鉴别诊断不同类型痴呆的方法
阅读：504发布：2020-05-11
专利汇可以提供鉴别诊断不同类型痴呆的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及 鉴别 诊断 不同类型痴呆的方法。具体地，该方法涉及使用特定SPECT示踪剂来鉴别诊断阿尔茨海默病、Lewy小体痴呆和额颞痴呆。，下面是鉴别诊断不同类型痴呆的方法专利的具体信息内容。
1.适合于单光子发射计算机断层摄影术(SPECT)的用99mTc和/或123I标记的化合物在制备用于在单SPECT运行中的额颞痴呆与Lewy小体痴呆以及阿尔茨海默病与额颞痴呆的鉴别诊断的诊断组合物中的用途，所述化合物能够跨过血脑屏障，并且能够与多巴胺转运蛋白(DAT)缔合，其中所述化合物选自Technepine、Fluoratec、TROTEC-1、TRODAT-1、Altropane、Dopascan和DaTSCAN，所述鉴别诊断至少包括以下步骤：
-给人或动物施用所述化合物；
-在施用后1-10分钟用SPECT测量所述化合物在脑内的分布；和
-在施用后15-45分钟用SPECT测量所述化合物与DAT在脑内的缔合。
2.权利要求1的用途，其中所述化合物是Altropane。
3.权利要求1或2的用途，其中在施用后2-5分钟用SPECT测量脑内的分布；并且其中在施用后15-30分钟用SPECT测量与DAT在脑内的缔合。
鉴别诊断不同类型痴呆的方法
[0001] 发明主题
[0002] 本发明涉及诊断不同类型痴呆的领域。
[0003] 发明背景
[0004] 痴呆是导致显著残疾甚至死亡的高度普遍的问题。最常见形式的痴呆包括三种退变形式，即阿尔茨海默病(AD)、具有Lewy小体的痴呆(也称作Lewy小体痴呆(DLB))和额颞痴呆(FTD)。
[0005] 各种系列研究，包括临床、病理和遗传分析表明退变形式的痴呆具有不同的基础病因学和致病机理。
[0006] 考虑到作为前述类型痴呆的基础的可能不同的机理，将来的治疗可能对于每种主要形式的退变性痴呆是不同的。在阿尔茨海默病、Lewy小体痴呆和额颞痴呆之间进行鉴别诊断的能力不仅对于要治疗的个体患者将是主要的益处，对于公共卫生系统的经济压力来说也将是主要的益处。但是，目前，阿尔茨海默病、Lewy小体痴呆和额颞痴呆的精确鉴别仅仅通过脑组织的死亡后分析才是可能的。
[0007] 尽管缺乏上述不同类型的退变性痴呆的特异性治疗方案，死亡前(pre-mortem)诊断在当前已经是一个问题，因为准确的诊断将具有临床用途。例如，当咨询患者和家庭关于预后和是否应该进行胆碱酯酶抑制剂治疗的问题时，精确诊断是重要的，因为不认为它对于额颞痴呆是有效的。患有Lewy小体痴呆的患者对神经安定剂是敏感的。
[0009] 过去，已经显示了FDG-PET和灌注SPECT能够区分患有阿尔茨海默病的患者和正常对照，同时允许阿尔茨海默病和额颞痴呆之间的某种程度的鉴别诊断(参见Jagust et al.(2004)，Neuro Rx，1：206-212，Matsuda(2007)，J Nucl Med 48：1289-1300)。但是，阿尔茨海默病与Lewy小体痴呆的鉴别诊断目前需要额外的SPECT分析，表明阿尔茨海默病、Lewy小体痴呆和额颞痴呆的鉴别诊断目前需要不同的PET和SPECT过程。
[0010] 因此，仍然需要能够鉴别诊断退变型痴呆的有效方法。
[0011] 发明目的和概述
[0012] 本发明的一个目的是提供可以用于不同类型痴呆的鉴别诊断的诊断组合物。
[0013] 本发明的另一个目的是提供不同类型痴呆的鉴别诊断方法。
[0014] 本发明的另一个目的涉及数据采集方法，所述数据随后可以用于不
[0015] 同类型痴呆的鉴别诊断。
[0017] 本发明基于以下发现：具有独特性质的SPECT示踪剂可以用于阿尔茨海默病、Lewy小体痴呆和/或额颞痴呆的鉴别诊断。
