涂覆/镀覆有化学物的镀金支架和结合寡核苷酸的镀金支架及其制造方法
阅读：494发布：2021-06-11
专利汇可以提供涂覆/镀覆有化学物的镀金支架和结合寡核苷酸的镀金支架及其制造方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及 镀 金 支架 及其制备方法。更具体而言，本发明涉及依次涂覆有诸如2- 氨 基烷基硫醇、表卤代醇和二胺化合物等各种化学材料的镀金支架，还涉及寡核苷酸镀金支架，所述寡核苷酸镀金支架通过将 生物 材料 寡核苷酸结合到涂覆有所述化学物的镀金支架而制备。本发明的寡核苷酸镀金支架的优点是增加损伤部位的局部浓度并将全身毒性减至最小，因此它可用于 预防 血管成形术 后 再狭窄 。，下面是涂覆/镀覆有化学物的镀金支架和结合寡核苷酸的镀金支架及其制造方法专利的具体信息内容。
1.一种如下结构式I所示的镀金支架，
[结构式I]
在上述结构式中，R1是Br、Cl或
R2是氢或由多于一个的选自氨基或C1-C30烷基氨基的取代基取代的C1-C30烷基；
A是C1-C30亚烷基，并且所述亚烷基的碳原子能够由多于一个的选自氧、氮或硫的杂原子取代；
m是大于或等于1的整数，n是1～30的整数，p是1～30的整数。
2.如权利要求1所述的镀金支架，其中所述支架如以下结构式II所示，[结构式II]
在上述结构式中，A、n和p与权利要求1相同；m是1～1,000,000的整数；R11和R12独立地为氢或C1-C30烷基；q是1～30的整数。
3.如权利要求2所述的镀金支架，其中所述支架如下结构式III所示，[结构式III]
在上述结构式中，m是1～1,000,000的整数。
4.一种镀金支架，所述镀金支架通过使寡核苷酸与如权利要求1～3中任一项所述的镀金支架中的氨基结合而形成。
5.如权利要求4所述的镀金支架，其中所述寡核苷酸选自由DNA、RNA和siRNA组成的组。
6.一种结构式I-2的镀金支架的制备方法，所述方法包括以下步骤：
1)通过以下结构式IV中的镀金支架与化学式1中的2-氨基烷基硫醇的反应形成以下结构式V的支架的步骤；
2)通过以下结构式V中具有硫键的支架与化学式2中的表卤代醇的环氧开环反应而形成以下结构式I-1的支架的步骤；和
3)通过以下结构式I-1的已制备支架与化学式3中的二胺化合物的反应而形成以下结构式I-2的支架的步骤；
[结构式IV]
[结构式V]
[结构式I-1]
[结构式I-2]
[化学式1]
[化学式2]
[化学式3]
在上述结构式和化学式中，A是C1-C30亚烷基，并且所述亚烷基的碳原子能够由多于一个的选自氧、氮或硫的杂原子取代；
R2是氢或由多于一个的选自氨基或C1-C30烷基氨基的取代基取代的C1-C30烷基；
X是Br或Cl；
m是大于或等于1的整数；n是1～30的整数；p是1～30的整数。
7.一种镀金支架的制备方法，所述方法包括以下步骤：
1)通过以下结构式IV中的镀金支架与化学式1中的2-氨基烷基硫醇的反应而形成以下结构式V的支架的步骤；
2)通过以下结构式V中具有硫键的支架与化学式2中的表卤代醇的环氧开环反应而形成以下结构式I-1的支架的步骤；
3)通过以下结构式I-1中的已制备支架与化学式3中的二胺化合物的反应而形成以下结构式I-2的支架的步骤；和
4)通过将以下结构式I-2中的已制备支架的氨基(-NH-或-NH2)与寡核苷酸结合而形成与寡核苷酸结合的镀金支架的步骤；
[结构式IV]
[结构式V]
[结构式I-1]
[结构式I-2]
[化学式1]
[化学式2]
[化学式3]
在上述结构式和化学式中，A是C1-C30亚烷基，并且所述亚烷基的碳原子能够由多于一个的选自氧、氮或硫的杂原子取代；
R2是氢或由多于一个的选自氨基或C1-C30烷基氨基的取代基取代的C1-C30烷基；
X是Br或Cl；
m是大于或等于1的整数；n是1～30的整数；p是1～30的整数。
