组胺H3受体主要在哺乳动物中枢神经系统(CNS)中表达，在周围 组织例如血管平滑肌中有某些极少量表达。基于用已知的组胺H3拮抗 剂(例如噻普酰胺)进行的动物药理和其他实验，已经提出了组胺H3拮 抗剂和反向激动剂的几个适应症(参见：“组胺H3受体-一种新药靶标”， Leurs，R.and Timmerman，H.，(Eds.)，Elsevier，1998；Morisset，S. 等人，Nature 2000，408，860-864)。这些适应症包括病症例如认知障 碍、睡眠障碍、精神病以及其他障碍。
具有组胺H3受体活性和血清素转运蛋白(SERT)活性的化合物可用 于治疗SERT-介导的病症例如物质滥用病症和性功能障碍(包括早泄)， 并且特别有益于治疗抑郁症。通过组胺或激动剂激活神经元上的H3受 体降低了几种神经递质，包括去甲肾上腺素和血清素，涉及抑郁症的 关键神经递质的释放(Hill，S.J.等人Pharmacol.Rev.1997，49(3)， 253-278)。虽然单独的H3受体激动剂也许不能将体内血清素水平增加 至抗抑郁作用所需的水平，但是伴随的SERT的阻断将同时降低这些神 经递质分子的神经元摄取，导致与具有单独SERT活性的化合物相比， 突触裂缝中血清素浓度提高，和提高的疗效，以及可能降低的副作用。
已表明组胺H3拮抗剂具有与抑郁症的几种重要症状，包括睡眠障 碍(如睡眠紊乱、疲劳和嗜睡症)和认知困难(如记忆和注意力削弱)有关 的药理学活性，如上所述。因此，在治疗的第一周，组合的H3/SERT 调节化合物将提供睡眠障碍、疲劳和认知问题的症状缓减，然后注意 到SERT调节的情绪提升。
具有H3受体活性和SERT活性的化合物已经公开在以下文献中： U.S.专利出版US 2006/0194837 A1(2006年8月31日出版；基于U.S. 专利申请11/300,880)，U.S.专利出版US 2006/0293316 A1(2006年12 月28日出版；基于U.S.专利申请11/424,734)，和U.S.专利出版US 2006/0287292 A1(2006年12月21日出版；基于U.S.专利申请 11/424,751)，所述专利引入本文以供参考。
Pfizer在以下专利中公开了氨基甲基苯甲酰胺醚化合物：国际专利 申请出版WO 01/72687，WO 02/18333，和U.S.专利申请出版US 2002/0143003。Glaxo SmithKline在国际专利申请出版WO 05/040144 中公开了杂原子连接的芳基苯甲酰胺化合物。
然而，仍然需要具有所需药理学活性的有效组胺H3受体和/或血清 素转运蛋白调节剂。
发明概述
现在已发现某些氨基甲基苯甲酰胺衍生物具有组胺H3受体和/或 血清素转运蛋白调节活性。因此，本发明涉及通用和优选的实施方案， 这些实施方案分别通过本文所附的独立权利要求和从属权利要求限 定，其通过引用结合到本文中。
本发明的一个一般方面涉及下式(I)的化合物：

其中
R1a和R1b当中的一个是并且另一个是-H；
Y是-O-、-OCH2-、-S-、-SO-或-SO2-；
R2是-H；未取代或者被-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4 烷基)2或-F取代的-C1-6烷基；-CO2C1-4烷基；或未取代或被-C1-4烷 基、-OH、卤素或-CF3取代的单环环烷基；
R5是-H或-C1-6烷基；
R6是-H；或-C1-6烷基、-C3-6烯基、-C3-6炔基、单环环烷基或-C1-6烷基 -(单环环烷基)，每一所述基团是未取代的或者被-C1-4烷基、-OH、-OC1-4 烷基、卤素、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-CO2H或-CO2C1-4 烷基取代；
R7是-H；或-C1-6烷基、-C3-6烯基、-C3-6炔基、单环环烷基、-C1-6烷基 -(单环环烷基)或-CO2C1-6烷基，每一所述基团是未取代的或者被-C1-4 烷基、-OH、-OC1-4烷基、卤素、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷 基)2、-CN、-CO2H或-CO2C1-4烷基取代；
或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成饱和单环杂环烷基，所述饱和 单环杂环烷基是未取代的或者被-C1-4烷基、-OH、-C1-4烷基-OH、-OC1-4 烷基或卤素取代；并且
Cyc是苯基或单环碳连接的杂芳基，所述基团是未取代的或者被1、2 或3个Rk部分取代；
其中每个Rk部分独立地选自：-C1-6烷基、-CHF2、-CF3、-C2-6烯基、-C2-6 炔基、-OH、-OC1-6烷基、-OCHF2、-OCF3、-OC3-6烯基、-OC3-6炔 基、-CN、-NO2、-N(R1)Rm、-N(R1)C(O)Rm、-N(R1)SO2C1-6烷基、-C(O)C1-6 烷基、-S(O)0-2-C1-6烷基、-C(O)N(R1)Rm、-SO2N(R1)Rm、-SCF3、卤 素、-CO2H和-CO2C1-6烷基；或者在相邻连接碳原子上的两个Rk部分 一起是-OC1-4亚烷基O-以形成环，所述环是未取代的或者被1或2个 氟取代基取代；
其中R1和Rm分别独立地为-H或-C1-6烷基；
或所述化合物的可药用盐、可药用前药或药理活性代谢物。
在另一个一般方面，本发明涉及药物组合物，其各自含有：(a)有 效量的式(I)化合物或其可药用盐、可药用前药或药理活性代谢物；和(b) 可药用赋形剂。
在另一个一般方面，本发明涉及治疗患有或被诊断为患有由组胺 H3受体和/或血清素转运蛋白活性介导的疾病、障碍或病症的个体的方 法，所述方法包括给予需要这样的治疗的个体有效量的式(I)化合物或 其可药用盐、可药用前药或药理活性代谢物。
在本发明方法的某些优选的实施方案中，所述疾病、障碍或病症 选自：认知障碍、睡眠障碍、精神病障碍以及其他疾病。
本发明的另外的实施方案、特征和优点将从下文的发明详述并通 过本发明的实施而变得显而易见。
发明详述
本发明可通过参考以下描述，包括下文的术语表和最终的实施例 而得到更全面的理解。为简短起见，本申请引用的出版物，包括专利 的公开内容通过引用结合到本文中。
如本文所用的术语“包括”、“包含”和“含有”以其开放的、非 限定的意义用于本文。
术语“烷基”是指直链或支链烷基，其在链上具有1-12个碳原子。 烷基的实例包括甲基(Me，其也可在结构上用/表示)、乙基(Et)、正丙基、 异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊 基、己基、异己基，以及根据本领域一般知识和本文提供的教导而将 被认为是等同于任何一个上述实例的基团。
术语“亚烷基”是指在链上具有1-12个碳原子的直链或支链烷基， 其中有两个氢原子被除去以形成二价基团。亚烷基的实例包括亚甲基 (-CH2-)、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚丁基，以及根据本领域一 般知识和本文提供的教导而将被认为是等同于任何一个上述实例的基 团。
术语“烯基”是指在链上具有2-12个碳原子的直链或支链烯基(烯 基的双键是通过两个sp2杂化的碳原子而形成的)。示例性烯基包括丙 -2-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基丙-2-烯基、己-2-烯基，以及根 据本领域一般知识和本文提供的教导而将被认为是等同于任何一个上 述实例的基团。
术语“炔基”是指在链上具有2-12个碳原子的直链或支链烯基(炔 基的双键是通过两个sp杂化的碳原子而形成的)。示例性炔基包括乙炔 基、丙炔基、丁炔基、己炔基，以及根据本领域一般知识和本文提供 的教导而将被认为是等同于任何一个上述实例的基团。
术语“环烷基”是指饱和或部分饱和的单环、稠合的多环或螺多 环碳环，每个碳环上具有3-12个环原子。环烷基的示例性实例包括为 适当键合部分形式的以下单元(entities)：

和
“杂环烷基”是指单环，或稠合的、桥接的或螺接的多环结构， 所述结构为饱和的或部分饱和，并且每个碳环上具有3-12个环原子， 所述环原子选自碳原子和最高达3个选自氮、氧和硫的杂原子。所述 环结构在碳或硫环成员上可任选含有最高达两个氧代基。为适当键合 部分形式的示例性单元包括：

和
术语“杂芳基”是指单环、稠合的双环或稠合的多环芳族杂环(具 有选自碳原子和最高达4个选自氮、氧和硫的杂原子的环原子的环结 构)，每个杂环具有3-12个环原子。杂芳基的示例性实例包括为适当键 合部分形式的以下单元：

