C5a，一种74胺基酸胜肽，于利用补体C5转化酶裂解补体蛋白C5的补体 级联反应中被释放。C5a同时兼具过敏毒性(例如，紧缩支气管性与血管痉挛性) 及趋化性效应，因此具有造成血管及细胞相炎性反应的活性。由于其为血浆蛋白， 因此，通常几乎随时处于激励刺激的位置，而为就引发造成初始炎性刺激扩增的 复杂系列而言的重要促成者。C5a胜肽的过敏毒性及趋化性效应被认为系经由其 与C5a受体(CD88抗原)-一种连接52 kD膜结合G-蛋白的受体-的相互作用 所促成。C5a为多形核白血球的强效化学吸引剂，携带嗜中性细胞、嗜碱细胞、 嗜曙红细胞及单细胞至发炎及/或细胞受伤部位。C5a已知为多种炎性细胞最具效 力的趋化剂的一。C5a也为多种抗细菌功能(例如吞噬作用)「先行准备」或预备 嗜中性细胞。此外，C5a刺激炎性促成剂(例如，组织胺、TNF-α、IL-1、IL-6、 IL-8、前列腺素、及白三烯素)的释放，及刺激溶酶体酵素及其它胞毒成分自粒性 细胞的释放。C5a的其它作用尚包括促进活化氧自由基的制造及平滑肌的收缩。
相当多的实验证据暗示，在许多自体免疫疾病及炎性与相关病症中，C5a 含量增加。
遏阻C5a与其受体或其它试剂结合的拮抗剂，包括调节与C5a受体交互作 用相关的讯息转导的逆相激动剂，可抑制病原性病症(包括化学趋化性)、与促成 该等炎性及自体免疫状况相关的过敏毒素活性。尽管历经许多尝试，先前尚无人 得以提供任何小分子(小于700道尔顿MW，或amu)非肽、非拟肽、非肽样 (non-peptoid)，主要不具C5a受体激动剂活性及对少于1微摩尔，较好少于100 纳摩尔C5a受体展现结合亲和性。 相关技术说明
一些经改质的C5a胜肽(亦即，C5a改质体)已被鉴定为部分C5a拮抗剂及 证实会遏阻由C5a调节的许多作用，包括嗜中性细胞趋化性、嗜中性白血球减少 症及形成过氧化物。多种C5a拟肽化合物亦经报导具调节C5a的活性，包括环状 肽样类(肽样化合物为包括低聚合N-经取代天然胺基酸的拟肽化合物)。此等C5a 调节化合物典型具有大于500道尔顿，通常为大于700道尔顿的分子量。
发明概述
本发明提供非肽、非拟肽的小分子C5a受体拮抗剂新颖化合物，其较好不 具C5a受体激动剂活性，该等化合物对于C5a受体展现高度亲和性，亦即，与C5a 受体结合的亲和性常数小于1微摩尔。高度优选的化合物对C5a受体展现非常高 度的亲和性，亦即，与C5a受体结合的亲和性常数小于100纳摩尔。优选化合物 为C5a受体拮抗剂(包含逆相激动剂)。于一由C5a调节的趋化性试验中，优选的 拮抗剂展现小于1微摩尔，较好小于100纳摩尔的拮抗剂EC50值(本文中亦包含 IC50)。优选的C5a受体为哺乳类，较好是灵长类受体，包括人类C5a受体，及可 为经转殖、重组表现的受体或天然表现的受体。于一些优选具体实例中，本发明 化合物展现对人类C5a受体展现比啮齿类C5a受体更高，较好至少5倍高，更好 10倍高的亲和性。
本发明的化合物亦不会以中等亲和性和多巴胺互相作用；即以Ki值低于100 微摩尔与多巴胺受体结合。本发明优选的化合物不会以高亲和性与C5a受体以外 的自生受体(naturally occurring receptors)结合，以及优选不会以中等亲和性 与C5a受体以外的自生受体结合。
于一些具体实例中，彼等化合物同时具有一或多种、较好二或多种、三或 多种、四或多种、或所有下列性质：1)为多芳基结构(具有许多未稠合或稠合芳 基)；2)为杂芳基结构；3)活体内口服有效(俾使低于致死量或优选为制药上可 接受的口服剂量可于活体外提供可检测的效应，例如减少由C5a诱发的嗜中性白 血球减少症)；4)由少于四个、较好少于三个、或少于两个酰胺键组成，或无酰 胺键；5)可于纳摩尔浓度，较好为纳摩尔以下的浓度，抑制白血球趋化性。
就极佳的观点而言，本发明提供作为人类C5a受体高度亲和性拮抗剂用的 非肽、非拟肽、低分子量化合物。详言之，其代表性化合物包含，惟不限于，视 需要经取代的芳基咪唑类(亦即具有一或多个视需要经取代的碳环芳基或视需要 经取代的杂芳基的环取代基的咪唑类)、视需要经取代的芳基吡啶类(亦即具有一 或多个视需要经取代的碳环芳基或视需要经取代的杂芳基的环取代基的吡啶类)、 视需要经取代的经芳基取代的环烷基咪唑类(亦即具有一或多个视需要经取代的 碳环芳基或视需要经取代的杂芳基的环取代基的环烷基咪唑类)、视需要经取代的 芳基吡唑类(亦即具有一或多个视需要经取代的碳环芳基或视需要经取代的杂芳 基的环取代基的吡唑类)、视需要经取代的苯并咪唑类、视需要经取代的经芳基取 代的四氢异喹啉类(亦即具有一或多个视需要经取代的碳环芳基或视需要经取代 的杂芳基的环取代基的四氢异喹啉类)、及视需要经取代的双芳基酰胺类(亦即具 有一或多个视需要经取代的双-羧酸芳基或杂芳基取代基的酰胺类)。亦提供用于 合成本发明化合物的新颖中间产物。
本发明的优选化合物为专一性地，较好系以高度亲和性地，与C5a受体结 合的具下文所示的式I化合物。
本发明亦提供包含本发明化合物的医药组合物，其中本发明化合物包含式I 所示者，包含视需要经取代的芳基咪唑类、视需要经取代的芳基吡啶类、视需要 经取代的经芳基取代的环烷基咪唑类、视需要经取代的芳基吡唑类、视需要经取 代的苯并咪唑类、视需要经取代的经芳基取代的四氢异喹啉类、及视需要经取代 的双芳基酰胺类。本文所述的C5a受体拮抗剂化合物对于治疗由C5a调节的炎症， 例如，与各种炎性及免疫系统疾病相关的炎症，特别有用。本发明进一步包括以 有效量[例如其量足以得到够高的化合物(或于前驱物时，则为其活性代谢物)的血 浆浓度，以抑制白血球细胞(例如，嗜中性细胞)于活体外的趋化性]的本发明化合 物治疗需要该等抗炎性治疗或免疫治疗的病患的方法。本发明亦涵盖以有效量的 本发明化合物治疗患有该等状况的人类、家驯动物(宠物)或家畜动物。于治疗任 何特定物种的非人类动物时，以对该特定物种的C5a受体展现高度亲和性的化合 物为优选。
就另一观点而言，本发明提供使用本发明化合物作为受体活性试验的正控 制及使用适当标记的本发明化合物，例如，于组织部位(例如，经由放射自显术) 或于活体内(例如，经由正电子射出断层扫描术、PET、或单正电子射出计算机断 层扫描术、SPECT、扫描及成像)作为定位受体(特别是C5a受体)用的探针的方法。
本发明提供作为C5a促成趋化性抑制剂用的化合物与组合物(例如，可以其 作为该等趋化性分析中的标准)。本发明尚包括抑制C5a调节的细胞趋化性，较好 为白血球(例如嗜中性细胞)趋化性，的方法。该等方法包括以一或多种本发明化 合物与白血球细胞，特别是灵长类白血球细胞，尤为人类白血球细胞，接触。较 好其浓度足以抑制于活体外趋化性试验中白血球细胞的趋化性，俾使控制试验(例 如，未添加本发明化合物者)观测得的趋化性程度显著高于(此处显著程度系使用 习知参数统计分析法例如学生氏T-试验测得的p≤0.05)已添加本发明化合物的试 验中观测得的程度。
因此，本发明的宽广观点系涉及分子质量小于700amu的非肽有机(含碳) 分子，其于C5a调节的白血球趋化性试验中，展现EC50小于500nM的C5a拮抗剂 活性或C5a逆相激动剂活性。
更详言之，本发明包含式I化合物：
式I 式中：
AR1与AR2独立地为碳环芳基或杂芳基；
LIP代表烷基、碳环芳基、杂芳基、或芳烷基；
A为氧或氮；
d1代表A与AR1几何中心间的距离，于该化合物至少一种强效可得的构形异构 物中系介于3与6埃之间；
d2代表A与AR2几何中心间的距离，于该化合物至少一种强效可得的构形异构 物中系介于5与10埃之间；以及
d3代表A与LIP最近的原子间的距离，于该化合物至少一种强效可得的构形异 构物中系介于3与6埃之间。
优选的式I化合物展现对C5a受体的拮抗剂(包含逆相激动剂)活性，及对此 受体主要不具或具极少激动剂活性。较好该等化合物含有一或多个杂芳环。
本发明的优选化合物于标准活体外C5受体调节的趋化性试验，详言之，为 下文实例12详述的试验中，展现良好的活性。另一优选试验包含钙调节试验。于 此等标准C5a调节的趋化性试验中，本发明的优选化合物展现约500nM或更小的 EC50值，更好于此等标准C5a调节的趋化性试验中展现约200nM或更小的EC50值， 又更好于此等标准C5a调节的趋化性试验中展现约100，50，25，及10nM的EC50 值，再更好于此等标准C5a调节的趋化性试验中展现约5nM的EC50值。
本发明包含附加的方法，例如于组织部位试样中，用于定位C5a受体的方 法，包括使组织试样与可检测标记的一或多种经适当检测标记的本发明化合物接 触，视需要洗涤经接触的组织试样，及检测与该组织试样连接的结合化合物。适 宜的检测标记包含例如125I、氚、32P、99Tc等。可使用各种检测法包含单一射出光 子计算机断层扫描术(“SPECT”)。
本发明的其它观点如下文所述。
附图简述
图1是SEQID NO-1的序列。
发明的详细说明
本发明的优选化合物包含含碳分子，其包括下列性质：
i)具有小于700amu的分子质量；
ii)为非肽；
iii)于C5a调节的白血球趋化性试验中，展现EC50小于500nM的C5a拮抗 剂活性或C5a逆相激动剂活性；及
iv)于白血球趋化性试验中，展现小于10％之内在激动剂活性。
于该等化合物中，特佳者为含有一或多个杂芳基及/或碳环者。例如，优选 者为具有下式的化合物：
AR1与AR2独立地为视需要经取代的碳环芳基或视需要经取代的杂芳基；
LIP代表视需要经取代的烷基、视需要经取代的碳环芳基、视需要经取代的 杂芳基、或视需要经取代的芳烷基；
A为氧或氮；
d1代表A与AR1几何中心间的距离，于该化合物至少一种强效可得的构形异 构物中系介于3与6埃之间；
d2代表A与AR2几何中心间的距离，于该化合物至少一种强效可得的构形异 构物中系介于5与10埃之间；及
d3代表A与LIP最近的原子间的距离，于该化合物至少一种强效可得的构形 异构物中系介于3与6埃之间。
本发明的优选化合物亦包含下式II的杂环： 或其制药上可接受的盐，其中该化合物于C5a调节的趋化性试验中展现1μM或更 小的EC50值， 其中： 所示的环系为5至7员杂环，其可为芳族或部分不饱和；
X为N、C、或CR7，其中R7为氢、羟基、卤素、胺基、氰基、硝基、视需要经 取代的卤烷基、视需要经取代的烷氧基、视需要经取代的单-或二烷胺基、视需要 经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基或视需要经取代的(环 烷基)烷基；
Y为N或CH；
n为0、1、或2；
m为0、1、2；
R与R1系独立地选自氢、羟基、卤素、胺基、氰基、硝基、视需要经取代的 卤烷基、视需要经取代的烷氧基、视需要经取代的单-或二烷胺基、视需要经取代 的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、 视需要经取代的(环烷基)烷基、视需要经取代的碳环芳基、视需要经取代的芳烷 基、具有1至3个环，各环为3至8员及具有1至3个杂原子的视需要经取代的 杂芳基或杂脂环基；
R2、R3、R3A、R5、与R6系独立地选自氢、羟基、卤素、胺基、氰基、硝基、视 需要经取代的卤烷基、视需要经取代的烷氧基、视需要经取代的单-或二烷胺基、 视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取 代的环烷基、及视需要经取代的(环烷基)烷基；
当n为0时，R1与R3可结合形成环烷基或杂环烷基环，各基可视需要经取代；
当n为1时，R与R3可结合形成环烷基或杂环烷基环，各基可视需要经取代；
R4为烷基、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基，各基可视需要经取代；或
R4为视需要经取代的碳环芳基、视需要经取代的芳烷基、具有1至3个环， 各环为3至8员及具有1至3个杂原子的视需要经取代的杂芳基或杂脂环基；及
Ar1与Ar2系独立地为视需要经取代的碳环芳基、视需要经取代的芳烷基、具 有1至3个环，各环为3至8员及具有1至3个杂原子的视需要经取代的杂芳基 或杂脂环基。
上述式II的优选化合物包含式中：
R与R1系独立地选自
i)氢、卤素、羟基、胺基、烷氧基、单-或二烷胺基、氰基、硝基、卤烷基， 及
ii)烷基、烯基、炔基、环烷基、及(环烷基)烷基，各基可为未经取代或被 一或多个卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、 烷氧基、胺基、及单-或二烷胺基取代，
iii)苯基、吡咯基、吡喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、 噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基，各 基可视需要经取代或被独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、 卤烷基、羟基、乙酰氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、胺基、及单-或二烷胺基 的至多达四个基取代；
R2、R3、R3A、R5、与R6系独立地选自
i)氢、卤素、羟基、胺基、烷氧基、单-或二烷胺基、氰基、硝基、卤烷基， 及
ii)烷基、烯基、炔基、环烷基、及(环烷基)烷基，各基可为未经取代或被 一或多个卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、 烷氧基、胺基、及单-或二烷胺基取代；
R7为氢、羟基、卤素、胺基、氰基、硝基、或卤烷基，或
R7为烷氧基、单-或二烷胺基、烷基、烯基、炔基或(环烷基)烷基，各基可为 未经取代或被一或多个卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟 基、乙酰氧基、烷氧基、胺基、及单-或二烷胺基取代；
当n为0时，R1与R3可结合形成环烷基或杂环烷基环，各基可为未经取代或 被一或多个选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙 酰氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、胺基、及单-或二烷胺基的取代基取代；
当n为1时，R与R3可结合形成环烷基或杂环烷基环，各基可为未经取代或 被一或多个选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙 酰氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、胺基、及单-或二烷胺基的取代基取代；
R4为烷基、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基，各基可为未经取代或被一 或多个卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、 烷基、烯基、炔基、烷氧基、胺基、及单-或二烷胺基的取代基取代；或
R4为苯基、苯基烷基、苯丙二氢吡喃基、吡咯基、吡喃基、噻吩基、吡唑基、 咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、 吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、萘基、吲哚基、茚满基、异吲哚基、苯 并吡喃基、异苯并吡喃基、苯并[b]噻吩基、苯并二噁烷基、苯并二噁英基、苯并 二噁环戊烯基、苯并[d]异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、或喹 喏啉基，各基可视需要经取代或被独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三 氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、胺基、单-或 二烷胺基、羧酸、羧酸酯、胺羰基、单-或二烷胺羰基、N-烷基磺酰基胺羰基、1- 吖丁啶基、1-吡咯啶基、及1-哌啶基的至多达四个取代基取代；或
R4为具下式的含氧双环基：
式中RA代表选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、 乙酰氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、胺基、及单-或二烷胺基的0至3个基； 及
Ar1与Ar2系独立地选自
i)苯基、苯基烷基、苯丙二氢吡喃基、吡咯基、吡喃基、噻吩基、吡唑基、 咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、 吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、萘基、吲哚基、茚满基、异吲哚基、苯 并吡喃基、异苯并吡喃基、苯并[b]噻吩基、苯并二噁烷基、苯并二噁英基、苯并 二噁环戊烯基、苯并[d]异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、或喹 喏啉基，各基可视需要经取代或被独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三 氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、胺基、单-或 二烷胺基、羧酸、羧酸酯、胺羰基、单-或二烷胺羰基、N-烷基磺酰基胺羰基、1- 吖丁啶基、1-吡咯啶基、及1-哌啶基的至多达四个取代基取代，及
ii)具下式的含氧双环基：
式中RB代表选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、 乙酰氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、胺基、及单-或二烷胺基的0至3个基者。
上述式II的另外优选化合物包含式中：
R与R1系独立地选自
i)氢、卤素、羟基、胺基、C1-C6烷氧基、单-或二(C1-C6)烷胺基、氰基、硝 基、卤烷基，及
ii)C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、及(C3-C8环烷基)C1-C3 烷基，各基可为未经取代或被一或多个卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧 基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、烷氧基、胺基、及单-或二(C1-C6)烷胺基取代，
iii)苯基、吡咯基、吡喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、 噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基，各 基可视需要经取代或被独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、 卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、 及单-或二(C1-C6)烷胺基的至多达四个基取代；
当n为0时，R1与R3可结合形成C3-C8环烷基或C3-C8杂环烷基环，各基可为 未经取代或被一或多个选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、 羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、及单- 或二(C1-C6)烷胺基的取代基取代；
当n为1时，R与R3可结合形成C3-C8环烷基或C3-C8杂环烷基环，各基可为未 经取代或被一或多个选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、 羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、及单- 或二(C1-C6)烷胺基的取代基取代；
R2、R3、R3A、R5、与R6系独立地选自
i)氢、卤素、羟基、胺基、C1-C6烷氧基、单-或二(C1-C6)烷胺基、氰基、硝 基、卤烷基，及
ii)C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、及(C3-C8环烷基)C1-C3 烷基，各基可为未经取代或被一或多个卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧 基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷氧基、胺基、及单-或二(C1-C6)烷胺基取代；
R7为氢、羟基、卤素、胺基、氰基、硝基、或卤烷基，
R7为烷氧基、单-或二(C1-C6)烷胺基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或(C3-C8 环烷基)C1-C3烷基，各基可为未经取代或被一或多个卤素、硝基、氰基、三氟甲基、 三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷氧基、胺基、及单-或二(C1-C6)烷 胺基取代；
R4为C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)C1-C3烷 基，各基可为未经取代或被一或多个卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、 卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、 及单-或二(C1-C6)烷胺基的取代基取代；或
R4为苯基、苯基(C1-C4)烷基、苯丙二氢吡喃基、吡咯基、吡喃基、噻吩基、 吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、三唑基、 四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、萘基、吲哚基、茚满基、异吲 哚基、苯并吡喃基、异苯并吡喃基、苯并[b]噻吩基、苯并二噁烷基、苯并二噁英 基、苯并二噁环戊烯基、苯并[d]异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉 基、或喹喏啉基，各基可视需要经取代或被独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟 甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、 C1-C6烷氧基、胺基、单-或二(C1-C6)烷胺基、羧酸、羧酸酯、胺羰基、单-或二(C1-C6) 烷胺羰基、N-(C1-C6)烷基磺酰基胺羰基、1-吖丁啶基、1-吡咯啶基、及1-哌啶基 的至多达四个基取代；或
R4为具下式的含氧双环基：
式中RA代表选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、 乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、及单-或二(C1-C6) 烷胺基的0至3个基；及
Ar1与Ar2系独立地选自
i)苯基、苯基(C1-C4)烷基、苯丙二氢吡喃基、吡咯基、吡喃基、噻吩基、吡 唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、三唑基、四 唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、萘基、吲哚基、茚满基、异吲哚 基、苯并吡喃基、异苯并吡喃基、苯并[b]噻吩基、苯并二噁烷基、苯并二噁英基、 苯并二噁环戊烯基、苯并[d]异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、 或喹喏啉基，各基可视需要经取代或被独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、 三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6 烷氧基、胺基、单-或二(C1-C6)烷胺基、羧酸、羧酸酯、胺羰基、单-或二(C1-C6) 烷胺羰基、N-(C1-C6)烷基磺酰基胺羰基、1-吖丁啶基、1-吡咯啶基、及1-哌啶基 的至多达四个基取代；及
ii)具下式的含氧双环基：
式中RB代表选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、 乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、及单-或二(C1-C6) 烷胺基的0至3个基者。
上述式II又另外优选的化合物包含具有下式的化合物： 及另外包含具有下式的化合物：
m为0、1、或2；
R1系选自氢、羟基、卤素、胺基、氰基、硝基、卤烷基、烷氧基、单-或二烷 胺基、视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需 要经取代的环烷基、视需要经取代的(环烷基)烷基、视需要经取代的碳环芳基、 视需要经取代的芳烷基、具有1至3个环，各环为3至8员及具有1至3个杂原 子的视需要经取代的杂芳基或杂脂环基；
R2、R3、R3A、R5、与R6系独立地选自氢、羟基、卤素、胺基、氰基、硝基、卤 烷基、烷氧基、单-或二烷胺基、视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视 需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、及视需要经取代的(环烷基)烷基；
R4为烷基、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基，各基可视需要经取代；或
R4为视需要经取代的碳环芳基、视需要经取代的芳烷基、具有1至3个环， 各环为3至8员及具有1至3个杂原子的视需要经取代的杂芳基或杂脂环基；及
Ar1与Ar2系独立地为视需要经取代的碳环芳基、视需要经取代的芳烷基、具 有1至3个环，各环为3至8员及具有1至3个杂原子的视需要经取代的杂芳基 或杂脂环基。
上述式II另外优选的化合物包含具有下式的化合物：
式中：
R1为氢、C1-C7烷基、卤素或视需要被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、 胺基、或单-或二(C1-C6)烷胺基取代的苯基；
R2为C1-C8烷基或C3-C8环烷基；及
R3为氢或C1-C7烷基。
上述式II另外优选的化合物包含具有下式的化合物：
式中：
Ar1为苯基、苯基烷基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并二噁英基、 苯并二噁环戊烯基，各基可视需要经取代或被独立地选自卤素、硝基、氰基、三 氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔 基、C1-C6烷氧基、胺基、单-或二(C1-C6)烷胺基的至多达四个基取代；
Ar2根据权利要求2项的定义；
R1为氢、C1-C7烷基、卤素或视需要被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、 胺基、或单-或二(C1-C6)烷胺基取代的苯基；
R2为C1-C8烷基或C3-C8环烷基；及
R3为氢或C1-C7烷基；及
R4为C1-C8烷基、C3-C8环烷基、或(C3-C8环烷基)C1-C3烷基，各基为未经取代或 被一或多个选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙 酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、单-或二(C1-C6) 烷胺基的取代基取代。
上述式II另外优选的化合物包含具有下式的化合物：
式中：
Ar1为苯基、苯基烷基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并二噁英基、 苯并二噁环戊烯基，各基可视需要经取代或被独立地选自卤素、硝基、氰基、三 氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔 基、C1-C6烷氧基、胺基、单-或二(C1-C6)烷胺基的至多达四个基取代；
Ar2根据权利要求4项的定义；
R1为氢、C1-C7烷基、卤素或视需要被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、 胺基、或单-或二(C1-C6)烷胺基取代的苯基；
R2为C1-C8烷基或C3-C8环烷基；及
R3为氢或C1-C7烷基；及
R4为苯基、苯基(C1-C4)烷基、苯丙二氢吡喃基、吡咯基、吡喃基、噻吩基、 吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、三唑基、 四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、萘基、吲哚基、茚满基、异吲 哚基、苯并吡喃基、异苯并吡喃基、苯并[b]噻吩基、苯并二噁烷基、苯并二噁英 基、苯并二噁环戊烯基、苯并[d]异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉 基、或喹喏啉基，各基可视需要经取代或被独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟 甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、 C1-C6烷氧基、胺基、单-或二(C1-C6)烷胺基的至多达四个基取代；或
R4为具下式的含氧双环基：
式中RA代表选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、 乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、及单-或二(C1-C6) 烷胺基的0至3个基。
上述式II另外优选的化合物包含具有下式的化合物：
式中：
Ar1为苯基、苯基烷基、噻吩基、或吡啶基，各基可视需要经取代或被独立地 选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6 烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、单-或二(C1-C6)烷胺基的至多达 四个基取代；
Ar2如式II中的定义；
R1为氢、甲基、乙基、或视需要经取代的苯基；
R2为C3-C8烷基或C3-C8环烷基；及
R3为氢或甲基；及
R4为C1-C8烷基、C3-C8环烷基、或(C3-C8烷基)C1-C3烷基，各基可为未经取代或 被一或多个选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙 酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、及单-或二(C1-C6) 烷胺基的取代基取代。
上述式II另外优选的化合物包含具有下式的化合物：
式中：
Ar1为苯基、苯基烷基、噻吩基、或吡啶基，各基可视需要经取代或被独立地 选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6 烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、单-或二(C1-C6)烷胺基的至多达 四个基取代；
Ar2根据权利要求4项的定义；
R1为氢、甲基、乙基、或苯基；
R2为C3-C8烷基或C3-C8环烷基；及
R3为氢或甲基；及
R4为苯基、苯基(C1-C4)烷基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、萘基、吲 哚基、茚满基、苯并[b]噻吩基、苯并二噁英基、苯并二噁环戊烯基、苯并[d]异 噁唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、或喹喏啉基，各基可视需要经取代或被 独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧 基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、单-或二(C1-C6)烷胺 基的至多达四个基取代；或
R4为具下式的含氧双环基：
式中RA代表选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、 乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、及单-或二(C1-C6) 烷胺基的0至3个基。
上述式II又另外优选的化合物包含具有下式的化合物：
式中：
Ar1为苯基、苯基烷基、噻吩基、或吡啶基，各基可视需要经取代或被独立地 选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6 烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、单-或二(C1-C6)烷胺基的至多达 四个基取代；
Ar2系选自苯基、苯基(C1-C4)烷基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、萘基、 吲哚基、茚满基、苯并[b]噻吩基、苯并二噁烷基、苯并二噁英基、苯并二噁环戊 烯基、苯并[d]异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、及喹喏啉基，各基可视需要经取代 或被独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙 酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、单-或二(C1-C6) 烷胺基、羧酸、羧酸酯、胺羰基、单-或二(C1-C6)烷胺羰基、N-(C1-C6)烷基磺酰基 胺羰基、1-吖丁啶基、1-吡咯啶基、及1-哌啶基的至多达四个基取代；或
Ar2为具下式的含氧双环基：
式中RB代表选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、 乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、及单-或二(C1-C6) 烷胺基的0至3个基；
R1为氢、甲基、乙基、或苯基；
R2为C3-C8烷基或C3-C8环烷基；及
R3为氢或甲基；及
R4为C1-C8烷基、C3-C8环烷基、或(C3-C8环烷基)，各基可为未经取代或被选自 卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷 基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、及单-或二(C1-C6)烷胺基的-或多 个取代基取代。
上述式II又更佳化合物包含具有下式的化合物：
式中：
Ar1为苯基、苯基(C1-C4)烷基、噻吩基、或吡啶基，各基可视需要经取代或被 独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧 基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、单-或二(C1-C6)烷胺 基的至多达四个基取代；
Ar2系选自苯基、苯基(C1-C4)烷基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、萘基、 吲哚基、茚满基、苯并[b]噻吩基、苯并二噁烷基、苯并二噁英基、苯并二噁环戊 烯基、苯并[d]异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、及喹喏啉基，各基可视需要经取代 或被独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙 酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、单-或二(C1-C6) 烷胺基、羧酸、羧酸酯、胺羰基、单-或二(C1-C6)烷胺羰基、N-(C1-C6)烷基磺酰基 胺羰基、1-吖丁啶基、1-吡咯啶基、及1-哌啶基的至多达四个基取代；或
