model drugs.International Journal of Pharmaceutics，2009，365(1-2)：190.；Jie-Xin Wang，Zhi-Hui Wang，Jian-Feng Chen，et al.Directencapsulation of water-soluble drug into silica microcapsules for sustainedrelease applications.Materials Research Bulletin，2008，43(12)：3374.]。将难溶性药物增溶后制备成缓释制剂，可以弥补药物增溶后产生的血药浓度波动较大、频繁给药等缺点。
[0004] 近年来，具有特殊结构和特殊形貌的介孔材料研究备受关注。介孔(Mesopore)材料是孔径为2-50nm的多孔材料，根据介孔是否有序，可分为无序和有序两类。有序介孔材料结构具有以下特点：1.长程结构有序；2.孔径分布窄并可在1.5-10nm之间调节和控制；2
3.比表面高达1000m/g；4.孔隙率高；5.表面富含不饱和基团等。有序介孔材料作为药物载体具有以下优点：1.本身无毒、无生理活性，生物相容；2.具有均匀可调的孔道，丰富的硅烷基可作为和有机客体分子反应的新的活性位点，有利于结合在活性位点上的药物均匀地分散在孔道内，使有序介孔材料吸附药物并具有缓释作用；3.能够保持药物结构的完整性。有序介孔材料作为疏水性药物的控释载体，能够获得理想的控释效果，不同孔道结构的有序介孔材料，控释效果不同。
3.比表面高达1000m/g；4.孔隙率高；5.表面富含不饱和基团等。有序介孔材料作为药物载体具有以下优点：1.本身无毒、无生理活性，生物相容；2.具有均匀可调的孔道，丰富的硅烷基可作为和有机客体分子反应的新的活性位点，有利于结合在活性位点上的药物均匀地分散在孔道内，使有序介孔材料吸附药物并具有缓释作用；3.能够保持药物结构的完整性。有序介孔材料作为疏水性药物的控释载体，能够获得理想的控释效果，不同孔道结构的有序介孔材料，控释效果不同。
[0005] 本发明基于固体分散体的速释、亲水凝胶骨架材料的普通缓释、有序介孔材料的长效缓释“三重释药”机理，制备了一种兼具速释与双重缓释特征、高效与长效双重优点的72小时缓释的水飞蓟素高效长效制剂。
发明内容
[0006] 将固体分散技术、有序介孔纳米粒制备技术、亲水凝胶骨架材料制备技术三者相结合，制备了一种生物利用度高、体内释药平稳、72小时缓释的水飞蓟素高效长效制剂。
[0007] 本发明的技术方案如下：
[0008] 一种水飞蓟素高效长效制剂，它由水飞蓟素的固体分散体、水飞蓟素二氧化硅纳米粒、缓释骨架材料及促释放剂组成，它们之间的质量比为：水飞蓟素固体分散体∶载水飞蓟素二氧化硅纳米粒∶缓释骨架材料∶促释放剂＝1∶0.5～1.25∶0.1～0.3∶0.1～0.3，其中载水飞蓟素二氧化硅纳米粒的载药量为51.95％～52.87％，水飞蓟素固体分散体中包含聚维酮K30、大豆磷脂、丙烯酸树脂IV号，水飞蓟素与其它辅料的质量比为水飞蓟素∶聚维酮K30∶大豆磷脂∶丙烯酸树脂iv号＝1∶1～3∶0.3～0.8∶0.2～0.5。
[0009] 上述的水飞蓟素高效长效制剂为片剂或胶囊。
[0010] 一种制备上述水飞蓟素高效长效制剂的方法，它基本上由下列步骤组成：
[0011] 步骤1.称取水飞蓟素1g，PVP-K30 1-3g，大豆磷脂0.3-0.8g，丙烯酸树脂IV号0.2-0.5g，加入20-40ml无水乙醇溶解(必要时可置于70℃水浴中加速溶解)后，于60℃水浴，90rpm旋转蒸发至近干，于70℃水浴完全挥去溶剂，置-20℃冰箱中2h后，放置60℃烘箱12h，粉碎，过80目筛，得水飞蓟素固体分散体，备用；
[0012] 步骤2.取20-80ml环己烷，加入NP-10 4-8ml，混匀；加入1-3ml正己醇，25.6％氨水1-3ml，室温搅拌1h；缓慢滴加正硅酸四乙酯3-5ml，室温搅拌24h；加入无水乙醇40-80ml，超声1h；在15000rpm，离心15min，沉淀用蒸馏水洗三次；加入适量水冷冻干燥，得到二氧化硅纳米粒粉末8g-32g；
