在非胰岛素依赖性糖尿病(NIDD)的治疗中，血糖浓度的控制是严格的。 一种治疗NIDD的策略是延缓所摄取的碳水化合物的消化，进而降低膳食后 的血糖浓度。这可以通过给药抑制葡糖苷酶等酶活性的药物来实现，该酶调 节小肠中复合淀粉水解为低聚糖。例如，阿卡波糖等糖类似物(analogues)可 逆地抑制胰腺a-淀粉酶和膜束缚的肠a-葡糖苷水解酶的功能。在患有II型糖 尿病的患者中，这种酶抑制作用导致葡萄糖被延缓吸收到血液中以及膳食后 高血糖症的平缓或减轻，导致改善糖血控制。
一些天然存在的葡糖苷酶抑制剂已经从桫椤木(Salacia reticulata)中分离 出来，其为一种产于斯里兰卡和印度地区的山林植物(僧伽罗语称之为 “Kotala himbutu”)。桫椤木为木质藤本植物，其在印度医学的草药系统中用 于治疗糖尿病。传统上，印度草药医学的建议是患有糖尿病的人应当饮用由 Kotala himbutu木头雕刻成的杯子中的过夜的水。Yoshikawa等在1997年出 版的论文中报导了从桫椤木的干根和茎的水溶性部分分离出化合物 Salacinol1。Yoshikawa等测定了Salacinol的结构，如下所示，并证实了其作 为α-葡糖苷酶抑制剂的功效。

后来Yoshikawa等报导了从桫椤木的根和茎中分离出Kotalanol，其也显 示作为α-葡糖苷酶抑制剂的功效2。象Salicinol一样，Kotalanol也含有硫代 糖锍离子(thiosugar sulfonium ion)和提供反离子的内硫酸根：

已经发现，与Salicinol和阿卡波糖相比，Kotalanol对蔗糖酶具有更有 效的抑制活性2。
Salacinol及其它葡糖苷酶抑制剂准确的作用机理尚未阐明。已经知道一 些已知的葡糖苷酶抑制剂，如吲哚联啶生物碱澳栗精胺(indolizidine alkaloids castanospermine)和苦马豆碱(swainsonine)，在生理pH下携带正电荷。

澳栗精胺

苦马豆碱
据信，一些已知抑制剂的作用机理至少可以部分地解释成：在抑制剂和 酶的活性部位羧酸根之间建立了稳定的静电相互作用。假定包含荷正电的 锍、铵和硒鎓离子的本发明化合物可以类似的方式发挥作用。Salacinol及其 它同类化合物通过改变经过肠壁的转运机理而非直接与葡糖苷酶结合发挥 作用也是可能的。
与现有的其他口服抗糖尿病药物相比，Salacinol和Kotalanol可能潜在 地具有更小的长期副作用。例如，治疗II型糖尿病中的口服阿卡波糖使一些 患者产生胃肠不适的副作用，最显著的是增加肠胃气胀、腹泻和腹痛。如上 所述，Salacinol已在印度传统草药系统中用作治疗糖尿病药物多年而无显著 副作用的报导。而且，最近的动物研究表明，大鼠以5000mg/kg的剂量经 口服摄取桫椤木树干的萃取物，无严重的急性毒性或诱变性3。
然而，桫椤木植物的供应量较小，而且在斯里兰卡和印度之外不易得到。 因此，如果能够通过合成方法制备Salicinol、Kotalanol及其类似物将是令人 鼓舞的。
碳水化合物加工抑制剂在一些非糖尿病病症如肿瘤的治疗中也是有效 的。正常细胞具有特征性的低聚糖结构，而肿瘤细胞则具有非常复杂的结构， 该结构常见于胚胎组织中。据信，这些复杂的结构为肿瘤细胞的迅速增殖和 转移提供了信号刺激。治疗性地使用葡糖苷酶抑制剂的可行策略是：利用正 常细胞与肿瘤细胞之间的不同生长速度来抑制复杂低聚糖结构的组装。例 如，据说吲哚联啶生物碱苦马豆碱，一种高尔基α-甘露糖苷酶II抑制剂， 可以降低小鼠中肿瘤细胞的转移、增强细胞的免疫应答、并降低肿瘤细胞的 生长4。苦马豆碱治疗已经导致患有恶性肿瘤的人类患者的肿瘤显著地减小， 并且是患有乳腺、肝、肺及其它恶性肿瘤患者的有前途的治疗药物5，6。
本发明的化合物因其稳定的内盐结构，故还可以应用于阿尔茨海默病的 治疗。阿尔茨海默病的特征在于：由于肽，β-淀粉状蛋白聚集在原纤维中而 在脑中形成蚀斑。这对神经细胞是有毒的。人们可以使用类似于清洁剂的分 子抑制这种聚集。据信，本发明的两亲化合物可以显示出这种活性。
因此，出现了对新型葡糖苷酶抑制剂的需要，这种抑制剂可以由易得的 原料以高产率合成并具有潜在的治疗用途。
本发明概述
按照本发明，公开了选自通式(I)所代表的非天然存在的化合物，包括其 立体异构体和可药用盐，

其中X选自S、Se和NH。这种化合物包括Salicinol的立体异构体。该目标 化合物具有包含杂原子阳离子X和硫酸根阴离子的稳定的内盐结构；在不背 离本发明的情况下，取代基是可以改变的。优选R1、R2、R3、R4和R5相同 或相异，并且选自H、OH、SH、NH2、卤素以及选自环丙烷、环氧化物、 氮丙啶和环硫化物的化合物的组成部分；而R6选自H及任选取代的直链、 支链或环状的饱和或不饱和的烃基，如包含任何适宜官能团的烷基、链烯基、 炔基、芳基及烷氧基取代基。在本发明的一种实施方案中，R6可以是多羟基 化的无环链(acyclic chain)，例如5-10个碳原子的糖醇链。
在本发明的另一实施方案中，杂环可以包含6个而不是5个碳原子，并 且该化合物可以由通式(II)表示：

本发明还公开了制备通式(I)和(II)的化合物的方法，该方法包括使通式 (III)的环硫酸酯与通式(IV)或(V)的5元环糖反应

其中X选自S、Se和NH；R1和R2选自H和保护基；R3选自H以及任选取 代的直链、支链或环状的饱和的或不饱和的烃基，及它们的受保护衍生物； 而R4、R5和R6相同或相异，并且选自H、OH、SH、NH2、卤素以及选自环 丙烷、环氧化物、氮丙啶和环硫化物的化合物的组成部分，及它们的受保护 的衍生物。优选该环硫酸酯为2，4-二-O-保护的-D-或L-赤藓醇-1，3-环硫酸酯， 如2，4-O-亚苄基-D-或L-赤藓醇-1，3-环硫酸酯(即R1和R2包括亚苄基保护基)； R3为H或受保护的多羟基化烷基链；而R4、R5和R6选自OH和受保护的 OH基团，如OCH2C6H5或OCH2C6H4OCH3。该合成方法包括通过糖(IV)或(V) 上的杂原子X的亲核进攻而使环硫酸酯(III)开环的步骤。
制备目标化合物的方法可以包括使用新型的保护剂和去保护基剂，例如 对甲氧基苄基和溶剂，例如六氟异丙醇。
本发明还涉及式(I)或(II)的化合物作为葡糖苷酶抑制剂的用途，并涉及 包含有效量的按照式(I)或(II)的化合物或其组合及可药用的载体的药物组合 物，以及通过将有效量的这种化合物给药于需要这种治疗的患者来治疗糖代 谢紊乱如非胰岛素依赖性糖尿病的方法。
附图的简要说明
附图意图解释本发明的实施方式而不是限制本发明的范围，在附图中：
图1为化合物S-68b在D2O中的一维瞬态NOE示差谱(dimensional transient NOE difference spectra)。(a)1H NMR波谱。(b)H-4′b/H-1′a多峰的选 择性照射谱图。(c)H-1ax/H-5ax多峰的选择性照射谱图。
图2为化合物R-68b在D2O中的一维瞬态NOE示差谱。(a)1H NMR波 谱。(b)H-4′b/H-1′b多峰的选择性照射谱图。(c)H-1ax/H-5ax多峰的选择性照 射谱图。
图3描述了在用阿卡波糖、Blintol和Salacinol治疗后，大鼠内平均血 糖浓度。区域a)：在管饲法服用1000mg/kg体重的麦芽糖而不使用药物(对 照：○)或使用25mg/kg药物(Blintol：●，阿卡波糖：■，Salacinol：□)后，平 均血糖时间曲线，每组n＝6，±标准误差。对于每只动物，计算时间为0(基 线)样品为-5和-15分钟样品的平均值。区域b)：在基线以上的葡萄糖偏移 (excursion)曲线下的平均面积，0-90分钟(*：P<0.005，#：P<0.005相对于对 照)。
图4描述了在用阿卡波糖、Blintol和Salacinol治疗后，大鼠内平均血 浆胰岛素浓度。区域a)：平均血浆胰岛素浓度(对照：○，Blintol：●，阿卡波 糖：■，Salacinol：□)，每组n＝6，±标准误差。区域b)：葡萄糖吸收速率曲 线下的平均面积(*：P<0.01相对于对照)。
图5描述了在化合物122的异构体中所选择质子的NOESY相关性。
图6描述了在化合物142的1D-NOE谱中所观察的NOE相关性。
图7描述了化合物146的NOESY谱图。
本发明的详细说明
Salacinol是一种天然存在的化合物，其可从产于斯里兰卡和印度的植物 桫椤木的根和茎中萃取出来。本申请涉及制备下列所示的Salacinol(1)及其氮 (2)和硒(3)类似物的合成路线。

本申请还涉及制备化合物(1)至(3)及其立体异构体、类似物、同系物和 其它衍生物的合成路线。在本专利申请中所用的立体异构体包括对映异构体 和非对应异构体。本发明的化合物(包括Salacinol的立体异构体)包括一类新 的化合物，其不是天然存在的，并且可以用作葡糖苷酶抑制剂。
1.0一般合成方案概述
下面的方案1(a)说明本发明人开发的获得某些目标化合物的一般合成 方案。根据本发明，为了合成Salacinol及其氮和硒类似物(A)～(C)的不同立 体异构体，可使5元环糖与含硫酸根的化合物反应(在方案1(a)中，字母(A)，(B) 和(C)分别代表Salacinol及其氮和硒类似物(1)、(2)和(3)的全部立体异构体)。 本发明人按照打开的方法确定优选的合成路线。合理的打开是给出5元环糖 (D)的打开，因为它们可由易得的碳水化合物前体合成。然后可在硫酸酯片 段(E)的C1位进行亲核取代，生成目标分子(方案1(a))。该路线的潜在问题是 离去基团(L)可能随后作为碱夺取(abstract)锍盐的酸性氢7，生成不合乎需要 的产物。因此，可用环硫酸酯(F)代替(E)，从而排除与离去基团(L)有关的问 题。类似地，化合物(G)可以作为环硫酸酯试剂，和为(F)的受保护形式。

方案1(a)：合成(A)-(C)的打开方法(R＝H，-CH2C6H5，而L＝离去基团)
下面的方案1(b)概略性地说明制备目标化合物(A)-(C)的偶合反应。

方案1(b)：合成不同立体异构体(A)-(C)的典型偶合反应
方案1(b)的路线1说明使环硫酸酯与5元环糖反应产生中间化合物的总 策略，所述中间化合物可包括苄基或其它保护基。如下面更详尽地描述，然 后使中间化合物去保护基生成目标化合物。发明人还确定了方案1(b)的路线 2，一种可能的副反应没有发生。
2.0试剂的合成
根据下述合成方案制备环硫酸酯和5元环糖。本领域的技术人员容易认 识到，可以用制备本发明试剂的其它等同的方案替代。
2.1环硫酸酯
环硫酸酯是按类似于亚乙基乙缩醛的方法制备的8。环硫酸酯(7)是按4 个步骤由D-葡萄糖开始合成的(方案2)。2，4-O-亚苄基-D-赤藓醇(5)是由D- 葡萄糖经2个步骤合成的9，10，然后用亚硫酰氯处理得到环亚硫酸盐(酯)(6)， 并按Calvo-Flores等人所述的将其氧化成环硫酸酯(7)8。

方案2：环硫酸酯(7)的合成
利用相同的路线、但是由L-葡萄糖开始也可以合成对映体(10)(方案3)。

方案3：环硫酸酯(10)的合成
2.25元杂环的合成
为了合成5元环糖(D，X＝S)之一，由D-葡萄糖开始经9个步骤合成1，4- 脱水-3-O-苄基-4-硫杂-D-阿糖醇(11)(方案4)11。利用苄基溴，使化合物(11) 在DMF中苄基化，生成1，4-脱水-2，3，5-三-O-苄基-4-硫代-D-阿糖醇(12)，产 率为90％。利用Birch还原反应使化合物(11)脱苄基，得到1，4-脱水-4-硫代-D- 阿糖醇(13)，产率为97％。

方案4：化合物(11)-(13)的合成
L-异构体，1，4-脱水-2，3，5-三-O-苄基-4-硫代-L-阿糖醇(14)是由D-木糖开 始经5个步骤合成的(方案5)12。

方案5：化合物(14)-(17)的合成
1，4-二-O-甲磺酰基-2，3，5-三-O-苄基-D-木糖醇(15)也是合成氮杂和硒杂 糖(16)和(17)的关键中间体。1，4-二脱氧-1，4-亚氨基-L-阿糖醇(16)13是由D-木 糖开始经7个步骤合成的(方案5)。对映体(19)13是按类似的方式由L-木糖开 始合成的(方案6)。化合物(19)还可以由D-木糖开始经10个步骤合成13。1，4- 脱水-2，3，5-三-O-苄基-4-硒代-D-阿糖醇(20)是由L-木糖开始经过5个步骤合 成的(方案6)。为了合成化合物(20)，通过在液氨中用钠处理硒金属，现场制 备Na2Se。

方案6：化合物(19)和(20)的合成
下面的方案6(a)说明利用其它可能的保护基(R＝COR、CH2C6H4-OMep) 合成化合物(20)的更一般化的方案。

方案6(a)：化合物(19)和(20)的合成(R＝COR，CH2C6H4-OMep)。
3.0目标化合物(1)-(3)的合成
目标化合物(1)-(3)是通过5元环上的杂原子的亲核进攻使环硫酸酯开环 而制备的(上面的方案1(b))。该杂原子产生荷正电的阳离子而该环硫酸酯产 生荷负电的反离子。这种内盐结构可以解释目标化合物对进一步的亲核进攻 而导致的分解的稳定性。
3.1 Salacinol的合成
Salacinol(1)的合成是如下进行的：在含有K2CO3的无水丙酮中用环硫 酸酯(10)(1.2当量)亲核取代受保护的硫代-阿糖醇(12)，得到产率为33％的受 保护的中间化合物(21)。在4:1的AcOH:H2O中氢解苄基和亚苄基，得到产 率为67％的Salacinol(1)(方案7)。

方案7：Salacinol(1)的合成
以相同的方法由对映体的环硫酸酯(7)制备中间化合物(22)，产率为 79％。如前述那样去保护基，得到化合物(23)，产率为59％(方案8)。化合物 (23)为Salacinol(1)的非对映体。

方案8：化合物(23)的合成
化合物(24)可由(7)和对映体的硫醚(14)制备，产率为40％(方案9)。去保 护基，得到产率为80％的Salacinol(25)的对映体。

方案9：化合物(25)的合成
为了减少合成步骤数，本发明人试图与去保护基的硫代阿糖醇进行偶合 反应。因而，部分去保护基的化合物(11)在丙酮中与环硫酸酯(10)反应，生成 化合物(26)，产率为32％。去保护基，生成Salacinol(1)，产率为36％(方案 10)。

方案10：Salacinol(1)的合成
完全去保护基的硫代阿糖醇(13)不溶于丙酮，且在甲醇中的反应产生多 种产物。
3.1.1 Salacinol的可供选择的合成
如上所述，在所公开的Salacinol(1)15，25合成中的关键步骤是通过1，4-脱 水-4-硫代-D-戊糖醇(33)的环硫原子亲核进攻环硫酸酯的开环反应(方案 10a)。涉及这些试剂的烷基化反应取决于环硫酸酯上的保护基。因此，全苄 基化的硫醚33和亚苄基保护的环硫酸酯34在含有碳酸钾的丙酮中的非最优 化反应进行，产率33％(方案10a)25。在与单苄基化的硫醚36的反应中获得 了相似的产率25。未受保护的硫醚38和亚异丙基化的环硫酸酯39在DMF 中的反应以61％的产率进行，得到40，然而其与相应苄基化的环硫酸酯41 的反应不能进行15。后面的衍生物41明显是比39活性低的烷基化试剂。环 硫酸酯39和41在60-70℃温度下在DMF中也观察到了显著的分解15。40 的去保护基以75％的产率进行，获得Salacinol 1，总产率为46％。

方案10a
Salacinol(1)1，2，27的生物重要性促使本发明的发明人研究合成它的更有效 的方法。Hughes-Ingold规则指出中性亲核试剂(例如33或36)和中性亲电试 剂(例如34、39或41)之间的SN2反应应该显示出速率随溶剂极性增加而显 著增加。1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇(HFIP)的归一化Dimroth-Reichardt溶剂极性 参数(ET N＝1.068)比水(ETN＝1.00)高。相反，丙酮和DMF的ET N分别仅为 0.355和0.404。而且，HFIP(bp＝50℃)是挥发性的，因此促进产物纯化。初 步研究表明四氢噻吩与34和41在HFIP中，在45℃无清楚地反应2天得到 所需的烷基化产物，产率>90％。
因此，分别进行系统评价在33和苄基保护的环硫酸酯41或亚苄基保护 的环硫酸酯41的烷基化反应中溶剂的作用。在相同的浓度、温度和持续期 间的条件下，在丙酮和六氟异丙醇(HFIP)中同时进行反应(方案10b)。硫醚 33(1当量)和环硫酸酯41(1.2当量)在含有碳酸钾的丙酮中，在75-80℃密闭 管中的反应进行得非常缓慢，并仅仅以5％的产率得到所需烷基化产物42； 回收了剩余的原料。延长加热时间和使用过量环硫酸酯都没有改善产率。此 外，当使用过量环硫酸酯39时，其缓慢分解使得对形成的产物42的纯化变 复杂。然而，33和环硫酸酯41在HFIP中的类似反应以45％的产率得到了 加成物42，同时回收未反应的原料(方案10b)。值得注意的是，33和环硫酸 酯41在极性质子溶剂2-丙醇中在83℃进行类似的反应26小时，没有产生 任何所需产物，回收了原料。因此，很明显，HFIP的高极性特性在促进该 反应中是重要的。

方案10b
某些研究15指出，苄基化的环硫酸酯的反应性远远低于含有缩醛保护基 的环硫酸酯(方案10a)。因此，接着试验在相同的浓度、温度和持续期间的 条件下，亚苯基保护的环硫酸酯34在含有碳酸钾的丙酮和HFIP中的反应(方 案10b)。相对于与41的反应，33和34在丙酮中进行烷基化反应，而烷基 化产物35的产率急剧增加(59％)。从非最优化产率33％25的改善是由于使用 了更浓的反应混合物。
更重要的是，当在HFIP中进行反应时，所需产物35以94％的产率获 得。更高的温度(>80℃)和延长反应时间都导致环硫酸酯的分解，即使在碳酸 钾存在下环硫酸酯的稳定性更大在HFIP中增加的产率可以由反应过渡态和 加成物的更好溶剂化来解释。环硫酸酯和亚苄基保护基(34)的反应性增加可 以由伴随反应的环间张力释放来解释，与相应的苄基保护的环硫酸酯41的 反应不同。最后，试验了硫醚38(不含有保护基)与亚苄基保护的环硫酸酯34 在HFIP中的反应。在60℃观察到环硫酸酯的分解，没有明显形成所需偶合 产物。受保护的衍生物3525和42的氢解得到Salacinol(1)，尽管该步骤因为 催化剂中毒而存在问题，并且仅仅以65％的产率获得产物。在方案10(b)中 说明的Salacinol(1)的立体化学是其在第2页的等同表示。
为了排除有问题的氢解步骤，本发明的发明人接着选择试验含有对甲氧 基苄基醚保护基的硫醚和亚苄基保护的L-赤藓醇-1，3-环硫酸酯之间的反应； 发明人认为通过酸水解除去所有保护基是易于进行的。因此，2，3，5-三-O-对 甲氧基苄基-1，4-脱水-4-硫代-D-阿糖醇(43)(从38以87％的产率获得)与环硫 酸酯34在HFIP中的反应以定量产率获得锍盐44(方案10c)。44的去保护基 在三氟乙酸水溶液中顺利进行(86％)，以75％总产率获得Salacinol(1)。因此， 后一结果代表了有效合成生物学上重要的天然产物Salacinol(1)。

方案10c
本发明的发明人考虑了35、42和13中的产生立体结构(stereogenic)的 锍中心的立体化学，并确认这些反应以立体选择性进行，而与反应中所用溶 剂无关。借助于NOESY实验证实了立体化学，该实验说明H-4和H-1′之间 的清楚相关性，因此表明存在具有C-5和C-1′之间为反式关系的异构体。因 为没有注意到在这些衍生物和相关衍生物29中异构化的证据，因此在锍离子 中心的反转势垒(barrier to inversion)一定是相当大的。
3.2硒类似物的合成
硒代类似物中间体(27)(R＝CH2C6H5)是由硒代阿糖醇(20)(R＝CH2C6H5) 和环硫酸酯(10)开始以86％的良好产率制备的(方案11)，但是NMR波谱表 明存在比例为7:1的两种异构体，它们在产生立体结构的硒中心的立体化学 不同。异构体可以通过分析HPLC进行分离。发明人将新的硒类似物(3)命名 为“Blintol”。

R＝H，COR，CH2C6H5，CH2C6H4-OMep
方案11：Blintol(3)的合成
硒代类似物中间体(28)(R＝CH2C6H5)是由硒代阿糖醇(20)(R＝CH2C6H5)和 环硫酸酯(7)开始以97％的良好产率制备的(方案12)；得到比例为3:1的两种 异构体的混合物，所述异构体在产生立体结构的硒中心的立体化学不同。该 异构体通过分析HPLC进行分离。

R＝H，COR，CH2C6H5，CH2C6H4-OMep
方案12：化合物(29)的合成
化合物(29)是Blintol(3)的非对映体。
3.2.1合成Blintol的可供选择路径
逆合成分析表明，通过在环杂原子上，使用适当的受保护环硫酸酯(47)， 进行脱水硒代-D-阿糖醇(45)的烷基化反应，可以获得Blintol(3)(方案12a)25。

方案12a
前述Blintol(3)的合成使用苄基醚作为在脱水硒代-D-阿糖醇45上的羟 基的保护基26。然而，苄基保护的Blintol(3)通过氢解去保护基是有问题的， 因为铂催化剂被反应混合物中形成的少量硒基醚45毒化。
为了消除有问题的氢解步骤，如发明人优化Salacinol(1)的合成53一样， 考虑在硒代-D-阿糖醇上使用对甲氧基苄基(PMB)保护基。因此，试验了对甲 氧基苄基保护的硒基醚46和亚苄基保护的L-赤藓醇-1，3-环硫酸酯(47；R＝ 亚苄基)的反应。因为PMB和亚苄基保护基都易于酸水解，通过酸水解除去 全部保护基是容易进行的53。
从L-木糖(48)合成PMB-保护的脱水硒代-D-阿糖醇(45)需要仔细选择糖 苷配基。使用烯丙基糖苷的初始尝试产生了所需烯丙基呋喃木糖苷(allyl xylofuranosides)和不需要的烯丙基木吡喃糖苷(allyl xylopyranosides)的不可 分离混合物。此外，对于大规模合成而言，烯丙基的裂解是太昂贵的工艺。 无论如何，使用呋喃糖苷和吡喃糖苷的混合物成功地合成了Blintol(3)，它们 的分离在合成方案的稍后步中进行。
这些问题导致发明人研究下面的策略：1)使用由Fraser-Reid及其同事开 发的正戊烯基糖苷配基54；该基团也被报道可以被NBS裂解而不影响PMB 基团55，和2)在L-木糖(48)的酸催化乙酰化中使用硼酸，以改善呋喃糖苷和 吡喃糖苷的比例56。后者的工艺导致经过两步将L-木糖(48)转变为1，2，3，5- 四-O-乙酰基-D-呋喃木糖(49)，单罐过程(one pot procedure)。1H和13C NMR 波谱分析表明只形成了呋喃糖苷49，而没有形成不需要的吡喃糖苷副产物 (方案12b)。

方案12b
然后用4-戊烯-1-醇和BF3OEt2处理化合物49，得到4-戊烯基2，3，5-三-O- 乙酰基-L-呋喃木糖苷(50)57。使该化合物进行酸水解，以裂解乙酰基，接着 再用PMB基团保护三个羟基，获得4-戊烯基2，3，5-三-O-对甲氧基苄基-L-呋 喃木糖苷(52)。然后使用NBS，在乙腈-水中释放52的异头羟基(anomeric hydroxyl group)，得到相应的2，3，5-三-O-对甲氧基苄基-L-呋喃木糖(53)(方案 12c)。

方案12c
通过NaBH4还原2，3，5-三-O-对甲氧基苄基-L-呋喃木糖53，得到相应的 木糖醇54；将羟基甲磺酰化，得到二甲磺酰化物55。然后使用从金属硒和 硼氢化钠在乙醇中原位产生的硒化钠，将化合物55转化为1，4-脱水-2，3，5- 三-O-对甲氧基苄基-4-硒代-D-阿糖醇(56)，产率83％(方案12d)。

方案12d
合成Blintol(3)(和Salacinol的优化合成53)中的另一因素是2，4-O-亚苄基 -L-赤藓醇-1，3-环硫酸酯(57)的可获得性。该化合物预先从L-葡萄糖制备25。 然而，由于L-葡萄糖的高费用，以及它是六步合成路径的原料，需要从较便 宜的材料制备环硫酸酯(57)。如本文中所描述的，发明人已经成功地从D- 葡萄糖(58)制备了环硫酸酯(57)。
使用发明人研发的方法25，26，从D-葡萄糖(58)制备了苄基保护的环硫酸 酯62。有意义的是注意到用60％TFA，在室温下30分钟，化合物59中的亚 苄基保护基被裂解，得到相应的二醇60，产率与用乙酸水溶液获得的产率相 当。因为原始的方法涉及在80％HOAc中回流化合物5948小时，这种改善 被证明更有效。化合物62进行氢解，得到未保护的环硫酸酯63。使用对甲 苯磺酸吡啶鎓(PPTS)作为催化剂引入亚苄基缩醛是重要的步骤，因为在这些 条件下，不裂解环硫酸酯。所需亚苄基保护的环硫酸酯57以71％的产率获 得(方案12e)。

方案12e
脱水硒代-D-阿糖醇56和环硫酸酯57的偶合反应在1，1，1，3，3，3，-六氟-2- 丙醇(HFIP)中在60-65℃下顺利进行7小时，得到2，3，5-三-O-对甲氧基苄基 硒鎓盐64混合物，产率95％(方案12f)。1H和13C波谱分析表示化合物64 为在产生立体结构的硒中心的异构体的7:1的混合物。通过与前述获得的结 果类推26，主要异构体确定为C-5和C-1′之间为反式关系。
接着通过用三氟乙酸(TFA)对硒鎓盐(selenonium salt)64处理进行去保护 基，通过重结晶纯化，得到纯Blintol(3)，产率62％(方案12f)。

方案12f
3.3氮类似物的合成
氮类似物中间体(30)是通过去保护基的亚氨基阿糖醇(19)与环硫酸酯 (10)的反应以72％的良好产率制备的(方案13)。化合物(19)不溶于丙酮，所 以反应在无水甲醇中进行。得到副产物(19％)，其被鉴定为环硫酸酯的甲醇 分解作用的产物。本发明人将新的氮类似物(2)命名为“Ghavamiol”。将化合 物(30)去保护基，得到产率为64％的Ghavamiol(2)。

方案13：Ghavamiol(2)的合成
对映体中间体(31)是通过去保护基的亚氨基阿糖醇(16)与环硫酸酯(7)的 反应以72％的良好产率制备的(方案14)。得到副产物(21％)，其被鉴定为环 硫酸酯的甲醇分解作用的产物。将化合物(31)去保护基，得到产率为77％的 化合物(32)。化合物(32)为Ghavamiol(2)的对映体。

方案14：化合物(32)的合成
4.0 Salacinol和Blintol的其它类似物和同系物
4.1 六元环类似物
在本发明的可选择的实施方案中，具有作为葡糖苷酶抑制剂的潜在用途 的目标化合物可以用六元而非5元的杂环作为试剂按上述方法合成。如在上 述实施方案中一样，由于环糖上的杂原子(即X＝S、Se、N)的亲核进攻而在 偶合反应中使环硫酸酯(上述)开环。本领域的技术人员明白，六员糖试剂的 通式及所生成的目标化合物如下所示。

六元环的目标化合物与5元环的方案享有相同的内盐结构。在不脱离本 发明的情况下，取代基可以按下述那样改变。
特别是，为了增加可以作为糖苷酶抑制剂的这类分子的所有组成成分 (repertoire)，本发明发明人的建议是：合成具有与Salacinol相同的L-赤藓醇 -衍生的硫酸化侧链的N-烷基化的1，5-二脱氧-1，5-亚氨基木糖醇(66a)和脱氧 野尻霉素(67a)。为了调查这种结构改变是否将导致增加体内稳定性和/或膜 渗透性，对于铵盐具有内硫酸根反离子的优点是值得研究的。此外，内硫酸 盐和极性侧链会提供结合到糖苷酶的阳离子抑制剂，而不会使催化活性位置 的羧酸去质子化，并提供对抑制作用重要的结构特征的进一步了解。发明人 在此处描述了合成66a和67a以及相应的锍和硒鎓类似物68a、69a和70a。 本发明的发明人还报道了合成相应的对映体和非对映体66b-70b，由于引入 衍生自D-赤藓醇侧链的原因。

使用环硫酸酯71a或71b的对映体形式作为硫酸化烷基侧链的来源，合 成两种立体异构形式(a或b)的每种6元环目标化合物。在化合物66、68和 70的情况下，这些立体异构体是对映体，而化合物67和69制备为两种非对 映体之一。对于对映体的锍盐68a和68b，分离在产生立体结构的锍离子中 心的R/S异构体并独立表征。对于锍盐69和硒鎓盐70的相似异构体不能通 过色谱分离，并且产物是以混合物形式表征。在铵盐66和67的情况下，在 氮中心处经由游离胺的转化在溶液中在室温下足够快，没有观察到在铵中心 处的立体异构体。

一般合成策略(方案15)涉及使用2，4-O-亚苄基-L-1，3-环硫酸酯 (71a)16，53(衍生自L-葡萄糖)或其对映体(71b)16，53(得自D-葡萄糖)烷基化哌啶 (72和73)、四氢噻喃(74和75)或四氢硒杂吡喃(76)杂环。通常，首先试验与 较便宜的71b的反应。这些方法类似于上述本发明的发明人用于合成5元环 类似物，Salacinol及其氮或硒同类物的方法16，25，26，53，72。
方案15

X＝NH，S或Se                              X=NH，S，Se；R1=H
R1＝H或CH2OBn    　　　　　　　　　　　　　X=NH，S；   R1=CH2OH
R2=H或Bn
4.1.1原料的制备
在研究环硫酸酯71b反应性的初步试验中，发明人发现，对于仅仅具有 仲醇作为另外官能团的复合胺(complex amine)的亲核试剂，不需要羟基的保 护，但是任何伯醇官能团会与胺竞争烷基化。
方案16

因此，未保护的脱水木糖醇亚胺(72)通过文献方法75制备，而脱氧野尻 霉素制备成它的四-O-苄基衍生物(73)73。四氢噻喃衍生物74通过已知三乙酸 酯77的去乙酰化和苄基化制备75。类似地，从已知的脱水-5-硫代-D-葡糖醇 四乙酸酯(78)28通过保护基交换制备苄基化的四氢噻喃75。进而，通过四-O- 乙酰基-5-硫代-D吡喃木糖(79)的还原39，或者更便利地从乙酰化的1，5-二溴 木糖醇(80)和硫化钠的反应75获得化合物77。硒杂环81通过在与乙酰化的 1，5-二溴木糖醇(80)的反应中用NaSeB(OEt)3(用NaBH4/EtOH还原Se，原位 获得77)替代硫化钠来制备(方案16)。接下来的乙酸酯对于苄基保护基的交换 得到所需的四氢硒杂吡喃衍生物76，已经通过没有关联的方法制备78。
4.1.2 目标铵化合物
使化合物72与D-环硫酸酯71b在含有K2CO3的MeOH中反应(方案 17)。分离极性较大的产物，得到铵盐84，43％产率。利用甲醇溶剂使环硫 酸酯开环，而获得大量副产物(83)可以从早先的色谱级分中分离。与L-环硫 酸酯71a的相似反应得到稍微少的副产物，并且以稍高的产率(56％)获得所 需偶合产物82。化合物82和84的1H NMR波谱显示出亚甲基α对胺的D2O 溶液(用K2CO3制成碱性)的尖锐共振(sharp resonance)，而中性和酸性D2O溶 液得到这些亚甲基共振的低磁场位移和更宽的共振。本发明的发明人将这些 发现归功于以相对于化学位移NMR时间比例的中等速率，共轭酸R/S铵盐 的交换，同时经由游离胺进行氮转化，该游离胺在酸性pH下与它们的共轭 酸平衡存在。
方案17

通过在乙酸水溶液中水解除去亚苄基保护基，在硅胶上色谱分离后得到 目标化合物66a(73％)和66b(72％)。这些铵盐产生严重交换变宽的NMR波谱 和通过将碱加入NMR样品中以产生共轭胺碱而被更好的表征。然而，应避 免用强碱长期处理，因为硫酸酯有水解的可能性，如下所述。如对于对映体 所预期的，66a和66b的NMR数据事实上是相同的，尽管注意到对于相同 和非对映体的化合物的两个不同样品之间存在的化学位移略微不同。这些不 同归因于样品之间的NMR化学位移的温度和时间依赖性。两性离子化合物 在溶液中以聚集体形式存在的倾向是这些效果的可能来源。
来自苄基保护的脱氧野尻霉素的偶合产物85和86通过化合物73和环 硫酸酯71a和71b在丙酮/K2CO3中的反应获得，产率分别为80％和65％(方 案18)。化合物85和86在CDCl3中的1H NMR共振非常宽，但是在CD3OD(用 NaOD制成碱性)是尖锐的，因此表明获得的偶合产物是所需铵盐和相应的共 轭碱的平衡混合物。通过在乙酸水溶液中氢解，同时除去苄基和亚苄基保护 基，得到目标化合物67a和67b。
方案18

1H NMR波谱分析表明这些产物被KOAc污染了。尽管如此，除了在波 谱中乙酸盐杂质贡献的δ 1.8的共振外，目标化合物基本上是纯的，并且通 过两维技术归属(assignment)了在1H和13C光谱中的所有共振。在pH>10下， 化合物67b在D2O/NaOD中长期储存的NMR样品产生了3′-硫酸酯基团的少 量损失，这可以由H-3′共振的高磁场偏移证明。在室温下2天后，硫酸酯完 全水解产生清洁的叔胺化合物87和无机硫酸盐。
所有胺化合物在D2O(pH>8)中的1H NMR数据指出哌啶环的主要构造 是4C1(碳水化合物编号)和该构象优点在质子化时没有显示出改变(pH<3)。先 前对烷基化脱氧野尻霉素衍生物的构象研究中得到了相似的结论74。
4.1.3 目标锍化合物
以与铵盐相似的方式获得了锍盐68和69(方案19和20)。因此，化合 物74先和D-环硫酸酯71b在丙酮中65℃下反应。TLC分析观察到了缓慢形 成两种极性更强的产物。分离产物混合物得到88b和89b，大约37％的产率。 当将溶剂改变为1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇(HFIP)时，产率增加到87％。上面已 经注意到了HFIP溶剂对于锍盐形成产率的显著影响。主要产物88b和次要 产物89b的比例为2:1。通过色谱法获得两种组分的纯样品，并分别通过NMR 技术表征。
方案19

起初，获得了1D1H NMR波谱，这揭示了两种化合物是异构体，具有 相同的氢原子数目。两种化合物的类似光谱表明化合物在立体化学上的不同 仅仅在于产生立体结构的硫原子。COSY光谱归属了对于两种分子中的四氢 噻喃环和赤藓醇侧链分配质子信号。明显发现所有环质子信号相对于母体四 氢噻喃17向低磁场偏移。这是可预测的，因为正电荷的锍中心是吸电子的。 而且，尽管起初预期到在C-2，C-3和C-4上的三个苄氧基会有助于平伏位置 的较小立构位阻，邻偶合常数(vicinal coupling constants)分析显示J2，3和J3，4 ＝3.5-3.9Hz。这些值远远小于对于在前体17中观察到的轴向-轴向邻偶合常 数(J2，3≈J3，4≈8.9Hz)。因此，本发明的发明人认为化合物88b和89b对1C4 构象优先，从而三个苄氧基位于轴向位置上并且解释了邻偶合常数小的原 因。这种构相优先可以通过下面的事实说明，即在C-2和C-4上的轴取代基 使得极性苄氧基与锍离子中心的偏转静电相互作用(electrostatic interactions) 稳定化；C-3的基团也使得扭曲静电相互作用稳定化28。这种结果暗示了发 明人先前对澳粟精胺锍类似物的工作28。
接着通过NOESY试验建立锍中心的构造。主要非对映体的NOESY光 谱显示了H-1b′与H-1ax/H-1eq/H-5ax以及H-1a′的相关性，以及与 H-5eq/H-5ax的相关性。该异构体因此归属为结构88b，而赤藓醇侧链占据平 伏方向。硫上的绝对构型因此建立为S。
次要非对映体的NOESY光谱显示了H-1a′和指认给H-1ax/H-1eq的同步 信号之间的相关性，以及H-1b′和H-5eq之间的相关性。没有观察到与H-5ax 的相关性。因此这种异构体被归属为结构89b，赤藓醇侧链在轴向上的非对 映体。因此在硫上的绝对构型建立为R。非对映体88b和89b中的每一种通 过氢解去保护基，得到锍盐S-68b和R-68b，其分别以81％和95％的产率获 得。邻偶合常数表明在两种情况下都伴随着去保护基，由于占有优势的环构 象从1C4转变为4C1(S-68b，J2，3≈J3，4≈7.2Hz，R-68b.J2，3≈J3，4≈9.0Hz)。瞬态 一维荷欧沃豪思效应(nuclear Overhauser enhancement，NOE)差别试验证实了 在除去苄基和亚苄基保护基时在锍中心没有构型变化。因此，在H-4′b/H-1′a 多峰(multiplet)照射时主要异构体S-68b没有显示出具有环轴质子(ring axial proton)的NOE(图1)。H-1ax/H-5ax的照射仅仅显示了在H-1eq/H-5eq/H-3和 H-2/H-4多峰上的NOEs。没有观察到赤藓醇侧链质子的NOEs。这些试验提 供了赤藓醇侧链占据硫的轴向位置(β-面和与H-1ax相对的位置)的证据，并 确认了主要异构体S-68b的锍中心的S构型(configuration)，如前面对于受保 护的前体88b所指认的。
88b，89b，S-68b和R-68b的优选构象(conformation)

在照射H-4′b/H-1′b多峰时，次要异构体R-68b显示出H-1ax/H-5ax质子 的NOE(图2)。H-1ax/H-5ax多峰的照射显示出H-4′b/H-1′b多峰的NOEs，以 及H-2/H-4/H-4′a/H-1′a多峰和环质子的NOEs。这些试验提供了赤藓醇侧链 存在于相同H-1ax面上，占据了硫的平伏位置的证据，因此证实了锍中心的 次要异构体R-68b的R构象，如前面所归属的受保护前体89b。
接下来试验从L-环硫酸酯71a合成锍盐(方案19)。化合物74与71a在 70℃，HFIP溶剂中反应，得到两种产物88a和89a，比例5:2(84％产率)。分 离主要非对映体88a(其中赤藓醇侧链与C-3苄氧基为顺式)与非对映体 89a(赤藓醇侧链与C-3苄氧基为反式)。1H NMR波谱实际上与对映体88b和 89b相同，除了由于浓度造成的小变化，如上面所指出的。非对映体88a和 89a中的每一种经由氢解去保护基，得到目标化合物R-68a和S-68a。
通过用D-环硫酸酯71b处理1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-5-硫代-D-葡糖 醇75，开始引入5-硫代-D-葡糖醇类似物。反应得到化合物90b和91b的不 可分离的混合物，异构体比例大约2:1，70％的产率(方案20)。在木糖醇系列 中，受保护的葡糖醇衍生物90b显示了与众不同的1C4构象优势，如偶合常 数所示。这将三个苄氧基放置在C-2、C-3和C-4上，以及苄氧基甲基放置 在轴向的C-5。
方案20

通过NOESY试验建立主要异构体90b在形成立体结构的锍中心上的立 体化学。在H-1b′质子和H-5质子之间观察到了NOESY的强相关性，因此 证实亚苄基保护的赤藓醇侧链与H-5为顺式。没有观察到对于H-1ax和 H-6a/H-6b的NOEs。因此，在主要异构体的锍中心上的绝对构型是S。硫的 烷基化必须优先从1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-5-硫代-D-葡糖醇75的α-面发 生，这是由于利用邻近的C-5苄氧基甲基屏蔽β-面的原因。
然后对化合物90b和91b的混合物进行氢解，主要得到1，5-二脱氧 -1，5-[[(2R，3R)-2，4-二羟基-3-(磺氧基)-丁基]-环亚锍基 (episulfoniumylidene)]-D-葡糖醇内盐S-69b，81％产率(方案20)。用L-环硫酸 酯71a处理1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-5-硫代-D-葡糖醇(75)得到了化合物 90a和91a的不可分离的混合物，异构体比例为3:1，68％产率(方案20)。而 非手性的脱水木糖醇化合物74在与对映体的D-和L-环硫酸酯反应时产生对 映体，这和手性化合物75是不同。对于该反应，产物90a和90b是非对映 体，而不是对映体。
再次通过NOESY试验建立主要异构体90a形成立体结构的锍中心上的 立体化学。在H-1′a质子和H-5之间观察到了NOE的强相关性。此外，在 H-2′和H-5之间也具有NOE相关性，证实亚苄基保护的赤藓醇侧链与H-5 同侧。没有观察到H-1ax和H-6a/H-6b的NOEs。因此，对于化合物90a，锍 中心的绝对构型是R；即与先前发现的非对映体90b相同的立体化学(注意， 由于顺序规则(sequence rule)，在90a和90b之间的R/S构象变化，此时并非 意味着硫的立体化学中的变化)。因此，在两种情况下，与环硫酸酯试剂的 构象(71a和71b)无关，从化合物75的最小阻碍的β-面优先发生硫的烷基化。
然后对含有90a和91a进行氢解主要得到1，5-二脱氧-1，5-[[(2R，3R)-2，4- 二羟基-3-(磺氧基)-丁基]-R-环亚锍基]-D-葡糖醇内盐R-69a，产率67％(方案 20)。
在除去保护基基时，化合物R-69a和S-69b采用了4C1构象，如邻质子 偶合常数所指出的。这将所有环取代基置于平伏方向，如对于木糖醇系列所 观察到的。
4.1.4 目标硒化合物
四氢硒杂吡喃76在HFIP溶剂中与D-环硫酸酯71b偶合，得到两种化 合物92b和93b的不可分离的混合物(1:4比例)，产率96％(方案21)。这两种 化合物在形成立体结构的硒中心是非对映体。在硒上进行烷基化，如硫一样， 得到亚苄基保护的赤藓醇侧链，或者与C-3苄氧基呈顺式，或者与C-3苄氧 基呈反式。通过比较NMR数据和锍类似物88b/89b的数据和分析NOESY 光谱(如下所示)，发现主要产物93b是其中亚苄基保护的赤藓醇侧链与C-3 的苄氧基呈反式。次要产物92b是其中亚苄基保护的赤藓醇侧链与C-3苄氧 基呈顺式。然而，该比例与用四氢噻喃产物88b和89b获得的比例相反，对 于后者主要异构体是顺式异构体。在化合物92b和93b观察到的占优势的构 象与相应的硫类似物相同，后者将所有三个苄氧基置于轴向，因此有助于1C4 构象，如偶合常数所证明的。处于优先1C4构象的主要异构体93b将硒烷基 置于轴向位置。与硫类似物相比，化合物92b/93b中较长的C-Se键合必然在 硒烷基和C-2和C-4之间产生不那么强烈的偏转空间相互作用。
然后化合物92b和93b的混合物经由氢解去保护基，主要得到一种非对 映体70b，产率39％(方案21)。低产率的原因是催化剂被分解产物毒化，并 且反应不能完全进行。该主要化合物由NMR方法表征，并发现是1，5-二脱 氧-1，5-[[(2R，3R)-2，4-二羟基-3-(磺氧基)-丁基]R-环亚硒鎓基 (episelenoniumylidene)]-木糖醇内盐R-70b。
方案21

也进行了硒基醚76和L-环硫酸酯71a的反应。该产物是在形成立体结 构的硒中心的两种非对映体的不可分离混合物92a和93a，比例1:3(方案21)。 (Scheme 21)。
对于对映体93a和93b，通过对含有其次要非对映体的化合物的混合物 进行NOESY试验，证实形成立体结构的硒中心的构型。在各种情况下，发 现主要异构体是其中赤藓醇侧链占据1C4优先构象的轴向位置。通过H-1b′ 和H-5eq之间的相关性和H-1′a和H-1eq之间的相关性证实了这一点。轴优 势将仅仅意味着H-1a/H-1′b和H-5eq之间的相关性，以及H-1′a/H-1′b和H-1eq 之间的相关性，因为围绕C-1′-Se键合的自由旋转将不会允许H-1′a和H-1′b 质子和轴C-1和C-5质子相互作用，因为它们在硒基醚环的另一侧方向。因 此，在H-1′a/H-1′b和H-1ax/H-1eq之间不存在NOEs。另一方面，平伏优势 将意味着在H-1′a/H-1′b与H-1ax和H-5ax之间，以及可能的H-1eq和H-5eq 的相关性。因此，对于化合物93b，在硒中心的绝对构型是R，并且对映体 93a的绝对构型是S。在两种情况下，赤藓醇侧链与C-2和C-4的苄氧基是 顺式，与C-3苄氧基是反式。
然后含有92a和93a的化合物经由氢解去保护基，主要得到一种非对映 体70a，25％产率(方案21)。主要化合物通过NMR技术表征，并发现是所需 的1，5-二脱氧-1，5-[[(25，35)-2，4-二羟基-3-(磺氧基)-丁基]-S-环亚硒鎓基]-木 糖醇内盐S-70a，化合物R-70b的对映体。
4.2 Salacinol的链增长同系物
上面描述了Salacinol及其对映和非对映异构体的合成。此外，本发明 的发明人开发了合成Salacinol同系物，其具有延长的糖醇侧链。在一实施方 式中，该侧链可以具有5和6个碳。四种Salcinol同系物94-97显示如下。

原则上，所需化合物可以从锍-硫酸酯二糖类似物98-101获得；这些类 似物是新型碳水化合物衍生物的代表，并可以具有其自身值得注意的性质。 它们是二糖类似物，其中永久正电荷同时存在于未还原环和键合杂原子上。 因此，它们可以是部分正电荷的模拟物(mimics)，是在酶催化的糖苷水解的 过渡状态阶段中产生在类似原子上的。

本发明的发明人的合成策略与用于上述有关结构的发明人的优势策略 相似。这涉及1，3-环硫酸酯环通过硫化物的亲核进攻而开环。此时，选择目 标结构，部分是因为适当环硫酸酯衍生物的可获得性。对于搜寻碳水化合物 衍生物的1，3-环硫酸酯碳的文献检索得到吡喃葡萄糖苷4，6-O-环硫酸酯10237 和10338，以及木糖衍生物10439和半乳糖衍生物10540。

这些衍生物已经显示出与氧、氮和硫亲核试剂在伯碳上的选择性反应。 排除了甲基吡喃糖苷102和103，这是因为在去保护基所建议的(有可能敏感 的)锍中间体时，可能需要水解糖苷键的严格条件。认为化合物104和105 更合适，并可以通过文献方法制备。其它三种环硫酸酯可以通过新型方法制 备。苄基吡喃葡萄糖苷4，6-环硫酸酯107可以通过Sharpless方法81，从已知 苄基吡喃葡萄糖苷10641制备，并且相似的处理甲基和苄基阿拉伯糖吡喃糖 苷10842和109可以产生环硫酸酯110和111(方案22)。
可以容易地制备环硫酸酯衍生物104和105。然而，化合物110和111 中的反式稠合[5.6]双环系统，比顺式稠合[5.6]二环化合物104或化合物105 或107的[6.6]顺式或反式稠合环系与这些化合物更具环张力。通过合成110 和111期间的分子相互反应，导致形成大量的二硫酸酯二聚物。仔细控制反 应物浓度和温度，可以适度产生单体的环硫酸酯110和111，将其分离为纯 结晶固体。
方案22

所需二醇109是用类似于108所报道的方法来制备的42。因此，使用 Helferich方法，通过苯甲醇与糖基溴化物11244的糖基化，制备苄基阿拉伯 呋喃糖苷11343。除去苯甲酸酯保护基，得到114，然后将3-和5-位以四异丙 基二硅氧烷衍生物115的形式封端。在反应中将2-羟基保护为二苄醚116的 形式，这需要仔细监控反应以防止过早发生甲硅烷基裂解和随后将暴露的羟 基苄基化。最后，用氟化物处理116，除去甲硅烷基保护基，得到二醇109(方 案23)。
方案23

硫化物117可以来自先前的工作25，并可以更方便地通过类似于开发相 应硒衍生物26，88，89的方法制备。化合物117分别和每个环硫酸酯104、105、 107、110和111进行反应，得到保护的硫酸锍化合物118-121(方案24)。这 些反应所选择的溶剂是1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇(HFIP)，本发明的发明人先前 已经发现该溶剂在由中性前体物53产生锍盐的反应中提供了显著优点。与环 硫酸酯104的初始试验表明，加入K2CO3(本发明人通常预先已经将其包括) 可以保证反应混合物不变成酸性，这种酸性是通过痕量水将环硫酸酯水解造 成的，不是需要的。在目前的情况下，碱的存在可以导致104的分解和所需 要偶合产物118的低产率。因此，所有随后的反应可在没有碱的条件下进行。 此外，在某些情况下，比环硫酸酯微过量的使用硫醚117可以得到较高的产 率。
方案24

环硫酸酯的反应性在很大程度上可以改变，同时葡糖衍生物107具有最 小的反应性，并且在70℃、42小时之后，刚好以31％的产率得到所需要的 产物。相反，具有张力的环硫酸酯111最具反应性，并且在40℃、只有2.5 小时之后，偶合产物122的产率是85％。在仲环硫酸酯中心的伯位进攻硫醚 117的选择性是出色的，并且决不会检测到可分离量的区域异构体产物。在 粗产物反应混合物的NMR谱中的证据说明，通过对硫醚117的β-面进行亲 电子进攻而形成的次要量的立体异构体，可以得到以立构化的硫为中心非对 映的产物。这些次要异构体是以可变比例(在化合物120的情况下，至多20％) 制备的，但由于色谱迁移度的相似性，大多数情况下，不能够获得无主要异 构体的这些次要异构体。然而，在偶合产物122的情况下，几乎可以获得异 构体122β的纯馏份，并且用NMR波谱表征产物。它的1H和13C NMR谱与 主要异构体122α的非常相似，但NOESY谱显示了清晰的H-5至H5′和H-1a 至H5′相关性，暗示这些原子在锍盐环上是共面的。相反，主要异构体122α 显示出H-1b至H5′相关性，正如在锍中心的相反构型的异构体(图5)所期望 的那样。就一切情况而论，可以用色谱除去次要β-异构体，即使大多数情况 上需要损失一部分主要α异构体。在方案24中，偶合产物118-122的最终产 率指的是纯的产物(利用一或两次色谱之后分离的异构体)。
由于对在反应性锍盐的存在下进行两个或三个连续反应所遇到问题的 某些考虑，本发明人最初采用了脱保护步骤。本发明人的第一次尝试强化了 这种不容易性。首先，用三氟乙酸水溶液处理锍盐118，以除去异亚丙基， 而后用NaBH4处理，还原半缩醛，只得到难处理的混合物。类似地，虽然化 合物121中的苄基的氢解似乎很成功，但按照反应混合物的TLC分析，最 后得到单一产物；过滤除去催化剂，浓缩，导致这种初始产物的分解，得到 非常极性的物质。对于化合物121，本发明人已经不能进行有效的脱保护方 案。
相反，当相应的苄基苷122氢解时，几乎以定量的产率得到1:1α:β混合 物形式的半缩醛产物。除去溶剂之后，粗产物是稳定的，甚至在环境温度下、 在水溶液中贮存几天之后也无变化。尽管如此，通常立即用NaBH4还原粗产 物，提供所需要的糖醇锍硫酸盐化合物97，两步产率66％(方案25)。类似处 理受保护化合物119和120，通过中间体半缩醛衍生物99和100，可以得到 目标化合物95和96。化合物118的脱保护需要三个步骤，以两个可能顺序 之一最后进行实施，得到94(方案25)。发现首先除去苄基(步骤A)获得异亚 丙基化合物123是有利的，这是由于发现最初得到1，2-二醇124的可选择方 法(步骤B)可在随后的氢解反应(在MeOH溶剂中)期间导致部分转化为甲基 呋喃糖苷混合物125。通过用三氟乙酸水溶液重新处理，甲基苷能够水解， 得到中间体半缩醛98，但这种另外的步骤导致总产率降低。如同先前的化合 物一样，用NaBH4还原半缩醛，得到化合物94。以吸湿性的胶质形式获得 锍硫酸盐94-101，其不适合燃烧分析。尽管进行了深入的努力，不能使它们 结晶。然而，它们普遍地以光谱法为特征。以正离子模式的化合物94-97的 MALDI-TOF质谱典型地显示了归属于钠加合离子(M+Na)的质量基峰和相 当于M+H和M+H-SO3H的较低强度峰。受保护的化合物118-122破碎，得 到M+H-SO3基峰和低强度M+H和M+Na峰。这种性质对于这类化合物是 普遍的，并且类似于硫酸盐化的碳水化合物的性质(其在MALDI质谱中显示 失去了硫酸根离子)45。两个受保护和去保护基的锍化合物还以较高质量显示 出可变强度的二聚物或三聚物簇离子峰。化合物94-101还以高分辩质谱为 特征。化合物98-101的NMR谱显示了在半缩醛中心与α/β异构体混合物相 当的两组共振态。在1H NMR谱中，H1和H2之间的偶合常数可归属α-或β- 异构体的这些共振态，并且按照COSY谱的分析来归属其它共振态。化合物 94-97的NMR谱也与归属的结构一致，并且几乎与具有类似结构锍盐的那 些部分的salacinol相同(参见表5和6)。与salacinol的情况相同25，在每个 94-97中的立构硫原子的立体化学完整性得到保持。
方案25

a H2，Pd(c)，b TFA/H2O，c NaBH4/H2O
本发明人试验了94-101针对重组体人类麦芽糖酶葡糖淀粉酶(MGA)的 糖苷酶抑制特性，MGA是关键的肠内葡糖苷酶，其涉及将葡糖的低聚糖加 工为葡糖本身，并且与II型糖尿病的控制相关。虽然化合物94不抑制MGA 的活性，但化合物95-97分别显示了0.25、0.26和0.17μM的Ki值。为了对 比的目的，salacinol可以抑制MGA，具有0.19μM的Ki值。C-4′立构中心的 立体化学在化合物的抑制活性中起一定作用。双糖类似物98-101针对MGA 不具有活性。
4.3 Salacinol的D-甘露糖衍生的链增长类似物
在另一个实施方案中，基于衍生自D-甘露糖的硒代和硫代脱水糖醇， 本发明人公开了两个系列的硒鎓和锍硫酸盐125-128的合成。该类似物含有 六个碳原子、以及环杂原子取代基(S，Se)和5与6元杂环的增长的非环形链。 这些合成使用了1，3-环硫酸酯，也在四个步骤中衍生自D-甘露糖。偶合产物 上的异亚丙基缩醛和亚苄基缩醛保护基，可以确保容易地用TFA脱保护， 获得最终化合物125-128。

逆合成分析表明，通过用衍生自D-甘露糖的末端1，3-环硫酸酯将受保护 的脱水-杂糖醇在环杂原子处进行烷基化，能够合成类似物125-128(方案26)。
方案26

然而，应该仔细考虑硒代和硫代脱水糖醇和环硫酸酯的保护基的选择， 特别是在硒类似物的情况下。本发明人先前的工作提出，对于硒类似物，脱 保护步骤的氢解和强碱性条件是有问题的26，88，16。因此，本发明人希望只使 用异亚丙基和亚苄基缩醛作为硒代和硫代脱水糖醇129-132和环硫酸酯的保 护基，这是由于这些缩醛将会进行酸性水解。

本发明人先前的工作还提出，在环硫酸酯的开环过程中释放环张力是有 利的29，26，88，16。因此，在环硫酸酯133的2，4-位的亚苄基缩醛起到双重作用： 作为保护基，以及作为与杂环醚129-132的偶合反应的促进剂。偶合反应之 后，然后通过用三氟乙酸进行简单的处理，能够容易地将产物去保护基。
由D-甘露糖(134，方案27)开始，合成异亚丙基保护的1，4-二脱氧-1，4- 硫代-D-脱水塔罗糖醇(129)和1，4-二脱氧-1，4-硒代-D-脱水塔罗糖醇(130)。首 先在干燥丙酮中，用对甲苯磺酸作为催化剂，用2，2-二甲氧基丙烷处理D- 甘露糖，得到2，3，5，6-二-O-异亚丙基-D-甘露糖(135)95。其后用硼氢化钠还原 化合物135，得到相应的二醇136。然后，用甲磺酰氯和吡啶处理，将二醇 转变为相应的二甲磺酰化物137，产率80％。在DMF中，用硫化钠处理二 甲磺酰化物，制备异亚丙基保护的1，4-二脱氧-1，4-硫代-D-脱水塔罗糖醇 129，产率92％。当二甲磺酰化物137与硒和硼氢化钠在60-65℃、在EtOH 中进行反应时，获得异亚丙基保护的1，4-二脱氧-1，4-硒代-D-脱水塔罗糖醇 130，产率60％(方案27)。
方案27

用D-甘露糖作为原料，也可以合成异亚丙基保护的1，5-二脱氧-1，5-硫代 -L-脱水山梨糖醇(131)和硒代-L-脱水山梨糖醇(132)(方案28)。首先在干燥 DMF中，用对甲苯磺酸作为催化剂，用2-甲氧基丙烯处理D-甘露糖134， 得到动力学控制的产物，2，3，4，6-二-O-异亚丙基-D-甘露糖(138)96。随后用硼 氢化钠还原化合物138，得到相应的二醇139。然后，用甲磺酰氯和吡啶处 理，将二醇139转变为相应的二甲磺酰化物140，产率90％。在DMF中， 用硫化钠处理二甲磺酰化物140，制备异亚丙基保护的1，5-二脱氧-1，5-硫代 -L-脱水山梨糖醇(131)，产率85％。在EtOH中，在60-65℃，二甲磺酰化物 140与硒和硼氢化钠反应，得到异亚丙基保护的1，5-二脱氧-1，5-硒代-L-脱水 山梨糖醇(132)，产率62％(方案28)。
方案28

然后探究了受保护的硫代-D-脱水塔罗糖醇129和硒代-D-脱水塔罗糖醇 130的偶合反应(方案29)。偶合反应所选择的溶剂是不平常的溶剂1，1，1，3，3，3- 六氟异丙醇(HFIP)，其在本发明人以前的工作中已经说明，可以在类似反应 中提供显著的优点。通过本发明人以前工作所开发方法制备的环硫酸酯133 用作偶合试剂。使环硫酸酯133与异亚丙基保护的硫代-D-脱水塔罗糖醇129 和硒代-D-脱水塔罗糖醇130反应，分别得到相应的受保护的锍和硒鎓化合 物141和142(方案29)。
方案29

用类似的方式，受保护的硫代-L-脱水山梨糖醇131和硒代-L-脱水山梨 糖醇132与环硫酸酯133的偶合反应，分别得到受保护的锍和硒鎓化合物143 和144(方案30)。
方案30

硫代-D-脱水塔罗糖醇129、硒代-D-脱水塔罗糖醇130、硫代-L-脱水山 梨糖醇131和硒代-L-脱水山梨糖醇132与环硫酸酯133的反应性略微不同。 5元硫代-D-塔罗糖醇129和硒代-D-脱水塔罗糖醇130比它们的6元对应部 分硫代-L-脱水山梨糖醇131和硒代-L-脱水山梨糖醇132更具反应性，这可 以用后者案例中的偶合反应需要较高温度来说明。分别在70-75℃和 60-65℃，5元环状化合物129和130容易与环硫酸酯反应，而6元环状化合 物131和132在此温度下反应非常慢，并且得到低产率的偶合产物。当温度 分别升至90-95℃和80-85℃时，化合物131和132容易与环硫酸酯133反应。 在相同系列内，发现硒基糖醇比它们的硫对应部分略微更具反应性。与进攻 次级中心的可能性相比，化合物129-132对于进攻环硫酸酯133的初级中心 的选择性总是出色的，并且决不会检测到可分离量的区域异构体。在硒代-D- 脱水塔罗糖醇130与环硫酸酯133的偶合反应的情况下，形成少量(<10％) 非对映体，这是由于在硒代-D-脱水塔罗糖醇130的面进行亲电子进攻引 起的。然而，在所有其它情况下，不能检测到以立构杂原子为中心的非对映 异构体。
通过1D-NOE NMR波谱来建立化合物141-144的杂原子中心处的绝对 立体化学(图6)。因此，例如，化合物142的1D NOE谱表明了H-4至H-1′b 的相关性，意味着这些氢是共面的，因而，侧链的C-1′必须与杂环部分的C -5处于反位。
通过用三氟乙酸处理，进行偶合产物141-144的脱保护(方案31)。用二 氯甲烷冲洗掉裂解的保护基之后，将得到的残余物用快速色谱纯化，得到化 合物125-128非晶形、吸湿性的固体。用光谱方法表征这些化合物。
方案31

4.4 基于硒代糖醇和硫代糖醇的Salacinol类似物
在进一步实施方案中，合成了基于新的硒代-和硫代糖醇(衍生自D-古洛 糖酸-γ-内酯和L-抗坏血酸)的一系列salacinol类似物145-152。正如下面表 明的那样，如下合成目标化合物：用异亚丙基保护的1，4-脱水-4-硫代-和硒 代-D-蒜糖醇和4-硫代-和硒代-L-蒜糖醇对1，3-环硫酸酯(衍生自D-葡糖和D- 甘露糖)的最小位阻的碳原子进行亲核进攻。将偶合产物脱保护，得到新的 锍和硒鎓离子，其含有多羟基化的、4和6个碳的非环形链，在立构中心具 有不同的立体化学，并且具有1，4-脱水-4-硒代或4-硫代-D-或L-糖醇杂环。

逆合成分析表明，通过用末端1，3-环硫酸酯将受保护的脱水-糖醇的环 杂原子进行烷基化，能够合成类似物145-152。由合适的碳水化合物原料， 能够合成受保护的脱水-糖醇和环硫酸酯。(方案32)。
方案32

