儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂及其在治疗精神障碍中的用途
阅读：587发布：2020-05-23
专利汇可以提供儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂及其在治疗精神障碍中的用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及4-吡啶 酮 化合物，其为儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT) 抑制剂 并且可用于 治疗 或 预防 牵涉COMT酶的神经和 精神障碍 和 疾病 。本发明也涉及包括这些化合物的药物组合物和这些化合物和组合物在预防或治疗牵涉COMT的疾病中的用途。，下面是儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂及其在治疗精神障碍中的用途专利的具体信息内容。
1.结构式I和II的化合物：
包括其互变异构体或药学上可接受的盐及单独的对映异构体和非对映异构体，其中：
A表示氢或C1-6烷基，所述烷基任选取代有卤代，OH或O烷基中的1-3个基团；
2 3
X表示氢，OH，卤代，C1-6烷基，OC1-6烷基，NRR，(CH2)nC6-10芳基，(CH2)nC5-10杂环基，所a
述烷基，芳基和杂环基任选取代有1-3个R 基团；
1 a
R 表示(CH2)nC6-10芳基或(CH2)nC5-10杂环基，所述芳基和杂环基任选取代有1-3个R 基团；
2 3
R 和R 独立地表示H，OH，C1-6烷基，N(CH3)2，(CH2)nC5-10杂环基，(CH2)nC6-10芳基，所述a
芳基和杂环基任选取代有1-3个R 基团；
2 3
R 和R 与它们相连接的氮原子一起形成5-10元环，其任选取代有卤代，OH，C2-6烯基，(CH2)nC5-10杂环基或(CH2)nC6-10芳基中的1-3个基团；
a
R 表示C1-6烷基，卤素，羟基，C2-4炔基，(CH2)nCF3，OCHF2，OCF3，C3-6环烷基，O(CH2)nC3-6
2 2 2 2 2 2 2 2 2
环烷基，NRC(O)R，C(O)N(R)2，C(R)2OR，C(O)R，NO2，CN，N(R)2，(CH2)nC(O)OR，SO2R，
2 2
NHSO2R，OR，(CH2)nC5-10杂环基，NH(CH2)nC5-10杂环基，(CH2)nC6-10芳基，O(CH2)nC6-10芳基或b
O(CH2)nC5-10杂环基，所述烷基，炔基，环烷基，杂环基和芳基任选取代有1-3个R 基团：
b 2 2 3
R 表示C1-6烷基，OC1-6烷基，卤素，CHF2，OCHF2，-O-，N(R)2，CH2OH，S(O)2NRR，(CH2)nC6-10芳基，(CH2)nC5-10杂环基，C(O)(CH2)nC5-10杂环基，NH(CH2)nC5-10杂环基，C(O)NHC3-6环烷基，
2
OR，C3-6环烷基，(CH2)nCF3或CN，所述杂环基任选取代有1个或多个C1-6烷基；和n表示0-5。
1 a
2.权利要求1所述的化合物，其中R 是苯基或吡啶基，两者任选取代有1-3个R 基团。
1
3.权利要求2所述的化合物，其中R 是任选取代的苯基。
1
4.权利要求2所述的化合物，其中R 是任选取代的吡啶基。
1 a 2
5.权利要求1所述的化合物，其中R 上的R 取代基选自下组：H，NHSO2R，卤代，CN，(CH2)nC6-10芳基，C5-10杂环基，C2-4炔基，OC1-6烷基和OC6-10芳基，所述烷基，炔基，芳基和杂环b
基任选取代有1-3个R 基团。
1 a b
6.权利要求5所述的化合物，其中R 的R 上的R 取代基选自下组：H，卤代，(CH2)nC6-10芳基，(CH2)nC5-10杂环基，C1-6烷基，OC1-6烷基，OCHF2和CF3。
7.权利要求1所述的化合物，其由结构式I所表示：
包括其互变异构体或药学上可接受的盐及单独的对映异构体和非对映异构体。
8.权利要求1所述的化合物，其由结构式Ia所表示：
包括其互变异构体或药学上可接受的盐及单独的对映异构体和非对映异构体，其中Aa 2
和X均是氢，并且R 选自下组：NHSO2R，卤代，CN，(CH2)nC6-10芳基，C5-10杂环基，C2-4炔基，b b
OC1-6烷基和OC6-10芳基，所述烷基，炔基，芳基和杂环基任选取代有1-3个R 基团，并且R 选自下组：卤代，(CH2)nC6-10芳基，(CH2)nC5-10杂环基，C1-6烷基，OC1-6烷基，OCHF2和CF3。
9.权利要求1所述的化合物，其由结构式Ib所表示：
包括其互变异构体或药学上可接受的盐及单独的对映异构体和非对映异构体，其中
1 2 3 4 a 2
Y，Y，Y 和Y 之一是N而其余是CH，A和X均是氢，并且R 选自下组：NHSO2R，卤代，CN，(CH2)nC6-10芳基，C5-10杂环基，C2-4炔基，OC1-6烷基和OC6-10芳基，所述烷基，炔基，芳基和杂环b b
基任选取代有1-3个R 基团，并且R 选自下组：卤代，(CH2)nC6-10芳基，(CH2)nC5-10杂环基，C1-6烷基，OC1-6烷基，OCHF2和CF3。
2 1 3 4
10.权利要求9所述的化合物，其中Y 是N并且Y，Y 和Y 均是CH。
11.权利要求1所述的化合物，其由结构式IIa所表示
a
包括其互变异构体或药学上可接受的盐及单独的对映异构体和非对映异构体，其中R
2
选自下组：NHSO2R，卤代，CN，(CH2)nC6-10芳基，C5-10杂环基，C2-4炔基，OC1-6烷基和OC6-10芳b b
基，所述烷基，炔基，芳基和杂环基任选取代有1-3个R 基团，并且R 选自下组：卤代，(CH2)nC6-10芳基，(CH2)nC5-10杂环基，C1-6烷基，OC1-6烷基，OCHF2和CF3。
12.权利要求1所述的化合物，其由结构式IIb所表示：
包括其互变异构体或药学上可接受的盐及单独的对映异构体和非对映异构体，其中
1 2 3 4 a 2
Y，Y，Y 和Y 之一是N而其余是CH，R 选自下组：NHSO2R，卤代，CN，(CH2)nC6-10芳基，C5-10杂环基，C2-4炔基，OC1-6烷基和OC6-10芳基，所述烷基，炔基，芳基和杂环基任选取代有1-3个b b
R 基团，并且R 选自下组：卤代，(CH2)nC6-10芳基，(CH2)nC5-10杂环基，C1-6烷基，OC1-6烷基，OCHF2和CF3。
2 1 3 4
13.权利要求12所述的化合物，其中Y 是N并且Y，Y 和Y 均是CH。
14.化合物，其为：
N-[3-(5-羟基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)苯基]甲磺酰胺，
2-(3,4-二氯苯基)-5-羟基嘧啶-4(3H)-酮，
2-氟-5-(5-羟基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)苄腈，
2-(2',4'-二氯联苯-3-基)-5-羟基嘧啶-4(3H)-酮，
2-[3-(1-苯并呋喃-2-基)苯基]-5-羟基嘧啶-4(3H)-酮，
5-羟基-2-[3-(吡啶-3-基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮，
5-羟基-2-[3-(苯基乙炔基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮，
5-羟基-2-[3-(丙-1-炔-1-基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮，
5-羟基-2-[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮，
5-羟基-2-[3-(2-甲氧基-1,3-噻唑-5-基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮，
5-羟基-2-[3-(1,3-噻唑-4-基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮，
5-羟基-2-[3-(哒嗪-3-基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮，
2-[2-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基]-5-羟基嘧啶-4(3H)-酮，
5-羟基-2-{2-[1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-4-基}嘧啶-4(3H)-酮，
2-{2-[3-(二氟甲氧基)苯基]吡啶-4-基}-5-羟基嘧啶-4(3H)-酮，
2-[2-(2-氟联苯-4-基)吡啶-4-基]-5-羟基-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮，
5-羟 基-3-甲 基-2-[2-(1H- 吡 咯并 [2,3-b]吡 啶-5-基 )吡 啶-4-基] 嘧
啶-4(3H)-酮，
2-[2-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基]-5-羟基-3-甲基嘧
啶-4(3H)-酮，
2-[2-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基]-5-羟基-3-甲基嘧
啶-4(3H)-酮，
2-[4-(苄基氧基)苯基]-5-羟基-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮，
5-羟基-3-甲基-2-{3-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}嘧啶-4(3H)-酮，
2-{3-[2-溴-4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-羟基-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮，
2-(2'-氯联苯-3-基)-5-羟基-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮，
5-羟 基-3-甲 基-2-[3'-(5- 甲 基-1,3,4-噁 二 唑-2-基 )联 苯-3-基] 嘧
啶-4(3H)-酮，
2-[3-(1-苯并噻吩-3-基)苯基]-5-羟基-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮，
5-羟基-3-甲基-2-[3-(4-甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)
苯基]嘧啶-4(3H)-酮，
5-羟基-2-[3-(1H-吲哚-4-基)苯基]-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮，
2-[3-(1H-苯并咪唑-5-基)苯基]-5-羟基-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮，
5-羟基-3-甲基-2-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4(3H)-酮，
5-羟基-3-甲基-2-(3-苯氧基苯基)嘧啶-4(3H)-酮，
2-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-5-羟基-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮，
6-氯-5-羟基-3-甲基-2-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4(3H)-酮，
2-联苯-3-基-5-羟基-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮，
2-(3-异喹啉-5-基苯基)-5-羟基-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮，
5-羟基-2-[3-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮，
5-羟基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3H-嘧啶-4-酮，
5-羟基-2-[2-(1H-吲哚-4-基)吡啶-4-基]-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮，
5-羟基-2-[2-(1H-吲哚-4-基)吡啶-4-基]-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮，
包括其互变异构体或药学上可接受的盐及单独的对映异构体和非对映异构体。
15.药物组合物，其包括惰性载体和有效量的权利要求1所述的化合物。
16.治疗和/或预防神经和精神障碍和疾病的方法，包括向所述患者给予治疗有效量的权利要求1所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐及单独的对映异构体和非对映异构体。
17.治疗和/或预防精神分裂症的阴性症状，增强抗精神病药在治疗精神分裂症的阳性症状，重性抑郁症，双相障碍的抑郁相，DA缺乏相关的疾病例如ADD/ADHD，和物质依赖(例如，阿片制剂、烟草成瘾等)，以及与戒烟或使用抗精神病药有关的体重增加/食物渴求中的效果的方法，包括向所述患者给予治疗有效量的权利要求1所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐及单独的对映异构体和非对映异构体。
18.权利要求15所述的组合物，其还包括一种或多种选自阿片激动剂或拮抗剂，钙通道拮抗剂，5HT，5-HT1A完全或部分受体激动剂或拮抗剂，钠通道拮抗剂，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体激动剂或拮抗剂，COX-2选择性抑制剂，神经激肽受体1(NK1)拮抗剂，非甾抗炎药(NSAID)，选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)和/或选择性血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SSNRI)，三环类抗抑郁药，去甲肾上腺素调节剂，锂，丙戊酸盐，去甲肾上腺素再摄取抑制剂，单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，单胺氧化酶的可逆抑制剂(RIMAs)，α-肾上腺素受体拮抗剂，非典型的抗抑郁药，苯二氮�类，促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂，加巴喷丁(gabapentin)和普瑞巴林的治疗活性化合物。
儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂及其在治疗精神障碍中的用
途
背景技术
[0001] 精神分裂症的症状通常分成三类：阳性，阴性和认知。阳性症状包括幻觉，错觉和混乱的行为，而阴性症状具有缺少愉快感和/或对生活的兴趣的特征。认知缺陷包括对想法的组织和对任务的优先化方面的困难。患有双相障碍的患者通常显示出从严重的抑郁到严重的躁狂的周期性的情绪变化(伴有或不伴有精神病的特征)。精神分裂症和双相障碍属于引起重叠的认知缺陷的最严重类型的精神障碍(Tasman et al., Psychiatry, West Sussex, John Wiley & Sons, Ltd., Second Edition, 卷1, 2003, pp254-272；和Sadock and Sadock, Kaplan and Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry, 7版, 卷1, 2005, Philadelphia, Pa.; Lippincott Williams & Wilkins, pp 236-272及1330-1395)并且所述疾病趋向于是慢性的/进行性的。与阳性症状相比，精神分裂症的阴性和认知症状被认为对长期的失能，治疗后果和机能恢复具有更大的影响(Addington and Addington, 1993; Green, 1996)。对治疗的不满是由于缺少效能或无法忍受且不能接受的副作用所引起的。已发现所述副作用与重要的新陈代谢，锥体外系，催乳素和心脏方面的不良事件有关。参见Lieberman et al., N. Engl. J. Med. (2005) 353:1209-1223。
[0002] 尽管有多条通路被认为涉及导致阴性和认知症状的精神分裂症的发病机理，但更多的关注已经集中于前额叶皮层中多巴胺神经传递的减少(Weinberger, 1987; Weinberger et al., 1988; Akil et al., 1999)。前额叶皮层中多巴胺神经传递减少的证据得到了精神分裂症患者中区域性脑血流量减少或背外侧的前额叶皮层的活动减退的支持(Weinberger et al., 1988; Daniel et al., 1991; Okubo et al., 1997; Abi-Dargham et al., 2002)。已经发现精神分裂症相关的前额叶缺陷(与治疗或精神病状态无关)与评价前额叶参与(prefrontal engagement)的执行功能任务(例如n-back 或Wisconsin Card Sorting Test)中的糟糕表现有关(Weinberger et al., 1986, 1988; Carter et al., 1998; Callicott et al., 2000; Barch et al., 2001)。除执行控制功能中的缺陷之外，前额叶皮层中多巴胺神经传递的减少与若干种脑活动有关，包括注意，享乐性的活动，本能性反馈(natural rewards)，以及生物学活动(诸如细胞信号传导)。因此，选择性增强前额叶皮层内部的多巴胺神经传递的化合物可能具有治疗认知和阴性症状的治疗学潜能。