Ar2为具下式的含氧双环基：
式中RB代表选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、 乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、及单-或二(C1-C6) 烷胺基的0至3个基；
R1为氢、甲基、乙基、或苯基；
R2为C3-C8烷基或C3-C8环烷基；及
R3为氢或甲基；及
R4为苯基、苯基(C1-C4)烷基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、萘基、吲 哚基、茚满基、苯并[b]噻吩基、苯并二噁英基、苯并二噁环戊烯基、苯并[d]异 噁唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、或喹喏啉基，各基可视需要经取代或被 独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧 基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、单-或二(C1-C6)烷胺 基的至多达四个基取代；或
R4为具下式的含氧双环基：
式中RA代表选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、 乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、及单-或二(C1-C6) 烷胺基的0至3个基。
本发明的优选化合物亦包含具下式者
或其制药上可接受的盐，其中：
Ar1为苯基、苯基(C1-C4)烷基、噻吩基、或吡啶基，各基可视需要经取代或被 独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧 基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、单-或二(C1-C6)烷胺 基的至多达四个基取代；
Ar2为具下式的含氧双环基：
式中RB代表选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、 乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、及单-或二(C1-C6) 烷胺基的0至3个基；
R1系选自
i)氢、卤素、羟基、胺基、C1-C6烷氧基、单-或二(C1-C6)烷胺基、氰基、硝 基、卤烷基，及
ii)C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、及(C3-C8环烷基)C1-C3 烷基，各基可为未经取代或被一或多个卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧 基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、烷氧基、胺基、及单-或二烷胺基取代；或
R2系选自
苯基、吡咯基、吡喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噁 唑基、异噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基，各基 可视需要经取代或被独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤 烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、 及单-或二(C1-C6)烷胺基的至多达四个基取代；
R2与R3系独立地选自
i)氢、卤素、羟基、胺基、C1-C6烷氧基、单-或二(C1-C6)烷胺基、氰基、硝 基、卤烷基，及
ii)C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、及(C3-C8环烷基)C1-C3 烷基，各基可为未经取代或被一或多个卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧 基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷氧基、胺基、及单-或二烷胺基取代；及
R4为C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)C1-C3烷 基，各基可为未经取代或被一或多个选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲 氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、 胺基、及单-或二(C1-C6)烷胺基的取代基取代；或
R4为苯基、苯基(C1-C4)烷基、苯丙二氢吡喃基、吡咯基、吡喃基、噻吩基、 吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、三唑基、 四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、萘基、吲哚基、茚满基、异吲 哚基、苯并吡喃基、异苯并吡喃基、苯并[b]噻吩基、苯并二噁烷基、苯并二噁英 基、苯并二噁环戊烯基、苯并[d]异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉 基、或喹喏啉基，各基可视需要经取代或被独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟 甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、 C1-C6烷氧基、胺基、单-或二(C1-C6)烷胺基、羧酸、羧酸酯、胺羰基、单-或二(C1-C6) 烷胺羰基、N-(C1-C6)烷基磺酰基胺羰基、1-吖丁啶基、1-吡咯啶基、及1-哌啶基 的至多达四个基取代；或
R4为具下式的含氧双环基：
式中RA代表选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、 乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、及单-或二(C1-C6) 烷胺基的0至3个基。
上述式III的优选化合物包含式中：
R1为氢、甲基、乙基、或苯基；
R2为C3-C8烷基或C3-C8环烷基；
R3为氢或甲基；及
R4为C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)C1-C3烷 基，各基可未经取代或被一或多个选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧 基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、 胺基、及单-或二(C1-C6)烷胺基的取代基取代者。
上述式III的另外优选化合物包含式中：
R1为氢、甲基、乙基、或苯基；
R2为C3-C8烷基或C3-C8环烷基；
R3为氢或甲基；及
R4为C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)C1-C3烷 基，各基可未经取代或被一或多个选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧 基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、 胺基、及单-或二(C1-C6)烷胺基的取代基取代者。
上述式III又另外优选的化合物包含式中：
R1为氢、甲基、乙基、或苯基；
R2为C3-C8烷基或C3-C8环烷基；
R3为氢或甲基；及
R4为苯基、苯基(C1-C4)烷基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、萘基、吲 哚基、茚满基、苯并[b]噻吩基、苯并二噁英基、苯并二噁环戊烯基、苯并[d]异 噁唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、或喹喏啉基，各基可视需要经取代或被 独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧 基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、单-或二(C1-C6)烷胺 基的至多达四个基取代者。
上述式III的优选化合物包含式中：
R1为氢、甲基、乙基、或苯基；
R2为C3-C8烷基或C3-C8环烷基；
R3为氢或甲基；及
R4为具下式的含氧双环基：
式中RA代表选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、 乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、及单-或二(C1-C6) 烷胺基的0至3个基者。
本发明亦包含具下式IV的化合物：
或其制药上可接受的盐，其中：
n为0至3的整数；及
R2为氢或
烷基、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、或卤烷基，各基可经取代或未 经取代；
R4为氢或
烷基、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、或卤烷基，各基可经取代或未 经取代；或
R4为视需要经取代的碳环芳基、视需要经取代的芳烷基、或具有1至3个环， 各环为3至8员及具有1至3个杂原子的视需要经取代的杂芳基或杂脂环基；
R3与R3A相同或不同及代表氢或烷基；或
R3与R3A和其相连接的碳原子一起，形成环烷基环；
R5与R6相同或不同及代表氢、卤素、羟基、烷基、或烷氧基；或
R5与R6和其相连接的碳原子一起形成环烷基环；
R5a与R6a相同或不同，系各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、及烷氧基；
R7代表氢或烷基；
Ar1与Ar2系独立地为视需要经取代的碳环芳基、视需要经取代的芳烷基、或 具有1至3个环，各环为3至8员及具有1至3个杂原子的视需要经取代的杂芳 基或杂脂环基。
上述式IV又优选的化合物(该等化合物称为式IV-A化合物)为式中n、R3、R3A、 R5、R6、R5a、R6a、及R7a如式IV中的定义，及
R2为氢或
烷基、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、或卤烷基，各基可为未经取代 或被一或多个卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰 氧基、烷氧基、胺基、及单-或二烷胺基取代；
R4为氢或
烷基、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、卤烷基，各基可为未经取代或 被一或多个卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧 基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、胺基及单-或二烷胺基取代；
R4为苯基、苯基烷基、苯丙二氢吡喃基、吡咯基、吡喃基、噻吩基、吡唑基、 咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、 吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、萘基、吲哚基、茚满基、异吲哚基、苯 并吡喃基、异苯并吡喃基、苯并[b]噻吩基、苯并二噁烷基、苯并二噁英基、苯并 二噁环戊烯基、苯并[d]异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、或喹 喏啉基，各基可视需要经取代或被独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三 氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、胺基、单-或 二烷胺基、胺基烷氧基、羧酸、羧酸酯、胺羰基、单-或二烷胺羰基、N-烷基磺酰 基胺羰基、1-吖丁啶基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及-XRB(其中X与RB如下文界定) 的至多达四个基取代；或
R4为具下式的含氧双环基：
式中RA代表选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、 乙酰氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、胺基、及单-或二烷胺基的0至3个基；
Ar1与Ar2系独立地选自
i)苯基、苯基烷基、苯丙二氢吡喃基、吡咯基、吡喃基、噻吩基、吡唑基、 咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、 吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、萘基、吲哚基、茚满基、异吲哚基、苯 并吡喃基、异苯并吡喃基、苯并[b]噻吩基、苯并二噁烷基、苯并二噁英基、苯并 二噁环戊烯基、苯并[d]异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、或喹 喏啉基，各基可视需要经取代或被独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三 氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、胺基、单-或 二烷胺基、胺基烷氧基、羧酸、羧酸酯、胺羰基、单-或二烷胺羰基、N-烷基磺酰 基胺羰基、1-吖丁啶基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及-XRB(其中X与RB如下文界定) 的至多达四个基取代；及
ii)具下式的含氧双环基：
式中RB代表选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、 乙酰氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、胺基、及单-或二烷胺基的0至3个基；
X于各情形下系独立地选自下列基团：-CH2-、-CHRc-、-O-、-S(O)m-、-NH-、 -NRc-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NRc-、-S(O)mNH-、-S(O)mNRc-、-NHC(＝O)-、-NRcC(＝O)-、 -NHS(O)m-、-C(＝O)NHS(O)m-、及-NRcS(O)m-(其中m为0、1、或2)；及
RB与RC，可相同或不同，于各情形下系独立地选自下列组群：
氢、直链、分支链、或环状烷基，该等烷基可含-或多个双或三键，各自可未 经取代或被-或多个选自下列基团的取代基取代：
氧代基、羟基、-O(烷基)、-NH(烷基)、-N(烷基)(烷基)、-NHC(O)(烷基)、 -N(烷基)C(O)(烷基)、-NHS(O)x(烷基)、-S(O)x(烷基)、-S(O)xNH(烷基)、-S(O)xN(烷 基)(烷基)，(其中x为0、1、或2)者。
上述式IV又优选的化合物(该等化合物称为式IV-B化合物)为式中
n如式IV中的定义，及
R3与R3A相同或不同及代表氢或C1-C6烷基；或
R3与R3A和其相连接的碳原子一起，形成C3-C8环烷基环；
R5与R6相同或不同及代表氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基；或
R5与R6和其相连接的碳原子一起形成C3-C8环烷基环；
R5a与R6b相同或不同，系各自独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、及C1-C6 烷氧基；
R2为氢或
C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、(C3-8环烷基)C1-3烷基、或C1-C6卤 烷基，各基可为未经取代或被一或多个卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧 基、C1-3卤烷基、羟基、乙酰氧基、烷氧基、胺基、及单-或二(C1-C6)烷胺基取代；
R4为氢或
C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、(C3-8环烷基)C1-4烷基、卤烷基， 各基可为未经取代或被一或多个卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤 烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基及 单-或二(C1-C6)烷胺基取代；
R4为苯基、苯基烷基、苯丙二氢吡喃基、吡咯基、吡喃基、噻吩基、吡唑基、 咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、 吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、萘基、吲哚基、茚满基、异吲哚基、苯 并吡喃基、异苯并吡喃基、苯并[b]噻吩基、苯并二噁烷基、苯并二噁英基、苯并 二噁环戊烯基、苯并[d]异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、或喹 喏啉基，各基可视需要经取代或被独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三 氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧 基、胺基、单-或二(C1-C6)烷胺基、胺基(C1-C6)烷氧基、羧酸、羧酸酯、胺羰基、 单-或二(C1-C6)烷胺羰基、N-(C1-C6)烷基磺酰基胺羰基、1-吖丁啶基、1-吡咯啶基、 1-哌啶基、-XRB(其中X与RB如下文界定)的至多达四个基取代；或
R4为具下式的含氧双环基：
式中RA代表选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、 乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、及单-或二(C1-C6) 烷胺基的0至3个基；
Ar1与Ar2系独立地选自
i)苯基、苯基烷基、苯丙二氢吡喃基、吡咯基、吡喃基、噻吩基、吡唑基、 咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、 吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、萘基、吲哚基、茚满基、异吲哚基、苯 并吡喃基、异苯并吡喃基、苯并[b]噻吩基、苯并二噁烷基、苯并二噁英基、苯并 二噁环戊烯基、苯并[d]异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、或喹 喏啉基，各基可视需要经取代或被独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三 氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧 基、胺基、单-或二(C1-C6)烷胺基、胺基(C1-C6)烷氧基、羧酸、羧酸酯、胺羰基、 单-或二(C1-C6)烷胺羰基、N-(C1-C6)烷基磺酰基胺羰基、1-吖丁啶基、1-吡咯啶基、 1-哌啶基及-XRB(其中X与RB如下文界定)的至多达四个基取代；及
ii)具下式的含氧双环基：
式中RB代表选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、 乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、及单-或二(C1-C6) 烷胺基的0至3个基；
X于各情形下系独立地选自下列基团：-CH2-、-CHRc-、-O-、-S(O)m-、-NH-、 -NRc-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NRc-、-S(O)mNH-、-S(O)mNRc-、-NHC(＝O)-、-NRcC(＝O)-、 -NHS(O)m-、-C(＝O)NHS(O)m-、及-NRcS(O)m-(其中m为0、1、或2)；及
RB与RC，可相同或不同，于各情形下系独立地选自下列组群：
氢、直链、分支链、或环状烷基，该等烷基可含一或多个双或三键，各自可未 经取代或被一或多个选自下列基团的取代基取代：
氧代基、羟基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、 -NHC(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHS(O)x(C1-C6烷基)、 -S(O)x(C1-C6烷基)、-S(O)xNH(C1-C6烷基)、-S(O)xN(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，(其中x 为0、1、或2)者。
上述式IV又优选的化合物(该等化合物称为式IV-C化合物)为式中n、R2、R3、 R3A、R5、R6、R5a、R6a、及R7如式IV中的定义，及
R4为氢或
C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)C1-C4烷基、 卤烷基，各基可为未经取代或被一或多个卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲 氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、 胺基及单-或二(C1-C6)烷胺基取代；
R4为苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、二氢苯并吡喃基、吡喃基、苯 并二噁烷基、吲哚基，各基可视需要经取代或被独立地选自卤素、硝基、氰基、 三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、C1-C6烷氧基、胺基、单-或二(C1-C6)烷胺基、胺基(C1-C6)烷氧基、羧酸、羧酸 酯、胺羰基、单-或二(C1-C6)烷胺羰基、N-(C1-C6)烷基磺酰基胺羰基、1-吖丁啶基、 1-吡咯啶基、1-哌啶基、-XRB(其中X与RB如下文界定)的至多达四个基取代；或
R4为具下式的含氧双环基：
式中RA代表选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、 乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、及单-或二(C1-C6) 烷胺基的0至3个基；
Ar1为苯基、噻吩基、或吡啶基、嘧啶基、二氢苯并吡喃基、吡喃基、苯并二 噁烷基、吲哚基，各基可未经取代或被独立地选自下列基团的至多达四个取代基 取代：
卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6 烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、单-或二(C1-C6)烷胺基、胺基(C1-C6) 烷氧基、羧酸、羧酸酯、胺羰基、单-或二(C1-C6)烷胺羰基、N-(C1-C6)烷基磺酰基 胺羰基、1-吖丁啶基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及-XRB(其中X与RB如下文界定)；
Ar2为苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、二氢苯并吡喃基、吡喃基、苯 并二噁烷基、吲哚基，各基可视需要经取代或被独立地选自卤素、硝基、氰基、 三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、C1-C6烷氧基、胺基、单-或二(C1-C6)烷胺基、胺基(C1-C6)烷氧基、羧酸、羧酸 酯、胺羰基、单-或二(C1-C6)烷胺羰基、N-(C1-C6)烷基磺酰基胺羰基、1-吖丁啶基、 1-吡咯啶基、1-哌啶基及-XRB(其中X与RB如下文界定)的至多达四个基取代；或
Ar2为具下式的含氧双环基：
式中RA’代表选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟 基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、及单-或二 (C1-C6)烷胺基的0至3个基；
X于各情形下系独立地选自下列基团：-CH2-、-CHRc-、-O-、-S(O)m-、-NH-、 -NRc-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NRc-、-S(O)mNH-、-S(O)mNRc-、-NHC(＝O)-、-NRcC(＝O)-、 -NHS(O)m-、-C(＝O)NHS(O)m-、及-NRcS(O)m-(其中m为0、1、或2)；及
RB与RC，可相同或不同，于各情形下系独立地选自下列组群：
氢、直链、分支链、或环状烷基，该等烷基可含一或多个双或三键，各自可未 经取代或被一或多个选自下列基团的取代基取代：
氧代基、羟基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、 -NHC(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHS(O)x(C1-C6烷基)、 -S(O)x(C1-C6烷基)、-S(O)xNH(C1-C6烷基)、-S(O)xN(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，(其中x 为0、1、或2)者。
上述式IV-C进一步优选的化合物为式中：
R3与R4相同或不同及代表氢或甲基；
R5与R6相同或不同及代表氢或甲基；及
R5a与R6a相同或不同，及于各情形下系独立地选自氢及甲基者。
上述式IV-C进一步优选的化合物为式中：
R3与R4为氢；
R5与R6相同或不同及代表氢或甲基；及
R5a与R6a相同或不同，及于各情形下系独立地选自氢及甲基者。
上述式IV-C进一步优选者为具有下式的化合物：
或其制药上可接受的盐，式中：
n为0至3的整数；及
R2为氢或
烷基、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、或卤烷基，各基可经取代或未 经取代；
R4为氢或
C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、(C3-8环烷基)C1-4烷基、卤烷基， 各基可为未经取代或被一或多个选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、 卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基 及单-或二(C1-C6)烷胺基的取代基取代；
R4为苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、二氢苯并吡喃基、吡喃基、苯 并二噁烷基、吲哚基，各基可视需要经取代或被独立地选自卤素、硝基、氰基、 三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、C1-C6烷氧基、胺基、单-或二(C1-C6)烷胺基、胺基(C1-C6)烷氧基、羧酸、羧酸 酯、胺羰基、单-或二(C1-C6)烷胺羰基、N-(C1-C6)烷基磺酰基胺羰基、1-吖丁啶基、 1-吡咯啶基、1-哌啶基、-XRB(其中X与RB如下文界定)的至多达四个基取代；或
R4为具下式的含氧双环基：
式中RA代表选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、 乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、及单-或二(C1-C6) 烷胺基的0至3个基；
Ar2为苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、二氢苯并吡喃基、吡喃基、苯 并二噁烷基、吲哚基，各基可视需要经取代或被独立地选自卤素、硝基、氰基、 三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、C1-C6烷氧基、胺基、单-或二(C1-C6)烷胺基、胺基(C1-C6)烷氧基、羧酸、羧酸 酯、胺羰基、单-或二(C1-C6)烷胺羰基、N-(C1-C6)烷基磺酰基胺羰基、1-吖丁啶基、 1-吡咯啶基、1-哌啶基及-XRB(其中X与RB如下文界定)的至多达四个基取代；或
Ar2为具下式的含氧双环基：
式中RA’代表选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟 基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、及单-或二 (C1-C6)烷胺基的0至3个基；
X于各情形下系独立地选自下列基团：-CH2-、-CHRc-、-O-、-S(O)m-、-NH-、 -NRc-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NRc-、-S(O)mNH-、-S(O)mNRc-、-NHC(＝O)-、-NRcC(＝O)-、 -NHS(O)m-、-C(＝O)NHS(O)m-、及-NRcS(O)m-(其中m为0、1、或2)；及
RB与RC，可相同或不同，于各情形下系独立地选自下列组群：
氢、直链、分支链、或环状烷基，该等烷基可含一或多个双或三键，各自可未 经取代或被一或多个选自下列基团的取代基取代：
氧代基、羟基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、 -NHC(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHS(O)x(C1-C6烷基)、 -S(O)x(C1-C6烷基)、-S(O)xNH(C1-C6烷基)、-S(O)xN(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，(其中x 为0、1、或2)；
R5与R6相同或不同及代表氢或甲基；
R5a与R6a相同或不同，及于各情形下系独立地选自氢及甲基；及
Rx代表独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、 羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、单-或二 (C1-C6)烷胺基、及胺基(C1-C6)烷氧基的至多达四个取代基。
上述式IV-C进一步优选者为具有下式的化合物：
或其制药上可接受的盐，式中：
n为0至3的整数；及
R4为氢或
C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、(C3-8环烷基)C1-4烷基、卤烷基， 各基可为未经取代或被一或多个选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、 卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基 及单-或二(C1-C6)烷胺基的取代基取代；
R4为苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、二氢苯并吡喃基、吡喃基、苯 并二噁烷基、吲哚基，各基可视需要经取代或被独立地选自卤素、硝基、氰基、 三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、C1-C6烷氧基、胺基、单-或二(C1-C6)烷胺基、胺基(C1-C6)烷氧基、羧酸、羧酸 酯、胺羰基、单-或二(C1-C6)烷胺羰基、N-(C1-C6)烷基磺酰基胺羰基、1-吖丁啶基、 1-吡咯啶基、1-哌啶基、-XRB(其中X与RB如下文界定)的至多达四个基取代；或
R4为具下式的含氧双环基：
式中RA代表选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、 乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、及单-或二(C1-C6) 烷胺基的0至3个基；
Ar2为苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、二氢苯并吡喃基、吡喃基、苯 并二噁烷基、吲哚基，各基可视需要经取代或被独立地选自卤素、硝基、氰基、 三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、C1-C6烷氧基、胺基、单-或二(C1-C6)烷胺基、胺基(C1-C6)烷氧基、羧酸、羧酸 酯、胺羰基、单-或二(C1-C6)烷胺羰基、N-(C1-C6)烷基磺酰基胺羰基、1-吖丁啶基、 1-吡咯啶基、1-哌啶基及-XRB(其中X与RB如下文界定)的至多达四个基取代；或
Ar2为具下式的含氧双环基：
式中RA’代表选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟 基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、及单-或二 (C1-C6)烷胺基的0至3个基；
X于各情形下系独立地选自下列基团：-CH2-、-CHRc-、-O-、-S(O)m-、-NH-、 -NRc-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NRc-、-S(O)mNH-、-S(O)mNRc-、-NHC(＝O)-、-NRcC(＝O)-、 -NHS(O)m-、-C(＝O)NHS(O)m-、及-NRcS(O)m-(其中m为0、1、或2)；及
RB与RC，可相同或不同，于各情形下系独立地选自下列组群：
氢、直链、分支链、或环状烷基，该等烷基可含一或多个双或三键，各自可未 经取代或被一或多个选自下列基团的取代基取代：
氧代基、羟基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、 -NHC(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHS(O)x(C1-C6烷基)、 -S(O)x(C1-C6烷基)、-S(O)xNH(C1-C6烷基)、-S(O)xN(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，(其中x 为0、1、或2)；
R2为C3-C8直链或分支链烷基、C2-C8烯基、或C2-C8炔基；
R5与R6相同或不同及代表氢或甲基；
R5a与R6a相同或不同，及于各情形下系独立地选自氢及甲基；及
Rx代表独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、 羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C6烷氧基、胺基、单-或二 (C1-C6)烷胺基、及胺基(C1-C6)烷氧基的至多达四个取代基。
进一步优选者为上述式IV-C的化合物，式中：
Ar2、Rx、及n如上述式IV-C中的定义，或其制药上可接受的盐，其中：
R2为C3-C8直链或分支链烷基、C2-C8烯基、或C2-C8炔基；及
R4为C1-C8直链或分支链烷基、C2-C8烯基、或C2-C8炔基。
进一步优选者为上述式IV-C的化合物或其制药上可接受的盐，其中：
R2为C3-C8直链或分支链烷基、C2-C8烯基、或C2-C8炔基；
R4为苯基，其可未经取代或被下列基团取代：