8.一种结构式I-1的镀金支架的制备方法，所述方法包括以下步骤：
1)通过以下结构式IV中的镀金支架与化学式1中的2-氨基烷基硫醇的反应而形成以下结构式V中的支架的步骤；和
2)通过以下结构式V中具有硫键的支架与化学式2中的表卤代醇的环氧开环反应而形成以下结构式I-1的支架的步骤；
[结构式IV]
[结构式V]
[结构式I-1]
[化学式1]
[化学式2]
上述结构式和化学式中，X是Br或Cl；m是大于或等于1的整数；n是1～30的整数。
涂覆/镀覆有化学物的镀金支架和结合寡核苷酸的镀金支
架及其制造方法
技术领域
[0001] 本发明涉及镀金支架及其制备方法。更具体而言，本发明涉及依次涂覆有诸如2-氨基烷基硫醇、表卤代醇(epihalogenhydrin)和二胺化合物等各种化学材料的镀金支架，还涉及寡核苷酸镀金支架，所述寡核苷酸镀金支架通过将生物材料寡核苷酸结合到涂覆有所述化学物的镀金支架而制备。
背景技术
[0003] 经皮腔内冠状动脉成形术是在进行心血管造影术后当有严重的血管狭窄时治疗狭窄的方法，其可对患有脑卒中、心绞痛、心肌梗死等的患者进行。它是经血管的侵入性治疗。然而，出于旁路(bypass)的原因，住院治疗所需天数比外科手术的住院治疗所需天数更短并且可以进行数项随访操作，显示出较低的死亡率。对于治疗而言，可将导丝插入有损伤的冠状动脉并将气囊导管置于损伤部位，之后通过压力使气囊导管膨胀从而使狭窄损伤变宽。通过膨胀的气囊引起的动脉粥样硬化斑块的断裂、破碎和伸展使损伤部位变宽。然而，该方法的缺点在于它需要进行数次，这是因为通过引发血管重构会产生副作用，该副作用可造成血管损伤和中膜伸展并使30％～70％的患者在6个月内重新具有狭窄损伤。
[0004] 即使将这一过程重复数次之后，当由于血管剥离和断裂的动脉粥样硬化斑块而出现严重狭窄或血管阻塞时，可插入支架(一种金属网)来预防。
[0005] 自从1994年Benestent和Stress的临床研究确立支架治疗的再狭窄降低率可以比气囊血管成形术更高，支架手术已经更加常见，在目前临床的冠状动脉狭窄治疗中达到80％～90％。即使在支架手术得到普及之后，也有15％～20％的再狭窄不能得到解决。曾采用放射治疗来克服这一问题，但其应用由于后期会形成再狭窄和血栓而受到限制。然而，为了克服这一问题，近来开发了涂覆有药剂的支架，从而通过使用抗癌剂或免疫抑制剂可将支架表面上的再狭窄率降至低于10％(西罗莫司洗脱支架(Sirolimus eluting stent)的实例有Ravel、Sirius、C-Sirius、E-Sirius、Direct、Svelte、Sirius、Reality；紫杉醇洗脱支架(Paclitaxel-eluting stent)的实例有Taxus I～VI、Endeavor-I～III等)并且它们的效率经研究得到证实。然而，由于涂覆支架的这些药剂使用了抗癌剂或免疫抑制剂，因而可能在内皮细胞中有毒性。
[0006] 在韩国每年要进行10,000次以上的经皮冠状动脉介入治疗，国内市场价值超过2,000万美元。血管成形术用支架几乎没有国产化，并且每年要花费大量的国家财富来支付在海外开发的所有医疗材料和药剂的特许权。因此，可以预见心血管疾病的新靶标和新药的开发将带来巨大的经济和社会效益。由于据报道涂覆有药剂的支架可有效且持续地输送局部药剂并显著降低支架内的再狭窄率，这种支架最近已经出现在本国市场上，价格比现有支架约高2倍。而且，预计涂覆有药剂的支架的未来市场将更快增长，因而对其技术开发有着迫切需要。
[0007] 另一方面，现在全球生物材料试剂市场都在增长。在RNA研究中，RNA干扰(RNAi)研究十分受人瞩目，尤其是可以诱导RNA干扰的小干扰RNA(siRNA)技术得到极大关注。而且引起RNA干扰的siRNA可拦截蛋白合成的基因信息，就好像它是传递基因信息的RNA线的基因开关，因而其可应用于包括传染病治疗以及遗传疾病治疗在内的各种方法。
