食物的摄取及其在体内的转化是所有活体生物生存的必需部分。因此， 食物摄取及转化中的偏差通常导致问题以及疾病。最近数十年来，尤其在 工业化国家中人类生活方式及营养的变化加速病态的超重(亦称为肥胖症或 肥胖)。在受影响的人群中，肥胖直接导致活动能力受限及生活品质降低。 存在肥胖通常导致例如糖尿病、血脂异常、高血压、动脉硬化症及冠心病 的其他疾病的其他因素。此外，较高体重本身将增加的应力置于支撑物及 活动器官上，其可导致慢性疼痛及例如关节炎或骨关节炎的疾病。因此， 肥胖对于社会而言为严重的健康问题。
术语肥胖意谓体内脂肪组织过量。就此而论，根本上将肥胖视为导致 健康风险的高含量脂肪。正常个体与那些遭受肥胖的个体之间不存在明显 区别，但假定伴随肥胖所产生的健康风险随脂肪含量的增加而持续上升。 为简单起见，在本发明中，优选的认为具有值超过25且更特定言之超过30 的体重指数(BMI)的个体患有肥胖，该体重指数定义为以千克所度量的体重 除以身高(以米计)的平方。
除身体活动及改变营养以外，对于有效降低体重而言目前不存在令人 信服的治疗选项。然而，当在严重且甚至威胁生命的疾病的发展过程中肥 胖为主要风除因数时，可获取用于预防和/或治疗肥胖的医药活性物质显得 更加重要。最近提出的一种方法为治疗性使用MCH拮抗剂(尤其参考WO 01/21577、WO 01/82925)。
黑色素聚集激素(MCH)为由19个氨基酸组成的环状神经肽。其主要合 成于哺乳运动的下丘脑中且自此处通过下丘及神经元的突出部分输送至脑 的其他部分。在人类中其生物活性通过两种不同G-蛋白-偶联受体(GPCR) 介导，这些受体来自视紫质相关的GPCR家族，亦即MCH受体1及 2(MCH-1R、MCH-2R)。
在动物模型中MCH功能的研究对于肽在调节能量平衡中的作用(亦即 改变代谢活性及食物摄取)提供了很好的指示[1，2]。举例而言，在将MCH 心室内给予大鼠之后，与对照动物相比食物摄入增加。另外，当给予大鼠 高脂肪膳食时，与对照动物相比产生更多MCH的转基因大鼠响应为与不存 在实验方法改变的MCH含量的动物相比体重显著增加更多。亦发现在对食 物的高欲望时期与在大鼠的下丘脑中的MCH mRNA的数量之间存在正相 关性。然而，在展示MCH功能上用MCH基因剔除小鼠进行实验是尤其重 要的。神经肽的损失导致具有低体脂肪量的瘦型动物，这些动物与对照动 物相比食物摄取显著较少。
MCH的减食欲效应在啮齿动物中可能通过Gs-偶联MCH-1R来介导 [3-6]，如与灵长类不同的雪貂及犬，迄今并未在啮齿动物中发现第二种MCH 受体亚型。在MCH-1R损耗后，与对照动物相比，基因剔除小鼠具有较低 脂肪量、高能量转化率且当饲以高脂肪饮食时体重并不增加。MCH体系在 调节能量平衡中的重要性的另一指示是由以受体拮抗剂(SNAP-7941)进行 的实验产生[3]。在长期试验中用拮抗剂处理的动物体重量明显减少。
除其减食欲效应之外，MCH-1R拮抗剂SNAP-7941亦在大鼠的行为实 验中实现其他抗焦虑及抗抑郁效应[3]。因此存在明显指示，MCH-MCH-1R 体系不仅涉及调节能量平衡且亦涉及及情感性。
在专利文献中提议某些胺化合物为MCH拮抗剂。因此，WO 01/21577(Takeda)描述了下式化合物：

其中Ar1表示环状基团，X表示间隔基，Y表示键或间隔基，Ar表示可与 非芳族环稠合的芳环，R1及R2彼此独立地表示H或烃基，而R1及R2与其 相邻N原子一起可形成含N杂环，并且R2与Ar亦可形成螺环，R与其相 邻N原子及Y一起可形成含N杂环，作为用于治疗肥胖的MCH拮抗剂。
此外WO 01/82925(Takeda)亦描述了下式化合物：

其中Ar1表示环状基团，X及Y表示间隔基，Ar表示任选被取代的稠合多 环状芳族环，R1及R2彼此独立地表示H或烃基，而R1及R2与其相邻N原 子一起可形成含N杂环，并且R2与其相邻N原子与Y一起可形成含N杂 环，尤其作为用于治疗肥胖的MCH拮抗剂。
WO 94/22809(Pharmacia/Famitalia)描述被取代的(芳基烷基氨基苄基)- 氨基丙酰胺衍生物及其作为抗癫痫剂、神经保护剂及抗抑郁剂的用途。在 许多其他实施例中提及化合物2-[[[4-[[3-(2-氟苯基)丙基]氨基]苯基]甲基]氨 基]-丙酰胺及2-[[[4-[[3-(3-氟苯基)丙基]氨基]苯基]甲基]氨基]-丙酰胺。
US 3,209,029描述作为能够用于缩合反应以提供新颖多酰胺的双官能 胺的氨基烷基-芳基-乙胺化合物。

本发明的目的是确定新(杂)芳基化合物，尤其是那些作为MCH拮抗剂 特别有效的新(杂)芳基化合物。本发明亦涉及提供可用于影响哺乳动物的饮 食习性且，尤其在哺乳动物中实现体重降低和/或预防体重增加的新(杂)芳 基化合物。
本发明进一步涉及提供适合于预防和/或治疗由MCH所引起或另外地 与MCH相关联的症状和/或疾病的新型药物组合物。特别地，本发明的目 的是为提供用于治疗例如肥胖和/或糖尿病的代谢病症以及与肥胖及糖尿病 相关的疾病和/或病症的药物组合物。本发明的其他目的涉及本发明的化合 物的有利用途。本发明亦涉及提供制备用于根据本发明的酰胺化合物的方 法。本发明的其他目的通过上下文，对于普通技术人员而言是显而易见的。
本发明目标
在第一方面，本发明涉及通式I的(杂)芳基化合物：

其中
R1、R2彼此独立地表示H、C1-8-烷基或C3-7-环烷基，而该烷基或环烷基可 被相同的或不同的基团R11单取代或多取代，并且在5员、6员或7 员环烷基的3位或4位的基团-CH2-可被-O-、-S-或-NR13-置换，或 R2表示连接至基团Y的C1-3-亚烷基桥，其中该亚烷基桥可被一或多 个C1-3-烷基取代，并且R1如上文定义或表示选自C1-4-烷基-CO-、C1-4- 烷基-O-CO-、(C1-4-烷基)NH-CO-及(C1-4-烷基)2N-CO-的基团，其中烷 基可被单氟代或多氟代；或
R1与R2形成C3-8-亚烷基桥，其中不与R1R2N基团的N原子相邻的 -CH2-基团可被-CH＝N-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-SO-、-S(O2)-、-CO-、 -C(＝CH2)-、-C(＝N-OH)-、-C(＝N-(C1-4-烷基))-或-NR13-置换， 而在如上定义的亚烷基桥中，一或多个H原子可被相同的或不同的 基团R14置换，并且
在如上定义的亚烷基桥可被一或两个相同的或不同的碳环基团或杂 环基团Cy取代，以在亚烷基桥与基团Cy之间通过以下方式成键：
-通过单键或双键、
-通过共用C原子形成螺环状环体系、
-通过两个共用相邻C和/或N原子形成稠合的双环体系，或
-通过三个或三个以上C和/或N原子形成桥环体系；
X表示C1-4-亚烷基桥，而在定义C2-4-亚烷基中，一或两个C原子可被 R10单取代，或
C3-4-亚烷基桥，其中不与R1R2N-基团的N原子相邻的-CH2-CH2-基团 被-CH2-O-或-CH2-NR4-置换，
而在上文中关于X所给的含义可包含一个、两个或三个相同的或不 同的C1-4-烷基取代基，而两个烷基可连接在一起从而形成3员至7 员环状基团；且
R4表示H或C1-3-烷基；且
R10表示羟基、羟基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基或C1-4-烷氧基-C1-3-烷基；且