C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)C1-C4烷基、卤烷 基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、胺基、或单-或二(C1-C6)烷胺基；或
R4为具下式的含氧双环基： 或
式中RA为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)C1-C4 烷基、卤烷基、烷氧基、卤素、羟基、胺基、或单-或二(C1-C6)烷胺基；
Ar2为苯基，其系未经取代或视需要经取代或被选自于下的至多达四个基取 代：
卤素、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、氰基、胺基、单-或二(C1-C6)烷胺基、羧酸、 羧酸酯、胺羰基、单或二烷基胺羰基、N-烷基磺酰基胺羰基、1-吖丁啶基、1-吡 咯啶基、1-哌啶基、1-吗啉基、硝基、羟基、乙酰氧基、三氟甲基、及三氟甲氧 基或-XRB(其中X与RB如式IV-C中的定义)；或
Ar2为具下式的含氧双环基： 或
式中RA、RA’、及n如式IV-C中的定义。
亦优选者为如上详述的式IV-C化合物，其中：
n为0至3的整数；
R2为C3-C8直链或分支链烷基、C2-C8烯基、或C2-C8炔基；
R4为C1-C8直链或分支链烷基、C2-C8烯基、或C2-C8炔基；
Ar2为具下式的含氧双环基： 或
式中RA’代表选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟 基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、及单-或 二(C1-C6)烷胺基的0至3个基。
另外优选的化合物包含具下式V者：
式中：
n为0至3的整数；
R3与R3A相同或不同及代表氢、卤素、羟基、烷基、或烷氧基；或
R3与R3A和其相连接的碳原子一起，形成环烷基环；
R5与R6相同或不同及代表氢、卤素、羟基、烷基、或烷氧基；或
R5与R6和其相连接的碳原子一起形成环烷基环；及
R5A与R6A相同或不同及代表氢、卤素、羟基、烷基、或烷氧基。
式V的优选化合物包含其中：
R3与R3A相同或不同及代表氢或C1-C6烷基；或
R3与R3A和其相连接的碳原子一起，形成具有三至六个碳原子的环烷基环；
R5与R6相同或不同及代表氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基；或
R5与R6和其相连接的碳原子一起形成具有三至六个碳原子的环烷基环；及
R5A与R6A相同或不同及代表氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基者。
式V的优选化合物包含该等化合物，其中：
R3与R4为氢；及
R5、R6、R5A与R6A相同或不同及代表氢或甲基者。
本发明亦包含具下式VI的化合物：
式中：
n为0至3的整数；
R2为烷基、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、或卤烷基，各基可为经取 代或未经取代；
R3与R3A相同或不同及代表氢或烷基；或
R3与R3A和其相连接的碳原子一起，形成环烷基环；
R5与R6相同或不同及代表氢、卤素、羟基、烷基、或烷氧基；或
R5与R6和其相连接的碳原子一起形成环烷基环；及
R5A与R6A相同或不同及代表氢、卤素、羟基、烷基、或烷氧基；及
Ar1系未经取代或经取代的碳环芳基、未经取代或经取代的芳烷基、或具有1 至3个环，各环为3至8员及具有1至3个杂原子的未经取代或经取代的杂芳基 或杂脂环基。
式VI的优选化合物包含其中：
R2为C1-C8直链或分支链烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C2-C8(环 烷基)C1-C4烷基、或C1-C8卤烷基；
R3与R3a相同或不同及代表氢或C1-C6烷基；或
R3与R3a和其相连接的碳原子一起，形成具有三至六个碳原子的环烷基环；及
R5与R6相同或不同及代表氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基；或
R5与R6和其相连接的碳原子一起形成具有三至六个碳原子的环烷基环；
R5A与R6A相同或不同及代表氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基；
Ar1为苯基、噻吩基、或吡啶基、嘧啶基、二氢苯并吡喃基、吡喃基、苯并二 噁烷基、吲哚基，各基可未经取代或被独立地选自下列基团的至多达四个取代基 取代：
卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6 烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、单-或二(C1-C6)烷胺基、胺基(C1-C6) 烷氧基、羧酸、羧酸酯、胺羰基、单-或二(C1-C6)烷胺羰基、N-(C1-C6)烷基磺酰基 胺羰基、1-吖丁啶基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及-XRB(其中X与RB如下文界定)；
X于各情形下系独立地选自下列基团：-CH2-、-CHRc-、-O-、-S(O)m-、-NH-、 -NRc-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NRc-、-S(O)mNH-、-S(O)mNRc-、-NHC(＝O)-、-NRcC(＝O)-、 -NHS(O)m-、-C(＝O)NHS(O)m-、及-NRcS(O)m-(其中m为0、1、或2)；及
RB与RC，可相同或不同，于各情形下系独立地选自下列组群：
氢、直链、分支链、或环状烷基，该等烷基可含一或多个双或三键，各自可未 经取代或被一或多个选自下列基团的取代基取代：
氧代基、羟基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、 -NHC(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHS(O)x(C1-C6烷基)、 -S(O)x(C1-C6烷基)、-S(O)xNH(C1-C6烷基)、-S(O)xN(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，(其中x 为0、1、或2)者。
上述式VI的优选化合物包含具下式者：
式中：
n为0、1、或2；
R2为C3-C8直链或分支链烷基、C2-C8烯基、或C2-C8炔基；
R5、R6、R5A与R6A相同或不同及代表氢或甲基；及
Rx代表独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、 羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C6烷氧基、胺基、单-或二 (C1-C6)烷胺基、及胺基(C1-C6)烷氧基的至多达四个取代基。
本发明亦包含具下式VII的化合物：
式中：
n为0至3的整数；及
R2为烷基、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、卤烷基，各基可为经取代 或未经取代；
R3与R3A相同或不同及代表氢或烷基；或
R3与R3A和其相连接的碳原子一起，形成环烷基环；
R5与R6相同或不同及代表氢或烷基；或
R5与R6和其相连接的碳原子一起形成环烷基环；
R5A与R6A相同或不同及于各情形下独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、及烷氧 基；
R7代表氢或烷基；及
Ar1为视需要经取代的碳环芳基、视需要经取代的芳烷基、或具有1至3个环， 各环为3至8员及具有1至3个杂原子的视需要经取代的杂芳基或杂脂环基。
式VII的优选化合物包含具下式者：
式中：
n为0至3的整数；
R2为C3-C8直链或分支链烷基、C2-C8烯基、或C2-C8炔基；
R5、R6、R5A与R6A相同或不同及代表氢或甲基；及
Rx代表独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、 羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C6烷氧基、胺基、单-或二 (C1-C6)烷胺基、及胺基(C1-C6)烷氧基的至多达四个取代基。
本发明亦包含合成本发明化合物的方法。特别是，本发明包含合成下式VIII 化合物的方法：
式中：
n为0至3的整数；及
R2为氢或
烷基、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、或卤烷基，各基可为经取代或 未经取代；
R4为氢或
烷基、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、或卤烷基，各基可为经取代或 未经取代；或
R4为视需要经取代的碳环芳基、视需要经取代的芳烷基、或具有1至3个环， 各环为3至8员及具有1至3个杂原子的视需要经取代的杂芳基或杂脂环基；
R3与R3A相同或不同及代表氢或烷基；或
R3与R3A和其相连接的碳原子一起，形成环烷基环；
R5与R6相同或不同及代表氢、卤素、羟基、烷基、或烷氧基；或
R5与R6和其相连接的碳原子一起形成环烷基环；
R5A与R6A相同或不同及于各情形下独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、及烷氧 基；
R7代表氢或烷基；
Ar1与Ar2独立地为视需要经取代的碳环芳基、视需要经取代的芳烷基、或具 有1至3个环，各环为3至8员及具有1至3个杂原子的视需要经取代的杂芳基 或杂脂环基；
该方法包括：
使下式化合物：
式中Y为卤素或磺酸酯，
于适当溶剂及适当碱存在下，
与下式二级胺反应：
于该合成方法中，优选者为下述化合物(称为式VIII-A化合物)，式中：
n及Y如上述式VIII的定义；
R3与R3A相同或不同及代表氢或C1-C6烷基；或
R3与R3A和其相连接的碳原子一起，形成C3-C8环烷基环；
R5与R6相同或不同及代表氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基；或
R5与R6和其相连接的碳原子一起形成C3-C8环烷基环；
R5A与R6A相同或不同及于各情形下独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、及 C1-C6烷氧基；
R2为氢或
C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、(C3-8环烷基)C1-3烷基、或C1-C6卤 烷基，各基可为未经取代或被一或多个卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧 基、C1-3卤烷基、羟基、乙酰氧基、烷氧基、胺基、及单-或二(C1-C6)烷胺基取代；
R4为氢或
C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、(C3-8环烷基)C1-4烷基、卤烷基， 各基可为未经取代或被一或多个卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤 烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基及 单-或二(C1-C6)烷胺基取代；
R4为苯基、苯基烷基、苯丙二氢吡喃基、吡咯基、吡喃基、噻吩基、吡唑基、 咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、 吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、萘基、吲哚基、茚满基、异吲哚基、苯 并吡喃基、异苯并吡喃基、苯并[b]噻吩基、苯并二噁烷基、苯并二噁英基、苯并 二噁环戊烯基、苯并[d]异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、或喹 喏啉基，各基可视需要经取代或被独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三 氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧 基、胺基、单-或二(C1-C6)烷胺基、胺基(C1-C6)烷氧基、羧酸、羧酸酯、胺羰基、 单-或二(C1-C6)烷胺羰基、N-(C1-C6)烷基磺酰基胺羰基、1-吖丁啶基、1-吡咯啶基、 1-哌啶基、-XRB(其中X与RB如下文界定)的至多达四个基取代；或
R4为具下式的含氧双环基：
式中RA代表选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、 乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、及单-或二(C1-C6) 烷胺基的0至3个基；
Ar1与Ar2系独立地选自
i)苯基、苯基烷基、苯丙二氢吡喃基、吡咯基、吡喃基、噻吩基、吡唑基、 咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、 吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、萘基、吲哚基、茚满基、异吲哚基、苯 并吡喃基、异苯并吡喃基、苯并[b]噻吩基、苯并二噁烷基、苯并二噁英基、苯并 二噁环戊烯基、苯并[d]异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、或喹 喏啉基，各基可视需要经取代或被独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三 氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧 基、胺基、单-或二(C1-C6)烷胺基、胺基(C1-C6)烷氧基、羧酸、羧酸酯、胺羰基、 单-或二(C1-C6)烷胺羰基、N-(C1-C6)烷基磺酰基胺羰基、1-吖丁啶基、1-吡咯啶基、 1-哌啶基及-XRB(其中X与RB如下文界定)的至多达四个基取代；及
ii)具下式的含氧双环基：
式中RB代表选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、 乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、及单-或二(C1-C6) 烷胺基的0至3个基；
X于各情形下系独立地选自下列基团：-CH2-、-CHRc-、-O-、-S(O)m-、-NH-、 -NRc-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NRc-、-S(O)mNH-、-S(O)mNRc-、-NHC(＝O)-、-NRcC(＝O)-、 -NHS(O)m-、-C(＝O)NHS(O)m-、及-NRcS(O)m-(其中m为0、1、或2)；及
RB与RC，可相同或不同，于各情形下系独立地选自下列组群：
氢、直链、分支链、或环状烷基，该等烷基可含一或多个双或三键，各自可未 经取代或被一或多个选自下列基团的取代基取代：
氧代基、羟基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、 -NHC(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHS(O)x(C1-C6烷基)、 -S(O)x(C1-C6烷基)、-S(O)xNH(C1-C6烷基)、-S(O)xN(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，(其中x 为0、1、或2)。
本发明亦包含上述式VIII及VIII-A的化合物，及该等化合物制药上可接受 的盐。
本发明亦提供下式IX的化合物：
或其制药上可接受的盐，其中：
m为0、1、或2；
R为氢、羟基、卤素、胺基、氰基、硝基、卤烷基、烷氧基、单-或二烷胺基、 视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取 代的环烷基、视需要经取代的(环烷基)烷基；或
R为视需要经取代的碳环芳基、视需要经取代的芳烷基、具有1至3个环， 各环为3至8员及具有1至3个杂原子的视需要经取代的杂芳基或杂脂环基；
R1、R2、R3、R3A、R5、及R6系独立地选自氢、羟基、卤素、胺基、氰基、硝基、 卤烷基、烷氧基、单-或二烷胺基、视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、 视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、及视需要经取代的(环烷基)烷基；
R4为烷基、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基，各基可视需要经取代；或
R4为视需要经取代的碳环芳基、视需要经取代的芳烷基、具有1至3个环， 各环为3至8员及具有1至3个杂原子的视需要经取代的杂芳基或杂脂环基；及
Ar1与Ar2系独立地为视需要经取代的碳环芳基、视需要经取代的芳烷基、具 有1至3个环，各环为3至8员及具有1至3个杂原子的视需要经取代的杂芳基 或杂脂环基。
式IX的优选化合物包含具下式IX-A者：
式中Ar1、Ar2、R、R1、R2、R3、及R4均如上述IX中的定义。
式IX-A的优选化合物包含式中：
R系选自
i)氢、卤素、羟基、胺基、烷氧基、单-或二烷胺基、氰基、硝基、卤烷基， 及
ii)烷基、烯基、炔基、环烷基、及(环烷基)烷基，各基可为未经取代或被 一或多个卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、 烷氧基、胺基、及单-或二烷胺基取代；或
R系选自
苯基、吡咯基、吡喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噁 唑基、异噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基，各基 可视需要经取代或被独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤 烷基、羟基、乙酰氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、胺基、及单-或二烷胺基的 至多达四个基取代；及
R1、R2、与R3系独立地选自
i)氢、卤素、羟基、胺基、烷氧基、单-或二烷胺基、氰基、硝基、卤烷基， 及
ii)烷基、烯基、炔基、环烷基、及(环烷基)烷基，各基可为未经取代或被 一或多个卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、 烷氧基、胺基、及单-或二烷胺基取代；
R4为氢或
烷基、烯基、炔基、环烷基、及(环烷基)烷基，各基可为未经取代或被一或 多个选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、 烷氧基、胺基、及单-或二烷胺基的取代基取代；
R4为苯基、苯基烷基、苯丙二氢吡喃基、吡咯基、吡喃基、噻吩基、吡唑基、 咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、 吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、萘基、吲哚基、茚满基、异吲哚基、苯 并吡喃基、异苯并吡喃基、苯并[b]噻吩基、苯并二噁烷基、苯并二噁英基、苯并 二噁环戊烯基、苯并[d]异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、或喹 喏啉基，各基可视需要经取代或被独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三 氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、胺基、单-或 二烷胺基、胺基烷氧基、羧酸、羧酸酯、胺羰基、单-或二烷胺羰基、N-烷基磺酰 基胺羰基、1-吖丁啶基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及-XRB(其中X与RB如下文界定) 的至多达四个基取代；或
R4为具下式的含氧双环基：
式中RA代表选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、 乙酰氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、胺基、及单-或二烷胺基的0至3个基；
Ar1与Ar2系独立地选自
i)苯基、苯基烷基、苯丙二氢吡喃基、吡咯基、吡喃基、噻吩基、吡唑基、 咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、 吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、萘基、吲哚基、茚满基、异吲哚基、苯 并吡喃基、异苯并吡喃基、苯并[b]噻吩基、苯并二噁烷基、苯并二噁英基、苯并 二噁环戊烯基、苯并[d]异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、或喹 喏啉基，各基可视需要经取代或被独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三 氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、胺基、单-或 二烷胺基、胺基烷氧基、羧酸、羧酸酯、胺羰基、单-或二烷胺羰基、N-烷基磺酰 基胺羰基、1-吖丁啶基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及-XRB(其中X与RB如下文界定) 的至多达四个基取代；及
ii)具下式的含氧双环基：
式中RB代表选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、 乙酰氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、胺基、及单-或二烷胺基的0至3个基；
X于各情形下系独立地选自下列基团：-CH2-、-CHRc-、-O-、-S(O)m-、-NH-、 -NRc-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NRc-、-S(O)mNH-、-S(O)mNRc-、-NHC(＝O)-、-NRcC(＝O)-、 -NHS(O)m-、-C(＝O)NHS(O)m-、及-NRcS(O)m-(其中m为0、1、或2)；及
RB与RC，可相同或不同，于各情形下系独立地选自下列组群：
氢、直链、分支链、或环状烷基，该等烷基可含一或多个双或三键，各自可未 经取代或被一或多个选自下列基团的取代基取代：
氧代基、羟基、-O(烷基)、-NH(烷基)、-N(烷基)(烷基)、-NHC(O)(烷基)、 -N(烷基)C(O)(烷基)、-NHS(O)x(烷基)、-S(O)x(烷基)、-S(O)xNH(烷基)、-S(O)xN(烷 基)(烷基)，(其中x为0、1、或2)者。
式IX-A另外优选的化合物包含式中：
R1、R2、与R1系独立地选自
i)氢、卤素、羟基、胺基、C1-C6烷氧基、单-或二(C1-C6)烷胺基、氰基、硝 基、卤烷基，及
ii)C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、及(C3-C8环烷基)C1-C3 烷基，各基可为未经取代或被一或多个卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧 基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷氧基、胺基、及单-或二(C1-C6)烷胺基取代；
R系选自
i)氢、卤素、羟基、胺基、C1-C6烷氧基、单-或二(C1-C6)烷胺基、氰基、硝 基、卤烷基，及
ii)C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、及(C3-C8环烷基)C1-C3 烷基，各基可为未经取代或被一或多个卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧 基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、烷氧基、胺基、及单-或二(C1-C6)烷胺基取代；或
R系选自
苯基、吡咯基、吡喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噁 唑基、异噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基，各基 可视需要经取代或被独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤 烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、 及单-或二(C1-C6)烷胺基的至多达四个基取代；
R4为氢或
C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)C1-C4烷基、 卤烷基，各基可为未经取代或被一或多个选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三 氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷 氧基、胺基及单-或二(C1-C6)烷胺基的取代基取代；
R4为苯基、苯基烷基、苯丙二氢吡喃基、吡咯基、吡喃基、噻吩基、吡唑基、 咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、 吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、萘基、吲哚基、茚满基、异吲哚基、苯 并吡喃基、异苯并吡喃基、苯并[b]噻吩基、苯并二噁烷基、苯并二噁英基、苯并 二噁环戊烯基、苯并[d]异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、或喹 喏啉基，各基可视需要经取代或被独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三 氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷 氧基、胺基、单-或二(C1-C6)烷胺基、胺基(C1-C6)烷氧基、羧酸、羧酸酯、胺羰基、 单-或二(C1-C6)烷胺羰基、N-(C1-C6)烷基磺酰基胺羰基、1-吖丁啶基、1-吡咯啶基、 1-哌啶基及-XRB(其中X与RB如下文界定)的至多达四个基取代；或
R4为具下式的含氧双环基：
式中RA代表选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、 乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、及单-或二(C1-C6) 烷胺基的0至3个基；及
Ar1与Ar2系独立地选自
i)苯基、苯基烷基、苯丙二氢吡喃基、吡咯基、吡喃基、噻吩基、吡唑基、 咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、 吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、萘基、吲哚基、茚满基、异吲哚基、苯 并吡喃基、异苯并吡喃基、苯并[b]噻吩基、苯并二噁烷基、苯并二噁英基、苯并 二噁环戊烯基、苯并[d]异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、或喹 喏啉基，各基可视需要经取代或被独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三 氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷 氧基、胺基、单-或二(C1-C6)烷胺基、胺基(C1-C6)烷氧基、羧酸、羧酸酯、胺羰基、 单-或二(C1-C6)烷胺羰基、N-(C1-C6)烷基磺酰基胺羰基、1-吖丁啶基、1-吡咯啶基、 1-哌啶基及-XRB(其中X与RB如下文界定)的至多达四个基取代；及
ii)具下式的含氧双环基：
式中RB代表选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、 乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、及单-或二(C1-C6) 烷胺基的0至3个基；
X于各情形下系独立地选自下列基团：-CH2-、-CHRc-、-O-、-S(O)m-、-NH-、 -NRc-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NRc-、-S(O)mNH-、-S(O)mNRc-、-NHC(＝O)-、-NRcC(＝O)-、 -NHS(O)m-、-C(＝O)NHS(O)m-、及-NRcS(O)m-(其中m为0、1、或2)；及
RB与RC，可相同或不同，于各情形下系独立地选自下列组群：
氢、直链、分支链、或环状烷基，该等烷基可含一或多个双或三键，各自可未 经取代或被一或多个选自下列基团的取代基取代：
氧代基、羟基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、 -NHC(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHS(O)x(C1-C6烷基)、 -S(O)x(C1-C6烷基)、-S(O)xNH(C1-C6烷基)、-S(O)xN(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，(其中x 为0、1、或2)者。
式IX-A另外优选的化合物包含式中：
R为氢、卤素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷 基)C1-C3烷基、C1-C8烷氧基、或C1-C8卤烷基，或
R为可被独立地选自下列基团的至多达五个取代基取代的苯基：C1-C8烷基、 C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、卤素、氰基、羧酸、羟基、乙酰氧基、硝基、 胺基、单或二(C1-C6)烷胺基、胺羰基、磺酰胺基、单或二(C1-C6)烷基磺酰胺基、 3，4-伸甲基二氧基、3，4-(1，2-伸乙基)二氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R1为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)C1-C3 烷基或C1-C8卤烷基；
R2为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)C1-C3烷 基或C1-C8卤烷基；
R3为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、或C2-C8炔基；
R4为C1-C8烷基、C3-C8环烷基、或(C3-C8环烷基)C1-C3烷基，各基可未经取代或 被一或多个选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙 酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基及单-或二(C1-C6) 烷胺基的取代基取代；或
R4为苯基、苯基(C1-C4)烷基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、萘基、吲 哚基、茚满基、苯并[b]噻吩基、苯并二噁英基、苯并二噁环戊烯基、苯并[d]异 噁唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、或喹喏啉基，各基可视需要经取代或被 独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧 基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、单-或二(C1-C6)烷胺基的 至多达四个基取代；或
R4为具下式的含氧双环基：
式中RA代表选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、 乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、及单-或二(C1-C6) 烷胺基的0至3个基；
Ar1与Ar2系独立地选自苯基、苯基(C1-C4)烷基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、 吡嗪基、萘基、吲哚基、茚满基、苯并[b]噻吩基、苯并二噁烷基、苯并二噁英基、 苯并二噁环戊烯基、苯并[d]异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、及喹喏啉基，各基可 视需要经取代或被独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷 基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、单- 或二(C1-C6)烷胺基、羧酸、羧酸酯、胺羰基、单-或二(C1-C6)烷胺羰基、N-(C1-C6) 烷基磺酰基胺羰基、1-吖丁啶基、1-吡咯啶基、及1-哌啶基的至多达四个基取代； 及
具下式的含氧双环基：
式中RB代表选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、 乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、及单-或二(C1-C6) 烷胺基的0至3个基者。
式IX-A又另外优选的化合物包含式中：
R为氢、卤素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷 基)C1-C3烷基、C1-C8烷氧基、或C1-C8卤烷基，或
R为可被独立地选自下列基团的至多达五个取代基取代的苯基：C1-C8烷基、 C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、卤素、氰基、羧酸、羟基、乙酰氧基、硝基、 胺基、单或二(C1-C6)烷胺基、胺羰基、磺酰胺基、单或二(C1-C6)烷基磺酰胺基、 3，4-伸甲基二氧基、3，4-(1，2-伸乙基)二氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R1为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)C1-C3 烷基或C1-C8卤烷基；
R2为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)C1-C3烷 基或C1-C8卤烷基；
R3为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、或C2-C8炔基；
R4为C1-C8烷基、C3-C8环烷基、或(C3-C8环烷基)C1-C3烷基，各基可未经取代或 被一或多个选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙 酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基及单-或二(C1-C6) 烷胺基的取代基取代；或