和
本领域技术人员将认识到，上文所列的或举例说明的杂芳基、环 烷基和杂环烷基并非穷举，并且还可选择在这些定义的术语范围内的 另外的基团。
术语“卤素”表示氯、氟、溴或碘。术语“卤代”表示氯代、氟 代、溴代或碘代。
术语“取代的”意指特定的基团或部分携带一个或多个取代基。 术语“未取代的”意指特定的基团未携带取代基。术语“任选取代的” 意指特定的基团为未取代的或被一个或多个取代基取代。当使用术语 “取代的”来描述结构系统时，取代意味着发生在该系统上的任何价 键允许的位置。当特定部分或基团未特别指明为任选取代的或被任何 指定的取代基取代时，则应该理解这样的部分或基团意指是未取代的。
本文给定的任何结构式意欲表示具有由所述结构式以及某些变化 或形式表示的结构的化合物。特别是，本文给定的任何结构式的化合 物可具有不对称中心，因而以不同的对映体形式存在。通式化合物及 其混合物的所有光学异构体和立体异构体均被认为在该式范围内。因 此，本文给定的任何结构式意欲表示外消旋体、一种或多种对映体形 式、一种或多种非对映体形式、一种或多种阻转异构体形式及其混合 物。而且，某些结构可作为几何异构体(即顺式和反式异构体)、作为互 变异构体或作为阻转异构体存在。此外，本文给定的任何结构式意欲 包括这样的化合物的水合物、溶剂合物和多晶型物，及其混合物。
本文给定的任何结构式也意欲表示所述化合物的未标记的形式以 及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的结构式 描绘的结构，但是一个或多个原子被具有选定的原子质量或质量数的 原子替代。可掺入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、 氧、磷、氟和氯的各自的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、 17O、31P、32P、35S、18F、36Cl、125I。这样的同位素标记的化合物可用 于代谢研究(优选用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或 成像技术[如正电子成象术(PET)或单-光子发射计算断层照相法 (SPECT)]，包括药物或基底组织分布测定，或用于患者的放射性治疗。 特别是，18F或11C标记的化合物可特别优选用于PET或SPECT研究。 此外，代之以较重的同位素如氘(即2H)可提供某些得益于较大的代谢 稳定性的治疗优点，例如在体内增加半衰期或减少剂量需求。本发明 的同位素标记的化合物及其前药通常可通过实施下述的反应方案或实 施例及制备中公开的方法，通过用容易获得的同位素标记的试剂代替 非同位素标记的试剂而制得。
当提及本文给出的任何结构式时，对于选自特定变量的各种可能 的种类列表中的特定部分并不意欲限定出现于本文其它地方的该变量 的部分。换句话说，当一个变量出现一次以上时，选自特定列表中的 种类独立于该结构式中其它位置的相同变量的种类的选择。
在式(I)的优选实施方案中，R1a是
在优选的实施方案中，Y是-O-。在其他优选的实施方案中，Y是 -S-。
在优选的实施方案中，R2是-H；或甲基、乙基、丙基、异丙基、 仲丁基、2-甲基丙基、环丙基、环丁基或环戊基，每一所述基团是未取 代的或者如上所述被取代。在进一步优选的实施方案中，R2是-H、甲 基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-二 甲基氨基乙基、2-羟基-2-甲基丙基、3-二甲基氨基丙基、环丙基、环丁 基或环戊基。在仍然进一步优选的实施方案中，R2是-H、甲基或环丙 基。
在优选的实施方案中，R5是-H或甲基。在进一步优选的实施方案 中，R5是-H。
在优选的实施方案中，R6是-H、甲基、乙基、异丙基、仲丁基、 环丙基、环丁基或环戊基，每一所述基团是未取代的或者如上所述被 取代。在进一步优选的实施方案中，R6是-H、甲基或甲氧基乙基。
在优选的实施方案中，R7是-H、甲基、乙基、丙基、异丙基、仲 丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、 环戊基甲基或叔丁氧基羰基，每一所述基团是未取代的或者如上所述 被取代。在进一步优选的实施方案中，R7是甲基、乙基、甲氧基乙基、 异丙基、仲丁基、环丙基、环丁基或环戊基。在仍然进一步优选的实 施方案中，R7是甲基或环丙基。
在另外的实施方案中，R6和R7与它们连接的氮一起形成氮杂环丁 烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代 -1λ6-硫代吗啉-4-基、高哌啶基、二氮杂环庚烷基或高吗啉基，每一所 述基团是未取代的或者如上所述被取代。在进一步优选的实施方案中， R6和R7与它们连接的氮一起形成哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、2-羟基 甲基-吗啉-4-基或高吗啉基。
在优选的实施方案中，Cyc是苯基或吡啶基，所述基团是未取代的 或者被1、2或3个Rk部分取代。在进一步优选的实施方案中，Cyc 是噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基或吡嗪基，所述基团是 未取代的或者被1、2或3个Rk部分取代。
在进一步优选的实施方案中，Cyc是苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯 基、4-羟基苯基、4-羟基-2-甲基苯基、4-羟基-3-氟苯基、3，4-二羟基苯 基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、2，4-二 甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、 3，4，5-三甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯 基、3-乙炔基苯基、4-乙炔基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、 2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3- 碘苯基、4-碘苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，3-二 氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、 2-氟-3-氯苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、3-氟-4-氯苯基、3-氯-4- 氟苯基、4-氟-3-甲基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、 3-氟-4-甲氧基苯基、3-氯-4-二氟甲氧基苯基、4-氯-3-三氟甲基苯基、 2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲氧基苯 基、4-三氟甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、 4-氰基苯基、3-乙酰基苯基、4-乙酰基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、 4-氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-氨基甲酰基苯基、4-甲硫基苯基、 4-甲亚磺酰基苯基、4-甲磺酰基苯基、4-三氟甲硫基苯基、3-甲基-4-甲 基硫基苯基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5- 基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噁唑-5-基、噻唑-5-基、噻唑-2-基、2H-吡 唑-3-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、2，6- 二甲基-吡啶-3-基、6-甲基-吡啶-3-基、2-氯-5-吡啶基、2-二甲基氨基-5- 吡啶基、6-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲基硫基-吡啶-3-基、2-羟基-5-吡啶基、 6-溴-吡啶-3-基或吡嗪-2-基。
在一些特别的实施方案中，Cyc是苯基、3-甲氧基苯基、2-三氟甲 氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3- 二氟苯基、2，3-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2-氯-4-氟苯基、3-氯-2-氟苯 基、4-氯-2-氟苯基、2-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氯-3-三氟甲 基苯基、4-甲硫基苯基、3-甲基-4-甲硫基苯基、4-三氟甲硫基苯基、4- 三氟甲基-吡啶-2-基、2，6-二甲基-吡啶-3-基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、 4-氰基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或6-甲基-3-吡啶基。
在优选的实施方案中，每个Rk部分选自：甲基、氟、氯、三氟甲 基、甲硫基、三氟甲硫基、氰基、甲氧基和三氟甲氧基。
在优选的实施方案中，R1和Rm分别独立地为-H或甲基。
在一些优选的实施方案中，式(I)化合物选自：
  实施例 化合物名称 1 (4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[4-(3，4-二氯-苯氧 基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-甲酮； 2 (4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[3-甲基氨基甲基 -4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-甲酮； 3 (4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[3-甲基氨基甲基 -4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-甲酮； 4 (4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[3-甲基氨基甲基 -4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-甲酮；
  5 [4-(4-氯-苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-(4-环丙基-[1，4]二 氮杂环庚烷-1-基)-甲酮； 6 (4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[4-(3-氟-苯氧基)-3-甲 基氨基甲基-苯基]-甲酮； 7 [3-环丙基氨基甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-(4-环丙基 -[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮； 8 [4-(4-氯-苯氧基)-3-环丙基氨基甲基-苯基]-(4-环丙基-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮； 9 (4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(3-甲基氨基甲基-4-苯 氧基-苯基)-甲酮； 10 [4-(3-氯-苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-(4-环丙基-[1，4]二 氮杂环庚烷-1-基)-甲酮； 11 [4-(3-氯-苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-(4-异丙基-[1，4]二 氮杂环庚烷-1-基)-甲酮； 12 (4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[3-甲基氨基甲基 -4-(3-甲基-4-甲基硫基-苯氧基)-苯基]-甲酮； 13 (4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[3-甲基氨基甲基 -4-(4-甲基硫基-苯氧基)-苯基]-甲酮； 14 [3-环丙基氨基甲基-4-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基]-(4-环丙基 -[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮； 15 [4-(3，4-二氯-苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-(4-异丙基 -[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮； 16 [4-(3-氯-2-氟-苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-(4-环丙基 -[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮； 17 [4-(3-氯-4-氟-苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-(4-环丙基 -[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮； 18 [4-(4-氯-2-氟-苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-(4-环丙基 -[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮； 19 (4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[3-甲基氨基甲基 -4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基]-甲酮； 20 4-[4-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-2-甲基氨基甲 基-苯氧基]-苄腈；
  21 [4-(4-氯-苯氧基)-3-环丙基氨基甲基-苯基]-(4-异丙基-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮； 22 3-[4-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-2-甲基氨基甲 基-苯氧基]-苄腈； 23 [3-环丙基氨基甲基-4-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基]-(4-异丙基 -[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮； 24 (4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[4-(4-氟-苯氧基)-3-甲 基氨基甲基-苯基]-甲酮； 25 [4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-(4-异丙基 -[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮； 26 (4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[4-(3-甲氧基-苯氧 基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-甲酮； 27 (4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[3-甲基氨基甲基 -4-(4-三氟甲基硫基-苯氧基)-苯基]-甲酮； 28 (4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[3-甲基氨基甲基 -4-(2-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基]-甲酮； 29 2-[4-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-2-甲基氨基甲 基-苯氧基]-苄腈； 30 (4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[3-甲基氨基甲基 -4-(2-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-甲酮； 31 [4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-(4-环 丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮； 32 (4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[4-(2，3-二氟-苯氧 基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-甲酮； 33 [4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-(4-环丙基 -[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮； 34 {4-(4-氯-苯氧基)-3-[(环丙基-甲基-氨基)-甲基]-苯基}-(4- 环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮； 35 (4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[4-(2，3-二氯-苯氧 基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-甲酮； 36 (4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[3-二甲基氨基甲基 -4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基]-甲酮；
  37 [4-(4-氯-苯基硫基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-(4-环丙基-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮； 38 (4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[3-甲基氨基甲基 -4-(吡啶-2-基硫基)-苯基]-甲酮； 39 (4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[3-甲基氨基甲基 -4-(吡啶-2-基氧基)-苯基]-甲酮； 40 [4-环丙基氨基甲基-3-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-(4-环丙基 -[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮； 41 (4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[4-哌啶-1-基甲基 -3-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-甲酮； 42 (4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[4-(3，4-二氯-苄基氧 基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-甲酮； 43 (4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[3-甲基氨基甲基 -4-(4-甲基硫基-苯氧基)-苯基]-甲酮； 44 (4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[4-(2-氟-苯氧基)-3-甲 基氨基甲基-苯基]-甲酮； 45 [4-(4-氯-苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-(4-异丙基-[1，4]二 氮杂环庚烷-1-基)-甲酮； 46 [4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-(4-异 丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮； 47 (4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[3-甲基氨基甲基 -4-(4-三氟甲基-吡啶-2-基硫基)-苯基]-甲酮； 48 (4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[4-(3，4-二氯-苯氧 基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-甲酮； 49 [4-二甲基氨基甲基-3-(2，6-二甲基-吡啶-3-基氧基)-苯 基]-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮； 50 (3-苄基氧基-4-哌啶-1-基甲基-苯基)-(4-异丙基-[1，4]二氮 杂环庚烷-1-基)-甲酮； 51 (4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[4-吗啉-4-基甲基 -3-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-甲酮； 52 (4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[3-(3，4-二氯-苯氧 基)-4-甲基氨基甲基-苯基]-甲酮；
  53 [4-(2-羟基甲基-吗啉-4-基甲基)-3-苯氧基-苯基]-(4-异丙基 -[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮；和 54 (3-苄基氧基-4-{[二-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-甲基}-苯 基)-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮；
及其可药用盐。
本发明还涉及式(I)化合物，其是下式(II)的化合物：