[0013] 取1g上述二氧化硅纳米粒加入0.6mol/L Na2CO3溶液1000ml，60-70℃，200W分别超声4-5min，15000rpm，离心15min，蒸馏水洗涤三次；加入10ml蒸馏水，冷冻干燥，得到介孔二氧化硅纳米粒；
[0014] 取2g水飞蓟素，溶于10-20ml无水乙醇，加入1g介孔二氧化硅纳米粒浸润24小时，15000rpm离心15min，沉淀用无水乙醇洗三次，加入10ml蒸馏水冷冻干燥得载水飞蓟素纳米粒2g，载药量为51.95％～52.87％；
[0015] 步骤3.取步骤1制得的水飞蓟素固体分散体1g，与羟丙甲纤维素K4M 0.2-0.3g、低取代羟丙基纤维素0.1-0.2g，混匀后，加入适量70％的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒1；
[0016] 步骤4.取步骤1制得的水飞蓟素固体分散体1g，与羟丙甲纤维素K4M0.1-0.2g、低取代羟丙基纤维素0.2-0.3g，步骤2制得的载水飞蓟素二氧化硅纳米粒1.25-2.5g混匀后，加入适量70％的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒2；
[0017] 步骤5.取步骤3制得的缓释颗粒1和步骤4制得的缓释颗粒2，按照缓释颗粒1∶缓释颗粒2＝1∶2.75～1∶4的比例混合后，压片，压力控制在40-60N，制得本发明的水飞蓟素高效长效片剂。
[0018] 上述的水飞蓟素高效长效制剂的制备方法，它可以将步骤3制得的缓释颗粒1和步骤4制得的缓释颗粒2按照缓释颗粒1∶缓释颗粒2＝1∶2.75～1∶4的比例混合后灌装胶囊，制得本发明的水飞蓟素高效长效胶囊。
[0019] 有益效果
[0020] 1.本发明基于固体分散体的速释、亲水凝胶骨架材料的普通缓释、有序介孔材料的长效缓释“三重释药”机理，以速释与普通缓释相结合的“双释药”缓释制剂制备技术为基础，又充分利用有序介孔材料具有高的比表面和大的孔体积，有利于吸附药物，能够长时间缓慢释放药物的优点，选择有序介孔二氧化硅纳米粒为载体材料，将固体分散技术、有序介孔纳米粒制备技术、亲水凝胶骨架材料制备技术三者相结合，制备先速释、后缓释、再长效缓释的SLM长效缓释制剂，使其具有速释与双重缓释特征。所制备的SLM高效长效制剂及对照制剂经Beagle犬体内药动学研究，结果表明：SLM高效长效制剂体内半衰期延长2.3倍，MRT延长7.94倍，SLM在Beagle犬体内释药曲线显示其释放平稳，实现了72小时的长效缓释效果，结果见图3。
[0021] 2.本发明采用固体分散技术与纳米技术的结合，一方面在制备SLM速释固体分散体时加入了大豆磷脂，可促进SLM的体内吸收；另一方面，由于纳米粒的运用，SLM纳米化后显著增加了SLM在机体内吸收的速度和程度，同样有利于提高SLM长效缓释制剂的生物利用度。因此，本发明制备的SLM缓释制剂既是一种长效缓释制剂，也是一种高效制剂，是兼具“高效与长效”双重优点的新型缓释制剂。所制备的SLM长效缓释制剂及对照制剂经Beagle犬体内药动学研究，结果表明：SLM长效缓释制剂相对生物利用度为3017％。可用于3天给药1次的现代高效长效缓释制剂的开发。
[0023] 图1为本发明制备的介孔二氧化硅纳米粒的透射电镜图；
[0024] 图2为本发明制备的介孔二氧化硅纳米粒的粒径分布图；
[0025] 图3为本发明制备的水飞蓟素高效长效缓释制剂Beagle犬体内药时曲线。
具体实施方式
[0026] 以下实施例所用材料和仪器
[0027] 实验材料：聚维酮K30(上海胜浦新型材料有限公司)；大豆磷脂(上海太伟药业有限公司)；IV号丙烯酸树脂(淮南山河药用辅料有限公司)；正硅酸四乙酯(国药集团化学试剂有限公司)；羟丙甲纤维素K4M(上海卡乐康包衣技术有限公司)；低取代羟丙基纤维素(上海卡乐康包衣技术有限公司)；NP-10(上海嘉芳贸易有限公司)。