R4为苯基、苯基(C1-C4)烷基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、萘基、吲 哚基、茚满基、苯并[b]噻吩基、苯并二噁英基、苯并二噁环戊烯基、苯并[d]异 噁唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、或喹喏啉基，各基可视需要经取代或被 独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧 基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、单-或二(C1-C6)烷胺基的 至多达四个基取代；或
R4为具下式的含氧双环基：
式中RA代表选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、 乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、及单-或二(C1-C6) 烷胺基的0至3个基；
Ar1为苯基、噻吩基、或吡啶基，各基可视需要经取代或被独立地选自卤素、 硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6 烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、单-或二(C1-C6)烷胺基的至多达四个基取代； 及
Ar2为苯基、苯基(C1-C4)烷基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、萘基、吲 哚基、茚满基、苯并[b]噻吩基、苯并二噁烷基、苯并二噁英基、苯并二噁环戊烯 基、苯并[d]异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、及喹喏啉基，各基可视需要经取代或 被独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰 氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、单-或二(C1-C6)烷胺基、 羧酸、羧酸酯、胺羰基、单-或二(C1-C6)烷胺羰基、N-(C1-C6)烷基磺酰基胺羰基、 1-吖丁啶基、1-吡咯啶基、及1-哌啶基的至多达四个基取代，或
Ar2为具下式的含氧双环基：
式中RB代表选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、 乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、及单-或二(C1-C6) 烷胺基的0至3个基者。
式IX-A又进一步优选的化合物包含式中：
R为氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、或苯基；
R1为氢、甲基或乙基；
R2为C3-C6烷基；
R3为氢、甲基或乙基；
R4为C1-C8烷基、C3-C8环烷基、或(C3-C8环烷基)C1-C3烷基，各基可未经取代或 被一或多个选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙 酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基及单-或二(C1-C6) 烷胺基的取代基取代；或
R4为苯基、苯基(C1-C4)烷基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、萘基、吲 哚基、茚满基、苯并[b]噻吩基、苯并二噁英基、苯并二噁环戊烯基、苯并[d]异 噁唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、或喹喏啉基，各基可视需要经取代或被 独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧 基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、单-或二(C1-C6)烷胺基的 至多达四个基取代；或
R4为具下式的含氧双环基： 或
式中RA代表选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、 乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、及单-或二(C1-C6) 烷胺基的0至3个基；
Ar1为苯基、噻吩基、或吡啶基，各基可视需要经取代或被独立地选自卤素、 硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6 烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、单-或二(C1-C6)烷胺基的至多达四个基取代； 及
Ar2为苯基、苯基(C1-C4)烷基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、萘基、吲 哚基、茚满基、苯并[b]噻吩基、苯并二噁烷基、苯并二噁英基、苯并二噁环戊烯 基、苯并[d]异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、及喹喏啉基，各基可视需要经取代或 被独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰 氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、单-或二(C1-C6)烷胺基 的至多达四个基取代，或
Ar2为具下式的含氧双环基： 或
式中RB代表选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、 乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、及单-或二(C1-C6) 烷胺基的0至3个基者。
本发明亦提供下式X的化合物：
式中：
m为0、1、或2；
R为氢、羟基、卤素、胺基、氰基、硝基、卤烷基、烷氧基、单-或二烷胺基、 视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取 代的环烷基、视需要经取代的(环烷基)烷基；或
R为视需要经取代的碳环芳基、视需要经取代的芳烷基、具有1至3个环， 各环为3至8员及具有1至3个杂原子的视需要经取代的杂芳基或杂脂环基；
R1、R2、R3、R3A、R5、及R6系独立地选自氢、羟基、卤素、胺基、氰基、硝基、 卤烷基、烷氧基、单-或二烷胺基、视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、 视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、及视需要经取代的(环烷基)烷基；
R4为烷基、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基，各基可视需要经取代；或
R4为视需要经取代的碳环芳基、视需要经取代的芳烷基、具有1至3个环， 各环为3至8员及具有1至3个杂原子的视需要经取代的杂芳基或杂脂环基；及
Ar1与Ar2系独立地为视需要经取代的碳环芳基、视需要经取代的芳烷基、具 有1至3个环，各环为3至8员及具有1至3个杂原子的视需要经取代的杂芳基 或杂脂环基。
式X的优选化合物包含具下式X-A者：
式中Ar1、R、R1、R2、R3、及R4均如上述X中的定义。
式X-A的另外优选化合物包含式中：
R1、R2、与R3系独立地选自
i)氢、卤素、羟基、胺基、C1-C6烷氧基、单-或二(C1-C6)烷胺基、氰基、硝 基、卤烷基，及
ii)C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、及(C3-C8环烷基)C1-C3 烷基，各基可为未经取代或被一或多个卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧 基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷氧基、胺基、及单-或二(C1-C6)烷胺基取代；
R系选自
i)氢、卤素、羟基、胺基、C1-C6烷氧基、单-或二(C1-C6)烷胺基、氰基、硝 基、卤烷基，及
ii)C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、及(C3-C8环烷基)C1-C3 烷基，各基可为未经取代或被一或多个卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧 基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、烷氧基、胺基、及单-或二(C1-C6)烷胺基取代；或
R系选自
苯基、吡咯基、吡喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噁 唑基、异噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基，各基 可视需要经取代或被独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤 烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、 及单-或二(C1-C6)烷胺基的至多达四个基取代；
R4为氢或
C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)C1-C4烷基、 卤烷基，各基可为未经取代或被一或多个选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三 氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷 氧基、胺基及单-或二(C1-C6)烷胺基的取代基取代；
R4为苯基、苯基烷基、苯丙二氢吡喃基、吡咯基、吡喃基、噻吩基、吡唑基、 咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、 吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、萘基、吲哚基、茚满基、异吲哚基、苯 并吡喃基、异苯并吡喃基、苯并[b]噻吩基、苯并二噁烷基、苯并二噁英基、苯并 二噁环戊烯基、苯并[d]异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、或喹 喏啉基，各基可视需要经取代或被独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三 氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷 氧基、胺基、单-或二(C1-C6)烷胺基、胺基(C1-C6)烷氧基、羧酸、羧酸酯、胺羰基、 单-或二(C1-C6)烷胺羰基、N-(C1-C6)烷基磺酰基胺羰基、1-吖丁啶基、1-吡咯啶基、 1-哌啶基、-XRB(其中X与RB如下文界定)的至多达四个基取代；或
R4为具下式的含氧双环基：
式中RA代表选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、 乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、及单-或二(C1-C6) 烷胺基的0至3个基；及
Ar1与Ar2系独立地选自
i)苯基、苯基烷基、苯丙二氢吡喃基、吡咯基、吡喃基、噻吩基、吡唑基、 咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、 吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、萘基、吲哚基、茚满基、异吲哚基、苯 并吡喃基、异苯并吡喃基、苯并[b]噻吩基、苯并二噁烷基、苯并二噁英基、苯并 二噁环戊烯基、苯并[d]异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、或喹 喏啉基，各基可视需要经取代或被独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三 氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷 氧基、胺基、单-或二(C1-C6)烷胺基、胺基(C1-C6)烷氧基、羧酸、羧酸酯、胺羰基、 单-或二(C1-C6)烷胺羰基、N-(C1-C6)烷基磺酰基胺羰基、1-吖丁啶基、1-吡咯啶基、 1-哌啶基及-XRB(其中X与RB如下文界定)的至多达四个基取代；及
ii)具下式的含氧双环基：
式中RB代表选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、 乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、及单-或二(C1-C6) 烷胺基的0至3个基；
X于各情形下系独立地选自下列基团：-CH2-、-CHRc-、-O-、-S(O)m-、-NH-、 -NRc-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NRc-、-S(O)mNH-、-S(O)mNRc-、-NHC(＝O)-、-NRcC(＝O)-、 -NHS(O)m-、-C(＝O)NHS(O)m-、及-NRcS(O)m-(其中m为0、1、或2)；及
RB与RC，可相同或不同，于各情形下系独立地选自下列组群：
氢、直链、分支链、或环状烷基，该等烷基可含一或多个双或三键，各自可未 经取代或被一或多个选自下列基团的取代基取代：
氧代基、羟基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、 -NHC(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHS(O)x(C1-C6烷基)、 -S(O)x(C1-C6烷基)、-S(O)xNH(C1-C6烷基)、-S(O)xN(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，(其中x 为0、1、或2)者。
式X另外优选的化合物包含式中：
R为氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、或苯基；
R1为氢、甲基或乙基；
R2为C3-C6烷基；
R3为氢、甲基或乙基；
R4为C1-C8烷基、C3-C8环烷基、或(C3-C8环烷基)C1-C3烷基，各基可未经取代或 被一或多个选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙 酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基及单-或二(C1-C6) 烷胺基的取代基取代；或
R4为苯基、苯基(C1-C4)烷基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、萘基、吲 哚基、茚满基、苯并[b]噻吩基、苯并二噁英基、苯并二噁环戊烯基、苯并[d]异 噁唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、或喹喏啉基，各基可视需要经取代或被 独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧 基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、单-或二(C1-C6)烷胺基的 至多达四个基取代；或
R4为具下式的含氧双环基： 或
式中RA代表选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、 乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、及单-或二(C1-C6) 烷胺基的0至3个基；
Ar1为苯基、噻吩基、或吡啶基，各基可视需要经取代或被独立地选自卤素、 硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6 烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、单-或二(C1-C6)烷胺基的至多达四个基取代 者。
本发明亦包含下式XI的化合物：
或其制药上可接受的盐，其中：
n为0、1、或2；
R系选自氢、羟基、卤素、胺基、氰基、硝基、卤烷基、烷氧基、单-或二烷 胺基、视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需 要经取代的环烷基、视需要经取代的(环烷基)烷基、视需要经取代的碳环芳基、 视需要经取代的芳烷基、具有1至3个环，各环为3至8员及具有1至3个杂原 子的视需要经取代的杂芳基或杂脂环基；
R2、R3、R3A、R5、及R6系独立地选自氢、羟基、卤素、胺基、氰基、硝基、卤 烷基、烷氧基、单-或二烷胺基、视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视 需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的(环烷基)烷基；
R与R3可结合形成视需要经取代的5至8员饱和碳环或视需要经取代的5至8 员杂环；
R4为烷基、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基，各基可视需要经取代；或
R4为视需要经取代的碳环芳基、视需要经取代的芳烷基、具有1至3个环， 各环为3至8员及具有1至3个杂原子的视需要经取代的杂芳基或杂脂环基；及
Ar1与Ar2系独立地为视需要经取代的碳环芳基、视需要经取代的芳烷基、具 有1至3个环，各环为3至8员及具有1至3个杂原子的视需要经取代的杂芳基或 杂脂环基。
本发明进一步包含下式XII的化合物：
或其制药上可接受的盐，其中：
R系选自氢、羟基、卤素、胺基、氰基、硝基、卤烷基、烷氧基、单-或二烷 胺基、视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需 要经取代的环烷基、视需要经取代的(环烷基)烷基、视需要经取代的碳环芳基、 视需要经取代的芳烷基、具有1至3个环，各环为3至8员及具有1至3个杂原 子的视需要经取代的杂芳基或杂脂环基；
R2与R3系独立地选自氢、羟基、卤素、胺基、氰基、硝基、卤烷基、烷氧基、 单-或二烷胺基、视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔 基、视需要经取代的环烷基、及视需要经取代的(环烷基)烷基；
R与R3可结合形成视需要经取代的5至8员饱和碳环或视需要经取代的5至8 员杂环；
R4为烷基、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基，各基可视需要经取代；或
R4为视需要经取代的碳环芳基、视需要经取代的芳烷基、具有1至3个环， 各环为3至8员及具有1至3个杂原子的视需要经取代的杂芳基或杂脂环基；及
Ar1与Ar2系独立地为视需要经取代的碳环芳基、视需要经取代的芳烷基、具 有1至3个环，各环为3至8员及具有1至3个杂原子的视需要经取代的杂芳基 或杂脂环基。
上述式XII的优选化合物包含式中R与R3不结合者。
亦优选的式XII化合物为式中：
R系选自
i)氢、卤素、羟基、胺基、烷氧基、单-或二烷胺基、氰基、硝基、卤烷基， 及
ii)烷基、烯基、炔基、环烷基、及(环烷基)烷基，各基可为未经取代或被 一或多个卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、 烷氧基、胺基、及单-或二烷胺基取代；
iii)苯基、吡咯基、吡喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、 噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基，各 基可被独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、 乙酰氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、胺基、及单-或二烷胺基的至多达四个基 取代；
R2与R3系独立地选自
i)氢、卤素、羟基、胺基、烷氧基、单-或二烷胺基、氰基、硝基、卤烷基， 及
ii)烷基、烯基、炔基、环烷基、及(环烷基)烷基，各基可为未经取代或被 一或多个卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、 烷氧基、胺基、及单-或二烷胺基取代；
R4为氢或
烷基、烯基、炔基、环烷基、及(环烷基)烷基，各基可为未经取代或被一或 多个选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、 烷基、烯基、炔基、烷氧基、胺基、及单-或二烷胺基的取代基取代；
R4为苯基、苯基烷基、苯丙二氢吡喃基、吡咯基、吡喃基、噻吩基、吡唑基、 咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、 吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、萘基、吲哚基、茚满基、异吲哚基、苯 并吡喃基、异苯并吡喃基、苯并[b]噻吩基、苯并二噁烷基、苯并二噁英基、苯并 二噁环戊烯基、苯并[d]异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、或喹 喏啉基，各基可视需要经取代或被独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三 氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、胺基、单-或 二烷胺基、胺基烷氧基、羧酸、羧酸酯、胺羰基、单-或二烷胺羰基、N-烷基磺酰 基胺羰基、1-吖丁啶基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及-XRB(其中X与RB如下文界定) 的至多达四个基取代；或
R4为具下式的含氧双环基：
式中RA代表选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、 乙酰氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、胺基、及单-或二烷胺基的0至3个基；
Ar1与Ar2系独立地选自
i)苯基、苯基烷基、苯丙二氢吡喃基、吡咯基、吡喃基、噻吩基、吡唑基、 咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、 吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、萘基、吲哚基、茚满基、异吲哚基、苯 并吡喃基、异苯并吡喃基、苯并[b]噻吩基、苯并二噁烷基、苯并二噁英基、苯并 二噁环戊烯基、苯并[d]异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、或喹 喏啉基，各基可视需要经取代或被独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三 氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、胺基、单-或 二烷胺基、胺基烷氧基、羧酸、羧酸酯、胺羰基、单-或二烷胺羰基、N-烷基磺酰 基胺羰基、1-吖丁啶基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及-XRB(其中X与RB如下文界定) 的至多达四个基取代；及
ii)具下式的含氧双环基：
式中RB代表选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、 乙酰氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、胺基、及单-或二烷胺基的0至3个基；
X于各情形下系独立地选自下列基团：-CH2-、-CHRc-、-O-、-S(O)m-、-NH-、 -NRc-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NRc-、-S(O)mNH-、-S(O)mNRc-、-NHC(＝O)-、-NRcC(＝O)-、 -NHS(O)m-、-C(＝O)NHS(O)m-、及-NRcS(O)m-(其中m为0、1、或2)；及
RB与RC，可相同或不同，于各情形下系独立地选自下列组群：
氢、直链、分支链、或环状烷基，该等烷基可含一或多个双或三键，各自可未 经取代或被一或多个选自下列基团的取代基取代：
氧代基、羟基、-O(烷基)、-NH(烷基)、-N(烷基)(烷基)、-NHC(O)(烷基)、 -N(烷基)C(O)(烷基)、-NHS(O)x(烷基)、-S(O)x(烷基)、-S(O)xNH(烷基)、-S(O)xN(烷 基)(烷基)，(其中x为0、1、或2)者。
另外优选的式XII化合物包含式中：
R系选自
i)氢、卤素、羟基、胺基、C1-C6烷氧基、单-或二(C1-C6)烷胺基、氰基、硝 基、卤烷基，及
ii)C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、及(C3-C8环烷基)C1-C3 烷基，各基可为未经取代或被一或多个卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧 基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、烷氧基、胺基、及单-或二(C1-C6)烷胺基取代，
iii)苯基、吡咯基、吡喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、 噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基，各 基可视需要经取代或被独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、 卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、 及单-或二(C1-C6)烷胺基的至多达四个基取代；
R2与R3系独立地选自
i)氢、卤素、羟基、胺基、C1-C6烷氧基、单-或二(C1-C6)烷胺基、氰基、硝 基、卤烷基，及
ii)C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、及(C3-C8环烷基)C1-C3 烷基，各基可为未经取代或被一或多个卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧 基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷氧基、胺基、及单-或二(C1-C6)烷胺基取代；
R4为氢或
C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)C1-C4烷基、 卤烷基，各基可为未经取代或被一或多个选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三 氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧 基、胺基及单-或二(C1-C6)烷胺基的取代基取代，
R4为苯基、苯基烷基、苯丙二氢吡喃基、吡咯基、吡喃基、噻吩基、吡唑基、 咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、 吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、萘基、吲哚基、茚满基、异吲哚基、苯 并吡喃基、异苯并吡喃基、苯并[b]噻吩基、苯并二噁烷基、苯并二噁英基、苯并 二噁环戊烯基、苯并[d]异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、或喹 喏啉基，各基可视需要经取代或被独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三 氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷 氧基、胺基、单-或二(C1-C6)烷胺基、胺基(C1-C6)烷氧基、羧酸、羧酸酯、胺羰基、 单-或二(C1-C6)烷胺羰基、N-(C1-C6)烷基磺酰基胺羰基、1-吖丁啶基、1-吡咯啶基、 1-哌啶基、-XRB(其中X与RB如下文界定)的至多达四个基取代；或
R4为具下式的含氧双环基：
式中RA代表选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、 乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、及单-或二(C1-C6) 烷胺基的0至3个基；
Ar1与Ar2系独立地选自
i)苯基、苯基烷基、苯丙二氢吡喃基、吡咯基、吡喃基、噻吩基、吡唑基、 咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、 吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、萘基、吲哚基、茚满基、异吲哚基、苯 并吡喃基、异苯并吡喃基、苯并[b]噻吩基、苯并二噁烷基、苯并二噁英基、苯并 二噁环戊烯基、苯并[d]异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、或喹 喏啉基，各基可视需要经取代或被独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三 氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷 氧基、胺基、单-或二(C1-C6)烷胺基、胺基(C1-C6)烷氧基、羧酸、羧酸酯、胺羰基、 单-或二(C1-C6)烷胺羰基、N-(C1-C6)烷基磺酰基胺羰基、1-吖丁啶基、1-吡咯啶基、 1-哌啶基及-XRB(其中X与RB如下文界定)的至多达四个基取代；及
ii)具下式的含氧双环基：
式中RB代表选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、 乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、及单-或二(C1-C6) 烷胺基的0至3个基；
X于各情形下系独立地选自下列基团：-CH2-、-CHRc-、-O-、-S(O)m-、-NH-、 -NRc-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NRc-、-S(O)mNH-、-S(O)mNRc-、-NHC(＝O)-、-NRcC(＝O)-、 -NHS(O)m-、-C(＝O)NHS(O)m-、及-NRcS(O)m-(其中m为0、1、或2)；及
RB与RC，可相同或不同，于各情形下系独立地选自下列组群：
氢、直链、分支链、或环状烷基，该等烷基可含一或多个双或三键，各自可未 经取代或被一或多个选自下列基团的取代基取代：
氧代基、羟基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、 -NHC(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHS(O)x(C1-C6烷基)、 -S(O)x(C1-C6烷基)、-S(O)xNH(C1-C6烷基)、-S(O)xN(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，(其中 x为0、1、或2)者。
亦优选者为式XII化合物中：
R为氢、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、卤烷基、C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔 基、C3-C8环烷基及(C3-C8环烷基)C1-C3烷基，或
R为可被独立地选自下列基团的至多达五个基取代的苯基：卤素、硝基、氰 基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C8烷基、C2-C6烯基、 C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、及单或二(C1-C6)烷胺基、胺羰基、磺酰胺基、单 或二(C1-C6)烷基磺酰胺基、3，4-伸甲基二氧基、及3，4-(1，2-伸乙基)二氧基；
R2系选自C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)C1-C3 烷基及卤烷基；
R3为氢、C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；
R4为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)C1-C4烷 基、卤烷基，各基可未经取代或被一或多个选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、 三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6 烷氧基、胺基及单-或二(C1-C6)烷胺基的取代基取代；
R4为苯基、苯基(C1-C4)烷基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯丙二氢 吡喃基、二氢苯并吡喃基、萘基、吲哚基、茚满基、苯并[b]噻吩基、苯并二噁烷 基、苯并二噁英基、苯并二噁环戊烯基、苯并[d]异噁唑基，各基可被独立地选自 卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、 C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、单-或二(C1-C6)烷胺基、胺基(C1-C6)烷氧 基、羧酸、羧酸酯、胺羰基、单-或二(C1-C6)烷胺羰基、N-(C1-C6)烷基磺酰基胺羰 基、1-吖丁啶基、1-吡咯啶基、1-哌啶基的至多达五个基取代；
R4为具下式的含氧双环基：
式中RA代表选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、 乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、及单-或二(C1-C6) 烷胺基的0至3个基；
Ar1与Ar2系独立地选自
i)苯基、苯基(C1-C4)烷基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯丙二氢吡 喃基、二氢苯并吡喃基、萘基、吲哚基、茚满基、苯并[b]噻吩基、苯并二噁烷基、 苯并二噁英基、苯并二噁环戊烯基、及苯并[d]异噁唑基，各基可视需要经取代或 被独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰 氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、单-或二(C1-C6)烷胺基、 胺基(C1-C6)烷氧基、羧酸、羧酸酯、胺羰基、单-或二(C1-C6)烷胺羰基、N-(C1-C6) 烷基磺酰基胺羰基、1-吖丁啶基、1-吡咯啶基、1-哌啶基的至多达四个基取代； 或
ii)具下式的含氧双环基：
式中RB代表选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、 乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、及单-或二(C1-C6) 烷胺基的0至3个基者。