[0008] 现有RNA干扰技术中最重要的问题是没有siRNA输送系统，因此亟需可使siRNA插入靶标细胞的有效安全的输送系统从而良好地诱导RNA干扰效应。
发明内容
[0009] 就本发明而言，与镀金支架结合的寡核苷酸当中的siRNA是生物材料，其可使化学物(药物)的毒性减至最小、帮助中间层中的平滑肌细胞以独特方式起作用并据预期可带来抑制增殖的效果。此外，将siRNA与镀金支架结合并将其插入会增加损伤部位的局部浓度并将全身毒性减至最小。化学涂覆支架或转化siRNA的技术可以分别来介绍，但本发明中进行的将siRNA与镀金支架结合的技术迄今还未有实施，因而它是一种新颖的方法。
[0010] 生物材料siRNA的结合在本发明中的优点在于其将化学物的毒性减至最小并帮助中间层中的平滑肌细胞以独特方式起作用从而抑制增殖、增加损伤部位的局部浓度并将全身毒性减至最小。
[0011] 为了实现所述目的，本发明的一个目标是通过使各种化学材料依次在镀金支架表面上反应来提供化学涂覆的镀金支架，并提供其制备方法。
[0012] 本发明的另一目标是提供使涂覆有所述化学材料的镀金支架与生物材料寡核苷酸结合的寡核苷酸镀金支架，并提供其制备方法。
[0013] 本发明涉及镀金支架及其制备方法。更具体而言，本发明涉及依次涂覆有诸如2-氨基烷基硫醇、表卤代醇和二胺化合物等各种化学材料的镀金支架，还涉及寡核苷酸镀金支架，所述寡核苷酸镀金支架通过将生物材料寡核苷酸结合到涂覆有所述化学物的镀金支架而制备。
[0014] 下面，将更具体来描述本发明。
[0015] 本发明涉及如下结构式I表示的镀金支架。
[0016] [结构式I]
[0017]
[0018] [在以上结构式中，R1是Br、Cl或
[0019] R2是氢或由多于一个的选自氨基或C1-C30烷基氨基的取代基取代的C1-C30烷基；
[0021] m是大于或等于1的整数，n是1～30的整数，p是1～30的整数。]
[0022] 在以上结构式1中，m是大于或等于1的整数，围绕支架表面，因而对其数目的限制并不重要。
[0023] 另外，本发明涉及与siRNA结合的镀金支架，其通过将siRNA与如结构式I所示的支架的氨基(-NH-或-NH2)结合而形成。当缓冲剂处理时，所述siRNA带(-)电荷并与涂覆有含氨基(-NH-或-NH2)的化学物的镀金支架的氨基(-NH-或-NH2)结合。
[0024] 本发明的镀金支架包括以下结构式I-1的镀金支架、结构式I-2的带有胺(-NH-)的镀金支架、结构式II的带有胺(-NH-或-NH2)的镀金支架、和使得所述支架的氨基与寡核苷酸结合的镀金支架。优选的是，所述寡核苷酸选自由DNA、RNA和siRNA组成的组，更优选的是其为siRNA(小干扰RNA)。
[0025] 所述寡核苷酸的特征在于其选自由DNA、RNA和siRNA组成的组。正如在经缓冲剂处理时带有(-)电荷的siRNA与镀金支架结合一样，DNA和RNA也能够与带电荷的镀金支架结合。
[0026] [结构式I-1]
[0027]
[0028] [结构式I-2]
[0029]
[0030] [结构式II]
[0031]
[0032] [在以上结构式中，A、R2、n和p与上述结构式I相同；X是Br或Cl；R11和R12独立地为氢或C1-C30烷基；m是1～1,000,000的整数；q是1～30的整数。]
[0033] 对于本发明的镀金支架，其优选为以下结构式III的含有氨基(-NH-或-NH2)的镀金支架，更优选为具有与以下结构式III的含有氨基(-NH-或-NH2)的镀金支架的氨基(-NH-或-NH2)结合的siRNA(小干扰RNA)的镀金支架。其如图1所示。
[0034] [结构式III]
[0035]
[0036] [在以上结构式中，m是1～1,000,000的整数。]
[0037] 如结构式I-1所示的本发明的镀金支架通过以下步骤制备。
