[0001] 本申请要求于2016年12月6日提交的美国临时专利申请序列号62/430,351和于2017年4月5日提交的美国临时专利申请序列号62/481,839的权益，这些申请各自为了所有目的通过引用整体并入本文。

[0002] 导致痴呆的神经变性疾病是巨大的社会负担，目前在美国国内影响着900万人，而在全世界影响着4700万人。当前无法有效地预防、诊断和对抗神经变性，这导致了惊人的直接成本和间接成本。阿尔茨海默病(AD)是痴呆的最常见原因，仅在美国就有超过500万的病患，并在美国成为导致死亡的第六大病因。AD在每年需要估计180亿小时的无偿护理，并且需要远超过2500亿美元的医疗成本。预计到2050年，该疾病的患病率在美国国内会逐步增加至近1400万人，而在全世界会逐步增加至1.35亿人，目前尚无法治愈。迫切需要在诊断、预防、治疗和最终治愈方面取得技术进步，这些技术进步将各自对群体产生深远的有益影响。

[0003] 当前的临床评价通常包括非侵入性脑成像，借助磁共振成像(MRI)、正电子发射断层扫描(PET)，或者提供对组织体积变化、化学组成、皮质代谢率、与组织细胞构成和疾病生物标志物相关的变化以及归因于神经变性疾病的结构异常的深刻理解的其他先进成像策略。为了辅助AD诊断和非阿尔茨海默痴呆的鉴别诊断，氟脱氧葡萄糖(FDG)PET和淀粉样蛋白PET分别揭示了灰质中的大脑皮质代谢和β淀粉样蛋白沉积的AD相关模式。类似地，tau PET揭示了脑中的神经原纤维缠结。然而，由于缺乏在分析技术方面的进步，这些成像技术对神经变性疾病的有效使用仅限于晚期阶段，在此阶段存在相当大的组织损伤以及认知异常或其他临床异常。随着我们加深对AD相关异常的多重性的理解，越来越多的证据表明持续靶向这些淀粉样蛋白斑和神经原纤维缠结可能仅仅是对晚期症状而非潜在病因的治疗。无法有效检测AD早期阶段妨碍了在症状发生前进行干预，并且掩盖了候选药物的潜在有益作用。

[0004] 神经变性过程暗示着脑中信号传导神经细胞的死亡，尽管这可能仅仅是脑组织内一连串变性的最终结果。组织的结构完整性是神经元维持和存活以及清除分子废物所必需的，该分子废物必须从脑中去除以维持神经组织稳态和有效运行。脑的非细胞组分的改变与变性过程相关联，并且可能是丧失神经细胞功能的前兆。已经表明，对神经组织稳态的适当调节对于消除有毒残留物堆积是必要的，该调节过程在AD脑中可以有所改变。然而，对脑结构所含物及其对脑间质中分子转运的影响的理解仍然有限。目前，脑MRI的临床使用和诊断能力仍然仅限于在症状表现后的鉴别诊断，这主要是由于固有的低空间分辨率(MRI图像体素为mm尺度)，而导致组织变性的结构变化起源于亚微米级。FDG、淀粉样蛋白和tau PET扫描受到类似的限制。发明内容

[0005] 本文认识到需要允许早期检测阿尔茨海默病和其他神经变性病症的手段，其包括可以利用由低分辨率磁共振成像(MRI)扫描来检测脑组织中的微小变化的方法的手段。这类方法可以利用对脑组织显微结构的更深入理解，从而在严重组织损伤不可逆地阻碍健康认知功能之前很久，由MRI扫描更可靠地预测和解释脑健康。

[0006] 本文提供了图像分析平台，其可检测并量化标准临床脑MRI中的每一体素中的脑组织异常(如神经变性)。该平台可提供关于显微水平下的脑组织健康的详细信息以及由此观察到的目前在神经影像/脑诊断领域中缺失的病理参与模式。由此，可以在晚期症状发作之前诊断出或以其他方式识别出那些在目前很晚诊断出(即，在晚期症状阶段)的复杂脑疾病如阿尔茨海默病。该平台可允许用于临床试验的新候选药物的早期检验，该检验在先前由于患者选择不佳、晚期干预和过高试验成本而失败。使用该平台可以显著改善所有这些因素。

[0007] 本文提供了用于确定脑组织是否指示病症如神经变性病症的方法和系统。该方法和系统可以允许比使用先前的方法和系统可能获得的诊断更早期地(例如在与使用先前的方法和系统可检测的病症相关的症状发展之前许多年)对脑病症进行早期诊断。如通过本文所述的各种标准所测量的，该方法和系统可以提供诊断脑病症方面的高准确度(如大于90％的准确度)。

[0008] 本公开内容的方法和系统可利用数据处理技术来评估由磁共振成像(MRI)数据获得的测量参数与由脑组织的计算建模获得的模拟参数之间的一致性水平。该方法和系统通常通过确定该MRI数据的一个或多个体素的一个或多个测量参数与一个或多个模拟参数之间的一致性水平来操作。该模拟参数由多个显微结构模型获得。该多个显微结构模型中的每个显微结构模型通过使不指示病症的显微结构模型经受一系列显微结构扰动而获得。在评估一个或多个测量的参数与该多个显微结构模型中的若干显微结构模型的一个或多个模拟的参数之间的一致性水平之后，选择出满足阈值一致性的诊断显微结构模型。该诊断显微结构模型用于确定与该体素相关的脑组织的病症状态。

[0009] 该方法和系统可应用于MRI数据的多个体素，使得针对该多个体素中的每个体素确定一致性水平。以这种方式可确定针对该多个体素中的每个体素的诊断模型和病症状态。该方法和系统可应用于确定位于脑的特定区域内、全脑内或来自多个受试者的多个脑中的多个体素的诊断模型和病症状态。

[0010] 在一个方面，用于确定受试者的脑中的脑组织的病症状态的方法可包括：(a)获得包括脑的至少一个磁共振成像(MRI)图像的MRI数据，该MRI图像包括多个体素，该多个体素中的体素与该受试者的脑的脑组织相关，并且包括MRI数据中的一个或多个测量的MRI参数；(b)对于该多个体素中的体素，使用一个或多个计算机处理器，利用该体素的一个或多个模拟的MRI参数来处理一个或多个测量的MRI参数，该一个或多个模拟的MRI参数由该体素的一个或多个显微结构模型生成；(c)对于该多个体素中的体素，从一个或多个显微结构模型中选择诊断模型，该诊断模型满足一个或多个测量的MRI参数和与该诊断模型相关的一个或多个模拟的MRI参数之间的阈值一致性；以及(d)对于该多个体素中的体素，使用该诊断模型来确定与该体素相关的脑组织的病症状态。

[0011] 每个体素可包括多个测量的MRI参数。该一个或多个测量的MRI参数可以是多个测量的MRI参数。该一个或多个模拟的MRI参数可以是多个模拟的MRI参数。

[0012] 该方法可进一步包括针对该多个体素中的另外的体素重复(b)-(d)一次或多次。该方法可进一步包括针对该多个体素中的所有其他体素重复(b)-(d)。该方法可进一步包括针对与脑的指定区域相关的所有体素重复(b)-(d)。该方法可进一步包括针对与脑的整体相关的所有体素重复(b)-(d)。该方法可进一步包括针对多个MRI图像重复(a)-(d)，该多个MRI图像中的每个MRI图像与选自多个脑的脑相关，该多个脑中的每个脑与选自多个受试者的受试者相关。

[0013] 该MRI图像可选自：纵向弛豫时间(T1)-加权MRI图像、横向弛豫时间(T2)-加权MRI图像和扩散-加权MRI图像。该测量的MRI参数可选自：纵向弛豫时间(T1)、横向弛豫时间(T2)和扩散系数。该模拟的MRI参数可选自：纵向弛豫时间(T1)、横向弛豫时间(T2)和扩散系数。

[0014] 该一个或多个显微结构模型可包括关于选自下组的参数的信息：细胞内所含物、细胞外所含物、胞间隙内的细胞外所含物分布、细胞内间隙内的细胞内所含物分布和组织几何结构。该一个或多个显微结构模型可包括选自下组的参数的测量值或预测值：细胞密度、细胞形状、细胞几何结构、细胞大小、细胞分布、细胞间隙、细胞外基质同质性、间质迂曲度、水与蛋白质的比例、水与脂质的比例、水与碳水化合物的比例、蛋白质与脂质的比例、蛋白质与碳水化合物的比例以及脂质与碳水化合物的比例。该一个或多个显微结构模型可选自显微结构模型库。该显微结构模型库可包括至少100个显微结构模型。

[0015] 该显微结构模型库可由以下构建：(a)创建对应于与病症不相关的脑状态的第一显微结构模型；以及(b)使该第一显微结构模型迭代地经受扰动，每次迭代产生另外的扰动显微结构模型。(b)可包括使第一显微结构模型经受至少100次迭代以生成至少100个扰动显微结构模型。可基于与该体素相关的脑区域的知识来选择该第一显微结构模型。该扰动可包括选自下组的操作：消耗细胞、改变细胞形态或分布、改变细胞内或间质的物理化学组成或分布、改变细胞外基质的组成或分布以及改变细胞间隙。该扰动可包括随机过程。

[0016] 该阈值一致性可通过计算一个或多个测量的MRI参数与一个或多个模拟的MRI参数之间的目标函数来确定。该目标函数可包括L1范数或L2范数。

[0017] 确定与该体素相关的脑组织的病症状态可以以至少90％的准确度实现。确定与脑的指定区域相关的脑组织中的病症状态可以以至少90％的准确度实现。确定与受试者的全脑相关的脑组织的病症状态可以以至少90％的准确度实现。确定与多个受试者相关的脑组织的病症状态可以以至少90％的准确度实现。

[0018] 该病症可以是非神经变性病症。该病症可选自：原发性肿瘤、转移性肿瘤、癫痫发作症、癫痫发作症伴局灶性皮质发育不良、脱髓鞘病症、非神经变性脑病、脑血管病和心理障碍。该病症可以是神经变性病症。该病症可选自：阿尔茨海默病、非阿尔茨海默痴呆病症、帕金森病、帕金森症、运动神经元疾病、亨廷顿病、亨廷顿病样综合征、传染性海绵状脑病、慢性创伤性脑病和Tau病变。

[0019] 该方法可以能够在与神经变性病症相关的症状发生之前超过5年诊断出该神经变性病症。该方法可以能够在多个时间点监测神经变性病症，该多个时间点由多个时间间隔隔开。

[0020] 该方法可进一步包括构建脑图谱，对于该多个体素中的每个体素，该脑图谱指示与该体素相关的脑组织的病症状态。该方法可进一步包括在用户的电子设备的图形用户界面上显示该脑图谱。该脑图谱可包括定性异常图谱。该脑图谱可包括二元异常图谱。该脑图谱可包括定量异常图谱。该脑图谱可包括百分比异常图谱。

[0021] 在一个方面，用于确定受试者的身体一部分的组织的病症状态的方法包括：获得包括组织的至少一个磁共振成像(MRI)图像的MRI数据，该MRI图像包括多个体素，该多个体素中的体素与受试者的组织相关，并且包括该MRI数据中的一个或多个测量的MRI参数；(b)对于该多个体素中的体素，使用一个或多个计算机处理器，利用该体素的一个或多个模拟的MRI参数来处理该一个或多个测量的MRI参数，该一个或多个模拟的MRI参数由该体素的一个或多个显微结构模型生成；(c)对于该多个体素中的体素，从一个或多个显微结构模型中选择诊断模型，该诊断模型满足一个或多个测量的MRI参数和与该诊断模型相关的一个或多个模拟的MRI参数之间的阈值一致性；以及(d)对于该多个体素中的体素，使用该诊断模型来确定与该体素相关的组织的病症状态。

[0022] 该组织可选自：脊髓组织、心脏组织、血管组织、肺组织、肝组织、肾组织、食管组织、胃组织、肠组织、胰腺组织、甲状腺组织、肾上腺组织、脾组织、淋巴组织、阑尾组织、乳腺组织、膀胱组织、阴道组织、卵巢组织、子宫组织、阴茎组织、睾丸组织、前列腺组织、骨骼肌组织、皮肤和头颈部非脑组织。

[0023] 在一个方面，非暂时性计算机可读介质可以包括机器可执行代码，该机器可执行代码在通过一个或多个计算机处理器执行时实现用于检测受试者的脑中的脑组织的病症状态的方法，该方法包括：(a)获得包括脑的至少一个磁共振成像(MRI)图像的MRI数据，该MRI图像包括多个体素，该多个体素中的体素与所述受试者的脑的脑组织相关，并且包括MRI数据中的一个或多个测量的MRI参数；(b)对于该多个体素中的体素，使用一个或多个计算机处理器，利用该体素的一个或多个模拟的MRI参数来处理一个或多个测量的MRI参数，该一个或多个模拟的MRI参数由该体素的一个或多个显微结构模型生成；(c)对于该多个体素中的体素，从一个或多个显微结构模型中选择诊断模型，该诊断模型满足一个或多个测量的MRI参数和与该诊断模型相关的一个或多个模拟的MRI参数之间的阈值一致性；以及(d)对于该多个体素中的体素，使用该诊断模型来确定与该体素相关的脑组织的病症状态。

[0024] 每个体素可包括多个测量的MRI参数。该一个或多个测量的MRI参数可以是多个测量的MRI参数。该一个或多个模拟的MRI参数可以是多个模拟的MRI参数。

[0025] 所述方法可进一步包括针对该多个体素中的另外的体素重复(b)-(d)一次或多次。该方法可进一步包括针对该多个体素中的所有其他体素重复(b)-(d)。该方法可进一步包括针对与脑的指定区域相关的所有体素重复(b)-(d)。该方法可进一步包括针对与脑的整体相关的所有体素重复(b)-(d)。该方法可进一步包括针对多个MRI图像重复(a)-(d)，该多个MRI图像中的每个MRI图像与选自多个脑的脑相关，该多个脑中的每个脑与选自多个受试者的受试者相关。

[0026] 该MRI图像可选自：纵向弛豫时间(T1)-加权MRI图像、横向弛豫时间(T2)-加权MRI图像和扩散-加权MRI图像。所述测量的MRI参数可选自：纵向弛豫时间(T1)、横向弛豫时间(T2)和扩散系数。所述模拟的MRI参数可选自：纵向弛豫时间(T1)、横向弛豫时间(T2)和扩散系数。

[0027] 所述一个或多个显微结构模型可包括关于选自下组的参数的信息：细胞内所含物、细胞外所含物、胞间隙内的细胞外所含物分布、细胞内间隙内的细胞内所含物分布和组织几何结构。该一个或多个显微结构模型可包括选自下组的参数的测量值或预测值：细胞密度、细胞形状、细胞几何结构、细胞大小、细胞分布、细胞间隙、细胞外基质同质性、间质迂曲度、水与蛋白质的比例、水与脂质的比例、水与碳水化合物的比例、蛋白质与脂质的比例、蛋白质与碳水化合物的比例以及脂质与碳水化合物的比例。该一个或多个显微结构模型可选自显微结构模型库。该显微结构模型库可包括至少100个显微结构模型。