[0018] 因此，本发明的一个实施方案涉及用于阿尔茨海默病、Lewy小体痴呆和/或额颞痴呆的鉴别诊断的诊断组合物，所述组合物包含至少一种适合于单光子发射计算机断层摄影术(SPECT)的化合物，所述化合物能够跨过血脑屏障，并且能够与多巴胺转运蛋白(DAT)缔合。
[0019] 本发明上下文中也可以命名为SPECT示踪剂的所述化合物在它们的一些实施方案中可以用99mTc和/或123I标记。
[0020] 适用于阿尔茨海默病、Lewy小体痴呆和额颞痴呆的鉴别诊断的SPECT示踪剂可以典型地包含以下结构元件：
[0021] 可以用于本发明的诊断组合物的化合物的优选实施方案是Technepin、Fluoratec、Trotec-1、Trodat-1、Altropane、Dopascan和Datscan。这些化合物的分子结构在下文描述。
[0022] 本发明也涉及前述化合物在制备用于阿尔茨海默病、Lewy小体痴呆和/或额颞痴呆的鉴别诊断的诊断组合物中的用途。本发明进一步涉及数据采集方法，该方法至少包括以下步骤：
[0023] -给人或动物施用适合于SPECT的至少一种化合物，其能够跨过血脑屏障并且能够与多巴胺转运蛋白(DAT)缔合；
[0024] -在时间点x1用SPECT测量所述化合物在脑内的分布；和
[0025] -在时间点x2测量所述化合物与DAT在脑内的缔合，其中x2晚于x1。
[0026] 在一个实施方案中，用上文针对诊断组合物所描述的化合物进行数据采集方法。因此，化合物典型地用99mTc和/或123I标记。
[0027] 在一个优选实施方案中，该方法依赖于包含以下结构元件的化合物。
[0028] 在另一个优选实施方案中，该方法依赖于选自包含Technepin、Fluoratec、Trotec-1、Trodat-1、Altropane、Dopascan和/或Datscan的组的化合物。
[0029] 本发明的另一实施方案涉及诊断方法，该方法至少包括以下步骤：
[0030] -给人或动物施用适合于SPECT的至少一种化合物，其能够跨过血脑屏障并且能够与多巴胺转运蛋白(DAT)缔合；
[0031] -在时间点x1用SPECT测量所述化合物在脑内的分布；和
[0032] -在时间点x2测量所述化合物与DAT在脑内的缔合，其中x2晚于x1；
[0033] -将获得的结果与合适的对照进行比较；
[0034] -确定阿尔茨海默病、Lewy小体痴呆和额颞痴呆的存在。
[0035] 至于上述诊断组合物的制备或数据采集方法，诊断方法可以用上文描述的化合物进行。上文提到特别适用于诊断组合物或用于进行数据采集方法的化合物也考虑用于本发明的诊断方法方面。
[0036] 发明详述
[0037] 发明人出乎意料地发现，SPECT示踪剂可以在单SPECT运行中鉴别诊断退变性痴呆，如阿尔茨海默病、Lewy小体痴呆和额颞痴呆。本发明基于以下发现：施用示踪剂后的短时间通过灌注分析可测量的SPECT示踪剂分布和更长时间段后可测量的SPECT示踪剂的定位可以用于鉴别诊断上述退变性痴呆。
[0038] 在更详细描述本发明的一些实施方案前，引入以下定义。
[0039] 说明书和权利要求中使用的单数形式“一个”和“一种”也包括各自的复数，除非上下文明确指出相反的意思。
[0040] 本发明上下文中的术语“约”和“大约”通常是指本领域技术人员理解仍然能够确保考虑的特征的技术效果的水平或间隔准确度。至于数值，这些术语通常表示对指出的数值的±10％，优选±5％的偏离。
[0041] 应该理解，术语“包含”不是限制性的。对于本发明的目的，术语“由...组成”认为是术语“包含”的优选实施方案。如果下文中的组定义为至少包含一定数目的实施方案，这也表示公开了优选仅仅由这些实施方案组成的组。