[0038] 1)通过以下结构式IV中的镀金支架与化学式1中的2-氨基烷基硫醇的反应而形成以下结构式V中的支架的步骤；和
[0039] 2)通过以下结构式V中具有硫键的支架与化学式2中的表卤代醇的环氧开环反应而形成以下结构式I-1的支架的步骤；
[0040] [结构式IV]
[0041]
[0042] [结构式V]
[0043]
[0044] [结构式I-1]
[0045]
[0046] [化学式1]
[0047]
[0048] [化学式2]
[0049]
[0050] [上述结构式和化学式中，X是Br或Cl；m是大于或等于1的整数；n是1～30的整数。]
[0051] 本发明的结构式I-2的含有氨基(-NH-或-NH2)的镀金支架通过以下步骤制备。
[0052] 1)通过以下结构式IV中的镀金支架与化学式1中的2-氨基烷基硫醇的反应形成以下结构式V中具有硫键的支架的步骤；
[0053] 2)通过以下结构式V中具有硫键的支架与化学式2中的表卤代醇的环氧开环反应而形成以下结构式I-1的支架的步骤；和
[0054] 3)通过以下结构式I-1中的已制备支架与化学式3中的二胺化合物的反应而形成以下结构式I-2的含有氨基(-NH-或-NH2)的支架的步骤。
[0055] [结构式IV]
[0056]
[0057] [结构式V]
[0058]
[0059] [结构式I-1]
[0060]
[0061] [结构式I-2]
[0062]
[0063] [化学式1]
[0064]
[0065] [化学式2]
[0066]
[0067] [化学式3]
[0068]
[0069] [在上述结构式和化学式中，A是C1-C30亚烷基；并且所述亚烷基的碳原子能够由多于一个的选自氧、氮或硫的杂原子取代；R2是氢或由多于一个的选自氨基或C1-C30烷基氨基的取代基取代的C1-C30烷基；X是Br或Cl；m是大于或等于1的整数，n是1～30的整数，p是1～30的整数。]
[0070] 本发明的具有与氨基(-NH-或-NH2)结合的结构式I-3的寡核苷酸的镀金支架通过以下步骤制备。
[0071] 1)通过以下结构式IV中的镀金支架与化学式1中的2-氨基烷基硫醇的反应而形成以下结构式V的支架的步骤；
[0072] 2)通过以下结构式V中的支架与化学式2中的表卤代醇的反应而形成以下结构式I-1的支架的步骤；
[0073] 3)通过以下结构式I-1中的已制备支架与化学式3中的二胺化合物的反应而形成以下结构式I-2的支架的步骤；和
[0074] 4)通过将以下结构式I-2中的已制备支架的氨基(-NH-或-NH2)与寡核苷酸结合而形成与siRNA(小干扰RNA)结合的镀金支架的步骤。
[0075] [结构式IV]
[0076]
[0077] [结构式V]
[0078]
[0079] [结构式I-1]
[0080]
[0081] [结构式I-2]
[0082]
[0083] [化学式1]
[0084]
[0085] [化学式2]
[0086]
[0087] [化学式3]
[0088]
[0089] [在上述结构式和化学式中，A是C1-C30亚烷基；并且所述亚烷基的碳原子能够由多于一个的选自氧、氮或硫的杂原子取代；R2是氢或由多于一个的选自氨基或C1-C30烷基氨基的取代基取代的C1-C30烷基；X是Br或Cl；m是大于或等于1的整数，n是1～30的整数，p是1～30的整数。]
[0090] 结构式I-2的包含氨基(-NH-或-NH2)的支架在链中含有氨基(-NH-或-NH2)，因此它可以通过与寡核苷酸结合的镀金支架将寡核苷酸输送至血管，所述与寡核苷酸结合的镀金支架通过所述氨基与生物材料寡核苷酸结合而制备。
[0092] 图1——具有与生物材料siRNA结合的化学涂覆的镀金支架的siRNA镀金支架的一个实例。
[0094] 图3——实施例1中制备的化合物C的IR光谱。
