可生物降解的无毒两亲性多嵌段聚氨酯材料及其制备方法
阅读：682发布：2021-06-12
专利汇可以提供可生物降解的无毒两亲性多嵌段聚氨酯材料及其制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供的可 生物 降解 的无毒两亲性多嵌段聚 氨 酯材料是由 聚合物 二元醇所构成的软段，与二异氰酸酯和扩链剂构成的硬段交替共聚而成，其重均分子量为5000～100000。本发明还提供了制备这种两亲性无毒可降解多嵌段聚氨酯材料的方法。本发明提供的聚氨酯材料具有独特的多嵌段结构和两亲性，能在 水 中形成稳定的自组装胶束结构，而且结构和性能易于调控，容易在聚氨酯的主链、 侧链 和链端引入活性位点进行分子修饰。此外，该材料具有良好的 生物相容性 和降解性能，且降解产物无毒。因此在 生物材料 领域，特别在高分子药物和基因传递领域具有广阔应用前景。，下面是可生物降解的无毒两亲性多嵌段聚氨酯材料及其制备方法专利的具体信息内容。
1、一种可生物降解的无毒两亲性多嵌段聚氨酯材料，该材料是由聚合物二元醇构 成的软段，与二异氰酸酯和扩链剂构成的硬段交替共聚而成，其重复结构单元如下：
或
式中，为聚合物二元醇反应后所形成的链段，B为单羟/氨基封端剂反应后 的结构，n为1～10的整数，Y为
或或
其中R代表二异氰酸酯反应后剩余的烷基，K1代表分子量<300的二元醇/胺扩链剂， K2代表含亲水性基团的扩链剂，该材料的重均分子量为5000～100000。
2、根据权利要求1所述的可生物降解的无毒两亲性多嵌段聚氨酯材料，其中所述 聚合物二元醇为聚醚二元醇、共聚醚二元醇、聚酯二元醇、共聚酯二元醇或聚醚和聚 酯共聚物二元醇中的任一种，其数均分子量为500～5000。
3、根据权利要求2所述的可生物降解的无毒两亲性多嵌段聚氨酯材料，其中聚醚 二元醇为聚乙二醇、聚丙二醇或聚四氢呋喃醚二醇中的任一种；共聚醚二元醇为聚乙 二醇和聚丙二醇共聚物二元醇、聚乙二醇和聚四氢呋喃醚共聚物二元醇或聚丙二醇和 聚四氢呋喃醚共聚物二元醇中的任一种；共聚酯二元醇为聚己内酯和聚戊内酯共聚物 二元醇、聚己内酯和聚乳酸共聚物二元醇、聚戊内酯和聚乳酸共聚物二元醇或聚己内 酯、聚戊内酯和聚乳酸三元共聚物二元醇中的任一种；聚醚和聚酯共聚物二元醇为聚 乙二醇和聚己内酯共聚物二元醇、聚丙二醇和聚己内酯共聚物二元醇、聚乙二醇和聚 乳酸共聚物二元醇、聚丙二醇和聚乳酸共聚物二元醇以及聚乙二醇、聚己内酯和聚乳 酸三元共聚物二元醇或聚丙二醇、聚己内酯和聚乳酸三元共聚物二元醇中的任一种。
4、根据权利要求1或2或3所述的可生物降解的无毒两亲性多嵌段聚氨酯材料， 其中所述的单羟/氨基封端剂为数均分子量100～2000的聚乙二醇单甲醚、聚乳酸单甲 醚、聚己内酯单甲醚、单羟/胺基磷脂化合物中的任一种。
5、根据权利要求1或2或3所述的可生物降解的无毒两亲性多嵌段聚氨酯材料， 其中所述的二异氰酸酯为脂肪族或脂环族二异氰酸酯中的赖氨酸衍生的二异氰酸酯、 六亚甲基二异氰酸酯、三甲基1，6-六亚甲基二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、环己 烷二亚甲基二异氰酸酯、4，4-二环己基甲烷二异氰酸酯或1，4-环己烷二异氰酸酯中 的任一种。
6、根据权利要求4所述的可生物降解的无毒两亲性多嵌段聚氨酯材料，其中所述 的二异氰酸酯为脂肪族或脂环族二异氰酸酯中的赖氨酸衍生的二异氰酸酯、六亚甲基 二异氰酸酯、三甲基1，6-六亚甲基二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、环己烷二亚甲 基二异氰酸酯、4，4-二环己基甲烷二异氰酸酯或1，4-环己烷二异氰酸酯中的任一种。
7、根据权利要求1或2或3所述的可生物降解的无毒两亲性多嵌段聚氨酯材料， 其中所述的分子量<300的二元醇/胺扩链剂的二元醇为乙二醇、1，3-丙二醇、1，4- 丁二醇、新戊二醇、1，6-己二醇、1，4-环己烷二甲醇、二羟甲基丙酸、二甘醇、四甘 醇中的任一种，二元胺为肼、乙二胺、1，3-丙二胺、1，4-丁二胺、1，6-己二胺、异 佛尔酮二胺、乙醇胺、丙醇胺、赖氨酸及其衍生物中的任一种。
8、根据权利要求6所述的可生物降解的无毒两亲性多嵌段聚氨酯材料，其中所述 的分子量<300的二元醇/胺扩链剂的二元醇为乙二醇、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、新 戊二醇、1，6-己二醇、1，4-环己烷二甲醇、二羟甲基丙酸、二甘醇、四甘醇中的任一 种，二元胺为肼、乙二胺、1，3-丙二胺、1，4-丁二胺、1，6-己二胺、异佛尔酮二胺、 乙醇胺、丙醇胺、赖氨酸及其衍生物中的任一种。
9、根据权利要求1或2或3所述的可生物降解的无毒两亲性多嵌段聚氨酯材料， 其中所述的含亲水性基团的扩链剂为含氧化乙烯单元的非离子型二元醇/胺或含单季铵 盐、双季铵盐、叔胺、仲胺、磷脂、羧基、硫酸基、磺酸基、磷酸基及其衍生物的离 子型二元醇/胺中的任一种。
10、根据权利要求8所述的可生物降解的无毒两亲性多嵌段聚氨酯材料，其中所 述的含亲水性基团的扩链剂为含氧化乙烯单元的非离子型二元醇/胺或含单季铵盐、双 季铵盐、叔胺、仲胺、磷脂、羧基、硫酸基、磺酸基、磷酸基及其衍生物的离子型二 元醇/胺中的任一种。
11、制备权利要求1～10中的任一项所述的可生物降解的无毒两亲性多嵌段聚氨酯 材料的方法，该方法是将聚合物二元醇、二异氰酸酯、扩链剂和封端剂按以下摩尔百 分比，采用常规的溶液聚合进行制备：
聚合物二元醇 11.1～45％
二异氰酸酯 40.8～50％
单羟/氨基封端剂 0～36.7％
分子量<300的二元醇/胺扩链剂 0～25％
含亲水性基团的扩链剂 0～25％。
技术领域
本发明属于聚氨酯材料及其制备技术领域，具体涉及一种可生物降解的无毒两亲 性多嵌段聚氨酯材料及其制备方法。
背景技术
随着可降解聚合物材料科学、细胞和分子生物学以及病理学的迅速发展，肿瘤的 化疗、基因治疗和其它疾病的治疗也取得了长足的进步。特别是过去数十年里，科学 家们广泛研究并开发了多种药物传递系统(DDS)，来解决许多药物存在的溶解性、稳 定性不佳以及具有毒性等缺点，以进一步提高治疗效果并促进其临床应用研究(Wang， Y.；Gao，S.；Ye，W.H.；Yoon，H.S.；Yang，Y.Y.Nat.Mater.2004，5，791.Geng，Y.； Dalhaimer，P.；Cai，S.；Tsai，R.；Tewari，M.；Minko，T.；Desher，D.Nature nanotechnology 2007，2，249.)。而作为DDS的核心，载体材料的设计和开发就显得格外重要。
例如，美国FDA批准临床使用的可降解聚合物如聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL) 和聚乙醇酸(PGA)等都已被广泛用于药物载体(Mahmud，A.；Xiong，X.B.；Lavasanifar， A.Macromolecules 2006，39，9419-9428.Zhang，G.；Zhang，R.；Wen，X.；Li，L.；Li，C. Biomacromolecules 2008，9，36-42.)。这些可降解聚合物是通过引入亲水性嵌段(如聚 乙二醇)形成两亲性的嵌段共聚物，然后自组装形成微米或纳米凝胶、胶束、囊泡以 及高分子前药等形式，来控制释放抗肿瘤药物紫杉醇、阿霉素和布洛芬等(Savic′，R.； Luo，L.；Eisenberg，A.；Maysinger，D.Science 2003，300，615-618；Mahmud，A.；Xiong，X. B.；Lavasanifar，A.Macromolecules 2006，39，9419-9428)。