一种化合物合成方法及在改善胰岛素抵抗药物领域的应用
阅读：1015发布：2020-06-30
专利汇可以提供一种化合物合成方法及在改善胰岛素抵抗药物领域的应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 属于药品合成技术领域，尤其涉及一种化合物合成方法及在改善胰岛素抵抗药物领域的应用。本发明提供了SN159的一种合成方法，原料2，4-二羟基苯甲 醛 溴化后，以甲 氧 基甲基保护对位羟基，采用 硫酸 二甲酯或碘甲烷甲基化，采用 碱 性或酸性条件下的克莱森-施密特缩合反应，可将终产物的产率由 现有技术 的18.9％提升至68％以上；同时，制备过程中无需柱层析纯化，重结晶就可得到纯度99％以上的终产物，适合于大规模/工业化生产。本发明提供的一种化合物的合成方法及在改善胰岛素抵抗药物药物制备领域的应用，解决了现有技术中，SN159存在着合成产率低以及纯化复杂的技术 缺陷 。，下面是一种化合物合成方法及在改善胰岛素抵抗药物领域的应用专利的具体信息内容。
1.一种化合物的合成方法，所述化合物的结构式为： 其特征在于，所述合成方法为：
2.根据权利要求1所述的合成路线，其特征在于步骤ii采用氯甲基甲醚保护苯甲醛对位羟基，步骤ii的反应溶剂为丙酮。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤iii的甲基化试剂为硫酸二甲酯和/或碘甲烷。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，步骤iii的甲基化试剂为硫酸二甲酯，步骤iii的催化剂为四丁基溴化铵。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤iv的催化剂为盐酸溶液，盐酸的浓度为4-8mol/L，步骤iv的溶剂为甲醇和四氢呋喃。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤v的催化剂为HCl-EtOH，步骤v的反应溶剂为乙醇。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，步骤v的反应溶剂还包括：1，4-二恶烷，所述1,4-二恶烷占乙醇的体积百分比为0％-500％。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤vi的催化剂为氢氧化钾；步骤vi的溶剂为乙醇-水溶液，其中，乙醇与水的体积比为2:1。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤vii的催化剂为盐酸溶液，其中，盐酸的浓度为4～8mol/L；
步骤vii的溶剂为甲醇或甲醇与1，4-二恶烷的混合溶剂。
10.一种包括权利要求1至9任意一项所述的合成方法在改善胰岛素抵抗药物制备领域的应用。
一种化合物合成方法及在改善胰岛素抵抗药物领域的应用
技术领域
[0001] 本发明属于药品合成技术领域，尤其涉及一种化合物合成方法及在改善胰岛素抵抗药物领域的应用。
背景技术
[0002] 研究发现胰岛素抵抗是肥胖、糖尿病及心血管疾病的发病基础，是2型糖尿病的主要病理生理特征。天然产物Licochalcone E具有改善血糖水平、调节脂代谢和改善胰岛素抵抗的作用，经过结构改造后的的衍生物， 以下简称SN159，是PPARα/γ的双重部分激动剂，能够增加正常状态和胰岛素抵抗条件下C2C12成肌细胞的摄取葡萄糖，促进胰岛素介导的胰岛素受体(IR)和Akt的磷酸化，从而增加IR-Akt轴的胰岛素活化，增加胰岛素敏感性；SN159可促进前脂肪细胞和干细胞向脂肪细胞分化，显著增加3T3-L1前脂肪细胞中葡萄糖转运蛋白4(Glucose transporter type 4，GLUT-4)的基因表达水平，从而增加脂肪细胞的胰岛素敏感性；SN159通过双重激活PPARα/γ，增加脂肪酸氧化和葡萄糖利用。
[0003] 鉴于化合物SN159的巨大医药价值，因此研究其合成/生产工艺很有必要。现有技术中，对于SN159的合成工艺通常以2，4-二羟基苯甲醛为原料，通过多步反应及柱层析的分离纯化方式得到，存在着合成产率低以及纯化复杂的技术缺陷，难以实现大规模/工业化生产。