然而，应该仔细考虑硫代-和硒代-脱水糖醇和环硫酸酯的保护基的选 择，特别是在硒类似物的情况下。对于类似的硒类似物，脱保护步骤的氢解 和强碱性条件被证明是有问题的；因此，需要避免这些条件26，88，16。因此， 本发明人希望只使用异亚丙基和亚苄基缩醛作为硫代-和硒代-脱水糖醇 153-156和环硫酸酯157和158的保护基，这是由于这些缩醛对于酸性水解 都是不稳定的。

本发明人先前的工作还提出，在环硫酸酯的开环过程中释放环张力是有 利的29，26，88，16。因此，在环硫酸酯157和158的2，4-位的亚苄基缩醛起到双重 作用：作为保护基，以及作为与化合物153-156的偶合反应的促进剂。偶合 反应之后，然后通过用三氟乙酸进行简单的处理，能够容易地将产物去保护 基。
由可商业购买的D-古洛糖酸-γ-内酯(159，方案33)开始，合成异亚丙基 保护的1，4-脱水-4-硒代-D-蒜糖醇(153)和1，4-脱水-4-硫代-D-蒜糖醇(154)。首 先，在干燥丙酮中，用对甲苯磺酸作为催化剂，用2，2-二甲氧基丙烷处理 D-古洛糖酸-γ-内酯，得到2，3，5，6-二-O-异亚丙基-D-古洛糖酸-γ-内酯(160)95。 随后用硼氢化钠将内酯160还原，得到相应的二醇161。然后，用甲磺酰氯 和吡啶处理，化合物161转变为二甲磺酰化物162，产率80％105。当二甲磺 酰化物162与硒金属和硼氢化钠在60-65℃、在EtOH中进行反应时，获得 异亚丙基保护的1，4-脱水-4-硒代-D-蒜糖醇153，产率62％。在DMF中，用 硫化钠处理二甲磺酰化物，制备异亚丙基保护的1，4-脱水-4-硫代-D-蒜糖醇 154，产率92％(方案33)。
方案33

虽然对映体异亚丙基保护的1，4-脱水-4-硒代-L-蒜糖醇(155)和1，4-脱水 -4-硫代-L-蒜糖醇(156)原则上能够由L-古洛糖酸-γ-内酯制备，但高成本的这 种原料使得这些合成不切实际。因此，在这种合成中，廉价的和可商业购买 的L-抗坏血酸(163)用作原料(方案34)。将L-抗坏血酸163进行氢解，得到 L-古洛糖酸-γ-内酯(164)，产率71％106。首先，在干燥丙酮中，含有对甲苯磺 酸作为催化剂，用2，2-二甲氧基丙烷处理化合物164，得到2，3，5，6-二-O-异 亚丙基-L-古洛糖酸-γ-内酯(165)104。然后，用硼氢化钠还原内酯165，得到相 应的二醇，接着，用甲磺酰氯和吡啶处理二醇，转变为二甲磺酰化物166。 当二甲磺酰化物166与硒金属和硼氢化钠在60-65℃、在EtOH中进行反应 时，获得异亚丙基保护的1，4-脱水-4-硒代-L-蒜糖醇155，产率67％。在DMF 中，用硫化钠处理二甲磺酰化物166，制备异亚丙基保护的1，4-脱水-4-硫代 -L-蒜糖醇156，产率82％。
方案34

由于认为salacinol1和它的硒鎓类似物blintol(3)是迄今为止针对人类麦 芽糖酶葡糖淀粉酶最具活性的糖苷酶抑制剂类别，本发明人首先专心于异亚 丙基保护的1，4-脱水-4-硒代-D-蒜糖醇(153)和1，4-脱水-4-硫代-D-蒜糖醇(154) 与环硫酸酯157的偶合反应，该偶合反应可以在salacinol和blintol中提供相 同的侧链(方案35)。偶合反应所选择的溶剂是不平常的溶剂1，1，1，3，3，3-六氟 异丙醇(HFIP)，与其它溶剂相比较，其可以在这类偶合反应中提供显著的优 点，如上所指出26，88，16。按照先前描述所制备的环硫酸酯157，88，与异亚丙基 保护的1，4-脱水-4-硒代-D-蒜糖醇(153)和1，4-脱水-4-硫代-D-蒜糖醇(154)反 应，分别得到相应的受保护的硒鎓和锍硫酸盐167和168(方案35)。
方案35

按照类似的方式进行对映体异亚丙基保护的1，4-脱水-4-硒代-L-蒜糖醇 (155)和1，4-脱水-4-硫代-L-蒜糖醇(156)与环硫酸酯157的偶合反应，分别得 到相应的受保护的硒鎓和锍硫酸盐169和170(方案36)。

接下来，本发明人把他们的注意力转向给脱水糖醇153-156连接较长侧 链的可能性。基于kotalanol(其具有7个碳侧链，而不是salacinol的4个碳 的侧链)的事实，本发明人对较长侧链发生兴趣，其对某些糖苷酶显示出更 强的抑制活性。由于kotalanol的确切立体化学还不是已知的，通过在脱水杂 糖醇的杂环的立构中心连接不同链长的侧链和不同的立体化学，系统地研究 这类化合物的结构-活性关系是必要和重要的。为了该目的，选择由受保护 的6个碳、多羟基化链组成的环硫酸酯158107。使环硫酸酯158与异亚丙基 保护的1，4-脱水-4-硒代-D-蒜糖醇(153)和1，4-脱水-4-硫代-D-蒜糖醇(154)与 它们的对映体155和156在HFIP中反应，分别得到相应保护的硒鎓和锍化 合物171-174(方案37)。

异亚丙基保护的1，4-脱水-4-硒代-D-蒜糖醇(153)、1，4-脱水-4-硫代-D-蒜 糖醇(154)、1，4-脱水-4-硒代-L-蒜糖醇(155)和1，4-脱水-4-硫代-L-蒜糖醇(156) 与环硫酸酯157和158的反应性略微不同。对于相同的脱水糖醇，环硫酸酯 157比环硫酸酯158更具反应性，也可以导致较高产率的偶合反应。因此， 与环硫酸酯157的偶合反应通常以90-95％的产率进行，而环硫酸酯158典 型地得到70-80％的产率，剩余部分由原料和少量的分解产物组成。对于相 同的环硫酸酯，硒基糖醇比它们的硫对应部分略微更具反应性，这可以通过 偶合反应需要不同的反应温度来证明。对映体对化合物153/155和154/156 与环硫酸酯157和158的反应性几乎相同。与进攻次级中心的可能性相比， 化合物153-156对于进攻环硫酸酯157和158的初级中心的选择性总是出色 的，并且决不会检测到可分离量的区域异构体。在异亚丙基保护的1，4-脱水 -4-硒代-D-蒜糖醇(153)和L-蒜糖醇(155)与环硫酸酯157和158进行偶合反应 的情况下，通过在硒代-D-蒜糖醇153的面和硒代-L-蒜糖醇155的面的 亲电子进攻，形成少量(5-10％)立体异构体，得到硒中心处为非对映体的产 物，但不能分离出纯品的形式。然而，在相应的硫基蒜糖醇的反应中，不能 检测到这类副产物。
通过用三氟乙酸处理，进行偶合产物167-174的脱保护(方案38)。用二 氯甲烷冲洗掉裂解的保护基之后，将得到的残余物用快速色谱纯化，得到化 合物145-148非晶形、吸湿性的固体。然而，在化合物171-174的情况下， 用TFA延长(至多48小时)处理之后，甚至会残留一些亚苄基缩醛保护基(至 多30％，通过NMR测定)。通过在80％乙酸中氢解，残留亚苄基缩醛最后断 裂，得到相应去保护基的产物149-152非晶形、吸湿性固体。化合物149-152 的产率很低，这部分是由于产物吸附在Pd/C催化剂上。通过光谱方法表征 化合物145-152，正如在下面的实验部分所表明的那样。化合物145-152的 MALDI-TOF质谱显示了主要裂解峰(M+Na+-SO3)以及强度低得多的分子离 子峰(M+Na+)。
方案38

通过1D-NOE NMR波谱来建立化合物145-152的杂原子中心处的绝对 立体化学。例如，在化合物146的1D NOE谱(如下所示)中，清楚地显示出 H-4至H-1′b的相关性，意味着两个氢是共面的。因此，侧链的C-1′必须与 锍盐环的C-5处于反位。

4.5 含有侧羟甲基的Salacinol类似物的合成
在本发明的进一步实施方案中，合成了salacinol的类似物和它的铵类 似物。这些类似物在C-1位含有另外的羟甲基，意味着可以在糖苷酶的活性 位点内形成另外的极性接点。用2，5-脱水-1，3:4，6-二-O-亚苄基-2，5-二脱氧-5- 硫基-或1，5-亚氨基)-L-艾杜糖醇对2，4-O-亚苄基-L(或D)-赤藓醇1，3-环硫酸 酯的最小位阻的碳原子进行亲核进攻，合成目标两性离子化合物175-178。

一般的合成策略包括：用环硫酸酯衍生物在杂原子处将脱水-糖醇烷基 化，由此选择性地进攻最小位阻的初级中心处的杂原子，可以得到所需要的 靶分子。

按照所报道方法108，通过相应的1，5-二-二硫代碳酸酯衍生物的自由基 介导的环化，使用三丁基氢化锡，用α，α-重氮异丁腈(AIBN)作为自由基引发 剂来合成硫醚(179)(方案39)。接着，通过顺序加入氢化钠、二硫化碳和在 THF中的甲基碘，由1，3:4，6-二-O-亚苄基-D-甘露糖醇合成相应的二硫代碳酸 酯(方案39)。

方案39：a)NaH，CS2，THF而后MeI(82％)b)bu3SnH，AIBN，甲苯， 80℃(77％)c)MsCl/Py，CH2Cl2(89％)d)bnNH2，130℃(84％)e)Pd(OH2)/C，H2， EtOAc:MeOH(90％)。
C2-对称的亚氨基糖醇(180)的合成是模仿Masaki和其同事的方法来进 行的109。通过甲磺酰化将C-2和C-5羟基活化，并且在130℃、在苄胺中加 热二甲磺酰化物12小时，进行吡咯烷环的形成。两个中心完全反转所进行 的环化，形成2，5二脱氧-2，5-N-苄基亚氨基-1，3；4，6-二-O-亚苄基-L-艾杜糖醇， 产率87％。不同于Masaki和其同事的方法，本发明人选择使用Pd(OH)2/C 和氢，用于除去N-苄基。目前，这种选择性的起因还是未知的。化合物180 的13C NMR波谱显示了只有三个碳共振态，因此证明分子具有C2对称轴。

方案40：试剂和条件：a)HFIP，K2CO3，70℃对于187(81％)和丙酮，60 ℃对于189(88％)。b)TFA，对于175(82％)和Pd/C，乙酸水溶液，H2对于 177(86％)。
本发明人选择用保护的D-和L-赤藓醇环硫酸酯(181和182)作为硫酸酯 化烷基侧链将化合物179和180烷基化，其中两者都是由D-葡糖合成的110，88. 在1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇(HFIP)中，用环硫酸酯181将硫醚179平稳地进行 烷基化24小时，得到锍盐187溶胶产物，产率81％(方案40)。随后，用三 氟乙酸处理，除去所有三个亚苄基，得到目标化合物175。利用1H-1H COSY、 HMQC和HMBC实验，将175的1H NMR和13C NMR波谱完全确定。按类 似的方式，179与对映体环硫酸酯182的反应，产生相应的硫酸锍188，产 率78％，用TFA脱保护，产生所需要的产物176(方案41)。化合物176的1H NMR和13C NMR谱与175的类似。以在硫原子处(相应于起始硫醚(179)的 C2轴)的单一异构体形式获得每个锍盐(175和176)。

方案41：试剂和条件：a)HFIP，K2CO3，70℃对于188(78％)和丙酮，60 ℃对于190(80％)。b)TFA，对于176(79％)和Pd/C，乙酸水溶液，H2对于 178(81％)。
在含有K2CO3的干燥丙酮中，胺180与L-环硫酸酯181反应，得到铵 盐189，产率88％。在乙酸水溶液中，用Pd/C/H2进行亚苄基的氢化裂解作 用，实现脱保护，得到目标化合物177。在D2O中，化合物的1H NMR共振 态非常宽，但当用K2CO3使样品呈碱性时，又很尖锐。类似地，胺180与 D-环硫酸酯(182)的反应，产生相应的铵盐190，产率80％；随后如前所述， 通过氢解进行脱保护，得到所需要的产物178。
4.6 在立构中心具有不同立体化学的Salacinol的链增长类似物
在进一步实施方案中，本发明人公开了6个碳链同系物、它们的硒和氮 同源物、相应的非对映体(由于在杂环(191-196)的立构中心处的立体化学变 化而产生)的合成路线。

逆合成分析表明，通过用衍生自D-山梨糖醇的末端1，3-环硫酸酯将受保 护的脱水-糖醇在环杂原子处进行烷基化，能够合成类似物191-196(方案42)。
方案42

然而，应该仔细考虑环硫酸酯的保护基的选择，特别是在硒鎓类似物的 情况下。本发明人先前的研究已经提出26，88，89，对甲氧苯甲基醚是脱水糖醇 部分最合适的保护基。本发明人先前的工作还提出，在环硫酸酯的开环过程 中释放环张力是有利的。相应地，本发明人预见到，其中2，4-位置被亚苄基 缩醛保护的环硫酸酯197能够提供这种功能。5，6-位置可以用异亚丙基缩醛 保护。偶合反应之后，然后通过用三氟乙酸进行简单的处理，能够容易地将 产物去保护基。

按照方案43所描述的方法，由可商业购买的D-山梨糖醇(198)开始，合 成环硫酸酯197。按照Kuszmann等人报道的方法98，首先，在盐酸和水中 用苯甲醛处理D-山梨糖醇，得到2，4-O-亚苄基-D-山梨糖醇(199)。然后使化 合物199与2，2-二甲氧基丙烯反应，得到2，4-O-亚苄基-5，6-O-异亚丙基D- 葡糖醇(200)98。然后，用亚硫酰氯和吡啶处理，将葡糖醇衍生物200转变为 环亚硫酸酯，然后用高碘酸钠氧化亚硫酸酯，用氯化钌(III)作为催化剂，产 生所需要的环硫酸酯197结晶固体，75％产率。
方案43

首先探究了环硫酸酯197与受保护的硒代阿糖醇和硫代阿糖醇的偶合 反应。利用本发明人以前工作中所描述的方法，制备PMB保护的D-硒代阿 糖醇201和D-硫代阿糖醇20253，88，89。使环硫酸酯197与D-硒代阿糖醇20188，89 和D-硫代阿糖醇20253反应，分别得到保护的硒鎓和锍化合物203和204(方 案44)。溶剂1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇(HFIP)提供了显著的优点，正如在本发明 人的先前工作中所观察的53，26，88，89。例如，当201与环硫酸酯197的偶合反 应在100℃在丙酮中不进行的时候，其在HFIP中在65℃在12小时之内进行， 得到203，产率95％。
方案44

按照相应的D-异构体201和202所描述的方法，分别制备PMB保护的 L-硒代阿糖醇205和L-硫代阿糖醇20688，89。使环硫酸酯197与L-硒代阿糖 醇159和L-硫代阿糖醇206在HFIP中反应，分别得到相应的保护的硒鎓和 锍化合物207和208(方案45)。
方案45

本发明人接下来转向相应链增长的氮类似物的合成。利用本发明人建立 的合成blintol的方法，合成PMB保护的D-和L-亚氨基阿糖醇212和216(方 案46)。分别从L-木糖和D-木糖开始，分别制备相应的二甲磺酰化物210和 21488，89，总产率分别是21％和16％。随后用烯丙胺处理二甲磺酰化物210和 214，并在DMF中加热到90℃，保持12小时，分别得到烯丙基亚氨基化合 物211和215。在90％乙腈水溶液中，将化合物211和215与Wilkinson′s催 化剂一起回流4小时，分别得到所需要的D-亚氨基阿糖醇212和L-亚氨基 阿糖醇216。
方案46

然后，按照先前合成ghavamiol中所描述的方法，在丙酮中进行212和 216与环硫酸酯197的偶合反应16。在55℃平稳地进行反应，分别得到相应 的偶合产物217和219(方案47)。
方案47

硒代-、硫代-和亚氨基阿糖醇与环硫酸酯197的反应性略微不同。亚氨 基阿糖醇最具反应性，而硫代阿糖醇在三个之中反应性最小。与进攻仲碳原 子的可能性相比，硒代-、硫代-和亚氨基阿糖醇衍生物进攻环硫酸酯的伯碳 的选择性总是出色的，并且决不会检测到可分离量的区域异构体。值得注意 的是，在硒代阿糖醇201和205与环硫酸酯197的偶合反应的情况下，通过 在D-硒代阿糖醇的β面和L-硒代阿糖醇205的α面进行亲电子攻击，有少量 (小于10％)的立体异构体形成，得到产物，其以硒为中心是非对映的。
通过用三氟乙酸处理，进行偶合产物203、204、207、208、217和219 的脱保护(方案48)。将得到的残余物用快速色谱纯化，得到化合物191至196 非晶形，吸湿性的固体。
方案48

通过NOESY光谱来建立化合物191-196以杂原子为中心的绝对立体 化学(图8)。例如，在化合物192的NOESY谱中，清楚地显示出H-4至H-1′b 的相关性，意味着它们是同面的。因此，侧链的C-1′必须与锍盐环的C-5处 于反位(图8)。然而，由于信号重叠，不能清楚地建立H-1′a或H-1′b与H-1a、 1b的相关性。
作为所关心的终点，我们评论在该研究中合成的化合物针对重组体人类 麦芽糖酶葡糖淀粉酶(MGA)的抑制活性，MGA是关键的肠内葡糖苷酶，其 涉及将葡糖的低聚糖加工为葡糖本身。在通过salacinol显示的杂环中具有 D-阿糖醇构型的化合物191和193，分别具有41和26μM的Ki值。相反， 硫类似物192不是活性的。在在杂环中具有非天然的L-阿糖醇构型的化合物 194-196中，硫和氮同源物195和196是活性的，分别具有25和5μM的Ki 值。
4.7 Salacinol和Blintol的进一步的链增长类似物
在本发明的进一步实施方案中，描述了1，4-脱水-4-硫代-D-阿糖醇 (salacinol的类似物)的新的链增长的锍和硒鎓盐。在2，5-二-O-对甲氧苯甲基 -4，6-O-亚苄基-D-甘露糖醇-1，3-环硫酸酯的最小位阻的碳原子处用2，3，5-三 -O-对甲氧苯甲基-1，4-脱水-4-硫代-(或4-硒代)-D-阿糖醇进行亲核攻击，分别 得到锍和硒鎓硫酸盐。随后用三氟乙酸脱保护，得到目标化合物。在这些类 似物中，引入增长的多羟基化的脂肪族侧链，同时保持salacinol的C-2′和 C-3′的立体化学。设计这些化合物，期望它们比salacinol具有与葡糖苷酶的 更高亲合性，这是因为非环形链中的另外羟基能够在活性位点内产生有利的 极性接触。所有三个化合物可以抑制重组体人类麦芽糖酶葡糖淀粉酶(其是 涉及葡糖低聚糖在小肠中分解的关键肠内酶)，具有微摩尔范围的Ki值，因 此对于II型糖尿病的治疗提供先导候选物。

逆合成分析显示，通过在合适保护的脱水-糖醇的硫或硒原子处进行烷 基化，可以合成目标两性分子220和221。烷基化剂可以是环硫酸酯，由此， 选择性进攻最小位阻初级中心的杂原子，能够得到所需要的化合物。

方案49
实际上，用2，3，5-三-O-对甲氧苯甲基-1，4-脱水-4-硫代-(223)或4-硒代 (224)-D-阿糖醇打开4，6-O-亚苄基-2，5-二-对甲氧苯甲基-D-甘露糖醇-1，3-环 硫酸酯222可以平稳地进行，得到相应的偶合产物。硒化合物224的反应， 得到以硒为立构中心的R/S异构体，可以将其独立地分离和表征。

硫代阿糖醇223和硒代阿糖醇224是按照报道的方法、由L-木糖合成 的53，88。所需要的环硫酸酯(222)是按照方案50所描述的方案、用5步由D- 甘露糖醇合成的。由于先前经历了二苄醚在锍和硒鎓盐中氢解的困难，本发 明人选择对酸不稳定的保护基，对甲氧苯甲基和亚苄基代替二苄醚。在NaH 的存在下，在DMF中，1，3:4，6-二-O-亚苄基D-甘露糖醇(225)111与对甲氧基 氯化苄(PMB-Cl)的反应，提供完全保护的甘露糖醇衍生物226。然后，在甲 醇中，使用催化作用的对甲苯磺酸(PTSA)轻微的乙酸水解，选择性的除去 一个亚苄基。平稳地进行反应，得到相应的二醇227，产率73％。然后，在 三乙胺的存在下，用亚硫酰氯处理二醇，得到非对映体的亚硫酸酯 (distereomeric sufites)(228)，而后用NaIO4/RuCl3将它们氧化。

方案50：a)NaH，PMB-Cl，DMF(83％)；b)PTSA，MeOH(73％)；c)SOCl2， Et3N，CH2Cl2(76％)；d)NaIO4，RuCl3.3H2O，CH3CN:CCl4(1:1)(86％)。

方案51.a)K2CO3，HFIP，65-70℃(77％)；b)TFA水溶液
然后研究了2，3，5-三O-对甲氧苯甲基-1，4-脱水-4-硫代-(223)和4-硒代-D- 阿糖醇(224)与环硫酸酯222的偶合反应。因此，在无水碳酸钾的存在下，将 硫醚(223)和环硫酸酯的混合物在1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇(HFIP)中、在65-70℃ 下加热36小时，得到锍盐229溶胶产物，77％产率。使用三氟乙酸水溶液(TFA) 将偶合产物脱保护，得到所需要的化合物220，产率82％。通过瞬态一维核 奥弗豪泽效应(NOE)实验(其显示H-1′和H-4之间的相关性)的分析，将两性 离子化合物确定为在C-5和C-1′之间具有反式关系的异构体。
按照与锍类似物所描述的类似方式，合成硒同源物221。在HFIP中， 在70℃，硒醚224与环硫酸酯222的偶合反应，得到硒鎓盐(非对映体230 和231的混合物，比例5:2)，根据粗产物1H NMR谱中的亚苄基质子共振态 的比例来判断。这可能是由于C-Se比C-S键长，在C-Se键形成期间导致较 小的空间位阻。用柱色谱成功地分离两个异构体，用TFA分别处理，以定 量产率得到所需要的硒鎓盐221和232。利用1D-瞬态NOE实验，确定主要 异构体221在C-5和C-1′之间具有反式关系。

方案52.a)K2CO3，HFIP，65-70℃ b)TFA水溶液
作为所关心的最后一点，检验了在该实施例中合成的化合物针对重组体 人类麦芽糖酶葡糖淀粉酶(MGA)的抑制活性，MGA是关键的肠内葡糖苷酶， 其涉及将葡糖的低聚糖加工为葡糖本身。在立构杂原子中心处具有相同构型 (并且与salacinol或blintol构型相同)的化合物220和221，分别具有0.65± 0.10和0.94±0.06μM的Ki值。以硒为中心具有非对映体构型的类似物232 也是活性的，具有2.4±0.7μM的Ki值。
4.8 Salacinol的D-来苏糖醇和D-核糖醇衍生的类似物
本发明人也合成了salacinol类似物，其中杂糖醇环(hetroalditol ring)是 D-来苏糖醇(233)和D-核糖醇(234)、并且其中在C-3和C-2处的立体化学分 别被反转。这些化合物可用于研究与糖苷酶的结构-活性关系。

通过将脱水-糖醇衍生物在环硫原子处进行烷基化，可以合成目标化合 物233和234(方案53)。选择该路线，以便在提供灵活地合成具有不同糖环 构型的化合物的方法。用发明人实验室先前合成的2，4-O-亚苄基-L-赤藓醇 -1，3-环硫酸酯(237)25，88将1，4-脱水-2，3，5-三-O-对甲氧苯甲基-4-硫代-D-来苏 糖醇(235)和1，4-脱水-2，3，5-三-O-对甲氧苯甲基-4-硫代-D-核糖醇(236)进行烷 基化，应该分别得到化合物233和234。
方案53

所需化合物235是由可商业购买的D-来苏糖制备的，如方案54所示。 按照Postema等人描述的方法99，从D-来苏糖开始，用三步制备2，3，5-三-O- 苄基-D-来苏呋喃糖苷(lyxofuranoside)(238)。用硼氢化钠还原238，得到二醇 239，产率91％。使用叔丁基二甲基甲硅烷基氯选择性保护伯醇羟基，得到 240，产率93％。使用对硝基苯甲酸，通过Mitsunobu反应，将D-来苏糖醇 衍生物240转变为L-核糖醇衍生物241。分别使用甲醇钠和四丁基氟化铵， 对硝基苯甲酰基和叔丁基二甲基甲硅烷基的脱保护，得到二醇242。虽然Elie 等人报道了由L-核糖来制备242100，但该方法对于大规模合成不实用，这是 由于L-核糖非常昂贵。因此，本发明人从价格比较低廉的D-来苏糖开始， 使用Mitsunobu反应，通过在C-4处翻转构型，合成242。使用甲磺酰氯/吡 啶，将化合物242转变为二甲磺酰化物，用硫化钠处理二甲磺酰化物，得到 243，产率87％。为了消除有问题的氢解步骤(苄基-保护的硫代-D-来苏糖醇 和237之间的偶合反应之后，除去二苄醚基团)，本发明人决定使用对甲氧 苯甲基(PMB)保护基。酸敏感PMB基团是合适的选择，这是由于源于L-环 硫酸酯的亚苄基也对酸敏感，并且在237和235之间的偶合反应之后，两个 基团可以在一个釜中裂解53。因此，可以使用Birch还原来断裂苄基保护基， 得到三醇244，产率86％。用PMB基团再次保护三醇244，得到所需化合物 235，产率94％。
方案54

所需化合物236是由可商业购买的D-核糖合成的(方案55)。甲基2，3，5- 三-O-苄基-D-呋喃核糖苷(245)是按照Barker和Fletcher所描述的方法，从 D-核糖开始，用两步制备的101。1，4-脱水-4-硫代-D-核糖醇(246)是按照Naka 等人描述的方法由245制备的102。PMB保护246，得到所需要的化合物236， 产率91％。虽然以前Minakawa等人报道了236的合成103，但本发明人使用 了与上述制备235相似的可供选择路径(方案55)。
方案55

本发明人接下来将其注意力转向偶合反应。由此，如下制备化合物247： 在含有K2CO3的1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇(HFIP)中，在70℃，用亚苄基保护的 L-环硫酸酯237将PMB保护的脱水-4-硫代-D-来苏糖醇235烷基化，产率 90％(方案56)。基于本发明人的先前工作选择HFIP作为溶剂，其中当HFIP 用作溶剂时，偶合反应的产率最高53。使用K2CO3，以防止环硫酸酯的水解 25。借助于NOESY实验(显示H-4和H-1′之间的相关性)来确定以硫为中心的 立体化学，提出，L-赤藓醇侧链和C-4取代基相互是反式的。使用三氟乙酸 水溶液(TFA)将247平稳地进行脱保护，得到最终化合物233，产率78％。
方案56

按类似的方式获得化合物234：通过236与L-环硫酸酯237偶合，产生 锍盐248，产率92％(方案57)。用TFA水溶液脱保护，产生化合物234，产 率81％。如前所述，用NOESY实验建立立构硫原子处的标准立体化学。
方案57

作为使人感兴趣的最终一点，本发明人筛选了在该研究中合成的、针对 重组体人类麦芽糖酶葡糖淀粉酶(MGA)的化合物，MGA是关键的肠内葡糖 苷酶，其涉及将葡糖的低聚糖加工为葡糖本身。化合物233和234不是MGA 的有效抑制剂，而salacinol可以抑制这种酶，具有0.19μM的Ki值。很明 显，通过salacinol显示的杂环中的D-阿糖醇构型，对于活性是重要的。
4.9 合成链增长的硒、硫和氮类似物的新合成路线
在本发明的进一步实施方案中，设计了合成链增长的硒、硫和氮类似物 的新合成路线。本发明人已经假定，在糖醇侧链的2′位的立构中心处的立体 化学(也就是S-构型)，对于抑制活性是关键的。由此，具有2′-S-构型的链增 长的锍离子251和254(参见下面结构)，针对人类麦芽糖酶葡糖淀粉酶具有 活性，具有与salacinol类似幅度的Ki值。然而，得到化合物251和254的 合成路线不太适用于相应硒类似物的合成，并且不能得到这些化合物。由于 salacinol的硒同源物blintol显示其是比上述salacinol更有效的葡糖苷酶抑制 剂，所以，salacinol的链增长的硒类似物的合成是特别值得注意的。相应地， 本发明人设计了可能的合成路线，并且本文报道了其在硒、硫和氮类似物 250-255的合成中的应用。

合成策略类似于合成salacinol(1)所使用的策略，相关结构如上所述。它 包括：通过亲核进攻受保护的杂醚，打开1，3-环硫酸酯环(方案58)。
方案58

在与锍类似物251和254的合成有关的本发明其它实施方案中，使用苄 基保护脱水杂糖醇和环硫酸酯。使用氢解除去苄基保护基。然而，硒类似物 的相应合成应该是很难的，这是由于催化剂中毒，如本发明人先前合成 salacinol的硒类似物的工作所示。
在本发明的这种实施方案中，使用对甲氧苯甲基(PMB)保护杂脱水糖醇 中的2、3和5-位。然而，对于所需要的、衍生自D-半乳糖和D-葡糖的1，3- 环硫酸酯，认为PMB基团是不适合的，这是由于它们对氧化敏感。选择性 保护邻接反式二平伏的二醇的方法非常少。近年来，Ley和其合作者引进二 螺缩酮(dispiroketals)作为反式二平伏的1，2-二醇的保护基112，保护反式二平 伏的1，2-二醇的高选择性是由于两个因素的组合：形成空间较小需求的反式 环接合点，和通过端基异构效应的操作，在两个缩醛中心处控制构型112。最 近，Hense等人报道了使用丁烷双乙缩醛(BDA)保护基用于反式二平伏的1，2- 二醇的便利方法113。本发明人预见，可以使用丁烷双乙缩醛(BDA)保护基用 于环硫酸酯259和260。本发明人先前的工作还提出，在环硫酸酯的开环过 程中释放另外的环张力是有利的25，88，29。因此，在环硫酸酯259和260的2，3- 位置的BDA将起到双重作用：作为保护基，以及作为与脱水杂糖醇256-258 的偶合反应的反应促进剂。偶合反应之后，通过用三氟乙酸进行处理，能够 容易地将BDA和PMB基团除去。

由苄基-D-吡喃半乳糖苷(261)开始合成BDA保护的环硫酸酯(259)114(方 案2)。按照Hense等人制备类似化合物所描述的方法113，将化合物261与 2，3-丁二酮、原甲酸三甲基酯和甲醇一起回流12小时，同时CSA作为催化 剂。然后使得到的苄基2，3-O-[(2R，3R)-2，3-二甲氧基丁烷-2，3-二基]-β-D-吡喃 半乳糖苷262与亚硫酰氯反应，得到相应的环亚硫酸酯，随后将环亚硫酸酯 用高碘酸钠和RuCl3氧化，得到环硫酸酯259，产率67％(方案59)。
方案59

由苄基β-D-吡喃葡萄糖苷(263)115开始，合成BDA保护的环硫酸酯 (260)(方案3)。将化合物263与2，3-丁二酮、原甲酸三甲基酯和甲醇一起回 流12小时，用CSA作为催化剂，得到所需要的苄基2，3-O-[(2R，3R)-2，3-二 甲氧基丁烷-2，3-二基]-β-D-吡喃葡萄糖苷(264)和苄基3，4-O-[(2R，3R)-2，3-二 甲氧基丁烷-2，3-二基]-β-D-吡喃葡萄糖苷(glucoopyranoside)(265)的混合物。 产物264:265的比例是1.8:1，这表示，反应没有任何显著的区域选择性的进 行113。幸好，用柱色谱可以容易地将化合物与反应混合物分离。用亚硫酰氯 处理纯化的化合物264，得到环亚硫酸酯，随后将环亚硫酸酯用高碘酸钠和 RuCl3氧化，得到相应的环硫酸酯260，产率67％(方案60)。
方案60

PMB保护的1，4-脱水-4-硒代-D-阿糖醇(256)和1，4-脱水-4-硫代-D-阿糖 醇(257)与环硫酸酯259的偶合反应是在1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇(HFIP)中进行 的，与其它溶剂相比较，其可以提供显著的优点25，53，26，88，29。使环硫酸酯259 与PMB保护的1，4-脱水-4-硒代-D-阿糖醇(256)和1，4-脱水-4-硫代-D-阿糖醇 (257)反应，分别得到相应保护的硒鎓和锍硫酸盐266和267，产率分别是72％ 和75％(方案61)。将碳酸钾加入到反应混合物中，从而将与痕量水反应的环 硫酸酯的可能分解所产生的任何酸进行中和。然而，K2CO3的存在也导致显 著数量的副产物，这是由于环硫酸酯259与HFIP阴离子反应造成的。基于 这种观察，在以后试验中，应该大大地减少K2CO3的加入量，并且不用分离 副产物。环硫酸酯259比硒代-和硫代糖醇256和257存在微小过量，也可 以提高产率。
方案61

PMB保护的1，4-脱水-4-亚氨基-D-阿糖醇(258)与环硫酸酯259的偶合反 应是在干燥丙酮中进行的，并且平稳地进行，得到相应保护的硫酸铵268， 产率89％(方案62)。
方案62

环硫酸酯260与PMB保护的1，4-脱水-4-硒代-D-阿糖醇(256)和1，4-脱水 -4-硫代-D-阿糖醇(257)的偶合反应，是在HFIP中进行的，分别得到相应保 护的硒鎓和锍硫酸盐269和270，产率分别是70％和78％(方案63)。在干燥 丙酮中，PMB保护的1，4-脱水-4-亚氨基-D-阿糖醇(258)也与环硫酸酯260反 应，得到硫酸铵271，产率90％(方案63)。
方案63

PMB保护的1，4-脱水杂糖醇256-258与环硫酸酯259和260的反应性不 同。在三个当中，1，4-脱水-4-亚氨基阿糖醇258最具反应性，并且以良好的 产率与环硫酸酯259和260反应。PMB保护的1，4-脱水-4-硒代-和硫代-D- 阿糖醇256和257与环硫酸酯259和260的反应性较小，并且反应在丙酮中 进行非常慢。因而必须使用极性溶剂HFIP来代替，HFIP被认为可以通过稳 定新近的过渡状态来促进反应。PMB保护的1，4-脱水-4-硒代-D-阿糖醇256 比其硫相应物257稍具反应性，这可以通过偶合反应需要的不同反应温度来 证明。化合物256与259和260的偶合反应可以在60-65℃平稳地进行，以 中等产率得到所需要的产物。然而，通过提高反应温度来提高产率，可导致 产物的分解。另一方面，PMB保护的1，4-脱水-4-硫代-D-阿糖醇257与环硫 酸酯259和260的反应，在65-70℃慢慢地进行12小时，仍然残留大约30％ 原料257。将温度提高至75-80℃，可以高产率完成反应。
与化合物256-258进攻仲环硫酸酯初级中心的可能性相比，化合物259 和260对于进攻环硫酸酯259的初级中心的选择性总是极好的，并且决不会 检测到可分离量的区域异构体。在硒代阿糖醇256与环硫酸酯259和260的 偶合反应情况下，有可检测数量(5-10％)的立体异构体，其是以硒为中心非 对映的。然而，由于色谱迁移的相似性，这些副产品不能从主要异构体中自 由分离。然而，在相应的硫代阿糖醇257的反应中，不能检测到这类副产物。
通过三步方法进行偶合产物266-271的脱保护。由于PMB和BDA基团 都对酸性条件敏感，所以用TFA处理很容易将它们裂解(方案64)。冲洗掉裂 解的PMB和BDA基团之后，用柱色谱纯化残余物，得到相应的化合物 272-277非晶形、吸湿性的固体。在高温下用TFA延长处理之后，在272-277 的异头位置的苄基保护基没有裂解，只观察到痕量的裂解产物。
方案64

通过NOESY实验来建立化合物272-277的以杂原子为中心的绝对立体 化学。例如，化合物272的NOESY谱(如下所示)，清楚地显示出H-4至H-1′b 的相关性，意味着两个氢是同面的。因此，侧链的C-1′必须与锍盐环的C-5 处于反面。

在90％乙酸中，使用Pd(OH)2/C作为催化剂，对化合物272-277进行氢 解。24小时之后，完全除去异头苄基，得到相应的半缩醛。随后在水中用 NaBH4还原粗产物半缩醛，提供所需要的最终产品250-255(方案65)。三步 脱保护顺序的中等产率，部分是由于从污染的硼酸盐中很难分离最终产品。 以吸水的胶质形式获得化合物250-255，其不适合燃烧分析，但可以用光谱 方法对其表征。当用其它方式合成时，化合物251和254的1H和13C NMR 谱与这种化合物的数据一致。以正离子模式的化合物250-255的MALDI质 谱典型地显示了归属为钠加合离子(M+Na)的质量基峰和相当于M+H和 M+H-SO3离子的较低强度峰。
方案65