其中
Y是-O-或-S-；
并且R2、R6、R7和Cyc如式(I)中所定义。
或所述化合物的可药用盐、可药用前药或药理活性代谢物。
在式(II)的优选实施方案中，Cyc是苯基或吡啶基，所述基团是未 取代的或者被1、2或3个Rk部分取代。
本发明也包括式(I)化合物的可药用盐，优选上述化合物和本文举 例的具体化合物的盐，以及使用这样的盐的治疗方法。
“可药用盐”意指无毒性的、生理学上可耐受的或生理学上适合 给予个体的由式(I)代表的化合物的游离酸或碱的盐。一般可参见，S.M Berge等人，“药用盐”，J.Pharm.Sci.，1977，66：1-19和药用盐手册， 特性、选择和用途(Handbook of Pharmaceutical salts，Properties， Selection and Use)，Stahl和Wermuth，Eds.，Wiley-VCH和VHCA， Zurich，2002。优选的可药用盐为那些药理学上有效的并适合与患者组 织接触而无过度的毒性、刺激作用或变态反应的盐。式(I)化合物可具 有足够酸性的基团、足够碱性的基团或这两种类型的官能团，因而可 与多种无机或有机碱和无机或有机酸反应，以形成可药用盐。可药用 盐的实例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、 磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、 溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲 酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、 琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二 酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二 硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺 酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬 酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、酒石酸盐、甲烷-磺酸盐、 丙烷磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
如果式(I)化合物含有碱性氮，则所需的可药用盐可通过本领域可 利用的任何合适的方法制备，例如，用以下酸处理游离碱，这样的酸 有无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等， 或用有机酸，如乙酸、苯基乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、 马来酸、羟基马来酸、羟乙磺酸、琥珀酸、戊酸、富马酸、丙二酸、 丙酮酸、草酸、羟基乙酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月硅酸，吡喃糖 基酸(pyranosidyl acid)例如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸，α-羟基酸例如扁 桃酸、柠檬酸或酒石酸，氨基酸例如天冬氨酸或谷氨酸，芳族酸例如 苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸，磺酸例如十二烷基磺酸、 对甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸，酸的任何相容的混合物如本文作 为示例给出的那些酸的混合物，以及任何其它酸及其混合物，其根据 本领域的普通技术水平而被视为等价物或可接受的替代物。
如果式(I)化合物为一种酸，如羧酸或磺酸，则所需的可药用盐可 通过任何合适的方法制备，例如，用无机或有机碱处理游离酸，所述 碱有例如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、 碱的任何相容的混合物如本文作为示例给出的那些碱的混合物，以及 任何其它碱及其混合物，其根据本领域的普通技术水平而被视为等价 物或可接受的替代物。合适的盐的示例性实例包括由氨基酸，如甘氨 酸和精氨酸、氨、碳酸盐、碳酸氢盐、伯胺、仲胺和叔胺，以及环胺， 如苄胺、吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪衍生的有机盐和衍生自钠、钙、 钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
本发明也涉及式(I)化合物的可药用前药和使用这样的可药用前药 的治疗方法。术语“前药”是指指定化合物的前体，其在给予患者后， 在体内通过化学或生理学过程，如溶剂分解或酶促裂解，或者在生理 条件下(如前药在生理pH下转化为式(I)化合物)产生所述化合物。“可药 用前药”为无毒性的、生理学上可耐受的，或生理学上适合给予个体 的前药。选择和制备合适的前药衍生物的示例性方法描述于例如，“前 药的设计”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985。
前药的实例包括具有通过酰胺键或酯键共价连接于式(I)化合物的 游离氨基、羟基或羧酸基团上的氨基酸残基，或两个或更多个(如两个、 三个或四个)氨基酸残基的多肽链的化合物。氨基酸残基的实例包括20 个天然存在的氨基酸，通常用三个字母的符号表示，以及4-羟基脯氨 酸、羟基赖氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、 β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲 硫氨酸砜。
其它类型的前药可例如，通过使式(I)结构如酰胺或烷基酯的游离 羧基衍生化而制备。酰胺的实例包括衍生自氨、C1-6烷基伯胺和二(C1-6 烷基仲胺的酰胺。仲胺包括5-或6-元杂环烷基或杂芳基环部分。酰胺 的实例包括衍生自氨、C1-3烷基伯胺和二(C1-2烷基)胺的那些酰胺。本 发明的酯的实例包括C1-7烷基酯、C5-7环烷基酯、苯基酯和苯基(C1-6 烷基)酯。优选的酯包括甲基酯。前药也可通过使用基团包括半琥珀酸 盐、磷酸酯、二甲基氨基乙酸盐和磷酰基氧基甲基氧基羰基使游离羟 基衍生化，按照如在Adv.Drug Delivery Rev.1996，19，115中概述的 方法制备。羟基和氨基的氨基甲酸酯衍生物也可制备前药。羟基的氨 基甲酸酯衍生物、磺酸酯和硫酸酯也可提供前药。羟基如(酰氧基)甲基 和(酰氧基)乙基醚的衍生化，其中酰基可为烷基酯，任选被一个或多个 醚、胺或羧酸官能团取代，或其中酰基为如上所述的氨基酸酯，也用 于制备前药。这种类型的前药可如在J.Med.Chem.1996，39，10中所 述制备。游离胺也可衍生为酰胺、磺酰胺或磷酰胺。所有这些前药部 分可掺入基团，包括醚、胺和羧酸官能团。
本发明也涉及式(I)化合物的药理活性代谢物，并且这样的代谢物 也可用于本发明的方法。“药用活性代谢物”是指式(I)化合物或其盐在 人体内代谢作用的药理活性产物。化合物的前药和活性代谢物可采用 本领域已知的或可获得的常规技术测定。参见例如，Bertolini等人，J. Med.Chem.1997，40，2011-2016；Shan等人，J.Pharm.Sci.1997，86 (7)，765-767；Bagshawe，Drug Dev.Res.1995，34，220-230；Bodor， Adv.Drug Res.1984，13，224-331；Bundgaard，前药的设计(Elsevier Press，1985)；和Larsen，前药的设计和应用，药物设计和开发 (Krogsgaard-Larsen等人，eds.，Harwood Academic Publishers，1991)。
本发明的式(I)化合物及其可药用盐、可药用前药和药理活性代谢 物被用作本发明方法中的组胺H3受体和/或血清素转运蛋白的调节剂。 因此，本发明涉及使用本发明化合物来治疗诊断患有或罹患由组胺H3 受体和/或血清素转运蛋白活性介导的疾病、障碍或病症，例如本文所 述疾病、障碍或病症的方法。
本文所用的术语“治疗”或“正治疗”意指给予个体本发明化合 物或组合物，以通过调节组胺H3受体和/或血清素转运蛋白活性提供治 疗或预防益处。治疗包括通过调节组胺H3受体和/或血清素转运蛋白活 性来介导的逆转、缓解、减轻、抑制疾病、障碍或病症的发展，降低 其严重性，或预防疾病、障碍或病症，或此类疾病、障碍或病症的一 种或多种症状。术语“个体”是指需要这样的治疗的哺乳动物患者， 例如人。“调节剂”包括抑制剂和激活剂，其中“抑制剂”是指降低、 防止、失活、脱敏或下调组胺H3受体和/或血清素转运蛋白表达或活性 的化合物，并且“激活剂”为增加、激活、促进、增敏或上调组胺H3 受体和/或血清素转运蛋白表达或活性的化合物。
因此，本发明涉及使用本文描述的化合物治疗经诊断患有由组胺 H3受体和/或血清素转运蛋白活性介导的疾病、障碍或病症的个体的方 法，所述疾病、障碍或病症是例如认知障碍、睡眠障碍、精神病障碍 及其他疾病。意欲将症状或疾病状态包括在“病症、障碍或疾病”的 范围内。
认知障碍包括例如，痴呆、阿尔茨海默氏病(Panula，P等人，Soc. Neurosci.Abstr.1995，21，1977)、认知功能障碍、轻微的认知功能受 损(痴呆症前期)、注意力不集中的过多活动症(ADHD)、注意力缺乏症 和学习和记忆障碍(Barnes，J.C等人，Soc.Neurosci.Abstr.1993，19， 1813)。学习和记忆障碍包括，例如，学习能力削弱、记忆力受损、与 年龄相关的认知减退和记忆力丧失。已表明H3拮抗剂在各种记忆力测 试中改善记忆力，包括提高小鼠的高架十字迷宫(plus maze)(Miyazaki， S等人，Life Sci.1995，57(23)，2137-2144)，双实验地识别作业(two-trial place recognition task)(Orsetti，M等人Behav.Brain Res.2001，124(2)， 235-242)、小鼠消极回避实验(Miyazaki，S等人Meth.Find.Exp.Clin. Pharmacol.1995，17(10)，653-658)和大鼠径向迷宫(Chen，Z.Acta Pharmacol.Sin.2000，21(10)，905-910)。此外，在自发性高血压大鼠 中，一种注意力缺乏症的学习能力削弱的动物模型中，已表明H3拮抗 剂改善记忆力(Fox，G.B等人Behav.Brain Res.2002，131(1-2)， 151-161)。
睡眠障碍包括，例如，失眠、惊扰睡眠、嗜眠发作(伴有或不伴有 猝倒)、猝倒、睡眠/清醒动态平衡障碍(disorders of sleep/wake homeostasis)、自发性嗜眠、过度白天睡眠(EDS)、昼夜节律障碍、疲劳、 嗜睡症、飞行时差反应(jet lag)和REM-行为障碍。疲劳和/或睡眠受损 可由各种原因引起或与各种原因有关，例如，睡眠呼吸暂停、围绝经 期激素改变(perimenopausal hormonal shifts)、帕金森氏病、多发性硬化 (MS)、抑郁症、化疗或轮班工作(shift work schedules)。
精神病障碍包括例如，精神分裂症(Schlicker，E.和Marr，I.， Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.1996，353，290-294)、双相性 障碍、躁狂症、抑郁症(Lamberti，C等人Br.J.Pharmacol.1998，123(7)， 1331-1336；Perez-Garcia，C等人Psychopharmacology 1999，142(2)， 215-220)(也参见：Stark，H等人，Drugs Future 1996，21(5)，507-520； 和Leurs，R等人，Prog.Drug Res.1995，45，107-165及本文引用的参 考文献)、强迫性障碍和创伤后精神紧张性精神障碍。
其他障碍包括例如，运动疾病、眩晕(例如眩晕或良性体位性眩晕)、 癫痫症(Yokoyama，H等人，Eur.J.Pharmacol.1993，234，129-133)、 偏头痛、神经原性炎症、进食障碍(Machidori，H等人，Brain Res.1992， 590，180-186)、肥胖症、物质滥用症、耳鸣、运动障碍(如多动腿综合 征)、眼睛相关疾病(如黄斑变性和色素性视网膜炎)和性功能障碍(包括 早泄)。
特别地，作为组胺H3受体和/或血清素转运蛋白的调节剂，本发明 化合物可用于治疗或预防抑郁症、惊扰睡眠、嗜眠发作、疲劳、嗜睡 症、认知功能受损、记忆力受损、记忆力丧失、学习能力削弱、注意 力缺乏症和进食障碍。
在本发明的治疗方法中，将有效量的至少一种本发明化合物给予 罹患或被诊断为患有此类疾病、障碍或病症的个体。“有效量”意指通 常足以在需要治疗的患者中产生所需治疗或预防益处的量或剂量。
本发明化合物的有效量或剂量可通过常规方法例如建立模型 (modeling)、剂量递增研究或临床试验并经考虑通常的因素，如给药或 药物递送模式或途径，化合物的药物动力学，疾病、障碍或病症的严 重程度和病程，个体先前的或正在进行的治疗，个体的健康状况和对 药物的反应，以及治疗医师的判断来确定。剂量的实例在约0.001-约 200mg化合物/kg患者体重/天范围内，优选约0.05-100mg/kg/天，或 约1-35mg/kg/天，或约0.1-10mg/kg/天。以单剂量或多个分开的剂量 单位(如BID、TID、QID)给予。对于70-kg人而言，合适的剂量的示例 性范围在约0.05-约7g/天，或约0.2-约2.5g/天。
患者的疾病、障碍或病症一旦出现改善，则可将剂量调整为预防 或维持治疗。例如，剂量或给药频率，或这两者可作为症状的函数而 减少至维持所需治疗或预防效果的水平。当然，如果症状改善至适当 的水平，可停止治疗。然而，患者在症状的任何复发时，可能需要长 期的间歇疗法。
此外，本发明化合物可以与治疗上述疾病的其它活性成分联合使 用。在一个示例性实施方案中，其他的活性成分为在治疗由组胺H3受 体和/或血清素转运蛋白活性介导的病症、障碍或疾病中已知或发现有 效的或有效对抗与特定的病症、障碍或疾病相关的另一种靶标的那些 成分，例如H1受体拮抗剂、H2受体拮抗剂、H3受体拮抗剂、托吡酯 (TopamaxTM)和神经递质调节剂例如血清素-去甲肾上腺素重摄取抑制 剂、选择性血清素重摄取抑制剂(SSRI)、去甲肾上腺素能重摄取抑制剂、 非选择性血清素重摄取抑制剂(NSSRI)、乙酰胆碱酯酶抑制剂(如四氢氨 基吖啶、多奈哌齐(AriceptTM)、利伐斯的明，或加兰他敏(ReminylTM))， 或莫达非尼。联合用药可以发挥增加效果的作用(如，通过在联合中包 括可增强本发明化合物的效力或效果的有效性)，降低一种或多种副作 用，或降低本发明化合物的所需剂量。
更具体地说，本发明化合物与莫达非尼联合用于治疗嗜眠发作、 过多的白天睡眠(EDS)、阿尔茨海默氏病、抑郁症、注意力缺乏症、 MS-相关的疲劳、麻醉后步态不稳(post-anesthesia grogginess)、认知能 力受损、精神分裂症、大脑性麻痹相关的痉挛状态、与年龄有关的记 忆力减退、自发性嗜眠，或飞行时差反应。优选地，联合方法采用范 围在每剂量约20-300mg的剂量的莫达非尼。
可单独使用本发明化合物或与一种或多种其他活性成分联合使 用，以配制本发明的药物组合物。本发明的药物组合物包含：(a)有效 量的式(I)化合物或其可药用盐、可药用前药或药理活性代谢物；和(b) 可药用赋形剂。
“可药用赋形剂”指无毒性的、生理学上可耐受的或生理学上适 合给予个体的物质，如惰性物质，其可加入到药物组合物或用作溶媒、 载体或稀释剂，以促进本发明化合物的给药以及与其给予的对象相容 的物质。赋形剂的实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和淀粉类型、纤 维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
包含一个或多个剂量单位的本发明化合物的药物组合物的递送形 式可采用合适的药用赋形剂和本领域技术人员目前或稍后已知的或可 获得的技术制备。本发明方法中的组合物可通过口服、胃肠外、直肠、 局部或眼部途径，或通过吸入给予。
制剂可以为片剂、胶囊、袋装、糖锭剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、 用于重新配制的粉剂、液体制剂或栓剂的形式。优选地，可将组合物 配制为用于静脉输注、局部给药或口服给药的形式。
对于口服给药，本发明化合物可以以片剂或胶囊的形式提供，或 作为溶液、乳液或悬浮液提供。为制备口服组合物，可配制化合物以 得到例如约0.05-约100mg/kg每天的剂量，或约0.05-约35mg/kg每天， 或约0.1-约10mg/kg每天的剂量。
口服片剂可包括与可药用赋形剂如惰性稀释剂、崩解剂、粘合剂、 润滑剂、甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂混合的本发明化合物。合 适的惰性填充剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、 糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨醇等。示例性液 体口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯基-吡咯烷酮(PVP)、 羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素和藻酸为合适的崩解剂。粘合剂可包括 淀粉和明胶。润滑剂(如果存在)可包括硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如 果需要，片剂可用诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的材料包衣， 以延缓在胃肠道中的吸收，或可用肠溶衣包衣。
用于口服给药的胶囊包括硬和软明胶胶囊。为制备硬明胶胶囊， 可将本发明化合物与固体、半固体或液体稀释剂混合。软明胶胶囊可 通过将本发明化合物与水，油如花生油、芝麻油或橄榄油，液体石蜡， 短链脂肪酸的单和双甘油酯的混合物，聚乙二醇400，或丙二醇混合来 制备。
用于口服给药的液体可以为悬浮液、溶液、乳液或或糖浆剂的形 式，并且可以作为在使用前用水或其它合适的溶媒重新配制的干燥产 物存在。这样的液体组合物可任选含有：可药用赋形剂如助悬剂(例如 山梨醇、甲基纤维素、藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、 硬脂酸铝凝胶等)；非水性溶媒如油(例如杏仁油或分馏椰子油)、丙二 醇、乙醇或水；防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或 山梨酸)；润湿剂如卵磷脂；和如果需要，矫味剂或着色剂。
本发明的化合物也可通过非口服途径给予。例如，组合物可配制 为栓剂用于直肠给药。对于胃肠外使用，包括静脉内、肌内、腹膜内 或皮下途径。本发明化合物可以以无菌含水溶液或悬浮液、经缓冲为 合适的pH和等渗的或者以胃肠外可接受的油的形式提供。合适的水性 溶媒包括林格溶液和等渗氯化钠溶液。这样的形式将以单位剂量形式 如安瓿或一次性注射装置存在，一次性注射装置可为多个剂量的形式， 如可从其中抽出适当剂量的小瓶，或者为固体形式或预先浓缩的形式， 其可用于制备可注射制剂。示例性的输注剂量可为在数分钟至数天的 时期内与药用载体混合的约1-1000μg/kg/分钟的化合物。
对于局部给药，所述化合物可以与药用载体以约0.1％-约10％药物 比溶媒的浓度混合。另一个给予本发明化合物的模式可采用贴剂制剂 以进行透皮递送。
在本发明方法中，本发明化合物可以通过鼻腔或口腔途径，例如 以也含有合适的载体的喷雾制剂经吸入给予。
用于本发明方法的示例性化合物现在将通过参考下文用于其通常 制备的示例性合成方案和以下的具体实施例加以描述。技术人员将认 识到，为获得本文的各种化合物，可适当选择起始原料，以便通过反 应流程携带最终所需的取代基(合适时加以保护或不保护)，得到所需产 物。或者，在最终所需的取代基的位置，使用可通过反应方案携带的 合适的基团并在合适时用所需取代基替代，可能是必需的或希望的。 除非另外指明，所述变量如上文提及式(I)时所定义。所述反应可在熔 点与溶剂的回流温度之间的温度下进行，优选在0℃至溶剂的回流温 度之间进行。
首字母组合词和缩写的列表
  术语 首字母组合词或缩写 叔丁氧基羰基 Boc 1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯 DBU 1，2-二氯乙烷 DCE 二氯甲烷 DCM 偶氮二甲酸二乙酯 DEAD 偶氮二甲酸二异丙酯 DIAD 乙二醇二甲基醚 DME N，N-二甲基甲酰胺 DMF 乙醚 Et2O 乙酸乙酯 EtOAc 乙醇 EtOH 甲醇 MeOH 三氟乙酸 TFA 四氢呋喃 THF
反应方案A