[0028] 该显微结构模型库可由以下构建：(a)创建对应于与病症不相关的脑状态的第一显微结构模型；以及(b)使该第一显微结构模型迭代地经受扰动，每次迭代产生另外的扰动显微结构模型。(b)可包括使第一显微结构模型经受至少100次迭代以生成至少100个扰动显微结构模型。可基于与该体素相关的脑区域的知识来选择该第一显微结构模型。该扰动可包括选自下组的操作：消耗细胞、改变细胞形态或分布、改变细胞内或间质的物理化学组成或分布、改变细胞外基质的组成或分布以及改变细胞间隙。该扰动可包括随机过程。

[0029] 该阈值一致性可通过计算一个或多个测量的MRI参数与一个或多个模拟的MRI参数之间的目标函数来确定。该目标函数可包括L1范数或L2范数。

[0030] 确定与该体素相关的脑组织的病症状态可以以至少90％的准确度实现。确定与脑的指定区域相关的脑组织中的病症状态可以以至少90％的准确度实现。确定与受试者的全脑相关的脑组织的病症状态可以以至少90％的准确度实现。确定与多个受试者相关的脑组织的病症状态可以以至少90％的准确度实现。

[0031] 该病症可以是非神经变性病症。该病症可选自：原发性肿瘤、转移性肿瘤、癫痫发作症、癫痫发作症伴局灶性皮质发育不良、脱髓鞘病症、非神经变性脑病、脑血管病和心理障碍。该病症可以是神经变性病症。该病症可选自：阿尔茨海默病、非阿尔茨海默痴呆病症、帕金森病、帕金森症、运动神经元疾病、亨廷顿病、亨廷顿病样综合征、传染性海绵状脑病、慢性创伤性脑病和Tau病变。

[0032] 该方法可以能够在神经变性病症相关症状发生之前超过5年诊断出神经变性病症。该方法可以能够在多个时间点监测神经变性病症，该多个时间点由多个时间间隔隔开。

[0033] 该方法可进一步包括构建脑图谱，对于该多个体素中的每个体素，该脑图谱指示与该体素相关的脑组织的病症状态。该方法可进一步包括在用户的电子设备的图形用户界面上显示该脑图谱。该脑图谱可包括定性异常图谱。该脑图谱可包括二元异常图谱。该脑图谱可包括定量异常图谱。该脑图谱可包括百分比异常图谱。

[0034] 在一个方面，非暂时性计算机可读介质可以包括机器可执行代码，该机器可执行代码在通过一个或多个计算机处理器执行时实现用于检测受试者的脑中的脑组织的病症状态的方法，该方法包括：获得包括组织的至少一个磁共振成像(MRI)图像的MRI数据，该MRI图像包括多个体素，该多个体素中的体素与所述受试者的组织相关，并且包括MRI数据中的一个或多个测量的MRI参数；(b)对于该多个体素中的体素，使用一个或多个计算机处理器，利用该体素的一个或多个模拟的MRI参数来处理一个或多个测量的MRI参数，该一个或多个模拟的MRI参数由该体素的一个或多个显微结构模型生成；(c)对于该多个体素中的体素，从一个或多个显微结构模型中选择诊断模型，该诊断模型满足一个或多个测量的MRI参数和与该诊断模型相关的一个或多个模拟的MRI参数之间的阈值一致性；以及(d)对于该多个体素中的体素，使用该诊断模型来确定与该体素相关的组织的病症状态。

[0035] 该组织可选自：脊髓组织、心脏组织、血管组织、肺组织、肝组织、肾组织、食管组织、胃组织、肠组织、胰腺组织、甲状腺组织、肾上腺组织、脾组织、淋巴组织、阑尾组织、乳腺组织、膀胱组织、阴道组织、卵巢组织、子宫组织、阴茎组织、睾丸组织、前列腺组织、骨骼肌组织、皮肤和头颈部非脑组织。

[0036] 在一个方面，用于确定受试者的脑中的脑组织的病症状态的系统可以包括：(a)包括磁共振成像(MRI)数据的数据库，该MRI数据包括脑的至少一个MRI图像，该MRI图像包括多个体素，该多个体素中的体素与该受试者的脑的脑组织相关，并且包括MRI数据中的测量的MRI参数；以及(b)可操作地耦合至数据库的一个或多个计算机处理器，其中该一个或多个计算机处理器单独地或共同地被编程用于：(i)对于该多个体素中的体素，使用一个或多个计算机处理器，利用该体素的一个或多个模拟的MRI参数来处理一个或多个测量的MRI参数，该一个或多个模拟的MRI参数由该体素的一个或多个显微结构模型生成；(ii)对于该多个体素中的体素，从一个或多个显微结构模型中选择诊断模型，该诊断模型满足一个或多个测量的MRI参数和与该诊断模型相关的一个或多个模拟的MRI参数之间的阈值一致性；以及(iii)对于该多个体素中的体素，使用该诊断模型来确定与该体素相关的脑组织的病症状态。

[0037] 每个体素可包括多个测量的MRI参数。该一个或多个测量的MRI参数可以是多个测量的MRI参数。该一个或多个模拟的MRI参数可以是多个模拟的MRI参数。

[0038] 该一个或多个计算机处理器可进一步单独地或共同地被编程用于针对该多个体素中的另外的体素重复(i)-(iii)一次或多次。该一个或多个计算机处理器可进一步单独地或共同地被编程用于针对该多个体素中的所有其他体素重复(i)-(iii)。该一个或多个计算机处理器可以进一步单独地或共同地被编程用于针对与脑的指定区域相关的所有体素重复(i)-(iii)。该一个或多个计算机处理器可以进一步单独地或共同地被编程用于对于与脑的整体相关的所有体素重复(i)-(iii)。该一个或多个计算机处理器可以进一步单独地或共同地被编程用于针对多个MRI图像重复(i)-(iii)，该多个MRI图像中的每个MRI图像与选自多个脑的脑相关，该多个脑中的每个脑与选自多个受试者的受试者相关。

[0039] 该MRI图像可选自：纵向弛豫时间(T1)-加权MRI图像、横向弛豫时间(T2)-加权MRI图像和扩散-加权MRI图像。该测量的MRI参数可选自：纵向弛豫时间(T1)、横向弛豫时间(T2)和扩散系数。该模拟的MRI参数可选自：纵向弛豫时间(T1)、横向弛豫时间(T2)和扩散系数。

[0040] 该一个或多个显微结构模型可包括关于选自下组的参数的信息：细胞内所含物、细胞外所含物、胞间隙内的细胞外所含物分布、细胞内间隙内的细胞内所含物分布和组织几何结构。该一个或多个显微结构模型可包括选自下组的参数的测量值或预测值：细胞密度、细胞形状、细胞几何结构、细胞大小、细胞分布、细胞间隙、细胞外基质同质性、间质迂曲度、水与蛋白质的比例、水与脂质的比例、水与碳水化合物的比例、蛋白质与脂质的比例、蛋白质与碳水化合物的比例以及脂质与碳水化合物的比例。该一个或多个显微结构模型可选自显微结构模型库。该显微结构模型库可包括至少100个显微结构模型。

[0041] 该显微结构模型库可由以下构建：(a)创建对应于与病症不相关的脑状态的第一显微结构模型；以及(b)使该第一显微结构模型迭代地经受扰动，每次迭代产生另外的扰动显微结构模型。(b)可包括使第一显微结构模型经受至少100次迭代以生成至少100个扰动显微结构模型。可基于与该体素相关的脑区域的知识来选择该第一显微结构模型。该扰动可包括选自下组的操作：消耗细胞、改变细胞形态或分布、改变细胞内或间质的物理化学组成或分布、改变细胞外基质的组成或分布以及改变细胞间隙。该扰动可包括随机过程。

[0042] 该阈值一致性可通过计算一个或多个测量的MRI参数与一个或多个模拟的MRI参数之间的目标函数来确定。该目标函数可包括L1范数或L2范数。

[0043] 确定与该体素相关的脑组织的病症状态可以以至少90％的准确度实现。确定与脑的指定区域相关的脑组织中的病症状态可以以至少90％的准确度实现。确定与受试者的全脑相关的脑组织的病症状态可以以至少90％的准确度实现。确定与多个受试者相关的脑组织的病症状态可以以至少90％的准确度实现。

[0044] 该病症可以是非神经变性病症。该病症可选自：原发性肿瘤、转移性肿瘤、癫痫发作症、癫痫发作症伴局灶性皮质发育不良、脱髓鞘病症、非神经变性脑病、脑血管病和心理障碍。该病症可以是神经变性病症。该病症可选自：阿尔茨海默病、非阿尔茨海默痴呆病症、帕金森病、帕金森症、运动神经元疾病、亨廷顿病、亨廷顿病样综合征、传染性海绵状脑病、慢性创伤性脑病和Tau病变。

[0045] 该系统可以能够在与神经变性病症相关的症状发生之前超过5年诊断出该神经变性病症。该系统可以能够在多个时间点监测神经变性病症，该多个时间点由多个时间间隔隔开。

[0046] 该一个或多个计算机处理器可进一步单独地或共同地被编程用于构建脑图谱，对于该多个体素中的每个体素，该脑图谱指示与该体素相关的脑组织的病症状态。该一个或多个计算机处理器可进一步单独地或共同地被编程用于在用户的电子设备的图形用户界面上显示该脑图谱。该脑图谱可包括定性异常图谱。该脑图谱可包括二元异常图谱。该脑图谱可包括定量异常图谱。该脑图谱可包括百分比异常图谱。

[0047] 在一个方面，用于确定受试者的身体一部分的组织的病症状态的系统可以包括：(a)包括磁共振成像(MRI)数据的数据库，该MRI数据包括脑的至少一个MRI图像，该MRI图像包括多个体素，该多个体素中的体素与受试者的脑的脑组织相关，并且包括MRI数据中的测量的MRI参数；以及(b)可操作地耦合至数据库的一个或多个计算机处理器，其中该一个或多个计算机处理器单独地或共同地被编程用于：(i)对于该多个体素中的体素，使用一个或多个计算机处理器，利用该体素的一个或多个模拟的MRI参数来处理一个或多个测量的MRI参数，该一个或多个模拟的MRI参数由该体素的一个或多个显微结构模型生成；(ii)对于该多个体素中的体素，从一个或多个显微结构模型中选择诊断模型，该诊断模型满足一个或多个测量的MRI参数和与该诊断模型相关的一个或多个模拟的MRI参数之间的阈值一致性；
以及(iii)对于该多个体素中的体素，使用该诊断模型来确定与该体素相关的组织的病症状态。

[0048] 该组织可选自：脊髓组织、心脏组织、血管组织、肺组织、肝组织、肾组织、食管组织、胃组织、肠组织、胰腺组织、甲状腺组织、肾上腺组织、脾组织、淋巴组织、阑尾组织、乳腺组织、膀胱组织、阴道组织、卵巢组织、子宫组织、阴茎组织、睾丸组织、前列腺组织、骨骼肌组织、皮肤和头颈部非脑组织。

[0049] 通过以下在其中仅示出并描述了本公开内容的说明性实施方案的详细描述，本公开内容的其他方面和优点会对本领域技术人员而言变得显而易见。如将认识到的，本公开内容能够具有其他的和不同的实施方案，并且其若干细节能够在各个明显的方面进行修改，所有这些均不偏离本公开内容。因此，附图和说明书本质上将在被视为是说明性而非限制性的。援引并入

[0050] 本说明书中所提到的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同特别且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用而并入。当通过引用并入的出版物和专利或专利申请与说明书中包含的公开内容相矛盾时，说明书旨在替代和/或优先于任何这样的矛盾材料。

[0051] 本发明的新特征在随附的权利要求书中具体阐述。通过参考以下对其中利用到本发明原理的说明性实施方案加以阐述的详细描述和附图(本文也称为“图”)，将会获得对本发明的特征和优点的更好的理解，在这些附图中：

[0052] 图1示出了用于确定受试者的脑中的脑组织的神经病症状态的方法。

[0053] 图2示出了用于构建显微结构模型库的方法。

[0054] 图3示出了用于确定受试者的脑中的脑组织的神经病症状态的方法。

[0055] 图4示出了计算机系统，其被编程或以其他方式配置用于运行用于确定受试者的脑组织的病症状态的系统或方法。

[0056] 图5A示出了正常组织显微结构模型的细胞阵列的一部分。

[0057] 图5B示出了具有自由移动分子递送的蒙特卡罗(Monte Carlo)模拟样品。

[0058] 图5C示出了健康和变性的脑组织的代表性模型。

[0059] 图6示出了对人磁共振成像(MRI)图像进行处理以产生神经变性图谱。

[0060] 图7示出了来自患病个体的MRI、百分比神经变性(PND)和定量神经变性(QND)脑图谱的实例。

[0061] 图8示出了年轻的无症状脑、没有检测到神经变性症状的正常老年脑和具有严重神经变性的临床症状的老年脑的示例性脑图谱。

[0062] 图9示出了阿尔茨海默病神经影像学计划(ADNI)图像的变性分析输出参数的均值图。

[0063] 图10示出了纵向研究以评价阿尔茨海默病(AD)的早期检测的群体分布。

[0064] 图11示出了从群体分布纵向收集的MRI图像的早期检测分析。

[0065] 图12示出了在混合队列纵向研究中对异常的确定。

[0066] 图13示出了受试者图像与带注释的人脑分割图的配准或比对。

[0067] 图14示出了使用本文所述的系统和方法，针对各种脑区域在ADNI数据集内的优化的诊断的单一区域预测准确度。

[0068] 图15示出了在各种年龄的受试者中针对全脑、小脑、丘脑、后扣带、楔前叶和海马的PND测量分布。

[0069] 图16示出了在各种年龄的受试者中针对内嗅皮质、基底核、顶叶、枕叶、前额皮质和运动前区皮质的PND测量分布。

[0070] 图17示出了在各种年龄的受试者中针对中央前回、中央后回、颞叶、中央旁小叶、嗅球和前-中扣带的PND测量分布。

[0071] 图18示出了使用机器学习可获得的AD诊断度量。

[0072] 图19示出了针对ADNI受试者扫描的全脑评分(WBS)的分布。

[0073] 尽管本文示出并描述了本发明的各种实施方案，但对于本领域技术人员而言将显而易见的是，这些实施方案仅以举例的方式提供。本领域技术人员在不偏离本发明的情况下可想到多种变化、改变和替代。应当理解，可以使用本文所述的本发明实施方案的各种替代方案。