最后，本发明人考察了在该可选择的合成实施方案中合成的化合物针对 重组体人类麦芽糖酶葡糖淀粉酶(MGA)的抑制活性，MGA是关键的肠内葡 糖苷酶，其涉及将葡糖的低聚糖加工为葡糖本身。硒衍生物250和253每个 具有1μM的IC50值。氮类似物255中的一个活性略微小一些，具有30μM 的IC50值，另一个252具有100μM的IC50值。已经证明硫类似物251和 254具有活性，分别具有0.25和0.26μM的Ki值。
5.0 实施例
下面的实施例将更详细地进一步说明本发明，但是应当理解，本发明不 受这些具体实施例的限制。
5.1 实验方法
旋光度是在20℃测量的。1H和13C NMR波谱分别是对质子和碳在 400.13和100.6MHz下进行记录的。所有的归属均利用标准Bruker脉冲程 序用二维1H、1H(COSYDFTP)或1H、13C(INVBTP)实验进行确认。分散在2，5- 二羟基苯甲酸基质中的样品的MALDI-TOF质谱是利用Perseptive BiosystemsVoyager-DE仪器获得的。色谱硅胶为Merck kieselgel 60。高分辨 率的质谱为LSIMS(Fab)，在10000RP的Kratos Concept H双聚焦质谱仪进 行。
5.2 中间体的制备
5.2.1 实施例1-环硫酸酯(7)的制备(方案2)
步骤1-2，4-O-亚苄基-D-赤藓醇(5)
化合物(5)是按照标准方法由4，6-O-亚苄基-D-葡萄糖(4)制备的9，10。化合 物(5)已经由MacDonald等10记述，但是没有表征，所以这里给出其特征。 Mp 138-139℃；[α]D-44°(c1.0，MeOH)；1H NMR(CD3OD)：δ 7.53-7.28(5H， m，Ar)，5.53(1H，s，H-5)，4.2(1H，dd，J＝10.1，3.6Hz，H-4a)，3.92(1H，dd，J＝ 12.1，1.7Hz，H-1a)，3.74(1H，dd，J＝12.1，5.7Hz，H-1b)，3.67-3.55(3H，m，H-3， H-2，H-4b)；13C NMR(100.6MHz，CD3OD)：δ139.52(Cipso)，129.77(Cpara)， 128.99，127.49(4Cortho+meta)，102.36(C-5)，84.22(C-3)，72.21(C-4)，62.76(C-1)， 62.59(C-2)；MALDI-TOF MS：m/e 211(M++H)，233(M++Na)。元素分析： C11H14O4的计算值：C，62.83；H，6.72。实测值：C，62.96；H，6.55。
步骤2-2，4-O-亚苄基-D-赤藓醇-1，3-环亚硫酸酯(6)
在冰浴中和N2气氛下，将二醇(5)(4.5g，21mmol)和Et3N(11mL，4当量) 在无水CH2Cl2(90mL)中的溶液滴加到SOCl2(2.4mL，1.5当量)在无水 CH2Cl2(60mL)中的溶液中，同时进行搅拌。搅拌在0℃下连续进行，直至 TLC(己烷:乙酸乙酯(hex:EtOAc)，4:1)表明原料完全消失为止。混合物用 CH2Cl2(150mL)稀释并用H2O(150mL)和盐水(150mL)洗涤。该有机溶液干燥 (Na2SO4)并在旋转蒸发器上浓缩。产物经快速色谱进行纯化[hex:EtOAc，4:1+ 0.1％Et3N]，得到两种非对映体的混合物(4.5g，82％)。异构体之一用 EtOAc:hex进行选择性的重结晶。Mp 137-139℃；[α]D+32°(c 1.0，CH2Cl2)； 1H NMR(CD2Cl2)：δ 7.48-7.36(5H，m，Ar)，5.68(1H，s，H-5)，5.04(1H，ddd，J＝ 10.4，9.5，5.0Hz，H-3)，4.80(1H，dd，J＝10.4，10.4Hz，H-1a)，4.24(1H，dd，J＝ 10.5，5.0Hz，H-4e)，4.18(1H，ddd，J＝10.4，9.5，4.8Hz，H-2)，4.06(1H，dd，J＝ 10.4，4.8Hz，H-1e)，3.89(1H，dd，J＝10.5，10.4Hz，H-4a)；13C NMR(100.6MHz， CD2Cl2)：δ137.14(Cipso)，129.74(Cpara)，128.65，126.50(4Cortho+meta)，102.72(C-5)， 73.56(C-2)，68.16(C-4)，63.90(C-3)，60.18(C-1)。元素分析：C11H12O5S的计算 值：C，51.55；H，4.72。实测值：C，51.80；H，4.66。
步骤3-2，4-O-亚苄基-D-赤藓醇-1，3-环硫酸酯(7)
将环亚硫酸酯(6)(3.5g，14mmol)溶解于MeCN(50mL)与CCl4(50mL)的混 合物中，并加入NaIO4(4.1g，1.5当量)和RuCl3×H2O(50mg)，然后加入 H2O(50mL)。在室温下剧烈搅拌该混合物，直至TLC(hex:EtOAc，4:1)表明原 料完全消失为止。该混合物用Et2O(200mL)稀释并用H2O(200mL)和盐水 (200mL)洗涤。该有机溶液干燥(Na2SO4)并在旋转蒸发器上浓缩。产物经快 速色谱进行纯化[hex:EtOAc，4:1+0.1％Et3N]，得到白色固体(3.5g，95％)。部 分产物用EtOAc:hex进行重结晶。Mp 115-125℃(分解)；[α]D+4°(c 1.0， CHCl3)；1H NMR(CD2Cl2)：δ 7.48-7.37(5H，m，Ar)，5.65(1H，s，H-5)，4.86(1H， ddd，J＝10.2，9.8，5.0Hz，H-3)，4.76(1H，dd，J＝10.7，10.5Hz，H-1a)，4.65(1H， dd，J＝10.5，5.0Hz，H-1e)，4.44(1H，dd，J＝10.5，5.0Hz，H-4e)，4.25(1H，ddd，J ＝10.7，9.8，5.0Hz，H-2)，3.97(1H，dd，J＝10.5，10.2Hz，H-4a)；13C NMR(100.6 MHz，CD2Cl2)：δ 136.32(Cipso)，130.03(Cpara)，128.74，126.52(4Cortho+meta)， 102.98(C-5)，75.74(C-3)，73.19(C-1)，71.68(C-2)，67.64(C-4)；MALDI-TOF MS： m/e273(M++H)。元素分析：C11H12O6S的计算值：C，48.52；H，4.45。实测 值：C，48.43；H，4.39。
5.2.2 实施例2-硫代-阿糖醇的制备(方案4)
1，4-脱水-2，3，5-三-O-苄基-4-硫代-D-阿糖醇(12)
在冰浴中1，4-脱水-3-O-苄基-4-硫代-D-阿糖醇(1.0g，4.2mmol)与60％ NaH(0.85g，5当量)在DMF(20mL)中的混合物搅拌1小时。加入苄基溴(1.9mL， 3.8当量)在DMF(5mL)中的溶液，并将所得溶液在室温下搅拌3小时。将该 混合物加到冰水(150mL)中并用Et2O(150mL)萃取。干燥(Na2SO4)该有机溶液 并浓缩。产物经快速色谱纯化[hex:EtOAc，4:1]，得到浆液(1.6g，90％)。[α]D +5°(c 1.6，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)：δ 7.38-7.23(15H，m，Ar)，4.64-4.45(6H，m， CH2Ph)，4.19(1H，dd，J＝8.9，4.6Hz，H-2)，4.11(1H，dd，J＝7.2，3.8Hz，H-3)， 3.69(1H，dd，J＝8.8，7.6Hz，H-5a)，3.57(1H，ddd，J＝7.5，6.4，3.6Hz，H-4)， 3.50(1H，dd，J＝8.9，6.3Hz，H-5b)，3.08(1H，dd，J＝11.4，5.1Hz，H-1a)， 2.91(1H，dd，J＝11.4，4.6Hz，H-1b)。13C NMR(100.6MHz，CDCl3)：δ 138.16， 138.06，137.88(3Cipso)，128.40-127.59(15CAr)，85.08(C-3)，85.04(C-2)， 73.01(CH2Ph)，72.34(C-5)，71.85，71.50(2CH2Ph)，48.99(C-4)，33.10(C-1)。元素 分析：C26H28O3S的计算值：C，74.25；H，6.72。实测值：C，74.18；H，6.53。
5.2.3 实施例3-硒代-阿糖醇的制备(方案6)
1，4-脱水-2，3，5-三-O-苄基-4-硒代-D-阿糖醇(20)
在-50℃的浴中，将硒金属(1.1g，14mmol)加到液NH3(60mL)中并加入 小片的Na(0.71g)，直到出现蓝色。加入小部分的硒(20mg)以除去蓝色。通过 在水浴上升温除去NH3并加入DMF，且在高真空下除去剩余的NH3。加入 甲磺酸化的化合物(18)(7.4g，12.7mmol)在DMF(100mL)中的溶液，并在N2 气氛下和70℃的浴中搅拌该混合物3小时。冷却该混合物并在高真空下除 去溶剂。产物在CH2Cl2(150mL)和水(50mL)之间进行分配，有机溶液用水 (50mL)和盐水(50mL)洗涤并干燥(MgSO4)。产物经快速色谱纯化(hex:EtOAc， 3:1)，得到黄色的油状物(4.74g，80％)。[α]D+22°(c1.3，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)：δ 7.22-7.48(15H，m，Ar)，4.67，4.61(2H，2d，J＝11.8Hz，CH2Ph)， 4.56，4.48(2H，2d，J＝12.1Hz，CH2Ph)，4.53，4.50(2H，2d，CH2Ph)，4.22(1H，dd， J＝10.1，5.1Hz，H-2)，4.07(1H，dd，J＝4.6，4.6Hz，H-3)，3.85(1H，dd，J＝9.2， 7.6Hz，H-5a)，3.77(1H，ddd，J＝7.5，6.9，4.5Hz，H-4)，3.53(1H，dd，J＝9.1，6.8 Hz，H-5b)，3.11(1H，dd，J＝10.4，5.1Hz，H-1a)，2.96(1H，dd，J＝10.4，5.3Hz， H-1b)。13C NMR(100.6MHz，CDCl3)：δ 138.24，138.21，138.06(3Cipso)， 128.40-127.60(15CAr)，85.93(C-2)，85.63(C-3)，72.96(C-5，CH2Ph)， 72.14，71.50(2CH2Ph)，42.59(C-4)，23.96(C-1)。元素分析：C26H28O3Se的计算 值：C，66.65；H，6.03。实测值：C，66.49；H，6.05。
5.2.4 实施例4-合成受保护的锍、硒鎓和铵硫酸盐(21)、(22)、(24)、(26)、 (27)、(28)、(30)、(31)的方法概述(方案7-14)
将硫代(thio)、氮杂或硒杂(seleno)糖(3mmol)与环硫酸酯(1.2当量)溶解于 无水丙酮(对于(21)、(22)、(24)、(26)、(27)和(28))或无水甲醇(对于(30)和 (31))(0.5mL)中并加入无水K2CO3(7mg)。在油浴(75℃)中的Caries管中搅拌 该混合物过夜。在减压下除去溶剂，并通过柱色谱对产物进行纯化。
1-((1′，4′-脱水-2′，3′，5′-三-O-苄基-4′-硫代-D-阿糖醇)-4′-S-基)-2，4-O-亚苄 基-1-脱氧-L-赤藓醇-3-硫酸酯(21)
粗产物的柱色谱分离[CHCl3:MeOH，10:1+0.1％Et3N]得到无定形的固 体(33％)。[α]D-11.9°(c1.7，CH2Cl2)；1H NMR(CD2Cl2)：δ 7.49-7.12(20H，m，Ar)， 5.54(1H，s，H-5)，4.59(1H，ddd，J＝9.9，5.4，4.5Hz，H-3)，4.55-4.33(8H，m， 4CH2Ph，H-2′，H-4a，H-1a，H-3′)，4.29(1H，dt，J＝9.5，3.0Hz，H-2)，4.25和 4.15(2H，2d，J＝11.9Hz，CH2Ph)，4.04(1H，m，H-1′a)4.02-3.95(2H，m，H-4′， H-1b)，3.78(1H，dd，J＝10.7，10.7Hz，H-4b)，3.74(1H，dd，J＝13.6，3.8Hz， H-1′b)，3.62(1H，dd，J＝9.9，8.6Hz，H-5′a)，3.54(1H，dd，J＝9.9，7.2Hz， H-5′b)；13C NMR(100.6MHz，CD2Cl2)：δ 137.34，137.24，136.56，136.39(4Cipso)， 129.73-126.62(20CAr)，101.95(C-5)，83.75(C-3′)，82.82(C-2′)，76.80(C-2)， 73.73，72.84，72.52(3CH2Ph)，69.54.(C-4)，67.01(C-5′)，66.48(C-3)，65.27(C-4′)， 49.67(C-1)，48.28(C-1′)；MALDI-TOF MS：m/e693(M++H)。元素分析： C37H40O9S2的计算值：C，64.14；H，5.82。实测值：C，63.88；H，5.83。
1-((1′，4′-脱水-2′，3′，5′-三-O-苄基-4′-硫代-D-阿糖醇)-4′-S-基)-2，4-O-亚苄 基-1-脱氧-D-赤藓醇-3-硫酸酯(22)
粗产物的柱色谱分离[CHCl3:MeOH，10:1+0.1％Et3N]得到无定形的固 体(79％)。[α]D-46.9°(c0.65，CH2Cl2)；1H NMR(CD2Cl2)：δ 7.43-7.10(20H，m， Ar)，5.49(1H，s，H-5)，4.62-4.34(11H，m，CH2Ph，H-3，H-4a，H-2′，H-1a，H-3′)， 4.30-4.21(2H，m，H-2，H-4′)，3.96(1H，dd，J＝9.7，6.2Hz，H-5′a)，3.90(1H，dd，J ＝13.3，3.4Hz，H-1b)，3.82(1H，dd，J＝9.8，9.8Hz，H-5′b)，3.79-3.71(2H，m， H-1′a，H-4b)，3.51(1H，dd，J＝13.2，3.9Hz，H-1′b)；13C NMR(100.6MHz， CD2Cl2)：δ 137.62，137.27，136.48，136.29(4Cipso)，129.80-126.56(20CAr)， 102.16(C-5)，84.25(C-3′)，82.56(C-2′)，77.07(C-2)，74.02，72.74(3CH2Ph)， 69.75(C-4)，67.19(C-5′)，66.82(C-3)，65.76(C-4′)，50.41(C-1)，49.60(C-1′)； MALDI-TOF MS：m/e693(M++H)。元素分析：C37H40O9S2的计算值：C，64.14； H，5.82。实测值：C，64.16；H，5.73。
1-((1′，4′-脱水-2′，3′，5′-三-O-苄基-4′-硫代-L-阿糖醇)-4′-S-基)-2，4-O-亚苄 基-1-脱氧-D-赤藓醇-3-硫酸酯(24)
粗产物的柱色谱分离[CHCl3:MeOH，10:1+0.1％Et3N]得到无定形的固 体(40％)。[α]D+14.3°(c1.4，CH2Cl2)；1H NMR(CD2Cl2)：δ 7.49-7.12(20H，m，Ar)， 5.55(1H，s，H-5)，4.60(1H，ddd，J＝9.8，5.5，4.5Hz，H-3)，4.55-4.44(5H，m， 3CH2Ph，H-2′，H-4a)，4.42(1H，dd，J＝13.3，2.3Hz，H-1a)，4.39-4.34(2H，m， CH2Ph，H-3′)，4.28(1H，dt，J＝9.8，2.9Hz，H-2)，4.24和4.14(2H，2d，J＝11.9 Hz，CH2Ph)，4.10(1H，d，J＝13.4Hz H-1′a)，3.98-3.90(2H，m，H-4′，H-1b)， 3.78(1H，dd，J＝10.5，10.5Hz，H-4b)，3.67(1H，dd，J＝13.4，3.8Hz，H-1′b)， 3.62(1H，dd，J＝9.9，8.7Hz，H-5′a)，3.53(1H，dd，J＝9.9，7.2Hz，H-5′b)；13C NMR(100.6MHz，CD2Cl2)：δ 137.32，137.26，136.48，136.25(4Cipso)， 129.79-126.64(20CAr)，102.06(C-5)，83.96(C-3′)，82.74(C-2′)，76.93(C-2)，73.81， 72.97，72.57(3CH2Ph)，69.59.(C-4)，67.07(C-5′)，66.36(C-3)，66.31(C-4′)， 49.96(C-1)，48.52(C-1′)。元素分析：C37H40O9S2的计算值：C，64.14；H，5.82。 实测值：C，64.13；H，5.74。
1-((1′，4′-脱水-3′-O-苄基-4′-硫代-D-阿糖醇)-4′-S-基)-2，4-O-亚苄基-1-脱 氧-L-赤藓醇-3-硫酸酯(26)
粗产物的柱色谱分离[CHCl3:MeOH，10:1+0.1％Et3N]得到无定形的固 体(32％)。1H NMR(CD2Cl2)：δ 7.49-7.26(10H，m，Ar)，6.22(1H，d，J＝4.4Hz， 2′-OH)，5.54(1H，s，H-5)，4.96(1H，br-s，H-2′)，4.64(1H，d，J＝11.6Hz，CH2Ph)， 4.64-4.62(1H，m，5′-OH)，4.56(1H，d，J＝11.6Hz，CH2Ph)，4.54-4.48(1H，m， H-3)，4.46(1H，dd，J＝10.5，5.4Hz，H-4a)，4.33-4.25(3H，m，H-3′，H-2，H-1′a)， 4.12(1H，dd，J＝13.5，2.6Hz，H-1a)，4.12-4.09(1H，m，H-4′)，4.01(1H，dd，J＝ 13.5，3.4Hz，H-1b)，3.92-3.82(2H，m，H-5′a，H-5′b)，3.78(1H，dd，J＝10.5，10.1 Hz，H-4b)，3.67(1H，dd，J＝13.5，3.9Hz，H-1′b)；13C NMR(100.6MHz， CD2Cl2)：δ 136.92，136.73(2Cipso)，129.97-126.61(10CAr)，102.32(C-5)， 88.45(C-3′)，76.61(C-2)，76.22(C-2′)，72.96(CH2Ph)，71.24(C-4′)，69.27(C-4)， 66.96(C-3)，60.51(C-5′)，52.43(C-1′)，48.30(C-1)；MALDI-TOF MS：m/e 513(M+ +H)。元素分析：C23H28O9S2的计算值：C，53.89；H，5.51。实测值：C，53.64； H，5.34。
1-((1′，4′-脱水-2′，3′，5′-三-O-苄基-4′-硒代-D-阿糖醇)-4′-Se-基)-2，4-O-亚 苄基-1-脱氧-L-赤藓醇-3-硫酸酯(27)
粗产物的柱色谱分离[CHCl3:MeOH，15:1]得到无定形的固体(86％)。 NMR表明在产生立体异构的硒中心存在两种异构体(7:1)，其可以通过分析 HPLC[乙腈/H2O]进行分离。元素分析：C37H40O9SSe的计算值：C，59.99； H，5.45。实测值：C，59.91；H，5.44。
1-((1′，4′-脱水-2′，3′，5′-三-O-苄基-4′-硒代-D-阿糖醇)-4′-Se-基)-2，4-O-亚 苄基-1-脱氧-D-赤藓醇-3-硫酸酯(28)
粗产物的柱色谱分离[CHCl3:MeOH，15:1]得到无定形的固体(96％)。 NMR表明在产生立体异构的硒中心存在两种异构体(3:1)，其可以通过分析 HPLC[乙腈/H2O]进行分离。元素分析：C37H40O9SSe的计算值：C，59.99； H，5.45。实测值：C，59.91；H，5.37。
1-((1′，4′-二脱氧-1′，4′-亚氨基-D-阿糖醇)-4′-N-基)-2，4-O-亚苄基-1-脱氧 -L-赤藓醇-3-硫酸酯(30)
将1，4-二脱氧-1，4-亚氨基-D-阿糖醇(19)(100mg，0.7mmol)与2，4-O-亚苄 基-L-赤藓醇-1，3-环硫酸酯(10)(235mg，1.2当量)的混合物溶解于无水 MeOH(0.5mL)并加入无水K2CO3(15mg)。在油浴(75℃)中的Caries管中搅拌 该混合物过夜。在减压下去除溶剂，粗产物的柱色谱分离[CH2Cl2:MeOH， 4.5:1]得到无定形的固体(219mg，72％)。1H NMR(CD3OD)：δ 7.53-7.30(5H，m， Ar)，5.61(1H，s，H-5)，4.53(1H，dd，J＝11.1，5.2Hz，H-4a)，4.25(1H，m，H-2)， 4.20(1H，ddd，J＝9.8，5.2，4.4Hz，H-3)，4.11(1H，br-s，H-2′)，3.99-3.84(4H，m， H-1a，H-3′，H-5′a，H-5′b)，3.82(1H，dd，J＝10.7，9.8Hz H-4b)3.58(1H，m，H-1′a)， 3.55-3.42(2H，m，H-1′b，H-4′)，3.38(1H，m，H-1b)；13C NMR(100.6MHz， CD3OD)：δ 138.72(Cipso)，130.12(Cpara)，129.21，127.39(4Cortho+meta)，102.33(C-5)， 78.01(C-4′，C-3′，C-2)，76.31(C-2′)，70.29(C-4)，69.02(C-3)，62.64(C-1′)， 60.51(C-5′)，58.46(C-1)；MALDI-TOF MS：m/e428(M++Na)，406(M++H)； HRMS.C16H23O9SN(M+H)的计算值：406.1179；实测值：406.1192。
1-((1′，4′-二脱氧-1′，4′-亚氨基-L-阿糖醇)-4′-N-基)-2，4-O-亚苄基-1-脱氧 -D-赤藓醇-3-硫酸酯(31)
将1，4-二脱氧-1，4-亚氨基-L-阿糖醇(16)(80mg，0.6mmol)与2，4-O-亚苄基 -D-赤藓醇-1，3-环硫酸酯(7)(190mg，1.2当量)的混合物溶解于无水 MeOH(0.5mL)中并加入无水K2CO3(10mg)。在油浴(75℃)中的Caries管中搅 拌该混合物过夜。在减压下去除溶剂，粗产物的柱色谱分离[CH2Cl2:MeOH， 5:1]得到无定形的固体(175mg，72％)。1H NMR(CD3OD)：δ 7.52-7.31(5H，m， Ar)，5.62(1H，s，H-5)，4.53(1H，dd，J＝10.9，5.2Hz，H-4a)，4.28(1H，m，H-2)， 4.20(1H，ddd，J＝9.7，5.1，4.6Hz，H-3)，4.14(1H，br-s，H-2′)，4.03(1H，m，H-1a)， 3.98-3.84(3H，m，H-3′，H-5′a，H-5′b)，3.81(1H，dd，J＝10.9，10Hz H-4b)3.63(1H， m，H-1′a)，3.55-3.42(2H，m，H-1′b，H-4′)，3.38(1H，m，H-1b)；13C NMR(100.6 MHz，CD3OD)：δ 138.66(Cipso)，130.15(Cpara)，129.23，127.40(4Cortho+meta)， 102.34(C-5)，77.81(C-4′)，77.52(C-3′，C-2)，76.19(C-2′)，70.27(C-4)，68.92(C-3)， 62.68(C-1′)，60.41(C-5′)，58.61(C-1)；MALDI-TOF MS：m/e 428(M++ Na)，406(M++H)。
5.2.4.1 实施例4.1-Salacinol(1)的可供选择合成的一般方法(方案 10(a)-10(c))
2，3，5-三-O-苄基-1，4-二脱氧-1，4-[[(2S，3S)-2，4-二-(苄氧基)-3-磺氧基)丁 基]-环亚锍基]-D-阿糖醇内盐(42)
在油浴(75-80℃)中的密闭管中，将硫醚3325(270mg，0.64mmol)和2，4- 二-O-苄基-1，3-环硫酸酯(41)15，26(280mg，0.77mmol)的混合物在含有无水 K2CO3(16mg，0.10mmol)的丙酮或HFIP(0.5mL)中搅拌14小时。减压下除去 溶剂，使用(CH2Cl2:MeOH，10:1)作为洗提液通过柱色谱纯化残余物，得到标 题化合物42，为无定形固体，在丙酮中(229mg，45％)和在HFIP中(29mg， 5％)。Rf0.40(CH2Cl2:MeOH，10:1)；[α]D-26°(c1.3，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)： δ 7.38-7.05(25H，m，Ar)，4.67和4.45(2H，2d，JA，B＝11.8Hz，CH2Ph)，4.60和 4.45(2H，2d，JA，B＝9.5Hz，CH2Ph)，4.59和4.44(2H，2d，JA，B＝11.2Hz，CH2Ph)， 4.58(1H，dt，J2′，3′＝5.0Hz，H-3′)，4.42和4.28(2H，2d，JA，B＝11.0Hz，CH2Ph)， 4.36(1H，m，H-2)，4.32(1H，ddd，J＝1.7，4.1，6.3Hz，H-2′)，4.30和4.20(2H，2d， JA，B＝11.7Hz，CH2Ph)，4.23(1H，m，H-3)，4.13(1H，dd，J1′a，1′b＝13.4，J1′a，2′＝2.0 Hz，H-1′a)，4.05(1H，d，J2，3＝13.3Hz，H-1a)，4.00(1H，dd，J4′a，4′b＝11.1，J3′，4′a＝ 2.7Hz，H-4′a)，3.86(1H，dd，J3′，4′b＝2.4，J4′a，4′b＝11.3Hz，H-4′b)，3.71(1H，brt，J＝ 9.2Hz，H-4)，3.69(1H，dd，J1′b，2′＝3.8，J1′b，1′a＝9.2Hz，H-1′b)，3.60(1H，dd，J1a，1b ＝13.5，J1b，2＝3.8Hz，H-1b)，3.51(1H，dd，J5a，5b＝13.6，J4，5a＝9.7Hz，H-5a)， 3.49(1H，dd，J4，5b＝9.7Hz，H-5b)；13C NMR(CDCl3)：δ 137.97，136.77，136.71， 136.05和135.77(5×Cipso Ph)，128.81-127.66(25C，Ph)，83.14(C-3)，81.65(C-2)， 74.59(C-3′)，73.81，73.53，3.39，72.12，71.84(5×CH2Ph)，73.10(C-2′)，68.79(C-4′)， 66.62(C-5)，65.53(C-4)，50.89(C-1′)，48.07(C-1)。MALDI-TOF MS：m/e 785.41(M++H)，808.32(M++Na)。元素分析：C44H48O9S2的计算值：C，67.32； H，6.16。实测值：C，67.36；H，6.10。
2，3，5-三-O-苄基-1，4-二脱氧-1，4-[[(2S，3S)-2，4-O-亚苄基-3(磺氧基)丁基]- 环亚锍基]-D-阿糖醇(35)
将硫醚3325(260mg，0.62mmol)和2，4-二-O-亚苄基-1，3-环硫酸酯 (34)25(200mg，0.74mmol)在含有K2CO3(13mg，0.09mmol)的丙酮或HFIP(0.5 ml)中的混合物如上所述进行处理，得到标题化合物3525无定形固体(252mg， 59％，丙酮中)和(406mg，94％，在HFIP中)。
1，4-脱水-2，3，5-三-O-(对甲氧苯甲基)-4-硫代-D-阿糖醇(43)
在30分钟内，向1，4-脱水-4-硫代-D-阿糖醇3825(0.98g，6.52mmol)和 60％NaH(1.56g，39.15mmol，6当量)在THF(15mL)中的冰冷混合物中，加入 对甲氧基苄基氯(4.59g，29.34mmol，4.5当量)的THF(10mL)溶液。使反应混 合物达到室温，并进一步搅拌1小时，然后加热到55℃持续12小时。冷却 反应混合物并倾入冰水(150mL)中，用Et2O(150mL)萃取。干燥(Na2SO4)该 有机溶液并浓缩。通过柱色谱[己烷:EtOAc，7:3]纯化，得到无色浆状物(2.96g， 87％)。[α]D+6°(c1，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)：δ 7.20-6.80(12H，m，Ar)，4.55(2H， s，CH2Ph)，4.48和4.45(2H，2d，JA，B＝11.7Hz，CH2Ph)，4.42和4.39(2H，2d，JA，B ＝12.0Hz，CH2Ph)，4.13(1H，dd，J1a，2＝4.6，J2，3＝9.1Hz，H-2)，4.05(1H，dd， J2，3＝J3，4＝3.7Hz，H-3)，3.81(3H，s，OCH3)，3.79(3H，s，OCH3)，3.76(3H，s， OCH3)，3.64(1H，dd，J5a，5b＝8.9，J4，5a＝7.5Hz，H-5a)，3.50(1H，ddd，J4，5b＝6.3 Hz，H-4)，3.45(1H，dd，H-5b)，3.04(1H，dd，J1a，1b＝11.4，J1a，2＝5.2Hz，H-1a)， 2.85(1H，dd，H-1b)。13C NMR(CDCl3)：δ 159.24，159.16(3Cpara)，130.31，130.19， 130.01(3Cipso)，129.48，129.28，129.22(6Cortho)，113.80，113.74(6Cmeta)， 84.77(C-3)，84.70(C-2)，72.66，71.49，71.20(3×CH2Ph)，72.15(C-5)， 55.24(3×OCH3)，48.96(C-4)，33.07(C-1)。元素分析：C29H34O6S的计算值：C， 68.21；H，6.71。实测值：C，67.99；H，6.69。
2，3，5-三-O-对甲氧基苄基-1，4-二脱氧-1，4-[[(2S，3S)-2，4-亚苄基二氧 -3-(磺氧基)丁基]-环亚锍基]-D-阿糖醇内盐(44)
将硫醚43(1.50g，2.94mmol)和环硫酸酯34(0.96g，1.2当量)在含有无水 K2CO3(30mg)的HFIP(2.5mL)中的混合物，在油浴(55℃)中的密闭管中搅拌 过夜。TLC分析(CH2Cl2:MeOH，10:1)显示完全消耗了硫醚43。减压除去溶 剂，通过柱色谱(CH2Cl2到CH2Cl2:MeOH，10:1的梯度)纯化产物，得到化合 物13(2.3g，100％)，为无色泡沫。[α]D-10.5°(c 1.1，CH2Cl2)；1H NMR(CD2Cl2)： δ 7.51-6.81(17H，m，Ph)，5.53(1H，s，C6H5CH)，4.57(1H，ddd，J2′，3′＝J3′，4′ax＝10.0， J3′，4′eq＝5.5Hz，H-3′)，4.49(1H，dd，J4′ax，4′eq＝10.8Hz，H-4′eq)，4.44(2H，s， CH2Ph)，4.42-4.39(1H，m，H-2)，4.39和4.29(2H，2d，JA，B＝11.4Hz，CH2Ph)， 4.33(1H，dd，J1′a，1′b＝13.4，J1′a，2′＝2.6Hz，H-1′a)，4.29-4.26(1H，m，H-3)，4.26(1H， ddd，H-2′)，4.19和4.09(2H，2d，JA，B＝11.5Hz，CH2Ph)，4.03(1H，br d，J1a，2<1 Hz，H-1a)，3.96-3.89(2H，m，H-4，H-1′b)，3.80(3H，s，OCH3)，3.79(3H，s，OCH3)， 3.78(3H，s，OCH3)，3.77(1H，dd，H-4′ax)，3.63(1H，dd，J1a，1b＝13.3，J1b，2＝3.8Hz， H-1b)，3.58(1H，dd，J5a，5b＝9.9，J4，5a＝8.5Hz，H-5a)，3.49(1H，dd，J4，5b＝7.3Hz， H-5b)；13CNMR(CD2Cl2)：δ 160.30，160.23，159.97，137.20和 130.27-126.61(21×C，Ph)，114.45，114.36和114.18(3×Cipso，OMBn)， 101.96(PHCH)，83.29(C-3)，82.37(C-2)，76.76(C-2′)，73.36，72.43，和 72.14(3×CH2Ph)，69.50(C-4′)，66.71(C-5)，66.55(C-4)，66.45(C-3′)，55.61(3C， 3×OCH3)，49.55(C-1′)，48.48(C-1)。元素分析：C40H46O12S2的计算值：C，61.36； H，5.92。实测值：C，61.13；H，6.00。
1，4-二脱氧-1，4-[[(2S，3S)-2，4-二羟基-3-(磺氧基)丁基]-环亚锍基]-D-阿糖 醇内盐(1)
将化合物13(2.30g，2.94mmol)溶解在三氟乙酸(24mL)中，同时搅拌， 加入水(2.4mL)。在室温搅拌混合物0.5小时。减压除去溶剂，用CH2Cl2(3 x 20mL)洗涤胶质残余物。加入水(15mL)溶解粗产物，然后减压蒸发除去痕量 酸。用MeOH重结晶Salacinol1(0.67g，68％)。浓缩母液并用柱色谱 (EtOAc:MeOH:H2O，7:3:1)纯化，得到更多的白色固体Salacinol 1(0.18g， 18％)。
5.2.5 实施例5-受保护的硫酸锍(方案7-10)和硫酸铵(方案13-14)的一般 去保护基方法
将受保护的化合物溶解于AcOH:H2O，4:1(3mL)中，并在H2(52psi)下与 Pd-C(80mg)一起搅拌。60小时之后，通过塞力特硅藻土(Celite)填料过滤反 应混合物，然后用MeOH洗涤。浓缩合并后的滤液并通过柱色谱对残余物进 行纯化。
1-((1′，4′-脱水-4′-硫代-D-阿糖醇)-4′-S-基)-1-脱氧-L-赤藓醇-3-硫酸酯(1)
粗产物的柱色谱分离[CHCl3:MeOH:H2O，7:3:1]得到无定形的固体 (67％)。[α]D+2.1°(c0.48，MeOH)；1H NMR(吡啶-d5)：δ 5.25(1H，ddd，J＝7.4， 3.8，3.6Hz，H-3)，5.14-5.09(2H，m，H-3′，H-2′)，5.00(1H，m，H-2)，4.78(1H，dd，J ＝13.0，4.9Hz H-1a)，4.70(1H，m，H-4′)，4.63(1H，dd，J＝13.0，4.0Hz H-1b)， 4.61(1H，dd，J＝11.8，3.7Hz H-4a)4.53(2H，m，H-5′a，H-5′b)，4.38(1H，dd，J＝ 11.8，3.8Hz H-4b)，4.32(2H，br-s，H-1′a，H-1′b)；13C NMR(100.6MHz，吡啶 -d5)：δ 79.14(C-3)，79.06(C-3′)，78.18(C-2′)，72.30(C-4′)，67.44(C-2)，62.05(C-4)， 59.98(C-5′)，52.46(C-1)，50.35(C-1′)。HRMS.C9H18O9S2(M+H)的计算值： 335.0471。实测值：335.0481。
1-((1′，4′-脱水-4′-硫代-D-阿糖醇)-4′-S-基)-1-脱氧-D-赤藓醇-3-硫酸酯 (23)
粗产物的柱色谱分离[CHCl3:MeOH:H2O，7:3:1]得到无定形的固体 (59％)。[α]D-35.6°(c0.86，MeOH)；1H NMR(吡啶-d5)：δ 5.19(1H，ddd，J＝8.0， 4.1，3.6Hz，H-3)，5.17-5.12(2H，m，H-2′，H-3′)，5.00(1H，ddd，J＝8.0，5.3，4.1 Hz，H-2)，4.83(1H，dd，J＝13.0，5.1Hz H-1a)，4.78(1H，m，H-4′)，4.65(1H，dd，J ＝11.9，3.8Hz H-4a)，4.64-4.57(2H，m，H-5′a，H-5′b)，4.53(1H，dd，J＝13.0，4.1 Hz H-1b)，4.40(1H，dd，J＝11.9，3.8Hz H-4b)，4.29(1H，dd，J＝12.7，3.9Hz H-1′a)，4.17(1H，dd，J＝12.7，2.6Hz H-1′b)；13C NMR(100.6MHz，吡啶-d5)： δ79.46(C-3)，79.38(C-3′)，78.94(C-2′)，71.94(C-4′)，67.52(C-2)，62.02(C-4)， 60.26(C-5′)，52.64(C-1)，51.01(C-1′)。HRMS.C9H18O9S2(M+H)的计算值： 335.0471。实测值：335.0486。
1-((1′，4′-脱水-4′-硫代-L-阿糖醇)-4′-S-基)-1-脱氧-D-赤藓醇-3-硫酸酯 (25)
粗产物的柱色谱分离[CHCl3:MeOH:H2O，7:3:1]得到无定形的固体 (80％)。[α]D+1.1°(c1.5，MeOH)；1H NMR(吡啶-d5)：δ 5.23(1H，ddd，J＝7.4，3.8， 3.7Hz，H-3)，5.11(1H，m，H-3′)，5.10(1H，m，H-2′)，4.98(1H，m，H-2)，4.76(1H， dd，J＝11.7，3.7Hz H-1a)，4.70(1H，m，H-4′)，4.63(1H，dd，J＝11.7，3.8Hz H-1b)，4.60(1H，dd，J＝11.8，3.7Hz H-4a)4.51(2H，m，H-5′a，H-5′b)，4.35(1H，dd， J＝11.8，4.0Hz H-4b)，4.31(2H，m，H-1′a，H-1′b)；13C NMR(100.6MHz，吡啶 -d5)：δ 79.38(C-3，C-2′)，78.41(C-3′)，72.51(C-4′)，67.63(C-2)，62.23(C-4)， 60.21(C-5′)，52.60(C-1)，50.57(C-1′)。HRMS.C9H18O9S2(M+H)的计算值： 335.0471。实测值：335.0466。
1-((1′，4′-二脱氧-1′，4′-亚氨基-D-阿糖醇)-4′-N-基)-1-脱氧-L-赤藓醇-3-硫 酸酯(2)
粗产物的柱色谱分离[CHCl3:MeOH:H2O，7:3:1]得到无定形的固体 (64％)。1H NMR(CD3OD)：δ 4.26-4.20(2H，m H-2，H-3)，4.15(1H，m，H-2′)， 3.98(1H，br-s，H-3′)，3.94-3.87(3H，m，H-5′a，H-5b′，H-4a)，3.81(1H，dd，J＝12.0， 3.5HzH-4b)，3.74-3.62(2H，m，H-1a，H-1′a)，3.49-3.42(1H，m， H-1′b)，3.40-3.35(1H，m，H-4′)，3.15(1H，m，H-1b)；13C NMR(100.6MHz， CD3OD)：δ 81.17(C-3)，78.27(C-3′)，77.86(C-4′)，76.19(C-2′)，68.07(C-2)， 62.57(C-1′)，61.67(C-4)，60.72(C-1，C-5′)。HRMS.C9H18O9SN(M+H)的计算 值：318.0859。实测值：318.0863。
1-((1′，4′-二脱氧-1′，4′-亚氨基-L-阿糖醇)-4′-N-基)-1-脱氧-D-赤藓醇-3-硫 酸酯(32)
粗产物的柱色谱分离[CHCl3:MeOH:H2O，7:3:1]得到无定形的固体 (77％)。1H NMR(CD3OD)：δ 4.25(1H，m H-2)，4.23(1H，m，H-3)，4.16(1H，br-s， H-2′)，3.99(1H，br-s，H-3′)，3.94-3.87(3H，m，H-5′a，H-5b′，H-4a)，3.81(1H，dd，J＝ 12.1，3.6Hz H-4b)，3.77-3.64(2H，m，H-1a，H-1′a)，3.55-3.39(2H，m，H-1′b， H-4′)，3.22(1H，m，H-1b)；13C NMR(100.6MHz，CD3OD)：δ 81.18(C-3)， 78.23(C-3′，C-4′)，76.10(C-2′)，68.05(C-2)，62.66(C-1′)，61.88(C-4)，60.49(C-1， C-5′)。HRMS.C9H18O9SN(M+H)的计算值：318.0859。实测值：318.0856。
5.2.6 实施例6-Blintol(3)的可供选择合成的一般方法(方案12a-12f)
1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃木糖(49)
将L-木糖(5.00g，33.3mmol)、硼酸(4.50g，73.2mmol)和冰醋酸(100mL) 加入到250mL圆底烧瓶中。在80℃搅拌混合物直至L-木糖和硼酸溶解在醋 酸中。加入醋酸酐(50mL)，在75℃搅拌反应混合物4小时。通过 TLC(EtOAc:MeOH:H2O，10:3:1)分析显示L-木糖已经完全消耗。然后将 MeOH加入到反应混合物中，并浓缩反应混合物得到深橙棕色浆状物。向该 浆状物中加入醋酸酐(50mL)和吡啶(50mL)，在室温下搅拌反应混合物4小 时。将橙棕色混合物倾入碎冰中，并用Et2O(100mL)萃取。用饱和NaHCO3(50 mL)水溶液、HCl水溶液、水和饱和NaCl洗涤有机层，用MgSO4干燥和浓 缩得到黄色浆状物，通过硅胶柱色谱(己烷:EtOAc，2:1)纯化，得到四-O-乙酰 基呋喃木糖49(9.01g，85％)，为无色浆状物(α:β比为1:23)。对于β(主要)异 构体的数据。
1H NMR(CDCl3)：6.08(1H，s，H-1)，5.35(1H，dd，J2，3＝1.7，J3，4＝5.6Hz， H-3)，5.18(1H，d，J1，2<1Hz，H-2)，4.62(1H，dd，J4，5a<1，J4，5b＝12.1Hz，H-4)， 4.22(2H，m，H-5a，H-5b)，2.10，2.09，2.08，和2.04(12H，4s，COCH3)。13C NMR(CDCl3)：d 170.71，169.69，169.52，169.43(4 x C＝O，OAc)，99.01(C-1)， 80.03(C-2)，79.58(C-3)，74.43(C-4)，62.54(C-5)，21，33，20.97，20.82，20.68(4 x CH3，OAc)。元素分析：C13H18O9的计算值：C，49.06；H，5.70。实测值：C，48.93； H，5.84。
4-戊烯基-2，3，5-三-O-乙酰基-L-呋喃木糖苷(50)
将四-O-乙酰基呋喃木糖49(5.00g，17.7mmol)、CH2Cl2(100mL)、4-戊 烯-1-醇(9.1mL，88mmol)和碎分子筛(4，2g)加入到250mL圆底烧瓶中，并 冷却到0℃。将三氟化硼(11mL，88mmol)加入到反应混合物中，在0℃搅拌 混合物2小时。将温度升高到室温，搅拌混合物1小时。TLC(己烷:EtOAc，2:1) 分析显示大部分原料已经消耗完了。将反应混合物倾入冰/NaHCO3混合物， 用Et2O(100mL)萃取，用MgSO4干燥。反应混合物浓缩成深橙棕色浆状物。 通过硅胶柱色谱(己烷:EtOAc，2:1)纯化，得到无色浆状物(α:β比为1:23)的戊 烯基糖苷50(3.28g，60％)。
对于β(主要)异构体的数据。1H NMR(CDCl3)：δ 5.78(1H，dddd，J4′，5b′＝ 23.6，J4′，5a′＝17.1，J3a′，4′＝3.6，J3b′，4′＝13.3Hz，H-4′)，(1H，dd，J2，3＝1.5，J3，4＝ 6.0Hz，H-3)，5.07(1H，s，J1，2<1Hz，H-2)，4.99(1H，2ddd，J3′a，5′a＝1.7，J3′b，5′a＝ 1.7，J5′b，5′a＝3.5Hz，H-5a′)，4.94(1H，s，H-1)，4.93(1H，m，H-5′b)，4.55(1H，ddd， J4，5a＝5.3，J4，5b＝7.3Hz，H-4)，4.24(1H，dd，J5a，5b＝11.5，H-5a)，4.18(1H，dd， H-5b)，3.69(1H，ddd，J1′a，2′a＝6.7，J1′a，2′b＝6.7，J1′a，1′b＝13.3Hz，H-1′a)，3.40(1H， ddd，J1′b，2′a＝6.4，J1′b，2′b＝6.4Hz，H-1′b)，2.07(6H，s，2 x COCH3)，2.04(3H，s， COCH3)，2.04(2H，m，H-3′a，H-3′b)，1.65(2H，m，H-2′a，H-2′b)。13C NMR(CDCl3)：δ 170.72，170.11和169.74(3 x C＝O，OAc)，138.22(C-4′)， 115.13(C-5′)，106.08(C-1)，80.92(C-2)，78.17(C-4)，75.11(C-3)，67.77(C-1′)， 63.42(C-5)，30.34(C-3′)，28.78(C-2′)，20.99，20.93和20.81(3 x CH3，OAc)。元素 分析：C16H24O8的计算值：C，55.81；H，7.02。实测值：C，55.99；H，7.19。
4-戊烯基-L-呋喃木糖苷(51)
将戊烯基糖苷50(3.28g，9.52mmol)溶解到250mL圆底烧瓶中的 MeOH(50mL)中。将在MeOH中的NaOMe(0.02M)加入到反应混合物中， 在室温下搅拌混合物1小时。通过TLC(CH2Cl2:MeOH，10:1)分析显示原料被 消耗了。将 101(H)树脂加入到反应混合物中，调节PH到7。然后过 滤反应混合物，并且浓缩滤液得到浅棕色浆状物。通过硅胶柱色谱 (CH2Cl2:MeOH，10:1)纯化，产生戊烯基糖苷51(1.97g，95％)，为无色浆状物 (α:β比为1:23)。
对于β(主要)异构体的数据1H NMR(CD3OD)：δ 5.75(1H，m，H-4′)， 5.03(1H，m，H-5′a)，4.96(1H，m，H-5′b)，4.86(1H，s，J1，2<1Hz，H-1)，4.24(1H， ddd，J4，5a＝5.0，J4，5b＝6.6，J3，4＝5.1Hz，H-4)，4.08(1H，dd，J2，3＝2.0，H-3)， 4.03(1H，br.s，H-2)，3.83(1H，dd，J5a，5b＝11.6，H-5a)，3.79(1H，m，H-1′a)，3.74(1H， m，H-5b)，3.43(1H，m，H-1′b)，2.17(2H，m，H-3′a，H-3′b)，1.68(2H，m，H-2′a， H-2′b)。13C NMR(CD3OD)：δ 138.23(C-4′)，114.17(C-5′)，109.62(C-1)， 82.71(C-4)，81.01(C-2)，76.31(C-3)，67.42(C-1′)，61.49(C-5)，32.20(C-3′)， 28.78(C-2′)。元素分析：C10H18O5计算值：C，55.03；H，8.31。实测值：C，55.30； H，8.44。
4-戊烯基-2，3，5-三-O-对甲氧苯甲基-L-呋喃木糖苷(52)
向250mL烧瓶中加入NaH(4.38g，0.11mol)和DMF(80mL)，并冷却到 0℃。将戊烯基糖苷51(3.00g，13.7mmol)溶解在DMF(10mL)中，将溶液逐 滴加入NaH/DMF混合物中。加入后，在0℃搅拌反应混合物2小时。然后 将温度升至室温，搅拌混合物1小时。然后将溶解在DMF(10mL)中的对甲 氧基苄基氯(15mL，0.11mol)滴加到反应混合物中。加入后在室温下搅拌混 合物2小时。用冰水终止反应混合物，用Et2O(100mL)萃取，用水洗涤(8 x 20 mL份额)，用MgSO4干燥。浓缩混合物得到橙棕色浆状物。通过硅胶柱色 谱(己烷:EtOAc，4:1)纯化，得到戊烯基糖苷52(7.30g，92％)，为无色浆状物 (α:β比为1:23)。
对于β(主要)异构体的数据。1H NMR(CDCl3)：δ 7.25-6.85(12H，m，Ar)， 5.83(1H，dddd，J4′，5b′＝6.6，J4′，5a′＝16.9，J3′a，4′＝6.8，J3′b，4′＝10.4Hz，H-4′)， 5.03(1H，dddd，J3′a，5′a＝1.7，J3′b，5′a＝5.5，J5′b，5′a＝3.5Hz，H-5a′)，4.98(1H，br.s，J1，2 ＝1.8Hz，H-1)，4.97(1H，m，H-5′b)，4.49(6H，m，3 x CH2Ph)，4.41(1H，m，H-4)， 4.02(1H，dd，J2，3＝2.3，J3，4＝5.8Hz，H-3)，3.97(1H，br.t，H-2)，3.81(6H，s，2 x OCH3)，3.80(3H，s，OCH3)，3.76(1H，m，H-1′a)，3.72(1H，dd，J4，5a＝4.7，J5a，5b＝ 10.3Hz，H-5a)，3.67(1H，dd，J4，5b＝7.3Hz，H-5b)，3.42(1H，m，H-1′b)，2.12(2H， m，H-3′a，H-3′b)，1.68(2H，m，H-2′a，H-2′b)。13C NMR(CDCl3)：δ 159.60-113.91(12 CAr)，138.51(C-4′)，114.03(C-5′)，107.38(C-1)，87.02(C-2)， 81.83(C-3)，80.04(C-4)，73.32，71.93，71.81(3 x CH2Ph)，69.78(C-5)，67.94(C-1′)， 55.52(OCH3)，30.61(C-3′)，28.98(C-2′)。元素分析：C34H42O8的计算值：C，70.57； H，7.32。实测值：C，70.44；H，7.48。
2，3，5-三-O-对甲氧苯甲基-L-呋喃木糖(53)
在500mL圆底烧瓶中，将戊烯基糖苷52(7.00g，12.1mmol)溶解在 CH3CN(180mL)中。加入水(20mL)，将混合物冷却到0℃。将N-溴代琥珀酰 亚胺(5.38g，30.2mmol)加入到反应混合物中，在0℃搅拌反应混合物1小时。 通过TLC(己烷:EtOAc，2:1)分析显示原料已经全部消耗了。然后加入溶解在 水(60mL)中的Na2S2O3.5H2O(15g，60mmol)，搅拌混合物20分钟。然后浓 缩混合物得到深橙色浆状物。将浆状物溶解在EtOAc(150mL)中，用水、饱 和NaCl洗涤，用MgSO4干燥。然后浓缩混合物得到深棕色浆状物。通过硅 胶柱色谱(己烷:EtOAc，1:1)纯化，得到对甲氧基苄基呋喃木糖53(5.52g， 90％)，为无色浆状物(α:β比为1:2)。
对于β(主要)异构体的数据。1H NMR(CDCl3)：δ 7.25-6.80(12H，m，Ar)， 5.20(1H，br.s，J1，2＝1.8Hz，H-1)，4.55-4.40(6H，m，3 x CH2Ph)，4.34(1H，ddd， J4，5b＝5.0，J4，5a＝4.1，J3，4＝5.4Hz，H-4)，4.05(1H，dd，J2，3＝2.8Hz，H-3)， 3.95(1H，br.d，J1，2<1Hz H-2)，3.82，3.81，3.80(9H，3 x s，3 x OCH3)，3.68(2H，m， H-5a，H-5b)。13C NMR(CDCl3)：δ 159.60-113.50(12 CAr)，101.68(C-1)， 86.24(C-2)，80.91(C-3)，79.83(C-4)，73.32，72.33，71.48(3 x CH2Ph)，68.31(C-5)， 55.22(OCH3)。元素分析：C29H34O8的计算值：C，68.22；H，6.71。实测值： C，68.17；H，6.65。
2，3，5-三-O-对甲氧苯甲基-L-木糖醇(54)
将对甲氧基苄基呋喃木糖53(5.50g，10.8mmol)溶解在THF(10mL)中， 然后加入MeOH(50mL)。将NaBH4在室温下分批加入反应混合物中，直至 TLC分析(己烷:EtOAc，1:1)显示原料全部被消耗了。浓缩混合物得到浅黄色 固体。然后将该固体溶解在EtOAc(150mL)中，用水、饱和NaCl水溶液洗 涤，用MgSO4干燥，浓缩得到浅黄色浆状物。通过硅胶柱色谱(己烷:EtOAc， 1:1)纯化，得到对甲氧基苄基木糖醇54，为无色浆状物(4.62g，84％)。
[α]D+7.25(c2.8，CHCl3)。1H NMR(CDCl3)：δ 7.20-6.80(12H，m，Ar)，4.58， 4.43(2H，2d，JA，B＝11.2Hz，CH2Ph)，4.54(2H，2d，JA，B＝11.2Hz，CH2Ph)，4.44， 4.39(2H，2d，JA，B＝11.7Hz，CH2Ph)，4.02(1H，ddd，J2，3＝1.9，J1a，2＝6.4，J1b，2＝ 6.2Hz，H-2)，3.80(9H，s，3 x OCH3)，3.75(2H，m，H-4，H-5a)，3.66(1H，dd，J3，4＝ 6.4Hz，H-3)，3.63(1H，m，H-5b)，3.46(1H，dd，J1a，1b＝9.4Hz，H-1a)，3.37(1H，dd， H-1b)。13C NMR(CDCl3)：δ 159.60-113.50(12 CAr)，78.32(C-3)，77.01(C-5)， 73.88，73.08，72.10(3 x CH2Ph)，71.23(C-1)，68.79(C-2)，60.81(C-4)， 55.53(OCH3)。元素分析：C29H36O8的计算值：C，67.95；H，7.08。实测值： C，67.85；H，7.12。
2，3，5-三-O-对甲氧苯甲基-1，4-二-O-甲磺酰基-L-木糖醇(55)
在250mL圆底烧瓶中，将甲磺酰氯(5.3mL，68mmol)、吡啶(6mL，68 mmol)和CH2Cl2(50mL)冷却到0℃。然后将CH2Cl2(50mL)中的对甲氧基苄 基木糖醇(54，3.50g，6.84mmol)滴加到甲磺酰氯/吡啶混合物中。加入完成后， 将温度升至室温，搅拌混合物3小时。然后将反应混合物倾倒在碎冰上，用 EtOAc(150mL)萃取，用水、饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥和浓缩 得到浅黄色浆状物。通过硅胶柱色谱(己烷:EtOAc，1:1)纯化，得到甲磺酰基 木糖醇55，为无色浆状物(3.28g，72％)。
[α]D-16.2(c 5.6，CHCl3)。1H NMR(CDCl3)：δ 7.20-6.80(12H，m，Ar)， 4.92(1H，ddd，J2，3＝9.2，J1a，2＝3.6，J1b，2＝6.1Hz，H-2)，4.60，4.43(2H，2d，JA，B＝ 11.3Hz，CH2Ph)，4.57(2H，2d，JA，B＝11.3Hz，CH2Ph)，4.41，4.33(2H，2d，JA，B＝ 11.1Hz，CH2Ph)，4.36(1H，dd，J4，5a＝5.6，J5a，5b＝11.0Hz，H-5a)，4.31(1H，dd， J4，5b＝4.2Hz，H-5b)，3.83(1H，m，H-4)，3.80，3.79，3.78(9H，3s，3 x OCH3)， 3.78(1H，m，H-3)，3.56(1H，dd，J1a，1b＝11.2Hz，H-1a)，3.54(1H，dd，H-1b)，2.99， 2.92(6H，2s，2 x OSO2CH3)。13C NMR(CDCl3)：δ 159.60-113.50(12 CAr)， 80.32(C-2)，75.63(C-3)，75.24(C-4)，74.11，72.83，72.69(3 x CH2Ph)，68.43(C-5)， 68.41(C-1)，55.12(OCH3)，38.5，37.1(2 x OSO2CH3)。元素分析：C31H40O12S2 的计算值：C，55.67；H，6.03。实测值：C，55.45；H，6.13。
1，4-脱水-2，3，5-三-O-对甲氧苯甲基-4-硒代-D-阿糖醇(56)
在250mL圆底烧瓶中，加入硒金属(0.61g，7.7mmol)和95％EtOH(50 mL)。然后在室温下分批加入NaBH4直至反应混合物的颜色由黑色变为白 色。然后将溶解在THF(10mL)中的二甲磺酰化物(dimesylate)55(3.28g，4.91 mmol)加入到反应混合物中，在60℃下加热并搅拌混合物12小时。然后浓 缩混合物，得到深橙红色浆状物。将固体溶解在Et2O(100mL)中，用水、饱 和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，浓缩得到浅黄色浆状物。通过硅胶柱 色谱(己烷:EtOAc，4:1)纯化，得到硒代阿糖醇56，为无色浆状物(2.27g，83％)。
[α]D+17.83(c1.5，CHCl3)。1H NMR(CDCl3)：δ 7.20-6.80(12H，m，Ar)，4.58， 4.52(2H，2d，JA，B＝11.4Hz，CH2Ph)，4.48，4.44(2H，2d，JA，B＝11.6Hz，CH2Ph)， 4.45，4.42(2H，2d，JA，B＝11.7Hz，CH2Ph)，4.16(1H，ddd，J2，3＝5.2，J1a，2＝5.1， J1b，2＝5.4Hz，H-2)，4.0(1H，dd，J3，4＝4.8Hz，H-3)，3.81(1H，m，H-5a)，3.81(6H， s，2 x OCH3)，3.80(3H，s，OCH3)，3.72(1H，m，H-4)，3.48(1H，dd，J4，5b＝7.2，J5a，5b ＝9.3Hz，H-5b)，3.06(1H，dd，H-1a)，2.92(1H，dd，H-1b)。13C NMR(CDCl3)：δ 159.20-113.50(12 CAr)，85.73(C-2)，85.33(C-3)，72.89(C-5)，72.83，72.01， 71.42(3 x CH2Ph)，55.22(OCH3)，42.38(C-4)，23.91(C-1)。元素分析：C29H34O6Se 的计算值：C，62.47；H，6.15。实测值：C，62.39；H，6.25。
2，4-O-亚苄基-L-赤藓醇-1，3-环硫酸酯(57)
将根据文献方法25制备的环硫酸酯62(13.5g，37.0mmol)溶解在500mL 圆底烧瓶中的EtOAc(120mL)中。将活性碳上的钯(200mg，10％钯)加入到溶 液中，在室温下搅拌的同时将氢气鼓入溶液中48小时。通过TLC(己烷:EtOAc， 1:1)定时分析显示反应顺利进行直至环硫酸酯62消耗掉。过滤除去Pd，蒸 去溶剂得到去保护基的环硫酸酯63白色固体(6.82g，定量产率)。环硫酸酯 63直接使用而不经进一步纯化。环硫酸酯63和对-甲苯磺酸吡啶鎓(500mg) 溶解在250mL圆底烧瓶中的CH2Cl2(20mL)中，并加入PhCH(OMe)2(37mL， 0.26mol)。在真空下在旋转蒸发器中将溶液加热到60℃，持续1小时。通过 TLC(己烷:EtOAc，1:1)分析显示环硫酸酯57已经消耗了。混合物溶解在 EtOAc(100mL)中，用饱和NaCl(20mL)水溶液洗涤，用MgSO4干燥和浓缩 得到无色浆状物。通过硅胶柱色谱(己烷:EtOAc，1:1)纯化，得到环硫酸酯57， 为白色固体(7.14g，71％)。该物质在所有方面都与前面25使用L-葡萄糖获得 的相同。
1，3-二-O-苄基-D-赤藓醇(60)-可供选择的方法
在250mL烧瓶中，加入2，4-O-亚苄基-1，3-二-O-苄基-D-赤藓醇(59，36.6 g，93.7mmol)和50％TFA水溶液(100mL)。在室温下搅拌反应混合物0.5小 时。TLC(己烷:EtOAc，2:1)分析显示原料全部被消耗了。将反应混合物冷却 到0℃，加入50％KOH水溶液(50mL)。在0℃再搅拌反应混合物0.5小时， 用EtOAc(200mL)萃取，在Na2SO4上干燥。浓缩混合物得到棕色浆状物， 通过硅胶柱色谱(己烷:EtOAc，1:1)纯化，得到赤藓醇60(17.6g，60％)，为无色 浆状物。该物质在所有方面都与前面26使用乙酸水溶液获得的相同。
2，3，5-三-O-对甲氧苯甲基-1，4-二脱氧-1，4-[[(2S，3S)-2，4-亚苄基二氧 -3-(磺氧基)丁基]-环亚硒鎓基]-D-阿糖醇内盐(64)
将硒代-D-阿糖醇56(3.11g，5.59mmol)、环硫酸酯57(1.33g，4.88mmol) 和K2CO3(160mg，1.16mmol)加入1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇(8.0mL)中，在 60-65℃加热的密闭管中搅拌该混合物7小时。TLC(EtOAc:MeOH，10:1)定时 分析显示反应顺利进行直至硒基醚已经消耗，留下了某些未反应的环硫酸 酯。冷却混合物，借助CH2Cl2通过塞力特硅藻土过滤。除去溶剂，通过柱 色谱(EtOAc到EtOAc:MeOH，10:1的梯度)纯化残余物。获得硒鎓盐64(3.85 g，95％，基于硒基醚14)，为无色泡沫。1H和13C NMR波谱显示生成的化合 物64，为形成立体结构的硒中心的异构体7:1的混合物。从前对于相应的苄 基保护的硒鎓盐得到的结果类推，主要异构体归属为C-5和C-1′之间是反式 关系的异构体。对于反式64：1H NMR(600MHz，CD2Cl2)δ 7.45-6.80(17H，m， Ar)，5.58(1H，s，C6H5CH)，4.51(1H，dd，J2′，3′＝J3′，4′ax＝9.7，J3′，4′eq＝5.3Hz，H-3′)， 4.48(1H，br s，H-2)，4.46(1H，dd，J4′ax，4′eq＝10.5Hz，H-4′eq)，4.41，4.33(2H，2d， JA，B＝11.1Hz，CH2Ph)，4.57(2H，2d，JA，B＝11.3Hz，CH2Ph)，4.43和4.40(2H，2d， JA，B＝12.0Hz，CH2Ph)，4.39和4.26(2H，2d，JA，B＝11.4Hz，CH2Ph)，4.32(1H，dd， J1′a，2′＝2.2Hz，H-1’a)，4.27(1H，br d，J2，3＝2.0Hz，H-3)，4.25和4.19(2H，2d，JA，B ＝10.8Hz，CH2Ph)，4.21(1H，ddd，H-2′)，4.04(1H，br d，J1，2<1Hz，H-1a)， 4.03(1H，br dd，J3，4<1Hz，H-4)，3.90(1H，dd，J1′a，1′b＝12.2，J1′b，2′＝3.6Hz，H-4)， 3.78(3H，s，OCH3)，3.77(1H，dd，H-4′ax)，3.77(3H，s，OCH3)，3.76(3H，s，OCH3)， 3.55(1H，dd，J1a，1b＝12.8，J1b，2＝2.9Hz，H-1b)，3.54(1H，dd，J5a，5b＝9.7，J4，5a＝ 6.7Hz，H-5a)，3.48(1H，dd，J4，5b＝9.4Hz，H-5b)；13C NMR(150MHz，CDCl2)： δ 160.34，160.09，136.58和130.14-126.51(21 CAr)，114.56，114.47和114.70(3 x Cipso，OMBn)，102.17(PHCH)，84.31(C-3)，83.00(C-2)，77.30(C-2′)，73.37， 72.49和72.10(3 x CH2Ph)，69.67(C-4′)，67.75(C-3′)，66.80(2 x C，C-4，C-5)， 55.67(3 x C，3 x OCH3)，48.73(C-1′)，46.69(C-1)。元素分析：C40H46O12SSe的 计算值：C，57.90；H，5.59。实测值：C，57.87；H，5.57。
1，4-二脱氧-1，4-[[(2S，3S)-2，4-二羟基-3-(磺氧基)丁基]环亚硒鎓基]-D-阿 糖醇内盐(Blintol，3)
将硒鎓盐64(3.80g，4.58mmol)溶解在冷三氟乙酸(40mL)中，得到紫色 溶液。加入水(4.0mL)，将反应混合物在室温下保持0.5小时。在旋转蒸发 器上除去溶剂，用CH2Cl2(4x50mL)研磨残余物，从不溶的粘性产物中倾析 出每一部分溶剂。将粗产物溶解在水(50mL)中，过滤除去少量不溶物质。 将含水滤液浓缩成浆状残余物(1.84g)。NMR色谱分析表明产物为3个及其 在硒中心的立体异构体的异构体混合物(7:1)，用MeOH重结晶以两批(two crops)得到纯3个产物(1.09g，62％)。该物质在所有方面都与前面26使用氢解 除去苄基保护基的物质相同。母液馏分通过柱色谱(EtOAc:MeOH:H2O，6:3:1) 纯化，得到3个产物及其异构体的3:2浆状物混合物(0.25g，14％)。
5.2.7 实施例7：合成6元环类似物(方案15-21)
概述
在23℃测量旋光度。在用Merck硅胶60F-254作为吸附剂的预涂覆的 铝板上进行分析薄层色谱(TLC)。展开板被空气干燥，暴露于紫外光和/或用 含有1％Ce(SO4)2和1.5％钼酸(在10％H2SO4水溶液中)的溶液喷洒和加热。 通过在Kieselgel 60(230-400目)上进行快速色谱法，纯化化合物。Rexyn 101 获自Fischer。1H和13C NMR波谱记录在：Bruker AMX-400NMR波谱仪 (400.13MHz)，Bruker AMX-600NMR波谱仪(600.13MHz)，对于1H，Varian INOVA 500 NMR波谱仪(499.97MHz)。低磁场时化学位移的单位为ppm， 在CDCl3、CD3OD和CD2Cl2中测量的那些获自TMS，在D2O中测量的那些 光谱获自2，2-二甲基-2-硅杂戊烷-5-硫酸酯(DSS)。化学位移和偶合常数获自 波谱的一阶分析。使用标准Bruker或Varian脉冲程序，通过两维1H、 1H(COSY)、1H、1H(NOESY)和1H、13C(HMQC)试验，归属被完全支持。使 用标准UXNMR和WINNMR软件(Bruker)和MestReC软件(Varian)进行波谱 处理。
通过将有意义的信号用80ms高斯选择性脉冲转换，进行1D-瞬态NOE 试验，该选择性脉冲由1024步长(steps)构造。通过在开和关共振时变化接收 器增益(receiver gain)的相收集不同模式的波谱。使用10ppm扫描宽度，采 集时间为2.72s，128次扫描和8次假扫描(dummy scans)，在32K数据组中 储存数字信号。如下实现数据处理：零填充到64K，接着使用线宽1Hz指 数放大。获得混合时间为500和800ms的NOESY波谱。
对于分散在2，5-二羟基苯甲酸基体中的样品，在PerSeptive Biosystems， Voyager DE飞行时间波谱仪上获得MALDI质谱。高分辨率质谱为液体二次 离子质谱(LSIMS)，在Kratos Concept双聚焦质谱上以10000RP操作，使用 甘油基体，或在化合物88a的情况下，使用间硝基苄基醇作为基体。根据需 要，在使用前蒸馏溶剂并干燥。溶剂在减压和低于50℃下蒸发。
1，5-脱水-2，3，4-三-O-苄基-5-硫代木糖醇(thioxylitol)(74)
(a)乙酸酯甲醇分解：将1，5-脱水-2，3，4-三-O-乙酰基-5-硫代木糖醇 77(0.125g，0.453mmol)和1M NaOMe的MeOH溶液(0.6mL，0.6mmol)在无 水MeOH(10mL)中的混合物在氮气下搅拌过夜。用过量Rexyn 101中和混合 物。过滤除去树脂，浓缩有机相，得到1，5-脱水-5-硫代木糖醇，为固体(59.6 mg，88％)。Mp 137-140℃；1H NMR(D2O)：δ 3.65(2H，m，J1eq，2＝J4，5eq＝4.5Hz， J1ax，2＝J4，5ax＝10.9Hz，H-2和H-4)，3.15(1H，t，J2，3＝J3，4＝9.1Hz，H-3)， 2.66(2H，m，H-5eq和H-1eq)，2.56(2H，dd，J5ax，5eq＝J1ax，1eq＝13.6Hz，H-5ax和 H-1ax)；13C NMR(D2O)：δ 81.20(C-3)，75.75(2C，C-2和C-4)，34.86(2C，C-1和 C-5)。元素分析：C5H10O3S的计算值：C，39.99；H，6.71。实测值：C，39.68； H，6.91。
(b)苄基化：将1，5-脱水-5-硫代木糖醇(0.520g，3.47mmol)和60％ NaH(0.744g，5当量)在DMF(50mL)中的混合物在冰浴中搅拌1小时。加入 BnBr(1.4mL，4当量)溶液，在室温下搅拌该溶液过夜。用MeOH(8mL)终止 该混合物，加入水(100mL)，用Et2O(3x150mL)萃取溶液。在Na2SO4上干 燥有机溶液，浓缩，通过快速色谱法[己烷:EtOAc，20:1]纯化残余物，得到 74(0.928g，64％)，为白色固体。Mp 46-49℃；1H NMR(CDCl3)：δ 7.36-7.24(15H， m，Ar)，4.83(2H，s，CH2Ph)，4.69(2H，d，JA，B＝11.4Hz，CH2Ph)，4.65(2H，d，JA，B ＝11.6Hz，CH2Ph)，3.63(2H，m，J1eq，2＝J4，5eq＝4.2Hz，J1ax，2＝J4，5ax＝11.0Hz， H-4和H-2)，3.31(1H，t，J2，3＝J3，4＝8.9Hz，H-3)，2.72(2H，m，H-5eq和H-1eq)， 2.47(2H，dd，J5ax，5eq＝J1ax，1eq＝13.4Hz，H-5ax和H-1ax)；13C NMR(CDCl3)：δ 138.9，138.37(3Cipso)，128.42-127.51(15C，Ar)，86.76(C-3)，82.26(2C，C-2和 C-4)，76.33(CH2Ph)，73.02(2CH2Ph)，31.49(2C，C-1和C-5)。元素分析： C26H28O3S的计算值：C，74.25；H，6.71。实测值：C，74.16；H，6.91。
1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-5-硫代-D-葡糖醇(75)
(a)乙酸酯甲醇分解：向1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-D-葡糖醇 78(0.310g，0.89mmol)在无水MeOH(20mL)的溶液中加入1M NaOMe/MeOH(4mL，4当量)，在氮气下搅拌混合物过夜。用过量Rexyn 101 离子交换树脂中和混合物，通过过滤除去树脂，浓缩有机相。通过快速色谱 法[CHCl3:MeOH，5:2]纯化，得到1，5-脱水-5-硫代-D-葡糖醇，为白色固体 (0.125g，78％)。Mp 110-115℃；[α]D＝+27.4(c1.2，MeOH)；1H NMR(D2O)： δ 3.90(1H，dd，J5，6a＝3.2Hz，J6b，6a＝11.9Hz，H-6a)，3.75(1H，dd，J5，6b＝6.4Hz， H-6b)，3.64(1H，m，H-2)，3.48(1H，dd，J4，5＝10.2Hz，H-4)，3.19(1H，t，J2，3＝J3，4 ＝9.1Hz，H-3)，2.88(1H，m，H-5)，2.71(1H，dd，J1eq，2＝4.6Hz，J1eq，1ax＝13.3Hz， H-1eq)，2.62(1H，dd，J1ax，2＝11.0Hz，H-1ax)。
(b)苄基化：向搅拌的1，5-脱水-5-硫代-D-葡糖醇(0.194g，1.08mmol)的无 水DMF(60mL)溶液中加入NaH(0.5g，12.5mmol)，然后加入BnBr(0.7mL， 5.9mmol)，搅拌混合物过夜。通过加入MeOH消除过量的NaH。在减压下 浓缩有机相。向残余物中加入水(200mL)，用CH2Cl2(5 x 100mL)萃取。在 Na2SO4上干燥并浓缩。通过快速色谱[己烷:EtOAc，20:1]纯化产物，得到浆状 物，将其用EtOAc/己烷重结晶，得到化合物75白色固体(0.276g，58％)。Mp 56-59℃；[α]D＝+15.1(c1.1，CHCl3)。1H NMR波谱与文献数据一致79。
1，5-脱水-2，3，4-三-O-乙酰基-5-硒代木糖醇(81)
在0℃下，向搅拌的硒(1.48g，18.7mmol)无水EtOH(40mL)溶液中的悬 浮液加入NaBH4(0.9g，23.8mmol)。得到几乎无色溶液。除去冰浴，加入2，3，5- 三-O-乙酰基-1，5-二溴-1，5-二脱氧-木糖醇80(4.87g，12.0mmol)，在室温下搅 拌混合物过夜。加入水(200mL)，用Et2O(5x100mL)萃取溶液。过滤除去固 体，浓缩溶液，通过快速色谱[己烷:EtOAc，1:1]纯化残余物，得到81，为黄 色晶体(2.22g，57％)。Mp 106-111℃；1H NMR(CDCl3)：δ 5.11(2H，ddd，J1eq，2＝ J4，5eq＝4.5Hz，J1ax，2＝J4，5ax＝10.8Hz，H-2，H-4)，4.96(1H，t，J2，3＝J3，4＝9.7Hz， H-3)，2.74(2H，dd，H-1eq，H-5eq)，2.67(2H，t，J5ax，5eq＝J1ax，1eq＝12.0Hz，H-1ax， H-5ax)，2.00(3H，s，OAc)，1.99(6H，s，OAc)；13C NMR(CDCl3)：δ 169.79和 169.65(3C＝O)，73.98(C-3)，73.78(2C，C-2和C-4)，21.02(2OAc)，20.80(2C，C-1 和C-5)，20.56(OAc)。元素分析：C11H16O6Se的计算值：C，40.88；H，4.99。 实测值：C，40.76；H，5.02。
1，5-脱水-2，3，4-三-O-苄基-5-硒代木糖醇(76)
(a)乙酸酯甲醇分解：在无水MeOH(60mL)中，在氮气气氛下，搅拌1，5- 脱水-2，3，4-三-O-乙酰基-5-硒代木糖醇81(2.22g，6.87mmol)和在MeOH(10 mL，10mmol)中的1M NaOMe的混合物过夜。用过量Rexyn 101中和混合 物，过滤除去树脂，浓缩有机相，得到1，5-脱水-硒代木糖醇，为褐色晶体(1.19 g，88％)。Mp 98-105℃；1H NMR(D2O)：δ 3.75(2H，m，J1eq，2＝J4，5eq＝4.6Hz， J1ax，2＝J4，5ax＝10.8Hz，H-2，H-4)，3.11(1H，t，J2，3＝J3，4＝9.2Hz，H-3)，2.66(2H， t，J5ax，5cq＝J1ax，1eq＝11.8Hz，H-5ax，H-1ax)，2.60(2H，dd，H-1eq，H-5eq)；13C NMR(D2O)：δ 81.40(C-3)，76.62(2C，C-2和C-4)，25.65(2C，C-1和C-5)。元素 分析：C5H10O3Se的计算值：C，30.47；H，5.11。实测值：C，30.29；H，5.21。
(b)苄基化：在冰浴中，向1，5-脱水-5-硒代木糖醇81(0.289g，1.47mmol) 的无水DMF(20mL)溶液中加入60％NaH(0.516g，6当量)，同时搅拌。除去 冰浴，加入BnBr(0.9mL，4当量)。在氮气下搅拌混合物过夜。然后用MeOH(5 mL)终止反应，加入水(100mL)，用Et2O(3 x 50mL)萃取混合物。在Na2SO4 上干燥并浓缩有机溶液。通过快速色谱[己烷:EtOAc，20:1]纯化，得到标题化 合物，为白色固体76(0.505g，74％)。Mp 56-60℃；1H NMR(CDCl3)：δ 7.32-7.24(15H，m，ArH)，4.81(2H，s，CH2Ph)，4.70(2H，d，JA，B＝11.6Hz，CH2Ph)， 4.66(2H，d，JA，B＝11.5Hz，CH2Ph)，3.73(2H，m，J1eq，2＝J4，5eq＝4.2Hz，J1ax，2＝ J4，5ax＝11.2Hz，H-2，H-4)，3.27(1H，t，J2，3＝J3，4＝8.9Hz，H-3)，2.69(2H，dd， J5ax，5eq＝J1ax，1eq＝12.0Hz，H-5eq，H-1eq)，2.58(2H，t，H-5ax，H-1ax)；13C NMR(CDCl3)：δ 138.89(Cipso)，138.44(2Cipso)，128.39-127.46(15C，Ar)， 86.98(C-3)，83.17(2C，C-2和C-4)，76.34(CH2Ph)，72.97(2CH2Ph)，22.11(2C， C-1和C-5)。元素分析：C26H28O3Se的计算值：C，66.80；H，6.04。实测值： C，66.88；H，6.22。
1，5-二脱氧-1，5-[[N-(2R，3R)-2，4-O-亚苄基-2，4-二羟基-3-(磺氧基)-丁基] 亚铵]-木糖醇(84)
将1，5-二脱氧-1，5-亚氨基木糖醇72(0.161g，1.21mmol)和2，4-O-亚苄基 -D-赤藓醇-1，3-环硫酸酯71b(0.360g，1.32mmol)溶解在试剂级MeOH(2mL) 中。加入无水K2CO3(0.015g，0.11mmol)，在密闭管中在65℃搅拌混合物3.5 小时，在此处TLC显示环硫酸酯已经消耗了。除去溶剂，通过柱色谱 (EtOAc:MeOH:H2O，8:2:1)纯化残余物，得到产物黄色油状物84(0.209g， 43％)：[α]D-50(c0.48，H2O)；NMR数据在表1和3中。
1，5-二脱氧-1，5-[[N-(2R，3R)-2，4-二羟基-3-(磺氧基)-丁基]亚铵]-木糖醇 (66b)
将60％HOAc(25mL)的水溶液加入化合物84(0.209g，0.515mmol)中， 在加热的同时，在开口烧瓶中70℃下搅拌混合物20小时。冷却混合物，并 浓缩，通过柱色谱(EtOAc:MeOH:H2O，6:4:1)纯化粗产物，得到化合物 66b(0.118g，72％)，其为无色硬质泡沫：[α]D-9(c 0.57，H2O)；NMR数据在 表2和4中；MALDI MS m/e 339.99(M++Na)，238.12(M++H-SO3)。
1，5-二脱氧-1，5-[[N-(2S，3S)-2，4-O-亚苄基-2，4-二羟基-3-(磺氧基)-丁基] 亚铵]-木糖醇(82)
将1，5-二脱氧-1，5-亚氨基木糖醇72(0.158g，1.19mmol)和2，4-O-亚苄基 -L-赤藓醇-1，3-环硫酸酯71a(0.347g，1.27mmol)溶解在试剂级MeOH(2mL) 中。加入无水碳酸钾(0.018g，0.15mmol)，在65℃的密闭管中搅拌混合物4 小时。除去溶剂，通过柱色谱(EtOAc:MeOH:H2O，8:2:1)纯化残余物，得到产 物82，为黄色油状物(0.273g，56％)。[α]D+55(c 0.65，H2O)；1H和13C NMR 数据实质上与对映体84(参见表1和3)相同；MALDI MS m/e428.09(M++Na)， 406.11(M++H)，326.15(M++H-SO3)。
1，5-二脱氧-1，5-[[N-(2S，3S)-2，4-二羟基-3-(磺氧基)-丁基]亚铵]-木糖醇 (66a)
将60％HOAc(25mL)水溶液加入化合物82(0.273g，0.673mmol)中，在 加热的同时，在开口烧瓶中在75℃搅拌混合物14小时。冷却混合物，并浓 缩，通过柱色谱(EtOAc:MeOH:H2O，6:4:1)纯化粗产物，得到化合物66a(0.156 g，73％)，其为无色硬质泡沫。[α]D+11(c 0.56，H2O)；1H和13C NMR数据实 质上与对映体66b的数据相同(参见表2和4)；MALDI MS m/e 399.99(M++ Na)，318.28(M++H)，238.12(M++H-SO3)。
2，3，4，6-四-O-苄基-1，5-二脱氧-1，5-[[N-(2R，3R)-2，4-O-亚苄基-2，4-二羟基 -3-(磺氧基)-丁基]亚铵]-D-葡糖醇(86)
将三-O-苄基脱氧野尻霉素73(tri-O-benzyldeoxynojirimycin，0.241g， 0.460mmol)和2，4-O-亚苄基-D-赤藓醇-1，3-环硫酸酯71b(0.143g，0.525mmol) 溶解在试剂级丙酮(2mL)中。加入无水碳酸钾(0.020g，0.15mmol)，在密闭 管中在70℃搅拌混合物20小时。除去溶剂，通过柱色谱(CHCl3:MeOH，5:1) 纯化残余物，得到产物86无色胶质(0.240g，65％)。[α]D-5.4(c 0.9，CHCl3)； NMR数据在表1和3中。
1，5-二脱氧-1，5-[[N-(2R，RS)-2，4-二羟基-3-(磺氧基)-丁基]亚铵]-D-葡糖 醇(67b)
将化合物86(0.209g，0.263mmol)溶解在80％乙酸水溶液(20mL)中，将 溶液和10％Pd/C催化剂(0.42g)在1atm的氢气下搅拌20小时。通过小硅胶 填料过滤除去催化剂，用水(50mL)洗涤。蒸发滤液，通过溶解在水中和再 浓缩(2 x 50mL)从胶质残余物中除去乙酸。通过柱色谱(EtOAc:MeOH:H2O， 6:3:1)纯化粗产物，得到化合物67b(0.096g，含有0.56当量或13重量％KOAc， 经由1H NMR，在校正乙酸酯含量后为91％)。NMR数据在表2和4中。
2，3，4，6-四-O-苄基-1，5-二脱氧-1，5-[[N-(2S，3S)-2，4-O-亚苄基-2，4-二羟基 -3-(磺氧基)-丁基]亚铵]-D-葡糖醇(85)
将三-O-苄基脱氧野尻霉素73(0.223g，0.426mmol)和2，4-O-亚苄基-L-赤 藓醇-1，3-环硫酸酯71a(0.123g，0.4535mmol)溶解在试剂级丙酮(2mL)。加入 无水碳酸钾(0.020g，0.15mmol)，在密闭管中在70℃搅拌混合物20小时。除 去溶剂，通过柱色谱(CHCl3:MeOH，5:1)纯化残余物，得到产物85，为无色 无定形固体(0.271g，80％)：[α]D+36(c0.8，CHCl3)；NMR数据在表1和3 中。
1，5-二脱氧-1，5-[[N-(2R，3R)-2，4-二羟基-3-(磺氧基)-丁基]亚铵]-D-葡糖 醇(67a)
将化合物85(0.205g，0.263mmol)溶解在80％乙酸水溶液(20mL)中，该 溶液和10％Pd/C催化剂(0.41g)在1atm氢气下搅拌20小时。通过硅胶填料 过滤除去催化剂，用水(50mL)洗涤。蒸发滤液，通过溶解在水中和再浓缩(2 x 50mL)从胶质残余物中除去乙酸。通过柱色谱(EtOAc:MeOH:H2O，6:3:1)纯 化粗产物，得到化合物67a(0.094g，含有0.77当量或18重量％KOAc，1H NMR，在校正乙酸酯含量后89％)。对于1H和13C NMR数据参见表2和4。