参照反应方案A，氟苯(V)和卤代苯(VII)，其中HAL为Br或Cl， 为可市售获得的或可采用本领域技术人员已知的方法制得。可在溶剂 例如DMF、DME或甲苯或其混合物中，在合适的碱例如K2CO3、Na2CO3 或Cs2CO3存在下，在室温至溶剂的回流温度的温度下，将氟苯(V)用试 剂Cyc-YH(其中Y是-O-或-S-)在芳族取代条件下反应，以形成醚或 硫醚(VI)，获得醚和硫醚(VI)。在合适的碱例如K2CO3、Na2CO3、NaH 等存在下，在溶剂例如CH3CN或THF中，将苯酚和硫醇(VII)用 CycCH2X(其中X是合适的离去基团例如Br、Cl、OTs等)烷基化，获 得醚或硫醚(VI)。在另一个实施方案中，可在Mitsunobu条件下，在PPh3 和DEAD或DIAD存在下，在溶剂例如CH3CN或THF中，将苯酚或 硫醇(VII)与CycCH2X反应，以形成醚或硫醚(VI)，其中Y是-OCH2-。 用活化的CycBr试剂(其中Cyc是合适的杂芳基)进行的芳族取代可以在 以下条件下完成：在合适的碱例如K2CO3、Na2CO3或Cs2CO3存在下， 在脱水剂例如分子筛或Ca2O或其混合物，和水杨醛肟(salicylaldoxime) 存在下，在溶剂例如DMF、DME或甲苯或其混合物中，在室温至溶剂 的回流温度的温度下，以形成醚或硫醚(VI)，其中Y是-O-或-S-。
然后可将醚或硫醚(VI)在本领域技术人员已知的还原胺化条件转 化成苄基胺(VIII)。优选的条件包括还原剂例如NaBH4、NaCNBH3或 NaBH(OAc)3，在溶剂例如MeOH、EtOH或DCE中，采用任选的添加 剂例如乙酸或路易斯酸。当使用伯胺H2NR7来进行还原胺化时，可以 在随后的步骤中使用合适的氮保护基例如Boc或其他合适的氨基甲酰 基，在本领域技术人员已知的条件下将所得苄基胺保护。
生成酰胺(I)的苄基胺(VIII)与合适的胺的氨基羰基化可在以下条 件下进行：在合适的催化剂例如Hermann’s催化剂(反式-二-μ-乙酸根合 二[2-(二-邻甲苯基膦基)苄基]-二钯)，偶联酸例如四氟硼酸三叔丁基鏻， CO同等物例如Mo(CO)6，合适的碱例如DBU存在下，在溶剂例如THF 或甲苯中，在微波反应器中于室温至150℃温度下。如果使用氮保护 基，则在偶联步骤之后，于本领域已知的条件下，例如酸性或氢化条 件下实现保护基的除去。
当合成提供其中Y是-S-的化合物时，则可以在本领域已知的条件 下将其氧化成相应的亚砜和砜。
本领域技术人员将认识到，上面描述的几种化学转化可以与上面 反应方案中显示的不同的顺序进行。
可采用的另外的方法描述在U.S.专利出版US 2006/0194837 A1、 U.S.专利出版US 2006/0293316 A1和U.S.专利出版US 2006/0287292 A1中。
采用本领域技术人员已知的方法，可将式(I)化合物转化为其相应 的盐。例如，式(I)的胺可用三氟乙酸(TFA)、HCl或柠檬酸在溶剂例如 Et2O、CH2Cl2、THF或MeOH中处理，得到相应的盐形式。
根据上述反应方案制备的化合物可通过对映体、非对映体或区域 专一的合成法，或通过拆分，作为单一对映体、非对映体或区域异构 体而获得。或者，根据上述反应方案制备的化合物可作为外消旋体(1:1) 或非外消旋体(不是1:1)的混合物或作为非对映体或区域异构体的混合 物而获得。当获得对映体的外消旋体和非外消旋体混合物时，单一的 对映体可采用本领域技术人员已知的常规分离方法，如手性色谱、重 结晶、非对映体盐形成、衍生为非对映体加合物、生物转化或酶促转 化来分离。当获得区域异构体或非对映体的混合物时，单一的异构体 可采用常规方法如色谱或结晶来分离。
提供以下实施例以进一步举例说明本发明和各种优选的实施方 案。
实施例
化学：
当溶液或混合物被“浓缩”时，通常采用旋转蒸发仪，在减压下将它 们浓缩。
除非另外指明，正相快速柱色谱(FCC)通常用RediSep硅胶柱， 采用2M NH3在MeOH/DCM中的溶液作为洗脱剂进行。
制备反相高效液相色谱(HPLC)通常采用Gilson仪器，安装有 YMC-Pack ODS-A，5μm，75×30mm柱，流速25mL/min，在220和 254nm检测，采用15％-99％乙腈/水/0.05％TFA梯度进行洗脱。
分析反相HPLC通常使用以下条件进行：1)Hewlett Packard Series 1100仪器，其上安装有Agilent ZORBAX Bonus RP，5μm，4.6×250 mm柱，流速1mL/min，在220和254nm检测，采用1％-99％乙腈/水 /0.05％ TFA梯度进行洗脱；或2)Hewlett Packard HPLC仪器，其上安 装有Agilent  Eclipse XDB-C8，5μm，4.6×150mm柱，流 速1mL/min，在220和254nm检测，采用1％-99％乙腈/水/0.05％ TFA 梯度进行洗脱。
当获得三氟乙酸盐时，通过反相HPLC，或者通过在最后的步骤中 用TFA将Boc基团脱保护来获得它们。当获得盐酸盐时，它们通过以 下方法获得：将相应的游离碱在DCM中的溶液用过量2.5M HCl在 MeOH中的溶液处理，并且将该反应溶液浓缩。
按照如下所示分析方法，获得在下面实施例中描述的特征数据。
质谱采用电喷雾电离(ESI)，按照指定的正向模式或负向模式，在 Agilent系列1100 MSD上获得。计算的质量相当于精确质量。
NMR光谱在Bruker模式DPX400(400MHz)、DPX500(500MHz) 或DRX600(600MHz)分光计上获得。以下的1H NMR数据格式为：化 学位移以四甲基硅烷基准的低场的ppm表示(多重性，偶合常数J以 Hz表示，积分)。
化学名称使用ChemDraw Ultra 6.0.2(CambridgeSoft Corp.， Cambridge，MA)产生。

