作为治疗方法的DNA-导引的镇痛剂化合物的个体化
阅读：45发布：2020-10-22
专利汇可以提供作为治疗方法的DNA-导引的镇痛剂化合物的个体化专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供使用基因谱(GENOPROFILE)来衡量和引导作为 治疗 方法的后续营养物的个体化的组合物和方法，其中，所述基因谱是基于对某些已知与物质使用障碍(Substance Use Disorder)(SUD)相关的多形基因的分析。营养剂组合物包括至少一种草药组分、至少一种维生素组分、至少一种矿物质组分、至少一种阿片破坏-抑制物质、至少一种神经递质前体、至少一种提高色 氨 酸浓度的物质、至少一种儿茶酚胺催化 抑制剂 和至少一种同种治疗组分，其中该营养剂组合物可用于治疗由基因因素和神经代谢因素引起的 疾病 。，下面是作为治疗方法的DNA-导引的镇痛剂化合物的个体化专利的具体信息内容。
1.一种用于治疗受遗传(DNA)和神经代谢物因素影响的疾病状态的组合物，包括：
a)至少一种镇静草药组分；
b)至少一种维生素组分；
c)至少一种矿物质组分；
d)抑制阿片破坏量的至少一种选自D-氨基酸、肽及其结构类似物或衍生物的物质；
e)促进神经递质合成量的至少一种神经递质前体，其中所述神经递质前体选自多巴胺前体L-Tyr、L-Phe和L-多巴，血清素前体L-Trp和5-羟基色氨酸，和γ氨基丁酸(GABA)前体L-谷氨酰胺，L-谷氨酸盐/酯和L-谷氨酸；
f)提高色氨酸浓度量的至少一种铬盐；
g)儿茶酚胺O-甲基转移酶(COMT)的儿茶酚胺催化抑制剂，其中所述儿茶酚胺O-甲基转移酶选自各种形式的红景天，和/或通过阻断选自由石杉碱构成的组中的乙酰胆碱酯酶的乙酰胆碱分解代谢抑制剂；和/或
h)至少一种有效量的同种治疗组分。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物在减少RDS行为、减轻疼痛、减轻急性炎症和慢性炎症、校正对疼痛的不耐受、组织愈合、促进提高一氧化氮活性、诱导促进微循环和血管形成方面是有效的。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中，有效量的至少一种草药组分包括至少以
下一种：西番莲花或西番莲果实，黑醋栗油；黑醋栗籽油；黑果醋栗；琉璃苣油；琉璃苣籽油；琉璃苣；牛软骨；菠萝蛋白酶；菠萝；猫爪草；绒被钩藤；肉豆蔻烯酸鲸腊酯；鲸蜡基-M(Cetyl-M)；顺式-9-肉豆蔻烯酸鲸腊酯；Cmo；硫酸软骨素；胶原蛋白水解物；胶原蛋白；凝胶；白明胶；水解明胶；水解[变性]胶原蛋白；爪钩草；爪钩草根；荆棘；木蜘蛛；钩果草；Dhea-去氢皮质酮；Dmso-二甲基亚砜；月见草油；月见草；四季樱草；夜樱草；其它月见草属植物；黑叶母菊；艾菊属银胶据次碱；鱼油；亚麻籽；亚麻籽油；亚麻油；亚麻仁油；
栽培亚麻；姜；干姜成药；银杏；二叶银杏；人参；西洋参；花旗参；亚洲人参；高丽参；西伯利亚人参；刺五加；GLA(γ-亚麻酸)；葡糖胺；硫酸氨基葡萄糖；盐酸氨基葡萄糖；N-乙酰葡糖胺；积雪草；雷公根；婆箩蜜；Brahma-Buti；印度琉璃草；积雪草；葡萄籽；葡萄籽油；
葡萄籽提取物；葡萄；绿茶；中国茶；山茶；穆库尔没药；油状树脂；Guggal；印度穆库尔没药；印度乳香；乳香；乳香属；非洲乳香；Salai Guggal；Boswelliaserrata；Kava Kava；卡瓦；卡瓦胡椒；汤加；卡瓦根；Piper-卡法根素；褪黑激素；MsM(二甲基砜)；新西兰青口；
新西兰绿唇贻贝；黄柏；Sam-E(S-腺苷-L-甲硫氨酸)；鲨鱼软骨；软骨；贯叶连翘；金丝桃；刺荨麻；大荨麻；雷公藤；雷公籽；姜黄根；姜黄；金丝姜黄；二型未改性鸡胶原蛋白；鸡胶原蛋白；二型鸡胶原蛋白；二型胶原蛋白；缬草；缬草成药；白柳；柳皮；白柳属；白柳皮；
野山药；长柔毛薯蓣(Discorea villosa)；灵芝；山竹果提取物；橡黄素；或它们的组合。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中，所述至少一种草药组分的每天治疗给药量在约1mcg至100,000mg之间。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中，有效量的所述至少一种维生素组分包括下列物质中的至少一种：叶酸、维生素D、维生素C、和维生素B6、或其组合。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中，有效量的所述至少一种矿物质组分包括下列物质中的至少一种：锰；钾；镁；钙；珊瑚钙； Algae 和其任意活性盐。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中，有效量的所述至少一种同种治疗组分包括下列物质中的至少一种：乌头12X(Aceonite 12X)；颠茄12X；泻根12X；Chamonlia 6X；磷酸铁12X；素馨属12X；和小檗属6X。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述至少一种其它组分包括下列物质中的至少一种：阿片破坏抑制物质；神经递质合成前体；色氨酸增强物质；儿茶酚胺-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂；和/或乙酰胆碱酶/胆碱酯酶抑制剂。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述阿片破坏抑制物包括下列物质中的至少一种：D-苯丙氨酸；D-亮氨酸；任何D-氨基酸；和氢化肉桂酸。
10.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述神经递质合成前体包括下列物质中的至少一种：多巴胺前体L-Tyr，L-Phe和L-多巴；血清素前体L-Trp和5-羟基色胺酸；γ氨基丁酸(GABA)前体L-谷氨酰胺、L-谷氨酸和L-谷氨酸盐/酯；乙酰胆碱(ACH)和乙酰肉碱前体L-胆碱和L-乙酰胆碱；L-肉碱；和乙酰肉碱。
11.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述色氨酸增强物包括下列铬盐中的至少一种：吡啶甲酸盐、聚烟酸盐、氯化物、及其任何活性盐。
12.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述至少一种其它组分包括下列物质中的至少一种：红景天(提取物)和/或石杉碱(A)。
13.一种试剂盒，包括用于对患者DNA样本进行等位基因分析的检测，和用于对RDS行为如过度渴求行为、物质使用综合症(SUD)、故意使用治疗疼痛的处方药物(即麻醉剂)，与纤维肌痛相关的疼痛、急性或慢性疼痛，或其并发症进行治疗的组合物。
14.根据权利要求13所述的试剂盒，其中，所述检验包括如下步骤：
收集DNA；
对所述收集的DNA进行处理、检测和分析基因；
确定所述收集的DNA的任何突变；
使用专门算法来获得指标得分；
根据所得出的指标得分配制组合物；并且
给予人所述定制组合物来治疗任何确定的突变或疾病状态。
15.根据权利要求14所述的试剂盒，其中，所述DNA是通过下列方法中的至少一种收集的：使用口腔拭子擦拭、获得全血样本、和其它收集方法。
16.根据权利要求14所述的试剂盒，其中，所述DNA检测包括下列方法中的至少一种：
Elisa、TaqMan、PCR和侵入检测。
17.根据权利要求14所述的试剂盒，其中，所述确定突变包括通过单核苷酸多态性、基因表达或其它基因或表型测量形式来测量多种基因突变，以定制或调整营养补充物的配方。
18.根据权利要求14所述的试剂盒，其中，所述专门算法包括通过单核苷酸多态性来测量两个基因并将基因突变结合到指标分数中，以表示特定的预定的配方。
19.根据权利要求14所述的试剂盒，其中，所述指标分数包括一个与所确定的突变的个数相关的值。
20.根据权利要求19所述的试剂盒，其中，所述指标分数为0表示没有确定出突变，为
1表示在一个基因中确定出突变，为2表示在另一个基因中确定出突变，为3表示在两个独立的基因中确定出突变。
21.根据权利要求14所述的试剂盒，其中，使用一种专门算法以获得指标分数，以为患者和临床医生提供便于理解的简单报告，以便了解疾病诊断、分级和预后。
22.根据权利要求13所述的试剂盒，其中，所述疾病状态包括下列中的至少一种：涉及减轻疼痛、炎症的关节健康问题和关节损伤；缓解压力和焦虑；预防睡眠缺失和失眠；嗜睡或乏力；综合精神健康和幸福感；减轻注意力缺陷多动症的体征和症状；减轻抑郁症的体征和症状；减轻经前烦躁病症的体征和症状；以及克服对极度吸烟、酒精的依赖和药物依赖；以及故意使用治疗疼痛的处方药物(非麻醉剂和麻醉剂药物和治疗与纤维肌痛相关的疼痛的药物)。
23.根据权利要求13所述的试剂盒，其中，所述组合物包括：
a)至少一种镇静草药组分；
b)至少一种维生素组分；
c)至少一种矿物质组分；
d)抑制阿片破坏量的至少一种选自D-氨基酸、肽及其结构类似物或衍生物的物质；
e)促进神经递质合成量的至少一种神经递质前体，其中所述神经递质前体选自多巴胺前体L-Tyr、L-Phe和L-多巴，血清素前体L-Trp和5-羟基色氨酸，和γ氨基丁酸(GABA)前体L-谷氨酰胺，L-谷氨酸盐/酯和L-谷氨酸；
f)提高色氨酸浓度量的至少一种铬盐；
g)儿茶酚胺O-甲基转移酶(COMT)的儿茶酚胺催化抑制剂，其中所述儿茶酚胺O-甲基转移酶选自各种形式的红景天，和/或通过阻断选自由石杉碱构成的组中的乙酰胆碱酯酶的乙酰胆碱分解代谢抑制剂；和/或
h)至少一种有效量的同种治疗组分。
24.根据权利要求13所述的试剂盒，其中，给予的所述组合物包括每天治疗性给予的TM
Synaptamine (突触胺)，包括约：32-10,000mg的DI-苯丙氨酸、10-10,000mg的I-酪氨酸、5-5,000mg的I-色氨酸、3-30,000mg的L-谷氨酰胺、2-30,000mcg的铬盐、1-300mg的吡哆醛-5’-磷酸盐/酯、和1-10,000mg的红景天。
25.根据权利要求24所述的组合物，进一步包括每天治疗性给予的5-10,000mg的
(AlgaeCal International，Las Vegas，Nevada)。
26.根据权利要求24所述的组合物，进一步包括每天治疗性给予的5-10,000mg的珊瑚钙(Marine Bio Tokyo，Japan)。
27.根据权利要求13所述的试剂盒，其中，所述RDS行为选自过度渴求、乏力、低代谢率、减弱的免疫反应和抗氧化修复、压力过大和皮质醇水平过高。
28.根据权利要求27所述的方法，其中，所述给予的组合物包括：2-2000mg的西番莲花；5-1500mg的Kava Kava；5-10,000mg的红景天；5-10,000mg的杜鹃花；5-10,00mg的DL-苯丙氨酸；2-5000mg的I-酪氨酸；10-5,000mg的L-谷氨酰胺；5-2000mg的5-羟基色氨酸；20-30,000mcg的吡啶甲酸铬或其他活性盐；1-1000mg的吡哆醛磷酸盐/酯；1-1000mg的维生素B复合物；5-2000mg的柠檬酸钙；5-2000mg的抗坏血酸镁；10-20,000mg的羟基柠檬酸(一种钾盐)；和2-2000mg的木兰。
29.根据权利要求13所述的试剂盒，其中，所述收集的DNA的处理、测量和分析基因包括选自下列中的至少一种：β-肾上腺素能受体的基因多态性；血管紧张素转化酶(ACE)的基因多态性；血管紧张素11T1受体基因多态性；控制胆固醇酯转移蛋白酶的基因多态性；
钾通道基因突变；包括CYP2D6的细胞色素P-450酶的基因多态性；HER2/neu癌基因的蛋白质产物的基因突变；与第二信使G蛋白{β}3有关的C825T基因的多态性；脂蛋白分子的载脂蛋白成分的基因变异(APOE基因座)；多巴胺D2受体基因的CT和TT等位基因变异；
ANG基因的6位核苷酸处名称为AA的SNP(基因多态性)；Apo-Al基因；包括C677T基因多态性的亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)；促炎细胞因子肿瘤坏死因子(TNF)的基因多态性；
碳水化合物反应元件结合蛋白(ChREBP)的基因多态性；瘦素受体基因的C基因多态性(瘦素基因和瘦素受体基因-R109R的纯合体、LEPA19G基因多态性和LEPR 109R携带者)；多巴胺D2受体基因(DRD2)的基因多态性；多巴胺D1、D3、D4和D5基因多态性；多巴胺D2受体多态性Ser3llcys和Taq1A；c-fos；c-jun和c-myc；甾醇调节元件蛋白-1(SREBP-1c)；线粒体甘油-3-磷酸乙酰转移酶基因(MGPAT)和过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR-γ-2；
PPARγ基因的Pro12Ala多态性；色氨酸2，3-双加氧酶(TD02)基因；TCP-1、Mc4R和CART基因；白介素-1β，肿瘤坏死因子-α，细胞内黏附分子，和白介素-8和白介素-10基因；
干扰素-α基因；Ras-蛋白质和(HLA-DRB10404和0101或PTPN22R620W)；多巴胺受体D3Ser9Gly(-205-G/A，-7685-G/C)；谷氨酰胺；外显子14、1471V或3’UTR中的果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFPT1或GFPT 2)变体，或葡萄糖胺6-P酰基转移酶；聚集蛋白聚糖蛋白多糖等位基因27；I型11-β羟化类固醇脱氢酶；FK506结合蛋白5；血清/糖甾激酶；人色氨酸2，3双加氧酶；髓磷脂和髓磷脂相关的糖蛋白基因(髓鞘少突基质细胞糖蛋白(MOG)，四核苷酸TAAA重复(MOG4)和C10991T SNP)；Edg2；Fgfr2；核心蛋白多糖；短蛋白聚糖；
神经降压素(NT)受体-1；神经降压素(NT)受体-2；神经降压素(NT)受体-3；脑啡肽原；
强啡肽原(946C＞G)；Bdnf(神经营养因子(BDNF)Val66Met和-281C＞A，C270T的T等位基因)；Sgk(血清-和葡萄糖-调节的激酶(SGK1)SNP的内含子6，外显子8(CC，CT，TT)；Gab1；Id2；COMT；ANKK1；DAT1；DBH；HTT；HTR1A；HTR1D；HTR2A；HTR2C(5-HT-2A，5-HT
2B，5-HT-4 和 5-HT-7)；ADRA2A；ADRA2；NET；MAOA；GABRA3；GABRB3；CNR1；CNRA4；NMDAR1；
POMC；MGPAT；NYP；AgRP；OBR；Mc3R：UCP-1；GLUT4；PDGS；ALdB；LNC2；E23K Kir6.2多态性；
类固醇硫酸酯酶(STS)基因变异；在PTPN1IVS6+G82A处的G82G多态性；磺酰脲类受体1；
β(3)-AR Trp64Arg；PC1；GHRELIN基因多态性；FKBP5；维生素D受体基因多态性(BSMI和FOKI；由蛋白酪氨酸磷酸酶-22(PTPN22)基因编码的淋巴样酪氨酸磷酸盐(LYP)，和所有的三磷酸腺苷酶钠。
30.根据权利要求13所述的试剂盒，其中，对收集的DNA进行促炎性细胞坏死因子
(TNF)的多态性分析，以确定用于治疗类风湿性关节炎的鱼油补充物的差别反应。
31.根据权利要求13所述的试剂盒，其中，对收集的DNA进行TNF基因的多态性分析，以确定用于增强抗氧化活性和降低炎症反应的维生素E的差别反应。
32.根据权利要求13所述的试剂盒，其中，对收集的DNA进行多巴胺D2受体基因多态性分析，以确定在疼痛不耐受和治疗依从性方面对铬盐的差别反应。
33.根据权利要求13所述的试剂盒，其中，对收集的DNA进行多巴胺D2、多巴胺D1、多巴胺D3、多巴胺D4和多巴胺D5受体基因中的至少一个进行多态性分析，使用获得的信息对用于疼痛控制的突触胺的用量以调整。
34.根据权利要求13所述的试剂盒，其中，对收集的DNA进行人TDO2基因多态性分析，使用获得的信息对L-色氨酸、5-羟基色氨酸和铬盐的用量进行调整。
35.根据权利要求13所述的试剂盒，其中，对收集的DNA进行白介素-1α、白介
素-1β、肿瘤坏死因子-1α、细胞内粘合分子、白介素-8和白介素-10基因的多态性分析，使用所获得的信息对松果菊的用量进行调整。
36.根据权利要求13所述的试剂盒，其中，对收集的DNA进行MTHFRC677T(杂合/纯合突变体和正常纯合体)基因的多态性分析，使用所获得的信息对叶酸的用量进行调整。
37.根据权利要求13所述的试剂盒，其中，对收集的DNA进行海马钙结合蛋白类
1(Hpcall)基因的多态性分析，使用所获得的信息对钙的用量进行调整。
38.根据权利要求13所述的试剂盒，其中，对收集的DNA进行脑啡肽原、强啡肽原、神经降压素(1、2、3)、Bdnf、TD02、Sgk、Fkbp5&4、Edg2、Id2、Gabl Fgfr2基因的多态性分析，并且使用所获得的信息对西番莲花的用量进行调整。
39.根据权利要求13所述的试剂盒，其中，对收集的DNA进行COMT、脑啡肽原、强啡肽原、神经降压素(1、2、3)、Bdnf、TD02、Sgk、Fkbp5&4、Edg2、Id2、Gabl和Fgfr2基因的多态性分析，并且使用所获得的信息对红景天的用量进行调整。
40.根据权利要求13所述的试剂盒，其中，对收集的DNA进行COMT、脑啡肽原、强啡肽原、神经降压素(1、2、3)、Bdnf、TD02、Sgk、Fkbp5&4、Edg2和Id2基因的多态性分析，并且使用所获得的信息对杜鹃花的用量进行调整。
41.根据权利要求13所述的试剂盒，其中，对收集的DNA进行COMT、DRD1-5、ANKK1、DAT1、DBH、TD02、HTT、HTR1A、HTR1D、HTR2A、HTR2C、ADRA2A、ADRA2、NET、MAOA、GABRA3、GABRB3、CNR1、CNRA4、NMDAR1和POMC基因的多态性分析，并且使用所获得的信息对DL-苯丙氨酸的用量进行调整。
42.根据权利要求13所述的试剂盒，其中，对收集的DNA进行COMT、NET、MAOA、DRD1-5、ANKK1、DAT1、DBH、POMC、脑啡肽原、强啡肽原、神经降压素(1、2、3)、Bdnf、TD02、Sgk、Fkbp5&4、Edg2、Id2、Gabl和Fgfr2基因的多态性分析，并且使用所获得的信息对L-酪氨酸的用量进行调整。
43.根据权利要求13所述的试剂盒，其中，对收集的DNA进行COMT、NET、MAOA、POMC、脑啡肽原、强啡肽原、神经降压素(1，2，3)、GABRA3、GABRB3和NMDAR1基因的多态性分析，并且使用所获得的信息对L-谷氨酰胺的用量进行调整。
44.根据权利要求13所述的试剂盒，其中，对收集的DNA进行COMT、NET、MAOA、POMC、脑啡肽原、强啡肽原、神经降压素(1，2，3)、TD02、HTT、HTR1A、HTR1D、HTR2A和HTR2C基因的多态性分析，并且使用所获得的信息对5-羟基色氨酸的用量进行调整。
45.根据权利要求13所述的试剂盒，其中，对收集的DNA进行COMT、NET、MAOA、POMC、脑啡肽原、强啡肽原、神经降压素(1，2，3)、TD02、HTT、HTR1A、HTR1D、HTR2A、HTR2C、DRD1-5、ANKK1、HTR2A、HTR2C、DRD1-5、ANKK1、DAT1和DBH基因的多态性分析，并且使用所获得的信息对铬(所有盐)的用量进行调整。
46.根据权利要求13所述的试剂盒，其中，对收集的DNA进行HTT、HTR1A、HTR1D、HTR2A、HTR2C(5-HT-2A、5-HT 2B、5-HT-4和5-HT-7)、COMT、DRD1-5、ANKK1、DAT1、DBH、TD02、ADRA2A、ADRA2、NET、MAOA、GABRA3、GABRB3、CNR1、CNRA4、NMDAR1、POMC、脑啡肽原、强啡肽原、神经降压素(1、2、3)、Bdnf、TD02、Sgk、Fkbp5&4、Edg2、Id2、Gab1和Fgfr2基因的多态性分析，并且使用所获得的信息对(-)-羟基柠檬酸(HCA)的用量进行调整。
47.根据权利要求13所述的试剂盒，其中，对收集的DNA进行Hpcall、COMT、NET和MAOA基因的多态性分析，并且使用所获得的信息对吡哆醛磷酸盐/酯的用量进行调整。
48.根据权利要求13所述的试剂盒，其中，对收集的DNA进行Hpcal1基因和所有的三磷酸腺苷酶基因的多态性分析，并且使用所获得的信息对锰的用量进行调整。
49.根据权利要求13所述的试剂盒，其中，对收集的DNA进行瘦素受体、多巴胺D1-D5、Hpcall、HTT、HTR1A、HTR1D、HTR2A、HTR2C(5-HT-2A、5-HT2B、5-HT-4 和 5-HT-7)、ANKK1、DAT1、DBH和TD02的多态性分析，并且使用所获得的信息对钾的用量进行调整。
50.根据权利要求24所述的方法，其中，所给予的组合物进一步包括每日治疗性用量为约1mcg到30,000mg之间的以下中的至少一种：(-)-羟基柠檬酸(HCA)；西番莲花(粉色西番莲(Passiflora incarnata)L提取物)；钾；硫胺素；维生素B5；和钙。
51.根据权利要求13所述的试剂盒，其中，对所述收集的DNA进行以下基因的多
态 性 分 析 (SNP 的 Rs值 )：DRD2(Rs1800497、Rs6278、Rs6276、Rs1079594、Rs 6275、Rs1801028、Rs1076560、Rs2283265、Rs1079727、Rs1076562、Rs1125394、Rs4648318、Rs4274224、Rs7131056、Rs4648317、Rs1799732、Rs1799978；5HT2A(Rs6314、Rs3742278、Rs6561333、Rs1923886、Rs643627、Rs2770292、Rs1928040、Rs2770304、Rs594242、Rs6313；
ANKK1(RS2734849、RS1800497、Rs11604671、Rs4938016)；OPRK1(Rs35160174、Rs35373196、Rs34709943RS6473797)；OPRMI(Rs510769、Rs553202、Rs514980、Rs561720、Rs534673、Rs524731、Rs3823010、Rs3778148、Rs7773995、RS495491、Rs12333298、Rs1461773、Rs1381376、Rs3778151、Rs506247、Rs563649、Rs9479757、Rs2075572、Rs10485057、Rs540825、Rs562859、Rs548646、Rs648007、Rs9322447、Rs681243、Rs609148、Rs3798687、Rs648893)；COMT(Rs737864、Rs933271、Rs5993882、Rs740603、Rs4646312、Rs165722、Rs6269、Rs17699)；SLC6A3(Rs12516948、Rs1042098、Rs40184、Rs11564773、Rs11133767、Rs6876225、Rs3776512、Rs2270912、Rs6347、Rs27048、Rs37022、Rs2042449、Rs464069、Rs463379、Rs403636、Rs2617605、Rs13189021、Rs6350、Rs2975223、Rs2963238、Rs11564752 Rs2975226)；HTR3B(Rs3758987、Rs2276307、Rs3782025、Rs1672717)；NOS3(Rs891512、Rs1808593、Rs2070744、Rs3918226、Rs7830)；PPARG(Rs1801282、Rs2938392、Rs1175542、Rs17036314、Rs1805192、Rs4684847、Rs2938392、Rs709157、Rs709158、Rs1175542)；
ChREBP(Rs3812316)；FTO(Rs8050136、Rs1421084、Rs9939609、Rs1861868、Rs9937053、Rs9939973、Rs9940128、Rs1558902、Rs10852521、Rs1477196、Rs1121980、Rs7193144、Rs16945088、Rs8043757、Rs3751812、Rs9923233、Rs9926289、Rs12597786、Rs7185735、Rs9931164、Rs9941349、Rs7199182、Rs9931494、Rs17817964、Rs7190492、Rs9930506、Rs9932754、Rs9922609、Rs7204609、Rs8044769、Rs12149832、Rs6499646、Rs1421090、Rs2302673)；TNFα(Rs1799964、Rs1800629、Rs361525、Rs1800610、Rs3093662)；
MANEA(Rs1133503)；瘦素Ob(Rs4728096、Rs12536535、Rs2167270、Rs2278815、Rs10244329、Rs11763517、Rs11760956、Rs10954173)；PEMT(Rs4244593、Rs936108)；MAO-A(Rs3788862、Rs1465108、Rs909525、Rs2283724、Rs12843268、Rs1800659、Rs6323、Rs1799835、Rs3027400、Rs979606、Rs979605Rs1137070)；CRH(Rs7209436、Rs4792887、Rs110402、Rs242924、Rs242941、Rs242940、Rs242939、Rs242938、Rs173365、Rs1876831、Rs1876828、Rs937、Rs878886Rs242948)；ADIPOQ(Rs17300539、Rs2241766)；STS(Rs12861247)；
VDR(Rs17467825、Rs731236、Rs1544410、Rs2229828、Rs2228570、Rs2238136)；
DBI(Rs3091405、Rs3769664、Rs3769662、Rs956309、Rs8192506)；GABRA6(Rs3811995、Rs3219151、Rs6883829、Rs3811991)；GABRB3(Rs2912582、Rs2081648、Rs1426217、Rs754185、Rs890317、Rs981778、Rs2059574)；MTHFR(Rs4846048、Rs1801131、Rs1801133、Rs2066470)；
MLXIPL[碳水化合物结合元件](Rs3812316、Rs17145738)；VEGF(Rs2010963、Rs833068、Rs3025000、Rs3025010、Rs3025039、Rs3025053)；DRD4(Rs936460、Rs41298422、Rs3758653、Rs936461、Rs12720373、Rs747302、Rs1800955、Rs916455、Rs916457、Rs7124601)；
CLOCK(Rs1801260、Rs934945、Rs13033501)；褪黑素(所有多态性)；促食素(Orexin)( 所有 多 态性 )；PENK(RS16920581、RS1437277、RS1975285、RS260998、RS2609997)和CB1(RS1049353)。
52.根据权利要求13所述的试剂盒，其中，施用一种疼痛治疗软膏，并且每种配方包括含有增溶剂的基础软膏乳。
53.根据权利要求52所述的试剂盒，其中，所述增溶剂选自大豆-卵磷脂聚集体，微粉化、环状单萜，环己酮衍生物，异山梨醇二硝酸酯和利宝定油(Lipoderm)。
54.根据权利要求13所述的试剂盒，其中，所述疼痛治疗软膏含有D-苯丙氨酸、LID、GBP、KET、KEPF(10/5/10/10/10％)；D-苯丙氨酸、GBP、KET、BAC(10/10/10/4％)；D-苯丙氨酸、GBP、KET、LID(10/6/10/10％)；D-苯丙氨酸、GBP、KET、AM、BAC(10/6/6/4/4％)；D-苯丙氨酸、KEPF(10/10％)；D-苯丙氨酸、KEPF(10/20％)；D-苯丙氨酸、KEPF、LID(10/10/5％)；
D-苯丙氨酸、KEPF、CLB(10/20/2％)；D-苯丙氨酸、KEPF、LID、CLB(10/20/5/2％)；D-苯丙氨酸、IBUF、KEPF、CLB(10/10/10/1％)；D-苯丙氨酸、LiD(10/10％)；D-苯丙氨酸、DICLO(10/10％)；D-苯丙氨酸、CAP、MT、CAMP(10/0.0375％)；D-苯丙氨酸、CAP、MT、CAMP(10/05％)；D-苯丙氨酸、KEPF、KET、CAP(10/10/6/0.075％)。
55.根据权利要求13所述的试剂盒，其中，所述疼痛治疗软膏含有L-苯丙氨酸、LID、GBP、KET、KEPF(10/5/10/10/10％)；L-苯丙氨酸、GBP、KET、BAC(10/10/10/4％)；L-苯丙氨酸、GBP、KET、LID(10/6/10/10％)；L-苯丙氨酸、GBP、KET、AM、BAC(10/6/6/4/4％)；L-苯丙氨酸、KEPF(10/10％)；L-苯丙氨酸、KEPF(10/20％)；L-苯丙氨酸、KEPF、LID(10/10/5％)；
L-苯丙氨酸、KEPF、CLB(10/20/2％)；L-苯丙氨酸、KEPF、LID、CLB(10/20/5/2％)；L-苯丙氨酸、IBUF、KEPF、CLB(10/10/10/1％)；L-苯丙氨酸、LiD(10/10％)；L-苯丙氨酸、DICLO(10/10％)；L-苯丙氨酸、CAP、MT、CAMP(10/0.0375％)；L-苯丙氨酸、CAP、MT、CAMP(10/05％)；L-苯丙氨酸、KEPF、KET、CAP(10/10/6/0.075％)。
56.根据权利要求13所述的试剂盒，其中，所述疼痛治疗软膏含有L-谷氨酰胺、LID、GBP、KET、KEPF(10/5/10/10/10％)；L-谷氨酰胺、GBP、KET、BAC(10/10/10/4％)；L-谷氨酰胺、GBP、KET、LID(10/6/10/10％)；L-谷氨酰胺、GBP、KET、AM、BAC(10/6/6/4/4％)；L-谷氨酰胺、KEPF(10/10％)；L-谷氨酰胺、KEPF(10/20％)；L-谷氨酰胺、KEPF、LID(10/10/5％)；
L-谷氨酰胺、KEPF、CLB(10/20/2％)；L-谷氨酰胺、KEPF、LID、CLB(10/20/5/2％)；L-谷氨酰胺、IBUF、KEPF、CLB(10/10/10/1％)；L-谷氨酰胺、LiD(10/10％)；L-谷氨酰胺、DICLO(10/10％)；L-谷氨酰胺、CAP、MT、CAMP(10/0.0375％)；L-谷氨酰胺、CAP、MT、CAMP(10/05％)；L-谷氨酰胺、KEPF、KET、CAP(10/10/6/0.075％)。
57.根据权利要求13所述的试剂盒，其中，所述疼痛治疗软膏含有5-HTP、LID、GBP、KET、KEPF(10/5/10/10/10％)；5-HTP、GBP、KET、BAC(10/10/10/4％)；5-HTP、GBP、KET、LID(10/6/10/10％)；5-HTP、GBP、KET、AM、BAC(10/6/6/4/4％)；5-HTP、KEPF(10/10％)；
5-HTP、KEPF(10/20％)；5-HTP、KEPF、LID(10/10/5％)；5-HTP、KEPF、CLB(10/20/2％)；
5-HTP、KEPF、LID、CLB(10/20/5/2％)；5-HTP、IBUF、KEPF、CLB(10/10/10/1％)；5-HTP、LiD(10/10％)；5-HTP、DICLO(10/10％)；5-HTP、CAP、MT、CAMP(10/0.0375％)；5-HTP、CAP、MT、CAMP(10/05％)；5-HTP、KEPF、KET、CAP(10/10/6/0.075％)。
58.根据权利要求13所述的试剂盒，其中，所述疼痛治疗软膏含有红景天、LID、GBP、KET、KEPF(10/5/10/10/10％)；红景天、GBP、KET、BAC(10/10/10/4％)；红景天、GBP、KET、LID(10/6/10/10％)；红景天、GBP、KET、AM、BAC(10/6/6/4/4％)；红景天、KEPF(10/10％)；
红景天、KEPF(10/20％)；红景天、KEPF、LID(10/10/5％)；红景天、KEPF、CLB(10/20/2％)；
红景天、KEPF、LID、CLB(10/20/5/2％)；红景天、IBUF、KEPF、CLB(10/10/10/1％)；红景天、LiD(10/10％)；红景天、DICLO(10/10％)；红景天、CAP、MT、CAMP(10/0.0375％)；红景天、CAP、MT、CAMP(10/05％)；红景天、KEPF、KET、CAP(10/10/6/0.075％)。
59.根据权利要求13所述的试剂盒，其中，所述疼痛治疗软膏含有铬盐、LID、
GBP、KET、KEPF(0.01/5/10/10/10％)；铬盐、GBP、KET、BAC(0.01/10/10/4％)；铬盐、GBP、KET、LID(0.01/6/10/10％)；铬盐、GBP、KET、AM、BAC(0.01/6/6/4/4％)；铬盐、KEPF(0.01/10％)；铬盐、KEPF(0.01/20％)；铬盐、KEPF、LID(0.01/10/5％)；铬盐、KEPF、CLB(0.01/20/2％)；铬盐、KEPF、LID、CLB(0.01/20/5/2％)；铬盐、IBUF、KEPF、CLB(0.01/10/10/1％)；红景天、LiD(0.01/10％)；铬盐、DICLO(0.01/10％)；铬盐、CAP、MT、CAMP(0.01/0.0375％)；铬盐、CAP、MT、CAMP(0.01/05％)；铬盐、KEPF、KET、CAP(0.01/10/6/0.075％)。
60.根据权利要求13所述的试剂盒，其中，所述疼痛治疗软膏含有吡哆醛磷酸
盐/酯、LID、GBP、KET、KEPF(0.05/5/10/10/10％)；吡 哆醛磷酸盐/酯、GBP、KET、BAC(0.05/10/10/4％)；吡哆醛磷酸盐/酯、GBP、KET、LID(0.01/6/10/10％)；吡哆醛磷酸盐/酯、GBP、KET、AM、BAC(0.05/6/6/4/4％)；吡哆醛磷酸盐/酯、KEPF(0.05/10％)；吡哆醛磷酸盐/酯、KEPF(0.05/20％)；吡哆醛磷酸盐/酯、KEPF、LID(0.05/10/5％)；吡哆醛磷酸盐/酯、KEPF、CLB(0.05/20/2％)；吡哆醛磷酸盐/酯、KEPF、LID、CLB(0.01/20/5/2％)；
吡哆醛磷酸盐/酯、IBUF、KEPF、CLB(0.01/10/10/1％)；红景天、LiD(0.01/10％)；吡哆醛磷酸盐/酯、DICLO(0.05/10％)；吡哆醛磷酸盐/酯、CAP、MT、CAMP(0.05/0.0375％)；
吡哆醛磷酸盐/酯、CAP、MT、CAMP(0.05/05％)；吡哆醛磷酸盐/酯、KEPF、KET、CAP(0.05/10/6/0.075％)。
61.根据权利要求13所述的试剂盒，其中，所述疼痛治疗软膏含有L-酪氨酸、LID、GBP、KET、KEPF(10/5/10/10/10％)；L-酪氨酸、GBP、KET、BAC(10/10/10/4％)；L-酪氨酸、GBP、KET、LID(10/6/10/10％)；L-酪氨酸、GBP、KET、AM、BAC(10/6/6/4/4％)；L-酪氨酸、KEPF(10/10％)；L-酪氨酸、KEPF(10/20％)；L-酪氨酸、KEPF、LID(10/10/5％)；L-酪氨酸、KEPF、CLB(10/20/2％)；L-酪氨酸、KEPF、LID、CLB(10/20/5/2％)；L-酪氨酸、IBUF、KEPF、CLB(10/10/10/1％)；L-酪氨酸、LID(10/10％)；L-酪氨酸、DICLO(10/10％)；L-酪氨酸、CAP、MT、CAMP(10/0.0375％)；L-酪氨酸、CAP、MT、CAMP(10/05％)；L-酪氨酸、KEPF、KET、CAP(10/10/6/0.075％)。
62.根据权利要求13所述的试剂盒，其中，所述疼痛治疗软膏含有突触胺、LID、GBP、KET、KEPF(10/5/10/10/10％)；突触胺、GBP、KET、BAC(10/10/10/4％)；突触胺、GBP、KET、LID(10/6/10/10％)；突触胺、GBP、KET、AM、BAC(10/6/6/4/4％)；突触胺、KEPF(10/10％)；
突触胺、KEPF(10/20％)；突触胺、KEPF、LID(10/10/5％)；突触胺、KEPF、CLB(10/20/2％)；
突触胺、KEPF、LID、CLB(10/20/5/2％)；突触胺、IBUF、KEPF、CLB(10/10/10/1％)；突触胺、LID(10/10％)；突触胺、DICLO(10/10％)；突触胺、CAP、MT、CAMP(10/0.0375％)；突触胺、CAP、MT、CAMP(10/05％)；突触胺、KEPF、KET、CAP(10/10/6/0.075％)。
63.根据权利要求13所述的试剂盒，其中，所述疼痛治疗软膏含有京都啡肽、