Y为5员或6员不饱和的或芳族碳环基团，其可含有1、2、3或4个选 自N、O和/或S的杂原子；且该环状基团可被相同的或不同的取代 基R20单取代或多取代；
Q、Z彼此独立地表示选自-CR3aR3b-、-O-及-NRN-的基团；
RN彼此独立地表示H、C1-4-烷基、甲酰基、C1-3-烷基羰基或C1-3-烷基磺 酰基；且
R3a、R3b、R4a、
R4b、R5b、R5b彼此独立地表示H或C1-4-烷基；且
A为5员或6员不饱和的或芳族碳环基团，其可含有1、2、3或4个选 自N、O和/或S的杂原子；该环状基团可被相同的或不同的取代基 R20单取代或多取代；且
B表示基团Cy；且
W表示单键、-CH2-、-O-、-NRN-、-O-CH2-、-NRN-CH2-、-CH2-O-、 -CH2-NRN-或-CH7-CH2-；
或
B选自卤素、CN、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-6- 烯基氧基、C3-6-炔基氧基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、C3-7-环烯基-C1-3- 烷基、C1-6-烷基羰基、C1-6-烷基氨基或二-(C1-6-烷基)-氨基，其中一或 多个C原子可彼此独立地被卤素单取代或多取代和/或被羟基、C1-4- 烷氧基或氰基单取代和/或环状基团可被相同的或不同的基团R20单 取代或多取代；且
W表示单键；且
Cy表示选自下列含义之一的碳环基团或杂环基团：
-饱和的3员至7员碳环基、
-不饱和的4员至7员碳环基、
-苯基、
-具有N、O或S原子作为杂原子的饱和的4员至7员或不饱和的5 员至7员杂环基、
-具有两个或两个以上N原子或一或两个N原子及O或S原子作为 杂原子的饱和的或不饱和的5员至7员杂环基、
-具有一或多个选自N、O和/或S的相同的或不同的杂原子的5员或 6员芳族杂环基，
而上述饱和的6员或7员基团亦可作为具有亚氨基、(C1-4-烷基)-亚氨 基、亚甲基、亚乙基、(C1-4-烷基)-亚甲基或二-(C1-4-烷基)-亚甲基桥 的桥环体系存在，并且
而上述环状基团可在一或多个C原子上被相同的或不同的基团R20 单取代或多取代，或在苯基的情况下亦可另外被硝基单取代，和/或
一或多个NH基团可被R21取代，并且
而在上述饱和的或不饱和的碳环基或杂环基中-CH2-基团可被 -C(＝O)-基团置换；
R11表示卤素、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、R15-O-、R15-O-CO-、 R15-CO-O-、氰基、R16R17N-、R18R19N-CO-或Cy，而在上述基团中一 或多个C原子可彼此独立地被选自卤素、OH、CN、CF3、C1-3-烷基、 C1-3-烷氧基、羟基-C1-3-烷基的取代基取代；
R13具有对于R17所给的定义之一；
R14表示卤素、氰基、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、R15-O-、R15-O-CO-、 R15-CO-、R15-CO-O-、R16R17N-、HCO-NR15-、R18R19N-CO-、R15-O-C1-3- 烷基、R15-O-CO-C1-3-烷基、R15-SO2-NH、R15-SO2-N(C1-3-烷基)-、 R15-C-CO-NH-C1-3-烷基、R15-SO2-NH-C1-3-烷基、R15-CO-C1-3-烷基、 R15-CO-O-C1-3-烷基、R16R17N-C1-3-烷基、R18R19N-CO-C1-3-烷基或 Cy-C1-3-烷基；
R15表示H、C1-4-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、苯基、苯基 -C1-3-烷基、吡啶基或吡啶基-C1-3-烷基；
R16表示H、C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、C4-7-环烯基、 C4-7-环烯基-C1-3-烷基、ω-羟基-C2-3-烷基、ω-(C1-4-烷氧基)-C2-3-烷基、 氨基-C2-6-烷基、C1-4-烷基-氨基-C2-6-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C2-6- 烷基或环-C3-6-亚烷基亚氨基-C2-6-烷基；
R17具有对于R16所给的定义之一或表示苯基、苯基-C1-3-烷基、吡啶基、 C1-4-烷基羰基、C3-7-环烷基羰基、羟基羰基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧羰基、 C1-4-烷基氨基羰基、C1-4-烷氧羰基-C1-3-烷基、C1-4-烷基羰基氨基-C2-3- 烷基、N-(C1-4-烷基羰基)-N-(C1-4-烷基)-氨基-C2-3-烷基、C1-4-烷基磺酰 基、C1-4-烷基磺酰基氨基-C2-3-烷基或N-(C1-4-烷基磺酰基)-N(-C1-4-烷 基)-氨基-C2-3-烷基；
R18、R19彼此独立地表示H或C1-6-烷基，其中R18、R19可连接以形成C3-6- 亚烷基桥，其中不与N原子相邻的-CH2-基团可被-O-、-S-、-SO-、 -(SO2)-、-CO-、-C(＝CH2)-或-NR13-置换；
R20表示卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-7- 环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、羟基-C1-3-烷基、R22-C1-3-烷基或具有 对于R22所给的含义之一；且
R21表示C1-4-烷基、ω-羟基-C2-6-烷基、ω-C1-4-烷氧基-C2-6-烷基、ω-C1-4- 烷基-氨基-C2-6-烷基、ω-二-(C1-4-烷基)-氨基-C2-6-烷基、ω-环-C3-6-亚 烷基亚氨基-C2-6-烷基、苯基、苯基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-羰基、C1-4- 烷氧基-羰基、C1-4-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4-烷基氨基磺酰基、 二-C1-4-烷基氨基磺酰基或环-C3-6-亚烷基-亚氨基-磺酰基；
R22表示吡啶基、苯基、苯基-C1-3-烷氧基、环-C3-6-亚烷基亚氨基-C2-4-烷 氧基、OHC-、HO-N＝HC-、C1-4-烷氧基-N＝HC-、C1-4-烷氧基、C1-4- 烷硫基、羧基、C1-4-烷基羰基、C1-4-烷氧羰基、氨基羰基、C1-4-烷基 氨基羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基、环-C3-6-烷基-氨基-羰基、环-C3-6- 亚烷基亚氨基-羰基、苯基氨基羰基、环-C3-6-亚烷基亚氨基-C2-4-烷基 -氨基羰基、C1-4-烷基-磺酰基、C1-4-烷基-亚磺酰基、C1-4-烷基-磺酰基 氨基、C1-4-烷基-磺酰基-N-(C1-4-烷基)氨基、氨基、C1-4-烷基氨基、二 -(C1-4-烷基)-氨基、C1-4-烷基-羰基-氨基、C1-4-烷基-羰基-N-(C1-4-烷基) 氨基、环-C3-6-亚烷基亚氨基、苯基-C1-3-烷基氨基、N-(C1-4-烷基)-苯 基-C1-3-烷基氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、苯基羰基、苯基羰基 氨基、苯基羰基甲基氨基、羰基-C2-3-烷基氨基-羰基、(4-吗啉基)羰 基、(1-吡咯烷基)羰基、(1-哌啶基)羰基、(六氢-1-氮杂基)羰基、(4- 甲基-1-哌嗪基)羰基、氨基羰基氨基或C1-4-烷基氨基羰基氨基；