对于可降解聚合物药物载体， 主要有AB型二嵌段共聚物(Polymer 2005，46，10523-10530；Biomacromolecules 2007， 8，2717-2725；J.Am.Chem.Soc.2006，128，9010-9011；Joumal of Controlled Release 2006， 116，139-14；Langmuir 2008，24，10099-10106；)和ABA型三嵌段共聚物 (Biomacromolecules 2005，6，1954-1960)。如CN1412220A和CN 1425706A分别公开 了一种聚乙二醇—b—聚乳酸两亲性二嵌段共聚物和聚乙二醇嵌段修饰的聚己内酯两 亲性三嵌段共聚物，CN1561987A公开了一种脂肪族聚酯与聚乙二醇二嵌段或三嵌段 共聚物，它们在水中也可自组装成纳米粒或胶束，因而可作为药物控释的纳米载体。 Jing等合成了带羧基的MPEG-PLA二嵌段共聚物，然后与紫杉醇反应形成高分子药物 (Biomaterials 2005，26，2121-2128)。然而，这类二嵌段或三嵌段共聚物均为线性结构， 拥有的活性反应位点较少，通常是在聚乙二醇的末端连有可以与靶向抗体或配体反应 的活性基团；而且调控分子结构、降解速率、亲疏水性以及药物释放速率的方式单一， 一般只能通过调整嵌段比例和长度来调控药物释放速率，使得药物释放的速率不易和 治疗的需要相匹配。
如果能在分子链中引入更多嵌段，一方面可为聚合物的自组装过程提供更多的调 控手段，另一方面也增加了材料化学结构和自组装形态的多样性，便于引进更多的物 理和化学功能(Bucknall，D.G.；Anderson，H.L.Science 2003，302，1904-1905.Ludwigs， S.；Boker，A.；Voronov，A.；Rehse，N.；Magerle，R.；Krausch，G.Nat.Mater.2003，2， 744-747.)。因此，研发在药物传递领域具有更加优异性能的非线性结构多嵌段的可生 物降解聚合物(Matthew G.McKee，Serkan Unala，Garth L.Wilkes，Timothy E.Long.Prog. Polym.Sci.30(2005)507-539；Zhuo，R.X.Small 2006，2，917；Tao Zou，Song-Lin Li， Xian-Zheng Zhang，Xiao-Jun Wu，Si-Xue Cheng，Ren-Xi Zhuo.J Polym Sci Part A：Polym Chem 45：5256-5265，2007)，逐渐成为研究者关注的焦点(Biomacromolecules 2005，6， 1954-1960)。如CN 101215377A公开了一种拥有较多活性位点的脂肪族聚酯-聚氨基酸 Y型三臂嵌段共聚物，但合成工艺比较复杂，且成本较高。
可降解聚氨酯作为一种较为新型的聚合物材料，由于其具有良好的生物相容性和 优异的物理性能，现已作为理想的生物材料广泛应用于生物医疗领域(Alperin，C.； Zandstra，P.W.；Woodhouse，K.A.Biomaterials 2005，26，7377-7386.Stankus，J.J.；Guan，J. J.；Fujimoto，K.；Wagner，W.R.Biomaterials 2006，27，735-744.Grad，S.；Kupcsik，L.； Goma，K.；Gogolewski S.；Alini，M.Biomaterials 2003，24，5163-5171.)。但是，聚氨酯在 药物传递领域中仅有少量的研究证实了其作为药物载体的潜力。例如，Beckman课题 组开发了基于LDI和甘油的新一代可降解聚氨酯膜片和泡沫，并证实了其可用作长效 药物传递载体(Wesley N.Sivak，Ian F.Pollack，Ste′phane Petoud，William C. Zamboni，Jianying Zhang，Eric J.Beckman，Acta Biomaterialia 2008，4，852-862；Wesley N.Sivak，Ian F.Pollack，Ste′phane Petoud，William C.Zamboni，Jianying Zhang，Eric J. Beckman，Acta Biom aterialia 2008，4，1263-1274)。另外，也有文献公开了一些其他 种类的可降解聚氨酯微球、块体和植入体被用来控制释放茶碱、磺胺类药剂和抗生素 等(Jung-Hwan Park，Mark G.Allen，Mark R.Prausnitz.J Control release 2005，104， 51-66；Thatiparti Thimma Reddy，Michiko Hadano，Atsushi Takahara，Macromol.Symp. 2006，242，241-249；T.Thimma Reddy，Arihiro Kano，Atsushi Maruyama，Michiko Hadano，Atsushi Takahara，Biomacromolecules 2008，9，1313-1321；Changhong Zhang， Kejia Zhao，Tianyi Hu，Xiaofeng Cui，Nathan Brown，Thomas Boland，J Control release 2008，131，128-136)。不过这些体系本质上都是基于聚氨酯材料本体，未能解决抗肿瘤 药物水溶性差、毒性大、选择性差以及容易产生耐药性等问题，而且难以实现药物控 释、靶向和长效循环。除此之外，还因所使用的聚氨酯都不是两亲性多嵌段材料，所 以无法形成聚合物纳米粒，特别是可自组装成聚合物胶束，从而不能发挥聚合物胶束 的许多优点，如在苛刻的生理学条件下(酸性、水解、酶)保护药物，胶束疏水内核 可以吸收药物，显著提高疏水药物的水溶性，并且粒径小(10～200nm)，易于实现药物 靶向，减轻化疗的副作用，还能逃避网状内皮系统(RES)的吞噬，延长循环时间。
例如，美国FDA批准临床使用的可降解聚合物如聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL) 和聚乙醇酸(PGA)等都已被广泛用于药物载体(Mahmud，A.；Xiong，X.B.；Lavasanifar， A.Macromolecules 2006，39，9419-9428.Zhang，G.；Zhang，R.；Wen，X.；Li，L.；Li，C. Biomacromolecules 2008，9，36-42.)。这些可降解聚合物是通过引入亲水性嵌段(如聚 乙二醇)形成两亲性的嵌段共聚物，然后自组装形成微米或纳米凝胶、胶束、囊泡以 及高分子前药等形式，来控制释放抗肿瘤药物紫杉醇、阿霉素和布洛芬等(Savic′，R.； Luo，L.；Eisenberg，A.；Maysinger，D.Science 2003，300，615-618；Mahmud，A.；Xiong，X. B.；Lavasanifar，A.Macromolecules 2006，39，9419-9428)。对于可降解聚合物药物载体， 主要有AB型二嵌段共聚物(Polymer 2005，46，10523-10530；Biomacromolecules 2007， 8，2717-2725；J.Am.Chem.Soc.2006，128，9010-9011；Joumal of Controlled Release 2006， 116，139-14；Langmuir 2008，24，10099-10106；)和ABA型三嵌段共聚物 (Biomacromolecules 2005，6，1954-1960)。如CN1412220A和CN 1425706A分别公开 了一种聚乙二醇—b—聚乳酸两亲性二嵌段共聚物和聚乙二醇嵌段修饰的聚己内酯两 亲性三嵌段共聚物，CN1561987A公开了一种脂肪族聚酯与聚乙二醇二嵌段或三嵌段 共聚物，它们在水中也可自组装成纳米粒或胶束，因而可作为药物控释的纳米载体。 Jing等合成了带羧基的MPEG-PLA二嵌段共聚物，然后与紫杉醇反应形成高分子药物 (Biomaterials 2005，26，2121-2128)。然而，这类二嵌段或三嵌段共聚物均为线性结构， 拥有的活性反应位点较少，通常是在聚乙二醇的末端连有可以与靶向抗体或配体反应 的活性基团；而且调控分子结构、降解速率、亲疏水性以及药物释放速率的方式单一， 一般只能通过调整嵌段比例和长度来调控药物释放速率，使得药物释放的速率不易和 治疗的需要相匹配。