[0042] 在使用术语的上下文中将给出所述术语的进一步的定义。
[0043] 如上文指出的，本发明是基于以下发现：通过给人或动物施用SPECT示踪剂化合物，然后进行SPECT分析，能够实现阿尔茨海默病、Lewy小体痴呆和额颞痴呆的鉴别诊断，其中所述化合物能够通过SPECT检测，能够跨过血脑屏障，并且能够与多巴胺转运蛋白(DAT)缔合。
[0044] 根据本发明，记录施用于人或动物受试者后短时间的化合物灌注的SPECT图像，并且随后当化合物在脑中多巴胺转运蛋白(DAT)所定位的区域，如黑质纹状体中缔合时，记录进一步的SPECT图像。如下文中解释的，得到的图像随后可以用于鉴别诊断阿尔茨海默病、Lewy小体痴呆和额颞痴呆。
[0045] 对于本发明的目的，术语“SPECT示踪剂”是指能够被SPECT分析检测的化合物。
[0046] 此外，对于本发明的目的，术语“阿尔茨海默病”、“Lewy小体痴呆”和“额颞痴呆”具有本领域常用的含义。
[0047] 术语“灌注”涉及通过SPECT分析可测量的化合物在脑内的分布。为了本发明的目的，灌注表明(即使不等同于)脑内的代谢活性。因此，如果SPECT分析显示相对高的灌注，即在脑的特定区域中的高存在，认为它表明脑的该区域的高的，即代谢亢进活性。另一方面，如果SPECT分析显示各自的SPECT以低灌注率存在，即在脑内的特定区域以低量存在，认为表明低代谢或甚至代谢减退活性。
[0048] 上下文中的短语“与多巴胺转运蛋白缔合”表示SPECT示踪剂与多巴胺转运蛋白直接或间接相互作用，因此定位于脑内特征性存在多巴胺转运蛋白的区域中。因此，术语“与多巴胺转运蛋白缔合”可以表示SPECT示踪剂在多巴胺转运蛋白上直接作用，例如作为配体起作用的情况。但是，该术语也可以表示发现SPECT示踪剂通过与例如细胞因子(如也结合于多巴胺受体的蛋白)相互作用而与多巴胺受体定位于相同或相似区域的情况。
[0049] 术语“与多巴胺转运蛋白缔合”可以优选表示SPECT示踪剂在黑质纹状体内定位的能力。
[0050] 如所提到的，本发明的一个实施方案涉及用于阿尔茨海默病、Lewy小体痴呆和/或额颞痴呆的鉴别诊断的诊断组合物，所述组合物包含至少一种适合于单光子发射计算机断层摄影术(SPECT)的化合物，所述化合物能够跨过血脑屏障，并且能够与多巴胺转运蛋白(DAT)缔合。
[0052] 强调的是可以用于本发明的诊断组合物中的化合物并不必须具有特定结构元件，但必须适应允许它们跨过血脑屏障并且与多巴胺转运蛋白缔合的结构。当然，当化合物进一步包含使它们适用于SPECT分析的放射性核素如99mTc和/或123I时，对于要用于本发明的诊断组合物中的化合物必须观察到这些能力。
[0053] 在本发明的某些实施方案中，除了放射性核素如99mTc或123I外，SPECT化合物可以包含以下结构元件：
[0054] 在本发明的优选实施方案中，化合物可包含表1描述的以下结构：
[0055] 表1
[0056]
[0057]
[0058] 特别优选的化合物是Altropane。
[0059] 可以使用的其它示踪剂分子可以参见US 5,980,860，US2002/0150535和US 5,493,026等。
[0060] 如上文所述，SPECT示踪剂可以优选通过定位于黑质纹状体而展示它们与多巴胺受体缔合的能力。在一个优选实施方案中，使用SPECT示踪剂(诸如表1描述的那些)，它们具有结合于黑质纹状体末梢的能力，并且使得能够确定黑质纹状体完整性。
[0061] 用于阿尔茨海默病、Lewy小体痴呆和额颞痴呆的鉴别诊断的诊断组合物除了用于SPECT分析的化合物外，可以包含额外的赋形剂。所述额外的赋形剂典型地是药学可接受的，并且可以包括例如缓冲剂、稀释剂、填料、润滑剂等。这些任选的药学可接受的赋形剂将根据如何配制诊断组合物而选择。本领域技术人员知道要注射的诊断组合物可以与例如要口服、直肠或皮下注射施用的诊断组合物使用不同的赋形剂。本领域技术人员完全能够根据给人或动物施用诊断组合物的施用途径来选择合适的制剂。