亦优选者为式XII化合物中：
R、R2、R3、R4、及Ar2如式XII中的定义；
Ar1为被独立地选自下列基团的至多达四个基取代的苯基：卤素、硝基、氰基、 三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、C1-C6烷氧基、胺基、单或二(C1-C6)烷胺基、及胺基(C1-C6)烷氧基者。
亦优选者为式XII化合物中：
R、R2、及R3如式XII中的定义；
Ar1为被独立地选自下列基团的至多达四个基取代的苯基：卤素、硝基、氰基、 三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、C1-C6烷氧基、胺基、单或二(C1-C6)烷胺基、及胺基(C1-C6)烷氧基；
R4为C3-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)C1-C4烷 基、C1-C8卤烷基，各基可为未经取代或被一或多个选自卤素、硝基、氰基、三氟 甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、 C1-C6烷氧基、胺基及单-或二(C1-C6)烷胺基的取代基取代，
R4为苯基、苯基(C1-C4)烷基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯丙二氢 吡喃基、二氢苯并吡喃基、萘基、吲哚基、茚满基、苯并[b]噻吩基、苯并二噁烷 基、苯并二噁英基、苯并二噁环戊烯基、苯并[d]异噁唑基，各基可视需要经取代 或被独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙 酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、单-或二(C1-C6)烷胺 基、胺基(C1-C6)烷氧基、羧酸、羧酸酯、胺羰基、单-或二(C1-C6)烷胺羰基、N-(C1-C6) 烷基磺酰基胺羰基、1-吖丁啶基、1-吡咯啶基、1-哌啶基的至多达四个基取代；
Ar2为苯基、苯基(C1-C4)烷基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯丙二氢 吡喃基、二氢苯并吡喃基、萘基、吲哚基、茚满基、苯并[b]噻吩基、苯并二噁烷 基、苯并二噁英基、苯并二噁环戊烯基、苯并[d]异噁唑基，各基可视需要经取代 或被独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙 酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、单-或二(C1-C6)烷胺 基、胺基(C1-C6)烷氧基、羧酸、羧酸酯、胺羰基、单-或二(C1-C6)烷胺羰基、N-(C1-C6) 烷基磺酰基胺羰基、1-吖丁啶基、1-吡咯啶基、1-哌啶基的至多达四个基取代； 或
Ar2为具下式的含氧双环基：
式中RB代表选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、 乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、及单-或二(C1-C6) 烷胺基的0至3个基者。
亦优选者为式XII化合物中：
R为氢、C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、或(C3-C8环烷基)C1-C3 烷基，或
R为被独立地选自下列基团的至多达五个基取代的苯基：卤素、硝基、氰基、 三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、C1-C6烷氧基、胺基、及单或二(C1-C6)烷胺基、胺羰基、磺酰胺基、单或二 (C1-C6)烷基磺酰胺基、3，4-伸甲基二氧基、及3，4-(1，2-伸乙基)二氧基；
R2为C3-C6烷基；
R3为氢、甲基、或乙基；
R4为C3-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)C1-C4烷 基、C1-C8卤烷基，各基可为未经取代或被一或多个选自卤素、硝基、氰基、三氟 甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、 C1-C6烷氧基、胺基及单-或二(C1-C6)烷胺基的取代基取代，
R4为苯基、苯基(C1-C4)烷基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯丙二氢 吡喃基、二氢苯并吡喃基、萘基、吲哚基、茚满基、苯并[b]噻吩基、苯并二噁烷 基、苯并二噁英基、苯并二噁环戊烯基、苯并[d]异噁唑基，各基可视需要经取代 或被独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙 酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、单-或二(C1-C6)烷胺 基、胺基(C1-C6)烷氧基、羧酸、羧酸酯、胺羰基、单-或二(C1-C6)烷胺羰基、N-(C1-C6) 烷基磺酰基胺羰基、1-吖丁啶基、1-吡咯啶基、1-哌啶基的至多达四个基取代；
Ar1为被独立地选自下列基团的至多达四个基取代的苯基：卤素、硝基、氰基、 三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、C1-C6烷氧基、胺基、单或二(C1-C6)烷胺基、及胺基(C1-C6)烷氧基；
Ar2为苯基、苯基(C1-C4)烷基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯丙二氢 吡喃基、二氢苯并吡喃基、萘基、吲哚基、茚满基、苯并[b]噻吩基、苯并二噁烷 基、苯并二噁英基、苯并二噁环戊烯基、苯并[d]异噁唑基，各基可视需要经取代 或被独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙 酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、单-或二(C1-C6)烷胺 基、胺基(C1-C6)烷氧基、羧酸、羧酸酯、胺羰基、单-或二(C1-C6)烷胺羰基、N-(C1-C6) 烷基磺酰基胺羰基、1-吖丁啶基、1-吡咯啶基、1-哌啶基的至多达四个基取代； 或
Ar2为具下式的含氧双环基：
式中RB代表选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、 乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、及单-或二(C1-C6) 烷胺基的0至3个基者。
亦优选者为式XII化合物中：
R为氢、C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)C1-C3 烷基，或苯基；
R2为C3-C6烷基；
R3为氢、甲基、或乙基；
R4为C3-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)C1-C4烷 基、C1-C8卤烷基，各基可为未经取代或被一或多个选自卤素、硝基、氰基、三氟 甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、 C1-C6烷氧基、胺基及单-或二(C1-C6)烷胺基的取代基取代；
Ar1为被独立地选自下列基团的至多达四个基取代的苯基：卤素、硝基、氰基、 三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、C1-C6烷氧基、胺基、单或二(C1-C6)烷胺基、及胺基(C1-C6)烷氧基；及
Ar2为苯基、苯基(C1-C4)烷基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯丙二氢 吡喃基、二氢苯并吡喃基、萘基、吲哚基、茚满基、苯并[b]噻吩基、苯并二噁烷 基、苯并二噁英基、苯并二噁环戊烯基、或苯并[d]异噁唑基，各基可视需要经取 代或被独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、 乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、单-或二(C1-C6) 烷胺基、胺基(C1-C6)烷氧基、羧酸、羧酸酯、胺羰基、单-或二(C1-C6)烷胺羰基、 N-(C1-C6)烷基磺酰基胺羰基、1-吖丁啶基、1-吡咯啶基、1-哌啶基的至多达四个 基取代；或
Ar2为具下式的含氧双环基：
式中RB代表选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、 乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、及单-或二(C1-C6) 烷胺基的0至3个基者。
亦优选者为式XII化合物中：
R为氢、C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)C1-C3 烷基，或苯基；
R2为C3-C6烷基；
R3为氢、甲基、或乙基；
R4为苯基、苯基(C1-C4)烷基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯丙二氢 吡哺基、二氢苯并吡喃基、萘基、吲哚基、茚满基、苯并[b]噻吩基、苯并二噁烷 基、苯并二噁英基、苯并二噁环戊烯基、苯并[d]异噁唑基，各基可视需要经取代 或被独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙 酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、单-或二(C1-C6)烷胺 基、胺基(C1-C6)烷氧基、羧酸、羧酸酯、胺羰基、单-或二(C1-C6)烷胺羰基、N-(C1-C6) 烷基磺酰基胺羰基、1-吖丁啶基、1-吡咯啶基、1-哌啶基的至多达四个基取代；
Ar1为被独立地选自下列基团的至多达四个基取代的苯基：卤素、硝基、氰基、 三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、C1-C6烷氧基、胺基、单或二(C1-C6)烷胺基、及胺基(C1-C6)烷氧基；
Ar2为苯基、苯基(C1-C4)烷基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯丙二氢 吡哺基、二氢苯并吡喃基、萘基、吲哚基、茚满基、苯并[b]噻吩基、苯并二噁烷 基、苯并二噁英基、苯并二噁环戊烯基、或苯并[d]异噁唑基，各基可视需要经取 代或被独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、 乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、单-或二(C1-C6) 烷胺基、胺基(C1-C6)烷氧基、羧酸、羧酸酯、胺羰基、单-或二(C1-C6)烷胺羰基、 N-(C1-C6)烷基磺酰基胺羰基、1-吖丁啶基、1-吡咯啶基、1-哌啶基的至多达四个 基取代；或
Ar2为具下式的含氧双环基：
式中RB代表选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、 乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、及单-或二(C1-C6) 烷胺基的0至3个基者。
本发明亦包含下式XIII的化合物：
或其制药上可接受的盐，其中：
n为1、2、或3；
代表可被氢、卤素、氰基、硝基、胺基、单或二烷胺基、烯基、炔 基、烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、直链或分支链烷基、或环烷基取代的碳链， 及m为1、2、或3；
Ar1、Ar2、及Ar3系独立地为视需要经取代的碳环芳基、视需要经取代的芳烷 基、视需要经取代的杂芳基或具有1至3个环，各环为3至8员及具有1至3个 杂原子的杂脂环基；及
R1代表独立地选自氢、卤素、羟基、胺基、烷氧基、乙酰氧基、单-或二烷胺 基、氰基、硝基、卤烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、羟羰基 (COOH)、胺羰基(CONH2)、单或二烷胺羰基、磺酰胺基、及单或二烷基磺酰胺基的 至多达四个基。
亦优选者为式XIII化合物中：
n、m、与R1如上述式XIII的定义；
Ar1与Ar3系独立地选自苯基、吡啶基、及嘧啶基，各基视需要经取代或被独 立地选自氢、卤素、羟基、胺基、C1-C6烷氧基、乙酰氧基、单或二(C1-C6)烷胺基、 氰基、硝基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、(C3-C8 环烷基)C1-C3烷基、羟羰基(COOH)、胺羰基(CONH2)、单或二(C1-C6)烷胺羰基、磺酰 胺基、3，4-伸甲基二氧基、伸乙基二氧基、及单或二(C1-C6)烷基磺酰胺基的至多 达4个基取代；及
Ar2代表环庚烷基、茚满基、四氢萘基、或吲哚基，各基视需要经取代或被独 立地选自氢、卤素、羟基、胺基、C1-C6烷氧基、乙酰氧基、单或二(C1-C6)烷胺基、 氰基、硝基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、(C3-C8 环烷基)C1-C3烷基、羟羰基(COOH)、胺羰基(CONH2)、单或二(C1-C6)烷胺羰基、磺酰 胺基、3，4-伸甲基二氧基、伸乙基二氧基、及单或二(C1-C6)烷基磺酰胺基的至多 达4个基取代者。
亦优选者为上述式XIII化合物中：
R1、R3、及R5各代表独立地选自氢、卤素、羟基、胺基、C1-C6烷氧基、乙酰 氧基、单或二(C1-C6)烷胺基、氰基、硝基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、 C2-C6炔基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)C1-C3烷基、羟羰基(COOH)、胺羰基(CONH2)、 单或二(C1-C6)烷胺羰基、磺酰胺基、及单或二(C1-C6)烷基磺酰胺基的至多达4个 基；及代表环庚烷基、茚满基、四氢萘基、或吲哚基，各基视需要经取代或被独 立地选自氢、卤素、羟基、胺基、C1-C6烷氧基、乙酰氧基、单或二(C1-C6)烷胺基、 氰基、硝基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、(C3-C8 环烷基)C1-C3烷基、羟羰基(COOH)、胺羰基(CONH2)、单或二(C1-C6)烷胺羰基、磺酰 胺基、3，4-伸甲基二氧基、伸乙基二氧基、及单或二(C1-C6)烷基磺酰胺基的至多 达4个基取代者。
本发明亦包含下式XIV的化合物：
或其制药上可接受的盐，其中：
R代表独立地选自氢、卤素、羟基、胺基、烷氧基、乙酰氧基、单或二烷胺 基、氰基、硝基、卤烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、羟羰基 (COOH)、胺羰基(CONH2)、单或二(C1-C6)烷胺羰基、磺酰胺基、3，4-伸甲基二氧基、 伸乙基二氧基、及单或二(C1-C6)烷基磺酰胺基的至多达4个基；
R1为烷基、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基，各基视需要经取代；或
R1为视需要经取代的碳环芳基、视需要经取代的芳烷基、视需要经取代的杂 芳基、视需要经取代的杂芳烷基、或具有1至3个环，各环为3至8员及具有1 至3个杂原子的视需要经取代的杂脂环基或杂脂环烷基；及
Ar1与Ar2独立地为视需要经取代的碳环芳基、视需要经取代的芳烷基、视需 要经取代的杂芳基、视需要经取代的杂芳烷基、或具有1至3个环，各环为3至8 员及具有1至3个杂原子的视需要经取代的杂脂环基或杂脂环烷基。
式XIV的优选化合物包含(称为式XIV-A化合物)式中
R代表独立地选自氢、卤素、羟基、胺基、C1-C6烷氧基、乙酰氧基、单或二 (C1-C6)烷胺基、氰基、硝基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8 环烷基、(C3-C8环烷基)C1-C3烷基、羟羰基(COOH)、胺羰基(CONH2)、单或二(C1-C6) 烷胺羰基、磺酰胺基、3，4-伸甲基二氧基、伸乙基二氧基、及单或二(C1-C6)烷基 磺酰胺基的至多达4个基；
R1为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)C1-C4 烷基，各基可未经取代或被选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤 烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、 及单-或二(C1-C6)烷胺基的一或多个取代基取代，或
R1为苯基、苯基烷基、苯丙二氢吡喃基、苯丙二氢吡喃基烷基、咪唑基、咪 唑基烷基、吡啶基、吡啶基烷基、嘧啶基、嘧啶基烷基、吡嗪基、吡嗪基烷基、 吲哚基、吲哚基烷基、茚满基、茚满基烷基、苯并二噁环戊烯基烷基、或苯并二 噁环戊烯基，各基可视需要经取代或被独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、 三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6 烷氧基、胺基、单-或二(C1-C6)烷胺基、胺基(C1-C6)烷氧基、羧酸、羧酸酯、胺羰 基、单-或二(C1-C6)烷胺羰基、N-(C1-C6)烷基磺酰基胺羰基、1-吖丁啶基、1-吡咯 啶基、及1-哌啶基的至多达四个基取代；
Ar1系选自苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻吩基、及吡啶基，各 基可视需要经取代或被独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、 卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、 单-或二(C1-C6)烷胺基、胺基(C1-C6)烷氧基、羧酸、羧酸酯、胺羰基、单-或二(C1-C6) 烷胺羰基、及N-(C1-C6)烷基磺酰基胺羰基的至多达四个基取代；及
Ar2系选自苯基、苯基烷基、苯丙二氢吡喃基、苯丙二氢吡喃基烷基、吡咯基、 吡咯基烷基、吡喃基、吡喃基烷基、噻吩基、噻吩基烷基、吡啶基、吡啶基烷基、 嘧啶基、嘧啶基烷基、吡嗪基、吡嗪基烷基、苯并咪唑基、苯并咪唑基烷基、咪 唑并吡啶基、咪唑并吡啶基烷基、萘基、萘基烷基、吲哚基、吲哚基烷基、茚满 基、茚满基烷基、苯并吡喃基、苯并吡喃基烷基、苯并二噁英基、苯并二噁英基 烷基、苯并二噁环戊烯基、苯并二噁环戊烯基烷基、喹啉基、喹啉基烷基、异喹 啉基、异喹啉基烷基，各基可视需要经取代或被独立地选自下列基团的至多达四 个基取代：
卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6 烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、单-或二(C1-C6)烷胺基、单-或 二(C1-C6)烷胺基、(C1-C6)烷基、胺基(C1-C6)烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6 烷氧基C1-C6烷氧基、羧酸、羧酸酯、胺羰基、单-或二(C1-C6)烷胺羰基、N-(C1-C6) 烷基磺酰基胺羰基、苯甲基(可未经取代或被一或多个独立地选自卤素、C1-C6烷基、 及C1-C6烷氧基的取代基取代)、-C1-C6烷基NR2R3或-C1-C6烷氧基NR2R3(其中与Ar2 连接的点位于C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，及R2与R3为氢、或直链或分支链烷基及 视需要被卤素、羟基、或C1-C6烷氧基取代，及R2与R3可和与其连接的氮一起形成 杂环烷基)者。
式XIV-A的优选化合物包含具下式者：
式中：
Ar2如申请专利范围式XIV-A中的定义；
Rx代表独立地选自氢、卤素、羟基、胺基、C1-C6烷氧基、乙酰氧基、单-或二 (C1-C6)烷胺基、氰基、硝基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、及C2-C6炔基的至 多达四个基；
R1为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)C1-C4烷基、苯基、苯基C1-C6 烷基、苯丙二氢吡喃基、苯丙二氢吡喃基C1-C6烷基、咪唑基、咪唑基C1-C6烷基、 吡啶基、吡啶基C1-C6烷基、嘧啶基、嘧啶基C1-C6烷基、吡嗪基、吡嗪基C1-C6烷 基、吲哚基、吲哚基C1-C6烷基、茚满基、茚满基C1-C6烷基、苯并二噁环戊烯基、 或苯并二噁环戊烯基C1-C6烷基，各基可未经取代或被选自卤素、硝基、氰基、三 氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔 基、C1-C6烷氧基、胺基、及单-或二(C1-C6)烷胺基的至多达四个取代基取代。
式XIV-A的优选化合物包含具下式者：
式中：
Rx代表独立地选自氢、卤素、羟基、胺基、C1-C6烷氧基、乙酰氧基、单-或二 (C1-C6)烷胺基、氰基、硝基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、及C2-C6炔基的至 多达四个基；
R1为苯基、苯基C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C4烷基)、萘基、萘 基C1-C6烷基、茚满基、茚满基C1-C6烷基、并二噁环戊烷基、或苯并二噁环戊烷基 C1-C6烷基，各基可被选自卤素、羟基、胺基、C1-C6烷氧基、乙酰氧基、单-或二(C1-C6) 烷胺基、氰基、硝基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基的至多达四个基取代；及
Ar2代表苯基、苯甲基、茚满基、茚满基-CH2-、并二噁环戊烷基、或苯并二噁 环戊烷基-CH2-，各基可被独立地选自氢、卤素、羟基、胺基、C1-C6烷氧基、乙酰 氧基、单-或二(C1-C6)烷胺基、氰基、硝基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、及 C2-C6炔基的至多达四个基取代。
式XIV另外优选的化合物包含其中：
Ar2如式XIV中的定义；
R代表独立地选自氢、卤素、胺基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、三氟甲基、及 三氟甲氧基的至多达4个基；
R1为苯基、苯甲基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C4烷基)、萘基、萘基-CH2-、 茚满基、茚满基-CH2-、并二噁环戊烷基-CH2-、或苯并二噁环戊烷基，各基可被选 自卤素、羟基、胺基、C1-C6烷氧基、乙酰氧基、单-或二(C1-C6)烷胺基、氰基、硝 基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基的至多达四个基取代；及
Ar1系选自吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻吩基，各基可视需要经取代 或被选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、及胺基的至多达 四个基取代者。
上述式XIV亦优选的化合物包含其中：
R代表独立地选自氢、卤素、胺基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、三氟甲基、及 三氟甲氧基的至多达4个基；
R1为苯甲基，其为未经取代或被选自卤素、羟基、胺基、C1-C6烷氧基、乙酰 氧基、单-或二(C1-C6)烷胺基、氰基、硝基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基的至多达四个 基取代；
Ar1系选自吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻吩基，各基可视需要经取代 或被独立地选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、及胺基的 至多达四个基取代；及
Ar2系选自苯基、苯甲基、吲哚基、吲哚基-CH2-、茚满基、茚满基-CH2-、苯 丙二氢吡喃基、苯丙二氢吡喃基-CH2-、苯并吡喃基、苯并吡喃基-CH2-、苯并二噁 英基、苯并二噁英基-CH2-、苯并二噁环戊烯基-CH2-、及苯并二噁环戊烯基，各基 可视需要经取代或被独立地选自下列基团的至多达四个基取代：
卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6 烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、及单-或二(C1-C6)烷胺基者。
式XIV的优选化合物亦包含具下式XIV-B者：
式中：
m为0、1、2、或3，及 代表视需要被甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、 羟基、卤素、或胺基取代的碳链；
R代表独立地选自氢、卤素、羟基、胺基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、 C1-C6烷氧基、乙酰氧基、单-或二(C1-C6)烷胺基的至多达4个基；
RX与RY各代表独立地选自氢、卤素、羟基、胺基、C1-C6烷氧基、乙酰氧基、 单-或二(C1-C6)烷胺基、氰基、硝基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、及C2-C6 炔基的至多达4个基；及
R1与R4系独立地选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)C1-C4烷基、苯 基、苯基C1-C6烷基、吡啶基、及吡啶基C1-C6烷基，各基可未经取代或被选自卤素、 硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6 烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、及单-或二(C1-C6)烷胺基的至多达四个取代 基取代。
本发明亦提供下式XV的化合物：
或其制药上可接受的盐，其中：
m为0、1、2、或3，及 代表视需要被甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、 羟基、卤素、或胺基取代的碳链；
n为0、1、2、或3，及 代表视需要被甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、 羟基、卤素、或胺基取代的碳链；
R代表独立地选自氢、卤素、羟基、胺基、烷氧基、乙酰氧基、单-或二烷胺 基、氰基、硝基、卤烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、及(环烷基)烷基的至多 达4个基；
R2为
i)氢、卤素、羟基、胺基、烷氧基、单-或二烷胺基、氰基、硝基、卤烷基， 及
ii)烷基、烯基、炔基、环烷基、及(环烷基)烷基，各基可未经取代或被一 或多个卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、羟基、乙酰氧基、 烷氧基、胺基、单-或二烷胺基取代；及
Ar1与Ar2独立地为视需要经取代的碳环芳基、视需要经取代的芳烷基、视需 要经取代的杂芳基、视需要经取代的杂芳烷基、或具有1至3个环，各环为3至8 员及具有1至3个杂原子的视需要经取代的杂脂环基或杂脂环烷基。
式XV的优选化合物包含其中：
m为1及 代表未经取代的碳链；
n为1及 代表未经取代的碳链；
R代表独立地选自氢、卤素、羟基、胺基、C1-C6烷氧基、乙酰氧基、单-或二 (C1-C6)烷胺基、氰基、硝基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8 环烷基、及(C3-C8环烷基)C1-C4烷基的至多达4个基；
R2为C3-C8烷基或C3-C8环烷基；
Ar1与Ar2系独立地选自苯基、苯基(C1-C4烷基)、吡咯基、吡喃基、噻吩基、 吡唑基、咪唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、及吡嗪基，各基可未经取代或视需 要经取代或被独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤烷基、 羟基、乙酰氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、胺基、及单- 或二(C1-C6)烷胺基的至多达四个基取代者。
本发明化合物可具有一或多个不对称中心或平面。含不对称经取代原子的本 发明化合物可呈光学活性或消旋型而单离。制备光学活性型的方法于此项技艺中 已悉知，例如消旋型(消旋体)解析法、不对称合成法、或以光学活性起始物质的 合成法。消旋体的解析可，例如，利用习知方法例如于解析剂存在下的结晶法、 或使用例如对掌性HPLC管柱的层析法而达成。于本文所述的化合物中，亦可存在 烯烃、C＝N双键等许多几何异构物，所有此等稳定异构物均涵盖于本发明范围内。 本发明化合物的顺式及反式几何异构体亦被述及，其可单离为异构体混合物或分 离的异构型。除非特别指示结构特定的立体化学性或异构型，否则意欲涵盖其所 有对掌性(镜像异构性及非镜像异构性)、及消旋型，以及所有几何异构型。
本发明一些化合物可能存在互变异构体。除非另行指示，否则对其一互变异 构体的任何说明或请求均意欲包含另一互变异构体。
特佳的化合物包含第1至6图所示者。图表中，取代基X描述连接于基底化 合物(其结构示于各图表的上方)的基团。
本发明另外优选的化合物如下(多例中，化合物结构直接示于化合物名称上 方)：
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N，N-二[3，4-伸甲基二氧苯基甲基])胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(1-[N-{3，4-伸甲基二氧苯基甲基}-N-苯基甲基]胺基) 乙基咪唑；
1-丁基-2-苯基-4-溴-5-(N-苯基甲基-N-[1-丁基])胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-4-甲基-5-(N-[3，4-伸甲基二氧苯基甲基]-N-苯基甲基) 胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-(4-氟苯基)-5-(N-[1，4-苯并二噁烷-6-基]甲基-N-苯基甲基) 胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-(4-氟苯基)-5-(N-[3，4-伸甲基二氧苯基甲基]-N-苯基甲基) 胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-(4-氟苯基)-5-(N-[1，4-苯并二噁烷-6-基]甲基-N-苯基甲基) 胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-(4-氟苯基)-5-(N-[3，4-伸甲基二氧苯基甲基]-N-苯基甲基) 胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-(2-氟苯基)-5-(N-[1，4-苯并二噁烷-6-基甲基]-N-苯基 甲基)胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-(2-甲氧苯基)-5-(N-[萘-2-基甲基]-N-苯基甲基)胺甲基咪 唑；
1-(1-丁基)-2-(2-甲氧苯基)-5-(N-[3，4-伸甲基二氧基苯基甲基]-N-苯基甲 基)胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-(2-甲氧苯基)-5-(N，N-二[3，4-伸甲基二氧基苯基甲基])胺甲 基咪唑；
1-(1-丁基)-2-(2-甲氧苯基)-5-(N-[4-二甲胺基苯基甲基]-N-苯基甲基)胺 甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-(2-甲基苯基)-5-(N-[3，4-伸甲基二氧基苯基甲基]-N-苯基甲 基)胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-(4-氟苯基)-5-(N，N-二[3，4-伸甲基二氧基苯基甲基])胺甲基 咪唑；
1-(1-丁基)-2-(2-甲基苯基)-5-(N，N-二[3，4-伸甲基二氧基苯基甲基])胺甲 基咪唑；
1-(1-丁基)-2-(3-氟苯基)-5-(N-[萘-2-基甲基]-N-苯基甲基)胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-(3-氟苯基)-5-(N-[3，4-伸甲基二氧基苯基甲基]-N-苯基甲基) 胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-(3-氟苯基)-5-(N，N-二[3，4-伸甲基二氧基苯基甲基])胺甲基 咪唑；
1-(1-丁基)-2-(3-甲氧苯基)-5-(N-[3，4-伸甲基二氧基苯基甲基]-N-苯基甲 基)胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-{1-(N-[3，4-伸甲基二氧基苯基甲基]-N-苯基甲基)胺 基}乙基咪唑；
1-(1-戊基)-2-苯基-5-(N-[吲哚-5-基甲基]-N-苯基甲基)胺甲基咪唑；
双-苯并[1，3]二噁茂-5-基甲基-(3-丁基-2，5-二苯基-3H-咪唑-4-基甲基)- 胺
苯并[1，3]二噁茂-5-基甲基-苯甲基-[3-丁基-5-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基 -3H-咪唑-4-基甲基]-胺
4-({苯甲基-[1-(3-丁基-2，5-二苯基-3H-咪唑-4-基)-乙基]-胺基}-甲基)苯 甲酰胺
4-{[苯甲基-(3-丁基-2，5-二苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-胺基]-甲基}-3氯酚
4-({[1-(3-丁基-2-苯基-3H-咪唑-4-基)-苯基]-环己基甲基-胺基}-甲基)-酚
4-{[苯甲基-(3-丁基-2，5-二苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-胺基]-甲基}-苯甲酰 胺