[0004] 因此，研发出一种化合物合成方法及在改善胰岛素抵抗药物领域的应用，用于解决现有技术中，SN159存在着合成产率低以及纯化复杂的技术缺陷，成为了本领域技术人员亟待解决的问题。
发明内容
[0005] 有鉴于此，本发明提供了一种化合物合成方法及在改善胰岛素抵抗药物领域的应用，用于解决现有技术中，SN159存在着合成产率低以及纯化复杂的技术缺陷。
[0006] 本发明提供了一种化合物的合成方法，所述化合物的结构式为：
[0007] 所述合成方法为：
[0008]
[0011] 优选地，步骤iii的甲基化试剂为硫酸二甲酯，步骤iii的催化剂为四丁基溴化铵。
[0012] 优选地，步骤iv的催化剂为盐酸溶液，盐酸的浓度为4-8mol/L，步骤iv的溶剂为甲醇和四氢呋喃。
[0013] 优选地，步骤v的催化剂为HCl-EtOH，步骤v的反应溶剂为乙醇。
[0014] 优选地，步骤v的反应溶剂还包括：1，4-二恶烷，所述1,4-二恶烷占乙醇的体积百分比为0％-500％。
[0015] 优选地，步骤vi的催化剂为氢氧化钾；步骤vi的溶剂为乙醇-水溶液，其中，乙醇与水的体积比为2:1。
[0016] 优选地，步骤vii的催化剂为盐酸溶液，其中，盐酸的浓度为4～8mol/L；步骤vii的溶剂为甲醇或甲醇与1，4-二恶烷的混合溶剂。
[0017] 本发明还提供了一种包括以上任意一项所述的合成方法在改善胰岛素抵抗药物制备领域的应用。
[0018] 综上所述，本发明提供了SN159的一种合成方法，本发明还提供了一种上述合成路线。本发明提供的技术方案中，原料2，4-二羟基苯甲醛溴化后，以甲氧基甲基保护对位羟基；以四丁基溴化铵为相转移催化剂、硫酸二甲酯为甲基源进行邻羟基甲基化；采用碱性或酸性条件下的克莱森-施密特缩合反应，可将终产物的产率由现有技术的18.9％提升至68％以上；同时，制备过程中，无需柱层析纯化，只需要重结晶就可得到纯度99％以上的终产物，适合于大规模/工业化生产。本发明提供的一种化合物的合成方法及在改善胰岛素抵抗药物制备领域的应用，解决了现有技术中，SN159存在着合成产率低以及纯化复杂的技术缺陷。
附图说明
附图说明
[0019] 为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
[0020] 图1为实施例3中，化合物SN159对正常条件下的C2C12成肌细胞葡萄糖摄取量的影响；
[0021] 图2为实施例3中，化合物SN159对胰岛素抵抗条件下的C2C12成肌细胞葡萄糖摄取量的影响；
[0022] 图3为中间产物2的氢谱图；
[0024] 图5为中间产物3的氢谱图；
[0025] 图6为中间产物3的碳谱图；
[0026] 图7为中间产物4的氢谱图；
[0027] 图8为中间产物4的碳谱图；
[0028] 图9为中间产物6的氢谱图；
[0029] 图10为中间产物6的碳谱图；
[0030] 图11为化合物SN159的氢谱图；
[0031] 图12为化合物SN159的碳谱图。
具体实施方式
[0032] 本发明提供了一种化合物合成方法及在改善胰岛素抵抗药物领域的应用，用于解决现有技术中，SN159存在着合成产率低以及纯化复杂的技术缺陷。
[0033] 下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0034] 为了更详细说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种化合物的合成方法及在改善胰岛素抵抗药物抗糖尿病药物制备领域的应用，进行具体地描述。
[0035] 实施例1
[0036] 本实施例为合成SN158的其中一个具体实施例。
[0037] 1.1步骤i—中间产物1(5-溴-2，4-羟基苯甲醛)的制备
[0038] 将2，4-二羟基苯甲醛(10g，72.4mmol)溶解于醋酸中，反应置于冰浴下。在搅拌条件下，缓慢滴加液溴(3.78ml，72.4mmol)，反应温度缓慢升至室温。反应3小时后，将反应液倒入100mL冷水中，过滤、用100mL冷水洗涤、干燥，用1:1的乙腈/甲苯重结晶即得中间产物1晶体13.09g(收率：83％)。
