新的雌激素受体配体
专利汇可以提供新的雌激素受体配体专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了一种结构式(I)的化合物或其可药用的酯、酰胺、 氨 基 甲酸 酯、 溶剂 合物或盐，包括所述酯、酰胺或氨基甲酸酯的盐，还有所述酯、酰胺、氨基甲酸酯或盐的溶剂合物。本发明还提供了所述化合物的在 治疗 或 预防 与雌 激素 受体活性相关的 疾病 或失调的相关病症中的用途，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如在 说明书 中所定义的。，下面是新的雌激素受体配体专利的具体信息内容。
1.一种结构式(I)的化合物或其可药用的酯、酰胺、氨基甲酸酯、溶剂合物或盐，包括所述酯、酰胺或氨基甲酸酯的盐，还有所述酯、酰胺、氨基甲酸酯或盐的溶剂合物，(I)
1 A B
其中R 选自：卤素、氰基、硝基、OR、N(R)2、-C(O)C1-4烷基、-SO2C1-4烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基、三卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、二卤代C2-6烯基、三卤代C2-6烯基、氰基C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、苯基、苄基和5-10元杂环基，其中所述苯基、苄基或杂环基既可以未被取代也可以被1A
到3个取代基取代，其中每个取代基选自：OR、卤素、氰基、硝基、-C(O)C1-4烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基和三卤代C1-6烷基；
2 A B
R 选自：卤素、氰基、硝基、OR、N(R)2、N(OH)2、任选地被1到3个卤原子取代的-C(O)C1-4烷基，-SO2C1-4烷基、-C(O)NH-OH、-C(NH2)＝N-OH、-C(CO2H)＝N-OH、-C(NH2)＝NH、-C(NHC1-4烷基)＝NH、-C(O-C1-4烷基)＝NH、-C(NH2)＝N-NH2、-NH-C(NH2)＝NH、-NH-C(O)NH2、-N＝C(-NH-CH2CH2-NH-)、-S-CN、-S-C(NH2)＝NH、-S-C(NH2)＝N-OH、-CO2H、-CH2-CO2H、-CH(OH)CO2H、-C(O)CO2H、SO3H、CH2SO3H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基、三卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、苯基、苄基和5-10元杂环基，其中所述苯基、苄基或杂环基既可以未被取代也可以被1到3A
个取代基取代，其中每个取代基选自：OR、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤
1 2
代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基和三卤代C1-6烷基；条件是若R 和R 之一是卤素，另一个就不能是卤素；
3 4 5 6 A
每个R、R、R 和R 都独立地选自：氢、OR、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基和三卤代C1-6烷基；
A
每个R 独立地选自：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基C1-6烷基，每个任选地被1到3个卤素原子取代；并且
B
每个R 独立地选自：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基C1-6烷基，每个任选地被1到3个卤素原子取代；
条件是结构式(I)的化合物不是
4-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-吲哚-1-基]-苯酚；
1-(4-羟基-苯基)-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(3-氯-4-羟基-苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-丙-1-炔基-1H-吲哚-3-羧酸酰胺；或
1-(4-羟基-苯基)-2-噻唑-2-基-1H-吲哚-3-羧酸。
A
2.权利要求1的化合物，其中每个R 独立地选自：氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、苯基和苄基。
A
3.权利要求2的化合物，其中每个R 独立地代表氢或C1-4烷基。
B
4.前述权利要求中任一项的化合物，其中每个R 独立地选自氢和C1-4烷基。
1 A B
5.前述权利要求中任一项的化合物，其中R 选自：OR、N(R)2、-C(O)C1-4烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-4烷基、二卤代C1-4烷基、三卤代C1-4烷基、卤代C2-4烯基、二卤代C2-4烯基、三卤代C2-4烯基、苯基和5-6元杂环基，其中所述苯基或杂环基既可以未被A
取代也可以被1到3个取代基取代，其中所述取代基选自：OR、卤素、氰基、-C(O)C1-4烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基、二卤代C1-4烷基和三卤代C1-4烷基。
1 A B
6.权利要求5的化合物，其中R 选自：OR、N(R)2、-C(O)C1-4烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基和5-6元杂环基，其中所述苯基或杂环基既可以未被取代也可以被1到3个A
取代基取代，其中所述取代基选自：卤素、氰基、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基以及其中R 代表氢A
或C1-4烷基的OR。
2 A B
7.前述权利要求中任一项的化合物，其中R 选自：卤素、OR、N(R)2、任选地被1到3个卤素取代的-C(O)C1-4烷基，-C(NH2)＝N-OH、-CO2H、-CH2-CO2H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-4烷基、二卤代C1-4烷基、三卤代C1-4烷基、卤代C2-4烯基、二卤代C2-4烯基、三卤代C2-4烯基、苯基和5-6元杂环基，其中所述苯基或杂环基既可以未被取代也可以被1到3个A
取代基取代，其中所述取代基选自：OR、卤素、氰基、-C(O)C1-4烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基、二卤代C1-4烷基和三卤代C1-4烷基。
2
8. 权 利 要 求 7 的 化 合 物，其 中 R 选 自：-C(O)C1-4 烷 基、-C(NH2) ＝N-OH、-CO2H、-CH2-CO2H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和5-6元杂环基，其中所述杂环基既可以未被取代也可以被1到3个取代基取代，其中取代基选自：卤素、氰基、C1-4烷基、-C(O)C1-4A
烷基和OR。
3 4 5 6 A
9.前述权利要求中任一项的化合物，其中每个R、R、R 和R 都独立地选自：氢、OR、卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、二卤代C1-4烷基和三卤代C1-4烷基。
3 4 5 6
10.权利要求9的化合物，其中每个R、R、R 和R 都独立地选自：氢、OH、卤素、氰基、甲基或三氟甲基。
1 A B
11.权利要求1的化合物，其中R 选自：OR、N(R)2、-C(O)C1-4烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-4烷基、二卤代C1-4烷基、三卤代C1-4烷基、卤代C2-4烯基、二卤代C2-4烯基、三卤代C2-4烯基、苯基和5-6元杂环基，其中所述苯基或杂环基既可以未被取代也可以被1A
到3个取代基取代，其中所述取代基选自：OR、卤素、氰基、-C(O)C1-4烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基、二卤代C1-4烷基和三卤代C1-4烷基；
2 A B
R 选自：卤素、OR、N(R)2、任选地被1到3个卤原子取代的-C(O)C1-4烷基、-C(NH2)＝N-OH、-CO2H、-CH2-CO2H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-4烷基、二卤代C1-4烷基、三卤代C1-4烷基、卤代C1-4烯基、二卤代C1-4烯基、三卤代C1-4烯基、苯基和5-6元杂环基，其中所A
述苯基或杂环基既可以未被取代也可以被1到3个取代基取代，其中所述取代基选自：OR、卤素、氰基、-C(O)C1-4烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基、二卤代C1-4烷基和三卤代C1-4烷基；
3 4 5 6 A
每个R、R、R 和R 都独立地选自：氢、OR、卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、二卤代C1-4烷基和三卤代C1-4烷基；
A
每个R 独立地选自：氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、苯基和苄基；并且B
每个R 独立地选自氢和C1-4烷基。
1 A B
12.权利要求11的化合物，其中R 选自：OR、N(R)2、-C(O)C1-4烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基和5-6元杂环基，其中所述苯基或杂环基既可以未被取代也可以被1到3A
个取代基取代，其中所述取代基选自：卤素、氰基、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基和OR ；
A
每个R 独立地选自：氢或C1-4烷基；并且
B
每个R 独立地选自氢和C1-4烷基。
2
13.权利要求11或12的化合物，其中R 选自：任选地被1到3个卤原子取代的-C(O)
C1-4烷基，-C(NH2)＝N-OH、-CO2H、-CH2-CO2H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和5-6元杂环基，其中所述杂环基既可以未被取代也可以被1到3个取代基取代，其中所述取代基选自：卤素、氰基、-C(O)C1-4烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基、二卤代C1-4烷基、三卤A A
代C1-4烷基和其中R 代表氢或C1-4烷基的OR。
2
14.权利要求11到13中任一项的化合物，其中R 选自：-C(O)CH3、-C(NH2)＝
N-OH、-CO2H、-CH2-CO2H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和5-6元杂环基，其中所述杂环基既可以未被取代也可以被1到3个取代基取代，其中所述取代基选自：卤素、氰基、C1-4烷基、-C(O)A A
C1-4烷基和其中R 代表氢或C1-4烷基的OR。
3 4 5 6
15.权利要求11到14中任一项的化合物，其中每个R、R、R 和R 都独立地选自：氢、OH、卤素、氰基、甲基或三氟甲基。
1
16.权利要求1的化合物，其中R 是一个5-6元杂环基，其中所述杂环基被1到3个取代基取代，其中所述取代基选自：卤素、氰基和C1-4烷基；