实施例1：(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-3- 甲基氨基甲基-苯基]-甲酮.
步骤A：5-溴-2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯甲醛.向5-溴-2-氟-苯甲醛(5.13 g，25.4mmol)在DMF(25mL)内的溶液中加入K2CO3(7.15g，51.8mmol) 和3，4-二氯-苯酚(4.67g，28.8mmol)。将该混合物在90℃加热24小时， 然后冷却至室温(rt)。加入水，并且将该混合物用Et2O萃取。将合并的 有机层干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物用DCM和己烷稀释，并且通过 真空过滤收集所得固体，获得了所需产物(4.74g，54％)。1H NMR (CDCl3)：10.36(s，1H)，8.06(d，J＝2.5，1H)，7.67(dd，J＝8.8，2.6， 1H)，7.46(d，J＝8.8，1H)，7.17(d，J＝2.8，1H)，6.92(dd，J＝8.8， 2.8，1H)，6.84(d，J＝8.8，1H)。
步骤B：[5-溴-2-(3，4-二氯-苯氧基)-苄基]-甲基-胺.向5-溴-2-(3，4-二氯 -苯氧基)-苯甲醛(4.74g，13.8mmol)在MeOH(250mL)内的混合物中加 入MeNH2(40％aq.；20mL，260mmol)，并且将所得混合物在室温搅 拌直至均匀。将该混合物冷却至0℃，并且分批加入NaBH4(1.05g， 27.8mmol)。24小时后，将该混合物浓缩，并且将残余物用1N NaOH 稀释，并且用DCM萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。通过 FCC纯化粗产物，获得了所需产物(4.80g，97％)。MS(ESI)： C14H12BrCl2NO的计算值，358.95；m/z实测值，360.1[M+H]+。1H NMR (CDCl3)：7.61(d，J＝2.5，1H)，7.40-7.37(m，2H)，7.03(d，J＝2.8， 1H)，6.82-6.79(m，2H)，3.72(s，2H)，2.44(s，3H)，1.30-1.21(m， 1H)。
步骤C：[5-溴-2-(3，4-二氯-苯氧基)-苄基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯.向[5- 溴-2-(3，4-二氯-苯氧基)-苄基]-甲基-胺(4.61g，12.8mmol)在DCM(250 mL)内的溶液中加入Et3N(3.6mL，25.8mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.44 g，15.8mmol)。1小时后，将该混合物用1N NaOH稀释，并且用DCM 萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。该粗产物不用纯化而直接 用于随后的步骤(6.35g，>100％)。1H NMR(CDCl3)：7.47-7.31(m，3H)， 7.03(d，J＝2.8，1H)，6.80-6.74(m，2H)，4.46-4.32(m，2H)，2.93-2.78 (m，3H)，1.45(brs，9H)。
步骤D.[5-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-2-(3，4-二氯-苯氧 基)-苄基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯.向5-溴-2-(3，4-二氯-苯氧基)-苄基]- 甲基-氨基甲酸叔丁酯(304.0mg，0.62mmol)在THF(2.5mL)内的溶液 中加入DBU(0.28mL，1.9mmol)、1-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷(262.5 mg，1.9mmol)、Hermann’s催化剂(234mg，0.025mmol)、四氟硼酸三 叔丁基鏻(23.4mg，0.05mmol)和Mo(CO)6(149mg，0.56mmol)。在微 波反应器中于125℃保持6分钟后，将该混合物冷却至rt并浓缩。通 过FCC纯化，获得了所需产物，其直接用于下一步骤。MS(ESI)： C28H35Cl2N3O4的计算值，547.20；m/z实测值，548.3[M+H]+。1H NMR (CDCl3)：7.42-7.28(m，3H)，7.06(d，J＝2.7，1H)，6.93-6.89(m，1H)， 6.82(dd，J＝8.8，2.9，1H)，4.52-4.42(m，2H)，3.80-3.72(m，2H)， 3.52-3.42(m，2H)，2.96(t，J＝4.7，1H)，2.92-2.75(m，6H)，2.00-1.74 (m，3H)，1.50-1.38(m，9H)，0.54-0.32(m，4H)。
步骤E.向[5-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-2-(3，4-二氯-苯氧 基)-苄基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯在DCM(1mL)内的溶液中加入TFA(2 mL)。30分钟后，将该混合物浓缩，并且通过FCC纯化残余物，获得 了所需产物(184mg，75％，2个步骤)。MS(ESI)：C23H27Cl2N3O2的计 算值，447.15；m/z实测值，448.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.53-7.48 (m，1H)，7.39(d，J＝8.8，1H)，7.32-7.28(m，1H)，7.08(d，J＝2.7， 1H)，6.89(d，J＝8.2，1H)，6.85(dd，J＝8.8，2.7，1H)，3.79(br s， 2H)，3.78-3.72(m，2H)，3.53-3.49(m，2H)，3.00-2.94(m，1H)，2.89-2.84 (m，1H)，2.82-2.76(m，1H)，2.45(s，3H)，1.99-1.74(m，3H)，0.53-0.34 (m，4H)。
实施例2-39中的化合物是通过类似于实施例1中描述的方法制备 的。

实施例2：(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[3-甲基氨基甲基-4-(4- 三氟甲基-苯氧基)-苯基]-甲酮.
MS(ESI)：C24H28F3N3O2的计算值，447.21；m/z实测值，448.4[M+H]+。 1H NMR(CDCl3)：7.59(d，J＝8.5，2H)，7.54-7.51(m，1H)，7.33-7.29 (m，1H)，7.03(d，J＝8.4，2H)，6.94(d，J＝8.3，1H)，3.78-3.74(m， 4H)，3.53-3.47(m，2H)，2.99-2.95(m，1H)，2.89-2.84(m，1H)，2.82-2.77 (m，2H)，2.44(s，3H)，1.99-1.75(m，3H)，1.65(br s，1H)，0.52-0.35 (m，4H)。

实施例3：(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[3-甲基氨基甲基-4-(4- 三氟甲基-苯氧基)-苯基]-甲酮.
MS(ESI)：C24H30F3N3O2的计算值，449.23；m/z实测值，450.4[M+H]+。 1H NMR(CDCl3)：7.58(d，J＝8.7，2H)，7.53-7.51(m，1H)，7.33-7.30 (m，1H)，7.02(d，J＝8.6，2H)，6.93(d，J＝8.3，1H)，3.78-3.74(m， 4H)，3.50-3.46(m，2H)，3.00-2.87(m，1H)，2.83-2.79(m，1H)，2.71-2.67 (m，1H)，2.65-2.59(m，2H)，2.42(s，3H)，1.95-1.89(m，1H)，1.80-1.75 (m，1H)，1.04(d，J＝6.6，3H)，0.99(d，J＝6.5，3H)。

实施例4：(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[3-甲基氨基甲基-4-(吡啶 -3-基氧基)-苯基]-甲酮.
MS(ESI)：C22H28N4O2的计算值，380.22；m/z实测值，381.4[M+H]+。 1H NMR(MeOD)：8.84(s，1H)，8.71(d，J＝4.5，1H)，8.29(dd，J＝8.7， 1.7，1H)，8.06-8.02(m，1H)，7.84-7.76(m，1H)，7.68-7.61(m，1H)， 7.20(d，J＝8.5，1H)，4.41(s，2H)，3.93-3.57(m，8H)，3.02-2.96(m， 1H)，2.84(s，3H)，2.35-2.20(m，2H)，1.16-1.08(m，2H)，1.03-0.95(m， 2H)。

实施例5：[4-(4-氯-苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-(4-环丙基-[1，4]二氮 杂环庚烷-1-基)-甲酮.
MS(ESI)：C23H28ClN3O2的计算值，413.19；m/z实测值，414.3[M+H]+。 1H NMR(CDCl3)：749-7.46(m，1H)，7.32-7.29(m，2H)，7.28-7.24(m， 1H)，6.94-6.90(m，2H)，6.83(d，J＝8.3，1H)，3.82(s，2H)，3.77-3.72 (m，2H)，3.52-3.46(m，2H)，2.98-2.94(m，1H)，2.88-2.83(m，1H)， 2.81-2.76(m，2H)，2.46(s，3H)，1.97-1.70(m，4H)，0.53-0.36(m， 4H)。

实施例6：(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[4-(3-氟-苯氧基)-3-甲基 氨基甲基-苯基]-甲酮.
MS(ESI)：C23H28FN3O2的计算值，397.22；m/z实测值，398.4[M+H]+。 1H NMR(CDCl3)：7.51-7.43(m，1H)，7.32-7.26(m，2H)，6.91(d，J＝ 8.3，1H)，6.82(tdd，J＝8.3，2.4，0.84，1H)，6.75(dd，J＝8.2，2.2， 1H)，6.69(dt，J＝10.1，2.3，1H)，3.80(s，2H)，3.78-3.73(m，2H)， 3.53-3.47(m，2H)，2.99-2.94(m，1H)，2.88-2.84(m，1H)，2.82-2.77(m， 2H)，2.44(s，3H)，1.98-1.74(m，4H)，0.52-0.36(m，4H)。

实施例7：[3-环丙基氨基甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-(4-环丙基-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮.
MS(ESI)：C24H30N4O2的计算值，406.24；m/z实测值，407.4[M+H]+。 1H NMR(MeOD)：8.87(s，1H)，8.74-8.71(m，1H)，8.36-8.33(m，1H)， 8.10-8.06(m，1H)，7.86-7.78(m，1H)，7.68-7.61(m，1H)，7.22(d，J ＝8.5，1H)，4.52(s，2H)，3.94-3.52(m，8H)，3.02-2.94(m，1H)，2.89-2.94 (m，1H)，2.34-2.20(m，2H)，1.16-1.08(m，2H)，1.03-0.90(m，6H)。

实施例8：[4-(4-氯-苯氧基)-3-环丙基氨基甲基-苯基]-(4-环丙基-[1，4]二 氮杂环庚烷-1-基)-甲酮.
MS(ESI)：C25H30ClN3O2的计算值，439.20；m/z实测值，440.4[M+H]+。 1H NMR(CDCl3)：7.48-7.44(m，1H)，7.31(d，J＝9.0，2H)，7.27-7.23 (m，1H)，6.93(d，J＝9.0，2H)，6.84(d，J＝8.3，1H)，3.89(s，2H)， 3.78-3.72(m，2H)，3.52-3.45(m，2H)，3.02-2.95(m，1H)，2.89-2.76(m， 3H)，2.15-2.08(m，1H)，1.98-1.76(m，4H)，0.54-0.35(m，8H)。

实施例9：(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(3-甲基氨基甲基-4-苯氧 基-苯基)-甲酮.
MS(ESI)：C23H29N3O2的计算值，379.23；m/z实测值，380.4[M+H]+。 1H NMR(CDCl3)：7.49-7.45(m，1H)，7.38-7.32(m，2H)，7.28-7.22(m， 1H)，7.16-7.11(m，1H)，7.04-6.96(m，2H)，6.84(d，J＝8.2，1H)， 3.85(br s，2H)，3.78-3.71(m，2H)，3.53-3.40(m，2H)，3.00-2.92(m， 1H)，2.89-2.82(m，1H)，2.81-2.74(m，2H)，2.50(s，3H)，1.98-1.72(m 3H)，0.53-0.33(m，4H)。

实施例10：[4-(3-氯-苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-(4-环丙基-[1，4]二 氮杂环庚烷-1-基)-甲酮.
MS(ESI)：C23H28ClN3O2的计算值，413.19；m/z实测值，414.3[M+H]+。 1H NMR(CDCl3)：7.51-7.48(m，1H)，7.31-7.23(m，2H)，7.11-7.07(m， 1H)，6.97(t，J＝2.1，1H)，6.89(d，J＝8.3，1H)，6.86(ddd，J＝8.3， 2.4，0.92，1H)，3.78(s，2H)，3.77-3.73(m，2H)，3.53-3.47(m，2H)， 2.98-2.94(m，1H)，2.88-2.84(m，1H)，2.82-2.77(m，2H)，2.44(s， 3H)，1.98-1.76(m，3H)，1.61(br s，1H)，0.52-0.35(m，4H)。

实施例11：[4-(3-氯-苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-(4-异丙基-[1，4]二氮 杂环庚烷-1-基)-甲酮.
MS(ESI)：C23H30ClN3O2的计算值，415.20；m/z实测值，416.7[M+H]+。 1H NMR(CDCl3)：7.50-7.47(m，1H)，7.31-7.27(m，1H)，7.24(d，J＝ 8.2，1H)，7.10-7.07(m，1H)，6.97-6.95(m，1H)，6.89(d，J＝8.3， 1H)，6.87-6.83(m，1H)，3.78-3.73(m，4H)，3.51-3.46(m，2H)，2.99-2.84 (m，1H)，2.81-2.77(m，1H)，2.71-2.66(m，1H)，2.63-2.58(m，2H)， 2.43(s，3H)，1.96-1.83(m，1H)，1.79-1.73(m，1H)，1.03(d，J＝6.6， 3H)，0.98(d，J＝6.6，3H)。

实施例12：(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[3-甲基氨基甲基-4-(3- 甲基-4-甲基硫基-苯氧基)-苯基]-甲酮.
MS(ESI)：C25H33N3O2S的计算值，439.23；m/z实测值，440.4[M+H]+。 1H NMR(CDCl3)：7.47-7.43(m，1H)，7.27-7.22(m，1H)，7.18-7.15(m， 1H)，6.84-6.80(m，3H)，3.82(s，2H)，3.77-3.73(m，2H)，3.54-3.46(m， 2H)，2.99-2.94(m，1H)，2.88-2.83(m，1H)，2.81-2.76(m，2H)，2.47-2.43 (m，6H)，2.34(s，3H)，1.97-1.75(m，3H)，1.68(br s，1H)，0.52-0.35 (m，4H)。