[0039] 中间产物1的结构表征：
[0040] 熔点：165～168℃。
[0041] 1.2步骤ii—中间产物2(5-溴-2-羟基-4-(甲氧基甲基)苯甲醛)的制备
[0042] 将中间产物1(10.9g，50mmol)和碳酸钾(20.8g，150.3mmol)混合在100mL丙酮中，在恒速搅拌下，逐滴加入氯甲基甲醚(3.8mL，50mmol)。所的混合液在室温下搅拌反应30分钟，过滤，挥发掉溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯，用水分散，乙酸乙酯萃取3次，每次50mL。合并有机层，用50mL饱和食盐水洗涤，有机层加入无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，用50:1正己烷/乙酸乙酯重结晶，即得12.3g中间产物2(收率：92％)。
[0043] 中间产物2的结构表征：
[0044] 熔点:59～62℃；
[0045] 1H-NMR(300MHz，CDCl3):δ9.70(s，1H)，7.69(s，2H)，6.74(s，1H)，5.30(s，2H)，3.51(s，3H)，2.60(s，3H)；
[0046] 13C-NMR(75MHz，CDCl3):δ193.8，163.1，160.2，137.4，116.5，103.4，102.7，94.8，56.7；
[0047] ESI-MS:m/z261[M-H]+。
[0048] 1.3步骤iii—中间产物3(5-溴-2-甲氧基-4-甲氧基甲基苯甲醛)的制备
[0049] 将中间产物2(5.8g，22.56mmol)溶解于75mL的二氯甲烷/水复合溶剂(体积比3:2)，在恒速搅拌下，分别加入NaOH(1.35g，33.84mmol)、四丁基溴化铵(0.73g，2.26mmol)，加入硫酸二甲酯后，在室温下持续搅拌反应2小时。减压回收溶剂，加水分散，用乙酸乙酯提取
3次，每次45mL。合并有机层，用50mL饱和食盐水洗涤以去除多余的四丁基溴化铵，无水硫酸钠干燥、过滤、减压回收溶剂、干燥，即得白色结晶状的6.14g中间产物3(收率：99％)。
3次，每次45mL。合并有机层，用50mL饱和食盐水洗涤以去除多余的四丁基溴化铵，无水硫酸钠干燥、过滤、减压回收溶剂、干燥，即得白色结晶状的6.14g中间产物3(收率：99％)。
[0050] 中间产物3的结构表征：
[0051] 熔点:70～73℃；
[0052] 1H-NMR(300MHz，CDCl3):δ10.26(s，1H)，8.01(s，1H)，6.79(s，1H)，5.33(s，2H)，3.92(s，3H)，3.54(s，3H)；
[0053] 13C-NMR(75MHz，CDCl3):δ187.2，162.2，159.6，132.8，120.2，104.1，99.0，95.0，56.6，55.9；
[0054] ESI-MS:m/z275[M-H]+。
[0055] 1.4步骤iv—中间产物4(5-溴-2-甲氧基-4-羟基苯甲醛)的制备
[0056] 将中间产物3(1g，3.7mmol)溶解在20mL甲醇中，在冰浴及匀速搅拌条件下缓慢逐滴加入20mL的6MHCl，反应温度逐步升至室温，反应24小时。加冰水淬灭反应，乙酸乙酯提取3次，每次25mL，合并有机层并用50mL饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥、减压回收溶剂、干燥即得白色结晶状的0.82g中间产物4(收率：98％)。
[0057] 中间产物4的结构表征：
[0058] 熔点:203.5～206.5℃；
[0059] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6):δ11.57(s，1H)，10.05(s，1H)，7.74(s，1H)，6.67(s，1H)，3.85(s，3H)；