[0074] 在将值描述成范围的情况下，应当理解，这样的公开内容包括在这样的范围内的所有可能的子范围的公开内容，以及落入这样的范围内的特定数值，而不考虑是否明确规定了特定数值或特定子范围。

[0075] 如本文所用的，术语“受试者”通常是指动物，如哺乳动物物种(例如人)或禽类(例如鸟)物种，或者其他生物体如植物。该受试者可以是脊椎动物、哺乳动物、小鼠、灵长类动物、猿猴或人。动物可包括但不限于农场动物、运动动物和宠物。受试者可以是健康的或无症状的个体、患有或怀疑患有疾病(例如，神经病症)或易患该疾病的个体或者需要治疗或怀疑需要治疗的个体。受试者可以是患者。

[0076] 如本文所用的，术语“脑区域”(也称为“脑的区域”)通常是指脑的任何子结构。该脑区域可以是前脑的子区域或整体，或者是中脑的子区域或整体，或者是菱脑(后脑)的子区域或整体。该脑区域可以是延髓。该脑区域可以是延髓锥体、橄榄体、下橄榄核、延髓头端腹外侧、延髓尾端腹外侧、孤束核、呼吸中枢、背侧呼吸组、腹侧呼吸组、前 复合体、 复合体、斜方体后核、面神经后核、后疑核(nucleus retroambiguus)、旁疑核(nucleus paraambiguus)、旁正中网状核、巨细胞网状核、侧颜区、楔束核、薄束核、舌下周核、中间核、前置核、舌下核、最后区、髓质颅神经核、下泌涎核、疑核、迷走神经背核或舌下神经核。该脑区域可以是脑桥。该脑区域可以是脑桥核、脑桥颅神经核、三叉神经感觉核的脑桥核、三叉神经的运动核、展神经核、前庭耳蜗核、上泌延核、脑桥被盖、脑桥排尿中枢(巴林顿核)、蓝斑、脚桥核、背外侧被盖核、被盖脑桥网状核、臂旁区、臂旁内侧核、臂旁外侧核、臂旁下核( -Fuse核)、脑桥呼吸组、上橄榄复合体、脑桥旁正中网状结构、小细胞网状核、脑桥尾侧网状核、斜方体内侧核、小脑脚、小脑上脚、小脑中脚或小脑下脚。该脑区域可以是小脑。该脑区域可以是小脑蚓部、小脑半球、前叶、后叶、绒球小结叶、间位核、球状核、栓状核或齿状核。该脑区域可以是中脑。该脑区域可以是顶盖。该脑区域可以是四叠体、下丘或上丘。该脑区域可以是前顶盖。该脑区域可以是被盖。该脑区域可以是导水管周围灰质、内侧纵束的吻侧间质核、中脑网状结构、中缝背核、红核、腹侧被盖区、臂旁色素核、黑质旁核、吻内侧被盖核、尾侧线形核、中缝吻侧线形核、束间核、黑质、致密部、网状部或脚间核。该脑区域可以是大脑脚。该脑区域可以是大脑脚底。该脑区域可以是中脑颅神经核。该脑区域可以是动眼神经核、动眼神经副核(Edinger-Westphal nucleus)或滑车神经核。
该脑区域可以是中脑管(Sylvius导水管)。该脑区域可以是前脑。该脑区域可以是间脑。该脑区域可以是上丘脑。该脑区域可以是松果体、缰核、髓纹或丘脑带。该脑区域可以是第三脑室。该脑区域可以是第四脑室。该脑区域可以是侧脑室。该脑区域可以是连合下器。该脑区域可以是丘脑。该脑区域可以是前腹侧核、前背侧核、前内侧核、内侧核群、背内侧核、中线核群、带旁核、连结核、菱形核、板内核群、中央中核、束旁核、中央旁核、中央外侧核、中央内侧核、外侧核群、背外侧核、外侧后核、丘脑枕、腹侧核群、腹前核、腹外侧核、腹后核、腹后外侧核、腹后内侧核、后丘脑、内侧膝状体、外侧膝状体或丘脑网状核。该脑区域可以是下丘脑。该脑区域可以是前下丘脑、前下丘脑内侧区域、前内侧视前区、视前内侧核、交叉上核、室旁核、视上核、前下丘脑核、前下丘脑外侧区域、前外侧视前区、外侧核前部、视上核、视前正中核、视前室周核、下丘脑结节、下丘脑结节内侧区域、背内侧下丘脑核、腹内侧核、弓状核、下丘脑结节外侧区域、外侧核结节部、外侧结节核、后下丘脑、后下丘脑内侧区域、乳头体核、后核、后下丘脑外侧区域、外侧核后部、视交叉、穹隆下器官、室周核、垂体柄、灰结节、结节核或结节乳头体核。该脑区域可以是底丘脑。该脑区域可以是底丘脑核或未定带。该脑区域可以是垂体。该脑区域可以是神经垂体、中间部(垂体中叶)或腺垂体。该脑区域可以是大脑(端脑)。该脑区域可以是白质、半卵圆中心、放射冠、内囊、外囊、最外囊、大脑皮质下、海马(内侧颞叶)、齿状回、海马角、海马角区1、海马角区2、海马角区3、海马角区4、杏仁核(边缘叶)、杏仁核中央核、杏仁核内侧核、杏仁核皮质核、杏仁核基底内侧核、杏仁核外侧核、杏仁核基底外侧核、终纹、终纹床核、屏状核、基底核、纹状体、背侧纹状体(新纹状体)、豆状核、尾状核、腹侧纹状体、伏核、嗅结节、苍白球、底丘脑核、基底前脑、前穿质、无名质、基底核、Broca斜角带、隔核、内侧隔核、终板或终板血管器。该脑区域可以是嗅脑(古皮质)。
该脑区域可以是嗅球、嗅束、嗅前核、梨状皮质、前连合、钩回或杏仁核周围皮质。该脑区域可以是大脑皮质(新皮质)。该脑区域可以是额叶、额叶皮质、初级运动皮质(中央前回)、辅助运动皮质、运动前区皮质、前额皮质、眶额皮质、背外侧前额皮质、额叶脑回、额上回、额中回、额下回、中央旁小叶、布罗德曼(Brodmann)区4、布罗德曼区6、布罗德曼区8、布罗德曼区
9、布罗德曼区10、布罗德曼区11、布罗德曼区12、布罗德曼区24、布罗德曼区25、布罗德曼区
32、布罗德曼区33、布罗德曼区44、布罗德曼区45、布罗德曼区46、布罗德曼区47、顶叶、顶叶皮质、初级躯体感觉皮质、次级躯体感觉皮质、后顶叶皮质、顶叶脑回、中央后回、楔前叶、后扣带回皮质、布罗德曼区1、布罗德曼区2、布罗德曼区3、布罗德曼区5、布罗德曼区7、布罗德曼区23、布罗德曼区26、布罗德曼区29、布罗德曼区31、布罗德曼区39、布罗德曼区40、枕叶、枕叶皮质、初级视皮质、次级视皮质、第三视皮质、第四视皮质、背内侧区、颞中视觉皮质、枕叶脑回、枕外侧回、楔叶、布罗德曼区17、布罗德曼区18、布罗德曼区19、颞叶、颞叶皮质、初级听皮质、次级听皮质、颞下皮质、后颞下弓皮质、颞叶回、颞上回、颞中回、颞下回、内嗅皮质、鼻周皮质、海马旁回、梭状回、布罗德曼区20、布罗德曼区21、布罗德曼区22、布罗德曼区
27、布罗德曼区34、布罗德曼区35、布罗德曼区36、布罗德曼区37、布罗德曼区38、布罗德曼区41、布罗德曼区42、内侧颞上区、岛叶皮质、扣带皮质、前扣带皮质、压后皮质、灰被、布罗德曼区23、布罗德曼区24、布罗德曼区26、布罗德曼区29、布罗德曼区30、布罗德曼区31或布罗德曼区32。该脑区域可以是神经通路。该脑区域可以是上纵束、弓状束、穿通通路、丘脑皮质辐射、胼胝体、前连合、丘脑间粘合、后连合、缰连合、穹窿、乳头被盖束、大脑脚、前脑内侧束、内侧纵束、肌阵挛三角、主要多巴胺能通路、中脑皮质通路、中脑边缘通路、黑质纹状体通路、结节漏斗(tuberorinfundibular)通路、5-羟色胺通路、缝核、去甲肾上腺素通路、蓝斑、肾上腺素通路、谷氨酸通路或乙酰胆碱通路。该脑区域可以是下行纤维。该脑区域可以是锥体外系统、锥体束、皮质脊髓束、皮质脊髓侧束、皮质脊髓前束、皮质桥脑纤维、额桥纤维、颞桥纤维、皮质核束、皮质中脑束、顶盖脊髓束、间质脊髓束、红核脊髓束、红核橄榄束、橄榄小脑束、橄榄脊髓束、前庭脊髓束、前庭脊髓外侧束、前庭脊髓内侧束、网状脊髓束、外侧中缝脊髄束、α系统或γ系统。该脑区域可以是躯体感觉系统。该脑区域可以是后柱、内侧丘系通路、薄束、楔束、内侧丘系、脊髓丘脑束、脊髓丘脑侧束、脊髓丘脑前束、脊髓中脑束、脊髓小脑束、脊髓橄榄束或脊髓网状束。该脑区域可以是视觉系统。该脑区域可以是视束或视辐射。该脑区域可以是听觉系统。该脑区域可以是斜方体。该脑区域可以是外侧丘系。该脑区域可以是脑干。该脑区域可以是脑神经、终神经、嗅神经、视神经、动眼神经、滑车神经、三叉神经、展神经、面神经、前庭耳蜗神经、舌咽神经、迷走神经、副神经或舌下神经。该脑区域可以是神经血管系统。该脑区域可以是大脑中动脉、大脑后动脉、大脑前动脉、椎动脉、基底动脉、Willis环、类淋巴系统、静脉系统或脑室周围器官。该脑区域可以是脑膜覆盖、硬膜、蛛网膜、软膜、硬膜外腔、硬膜下腔、蛛网膜下腔、蛛网膜隔、上池、终板池、交叉池、脚间池、桥池、大池或脊髓蛛网膜下腔。该脑区域可包括任1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、
9个、10个、20个、30个、40个、50个、60个、70个、80个、90个、100个、200个、300个、400个、500个、600个、700个、800个、900个、1000个或多于1000个本文所述的脑区域。该脑区域可包括多个在由任两个前述值所限定的范围内的脑区域。

[0077] 如本文所用的，术语“组织”通常是指生物组织。该生物组织可来自受试者。

[0078] 如本文所用的，术语“体素”通常是指三维空间中的单位体积。该体素可对应于给定的三维体积，如生物组织的体积。在生物组织的背景下，体素可表示该组织或该组织的一部分的单位体积。例如，在脑中，体素可表示脑的单位体积。这样的单位体积可以由用户生成；例如，用户可通过选择MRI脉冲序列中的一个或多个参数来生成单位体积。在一些情况下，这样的单位体积可涉及组织的生物学单位。例如，在脑的背景下，体素可对应于神经元、神经元组、一个或多个脑区域或者一个或多个脑区域中的一个或多个部分。体素可采用直线形式，如立方体或长方体棱柱。体素可以由第一线性尺寸、第二线性尺寸和第三线性尺寸的任何组合来限定。该第一线性尺寸可以是至多10μm、至多20μm、至多50μm、至多100μm、至多200μm、至多500μm、至多1mm、至多2mm、至多5mm或至多10mm。该第一线性尺寸可具有在由任两个前述值所限定的范围内的值。该第二线性尺寸可以是至多10μm、至多20μm、至多50μm、至多100μm、至多200μm、至多500μm、至多1mm、至多2mm、至多5mm或至多10mm。该第二线性尺寸可具有在由任两个前述值所限定的范围内的值。该第三线性尺寸可以是至多10μm、至多20μm、至多50μm、至多100μm、至多200μm、至多500μm、至多1mm、至多2mm、至多5mm或至多10mm。该第三线性尺寸可具有在由任意两个前述值所限定的范围内的值。
用于确定组织状态的方法

[0079] 在一个方面，本公开内容提供了用于确定组织状态如脑组织的病症状态的方法。用于确定受试者的身体一部分中的组织的病症状态的方法可包括获得包括组织的至少一个磁共振成像(MRI)图像的MRI数据。该MRI图像可以包括多个体素。该多个体素中的体素可与受试者的组织相关，并且包括该MRI数据中的一个或多个测量的MRI参数。

[0080] 接下来，对于该多个体素中的体素，可以使用一个或多个计算机处理器，利用该体素的一个或多个模拟的MRI参数来处理该一个或多个测量的MRI参数。该一个或多个模拟的MRI参数可由该体素的一个或多个显微结构模型生成。

[0081] 接下来，对于该多个体素中的体素，可从一个或多个显微结构模型中选择诊断模型。可利用一个或多个测量的MRI参数和与诊断模型相关的一个或多个模拟的MRI参数之间的阈值一致性来选择该诊断模型。对于该多个体素中的体素，该诊断模型可用于确定与该体素相关的组织的病症状态。

[0082] 本公开内容的方法可用于确定受试者的脑组织的病症状态。用于确定受试者的脑组织的病症状态的方法可包括获得包括脑的至少一个MRI图像的MRI数据，该MRI图像包括多个体素，该多个体素中的体素与受试者的脑的脑组织相关，并且包括该MRI数据中的一个或多个测量的MRI参数。接下来，对于该多个体素中的体素，使用一个或多个计算机处理器，利用该体素的一个或多个模拟的MRI参数来处理该一个或多个测量的MRI参数。该一个或多个模拟的MRI参数可由该体素的一个或多个显微结构模型生成。对于该多个体素中的体素，可从一个或多个显微结构模型中选择该诊断模型。该诊断模型可满足一个或多个测量的MRI参数和与该诊断模型相关的一个或多个模拟的MRI参数之间的阈值一致性。接下来，对于该多个体素中的体素，可使用该诊断模型来确定与该体素相关的脑组织的病症状态。

[0083] 现将参考附图，其中相同的数字始终表示相同的部分。应当理解，附图和其中的元件不一定按比例绘制。

[0084] 图1示出了用于确定受试者的脑中的脑组织的病症状态的方法100。

[0085] 在第一操作110中，所述方法可包括获得磁共振成像(MRI)数据。该MRI数据可包括从至少一个受试者获得的MRI数据。该MRI数据可包括从至少1个、至少2个、至少5个、至少10个、至少20个、至少50个、至少100个、至少200个、至少500个、至少1,000个、至少2,000个、至少5,000个、至少10,000个、至少20,000个、至少50,000个、至少100,000个、至少200,000个、至少500,000个或至少1,000,000个受试者获得的MRI数据。该MRI数据可包括从在由任两个前述值所限定的范围内的多个受试者获得的MRI数据。该MRI数据可包括至少一个MRI图像。该MRI数据可包括至少1个、至少2个、至少5个、至少10个、至少20个、至少50个、至少100个、至少200个、至少500个、至少1,000个、至少2,000个、至少5,000个、至少10,000个、至少20,
000个、至少50,000个、至少100,000个、至少200,000个、至少500,000个或至少1,000,000个MRI图像。该MRI数据可包括在由任两个前述值所限定的范围内的多个MRI图像。该MRI数据可包括多个受试者中的每个受试者的每个脑的单个MRI图像。或者，该MRI数据可包括每个受试者的每个脑的多个MRI图像，如每个受试者的每个脑的至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少10个、至少20个、至少50个、至少100个、至少200个、至少500个或至少1,000个图像。多个受试者中的每个受试者的图像的数目在所有受试者之间可以相同。或者，每个受试者的图像数目在受试者之间可以不同。