如果能在分子链中引入更多嵌段，一方面可为聚合物的自组装过程提供更多的调 控手段，另一方面也增加了材料化学结构和自组装形态的多样性，便于引进更多的物 理和化学功能(Bucknall，D.G.；Anderson，H.L.Science 2003，302，1904-1905.Ludwigs， S.；Boker，A.；Voronov，A.；Rehse，N.；Magerle，R.；Krausch，G.Nat.Mater.2003，2， 744-747.)。因此，研发在药物传递领域具有更加优异性能的非线性结构多嵌段的可生 物降解聚合物(Matthew G.McKee，Serkan Unala，Garth L.Wilkes，Timothy E.Long.Prog. Polym.Sci.30(2005)507-539；Zhuo，R.X.Small 2006，2，917；Tao Zou，Song-Lin Li， Xian-Zheng Zhang，Xiao-Jun Wu，Si-Xue Cheng，Ren-Xi Zhuo.J Polym Sci Part A：Polym Chem 45：5256-5265，2007)，逐渐成为研究者关注的焦点(Biomacromolecules 2005，6， 1954-1960)。如CN 101215377A公开了一种拥有较多活性位点的脂肪族聚酯-聚氨基酸 Y型三臂嵌段共聚物，但合成工艺比较复杂，且成本较高。
可降解聚氨酯作为一种较为新型的聚合物材料，由于其具有良好的生物相容性和 优异的物理性能，现已作为理想的生物材料广泛应用于生物医疗领域(Alperin，C.； Zandstra，P.W.；Woodhouse，K.A.Biomaterials 2005，26，7377-7386.Stankus，J.J.；Guan，J. J.；Fujimoto，K.；Wagner，W.R.Biomaterials 2006，27，735-744.Grad，S.；Kupcsik，L.； Goma，K.；Gogolewski S.；Alini，M.Biomaterials 2003，24，5163-5171.)。但是，聚氨酯在 药物传递领域中仅有少量的研究证实了其作为药物载体的潜力。例如，Beckman课题 组开发了基于LDI和甘油的新一代可降解聚氨酯膜片和泡沫，并证实了其可用作长效 药物传递载体(Wesley N.Sivak，Ian F.Pollack，Ste′phane Petoud，William C. Zamboni，Jianying Zhang，Eric J.Beckman，Acta Biomaterialia 2008，4，852-862；Wesley N.Sivak，Ian F.Pollack，Ste′phane Petoud，William C.Zamboni，Jianying Zhang，Eric J. Beckman，Acta Biom aterialia 2008，4，1263-1274)。另外，也有文献公开了一些其他 种类的可降解聚氨酯微球、块体和植入体被用来控制释放茶碱、磺胺类药剂和抗生素 等(Jung-Hwan Park，Mark G.Allen，Mark R.Prausnitz.J Control release 2005，104， 51-66；Thatiparti Thimma Reddy，Michiko Hadano，Atsushi Takahara，Macromol.Symp. 2006，242，241-249；T.Thimma Reddy，Arihiro Kano，Atsushi Maruyama，Michiko Hadano，Atsushi Takahara，Biomacromolecules 2008，9，1313-1321；Changhong Zhang， Kejia Zhao，Tianyi Hu，Xiaofeng Cui，Nathan Brown，Thomas Boland，J Control release 2008，131，128-136)。不过这些体系本质上都是基于聚氨酯材料本体，未能解决抗肿瘤 药物水溶性差、毒性大、选择性差以及容易产生耐药性等问题，而且难以实现药物控 释、靶向和长效循环。除此之外，还因所使用的聚氨酯都不是两亲性多嵌段材料，所 以无法形成聚合物纳米粒，特别是可自组装成聚合物胶束，从而不能发挥聚合物胶束 的许多优点，如在苛刻的生理学条件下(酸性、水解、酶)保护药物，胶束疏水内核 可以吸收药物，显著提高疏水药物的水溶性，并且粒径小(10～200nm)，易于实现药物 靶向，减轻化疗的副作用，还能逃避网状内皮系统(RES)的吞噬，延长循环时间。
发明内容
本发明的目的是针对已有技术存在的问题，提供一种可生物降解的无毒两亲性多 嵌段聚氨酯材料，该材料能在水中形成稳定的自组装结构。
本发明的另一目的是提供这种无毒可降解的两亲性多嵌段聚氨酯材料的制备方 法。
本发明提供的可生物降解的无毒两亲性多嵌段聚氨酯材料，该材料是由聚合物二 元醇构成的软段，与二异氰酸酯和扩链剂构成的硬段交替共聚而成，其重复结构单元 如下：
或
式中，为聚合物二元醇反应后所形成的链段，B为单羟/氨基封端剂反应后 的结构，n为1～10的整数，Y为
或或
其中R代表二异氰酸酯反应后剩余的烷基，K1代表分子量<300的二元醇/胺扩链剂， K2代表含亲水性基团的扩链剂，该材料的重均分子量为5000～100000。
该聚氨酯材料中所述聚合物二元醇为聚醚二元醇、共聚醚二元醇、聚酯二元醇、 共聚酯二元醇或聚醚和聚酯共聚物二元醇中的任一种，其数均分子量为500～5000，优 选1500～3000。其中聚醚二元醇为聚乙二醇、聚丙二醇或聚四氢呋喃醚二醇中的任一种； 共聚醚二元醇为聚乙二醇和聚丙二醇共聚物二元醇、聚乙二醇和聚四氢呋喃醚共聚物 二元醇或聚丙二醇和聚四氢呋喃醚共聚物二元醇中的任一种；聚酯二元醇为聚己内酯 二元醇、聚戊内酯二元醇或聚乳酸二元醇中的任一种；共聚酯二元醇为聚己内酯和聚 戊内酯共聚物二元醇、聚己内酯和聚乳酸共聚物二元醇、聚戊内酯和聚乳酸共聚物二 元醇或聚己内酯、聚戊内酯和聚乳酸三元共聚物二元醇中的任一种；聚醚和聚酯共聚 物二元醇为聚乙二醇和聚己内酯共聚物二元醇、聚丙二醇和聚己内酯共聚物二元醇、 聚乙二醇和聚乳酸共聚物二元醇、聚丙二醇和聚乳酸共聚物二元醇以及聚乙二醇、聚 己内酯和聚乳酸三元共聚物二元醇或聚丙二醇、聚己内酯和聚乳酸三元共聚物二元醇 中的任一种。
该聚氨酯材料中所述的单羟/氨基封端剂为数均分子量100～2000的聚乙二醇单甲 醚、聚乳酸单甲醚、聚己内酯单甲醚、单羟/胺基磷脂化合物中的任一种，优选乙二醇 单甲醚和单羟/胺基磷脂化合物。其中单羟/氨基磷脂化合物包括含有磷脂酸、磷脂酰胆 碱、磷脂酰乙醇氨、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油基团的单羟/氨基化合物， 优选含有磷脂酰胆碱基团的单羟/氨基化合物。
该聚氨酯材料中所述的二异氰酸酯为脂肪族或脂环族二异氰酸酯中的赖氨酸衍生 的二异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯、三甲基1，6-六亚甲基二异氰酸酯、异佛尔酮二 异氰酸酯、环己烷二亚甲基二异氰酸酯、4，4-二环己基甲烷二异氰酸酯或1，4-环己 烷二异氰酸酯中的任一种。优选赖氨酸衍生的二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯和六 亚甲基二异氰酸酯。其中赖氨酸衍生的二异氰酸酯包括赖氨酸甲酯二异氰酸酯、赖氨 酸乙酯二异氰酸酯，及通过侧羧基反应连接上多肽、抗体、配体、药物等功能基团的 赖氨酸二异氰酸酯，其中优选赖氨酸甲酯二异氰酸酯和赖氨酸乙酯二异氰酸酯。