2，3，4-三-O-苄基-1，5-二脱氧-1，5-[[(2R，3R)-2，4-O-亚苄基-2，4-二羟基 -3-(磺氧基)丁基]-(S)-环亚锍基]-木糖醇内盐(88b)和2，3，4-三-O-苄基-1，5-二脱 氧-1，5-[[(2R，3R)-2，4-O-亚苄基-2，4-二羟基-3-(磺氧基)丁基]-(R)-环亚锍基]-木 糖醇内盐(89b)
向1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇(0.5mL)中加入2，4-O-亚苄基-D-赤藓醇-1，3-环 硫酸酯71b(0.565g，2.08mmol)、1，5-脱水-2，3，4-三-O-苄基-5-硫代木糖醇 7(0.677g，1.61mmol)和无水K2CO3(70mg)。在密闭管中，在70℃油浴中搅 拌混合物过夜，然后加入另外的40mg无水碳酸钾。除去溶剂，色谱分离残 余物[CHCl3:MeOH，10:1]得到88b和89b，比例为2:1，(0.975g，87％)。
主要异构体88b：mp 186-189℃；[α]D+2.1(c 1.2，CH2Cl2)；NMR数据在 表1和3中；HRMSC37H40O9S2(M+H)的计算值：693.2192。实测值：693.2209. 元素分析：C37H40O9S2的计算值：C，64.14；H，5.82。实测值：C，64.39；H，5.94。
次要异构体89b：mp 169-172℃；[α]D-49.1(c0.8，CH2Cl2)；NMR数据在 表1和3中；元素分析：C37H40O9S2的计算值：C，64.14；H，5.82。实测值： C，63.84：H，5.96。
1，5-二脱氧-1，5-[[(2R，3R)-2，4-二羟基-3-(磺氧基)丁基]-(S)-环亚锍基]-木 糖醇内盐(S-68b)
向溶解在80％AcOH(12mL)中的化合物88b(0.33g，0.48mmol)中加入 Pd(OH)2(0.2g)。在氢气(110psi)下搅拌混合物48小时，然后用MeOH通过 塞力特硅藻土过滤。蒸去溶剂，通过柱色谱[EtOAc:MeOH:H2O，7:3:1]纯化残 余物。获得化合物S-68b，为浆状物(0.13g，81％)；[α]D-21.8(c 1.1，H2O)； NMR数据在表2和4中；HRMS C9H19O9S2(M+H)的计算值：335.0470。 实测值：335.0454。元素分析：C9H18O9S2的计算值：C，32.33；H，5.43。实 测值：C，32.03；H，5.59。
1，5-二脱氧-1，5-[[(2R，3R)-2，4-二羟基-3-(磺氧基)丁基]-(R)-环亚锍基]-木 糖醇内盐(R-68b)
使用上述用于S-68b的方法氢解，使化合物89b(0.249g，0.36mmol)去保 护基，得到标题化合物，为浆状物(0.13g，95％)；[α]D-16.2(c0.9，H2O)；NMR 数据在表2和4中；HRMSC9H19O9S2(M+H)的计算值：335.0470。实测 值：335.0478。元素分析：C9H18O9S2的计算值：C，32.33；H，5.43。实测值： C，31.88；H，5.21。
2，3，4-三-O-苄基-1，5-二脱氧-1，5-[[(2S，3S)-2，4-O-亚苄基-2，4-二羟基 -3-(磺氧基)丁基]-(R)-环亚锍基]-木糖醇内盐(88a)和2，3，4-三-O-苄基-1，5-二 脱氧-1，5-[[(2S，3S)-2，4-O-亚苄基-2，4-二羟基-3-(磺氧基)丁基]-(S)-环亚锍基]- 木糖醇内盐(89a)
向1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇(0.5mL)中，加入2，4-O-亚苄基-L-赤藓醇-1，3- 环硫酸酯71a(0.265g，0.97mmol)、1，5-脱水-2，3，4-三-O-苄基-5-硫代木糖醇 74(0.328g，0.78mmol)和无水碳酸钾(24mg)。在70℃油浴中的密闭管中搅拌 混合物5天。蒸去溶剂，通过柱色谱[CHCl3:MeOH，10:1]纯化残余物，得到 88a和89a白色固体(0.465g，86％)，比例为5:2。通过再次色谱分离得到纯样 品。
主要异构体88a：Mp 175-180℃；[α]D-3.7(c 0.9，CH2Cl2)；1H和13C NMR 数据与对映体88b的那些数据实质上相同。元素分析：C37H40O9S2的计算值： C，64.14；H，5.82；实测值：C，63.81；H，5.68。
次要异构体89a：Mp 163-170℃；[α]D+41.8(c 1.1，CH2Cl2)；1H和13C NMR 数据与对映体89b的那些数据实质上相同。元素分析：C37H40O9S2的计算值： C，64.14；H，5.82。实测值：C，64.42；H，5.75。
1，5-二脱氧-1，5-[[(2S，3S)-2，4-二羟基-3-(磺氧基)丁基]-(R)-环亚锍基]-木 糖醇内盐(R-68a)
向溶解在80％AcOH(10mL)的化合物88a(0.304g，0.44mmol)中加入 Pd/C(0.5g)。在120psi H2下搅拌混合物96小时。用MeOH通过塞力特硅藻 土过滤混合物，除去溶剂然后将残余物再次溶解在80％AcOH(10ml)中。向 溶液中加入Pd(OH)2(0.2g)，在120psi H2下搅拌溶液48小时。用MeOH通 过塞力特硅藻土过滤混合物，蒸去溶剂，通过柱色谱[EtOAc:MeOH:H2O，7:3:1] 纯化残余物，得到标题化合物，为浆状物(0.08g，55％)；[α]D+21.7(c0.8，H2O)。 1H和13C NMR数据与对映体S-68b的数据实质相同(参见表1和3)。HRMS C9H18O9S2Na(M+Na)的计算值：357.0290。实测值：357.0284。
1，5-二脱氧-1，5-[[(2S，3S)-2，4-二羟基-3-(磺氧基)丁基]-(S)-环亚锍基]-木 糖醇内盐(S-68a)
使用上述用于S-68b的方法进行氢解，使化合物89a(0.240g，0.35mmol) 去保护基，得到标题化合物浆状物(0.08g，67％)；[α]D+19.5(c 0.7，H2O)。1H 和13C NMR数据与对映体R-68b的数据实质相同(参见表2和4)。HRMS C9H19O9S2(M+H)的计算值：335.0470。实测值：335.0477。
2，3，4，6-四-O-苄基-1，5-二脱氧-1，5-[[(2R，3R)-2，4-O-亚苄基-2，4-二羟基 -3-(磺氧基)丁基]-(S/R)-环亚锍基]-D-葡糖醇内盐(90b)和(91b)
向1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇(0.5mL)中加入2，4-O-亚苄基-D-赤藓醇-1，3-环 硫酸酯71b(0.115g，0.42mmol)、1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-5-硫代-D-葡糖醇 75(0.174g，0.32mmol)和无水碳酸钾(30mg)。在70℃油浴中的密闭管中搅拌 混合物5天。除去溶剂，通过柱色谱[CHCl3:MeOH，10:1]纯化残余物，得到 比例为2:1的90b和91b的不可分离混合物，为白色固体(0.182g，70％)；[α]D ＝+2.1(c 1.3，CH2Cl2)。主要异构体90b：对于1H和13C NMR数据参见表1 和2。元素分析：C45H48O10S2的计算值：C，66.48；H，5.96。实测值：C，66.36； H，6.08。
1，5-二脱氧-1，5-[[(2R，3R)-2，4-二羟基-3-(磺氧基)丁基]-(S)-环亚锍基]-D- 葡糖醇内盐(69b)
向溶解在80％AcOH(10mL)中的化合物90b和91b的混合物(0.1639g， 0.20mmol)加入Pd(OH)2(0.17g)。在120psi H2下搅拌混合物48小时。用 MeOH通过塞力特硅藻土过滤混合物，除去溶剂，通过柱色谱 [EtOAc:MeOH:H2O，7:3:1]纯化残余物。获得化合物69b，为浆状物(0.06g， 81％)；[α]D＝-20.4(c0.8，H2O)。对于1H和13C NMR数据参见表2和4。HRMS. C10H21O10S2(M+H)的计算值：365.0576实测值：365.0574。
2，3，4，6-四-O-苄基-1，5-二脱氧-1，5-[[(2S，3S)-2，4-O-亚苄基-2，4-二羟基 -3-(磺氧基)丁基]-(R/S)-环亚锍基]-D-葡糖醇内盐(90a)和(91a)
向1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇(0.5mL)加入2，4-O-亚苄基-L-赤藓醇-1，3-环硫 酸酯71a(0.148g，0.54mmol)、1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-5-硫代-D-葡糖醇 75(0.240g，0.44mmol)和无水碳酸钾(33mg)。在69-70℃油浴中的密闭管中搅 拌混合物84小时。蒸去溶剂，通过柱色谱[CHCl3:MeOH，10:1]纯化残余物， 得到比例为3:1的90a和91a不可分离的混合物白色固体(0.25g，68％)；[α]D ＝+48.8(c 1.6，CH2Cl2)。主要异构体90a：对于1H和13C NMR数据参见表1 和2。元素分析：C45H48O10S2的计算值：C，66.48；H，5.95。实测值：C，66.19； H，6.07。
1，5-二脱氧-1，5-[[(2S，3S)-2，4-二羟基-3-(磺氧基)丁基]-(R)-环亚锍基]-D- 葡糖醇内盐(69a)
向溶解在80％AcOH(10mL)中的化合物90a和91a混合物(0.180g，0.22 mmol)中，加入Pd(OH)2(0.20g)，将混合物在120psi H2下搅拌6天。用MeOH 通过塞力特硅藻土过滤混合物，除去溶剂和通过柱色谱[EtOAc:MeOH:H2O， 7:3:1]纯化残余物。获得化合物69a，为浆状物(0.05g，67％)；[α]D＝+10.3(c 0.6， H2O)。对于1H和13C NMR数据参见表2和4。HRMS C10H21O10S2(M+H) 的计算值：365.0576。实测值：365.0577。
2，3，4-三-O-苄基-1，5-二脱氧-1，5-[[(2R，3R)-2，4-O-亚苄基-2，4-二羟基 -3-(磺氧基)丁基]-(S/R)-环亚硒鎓基]-木糖醇内盐(92b和93b)
向1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇(0.5mL)中加入2，4-O-亚苄基-D-赤藓醇-1，3-环 硫酸酯71b(0.272g，1.00mmol)、1，5-脱水-2，3，4-三-O-苄基-5-硒代木糖醇 76(0.362g，0.78mmol)和无水碳酸钾(50mg)。在70℃油浴中的密闭管中搅拌 混合物48小时。浓缩溶剂，通过柱色谱[CHCl3:MeOH，10:1]纯化残余物，得 到比例为1:4的92b和93b的不可分离混合物(0.20g，96％)。[α]D-45.7(c 1.1， CH2Cl2)。。对于主要异构体36b：参见表1和2的1H和13C NMR数据。元 素分析：C37H40O9SSe的计算值：C，59.99；H，5.45。实测值：C，59.73；H， 5.36。
1，5-二脱氧-1，5-[[(2R，3R)-2，4-二羟基-3-(磺氧基)丁基]-(R)-环亚硒鎓基]- 木糖醇内盐(70b)
向溶解在80％AcOH(10mL)中的化合物92b和93b混合物(0.295g，0.40 mmol)中，加入Pd(OH)2(0.29g)，在120psi H2下搅拌混合物5天。TLC揭 示一种主要产物和两种次要产物。通过塞力特硅藻土过滤混合物，浓缩，通 过柱色谱[EtOAc:MeOH:H2O，7:3:1]纯化残余物，得到主要产物化合物70b， 为浆状物(0.06g，39％)；[α]D-16.6(c 0.9，H2O)。对于1H和13C NMR数据参 见表2和4。HRMS C9H19O9SSe(M+H)的计算值：382.9915。实测值：382.9916。 元素分析：C9H18O9SSe的计算值：C，28.35；H，4.76。实测值：C，28.44；H， 4.71。
2，3，4-三-O-苄基-1，5-二脱氧-1，5-[[(2S，3S)-2，4-O-亚苄基-2，4-二羟基 -3-(磺氧基)丁基]-(R/S)-环亚硒鎓基]-木糖醇内盐(92a和93a)
向1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇(0.5mL)中加入2，4-O-亚苄基-L-赤藓醇-1，3- 环硫酸酯71a(0.226g，0.83mmol)、1，5-脱水-2，3，4-三-O-苄基-5-硒代木糖醇 76(0.308g，0.66mmol)和无水碳酸钾(20mg)。在70℃油浴中的密闭管中搅拌 混合物72小时。除去溶剂和通过柱色谱[CHCl3:MeOH，10:1]纯化残余物，得 到比例为1:3的92a和93a不可分离混合物，为白色固体(0.42g，85％)。[α]D -44.0(c 0.9，CH2Cl2)。对于主要异构体93a，1H和13C NMR数据与对映体(化 合物93b，参见表1和2)的数据实质上相同，除了由于浓度效应而产生的小 化学位移差别。元素分析：C37H40O9SSe的计算值：C，59.99；H，5.45。实测 值：C，59.85；H，5.58。
1，5-二脱氧-1，5-[[(2S，3S)-2，4-二羟基-3-(磺氧基)丁基]-(S)-环亚硒鎓基]- 木糖醇内盐(70a)
向溶解在80％ AcOH(10mL)中的化合物92a和93a的混合物(0.406g， 0.55mmol)中，加入Pd(OH)2(0.50g)，在120psi H2下搅拌混合物8天。TLC 揭示一种主要产物和两种次要产物。用MeOH通过塞力特硅藻土过滤混合 物，除去溶剂，和通过柱色谱[EtOAc/MeOH/H2O，7:3:1]纯化残余物。获得化 合物70a，为浆状物(0.05g，25％)；[α]D+14.1(c0.4，H2O)。对于化合物70a， 1H和13C NMR数据实质上与对映体(化合物70b，参见表1和2)相同，除了 由于浓度效应造成的小化学位移差别。HRMS C9H18O9SSeNa(M+Na)的计算 值：404.9734。实测值：404.9735。元素分析：C9H18O9SSe的计算值：C，28.35； II，4.76。实测值：C，28.56；H，4.54。
表1.化合物84、85、86、88b、89b、90a、90b和93b的1H NMR数 据
  化合物 84a＊ 85b 86c 88bd＊ 89be＊ 90af 90bg 93bh＊ H-1eq (J1eq，2，J1eq，5eq) 3.18-3.13 (m) (nd，nd) 3.47(dd) (4.9，～0) 3.33(dd) (4.8，～0) 3.59(ddd) (4.4，2.4) 3.38(d) (2.9，～0) 3.82(dd) (4.5，～01) 340(dd) (4.5，～0) 3.36(dd) (3.2，～0) H-1ax (J1ax，1eq，J1ax，2) 2.32(dd) (9.1，9.1) 2.34(dd) (11.5，11.0) 2.58(dd) (11.1， 10.6) 3.38(dd) (12.5，2.1) 3.38(d) (nd，2.9) 3.57(dd) (14.9，2.7) 3.31(dd) (14.7，3.2) 3.18(dd) (13.3，4.0) H-2 (J2，3，J2，4) 3.61-3.53 (m) (10.9，nd) 3.62(ddd) (9.0，～0) 3.58(ddd) (9.0，～0) 3.89(dddd ) (3.6，1.8) 3.84(ddd) (～2，～0) 4.20(ddd) (4.3，～0) 3.92(ddd) (4.5，～0) 3.86(ddd) (4.2，～0) H-3 (J3，4) 3.22(dd) (10.9) 3.38dd) (9.0) 3.39dd) (9.0) 3.79(dd) (3.6) 3.92(dd) (<1) 3.87(dd) (4.3) 3.85(dd) (4.5) 3.91(dd) (4.2) H-4 (J4，5cq，J4，5ax) 3.61-3.53 (m) (nd，9.1) 3.55(ddd) (na，9.5) 3.54(dd) (na，9.5) 4.05(dddd ) (4.1，1.9) 4.02(ddd) (3.5，2.6) 3.79(dd) (4.3，na) 4.02(dd) (5.1，na) 3.98(ddd) (4.5，2.9) H-5eq 3.18-3.13 (m) na na 3.93(ddd) 3.76(dd) 3.90(ddd) 4.09(ddd) 3.56(ddd)
  化合物 84a＊ 85b 86c 88bd＊ 89be＊ 90af 90bg 93bh＊ H-1eq (J1eq，2，J1eq，5eq) 3.18-3.13 (m) (nd，nd) 3.47(dd) (4.9，～0) 3.33(dd) (4.8，～0) 3.59(ddd) (4.4，2.4) 3.38(d) (2.9，～0) 3.82(dd) (4.5，～01) 3.40(dd) (4.5，～0) 3.36(dd) (3.2，～0) H-5ax (J5eq，5ax) 2.32(dd) (9.1) 2.40(ddd) (na) 2.55(ddd) (na) 3.54(dd) (12.6) 3.64(dd) (15.1) na na 3.66(dd) (13.4) H-6a (J6a，6b，J5，6a) na 3.90(dd) (10.7，2.2) 3.85(dd) (10.2，24) na na 3.72(dd) (11.1，7.3) 4.03(dd) (10.5，5.7) na H-6b (J5，6b) na 3.68(dd) (1.6) 3.78(dd) (2.0) na na 3.63(dd) (5.1) 3.95(dd) (5.3) na H-1′a (J1＇a，1′b，J1′a，2′) 3.12(d) (14.2，<1) 3.56(d) (15.1，<1) 3.67(d) (15.6，<1) 4.28(dd) (13.5，3.1) 4.99(dd) (14.2，3.7) 4.67(dd) (13.9，3.7) 4.70(dd) (13.9，4.1) 4.82(dd) (12.8，4.0) H-1′b (J1＇b，2′) 2.83(dd) (8.3) 2.78(dd) (8.0) 2.93(dd) (7.9) 3.67(dd) (3.9) 4.27(dd) (1.5) 4.32(dd) (1.8) 4.32(dd) (1.9) 4.30(dd) (1.7) H-2′ (J2′，3′) 4.14(dd) (9.7) 4.05(dd) (10.0) 4.07(dd) (9.7) 4.32(ddd) (10.0) 4.21(ddd) (10.1) 4.21(ddd) (9.7) 4.22(ddd) (9.6) 4.18(ddd) (9.6) H-3′ (J3′，4′eq) 4.21(ddd) (5.2) 4.11(ddd) (5.4) 4.16(ddd) (5.3) 4.62(ddd) (5.4) 4.66(ddd) (5.5) 4.66(ddd) (5.5) 4.62(ddd) (5.5) 4.54(ddd) (5.3) H-4′eq (J4＇eq，4′ax) 4.50(dd) (11.0) 4.55(dd) (10.6) 4.60(dd) (11.0) 4.49(dd) (10.9) 4.47(dd) (10.8) 4.50(dd) (10.5) 4.51(dd) (10.7) 4.45(dd) (10.6) H-4′ax (J3′，4′ax) 3.89(dd) (9.8) 3.77(dd) (9.8) 3.82(dd) (9.7) 3.77(dd) (10.3) 3.74(dd) (10.1) 3.74(dd) (10.9) 3.74(dd) (10.2) 3.76(dd) (10.1)
表1的脚注
a500MHz，pH＝8，D2O。其它：7.51-7.43(5H，m，Ar)，5.72(1H，s，亚苄基 CH)。
b500MHz，pH＝10，CD3OD。其它：7.44-7.03(25H，m，Ar)，5.55(1H，s，亚 苄基CH)，4.89和4.73(2H，2d，JA，B＝11.2Hz，CH2Ar)，4.75和4.41(2H，2d，JA，B ＝11.0Hz，CH2Ar)，4.62和4.55(2H，2d，JA，B＝11.5Hz，CH2Ar)，4.57和4.43(2H， 2d，JA，B＝12.2Hz，CH2Ar)。
c500MHz，pH＝10，CD3OD。其它：7.50-7.00(25H，m，Ar)，5.61(1H，s，亚 苄基CH)，4.88和4.74(2H，2d，JA，B＝11.3Hz，CH2Ar)，4.74和4.38(2H，2d，JA，B ＝10.8Hz，CH2Ar)，4.70和4.46(2H，2d，JA，B＝11.7Hz，CH2Ar)，4.62和4.57(2H， 2d，JA，B＝11.9Hz，CH2Ar)。
d600MHz，CD2Cl2。其它：7.45-7.10(20H，m，Ar)，5.55(1H，s，亚苄基CH)， 4.69和4.49(2H，2d，JA，B＝11.5Hz，CH2Ar)，4.49和4.43(2H，2d，JA，B＝11.8Hz， CH2Ar)，4.46和4.44(2H，2d，JA，B＝11.6Hz，CH2Ar)。
e600MHz，CD2Cl2。其它：7.45-7.05(20H，m，Ar)，5.52(1H，s，亚苄基CH)， 4.64和4.58(2H，2d，JA，B＝11.4Hz，CH2Ar)，4.49和4.46(2H，2d，JA，B＝11.9Hz， CH2Ar)，4.40(2H，s，CH2Ar)。
f500MHz，CD2Cl2。其它：7.46-7.01(25H，m，Ar)，5.52(1H，s，亚苄基CH)， 4.65和4.54(2H，2d，JA，B＝11.5Hz，CH2.Ar)，446和4.41(2H，2d，JA，B＝11.7Hz， CH2Ar)，4.46和4.43(2H，2d，JA，B＝11.4Hz，CH2Ar)，4.32和4.29(2H，2d，JA，B＝ 11.9Hz，CH2Ar)。
g400MHz，CD2Cl2。其它：7.44-7.06(25H，m，Ar)，5.52(1H，s，亚苄基CH)， 4.66和4.50(2H，2d，JA，B＝11.6Hz，CH2.Ar)，4.61和4.55(2H，2d，JA，B＝11.4Hz， CH2Ar)，4.48和4.44(2H，2d，JA，B＝11.7Hz，CH2Ar)，4.40(2H，s，CH2Ar)。
h600MHz，CD2Cl2。其它：7.40-7.10(20H，m，Ar)，5.55(1H，s，亚苄基CH)， 4.63和4.57(2H，2d，JA，B＝11.4Hz，CH2Ar)，4.50和4.47(2H，2d，JA，B＝11.8Hz， CH2Ar)，4.47和4.42(2H，2d，JA，B＝11.8Hz，CH2Ar)。
*对于非对映体H-1/H-5和H-2/H-4对的归属可能相反。
na＝不适用；n.d.＝未确定
表2.化合物84、85、86、88b、89b、90a、90b和93b的13C NMR 数据
  化合物 84a* 85b 86c 88bd＊ 89be＊ 90af 90bg 93bh＊ C-1 57.89 56.62 56.96 42.08 32.90 32.49 34.69 30.17 C-2 69.92 79.27 79.48 71.61 70.99 72.52 73.49 72.16 C-3 78.72 88.10 88.17 70.94 70.31 73.84 76.87 72.48 C-4 69.92 79.71 79.70 71.72 70.72 73.16 73.66 72.08 C-5 58.07 66.55 64.35 39.24 33.41 52.36 53.46 30.73 C-6 na 66.16 66.05 na na 65.89 65.33 na C-1′ 57.77 54.19 53.95 46.00 43.31 44.94 45.38 43.37 C-2′ 77.78 79.81 77.28 76.75 77.44 77.10 77.23 77.47 C-3′ 69.18 69.53 69.34 66.88 65.73 65.80 66.63 67.41 C-4′ 69.06 70.56 70.61 69.51 69.51 69.50 69.59 69.51
表2的脚注
a125MHz，D2O。其它：136.85(Cipso，Ar)，130.34，129.28，126.66(5C，Ar)， 101.44(亚苄基CH)
b125MHz，CD3OD。其它：140.32，139.82，139.76和139.36(2C)(5×Cipso， Ar)，129.93-127.27(25C，Ar)，101.97(亚苄基CH)，76.19(2C)，74.34和73.23(4× CH2Ar)。
c125MHz，CD3OD。其它：140.35，139.88，139.71，139.506和139.41(5 ×Cipso，Ar)，130.12-127.27(25C，Ar)，101.69(亚苄基CH)，76.23(2C)，74.25和 73.34(4×CH2Ar)。
d100MHz，CD2Cl2。其它：137.35，136.96，136.92和136.85(4×Cipso，Ar)， 128.84-126.54(20C，Ar)，102.07(亚苄基CH)，73.68，72.17和72.00(3×CH2Ar)。
e100MHz，CD2Cl2。其它：137.38，137.11，137.00和136.80(4×Cipso，Ar)， 129.80-126.48(20C，Ar)，102.19(亚苄基CH)，73.59，72.64和72.10(3×CH2Ar)。
f100MHz，CD2Cl2。其它：137.18，137.07，137.00，136.85和136.75(5× Cipso，Ar)，129.71-126.65(25C，Ar)，102.11(亚苄基CH)，73.70，73.51，73.40和 71.85(4×CH2Ar)。
g100MHz，CD2Cl2。其它：137.54，137.44，137.35，137.17和136.85(5× Cipso，Ar)，129.80-126.54(25C，Ar)，101.95(亚苄基CH)，74.48，74.13，73.99和 72.35(4×CH2Ar)。
h100MHz，CD2Cl2。其它：137.39，137.29，137.13和137.09(4×Cipso，Ar)， 129.74-126.49(25C，Ar)，102.04(亚苄基CH)，73.37，72.83和72.255(3× CH2Ar)。
*非对映体C-1/C-5和C-2/C-4对的归属可能相反。
表3.化合物66b、67a、67b、S-68b、R-68b、69a、69b和70b的1H NMR 数据
  化合物 66ba＊ 67ab 67bc S-68bd＊ R-68be＊ 69af 69bg 70bh＊ H-1eq (J1eq，2) 3.08dd) (4.8) 3.57(brd) (4.8) 3.16(dd) (4.9) 3.70(dd) (3.5) 3.38-3.72 (m) (3.8) 3.85(dd) (3.6) 3.89(dd) (3.9) 3.36(dd) (3.2，<1) H-1ax (J1ax，1eq，J1ax，2) 2.18(dd) (11.0， 11.0) 2.93 (br dd) (11.8， 10.8) 249(dd) (11.7， 11.1) 3.54(dd) (13.9，7.2) 3.36(d) (11.8， 11.8) 3.52(dd) (11.5，11.5) 3.45(dd) (11.5， 11.5) 3.18(dd) (13.3，4.0) H-2 (J2，3) 3.58(ddd) (9.2) 3.80(ddd) (9.4) 3.55(ddd) (9.3) 4.29(ddd) (7.2) 4.01-3.93( m) (9.0) 3.91(ddd) (8.5) 3.97(ddd) (9.1) 3.86(ddd) (4.2，<1) H-3 (J3，4) 3.20(dd) (9.2) 3.47dd) (9.4) 3.30dd) (9.5) 3.75(dd) (7.2) 3.51(dd) (9.0) 3.51(dd) (8.5) 3，54(dd) (9.1) 3.91(dd) (4.2) H-4 (J4，5eq，J4，5ax) 3.55(ddd) (4.7，11.0) 3.62(dd) (na，9.8) 3.44(dd) (na，9.5) 4.28(ddd) (3.5，7.2) 4.01-3.93( m) (3.5，11.8) 3.80(dd) (na，10.5) 3.86(dd) (na，10.8) 3.98(ddd) (2.9，4.5) H-5eq (J5eq，6a) 3.073 (dd) na na na 3.71(ddd) (na) 3.38-3.72( m) (na) na na 3.66(ddd) (na) H-5ax (J5eq，5ax) 2.13(dd) (11.0) 3.07(brm) (na，) 2.37(ddd) (na，) 3.55(dd) (13.8) 3.36(dd) (11.8) 3.75(ddd) (na) 3.76(ddd) (na) 3.56(dd) (134) H-6a (J6a，6b，J5，6a)) na 4.08(dd) (12.7，2.9) 3.93(dd) (12.6，24) na na 4.21(dd) (12.8，3.7) 4.21(dd) (13.2，3.8 na
  化合物 66ba＊ 67ab 67bc S-68bd＊ R-68be＊ 69af 69bg 70bh＊ H-1eq (J1eq，2) 3.08dd) (4.8) 3.57(br d) (4.8) 3.16(dd) (4.9) 3.70(dd) (3.5) 3.38-3.72 (m) (3.8) 3.85(dd) (3.6) 3.89(dd) (3.9) 3.36(dd) (3.2，<1) H-6b (J5，6b) na 4.03(dd) (2.8) 3.86(dd) (2.4) na na 4.12(dd) (2.8) 4.11(dd) (2.6) na H-1′a (J1＇a，1′b，J1′a，2′) 2.78(dd) (13.7， 2.8) 3.57(br d) (14.1，2.2) 2.92(d) (13.5，2.6) 3.86(dd) (14.4，3.6) 3.93(dd) (12.8，3.7) 4.15(dd) (13.9，3.4) 3.98(dd) (13.3， 6.3) 4.82(dd) (12.8，4.0) H-1′b (J1′b，2′) 2.57(dd) (8.8) 3.15(br dd) (9.3) 2.88(dd) (8.7) 3.74(dd) (7.6) 3.83(dd) (7.5) 3.70(dd) 8.5) 3.85(dd) (3.2) 4.30(dd) (1.7) H-2′ (J2′，3′) 4.12(ddd) (5.7) 4.35(ddd) (6.8) 4.19(ddd) (6.0) 4.45(ddd) (7.5) 4.41(ddd) (7.5) 4.40(ddd) (7.1) 4.39(ddd) (6.3) 4.18(ddd) (9.6) H-3′ (J3′，4′a) 4.23(ddd) (3.5) 4.29(ddd) (3.4) 4.24(ddd) (34) 4.39(ddd) (3.6) 4.32(ddd) (3.4) 4.27(ddd) (3.6) 4.35(ddd) (2.7) 4.54(ddd) (5.3) H-4′a (J4′a，4′b) 3.87(dd) (12.6) 3.97(dd) (12.7) 3.91(dd) (12.2) 3.99(dd) (12.9) 4.94(dd) (12.6) 3.96(dd) (12.5) 3.97(dd) (12.6) 4.45(dd) (10.6) H-4′b (J3′，4′b) 3.80(dd) (4.6) 3.88(dd) (3.8) 3.85(dd) (4.3) 3.88(dd) (3.3) 3.84(dd) (3.4) 3.84(dd) (3.5) 3.84(dd) (3.4) 3.76(dd) (10.1)
表3的脚注
a500MHz，pH＝10，D2O。
b500MHz，pH＝8，Temp.＝25℃，D2O。
c500MHz，pH＝8，Temp.＝40℃，D2O。
d600MHz，D2O。
c600MHz，D2O。
f500MHz，D2O。
g400MHz，D2O。
h600MHz，D2O。
*非对映体H-1/H-5和H-2/H-4对的归属可能相反。
na＝不适用；n.d.＝未确定
表4.化合物66b、67a、67b、S-68b、R-68b、69a、69b和70b的 13C NMR数据
  化合物 66ba* 67ab 67bb S-68bc＊ R-68bc＊ 69ac 69bc 70bc＊ C-1 58.19 55.85 56.48 41.25 43.24 43.62 41.76 39.29 C-2 69.96 67.67 78.62 69.09 69.85 69.69 69.64 70.64 C-3 78.77 77.60 78.14 74.05 78.10 78.57 78.58 78.42 C-4 70.00 79.04 69.68 69.05 69.81 70.95 70.91 70.64 C-5 57.64 66.90 66.29 41.01 43.13 61.19 60.88 39.10 C-6 na 56.57 56.91 na na 58.69 58.63 na C-1′ 59.38 54.65 54.98 45.44 50.39 49.41 49.01 50.20 C-2′ 67.82 66.90 65.99 67.97 69.09 68.54 67.04 68.02 C-3′ 81.92 81.15 81.55 82.29 62.33 83.15 83.03 83.03 C-4′ 60.20 60.03 60.16 62.01 62.04 62.10 62.11 62.30
表4的脚注
a125MHz，pH＝10，D2O。
b125MHz，pH＝8，D2O。
c100MHz D2O。
*非对映体C-1/C-5和C-2/C-4对的归属可能相反。
na＝不适用
5.2.8 实施例8：合成Salacinol的链增长同系物(方案22-25)
一般方法.在23℃测量旋光度。分别在600.13和126.9MHz，在Bruker AMX 600波谱仪上记录1H和13C NMR谱。所有的归属均利用标准Bruker 脉冲程序、借助于二维1H、1H(COSYDFTP)或1H、13C(INVBTP)实验进行确 认。柱色谱是用Merck硅胶60(230-400目)进行的。分散在2，5-二羟基苯甲 酸基质中的样品的MALDI-TOF质谱是在Perseptive Biosystems Voyager-DE 飞行时间质谱仪上获得的。高分辨率质谱是利用液体二次电离快速原子轰击 (LSIMS(FAB))技术获得的，使用Kratos Concept H双聚焦质谱仪，在10000 RP，使用丙三醇作为基质。
苄基2，3-二-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖苷-4，6-环硫酸酯(107)
将苄基2，3-二-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖苷41(1.63g，3.62mmol)和三乙胺 (2.5mL)溶于CH2Cl2(60mL)中，并在室温搅拌混合物。逐滴加入亚硫酰氯 (0.60mL，8.2mmol)，反应20分钟。用CH2Cl2稀释混合物，用冷水洗涤(2 x 50 mL)。用MgSO4干燥有机相，浓缩至暗棕色浆液，将其通过硅胶短柱过滤， 利用己烷∶EtOAc(3:1)，再次浓缩，得到淡橙色浆液(1.57g)。TLC(己 烷∶EtOAc，3:1)分析表明，以近似相等的比例形成两个产物。将环亚硫酸 酯的混合物溶于CCl4:CH3CN(1:1，60mL)中，在室温搅拌溶液。顺序加入高 碘酸钠(3.2g，15mmol)、RuCl3:H2O(56mg，0.25mmol)和水(30mL)。在室 温，将深色的混合物搅拌15分钟，借助于另外的CH2Cl2(50mL)将其转入分 液漏斗中。不用摇动，分离有机相，用CH2Cl2(50mL)萃取水相。用乙二醇 (0.2mL)处理合并的有机相，浓缩至黑色浆液。将其溶于EtOAc(150mL)中， 通过塞力特硅藻土过滤，除去黑色RuO2。用饱和NaHCO3水溶液(50mL)洗 涤滤液，用MgSO4干燥，浓缩，得到黄色浆液。用硅胶柱色谱(己 烷∶EtOAc，1:1)纯化，得到环硫酸酯107无色浆液(1.48g，80％)，静置时结 晶，用Et2O/己烷重结晶：Mp 73-81℃，[α]D-28°(c 1.4，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)：δ 7.4-7.2(15H，m，Ar)，4.89，4.64(2H，2d，JA，B＝11.7Hz，CH2Ph)， 4.85，4.71(2H，2d，JA，B＝10.8Hz，CH2Ph)，4.79，4.73(2H，2d，JA，B＝11.1 Hz，CH2Ph)，4.66(1H，ddd，J4，5＝10.4Hz，H-4)，4.65(1H，dd，J5，6a＝10.5，J6a，6b＝ 10.7Hz，H-6a)，4.63(1H，d，J1，2＝7.7Hz，H-1)，4.56(1H，dd，J5a，6b＝5.2Hz， H-6b)，3.75(1H，ddd，H-5)，3.73(1H，dd，J2，3＝8.7，J3，4＝9.2Hz，H-3)，3.52(1H， dd，H-2)。13C NMR(CDCl3)：δ 137.68，137.41和136.42(3×C＝O，OBz)， 128.60-127.94(18CAr)，103.05(C-1)，84.18(C-4)，81.42(C-2)，79.39(C-3)，75.49， 75.37和71.89(3×CH2Ph)，71.76(C-6)，64.35(C-5)。MALDI MS m/e 551.13(M+ +K)，535.12(M++Na)。元素分析：C27H28O8S的计算值：C，63.27；H，5.51。 实测值：C，63.58；H，5.47。
甲基2-O-苄基-α-D-阿拉伯呋喃糖苷3，5-环硫酸酯(110)
将甲基2-O-苄基-α-D-阿拉伯呋喃糖苷10842(1.47g，5.78mmol)和三乙 胺(2.5mL)溶于CH2Cl2(75mL)中，并在室温搅拌混合物。用15分钟逐滴加 入亚硫酰氯(0.70mL，9.6mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液，反应30分钟。用 CH2Cl2(100mL)稀释混合物，用冰水(50mL)、冷饱和NaHCO3溶液(50mL) 和冷水(20mL)洗涤。用MgSO4干燥有机相，浓缩至暗棕色浆液，将其通过 硅胶短柱过滤，利用己烷∶EtOAc(1:2)，再次浓缩，得到清澈的红色油(1.59 g)。TLC(己烷∶EtOAc，3:1)分析表明，以近似相等的比例形成两个产物。 将环亚硫酸酯的混合物溶于CCl4:CH3CN(1:1，40mL)中，加入水(30mL)，在 室温快速地搅拌双相混合物。加入RuCl3:H2O(18mg，0.08mmol)，而后用 45分钟加入少量的NaIO4(总计1.59g，7.43mmol)，同时通过TLC监控反应 的进展。形成略微高极性的主要产物以及更具极性的副产物。在室温，将深 色的混合物另外搅拌15分钟，而后按照上述制备化合物107的相同方法进 行处理，得到粗产物110。用硅胶柱色谱纯化(己烷∶EtOAc，3:1至1:1)，得 到环硫酸酯110无色结晶固体(1.01g，55％)。同样分离的是主要副产物无色 固体样品(216mg)。用EtOAc/己烷将化合物110的样品重结晶，得到大的叶 状结晶：Mp 97-98℃，[α]D+12°(c 1.1，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)：δ 7.40-7.30(5H，m，Ar)，4.97(1H，d，J1，2＝2.8Hz，H-1)，4.79(1H，dd，J2，3＝7.6，J3，4 ＝10.2Hz，H-3)，4.72(1H，dd，J4，5a＝11.0，J5a，5b＝9.8Hz，H-5a)，4.66(1H，dd，J4，5b ＝4.9Hz，H-5b)，4.65和4.57(2H，2d，JA，B＝11.7Hz，CH2Ph)，4.26(1H，ddd，H-4)， 4.18(1H，dd，H-2)，3.39(3H，s，OCH3)。13C NMR(CDCl3)：δ 136.46(Cipso，Ar)， 128.58(2C)，128.279和127.97(2C)(5CAr)，109.57(C-1)，86.69(C-3)，83.69(C-2)， 73.72(C-5)，72.89(CH2Ph)，67.93(C-4)，56.34(OCH3)。MALDIMSm/e 355.08(M++K)，339.08(M++Na)。元素分析。C13H16O7S的计算值：C，49.36； H，5.10。实测值：C，49.56；H，5.12。
苄基2-O-苄基-α-D-阿拉伯呋喃糖苷-3，5-环硫酸酯(111)
使用与上面由二醇108制备环硫酸酯110详述的相同方法，用两步(通 过中间体环亚硫酸酯)，将二醇109(1.37g，4.15mmol)转变为环硫酸酯111。 柱色谱分离之后，通过1H NMR分析，发现浆状产物((1.23g)含有大约15％ 的硫酸酯-二聚物杂质。用EtOAc∶己烷结晶，得到纯111(838mg，48％)小 的无色针晶：Mp 84-86℃，[α]D+84°(c 1.2，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)：δ 7.40-7.27(10H，m，Ar)，5.18(1H，d，J1，2＝2.8Hz，H-1)，4.80(1H，dd，J2，3＝7.6，J3，4 ＝10.2Hz，H-3)，4.76和4.50(2H，2d，JA，B＝11.7Hz，CH2Ph)，4.74(1H，dd，J4，5a＝ 11.0，J5a，5b＝9.8Hz，H-5a)，4.67(1H，dd，J4，5b＝4.9Hz，H-5b)，4.62和4.53(2H， 2d，JA，B＝11.7Hz，CH2Ph)，4.33(1H，ddd，H-4)，4.28(1H，dd，H-2)。13C NMR(CDCl3)：δ 136.47(2C)(2×Cipso，Ar)，128.59-127.92(10CAr)，107.54(C-1)， 86.71(C-3)，83.70(C-2)，73.70(C-5)，72.83和70.73(2×CH2Ph)，68.07(C-4)。 MALDI MS m/e 415.00(M++Na)。元素分析：C19H120O7S的计算值：C，58.15； H，5.14。实测值：C，58.06；H，5.17。
苄基2，3，5-三-O-苯甲酰基-α-D-阿拉伯呋喃糖苷(113)43
向搅拌的氰化汞(5.20g，20.6mmol)在CH3CN(50mL)中的混合物中加 入苯甲醇(2.0mL，19mmol)和糖基溴11244(5.25g，10.0mmol)。在室温搅拌 混合物0.5小时，而后旋转蒸发浓缩，除去大部分溶剂。将残余物在Et2O(150 mL)和水(50mL)之间分配。将有机相用饱和NaHCO3(30mL)、水(30mL)和 盐水(30mL)洗涤，用MgSO4干燥。除去溶剂，得到被汞盐和过量苯甲醇污 染的粗产物。通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶EtOAc，3:1)，得到苄基糖苷113 无色浆液，静置时结晶。用EtOH重结晶，得到纯化合物(4.73g，86％)∶Mp 92-93℃；lit.81mp 89-90℃；[α]D+9.3°(c 1.1，CHCl3)；lit.81[α]D+10.1°(c 1.04，CHCl3)；1H NMR数据与文献数据81相同；13C NMR(CDCl3)：δ 166.21， 165.75和165.34(3×C＝O，3×OBz)，137.36-126.94(24CAr)，105.07(C-1)， 82.04(C-2)，81.36(C-4)，77.94(C-3)，68.91(CH2Ph)，63.86(C-5)。
苄基3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-α-D-阿拉伯呋喃糖苷 (115)
将三苯甲酸酯113(4.48g，8.11mmol)加入到MeOH(150mL)中，并在氮 气氛围下放置非均匀混合物。加入NaOMe的MeOH溶液(1.0M，4.0mL)， 并在室温下搅拌混合物3小时。在第一个小时期间，原料慢慢地溶解。根据 TLC分析判断，当反应时完毕后，通过加入过量Rexyn 101 H+离子交换树脂 将NaOMe中和，过滤除去树脂，浓缩溶液。将浆状残余物与己烷(3x50mL) 一起摇动，溶解苯甲酸甲酯，并将己烷萃取液从不溶的粗产物中倾析出来， 粗产物是三醇产物114(2.02g，在高真空3小时之后)。将三醇溶于吡啶(30mL) 中，在室温逐滴加入1，3-二氯-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷(4.0mL，12mmol) 的CH2Cl2(30mL)溶液。搅拌混合物2小时，用CH2Cl2(100mL)稀释，用饱 和NaHCO3(50mL)洗涤。用CH2Cl2(50mL)萃取水相，用MgSO4干燥合并的 萃取液，旋转蒸发浓缩，首先在水泵压力下，而后在高真空下，除去吡啶。 用硅胶柱色谱纯化(己烷∶EtOAc，5:1)，得到化合物115无色浆液(3.58g， 91％，2步)∶[α]D+47°(c 1.0，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)：δ 7.44-7.25(5H，m，Ar)， 4.97(1H，d，J1，2＝2.7Hz，H-1)，4.78，4.49(2H，2d，JA，B＝11.8Hz，CH2Ph)， 4.25(1H，dd，J2，3＝6.1Hz，H-2)，4.19-4.15(1H，2nd级m，H-3)，4.02-3.91(3H， m，H-4，H-5a，H-5b)，1.12-0.98(24H，m，4×CH(CH3)2。13C NMR(CDCl3)：δ 137.80，(Cipso，Ar)，128.38(2C)，127.88(2C)和127.66(5CAr)，106.27(C-1)， 82.90(C-2)，81.11(C-4)，77.55(C-3)，69.59(CH2Ph)，61.81(C-5)，17.46，17.34(3C)， 17.16，17.10，17.05，17.00，13.53，13.19，12.87和12.64(12C，4×CH(CH3)2)。 MALDI MS m/e 505.19(M++Na)。元素分析：C24H42O6Si2的计算值：C，59.71； H，8.77。实测值：C，59.37；H，8.99。
苄基2-O-苄基-α-D-阿拉伯呋喃糖苷(109)
将甲硅烷基保护的化合物115(3.50g，7.26mmol)溶于DMF(20mL)中， 并通过在冰浴中、在N2氛围中搅拌来进行冷却。加入单一份额的苄基溴(2.0 mL，17mmol)，而后用10分钟仔细加入少量份额的60％NaH/油(0.37g，9.2 mmol)。在0℃下搅拌反应混合物1.5小时。加入冷Et2O(150mL)和冰水(50 mL)，分离有机相。用更多的Et2O(100mL)萃取水相，用水(2x50mL)、然后 盐水(30mL)洗涤合并的萃取液，用MgSO4干燥。蒸发溶剂，在高真空下加 热残余物，蒸馏除去过量苄基溴。根据1H NMR谱判断，发现粗产物苄化产 物116(4.12g)大约90％纯度，可以直接在下面方法中使用。
将浆状化合物116溶于无水THF(70mL)中，同时搅拌，加入1.0M n-Bu4NF的THF溶液(16mL，16mmol)。在室温保持反应混合物0.5小时， 浓缩至褐色残余物。通过与己烷(3 x 50mL)一起摇动来除去非极性物质，从粗 产物(不溶的二醇产物)中倾析出己烷溶液。将粗产物溶于EtOAc(150mL)中， 用盐水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，浓缩。通过快速色谱纯化残余物(己 烷∶EtOAc，1:3)，得到二醇109(1.50g，66％)无色浆液，静置时结晶：Mp 73-74℃；[α]D+99°(c 1.1，CHCl3)。MALDI MS m/e 353.02(M++Na)。元素分 析：C19H22O5的计算值：C，69.07；H，6.71。实测值：C，68.90；H，6.79。
化合物109的NMR数据：1H NMR(CDCl3)：δ 7.4-7.2(10H，m，Ar)， 5.16(1H，s，J1，2≈0Hz，H-1)，4.77和4.51(2H，2d，JA，B＝11.7Hz，CH2Ph)，4.61 和4.54(2H，2d，JA，B＝11.7Hz，CH2Ph)，4.17(1H，ddd，J3，4＝3.1，J4，5a＝3.1，J4，5b ＝4.2，H-4)，4.15(1H，ddd，J3，OH＝9.8，J2，3＝1.1Hz，H-3)，3.96(1H，d，H-2)， 3.83(1H，ddd，J5a，5b＝11.7，J5a，OH＝4.5Hz，H-5a)，3.77(1H，ddd，J5b，OH＝7.0Hz H-5b)，2.51(1H，d，OH-3)，2.14(1H，dd，OH-5)。13C NMR(CDCl3)：δ 137.08，(2C， 2×Cipso，Ar)，128.56(4C)，128.06(3C)128.01和127.92(2C)，(10CAr)，104.92(C-1)， 87.60(C-2)，86.42(C-4)，75.60(C-3)，71.94和69.10(2×CH2Ph)，62.58(C-5)。
中间体化合物116的NMR数据：1H NMR(CDCl3)：δ 7.4-7.2(10H，m，Ar)， 5.02(1H，d，J1，2＝2.4Hz，H-1)，4.76和4.49(2H，2d，JA，B＝11.9Hz，CH2Ph)，4.59 和4.55(2H，2d，JA，B＝11.9Hz，CH2Ph)，4.30-4.27(1H，2nd级m，H-3)，4.04(1H， dd，J2，3＝5.9Hz，H-2)，4.02-3.91(3H，m，H-4，H-5a，H-5b)，1.12-0.90)(24H， m，4×CH(CH3)2。13C NMR(CDCl3)：δ 137.94和137.86，(2×Cipso，Ar)， 128.35(2C)，128.28(2C)127.93(2C)，127.63(2C)，127.64和127.60(10CAr)， 104.81(C-1)，89.77(C-2)，80.80(C-4)，76.55(C-3)，72.50和69.34(2×CH2Ph)， 61.82(C-5)，17.48，17.35(3C)，17.11(2C)，17.06，17.02，13.53，13.19，12.90和 12.61(12C，4×CH(CH3)2)。
制备硫酸锍118-122的一般方法
将硫醚117(1.00-1.15当量)和环硫酸酯104、105、106、107或 108(0.79-1.00当量)的HFIP(117的1.0-3.0mL/mmol)混合物放入密封反应容 器中，并在搅拌下、在下面给出在温度下加热所指定的时间。反应进程通过 试样的TLC分析进行跟踪(展开剂CHCl3:MeOH，10:1)。当有限的原料化合 物已经基本上耗尽时，冷却混合物，然后用CH2Cl2稀释，蒸发，得到浆状 残余物。用柱色谱纯化(CHCl3至CHCl3:MeOH，10:1)，得到纯锍盐118-122。
1，2-O-异亚丙基-3-O-磺氧基-5-脱氧-5-[2，3，5-三-O-苄基-1，4-二脱氧-1，4- 环亚锍基-D-阿糖醇]-α-D-呋喃木糖苷内盐(118)
硫醚117(833mg，2.03mmol)与环硫酸酯104(649mg，2.57mmol)在 HFIP(2.5mL)中、在70℃反应44小时，得到化合物118无色结晶固体(1.16g， 85％)。用MeOH将样品重结晶：Mp 149-151℃；[α]D-10°(c 1.0，CHCl3)。参 见表1和2的NMR数据。MALDI MS m/e 695.18(M++Na)，673.13(M++H)， 593.20(M++H-SO3)。元素分析：C34H40O10S2的计算值：C，60.70；H，5.99。 实测值：C，60.81；H，5.86。
苄基2，3-二-O-苄基-4-O-磺氧基-6-脱氧-6-[2，3，5-三-O-苄基-1，4-二脱氧 -1，4-环亚锍基-D-阿糖醇]-β-D-吡喃半乳糖内盐(119)
硫醚117(431mg，1.02mmol)与环硫酸酯105(588mg，1.15)在HFIP(3.0 mL)中、在70℃反应42小时，得到化合物119无色胶状固体(571mg，60％)。 [α]D-7.6°(c 1.1，CHCl3)。参见表1和2的NMR数据。MALDI MS m/e 955.39(M++Na)，853.42(M++H-SO3)。元素分析：C53H56O11S2的计算值：C， 68.22；H，6.05。实测值：C，68.48；H，6.09。
苄基2，3-二-O-苄基-4-O-磺氧基-6-脱氧-6-[2，3，5-三-O-苄基-1，4-二脱氧 -1，4-环亚锍基-D-阿糖醇]-β-D-吡喃型葡萄糖内盐(120)
硫醚117(937mg，2.22mmol)与环硫酸酯107(1.12g，2.17mmol)在 HFIP(4.0mL)中、在70℃反应42小时，色谱纯化之后，得到部分纯化的化 合物120无色胶状固体(1.02g，50％)，其含有较少数量的极性较大的异构体。 通过1H NMR分析该物质显示，其纯度～80％，并且可以试验性地将次要异 构体确定为以锍为中心的非对映体。通过色谱再纯化(CHCl3:MeOH，20:1)， 只保留TLC纯的那些馏份，得到化合物120(639mg，31％)胶质：[α]D -8.7°(c 1.2，CHCl3)。参见表1和2的NMR数据。MALDI MS m/e 955.53(M+ +Na)，933.60(M++H)，853.54(M++H-SO3)。元素分析：C53H56O11S2的计算值： C，68.22；H，6.05。实测值：C，68.34；H，6.02。
甲基2-O-苄基-3-O-磺氧基-5-脱氧-5-[2，3，5-三-O-苄基-1，4-二脱氧-1，4-环 亚锍基-D-阿糖醇]-α-D-阿拉伯呋喃糖内盐(121)
硫醚117(487mg，1.16mmol)与环硫酸酯110(322mg，1.02mmol)在 HFIP(2.5mL)中、在40℃反应3小时，得到无色胶状固体(756mg，定量)。 通过NMR分析显示，存在8:1比例的在锍中心异构体。主要异构体121的 NMR数据参见表1和2。MALDI MS m/e 759.13(M++Na)，737.18(M++H)， 657.16(M++H-SO3))。元素分析：C39H44O10S2的计算值：C，63.57；H，6.02。 实测值：C，63.36；H，6.01。
苄基2-O-苄基-3-O-磺氧基-5-脱氧-5-[2，3，5-三-O-苄基-1，4-二脱氧-1，4-环 亚锍基-D-阿糖醇]-α-D-阿拉伯呋喃糖内盐(122)
硫醚117(514mg，1.22mmol)与环硫酸酯110(448mg，1.06mmol)在 HFIP(3.0mL)中、在40℃反应2.5小时，得到主要异构体122α浅黄色非晶形 硬泡沫体(763mg，85％)。由先前的色谱级分中获得适合NMR分析的次要 异构体122β的样品(参见表1和2)，具有>80％的纯度。对于主要异构体122α： [α]D+40°(c 1.6，CHCl3)。参见表1和2的NMR数据。MALDI MS m/e 813.25(M++H)，733.24(M++H-SO3)。元素分析：C45H48O10S2的计算值：66.48； H，5.95。实测值：C，66.64；H，5.88。
1，4-二脱氧-1，4-[[2S，3R，4S-2，4，5-三羟基-3-(磺氧基)戊基]环锍-亚基]-D- 阿糖醇(94)
方法A：将受保护的锍盐118(252mg，0.375mmol)溶于MeOH(20mL) 中，在室温，在1atm H2下与10％Pd/C催化剂(227mg)一起搅拌17小时。 通过TLC分析(CHCl3:MeOH，7:3)显示，形成单一产物(Rf0.3)。通过塞力特 硅藻土(使用另外的MeOH)过滤除去催化剂，蒸发滤液，得到粗产物异亚丙 基化合物123胶状残余物(137mg)。将残余物溶于50％三氟乙酸水溶液(3.0 mL)，在室温保持4小时。蒸发溶剂，得到粗产物半缩醛，3-O-磺氧基-5-脱 氧-5-[1，4-二脱氧-1，4-环亚锍基-D-阿糖醇]-α/β-D-呋喃木糖苷内盐(98，α/β＝ 5:4)浅黄色玻璃体(121mg，89％)。98的NMR数据参见表3和4。MALDI MS m/e 385.02(M++Na)，363.04(M++H)，283.08(M++H-SO3)。
中间体化合物123的NMR数据：1H NMR(D2O)：δ 6.17(1H，d，J1，2＝3.7 Hz，H-1′)，5.05(1H，d，J2′，3～0Hz，H-2′)，4.95(1H，d，J3′，4′＝2.9Hz，H-3′)， 4.87(1H，ddd，J4′，5′a＝3.3，J4′，5′b＝7.8Hz，H-4′)，4.97(1H，ddd，H-2)，4.47(1H，dd， J2，3＝3.3，J3，4＝2.9Hz，H-3)，4.17(1H，ddd，H-4)，4.16(1H，dd，J4，5a＝4.7，J5a，5b＝ 14.0Hz，H-5a)，4.05(1H，dd，J5′a，5′b＝13.8Hz，H-5′a)，3.98(1H，dd，J1a，1b＝12.7 Hz，H-1a)，3.97(1H，dd，J4，5b＝11.0Hz，H-5b)，3.95(1H，dd，J1b，2＝3.1Hz，H-1b)， 3.94(1H，dd，J4′，5′b＝7.8Hz，H-5′b)，1.57和1.40(6H，2×s，各3H，C(CH3)2)。13C NMR(D2O)：δ 114.22(C(CH3)2)，105.39(C-1′)，83.62(C-2′)，81.30(C-3′)， 78.21(C-3)，77.41(C-2)，75.58(C-4′)，71.30(C-4)，59.78(C-5)，48.27(C-1)， 44.82(C-5′)，26.22和25.79(C(CH3)2)。
方法B：将受保护的锍盐118(254mg，0.378mmol)溶于TFA(3.0mL) 中，在室温下搅拌，直到固体溶解为止。加入水(3.0mL)，并将混合物放置 在45℃浴中2小时。通过TLC分析(CHCl3:MeOH，7:3)显示，形成单一产物 (Rf0.8)。蒸发溶剂，得到粗产物半缩醛124端基异构体混合物(α:β＝5:4)。 将混合物溶于MeOH(20mL)中，在室温下，用10％Pd/C催化剂氢解18小时。 通过塞力特硅藻土(使用另外的MeOH)过滤，蒸发溶剂，得到无色泡沫体， 通过NMR分析显示，其由4个化合物组成，可以试验性地将其确定为半缩 醛98的端基异构体混合物以及相应的甲基糖苷124的端基异构体混合物。 用50％ TFA水溶液(6.0mL，室温，4小时)重新处理混合物，导致大部分 甲基糖苷水解。通过硅胶过滤(EtOAc:MeOH:H2O)，除去极性杂质，而后除 去溶剂，得到粗产物化合物98(101mg，74％)，其NMR与上面方法A所获 得的NMR相同。
将半缩醛98(101mg，0.279mmol)溶于水(8.0mL)中。在室温搅拌溶液， 同时用30分钟加入少量份额的NaBH4(44mg，1.2mmol)。继续搅拌20分钟， 并通过逐滴加入2M HCl将混合物酸化至pH值≤4。蒸干溶液，而后与无水 MeOH(3x30mL)共同蒸发。用硅胶柱色谱(EtOAc:MeOH:H2O，6:3:1)纯化半 固体残余物，得到产物94无色胶质(86mg，85％)。[α]D+19°(c 0.32，MeOH)。 94的NMR数据参见表5和6。MALDI MS m/e 386.89(M++Na)，285.01(M++ H-SO3)；HRMS.C10H20O10S2Na(M+Na)的计算值：387.0396。实测值：387.0382。
1，4-二脱氧-1，4-[[2R，3R，4R，5S-2，4，5，6-四羟基-3-(磺氧基)己基]环亚锍 基]-D-阿糖醇(95)
将受保护的锍盐119(460mg，0.493mmol)溶解在MeOH(50mL)中，在室 温下、在1atm氢气下与10％ Pd/C催化剂(580mg)一起搅拌24小时。 TLC(EtOAc:MeOH:H2O，6:3:1)分析显示形成了单一产物(Rf 0.10)。使用另外 的MeOH，通过塞力特硅藻土，过滤除去催化剂，蒸发滤液得粗半缩醛化合 物4-O-磺氧基-6-脱氧-6-[1，4-二脱氧-1，4-环亚锍基-D-阿糖醇]-α/β-D-吡喃半 乳糖内盐(99，α:β＝1:1)，为无色泡沫体(184mg，95％)。99的NMR数据参见 表3和4。MALDI MS m/e 414.89(M++Na)，392.93(M++H)，312.93(M++ H-SO3)。
如上针对化合物98所描述的，用NaBH4还原半缩醛99(430mg，1.10 mmol)，得到硫酸锍95(232mg，54％)，为无色玻璃状。[α]D+18°(c 0.72， MeOH)。95的NMR数据参见表5和6。MALDI MS m/e 416.94(M++Na)， 315.03(M++H-SO3)；HRMS.C11H22O11S2Na(M+Na)的计算值：417.0501。实 测值：417.0498。
1，4-二脱氧-1，4-[[2S，3S，4R，5S-2，4，5，6-四羟基-3-(磺氧基)己基]环锍-亚 基]-D-阿糖醇(96)
将受保护的锍盐120(602mg，0.645mmol)溶于HOAc(22mL)中。加入 水(2.2mL)，在室温下，在1atm。H2中，将混合物与10％ Pd/C催化剂(520mg) 一起搅拌22小时。通过TLC分析(EtOAc:MeOH:H2O，6:3:1)显示，形成单 一产物(Rf 0.15)。通过塞力特硅藻土过滤除去催化剂(使用另外的水)，蒸发 滤液，得到浆液。加入水(3 x 30mL)，蒸发，除去残余的HOAc。获得粗产物 半缩醛4-O-磺氧基-6-脱氧-6-[1，4-二脱氧-1，4-环亚锍基-D-阿糖醇]-α/β-D-吡 喃型葡萄糖内盐(100，α:β＝1:1)无色泡沫体(263mg，定量)。100的NMR数 据参见表3和4。MALDI MS m/e 414.99(M++Na)，313.05(M++H-SO3)。
如上针对化合物98所描述的，用NaBH4还原半缩醛100(255mg，0.650 mmol)，得到硫酸锍96(165mg，64％)，为无色玻璃状。[α]D+13°(c 0.92， MeOH)。96的NMR数据参见表5和6。MALDI MS m/e 416.94(M++Na)， 315.00(M++H-SO3)。HRMS.C11H22O11S2Na(M+Na)的计算值：417.0501。实 测值：417.0499。
1，4-二脱氧-1，4-[[2S，3S，4R-2，4，5-三羟基3-(磺氧基)戊基]环锍-亚基]-D- 阿糖醇(97)
将受保护的锍盐122(677mg，0.789mmol)溶于HOAc(20mL)中。加入 水(2.0mL)，在室温下，在1atm.H2下，将混合物与10％Pd/C催化剂(510mg) 一起搅拌6小时。通过TLC分析(EtOAc:MeOH:H2O，6:3:1)显示，形成单一 产物(Rf 0.25)。通过塞力特硅藻土过滤除去催化剂(使用另外的水)，蒸发滤 液，得到浆液。加入水(3x20mL)，蒸发，除去残余的HOAc。获得粗产物半 缩醛3-O-磺氧基-5-脱氧-5-[1，4-二脱氧-1，4-环亚锍基-D-阿糖醇]-α/β-D-阿拉 伯糖内盐(101，α:β＝1:1)无色泡沫体(294mg，定量)。101的NMR数据参见 表3和4。MALDI MS m/e 384.97(M++Na)，363.02(M++H)，283.07(M++ H-SO3)。
如上针对化合物98所描述的，用NaBH4还原半缩醛101(283mg，0.781 mmol)，得到硫酸锍97(194mg，64％)，为无色玻璃状。[α]D-4.7°(c 1.0，MeOH)。 97的NMR数据参见表5和6。MALDI MS m/e 386.95(M++Na)，364.97(M++ H)，285.05(M++H-SO3)；HRMS.C10H20O10S2Na(M+Na)的计算值：387.0396。 实测值：387.0386。
表1.化合物118-122的1H NMR数据
  化合物 118a 119b 120c 121d 122αe 122βf H-1a (J1a，1b，J1a，2) 4.92(dd) (12.5，0.6) 4.07(br d) (13.3，<1) 4.06(dd) (13.5，1.0) 4.19(dd) (13.2，<1) 4.08(dd) (13.1，<1) 3.78(br d) (14.1，1.8) H-1b (J1b，2) 3.78(dd) (3.8) 3.59(dd) (3.7) 3.76(dd) (3.9) 3.80(dd) (3.6) 3.79(dd) (3.7) 3.68(dd) (4.3) H-2 (J2，3) 4.44(br s) (<1) 4.27(br d) (～2) 4.49(br s) (nd) 4.46(br m) (～2) 4.47(br m) (～2) 4.38(ddd) (2.3) H-3 (J3，4) 4.25(br s) (～0) 4.32(br s) (<1) 4.32(br d) (nd) 4.26(br s) (<1) 4.22(br s) (<1) 4.36(dd) (3.1) H-4 (J4，5a) 4.04(brt) (7.8) 3.91(dd) (6.3) 3.87(m) (6.5) 4.22(t) (7.8) 4.19(brt) (8.0) 4.28(ddd) (7.1) H-5a (J5a，5b) 3.72(dd) (10.1) 3.80(dd) (9.6) 3.69(dd) (8.4) 3.61(dd) (10.1) 3.61(dd) (10.2) 3.93(dd) (10.7) H-5b (J4，5b) 3.70(dd) (7.7) 3.63(t) (9.8) 3.61(dd) (9.9) 3.51(dd) (7.8) 3.55(dd) (7.4) 3.86(dd) (5.9) H-1′ (J1′，2′) 5.76(d) (3.5) 4.45(d) (7.6) 4.57(d) (7.9) 4.74(s) (～0) 4.97(d) (1.2) 5.04(d) (1.5) H-2′ (J2′，3′) 4.86(d) (～0) 3.80(dd) (9.6) 3.37(dd) (9.2) 4.16(d) (3.0) 4.27(dd) (3.5) 4.26(dd) (3.9) H-3′ (J3′，4′) 5.06(d) (3.1) 3.55(dd) (34) 3.66(dd) (9.1) 4.91(dd) (6.3) 4.92(dd) (6.8) 4.83(dd) (7.3) H-4′ (J4′，5′a) 4.68(ddd) (1.8) 5.00(dd) (1.2) 4.56(m) (n.d) 4.68(ddd) (4.7) 4.68(ddd) (5.0) 4.65(ddd) (5.1)
  化合物 118a 119b 120c 121d 122αe 122βf H-5′a (J5′a，5′b) 4.20(dd) (3.9) — — 4.27(dd) (13.9) 4.25(dd) (13.5) 4.14(dd) (13.6) H-5′b (J4′5′b) 3.98(dd) (5.0) — — 4.15(dd) (3.0) 4.17(dd) (3.0) 4.10(dd) (3.4) H-5′ (J5，′6′a) — 3.99(br m) (2.3) 3.88(m) (n.d) — — — H-6′a (J6′a，6′b) — 4.35(dd) (13.0) 4.56(m) (n.d) — — — H-5′b (J5′，6′b) — 3.94(dd) (5.6) 3.88(m) (nd) — — —
表1的脚注
a其它：7.36-7.08(15H，m，Ar)，4.56和4.53(2H，2d，JA，B＝11.8Hz，CH2Ar)， 4.52和4.46(2H，2d，JA，B＝11.8Hz，CH2Ar)，4.47和4.34(2H，2d，JA，B＝11.8Hz， CH2Ar)，1.46(3H，s，CH3)，1.25(3H，s，CH3)。
b其它：7.45-7.02(30H，m，Ar)，5.03和4.56(2H，2d，JA，B＝12.0Hz，CH2Ar)， 4.78和4.55(2H，2d，JA，B＝12.2Hz，CH2Ar)，4.76和4.71(2H，2d，JA，B＝11.3Hz， CH2Ar)，4.54和4.52(2H，2d，JA，B＝12.2Hz，CH2Ar)，4.33和4.20(2H，2d，JA，B＝ 11.8Hz，CH2Ar)，4.25和4.19(2H，2d，JA，B＝12.0Hz，CH2Ar)。
c其它：7.50-7.10(30H，m，Ar)，5.31和4.71(2H，2d，JA，B＝10.7Hz，CH2Ar)， 4.76和4.64(2H，2d，JA，B＝11.9Hz，CH2Ar)，4.73和4.70(2H，2d，JA，B＝10.7Hz， CH2Ar)，4.58和4.53(2H，2d，JA，B＝12.0Hz，CH2Ar)，4.48和4.36(2H，2d，JA，B＝ 11.8Hz，CH2Ar)，4.43和4.33(2H，2d，JA，B＝11.9Hz，CH2Ar)。
d其它：7.37-7.10(20H，m，Ar)，4.83和4.50(2H，2d，JA，B＝11.3Hz，CH2Ar)， 4.59和4.55(2H，2d，JA，B＝11.9Hz，CH2Ar)，4.49和4.36(2H，2d，JA，B＝11.8Hz， CH2Ar)，4.38(2H，s，CH2Ar)，3.25(3H，s，CH3)。
e其它：7.35-7.10(25H，m，Ar)，4.87和4.52(2H，2d，JA，B＝11.4Hz，CH2Ar)， 4.62和4.43(2H，2d，JA，B＝12.3Hz，CH2Ar)，4.58和4.55(2H，2d，JA，B＝12.1Hz， CH2Ar)，4.47和4.37(2H，2d，JA，B＝11.8Hz，CH2Ar)，4.39和4.35(2H，2d，JA，B＝ 12.1Hz，CH2Ar)。
f其它：7.34-7.12(25H，m，Ar)，4.82和4.54(2H，2d，JA，B＝12.1Hz，CH2Ar)， 4.62和4.47(2H，2d，JA，B＝12.3Hz，CH2Ar)，4.54和4.43(2H，2d，JA，B＝12.0Hz， CH2Ar)，4.47和4.44(2H，2d，JA，B＝11.7Hz，CH2Ar)，4.45(3H，s，CH2Ar)。
n.d.：未确定
表2.化合物118-122的13C NMR数据
  化合物 118a 119b 120c 121d 122αe 122βf C-1 48.03 47.65 47.34 47.30 47.31 45.69 C-2 82.40 81.94 81.72 82.48 82.58 83.05 C-3 82.85 83.16 83.52 82.90 82.84 83.54 C-4 66.85 65.81 65.40 65.98 66.04 60.78 C-5 66.70 66.72 66.52 66.47 66.59 64.53 C-1′ 105.16 103.20 103.26 107.75 106.02 105.92 C-2′ 83.82 77.52 81.16 88.78 87.04 87.33 C-3′ 80.05 78.28 81.44 81.16 81.40 81.41 C-4′ 75.15 72.98 74.59 77.89 77.74 77.21 C-5′ 47.31 69.21 71.01 46.92 48.87 41.36 C-6′ — 50.09 49.74 — —
表2的脚注
a其它：136.76，136.01和135.83(3×Cipso，Ar)，128.82-127.98(15C，Ar)， 73.56，72.23和71.93(3×CH2Ar)，112.55(C(CH3)2)，26.85和26.04(C(CH3)2)。
b其它：138.61，138.55，137.25，136.86，136.22和135.83(6×Cipso，Ar)， 128.87-127.15(30C，Ar)，75.37，73.51，72.34，71.68，71.59和71.36(6×CH2Ar)。
c其它：138.65，138.30，137.03，136.70，136.15和135.92(6×Cipso，Ar)， 129.04-127.36(30C，Ar)，75.59，75.49，73.63，72.55，72.21和72.06(6×CH2Ar)。
d其它：137.47，136.75，136.07和135.82(4×Cipso，Ar)，128.84-27.72(20C， Ar)，73.49，72.39，72.11和71.75(4×CH2Ar)，55.13(OCH3)。
e其它：137.57，137.42，136.73，136.04和135.88(5×Cipso，Ar)， 128.84-127.59(25C，Ar)，75.50，72.37，72.16，71.78和69.54(5×CH2Ar)。
f其它：137.54，137.48，136.56，136.12和136.04(5×Cipso，Ar)， 128.80-127.64(25C，Ar)，73.54，72.40(2C)，71.93和69.77(5×CH2Ar)。
表3.化合物98-105的1H NMR数据
  化合物 98αa 98βa 99αb 99βb 100αa 100βa 101αa 101βa H-1a (J1a，1b，J1a，2) 3.95(m) (n.d.，4.0) 3.94(m) (n.d.，4.0) 3.87(m) (n.d.，3.9) 3.87(m) (n.d.，3.9) 3.85(m) (n.d.，n.d.) 3.85(m) (n.d.，n.d.) 3.92(m) (n.d.，3.5) 3.92(m) (n.d.，3.5) H-1b (J1b，2) 3.95(m) (4.0) 3.94(m) (4.0) 3.87(m) (3.9) 3.87(m) (3.9) 3.85(m) (n.d.) 3.85(m) (n.d.) 3.92(m) (3.5) 3.92(m) (3.5) H-2 (J2，3) 4.76(ddd) (4.0) 4.76(ddd) (4.0) 4.73(ddd) (3.9) 4.73(ddd) (3.7) 4.74(m) (3.1) 4.74(m) (3.1) 4.77(ddd) (3.5) 4.47(ddd) (3.5) H-3 (J3，4) 4.44(dd) (2.8) 4.44(dd) (2.8) 4.44(dd) (3.7) 4.44(dd) (3.7) 4.47(dd) (3.1) 4.47(dd) (3.1) 4.46(dd) (2.8) 4.45(dd) (2.9) H-4 (J4，5a) 4.13(m) (4.9) 4.13(m) (5.0) 4.06(dd) (5.0) 4.08(dd) (5.0) 4.12(m) (n.d.) 4.12(m) (n.d.) 4.14(ddd) (n.d.) 4.11(ddd) (n.d.) H-5a (J5a，5b) 4.14(dd) (n.d.) 4.12(dd) (13.7) 4.11(dd) (11.8) 4.13(dd) (12.2) 4.10(m) (n.d.) 4.10(m) (n.d.) 4.12(m) (n.d.) 4.12(m) (n.d.) H-5b (J4，5b) 3.97(dd) (n.d.) 3.95(dd) (n.d.) 3.95(dd) (n.d.) 3.96(dd) (n.d.) 3.96(m) (n.d.) 3.96(m) (n.d.) 3.93(m) (n.d.) 3.93(m) (n.d.) H-1′ (J1′，2′) 5.53(d) (4.1) 5.3(d) (1.2) 5.32(d) (3.9) 4.65(d) (7.9) 5.28(d) (3.8) 4.76(d) (8.0) 5.41(d) (1.0) 5.44(d) (4.4) H-2′ (J2′，3′) 4.41(dd) (3.8) 4.38(dd) 1.8) 3.83(dd) (10.4) 3.52(dd) (10.1) 3.66(dd) (9.9) 3.37(dd) (9.6) 4.33(dd) (2.3) 4.34(dd) (6.0) H-3′ (J3′，4′) 4.91(dd) (5.3) 4.83(dd) (5.1) 4.02(dd) (3.3) 3.81(dd) (3.3) 3.88(dd) (9.1) 3.71(dd) (9.0) 4.58(dd) (3.5) 4.69(dd) (4.9) H-4′ (J4′，5′a) 4.88(ddd) (3.9) 4.86(ddd) (3.8) 4.74(d) (<1) 4.68(dd) (0.9) 4.22(dd) (9.8) 4.23(dd) (9.5) 4.76(ddd) (n.d.) 4.53(ddd) (2.9) H-5′a (J5′a，5′b) 3.98(dd) (13.8) 3.999(dd) (13.7) — — — — 4.12(dd) (n.d.) 4.09(dd) (n.d)
  化合物 98αa 98βa 99αb 99βb 100αa 100βa 101αa 101βa H-5′b (J4′，5′b) 3.86(dd) (7.1) 3.93(dd) (7.1) — — — — 3.92(dd) (n.d.) 3.96(dd) (10.0) H-5′ (J5′6′a) — — 4.67(m) (n.d.) 4.30(ddd) (7.6.) 4.44(ddd) (3.2) 4.12(ddd) (n.d.) — — H-6′a (J6′a，6′b) — — 3.95(dd) (n.d.) 3.97(dd) (12.2.) 4.11(dd) (10.0) 4.08(dd) (n.d.) — — H-5′b (J5′，6′b) — — 3.92(dd) (n.d.) 3.94(dd) (4.0.) 3.95(dd) (5.8) 3.88(dd) (n.d.) — —
表3的脚注
n.d.：未确定，a温度308K，D2O，b温度313K，D2O
表4.化合物98-105的13C NMR数据
  化合物 98αa 98βa 99αb 99βb 100αa 100βa 101αa 101βa C-1 48.41e 48.29e 49.27 49.27 48.38j 48.29j 48.22n 48.17n C-2 77.48 77.48 78.35i 78.29i 77.33n 77.30n 77.56 74.50 C-3 78.29f 78.17f 79.26 79.06 78.54k 78.45k 78.17 78.32 C-4 71.23g 70.68g 71.43 71.26 70.95l 70.66l 70.61 70.87 C-5 59.59 59.58 60.62 60.62 59.65m 59.52m 59.67 59.67 C-1′ 96.99 103.24 94.07 98.17 92.53 96.73 96.96 105.52 C-2′ 74.97 79.54 69.35 72.85 71.59 74.22 79.90 75.18 C-3′ 82.75 82.07 69.17 72.85 71.15 74.04 84.73 84.25 C-4′ 73.35 76.10 79.63 78.65 78.37 78.22 78.60 76.46 C-5′ 47.03h 46.71h 66.88 60.91 66.62 70.58l 48.17n 50.12 C-6′ — — 48.73 48.30 47.77 48.25j — —
表4的脚注
a温度308K，D2O，b温度313K，D2O，
e f g h i j k l m n对于具有相同上标的字母的共振，归属可互换。
表5.化合物1和94-97的1H NMR数据