而在上述基团中，尤其在A、B、Q、W、X、Y、Z、RN、R3a、R3b、 R4、R4a、R4b、R5a、R5b、R10、R11、R13至R22中，在各种情况下一或多个C 原子可另外被F单取代或多取代，和/或在各种情况下一或两个C原子可彼 此独立地另外被Cl或Br单取代，和/或在各种情况下一或多个苯环可另外 彼此独立地包含一个、两个或三个选自F、Cl、Br、I、氰基、C1-4-烷基、 C1-4-烷氧基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、C1-3-烷基氨基、二-(C1-3- 烷基)-氨基、乙酰基氨基、氨基羰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基-C1-3- 烷基、C1-3-烷基氨基-C1-3-烷基-及二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-3-烷基的取代基，和 /或可被硝基单取代，并且
任何存在的羧基的H原子或与N原子连接的H原子可在各种情况下被 可在活体内裂解的基团置换，
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、混合物及其盐；
其条件为不包括下列化合物(D1)及(D2)：
(D1)2-[[[4-[[3-(2-氟苯基)丙基]氨基]苯基]甲基]氨基]-丙酰胺；及
(D2)2-[[[4-[[3-(3-氟苯基)丙基]氨基]苯基]甲基]氨基]-丙酰胺。
本发明亦涉及呈单个光学异构体、单个对映异构体的混合物形式或外 消旋体、呈互变异构体形式及呈游离碱或与药理学上可接受的酸相应的酸 加成盐形式的化合物。本发明的主题亦包括本发明的化合物，包括其盐， 其中一或多个氢原子被氘置换。
本发明亦包括如以上及下文中所述根据本发明的(杂)芳基化合物的生 理学上可接受的盐。
本发明亦涵盖含有至少一种根据本发明的(杂)芳基化合物和/或根据本 发明的盐任选混有一或多种生理学上可接受的赋形剂的组合物。
本发明亦涵盖含有至少一种根据本发明的(杂)芳基化合物和/或根据本 发明的盐任选混有一或多种惰性载体和/或稀释剂的药物组合物。
本发明亦涉及至少一种根据本发明的(杂)芳基化合物和/或根据本发明 的盐，包括在上文中明确排除的化合物(D1)及(D2)或其生理学上可接受的盐 之一，用于影响哺乳动物的饮食行为的用途。
本发明进一步涉及至少一种根据本发明的(杂)芳基化合物和/或根据本 发明的盐，包括在上文中明确排除的化合物(D1)及(D2)或其生理学上可接受 的盐之一，用于降低体重和/或预防哺乳动物体重增加的用途。
本发明亦涉及至少一种根据本发明的(杂)芳基化合物和/或根据本发明 的盐，包括在上文中明确排除的化合物(D1)及(D2)或其生理学上可接受的盐 之一，制备具有MCH受体拮抗活性，尤其具有MCH-1受体拮抗活性的药 物组合物中的用途。
本发明亦涉及至少一种根据本发明的(杂)芳基化合物和/或根据本发明 的盐，包括在上文中明确排除的化合物(D1)及(D2)或其生理学上可接受的盐 之一，制备用于适合于预防和/或治疗由MCH引起或另外地与MCH相关联 的症状和/或疾病的药物组合物中的用途。
本发明的另一目标为至少一种根据本发明的(杂)芳基化合物和/或根据 本发明的盐，包括在上文中明确排除的化合物(D1)及(D2)或其生理学上可接 受的盐之一，制备用于适合于预防和/或治疗代谢病症和/或饮食病症，尤其 肥胖、贪食症、神经性贪食症、恶病质、厌食症、神经性厌食症及暴食的 药物组合物中的用途。
本发明亦涉及至少一种根据本发明的(杂)芳基化合物和/或根据本发明 的盐，包括在上文中明确排除的化合物(D1)及(D2)或其生理学上可接受的盐 之一，制备用于适合于预防和/或治疗与肥胖相关的疾病和/或病症，尤其糖 尿病，尤其II型糖尿病、糖尿病并发症包括糖尿病性视网膜病、糖尿病性 神经病、糖尿病性肾病、抗胰岛素作用(insulin resistance)、病理性葡萄糖耐 受症(pathological glucose tolerance)，脑出血、心机能不全、心血管疾病，尤 其动脉硬化症及高血压、关节炎及膝关节炎的药物组合物中的用途。
此外本发明涉及至少一种根据本发明的(杂)芳基化合物和/或根据本发 明的盐，包括在上文中明确排除的化合物(D1)及(D2)或其生理学上可接受的 盐之一，制备用于适合于预防和/或治疗高脂血症、蜂窝织炎、脂肪蓄积、 恶性肥大细胞增多症、全身性肥大细胞增多症、情绪障碍(emotional disorder)、情感障碍(affective disorder)、抑郁、焦虑、睡眠障碍、生殖病症、 性功能障碍、记忆障碍、癫痫症、痴呆(forms of dementia)及激素病症的药物 组合物中的用途。
本发明亦涉及至少一种根据本发明的(杂)芳基化合物和/或根据本发明 的盐，包括在上文中明确排除的化合物(D1)及(D2)或其生理学上可接受的盐 之一，制备用于适合于预防和/或治疗例如尿失禁、膀胱过动症、尿急症、 夜尿症及遗尿症的排尿问题(urinary problem)的药物组合物中的用途。
本发明进一步涉及至少一种根据本发明的(杂)芳基化合物和/或根据本 发明的盐，包括在上文中明确排除的化合物(D1)及(D2)或其生理学上可接受 的盐之一，制备用于适合于预防和/或治疗依赖性和/或戒断症状的药物组合 物中的用途。
本发明进一步涉及制备本发明的药物组合物的方法，其特征在于将至 少一种根据本发明的(杂)芳基化合物和/或根据本发明的盐通过非化学法混 入一或多种惰性载体和/或稀释剂中。
本发明亦涉及含有选自根据本发明的(杂)芳基化合物和/或相应盐的第 一活性物质，包括在上文中明确排除的化合物(D1)及(D2)或其生理学上可接 受的盐之一，以及选自由用于治疗糖尿病的活性物质、用于治疗糖尿病并 发症的活性物质、用于治疗肥胖的活性物质(优选的除MCH拮抗剂以外)、 用于治疗高血压的活性物质、用于治疗血脂异常或高脂血症(包括动脉硬化) 的活性物质、用于治疗关节炎的活性物质、用于治疗焦虑状态的活性物质 及用于治疗抑郁的活性物质组成的群的第二活性物质任选混有一或多种惰 性载体和/或稀释剂的药物组合物。
此外，在一方面，本发明涉及制备下式(1-3)的(杂)芳基化合物的方法：

其中R1、R2、X、Y、R4a、R4b、R5a、R5b、Q、A、W及B是如上下文中所 定义。
其是通过使通式(1-1)的化合物

其中R1、R2、X及Y是如上下文中所定义，
与通式(1-2)的化合物

其中R4a、R4b、R5a、R5b、Q、A、W及B是如上下文中所定义。
在带有或不带有配体的钯催化剂和/或碘化铜的存在下且在碱存在下反 应来制备。
用于根据本发明的合成的起始物质及中间体亦为本发明的主题。