[0060] 13C-NMR(300MHz，DMSO-d6):δ186.10，162.45，161.04，132.21，118.08，101.52，99.92，55.94。
[0061] 1.5步骤v—SN159((E)-1-(3-氨基苯基)-3-(5-溴-4-羟基-2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮)的制备
[0062] 将间氨基苯乙酮(0.28g，2.06mmol)溶解于10mL的1，4-二恶烷中，在匀速搅拌的条件下，加入12mL的2.2MHCl-EtOH，反应30分钟后，加入中间产物4(0.5g，2.16mmol)。反应液在0℃、氩气保护条件下反应，薄层色谱检测反应是否完全。待反应完全后，加入100mL冰水淬灭反应。过滤、用冰水洗涤，干燥即得黄色的0.66g化合物SN159(收率：92％)。
[0063] SN159的结构表征：
[0064] 熔点:152～155℃；
[0065] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6):δ8.10(s，1H)，7.85(d，J＝15.7Hz，1H)，7.66(d，J＝15.7Hz，1H)，7.36–7.28(m，1H)，7.21(dt，J＝15.5，4.8Hz，2H)，6.81(ddd，J＝7.9，2.3，
0.9Hz，1H)，6.65(s，1H)，5.33(s，2H)，3.84(s，3H)；
0.9Hz，1H)，6.65(s，1H)，5.33(s，2H)，3.84(s，3H)；
[0066] 13C-NMR(75MHz，DMSO-d6):δ189.38，158.95，157.47，149.06，138.75，136.79，132.15，129.08，119.75，118.34，116.28，112.95，101.06，99.92，55.83；
[0067] ESI-MS:m/z349[M+H]+。
[0068] 实施例2
[0069] 本实施例为合成SN158的另一个具体实施例。
[0070] 2.1步骤i—中间产物1(5-溴-2，4-羟基苯甲醛)的制备
[0071] 将2，4-二羟基苯甲醛(10g，72.4mmol)溶解于醋酸中，反应置于冰浴下。在搅拌条件下，缓慢滴加液溴(3.78ml，72.4mmol)，反应温度缓慢升至室温。反应3小时后，将反应液倒入100mL冷水中，过滤、用100mL冷水洗涤、干燥，用1:1的乙腈/甲苯重结晶即得中间产物1晶体13.09g(收率：83％)。
[0072] 中间产物1的结构表征：
[0073] 熔点：165～168℃。
[0074] 2.2步骤ii—中间产物2(5-溴-2-羟基-4-(甲氧基甲基)苯甲醛)的制备
[0075] 将中间产物1(10.9g，50mmol)和碳酸钾(20.8g，150.3mmol)混合在100mL丙酮中，在恒速搅拌下，逐滴加入氯甲基甲醚(3.8mL，50mmol)。所的混合液在室温下搅拌反应30分钟，过滤，挥发掉溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯，用水分散，乙酸乙酯萃取3次，每次50mL。合并有机层，用50mL饱和食盐水洗涤，有机层加入无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，用50:1正己烷/乙酸乙酯重结晶，即得12.3g中间产物2(收率：92％)。
[0076] 中间产物2的结构表征：
[0077] 熔点:59～62℃；
[0078] 1H-NMR(300MHz，CDCl3):δ9.70(s，1H)，7.69(s，2H)，6.74(s，1H)，5.30(s，2H)，3.51(s，3H)，2.60(s，3H)；
[0079] 13C-NMR(75MHz，CDCl3):δ193.8，163.1，160.2，137.4，116.5，103.4，102.7，94.8，56.7；
[0080] ESI-MS:m/z261[M-H]+。
[0081] 2.3步骤iii—中间产物3(5-溴-2-甲氧基-4-甲氧基甲基苯甲醛)的制备