该聚氨酯材料中所述的分子量<300的二元醇/胺扩链剂的二元醇为乙二醇、1，3- 丙二醇、1，4-丁二醇、新戊二醇、1，6-己二醇、1，4-环己烷二甲醇、二羟甲基丙酸、 二甘醇、四甘醇中的任一种，二元胺为肼、乙二胺、1，3-丙二胺、1，4-丁二胺、1， 6-己二胺、异佛尔酮二胺、乙醇胺、丙醇胺、赖氨酸及其衍生物中的任一种。
该聚氨酯材料中所述的含亲水性基团的扩链剂为含氧化乙烯单元的非离子型二元 醇/胺或含单季铵盐、双季铵盐、叔胺、仲胺、磷脂、羧基、硫酸基、磺酸基、磷酸基 及其衍生物的离子型二元醇/胺中的任一种。优选含双季铵盐、磷脂基团的离子型二元 醇/胺和赖氨酸。
本发明提供的制备上述的可生物降解的无毒两亲性多嵌段聚氨酯材料的方法，该 方法是将聚合物二元醇、二异氰酸酯、扩链剂和封端剂按以下摩尔百分比，采用常规 的溶液聚合进行制备：
聚合物二元醇 11.1～45％
二异氰酸酯 40.8～50％
单羟/氨基封端剂 0～36.7％
分子量<300的二元醇/胺扩链剂 0～25％
含亲水性基团的扩链剂 0～25％。
该方法配方中所用的聚合物二元醇、二异氰酸酯、单羟/氨基封端剂、分子量<300 的二元醇/胺扩链剂和含亲水性基团的扩链剂等的选用方式和种类因与上述可生物降解 的无毒两亲性多嵌段聚氨酯材料中的定义完全相同，故略去不述。
而制备上述无毒可降解两亲性多嵌段聚氨酯材料采用的常规溶液聚合的工艺步骤 和条件如下(具体实施步骤可根据制备目标产物的配方作适当调整)：
①将聚合物二元醇在温度90～120℃下真空脱水60～120分钟；
②将温度降至50～60℃后，加入二异氰酸酯和溶剂，然后升温至60～80℃，在搅 拌和氮气保护下预聚反应60～120分钟；
③加入催化剂和分子量<300的二元醇/胺扩链剂，在25～85℃下反应60～120 分钟；
④加入含亲水性基团的扩链剂，在25～85℃下反应60～120分钟；
⑤加入单羟/氨基封端剂，在25～85℃下反应60～120分钟；
⑥升温至70～100℃，继续反应120～360分钟；
⑦待反应液冷却后，停止搅拌和氮气保护，将反应液倒入过量乙醚中沉淀12～36 小时，析出乳白色或乳黄色聚氨酯，干燥后即为所得产品。
该方法中所用的溶剂可选用N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺，所用的 催化剂可选用辛酸亚锡或二月桂酸丁基锡。
本发明所制备的无毒可降解两亲性多嵌段聚氨酯材料可进一步通过溶剂挥发法或 透析法等工艺形成自组装体，应用于生物医学领域，特别是用作高分子载体材料进行 药物控释或基因传递。
本发明与已有技术相比，具有以下优点：
1、本发明提供的无毒可降解多嵌段聚氨酯材料具有独特的两亲性质，其软段具有 亲水和/或疏水性，硬段含离子型亲水基团，端基为非离子亲水性聚乙二醇链段或离子 型的磷脂基团，可在水中形成稳定的自组装胶束结构。而该结构既可通过外层电荷达 到稳定分散，又可凭借非免疫原性的聚乙二醇链段或磷脂基团抑制蛋白吸附、避免网 状内皮系统的吞噬，疏水软段还可包裹非水溶性药物，非常适合用作药物载体和基因 载体，为药物传递系统提供了一种新的可供选择的自组装胶束载体。
2、本发明提供的无毒可降解两亲性聚氨酯材料因其具有多嵌段结构，故克服了线 性嵌段共聚物反应位点少的缺点，可以在聚氨酯主链、侧链和链端引入更多活性位点， 容易进行分子修饰，也可与靶向抗体、配体、生物素、多肽、药物或其他功能性基团 结合，便于实现结构和功能的多样化，可用作靶向药物释放载体材料。
3、本发明提供的无毒可降解两亲性多嵌段聚氨酯材料还具有优异的表面活性，在 水中所形成的自组装体具有比常规的线性嵌段共聚物(Lee，S.C.；Huh，K.M.；Lee，J.； Cho，Y.W.；Galinsky，R.E.；Park，K.，Biomacromolecules 2007，8，(1)，202-208；Hu，Y.； Jiang，X.；Ding，Y.；Zhang，L.；Yang，C.；Zhang，J.；Chen，J.；Yang，Y.Biomaterials 2003，24， (13)，2395-2404；Jinyoung Ko et al.Journal of Controlled Release 2007，123，109-115) 胶束更低的临界胶束浓度、更高的降低表面张力的能力以及丰富的聚集态结构。
4、本发明提供的无毒可降解两亲性多嵌段聚氨酯材料含阳离子型亲水性基团(特 别是含双季铵盐、双头磷脂)时，还具有更优异的穿透细胞膜的能力(Menger FM，Keier JS.Angew Chem Int Ed 2000；39：1906-20；McGregor C，Perrin C，Monck M，Camilleri P， Kirby AJ.J Am Chem Soc 2001；123：6215-20；Kirby，A.J.；Camilleri，P.；Engberts，J.B.F. N.；Feiters，M.C.；Nolte，R.J.M.；Soderman，O.；Bergsma，M.；Bell，P.C.；Fielden，M.L. Garcia Rodriguez，C.L.；Guedat，P.；Kremer，A.；McGregor，C.；Perrin，C.；Ronsin，G.；van Eijk，M.C.P.Angew.Chem.Int.Ed.2003，42，1448-1457.)，是用作抗菌和靶向药物载体 领域的适合材料。
5、本发明提供的无毒可降解两亲性聚氨酯材料因具有多嵌段结构，不仅很容易在 主链、侧链和链端引入活性位点进行分子修饰，实现结构和功能多样化，而且易于调 控，且调控方式多样，可以通过软硬段的比例、软段分子量、软段中不同结构的比例、 硬段中扩链剂的结构及比例等，来调节材料的分子量、亲疏水性、降解速度，使药物 释放的速率易与治疗时所需要量相匹配，以满足不同临床治疗的需要，因而克服了常 规嵌段共聚物结构和性能调控手段单一的缺点。
6、本发明在制备时均采用无毒可降解、生物相容性良好的单体作为原料，这一方 面使所获得的无毒可降解两亲性多嵌段聚氨酯材料无毒，另一方面又使该材料可完全 降解为人体可正常代谢的小分子物质，可广泛用作医用高分子材料。
7、本发明方法简单，工艺成熟，易于控制。
附图说明
图1为用本发明实施例1制备的无毒可降解多嵌段聚氨酯材料在降解前的表面形 貌扫描电子显微镜照片；
图2为用本发明实施例1制备的无毒可降解多嵌段聚氨酯材料在水解6小时的表 面形貌扫描电子显微镜照片；
图3为用本发明实施例1制备的无毒可降解多嵌段聚氨酯材料在水解12小时的表 面形貌扫描电子显微镜照片；
图4为用本发明实施例1制备的无毒可降解多嵌段聚氨酯材料在酶解6小时的表 面形貌扫描电子显微镜照片；
图5为用本发明实施例1制备的无毒可降解多嵌段聚氨酯材料在酶解12小时的表 面形貌扫描电子显微镜照片；
图6为用本发明实施例1制备的无毒可降解两亲性多嵌段聚氨酯材料制备的膜材 料在降解过程中失重率随水解和酶解时间的变化曲线；
图7为本发明实施例7制备的无毒可降解多嵌段聚氨酯材料自组装胶束的透射电 子显微镜照片；
图8为本发明实施例1制备的无毒可降解多嵌段聚氨酯材料自组装胶束的透射电 子显微镜照片；
图9为阳性对照组胶乳橡胶浸提液(100mg/ml)中细胞培养48h后的倒置相差显 微镜照片；
图10为本发明实施例1制备的无毒可降解多嵌段聚氨酯材料浸提液(100mg/ml) 中细胞培养48h后的倒置相差显微镜照片；
图11为本发明实施例9制备的无毒可降解多嵌段聚氨酯材料浸提液(100mg/ml) 中细胞培养48h后的倒置相差显微镜照片；
图12为本发明实施例9制备的无毒可降解多嵌段聚氨酯材料降解液(100mg/ml) 中细胞培养48h后的倒置相差显微镜照片；