发明详述
除非另作说明，否则基团、残基及取代基，尤其A、B、Q、W、X、Y、 Z、Cy、R1、R2、R3a、R3b、R4、R4a、R4b、R5a、R5b、R10、R11、R13至R22、 RN具有在上文中所给出的含义。
若基团、残基和/或取代基在化合物中出现一次以上，则其在各种情况 下可具有相同的或不同的含义。
若R1及R2并未通过亚烷基桥连接在一起，则优选R1及R2彼此独立地 表示可被相同的或不同的基团R11单取代或多取代的C1-8-烷基或C3-7-环烷 基，而在5员、6员或7员环烷基的3位或4位的-CH2-基团可被-O-、-S- 或-NR13-置换，而基团R1及R2之一或两者亦可表示H。
基团R11的优选的含义为F、C1、Br、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、 R15-O-、氰基、R16R17N、C3-7-环烷基、环-C3-6-亚烷基亚氨基、吡咯烷基、 N-(C1-4-烷基)-吡咯烷基、哌啶基、N-(C1-4-烷基)-哌啶基、苯基、吡啶基、吡 唑基、噻唑基、咪唑基，而在上述基团中，一或多个C原子可彼此独立地 被F、C1-3-烷基、C1-3-烷氧基或羟基-C1-3-烷基单取代或多取代，和/或一或 两个C原子可彼此独立地被Cl、Br、OH、CF3或CN单取代，并且上述环 状基团可在一或多个C原子上被相同的或不同的基团R20单取代或多取代， 或在苯基的情况下亦可另外被硝基单取代，和/或一或多个NH基团可被R21 取代。若R11具有含义R15-O-、氰基、R16R17N或环-C3-6-亚烷基亚氨基之一， 则被R11取代的烷基或环烷基的C原子优选地并不直接连接于杂原子，例如 基团-N-X-。
优选基团R1、R2彼此独立地表示H、C1-6-烷基、C3-5-烯基、C3-5-炔基、 C3-7-环烷基、羟基-C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、(羟基-C3-7-环烷 基)-C1-3-烷基、羟基-C2-4-烷基、ω-NC-C2-3-烷基、C1-4-烷氧基-C2-4-烷基、羟 基-C1-4-烷氧基-C2-4-烷基、C1-4-烷氧基-羰基-C1-4-烷基、羧基-C1-4-烷基、氨基 -C2-4-烷基、C1-4-烷基-氨基-C2-4-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C2-4-烷基、环-C3-6- 亚烷基亚氨基-C2-4-烷基、吡咯烷-3-基、N-(C1-4-烷基)-吡咯烷-3-基、吡咯烷 基-C1-3-烷基、N-(C1-4-烷基)-吡咯烷基-C1-3-烷基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、 N-(C1-4-烷基)-哌啶-3-基、N-(C1-4-烷基)-哌啶-4-基、哌啶基-C1-3-烷基、N-(C1-4- 烷基)-哌啶基-C1-3-烷基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢呋喃-2-基甲 基、四氢呋喃-3-基甲基、苯基-C1-3-烷基、吡啶基-C1-3-烷基、吡唑基-C1-3- 烷基、噻唑基-C1-3-烷基或咪唑基-C1-3-烷基，而在上述基团中，一或多个C 原子可彼此独立地被F、C1-3-烷基或羟基-C1-3-烷基单取代或多取代，和/或 一或两个C原子可彼此独立地被Cl、Br、OH、CF3或CN单取代，并且上 述环状基团可在一或多个C原子上被相同的或不同的基团R20单取代或多取 代，在苯基的情况下亦可另外被硝基单取代，和/或一或多个NH基团可被 R21取代。上述苯基或吡啶基的优选的取代基选自F、Cl、Br、I、氰基、C1-4- 烷基、C1-4-烷氧基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、C1-3-烷基氨基、二 -(C1-3-烷基)-氨基、乙酰基氨基、氨基羰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨 基-C1-3-烷基、C1-3-烷基氨基-C1-3-烷基及二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-3-烷基，而苯 基亦可被硝基单取代。
基团R1和/或R2的尤其优选选自H、C1-4-烷基、羟基-C1-4-烷基、C3-5- 烯基、C3-5-炔基、C3-7-环烷基、羟基-C3-7-环烷基、二羟基-C3-6-烷基、C3-7- 环烷基-C1-3-烷基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢呋喃-2-基甲基、四 氢呋喃-3-基甲基、(羟基-C3-7-环烷基)-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基-C2-3-烷基、羟 基-C1-4-烷氧基-C2-3-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基-C2-3-烷基、二-(C1-3-烷基) 氨基-C2-3-烷基、吡咯烷-N-基-C2-3-烷基及哌啶-N-基-C2-3-烷基，而烷基、环 烷基或环烷基-烷基可另外被羟基和/或羟基-C1-3-烷基单取代或二取代，和/ 或被F或C1-3-烷基单取代或多取代和/或被CF3、Br、Cl或CN单取代。
尤其优选基团R1和/或R2选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丙 -2-烯基、丁-2-烯基、丙-2-炔基、丁-2-炔基、2-甲氧基乙基、环丙基、环戊 基、环己基、环丙基甲基、环戊基甲基、羟基-C3-7-环烷基、(羟基-C1-3-烷基)- 羟基-C3-7-环烷基、二羟基-C3-5烷基、2-羟基-1-(羟基甲基)-乙基、1，1-二(羟 基甲基)-乙基、(1-羟基-C3-6-环烷基)-甲基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、 四氢呋喃-2-基甲基、四氢呋喃-3-基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基 丙基、2-羟基-2-甲基-丙基、羟基-C1-4-烷氧基-C2-3-烷基、二-(C1-3-烷基)氨基 乙基、吡咯烷-N-基-乙基及哌啶-N-基乙基，而上述基团可被F和/或C1-3-烷 基单取代或多取代。
因此，最优选基团R1和/或R2的实例为H、甲基、乙基、正丙基、异 丙基、丙-2-烯基、丙-2-炔基、2-甲氧基乙基、环丙基、环戊基、环己基、 环丙基甲基、环戊基甲基、羟基-环戊基、羟基-环己基、(羟基甲基)-羟基- 环戊基、(羟基甲基)-羟基-环己基、2，3-二羟基丙基、(1-羟基-环丙基)-甲基、 四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢呋喃-2-基甲基、四氢呋喃-3-基甲基、 2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、2-羟基-2-甲基-丙基、羟基乙氧基乙 基及二甲基氨基乙基。
特别优选地，基团R1、R2中至少一个具有除H以外的含义。