2 3 4 5 6
R 选自：-C(O)CH3、-C(NH2)＝N-OH、-CO2H和-CH2-CO2H；并且每个R、R、R 和R 都独立地选自氢和卤素。
1
17.权利要求16的化合物，其中R 是一个5元杂环基，其中所述杂环基被2个取代基取代，其中所述取代基独立地选自：甲基和乙基；
2
R 是-C(NH2)＝N-OH；并且
3 4 5 6
每个R、R、R 和R 都独立地选自氢和卤素。
18.权利要求1的化合物，是下列化合物中的任一化合物：
2-溴-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-腈；
2-(3-氰-呋喃-2-基)-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-吡咯-1-基-1H-吲哚-3-腈；
2-二甲基氨基-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-异丙基-1H-吲哚-3-腈；
2-乙酰基-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-羧酸；
1-[1-(4-羟基-苯基)-2-苯基-1H-吲哚-3-基]-乙酮；
1-(4-羟基-苯基)-2-苯基-1H-吲哚-3-羧酸酰胺；
(Z)-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-N′-羟基-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-甲
脒；
[2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-氨基甲酸
叔丁酯；
4-[3-氨基-2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-吲哚-1-基]-苯酚；
(Z)-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-7-氟-N′-羟基-1-(4-羟基苯基)-1H-吲
哚-3-甲脒；
(Z)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N′-羟基-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-甲脒；
1-(2，3-二氟-4-羟基-苯基)-2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-1H-吲哚-3-腈；
2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-羰腙氨化物；
4-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(1，2，4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)苯
酚；
2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯；
2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-羧酸羟酰胺；
4-[2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-3-甲磺酰基-吲哚-1-基]-苯酚；
1-[2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮；
4-(3-溴-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)苯酚；
2-溴-5-氟-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
(Z)-2-(4-氟苯氧基)-N′-羟基-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-甲脒；
4-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-硝基-1H-吲哚-1-基)苯酚；
4-(3-(二羟氨基)-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)苯酚；
N-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-基)乙酰胺；
N-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-基)甲磺酰胺；
1-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-基)脲；
4-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-氰硫基-1H-吲哚-1-基)苯酚；
(E)-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-基-N′-羟基氨
基甲亚氨酸硫代酯；
4-(3-苄基-2-苯基-1H-吲哚-1-基)苯酚；
2-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰
胺；
(Z)-2-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-基)-2-(羟基
亚氨基)乙酰胺；
2-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-基)-2-羟基乙酰
胺；
2-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-基)乙酰胺；
2-((Z)-丁-1-烯基)-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-(2-甲基-丙-1-烯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(2，3-二氟-4-羟基-苯基)-2-(2-甲基-烯丙基)-1H-吲哚-3-腈；
(Z)-2-(5-乙基-3-甲基异噁唑-4-基)-N′-羟基-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-甲
脒；
4-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-苯基-1H-吲哚-1-基)苯酚；
4-(3-氯-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)苯酚；
2-(3，5二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-磺酰胺；
2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(2-氟-4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-甲脒；
1-(4-羟基-苯基)-2-苯基-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-甲基-1H-吲哚-3-腈；
2-(3-氰基-噻吩-2-基)-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-((E)-丙烯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-噻吩-2-基-1H-吲哚-3-腈；
2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-吡啶-4-基-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-(3-甲基-噻吩-2-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-异丙基氨基-1H-吲哚-3-腈；
2-乙基氨基-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
2-丁基氨基-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-哌啶-1-基-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-1H-吲哚-3-腈；
2-二乙基氨基-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
2-乙炔基-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-乙烯基-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-2，3-二腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-丙-1-炔基-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-(2-甲基-烯丙基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-((Z)-丙烯基)-1H-吲哚-3-腈；
2-(丁基-甲基-氨基)-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-((Z)-1-甲基-丙烯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-咪唑-1-基-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-[1，2，4]三唑-1-基-1H-吲哚-3-腈；
2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-吡唑-1-基-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-(5-甲基-咪唑-1-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-(5-甲基-吡唑-1-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-噻唑-2-基-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-(2-甲氧基-噻唑-4-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-噻唑-4-基-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-(3-甲基-丁-2-烯基)-1H-吲哚-3-腈；
2-((E)-丁-1-烯基)-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-1H-吲哚-3-腈；
2-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-腈；
2-(5-氯-噻吩-2-基)-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-(4-甲基-噻吩-3-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-(4-甲基-噻吩-2-基)-1H-吲哚-3-腈；