1-(1-丙基)-2-苯基-5-(N-吲哚-5-基]-N-苯基甲基)胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[1-(S)-苯基乙基]-N-苯基甲基)胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[1-(R)-苯基乙基]-N-苯基甲基)胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[3，4-伸甲基二氧基苯基甲基]-N-[3，4-二氯苯基] 甲基)胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N，N-二[3，4-伸甲基二氧基苯基甲基])胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[3，4-伸甲基二氧基苯基甲基]-N-[3，4-二甲氧苯 基甲基])胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[3，4-伸甲基二氧基苯基甲基]-N-[4-{1-丙基}苯 基甲基])胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[3，4-伸甲基二氧基苯基甲基]-N-[3，4-二氯苯基 乙基])胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[3，4-伸甲基二氧基苯基甲基]-N-[4-硝苯基甲基]) 胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[3，4-伸甲基二氧基苯基甲基]-N-[4-{1-丙氧基} 苯基甲基])胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[3，4-伸甲基二氧基苯基甲基]-N-[喹啉-6-基甲 基])胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[3，4-伸甲基二氧基苯基甲基]-N-[2，3-二氯苯基 甲基])胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[3，4-伸甲基二氧基苯基甲基]-N-[3，4-二甲基 苯基甲基])胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[3，4-伸甲基二氧基苯基甲基]-N-[茚满-2-基]) 胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[3，4-伸甲基二氧基苯基甲基]-N-[2-苯基乙基]) 胺甲基咪唑；
1-(1-丙基)-2-苯基-5-(N-[1，4-苯并二噁烷-6-基甲基]-N-苯基甲基)胺甲 基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[3，4-伸甲基二氧基苯基甲基]-N-苯基甲基)胺 甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[3，4-伸甲基二氧基苯基甲基]-N-乙基)胺甲基 咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[3，4-伸甲基二氧基苯基甲基]-N-[1-丙基])胺 甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[3，4-伸甲基二氧基苯基甲基]-N-[1-丁基])胺 甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[3，4-伸甲基二氧基苯基甲基]-N-环庚基甲基) 胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[3，4-伸甲基二氧基苯基甲基]-N-异丁基)胺甲 基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[3，4-伸甲基二氧基苯基甲基]-N-[2-环戊基乙 基])胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[3，4-伸甲基二氧基苯基甲基]-N-[3-环戊基丙 基])胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[3，4-伸甲基二氧基苯基甲基]-N-[1-正辛基]) 胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[3，4-伸甲基二氧基苯基甲基]-N-环丙基甲基) 胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[3，4-伸甲基二氧基苯基甲基]-N-环戊基甲基) 胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[3，4-伸甲基二氧基苯基甲基]-N-环己基甲基) 胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[3，4-伸甲基二氧基苯基甲基]-N-[第三戊基]) 胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[3，4-伸甲基二氧基苯基甲基]-N-[1-{3-甲基} 丁基])胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[3，4-伸甲基二氧基苯基甲基]-N-[1-{2，2-二甲基} 丁基])胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[3，4-伸甲基二氧基苯基甲基]-N-甲基)胺甲基咪 唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[3，4-伸甲基二氧基苯基甲基]-N-[2-噻吩基甲基]) 胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[3，4-伸甲基二氧基苯基甲基]-N-[吲哚-5-基甲 基])胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[3，4-伸甲基二氧基苯基甲基]-N-[{1-甲基吲哚 -5-基}甲基])胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[3，4-伸甲基二氧基苯基]甲基-N-[4-羟基-2-氯苯 基]甲基)胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-(3-氟苯基)-5-(1-[N-{2-氯-4-羟苯基}甲基-N-苯基甲基])胺 甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[3，4-伸甲基二氧基苯基]甲基-N-[2，3-二氢苯并 [b]吡喃-5-基]甲基)胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-(4-氟苯基)-5-(1-[N-{3，4-伸甲基二氧基苯基}甲基-N-苯基 甲基]胺基)乙基咪唑；
1-(1-丁基)-2-(2-噻吩基)-5-(N-[3，4-伸甲基二氧基苯基]甲基-N-苯基甲基) 胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[3，4，5-三甲氧基苯基甲基]-N-苯基甲基)胺甲基 咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-苯基甲基-N-[3，4-二甲氧基苯基甲基])胺甲基咪 唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[4-二甲胺基苯基甲基]-N-苯基甲基)胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[4-甲胺基苯基甲基]-N-苯基甲基)胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[3-甲基-4-胺基苯基甲基]-N-苯基甲基)胺甲基咪 唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[2，3-二氯苯基甲基]-N-苯基甲基)胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[3，4-二氯苯基甲基]-N-苯基甲基)胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[3，4-二氟苯基甲基]-N-苯基甲基)胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-(苯并[b]噻吩-5-基甲基)-N-苯基甲基)胺甲基咪 唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[4-乙氧苯基甲基]-N-苯基甲基)胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-4-溴-5-(N-苯基甲基)-N-[1-丁基])胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[4-甲氧苯基甲基]-N-苯基甲基)胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[6-氯-3，4-伸甲基二氧基苯基甲基]-N-苯基甲基) 胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[2，3-二氯苯基甲基]-N-[1-丁基])胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[3-甲氧苯基甲基]-N-苯基甲基)胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[2-氯-4-氟苯基甲基]-N-苯基甲基)胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-4-溴-5-(N-[2，3-二氯苯基甲基]-N-[1-丁基])胺甲基咪 唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[2，6-二氯苯基甲基]-N-苯基甲基)胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[2-氯-4-羟苯基甲基]-N-苯基甲基)胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-4-氯-5-(N-苯基甲基-N-[1-丁基])胺甲基咪唑；
4-{[苯甲基-(3-丁基-2，5-二苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-胺基]-甲基}-2-甲基- 酚
4-{[(3-丁基-2，5-二苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-环己基甲基-胺基]-甲基}-2- 甲基-酚
(3-丁基-2，5-二苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-(2，6-二氟-苯甲基)-(4-甲氧基-苯 甲基)-胺基
苯并[1，3]二噁茂-5-基甲基-丁基-[3-丁基-2-(2-甲氧基-苯基)-5-苯基-3H- 咪唑-4-基甲基]-胺
4-({苯甲基-[3-丁基-2-(2-甲氧基-苯基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基甲基]-胺 基}-甲基)苯磺酰胺
苯并[1，3]二嗯茂-5-基甲基-苯甲基-[3-丁基-2-(2-甲氧基-苯基)-5-苯基 -3H-咪唑-4-基甲基]-胺
4-({丁基-[3-丁基-2-(3-甲氧基-苯基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基甲基]-胺基}- 甲基)-3-氯-酚
4-{[(3-丁基-2，5-二苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-(4-甲氧基-苯甲基)-胺基]-甲 基}-苯甲酸
4-({苯甲基-[3-丁基-2-(3-甲氧基-苯基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基甲基]-胺 基}-甲基)-3-氯-酚
苯并[1，3]二噁茂-5-基甲基-苯甲基-[1-(3-丁基-2，5-二苯基-3H-咪唑-4- 基)-戊基]-胺
苯并[1，3]二噁茂-5-基甲基-苯甲基-[1-(3-丁基-2，5-二苯基-3H-咪唑-4- 基)-乙基]-胺
4-{[丁基-(3-丁基-2，5-二苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-胺基]-甲基}苯甲酰胺
苯并[1，3]二噁茂-5-基甲基-苯甲基-[3-丁基-5-(4-氟-苯基)-2-苯基-3H-咪 唑-4-基甲基]-胺
3-{[苯甲基-(3-丁基-2，5-二苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-胺基]-甲基}-酚
4-{[丁基-(3-丁基-5-第三丁基-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-胺基]-甲基}-苯 甲酰胺
苯甲基-(3-丁基-2，5-二苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁 英-6-基甲基)胺
(3-丁基-2，5-二苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-(2，5-二氟-苯甲基)-(4-甲氧-苯甲 基)-胺
(3-丁基-2，5-二苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-(2，6-二氯-苯甲基)-(4-甲氧-苯甲 基)-胺
4-{[苯甲基-(3-丁基-2，5-二苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-胺基]-甲基}-2，6-二 甲基-酚
4-({[3-丁基-5-(4-甲氧-苯基)-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基]环己基甲基-胺 基}-甲基)-2，6-二甲基-酚
[3-丁基-5-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基]-环己基甲基-(2，3- 二氢-苯并吡喃-5-基甲基)-胺
4-{[丁基-(3-丁基-2，5-二苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-胺基]-甲基}-2，6-二甲 基-酚
4-({丁基-[1-(3-丁基-2，5-二苯基-3H-咪唑-4-基)乙基]-胺基}-甲基)-2，6- 二甲基-酚
4-{[(3-丁基-2，5-二苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-(4-二甲基胺基-苯甲基)-胺基] 甲基}-苯甲酸
4-{5-[(双-苯并[1，3]二噁茂-5-基甲基-胺基)-甲基]-2，4-二苯基-咪唑-1- 基}-丁酸乙醚
4-{5-[(双-苯并[1，3]二噁茂-5-基甲基-胺基)-甲基]-2，4-二苯基-咪唑-1- 基}-丁酸-1-醇
(4-{[(3-丁基-2，5-二苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-环己基甲基-胺基]-甲基}-苯 基)-二甲基胺基
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[4-{1-吡咯啶基}苯基甲基]-N-苯基甲基)胺甲基 咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[4-二乙胺基苯基甲基]-N-苯基甲基)胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[吡啶-2-基甲基]-N-苯基甲基)胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[吡啶-3-基甲基]-N-苯基甲基)胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[吡啶-4-基甲基]-N-苯基甲基)胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[2-氟-6-氯苯基甲基]-N-苯基甲基)胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[2，4-二氯苯基甲基]-N-苯基甲基)胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[4-氯苯基甲基]-N-苯基甲基)胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[4-羟苯基甲基]-N-苯基甲基)胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[4-三氟甲氧苯基甲基]-N-苯基甲基)胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[2-氯-3，4-二甲氧苯基甲基]-N-苯基甲基)胺甲基 咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[4-硝苯基甲基]-N-苯基甲基)胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[4-胺苯基甲基]-N-苯基甲基)胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2，4-二苯基-5-(N-苯基甲基-N-[1-丁基])胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[2-胺基吡啶-5-基甲基]-N-苯基甲基)胺甲基咪 唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[2，3-二氢苯并[b]吡喃-5-基甲基]-N-苯基甲基) 胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[2-氯-4-羟苯基甲基]-N-[1-丁基])胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-4-甲基-5-(N-苯基甲基)-N-[1-丁基])胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-(4-氟苯基)-5-(N-[2-氯-4-羟苯基甲基]-N-苯基甲基)胺甲基 咪唑；
1-(1-丁基)-2-(3-氟苯基)-5-(N-[2-氯-4-羟苯基甲基]-N-苯基甲基)胺甲基 咪唑；
1-(1-丁基)-2-(3-氟苯基)-5-(N-[2，3-二氯苯基甲基]-N-苯基甲基)胺甲基 咪唑；
1-(1-丁基)-2-(3-氟苯基)-5-(N-[4-二甲胺苯基甲基]-N-苯基甲基)胺甲基 咪唑；
1-(1-丁基)-2-(3-氟苯基)-5-(N-[4-{1-吡咯啶基}苯基甲基]-N-苯基甲基) 胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-(3-氟苯基)-5-(1-[N-{2-氯-4-羟苯基甲基}-N-苯基甲基]胺基)乙 基咪唑；
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[吲哚-5-基甲基]-N-苯基甲基)胺甲基咪唑；
1-(1-丁基)-2-(4-氟苯基)-5-(1-N，N-二[3，4-伸甲基二氧基苯基甲基]胺基) 乙基咪唑；
2-{[5-({丁基[(1-丁基-2，4-二苯基咪唑-5-基)甲基]胺基}甲基)-2-吡啶基] 胺基}乙-1-醇；
如前述，本发明的优选化合物于标准活体外C5受体调节的趋化性试验，详 言之，为下文实例12详述的试验中，展现良好的活性。本文所谓「标准活体外C5 受体调节的趋化性试验」系指下文实例12中界定的实验流程。于此等标准C5a调 节的趋化性试验中，本发明的优选化合物展现约100μM或更小的EC50值，更好于 此等标准C5a调节的趋化性试验中展现约10μM或更小的EC50值，又更好于此等标 准C5a调节的趋化性试验中展现约1μM的EC50值，再更好于此等标准C5a调节的 趋化性试验中展现约0.1μM的EC50值。
另一种适合用于测定小分子化合物在C5a受体结合效力与受体调节活性的试 验，以及适合用于在体内测定其对于C5a诱发的嗜中性白血球减少症的效力的试 验，均可见于已公开文献，例如美国第5,807,824号专利，并将其说明书第19至 23栏实施例6至9所揭示之内容以及第1至2栏中补体与发炎的论述并入本文作 为参考。熟习该项技术者应了解此等试验可依所用的细胞与动物的不同品种视需 要加以调整。
本发明的一观点，于器官移植至接受移植的病人前，系将一或多种本发明的 化合物(较系制药可接受的载体的溶液作为制药可接受的制剂)灌注捐赠器官。此 种灌注优选系使用溶液进行，该溶液包括在体内或体外充分抑制C5a调节效力有 效量的本发明化合物浓度。相较于那些接受捐赠器官移植并未经此种灌注的对照 移植接受者(包含未限制，背景)，此种灌注更可降低器官移植后的一或多种发炎 后遗症的严重性及频率。 定义
在某些情况下，本发明的化合物亦含有一或多个不对称单元，例如立体异构 中心、立体异构轴等(如，不对称碳原子)，而使该化合物可以以不同的立体异构 型态存在。此等化合物可为，例如外消旋或光学活性形式。若化合物具有两个或 多个不对称单元，此化合物亦可为非镜像异构物的混合物。于此种情况下，单一 镜像异构物(即，光学活性形式)可由非对称合成、由光学纯化前驱物合成、或藉 由外消旋的离析而获得。外消旋的离析可藉由习知的方法达成，例如在解析试剂 存在的条件下进行结晶化、或使用例如对掌HPLC管柱进行层析。
本文中所使用的“经取代”一词，系指在特定原子上的一或多个氢被特定基 团所置换，其条件为不可超过所指定的原子的正常价数，且其取代的结果系一稳 定的化合物。若取代基系酮基(即，＝0)时，在原子上将有两个氢被置换。酮基取 代基并不会出现在芳香族部分。本发明亦涵盖所有出现在本发明化合物中的原子 的同位素。同位素系包含那些具有相同原子序但质量数不同的原子。在一般实例 未特别限制的情况下，氢原子的同位素包含氚与氘，以及碳的同位素包含11C、13C、 及14C。
在化合物的任何组成及结构式中，发生一种以上的任何变化时，各个事件情 况的定义系彼此独立的。因此，例如一基团系显示经0-2R*取代，则该基团可视需 要经高达两个R*基团取代，且R*在各个情况下系独立地选自R*的定义。故，取代 基及/或变化的组合系可允许的，只要该种组合可形成稳定的化合物即可。
如本文所指，本发明的化合物的不同取代基与不同分子式系“视需要经取 代”，包含，例如Ar1、Ar2、R、R1、R2、R3、R3A、R4、R5、R6、R7、RA、RA’、RB、及 RC。若经取代，该等取代基可于一或多个任何有效的位置(典型地为1，2，3或4位 置)以一或多个适当的取代基(例如本文所揭示者)进行取代。
适当的取代基或本发明的化合物“经取代”部分，包含卤素，如氟、氯、溴、 或碘；氰基；羟基；硝基；叠氮基；烷酰基，如C1-6烷酰基(例如，酰基等)；羰酰 胺；烷基，包含那些具有1至约12个碳原子，或1、2、3、4、5、或6个碳原子 的基团；烯基与炔基，包含那些具有一或多个不饱和键，具有2至约12个碳原子， 或2、3、4、5、或6个碳原子的基团；烷氧基，具有一或多个氧键结，具有1至 约12个碳原子，或1、2、3、4、5、或6个碳原子的基团；芳氧基，例如苯氧基； 烷硫基，包含具有一或多个硫醚键结，具有1至约12个碳原子，或1、2、3、4、 5、或6个碳原子的部分；烷亚磺酰基，包含具有一或多个亚磺酰键结，具有1至 约12个碳原子，或1、2、3、4、5、或6个碳原子的部分；烷磺酰基，包含具有 一或多个磺酰键结，具有1至约12个碳原子，或1、2、3、4、5、或6个碳原子 的部分；胺基烷基，例如具有一或多个N原子，具有1至约12个碳原子，或1、2、 3、4、5、或6个碳原子的基团；具有六或更多个碳原子的碳环芳基，特别是苯基 (例如，Ar系经取代或未经取代的联苯部分)；芳烷基，其具有1至3个个别或稠 合环，且具有6至约18个碳环原子，以苯甲基为优选基团；芳烷氧基，其具有1 至3个个别或稠合环，且具有6至约18个碳环原子，以O-苯甲基为优选基团；或 杂芳香族或杂脂环族基团，其具有1至3个个别或稠合环，且每环具有3至约8 个环成员，以及一或多个N、O、或S原子；例如香豆素、喹啉基、吡啶基、吡嗪 基、嘧啶基、吡喃基、吡咯基、噻嗯基、噁唑基、噁唑基、咪唑基、吲哚基、苯 并吡喃基、苯并噁唑基、四氢吡喃基、四氢哌喃基、哌啶基、吗啉代、以及吡咯 啶基。
本文中所使用的“烷基”系指具有特定碳原子数目，包含分支及直链的饱和 脂肪族烃基团。烷基实例包含，但非限于：甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正- 丁基、第二-丁基、第三-丁基、正-戊基、及第二-戊基。优选的烷基基团系C1-C8 以及C1-6烷基基团。特佳的烷基基团系甲基、乙基、丙基、丁基、3-戊基。本文中 所使用的C1-6烷基包含1至6个碳原子所组成的烷基基团，其可含有环丙基部分。 适当的实例系甲基或乙基。
“环烷基”系包含具有特定碳原子数的饱和环基团，例如环丙基、环丁基、 环戊基、或环己基，以及支链或笼型饱和环基团，例如降冰片烷或金刚烷等。
上述定义“(C3-6环烷基)C1-4烷基”一词中，接点系于烷基基团。其包含，但 非限于环丙基甲基、环己基甲基、以及环己基乙基。
“烷烯基”包含直链或支链型态的烃链，包括一或多个碳-碳不饱和键，该碳 -碳不饱和键可存在于主链的任何适当位置，例如乙烯基及丙烯基。
“烷炔基”包含直链或支链型态的烃链，包括一或多个碳-碳参键，该碳-碳 参键可存在于主链的任何适当位置，例如乙炔基及丙炔基。
“卤烷基”包含具有特定碳原子数且经一或多个卤素取代的支链与直链饱和 脂肪族烃基团(例如，-Cv(Xi)wi(H2v+1-∑(wi))式中，V＝1至3；Xi＝F(i＝1)，Cl(i＝2)， Br(i＝3)，I(i＝4)，以及∑wi≤2V+1)。该卤烷基的实例包括，但非限于三氟甲基、 三氯甲基、五氟乙基、以及五氯乙基。
“烷氧基”系指上述所定义具有特定碳原子数的烷基基团透过氧键连接。该 烷氧基的实例包含，但非限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、 2-丁氧基、第二丁氧基、正-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、 正-己氧基、2-己氧基、3-己氧基、以及3-甲基戊氧基。
本文中所使用“碳环芳基”一词系指芳香族基团中其芳香族环仅含有碳者。 此种芳香族基团可更进一步被碳或非碳原子或基团取代。典型的碳环芳基基团系 含有1至3个个别稠合环以及6至约18个环原子，且无杂原子作为环成员。特佳 的碳环芳基基团包含苯基、萘基(包含1-萘基及2-萘基)、以及苊基。
“能量可接受的组态(conformer)”一词系指任何化合物的组态系落入分子 仿真软件(例如，MacroModel v 7.0，Schr dinger，Inc.，Portland，Oregon United Stats and Jersey City，New Jersey，United States， http：//www.schrodinger.com等)使用MM2、MM3、或MMFF力场的最低能量形态(如 蒙地卡罗(monte carlo)或系统确认调查(systematic confirmation search)所见 者)以上约15Kcal/mol范围内者。
仿真肽化合物一般系指具有衍生自生物活性肽的化学结构(仿效天然分子)的 化合物(Murray Goodman and Seonggu Ro，“Peptidomimetics for Drug Design” chapter twenty in Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery，Volume 1：Principles and Practice，Manfred E.Wolff，ed.John Wiley & Sons，Inc.， NY，1995，pp.801-861)。在本文以及申请专利范围中所使用“仿真肽”一词，亦 包肽化合物(该化合物包括N-取代的天然胺基酸的寡聚物)，以及更进一步包括具 有两个以上酰胺键的任何化合物。
本文中所使用的“杂芳基”以及“杂脂环”基团系指安定的饱和、部份不饱 和、或不饱和(芳香族)的5至7员单环或双环、或7至10员双环杂环，该等环基 团系由碳原子以及1至4个独立地选自N、O、及S所构成的组群的杂原子所组成， 该等环基团亦包括稠合至苯环的上述任何杂环。杂芳基一词系指至少含有一个芳 香族环的基团。氮与硫原子可视需要被氧化。该杂环的任何杂原子或碳原子均可 具有侧链基团连接于其上，只要形成稳定的结构即可。只要所形成的化合亦系稳 定的，本文所揭示的杂环亦可于其碳原子或氮原子上进行取代。在该杂环中的氮 亦可视需要加以四级化。
若该杂环中S与O原子的总数超过1，则该等杂原子系以彼此不相邻优选。 优选者，该杂环中的S与O原子总数系不超过1、2、或3，更加系1或2。在芳香 族杂环中，该S与O原子的总数优选系不超过1。
杂芳基基团以及其它杂环的实例包含，但不限于吖啶基、氮辛(azocinyl)、 苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并硫代吡喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁 唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑啉基、 咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、苯丙二氢吡喃基、色烯基、肉啉基、十氢喹啉基、 2H，6H-1，5，2-二噻吩基、二氢吡喃[2，3-b]四氢吡喃、吡喃基、呋咱基、咪唑烷基、 咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基(indolenyl)、吲哚满基、吲哚啉基、 吲哚基、3H-吲哚基、异苯并吡喃基、异苯丙二氢吡喃基、异吲唑基、异吲哚满基、 异吲哚基、异喹啉基、异噁唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、 噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑 基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、吩嗪基、吩噻嗪 基、啡噁噻基、啡噁啉基、呔啉基、哌啉基、哌啶基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、 吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒啉基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡 啶并噁唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡 咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹啉基、喹噁啉基、奎宁环基、四氢吡喃 基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二啉、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二 唑、1，2，5-噻二唑、1，3，4-噻二唑、噻基、噁唑基、噻噁基、噻噁并噁唑基、 噻噁并噁唑基、噻噁并咪唑基、苯硫基、三啉基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、 1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、以及呫吨基。
优选的杂芳基基团包含，但不限于吡啶基(pyridinyl)、嘧啶基、吡喃基、以 及噻噁基。亦包含含有上述杂环的稠合环以及螺化合物。
“卤素”一词系指氟、氯、溴、或碘。
“制药上可接受的盐类”一词包含，但不限于：与无机酸所形成的非毒性盐， 例如氢氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、亚硝酸盐；或与有机酸 所形成的盐类，例如羟基丁二酸盐、顺丁烯二酸盐、丁烯二酸盐、酒石酸盐、丁 二酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、甲烷磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、2-羟乙基磺 酸盐、水杨酸盐、以及硬脂酸盐。同样地，制药上可接受的阳离子包含，但不限 于：钠、钾、钙、铝、锂、以及铵。本发明亦包含所揭示的化合物的前药。
双环含氧基团的实例系如下所示： 的含氧双环基(RA亦可以RB示的)实例如下： 治疗病人的方法
本发明提供治疗患有与C5a受体的病理性活化相关病症或疾病的病人的方 法。该等病症或疾病系包含下文所述者。
本质上可自体免疫及适于依据本发明予以治疗的该等疾病包含例如风湿性关 节炎、全身性红斑性狼疮(及相关的丝球体性肾炎)、牛皮癣、局部性回肠炎、血 管炎、刺激性肠症候群、皮肌炎、多发性硬化症、支气管性气喘、天疱疮、类天 疱疮、硬皮症、重症肌无力、自体免疫性溶血及血小板减少状态、古巴斯德氏症 候群(Goodpasture’s syndrome)(及相关的丝球体性肾炎与肺出血)、及免疫性血 管炎。此等炎性及相关状况包含嗜中性白血球减少症、败血病、败血性休克、阿 耳滋海默氏病、中风、严重灼伤引起的发炎、肺受伤、心肌梗塞、冠状动脉栓塞、 血管栓塞、手术后血管再栓塞、动脉硬化、创伤性中枢神经系统伤害与缺血性心 疾、及缺血再灌流伤害，以及急性(成人)呼吸困难症候群(ARDS)、全身性炎症反 应症候群(SIRS)、多发性器官官能障碍症候群(MODS)、组织移植排斥反应、及移 植器官的过急性排斥反应。亦包含与胰岛素依赖型糖尿病相关的病理性后遗症(包 括糖尿病性视网膜病)、狼疮性肾病、海曼氏肾炎(Heyman nephritis)、膜性肾炎 及其它形式的丝球体性肾炎、接触性过敏反应、及由于血液与引起补体活化的人 工表面接触[例如，发生于体外血液循环期间(例如，于血液渗析或与冠状动脉分 流移植或心阀置换相关的经由心肺机器期间)，例如体外透析后症候群]或与其它 人工血管或容器表面接触(心室辅助装置、人工心脏机器、输血管器、储血袋、血 浆除去法、血小板除去法等)产生的炎症。
本发明的治疗方法通常包含投予病患治疗有效量的一或多种本发明化合物。 适宜的病患包含患有或易感染(亦即预防性治疗)本文鉴定的病症或疾病的对像。 根据本发明所治疗的典型病患包含哺乳动物，特别是灵长类，尤指人类。其它适 当对像包含家驯动物例如狗、猫、马等，或家畜动物例如牛、猪、羊等。 医药制剂
本发明化合物可经口、局部或非经肠，呈含有习知无毒性的制药上可接受的 载剂、佐剂及赋形剂的剂量单位调配剂，利用吸入或喷雾或直肠性地投予。以呈 丸剂、胶囊、酏剂、糖浆、锭剂、片剂等形式的经口投予为特佳。本文所用非经 肠系包含注射剂等，例如皮下、皮内、血管内(例如静脉内)、肌内、胸骨内、脊 柱、椎管内等注射或灌注技术，以皮下、肌内及血管内注射或灌注为佳。此外， 亦提供包括本发明化合物及制药上可接受载剂的医药组合物。其中可存在一或多 种本发明化合物及一或多种无毒性的制药上可接受的载剂及/或稀释剂及/或佐 剂，及如果需要的其它活性成分。含本发明化合物的医药组合物可呈适于口服用 途的形式，例如，呈锭剂、片剂、水性或油性悬浮液、可分散的粉剂或粒剂、乳 剂、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂。
供口服用途的组合物可根据此项技艺中已知用于制造医药组合物的任何方法 予以制备，该等组合物可含有一或多种选自下列组群的试剂：甜味剂、调味剂、 着色剂及防腐剂，以提供芳香味美的医药制剂。锭剂中含有活性成分掺和制造锭 剂适用的无毒性的制药上可接受的赋形剂。此等赋形剂可为例如，惰性稀释剂， 例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；粒化剂及崩解剂，例如，玉米淀 粉、或海藻酸；黏合剂，例如，淀粉、明胶或阿拉伯胶，及润滑剂，例如硬脂酸 镁、硬脂酸或滑石粉。锭剂可未包衣或利用已知技术包衣以延缓于胃肠道中的崩 解及吸收，因而长时期提供持续的作用。举例而言，可使用例如单硬脂酸甘油酯 或二硬脂酸甘油酯等延时物质。