[0082] 将中间产物2(5.8g，22.56mmol)溶解于75mL的二氯甲烷/水复合溶剂(体积比3:2)，在恒速搅拌下，分别加入NaOH(1.35g，33.84mmol)、四丁基溴化铵(0.73g，2.26mmol)，加入硫酸二甲酯后，在室温下持续搅拌反应2小时。减压回收溶剂，加水分散，用乙酸乙酯提取
3次，每次45mL。合并有机层，用50mL饱和食盐水洗涤以去除多余的四丁基溴化铵，无水硫酸钠干燥、过滤、减压回收溶剂、干燥，即得白色结晶状的6.14g中间产物3(收率：99％)。
3次，每次45mL。合并有机层，用50mL饱和食盐水洗涤以去除多余的四丁基溴化铵，无水硫酸钠干燥、过滤、减压回收溶剂、干燥，即得白色结晶状的6.14g中间产物3(收率：99％)。
[0083] 中间产物3的结构表征：
[0084] 熔点:70～73℃；
[0085] 1H-NMR(300MHz，CDCl3):δ10.26(s，1H)，8.01(s，1H)，6.79(s，1H)，5.33(s，2H)，3.92(s，3H)，3.54(s，3H)；
[0086] 13C-NMR(75MHz，CDCl3):δ187.2，162.2，159.6，132.8，120.2，104.1，99.0，95.0，56.6，55.9；
[0087] ESI-MS:m/z275[M-H]+。
[0088] 2.4步骤vi—中间产物6((E)-1-(3-氨基苯基)-3-(5-溴-2-甲氧基-4-甲氧基甲基苯基)丙-2-烯-1-酮)的制备
[0089] 将间氨基苯乙酮(0.74g，5.5mmol)溶解于10mL的乙醇/水(体积比1:1)中，加入1.22g碳酸钾粉末(21.8mmol)。在冰浴条件下，将中间产物3(1.5g，5.5mmol)的乙醇溶液(5mL)缓慢逐滴加入到反应液中，反应逐步升温至室温，反应24小时。待反应结束后，加入
90mL冰水淬灭，过滤、用冰水洗涤，干燥。采用二氯甲烷重结晶，获得1.92g的黄色固体中间产物6(收率：90％)。
90mL冰水淬灭，过滤、用冰水洗涤，干燥。采用二氯甲烷重结晶，获得1.92g的黄色固体中间产物6(收率：90％)。
[0090] 中间产物6的结构表征：
[0091] 熔点:130～131℃；
[0092] 1H-NMR(300MHz，CDCl3):δ7.99(d，J＝16.1Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.46(d，J＝15.8Hz，1H)，7.38(dd，J＝5.3，3.8Hz，1H)，7.31(dd，J＝4.4，2.6Hz，1H)，7.29–7.23(m，2H)，
6.92–6.85(m，1H)，6.78(s，1H)，5.30(s，2H)，3.90(s，3H)，3.54(s，3H)；
6.92–6.85(m，1H)，6.78(s，1H)，5.30(s，2H)，3.90(s，3H)，3.54(s，3H)；
[0093] 13C-NMR(75MHz，CDCl3):δ190.66，159.18，156.27，146.73，139.51，138.11，132.46，129.32，121.61，119.31，119.19，118.78，114.39，103.39，99.64，95.08，56.52，
55.88。
55.88。
[0094] 2.5步骤vii—SN159((E)-1-(3-氨基苯基)-3-(5-溴-4-羟基-2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮)的制备
[0095] 将中间产物6(0.46g，1.18mmol)溶解于15mL甲醇和10mL1,4-二恶烷中，在冰浴条件下逐滴加入6MHCl，在室温下反应12小时，加入150mL冰水淬灭反应，过滤、冰水洗涤、干燥，即得350mg黄色化合物SN159(收率：86％)。
[0096] SN159的结构表征：
[0097] 熔点:152～155℃；
[0098] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6):δ8.10(s，1H)，7.85(d，J＝15.7Hz，1H)，7.66(d，J＝15.7Hz，1H)，7.36–7.28(m，1H)，7.21(dt，J＝15.5，4.8Hz，2H)，6.81(ddd，J＝7.9，2.3，