[0095] 图4——实施例1中制备的化合物D的IR光谱。
[0096] 图5——具有实施例1中制备的化合物E的胺化合物的金(Au)化合物的IR光谱。
[0097] 图6——显示实施例1中所用的纯金箔的ζ电位测定的图。
[0098] 图7——显示实施例1制备的化合物C的ζ电位测定的图。
[0099] 图8——显示实施例1制备的化合物D的ζ电位测定的图。
[0100] 图9——显示实施例1制备的化合物E的ζ电位测定的图。
[0101] 图10——实施例2中使用碳酸钠缓冲液(pH 11)通过荧光分光光度计测定的光谱(对照组)。
[0102] 图11——显示实施例2中siRNA结合镀金支架在碳酸钠缓冲液中反应10秒钟后通过荧光分光光度计测定的5′-荧光素的光谱。
[0103] 图12——显示实施例2中siRNA结合镀金支架在碳酸钠缓冲液中反应3分钟后通过荧光分光光度计测定的5′-荧光素的光谱。
[0104] 图13——显示实施例2中siRNA结合镀金支架在碳酸钠缓冲液中反应6分钟后通过荧光分光光度计测定的5′-荧光素的光谱。
[0105] 图14——显示实施例2中siRNA结合镀金支架在碳酸钠缓冲液中反应9分钟后通过荧光分光光度计测定的5′-荧光素的光谱。
[0106] 图15——显示实施例2中利用5′-荧光素siRNA的镀金支架和siRNA的结合的测定量的图。
[0107] 图16——显示实施例2中对30pmol的5′-荧光素siRNA寡聚物在碳酸钠缓冲液中进行定量后通过荧光分光光度计测定的5′-荧光素的光谱。
[0108] 图17——显示实施例2中对33.2pmol的5′-荧光素siRNA寡聚物在碳酸钠缓冲液中进行定量后通过荧光分光光度计测定的5′-荧光素的光谱。
[0109] 图18——显示实施例2中对68pmol的5′-荧光素siRNA寡聚物在碳酸钠缓冲液中进行定量后通过荧光分光光度计测定的5′-荧光素的光谱。
[0110] 图19——显示实施例2中对108.5pmol的5′-荧光素siRNA寡聚物在碳酸钠缓冲液中进行定量后通过荧光分光光度计测定的5′-荧光素的光谱。
[0111] 图20——显示实施例2中使用5′-荧光素siRNA对支架与siRNA在最高浓度下的结合状态的逆向定量(backward quantification)的图。
具体实施方式
[0112] 基于以下实施例，本发明得到更加详细的描述，但这些实施例仅为帮助理解而不对本发明的范围构成限制。
[0113] [实施例1]涂覆有化学物的镀金支架(结构式III)的制备
[0114]
[0115] [上式中，m是1～1,000,000的整数。]
[0116] 在乙醇中，使用镀金支架(0.0165g，0.084mmol)[镀金支架＝厚0.03μm的薄膜，Daeduck Chemical]和过量的2-氨基乙硫醇(3.88mmol，为镀金支架量的46倍，Aldrich)并在室温超声2小时以合成表面上具有硫键的镀金支架[化合物A]。将所述支架[化合物A]以20ml乙腈洗涤3次，通过三乙胺(3.36mmol，为镀金支架量的40倍)和过量的表溴醇(3.53mmol，为镀金支架量的42倍，Aldrich)的净反应(neat reaction)合成另一支架[化合物B]。
[0117] 使用购自Aldrich的精胺(2.52mmol，为镀金支架量的30倍)，使所合成的支架[化合物B]在硼酸钠缓冲液(pH 9.5)中反应并以乙腈洗涤3次从而获得含胺(-NH-或NH2)的支架[结构式III]。
[0118] 进行IR和ζ电位测定以检验用于如结构式III所示的含氨(-NH-或NH2)的制备支架的化学物是否依次键合。由于支架为金属网，因此无法测定NMR、IR和熔点(mp)等。因此，采用金箔(Dong Yang Gold Silver Leaf&Powder Ind.，Co.)替代本发明的镀金支架并使其依次与2-氨基乙硫醇、表溴醇和精胺反应从而分别合成化合物C、化合物D和化合物E。测定了这些胺封端的化合物的IR和ζ电位。结果如图2～9所示。