供口服用途的调配剂亦可呈硬明胶胶囊，其中系将活性成分与惰性固体稀释 剂，例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；或呈软明胶胶囊，其中系将活性成分 与水或油性介质例如花生油、液态石蜡或橄榄油混合。
水性悬浮液中含有活性成分掺和制造水性悬浮液适用的赋形剂。此等赋形剂 为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、 聚乙烯吡咯啶酮、黄耆胶及阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可为天然存在的磷脂，例 如，卵磷脂，或环氧化物与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧 乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七乙烯氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与衍生自 脂肪酸与己糖醇的部分酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧 乙烷与衍生自脂肪酸与己糖醇酐的部分酯的缩合产物，例如聚乙烯山梨聚糖单油 酸酯。该水性悬浮液亦可含有一或多种防腐剂(例如对羟苯甲酸乙酯或正丙酯)、 一或多种着色剂、一或多种调味剂、及一或多种甜味剂(例如蔗糖或糖精)。
油性悬浮液可利用将活性成分悬浮于植物油(例如，花生油、橄榄油、芝麻油 或椰子油)或矿物油(例如液态石蜡)中而调配。油性悬浮液中可含增稠剂，例如蜂 蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加甜味剂(例如上文所述者)及调味剂，以提供芳香的 口服制剂。这些组合物可藉添加抗氧化剂(例如抗坏血酸)而得以保藏。
将活性成分掺和分散剂或湿润剂、悬浮剂及一或多种防腐剂可提供利用添加 水即适用于制备水性悬浮液的可分散粉剂或粒剂。适当的分散剂或湿润剂及悬浮 剂的实例已如上述。亦可存在附加的赋形剂，例如甜味剂、调味剂及着色剂。
本发明医药组合物亦可呈水包油乳液的形式。其油相可为植物油，例如橄榄 油或花生油，或矿物油，例如液态石蜡，或其混合物。适宜的乳化剂可为天然存 在的胶，例如阿拉伯胶或黄耆胶，天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂、及酯或 衍生自脂肪酸及己糖醇、酐的部分酯，山梨聚糖单油酸酯，及该部分酯与环氧乙 烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯。乳液中亦可含有甜味剂及调味 剂。
糖浆及酏剂可以甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖予以调配。此 等调配物亦可含有缓和剂、防腐剂与调味剂及着色剂。医药组合物可呈无菌的可 注射水性或油性悬浮液的形式。此悬浮液可使用上文已述及的适当分散剂或湿润 剂及悬浮剂，根据已知技艺予以调配。无菌的可注射制剂亦可为于无毒性非经肠 可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如于1，3-丁二醇中的溶 液。于可接受的载剂及溶剂中，可使用水、林格溶液及等张性氯化钠溶液。此外， 无菌、固定油为习知作为溶剂或悬浮介质的用者。欲达此目的，可使用任何厂牌 的固定油，包含合成性单-或二甘油酯。此外，脂肪酸(例如油酸)于注射剂的制备 中也有用处。
本发明化合物亦可呈栓剂的形式，例如，供药物的直肠投予。此等组合物可 利用将药物与于常温为固体、于直肠温度为液体，因此可于直肠中熔融而释出药 物的适当的非刺激性赋形剂混合而制备。此等物质为可可脂及聚乙二醇。
本发明化合物可非经肠投予，较好于无菌、无毒性、无热原的介质中。该药 物，视所用载剂及浓度而异，可或悬浮或溶解于载剂中。可有利地使例如局部麻 醉剂、防腐剂及缓冲剂等佐剂溶解于载剂中。
每天每公斤体重为约0.1毫克至约140毫克的剂量范围可用于治疗或预防与 病原性C5a活性相关的状况，特别是「发明背景」中所列的疾病(每一病患每天约 0.5毫克至约7克)。可与载体物质组合以产生单一剂量型的活性成分的量，视所 治疗宿主及特定的投予模式而异。剂量单位型通常含有约1毫至约500毫克的活 性成分。
剂量次数亦可视所用化合物及所治疗的特定疾病而异，然而，于治疗多数疾 病时，以每天4次、每天3次或更少次的剂量用法为佳，特佳者为每天1次或2 次的剂量用法。
然而，可以了解的是，对于任何特定病患的特定剂量范围将视包含所用特定 化合物的活性、病患的年龄、体重、一般健康情形、性别、饮食、投予时间、投 予途径、及排泄率、药物组合(亦即，投予病患的其它药物)、经治疗的特定疾病 的严重性等多种因素及包含开业医师开列药方判断的其它因素而异。
本发明的优选化合物具有有利的药理性质，此等性质包含，惟不限于生物利 用率(例如，口服生物利用率较好高到足以容许小于2克，优选为小于或等于1克 的口服投予剂量)、低毒性、低血清蛋白结合及符合所需的活体外及活体内半生期 (half-life)。于体内补体活性部位的分布亦符合所需，例如，用于治疗CNS疾病 的化合物较好渗入血脑障，而用于治疗末稍疾病的化合物一般以低脑量为佳。
这些需要的药理性质可进行试验予以预测。用于预测生物利用率的试验包含 跨越人类肠细胞单层(包含Caco-2细胞单层)的输送。对培养的肝细胞的毒性可用 来预测化合物毒性。化合物对人体血脑障的渗入作用可由静脉内给予化合物的实 验室动物脑中化合物含量来预测。
由白蛋白结合试验可预测血清蛋白结合情形。此等试验见述于Oravcová等的 回顾(Journal of Chromatography B(1996)volume 677，pages 1-27)。
化合物的半生期与化合物的有效投予所需的剂量次数成反比。化合物的活体 外半生期可，例如，由Kuhnz与Gieschen所述的微粒体半生期试验(Drug Metabolism and Disposition，(1998)volume 26，pages 1120-1127))予以预测。 化合物的制备
本发明化合物的代表性制法示于下文反应图式中。反应图式1与2显示芳基 咪唑化合物的制备。反应图式1说明R1为氢或卤素的芳基咪唑化合物的制备；反 应图式2代表R1为烷基的芳基咪唑化合物的制备。于反应图式1与2中，Ar1、Ar2、 R1、R2、R3与R4均如上文式I中的界定。 反应图式1.1-烷基-2-芳基-5-胺基甲基咪唑类的合成
如反应图式1所示，在适当取代的芳基肼10转化成中间产物11的过程中， 系于甲醇中以氯化氢气体处理，随后以碱接续处理而释出游离碱。脒12系将11 以一级胺处理而制得。2-芳基咪唑-4-甲醛13则系利用化学文献中叙述的数个方 法的一处理12而制得，例如，于碱存在下，利用2-溴-3-异丙氧丙烯醛予以处理[见， 例如，J.Org.Chem.， 62：8449(Shilcrat等人.，1997)]。
然后利用还原(于R4为氢的情形下)或以适当有机金属处理(于R4为C1-C6烷基 的情形下)，将醛13转化为羟甲基咪唑14，再将14的羟基转化成卤素或磺酸酯释 离基。于碱存在下，以适当二级胺处理此中间产物，得到2-芳基-4-胺甲基咪唑 15。或者，利用连续胺化-酰化-还原步骤，使15的胺甲基官能基进行反应。于R1 为卤素的情形下，可利用与分子卤素、卤基琥珀酰亚胺等处理15(R1＝H)而予以制 备。
如反应图式2所示，经适当取代的2-芳基-4-烷基咪唑20可利用以碱(例如 氢化钠)及烷基卤化物或烷基磺酸酯处理，予以N-烷基化，得到三取代的21。于 曼尼希反应(Mannich reaction)条件下，将21羟甲基化，得到羟甲基咪唑22。于 R3为烷基的情形下，系将22氧化成醛23，接着以适当有机金属试剂(例如烷基锂 或格林纳试剂)处理，制得羟甲基衍生物24。欲将22或24转化成所需的2-芳基 -5-胺甲基咪唑类，系将羟甲基转化成卤素或磺酸酯释离基，随后以二级胺处理而 进行。或者，可使2-芳基-5-胺甲基咪唑产物的胺烷基官能基利用连续的胺化-酰 化-还原步骤进行反应。 反应图式2.2-芳基咪唑类的合成 当R2为烷基时： 当R3为烷基时：
2-芳基-4-取代咪唑类20可利用化学文献中叙述的方法，例如，经由芳基脒 与卤甲基或羟甲基酮的缩合反应予以制备。 环烷基咪唑类
本发明环烷基咪唑化合物的制法说明如反应图式3所示。于反应图式3中，n、 Ar1、Ar2、R2、R3、R3a、R4、R5、R6、R5a、R6a、R7与X均如先前的界定。 反应图式3.环烷基咪唑类的制备
如反应图式3所示，将经适当取代的芳基脒30与经适当取代的2-卤基-3-烷 氧酮31缩合，得到2-芳基-4，5-环烷基咪唑32。32的酮官能基可予以还原(R7＝H) 或以适当有机金属处理(于R7为烷基的情形下)，得到环状醇33。式34的化合物可 利用化学文献中叙述的数种方法的一，例如，于碱存在下，以亚硫酰氯处理或以 烷基或芳基磺酰氯处理，而以33制得。
然后将式34化合物以适当二级胺直接处理，转化成式35的化合物。或者， 将34的X官能基以逐步方式，转化成三级胺。于此情形下，将34以一级胺处理， 得到二级胺中间产物。接着，将其烷基化而得到本发明的环烷基咪唑化合物。 吡啶类
本发明吡啶化合物的制法说明如反应图式4所示。熟习此项技艺者将认知， 起始物质可不同，及用来制造本发明化合物的其它步骤亦涵盖于本发明范围内。 于反应图式4中，Ar1、Ar2、R、R1、R2、R3、与R4均如前述界定。 反应图式4.芳基吡啶类的制备
如反应图式4所示，将经适当取代的4-苯基噁唑40与经适当取代的马来酸 缩合，得到2-苯基异烟碱酸41。41的羧酸官能基可直接还原成为一级醇(43，R3＝H)， 或利用此项技艺中已知的方法转成醛42中间产物，接着以适当有机金属处理(于 R3为烷基的情形下)，得到二级醇43。式44的化合物可利用化学文献中叙述的数 种方法的一，例如，于碱存在下，先将43以亚硫酰氯处理或以烷基或芳基磺酰氯 处理，接着与一级醇缩合而制得。然后将式44化合物以适当烷化剂或者利用还原 性烷化反应直接处理，使其转化成式45的化合物。或者，于碱存在下，先将式43 化合物以亚硫酰氯处理或以烷基或芳基磺酰氯处理，接着与二级醇缩合而直接获 得式45的胺官能性。 吡唑类
本发明吡唑化合物的制法说明如反应图式5所示。于反应图式5中，Ar1、 Ar2、R1、R2、R3、与R4均如前述界定。 反应图式5.芳基吡唑类的制备
如反应图式5所示，于路易氏酸，较好为ZnCl2存在下，于50-200℃，较 好于125℃加热，将经适当取代的苯基加合物50与经适当取代的α-酮酯51缩 合，得到1-苯基吡唑酯52。52的羧酸官能基可直接还原成为一级醇(53，R3＝H)， 或利用此项技艺中已知的方法转成醛中间产物，接着以适当有机金属处理(于R3 为烷基的情形下)，得到二级醇53。式54的化合物(式中LG代表释离基)可利用化 学文献中叙述的数种方法的一，例如，于碱存在下，先将53以亚硫酰氯处理或以 烷基或芳基磺酰氯处理，接着与一级醇缩合而制得。然后将式54化合物以适当一 级胺处理，随后将二级胺中间产物直接烷化或进行还原性烷化，使其转化成式58 的化合物。或者，于碱存在下，先将式53化合物以亚硫酰氯处理或以烷基或芳基 磺酰氯处理，接着与二级醇缩合而直接获得式58的三级胺官能性。
由1-苯基吡唑酯52制得式58化合物的替代途径为将52水解，成为式56的 羧酸，随后形成酰胺57，最后将酰胺官能基还原成为58的三级胺(R3＝H)。 反应图式6.2-(1-芳基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)乙酰胺类及其它环大小(n＝0、 1、2、3等)的双环类的制备
式62的2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)乙酰胺类可根据反应图式6所示程序 予以制备，其中，系将根据文献制程[例如：Scully，Frank E.，Jr.；Schlager， John J.二氢异喹啉类及1-取代的四氢异喹啉类的合成，Heterocycles(1982)， 19(4)，653-6或Shinohara，Tatsumi；Takeda，Akira；Toda，Jun；Terasawa， Noriyo；Sano，Takehiro；利用改良的布美耳反应(Pummerer reaction)的1-甲基、 1-苯甲基-、及1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉类的高度有效合成法，Heterocycles (1997)，46：555-566]制得的式60化合物与于其位置2具有释离基X的经适当取 代的乙酰胺衍生物结合(于有机或无机碱存在下于适当溶剂中)。例如，X可为卤素、 烷基或芳基磺酸酯、或多氟烷基磺酸酯。式61的乙酰胺类可于碱存在下，经由适 当二级胺与2-卤基乙酰基卤化物(例如2-氯乙酰氯)的缩合而制备。或者，可于偶 合剂(例如CDI等)存在下，利用适当二级胺与2-(烷基磺酰酯)乙酸或者2-(芳基 磺酰酯)乙酸的缩合而制备式61的乙酰胺。
于反应图式6中，R1、R2、R3、R4与R5可相同或不同，系选自氢、卤素、C1-C6 烷基、C1-C6烷氧基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟羰基(COOH)、 胺羰基(CONH2)、单或二烷胺羰基、磺酰胺基、单或二烷基磺酰胺基、胺基、单或 二烷胺基、乙酰基、乙酰氧基或3，4-伸甲基二氧基或伸乙基二氧基。n为1至3 的整数。R6可为C1-C9直链或分支链烷基、苯甲基(经取代或未经取代)、苯基乙基(经 取代或未经取代)、苯基丙基(经取代或未经取代)、或可为与芳族基稠合的环烷基 例如1，2，3，4-四氢萘基、1-或2-茚满基或环庚基。 反应图式7.邻双芳基酰胺类的制备
本发明邻双芳基酰胺化合物的制备可经由反应图式7所示的一连串化学转换 反应而进行。熟习此项技艺者在不明显偏离整个合成图式下，可寻得本文所述一 或多种合成步骤的改良法。
因此，如图标，合成途径自于邻位具有X基的式70苯甲酸开始。此X基可为 碘、溴、氯、磺酸酯或多氟烷基磺酸酯。该苯甲酸亦可被由R1至R4所示至多达四 个独立选择的取代基所取代。适当取代基实例包含氢、氯、氟、氰基、C1-C6直链 或分支链烷基、C1-C6直链或分支链烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、胺基、 单或二烷胺基、磺酰胺基、单或二烷基磺酰胺基、烷硫基例如甲硫基、烷基亚砜、 烷基砜、乙酰基、乙酰氧基、烷氧羰基(COO烷基)或二烷胺羰基(CON[烷基]2)。此 外，相连接的两个基(亦即R1与R2、或R2与R3或R3与R4)可与含3至5个伸甲基的 碳链一起，形成与苯甲酸稠合的含五至七个碳的烷基环。此外，相连接的两个基(亦 即R1与R2、或R2与R3或R3与R4)可与烷氧基链(例如OCH2O或OCH2CH2O)一起，形成 与苯甲酸稠合的含氧基团(于此例中，分别为伸甲基二氧基或伸乙基二氧基)。
然后将此苯甲酸利用以亚硫酰氯、草酰氯等转化为酰基卤，予以活化。或者， 可利用羰基二咪唑或类似试剂处理而活化。经活化的苯甲酸接着于碱存在下，以 适当二级胺处理，得到式71的三级酰胺。
然后，透过使用化学文献中已知的芳基偶合反应，将酰胺71转化为双芳基结 构72。此等反应的实例为史帝耳反应(Stille reaction)，其系于触媒(例如钯或 镍)存在下，使芳基三烷基锡试剂与适当芳基偶合；或铃木反应(Suzuki reaction)， 其系于镍或钯触媒及碱存在下，使芳基硼酸与适当芳基偶合。
式72中的「Ar」基可为经取代的苯基，其可具有至多达五个独立地选择的取 代基，例如氢、卤素、氰基、C1-C6直链或分支链烷基、C1-C6直链或分支链烷氧基、 三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、胺基、单或二烷胺基、磺酰胺基、单或二烷基磺 酰胺基、烷硫基例如甲硫基、烷基亚砜、烷基砜、乙酰基、乙酰氧基、羟羰基(COOH)、 烷氧羰基(COO烷基)、胺羰基(CONH2)、单烷基胺羰基、二烷胺羰基(CON[烷基]2)、 伸甲基二氧基或伸乙基二氧基。
式72的Ar亦可代表杂芳基例如1-或2-噻吩基或1-或2-吡喃基。此等杂芳 基可附加地被至多达三个独立地选择的取代基取代，取代基的实例为氢、卤素、 氰基、C1-C6直链或分支链烷基、C1-C6直链或分支链烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧 基、二烷胺基、磺酰胺基、单或二烷基磺酰胺基、烷硫基例如甲硫基、烷基亚砜、 烷基砜、乙酰基、乙酰氧基、羟羰基(COOH)、烷氧羰基(COO烷基)、胺羰基(CONH2)、 单烷基胺羰基、二烷胺羰基(CON[烷基]2)。 反应图式8.氮杂芳基苯甲酰胺类的一般制法
制备2-咪唑基、2-吡唑基及2-(1，2，4)-三唑基苯甲酰胺类时，系以于羧酸官 能基的邻位具有释离基X(此基最常见为氟或氯)的经适当取代的苯肼衍生物为起 始物质。此苯肼可视需要经取代或附加地被至多达四个相同或不同的取代基(R1至 R4)取代，取代基的实例为氢、卤素、氰基、C1-C6直链或分支链烷基、C1-C6直链或 分支链烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、胺基、单或二烷胺基、磺酰胺基、 单或二烷基磺酰胺基、烷硫基、烷基亚砜、烷基砜、乙酰基、乙酰氧基、烷氧羰 基(COO烷基)或二烷胺羰基(CON[烷基]2)。
使苯肼73与氮杂杂环74(其中A与B可为氮或碳，惟不同时为碳；R5与R6可 为与R1至R4所述相同的基团)混合。此缩合反应可于适当溶剂与碱中，于单一相系 中进行，或使用相转移触媒，以两相方式进行。
经由化学文献中常见的方法，例如无机酸，将2-氮杂杂环苯肼75水解成为 对应的苯甲酸76。
然后经由化学文献中已知的亚硫酰氯、CDI或其它方式，将苯甲酸76活化， 并与经适当取代的二级胺缩合，得到所需的最终产物77。
实例
现进一步以下述实例说明反应图式1至8所示本发明化合物的一般制法。详 言之，反应图式1与2所示芳基咪唑类的制法以下文实例1至4说明；反应图式3 所示环烷基咪唑类的制法以实例5说明；反应图式4所示芳基吡啶类的制法以实 例6说明；反应图式5所示芳基吡唑类的制法以实例7说明；反应图式6所示2-(1- 芳基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)乙酰胺类的制法进一步以实例8说明；反应图式 7与8所示邻双芳基酰胺类及氮杂芳基酰胺类的制法分别以实例9与10予以说明。 除非另外说明，否则所有起始物质及试剂均为标准商品级，不需进一步纯化可直 接使用，或易于以该等物质利用例行方法予以制备。有机合成技术人员将认知， 欲得到所需的终产物，起始物质与反应条件可有所变化。 实例1.芳基咪唑化合物：1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N，N-二[3，4-伸甲基二氧基苯基 甲基])胺甲基咪唑的制备(化合物106)
N-(正丁基)-苯甲脒(101)。于0℃，在含苯酰亚胺酸甲酯盐酸盐(12克，0.07 摩尔)的二甲基甲酰胺(DMF，20毫升)溶液中，添加7毫升三乙胺。2小时后，将 反应过滤，以去除三乙胺盐酸盐。于滤液中添加3.68克1-丁胺，加热此混合物至 60℃6小时。冷却后，将混合物分配于乙酸乙酯与水之间。其有机层以食盐水洗涤， 以硫酸钠脱水，浓缩，得到13.28克呈黄色油的脒。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.55(m，2H)，7.4(m，3H)，3.37(bm，2H)，1.62(m，2H)，1.42(m，2H)，0.95 (t，J＝7Hz，3H)。
1-(1-丁基)-2-苯基咪唑-5-甲醛(102)。于含101(13.28克)与2-溴-3-异丙 氧丙烯醛(22克)的氯仿(150毫升)溶液中，添加碳酸钾(15.5克)与水(19毫升)。 于室温搅拌此混合物过夜。丢弃水层，有机层以水洗涤(3×100毫升)，脱水(Na2SO4) 及浓缩。残留物以急骤层析法(5％MeOH/CHCl3)纯化，得到呈淡黄色油的所需的咪 唑甲醛(21.55克)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.75(s，1H)，7.90(s，1H)，7.55 (m，2H)，7.45(m，3H)，4.38(t，J＝8Hz，2H)，1.75(m，2H)，1.22(m，2H)， 0.91(t，J＝7Hz，3H)。 1-烷基-2-芳基-4-胺甲基咪唑的代表性制法： 1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N，N-二[3，4-伸甲基二氧基苯基甲基])胺甲基咪唑
1-(1-丁基)-2-苯基-羟甲基咪唑(103)。使102溶于甲醇(150毫升)中，分数 次添加硼氢化钠(3克)。添加完毕后，以水稀释反应并予以浓缩。使残留物溶于乙 酸乙酯中，以食盐水洗涤，脱水(Na2SO4)及浓缩。产物于硅胶上以急骤层析法(5％ MeOH/CHCl3)纯化，得到呈奶油色固体的4.17克103。1H-NMR(400MHz，CDCl3)： δ0.79(3H，t，d＝7.4)，1.18(2H，m，d＝7.4)，1.60(2H，m，d＝7.6)，4.03(2H， dd，d＝7.6)，4.56(2H，s)，6.84(1H，s)，7.39-7.50(3H，m)，7.50-7.53(2H， m)。
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[3，4-伸甲基二氧基苯基甲基])胺甲基咪唑(104)。 使羟甲基咪唑103(0.82克)溶于氯仿(10毫升)中，并以亚硫酰氯(1毫升)处理。 加热此溶液至50℃30分钟，冷却及蒸发。以苯洗涤残留物，蒸发，得到呈白色粉 末的氯甲基盐酸盐中间产物，使其混于乙肼(30毫升)中。逐滴添加此溶液至含胡 椒酰胺(5毫升)的乙肼(10毫升)溶液中。令反应静置过夜，然后予以蒸发。使残 留物混于乙酸乙酯中，以水洗涤。将有机层脱水(Na2SO4)及浓缩。于硅胶上(10％ MeOH/CHCl3)纯化，得到呈淡黄色油(0.91克)的产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)： δ0.79(3H，t，d＝7.4)，1.18(2H，m，d＝7.4)，1.56(2H，m，d＝7.4)，3.75(4H， s)，4.04(2H，dd，d＝8)，5.92(2H，s)，6.76(2H，m)，6.84(1H，s)，6.97(1H， s)，7.38-7.44(3H，m)，7.53-7.56(2H，m)。
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[3，4-伸甲基二氧基苯基甲基]-N-[3，4-伸甲基二 氧基苯基羧基])胺甲基咪唑(105)。使化合物104(160毫克，0.44毫摩尔)溶于氯 仿(5毫升，以戊烯使稳定)中，相继以胡椒酰氯(100毫克)及三乙胺(1毫升)处理。 于室温搅拌此混合物过夜。浓缩，使残留物混于乙酸乙酯中。以水洗涤有机层， 脱水(Na2SO4)及浓缩。利用制备性薄层色析法(5％MeOH/CHCl3)进行纯化，得到呈淡 黄色油(240毫克)的化合物105。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.75(3H，br)，1.16 (2H，br)，1.49(2H，br)，4.01(2H，br)，4.54(2H，br)，4.68(2H，br)，5.97 (2H，s)，5.99(2H，s)，6.66(2H，d，d＝7.2)，6.80(2H，t，d＝8)，6.98-7.02 (2H，m)，7.40-7.47(3H，m)，7.56(2H，d，d＝6.8)。
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N，N-二[3，4-伸甲基二氧基苯基甲基])胺甲基咪唑 (106)。逐滴添加含酰胺105(215毫克)的四氢吡喃(THF，3毫升)至丙胺酸溶液(1M THF溶液，2毫升)中，于室温搅拌所得溶液2.5小时。添加氢氧化钠溶液(15％NaOH， 1毫升)，以氯仿萃取此混合物。将有机萃取液脱水(Na2SO4)及浓缩。利用制备性薄 层色析法(10％MeOH/CHCl3)进行纯化，得到呈无色油(115毫克)的化合物106。 1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.70(3H，t，d＝7.6)，0.98(2H，m，d＝7.6)，1.30 (2H，m)，3.44(4H，s)，3.52(2H，s)，3.98(2H，dd，d＝8)，5.92(4H，s)，6.74 (4H，s)，6.69(2H，s)，7.02(1H，s)，7.36-7.42(3H，m)，7.54(2H，dd，d＝1.4， 6.6)。于异丙醇中制备盐酸盐(熔点187-190℃)。 实例2.1-(1-丁基)-2-苯基-5-(1-[N-{3，4-伸甲基二氧基苯基甲基}-N-苯基甲基] 胺基)乙基咪唑的制备(化合物108)
1-丁基-2-苯基-5-(1-羟乙基)咪唑(107)。将含醛102(230毫克)的乙醚(30 毫升)溶液置于分液漏斗中，以甲基锂溶液(1.4M THF溶液，1.5毫升)处理。10 分钟后，以氯化铵溶液(1M，20毫升)洗涤此溶液，脱水(Na2SO4)及浓缩。所得暗 色油利用制备性TLC(10％MeOH/CHCl3)进行纯化，得到呈无色油(180毫克)的化合 物107。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(d，J＝2Hz，2H)，7.4(m，3H)，7.01 (s，1H)，4.86(q，J＝7Hz，1H)，4.18(m，1H)，4.0(m，1H)，1.63(d，J＝ 6.6Hz，3H)，1.63(m，2H)，1.23(m，2H)，0.81(t，J＝7Hz，3H)。 1-(1-丁基)-2-苯基-5-(1-[N-{3，4-伸甲基二氧基苯基甲基}-N-苯基甲基]胺基) 乙基咪唑的制备
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[3，4-伸甲基二氧基苯基甲基]-N-苯基甲基)胺乙 基咪唑(108)。以亚硫酰氯(1毫升)处理含化合物107(80毫克)的氯仿(10毫升)溶 液，加热至50℃30分钟。然后浓缩此溶液，以氯仿稀释，再予以浓缩，得到呈油 状物的氯甲基盐酸盐中间产物。使其混于氯仿(5毫升)中，相继以N-苯甲基胡椒 酰胺(80毫克)及三乙胺处理。搅拌过夜后，以饱和碳酸钾溶液洗涤，脱水(Na2SO4) 及浓缩。利用制备性薄层色析法(10％MeOH/CHCl3)进行纯化，得到呈无色油(62毫 克)的化合物108。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.43(m，1H)，7.2-7.3(m，9H)， 6.74-6.86(m，4H)，5.94(s，2H)，4.82(q，J＝6.8Hz，1H)，4.33(m，2H)，3.78(s， 2H)，3.53(s，2H)，1.83(d，J＝6.8Hz，3H)，1.62-1.68(m，2H)，1.21(q，J＝7.8Hz， 2H)，0.82(t，J＝7.8Hz，3H)。 实例3.1-丁基-2-苯基-4-溴-5-(N-苯基甲基-N-[1-丁基])胺甲基咪唑的制备(化 合物110) 1-丁基-2-苯基-4-溴-5-(N-苯基甲基-N-[1-丁基])胺甲基咪唑的制备
1-丁基-2-苯基-5-(N-苯甲基-N-丁基)胺甲基咪唑(109)。令含化合物102(115 毫克)与N-丁基苯甲胺(85毫克)的甲苯(10毫升)溶液静置过夜。以硼氢化钠(100 毫克)及乙醇(2毫升)处理该反应，随后进行水性处理，于硅胶上(10％MeOH/CHCl3) 纯化，得到呈无色油(35毫克)的化合物109。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.2-7.5(m， 10H)，6.98(s，1H)，4.0(t，J＝8Hz，2H)，3.55(s，2H)，3.52(s，2H)，2.42(t， J＝8Hz，2H)，1.2-1.55(m，6H)，1.05(m，2H)，0.84(t，J＝7Hz，3H)，0.72(t，J＝7Hz， 3H)。
1-丁基-2-苯基-4-溴-5-(N-苯基甲基-N-[1-丁基])胺甲基咪唑(110)。于含 109(30毫克)的乙肼(4毫升)溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺(16毫克)。加热所得混 合物至60℃，以TLC追踪反应的进展。以乙酸乙酯稀释冷却的反应混合物，水洗 两次。利用制备性薄层色析法(10％MeOH/CHCl3)进行纯化，得到呈无色油(22毫克) 的化合物110。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.2-7.5(m，10H)，3.98(t，J＝8Hz，2H)， 3.55(s，2H)，3.53(s，2H)，2.46(t，J＝7Hz，2H)，1.52(m，2H)，1.3(m，4H)， 0.98(q，J＝7Hz，2H)，0.84(t，J＝7Hz，3H)，0.70(t，J＝7Hz，3H)。 实例4.1-(1-丁基)-苯基-4-甲基-5-(N-[3，4-伸甲基二氧基苯基甲基]-N-苯基 甲基)胺甲基咪唑的制备(化合物114)
1-丁基-2-苯基-4-甲基咪唑(112)。于含4-甲基-2-苯基咪唑(111，15.8克) 的二甲基甲酰胺(100毫升)溶液中，分数次添加氢化钠(4.4克，60％于矿物油中)。 添加完毕后，将混合物再搅拌20分钟，及以1-碘丁烷(18.8克)处理。装上回流 冷凝器，于100℃加热12小时。将冷却的反应混合物分配于水(300毫升)及乙醚 (300毫升)之间。以水(3×200毫升)洗涤有机层，脱水(Na2SO4)及浓缩，得到20.5 克N-丁基咪唑化合物。利用1H-NMR及GC-MS分析显示其系比率为11.5/1的1-丁 基-2-苯基-4-甲基咪唑(112)与1-丁基-2-苯基-5-甲基咪唑的混合物。此混合物不 需纯化，直接进行下一步骤。
1-丁基-2-苯基-4-甲基-5-羟甲基咪唑(113)。回流加热含112(1克)的乙酸 (10毫升)溶液及40％甲醛水溶液(2毫升)14小时。然后浓缩此反应液，并利用以 甲苯重复再浓缩予以脱水。残留物以管柱层析法(10％MeOH/CHCl3)进行纯化。以GC 分析溶离份，合并未被异构性羟甲基咪唑污染的溶离份。浓缩经合并的溶离份， 得到呈淡黄色油的化合物113(320毫克)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.4-7.6(m， 6H)，4.61(s，2H，CH2OH)，4.02(t，J＝7Hz，2H，NCH2)，2.22(s，3H，Me)，1.63(m， 2H，)，1.25(m，2H)，0.81(t，J＝7Hz，3H)。 1-(1-丁基)-2-苯基-4-甲基-5-(N-[3，4-伸甲基二氧基苯基甲基]-N-苯基甲基)胺 甲基咪唑的制备
1-(1-丁基)-2-苯基-4-甲基-5-(N-[3，4-伸甲基二氧基苯基甲基]-N-苯基甲 基)胺甲基咪唑(114)。使用制备化合物108的相同方法，以113(50毫克)制得化 合物114(23毫克)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.5-7.55(m，2H)，7.38-7.42(m， 3H)，7.23-7.30(m，5H)，3.95(t，J＝7.5Hz，2H)，3.55(s，2H)，3.53(s，2H)， 2.40(t，J＝7Hz，2H)，2.22(s，3H)，1.25-1.40(m，6H)，1.05(m，2H)0.82(t， J＝7Hz，3H).0.70(t，J＝7Hz，3H)；MS(LCMS)m/e 390(M++1)。 实例5.环烷基咪唑化合物：4-{[丁基(1-丁基-2-苯基(4，5，6-三氧环戊[3，2-d] 咪唑-6-基))胺基]甲基}-3-氯苯酚的制备
N-(正丁基)-苯甲脒(130)。于0℃，在含苯酰亚胺酸甲酯盐酸盐(12克，0.07 摩尔)的二甲基甲酰胺(DMF，20毫升)溶液中，添加7毫升三乙胺。2小时后，将 反应过滤，以去除三乙胺盐酸盐。于滤液中添加3.68克1-丁胺，加热此混合物至 60℃6小时。冷却后，将混合物分配于乙酸乙酯与水之间。其有机层以食盐水洗涤， 以硫酸钠脱水，浓缩，得到13.28克呈黄色油的脒。1H NMR(CDCl3)7.55(m，2H)， 7.4(m，3H)，3.37(bm，2H)，1.62(m，2H)，1.42(m，2H)，0.95(t，J＝7Hz， 3H)。
以Curran等人JACS，vol112，page 5601的方法制备2-溴-3-甲氧环戊烯 酮(131)。于含1，3-环戊二酮(10克)的氯仿(700毫升)悬浮液中添加N-溴琥珀酰 亚胺(18.2克)。回流加热此混合物2小时，冷却及浓缩。添加甲醇(700毫升)及 对甲苯磺酸(1克)，回流加热此溶液过夜。将混合物浓缩至100毫升，以二氯甲烷 (500毫升)稀释并倾入水中。丢弃水层，有机层以水洗涤(3×100毫升)，脱水(Na2SO4) 及浓缩。残留物以乙酸乙酯结晶化，得到呈黄褐色结晶的131(1.67克)。
1-丁基-2-苯基-4，5-二氢环戊基[1，2-d]咪唑-6-酮(化合物132)。于含脒 130(3.52克，20毫摩尔)与烯酮131(4.58克，24毫摩尔)的氯仿(40毫升)及水(5 毫升)混合物中，添加固体碳酸钾(3.32克，24毫摩尔)。回流加热所得混合物过 夜。冷却后，以水洗涤混合物，脱水(Na2SO4)及浓缩。于硅胶上以25％乙酸乙酯/ 己烷溶洗，进行纯化，得到所需产物132(3.0克)LC-MS(M++1)：255。1H-NMR(δ， CDCl3)：0.84(t，J＝7.6Hz，3H)，1.23(dt，J＝7.0，7.6Hz，2H)，1.81(m， 2H)，2.95(m，4H)，4.13(t，J＝7.6Hz，2H)，7.5-7.45(m，3H)，7.76-7.6 (m，2H)ppm。
1-丁基-2-苯基-4，5-二氢环戊基[1，2-d]咪唑-6-醇(化合物133)。于含 132(2.68克)的甲醇(20毫升)溶液中，添加硼氢化钠(1.5当量)，搅拌此混合物过 夜。浓缩此混合物，以氯仿稀释及以0.5N NH4Cl溶液洗涤。将有机层脱水(Na2SO4) 及浓缩，得到所需产物133。LC-MS(M+1)257。
丁基(1-丁基-2-苯基-4，5，6-三氢环戊基[3，2-d]咪唑-6-基)胺(化合物135)。 使化合物133(2克)溶于氯仿(20毫升)及亚硫酰(5毫升)中，于室温搅拌所得溶液 过夜。蒸发去除溶剂及过量的亚硫酰氯，使粗氯化物134溶于正丁胺(10毫升)中。 2小时后，蒸发去除过量的丁胺，使残留物溶于乙酸乙酯中，此有机溶液以5％NaOH溶液及水洗涤。将有机层脱水及浓缩，其有机残留物于硅胶上利用管柱层析法纯 化，以10％CH3OH的CHCl3溶液溶洗，得到产率82％的所需二级胺135。LC-MS(M+1) 312。1H-NMR(化学位移，CDCl3)：0.83(t，J＝7.2Hz，3H)，0.9(t，J＝7.2Hz，3H)， 1.23(q，J＝7.2Hz，2H)，1.35(q，J＝7.2Hz，2H)，1.46(m，2H)，1.70(m，2H)， 2.24(m，1H)，2.55-2.66(m，4H)，2.73-2.80(m，2H)，3.97-4.04(m，2H)，4.30(d， J＝5.6Hz，1H)，7.37-7.44(m，3H)，7.55-7.57(m，2H)。
4-{[丁基(1-丁基-2-苯基(4，5，6-三氢环戊[3，2-d]咪唑-6-基))胺基]甲 基}-3-氯苯酚(化合物5，第1表)。于含化合物135(50毫克)的1，2-二氯乙烷(2 毫升)及2-氯-4-羟苯甲醛(30毫克)的溶液中，添加三乙酰氧基硼氢化钠(100毫 克)。令所得混合物搅拌过夜。以0.5M氯化铵溶液洗涤后，将有机层脱水(Na2SO4) 及浓缩。使用制备性薄层色析法进行纯化，以5％CH3OH/CHCl3溶洗，得到呈油状物 (21毫克)的所需产物136。LC-MS(M+1)452，(M-1)450。1H-NMR(化学位移，CDCl3)： 0.74(t，J＝7.2Hz，3H)，0.83(t，J＝7.2Hz，3H)，1.11(q，J＝7.2Hz，2H)， 1.21-1.33(m，2H)，1.41-1.51(m，4H)，2.34-2.44(m，3H)，2.51-2.57(m，1H)， 2.60-2.67(m，1H)，2.69-2.75(m，1H)，3.38(d，J＝7.6Hz，1H)，3.47(d，J＝13.6Hz， 1H)，3.65(d，J＝13.6Hz，1H)，3.78-3.96(m，1H)，6.62(dd，J＝8.2Hz，1H)，6.78(d， J＝2Hz，1H)，7.07(d，J＝8Hz，1H)，7.35-7.41(m，3H)，7.45-7.48(m，2H)。 4-{[丁基(1-丁基-2-苯基(4，5，6-三氢环戊[3，2-d]咪唑-6-基))胺基]甲基}-3-氯 苯酚的制备 实例6.2-苯基-4-(N，N-二{2H-苯并[3，4-d]-1，3-二嗯烷-5-基甲基}胺基)甲基-3- 丁基吡啶的制备