[0003] 脑中的多巴胺水平是由生物合成和释放，以及其扩散速率，再摄取和降解所决定的。儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)是牵涉皮层中多巴胺分解的重要的酶。COMT将多巴胺转化成3-甲氧酪胺并将多巴胺代谢物二羟基苯基乙酸(DOPAC)转化成高香草酸(HVA)(Boulton and Eisenhofer, 1998)。事实上，COMT作用于各种生物源的儿茶酚胺类和儿茶酚雌激素类，膳食植物化学物质和抗坏血酸。在皮层下的结构(例如纹状体)中，多巴胺能信号主要受多巴胺从突触间隙中的消除(通过多巴胺转运体(DAT)和/或去甲肾上腺素转运体(NET)的快速摄取)的调节。在前额叶皮层中的多巴胺传递的调节是显著不同的。DAT以较低的密度表达于前额叶皮层(在此多巴胺通过NET的摄取，扩散或COMT和单胺氧化酶的代谢作用而消除)内的突触中 (Mazei et al., 2002; Moron et al., 2002; Lewis et al., 2001; Sesack et al., 1998; Smiley et al., 1994)。因此，COMT抑制剂将会被预期选择性地增加皮层多巴胺能信号并借此改善认知功能。
[0004] COMT基因位于染色体22q11.21区域内，已发现所述区域与精神分裂症，双相障碍，ADHD和物质依赖有关 (Williams, et al. 2003和Takahashi et al., 2003)。存在两种主要同工型的COMT，膜-结合的COMT(MB-COMT)是牵涉人脑中突触额叶多巴胺的降解的主要形式(Lachman et al., Pharmacogenetics (1996). 6(3):243-250)。另一形式是可溶解的COMT(S-COMT)，其是从不同于MB-COMT的启动子转录的并且除此之外与在蛋白的N-末端减去50个氨基酸的人MB-COMT相同。在人中，COMT的活性受Val158Met(MB-COMT)处的单核苷酸多态性的调节。由于酶的热稳定性存在差异，纯合的Met载体具有较低的COMT活性，杂合子显示出中等活性且纯合的Val载体具有更强的酶活性(Chen et al., 2004)。尽管在基于基因型的活性中观察到的差异，Val158Met基因型和认知表现之间仅有适度的关系已经通过正常的个体中的荟萃分析（meta-analysis）得以显现，而在精神分裂症中未观察到作用。基于被认为是在多巴胺受体激活和前额皮层的功能之间存在的倒转的U形关系(inverted - U relationship)，这些发现可能与以下事实相一致：疾病状态与多种环境的和遗传的因素一起对前额的效率和多巴胺水平做出贡献 (在Tunbridge et al., Biol Psych, 2006中进行了综述)。
[0005] 尽管氯氮平，再普乐，维思通和其它抗精神病药已经用于治疗精神分裂症和双相障碍的阳性和阴性(尚存争议)症状，这些药物尚没有脱离副作用，例如基团粒细胞缺乏症，镇静，体重增加，高脂血症和高血糖症，所有的这些副作用限制了它们的应用(Tasman et al., 2003; Sadock and Sadock 2005)。因此，仍然存在对这样的药物的需求，其有效地治疗阴性症状和认知缺陷，没有严重的副作用，并且在精神分裂症，双相障碍，抑郁症，物质依赖以及ADD/ADHD等的治疗中有效。当其作为另一种精神病学综合症的一部分存在或者当其伴随神经系统紊乱而发生时，这样的药物也可以用于减少所述症状。发明内容
[0007] 本发明也涉及包括这些化合物的药物组合物和这些化合物及组合物在预防或治疗其中牵涉COMT酶的这样的疾病中的用途。
[0008] 本发明还涉及治疗与精神障碍有关的症状的方法，包括向患者给予药理学上有效剂量的包括嘧啶酮COMT抑制剂或其药学上可接受的盐的组合物。
[0009] 本发明还涉及改善与精神分裂症有关的阴性症状和认知缺陷，在精神分裂症的阳性症状的治疗中，在重性抑郁症，双相障碍的抑郁相，DA缺乏相关的疾病(诸如ADD/ADHD)以及物质依赖(与酒精，阿片制剂，可卡因，大麻，苯异丙胺，烟草有关的斗争的渴望和/或对其滥用成瘾)的治疗中增强抗精神病药的效果。本发明也涉及用于治疗对烟草成瘾和与戒烟或使用抗精神病药有关的体重增加/食物渴求的方法。
[0010] 本发明也涉及增强头部损伤和痴呆中的认知的方法。
具体实施方式
[0012] 本发明涉及新颖的式I的COMT抑制剂包括其互变异构体或药学上可接受的盐及单独的对映异构体和非对映异构体，其中：
A表示氢或C1-6烷基，所述烷基任选取代有卤代，OH或O烷基中的1-3个基团；
2 3
X表示氢，OH，卤代，C1-6烷基，OC1-6烷基，NRR，(CH2)nC6-10芳基，(CH2)nC5-10杂环基，所a
述烷基，芳基和杂环基任选取代有1-3个R 基团；
1 a
R 表示(CH2)nC6-10芳基或(CH2)nC5-10杂环基，所述芳基和杂环基任选取代有1-3个R 基团；
2 3
R 和R 独立地表示H，OH，C1-6烷基，N(CH3)2，(CH2)nC5-10杂环基，(CH2)nC6-10芳基，所述a
芳基和杂环基任选取代有1-3个R 基团；
2 3
R 和R 与它们相连接的氮原子一起形成5-10元环，其任选取代有卤代，OH，C2-6烯基，(CH2)nC5-10杂环基或(CH2)nC6-10芳基中的1－3个的基团；
a
R 表示C1-6烷基，卤素，羟基，C2-4炔基，(CH2)nCF3，OCHF2，OCF3，C3-6环烷基，O(CH2)nC3-6
2 2 2 2 2 2 2 2 2
环烷基，NRC(O)R，C(O)N(R)2，C(R)2OR，C(O)R，NO2，CN，N(R)2，(CH2)nC(O)OR，SO2R，
2 2
NHSO2R，OR，(CH2)nC5-10杂环基，NH(CH2)nC5-10杂环基，(CH2)nC6-10芳基，O(CH2)nC6-10芳基或b
O(CH2)nC5-10杂环基，所述烷基，炔基，环烷基，杂环基和芳基任选取代有1-3个R 基团：
b 2 2 3
R 表示C1-6烷基，OC1-6烷基，卤素，CHF2，OCHF2，-O-，N(R)2，CH2OH，S(O)2NRR，(CH2)nC6-10芳基，(CH2)nC5-10杂环基，C(O)(CH2)nC5-10杂环基，NH(CH2)nC5-10杂环基，C(O)NHC3-6环烷基，
2
OR，C3-6环烷基，(CH2)nCF3或CN，所述杂环基任选取代有1个或多个C1-6烷基；和
n表示0-5。
A表示氢或C1-6烷基，所述烷基任选取代有卤代，OH或O烷基中的1-3个基团；
2 3
X表示氢，OH，卤代，C1-6烷基，OC1-6烷基，NRR，(CH2)nC6-10芳基，(CH2)nC5-10杂环基，所a
述烷基，芳基和杂环基任选取代有1-3个R 基团；
1 a
R 表示(CH2)nC6-10芳基或(CH2)nC5-10杂环基，所述芳基和杂环基任选取代有1-3个R 基团；
2 3
R 和R 独立地表示H，OH，C1-6烷基，N(CH3)2，(CH2)nC5-10杂环基，(CH2)nC6-10芳基，所述a
芳基和杂环基任选取代有1-3个R 基团；
2 3
R 和R 与它们相连接的氮原子一起形成5-10元环，其任选取代有卤代，OH，C2-6烯基，(CH2)nC5-10杂环基或(CH2)nC6-10芳基中的1－3个的基团；
a
R 表示C1-6烷基，卤素，羟基，C2-4炔基，(CH2)nCF3，OCHF2，OCF3，C3-6环烷基，O(CH2)nC3-6
2 2 2 2 2 2 2 2 2
环烷基，NRC(O)R，C(O)N(R)2，C(R)2OR，C(O)R，NO2，CN，N(R)2，(CH2)nC(O)OR，SO2R，
2 2
NHSO2R，OR，(CH2)nC5-10杂环基，NH(CH2)nC5-10杂环基，(CH2)nC6-10芳基，O(CH2)nC6-10芳基或b
O(CH2)nC5-10杂环基，所述烷基，炔基，环烷基，杂环基和芳基任选取代有1-3个R 基团：
b 2 2 3
R 表示C1-6烷基，OC1-6烷基，卤素，CHF2，OCHF2，-O-，N(R)2，CH2OH，S(O)2NRR，(CH2)nC6-10芳基，(CH2)nC5-10杂环基，C(O)(CH2)nC5-10杂环基，NH(CH2)nC5-10杂环基，C(O)NHC3-6环烷基，
2
OR，C3-6环烷基，(CH2)nCF3或CN，所述杂环基任选取代有1个或多个C1-6烷基；和
n表示0-5。
[0013] 本发明的一个实施方案在A是氢或甲基并且所有其它变量如最初所述时得以实现。本发明的一个亚实施方案在A是氢时得以实现。本发明的另一个亚实施方案在A是甲基时得以实现。
[0014] 本发明的另一个实施方案在X是氢并且所有其它变量如最初所述时得以实现。1 a
[0015] 本发明的再一个实施方案在R 是苯基或吡啶基，两者任选取代有1-3个R 基团并1
且所有其它变量如最初所述时得以实现。本发明的一个亚实施方案在R 是苯基时得以实
1
现。本发明的另一个亚实施方案在R 是吡啶基时得以实现。
1 a 2
且所有其它变量如最初所述时得以实现。本发明的一个亚实施方案在R 是苯基时得以实
1
现。本发明的另一个亚实施方案在R 是吡啶基时得以实现。
1 a 2
[0016] 本发明的另一个实施方案在R 上的R 取代基选自下组：H，NHSO2R，卤代，CN，(CH2)nC6-10芳基，C5-10杂环基，C2-4炔基，OC1-6烷基和OC6-10芳基，所述烷基，炔基，芳基和杂环基任b选取代有1-3个R 基团时得以实现。
[0017] 本发明的另一个实施方案在R1的Ra上的Rb取代基选自下组：卤代，(CH2)nC6-10芳基，(CH2)nC5-10杂环基，C1-6烷基，OC1-6烷基，OCHF2和CF3时得以实现。
[0018] 本发明的另一个实施方案在其中当R1上的Ra取代基选自下组的杂环基：吡啶基，苯并呋喃基，吡嗪基，噻唑基，哒嗪基，吡唑基，吡咯并吡啶基，吲哚基和苯并咪唑基，上述所b有基团任选取代有1-3个R 基团时得以实现。
[0019] 本发明的另一个实施方案通过以下内容来实现：结构式I1
或其药学上可接受的盐及单独的对映异构体和非对映异构体，其中A，X和R 如之前所述。
或其药学上可接受的盐及单独的对映异构体和非对映异构体，其中A，X和R 如之前所述。
[0020] 本发明的再一个实施方案通过以下内容来实现：结构式Iaa
或其药学上可接受的盐及单独的对映异构体和非对映异构体，其中A，X和R 如之前所a 2
述。本发明的一个亚实施方案在A和X均是氢，并且R 选自下组：NHSO2R，卤代，CN，(CH2)nC6-10芳基，C5-10杂环基，C2-4炔基，OC1-6烷基和OC6-10芳基，所述烷基，炔基，芳基和杂环基任b 2 b
选取代有1-3个R 基团，R 如前所述并且R 选自下组：卤代，(CH2)nC6-10芳基，(CH2)nC5-10杂环基，C1-6烷基，OC1-6烷基，OCHF2和CF3时得以实现。结构式Ia的本发明的另一个亚实施方
1 a
案在其中当R 上的R 取代基是选自下组的杂环基：吡啶基，苯并呋喃基，吡嗪基，噻唑基，哒b
嗪基，吡唑基，吡咯并吡啶基，吲哚基和苯并咪唑基，上述所有基团任选取代有1-3个R 基团时得以实现。
或其药学上可接受的盐及单独的对映异构体和非对映异构体，其中A，X和R 如之前所a 2
述。本发明的一个亚实施方案在A和X均是氢，并且R 选自下组：NHSO2R，卤代，CN，(CH2)nC6-10芳基，C5-10杂环基，C2-4炔基，OC1-6烷基和OC6-10芳基，所述烷基，炔基，芳基和杂环基任b 2 b
选取代有1-3个R 基团，R 如前所述并且R 选自下组：卤代，(CH2)nC6-10芳基，(CH2)nC5-10杂环基，C1-6烷基，OC1-6烷基，OCHF2和CF3时得以实现。结构式Ia的本发明的另一个亚实施方
1 a
案在其中当R 上的R 取代基是选自下组的杂环基：吡啶基，苯并呋喃基，吡嗪基，噻唑基，哒b
嗪基，吡唑基，吡咯并吡啶基，吲哚基和苯并咪唑基，上述所有基团任选取代有1-3个R 基团时得以实现。
[0021] 本发明的再一个实施方案通过以下内容来实现：结构式Iba
或其药学上可接受的盐及单独的对映异构体和非对映异构体，其中A，X和R 如前所述
1 2 3 4 2 1 3
并且Y，Y，Y 和Y 之一是N而其余是CH。本发明的一个亚实施方案在Y 是N并且Y，Y
4 a
和Y 均是CH时得以实现。本发明的另一个亚实施方案在A和X均是氢，并且R 选自下组：
2
NHSO2R，卤代，CN，(CH2)nC6-10芳基，C5-10杂环基，C2-4炔基，OC1-6烷基和OC6-10芳基，所述烷基，b 2 b
炔基，芳基和杂环基任选取代有1-3个R 基团，R 如前所述并且R 选自下组：卤代，(CH2)nC6-10芳基，(CH2)nC5-10杂环基，C1-6烷基，OC1-6烷基，OCHF2和CF3时得以实现。结构式Ib的
1 a
本发明的另一个亚实施方案在其中当R 上的R 取代基是选自下组的杂环基：吡啶基，苯并呋喃基，吡嗪基，噻唑基，哒嗪基，吡唑基，吡咯并吡啶基，吲哚基和苯并咪唑基，上述所有基b
团任选取代有1-3个R 基团时得以实现。
或其药学上可接受的盐及单独的对映异构体和非对映异构体，其中A，X和R 如前所述
1 2 3 4 2 1 3
并且Y，Y，Y 和Y 之一是N而其余是CH。本发明的一个亚实施方案在Y 是N并且Y，Y
4 a
和Y 均是CH时得以实现。本发明的另一个亚实施方案在A和X均是氢，并且R 选自下组：
2
NHSO2R，卤代，CN，(CH2)nC6-10芳基，C5-10杂环基，C2-4炔基，OC1-6烷基和OC6-10芳基，所述烷基，b 2 b
炔基，芳基和杂环基任选取代有1-3个R 基团，R 如前所述并且R 选自下组：卤代，(CH2)nC6-10芳基，(CH2)nC5-10杂环基，C1-6烷基，OC1-6烷基，OCHF2和CF3时得以实现。结构式Ib的
1 a
本发明的另一个亚实施方案在其中当R 上的R 取代基是选自下组的杂环基：吡啶基，苯并呋喃基，吡嗪基，噻唑基，哒嗪基，吡唑基，吡咯并吡啶基，吲哚基和苯并咪唑基，上述所有基b
团任选取代有1-3个R 基团时得以实现。
[0022] 本发明的另一个实施方案通过以下内容来实现：结构式II或其药学上可接受的盐及单独的对映异构体和非对映异构体。
[0023] 本发明的再一个实施方案通过以下内容来实现：结构式IIaa
或其药学上可接受的盐及单独的对映异构体和非对映异构体，其中R 如前所述。本
a 2
发明的一个亚实施方案在R 选自下组：NHSO2R，卤代，CN，(CH2)nC6-10芳基，C5-10杂环基，C2-4b 2
炔基，OC1-6烷基和OC6-10芳基，所述烷基，炔基，芳基和杂环基任选取代有1-3个R 基团，Rb
如前所述并且R 选自下组：卤代，(CH2)nC6-10芳基，(CH2)nC5-10杂环基，C1-6烷基，OC1-6烷基，
1 a
OCHF2和CF3时得以实现。结构式IIa的本发明的另一个亚实施方案在其中当R 上的R 取代基是选自下组的杂环基：吡啶基，苯并呋喃基，吡嗪基，噻唑基，哒嗪基，吡唑基，吡咯并吡b
啶基，吲哚基和苯并咪唑基，上述所有基团任选取代有1-3个R 基团时得以实现。
或其药学上可接受的盐及单独的对映异构体和非对映异构体，其中R 如前所述。本
a 2
发明的一个亚实施方案在R 选自下组：NHSO2R，卤代，CN，(CH2)nC6-10芳基，C5-10杂环基，C2-4b 2
炔基，OC1-6烷基和OC6-10芳基，所述烷基，炔基，芳基和杂环基任选取代有1-3个R 基团，Rb
如前所述并且R 选自下组：卤代，(CH2)nC6-10芳基，(CH2)nC5-10杂环基，C1-6烷基，OC1-6烷基，
1 a
OCHF2和CF3时得以实现。结构式IIa的本发明的另一个亚实施方案在其中当R 上的R 取代基是选自下组的杂环基：吡啶基，苯并呋喃基，吡嗪基，噻唑基，哒嗪基，吡唑基，吡咯并吡b
啶基，吲哚基和苯并咪唑基，上述所有基团任选取代有1-3个R 基团时得以实现。
[0024] 本发明的再一个实施方案通过以下内容来实现：结构式IIba
或其药学上可接受的盐及单独的对映异构体和非对映异构体，其中R 如前所述并且
1 2 3 4 2 1 3 4
Y，Y，Y 和Y 之一是N而其余是CH。本发明的一个亚实施方案在Y 是N并且Y，Y 和Y
a 2
均是CH时得以实现。本发明的另一个亚实施方案在R 选自下组：NHSO2R，卤代，CN，(CH2)nC6-10芳基，C5-10杂环基，C2-4炔基，OC1-6烷基和OC6-10芳基，所述烷基，炔基，芳基和杂环基b 2 b
任选取代有1-3个R 基团，R 如前所述并且R 选自下组：卤代，(CH2)nC6-10芳基，(CH2)nC5-10杂环基，C1-6烷基，OC1-6烷基，OCHF2和CF3时得以实现。结构式IIb的本发明的另一个亚实
1 a
施方案在其中当R 上的R 取代基是选自下组的杂环基：吡啶基，苯并呋喃基，吡嗪基，噻唑基，哒嗪基，吡唑基，吡咯并吡啶基，吲哚基和苯并咪唑基，上述所有基团任选取代有1-3个b
R 基团时得以实现。
或其药学上可接受的盐及单独的对映异构体和非对映异构体，其中R 如前所述并且
1 2 3 4 2 1 3 4
Y，Y，Y 和Y 之一是N而其余是CH。本发明的一个亚实施方案在Y 是N并且Y，Y 和Y
a 2