[0086] 一个或多个MRI图像可包括加权MRI图像。该一个或多个MRI图像可包括纵向弛豫时间(T1)-加权MRI图像。可通过T1-加权MRI脉冲序列获得该一个或多个T1-加权MRI图像，该T1-加权MRI脉冲序列如T1-加权自旋回波脉冲序列、T1-加权梯度回波脉冲序列、顺磁性造影剂(如钆)增强的T1-加权脉冲序列、T1-加权液体衰减反转恢复(T1-FLAIR)脉冲序列、脂肪抑制T1-加权脉冲序列或任何其他T1-加权MRI脉冲序列。一个或多个MRI图像可包括横向弛豫时间(T2)-加权MRI图像。可通过T2-加权MRI脉冲序列获得该一个或多个T2-加权MRI图像，该T2-加权MRI脉冲序列如T2-加权自旋回波脉冲序列、T2-加权梯度回波脉冲序列、T2-加权液体衰减反转恢复(T2-FLAIR)脉冲序列、脂肪抑制T2-加权脉冲序列、T2-星脉冲序列或任何其他T2-加权MRI脉冲序列。一个或多个MRI图像可包括扩散-加权MRI图像。可通过任何扩散-加权MRI脉冲序列获得该一个或多个扩散-加权MRI图像，该扩散-加权MRI脉冲序列如扩散-加权成像(DWI)脉冲序列、扩散张量成像(DTI)脉冲序列或扩散峰度成像(DKI)脉冲序列。一个或多个MRI图像可包括质子密度(PD)-加权MRI图像。可以通过任何质子密度-加权MRI脉冲序列获得该一个或多个质子密度-加权MRI图像，该质子密度-加权MRI脉冲序列如脂肪抑制质子密度-加权脉冲序列。一个或多个MRI图像可包括后处理的扩散加权图像，如表观扩散系数(ADC)图像、平均扩散率(MD)图像、轴向扩散率(AxD)图像、径向扩散率(RD)图像或部分各向异性(FA)图像。可通过任何扩散-加权MRI脉冲序列的后处理获得该一个或多个后处理的扩散-加权MRI图像，该扩散-加权MRI脉冲序列如扩散-加权成像(DWI)脉冲序列、扩散张量成像(DTI)脉冲序列或扩散峰度成像(DKI)脉冲序列。一个或多个MRI图像可包括磁敏感-加权图像、扰相梯度回波(SPGR)图像、快速扰相梯度回波(FSPGR)图像、反转恢复扰相梯度回波(IR_SPGR)图像、磁化准备快速梯度回波(MP RAGE)图像或液体衰减反转恢复(FLAIR)图像。一个或多个MRI图像可包括钠磁共振(钠MRI)图像、磁敏感-加权图像(SWI)、磁共振波谱(MRS)图像、磁共振指纹(MRF)图像、功能磁共振(fMRI)图像(如血氧水平依赖(BOLD)图像)或动脉自旋标记(ASL)图像。

[0087] 每个MRI图像可包括多个体素。每个体素可与一个或多个受试者的一个或多个脑的脑组织相关联。每个体素可包括一个或多个测量的MRI参数。该测量的MRI参数可包括测量的T1时间、测量的T2时间、测量的质子密度、测量的扩散系数、测量的扩散率、测量的扩散的部分各向异性或测量的扩散峰度。该测量的MRI参数可包括多个测量的MRI参数。例如，该测量的MRI参数可包括测量的T1时间和测量的T2时间、测量的T1时间和测量的扩散系数、测量的T2时间和测量的扩散系数，或者测量的T1时间、测量的T2时间和测量的扩散系数。在所有体素、所有图像或所有受试者之间，每个体素的测量的MRI参数的数目可以相同。或者，在体素、图像或受试者之间，每个体素的测量的MRI参数的数目可以不同。

[0088] 在第二操作120中，所述方法可包括使用一个或多个计算机处理器处理该多个体素中的体素的一个或多个测量的MRI参数。可以用一个或多个模拟的MRI参数来处理该一个或多个测量的MRI参数。

[0089] 该模拟的MRI参数可包括模拟的T1时间、模拟的T2时间、模拟的质子密度、模拟的扩散系数、模拟的扩散率、模拟的扩散的部分各向异性或模拟的扩散峰度。该模拟的MRI参数可包括多个模拟的MRI参数。例如，该模拟的MRI参数可包括模拟的T1时间和模拟的T2时间、模拟的T1时间和模拟的扩散系数、模拟的T2时间和模拟的扩散系数，或者模拟的T1时间、模拟的T2时间和模拟的扩散系数。在所有体素、所有图像或所有受试者之间，每个体素的模拟的MRI参数的数目可以相同。或者，在体素、图像或受试者之间，每个体素的模拟的MRI参数的数目可以不同。可选择每个体素的模拟的MRI参数的数目而使每个体素的测量的MRI参数的数目相等。

[0090] 该一个或多个模拟的MRI参数可由该体素的一个或多个显微结构模型生成。该显微结构模型可包括与一个或多个参数有关的信息，该信息可允许计算本文所述体素的一个或多个预测的MRI参数。该显微结构模型可包括关于以下的信息：体素内构成脑组织的细胞的细胞内所含物、体素内脑组织的细胞外所含物、体素内脑组织的胞间隙内的细胞外所含物分布、体素内构成脑组织的细胞的细胞内间隙内的细胞内所含物分布或者脑组织几何结构。

[0091] 该显微结构模型可包括一个或多个显微结构模型参数的测量值或预测值，该显微结构模型参数如体素内的细胞密度、体素内的细胞形状、体素内的细胞几何结构、体素内的细胞大小、体素内的细胞分布、体素内的细胞间隙、体素内的细胞外基质同质性、体素内的间质迂曲度、体素内的水与蛋白质的比例、体素内的水与脂质的比例、体素内的水与碳水化合物的比例、体素内的蛋白质与脂质的比例、体素内的蛋白质与碳水化合物的比例或者体素内的脂质与碳水化合物的比例。

[0092] 该一个或多个显微结构模型可通过所给定体素所在的脑区域的知识来获知。例如，可以基于给定区域内的参数的实验确定值来指定与脑的特定区域相关的体素的显微结构模型参数的值。备选地或组合地，可以基于给定区域内的参数的值的理论预测来指定与脑的特定区域相关的体素的显微结构模型参数的值。以这种方式，该一个或多个显微结构模型参数可取决于体素与之相关的脑区域，并且该显微结构模型参数针对与脑的不同区域相关的其他体素可以不同。

[0093] 该一个或多个显微结构模型可选自一个或多个显微结构模型库。该一个或多个显微结构模型库中的每一个可包括至少100个、至少200个、至少500个、至少1,000个、至少2,000个、至少5,000个、至少10,000个、至少20,000个、至少50,000个、至少100,000个、至少
200,000个、至少500,000个或至少1,000,000个显微结构模型。该一个或多个显微结构模型库中的每一个可包括在由任两个前述值所限定的范围内的多个显微结构模型。可以使用不同的显微结构模型库，基于体素与之相关的脑区域来针对给定体素选择一个或多个显微结构模型。可使用本文所述的方法200来构建一个或多个显微结构模型库。

[0094] 操作120可包括使用一个或多个计算机处理器，利用一个或多个模拟的MRI参数或该一个或多个模拟的MRI参数的计算的函数或转化，通过计算该一个或多个测量的MRI参数或者该一个或多个测量的MRI参数的计算的函数或转化与该一个或多个模拟的MRI参数或者该一个或多个模拟的MRI参数的计算的函数或转化之间的目标函数，来处理该一个或多个测量的MRI参数或者该一个或多个测量的MRI参数的计算的函数或转化，该一个或多个模拟的MRI参数由一个或多个显微结构模型生成。该目标函数可以包括L1范数、L2范数或任何其他目标函数。

[0095] 该目标函数可包括在测量的MRI参数与模拟的MRI参数之间计算的L1范数，或者分别在任2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个或超过10个测量的MRI参数与任2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个或超过10个模拟的参数之间计算的L1范数。例如，该目标函数可以包括在测量的T1时间与模拟的T1时间之间计算的L1范数，在测量的T2时间与模拟的T2时间之间计算的L1范数，在测量的扩散系数与模拟的扩散系数之间计算的L1范数，在测量的T1时间与模拟的T1时间之间以及在测量的T2时间与模拟的T2时间之间计算的L1范数，在测量的T1时间与模拟的T1时间之间以及在测量的扩散系数与模拟的扩散系数之间计算的L1范数，在测量的T2时间与模拟的T2时间之间以及在测量的扩散系数与模拟的扩散系数之间计算的L1范数，或者在测量的T1时间与模拟的T1时间之间、在测量的T2时间与模拟的T2时间之间以及在测量的扩散系数与模拟的扩散系数之间计算的L1范数。

[0096] 该目标函数可以包括在测量的MRI参数与模拟的MRI参数之间计算的L2范数，或者分别在任2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个或超过10个测量的MRI参数与任2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个或超过10个模拟的MRI参数之间计算的L2范数。例如，该目标函数可包括在测量的T1时间与模拟的T1时间之间计算的L2范数，在测量的T2时间与模拟的T2时间之间计算的L2范数，在测量的扩散系数与模拟的扩散系数之间计算的L2范数，在测量的T1时间与模拟的T1时间之间以及在测量的T2时间与模拟的T2时间之间计算的L2范数，在测量的T1时间与模拟的T1时间之间以及在测量的扩散系数与模拟的扩散系数之间计算的L2范数，在测量的T2时间与模拟的T2时间之间以及在测量的扩散系数与模拟的扩散系数之间计算的L2范数，或者在测量的T1时间与模拟的T1时间之间、在测量的T2时间与模拟的T2时间之间以及在测量的扩散系数与模拟的扩散系数之间计算的L2范数。

[0097] 该目标函数可包括加权L1范数或加权L2范数。该目标函数可包括马哈拉诺比斯距离(Mahalanobis distance)。该目标函数可包括从单个模拟的显微结构模型或模拟的显微结构模型的组合中得出的显式公式。

[0098] 在操作130中，所述方法可以包括从该多个体素中的体素的一个或多个显微结构模型中选择一个或多个诊断模型。可以通过计算该一个或多个显微结构模型中的每一个的目标函数来选择一个或多个诊断模型；该目标函数可以是本文所述的任何目标函数。可以针对阈值来检验每个显微结构模型的目标函数，并且如果给定的显微结构模型的目标函数满足阈值一致性，则可以选择该一个或多个显微结构模型作为诊断模型。在一些情况下，可选择一个诊断模型(如使目标函数最小化的诊断模型)。在其他情况下，可选择多个诊断模型，如可选择至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个或至少10个诊断模型(例如，当多个显微结构模型满足阈值一致性时)。

[0099] 在操作140中，所述方法可包括使用该一个或多个诊断模型来确定与该多个体素中的体素相关的脑组织的病症状态。基于与该诊断模型相关的显微结构的知识，该一个或多个诊断模型可指示健康的脑组织状态。例如，在显微结构上与已知的健康显微结构相似的诊断模型可指示健康的脑组织状态；备选地或组合地，在显微结构上与已知的患病显微结构不相似的诊断模型可指示健康的脑组织状态。同样，基于与诊断模型相关的显微结构的知识，该一个或多个诊断模型可指示患病的脑组织状态。例如，在显微结构上与已知的健康显微结构不相似的诊断模型可指示患病脑组织状态；备选地或组合地，在显微结构上与已知的患病显微结构相似的诊断模型可指示患病脑组织状态。该一个或多个诊断模型可包括定性或定量信息，该信息在一定程度上涉及以下内容：与给定体素相关的脑组织从健康状态进展到患病状态。

[0100] 多个诊断模型的选择可用作检查所述方法是否已准确地确定了与该体素相关的脑组织的病症状态。例如，可以将多个诊断模型彼此进行比较。如果针对给定体素，多个诊断模型中的大多数或全部与健康脑状态相关，则这可以更加确信该方法准确地确定了与该体素相关的脑组织是健康的。如果针对给定体素，多个诊断模型中的大多数或全部均与患病脑状态相关，则这可以更加确信该方法准确地确定了与该体素相关的脑组织是患病的。如果多个诊断模型在关于脑组织是与健康状态还是患病状态相关方面不一致，则这可能更加不确信该方法准确地确定了与该体素相关的脑组织的病症状态。

[0101] 方法100可以应用于多个体素中的单个体素。该方法可以应用于该多个体素中的另外的体素。例如，对于该多个体素中的另外的体素，操作120、130和140可以重复一次或多次。该方法可以应用于该多个体素中的所有其他体素。例如，对于该多个体素中的所有其他体素，操作120、130和140可进行重复。该方法可应用于与脑的指定区域相关的所有体素。例如，对于与脑的指定区域相关的所有体素，操作120、130和140可重复一次或多次。该方法可应用于与脑的整体相关的所有体素。例如，对于与脑的整体相关的所有体素，操作120、130和140可重复一次或多次。该方法可应用于多个MRI图像。例如，对于多个MRI图像，操作110、120、130和140可重复一次或多次。该多个图像中的每个MRI图像可与选自多个脑的脑相关。
该多个脑中的每个脑可与选自多个受试者的受试者相关。

[0102] 图2示出了用于构建显微结构模型库的方法200。

[0103] 在第一操作210中，所述方法可包括创建对应于与病症不相关的脑状态的第一显微结构模型。

[0104] 在第二操作220中，所述方法可以包括使所述第一显微结构模型迭代地经受扰动。每次迭代均可产生额外的扰动显微结构模型。可以基于与该体素相关的脑区域的知识来选择该第一显微结构模型。例如，如本文所述，可以通过给定体素所在的脑区域的知识来获知该第一显微结构模型。