图13为本发明实施例9制备的无毒可降解多嵌段聚氨酯材料降解液(10mg/ml) 中细胞培养48h后的倒置相差显微镜照片。
本发明的另一目的是提供这种无毒可降解的两亲性多嵌段聚氨酯材料的制备方 法。
本发明提供的可生物降解的无毒两亲性多嵌段聚氨酯材料，该材料是由聚合物二 元醇构成的软段，与二异氰酸酯和扩链剂构成的硬段交替共聚而成，其重复结构单元 如下：
或
式中，为聚合物二元醇反应后所形成的链段，B为单羟/氨基封端剂反应后 的结构，n为1～10的整数，Y为
或或
其中R代表二异氰酸酯反应后剩余的烷基，K1代表分子量<300的二元醇/胺扩链剂， K2代表含亲水性基团的扩链剂，该材料的重均分子量为5000～100000。
该聚氨酯材料中所述聚合物二元醇为聚醚二元醇、共聚醚二元醇、聚酯二元醇、 共聚酯二元醇或聚醚和聚酯共聚物二元醇中的任一种，其数均分子量为500～5000，优 选1500～3000。其中聚醚二元醇为聚乙二醇、聚丙二醇或聚四氢呋喃醚二醇中的任一种； 共聚醚二元醇为聚乙二醇和聚丙二醇共聚物二元醇、聚乙二醇和聚四氢呋喃醚共聚物 二元醇或聚丙二醇和聚四氢呋喃醚共聚物二元醇中的任一种；聚酯二元醇为聚己内酯 二元醇、聚戊内酯二元醇或聚乳酸二元醇中的任一种；共聚酯二元醇为聚己内酯和聚 戊内酯共聚物二元醇、聚己内酯和聚乳酸共聚物二元醇、聚戊内酯和聚乳酸共聚物二 元醇或聚己内酯、聚戊内酯和聚乳酸三元共聚物二元醇中的任一种；聚醚和聚酯共聚 物二元醇为聚乙二醇和聚己内酯共聚物二元醇、聚丙二醇和聚己内酯共聚物二元醇、 聚乙二醇和聚乳酸共聚物二元醇、聚丙二醇和聚乳酸共聚物二元醇以及聚乙二醇、聚 己内酯和聚乳酸三元共聚物二元醇或聚丙二醇、聚己内酯和聚乳酸三元共聚物二元醇 中的任一种。
该聚氨酯材料中所述的单羟/氨基封端剂为数均分子量100～2000的聚乙二醇单甲 醚、聚乳酸单甲醚、聚己内酯单甲醚、单羟/胺基磷脂化合物中的任一种，优选乙二醇 单甲醚和单羟/胺基磷脂化合物。其中单羟/氨基磷脂化合物包括含有磷脂酸、磷脂酰胆 碱、磷脂酰乙醇氨、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油基团的单羟/氨基化合物， 优选含有磷脂酰胆碱基团的单羟/氨基化合物。
该聚氨酯材料中所述的二异氰酸酯为脂肪族或脂环族二异氰酸酯中的赖氨酸衍生 的二异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯、三甲基1，6-六亚甲基二异氰酸酯、异佛尔酮二 异氰酸酯、环己烷二亚甲基二异氰酸酯、4，4-二环己基甲烷二异氰酸酯或1，4-环己 烷二异氰酸酯中的任一种。优选赖氨酸衍生的二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯和六 亚甲基二异氰酸酯。其中赖氨酸衍生的二异氰酸酯包括赖氨酸甲酯二异氰酸酯、赖氨 酸乙酯二异氰酸酯，及通过侧羧基反应连接上多肽、抗体、配体、药物等功能基团的 赖氨酸二异氰酸酯，其中优选赖氨酸甲酯二异氰酸酯和赖氨酸乙酯二异氰酸酯。
该聚氨酯材料中所述的分子量<300的二元醇/胺扩链剂的二元醇为乙二醇、1，3- 丙二醇、1，4-丁二醇、新戊二醇、1，6-己二醇、1，4-环己烷二甲醇、二羟甲基丙酸、 二甘醇、四甘醇中的任一种，二元胺为肼、乙二胺、1，3-丙二胺、1，4-丁二胺、1， 6-己二胺、异佛尔酮二胺、乙醇胺、丙醇胺、赖氨酸及其衍生物中的任一种。
该聚氨酯材料中所述的含亲水性基团的扩链剂为含氧化乙烯单元的非离子型二元 醇/胺或含单季铵盐、双季铵盐、叔胺、仲胺、磷脂、羧基、硫酸基、磺酸基、磷酸基 及其衍生物的离子型二元醇/胺中的任一种。优选含双季铵盐、磷脂基团的离子型二元 醇/胺和赖氨酸。
本发明提供的制备上述的可生物降解的无毒两亲性多嵌段聚氨酯材料的方法，该 方法是将聚合物二元醇、二异氰酸酯、扩链剂和封端剂按以下摩尔百分比，采用常规 的溶液聚合进行制备：
聚合物二元醇 11.1～45％
二异氰酸酯 40.8～50％
单羟/氨基封端剂 0～36.7％
分子量<300的二元醇/胺扩链剂 0～25％
含亲水性基团的扩链剂 0～25％。
该方法配方中所用的聚合物二元醇、二异氰酸酯、单羟/氨基封端剂、分子量<300 的二元醇/胺扩链剂和含亲水性基团的扩链剂等的选用方式和种类因与上述可生物降解 的无毒两亲性多嵌段聚氨酯材料中的定义完全相同，故略去不述。
而制备上述无毒可降解两亲性多嵌段聚氨酯材料采用的常规溶液聚合的工艺步骤 和条件如下(具体实施步骤可根据制备目标产物的配方作适当调整)：
①将聚合物二元醇在温度90～120℃下真空脱水60～120分钟；
②将温度降至50～60℃后，加入二异氰酸酯和溶剂，然后升温至60～80℃，在搅 拌和氮气保护下预聚反应60～120分钟；
③加入催化剂和分子量<300的二元醇/胺扩链剂，在25～85℃下反应60～120 分钟；
④加入含亲水性基团的扩链剂，在25～85℃下反应60～120分钟；
⑤加入单羟/氨基封端剂，在25～85℃下反应60～120分钟；
⑥升温至70～100℃，继续反应120～360分钟；
⑦待反应液冷却后，停止搅拌和氮气保护，将反应液倒入过量乙醚中沉淀12～36 小时，析出乳白色或乳黄色聚氨酯，干燥后即为所得产品。
该方法中所用的溶剂可选用N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺，所用的 催化剂可选用辛酸亚锡或二月桂酸丁基锡。
本发明所制备的无毒可降解两亲性多嵌段聚氨酯材料可进一步通过溶剂挥发法或 透析法等工艺形成自组装体，应用于生物医学领域，特别是用作高分子载体材料进行 药物控释或基因传递。
本发明与已有技术相比，具有以下优点：
1、本发明提供的无毒可降解多嵌段聚氨酯材料具有独特的两亲性质，其软段具有 亲水和/或疏水性，硬段含离子型亲水基团，端基为非离子亲水性聚乙二醇链段或离子 型的磷脂基团，可在水中形成稳定的自组装胶束结构。而该结构既可通过外层电荷达 到稳定分散，又可凭借非免疫原性的聚乙二醇链段或磷脂基团抑制蛋白吸附、避免网 状内皮系统的吞噬，疏水软段还可包裹非水溶性药物，非常适合用作药物载体和基因 载体，为药物传递系统提供了一种新的可供选择的自组装胶束载体。
2、本发明提供的无毒可降解两亲性聚氨酯材料因其具有多嵌段结构，故克服了线 性嵌段共聚物反应位点少的缺点，可以在聚氨酯主链、侧链和链端引入更多活性位点， 容易进行分子修饰，也可与靶向抗体、配体、生物素、多肽、药物或其他功能性基团 结合，便于实现结构和功能的多样化，可用作靶向药物释放载体材料。
3、本发明提供的无毒可降解两亲性多嵌段聚氨酯材料还具有优异的表面活性，在 水中所形成的自组装体具有比常规的线性嵌段共聚物(Lee，S.C.；Huh，K.M.；Lee，J.； Cho，Y.W.；Galinsky，R.E.；Park，K.，Biomacromolecules 2007，8，(1)，202-208；Hu，Y.； Jiang，X.；Ding，Y.；Zhang，L.；Yang，C.；Zhang，J.；Chen，J.；Yang，Y.Biomaterials 2003，24， (13)，2395-2404；Jinyoung Ko et al.Journal of Controlled Release 2007，123，109-115) 胶束更低的临界胶束浓度、更高的降低表面张力的能力以及丰富的聚集态结构。
4、本发明提供的无毒可降解两亲性多嵌段聚氨酯材料含阳离子型亲水性基团(特 别是含双季铵盐、双头磷脂)时，还具有更优异的穿透细胞膜的能力(Menger FM，Keier JS.Angew Chem Int Ed 2000；39：1906-20；McGregor C，Perrin C，Monck M，Camilleri P， Kirby AJ.J Am Chem Soc 2001；123：6215-20；Kirby，A.J.；Camilleri，P.；Engberts，J.B.F. N.；Feiters，M.C.；Nolte，R.J.M.；Soderman，O.；Bergsma，M.；Bell，P.C.；Fielden，M.L. Garcia Rodriguez，C.L.；Guedat，P.；Kremer，A.；McGregor，C.；Perrin，C.；Ronsin，G.；van Eijk，M.C.P.Angew.Chem.Int.Ed.2003，42，1448-1457.)，是用作抗菌和靶向药物载体 领域的适合材料。