2-(4-氰基-噻吩-3-基)-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-腈；
2-(2-乙酰基-吡咯-1-基)-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
2-(2-乙基-吡咯-1-基)-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
2-(2-氰基-吡咯-1-基)-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(4-羟基-苯基)-2-(2-甲基-吡咯-1-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(3-氯-5-氟-4-羟基-苯基)-2-苯基-1H-吲哚-3-腈；
1-(3-氯-5-氟-4-羟基-苯基)-2-(3-氰基-噻吩-2-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(3-氯-5-氟-4-羟基-苯基)-2-(3-氰基-呋喃-2-基)-1H-吲哚-3-腈；
2-溴-1-(3-氯-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
2-溴-1-(2-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(2-氟-4-羟基-苯基)-2-苯基-1H-吲哚-3-腈；
2-溴-1-(3-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
2-溴-1-(2，3-二氟-4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
2-溴-1-(2，5-二氟-4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
2-溴-1-(3-氯-4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
2-溴-1-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-2-苯基-1H-吲哚-3-腈；
1-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-2-苯基-1H-吲哚-3-腈；
1-(3-氯4-羟基-苯基)-2-苯基-1H-吲哚-3-腈；
1-(2，3-二氟-4-羟基-苯基)-2-苯基-1H-吲哚-3-腈；
1-(2，5-二氟-4-羟基-苯基)-2-苯基-1H-吲哚-3-腈；
1-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-2-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-腈；
1-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-2-噻吩-2-基-1H-吲哚-3-腈；
1-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-2-(3-甲基-噻吩-2-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-2-吡啶-4-基-1H-吲哚-3-腈；
1-(3-氯-4-羟基-苯基)-2-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-腈；
1-(3-氯-4-羟基-苯基)-2-噻吩-2-基-1H-吲哚-3-腈；
1-(3-氯-4-羟基-苯基)-2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(3-氯-4-羟基-苯基)-2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(3-氯-4-羟基-苯基)-2-(3-甲基-噻吩-2-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(3-氯-4-羟基-苯基)-2-吡啶-4-基-1H-吲哚-3-腈；
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-2-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-腈；
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-2-噻吩-2-基-1H-吲哚-3-腈；
2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-1-(3-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-2-(3-甲基-噻吩-2-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-2-吡啶-4-基-1H-吲哚-3-腈；
2-二甲基氨基-1-(2-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-1-(2-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-2-((E)-丙烯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-2-((Z)-丙烯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(2，3-二氟-4-羟基-苯基)-2-((Z)-丙烯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(2，3-二氟-4-羟基-苯基)-2-乙烯基-1H-吲哚-3-腈；
1-(2，3-二氟-4-羟基-苯基)-2-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-腈；
1-(2，3-二氟-4-羟基-苯基)-2-噻吩-2-基-1H-吲哚-3-腈；
1-(2，3-二氟-4-羟基-苯基)-2-(3-甲基-噻吩-2-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(2，3-二氟-4-羟基-苯基)-2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-吲哚-3-腈；
2-(2-乙酰基-吡咯-1-基)-1-(3-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-2-吡咯-1-基-1H-吲哚-3-腈；
1-(2，3-二氟-4-羟基-苯基)-2-吡咯-1-基-1H-吲哚-3-腈；
1-(2，3-二氟-4-羟基-苯基)-2-丙-1-炔基-1H-吲哚-3-腈；
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-2-(2-甲基-丙-1-烯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(2，3-二氟-4-羟基-苯基)-2-(2-甲基-丙-1-烯基)-1H-吲哚-3-腈；
2-(2-乙酰基-吡咯-1-基)-1-(2，3-二氟-4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-2-吡唑-1-基-1H-吲哚-3-腈；
1-(2，3-二氟-4-羟基-苯基)-2-吡唑-1-基-1H-吲哚-3-腈；
2-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-1-(3-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
2-(2-乙基-吡咯-1-基)-1-(3-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
2-(2-氰基-吡咯-1-基)-1-(3-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-2-(2-甲基-吡咯-1-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(2，3-二氟-4-羟基-苯基)-2-(2-乙基-吡咯-1-基)-1H-吲哚-3-腈；
2-(2-氰基-吡咯-1-基)-1-(2，3-二氟-4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(2，3-二氟-4-羟基-苯基)-2-(2-甲基-吡咯-1-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(2-氟-4-羟基-苯基)-2-吡咯-1-基-1H-吲哚-3-腈；
1-(2，3-二氟-4-羟基苯基)-2-(3-甲基丁-2-烯基)-1H-吲哚-3-腈；
[1-(4-羟基-苯基)-2-苯基-1H-吲哚-3-基]-乙腈；
[1-(4-羟基-苯基)-2-苯基-1H-吲哚-3-基]-乙酸；
2-[1-(4-羟基-苯基)-2-苯基-1H-吲哚-3-基]-乙酰胺；
4-(3-异丙烯基-2-苯基-吲哚-1-基)-苯酚；
4-[3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-苯基-吲哚-1-基]-苯酚；
4-(2-苯基-3-噻唑-4-基-吲哚-1-基)-苯酚；
4-(2-苯基-3-丙-1-炔基-吲哚-1-基)-苯酚；
1-(4-羟基-苯基)-2-((E)-丙烯基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺；
1-(4-羟基-苯基)-2-(2-甲基-丙-1-烯基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺；
1-(4-羟基-苯基)-2-((Z)-1-甲基-丙烯基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺；
4-(2-苯基-3-吡唑-1-基-吲哚-1-基)-苯酚；
4-(3-咪唑-1-基-2-苯基-吲哚-1-基)-苯酚；
4-[3-(5-甲基-吡唑-1-基)-2-苯基-吲哚-1-基]-苯酚；
2-溴-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺；
1-(4-羟基-苯基)-2-((Z)-3，3，3-三氟-丙烯基)-1H-吲哚-3-腈；
(Z)-2-溴-N′-羟基-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-甲脒；
(Z)-N′-羟基-1-(4-羟基苯基)-2-(1H-吡咯-1-基)-1H-吲哚-3-甲脒；
2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-羧酸酰胺；
(Z)-N′-羟基-1-(4-羟基苯基)-2-(2-甲基丙-1-烯基)-1H-吲哚-3-甲脒；
1-(4-羟基-苯基)-2-苯基-1H-吲哚-3-羧酸；羟酰胺；
(Z)-N′-羟基-1-(4-羟基苯基)-2-苯基-1H-吲哚-3-甲脒；
1-(4-羟基-苯基)-2-吡咯-1-基-1H-吲哚-3-羧酸酰胺；
[1-(4-羟基-苯基)-2-吡咯-l-基-1H-吲哚-3-基]-氨基甲酸叔丁酯；