  化合物 1 94a 95b 96c 97c H-1a (J1a，1b，J1a，2) 3.90(d) (n.d.，3.8) 3.94(dd) (13.2，3.4) 3.92(d) (n.d.，3.6) 3.89(d) (n.d.，3.9) 3.89(d) (n.d.，3.8) H-1b (J1b，2) 3.90(d) (3.8) 3.92(dd) (4.0) 3.92(d) (3.6) 3.89(d) (3.9) 3.89(d) (3.8) H-2 (J2，3) 4.74(ddd) (3.5) 4.79(ddd) (3.0) 4.78(dt) (3.6) 4.75(td) (3.7) 4.75(td) (3.7) H-3 (J3，4) 4.46(dd) (2.9 4.48(dd) (2.8) 4.47(dd) (2.9) 4.46(dd) (2.7) 4.47(dd) (2.6) H-4 (J4，5a) 4.10(ddd) (4.8) 4.11(br t) (4.8) 4.11(ddd) (4.8) 4.09(ddd) (5.0) 4.11(ddd) (5.0) H-5a (J5a，5b) 4.13(dd) (11.5) 4.17(dd) (12.2) 4.16(dd) (11.2) 4.12(dd) (11.5) 4.13(dd) (11.7) H-5b (J4，5b) 3.96(dd) 7.9 3.97(dd) (9.0) 3.91(dd) (8.1) 3.96(dd) (7.9) 3.97(dd) (7.9) H-1a′ (J1′a，1′b，J1′a′，2′) 4.10(dd) (13.4，3.2) 3.98(dd) (13.3，9.3) 3.99(dd) (13.3，9.8) 4.06(dd) (13.4，3.1) 4.08(dd) (13.5，3.2) H-1′b (J1′b，2′) 3.84(ddd) (8.3) 3.94(dd) (3.9) 3.92(dd) (3.6) 3.89(dd) (7.1) 3.90(dd) (7.3) H-2′ (J2′，3′) 4.42(ddd) (7.5) 4.59(ddd) (3.9) 4.63(ddd) (1.3) 4.47(ddd) (7.3) 4.46(ddd) (7.8) H-3′ (J3′，4′a) 4.37(dd) (3.2) 4.47(dd) (3.3) 4.45(dd) (9.2) 4.46(dd) (1.7) 4.42(dd) (7.4) H-4′ (J4′，5a′) 3.97(dd) 4.13(ddd) (4.8) 3.98(dd) (1.0) 3.95(dd) (6.1) 4.05(ddd) (5.3) H-4′b (J4′a，4′b，J3′，4′b) 3.87(dd) (12.7，3.1) — — — — H-5′a (J5′a，5′b) — 3.72(dd) (11.8) — — 3.75(dd) (10.7) H-5′b (J4′，5′b) — 3.77(dd) (7.0) — — 3.70(dd) (7.6) H-5′ (J5′，6′a) — — 4.03(t) (6.6) 3.92(ddd) (3.5) — H-6′a (J6′a，6′b) — — 3.71(d) (n.d.) 3.77(dd) (12.0) — H-6′b (J5′，6′b) — — 3.71(d) (6.6) 3.67(dd) (6.0) —
表5的脚注
n.d.：未确定a温度305K，D2O，b温度318K，D2O，c温度308K，D2O
表6.化合物1和94-97的13C NMR数据
  化合物 1 94a 95b 96c 97c C-1 48.30 48.33 48.49 48.36 48.33 C-2 77.30 77.54 77.58 77.36 77.35 C-3 78.14 78.25 78.32 78.37 78.40 C-4 70.44 70.36 70.40 70.46 70.48 C-5 59.57 59.77 59.85 59.72 59.72 C-1′ 50.17 49.82 51.15 50.70 50.91 C-2′ 66.19 67.04 66.58 67.30 66.92 C-3′ 80.48 79.30 78.89 80.30 79.48 C-4′ 60.09 70.57 769.36 69.57 70.36 C-5′ — 62.84 70.12 72.00 63.24 C-6′ — — 63.40 62.90 —
表6的脚注
a温度305K，D2O，b温度318K，D2O，c温度308K，D2O
5.2.9 实施例9：由D-甘露糖合成Salacinol的链增长同系物(方案26至 31)
概述.在23℃测量旋光度。1H和13C NMR波谱分别是在500和125 MHz下记录的。所有的归属均利用标准Bruker脉冲程序、借助于二维1H、 1H(COSYDFTP)或1H、13C(INVBTP)实验进行确认。柱色谱是用Merck硅胶 60(230-400目)进行的。对于分散在2，5-二羟基苯甲酸基体中的样品，在 PerSeptive Biosystems，Voyager DE飞行时间质谱仪上获得MALDI质谱。高 分辨率质谱是使用ZabSpec oaTOF质谱仪、在10000RP、通过电喷射离子化 (ESI)技术获得的。
2，3，5，6-二-O-异亚丙基-1，4-二-O-甲磺酰基-D-甘露糖醇(137)
按照文献方法制备2，3，5，6-二-O-异亚丙基-D-甘露糖(135)95。在0℃，向 135(20g，85mmol)的MeOH(200mL)溶液中分批加入NaBH4。反应进程通 过试样的TLC分析进行跟踪(展开剂己烷:EtOAc，1:1)。当原料135已经基 本上耗尽时，减压蒸发溶剂。将残余物再溶解在EtOAc(150mL)中，用饱和 NH4Cl溶液(200mL)、盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥。溶剂蒸发之后， 不用进一步纯化就可以使用粗产物二醇(136)。将二醇136溶于CH2Cl2(50mL) 中，而后逐滴加入到冷却至0℃的吡啶(100mL)和甲磺酰氯(26mL，0.34mol) 的混合物中。在0℃搅拌反应混合物30分钟，然后升至室温，保持6小时。 当等分样品的TLC分析(展开剂己烷∶EtOAc，1:1)显示原料全部消耗时，将 反应混合物倒入冰水中，用CH2Cl2(3 x 100mL)萃取，用盐水(50mL)洗涤， 用Na2SO4干燥。用柱色谱纯化(己烷∶EtOAc，2:1)，得到化合物137无色浆 液(25g，72％)。[α]22 D+18.0(c 0.5，CH2Cl2)；1H NMR((CD3)2O)δ：4.86(1H，dd， J3，4＝6.8，J4，5＝6.5，H-4)，4.55-4.50(3H，m，H-2，H-3，H-1b)，4.47(1H，dd，J1a，1b＝ 11.1，J1a，2＝7.6，H-1a)，4.29(1H，ddd，J4，5＝6.5，H-5)，4.16(1H，dd，J5，6b＝6.4， J6a，6b＝8.5，H-6b)，3.99(1H，dd，J5，6a＝7.5，J6a，6b＝8.5，H-6a)，3.22和3.16(6H，2s， 2 OSO2CH3)，1.53，1.43，1.38和1.33(12H，4s，4CH3)。13C NMR((CD3)2O)δ： 109.97，109.44((CH3)2C(OR)2)，78.72(C-4)，76.79(C-3)，75.11(C-5)，75.02(C-2)， 68.92(C-1)，66.43(C-6)，38.93，36.75(2SO2CH3)，26.89，25.68，25.34和24.82(4 CH3))。元素分析：C14H26O10S2的计算值：C，40.18；H，6.26。实测值：C，40.45； H，6.14。
2，3，4，6-二-O-异亚丙基-1，5-二-O-甲磺酰基-D-甘露糖醇(140)
按照文献方法制备2，3，4，6-二-O-异亚丙基-D-甘露糖(138)96。在0℃，向 138(20g，85mmol)的MeOH(200mL)溶液中分批加入NaBH4。反应进程通 过试样的TLC分析进行跟踪(展开剂己烷:EtOAc，1:1)。当原料135已经基 本上耗尽时，减压蒸发溶剂。将残余物再溶解在EtOAc(150mL)中，用饱和 NH4Cl溶液(200mL)、盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥。溶剂蒸发之后， 不用进一步纯化就可以使用粗产物二醇(139)。将二醇139溶于CH2Cl2(50mL) 中，而后逐滴加入到冷却至0℃的吡啶(100mL)和甲磺酰氯(26mL，0.34mol) 的混合物中。在0℃搅拌反应混合物30分钟，然后升至室温，保持6小时。 当等分样品的TLC分析(展开剂己烷∶EtOAc，1:1)显示原料全部消耗时，将 反应混合物倒入冰水中，用CH2Cl2(3x100mL)萃取，用盐水(50mL)洗涤， 用Na2SO4干燥。用柱色谱纯化(己烷∶EtOAc，2:1)，得到化合物140无色浆 液(24g，69％)。[α]22 D+2.4(c0.5，CH2Cl2)；1H NMR(CDCl3)δ：4.82(1H，ddd， J5，6a＝7.3，J5，6b＝5.1，J4，5＝8.8，H-5)，4.54(1H，ddd，J1a，2＝4.1，J1b，2＝7.5，J2，3＝ 6.3，H-2)，4.50(1H，dd，J1a，1b＝10.3，J1b，2＝7.5，H-1b)，4.40(1H，dd，J3，4＝1.1， H-3)，4.38(1H，dd，H-1a)，4.14(1H，dd，J6a，6b＝12.0，H-6b)，3.89(1H，dd，H-6a)， 3.82(1H，dd，H-4)，3.09和3.08(6H，2s，两个OSO2CH3)，1.52，1.49，1.41和 1.37(12H，4s，4CH3)。13C NMR(CDCl3)δ：110.55，100.03((CH3)2C(OR)2)， 74.94(C-2)，73.85(C-3)，72.22(C-5)，69.58(C-4)，68.13(C-1)，62.64(C-6)，38.11， 38.04(2 SO2CH3)，27.45，26.8325.82和20.37(四个 CH3))。元素分析： C14H26O10S2的计算值：C，40.18；H，6.26。实测值：C，39.99；H，6.02。
2，3，5，6-二-O-异亚丙基-1，4-二脱氧-1，4-环硫-D-塔罗糖醇(129)
向二甲磺酰化物137(4.0g，9.6mmol)的DMF(80mL)溶液中加入 Na2S·9H2O(2.8g，11.5mmol)，并在90℃加热反应混合物12小时。将反应混 合物倒入水(100mL)中，用Et2O(4x50mL)萃取，用水(10x20mL)洗涤，用 Na2SO4干燥。蒸发溶剂之后，用柱色谱纯化粗产物(己烷∶EtOAc，3:1)，得 到129无色油(2.2g，90％)。[α]22 D-47(c0.5，CH2Cl2)；1H NMR((CD3)2O)δ： 4.93(1H，ddd，J2，3＝5.7，J1a，2＝1.3，J1b，2＝5.1，H-2)，4.75(1H，dd，J3，4＝1.6，J2，3＝ 5.7，H-3)，4.06(1H，dd，J6a，6b＝7.7，J5，6b＝6.2，H-6b)，3.72(1H，dd，J5，6a＝7.4， H-6a)，3.34(1H，dd，H-4)，3.17(1H，dd，J1a，1b＝12.2，H-1b)，2.74(1H，dd，H-1a)， 1.43，1.38，1.29和1.28(12H，4s，4CH3)。13C NMR((CD3)2O)δ：110.85， 109.27((CH3)2C(OR)2)，87.33(C-3)，84.09(C-2)，78.25(C-5)，68.03(C-6)， 56.34(C-4)，38.47(C-1)，26.45，25.93，25.38和24.24(4CH3))。元素分析： C12H20O4S的计算值：C，55.36；H，7.74。实测值：C，55.62；H，7.73。
2，3，5，6-二-O-异亚丙基-1，4-二脱氧-1，4-环硒-D-塔罗糖醇(130)
向Se(1.6g，20.2mmol)和95％EtOH(100mL)的悬浮液中分批加入 NaBH4，直到黑色Se颜色消失为止。向该混合物中加入二甲磺酰化物137(6.0 g，14.3mmol)的THF(10mL)溶液，在70℃加热反应混合物12小时。减压 蒸发反应混合物的溶剂，再溶解在EtOAc中，用水(20mL)、盐水(20mL)洗 涤，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂之后，用柱色谱纯化粗产物(己烷∶EtOAc， 3:1)，得到130无色油(3.1g，71％)。
[α]22 D-40(c 1，CH2Cl2)；1H NMR((CD3)2O)δ：4.97(1H，ddd，J2，3＝5.7，J1a，2 ＝2.4，J1b，2＝5.5，H-2)，4.71(1H，dd，J3，4＝2.9，J2，3＝5.7，H-3)，4.28(1H，ddd，J5，6a ＝7.4，J5，6b＝6.1，H-5)，4.09(1H，dd，J6a，6b＝8.1，H-6b)，3.69(1H，dd，J5，6a＝7.4， H-6a)，3.61(1H，dd，J4，5＝5.1，H-4)，3.23(1H，dd，J1a，1b＝11.3，H-1b)，2.87(1H，dd， H-1a)，1.43，1.38，1.29和1.27(12H，4s，4CH3)。13C NMR((CD3)2O)δ：110.59， 109.16((CH3)2C(OR)2)，88.44(C-3)，85.37(C-2)，78.42(C-5)，68.97(C-6)， 51.34(C-4)，29.17(C-1)，26.73，26.06，25.37和24.31(4CH3))。元素分析： C12H20O4Se的计算值：C，46.91；H，6.56。实测值：C，46.71；H，6.62。
2，3，4，6-二-O-异亚丙基-1，5-二脱氧-1，5-环硫-L-山梨糖醇(131)
向二甲磺酰化物140(6.0g，14.3mmol)的DMF(100mL)溶液中加入 Na2S·9H2O(4.1g，18.2mmol)，并在100℃加热反应混合物12小时。将反应 混合物倒入水(100mL)中，用Et2O(4x50mL)萃取，用水(10x20mL)洗涤，用 Na2SO4干燥。蒸发溶剂之后，用柱色谱纯化粗产物(己烷∶EtOAc，3:1)，得 到131无色油(3.5g，93％)。[α]22 D-41(c0.5，CH2Cl2)；1H NMR((CD3)2O)δ： 4.51(1H，ddd，J2，3＝2.9，J1b，2＝4.2，H-2)，4.30-4.24(2H，m，H-4，H-6b)，4.06(1H， dd，J3，4＝6.2，J5，6b＝6.2，H-3)，3.63(1H，dd，J5，6a＝1.9，J6a，6b＝12.5，H-6a)， 2.95(1H，dd，J1a，1b＝13.5，H-1b)，2.92(1H，m，H-5)，2.57(1H，dd，J1b，2＝7.2，H-1a)， 1.45，1.39，1.32和1.25(12H，4s，4CH3)。13C NMR((CD3)2O)δ：112.52， 103.61((CH3)2C(OR)2)，79.65(C-3)，75.26(C-4)，71.63(C-2)，68.40(C-6)， 39.94(C-5)，33.77(C-1)，31.53，29.55，29.49和23.22(4CH3))。元素分析： C12H20O4S的计算值：C，55.36；H，7.74。实测值：C，55.43；H，7.70。
2，3，4，6-二-O-异亚丙基-1，5-二脱氧-1，5-环硒-L-山梨糖醇(132)
向Se粉末(1.6g，20.2mmol)和95％EtOH(100mL)的悬浮液中分批加入 NaBH4，直到Se的黑颜色消失为止。向该混合物中加入二甲磺酰化物140(6.0 g，14.3mmol)的THF(10mL)溶液，在70℃加热反应混合物12小时。减压 蒸发反应混合物的溶剂，再溶解在EtOAc中，用水(20mL)、盐水(20mL)洗 涤，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂之后，用柱色谱纯化粗产物(己烷∶EtOAc， 3:1)，得到132无色油(2.7g，62％)。[α]22 D--32(c 0.5，CH2Cl2)；1H NMR((CD3)2O) δ：4.97(1H，ddd，J2，3＝5.8，J1a，2＝2.4，J1b，2＝5.4，H-2)，4.71(1H，dd，J3，4＝2.9， H-3)，4.28(1H，ddd，J4，5＝5.1，J5，6a＝7.9，J5，6b＝6.1，H-5)，4.09(1H，dd，J6a，6b＝8.0， H-6b)，3.69(1H，dd，H-6a)，3.61(1H，dd，H-4)，3.23(1H，dd，J1a，1b＝11.4，H-1b)， 2.87(1H，dd，H-1a)，1.45，1.39，1.28和1.26(12H，4s，4CH3)。13C NMR((CD3)2O) δ：110.64，109.13((CH3)2C(OR)2)，88.46(C-3)，85.42(C-4)，78.46(C-5)， 68.93(C-6)，51.34(C-4)，26.71(C-1)，26.06，25.38，25.23和24.43(4CH3))。元素 分析：C12H20O4Se的计算值：C，46.91；H，6.56。实测值：C，46.67；H，6.28。
制备锍和硒鎓硫酸盐141-144的一般方法
将1，4-硫代-D-塔罗糖醇129或1，5-硫代-L-山梨糖醇131或1，4-硒代-D- 塔罗糖醇130或1，5-硒代-L-山梨糖醇132和环硫酸酯133在HFIP(1，1，1，3，3，3- 六氟异丙醇)中的混合物放入反应容器中，加入K2CO3(20mg)。在密封管中、 在指示温度下将搅拌的反应混合物加热如下所给出的时间。反应进程通过试 样的TLC分析进行跟踪(展开剂EtOAc:MeOH，10:1)。当有限的试剂已经基 本上耗尽时，冷却混合物，然后用CH2Cl2稀释，蒸发，得到浆状残余物。 用柱色谱纯化(EtOAc至EtOAc:MeOH，10:1)，得到纯锍盐141、143和硒鎓 盐142、144。
2，3，5，6-二-O-异亚丙基-1，4-二脱氧-1，4-[(S)-[(2′R，3′S，4′R，5′R)-2′，4′-亚苄基 二氧基-5′，6′-异亚丙基二氧基-3′-(磺氧基)己基]-环亚锍基]-D-塔罗糖醇内盐 (141)
在70-75℃，1，4-硫代-D-塔罗糖醇129(400mg，1.53mmol)与环硫酸酯 133(740mg，1.84mmol)在HFIP(2.0mL)中反应12小时，得到化合物141无 色非晶形固体(820mg，85％，基于129)。[α]22 D-40(c0.5，CH2Cl2)；1H NMR(CD2Cl2)δ：7.48-7.30(5H，m，Ar)，5.68(1H，s，CHPh)，5.15(1H，ddd，J2，3＝ 5.6，J1a，2＝1.9，J1b，2＝5.6，H-2)，4.98(1H，dd，H-3)，4.55-4.51(2H，m，H-4，H-2′)， 4.46(1H，ddd，J4′，5′＝4.1，J5′，6′a＝6.3，J5′，6′b＝6.3，H-5′)，4.40(1H，dd，J1′a，1′b＝13.4， J1′b，2′＝5.6，H-1′b)，4.18(2H，dd，H-6′a，H-6′b)，4.16-4.04(4H，m，H-1′a，H-3′，H-4′， H-5)，3.76(2H，dd，H-1a，H-1b)，3.35(1H，dd，J6a，6b＝9.5，J5，6b＝7.6，H-6b)， 3.16(1H，dd，J5，6a＝6.4，H-6a)，1.52，1.33，1.31，1.28，1.26和1.16(18H，6s，6 CH3)。13C NMR(CD2Cl2)δ：137.28，129.65，128.63和126.37(4 CAr)，112.85， 111.37和108.64(三个(CH3)2C(OR)2)，100.87(CHPh)，89.77(C-3)，84.24(C-2)， 79.32(C-3′)，75.48(C-5′)，75.33(C-5)，74.36(C-4)，70.47(C-2′)，67.92(C-4′)， 67.05(C-6)，65.18(C-6′)，50.12(C-1)，44.42(C-1′)26.56，26.15，25.62，25.57， 25.03和22.86(6CH3))。元素分析：C28H40O12S2的计算值：C，53.15；H，6.37。 实测值：C，52.92；H，6.17。
2，3，5，6-二-O-异亚丙基-1，4-二脱氧-1，4-[(S)-[(2′R，3′S，4′R，5′R)-2′，4′-亚苄 基二氧基-5′，6′-异亚丙基二氧基-3′-(磺氧基)己基]-环亚硒鎓基]-D-塔罗糖醇 内盐(142)
在60-65℃，受保护的1，4-硒代-D-塔罗糖醇130(500mg，1.63mmol)与 环硫酸酯133(780mg，1.95mmol)在HFIP(2.0mL)中反应12小时，得到化合 物142和副产物(<10％)无色非晶形固体(810mg，73％，基于130)。主要产 物142：[α]22 D-46(c0.5，CH2Cl2)；1H NMR((CD3)2O)δ：7.62-7.38(5H，m，Ar)， 5.92(1H，s，CHPh)，5.47(1H，ddd，J2，3＝5.6，J1a，2＝1.3，J1b，2＝5.9，H-2)，5.35(1H， dd，H-3)，4.92(1H，ddd，H-2′)，4.60(1H，dd，J1′b，2′＝6.4，J1′a，1′b＝12.3，H-1′b)， 4.57(1H，m，H-4′)，4.55(1H，ddd，J5，6b＝6.9，J5，6a＝6.6，J4，5＝1.5，H-5)，4.48(1H， ddd，J5′，6′b＝6.7，J5′，6′a＝7.4，J4′，5′＝2.5，H-5′)，4.42-4.34(3H，m，H-3′，H-6′b，H-4)， 4.24(1H，dd，J6′a，6′b＝8.1，H-6′a)，4.09(1H，dd，J1′a，2′＝1.5，H-1′a)，3.89(1H，dd， J1a，1b＝14.1，H-1b)，3.84(1H，dd，H-1a)，3.70(1H，dd，J6a，6b＝9.4，H-6b)，3.34(1H， dd，H-6a)，1.59，1.38，1.35，1.30，1.29和1.24(18H，6 s，6 CH3)。13C NMR((CD3)2O)δ：138.21，129.24，128.42和126.48(4 CAr)，111.32，107.67和 100.47(三个(CH3)2C(OR)2)，100.41(CHPh)，91.54(C-3)，85.82(C-2)，78.92(C-3′)， 76.67(C-5′)，75.54(C-5)，74.18(C-2′)，70.82(C-4′)，67.97(C-6)，67.45(C-4)， 64.74(C-6′)，46.24(C-1)，41.78(C-1′)26.02，25.85，25.67，25.44，24.02和22.75(6 CH3))。元素分析：C28H40O12SSe的计算值：C，49.48；H，5.93。实测值：C，49.16； H，6.09。
2，3，4，6-二-O-异亚丙基-1，5-二脱氧-1，5-[(S)-[(2′R，3′S，4′R，5′R)-2′，4′-亚苄 基二氧基-5′，6′-异亚丙基二氧基-3′-(磺氧基)己基]-环亚锍基]-L-山梨糖醇内 盐(143)
在90-95℃，受保护的1，5-硫代-L-山梨糖醇131(500mg，1.92mmol)与 环硫酸酯143(860mg，2.30mmol)在HFIP(2.0mL)中反应12小时，得到化合 物143无色非晶形固体(1.12g，90％，基于131)。[α]22 D-52(c 0.5，CH2Cl2)； 1H NMR((CD3)2O)δ：7.62-7.38(5H，m，Ar)，5.88(1H，s，CHPh)，4.94(1H，ddd， J2，3＝3.0，J1a，2＝2.4，J1b，2＝3.0，H-2)，4.85(1H，ddd，J2′，3′＝1.8，J1′a，2′＝6.1，J1′b，2′＝ 3.1，H-2′)，4.60(1H，dd，J3，4＝3.0，H-4)，4.55(1H，ddd，J4′，5′＝2.0，J5′，6′a＝7.7， J5′，6′b＝6.7，H-5′)，4.52(1H，dd，J3′，4′＝1.9，H-3′)，4.44(1H，dd，J1′a，1′b＝14.2，H-1′b)， 4.43(1H，m，H-4′)，4.39(1H，dd，J6′a，6′b＝8.5，H-6′b)，4.35(1H，dd，H-3)，4.33(1H， dd，H-1′a)，4.26(1H，dd，H-6′a)，4.18(1H，dd，J1a，1b＝13.6，H-1b)，4.14(1H，m， H-6b)，3.93(1H，dd，J6a，6b＝13.3，J5，6a＝1.6，H-6a)，3.80(1H，dd，H-1a)，3.68(1H， m，H-5)，1.62，1.48，1.40，1.36，1.35和1.29(18H，6s，6CH3)。13C NMR((CD3)2O) δ：138.12，129.26，128.46和126.52(4 CAr)，109.73，107.42和100.73(三个 (CH3)2C(OR)2)，100.46(CHPh)，79.03(C-4′)，76.84(C-5′)，74.24(C-2′)，71.66(C-3)， 69.95(C-3′)，67.16(C-4)，65.71(C-4)，64.66(C-6′)，61.52(C-6)，49.18(C-1′)， 48.93(C-5)，33.77(C-1)，28.73，25.92，25.74，25.67，22.72和18.23(6 CH3))。元素 分析：C28H40O12S2的计算值：C，53.15；H，6.37。实测值：C，52.95；H，6.14。
2，3，4，6-二-O-异亚丙基-1，5-二脱氧-1，5-[(S)-[(2′R，3′S，4′R，5′R)-2′，4′-亚苄 基二氧基-5′，6′-异亚丙基二氧基-3′-(磺氧基)己基]-环亚硒鎓基]-L-山梨糖醇 内盐(144)
在80-85℃，受保护的1，5-硒代-L-山梨糖醇132(500mg，1.63mmol)与 环硫酸酯133(780mg，1.95mmol)在HFIP(2.0mL)中反应12小时，得到化合 物144无色非晶形固体(850mg，77％，基于132)。[α]22 D-31(c0.5，CH2Cl2)； 1H NMR((CD3)2O)δ：7.62-7.40(5H，m，Ar)，5.92(1H，s，CHPh)，5.46(1H，ddd， J2，3＝5.6，J1a，2＝1.2，J1b，2＝5.9，H-2)，5.37(1H，dd，H-3)，4.85(1H，m，H-2′)， 4.62(1H，dd，J1′b，2′＝6.5，J1′a，1′b＝11.3，H-1′b)，4.60(1H，m，H-3′)，4.55(1H，ddd， J4，5＝1.3，J5，6a＝6.6，J5，6b＝6.8，H-5)，4.47(1H，ddd，J4′，5′＝2.4，J5′，6′a＝7.4，J5′，6′b＝ 6.6，H-5′)，4.39(2H，m，H-4，H-4′))，4.35(1H，dd，J6′a，6′b＝8.5，H-6′b)，4.24(1H，dd， H-6′a)，4.09(1H，dd，J1′a，2′＝1.4，H-1′a)，3.90(1H，dd，J1a，1b＝14.2，H-1b)，3.84(1H， dd，H-1a)，3.70(1H，dd，J6a，6b＝9.4，H-6b)，3.32(1H，dd，H-6a)，1.59，1.38，1.35， 1.31，1.30和1.24(18H，6 s，6 CH3)。13C NMR((CD3)2O)δ：138.23，129.22， 128.47，和126.45(4 CAr)，110.43，110.75和107.67(三个(CH3)2C(OR)2)， 100.45(CHPh)，91.58(C-3)，85.89(C-2)，78.93(C-4′)，76.55(C-5′)，75.42(C-5)， 74.16(C-2′)，70.95(C-3′)，68.03(C-6)，67.56(C-4)，64.86(C-6′)，46.23(C-1)， 41.60(C-1′)，26.03，25.85，25.62，25.34，23.99和22.72(6CH3))。元素分析： C28H40O12SSe的计算值：C，49.48；H，5.93。实测值：C，49.71；H，6.10。
偶合产物脱保护得到最终化合物125-128的一般方法。
将受保护的偶合产物141-144溶于CH2Cl2(2mL)中，然后加入TFA(10 mL)，并在室温下搅拌混合物6-8小时。反应进程通过试样的TLC分析进行 跟踪(展开剂EtOAc:MeOH:H2O，7:3:1)。当原料基本上耗尽时，减压除去TFA 和CH2Cl2。用CH2Cl2(4x2mL)冲洗残余物，倾析出CH2Cl2，除去裂解的保 护基。将残留胶质溶于MeOH中，用柱色谱纯化(EtOAc和EtOAc:MeOH， 2:1)，得到纯化的化合物125-128无色非晶形和吸湿性的固体。
1，4-二脱氧-1，4-[(S)-[(2′R，3′S，4′R，5′R)-2′，4′，5′，6′-四羟基-3′-(磺氧基)己基]- 环亚锍基]-D-塔罗糖醇内盐(125)
向141(400mg，0.63mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入TFA(10mL)， 得到化合物125无色、非晶形和吸湿性的固体(150mg，59％)。[α]22 D-29(c 0.1， H2O)；1H NMR(D2O)δ：4.60(1H，m，H-2)，4.56(1H，dd，J3′，4′＝1.1，J2′，3′＝5.0， H-3′)，4.50(1H，ddd，J1′b，2′＝10.5，J1′a，2′＝2.8，H-2′)，4.32(1H，dd，J2，3＝9.6，J3，4＝ 2.8，H-3)，4.17(1H，ddd，H-5)，4.00(1H，dd，J1′a，1′b＝13.2，H-1′b)，3.92(1H，dd，J4，5 ＝9.5，H-4)，3.91(1H，dd，H-1′a)，3.80(1H，dd，J4′，5′＝9.0，H-4′)，3.78(1H，dd， J6a，6b＝12.2，J5，6b＝3.5，H-6b)，3.73(1H，dd，J5′，6′b＝2.7，J6′a，6′b＝11.8，H-6′b)， 3.69(1H，ddd，J5′，6′a＝6.1，H-5′)，3.66(1H，dd，J5，6a＝4.1，H-6a)，3.56(1H，dd，J1b，2 ＝7.6，J1a，1b＝11.4，H-1b)，3.55(1H，dd，J1a，2＝5.8，H-1a)，3.54(1H，m，H-6′a)。13C NMR(D2O)δ：77.81(C-3′)，76.26(C-3)，72.93(C-2)，70.52(C-5′)，68.98(C-4′)， 67.91(C-2′)，67.55(C-5)，64.62(C-6)，64.53(C-4)，62.85(C-6′)，49.41(C-1′)， 44.57(C-1)。HRMS.C12H24O12S2Na(M+Na)的计算值：447.0601；实测值： 447.0604。
1，4-二脱氧-1，4-[(S)-[(2′R，3′S，4′R，5′R)-2′，4′，5′，6′-四羟基-3′-(磺氧基)己基]- 环亚硒鎓基]-D-塔罗糖醇内盐(126)
向142(400mg，0.59mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入TFA(10mL)， 得到化合物126无色、非晶形和吸湿性的固体(132mg，47％)。[α]22 D-50(c 0.1， H2O)；1H NMR(D2O)δ：4.74(1H，m，H-2)，4.54(1H，dd，J3′，4′＝1.1，J2′，3′＝5.0， H-3′)，4.47(1H，ddd，H-2′)，4.22(1H，dd，J2，3＝10.0，J3，4＝2.9，H-3)，4.14(1H，m， H-5)，3.96(1H，dd，J1′b，2′＝10.3，H-1′b)，3.92(1H，dd，J1′a，2′＝3.7，J1′a，1′b＝12.3， H-1′a)，3.85(1H，dd，J4，5＝1.9，H-4)，3.77(1H，dd，J5，6b＝2.6，J6a，6b＝12.2，H-6b)， 3.71(1H，dd，J6′a，6′b＝11.8，J5′，6′b＝2.4，H-6′b)，3.70-3.63(2H，m，H-4′，H-5′)， 3.60(1H，dd，J5，6a＝3.5，H-6a)，3.55(1H，dd，J5′，6′a＝9.1，H-6′a)，3.41(1H，dd，J1b，2 ＝3.2，J1a，1b＝13.2，H-1b)，3.36(1H，dd，H-1a)。13C NMR(D2O)δ：78.44(C-3′)， 77.28(C-3)，73.62(C-2)，70.50(C-5′)，69.13(C-4′)，67.96(C-2′)，67.22(C-5)， 65.06(C-6)，63.69(C-4)，62.73(C-6′)，46.84(C-1′)，40.99(C-1)。HRMS. C12H24O12SSeNa(M+Na)的计算值：495.0046；实测值：495.0044。
1，5-二脱氧-1，5-[(S)-[(2′R，3′S，4′R，5′R)-2′，4′，5′，6′-四羟基-3′-(磺氧基)己基]- 环亚锍基]-L-山梨糖醇内盐(127)
向143(400mg，0.63mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入TFA(10mL)，得 到化合物127无色、非晶形和吸湿性的固体(172mg，65％)。[α]22 D-54(c 0.2， H2O)；1H NMR(D2O)δ：4.61(1H，m，H-2)，4.57(1H，dd，J3′，4′＝3.0，J2′，3′＝6.5， H-3′)，4.54(1H，m，H-2′)，4.33(1H，dd，J2，3＝5.5，J3，4＝2.4，H-3)，4.30(1H，ddd， J4，5＝4.5，J5，6b＝6.3，H-5)，4.07(1H，dd，J1′b，2′＝3.3，J1′a，1′b＝10.8，H-1′b)， 4.06-4.02(2H，m，H-4′，H-6′b)，3.98(1H，dd，J6′a，6′b＝11.9，J5′，6′a＝7.4，H-6′a)， 3.94(1H，dd，J3，4＝2.4，J4，5＝4.5，H-4)，3.86-3.83(1H，m，H-5)，3.73(1H，dd，J5，6b ＝2.6，J6a，6b＝11.8，H-6b)，3.69(1H，dd，J1′a，2′＝4.4，H-1′a)，3.58(1H，dd，J1b，2＝5.5， J1a，1b＝11.4，H-1b)，3.56(1H，dd，J5，6a＝5.8，H-6a)，3.46(1H，dd，H-1a)。13C NMR(D2O)δ：77.63(C-2′)，70.53(C-2)，69.57(C-3)，69.04(C-4)，68.84(C-5′)， 67.42(C-3′)，63.55(C-5)，62.73(C-6)，59.60(C-6′)，54.03(C-4′)，45.56(C-1′)， 37.34(C-1)。HRMS.C12H24O12S2Na(M+Na)的计算值：447.0601；实测值： 447.0601。
1，5-二脱氧-1，5-[(S)-[(2′R，3′S，4′R，5′R)-2′，4′，5′，6′-四羟基-3′-(磺氧基)己基]- 环亚硒鎓基]-L-山梨糖醇内盐(128)
向144(400mg，0.59mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入TFA(10mL)，得 到化合物128无色、非晶形和吸湿性的固体(150mg，55％)。[α]22 D-68(c 0.1， H2O)；1H NMR(D2O)δ：4.74(1H，m，H-2)，4.55(1H，dd，J3′，4′＝1.1，J2′，3′＝5.0， H-3′)，4.49(1H，ddd，J1′b，2′＝10.3，H-2′)，4.23(1H，dd，J2，3＝3.1，J3，4＝10.2，H-3)， 4.15(1H，m，H-5)，3.98(1H，dd，J1′a，1′b＝12.3，H-1′b)，3.94(1H，dd，J1′a，2′＝3.7， H-1′a)，3.86(1H，dd，J4，5＝1.7，H-4)，3.81-3.75(2H，m，H-4′，H-6b)，3.73(1H，dd， J5′，6′b＝2.8，J6′a，6′b＝11.7，H-6′b)，3.69(1H，ddd，H-5′)，3.61(1H，dd，J5，6a＝3.3， J6a，6b＝8.7，H-6a)，3.55(1H，dd，J5′，6′a＝11.7，H-6′a)，3.41(1H，dd，J1b，2＝3.2，J1a，1b ＝13.4，H-1b)，3.37(1H，dd，H-1a)。13C NMR(D2O)δ：78.35(C-3′)，77.22(C-3)， 73.54(C-2)，70.54(C-5′)，69.28(C-4′)，67.92(C-2′)，67.15(C-5)，65.04(C-6)， 63.78(C-4)，62.74(C-6′)，46.63(C-1′)，40.68(C-1)。HRMS. C12H24O12SSeNa(M+Na)的计算值：495.0046；实测值：495.0045。
5.2.10 实施例10：基于硒代糖醇和硫代糖醇合成Salacinol类似物(方案 32至38)
概述.在23℃测量旋光度。1H和13C NMR波谱分别是在500和125MHz 下记录的。所有的归属均利用标准Bruker脉冲程序、借助于二维1H、 1H(COSYDFTP)或1H、13C(INVBTP)实验进行确认。柱色谱是用Merck硅胶 60(230-400目)进行的。对于分散在2，5-二羟基苯甲酸基体中的样品，在 PerSeptive Biosystems，Voyager DE飞行时间质谱仪上获得MALDI质谱。高 分辨率质谱是使用ZabSpec oaTOF质谱仪、在10000RP、通过电喷射离子化 (ESI)技术获得的。
2，3，5，6-二-O-异亚丙基-1，4-二-O-甲磺酰基-D-山梨糖醇(162)
按照文献方法(微小改变)制备2，3，5，6-二-O-异亚丙基-1，4-二-O-甲磺酰 基-D-山梨糖醇(162)105。在室温，向可商业购买的D-古洛糖酸-γ-内酯159(10.0 g，56.1mmol)的干燥丙酮(200mL)溶液中加入2，2-二甲氧基丙烷(40mL，0.32 mmol)。向此溶液中加入对甲苯磺酸(200mg)作为催化剂。反应进程通过试 样的TLC分析进行跟踪(己烷:EtOAc，1:1)。当原料159已经基本上耗尽时， 通过向反应混合物中加入三乙胺(1mL)来终止反应。然后减压蒸发溶剂，用 柱色谱纯化残余物(己烷∶EtOAc，1:1)，得到化合物160白色固体(13.1g， 90％)。化合物160的NMR谱与公开的一致104。将内酯160(5.0g，19.3mmol) 溶于THF(20mL)中，然后加入MeOH(50mL)。在0℃，向此溶液中分批加 入NaBH4。反应进程通过试样的TLC分析进行跟踪(己烷:EtOAc，1:1)。当 原料160已经基本上耗尽时，减压蒸发溶剂。将残余物再溶解在EtOAc(50mL) 中，用酒石酸水溶液(2x10mL)、盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥。用柱色 谱纯化(己烷∶EtOAc，2:1)，得到化合物161无色浆液(3.9g，77％)。化合物 161的NMR谱与公开的一致105。将二醇161(5.0g，19.1mmol)溶于CH2Cl2(50 mL)中，并将该溶液逐滴加入到冷却至0℃的吡啶(100mL)和甲磺酰氯(6mL， 77.5mmol)的混合物中。在0℃搅拌反应混合物30分钟，而后加热至室温， 保持6小时。当等分样品的TLC分析(己烷∶EtOAc，1:1)显示原料全部消耗 时，将反应混合物倒入冰水中，用CH2Cl2(3x100mL)萃取，用盐水(50mL) 洗涤，用Na2SO4干燥。用柱色谱纯化(己烷∶EtOAc，2:1)，得到化合物162 无色浆液(5.9g，75％)。[α]22 D-46(c 1，CH2Cl2)；1H NMR((CD3)2O)δ：4.87(dd， 1H，J3，4＝5.8，J4，5＝4.7，H-4)，4.56(ddd，1H，J1b，2＝6.0，J1a，1b＝12.0，H-1b)， 4.56-4.48(m，2H，H-2，H-3，H-1a)，4.48(dd，1H，H-1a)，4.46(ddd，1H，H-5)， 4.14(dd，1H，J5，6b＝6.8，J6a，6b＝8.7，H-6b)，4.02(dd，1H，J5，6a＝6.7，H-6a)，3.23和 3.14(2s，6H，2 x OSO2CH3)，1.51，1.41，1.38和1.34(4s，12H，4 x CH3)。13C NMR((CD3)2O)δ：110.1，109.6((CH3)2C(OR)2)，79.1(C-4)，75.6(C-3)，75.0(C-2)， 74.9(C-1)，68.7(C-5)，65.4(C-6)，38.8，36.7(2 x OSO2CH3)，26.9，25.6，25.1和 25.0(4 x CH3))。元素分析：C14H26O10S2的计算值：C，40.18；H，6.26。实测 值：C，40.35；H，6.14。
2，3，5，6-二-O-异亚丙基-1，4-二-O-甲磺酰基-L-山梨糖醇(gulitol)(166)
在室温，向可商业购买的L-抗坏血酸163(30.0g，0.17mmol)的蒸馏水 (200mL)溶液中加入钯/活性碳(10％，1.0g)作为催化剂。将反应混合物放入 钢反应容器中，在60℃进行氢化(100psi)48小时。反应进程通过试样的TLC 分析进行跟踪(EtOAc∶MeOH∶H2O＝10:3:1)。当原料163已经基本上耗尽 时，终止反应，真空过滤反应混合物，用水(2x50mL)洗涤。将滤液和洗液 合并，然后减压蒸发水。用甲醇-乙酸乙酯重结晶残余物，得到化合物164 白色固体(21.5g，71％)。化合物164的NMR谱与公开的相一致105。在室温， 向内酯164(10.0g，56.1mmol)的干燥丙酮(200mL)悬浮液中加入2，2-二甲氧 基丙烷(40mL，0.32mmol)。向该混合物中加入对甲苯磺酸(200mg)作为催 化剂。反应进程通过试样的TLC分析进行跟踪(己烷:EtOAc，1:1)。当原料 164已经基本上耗尽时，通过加入三乙胺(1mL)来终止反应。然后减压蒸发 溶剂，用柱色谱纯化残余物(己烷∶EtOAc，1:1)，得到化合物165白色固体。 化合物164的NMR谱与公开的数据相一致105。将内酯165(5.0g，19.3mmol) 溶于THF(20mL)中，然后加入MeOH(50mL)。在0℃，向此溶液中分批加 入NaBH4。反应进程通过试样的TLC分析进行跟踪(己烷:EtOAc，1:1)。当 原料165已经基本上耗尽时，减压蒸发溶剂。将残余物再溶解在EtOAc(50mL) 中，用酒石酸水溶液(2x10mL)、盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥。溶剂蒸 发之后，可以直接在下一步使用粗产物二醇。将粗产物二醇溶于CH2Cl2(50 mL)中，而后将该溶液逐滴加入到冷却至0℃的吡啶(100mL)和甲磺酰氯(6 mL，77.5mol)的混合物中。在0℃搅拌反应混合物30分钟，而后加热至室 温，保持6小时。当等分样品的TLC分析(己烷∶EtOAc，1:1)显示原料全部 消耗时，将反应混合物倒入冰水中，用CH2Cl2(3x100mL)萃取，用盐水(50mL) 洗涤，用Na2SO4干燥。用柱色谱纯化(己烷∶EtOAc，2:1)，得到化合物166 无色浆液(3.6g，45％，两步)。[α]22 D+54(c 4，CH2Cl2)；1H NMR((CD3)2O)δ： 4.87(dd，1H，J3，4＝6.1，J4，5＝4.8，H-4)，4.57(ddd，1H，J1b，2＝6.0，J1a，1b＝12.0， H-1b)，4.56-4.48(m，3H，H-2，H-3，H-1a)，4.45(ddd，1H，H-5)，4.13(dd，1H，J5，6b ＝6.7，J6a，6b＝8.6，H-6b)，4.03(dd，1H，J5，6a＝6.6，H-6a)，3.24和3.15(2s，6H，2 x OSO2CH3)，1.52，1.41，1.38和1.34(4s，12H，4 x CH3)。13C NMR((CD3)2O)δ： 114.3，113.8((CH3)2C(OR)2)，83.3(C-4)，79.7(C-3)，79.0(C-2)，78.9(C-1)， 72.9(C-5)，69.6(C-6)，43.0，40.9(2 x OSO2CH3)，31.3，29.9，29.3和29.2(4 x CH3))。元素分析：C14H26O10S2的计算值：C，40.18；H，6.26。实测值：C，39.89； H，6.02。
1，4-脱水-2，3，5，6-二-O-异亚丙基-4-硒代-D-蒜糖醇(153)
向灰色硒金属(1.6g，20.2mmol)和95％EtOH(100mL)的悬浮液中分批 加入NaBH4，直到Se的黑颜色消失为止。向该混合物中加入二甲磺酰化物 162(7.0g，16.8mmol)的THF(10mL)溶液，在70℃加热反应混合物12小时。 减压蒸发溶剂，将残余物再溶解在EtOAc中，用水(20mL)、盐水(20mL)洗 涤，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂之后，用柱色谱纯化粗产物(己烷∶EtOAc， 3:1)，得到153无色油(3.2g，62％)。
[α]22 D+152(c 1，CH2Cl2)；1H NMR((CD3)2O)δ：4.98(ddd，1H，J1b，2＝4.5， H-2)，4.91(dd，1H，J2，3＝5.6，H-3)，4.12(dd，1H，J6a，6b＝8.4，J5，6b＝6.4，H-6b)， 4.04(ddd，1H，J5，6a＝5.9，J4，5＝5.8，H-5)，3.71(dd，1H，H-6a)，3.18(m，1H，H-4)， 3.16(dd，1H，J1a，1b＝12.8，H-1b)，2.78(dd，1H，H-1a)，1.42，1.38，1.29和1.28(4s， 12H，4 x CH3)。13C NMR((CD3)2O)δ：110.3，109.8((CH3)2C(OR)2)，85.6(C-3)， 83.9(C-2)，76.4(C-5)，69.0(C-6)，57.7(C-4)，37.4(C-1)，26.5，26.0，25.1和24.1(4 x CH3))。元素分析：C12H20O4Se的计算值：C，46.91；H，6.56。实测值：C，46.67； H，6.37。
1，4-脱水-2，3，5，6-二-O-异亚丙基-4-硫代-D-蒜糖醇(154)
向二甲磺酰化物162(5.0g，11.9mmol)的DMF(80mL)溶液中加入 Na2S·9H2O(4.0g，16.7mmol)，并在90℃加热反应混合物12小时。将反应 混合物倒入水(100mL)中，用Et2O(4x50mL)萃取，用水(10x20mL)洗涤，用 Na2SO4干燥。蒸发溶剂之后，用柱色谱纯化粗产物(己烷∶EtOAc，3:1)，得 到154无色油(2.9g，92％)。[α]22 D+127(c1，CH2Cl2)；1H NMR((CD3)2O)δ： 5.04(ddd，1H，J1b，2＝4.7，H-2)，4.91(dd，1H，J2，3＝5.6，H-3)，4.15-4.12(m，1H， H-4)，4.13(dd，1H，H-6b)，3.68(ddd，1H，J5，6a＝6.7，J4，5＝9.2，J5，6b＝8.2，H-5)， 3.45(dd，1H，J6a，6b＝8.5，H-6a)，3.29(dd，1H，J1a，1b＝11.2，H-1b)，2.92(dd，1H， H-1a)，1.42，1.38，1.29和1.27(4s，12H，4 x CH3)。13C NMR((CD3)2O)δ：109.9， 109.8((CH3)2C(OR)2)，87.1(C-3)，85.3(C-2)，77.1(C-5)，69.6(C-6)，52.6(C-4)， 29.7(C-1)，26.6，26.2，25.2和24.1(4 x CH3))。元素分析：C12H20O4S的计算值： C，55.36；H，7.74。实测值：C，55.64；H，7.72。
1，4-脱水-2，3，5，6-二-O-异亚丙基-4-硒代-L-蒜糖醇(155)
向灰色硒金属(1.4g，18.7mmol)和95％EtOH(100mL)的悬浮液中分批 加入NaBH4，直到Se的黑颜色消失为止。向该混合物中加入二甲磺酰化物 166(6.0g，14.3mmol)的THF(10mL)溶液，在65-70℃加热反应混合物12小 时。减压蒸发溶剂，将残余物再溶解在EtOAc中，用水(20mL)、盐水(20mL) 洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂之后，用柱色谱纯化粗产物(己烷∶EtOAc， 3:1)，得到155无色油(2.9g，67％)。[α]22 D-143(c 1，CH2Cl2)；1H NMR((CD3)2O) δ：5.03(ddd，1H，H-2)，4.91(dd，1H，J2，3＝5.6，H-3)，4.15-4.10(m，2H，H-5，H-6b)， 3.68(dd，1H，J5，6a＝8.9，J6a，6b＝11.4，H-6a)，3.45(dd，1H，H-4)，3.27(dd，1H，J1b，2 ＝4.7，J1a，1b＝12.0，H-1b)，2.92(dd，1H，J1b，2＝0.7，H-1a)，1.42，1.37，1.29和 1.27(4s，12H，4 x CH3)。13C NMR((CD3)2O)δ：110.0，109.8((CH3)2C(OR)2)， 87.1(C-3)，85.3(C-2)，77.1(C-5)，69.6(C-6)，52.6(C-4)，29.8(C-1)，26.6，26.2，25.3 和24.1(4 x CH3))。元素分析：C12H20O4Se的计算值：C，46.91；H，6.56。实 测值：C，46.76；H，6.66。
1，4-脱水-2，3，5，6-二-O-异亚丙基-4-硫代-L-蒜糖醇(156)
向二甲磺酰化物166(5.0g，11.9mmol)的DMF(80mL)溶液中加入 Na2S·9H2O(4.0g，16.7mmol)，并在90℃加热反应混合物12小时。将反应 混合物倒入水(100mL)中，用Et2O(4 x 50mL)萃取，用水(10 x 20mL)洗涤，用 Na2SO4干燥。蒸发溶剂之后，用柱色谱纯化粗产物(己烷∶EtOAc，3:1)，得 到156无色油(2.5g，82％)。[α]22 D-139(c 1，CH2Cl2)；1H NMR((CD3)2O)δ： 4.99(ddd，1H，H-2)，4.92(dd，1H，J2，3＝5.6，H-3)，4.12(dd，1H，J6a，6b＝8.2，J5，6b＝ 6.4，H-6b)，4.04(ddd，1H，H-5)，3.71(dd，1H，J5，6a＝5.9，H-6a)，3.19-3.15(m，1H， H-4)，3.17(dd，1H，H-1b)，2.80(dd，1H，J1a，1b＝12.9，H-1a)，1.42，1.38，1.29和 1.28(4s，12H，4 x CH3)。13C NMR((CD3)2O)δ：110.3，109.8((CH3)2C(OR)2)， 85.6(C-3)，83.9(C-2)，76.3(C-5)，69.0(C-6)，57.7(C-4)，37.4(C-1)，26.5，26.0，25.1 和24.1(4 x CH3))。元素分析：C12H20O4S的计算值：C，55.36；H，7.74。实测 值：C，55.16；H，7.58。
制备锍和硒鎓硫酸盐167-174的一般方法
将异亚丙基保护的1，4-脱水-4-硒代-D-蒜糖醇153或1，4-脱水-4-硫代-D- 蒜糖醇154或1，4-脱水-4-硒代-L-蒜糖醇155或1，4-脱水-4-硫代-L-蒜糖醇156 与环硫酸酯157或158在HFIP(1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇)中的混合物放入反应 容器中，加入K2CO3(20mg)。在密封管中、在指示温度下将搅拌的反应混合 物加热如下所给出的时间。反应进程通过试样的TLC分析进行跟踪 (EtOAc:MeOH，10:1)。当有限的试剂已经基本上耗尽时，冷却混合物，然后 用CH2Cl2稀释，蒸发，得到浆状残余物。用柱色谱纯化(EtOAc至 EtOAc:MeOH，10:1)，得到纯锍盐和硒鎓盐167-174。
1，4-脱水-2，3，5，6-二-O-异亚丙基-1-[(S)-[(2S′，3S′)-2′，4′-亚苄基二氧基 -3′-(磺氧基)丁基]硒鎓基(selenonio)]-D-蒜糖醇内盐(167)
在80-85℃，化合物153(500mg，1.63mmol)与环硫酸酯157(530mg， 1.94mmol)在HFIP(2.0mL)中反应12小时，得到化合物167无色非晶形固体 (850mg，90％，基于153)。[α]22 D+12(c 0.5，CH2Cl2)；1H NMR((CD3)2O)δ： 7.56-7.38(m，5H，H-Arom.)，5.74(s，1H，CHPh)，5.52(ddd，1H，J1b，2＝5.2，J2，3＝ 5.7，H-2)，5.27(dd，1H，H-3)，4.78(ddd，1H，ddd，1H，J5，6b＝7.3，J5，6a＝5.2，J4，5＝ 3.8，H-5)，4.62(dd，1H，H-4)，4.46-4.37(m，4H，H-1′b，H-2′，H-3′，H-4′b)， 4.28(dd，1H，J1′a，1′b＝13.4，J1′a，2′＝3.8，H-1′a)，4.25(dd，1H，J6a，6b＝9.5，J5，6b＝7.3， H-6b)，4.10(dd，1H，J1b，2＝5.2，J1a，1b＝15.4，H-1b)，3.97(dd，1H，H-1a)，3.96(dd， 1H，J5，6a＝5.2，H-6a)，3.78(m，1H，H-4′a)，1.64，1.42，1.38和1.32(4s，18H，4 x CH3)。13C NMR((CD3)2O)δ：142.3，133.9，133.0，和131.1(C-Ar)，116.9， 115.7(2(CH3)2C(OR)2)，106.1(CHPh)，89.9(C-3)，89.8(C-2)，81.3(C-2′)， 79.0(C-5)，73.9(C-4)，73.5(C-4′)，71.8(C-6)，71.5(C-3′)，52.8(C-1)，50.4(C-1′)， 30.3，30.1，28.2和27.1(4 x CH3)。HRMS.C23H33O10SSe(M+H+)的计算值： 581.0594；实测值：581.0597。
1，4-脱水-2，3，5，6-二-O-异亚丙基-1-[(S)-[(2S′，3S′)-2′，4′-亚苄基二氧基 -3′-(磺氧基)丁基]锍基(sulfinio)]-D-蒜糖醇内盐(168)
在70-75℃，化合物154(500mg，1.92mmol)与环硫酸酯157(630mg， 2.31mmol)在HFIP(2.0mL)中反应12小时，得到化合物168无色非晶形固体 (960mg，94％，基于154)。[α]22 D+1.2(c 0.1，CH2Cl2)；1H NMR((CD3)2O)δ： 7.56-7.38(m，5H，H-Arom.)，5.74(s，1H，CHPh)，5.52(ddd，1H，J1b，2＝5.2，J2，3＝ 5.7，H-2)，5.26(dd，1H，H-3)，4.79(ddd，1H，ddd，1H，J5，6b＝7.4，J5，6a＝5.1，J4，5＝ 3.9，H-5)，4.63(dd，1H，H-4)，4.49-4.36(m，4H，H-1′b，H-2′，H-3′，H-4′b)， 4.28(dd，1H，J1′a，1′b＝13.4，J1′a，2′＝3.7，H-1′a)，4.25(dd，1H，J6a，6b＝9.4，H-6b)， 4.10(dd，1H，J1b，2＝5.2，J1a，1b＝14.4，H-1b)，3.97(dd，1H，H-1a)，3.97(dd，1H，J5，6a ＝5.1，H-6a)，3.78(m，1H，H-4′a)，1.64，1.42，1.38，和1.32(4s，18H，4 x CH3)。13C NMR((CD3)2O)δ：138.5，129.3，128.4和126.5(C-Ar)，112.3， 111.1(2(CH3)2C(OR)2)，101.4(CHPh)，85.3(C-3)，85.2(C-2)，76.7(C-2′)， 74.4(C-5)，69.2(C-4′)，68.8(C-4)，67.1(C-6)，67.0(C-3′)，48.2(C-1)，45.8(C-1′)， 25.7，25.5，23.6和22.5(4 x CH3))。元素分析：C23H32O10S2的计算值：C，51.86； H，6.06。实测值：C，52.06；H，5.87.HRMS.C23H33O10S2(M+H+)的计算值： 533.1510；实测值：533.1512。
1，4-脱水-2，3，5，6-二-O-异亚丙基-1-[(S)-[(2S′，3S′)-2′，4′-亚苄基二氧基 -3′-(磺氧基)丁基]硒鎓基]-L-蒜糖醇内盐(169)
在65-70℃，化合物155(500mg，1.63mmol)与环硫酸酯157(530mg， 1.94mmol)在HFIP(2.0mL)中反应12小时，得到化合物169无色非晶形固体 (850mg，90％，基于155)。[α]22 D+18(c 1.0，CH2Cl2)；1H NMR(CD2Cl2)δ： 7.48-7.38(m，5H，H-Arom.)，5.61(s，1H，CHPh)，5.41(ddd，1H，H-2)，5.15(dd，1H， J2，3＝5.3，H-3)，4.81(ddd，1H，J4，5＝2.0，J5，6a＝4.6，J5，6b＝7.8，H-5)，4.60(m，1H， H-4)，4.55(ddd，1H，H-3′)，4.52(dd，1H，H-4′b)，4.42(d，2H，H-1′b，H-1′a)， 4.38-4.32(m，1H，H-2′)，4.20(dd，1H，J5，6b＝7.8，J6a，6b＝9.6，H-6b)，3.95(dd，1H， J5，6a＝4.6，H-6a)，3.85(dd，1H，J4′a，4′b＝10.0，H-4′a)，3.63(dd，1H，H-1b)，3.60(dd， 1H，J1a，2＝5.1，J1a，1b＝13.9，H-1a)，1.60，1.44，1.36和1.32(4s，12H，4 x CH3)。13C NMR(CD2Cl2)δ：137.0，129.5，128.6和126.3(C-Ar)，112.1， 111.2(2(CH3)2C(OR)2)，101.8(CHPh)，87.8(C-2)，85.7(C-3)，76.9(C-3′)， 74.7(C-5)，70.5(C-4)，69.3(C-4′)，67.7(C-2′)，67.2(C-6)，44.5(C-1′)，43.2(C-1)， 26.2，26.0，23.3和22.9(4 x CH3))。元素分析：C23H32O10SSe的计算值：C，47.67； H，5.57。实测值：C，47.89；H，5.67。
1，4-脱水-2，3，5，6-二-O-异亚丙基-1-[(S)-[(2S′，3S′)-2′，4′-亚苄基二氧基 -3′-(磺氧基)丁基]锍基]-L-蒜糖醇内盐(170)
在80-85℃，化合物156(500mg，1.92mmol)与环硫酸酯157(630mg， 2.31mmol)在HFIP(2.0mL)中反应12小时，得到化合物170无色非晶形固体 (940mg，92％，基于156)。[α]22 D+10(c 0.5，CH2Cl2)；1H NMR((CD3)2O)δ： 7.48-7.39(m，5H，H-Arom.)，5.59(s，1H，CHPh)，5.26(ddd，1H，H-2)，5.10(dd，1H， J2，3＝5.8，H-3)，4.88(ddd，1H，J4，5＝7.6，H-5)，4.68(ddd，1H，H-3′)，4.54(m，1H， H-4)，4.50(dd，1H，J3′，4′＝1.8，H-4′)，4.40(d，2H，H-1′b，H-1′a)，4.34(m，1H，H-2′)， 4.32(dd，1H，J5，6b＝7.9，J6a，6b＝9.8，H-6b)，4.01(dd，1H，J5，6a＝4.6，H-6a)，3.82(dd， 1H，H-4′a)，3.68(dd，1H，J1b，2＝5.3，J1a，1b＝15.0，H-1b)，3.62(dd，1H，H-1a)，1.60， 1.44，1.36和1.34(4s，12H，4 x CH3)。13C NMR((CD3)2O)δ：136.9，129.6，128.6 和126.3(C-Ar)，112.8，111.5(2(CH3)2C(OR)2)，101.9(CHPh)，86.2(C-2)， 84.1(C-3)，76.9(C-3′)，74.8(C-5)，71.4(C-4)，69.2(C-2′)，67.3(C-6)，65.7(C-4′)， 47.7(C-1)，45.9(C-1′)，26.0，25.9，23.3和22.6(4 x CH3)。HRMS. C23H33O10S2(M+H+)的计算值：533.1510；实测值：533.1515。
1，4-脱水-2，3，5，6-二-O-异亚丙基-1-[(S)-[(2S′，3S′，4R′，5R′)-2′，4′-亚苄基二 氧基-5′，6′-异亚丙基二氧基-3′-(磺氧基)己基]硒鎓基]-D-蒜糖醇内盐(171)
在80-85℃，化合物153(500mg，1.63mmol)与环硫酸酯158(730mg， 1.96mmol)在HFIP(2.0mL)中反应12小时，得到化合物171无色非晶形固体 (770mg，70％，基于153)。[α]22 D+8(c 0.5，CH2Cl2)；1H NMR((CD3)2O)δ： 7.58-7.32(m，5H，H-Arom.)，5.90(s，1H，CHPh)，5.63(ddd，1H，J2，3＝5.4，H-2)， 5.26(dd，1H，H-3)，4.92(m，1H，H-2′)，4.82(ddd，1H，J5，6b＝7.7，J5，6a＝4.9，J4，5＝ 3.2，H-5)，4.62(dd，1H，J1′a，1′b＝12.2，J1′b，2′＝5.9，H-1′b)，4.59-4.57(m，2H，H-3′， H-4)，4.46(ddd，1H，J4′，5′＝2.3，J5′，6′a＝8.1，J5′，6′b＝6.8，H-5′)，4.40(m，1H，H-4′)， 4.29(dd，1H，J6′a，6′b＝8.5，H-6′b)，4.28(dd，1H，H-6b)，4.18(dd，1H，H-1′a)， 4.16(dd，1H，H-6′a)，4.08(dd，1H，J6a，6b＝9.5，H-6a)，3.76(dd，1H，J1a，1b＝14.1， J1b，2＝5.4，H-1b)，3.60(dd，1H，H-1a)，1.59，1.43，1.36，1.33，1.31，1.29，和1.28(6 s，18H，6 x CH3)。13C NMR((CD3)2O)δ：138.2，129.1，128.4和126.3(C-Ar)， 111.3，110.6和107.5(3 x(CH3)2C(OR)2)，100.6(CHPh)，88.1(C-2)，85.9(C-3)， 78.9(C-4′)，76.5(C-5′)，74.8(C-5)，74.0(C-2′)，71.1(C-3′)，69.1(C-4)，67.1(C-6)， 64.6(C-6′)，43.9(C-1′)，43.6(C-1)，26.0，25.7，25.6，25.5，23.4和22.5(6 x CH3))。 元素分析：C28H40O12SSe的计算值：C，49.48；H，5.93。实测值：C，49.16； H，6.09。
1，4-脱水-2，3，5，6-二-O-异亚丙基-1-[(S)-[(2S′，3S′，4R′，5R′)-2′，4′-亚苄基二 氧基-5′，6′-异亚丙基二氧基-3′-(磺氧基)己基]锍基]-D-蒜糖醇内盐(172)
在90-95℃，化合物154(500mg，1.92mmol)与环硫酸酯158(860mg， 2.30mmol)在HFIP(2.0mL)中反应12小时，得到化合物172无色非晶形固体 (1.0g，82％，基于154)。[α]22 D+5.4(c 0.1，CH2Cl2)；1H NMR((CD3)2O)δ： 7.60-7.38(m，5H，H-Arom.)，5.89(s，1H，CHPh)，5.50(ddd，1H，H-2)，5.26(dd，1H， J2，3＝5.8，H-3)，4.88(ddd，1H，J2′，3′＝5.0，J1′b，2′＝5.0，J1′a，2′＝2.1，H-2′)，4.83(ddd， 1H，J5，6b＝2.8，J5，6a＝5.1，J4，5＝7.6，H-5)，4.59(dd，1H，J3，4＝2.4，H-4)， 4.57-4.52(m，2H，H-1′b，H-3′)，4.50(ddd，1H，J4′，5′＝2.1，J5′，6′a＝9.1，J5′，6′b＝7.1， H-5′)，4.42(dd，1H，J3′，4′＝1.8，H-4′)，4.33(dd，1H，H-6′b)，4.30(dd，1H，J5，6b＝2.8， H-6b)，4.28(m，1H，H-1′a)，4.18(dd，1H，J6′a，6′b＝8.4，H-6′a)，4.11(dd，1H，J6a，6b＝ 9.6，H-6a)，3.90(dd，1H，J1b，2＝5.4，H-1b)，3.75(dd，1H，J1a，1b＝14.3，H-1a)，1.61， 1.43，1.37，1.30，1.29和1.28(6s，18H，6 x CH3)。13C NMR((CD3)2O)δ：138.2， 129.1，128.4和126.3(C-Ar)，112.1，110.9和107.5(3 x(CH3)2C(OR)2)， 100.7(CHPh)，86.2(C-2)，84.5(C-3)，79.0(C-4)，76.7(C-5′)，74.7(C-5)，74.1(C-2′)， 70.3(C-3′)，70.0(C-4′)，67.1(C-6)，64.6(C-6′)，47.9(C-1)，46.1(C-1′)，23.9，25.6， 25.5，25.4，23.4和22.4(6 x CH3))。元素分析：C28H40O12S2的计算值：C，53.15； H，6.37。实测值：C，52.92；H，6.17。
1，4-脱水-2，3，5，6-二-O-异亚丙基-1-[(S)-[(2S′，3S′，4R′，5R′)-2′，4′-亚苄基二 氧基-5′，6′-异亚丙基二氧基-3′-(磺氧基)己基]硒基]-L-蒜糖醇内盐(173)
在80-85℃，化合物155(500mg，1.63mmol)与环硫酸酯158(730mg， 1.96mmol)在HFIP(2.0mL)中反应12小时，得到化合物173无色非晶形固体 (740mg，67％，基于155)。[α]22 D-12(c 1，CH2Cl2)；1H NMR((CD3)2O)δ： 7.60-7.38(m，5H，H-Arom.)，5.92(s，1H，CHPh)，5.55(ddd，1H，H-2)，5.21(dd，1H， J2，3＝5.4，J3，4＝1.8，H-3)，4.96-4.92(m，1H，H-2′)，4.60(dd，1H，H-3′)，4.53(dd， 1H，J1′b，2′＝6.4，J1′b，1′a＝12.2，H-1′b)，4.45(ddd，1H，J4′，5′＝2.3，J5，6′a＝9.2，J5，6′b＝ 6.9，H-5′)，4.41(dd，1H，H-4′)，4.40-4.36(m，1H，H-5)，4.34(dd，1H，J6′a，6′b＝8.6， H-6′b)，4.24-4.18(m，3H，H-4，H-1′a，H-6′a)，3.99(dd，1H，1H，J5，6b＝7.3，J6a，6b＝ 9.3，H-6b)，3.96(dd，1H，J1b，2＝5.2，H-1b)，3.90(dd，1H，J1a，1b＝14.2，H-1a)， 3.76(dd，1H，J5，6a＝5.2，，H-6a)，1.59，1.39，1.35，1.30，1.29和1.25(6s，18H，6 x CH3)。13C NMR((CD3)2O)δ：142.9，133.9，133.1和131.0(C-Ar)，116.1，115.3 和112.1(3 x(CH3)2C(OR)2)，105.0(CHPh)，91.5(C-3)，91.0(C-2)，83.4(C-4′)， 81.2(C-5′)，78.7(C-5)，78.5(C-2′)，75.5(C-3′)，72.3(C-4)，71.6(C-6)，69.3(C-6′)， 49.3(C-1)，48.0(C-1′)，30.7，30.6，30.3，30.2，28.1和27.5(6 x CH3))。元素分析： C28H40O12SSe的计算值：C，49.48；H，5.93。实测值：C，49.31；H，5.90。
1，4-脱水-2，3，5，6-二-O-异亚丙基-1-[(S)-[(2S′，3S′，4R′，5R′)-2′，4′-亚苄基二 氧基-5′，6′-异亚丙基二氧基-3′-(磺氧基)己基]锍基]-L-蒜糖醇内盐(174)
在90-95℃，化合物156(500mg，1.92mmol)与环硫酸酯158(860mg， 2.30mmol)在HFIP(2.0mL)中反应12小时，得到化合物174无色非晶形固体 (960mg，77％，基于156)。[α]22 D-15(c 0.5，CH2Cl2)；1H NMR(CD2Cl2)δ： 7.56-7.40(m，5H，H-Arom.)，5.76(s，1H，CHPh)，5.19(ddd，1H，H-2)，4.98(dd，1H， J2，3＝5.7，H-3)，4.68-4.62(m，2H，H-2′，H-3′)，4.51(ddd，1H，H-5′)，4.42(dd，1H， J1′b，2′＝5.7，J1′b，1′a＝13.5，H-1′b)，4.28(dd，1H，J1′a，2′＝2.3，H-1′a)，4.28-4.25(m，1H， H-5)，4.25-4.18(m，3H，H-6′a，H-6′b，H-4′)，4.14(m，1H，H-4)，3.90(dd，1H，J1a，1b ＝15.4，H-1b)，3.86(dd，1H，J1a，2＝4.6，H-1a)，3.86(dd，1H，1H，J5，6b＝7.8，H-6b)， 3.71(dd，1H，J5，6a＝5.1，J6a，6b＝9.5，H-6a)，1.62，1.39，1.38，1.37，1.34和1.24(6s， 18H，6 x CH3)。13C NMR(CD2Cl2)δ：137.4，129.7，128.6和126.3(C-Ar)，112.7， 111.5和108.5(3 x(CH3)2C(OR)2)，100.9(CHPh)，85.2(C-2)，84.8(C-3)，79.1(C-4′)， 75.5(C-5′)，74.3(C-5)，74.0(C-3′)，70.5(C-2′)，69.8(C-4)，67.0(C-6)，65.0(C-6′)， 47.8(C-1)，45.9(C-1′)，26.4，26.1，25.9，25.5，23.3和22.8(6 x CH3))。元素分析： C28H40O12S2的计算值：C，53.15；H，6.37。实测值：C，53.36；H，6.41。
偶合产物脱保护得到最终化合物145-152的一般方法。
将受保护的偶合产物167-174溶于CH2Cl2(2mL)中，然后加入TFA(10 mL)，并在室温下搅拌混合物6-8小时。反应进程通过试样的TLC分析进行 跟踪(EtOAc:MeOH:H2O，7:3:1)。当原料基本上耗尽时，减压除去TFA和 CH2Cl2。用CH2Cl2(4x2mL)冲洗残余物，倾析出CH2Cl2，除去裂解的保护基。 将残留胶质溶于水中，用柱色谱纯化(EtOAc和EtOAc:MeOH，2:1)，得到纯 化的化合物145-148无色非晶形和吸湿性的固体。在171-174的情况下，亚 苄基不完全裂解。然后将残余物溶于80％AcOH(10mL)中，加入Pd/C(10％， 200mg，分两份)，在室温下对反应混合物进行氢解48小时。过滤Pd/C之 后，将滤液与水(100mL)混合，减压除去溶剂。将残留胶质溶于水中，用柱 色谱纯化(EtOAc和EtOAc:MeOH，2:1)，得到纯化的化合物149-152无色非 晶形和吸湿性的固体。
1，4-脱水-1-[(S)-[(2S′，3S′)-2′，4′-二羟基-3′-(磺氧基(sufooxy))丁基]硒鎓 基]-D-蒜糖醇内盐(145)
向167(500mg，0.86mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入TFA(10mL)， 得到化合物145无色、非晶形和吸湿性的固体(202mg，57％)。[α]22 D+54(c 2， H2O)；1H NMR(D2O)δ：4.74(m，1H，H-2)，4.34(dd，1H，J2，3＝9.1，J3，4＝3.1，H-3)， 4.28(ddd，1H，H-3′)，4.25-4.18(m，2H，H-2′，H-5)，4.05(dd，1H，J4，5＝4.3，H-4)， 3.97(dd，1H，J1′b，2′＝3.6，J1′a，1′b＝12.6，H-1′b)，3.82(dd，1H，J3′，4′b＝6.4，H-4′b)， 3.80(dd，1H，J1′a，2′＝3.2，H-1′a)，3.73(dd，1H，J3′，4′a＝3.3，1H，J4′a，4′b＝12.8，H-4′a)， 3.68(m，2H，H-6a，H-6b)，3.55(dd，1H，J1b，2＝3.7，H-1b)，3.33(dd，1H，J1a，2＝2.1， J1a，1b＝13.1，H-1a)。13C NMR(D2O)δ：80.8(C-3′)，76.0(C-2)，75.9(C-3)， 68.4(C-5)，66.0(C-2′)，65.1(C-4)，63.4(C-6)，60.1(C-4′)，48.5(C-1′)，40.5(C-1))。 元素分析：C10H19O10SSe(M-H)的计算值：410.9859；实测值：410.9861。
1，4-脱水-1-[(S)-[(2S′，3S′)-2′，4′-二羟基-3′-(磺氧基)丁基]锍基]-D-蒜糖醇 内盐(146)
向168(500mg，0.94mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入TFA(10mL)， 得到化合物146无色、非晶形和吸湿性的固体(240mg，69％)。[α]22 D+39(c 2， H2O)；1H NMR(D2O)δ：4.63(m，1H，H-2)，4.48(dd，1H，J2，3＝8.7，J3，4＝3.3，H-3)， 4.36-4.30(m，2H，H-2′，H-5)，4.27(ddd，1H，H-3′)，4.12(dd，1H，J1′b，2′＝3.4， J1′a，1′b＝13.6，H-1′b)，4.05(dd，1H，J3，4＝3.3，J4，5＝8.6，H-4)，3.86(dd，1H，J3′，4′b＝ 2.8，H-4′b)，3.85(dd，1H，J1′a，2′＝8.3，H-1′a)，3.78(dd，1H，J3′，4′a＝3.2，1H，J4′a，4′b＝ 12.8，H-4′a)，3.70(m，2H，H-6a，H-6b)，3.69(dd，1H，J1b，2＝3.3，H-1b)，3.46(dd， 1H，J1a，2＝1.6，J1a，1b＝14.4，H-1a)。13C NMR(D2O)δ：79.8(C-3′)，74.7(C-2)， 74.4(C-3)，68.3(C-2′)，65.6(C-4)，65.5(C-5)，63.0(C-6)，59.9(C-4′)，51.1(C-1′)， 44.2(C-1)。HRMS.C10H20O10S2Na(M+Na)的计算值：387.0390；实测值： 387.0391。
1，4-脱水-1-[(S)-[(2S′，3S′)-2′，4′-二羟基-3′-(磺氧基)丁基]硒鎓基]-D-蒜糖 醇内盐(147)
向169(500mg，0.86mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入TFA(10mL)，得 到化合物147无色、非晶形和吸湿性的固体(216mg，61％)。[α]22 D-17(c 0.5， H2O)；1H NMR(D2O)δ：4.77(ddd，1H，H-2)，4.42(dd，1H，J2，3＝8.8，J3，4＝3.0， H-3)，4.33-4.25(m，2H，H-5，H-2′)，4.25-4.30(ddd，1H，H-3′)，4.13(dd，1H，J4，5＝ 8.7，H-4)，3.97(dd，1H，J1′b，2′＝4.0，J1′a，1′b＝12.4，H-1′b)，3.94(dd，1H，J1′a，2′＝8.7， H-1′a)，3.83(dd，1H，J3′，4′b＝3.2，H-4′b)，3.75(dd，1H，J3′，4′a＝3.2，1H，J4′a，4′b＝12.8， H-4′a)，3.68(d，2H，H-6a，H-6b)，3.58(dd，1H，J1b，2＝8.5，H-1b)，3.36(dd，1H，J1a，2 ＝2.2，J1a，1b＝13.3，H-1a)。13C NMR(D2O)δ：81.0(C-3′)，75.8(C-2)，75.5(C-3)， 68.7(C-2′)，66.5(C-5)，65.5(C-4)，63.4(C-6)，60.0(C-4′)，48.4(C-1′)，40.4(C-1)。 HRMS.C10H19O10SSe(M-H)的计算值：410.9859；实测值：410.9857。
1，4-脱水-1-[(S)-[(2S′，3S′)-2′，4′-二羟基-3′-(磺氧基)丁基]锍基]-L-蒜糖醇 内盐(148)
向170(500mg，0.94mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入TFA(10mL)， 得到化合物148无色、非晶形和吸湿性的固体(223mg，65％)。[α]22 D+6(c 0.5， H2O)；1H NMR(D2O)δ：4.60(m，1H，H-2)，4.47(dd，1H，J2，3＝8.3，J3，4＝3.3，H-3)， 4.32(ddd，1H，H-5)，4.28-4.24(m，1H，H-2′)，4.22(ddd，1H，H-3′)，4.07(dd，1H， J4，5＝8.5，H-4)，3.98(dd，1H，J1′b，2′＝3.5，H-1′b)，3.92(dd，1H，J1′a，2′＝8.8，J1′a，1′b＝ 13.6，H-1′a)，3.86(dd，1H，J3′，4′b＝9.5，H-4′b)，3.74(dd，1H，J3′，4′a＝3.2，1H，J4′a，4′b ＝12.8，H-4′a)，3.66(d，2H，H-6a，H-6b)，3.64-3.61(m，1H，H-1b)，3.44(dd，1H， J1a，2＝9.7，J1a，1b＝14.3，H-1a)。13C NMR(D2O)δ：80.5(C-3′)，74.6(C-2)，74.5(C-3)， 68.8(C-5)，66.6(C-2′)，66.2(C-4)，63.1(C-6)，59.9(C-4′)，50.9(C-1′)，44.1(C-1)。 HRMS.C10H20O10S2Na(M+Na)的计算值：387.0390；实测值：387.0389。
1，4-脱水-1-[(S)-[(2R′，3S′，4R′，5R′)-2′，4′，5′，6′-四羟基-3′-(磺氧基)己基]硒 鎓基]-D-蒜糖醇内盐(149)
向171(600mg，0.88mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入TFA(10mL)。 除去裂解的保护基之后，然后将残留胶质溶于AcOH(10mL)中，加入 Pd/C(10％，100mg)，反应混合物进行氢解，得到化合物149无色、非晶形 和吸湿性的固体(157mg，38％)。[α]22 D-8(c 0.5，H2O)；1H NMR(D2O)δ：4.80(m， 1H，H-2)，4.59(dd，1H，H-3′)，4.48(ddd，1H，H-2′)，4.43(dd，1H，J2，3＝8.9，J3，4＝ 2.8，H-3)，4.31(ddd，1H，H-5)，4.14(dd，1H，J4，5＝8.9，H-4)，4.08(dd，1H，J1′b，2′＝ 9.9，J1′a，1′b＝12.2，H-1′b)，3.95(dd，1H，J1′a，2′＝3.5，H-1′a)，3.84-3.74(m，3H，H-4′， H-5′，H-6′b)，3.72(d，2H，H-6a，H-6b)，3.62-3.57(m，2H，H-6′a，H-1b)，3.38(dd， 1H，J1a，2＝1.9，J1a，1b＝13.0，H-1a)。13C NMR(D2O)δ：78.5(C-3′)，75.8(C-2)， 75.7(C-3)，70.7(C-5′)，69.6(C-4′)，68.8(C-5)，68.1(C-2′)，65.5(C-4)，63.4(C-6′)， 62.8(C-6)，47.7(C-1′)，40.2(C-1)。HRMS.C12H25O9Se(M+H-SO3)的计算值： 393.0658；实测值：393.0656。
1，4-脱水-1-[(S)-[(2R′，3S′，4R′，5R′)-2′，4′，5′，6′-四羟基-3′-(磺氧基)己基]锍 基]-D-蒜糖醇内盐(150)
向172(500mg，0.79mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入TFA(10mL)。除 去裂解的保护基之后，然后将残留胶质溶于AcOH(10mL)中，加入 Pd/C(10％，100mg)，反应混合物进行氢解，得到化合物150无色、非晶形 和吸湿性的固体(140mg，42％)。[α]22 D-32(c 2，H2O)；1H NMR(D2O)δ：4.53(m， 1H，H-2)，4.51(dd，1H，J2′，3′＝5.1，J3′，4′＝1.1，H-3′)，4.44(ddd，1H，H-2′)，4.26(dd， 1H，J2，3＝9.6，J3，4＝3.1，H-3)，4.12(ddd，1H，H-5)，3.95(dd，1H，J1′b，2′＝10.8， J1′a，1′b＝13.4，H-1′b)，3.88(dd，1H，J1′a，2′＝2.8，H-1′a)，3.86(dd，1H，J4，5＝8.2，H-4)， 3.74(dd，1H，J4′，5′＝9.2，H-4′)，3.72(dd，1H，J5，6b＝3.1，J6a，6b＝11.9，H-6b)， 3.67(dd，1H，J5′，6′b＝2.5，J6′a，6′b＝11.8，H-6′b)，3.66-3.63(m，1H，H-5′)，3.59(dd， 1H，J5，6a＝3.9，H-6a)，3.52-3.46(m，3H，H-1a，H-1b，H-6′a)。13C NMR(D2O)δ： 77.7(C-3′)，76.1(C-3)，72.8(C-2)，70.4(C-5′)，68.9(C-4′)，67.8(C-2′)，67.4(C-5)， 64.6(C-6)，64.3(C-4)，62.7(C-6′)，49.3(C-1′)，44.4(C-1HRMS. C12H25O9S(M+H-SO3)的计算值：345.1214；实测值：345.1214。