5、本发明提供的无毒可降解两亲性聚氨酯材料因具有多嵌段结构，不仅很容易在 主链、侧链和链端引入活性位点进行分子修饰，实现结构和功能多样化，而且易于调 控，且调控方式多样，可以通过软硬段的比例、软段分子量、软段中不同结构的比例、 硬段中扩链剂的结构及比例等，来调节材料的分子量、亲疏水性、降解速度，使药物 释放的速率易与治疗时所需要量相匹配，以满足不同临床治疗的需要，因而克服了常 规嵌段共聚物结构和性能调控手段单一的缺点。
6、本发明在制备时均采用无毒可降解、生物相容性良好的单体作为原料，这一方 面使所获得的无毒可降解两亲性多嵌段聚氨酯材料无毒，另一方面又使该材料可完全 降解为人体可正常代谢的小分子物质，可广泛用作医用高分子材料。
7、本发明方法简单，工艺成熟，易于控制。
附图说明
图1为用本发明实施例1制备的无毒可降解多嵌段聚氨酯材料在降解前的表面形 貌扫描电子显微镜照片；
图2为用本发明实施例1制备的无毒可降解多嵌段聚氨酯材料在水解6小时的表 面形貌扫描电子显微镜照片；
图3为用本发明实施例1制备的无毒可降解多嵌段聚氨酯材料在水解12小时的表 面形貌扫描电子显微镜照片；
图4为用本发明实施例1制备的无毒可降解多嵌段聚氨酯材料在酶解6小时的表 面形貌扫描电子显微镜照片；
图5为用本发明实施例1制备的无毒可降解多嵌段聚氨酯材料在酶解12小时的表 面形貌扫描电子显微镜照片；
图6为用本发明实施例1制备的无毒可降解两亲性多嵌段聚氨酯材料制备的膜材 料在降解过程中失重率随水解和酶解时间的变化曲线；
图7为本发明实施例7制备的无毒可降解多嵌段聚氨酯材料自组装胶束的透射电 子显微镜照片；
图8为本发明实施例1制备的无毒可降解多嵌段聚氨酯材料自组装胶束的透射电 子显微镜照片；
图9为阳性对照组胶乳橡胶浸提液(100mg/ml)中细胞培养48h后的倒置相差显 微镜照片；
图10为本发明实施例1制备的无毒可降解多嵌段聚氨酯材料浸提液(100mg/ml) 中细胞培养48h后的倒置相差显微镜照片；
图11为本发明实施例9制备的无毒可降解多嵌段聚氨酯材料浸提液(100mg/ml) 中细胞培养48h后的倒置相差显微镜照片；
图12为本发明实施例9制备的无毒可降解多嵌段聚氨酯材料降解液(100mg/ml) 中细胞培养48h后的倒置相差显微镜照片；
图13为本发明实施例9制备的无毒可降解多嵌段聚氨酯材料降解液(10mg/ml) 中细胞培养48h后的倒置相差显微镜照片。
具体实施方式
下面给出实施例以对本发明进行具体描述，但值得指出的是以下实施例只用于对 本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的普通专业人 员根据上述发明的内容对本发明所作出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的 保护范围。
为了表述方便，在实施例的配方表中使用了以下代号，特此说明：
PCL＝聚己内酯二元醇 PLA＝聚乳酸二元醇
PEG＝聚乙二醇 PPG＝聚丙二醇
PLA-PEG＝聚乳酸-聚乙二醇共聚物二元醇
PCL-PEG＝聚己内酯-聚乙二醇共聚物二元醇
PLA-PEG-PLA＝聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物二元醇
PEG-PLA-PEG聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇共聚物二元醇
PCL-PEG-PCL＝聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯共聚物二元醇
PEG-PCL-PEG＝聚乙二醇-聚己内酯-聚乙二醇共聚物二元醇
LDI＝赖氨酸乙酯二异氰酸酯 HDI＝六亚甲基二异氰酸酯
BDO＝1，4-丁二醇 EDA＝乙二胺
Lysine＝赖氨酸 DMPA＝二羟甲基丙酸
DMAc＝N，N-二甲基乙酰胺 DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
PMMA＝聚甲基丙烯酸甲酯 m-PEG＝聚乙二醇单甲醚
m-PCL＝聚己内酯二醇单甲醚 m-PLA＝聚乳酸二醇单甲醚
GA8＝赖氨酸衍生双季铵盐二胺，其结构如下：
式中，表示碳原子数为2～10的烷基；表示碳原子数为2～20的烷 基或含氟烷基。
HDEAPC＝1，1-二羟甲基乙酰胺-壬基磷脂酰胆碱，其结构如下：
式中，表示碳原子数为2～20的烷基或含氟烷基。
HDPC＝4-羟/胺基-丁基磷脂酰胆碱，其结构如下：
式中，Q代表羟基或氨基；代表碳原子数为2～20的烷基链。
另：表中的分子量除扩链剂外，其余组分的分子量均为重均分子量。
实施例1～4、6、11、12
将聚合物二元醇加入装有搅拌器、温度计和氮气保护装置的反应釜中，搅拌升温 至100℃，真空脱水120分钟；再降温至50℃，加入二异氰酸酯和溶剂DMAc，升温 至65℃，在搅拌和氮气保护下预聚反应60分钟；然后加入分子量<300的二元醇/胺扩 链剂(扩链剂1)和1‰辛酸亚锡，在70℃下反应60分钟；再加入含亲水性基团的扩 链剂(扩链剂2)，继续扩链反应120分钟；最后加入单羟/氨基封端剂，反应60分钟 后升温至90℃，保持240分钟。待反应液冷却后，停止搅拌和氮气保护，用过量乙醚 沉淀产物，干燥后即得产品。所有实施例采用的溶剂量与加入反应物的重量比均为4∶ 1，其余原料单体的配方见表1。
实施例5
将聚合物二元醇加入装有搅拌器、温度计和氮气保护装置的反应釜中，搅拌升温 至110℃，真空脱水120分钟；再降温至50℃，加入二异氰酸酯和溶剂DMAc，升温 至65℃，在搅拌和氮气保护下预聚反应60分钟；然后加入分子量<300的二元醇/胺扩 链剂(扩链剂1)和1‰辛酸亚锡，在70℃下反应60分钟；最后加入单羟/氨基封端剂， 反应60分钟后升温至90℃，保持240分钟。待反应液冷却后，停止搅拌和氮气保护， 用过量乙醚沉淀产物，干燥后即得产品。本实施例采用的溶剂量与加入反应物的重量 比均为4∶1，其余原料单体的配方见表1。
实施例7
将聚合物二元醇加入装有搅拌器、温度计和氮气保护装置的反应釜中，搅拌升温 至100℃，真空脱水100分钟；再降温至50℃，加入二异氰酸酯和溶剂DMAc，升温 至65℃，在搅拌和氮气保护下预聚反应60分钟；然后加入分子量<300的二元醇/胺扩 链剂(扩链剂1)和1‰辛酸亚锡，在70℃下反应60分钟；再降温至室温，加入含亲 水性基团的扩链剂(扩链剂2)，缓慢升温至60℃继续扩链反应120分钟；最后升温至 88℃，保持300分钟。待反应液冷却后，停止搅拌和氮气保护，用过量乙醚沉淀产物， 得乳白色或乳黄色固体，干燥后即得产品。本实施例采用的溶剂量与加入反应物的重 量比均为4∶1，其余原料单体的配方见表1。
实施例8
将聚合物二元醇加入装有搅拌器、温度计和氮气保护装置的反应釜中，搅拌升温 至110℃，真空脱水120分钟；再降温至50℃，加入二异氰酸酯和溶剂DMAc，升温 至65℃，在搅拌和氮气保护下预聚反应90分钟；然后加入含亲水性基团的扩链剂(扩 链剂2)和1‰辛酸亚锡，缓慢升温至80℃继续扩链反应120分钟；最后升温至90℃， 保持360分钟。待反应液冷却后，停止搅拌和氮气保护，用过量乙醚沉淀产物，得乳 白色或乳黄色固体，干燥后即得产品。本实施例采用的溶剂量与加入反应物的重量比 均为4∶1，其余原料单体的配方见表1。
实施例9