2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-1-(4-羟基-苯基)-N-甲基-1H-吲哚-3-甲脒；
2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-甲亚氨酸甲酯；
N-((2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-基)(亚氨基)甲
基)乙酰胺；
2-(5-乙基-3-甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
(Z)-2-(2-乙基-1H-吡咯-1-基)-N′-羟基-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-甲脒；
(Z)-N′-羟基-1-(4-羟基苯基)-2-(2-甲基-1H-吡咯-1-基)-1H-吲哚-3-甲脒；
1-(4-羟基苯基)-2-(2-甲基-1H-吡咯-1-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
4-(3-氯-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)苯酚；
(Z)-2-((Z)-丁-2-烯-2-基)-N′-羟基-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-甲脒；
(Z)-N′-羟基-1-(4-羟基苯基)-2-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-3-甲脒；
(Z)-N′-羟基-1-(4-羟基苯基)-2-(4-甲基噻吩-3-基)-1H-吲哚-3-甲脒；
(Z)-2-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-N′-羟基-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-甲
脒；
(Z)-N′-羟基-1-(4-羟基苯基)-2-苯氧基-1H-吲哚-3-甲脒；
1-(4-羟基-苯基)-2-苯基-1H-吲哚-3-羧酸；
2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-1-(3-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-羧酸；
2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-1-(2-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-羧酸；
1-(2，3-二氟-4-羟基-苯基)-2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸；
1-(4-羟基-苯基)-2-((Z)-丙烯基)-1H-吲哚-3-羧酸；
1-(4-羟基-苯基)-2-((E)-丙烯基)-1H-吲哚-3-羧酸；
1-(4-羟基-苯基)-2-(2-甲基-丙-1-烯基)-1H-吲哚-3-羧酸；
1-(4-羟基-苯基)-2-(2-甲基-烯丙基)-1H-吲哚-3-羧酸；
1-(4-羟基-苯基)-2-((Z)-1-甲基-丙烯基)-1H-吲哚-3-羧酸；
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-2-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-羧酸；
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-2-噻吩-2-基-1H-吲哚-3-羧酸；
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-吲哚-3-羧酸；
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-2-(3-甲基-噻吩-2-基)-1H-吲哚-3-羧酸；
2-溴-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-羧酸；
1-(4-羟基-苯基)-2-吡咯-1-基-1H-吲哚-3-羧酸；
2，7-二溴-1-(2，5-二氟-4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
2-溴-4-氟-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
4-氟-1-(4-羟基-苯基)-2-吡咯-1-基-1H-吲哚-3-腈；
4-氟-1-(4-羟基-苯基)-2-苯基-1H-吲哚-3-腈；
2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-4-氟-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
4-氟-1-(4-羟基-苯基)-2-(2-甲基-丙-1-烯基)-1H-吲哚-3-腈；
5-氟-1-(4-羟基-苯基)-2-苯基-1H-吲哚-3-腈；
2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-氟-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
5-氟-1-(4-羟基-苯基)-2-吡咯-1-基-1H-吲哚-3-腈；
5-氟-1-(4-羟基-苯基)-2-(2-甲基-丙-1-烯基)-1H-吲哚-3-腈；
(Z)-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-5-氟-N′-羟基-1-(4-羟基苯基)-1H-吲
哚-3-甲脒；
(Z)-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4-氟-N1-羟基-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-甲脒；
(Z)-5-氟-N′-羟基-1-(4-羟基苯基)-2-(2-甲基丙-1-烯基)-1H-吲哚-3-甲
脒；
4-氯-2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4，5-二氟-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-腈；
2-(4-氰基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氟-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-腈；
2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-5-氟-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-甲脒；
2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-5-氟-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
2-溴-7-氟-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-7-氟-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-4，7-二氟-1-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；
(Z)-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4，7-二氟-N′-羟基-1-(4-羟基苯基)-1H-吲
哚-3-甲脒；
1-(2，5-二氟-4-羟基-苯基)-2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(3-溴-4-羟基苯基)-2-(2-甲基丙-1-烯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
(Z)-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(2-氟-4-羟基苯基)-N′-羟基-1H-吲
哚-3-甲脒；
(Z)-1-(2，5-二氟-4-羟基苯基)-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-N′-羟基-1H-吲
哚-3-甲脒；
(Z)-1-(3，5-二氟-4-羟基苯基)-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-N′-羟基-1H-吲
哚-3-甲脒；
(Z)-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(3-氟-4-羟基苯基)-N′-羟基-1H-吲
哚-3-甲脒；
(Z)-1-(3-氯-4-羟基苯基)-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-N′-羟基-1H-吲
哚-3-甲脒；
2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(2-氟-4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
(Z)-1-(2，3-二氟-4-羟基苯基)-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-N′-羟基-1H-吲
哚-3-甲脒；
1-(2，3-二氟-4-羟基苯基)-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-(2-氟-4-羟基苯基)-2-(3-甲基噻吩-2-基)-1H-吲哚-3-腈；
2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-氟-4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(2-氟-4-羟基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(2-氟-4-羟基苯基)-2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-腈；
1-(2-氟-4-羟基苯基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-腈；
(Z)-1-(2-氟-4-羟基苯基)-N′-羟基-2-(3-甲基噻吩-2-基)-1H-吲哚-3-甲
脒；
(Z)-1-(2-氟-4-羟基苯基)-N′-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲
脒；
(Z)-1-(2-氟-4-羟基苯基)-N′-羟基-2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲
哚-3-甲脒；
(Z)-4-氟-1-(2-氟-4-羟基苯基)-N′-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吲
哚-3-甲脒；
(Z)-4-氟 -1-(2-氟-4-羟 基 苯 基)-N ′-羟 基-2-(1，3，5-三 甲 基-1H- 吡
唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲脒；
(Z)-2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氟-1-(2-氟-4-羟基苯基)-N′-羟
基-1H-吲哚-3-甲脒；
(Z)-4-氟-1-(2-氟-4-羟基苯基)-N′-羟基-2-(3-甲基噻吩-2-基)-1H-吲
哚-3-甲脒；
(Z)-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4-氟-1-(2-氟-4-羟基苯基)-N′-羟基-1H-吲
哚-3-甲脒；
(Z)-1-(2-氟-4-羟基苯基)-N′-羟基-2-(3-甲基噻吩-2-基)-1H-吲哚-3-甲
脒；
(Z)-1-(2-氟-4-羟基苯基)-N′-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲
脒；
(Z)-1-(2-氟-4-羟基苯基)-N′-羟基-2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲
哚-3-甲脒；
(Z)-2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-氟-4-羟基苯基)-N′-羟基-1H-吲
哚-3-甲脒；
2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(2-氟-4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-甲亚氨酸甲酯；
2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-(2，5-二氟-4-羟基苯基)-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲脒；
2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-甲脒；
(Z)-1-(3-氟-4-羟基苯基)-N′-羟基-2-(1H-吡咯-1-基)-1H-吲哚-3-甲脒；
1-(3-氟-4-羟基苯基)-2-(1H-吡咯-1-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
(Z)-1-(2，3-二氟-4-羟基苯基)-N′-羟基-2-(1H-吡咯-1-基)-1H-吲哚-3-甲
脒；
1-(2，3-二氟-4-羟基苯基)-2-(1H-吡咯-1-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
(Z)-2-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-(3-氟-4-羟基苯基)-N′-羟基-1H-吲
哚-3-甲脒；
(Z)-1-(3-氟-4-羟基苯基)-N′-羟基-2-(2-甲基-1H-吡咯-1-基)-1H-吲哚-3-甲
脒；
1-(3，5-二氟-4-羟基苯基)-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
和
(Z)-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-6-氟-N′-羟基-1-(4-羟基苯基)-1H-吲
哚-3-甲脒；
或其可药用的酯、酰胺、氨基甲酸酯、溶剂合物或盐，包括所述酯、酰胺或氨基甲酸酯的盐，以及所述酯、酰胺、氨基甲酸酯或其盐的溶剂合物。
19.一种药用组合物，所述组合物包含一种权利要求1到18中任一项的化合物以及一种可药用载体。
20.权利要求1到18中任一项的化合物，用作药物。
21.权利要求20的化合物，用于治疗或预防与雌激素受体活性相关的疾病或失调的相关病症。
22.权利1到18中任一项的化合物用于制备用于治疗或预防与雌激素受体活性相关的疾病或失调的相关病症的药物的用途，。
23.一种用于治疗或预防哺乳动物的与雌激素受体活性相关的疾病或失调的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1到18中任一项的化合物或权利要求19的组合物。
24.权利要求1到18中任一项的化合物以被标记的形式用作诊断试剂用于诊断与雌激素受体活性相关的疾病或失调的相关病症，或者权利要求1到18中任一项的化合物或标记形式的这些化合物在鉴别雌激素受体配体的方法中用作指示化合物的用途。
25.权利要求21的化合物，权利要求23的方法，或权利要求22或24的用途，其中与雌激素受体活性相关的疾病或失调的相关病症选自：骨流失、骨折、骨质疏松、软骨病变、子宫内膜异位、子宫纤维瘤、潮热、低密度胆固醇升高、心血管疾病、认知功能损伤、年龄相关的轻度认知损伤、大脑退化疾病、(尤指心瓣手术后的)再狭窄、男子女性型乳房、血管平滑肌细胞增生、肥胖、失禁、焦虑、抑郁、围绝经期抑郁、产后抑郁、经期前综合征、躁狂抑郁症、痴呆、强迫行为、注意力缺陷、注意缺损多动障碍、睡眠障碍、易怒、冲动、愤怒管理、听力障碍、多发性硬化、帕金森病、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性(脊髓)侧索硬化、脊髓损伤、中风、自身免疫疾病、炎症、传染性法氏囊病、肠易激综合征、性功能障碍、高血压、视网膜变性、肺癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、前列腺癌和肝胆管型肝癌。
新的雌激素受体配体
技术领域
背景技术
松(osteoporosis)、软骨病变(cartilage degeneration)、子宫内膜异位、子宫纤维
病(uterine fibroid disease)、潮热(hot flashes)、低密度胆固醇升高(increased levels of LDL cholesterol)、心血管疾病(cardiovascular disease)、认知功能损伤(impairment of cognitivefunctioning)、年龄相关的轻度认知损伤(age-related mild cognitiveimpairment)、大脑退化疾病(cerebral degenerative disorders)、(尤指
心瓣手术后的)再狭窄(restenosis)、男子女性型乳房(gynecomastia)、血管平滑肌细胞增生(vascular smooth muscle cell proliferation)、肥胖、失禁(incontinence)、焦虑、抑郁、围绝经期抑郁(perimenopausaldepression)、产后抑郁(post-partum
depression)、经期前综合征(premenstrual syndrome)、躁狂抑郁症(manic depression)、痴呆(dementia)、强迫行为(obsessive compulsive behavior)、注意力缺陷(attention deficit disorder)、注意缺损多动障碍(attention deficithyperactivity disorder)、睡眠障碍(sleep disorders)、易怒(irritability)、冲动(impulsivity)、愤怒管理
(anger management)、听力障碍(hearingdisorders)、多发性硬化(multiple sclerosis)、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性(脊髓)侧索硬化(amyotrophic lateralsclerosis)、脊髓损伤(spinal cord injury)、中风、自身免疫疾病、炎症、传染性法氏囊病(IBD)、肠易激综合征(IBS)、性功能障碍(sexualdysfunction)、高血压、视网膜变性(retinal degeneration)、肺癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、前列腺癌和肝胆管型肝癌(cholangiocarcinoma)。
发明内容
1 2
代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基和三卤代C1-6烷基；如果R 和R 之一是卤素，另一个就不能是卤素；
具体实施方式
取代基包括1到3个--例如1或2个--取代基，每个取代基选自：OR、卤素、氰基、-C(O)C1-4烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基、二卤代C1-4烷基和三卤代C1-4烷基。
A A
特别优选的取代基选自：卤素、氰基、C1-4烷基(特别是甲基)、-C(O)C1-4烷基和OR，OR 中A
的R 优选是一个氢原子或一个C1-4烷基。更特别优选的取代基选自卤素、氰基和C1-4烷基(特别是甲基或乙基)。
基和5-10元杂环基，其中所述苯基或杂环基既可以未被取代也可以被如上取代。更优选RA B
选自：OR、N(R)2、-C(O)C1-4烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基和5-6元杂环基，其中所述苯基或杂环基既可以未被取代也可以被如上取代。
自：OR、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基和三卤代C1-6烷基。
2
基。更优选地，R 选自：-C(O)C1-4烷基(特别是-C(O)CH3)、-C(NH2)＝N-OH、-CO2H、-CH2-CO2H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和5-10元杂环基，其中所述杂环基既可以未被取代也可以被如
2
上取代。最优选地，R 选自：-C(O)CH3)、-C(NH2)＝N-OH、-CO2H和-CH2-CO2H，其中-C(NH2)
2
＝N-OH为一个特别优选的R 基团。
C1-4烷基(例如三氯-或三氟-甲基)。优选地，每R、R、R 和R 选自：氢、OH、卤素、氰基、
3 4 5 6
甲基或三氟甲基。最优选地，R 和R 之一是氢。最优选地，每个R 和R 独立地代表氢和/或卤素，特别是氟。
代也可以被如上取代；更优选R 选自：OR、N(R)2、-C(O)C1-4烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基和5-6元杂环基，其中所述苯基或杂环基既可以未被取代也可以被如上取代。
烷基和三卤代C1-4烷基，特别是氢、OH、卤素、氰基、甲基或三氟甲基；特别地，每个R 和R 代表氢和/或卤素，特别是氟；
1 2
基；如果R 和R 之一是卤素，另一个就不能是卤素；
(N-methyl-D-glucomine)、吗啉、硫代吗啉、哌啶、吡咯烷、单-、二-或三-低级烷基胺(例如乙基-、叔丁基-、二乙基-、二异丙基-、三乙基-、三丁基-或二甲基-丙胺)或单-、二-或三羟基低级烷胺(例如单-、二-或三乙醇胺)。能更进一步地形成相应的内盐。
或-SO2.NR2，而由式(I)的化合物中的-OH或-NHR 基团形成的酯、氨基化物和氨基甲酸酯B B B B 8 B B B B
基团通常包括-O.CO.R、-NR.CO.R、-NR.CO2R-O.SO2R 和-NRSO2R，其中R 具有一种上文所述的含义。
(tetrahydroisoquinolinyl)、四氢喹啉基(tetrahydroquinolyl)和苯并氮杂环庚烷基(benzoazepanyl)。
a general medical condition)、药物诱发型心境障碍(substance-induced mood
disorder)、季节性情感障碍(SAD)(seasonal affective disorder)、产后抑郁和月经前焦虑障碍(premenstrual dysphoric disorder)。