均是CH时得以实现。本发明的另一个亚实施方案在R 选自下组：NHSO2R，卤代，CN，(CH2)nC6-10芳基，C5-10杂环基，C2-4炔基，OC1-6烷基和OC6-10芳基，所述烷基，炔基，芳基和杂环基b 2 b
任选取代有1-3个R 基团，R 如前所述并且R 选自下组：卤代，(CH2)nC6-10芳基，(CH2)nC5-10杂环基，C1-6烷基，OC1-6烷基，OCHF2和CF3时得以实现。结构式IIb的本发明的另一个亚实
1 a
施方案在其中当R 上的R 取代基是选自下组的杂环基：吡啶基，苯并呋喃基，吡嗪基，噻唑基，哒嗪基，吡唑基，吡咯并吡啶基，吲哚基和苯并咪唑基，上述所有基团任选取代有1-3个b
R 基团时得以实现。
[0025] 本发明的化合物的实例列于表1中：或其药学上可接受的盐及单独的对映异构体和非对映异构体。
[0026] 当任何变量(例如芳基，杂环，R1，R3等)在任何取代基中出现超过一次时，其在每次出现时的定义独立于另外出现时的定义。并且，取代基/或变量的组合仅在这样的组合导致稳定的化合物时才是允许的。
[0027] 此外，本申请公开的化合物可以以互变异构体的形式存在并且两种互变异构体均意图被本发明的范围所涵盖，即使仅描述了一种互变异构体。例如，对下述化合物A或A' 的任何权利要求被理解为包括互变异构体结构B或B'且反之亦然，及其混合物。b
[0029] 如本申请所用，“烷基”涵盖了具有字首“alk”的基团诸如烷氧基，烷酰基，烯基和炔基，并且表示碳链，所述碳链可以是直链的，支链的或其组合。烷基的实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基和叔丁基，戊基，己基和庚基。“烯基”是指直链，支链或环状烃基，包含2-10个碳原子和至少一个碳-碳双键。优选的烯基包括乙烯基，丙烯基，丁烯基和环己烯基。优选地，烯基为C2-C6 烯基。优选的炔基为C2-C6炔基。
[0030] “烯基”，“炔基”和其它类似的术语包括包含至少一个不饱和C-C键的碳链。
[0031] 如本申请所用，“氟代烷基”是指包含至少一个氟取代基的本申请所述的烷基。
[0032] 术语“环烷基”是指包含一个具有特定数目的碳原子的环的饱和烃。环烷基的实例包括环丙基，环丁基，环戊基和环己基。
[0033] 术语“C1-6”包括包含 6，5，4，3，2或1个碳原子的烷基。
[0034] 如本申请所用，单独或组合形式的术语“烷氧基”包括连接至氧连接原子的烷基。术语“烷氧基”也包括烷基醚基团，其中术语‘烷基’如上面所定义，并且‘醚’表示在其之间具有氧原子的两个烷基。适合的烷氧基的实例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，甲氧基甲烷(也称为‘二甲醚’)和甲氧基乙烷(也称为‘乙基甲基醚’)。
[0035] 如本申请所用，“芳基”意图表示任何稳定的单环或双环碳环(每个环为至多7元)，其中至少一个环为芳香族的。这样的芳基元素的实例包括苯基，萘基，四氢萘基，茚满基或联苯基。
[0036] 如本申请所用，术语杂环，杂环基或杂环的表示稳定的5-至7-元单环或稳定的8-至11-元双环杂环，所述环为饱和或不饱和的，并且其是由碳原子和1-4个选自N，O和S的杂原子构成，并且包括其中任何一种上面所定义的杂环稠合至苯环的任何双环基团。所述杂环可以连接在导致稳定结构生成的任何杂原子或碳原子上。术语杂环或杂环的包括杂芳基部分。这样的杂环元素的实例包括但不限于氮杂�基，苯并咪唑基，苯并异噁唑基，苯并呋咱基，苯并吡喃基，苯并噻喃基，苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并噻吩基，苯并噁唑基，色满基，噌啉基，二氢苯并呋喃基，二氢苯并噻吩基，二氢苯并噻喃基，二氢苯并噻喃基砜，
1,3-二氧杂环戊基，呋喃基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，二氢吲哚基，吲哚基，异色满基，异二氢吲哚基，异喹啉基，异噻唑烷基，异噻唑基，异噻唑烷基，吗啉基，萘啶基，噁二唑基，
2-氧代氮杂�基，噁唑基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吡啶基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹噁啉基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，硫吗啉基，硫吗啉基亚砜，噻唑基，噻唑啉基，噻吩并呋喃基，噻吩并噻吩基，噻吩基和三唑基。
1,3-二氧杂环戊基，呋喃基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，二氢吲哚基，吲哚基，异色满基，异二氢吲哚基，异喹啉基，异噻唑烷基，异噻唑基，异噻唑烷基，吗啉基，萘啶基，噁二唑基，
2-氧代氮杂�基，噁唑基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吡啶基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹噁啉基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，硫吗啉基，硫吗啉基亚砜，噻唑基，噻唑啉基，噻吩并呋喃基，噻吩并噻吩基，噻吩基和三唑基。
[0037] 在某些其它的实施方案中，杂环基团稠合至芳基或杂芳基上。这样的稠合杂环的实例包括但不限于四氢喹啉基和二氢苯并呋喃基。
[0038] 除了所指明之处以外，如本申请所用的术语“杂芳基”表示含有芳环的稳定的5-7-元单环或稳定的9-10-元稠合双环杂环系统，所述杂环系统的任何环可以是饱和的(诸如哌啶基)，部分饱和的或不饱和的(诸如吡啶基)，并且所述杂环系统由碳原子和1-4个选自 N，O和S的杂原子构成，其中所述氮和硫杂原子可以任选被氧化，所述氮杂原子可以任选被季铵化，并且包括其中任何一种上面所定义的杂环稠合至苯环的任何双环基团。
所述杂环可以连接在导致稳定结构生成的任何杂原子或碳原子上。这样的杂芳基的实例包括但不限于苯并咪唑，苯并异噻唑，苯并异噁唑，苯并呋喃，苯并噻唑，苯并噻吩，苯并三唑，苯并噁唑，咔啉，噌啉，呋喃，呋咱，咪唑，吲唑，吲哚，吲嗪，异喹啉，异噻唑，异噁唑，萘啶，噁二唑，噁唑，酞嗪，蝶啶，嘌呤，吡喃，吡嗪，吡唑，哒嗪，吡啶，嘧啶，吡咯，喹唑啉，喹啉，喹噁啉，四唑，噻二唑，噻唑，噻吩，三嗪，三唑和其N-氧化物。
所述杂环可以连接在导致稳定结构生成的任何杂原子或碳原子上。这样的杂芳基的实例包括但不限于苯并咪唑，苯并异噻唑，苯并异噁唑，苯并呋喃，苯并噻唑，苯并噻吩，苯并三唑，苯并噁唑，咔啉，噌啉，呋喃，呋咱，咪唑，吲唑，吲哚，吲嗪，异喹啉，异噻唑，异噁唑，萘啶，噁二唑，噁唑，酞嗪，蝶啶，嘌呤，吡喃，吡嗪，吡唑，哒嗪，吡啶，嘧啶，吡咯，喹唑啉，喹啉，喹噁啉，四唑，噻二唑，噻唑，噻吩，三嗪，三唑和其N-氧化物。
[0040] 术语“杂原子”表示 O，S或N，其可以独立地进行选择。
[0041] 取代的部分是指其中一个或多个氢已经独立地被另一种化学取代基所代替的部分。作为一个非限定性实例，取代的苯基包括2-氟苯基，3,4-二氯苯基，3-氯-4-氟-苯基，2,4-二氟-3-丙基苯基。作为另一个非限定性实例，取代的正辛基包括2,4 二甲基-5-乙基-辛基和3-环戊基 辛基。包括在该定义中的为取代有氧以形成羰基(-CO-)的亚甲基(-CH2-)。
[0042] 除非另有指明，如本申请所用，当一个部分(例如环烷基，烃基，芳基，烷基，杂芳基，杂环，脲等)被描述为“任选取代的”时，其表示所述基团任选具有1-4个，优选1-3个，更优选1或2个非氢取代基。适合的取代基包括但不限于卤代，羟基，氧代(例如，取代有氧代的环状的-CH-为-C(O)-)，硝基，卤代烃基，烃基，芳基，芳烷基，烷氧基，芳基氧基，氨基，酰基氨基，烷基氨基甲酰基，芳基氨基甲酰基，氨基烷基，酰基，羧基，羟基烷基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，芳烷基磺酰氨基，烷基羰基，酰基氧基，氰基和脲基。优选的自身没有被进一步取代的(除非在别处明确指明)取代基为：(a)卤代，氰基，氧代，羧基，甲酰基，硝基，氨基，脒基，胍基和
(b) C1-C6 烷基或烯基或芳基烷基亚氨基，氨基甲酰基，叠氮基，羧酰胺基，疏基，羟基，羟基烷基，烷基芳基，芳基烷基，C1-C8 烷基，SO2CF3，CF3，SO2Me，C1-C8 烯基，C1-C8 烷氧基，C1-C8 烷氧基羰基，芳基氧基羰基，C2-C8 酰基，C2-C8 酰基氨基，C1-C8 烷基硫基，芳基烷基硫基，芳基硫基，C1-C8烷基亚磺酰基，芳基烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，C1-C8 烷基磺酰基，芳基烷基磺酰基，芳基磺酰基，C0-C6 N-烷基氨基甲酰基，C2-C15 N,N- 二烷基氨基甲酰基，C3-C7环烷基，芳酰基，芳基氧基，芳基烷基醚，芳基，稠合至环烷基或杂环或另一芳环的芳基，C3-C7 杂环，或者是任何一种稠合或螺-稠合至环烷基，杂环基或芳基的这些环，其中上述每种环进一步任选取代有一种或多种上述(a)中所列举的部分。
(b) C1-C6 烷基或烯基或芳基烷基亚氨基，氨基甲酰基，叠氮基，羧酰胺基，疏基，羟基，羟基烷基，烷基芳基，芳基烷基，C1-C8 烷基，SO2CF3，CF3，SO2Me，C1-C8 烯基，C1-C8 烷氧基，C1-C8 烷氧基羰基，芳基氧基羰基，C2-C8 酰基，C2-C8 酰基氨基，C1-C8 烷基硫基，芳基烷基硫基，芳基硫基，C1-C8烷基亚磺酰基，芳基烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，C1-C8 烷基磺酰基，芳基烷基磺酰基，芳基磺酰基，C0-C6 N-烷基氨基甲酰基，C2-C15 N,N- 二烷基氨基甲酰基，C3-C7环烷基，芳酰基，芳基氧基，芳基烷基醚，芳基，稠合至环烷基或杂环或另一芳环的芳基，C3-C7 杂环，或者是任何一种稠合或螺-稠合至环烷基，杂环基或芳基的这些环，其中上述每种环进一步任选取代有一种或多种上述(a)中所列举的部分。
[0043] “卤素”和“卤代”是指氟，氯，溴和碘。
[0046] 如本说明书和所附权利要求书所用，单数形式“一个或一种(a)”，“一个或一种(an)”和“所述的(the)”包括复数情况，除非所述内容另外明确指明。因此，例如，当提及“一种引物”时，包括两种或多种这样的引物，当提及“一种氨基酸”时，包括了超过一种这样的氨基酸，等。
[0047] 短语“有效量”或“治疗有效量”表示足以抑制或提高COMT酶复合物效果的COMT酶复合物调节剂的浓度。
[0048] “治疗(treating)”或“治疗(treatment of)”疾病状态包括: 1)预防所述疾病状态，即导致所述疾病状态的临床症状不在可能暴露于或易于患有所述疾病状态，但还没有经历或显示出所述疾病状态的症状的对象中发展；2)抑制所述疾病状态，即阻止所述疾病状态或其临床症状的发展；3)或缓解所述疾病状态，即导致所述疾病状态或其临床症状的临时或永久性的消退。
[0049] 在本申请中所描述的化合物可以包含一个或多个双链并且可以因此形成顺/反异构体和其它构象异构体。本发明包括所有这样的可能的异构体及这样的异构体的混合物，除非另有具体说明。
[0050] 本发明的化合物可以包含一个或多个不对称中心并且可以因此以外消旋体，外消旋混合物，单一对映异构体，非对映异构体混合物和单独的非对映异构体的形式存在。
[0051] 在通式I的化合物中，原子可以显示出其天然同位素丰度，或者可以针对一个或多个原子中具有相同原子序数，但原子质量或质量数不同于天然存在的占支配地位的原子质量或质量数的特定的同位素进行人工富集。本发明意图包括通式I的化合物的所有适合1 2
的同位素变异。例如，不同的同位素形式的氢(H)包括氕(H)和氘(H)。氕是占支配地位天然存在的氢的同位素。对氘进行富集可以得到某些治疗益处，诸如增加体内半衰期或降低剂量需求，或者可以提供可用作表征生物样品的标准的化合物。通式I 范围内的同位素富集的化合物可以由本领域技术人员公知的常规技术来制备而无需进行过度的实验，或通过类似于在本申请的方案和实施例中所描述的那些的方法使用适当的同位素富集的试剂和/或中间体来制备。
的同位素变异。例如，不同的同位素形式的氢(H)包括氕(H)和氘(H)。氕是占支配地位天然存在的氢的同位素。对氘进行富集可以得到某些治疗益处，诸如增加体内半衰期或降低剂量需求，或者可以提供可用作表征生物样品的标准的化合物。通式I 范围内的同位素富集的化合物可以由本领域技术人员公知的常规技术来制备而无需进行过度的实验，或通过类似于在本申请的方案和实施例中所描述的那些的方法使用适当的同位素富集的试剂和/或中间体来制备。
[0052] 应理解，如本申请所用，所提及的结构式I 的化合物也意图包括药学上可接受的盐，以及当其用作游离化合物的前体或在其他合成操作中使用时并非是药学上可接受的盐。
[0053] 本发明的化合物可以以药学上可接受的盐的形式给药。术语“药学上可接受的盐”是指从药学上可接受的无毒碱或酸制备的盐。当本发明的化合物是酸性时，其相应的盐可以方便地从药学上可接受的无毒碱(包括无机碱和有机碱)制备。衍生自这样的无机碱的盐包括铝盐，铵盐，钙盐，铜盐(二价铜盐和亚铜盐)，三价铁盐，亚铁盐，锂盐，镁盐，锰盐(三价锰盐和亚锰盐)，钾盐，钠盐，锌盐等盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯胺盐，仲胺盐和叔胺盐，以及环状胺的盐和取代的胺的盐(诸如天然存在的胺的盐和合成的取代的胺的盐)。其它可以形成盐的药学上可接受的有机无毒碱包括离子交换树脂诸如精氨酸，甜菜碱，咖啡因，胆碱，N, N'-二苄基乙二胺，二乙胺，2-二乙基氨基乙醇，2-二甲基氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基吗啉，N-乙基哌啶，葡萄糖胺，氨基葡萄糖，组氨酸，哈胺，异丙基胺，赖氨酸，甲基葡萄糖胺，吗啉，哌嗪，哌啶，聚胺树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱， 三乙胺，三甲胺，三丙胺和氨基丁三醇。
[0054] 当本发明的化合物为碱性时，其相应的盐可以方便地从药学上可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)来制备。这样的酸包括例如乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙磺酸，富马酸，葡萄糖酸，谷氨酸，氢溴酸，盐酸，羟乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，扁桃酸，甲磺酸，粘酸，硝酸，扑酸，泛酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，对甲苯磺酸等等。
[0055] 在一个特定实施方案中，本发明的化合物提供用于治疗精神分裂症或精神病的方法，包括向有此需要的患者给予有效量的本发明的化合物。The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV-TR) (2000，American Psychiatric Association, Washington DC)提供了包括偏执型，错乱型，紧张型或未分化型精神分裂症和物质诱导的精神障碍的诊断工具。如本申请所用，术语“精神分裂症或精神病”包括如DSM-IV-TR中所描述的这些精神障碍的诊断和分类并且该术语意图包括在其它来源中所描述的类似的障碍。本申请中所涵盖的障碍和病症包括但不限于诸如精神分裂症或精神病的病症或疾病，包括精神分裂症 (偏执型，错乱型，紧张型，未分化型或残余型)，精神分裂症样病症，情感分裂病症(例如妄想型或抑郁型的)，妄想症，精神障碍，短时精神障碍，分享性精神障碍，一般的医学病症引起的和物质诱导的或药物诱导的精神障碍(例如由酒精，苯丙胺，大麻，可卡因，致幻物，吸入剂，鸦片样物质，苯环利定，氯胺酮和其它分离性麻醉剂，以及其它精神兴奋药诱导的精神病)，精神病性精神障碍(psychosispsychotic disorder)，与情感障碍有关的精神病，短暂反应性精神病，情感分裂性精神病，“精神分裂症谱”病症诸如精神分裂样或分裂型人格障碍，偏执型人格障碍，精神分裂样人格障碍，与精神病有关的疾病(诸如重性抑郁症，躁狂抑郁(双相)障碍，阿尔茨海默病和创伤后应激综合征)(包括精神分裂症和其它精神病的阳性和阴性症状)。
[0056] 在另一具体实施方案中，本发明的化合物提供用于治疗认知障碍的方法，包括向有此需要的患者给予有效量的本发明的化合物。DSM-IV-TR也提供了包括认知障碍(包括痴呆，精神错乱，遗忘症和年龄相关的认知能力下降)的诊断工具。如本申请所用，术语“认知障碍”包括如DSM-IV-TR中所描述的这些障碍的的诊断和分类并且该术语意图包括在其它来源中所描述的类似的障碍。本申请中所涵盖的障碍和病症包括但不限于包括作为症状的注意和/或认知缺陷的病症，诸如痴呆(与阿尔茨海默病，局部缺血，多发性脑梗死性痴呆，创伤，颅内肿瘤，脑创伤，血管问题或中风，酒精性痴呆或其它与药物相关的痴呆，AIDS，HIV疾病，帕金森病，亨廷顿病，皮克病(Pick’s disease)，传染性海绵样脑病(Creutzfeldt Jacob disease)，围产期缺氧，其它一般医学病症或物质滥用有关的)，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，AIDS相关的痴呆，和额颞叶痴呆，精神错乱，遗忘症或年龄相关的认知能力下降。