实施例13：(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[3-甲基氨基甲基-4-(4- 甲基硫基-苯氧基)-苯基]-甲酮.
MS(ESI)：C24H31N3O2S的计算值，425.21；m/z实测值，426.4[M+H]+。 1H NMR(CDCl3)：7.50(d，J＝8.6，1H)，7.30-7.24(m，3H)，6.96(d， J＝8.7，2H)，6.80(d，J＝8.3，1H)，3.94(s，2H)，3.75-3.70(m，2H)， 3.52-3.46(m，2H)，2.98-2.93(m，1H)，2.87-2.83(m，1H)，2.80-2.75(m， 2H)，2.51(s，3H)，2.49(s，3H)，1.96-1.76(m，4H)，0.52-0.36(m， 4H)。

实施例14：[3-环丙基氨基甲基-4-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基]-(4-环丙基 -[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮.
MS(ESI)：C25H29Cl2N3O2的计算值，473.16；m/z实测值，474.3[M+H]+。 1H NMR(CDCl3)：7.51-7.45(m，1H)，7.39(d，J＝8.8，1H)，7.31-7.26 (m，1H)，7.07(d，J＝2.8，1H)，6.89(d，J＝8.3，1H)，6.83(dd，J＝ 8.8，2.8，1H)，3.85(s，2H)，3.78-3.73(m，2H)，3.52-3.45(m，2H)， 2.99-2.94(m，1H)，2.89-2.84(m，1H)，2.82-2.76(m，2H)，2.13-2.07(m， 1H)，1.98-1.76(m，3H)，0.52-0.33(m，8H)。

实施例15：[4-(3，4-二氯-苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-(4-异丙基-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮.
MS(ESI)：的计算值C23H29Cl2N3O2，449.16；m/z实测值，450.3[M+H]+。 1H NMR(CDCl3)：7.54-7.48(m，1H)，7.39(d，J＝8.8，1H)，7.34-7.28 (m，1H)，7.07(d，J＝2.7，1H)，6.89(d，J＝8.2，1H)，6.83(dd，J＝ 8.8，2.7，1H)，3.82-3.72(m，4H)，3.54-3.44(m，2H)，3.06-2.74(m， 2H)，2.74-2.56(m，3H)，2.44(s，3H)，1.99-1.88(m，1H)，1.87-1.54(m， 1H)，1.06(d，J＝6.6，3H)，0.99(d，J＝6.6，3H)。

实施例16：[4-(3-氯-2-氟-苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-(4-环丙基-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮.
MS(ESI)：C23H27ClFN3O2的计算值，431.18；m/z实测值，432.3[M+H]+。 1H NMR(CDCl3)：7.50-7.46(m，1H)，7.26-7.19(m，2H)，7.06(td，J＝ 8.2，1.8，1H)，6.95-6.90(m，1H)，6.75(d，J＝8.3，1H)，3.87(s，2H)， 3.77-3.72(m，2H)，3.52-3.45(m，2H)，2.98-2.94(m，1H)，2.88-2.83(m， 1H)，2.80-2.76(m，2H)，2.47(s，3H)，1.99-1.74(m，3H)，0.52-0.35(m， 4H)。

实施例17：[4-(3-氯-4-氟-苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-(4-环丙基-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮.
MS(ESI)：C23H27ClFN3O2的计算值，431.18；m/z实测值，432.3[M+H]+。 1H NMR(CDCl3)：7.51-7.47(m，1H)，7.30-7.26(m，1H)，7.13(t，J＝ 8.8，1H)，7.06-7.03(m，1H)，6.90-6.85(m，1H)，6.83(d，J＝8.4， 1H)，3.81(s，2H)，3.77-3.72(m，2H)，3.52-3.46(m，2H)，2.98-2.95(m， 1H)，2.88-2.84(m，1H)，2.81-2.77(m，2H)，2.46(s，3H)，1.97-1.75(m， 4H)，0.53-0.35(m，4H)。

实施例18：[4-(4-氯-2-氟-苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-(4-环丙基-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮.
MS(ESI)：C23H27ClFN3O2的计算值，431.18；m/z实测值，432.3[M+H]+。 1H NMR(CDCl3)：7.48-7.44(m，1H)，7.26-7.21(m，2H)，7.14-7.10(m， 1H)，7.00(t，J＝8.6，1H)，6.71(d，J＝8.4，1H)，3.87(s，2H)，3.77-3.72 (m，2H)，3.51-3.45(m，2H)，2.98-2.94(m，1H)，2.87-2.83(m，1H)， 2.81-2.76(m，2H)，2.46(s，3H)，1.98-1.74(m，4H)，0.52-0.35(m， 4H)。

实施例19：(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[3-甲基氨基甲基-4-(6- 甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基]-甲酮.
MS(ESI)：C23H30N4O2的计算值，394.24；m/z实测值，395.4[M+H]+。 1H NMR(CDCl3)：8.29(d，J＝2.4，1H)，7.50-7.46(m，1H)，7.27-7.23 (m，1H)，7.19(dd，J＝8.5，2.8，1H)，7.14(d，J＝8.4，1H)，6.80(d， J＝8.3，1H)，3.83(s，2H)，3.77-3.72(m，2H)，3.52-3.45(m，2H)， 2.98-2.94(m，1H)，2.88-2.83(m，1H)，2.81-2.76(m，2H)，2.56(s， 3H)，2.46(s，3H)，1.99-1.74(m，3H)，0.53-0.34(m，4H)。

实施例20：4-[4-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-2-甲基氨基甲基 -苯氧基]-苄腈.
MS(ESI)：C24H28N4O2的计算值，404.22；m/z实测值，405.4[M+H]+。 1H NMR(MeOD)：7.64(br s，1H)，7.57-7.56(m，2H)，7.52-7.48(m， 2H)，7.43-7.41(m，1H)，6.88(d，J＝8.4，1H)，4.28(s，2H)，3.83-3.39 (br m，7H)，2.89(br s，1H)，2.72(s，3H)，2.24-2.09(br m，2H)，1.04-0.86 (br m，4H)。

实施例21：[4-(4-氯-苯氧基)-3-环丙基氨基甲基-苯基]-(4-异丙基-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮.
MS(ESI)：C25H32ClN3O2的计算值，441.22；m/z实测值，442.3[M+H]+。 1H NMR(CDCl3)：7.48-7.46(m，1H)，7.30(d，J＝9.0，2H)，7.28-7.24 (m，1H)，6.94-6.90(m，2H)，6.84(d，J＝8.3，1H)，3.87(s，2H)，3.77-3.73 (m，2H)，3.50-3.45(m，2H)，2.99-2.85(m，1H)，2.82-2.77(m，1H)， 2.71-2.66(m，1H)，2.64-2.53(m，2H)，2.14-2.08(m，1H)，1.96-1.71(m， 2H)，1.05-0.97(m，6H)，0.44-0.33(m，4H)。

实施例22：3-[4-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-2-甲基氨基甲基 -苯氧基]-苄腈.
MS(ESI)：C24H28N4O2的计算值，404.22；m/z实测值，405.4[M+H]+。 1H NMR(MeOD)：7.84(d，J＝8.9，2H)，7.78-7.69(m，1H)，7.65-7.58 (m，1H)，7.32(d，J＝8.9，2H)，7.09(d，J＝8.5，1H)，4.35(s，2H)， 3.92-3.56(m，8H)，3.02-2.95(m，1H)，2.81(s，3H)，2.33-2.20(m， 2H)，1.13-0.97(m，4H)。

实施例23：[3-环丙基氨基甲基-4-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基]-(4-异丙基 -[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮.
MS(ESI)：C25H31Cl2N3O2的计算值，475.18；m/z实测值，476.3[M+H]+。 1H NMR(CDCl3)：7.51-7.48(m，1H)，7.39(d，J＝8.8，1H)，7.32-7.28 (m，1H)，7.07(d，J＝2.8，1H)，6.89(d，J＝8.3，1H)，6.83(dd，J＝ 8.8，2.8，1H)，3.85(s，2H)，3.78-3.73(m，2H)，3.50-3.45(m，2H)， 2.99-2.85(m，1H)，2.82-2.77(m，1H)，2.71-2.66(m，1H)，2.65-2.59(m， 2H)，2.13-2.07(m，1H)，1.96-1.89(m，1H)，1.85-1.71(m，2H)，1.04 (d，J＝6.6，3H)，0.99(d，J＝6.6，3H)，0.44-0.32(m，4H)。

实施例24：(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[4-(4-氟-苯氧基)-3-甲基 氨基甲基-苯基]-甲酮.
MS(ESI)：C23H28FN3O2的计算值，397.22；m/z实测值，398.4[M+H]+。 1H NMR(CDCl3)：7.47-7.44(m，1H)，7.26-7.21(m，1H)，7.07-7.02(m， 2H)，6.98-6.94(m，2H)，6.77(d，J＝8.3，1H)，3.83(s，2H)，3.77-3.72 (m，2H)，3.52-3.46(m，2H)，2.98-2.94(m，1H)，2.88-2.83(m，1H)， 2.81-2.76(m，2H)，2.46(s，3H)，1.98-1.73(m，3H)，0.51-0.35(m， 4H)。

实施例25：[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-(4-异丙基-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮.
MS(ESI)：C23H29ClFN3O2的计算值，433.19；m/z实测值，434.8[M+H]+。 1H NMR(CDCl3)：7.47-7.44(m，1H)，7.26-7.21(m，2H)，7.01-6.98(m， 2H)，6.60(d，J＝8.4，1H)，3.87(s，2H)，3.77-3.72(m，2H)，3.50-3.44 (m，2H)，2.98-2.84(m，1H)，2.81-2.76(m，1H)，2.71-2.66(m，1H)， 2.63-2.57(m，2H)，2.46(s，3H)，1.95-1.87(m，1H)，1.79-1.71(m， 1H)，1.03(d，J＝6.6，3H)，0.98(d，J＝6.5，3H)。

实施例26：(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-3- 甲基氨基甲基-苯基]-甲酮.
MS(ESI)：C24H31N3O3的计算值，409.24；m/z实测值，410.4[M+H]+。 1H NMR(CDCl3)：7.47-7.44(m，1H)，7.27-7.21(m，2H)，6.89(d，J＝ 8.3，1H)，6.69-6.65(m，1H)，6.56-6.53(m，2H)，3.81(s，2H)，3.79 (s，3H)，3.77-3.73(m，2H)，3.54-3.47(m，2H)，2.98-2.94(m，1H)， 2.88-2.83(m，1H)，2.81-2.76(m，2H)，2.44(s，3H)，1.98-1.74(m， 3H)，0.53-0.35(m，4H)。

实施例27：(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[3-甲基氨基甲基-4-(4- 三氟甲基硫基-苯氧基)-苯基]-甲酮.
MS(ESI)：C24H28F3N3O2S的计算值，479.19；m/z实测值，480.3[M+H]+。
1H NMR(MeOD)：7.79(d，J＝8.7，2H)，7.75-7.66(m，1H)，7.63-7.55 (m，1H)，7.28(d，J＝8.8，2H)，7.04(d，J＝8.5，1H)，4.35(s，2H)， 3.89-3.56(m，8H)，3.02-2.96(m，1H)，2.80(s，3H)，2.32-2.17(m， 2H)，1.10-0.96(m，4H)。

实施例28：(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[3-甲基氨基甲基-4-(2- 三氟甲氧基-苯氧基)-苯基]-甲酮.
MS(ESI)：C24H28F3N3O3的计算值，463.21；m/z实测值，464.3[M+H]+。 1H NMR(MeOD)：7.76-7.78(m，1H)，7.60-7.46(m，3H)，7.46-7.40(m， 1H)，7.39-7.35(m，1H)，6.84(d，J＝8.6，1H)，4.43(s，2H)，3.89-3.83 (m，2H)，3.69-3.51(m，5H)，3.48-3.44(m，1H)，3.02-2.95(m，1H)， 2.82(s，3H)，2.32-2.26(m，1H)，2.24-2.18(m，1H)，1.12-1.05(m， 2H)，1.04-0.98(m，3H)。