优选0.1到5.0mg/kg/d，以上是成人剂量。对口服给药而言，组合物更适宜以片剂或其他形式提供，其中片剂或其他给药形式含有离散单位(discrete units)的活性成分：0.01、
0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100和500毫克，用以对治疗对象进行剂量的症状调整(symptomatic adjustment of thedosage)。药剂通常含有约0.01mg到约
500mg活性成分，优选1mg到约100mg活性成分。对静脉注射而言，在一次持续注射中最优选的剂量约0.1mg/kg/min到约10mg/kg/min。以方便有利起见，本发明化合物可以单次日剂量给药，或者可将总的日剂量分成每日2次、3次或4次的剂量给药。此外，本发明的优选化合物可通过鼻内形式给药，这是通过局部使用合适的鼻内载体或通过皮肤途径(使用本领域普通技术人员熟知的各种皮肤贴剂)实现的。在以皮肤递送系统给药时，整个给药方案的剂量施用应当连续而非间歇。
并二氮杂 的实例包括：氯羟去甲安定(lorazepam)、阿普唑仑(alprazolam)和安
定(alprazolam)。非苯并二氮杂 的实例包括：丁螺环酮( )、巴比妥酸盐
(barbiturates)和氨甲丙二酯(meprobamate)。所述其它抗抑郁药中的一种或多种可组合使用。
1
HNMR(丙酮-d6，500MHz)：7.69(m，1H)、7.38-7.30(m，4H)和7.16-7.10(m，3H)。
将小瓶用氮气吹扫，密封，在100℃搅拌48小时。将反应混合物冷却至室温，用H2O稀释，用EtOAc萃取并用二氧化硅过滤。将有机相蒸发至干，并且将粗产品用反相制备HPLC处理。
1
适宜的级分被合并、蒸发并通过 H-NMR和LC/MS鉴定。纯度是由分析型HPLC确定的。ES/
1
MS m/z：317.9(M+H)，314.8(M-H)；H NMR(丙酮-d6，500MHz)：7.73(m，1H)、7.62(dd，1H，J＝1.3，2.9Hz)、7.54(dd，1H，J＝2.9，5.0Hz)、7.37-7.30(m，2H)、7.26(m，2H)、7.18(m，1H)、
7.15(dd，1H，J＝1.3，5.0Hz)和7.03(m，2H)。
(II)(9mg，0.01mmol，0.1当量)称量放入一个微波小瓶。加入二氧杂环己烷(1ml)，将小瓶用氮气吹扫并封盖。反应混合物在微波中于130度照射30分钟，然后将溶液过滤。加入饱和氯化铵水溶液(5ml)，并用DCM萃取所得混合物数次。将合并的DCM相通过相分离膜并蒸发。用正庚烷∶乙酸乙酯(7∶3)梯度通过快速硅胶快速柱层析对粗产物进行纯化来除去残存的锡试剂。收集适宜的级分并蒸发，溶于乙腈(1ml)，并用制备型HPLC来纯化，得到
33mg(79％产率)99％纯产物(由分析型HPLC确定)。(柱：Reprosil Pur 120 ODS-3(C18)，
30x100mm，5μm。流动相A：乙酸0.05％，流动相B：ACN。梯度20％A-100％B.ES/MSm/z：
1
326.1(M+H)，324.1(M-H)；HNMR(丙酮-d6，500MHz)：7.89(d，1H，J＝2.2Hz)、7.85(m，1H)、
7.48-7.43(m，2H)、7.34(m，1H)、7.32(m，2H)和7.04-7.01(m，3H)。
1 1
H-NMR和LC/MS鉴定。用分析型HPLC确定纯度。ES/MS m/z：300.2(M+H)，298.3(M-H)；H NMR(丙酮-d6，500MHz)：7.74(m，1H)，7.41-7.35(m，2H)，7.27(m，2H)、7.23(m，1H)、6.98(m，
2H)、6.95(t，2H，J＝2.2Hz)和6.23(t，2H，J＝2.2Hz)。
7.33(m，2H)、7.17(m，1H)、7.09-7.05(m，3H)，6.95(m，1H)和2.93(s，6H)。
基-1H-吲哚-3-腈(1.1mg，39％)。H NMR(丙酮-d6，500MHz)：7.64(m，1H)、7.32(m，2H)、
7.28(m，1H)、7.22(m，1H)、7.11(m，2H)、6.98(m，1H)、3.07(m，1H)和1.43(d，6H，J＝7.0Hz)。
哚-3-腈合成的。ES/MS m/z：277.1(M+H)，275.1(M-H)；H NMR(丙酮-d6，500MHz)：7.84(d，
1H，J ＝ 7.5Hz)、7.49-7.42(m，2H)、7.32(m，2H)、7.18(m，1H，J ＝ 8.0Hz)、7.06(m，1H) 和
2.46(s，3H)。
H2O和DCM稀释所得混合物，用HCl(1M)酸化至pH 1，然后分离各相。有机相在真空条件下浓缩并用Chromatotrone纯化，流动相是溶于DCM中的5％MeOH。ES/MS m/z：349.4(M+H)，
1
347.2(M-H)；H NMR( 丙 酮 -d6，500MHz)：8.31(m，1H)、7.32-7.23(m，3H)、7.20(m，1H)、
7.12(br s，1H)、6.97(m，2H)、2.16(s，3H)和2.05(s，3H)。
和(c)中所用的方法相似的方法，并继之以实施例22中的步骤(a)和(b)合成)、5当量乙二醇单乙烯基醚、5mol％Pd(OAc)2、10mol％dppp、1.3当量乙酸钾和5mol％四丁基溴化铵与甲苯/水混合。反应在150℃于微波反应器中进行20分钟。加入2ml 3M HCl，将所得混合物在室温搅拌30分钟。加入水和DCM，分离各相。待溶剂蒸发后，用流动相是庚烷/EtOAc
9∶1的快速柱层析对残渣进行纯化，。
渣。ES/MS m/z：328.16(M+H)，326.2(M-H)；H NMR(DMSO-d6，500MHz)：8.35(m，1H)、7.43(m，
2H)、7.40-7.37(m，3H)、7.28(m，1H)、7.24(m，1H)、7.10(m，2H)、7.00(m，1H)、6.73(m，2H) 和
1.88(s，3H)。
1
HNMR(丙酮-d6，500MHz)：8.34(m，1H)、7.46(m，2H)、7.40-7.37(m，3H)、7.24-7.18(m，2H)、
7.12(m，2H)、7.07(m，1H)和6.85(m，2H)。
24小时。反应混合物冷却至室温，用甲醇稀释，滤出沉淀并用反相制备型HPLC处理。适宜
1
的级分被合并和蒸发，并用 H-NMR和LC/MS鉴定。用分析型HPLC确定纯度。ES/MS m/z：
1
363.5(M+H)，361.6(M-H)；H NMR(丙酮-d6，500MHz)：8.14-8.13(s，OH)、8.08-8.04(m，1H)、
7.23-7.14(m，3H)、7.15-7.06(m，2H)、6.96-6.91(m，2H)、5.18-5.07(m，2H)、2.16(s，3H)、
2.00(s，3H)。
的混合物在微波反应器中于90℃加热1小时。待冷却后，将所得混合物用反相制备型HPLC处理。合并适宜的级分并蒸发，得到[2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-1-(4-羟基-苯
1
基)-1H-吲哚-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(E12)。ES/MS m/z：420.21(M+H)，418.22(M-H)；H NMR(丙酮-d6，500MHz)：7.61(m，1H)、7.26-7.13(m，5H)、6.93(m，2H)、2.22(s，3H)、1.89(s，
3H)和1.44(s，9H)。
唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)苯酚(E13)，并用分析型HPLC确定其纯度。ES/MS m/z：
320.2(M+H)和318.2(M-H)。
却(0℃)溶液中通入HCl气体10分钟。将管密封，使温度升高到室温，将混合物搅拌过夜。
真空蒸发溶剂。
5-二甲基异噁唑-4-基)-7-氟-N′-羟基-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-甲脒，产率
1
为10％。ES/MS m/z：381.1(M+H)，279.2(M-H)；H NMR(甲醇-d4，500MHz)：7.68(dd，1H，J＝8.1，0.7Hz)、7.13(m，1H)、7.08(m，2H)、6.93(m，1H)、6.77(m，2H)、2.16(s，3H)和2.00(s，
3H)。
的盐酸 羟胺母液(用酸度计测得pH＝7.01)。在60℃将所得混合物搅拌18小时。用盐水稀释冷却的混合物，用EtOAc萃取，并用反相制备型HPLC处理。合并适宜的级分并蒸发，并
1
用 H-NMR和LC/MS鉴定。用分析型HPLC确定纯度。ES/MS m/z：386.3(M+H)，384.2(M-H)；
1
H NMR(丙酮-d6，500MHz)：7.89(m，1H)、7.21-7.13(m，4H)、7.04(m，1H)、7.00-6.97(m，3H)和6.91(d，1H，J＝4.0Hz)。
1
1∶1的正庚烷∶EtOAc。ES/MS m/z：366.20(M+H)，364.20(M-H)；H NMR(CDCl3，500MHz)：
7.84(d，1H)、7.39(m，2H)、7.19(d，1H)、6.93(broad m，2H)，2.42(s，1.5H)，2.24(s，1.5H)，
2.19(s，1.5H)，2.01(s，1.5H)。
稀释反应混合物并用盐水洗涤。真空条件下蒸发有机相至干燥然后用反相制备型HPLC纯化。合并级分并浓缩，用1H-NMR和LC/MS鉴定终产物。用分析型HPLC确定纯度。ES/MS m/z：362.21(M+H)，360.28(M-H)；1H NMR(甲醇-d3，500MHz)：7.81(m，1H)、7.36-7.32(m，3H)、
7.08(m，2H)、6.90(m，2H)、2.16(s，3H)和1.96(s，3H)。
1
哚 -1- 基 ) 苯 酚：ES/MS m/z：395.17(M+H)，393.19(M-H)；HNMR( 丙 酮 -d6，500MHz)：
9.21(s，1H)、8.40(m，1H)、7.37-7.31(m，2H)，7.26-7.22(m，3H)、6.98(m，2H)、2.17(s，3H)和
1.98(s，3H)。
16％产率。ES/MS m/z：363.11(M+H)，361.13(M-H)；1H NMR(甲醇-d4，500MHz)：8.21(m，1H)、
7.32-7.26(m，2H)、7.20(m，1H)、7.13(br s，1H)、7.01(br s，1H)、6.88(m，2H)、3.83(s，3H)、
2.12(s，3H)和2.03(s，3H)。
钟。加入水和EtOAc，分离各相。待溶剂蒸发后，用制备型HPLC纯化残渣，得到题述化合物2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-N-羟基-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺，32％
产率。ES/MS m/z：364.15(M+H)，362.19(M-H)；1H NMR(丙酮-d6，500MHz)：7.40(m，1H)、
6.80-6.70(m，3H)、6.62(m，2H)、6.39(m，2H)、1.65(s，3H)和1.49(s，3H)。
1.0g，4.48mmol)、2-(甲硫基)异吲哚啉-l，3-二酮(0.95g，4.93mmol)和溴化镁(8mg，
0.045mmol)在脱气DMA中混合，并在氮气气氛下于90℃搅拌90分钟。加入1M NaOH和