突 触 胺、LID、GBP、KET、KEPF(10/5/10/10/10 ％)；京 都 啡 肽、突 触 胺、GBP、KET、BAC(10/10/10/4％)；京都啡肽、突触胺、GBP、KET、LID(10/6/10/10％)；突触胺、GBP、KET、AM、BAC(10/6/6/4/4％)；京都啡肽、突触胺、KEPF(10/10％)；京都啡肽、突触胺、KEPF(10/20％)；京都啡肽、突触胺、KEPF、LID(10/10/5％)；京都啡肽、突触胺、KEPF、CLB(10/20/2％)；京都啡肽、突触胺、KEPF、LID、CLB(10/20/5/2％)；京都啡肽、突触胺、IBUF、KEPF、CLB(10/10/10/1％)；京都啡肽、突触胺、LID(10/10％)；京都啡肽、突触胺、DICLO(10/10％)；京都啡肽、突触胺、CAP、MT、CAMP(10/0.0375％)；京都啡肽、突触胺、CAP、MT、CAMP(10/05％)；京都啡肽、突触胺、KEPF、KET、CAP(10/10/6/0.075％)。
64.根据权利要求13所述的试剂盒，其中，所述疼痛治疗软膏含有京都啡肽、LID、GBP、KET、KEPF(10/5/10/10/10％)；京都啡肽、GBP、KET、BAC(10/10/10/4％)；京都啡肽、GBP、KET、LID(10/6/10/10％)；京都啡肽、GBP、KET、AM、BAC(10/6/6/4/4％)；京都啡肽、KEPF(10/10％)；京都啡肽、KEPF(10/20％)；京都啡肽、KEPF、LID(10/10/5％)；京都啡肽、KEPF、CLB(10/20/2％)；京都啡肽、KEPF、LID、CLB(10/20/5/2％)；京都啡肽、IBUF、KEPF、CLB(10/10/10/1％)；京都啡肽、LID(10/10％)；京都啡肽、DICLO(10/10％)；京都啡肽、CAP、MT、CAMP(10/0.0375％)；京都啡肽、CAP、MT、CAMP(10/05％)；京都啡肽、KEPF、KET、CAP(10/10/6/0.075％)。
65.根据权利要求13所述的试剂盒，用于提高降低“多巴胺抗性”的可能性，由此通过至少5种途径如“愉悦”、“压力”、“能量和代谢”、“神经内分泌”和“免疫学”来增强“多巴胺敏感性”。
作为治疗方法的DNA-导引的镇痛剂化合物的个体化
背景技术
[0001] 营养基因组学(nutragenomics)
[0002] 我们在本临时专利申请中提出，基因和营养学将成为当下研究的主要目标(参见附图1-13)。到目前为止，营养界在营养基因组学(NGx)这一领域的研究也还十分有限。但是，基于基因应答这一概念正在逐渐发展，特别是在药学研究领域更是如此。也有大量的研究资金投入到了称为药物基因组学(PGx)这个领域当中。在本申请中，我们的目的是说明人体基因组在人体对生物活性物质如药物和其他更重要的营养物质进行应答过程中所起的重要作用。随着我们对基因组学知识的不断发展，对营养基因组学的各个方面知识的理解也将更加深入和全面，这将特别有助于我们理解对饮食模式和特定营养补充物应答方面所存在的个体差异性的基础。
[0003] 最近，人类基因组序列草图的完成和相关领域的发展，这使得对遗传学的研究兴趣增加，但是，不管是健康专家还是社会大众都还对这一领域存在许多迷惑。一些关于遗传学的错误认识也还相当普遍，比如，过去人们都认为基因不会影响到药物的使用，并且直到今天这种认识的影响还很普遍。而现在我们正处于一个过渡时期，具体遗传学知识对每个人的健康至关重要，但我们又还不能确切知道人类基因组到底包含多少个基因，目前数据显示人体基因组大约包含3万到3.5万个基因。这个数字要远远小于先前的预想的。
[0004] 如果对遗传学的了解还存在误区的话，那么基因组学就将会变得更加神秘莫测，这二者之间到底有怎样的区别呢？遗传学研究的对象是单个基因和这些基因所产生的影响。“基因组学”，这一术语是在17年前才开始提出，它不仅仅会针对单个基因来进行研究，而且还会对基因组中的所有基因的功能和相互作用进行研究。与遗传学相比，基因组学的研究范围更加广泛，研究任务更艰巨。基因组学的科学研究方法主要是直接基于人类的整个基因组来进行实验并且将其结果应用到常见的疾病治疗，比如乳癌、直肠癌、人体免疫缺陷症、心脑血管疾病、帕金森氏病和某些脑和神经系统紊乱疾病如阿尔茨海默病、双相情感障碍、神经原性缺陷综合症(NGDS)、奖励缺陷综合症(RDS)，甚至注意力缺陷多动症(ADHD)和相关行为。这些常见的疾病同样受到多个基因和环境因素的共同影响。
[0005] 仅仅有一半的这些基因具有提示可能的功能的可识别的DNA序列模式。已经在大约1000个基因上确认出了会引发疾病的变异。但是，如果有实质性改变，可能几乎所有的基因都会引起疾病。在过去，都认为一个基因指导一种蛋白质的合成，但是现在发现由于基因的可选择剪切机制，超过10万种蛋白质可能都是源自于这样的3万到3.5万个基因。DNA表达并不是一个固定的过程，现在有新证据表明DNA表达同样是一个动态过程。除了可选择的剪切以外，其它大量的“基因外遗传(epigenetic)”现象如甲基化作用和组蛋白修饰都可以引起基因的作用发生改变。除此之外，分子的复杂排列同样能够让某些特定基因在某些特定组织内和特定时间点保持“开启”(能够得以表达)或“关闭”。基因在人体基因组中的分布也是不均匀的，与一些染色体如4、8、13、18和Y染色体相比，一些染色体特别是17、19和22号染色体的基因分布相对比较集中。
[0006] 有趣的是，基因密度在每条染色体内部也同样存在差异，其分布密度最高是在碱基胞嘧啶和鸟嘌呤分布丰富的区段，而不是碱基腺嘌呤和胸腺嘧啶分布丰富的区段。而且，不是所有的基因都分布于核染色体上，大约有几十个与能量代谢有关的基因则位于线粒体染色体上。由于卵细胞线粒体含量丰富而精子细胞却较少，所以线粒体DNA通常就只有从母亲一方来遗传获得。因此，线粒体上的基因和由这类基因序列发生变异而引发的疾病就只能通过母系遗传。这一点与细胞核基因遗传模式存在根本的差异。
[0007] 从医学和社会相关性的角度来讲，人类基因组的一个最大的特点就是：平均而言，两个不相关个体所拥有的DNA序列99.9％都是相同的。由于人体基因组大约包含有三十亿个碱基对，这也就意味着两个不相关个体的DNA序列拥有的数百万个不同的碱基数量。因为个体基因型是亲代(父本和母本)的杂合，所以我们每个人就是由这大约三百万个碱基杂合而生。不管是在学术界还是在商业界，现在对这些差异都有大量研究，即对通常所讲的单核甘酸多态性(Single-Nucleotide Polymorphism，SNP)来进行归类，并把与健康相关的特定基因型差异与这些特定基因型差异进行关联。一些SNP-表现型相关性的直接后果就是SNP会影响健康。但是通常来讲，SNP仅仅只是生物多样性的一个表征而已，因为它们距离实际引起某种疾病的遗传因子的位置比较靠近，就与个体健康进行了关联。就影响情绪的基因来说，有多个基因都可能与其有关系(因为这也属于多基因遗传)，所以就可能牵涉到数百个SNP。总的来说，SNP和实际的遗传因子是连锁不平衡的关系。
[0008] 药物遗传学的聚焦和人体基因组学最近所取得的迅速发展导致了药物基因组学和/或营养基因组学的形成。在本文通过这些术语的使用，我们主要说明了DNA序列的改变会对药物和/或天然物质或营养物的使用产生影响。随着人类基因组计划的完成和对这些基因进行注释等后续工作的不断深入，很快将会掌握编码催化药物I和II期代谢的相关酶的全部基因序列，包括编码药物(营养物)转运体的基因和编码药物(营养物)受体和其它药物(营养物)靶标的基因。
[0009] 众所周知，个体会对药物和营养物在毒性和治疗效果方面产生不同的反应。这种对药物(营养物)所产生的不同反应的潜在原因包括：待治疗疾病的发病机制和严重程度不同；药物(营养物)的相互作用；个体年龄、营养状况差异；肾和肝功能；以及伴随性疾病。尽管这些临床因素对于确定个体对药物/营养物的反应十分重要，但是现在认识到药物/营养物的代谢情况和其体内分布在不同个体所存在的遗传性差异以及药物/营养物治疗靶标的基因变异(多态性)，(比如多巴胺D受体[DRD2])，可能对药物或营养物质的效果和其毒性具有更大的影响。
[0010] 早在二十世纪五十年代，就临床观察到这种药物效应的遗传性差异并进行了首次文献报道，例如，施用称为琥珀胆碱的药物(一种乙酰胆碱的降解抑制剂)后，如果编码负责分解此药的酶，称为血浆胆碱脂酶(分解乙酰胆碱的酶)的基因存在遗传性缺失，会使肌肉松弛时间延长。另观察了第二种基于基因的药物的反应，当研究人员发现有些患者在接受抗疟疾治疗后会因出血导致其死亡，这些患者都携带有能够降低血细胞葡萄糖6-磷酸脱氢酶活性的基因变异。这些临床观察发现后来导致“药物基因学”这个领域的出现，而药物基因学就是目前讨论的话题药物基因组学的前身。然而，现在我们已经知道导致个体对药物和营养物质出现不同反应的原因不是某些单个基因出现变异，而是受到编码与药物/营养物代谢途径、体内分布和作用效果相关的蛋白质(酶、受体和转运体)的多个基因的共同作用。现在我们认识到个体遗传性基因表型比其他任何非基因因素在影响个体对任何物质效用方面发挥的作用都要突出。了解个体正常生理结构/功能和某些可观测的功能异常固然确实可以产生诱人的营养补充治疗方案，但是如果没有通过准确的基于DNA的预筛分处理(基因型分析)来提供的相关知识，那么，后续的营养补充治疗充其量也只是碰机会。同制药相关的产业一样，营养产业也应该抓住当前这个机遇来将本文所描述的基因组理论引入到其当前的研发项目当中。
[0011] 在这三百万个不相同的DNA碱基当中，个体所携带的基因变异(多态性)能够增加或降低与一些重要的药物/营养物反应相关的蛋白质如受体和酶，增强或减弱细胞周期控制、化学信使物质合成或代谢(分解代谢)或许多其他细胞活动。前面也已经提到，现在尽管在营养学研究领域只有少许研究在分子水平上涉及到基于基因组反应这个问题(参见以下)，但是有大量分子研究已经证实许多编码药物标靶的基因都表现出基因多态性(发生基因变异)，而这些基因变异在很多情况下都会改变个体对特定药物的敏感程度和/或使个体产生某种具体的靶向治疗。
[0012] 这些实例如下：
[0013] ·哮喘-β肾上腺素受体(类肾上腺素)基因多态性使刺激哮喘的这类受体(β激动剂)的物质的敏感度不同。
[0014] ·肾功能和血压-血管紧缩素转化酶(ACE)基因多态性使对ACE抑制剂的敏感度不同。
[0016] ·糖尿病-磺脲受体基因多态性使磺脲降血糖药剂的反应不同。
[0017] ·冠状动脉粥样硬化-控制胆固醇酯转移蛋白酶的基因的多态性使冠心病患者对药物普伐他汀的疗效不同。
[0019] ·药物代谢-负责代谢药物如咖啡因和可待因的P-450酶的基因多态性使这类物质和其它物质的清除率不同。一种这样的酶是CYP2D6。
[0020] ·乳癌-曲妥珠单抗(Trasruzumab)已知是一种能够靶向HER2/neu癌基因的蛋白质产物的一种基因变异的药物(这种癌基因在乳癌组织中过度表达)，并且相比标准疗法具有更好的预防乳癌转移的效果。
[0021] ·利尿治疗-现在已经知道C825T基因与第二信使G-蛋白{β}3相关，但是，如果C825T基因出现多态性，就将导致人体对抗利尿药物(用于高血压治疗)双氢氯噻嗪产生药物反应性。
[0022] ·脂质反应-脂蛋白分子的载脂蛋白成分的基因发生变异(APOE基因位点)，就会引起血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)发生浓缩。有趣的是，具有APOE(E4)型要比同种基因的E3和/或E2型载体对饮食改变更加具有反应性。
[0023] ·尼古丁贴片-多巴胺D2受体基因的CT和TT等位基因的变异会导致对尼古丁贴片的反应性不同。一项经过八年的研究发现，12％的携带有多巴胺D2受体基因的CT或TT等位基因的女性在接受尼古丁贴片治疗后仍然是有节制的。只有5％带有CC等位基因的女性继续保持了其不抽烟的状态。研究没有发现男性在这点上由于基因差异存在不同。
[0024] ·CYP2D6基因多态性会使得可待因和其它弱阿片类物质的O-去甲基化代谢更强，使其代谢为在一些情况下抗痛作用减弱的代谢物。
[0025] 从公元前400年开始到公元1750年的“自然主义时代”，到从1750年到1900期间的“化学分析时代”，再到从1900至今出现的“生物主义时代”和1955后出现的“细胞时代”，以及21世纪我们现在所谈论的“基因组时代”，我们已经在绕了一个大圈之后又重新回到了最开始的起点，现在“基因组学”也已经演化成一个相当时髦的词汇。这个新学科会衍生出很多的工具，通过使用这些工具，人类就能够从分子水平层面上确定和了解在人类基因组转录、翻译和表达过程中，营养物质和其它饮食生物活性物质和人体基因组的相互作用关系，其中在基因组转录、翻译和表达的过程中，通过基因组编码而合成和表达了许多蛋白质。有越来越多的证据表明在某些基因发生多态性时，就会引发人体对营养物质的反应。
[0026] 药物基因组学的研究涉及到个体之间所表现出的基因差异在药物反应和药物治疗方面所发挥的作用。有232篇PUBMED关于药物基因组学对阿片类药物进行研究的相关报道。阿片类止痛药在临床上广泛用于疼痛处理和治疗，并且经常报道患者之间对这种阿片药物治疗差异这一现象。大量文献也都记载有与阿片在体内分布(药物动力学)相关的酶、受体和转运体以及阿片治疗药物学(药效学)所体现出的基因多态性的研究内容。与酶有关的药物基因学研究，比如像对细胞色素P450S和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶、阿片受体和ABC转运体系的相关研究就是一些例子。
[0027] 从广义上讲，营养环境和细胞/遗传过程之间的交叉领域都可以定义为“营养基因组学”。在这种意义上，通过营养基因组学进行研究，来寻求从分子遗传学的层次上对日常饮食所包含的化学物质(即营养物)是怎样通过改变个体基因组成的表达和/或结构来影响健康的分子遗传学的理解。更加准确地说，应用药物基因组学在临床医学方面的相同原理，从DNA的层次上来对所涉及的生物活性化合物的基于DNA的靶标反应进行研究。
[0028] 广泛意义上的营养基因组学可以包含如下内容：
[0029] ·日常饮食物质如何影响人体基因组。
[0030] ·饮食，特别是不良饮食的结果(特别是对某些基因型)可以是加重某些基因表达的危险因素，并促进许多基因疾病或行为障碍的发展。
[0031] ·饮食调节的基因可能对许多慢性疾病的发病、发作、发展和/或严重程度有影响。
[0032] ·饮食对健康和疾病状态二者之间的平衡状态产生影响，而这种相互作用取决于个体的基因组成。
[0033] ·根据营养需要、营养状况和基因表型(即“个体化营养(个体化营养物，individualized nutrition)”)的相关知识对日常饮食进行干预可以用来预防、减轻或治疗慢性疾病或行为障碍。
[0034] 尽管有许多与上述五项中的四项相关的科学信息，现在与“个体化营养(个体化营养物)”相关的研究却很少。
[0035] 在基于个体化营养实施饮食干预方面，许多与基因相关的疾病的实例都可以显示出本方法的前景，如下：
[0036] ·高血压-循环血管紧张素原(ANG)的数量与血压升高之间存在关联。位于ANG基因第6位的核苷酸，命名为AA的SNP(多态性)就与血液ANG蛋白质的水平相关。具有AA基因型的个体按照降血压食谱(DASH)进食就能够降低其血压值，但是这种降血压食谱法对于具有GG基因型的个体来说，效果就不明显。
[0037] ·心血管疾病-Apo-A1基因在脂质体代谢和冠心病方面起作用。等位基因A(变异体)就与血清高密度血脂蛋白浓度(HDL)水平下降相关。不论个体的性别和基因型，这个变异体与脂肪的消耗相关并且进而可以影响到带有不同基因型的男性和女性的HDL水平。
[0038] ·癌症-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)是由一种能够影响一碳物质代谢和进而间接地影响所有甲基化反应的关键基因所编码的。这个基因的C677T多态性能够减缓这种酶的活性而与结肠直肠癌和急性淋巴细胞性白血病的发病率呈现负相关关系。叶酸、B12、B6和蛋氨酸的摄入量过低就会导致携带有MTHFR TT基因型个体的癌症发病率升高。
[0041] ·碳水化合物代谢-基于称为碳水化合物反应元件结合蛋白(ChREBP)的编码基因的多态性，ChREBP是葡萄糖代谢和脂肪存储的重要调控因子，环状AMP和高脂肪饮食抑制ChREBP并减缓葡萄糖的利用。
[0042] ·肥胖症-携带有瘦素(瘦蛋白)受体基因的C多态性的超重女性在摄入低能量食物比没有携带这种变体基因的女性减掉更多的体重。
[0044] 案例(病例)研究：铬和多巴胺基因。尽管人们就铬盐(如铬的吡啶甲酸盐和烟酸盐)对个体身体组成和体重下降的影响总体上还存在争议，但是最近一些研究似乎表明铬盐对人体身体组成有正面的影响。本申请的发明者使用吡啶甲酸铬对营养基因组学的相关原理进行了验证。在这项研究中，研究人员根据多巴胺D2受体基因(DRD2)对肥胖症患者进行基因分型，然后来评估患者的体重情况和身体脂肪的含量。在研究中，这些患者被划分为无效安慰剂组和服用吡啶甲酸铬(CrP)的实验组。实验样本被分成两个独立组，一组为携带有A1/A1等位基因或者携带有A1/A2等位基因的患者，另一组为只携带有A2/A2等位基因的患者。实验结果显示，两组患者的脂肪含量变化、体重变化、体重的百分比变化以及以千克计算的体重变化值均十分明显，但是，研究并未发现携带有DRD2 A1等位基因的患者的上述参数发生明显的变化。这些结果表明多巴胺能系统，特别是D2受体的密度就能够对CrP在体重下降和体内脂肪含量方面产生显著的不同疗效。而且发明者首次提出在使用铬盐治疗之前，用DRD2基因表型对患者进行分型，可以解决现在观察到的给予吡啶甲酸铬(CrP)治疗在身体组成方面所观测到的混合效果。
[0045] 现在研究人员对于毒素、饮食和基因作用与生物应答(反应)之间的关系的兴趣越来越浓。越来越多的实验数据显示心脏病和其他医学病症基于特定水平的毒素和基因对治疗的反应不同。现在，有关兴奋性毒素和它们在食品领域的广泛使用(特别是在非人造食物甜味剂)引起了很多研究人员的注意。Blaylock对诸如铅、铝、镉、汞和锰等毒素对生物应答和基因发挥作用所产生的影响进行了评估。在这里，我们仅仅给出其中一个关于种族、饮食和某种毒素之间的相互影响这样一个实例：因为美国黑人普遍都有乳糖不耐受(lactose intolerance)，这导致他们日常饮食中钙的含量太低，容易产生遗传易感性。由于铅和钙一样都是二价金属，个体体内血液中或者体内所存储的钙元素含量较低，那么就更加容易从个体所暴露的环境中吸收铅。而且基因作用和经济贫困使得这种遗传易感性更加明显。毕竟，盛行的“黑人卑劣”的文化观念已成定式，而这与铅神经中毒的作用正好契合。
[0046] 在肥胖症研究方面，值得注意的是，营养物质代谢的基因操作可能涉及到目前的基因过度表达、基因失活和基因操作的一些标准方法。通过让基因信息在后代中予以保留(转基因技术)或专门将基因转移到给定的标靶生物体内而不让这些转移的基因遗传到后代体内(基因疗法)，都可以实施分子生物的研究。而且，通过RNA干扰这种新技术(RNAi)，我们还可以通过使特定mRNA发生降解来让基因表达暂时消除以设计出新的实验模型，从而对不同的生物功能和机制进行相关评估。
[0047] 基于DNA的个体化营养-肯定的是，如果我们能够成功地将确定个体SNP的医疗费用从目前的数百元大幅降低到数美分，我们便在实现营养基因组的正确道路上。目前，基因检查的费用从产前对76种疾病进行检查所要花费的250美元到对阿尔茨海默病进行检查的1595美元不等。尽管现在有很多公司都提供个体DNA基因分型，但是将DNA和营养物质个体化相结合的却很少，但没有其他公司利用基因和/或代谢测试的个体化定制方案。尽管其它公司都提供种类繁多的不同补充物药片，但是却只有LifeGen改变了这些药片的含量。
[0048] 另一方面，与营养基因组学这个新兴领域相关的一系列工具也研发成功或者正在研发当中。一家已经从事“个体化营养物”的公司研发出了一种计算机程序，使用这种计算机程序就能够对个体健康优先事项进行归类从而使用大约5000项实验证据来总结出个体药物-基于营养物的相互作用关系，从而最终确定个体化的营养物质需要。在一种场景下，某个体可以从其口部获取面颊细胞然后再将这些细胞送入中央DNA分析实验室来确定与脑部相关的神经递质基因多态性(5-羟色胺(血清素)、内啡肽、GABA、多巴胺、乙酰胆碱等)。如果某个体携带的5-羟色胺受体基因发生变异(不足)，那么给该个体提供如铬和/或5-羟基色氨酸这类色氨酸增强物质来诱发受体增殖，就很似是而非。在给“甜食症(sweet tooth)”患者提供辅助治疗药物来缓解其相关症状这个方面，这一点同样也相当重要，而这最终将导致个体体重减轻。我们还可以使用Baxter定制打包系统将其整合至基于基因组的个体化基础，而现在许多公司都已经在使用这种系统了。我们相信现在要比任何时候都离营养基因组学更加靠近而且它必将成为未来一种潮流。在本申请中我们提示LifeGen拥有一套十分独特的个体基因信息分析程序，使其能够使用DNA多态化的多变异分析方法来提供个体定制的营养物配方。
[0050] ·影响12,264,000美国人的酗酒症；
[0051] ·影响12,500,000美国人的药物成瘾症；
[0052] ·影响46,000,000美国人的烟瘾问题；
[0053] ·影响60,000,000美国人的肥胖症；
[0054] ·影响11,200,000美国人的的注意力不足多动症；
[0055] ·影响4,000,000美国人的经前烦躁症(pre-menstrual dysphorricdisorder)；
[0056] ·疼痛敏感耐受性不良症(pain sensitivity intolerance)
[0057] 由于科学家已经致力于根据我们的基因组和它们在学术和商业领域中的影响和作用来研究药物/营养物质的生物应答(反应)，这个学科的前景也非常光明。但是，同时由于对未来一些问题的担忧，特别是调控问题，基因-营养之间的相互作用，特别是基于基因组的生物应答就将成为以后一个重要的基础性研究，通过这些研究，我们就能够帮助个体来从个体定制的层次上选择食物增补剂、功能性食品、甚至营养性饮料。营养基因组学就是被我们称为“营养基因治疗”的关键所在。营养基因组的源头也使我们相信基因图谱可以成为实现未来营养潮流的一块跳板。同时我们认为本临时申请内容也使得我们相信这个领域的科学研究拥有广阔的发展空间。
[0058] 奖励缺陷综合症(奖惩缺陷综合症，reward deficiency syndromic)
[0059] 奖励缺陷综合症(RDS)-为了便于理解RDS的作用与炎症、疼痛和其他病症之间的关系，我们在本申请的发明背景部分提供了相关重要信息来作为在本申请所提到的新处方的相关支持性证据。由于多巴胺是一种影响到RDS相关机理和大脑功能的主要物质，多巴胺D3受体基因的某些变体基因在前列腺素诱发的转录活动中扮演着关键角色。RDS可能也与其存在某种联系。奖励缺陷综合症(RDS)主要是由于大脑奖励级联发生了障碍，而大脑奖励级联直接会导致个体因为DRD2多巴胺受体基因和其他多巴胺能类基因(D1、D3、D4和D5)出现缺陷而产生非正常的渴望行为(或成瘾行为)。多巴胺是一种强效脑部神经递质，可以控制个体产生满足感。它可以通过多巴胺与其他神经递质比如5-羟色胺、阿片样物质和其他强效脑部化学物质的相互作用来控制个体产生某种满足感。5-羟色胺的含量如果偏低就会引发抑郁症，而阿片样物质的含量过高(大脑的阿片水平)就会引发个体产生出某种满足感。Kenneth Blum把这些强效神经递质对大脑奖励中枢的多巴胺能活性的这种复杂相互作用就称之为“大脑奖励级联(brain reward cascade)”。
[0060] 如果个体携带的DRD2多巴胺受体基因出现异常，就会导致缺乏足够的多巴胺受体位点来利用大脑奖励中枢在正常情况下所产生的多巴胺，进而减退这些脑部区域的多巴胺功能。携带有多巴胺受体变异体基因的个体就会具有严重的可卡因滥用倾向，具有不健康的饮食而产生肥胖或者饱食症，甚至有可能出现厌食症而导致长期只摄入低卡路里食物并在很长一段时间里都处于极度压抑的状态，从而使其沉溺的大脑导致很高的普遍成瘾行为。这种大脑部位的上瘾甚至可能会引发全身性的更加强烈的渴求行为。然后使得这些个体寻找酒精、可卡因、尼古丁和/或葡萄糖(现在已经证实糖类物质可使伏隔核[NAcc]内多巴胺优先释放)来激活多巴胺能通道作为自治疗的过程，以作为一种通过被称为多巴胺D2受体基因的Taq1 A1等位基因的基因前体来补偿其较低的D2受体。
[0061] 这种效应总的来说就是由于大脑奖励中枢的多巴胺能活性不足而造成的。这种多巴胺能活性不足就会诱使个体做出一些可以增加脑部多巴胺功能的行为。酗酒和吸食碳水化合物(碳水化合物过食)就能够刺激大脑产生多巴胺和增加多巴胺的功能活性，同样，吸食快克(一种高纯度古柯碱)/可卡因以及尼古丁滥用也能够刺激大脑产生多巴胺和增加其功能活性。另外，研究还发现基因异常可能还会导致攻击行为，攻击行为也能刺激大脑对多巴胺的利用。
[0062] 奖励缺陷综合症与大脑对奖励或者其他快感机制缺乏感应相关。奖励缺陷综合症的症状可以相对比较轻微，也可以尤为严重，比如说由于个体出现生化功能障碍而导致其不能从日常普通的生活行为中找到奖励。我们认为我们发现了至少一种基因缺失能够引发大脑奖励途径发生改变。这种基因缺失起源于一种多巴胺D2受体基因的变异，这种基因被称为A1等位基因。这种基因变异还可以引发冲动行为、强迫行为和上瘾行为。奖励缺陷综合症这个概念将这类病症联系起来，并且有助于我们理解一些简单的遗传异常是如何产生许多复杂的异常行为。
[0063] 物质使用障碍症存在RDS的相关证据。1990年，Blum和他的同事通过使用多巴胺D2受体基因位点(DRD2)的变体基因Taq1进行研究，首次报道人群中的恶性酗酒行为与该人群携带的DRD2基因的较小等位基因(A1)两者之间存在明显的联系。最近一些其他研究也进一步揭示出RD2基因的等位基因A1与个体容易染上物质滥用症和其他一些强迫行为之间存在一定联系。这种联系可能就是生源性疾病模型的关键所在，并且最终可以使得我们对疾病进行更好的诊断并提供针对性的治疗。关于这项研究完整的综述，可在Journal of Psychoactive Drugs中找到。
[0064] 本临时专利申请着重就这个新概念的重要性进行了说明以便读者对冲动行为、上瘾行为和强迫行为的理解更加清楚。我们认为所有行为都是由个体在出生时所具有的基因构成来决定的，不管这些行为是正常的行为(能够被社会所接受)还是非正常行为(不能被社会所接受)。由于基因组合和基因多态性的多种多样，这种倾向会受到许多环境因素的影响而被表达的情况也各种各样，这些环境因素包括家庭、朋友、受教育情况、经济地位、所处环境中的污染物以及对包括食品在内的精神刺激药物的使用程度等。我们认为这些行为倾向的关键点在于一系列相关基因会在大脑的“奖励位点”(位于大脑中央-边缘系统内)上通过神经递质的相互作用来促使个体产生某种满足感，从而引起多巴胺的正常释放。我们进一步认为至少一种主要的基因即是多巴胺D2受体基因负责着多巴胺D2受体的合成。进一步取决于哪种基因型(等位基因A1和A2)，多巴胺D2受体基因均会决定着在后续节点上的多巴胺D2受体数量。
[0065] 根据Eliot Gardner的诸多已发布的研究报告描述，多巴胺D2受体的数量过低就会引发多巴胺能功能不全。当多巴胺受体的数量过低时，个体就更加容易使得个体寻求任何能够刺激多巴胺系统的自我修复的各种物质(包括糖类物质)或做出能够达到此目的的各种行为。现在我们已经知道诸如酒精、可卡因、海洛因、尼古丁和糖类物质以及其他许多行为如赌博和性行为能够促进大脑伏隔核部位(奖励位点)的多巴胺被优先释放出来。有了这些前期研究作为铺垫，我们就可以将奖励缺陷综合症这个概念引入到上瘾行为这个领域之中，并且使用这种模型来从神经化学和基因学的角度解释各种上瘾行为之间的共同点。最近Qing-Shan Yan也在其该领域的相关研究报告中提到通过肠道外注射给予乙醇后
5-10分钟内其浓度达到峰值，而这时大脑伏隔核部位细胞外多巴胺和5-羟色胺的浓度也明显升高，这也说明了这两种神经递质在增强乙醇性能的过程中起到了重要的作用。而且，Honkanen和其助手们同样发现，与非酒精摄入(ANA)实验小组的大鼠相比，酒精摄入(AA)实验小组的大鼠的多巴胺释放比基底释放水平明显较低，这也表明多巴胺在AA大鼠的酒精喜好形成中起到了重要作用。Nora Volkow小组进行了一项重要研究，他们进一步发现了多巴胺D2受体基因在影响大鼠对酒精摄入方面起重要作用。他们在研究中通过将多巴胺D2受体基因的cDNA构建体植入到大鼠大脑的伏隔核部位，然后在治疗开始后的第四天发现大鼠的多巴胺D2受体水平增加到治疗开始前的150％，而酒精饮量却下降了50％；在
8天后发现大鼠的多巴胺D2受体回到了治疗前的水平，而大鼠的酒精饮食量也回到了治疗前的水平；24天后，使用同样种类的构建体进行第二次注射，同样发现了多巴胺受体含量增加而酒精饮量却下降了2倍。该实验小组使用小鼠进行的类似实验也得到同样的结果。
5-10分钟内其浓度达到峰值，而这时大脑伏隔核部位细胞外多巴胺和5-羟色胺的浓度也明显升高，这也说明了这两种神经递质在增强乙醇性能的过程中起到了重要的作用。而且，Honkanen和其助手们同样发现，与非酒精摄入(ANA)实验小组的大鼠相比，酒精摄入(AA)实验小组的大鼠的多巴胺释放比基底释放水平明显较低，这也表明多巴胺在AA大鼠的酒精喜好形成中起到了重要作用。Nora Volkow小组进行了一项重要研究，他们进一步发现了多巴胺D2受体基因在影响大鼠对酒精摄入方面起重要作用。他们在研究中通过将多巴胺D2受体基因的cDNA构建体植入到大鼠大脑的伏隔核部位，然后在治疗开始后的第四天发现大鼠的多巴胺D2受体水平增加到治疗开始前的150％，而酒精饮量却下降了50％；在
8天后发现大鼠的多巴胺D2受体回到了治疗前的水平，而大鼠的酒精饮食量也回到了治疗前的水平；24天后，使用同样种类的构建体进行第二次注射，同样发现了多巴胺受体含量增加而酒精饮量却下降了2倍。该实验小组使用小鼠进行的类似实验也得到同样的结果。
[0066] 奖励基因和大脑上瘾-在1990年，Kenneth Blum同(美国)加州大学洛杉机分校的Ernest P.Noble和我们的同事共同发表了一篇论文。根据这篇论文，一种特定的基因异常会引发个体的酗酒行为。不幸的是这篇论文经常被错误地说成我们发现了“酗酒基因”。读者们可以回想起这些误解还有“肥胖基因”和“犯罪基因”这些说法。这些报告暗示某个基因和某种具体行为之间存在一一对应的关系。很明显，根本不存在所谓某种酗酒基因、肥胖基因或者犯罪基因。然而，持完全相反的观点可能也是天真的，那就是人类行为这个复杂的问题与任何特定基因两者之间不存在特定的关联，而事实上我们应该要着重研究的是如何理解某些具体基因与个体行为之间具有一种怎样的关系。
[0067] 在已经过去的9年时间里，科学家们已经发现了一些种类的基因与各种行为障碍之间的关系。从分子遗传学的角度上讲，这种关系就是指与对照组人群相比，经过统计，在没有任何遗传关系的患有某种疾病或出现有某些症状的个体之间所出现的某种基因变异(出现等位基因)的显著发生率。在研究过程中Blum和其他人员都发现过去所发现的与酗酒相关的基因变异也同样与其他上瘾行为、强迫行为和冲动行为相关，具体来看包括饮食过度和肥胖、图雷特氏病综合症、注意力缺陷多动症(也可简单称为多动症)和病态赌博症以及其他许多值得我们注意的症状。我们认为这些病症都与一种共同的生物基质相关，这种生物基质由细胞和信号分子组成大脑的一种“硬接线”系统来在对某种具体的行为进行奖励的过程中提供满足感。想一下我们如何对个人安全、冷暖和吃饱喝足做出应答的。如果我们的安全受到威胁或者这些需求没有被满足，我们就会感到不适和焦虑。化学物质的这种非平衡状态就会使参与大脑奖励的分子之间所传递的信号发生改变，从而代替个体先前产生的快感，而接着出现焦虑、生气或者对某种物质的渴求行为来消除这种负面的情绪。这种化学物质的非平衡状态就是通过一个或者多个行为障碍而被表现出来。
[0068] 这种奖励缺陷综合症使得大脑对感受到这种快感机制的感觉剥夺。奖励缺陷综合症的症状可以相对比较轻微，也可以尤为严重，比如说由于个体出现生化功能障碍而导致其不能从日常普通的生活行为找到奖励。本专利发明人认为发现了至少一种基因缺失能够引发大脑奖励途径发生改变。这种基因缺失由一种多巴胺D2受体基因的变异而来，也被称为是A1等位基因(低D2受体)，这种特征也有可能是天生的史前特征。而在先前也发现这种基因可能会引发酗酒和肥胖症(参见下文)。
[0069] 下面我们将给出证据表明等位基因A1也会引发多种冲动行为、强迫行为和上瘾行为，包括过度饮食的倾向。奖励缺陷综合症这种提法就能够将这些行为(冲动行为/强迫行为/上瘾行为)联系起来并且能够解释一些简单的基因变异如何产生出复杂的行为异常。让人感到惊奇的是，与这种所谓正常的变异A2相比，大约有近三分之二的美国人具有D2受体的正常表现，携带有A1的人就容易产生过度饮食倾向、出现肥胖的百分比含量偏高并且天生对碳水化合物就有强烈的渴求倾向。
[0070] 奖励生物学-1954年，人们偶然发现了大脑的快乐和奖励机制。当时，美国心理学家James Olds正在研究大脑的警觉历程，但是这位心理学家却错误地将实验电极放入到了大脑边缘系统。边缘系统位于大脑内部深处，通常认为它在人体情感方面起重要作用。当实验动物的大脑用电极连接后，它们便可以通过按压杠杆来刺激与电极相连接的脑部区域。Olds在实验中发现这些大鼠基本上会不停地按压杠杆，一个小时按压次数多达5000次。它们除了睡觉以外都会不停地来寻找这种刺激，甚至愿意遭受某种痛苦而艰辛地寻找按压杠杆的机会。并且Olds明确了在大脑边缘系统存在一个能够给这些动物提供有效奖励的区域。Olds后来在人体研究中也发现对大脑某些区域(主要是人体大脑边缘系统的下丘脑内侧区域)进行电刺激，就会产生一种类似性高潮的感觉。如果对大脑的某些其他区域进行刺激，个体就产生出一种轻飘感，使其消除一些消极念头。这些发现就证实了快乐本质是一种独特的神经功能，而这种功能与复杂的奖励和强化机制有必然联系。
[0071] 可将大脑奖励系统视作一种级联系统，其中一种反应会级联引发其它反应。从个体神经元的层次讲，许多神经递质都对这种奖励级联效应有催化作用。每种神经递质都会与相应的受体相结合而产生出某种功能。这种神经元上的神经递质和受体的结合过程就如将钥匙插入到锁孔中，会引发相应的级联反应，而这种反应就是这个级联机制的一个组成部分。如果这些分子之间的级联机制受到破坏，就会引发各种形式的奖励缺陷综合症。
[0072] 奖励的级联理论-在过去的40年里，有关化学依赖症的神经化学和神经解剖学系统研究引起了人们极大的注意。酒精、阿片、可卡因和糖类依赖症的神经药理学基础研究都是针对共同生化机制的参与活动来开展的。情况似乎就是边缘系统-横核区域-苍白球区域的这个回路就是表达化学物质奖励的一个重要基础。但是尽管每种物质滥用都会是在不同阶段作用于这个回路，但是最后的结果却是一样的，这会导致多巴胺的释放，而这种物质就是强化位点处如Nacc和海马部位奖励发生的一种主要的化学信使。在正常人体中，神经递质(大脑信使)会根据某种刺激或者抑制来共同工作，这种复杂刺激和复杂应答模式会向下级联传播，使得个体产生满足感：最终予以奖励(奖励的级联理论)。尽管神经递质系统十分复杂而且现在对其也没有完全了解，我们在附图3a和3b中还是总结出了在人类大脑中部-边缘系统中存在的一些主要中枢奖励区域。
[0073] 这些奖励区域可能出现的相互作用过程如下：
[0074] ·丘脑下部(I)的5-羟色胺(1)将会间接地激活阿片受体(2)并引起腹侧盖膜区A10(II)释放出脑啡肽。而脑啡肽会抑制产生自黑质A9区域(III)的GABA(3)的释放。
[0075] ·通常情况下，GABA都会通过GABA B受体(4)来抑制和控制腹侧盖膜区(II)所释放的多巴胺(5)的量以此来作用于伏隔核区(IV)。伏隔核区释放出的多巴胺就会激活其中一个主要的奖励发生位点即多巴胺D2受体(6)[包括D2在内，至少存在5个多巴胺受体]。脑啡肽(7)也可以通过GABA(8)的作用控制其释放。而脑啡肽的数量则是通过神经肽酶(9)将其破坏而被控制的。
[0076] ·多巴胺也可以释放进入到杏仁核区(V)。然后多巴胺(10)再经过这个杏仁核区进入到海马区(IV)和CA，细胞群(VII)就可以刺激到多巴胺D2受体(11)，即另外一个奖励发生位点。
[0077] ·另外一种方式就是蓝斑核A6(VIII)的神经纤维深入到位于以某种细胞群为中心的奖励区域之间的海马部位时，就会引起去甲肾上腺素(12)的释放，现在还没能具体确认出该细胞群，只是知道其大概位于CAx(IX)之内。当海马内的GABAA受体(13)受到刺激时，就会引起CAx位点释放去甲肾上腺素(14)(参见图3b)。
[0078] 应当注意下丘脑内的葡萄糖受体(GR)也与阿片样肽具有某种复杂的联系并且充当了5-羟色胺系统与阿片样肽之间联系的桥梁，最终也会引发伏隔核区释放出多巴胺。根据Blum和Kozlowski所提出的“奖励级联理论”，这些相互作用可以被视为是在一个较大系统的子系统所进行的各种活动，这些活动可以同时发生也可以按照顺序依次进行，通过级联效应来产生人体的各种情感，如焦虑、生气、自尊心不足或者其它一些“负面”情绪，也可以引发人体产生对某种物质的渴求欲望，比如糖类物质来抵消这种负面的情绪。可以肯定是，许多超重个体也滥用各种精神活性物质，如酒精、可卡因和尼古丁等等。酒精会通过一系列级联事件来刺激边缘系统回路的去甲肾上腺素神经纤维，这些级联事件包括5-羟色胺、阿片样肽和多巴胺之间的相互作用过程。酒精也可以通过后续形成神经胺缩合产物TIQ这样一个更为直接的方式来与阿片样受体之间作用或者直接与多巴胺能系统作用。
[0079] 在级联理论对过度摄入碳水化合物的相关研究中，发现基因变异、长期处于压力之下和经常性滥用糖类物质在动物和人体实验都发现可能导致个体的非正常性渴求欲望的长期自我维持。用于支持级联理论的动物模型源自由T.K.Li等人所进行的一系列利用大鼠来进行关于物质喜好(P)[如碳水化合物、酒精和阿片等]和非物质喜好(NP)的实验。在实验过程他们发现物质喜好(P)组大鼠出现如下的神经化学特征：
[0080] ·下丘脑区的5-羟色胺(血清素)神经元数量偏少；
[0081] ·下丘脑区的脑啡肽水平偏高(由于释放量减少)；