[0105] 可以对该第一显微结构模型进行至少100次迭代、至少200次迭代、至少500次迭代、至少1,000次迭代、至少2,000次迭代、至少5,000次迭代、至少10,000次迭代、至少20,000次迭代、至少50,000次迭代、至少100,000次迭代、至少200,000次迭代、至少500,000次迭代或至少1,000,000次迭代以分别生成至少100个扰动显微结构模型、至少200个扰动显微结构模型、至少500个扰动显微结构模型、至少1,000个扰动显微结构模型、至少2,000个扰动显微结构模型、至少5,000个扰动显微结构模型、至少10,000个扰动显微结构模型、至少20,000个扰动显微结构模型、至少50,000个扰动显微结构模型、至少100,000个扰动显微结构模型、至少200,000个扰动显微结构模型、至少500,000个扰动显微结构模型或至少1,
000,000个扰动显微结构模型。该第一显微结构模型可经受在由任两个前述值所限定的范围内的多次迭代以生成在由任两个前述值所限定的范围内的多个扰动显微结构模型。

[0106] 每次迭代可包括一个或多个操作，该操作改变该第一显微结构模型的一个或多个参数或者该第一显微结构模型的后续改变的迭代。该一个或多个操作可包括消耗细胞、改变细胞形态或分布、改变细胞内或间质的物理化学组成或分布、改变细胞外基质组成或分布或者改变细胞间隙。每次迭代可包括随机程序，如蒙特卡罗程序。

[0107] 在本文提供的方法100或200的基础上的许多变化、改变和调整都是可能的。例如，可改变方法100或200的操作顺序，移除一些操作，复制一些操作，并且适当地添加另外的操作。一些操作可以连续进行。一些操作可以并行进行。一些操作可以进行一次。一些操作可以进行多于一次。一些操作可包括子操作。一些操作可以是自动化的，并且一些操作可以是手动的。

[0108] 本文所述的方法100或200可用于以大于或等于60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或更大的任何准确度来确定与该体素相关的脑组织的病症状态。该方法可用于以在由任两个前述值所限定的范围内的准确度来确定与该体素相关的脑组织的病症状态。

[0109] 本公开内容的方法可用于以大于或等于60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或更大的准确度来确定与脑的指定区域相关的脑组织中的病症状态。该方法可用于以在由任两个前述值所限定的范围内的准确度来确定与脑的指定区域相关的脑组织中的病症状态。

[0110] 本公开内容的方法可用于以大于或等于60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或更大的准确度来确定与受试者的全脑相关的脑组织中的病症状态。该方法可用于以在由任两个前述值所限定的范围内的准确度来确定与受试者的全脑相关的脑组织中的病症状态。

[0111] 本公开内容的方法可用于以大于或等于60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或更大的准确度来确定与多个受试者相关的脑组织中的病症状态。该方法可用于以在由任两个前述值所限定的范围内的准确度来确定与多个受试者相关的脑组织中的病症状态。

[0112] 本公开内容的方法可用于诊断非神经变性病症。该非神经变性病症可以是：原发性肿瘤、转移性肿瘤、癫痫发作症、癫痫发作症伴局灶性皮质发育不良、脱髓鞘病(如多发性硬化)、非神经变性脑病(如高血压性脑病、缺血性脑病、代谢性脑病或感染性脑病)、脑血管病(如卒中或短暂性脑缺血发作)或心理障碍(如精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、自闭症、自闭症谱系障碍、抑郁症、双相性障碍或强迫症)。

[0113] 本公开内容的方法可用于诊断神经变性病症。在一些情况下，该方法可用于在与神经变性病症相关的症状发展之前至少5年、至少10年、至少15年或至少20年诊断出该神经变性病症。该方法可用于在与神经变性病症相关的症状发展之前的在由任两个前述值所限定的范围内的一段时间诊断出神经变性病症。该神经变性病症可以是：阿尔茨海默病、非阿尔茨海默痴呆病症、帕金森病、帕金森症、运动神经元疾病(如肌萎缩侧索硬化)、亨廷顿病、亨廷顿病样综合征、传染性海绵状脑病、慢性创伤性脑病、Tau病变(如皮克病(Pick's disease)、皮质基底变性、进行性核上性麻痹或尼曼-皮克病(Nieman-Pick disease))或任何其他神经变性病症。

[0114] 本公开内容的方法可进一步包括构建一个或多个脑图谱。该一个或多个脑图谱可指示与该多个体素中的每个体素相关的脑组织的神经变性病症状态。该方法可包括在用户的电子设备的图形用户界面(GUI)上显示该一个或多个脑图谱。

[0115] 该一个或多个脑图谱可包括定性异常图谱(如定性神经变性图谱)。对于该多个体素中的每个体素，该定性异常图谱可显示与给定体素相关的脑组织是否显示与脑病症(如神经变性病症)一致的显微结构。该定性异常图谱可以是二元图谱，其中每个体素被指定为与在该定性异常图谱上以相同颜色(如灰色或红色)显示的脑病症相一致的显微结构。给定体素是否显示与脑病症相一致的显微结构的确定可以进行阈值化程序。例如，如果与该体素相关的显微结构显示神经变性的某一阈值水平，则该定性神经变性图谱可以仅指示给定体素指示了神经变性病症。该阈值化程序可以允许定性神经变性图谱的观察者忽略最低限度的神经变性，而是将他们的注意力集中在更严重受损的脑区域上。该定性异常图谱可以是百分比异常图谱(如百分比神经变性(PND)图谱)，其指示了显示出与脑病症(如神经变性病症)相一致的组织显微结构的受试者的脑(或受试者脑的区域)的百分比。

[0116] 对于多个脑区域中的每个脑区域，该定性异常图谱可指示与给定脑区域相关的脑组织是否显示与脑病症(如神经变性病症)相一致的显微结构。该定性异常图谱可以是二元图谱，其中每个脑区域被指定为与在定性异常图谱上以相同颜色(如灰色或红色)显示的脑病症相一致的显微结构。给定脑区域是否显示与脑病症相一致的显微结构的确定可进行阈值化程序。例如，如果与脑区域相关的显微结构显示神经变性的某一阈值水平，则该定性神经变性图谱可以仅指示给定脑区域指示了神经变性病症。该阈值化程序可以允许定性神经变性图谱的观察者忽略最低限度的神经变性，而是将他们的注意力集中在更严重受损的脑区域上。

[0117] 备选地或组合地，该一个或多个脑图谱可包括定量异常图谱，如定量神经变性(QND)图谱。

[0118] 对于该多个体素中的每个体素，该QND图谱可显示与给定体素相关的脑组织在何种程度上显示与神经变性病症相一致的显微结构。与给定体素相关的脑组织在何种程度上显示与脑病症相一致的显微结构的确定可进行阈值化程序。该QND图谱可以是连续图谱，其中每个体素被指定为与在QND图谱上以表示给定体素处的脑组织被神经变性病症损伤的程度的颜色显示的神经变性病症相一致的显微结构。例如，基于给定体素处的脑组织已被神经变性病症损伤的程度，该QND图谱可显示如下：以一种颜色(如蓝色)显示的与脑组织相关的体素——示出了神经变性的少量证据，以另一种颜色(如红色)显示的与脑组织相关的体素——示出了广泛神经变性的证据，以及以其他颜色(如黄色或橙色)显示的与脑组织相关的体素——示出了中间神经变性的证据。或者，该QND图谱可使用单一颜色的梯度来表示每个体素已被神经变性病症损伤的程度。该QND图谱可使用单一颜色(如灰色)的梯度来表示未被神经变性病症损伤的体素中正常变化的程度。该QND图谱可使用任何颜色方案。

[0119] 对于多个脑区域中的每个脑区域，该QND图谱可显示与给定脑区域相关的脑组织在何种程度上显示与神经变性病症相一致的显微结构。与给定脑区域相关的脑组织在何种程度上显示与脑病症相一致的显微结构的确定可进行阈值化程序。该QND图谱可以是连续图谱，其中每个脑区域被指定为与在QND图谱上以表示给定脑区域处的脑组织已被神经变性病症损伤的程度的颜色显示的神经变性病症相一致的显微结构。例如，基于给定脑区域处的脑组织已被神经变性病症损伤的程度，该QND图谱可显示如下：以一种颜色(如蓝色)显示的与脑组织相关的脑区域——示出了无神经变性的证据，以另一种颜色(如红色)显示的与脑组织相关的脑区域——示出了广泛神经变性的证据，以及以其他颜色(如黄色或橙色)显示的与脑组织相关的脑区域——示出了中间神经变性的证据。或者，该QND图谱可使用单一颜色的梯度来表示每个脑区域已被神经变性病症损伤的程度。该QND图谱可使用单一颜色(如灰色)的梯度来表示未被神经变性病症损伤的脑区域中正常变化的程度。该QND图谱可使用任何颜色方案。

[0120] 本公开内容的方法可进一步包括构建一个或多个数据表。该一个或多个数据表可指示与该多个体素中的每个体素相关的脑组织的神经变性病症状态。与每个体素相关的脑组织的神经变性病症状态可以由定量神经变性(QND)评分来表示。备选地或组合地，该一个或多个数据表可指示与脑的一个或多个区域相关的脑组织的神经变性病症状态。与每个区域相关的脑组织的神经变性病症状态可以由百分比神经变性(PND)评分和/或定量神经变性(QND)评分和/或任何其他代表性的独立的或组合的评分或分数来表示。该一个或多个数据表可指示脑的整体的神经变性病症状态。脑的整体的神经变性病症状态可以由百分比神经变性(PND)评分和/或定量神经变性(QND)评分和/或任何其他代表性的独立的或组合的评分或分数来表示。该PND评分可指示显示出与脑病症(如神经变性病症)相一致的组织显微结构的受试者的脑的百分比(或受试者的脑的区域的百分比)。该QND评分可指示与给定体素、或受试者的脑的给定区域、或受试者的脑的整体相关的脑组织显示与脑病症(如神经变性病症)相一致的组织显微结构的程度。

[0121] 本文所述的其他代表性的独立的或组合的评分或分数可包括给定体素、多个体素、区域、多个区域或整个脑的多个测量值的数学组合。例如，组合评分可以是估计的神经变性评分(END评分)，其包括超过一个区域测量值的数学运算，如PND和QND的乘积。该数学运算可包括将PND和QND评分相乘并将结果除以100。其他代表性的独立的或组合的评分或分数可通过计算脑区域、多个脑区域或受试者的整个脑内的其他参数(如显示与脑疾病相一致的显微结构的体素或脑区域的异质性、不对称性或聚类)来得到。给定体素、多个体素、区域、受试者脑的多个区域或多个受试者的脑是否显示与脑病症相一致的显微结构的确定可进行阈值化程序。其他代表性的独立的或组合的评分或分数可以通过计算其他参数(如显示与脑组织的健康状态相一致的显微结构的体素或脑区域的异质性、不对称性或聚类)来得到。其他代表性的独立的或组合的评分或分数可以是全脑评分(WBS)。该WBS可指示受试者的脑的整体显示与脑病症(如神经变性病症)相一致的组织显微结构的程度。该全脑评分可以由实数表示。类似地，该PND评分、QND评分和其他代表性的独立的或组合的评分或分数可以由实数表示。

[0122] 可以使用机器学习程序来分析单独的由本公开内容的方法生产生的数据或者将本公开内容的方法产生的数据与本文所述的数据表或本文所述的脑图谱的组合，以提高神经变性病症的诊断准确度。该机器学习程序可以包括各种监督机器学习技术、各种半监督机器学习技术和/或各种无监督机器学习技术。例如，该机器学习程序可以利用自动编码器、堆叠自动编码器、神经网络、卷积神经网络、交替决策树(ADTree)、决策桩、功能树(FT)、逻辑模型树(LMT)、逻辑回归、随机森林、线性分类器、因子分析、主成分分析、近邻成分分析、稀疏滤波、随机邻域嵌入或任何其他机器学习算法或统计算法。一个或多个算法可以一起使用来生成集成方法，其中可以使用机器学习集成元算法如boosting(例如，AdaBoost、LPBoost、TotalBoost、BrownBoost、MadaBoost、LogitBoost等)来优化该集成方法，以减少偏差和/或方差。例如，可以使用各种编程语言和平台(如R、Weka、Python和/或Matlab)中的一种或多种来进行机器学习分析。可以使用机器学习平台如BigML来进行机器学习分析。

[0123] 本公开内容的方法可用于获知药物开发。例如，该方法可用于评估药物干预对神经变性病症的功效。由于该方法可允许在病症的最早期阶段期间诊断出神经变性病症，因此该方法可允许在神经变性病症进展的更早期阶段对受试者队列进行药物测试，此时对脑组织的损伤最小并且药物干预可能更有效。该方法可允许在施用药物后准确追踪神经变性。单独地或与现有方法组合地，该方法还可允许更准确地选择患者进行临床试验。例如，该方法可确保在给定临床试验中仅包括展示神经变性的某些水平或模式的那些受试者。

[0124] 本公开内容的方法可实现在多个时间点，如至少2个、至少5个、至少10个、至少20个、至少50个、至少100个、至少200个、至少500个或至少1000个时间点监测脑病症(如神经变性病症)。该方法可实现在由任两个前述值所限定的范围内的多个时间点监测脑病症。该多个时间点中的每一对可由多个时间间隔隔开。例如，时间点的每一对可由至少1天、至少2天、至少5天、至少1周、至少2周、至少1个月、至少2个月、至少5个月、至少10个月、至少1年、至少2年、至少5年、至少10年、至少20年、至少50年或至少100年隔开。每个时间点可由在由任两个前述值所限定的范围内的一段时间隔开。以这种方式，该方法可用于在一段时间内追踪脑病症的发展或进展。

[0125] 虽然本文关于确定脑组织的病症状态进行了描述，但是本公开内容的方法和系统如方法100和200可用于确定其他组织的状态(例如，病症状态)。例如，本公开内容的方法和系统可用于确定以下的病症状态：脊髓组织、心脏组织、血管组织、肺组织、肝组织、肾组织、食管组织、胃组织、肠组织、胰腺组织、甲状腺组织、肾上腺组织、脾组织、淋巴组织、阑尾组织、乳腺组织、膀胱组织、阴道组织、卵巢组织、子宫组织、阴茎组织、睾丸组织、前列腺组织、骨骼肌组织、皮肤或头颈部非脑组织(如颅底软组织，面部结构组织如眼、鼻或耳，口腔组织如舌、悬雍垂、牙龈或腭扁桃体，或颈的深部结构如咽后间隙、咽旁间隙、会厌、喉或气管)。

[0126] 虽然本文针对MRI图像的分析进行了描述，但是本公开内容的方法和系统如方法100和200可用于分析通过其他医学成像技术获得的图像。例如，该方法可允许对通过X射线计算机断层扫描(CT)成像、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)成像、电子顺磁共振(EPR)成像、正电子发射断层扫描(PET)成像、超声成像或此类成像技术的任何组合所获得的图像进行分析。