1，4-脱水-1-[(S)-[(2R′，3S′，4R′，5R′)-2′，4′，5′，6′-四羟基-3′-(磺氧基)己基]硒 鎓基]-L-蒜糖醇内盐(151)
向173(600mg，0.88mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入TFA(10mL)。 除去裂解的保护基之后，然后将残留胶质溶于AcOH(10mL)中，加入 Pd/C(10％，100mg)，反应混合物进行氢解，得到化合物151无色、非晶形 和吸湿性的固体(197mg，47％)。[α]22 D-22(c1，H2O)；1H NMR(D2O)δ：4.76(ddd， 1H，H-2)，4.57(dd，1H，J2′，3′＝5.2，H-3′)，4.50(ddd，1H，H-2′)，4.37(dd，1H，J2，3＝ 9.1，J3，4＝3.0，H-3)，4.25(ddd，1H，H-5)，4.06(dd，1H，J4，5＝7.9，H-4)，4.00(dd， 1H，J1′b，2′＝4.0，J1′a，1′b＝12.4，H-1′b)，3.89(dd，1H，J1′a，2′＝9.0，H-1′a)，3.84-3.79(m， 1H，H-5′)，3.72(d，2H，H-6a，H-6b)，3.63(dd，1H，H-4′)，3.60-3.50(m，3H，H-6′b， H-6′a，H-1b)，3.34(dd，1H，J1a，2＝2.7，J1a，1b＝13.0，H-1a)。13C NMR(D2O)δ： 78.3(C-3′)，76.0(C-3)，75.4(C-2)，73.1(C-5′)，69.8(C-4′)，68.2(C-5)，67.1(C-2′)， 64.7(C-4)，62.8(C-6)，62.6(C-6′)，47.4(C-1′)，40.2(C-1)。HRMS. C12H25O9Se(M+H-SO3)的计算值：393.0658；实测值：393.0656。
1，4-脱水-1-[(S)-[(2R′，3S′，4R′，5R′)-2′，4′，5′，6′-四羟基-3′-(磺氧基)己基]锍 基]-L-蒜糖醇内盐(152)
向174(600mg，0.95mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入TFA(10mL)。 除去裂解的保护基之后，然后将残留胶质溶于AcOH(10mL)中，加入 Pd/C(10％，100mg)，反应混合物进行氢解，得到化合物152无色、非晶形 和吸湿性的固体(165mg，41％)。[α]22 D-32(c 1，H2O)；1H NMR(D2O)δ：4.58(ddd， 1H，H-2)，4.55(dd，1H，J2′，3′＝4.6，J3′，4′＝0.7，H-3′)，4.49(ddd，1H，H-2′)，4.42(dd， 1H，J2，3＝8.7，J3，4＝3.2，H-3)，4.25(ddd，1H，H-5)，4.03(dd，1H，J1′b，2′＝3.8， H-1′b)，4.04-3.99(m，1H，H-4)，3.92(dd，1H，J1′a，2′＝9.1，J1′a，1′b＝13.5，H-1′a)， 3.79(dd，1H，J4′，5′＝8.0，H-4′)，3.68(dd，1H，J5′，6′b＝2.4，H-6′b)，3.68-3.64(m，1H， H-5′)，3.67(d，2H，H-6a，H-6b)，3.61(dd，1H，J1b，2＝3.2，J1a，1b＝14.2，H-1b)， 3.52(dd，1H，J5′，6′a＝5.6，J6′a，6′b＝11.5，H-6′a)，3.44(dd，1H，J1a，2＝8.0，H-1a)。13C NMR(D2O)δ：77.7(C-3′)，74.8(C-3)，74.4(C-2)，70.5(C-5′)，69.1(C-4′)，68.3(C-5)， 67.0(C-2′)，65.0(C-4)，62.8(C-6′)，62.7(C-6)，49.9(C-1′)，43.9(C-1)。HRMS. C12H25O9S(M+H-SO3)的计算值：345.1214；实测值：345.1211。
5.2.11 实施例11：含有羟甲基侧链的Salacinol类似物的合成(方案39 至41)
概述：在23℃测量旋光度。1H和13C NMR波谱分别是在500和125MHz 下记录的。所有的归属均利用标准Varian脉冲程序、借助于二维实验(1H-1H COSY、HMQC、HMBC)进行确认。用Mestrac软件处理波谱。柱色谱是用 Merck硅胶60(230-400目)进行的，薄层色谱(TLC)是在铝板(预涂有E.Merck 硅胶60F-254作为吸收剂)上进行的。MALDI-TOF质谱是在perSeptive Biosystems Voyager-DE质谱仪上记录的，使用2，5-二羟基苯甲酸作为基质。
2，5-二脱氧-2，5-N-苄基亚氨基-1，3:4，6-二-O-亚苄基-L-艾杜糖醇(186)
在130℃，将化合物185(3.2g，5.89mmol)在苄胺(10mL)中搅拌12小 时。高真空除去过量苄胺，将残余物用快速柱色谱纯化，得到化合物186(2.14 g，84％)白色固体。mp118-120℃(lit.120℃)；[α]D+90(c 1.60，CHCl3；lit10 [α]D+90.6(c 0.32，CHCl3))。波谱数据与报道的数据一致。
2，5-二脱氧-2，5-亚氨基-1，3:4，6-二-O-亚苄基-L-艾杜糖醇(180)
将2，5-二脱氧-2，5-N-苄基亚氨基-1，3:4，6-二-O-亚苄基-L-艾杜糖醇(186， 1.98g，4.6mmol)溶于100mL EtOAc:MeOH(1:1)中，加入20％Pd(OH)2/C(200 mg)。在H2氛围中搅拌溶液3小时。过滤除去催化剂，真空除去溶剂，用快 速色谱(EtOAc:MeOH，20:1)纯化残余物，得到180(1.42g，90％)白色固体。 mp130-131℃(lit.130℃)；[α]D+15.2(c1.00，CHCl3；lit10.[α]D＝+7.7(c 0.5， CHCl3))。波谱数据与报道的数据一致。
1，3:4，6-二-O-苯基亚甲基-2，5-二脱氧-1，5-[[(2S，3S)-2，4-O-亚苄基-2，4-二 羟基-3-(磺氧基)丁基]亚锍基(sulfoniumylidene)]-L-艾杜糖醇内盐(187)
在密封管中，向1，1，1，3，3，3-六氟代丙醇(2mL)中加入1，3；4，6-二-O-亚苄 基-2，5-二脱氧-1，5-硫代-L-艾杜糖醇(179)(282mg，0.79mmol)、2，4-O-亚甲基 -L-赤藓醇-1，3-环-硫酸酯(181)(260mg，0.94mmol)和K2CO3(45mg)，在75℃ 搅拌反应混合物48小时。除去溶剂，用柱色谱(EtOAc:MeOH，15:1)纯化粗产 物，得到偶合产物187无色泡沫体(405mg，81％)。1H-NMR(CDCl3)：δ 5.54， 5.52，5.42(3H，3xPh-CH-)，4.94(2H，d，J1a，1b＝14.0，J1a′1b′＝14.0Hz，H-1a，H-1a′)， 4.80(1H，brs，H-3)，4.79(1H，brs，H-4)，4.66(1H，d，J6a，6b′＝14.0Hz，H-6a)， 4.56(1H，dd，J4a，′4b′＝10.3，J3′，4a′＝5.6Hz，H-4a′)，4.48(1H，ddd，J3′，4a′＝5.6，J3′，4b′＝ 10.7，J3′，2′＝9.7Hz，H-3′)，4.37(1H，ddd，J2′，1a′＝3.0，J2′，1b＝6.1Hz，H-2′)， 4.32(1H，brs，H-5)，4.30(1H，dd，J1b，2＝3.2Hz，H-1b)，4.21(1H，brs，H-2)， 4.13(1H，dd，H-1b′)，3.97(1H，dd，J6b，5＝1.8Hz，H-6b)，3.75(1H，dd，H-4b′)。 13C-NMR(CD2Cl2)：δ136.2-126.3(18C)，101.5，100.8，100.4(3H，Ph-CH-)， 83.0(C-3)，80.6(C-4)，76.8(C-2′)，69.0(C-4′)，65.6(C-3′)，64.0(C-5)，63.9(C-6)， 63.4(C-1)，54.3(C-2)，47.4(C-1′)。MALDI-MS：m/e 651.20(M++Na)，629.48(M+ +H)，549.37(M++H-SO3)。HRMS C31H32O10S2Na(M+Na)的计算值： 651.1329。实测值：651.13263。
2，5-二脱氧-1，5-[[(2S，3S)-2，4-二羟基-3-(磺氧基)丁基]亚锍基]-L-艾杜糖 醇内盐(175)
将化合物187(220mg，0.35mmol)溶于CH2Cl2(1mL)中，加入50％TFA 水溶液(15ml)，在室温下搅拌混合物2小时。高真空除去溶剂，得到褐色胶 状产物。用柱色谱纯化(EtOAc:MeOH，10:1)，得到175非晶形固体(109mg， 85％)。1H-NMR(D2O)：δ4.58(1H，dd，J3，2＝2.4，J3，4＝2.2Hz，H-3)，4.50(1H，dd， J4，5＝2.3Hz，H-4)，4.44(1H，ddd，J5，6a＝5.0，J5，6b＝9.0Hz，H-5)，4.41(1H，dd，J2，1a ＝6.2，J2，1b＝9.6Hz，H-2)，4.27(1H，ddd，J2′，1b′＝7.6，J2′，1a′＝10.5，J2′，3′＝2.2Hz， H-2′)，4.16(1H，dd，J6a，6b＝12.4Hz，H-6a)，4.14(1H，ddd，J3′，4a′＝3.2，J3′，4b′＝3.2 Hz，H-3′)，4.07(1H，dd，J1a′，1b′＝14.0Hz，H-1b′)，4.04(1H，dd，J1a，1b＝12.4Hz， H-1a)，4.02(1H，dd，H-1b)，4.00(1H，dd，H-6b)，3.82(1H，dd，J4a′，4b′＝12.8Hz， H-4a′)，3.72(1H，dd，H-4b′)，3.39(1H，dd，H-1b′)。13C-NMR(D2O)：δ 80.9(C-3′)， 78.4(C-4)，76.9(C-3)，70.0(C-2)，66.6(C-2′)，63.1(C-5)，59.7(C-4′)，57.7(C-1)， 55.5(C-6)，44.8(C-1′)。MALDI-MS：m/e 387.15(M++Na)，365.02(M++H)， 285.26(M++H-SO3)。HRMS C10H20O10S2Na(M+Na)的计算值：387.03901。 实测值：387.03906。
1，3:4，6-二-O-亚苄基-2，5-二脱氧-1，5-[[(2R，3R)-2，4-O-亚苄基-2，4-二羟基 -3-(磺氧基)丁基]亚锍基]-L-艾杜糖醇内盐(188)
按照与合成187所使用的相同方法，在HFIP(2ml)中，将硫代-L-艾杜 糖醇(179)(240mg，0.67mmol)与2，4-O-亚苄基-D-赤藓醇-1，3-环-硫酸酯 (182)(214mg，0.78mmol)偶合。粗产物的柱色谱分离(EtOAc∶MeOH，15:1)， 得到188非晶形固体(338mg，79％)。1H-NMR(CD2Cl2)：δ 5.74(1H，Ph-CH-)， 5.62，5.46(2H，Ph-CH-)，5.20(1H，d，J1a，1b＝14.8Hz，H-1a)，4.98(1H，brs，H-3)， 4.87(1H，brs，H-4)，4.78(1H，d，J1a′，1b′＝13.9Hz，H-1a′)，4.72(1H，ddd，J3′，2′＝9.5， J3′，4a′＝10.5Hz，H-3′)，4.62(1H，dd，J1b，2＝3.1Hz，H-1b)，4.58(1H，dd，J4a′4b′＝ 10.5Hz，H-4a′)，4.56(1H，brs，H-2)，4.45(1H，dd，J2′，1b′＝3.0Hz，H-2′)，4.30(1H，d， J6a，6b＝14.0Hz，H-6a)，4.06(1H，brs，H-5)，3.89(1H，dd，H-1b′)，3.83(1H，d， H-4b′)，3.79(1H，dd，H-6b)。13C NMR(CD2Cl2)：δ 136.2-126.3(18C)，101.5，100.8， 100.4(3H，Ph-CH-)，83.0(C-3)，80.6(C-4)，76.8(C-2′)，69.0(C-4′)，65.6(C-3′)， 64.0(C-5)，63.9(C-6)，63.4(C-1)，54.3(C-2)，47.4(C-1′)。MALDI-MS：m/e 651.20(M++Na)，629.48(M++1)，549.37(M+-SO3)。HRMS C31H32O10S2Na(M+ Na)的计算值：651.13291。实测值：651.13289。
2，5-二脱氧-1，5-[[(2R，3R)-2，4-二羟基-3-(磺氧基)丁基]亚锍基]-L-艾杜糖 醇内盐(176)
将化合物188(190mg，0.30mmol)溶于CH2Cl2(1mL)中，加入50％ TFA 水溶液(15ml)，在室温下搅拌2.5小时。高真空除去溶剂，得到褐色残余物， 将其用柱色谱纯化(EtOAc:MeOH，10:1)，得到176非晶形固体(83mg，76％)。 1H NMR(D2O)：δ 4.60(1H，dd，J3，2＝2.4，J3，4＝3.4Hz，H-3)，4.50(1H，J4，5＝2.1 Hz，H-4)，4.47(1H，dd，J5，6a＝5.3，J5，6b＝9.8Hz，H-5)，4.34(1H，ddd，J2，1a＝4.8， J2，1b＝9.6Hz，H-2)，4.30(1H，ddd，J2′，1b′＝10.5，J2′，1a′＝2.0，J2′，3′＝3.6Hz Hz，H-2′)， 4.18(1H，ddd，J3′4a′＝3.4，J3′，4b′＝3.3Hz，H-3′)，4.11(1H，dd，J1a′，1b′＝12.6Hz， H-1a′)，4.04(1H，d，J1a，1b＝12.5Hz，12.5Hz，H-1a)，3.98(1H，dd，H-6b)，3.88(1H， dd，H-1b)，3.83(1H，dd，J1a′1b′＝13.0Hz，H-1a′)，3.82(1H，dd，J4a′，4b′＝12.8Hz， H-4a′)，3.73(1H，dd，H-4b′)，3.38(1H，dd，H-1b′)。13C NMR(D2O)：δ 80.6(C-3′)， 78.1(C-4)，77.1(C-3)，70.2(C-2)，64.5(C-2′)，62.5(C-5)，59.7(C-4′)，57.8(C-6)， 55.5(C-1)，44.0(C-1′)。MALDI-MS：m/e 651.20(M++Na)，629.48(M++H)， 549.37(M++H-SO3)。HRMS C31H32O10S2Na(M+Na)的计算值：387.03901。 实测值：387.03904。
1，3:4，6-二-O-亚苄基-2，5-二脱氧-1，5-[[(2S，3S)-2，4-O-亚苄基-2，4-二羟基 -3-(磺氧基)丁基]亚铵]-L-艾杜糖醇内盐(189)
将亚氨基糖醇180(260mg，0.76mmol)和环硫酸酯181(228mg，0.83 mmol)加入到含有K2CO3(50mg)的无水丙酮(2mL)中，并在密封管中、在65℃ 搅拌混合物12小时。除去溶剂，用柱色谱纯化混合物。获得偶合产物189 无色泡沫体(398mg，85％)。1H NMR(d6-丙酮，pH>8)：δ 7.40-7.20(15H)， 5.57(2H，2xPh-CH-)，5.48(1H，Ph-CH-)，4.69(2H，d，J1a，1b(6a，6b)＝12.8Hz，H-1a， H-6a)，4.60(1H，m，H-4a′)，4.35(2H，brs，H-3，H-4)，4.20(1H，m，H-3′)，4.02(2H， d，H-1b，H-6b)，3.98(1H，d，J1a′，1b′＝12.5Hz，H-1a′)，3.91(1H，m，H-2′)，3.68(1H， m，H-4b′)，3.44(2H，brs，H-2，H-5)，2.98(1H，m，H-1b′)。MALDI-MS：m/e 633.58(M++Na)，611.66(M++H)，531.76(M++H-SO3)。
2，5-二脱氧-1，5-[[(2S，3S)-2，4-二羟基-3-(磺氧基)丁基]亚铵]-L-艾杜糖醇 内盐(177)
将化合物189(230mg，0.37mmol)溶于CH3COOH:H2O的4:1混合物(20 mL)中，并在1atm的H2下，将溶液与10％Pd/C(180mg)一起搅拌30小时。 通过硅胶填料过滤除去催化剂，用水(25mL)洗涤。蒸发滤液，用柱色谱纯 化混合物(EtOAc:MeOH:H2O，10:3:1)，得到非晶形固体(177)(112mg，86％)。 1H NMR(D2O，pH>8)：δ 4.20(3H，m，H-3，H-4，H-3′)，4.00(1H，ddd，J2′，3′＝2.2， J2′，1a′＝5.6，J2′，1b′＝10.2Hz，H-2′)，3.81(1H，dd，J4a′，3′＝3.5，J4a′，4b′＝12.6Hz，H-4a′)， 3.75(1H，dd，J4b′，3′＝4.7Hz，H-4b′)，3.70(2H，dd，J1a，1b(6a，6b)＝12.1，J1a，2(6a，5)＝4.3 Hz，H-1a，H-6a)，3.59(2H，dd，J1b，2(6b，5)＝3.0Hz，H-1b，H-6b)，3.16(3H，m，H-2， H-5，H-1a′)，2.59(1H，dd，J1b′，1a′＝13.9Hz，H-1b′)。13C NMR：δ 81.6(C-3′)， 76.3(C-3，C-4)，67.3(C-2′)，62.4(C-2，C-5)，60.0(C-4′)，58.1(C-1，C-6)， 50.9(C-1′)。MALDI-MS：m/e3 71.28(M++Na)，348.43M++H)，268.32(M+ H-SO3))。元素分析：C10H21NO10S的计算值：C，34.58；H，6.09；N，4.03。实 测值：C，34.82；H，5.89；N，3.94。
1，3:4，6-二-O-亚苄基-2，5-二脱氧-1，5-[[(2R，3R)-2，4-O-亚苄基-2，4-二羟基 -3-(磺氧基)丁基]亚铵]-L-艾杜糖醇内盐(190)
按照合成189所使用的相同方法，使亚氨基糖醇(180)(210mg，0.61mmol) 与2，4-O-亚苄基-L-赤藓醇-1，3-环硫酸酯(192mg，0.70mmol)在丙酮(2mL)中 反应。粗产物的柱色谱分离(EtOAc∶MeOH，15:1)，得到190非晶形固体(338 mg，89％)。1H NMR(d6-丙酮，pH>8)：δ7.38-7.20(15H)，5.60，5.55(3H， 3xPh-CH-)，4.68(2H，d，J1a，1b(6a，6b)＝12.7Hz，H-1a，H-6a)，4.57(1H，dd，J4a′，4b′＝ 10.7，J4a′，3′＝5.4Hz，H-4a′)，4.34(2H，brs，H-3，H-4)，4.24(1H，m，H-3′)，4.00(2H， d，H-1b，H-6b)，3.94(2H，m，H-1a′，H-2′)，3.66(1H，dd，J4b′，3′＝10.4Hz，H-4b′)， 3.52(2H，brs，H-2，H-5)，3.46(1H，brs，H-1b′)。MALDI-MS：m/e 633.85(M++Na)， 611.91(M++H)，531.99(M++H-SO3)。
2，5-二脱氧-1，5-[[(2R，3R)-2，4-二羟基-3-(磺氧基)丁基]亚铵]-L-艾杜糖醇 内盐(178)
将化合物190(216mg，0.35mmol)溶于CH3COOH:H2O的4:1混合物(20 mL)中，并在1atm的H2下，将溶液与10％Pd/C(160mg)一起搅拌44小时。 通过硅胶填料过滤除去催化剂，用水(30mL)洗涤。蒸发滤液，用柱色谱纯 化混合物(EtOAc:MeOH:H2O，10:3:1)，得到非晶形固体(178)(103mg，83％)。 1H NMR(D2O，pH>8)：δ4.29(1H，ddd，J3′，2′＝2.1，J3′，4a′＝3.4，J3′，4b′＝5.1Hz，H-3′)， 4.19(2H，m，H-3，H-4)，4.03(1H，ddd，，J2′，1a′＝7.7，J2′，1b′＝5.6Hz，H-2′)， 3.82(1H，dd，J4a′，4b′＝12.7Hz，H-4a′)，3.74(1H，dd，H-4b′)，3.73(2H，dd， J1a，1b(6a，6b)＝12.0，J1a，2(6a，5)＝6.2Hz，H-1a，H-6a)，3.61(2H，dd，H-1b，H-6b)， 3.17(2H，m，H-2，H-5)，2.94(1H，dd，J1a′，1b′＝3.9Hz，H-1a′)，2.85(1H，dd，H-1b′)。 13C NMR：δ 81.5(C-3′)，76.2(C-3，C-4)，69.9(C-2′)，63.8(C-2，C-5)，59.8(C-4′)， 58.4(C-1，C-6)，51.0(C-1′)。MALDI-MS：m/e 371.52(M++Na)，348.2(M+)， 268.18(M+-SO3)。元素分析：C10H21NO10S的计算值：C，34.58；H，6.09；N，4.03。 实测值：C，34.27；H，6.27；N，3.81。
5.2.12 实施例12：在立构中心具有不同立体化学的Salacinol的链增长 类似物的合成(方案42至48)
概述.在23℃测量旋光度。1H和13C NMR波谱分别是在500和125MHz 下记录的。所有的归属均利用标准Bruker脉冲程序、借助于二维1H、 1H(COSYDFTP)或1H、13C(INVBTP)实验进行确认。柱色谱是用Merck硅胶 60(230-400目)进行的。对于分散在2，5-二羟基苯甲酸基体中的样品，在 PerSeptive Biosystems，Voyager DE飞行时间波谱仪上获得MALDI质谱。高 分辨率质谱是使用ZabSpec oaTOF质谱仪、在10000RP、通过电喷射离子化 (ESI)技术获得的。
2，4-O-亚苄基-5，6-O-异亚丙基-D-葡糖醇-1，3-环硫酸酯(197)
按照文献方法制备2，4-O-亚苄基-5，6-O-异亚丙基-D-葡糖醇(200)94。在室 温下，向200(4.7g，15mmol)的CH2Cl2(80mL)溶液中加入吡啶(10mL)。然 后加入亚硫酰氯(1.65mL，22mmol)(溶于CH2Cl2(20mL)中)，并在40-50℃ 加热混合物4小时。反应进程通过试样的TLC分析进行跟踪(展开剂己 烷:EtOAc，2:1)。当原料200已经基本上耗尽时，冷却反应混合物，然后倒 入冰水中，用CH2Cl2(100mL)萃取，用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥。 蒸发溶剂之后，将粗产物亚硫酸酯通过短硅胶柱。将得到的亚硫酸酯再溶解 在CH3CN、CCl4和水(CH3CN:CCl4:H2O，3:3:0.5，65mL)的混合物中。然后 将氯化钌(III)(50mg)加入到溶液中。在室温下，将NaIO4(4.26g，20mmol) 加入到混合物中，搅拌混合物2小时。当等分样品的TLC分析(展开剂己 烷∶EtOAc，1:1)显示原料全部消耗时，通过硅胶短柱过滤反应混合物，用 CH2Cl2(100mL)洗涤硅胶。合并滤液，蒸干。然后将其再溶解在EtOAc(100mL) 中，用水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥。用柱色谱纯化(己烷∶EtOAc，1:1)， 而后用己烷/EtOAc重结晶，得到197无色结晶固体(3.9g，70％)。Mp 126-128 ℃(分解)；[α]D+12.3(c1.1，CH2Cl2)；1H NMR(CD2Cl2)δ：7.50-7.30(m，5H，Ar.)， 5.73(s，1H，CHPh)，5.07(br.t，1H，J3，4＝1.4，H-4)，4.98(dd，1H，J5，6b＝1.8，J6a，6b＝ 12.6，H-6b)，4.72(dd，1H，J5，6a＝1.3，H-6a)，4.36(ddd，1H，J1a，2＝3.6，J1b，2＝6.0， J2，3＝8.9，H-2)，4.13(dd，1H，J1a，1b＝9.0，H-1b)，4.09(m，1H，H-5)，4.08(dd，1H， H-1a)，3.94(dd，1H，H-3)。13C NMR(CD2Cl2)δ：136.7，129.8，128.6，和126.4(4C， Ar.)，110.2((CH3)2C)，101.0(CHPh)，78.0(C-3)，77.2(C-4)，75.4(C-6)，71.7(C-2)， 67.9(C-5)，66.7(C-1)，27.1和24.8(2CH3))。元素分析：C16H20O8S的计算值： C，51.60；H，5.41。实测值：C，51.56；H，5.41。
N-烯丙基-2，3，5-O-对甲氧苯甲基-1，4-二脱氧-1，4-亚氨基-D-阿糖醇(211)
用文献方法制备二甲磺酰化物(210)88，89。向二甲磺酰化物210(8.0g，12.0 mmol)的DMF(30mL)溶液中加入烯丙胺(10mL，0.13mol)，并在90℃加热 反应混合物12小时。将反应混合物倒入水(100mL)中，用Et2O(4x50mL)萃 取，用水(10x20mL)洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂之后，用柱色谱纯化 粗产物(己烷∶EtOAc，1:1)，得到211无色油(5.4g，85％)。[α]D-8.6(c 2.2， CH2Cl2)；1H NMR(CDCl3)δ：7.20-6.70(m，12H，Ar.)，5.85(dddd，1H，J1a′，2′＝7.4， J1b′，2′＝5.8，J2′，3a′＝9.9，J2′，3b′＝17.1，H-2′)，5.10(d，1H，H-3b′)，5.02(d，1H，H-3a′)， 4.34(s，2H，CH2Ph)，4.38和4.28两个两个d，2H，JAB＝12.0，CH2Ph)，3.82(m， 2H，CH2Ph)，3.80(dd，1H，J2，3＝4.0，J1a，2＝4.8，H-2)，3.76(dd，1H，J3，4＝5.1，H-3)， 3.72，3.71和3.70(三个s，9H，3 OCH3)，3.48(dd，1H，J4，5b＝5.2，J5a，5b＝9.8， H-5b)，3.44(dd，1H，H-1b′)，3.40(dd，1H，J4，5a＝6.6，H-5a)，3.05(d，1H，J1a，1b＝ 10.4，H-1b)，2.92(dd，1H，J1a′2′＝7.4，J1a′，1b′＝12.8，H-1a′)，2.64(m，1H，H-4)， 2.50(dd，1H，H-1a)。13C NMR(CD2Cl2)δ：159.4，159.3，159.2，133.2，133.1， 132.9，130.8，130.7，130.6，128.3，112.0，和111.9(12C，Ar.)，135.9(C-2′)， 114.0(C-3′)，85.5(C-3)，81.2(C-2)，73.0，71.2(2 CH2Ph)，70.8(C-5)，68.6(C-4)， 58.3(C-1′)，57.3(C-1)，56.5(CH2Ph)，55.5(3 OCH3))。元素分析：C32H39NO6的计 算值：C，72.02；H，7.37；N，2.62。实测值：C，71.74；H，7.16；N，2.84。
N-烯丙基-2，3，5-O-对甲氧苯甲基-1，4-二脱氧-1，4-亚氨基-L-阿糖醇(215)
用文献方法制备二甲磺酰化物(214)88，89。向二甲磺酰化物214(3.6g，5.4 mmol)的DMF(30mL)溶液中加入烯丙胺(10mL，0.13mol)，并在90℃加热 反应混合物12小时。将反应混合物倒入水(100mL)中，用Et2O(4 x 50mL)萃 取，用水(10x20mL)洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂之后，用柱色谱纯化 粗产物(己烷∶EtOAc，1:1)，得到215无色油(2.5g，85％)。[α]D+15.7(c 3.0， CH2Cl2)；1H NMR(CDCl3)δ：7.30-6.80(m，12H，Ar.)，5.93(dddd，1H，J1a′，2′＝7.3， J1b′，2′＝5.6，J2′，3a′＝9.9，J2′，3b′＝17.1，H-2′)，5.18(d，1H，H-3b′)，5.10(d，1H，H-3a′)， 4.46和4.43(两个d，2H，JAB＝12.1，CH2Ph)，4.41(s，2H，CH2Ph)，4.41和4.36(两 个d，2H，JAB＝11.9，CH2Ph)，3.85(m，1H，H-2)，3.83(m，1H，H-3)，3.80，3.79和 3.78(三个s，9H，3OCH3)，3.56(dd，1H，J4，5b＝5.5，J5a，5b＝10.9，H-5b)，3.52(m， 1H，H-1b′)，3.48(dd，1H，J4，5a＝6.3，H-5a)，3.12(d，1H，H-1b)，3.00(dd，1H，J1a′，1b′ ＝12.9，H-1a′)，2.72(m，1H，H-4)，2.56(dd，1H，J1a，2＝4.8，H-1a)。13C NMR(CD2Cl2)δ：159.4，159.3，159.2，130.9，130.8，130.7，130.6，130.5，129.6， 129.5，112.0和111.9(12C，Ar.)，135.9(C-2′)，114.0(C-3′)，85.5(C-3)，81.2(C-2)， 73.0，71.2(2CH2Ph)，70.8(C-5)，68.6(C-4)，58.4(C-1′)，57.4(C-1)，55.5(CH2Ph)， 55.4(3OCH3)。元素分析：C32H39NO6的计算值：C，72.02；H，7.37；N，2.62。 实测值：C，71.89；H，7.04；N，2.63。
2，3，5-O-对甲氧苯甲基-1，4-二脱氧-1，4-亚氨基-D-阿糖醇(212)
向N-烯丙基化合物211(5.0g，9.3mmol)在90％ CH3CN(50mL)中的溶 液中加入Wilkinson′s催化剂(Rh(PPh)3Cl，100mg)，并将反应混合物回流4 小时。减压除去溶剂，用柱色谱纯化粗产物(己烷∶EtOAc，1:1)，得到212 无色油(3.5g，75％)。[α]D+0.8(c 4.0，CH2Cl2)；1H NMR(CDCl3)δ：7.50-6.80(m， 12H，Ar.)，4.46(m，2H，CH2Ph)，4.47和4.43(两个d，2H，JAB＝10.9，CH2Ph)， 4.49和4.41(两个d，2H，JAB＝11.4，CH2Ph)，3.97(m，1H，H-2)，3.82(dd，1H，J2，3 ＝4.3，J3，4＝3.0，H-3)，3.81，3.80，3.79(三个s，3 OCH3)，3.58(dd，1H，J4，5b＝5.0， J5a，5b＝9.5，H-5b)，3.53(dd，1H，J4，5a＝3.6，H-5a)，3.25(dd，1H，H-4)，3.09(d，2H， H-1a，H-1b)。13C NMR(CD2Cl2)δ：159.5，159.4，159.3，133.2，133.1，133.0， 130.5，130.4，130.3，130.2，114.0，和111.9(12C，Ar.)，85.3(C-3)，84.1(C-2)，73.1， 71.8，70.9(3CH2Ph)，70.1(C-5)，64.2(C-4)，55.5，55.4和55.3(3OCH3)， 51.1(C-1))。元素分析：C29H35NO6的计算值：C，70.57；H，7.15；N，2.84。实 测值：C，70.90；H，7.21；N，2.99。
2，3，5-O-对甲氧苯甲基-1，4-二脱氧-1，4-亚氨基-L-阿糖醇(216)
向N-烯丙基化合物215(3.0g，5.6mmol)在90％ CH3CN(50mL)中的溶 液中加入Wilkinson′s催化剂(Rh(PPh)3Cl，100mg)，并将反应混合物回流4 小时。减压除去溶剂，用柱色谱纯化粗产物(己烷∶EtOAc，1:1)，得到216 无色油(1.9g，70％)。[α]D-0.34(c0.6，CH2Cl2)；1H NMR(CDCl3)δ：7.24-6.84(m， 12H，Ar.)，4.46(m，2H，CH2Ph)，4.48和4.45(两个d，2H，JAB＝11.5，CH2Ph)，4.44 和4.40(两个d，2H，JAB＝11.5，CH2Ph)，3.98(m，1H，H-2)，3.84(dd，1H，J2，3＝4.6， J3，4＝1.6，H-3)，3.82，3.81，3.80(三个s，3OCH3)，3.58(dd，1H，J4，5b＝5.1，J5a，5b＝ 10.2，H-5b)，3.52(dd，1H，J4，5a＝5.7，H-5a)，3.20(ddd，1H，H-4)，3.06(dd，1H，J1b，2 ＝4.6，J1a，1b＝12.3，H-1b)，3.05(dd，1H，J1a，2＝3.0，H-1a)。13C NMR(CD2Cl2)δ： 159.5，159.4，159.3，130.6，130.5，130.4，129.6，129.5，129.4，114.1，114.0和 113.9(12C，Ar.)，85.5(C-3)，84.4(C-2)，73.1，71.7，70.9(3CH2Ph)，70.2(C-5)， 64.3(C-4)，55.5，55.4和55.3(3OCH3)，51.2(C-1))。元素分析：C29H35NO6的计 算值：C，70.57；H，7.15；N，2.84。实测值：C，70.70；H，6.95；N，3.02。
制备硒鎓和锍硫酸盐203、207、204和208的一般方法。
将硒代阿糖醇201或205、或硫代阿糖醇202或206和环硫酸酯197在 HFIP(1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇)中的混合物放入反应容器中，加入K2CO3(20 mg)。在密封管中、在指示温度下将搅拌的反应混合物加热如下所注明的时 间。反应进程通过试样的TLC分析进行跟踪(展开剂EtOAc:MeOH，10:1)。 当有限的试剂已经基本上耗尽时，冷却混合物，然后用CH2Cl2稀释，蒸发， 得到浆状残余物。用柱色谱纯化(EtOAc至EtOAc:MeOH，10:1)，得到纯硒鎓 盐203、207和锍盐204、208。
2，3，5-三-O-对甲氧苯甲基-1，4-二脱氧-1，4-[[(2R，3S，4R，5R)-2，4-亚苄基二 氧基-5，6-异亚丙基二氧基-3-(磺氧基)己基]-环亚硒鎓基 (episelenoniumylidene)]-D-阿糖醇内盐(203)
在65℃，将硒代阿糖醇201(500mg，0.89mmol)与环硫酸酯197(430mg， 1.1mmol)在HFIP(2mL)中反应12小时，得到化合物203无色非晶形固体(790 mg，95％，基于201)。[α]D-39(c 1.0，CH2Cl2)；1H NMR(CD2Cl2)δ：7.50-6.80(m， 17H，Ar.)，5.70(s，1H，CHPh)，4.60(m，1H，H-4′)，4.55(dd，1H，J2′，3′＝8.2，H-2′)， 4.53-4.48(m，5H，H-3′，2CH2Ph)，4.44(m，1H，H-2)，4.43和4.38(两个d，2H，JAB ＝11.4，CH2Ph)，4.28(m，2H，H-3，H-6′a)，4.25(dd，1H，J1′a，1′b＝11.8，J1′b，2′＝1.9， H-1′b)，4.23-4.17(m，3H，H-5′，H-4，H-6′b)，4.00(dd，1H，J4，5a＝5.9，J5a，5b＝9.8， H-5a)，3.92(dd，1H，J1′a，2′＝5.9，J1′a，1′b＝11.8，H-1′a)，3.80(m，1H，H-5b)，3.81， 3.80和3.79(三个s，9H，3OCH3)，3.52(dd，1H，J1b，2＝1.1，J1a，1b＝12.3，H-1b)， 3.30(dd，J1a，2＝3.3，1H，H-1a)，1.36和1.38(两个s，6H，2CH3)。13C NMR(CD2Cl2) δ：160.0，159.9，159.7，137.4，130.2，129.8，129.7，129.6，129.5，128.6，128.5， 128.3，114.3，114.2，114.1，114.0(16C，Ar.)，108.3((CH3)2C)，101.0(CHPh)， 84.5(C-2)，82.2(C-3′)，79.3(C-5′)，75.8(CH2Ph)，74.0(C-2′)，73.3和71.8(2 CH2Ph)，71.6(C-3)，70.8(C-4′)，67.0(C-5)，65.0(C-6′)，64.2(C-4)，55.5，55.4和 55.3(3 OCH3)，48.6(C-1′)，47.4(C-1)，26.4，25.5(2 CH3)。HRMS.C45H55O14SSe 的计算值：931.2477。实测值：931.2471。
2，3，5-三-O-对甲氧苯甲基-1，4-二脱氧-1，4-[[(2R，3S，4R，5R)-2，4-亚苄基二 氧基-5，6-异亚丙基二氧基-3-(磺氧基)己基]-环亚硒鎓基]-L-阿糖醇内盐(207)
在65℃，硒代阿糖醇205(400mg，0.72mmol)与环硫酸酯197(350mg， 0.93mmol)在HFIP(2mL)中反应12小时，得到化合物207无色非晶形固体 (630mg，95％，基于205)。[α]D-14(c 2.8，CH2Cl2)；1H NMR(CD2Cl2)δ： 7.50-6.80(m，17H，Ar.)，5.73(s，1H，CHPh)，4.69(br.s，1H，H-4′)，4.64(dd，1H，J1′a， 2′＝6.9，J1′b，2′＝5.5，H-2′)，4.54(ddd，1H，J5′，6′a＝9.9，J5′，6b′＝3.5，J4′，5′＝6.5，H-5′)， 4.48(d，2H，CH2Ph)，4.44(m，1H，H-2)，4.37(m，1H，H-3)，4.32-4.24(m，3H，H-3′， H-6′a，H-6′b)，4.32和4.25(两个d，2H，JAB＝11.5，CH2Ph)，4.16(br.d，1H，J1′a，1′b＝ 11.9，H-1′b)，4.03(dd，1H，J1′a，2′＝6.9，H-1′a)，4.00(m，1H，H-1b)，4.10和3.95(两 个d，2H，JAB＝11.6，CH2Ph)，3.88(m，1H，H-4)，3.81，3.80和3.79(三个s，9H，3 OCH3)，3.56(dd，1H，J1a，2＝2.7，J1a，1b＝12.2，H-1a)，3.44(dd，1H，J4，5b＝9.6，J5a，5b ＝9.7，H-5b)，3.24(dd，1H，J4，5a＝6.7，H-5a)，1.38和1.42(两个s，6H，2 CH3)。13C NMR(CD2Cl2)δ：160.0，159.9，159.7，137.6，130.1，130.0，129.8，129.7，129.6， 129.5，128.8，128.7，128.5，114.2，114.1，113.9(16C，Ar.)，108.5((CH3)2C)， 101.2(CHPh)，83.1(C-3′)，82.9(C-2)，79.1(C-5′)，75.8(C-2′)，73.972.8和71.9(3 CH2Ph)，71.4(C-3)，71.3(C-4′)，66.7(C-5)，65.3(C-4)，65.0(C-6′)，55.5，55.4和 55.3(3OCH3)，47.4(C-1′)，45.2(C-1)，26.5，25.6(2CH3)。HRMS.C45H55O14SSe 的计算值：931.2477。实测值：931.2479。
2，3，5-三-O-对甲氧苯甲基-1，4-二脱氧-1，4-[[(2R，3S，4R，5R)-2，4-亚苄基二 氧基-5，6-异亚丙基二氧基-3-(磺氧基)己基]-环亚锍基]-D-阿糖醇内盐(204)
在75℃，硫代阿糖醇202(500mg，0.98mmol)与环硫酸酯197(470mg， 1.27mmol)在HFIP(1.5mL)中反应12小时，得到化合物204无色非晶形固体 (731mg，85％，基于202)。[α]D-26(c 1.0，CH2Cl2)；1H NMR(CD2Cl2)δ： 7.50-6.82(m，17H，Ar.)，5.56(s，1H，CHPh)，4.53-4.50(m，2H，H-4′，H-5′)，4.49和 4.41(两个d，2H，JAB＝11.7，CH2Ph)，4.42(m，1H，H-2′)，4.42和4.32(两个d，2H， JAB＝11.2，CH2Ph)，4.36和4.32(两个d，2H，JAB＝11.5，CH2Ph)，4.34-4.28(m， 2H，H-2，H-3)，4.26(dd，1H，J5′，6′b＝6.4，J6′a，6′b＝8.6，H-6′b)，4.20(dd，1H，J5′，6′a＝ 6.6，H-6′a)，4.09(dd，1H，J1′b，2′＝7.1，J1′a，1′b＝13.3，H-1′b)，4.08-4.04(m，2H，H-3′， H-4)，4.04(dd，1H，J1′a，2′＝4.0，H-1′a)，3.86-3.81(m，2H，H-1b，H-5b)，3.81，3.80， 3.79(3s，9H，3 OCH3)，3.76(dd，1H，J5a，5b＝9.4，J4，5a＝8.8，H-5a)，3.58(dd，1H， J1a，2＝3.5，J1a，1b＝13.2，H-1a)，1.37(s，6H，两个CH3)。13C NMR(CD2Cl2)δ： 160.1，160.0，159.8，137.5，133.4，133.2，133.1，130.2，129.9，129.8，129.5，128.5， 126.3，114.3，114.2和114.1(16C，Ar.)，108.3(CHPh)，101.3((CH3)2C)，82.7(C-2)， 82.1(C-3)，79.3(C-3′)，75.9(C-5′)，74.6(C-2′)，73.5，72.0，71.8(3CH2Ph)， 69.5(C-4′)，67.0(C-5)，66.0(C-4)，64.8(C-6′)，55.4，55.3和55.2(3 OCH3)， 49.2(C-1′)，48.9(C-1)，26.4，和25.6(2CH3)。HRMS.C45H55O14S2的计算值： 883.3033。实测值：883.3031。
2，3，5-三-O-对甲氧苯甲基-1，4-二脱氧-1，4-[[(2R，3S，4R，5R)-2，4-亚苄基二 氧基-5，6-异亚丙基二氧基-3-(磺氧基)己基]-环亚锍基]-L-阿糖醇内盐(208)
在75℃，将硫代阿糖醇206(400mg，0.78mmol)与环硫酸酯197(372mg， 1.0mmol)在HFIP(1.5mL)中反应12小时，得到化合物208无色非晶形固体 (570mg，83％，基于206)。[α]D+21(c 4.4，CH2Cl2)；1H NMR(CD2Cl2)δ： 7.50-6.70(m，17H，Ar.)，5.58(s，1H，CHPh)，4.50-4.46(m，2H，H-4′，H-5′)， 4.42(ddd，1H，J1′a，2′＝5.7，J1′b，2′＝3.2，J2′，3′＝9.8，H-2′)，4.37(s，2H，CH2Ph)， 4.22-4.10(m，8H，H-6′b，H-1′b，H-2，H-3，H-3′，CH2Ph)，3.87(dd，1H，J1b，2＝1， H-1b)，3.85(dd，1H，J1′a，2′＝5.7，J1′a，1′b＝12.5，H-1′a)，3.96和3.83(两个d，2H，JAB ＝11.3，CH2Ph)，3.74(dd，1H，J3，4＝7.9，H-4)，3.72，3.70，3.68(三个s，9H，三个 OCH3)，3.49(dd，1H，J1a，1b＝13.1，J1a，2＝3.2，H-1a)，3.40(dd，1H，J4，5b＝9.4， H-5b)，3.20(dd，1H，J4，5a＝6.7，J5a，5b＝9.5，H-5a)，1.27和1.29(两个s，6H，两个 CH3)。13C NMR(CD2Cl2)δ：160.1，160.0，159.7，137.5，130.2，129.8，129.7，129.6， 129.5，128.6，128.5，128.2，126.5，114.2，114.1和113.9(16C，Ar.)，108.3(CHPh)， 101.1((CH3)2C)，82.5(C-2)，82.1(C-3′)，79.2(C-3)，75.9(C-5′)，73.8(C-2′)，72.9， 72.0，71.6(3CH2Ph)，70.6(C-4′)，66.6(C-5)，66.4(C-4)，64.9(C-6′)，55.5，55.4和 55.3(3OCH3)，49.7(C-1′)，48.2(C-1)，26.4和25.6(2CH3)。元素分析： C45H54O14S2的计算值：C，61.21；H，6.16。实测值：C，61.25；H，6.13。
2，3，5-三-O-对甲氧苯甲基-1，4-二脱氧-1，4-[[(2R，3S，4R，5R)-2，4-亚苄基二 氧基-5，6-异亚丙基二氧基-3-(磺氧基)己基]-亚铵基(iminoniumlidene)]-D- 阿糖醇内盐(217)
在55℃，在搅拌下在密封的反应容器中，将亚氨基阿糖醇212(450mg， 0.9mmol)和环硫酸酯197(470mg，1.2mmol)的混合物在含有K2CO3(20mg) 的丙酮(2mL)中加热12小时。反应进程通过试样的TLC分析进行跟踪(展开 剂EtOAc:MeOH，10:1)。当亚氨基阿糖醇212已经完全地耗尽时，冷却混合 物，然后用CH2Cl2稀释，蒸发，得到浆状残余物。用柱色谱纯化(EtOAc 至EtOAc:MeOH，10:1)，得到亚铵盐(iminium salt)217非晶形固体(600mg， 77％，基于212)。[α]D+10(c 0.5，CH2Cl2)；1H NMR(CD2Cl2)δ：7.50-6.73(m，17H， Ar.)，5.54(s，1H，CHPh)，4.56-4.53(m，2H，H-3′，H-5′)，4.52和4.38(两个d，2H， JAB＝12.4，CH2Ph)，4.46和4.36(两个d，2H，JAB＝12.0，CH2Ph)，4.20和4.14(两 个d，2H，JAB＝11.5，CH2Ph)，4.15(m，1H，H-2′)，4.11(dd，1H，J5′，6′b＝4.2，J6′a，6′b＝ 8.6，H-6′b)，4.09(dd，1H，J5′，6′a＝6.1，H-6′a)，3.89(br.d，1H，J3′，4′＝6.7，H-4′)， 3.74(m，1H，H-3)，3.77，3.75，3.73(三个s，9H，3OCH3)，3.65(d，1H，J1b，2＝3.5， H-2)，3.58(dd，1H，J4，5b＝4.1，J5a，5b＝10.0，H-5b)，3.43(dd，1H，J4，5a<1，H-5a)， 3.30(m，2H，H-1′b，H-1b)，3.14(dd，1H，J1′a，1′b＝12.1，J1′a，2′＝6.1，H-1′a)，2.96(dd， 1H，J1a，2<1，J1a，1b＝10.1，H-1a)，2.80(m，1H，H-4)，1.18和1.21(两个s，6H，2 CH3)。13C NMR(CD2Cl2)δ：159.6，159.5，159.4，138.1，130.3，130.2，130.1，129.9， 129.8，129.4，128.9，128.3，126.3，113.9，113.8，113.7(16C，Ar.)，109.2(CHPh)， 100.8((CH3)2C)，79.8(C-2)，79.7(C-3)，77.1(C-4′)，74.6(C-3′)，73.0(C-2′)，71.6， 71.1，71.0(3 CH2Ph，C-5′)，68.4(C-4)，65.6(C-5)，59.2(C-6′)，56.4(C-1)，55.4， 55.3，55.2(3 OCH3)，55.2(C-1′)，27.0和25.6(2CH3)。元素分析：C45H54KNO14S 的计算值：C，59.78；H，6.02；N，1.55。实测值：C，60.01；H，6.07；N，1.55。
2，3，5-三-O-对甲氧苯甲基-1，4-二脱氧-1，4-[[(2R，3S，4R，5R)-2，4-亚苄基二 氧基-5，6-异亚丙基二氧基-3-(磺氧基)己基]-亚铵基(iminoniumlidene)]-L-阿 糖醇内盐(219)
在55℃，在搅拌下，在密封的反应容器中，将亚氨基阿糖醇216(450mg， 0.9mmol)和环硫酸酯197(470mg，1.2mmol)的混合物在含有K2CO3(20mg) 的丙酮(2mL)中加热12小时。反应进程通过试样的TLC分析进行跟踪(展开 剂EtOAc:MeOH，10:1)。当亚氨基阿糖醇216已经完全地耗尽时，冷却混合 物，然后用CH2Cl2稀释，蒸发，得到亚浆状残余物。用柱色谱纯化(EtOAc 至EtOAc:MeOH，10:1)，得到铵盐219非晶形固体(620mg，81％，基于216)。 [α]D+15(c 1.0，CH2Cl2)；1H NMR(CD2Cl2)δ：7.38-6.68(m，17H，Ar.)，5.57(s，1H， CHPh)，4.51-4.47(m，2H，H-3′，H-5′)，4.36和4.31(两个d，2H，JAB＝11.8， CH2Ph)，4.54和4.17(两个d，2H，JAB＝11.8，CH2Ph)，4.15和4.06(两个d，2H， JAB＝11.6，CH2Ph)，4.04-4.01(m，3H，H-6′a，H-6′b，H-2′)，3.86(dd，1H，J3′，4′＝6.3， H-4′)，3.69(m，2H，H-2，H-3)，3.68，3.66和3.65(三个s，9H，3OCH3)，3.57(dd， 1H，J4，5b＝3.3，J5a，5b＝10.0，H-5b)，3.38(dd，1H，J1′a，1′b＝13.3，J1′b，2′＝5.6，H-1′b)， 3.28(dd，1H，J4，5a＝2.9，H-5a)，3.16(dd，1H，J1a，1b＝10.3，H-1b)，2.58(m，2H，H-4， H-1′a)，2.53(dd，1H，J1a，2＝3.9，H-1a)，1.27和1.34(两个s，6H，2 CH3)。13C NMR(CD2Cl2)δ：159.7，159.5，159.4，138.1，130.2，130.1，130.0，129.9，129.7， 129.4，128.9，128.3，126.2，114.0，113.9和113.8(16C，Ar.)，109.3(CHPh)， 100.9((CH3)2C)，83.5(C-2)，80.4(C-3)，79.6(C-4′)，77.6(C-2′)，74.7(C-3′)， 72.7(CH2Ph)，71.2(两个CH2Ph，C-5′，C-4)，66.9(C-5)，65.6(C-6′)，58.1(C-1)， 55.4(3OCH3，C-1′)，26.9和25.7(两个CH3)。元素分析：C45H54KNO14S的计算 值：C，59.78；H，6.02；N，1.55。实测值：C，60.12；H，6.17；N，1.60。
偶合产物脱保护得到最终化合物191-196的一般方法。
将受保护的偶合产物203、204、207、208、217或218溶于CH2Cl2(2mL) 中，然后加入TFA(10mL)，并在室温下搅拌混合物6-8小时。反应进程通过 试样的TLC分析进行跟踪(展开剂EtOAc:MeOH:H2O，7:3:1)。当原料基本上 耗尽时，减压除去TFA和CH2Cl2。用CH2Cl2(4x2mL)冲洗残余物，倾析出 CH2Cl2，除去裂解的保护基。将残留胶质溶于MeOH中，用柱色谱纯化(和 EtOAc:MeOH，2:1)，得到纯化的化合物191-196无色非晶形和吸湿性的固体。
1，4-二脱氧-1，4-[[(2R，3S，4R，5R)-2，4，5，6-四羟基-3-(磺氧基)己基]-环亚硒 鎓基]-D-阿糖醇内盐(191)
向203(500mg)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入TFA(10mL)，得到化合物191 无色、非晶形和吸湿性的固体(160mg，67％)。[α]D-21(c 0.1，H2O)；1H NMR(D2O)δ：4.70(m，1H，H-2)，4.55(dd，1H，J2′，3′＝4.9，J3′，4′＝1.3，H-3′)， 4.49(ddd，1H，J1′b，2′＝9.7，J1′a，2′＝3.9，H-2′)，4.39(dd，1H，J3，4＝3.1，J2，3＝3.7， H-3)，4.14(ddd，1H，J4，5a＝8.3，J4，5b＝5.2，J3，4＝3.1，H-4)，3.96(dd，1H，J5a，5b＝ 12.6，H-5b)，3.91(dd，1H，J1′a，1′b＝12.1，H-1′b)，3.87(dd，1H，H-5a)，3.81(dd，1H， H-1′a)，3.78(dd，1H，J4′，5′＝9.2，H-4′)，3.71(dd，1H，J5′，6′b＝2.8，J6′a，6′b＝11.6， H-6′b)，3.69(m，1H，H-5′)，3.67(br.d，2H，H-1a，H-1b)，3.54(dd，1H，J5′，6′a＝5.6， H-6′a)。13C NMR(D2O)δ：78.6(C-3)，78.2(C-3′)，77.8(C-2)，70.5(C-5′)，70.1(C-4)， 69.2(C-4′)，67.7(C-2′)，62.7(C-6′)，59.4(C-5)，46.5(C-1′)，44.4(C-1)。HRMS. C11H22O11SSeNa(M+Na)的计算值：464.9946。实测值：464.9945。
1，4-二脱氧-1，4-[[(2R，3S，4R，5R)-2，4，5，6-四羟基-3-(磺氧基)己基]-环亚硒 鎓基]-L-阿糖醇内盐(194)
向207(500mg)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入TFA(10mL)，得到化合物194 无色、非晶形和吸湿性的固体(210mg，71％)。[α]D-45(c 0.1，H2O)；1H NMR(D2O)δ：4.69(m，1H，H-2)，4.57(dd，J3′，4′＝1.3，J2′，3′＝4.9，1H，H-3′)， 4.48(ddd，1H，J1′a，2′＝9.2，J1′b，2′＝4.6，H-2′)，4.37(t，J2，3＝J3，4＝3.2，1H，H-3)， 4.05(ddd，1H，J4，5a＝8.6，J3，4＝3.2，J4，5b＝5.1，H-4)，3.98(dd，1H，J5a，5b＝12.5，J4，5b ＝5.1，H-5b)，3.86(dd，1H，H-5a)，3.85(dd，1H，H-1′b)，3.82(dd，1H，J1′a，1′b＝12.3， H-1′a)，3.77(dd，1H，J4′，5′＝4.9，H-4′)，3.72(dd，1H，J5′，6′a＝5.3，J5′，6′b＝1.8，H-5′)， 3.68(br.d，2H，H-1a，H-1b)，3.67(dd，1H，J6′a，6′b＝11.2，H-6′b)，3.53(dd，1H， H-6′a)。13C NMR(D2O)δ：78.4(C-3)，78.1(C-3′)，77.8(C-2)，70.5(C-5′)，69.7(C-4)， 69.2(C-4′)，67.2(C-2′)，62.7(C-6′)，59.4(C-5)，46.4(C-1′)，44.9(C-1)。HRMS. C11H22O11SSeNa(M+Na)的计算值：464.9946。实测值：464.9944。
1，4-二脱氧-1，4-[[(2R，3S，4R，5R)-2，4，5，6-四羟基-3-(磺氧基)己基]-环亚锍 基]-D-阿糖醇内盐(192)
向204(500mg)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入TFA(10mL)，得到化合物192 无色、非晶形和吸湿性的固体(136mg，61％)。[α]D-19(c 0.2，MeOH)；1H NMR(D2O)δ：4.62(ddd，1H，J2，3＝3.4，J1a，2＝3.4，J1b，2＝6.7，H-2)，4.57(dd，1H， J3′，4′＝1.4，J2′，3′＝5.0，H-3′)，4.49(ddd，1H，J1′a，2′＝3.9，J1′b，2′＝8.9，J2′，3′＝5.0， H-2′)，4.35(dd，1H，J3，4＝2.7，H-3)，4.06(ddd，1H，J4，5a＝8.4，J4，5b＝4.8，H-4)， 3.99(dd，1H，J5a，5b＝12.4，H-5b)，3.87(dd，1H，H-5a)，3.85(dd，1H，J1′b，2′＝8.9， J1′a，1′b＝13.5，H-1′b)，3.83(dd，1H，H-1′a)，3.80(dd，1H，J4′，5′＝8.8，H-4′)，3.75(d， 2H，H-1a，H-1b)，3.71(dd，1H，J5′，6′b＝2.6，J6′a，6′b＝11.6，H-6′b)，3.68(ddd，1H， J5′，6′a＝5.7，H-5′)，3.54(dd，1H，H-6′a)。13C NMR(D2O)δ：78.0(C-3)，77.6(C-3′)， 76.9(C-2)，70.4(C-5′)，69.9(C-4)，68.9(C-4′)，67.6(C-2′)，62.7(C-6′)，59.3(C-5)， 48.6(C-1′)，46.9(C-1)。HRMS.C11H22O11S2Na(M+Na)的计算值：417.0501。实 测值：417.0500。
1，4-二脱氧-1，4-[[(2R，3S，4R，5R)-2，4，5，6-四羟基-3-(磺氧基)己基]-环亚锍 基]-L-阿糖醇内盐(195)
向208(400mg)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入TFA(10mL)，得到化合物195 无色、非晶形和吸湿性的固体(165mg，75％)。[α]D-9.6(c0.5，MeOH)；1H NMR(D2O)δ：4.63(dd，1H，J1a，2＝4.0，J1b，2＝4.0，J2，3＝3.3，H-2)，4.57(dd，1H， J2′，3′＝5.0，J3′，4′＝1.2，H-3′)，4.50(ddd，J2′，3′＝5.0，H-2′)，4.35(br.t.，1H，J2，3＝3.3， H-3)，4.07(ddd，1H，J3，4＝2.7，J4，5a＝1.9，J4，5b＝5.1，H-4)，3.99(dd，1H，J5a，5b＝ 12.4，H-5b)，3.87(dd，1H，H-5a)，3.85(dd，1H，J1′b，2′＝4.0，J1′a，1′b＝9.6，H-1′b)， 3.83(dd，1H，J1′a，2′＝3.9，H-1′a)，3.80(dd，1H，J4′，5′＝8.8，H-4′)，3.75(d，2H，H-1a， H-1b)，3.71(dd，1H，J5′，6′b＝2.7，J6′a，6′b＝11.6，H-6′b)，3.68(ddd，1H，J5′，6′a＝5.6， H-5′)，3.54(1H，dd，H-6′a)。13C NMR(D2O)δ：77.9(C-3)，77.6(C-3′)，76.9(C-2)， 70.4(C-5′)，69.9(C-4)，68.9(C-4′)，67.5(C-2′)，62.7(C-6′)，59.3(C-5)，48.6(C-1′)， 46.9(C-1)。HRMS.C11H22O11S2Na(M+Na)的计算值：417.0501。实测值： 417.0501。
1，4-二脱氧-1，4-[[(2R，3S，4R，5R)-2，4，5，6-四羟基-3-(磺氧基)己基]-亚铵 基]-D-阿糖醇内盐(193)
向217(800mg)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入TFA(10mL)，得到化合物193 无色、非晶形和吸湿性的固体(236mg，68％)。[α]D-11(c 0.5，MeOH)；1H NMR(D2O)δ：4.56(dd，1H，J2′，3′＝5.3，J3′，4′＝1.2，H-3′)，4.40(ddd，1H，J1′a，2′，＝ 7.0，J1′b，2′＝1.8，J2′，3′＝5.3，H-2′)，4.27(ddd，1H，J1a，2＝5.1，J1b，2＝2.5，J2，3＝2.9， H-2)，4.01(dd，1H，J3，4＝3.6，H-3)，3.90(dd，1H，J5a，5b＝12.7，J4，5b＝4.6，H-5b)， 3.87(dd，1H，J4，5a＝6.7，H-5a)，3.77(dd，1H，J4′，5′＝9.1，J3′，4′＝1.2，H-4′)，3.71(dd， 1H，J1′a，1′b＝11.8，H-1′b)，3.68(dd，1H，J1a，1b＝12.8，H-1b)，3.67(m，1H，H-5′)， 3.64(d，J6′a，6′b＝13.2，H-6′b)，3.53(dd，1H，H-1′a)，3.52(m，2H，H-1a，H-4)，3.45(d， 1H，H-6′a)。13C NMR(D2O)δ：77.1(C-3′)，75.8(C-3)，75.1(C-4)，73.6(C-2)， 70.4(C-5′)，68.5(C-4′)，66.2(C-2′)，62.7(C-1)，58.6(C-1′)，58.1(C-6′)，57.9(C-5)。 HRMS.C11H23NO11SNa(M+Na)：的计算值400.0889。实测值：400.0887。
1，4-二脱氧-1，4-[[(2R，3S，4R，5R)-2，4，5，6-四羟基-3-(磺氧基)己基]-亚铵 基]-L-阿糖醇内盐(196)
向218(600mg)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入TFA(10mL)，得到化合物196 无色、非晶形和吸湿性的固体(265mg，80％)。[α]D-35(c 0.1，MeOH)；1H NMR(D2O)δ：4.53(dd，J3′，4′＝1.2，J2′，3′＝5.2，1H，H-3′)，4.49(m，1H，H-2′)， 4.24(m，1H，H-2)，4.00(m，1H，H-3)，3.88(dd，1H，J5a，5b＝12.5，J4，5b＝4.9，H-5b)， 3.85(dd，1H，J4，5a＝7.3，H-5a)，3.77(dd，1H，J4′，5′＝9.0，J3′，4′＝1.2，H-4′)，3.73(dd， 1H，J1′a，1′b＝11.8，H-1′b)，3.71(dd，1H，H-1′a)，3.66(dd，1H，J1a，1b＝12.8，H-1b)， 3.65(m，1H，H-5′)，3.54-3.49(m，4H，H-1a，H-4，H-6′a，H-6′b)。13C NMR(D2O) δ：77.2(C-3′)，75.9(C-3)，75.8(C-4)，74.1(C-2)，70.4(C-5′)，68.5(C-4′)，66.9(C-2′)， 62.8(C-1)，60.9(C-1′)，58.8(C-6′)，58.6(C-5)。HRMS.C11H23NO11SNa(M+Na)的 计算值：400.0889。实测值：400.0887。
5.2.13 实施例13：Salacinol和Blintol的其它链增长类似物的合成(方案 49至52)
概述.在23℃测量旋光度。1H和13C NMR波谱分别是在500和125MHz 下记录的。所有的归属均利用二维实验(1H-1H COSY、HMQC、HMBC)进行 确认。柱色谱是用Merck硅胶60(230-400目)进行的。MALDI-TOF质谱是 在perSeptive Biosystems Voyager-DE光谱仪上记录的，使用2，5-二羟基苯甲 酸作为基质。
1，3:4，6-二-O-亚苄基-2，5-二-O-对甲氧苯甲基-D-甘露糖醇(226)
在0℃，向NaH(44.7mmol)的DMF(100mL)悬浮液中逐滴加入1，3:4，6- 二-O-亚苄基-D-甘露糖醇(6.4g，17.1mmol)，并在N2氛围中搅拌反应混合物 1小时。然后将对甲氧基氯化苄(7.0g，44.7mmol)的DMF(30mL)溶液加入 到反应混合物中，在室温另外搅拌后者3小时。将混合物倒入冰冷水中，用 EtOAc(3X100ml)萃取。将合并的有机层用水(2X50ml)洗涤，用无水Na2SO4 干燥。然后除去溶剂，用柱色谱法纯化残余物，得到产物(226)浅黄色油(8.7g， 81％)。
4，6-O-亚苄基-2，5-二-O-对甲氧苯甲基-D-甘露糖醇(227)
向1，3:4，6-二-O-亚苄基-2，5-二-O-对甲氧苯甲基-D-甘露糖醇(5.8g)的 MeOH(150mL)溶液中加入PTSA(160mg)，在室温搅拌反应混合物4小时。 然后通过加入Et3N终止反应，真空除去溶剂，得到浅黄色浆液，将其用快 速柱色谱纯化，得到227白色固体(3.62g，73％)。1H NMR(CDCl3)：δ 7.27-6.80(13H，Ar-H)，5.31(1H，s，Ph-CH-)，4.60(2H，dd，MeO-Ph-CH2-)， 4.50(2H，dd，MeO-Ph-CH2-)，4.25(1H，dd，J6a，6b＝10.6，J6a，5＝4.9Hz，H-6a)， 4.01(1H，dd，J3，2＝9.6，J3，3-OH＝10.2Hz，H-3)，3.93-3.78(4H，m，H2-1，H-4，H-5)， 3.80，3.72(2x-OMe)，3.58(2H，m，H-2，H-6b)，2.17(1H，dd，OH-1)，2.09(1H，d， OH-3)。13C NMR(CDCl3)：δ 159.7-114.1(18C，Ar)，100.6(Ph-CH-)，78.5(C-4)， 76.6(C-2)，72.8，71.8(2xMeO-Ph-CH2-)，69.8(C-6)，68.9(C-3)，67.6(C-5)， 61.8(C-1)，55.5，55.4(2x-OMe)。MALDI：m/e 532.48(M++Na))。元素分析： C29H34O8的计算值：C，68.22；H，6.71。实测值：C，68.02；H，6.82。
2，5-二-O-对甲氧苯甲基-4，6-O-亚苄基-D-甘露糖醇-1，3-环亚硫酸酯(228)
在冰浴中，将227(11.2g，21.9mmol)和Et3N(84.0mmol)的混合物在 CH2Cl2(100mL)中搅拌。然后用20分钟滴加入亚硫酰氯(31.0mmol)的 CH2Cl2(10mL)溶液，另外搅拌混合物30分钟。将混合物倒入冰冻水中，用 CH2Cl2(2x100ml)萃取。用盐水溶液洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，浓 缩。利用柱色谱(8:1，5:1，3:1己烷∶EtOAc)，得到环亚硫酸酯228的非对 映体混合物(2.74g，76％)。主要异构体的数据：1H-NMR(CDCl3)：δ 7.48-6.84(Ar-H)，6.02(1H，Ph-CH-)，4.83(1H，d，H-1a)，4.80(1H，br t，H-3)， 4.72-4.56(4H，2xMeO-Ph-CH2-)，4.22(1H，dd，J6a，6b＝12.8，J6a，5＝3.7Hz，H-6a)， 4.16(1H，m，H-5)，4.03(1H，d，H-6b)，4.02(1H，m，H-2)，3.96(1H，br t，H-4)，3.81， 3.79(6H，2x-OMe)，3.61(1H，dd，J1a，1b＝12.9，J1b，2＝3.2Hz，H-1b)。13C NMR(CDCl3)：δ 80.1(C-5)，78.6(C-3)，77.1(C-4)，76.7(C-2)，72.2， 72.0(2xPh-CH2-)，61.3(C-6)，58.2(C-1)。MALDI：m/e579.6(M++Na)。
4，6-O-亚苄基-2，5-二-O-对甲氧苯甲基-D-甘露糖醇-1，3-环硫酸酯(222)
向化合物228(2.58g，4.63mmol)在CH3CN:CCl4混合物中的溶液(100mL) 中加入高碘酸钠(1.48g，6.95mmol)和RuCl3(100mg)，而后加入水(20mL)。 然后在室温下搅拌混合物2小时。通过硅胶填料过滤反应混合物，连续地用 EtOAc洗涤。除去挥发性溶剂，用EtOAc(2x100ml)萃取水溶液。用饱和NaCl 洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，减压蒸发。用快速柱色谱纯化残余物， 得到222白色固体(2.30g，86％)。1H NMR(CDCl3)：δ 7.39-6.77(13H，Ar-H)， 5.32(1H，s，Ph-CH-)，5.08(1H，d，J3，2＝9.8Hz，H-3)，4.50(4H，2xMeO-Ph-CH2-)， 4.46(1H，dd，J1a，2＝4.8Hz，H-1a)，4.32(1H，dd，J1b，1a＝10.1，J1b，2＝9.6Hz，H-1b)， 4.29(1H，dd，J6a，5＝5.6Hz，H-6a)，4.21(1H，ddd，H-2)，3.98(1H，d，J4，5＝9.6Hz， H-4)，3.81，3.72(2x-OMe)，3.80(1H，m，H-5)，3.60(1H，dd，J6a，6b＝10.4，J6b，5＝ 10.2Hz，H-6b)。13C NMR(CDCl3)：δ160.0-114.0(18C，Ar)，101.5(Ph-CH-)， 82.2(C-3)，76.3(C-4)，73.3，72.8(2xMeO-Ph-CH2-)，71.9(C-1)，69.6(C-6)， 66.0(C-5)，64.8(C-2)。55.5，55.4(2x-OMe)。MALDI：m/e 595.6(M++Na)。元素 分析：C29H32O10S的计算值：C，60.83；H，5.63。实测值：C，60.81；H，5.66。
2，3，5-三-O-对甲氧苯甲基-1，4-二脱氧-1，4-[[(2S，3S，4R，5R)-4，6-O-亚苄基 2，5-二-O-对甲氧苯甲基-3-(磺氧基)己基]-(R)-环亚锍基]-D-阿糖醇内盐(229)
将硫代-糖223(212mg，0.42mmol)和环硫酸酯222(296mg，0.52mmol) 加入到含有无水K2CO3(40mg)的1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇(HFIP)(3mL)中。在 65-70℃，在密封管中搅拌混合物42小时。减压除去溶剂，用快速柱色谱(3:1 己烷/EtOAc，而后20:1，15:1EtOAc/MeOH)纯化残余物。获得偶合产物229 白色非晶形固体(350mg，77％)。1H NMR(d6-丙酮)：δ 5.37(1H，s，Ph-CH-)， 4.92(1H，d，J3′，2′＝9.1Hz，H-3′)，4.83-4.54(10H，5xMeO-Ph-CH2-)，4.50(1H，m， H-3)，4.32(3H，m，H-1a′，H-2′，H-6a′)，4.23(1H，dd，J1b′，1a′＝13.6，J1b′，2′＝4.5Hz， H-1b′)，4.16(1H，m，H-5′)，4.06(1H，m，H-1a)，3.97-3.81(3H，m，H-4，H-4′，H-1b)， 3.80-3.66(15H，5x-OMe)，3.70(2H，m，H2-5)，3.51(1H，m，H-6b′)。13C NMR(d6- 丙酮)：δ 159.9-113.5(36C，Ar)，100.6(Ph-CH-)，83.6(C-3)，81.9(C-2)，77.9(C-4′)， 72.9(C-2′)，72.4(C-3′)，72.7，72.6，71.7，71.4，71.3(5xMeO-Ph-CH2-)，69.9(C-6′)， 67.2(C-5′)，66.7(C-5)，65.2(C-4)。54.8，55.7(5x-OMe)，50.9(C-1′)，48.0(C-1)。
1，4-二脱氧-1，4[[2S，3S，4R，5R]-2，4，5，6-四羟基-3-(磺氧基)己基](R)-环亚 锍基]-D-阿糖醇内盐(220)
向化合物229(240mg)的CH2Cl2(3mL)溶液中加入三氟乙酸(10mL)，而 后加入水(4mL)。在室温下搅拌混合物2小时。然后减压蒸发溶剂，用快速 柱色谱纯化残余物，得到220白色非晶形固体(72mg，82％)。1H NMR(D2O)： δ 4.60(1H，dd，J2，1＝4.0，J2，3＝3.7Hz，H-2)，4.50(1H，d，J3′，2′＝8.1Hz，H-3′)， 4.32(1H，dd，J3，4＝3.2Hz，H-3)，4.29(1H，ddd，J2′，1a′＝3.3，J2′，1b′＝7.7Hz，H-2′)， 3.99(1H，dd，J5a，4＝5.0Hz，J5a，5b＝10.8，，H-5a)，3.94(2H，m，H-1a′，H-4)，3.84(1H， dd，J5b′4＝7.1Hz，H-5b)，3.77(1H，dd，J1b′，1a′＝13.6Hz，H-1a′)，3.75-3.71(5H，m， H2-1，H-4′，H-5′，H-6a′)，3.54(1H，m，H-6b′)。13C NMR(D2O)：δ 78.3(C-3′)， 77.8(C-3)，76.8(C-2)，70.1(C-4′，C-4)，68.8(C-5′)，66.1(C-2′)，62.9(C-6′)， 59.2(C-5)，50.8(C-1′)，47.9(C-1)。MALDI：m/e 395.36(M++H)，417.58(M++Na)。 HRMS C11H21O11S2(M-H)的计算值：393.05119。实测值：393.05215。
2，3，5-三-O-对甲氧苯甲基-1，4-二脱氧-1，4[[2S，3S，4R，5R]-4，6-O-亚苄基 -2，5-二-O-对甲氧苯甲基-3-(磺氧基)己基](R/S)-环亚硒鎓基]-D-阿糖醇内盐 (230和231)
向HFIP(3mL)中加入1，4-二脱氧-2，3，5-三-O-对甲氧苯甲基-1，4-脱水-4- 硫代-D-阿糖醇224(254mg，0.45mmol)、4，6-O-亚苄基-2，5-O-二-对甲氧苯甲 基-1，3-O-磺酰基-D-甘露糖醇222(318mg，0.55mmol)和无水K2CO3(40mg)。 在65-70℃，在密封管中搅拌混合物36小时。减压除去溶剂，用快速柱色谱 (3:1己烷∶EtOAc，而后15:1EtOAc:MeOH)纯化残余物，得到230(286mg， 56％)和231(122mg，23％)白色非晶形固体，比例为5:2。
反式异构体(230)的数据∶1H NMR(d6-丙酮)：δ 7.45-6.79(25H，Ar-H)， 5.21(1H，s，Ph-CH-)，4.83(1H，br d，J3′，2′＝8.9Hz，H-3′)，4.81-4.39(10H， 5xMeO-Ph-CH2-)，4.73(1H，br dd，H-2)，4.55(1H，br dd，H-3)，4.30-4.19(4H，m， H2-1′，H-2′，H-6a′)，4.13(1H，m，H-5′)，4.09(1H，br d，J1a，1b＝13.1，H-1a)， 4.04(1H，m，H-4)，3.84-3.63(15H，5x-OMe)，3.81(1H，m，H-4′)，3.79(1H，m， H-5a)，3.72(1H，m，H-1b)，3.71(1H，dd，H-5b)，3.46(1H，dd，H-6b′)。13C NMR(d6- 丙酮)：δ 159.6-113.2(36C，Ar)，100.2(Ph-CH-)，84.4(C-3)，82.4(C-2)，77.9(C-4′)， 73.0(C-3′)，72.4(C-2′)，72.8，72.6，71.5，71.4，71.3(5xMeO-Ph-CH2-)，69.8(C-6′)， 67.4(C-5′)，67.3(C-5)，64.8(C-4)。54.7(5x-OMe)，50.0(C-1′)，45.8(C-1)。MALDI： m/e 1130.51(M+)，1050.74(M+-SO3)。元素分析：C58H65O16SSe：的计算值C， 61.64；H，5.89。实测值：C，61.31；H，5.66。
顺式异构体(231)的数据∶1H NMR(d6-丙酮)：δ 7.31-6.81(25H，Ar-H)， 5.30(1H，s，Ph-CH-)，4.86(1H，br d，J3′，2′＝9.0Hz，H-3′)，4.82-4.45(10H， 5xMeO-Ph-CH2-)，4.74(1H，br s，H-2)，4.68(1H，br s，H-3)，4.41(1H，m，H-4)， 4.29(2H，m，H-2′，H-6a′)，4.21(1H，dd，J5a，5b＝9.9，J5a，4＝5.4Hz，H-5a)，4.18(1H， m，H-5′)，4.06(2H，m，H2-1)，4.00(1H，dd，J5b，4＝9.4Hz，H-5b)，3.83(1H，m，H-4′)， 3.80-3.65(15H，5x-OMe)，3.63(1H，m，H-1a)，3.56(1H，br d，J1b，1a＝12.9，H-1b)， 3.48(1H，dd，J6b′，6a′＝10.4，J6b′，5′＝10.2Hz，H-6b′)。13C NMR(d6-丙酮)：δ 159.8-114.0(36C，Ar)，100.6(Ph-CH-)，83.2(C-2)，82.6(C-3)，77.8(C-4′)， 73.1(C-3′)，72.8(C-2′)，72.7，72.1，71.6，71.2，71.2(5xMeO-Ph-CH2-)，69.8(C-6′)， 67.2(C-5′)，65.6(C-5)，58.4(C-4)。54.8，54.7(5x-OMe)，42.3(C-1)，41.0(C-1′)。 MALDI：m/e 1130.81(M+)，1050.92(M+-SO3)。元素分析：C58H65O16SSe的计 算值：C，61.64；H，5.89。实测值：C，61.30；H，5.97。
1，4-二脱氧-1，4-[[2S，3S，4R，5R]-2，4，5，6-四羟基-3-(磺氧基)己基]-(R/S)-环 亚硒鎓基]-D-阿糖醇内盐(221和232)
按照与化合物220所使用的相同方法，使用TFA水溶液分别将硒鎓盐230 和231去保护基，分别得到化合物221(85％)和232(81％)。反式异构体221的数 据∶1H NMR(D2O)：δ 4.68(1H，dd，J2，1＝3.8，J2，3＝3.7Hz，H-2)，4.49(1H，d， J3′，2′＝7.7Hz，H-3′)，4.37(1H，dd，J3，4＝3.2Hz，H-3)，4.29(1H，ddd，J2′，1a′＝4.0， J2′，1b′＝7.2Hz，H-2′)，4.05(1H，ddd，J4，5a＝5.1Hz，J4，5b＝8.9，，H-4)，3.99(1H，dd， J1a’，1b’＝12.3Hz H-1a′)，3.94(1H，dd，J5a，5b＝12.6Hz，H-5a)，3.83(1H，dd，H-5b)， 3.81(1H，dd，H-1b’)，3.70(3H，m，H-4′，H-5′，H-6a′)，3.67(2H，d，H2-1)，3.54(1H， dd，J6b’，6a’＝12.3，J6b’，5’＝5.7Hz，H-6b′)。13C NMR(D2O)：δ 78.6(C-3′)， 77.6(C-3)，77.6(C-2)，70.1(C-5′)，70.0(C-4)，68.9(C-4′)，66.1(C-2′)，62.9(C-6′)， 59.4(C-5)，49.1(C-1′)，44.9(C-1)。MALDI：m/e 464.72(M++Na)，362.75(M++ H-SO3)。顺式异构体232的数据∶1H NMR(D2O)：δ 4.61(1H，ddd，J2，1b＝3.4，J2，3 ＝3.8Hz，H-2)，4.51(1H，d，J3′，2′＝8.0Hz，H-3′)，4.43(1H，t，J3，4＝3.8Hz，H-3)， 4.28(1H，ddd，J2′，1a′＝3.8，J2′，1b′＝7.8Hz，H-2′)，4.13(1H，ddd，J4，5a＝5.5Hz，J4，5b＝ 9.0，H-4)，4.08(1H，dd，J5a，5b＝12.2Hz H-5a)，3.97(2H，m，H-5b，H-1a′)， 3.97(1H，dd，H-b′)，3.71(4H，m，H-1a，H-4′，H-5′，H-6a′)，3.54(1H，dd，J6b′，6a′＝ 12.3，J6b′，5′＝4.9，H-6b′)，3.49(1H，dd，J1b，1a＝12.7Hz，H-1b)。13C NMR(D2O)：δ 79.0(C-3′)，78.6(C-2)，78.2(C-3)，70.1(C-5′)，69.0(C-4′)，66.0(C-2′)，64.1(C-4)， 62.9(C-6′)，58.2(C-5)，42.6(C-1)，41.5(C-1′)。MALDI：m/e 464.69(M++Na)， 362.56(M++H-SO3)。HRMS C11H21O11SSe(M-H)的计算值：440.9964。实测 值：440.9961。
5.2.14 实施例14：D-来苏糖醇(Lyxitol)和D-核糖醇衍生的Salacinol的 类似物的合成(方案53至57)
概述.使用Rudolph Research Autopol II旋光计，在23℃测定旋光性。1H 和13C NMR波谱分别是在500和125MHz频率下、在Varian Inova波谱仪上 记录的。所有的归属均利用标准Varian脉冲程序、借助于二维1H、1H(gCOSY) 或1H、13C(gHMQC)实验进行确认。用MesRec软件处理波谱。使用2，5-二 羟基苯甲酸作为基质，在PerSeptive Biosystems Voyager-DE波谱仪上，获得 基质促进的激光解吸电离飞行时间(MALDI-TOF)质谱。柱色谱是用Merck 硅胶60(230-400目)进行的。
2，3，5-三-O-苄基-D-来苏糖醇(239)