将聚合物二元醇加入装有搅拌器、温度计和氮气保护装置的反应釜中，搅拌升温 至95℃，真空脱水120分钟；再降温至50℃，加入二异氰酸酯和溶剂DMAc，升温至 65℃，在搅拌和氮气保护下预聚反应60分钟；然后加入含亲水性基团的扩链剂(扩链 剂2)和1‰辛酸亚锡，缓慢升温至60℃继续扩链反应120分钟；最后加入单羟基封端 剂，反应60分钟后升温至90℃，保持240分钟。待反应液冷却后，停止搅拌和氮气保 护，用过量乙醚沉淀产物，得乳白色或乳黄色固体，干燥后即得产品。本实施例采用 的溶剂量与加入反应物的重量比均为4∶1，其余原料单体的配方见表1。
实施例10
将聚合物二元醇加入装有搅拌器、温度计和氮气保护装置的反应釜中，搅拌升温 至100℃，真空脱水120分钟；再降温至50℃，加入二异氰酸酯和溶剂DMAc，升温 至65℃，在搅拌和氮气保护下预聚反应90分钟；然后加入分子量<300的二元醇/胺扩 链剂(扩链剂1)和1‰辛酸亚锡，在60℃下反应60分钟；最后升温至85℃，保持360 分钟。待反应液冷却后，停止搅拌和氮气保护，用过量乙醚沉淀产物，得乳白色或乳 黄色固体，干燥后即得产品。本实施例采用的溶剂量与加入反应物的重量比均为4∶1， 其余原料单体的配方见表1。
为了考查所制备的可生物降解的无毒两亲性多嵌段聚氨酯材料的降解性能，本发 明将实施例1所制备的聚氨酯材料的DMAc溶液(5w/v％)成膜，然后参考文献Darwis， D.；Mitomo，H.；Enjoji，T.；Yoshii，F.；Makuuchi，K.Polym Degrad Stab 1998，62，259； Darwis，D.；Mitomo，H.；Enjoji，T.；Yoshii，F..；Makuuchi，K.J Appl Polym Sci 1998，68，581； Abdel-Rehima，H.A.；Yoshii，F.；Kume，T.Polym Degrad Stab 2004，85，689；Abdel-Rehima， H.A.Nucl Instrum Meth B 2005，229，293.中公开的方法进行水解和酶解试验。聚氨酯膜 在降解中的失重率随时间变化的曲线如图7所示。由该曲线可以看出该两亲性多嵌段 聚氨酯在水和酶存在的条件下均发生较为快速的降解，而且酶解速率大于水解速率。 为了更直观地证明聚氨酯膜的降解，图1—6给出了聚氨酯薄膜表面在不同降解时期的 扫描电镜照片，由图可见聚氨酯在降解过程中表面被腐蚀，出现凹凸不平、孔洞和裂 纹等结构。
本发明还考察了部分实施例所制备的可生物降解的无毒两亲性多嵌段聚氨酯材料 的自组装行为，采用透析法制备了聚氨酯胶束，并通过透射电镜表征、动态光散射和 芘荧光探针技术分别对其形貌、粒径和临界胶束浓度进行了表征。图8为用实施例1 和实施例7制备的聚氨酯胶束化后的透射电镜照片，表2为该聚氨酯胶束的粒径、粒 径分布和临界胶束浓度测试结果。由这些结果可见本发明所制备的可生物降解的无毒 两亲性多嵌段聚氨酯材料在水中均能形成稳定均一的胶束结构，胶束粒径在100nm左 右，易于逃避网状内皮系统(RES)的吞噬作用，并且容易进入细胞。此外，该聚氨 酯胶束具有较低的临界胶束浓度，特别是实施例7，其产物的临界胶束浓度比普通线性 嵌段共聚物的临界胶束浓度低两个数量级(Lee，S.C.；Huh，K.M.；Lee，J.；Cho，Y.W.； Galinsky，R.E.；Park，K.，Biomacromolecules 2007，8，(1)，202-208；Hu，Y.；Jiang，X.；Ding， Y.；Zhang，L.；Yang，C.；Zhang，J.；Chen，J.；Yang，Y.Biomaterials 2003，24，(13)， 2395-2404；Jinyoung Ko et al.Journal of Controlled Release 2007，123，109-115)，这 非常有利于其在体内的稳定循环。另外，本发明还采用Polymer公司的PL-GPC 220凝 胶渗透色谱仪，使用DMF作为流动相以及PMMA作为标准测试了实施例1和实施例 7所制备的可生物降解的无毒两亲性多嵌段聚氨酯材料的分子量和分子量分布。结果见 表2。从表中数据可见本发明所制备的聚氨酯材料具有较高的重均分子量和较窄的分子 量分布。
为了进一步考查本发明所制备无毒可降解两亲性多嵌段聚氨酯作为生物医用材料 的潜力，本发明采用传统的MTT比色法对聚氨酯的浸提液进行细胞毒性测试，同时进 行了聚氨酯材料的加速降解实验，并评价了降解液的细胞毒性。图9、图10和图11 分别为小鼠胚胎成纤维细胞3T3在阳性对照胶乳橡胶、实施例1和实施例9所制备无 毒可降解多嵌段聚氨酯材料浸提液(100mg/ml)中细胞培养48h后的倒置相差显微镜 照片。由图可看出，成纤维细胞在胶乳橡胶浸提液中大多数已经死亡，而在该浓度的 聚氨酯浸提液中均保持了较好的生长状态和较高的成活率，从而说明本发明所制得的 可降解两亲性多嵌段聚氨酯材料具有良好的生物相容性。图12和图13为本发明实施 例9制备的无毒可降解多嵌段聚氨酯材料降解液(100mg/ml和10mg/ml)中细胞培养 48h后的形态，可见聚氨酯降解液对3T3成纤维细胞的生长没有显著的负面影响，从 而证明本发明所制得的可降解两亲性多嵌段聚氨酯材料降解产物无毒。
表2 无毒可降解两亲性多嵌段聚氨酯分子量及胶束表征数据
样品 重均分 子量 (g/mol) 分子量 分布 临界胶束 浓度 (mg/mL) 粒径 (nm) 粒径 分布 Zeta电位 (mV) 实施例1 29303 1.4190 0.0089 62.5 0.467 60.3 实施例7 11635 1.2918 0.0007 147 0.099 70
为了表述方便，在实施例的配方表中使用了以下代号，特此说明：
PCL＝聚己内酯二元醇 PLA＝聚乳酸二元醇
PEG＝聚乙二醇 PPG＝聚丙二醇
PLA-PEG＝聚乳酸-聚乙二醇共聚物二元醇
PCL-PEG＝聚己内酯-聚乙二醇共聚物二元醇
PLA-PEG-PLA＝聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物二元醇
PEG-PLA-PEG聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇共聚物二元醇
PCL-PEG-PCL＝聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯共聚物二元醇
PEG-PCL-PEG＝聚乙二醇-聚己内酯-聚乙二醇共聚物二元醇
LDI＝赖氨酸乙酯二异氰酸酯 HDI＝六亚甲基二异氰酸酯
BDO＝1，4-丁二醇 EDA＝乙二胺
Lysine＝赖氨酸 DMPA＝二羟甲基丙酸
DMAc＝N，N-二甲基乙酰胺 DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
PMMA＝聚甲基丙烯酸甲酯 m-PEG＝聚乙二醇单甲醚
m-PCL＝聚己内酯二醇单甲醚 m-PLA＝聚乳酸二醇单甲醚
GA8＝赖氨酸衍生双季铵盐二胺，其结构如下：
式中，表示碳原子数为2～10的烷基；表示碳原子数为2～20的烷 基或含氟烷基。
HDEAPC＝1，1-二羟甲基乙酰胺-壬基磷脂酰胆碱，其结构如下：
式中，表示碳原子数为2～20的烷基或含氟烷基。
HDPC＝4-羟/胺基-丁基磷脂酰胆碱，其结构如下：
式中，Q代表羟基或氨基；代表碳原子数为2～20的烷基链。
另：表中的分子量除扩链剂外，其余组分的分子量均为重均分子量。
实施例1～4、6、11、12
将聚合物二元醇加入装有搅拌器、温度计和氮气保护装置的反应釜中，搅拌升温 至100℃，真空脱水120分钟；再降温至50℃，加入二异氰酸酯和溶剂DMAc，升温 至65℃，在搅拌和氮气保护下预聚反应60分钟；然后加入分子量<300的二元醇/胺扩 链剂(扩链剂1)和1‰辛酸亚锡，在70℃下反应60分钟；再加入含亲水性基团的扩 链剂(扩链剂2)，继续扩链反应120分钟；最后加入单羟/氨基封端剂，反应60分钟 后升温至90℃，保持240分钟。待反应液冷却后，停止搅拌和氮气保护，用过量乙醚 沉淀产物，干燥后即得产品。所有实施例采用的溶剂量与加入反应物的重量比均为4∶ 1，其余原料单体的配方见表1。