[0082] ·伏隔核区(nucleus accumbens)的GABA神经元数量增多；
[0083] ·伏隔核区释放的多巴胺数量减少；
[0084] ·和中央-边缘区的多巴胺D2受体密度下降。
[0085] 上述结果表明一个四步级联作用最终导致了在一个关键奖励区域多巴胺净释放量减少。后来McBride等人也进一步确认了这一现象，当在实验中使用能够增加神经突触的5-羟色胺含量或者直接刺激多巴胺D2受体，都发现了个体的渴求心理减弱。具体来看，多巴胺D2受体激动剂会使得高度酒精喜好大鼠摄入酒精的数量减少，而多巴胺D2受体拮抗剂则会使得这些天生大鼠的酒精摄入量增加。
[0086] 脑啡肽酶和渴求行为抑制剂-前面提到过，尽管现在已经有人指出阿片剂和/或阿片样物质能够增加动物和人体的饮食摄入量，但是也有文章提出摄入食物时也存在反向抑制现象，特别是考虑到食物源的宏观选择性(比如糖类/碳水化合物)的抑制剂。并且Broekkamp等人还曾经报道，当将脑啡肽注入到腹侧盖膜区A10时，会引起短期潜伏性的行为刺激物效应，使得因刺激中央-边缘多巴胺途径所产生的效应被再次激起，而这种效应可以通过预先使用纳洛酮这种阿片受体拮抗剂来加以阻止。这对于饮食行为的研究非常重要，因为饮食行为能够增加各种大脑结构，如下丘脑后核、伏隔核和杏仁核的多巴胺含量。
[0087] 现在人们已经熟知，足够浓度的多巴胺会抑制饮食摄入行为。Gilman和Lichtingfeld提出可以选用选择性D2激动剂，如溴麦角环肽[或自然分泌产生的多巴胺]以增加D2的占有率来治疗碳水化合物饮食过度[如食欲过盛]。在这方面，Chesselet等人发现在局部使用脑啡肽后使用推挽式套管法(push-pull cannula technique)就能够诱发“大脑奖励中心”释放出多巴胺，这也印证了δ受体刺激调控机制。Kelotorphan(一种阿片样肽降解酶的抑制剂)确实能够保护大脑部位的肽酶不被缩胆囊素-8(CCK-8)所降解。
这种重要的饱食神经肽可以与多巴胺一起被共同固定到伏隔核区，并且CCK-8、多巴胺和内源性阿片样肽(如脑啡肽)之间也存在紧密的联系。阿片样肽不仅会影响到主要营养物的摄入，而且还会诱发物质寻觅渴求以及脑部自刺激行为。大体来说，有大量的动物实验都不仅对“大脑奖励级联”理论提供了支持性证据，而且也印证了大脑奖励级联如果出现缺陷，就会引发许多的上瘾行为、强迫行为和冲动行为，而这些行为并定义为“奖励缺陷综合症”。
这种重要的饱食神经肽可以与多巴胺一起被共同固定到伏隔核区，并且CCK-8、多巴胺和内源性阿片样肽(如脑啡肽)之间也存在紧密的联系。阿片样肽不仅会影响到主要营养物的摄入，而且还会诱发物质寻觅渴求以及脑部自刺激行为。大体来说，有大量的动物实验都不仅对“大脑奖励级联”理论提供了支持性证据，而且也印证了大脑奖励级联如果出现缺陷，就会引发许多的上瘾行为、强迫行为和冲动行为，而这些行为并定义为“奖励缺陷综合症”。
[0088] 在这方面，Blum等人通过长期给予脑啡肽酶抑制剂致使遗传性小鼠C57B1/6J的酒精喜好行为发生了改变。George等人在其所进行的其它相关研究中发现，跨突触部分可能因为脑啡肽的降解作用增强而导致脑啡肽的相对缺乏，从而引起C57B1/6J小鼠对酒精的摄入量增加。此外，其它相关研究也显示可以通过在大鼠脑部伏隔核部位微注射kelatrophan这种强效脑啡肽酶抑制剂来减弱其颅内的自刺激程度。
[0089] 大脑低多巴胺机能和其自我修复过程-由于已经发现存在影响渴求行为的神经递质功能不足这种情形，而且可以通过药物、尼古丁、酒精和食品的使用来促进多巴胺释放从而缓解神经递质功能不足症状，上面提到的研究都显示出通过抑制脑啡肽酶的活性也能够对神经递质状态失衡予以补偿(即阿片制品，从而减弱渴求行为趋势)。在理解由于大脑低多巴胺机能(“奖励级联”受到破坏)而对碳水化合物的极度渴求也属于广义的渴求行为(“奖励缺陷综合症”)的一个部分的过程中，科学家们相信个体会通过使用(合法或非法的)生物化学制品(酒精、海洛因、可卡因和葡萄糖)来激活自修复，从而缓解大脑的多巴胺机能不足的症状。有人也认为这种行为可以暂时弥补奖励缺失的影响而使个体产生出一种短暂的满足感。为了便于理解这里提到的自我修复过程(self-healing process)，可以认为通过使用各种药物来增强多巴胺机能也同样通过激活主要的神经化学途径，特别是中央-边缘系统相关的神经化学途径来实现，其中，葡萄糖、阿片制品、尼古丁、可卡因和四氢大麻酚(THC)以及乙醇都已证实能够在至少一种位于伏隔核区的边缘多巴胺神经元的初级神经终端部位上直接或间接地增强多巴胺的释放或者组织再次摄取。
[0090] 还有许多大量通过采用基因育种的动物为模型的实验也都证实，与不具喜好性动物相比，具有喜好性的动物在奖励位点处的多巴胺D2受体处于低水平时，其多巴胺D2受体都会参与到物质寻觅行为活动中。其中一个实例就是，通过摄入乙醇或自给予其他物质(如葡萄糖)都可以通过对多巴胺受体进行调控来加以改变。有趣的是，Gardener采用多物质寻觅的Lewis动物进行实验，来进一步确认了广泛意义的物质-行为所表现出的“奖励缺陷综合症”都与伏隔核区的多巴胺释放缓慢相关。
[0091] 奖励缺陷综合症：人体实验-人类对奖励缺陷综合症的支持可从一系列对神经营养物的临床案例(前体氨基酸载入法和脑啡肽酶抑制法)中得出，表明：
[0092] ·对酒精和可卡因渴求减弱；
[0093] ·过度紧张频率下降；
[0094] ·不遵循医生建议自行放弃治疗(AMA)事件减少；
[0095] ·更加容易康复；
[0096] ·复发率降低；
[0097] ·碳水化合物过度摄入现象减少；
[0098] ·体重下降；
[0099] ·防止体重回增；
[0100] ·对葡萄糖渴求减弱；
[0101] ·胰岛素敏感度增强；
[0102] ·胆固醇含量降低；
[0103] ·记忆力增强，能够集中注意力；
[0104] ·对麻醉拮抗剂的依从性增强。
[0105] 现在已经有很多研究采用前体氨基酸和脑啡肽酶抑制法进行实验，内容也涉及到了RDS的各个方面(参见如下)。
[0106] 完整的使用营养补充物的临床研究小结(文献综述)：
[0107]
[0108]
[0109]
[0110] 使用的缩写：BUD-饮用量增加；AMA-放弃医学建议；OP-门诊患者；MMPI-明尼苏达多项人格检查表；DB-双盲；IP-住院病人；SCL-皮肤传导水平；BESS-行为、情感、社会和精神；DBPC-双盲安慰剂对照；DUI-有影响地开车；R-随机的；TO-开放试验
[0111] 最近，Ortiz和其助手分别在耶鲁医科大学和康涅狄格大学卫生服务中心所进行的研究表明多巴胺是许多药物滥用的“最终共同途径”，这些药物包括如可卡因、吗啡和酒精以及葡萄糖等等。这项研究还发现长期使用含有可卡因、吗啡和酒精的药物进行治疗会导致中央-边缘系统的多巴胺系统出现多种生化适应性，从而可“造成神经元途径结构和功能特性的显著变化”。自那以后，脑部奖励级联框图(附图3B)成为了研究“奖励基因”的蓝图。我们认为奖励缺陷综合症会导致许多疾病的出现，这些疾病都可以归类为冲动性-上瘾性-强迫性疾病。冲动性疾病包括注意缺陷紊乱和图雷特(氏)病症；上瘾性疾病包括对酒精、药物、尼古丁和基本食物寻觅的物质寻觅症；强迫性疾病包括病态赌博和过度性行为。从人格障碍的角度看，这类疾病又包括行为障碍、对立违抗性障碍、反社会性人格障碍、精神分裂/行为回避症、暴力侵略行为(参见附图1)。
[0112] 奖励基因-历史背景：20世纪80年代后期，Blum看到一篇有关亚米希人11号染色体上的酪氨酸羟化酶位点处的一种变异与该人群中发现的双极性情感障碍之间的关系的论文(Jane England，1987)，很受启发。后来分子遗传学研究结果也与当时嗜酒遗传性的研究结果相吻合，这就进一步刺激Blum和其助手们去研究嗜酒精和非嗜酒精人群之间的潜在遗传性差异。当时他们推测其中一个不同点在于化学信号分子的活性不同。在接下来的两年中，他们对8个遗传标志与各种神经递质和代谢性酶加以比较(包括5-羟色胺、内源性阿片物质、GABA、转铁蛋白、乙酰胆碱和酒精以及醛脱氢酶)。但是他们均未能找到各种遗传标志和酗酒之间的联系。最后，如前文所述，Blum和Noble以及其他研究人员开始转向研究控制多巴胺D2受体形成的基因，即多巴胺D2受体基因，最后发现多巴胺D2受体基因与重度酗酒之间存在明显联系。在初期的研究中，他们发现超过70％的酗酒者都患有肝硬化，这种疾病能够说明这些患者确实长期重度酗酒。在他们在美国医学协会学报(JAMA)发布首期研究报告后，其它许多研究都依然存在不足之处，即未能对如何戒除实验者的酗酒、药物滥用和其它相关“奖励行为”，包括过度摄入碳水化合物进行充分评估并且这些研究采用的样本酗酒程度不是那么严重。这样，匹兹堡大学的Katherine Neiswanger和Shirley Hill博士(由美国国家酒精滥用与酒精中毒研究所资助)发现D2 A1等位基因与酒精中毒之间存在的联系非常密切。Hill认为因为文献资料的研究未能对如何控制进行很好的评估从而导致那些研究没有达到相应目的。在他们的建议之下，诸多研究又开始使用“严格”控制来更加准确地对基因表现型进行评估。这对于研究复杂的行为疾病尤为重要。这些研究人员最终发现多巴胺D2受体基和严重酒精中毒、早期发作、身体依赖症和反社会人格障碍之间所存在的联系。
[0113] 科学依据
[0114] 酒精-阿片制剂共同作用机制
[0115] 20世纪70年代，有人曾经假设参与个体对酒精的渴求行为的脑化学过程与个体对海洛因和吗啡渴求引发的脑化学过程相似。事实也证明了可以使用纳洛酮这种麻醉性拮抗剂可同时阻断酒精和阿片的中枢神经应答过程。在这期间，许多实验和研究都在这种科学实验的基础之上相继得以开展。
[0116] 在寻找能够降低，特别是能够降低遗传育种的酒精喜好小鼠(其大脑内啡肽水平偏低)的酒精渴求程度的一种通用助剂的过程中，开始有人发现D-苯丙氨酸这种物质(已知其能够抑制肽类的分解)表现出抗抑郁功效，能够显著降低食用酒精的小鼠对酒精的喜好程度同时提高其大脑内啡肽水平。后来发现过度紧张能够降低大脑内啡肽的水平同时小鼠的寻觅行为也跟着减少。有人进一步得出向大脑的奖励中心注射内啡肽能够显著降低酒精喜好组的小鼠和大鼠的酒精摄入量。
[0117] 后来，对饮用酒精一年(相当于人饮用20年的酒精)的金色仓鼠(有酒精嗜好)的脑部(边缘系统)进行分析发现，与没有饮用酒精的金色仓鼠(无酒精嗜好)相比，饮用酒精的金色仓鼠大脑的内啡肽水平明显降低。同样，使用吗啡也观察到其大脑的内啡肽水平降低。
[0118] 就在这篇论文发表后不久，研究进一步得出，当与未曾饮酒的人相比，饮酒至少20年以上的人，其大脑的内啡肽水平就会下降三分之一。小鼠实验也得出如果大脑内啡肽水平较低，小鼠就会饮用更多量的酒精；当其大脑的内啡肽水平处于中等时，饮用的酒精量也维持在中等水平；而当其大脑的内啡肽水平较高时，小鼠就会对酒精非常厌恶。基于以上这些实验，我们可以将酒精或药物寻觅行为的个体划分三类：第一类为遗传性的内啡肽水平处于低水平；第二类为因为压力或紧张而出现内啡肽水平处于低水平；第三类为酒精/阿片诱发内啡肽水平处于低水平。实验后来也显示诸如像纳曲酮这类麻醉拮抗剂就能够显著降低人对酒精和吗啡的消费量。
[0119] 大脑-奖励级联
[0120] 下述独立的各个子系统的相互作用最终都会融合成为一个规模大得多的“大脑奖励”全局性系统。这些子系统的活动可以同时进行，也可以按照一定的顺序进行，而最终都会内级联融入一体。当这些系统工作正常时，最终能够让个体处于安静、感到快乐和满足感；而当这些系统因为功能缺陷或者相互处于非平衡状态而没有正常工作的时侯，个体的满足感就会变成焦虑、生气、缺乏自尊或者其它“负面情绪”，这时，就可能使得个体对某种物质产生渴求以此来掩盖或者减轻这些负面情绪，比如说过度饮食碳水化合物、酒精或可卡因，或者使得个体染上其它一些上瘾行为如强迫性赌博、强迫性性行为、沉迷于工作或进行其它一些高风险性活动。
[0121] 我们认识到谷氨酸和内源性大麻酚途径都参与一些抑制过程来致使GABA神经元遭到破坏，而引起伏隔核区域的多巴胺被优先释放。当然，NMDA和CBI受体之间也会发生相互作用。
[0122] 5-羟色胺(血清素)激活系统
[0123] 六十年代后期，许多研究都陆续发现5-羟色胺(血清素)与酒精摄入量之间存在联系。这与早期显示大脑5-羟色胺水平偏低与紧张和压迫感之间存在联系的相关研究所得结论一致。后来研究又发现个体在压力状态下会做出非正常的酒精饮用行为，也有研究显示压力状态和大脑5-羟色胺水平偏低均能导致个体饮用量的升高。在另一项研究中，发现如果将某些大鼠(非酒精喜好大鼠)放置于一个黑暗的密闭空间内，就会使得这些大鼠饮用大量酒精；而且，如果在白天给这些大鼠注射一种褪黑素(在松果腺部位合成，松果腺与个体情感发生和调控个体生理节律相关)，其所饮用的酒精含量就跟它们被放置于黑暗密闭空间接近；但是对于那些控制松果腺的神经被切断，就不会产生类似实验结果。现在人们已经知道褪黑素就与5-羟色胺的合成有关系。晚上5-羟色胺的含量较低，而个体饮用的酒精量就会增加，当注射有褪黑素时，就会促使大脑的5-羟色胺的水平升高，因此，在白天，我们就观测到了酒精饮用量呈下降趋势。根据这些实验结果和其它一些药理学证据，一些药材公司都开始致力于对这种机制的作用途径进行确定，并且研制出了像左洛复(盐酸舍曲林片)这种5-羟色胺摄入抑制剂来减少个体非正常的酒精饮用行为。当然，这方面的相关成果远远不止这些。
[0124] 内啡肽能系统
[0125] 在二十世纪70、80年代，许多研究论文都指出一种被称为TIQ′s的脑化学物能够解释酒精和阿片的作用之间的联系。在饮用酒精的啮齿动物和猴子的大脑部位均发现有这种脑化学物，并且像阿片一样，这种化学物也能产生止痛效果。它们的药理学效果均可以因为纳洛酮的作用而被阻断。此外，这种脑化学物还能引发个体酒精饮用量明显升高，与内啡肽一样，也能激活与内啡肽结构相似的μ-阿片受体。甚至现在的相关研究也观察到这种类似结果，并且证明了内啡肽在引起个体对酒精和其它物质渴求方面起重要作用。
[0126] 最近一项研究强调了内啡肽与酒精中毒之间的联系。只是向高度酒精喜好大鼠注射酒精，就会发现这些大鼠血液中的内啡肽水平升高。最近，FDA批准了用于治疗酒精中毒的一种名为阿坎酸的新药，这种药就能增加血液中内啡肽的含量。但是，这种药最为重要的功能是其能防止因为酒精代谢消耗而使得大脑内啡肽水平降低。由于内啡肽是一种重要而且必需的脑化合物，用来维持大脑平衡和个体对食物、干渴和性行为的正常渴求欲望。这项研究有助于我们对这种作用机制有更加清醒的理解。可以得出结论：阿坎酸调节内源性阿片系统，并且其能够提供一种良好的反酗酒行为机制。
[0127] 氨基丁酸系统
[0128] GABA是在大脑内普遍存在一种最为重要的化合物，它能通过一种很常见的大脑受体系统苯二氮(一种镇静性的化学安定剂)来为大脑的奖励系统提供抗焦虑功能。许多研究表明饮酒与GABA之间存在某种独特的联系。
[0129] 其中关于GABA一种最为重要的发现就是它会参与到另外一种大脑奖励信使化合物多巴胺(DA)的调节活动中。事实上，若GABA被激活，就会使得大脑奖励位点的神经元的多巴胺释放受到抑制，相反，如果GABA受到抑制，就会使得大脑奖励位点的神经元的多巴胺释放增加。而实际上这也是所体现出的阿坎酸(acamprossate)的第二种作用机制。这就是实验设计所要证实的。其实，当大麻素受体(即大麻)受到刺激，也会产生同样的效果。由于现在已经非常清楚地认识到长期饮酒会使得GABA的作用减弱，那么现在就能够解释为什么大量饮酒会导致DA的释放减弱，从而使得个体渴求行为更加激烈。DA实际上就是大脑的“快乐分子”和抗压物。当这种物质减少，就会使得个体产生正常的食物、干渴和性行为渴求的生理驱力。如果GABA-DA这种联系被阻断，就会迅速降低药物所产生的安乐感(这个短期应对行为在戒毒领域使用广泛)，长期出现这种情况，就会妨碍这些正常的生理驱力或者奖励(敲除DA响应机制)，从而引发各种情绪障碍(抑郁症，及其它一些渴求行为)。而这也是FDA没有批准大麻素受体阻断剂-accomplia这种新药的原因。
[0130] 多巴胺能系统
[0131] 70年代早期，戒毒领域的科学家发现了DA和各种精神状态(如抑郁症、精神分裂症和渴求行为)之间的联系相当紧密。包括现在进行的研究也都证实了DA和酒精的药理效果之间存在一定联系。其中一项研究就观察到在啮齿动物中的酒精撤离综合症，而给其注射左旋多巴(DA合成所必须的原料)或者DA就能够阻止这种症状的产生。饮用酒精后，在伏隔核(大脑的奖励发生位点)能够发现这种能够产生快乐感的物质，并且其释放过程会受到GABA的控制。现在已经证实这种能够刺激大脑DA受体位点的物质同样也能够减少各种形式的渴求行为(即对药物、糖类或性的渴求)。这说明，从DA激活这个方向来开展治疗，可能提供一条治疗物质寻觅行为症(substance seeking behaviors)的最佳途径。
[0132] 因此通过以上背景介绍，我们提出大脑-奖励级联系统这个概念。在这个级联内，当位于下丘脑处的血清素能系统受到刺激时，就会使得5-羟色胺去刺激δ/μ-受体，从而引起脑啡肽的释放。当脑啡肽能系统被激活，在GABA神经元处的μ-受体就会受到脑啡肽的刺激，因而黑质区的GABA的传输过程遭受抑制。这种抑制就会使得GABA的活性发生微小变化，进一步使得伏隔核处(大脑奖励位点)的突出区域的多巴胺予以正常释放。多巴胺的释放就会产生出一种满足感，“奖励”和“幸福”。任何公司如果有关于如何通过药物或者营养干预来使得DA激活这方面的知识产权，就可以轻松地拿到解决世界第一大难题-奖励缺陷的一把钥匙。
[0133] 奖励缺陷综合症的概念
[0134] 到80年代早期，许多研究都发现酒精中毒具有很高的遗传性。世界范围内的遗传学也就在那时开始了寻找与酒精中毒相关的基因。而实际上，在70年代晚期到80年代早期的时候，甚至是对于一种单基因遗传疾病如亨廷顿氏病，科学家们都无法准确地确认出究竟是哪一种基因在起作用。后来，哈佛大学的科学家们使用了一种叫做限制性片段长度多态性(RFLIP)的新方法确定出了这种破坏性疾病的发病基因。1987年，科学家们又同样使用这种技术找到了与亚米希人群的抑郁症有联系的第一基因拼接，这种基因会参与酪氨酸向DA的转化过程。这就促使科学家们也使用这种方法去寻找与另外一种疾病-酒精中毒症发作相关的基因。结果发现多巴胺D2受体基因(DRD2)与重度酒精中毒症之间的关系(详细说明见下文)。
[0135] 世界范围内许多研究都发现了这种基因与酒精中毒之间的联系，然后在当科学家们在美国医学会杂志上将这一结果公布后，却被媒体错误地表达成“科学家们发现了酒基因”。这当然马上引发了各种争议，而实际上科学家们从来没有提到过他们发现了这种所谓的“酒基因”。相反，科学家们却是将这种基因明确地称之为“奖励基因”。后来许多研究也证实了这一点，名叫A1等位基因的这种DRD2变体不仅仅与酒精中毒、儿童酗酒相关，而且也与可卡因依赖症、海洛因上瘾、吸烟、大麻依赖症、ADHD、图雷特综合症、自闭症、抽搐、性滥交早期发作、高度心理戒备心理、病态赌博、肥胖、BMI、饮食过度、体重脂肪含量、能量消耗、病态侵犯行为、无力应对压力、精神分裂症型行为回避、葡萄糖代谢、记忆、购物上瘾以及其它一些上瘾行为。通过贝叶斯数理统计(根据16世纪一位僧人的名字命名而来)发现如果个体出生时携带有DRD2A1等位基因，那么这些个体74％的概率会做出上述行为一种或几种。这些行为都可以归结到一类，统称为“奖励缺陷综合症(RDS)”。
[0136] 这个概念于1996年在皇家医学会的科研期刊上首次公开使用。后来的许多研究报告也对这种新概念予以支持，现在认可这种提法的研究人员也在逐年不断增多。其中，大量其它基因和其变异体(基因基因的多态性)也陆续出现于各种科研文献。这些基因似乎都涉及到了同一系统，这个系统正好与上面提到过的大脑-奖励级联相关(所涉及基因的合成、释放机制、二次信使应答、突触活性基因[转运体]、物质异化和新陈代谢等)。这个系统包括有血清素能系统、阿片样能系统、大麻素能系统、氨基丁酸系统和多巴胺能系统等。
[0137] 大脑奖励回路，特别是多巴胺能系统和多巴胺D2受体具有复杂的奖励机制(Blum，1991)。当多巴胺(DA)从伏隔核周围的神经元释放出来与多巴胺D2受体进行相互作用时，神经递质在中央-边缘系统所产生的净效应产生出“奖励”(Blum等人，1996b，Blum和Braverman，2000，Di Chiara，1999，Di Chiara，2002，Di Chiara等人，1999，Koob，2000，
2003，Koob和LeMoal，2001，Noble等人，1991，Volkow等人，2001，Wightman和Robinson，
2002，Wise 2002)。在这种“奖励级联”(Blum and Kozlowski，1990)中，首先是5-羟色胺得以释放，使得下丘脑内的脑啡肽受到刺激而引起黑质区的GABA活性受到抑制，而最终调节伏隔核或者其它奖励位点处的DA释放(Gessa等人，1985，Yadid，1994，Parsons等人，1996，Halibus等人，1997，Dick等人，2004)。现在已经证实，在正常情况下，伏隔核区的DA活动就会使得我们的需求维持在一个正常的水平上(Adler等人，2000，Kelley和Berridge，2002，Bobbins和Everitt，1996)。
2003，Koob和LeMoal，2001，Noble等人，1991，Volkow等人，2001，Wightman和Robinson，
2002，Wise 2002)。在这种“奖励级联”(Blum and Kozlowski，1990)中，首先是5-羟色胺得以释放，使得下丘脑内的脑啡肽受到刺激而引起黑质区的GABA活性受到抑制，而最终调节伏隔核或者其它奖励位点处的DA释放(Gessa等人，1985，Yadid，1994，Parsons等人，1996，Halibus等人，1997，Dick等人，2004)。现在已经证实，在正常情况下，伏隔核区的DA活动就会使得我们的需求维持在一个正常的水平上(Adler等人，2000，Kelley和Berridge，2002，Bobbins和Everitt，1996)。
[0138] 事实上，现在DA还被称之为“快乐分子”(Hall和Bloom，1977，Blum，1991，Comings等人，1991，Koob，1992，Nakajima，1989，Blum等人，1996c，Miller等人，1999)和/或“抗压分子”(Comings等人，1996，Kreek和Koob，1998，Pani等人，2000)。当DA释放进入神经突触，就会刺激大量的DA受体(D1-D5)，从而导致个体不断地会产生满足感和抵抗或降低外界紧张和压迫感(Robinson和Berridge，1989，Blum和Braverman，2000)。
[0139] 文献资料显示，因某些遗传变异(多态性)，特别DA系统出现如Gardner(1997)所描述的多巴胺能低下这些情况，而致使大脑奖励级联回路不能正常工作时，该个体的大脑就会发出多巴胺能激活这种信号，使得该个体产生多种物质寻觅行为(Blum等人，1996a，b，Comings等人，1994，Comings和Blum，2000，Volkow等人，2001)；这些物质包括，比如酒精、各类精神刺激物如可卡因、海洛因、大麻、尼古丁和葡萄糖，这样，大脑DA便会被激活并且在神经突触加以释放，从而减弱个体的渴求心理(DiChiara和Impereto，1988)。
[0140] Blum等人，(1990)和后续其他文献(Blum等人，1991，1993)首次发表的研究报告和其它后续相关报告都进一步对这种概念予以了支持。研究显示D2TaqA1等位基因与严重酒精中毒相关；其它一些实验研究也发现A1等位基因的载体中含有的D2受体的水平下降这一现象(Noble等人，1991，Hietata，1994)。最近美国酒精滥用与酒精中毒研究所针对多个人群进行的一项研究(Xu等人，2004)也表明，(位于25.8kb区域的单体型域)的D2多巴胺受体基因会引发物质使用障碍(SUD)(酒精和海洛因)。其他研究人员利用正电子成像术(PET)也同样发现酒精和药物依赖患者的D2受体水平要比非酒精和药物依赖患者明显偏低(Volkow等人，1996)。Volkow研究小组还进一步发现如果患者D2受体水平较高时，就不倾向于使用各种精神刺激药物，相反，如果患者D2受体水平较低时，更加愿意使用精神刺激药物(Volkow等人，2001)。相关动物实验也得出，通过使用载体将D2基因直接引入到伏隔核区来引起D2受体过度表达，就会显著降低实验动物的酒精消耗(Myers和Robinson，1999，Thanos等人，2001)。
[0141] 奖励缺陷综合症(RDS)这个名词首次由Kenneth Blum博士在1995年提出，并通过其在1996年发布公开论文而被外界所熟知。奖励缺席综合症将各种遗传变异与许多常见的导致上瘾性、强迫性和冲动性异常行为出现的多巴胺能不足联系起来(Blum等人，1996b)。许多奖励的发生都会涉及到多巴胺的神经传递过程。
[0142] 举例来说，当吃到个体喜爱的食物或者进行性行为，可以使得多巴胺的水平升高。下面这些图表的多巴胺是直接在动物脑部进行测量的，从中可以看出当多巴胺水平升高时，就会看到动物有进食或性交倾向。这种基础机制在物种进化过程不断经过小心地成型与修正，使得个体能够产生正常的奖励活动让其得以生存下来。但是，某些基因，包括DRD2变异体基因Taq 1等位基因就能够通过遗传使得个体这个奖励回路天生就出现某些缺陷，而这种缺陷又需要某种物质或者活动来对其补偿。药物滥用就会增加多巴胺神经递质传送。由于药物可以使得大脑这些区域被激活(甚至要比正常的奖励更加有效)，从而使得个体天生就具有对其滥用的倾向。
[0143] 由于药物的作用使得多巴胺细胞活性被不断偏离正常轨道，从而对大脑产生长期的破坏作用。通过脑部成像技术可以检测遭到破坏的区域。比如，正电子成像术(PET)作为一种强大的技术，能够展示大脑的功能变化。下图的图片为使用PET技术显示了对不同物质上瘾后的相似大脑变化，特别是在包含多巴胺的结构中。多巴胺受体D2受体只是5种可以与脑部多巴胺进行结合的多巴胺受体之一。在下面这幅图中，左边部分为正常情况下得到的大脑成像，而右边部分的图像则是个体染上可卡因、脱氧麻黄碱、酒精或海洛因之后所得到的脑部成像；脑部没有受到损耗时，其纹状体(其包括有奖励和运动中枢回路)呈现鲜红色或黄色，说明此处存在有大量的D2受体，而当大脑受到损伤后(右边一排)，这些纹状体的图像则显示信号活动强度不高，这些区域的D2受体水平较低。这种D2受体水平下降则可能是因第二(后突触)神经元长期过度刺激(详细说明参考右边栏的框图说明)，或者因药物作用而发生了改变，这反过来又迫使该个体药物滥用程度加深。
[0144] 基因引导型治疗靶
[0145] 使用基因疗法来对许多疾病进行治疗可能是未来的一大发展趋势。尽管我们现在依然还处于这类研究的开始阶段，一些研究已经在各个领域和学科相继得以开展和进行。啮齿动物研究已经向我们揭示出了首次成功的RDS行为的基因治疗模型。通过将携带有cDNA(互补DNA)的病毒载体注射到DRD2的伏隔核区域，实验发现D2受体的含量明显增加，而同时实验的酒精寻觅行为程度减弱。在疾病治疗这个方面，结果协同性是一个很重要的考量。对于绝大多数治疗案例，甚至是在药学研究这个领域中，接受药物治疗后，也只有一半不到的患者的治疗结果能够体现出这种协同性。早在1995年，就有研究发现某些基因可能与药物协同性相关。比如，有研究在使用溴麦角环肽DA D2受体激活剂(激动剂)来治疗酒精中毒时，发现携带有DRD2A2基因(等位基因，这是一种正常的基因变体)的个体的药物损耗率要比携带有DRD2A1(RDS变体基因)的个体更高。最近一项使用被称之为“基因组修饰”的实验性的营养物DNA个体化技术的进行研究也再次对这个结果进行了确认。与携带有DRD2A1基因的个体(接受治疗50.1天)相比，携带有DRD2A2基因的个体(接受治疗110天)的药物损耗率偏高。这就表明，DRD2A1这种基因变体的显性特征更加容易持续，对其可以选用药物或者营养物质的治疗方案也会更多(参见图2)。
[0146] 可以肯定的是，许多(100)其它基因也同样有这种特征，比如，DRD1、DRD2、DRD3、DRD4、DRDS、DAT1、HTT、HTR1A、TD02、DBH、ADRA2A、ADRA2C、NET、MAOA，COMT、GABRA3、GABRB3、CNR1、CNRA4、NMDARI、PENK、AR、CRF、HTR1D_HTR2A、HTR2C、interferon-_CDBA、或PS1、ANKK1、TD02、SREBP-1c、PPAR-gamma-2、MGPAT、NYP、AgRP、POMC、CART、OBR、Mc3R、Mc4R、UCP-1、GLUT4、C-FOS、C-JUN、C-MYC、白介素1-α、白介素-1β、白介素-8、肿瘤坏死因子-α、细胞粘附分子、和白介素-10、CYP2D6、P-醣蛋白、ABCB1、μ阿片受体、δ阿片受体、κ阿片受体、σ阿片受体、γ阿片受体，以及其他许多基因(如下)。
[0147] 临床实验说明
[0148] 现在已有很多采用前体氨基酸填充法和脑啡肽酶抑制的研究显示，可影响RDS的不同方面[如下表1]。表2总结了使用营养补充物的完整临床研究(文献分
析)：解毒(Blum K，Trachtenberg MC，Ramsey IP)测量了苯二氮需求的降低、72小时后(J.Improvement of inpatient treatmentwithdrawal)颤抖减少、抑郁减弱。
(neuronutrient restoration：a pilot study.Int J Addiction.1988；23：991-98.Blum K，Trachtenberg MC.Neurogenicdeficits caused by alcoholism：restoration by SAAVE.Journal of PsychoactiveDrugs.1988；20：297.)酒精和各种药物，SAAVE，62，
61，SCL测量心理压力程度下降；BESS值下降；生理指标分数升高；五天后不遵循医师建议放弃治疗情况减少6倍。Blum et al.Enkephalinase inhibition and precursoramino acid loading improves inpatient treatment of alcoholics and polydrugabusers：
a double-blind placebo-controlled study of the neuronutrientintervention adjunct SAAVE.Alcohol.1989；5：481.可卡因，Tropamine，54，30，TO IP，服用SAAVE患者药物渴求比对照组明显减弱；病人药物放弃治疗率：SAAVE：4.2％Tropamine：28％对照组：37％，Blum et al.Reduction of both drug hunger and withdrawal against advicerate of cocaineabusers in a 30day inpatient treatment program with the neuronutrienttropamine.Curr Ther Res.1988；43：1204.酒精和可卡因，SAAVE和Tropamine，60，379，TO CP，一年后，未使用SAAVE的50％的酒精上瘾者退出实验而使用SAAVE的酒精上瘾者只有15％退出；90％多的未使用Tropamaine可卡因滥用者退出实验，对照组退出率不到25％。Brown etal.Neurodynamics of relapse prevention：
a neuronutrient approach tooutpatient DUI offenders.J.Psychiatric Drugs.1990；
22：173.饮食过度，PCAL 103，27，90，TO OP，对照组平均体重下降10磅，而PCAL 103实验组平均下降27磅；对照组体重回增率82％，而PCAL 103实验组为18.2％，Blum et al.Neuronutrient effects on weight loss on carbohydratebingeing in a bariatric setting.Curr Ther Res.1990；48：2a17。饮食过度，PCAL 103，247，730，PCOT OP，两年后，与对照组相比，PCAL 103组食物渴求和暴食下降1/3；CAL 103组病人患者体重回增
14.7磅，回增率为41.7％，Blum K，Cull JG，Chen JHT，Garcia-Swan 5，HolderiM，Wood R，etal.Clinical relevanceof PhenCal in maintaining weight loss in an open-label，controlled 2-year study.Curr Ther Res.1997；58：745-63.；饮食过度，吡啶甲酸铬(CP)和LC肉碱，40，112，RDBPC CP，静息代谢率(RMR)增加21％(p＜0.001)，无脂肪质量(LBM)无明显变化；治疗肥胖的MR与LBM治疗效果增加25％(p＜0.001)；在增加营养和肉碱的计划下，身体脂肪大约每周下降1.5lbs，血清胆固醇下降，RMR增加，LBM未减少。
KaatsFE et al.The short-term therapeutic effect oftreating obesity with a plan ofimproved nutrition and moderate caloric restriction.Curr Ther Res.1992；51：
261。饮食过度，吡啶甲酸铬，32，180，DBPC OP，6个月后，CrP组的无脂肪体重增加，未出现非脂肪相关体重下降；当p＜0.001时不同组之间差异明显。Bahadori B，Habersack S，Schneider H，WascherTC，Topiak H.Treatment with chromium picolinate improves lean body mass in patientsfollowing weight reduction.Federation Am Soc Exp Bio 1995。
饮食过度，吡啶甲酸铬，154，72，RDBPC OP，与安慰剂组相比，200mcg和400mcg能够使得体质组成指标发生改变，Kaats FE，Blum K，Fisher JA，Aldeman JA.Effects of chromium picolinate supplementation on body mass composition：arandomized，doubleb-lind，placebo-controlled study.Curr Ther Res.1996；57：747-5；饮食过度，吡啶甲酸铬，122，
90，RDBPC OP，对卡路里消耗和摄入加以控制以与安慰剂组对比：400mcg CrP组体重下降更明显，体重脂肪含量下降更多(p＜0.004)，身体组成明显改善(均p＜0.001)。Kaats FE，Blum K，Pullin D，Keith SC，Wood R.A randomized double-masked placebo-controlled study of the effects of chromium picolinatesupplementation on body composition：
areplication of previous study.CurrTher Res.1998；59：379-88.；饮食过度，吡啶甲酸铬，122，90，RDBPC OP，A2/A2携带者组体重脂肪含量、体重、脂肪百分比变化和体重变化明显；A1/A2和A1/A1携带者这无明显区别。Blum K，Kaats G，Eisenbery A，Sherman M，Davis K，Comings DE，Cull JG，Chen THJ，Wood R，Bucci L，Wise JA，Braverman ER，and Pullin D.Chromium Picolinate Induces Changesin Body Composition as a Function of the Taql Dopamine D2Receptor AlAlleles.Submitted to Advances in Therapy.；
饮食过度，吡啶甲酸铬和吡啶甲酸铬对照，43，63，ROTPC OP，CrP补充物体重增加明显，而服用CrP补充物进行运动训练时体重下降明显，口服糖负荷的胰岛素反应减弱；年轻女性大量服用CrP补充物也不会引发体重下降；实验也显示服用CrP补充物和同时进行运动训练要比只采取运动训练来改变某种CAD或NIDDM风险因子更加有效。Grant KE，Chandler RM，Castle AL，IvyiL.Chromium and exercise training：effect on obese women.JAm Sports Med1997；29(8)：992-8.健康志愿者，Tropagen，15，30，DBPC OP通过测量P300波诱发电位发现服用Tropagen的非上瘾病人患者计算机记忆能力更好；P300波诱发电位改变会使得多动症患者更加集中。Defrance ii，HymelC，Trachtenberg MC et al.Enhancement of attention processing by Kantrol inhealthyhumans：A pilot study.ClinElectroencephalgr.1997；28：68-75.