在0℃，向搅拌的2，3，5-三-O-苄基-D-来苏呋喃糖苷238(5.64g，13.4mmol) 的EtOH(150mL)溶液中逐步加入硼氢化钠(0.215g，6.72mmol)。在0℃搅拌 1.5小时之后，用AcOH终止反应，浓缩反应混合物。用EtOAc(200mL)稀 释残余物，用水(2X100mL)和盐水(100mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机 相，并浓缩。用快速色谱(己烷∶EtOAc，1:3→1:1)纯化粗产物，得到无色油 239(5.50g，97％)∶[α]D-20.5(c 0.54，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ 7.38-7.25(m， 15H，Ar)，4.74和4.54(2H，2d，Ja，b＝11.5Hz，CH2Ph)，4.63(s，2H，CH2Ph)，4.53 和4.48(2d，各1H，Ja，b＝12.5Hz，CH2Ph)，4.01(1H，ddd，J3，4＝1.8Hz，J4，5a＝ J4，5b＝6.1Hz，H-4)，3.88(1H，dd，J1a，1b＝11.7Hz，J1a，2＝4.1Hz，H-1a)，3.81(1H， dd，J2，3＝5.9Hz，H-3)，3.75(1H，dd，J1b，2＝3.7Hz，H-1b)，3.72(1H，ddd，H-2)， 3.55(1H，dd，J5a，5b＝9.9Hz，H-5a)，3.47(1H，dd，H-5b)；13C NMR(CDCl3)δ 137.84，137.80，137.75(3Cipso)，128.52-127.79(15C，Ar)，79.48(C-2)，77.00(C-3)， 74.37，73.44，72.38(3CH2Ph)，71.22(C-5)，69.67(C-4)，60.47(C-1)；MALDI-TOF MS：m/e 423.07(M++H)，445.12(M++Na)，4.61.11(M++K)。元素分析： C26H30O5的计算值：C，73.91；H，7.16。实测值：C，74.05；H，7.21。
2，3，5-三-O-苄基-1-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-D-来苏糖醇(240)
在0℃，在N2氛围中，将239(5.24g，12.4mmol)、咪唑(3.72g，54.6mmol) 和TBDMSCl(2.07g，13.6mmol)在干燥DMF(50mL)中的混合物搅拌30分钟。 用冰(20mL)终止反应，在Et2O(200mL)和H2O(100mL)之间分配反应混合 物。用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤分离的有机相。将有机层用无水 Na2SO4干燥，浓缩。用快速色谱(己烷∶EtOAc，3:1)纯化残余物，得到无色 油240(6.164g，93％)∶[α]D-14.4°(c 0.87，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ 7.35-7.25(15H，m，Ar)，4.74和4.60(2H，2d，Ja，b＝11.7Hz，CH2Ph)，4.69和 4.51(2H，2d，Ja，b＝11.9Hz，CH2Ph)，4.51和4.45(2H，2d，Ja，b＝11.6Hz，CH2Ph)， 4.05(1H，dddd，J3，4＝2.3Hz，J4，5a＝J4，5b＝5.9Hz，J4，OH＝5.9Hz，H-4)，3.88(1H， dd，J1a，1b＝11.0Hz，J1a，2＝4.2Hz，H-1a)，3.78(1H，dd，J1b，2＝4.9Hz，H-1b)， 3.77(1H，dd，J2，3＝4.1Hz，H-3)，3.73(1H，ddd，H-2)，3.54(1H，dd，H-5a)，3.49(1H， dd，H-5b)，3.02(1H，d，OH)，0.891(9H，s，(CH3)3CSi)，0.05(6H，s，(CH3)2Si)；13C NMR(CDCl3)δ 149.11，145.62，140.95(3Cipso)，128.35-127.60(15C，Ar)， 80.25(C-2)，77.25(C-3)，73.65，73.26，72.84(3CH2Ph)，71.16(C-5)，69.75(C-4)， 62.04(C-1)，25.88(3C，(CH3)3CSi)18.23(1C，CSi)，-5.40，-5.44(2C，(CH3)2Si)； MALDI-TOF MS：m/e 537.89(M++H)，559.33(M++Na)。元素分析：C32H44O5Si 的计算值：C，71.60；H，8.26。实测值：C，71.44；H，8.34。
2，3，5-三-O-苄基-D-核糖醇(242)
将含有对硝基苯甲酸(4.06g，24.2mmol)和三苯基膦(6.36g，24.2mmol) 的240(6.50g，12.1mmol)的THF(60ml)溶液冷却至0℃。用2小时将偶氮二 羧酸二异丙基酯(4.8mL，24.2mmol)的THF(30mL)溶液加入到混合物中。 在环境温度下搅拌20小时之后，浓缩反应混合物，而后在Et2O(200mL)和 H2O(100mL)之间分配。用饱和NaHCO3水溶液(3X50mL)、而后盐水(50mL) 洗涤有机相。将有机层用无水Na2SO4干燥，真空浓缩。将残余物溶于 MeOH(50mL)中，加入1N NaOMe/MeOH(1.0mL)。在室温下搅拌混合物1 小时，浓缩。将残余物在Et2O(150mL)和H2O(100mL)之间分配。将有机层 用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩。将残余物重新溶于THF(50 mL)中，加入四丁基氟化铵(1M，在THF中，13.0mL，13.0mmol)。在室温 下搅拌混合物1.5小时，并在Et2O(150mL)和H2O(50mL)之间分配。将有机 层用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩。用快速色谱(己烷∶EtOAc， 4:1→1:1)纯化粗产物，得到无色油242(2.80g，57％)。参见Ref.100试验数 据。
1，4-脱水-2，3，5-三-O-苄基-4-硫代-D-来苏糖醇(243)
在0℃，在N2氛围中，向搅拌的242(6.01g，14.2mmol)的吡啶(60mL) 溶液中逐滴加入甲磺酰氯(2.70mL，2.5当量)。在0℃搅拌混合物2小时， 高真空浓缩。将残余物用EtOAc(200mL)稀释，用水(100mL)、1M HCl(100 mL)、饱和NaHCO3水溶液(2x100mL)和盐水(100mL)洗涤有机相。将有机 层用无水Na2SO4干燥，浓缩。将残余物以及Na2S.9H2O(4.61g，1.3当量) 溶于干燥DMF(60mL)中。在105℃下搅拌混合物2小时。冷却至室温后， 用Et2O(200mL)稀释混合物，用水(3x100mL)、而后盐水(100mL)洗涤。将 有机层用无水Na2SO4干燥，浓缩。用快速色谱(己烷∶EtOAc，5:1)纯化粗产 物，得到无色油243(5.20g，87％)∶[α]D+94.0°(c 0.93，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ 7.38-7.22(15H，m，Ar)，4.88和4.78(2H，2d，Ja，b＝11.6Hz， CH2Ph)，4.68(2H，s，CH2Ph)4.49(2H，s，CH2Ph)，4.20(1H，dd，J2，3＝3.1Hz，J3，4＝ 3.8Hz，H-3)，4.04(1H，ddd，J1a，2＝9.2Hz，J1b，2＝6.3Hz，H-2)，3.89(1H，dd，J4，5a＝ 7.3Hz，J5a，5b＝8.7Hz，H-5a)，3.58(1H，m，H-4)，3.54(1H，dd，J4，5b＝6.6Hz， H-5b)，3.07(1H，dd，J1a，1b＝9.2Hz，H-1a)，2.92(1H，dd，H-1b)；13C NMR(CDCl3) δ138.85，138.33，138.27(3Cipso)，128.68-127.64(15C，Ar)，83.71(C-2)， 78.99(C-3)，73.81，73.56，72.37(3CH2Ph)，70.42(C-5)，40.92(C-4)，30.56(C-1)； MALDI-TOF MS：m/e 421.29(M++H)，443.29(M++Na)，459.29(M++K)， 511.32(M++Bn)，313.28(M+-OBn)。元素分析：C26H28O3S的计算值：C，74.25； H，6.71。实测值：C，74.02；H，6.73。
1，4-脱水-4-硫代-D-来苏糖醇(244)
在-78℃，向浓缩的NH3(～30mL)中逐步加入金属锂(4小块)。然后将 243(0.70g，1.7mmol)的Et2O(5mL)溶液逐滴加入到混合物中。在-78℃→室 温下搅拌混合物5小时。用MeOH(5mL)终止反应，浓缩。用快速色谱 (CH2Cl2:MeOH，1:10→1:8)纯化粗产物，得到无色油244(0.215g，86％)：[α]D +3.96°(c 0.21，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ 4.38(1H，dd，J2，3＝4.3Hz，J3，4＝6.7 Hz，H-3)，4.26(1H，ddd，J1a，2＝5.9Hz，J1b，2＝5.2Hz，H-2)，4.01(1H，dd，J4，5a＝ 2.6Hz，J5a，5b＝11.9Hz，H-5a)，3.69(1H，dd，J4，5b＝5.0Hz，H-5b)，3.56(1H，ddd， H-4)，3.04(1H，dd，J1a，1b＝11.5Hz，H-1a)，2.89(1H，dd，H-1b)；13C NMR(CDCl3) δ 76.62(C-2)，74.23(C-3)，60.16(C-5)，55.70(C-4)，37.43(C-1)。元素分析： C5H10O3S的计算值：C，39.98；H，6.71。实测值：C，39.62；H，6.65。
1，4-脱水-2，3，5-三-O-对甲氧苯甲基-4-硫代-D-来苏糖醇(235)
在0℃，在N2氛围中，将244(0.201g，1.33mmol)的DMF(20mL)溶液 加入到NaH(60％，在油中，175mg，3.3当量)的DMF(30mL)悬浮液中。在 0℃搅拌45分钟之后，逐滴加入对甲氧基氯化苄(0.687g，3.3当量)。在室温 下搅拌反应混合物2小时，而后用冰(20mL)终止。将该混合物用水(50mL) 稀释，用Et2O(3X100mL)萃取。用无水Na2SO4上干燥有机相，并浓缩。用 快速色谱(己烷∶EtOAc，8:1→5:1)纯化粗产物，得到无色油235(0.640g， 94％)：[α]D-2.08°(c0.25，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ 7.28-7.19(6H，m，Ar)， 6.90-6.79(6H，m，Ar)，4.76和4.59(2H，2d，Ja，b＝11.4Hz，CH2Ar)，4.48(2H，s， CH2Ar)，4.43和4.42(2H，2d，Ja，b＝11.4Hz CH2Ar)，4.14(1H，dd，J2，3＝3.1Hz， J3，4＝4.0，H-3)，3.98(1H，ddd，J1a，2＝9.2Hz，J1b，2＝6.1Hz，H-2)，3.82(1H，dd， J4，5a＝7.2Hz，J5a，5b＝8.7Hz，H-5a)，3.81(3H，s，CH3OAr)，3.80(3H，s，CH3OAr)， 3.79(3H，s，CH3OAr)，3.53(1H，ddd，J4，5b＝6.6Hz H-4)，3.47(1H，dd，H-5b)， 3.01(1H，dd，J1a，1b＝9.3Hz，H-1a)，2.86(1H，dd，H-1b)；13C NMR(CDCl3)δ 159.45，159.42，159.32，(3Cipso)，131.01-113.84(15C，Ar)，83.41(C-2)，78.38(C-3)， 73.34，73.20，72.03(3CH2Ar)，70.08(C-5)，55.52，55.49，55.47(3CH3OAr)， 45.98(C-4)，30.59(C-1)；MALDI-TOF MS：m/e 511.28(M++H)，533.26(M+ Na)，549.21(M++K)。元素分析：C29H34O6S的计算值：C，68.21；H，6.71。 实测值：C，67.90；H，7.09。
1，4-脱水-2，3，5-三-O-对甲氧苯甲基-4-硫代-D-核糖醇(236)
在0℃，在N2氛围中，将246(0.510g，3.4mmol)的DMF(30mL)溶液 加入到NaH(60％，在油中，0.449g，3.3当量)的DMF(50mL)悬浮液中。在 0℃搅拌45分钟之后，逐滴加入对甲氧基溴(1.74g，3.3当量)。在室温下搅 拌反应混合物2小时，而后用冰(20mL)终止。将该混合物用水(100mL)稀释， 用Et2O(3X100mL)萃取。用无水Na2SO4上干燥有机相，并浓缩。用快速色 谱(己烷∶EtOAc，8:1→5:1)纯化粗产物，得到白色固体236(1.58g，91％)。 参见Ref.103试验数据。
2，3，5-三-O-对甲氧苯甲基-1，4-二脱氧-1，4-[[(2S，3S)-2，4-O-亚苄基-3-(磺 氧基)丁基]-(S)-环亚锍基]-D-来苏糖醇内盐(247)
向235(90mg，0.176mmol)和L-环硫酸酯237(57mg，1.2当量)HFIP(0.5 mL)中的混合物中加入K2CO3(5mg)。在70℃，在密封管中搅拌混合物16小 时。浓缩反应混合物，用快速色谱(CH2Cl2:MeOH，1:0→15:1)纯化粗产物， 得到非晶形固体247(124mg，90％)∶[α]D-11.58°(c 0.53，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ 7.46-6.84(17H，m，Ar)，5.36(1H，s，CH2Ph)，4.85(1H，ddd，J1a，2＝ 6.1Hz，J1b，2＝8.6Hz，J2，3＝2.5Hz，H-2)，4.70和4.45(2H，2d，Ja，b＝11.0Hz， CH2Ar)，4.60(2H，s，CH2Ar)，4.57(1H，dd，J3’，4a’＝5.5Hz，J4a’4b’＝11.0Hz， H-4a’)，4.53(1H，dd，J3，4＝3.9Hz，H-3)，4.44(1H，m，H-3’)，4.33(1H，m，H-4)， 4.30和4.26(2H，2d，Ja，b＝11.7Hz，CH2Ar)，4.26-4.21(2H，m，H-2’，H-1a’)， 4.19(1H，dd，J1a’1b’＝13.6Hz，H-1b’)，3.91(1H，dd，J1a，1b＝12.9Hz，H-1a)， 3.81(1H，dd，J4，5a＝4.6Hz，J5a，5b＝9.8Hz，H-5a)，3.80(3H，s，CH3OAr)，3.79(3H， s，CH3OAr)，3.76(3H，s，CH3OAr)，3.74(1H，dd，J3’4b’＝3.9Hz，H-4b’)，3.71(1H， dd，J4，5b＝4.6Hz，H-5b)，3.54(1H，dd，H-1b)；13C NMR(CDCl3)δ 159.86，159.81， 159.77(3Cipso，PMB)，137.04(1Cipso，Ph)，130.32-113.98(20C，Ar)，101.50(1C， CH2Ph)，81.51(C-2)，78.33(C-3)，76.01(C-2’)，74.24，73.38和73.29(3CH2Ar)， 69.54(C-4’)，67.72(C-3’)，65.41(C-5)，62.55(C-4)，54.15-53.29(3C，CH3OAr)， 47.63(C-1’)，41.40(C-1)；MALDI-TOF MS：m/e 783.45(M++H)，805.21(M+ Na)，821.84(M++K)。元素分析：C40H46O12S2的计算值：C，61.36；H，5.92。 实测值：C，61.61；H，6.04。
2，3，5-三-O-对甲氧苯甲基-1，4-二脱氧-1，4-[[(2S，3S)-2，4-O-亚苄基-3-(磺 氧基)丁基]-(R)-环亚锍基]-D-核糖醇内盐(248)
向1，4-脱水-2，3，5-三-O-对甲氧苯甲基-4-硫代-D-核糖醇(236)(300mg， 588mmol)和L-环硫酸酯237(192mg，1.2当量)的HFIP(1.5mL)溶液中加入 K2CO3(20mg)。在70℃，在密封管中搅拌混合物16小时。浓缩反应混合物， 用快速色谱(CH2Cl2:MeOH，1:0→20:1)纯化粗产物，得到白色泡沫体248(425 mg，92％)∶[α]D+64.2°(c 0.26，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ 7.42-6.84(17H，m， Ar)，5.53(1H，s，CH2Ph)，4.66和4.54(2H，2d，Ja，b＝11.3Hz，CH2Ar)，4.53(1H， ddd，J2’3’＝J3’，4a’＝9.8Hz，J3’，4b’＝5.3Hz，H-3’)，4.48(1H，dd，J4a’4b’＝10.8Hz， H-4a’)，4.45(1H，d，J1a’，1b’＝13.9Hz，H-1a’)，4.85(1H，dd，J1a，2＝J2，3＝2.6Hz， H-2)，4.44和4.27(2H，2d，Ja，b＝11.2Hz，CH2Ar)，4.34和4.19(2H，2d，Ja，b＝11.9 Hz，CH2Ar)，4.23(1H，dd，J1b’，2b’＝2.9Hz，H-2’)，4.15(1H，dd，J3，4＝9.5Hz， H-3)，4.01(1H，dd，H-1b’)，3.82(3H，s，CH3OAr)，3.81(3H，s，CH3OAr)，3.80(3H， s，CH3OAr)，3.76(1H，dd，H-4b’)，3.68(1H，ddd，J4，5a＝J4，5b＝2.0Hz，H-4)， 3.58(2H，br s，H-1a，H-1b)，3.34(1H，dd，J5a，5b＝10.9Hz，H-5a)，3.29(1H，dd， H-5b)；13C NMR(CDCl3)δ 160.08，160.05，159.95(3Cipso，PMB)，136.82(1Cipso， Ph)，136.82-114.09(20C，Ar)，101.44(1C，CH2Ph)，81.66(C-3)，76.64(C-2’)， 76.34(C-2)，73.64，73.10，72.51(3CH2Ar)，69.16(C-4’)，65.68(C-3’)，64.09(C-4)， 62.17(C-5)，55.50-55.46(3CH3OAr)，51.34(C-1’)，43.68(C-1)。MALDI-TOF MS： m/e 783.31(M++H)，805.34(M++Na)，821.87(M++K)。元素分析：C40H46O12S2： 的计算值C，61.36；H，5.92。实测值：C，61.19；H，5.98。
1，4-二脱氧-1，4-[[(2S，3S)-2，4-二羟基-3-(磺氧基)丁基]-(S)-环亚锍基]-D- 来苏糖醇内盐(233)
向搅拌的247(120mg，0.153mmol)的TFA(10mL)溶液中加入水(1mL)， 并在室温搅拌反应混合物2小时。浓缩反应混合物，用快速色谱 (CH2Cl2:MeOH，3:1→EtOAc:MeOH:H2O，6:3:1)纯化粗产物，得到非晶形固 体233(30mg，78％)∶[α]D+8.23°(c 0.21，D2O)；1H NMR(D2O)δ 4.85(1H， ddd，J1a，2＝6.8Hz，J1b，2＝9.6Hz，J2，3＝3.0Hz，H-2)，4.61(1H，dd，J3，4＝3.2Hz， H-3)，4.38(1H，ddd，J2’3’＝7.4Hz，J3’4a’＝2.9Hz，J3’4b’＝9.6Hz，H-3’)， 4.34-4.26(2H，m，H-2’，H-4)，4.18(1H，dd，J4，5a＝5.1Hz，J5a，5b＝12.3Hz，H-5a)， 4.02(1H，dd，J4，5b＝9.4Hz，H-5b)，3.94(1H，dd，J1a’，1b’＝12.6Hz，J1a’，2’＝3.3Hz， H-1a’)，3.84(1H，dd，J1b’，2’＝3.5Hz，H-1b’)，3.83(1H，dd，J4a’4b’＝13.6Hz，H-4a’)， 3.73(1H，dd，J1a，1b＝13.3Hz，H-1a)，3.72(1H，dd，H-4b’)，3.62(1H，dd，H-1b)；13C NMR(D2O)δ 82.91(C-3’)，76.08(C-2)，75.34(C-3)，68.79(C-4)，68.01(C-2’)， 62.06(C-1’)，60.32(C-5)，50.91(C-4’)，43.84(C-1)；MALDI-TOF MS：m/e 335.04(M++H)，357.11(M++Na)。元素分析：C9H18O9S2的计算值：C，32.33； H，5.43。实测值：C，32.02；H，5.45。
1，4-二脱氧-1，4-[[(2S，3S)-2，4-二羟基-3-(磺氧基)丁基]-(R)-环亚锍基]-D- 核糖醇内盐(234)
向搅拌的248(202mg，0.258mmol)的TFA(20mL)溶液中加入水(2mL)， 并在室温搅拌反应混合物2小时。浓缩反应混合物，用快速色谱 (CH2Cl2:MeOH，3:1→EtOAc:MeOH:H2O，6:3:1)纯化粗产物，得到非晶形固 体234(69mg，81％)∶[α]D+40.9°(c 0.31，D2O)；δ 1H NMR(D2O)δ 4.57(1H， ddd，J1a，2＝J2，3＝3.3Hz，J1b，2＝2.0Hz，H-2)，4.28(1H，ddd，J1a’，2’＝J2’，3’＝3.6Hz， J1b’，2’＝7.1Hz，H-2’)，4.26(1H，dd，J3，4＝8.4Hz，H-3)，4.22(1H，ddd，J2’3’＝ J3’，4b’＝3.3Hz，J3’4a’＝7.5Hz，H-3’)，4.06(1H，dd，J4，5a＝3.2Hz，J5a，5b＝12.4Hz， H-5a)，4.03(1H，dd，J1a’，1b’＝13.2Hz，H-1a’)，3.93(1H，ddd，J4，5b＝5.4Hz，H-4)， 3.84(1H，dd，H-5b)，3.83(1H，dd，J4a’4b’＝12.9Hz，H-4a’)，3.80(1H，dd，H-1b)， 3.72(1H，dd，H-4b’)，3.65(1H，dd，J1a，1b＝14.5Hz，H-1a)，3.40(1H，dd，H-1b)；13C NMR(D2O)δ 79.80(C-3’)，75.19(C-3)，73.33(C-2)，65.41(C-2’)，65.13(C-4)， 59.74(C-4’)，57.35(C-5)，51.06(C-1’)，44.3(C-1)；MALDI-TOF MS：m/e 335.07(M++H)，357.01(M++Na)。元素分析：C9H18O9S2的计算值：C，32.33； H，5.43。实测值：C，32.12；H，5.67。
5.2.15 实施例15：合成链增长的硒、硫和氮类似物的新合成路线(方案 58-65)
酶活性试验。使用麦芽糖作为底物，并测定葡糖的释放，分析MGA的 抑制作用。在37℃，在100mM MES缓冲液(pH值6.5)中进行反应15分钟。 通过煮沸3分钟将反应终止。获取20μL等分样品，并加入到在96孔平皿中 的100μL葡萄糖氧化酶试验试剂(Sigma)中。进行反应1小时，在450nm处 测定吸光度，从而确定反应中由于MGA活性而产生的葡糖量。将活性的一 个单位定义为：每分钟水解一摩尔麦芽糖。一式三份地进行所有反应，吸光 度测量值平均，得到最终结果。
酶动力学：使用葡萄糖氧化酶试验测定重组体MGA的动力学参数，以 增加的麦芽糖浓度(1mM-3.5mM)加入酶(15nM)后产生的葡萄糖来测定，反 应时间15分钟。使用程序GraFit4.0.14，将数据与Michaelis-Menten方程式 拟合，计算酶的动力学参数Km和Vmax。以改变抑制剂浓度，通过测定由 MGA造成的麦芽糖水解速度，确定每个抑制剂的Ki值。将数据标定在 Lineweaver-Burk图(1/速度对1/[底物])中，利用方程式Ki＝Km[I]/(Vmax)m-Km 求出Ki值，其中“m”是直线斜率。将从每个不同的抑制剂浓度获得的Ki值 平均，计算所报道的每个抑制剂的Ki。
苄基2，3-O-[(2R，3R)-2，3-二甲氧基丁烷-2，3-二基]-β-D-吡喃半乳糖苷 (262)
向苄基β-D-吡喃半乳糖苷(261)114(10.0g，37.0mmol)的无水MeOH(200 mL)溶液中加入2，3-丁二酮(4.0mL，45.6mmol)、原甲酸三甲基酯(25mL， 0.23mol)。在室温，加入CSA(300mg)作为催化剂，然后将反应混合物回流 24小时。当等分样品的TLC分析(己烷∶EtOAc，1:1)显示原料全部消耗时， 通过加入三乙胺(1mL)来终止反应。用柱色谱纯化(己烷∶EtOAc，2:1)，得 到化合物262无色固体(10.2g，72％)。[α]22 D-58.7(c 1.0，CH2Cl2)；1H NMR(CDCl3)：δ 7.40-7.24(m，5H，Ar)，4.90和4.74(2d，2H，JAB＝12.3，CH2Ph)， 4.60(d，1H，J1，2＝8.0，H-1)，3.98(dd，1H，J2，3＝10.3，H-2)，3.95(m，1H，H-4)， 3.94(dd，1H，J5，6a＝6.7，H-6a)，3.81(dd，1H，J5，6b＝4.6，J6a，6b＝11.7，H-6b)， 3.74(dd，1H，J3，4＝3.0，H-3)，3.57(m，1H，H-5)，3.28和3.25(2s，6H，2 x OCH3)， 1.33和1.32(2s，6H，2 x CH3)。13C NMR(CDCl3)：δ 138.0，128.4，127.7， 127.6(CAr)，100.9(C-1)，100.5，100.0(2 x C(OMe)(OR))，75.2(C-5)，71.3(CH2Ph)， 70.4(C-3)，68.4(C-4)，67.1(C-2)，62.7(C-6)，48.3，48.2(2x OCH3)，17.9，17.8(2 x CH3)。元素分析：C19H28O8的计算值：C，59.36；H，7.34。实测值：C，59.33； H，7.30。
苄基2，3-O-[(2R，3R)-2，3-二甲氧基丁烷-2，3-二基]-β-D-吡喃葡萄糖苷 (264)和苄基3，4-O-[(2R，3R)-2，3-二甲氧基丁烷-2，3-二基]-β-D-吡喃葡萄糖苷 (20)
向苄基β-D-吡喃葡萄糖苷(263)115(15.0g，55.5mmol)的无水MeOH(200 mL)中加入2，3-丁二酮(6.0mL，68.4mmol)和原甲酸甲基酯(37.5mL，0.34 mol)。在室温，加入CSA(300mg)作为催化剂，然后将反应混合物回流24 小时。当等分样品的TLC分析(己烷∶EtOAc，1:1)显示原料全部消耗时，形 成两个主要产物264和265。通过加入三乙胺(1mL)来终止反应。用柱色谱(己 烷∶EtOAc，2:1)纯化，得到化合物264和265(264:265＝1.8:1)无色固体(264， 11.4g，53％，265，6.3g，30％)，产率基于263)。
化合物264∶[α]22 D-48.3(c 1.0，CH2Cl2)；1H NMR(CDCl3)：δ 7.41-7.20(m， 5H，Ar)，4.86和4.67(2d，2H，JAB＝12.3，CH2Ph)，4.62(d，1H，J1，2＝7.9，H-1)， 3.84(dd，1H，J5，6a＝3.0，J6a，6b＝12.0，H-6a)，3.79(dd，1H，J5，6b＝4.4，H-6b)，3.73(t， 1H，J3，4＝J4，5＝9.5，H-4)，3.67(t，1H，J2，3＝J3，4＝9.5，H-3)，3.55(dd，1H，H-2)， 3.34(ddd，1H，H-5)，3.26和3.25(2s，6H，2 x OCH3)，1.31和1.30(2s，6H，2 x CH3)。13C NMR(CDCl3)：δ 137.8，128.5，127.9，127.6(CAr)，100.7(C-1)，99.8， 99.7(2 x C(OMe)(OR))，76.2(C-5)，72.8(C-3)，71.7(CH2Ph)，69.5(C-2)，68.2(C-4)， 62.6(C-6)，48.2，48.1(2 x OCH3)，17.8(2 x CH3)。元素分析：C19H28O8的计算值： C，59.36；H，7.34。实测值：C，59.18；H，7.22。
化合物265∶[α]22 D+8.2(c 1.0，CH2Cl2)；1H NMR(CDCl3)：δ 7.40-7.25(m 5H，Ar)，4.90和4.68(2 d，2H，JAB＝11.7，CH2Ph)，4.47(d，1H，J1，2＝7.4，H-1)， 3.88(dd，1H，J5，6a＝3.0，J6a，6b＝12.0，H-6a)，3.75(dd，1H，J5，6b＝4.8，H-6b)， 3.74-3.68(m，2H，H-3，H-4)，3.62(dd，1H，J2，3＝8.6，H-2)，3.54(ddd，1H，H-5)， 3.30和3.26(2 s，6H，2 x OCH3)，1.34和1.30(2 s，6H，2 x CH3)。13C NMR(CDCl3)：δ 137.1，128.8，128.4，128.3(CAr)，102.9(C-1)，99.9，99.8(2 x C(OMe)(OR))，74.3(C-5)，72.0(CH2Ph)，71.9(C-4)，71.5(C-2)，66.0(C-3)， 61.6(C-6)，48.3，48.2(2 x OCH3)，17.9，17.8(2 x CH3)。元素分析：C19H28O8的计 算值：C，59.36；H，7.34。实测值：C，59.08；H，7.26。
苄基2，3-O-[(2R，3R)-2，3-二甲氧基丁烷-2，3-二基]-β-D-吡喃半乳糖苷 -4，6-环硫酸酯(259)
向在0℃冷却的苄基2，3-O-[(2R，3R)-2，3-二甲氧基丁烷-2，3-二基]-β-D-吡 喃半乳糖苷(262)(10.0g，26.0mmol)的CH2Cl2(50mL)和吡啶(50mL)溶液中 逐滴加入亚硫酰氯(4.7mL，64.4mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液。加入之后， 将反应混合物加热至室温，搅拌2小时。用TLC(己烷:EtOAc，1:1)监测反应 进程。当原料267已经基本上耗尽时，将反应混合物倒入碎冰(100mL)中， 用CH2Cl2(2x100mL)萃取，用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥。减压除去 溶剂和过量吡啶之后，将粗产物通过短硅胶柱。随后将环亚硫酸酯溶于 CH3CN-CCl4-H2O混合物(10:10:1，84mL)中，加入高碘酸钠(7.2g，33.8 mmol)。向该反应混合物中加入RuCl3.3H2O(100mg)作为催化剂。在室温下 搅拌反应混合物3小时。用TLC(己烷:EtOAc，2:1)监测反应进程。当环亚硫 酸酯已经耗尽时，观察到单个较小极性的斑点。通过短塞力特硅藻土柱过滤 反应混合物，用CH2Cl2(2x20mL)洗涤塞力特硅藻土。合并滤液，蒸发溶剂。 将残余物再溶解在CH2Cl2(200mL)中，用H2O(2x20mL)、盐水(2x10mL)洗 涤，用Na2SO4干燥。用柱色谱纯化(己烷∶EtOAc，1:1)，得到化合物259 无色固体(7.1g，60％，两步)。[α]22 D-165.3(c 1.0，CH2Cl2)；1H NMR(CDCl3)： δ 7.40-7.22(m，5H，Ar)，5.08(d，1H，J1，2＝3.0，H-1)，4.95和4.70(2d，2H，JAB＝ 12.1，CH2Ph)，4.78(dd，1H，J5，6a＝1.7，J6a，6b＝12.3，H-6a)，4.68(d，1H，H-4)， 4.63(dd，1H，J5，6b＝0.9，H-6b)，4.00(dd，1H，J2，3＝10.4，J3，4＝7.8，H-3)，3.92(dd， 1H，H-2)，3.66(br.s.，1H，H-5)，3.30和3.26(2s，6H，2 x OCH3)，1.34和1.31(2s， 6H，2 x CH3)。13C NMR(CDCl3)：δ 138.1，128.6，128.0，127.6(CAr)，100.9， 100.0(2 x C(OMe)(OR))，100.4(C-4)，81.1(C-1)，74.6(C-6)，71.2(CH2Ph)， 67.6(C-2)，66.1(C-3)，64.8(C-5)，48.5，48.3(2 x OCH3)，17.9，17.6(2 x CH3)。元素 分析：C19H26O10S的计算值：C，51.11；H，5.87。实测值：C，51.30；H，5.79。
苄基2，3-O-[(2R，3R)-2，3-二甲氧基丁烷-2，3-二基]-β-D-吡喃葡萄糖苷 -4，6-环硫酸酯(260)
向在0℃冷却的苄基2，3-O-[(2R，3R)-2，3-二甲氧基丁烷-2，3-二基]-β-D-吡 喃葡萄糖苷(264)(14.0g，36.4mmol)的CH2Cl2(50mL)和吡啶(50mL)溶液中 逐滴加入亚硫酰氯(6.6mL，90.4mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液。加入之后， 将反应混合物加热至室温，搅拌2小时。用TLC(己烷:EtOAc，1:1)监测反应 进程。当原料264已经基本上耗尽时，将反应混合物倒入碎冰(100mL)中， 用CH2Cl2(2x100mL)萃取，用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥。减压除去 溶剂和过量吡啶之后，将粗产物通过短硅胶柱，得到环亚硫酸酯的混合物。 随后将环亚硫酸酯溶于CH3CN-CCl4-H2O混合物(10:10:1，105mL)中，加入 高碘酸钠(9.3g，43.6mmol)。向该反应混合物中加入RuCl3.3H2O(100mg)作 为催化剂，在室温搅拌反应混合物3小时。用TLC(己烷:EtOAc，2:1)监测反 应进程。当环亚硫酸酯已经耗尽时，观察到单个较小极性的斑点。通过短塞 力特硅藻土柱过滤反应混合物，用CH2Cl2(2x20mL)洗涤塞力特硅藻土。合 并滤液，蒸发溶剂。将残余物再溶解在CH2Cl2(200mL)中，用H2O(2x50mL)、 盐水(2x50mL)洗涤，用Na2SO4干燥。用柱色谱纯化(己烷∶EtOAc，1:1)， 得到化合物260无色固体(10.9g，67％，两步)。[α]22 D-169.0(c1.0，CH2Cl2)； 1H NMR(CDCl3)：δ 7.40-7.23(m，5H，Ar)，4.90和4.71(2d，2H，JAB＝12.1， CH2Ph)，4.74(d，1H，H-1)，4.70-4.68(d，1H，H-4)，4.67(dd，1H，J5，6a＝10.4，H-6a)， 4.53(dd，1H，J5，6b＝5.0，J6a，6b＝10.6，H-6b)，4.02(dd，1H，J3，4＝9.9，H-3)， 3.80(ddd，1H，J4，5＝10.3，H-5)，3.70(dd，1H，J2，3＝9.2，J1，2＝8.5，H-2)，3.28和 3.26(2 s，6H，2 x OCH3)，1.38和1.35(2 s，6H，2 x CH3)。13C NMR(CDCl3)：δ 138.3，128.6，128.2，127.6(CAr)，101.1(C-1)，100.3，100.2(2 x C(OMe)(OR))， 80.7(C-4)，72.0(C-6)，71.8(CH2Ph)，69.7(C-2)，68.5(C-3)，65.8(C-5)，48.5，48.3(2 x OCH3)，17.7，17.6(2 x CH3)。元素分析：C19H26O10S的计算值：C，51.11； H，5.87。实测值：C，51.15；H，6.09。
制备硒鎓、锍和亚铵硫酸盐266-271的一般方法。
将1，4-脱水-2，3，5-O-对甲氧苯甲基-4-硒代-D-阿糖醇250或1，4-脱水 -2，3，5-O-对甲氧苯甲基-4-硫代-D-阿糖醇257和环硫酸酯259或260在 HFIP(1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇)中的混合物放入密封管中，加入K2CO3(10mg)。 在1，4-脱水-2，3，5-O-对甲氧苯甲基-4-亚氨基-D-阿糖醇258与环硫酸酯259和 260反应的情况下，使用无水丙酮代替HFIP。在指示温度下将搅拌的反应混 合物加热如下所注明的时间。用TLC(EtOAc:MeOH，10:1)监测反应进程。 当有限的试剂已经基本上耗尽时，冷却混合物至室温，然后用CH2Cl2稀释， 蒸发，得到浆状残余物。用柱色谱纯化(EtOAc至EtOAc:MeOH，10:1)，得 到纯的硒鎓、锍和铵盐266-271。
苄基-2，3-O-[(2R，3R)-2，3-二甲氧基丁烷-2，3-二基]-4-O-磺氧基-6-脱氧 -6-[1，4-二脱氧-2，3，5-三-O-对甲氧苯甲基-1，4-环亚硒鎓基-D-阿糖醇]-β-D-吡 喃半乳糖苷内盐(266)
在65-70℃，256(800mg，1.43mmol)与环硫酸酯259(770mg，1.72mmol) 在HFIP(2.0mL)中反应12小时，得到化合物266无色非晶形泡沫体(1.04g， 72％，基于256)。[α]22 D-48.4(c1.0，CH2Cl2)；1H NMR((CD3)2O)δ：7.45-6.85(m， 17H，Ar.)，4.95和4.68(2d，2H，JAB＝12.7，CH2Ph)，4.76(m，1H，H-3′)，4.72(ddd， 1H，H-2)，4.68(d，1H，J1′，2′＝7.4，H-1′)，4.64和4.60(2d，2H，JAB＝11.7，CH2Ph)， 4.58(m，1H，H-3)，4.50和4.42(2d，2H，JAB＝11.5，CH2Ph)，4.42(m，1H，H-5′)， 4.32和4.28(2d，2H，JAB＝11.7，CH2Ph)，4.20(dd，1H，J5′，6′a＝6.2，H-6′a)，4.18(m， 1H，H-4)，4.14(dd，1H，J5′，6′b＝2.1，J6′a，6′b＝12.0，H-6′b)，3.96(dd，1H，J1a，1b＝12.4， J1a，2＝1.3，H-1a)，3.90-3.87(m，2H，H-2′，H-4′)，3.79，3.78，3.75(3s，9H，3 x OCH3)，3.81-3.77(m，2H，H-5a，H-5b)，3.63(dd，1H，J1b，2＝3.2，H-1b)，3.23和 3.20(2s，6H，2 x OCH3)，1.24(s，6H，2 x CH3)。13C NMR((CD3)2O)δ：159.9， 159.8，159.7，138.6，130.1，130.0，129.8，129.7，129.6，129.5，129.3，128.4，127.5， 127.0，114.1，114.0和113.9(CAr)，101.3(C-1′)，100.0，99.4(2 x C(OR)2(OMe)2)， 83.8(C-3)，82.9(C-2)，74.4(C-3′)，72.7，71.6，71.1和70.6(4 x CH2Ph)，70.7(C-5′)， 68.5(C-4′)，67.0(C-5)，66.9(C-2′)，64.1(C-4)，54.9，54.8和54.7(3 x OCH3)， 47.9(C-6′)，47.4，47.2(2 x OCH3)，44.7(C-1)，17.45，17.44(2 x CH3)。MALDI MS m/e1027.22(M++Na)，1005.34(M++H)，925.23(M++H-SO3)。元素分析： C48H60O16SSe的计算值：C：57.42；H，6.02；实测值：C：57.11；H，6.14。
苄基-2，3-O-[(2R，3R)-2，3-二甲氧基丁烷-2，3-二基]-4-O-磺氧基-6-脱氧 -6-[1，4-二脱氧-2，3，5-三-O-对甲氧苯甲基-1，4-环亚锍基-D-阿糖醇]-β-D-吡喃 半乳糖苷内盐(267)
在75-80℃，257(800mg，1.57mmol)与环硫酸酯259(840mg，1.88mmol) 在HFIP(2.0mL)中反应12小时，得到化合物267无色非晶形泡沫体(1.12g， 75％，基于257)。[α]22 D-47.2(c 1.0，CH2Cl2)；1H NMR((CD3)2O)δ：7.60-6.80(m， 17H，Ar.)，4.86和4.68(2d，2H，JAB＝13.0，CH2Ph)，4.67和4.59(2d，2H，JAB＝ 13.0，CH2Ph)，4.62(m，1H，H-2)，4.50和4.44(2d，2H，JAB＝11.4，CH2Ph)， 4.48-4.42(m，2H，＝H-1′，H-3)，4.41(s，2H，CH2Ph)，4.34(ddd，1H，H-5′)，4.29(m， 1H，H-4′)，4.26(dd，1H，J5′，6′a＝6.2，J6′a，6′b＝13.1，H-6′a)，4.14(dd，1H，J5′，6′b＝4.3， H-6′b)，4.10(m，1H，H-4)，4.09(dd，1H，J1a，1b＝13.1，H-1a)，3.90(dd，1H，J4，5a＝ 3.4，J5aa，5b＝10.3，H-5a)，3.88-3.79(m，4H，H-5b，H-1b，H-2′，H-3′)，3.78，3.76(2 s，9H，3 x OCH3)，3.26和3.19(2s，6H，2 x OCH3)，1.25和1.24(2s，6H，2 x CH3)。13C NMR((CD3)2O)δ：159.9，159.8，159.7，138.6，138.5，132.8，130.4， 130.1，130.0，129.8，129.7，129.6，128.4，127.5，127.1，112.6，112.6和112.5(CAr)， 101.5(C-1′)，100.0，99.4(2 x C(OR)2(OMe)2)，82.8(C-3)，82.4(C-2)，73.7，72.9， 71.3和70.9(4 x CH2Ph)，71.9(C-4)，71.6(C-5′)，68.5(C-3′)，67.1(C-5)， 67.0(C-2′)，65.2(C-4′)，54.9，54.8(3 x OCH3)，49.0(C-6′)，47.7，47.4(2 x OCH3)， 47.2(C-1)，17.5，17.4(2 x CH3)。MALDI MS m/e 979.39(M++Na)，957.42(M++ H)，877.43(M++H-SO3)。HRMS.C48H60NaO16S2的计算值：979.3220。实测 值：
苄基-2，3-O-[(2R，3R)-2，3-二甲氧基丁烷-2，3-二基]-4-O-磺氧基-6-脱氧 -6-[1，4-二脱氧-2，3，5-三-O-对甲氧苯甲基-1，4-亚铵-D-阿糖醇]-β-D-吡喃半乳 糖苷内盐(268)
在55-60℃，258(1.0g，2.02mmol)与环硫酸酯259(1.09g，2.43mmol) 在无水丙酮(3.0mL)中反应12小时，得到化合物268无色非晶形泡沫体(1.69 g，89％，基于13)。[α]22 D-38.5(c1.0，CH2Cl2)；1H NMR(CD2Cl2)δ：7.55-6.78(m， 17H，Ar.)，4.85和4.58(2d，2H，JAB＝12.4，CH2Ph)，4.73(m，1H，H-4′)，4.52和 4.35(2d，2H，JAB＝11.7，CH2Ph)，4.45(m，1H，H-1′)，4.62(m，1H，H-2)，4.50和 4.44(2d，2H，JAB＝11.4，CH2Ph)，4.48-4.42(m，2H，＝H-3)，4.41和4.34(2d，2H， JAB＝11.8，CH2Ph)，4.31和4.27(2d，2H，JAB＝11.5，CH2Ph)，3.88-3.70(m，5H， H-2，H-3，H-2′，H-3′，H-5′)，3.76，3.75和3.73(3s，9H，3 x OCH3)，3.56(dd，1H， J4，5a＝5.1，J5a，5b＝9.9，H-5a)，3.44(dd，1H，J4，5b＝3.8，H-5b)，3.34-3.20(m，2H， H-6′b，H-1′b)，3.27和3.24(2s，6H，2 x OCH3)，3.00-2.62(m，3H，H-6′a，H-1a， H-4)，1.32和1.23(2s，6H，2 x CH3)。13C NMR(CD2Cl2)δ：159.5，159.4，159.3， 137.8，130.4，130.1，129.9，129.8，129.4，128.4，127.8，127.7，127.6，113.9，113.8， 113.7(CAr)，112.0(C-1′)，100.5，100.0(2 x C(OR)2(OMe)2)，84.2(C-2)，81.1(C-5′)， 75.8(C-4′)，74.7(C-3)，72.7，71.1，71.0和70.6(4 x CH2Ph)，70.4(C-4)，69.3(C-3′)， 68.6(C-5)，67.5(C-2′)，58.4(C-1)，55.4，55.3和55.2(3 x OCH3)，55.0(C-6′)，48.5， 48.2(2 x OCH3)，17.6，17.5(2 x CH3)。MALDI MS m/e 962.66(M++Na)， 939.63(M++H)，860.78(M++H-SO3)。HRMS.C48H61NNaO16S的计算值： 962.3609。实测值：
苄基-2，3-O-[(2R，3R)-2，3-二甲氧基丁烷-2，3-二基]-4-O-磺氧基-6-脱氧 -6-[1，4-二脱氧-2，3，5-三-O-对甲氧苯甲基-1，4-环亚硒鎓基-D-阿糖醇]-β-D-吡 喃葡萄糖苷内盐(269)
在65-70℃，256(800mg，1.43mmol)与环硫酸酯260(770mg，1.72mmol) 在HFIP(2.0mL)中反应12小时，得到化合物269无色非晶形泡沫体(1.01g， 70％，基于256)。[α]22 D-47.5(c1.0，CH2Cl2)；1H NMR((CD3)2O)δ：7.45-6.83(m， 17H，Ar.)，4.90和4.72(2d，2H，JAB＝12.4，CH2Ph)，4.84(m，1H，H-2)，4.73(d，1H， J1′，2′＝8.3，H-1′)，4.65和4.53(2d，2H，JAB＝11.3，CH2Ph)，4.66-4.62(m，2H， CH2Ph)，4.59(m，1H，H-3)，4.46和4.42(2d，2H，JAB＝11.9，CH2Ph)，4.36(dd，1H， J5′，6′a＝3.1，J6′a，6′b＝12.1，H-6′a)，4.33(m，1H，H-4)，4.30(t，1H，J3′，4′＝J4′，5′＝9.5， H-4′)，4.16(dd，1H，J5′，6′b＝3.3，H-6′b)，4.08(dd，1H，J1a，1b＝12.4，H-1a)， 4.08-4.02(m，1H，H-5′)，3.86-3.76(m，3H，H-3′，H-5a，H-5b)，3.80，3.79，3.77(3 s，9H，3 x OCH3)，3.75(dd，1H，J1b，2＝3.2，H-1b)，3.62(dd，1H，J2′，3′＝9.7，H-2′)， 3.24和3.21(2s，6H，2 x OCH3)，1.26和1.25(2s，6H，2 x CH3)。13C NMR((CD3)2O)δ：164.5，164.4，164.3，143.0，134.7，134.4，134.3，134.2，134.0， 133.9，133.0，132.2，132.0，118.6，118.5和118.4(CAr)，105.1(C-1′)，104.1， 104.0(2 x C(OR)2(OMe)2)，88.8(C-3)，87.7(C-2)，77.9(C-4′)，77.2(C-5′)，77.2， 76.3，75.9和75.3(4 x CH2Ph)，74.6(C-2′)，74.5(C-3′)，71.4(C-5)，70.0(C-4)， 59.5，59.4(3 x OCH3)，52.5(C-6′)，51.8，51.7(2 x OCH3)，50.0(C-1)，21.9，21.7(2 x CH3)。MALDI MS m/e 1027.19(M++Na)，1005.13(M++H)，925.24(M++H- SO3)。元素分析：C48H60O16SSe的计算值：C：57.42；H，6.02；实测值：C： 57.12；H，6.09。
苄基-2，3-O-[(2R，3R)-2，3-二甲氧基丁烷-2，3-二基]-4-O-磺氧基-6-脱氧 -6-[1，4-二脱氧-2，3，5-三-O-对甲氧苯甲基-1，4-环亚锍基-D-阿糖醇]-β-D-吡喃 葡萄糖苷内盐(270)
在75-80℃，257(800mg，1.57mmol)与环硫酸酯260(840mg，1.88mmol) 在HFIP(2.0mL)中反应12小时，得到化合物270无色非晶形泡沫体(1.17g， 78％，基于257)。[α]22 D-48.0(c 1.0，CH2Cl2)；1H NMR((CD3)2O)δ：7.45-6.85(m， 17H，Ar.)，4.89和4.70(2d，2H，JAB＝12.5，CH2Ph)，4.75(m，1H，H-2)，4.67和 4.53(2d，2H，JAB＝11.2，CH2Ph)，4.66-4.60(m，3H，H-1′，CH2Ph)，4.54(m，1H， H-3)，4.48(m，2H，CH2Ph)，4.38(dd，1H，J1a，2＝3.4，J1b，2＝3.1，H-1b)，4.10(m，2H， H-5′，H-6′a)，3.94-3.83(m，3H，H-5a，H-5b，H-6′b)，3.82-3.79(m，1H，H-3′)，3.80， 3.79和3.78(3s，9H，3 x OCH3)，3.62(dd，1H，J1′，2′＝8.1，J2′，3′＝9.8，H-2′)，3.25和 3.22(2s，6H，2 x OCH3)，1.25和1.24(2s，6H，2 x CH3)。13C NMR((CD3)2O)δ： 164.6，164.5，142.9，134.8，134.7，134.5，134.3，133.0，132.2，131.9，118.7，118.6， 118.5(CAr)，105.3(C-1′)，104.0(2 x C(OR)2(OMe)2)，88.1(C-3)，87.0(C-2)，77.4， 76.3，76.1和75.5(4 x CH2Ph)，76.9(C-4′)，76.8(C-5′)，74.5(C-3′)，74.4(C-2′)， 71.3(C-5)，70.2(C-4)，59.5，59.4(3 x OCH3)，53.6(C-1)，52.0(C-6′)，51.9，51.7(2 x OCH3)，21.9，21.8(2 x CH3)。MALDI MS m/e 979.47(M++Na)，957.46(M++H)， 877.50(M++H-SO3)。HRMS.C48H60NaO16S2的计算值：979.3220。实测值：
苄基-2，3-O-[(2R，3R)-2，3-二甲氧基丁烷-2，3-二基]-4-O-磺氧基-6-脱氧 -6-[1，4-二脱氧-2，3，5-三-O-对甲氧苯甲基-1，4-亚铵-D-阿糖醇]-β-D-吡喃葡萄 糖苷内盐(271)
在55-60℃，258(1.0g，2.02mmol)与环硫酸酯260(1.09g，2.43mmol) 在无水丙酮(3.0mL)中反应12小时，得到化合物271无色非晶形泡沫体(1.71 g，90％，基于258)。[α]22 D-39.1(c 1.0，CH2Cl2)；1H NMR(CD2Cl2)δ：7.42-6.60(m， 17H，Ar.)，4.72和4.47(2d，2H，JAB＝12.2，CH2Ph)，4.55-4.49(m，1H，H-1′)，4.49 和4.24(2d，2H，JAB＝11.9，CH2Ph)，4.36和4.34(2d，2H，JAB＝12.0，CH2Ph)， 4.18-4.14(m，1H，H-4′)，4.14和4.08(2d，2H，JAB＝11.3，CH2Ph)，3.87(t，1H，J2′，3′ ＝J3′，4′＝9.8，H-3′)，3.80-3.60(m，3H，H-2，H-3，H-5′)，3.68，3.67和3.66(3s，9H，3 x OCH3)，3.53(m，1H，H-5a)，3.50(dd，1H，H-2′)，3.40-3.25(m，2H，H-6′a，H-5b)， 3.23(dd，1H，H-1a)，3.16和3.13(2s，6H，2 x OCH3)，2.72-2.55(m，3H，H-1b，H-4， H-6′b)，1.19和1.18(2s，6H，2 x CH3)。13C NMR(CD2Cl2)δ：159.5，159.4，159.3， 137.9，137.8，130.2，130.1，130.0，129.8，129.4，128.2，127.7，127.5，127.4，114.0， 113.9和112.1(CAr)，100.0(C-1′)，99.8，99.7(2 2 x C(OR)2(OMe)2)，84.7(C-2)， 79.9(C-5′)，75.5(C-4′)，74.8(C-3)，72.8，71.2，70.9和70.8(4 x CH2Ph)，70.8(C-3′)， 70.0(C-4)，69.9(C-2′)，67.6(C-5)，58.4(C-1)，55.4，55.3和55.2(3 x OCH3)， 52.1(C-6′)，48.4，48.0(2 x OCH3)，17.7，17.6(2 x CH3)。MALDI MS m/e 962.97(M++Na)，940.00(M++H)，860.13(M++H-SO3)。元素分析： C48H60KNO16S的计算值：C：58.94；H，6.18；N，1.43；实测值：C：58.65； H，6.03；N，1.45。
制备硫酸盐272-277的一般方法
将受保护的偶合产物266-271溶于CH2Cl2(2mL)中，然后加入TFA(10 mL)，在室温下搅拌混合物2小时。用等分样品的TLC(EtOAc:MeOH:H2O， 7:3:1)分析来监测反应进程。当原料耗尽时，减压除去TFA和CH2Cl2。用 CH2Cl2(4x2mL)冲洗残余物，倾析出CH2Cl2，除去裂解的保护基。将残留胶 质溶于甲醇中，用柱色谱纯化(EtOAc和EtOAc:MeOH，2:1)，得到纯化的化 合物272-277无色非晶形和吸湿性的固体。
苄基-4-O-磺氧基-6-脱氧-6-[1，4-二脱氧-1，4-环亚硒鎓基-D-阿糖醇]-β-D- 吡喃半乳糖苷内盐(272)
向266(900mg，0.90mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入TFA(10mL)， 得到化合物272无色、非晶形和吸湿性的固体(427mg，90％)。[α]22 D+11.6(c 1.0，H2O)；1H NMR(CD3OD)δ：7.46-7.24(m，5H，Ar.)，4.92和4.70(2d，2H，JAB ＝11.9，CH2Ph)，4.73-4.70(m，1H，H-2)，4.67-4.65(m，1H，H-4′)，4.49-4.44(m，2H， H-1′，H-3)，4.24-4.20(m，1H，H-5′)，4.15-4.10(m，1H，H-4)，3.99(dd，1H，J4，5a＝ 5.7，J5a，5b＝11.7，H-5a)，3.94(dd，1H，J5′，6′a＝5.3，J6′a，6′b＝11.5，H-6′a)，3.92(dd，1H， H-6′b)，3.91(dd，1H，J4，5b＝2.4，H-5b)，3.73(dd，1H，J1a，2＝2.0，J1a，1b＝11.9，H-1a)， 3.70(dd，1H，J1b，2＝3.1，H-1b)，3.64(dd，1H，J3′，4′＝3.1，J2′，3′＝9.8，H-3′)，3.58(dd， 1H，J1′，2′＝7.7，H-2′)。13C NMR(CD3OD)δ：137.9，128.2，128.0，127.6(CAr)， 103.2(C-1′)，79.3(C-3)，78.7(C-2)，77.2(C-4′)，72.4(C-4)，72.3(C-3′)， 71.5(CH2Ph)，71.2(C-2′)，69.6(C-5′)，59.8(C-6′)，47.3(C-1)，44.5(C-5)。MALDI MS m/e 553.22(M++Na)，531.23(M++H)，451.33(M++H-SO3)。HRMS. C18H26NaO11SSe的计算值：553.0259。实测值：
苄基-4-O-磺氧基-6-脱氧-6-[1，4-二脱氧-1，4-环亚锍基-D-阿糖醇]-β-D-吡 喃半乳糖苷内盐(273)
向267(900mg，0.94mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入TFA(10mL)， 得到化合物273无色、非晶形和吸湿性的固体(395mg，87％)。[α]22 D+21.3(c 1.0，H2O)；1H NMR(CD3OD)δ：7.46-7.26(m，5H，Ar.)，4.92和4.72(2d，2H，JAB ＝12.0，CH2Ph)，4.73(m，1H，H-4′)，4.63(m，1H，H-2)，4.50(d，1H，J1′，2′＝7.8， H-1′)，4.39(m，1H，H-3)，4.24(m，1H，H-5′)，4.14-4.06(m，2H，H-4，H-5a)， 3.96(dd，1H，J5′，6′a＝9.6，J6′a，6′b＝13.3，H-6′a)，3.91(dd，1H，J4，5b＝9.2，J5a，5b＝10.1， H-5b)，3.84(dd，1H，J5′，6′b＝2.7，H-6′b)，3.80-3.73(m，2H，H-1a，H-1b)，3.73(dd， 1H，J3′，4′＝3.0，H-3′)，3.59(dd，1H，J2′，3′＝9.7，H-2′)。13C NMR(CD3OD)δ：137.9， 128.2，127.9，127.7(CAr)，103.3(C-1′)，78.4(C-3)，78.0(C-2)，76.6(C-4′)， 72.2(C-3′)，72.1(C-4)，71.6(CH2Ph)，71.1(C-2′)，69.6(C-5′)，59.6(C-5)，49.7(C-1)， 47.3(C-6′)。MALDI MS m/e 505.19(M++Na)，483.16(M++H)，403.28(M++H -SO3)。HRMS.C18H26NaO11S2的计算值：505.0814。实测值：
苄基-4-O-磺氧基-6-脱氧-6-[1，4-二脱氧-1，4-亚铵-D-阿糖醇]-β-D-吡喃半 乳糖苷内盐(274)
向268(1.2g，1.28mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入TFA(10mL)，得到 化合物274无色、非晶形和吸湿性的固体(505mg，85％)。[α]22 D-1.3(c 1.0， H2O)；1H NMR(D2O)δ：7.34-7.22(m，5H，Ar.)，4.76和4.60(2d，2H，JAB＝11.7， CH2Ph)，4.50(m，1H，H-4′)，4.37(d，1H，J1′，2′＝7.9，H-1′)，3.95(ddd，1H，H-2)， 3.79-3.72(m，2H，H-3，H-5′)，3.58(dd，1H，J3′，4′＝3.2，H-3′)，3.58-3.55(m，2H， H-5a，H-5b)，3.40(dd，1H，J2′，3′＝10.0，H-2′)，3.04(dd，1H，J5′，6′a＝2.2，J6′a，6′b＝ 14.1，H-6′a)，2.91(dd，1H，J1a，2＝1.2，J1a，1b＝11.1，H-1a)，2.68(dd，1H，J1b，2＝5.8， H-1b)，2.59(dd，1H，J5′，6′b＝8.4，H-6′b)，2.45(ddd，1H，H-4)。13C NMR(D2O)δ： 136.7，128.8，128.7，128.6(CAr)，101.8(C-1′)，78.8(C-4′)，78.7(C-3)，75.7(C-2)， 73.5(C-5′)，72.0(C-4)，71.9(C-3′)，71.8(CH2Ph)，70.9(C-2′)，60.6(C-5)，59.9(C-1)， 55.3(C-6′)。MALDI MS m/e 488.04(M++Na)，466.11(M++H)，386.19(M++H- SO3)。HRMS.C18H27NNaO11S的计算值：488.1203。实测值：
苄基-4-O-磺氧基-6-脱氧-6-[1，4-二脱氧-1，4-环亚硒鎓基-D-阿糖醇]-β-D- 吡喃葡萄糖苷内盐(275)
向269(900mg，0.90mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入TFA(10mL)， 得到化合物275无色、非晶形和吸湿性的固体(389mg，82％)。[α]22 D-7.2(c 1.0， H2O)；1H NMR(CD3OD)δ：7.46-7.24(m，5H，Ar.)，4.90和4.72(2d，2H，JAB＝ 12.1，CH2Ph)，4.70-4.68(m，1H，H-2)，4.54(d，1H，J1′，2′＝7.9，H-1′)，4.45(m，1H， H-3)，4.14(t，1H，J3′，4′＝J4′，5′＝8.9，H-4′)，4.14-4.10(m，1H，H-4)，4.08(dd，1H，J4，5a ＝2.8，H-5a)，3.98(dd，1H，J5′，6′a＝5.7，J6′a，6′b＝12.0，H-6′a)，3.97-3.92(m，1H，H-5′， H-6′b)，3.90(dd，1H，J5a，5b＝12.3，H-5b)，3.75-3.71(m，2H，H-1a，H-1b)，3.64(dd， 1H，J3′，4′＝8.9，H-3′)，3.40(dd，1H，J1′，2′＝8.4，H-2′)。13C NMR(CD3OD)δ：137.8， 128.3，128.0，127.7(CAr)，102.7(C-1′)，79.3(C-3)，78.7(C-2)，78.5(C-4′)， 74.4(C-3′)，73.6(C-2′)，73.0(C-4)，71.7(CH2Ph)，70.4(C-5′)，59.7(C-6′)，47.5(C-1)， 45.3(C-5)。MALDI MS m/e 553.25(M++Na)，531.28(M++H)，451.31(M++H- SO3)。HRMS.C18H26NaO11SSe的计算值：553.0259。实测值：
苄基-4-O-磺氧基-6-脱氧-6-[1，4-二脱氧-1，4-环亚锍基-D-阿糖醇]-β-D-吡 喃葡萄糖苷内盐(276)
向270(900mg，0.94mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入TFA(10mL)， 得到化合物276无色、非晶形和吸湿性的固体(408mg，90％)。[α]22 D-8.2(c 1.0， H2O)；1H NMR(D2O)δ：7.36-7.26(m，5H，Ar.)，4.72(s，2H，CH2Ph)，4.55(ddd，1H， H-2)，4.52(d，1H，J1′，2′＝8.1，H-1′)，4.28(m，1H，H-3)，4.07(dd，1H，J4′，5′＝9.2， H-4′)，3.96-3.90(m，2H，H-5′，H-6′a)，3.86(dd，1H，J4，5a＝8.3，J5a，5b＝15.4，H-5a)， 3.80-3.71(m，3H，H-4，H-5b，H-6′b)，3.62(dd，1H，J1a，2＝4.1，J1a，1b＝13.2，H-1a)， 3.56(t，1H，J2′，3′＝J3′，4′＝9.4，H-3′)，3.53(dd，1H，J1b，2＝5.1，H-1b)，3.29(dd，1H， J2′，3′＝9.4，H-2′)。13C NMR(D2O)δ：136.9，129.0，128.8，128.7(CAr)，102.4(C-1′)， 77.8(C-3)，77.5(C-4′)，76.8(C-2)，73.5(C-3′)，73.0(CH2Ph)，72.7(C-2′)，70.2(C-5′)， 70.1(C-4)，58.7(C-5)，47.6(C-6′)，47.4(C-1)。MALDI MS m/e 505.41(M++Na)， 483.36(M++H)，403.44(M++H-SO3)。HRMS.C18H26NaO11S2的计算值： 505.0814。实测值：
苄基-4-O-磺氧基-6-脱氧-6-[1，4-二脱氧-1，4-亚铵-D-阿糖醇]-β-D-吡喃葡 萄糖苷内盐(277)
向271(1.2mg，1.28mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入TFA(10mL)，得 到化合物277无色、非晶形和吸湿性的固体(517mg，87％)。[α]22 D-2.5(c 1.0， H2O)；1H NMR(D2O)δ：7.34-7.23(m，5H，Ar.)，4.74和4.62(2d，2H，JAB＝11.7， CH2Ph)，4.44(d，1H，J1′，2′＝8.0，H-1′)，3.95(ddd，1H，H-2)，3.85(dd，1H，J4′，5′＝9.5， H-4′)，3.77(dd，1H，J2，3＝2.9，J3，4＝5.2，H-3)，3.57(d，2H，H-5a，H-5b)，3.54(m， 1H，H-5′)，3.53(dd，1H，J3′，4′＝9.3，H-3′)，3.34(dd，1H，H-6′a)，3.24(dd，1H，J2′，3′＝ 9.4，H-2′)，2.94(dd，1H，J1a，2＝1.2，H-1a)，2.68(dd，1H，J1b，2＝5.8，J1a，1b＝11.3， H-1b)，2.46(ddd，1H，J4，5a＝J4，5b＝10.1，H-4)，2.38(dd，1H，J5′，6′b＝8.7，J6′a，6′b＝ 14.2，H-6′b)，13C NMR(D2O)δ：136.7，128.9，128.6，128.5(CAr)，101.2(C-1′)， 78.8(C-4′)，78.7(C-3)，75.8(C-2)，74.3(C-3′)，74.2(C-5′)，73.1(C-2′)，72.1(C-4)， 72.0(CH2Ph)，60.5(C-5)，60.2(C-1)，54.8(C-6′)。MALDI MS m/e 488.05(M++ Na)，466.12(M++H)，386.23(M++H-SO3)。HRMS.C18H27NNaO11S的计算 值：488.1203。实测值：
制备最终化合物250-255的一般方法
将部分去保护基的化合物272-277溶于90％AcOH(10mL)中，加入 Pd(OH)2/C(20％，300mg-500mg，根据原料的量)，在室温对反应混合物进 行氢解24小时。过滤Pd(OH)2/C之后，重复使用水(100mL)洗涤Ph(OH)2/C。 合并滤液，然后减压蒸发水。将残留的胶质溶于水(20mL)，通过加入2M NaOH溶液将溶液的pH值仔细地调节至8。将NaBH4(原料的1.2eq.)慢慢地 加入到反应混合物中。用TLC(EtOAc:MeOH:H2O，7:3:1)监测反应进程。当 原料基本上耗尽时，通过加入2M HCl溶液，将反应混合物的pH值仔细地 调节至4。减压除去溶剂之后，用柱色谱(EtOAc和EtOAc:MeOH:H2O，3:2:1) 纯化残余物，得到纯化的化合物250-255无色、非晶形、吸湿性的固体。
1，4-二脱氧-1，4-[[2S，3R，4R，5S-2，4，5，6-四羟基-3-(磺氧基)己基]环亚硒鎓 基]-D-阿糖醇(250)
将化合物272(400mg，0.76mmol)溶于90％ AcOH(10mL)中，加入 Pd(OH)2/C(20％，400mg)，并在室温下对反应混合物进行氢解24小时。用 NaBH4(35mg，0.92mmol)还原得到的半缩醛，得到化合物250(123mg，50％) 无色、非晶形、吸湿性的固体。[α]22 D+43.3(c 1.0，H2O)；1H NMR(D2O)δ： 4.68(dt，1H，H-2)，4.51(ddd，1H，H-2′)，4.38(dd，1H，J2，3＝3.6，H-3)，4.30(dd，1H， J2′，3′＝1.3，J3′，4′＝9.1，H-3′)，4.05(ddd，1H，J3，4＝3.1，H-4)，3.97(dd，1H，J4，5a＝5.1， J5a，5b＝12.5，H-5a)，3.89(dt，1H，J5′，6′a＝J5′，6′b＝6.3，H-5′)，3.87-3.84(m，2H，H-1′a， H-1′b)，3.83(dd，1H，J4，5b＝3.8，H-5b)，3.72(dd，1H，J4′，5′＝0.9，H-4′)， 3.69-3.64(2d，2H，H-1a，H-1b)，3.54(d，2H，H-6′a，H-6′a)。13C NMR(D2O)δ： 78.8(C-3′)，78.5(C-3)，77.7(C-2)，69.6(C-4)，69.5(C-5′)，68.7(C-4′)，65.6(C-2′)， 62.8(C-6′)，59.4(C-5)，48.6(C-1′)，44.8(C-1)。MALDI MS m/e4 65.27(M++Na)， 363.36(M++H-SO3)。HRMS.C11H22NaO11SSe的计算值：464.9946。实测值：
1，4-二脱氧-1，4-[[2S，3R，4R，5S-2，4，5，6-四羟基-3-(磺氧基)己基]环亚锍 基]-D-阿糖醇(251)
将化合物273(300mg，0.62mmol)溶于90％ AcOH(10mL)中，加入 Pd(OH)2/C(20％，300mg)，并在室温下对反应混合物进行氢解24小时。用 NaBH4(29mg，0.77mmol)还原得到的半缩醛，得到化合物251(127mg，52％) 无色、非晶形、吸湿性的固体。1H NMR和13C NMR数据与先前出版物所报 道的数据14一致。
1，4-二脱氧-1，4-[[2S，3R，4R，5S-2，4，5，6-四羟基-3-(磺氧基)己基]亚铵]-D- 阿糖醇(252)
将化合物274(500mg，1.07mmol)溶于90％ AcOH(10mL)中，加入 Pd(OH)2/C(20％，500mg)，并在室温下对反应混合物进行氢解24小时。用 NaBH4(50mg，1.32mmol)还原得到的半缩醛，得到化合物252(275mg，68％) 无色、非晶形、吸湿性的固体。[α]22 D+44.5(c 1.0，H2O)；1H NMR(D2O)δ： 4.37-4.32(m，1H，H-2′)，4.24(dd，1H，J2′，3′＝1.1，J3′，4′＝8.9，H-3′)，4.20-4.15(m， 1H，H-2)，3.94(dd，1H，H-3)，3.85(dt，1H，H-5′)，3.81(dd，1H，J4，5a＝4.9，J5a，5b＝ 12.4，H-5a)，3.77(dd，1H，J4，5b＝6.9，H-5b)，3.70(dd，1H，J4′，5′＝0.8，H-4′)， 3.55(dd，1H，J1a，1b＝11.1，H-1a)，3.52(d，2H，H-6′a，H-6′b)，3.46(dd，1H，J1′a，1′b＝ 12.4，H-1′a)，3.39(dd，1H，J1b，2＝4.3，H-1b)，3.35-3.30(m，1H，H-4)，3.25(dd，1H， H-1′b)。13C NMR(D2O)δ：78.1(C-3′)，76.5(C-3)，75.3(C-4)，74.4(C-2)，69.5(C-5′)， 68.6(C-4′)，66.5(C-2′)，62.8(C-6′)，60.8(C-1)，60.0(C-1′)，59.0(C-5)。MALDI MS m/e400.09(M++Na)，298.35(M++H-SO3)。HRMS.C11H23NNaO11S的计算 值：400.0890。实测值：
1，4-二脱氧-1，4-[[2S，3S，4R，5S-2，4，5，6-四羟基-3-(磺氧基)己基]环亚硒鎓 基]-D-阿糖醇(253)
将化合物275(400mg，0.76mmol)溶于90％ AcOH(10mL)中，加入 Pd(OH)2/C(20％，400mg)，并在室温下对反应混合物进行氢解24小时。用 NaBH4(35mg，0.92mmol)还原得到的半缩醛，得到化合物253(145mg，58％) 无色、非晶形、吸湿性的固体。[α]22 D+39.8(c 1.0，H2O)；1H NMR(D2O)δ： 4.68(dd，1H，J1a，2＝J1b，2＝7.8，J2，3＝3.5，H-2)，4.38(dd，1H，H-3)，4.33(ddd，1H， H-2′)，4.27(dd，1H，J2′，3′＝1.7，J3′，4′＝7.3，H-3′)，4.05(ddd，1H，J3，4＝3.0，H-4)， 3.95(dd，1H，J4，5a＝5.1，J5a，5b＝12.5，H-5a)，3.94(dd，1H，J1′a，2′＝3.8，J1′a，1′b＝12.3， H-1′a)，3.84(dd，1H，J1′b，2′＝5.9，H-1′b)，3.82(dd，1H，J4，5b＝9.1，H-5b)， 3.80-3.74(m，2H，H-4′，H-5′)，3.67(d，2H，H-1a，H-1b)，3.62(dd，1H，J5′，6′a＝3.4， J6′a，6′b＝8.5，H-6′a)，3.53(dd，1H，J5′，6′b＝5.8，H-6′b)。13C NMR(D2O)δ：80.0(C-3′)， 78.6(C-3)，77.7(C-2)，71.7(C-5′)，70.1(C-4)，69.0(C-4′)，66.6(C-2′)，62.3(C-6′)， 59.5(C-5)，48.5(C-1′)，45.1(C-1)。MALDI MS m/e 465.13(M++Na)，363.23(M+ +H-SO3)。HRMS.C11H22NaO11SSe的计算值：464.9946。实测值：
1，4-二脱氧-1，4-[[2S，3S，4R，5S-2，4，5，6-四羟基-3-(磺氧基)己基]环亚锍 基]-D-阿糖醇(254)
将化合物276(300mg，0.62mmol)溶于90％AcOH(10mL)中，加入 Pd(OH)2/C(20％，300mg)，并在室温下对反应混合物进行氢解24小时。用 NaBH4(29mg，0.77mmol)还原得到的半缩醛，得到化合物254(95mg，39％) 无色、非晶形、吸湿性的固体。1H NMR和13C NMR数据与先前出版物所报 道的数据一致14。
1，4-二脱氧-1，4-[[2S，3S，4R，5S-2，4，5，6-四羟基-3-(磺氧基)己基]亚铵]-D- 阿糖醇(255)
将化合物277(500mg，1.07mmol)溶于90％ AcOH(10mL)中，加入 Pd(OH)2/C(20％，500mg)，并在室温下对反应混合物进行氢解24小时。用 NaBH4(50mg，1.32mmol)还原得到的半缩醛，得到化合物255(251mg，62％) 无色、非晶形、吸湿性的固体。[α]22 D-2.7(c1.0，H2O)；1H NMR(D2O)δ：4.23(dd， 1H，J2′，3′＝5.8，J3′，4′＝1.9，H-3′)，4.13-4.07(m，2H，H-2，H-2′)，3.87(m，1H，H-3)， 3.78(dd，1H，J4′，5′＝6.5，H-4′)，3.85(ddd，1H，H-5′)，3.69(2d，2H，H-5a，H-5b)， 3.60(dd，1H，J5′，6′a＝3.5，J6′a，6′b＝12.0，H-6′a)，3.50(dd，1H，J5′，6′b＝6.2，H-6′b)， 3.42(dd，1H，J1′a，1′b＝12.1，H-1′a)，3.32(dd，1H，J1a，2＝10.5，J1a，1b＝12.0，H-1a)， 3.10(dd，1H，J1b，2＝10.3，H-1b)，3.02-2.94(m，1H，H-4)，2.82(m，1H，H-1′b)。13C NMR(D2O)δ：80.1(C-3′)，77.4(C-3)，74.9(C-2)，74.2(C-4)，71.7(C-5′)，69.4(C-4′)， 68.7(C-2′)，62.4(C-6′)，60.4(C-1)，59.7(C-5)，58.2(C-1′)。MALDI MS m/e 400.03(M++Na)，298.22(M++H-SO3)。HRMS.C11H23NNaO11S的计算值： 400.0890。实测值：
5.3 实施例12-酶抑制试验
5.3.1 非人糖苷酶的体外抑制试验
对于Salacinol、Blintol、Ghavamiol和阿卡波糖的各种异构体，测试它 们对三种糖苷酶，即葡糖淀粉酶G219，20、猪胰α-淀粉酶(PPA)和大麦α-淀粉 酶(AMY1)23的抑制。结果总结在表11中。葡糖淀粉酶G2被Salacinol(1)(Ki ＝1.7mM)较弱地抑制，而Blintol的立体异构体是该酶的良好抑制剂，其Ki 值为0.72mM。Salacinol(1)抑制AMY1和PPA，Ki值分别为15±1和10±2μM。 其它化合物不能显著抑制AMY1或PPA。很明显，Salacinol(1)和Salacinol(1) 的类似物表现出对某些糖苷酶的区分力，并且有希望作为选择性抑制包括人 类小肠麦芽糖酶-葡糖淀粉酶17和人类胰α-淀粉酶18的广泛酶的候选对象。
根据文献所述19，20，从黑曲菌素(Aspergillus Niger)形成的葡糖淀粉酶G2 是从市售酶(Novo Nordisk，Bagsvaerd，Denmark)纯化的。在pH4.5、45℃的 0.1M乙酸钠中，使用7.0 x 10-8M的酶浓度和1μm-5mM的五个抑制剂浓 度，用1mM麦芽糖作为底物测试葡糖淀粉酶G2催化水解麦芽糖的初始速 率。对于不同的化合物，比较抑制对底物水解速率的影响。在等分试验中以 适当的时间间隔除去，分析释放的葡萄糖，使用适用于微量滴定板读数的葡 萄糖氧化酶试验和对酶反应混合物使用的全部反应体积为150或300微升21。 假定竞争抑制，从1/v＝(1/Vmax)+[(Km)/(Vmax[S]Ki)][I]计算Ki值，其中v是在 存在和不存在抑制剂的情况下测量的速率，[I]和[S]是抑制剂和底物的浓度， Km为1.6mM和kcat为11.3s-1，使用ENZFITTER22。
猪胰α-淀粉酶(PPA)和牛血清白蛋白(BSA)从Sigma购得。Amylose EX-1(DP17；平均聚合度17)从Hayashibara Chemical Laboratories(Okayama， Japan)购得。重组大麦α-淀粉酶同功酶1(AMY1)如文献23所述制造和纯化。等 分的猪胰α-淀粉酶(PPA)晶体悬浮体(在硫酸铵中)相对于没有BSA的试验缓 冲物深度透析。酶浓度通过氨基酸分析确定，使用LKB型Alpha Plus氨基酸 分析仪测量。在37℃测量AMY1(3×10-9M)和PPA(9×10-9M)对DP17直链淀粉 的活性抑制，对AMY1，在20mM乙酸钠中，pH5.5，5mM CaCl2，0.005％BSA； 对PPA，在20mM磷酸钠，pH6.9，10mM NaCl，0.1mM CaCl2，0.005％BSA。 使用的六个不同的最终抑制剂浓度在1μM-5mM的范围内。在加入底物前， 在37℃用酶预培养抑制剂5分钟。使用文献23，24描述的二金鸡宁酸铜方法 (copper-bicinchoninate method)，测量还原糖，从而确定初始速率。如上针对 葡糖淀粉酶的情况，假定竞争抑制计算Ki值，AMY1的Km为0.57mg/ml和kcat 为165s-1，PPA的为1mg/ml和1200s-1，在底物浓度范围0.03-10mg/ml测量， 使用ENZFITTER22。对于Ki测定，对于AMY1结合，直链淀粉DP 17的[S]＝0.7 mg/mL，对于PPA结合，直链淀粉DP 17的[S]＝2.5mg/mL。
5.3.2 人糖苷酶的体外抑制试验
Salacinol、Blintol、Ghavamiol和阿卡波糖对人糖苷酶的体外抑制活性 如下所述进行试验。
5.3.2.1 使用麦芽糖酶葡糖淀粉酶(MGA)的酶试验
因为没有成功地表达出重组MGA酶，MGA活性测量试验对细胞萃取 液进行。在试验中，使用由MGA5′(麦芽糖酶亚基克隆(maltase subunit clone)10)构建体转染的COS细胞。用含有MGA的细胞萃取液进行活性测量。 通过测量葡萄糖氧化酶色度试验中释放的葡萄糖监测麦芽糖水解。根据OD 读数的降低，测量该水解的抑制。因为试验使用细胞萃取液，在假定抑制剂 (putative inhibitor)的每个新试验中总是包含标准抑制剂，例如Salacinol。
实践中，记录在没有抑制剂时的OD读数，接着记录在存在抑制剂时的 读数。然后使得使用候选抑制剂(参见表11)时OD读数的降低百分率与给定 浓度的抑制剂百分数相关。例如：1)在200nM(0.2μM)，Blintol抑制MGA 活性的50％，而Salacinol在2500nM(2.5μM)抑制MGA活性的50％；2)而 Salacinol在5uM浓度抑制麦芽糖分解的60％，阿卡波糖仅仅抑制活性的 4％。
5.3.2.2 使用人胰α-淀粉酶(HPA)的酶试验
这些试验使用纯化的酶进行。通过释放的2，4-二硝基苯酚的紫外-可见 光光谱监测候选抑制剂抑制2，4-二硝基苯基麦芽三糖苷(maltotrioside)的能 力。
5.3.2.3 体外生物活性的总结
1)阿卡波糖表现出主要通过抑制人胰α-淀粉酶(HPA)和淀粉的分解而起 作用。Salacinol抑制HPA和MGA二者，和Blintol表现出仅仅抑制MGA。
2)Salacinol、Blintol的硒类似物在比Salacinol低的浓度下抑制MGA。 更显著地，Blintol显示出不抑制HPA。另一方面，在这些试验性试验中， Salacinol抑制HPA和MGA二者，和阿卡波糖仅仅抑制HPA。
3)在MGA试验中类似地检测OD读数，活组织检查中用活的肠细胞监 测麦芽糖酶活性。在5μM浓度，Blintol抑制50％的麦芽糖酶活性，而Salacinol 仅仅抑制13％的活性。