0.9Hz，1H)，6.65(s，1H)，5.33(s，2H)，3.84(s，3H)；
0.9Hz，1H)，6.65(s，1H)，5.33(s，2H)，3.84(s，3H)；
[0099] 13C-NMR(75MHz，DMSO-d6):δ189.38，158.95，157.47，149.06，138.75，136.79，132.15，129.08，119.75，118.34，116.28，112.95，101.06，99.92，55.83；
[0100] ESI-MS:m/z349[M+H]+。
[0101] 对比例1
[0102] 本对比例为步骤iii合成路线，即制备中间产物3的对比实施例。
[0103] 本对比例中，在碳酸钾碱性条件下，以碘甲烷为甲基来源，以丙酮为反应溶剂，反应后重结晶获得中间产物3(产率：73％)。
[0104] 对比例2
[0105] 本对比例为步骤iv合成路线，即制备中间产物4的对比实施例。
[0106] 本对比例中，除特殊指出的反应条件外，其余均与实施例1相同，所用溶剂为四氢呋喃，得中间产物4(产率：89％)。
[0107] 对比例3
[0108] 本对比例为步骤vi的合成路线，即制备中间产物6的对比实施例。
[0110] 对比例4
[0111] 本对比例为步骤v的合成路线，即制备SN159的对比实施例。
[0112] 本对比例中，除特殊指出的反应条件外，其余均与实施例1相同。
[0113] 以中间产物5为原料，在碱性条件下进行Aldol缩合反应，然而，在该条件下无法获得高纯度化合物SN159，无法满足使用需求。
[0114] 实施例3
[0115] 本实施例为验证所制得的SN159改善胰岛素抵抗的具体实施例。
[0116] 在2％的马血清的DMEM培养基中，经过4天将C2C12成肌细胞分化为肌管。然后在含有2％BSA和10％FBS的DMEM中培养16小时，通过加与不加0.75mM棕榈酸酯来控制是正常条件还是胰岛素抵抗条件。
[0117] 经过胰岛素1小时的刺激后，将肌管与2-NBDG(购于Invitrogen)50μM孵育15分钟，用PBS洗涤3次，除去游离2-NBDG。在Infinite M1000酶标仪(TECKAN， 瑞士)上测定进入细胞内的2-NBDG的荧光强度，激发波长为485nm，发射波长为535nm。
[0118] 所得实验结果请参阅图1和图2，其中，图1为化合物SN159对正常条件下的C2C12成肌细胞葡萄糖摄取量的影响，其中，胰岛素-为基准状态，胰岛素+为胰岛素刺激状态；图2为化合物SN159对胰岛素抵抗条件下的C2C12成肌细胞葡萄糖摄取量的影响，其中，胰岛素-为基准状态，胰岛素+为胰岛素刺激状态。
[0119] 从图1和图2中可以得出，正常条件下的C2C12细胞，化合物SN159能够显著增加胰岛素活化或基准状态下的葡萄糖摄取；而对于棕榈酸诱导的胰岛素抵抗条件下的C2C12细胞，SN159也能明显增加胰岛素基准或活化状态下的葡萄糖摄取。上述结果表明，SN159通过IR-Akt信号轴的胰岛素活化，增加葡萄糖摄取，调高胰岛素敏感性。
[0120] 综上所述，本发明提供了SN159的一种合成方法，本发明还提供了一种上述合成路线。本发明提供的技术方案中，原料2，4-二羟基苯甲醛溴化后，以甲氧基甲基保护对位羟基；以四丁基溴化铵为相转移催化剂、硫酸二甲酯为甲基源进行邻羟基甲基化；采用碱性或酸性条件下的克莱森-施密特缩合反应，可将终产物的产率由现有技术的18.9％提升至68％以上；同时，制备过程中，无需柱层析纯化，只需要重结晶就可得到纯度99％以上的终产物，适合于大规模/工业化生产。本发明提供的一种化合物合成方法及在改善胰岛素抵抗药物领域的应用，解决了现有技术中，SN159存在着合成产率低以及纯化复杂的技术缺陷。
[0121] 以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
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