实施例29：2-[4-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-2-甲基氨基甲基 -苯氧基]-苄腈.
MS(ESI)：C24H28N4O2的计算值，404.22；m/z实测值，405.4[M+H]+ 1H NMR(MeOD)：7.89(dd，J＝7.8，1.5，1H)，7.82-7.21(m，2H)， 7.65-7.57(m，1H)，7.50-7.46(m，1H)，7.35(d，J＝8.3，1H)，6.97(d， J＝8.5，1H)，4.45(s，2H)，3.92-3.56(m，8H)，3.03-2.91(m，1H)， 2.84(s，3H)，2.33-2.18(m，2H)，1.13-0.97(m，4H)。

实施例30：(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[3-甲基氨基甲基-4-(2- 三氟甲基-苯氧基)-苯基]-甲酮.
MS(ESI)：C24H28F3N3O2的计算值，447.21；m/z实测值，448.4[M+H]+。 1H NMR(MeOD)：7.86(d，J＝7.8，1H)，7.77-7.72(m，2H)，7.62-7.58 (m，1H)，7.49(t，J＝7.6，1H)，7.30(d，J＝8.3，1H)，6.91(d，J＝8.5， 1H)，4.41(s，2H)，3.92-3.44(m，9H)，3.02-2.93(m，1H)，2.81(s， 3H)，2.32-2.18(m，2H)，1.12-0.96(m，4H)。

实施例31：[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-(4-环丙 基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮.
MS(ESI)：C24H27ClF3N3O2的计算值，481.17；m/z实测值，482.8 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.54-7.50(m，1H)，7.44(d，J＝2.8，1H)， 7.33(d，J＝2.8，1H)，7.32-7.28(m，1H)，7.03(dd，J＝8.8，2.9，1H)， 6.88(d，J＝8.3，1H)，3.79-3.73(m，4H)，3.52-3.46(m，2H)，2.98-2.94 (m，1H)，2.89-2.84(m，1H)，2.82-2.77(m，2H)，244(s，3H)，1.98-1.75 (m，3H)，0.53-0.36(m，4H)。

实施例32：(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[4-(2，3-二氟-苯氧基)-3- 甲基氨基甲基-苯基]-甲酮.
MS(ESI)：C23H27F2N3O2的计算值，415.21；m/z实测值，416.8[M+H]+。 1H NMR(CDCl3)：7.50-7.46(m，1H)，7.27-7.22(m，1H)，7.06-6.95(m， 2H)，6.80-6.75(m，2H)，3.86(s，2H)，3.77-3.72(m，2H)，3.51-3.44(m， 2H)，2.98-2.93(m，1H)，2.87-2.83(m，1H)，2.80-2.75(m，2H)，2.46 (s，3H)，1.97-1.74(m，3H)，0.51-0.35(m，4H)。

实施例33：[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-(4-环丙基-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮.
MS(ESI)：C23H27ClFN3O2的计算值，431.18；m/z实测值，432.7[M+H]+。 1H NMR(CDCl3)：7.47-7.44(m，1H)，7.25-7.19(m，2H)，7.01-6.98(m， 2H)，6.60(d，J＝8.3，1H)，3.88(s，2H)，3.76-3.71(m，2H)，3.51-3.45 (m，2H)，2.98-2.91(m，1H)，2.87-2.73(m，3H)，2.47(s，3H)，1.96-1.74 (m，3H)，0.52-0.35(m，4H)。

实施例34：{4-(4-氯-苯氧基)-3-[(环丙基-甲基-氨基)-甲基]-苯基}-(4-环 丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮.
MS(ESI)：C26H32ClN3O2的计算值，453.22；m/z实测值，454.8[M+H]+。 1H NMR(CDCl3)：7.47(br s，1H)，7.30-7.24(m，3H)，6.90-6.84(m， 3H)，3.78-3.72(m，2H)，3.71(s，2H)，3.51-3.44(m，2H)，2.99-2.94(m， 1H)，2.88-2.83(m，1H)，2.80-2.76(m，2H)，2.27(s，3H)，1.98-1.72(m， 4H)，0.54-0.35(m，8H)。

实施例35：(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-3- 甲基氨基甲基-苯基]-甲酮.
MS(ESI)：C23H27Cl2N3O2的计算值，447.15；m/z实测值，448.8[M+H]+。 1H NMR(CDCl3)：7.50-7.47(m，1H)，7.30-7.22(m，1H)，7.17(t，J＝ 8.2，1H)，6.85(d，J＝8.3，1H)，6.73(d，J＝8.3，1H)，3.83(s，2H)， 3.77-3.72(m，2H)，3.53-3.45(m，2H)，2.99-2.94(m，1H)，2.88-2.76(m， 3H)，2.45(s，3H)，1.97-1.64(m，4H)，0.52-0.34(m，4H)。

实施例36：(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[3-二甲基氨基甲基 -4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基]-甲酮.
MS(ESI)：C24H32N4O2的计算值，408.25；m/z实测值，409.9[M+H]+。 1H NMR(CDCl3)：8.26-8.23(m，1H)，7.57-7.51(m，1H)，7.27-7.22(m， 1H)，7.16-7.07(m，2H)，6.82(d，J＝8.3，1H)，3.76-3.69(m，2H)， 3.55-3.44(m，4H)，2.97-2.92(m，1H)，2.87-2.74(m，3H)，2.52(s， 3H)，2.25(s，6H)，1.96-1.71(m，3H)，0.51-0.33(m，4H)。

实施例37：[4-(4-氯-苯基硫基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-(4-环丙基-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮.
MS(ESI)：C23H28ClN3OS的计算值，429.16；m/z实测值，430.3[M+H]+。 1H NMR(CDCl3)：7.44(d，J＝6.0，1H)，7.29-7.24(m，2H)，7.22-7.16 (m，4H)，3.84(s，2H)，3.74-3.70(m，2H)，3.45-3.40(m，2H)，2.95-2.91 (m，1H)，2.85-2.81(m，1H)，2.78-2.73(m，2H)，2.42(s，3H)，1.94-1.88 (m，1H)，1.88-1.77(m，1H)，1.77-1.71(m，1H)，1.71-1.63(m，1H)， 0.49-0.37(m，3H)，0.37-0.32(m，1H)。

实施例38：(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[3-甲基氨基甲基-4-(吡 啶-2-基硫基)-苯基]-甲酮.
MS(ESI)：C22H28N4OS的计算质量值，396.20；m/z实测值，397.8 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.43-8.38(m，1H)，7.88-7.81(m，1H)， 7.78-7.74(m，2H)，7.64(d，J＝7.8，1H)，7.41(dd，J＝7.9，1.6，1H)， 7.29-7.25(m，1H)，4.70-4.26(m，3H)，3.92-3.17(m，8H)，2.84(brs， 3H)，2.76-1.90(m，3H)，1.32-1.20(m，2H)，0.94-0.83(m，2H)。

实施例39：(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[3-甲基氨基甲基-4-(吡 啶-2-基氧基)-苯基]-甲酮.
MS(ESI)：C22H28N4O2的计算值，380.22；m/z实测值，381.4[M+H]+。 1H NMR(CDCl3)：8.18(dd，J＝4.8，1.4，1H)，7.73-7.68(m，1H)，7.50 (d，J＝4.2，1H)，7.34-7.30(m，1H)，7.05(d，J＝8.3，1H)，7.02(ddd， J＝7.2，5.0，0.9，1H)，6.92(d，J＝8.3，1H)，3.74(br s，4H)，3.54-3.50 (m，2H)，2.97-2.94(m，1H)，2.88-2.83(m，1H)，2.80-2.76(m，2H)， 2.39(s，3H)，1.93(br s，1H)，1.89-1.78(m，2H)，1.50-1.36(m，1H)， 0.49-0.37(m，4H)。

实施例40：[4-环丙基氨基甲基-3-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-(4-环丙基-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮.
步骤A：4-溴-2-(吡啶-3-基氧基)-苯甲醛.向4-溴-2-氟-苯甲醛(3.00g， 14.8mmol)在DMF(25mL)内的溶液中加入K2CO3(3.67g，26.6mmol) 和3-羟基吡啶(1.54g，28.8mmol)。将该反应在90℃加热18小时，然 后让其冷却至室温。加入水，并且将该混合物用DCM萃取。将合并的 有机层干燥(MgSO4)并浓缩。FCC纯化(MeOH/DCM)，获得了所需产物 (2.85g，71％)。MS(ESI)：C12H8BrNO2的计算值，276.97；m/z实测 值，278.0，280.0[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：10.47(s，1H)，8.53(dd， J＝4.5，1.3，1H)，8.51(d，J＝2.7，1H)，7.83(d，J＝8.4，1H)，7.45-7.42 (m，1H)，7.42-7.38(m，2H)，7.02-7.01(m，1H)。
步骤B：[4-溴-2-(吡啶-3-基氧基)-苄基]-环丙基-胺.向4-溴-2-(吡啶-3- 基氧基)-苯甲醛(2.0g，7.19mmol)在DCE(75mL)内的混合物中加入环 丙基胺(0.50mL，7.2mmol)、乙酸(2.16mL，36.0mmol)和分批加入的 NaBH(OAc)3(95％；3.62g，18.0mmol)。18小时后，将该混合物用50 mL DCM稀释，并且用1M NaOH(2×25mL)洗涤。将有机层干燥 (Na2SO4)并浓缩。FCC纯化(EtOAc/DCM)，获得了所需产物(1.74g， 76％)。MS(ESI)：C15H15BrN2O的计算值，318.04；m/z实测值，319.1， 321.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.42-8.39(m，2H)，7.31-7.26(m，4H)， 7.00-6.99(m，1H)，3.84(s，2H)，2.11-2.07(m，1H)，0.43-0.40(m， 2H)，0.36-0.33(m，2H)。
步骤C：[4-溴-2-(吡啶-3-基氧基)-苄基]-环丙基-氨基甲酸叔丁酯.向[4- 溴-2-(吡啶-3-基氧基)-苄基]-环丙基-胺(1.67g，5.23mmol)在DCM(50 mL)内的溶液中加入BOC酐(1.26g，5.75mmol)。将该混合物在室温搅 拌2小时，然后浓缩。该粗产物不用纯化而直接用于随后的步骤。MS (ESI)：C20H23BrN2O3的计算值，418.09；m/z实测值，419.1，421.1 [M+H]+。
步骤D：环丙基-[4-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-2-(吡啶-3-基 氧基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯.向[4-溴-2-(吡啶-3-基氧基)-苄基]-环丙 基-氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.72mmol)在THF(3mL)内的溶液中加入 DBU(0.33g，2.1mmol)、环丙基高哌嗪(0.29g，2.1mmol)、Hermann’s 催化剂(27mg，0.03mmol)、t-BuPHBF4 +(14mg，0.05mmol)和Mo(CO)6 (170mg，0.64mmol)。将该混合物在微波中于125℃加热6分钟，冷 却至室温，然后浓缩。FCC纯化(EtOAc/MeOH/DCM)，获得了所需产 物。MS(ESI)：C29H38N4O的计算值，506.64；m/z实测值，507.2[M+H]+。
步骤E.向环丙基-[4-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-2-(吡啶-3- 基氧基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯(130mg，0.26mmol)在DCM(3mL)内 的溶液中加入TFA(1mL)。在室温保持18小时后，将该混合物浓缩。 FCC纯化(2M NH3在MeOH/DCM中的溶液)，获得了所需产物(69.5 mg，66％)。MS(ESI)：C24H30N4O2的计算值，406.24；m/z实测值， 407.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.42-8.37(m，2H)，7.46(d，J＝7.7， 1H)，7.28-7.26(m，2H)，7.18-7.15(m，1H)，6.88(d，J＝1.2，1H)， 3.90(s，2H)，3.71-3.67(m，2H)，3.42-3.37(m，2H)，2.94-2.80(m， 2H)，2.76-2.70(m，2H)，2.15-2.10(m，1H)，1.93-1.68(m，4H)，0.50-0.32 (m，8H)。