表11：Salacinol衍生物对于人糖苷酶抑制活性的总结
aAMY1＝大麦α-淀粉酶
bPPA＝猪胰α-淀粉酶
cHPA＝人胰α-淀粉酶
dGA＝葡糖淀粉酶
eMGA＝人肠麦芽糖酶葡糖淀粉酶
n.a.＝没有活性
-＝未试验

表11续

表11续

表11续
5.3.3 Blintol和Salacinol的体内抑制研究
在该实施例中，比较Blintol与Salacinol和阿卡波糖在体内抑制葡萄糖 吸收和降低进食后葡萄糖水平中的功效。
将5周龄的Sprague-Dawley大鼠放置在仅仅12:12-小时光亮-黑暗光周 期中，给予自由接触水和鼠食(Purina rodent chow)的条件下。在适应环境1 周后，插入长期留置导管。用氯胺酮-甲苯噻嗪-布托啡喏(0.1ml/lOOg im)组 合麻痹动物。从麻醉中苏醒后以及在第二天早上服用止痛剂(布托啡喏 (Butorphenol)，lmg/kg sc)。手术后4天，将抗生素(Baytril，5mg/kg sc，Bayer， Toronto，Canada；Baytril，50mg/ml：0.36ml溶液，在250ml饮用水中)溶解 于水中，并皮下给药一剂量。将消毒导管(Intramedic PE-50，具有大约3cm 倾斜硅橡胶头)放置在左颈动脉，导管的远端被从皮下穿过，外置(exteriorized) 并固定在颈背上。通过连接到旋转系统的不锈钢链(tether)防止导管被咀嚼， 该系统使得动物可以自由移动并且研究者易于接近导管。
使动物恢复1周。对于清醒的无限制的动物进行试验，该动物已经通过 在21:00点从笼输送架中移除食物使动物禁食整夜。在第二天的08:00点， 称重动物并给药阿托品(0.05mg/lcg sc)作为肌肉松弛剂。在基线，通过腔管饲 法给药动物有或没有药物(对于所有药物，25mg/kg体重)的麦芽糖丸(1000 mg/kg体重)。通过插入的总动脉导管，对于基线在-15和-5min以及在7、 15、30、60、90、120、210、300min获取血样(0.1mL)。
将微量离心管中的血样保持在冰上，然后离心。将血浆储存在-20℃直 至进行试验。血浆用三倍的肝素化盐水(10u/mL)稀释，但是不重浸红细胞。 用葡萄糖氧化酶方法(Trinder RAICHEM Division of Hemagen Diagnostics， Inc.San Diego，CA)检测血浆葡萄糖。通过大鼠胰岛素ELISA(Crystal Chem INC，Downers Grove，IL)测量血浆胰岛素浓度。对于每次处理(对照，Blintol， 阿卡波糖，Salacinol)进行6次试验。
通过对0-90分钟的时间点应用梯形法(trapezoidal method)，对于葡萄糖、 葡萄糖吸收和胰岛素计算AUC(曲线下面积)。对于葡萄糖，对于来自基值(-5 和-15分钟样品的平均值)上的每个样品的偏移计算AUC，和对于偏移大于0 的胰岛素和葡萄糖吸收计算AUC。
所有数据以平均±SE给出。通过偏差的两路重复测量分析(two-way repeated-measures analysis of variance)分析检测血浆葡萄糖和胰岛素变化的 显著性，并且用Statistical Analysis System for Windows(version 6.3，SAS Institute，Cary，NC)进行分析。使用不成对的(unpaired)t-试验比较AUCs。
5.3.3.1 血浆葡萄糖浓度
所有处理后的血浆葡萄糖水平明显低于对照(P<0.0001；所有处理和对 照相比)，Blintol组血浆葡萄糖水平比阿卡波糖组(P<0.01)低，但是在其它处 理组之间没有差异(参见图3)。对于所有组，血浆葡萄糖浓度在管饲法之后 立即增加(P<0.01)，在15分钟达到最大。对于对照组，15分钟时距基线的葡 萄糖偏移是98.0±12.4mg/dL，并且对于所有处理组该偏移降低(Blintol：29.3 6.5，阿卡波糖：34.2±3.5，Salacinol：26.0±5.1；P<0.005)。在15分钟最大值后， 所有组显示出指数的葡萄糖衰减。对于对照组，葡萄糖值在210分钟时才返 回到基值(P＝0.46)。Blintol(P＝0.40)和Salacinol(P＝0.43)组在60分钟返回到基 值，而阿卡波糖在90分钟返回到基值(P＝0.19)。
对于所有处理组，曲线下面积显著减小。Blintol和Salacinol产生稍微 低于阿卡波糖的90分钟AUC，然而差异不显著(Blintol：P＝0.16， Salacinol：P＝0.6；与阿卡波糖相比)。
5.3.3.2 血浆胰岛素浓度
处理组相对于对照，血浆胰岛素水平降低(P<0.0001)(图4)。与在15分 钟的最大葡萄糖一致，所有组的胰岛素也在7和15分钟之间达到最大，然 而胰岛素水平曲线更圆，并且对所有组都不显示出指数衰减。虽然在15-90 分钟范围，对照和阿卡波糖胰岛素值与基值不同，Blintol和Salacinol胰岛素 值与基值仅仅在15分钟时不同(P<0.05)。对于Blintol，阿卡波糖和Salacinol 处理组，90分钟胰岛素AUC分别降低53％、49％和65％。在处理组组之间 没有统计学差异。
该试验的结果显示Blintol、阿卡波糖和Salacinol在25mg/kg体重剂量 时显著降低进食后正常插入导管的大鼠的血浆葡萄糖和胰岛素浓度。重要的 是，在该剂量下，Blintol与阿卡波糖相比具有减小的葡萄糖水平曲线。对于 所有处理组而言，葡萄糖水平曲线的改善似乎直接归功于抑制了葡萄糖吸 收，与该试剂的预期作用机理一致。
对于所有处理组，观察到的进食后葡萄糖最大值的抑制可以有助于降低 长期使用这些药物时的糖尿病并发症。降低的葡萄糖水平减少了β-细胞分泌 胰岛素的需要，并且长期地有助于保持β-细胞群和功能。此外，良好控制的 葡萄糖水平将降低葡萄糖-毒性效应，该效应会消除或削减β细胞分泌胰岛 素的功能。在糖尿病倾向动物模型中，药物的长期服用研究将有助于说明是 否这些因素能够减缓或防止糖尿病的发作。
根据上述公开，本领域的技术人员容易认识到，在本发明的实施中，可 以进行多种变化和改进而不脱离其构思或范围。
相关申请
本申请是美国专利申请10/877490号的部分继续申请，而美国专利申请 10/877490是美国专利申请10/226657号的部分继续申请，而美国专利申请 10/226657是美国专利申请09/627434号(目前已经被授权为美国专利 6455573号)的继续申请。本申请要求美国临时申请60/482006的优先权，在 此将其引入作为参考。
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