若基团R2表示连接至基团Y的C1-3-亚烷基桥，则R1的定义优选与如 上文中所描述的优选的定义一致或R1表示选自C1-4-烷基-CO-、C1-4-烷基 -O-CO-、(C1-4-烷基)NH-CO-或(C1-4-烷基)2N-CO-的基团，其中烷基可被单氟 代或多氟代。若R2与基团Y连接，则R2优选表示-CH2-或-CH2-CH2-，其中 亚烷基桥可被一或多个C1-3-烷基取代。若R2与基团Y连接，则R1优选表 示H或可单氟代或多氟代的C1-3-烷基。
若R1与R2形成亚烷基桥，则其优选为C3-7-亚烷基桥或C3-7-亚烷基桥， 其中不与R1R2N基团的N原子相邻的-CH2-基团被-CN＝N-、-CH＝CH-、-O-、 -S-、-(SO2)-、-CO-、-C(＝N-OH)-、-C(＝N＝(C1-4-烷基))-或-NR13-置换，
而在如上定义的亚烷基桥中，一或多个H原子可被相同的或不同的基 团R14置换，并且
在如上定义的亚烷基桥可被碳环基团或杂环基团Cy以在亚烷基桥与 基团Cy之间产生键的方式取代：
-通过单键或双键，
-通过共用C原子形成螺环状环体系，
-通过两个共用相邻C和/或N原子形成稠合的双环体系，或
-通过三个或三个以上C和/或N原子形成桥环体系。
R1与R2亦优选形成亚烷基桥，以使得R1R2N-表示选自氮杂环丁烷、吡 咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、2，5-二氢-1H-吡咯、1，2，3，6-四氢-吡啶、2，3，4，7- 四氢-1H-氮杂、2，3，6，7-四氢-1H-氮杂、哌嗪(其中游离亚胺官能团被R13 取代)、哌啶-4-酮、吗啉、硫吗啉、1-氧代-硫吗啉-4-基、1，1-二氧代-硫吗啉 -4-基、4-C1-4-烷氧基-亚氨基-哌啶-1-基及4-羟基亚氨基-哌啶-1-基的基团； 或
尤其优选选自吡咯烷、哌啶、哌嗪(其中游离亚胺官能团被R13取代)及 吗啉的基团，
而根据R1及R2的一般定义，一或多个H原子可被相同的或不同的基 团R14置换，和/或上述基团可被一或两个相同的或不同的碳环基或杂环基 Cy以根据R1及R2的一般定义所说明的方式取代，而基团Cy可被R20单取 代或多取代。
尤其优选基团Cy为C3-7-环烷基、氮杂-C4-7-环烷基，尤其环-C3-6-亚烷 基亚氨基以及1-C1-4-烷基-氮杂-C4-7-环烷基，而基团Cy可被R20单取代或多 取代。
由R1与R2所形成的C3-8-亚烷基桥(其中-CH2-基团可如说明被置换)可 如所述被一或两个可如上文中所说明的相同的或不同的碳环基或杂环基Cy 取代。
在亚烷基桥通过单键与基团Cy连接的情形中，Cy优选选自C3-7-环烷 基、环-C3-6-亚烷基亚氨基、咪唑基、三唑基、噻吩基及苯基。
在亚烷基桥通过共用C原子与基团Cy连接而形成螺环状环体系的情形 中，Cy优选选自C3-7-环烷基、氮杂-C4-8-环烷基、氧杂-C4-8-环烷基、2，3-二 氢-1H-喹唑啉-4-酮。
在亚烷基桥通过两个共用相邻C和/或N原子与基团Cy连接而形成稠 合的双环体系的情形中，Cy优选选自C4-7-环烷基、苯基、噻吩基。
在亚烷基桥通过三个或三个以上C和/或N原子与基团Cy连接而形成 桥环体系的情形中，Cy优选表示C4-8-环烷基或氮杂-C4-8-环烷基。
在杂环基R1R2N-被基团Cy取代的情形中，基团Cy优选通过单键与基 团R1R2N-连接，而Cy优选选自C3-7-环烷基、环-C3-6-亚烷基亚氨基、咪唑 基、咪唑烷-2-酮及三唑基，而这些基团可如所说明优选被氟、C1-3-烷基、 羟基-C1-3-烷基及羟基取代。
尤其优选基团具有下列之一的定义：



其中由基团R1R2N-所形成的杂环的一或多个H原子可被相同的或不同的基 团R14置换，并且
由基团R1R2N-形成的杂环可被一或两个，优选一个C3-7-环烷基取代， 而该环烷基可被R20单取代或多取代，并且
连接至由基团R1R2N-所形成的杂环上的环可在一或多个C原子上被 R20单取代或多取代，或在苯环的情况下亦可另外被硝基单取代，并且
其中R13、R14、R20、R21具有在上下文中所给出的含义。
若由基团R1R2N-所形成的杂环如所说明被一或两个被R20单取代或多 取代的环烷基取代，则取代基R20优选彼此独立地表示C1-4-烷基、C1-4-烷氧 基-C1-3-烷基、羟基-C1-3-烷基、羟基、氟、氯、溴或CF3，尤其羟基。
尤其优选基团具有下列之一的定义：


其中R13具有上下文中所给出的含义，并且
由基团R1R2N-所形成的杂环可被C3-6-环烷基、羟基-C3-6-环烷基或(羟 基-C3-6-环烷基)-C1-3-烷基取代，并且
由基团R1R2N-所形成的杂环可被相同的或不同的基团R14单取代、二 取代或三取代。
基团R1R2N的以下定义尤其优选：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、 2，5-二氢-1H-吡咯、1，2，3，6-四氢-吡啶、吗啉基、
氟代氮杂环丁烷基、氟代吡咯烷基、氟代哌啶基、甲基吡咯烷基、甲 基哌啶基、羟基氮杂环丁烷基、羟基吡咯烷基、羟基哌啶基、羟基氮杂环 庚烷基、(羟基甲基)-吡咯烷基、(羟基甲基)-哌啶基、
3，4-二羟基吡咯烷基、3，4-二羟基哌啶基、3，5-二羟基哌啶基、(羟基甲 基)-羟基-吡咯烷基、(羟基甲基)-羟基-哌啶基、
二甲基氨基吡咯烷基、二甲基氨基哌啶基、
氨基羰基吡咯烷基、甲基氨基羰基吡咯烷基、二甲基氨基羰基吡咯烷 基、氨基羰基哌啶基、甲基氨基羰基哌啶基、二甲基氨基羰基哌啶基、甲 酰基氨基哌啶基、(N-甲酰基-N-甲基氨基)-哌啶基、
甲基羰基氨基哌啶基、甲基羰基氨基吡咯烷基、N-(甲基羰基)-N-甲基- 氨基哌啶基、N-(甲基羰基)-N-甲基-氨基吡咯烷基、乙基羰基氨基哌啶基、 乙基羰基氨基吡咯烷基、N-(乙基羰基)-N-甲基-氨基哌啶基、N-(乙基羰 基)-N-甲基-氨基吡咯烷基、环丙基羰基氨基哌啶基、环丙基羰基氨基吡咯 烷基、N-(环丙基羰基)-N-甲基-氨基哌啶基、N-(环丙基羰基)-N-甲基-氨基吡 咯烷基、
甲基羰基氨基甲基哌啶基、甲基羰基氨基甲基吡咯烷基、N-(甲基羰 基)-N-甲基-氨基甲基哌啶基、N-(甲基羰基)-N-甲基-氨基甲基吡咯烷基、
甲磺酰基氨基吡咯烷基、甲磺酰基氨基哌啶基、N-(甲磺酰基)-N-甲基- 氨基吡咯烷基、N-(甲磺酰基)-N-甲基-氨基哌啶基、
甲氧基羰基吡咯烷基、甲氧基羰基哌啶基、N-甲基-哌嗪基、N-(甲基羰 基)-哌嗪基、
(甲基-4H-三唑基)-吡咯烷基、(甲基-4H-三唑基)-哌啶基、(甲基-咪唑烷 -2-酮-基)吡咯烷基、(甲基-咪唑烷-2-酮-基)哌啶基、咪唑基吡咯烷基、咪唑 基哌啶基，
而在所提及的基团中，羟基甲基可在C原子上被甲基单取代或二取代， 而两个甲基取代基可连接在一起而形成环丙基，并且
在一或两个羟基中，H原子可被甲基置换，并且
基团R1R2N-不具有其他取代基或具有一或两个彼此独立地选自氟、羟 基、C1-3-烷基、羟基-C1-3-烷基、CF3的取代基。
以下部分式为以上所说明的杂环基的尤其优选下面的定义：






其中所提及的基团并未另外被取代，或