析)：解毒(Blum K，Trachtenberg MC，Ramsey IP)测量了苯二氮需求的降低、72小时后(J.Improvement of inpatient treatmentwithdrawal)颤抖减少、抑郁减弱。
(neuronutrient restoration：a pilot study.Int J Addiction.1988；23：991-98.Blum K，Trachtenberg MC.Neurogenicdeficits caused by alcoholism：restoration by SAAVE.Journal of PsychoactiveDrugs.1988；20：297.)酒精和各种药物，SAAVE，62，
61，SCL测量心理压力程度下降；BESS值下降；生理指标分数升高；五天后不遵循医师建议放弃治疗情况减少6倍。Blum et al.Enkephalinase inhibition and precursoramino acid loading improves inpatient treatment of alcoholics and polydrugabusers：
a double-blind placebo-controlled study of the neuronutrientintervention adjunct SAAVE.Alcohol.1989；5：481.可卡因，Tropamine，54，30，TO IP，服用SAAVE患者药物渴求比对照组明显减弱；病人药物放弃治疗率：SAAVE：4.2％Tropamine：28％对照组：37％，Blum et al.Reduction of both drug hunger and withdrawal against advicerate of cocaineabusers in a 30day inpatient treatment program with the neuronutrienttropamine.Curr Ther Res.1988；43：1204.酒精和可卡因，SAAVE和Tropamine，60，379，TO CP，一年后，未使用SAAVE的50％的酒精上瘾者退出实验而使用SAAVE的酒精上瘾者只有15％退出；90％多的未使用Tropamaine可卡因滥用者退出实验，对照组退出率不到25％。Brown etal.Neurodynamics of relapse prevention：
a neuronutrient approach tooutpatient DUI offenders.J.Psychiatric Drugs.1990；
22：173.饮食过度，PCAL 103，27，90，TO OP，对照组平均体重下降10磅，而PCAL 103实验组平均下降27磅；对照组体重回增率82％，而PCAL 103实验组为18.2％，Blum et al.Neuronutrient effects on weight loss on carbohydratebingeing in a bariatric setting.Curr Ther Res.1990；48：2a17。饮食过度，PCAL 103，247，730，PCOT OP，两年后，与对照组相比，PCAL 103组食物渴求和暴食下降1/3；CAL 103组病人患者体重回增
14.7磅，回增率为41.7％，Blum K，Cull JG，Chen JHT，Garcia-Swan 5，HolderiM，Wood R，etal.Clinical relevanceof PhenCal in maintaining weight loss in an open-label，controlled 2-year study.Curr Ther Res.1997；58：745-63.；饮食过度，吡啶甲酸铬(CP)和LC肉碱，40，112，RDBPC CP，静息代谢率(RMR)增加21％(p＜0.001)，无脂肪质量(LBM)无明显变化；治疗肥胖的MR与LBM治疗效果增加25％(p＜0.001)；在增加营养和肉碱的计划下，身体脂肪大约每周下降1.5lbs，血清胆固醇下降，RMR增加，LBM未减少。
KaatsFE et al.The short-term therapeutic effect oftreating obesity with a plan ofimproved nutrition and moderate caloric restriction.Curr Ther Res.1992；51：
261。饮食过度，吡啶甲酸铬，32，180，DBPC OP，6个月后，CrP组的无脂肪体重增加，未出现非脂肪相关体重下降；当p＜0.001时不同组之间差异明显。Bahadori B，Habersack S，Schneider H，WascherTC，Topiak H.Treatment with chromium picolinate improves lean body mass in patientsfollowing weight reduction.Federation Am Soc Exp Bio 1995。
饮食过度，吡啶甲酸铬，154，72，RDBPC OP，与安慰剂组相比，200mcg和400mcg能够使得体质组成指标发生改变，Kaats FE，Blum K，Fisher JA，Aldeman JA.Effects of chromium picolinate supplementation on body mass composition：arandomized，doubleb-lind，placebo-controlled study.Curr Ther Res.1996；57：747-5；饮食过度，吡啶甲酸铬，122，
90，RDBPC OP，对卡路里消耗和摄入加以控制以与安慰剂组对比：400mcg CrP组体重下降更明显，体重脂肪含量下降更多(p＜0.004)，身体组成明显改善(均p＜0.001)。Kaats FE，Blum K，Pullin D，Keith SC，Wood R.A randomized double-masked placebo-controlled study of the effects of chromium picolinatesupplementation on body composition：
areplication of previous study.CurrTher Res.1998；59：379-88.；饮食过度，吡啶甲酸铬，122，90，RDBPC OP，A2/A2携带者组体重脂肪含量、体重、脂肪百分比变化和体重变化明显；A1/A2和A1/A1携带者这无明显区别。Blum K，Kaats G，Eisenbery A，Sherman M，Davis K，Comings DE，Cull JG，Chen THJ，Wood R，Bucci L，Wise JA，Braverman ER，and Pullin D.Chromium Picolinate Induces Changesin Body Composition as a Function of the Taql Dopamine D2Receptor AlAlleles.Submitted to Advances in Therapy.；
饮食过度，吡啶甲酸铬和吡啶甲酸铬对照，43，63，ROTPC OP，CrP补充物体重增加明显，而服用CrP补充物进行运动训练时体重下降明显，口服糖负荷的胰岛素反应减弱；年轻女性大量服用CrP补充物也不会引发体重下降；实验也显示服用CrP补充物和同时进行运动训练要比只采取运动训练来改变某种CAD或NIDDM风险因子更加有效。Grant KE，Chandler RM，Castle AL，IvyiL.Chromium and exercise training：effect on obese women.JAm Sports Med1997；29(8)：992-8.健康志愿者，Tropagen，15，30，DBPC OP通过测量P300波诱发电位发现服用Tropagen的非上瘾病人患者计算机记忆能力更好；P300波诱发电位改变会使得多动症患者更加集中。Defrance ii，HymelC，Trachtenberg MC et al.Enhancement of attention processing by Kantrol inhealthyhumans：A pilot study.ClinElectroencephalgr.1997；28：68-75.
[0149] 方案
[0150] 我们相信，如果个体就有滥用酒精、阿片、各种刺激药物、碳水化合物、尼古丁的遗传倾向，特别是携带有DRD2A1等位基因而致使其大脑奖励系统的D2受体含量减少了三分之一的个体，对其大脑奖励回路采用营养物干预治疗具有非常多的优点。个体渴求行为旺盛有可能与D2受体的水平偏低相关，而D2受体的水平偏低则与DRD2A1等位基因有关系。不论个体的基因构成情况，减缓任何包括天然多巴胺在内的D2激动剂的D2兴奋程度，就可以使得D2受体缓慢稳定的扩增，即使与其基因组成相反。我们相信Synaptamine复合物能够使得NAC处的DA优先得以再生而最终增加D2受体数量并减少渴求行为。
发明领域
发明领域
[0151] 大脑营养与行为-Alcohol and The Addictive Brain(Blum，1991TheFree Press)和《To Binge or Not to Binge？》(Blum，Cull&Miller，1998Psychiatric Genetic Press)这两本书对大脑营养与行为这个主题进行了详细的论述。总的来说，如果基因异常而导致个体出现神经递质处于非平衡状态，我们怎样才能恢复这种平衡呢？从大脑功能这个层面上，神经递质不平衡的问题就是大脑营养出现了问题：更加准确的说，是某种氨基酸不足或者过量。各种氨基酸在个体健康的时候总是处于一种平衡的状态，如果某种或几种氨基酸缺乏或者过多，大脑功能就会失调。
[0152] 大家都知道，我们的大脑并不能自己合成与神经递质形成相关的各种氨基酸，其中一些氨基酸则是通过食物代谢而产生，然后通过血液循环到达我们的大脑。氨基酸看可分为两种：一种必需氨基酸，另一种是非必需氨基酸。在神经递质形成的过程中，有5种必需氨基酸是必不可少的，同时有人也认为这5种氨基酸也与肥胖症有很大的联系，它们分别是蛋氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和色胺酸(详细情况见上文)。在人体内能够合成非必需氨基酸中，谷氨酸的作用在神经递质的合成中可能更加明显，因为谷氨酸与GABA的产生有关系。自然界存在两种形式的氨基酸。在大脑中用于合成神经递质和对神经递质进行调控的酶都是来自L型氨基酸，另外一种氨基酸D型氨基酸(如D-苯丙氨酸)被发现存在于一些微生物体和多细胞生物如青蛙皮内。
[0153] 单/多氨基酸神经营养物
[0154] ·第一，尽管单个氨基酸会参与某种神经递质的形成，但是不能独自发挥作用。这些氨基酸需要有辅助因子如维生素和矿物质的存在才能合成相应的神经递质。例如，多巴胺就必需有维生素B6(须以醇性吡哆醛-5-磷酸盐的形式)的存在才能合成。
[0155] ·第二，肥胖是一种复杂的紊乱，其涉及到在神经元、突触和受体内发生的过程。
[0156] ·第三，我们不能确认(除非进行DNA测试)具体是那种缺陷引发了某种特定疾病。因此，在解决神经递质不足的这个问题上，我们不可能使用某种单一的氨基酸来加以解决。这也是我们要加入血清素能前体和多巴胺能前体的原因。
[0157] ·第四，血脑屏障的特定特性往往使得治疗更加容易进行。绝大多数超重患者感到紧张和压迫，并且对如酒精、吸烟和其他药物会产生病性上瘾，这些因素都是减弱血脑屏障、从而有利于各种恢复性物质如氨基酸通过其传输通道而被输送到达大脑内。这一点特别重要，特别是考虑到有大型中性氨基酸载体系统的存在和色氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸之间的竞争作用，再者，上文已经提到，酪氨酸羟化酶这种限速酶在个体处于压力状态时活性最大，前体酪氨酸也的确会转化成为多巴胺而被释放到伏隔核处的神经突触处。
[0158] ·第五，已经熟知儿茶酚胺在COMT的作用下发生降解也在将神经递质从突触间隙中清除发挥作用，尽管这种作用只是一部分的作用。有人认为，多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺通过膜转运体被神经终端再摄取发挥的作用更加突出。但是，我们认为增加神经突触的神经递质是积极的。脱氧肾上腺素对去甲肾上腺素受体的影响和红景天(Rhodiola rosea)对中枢神经系统的作用有利于产生与西布曲明/氟苯丙胺相似的效应。配方中推荐使用的红景天含量为每天240mg(相当于含有标准化后3％的肉桂醇甙(rosavin)的提取物)，这个使用量比红景天用于治疗抑郁症所用的量(为每天200mg)要稍稍高一点。而且，在NGI配方中，同样也含有从酸橙(citrus aurantium)中所提取的脱氧肾上腺素(6％的脱氧肾上腺素)，用量为每剂量50mg。这相当于每天仅6mg。这个使用量比一般推荐用于拟交感神经药的量要低，因为考虑到再加入的咖啡因的热产生作用，从而可以避免剂量使用较高时(每天104mg)所产生的刺激作用。
[0159] 前体氨基酸和脑啡肽抑制剂活性的渴求戒除作用-我们认为，由于我们设计的用于抗渴求，成瘾配方中包含了通过不同作用机制来增强神经递质的活性的多种成分，这个TM配方还可以产生附加，甚至是协和效果。专利复合物命名为Synaptamine 。
[0160] ·通过大量实验，使用右旋丙氨酸(500mg/kg/天，使用时间为18天)或其代谢产物氢化肉桂酸(脑内膜注射，剂量为25mg)，发现实验小鼠脑内脑啡肽水平发生变化；在验收实验和14天的偏好实验中，使用相同剂量的抑制脑啡肽抑制剂，能够降低小鼠的酒精喜好程度。
[0161] ·在志愿者人体实验中，混合使用DL-苯丙氨酸(1500mg/天)，L-酪氨酸(900mg/天)、L-谷氨酸(300mg/天)、吡啶甲酸铬(300mg/天)和其它辅因子，我们发现志愿者的电生理学发生变化(记忆力增强和注意力更加集中)，发现住院患者的酒精喜好程度下降，包括BUD分值下降、不再使用PRN苯二氮药物(0％对94％)、72小时后停止颤抖并没有出现严重的抑郁现象，而对照组患者要在245小时后才会停止颤抖(Blum et al.1988)。治疗配方包括有DL-苯丙氨酸(2760mg/kg/天)，L-谷氨酸(150mg/天)，L-谷氨酸(150mg/天)和吡哆醛-5-磷酸盐(30mg/天)；
[0162] ·在某所医院针对多种物质滥用患者所进行的双盲安慰剂对照研究发现，将DL-苯丙氨酸(2760mg/kg/天)，L-色氨酸(150mg/天)，L-谷氨酸(150mg/天)和吡哆醛-5-磷酸盐(30mg/天)联合使用，能够显著降低患者压抑状态、改善身体状态和调整情绪，AMA概率大约降低6倍，治疗效果明显改善。
[0163] ·对可卡因滥用者进行30天的实验发现，与对照组相比，将DL-苯丙氨酸(1500mg/kg/天)、L-酪氨酸(900mg/天)、L-谷氨酸(300mg/天)、L-色氨酸(400mg/天)和吡哆醛-5-磷酸盐(20mg/天)混合使用能显著降低药物渴求程度和放弃治疗率(AMA)，降低患者对苯二氮药物的需求和患者实验留置率显著升高。
[0164] ·我们使用dl-苯丙氨酸、L-酪氨酸、L-谷氨酸、铬和吡哆醛-5-磷酸盐的混合物对门诊临床DUI患者(酒精中毒者和/或可卡因上瘾者)进行长达十个月的治疗实验发现，与仅使用维生素(只含有B-复合物和Vc)的对照组相比，实验组的复发率明显下降和门诊临床DUI患者康复情况明显好转；酒精中毒的患者实验留置率为87％，而对照组只有47％，可卡因上瘾患者的实验留置率为80％，而对照组只有13％。用于酒精中毒治疗配方：DL-苯丙氨酸(2760mg/天)、L-谷氨酸(150mg/天)、吡啶甲酸铬(360micrograms/天)、和吡哆醛-5-磷酸盐；可卡因上瘾治疗配方为：DL-苯丙氨酸(1500mg/天)、L-酪氨酸(900mg/天)、L-谷氨酸(300mg/天)、和吡哆醛-5-磷酸盐(20mg/天)。
[0165] ·上瘾患者的药物渴求程度和断瘾症状明显减弱，使用的配方组分包括DL-苯丙氨酸(1500mg/天)，L-酪氨酸(900mg/天)，L-谷氨酸(300mg/天)，吡哆醛-5-磷酸盐(20mg/天)。
[0166] ·使用氨基酸和脑啡肽抑制疗法，J.A.Cold发现门诊可卡因只使用吡啶甲酸铬进行双盲安慰剂对照治疗实验发现在用量为00mcg和40mcg时，患者体质改善，无体重脂肪减少和脱脂体重增加。
[0167] ·此外对DRD2A1基因变体所进行的实验结果，请参考下文(未公开论文Blum&Kaats)。
[0168] ·使用DL-苯丙氨酸(2700mg/天)，L-色氨酸(150mg/天)，L-谷氨酸(150mg/天)和吡哆醛-5-磷酸盐(30mg/天)对27位碳水化合物过度饮食患者进行实验发现，使用治疗物的实验在90天的试验期内体重平均下降26.96磅，而对照组(没有使用治疗物)体重下降只有10磅，其中女性每天规定的卡路里量为800和男性规定为1000-1200卡路里，所有患者都戒除了糖类过度饮食而按照监管进行饮食控制。事实上，实验组患者的复发率为18.2％(体重90天再次增加不到15磅)，而对照组的复发率为8％；
[0169] ·在另外一项研究中，使用的营养补充物为包含有DL-苯丙氨酸(2760mg/天)，L-色氨酸(150mg/天)，L-谷氨酸(150mg/天)、吡哆醛-5-磷酸盐(30mg/天)、吡啶甲酸铬(200micrograms/天)和肉碱(60mg/天)，实验时间超过2年，实验中患者样本数目为247位肥胖症患者，与双盲非随机性开放性的采用中枢维生素治疗方案的对照实验相比，实验结果如下：与Non-PhenCal/Centrum相比，实验组的PhenCal/Centrum组男性和女性超重下降2成，女性食物渴求行为减少70％，而男性物渴求行为减少63％；女性食物过度饮食降低66％，而男性食物过度饮食降低41％。最重要的是，实验组的体重复增率仅为14.7％，多重回归模型也显示出使用PhenCal治疗方案2年以后，病态肥胖和食物过度饮食得分值就能够反应体重增加的状况。相反，家族化学物质依赖病史则与PhenCal治疗效果密切相关，尽管在统计学上这种关系不是很显著。
[0170] ·有人假设如果将麻醉药物拮抗剂和使用包括脑啡肽酶抑制剂(D-苯丙氨酸)和神经递质前体(L-氨基酸)的氨基酸治疗相结合就可能促进神经元多巴胺释放，进而可增加美撒痛患者在使用麻醉拮抗剂TrexanR解读后治疗过程的药物协从性(Duponr，5Delaware)，Blum决定对这一假设来进行验证。Thanos等人和其助手们也发现，通过腺病毒载体将DRD2诸如到伏隔核区也会引起多巴胺释放增加，并且显著减少乙醇喜好实验大鼠的乙醇喜好程度(43％)和酒精摄入量(64％)，并能使其回归到基线水平。DRD2的过度表达类似地也能显著减少非乙醇喜好大鼠的乙醇喜好程度(16％)和酒精摄入量(75％).这项研究进一步表明DRD2的含量越高，就能够对酒精滥用起到保护作用。大量研究显示，DRD2A1等位基因与海洛因成瘾有很大联系。此外，其他多巴胺能受体基因变异也与阿片依赖症相关。例如，Kotler et al.根据统计图发现DRD4受体的7重复等位基因与阿片依赖联系紧密并且认为其中风险系数为2.46。对此，Li等人所进行的包括汉族人的5和7位等位基因重复引发的变异的海洛因上瘾的对照样本实验进行了确认。类似地，Duaux等人在法国海洛因上瘾研究过程中发现DRD3-Bal 1的纯和等位基因与该国的洛因上瘾现行关系密切。NIAAA所进行的研究发现，在很多人群中，DRD2都是物质滥用者的一种易受基因。而且，大量使用氨基酸和脑啡肽抑制治疗方案的人体研究实验也发现对酒精、阿片、可卡因和糖类渴求行为有明显减弱的现象。在过去的十年中，使用TrexanR来针对美撒痛或海洛因上瘾的戒毒新方法在美国，加拿大和其他许多国家引起了很多治疗中心的很大的关注。使用TrexanR和氨基酸结合疗法的研究结果显示持续服用TrexanR能显著增强治疗中药物效果的协同性。1000使用快速戒毒方法而非氨基酸治疗方法进行治疗的患者的平均协同天数仅为37天，而针对12位患者治疗实现发现，使用 和氨基酸结合疗法进行治疗没有
出现治愈后复发现象，而且平均协同天数为262天(P＜0.0001)。因此使用脑啡肽抑制疗法和氨基酸疗法相结合同时使用全麻醉拮抗剂阻断δ受体在研究新型快速慢性美撒痛患者戒毒方法上十分有前景。这对于治疗阿片和酒精依赖症，特别来预防这些症状，也可以得到显著的结果。使用阿片μ受体激动剂丁丙诺舌下啡来对这一假设进行进一步验证，也将十分有意义。实验中所用的组分包括DL-苯丙氨酸(2760mg/天)、L-谷氨酸(150mg/天)、吡啶甲酸铬(360micrograms/天)和吡哆醛-5-磷酸盐(30mg/天)。
出现治愈后复发现象，而且平均协同天数为262天(P＜0.0001)。因此使用脑啡肽抑制疗法和氨基酸疗法相结合同时使用全麻醉拮抗剂阻断δ受体在研究新型快速慢性美撒痛患者戒毒方法上十分有前景。这对于治疗阿片和酒精依赖症，特别来预防这些症状，也可以得到显著的结果。使用阿片μ受体激动剂丁丙诺舌下啡来对这一假设进行进一步验证，也将十分有意义。实验中所用的组分包括DL-苯丙氨酸(2760mg/天)、L-谷氨酸(150mg/天)、吡啶甲酸铬(360micrograms/天)和吡哆醛-5-磷酸盐(30mg/天)。
[0171] ·最佳畅销作品The Diet Cure(Viking Press USA，1999；Penguin UK，Au，and USA，2000)的Julia Ross最近进行一项实验就发现在加州米勒谷，有一家门诊中心专门基于Blum的研究来使用氨基酸疗法和脑啡肽抑制疗法进行治疗。在这家门诊中心的恢复治疗系统方案中，罗斯就成功地使用了这种方法来治疗许多奖励缺陷综合症病例，特别与其相关的饮食障碍疾病。在所进行的初步评估当中，针对每一位患者，都使用了以下物质来进行治疗：dl-苯丙氨酸、5-羟基色氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、L-谷氨酸、铬和V6。在接下来的9个月到3年的时间内，分别与针对随机抽取的6为原先患有饮食障碍的男性患者(其中3为还有化学物质依赖症)的面谈以此来对结合有针对性的营养物质疗法(氨基酸、维生素、消化酶、低碳水化合物含量能提供充足能量的饮食和其他营养物)和辅以传统问诊、教育和同伴支持的方法所带来的效果进行评估。100％的参加实验患者都出现情绪改善和能够从强迫性行为总中得以解脱出来重新获得自由。尽管有一位患者在6个月后又重新染上复发，其它5位患者情况都得以维持，在一些案例中甚至要比预期情况还要好。接下来所进行的这项初步评估中，这位作者同样对其他100位患者的情况做出了评估，从收集到的数据来看，98％的患者都出现有明显情绪改善和碳水化合物和其他滥用物质的渴求行为明显减少。根据罗斯的研究，我们进一步可以得出，在传统治疗方案中加入有针对性的营养物质治疗方案能够显著地改善RDS人群的患病状况。
[0172] ·拉斯维加斯已经门诊中心最近也完成了一项研究。下面对该实验的结果进行评估。复发率：CCD：15位患者有2为中途退出实验，其余13人均完整地参与了接下来的为期12月的实验。因此，患者复发率为13.33。CC：在参加实验的43位患者中有13位退出，其它32位均完整地参与了为期为期12月的实验，因此，该组患者的复发率为23.2；FCS：在参加实验的10位患者中有2为退出，其它8位均完整地参与了为期为期12月的实验，因此，该组患者的复发率为20.0；SR：参加实验的8位患者中没有人退出，均完整地参与了为期为期
12月的实验，因此，该组患者的复发率为0.0。如果我们对整个项目进行计算，在总共76名患者中，共有15位患者中途退出实验项目，总复发率为19.9％。大部分的退出者(15位中
11位或73.3％)为甲基苯丙胺滥用患者。所使用的治疗组分包括：DL-苯丙氨酸(2700mg/天)、5-羟基色氨酸(20mg/天)、L-酪氨酸(750mg/天)、L-谷氨酸(350mg/天)、红景天(洛塞维含量为3％)(66mg/天)、吡啶甲酸铬甘油酸酯(1000micrograms/天)、DMAE(40mg/天)和石杉碱A(150micrograms/天)，以及维生素(C、E、烟酸、核黄素、硫胺、B6[20％吡哆醛-5-磷酸盐和80％B6]、叶酸、B12、维生素H、班多生酸、钙、镁、锌、锰和草本清澈油、注意力几种配方和情绪改善配方的混合物。这些组分和剂量都是根据患者物质滥用的类型和根据对其ADHD诊断结果来确定的。
12月的实验，因此，该组患者的复发率为0.0。如果我们对整个项目进行计算，在总共76名患者中，共有15位患者中途退出实验项目，总复发率为19.9％。大部分的退出者(15位中
11位或73.3％)为甲基苯丙胺滥用患者。所使用的治疗组分包括：DL-苯丙氨酸(2700mg/天)、5-羟基色氨酸(20mg/天)、L-酪氨酸(750mg/天)、L-谷氨酸(350mg/天)、红景天(洛塞维含量为3％)(66mg/天)、吡啶甲酸铬甘油酸酯(1000micrograms/天)、DMAE(40mg/天)和石杉碱A(150micrograms/天)，以及维生素(C、E、烟酸、核黄素、硫胺、B6[20％吡哆醛-5-磷酸盐和80％B6]、叶酸、B12、维生素H、班多生酸、钙、镁、锌、锰和草本清澈油、注意力几种配方和情绪改善配方的混合物。这些组分和剂量都是根据患者物质滥用的类型和根据对其ADHD诊断结果来确定的。
[0173] 幸运的是，许多氨基酸现在能够轻而易举地获得；大脑似乎也能够从这些氨基酸中选择或者自行合成其所需要的氨基酸来产生出一种或多种神经递质。根据我们所能够得到的专利信息和相应技术信息，下面地这些种类可以通过科学技术来进行合成，在临床经过20多年的事件检验得出其与“奖励缺陷综合症”之间的关系，更具体地说，与食物和碳水化合物的过度饮食之间的关系。但是，现在的研究显示其应用于许多渴求行为戒除领域。
[0174] ·D-苯丙氨酸，其能够抑制脑啡肽的活性，脑啡肽这种酶能够代谢或者分离脑啡肽，从而使得个体的的奖励位点，特别是个体处于压力状态下获得更多的脑啡肽，也就是相当于获得更多的多巴胺。
[0175] ·L-苯丙氨酸，其能够刺激大脑奖励区域的多巴胺的产生和/或增加去甲肾上腺素的含量。与其相关的氨基酸能引发问题是它可能同其它氨基酸进行竞争，如在大中性氨基酸脑部载体系统与血液中L-色氨酸和L-酪氨酸进行竞争(参考阅读(Milner et al.1986)。但是，其它研究数据首次显示一些多巴胺能化合物的合成和释放效应可能会受到突触小体多巴胺的诱发，而这种多巴胺则是通过苯丙氨酸的羟基化作用来形成的。苯异丙胺和苯扎托品在实验中能够增加实验大鼠的尾状核处的突触小体制剂的合成从而增加14C-多巴胺的释放，同时会刺激其总多巴胺的合成。安福萘酸也能引发这种多巴胺的净释放量。总的来看，实验结果表明突触小体粒子能够表示L-苯丙氨酸合成多巴胺的一个基本单元，而且这种由前体氨基酸合成多巴胺的过程可能受到这种微粒的调控。
[0176] ·L-谷氨酸，其能够增加与焦虑相关的受体处的大脑GABA含量，和主要作用于在D-苯丙氨酸受到过度抑制时使得大脑内保持一种平衡状态。
[0177] ·L-5-羟基色氨(或其天然存在形式)-通过使用大脑微量渗透法，来检验实验活体小鼠的下丘脑外侧区受到全身施用的L-5-羟基色氨对其5-羟色胺释放的影响。在其透析液中发现在施用5-HTP后，其5-HT的含量迅速增加，这种效果持续时间长且与施用的剂量相关。当把钙从灌流介质除掉以限制细胞外排作用时，基线5-HT水平显著下降，而且5-HTP所诱发的5-HT相应也明显减弱。
[0178] ·吡哆醛-5-磷酸盐/酯，其是维生素B6的活性成分，作用相当于神经递质生产过程的辅助因子和增加肠胃对蛋白质的吸收。
[0179] ·铬盐(其烟酸盐和吡啶甲酸盐)，其具有诸多代谢功能，包括：增加胰岛素敏感性，降低胆固醇含量，降低脂肪体重百分比，减少体重损失，保持肌肉体积和增瘦；增加体质和促进大脑5-羟色胺生产(见上文)。
[0180] ·钙，很多研究显示其能够促进神经递质的释放。
[0181] ·红景天-俄罗斯一些双盲安慰剂对照临床实验显示红景天具有正面改善个体情绪和帮助个体抵抗压力的功效，其毒性水平相当弱。总的来说，红景天的提取物已经证实能够对高级神经作用机制产生影响，比如注意力持续时间、记忆力、力量和人体运动以及体重管理等等。也有人相信红景天是一种COMT抑制剂，其能够影响大脑5-羟色胺和多巴胺的含量水平。Saratikov和Marina所进行的研究显示红景天能够使得神经递质的含量增加30％而能够抑制60％的COMT活性。体重减轻和脂肪运动的双盲实验对其在体重管理方面的作用进行了研究。
[0182] 药物西布曲明的药理机制的类比：比较提出的抗渴求配方。
[0183] 西布曲明是由FDA批准的一种“减肥”和体重管理药物。这种药物的主要作用是戒除渴求行为从而抑制5-羟色胺(5HT)、多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)的再摄取。神经递质再摄取引受到抑制就会引发5HT、DA和NE作用于突触的时间延长，而导致神经递质的功能被放大来减小对糖和葡萄糖类的渴求。
[0184] 简单地讲，本专利申请的组合物用于对渴求行为加以戒除，其与西布曲明的作用机制对应并且能够产生与其类似的渴求行为戒除效果。在本部分，我们将根据大量前体氨基酸的神经化学研究证据，来重点介绍本专利引入的配方中包含的主要成分的功能，其中，铬的作用是对色氨酸进行增强，D-氨基酸的作用是抑制脑啡肽酶的活性，红景天的作用是来抑制儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)和脱氧肾上腺素的活性和功能，而脱氧肾上腺素这种物质能够产生与儿茶酚胺相类似的效果。因此，由于这种神经递质都同时受到西布曲明的影响和能够同时受到某些种类组分的影响，所以能够产生与其相似的效果。我们可以假设，通过增加前体氨基酸的摄入量(就是苯丙氨酸、酪氨酸和铬或5-羟基色氨酸或者甚至是其它通过载体能够作用的神经递质增强物)和通过增加SHT的COMT水平而抑制酶降解过程，DA就能够在突触部分成功释放。由于D-苯丙氨酸会引发阿片类肽分解受到抑制而使得突触的数量增多。因此，总的效果就与西布曲明的情况类似，而且下面的信息也能够给这种新式天然配方提供足够的科学支持。
[0185] 最近，Balcioglu和Wurtman对静脉注射西布曲明(Meridia)对移动自如大鼠脑部纹状体和下丘脑透析液中多巴胺和5-羟色胺流中的影响效果进行了实验测量。结果发现低剂量注射产生的效果非常不明显，而注射剂量较高的时，脑部区域的多巴胺和5-羟色胺浓度明显升高。这些发现进一步说明了西布曲明的神经化学效果，并且表明药物的减肥效果可能是由于这种药物能够引起脑部多巴胺和5-羟色胺代谢发生变化。在本文，这一点非常高重要，因为这将能够进一步证实SYNAPTAMINE配方的合理性和其能够增进血清素能和多巴胺能的减肥效果。
[0186] GANP概述
[0187] 本质上，这种配方能够合成大脑奖励神经递质比如5-羟色胺和儿茶酚胺，并且与天然阿片类物质的效果相似，其能够通过抑制GABA的活性来引起大脑伏隔核区域的多巴胺释放。这种可能引发治疗剂量的持续多巴胺(压力抵抗物质)释放就能够与多巴胺D2受体结合，特别是A1等位基因携带者(多巴胺D2受体水平较低和高度葡萄糖渴求)体内释放足量的多巴胺D2受体，从而在一段时间过后(可能6到8个星期)，使得引起多巴胺D2受体扩增的RNA转录活动增加，从而减少非正常的物质渴求行为、多方面改善体质和关节炎症状，减少身体脂肪含量和增加个体乐观因素，减轻个体焦虑程度。实施例
[0188] 受伤工人和高尼古丁使用剂量
[0189] 问题：优先实施例
[0190] 根据文献研究结果和过去临床治疗，遗传具有物质使用障碍(SUD)倾向的个体在工作组就更加容易发生意外。这类高危人群就携带有一个或者多个与大脑奖励级联和/或大脑奖励回路相关的变异基因(基因多态性)，比如：
[0191] 表一：遗传学检测-大脑奖励级联等位基因
[0192] 多巴胺能 DRD2受体基因 快乐
[0193] 血清素能 5-HTT2受体基因 抑郁
[0194] 内啡肽能 前内啡肽基因 疼痛
[0195] Gab能 GABAA受体基因 焦虑
[0196] NT代谢基因 MAO和COMT基因 酶分解
[0197] 阿片受体 δ，μ，κ，σ基因 疼痛
[0198] 而且，为了帮助个体改善最终治疗结果，必需尽力让这些个体远离尼古丁上瘾。这些工人比较容易病例管理中发现的转门患者。其中这样的周期(受伤＝医生拜访次数＝尼古丁Rx＝受伤，等等)不当采用，而是应当使用更加健康和成功率更高的治疗方法。
[0199] 美国职业与环境医学协会(ACOEM，pg115)的纲领文件对尼古丁药物上瘾的相关问题表达出了严重关切。“治疗疼痛的药物通常在亚急性和慢性疼痛治疗中都不是很有效，并且还会严重影响到康复过程.....长期使用尼古丁类药物可能引发心理和精神上的尼古丁上瘾和减少个体内啡肽的供应量从而引发抑郁和延缓个体康复。”
[0200] 2.背景：
[0201] 慢性非恶性疼痛综合症的治疗通常都不是最佳的并且会使得个体身体状况恶化，比如下腰部出现疾病症状、关节炎和神经性疼痛对个人和社会都是一种沉重的负担。对于这些疾病的治疗方法却是一把双刃剑。一面应当消除或大幅减轻急性身体疼痛而不引起药物性上瘾，另外一面，还应当确认、治疗和以及跟踪经常容易伤害到自己个体。我们有时候对这些个体不信任和把他们说成惹是生非或者身体笨拙。其实，事情的真实情况就是大多数这类个体遗传有上瘾倾向，即是患有奖励综合缺陷症(RDS)。与正常人相比，这些个体大脑对叫做神经递质的(NT)快乐化学物质利用度较低。这就使得他们天生处于劣势，使得他们更加容易“碰上”意外，比如染上药物寻觅行为，这也对他们自己的身体健康带来了严重负担。
[0202] 药物上瘾可能是一个非常复杂的问题，单单只是依靠医疗保险来加以解决，可能不会是一件很容易的事情。这问题的关键在于采取何种方法来治疗患者尼古丁依赖症。对于这些病例，通常都会给与行为和精神治疗方法，而不是根据最为重要的医学症状进行治疗。这类患者本应当被划分到治疗最为成功的这一类之中。不幸的是，大量时间和资金都被用来猜测患者是不是最适合使用某种治疗方案对其进行治疗。不幸的是，这些药物寻觅患者才是真正地推动这项关爱的人群：他们想进一切办法去获得他们所需要的药物以满足他们大脑对尼古丁的神经依赖性需求。这些途径包括，但不限于常见的急救室使用、从医生购买、尼古丁药物共享、从大街上购买尼古丁和同那些愿意以任何价格来分发任何种类尼古丁的真正的医疗服务提供商结成同伙。解决这一问题的答案就是从临床上来对这些个体进行遗传诊断和治疗。
[0203] 奖励缺陷综合症(RDS)才是解决问题的关键所在。对于药物上瘾者脱毒和使其处方没有尼古丁是相对较容易的。但是，要制止药物依赖复发和对其强烈的心理和精神上的渴求却是另外一码事。大多数药物寻觅行为问题都源于在大脑边缘系统的多巴胺能中心出现问题(见框图1)。这些多巴胺能中心主要负责个体快乐情感和满足感。任何与多巴胺能系统相关的物质含量下降都会导致个体快乐感下降并且最终会导致个体药物寻觅行为或者其他风险性行为。我们从文件记载中发现奖励缺陷综合症和多巴胺能系统之间存在遗传关系。奖励缺陷综合症主要是由于常见的多巴胺D2受体基因和其它相关基因缺乏不足(见上表1)。由于遗传关系使得神经递质受体的数量下降就会减弱神经快乐信号向所影响的目标器官的传送或者使得这种信号发生衰减，从而导致个体的满足感下降。DNA基因检测就能够确认个体是否携带有相关奖励缺陷基因。
[0204] 大约有25％的美国人都携带有某种奖励缺陷基因，劳工赔偿组织估计这个比例将上升到40％左右。应当注意的是，不是个体遗传有上瘾行为倾向就一定该个体会上瘾。环境的诱发因素也可以使得产生上瘾行为。一些环境诱发因素或环境的影响因素对某些个体人群可能要显著一些，但是对其他人群就可能不是那么显著。下面的等式就表示出了遗传和环境之间关系的一个例子：
[0205]
[0206] DCB＝药物渴求行为
[0207] GDNT＝遗传性神经递质量下降
[0208] E＝环境产生的影响
[0209] 类型I：个体在多巴胺能系统存在遗传缺陷。环境因素可能引发药物上瘾行为，但是个体基因表型比环境影响的作用要大得多。这类人群病情很容易复发，因而通常就是偶发倾向。这就可以解释为什么在劳工赔偿体系中这类人群占到发生W/C伤害的35-40％。对这类人群最为成功的治疗就是采用医学辅助多巴胺能治疗方法：Gnap治疗方案。心理咨询这种治疗产生的效果有限。如果治疗得当，这类人群最终治愈的几率也最大。
[0210]
[0211] DCB＝药物渴求行为
[0212] GNNT＝遗传性神经递质正常
[0213] ESDNT＝环境(压力)性神经递质量下降
[0214] 类型∏：个体没有出现遗传缺陷，出现上瘾可能是由于环境压力或者疼痛。如果女性在孩子时期曾经被虐待，成人以后就更有可能对某种物质上瘾。阿片和酒精能够使得个体感到心情愉悦以便减少其受到的压力。对这类人群最可能成功的治疗方式就是采用Gnap治疗方案来减轻他们对尼古丁的使用程度的同时也采取心理治疗疗法。心理疗法能够帮助II类个体减轻和/或去除负面环境压力所产生的影响，因此也是对其治疗的一个主要手段。
[0215]
[0216] DCB＝药物渴求行为
[0217] GNNT＝遗传性神经递质正常
[0218] EADNT＝环境性(药物滥用)使得神经递质数量减少
[0219] 类型III个体没有遗传缺陷，产生上瘾主要是由于为寻找快乐而长期药物滥用所致。这类个体通常将使用药品或者酒精作为一种社会活动，但是其成年以后，这些行为程度和频繁度逐渐加深。这类个体很难进行根治。既需要采用医学辅助多巴胺能治疗方法，也需要进行长期的心理咨询。这类型的个体即使治疗方法得当，完全康复的可能性也很低。幸运的是，在劳工赔偿体系和犯罪司法体系中，这类个体所占的比例非常低。
[0220] Gnap方案的主要目的就是对I类个体进行确认和使用基因疗法对其进行正确治疗。基因确认就是将I类个体分离出来并且成功治疗这些个体。这类个体的财政开支要比其它两类个体都要急切一些。随着将基因检测引入治疗过程，我现在就有这种工具，能够让医师根据个体的具体情况来在临床上对治疗所需要的各种药物的剂量做出针对性的决定。这种治疗方案不会只用一种治疗措施来对该类病症的所有病例进行治疗，相反，我们会根据个体基因图谱来提供专门适合个体的具体治疗措施。这就是“基因-治疗”的要点所在。
这个治疗方案的一个成本效率就在于使得我们能够将患者的主要治疗医师或专家包括在对个体进行治疗的过程之中，所以我们就没有理由再将这些患者另外归类，使用其它治疗方案来进行治疗，如将其送入戒瘾诊所、康复中心和精神科进行治疗和护理。
这个治疗方案的一个成本效率就在于使得我们能够将患者的主要治疗医师或专家包括在对个体进行治疗的过程之中，所以我们就没有理由再将这些患者另外归类，使用其它治疗方案来进行治疗，如将其送入戒瘾诊所、康复中心和精神科进行治疗和护理。
[0221] 这项计划目前为止效果很好。六年多来，司法系统的很难根治的尼古丁上瘾患者的依从度非常地高。这主要因为DNA确认使得这项计划能够给劳工赔偿组织带来诸多益处。这项计划能够为其节省的资金估计在20,000到150,000美元之间，具体数字可能得从所推荐的治疗方案和给受伤工人的补贴中算出。通过使用Gnap方案，尼古丁上瘾也呈下降趋势，这就使得工人受伤后能够很快恢复健康和回到工作岗位，从而为该组织和雇主们都节约了大笔的开销。
[0222] 根据目前同行评审的Pubmed期刊来看，针对Gnap方案的循证医学的研究报告不计其数。这项方案所节省下来的巨大开销也值得我们对它进行进一步的研究。这项方案在现阶段主要是针对上面所讨论的I类患者的案例情况，即是这类患者的麻醉剂滥用程度很高，身体机能相应很差。患者滥用尼古丁的时间长短不是主要的问题，可能几个月，也有可能几年；在外行人看来，Gnap治疗方案在每个人都想避免的让劳工赔偿组织的“头疼”的案例上目前进展很好。奇怪的是，当你能够通过这种对个体的分型或治疗将他们解雇时，他们却成为受益最大的市民和工人。他们不再需要或渴望，不再花大量的时间去沉溺在过去的物质滥用中，这将使他们更加有效并更加勤劳。
[0223] 过程
[0224] 我们建议，为了对这些病例进行成功治疗，采取的治疗方案应当包含如下三个方面：
[0225] 第一步是最重要的，这一步包括通过DNA分析来对这些遗传有麻醉剂滥用倾向的个体进行确认。从这些个体面部内侧提取分析样本，来获得足够的细胞进行DNA分析，这个过程并不需要采集血液样本。有了DNA分析的相关信息，我们就可以根据实验医学证据来对这些患者的案例进行归类，以进入最合适的治疗组。目前区别诊断这种模式就能够给提供足够信息去判断这些病例中的个体到底属于哪一个类别，然后使用误差法来找到最为有效的治疗过程。就仅仅是这一个步骤，在治疗的早期阶段采用基因-治疗方式而不是通过错误的方法进行无效的实验，就可以节省成千上万的资金。不幸的是，对于早期的治疗干预这个方面，患者还不能享受这种治疗服务，而后通常是在疼痛治疗诊所获得这种基因检查。
[0226] 在过去的40年内，对这种病症进行治疗的方法通常都是行为调节或者其它一些非医学的治疗方法。这些方法治愈的成功率相当低，因为无法有针对性地对个体进行确认。DNA检测是Gnap方案的一个重要步骤。只有对这些患者的DNA进行适当的检测和确认，医生们在开具处方时才能成功地减弱这些个体的麻醉剂依赖程度和帮助雇员在工作中改善身体机能。这样为雇主节省很大笔的开销。在2005年，ACOEM在看到了这项计划在全国范围可能节约的开销之后就毅然批准了在工作场所进行基因测试的计划。Gnap方案遵循ACOEM所建立的所有DNA检测的相关技术流程。
[0227] 第二个步是RDS的治疗，通过放大和平衡大脑中称为神经递质(NT)的快乐化学物质，而不会引起任何副作用。
[0228] 根据上瘾严重程度的DNA遗传结果，可以给予个体SynaptamineTM多种给药方式中的高水平或者低水平治疗方案，比如，为了能够获得较高的治疗成功率，根据处方，采用口服悬浮液或者肌肉注射治疗药物。
[0229] 主动治疗的持续时间为3个月。这项方案的目的是要通过重建多巴胺受体位点来为个体增加个体快乐感和满足感的程度，特别是停止觅药和复发行为。因此，就可以减弱个体对麻醉剂药物滥用和依赖程度并改善个体的身体机能，同时大幅度减少治疗成本。增加多巴胺的这种治疗方式的另一个好处就是患者的痛觉阈值升高，这样患者就能比过去更加有效地应对存在的疼痛状况(参见附图2和3)。
[0230] 在这种无麻醉剂治疗干预实施的过程中，这类个体需要处理的物理疼痛的也需要解决。方案的第三步骤就是给患者控制疼痛的提供非上瘾性替代方法。现在市场有很多种类的疼痛治疗装置和效力较弱的疼痛治疗药物。这些治疗装置或者治疗药物在很多临床实验中都得到了大量使用，来确定出对某些个体最为合适的治疗方法或治疗药物。如果Gnap方案的所有成分都能使用，阿片类药物上瘾者就可以在三个月内停止使用任何药物，无需精神要求或者使用戒毒/复发的装置。
[0231] 突触胺(Synaptamine)配方
[0232] 表1：氨基酸营养疗法
[0233]
[0234]
[0235] 在该配方中还添加了红景天，红景天这种物质已知是一种儿茶酚-O-甲基转换酶抑制剂(COMT)。这给VTA/NAc提供了更多的突触多巴胺。
[0236] 资料来源：Perfumi M，Mattioli L.Adaptogenic and central nervoussystem effects of single doses of 3 ％ rosavin and 1 ％ salidroside Rhodiolarosea L.extract in mice.Phytother Res.21200737-43.