EtOAc。分离各相，蒸发有机溶剂。用庚烷/EtAc 20∶1通过快速柱层析纯化残渣，得到
1-(4-甲氧苯基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚，80％产率。ES/MS m/z：270.11(M+H)。
产率。ES/MS m/z：383.11(M+H)，381.13(M-H)；1H NMR(丙酮-d6，500MHz)：8.12(m，1H)、
7.39-7.34(m，2H)、7.25-7.19(m，3H)、6.98(m，2H)、3.06(s，3H)、2.30(s，3H) 和 2.09(s，
3H)。
ES/MS m/z：319.1(M+H)。
度温热至室温，并且在室温下搅拌所得混合物30分钟。蒸发DMF。加入DCM和水，分离各相。待溶剂蒸发后，用庚烷/EtAc 9∶1通过快速柱层析纯化残渣，得到4-(3-溴-1-(4-甲氧苯基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二甲基异噁唑，98％产率。ES/MS m/z：365.14(M+H)，
363.30(M-H)。
冷却。加入BBr3(17μl，0.1mmol)，使温度温热至室温，并且所得混合物搅拌过夜。加入水、DCM和一些二噁烷，分离各相，并且蒸发溶剂。用EtOAc作洗脱液，使残渣通过一段短的二氧化硅柱。用制备型HPLC纯化残渣，得到题述化合物1-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟乙酮，46％产率。ES/MS m/
z：401.1(M+H)，399.1(M-H)；1H NMR(甲 醇-d4，500MHz)：8.26(m，1H)、7.41-7.34(m，2H)、
7.18(m，1H)、7.11(m，2H)、6.89(m，2H)、2.19(s，3H)和2.01(s，3H)。
释并用盐水洗涤，浓缩有机相并将其用反相制备型HPLC处理。适宜的级分合并并蒸发，如
1
下鉴定：ES/MSm/z：385.1(M+H)，383.09(M-H)和 HNMR(丙酮-d6，500MHz)：7.60(m，1H)、
7.31-7.23(m，3H)、7.17(m，2H)、6.95(m，2H)、2.28(s，3H)和1.99(s，3H)。
5529-5535中也有描述])溶于1，2-二氯乙烷，加入1.2当量的氯磺酰异氰酸酯，并将混合物在室温下搅拌2小时。向所得混合物加入水，加入NaOH(水溶液，1M)调节pH至中性，然后用EtOAc萃取所得混合物。用盐水洗涤有机相并用Na2SO4干燥。用二氧化硅柱纯化粗产物，流动相是溶于正庚烷中的50％的EtOA。
1
331.04(M-H)；H NMR( 丙 酮 -d6，500MHz)：7.44(dd，1H，J ＝ 8.9，2.6Hz)、7.39(m，2H)、
7.18(dd，1H，J＝8.5，4.2Hz)和7.15-7.09(m，3H)。
200℃加热20分钟。冷却后的混合物用水稀释，并用EtOAc萃取，合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩。用二氧化硅柱纯化所得粗产物，流动相是20％溶于庚烷中的EtOAc。
1
360.18(M+H)，358.22(M-H)；H NMR( 丙 酮 -d6，500MHz)：8.24(m，1H)、7.25-7.14(m，6H)、
7.09(m，1H)、7.00(m，1H)和6.90-6.85(m，4H)。
合物中。在室温下搅拌1小时后，用水稀释所得混合物，分配各相。有机相被浓缩，并用二氧化硅柱纯化，流动相是30％溶于正庚烷中的EtOAc。
1
m/z：350.18(M+H)，348.22(M-H)；H NMR( 丙 酮 -d6，500MHz)：8.34(m，1H)、7.50(m，1H)、
7.44-7.40(m，2H)、7.29(m，1H)、7.20(m，1H)、7.01(m，2H)、2.22(s，3H)和2.11(s，3H)。
z：351.13(M+H)，350.18(M-H)；H NMR(丙酮-d6，500MHz)：8.31(d，1H，J＝8.2Hz)、7.44(t，
1H，J＝7.4Hz)、7.36(m，1H)、7.30(m，2H)、7.22(d，1H，J＝8.2Hz)、7.05(m，2H)、1.81(s，3H)和1.80(s，3H)。
铵(5当量)和锌(5当量)。在上述温度下将所得混合物搅拌2小时，并用EtOAc稀释，将
形成的沉淀滤出，用盐水洗涤有机相并用Na2SO4干燥。将所得混合物浓缩并不做进一步纯化而用于下一步骤。
1
成 的。ES/MS m/z：361.21(M+H)，360.17(M-H)；HNMR( 丙 酮 -d6，500MHz)：7.58(m，1H)、
7.21-7.11(m，5H)、6.93(m，2H)、2.20(s，3H)、2.07(s，3H)和1.88(s，3H)。
溶液形式加入NaHCO3(2当量)和甲磺酰氯(2当量)，将所得混合物保持在0℃并搅拌1小
时，然后在室温下度过周末。移除溶剂，将残渣溶于EtOAc并用水洗涤，再用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。浓缩所得混合物，不做进一步纯化而用于下一步骤。
1
成的。ES/MS m/z：398.17(M+H)，396.15(M-H)；H NMR(丙酮-d6，500MHz)：7.82(m，1H)、
7.24-7.20(m，3H)、7.17(m，2H)、6.95(m，2H)、2.89(s，3H)、2.26(s，3H)和1.96(s，3H)。
的脱气(N2)混合物在微波反应器中于200℃加热2×20min。将所得混合物冷却并浓缩，不做进一步纯化而用于下一步骤。
缩，然后与DCM和EtOAc共蒸发。将残渣用反相制备型HPLC处理。将适宜的级分合并并
1 1
蒸发，用 H NMR鉴定。ES/MS m/z：363.19(M+H)，362.18(M-H)；H NMR(丙酮-d6，500MHz)：
7.65(m，1H)、7.22-7.09(m，5H)、6.93(m，2H)、2.25(s，3H)和1.94(s，3H)。
乙酸锰(III)，然后将反应物在室温搅拌45分钟，之后用TLC监测显示起始物料的全部消耗。用EtOAc稀释反应混合物，并用盐水洗涤。分配各相，用NaHCO3(水溶液)洗涤有机相。
然后在真空蒸发有机相至干燥，粗产物不经进一步纯化而使用。ES/MS m/z：376.14(M+H)；
MS m/z：362.14(M+H)，360.18(M-H)；H NMR(丙酮-d6，500MHz)：7.86(m，1H)、7.43-7.37(m，
2H)、7.31(m，1H)、7.26(m，2H)、6.98(m，2H)、2.34(s，3H)和2.03(s，3H)。
1
甲亚氨酸硫代酯(E32)。ES/MS m/z：395.17(M+H)，393.19(M-H)；HNMR(丙酮-d6，500MHz)：
8.88(broad s，1H)、8.73(broad s，1H)、7.80-7.78(m，1H)、7.29-7.24(m，3H)、7.18(d，2H)，
6.95(d，2H)、5.11(broads，2H)、2.28(s，3H)、2.00(s，3H)。
基-1H-吲哚(用J.Org.Chem.2001，66(23)，7729-7737中描述的方法由2-苯基吲哚合成)和19μl苯甲醛的混合物中。使混合物升至室温过夜，然后将所得混合物冷却至0℃，接着加入溶于1ml CH2Cl2中的160μl Et3SiH和38μl TFA。将所得混合物搅拌40分钟，然后用NaOH 2M(～pH 13)碱化，接着加入盐水，用二氯甲烷萃取(×3)并蒸发。将0.2g固体
负载的TsNHNH2和3ml二氯甲烷加入粗产物中。将所得混合物轻轻搅拌1小时20分钟。将聚合体滤除，将粗产物通过硅胶柱过滤。得到的产物是纯的，不需进一步纯化。
1
374.2(M-H)；H NMR( 丙 酮 -d6，500MHz)：7.86(m，1H)、7.43-7.37(m，2H)、7.31(m，1H)、
7.26(m，2H)、6.98(m，2H)、2.34(s，3H)和2.03(s，3H)。
4-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)苯酚。
1ml NH3/MeOH(饱和溶液)。将所得混合物搅拌1小时然后浓缩。所得粗产物用快速柱层析(EtOAc/庚烷；4∶6到8∶2)纯化，得到2-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟基
苯基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺(E34)。ES/MS m/z：376.18(M+H)，374.17(M-H)；
1
H NMR(丙酮-d6，500MHz)：8.33(m，1H)、7.37-7.15(m，5H)、6.98(br s，2H)、2.27(s，3H)和
2.00(s，3H)
酸羟胺氢氯化物中。将小瓶用氮气吹扫并密封并氮。将所得混合物在Biotage Initiator微波炉中加热到150℃，加热7.5分钟，然后加热到150℃，加热5分钟。真空浓缩所得混合物，并用制备型HPLC纯化(乙酸甲酸缓冲液/乙腈)。得到顺式和反式肟异构体混合物形式的2-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-基)-2(羟基亚胺
1
亚氨基)乙酰胺(E35)。ES/MS m/z：391.4(M+H)，389.5(M-H)；H NMR(DMSO-d6，500MHz)：
7.37(m，1H)、7.20-7.03(m，5H)、6.84(m，2H)、2.15(s，3H)和1.77(s，3H)。
搅拌1.5小时。蒸发所得混合物，加入水，然后用EtOAc萃取。用反相快速柱层析(乙
腈/水)纯化粗产物，得到2-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吲
1
哚-3-基)-2-羟基乙酰胺(E36)。ES/MSm/z：376.3(M-H)；H NMR(丙酮-d6，500MHz)：
7.78(m，1H)、7.13-6.93(m，5H)、6.79(m，2H)、2.23，2.21(two s，3H) 和 1.93，1.90(two s，
3H)。
钟。将溶剂不经加热蒸发，用短硅胶柱纯化(EtOAc/庚烷；1∶9到8∶2)，得到2-(2-(3，
5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-基)乙酰胺(E37)。ES/MS m/
1
z：362.3(M+H)；H NMR( 甲 醇 -d3，500MHz)：8.98m，1H)、8.46-8.35(m，5H)、8.16(m，2H)、
4.78(d，2H，J＝1.9Hz)、3.54(s，3H)和3.19(s，3H)。
1.2当量)，将所得混合物搅拌30分钟。加入将三丁基氯化锡(1.5当量)，并且将所得混合物于-78℃保持1小时，然后在室温下搅拌过夜。向混合物加入饱和NH4Cl溶液停止反应，然后浓缩所得混合物。将残渣溶解于EtOAc中，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后用二氧化硅柱纯化，流动相是20％溶于正庚烷中的EtOAc。
用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，并用反相制备型HPLC处理。合并适宜的级分并蒸发，用
1
H NMR鉴定。
287.15(M-H)。
氯化钯，用氮气脱气，并将所得混合物在80℃加热4小时。将所得混合物过滤除去催化剂，蒸发除去大部分溶剂，然后将残渣用二氧化硅柱纯化，流动相为75∶25正庚烷∶乙酸乙酯(产率65％)。
混合物过滤除去催化剂，蒸发除去大部分溶剂，然后用制备型HPLC纯化残渣。ES/MS m/z：