其中甲基或乙基可被氟单取代、二取代或三取代，并且其中由连接于 碳的基团R1R2N-所形成的杂环的一或多个H原子可彼此独立地被下列基团 所取代：氟、氯、CN、CF3、C1-3-烷基、羟基-C1-3-烷基，尤其C1-3-烷基或 CF3，优选甲基、乙基、CF3。
在R1R2N的上述优选的及尤其优选的含义中，取代基R14优选下列定 义：F、Cl、Br、氰基、C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C3-7-环烷基、C3-7- 环烷基-C1-3-烷基、羟基、羟基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基、ω-(C1-4-烷氧基)-C1-3- 烷基、C1-4-烷基-羰基、羧基、C1-4-烷氧羰基、羟基-羰基-C1-3-烷基、C1-4-烷 氧羰基-C1-3-烷基、甲酰基氨基、甲酰基-N-(C1-4-烷基)-氨基、C1-4-烷基-羰基 氨基、C1-4-烷基-羰基-N-(C1-3-烷基)氨基、C3-7-环烷基-羰基氨基、C1-4-烷基- 氨基羰基氨基、C1-4-烷基-羰基氨基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-羰基-N-(C1-3-烷基) 氨基-C1-3-烷基、C3-7-环烷基-羰基氨基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-氨基羰基氨基 -C1-3-烷基、C1-4-烷基-磺酰基氨基、C1-4-烷基-磺酰基-N-(C1-3-烷基)氨基、C1-4- 烷氧基-羰基氨基、C1-4-烷氧基-羰基氨基-C1-3-烷基、氨基、C1-4-烷基-氨基、 C3-7-环烷基-氨基、C3-7-环烷基-N-(C1-4-烷基)-氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、环 -C3-6-亚烷基亚氨基、氨基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-氨基-C1-3-烷基、C3-7-环烷基 -氨基-C1-3-烷基、C3-7-环烷基-N-(C1-4-烷基)-氨基-C1-3-烷基、二-(C1-4-烷基)- 氨基-C1-3-烷基、环-C3-6-亚烷基亚氨基-C1-3-烷基、氨基羰基、C1-4-烷基-氨基 -羰基、C3-7-环烷基-氨基-羰基、C3-7-环烷基-N-(C1-4-烷基)-氨基-羰基、二-(C1-4- 烷基)-氨基-羰基及(氮杂-C4-6-环烷基)-羰基。
取代基R14尤其优选的含义为F、Cl、Br、C1-4-烷基、羟基、羟基-C1-3- 烷基、C1-4-烷氧基、ω-(C1-4-烷氧基)-C1-3-烷基、C1-4-烷氧羰基、氨基-C1-3-烷 基、C1-4-烷基-氨基-C1-3-烷基、C3-7-环烷基-氨基-C1-3-烷基、C3-7-环烷基 -N-(C1-4-烷基)-氨基-C1-3-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C1-3-烷基、环-C3-6-亚烷基 亚氨基-C1-3-烷基、氨基羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基-羰基、(氮杂-C4-6-环烷基)- 羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基、甲酰基氨基、甲酰基-N-(C1-4-烷基)-氨基、C1-4- 烷基-羰基氨基、C1-4-烷基-羰基-N-(C1-3-烷基)氨基、C3-5-环烷基-羰基氨基、 C1-4-烷基-氨基羰基氨基、C1-4-烷基-羰基氨基-C1-3-烷基、N-(C1-4-烷基-羰 基)-N-(C1-3-烷基)氨基-C1-3-烷基、C3-5-环烷基-羰基氨基-C1-3-烷基、C1-4-烷基 -磺酰基氨基及N-(C1-4-烷基-磺酰基)-N-(C1-3-烷基)氨基。
在R14的上述优选的含义中，在各种情况下一或多个C原子可另外被F 单取代或多取代和/或在各种情况下一或两个C原子可另外彼此独立地被Cl 或Br单取代。因此，R14优选的含义亦包括(例如)-CF3、-OCF3、CF3-CO- 及CF3-CHOH-。
取代基R14最优选的含义为F、C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、羟基-C1-3-烷基、 甲氧基甲基、羟基、CF3、C1-3-烷氧羰基、氨基羰基、二(C1-3-烷基)氨基、甲 酰基氨基、N-甲酰基-N(C1-3-烷基)氨基、C1-3-烷基-羰基氨基、C1-4-烷基-羰 基-N-甲基-氨基、C3-5-环烷基-羰基氨基、C1-3-烷基-氨基羰基氨基、C1-3-烷基 -羰基氨基甲基、C1-4-烷基-羰基-N-甲基-氨基甲基、C3-5-环烷基-羰基氨基甲 基、C1-3-烷基-磺酰基氨基、C1-4-烷基-磺酰基-N-(C1-3-烷基)氨基、CF3-CHOH-。
R14优选含义的实例为F、羟基、甲基、乙基、CF3、甲氧基、羟基甲基、 2-羟基乙基、甲氧羰基、二甲基氨基、甲酰基氨基、N-甲酰基-N-甲基氨基、 甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、甲基羰基-N-甲基-氨基、环丙基-羰基氨基、 甲基羰基氨基甲基、乙基羰基氨基甲基、甲基羰基-N-甲基-氨基甲基、环丙 基-羰基氨基甲基、甲基氨基羰基氨基、甲烷磺酰基氨基、甲磺酰基-N-甲基 氨基。
基团X优选表示-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-或-CH2-CH2-NR4-桥基， 其中一或两个氢原子可被相同的或不同的C1-3-烷基-基团置换，而两个烷基- 基团可连接在一起以形成3员至6员环烷基；且其中R4是如如上定义或优 选表示H或甲基。
基团X最优选表示-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-O-。
若取代基R2表示连接至基团Y的亚烷基桥，则基团X优选表示-CH2- 或-CH2-CH2-。
基团Y优选表示可被相同的或不同的取代基R20单取代或多取代的苯 基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基。
基团Y更优选表示可被相同的或不同的取代基R20单取代或多取代， 尤其单取代或二取代的苯基、吡啶基或哒嗪基。
基团Y最优选表示选自以下式为特征的基团：

其可被相同的或不同的取代基R20单取代或二取代。
基团Y的优选取代基R20选自卤素、C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、羟基及 CF3；尤其为氯或溴。
根据第一实施方案，基团Q、Z优选彼此独立地表示选自-CH2-、-O- 及NRN-的基团，其条件为Q及Z两者不同时表示-CH2-。
根据第二实施方案，基团Q及Z表示-CH2-。
基团RN优选彼此独立地表示H、甲基、乙基或甲酰基；优选为H。
基团R4a、R4b、R5a、R5b优选表示H。
因此根据该第一实施方案，桥基-Z-CR4aR4b-CR5aR5b-Q-的优选含义是选 自下式的基团：
(a)-NRN-CH2-CH2-CH2-、
(b)-NRN-CH2-CH2-NRN-、
(c)-NRN-CH2-CH2-O-、