[0057] 在另一具体实施方案中，本发明的化合物提供用于治疗焦虑症的方法，包括向有此需要的患者给予有效量的本发明的化合物。DSM-IV-TR也提供了包括焦虑症如广泛性焦虑症，强制性障碍和惊恐发作的诊断工具。如本申请所用，术语“焦虑症”包括如DSM-IV-TR中所描述的这些精神障碍的诊断和分类并且该术语意图包括在其它来源中所描述的类似的障碍。本申请中所涵盖的障碍和病症包括但不限于焦虑症，诸如急性应激障碍，广场恐怖症，广泛性焦虑症，强制性障碍，惊恐发作，惊恐性障碍，创伤后应激障碍，分离焦虑症，社交恐怖症，特殊恐怖症，物质诱导的焦虑症和一般医学病症导致的忧虑。
[0058] 在另一具体实施方案中，本发明的化合物提供用于治疗物质相关病症和成瘾行为的方法，包括向有此需要的患者给予有效量的本发明的化合物。DSM-IV-TR也提供了包括持续性痴呆，持续性遗忘症，物质滥用诱导的精神障碍或焦虑症以及物质滥用的耐受，依赖或戒除的诊断工具。如本申请所用，术语“物质相关病症和成瘾行为”包括如DSM-IV-TR中所描述的这些精神障碍的诊断和分类并且该术语意图包括在其它来源中所描述的类似的障碍。本申请中所涵盖的障碍和病症包括但不限于物质相关病症和成瘾行为，诸如物质诱导的精神错乱，持续性痴呆，持续性遗忘症，精神障碍或焦虑症，药瘾，物质(包括酒精，苯丙胺，大麻，可卡因，致幻物，吸入剂，烟碱，鸦片样物质，苯环利定，镇静剂，催眠药或抗焦虑剂)的耐受，依赖或戒除。
[0059] 在另一具体实施方案中，本发明的化合物提供用于治疗与过多的食物摄入有关的肥胖症或饮食失调以及与此相关的并发症的方法，包括向有此需要的患者给予有效量的本发明的化合物。目前，肥胖症包括在第十版的疾病和相关健康问题的国际分类(ICD-10) (1992年，世界卫生组织)中，作为一般医学病症。DSM-IV-TR也提供了包括肥胖症(在影响医学状况的心理学因素的存在下)的诊断工具。如本申请所用，术语“与过多的食物摄入有关的肥胖症或饮食失调”包括描述于ICD-10和DSM-IV-TR中的这些医学病症和障碍的诊断和分类并且该术语意图包括在其它来源中所描述的类似的障碍。本申请中所涵盖的障碍和病症包括但不限于肥胖症，神经性贪食症和强迫性饮食失调。
[0060] 在另一具体实施方案中，本发明的化合物提供用于治疗心境障碍和抑郁症的方法,包括向有此需要的患者给予有效量的本发明的化合物。如本申请所用，术语“心境障碍和抑郁症”包括描述于DSM-IV-TR中的这些医学病症和障碍的诊断和分类并且该术语意图包括在其它来源中所描述的类似的障碍。本申请中所涵盖的障碍和病症包括但不限于双相障碍，心境障碍包括抑郁症，轻度，中度或重度的重郁发作，躁狂型或混合型情绪发作，轻症躁狂性的情绪发作，具有非典型特征的抑郁发作，具有忧郁性特征的抑郁发作，具有紧张症特征的抑郁发作，产后发病的情绪发作(a mood episode with postpartum onset)，中风后抑郁症，重性抑郁症，恶劣心境障碍，轻微抑郁症，月经前焦虑障碍，精神分裂症的精神病后抑郁症，与精神障碍诸如妄想症或精神分裂症叠加的重性抑郁症，双相障碍，例如双相I障碍，双相II障碍，循环情感性障碍，抑郁症，包括单相抑郁症，季节性抑郁症和产后抑郁症，经前期综合征(PMS)和月经前焦虑障碍(PDD)，一般医学病症导致的心境障碍，和物质诱导的心境障碍。在另一具体实施方案中，本发明的化合物提供用于治疗疼痛的方法，包括向有此需要的患者给予有效量的本发明的化合物。特定的疼痛实施方案为骨和关节痛(骨关节炎)，重复性运动痛，牙齿痛，癌症痛，肌筋膜痛(肌肉损伤，纤维肌痛)，手术期间的疼痛(普通外科，妇科)，慢性疼痛和神经性疼痛。在其它具体实施方案中，本发明的化合物提供用于治疗其它类型的认知，学习和精神相关的障碍的方法，所述障碍包括但不限于：学习障碍，诸如阅读障碍，数学障碍或写作表达障碍，注意缺陷障碍/多动症，年龄相关的认知能力下降，广泛性发育障碍包括自闭症，注意障碍诸如注意缺陷障碍[伴多动](ADHD)和品行障碍；NMDA受体相关病症，诸如孤独症，抑郁症，良性健忘，童年学习障碍和闭合性脑外伤；神经变性性障碍或病症，诸如与脑创伤，中风，脑梗死，癫痫发作，神经毒素中毒有关的神经变性或低血糖诱导的神经变性；多系统萎缩；运动障碍，诸如运动不能和运动不能-强直综合症(包括帕金森病，药物诱发的帕金森综合征，脑炎后帕金森综合征，进行性核上性麻痹，多系统萎缩症，皮质基底变性，帕金森综合征- ALS痴呆综合征和基底神经节钙化)，药物诱导的帕金森综合征(诸如神经安定药诱导的帕金森综合征，神经阻滞剂恶性综合征，神经安定药诱导的急性张力障碍，神经安定药诱导的急性静坐不能，神经安定药诱导的迟发性运动障碍和药物诱导的体位性震颤)，亨廷顿病，与多巴胺激动剂治疗有关的运动障碍，多发性抽动－秽语综合征，癫痫症，肌痉挛和与肌肉的痉挛状态或无力有关的障碍，包括震颤；运动障碍，包括震颤(诸如，静止性震颤，体位性震颤，意向震颤和特发性震颤)，多动腿综合征，舞蹈病(诸如西登哈姆舞蹈病，亨廷顿病，良性遗传性舞蹈病，神经棘红细胞增多症，症状性舞蹈病，药物诱导的舞蹈病和偏侧颤搐)，肌阵挛(包括全身性肌阵挛 和局部肌阵挛)，抽搐(包括简单抽搐，复杂抽搐和症状性抽搐)，张力障碍(包括全身性的，特发的，药物诱导的，症状性的，阵发性的(paroxymal)和局部的(诸如睑痉挛，颌肌的，痉挛性的，痉挛性斜颈，轴向张力障碍，偏瘫性的和张力障碍性书写痉挛))；尿失禁；神经元损伤(包括眼损伤，视网膜病或眼黄斑变性，耳鸣，听力损伤和丧失，以及脑水肿)；呕吐；和睡眠障碍，包括失眠症和发作性睡病。
[0061] 在上述病症中，对精神分裂症，双相障碍，抑郁症，包括单相抑郁症，季节性抑郁症和产后抑郁症，经前期综合征(PMS)和月经前焦虑障碍(PDD)，学习障碍，广泛性发育障碍，包括自闭症，注意障碍，包括注意缺陷障碍/多动症，孤独症，抽搐病症，包括抽动秽语病症，焦虑症，包括恐怖症和创伤后应激障碍，与痴呆有关的认知障碍，AIDS痴呆，阿尔茨海默病，帕金森病，亨廷顿病，痉挛状态，肌阵挛，肌肉痉挛，耳鸣以及听力损伤和丧失的治疗是特别重要的。
[0062] 所述主题化合物还可用于预防，治疗，控制，改善本申请中所提及的疾病，障碍和病症或降低其风险的方法。
[0063] 在另一具体实施方案中，当与L-DOPA共同给药时(包括或不包括芳族L-氨基酸脱羧酶抑制剂(AADC) 诸如卡比多巴)，本发明的化合物提供用于通过预防COMT介导的L-DOPA的代谢治疗帕金森病的方法。
[0064] 主题化合物还可与其它药剂联合用于预防，治疗，控制，改善上述疾病，障碍和病症或降低其风险的方法。本发明的化合物可以在治疗，预防，控制，改善疾病或病症(本发明的化合物或其它药物对其可能有效)或降低其风险中与一种或多种其它药物组合使用，其中所述药物的组合比每一种药物单独使用时更安全或更有效。这样的其它药物可以通过为此所通常使用的途径和量与本发明的化合物同时或相继地给药。当本发明的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，包含这样的其它药物和本发明的化合物的单位剂型的药物组合物可以是合乎需要的。然而，组合治疗也可包括其中本发明的化合物和一种或多种其它药物按照不同的相互重叠的方案给药的治疗。同样设想了当与一种或多种其它活性成分组合使用时，本发明的化合物和其它活性成分可以以低于其各自单独使用时的剂量使用。相应地，本发明的药物组合物包括除本发明的化合物外含有一种或多种其它活性成分的那些。上述组合不但包括本发明的化合物与一种其它活性化合物的组合，还包括与两种或多种其它活性化合物的组合。同样，本发明的化合物可以与在预防，治疗，控制，改善疾病或病症(本发明的化合物对其有效)或降低其风险中使用的其它药物组合使用。这样的其它药物可以通过为此所通常使用的途径和量与本发明的化合物同时或相继地给药。相应地，本发明的药物组合物包括除本发明的化合物外也含有一种或多种其它活性成分的那些。本发明的化合物与第二种活性成分的重量比可以发生变化并且将会取决于每种成分的有效剂量。通常，将会使用每种成分的有效剂量。由此，例如，当本发明的化合物与另一种药剂组合时，本发明的化合物与其它药剂的重量比将通常为约1000:1至约1:1000，诸如约200:1至约1:200。本发明的化合物和其它活性成分的组合也将通常会位于上述范围之内，但是在每种情况下，应当使用每种活性成分的有效剂量。
[0065] 在这样的组合中，本发明的化合物和其它活性药剂可以单独或同时给药。此外，其中一种成分的给药可以在其它药剂给药之前，给药时或给药后。
[0066] 相应地，主题化合物可以单独使用或与已知对主题适应症有益的其它药剂或影响提高本发明的化合物的效能，安全性，便利性或降低其不希望的副作用或毒性的受体或酶的其它药物组合使用。主题化合物和其它药剂可以在同步治疗中或在固定的组合中共同给药。
[0068] 在另一个实施方案中，主题化合物可以与镇静药，安眠药，抗焦虑药，抗精神病药，抗焦虑药，环吡咯酮类，咪唑并吡啶类，吡唑并嘧啶类，弱安定药，褪黑激素激动剂和拮抗剂，褪黑激素能药物，苯二氮�类，巴比妥类，5HT-2拮抗剂等，诸如：阿地唑仑，阿洛巴比妥，阿洛米酮，阿普唑仑，氨磺必利，阿米替林，异戊巴比妥，阿莫沙平，阿立哌唑，非典型抗精神病药，苯他西泮，苯佐他明，溴替唑仑，丁氨苯丙酮，丁螺环酮，仲丁巴比妥，布他比妥，卡普脲，卡波氯醛，甜菜碱氯醛，水合氯醛，氯米帕明，氯硝西泮，氯哌喹酮，氯氮�，利眠宁，氯乙双酯，氯丙嗪，氯氮平，环丙西泮，地昔帕明，环庚吡奎醇，地西泮，氯醛比林，双丙戊酸，苯海拉明，多塞平，艾司唑仑，乙氯维诺，依托咪酯，非诺班，氟硝西泮，氟哌噻吨，氟奋乃静，氟西泮，氟伏沙明，氟西汀，膦西泮，格鲁米特，哈拉西泮，氟哌啶醇，羟嗪，丙咪嗪，锂，劳拉西泮，氯甲西泮，马普替林，氯安眠酮，褪黑激素，甲苯巴比妥，氨甲丙二酯，甲喹酮，咪达氟，咪达唑仑，奈法唑酮，尼索氨酯，硝西泮，去甲替林，奥氮平，奥沙西泮，副醛，帕罗西汀，戊巴比妥，哌拉平，奋乃静，苯乙肼，苯巴比妥，普拉西泮，异丙嗪，丙泊酚，普罗替林，夸西泮，喹硫平，瑞氯西泮，利培酮，咯来米特，司可巴比妥，舍曲林，舒普罗酮，替马西泮，硫利达嗪，替沃噻吨，曲卡唑酯，反苯环丙胺，曲唑酮，三唑仑，曲匹泮，三甲氧苯醋酰胺，三氯福司，三氟拉嗪，曲美托嗪，曲米帕明，乌达西泮，文拉法辛，扎来普隆，齐拉西酮，唑拉西泮，唑吡坦以及其盐和其组合等组合使用，或主题化合物可以与物理方法(诸如采用光疗法或电刺激)的使用组合给予。
[0069] 在另一个实施方案中，主题化合物可以与左旋多巴(与或不与选择性脑外脱羧酶抑制剂诸如卡比多巴或苄丝肼一起)，抗胆碱能药（诸如比哌立登(任选为其盐酸盐或乳酸盐)和三己芬迪(苯海索)盐酸盐，其它COMT抑制剂(诸如恩他卡朋)，MOA-B抑制剂，抗氧化剂，A2a腺苷受体拮抗剂，胆碱能激动剂，NMDA受体拮抗剂，血清素受体拮抗剂和多巴胺受体激动剂(诸如阿仑替莫，溴隐亭，非诺多泮，麦角乙脲，那高利特，培高利特和普拉克索)组合使用。本领域技术人员将会理解多巴胺激动剂可以为药学上可接受的盐的形式，例如阿仑替莫氢溴酸盐，溴麦角环肽甲磺酸盐，非诺多泮甲磺酸盐，那高利特盐酸盐和培高利特甲磺酸盐。麦角乙脲和普拉克索通常以非盐的形式使用。
[0070] 在另一个实施方案中，主题化合物可以与来自吩噻嗪类，噻吨类，杂环的二苯并氮�类，丁酰苯类，二苯丁基哌啶类和吲哚酮类的神经安定药化合物组合使用。适合的吩噻嗪类的实例包括氯丙嗪，甲砜达嗪，硫利达嗪，醋奋乃静，氟奋乃静，奋乃静和三氟拉嗪。适合的噻吨类的实例包括泰尔登和替沃噻吨。二苯并氮�的一个实例为氯氮平。丁酰苯的一个实例为氟哌啶醇。二苯丁基哌啶的一个实例为匹莫齐特。吲哚酮的一个实例为molindolone。其它神经安定药包括洛沙平，舒必利和利培酮。本领域技术人员将会理解当与主题化合物组合使用时，精神安定药可以为药学上可接受的盐的形式，例如，氯丙嗪盐酸盐，甲砜达嗪苯磺酸盐，甲硫哒嗪盐酸盐，醋奋乃静马来酸盐，氟奋乃静盐酸盐，氟奋乃静庚酸盐，氟奋乃静癸酸盐，三氟拉嗪盐酸盐，替沃噻吨盐酸盐，氟哌啶醇癸酸盐，洛沙平琥珀酸盐和吗啉吲酮盐酸盐。奋乃静，泰尔登，氯氮平，氟哌啶醇，匹莫齐特和利培酮通常以非盐的形式使用。因此，主题化合物可以与醋奋乃静，阿仑替莫，阿立哌唑，氨磺必利，苯海索，溴隐亭，比哌立登，氯丙嗪，氯普噻吨，氯氮平，地西泮，非诺多泮，氟奋乃静，氟哌啶醇，左旋多巴，左旋多巴与苄丝肼，左旋多巴与卡比多巴，麦角乙脲，洛沙平，美索达嗪，molindolone，那高利特，奥氮平，培高利特，奋乃静，匹莫齐特，普拉克索，喹硫平，利培酮，舒必利，丁苯那嗪，苯海索，硫利达嗪，替沃噻吨，三氟拉嗪或齐拉西酮组合使用。
[0071] 在另一个实施方案中，主题化合物可以与抗抑郁或抗焦虑剂组合使用，包括去甲肾上腺素再摄取抑制剂(包括叔胺三环类和仲胺三环类)，选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)，单胺氧化酶抑制剂(MAOI)，单胺氧化酶的可逆抑制剂(RIMA)，血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)，促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂，α-肾上腺素受体拮抗剂，神经激肽-1受体拮抗剂，非典型的抗抑郁药，苯二氮�类，5-HT1A激动剂或拮抗剂(尤其是5-HT1A部分激动剂)和促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂。具体的药剂包括：阿米替林，氯米帕明，多塞平，丙咪嗪和曲米帕明；阿莫沙平，地昔帕明，马普替林，去甲替林和普罗替林；氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀和舍曲林；异卡波肼，苯乙肼，反苯环丙胺和司来吉兰；吗氯贝胺；文拉法辛；度洛西汀；阿瑞吡坦；丁氨苯丙酮，锂，奈法唑酮，曲唑酮和维洛沙秦；阿普唑仑，氯氮�，氯硝西泮，二钾氯氮�，地西泮，哈拉西泮，劳拉西泮，奥沙西泮和普拉西泮；丁螺环酮，氟辛克生，吉哌隆和伊沙匹隆及其药学上可接受的盐。
[0072] COMT抑制剂药物在患病个体中具有有益的效果(如果该疾病的原理或次要原因是多种原因(包括但不限于COMT活性过高)导致的额叶多巴胺功能过低)。COMT抑制剂被期望在具有低甲基化的MB-COMT启动子和/或 Val/Val和Val/Met基因型的个体中比在具有Met/Met基因型的那些中更加有效。
[0073] 可用于治疗这些疾病的医学产品由单独的或组合物形式的COMT抑制剂药物或MB-COMT抑制剂或其药用盐构成，在所述组合物中所述药物与任何其它药学上相容的产品(可以是惰性的或具有生理活性的)组合。这些医学产品可以口服，局部，胃肠外或经直肠使用。
[0074] 除灵长类动物(诸如人类)之外，可以采用本发明的方法治疗各种其它的哺乳动物。 例如，可以治疗哺乳动物，包括但不限于奶牛，绵羊，山羊，马，狗，猫，几内亚猪，或者其它牛，羊，马，犬科，猫科，啮齿动物(诸如小鼠)。然而，所述方法也可以在其它物种，诸如鸟类(例如鸡)中采用。
[0075] 本发明的化合物可以通过口服，胃肠外(例如，肌内，腹膜内，静脉内，ICV，脑池内注射或输注，皮下注射或移植)，吸入喷雾，经鼻，阴道，直肠，舌下或局部给药途径给予，并且可以单独或组合配制于包含适合于每种给药途径的常规无毒药学上可接受的载体，助剂和媒介物的适合的单位剂量制剂中。除治疗恒温动物(诸如小鼠，大鼠，马，牛，羊，狗，猫，猴子等)之外，本发明的化合物也可有效用于人类。术语“给予(administration of)和“给予(administering a)”应当被理解为向需要治疗的个体提供本发明的化合物或本发明的化合物的前药。
[0076] 此外，本领域技术人员理解本发明的化合物可以以预防上有效的剂量水平给予以预防上述的病症和障碍，以及预防与钙通道活性有关的其它病症和障碍。
[0077] 如本申请所用，术语“组合物”意图涵盖包括预定量或比例的特定成分的产品，以及直接或间接由特定量的特定成分的组合所形成的任何产品。与药物组合物有关的这样的术语意图涵盖包括活性成分和组成载体的惰性成分的产品，以及直接或间接由任何两种或多种成分的组合，络合或聚集，一种或多种成分的分离，或者一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用形成的任何产品。通常，药物组合物是通过以下方法制备的：使活性成分和液体载体或细分的固体载体或两者均匀且紧密地混合，然后，如有必要，将所述产品塑形成所需的制剂。在药物组合物中，活性目标化合物以足以对疾病的过程或状况产生预期效果的量包括在其中。相应地，本发明的药物组合物涵盖了通过混合本发明的化合物和药学上可接受的载体制备的任何组合物。
[0078] 为口服使用设计的药物组合物可以根据本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法来制备，并且这样的组合物可以含有一种或多种选自甜味剂，调味剂着色剂和防腐剂的药剂以提供药学上精致和适口的制剂。片剂含有与适合于制备片剂的无毒药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。所述片剂可以是未包衣的或者可以采用已知技术包衣来延迟在胃肠道的崩解和吸收并且由此提供更长时间内的持续作用。用于口服使用的组合物也可以呈现为硬明胶胶囊剂(其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙，磷酸钙或白陶土)混合)或软明胶胶囊剂(其中活性成分与水或油性介质(例如花生油，液体石蜡或橄榄油混合))。含水混悬液，含油混悬液，可分散的粉末或颗粒，水包油乳剂，以及无菌可注射含水或含油混悬液可以采用本领域已知的标准方法来制备。“药学上可接受的”表示所述载体，稀释剂或赋形剂必须与所述制剂中的其它成分相容并且对其接受者而言无害。