[0029] 实施例一
[0030] 称取SLM 1g，PVP-K30 1g，大豆磷脂0.2g，IV号丙烯酸树脂0.1g，加入20ml无水乙醇溶解(必要时可置于70℃水浴中加速溶解)后，于60℃水浴，90rpm旋转蒸发至近干，于70℃水浴完全挥去溶剂，置-20℃冰箱中2h后，放置60℃烘箱12h，粉碎，过80目筛，得固体分散体，备用。
[0031] 取30ml环己烷，加入NP-104ml，混匀；加入1ml正己醇，25.6％氨水1ml，室温搅拌1h；缓慢滴加正硅酸四乙酯3ml，室温搅拌24h；加入无水乙醇40ml，超声1h；在15000rpm，离心15min，沉淀用蒸馏水洗三次；加入适量水冷冻干燥，得到二氧化硅纳米粒粉末。
[0032] 取2g二氧化硅纳米粒加入0.6M Na2CO3 2000ml，60℃，200W分别超声4min，15000rpm，离心15min，蒸馏水洗涤三次；加入10ml蒸馏水，冷冻干燥，得到介孔二氧化硅纳米粒(见图1和图2)。
[0033] 取3gSLM，溶于20ml无水乙醇，加入1.5g介孔二氧化硅纳米粒浸润24小时，15000rpm离心15min，沉淀用无水乙醇洗三次，加入10ml蒸馏水冷冻干燥得载药二氧化硅纳米粒。
[0034] 取SLM固体分散体1g，与羟丙甲纤维素K4M 0.2g、低取代羟丙基纤维素0.2g，混匀后，加入适量70％的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒1。
[0035] 取取SLM固体分散体1.8g，与羟丙甲纤维素K4M 0.36g、低取代羟丙基纤维素0.4g，载药二氧化硅纳米粒2g混匀后，加入适量70％的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒2。
[0036] 缓释颗粒1和缓释颗粒2按照1∶2的比例混合后，压片，压力控制在40-60N，制得水飞蓟素高效长效片剂。
[0037] 实施例二
[0038] 称取SLM 1g，PVP-K30 3g，大豆磷脂0.8g，丙烯酸树脂IV号0.5g，加入40ml无水乙醇溶解(必要时可置于70℃水浴中加速溶解)后，于60℃水浴，90rpm旋转蒸发至近干，于70℃水浴完全挥去溶剂，置-20℃冰箱中2h后，放置60℃烘箱12h，粉碎，过80目筛，得固体分散体，备用。
[0039] 取80ml环己烷，加入NP-10 8ml，混匀；加入3ml正己醇，25.6％氨水3ml，室温搅拌1h；缓慢滴加正硅酸四乙酯5ml，室温搅拌24h；加入无水乙醇80ml，超声1h；在15000rpm，离心15min，沉淀用蒸馏水洗三次；加入适量水冷冻干燥，得到二氧化硅纳米粒粉末。
[0040] 取3g二氧化硅纳米粒加入0.6M Na2CO3 3000ml，60℃，200W分别超声4min，15000rpm，离心15min，蒸馏水洗涤三次；加入10ml蒸馏水，冷冻干燥，得到介孔二氧化硅纳米粒。
[0041] 取3gSLM，溶于20ml无水乙醇，加入1.5g介孔二氧化硅纳米粒浸润24小时，15000rpm离心15min，沉淀用无水乙醇洗三次，加入10ml蒸馏水冷冻干燥得载药纳米粒。
[0042] 取SLM固体分散体1.8g，与羟丙甲纤维素K4M 0.4g、低取代羟丙基纤维素0.4g，混匀后，加入适量70％的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒1。
[0043] 取SLM固体分散体1.8g，与羟丙甲纤维素K4M 0.36g、低取代羟丙基纤维素0.4g，载药二氧化硅纳米粒3g混匀后，加入适量70％的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒2。
[0044] 缓释颗粒1和缓释颗粒2按照2∶3的比例混合后，灌装胶囊，制得水飞蓟素高效长效胶囊。