(d)-CH2-CH2-CH2-NRN-、
(e)-O-CH2-CH2-NRN-及
(f)-O-CH2-CH2-O-、
(g)-O-CH2-CH2-CH2-、
(d)-CH2-CH2-CH2-O-，
其中RN如如上定义。子式(a)、(c)、(d)及(g)尤其优选。
根据该第二实施方案，  桥基-Z-CR4aR4b-CR5aR5b-Q-优选为基团 -CH2-CH2-CH2-CH2-。
基团A优选表示可被相同的或不同的取代基R20单取代或多取代的苯 基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基。
基团A更优选表示可被相同的或不同的取代基R20单取代或多取代， 尤其单取代或二取代的苯基、吡啶基或哒嗪基。
基团A优选表示以选自以下式为特征的基团：

其可被相同的或不同的取代基R20单取代或二取代。
基团Y的取代基R20优选选自卤素、C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、羟基及 CF3；尤其为氯或溴。
若基团A为被R20单取代的苯基，则取代基R20的位置优选在基团Q 的邻位。
若基团B表示选自Cy以及在下文中所给出的任何其优选含义的基团， 则基团W优选表示单键、-CH2-、-O-、-NRN-、-O-CH2-、-NRN-CH2-、-CH2-O- 或-CH2-NRN-，其中RN优选表示H或C1-4-烷基。根据本发明的该实施方案， 基团W更优选表示单键、-O-、-CH2-、-O-CH2-或-NH-CH2-。根据该实施方 案之一替代性实施方案，基团W优选表示-CH2-CH2-。
若基团B不表示选自Cy的基团，则基团W表示单键。
若基团B表示基团Cy，则其优选选自苯基及含有1至4个选自N、O 及S的杂原子的5员至6员不饱和的或芳族杂环基，其中苯基或杂环基可 被相同的或不同的取代基R20单取代或多取代。
更优选若基团B表示基团Cy，则其选自苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪 基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基及噻吩基；尤其 选自苯基、吡啶基及1H-咪唑基，其中所述基团B可被相同的或不同的取 代基R20单取代或多取代，优选地单取代或二取代。
基团B最优选表示选自以下式为特征的基团：

其可被相同的或不同的取代基R20单取代或多取代，尤其单取代或二取代。
若基团B为6员环，尤其为苯基或吡啶基，则其优选为未被取代或被 相同的或不同的基团R20单取代或二取代，其中取代基的位置优选相对于基 团A-W为对位。
基团B的取代基R20优选选自卤素、羟基、硝基、C1-3-烷基、C1-3-烷氧 基、(C1-3-烷基)-羰基-、二-(C1-3-烷基)氨基、氨基羰基、(C1-3-烷基)-羰基氨基 及(C1-3-烷基)-磺酰基氨基，其中在各种情况下一或多个C原子可另外被F 单取代或多取代。氟代基团R20的优选的实例为CF3及-O-CF3。R20尤其优 选的含义为氟、氯、甲基、甲氧基及二甲基氨基。
若基团B不表示基团Cy，则其优选选自卤素、CN、C1-4-烷基、C1-6- 烷氧基、C1-4-烷基羰基、C1-4-烷基氨基或二-(C1-4-烷基)-氨基，其中所述基团 的一或多个C原子可另外被F单取代或多取代；尤其选自氯、溴、碘、CN、 CF3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基及甲基羰基。
根据本发明的其他取代基的优选定义如下：
取代基R13优选具有关于R16所给的含义之一。R13尤其优选表示H、 C1-4-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、ω-羟基-C2-3-烷基、ω-(C1-4- 烷氧基)-C2-3-烷基、C1-4-烷基羰基。R13最优选表示H、C1-4-烷基或C1-3-烷基 羰基。在上文中所提及的烷基可被Cl单取代或被F单取代或多取代。
取代基R15的优选的含义为H、C1-4-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3- 烷基，而如如上定义，在各种情况下一或多个C原子可另外被F单取代或 多取代和/或在各种情况下一或两个C原子可另外彼此独立地被Cl或Br单 取代。R15尤其优选表示H、CF3、甲基、乙基、丙基或丁基。
取代基R16优选表示H、C1-4-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、 ω-羟基-C2-3-烷基或ω-(C1-4-烷氧基)-C2-3-烷基，而如如上定义，在各种情况 下一或多种C原子可另外被F单取代或多取代和/或在各种情况下一或两个 C原子可另外彼此独立地被Cl或Br单取代。R16更优选表示H、CF3、C1-3- 烷基、C3-6-环烷基或C3-6-环烷基-C1-3-烷基；尤其是H、甲基、乙基、正丙 基及异丙基。
优选取代基R17具有关于R16所给的优选含义的之一或表示C1-4-烷基羰 基或C3-5-环烷基羰基。R17尤其优选表示H、C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基或C3-5- 环烷基羰基。
取代基R18及R19之一或两者优选彼此独立地表示氢或C1-4-烷基，尤其 氢或甲基。
一般而言取代基R20优选表示卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4-烷基、C1-4- 烷氧基、羟基-C1-4-烷基、(C1-3-烷基)-羰基-、二-(C1-3-烷基)氨基、氨基羰基、 (C1-3-烷基)-羰基氨基、(C1-3-烷基)-磺酰基氨基或R22-C1-3-烷基，而如如上定 义，在各种情况下一或多个C原子可另外被F单取代或多取代和/或在各种 情况下一或两个C原子可另外彼此独立地被Cl或Br单取代。
取代基R22优选表示C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、羧基、C1-4-烷基羰基、 C1-4-烷氧羰基、氨基羰基、C1-4-烷基氨基羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基、氨 基、C1-4-烷基氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、C1-4-烷基-羰基-氨基、氨基羰基氨 基或C1-4-烷基氨基羰基-氨基，而如如上定义，在各种情况下一或多个C原 子可另外被F单取代或多取代和/或在各种情况下一或两个C原子可另外彼 此独立地被Cl或Br单取代。R22最优选的含义为C1-4-烷氧基、C1-4-烷基羰 基、氨基、C1-4-烷基氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基，其中一或多个H原子可被 氟置换。
基团R21的优选定义为C1-4-烷基、C1-4-烷基羰基、C1-4-烷基磺酰基、 -SO2-NH2、-SO2-NH-C1-3-烷基、-SO2-N(C1-3-烷基)2及环-C3-6-亚烷基亚氨基- 磺酰基，而如如上定义，在各种情况下一或多个C原子可另外被F单取代 或多取代和/或在各种情况下一或两个C原子可另外彼此独立地被CI或Br 单取代。R21尤其优选表示C1-4-烷基或CF3。