[0062] 因此，本发明的诊断组合物可以配制用于静脉内施用、肌内施用、口服施用、鼻施用、颊施用、舌下施用和/或直肠施用。
[0063] 本领域技术人员也能够选择用于本发明的诊断组合物中的适量的SPECT示踪剂。
[0064] 典型地，能够跨过血脑屏障并且能够与多巴胺转运蛋白缔合的SPECT示踪剂(诸如表1提到的那些)将以它们已知是药学可接受的量施用。
[0065] 在Altropane的情况下，典型的注射剂量将是185-300MBq，典型地相应于10-15ng Altropane，这取决于注射时的比活性。
[0066] 对于Datscan，注射剂量将是111-185MBq。
[0067] 在一个优选实施方案中，用于阿尔茨海默病、Lewy小体痴呆和/或额颞痴呆的鉴别诊断的诊断组合物包含Altropane以及药学可接受的赋形剂。
[0068] 本发明不仅考虑上述诊断组合物，也考虑至少一种适用于SPECT的、能够跨过血脑屏障并且能够与多巴胺转运蛋白缔合的化合物在制备用于阿尔茨海默病、Lewy小体痴呆和/或额颞痴呆的鉴别诊断的诊断组合物中用途。如上文所述，这些示踪剂分子可以典型地用99mTc和/或123I标记。参考上文和可以存在于所述示踪剂分子中的结构元件，以及可以用于制备诊断组合物的示踪剂分子的其它优选实施方案。
[0069] 如果给人或动物施用本发明的诊断组合物，可以在施用示踪剂后的短时间采集SPECT图像，以便测量灌注，即，脑内示踪剂的最初分布。如果进行这些测量并且将得到的图像与从合适的对照获得的图像比较，可以区分阿尔茨海默病与额颞痴呆。
[0070] 从患者独特脑区中的灌注减少，可以明确这两种类型的疾病之间的鉴别诊断。在患有阿尔茨海默病的患者中，与对照相比，将在例如颞顶皮质中观察到灌注减少(sieheKoeppe et al.(2005)，The Journal ofNuclear Medicine，46：936-944).Matsuda et al.，vide supra)。
[0071] 如果患者患有额颞痴呆，将主要在额皮质区中观察到灌注减少(Koeppe et al，vide supra)。
[0072] 然后继续采集SPECT图像，直到SPECT示踪剂与多巴胺转运蛋白已经缔合的时间点。这可以通过记录例如黑质纹状体来检测。如果将这些图像与采集自合适的对照受试者的图像比较，就可以确定例如黑质纹状体的功能完整性，并且，通过将这些图像与采集用于在施用后的短时间确定灌注的图像进行关联，也可以鉴别诊断Lewy小体痴呆与额颞痴呆。
[0073] 为了本发明的目的，术语“合适的对照”是指不患有任何形式的痴呆，特别是阿尔茨海默病、Lewy小体痴呆或额颞痴呆的人或动物。合适的对照受试者也可以包括患有特定类型的痴呆，即阿尔茨海默病、Lewy小体痴呆或额颞痴呆，但还没有证实这种特定疾病的人或动物。
[0074] 因此，本发明在一个实施方案中涉及诊断方法，其至少包括以下步骤：
[0075] -给人或动物施用适合于SPECT的至少一种化合物，其能够跨过血脑屏障并且能够与多巴胺转运蛋白(DAT)缔合；
[0076] -至少在时间点x1用SPECT测量所述化合物在脑内的分布；和
[0077] -至少在时间点x2测量所述化合物与DAT在脑内的缔合，其中x2晚于x1；
[0078] -将获得的结果与合适的对照进行比较；
[0079] -确定阿尔茨海默病、Lewy小体痴呆和/或额颞痴呆的存在。
[0080] 在另一实施方案中，本发明涉及数据采集方法，其至少包括以下步骤：
[0081] -给人或动物施用适合于SPECT的至少一种化合物，其能够跨过血脑屏障并且能够与多巴胺转运蛋白(DAT)缔合；