[0045] 实施例三
[0046] 称取SLM 1g，PVP-K30 1.2g，大豆磷脂0.4g，丙烯酸树脂IV号0.3g，加入25ml无水乙醇溶解(必要时可置于70℃水浴中加速溶解)后，于60℃水浴，90rpm旋转蒸发至近干，于70℃水浴完全挥去溶剂，置-20℃冰箱中2h后，放置60℃烘箱12h，粉碎，过80目筛，得固体分散体，备用。
[0047] 取30ml环己烷，加入NP-10 5ml，混匀；加入1.2ml正己醇，25.6％氨水1.5ml，室温搅拌1h；缓慢滴加正硅酸四乙酯3.5ml，室温搅拌24h；加入无水乙醇50ml，超声1h；在15000rpm，离心15min，沉淀用蒸馏水洗三次；加入适量水冷冻干燥，得到二氧化硅纳米粒粉末。
[0048] 取1g二氧化硅纳米粒加入0.6M Na2CO3 1000ml，65℃，200W分别超声4.5min，15000rpm，离心15min，蒸馏水洗涤三次；加入10ml蒸馏水，冷冻干燥，得到介孔二氧化硅空心纳米粒。
[0049] 取2gSLM，溶于20ml无水乙醇，加入1g介孔二氧化硅空心纳米粒浸润24小时，15000rpm离心15min，沉淀用无水乙醇洗三次，加入10ml蒸馏水冷冻干燥得载药纳米粒。
[0050] 取SLM固体分散体1g，与羟丙甲纤维素K4M 0.2g、低取代羟丙基纤维素0.2g，混匀后，加入适量70％的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒1。
[0051] 取SLM固体分散体1g，与羟丙甲纤维素K4M 0.1g、低取代羟丙基纤维素0.3g，载药二氧化硅纳米粒2g混匀后，加入适量70％的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒2。
[0052] 缓释颗粒1和缓释颗粒2按照2∶3的比例混合后，压片，压力控制在40-60N，制得水飞蓟宾高效长效片剂。
[0053] 实施例四
[0054] 称取SLM1g，PVP-K30 1.5g，大豆磷脂0.5g，丙烯酸树脂IV号0.4g，加入30ml无水乙醇溶解(必要时可置于70℃水浴中加速溶解)后，于60℃水浴，90rpm旋转蒸发至近干，于70℃水浴完全挥去溶剂，置-20℃冰箱中2h后，放置60℃烘箱12h，粉碎，过80目筛，得固体分散体，备用。
[0055] 取50ml环己烷，加入NP-10 6ml，混匀；加入2.2ml正己醇，25.6％氨水1.8ml，室温搅拌1h；缓慢滴加正硅酸四乙酯4.2ml，室温搅拌24h；加入无水乙醇60ml，超声1h；在15000rpm，离心15min，沉淀用蒸馏水洗三次；加入适量水冷冻干燥，得到二氧化硅纳米粒粉末。
[0056] 取1g二氧化硅纳米粒加入0.6M Na2CO3 1000ml，65℃，200W分别超声4.5min，15000rpm，离心15min，蒸馏水洗涤三次；加入10ml蒸馏水，冷冻干燥，得到介孔二氧化硅空心纳米粒。
[0057] 取2gSLM，溶于20ml无水乙醇，加入1g介孔二氧化硅纳米粒浸润24小时，15000rpm离心15min，沉淀用无水乙醇洗三次，加入10ml蒸馏水冷冻干燥得载药纳米粒。
[0058] 取SLM固体分散体1g，与羟丙甲纤维素K4M 0.22g、低取代羟丙基纤维素0.22g，混匀后，加入适量70％的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒1。
[0059] 取SLM固体分散体1g，与羟丙甲纤维素K4M 0.15g、低取代羟丙基纤维素0.25g，载药二氧化硅纳米粒2g混匀后，加入适量70％的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒2。
[0060] 缓释颗粒1和缓释颗粒2按照2∶3的比例混合后，压片，压力控制在40-60N，制得水飞蓟宾高效长效片剂。
[0061] 实施例五