[0127] 图3示出了用于确定受试者的脑中的脑组织的病症状态的系统300。该系统可包括数据库310。该数据库可包括本文所述的任何MRI数据。例如，该数据库可以包括本文所述的关于方法100或方法200的任何MRI数据。该系统可进一步包括一个或多个计算机处理器320。该一个或多个处理器可单独地或共同地被编程以实现本文所述的任何方法。例如，该一个或多个处理器可单独地或共同地被编程以实现本公开内容的方法如方法100或200的任何或所有操作。

[0128] 图4示出了计算机系统401，其被编程或以其他方式配置用于运行用于确定本文所述的受试者的脑组织的病症状态的系统或方法。计算机系统401可调节本公开内容的各个方面。计算机系统401可以是用户的电子设备或相对于电子设备远程定位的计算机系统。该电子设备可以是固定的电子设备如台式计算机。该电子设备可以是移动电子设备。

[0129] 计算机系统401包括中央处理单元(CPU，本文也称为“处理器”和“计算机处理器”)405，其可以是单核或多核处理器，或者是用于并行处理的多个处理器。计算机系统401还包括存储器或存储位置410(例如，随机存取存储器、只读存储器、闪速存储器)、电子存储单元
415(例如，硬盘)、用于与一个或多个其他系统通信的通信接口420(例如，网络适配器)以及外围设备425，如高速缓存、其他存储器、数据存储器和/或电子显示适配器。存储器410、存储单元415、接口420和外围设备425通过通信总线(实线)如主板与CPU 405进行通信。存储单元415可以是用于存储数据的数据存储单元(或数据存储库)。计算机系统401可借助于通信接口420可操作地耦合至计算机网络(“网络”)430。网络430可以是因特网、内联网和/或外联网，或者与因特网通信的内联网和/或外联网。在一些情况下，网络430是电信和/或数据网络。网络430可包括一个或多个计算机服务器，该计算机服务器可实现分布式计算如云计算。在一些情况下，网络430可借助计算机系统401实现对等网络，该对等网络可使于计算机系统401耦合的设备能够充当客户端或服务器。

[0130] CPU 405可执行一系列可体现在程序或软件中的机器可读指令。该指令可存储在存储位置如存储器410中。指令可针对于CPU 405，该指令随后可编程或以其他方式配置CPU 405以实现本公开内容的方法。由CPU 405执行的操作的实例可包括提取、解码、执行和回写。

[0131] CPU 405可以是电路如集成电路的一部分。系统401的一个或多个其他组件可包含在电路中。在一些情况下，该电路是专用集成电路(ASIC)。

[0132] 存储单元415可存储文件，如驱动程序、库和保存的程序。存储单元415可存储用户数据，例如用户偏好和用户程序。在一些情况下，计算机系统401可包括一个或多个附加数据存储单元，该附加数据存储单元在计算机系统401外部，如位于通过内联网或因特网与计算机系统401通信的远程服务器上。

[0133] 计算机系统401可通过网络430与一个或多个远程计算机系统通信。例如，计算机系统401可与用户的远程计算机系统通信。该远程计算机系统的实例包括个人计算机(例如，便携式PC)、平板或平板型PC(例如， iPad、 Galaxy Tab)、电话、智能电话(例如， iPhone、支持Android的设备、 )或个人数字助理
器。用户可经由网络430访问计算机系统401。

[0134] 本文所述的方法可通过机器(例如，计算机处理器)可执行代码来实现，该机器可执行代码存储在计算机系统401的电子存储位置上，例如存储器410或电子存储单元415上。该机器可执行代码或机器可读代码可以以软件的形式提供。在使用期间，该代码可由处理器405执行。在一些情况下，该代码可从存储单元415检索，并存储在存储器410上以供处理器405迅速存取。在一些情况下，可排除该电子存储单元415，而将机器可执行指令存储在存储器410上。

[0135] 可将所述代码进行预编译并配置以供由带有适于执行该代码的处理器的机器使用，或者可在运行时期间编译该代码。该代码可以以编程语言提供，可选择该编程语言以使该代码能够以预编译或即时编译(as-compiled)的方式执行。

[0136] 本文提供的系统和方法的各方面如计算机系统401可以在编程中得以体现。该技术的各个方面可以被认为是通常是在一类机器可读介质中执行或体现的机器(或处理器)可执行代码和/或相关数据的形式的“产品”或“制品”。机器可执行代码可存储在电子存储单元如存储器(例如，只读存储器、随机存取存储器、闪速存储器)或硬盘上。“存储”型介质可包括计算机、处理器等的有形存储器中的任一种或全部，或者前述的相关模块如各种半导体存储器、磁带驱动器、磁盘驱动器等，它们可在任何时间为软件编程提供非暂时性存储。全部或部分软件有时可通过因特网或各种其他电信网络进行通信。例如，这种通信可以使软件从一个计算机或处理器加载到另一个计算机或处理器中，例如，从管理服务器或主计算机加载到应用服务器的计算机平台。因此，可承载软件元件的另一类型的介质包括光波、电波和电磁波，如跨本地设备之间的物理接口、通过有线和光学陆线网络以及经由各种空中链路使用的介质。携带这种波的物理元件如有线或无线链路、光学链路等也可被认为是承载软件的介质。如本文所用的，除非限于非暂时性有形“存储”介质，否则诸如计算机或“机器可读介质”等术语是指参与向处理器提供指令以供执行的任何介质。

[0137] 因此，机器可读介质如计算机可执行代码可采用许多形式，包括但不限于有形存储介质、载波介质或物理传输介质。非易失性存储介质包括例如光盘或磁盘(如任何计算机等中的任何存储设备)等，如可用于实现附图中所示的数据库等。易失性存储介质包括动态存储器如这样的计算机平台的主存储器。有形传输介质包括同轴缆线、铜线和光纤，包括构成计算机系统内的总线的线。载波传输介质可采用电信号或电磁信号的形式，或者声波或光波的形式，如在射频(RF)和红外(IR)数据通信期间产生的那些。因此，计算机可读介质的常见形式包括例如：软盘、柔性盘、硬盘、磁带、任何其他磁介质、CD-ROM、DVD或DVD-ROM、任何其他光学介质、穿孔卡片、纸带、任何其他带孔图案的物理存储介质、RAM、ROM、PROM和EPROM、FLASH-EPROM、任何其他存储器芯片或匣盒、传送数据或指令的载波、传送此类载波的电缆或链路、或者计算机可从中读取编程代码和/或数据的任何其他介质。这些形式的计算机可读介质中的许多可涉及将一个或多个指令的一个或多个序列携带至处理器以供执行。

[0138] 计算机系统401可包括电子显示器435或与电子显示器435通信，电子显示器435包括用户界面(UI)440。UI的实例包括但不限于图形用户界面(GUI)和基于网络的用户界面。

[0139] 可通过一种或多种算法来实现本公开内容的方法和系统。算法可以在由中央处理单元405执行时通过软件来实现。例如，该算法可确定本文所述的受试者的脑组织的病症状态。

[0140] 尽管本文中已经示出并描述了本发明的优选实施方案，但对于本领域技术人员显而易见的是，这些实施方案仅以示例的方式提供。并非旨在通过说明书中提供的具体实例来限制本发明。尽管已经参考前述说明书对本发明进行了描述，但对本文实施方案的描述和说明不意在以限制性的意义进行解释。在不偏离本发明的情况下，本领域技术人员现将想到多种变化、改变和替换。此外，应当理解，本发明的所有方面并不限于本文阐述的具体描绘、配置或相对比例，其取决于多种条件和变量。应当理解，本文所述的本发明实施方案的各种替代方案可用于实践本发明。因此考虑到，本发明还应当涵盖任何这样的替代、修改、变化或等同项。以下权利要求旨在限定本发明的范围，并由此涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同项。实施例
实施例1：显微结构与MRI的关系

[0141] 图5示出了示例性显微结构模型的构建。

[0142] 第一步为正常组织显微结构模型的构建。该正常组织显微结构模型包括细胞密度、细胞形状、细胞几何结构、细胞大小、细胞间隙、细胞外基质异质性、间质迂曲度、水与脂质的比例以及可影响结构和扩散测量值的其他组织参数的已知测量值或预测值。典型的系宗由1024x1024x 1024细胞阵列组成。图5A示出了正常组织显微结构模型的细胞阵列的一部分。如图5A中所示，灰色立方体510代表脑细胞，并且绿色斑点520表示细胞外间隙的分子阻塞。

[0143] 然后将正常组织显微结构模型用于组织化学组成、组织微格形貌学和分子动力学的有限元和蒙特卡罗模拟，这随后可用于生成预测的结构MRI信号(T1-加权、T2-加权和扩散-加权MRI信号)以及相关的体扩散系数。通过修改模型中输入参数的范围来确定输出信号值的灵敏度。重构的组织和计算值可与单个体素处的MRI值直接关联。图5B示出了具有自由移动分子的递送的蒙特卡罗模拟样品。如图5B所示，红点表示异常分子分布的区域，并且蓝点表示正常分子分布的区域。

[0144] 根据报告和预测的脑组织变化，通过独立地且一致地操控结构组件(如消耗细胞、改变形态、改变间质阻塞等)，所述平台可用于生成从健康到严重变性的组织转变的连续范围。图5C示出了健康和变性脑组织的代表性模型。

[0145] 通过计算机建模，汇编了由组织结构的许多可能变化(表示可以直接转换为MRI扫描值的一系列健康和患病的状态)组成的数据库。利用将显微结构组成的变化与MRI信号关联的该参考集，可将真实的人T1-加权、T2-加权和扩散-加权MRI扫描应用于预测每个MRI体素中包含的最可能的组织显微结构。因此，该平台可被视为提供了虚拟组织显微镜。实施例2：人MRI的解释

[0146] 图6示出了处理人MRI图像以产生神经变性图谱。

[0147] 利用严格的MRI的结构预测的流水线，可以全面地表征人脑扫描的每个体素。所得输出为灰度图，其中按比例缩放体素方面的强度以表示与正常相比的预测偏差。

[0148] 基于文献知识和初始实验测量值，确定了由T1时间、T2时间和扩散系数值的给定组合所计算出的组织结构是在健康脑组织的容差内还是位于异常谱中。每个体素610确定的异常被编码为红色或可变颜色，分别表示输出图谱中的二元(神经变性百分比，PND)或定量(定量神经变性，QND)异常。实际上，PND识别异常体素(红色)，而QND定义这些体素的异常程度。范围从深蓝色620(接近正常)到浅蓝色630(略异常)到黄色640(中度异常)到深红色650(非常异常)。
实施例3：PND和QND脑图谱的生成

[0149] 图7示出了来自患病个体的示例性MRI、PND和QND脑图谱。图7中示出的MRI扫描为扩散-加权图像，其与T1-加权和T2-加权图像(图7中未示出)组合以用于生成灰度输出图像。在去除颅骨和脑脊液区域之后，灰度输出图像用作PND和QND图谱的基础图像。PND图谱中的红色体素表示偏离正常组织的结构容差的预测范围的显微结构。类似地，QND图谱中的彩色体素表示异常体素，其中添加颜色以编码异常程度(蓝色＝低异常，红色＝高异常)。

[0150] 为评估单个扫描的变性状态，进一步表征异常相对覆盖(PND)、变性程度(QND)、估计的总变性(END)、灰度值的变化(gRou)和颜色值的变化(颜色强烈度(roughness)，cRou)。

[0151] 图8示出了年轻的无症状脑、未检测到神经变性症状的正常老年脑以及具有严重变性临床症状的老年脑的示例性脑图谱。灰度图反映了每个二维MRI图像中的每个体素处的确定的显微结构。实施例4：受试者队列的评估

[0152] 为评估用于检测本文所述的神经变性的系统和方法的准确度，对在阿尔茨海默病神经影像学计划(ADNI)数据库中可获得的MRI数据进行严格的显微结构预测分析。使用本文所述的系统和方法，对来自健康个体和一系列变性状态(包括早期和晚期认知障碍以及已诊断的AD)的扫描进行盲处理，并且针对每个图像切面的每个体素生成统计信息。将脑输出图谱相对50个切面进行归一化以供近似区域配准。计算按性别、临床诊断和输出参数(例如，图9中显示的PND、QND、END、gRou和cRou)进行分离的组的平均值。每个必要评估参数均在归一化脑区域中通过性别分离来确定。群体如下：152名被诊断患有AD的个体(98名男性，54名女性)、507名显示轻度认知障碍(MCI)的个体(317名男性，190名女性)以及206名未显示认知障碍症状的正常个体(102名男性，104名女性)。

[0153] 图9示出了ADNI图像的变性分析输出参数的平均值绘图。如平均值绘图中所示，扫描切面之间诊断患有AD的患者在PND和强烈度值中存在明确区别，这提示了在AD诊断确认中的有力使用。正如从早期和晚期障碍阶段的混合所预期的那样，MCI值向正常个体的那些值转变。考虑到MCI患者以适度的速度(每年10-15％)朝向完全AD进展的估计，引人注目的是，基于在女性患者扫描中的计算的PND和强烈度，本文所述的系统和方法可区分MCI和正常患者。这些原始数据提示能够诊断一些患有MCI的个体。然而，更大的意义在于，用于分析脑MRI的系统和方法提供了与疾病相关的显微结构状态中的早期变化的有意义的估计。实施例5：通过机器学习进行诊断

[0154] 使用在解剖学上可变的图像栈之间变化的输入参数和输出计算的广泛列表，可通过对图像的子集应用迭代机器学习来显著改善所得结果。通过机器学习、对已知风险因素(如年龄和性别)以及显微结构估算的不太明显的局部模式的加权，可显著改善变性图谱的区分能力。为了验证诊断能力，通过BigML算法来处理盲ADNI分析，并且向每个图像集指定预测的诊断。所得数据表示为表1中的混淆矩阵。表1：混淆矩阵

[0155] 针对分类预测(在此定义为在临床上诊断为MCI或AD)，使用BigML的灵敏度或阳性检测患病患者的能力为98％。特异性为93％。阳性预测值为95％。阴性预测值为91％。总体准确度略低，为90％，这是由于临床上未确诊的个体中所预测的异常。尽管这些个体中有一些可能没有朝向临床诊断进展，但是本文所述的系统和方法有可能在出现任何认知症状之前检测到结构变化。这种在正常和异常的边界处的群体是最难处理的，也可以说是对于处理最重要的。实施例6：纵向脑成像研究

[0156] 为评价对变性疾病早期发作的预测能力，从进行纵向脑成像研究的合作者那里获得了一批MRI扫描。所有患者在MCI或AD诊断时(此处归类为异常，尽管大多数患者被诊断患有严重MCI)进行成像，并且大多数患者在出现症状和临床诊断之前接受了多次扫描。在诊断之前获得了至多16年的扫描。相对于诊断日期的队列分布和扫描时间在图10中以柱状图显示。来自具有随时间(在这种情况下，时间0是最近的扫描，并且“诊断前的年数”是最近的扫描之前的年数)推移的重复扫描的健康(正常)个体的大量扫描包括在内，以反映正常个体随时间推移的变化。