实施例5
将聚合物二元醇加入装有搅拌器、温度计和氮气保护装置的反应釜中，搅拌升温 至110℃，真空脱水120分钟；再降温至50℃，加入二异氰酸酯和溶剂DMAc，升温 至65℃，在搅拌和氮气保护下预聚反应60分钟；然后加入分子量<300的二元醇/胺扩 链剂(扩链剂1)和1‰辛酸亚锡，在70℃下反应60分钟；最后加入单羟/氨基封端剂， 反应60分钟后升温至90℃，保持240分钟。待反应液冷却后，停止搅拌和氮气保护， 用过量乙醚沉淀产物，干燥后即得产品。本实施例采用的溶剂量与加入反应物的重量 比均为4∶1，其余原料单体的配方见表1。
实施例7
将聚合物二元醇加入装有搅拌器、温度计和氮气保护装置的反应釜中，搅拌升温 至100℃，真空脱水100分钟；再降温至50℃，加入二异氰酸酯和溶剂DMAc，升温 至65℃，在搅拌和氮气保护下预聚反应60分钟；然后加入分子量<300的二元醇/胺扩 链剂(扩链剂1)和1‰辛酸亚锡，在70℃下反应60分钟；再降温至室温，加入含亲 水性基团的扩链剂(扩链剂2)，缓慢升温至60℃继续扩链反应120分钟；最后升温至 88℃，保持300分钟。待反应液冷却后，停止搅拌和氮气保护，用过量乙醚沉淀产物， 得乳白色或乳黄色固体，干燥后即得产品。本实施例采用的溶剂量与加入反应物的重 量比均为4∶1，其余原料单体的配方见表1。
实施例8
将聚合物二元醇加入装有搅拌器、温度计和氮气保护装置的反应釜中，搅拌升温 至110℃，真空脱水120分钟；再降温至50℃，加入二异氰酸酯和溶剂DMAc，升温 至65℃，在搅拌和氮气保护下预聚反应90分钟；然后加入含亲水性基团的扩链剂(扩 链剂2)和1‰辛酸亚锡，缓慢升温至80℃继续扩链反应120分钟；最后升温至90℃， 保持360分钟。待反应液冷却后，停止搅拌和氮气保护，用过量乙醚沉淀产物，得乳 白色或乳黄色固体，干燥后即得产品。本实施例采用的溶剂量与加入反应物的重量比 均为4∶1，其余原料单体的配方见表1。
实施例9
将聚合物二元醇加入装有搅拌器、温度计和氮气保护装置的反应釜中，搅拌升温 至95℃，真空脱水120分钟；再降温至50℃，加入二异氰酸酯和溶剂DMAc，升温至 65℃，在搅拌和氮气保护下预聚反应60分钟；然后加入含亲水性基团的扩链剂(扩链 剂2)和1‰辛酸亚锡，缓慢升温至60℃继续扩链反应120分钟；最后加入单羟基封端 剂，反应60分钟后升温至90℃，保持240分钟。待反应液冷却后，停止搅拌和氮气保 护，用过量乙醚沉淀产物，得乳白色或乳黄色固体，干燥后即得产品。本实施例采用 的溶剂量与加入反应物的重量比均为4∶1，其余原料单体的配方见表1。
实施例10
将聚合物二元醇加入装有搅拌器、温度计和氮气保护装置的反应釜中，搅拌升温 至100℃，真空脱水120分钟；再降温至50℃，加入二异氰酸酯和溶剂DMAc，升温 至65℃，在搅拌和氮气保护下预聚反应90分钟；然后加入分子量<300的二元醇/胺扩 链剂(扩链剂1)和1‰辛酸亚锡，在60℃下反应60分钟；最后升温至85℃，保持360 分钟。待反应液冷却后，停止搅拌和氮气保护，用过量乙醚沉淀产物，得乳白色或乳 黄色固体，干燥后即得产品。本实施例采用的溶剂量与加入反应物的重量比均为4∶1， 其余原料单体的配方见表1。
为了考查所制备的可生物降解的无毒两亲性多嵌段聚氨酯材料的降解性能，本发 明将实施例1所制备的聚氨酯材料的DMAc溶液(5w/v％)成膜，然后参考文献Darwis， D.；Mitomo，H.；Enjoji，T.；Yoshii，F.；Makuuchi，K.Polym Degrad Stab 1998，62，259； Darwis，D.；Mitomo，H.；Enjoji，T.；Yoshii，F..；Makuuchi，K.J Appl Polym Sci 1998，68，581； Abdel-Rehima，H.A.；Yoshii，F.；Kume，T.Polym Degrad Stab 2004，85，689；Abdel-Rehima， H.A.Nucl Instrum Meth B 2005，229，293.中公开的方法进行水解和酶解试验。聚氨酯膜 在降解中的失重率随时间变化的曲线如图7所示。由该曲线可以看出该两亲性多嵌段 聚氨酯在水和酶存在的条件下均发生较为快速的降解，而且酶解速率大于水解速率。 为了更直观地证明聚氨酯膜的降解，图1—6给出了聚氨酯薄膜表面在不同降解时期的 扫描电镜照片，由图可见聚氨酯在降解过程中表面被腐蚀，出现凹凸不平、孔洞和裂 纹等结构。
本发明还考察了部分实施例所制备的可生物降解的无毒两亲性多嵌段聚氨酯材料 的自组装行为，采用透析法制备了聚氨酯胶束，并通过透射电镜表征、动态光散射和 芘荧光探针技术分别对其形貌、粒径和临界胶束浓度进行了表征。图8为用实施例1 和实施例7制备的聚氨酯胶束化后的透射电镜照片，表2为该聚氨酯胶束的粒径、粒 径分布和临界胶束浓度测试结果。由这些结果可见本发明所制备的可生物降解的无毒 两亲性多嵌段聚氨酯材料在水中均能形成稳定均一的胶束结构，胶束粒径在100nm左 右，易于逃避网状内皮系统(RES)的吞噬作用，并且容易进入细胞。此外，该聚氨 酯胶束具有较低的临界胶束浓度，特别是实施例7，其产物的临界胶束浓度比普通线性 嵌段共聚物的临界胶束浓度低两个数量级(Lee，S.C.；Huh，K.M.；Lee，J.；Cho，Y.W.； Galinsky，R.E.；Park，K.，Biomacromolecules 2007，8，(1)，202-208；Hu，Y.；Jiang，X.；Ding， Y.；Zhang，L.；Yang，C.；Zhang，J.；Chen，J.；Yang，Y.Biomaterials 2003，24，(13)， 2395-2404；Jinyoung Ko et al.Journal of Controlled Release 2007，123，109-115)，这 非常有利于其在体内的稳定循环。另外，本发明还采用Polymer公司的PL-GPC 220凝 胶渗透色谱仪，使用DMF作为流动相以及PMMA作为标准测试了实施例1和实施例 7所制备的可生物降解的无毒两亲性多嵌段聚氨酯材料的分子量和分子量分布。结果见 表2。从表中数据可见本发明所制备的聚氨酯材料具有较高的重均分子量和较窄的分子 量分布。
为了进一步考查本发明所制备无毒可降解两亲性多嵌段聚氨酯作为生物医用材料 的潜力，本发明采用传统的MTT比色法对聚氨酯的浸提液进行细胞毒性测试，同时进 行了聚氨酯材料的加速降解实验，并评价了降解液的细胞毒性。图9、图10和图11 分别为小鼠胚胎成纤维细胞3T3在阳性对照胶乳橡胶、实施例1和实施例9所制备无 毒可降解多嵌段聚氨酯材料浸提液(100mg/ml)中细胞培养48h后的倒置相差显微镜 照片。由图可看出，成纤维细胞在胶乳橡胶浸提液中大多数已经死亡，而在该浓度的 聚氨酯浸提液中均保持了较好的生长状态和较高的成活率，从而说明本发明所制得的 可降解两亲性多嵌段聚氨酯材料具有良好的生物相容性。图12和图13为本发明实施 例9制备的无毒可降解多嵌段聚氨酯材料降解液(100mg/ml和10mg/ml)中细胞培养 48h后的形态，可见聚氨酯降解液对3T3成纤维细胞的生长没有显著的负面影响，从 而证明本发明所制得的可降解两亲性多嵌段聚氨酯材料降解产物无毒。
表2 无毒可降解两亲性多嵌段聚氨酯分子量及胶束表征数据
样品 重均分 子量 (g/mol) 分子量 分布 临界胶束 浓度 (mg/mL) 粒径 (nm) 粒径 分布 Zeta电位 (mV) 实施例1 29303 1.4190 0.0089 62.5 0.467 60.3 实施例7 11635 1.2918 0.0007 147 0.099 70
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