1
289.11(M+H)，287.15(M-H)；H NMR(氯仿-d，500MHz)：7.76(m，1H)、7.28(m，1H)、7.23(m，
1H)、7.17(m，2H)、7.13(m，1H)、6.98(m，2H)、5.86(m，1H)、1.98(d，3H，J＝1.3Hz)和1.89(d，
3H，J＝1.2Hz)。
反应，用EtOAc稀释，然后用盐水洗涤，接着用Na2SO4干燥。用反相制备型HPLC处理残渣。
1 1
合并适宜的级分并蒸发，用 H NMR鉴定。ES/MS m/z：289.11(M+H)，287.15(M-H)；H NMR(氯仿 -d，500MHz)：7.76(m，1H)、7.28(m，1H)、7.23(m，1H)、7.17(m，2H)、7.13(m，1H)、6.98(m，
2H)、5.86(m，1H)、1.98(d，3H，J＝I.3Hz)和1.89(d，3H，J＝I.2Hz)。
哚-3-腈(用实施例16中描述的方法，通过将实施例1步骤(b)的中间产物与3，5-二甲
基异噁唑-4-硼酸偶联而合成)。将所得混合物在-78℃搅拌45分钟。加入34μl甲基碘
化物，使所得混合物升至室温。4小时后，将所得混合物真空浓缩并通过硅胶纯化(EtOAc/庚烷；1∶1)。
1
375.4(M-H)；H NMR( 丙 酮 -d6，500MHz)：8.06(m，1H)、7.22-7.10(m，5H)、6.94(m，2H)、
2.56(m，2H)、2.02(s，3H)和1.03(t，3H，J＝7.3Hz)。
Pd(PPh3)4、21mg碳酸钾和7.6mg NaI放入一个充满氩气的密闭微波小瓶。用导管将0.7ml DME/水溶液注入微波小瓶。
1
381.2(M+H)；H NMR(丙酮-d6，500MHz)：7.78(m，1H)、7.43-7.37(m，4H)、7.30-7.19(m，4H)、
7.17(m，2H)、6.96(m，2H)、1.99(s，3H)和1.77(s，3H)。
1
337.2/339.2(M-H)；H NMR( 丙 酮 -d6，500MHz)：7.78(m，1H)、7.43-7.37(m，4H)、
7.30-7.19(m，4H)、7.17(m，2H)、6.96(m，2H)、1.99(s，3H)和1.77(s，3H)。
m/z：384.2(M+H)，382.2(M-H)；H NMR(丙酮-d6，500MHz)：8.13(m，1H)、7.32-7.28(m，2H)、
7.19-7.15(m，3H)、6.93(m，2H)、2.24(s，3H)和2.05(s，3H)。
合物搅拌过夜。加入Pd-C催化剂(碳上，10％)，然后将所得混合物置于氢化装置中，50psi H2下过夜。将所得混合物通过硅藻土过滤并浓缩。用HPLC纯化粗产物：(柱：Sunfire，
20min酸性梯度：5-50％MeCN)。ES/MS m/z：365.15(M+H)，363.18(M-H)；1H NMR(MeOD，
500MHz)：7.86(m，1H)、7.41-7.31(m，2.5H)、7.25-7.13(m，1.5H)、6.76(m，1H)、6.67(m，1H)、
2.21，2.15(two s，3H)和2.08，2.06(two s，3H)。
assay)(SPA)，用到了氚化雌二醇(H-E2)和重组表达的生物素标记雌激素受体结合结构域。22℃下用培养在加了50uM生物素的2×LB培养基中的E.coli((BL21，(DE3)，pBirA))生产人ER α(ER α-LBD，pET-N-AT#1，aa 301-595)和ER β(ER β-LBD，pET-N-AT#1，aa
255-530)蛋白的结合结构域。待用IPTG(0.55mM)诱导3小时后，7300xg离心15分钟收集细胞，然后将细胞团块(cell pellets)于-20℃冷冻保存。用悬浮在50mL提取液(50mM Tris，pH 8.0、100mM KCl、4mM EDTA、4mM DDT和0.1mM PMSF)中的5g细胞提取ER α和ER β。将细胞悬浮液两次通过Microfluidizer M-110L(Microfluidics)，然后15000xg离心
60分钟。将上清液等分，于-70℃下保存。
培养的受体/SPA珠混合物，最后加入35μl 3nM H-E2。用塑料密封物盖上测试板，1000rpm离心1分钟，并在室温下放在摇床中平衡过夜。次日早晨，将测试板以2000rpm离心5分钟，并在板发光计数仪中(platescintillation counter，例如，PerkinElmer Microbeta
1450Trilux)计数。
Microbeta-instrument产生平均cpm(每分钟计数)值/分钟并且校正检测器(detector)
的个体差异并产生修正的cpm值。
3
(H-E2)作为β粒子发射示踪剂(beta particleemitting tracer)和重组表达的人雌
激素β受体结合结构域。22℃下用培养在加了50μM生物素的2×LB培养基中的大肠杆
菌(Escherichia coli)((BL21，(DE3)，pBirA))生产人ER β结合结构域(hER β-LBD，pET-N-AT#1，aa 255-530)蛋白。在用异丙基β-D-1-硫代半乳糖吡喃糖苷(isopropylβ-D-1-thiogalactopyranoside)(0.55mM)诱导3小时后，7300xg离心15分钟收集细胞，然后将细胞团决于-20℃冷冻保存。用悬浮在50mL提取液(50mM Tris，pH 8.0、100mM KCl、
4mM乙二胺四乙酸(EDTA)、4mM二硫苏糖醇和0.1mM苯基甲基磺酰氟(TCEP))中的5g细胞
提取hER β-LBD。将细胞悬浮液两次通过Microfluidizer M-11OL(Microfluidics)，然后
15000xg离心60分钟。将上清液等分，于-70℃下保存。将雌激素受体提取液以1∶400
的比例在分析缓冲液(18mMK2HPO4、2mM KH2PO4、20mM Na2MoO4、1mM EDTA，1mM TCEP，pH 8.0)中稀释。在不同浓度下评价测试化合物，浓度范围为2μM到10pM。测试化合物的母液应在100％二甲亚砜(DMSO)中配制，其浓度应为分析测试所需最终浓度的51倍。DMSO在96
3
测试板中的最终分数应该是2％。将100μl H-E2加入到测试板中，然后加入4μl测试化合物的等分试样和100μl稀释过的受体提取物。测试板在+4℃下保存过夜。通过细
胞收集器(cell harvester)(TOMTECMACH3，Tomtec)上的玻璃纤维过滤器(glass fiber filter)(FILTERMAT B，PerkinElmer)以洗涤缓冲液(18mM K2HPO4、2mM KH2PO4，0.5mM EDTA)分离结合的受体和自由示踪剂。将所述过滤器在60℃下干燥1小时，然后通过加热与发光腊(MELTILEX，PerkinElmer)融合，之后用板β-计数器(plate beta counter)(Wallac Microbeta Trilux 1450-028，PerkinElmer)计数。Trilux-instrument产生平均每分钟计数(cpm)，校正检测器的个体差异并产生修正的cpm值(ccpm)。定义为S形结合曲线的最大结合和最小结合的中点的IC50值是用软件XLfit 2.0版或者更高版本(IDBS)用四参数逻辑模型计算的；b＝((bmax-bmin)/(1+(I/IC50)S))+bmin，其中I是加入的结合抑制物的浓度，IC50是50％最大结合时的抑制物浓度，而S是斜率。
form of placental alkaline phosphatase)(ALP)基因和卵黄蛋白原雌激素受体元件
(ERE)。转染人胚肾293细胞分两步。首先，建立转染了pERE-ALP报告基因构建体(reporter geneconstruct)和用于筛选的pSV2-Neo的稳定混合克隆(clone mix)。第二步，用pMThER α和一种pKSV-Hyg抗性载体(resistance vector)转染稳定混合克隆。所有的转染都是用Lipofectamine(Invitrogen)按照供应商的说明书进行的。pERE-ALP和pMThERα的选择性克隆(selectedclone)用于构建体。
除去接种培养液，换以20μl Ham′s F12Coon′smodification(无酚红)和1.5％
DCC-FCS、2mM L-谷氨酸，加入100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素。将选出的化合物
以12种浓度加入孔中，浓度范围为3.3pM到33μM。将所述化合物溶于100％二甲亚
砜(DMSO)，分析实验中DMSO的最终浓度为0.1％。待培养(37℃，5％CO2)72小时后，
用化学发光法(chemiluminescence assay)检测培养液的ALP活性；将10μl等分的
细胞培养培养液与100μl测定缓冲液(0.1M二乙醇胺，1mM MgCl2)和0.5mM 3-(4-甲
氧螺旋1，2-二氧杂环丁烷-3，2′-(5′-氯)-三环[3.3.1.13，7]癸-4-基)苯基磷
酸二钠(disodium3-(4-methoxyspiro l，2-dioxetane-3，2′-(5′-chloro)-tricyclo[3.3.1.13，7]decan-4-yl)phenyl phosphate)(CSPD)(Tropix，Applied Biosystems)混合并于37℃培养20分钟，室温培养15分钟，然后用Wallac Microbeta Trilux
1450-028(PerkinElmer)进行化学发光光信号测量。用XLfit 2.0版(IDBS)或更新版本
中的四参数逻辑型由拟合浓度-反应数据获得的曲线计算半数最大有效浓度(the half maximaleffective concentrations)(EC50)。
Endocrinology 2002，143，1558-1561)。
L-谷氨酸和50μg/ml庆大霉素。待培养(37℃，5％CO2)24小时后，除去接种培养液，换以
20μl Ham′s F12Coon′smodification(无酚红)和1.5％DCC-FCS、2mM L-谷氨酸，加入100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素。将选出的化合物以12种浓度加入孔中，浓度范围为3.3pM到33μM。将所述化合物溶于100％二甲亚砜(DMSO)，分析实验中DMSO的最终浓度为0.1％。待培养(37℃，5％CO2)72小时后，用化学发光法检测培养液的ALP活性。将
10μl等分的调节培养液(conditioned medium)与100μl测定缓冲液(0.1M二乙醇胺，1mM MgCl2)和0.5mM 3-(4-甲氧螺旋1，2-二氧杂环丁烷-3，2′-(5′-氯)-三环[3.3.1.13，
7]癸-4-基)苯基磷酸二钠(CSPD)(Tropix，Applied Biosystems)混合并于37℃培养20
分钟，室温培养15分钟，然后用Wallac Microbeta Trilux 1450-028(PerkinElmer)进行化学发光光信号测量。LCPS的ALP活性与细胞表达的ALP水平成正比。用XLfit 2.0版
(IDBS)或更新版本中的四参数逻辑模型由拟合浓度-反应数据获得的曲线计算受试化合物的半数最大有效浓度(EC50)。
146、147、158、163、188、191、194、212-217、219-221、223、224、235和243的化合物在结合分析1中，在IC50从1到200nM范围内表现出与雌激素受体β亚型的结合亲和力。
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