[0157] 图10示出了纵向研究的群体分布以评价阿尔茨海默病的早期检测。每个异常患者被诊断患有MCI或AD。大多数异常患者被诊断患有晚期MCI。将诊断之前的扫描汇总为4年间隔。按性别进行的分离显示了用于显微结构变性分析的群体大小。对于正常个体，时间点表示最近的扫描日期之前的时间。

[0158] 来自变性图谱的主要输出值的绘图显示了在诊断时显著更高的PND、END和cRou，如图11中所示。最重要的是，即使在最早的扫描中，原始输出值也显示出男性和女性患者相对于正常对照平均值的显著区别。女性队列在诊断前的第一时间间隔显示出增加的显微结构异常，但大部分区别在更早期的时间点丧失，这可能是由于在非常早的时间点中样本大小有限或者显微结构异常的量越来越少或完全没有。值得注意的是，即使是在最早的时间点，男性群体PND、QND和END仍然高于平均对照值。这为在不可逆变性发生之前检测患者的早期变性提供了证据，并且该时间是当前实践有效诊断该变化之前的许多年。

[0159] 图11示出了从队列分布纵向收集的MRI图像的早期检测分析。通过来自每个时间点的输入MRI扫描的显微结构预测来盲生成输出参数。柱表示各输出测量的平均值和标准偏差。

[0160] 为了证实我们的显微结构分析的早期检测能力，使用不同的参数重复进行通过BigML处理的输出评价。在盲处理之后，将每次扫描表征为正常或异常，并且与已知的临床诊断进行比较。在40名诊断的患者中(此处包括来自图像集的在诊断之前没有进行扫描的个体)，大多数被确定为异常，如图12中所示。基于该扩展队列，在诊断时达到了近93％的灵敏度。值得注意的是，在整个早期扫描中均达到了类似的93％的灵敏度，这包括在诊断前十年以上所收集的多次扫描，所有这些扫描均被预测为异常。尽管将有必要对新收集的图像进行进一步详细的评价和分析以验证我们的检测系统的稳健性，但该初期性能已经超过了在整个临床脑成像领域中存在的当前期望值。本文提出的内容是在检测脑组织结构的早期变化方面具有令人鼓舞的性能的手段，其可作为变性疾病的进一步发展的预测指标。这是在医学界和制药业中迫切需要的手段，以辅助检测并预防阿尔茨海默病和类似的神经变性疾病。

[0161] 图12示出了在混合队列纵向研究中确定的异常。所有个体在时间为0时均被诊断为MCI或AD的异常。将诊断前进行的扫描按三年间隔进行分组。实施例7：脑图像的配准

[0162] 图13示出了受试者图像与带注释的人脑分割图的配准和比对。每一行均为来自不同成像轴或方向的整个脑中的图像的子样本。实施例8：逐个区域诊断

[0163] 图14示出了使用本文所述的系统和方法，针对各种脑区域在ADNI数据集内的诊断的优化的单区域预测准确度。针对每个独立的脑区域，检测每个模型参数集的最佳预测准确度。

[0164] 图15示出了各种年龄的受试者的针对全脑、小脑、丘脑、后扣带、楔前叶和海马的PND测量分布。

[0165] 图16示出了各种年龄的受试者的针对内嗅皮质、基底核、顶叶、枕叶、前额皮质和运动前区皮质的PND测量分布。

[0166] 图17示出了各种年龄的受试者的针对中央前回、中央后回、颞叶、中央旁小叶、嗅球和前-中扣带的PND测量分布。实施例8：由优化的ADNI图像处理进行机器学习预测