[0237] 铬盐-在配方中加入铬盐的主要目的是增加胰岛素敏感度，以便使5-羟色胺在大脑的浓度升高。
[0238] 说明：推荐在配方中加入多种维生素成分和矿物质成分以便增加氨基酸营养疗法的效果。许多种类的维生素和矿物质也同样能影响神经递质的合成。这些物质还能帮助恢复营养状况较差的奖励缺陷综合症(RD5)患者的身体状况，增加其活力和满足感。GABA的使用是受限制，因这种物质是一种极性物质并且能通过血脑屏障。谷氨酸盐的使用量很低，为防止脑啡肽的分解的过度抑制并进一步抑制黑质的γ-氨基丁酸能神经元。
[0239] 制剂方面，我们提供了多种突触胺的给药方式，包括，但不限于以下几种：
[0240] 口服制剂：药丸，胶囊，片剂，舌下含片，糖锭剂，易溶性薄片
[0241] 液剂：口服混悬剂和液体
[0242] 注射剂：肌内注射，静脉注射以及鞘内注射
[0243] 直肠内给药
[0244] 软膏
[0245] 贴片
[0246] 丸粒
[0247] 带粉的液体
[0248] 基因和阿片上瘾：药物基因组学的里雅斯特研究法
[0249] 已经有很长一段时间人们已经认识到人类对阿片类物质的反应不同。某种特点的阿片制品比如硫酸吗啡碱确实对有些疱疹性后神经痛患者能够产生一定的止痛作用，但是对于有些疱疹性后神经痛患者，所能够产生的止痛效果却就很不理想。同时对于任何一个患者来说，某种特定的阿片制品所能够产生的止痛效果要比其它的阿片制品要好。而且，这种区别也不只是在止痛效果上有区别，在阿片制品的其它效果或其毒性影响上也有这种区别。尽管这些区别都可以从药物动力学或者药效学的角度上进行很好的归类，还是有一些区别我们对其不能很好的解释。临床上医生们也不能判断出哪些患者会对哪类阿片制品的反应好或者不好。现在还只能由各种保健机构通过累积实验来为个体提供最优的阿片止痛药方式，随着研究不断揭示出人体在遗传学上的差异，阿片的个体生化和受体反应区别，更加容易实施，其价格也更能被大众所接受，使得临床医生能够为每个患者选择最合适的阿片止痛药。以后，基因敲除数据所提供的信息和药物基因学以及基因多态性的知识就可能会使得医生能够准确判断出患者对某种阿片制品及其用量所产生的反应，从而针对个体情况来给出最优的阿片止痛治疗方案。我们也相信这些信息也最终能够实实在在地改善患者的治疗。临床医生由于有了这些信息，临床医生就能够给出个体化的阿片治疗方案和为患者选用其它阿片药物。
[0250] 科学家们也对与疼痛敏感性相关的几种候选基因进行了研究，特别是编码儿茶酚-O-甲基转移酶的基因、黑皮质素-1受体的基因、鸟苷三磷酸环水解酶的基因和μ-阿片受体的基因。不管是慢性疼痛还是急性疼痛，发现他们与疼痛敏感度和其所需的止痛药物存在一定的关系。但是，大多数都是针对药物代谢相关的酶基因变异对药物治疗的影响而进行的。细胞色素P450酶的编码基因发生变异，就可能会影响可卡因、曲马朵、三环抗忧郁药和非固醇抗炎药的止痛效果。科学家们现在正在着重研究这些基因和其它一些基因以便能够确定个体基因谱和药物反应(药物基因学)之间的关系。通过两个品种的小鼠BALB/cBy和C57BL/6By和其正反种F1杂交后代中和它们的重组近交系后代进行实验，已经确定出了其对吗啡的敏感度和耐受性。基于运动，通过给实验小鼠注射生理盐水和10或20mg/kg盐酸吗啡来构建敏感性；使用“热板法”，给实验小鼠一次或者多次注射生理盐水和5、10或20mg/kg盐酸吗啡来构建吗啡耐受性模型。实验结果显示，小鼠对吗啡的敏感度和耐受性都与小鼠个体基因型相关，而这种特征的遗传为显性遗传或者部分显性遗传。
[0251] 阿片依赖症的最常用治疗方法就是使用其它阿片类药物如美撒痛(methadone)的替代疗法。美撒痛的剂量可以根据个体情况来予以确定，通常差别也很大。实验保持率相对比较低，部分原因是剂量的使用有时候并不是最佳的，从而导致个体出现戒断症状，从而会对海洛因产生渴求并使用。美撒痛是一种P-糖蛋白转运体物质，其由基因ABCB1编码并调整中枢神经系统暴露。ABCB1基因发生变异就会使得个体需要经常食用美撒痛，所以携带有2个拷贝的野生型单体型基因的个体就要比只携带有一种这种基因或没有携带这种基因的个体每天需要的剂量更大(分别为98.3+/-10.4，58.6+/-20.9和55.4+/-26.1mg/d；P＝.029)。而且AGCTT单体型基因的携带者要比没有携带这种基因的个体需要的剂量要低很多(分别为38.0+/-16.8和61.3+/-24.6mg/d；P＝.04)。尽管ABCB1基因遗传变异与阿片依赖症的形成不想管，但是在经过大量实验研究后发现对其变异单体型基因进行确认还是能够有助于临床医生提供针对个体情况来确定其所需的美撒痛剂量。
[0252] μ阿片受体基因主要编码一些内源性阿片类、海洛因、吗啡和合成性阿片类的受体靶标。有关针对这种μ阿片受体基因遗传多态性的研究已经使得我们对遗传因素在阿片和可卡因上瘾所起到的作用有一定的认识。其它与内源性阿片类和单胺能系统相关的基因，特别是编码多巴胺beta-羟化酶和多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素转运体的基因，也同样包括在它们的研究和实验中。
[0253] 细胞色素P450(CYP)2D6因为遗传过程中发生变异就会引起可待因失效(吗啡不能有效合成)，使得曲马朵的效能轻微降低(活性O-去甲基-曲马朵不能有效合成)并使得美撒痛清除能力减弱。MDR1变异通常都会出现药物基因学的相关症状，由于阿片类物质是作为P-糖蛋白的基质，所以阿片类物质的药效就可能受到MDR1发生变异的影响。μ阿片受体基因的单核苷酸如果发生变异产生A118G这种基因就会使得吗啡和吗啡-6-葡萄糖苷酸的效能下降，并且导致药物给G118等位基因携带者所产生的麻醉作用减弱从而引发个体出现对阿芬太尼需要有更大剂量的要求。基因遗传变异同样也会引发或者改变药物之间的相互作用，从而使得个体对阿片治疗发的临床反应发生改变。例如，通过抑制CYP2D6，帕罗西汀会使得(R)-美撒痛的稳态血浆浓度大幅度增加，但是慢代谢型的异喹胍/金雀花素对不会相应增加。阿片类物质的药物基因学上的临床后果还只是限于可卡因，而可卡因不与慢代谢型的异喹胍/金雀花素一起服用。对基因给药物作用产生的影响加以考虑，就可能使得我们能够给出标准阿片剂量毒性。影响阿片受体和疼痛感知/处理的基因变异也已经引起了对阿片作用机制进行研究的科学家们的兴趣，但是由于现在对阿片实行按需管理这种模式，那么对它们的利用可能也只是限于用来解释为什么有些患者需要的阿片剂量相对较高；这些负面作用就可以通过基因修饰来加以改变。但是，药物基因学也有望能有限制性地用来提供个体化的阿片治疗方案。现在已经得到证实，μ-OR 304G变异基因能够有效降低妇产科麻醉所用的鞘内注射芬太尼ED(50)剂量，这就表明携带有G变体的女性对阿片更具有反应性，因而需要的麻醉剂量就会更小。药物基因学发现女性可能需要小一些的鞘内注射芬太尼ED(50)剂量，在其它情况下，对于接受阿片治疗的患者也有重要意义。
[0254] 下面列举一些与上瘾行为相关的一些基因。我们这些基因对于解决鸦片上瘾提供重要信息。
[0255] μ阿片受体、δ-阿片受体；促代谢型受体mGluR6和mGluR8、核受体NR4A2和隐花色素1(光裂合酶类)、DRD基因(D1-D5)、Dat1、DBH、脑啡肽原(PENK)和强啡肽原(PDYN)、CAMKII；GnRH；CYP2D6；BDNF；NT-3基因；GABA受体的5q33亚基基因；GABA(A)γ2；OPRM1；G-蛋白α亚基基因；OPRK1；α2-肾上腺素能受体；TTC12；ANKK1；NCAM1；ZCRB1；CYP2B6；
CYP2C19；CYP2C9；白介素-2；RGS-R7；Gβ-5；MAO-A；儿茶酚-O-甲基转移酶287A/G变体基因；5-羟色胺转运体编码基因；Ca2+/cAMP应答元件结合蛋白；CNR1；ABCB1；P-糖蛋白；
UGT2B7和CREB。
CYP2C19；CYP2C9；白介素-2；RGS-R7；Gβ-5；MAO-A；儿茶酚-O-甲基转移酶287A/G变体基因；5-羟色胺转运体编码基因；Ca2+/cAMP应答元件结合蛋白；CNR1；ABCB1；P-糖蛋白；
UGT2B7和CREB。
[0256] 实施例1
[0257] 表一：GnAP的Synaptamine7TM基因图谱
[0258]
[0259]
[0260]
[0261]
[0262] 用于疼痛相关化合物的药物基因组学方案的12种基因
[0263] 医学必要性说明和相关参考资料
[0264] 人体κ阿片受体基因(OPRK1)
[0265] 基因多态性
[0266] 人体KOR基因的36G＞T的单核苷酸多态性(SNP)。
[0267] 途径
[0268] κ阿片受体(KOR)系统在压力反应、阿片戒断、药物刺激反应、和抑制边缘系统方面有重要作用。有关报道称KOR基因变异能够使得实验动物出现酒精喜好行为。这还与阿片反应相关。
[0269] 解决办法
[0270] KOR基因的36g＞T单核苷酸多态性(SNP)意味着需要更多阿片来降低疼痛和减少压力。
[0271] 参考文献
[0272] Gerra G，Leonardi C，Cortese E，D’Amore A，Lucchini A，Strepparola G，Serio G，Farina G，Magnelli F，Zaimovic A，Mancini A，Turci M，ManfrediniM，Donnini C.[0273] Human kappa opioid receptor gene(OPRK1)polymorphism is associatedwith opiate addiction.Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet.2007Sep5；144(6)：771-5.[0274] μ-阿片受体
[0275] 基因多态性
[0276] μ-阿片受体基因的A118G SNP(OPRM1)
[0277] 途径
[0278] μ-阿片受体对海洛因依赖性有重要影响，μ-阿片受体的基因的A118GSNP(OPRM1)与海洛因滥用相关。对欧洲人经高斯统计(n＝118)发现90％的118G等位基因携带者都是海洛因滥用者。
[0279] 解决办法
[0280] μ-阿片受体基因变异将极有可能引发高度阿片依赖症。这就需要医师能够降低口服麻醉药的剂量和加大外用麻醉药的使用，以此来避免阿片依赖症。
[0281] 参考资料
[0282] Drakenberg K，Nikoshkov A，Horvath MC，Fagergren P，Gharibyan A，Saarelainen K，Rahman S，Nylander I，Bakalkin G，Rajs J，Keller E，Hurd YL.[0283] Mu opioid receptor A118G polymorphism in association withstriatalopioid neuropeptide gene expression in heroin abusers.
[0284] Proc Natl Acad Sci U S A.2006May 16；103(20)：7883-8.
[0285] 脑啡肽原基因(PENK)
[0286] 基因多态性
[0287] ＞或者＝81bp等位基因
[0288] 途径
[0289] 阿片依赖患者中，66％都携带有＞或＝81bp等位基因，而其它物质滥用携带这种基因的比例为40％，((chi2＝11.31，p＜0.004)而对照组为49％(chi2＝6.0，p＜0.015)。这种结果与PENK与阿片依赖表现一致。
[0290] 其它研究：海洛因滥用和PENK变异3’UTR双核苷酸(CA)重复有关系；79％的79-碱基对纯合等位基因都是海洛因滥用者。这些个体的PENK mRNA表达要比81-碱基对纯合基因程度要高，伏隔核(NAc)壳的PENK的表达与儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)基因的表现型相关。总的来看，数据显示阿片奖励系统的功能不正常与阿片滥用易感性有很大关系，而且海洛因的使用会明显改变多巴胺对边缘PENK和酪氨酸羟化酶功能的影响和作用。
[0291] 解决办法
[0292] PENK变体基因变异会引发高度阿片依赖症。这就需要医师能够降低口服麻醉药的剂量和加大外用麻醉药的使用，以此来避免阿片依赖症。此基因的多态性还与较差的疼痛耐受性相关，因此将会需要潜在地使用疼痛复合药膏治疗更长时间。另外还建议通过增加DL-苯丙氨酸的使用，来增加能够对疼痛耐受性较差起到调节作用的脑啡肽的基线水平。
[0293] 参考资料
[0294] Comings DE.Blake H.Dietz G.Gade-Andavolu R.Legro RS.Saucier G.Johnson P.Verde R.MacMurray JP.The proenkephalin gene(PENK)and opioid dependence.Neuroreport.1999Apr 6；10(5)：1133-5.
[0295] Nikoshkov A.Drakenberg K.Wang X.Horvath MC.Keller E.HurdYL.Opioid neuropeptide genotypes in relation to heroin abuse：dopamine tonecontributes to reversed mesolimbic proenkephalin expression.Proc Natl AcadSci U S A.2008；105(2)：786-91.
[0296] D(2)多巴胺受体基因(DRD2)
[0297] 基因多态性
[0298] 在包含有25800个碱基的单体中发现有8处SNP，包括5’端处SNP3(TaqlB)到距离3’端处10000个碱基处的的SNP10(TaqlA)。
[0299] 途径
[0300] 在该单体中，特定的簇A(含有TaqlB等位基因)会引发中国患者的高度海洛因依赖症(P＝1.425×10(-22)；可能比为52.80；8-SNP分析统计中，95％的可信区间，
7.290-382.5)。推测认为，在SNP6附近发现有重组“热斑”(内含子6G碱基插入或缺失变异)，引发德国女性后代携带有与海洛因低度依赖性的单体(8-SNP分析时采用的P＝
1.94×10(-11))。
7.290-382.5)。推测认为，在SNP6附近发现有重组“热斑”(内含子6G碱基插入或缺失变异)，引发德国女性后代携带有与海洛因低度依赖性的单体(8-SNP分析时采用的P＝
1.94×10(-11))。
[0301] 其它一些研究显示海洛因滥用治疗结果与携带有TAq1A1和A2等位基因之间存在一定关系。结果显示，DRD2变异能够引发海洛因滥用症并且使用美撒痛对其治疗有很好疗效，表明可以使用药物基因治疗方法来治疗阿片依赖。
[0302] 其它研究发现阿片经鼻吸入和DRD2启动子-141δC多态变异相关。在环境诱发的海洛因渴求行为方面，携带的D2多巴胺受体基因(DRD2)Taql RFLP A1等位基因与其的关系要比其非携带者要显著得多(P＜0.001)。使用家族单体型相对风险(HRR)策略对以色列38位海洛因瘾君子和他们的父母基因表型发现，相比HRR对照组，海洛因瘾君子的Val COMT等位基因含量过多(概率比＝4.48，P＝0.03)并且val/val COMT基因型也有超量趋势(概率比为4.97，P＝0.08，2df)。其它研究显示Drd2A1等位基因的携带者对纳曲酮的结合位点更少。
[0303] 解决办法
[0304] D2受体基因变异变异会引发高度阿片依赖症和减弱美撒痛的治疗效果。这就需要医师能够降低口服麻醉药的剂量和加大外用麻醉药的使用，以此来避免阿片依赖症。同时，在治疗过程中使用到了subloxin这种药物，就有必要增加Drd2A1等位基因携带者的用药剂量。建议使用突触胺来消除麻醉药物成瘾的这种副作用。
[0305] 参考资料
[0306] Xu K，Lichtermann D，Lipsky RH，Franke P，Liu X，Hu Y，Cao L，Schwab SG，Wildenauer DB，Bau CH，FerroE，Asto r W，Finch T，Terry J，Taubman J，Maier W，Goldman D.
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[0312] Ritchie T，Noble EP.[3H]naloxone binding in the human brain：alcoholism and the TaqI A D2dopamine receptor polymorphism.BrainResearch 1996：718：193-197.
[0313] 儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)基因
[0314] 基因多态性
[0315] 儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)基因的Val(108/158)Met多态性
[0316] 途径
[0317] 研究家族单体型相对风险(HRR)策略对以色列38位海洛因瘾君子和他们的父母基因表型发现，相比HRR对照组，海洛因瘾君子的ValCOMT等位基因含量过多(概率比＝4.48，P＝0.03)并且val/val COMT基因型也有过量趋势(概率比为4.97，P＝0.08，2df)。
[0318] 解决办法
[0319] COMT基因变异会使得其携带者成为高度阿片依赖症患者。这就需要医师能够降低口服麻醉药的剂量和加大外用麻醉药的使用，以此来避免阿片依赖症。建议使用突触胺来消除麻醉药物成瘾的这种副作用。
[0320] 参考资料
[0321] Horowitz R，Kotler M，Shufman E，Aharoni S，Kremer I，Cohen H，Ebstein RP.[0322] Confirmation of an excess of the high enzyme activity COMT val allelein heroin addicts in a family-based haplotype relative risk study.
[0323] Am J Med Genet.2000Oct 9；96(5)：599-603.
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[0327] 2002Dec；19(6)：499-501.
[0328] 5-羟色胺转运体(hSERT)
[0329] 基因多态性
[0330] hSERT的纯合体(特别是10/10)与早发性阿片上瘾相关，而基因型12/10却有保护作用。
[0331] 途径
[0332] 男性阿片上瘾的5-羟色胺转运体和多巴胺转运体基因的VNTR多肽性。
[0333] 解决办法
[0334] hSERT基因变异会使得其携带者成为高度阿片依赖症患者。这就需要医师能够降低口服麻醉药的剂量和加大外用麻醉药的使用，以此来避免阿片依赖症。建议增加铬、L-色氨酸或5-羟基色氨酸的剂量来增加5-羟色胺的水平。这会减轻阿片依赖症状。
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[0336] Galeeva AR.Gareeva AE.lur ′ ev EB.Khusnutdinova EK.VNTR toolof the serotonin transporter and dopamine transporter genes in male opiateaddicts.Mol Biol(Moskl.200236(4)：593-8
[0337] 多巴胺转运体(DAT1)
[0338] 基因多态性
[0339] 对于DAT1，表现型9/9与早发性阿片上瘾相关。与hSERT10/10表现型一起作用，在个体16岁以下时就可能引发阿片滥用。
[0340] 途径
[0341] 对于男性阿片上瘾患者来说，5-羟色胺转运体和多巴胺转运体基因的VNTR多态性通常会使其更易于进行风险行为和潜在的阿片依赖症。
[0342] 解决办法
[0343] DAT1基因变异会使得其携带者成为高度阿片依赖症患者。这就需要医师能够降低口服麻醉药的剂量和加大外用麻醉药的使用，以此来避免阿片依赖症。建议使用突触胺来稳定多巴胺系统缺乏症状，因而减少物质寻觅行为，包括对麻醉药物的寻觅行为。
[0344] 参考资料
[0345] Galeeva AR.GarPPVa AE.lur′PV EB.Khusnutdinova EK.VNTRpolymorphisms of the serotonin transporter genes in male opiate addicts.MolBiol(Moskl.200236(4)：593-8.
[0346] 大麻素CB1(脑部)受体基因(CNR1)
[0347] 多态性
[0348] 大麻素CB1(大脑)受体基因(CNR1)的微卫星多态性(AAT)n包括9种等位基因。对于携带有＞或＝/＞或＝5的基因型的个体对四种药物的使用剂量要比携带有其它表型的个体要高(P＝0.005)。
[0349] 途径
[0350] 大脑奖励系统的大麻素受体和多巴胺能受体能够影响四类阿片类物质滥用。
[0351] 解决办法
[0352] CB1基因变异会使得其携带者成为高度阿片依赖症患者。这就需要医师能够降低口服麻醉药的剂量并加大外用麻醉药的使用，以此来避免阿片依赖症，特别是针对有IV海洛因依赖症的患者。
[0353] 参考资料
[0354] Comings DE，Muhleman D，Gide R，Johnson P，Verde R，Saucier G，MacMurrav J.Cannabinoid receptor gene(C：NK1)：assoaationwith i.v.drub use.MolNsychiatry.20005(2)：128-30.
[0355] P450肝酶基因
[0356] 多态性
[0357] 常见的变异型有CYP2C8和CYP2C9以及其它变异型(P450变体基因)。
[0358] 途径
[0359] 药物代谢和药物基因组反应均与麻醉药物有关系，包括通过口服或经皮注射的阿片类物质开他敏和加巴喷丁。而且这些多态性还与NSAID代谢相关，所以这类变异也被列入GI高风险性基因变异。
[0360] 解决办法
[0361] 这些变体基因(CYP2C8和CYP2C9)的携带者会出现有麻醉药物代谢困难等问题，对于P450基因变异这种情况，医生们需要降级或者增加麻醉药物的使用剂量。而且，这些变体基因的携带者在出血时出现NSAID GI的风险性更高，因此对其使用的NSAID剂量就必须做出相应的调整，这一点也很重要。建议增加D-苯丙氨酸的使用，来增加此类个体的抗炎能力，以此来避免NSAID药物的高剂量使用。
[0362] 参考资料
[0363] 有10篇关于此基因和阿片反应的研究，有超过20篇包括NSAID GI出血风险和P450基因多态性的研究。
[0364] TNF-α
[0365] 基因多态性
[0366] TNF-α(-308(G→A))，IL-10(-1082(G→A)))
[0367] 途径
[0368] 这类变异基因的携带者会生产出一种炎性继发性信使，所以在治疗这类患者的消炎止痛相关症状时就有必要适当使用NSAID药物如酮洛芬、氯苯氨丁酸、环苯扎林、辣椒碱、双氯芬酸和布洛芬。建议增加D-苯丙氨酸的使用，来增加此类个体的抗炎能力，以此来避免NSAID药物的高剂量使用。
[0369] 解决办法
[0370] 对于TNF-α变异基因的携带者的疼痛症状，需要使用NSAID类化合物来对其进行治疗，如临床医生可以相关外用药膏来加以治疗。
[0371] 参考资料
[0372] 有2700篇有关此基因和发炎反应的多态性的研究，其中3篇专门针对阿片反应。
[0373] 一氧化氮基因(eNos)
[0374] 基因多态性
[0375] eNos的-786T/C，-922A/G，4B/4A和894G/T多态性。
[0376] 途径
[0377] 一氧化氮(NO)对内皮氧化应激有很重要的作用，其与内皮合酶一氧化氮基因(eNOS)变体相关。如果一氧化氮缺失，患者康复就会受到影响。而且数据显示延髓头端腹内侧的NMDA受体和一氧化氮的生产能过调节灰质外围的阿片疼痛抑制信号的传送。建议增大红景天的用量来减少氧化应激的作用，同时通过使用H-波装置来增加一氧化氮的产生量。
[0378] 解决办法
[0379] eNos变异基因的携带者由于氧化应激的作用，其康复过程更加缓慢。由于其康复过程更加缓慢，医生有必要增大治疗疼痛药物的剂量和用药次数，以便增加阿片疼痛抑制反应。
[0380] 参考资料
[0381] 有75篇关于此基因和氧化压力的多态性的研究，另有21篇显示eNos多态性与和疼痛抑制相关的吗啡行为之间的关系的论文。
[0382] 血管内皮生长因子基因(VEGF)
[0383] 基因多态性
[0384] SNP基因型-160C，-152A(rs13207351)，和-116A(rs1570360)
[0385] 途径
[0386] 血管生长因子-组织复原所必需的一种成分：这类基因变异会减慢患者康复过程。已经证实VEGF SNP和糖尿病视网膜病的严重程度之间有明显的联系。而且CAM检测的结果表明内源性阿片肽(内吗啡肽-1和内吗啡肽-2以及大麻素1)能够刺激血管生长而且，阿片受体能够对这种刺激作用加以调控。
[0387] 解决办法
[0388] 由于缺少血管生长因子，VGEF变异基因的携带者的康复进程缓慢的风险性更高。由于其康复过程缓慢，医生有必要增大治疗疼痛药物的剂量和用药次数，以增加血管生长从而加大阿片疼痛抑制反应，有必要对这种变异基因携带者的治疗过程延长30天。建议通过使用H-波装置来加快血管生长速度。
[0389] 参考资料
[0390] 有3423篇研究报告研究这种基因的多态性和血管生长之间的关系。
[0391] Dai X，Cui SG，Wang T，Liu Q，Song HJ，Wang R.Endogenous opioidpeptides，endomorphin-1and-2and deltorphin I，stimulate angiogenesis in theCAM assay.Eur J Pharmacol.2008Jan 28：579(1-3)：269-75.
[0392] 实施例2
[0393] 使用突触胺和基因谱来偶联RX疼痛治疗化合物
[0394] 针对疼痛治疗外用软膏这一研究主题的论文已经发表有626篇(PUBMED，美国国家医学图书馆)，但是很少发现成分包含如下建议的经皮化合物：
[0395] 加巴喷丁-在美国国家医学图书馆搜索没有找到任何相关研究报告。
[0396] 开他敏(C-111)-只有一项已公开研究报告，表明其对I类复杂性区域疼痛综合征有明显效果。
[0397] 酮洛芬-酮洛芬(KP)是一种强效非类固醇类消炎药(NSAID)，临床上广泛用于软组织和骨骼肌系统的急性和慢性疼痛。酮洛芬在治疗方面的重要性刺激有其局部用药剂量的发展以此来改善其治疗部位的经皮吸收程度。而且，这类药物也能够在相当长的时间内保持恒定的药物浓度和避免引起肠道过敏和NSAID口服产生deep副作用也较为典型。由于局部用量效率主要与药物载体的特性，一些包含有KP浓度为1％-5％的这种外用软膏的应用前景也十分广泛。美国国家医学图书馆搜藏有8篇这种药物在治疗疼痛软膏方向上的应用情况的介绍，但是都没有采用双盲试验性实验来进行研究。
[0398] 氯苯氨丁酸-氯苯氨丁酸一种强效非类固醇类消炎药(NSAID)，临床上广泛用于软组织和骨骼肌系统的急性和慢性疼痛。美国国家医学图书馆搜藏有5242篇关于氯苯氨丁酸口服效果的研究报告，但是没有发现有针对氯苯氨丁酸在药物软膏上的应用情况的研究报告。
[0399] 环苯扎林-抗痉挛药物如环苯扎林主要用于治疗肌肉骨骼系统的相关病症。美国国家医学图书馆搜藏有156篇关于氯苯氨丁酸口服效果的研究报告，但是没有发现有针对氯苯氨丁酸在药物软膏上的使用情况的研究报告。
[0400] 布洛芬-是一种典型的NSAID药物，美国国家医学图书馆搜藏有7265篇关于布洛芬的口服效果的研究报告，其中只有23篇对布洛芬在药物软膏上应用情况进行了研究。
[0401] 双氯芬酸-是一种典型的NSAID药物，美国国家医学图书馆搜藏有6010篇关于双氯芬酸的口服效果的研究报告，其中只有21篇对双氯芬酸在药物软膏上应用情况进行了研究。
[0402] 辣椒碱-是一种典型的NSAID药物，美国国家医学图书馆搜藏有8831篇关于辣椒碱的口服效果的研究报告，其中只有42篇对辣椒碱在药物软膏上应用情况进行了研究。
[0403] 利多卡因-是一种局部麻醉药膏，美国国家医学图书馆搜藏有2243篇关于利多卡因的口服效果的研究报告，其中只有344篇对利多卡因在药物软膏上应用情况进行了研究。
[0404] 薄荷脑-有42篇对其在药物软膏上应用情况进行了研究。
[0405] 樟脑-有34篇对其在药物软膏上应用情况进行了研究。
[0406] CX-659s是一种新发现的消炎药物，对由重复施用苦基氯(PC)而引发的慢性接触性过敏反应(CHRs)有抑制作用，慢性接触性过敏反应和特应性皮炎(AD)患者的皮肤损伤抚慰出现的疾病表征相似。CX-6595抑制白介素(IL)-4和白介素(IL)-10的mRNA表达，但是不会抑制IFN-γ的mRNA表达和抑制慢性CHR型的血清IgE的生成。尽管临床普遍通过使用外用类皮质醇来治疗类固醇反应性皮肤病，但是这种方法可能会产生严重的副作用。此外，长期使用外用类皮质醇，停药后会出现症状反弹，同时IgE和Th2细胞因子的生成也会随着增加。本研究目的主要是在使用脱氢皮质醇对慢性CHR型病症急性治疗，在停药后CX-6595是否能抑制症状反弹。实验BALB/c小鼠的耳部先苦基氯进行治疗，在脱氢皮质醇停止使用后，来测试后续使用的CX-6595的治疗效果。实验测量的参数包括有小鼠耳部的厚度、血清IgE和细胞因子mRNA表达情况，来对结果进行量化。慢性CHR型小鼠在脱氢皮质醇使用进行治疗停止后出现了症状反弹现象，具体表现主要有小鼠耳部厚度增加、IL-4和IL-10的mRNA表达增强和血清IgE水平升高。然后使用CX-6595发现反弹的症状得到了抑制，病变皮肤明显要顺看得多。在皮质类甾醇治疗方法因为缺少免疫抑制而停止使用后，CX-6595是发现的第一种能够抑制症状反弹的化合物(Inoue et al2003)，其应用前景也十分广大。
[0407] 尼美舒利凝胶体
[0408] 有一项专门对可局部使用的新药尼美舒利凝胶制剂(纯药物含量为10mg)和安慰剂、双氯芬酸和吡罗昔康凝胶(纯药物含量为10mg)的麻醉效果进行了对比。研究包括三组并行双盲随机实验和载体安慰剂组。在将尼美舒利凝胶制剂的麻醉效果和其药物动力特征进行关联。实验药物施用部位为实验者前额一块固定的被标记区域。引起疼痛的刺激药物则是根据改进的Hollander方法施用，时间分为后治疗之前的15、30、60、120和240分钟。使用视觉模拟量表(VAS)和十级分类量表来对实验患者的疼痛程度进行等级划分。根据安慰剂相关等级评定(PRR)和总疼痛缓解度(TOTPAR)分析法来对治疗所引发的抗痛上调加以评估。根据高效液相色谱法(HPLC)来对尼美舒利凝胶的血浆浓度进行估算。尼美舒利凝胶的麻醉效果要好于双氯芬酸、吡罗昔康凝胶凝胶和安慰剂。早起研究显示其作用开始时间要比其它类似药物要短一些。120分钟后治疗得到的麻醉效果为峰值麻醉效果，这与凝胶制剂成分的药物动力学特征相关。在这项研究中，尽管双氯芬酸和吡罗昔康凝胶制剂的峰值麻醉效果都在60分钟后治疗中得到，但是实验发现双氯芬酸的麻醉效果要优于吡罗昔康。研究还发现在改进型Hollander方法中，视觉模拟量表(VAS)和十级分类量表之间的关联非常密切，这说明这种方法具有足够高的敏感度和可靠性，因此用来筛选麻醉药物。
尼美舒利(凝胶制剂)拥有优异的麻醉功能且与其药物动力学特征相关，表明局部施药方式安全有效，所以这种局部给药途径是一种安全和有效的能够替代目前广泛使用的口服和直肠给药途径(Sengupta等人，1998)。
尼美舒利(凝胶制剂)拥有优异的麻醉功能且与其药物动力学特征相关，表明局部施药方式安全有效，所以这种局部给药途径是一种安全和有效的能够替代目前广泛使用的口服和直肠给药途径(Sengupta等人，1998)。
[0409] 新药给药系统
[0410] 大豆卵磷脂聚集体
[0411] 一项研究使用通过压缩气体技术来制备的大豆卵磷脂聚集体来构成新的经皮给药制剂。研究中使用的模型药物为酮洛芬(KP)这种非类固醇消炎药物(NSAID)。这种技术就使得我们能够仅通过一步制造处理就将助剂如渗透促进剂、抗敏感成分和保湿剂包含到同一种药物之中。针对每一种大豆卵磷脂聚集体，都确定出相应的正辛醇-磷酸盐缓冲液的表观分配系数。总的结果来看，大豆卵磷脂聚集体能够改善酮洛芬(KP)和正辛醇之间的隔离效果。这项技术应用所制得的产品包括广泛使用的亲水性载体和疏水性载体。24小时后，通过人工膜所释放的药物累积量要比亲水胶(2.6-4.3mg)和疏水膏(0.23-0.392mg)高，而亲水胶和疏水性乳膏所释放的药物累积量又要比对照组制剂高(水凝胶对照组为1.3mg；疏水性乳膏对照组为0.141mg)。但是，疏水性载体的药物释放累积量通常都要比亲水性基质要低一些。这些如疏水性载体制剂释放的药物释放累积量也可以使用只是基于载药性大豆卵磷脂聚集体的超饱和制剂和合适的油性组分来实现(4.07mg)。使用大鼠切除皮肤来进行的渗透研究实验进一步验证了通过使用人工膜而进行的扩散研究结果。皮肤渗透效果得到，这与卵磷脂基质的增溶作用和卵磷脂本身的促渗作用是分不开的。这种新式大豆卵磷脂聚集体是一种在皮肤病科和美容行业拥有十分广阔的应用前景的新型药物给药载体。
[0412] 微粉化
[0413] 通过给六只马匹口服消旋(rac)药物来测试其对S(+)和R(-)酮洛芬(KTP)的生物利用度。研究采用的制剂有两种，一种是包含有微粉化的消旋酮洛芬(KTP)的油基糊剂，另外一种则是含有同样成分的明胶硬胶囊，每种制剂的使用剂量为2.2mg/kg。对于油基糊剂，采用的喂养安排有两种，该组马匹要么能够自由获取食物或要么被限制在每次用药4小小时之前或者5小时之后才能获取食物。明胶硬胶囊组均采用对食物进
行限制的喂养方式。在静脉注射消旋酮洛芬(KTP)药物后，S(+)对映异构体浓度要高于R(-)对映异构体的浓度。S(+)和R(-)酮洛芬(KTP)两种药物的药物动力参数分
别 为 t1/2beta 0.99+/-0.14h，0.70+/-0.13h；CIB 0.56+/-0.09，0.92+/-0.20L/h/kg；
Vd(ss)0.53+/-0.11，0.61+/-0.10L/kg。在对能够自由获取食物的马匹口服含有消旋酮洛芬(KTP)的油基糊剂后，在任何取样时间均在其中三只马匹的血浆中检测到的浓度值基本上为零，而只是在两次取样时间内检测了另外一只马匹的血浆浓度也非常低。在5小时后在其它两只实验马匹体内检测到非常的药物浓度。含有消旋酮洛芬(KTP)的油基糊剂在食物来源受到限制的马匹体内血浆引起的药物浓度要高一些。但是生物利用度都非常低，R(-)和S(+)KTP两者的生物利用度测得分别为2.67+/-0.43和5.75+/-1.48％。当使用的明胶硬胶囊所包含的药物制剂全为实验药物，发现酮洛芬(KTP)的吸收速度会很快，但是吸收很不完全，而R(-)和S(+)KTP两者的生物利用度测得分别为50.55+/-10.95％和
54.17+/-9.9％。研究就证明当实验马匹食物来源受到限制，给其喂用消旋酮洛芬微粉化的明胶硬胶囊时，药物的生物利用度就会更高；给实验马匹喂用含有同样成分的油基糊剂非常容易操作时，不管马匹的喂养方式如何，药物的生物利用度就会下降许多。
行限制的喂养方式。在静脉注射消旋酮洛芬(KTP)药物后，S(+)对映异构体浓度要高于R(-)对映异构体的浓度。S(+)和R(-)酮洛芬(KTP)两种药物的药物动力参数分
别 为 t1/2beta 0.99+/-0.14h，0.70+/-0.13h；CIB 0.56+/-0.09，0.92+/-0.20L/h/kg；
Vd(ss)0.53+/-0.11，0.61+/-0.10L/kg。在对能够自由获取食物的马匹口服含有消旋酮洛芬(KTP)的油基糊剂后，在任何取样时间均在其中三只马匹的血浆中检测到的浓度值基本上为零，而只是在两次取样时间内检测了另外一只马匹的血浆浓度也非常低。在5小时后在其它两只实验马匹体内检测到非常的药物浓度。含有消旋酮洛芬(KTP)的油基糊剂在食物来源受到限制的马匹体内血浆引起的药物浓度要高一些。但是生物利用度都非常低，R(-)和S(+)KTP两者的生物利用度测得分别为2.67+/-0.43和5.75+/-1.48％。当使用的明胶硬胶囊所包含的药物制剂全为实验药物，发现酮洛芬(KTP)的吸收速度会很快，但是吸收很不完全，而R(-)和S(+)KTP两者的生物利用度测得分别为50.55+/-10.95％和
54.17+/-9.9％。研究就证明当实验马匹食物来源受到限制，给其喂用消旋酮洛芬微粉化的明胶硬胶囊时，药物的生物利用度就会更高；给实验马匹喂用含有同样成分的油基糊剂非常容易操作时，不管马匹的喂养方式如何，药物的生物利用度就会下降许多。
[0414] 环状单萜
[0415] 分别实验大鼠和家兔来对环状单萜在促进药物的经皮吸收效果和对皮肤的刺激程度进行了研究。给涂抹有包含各种单萜成分的凝胶软膏的大鼠皮肤施用酮洛芬(KTP)这种药物。发现在环状单萜中加入碳氢化合物如反式-P-甲烷和D-柠檬油精时，酮洛芬(KTP)的血浆浓度就会显著上升，但是，在使用其中单萜类药物如L-薄荷脑、L-薄荷酮和1，8-桉油精时，没有观测到显著的吸收促进作用。这些吸收促进物的亲油特征可能是促进酮洛芬(KTP)经皮吸收的一个重要影响因子。实验发现D-柠檬油精的吸收增强活性比氮酮要高很多倍。实验采用家兔来进行德蕾资刺激性试验(Draize)以便对环状单萜中所包含的碳氢化合物和氮酮对皮肤的刺激效果进行研究。当在实验小兔的背侧部皮肤涂抹有包含2％的碳氢化合物的乙醇时，未发现涂抹部位的皮肤出现明显变化，但是在氮酮实验组总发现涂抹部位皮肤上出现有轻微的水肿和红斑症状。特别一点就是，环状单萜中所包含的碳氢化合物和氮酮所引起涂抹部分红斑形成有明显的区别。
[0416] 环己酮衍生物
[0417] 通过使用大鼠进行实验来研究环己酮衍生物对酮洛芬和抗炎吲哚酸的凝胶软膏的经皮吸收促进效果。通过添加2-叔丁基环己酮这种物质，药物的吸收效果明显增强。2，6-二甲基和4-叔丁基环己酮也发现能够促进药物的吸收，但是吸收促进的效果要远远低于2-叔丁基衍生物。通过使用2-n-辛基环己酮系物质类来确定环己酮环上的2位侧链长度对这类药物的经皮吸收的影响。实验发现2-n-辛基环己酮的效果非常显著，表明8个碳原子的侧链长度在这类物质的促吸效果上扮演了很重要的角色。实验发现，当2-n-辛基环己酮的浓度的在0到10％范围内时，对吸收促进的程度则几乎与2-n-辛基环己酮的浓度成线性关系。
[0418] 通过使用大鼠或者豚鼠进行实验来对NSAID药物的局部效应加以研究的这种方法可能为进行相关实验室研究奠定基础。NSAID药物的效果受到药物的颗粒大小、溶解度、软膏基质和药物浓度大小这些药物本身的物理特征的影响很大。而且，有研究发现许多技术因素也会对药物作用效果产生重要影响，如动物固定方法、药物施用的次数和方法(涂抹次数和包扎方法)以及药物的使用剂量大小等等，这些因素在药物局部治疗中发挥着重要的作用。NSAID软膏(包含1％的抗炎吲哚酸、酮洛芬和双氯芬酸钠)的局部施用会显著抑制由角叉菜胶引发的实验大鼠的足部水肿。这种抑制作用和类固醇软膏(包含有0.12％的倍他米松17-戊酸盐或0.05％的氟轻松醋酸酯)，但是要弱于口服NSAID所产生的抑制作用。同时，NSAID软膏还会明显抑制豚鼠的紫外红斑和佐剂关节炎大鼠的后腿肿胀。NSAID软膏对这类炎症的抑制作用同口服这类NSAID药物基本相同，都要强于类固醇软膏。而且，通过Randall and Selitto实验方法测定，NSAID软膏还会增加足部发炎的痛觉阈。另外，NSAID软膏的麻醉效果要强于类固醇软膏，但是要弱于NSAID口服药物。另一方面，在实验中对实验大鼠局部施用NSAID软膏后，均没有发现实验大鼠出现类固醇软膏所引发的肾上腺和胸腺重量下降这样一些全身反应，也没有发现NSAID口服药物所引发的胃肠道病变一些症状。NSAID软膏的消炎效果与发炎部位的药物浓度也具有非常好的相关性。这些结果都表明NSAID软膏临床上可以用于治疗炎症疾病。
[0419] 硝酸异山梨酯软膏
[0420] 在一些复杂区域疼痛症候群型1(CRPS1)中，随着患病时间的延长，一些最初的炎症性反应也逐渐演化成一些病变部位的营养状况发生变化，从而导致个体血管发生变化，从而引起血液流动受阻和出现明显的体温变化。此时，药物治疗通常都是不够的。为了确定局部使用一氧化氮供体硝酸异山梨酯(ISDN)是否会引起血管舒张，从而改变初组织血液在病变肢体的分布情况，Groeneweg et al(2008)专门进行了一项前导性研究。在这项前导性研究中，对5位女性CRPS1患者的手部患病部位使用ISDN软膏进行为10周一共4次的治疗。根据最初的研究目的，实验中使用了视频热成象方法来检测受试患者的病态手部和另外一只手的血液分布情况。实验发现使用ISDN软膏进行治疗的怕冷型CRPS1患者的病变手部在2-4周的时间内体温就平均升高4到6度，就基本就达到了另外一只手的正常体温，表明病变手部的血液流动也趋于正常。病变手部的颜色逐渐发生改变也说了手部血液流动已趋于正常。在治疗过程中，其中有3位患者的视觉模拟量表值下降，而其它两位患者则没有发生明显改变。这项前导性研究说明局部使用ISDN能够改善怕冷型CRPS1患者的发病症状，但是这还需要进一步的研究加以对其进行研究。
[0421] 利宝锭油(Liopoderm)：这种物质能够增加药物吸收，但是在美国国家医学图书馆没有找到相关已经发布的研究报告。
[0422] 就本专利发明人所知，这是首个有创造性地将基因多态性同治疗疼痛软膏化合物(如下)的个体化提供相结合起来发明。在研究这些基因与营养物之间的关系时，将进一步对这些基因进行研究。
[0423] 突触胺(SynaptamineTM)
[0424] 把受到美国#724专利保护的突触胺复合物与疼痛软膏进行结合，具有许多重要的优势。
[0425] 最低组分复合包括：
[0426] 红景天
[0427] DL-苯丙氨酸
[0428] 铬盐/L-色氨酸
[0429] 然而，一些高级的配方包括西蕃莲以及维生素B12、钙、锰和钾源。
[0430] 文献样本证据
[0431] 本专利发明人员现在提供已经发布的具体研究报告，以便对提供对证明使用受到TM专利保护的突触胺(Synaptamine )复合物所得到的个体营养组分的效能加以证明。如在高级配方中提出的，我们加入西番莲花(PassionFlower)和藻钙(AlgaeCal)。应当注意，由于现在没有与其和后续组分进行组合的相关的研究，这些组合不能够被视为是显而易见的。
[0432] 红景天
[0433] Reiuvenation Res.2007Dec；10(4)：587-602
[0434] Rhodiola：a promising anti-aging Chinese herb.