[0119] 图2和图6是对照组。图3～5显示了化合物C、D和E的胺封端的化合物的IR。图7～9显示了化合物C、D和E的胺封端的化合物的ζ电位结果。
[0120] 在与图2的对照组比较时，从图3～5的IR光谱发现有处在3300cm-1～3500cm-1-1 -1 -1的氨基、处在1250cm ～1190cm 的CH2-Br弯曲和处在1050cm 的伯醇C-O伸缩。
[0121] 此外，与在纯金中带有(+)电荷的图5(对照组)比较时，通过图7～9中ζ电位的电荷值变化可以确定合成。金具有+2价，因此它自身带有(+)电荷，而当胺(N+)在末端结合时其周围聚集(-)价，这使ζ电位变为(-)，因此通过电荷变化可以确定其是否被合成。
[0122] [实施例2]与siRNA(小干扰RNA)结合的镀金支架的制备
[0123] 以1000μl Tris缓冲液(Bioneer Corp.pH 7.4)稀释10nmol的5’-荧光素siRNA寡聚物(CCU ACG CCA CCA AUU UCG U；序列编号1)。然后，加入实施例1中制备的含氨基的支架[结构式III]以进行5分钟反应，并以1ml的DEPC DW(焦碳酸二乙酯处理的蒸馏水，Bioneer)洗涤5次从而获得其中siRNA与氨基结合的镀金支架。图1显示了它的某些部分。
[0124] [结构式III]
[0125]
[0126] [在上述结构式中，m是1～1,000,000的整数。]
[0127] 将其中siRNA(小干扰RNA)与胺(-NH-或-NH2)结合的镀金支架以规则间隔放置于3ml的用碳酸钠(Na2CO3，Aldrich)制备的缓冲液(pH 11)中。
[0128] 通过荧光分光光度计(SHIMADZU，RF-5301PC)测定已衰减的荧光素(显示siRNA寡聚物5’处的荧光)。该测试如下表1和图9～14所示，发现当经过9分钟时其具有最高强度107.478。
[0129] [表1]
[0130]反应时间 2秒 10秒 3分钟 6分钟 9分钟
强度 1.619 5.708 63.575 111.593107.478
pmol 1.355 4.810 54.759 99.244 95.584
强度 1.619 5.708 63.575 111.593107.478
pmol 1.355 4.810 54.759 99.244 95.584
[0131] 表1中，为了逆向定量经过9分钟并显示最高强度107.478时荧光素的量，将其中siRNA与胺(-NHx)结合的镀金支架[结构式III]以规则间隔放置于3ml的用碳酸钠(Na2CO3，Aldrich)制备的缓冲液(pH 11)中。通过荧光分光光度计(SHIMADZU，RF-5301PC)测定已衰减的荧光素(显示siRNA寡聚物5’处的荧光)，并对其量进行逆向定量。下表2和图15至图19显示了强度和pmol，发现107.478的强度约为100pmol。
[0132] [表2]
[0133]强度 35.602 38.071 78.947 122.292
pmol 30 33.2 68 108.5
pmol 30 33.2 68 108.5
[0134] [工业实用性]
[0135] 如上所述，在通过荧光分光光度计测定了支架表面上的位于寡核苷酸siRNA寡聚物5’处的荧光素后，发现siRNA与镀金支架化合物结合。
[0136] 此外，用于涂覆支架的各种现有抗癌剂显示内皮细胞毒性，而本发明的镀金支架结合有生物材料寡核苷酸，并可望将化学物的毒性减至最小且帮助中间层的平滑肌细胞以独特方式起作用从而抑制增殖、增加损伤部位的局部浓度并将全身毒性减至最小。
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