实施例41：(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[4-哌啶-1-基甲基-3-(吡 啶-3-基氧基)-苯基]-甲酮.
步骤A：3-(5-溴-2-哌啶-1-基甲基-苯氧基)-吡啶.本标题化合物是按照 类似于实施例40步骤B的方法制备的(0.91g，85％)。MS(ESI)： C17H19BrN2O的计算值，346.07；m/z实测值，347.1，349.1[M+H]+。 1H NMR(CDCl3)：8.39-8.36(m，2H)，7.42(d，J＝8.2，1H)，7.32(dd， J＝8.2，1.9，1H)，7.30-7.26(m，1H)，7.23-7.20(m，1H)，7.06(d，J＝ 1.9，1H)，3.46(s，2H)，2.38(br s，4H)，1.55-1.48(m，4H)，1.44-1.37 (m，2H)。
步骤B：(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[4-哌啶-1-基甲基-3-(吡啶 -3-基氧基)-苯基]-甲酮.本标题化合物是按照类似于实施例40步骤D 的方法制备的。MS(ESI)：C26H34N4O2的计算值，434.27；m/z实测值， 435.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.37-8.34(m，1H)，8.34-8.32(m，1H)， 7.55(d，J＝7.8，1H)，7.24-7.17(m，3H)，6.92-6.90(m，1H)，3.71-3.68 (m，2H)，3.49(s，2H)，3.44-3.39(m，2H)，2.93-2.90(m，1H)，2.82-2.79 (m，1H)，2.75-2.71(m，2H)，2.45-2.30(m，4H)，1.92-1.87(m，1H)， 1.87-1.76(m，1H)，1.74-1.69(m，1H)，1.52-1.47(m，4H)，1.42-1.36(m， 2H)，0.49-0.32(m，4H)。

实施例42：(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[4-(3，4-二氯-苄基氧 基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-甲酮.
步骤A：[5-溴-2-(3，4-二氯-苄基氧基)-苄基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯.将 (5-溴-2-羟基-苄基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.0g，3.2mmol)、K2CO3(655 mg，4.74mmol)和4-溴甲基-1，2-二氯-苯(1.14g，4.74mmol)在CH3CN (6.3mL)中的混合物在90℃加热过夜。然后将该混合物冷却至室温， 用EtOAc和水稀释，并且用EtOAc萃取(3×)。将合并的有机层用盐水 洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。通过FCC纯化(EtOAc/己烷)，获得了所 需产物(1.49g，99％)。1H NMR(CDCl3，旋转异构体的混合物)：7.49(d， J＝1.9，1H)，7.46(d，J＝7.8，1H)，7.31(dd，J＝8.7，2.0，1H)，7.28-7.22 (m，2H)，6.73(d，J＝8.6，1H)，5.00(s，2H)，4.52-4.38(m，2H)，2.90-2.80 (m，3H)，1.52-1.39(m，9H)。
步骤B：[5-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-2-(3，4-二氯-苯氧基)- 苄基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯.本标题化合物是按照类似于实施例1步 骤D的方法制备的。C29H37Cl2N3O4，561.2；m/z实测值，562.3[M+H]+。 1H NMR(CDCl3，旋转异构体的混合物)：7.46(d，J＝1.7，1H)，7.40(d， J＝7.9，1H)，7.29-7.24(m，1H)，7.21(d，J＝8.1，1H)，7.11(br s， 1H)，6.82(d，J＝8.3，1H)，5.00(s，2H)，4.48-4.39(m，2H)，3.76-3.62 (m，2H)，3.48-3.38(m，2H)，2.96-2.74(m，5H)，2.74-2.65(m 2H)， 1.93-1.71(m，2H)，1.67-1.57(m，1H)，1.46-1.32(m，9H)，0.44-0.30(m， 4H)。
步骤C.本标题化合物是按照类似于实施例1步骤E的方法制备的。 MS(ESI)：C24H29Cl2N3O2的计算值，461.16；m/z实测值，462.3[M+H]+。 1H NMR(CDCl3)：7.51(d，J＝1.9，1H)，7.46(d，J＝8.3，1H)，7.36(d， J＝3.1，1H)，7.28(d，J＝8.4，1H)，7.24(dd，J＝8.3，2.0，1H)，6.85 (d，J＝8.4，1H)，5.07(s，2H)，3.81(s，2H)，3.76-3.67(m，2H)，3.54-3.42 (m，2H)，2.96-2.94(m，1H)，2.86-2.81(m，1H)，2.81-2.72(m，2H)， 2.44(s，3H)，1.98-1.71(m，3H)，1.66(br s，1H)，0.52-0.32(m，4H)。
实施例43-54中的化合物是按照类似于前述实施例中描述的方法 制备的。

实施例43：(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[3-甲基氨基甲基-4-(4- 甲基硫基-苯氧基)-苯基]-甲酮.
MS(ESI)：m/z实测值，428.4[M+H]+。

实施例44：(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[4-(2-氟-苯氧基)-3-甲基 氨基甲基-苯基]-甲酮.
MS(ESI)：m/z实测值，398.8[M+H]+。

实施例45：[4-(4-氯-苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-(4-异丙基-[1，4]二 氮杂环庚烷-1-基)-甲酮.
MS(ESI)：m/z实测值，416.8[M+H]+。

实施例46：[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-(4-异丙 基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮.
S(ESI)：m/z实测值，484.8[M+H]+。

实施例47：(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[3-甲基氨基甲基-4-(4- 三氟甲基-吡啶-2-基硫基)-苯基]-甲酮.
MS(ESI)：m/z实测值，465.8[M+H]+。

实施例48：(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-3- 甲基氨基甲基-苯基]-甲酮.
MS(ESI)：m/z实测值，462.2[M+H]+。

实施例49：[4-二甲基氨基甲基-3-(2，6-二甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基]-(4- 异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮.
MS(ESI)：m/z实测值，425.3[M+H]+。

实施例50：(3-苄基氧基-4-哌啶-1-基甲基-苯基)-(4-异丙基-[1、4]二氮杂 环庚烷-1-基)-甲酮.
MS(ESI)：m/z实测值，452.3[M+H]+。

实施例51：(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[4-吗啉-4-基甲基-3-(吡 啶-3-基氧基)-苯基]-甲酮.
MS(ESI)：m/z实测值，437.3[M+H]+。

实施例52：(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-4- 甲基氨基甲基-苯基]-甲酮.

实施例53：[4-(2-羟基甲基-吗啉-4-基甲基)-3-苯氧基-苯基]-(4-异丙基 -[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮.
MS(ESI)：m/z实测值，468.3[M+H]+。

实施例54：(3-苄基氧基-4-{[二-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-甲基}-苯基)-(4- 环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮.
MS(ESI)：m/z实测值，496.3[M+H]+。
生物学方法：
测定游离碱、盐酸盐、TFA盐或柠檬酸盐形式的化合物。
H 3 受体结合
化合物与克隆的人H3受体(在SK-N-MC细胞中稳定表达的)的结合 如Barbier，A.J等人(Br.J.Pharmacol.2004，143(5)，649-661)所述进 行。在该测定法中测试的化合物的数据列于表1中。
大鼠脑SERT
将没有的小脑的大鼠脑(Zivic Laboratories，Inc.-Pittsburgh，PA)在 52.6mM Tris pH 8/126.4mM NaCl/5.26mM KCl混合物中匀化，并且以 1,000rpm离心5分钟。取出上清液，并且以15，000rpm再离心30分 钟。将沉淀在52.6mM Tris pH 8/126.4mM NaCl/5.26mM KCl混合物中 再匀化。将膜与0.6nM[3H]-西酞普兰+/-受试化合物在25℃培养60分 钟，并且通过在GF/C玻璃纤维滤器(用0.3％聚乙烯亚胺预处理的)上快 速过滤来收获，然后用冰冷的缓冲液洗涤4次。在100μM氟西汀存在 下确定非特异性结合。通过单位点曲线拟合程序(GraphPad，San Diego， CA)确定IC50值，并且基于0.6nM的[3H]-西酞普兰Kd和0.6nM的配 体浓度转化成Ki值。在该测定中测试的化合物的数据列在表1中。NT ＝未测定。
表1
  实施例 人H3 Ki (nM) 大鼠SERT Ki (nM) 实施例 人H3 Ki (nM) 大鼠SERT Ki (nM) 1 1.8 9.1 28 2.1 299 2 2.0 11 29 1.0 238 3 1.2 4.4 30 2.0 900 4 0.5 22 31 2 28 5 1 4 32 0.6 31 6 1.0 39 33 0.9 28 7 0.7 3000 34 2 62 8 3 27 35 2 15 9 0.8 37 36 2 59 10 0.9 9.7 37 2 5 11 1.0 14 38 2 5000 12 4.1 9.5 39 0.9 15 13 1.4 2.2 40 2 5000 14 6 14 41 1 10000 15 1.2 1.9 42 4 2 16 1 28 43 1.1 1.0 17 1.5 8.5 44 1.0 117 18 1.4 7.9 45 0.5 1.4 19 0.3 NT 46 1 11 20 1.1 24 47 4 410 21 0.9 34 48 52 7.9 22 0.7 13 49 11 2000 23 1 20 50 9 NT 24 0.8 6.7 51 3 NT 25 0.6 61 52 6 17 26 1.0 4.5 53 3 NT 27 55 11 54 2 NT
人SERT
将表达人SERT的匀化的HEK293(人胚胎肾)膜与3H-西酞普兰 (SERT)在50mM Tris，120mM NaCl，5mM KCl(pH7.4)中于室温培养 1小时。对于SERT，在10μM氟西汀存在下确定非特异性结合。如上 所述将膜洗涤并且计数放射性。基于3H-西酞普兰的Kd值和3.1nM的 配体浓度计算在SERT的Ki。在该测定中测试的化合物的数据列在表2 中。
表2.
  实施例 人SERT Ki(nM) 实施例 人SERT Ki(nM) 1 9.0 17 36 2 17 18 41 3 19 20 94 4 120 22 122 5 8 24 68 6 236 26 13 7 1130 27 95 8 79 28 702 9 229 29 797 10 47 30 1400 11 116 43 5.0 12 12 44 562 13 2.9 45 6.4 15 14 48 9.8
环AMP聚集
建立表达报道基因构建物及人H3受体的SK-N-MC细胞的亚系。 报道基因(β-半乳糖苷酶)处于多个环AMP反应元件的控制下。在96- 孔平板中，将组胺直接加到细胞培养基中，5分钟后，加入弗司扣林(5μM 最终浓度)。在适当时，在适当时，在加入激动剂之前10分钟加入拮抗 剂。在37℃培养6小时之后，抽吸出培养基，并且将细胞用200μL磷 酸盐缓冲盐水洗涤，然后进行第二次抽吸。将细胞用25μL 0.1×测定 缓冲液(10mM磷酸钠，pH 8，0.2mM MgSO4，0.01mM MnCl2)裂解， 并且在室温培养10分钟。然后将细胞与100μL含有0.5％ Triton和40 mMβ-巯基乙醇的1×测定缓冲液培养10分钟。使用25μL 1mg/mL底 物溶液(氯酚红β-D吡喃半乳糖苷；Roche Molecular Biochemicals， Indianapolis，IN)进行显色。在微平板读数计上于570nM的吸收度将 颜色定量。通过pEC50值的Schild回归分析来计算pA2值，并且将测试 的化合物的pA2值列在表3中。
表3.
  实施例 pA2 实施例 pA2 1 9.76 15 8.87 2 9.68 20 10.3 3 9.27 22 10.44 4 10.3 26 10.37 5 10.2 27 9.23 6 10.57 28 9.60 7 10.5 29 10.37 9 10.7 30 9.41 10 10.4 40 9.3 11 9.98 41 10.2 12 9.06