[0435] JafariM，Feigner JS，Bussel II，Hutchili T，Khodayari B，Rose MR，Vince-Cruz C，Mueller LD.
[0436] 我们使用果蝇中的黑腹果蝇来研究红景天对个体寿命的影响。红景天药用部位是一种植物红景天的根部，这种中药广泛应用于增加机体对压力的抵抗力。研究发现红景天能够通过减轻身体氧化应激反应从而起到延年益寿和改善体质的作用。每两天服用红景天30mg/mL就能够显著增加黑腹果蝇的寿命。将喂用红景天这种营养补充物的黑腹果蝇个体和对照组的黑腹果蝇个体进行比较发现，喂用红景天的黑腹果蝇的衰老过程明显减缓。尽管从统计数据发现发现个体寿命延长的黑腹果蝇给他的繁殖能力有所下降，但是下降幅度不明显。通过对饮食限制效果对实验进行改进，还是没有能够消除营养补充物组和对照组的黑腹果蝇个体之间的区别，也没有发发现红景天的效果取决于饮食调控，这就足以说明红景天不仅仅是一种饮食限制模拟物。尽管这项研究并没有揭示出红景天发生作用的根本原因，但是这项研究表明，与本研究所评估的其它类似中草药不同，红景天这种营养补充物的确值得我们继续对它进行研究(Lu Duo Wei(LDW)，BuZhong Yi Qi Tang(BZYQT)，San Zhi Pian(SZP，Three ImperialMushrooms))。
[0437] Eur J Pharmacol.2007Jun 14；564(1-3)：18-25.
[0438] Protective effects of salidroside on hydrogenperoxide-inducedapoptosis in SH-SY5Y human neuroblastoma cells.
[0439] Zhang L，Yu H，Sun Y，Lin X，Chen B，Tan C，Cao G，Wang Z.
[0440] 氧化应激对阿尔茨海默病和其它神经退变性疾病有重要影响作用。毛柳甙是一种从红景天L中提取分离出的苯基丙酸类配糖体，具有效力极强的抗氧化特性。本文对毛柳甙对由过氧化氢(H2O2)诱发的SH-SY5Y细胞细胞死亡起到的保护作用进行了研究。使用毛柳甙进行预先治疗就显著降低了过氧化氢诱发的细胞活性损失和程序性细胞死亡，这种作用与药物用量剂量有关系。毛柳甙可以保护神经细胞免受于氧化应激的影响，这种作用机制包括诱发几种抗氧化酶的产生，如硫氧还蛋白、血红素加氧酶-1和过氧化还原酶-1，下调促细胞死亡基因Bax和上调抗细胞死亡基因Bcl-2和Bcl-X(L)。根据用药剂量的不同，毛柳甙还恢复氧化氢诱发的线粒体膜电位损失和使得细胞内钙含量水平升高。这些结果表明毛柳甙对由氧化应激诱发细胞死亡有保护作用，而这种保护作用对于治疗或者预防神经变性疾病并发有氧化应激的症状具有很大的治疗潜力。
[0441] Biofactors.2006；26(3)：209-19
[0442] Antioxidative effects of Cinnamomi cassiae and Rhodiola roseaextracts in liver of diabetic mice.
[0443] Kim SH，Hyun SH.Choung SY.
[0444] 肉桂子和红景天都是民间医学中的常用糖尿病治疗药物。最近研究显示氧化应激是是一种重要的糖尿病和其并发症的发病和致病因素。这项研究主要目的是检验肉桂子和红景天提取物对db/db mice肝脏部位的血糖、脂质过氧化作用、还原型谷胱甘肽含量和其相关酶(谷胱甘肽还原酶和谷胱甘肽S转移酶)的作用，以及抗氧化酶活性(过氧化氢酶、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶)的影响进行研究。实验小鼠被分组为对照组(n＝10)、肉桂子治疗组(200mg/kg/天，n＝10)和红景天治疗组(200mg/kg/天，n＝10)，实验小鼠接受治疗的时间为12个星期。实验使用非依赖型糖尿病小鼠(II型)来研究肉桂子和红景天提取物血糖、脂质过氧化作用、还原型谷胱甘肽、谷胱甘肽还原酶以及谷胱甘肽S转移酶的作用、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶的影响。肉桂子和红景天提取物能显著降实验小鼠肝脏处的低血糖水平，增加其还原型谷胱甘肽的含量和增强谷胱甘肽还原酶、谷胱甘肽S转移酶、过氧化氢酶和超氧化物歧化酶的活性。提取物治疗组还表现有脂质过氧化作用明显减弱。肉桂子和红景天提取物可以有效治疗高血糖症和预防糖尿病的并发症。
[0445] Mol Cell Biochem.2005Ju1；275(1-2)：1-6.
[0446] Cytoprotective and antioxidant activity of Rhodiola imbricataagainst tert-butyl hydroperoxide induced oxidative injury in U-937humanmacrophages.[0447] Kanupriya，Prasad D，Sai Ram M，Kumar R，Sawhney RC，SharmaSK，Ilavazhagan G，Kumar D，Banerjee PK.
[0448] 本研究对红景天根部的水提取物和酒精提出物的细胞保护和抗氧化剂活性对叔丁基过氧化氢诱发的U-937人体巨噬细胞氧化损伤的保护作用进行研究。与对照组细胞相比，发现如果细胞存在叔丁基过氧化氢时，细胞毒性和细胞程序性死亡率明显上升。叔丁基过氧化氢诱发的细胞毒性或许能够能够引起产生活性氧(ROS)，从而引起还原型谷胱甘肽(GSH)的水平下降；另外还发现线粒体膜电位显著下降以及细胞程序性死亡和细胞DNA断裂活动明显增强。研究发现，当红景天根部的水提取物和酒精提出物的浓度为250microg/ml时，就能够抑制叔丁基过氧化氢诱发的自由基产生和细胞程序性死亡和将细胞的抗氧化能力恢复到对照组的水平。红景天根部的酒精提出物比其水提取物具有更高的细胞保护活性。这些实验观察表明红景天的水提取物和酒精提出物具有显著的细胞保护和抗氧化活性。
[0449] Eur J Histochem.2005Jul-Sep；49(3)：243-54
[0450] Rhodiola rosea as antioxidant in red blood cells：ultrastructural andhemolytic behaviour.
[0451] BattistelliM，De Sanctis R，De Bellis R，Cucchiarini L，DachàM，Gobbi P.[0452] 红景天L(景天科植物)是一种生长在欧洲和亚洲高纬度区域的植物，广泛用于显著增加机体对各种应激病症的抵抗能力。国际上许多研究文献都对红景天的这些作用予以了支持，而且现在红景天在西方国家也已经成为了一种常见的食物增补剂。本研究的主要目的是研究红景天根部的水性提取物对人体红血球的次氯酸(HOCI)-氧化应激的影响。人体红血球由于受到次氯酸(HOCI)的氧化应激作用，会受到极大的破坏，其中细胞膜电位和脂(化)修饰、细胞盘状结构会变成钝锯齿状尤为严重，并且最终会导致细胞溶血现象的发生。在本研究中，在各种实验环境条件下(协同孵化和后续孵化)通过扫描电子显微术，来观察红景天水性提取物的用量增加对受到次氯酸(HOCI)氧化应激的人体红血球的溶血作用的影响。获得实验结果与在氧化剂存在时红景天水性提取物所表现出的显著保护作用一致，但是在没有任何诱发性氧化应激存在的环境中将细胞暴露于这种植物提取物中，所得到的数据分析结果就令人担忧。事实上，当高剂量的红景天提取物被添加到人体红血球时，总会引起细胞形状发生严重改变。
[0453] Mol Cell Biochem.2005May；273(1-2)：209-23.
[0454] Evaluation of radioprotective activities Rhodiola imbricataEdgew--ahigh altitude plant.
[0455] Arora R，Chawla R，Sagar R，Prasad J，Singh S.Kumar R，SharmaA，Singh S，Sharma RK.
[0456] 红景天是一种自然生长于纬度很高的喜马拉雅山区的植物。本研究对红景天(编号REC-7004)的根部水性-酒精提取物的辐射防护活性进行了评估。本文对红景天的体外辐射防护作用以及其体内的超氧离子清除作用、金属螯合作用、抗脂质过氧化和抗溶血活性等进行了评估。化学物质分析结果检测表明存在高含量的多酚类物质(浓度为0.971+/-0.01mg％的橡黄素)。吸收光谱分析发现存在有能够吸收220-290nm射线的组分。高效液相色谱法分析再次发现在留置时间分为4.780，5.767，6.397和7.577分钟等4个时间点上出现峰值。红景天(REC-7004)在浓度分别为8和80microg/ml时能够显著降低脂质氧化作用(p＜0.05)，但防护作用最佳时的剂量浓度依然为80microg/ml，该浓度在24小时内能够抑制59.5％的亚麻油酸降解。同时发现REC-7004的浓度从1增加到50microg/ml时候，红景天(REC-7004)的金属螯合活性程度也随着增加。与对照组相比，红景天REC-7004的浓度值在10-50microg/ml时表现出的金属螯合活性最为显著(p＜0.05)，同时浓度值为50microg/ml时，铁-2，2′-双-吡啶基的生成的抑制程度达到最高(30％)，这与作为标准组的橡黄素(34.9％)有很好的相关性。红景天REC-7004的还原能力与用药剂量相关。与标准抗氧化剂二丁基羟基甲苯(0.230+/-0.091)相比，红景天REC-7004的吸收单位值明显下降(0.0183+/-0.0033)，表明其具有较强的还原能力。与低浓度的橡黄素(1-10microg/ml)相比，红景天REC-7004的超氧离子清除作用随着用药剂量(1-100microg/ml)的增加而增强(p＜0.05)，但是在两者浓度值为100microg/ml时，橡黄素和红景天REC-7004都能清楚90％的超氧离子。对U87细胞系进行MTT分析测定发现红景天提取物在浓度在25到125microg/ml时药物+辐射组细胞的成活率百分比增加。对小鼠活体辐射保护效果进行评估发现在进行全身致命剂量的γ-辐射30分钟前，腹膜内注射红景天REC-7004(最大有效剂量为400mg/kg b.w)就能够使得细胞的存活率上升到83.3％。实验也对REC-7004抑制由铁/抗坏血酸诱发的、辐射(250Gy)诱发的、或者两种因素共同(即是铁/抗坏血酸和辐射(250Gy))诱发的脂质过氧化能力进行了研究，发现这种能力被减弱，但是程度与用量大小有关系(0.05-2mg/ml)。MDA-TBA复合物形成的最大抑制百分比在铁/抗坏血酸浓度为2mg/ml、辐射为(250Gy)和铁/抗坏血酸浓度为2mg/ml和辐射(250Gy)三种诱发因素存在的情况下分别为53.78％、63.07％和51.76％，并且与标准组的橡黄素结果相当。实验还发现REC-7004(1microg/ml)通过抑制辐射诱发的人体红细胞细胞膜变性从而表现出显著的抗溶血能力。总的来看，红景天能够通过多种作用机制的协同作用产生出显著的体内和体外辐射保护作用。
[0457] Biofactors.2004；20(3)：147-59
[0458] In vitro protective effect of Rhodiola rosea extractagainsthypochlorous acid-induced oxidative damage in human erythrocytes.
[0459] De Sanctis R，De Bellis R，Scesa C，Mancini U，Cucchiarini L，DachàM.[0460] 红景天L(景天科植物)是一种生长在欧洲和亚洲高纬度区域的植物；在这些地区，这种药物经常广泛用于增加机体对躯体应激的抵抗能力。现在，红景天也已经成为了一种常用的食物增补剂。本研究对红景天的水性提取物在抵抗次氯酸(HOCl)诱发的人体红细胞的主要机能损伤的影响作用进行评估。次氯酸是由吞噬细胞被激活后所产生的一种强效氧化剂。抗坏血酸具有清除次氯酸(HOCl)的生理能力，在本研究中用来作为实验的参考对照物。通过研究我们证实了红景天水性提取物能够在氧化诱发的谷胱甘肽(GSH)缺乏症、甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)失活和细胞出现溶血现象时对红细胞产生显著的保护作用。通过研究我们还进一步证实红景天水性提取物发生作用的部位在于红细胞内部，表明细胞内可能有参与这些过程的保护作用。与参考对照物质抗坏血酸相比，当在加入氧化剂2或5分钟后再加入红景天提取物，就对谷胱甘肽(GSH)缺乏症表现出良好的保护作用，这表明红景天提取物的作用更快，保护能力更强。
[0461] Wilderness Environ Med.2003Spring；14(1)：9-16.
[0462] Lack of effect of Rhodiola or oxygenated water supplementationonhypoxemia and oxidative stress.
[0463] Wing SL，Askew EW，Luetkemeier MJ，Ryujin DT，Kamimori GH，Grissom CK.[0464] 本实验先对2种潜在的“促氧”饮食增补物对模拟海拔高度4600m处出现的血氧不足和氧化应激症状的影响进行研究。参与实验研究的志愿者一共有15名，(年龄在20到33之间)。这些15名志愿者先分别进行3组独立60分钟的低血氧呼吸模拟实验，该实验环境为：空气氧气浓度为13.6％和大气环境气压模拟值为633mm汞柱(模拟海拔高度为4600m处的部分大气参数)。每位志愿者然后随机分别接受7天的安慰剂、红景天和急性水溶性稳定氧治疗。在治疗后30和60分钟后分别对基线水平的动脉毛细血管血氧样本(PcO2)进行测量。然后使用脉搏血氧计先测量的血红蛋白氧饱和度(SaO2)，然后在每隔10分钟的低血氧呼吸时间点上再次测量实验志愿者的血红蛋白氧饱和度(SaO2)。实验测量的氧化应激标志物包括基线水平和60分钟低血氧呼吸点的血脂过氧化物含量和尿液丙二醛(MDA)的含量。发现开始在每个治疗组中的志愿者的动脉毛细血管血氧量(PcO2)从基线水平到60分钟低血氧呼吸点大约下降了38％；类似地，血红蛋白氧饱和度(SaO2)在从基线水平到
60分钟的低血氧呼吸点之间也从97％下降到81％。在安慰剂治疗组中，志愿者的血脂过氧化物含量明显增加，而在稳定氧气治疗组中(P＝.02)，志愿者的血脂过氧化物含量明显下降，在红景天治疗组中，志愿者的血脂过氧化物含量额出现下降趋势(P＝.10)。各实验治疗中的尿液丙二醛(MDA)含量没有发生明显变化。在60分钟二次低血氧呼吸后，没有发现实验所研究的2种饮食增补物对实验者的血氧水平有明显的影响作用。只是在对照组中观察到了低血氧引发的氧化应激现象。与实验对照组相比，两种增补物没有明显增加氧化应激作用并且在低血氧呼吸后可能会导致自由基形成减少。
60分钟的低血氧呼吸点之间也从97％下降到81％。在安慰剂治疗组中，志愿者的血脂过氧化物含量明显增加，而在稳定氧气治疗组中(P＝.02)，志愿者的血脂过氧化物含量明显下降，在红景天治疗组中，志愿者的血脂过氧化物含量额出现下降趋势(P＝.10)。各实验治疗中的尿液丙二醛(MDA)含量没有发生明显变化。在60分钟二次低血氧呼吸后，没有发现实验所研究的2种饮食增补物对实验者的血氧水平有明显的影响作用。只是在对照组中观察到了低血氧引发的氧化应激现象。与实验对照组相比，两种增补物没有明显增加氧化应激作用并且在低血氧呼吸后可能会导致自由基形成减少。
[0465] Biol Pharm Bull.2002Aug；25(8)：1101-4
[0466] Neuroprotective effects of constituents of the oriental crudedrugs，Rhodiola sacra，R.sachalinensis and Tokaku-joki-to，against
beta-amyloidtoxicity，oxidative stress and apoptosis.
beta-amyloidtoxicity，oxidative stress and apoptosis.
[0467] Mook-Jung I，Kim H，Fan W，Tezuka Y，Kadota S，Nishijo H，Jung MW.[0468] 本研究对两种红景天即圣地红景天和高山红景天和另外一种东方天然药材桃核承气汤的神经保护作用进行了研究。在实验所检测的58种化合物中，其中有6种化合物能够对beta淀粉状蛋白诱发的B103神经细胞的试管死亡现象起到明显的保护作用。同时发现这6种化合物对星孢菌素诱发的细胞死亡也有明显的保护作用，这其中有两种化合物能够使得神经细胞在受到H2O2诱发时存活而不致死。这些结果表明其中一些实验检测的化合物具有抗细胞程序性死亡和抗氧化活性，能够对因beta淀粉状蛋白诱发而中毒的细胞起到保护作用。
[0469] Phytomedicine.2000Oct；7(5)：389-99.
[0470] Phyto-adaptogens protect against environmental stress-induceddeath of embryos from the freshwater snail Lymnaea stagnalis.
[0471] Boon-Niermeiier EK，van den Berg A，Wikman G，Wiegant FA.
[0472] 本文所进行的研究包括下面两个主要目的：1：刺五加和红景天这两种植物适应素对池塘中淡水螺和静水椎实螺的应激诱发死亡是否具有保护作用；2：对这两种植物适应素是否是使用热激蛋白质来产生这种保护作用进行解释。通过对年龄为20小时到3天大小的池塘培育的淡水螺和静水椎实螺施用植物提取物来研究这两种植物适应的抵抗增强能力。然后使淡水螺和静水椎实螺处于高剂量致毒性环境应激因素的环境之中。应激环境选择如下：物理环境应激：在43摄氏度条件下热冲击4分钟、氧化应激：甲萘醌诱发的超氧自由基(600microM for 2hours)、重金属诱发的应激：铜(浓度为150microM持续1小时)或镉(浓度为20microM持续1小时)。刺五加和红景天这两种植物都对致命性热冲击具有很好的保护作用。这两种植物适应素对甲萘醌诱发的超氧自由基所带来的负面影响也能够产生显著的保护作用，但是这两种植物适应素对重金属诱发应激引发的中毒所起到的保护作用稍弱，但是依然比较明显。总的来看，这两种植物适应素在各种应激环境所增加表现才抵抗力增加作用存在差异，其中，对热冲击的抵抗力增加最明显，其次是对甲萘醌和铜，增加程度最弱为镉。从本文所得到的实验结果，我们可以得出植物适应素能够在各种实验测试的应激环境下增加静水椎实螺个体的应激抵抗能力。尽管应激抵抗力增加的程度与应激因素的类型相关，但是实验结果能够说明植物适应素是能够在多种不同的应激环境中使用的多用途非特异性抵抗力增加物质。对于应激抵抗力增加的机制这个问题，我们研究的目的是确认植物适应素这种应激抵抗增加的保护作用是不是通过使用热激蛋白质(hsps)来实现的。现在已经知道这些激蛋白质与个体的耐受性和适应性有关系。植物适应素并不会诱发任何热激蛋白质的合成，也不会对正常情况下热激蛋白质引发的这些应激蛋白质的合成进行调节。所以，我们认为热激蛋白质不大可能在植物适应素增加应激抵抗力上起到非常重要的作用。
[0473] D-苯丙氨酸
[0474] Med Hypotheses.2000Oct；55(4)：283-8.
[0475] DL-phenylalanine markedly potentiates opiate analgesia-anexample of nutrient/pharmaceutical up-regulation of the endogenousanalgesia system.
[0476] Russell AL，McCarty MF.
[0477] 根据本文作者的临床经验，同时使用DL-苯丙氨酸(DLPA)通常都能够增加止痛效果和减轻使用阿片类药物来治疗慢性非恶性疼痛患者的抑郁程度。对这一现象进行分析发现，这种现象至少部分会受到“内源性止痛系统”(EAS)的上调的影响。内源性神经止痛系统是一种从延髓缝核向脊髓背角而尾部延伸的神经通路。当这种内源性神经止痛系统受到慢性疼痛的刺激或者受到对这种慢性疼痛使用阿片类药物或者采用针灸来治疗等治疗方式而所产生的刺激时候，就会抑制脊髓背角的二级疼痛接受神经元的活性，从而来减轻疼痛。由于5-羟色胺和脑啡肽是内源性止痛系统的主要神经递质，所以如果能通过治疗能够增强5-羟色胺的活性，如使用5-羟基色氨酸和5-羟色胺再摄取抑制剂进行治疗，和能够增强脑啡肽活性如采用脑啡肽酶的抑制剂D-苯丙氨酸进行治疗，就能够增强内源性止痛系统的止痛效果。这一点有很多以前的医学研究结果一致。综合使用耐受性良好的营养物质和化学药物进行治疗就能够增加内源性止痛系统的慢性阿片治疗方案产生的止痛效果，使得阿片类药物的剂量减少，从而使得阿片药物所产生的副作用最小。类似地，这种方法可以增强针灸治疗和其他能够激活内源性麻醉系统的止痛治疗方法的治疗效果。
[0478] Patol Fiziol Eksp Ter.2000Jan-Mar；(1)：6-9.
[0479] [A comprehensive study of the neurochemical and immunemechanisms of morphine tolerance：the effects of naloxone]
[0480] Litvinova SV，Shul′govskii VV，Gruden′MA，Panchenko LF，Terebilina NN，Aristova VV，KaliuzhnyǐAL.
[0481] 为了对本文作者提出的内啡肽酶(特别是脑啡肽酶)的吗啡耐受性的作用机制和小剂量纳洛酮的阻塞作用机制的假设加以验证，研究人员对在脑部注射吗啡、D-苯丙氨酸和纳洛酮后引发的伤害感受反应、吗啡抗体滴度度数和脑啡肽酶A活性进行了研究。结果发现在耐受环境条件下，吗啡抗体滴度度数增加的同时，内源性止痛系统的脑啡肽酶A活性也相应增加。与对照组对吗啡敏感性大鼠相比，注射小剂量的纳洛酮就会抑制大鼠的脑部结构部位的脑啡肽酶的活性和降低吗啡抗体滴度度数，因而降级吗啡的耐受性。延长纳洛酮的使用时间，吗啡抗体滴度就会降低到正常动物的水平，同时抗独特型吗啡抗体的抗体滴度就会增加。因此，这些实验结果就表明脑啡肽酶的作用就相当于神经调节因子的作用。吗啡耐受性产生的脑啡肽酶作用机制和免疫作用机制之间存在明显的关联，而注射小剂量的纳洛酮就可以阻断这种作用机制的联系，因此我们可以使用小剂量的纳洛酮来减弱患者对吗啡的耐受性。
[0482] Eksp Klin Farmakol.1994Nov-Dec；57(6)：20-2.
[0483] The analgesic action of new enkephalin analogs
[0484] Solov′eva EV，Kulikov SV，Khar′kovskii AO，Bogdanov EG.
[0485] 脑啡肽类似物肽IKB-901包含有epsilon-抗心磷脂抗体和经S-端修饰的半胱氨酸。通过大鼠(鞘内注射1微克或静脉注射5mg/kg)实验进行实验和通过猫(静脉注射0.35或者0.7mg/kg)实验进行实验，脑啡肽类似物肽表现有镇痛活性。纳洛酮(0.1mg/kg)发现能够阻碍这种类似物肽的止痛活性。共同使用D-苯丙氨酸和脑啡肽酶抑制剂(用量分别为0.35和10mg/kg)，就能够增强这种止痛效果，并且在痛感刺激时产生出抗高血压效果。
[0486] Biull Eksp Biol Med.1993Jul；116(7)：54-6.Links
[0487] The enkephalinase mechanisms of the resistance and tolerance totheanalgesic effect of mo rphine in rats.Differences in the effects of
the actionof D-phenylalanine in morphine-sensitive，morphine-tolerant
andmorphine-resistant rats.
the actionof D-phenylalanine in morphine-sensitive，morphine-tolerant
andmorphine-resistant rats.
[0488] Litvinova SV，Kozlov Alu，KaliuzhnyǐLV.
[0489] 对吗啡敏感性(s.c 1.5mg/kg)大白鼠(60％)腹膜内接种300-600mg/kg的D-苯丙氨酸(d-Pha)并未改变这种大鼠的伤害感受程度(闪尾试验)，但在吗啡抵抗性大白鼠(40％)实验中却发现产生了剂量相关的止痛效果。在吗啡敏感性大白鼠(40％)实验中，长期注射吗啡使其产生了吗啡耐受性和注射D-苯丙氨酸能够对其产生止痛效果。在吗啡抵抗性和耐受性大鼠实验中，在注射D-苯丙氨酸之后再接着注射吗啡就会产生过度的止痛效果。这些实验结果表明吗啡抵抗性大鼠先天性拥有较高活性的脑啡肽酶，而耐受性大鼠却拥有获得性的高活性脑啡肽酶，脑啡肽酶活性能够抑制吗啡的止痛效果。
[0490] Pharmazie.1991Dec；46(12)：875-7.
[0491] The analgesic action of d-phenylalanine in combination withmorphine or methadone.
[0492] Dove B，Morgenstern E.Gōres E.
[0493] D-苯丙氨酸的(D-Phe)的止痛作用已经为人们所熟悉。小鼠热板实验也对这种止痛进行了验证。在实验中，将D-苯丙氨酸和麻醉性镇痛药结合一同使用，其用药的剂量在其单独使用时都不会产生药物活性，来验证这种止痛作用。当吗啡和D-苯丙氨酸一同使用，吗啡的使用剂量为少于其单独使用剂量的一半，大鼠的止痛活性就不会降低。但是在治疗6周之后，一些不良副作用比如药物依赖性、行为障碍和生长迟缓等等都明显减弱。这些实验结果表明我们可以设计出一种药效同麻醉性镇痛药类似但是耐受性却比优异的复合止痛药物。
[0494] Biull Eksp Biol Med.1991Dec；112(12)：571-3.
[0495] Action of an enkephalinase blocker on the effect of acupunctureinacupuncture sensitive and resistant rabbits.
[0496] Kozlov Alu.
[0497] 对未经麻醉处理的针灸敏感型家兔注射D-苯丙氨酸，在进行牙髓电刺激时并未发现该部位诱发电位发生改变，但是通过减小N1P2组成诱发电位的幅度值，将耳针刺激镇痛效果的作用延长了15Hz。在针灸抵抗型家兔实验中，发现注射D-苯丙氨酸能够诱发出镇痛作用，并且可以通过耳针刺激来增强这种镇痛作用和延长镇痛作用时间。表明针刺镇痛后产生的痛觉敏感性可以通过激活脑啡肽作用机制来实现，而这种作用机制在针灸抵抗型家兔体内则是永远处于激活状态。
[0498] Acupunct Electrother Res.1991；16(1-2)：13-26.
[0499] Morphine analgesia mediated by activation of theacupuncture-analgesia-producing system.
[0500] Sato T，Takeshige C.Shimizu S.
[0501] 大鼠腹膜内注射0.5mg/kg吗啡(MA)所产生的止痛效果就与低频胫肌(足三里穴位点)刺激所产生的针刺镇痛(AA)效果相当。这种大鼠吗啡止痛效果和针刺镇痛效果都与通过鞘内使用0.05毫克的吗啡产生的镇痛效果相当。不论是吗啡止痛效果和针刺镇痛效果，这种止痛效果在不同个体之间存在差异，并且腹膜内250mg/kg的D-苯丙氨酸后，这种止痛作用就会消失。实验发现，针灸刺激所产生麻醉作用在刺激停止后依然存在并且不会消失，吗啡和针刺后期表现出镇痛的效果也会部分消失，而吗啡和针刺初期表现出镇痛的效果在鞘内注射0.2毫克纳洛酮后也会全部消失。鞘内注射0.05毫克吗啡所产生的镇痛效果在脊髓的前外侧通道(ALT)两边发生病态后也会被完全破坏，而针灸刺激所产生的镇痛效果在前外侧通道对侧病变后也会被完全破坏。而鞘内注射剂量(0.1-0.2microgram)较大时产生的止痛效果则不会内破坏掉，在前外侧通道(ALT)两边发生病态后、背侧导水管周围中央灰质区域(D-PAG)单侧发生病变或者垂体摘除后，也还会还依然存在。通过刺激侧导水管周围中央灰质区域所产生的止痛效果则不会受到前外侧通道病变或者鞘内注射纳洛酮的影响而遭到破坏，但是背外侧白索区域病变会对其进行破坏。这些结果显示吗啡在脊髓区域产生止痛有两种作用机制：激活针灸刺激上传路径和直接抑制疼痛信号在脊髓处的传输。同时这些实验结果还显示针灸刺激产生的疼痛信号传送途径在前外侧通道(ALT)的对侧只有上传方向，但是疼痛信号在背侧导水管周围中央灰质区域则是双向传送。
[0502] Pharmacol Biochem Behav.1990Dec；37(4)：593-6.
[0503] Potentiation of swim analgesia by D-amino acids in mice isgenotypedependent.
[0504] Panocka I，Sadowski B.
[0505] 本文对使用125mg/kg的D-本病氨酸和125mg/kg的D-亮氨酸联合治疗对在20摄氏度下游泳3分钟所引起的镇痛强度和持续时间所产生的影响进行了研究。实验选用的老鼠品系需进行选择性培育20代以便产生高水平应激镇痛和低水平应激镇痛两种类型。
实验发现，与同时培育的非选择性老鼠对照组相比，在让老鼠游泳3分钟前给其施用采用D-氨基酸能够增加老鼠甩尾潜伏时间和延长高度镇痛老鼠系的镇痛时间。老鼠游泳诱发的镇痛作用会因为D-氨基酸使用而有所增强，但是这种对镇痛作用的强化会因为同时给老鼠施用剂量为1mg/kg的盐酸纳络酮而被抵消，而当只是给老鼠施用盐酸纳络酮时，对高水平应激镇痛组实验老鼠产生镇痛抵消效果要强于对照组，但是要弱与低水平应激镇痛组实验老鼠。这些结果表明在选择性育种的老鼠品系中阿片能传递情况与老鼠的遗传区别有关系。
实验发现，与同时培育的非选择性老鼠对照组相比，在让老鼠游泳3分钟前给其施用采用D-氨基酸能够增加老鼠甩尾潜伏时间和延长高度镇痛老鼠系的镇痛时间。老鼠游泳诱发的镇痛作用会因为D-氨基酸使用而有所增强，但是这种对镇痛作用的强化会因为同时给老鼠施用剂量为1mg/kg的盐酸纳络酮而被抵消，而当只是给老鼠施用盐酸纳络酮时，对高水平应激镇痛组实验老鼠产生镇痛抵消效果要强于对照组，但是要弱与低水平应激镇痛组实验老鼠。这些结果表明在选择性育种的老鼠品系中阿片能传递情况与老鼠的遗传区别有关系。
[0506] Coma Biochem Phvsiol C 1990；97(2)：341-3.
[0507] Analgesic effects of D-amino acids in four inbred strains of mice.[0508] Ninomiya Y，.Kawamura H，Nomura T，Uebayashi H，.Sabashi K，Funakoshi M.[0509] 1.发现D-氨基酸对四种近交小鼠品系所产生镇痛效果有明显的区别。2.在对实验小鼠同时施用三种D-氨基酸，即D-苯丙氨酸、D-亮氨酸和D-蛋氨酸后，通过热板法测定实验小鼠的痛觉阈后发现与对照组相比，C57BL/6CrSlc品系和C3H/HeSlc品系的小鼠的痛觉阈增加到140-175％，但是对于DBA/2CrSlc品系或BALB/cCrSlc品系的实验小鼠，3种氨基酸中只有一种即D-氨基酸，即D-苯丙氨酸、D-亮氨酸或D-蛋氨酸能够使得小鼠的痛觉阈有明显的升高。3.在后面两种品系的实验小鼠中观测到这些小鼠不能够对特定氨基酸的镇痛效果进行感知，表明3种氨基酸的每一种都可能存在不同的镇痛诱发机制，后面的两种品系的小鼠缺乏其中的两种镇痛诱发机制。
[0510] Acuounct Electrother Res.1990；15(2)：121-35.
[0511] Studies on the enhanced effect of acupuncture analgesia andacupuncture anesthesia by D-phenylalanine(2nd report)--schedule ofadministration and clinical effects in low back pain and tooth extraction.
[0512] Kitade T.Odahara Y.Shinohara S.Ikeuchi T.Sakai T.Morikawa K.Minamikawa M.Toyota S.Kawachii，Hyodo M.et al.