[0079] 主题化合物还可用于预防，治疗，控制，改善本申请中所指明的疾病，障碍和病症或降低其风险的方法。活性成分在本发明的组合物中的剂量可以变化，然而活性成分的量必须要达到能够获得适合的剂型的程度。活性成分可以以将会提供最佳的药物效能的剂量向需要这样的治疗的患者(动物和人)给予。所选择的剂量取决于所需的治疗学效应，给药途径和治疗的持续时间。剂量会因患者的不同而发生变化，这取决于疾病的性质和严重度，患者的体重，随后被患者所采用的特定的饮食，同时给予的药物以及本领域技术人员将会认可的其它因素。通常，向患者(例如人和老年人)每日给予0.001至10mg/kg体重的剂量水平。剂量范围通常将会为每名患者每天约0.5 mg至1.0 g，其可以以单剂量或多剂量给药。在一个实施方案中，剂量范围将会为每名患者每天约0.5 mg至500 mg；在另一实施方案中为每名患者每天约0.5 mg至200 mg；并且在再一实施方案中为每名患者每天约5 mg至50 mg。本发明的药物组合物可以以固体剂型(诸如包括约0.5 mg至500 mg活性成分，或包括约1 mg至250 mg活性成分)的形式提供。所述药物组合物可以以固体剂型(包括约1 mg，5 mg，10 mg，25 mg，50 mg，100 mg，200 mg或250 mg活性成分)的形式提供。
对于口服给药，所述组合物可以以片剂的形式提供(包含 1.0至1000毫克的活性成分，诸如1，5，10，15，20，25，50，75，100，150，200，250，300，400，500，600，750，800，900和1000毫克的活性成分，以用于对症调整待治疗的患者的剂量)。化合物可以基于每天1至 4次，诸如每天一次或两次的方案给药。
对于口服给药，所述组合物可以以片剂的形式提供(包含 1.0至1000毫克的活性成分，诸如1，5，10，15，20，25，50，75，100，150，200，250，300，400，500，600，750，800，900和1000毫克的活性成分，以用于对症调整待治疗的患者的剂量)。化合物可以基于每天1至 4次，诸如每天一次或两次的方案给药。
[0080] 可以将适合于胃肠外给药的本发明的药物组合物配制成活性化合物于水中的溶液或混悬液。可以包括适合的表面活性剂，诸如羟丙基纤维素。也可以在甘油，液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散体。此外，可以包括防腐剂以预防有害的微生物的生长。
[0081] 适合于注射使用的本发明的药物组合物包括无菌含水溶液或分散体。此外，所述组合物可以为用于临时配制成这样的无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末的形式。在任何情况下，最后的可注射的形式必须为无菌的并且必须具有有效的流动性以容易进行注射。药物组合物在制造和储存条件下必须是稳定的，且由此应当保存以防止微生物(诸如细菌和真菌)的污染作用。载体可以为含有例如水，乙醇，多元醇(例如甘油，丙二醇和液体聚乙二醇)，植物油及其适合的混合物的溶剂或分散介质。
[0082] 本发明的药物组合物可以为适合于局部使用的形式，诸如气雾剂，乳膏剂，软膏剂，洗剂和扑粉。此外，组合物可以为适合于在透皮装置中使用的形式。这些制剂可以使用代表本发明的化合物或其药学上可接受的盐，通过常规加工方法来制备。例如，乳膏剂或软膏剂是通过混合亲水材料和水，以及约5 wt%至约10 wt%的所述化合物来制备的，从而制造出具有所需稠度的乳膏剂或软膏剂。
[0083] 本发明的药物组合物可以为适合于直肠的给药的形式(其中载体为固体，诸如在此所述混合物形成了单位剂量的栓剂)。适合的载体包括可可豆脂和在本领域中通常所使用的其它材料。栓剂可以容易地通过首先将组合物与软化或融化的载体混合，随后在模具中冷却并塑形来形成。
[0084] 除上述载体成分之外，视情况而定，上述的药物制剂可以包括一种或多种额外的载体成分，诸如稀释剂，缓冲剂，调味剂，粘合剂，表面活性剂，增稠剂，润滑剂和防腐剂(包括抗氧化剂)。此外，可以包括其它助剂以使得所述制剂与目标接受者的血液等渗。包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐的组合物也可以以散剂或液体浓缩物形式来制备。
[0085] 本申请所用的缩写具有下述含义(没有在此处展示的缩写具有其通常所使用的含义，除非另有指明)：Ac (乙酰基)，Bn (苄基)，Boc (叔丁氧基羰基)，Bop试剂(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻(phosonium)六氟磷酸盐，DBU (1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯)，LHMDS (六甲基二甲硅烷基氨基锂)， DMSO (甲基亚砜)，PPTS (对甲苯磺酸吡啶鎓(pridinium))，PD/C (钯碳)，HRMS高分辩质谱法，DCM (二氯甲烷)，LDA (二异丙基氨基锂)，HPLC (高效液相色谱法) DIPEA (二异丙基乙基胺)，DMAP (4-(二甲基氨基)吡啶)，NMR (核磁共振)；DMF (N,N-二甲基甲酰胺)，EDC (1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐)，Et3N (三乙胺)，GST (谷胱甘肽转移酶)，HOBt (1-羟基苯并三唑)，LAH (氢化铝锂)，Ms (甲磺酰基；或SO2Me)，MsO (甲磺酸酯或甲磺酸根)，NaHMDS (六甲基二硅基氨基钠(sodium hexamethyldisilazane))，NBS (N-溴琥珀酰亚胺)，NCS (N-氯琥珀酰亚胺)，NSAID (非甾体抗炎药)，PDE (磷酸二酯酶)，Ph (苯基)， r.t.或RT (室温)，Rac (外消旋的)，SAM (氨基磺酰基；磺酰胺或SO2NH2)，SPA (闪烁亲近测定法)，Th (2-或3-噻吩基)，TFA (三氟乙酸)，THF (四氢呋喃)，TLC (薄层色谱法)，Tr或trityl(N-三苯基甲基)，C3H5 (烯丙基)，Me (甲基)，Et (乙基)，n-Pr (正丙基)，i-Pr (异丙基)，n-Bu (正丁基)，i-Butyl (异丁基)，s-Bu (仲丁基)，t-Bu (叔丁基)，c-Pr (环丙基)，c-Bu (环丁基)，c-Pen (环戊基)，c-Hex (环己基)。
[0086] 本发明的化合物可以根据提供于实施例中的方法来制备。下述实施例进一步描述了本发明，但没有对其范围进行限制。
[0087] 除非另有说明，所述实验方法是在下述条件下进行的：所有的操作在室温或环境温度，即在18-25℃的温度进行。当试剂或中间体对空气和潮湿敏感时，使用惰性气体保护。使用旋转蒸发器在减压条件下(600-4000帕斯卡：4.5-30 mmHg)(浴温至多为60℃)的对溶剂进行蒸发。在反应过程之后进行薄层色谱法(TLC)或高压液相色谱质谱(HPLC-MS)分析，且给出的反应次数仅供说明之用。所有最终产品的结构和纯度通过下述技术中的至少一种来确定：TLC，质谱，核磁共振(NMR)光谱法或微量分析数据。当给出时，收率仅供说明之用。当给出时，NMR数据为主要的特征性质子的delta(δ)值的形式，以相对于作为内标的四甲基甲硅烷(TMS)的百万分之一(ppm)的形式给出，在300MHz，400MHz或500MHz使用所指定的溶剂来确定。用于信号形状的常规的缩写为：s. 单峰；d. 双峰；t. 三重峰；m.多重峰；br. 宽峰等。此外，“Ar”表示芳族信号。化学符号具有其通常含义；使用下述缩写：
v (体积)，w (重量)，b.p. (沸点)，m.p. (熔点)，L或l (升)，mL或ml (毫升)，g (克)，mg (毫克)，mol (摩尔)，mmol (毫摩尔)，eq (当量)。
v (体积)，w (重量)，b.p. (沸点)，m.p. (熔点)，L或l (升)，mL或ml (毫升)，g (克)，mg (毫克)，mol (摩尔)，mmol (毫摩尔)，eq (当量)。
[0088] 本申请所述的用于合成化合物的方法可以包括一个或多个保护基操作和纯化的步骤，诸如重结晶，蒸馏，柱色谱法，快速色谱法，薄层分离法(TLC)，径向色谱法和高压色谱1
法(HPLC)。产品可以使用各种化学领域公知的技术来表征，包括质子和碳-13核磁共振(H
13
和 C NMR)，红外和紫外光谱法(IR和UV)，X-射线晶体衍射法，元素分析和HPLC-质谱法(HPLC-MS)。保护基操作，纯化，结构鉴定和定量分析的方法是化学合成领域的技术人员所公知的。
法(HPLC)。产品可以使用各种化学领域公知的技术来表征，包括质子和碳-13核磁共振(H
13
和 C NMR)，红外和紫外光谱法(IR和UV)，X-射线晶体衍射法，元素分析和HPLC-质谱法(HPLC-MS)。保护基操作，纯化，结构鉴定和定量分析的方法是化学合成领域的技术人员所公知的。
[0089] 合适的溶剂是至少部分溶解一种或所有的反应物并且将不会与反应物或产物发生不利的相互作用的那些。适合的溶剂为芳香烃(例如甲苯，二甲苯)，卤代的溶剂(例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，氯苯)，醚类(例如乙醚，二异丙基醚，叔丁基甲基醚，二甘醇二甲醚，四氢呋喃，二噁烷，茴香醚)，腈类(例如乙腈，丙腈)，酮类(例如2-丁酮，二乙基酮(dithyl ketone)，叔丁基甲基酮)，醇类(例如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，叔丁醇)，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜 (DMSO)和水。也可以使用两种或多种溶剂的混合物。适合的碱通常为碱金属氢氧化物，碱土金属氢氧化物，诸如氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属氢化物和碱土金属氢化物，诸如氢化锂，氢化钠，氢化钾和氢化钙；碱金属酰胺类，诸如氨基锂，氨基钠和氨基钾；碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐，诸如碳酸锂，碳酸钠，碳酸铯，碳酸氢钠和碳酸氢铯；碱金属醇盐和碱土金属醇盐，诸如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾和乙醇镁；碱金属烷基化物，诸如甲基锂，正丁基锂，仲丁基锂，叔丁基锂，苯基锂，烷基镁卤化物；有机碱，诸如三甲胺，三乙胺，三异丙基胺，N,N-二异丙基乙基胺，哌啶，N-甲基哌啶，吗啉，N-甲基吗啉，吡啶，三甲基吡啶，二甲基吡啶和4-二甲基氨基吡啶；以及二环胺类，诸如DBU和DABCO。
[0090] 本领域技术人员理解，视情况而定，可以使用本领域技术人员可利用的标准的官能团转化技术进一步操作在下述实施例中所描述的化合物中出现的官能团以提供在本发明中所描述的所需的化合物。
[0091] 本领域技术人员同样理解，本发明的化合物包含一个或多个立体中心，其可以被制备成单一的对映异构体或非对映异构体，或者包含两种或多种对映异构体或非对映异构体(以任何比例)的混合物。
[0092] 对于本领域技术人员而言将会是显而易见的其它变化或修饰也在本发明的范围和教导之内。本发明仅受到在权利要求中所给出的那些的限定。
[0093] 几种用于制备本发明的化合物的方法例示于下述方案和实施例中。起始原料是根据本领域已知的方法或本申请中所例示的方法制备的。
[0094] 反应方案本发明的化合物可以容易地根据下述方案和具体实施例或其变体使用容易获得的起
始原料，试剂和常规合成方法来制备。在这些反应中，也可能会利用本身为本领域技术人员所知但未进行更详细的描述的变体。通过参照下述方案，所述用于制备在本发明中所保护的化合物的一般方法可以容易地被本领域技术人员所理解和领会。
始原料，试剂和常规合成方法来制备。在这些反应中，也可能会利用本身为本领域技术人员所知但未进行更详细的描述的变体。通过参照下述方案，所述用于制备在本发明中所保护的化合物的一般方法可以容易地被本领域技术人员所理解和领会。
[0095] 一般反应方案方案1
本发明的化合物可以按照概述于方案1中的方法来制备。在进行Pd介导的烯丙基脱
保护和N-烷基化(引入取代基A)以提供嘧啶酮4之前将二氯嘧啶1转化成烯丙基醚2。
将化合物4进行交叉偶联以引入芳基和杂芳基取代基并将所得联芳用BBr3处理以实现甲基醚脱保护并得到目标化合物5。化合物5可以通过用N-卤代琥珀酰胺处理从而被进一
1 1
步衍生化(引入R(当R = 卤素时))以提供目标化合物6。可替换地，在进行保护基转换之后，将化合物4进行交叉偶联以引入如化合物8中的携带羟基取代基的取代的芳基。用卤代的芳族化合物和Cu催化剂处理之后将这些酚类加工成二芳基醚。对PMB保护基进行酸性裂解，生成目标化合物9。可替换地，在进行交叉偶联(引入芳基和杂芳基)和甲基醚裂解以提供目标化合物11之前将化合物1转化成甲基醚10。方案1的化合物可以进一步通过利用本领域已知的一般方法(包括(但不限于)交叉偶联，氧化，还原，脱烷基化，烷基化，酰化等)操作取代基来修饰且该修饰可以在脱保护之前或之后进行。
本发明的化合物可以按照概述于方案1中的方法来制备。在进行Pd介导的烯丙基脱
保护和N-烷基化(引入取代基A)以提供嘧啶酮4之前将二氯嘧啶1转化成烯丙基醚2。
将化合物4进行交叉偶联以引入芳基和杂芳基取代基并将所得联芳用BBr3处理以实现甲基醚脱保护并得到目标化合物5。化合物5可以通过用N-卤代琥珀酰胺处理从而被进一
1 1
步衍生化(引入R(当R = 卤素时))以提供目标化合物6。可替换地，在进行保护基转换之后，将化合物4进行交叉偶联以引入如化合物8中的携带羟基取代基的取代的芳基。用卤代的芳族化合物和Cu催化剂处理之后将这些酚类加工成二芳基醚。对PMB保护基进行酸性裂解，生成目标化合物9。可替换地，在进行交叉偶联(引入芳基和杂芳基)和甲基醚裂解以提供目标化合物11之前将化合物1转化成甲基醚10。方案1的化合物可以进一步通过利用本领域已知的一般方法(包括(但不限于)交叉偶联，氧化，还原，脱烷基化，烷基化，酰化等)操作取代基来修饰且该修饰可以在脱保护之前或之后进行。
[0096] 方案2本发明的化合物可以按照概述于方案2中的方法来制备。将甲氧基乙酸乙酯12与草
酸二乙酯缩合，随后与脲环化并在碱性条件下扩环以提供二氧代四氢嘧啶15。将其转化成甲基醚，氯化并用甲醇处理来提供二甲氧基嘧啶18，将其与取代的芳族化合物在Pd催化下交叉偶联以得到化合物19。用取代的酰胺肟试剂的阴离子处理，生成1,2,4-噁二唑20，其在甲基醚脱保护后提供目标化合物21。方案2的化合物可以进一步通过利用本领域已知的一般方法(包括(但不限于)交叉偶联，氧化，还原，脱烷基化，烷基化，酰化等)操作取代基来修饰且该修饰可以在脱保护之前或之后进行。
酸二乙酯缩合，随后与脲环化并在碱性条件下扩环以提供二氧代四氢嘧啶15。将其转化成甲基醚，氯化并用甲醇处理来提供二甲氧基嘧啶18，将其与取代的芳族化合物在Pd催化下交叉偶联以得到化合物19。用取代的酰胺肟试剂的阴离子处理，生成1,2,4-噁二唑20，其在甲基醚脱保护后提供目标化合物21。方案2的化合物可以进一步通过利用本领域已知的一般方法(包括(但不限于)交叉偶联，氧化，还原，脱烷基化，烷基化，酰化等)操作取代基来修饰且该修饰可以在脱保护之前或之后进行。
[0097] 方案3本发明的化合物可以按照概述于方案3中的方法来制备。将取代的芳基腈22转化成
相应的脒23。在与脒23缩合之前单独地将溴乙酸乙酯转化成苄基醚25并进行甲酰化。将所得嘧啶酮27进行N-烷基化(引入取代基A)以提供28。对苄基醚进行裂解，提供目标化合物29。方案3的化合物可以进一步通过利用本领域已知的一般方法(包括(但不限于)交叉偶联，氧化，还原，脱烷基化，烷基化，酰化等)操作取代基来修饰且该修饰可以在脱保护之前或之后进行。
实施例
相应的脒23。在与脒23缩合之前单独地将溴乙酸乙酯转化成苄基醚25并进行甲酰化。将所得嘧啶酮27进行N-烷基化(引入取代基A)以提供28。对苄基醚进行裂解，提供目标化合物29。方案3的化合物可以进一步通过利用本领域已知的一般方法(包括(但不限于)交叉偶联，氧化，还原，脱烷基化，烷基化，酰化等)操作取代基来修饰且该修饰可以在脱保护之前或之后进行。
实施例
[0098] 提供下述实施例以使得本发明可以被更加充分地理解。这些实施例仅供说明之用并且不应当被理解为对本发明构成任何方式的限制。
[0099] 实施例12-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-5-羟基-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(1)
2-氯-5-甲氧基-4-(丙-2-烯-1-基氧基)嘧啶
在冷却至r.t.并用DCM稀释，滤过Celite (DCM洗涤)并浓缩以得到95.0 g
(99.7%)2-氯-5-甲氧基-4-(丙-2-烯-1-基氧基)嘧啶之前，将2,4-二氯-5-甲氧基嘧
啶(85 g，475 mmol)和K2CO3 (78.8 g，570 mmol)于烯丙醇(320 mL,4.75 mol)中的混合物
1
加热至70℃达5 h。H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.85 (s, 1H), 6.09–5.99 (m, 1H),
5.43–5.38 (m, 1H), 5.31–5.27 (m, 1H), 4.91 (m, 2H), 3.87(s, 3H)。MS (ESI) m/+
z (M+H) 201.0。
2-氯-5-甲氧基-4-(丙-2-烯-1-基氧基)嘧啶
在冷却至r.t.并用DCM稀释，滤过Celite (DCM洗涤)并浓缩以得到95.0 g
(99.7%)2-氯-5-甲氧基-4-(丙-2-烯-1-基氧基)嘧啶之前，将2,4-二氯-5-甲氧基嘧
啶(85 g，475 mmol)和K2CO3 (78.8 g，570 mmol)于烯丙醇(320 mL,4.75 mol)中的混合物
1