4-苯基-5-丁基噁唑(140)。搅拌下，回流加热含α-溴己烷苯酮(25.5克，0.1 毫摩尔)、甲酸铵(22克，0.35摩尔)及甲酸(110毫升)的混合物3小时。将反应混 合物倾于冰上，以10N NaOH调成碱性，并以水萃取。以水洗涤有机层，以硫酸 钠脱水，浓缩。粗产物于硅胶上利用急骤层析法纯化，以20％乙酸乙酯的己烷溶液 溶洗，得到呈油状物的所需化合物(8.3克，41％)；1H NMR(δ，CDCl3，400MHz)7.55(m， 2H)，7.40(s，1H)，7.34(dd，J＝7.7Hz，2H)，7.22(dd，J＝7.7Hz，1H)，2.74(m， 2H)，1.6(m，2H)，1.30(m，2H)，0.84(t，J＝7Hz，3H)ppm。
2-苯基-3-丁基异烟碱酸(141)。于100℃，加热含4-苯基-5-丁基噁唑(12.5 克，25毫摩尔)与马来酸(3.5克，30毫摩尔)的混合物30分钟。冷却后，以乙醚 研制半固体团块，过滤收集固体。1H NMR(δ，CDCl3，400MHz)11.68(brs，1H)， 8.72(d，J＝6.0Hz，1H)，7.73(d，J＝5.6Hz，1H)，7.48-7.51(m，2H)，7.42-7.44(m， 2H)，6.25(s，1H)，2.86(d，J＝7.6Hz，2H)，1.36(m，2H)，1.11(dt，J＝7.6Hz，3H). MS(M+1)：256，(M-1)254。
2-苯基-4-羟甲基-3-丁基吡啶(142)。添加4毫升1M氢化铝锂的四氢吡喃溶 液至含2-苯基-3-丁基异烟碱酸(141，510毫克，2毫摩尔)的四氢吡喃(20毫升) 溶液中。搅拌此反应过夜，然后以5毫升15％NaOH水溶液终止反应。所得混合物 以乙醚萃取，脱水(Na2SO4)及浓缩，得到呈油状物的所需羟甲基吡啶(470毫克)。 LC-MS(M+1)：242；1H NMR(δ，CDCl3)8.35(1H，d，J＝5.2Hz)，7.30-7.39(6H，m)， 4.59(2H，s)，2.43(2H，t，J＝8.0Hz)，1.23(2H，m)，1.13(2H，m)，0.70(3H，t， J＝7.2Hz)。
2-苯基-4-(N-{2H-苯并[3，4-d]-1，3-二噁烷-5-基甲基})胺甲基-3-丁基吡啶 (143)。添加硫酰氯(200毫克，1.67毫摩尔)至含2-苯基-4-羟甲基-3-丁基吡啶(400 毫克，1.66毫摩尔)的以戊烯稳定的氯仿(8毫升)溶液中，加热此混合物至50℃2 小时。冷却所得混合物，以饱和碳酸氢钠溶液洗涤，脱水(Na2SO4)及浓缩。使所得 粗氯化物混于二甲基甲酰胺(10毫升)中，将其逐滴添加至含有3克碳酸钾粉末的 胡椒酰胺(1.0克，4当量)的二甲基甲酰胺(30毫升)回流溶液中。添加完毕后，再 将所得混合物回流加热3小时，冷却，并分配于水(200毫升)及乙醚(100毫升)之 间。其乙醚层以水洗涤2次，脱水(Na2SO4)及浓缩。所得物质于硅胶上利用层析法 进行纯化，以10％CH3OH/CHCl3溶洗，得到所需的二级胺。LC-MS(M+1)：375.3；1H NMR(δ，CDCl3)：0.73(3H，t，J＝7.2Hz)，1.15(2H，m，J＝7.2Hz)，1.30(2H，m)， 2.58(2H，t，J＝8.0Hz)，7.36-7.42(6H，m)，8.45(1H，d，J＝4.8Hz)ppm。
2-苯基-4-(N，N-二{2H-苯并[3，4-d]-1，3-二嗯烷-5-基甲基})胺甲基-3-丁基 吡啶(144)。于含143(38毫克)的二氯乙烷(5毫升)溶液中，添加胡椒醛(30毫克)。 搅拌所得混合物3小时后，一次添加三乙酰氧基硼氢化钠(150毫克)，搅拌所得混 合物过夜。以10％氢氧化铵溶液(5毫升)终止反应。其有机层以水洗涤，以1N HCl溶液萃取。以1N NaOH将酸性萃取液调成碱性，以氯仿萃取。将有机萃取液脱水 (Na2SO4)及浓缩。所得油利用制备性薄层色析法进行纯化，以10％CH3OH/CHCl3溶液， 得到呈油状物(18毫克)的所需三级胺144。LC-MS(M+1)：509.4；1H NMR(δ， CDCl3)：0.71(3H，t，J＝7.2Hz)，1.10(2H，m，J＝7.2Hz)，2.60(2H，t，J＝8.0Hz)， 3.48(4H，s)，3.58(2H，s)，5.94(4H，s)，6.75(1H，d，J＝8.0Hz)，6.80(1H，dd， J＝0.8，8.0Hz)，6.91(1H，d，J＝0.8Hz)，7.36-7.43(5H，m)，7.56(1H，d，J＝5.2Hz)， 8.47(1H，d，J＝5.2Hz)ppm。 2-苯基-4-(N，N-二{2H-苯并[3，4-d]-1，3-二嗯烷-5-基甲基})胺甲基-3-丁基吡啶 的制备 实例7.芳基吡唑：1，3-二苯基-4-(N-{2H-苯并[3，4-d]-1，3-二噁烷-5-基甲基}-N- 丁胺基)甲基-5-丙基吡唑的制备
N’-苯基-N-苯基(150)。于0-5℃，添加苯甲醛(9.81克，9.25毫摩尔)至 含苯基(10克，9.25毫摩尔)的乙醇(100毫升)溶液中。产生奶油色固体，令该 反应混合物静置2小时。过滤收集固体，以冰冷的乙醇洗涤，真空干燥，得到所 需化合物，化合物150(14.92克)；LC-MSm/z 197.2，1H NMR(δ，CDCl3，400MHz) ppm。
1，3-二苯基-5-丙基吡唑-4-甲酸乙酯(152)。于125℃，大气氛围下，加热含 150(5克，25.5毫摩尔)与丁酰基乙酸乙酯(20.2克，128毫摩尔)及催化用量的氯 化锌的混合物3小时。将反应容器装上短径蒸馏头，真空蒸馏去除过量的丁酰基 乙酸乙酯。所得物质于硅胶上利用管柱层析法纯化，以10％乙酸乙酯的己烷溶液溶 洗，得到呈黄色油(6.39克)的所需酯152，于静置后结晶化。以异丙醚再结晶， 得到白色固体。1H NMR(δ，CDCl3，400 MHz)MS(M+1)：335.2。
1，3-二苯基-4-羟甲基-5-丙基吡唑(153)。添加4毫升1M氢化铝锂的四氢吡 喃溶液至含152(670毫克，2毫摩尔)的四氢吡喃(20毫升)溶液中。搅拌此反应过 夜，然后以5毫升15％NaOH水溶液终止反应。所得混合物以乙醚萃取，脱水(Na2SO4) 及浓缩，得到呈油状物的所需羟甲基吡唑(505毫克)。LC-MS(M+1)：293.3；1H NMR (δ，CDCl3)7.86(dd，J＝8.4Hz，2H)，7.34-7.52(m，8H)，4.65(s，2H)，2.72 (t，J＝8.0Hz，2H)，1.52(m，2H)，0.87(t，J＝7.6Hz，3H)。
[(1，3-二苯基-5-丙基吡唑-4-基)甲基]丁胺(154)。添加硫酰氯(1毫升)至含 153(289毫克)的以戊烯稳定的氯仿(8毫升)溶液中，加热此混合物至60℃2小时。 冷却所得混合物，以饱和碳酸氢钠溶液洗涤，脱水(Na2SO4)及浓缩。使所得粗氯化 物混于二甲基甲酰胺(3毫升)中，将其逐滴添加至含有2克碳酸钾粉末的丁胺(1.0 克)的二甲基甲酰胺(10毫升)溶液中。添加完毕后，再搅拌所得混合物3小时，并 分配于水(20毫升)及乙醚(10毫升)之间。其乙醚层以水洗涤2次，脱水(Na2SO4) 及浓缩。所得物质于硅胶上利用层析法进行纯化，以10％CH3OH/CHCl3溶洗，得到 所需的二级胺155(190毫克)。LC-MS(M+1)：348.3；1H NMR(δ，CDCl3)7.87(dd， J＝8.0，1.6Hz，2H)，7.32-7.48(m，8H)，3.77(s，2H)，2.70(m，4H)，1.48 (m，4H)，1.34(m，2H)，0.91(t，J＝7.6Hz，3H)，0.87(t，J＝7.6Hz，3H) ppm。
1，3-二苯基-4-(N-{2H-苯并[3，4-d]-1，3-二噁烷-5-基甲基}-N-丁胺基)甲基 -5-丙基吡唑(化合物155)。于含154(35毫克)的二氯乙烷(5毫升)溶液中，添加 胡椒醛(30毫克)。搅拌所得混合物3小时后，一次添加三乙酰氧基硼氢化钠(150 毫克)，搅拌所得混合物过夜。以10％氢氧化铵溶液(5毫升)终止反应。其有机层 以水洗涤，以1N HCl溶液萃取。以1N NaOH将酸性萃取液调成碱性，以氯仿萃取。 将有机萃取液脱水(Na2SO4)及浓缩。所得油利用制备性薄层色析法进行纯化，以10％ CH3OH/CHCl3溶液溶洗，得到呈油状物(24毫克)的所需三级胺(化合物155)。LC-MS (M+1)：482.5；1H NMR(δ，CDCl3)7.87(dd，J＝7.2Hz，2H)，7.47(d，J＝ 4.4Hz，4H)，7.33-7.43(m，4H)，6.77(s，1H)，6.70(s，2H)，5.92(s，2H)， 3.56(s，2H)，3.42(s，2H)，2.74(t，J＝8.0Hz，2H)，2.37(t，J＝7.2Hz， 2H)，1.42(m，4H)，1.21(m，2H)，0.83(t，J＝7.6Hz，3H)，0.81(t，J＝ 7.2Hz，3H)ppm。 1，3-二苯基-4-(N-{2H-苯并[3，4-d]-1，3-二噁烷-5-基甲基}-N-丁胺基)甲基-5- 丙基吡唑的制备 实例8.N-(1-氟苯甲基)-N-茚满-2-基-2-(6，7-二甲氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢异 喹啉-1-基)乙酰胺(162)的合成
于80℃，加热6，7-二甲氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(160，153 毫克，0.5毫摩尔)、N-(1-氟苯甲基)-N-茚满-2-基-2-溴乙酰胺(161，180毫克， 0.5毫摩尔)及碳酸钾(500毫克)于乙肼中的混合物过夜。冷却后，将混合物过滤 及浓缩。所得残留物利用管柱层析法纯化，以5％甲醇的氯仿溶液溶洗，得到黏稠 油状物的标题化合物162(215毫克，78％)。1H NMR(CDCl3)6.8-7.3(m，14H)，6.60 (s，1H)，6.05(s，1H)。 实例9.4’-三氟甲基-联苯基-2-甲酸苯并[1，3]二噁环戊烯-5-基甲基-苯甲基- 酰胺(174)的制备
添加1，1’-羰基二咪唑(175毫克)至含2-碘苯甲酸(248毫克，1毫摩尔)(170) 的四氢吡喃(THF，5毫升)溶液中。所得混合物于室温搅拌过夜。于其内添加含 N-3，4-伸甲基二氧基苯甲基-N-苯甲胺(241毫克，1当量)(171)的THF(2毫升)溶 液，搅拌所得溶液1小时，以水终止反应及以乙醚萃取。将有机萃取液脱水(Na2SO4) 及浓缩。使所得残留物混于二甲氧乙烷(10毫升)中，添加催化用量(20毫克)的肆 (三苯基膦)钯(O)。氩气氛围下，搅拌所得混合物10分钟，一次加入固体4-三氟 甲基苯基硼酸(150毫克)。添加第二相1N Na2SO4水溶液，氩气下，将混合物加温 至80℃6小时。冷却该溶液，以水及乙酸乙酯稀释，及通过硅藻土垫予以过滤。 其有机相以硫酸钠脱水及浓缩。于硅胶上进行纯化，以20％乙酸乙酯的己烷溶液溶 洗，得到所需联苯基酰胺产物(174)(410毫克)。其质子NMR展示酰胺类常见的双 重图式，于室温时，在酰胺氮周围具有一些旋转限制。所含旋转异构物(rotomers) 的比率大约相同。1H NMR(CDCl3)3.50及3.62(两个二重峰，J＝X Hz，1H)，3.72 及3.83(两个二重峰，J＝X Hz，1H)，4.10及4.18(两个二重峰，J＝X Hz，1H)， 5.09及5.16(两个二重峰，J＝X Hz，1H)，5.95(d，J＝X Hz，2H，OCH2O)，6.30 (m，1.5H)，6.46(d，J＝1Hz，0.5Hz)，6.60及6.66(两个二重峰，J＝X Hz， 1H)，6.80(bd，J＝X Hz，1H)，6.86(m，1H)，7.16-7.62(m，11H)。 4’-三氟甲基-联苯基-2-甲酸苯并[1，3]二嗯环戊烯-5-基甲基-苯甲基-酰胺 实例10.N-苯并[1，3]二噁环戊烯-5-基甲基-N-苯甲基-2-吡唑-1-基苯甲酰胺的制 备
2-吡唑-1-基-苯肼，化合物177。于二甲基甲酰胺中，使含20毫摩尔2-氟苯 肼及40毫摩尔吡唑的溶液与1当量氢氧化钾及催化用量的18-冠醚-6混合在一起。 于室温搅拌此混合物过夜，以水及乙酸乙酯终止反应并以乙酸乙酯萃取。其有机 萃取液重复以1N NaOH溶液洗涤。然后以乙醚稀释其有机层，以1N HCl溶液洗 涤，脱水及浓缩。1H NMR(CDCl3)6.55(t，J＝2 Hz，1H)，7.42(m，1H)，7.65-7.82 (m，4H)，8.15(d，J＝1Hz，1H)。
2-吡唑-1-基-苯甲酸，化合物178。回流加热含化合物177的浓HCl溶液过 夜，冷却及浓缩。添加1 N NaOH至pH为5-6，使产物沉淀下来，过滤及干燥。1H NMR(CDCl3)6.52(t，J＝3Hz，1H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.50(t，J＝ 8Hz，1H)，7.62(t，J＝8Hz，1H)，7.81(m，2H)，8.12(d，J＝8Hz，1H)。
N-苯并[1，3]二噁环戊烯-5-基甲基-N-苯甲基-2-吡唑-1-基苯甲酰胺，化合物 179。添加1.1当量羰基二咪唑至含苯甲酸178(200毫克)的四氢吡喃(5毫升)溶液 中；于室温搅拌此反应3小时。然后，一次添加N-胡椒酰基-N-苯甲胺(0.25克)。 30分钟后，过滤此反应，以乙醚稀释及以水洗涤。将有机层脱水(Na2SO4)，以管柱 层析法进行纯化，得到所需产物(390毫克)。其质子NMR展示典型的双重图式。1H (CDCl3)3.83及4.32(两个二重峰，J＝16Hz，1H)，3.91(两个二重峰，J＝8 Hz，1H)，4.18(两个二重峰，J＝6Hz，1H)，5.0及5.1(两个二重峰，J＝14 Hz，1H)，5.93及5.98(s及二重峰，J＝2Hz，2H，OCH2O)，6.35-6.40(m，2H)， 6.51(d，J＝4Hz，0.5Hz)，6.4(m，1.5H)，7.0-7.88(m，15H)。LC-MS 412.3。 实例11.N-苯甲酰基-N-(4-甲氢苯甲基)-N-(1-丙基-2-伸甲基)-7-氮杂苯并咪唑 的制备 2-胺丙基-3-硝基吡啶
于室温，使2-氯-3-硝胺基吡啶(180)(5.5克，35毫摩尔)溶于150毫升乙肼 中。逐滴添加丙胺(21克，350毫摩尔)，于室温搅拌此反应混合物5小时。真空 去除溶剂及过量的丙胺。使残留物溶于150毫升乙酸乙酯中，以100毫升饱和NaHCO3溶液及100毫升食盐水各洗涤一次。其有机层以MgSO4脱水，过滤，及真空去除溶 剂，得到6.3克2-胺丙基-3-硝基吡啶(181)。 2-胺丙基-3-胺基吡啶
使2-胺丙基-3-硝基吡啶(181)(6.3克，35毫摩尔)溶于装在帕尔(Parr)振荡 瓶的100毫升1/1乙酸乙酯/乙醇中。于溶液中通入氮气2分钟，随后添加10％ Pd/C(500毫克)。于40psi H2下，使该悬浮液在帕尔装置上进行氢化反应至停止 吸收氢气为止。通过硅藻土过滤悬浮液，真空蒸发溶剂，得到5.3克2-胺丙基-3- 胺基吡啶(182)。 1-丙基-2-氯甲基-7-氮杂苯并咪唑
于室温，使2-胺丙基-3-胺基吡啶(182)(5.3克，35毫摩尔)溶于100毫升CHCl3中。于其内添加氯甲酰亚胺酸乙酯盐酸盐(14克，89毫摩尔)，接着添加K2CO3(25 克，180毫摩尔)。于室温剧烈搅拌该悬浮液3小时。通过硅藻土过滤反应混合物， 真空去除溶剂。使残留物通过硅胶短栓，以乙酸乙酯溶洗，得到3.7克1-丙基-2- 氯甲基-7-氮杂苯并咪唑(183)。 1-丙基-2-(4-甲氧苯甲胺基)甲基-7-氮杂苯并咪唑
使4-甲氧苯甲胺(3.8克，27毫摩尔)溶于20毫升无水乙肼中。于其内逐滴 添加溶有1-丙基-2-氯甲基-7-氮杂苯并咪唑(183)(940毫克，4.5毫摩尔)的4.5 毫升乙肼。于室温搅拌此混合物10小时。真空去除溶剂，使残留物溶于20毫升 乙酸乙酯中。此溶液以20毫升1N NaOH、20毫升水、20毫升5％HOAc水溶液各洗 涤一次，然后以5N NaOH洗涤一次。其有机相以MgSO4脱水，过滤，然后真空浓缩。 利用急骤层析法纯化产物混合物，以乙酸乙酯及95/5/1乙酸乙酯/甲醇/三乙胺相 继溶洗，得到850毫克1-丙基-2-(4-甲氧苯甲胺基)甲基-7-氮杂苯并咪唑(184)。 N-苯甲酰基-N-(4-甲氧苯甲基)-N-(1-丙基-2-伸甲基)-7-氮杂苯并咪唑
使1-丙基-2-(4-甲氧苯甲胺基)甲基-7-氮杂苯并咪唑(184)(19毫克，0.06 毫摩尔)溶于0.6毫升甲苯中。于其内添加饱和碳酸氢钠水溶液(0.3毫升)，随后 添加苯甲酰氯(11毫克，0.08毫摩尔)。于室温搅拌反应混合物10小时。然后以5 毫升乙酸乙酯稀释，移入分液漏斗中。除去水层，有机相以1N NaOH、5毫升水各 洗涤一次，接着再以食盐水洗涤一次。其有机层以MgSO4脱水，过滤，及真空去除 溶剂。利用制备性TLC纯化产物，以1/1乙酸乙酯/己烷溶洗，得到20毫克所需 化合物(185)。NMR 400Hz(CDCl3)8.39ppm(br d，1H)，8.15ppm(br d，1H)， 7.52ppm(m，1.5H)，7.40ppm(s，1.5H)，7.22(m，1H)，7.18ppm(br d，1H)， 6.83ppm(d，J＝4Hz，2H)，1.89ppm(br m，2H)，0.98pp，(br t，3H)。 实例12：C5a受体促成受的趋化性试验
此试验为由C5a受体调节的趋化性的标准试验。
于进行试验的前，以二丁酰基cAMP处理人类前单核细胞U937细胞或经纯化 的人类或非人类嗜中性白血球48小时。人类嗜中性白血球或来自其它哺乳类物种 者可于分离后直接使用。使细胞成为沉淀块，并再悬浮于含有0.1％胎牛血清(FBS) 及10微克/毫升calcein AM(一种萤光染料)的培养基中。接着于37℃将此悬浮液 培养30分钟，使细胞吸收该萤光染料。然后将悬浮液短暂离心使细胞沉淀，将细 胞以大约3×106个细胞/毫升的浓度再悬浮于含有0.1％FBS的培养基中。将部分 细胞悬浮液移入含有载剂(1％DMSO)或不同浓度测试化合物的干净试管中，于室温 培养至少30分钟。趋化性试验系于ChemoTxTM101-8、96槽培养盘(Neuro Probe， Inc.Gaitherburg，MD)中进行。培养盘槽底装填含有0至10nM的C5a培养基， 优选系来自于相同物种哺乳动物嗜中性白血球或其它细胞(例如，人类U937细胞 的C5a)。培养盘槽顶装填细胞悬浮液(以化合物或载剂处理过)。然后将培养盘置 于组织培养保温箱中60分钟。以PBS洗涤培养盘上表面，以去除过量细胞悬浮液。 接着使用萤光计读器测定移入槽底的细胞数。然后计算各化合物浓度的趋化性指 数(迁移的细胞对装载的细胞总数的比率)，以测定IC50值。
为了确保在测试化合物存在下，细胞保有向化力，可于培养盘槽底装填不会 经由C5a受体促成趋化性的不同浓度的化学吸引剂，例如经酵母聚糖活化的血清 (ZAS)、N-甲酰基甲硫胺酰基-亮胺酰基-苯基丙胺酸(FMLP)或白三烯素B4(LTB4)， 而非C5a，其优选系于本发明的化合物并未抑制化学趋向性的情况下，作为对照组。
于上述C5a调节的趋化性试验中，本发明优选的化合物具有小于1μM的IC50 值。 实例13：多巴胺D4 受体结合活性的测定
下述试验为用于测定化合物对多巴胺D4受体结合亲和性的标准试验。
试验系使用含有重组表现的灵长类多巴胺D4受体之中国仓鼠卵巢(CHO)细胞 块。多巴胺D4受体表现载体可为Van Tol等人所述的pCD-PS载体(Nature(1991) 358：149-152)。于含有120mM NaCl、5mM MgCl2及1mM EDTA的100倍容积 (w/vol)0.05M Tris HCl缓冲液(4℃，pH7.4)中，将试样均质化。接着以30,000 xg将试样离心，再悬浮及再均质化。再将试样如上述离心，将此最终试样冷冻贮 存至使用前。使用时，将组织以1：20(wt/vol)再悬浮于含有120mM NaCl的0.05 M Tris HCl缓冲液中。
多巴胺结合试验系于25℃，在含有0.4毫升组织试样、0.1nM3H-YM 09151-2 [内莫那普利(Nemonapride)，顺式-5-氯-2-甲氧基-4-(甲胺基)-N-(2-甲基-2-(苯 基甲基)-3-吡咯啶基)苯甲酰胺]及测试化合物的总容积1.0毫升的培养液中进行 培养。非专一性结合系界定为于1μM司拜酮(spiperone)存在下所见的结合；于 未进一步添加下，非专一性结合少于总结合量的20％。 实例14：本发明放射性标记探针化合物的制备
使用包括至少一个放射性同位素原子的前驱体进行合成，则可将本发明化合 物制备为放射性标记探针。此放射性同位素较好选自碳(优选为14C)、氢(优选为 3H)、硫(优选为35S)、或碘(优选为125I)的至少一者。此等放射性探针可利用专精 于订购合成放射性探针化合物的放射性同位素供货商，便利地合成。该等供货商 包含美国伊利诺州Arlington Heights市的Amersham公司、麻州Andover市的 Cambridge Isotope实验室公司、加州Menlo Park市的SRI International、加 州West Sacramento市的Wizard实验室、堪萨斯州Lexena市的ChemSyn实验室、 密苏里州St.Louis市的American Radiolabeled Chemicals公司、及加州Brea 市的Moravek Biochemicals公司。
以氚标记的探针化合物亦可经由于氚标记乙酸中由铂催化的交换、于氚标记 三氟乙酸中由酸催化的交换、或与氚气异质催化交换，便利地进行催化性制备。 此等制备亦可由前段所列任何供货商使用本发明化合物作为基质，以订购放射标 记的方式便利地进行。此外，适当时，有些前驱体可进行与氚气的氚-卤素交换、 不饱和键的氚气还原、或使用硼三氚化钠予以还原。 实例15：杆状病毒制剂(用于表现C5a)
将人类C5a(hC5a)受体杆状病毒表现载体与BACULOGOLD DNA(美国加州San Diego 市BD PharMingen产品)共转染至Sf9细胞中。于感染3天后，收集Sf9细胞培养 的上澄液。将含重组病毒的上澄液以补充格瑞氏盐(Grace’s salts)及4.1mM L-Gln、3.3克/升超滤酵母液及10％加热失活的胎牛血清的亨氏TNM-FH昆虫培养 基(堪萨斯市的JRH Biosciences产品)(下文称为「昆虫培养基」)进行序列稀释， 并进行重组溶菌斑的分析试验。四天后，选取重组溶菌斑，将其收集入1毫升昆 虫培养基中，以进行扩增。各取1毫升重组杆状病毒(阶段0)，以感染装于另一 T25烧瓶中含有2×106个Sf9细胞的5毫升昆虫培养基。于27℃培育五天后，自 各个T25感染收集上澄培养液，作为阶段1的接种。
选取七个重组杆状病毒转殖株中的两个用以进行第二回扩增，使用1毫升阶 段1的储液感染分装于2个T175烧瓶中的100毫升昆虫培养基中的1×108个细 胞。感染48小时后，自各100毫升制备液中收集阶段2培养基，进行溶菌斑效价 分析试验。以下文所述的亲和性结合分析第二回扩增的细胞沉淀块，以证实重组 受体的表现。然后使用0.1的感染平均值(multiplicity of infection)感染一升 Sf9细胞，进行第三回扩增。感染48小时后，收集上澄培养液，得到阶段3杆状 病毒储液。
残留的细胞沉淀块使用DeMartino等人.，1994，J.Biol.Chem.269#20， pp，14446-14450第14447页所述的「结合试验」进行亲和性结合，将其改写于下。 放射配位体为0.005-0.500nM[125I]C5a(人类重组体)(美国麻州Boston市New England Nuclear公司产品)；以表现hC5a受体的杆状病毒细胞代替293细胞；试 验用缓冲液含有50mM Hepes pH7.6、1mM CaCl2、5mM MgCl2、0.1％BSA、pH7.4、 0.1mM杆菌肽及100KIU/毫升抑酶；使用GF/C WHATMAN滤器(于使用前，预浸 于1.0％聚乙烯亚胺2小时)；滤器以5毫升冷却的不含BSA、杆菌肽、或抑酶的 结合缓冲液洗涤两次。
利用溶菌斑试验测定阶段3杆菌病毒储液的效价，并进行感染重数、培养时 间过程、结合分析实验，以测定受体表现的最适条件。
于至多达1升Sf9细胞感染培养液中，hC5a受体表现的最佳感染参数为感染 重数0.1及培养72小时。 实例16：杆状病毒感染
以一或多种重组杆状病毒储液感染对数期的Sf9细胞(美国加州Carlsbad市 INVITROGEN公司产品)，随后，于27℃，培养于昆虫培养基中。以引导hC5a受体 表现的病毒直接进行感染，或者以此病毒与可自加拿大Montreal市BIOSIGNAL公 司获得的三种表现G-蛋白次单元的病毒储体组合进行感染：1)编码老鼠Gai2G- 蛋白的病毒储体(BIOSIGNAL#V5J008)、2)编码牛b1 G-蛋白的病毒储体(BIOSIGNAL #V5H012)、及3)编码人类g2G-蛋白的病毒储体(BIOSIGNAL#V6B003)一起进行 感染。
上述感染系以0.1∶1.0∶0.5∶0.5的感染重数便利地进行。感染72小时后， 以锥蓝染料排除法分析细胞悬浮试样的存活性，并离心(3000rpm/10分钟/4℃) 收集其余的Sf9细胞。 实例17：纯化的重组昆虫细胞膜
将Sf9细胞沉淀块再悬浮于均质化缓冲液(10mM HEPES、250mM蔗糖、0.5g/ 毫升亮肽素、2g/毫升抑酶、200M PMSF、及2.5mM EDTA，pH7.4)中，以 POLYTRON均质器(设定于5，30秒)予以均质化。将均质液离心(536xg/10分钟 /4℃)，使细胞核沉淀下来。将含有分离的细胞膜的上澄液倾倒至干净的离心管中， 离心(48,000xg/30分钟，4℃)，将所得沉淀再悬浮于30毫升均质化缓冲液中。 重复此离心及再悬浮步骤两次。将最后的沉淀块再悬浮于含有5mM EDTA冰冷的 Dulbecco’s PBS中，于-80℃冷冻贮存至使用前。利用Bradford蛋白分析试验(美 国加州Hercules市Bio-Rad Laboratories产品)便利地测定所得膜制剂(下文称 为「P2膜」)的蛋白浓度。测定结果，1升细胞培养液一般可得到100至150毫克 总细胞膜蛋白。 实例18 ：由激动剂诱发的GTPg35 S结合
由激动剂激发的GTPg35S结合(“GTP结合”)活性可用于鉴别激动剂与拮抗 剂，以及从那些控制逆向激动剂活性中区分中性的拮抗剂。此种活性亦可用于侦 测拮抗剂化合物所调整的部分催动作用。在本试验中，欲进行分析的化合物系称 为“测试化合物”。依下文所述测定由激动剂激发的GTP结合活性。如实施例16 所述，以四种独立的杆状病毒储体(一种引导hC5a受体表现，另三种引导各个不 同的三聚体G-蛋白三个次单元的表现)感染Sf9细胞培养液。
以hC5a(美国密苏里州St.Louis市的Sigma Chemical公司产品)为激动剂， 评估纯化细胞膜(如实施例17所述的制备)由激动剂激发的GTP结合情形，以确定 受体/Gabg的组合与所测定的GTP结合呈函数反应。
利用Dounce均质化(紧杵法)，使P2膜再悬浮于GTP结合试验用缓冲液(50mM Tris pH7.0、120mM NaCl、2mM MgCl2、2mM EDTA、0.1％BSA、0.1mM杆菌肽、 100KIU/毫升抑酶、5μM GDP)中，并以每反应管30微克蛋白质的浓度添加于 反应管中。于加入浓度范围在10-12M至10-6M间、剂量渐增的激动剂hC5a后，添加 100pM GTPg35S开始反应。于竞争实验中，以浓度范围在10-10M至10-5M间的未经 放射标记的测试化合物(例如，本发明化合物)及10nM cC5a添加于另外的试验， 使最终容积为0.25毫升。
中性的拮抗剂系那些降低C5a促进GTP结合活性倾向，但并未降低至基底以 下的测试化合物(本试验中，利用膜的GTP结合标准系未添加C5a或其它激动剂， 更甚者系未添加任何测试化合物)。
相较的下，未添加C5a本发明某些优选的化合物会使含有受体的薄膜的GTP 结合活性降低的基底以下，因而具有逆向激动剂的特性。若测试化合物在缺乏C5a 激动剂的条件下显示拮抗剂活性未能将GTP结合活性降低至基底以下，则具有中 性拮抗剂的特性。
于此GTP结合试验中，缺乏hC5a的情况下拮抗剂测试化合物能将GTP结合活 性提升至基底以上，则具有部分激动剂活性的特性。本发明优选的拮抗剂化合物 提升GTP结合活性不超过基底的10％以上，优选者系不超过基底的5％以上，以 及更佳系不超过基底的2％以上。
于室温培育60分钟后，以GF/C滤器(预浸于洗涤缓冲液，0.1％BSA中)进行 真空过滤以终止反应，随后以冰冷的洗涤缓冲液(50mM Tris pH7.0，120mM NaCl) 洗涤。藉由测量放射性，优选系利用经洗涤的滤器的液相闪烁分光测定法测定受 器结合(膜结合)GTPg35S的量。使用10mM GTPg35S测定非特异性结合，其一般小于 总结合的5％。数据以高于基底的百分比表示。此等GTP结合实验的结果可利用 SIGMAPLOT软件(美国芝加哥市SPSS公司产品)方便地予以分析。 实施例19钙移动试验
A. 对C5a的反应 将U937细胞培养于分化培养基(于含有10％胎牛血清的RPMI 1640培养基中含有 1mM二丁基cAMP)中，37℃下48小时，然后将细胞再次种植在适用于FLIPRTM培养 盘读取器(分子装置公司，森尼维耳市CA)的96孔培养盘中。于试验前使细胞再 生长24小时(达到70至90％聚集)。然后以克伯氏林杰(Krebs Ringer)溶液洗涤细 胞一次。加入Fluo-3钙敏感性染料(分子探针公司，Eugene，OR)达10μg/ml的 量，于室温下培养1至2小时。然后洗涤该96孔盘以移除过量的染料。使用FLIPRTM 装置(分子装置)监测随着人类C5a的添加至最终浓度0.01至30.0nM的萤光反应 (于480nM激发及530nM发射测量)。经分化的U937细胞于激动刺激的反应下典 型地展现5,000至50,000任意萤光灯单位的讯号。
B. 测定ATP反应的试验
藉由加入ATP(而不是C5a)至最终浓度为0.01至30.0nM来刺激经分化的U937 细胞(以上述A.对C5a的反应的方法制备及测试)。此刺激作用典型会产生1,000 至12,000任意萤光灯单位的讯号。于本发明优选化合物存在或不存在下进行试验 时，本发明优选化合物展现小于10％，更佳为小于5％，以及又更佳为小于2％的钙 移动讯号改变。
C. 识别受体调节剂的试验：拮抗剂与激动剂
熟于此技艺的人士将认可上述的钙移动试验可轻易地被接受并用于识别测试 化合物(对人类C5a受体具有激动或拮抗作用)。
例如，为了识别拮抗剂化合物，将经分化的U937细胞如上述般洗涤并与Fluo-3 一起培养。测量萤光讯号前1小时，将一部份细胞与至少一种欲测试的化合物(浓 度为1M)一起培养。使用FLIPRTM培养盘读取器监测随着人类重组C5a的添加(最终 浓度为0.3nM)而产生的萤光反应。相对于仅存在人类C5a时的测量，拮抗剂化合 物使萤光反应降低至少2倍。相对于仅存在人类C5a时的测量，优选的拮抗剂化 合物使萤光反应降低至少5倍，更佳降低至少10倍，以及又更佳降低至少20倍。 激动剂在不添加C5a的情形下可增加萤光反应，至少有部分增加作用系被已知的 C5a受体拮抗剂限制。 实施例20评估小分子C5a受体拮抗剂的激动活性试验
本发明优选化合物系C5a受体拮抗剂，其于本文所揭示的任何由C5a调节的功 能性试验中不具有显著的激动活性(例如大于5％)。特定言的，可评估此种非所欲 的激动活性，例如，于实施例18的GTP结合试验中，在无天然的激动剂C5a下藉 由测量调节GTP结合的小分子评估此种非所欲的激动活性。同样地，于钙移动试 验中，例如实施例19，在无天然的激动剂C5a下直接分析小分子化合物刺激钙程 度的能力。本发明化合物所展现的优选C5a激动活性的程度系小于由天然激动剂 C5a引起的反应的10％，更佳为小于5％，以及又更佳为小于2％。 实施例21 C5a受体的表现
人类C5a受体cDNA系藉由PCR所获得，该PCR系利用1)加入高沙克(Kozak) 核醣体结合位置的正向引子，2)未加入额外序列的反向引子，以及3)以等份的 Stratagene人类胎儿脑cDNA库作为模板。将所得的PCR产物的序列称为SEQID NO： 1。将该PCR产物次选殖(subclone)至选殖载体pCR-Script AMP(STRATAGENE，La Jolla，CA)的Srf I位置。然后利用限制酶EcoRI及NotI将其切割，且以适合表 现的方向将其次选殖至经EcoRI及NotI切割的杆状病毒表现载体pBacPAK 9 (CLONTECH，Palo Alto，CA)。
如此处附加的表中，R基团非必须与说明书或申请专利范围中所示的R基团相 关。
下列表1(204-313)系本发明优选的1，2，5经取代咪唑类化合物的列表；
下列表2(314-419)系本发明优选的1，2，4，5经取代咪唑类化合物的列表；
下列表3(420-421)系本发明优选的吡唑类化合物的列表；
下列表4(422-423)系本发明其它优选的1，2，4，5经取代咪唑类化合物的列表；
下列表5(424-456)系本发明优选的酰胺类化合物的列表；以及
下列表6(457-458)系本发明优选的酰胺类化合物的列表。 本发明优选化合物的附加观点
多数本发明优选的化合物系适用于治疗人类病人的医药用途。此外，当投予治 疗有效剂量时，此等优选的化合物不会展现单一或多重剂量的急性或慢性毒性、 诱变(例如由细菌反向突变试验(例如Ames试验)中测定的诱变)、畸形、肿瘤形成 等，且本发明化合物极少引起有害作用(副作用)。例如，本发明优选化合物不会 延长心脏QT间隔(例如，由心电描记器测定，例如，天竺鼠、迷你猪或狗)。当对 实验动物(例如小鼠或大鼠)投予或注射此等化合物的治疗有效剂量或浓度时，不 会造成肝肿大，以及本发明优选化合物于活体外或活体内皆不会促进肝脏酵素(例 如ALT、LDH或AST)自肝细胞释出。
由于副作用经常系由非所欲的受体活化或拮抗作用所造成，本发明优选化合物 可以其高度专一性发挥受体调节作用。亦即，本发明优选化合物仅结合、活化、 或抑制某些受体的活性，该受体系除了C5a受体外具有亲和常数大于100毫微摩 尔，优选大于1微摩尔，更佳大于10微摩尔，且又更佳大于100微摩尔的受体。 此等受体优选系选自神经传导受体，例如α-或β-肾上腺素受体、蕈毒碱性受体 (muscarinic receptor，特别系m1、m2或m3受体)、多巴胺受体、以及代谢 (metabotropic)谷氨酸受体；且亦包含组织胺受体以及细胞激素(cytokine)受体， 例如介白素(interleukin)受体，特别系IL-8受体。此等受体亦包含GABAA受体、 生物活性肽受体(除了C5a受体外，包含NPY或VIP受体)、神经激素(neurokinin) 受体、缓动素(bradykinin)受体、荷尔蒙受体(例如CRF受体、甲状腺素刺激素 (Thyrotropin-releasing hormone)受体、或黑素细胞聚集荷尔蒙受体)。
此外，本发明优选化合物不会抑制或诱发微粒体细胞色素P450活性，例如 CYP1A2活性、CYP2A6活性、CYP2C9活性、CYP2C19活性、CYP2D6活性、CYP2E1 活性、或CYP3A4活性。本发明优选化合物于活体外或活体内亦不会展现胞毒性， 本发明优选化合物不具致断性，例如使用鼠红血球前驱物细胞微核试验、Ames试 验、螺微核试验等测定，以及本发明优选化合物不会诱发姊妹染色体交换(Sister chromatid exchange)，例如中国仓鼠卵细胞。
本发明优选的C5a受体拮抗化合物亦可抑制发炎细胞，例如嗜中性白血球，中 C5a诱发的氧化性燃烧(OB)的出现，其可方便地利用活体外嗜中性白血球OB试验 测定。
本发明优选化合物的起始特性可方便地利用C5a受体结合试验或功能性试验 进行，例如前述实施例的试验，以及可藉由大量筛选设备应用此等试验加速进行。
下表指出本发明优选的化合物。表中，变量X代表表格上方所示的结构的特定 部分附接点。 Figure2-VVVV
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