[0513] 已经证实D-苯丙氨酸能够阻碍羧基肽酶的活性，而羧基肽酶能够降解内源性吗啡样物质脑啡肽。因此，就有人认为通过使用D-苯丙氨酸这种对羧基肽酶降解进行抑制的药物就能够延长针刺镇痛的时间。1)：30位下腰疼痛患者在服用4.0克D-苯丙氨酸后再使用针刺治疗30分钟，结果发现其中7位患者反应治疗效果良好，11位反应治疗效果好和6位效果一般以及6位患者反应治疗效果非常差。然后再将治疗效果良好和好的这两组患者和服用安慰剂患者组的治疗结果进行比较，结果发现D-苯丙氨酸和针刺治疗组效果又要好于对照组26个百分点，而这两个组本身治疗效果统计没有发现显著不同(P小于0.1)。
2)：另外56位患者在拔牙治疗时都进行了针刺镇痛辅助治疗，其中，有18位患者在拔牙30分钟前服用了4.0克D-苯丙氨酸(P.O.)，结果发现有8位患者反应治疗效果良好，6位患者反应治疗效果好，3位患者反应治疗效果一般和1位患者反应治疗效果差。然后，再将治疗效果良好和好的这两组患者和38位服用安慰剂患者组的治疗结果进行比较，结果发现发现D-苯丙氨酸和针刺治疗组效果又要好于对照组35个百分点，而这两个组本身治疗效果统计没有发现显著不同(P小于0.01)。为了能够确定出D-苯丙氨酸的最佳使用时间点，进行了两种D-苯丙氨酸使用方案，并且对实验结果进行了比较。[1]：一组患者在治疗前一天服用3次D-苯丙氨酸，每次剂量为0.5克(这一组包含26为病例)。[2]：另外一组患者在治疗前30分钟服用D-苯丙氨酸1次，剂量为4克(这一组包含26为病例)。如果在治
疗前一天治疗服用D-苯丙氨酸，结果“良好”、“好”和“一般”治疗组的病例就会增加10％，但是这些组本身治疗效果统计没有发现显著不同(P小于0.1)。上述实验发现就表明D-苯丙氨酸在临床应用上能够增强针刺镇痛效果和针刺麻醉效果。
2)：另外56位患者在拔牙治疗时都进行了针刺镇痛辅助治疗，其中，有18位患者在拔牙30分钟前服用了4.0克D-苯丙氨酸(P.O.)，结果发现有8位患者反应治疗效果良好，6位患者反应治疗效果好，3位患者反应治疗效果一般和1位患者反应治疗效果差。然后，再将治疗效果良好和好的这两组患者和38位服用安慰剂患者组的治疗结果进行比较，结果发现发现D-苯丙氨酸和针刺治疗组效果又要好于对照组35个百分点，而这两个组本身治疗效果统计没有发现显著不同(P小于0.01)。为了能够确定出D-苯丙氨酸的最佳使用时间点，进行了两种D-苯丙氨酸使用方案，并且对实验结果进行了比较。[1]：一组患者在治疗前一天服用3次D-苯丙氨酸，每次剂量为0.5克(这一组包含26为病例)。[2]：另外一组患者在治疗前30分钟服用D-苯丙氨酸1次，剂量为4克(这一组包含26为病例)。如果在治
疗前一天治疗服用D-苯丙氨酸，结果“良好”、“好”和“一般”治疗组的病例就会增加10％，但是这些组本身治疗效果统计没有发现显著不同(P小于0.1)。上述实验发现就表明D-苯丙氨酸在临床应用上能够增强针刺镇痛效果和针刺麻醉效果。
[0514] Acuounct Electrother Res.1988；13(2-3)：87-97.
[0515] Studies on the enhanced effect of acupuncture analgesia andacupuncture anesthesia by D-phenylalanine(first report)--effect on painthreshold and inhibition by naloxone.
[0516] Kitade T，Odahara Y，Shinohara S，Ikeuchi T，Sakai T，Morikawa K，Minamikawa M，Toyota S.Kawachi A，Hyodo M，et al.
[0517] 有人提出可以使用内源性阿片类物质来至少部分地解释针刺镇痛的作用机理。如果假设成立的话，就可以使用内啡肽来增强针刺镇痛的作用效果。如果施用D-苯丙氨酸(DPA)这种内啡肽降解酶的抑制剂，就可以因为内啡肽水平增加而延长针刺镇痛效果。通过观测痛觉阈(PT)的改变，我们就可以对在治疗之前施用D-苯丙氨酸是否能够增加人体针刺镇痛的作用效果进行研究。此外，我们对纳洛酮的抑制效果进行了检验。1：有5位患者在针刺镇痛治疗后痛觉阈升高(对针刺有反应)，给他们服用D-苯丙氨酸之后，痛觉阈升高持续时间得到了显著延长。2：另外10位患者在针刺镇痛治疗后痛觉阈没有明显变化(对针刺没有反应)，给他们服用D-苯丙氨酸之后，也发现痛觉阈得到了显著升高。3：在针刺镇痛治疗30分钟前服用D-苯丙氨酸，痛觉阈升高最为显著。4：有4位患者在服用D-苯丙氨酸和接受针刺镇痛治疗之后，痛觉阈升高可以长时间维持，在对其静脉注射10mg的纳洛酮之后，痛觉阈迅速下降。5：这些实验证明D-苯丙氨酸能够通过“内啡肽机制”来增强针刺镇痛的作用效果。
[0518] Farmakol Toksikol.1987Mar-Apr；50(2)：20-3.
[0519] Comparative characteristics of the functioning of brainstructuresexposed to morphine and D-phenylalanine
[0520] Iarosh AK，Goruk PS，Luk′ianov EA.
[0521] 通过使用大鼠进行实验发现当吗啡和D-苯丙氨酸的使用剂量分别为5mg/kg和100mg/kg时，吗啡和D-苯丙氨酸就能够产生出与对小室门壁加电而对大鼠脚爪进行刺激而引起大鼠痛觉阈增加相似的作用。通过使用家兔进行实验发现吗啡作用的关键因素就在于能够引起中脑和中央灰质区域的网状结构的兴奋性和充血能力下降和使得背海马区的兴奋性增强，实验没有发现额皮质区域的兴奋性发生过明显的变化。D-苯丙氨酸同样会使得网状结构的兴奋性减弱。但是与吗啡相比，D-苯丙氨酸不会使得背海马区的兴奋性发生改变和使得中央灰质区的兴奋性增强。
[0522] Acuounct Electrother Res.1987；12(3-4)：185-91.
[0523] Attenuation of tourniquet-induced pain in man by D-phenylalanine，a putative inhibitor of enkephalin degradation.
[0524] Nurmikko T，Pertovaara A，Pontinen PJ.
[0525] D-苯丙氨酸(DPA)被认为是一种脑啡肽降解的抑制剂。本研究对D-苯丙氨酸(DPA)给健康人体志愿者(N＝8)在极限下止血带试验时所引发的两种独立疼痛的产生的影响进行了评估。D-苯丙氨酸对由缺血性疼痛和压力所致疼痛的强度增加有减弱的作用，但是只发现其对压力所致疼痛强度增加的减弱程度较为明显。这些实验结果就给早期发现D-苯丙氨酸具有镇痛作用的研究提供了支持性的证据。
[0526] Neuroscience.1986Oct；19(2)：403-9.
[0527] Studies on the mesolimbic loop of antinociception--II.Aserotonin-enkephalin interaction in the nucleus accumbens.
[0528] Xuan YT，Shi YS，Zhou ZF，Han JS.
[0529] 我们在前期研究中发现通过向导水管周围灰质区微量注射吗啡所引发的镇痛作用至少部分地是由于在伏隔核区释放5-羟基色氨的血清素能上调途径被予以激活。我们在本研究中发现通过向内侧导水管周围灰质区注射吗啡所引发的镇痛作用可以通过对伏隔核施用麻醉药品拮抗剂或脑啡肽抗体而被对其减弱，也可以通过施用D-苯丙氨酸这种潜在的脑啡肽降解抑制剂来对其增强。而且，通过向伏隔核施用5-羟基色氨所诱发的镇痛作用可以通过向该部位施用纳洛酮而对其进行阻断，但是通过向内隔核施用[D-Ala2，D-Leu5]脑啡肽所引发的镇痛作用不会受到辛那舍林这种5-羟基色氨阻断剂的影响。我们得出将吗啡注射到导水管周围灰质区，就能够激活上调血清素能途径而引起5-羟基色氨在伏隔核区域加以释放，而这反过来又会激活该伏隔核区域的脑啡肽能作用机制，从而产生镇痛作用。
[0530] Adv Exp Med Biol.1986；198Pt B：153-60.
[0531] Pharmacological″enkephalinase″inhibition in man.
[0532] Marcello F，Grazia SM，Sergio M.Federigo S.
[0533] “脑啡肽酶”是一种能够降解脑啡肽的多肽物质，最近发现在人体血浆和脑脊髓液(CSF)发现大量存在。本研究的目的是对潜在的“脑啡肽酶”抑制剂D-苯丙氨酸、甲巯丙脯酸和thiorphan[(±)N-(1-氧-2-巯甲基-3-苯基丙基)甘氨酸]对存在于人体血浆和脑脊髓液(CSF)的“脑啡肽酶”的活性降低能力进行研究。实验研究中使用的药品均能够降低人体血浆中“脑啡肽酶”的活性降，而且甲巯丙脯酸和thiorphan还能够降低人体体血浆和脑脊髓液(CSF)的“脑啡肽酶”的活性降。我们发现在本实验所使用的三种药物当中，thiorphan最能降低人体血浆和脑脊髓液(CSF)的脑啡肽酶”的活性降低。这些研究结果表明对“脑啡肽酶”活性进行评估能够被用于评估其抑制的效能和为人体寻找特定的“脑啡肽酶”抑制剂。
[0534] Prog Clin Biol Res.1985；192：363-70.
[0535] Analgesic properties of enkephalinase inhibitors：animal andhumanstudies.
[0536] Ehrenpreis S
[0537] D-苯丙氨酸、枯草杆菌肽和嘌呤霉素在小鼠体内能够产生持续的与纳洛酮作用相反的镇痛作用。这种镇痛作用与这些物质用作使得甲硫氨酸脑啡肽在鼠脑降解的酶的抑制剂的效能相当。D-苯丙氨酸能增加小鼠和人体的针刺镇痛作用，并且已经用来改善多种人体慢性疼痛症状。
[0538] Acupunct Electrother Res.1985；10(3)：203-8.
[0539] Pharmacology of enkephalinase inhibitors：animal and humanstudies.[0540] Ehrenpreis S
[0541] 我们发现大量能够抑制甲硫氨酸脑啡肽降解的物质在小鼠体内都能够产生与纳洛酮作用相反的镇痛作用。这类化合物还能够增强动物和人体的针刺镇痛作用、脚底电刺激镇痛作用和经皮神经电刺激镇痛作用。这类化合物的镇痛或镇痛增强效果与这类物质作为鼠脑脑啡肽酶抑制剂的效能相当。D-苯丙氨酸是这些脑脑啡肽酶抑制剂中的一种，已经被成功地用于管理人体慢性顽固性疼痛或者增强许多疼痛针刺治疗效果。本文还将讨论D-苯丙氨酸的药物研究的其它方面，包括D-苯丙氨酸对心脑血管、个体行为以及人体和动物因长期使用而导致耐受性和依赖性生长迟缓所产生的影响。
[0542] Acupunct Electrother Res.1985；10(3)：195-202.
[0543] Differentiation between acupuncture and non-acupuncture pointsbyassociation with analgesia inhibitory system.
[0544] Takeshige C
[0545] 穴位与非穴位部位的区别就在于这些部位和中枢神经系统的连接途径不同。我们发现穴位点与中枢神经的连接途径与非穴位点月中枢神经的连接途径截然不同。此外，如果镇痛抑制系统(AIS)处于激活状态，与非穴位点月中枢神经的连接途径在时在导水管周围灰质区域的侧部是受到抑制的。我们通过在这些独立的脑部区域进行选择性地产生病变和录这些穴位与非穴位部位受到刺激时所产生的诱发电位等这些方式来对这些连接途径进行了研究。研究发现丘脑的中央中核外侧和下视丘后核区域是镇痛抑制系统的一个组成部分。穴位点(胫肌)和非穴位点(腹肌)都与镇痛抑制系统相连接。通过对穴位点部位进行刺激所产生的镇痛作用为纳洛酮逆抗性型的镇痛作用，而在镇痛抑制系统发生病变后通过对非穴位点部位进行刺激所产生的镇痛作用为地塞米松逆抗性型的镇痛作用。低频电刺激所诱发的应激镇痛能够同时为纳洛酮和地塞米松逆抗性型的镇痛作用。在脑部垂体切除术之后，这三种类型的镇痛作用都会受到破坏。腹膜内注射0.5mg/kg的吗啡所产生的镇痛作用的特点和程度与对穴位点进行刺激所产的镇痛作用类似。对于通过对穴位点和非穴位点进行刺激而产生的镇痛作用，D-苯丙氨酸的作用就与镇痛抑制系统发生病变时的情形类似，并且D-苯丙氨酸还能够纳洛酮逆抗性镇痛作用进行强化。镇痛抑制系统的下传路径在这三种类型的镇痛作用的共同产生途径上起到了重要作用。现在在弓状核(多巴胺能类)、腹内侧核、中缝核(血清素能类)、巨细胞网状核(去甲肾上腺素能类)和旁巨细胞网状核区域都发现有这种路径的存在。
[0546] Int J Neurosci.1983Sep；20(3-4)：295-30.
[0547] Modulation of deprivation-induced food intake by D-phenylalanine.[0548] Bodnar RJ，Butler PD.
[0549] 研究发现D-苯丙氨酸对痛觉感知的作用与阿片类药物相似。本研究就D-苯丙氨酸对食物剥夺的大鼠产生的影响是否也与与阿片类药物相似进行了验证。第一次实验证实，在给实验大鼠注射剂量为250mg/kg的D-苯丙氨酸之前，先对大鼠食物剥夺24小时，发现在注射之后的2小时内，这些大鼠的食物摄入显著降低；但是，在给实验大鼠注射剂量为125mg/kg的D-苯丙氨酸之后的24小时之内，食物摄入量显著增加。第二次实验显示，在给实验大鼠分别注射剂量为0.3、1.0、3.0和10.0mg/kg的纳洛酮后，如果再对其注射一种载体制剂，食物剥夺大鼠在接下来的2小时内食物摄入量减少；但是，如果同时给大鼠注射剂量为250mg/kg的D-苯丙氨酸，发现在本研究所进行的纳洛酮注射剂量较低的两组实验中的大鼠受到的抑制作用明显减弱。然后通过这些结果，再进一步讨论D-苯丙氨酸对食物摄入是否也能够产生与阿片类似的作用效果。
[0550] Pharmacol Biochem Behav.1982Dec；17(6)：1175-9.
[0551] Naloxazone and pain-inhibitory systems：evidence for acollateralinhibition model.
[0552] Kirchgessner AL.Bodnar RJ，Pasternak GW.
[0553] 吗啡和冷水泳(CWS)止痛反应这两者之间可能存在相互联系。确实，对大鼠进行某些处理如垂体切除或注射D-苯丙氨酸，就会减弱冷水泳止痛反应而同时增加吗啡的止痛反应。本研究对这种双向作用进行验证，即验证某种处理在降低吗啡镇痛反应的同时是否也能增加冷水泳止痛反应。纳洛刹腙是一种阿片拮抗剂，能够同时选择性地对高亲和性结合位点进行抑制。实验先猫脑室内注射纳洛刹腙，然后通过跳越测试来评估这种药物对吗啡止痛和冷水泳止痛反应所产生的影响。在实验微量注射0.5小时和24小时之后，猫脑室内注射纳洛刹腙就显著降低了吗啡止痛作用，而注射剂量为50微克之后的0.5个小时之后发现冷水泳止痛反应显著增强。这些结果表明阿片类和非阿片类疼痛抑制系统之间存在侧枝抑制机制。
[0554] Can Vet J.1982Feb；23(2)：39-40.
[0555] Naloxazone and pain-inhibitory systems：evidence for acollateralinhibition model.
[0556] McKibbin LS，Cheng RS.
[0557] 本研究发现皮下注射D-氨基酸溶液能够对马匹产生有效的镇痛作用。有人推测全身施用D-苯丙氨酸和D-亮氨酸就能够成为一种安全有效而不会引发药物成瘾的急性和慢性疼痛治疗方式。这些种类的氨基酸可能是通过保持大脑内啡肽水平来产生镇痛作用。这就能够逆抗性地与脑啡肽酶相结合来防止脑啡肽的酶降解作用。
[0558] Subst Alcohol Actions Misuse.1982；3(4)：231-9.
[0559] D-phenylalanine and other enkephalinase inhibitors aspharmacological agents：implications for some important therapeuticapplication.
[0560] Ehrenpreis S.
[0561] Acuounct Electrother Res.1982；7(2-3)：157-72.
[0562] D-phenylalanine and other enkephalinase inhibitors aspharmacological agents：implications for some important therapeuticapplication.
[0563] Ehrenpreis S
[0564] 研究显示许多化合物都能够抑制脑啡肽的降解作用。这些化合物同样能够够纳洛酮逆抗性镇痛作用和增强脑啡肽镇痛作用和针刺镇痛作用。D-苯丙氨酸就是这些化合物中的一种，同时D-苯丙氨酸还是一种消炎药物。研究已经证实D-苯丙氨酸能够有利于多种人体慢性顽固性疾病的治疗。有人还指出这种脑啡肽酶抑制剂还能够治疗许多种类的“内啡肽缺陷疾病”，包括抑郁症、精神分裂症、痉挛和关节炎。这类化合物还能够减轻因内啡肽水平下降引发的其它病症，比如阿片戒断综合症。
[0565] Anesth Analg(Paris).1981；38(11-12)：655-8.
[0566] Curing trial of complicated oncologic pain by D-phenylalanine
[0567] Donzelle G，Bernard L，Deumier R，Lacome M，Barre M，Lanier M，Mourtada MB.[0568] 研究目的：用于晚期癌症患者护理的慢性疼痛治疗通常都不能预防急性或偶发性疼痛。为了对晚期癌症患者疼痛进行预测，在过去的24月里对D-苯丙氨酸这种脑啡肽酶抑制剂进行了研究。研究方法：在经过协商同意后，本研究选取9位年龄在42到78岁之间的高加索患者，其中包括有3位男性和6位女性患者，作为实验研究对象。这些患者都因为癌症晚期的并发症而患有严重的偶发性疼痛病症(疥疮、骨质疏松、痛性咳嗽、腹绞痛、肌肉痉挛、皮肤或粘膜坏死等)，但是这些患者的慢性疼痛病症都已经治疗恢复，其中，两位病例用酚-神经根切断术治疗，四位病例使用酒精脑下垂体阻滞术进行治疗和另外3位病例使用布拉普顿混合物治疗。实验中患者所使用的药物为D-苯丙氨酸，使用剂量为每次250mg，一天三次，连续使用15天，接着停止使用10天，然后又按照规定使用方法进行使用，如此重复。实验结果：其中有7位患者并发性疼痛程度得到减轻，并且在其去世之前没有使用过其它镇痛药物，同时，其中有4为患者心神安宁(平均存活时间X＝99.33天)。甚至连使用布拉普顿混合物治疗治疗的患者，没有报告出现任何副作用。实验结论：D-苯丙氨酸是一种能够有效预防恶性病的急性或偶发性疼痛治疗药物。我们的实验数据同时表明脑啡肽抑制剂可以用来治疗顽固性癌症疼痛。
[0569] Pharmacol Biochem Behav.1980Dec；13(6)：829-33.
[0570] Antagonism of stress-induced analgesia by D-phenylalanine，ananti-enkephalinase.
[0571] Bodnar RJ，Lattner M，Wallace MM.
[0572] 蛋氨酸和亮氨酸脑啡肽能够在酶促降解作用下产生短暂轻微的镇痛效果。服用高剂量如250mg/kg的D-苯丙氨酸就能够延缓降解过程和引发纳洛酮逆抗性镇痛以及增强电针刺镇痛效果。本研究对D-苯丙氨酸的剂量依赖关系对非阿片类镇痛治疗和冷水泳镇痛的影响进行评估，并将其和吗啡进行对比。实验首先确定出三组实验大鼠的缩跳基线水平值，然后分别对这三组实验大鼠腹膜内注射剂量为25，50或100mg/kg的D-苯丙氨酸；实验在以下三种环境下予以进行：不做任何处理；使用冷水泳(水温为2摄氏度，持续时间为3分半钟)和同时使用吗啡(剂量为5mg/kg，SC)。对比发现吗啡的镇痛效果没有受到D-苯丙氨酸的影响。实验结果进一步表明了影响冷水泳镇痛作用和吗啡镇痛作用的疼痛抑制系统不同，同时将其中一种系统激活就能够对另一种系统产生侧枝抑制效果。
[0573] Pain.1980Apr；B(2)：231-6.
[0574] A combined treatment with D-amino acids and electroacupunctureproduces a greater analgesia than either treatment alone；naloxonereverses theseeffects.
[0575] Cheng RS.Pomeranz B.
[0576] D-氨基酸(DAA)、D-苯丙氨酸和D-亮氨酸能够产生纳洛酮逆抗性镇痛作用。电针刺刺激(EA)产生的镇痛作用会受到纳洛酮的阻碍。将D-氨基酸和电针刺联合进行治疗能够产生强于其单独用于治疗所产生的镇痛作用，这种同样会受到纳洛酮的阻碍。实验进一步发现只有62％的实验小鼠表现出电针刺镇痛效果和只用53％的实验小鼠表现出D-氨基酸镇痛效果，但是使用D-氨基酸和电针刺联合进行治疗，就有80％的实验小鼠表现出显著的镇痛效果。所以将D-氨基酸和电针刺联合进行治疗就是临床治疗疼痛的一种有效方法。
[0577] 铬盐
[0578] 研究已经证实铬盐能够促进5-羟色胺的合成，意味着增强血清素能活性就能够影响外围神经系统和中枢神经系统的疼痛机制。在美国国家医学图书馆的搜索结果显示有857篇相关报道对5-羟色胺的功能和疼痛机制进行了讨论。
[0579] Proc Natl Acad Sci U S A.2007Sep 4；104(36)：14519-24.Epub 2007Aug 27.[0580] Central serotonergic neurons are differentially required foropioidanalgesia but not for morphine tolerance or morphine reward.
[0581] Zhao ZQ.Gao YJ，Sun YG，Zhao CS，Gereau RW 4th，Chen ZF.
[0582] 阿片类药物尽管会产生药物耐受性和药物成瘾等负面作用，但是依然是最为有效的镇痛药物。现在有关阿片类药物的作用过程还依然是学术界讨论的焦点之一。本文对Lmxlb条件性基因敲除小鼠(Lmxlbf/f/p)所表现出的阿片诱发型行为特征进行了描述。这些小鼠通过条件性基因敲除操作而缺少中枢血清素能(5-羟色胺能)神经元。我们在实验中发现阿片类药物产生的镇痛作用在不同的中枢血清素能系统会有所区别。通过刺突上注射κ阿片受体激动剂，而之后在Lmxlbf/f/p小鼠体内诱发的镇痛作用会受到破坏，而其野生型同种小鼠却不会受到影响。实验还发现μ和δ阿片受体在Lmxlbf/f/p小鼠的脊柱和刺突部位所产生的镇痛作用显著减弱，而其野生型同种小鼠却没有受到影响。实验发现Lmxlbf/f/p小鼠表现出阿片镇痛作用减弱的同时，还对吗啡镇痛作用产生了耐受性，通过条件性位置偏爱实验测定出其吗啡奖励行为表现正常。实验结果表明中枢血清素能系统是一种关键对阿片镇痛作用进行调节的刺突疼痛调节环路，同时这种系统在个体遗传中会出现差异。从实验中我们还可以得出吗啡耐受性和吗啡奖励的作用机制与中枢血清素能系统之间没有联系。
[0583] 铬元素和伤口愈合之间存在直接的关系，但是铬和伤口愈合的关系没有比如锌和伤口愈合之间的关系那么明显。但是，有一个简单的例子，就可以帮助我们理解铬元素和伤口愈合之间的内在关系。铬元素能够改善胰岛素敏感性而胰岛素对伤口愈合有显著的影响。胰岛素抗性就会直接引发伤口组织(和病变组织)出现相关病症。人体许多衰弱性身体和心理疾病都与胰岛素抗性(Met Synd X)疾病的严重程度有关系，比如糖尿病、慢性炎症和感染恶化等等。下面就是对胰岛素抗性相关的机制加以说明的一个例子。所以，不可否认铬和人体伤口愈合存在一定的关系。
[0584] Metab Syndr Relat Disord.2007Sep；S(3)：220-30.
[0585] Insulin Signaling，GSK-3，Heat Shock Proteins and the NaturalHistory of Type 2Diabetes Mellitus：A Hypothesis.
[0586] Hooper PL.
[0587] 代谢综合症和II型糖尿病都进行性的顽固性多器官疾病。对这些疾病的热激蛋白质的异常情况进行了解比对这些疾病的发病原因加以了解还要重要。在胰岛素抗性状态和糖尿病期间，热激因子1(HSF-1)在胰岛素敏感组织的水平很低，这就直接导致热激蛋白质60、热激蛋白质70和热激蛋白质90的水平处于低位。我们认为热激蛋白质的含量低的原因就是胰岛素作用减弱而导致P13K、PKB和糖原合酶合酶-3(GSK-3)的磷酸化作用减弱。最为重要的是，如果糖原合酶合酶-3(GSK-3)的磷酸化作用减弱(因此GSK-3的活性就会增强)，从而使得热激因子1的水平下降。热激蛋白质的含量偏低就会使得组织器官更加容易受伤、导致应激反应遭到破坏、使得全身性炎症发生速度加快、使得胰岛淀粉样多肽水平升高和增加胰岛素抵抗性。使得人体进入上述这个循环的因素包括饱和脂肪摄入过量、热量消耗过多、高血压、怠惰和遗传原因，这些因素都会增强GSK-3的活性和降低热激蛋白质的含量。实验中发现如果GSK-3的活性受到抑制以及对热激蛋白质进行刺激，胰岛素敏感性就会增加、细胞内变性蛋白积累量就会下降、伤口愈合情况得到改善、组织器官受到的损伤减小和血管的局部缺血症状就会得到改善，这些实验观察都能够说明上述的恶性循环的确存在。认识GSK-3和热激蛋白质在胰岛素抵抗性的疾病发生的作用和找到代谢综合症的和II型糖尿病的共同特点，就能加深我们对这些疾病的认识和有助于我们找到新的治疗方法。
[0588] L-苯丙氨酸
[0589] L-苯丙氨酸是脑部腹侧盖膜区的多巴胺前体。
[0590] Nature.2005Dec 8；438(7069)：854-7.
[0591] Morphine reward in dopamine-deficient mice.
[0592] Hnasko TS.Sotak BN.Palmiter RD.
[0593] 多巴胺被广泛认为能够影响许多药物滥用的行人反应。为了对多巴胺是多种阿片诱发的反应的重要影响因素这一假设进行验证，我们给不能自身合成多巴胺的小鼠注射吗啡。我们就观察到多巴胺缺乏的小鼠就不能够正常产生吗啡注射所产生的运动反应，依然能够正常做出一些其它与多巴胺无关水平增加无关的运动反应。在小鼠甩尾实验(一种疼痛敏感测定实验)中发现多巴胺缺乏的小鼠在吗啡的剂量-反应曲线图上有右移的倾向，表明吗啡镇痛作用和/或基础痛觉过敏下降。相反，在实验中，当给多巴胺缺乏的小鼠施用可卡因或L-二羟基苯丙氨酸(一种能够在使大脑多巴胺恢复的多巴胺前体)，这些小鼠就会产生吗啡条件性位置偏爱。所以，本研究证明了多巴胺是吗啡诱发运动反应的一种主要因素，多巴胺能够产生出吗啡镇痛作用，但是从条件性位置偏爱实验中我们得出多巴胺不是吗啡诱发奖励的一种必需物质。
[0594] Nat Rev Neurosci.2008Apr；9(4)：314-20.
[0595] A common neurobiology for pain and pleasure.
[0596] Leknes S，Tracey I.
[0597] 疼痛和快乐是各种行为的重要激发因素，历来都被认为是这两个因素起到的作用刚好相反。疼痛和奖励研究领域的相关研究证据不断表明疼痛和快乐情绪的解剖学基础存在诸多的共同点。最近进行的一系列分子成像和动物实验表明阿片和多巴胺系统在疼痛和快乐的调节过程中起到了非常重要的作用。对于疼痛和奖励过程对彼此所产生的抑制效果和对这种抑制过程进行调节的神经活动机制的了解不断加深，就能够帮助我们减轻个体不必要的痛苦和改善个体的幸福感。
[0598] Arch Gen Psvchiatry.2008Feb；65(2)：220-31.
[0599] Placebo and nocebo effects are defined by opposite opioidanddopaminergic responses.
[0600] Scott DJ，Stohler C，Egnatuk CM.Wang H.Koeppe RA，Zubieta JK.
[0601] 安慰剂和非伪效果分别指药惰性物质或假性治疗所产生治疗效果和副作用，是对治疗干预进行评估的两个重要方面，也是对其生理影响加以认识特别是对其赋予期望的一个例子之一。本研究对内源性阿片和多巴胺能(DA)系统这两种不同的神经递质对安慰剂和非伪效果所产生的影响进行了验证。本研究采用受试者内实验设计模型，让受试者在使用和不使用某种具有期望的镇痛作用的安慰剂的这两种条件下，两次对其进行持续20分钟的疼痛实验。研究进行的地点选择为某所大学医院。实验前通过宣传分别招募到20位年龄在20岁和30岁之间的健康男性和女性受试者。实验方法：通过使用和不使用含有安11 11 11 11
慰剂(通过正电子成像术来改变碳 [ C]标记的雷氯必利和碳 [ C]标记的卡芬太尼的结合位能)的疼痛应激源来激活多巴胺能神经传送和阿片神经传送，然后对受试者的疼痛程度、情感状态、镇痛期望和感知进行等级评定。实验结果：在前扣带回区、眶额和脑岛区、伏隔核、杏仁核区和导水管周围灰质区检测到了安慰剂诱发激活的阿片神经传送。腹侧基底节包括伏隔核的区域检测到了多巴胺能诱发激活的神经传送。区域性多巴胺能和阿片活性与期望和主管感受的安慰剂效果相关。在伏隔核区发现安慰剂反应越是强烈，那么多巴胺能和阿片活性程度就越高。非安慰剂反应引发多巴胺能失活和阿片释放。在安慰剂镇痛效果的各种影响因素中伏隔核多巴胺释放占到了25％。安慰剂和非安慰剂作用在分布性区域的神经网络中会引发多巴胺能和内源性阿片升级传送的相反反应。大脑中与这些现象相关的区域形成了非常复杂的奖励响应和行为部分刺激环路。
慰剂(通过正电子成像术来改变碳 [ C]标记的雷氯必利和碳 [ C]标记的卡芬太尼的结合位能)的疼痛应激源来激活多巴胺能神经传送和阿片神经传送，然后对受试者的疼痛程度、情感状态、镇痛期望和感知进行等级评定。实验结果：在前扣带回区、眶额和脑岛区、伏隔核、杏仁核区和导水管周围灰质区检测到了安慰剂诱发激活的阿片神经传送。腹侧基底节包括伏隔核的区域检测到了多巴胺能诱发激活的神经传送。区域性多巴胺能和阿片活性与期望和主管感受的安慰剂效果相关。在伏隔核区发现安慰剂反应越是强烈，那么多巴胺能和阿片活性程度就越高。非安慰剂反应引发多巴胺能失活和阿片释放。在安慰剂镇痛效果的各种影响因素中伏隔核多巴胺释放占到了25％。安慰剂和非安慰剂作用在分布性区域的神经网络中会引发多巴胺能和内源性阿片升级传送的相反反应。大脑中与这些现象相关的区域形成了非常复杂的奖励响应和行为部分刺激环路。
[0602] Neurosci Bull.2007May；23(3)：185-8.
[0603] Differential effects of dopamine on pain-related electric activities innormal rats and morphinistic rats.
[0604] Zhang Y.Xu MY，Su J.
[0605] 本研究的目的是对多巴胺(DA)和多巴胺受体拮抗剂在正常大鼠和吗啡中毒大鼠的中枢神经系统的伤害信号的传送所产生的影响进行研究。在对正常大鼠和吗啡中毒大鼠的坐骨神经施以某种伤害后，然后对多巴胺给这些大鼠尾状核区的疼痛激发神经元(PEN)的电活动所产生的影响进行记录。多巴胺缩短了正常大鼠的尾状核区的疼痛激发神经元的诱发电荷的平均延迟时间，表明多巴胺能够增加正常大鼠的疼痛激发神经元的活性和提高其疼痛敏感性。施用氟哌利多可以对这种作用进行抑制。多巴胺延长了吗啡中毒大鼠的尾状核区的疼痛激发神经元的诱发电荷的平均延迟时间，表明多巴胺能够抑制吗啡中毒大鼠的疼痛激发神经元的活性和降低其疼痛敏感性。通过猫脑室内注射多巴胺后，正常大鼠和吗啡中毒大鼠对这种对疼痛性刺激的反应就截然相反。
[0606] 西番莲花
[0607] Addict Biol.2003Dec；B(4)：379-86
[0608] Drug/substance reversal effects of a novel tri-substitutedbenzoflavonemoiety(BZF)isolated from Passiflora incarnata Linn.-简要说明
[0609] Dhawan K.