[0082] -至少在时间点x1用SPECT测量所述化合物在脑内的分布；和
[0083] -至少在时间点x2测量所述化合物与DAT在脑内的缔合，其中x2晚于x1。
[0084] 用这种数据采集方法获得的图像当然可以用于与合适的对照受试者进行比较，以便随后确定阿尔茨海默病、Lewy小体痴呆和/或额颞痴呆的存在。
[0085] 本领域技术人员可以理解，上述的特征在于，首先，在时间点x1确定SPECT示踪剂的灌注，即分布，并且随后在时间点x2记录与多巴胺转运蛋白的缔合，其中x2晚于x1。
[0086] 当然，本领域技术人员知道不仅可以在一个确定的时间点x1和第二时间点x2采集SPECT图像，也可以在一段时间采集SPECT图像，并且可以合并不同时间段的图像，以确定最初的灌注，即分布，以及随后与多巴胺转运蛋白的缔合。
[0087] 本领域技术人员也将明确了解，如果所述化合物要用于诊断方法和/或数据采集方法中，要用于本发明的诊断组合物中的化合物的上述特征同样适用。
[0088] 此外，本领域技术人员了解记录SPECT图像的时间段，因此，确定SPECT示踪剂的灌注和SPECT示踪剂与多巴胺转运蛋白的缔合的时间点可以根据各自的SPECT示踪剂而不同。
[0089] 成像灌注以及因此SPECT示踪剂的分布的时间点将在1-10分钟的范围，优选2-5分钟。
[0090] 这个时间段应该适合上文描述的大多数SPECT示踪剂，以便测量脑内的最初分布，从而使得能够通过将灌注与受阿尔茨海默病和额颞痴呆影响的那些脑区中的代谢活性进行关联而进行鉴别。
[0091] 至于表明SPECT示踪剂与多巴胺转运蛋白缔合的时间段的第二时间点x2，该时间段将主要取决于各自的示踪剂定位于各自脑区的特征。
[0092] 本领域技术人员将了解该时间段，并且对于不同化合物，时间点可以显著不同。例如，如果Datscan在本发明的诊断组合物和方法中用作SPECT示踪剂，典型地在3-4小时后观察到与多巴胺转运蛋白的缔合。但是，如果Altropane用作SPECT示踪剂，典型地在20-40分钟内，优选在大约30分钟观察到与多巴胺转运蛋白的缔合。
[0093] 一般地，可以优选使用在相当短的时间段后与多巴胺转运蛋白缔合的SPECT示踪剂，以便对于患者来说，过程尽可能短。当然，必须在患者优选与用于鉴别诊断上述类型痴呆的SPECT示踪剂的特性之间找到平衡。
[0094] 在一个优选实施方案中，用SPECT示踪剂Altropane进行诊断组合物、SPECT示踪剂以及上述数据采集和诊断方法。在一个典型实施方案中，时间点x1将在约1-约10分钟的范围，并且与多巴胺转运蛋白的缔合的确定将在约15-约30分钟的范围。
[0095] 在本发明的一方面，从超过10分钟的动态图像采集，可以用药物动力学建模来评估灌注。
[0096] 因此，本发明在一个实施方案中涉及诊断方法，该方法至少包括以下步骤：
[0097] -给人或动物施用适合于SPECT的至少一种化合物，其能够跨过血脑屏障并且能够与多巴胺转运蛋白(DAT)缔合；
[0098] -在多个时间点测量所述化合物在脑内的分布；
[0099] -通过药物动力学建模来评估脑灌注；
[0100] -至少在一个随后的时间点测量所述化合物与DAT在脑内的缔合；
[0101] -将获得的结果与合适对照进行比较；和
[0102] -确定阿尔茨海默病、Lewy小体痴呆和/或额颞痴呆的存在。
[0103] 在另一实施方案中，本发明涉及数据采集方法，该方法至少包括以下步骤：
[0104] -给人或动物施用适合于SPECT的至少一种化合物，其能够跨过血脑屏障并且能够与多巴胺转运蛋白(DAT)缔合；
[0105] -在多个时间点测量所述化合物在脑内的分布；
[0106] -通过药物动力学建模来评估脑灌注；和