[0062] 称取SLM 1g，PVP-K30 2.5g，大豆磷脂0.7g，丙烯酸树脂IV号0.4g，加入40ml无水乙醇溶解(必要时可置于70℃水浴中加速溶解)后，于60℃水浴，90rpm旋转蒸发至近干，于70℃水浴完全挥去溶剂，置-20℃冰箱中2h后，放置60℃烘箱12h，粉碎，过80目筛，得固体分散体，备用。
[0063] 取70ml环己烷，加入NP-10 6ml，混匀；加入1ml正己醇，25.6％氨水1.5ml，室温搅拌1h；缓慢滴加正硅酸四乙酯6ml，室温搅拌24h；加入无水乙醇60ml，超声1h；在15000rpm，离心15min，沉淀用蒸馏水洗三次；加入适量水冷冻干燥，得到二氧化硅纳米粒粉末。
[0064] 取2g二氧化硅纳米粒加入0.6M Na2CO3 2000ml，70℃，200W分别超声5min，15000rpm，离心15min，蒸馏水洗涤三次；加入10ml蒸馏水，冷冻干燥，得到介孔二氧化硅空心纳米粒。
[0065] 取2gSLM，溶于15ml无水乙醇，加入1g介孔二氧化硅空心纳米粒浸润24小时，15000rpm离心15min，沉淀用无水乙醇洗三次，加入10ml蒸馏水冷冻干燥得载药纳米粒。
[0066] 取SLM固体分散体1.2g，与羟丙甲纤维素K4M 0.3g、低取代羟丙基纤维素0.3g，混匀后，加入适量70％的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒1。
[0067] 取SLM固体分散体1.8g，与羟丙甲纤维素K4M 0.36g、低取代羟丙基纤维素0.32g，载药二氧化硅纳米粒2g混匀后，加入适量70％的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒2。
[0068] 缓释颗粒1和缓释颗粒2按照1∶1的比例混合后，压片，压力控制在40-60N，制得水飞蓟宾高效长效片剂。
[0069] 实施例六
[0070] 称取SLM 1g，PVP-K30 2g，大豆磷脂0.8g，丙烯酸树脂IV号0.2g，加入40ml无水乙醇溶解(必要时可置于70℃水浴中加速溶解)后，于60℃水浴，90rpm旋转蒸发至近干，于70℃水浴完全挥去溶剂，置-20℃冰箱中2h后，放置60℃烘箱12h，粉碎，过80目筛，得固体分散体，备用。
[0071] 取60ml环己烷，加入NP-10 5ml，混匀；加入1ml正己醇，25.6％氨水1.5ml，室温搅拌1h；缓慢滴加正硅酸四乙酯5.5ml，室温搅拌24h；加入无水乙醇70ml，超声1h；在15000rpm，离心15min，沉淀用蒸馏水洗三次；加入适量水冷冻干燥，得到二氧化硅纳米粒粉末。
[0072] 取2g二氧化硅纳米粒加入0.6M Na2CO3 2000ml，70℃，200W分别超声5min，15000rpm，离心15min，蒸馏水洗涤三次；加入10ml蒸馏水，冷冻干燥，得到介孔二氧化硅空心纳米粒。
[0073] 取2gSLM，溶于15ml无水乙醇，加入1g介孔二氧化硅空心纳米粒浸润24小时，15000rpm离心15min，沉淀用无水乙醇洗三次，加入10ml蒸馏水冷冻干燥得载药纳米粒。
[0074] 取SLM固体分散体1.4g，与羟丙甲纤维素K4M 0.3g、低取代羟丙基纤维素0.3g，混匀后，加入适量70％的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒1。
[0075] 取SLM固体分散体2.1g，与羟丙甲纤维素K4M 0.42g、低取代羟丙基纤维素0.48g，载药二氧化硅纳米粒2g混匀后，加入适量70％的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒2。
[0076] 缓释颗粒1和缓释颗粒2按照1∶1的比例混合后，压片，压力控制在40-60N，制得水飞蓟宾高效长效片剂。
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