[0610] 本文主要目的是对该作者的关于西番莲研究的原始作品进行简述。西番莲在世界多个地区的传统医学中广泛用于焦虑、失眠、癫痫和吗啡上瘾等症状的护理。三取代苯并黄酮(BZF)这种成分是从西番莲的生物活性甲醇提取物中分离出来的，本文作者在其早期论文中提出这种物质与这种植物的生物活性相关。作者在早期进行的药物研究中发现，三取代苯并黄酮(BZF)这种成分对多种易上瘾性精神药物的耐受性和依赖性的反转作用方面具有显著的效果，这些药物包括比如吗啡、尼古丁、乙醇、重氮异胺和δ-9-四氢大麻酚。此外，使用2岁雄性大鼠进行实验后发现三取代苯并黄酮这种成分还具有激发性欲、增强性欲和生殖力的功能。如果这种成分和尼古丁、乙醇和δ-9-四氢大麻酚同时使用30，还能够预防这些雄性大鼠的药物诱发的性欲下降。由于从西番莲中分离出的三取代苯并黄酮是α-萘黄酮(7，8-苯并黄酮)的一种衍生物，而α-萘黄酮是一种芳香酶抑制剂，有人认为三取代苯并黄酮的作用实际上与神经类固醇物质作用机制相似，即三取代苯并黄酮能够防止睾丸素酮的代谢降解和上调体内血液睾丸素酮的水平含量。由于多种黄酮类物质(如白杨黄素和芹菜甙元)和其它植物成分都具有芳香酶抑制功能，这些植物成分的IC50值就是决定这些物质的生化效能的主要因素；通过改变这些物质的化学结果来获得理想的IC50值，我们就能够在医学治疗领域获得新的发现，找到应对世界范围内药物滥用的新方法。
[0611] 藻钙
[0612] 没有相关发布数据
[0613] Joel E.Michalek et al(2009)
[0614] 在本期的《国家骨健康报告》中，美国公共卫生局局长(SG)指出美国公民的骨健康现在已处于风险之中，并且呼吁采取行动来开展骨健康技术以便增强公民的健康素养、鼓励民众参加体育锻炼和改善全民营养状况。本文对包括有公共卫生局局长推荐的三种组分和两种骨健康增补物的骨健康技术的安全性和作用进行评估和对该计划效果的协同性加以检验。对改善其自身骨健康的两组受试者进行双能量X射线吸收测定术(DXA)检查，并且先让受试者对藻钙骨健康计划(简称计划)和为期6个月的公开标签协议书进行评估。在第一组受试者中(组I)，一共有274位年龄在18到55岁之间潜在的受试者，其中有158位受试者同意参加实验计划并且有125为愿意按照协议计划参加研究，包括DXA检查、血液化学分析和基线水平的生活质量检测和6月后的生活质量检测，其中，该组受试者采用的骨健康增补物为藻钙。在组I中的最后一位受试者完成了实验全部内容之后的两个星期后，以同样的程序开始包括有80位潜在受试者的第二组研究(组II)，在该组受试者中，
58位愿意参加实验并且有51位愿意按照协议计划参加全部研究内容，但是这组受试者采用了另外一种骨健康增补物。两组受试者采用的骨健康增补物包含有数量不同的藻钙和天然的锰和多种微量无机物成分，以及强化锰、硼和维生素D3，K2和C。两组受试者的骨矿物质密度BMD的基线水平值没有明显区别，甚至其它相关影响BMD的相关因素如年龄、性别、身高、体重、体重脂肪百分比、脂肪量和瘦体质也没明显区别。从BMD相关参数来看，两个组的自愿受试者和非自愿受试者之间没有发现有明显的区别，在按照计划完成全部研究的受试者和中途退出的受试者之间也没有明显的区别。对两组受试者的期望平均年度百分比变化(MAPC)进行比较发现两组受试者的MAPC均显著升高且好于预期：[组I：1.2％，p＝
0.001；组II：2.8％，p＝0.001]。组I的MAPC与基线水平(0.48)相比没有明显变化(p＝0.14)，但是组II的MAPC与基线水平相比出现了明显变化(p＜0.001)。组II的MAPC也要比组I的MAPC大得多(p＝0.005)。两组受试者中的协从性受试者和非协从性受试者的MAPC区别都很大(分别为p＝0.001和p＝0.003)，而且协从性受试者的MAPC要比
非协从性受试者的MAPC增加得更多。临床血液化学分析和自我报告的生活质量在两组使用推荐增补物计划6个月的受试者之间没有明显区别，并且使用两种不同增补物的受试者BMD的期望年度百分比变化值都有所升高。在保持计划的中其它组分不变，而通过改变营养物的使用剂量和使用类型的来改变骨健康增补物时，受试者协从性越高，BMD增加也就越明显。
58位愿意参加实验并且有51位愿意按照协议计划参加全部研究内容，但是这组受试者采用了另外一种骨健康增补物。两组受试者采用的骨健康增补物包含有数量不同的藻钙和天然的锰和多种微量无机物成分，以及强化锰、硼和维生素D3，K2和C。两组受试者的骨矿物质密度BMD的基线水平值没有明显区别，甚至其它相关影响BMD的相关因素如年龄、性别、身高、体重、体重脂肪百分比、脂肪量和瘦体质也没明显区别。从BMD相关参数来看，两个组的自愿受试者和非自愿受试者之间没有发现有明显的区别，在按照计划完成全部研究的受试者和中途退出的受试者之间也没有明显的区别。对两组受试者的期望平均年度百分比变化(MAPC)进行比较发现两组受试者的MAPC均显著升高且好于预期：[组I：1.2％，p＝
0.001；组II：2.8％，p＝0.001]。组I的MAPC与基线水平(0.48)相比没有明显变化(p＝0.14)，但是组II的MAPC与基线水平相比出现了明显变化(p＜0.001)。组II的MAPC也要比组I的MAPC大得多(p＝0.005)。两组受试者中的协从性受试者和非协从性受试者的MAPC区别都很大(分别为p＝0.001和p＝0.003)，而且协从性受试者的MAPC要比
非协从性受试者的MAPC增加得更多。临床血液化学分析和自我报告的生活质量在两组使用推荐增补物计划6个月的受试者之间没有明显区别，并且使用两种不同增补物的受试者BMD的期望年度百分比变化值都有所升高。在保持计划的中其它组分不变，而通过改变营养物的使用剂量和使用类型的来改变骨健康增补物时，受试者协从性越高，BMD增加也就越明显。
[0615] 优先实施例
[0616] 疼痛治疗软膏的样本配方
[0617] 每种配方都包含有一种基础软膏乳，其中该基础软膏乳包括增溶剂(比如大豆卵磷脂、微粉化、环状单萜、环己酮衍生物、二硝酸异山梨醇酯和利宝锭油等)。配方中各组分的百分比根据基因型测定结果的不同而会发生改变，但是基础软膏(BO)只是含有基础乳膏和增溶剂。每种乳膏的可用剂量范围为10到160克。处方用药指导标准为将该软膏薄层涂抹于患处，每天2到3次。下表中给出的各种基质在每种配方中可以只是单独复合使用(只是使用基础乳膏)，也可以和其它任何列表的基质中所包括的成分进行复合使用。任意和所有组合都是适用的。
[0618]
[0619]
[0620] 利多卡因(LID)；薄荷脑(MT)；樟脑(CAMP)；加巴喷丁(GBP)；开他敏(KET)；苯酮苯丙酸(KEPF)；辣椒碱(CAP)；双氯芬酸(DICLO)；布洛芬(IBUF)；氯苯氨丁酸(BAC)；阿米替林(AM)；环苯扎林(CLB)[所有组合]。铬盐包括但不限于吡啶甲酸盐和聚烟酸铬等。
[0621] 样本附加组合：
[0622] 实施例1：
[0623] D-苯丙氨酸，LID，GBP，KET，KEPF(10/5/10/10/10％)；D-苯丙氨酸，GBP，KET，BAC(10/10/10/4％)；D-苯丙氨酸，GBP，KET，LID(10/6/10/10％)；D-苯丙氨酸，GBP，KET，AM，BAC(10/6/6/4/4％)；D-苯丙氨酸，KEPF(10/10％)；D-苯丙氨酸，KEPF(10/20％)；D-苯丙氨酸，KEPF，LID(10/10/5％)；D-苯丙氨酸，KEPF，CLB(10/20/2％)；D-苯丙氨酸，KEPF，LID，CLB(10/20/5/2％)；D-苯丙氨酸，IBUF，KEPF，CLB(10/10/10/1％)；D-苯丙氨酸，LiD(10/10％)；D-苯丙氨酸，DICLO(10/10％)；D-苯丙氨酸，CAP，MT，CAMP(10/0.0375％)；D-苯丙氨酸，CAP，MT，CAMP(10/05％)；D-苯丙氨酸，KEPF，KET，CAP(10/10/6/0.075％)。
[0624] 实施例2：
[0625] L-苯丙氨酸，LID，GBP，KET，KEPF(10/5/10/10/10％)；L-苯丙氨酸，GBP，KET，BAC(10/10/10/4％)；L-苯丙氨酸，GBP，KET，LID(10/6/10/10％)；L-苯丙氨酸，GBP，KET，AM，BAC(10/6/6/4/4％)；L-苯丙氨酸，KEPF(10/10％)；L-苯丙氨酸，KEPF(10/20％)；L-苯丙氨酸，KEPF，LID(10/10/5％)；L-苯丙氨酸，KEPF，CLB(10/20/2％)；L-苯丙氨酸，KEPF，LID，CLB(10/20/5/2％)；L-苯丙氨酸，IBUF，KEPF，CLB(10/10/10/1％)；L-苯丙氨酸，LiD(10/10％)；L-苯丙氨酸，DICLO(10/10％)；L-苯丙氨酸，CAP，MT，CAMP(10/0.0375％)；L-苯丙氨酸，CAP，MT，CAMP(10/05％)；L-苯丙氨酸，KEPF，KET，CAP(10/10/6/0.075％)。
[0626] 实施例3：
[0627] L-谷氨酰胺，LID，GBP，KET，KEPF(10/5/10/10/10％)；L-谷氨酰胺，GBP，KET，BAC(10/10/10/4％)；L-谷氨酰胺，GBP，KET，LID(10/6/10/10％)；L-谷氨酰胺，GBP，KET，AM，BAC(10/6/6/4/4％)；L-谷氨酰胺，KEPF(10/10％)；L-谷氨酰胺，KEPF(10/20％)；L-谷氨酰胺，KEPF，LID(10/10/5％)；L-谷氨酰胺，KEPF，CLB(10/20/2％)；L-谷氨酰胺，KEPF，LID，CLB(10/20/5/2％)；L-谷氨酰胺，IBUF，KEPF，CLB(10/10/10/1％)；L-谷氨酰胺，LiD(10/10％)；L-谷氨酰胺，DICLO(10/10％)；L-谷氨酰胺，CAP，MT，CAMP(10/0.0375％)；L-谷氨酰胺，CAP，MT，CAMP(10/05％)；L-谷氨酰胺，KEPF，KET，CAP(10/10/6/0.075％)。
[0628] 实施例4：
[0629] 5-HTP，LID，GBP，KET，KEPF(10/5/10/10/10 ％ )；5-HTP，GBP，KET，BAC(10/10/10/4 ％ )；5-HTP，GBP，KET，LID(10/6/10/10 ％ )；5-HTP，GBP，KET，AM，BAC(10/6/6/4/4 ％)；5-HTP，KEPF(10/10 ％)；5-HTP，KEPF(10/20 ％ )；5-HTP，KEPF，LID(10/10/5％)；5-HTP，KEPF，CLB(10/20/2％)；5-HTP，KEPF，LID，CLB(10/20/5/2％)；
5-HTP，IBUF，KEPF，CLB(10/10/10/1％)；5-HTP，LiD(10/10％)；5-HTP，DICLO(10/10％)；
5-HTP，CAP，MT，CAMP(10/0.0375％)；5-HTP，CAP，MT，CAMP(10/05％)；5-HTP，KEPF，KET，CAP(10/10/6/0.075％)。
5-HTP，IBUF，KEPF，CLB(10/10/10/1％)；5-HTP，LiD(10/10％)；5-HTP，DICLO(10/10％)；
5-HTP，CAP，MT，CAMP(10/0.0375％)；5-HTP，CAP，MT，CAMP(10/05％)；5-HTP，KEPF，KET，CAP(10/10/6/0.075％)。
[0630] 实施例5：
[0631] 红 景 天，LID，GBP，KET，KEPF(10/5/10/10/10 ％ )；红 景 天，GBP，KET，BAC(10/10/10/4％)；红景天，GBP，KET，LID(10/6/10/10％)；红景天，GBP，KET，AM，BAC(10/6/6/4/4％)；红景天，KEPF(10/10％)；红景天，KEPF(10/20％)；红景天，KEPF，LID(10/10/5％)；红景天，KEPF，CLB(10/20/2％)；红景天，KEPF，LID，CLB(10/20/5/2％)；红 景 天，IBUF，KEPF，CLB(10/10/10/1 ％ )；红 景 天，LiD(10/10 ％ )；红 景 天，DICLO(10/10％)；红景天，CAP，MT，CAMP(10/0.0375％)；红景天，CAP，MT，CAMP(10/05％)；
红景天，KEPF，KE T，CAP(10/10/6/0.075％)。
红景天，KEPF，KE T，CAP(10/10/6/0.075％)。
[0632] 实施例6：
[0633] 铬 盐，LID，GBP，KET，KEPF(0.01/5/10/10/10 ％ )； 铬 盐，GBP，KET，BAC(0.01/10/10/4 ％ )；铬 盐，GBP，KET，LID(0.01/6/10/10 ％)；铬 盐，GBP，KET，AM，BAC(0.01/6/6/4/4％ )；铬盐，KEPF(0.01/10 ％)；铬 盐，KEPF(0.01/20％ )；铬盐，KEPF，LID(0.01/10/5 ％ )；铬 盐，KEPF，CLB(0.01/20/2 ％)；铬 盐，KEPF，LID，CLB(0.01/20/5/2％)；铬盐，IBUF，KEPF，CLB(0.01/10/10/1％)；红景天，LiD(0.01/10％)；铬 盐，DICLO(0.01/10 ％)；铬 盐，CAP，MT，CAMP(0.01/0.0375 ％)；铬 盐，CAP，MT，CAMP(0.01/05％)；铬盐，KEPF，KET，CAP(0.01/10/6/0.075％)。
[0634] 实施例7：
[0635] 吡 哆 醛- 磷 酸 盐/ 酯，LID，GBP，KET，KEPF(0.05/5/10/10/10 ％ )；吡 哆醛-磷酸盐/酯，GBP，KET，BAC(0.05/10/10/4％)；吡哆醛-磷酸盐/酯，GBP，KET，LID(0.01/6/10/10％)；吡哆醛-磷酸盐/酯，GBP，KET，AM，BAC(0.05/6/6/4/4％)；吡哆醛-磷酸盐/酯，KEPF(0.05/10％)；吡哆醛-磷酸盐/酯，KEPF(0.05/20％)；
吡 哆 醛-磷 酸 盐 /酯，KEPF，LID(0.05/10/5 ％)；吡 哆 醛-磷 酸 盐/ 酯，KEPF，CLB(0.05/20/2％)；吡哆醛-磷酸盐/酯，KEPF，LID，CLB(0.01/20/5/2％)；吡哆醛-磷酸盐/酯，IBUF，KEPF，CLB(0.01/10/10/1％)；红景天，LiD(0.01/10％)；吡哆醛-磷酸盐/酯，DICLO(0.05/10％)；吡哆醛-磷酸盐/酯，CAP，MT，CAMP(0.05/0.0375％)；
吡哆醛-磷酸盐/酯，CAP，MT，CAMP(0.05/05％)；吡哆醛-磷酸盐/酯，KEPF，KET，CAP(0.05/10/6/0.075％)。
吡 哆 醛-磷 酸 盐 /酯，KEPF，LID(0.05/10/5 ％)；吡 哆 醛-磷 酸 盐/ 酯，KEPF，CLB(0.05/20/2％)；吡哆醛-磷酸盐/酯，KEPF，LID，CLB(0.01/20/5/2％)；吡哆醛-磷酸盐/酯，IBUF，KEPF，CLB(0.01/10/10/1％)；红景天，LiD(0.01/10％)；吡哆醛-磷酸盐/酯，DICLO(0.05/10％)；吡哆醛-磷酸盐/酯，CAP，MT，CAMP(0.05/0.0375％)；
吡哆醛-磷酸盐/酯，CAP，MT，CAMP(0.05/05％)；吡哆醛-磷酸盐/酯，KEPF，KET，CAP(0.05/10/6/0.075％)。
[0636] 实施例8：
[0637] L-酪 氨 酸，LID，GBP，KET，KEPF(10/5/10/10/10 ％)；L- 酪 氨 酸，GBP，KET，BAC(10/10/10/4％)；L-酪氨酸，GBP，KET，LID(10/6/10/10％)；L-酪氨酸，GBP，KET，AM，BAC(10/6/6/4/4％)；L-酪氨酸，KEPF(10/10％)；L-酪氨酸，KEPF(10/20％)；L-酪氨酸，KEPF，LID(10/10/5％)；L-酪氨酸，KEPF，CLB(10/20/2％)；L-酪氨酸，KEPF，LID，CLB(10/20/5/2 ％)；L-酪 氨 酸，IBUF，KEPF，CLB(10/10/10/1 ％)；L-酪 氨 酸，LID(10/10％)；L-酪氨酸，DICLO(10/10％)；L-酪氨酸，CAP，MT，CAMP(10/0.0375％)；L-酪氨酸，CAP，MT，CAMP(10/05％)；L-酪氨酸，KEPF，KET，CAP(10/10/6/0.075％)。
[0638] 实施例9：
[0639] 突 触 胺，LID，GBP，KET，KEPF(10/5/10/10/10 ％ )；突 触 胺，GBP，KET，BAC(10/10/10/4％)；突触胺，GBP，KET，LID(10/6/10/10％)；突触胺，GBP，KET，AM，BAC(10/6/6/4/4％)；突触胺，KEPF(10/10％)；突触胺，KEPF(10/20％)；突触胺，KEPF，LID(10/10/5％)；突触胺，KEPF，CLB(10/20/2％)；突触胺，KEPF，LID，CLB(10/20/5/2％)；突 触 胺，IBUF，KEPF，CLB(10/10/10/1 ％ )；突 触 胺，LID(10/10 ％ )；突 触 胺，DICLO(10/10％)；突触胺，CAP，MT，CAMP(10/0.0375％)；突触胺，CAP，MT，CAMP(10/05％)；
突触胺，KEPF，KET，CAP(10/10/6/0.075％)。
突触胺，KEPF，KET，CAP(10/10/6/0.075％)。
[0640] 实施例10：
[0641] 京都啡肽，突触胺，LID，GBP，KET，KEPF(10/5/10/10/10％)；京都啡肽，突触胺，GBP，KET，BAC(10/10/10/4％)；京都啡肽，突触胺，GBP，KET，LID(10/6/10/10％)；突触胺，GBP，KET，AM，BAC(10/6/6/4/4％)；京都啡肽，突触胺，KEPF(10/10％)；京都啡肽，突触胺，KEPF(10/20％)；京都啡肽，突触胺，KEPF，LID(10/10/5％)；京都啡肽，突触胺，KEPF，CLB(10/20/2％)；京都啡肽，突触胺，KEPF，LID，CLB(10/20/5/2％)；京都啡肽，突触胺，IBUF，KEPF，CLB(10/10/10/1％)；京都啡肽，突触胺，LID(10/10％)；京都啡肽，突触胺，DICLO(10/10％)；京都啡肽，突触胺，CAP，MT，CAMP(10/0.0375％)；京都啡肽，突触胺，CAP，MT，CAMP(10/05％)；京都啡肽，突触胺，KEPF，KET，CAP(10/10/6/0.075％)。
[0642] 实施例10：
[0643] 京都啡肽，LID，GBP，KET，KEPF(10/5/10/10/10％)；京都啡 肽，GBP，KET，BAC(10/10/10/4％)；京都啡肽，GBP，KET，LID(10/6/10/10％)；京都啡肽，GBP，KET，AM，BAC(10/6/6/4/4％)；京都啡肽，KEPF(10/10％)；京都啡肽，KEPF(10/20％)；京都啡肽，KEPF，LID(10/10/5％)；京都啡肽，KEPF，CLB(10/20/2％)；京都啡肽，KEPF，LID，CLB(10/20/5/2％)；京都啡肽，IBUF，KEPF，CLB(10/10/10/1％)；京都啡肽，LID(10/10％)；京都啡肽，DICLO(10/10％)；京都啡肽，CAP，MT，CAMP(10/0.0375％)；京都啡肽，CAP，MT，CAMP(10/05％)；京都啡肽，KEPF，KET，CAP(10/10/6/0.075％)。
[0644] 疼痛治疗软膏的参考基因谱：
[0645]
[0646]
[0647]
[0648]
[0649]
[0650]
[0651]
[0652] 除了上述基因外，本专利发明人建议将下列基因加入组列中，因为这些基因与组织愈合和发炎症状相关：eNOS，TNF-α，VGF.
[0653] 多巴脑和疼痛：优先实施方式
[0654] 背景
[0655] 众所周知，个体会对药物治疗效果和营养物的毒性和这方面产生不同的反应。这种对药物(营养物)所产生的不同反应可能由于以下原因：疾病发病机制和严重程度不同；药物(营养物)的相互作用；个体年龄、营养状况差异；肝肾功能；和伴随疾病。尽管这些临床因素对于确定个体对药物/营养物的反应十分重要，但是现在研究人员更加认识药物/营养物的代谢情况和其体内分布在不同个体所存在的遗传性差异以及药物/营养物治疗靶标的基因变异(多态性)，比如多巴胺D受体[DRD2]，可能对药物和营养物质的效果和其毒性具有更大的影响和作用。
[0656] 早在20世纪50年代，就有临床观察对这种药物效应的遗传性差异进行了首次记载。举例说明，施用称为琥珀胆碱的药物(一种乙酰胆碱分裂抑制剂)后，如果编码负责分解此药的酶的基因存在遗传性缺失，对比血浆胆碱脂酶(促进乙酰胆碱分解的酶)，会使肌肉松弛时间延长。另据观察，第二种基于基因的药物的反应如下：研究人员发现有些患者在接受抗疟疾治疗后会因出血导致其死亡，这些患者都携带有能够降低血细胞葡萄糖6-磷酸脱氢酶活性的变体基因。这些临床观察发现后来就导致药物基因学这个领域的出现，而药物基因学就是本发明的主题药物基因组学的前身。但是，现在我们已经知道导致个体在对药物和营养物质出现不同反应的原因不是某些单个基因出现变异，而是受到编码与药物/营养物代谢途径、体内分布和作用效果相关的蛋白质(比如酶、受体和转运体)的多个基因的共同作用。现在我们认识到个体遗传性基因表型比其他任何非基因因素在影响个体对任何物质效用方面发挥的作用都要突出。了解个体正常生理结构/功能和某些可观测的功能异常固然确实可以产生诱人的营养补充治疗方案，但是如果没有准确的DNA预筛分处理(基因型分析)来提供相关知识，那么，后续的营养补充治疗也充其量只是空有其辞。同制药相关产业一样，营养产业也应该抓住当前这个机遇来将本文所描述的基因组理论引入到其当前的研发项目当中。
[0657] 在这三百万个不相同的DAN碱基当中，个体所携带的基因变异(多态性)只能够增加或降低与药物/营养物反应相关的蛋白含量，比如受体和酶，增强或减弱细胞周期控制、化学信使物质合成或代谢(分解代谢)或许多其他细胞活动。前面也已经提到，现在尽管在营养学研究领域只有少许研究在分子水平上涉及到了基因组反应这个问题(见下)，但是有大量分子研究已经证实许多编码药物标靶的基因都表现出基因多态性(发生基因变异)，而这些基因变异在很多时候都会改变个体对特定药物的敏感程度和/或使个体产生某种具体的治疗效果。
[0658] 药物基因组学的研究涉及到个体之间所表现出的基因差异在药物反应和药物治疗方面所发挥的作用。美国国家医学图书馆收藏有232片关于药物基因组学对阿片类药物进行研究的相关论文和期刊。阿片类止痛药物在临床上广泛用于痛症处理和治疗，并且许多期刊提到不同患者对这种阿片药物治疗的效果和反应不同这一现象。大量文献也都记载有与阿片在体内分布(药物动力学)相关的酶、受体和转运体和阿片治疗疗效(药效学)所体现出的基因多态性的研究内容。与酶相关的药物基因学研究，比如像对细胞色素P450S和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶、阿片受体和ABC转运体系的相关研究就是一些常见的例子。
[0659] 多巴胺和疼痛：大脑奖励级联
[0660] 疼痛系统
[0661] 主要的痛觉上传途径(比如脊髓丘脑径)大都起源于脊髓和髓质的背角，二级神经元在此处接受来自一级传入神经元突触的输入信号，而一级传入神经元就是给人体提供痛觉感受器。二级神经元起源于背角的浅层I和深层(IV-VI)(Willis，1985)。与痛觉相关的传输路径的二级神经元大都是宽动态范围(WDR)神经元或痛觉感知特异性(NS)神经元。这两种类型的神经元既能够对与痛觉相关的外感受信息进行处理，也能够对与痛觉相关的内感受信息进行处理。当人体受到某种外界刺激时，人体皮肤的痛觉感知系统能够对外感受痛觉应激信息进行准确地感知，然后人体就会根据当时的情景对这种刺激做出反应。人体内感受痛觉系统主要向人体发出组织发生病变的信号(比如风湿)，这时这些病变大都是不能够避免的了同时也需要人体做出更加明确的反应来位置人体的自我平衡这种状态。
[0662] 疼痛控制的药理学研究
[0663] 阿片类药物比如吗啡和海洛因和精神兴奋药物如安非他明和可卡因都是对慢性疼痛进行有效控制的药物工具。有趣的是，安非他明和其它相关药物能够减缓癌症病痛和有时在临床中也被当作辅助镇痛药物来加以使用，因为这些药物能够增强阿片镇痛效果和抵抗阿片引发的镇静作用和认知障碍。通过使用大鼠进行实验后，发现在持续性动物疼痛模型中，精神兴奋药物能够增强吗啡的镇痛效果(Dhal和Melzack，1998)，这项研究也再次确认了上述临床发现。有越来越多的证据表明脑干延髓在阿片和精神兴奋药物的镇痛效果上起到了非常关键的作用。
[0664] 研究已经证实，阿片类药物之所以能够抑制疼痛，是因为在脊髓和脑干相关位点在对延伸进入到脊髓的脑干下传途径的传输活动进行调节时，这类药物能够在这些位点处发生药物反应。当阿片受体在脑干导水管周围灰质区的主要活动位点处受到刺激时，就会通过直投通过来激活中缝大核处的含有5-羟色胺的细胞。这样，这种含有5-羟色胺的中缝大核细胞就会反过来又去激活通过背外侧索而延伸进入到脊髓背角的神经元，使得这些细胞从周围神经位点向刺突神经位点的伤害信号的传输活动受到限制。但是，脑干下传疼痛抑制系统在抑制短时性、突然性、暂时性和位置明确部分(位相性疼痛)的疼痛方面所起到的作用更大，而在抑制持续性伤害疼痛(持续性疼痛)的作用则不是那么突出。但是大量证据表明持续性疼痛的抑制作用除了需要激活这些与位相性疼痛相关的神经系统之外，还需要激活其它一些神经系统(Aitier和Stewart，1999)。
[0665] 边缘系统的多巴胺对紧张性疼痛的抑制
[0666] 到目前为止，还很少有针对内源性疼痛系统在抑制持续性疼痛过程中所起到的作用这方面的相关研究。持续性疼痛的抑制既需要抑制与位相性疼痛相关的神经系统的活动，也需要抑制与持续性疼痛本身相关的神经系统活动。这些系统大概包括有前脑和脑干延髓。我们现在仅仅知道，阿片类药物和精神兴奋药物都能够减轻位相性疼痛和增强边缘系统多巴胺神经元的传输活动，而研究证实这些边缘系统多巴胺神经元能够被一些自然奖励如食物和性所激活。这些神经元起源于多巴胺细胞内，并且主要存在于腹侧被盖区(VTA)，同时还会直接延伸到前脑多处位点如伏隔核(NAcc)和杏仁核以及前额皮质区。阿片类药物能够间接激活这些神经元而使得这些神经元释放出多巴胺(参见奖励级联框图)，但是各类精神兴奋药物如安非他明和可卡因则是通过多巴胺的细胞外再摄取和/或引发这些神经细胞外的多巴胺释放来增加多巴胺的含量。临床实践表明阿片类药物和各类精神兴奋药物都具有奖励效应和镇痛作用，这就能够说明可能有统统的神经基质同时会参与励效应和镇痛作用(Franklin，1998)。Morgan和Franklin(1990)发现包含有形成上传前脑突出的神经元细胞体的中脑腹部如果发生6-羟基多巴胺病变而引起引起多巴胺耗尽，那么就会阻碍甲醛引发的全身性吗啡和安非他明的镇痛作用，但是在闪尾实验中并没有观测到这种现象。他们的发现就首次证明了边缘系统多巴胺神经元所起到的作用主要是在对持续性疼痛的抑制而不是对与位相性疼痛的抑制。在最近一些研究中，Taylor等人
6(2003)发现D1选择性激动剂SKF 38393在用药剂量为0,5nmol/侧的时候不会抑制由甲醛引发的持续性疼痛，但是D2选择性激动剂喹吡罗在用药剂量为0.05-5.onmoll/每侧或双侧就会抑制由甲醛引发的持续性疼痛，且程度与用药剂量有关系。但是如果预先施用选择性S2多巴胺能拮抗剂雷氯必利就可以阻断这种抑制作用。这些结果表明多巴胺激动剂能够通过激活伏隔核的D2受体来抑制发炎性疼痛。
6(2003)发现D1选择性激动剂SKF 38393在用药剂量为0,5nmol/侧的时候不会抑制由甲醛引发的持续性疼痛，但是D2选择性激动剂喹吡罗在用药剂量为0.05-5.onmoll/每侧或双侧就会抑制由甲醛引发的持续性疼痛，且程度与用药剂量有关系。但是如果预先施用选择性S2多巴胺能拮抗剂雷氯必利就可以阻断这种抑制作用。这些结果表明多巴胺激动剂能够通过激活伏隔核的D2受体来抑制发炎性疼痛。
[0667] 多巴胺D2受体和慢性疼痛
[0668] 大脑突触神经传送的可塑性变化被认为是引发慢性疼痛的一个关键因素。动物实验研究表明纹状体和皮质层多巴胺系统参与了痛觉信息的神经传送和调节过程。有研究报告指出，在动物持续性疼痛模型中发现多巴胺D2受体能够影响多巴胺的疼痛抑制作用(Magnusson和Fisher，2000)。Hagelberg等人(2002)通过健康志愿者进行实验研究发现壳核里多巴胺D2受体含量水平处于高位时，个体对寒冷的痛觉阈就偏低，进行条件性刺激所产的疼痛调节能力就越强，而且，还发现在个体处于壳核处口颌面慢性疼痛的状态下，[18F]FDOPA的再次摄入降低和增加D2受体的数量就会使得个体出现口灼伤综合征(Hagelberg et.al.(2003)。
[0669] 研究还进一步发现，当左壳核的D2受体含量增量和D1/D2的比率下降的时候，通过使用正电子发射技术PET对纹状体多巴胺能系统进行检查，发现在纹状体多巴胺能系统发生变化时就会引发个体口颌面慢性疼痛症状。因此，我们可以假设大脑多巴胺能活性偏低或者不足就可能会降低个体的疼痛耐受程度。目前的相关研究已经证明了该假设的合理性，因此D2TaqA1等位基因的携带者如果患有奖励缺陷综合症(RDS)，就可以通过使用各种营养物或生物活性物质来增加这类患者的脑部多巴胺释放来进行治疗。
[0670] 压力和疼痛
[0671] 现代社会的生活压力过大，就直接会导致个体因疲劳长期出现各种抑郁症状。非常不幸的一个事实就是，根据美国家庭医生学会对大约2/3的患者是随访观察结果，80％的个体病症都是因为压力和抑郁而致。
[0672] 我们应该明白的是，现在如果个体出现各种慢性疼痛症状，那么毫无疑问该个体是长期处于各种压力之中，因此各种神经活动程度也就会随着增加。现在大量文献治疗也都支持这种推测。而且，大量研究也显示，如果个体是DRD2A1变体基因的携带者，该个体的多巴胺D2受体含量水平就会降低，从而使得个体不能够有效应对家庭生活以及个人生活所带来的各种压力(见Blum&Braverman 2001，Noble等人，和Comings等人)。而且生活中的这些压力还能够减少个体黑质区的多巴胺D2受体所携带的mRNA信息；而黑质区则是位于腹侧盖膜区和基底核的侧部，特别是能够减少伏隔核区的“奖励位点”的mRNA信息(Dziedzicka-Wasylewska，1997)。这项研究也同样认为，前脑多巴胺系统影响到慢性轻度压力所产生的行为效果。这项研究还认为如果(受到慢性轻度中度压力影响的)肥胖患者出现多巴胺D2受体作用位点数量降低和其携带的mRNA信息减少，儿茶酚胺能神经元的放电频率就会升高，对其使用L-酪氨酸增补物进行治疗就比较容易取得满意的效果，而这一点我们在推荐各种配方时也提到过。而且，多巴胺神经元耗尽，就会引发非依赖性的TOH的终产物抑制作用，而这种情况也适合使用L-酪氨酸增补物进行治疗。缓释配方能够通过D-苯丙氨酸的作用来增加阿片能活性，从而影响黑质区GABA神经元，这样就可以使得多巴胺释放能够保持恒定。
[0673] 压力多和多巴胺：慢性广泛性疼痛的病理学含义
[0674] 压力内啡肽与之间的关系：想必大家都对下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴非常熟悉(Kreek and Koob，1998)。可以肯定的是，压力因素在上瘾和上瘾戒断后复发都起到了非常关键的作用。研究已经告诉我们，遗传因素和环境因素在药物依赖和大脑奖励途径调节异常这两个问题中扮演着至关重要的作用。事实上，如果多巴胺D2受体基因发生变异，就会引发压力应对机制出现问题和产生创伤后压力症(Comings 1996)。极为有趣的是，压力能够又发痛苦，而且也会使得痛苦的程度加深。压力状态会激活边缘系统多巴胺神经元的多半传送活动(Deutch和Roth，1990)，而这似乎就与腹侧被盖区的阿片作用机制相关。具体的说，纳曲酮这种阿片受体拮抗剂就会被传送到腹侧被盖区的内侧，使得伏隔核区和额前皮质区在压力状态下不能激活多巴胺代谢机制，从而使得甲硫氨酸脑啡肽就被释放到腹侧被盖区(Kalivas and Abhold，1987)。一些研究也发现压力状态能够抑制持续性疼痛和在福尔马林实验模型中，向腹侧被盖区的内侧吗啡能够产生镇痛作用。这些发现都表明在腹侧被盖区，可能是通过内源性阿片物质的释放，来在压力状态下对持续性疼痛进行抑制。在福尔马林实验模型中发现，当纳曲酮这种阿片受体拮抗剂就会被传送到腹侧被盖区的内侧时，压力状态所诱发的镇痛作用就会被阻断(Altier and Stewart，1999)。这一发现也进一步印证了上述推测。此外，由于P物质(SP)是广泛分布于细神经纤维内的一种神经肽，所以有人猜测，速激肽这种P物质在腹侧被盖区的释放可能与压力状态在持续性疼痛抑制中所起到的作用类似。通过福尔马林实验模型进行研究发现，P物质会对脑多巴胺神经元的激活作用确实能够对持续性疼痛产生抑制作用(Altier和Stewart，1999)。最近的研究成果显示在压力状态下，P物质就会在腹侧被盖区被释放出来，从而产生镇痛作用，这反过来又会激活边缘系统多巴胺神经元。最后，阿片类物质、安非他明和P物质都能够引起伏隔核区的多巴胺释放增加。而且，系统性施用阿片类物质或者向腹侧被盖区注射这类物质都能够加剧多巴胺代谢活动和增加伏隔核细胞外的多巴胺含量。
[0675] 从这些背景知识中我们可以愈发清楚地得出通过激活多巴胺D2受体就能够减弱持续性疼痛。所以我们在本发明申请中包含了一个独创性实施例，那就是我们提出了一种自然方法来使得多巴胺在边缘系统途径得以优先释放。在一组双盲安慰剂对照研究中，发现一种具有多巴胺能激活特性的复合体变体能够帮助个体减轻压力(Blum等人，1989)。所以我们在本文提出，除非能够增加内源性阿片类物质的含量来使得GABA活性受到抑制，从而增加伏隔核区的多巴胺释放，单单使用神经递质前体物质就不能够有效地减轻持续性疼痛。
[0676] 纤维肌痛
[0677] 纤维组织肌痛(FM)这个病症就能够说明压力状态和多巴胺存在相互影响作用。由于纤维组织肌痛(FM)的发生和严重程度都与个体经历的压力状态相关，所以这种疾病也被称为是压力相关病症(Wood 2004)。
[0678] 纤维组织肌痛病症的主要特征就是疼痛，这种疼痛的过程既神经传入途径也涉及到了神经传出途径。当个体突然经历或者遭受巨大的压力时，这种压力状态就能够诱发产生镇痛作用，而这种作用的产生就依赖于伏隔核内包含有多巴胺的神经元。大鼠实验研究表明个体长期处于压力状态，就会减少其诱发的镇痛作用，而从使得个体再次处于压力诱发的痛觉过敏状态(Wu等人，1999)。研究显示长期处于压力状态就会减弱伏隔核内多巴胺能活性，有人因此认为这便会使得个体出现压力诱发的痛觉过敏。
[0679] 有趣的是，临床对纤维组织肌痛患者研究发现，这类患者的多巴胺功能受到破坏，包括但不限于脑脊髓液中包含的多巴胺代谢物含量下降(Russell等人，1992；Legangneux等人，2001)。压力因素，包括突然遭遇巨大的心理压力，会使得伏隔核内多巴胺释放发生改变，而这恰恰是纤维组织肌痛一种主要症状(Kallivas and Duffy，1995)。因此，这就是一个恶性的循环，疼痛会产生压力，然后压力再导致多巴胺的释放活动加剧，最后使得个体出现疼痛过敏症状。当实验大鼠处于压力状态时，其对热源和化学刺激我所产生的疼痛过敏症就可以持续9天之久(Quintero等人，2000)。而且其它的神经递质也参与到这个过程中。选择性5-羟色氨酸再摄取抑制剂如氯米帕明、氟西汀和5-羟色氨酸再摄取前体色氨酸对痛觉过敏具有抑制作用，这就说明持续处于压力状态，疼痛敏感性就持续增加。事实上，由于长期处于压力状态，使得伏隔核区的血清素能和多巴胺能功能出现异常时，多巴胺所受到的影响就要远远大于5-羟色氨酸所受到的影响。在这个问题上，可能有以下三种可能：
由于压力而产生镇痛作用的过程中多巴胺和5-羟色氨酸之间进行着相互调节；当这种调节作用被打乱时，压力作用就会产生产生痛觉过敏；在血清素能功能恢复正常后，由于多巴胺能功能异常的影响要大于5-羟色氨酸的影响，多巴胺能异常就会导致持续性的压力诱发痛觉过敏。这样，我们就可以解释，从镇痛作用这个角度来说，为什么到目前为止，只是通过增强5-羟色胺功能这种策略来治疗慢性全身性疼痛症状，所取得进展极为有限。因此，由于纤维组织肌痛这种病症与患者的压力状态直接相关，所以通过增强患者的边缘系统途径的多巴胺功能的这种治疗策略，就可以更好地对这类患者进行救治。现在还没有通过药物基因组学研究成果来将各种治疗方案结合使用，所以这种联合治疗方法的结果也无从知晓，因此我们在本申请中得出通过各种天然物质对奖励信息和环路来进行调控和改善，这从商业的角度上看是可行的。通过使用各种天然物质或药材如西番莲(见下文)或本文所申请的包括有西番莲这种物质的突触胺来打破这种恶性循环，就可以得到更好的治疗效果。
由于压力而产生镇痛作用的过程中多巴胺和5-羟色氨酸之间进行着相互调节；当这种调节作用被打乱时，压力作用就会产生产生痛觉过敏；在血清素能功能恢复正常后，由于多巴胺能功能异常的影响要大于5-羟色氨酸的影响，多巴胺能异常就会导致持续性的压力诱发痛觉过敏。这样，我们就可以解释，从镇痛作用这个角度来说，为什么到目前为止，只是通过增强5-羟色胺功能这种策略来治疗慢性全身性疼痛症状，所取得进展极为有限。因此，由于纤维组织肌痛这种病症与患者的压力状态直接相关，所以通过增强患者的边缘系统途径的多巴胺功能的这种治疗策略，就可以更好地对这类患者进行救治。现在还没有通过药物基因组学研究成果来将各种治疗方案结合使用，所以这种联合治疗方法的结果也无从知晓，因此我们在本申请中得出通过各种天然物质对奖励信息和环路来进行调控和改善，这从商业的角度上看是可行的。通过使用各种天然物质或药材如西番莲(见下文)或本文所申请的包括有西番莲这种物质的突触胺来打破这种恶性循环，就可以得到更好的治疗效果。
发明内容
[0680] 最近，Li和其助手们根据他们在2008年一项研究中所确定出的共同途径和蛋白质的相互作用等相关信息人工构建了一种上瘾基因网络。与上瘾相关的基因用白色盒子来表示，而相关的神经递质和第二信使则用紫色来加以标注，并且使用绿色盒子来表示共同作用途径。相关功能模块比如“细胞骨架的调节”、“细胞周期调节”、“间隙连接的调节”和“基因表达和促性腺素的分泌”等等则用洋红色盒子来代替，而那些正反馈环路用来表示这种上瘾基因网络，其中，红色线条表示作用较为迅速的正反馈环路，而蓝色线条则表示作用稍慢的正反馈环路。
[0681] 药物上瘾在世界范围内是一个与个体遗传和环境因素都极为相关的突出问题。各种不同的技术都揭示出多个与药物上瘾相关的基因和作用途径，然而，每种技术单独使用都是不全面和不完整的。Li et al(2008)根据1976年至2006年间的同行综述公开物中总结了通过单基因策略、微阵列、蛋白质组学和遗传学研究得到的2343条相关证据，表明基因和相关染色体区域与药物上瘾之间的联系。Li等人(2008)找到了1500个与药物上瘾相关的人体基因和绘制出了KARG基因图谱(http://karg.cbi.pku.edu.cn)。这是首个包含大量基因注释和具有友好网络接口的上瘾基因分子数据库。然后Li等人(2008)针对由2条或这2条以上证据支持的共计396个基因进行了集中分析，以便找出统计上基因非常丰富的18种分子途径，这些途径既包含上游信号事件途径也涉及到了下游影响途径。分析一共找出了5种可能同时对奖励和药物上瘾产生影响的分子途径，对于4种不同类型的上瘾性药物，这5种共同途径明显增强，其中包括两种新发现的途径即GnRH信号转导通路和间隙连接通路。然后他们把这些共同途径连接成为一个假想的成瘾共同分子网络，发现快速和慢速正反馈环路通过CAMKII彼此相连。这就为我们对药物上瘾所出现的某些不可逆特征解释提供了线索。有趣地是，这些共同途径都涉及到了多巴胺能基因。
[0682] 将这些基因和其它相关多态性结合起来，我们就可以根据营养基因组图谱来提供附加营养物。这种组合能够提供一个图谱，该图谱作为导出提供潜在的将营养物质和潜在的渴求戒除治疗联系起来的新的DNA目标区域。而且，本申请的发明人认为，将突触胺复合物和/或京都啡肽以及所列举出疼痛治疗化合物加入到含有已知增溶剂的软膏基质中是一种具有独创性的发明。而且根据本临时申请的实施例所述，将这些新的化合物和基因型结合起来是有创造性的而且是非显而易见的。这些领域确实都是新颖的，有创造性的并且之前没有实现的。
[0683] 参考文献
[0684] LifeGen-出版物支持
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[0687] Chen Ti，Blum K，Waite RL，Meshkin B，Schoolfield i，Downs BW，Braverman EE，Arcuri V，Varshavskiy M，Blum SH，Mengucci i，Reuben C，Palomo T.Gene narcotic attenuation program attenuates substance use disorder，a clinical subtype of reward deficiency syndrome.Adv Ther.2007Mar-Apr；24(2)：402-14.
[0688] 上述论文显示了我们戒瘾产品的早期研究以及其如何减少复发和成瘾。
[0689] Blum K，Chen Ti，Meshkin B，Waite RL，William Downs B，Blum SH，Mengucci iF，Arcuri V，Braverman ER，Palomo T.Manipulation ofcatechol-O-methyl-transferase(COMT)activity to influence the attenuation ofsubstance seeking behavior，a subtype of Reward Deficiency Syndrome(RDS)，is dependent upon gene polymorphisms：A hypothesis.Med Hypotheses.Apr27；[Epub ahead of print]
[0690] 本论文给出了第三方科学证据以及关于我们戒瘾产品中对于COMT基因的检测的我们的假设。
[0691] Blum K，Chen TiH，Downs BW，Meshkin B，Blum SH，Martinez Pons M，Mengucci iF，Waite RL，Arcuri V，Varshofsiky M，Braverman ER.Synaptamine(5G8839)TM An Amino-Acid Enkephalinase Inhibition NutraceuticalImproves Recovery Of Alcoholics，A Subtype Of Reward DeficiencySyndrome(RDS).Trends in Applied Sciences Research.2(2)：132-138，2007.
[0692] 上面的论文是我们静脉内给药形式的戒瘾产品表现出的对嗜酒恢复的改善的公开数据。
[0693] Chen TiH，Blum K，Mathews D，Fisher L，Schnautz N，Braverman E，Schoolfield i，Downs BW，Blum SH，Mengucci i，Meshkin B，Arcuri V，BajajA，Comings DE.Preliminary Association Of Both The Dopamine D2Receptor(DRD2)[Taql Al Allele]And The Dopamine Transporter(DAT 1)[bp Allele]Genes With Pathological Aggressive Behavior，A Clinical Subtype Of RewardDeficiency Syndrome(RDS)in Adolescents.Gene Ther Mol Biol.Volume 11，93-112，2007.
[0694] 本论文示出了与青少年中的进攻行为相关的RDS的其他证据。
[0695] 公开的样本支持
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