[0107] -至少在一个随后的时间点测量所述化合物与DAT在脑内的缔合。
[0108] 同样，在所述数据采集方法中获得的数据可以用于鉴别诊断上述各种类型的痴呆。
[0109] 在本发明的另一方面，可以通过药物动力学建模来评估灌注和与DAT的缔合。这一方面优选可以用表1的Altropane来进行。
[0110] 因此，本发明的一个实施方案也涉及诊断方法，该方法至少包括以下步骤：
[0111] -给人或动物施用适合于SPECT的至少一种化合物，其能够跨过血脑屏障并且能够与多巴胺转运蛋白(DAT)缔合，所述化合物优选是表1的Altropane；
[0112] -在施用后的一个时间段，优选大约0-45分钟，测量所述化合物在脑内的分布；
[0113] -至少在一个随后的时间点测量所述化合物与DAT在脑内的缔合；
[0114] -通过药物动力学建模来评估脑灌注和DAT缔合；
[0115] -将获得的结果与合适对照进行比较；和
[0116] -确定阿尔茨海默病、Lewy小体痴呆和/或额颞痴呆的存在。
[0117] 另一实施方案涉及数据采集方法，该方法至少包括以下步骤：
[0118] -给人或动物施用适合于SPECT的至少一种化合物，其能够跨过血脑屏障并且能够与多巴胺转运蛋白(DAT)缔合，所述化合物优选是表1的Altropane；
[0119] -在施用后的一个时间段，优选大约0-45分钟，测量所述化合物在脑内的分布；
[0120] -至少在一个随后的时间点测量所述化合物与DAT在脑内的缔合；和
[0121] -通过药物动力学建模来评估脑灌注和DAT缔合。
[0122] 同样，在所述数据采集方法中获得的数据可以用于鉴别诊断上述各种类型的痴呆。
[0123] SPECT技术同样也是本领域技术人员已知的，并且在研究机构和医院中充分建立。因此，本领域技术人员知道对于特定SPECT示踪剂，如何选择合适的设备以及如何设置合适的参数来采集具有足够质量的可靠图像。
[0124] 本发明提供了许多优点。一个重要的优点是目前可以在单SPECT过程中鉴别诊断三种退变形式的痴呆，即阿尔茨海默病、Lewy小体痴呆和额颞痴呆，这对患者来说不仅仅比必须参与PET和SPECT过程来说舒适得多，而且当然在时间和花费方面也更优选。
[0125] 现在通过描述特定实施例，在一些优选实施方案方面说明本发明。但是，这些实施例不应该解释为以任何方式限制本发明的范围。
[0126] 假定实验
[0127] 在下文中，描述了假定实验，其阐述了上文描述的诊断组合物及其用途。在SPECT过程中分析怀疑患有阿尔茨海默病、Lewy小体痴呆或额颞痴呆的患者。
[0128] 为此目的，给患者施用约185-300MBq的量的Altropane。
[0129] 然后，在施用示踪剂后1分钟-施用后约45分钟的时间段中，连续记录SPECT图像。
[0130] 随后，在与对照相比，最能表明示踪剂灌注的前5分钟内采集图像，以评估阿尔茨海默病或额颞痴呆的存在。在第二个步骤中，选择在20-30分钟的时间段中记录的图像，并且与合适对照比较，以评估黑质纹状体的功能完整性。
[0131] 表明阿尔茨海默病的低灌注(代谢减退)的典型区域是颞顶皮质、后扣带回(posterior cingulated)和楔前叶(precuneus)，相对不涉及感觉运动皮质初级视皮质、纹状体和小脑。
[0132] 表明FTD的是在额皮质区(眶内侧(orbitomedial)和背外侧)中的低灌注(代谢减退)，相对不涉及扣带回。如在AD中，外侧颞皮质也可能显示减少的活性。
[0133] 观察多巴胺转运蛋白(DAT)的完整性，减少的摄取，特别是相对于尾状核，壳核中的减少的摄取和/或左/右不对称，表明存在具有Lewy小体的痴呆。
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