加热至70℃达5 h。H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.85 (s, 1H), 6.09–5.99 (m, 1H),
5.43–5.38 (m, 1H), 5.31–5.27 (m, 1H), 4.91 (m, 2H), 3.87(s, 3H)。MS (ESI) m/+
z (M+H) 201.0。
[0100] 2-氯-5-甲氧基嘧啶-4(3H)-酮在氮气气氛下向2-氯-5-甲氧基-4-(丙-2-烯-1-基氧基)嘧啶(95.0 g，475 mmol)
于无水DCM (2 L)中的溶液中先后加入吗啉(124 mL，1.425 moL)和Pd(Ph3P)4 (13.7 g，
11.9 mmol)并将反应混合物在室温搅拌15 min。将反应混合物浓缩至稠，然后倒入于EtOAc中。收集沉淀并干燥，得到52 g 2-氯-5-甲氧基嘧啶-4(3H)-酮和吗啉的混合物(1:1)。
1 +
H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ7.45 (s, 1H), 3.67 (s, 3H)。MS (ESI) m/z (M+H) 161.0。
于无水DCM (2 L)中的溶液中先后加入吗啉(124 mL，1.425 moL)和Pd(Ph3P)4 (13.7 g，
11.9 mmol)并将反应混合物在室温搅拌15 min。将反应混合物浓缩至稠，然后倒入于EtOAc中。收集沉淀并干燥，得到52 g 2-氯-5-甲氧基嘧啶-4(3H)-酮和吗啉的混合物(1:1)。
1 +
H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ7.45 (s, 1H), 3.67 (s, 3H)。MS (ESI) m/z (M+H) 161.0。
[0101] 2-氯-5-甲氧基-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮在0℃将128 g (0.9 mol)MeI滴加至2-氯-5-甲氧基嘧啶-4(3H)-酮(74 g，粗制，
约0.3 mol)和Cs2CO3 (195 g，0.6 mol)于600 mL DMF中的混悬液中并将反应混合物在该温度搅拌1 h，然后升温至r.t.，并额外搅拌1 h。将混合物倒入水中并用EtOAc萃取几次。
在过滤并浓缩以得到粗制的产物之前将萃取物用水，盐水洗涤并用Na2SO4干燥，将产物用
1
硅胶色谱法纯化以得到31.2 g (71.2%)2-氯-5-甲氧基-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮。H-NMR +
(CDCl3, 400 MHz) δ7.37 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.61 (s, 3H)。MS (ESI) m/z (M+H)
175.0/176.0。
约0.3 mol)和Cs2CO3 (195 g，0.6 mol)于600 mL DMF中的混悬液中并将反应混合物在该温度搅拌1 h，然后升温至r.t.，并额外搅拌1 h。将混合物倒入水中并用EtOAc萃取几次。
在过滤并浓缩以得到粗制的产物之前将萃取物用水，盐水洗涤并用Na2SO4干燥，将产物用
1
硅胶色谱法纯化以得到31.2 g (71.2%)2-氯-5-甲氧基-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮。H-NMR +
(CDCl3, 400 MHz) δ7.37 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.61 (s, 3H)。MS (ESI) m/z (M+H)
175.0/176.0。
[0102] 2-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲氧基-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮向500 mg (2.86 mmol) 2-氯-5-甲氧基-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮于10 ml THF中
的溶液中加入233 mg(0.286 mmol)1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯
甲烷加合物，0.965 g (4.29 mmol) 4-氯-3-(三氟甲基)苯硼酸和1.87 g (5.73 mmol) Cs2CO3。将反应混合物在微波中加热至130℃达15 min，然后用10ml水稀释，用30 ml EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。采用快速色谱法纯化(25 g硅胶，40-100%己烷/EtOAc)，得到625 mg (68%收率)2-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲氧基-3-甲基嘧
啶-4(3H)-酮。LCMS [M+H]+ = 319.1。
的溶液中加入233 mg(0.286 mmol)1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯
甲烷加合物，0.965 g (4.29 mmol) 4-氯-3-(三氟甲基)苯硼酸和1.87 g (5.73 mmol) Cs2CO3。将反应混合物在微波中加热至130℃达15 min，然后用10ml水稀释，用30 ml EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。采用快速色谱法纯化(25 g硅胶，40-100%己烷/EtOAc)，得到625 mg (68%收率)2-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲氧基-3-甲基嘧
啶-4(3H)-酮。LCMS [M+H]+ = 319.1。
[0103] 2-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-5-羟基-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(1)向625 mg (1.96 mmol) 2-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲氧基-3-甲基嘧
啶-4(3H)-酮于25 ml CH2Cl2中的溶液中加入5.88 ml (5.88 mmol) 1 M BBr3于CH2Cl2中的溶液。将反应混合物搅拌1 h，然后用25 ml MeOH淬灭，并真空浓缩。采用HPLC纯化，得到418 mg(70%收率)2-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-5-羟基-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮。
¹H NMR δ (ppm)(CDCl3): 7.86 (1 H, d, J = 1.95 Hz), 7.73 (1 H, s), 7.67-7.61 (2 +
H, m), 3.54 (3 H, s)。HRMS (ESI正)计算值(M+H) = 305.0299，实测值305.0300。
啶-4(3H)-酮于25 ml CH2Cl2中的溶液中加入5.88 ml (5.88 mmol) 1 M BBr3于CH2Cl2中的溶液。将反应混合物搅拌1 h，然后用25 ml MeOH淬灭，并真空浓缩。采用HPLC纯化，得到418 mg(70%收率)2-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-5-羟基-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮。
¹H NMR δ (ppm)(CDCl3): 7.86 (1 H, d, J = 1.95 Hz), 7.73 (1 H, s), 7.67-7.61 (2 +
H, m), 3.54 (3 H, s)。HRMS (ESI正)计算值(M+H) = 305.0299，实测值305.0300。
[0104] 实施例26-氯-5-羟基-3-甲基-2-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4(3H)-酮(2)
5-甲氧基-3-甲基-2-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4(3H)-酮
向750 mg (4.30 mmol) 2-氯-5-甲氧基-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮于20 ml THF中的
溶液中加入314 mg(0.430 mmol)1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷加合物，1.83 g (8.59 mmol) 4-苯氧基苯基硼酸和4.30 ml (4.30 mmol) 1 M Cs2CO3水溶液。将反应混合物在微波中加热至120℃达15 min，然后用10 ml水稀释，用50 ml EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩以得到1.33 g (100%收率)粗制的5-甲氧基-3-甲基-2-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4(3H)-酮。
5-甲氧基-3-甲基-2-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4(3H)-酮
向750 mg (4.30 mmol) 2-氯-5-甲氧基-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮于20 ml THF中的
溶液中加入314 mg(0.430 mmol)1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷加合物，1.83 g (8.59 mmol) 4-苯氧基苯基硼酸和4.30 ml (4.30 mmol) 1 M Cs2CO3水溶液。将反应混合物在微波中加热至120℃达15 min，然后用10 ml水稀释，用50 ml EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩以得到1.33 g (100%收率)粗制的5-甲氧基-3-甲基-2-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4(3H)-酮。
[0105] 5-羟基-3-甲基-2-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4(3H)-酮向1.33 g (4.30 mmol) 5-甲氧基-3-甲基-2-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4(3H)-酮于
25 ml CH2Cl2中的溶液中加入34.4 ml (34.4 mmol)1 M BBr3于CH2Cl2中的溶液。将反应混合物搅拌1 h，冷却至0℃，用100 ml MeOH淬灭，并真空浓缩。采用HPLC纯化，得到+
945 mg(70%收率)5-羟基-3-甲基-2-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4(3H)-酮。LCMS [M+H] =
295.1。
25 ml CH2Cl2中的溶液中加入34.4 ml (34.4 mmol)1 M BBr3于CH2Cl2中的溶液。将反应混合物搅拌1 h，冷却至0℃，用100 ml MeOH淬灭，并真空浓缩。采用HPLC纯化，得到+
945 mg(70%收率)5-羟基-3-甲基-2-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4(3H)-酮。LCMS [M+H] =
295.1。
[0106] 6-氯-5-羟基-3-甲基-2-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4(3H)-酮(2)向50 mg (0.170 mmol) 5-羟基-3-甲基-2-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4(3H)-酮于
850 μl CH2Cl2中的溶液中加入23.8 mg (0.178 mmol) N-氯琥珀酰亚胺。将反应混合物加热至50℃达12 h，然后冷却至rt，并真空浓缩。采用HPLC纯化，得到10.0 mg (18%收率)6-氯-5-羟基-3-甲基-2-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4(3H)-酮。¹H NMR δ (ppm)
(CDCl3): 7.48-7.46 (2 H, m), 7.41-7.38 (2 H, m), 7.19 (1 H, d, J = 7.56 Hz), +
7.09-7.05 (4 H, m), 6.43 (1 H, bs), 3.56 (3 H, s)。HRMS (ESI正)计算值(M+H) = 329.0687，实测值329.0693。
850 μl CH2Cl2中的溶液中加入23.8 mg (0.178 mmol) N-氯琥珀酰亚胺。将反应混合物加热至50℃达12 h，然后冷却至rt，并真空浓缩。采用HPLC纯化，得到10.0 mg (18%收率)6-氯-5-羟基-3-甲基-2-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4(3H)-酮。¹H NMR δ (ppm)
(CDCl3): 7.48-7.46 (2 H, m), 7.41-7.38 (2 H, m), 7.19 (1 H, d, J = 7.56 Hz), +
7.09-7.05 (4 H, m), 6.43 (1 H, bs), 3.56 (3 H, s)。HRMS (ESI正)计算值(M+H) = 329.0687，实测值329.0693。
[0107] 实施例32-联苯-3-基-5-羟基-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(3)
2-氯-5-羟基-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮
向1.18 g (6.76 mmol) 2-氯-5-甲氧基-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮于35 ml CH2Cl2中
的溶液中加入47.3 ml (47.3 mmol) 的1 M BBr3于CH2Cl2中的溶液。将反应混合物搅拌
1 h，冷却至0℃，用100 ml MeOH淬灭，并真空浓缩。将固体悬浮于醚中，并过滤收集以得到+
1.09 g(100%收率)2-氯-5-羟基-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮。LCMS [M+H] = 161.0。
2-氯-5-羟基-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮
向1.18 g (6.76 mmol) 2-氯-5-甲氧基-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮于35 ml CH2Cl2中
的溶液中加入47.3 ml (47.3 mmol) 的1 M BBr3于CH2Cl2中的溶液。将反应混合物搅拌
1 h，冷却至0℃，用100 ml MeOH淬灭，并真空浓缩。将固体悬浮于醚中，并过滤收集以得到+
1.09 g(100%收率)2-氯-5-羟基-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮。LCMS [M+H] = 161.0。
[0108] 2-联苯-3-基-5-羟基-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(3)向40 mg (0.249 mmol) 2-氯-5-羟基-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮于1 ml THF中的溶
液中加入20.3 mg(0.025 mmol)1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷加合物，74 mg (0.374 mmol)联苯-3-硼酸和0.747 ml (0.747 mmol) 1 M Cs2CO3水溶液。
将反应混合物在微波中加热至120℃达20 min，然后用2ml水稀释，用10 ml EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。采用HPLC纯化，得到10 mg (14%收率)2-联苯-3-基-5-羟基-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮。¹H NMR δ (ppm)(CH3OH-d4): 7.83-7.77 (2 H, m), 7.67 (2 H, d, J = 7.69 Hz), 7.64-7.55 (2 H, m), 7.53-7.42 (3 H, m), 7.37 (1 H, t, J = +