[0167] 图18示出了使用机器学习可获得的AD诊断度量。应用Bootstrap聚集决策树，由优化处理的ADNI图像来预测层次化分类器。实施例9：全脑评分

[0168] 图19示出了ADNI受试者扫描的全脑评分(WBS)分布。将在扫描时获取的每个脑的评分相对于受试者的年龄进行作图。在本实施例中，通过区域性PND、QND和END值的逻辑回归分析来生成WBS。WBS单独提供正常个体和AD诊断的个体在统计上分离的分布。本公开内容的进一步方面
1.一种用于确定受试者的脑中的脑组织的病症状态的方法，其包括：
(a)获得包括所述脑的至少一个磁共振成像(MRI)图像的MRI数据，所述MRI图像包括多个体素，所述多个体素中的体素与所述受试者的脑的脑组织相关，并且包括所述MRI数据中的一个或多个测量的MRI参数；
(b)对于所述多个体素中的所述体素，使用一个或多个计算机处理器，利用所述体素的一个或多个模拟的MRI参数来处理所述一个或多个测量的MRI参数，所述一个或多个模拟的MRI参数由所述体素的一个或多个显微结构模型生成；
(c)对于所述多个体素中的所述体素，从所述一个或多个显微结构模型中选择诊断模型，所述诊断模型满足一个或多个测量的MRI参数和与所述诊断模型相关的所述一个或多个模拟的MRI参数之间的阈值一致性；以及
(d)对于所述多个体素中的所述体素，使用所述诊断模型来确定与所述体素相关的所述脑组织的病症状态。
2.根据方面1所述的方法，其中每个体素包括多个测量的MRI参数。
3.根据方面1或2所述的方法，其中所述一个或多个测量的MRI参数为多个测量的MRI参数。
4.根据方面1-3中任一项所述的方法，其中所述一个或多个模拟的MRI参数为多个模拟的MRI参数。
5.根据方面1-4中任一项所述的方法，进一步包括针对所述多个体素中的另外的体素重复(b)-(d)一次或多次。
6.根据方面5所述的方法，进一步包括针对所述多个体素中的所有其他体素重复(b)-(d)。
7.根据方面5所述的方法，进一步包括针对与所述脑的指定区域相关的所有体素重复(b)-(d)。
8.根据方面5所述的方法，进一步包括针对与所述脑的整体相关的所有体素重复(b)-(d)。
9.根据方面5所述的方法，进一步包括针对多个MRI图像重复(a)-(d)，所述多个MRI图像中的每个MRI图像与选自多个脑的脑相关，所述多个脑中的每个脑与选自多个受试者的受试者相关。
10.根据方面1-9中任一项所述的方法，其中所述MRI图像选自：纵向弛豫时间(T1)-加权MRI图像、横向弛豫时间(T2)-加权MRI图像和扩散-加权MRI图像。
11.根据方面1-10中任一项所述的方法，其中所述测量的MRI参数选自：纵向弛豫时间(T1)、横向弛豫时间(T2)和扩散系数。
12.根据方面1-11中任一项所述的方法，其中所述模拟的MRI参数选自：纵向弛豫时间(T1)、横向弛豫时间(T2)和扩散系数。
13.根据方面1-12中任一项所述的方法，其中所述一个或多个显微结构模型包括关于选自下组的参数的信息：细胞内所含物、细胞外所含物、胞间隙内的细胞外所含物分布、细胞内间隙内的细胞内所含物分布和组织几何结构。
14.根据方面1-13中任一项所述的方法，其中所述一个或多个显微结构模型包括选自下组的参数的测量值或预测值：细胞密度、细胞形状、细胞几何结构、细胞大小、细胞分布、细胞间隙、细胞外基质同质性、间质迂曲度、水与蛋白质的比例、水与脂质的比例、水与碳水化合物的比例、蛋白质与脂质的比例、蛋白质与碳水化合物的比例以及脂质与碳水化合物的比例。
15.根据方面1-14中任一项所述的方法，其中所述一个或多个显微结构模型选自显微结构模型库。
16.根据方面15所述的方法，其中所述显微结构模型库包括至少100个显微结构模型。
17.根据方面15或16所述的方法，其中所述显微结构模型库通过以下构建：
(a)创建对应于与病症不相关的脑状态的第一显微结构模型；以及
(b)使所述第一显微结构模型迭代地经受扰动，每次迭代产生另外的扰动显微结构模型。
18.根据方面17所述的方法，其中(b)包括使所述第一显微结构模型经受至少100次迭代以生成至少100个扰动显微结构模型。
19.根据方面17或18所述的方法，其中基于与所述体素相关的脑区域的知识来选择所述第一显微结构模型。
20.根据方面17-19中任一项所述的方法，其中所述扰动包括选自下组的操作：消耗细胞、改变细胞形态或分布、改变细胞内或间质的物理化学组成或分布、改变细胞外基质的组成或分布以及改变细胞间隙。
21.根据方面17-20中任一项所述的方法，其中所述扰动包括随机程序。
22.根据方面1-21中任一项所述的方法，其中所述阈值一致性通过计算所述一个或多个测量的MRI参数与所述一个或多个模拟的MRI参数之间的目标函数来确定。
23.根据方面22所述的方法，其中所述目标函数包括L1范数或L2范数。
24.根据方面1-23中任一项所述的方法，其中确定与所述体素相关的所述脑组织的病症状态以至少90％的准确度实现。
25.根据方面7-24中任一项所述的方法，其中确定与所述脑的指定区域相关的所述脑组织中的病症状态以至少90％的准确度实现。
26.根据方面8-25中任一项所述的方法，其中确定与所述受试者的全脑相关的所述脑组织的病症状态以至少90％的准确度实现。
27.根据方面9-26中任一项所述的方法，其中确定与所述多个受试者相关的所述脑组织的病症状态以至少90％的准确度实现。
28.根据方面1-27中任一项所述的方法，其中所述病症为非神经变性病症。
29.根据方面28所述的方法，其中所述病症选自：原发性肿瘤、转移性肿瘤、癫痫发作症、癫痫发作症伴局灶性皮质发育不良、脱髓鞘病症、非神经变性脑病、脑血管病和心理障碍。
30.根据方面1-27中任一项所述的方法，其中所述病症为神经变性病症。
31.根据方面30所述的方法，其中所述方法能够在与神经变性病症相关的症状发生之前超过5年诊断出所述神经变性病症。
32.根据方面30或31所述的方法，其中所述方法能够在多个时间点监测所述神经变性病症，所述多个时间点由多个时间间隔隔开。
33.根据方面30-32中任一项所述的方法，其中所述神经变性病症选自：阿尔茨海默病、非阿尔茨海默痴呆病症、帕金森病、帕金森症、运动神经元疾病、亨廷顿病、亨廷顿病样综合征、传染性海绵状脑病、慢性创伤性脑病和Tau病变。
34.根据方面1-33中任一项所述的方法，进一步包括构建脑图谱，对于所述多个体素中的每个体素，所述脑图谱指示与所述体素相关的所述脑组织的病症状态。
35.根据方面34所述的方法，进一步包括在用户的电子设备的图形用户界面上显示所述脑图谱。
36.根据方面34或35所述的方法，其中所述脑图谱包括定性异常图谱。
37.根据方面34或35所述的方法，其中所述脑图谱包括二元异常图谱。
38.根据方面34或35所述的方法，其中所述脑图谱包括定量异常图谱。
39.根据方面34或35所述的方法，其中所述脑图谱包括百分比异常图谱。
40.一种用于确定受试者的身体部分中的组织的病症状态的方法，其包括：
(a)获得包括所述组织的至少一个磁共振成像(MRI)图像的MRI数据，所述MRI图像包括多个体素，所述多个体素中的体素与所述受试者的组织相关，并且包括所述MRI数据中的一个或多个测量的MRI参数；
(b)对于所述多个体素中的所述体素，使用一个或多个计算机处理器，利用所述体素的一个或多个模拟的MRI参数来处理所述一个或多个测量的MRI参数，所述一个或多个模拟的MRI参数由所述体素的一个或多个显微结构模型生成；
(c)对于所述多个体素中的所述体素，从所述一个或多个显微结构模型中选择诊断模型，所述诊断模型满足所述一个或多个测量的MRI参数和与所述诊断模型相关的所述一个或多个模拟的MRI参数之间的阈值一致性；以及
(d)对于所述多个体素中的所述体素，使用所述诊断模型来确定与所述体素相关的所述组织的病症状态。
41.根据方面38所述的方法，其中所述组织选自：脊髓组织、心脏组织、血管组织、肺组织、肝组织、肾组织、食管组织、胃组织、肠组织、胰腺组织、甲状腺组织、肾上腺组织、脾组织、淋巴组织、阑尾组织、乳腺组织、膀胱组织、阴道组织、卵巢组织、子宫组织、阴茎组织、睾丸组织、前列腺组织、骨骼肌组织、皮肤和头颈部非脑组织。
42.一种包括机器可执行代码的非暂时性计算机可读介质，所述机器可执行代码在通过一个或多个计算机处理器执行时实现用于检测受试者的脑中的脑组织的病症状态的方法，所述方法包括：
(a)获得包括所述脑的至少一个磁共振成像(MRI)图像的MRI数据，所述MRI图像包括多个体素，所述多个体素中的体素与所述受试者的脑的脑组织相关，并且包括所述MRI数据中的一个或多个测量的MRI参数；
(b)对于所述多个体素中的体素，使用一个或多个计算机处理器，利用所述体素的一个或多个模拟的MRI参数来处理所述一个或多个测量的MRI参数，所述一个或多个模拟的MRI参数由所述体素的一个或多个显微结构模型生成；
(c)对于所述多个体素中的所述体素，从所述一个或多个显微结构模型中选择诊断模型，所述诊断模型满足所述一个或多个测量的MRI参数和与所述诊断模型相关的所述一个或多个模拟的MRI参数之间的阈值一致性；以及
(d)对于所述多个体素中的所述体素，使用所述诊断模型来确定与所述体素相关的所述脑组织的病症状态。
43.根据方面42所述的非暂时性计算机可读介质，其中每个体素包括多个测量的MRI参数。
44.根据方面42或43所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述一个或多个测量的MRI参数为多个测量的MRI参数。
45.根据方面42-44中任一项所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述一个或多个模拟的MRI参数为多个模拟的MRI参数。
46.根据方面42-45中任一项所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述方法进一步包括针对所述多个体素中的另外的体素重复(b)-(d)一次或多次。
47.根据方面46所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述方法进一步包括针对所述多个体素中的所有其他体素重复(b)-(d)。
48.根据方面46所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述方法进一步包括针对与所述脑的指定区域相关的所有体素重复(b)-(d)。
49.根据方面46所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述方法进一步包括针对与所述脑的整体相关的所有体素重复(b)-(d)。
50.根据方面46所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述方法进一步包括针对多个MRI图像重复(a)-(d)，所述多个MRI图像中的每个MRI图像与选自多个脑的脑相关，所述多个脑中的每个脑与选自多个受试者的受试者相关。
51.根据方面42-50中任一项所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述MRI图像选自：
纵向弛豫时间(T1)-加权MRI图像、横向弛豫时间(T2)-加权MRI图像和扩散-加权MRI图像。
52.根据方面42-51中任一项所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述测量的MRI参数选自：纵向弛豫时间(T1)、横向弛豫时间(T2)和扩散系数。
53.根据方面42-52中任一项所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述模拟的MRI参数选自：纵向弛豫时间(T1)、横向弛豫时间(T2)和扩散系数。
54.根据方面42-53中任一项所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述一个或多个显微结构模型包括关于选自下组的参数的信息：细胞内所含物、细胞外所含物、胞间隙内的细胞外所含物分布、细胞内间隙内的细胞内所含物分布和组织几何结构。
55.根据方面42-54中任一项所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述一个或多个显微结构模型包括选自下组的参数的测量值或预测值：细胞密度、细胞形状、细胞几何结构、细胞大小、细胞分布、细胞间隙、细胞外基质同质性、间质迂曲度、水与蛋白质的比例、水与脂质的比例、水与碳水化合物的比例、蛋白质与脂质的比例、蛋白质与碳水化合物的比例以及脂质与碳水化合物的比例。
56.根据方面42-55中任一项所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述一个或多个显微结构模型选自显微结构模型库。
57.根据方面56所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述显微结构模型库包括至少
100个显微结构模型。
58.根据方面56或57所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述显微结构模型库通过以下构建：
(a)创建对应于与病症不相关的脑状态的第一显微结构模型；以及
(b)使所述第一显微结构模型迭代地经受扰动，每次迭代产生另外的扰动显微结构模型。
59.根据方面58所述的非暂时性计算机可读介质，其中(b)包括使所述第一显微结构模型经受至少100次迭代以生成至少100个扰动显微结构模型。
60.根据方面58或59所述的非暂时性计算机可读介质，其中基于与所述体素相关的所述脑区域的知识来选择所述第一显微结构模型。
61.根据方面58-60中任一项所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述扰动包括选自下组的操作：消耗细胞、改变细胞形态或分布、改变细胞内或间质的物理化学组成或分布、改变细胞外基质的组成或分布以及改变细胞间隙。
62.根据方面58-61中任一项所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述扰动包括随机程序。
63.根据方面42-62中任一项所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述阈值一致性通过计算所述一个或多个测量的MRI参数与所述一个或多个模拟的MRI参数之间的目标函数来确定。
64.根据方面63所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述目标函数包括L1范数或L2范数。
65.根据方面42-64中任一项所述的非暂时性计算机可读介质，其中确定与所述体素相关的所述脑组织的病症状态以至少90％的准确度实现。
66.根据方面48-65中任一项所述的非暂时性计算机可读介质，其中确定与所述脑的指定区域相关的所述脑组织中的病症状态以至少90％的准确度实现。
67.根据方面49-66中任一项所述的非暂时性计算机可读介质，其中确定与所述受试者的全脑相关的所述脑组织的病症状态以至少90％的准确度实现。
68.根据方面50-67中任一项所述的非暂时性计算机可读介质，其中确定与所述多个受试者相关的所述脑组织的病症状态以至少90％的准确度实现。
69.根据方面42-68中任一项所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述病症为非神经变性病症。
70.根据方面69所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述病症选自：原发性肿瘤、转移性肿瘤、癫痫发作症、癫痫发作症伴局灶性皮质发育不良、脱髓鞘病症、非神经变性脑病、脑血管病和心理障碍。
71.根据方面42-68中任一项所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述病症为神经变性病症。
72.根据方面71所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述方法能够在与神经变性病症相关的症状发生之前超过5年诊断出所述神经变性病症。
73.根据方面71或72所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述方法能够在多个时间点监测所述神经变性病症，所述多个时间点由多个时间间隔隔开。
74.根据方面71-73中任一项所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述神经变性病症选自：阿尔茨海默病、非阿尔茨海默痴呆病症、帕金森病、帕金森症、运动神经元疾病、亨廷顿病、亨廷顿病样综合征、传染性海绵状脑病、慢性创伤性脑病和Tau病变。
75.根据方面42-74中任一项所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述方法进一步包括构建脑图谱，对于所述多个体素中的每个体素，所述脑图谱指示与所述体素相关的所述脑组织的病症状态。
76.根据方面75所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述方法进一步包括在用户的电子设备的图形用户界面上显示所述脑图谱。
77.根据方面75或76所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述脑图谱包括定性异常图谱。
78.根据方面75或76所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述脑图谱包括二元异常图谱。
79.根据方面75或76所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述脑图谱包括定量异常图谱。
80.根据方面75或76所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述脑图谱包括百分比异常图谱。
81.一种包括机器可执行代码的非暂时性计算机可读介质，所述机器可执行代码在通过一个或多个计算机处理器执行时实现用于检测受试者的组织的病症状态的方法，所述方法包括：
(a)获得包括所述组织的至少一个磁共振成像(MRI)图像的MRI数据，所述MRI图像包括多个体素，所述多个体素中的体素与所述受试者的组织相关，并且包括所述MRI数据中的一个或多个测量的MRI参数；
(b)对于所述多个体素中的所述体素，使用一个或多个计算机处理器，利用所述体素的一个或多个模拟的MRI参数来处理所述一个或多个测量的MRI参数，所述一个或多个模拟的MRI参数由所述体素的一个或多个显微结构模型生成；
(c)对于所述多个体素中的所述体素，从所述一个或多个显微结构模型中选择诊断模型，所述诊断模型满足所述一个或多个测量的MRI参数和与所述诊断模型相关的所述一个或多个模拟的MRI参数之间的阈值一致性；以及
(d)对于所述多个体素中的所述体素，使用所述诊断模型来确定与所述体素相关的所述组织的病症状态。
82.根据方面82所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述组织选自：脊髓组织、心脏组织、血管组织、肺组织、肝组织、肾组织、食管组织、胃组织、肠组织、胰腺组织、甲状腺组织、肾上腺组织、脾组织、淋巴组织、阑尾组织、乳腺组织、膀胱组织、阴道组织、卵巢组织、子宫组织、阴茎组织、睾丸组织、前列腺组织、骨骼肌组织、皮肤和头颈部非脑组织。
83.一种用于确定受试者的脑中的脑组织的病症状态的系统，其包括：
(a)包括磁共振成像(MRI)数据的数据库，所述MRI数据包括脑的至少一个MRI图像，所述MRI图像包括多个体素，所述多个体素中的体素与所述受试者的脑的脑组织相关，并且包括所述MRI数据中的测量的MRI参数；以及
(b)可操作地耦合至所述数据库的一个或多个计算机处理器，其中所述一个或多个计算机处理器单独地或共同地被编程用于：
i.对于所述多个体素中的体素，使用一个或多个计算机处理器，利用所述体素的一个或多个模拟的MRI参数来处理一个或多个测量的MRI参数，所述一个或多个模拟的MRI参数由所述体素的一个或多个显微结构模型生成；
ii.对于所述多个体素中的所述体素，从所述一个或多个显微结构模型中选择诊断模型，所述诊断模型满足所述一个或多个测量的MRI参数和与所述诊断模型相关的所述一个或多个模拟的MRI参数之间的阈值一致性；以及
iii.对于所述多个体素中的所述体素，使用所述诊断模型来确定与所述体素相关的所述脑组织的病症状态。
84.根据方面83所述的系统，其中每个体素包括多个测量的MRI参数。
85.根据方面83或84所述的系统，其中所述一个或多个测量的MRI参数为多个测量的MRI参数。
86.根据方面83-85中任一项所述的系统，其中所述一个或多个模拟的MRI参数为多个模拟的MRI参数。
87.根据方面83-86中任一项所述的系统，其中所述一个或多个计算机处理器进一步单独地或共同地被编程用于针对所述多个体素中的另外的体素重复(b)-(d)一次或多次。
88.根据方面87所述的系统，其中所述一个或多个计算机处理器进一步单独地或共同地被编程用于针对所述多个体素中的所有其他体素重复(b)-(d)。
89.根据方面87所述的系统，其中所述一个或多个计算机处理器进一步单独地或共同地被编程用于针对与所述脑的指定区域相关的所有体素重复(b)-(d)。
90.根据方面87所述的系统，其中所述一个或多个计算机处理器进一步单独地或共同地被编程用于针对与所述脑的整体相关的所有体素重复(b)-(d)。
91.根据方面87所述的系统，其中所述一个或多个计算机处理器进一步单独地或共同地被编程用于针对多个MRI图像重复(a)-(d)，所述多个MRI图像中的每个MRI图像与选自多个脑的脑相关，所述多个脑中的每个脑与选自多个受试者的受试者相关。
92.根据方面83-91中任一项所述的系统，其中所述MRI图像选自：纵向弛豫时间(T1)-加权MRI图像、横向弛豫时间(T2)-加权MRI图像和扩散-加权MRI图像。
93.根据方面83-92中任一项所述的系统，其中所述测量的MRI参数选自：纵向弛豫时间(T1)、横向弛豫时间(T2)和扩散系数。
94.根据方面83-93中任一项所述的系统，其中所述模拟的MRI参数选自：纵向弛豫时间(T1)、横向弛豫时间(T2)和扩散系数。
95.根据方面83-94中任一项所述的系统，其中所述一个或多个显微结构模型包括关于选自下组的参数的信息：细胞内所含物、细胞外所含物、胞间隙内的细胞外所含物分布、细胞内间隙内的细胞内所含物分布和组织几何结构。
96.根据方面83-95中任一项所述的系统，其中所述一个或多个显微结构模型包括选自下组的参数的测量值或预测值：细胞密度、细胞形状、细胞几何结构、细胞大小、细胞分布、细胞间隙、细胞外基质同质性、间质迂曲度、水与蛋白质的比例、水与脂质的比例、水与碳水化合物的比例、蛋白质与脂质的比例、蛋白质与碳水化合物的比例以及脂质与碳水化合物的比例。
97.根据方面83-96中任一项所述的系统，其中所述一个或多个显微结构模型选自显微结构模型库。
98.根据方面97所述的系统，其中所述显微结构模型库包括至少100个显微结构模型。
99.根据方面97或98所述的系统，其中所述显微结构模型库通过以下构建：
(a)创建对应于与病症不相关的脑状态的第一显微结构模型；以及
(b)使所述第一显微结构模型迭代地经受扰动，每次迭代产生另外的扰动显微结构模型。
100.根据方面99所述的系统，其中(b)包括使所述第一显微结构模型经受至少100次迭代以生成至少100个扰动显微结构模型。
101.根据方面99或100所述的系统，其中基于与所述体素相关的所述脑区域的知识来选择所述第一显微结构模型。
102.根据方面99-101中任一项所述的系统，其中所述扰动包括选自下组的操作：消耗细胞、改变细胞形态或分布、改变细胞内或间质的物理化学组成或分布、改变细胞外基质的组成或分布以及改变细胞间隙。
103.根据方面99-102中任一项所述的系统，其中所述扰动包括随机程序。
104.根据方面83-103中任一项所述的系统，其中所述阈值一致性通过计算所述一个或多个测量的MRI参数与所述一个或多个模拟的MRI参数之间的目标函数来确定。
105.根据方面104所述的系统，其中所述目标函数包括L1范数或L2范数。
106.根据方面83-105中任一项所述的系统，其中确定与所述体素相关的所述脑组织的病症状态以至少90％的准确度实现。
107.根据方面89-106中任一项所述的系统，其中确定与所述脑的指定区域相关的所述脑组织中的病症状态以至少90％的准确度实现。
108.根据方面90-107中任一项所述的系统，其中确定与所述受试者的全脑相关的所述脑组织的病症状态以至少90％的准确度实现。
109.根据方面91-108中任一项所述的系统，其中确定与所述多个受试者相关的所述脑组织的病症状态以至少90％的准确度实现。
110.根据方面83-109中任一项所述的系统，其中所述病症为非神经变性病症。
111.根据方面110所述的系统，其中所述病症选自：原发性肿瘤、转移性肿瘤、癫痫发作症、癫痫发作症伴局灶性皮质发育不良、脱髓鞘病症、非神经变性脑病、脑血管病和心理障碍。
112.根据方面83-111中任一项所述的系统，其中所述病症为神经变性病症。
113.根据方面112所述的系统，其中所述系统能够在与神经变性病症相关的症状发生之前超过5年诊断出所述神经变性病症。
114.根据方面112或113所述的系统，其中所述系统能够在多个时间点监测所述神经变性病症，所述多个时间点由多个时间间隔隔开。
115.根据方面112-114中任一项所述的系统，其中所述神经变性病症选自：阿尔茨海默病、非阿尔茨海默痴呆病症、帕金森病、帕金森症、运动神经元疾病、亨廷顿病、亨廷顿病样综合征、传染性海绵状脑病、慢性创伤性脑病和Tau病变。
116.根据方面83-115中任一项所述的系统，其中所述一个或多个计算机处理器进一步单独地或共同地被编程用于构建脑图谱，对于所述多个体素中的每个体素，所述脑图谱指示与所述体素相关的所述脑组织的病症状态。
117.根据方面116所述的系统，其中所述一个或多个计算机处理器进一步单独地或共同地被编程用于在用户的电子设备的图形用户界面上显示所述脑图谱。
118.根据方面116或117所述的系统，其中所述脑图谱包括定性异常图谱。
119.根据方面116或117所述的系统，其中所述脑图谱包括二元异常图谱。
120.根据方面116或117所述的系统，其中所述脑图谱包括定量异常图谱。
121.根据方面116或117所述的系统，其中所述脑图谱包括百分比异常图谱。
122.一种用于确定受试者的身体部分中的组织的病症状态的系统，其包括：
(a)包括磁共振成像(MRI)数据的数据库，所述MRI数据包括脑的至少一个MRI图像，所述MRI图像包括多个体素，所述多个体素中的体素与所述受试者的脑的脑组织相关，并且包括所述MRI数据中的测量的MRI参数；以及
(b)可操作地耦合至所述数据库的一个或多个计算机处理器，其中所述一个或多个计算机处理器单独地或共同地被编程用于：
i.对于所述多个体素中的所述体素，使用一个或多个计算机处理器，利用所述体素的一个或多个模拟的MRI参数来处理一个或多个测量的MRI参数，所述一个或多个模拟的MRI参数由所述体素的一个或多个显微结构模型生成；
ii.对于所述多个体素中的所述体素，从所述一个或多个显微结构模型中选择诊断模型，所述诊断模型满足所述一个或多个测量的MRI参数和与所述诊断模型相关的所述一个或多个模拟的MRI参数之间的阈值一致性；以及
iii.对于所述多个体素中的所述体素，使用所述诊断模型来确定与所述体素相关的所述组织的病症状态。
123.根据方面122所述的系统，其中所述组织选自：脊髓组织、心脏组织、血管组织、肺组织、肝组织、肾组织、食管组织、胃组织、肠组织、胰腺组织、甲状腺组织、肾上腺组织、脾组织、淋巴组织、阑尾组织、乳腺组织、膀胱组织、阴道组织、卵巢组织、子宫组织、阴茎组织、睾丸组织、前列腺组织、骨骼肌组织、皮肤和头颈部非脑组织。