7.33 Hz), 3.50 (3 H, s)。HRMS (ESI正)计算值(M+H) = 279.1128，实测值279.1127。
液中加入20.3 mg(0.025 mmol)1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷加合物，74 mg (0.374 mmol)联苯-3-硼酸和0.747 ml (0.747 mmol) 1 M Cs2CO3水溶液。
将反应混合物在微波中加热至120℃达20 min，然后用2ml水稀释，用10 ml EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。采用HPLC纯化，得到10 mg (14%收率)2-联苯-3-基-5-羟基-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮。¹H NMR δ (ppm)(CH3OH-d4): 7.83-7.77 (2 H, m), 7.67 (2 H, d, J = 7.69 Hz), 7.64-7.55 (2 H, m), 7.53-7.42 (3 H, m), 7.37 (1 H, t, J = +
7.33 Hz), 3.50 (3 H, s)。HRMS (ESI正)计算值(M+H) = 279.1128，实测值279.1127。
[0109] 实施例42-(3-异喹啉-5-基苯基)-5-羟基-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(4)
2-氯-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮
向9.60 g (59.8 mmol) 2-氯-5-羟基-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮于300 ml DMF中的
溶液中加入20.4 ml (149 mmol) PMBCl和48.7 g (149 mmol) Cs2CO3。将反应混合物加热至60℃达3 h，冷却至rt，用200 ml水淬灭，用500 ml EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。采用快速色谱法纯化(330 g硅胶，3-80%EtOAc:己烷)，得到10 g (60%收+
率)2-氯-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮。LCMS [M+H] = 281.0。
2-氯-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮
向9.60 g (59.8 mmol) 2-氯-5-羟基-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮于300 ml DMF中的
溶液中加入20.4 ml (149 mmol) PMBCl和48.7 g (149 mmol) Cs2CO3。将反应混合物加热至60℃达3 h，冷却至rt，用200 ml水淬灭，用500 ml EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。采用快速色谱法纯化(330 g硅胶，3-80%EtOAc:己烷)，得到10 g (60%收+
率)2-氯-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮。LCMS [M+H] = 281.0。
[0110] 2-(3-羟基苯基)-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮向2 g (7.12 mmol) 2-氯-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮于
20 ml THF中的溶液中加入521 mg(0.712 mmol)1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷加合物，1.33 g (9.62 mmol)3-羟基苯基硼酸和11.4 ml (11.4 mmol) 1 M Cs2CO3水溶液。将反应混合物在微波中加热至120℃达30 min，然后用10 ml水稀释，用
100 ml EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。采用快速色谱法纯化(50 g硅胶，
0-100%EtOAc:己烷)，得到340 mg (14%收率)2-(3-羟基苯基)-5-[(4-甲氧基苄基)氧+
基]-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮。LCMS [M+H] = 339.0。
20 ml THF中的溶液中加入521 mg(0.712 mmol)1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷加合物，1.33 g (9.62 mmol)3-羟基苯基硼酸和11.4 ml (11.4 mmol) 1 M Cs2CO3水溶液。将反应混合物在微波中加热至120℃达30 min，然后用10 ml水稀释，用
100 ml EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。采用快速色谱法纯化(50 g硅胶，
0-100%EtOAc:己烷)，得到340 mg (14%收率)2-(3-羟基苯基)-5-[(4-甲氧基苄基)氧+
基]-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮。LCMS [M+H] = 339.0。
[0111] 三氟甲磺酸3-{5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基}苯酯
向320 mg (0.946 mmol) 2-(3-羟基苯基)-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-甲基嘧
啶-4(3H)-酮于5 ml吡啶中的-78℃溶液中加入200 μl (1.18 mmol)三氟甲磺酸酐。历时60 min将反应升温至rt，然后将其倒入于30 ml水中，用100 ml CH2Cl2萃取，用Na2SO4干燥并真空浓缩。采用快速色谱法纯化(12 g硅胶，0-100%EtOAc:己烷)，得到373 mg (84%)三氟甲磺酸3-{5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基}苯
+
酯。LCMS [M+H] = 470.9。
向320 mg (0.946 mmol) 2-(3-羟基苯基)-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-甲基嘧
啶-4(3H)-酮于5 ml吡啶中的-78℃溶液中加入200 μl (1.18 mmol)三氟甲磺酸酐。历时60 min将反应升温至rt，然后将其倒入于30 ml水中，用100 ml CH2Cl2萃取，用Na2SO4干燥并真空浓缩。采用快速色谱法纯化(12 g硅胶，0-100%EtOAc:己烷)，得到373 mg (84%)三氟甲磺酸3-{5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基}苯
+
酯。LCMS [M+H] = 470.9。
[0112] 2-(3-异喹啉-5-基苯基)-5-羟基-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(4)向50.0 mg (0.106 mmol)三氟甲磺酸3-{5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-1-甲基-6-氧
代-1,6-二氢嘧啶-2-基}苯酯于2 ml THF中的溶液中加入7.8 mg(0.011 mmol)1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷加合物，18.3 mg (0.106 mmol)异喹
啉-5-硼酸和300 μl (0.300 mmol) 1 M Cs2CO3。将反应混合物在微波中加热至120℃达
20 min，然后用10 ml EtOAc萃取并真空浓缩。将该油状物溶解于1 ml CH2Cl2中，加入1 ml TFA，然后真空浓缩。采用质量引导的高通量纯化法纯化，得到15 mg (43%收率)2-(3-异喹啉-5-基苯基)-5-羟基-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮。¹H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 9.62 (1 H, s), 8.58 (1 H, s), 8.34 (1 H, d, J = 8.04 Hz), 7.97-7.86 (3 H, m), 7.74-7.66 +
(4 H, m), 7.57 (1 H, s), 2.54 (3 H, s)。HRMS (ESI正)计算值(M+H) = 330.1237，实测值330.1237。
代-1,6-二氢嘧啶-2-基}苯酯于2 ml THF中的溶液中加入7.8 mg(0.011 mmol)1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷加合物，18.3 mg (0.106 mmol)异喹
啉-5-硼酸和300 μl (0.300 mmol) 1 M Cs2CO3。将反应混合物在微波中加热至120℃达
20 min，然后用10 ml EtOAc萃取并真空浓缩。将该油状物溶解于1 ml CH2Cl2中，加入1 ml TFA，然后真空浓缩。采用质量引导的高通量纯化法纯化，得到15 mg (43%收率)2-(3-异喹啉-5-基苯基)-5-羟基-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮。¹H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 9.62 (1 H, s), 8.58 (1 H, s), 8.34 (1 H, d, J = 8.04 Hz), 7.97-7.86 (3 H, m), 7.74-7.66 +
(4 H, m), 7.57 (1 H, s), 2.54 (3 H, s)。HRMS (ESI正)计算值(M+H) = 330.1237，实测值330.1237。
[0113] 实施例55-羟基-2-[3-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(5)
向40.0 mg (0.118 mmol) 2-(3-羟基苯基)-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-甲基
嘧啶-4(3H)-酮于1 ml NMP中的溶液中加入27.6 mg (0.118 mmol) 4-碘茴香醚，46.2 mg (0.142 mmol) Cs2CO3，2.18 μl (0.012 mmol) 2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮和5.85 mg (0.059 mmol)碘化亚铜(I)。将反应混合物在微波中加热至180℃达30 min，用2 ml水稀释，用10 ml EtOAc萃取，并真空浓缩。将该油状物溶解于1 ml CH2Cl2中，加入1 ml TFA，然后真空浓缩。采用质量引导的高通量纯化法纯化，得到10.0 mg (26%收率)5-羟基-2-[3-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮。¹H NMR δ (ppm)(DMSO-d6):
7.50 (1 H, s), 7.45 (1 H, t, J = 7.93 Hz), 7.25 (1 H, d, J = 7.66 Hz), 7.09-7.02 (4 H, m), 6.98 (2 H, d, J = 8.74 Hz), 3.75 (3 H, s), 2.54 (3 H, s)。HRMS (ESI正)计算值M+H = 325.1181，实测值325.11。
向40.0 mg (0.118 mmol) 2-(3-羟基苯基)-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-甲基
嘧啶-4(3H)-酮于1 ml NMP中的溶液中加入27.6 mg (0.118 mmol) 4-碘茴香醚，46.2 mg (0.142 mmol) Cs2CO3，2.18 μl (0.012 mmol) 2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮和5.85 mg (0.059 mmol)碘化亚铜(I)。将反应混合物在微波中加热至180℃达30 min，用2 ml水稀释，用10 ml EtOAc萃取，并真空浓缩。将该油状物溶解于1 ml CH2Cl2中，加入1 ml TFA，然后真空浓缩。采用质量引导的高通量纯化法纯化，得到10.0 mg (26%收率)5-羟基-2-[3-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮。¹H NMR δ (ppm)(DMSO-d6):
7.50 (1 H, s), 7.45 (1 H, t, J = 7.93 Hz), 7.25 (1 H, d, J = 7.66 Hz), 7.09-7.02 (4 H, m), 6.98 (2 H, d, J = 8.74 Hz), 3.75 (3 H, s), 2.54 (3 H, s)。HRMS (ESI正)计算值M+H = 325.1181，实测值325.11。
[0114] 实施例65-羟基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3H-嘧啶-4-酮(6)
2-氯-4,5-二甲氧基-嘧啶
向10 g (55.9 mmol) 2,4-二氯-5-甲氧基-嘧啶于200 mL MeOH中的溶液中加入
7.7 g (55.9 mmol) K2CO3。将反应混合物在室温搅拌24 h，然后真空除去挥发物。将残余物用EtOAc (200 mL)和水(100 mL)稀释。分离有机层，干燥(Na2SO4)并蒸发，得到9.0 g (92%) 2-氯-4,5-二甲氧基-嘧啶，为蓬松的白色固体，将其用于后面的步骤而未经进一步+
纯化。LCMS [M+H] =175.0。
2-氯-4,5-二甲氧基-嘧啶
向10 g (55.9 mmol) 2,4-二氯-5-甲氧基-嘧啶于200 mL MeOH中的溶液中加入
7.7 g (55.9 mmol) K2CO3。将反应混合物在室温搅拌24 h，然后真空除去挥发物。将残余物用EtOAc (200 mL)和水(100 mL)稀释。分离有机层，干燥(Na2SO4)并蒸发，得到9.0 g (92%) 2-氯-4,5-二甲氧基-嘧啶，为蓬松的白色固体，将其用于后面的步骤而未经进一步+
纯化。LCMS [M+H] =175.0。
[0115] 5-羟基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3H-嘧啶-4-酮(6)TM
向0.05 g (0.26 mmol) 4-三氟甲基苯基硼酸，0.02 g (0.009 mmol Pd EN Cat 30和0.65 mL 1 M Cs2CO3水溶液的混合物中加入0.005 g (0.009 mmol) 1,1'-(双二苯基膦基)二茂铁和0.03 g (0.17 mmol) 2-氯-4,5-二甲氧基-嘧啶于1 mL THF中的溶液。
将所得混合物用微波加热至150℃达10分钟。冷却之后，除去水层并将有机相过滤并浓缩。
向所得残余物中加入1 mL 33% HBr/AcOH，并将所得混合物用微波加热至160℃达5 min。
将所得溶液用水(2 mL)稀释并装载于SCX柱上。在用MeOH (5 mL)洗涤之后，将粗制的产物用2 M氨/MeOH洗脱掉。采用自动化的质量引导的HPLC纯化，得到1.7 mg (4%) 5-羟基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3H-嘧啶-4-酮。¹H NMR (499 MHz, DMSO-d6): δ 9.85 (br s, 1 H)；8.22 (d, J = 7.93 Hz, 2 H)；7.85 (d, J = 8.12 Hz, 2 H)；7.63 (br s, 1 +
H)。高分辨质谱(FT/ICR)计算值(M+H) = 257.0533，实测值257.0532。
向0.05 g (0.26 mmol) 4-三氟甲基苯基硼酸，0.02 g (0.009 mmol Pd EN Cat 30和0.65 mL 1 M Cs2CO3水溶液的混合物中加入0.005 g (0.009 mmol) 1,1'-(双二苯基膦基)二茂铁和0.03 g (0.17 mmol) 2-氯-4,5-二甲氧基-嘧啶于1 mL THF中的溶液。
将所得混合物用微波加热至150℃达10分钟。冷却之后，除去水层并将有机相过滤并浓缩。
向所得残余物中加入1 mL 33% HBr/AcOH，并将所得混合物用微波加热至160℃达5 min。
将所得溶液用水(2 mL)稀释并装载于SCX柱上。在用MeOH (5 mL)洗涤之后，将粗制的产物用2 M氨/MeOH洗脱掉。采用自动化的质量引导的HPLC纯化，得到1.7 mg (4%) 5-羟基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3H-嘧啶-4-酮。¹H NMR (499 MHz, DMSO-d6): δ 9.85 (br s, 1 H)；8.22 (d, J = 7.93 Hz, 2 H)；7.85 (d, J = 8.12 Hz, 2 H)；7.63 (br s, 1 +
H)。高分辨质谱(FT/ICR)计算值(M+H) = 257.0533，实测值257.0532。
[0116] 实施例75-羟基-2-[2-(1H-吲哚-4-基)吡啶-4-基]-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(7)
2-氯吡啶-4-甲脒
在氮气气氛下在0℃向氯化铵(10.7 g，200 mmol)于250 mL无水甲苯中的混悬液中
滴加2 M Al(CH3)3 (100 mL，200 mmol)于甲苯中的溶液。将所得反应混合物在rt搅拌直到不再观察到气体的释放，然后加入2-氯吡啶-4-甲腈(13.86 g，100 mmol)。将混合物在
90℃搅拌过夜。然后将其冷却至0℃并加入300 mL甲醇，随后在r.t.搅拌1 h。过滤之后，用甲醇洗涤固体几次，将溶液真空蒸发至干。将残余物用甲醇洗涤以得到2-氯吡啶-4-甲脒。(18.3 g，95%)。1HNMR δ(400 MHz, d6-DMSO): 8.70 (dd, J=4.8, 0.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=1.6, 0.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.53 (t, J=8.1 Hz, 1H)；MS (ESI) m/z (M+H)+ 156。
2-氯吡啶-4-甲脒
在氮气气氛下在0℃向氯化铵(10.7 g，200 mmol)于250 mL无水甲苯中的混悬液中
滴加2 M Al(CH3)3 (100 mL，200 mmol)于甲苯中的溶液。将所得反应混合物在rt搅拌直到不再观察到气体的释放，然后加入2-氯吡啶-4-甲腈(13.86 g，100 mmol)。将混合物在
90℃搅拌过夜。然后将其冷却至0℃并加入300 mL甲醇，随后在r.t.搅拌1 h。过滤之后，用甲醇洗涤固体几次，将溶液真空蒸发至干。将残余物用甲醇洗涤以得到2-氯吡啶-4-甲脒。(18.3 g，95%)。1HNMR δ(400 MHz, d6-DMSO): 8.70 (dd, J=4.8, 0.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=1.6, 0.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.53 (t, J=8.1 Hz, 1H)；MS (ESI) m/z (M+H)+ 156。
[0117] (苄基氧基)乙酸乙酯在0℃在氮气气氛下向氢化钠(44.2 g，60%于油中，1.1 mol)于无水甲苯(800 mL)中的混悬液中滴加苄醇溶液(108 mL，1.0 mol，于200 mL甲苯中)，历时30 min。将所得混合物在r.t.搅拌3.5 h。然后将反应用冰水冷却，用30 min向其中加入溴乙酸乙酯溶液(167.6 g，1.0 mmol，于200 mL甲苯中)并将所得混合物在0℃搅拌额外的25 min。然后将反应混合物倒入于800 mL冷水和10 mL浓HCl的混合溶液中，随后用甲苯萃取。将有机层用饱和NaCl水溶液洗涤并用无水MgSO4干燥。过滤，蒸发并采用快速色谱法纯化，得到(苄基氧基)乙酸乙酯。(98 g，50.5%)。1H-NMR δ(400 MHz, CDCl3): 7.38-7.30 (m, 5H),
4.63 (s, 2H), 4.22 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
4.63 (s, 2H), 4.22 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
[0118] 2-(苄基氧基)-3-氧代丙酸乙酯搅拌条件下向氢化钠(3.3 g，60 %于石蜡油中，82.5 mmol)于无水乙醚(100 mL)和
无水甲酸乙酯(5.55 g，75 mmol)中的混悬液中滴加(苄基氧基)乙酸乙酯(14.57 g，75 mmol)。然后将所得混合物溶液回流2 h并浓缩以得到粗制的2-(苄基氧基)-3-氧代丙酸乙酯，将其用于后面的步骤而未经进一步纯化。
无水甲酸乙酯(5.55 g，75 mmol)中的混悬液中滴加(苄基氧基)乙酸乙酯(14.57 g，75 mmol)。然后将所得混合物溶液回流2 h并浓缩以得到粗制的2-(苄基氧基)-3-氧代丙酸乙酯，将其用于后面的步骤而未经进一步纯化。
[0119] 5-(苄基氧基)-2-(2-氯吡啶-4-基)嘧啶-4-醇在氮气下将粗制的2-(苄基氧基)-3-氧代丙酸乙酯(均来自前述步骤)，2-氯吡
啶-4-甲脒(9.57 g，50 mmol)和100 mL无水乙醇的混合物回流4h。然后将混合物冷却并通过旋转蒸发器除去挥发性溶剂。将残余物重新溶解于水中并过滤。将滤液用HCl(4N水溶液)在冰浴中酸化并将白色沉淀过滤，用水洗涤并干燥，得到5-(苄基氧基)-2-(2-氯
1
吡啶-4-基)嘧啶-4-醇(10.4 g，66%)。HNMR δ(400 MHz, d6-DMSO): 13.12 (s, 1H),
8.58 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.04 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), +
7.51-7.34 (m, 5H), 5.20 ( s, 2H)；MS (ESI) m/z (M+H) 314。
啶-4-甲脒(9.57 g，50 mmol)和100 mL无水乙醇的混合物回流4h。然后将混合物冷却并通过旋转蒸发器除去挥发性溶剂。将残余物重新溶解于水中并过滤。将滤液用HCl(4N水溶液)在冰浴中酸化并将白色沉淀过滤，用水洗涤并干燥，得到5-(苄基氧基)-2-(2-氯
1
吡啶-4-基)嘧啶-4-醇(10.4 g，66%)。HNMR δ(400 MHz, d6-DMSO): 13.12 (s, 1H),
8.58 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.04 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), +
7.51-7.34 (m, 5H), 5.20 ( s, 2H)；MS (ESI) m/z (M+H) 314。
[0120] 5-(苄基氧基)-2-(2-氯吡啶-4-基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮向5-(苄基氧基)-2-(2-氯吡啶-4-基)嘧啶-4-醇(14.2 g，112 mmol)，Cs2CO3 (36.6 g，112 mmol)于300 mL 1,4-二噁烷中的混合物中加入Me2SO4 (17.6 g，56 mmol)并将所得混合物回流5 min。冷却至rt后，加入EtOAc (300 mL)和水(200 mL)。分离有机层, 将水层用EtOAc (2×100 mL)萃取。将合并的有机层用水，盐水洗涤并用Mg2SO4干燥，过滤，并浓缩以得到25 g粗制的化合物，将其用硅胶纯化以得到5-(苄基氧基)-2-(2-氯吡啶-4-基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(4.0 g，22 %)。1H-NMR δ(400 MHz, d6-DMSO): 8.53 (dd, J=5.2, 0.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.42-7.29 (m, 4H), 5.19 (s, 2H), 3.33 (s, 3H)；MS (ESI) m/z (M+H)+ 328。
[0121] 2-(2-溴吡啶-4-基)-5-羟基-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮在搅拌下将5-(苄基氧基)-2-(2-氯吡啶-4-基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(3.5 g，
10.7 mmol)，浓HBr水溶液(10 mL)和HOAc (50 mL)的混合物在100℃加热2 h。冷却至rt后，将固体过滤，用EtOAc洗涤几次，干燥，得到5 g粗制的化合物, 将其用制备性HPLC纯化以得到纯净的2-(2-溴吡啶-4-基)-5-羟基-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(1.9 g，62.3%)。
1
H-NMR δ(400 MHz, d6-DMSO): 9.88 (s, 1H), 8.52 (dd, J=5.6, 0.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J= 5.2, 0.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J=2.0 Hz, 1H), +
3.33 (s, 3H)；MS (ESI) m/z (M+H) 282。
10.7 mmol)，浓HBr水溶液(10 mL)和HOAc (50 mL)的混合物在100℃加热2 h。冷却至rt后，将固体过滤，用EtOAc洗涤几次，干燥，得到5 g粗制的化合物, 将其用制备性HPLC纯化以得到纯净的2-(2-溴吡啶-4-基)-5-羟基-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(1.9 g，62.3%)。
1
H-NMR δ(400 MHz, d6-DMSO): 9.88 (s, 1H), 8.52 (dd, J=5.6, 0.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J= 5.2, 0.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J=2.0 Hz, 1H), +
3.33 (s, 3H)；MS (ESI) m/z (M+H) 282。
[0122] 5-羟基-2-[2-(1H-吲哚-4-基)吡啶-4-基]-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(7)将2-(2-溴吡啶-4-基)-5-羟基-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(30 mg，0.106 mmol)，1H-吲
哚-4-基硼酸(32 mg，0.2 mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯
甲烷复合物(4 mg)于THF(2mL)和1 M Cs2CO3水溶液(1 mL)中的混合物在微波中在160℃加热10 min。冷却至rt后，分离THF层并将水溶液用THF (2 mL)萃取。将合并的THF溶液用QuadraPure TU树脂(Aldrich)处理，过滤并浓缩。将浓缩的残余物用LCMS纯化以得到5-羟基-2-[2-(1H-吲哚-4-基)吡啶-4-基]-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮 (26.5 mg，
TFA盐)。¹H-NMR (499 MHz, d6-DMSO): δ 11.31 (s, 1 H)；9.77 (s, 1 H)；8.85 (d, J = 5.0 Hz, 1 H)；8.08 (s, 1 H)； 7.61-7.56 (m, 2 H)；7.56-7.50 (m, 2 H)；7.46 (t, J = 2.7 Hz, 1 H)；7.22 (t, J = 7.7 Hz, 1 H)；6.99-6.96 (m, 1 H)；3.44 (s, 3 H)；
+
HRMS计算值(C18H14N4O2+H) 319.1190，实测值319.1188。
哚-4-基硼酸(32 mg，0.2 mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯
甲烷复合物(4 mg)于THF(2mL)和1 M Cs2CO3水溶液(1 mL)中的混合物在微波中在160℃加热10 min。冷却至rt后，分离THF层并将水溶液用THF (2 mL)萃取。将合并的THF溶液用QuadraPure TU树脂(Aldrich)处理，过滤并浓缩。将浓缩的残余物用LCMS纯化以得到5-羟基-2-[2-(1H-吲哚-4-基)吡啶-4-基]-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮 (26.5 mg，
TFA盐)。¹H-NMR (499 MHz, d6-DMSO): δ 11.31 (s, 1 H)；9.77 (s, 1 H)；8.85 (d, J = 5.0 Hz, 1 H)；8.08 (s, 1 H)； 7.61-7.56 (m, 2 H)；7.56-7.50 (m, 2 H)；7.46 (t, J = 2.7 Hz, 1 H)；7.22 (t, J = 7.7 Hz, 1 H)；6.99-6.96 (m, 1 H)；3.44 (s, 3 H)；
+
HRMS计算值(C18H14N4O2+H) 319.1190，实测值319.1188。
[0123] 分析本发明的化合物作为COMT抑制剂的活性可以使用本领域公知的荧光或荧光偏振(FP)
方法(Kurkela M et al., Anal Biochem (331) 2004, 198-200和Graves, TL et al., Anal Biochem (373) 2008, 296-306)容易地确定而无需进行过度的实验。分析使用Val
158变体的纯化的人COMT酶(膜结合的MB-COMT或可溶的S-COMT)，其包含C-末端6或
10-组氨酸标记。下述实施例的化合物通过显示出抑制七叶亭的甲基化和/或抑制S-腺苷-高半胱氨酸(SAH)的产生的能力从而在参考分析中显示出活性。显示出低于1 μM的IC50的任何化合物会被认为是本文中所定义的COMT抑制剂。
方法(Kurkela M et al., Anal Biochem (331) 2004, 198-200和Graves, TL et al., Anal Biochem (373) 2008, 296-306)容易地确定而无需进行过度的实验。分析使用Val
158变体的纯化的人COMT酶(膜结合的MB-COMT或可溶的S-COMT)，其包含C-末端6或
10-组氨酸标记。下述实施例的化合物通过显示出抑制七叶亭的甲基化和/或抑制S-腺苷-高半胱氨酸(SAH)的产生的能力从而在参考分析中显示出活性。显示出低于1 μM的IC50的任何化合物会被认为是本文中所定义的COMT抑制剂。
[0124] 在典型的实验中，本发明的化合物的COMT抑制活性采用下面所述的实验方法来确定。所述荧光分析是基于底物(6,7-二羟基香豆素或‘七叶亭’)被COMT甲基化以生成高度荧光的产物(7-羟基-6-甲氧基香豆素或‘东莨菪亭’)。所述反应需要镁离子和甲基供体(在该情况下为S-腺苷蛋氨酸(SAM))的存在。采用10 mM化合物于DMSO中的储备液来制备10点3倍稀释系列并将1 uL适合的稀释液放置于分析孔(来自Costar的黑色
96孔圆底聚苯乙烯板；目录号3792)中。将重组酶稀释于分析缓冲液(100 mM Na2HPO4 pH
7.4，1 mM DTT，0.005% Tween-20)中并将35 µL加入至包含 1 µL化合物的分析孔中。在室温进行COMT酶和化合物的预培养2小时。用5 uL包含 40 µM SAM (USB目录号US10601)，
2
4 µM 七叶亭 (底物)和40 mM MgCl2的混合物启动酶分析。使用Tecan Safire 酶标仪(plate reader)通过荧光(激发340 nm，发射460 nm，无延迟，100µs积分时间，5次闪烁，置顶读取)监测产物(东莨菪亭)随时间的形成。随时间对该分析监测，直到产生4:1的信号:背景比。使用标准方法计算滴定曲线和IC50值。简言之，数据按照(测试孔的平均数) – (无酶对照的平均数)/(总酶对照的平均数) – (无酶对照的平均数)来计算, 然后表达为百分数并从100中减去以得到COMT活性的抑制百分数。在一些情况下，在开始
96孔圆底聚苯乙烯板；目录号3792)中。将重组酶稀释于分析缓冲液(100 mM Na2HPO4 pH
7.4，1 mM DTT，0.005% Tween-20)中并将35 µL加入至包含 1 µL化合物的分析孔中。在室温进行COMT酶和化合物的预培养2小时。用5 uL包含 40 µM SAM (USB目录号US10601)，
2
4 µM 七叶亭 (底物)和40 mM MgCl2的混合物启动酶分析。使用Tecan Safire 酶标仪(plate reader)通过荧光(激发340 nm，发射460 nm，无延迟，100µs积分时间，5次闪烁，置顶读取)监测产物(东莨菪亭)随时间的形成。随时间对该分析监测，直到产生4:1的信号:背景比。使用标准方法计算滴定曲线和IC50值。简言之，数据按照(测试孔的平均数) – (无酶对照的平均数)/(总酶对照的平均数) – (无酶对照的平均数)来计算, 然后表达为百分数并从100中减去以得到COMT活性的抑制百分数。在一些情况下，在开始
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