Cy优选表示C3-7-环烷基，尤其C3-6-环烷基、C5-7-环烯基、吡咯烷基、 哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、芳基或杂芳基，并且上述环状基团 可在一或多个C原子上被相同的或不同的基团R20单取代或多取代，或在苯 基的情况下亦可另外被硝基单取代，和/或一或多个NH基团可被R21取代； 且在上述饱和的或不饱和的碳环基或杂环基中，基团-CH2-可被-C(＝O)-基团 置换。基团Cy最优选定义为可如所说明被取代的C3-6-环烷基、吡咯烷基、 哌啶基及哌啶酮基。
术语芳基优选表示苯基或萘基，尤其为苯基。
术语杂芳基优选的包含吡啶基、哒嗪基、吲哚基、喹啉基及苯并噁唑 基。
根据本发明的优选的化合物为那些其中基团、官能团、取代基和/或指 数的一或多个具有在上文中所给的优选的含义之一的化合物。
根据本发明的尤其优选的化合物可被通式IIa1至IIf9描述，其中式IIc1 至IIc9，尤其IIc1、IIc6及IIc9的化合物甚至更优选：









其中
D及E彼此独立地表示CH或N，其中CH可被L1取代；且
G及M彼此独立地表示CH或N，其中CH可被L2取代；且
L1是彼此独立地选自如如上定义的R20的含义，尤其R20如如上定义作 为基团Y的取代基的含义；且
L2是彼此独立地选自如如上定义的R20的含义，尤其R20如如上定义作 为基团A的取代基的含义；且
k1、k2彼此独立地表示0、1或2；且
R1、R2、RN、W及B是如如上定义，尤其具有如如上定义的优选的含 义。
根据优选的实施方案，在式IIa1至IIf9中，基团D与E都表示N或基 团D与E都表示CH，或D表示CH而E表示N；且
基团G与M都表示N或基团G与M都表示CH，或G表示N而M表 示CH。
在式IIa1至IIf9中，基团D与E甚至更优选都表示CH；且基团G与 M表示N。
具体地，在式IIa1至IIf9，优选的IIc1至IIc9，甚至更优选IIc1、IIc6 及IIc9中，
R1、R2彼此独立地表示C1-4-烷基、羟基-C1-4-烷基、C3-5-烯基、C3-5-炔基、 C3-7-环烷基、羟基-C3-7-环烷基、二羟基-C3-6-烷基、C3-7-环烷基-C1-3- 烷基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢呋喃-2-基甲基、四氢呋 喃-3-基甲基、(羟基-C3-7-环烷基)-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基-C2-3-烷基、 羟基-C1-4-烷氧基-C2-3-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基-C2-3-烷基、二 -(C1-3-烷基)氨基-C2-3-烷基、吡咯烷-N-基-C2-3-烷基及哌啶-N-基-C2-3- 烷基，而烷基、烷氧基、环烷基或环烷基-烷基可另外被羟基和/或羟 基-C1-3-烷基单取代或二取代，和/或被F或C1-3-烷基单取代或多取代 和/或被CF3、Br、Cl或CN单取代；且基团R1及R2之一或两者，优 选之一亦可表示H；或
R1、R2连接在一起且连同其所连接的N原子一起形成杂环基团，选自氮杂 环丁烷、吡咯烷、哌啶、2，5-二氢-1H-吡咯、1，2，3，6-四氢-吡啶、其中 游离亚氨官能团被R13取代的哌嗪、哌啶-4-酮、吗啉、硫吗啉、1- 氧代-硫吗啉及1，1-二氧代-硫吗啉；
其中一或多个H原子可被相同的或不同的基团R14置换，并且在如上 定义的杂环基可通过单键被碳环基或杂环基Cy取代，而Cy选自C3-7- 环烷基、环-C3-6-亚烷基亚氨基、1H-咪唑基、咪唑烷-2-酮、4H-三唑 基，而Cy可被相同的或不同的基团R20单取代或多取代，其中R20 是如如上定义且优选选自氟、CF3、C1-3-烷基、羟基-C1-3-烷基及羟基， 并且
R14选自F、Cl、Br、氰基、C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C3-7-环烷 基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、羟基、羟基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基、ω-(C1-4- 烷氧基)-C1-3-烷基、C1-4-烷基-羰基、羧基、C1-4-烷氧羰基、羟基-羰基 -C1-3-烷基、C1-4-烷氧羰基-C1-3-烷基、甲酰基氨基、N-甲酰基-N-(C1-4- 烷基)-氨基、C1-4-烷基-羰基氨基、N-(C1-4-烷基-羰基)-N-(C1-4-烷基)氨 基、C3-7-环烷基-羰基氨基、C1-4-烷基-氨基羰基氨基、C1-4-烷基-羰基 氨基-C1-3-烷基、N-(C1-4-烷基-羰基)-N-(C1-3-烷基)氨基-C1-3-烷基、C3-7- 环烷基-羰基氨基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-氨基羰基氨基-C1-3-烷基、C1-4- 烷基-磺酰基氨基、N-(C1-4-烷基-磺酰基)-N-(C1-3-烷基)氨基、C1-4-烷氧 基-羰基氨基、C1-4-烷氧基-羰基氨基-C1-3-烷基、氨基、C1-4-烷基-氨基、 C3-7-环烷基-氨基、N-(C3-7-环烷基)-N-(C1-4-烷基)-氨基、-二-(C1-4-烷基)- 氨基、环-C3-6-亚烷基亚氨基、氨基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-氨基-C1-3- 烷基、C3-7-环烷基-氨基-C1-3-烷基、N-(C3-7-环烷基)-N-(C1-4-烷基)-氨 基-C1-3-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C1-3-烷基、环-C3-6-亚烷基亚氨基 -C1-3-烷基、氨基羰基、C1-4-烷基-氨基-羰基、C3-7-环烷基-氨基-羰基、 N-(C3-7-环烷基)-N-(C1-4-烷基)-氨基-羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基-羰基， 而在上述含义中在各种情况下一或多个C原子可另外被F单取代或 多取代和/或在各种情况下一或两个C原子可另外彼此独立地被Cl 或Br单取代；且
B表示基团Cy，其选自苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、1H- 咪唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基及噻吩基；尤 其选自苯基、吡啶基及1H-咪唑基，其中基团B可被相同的或不同的 取代基R20单取代或多取代，优选地单取代或二取代；且
W表示单键、-CH2-、-O-、-NRN-、-O-CH2-、-NRN-CH2-、-CH2-O-、 -CH2-NRN-或-CH2-CH2-，其中RN优选表示H或C1-4-烷基；最优选表 示单键、-O-、-O-CH2-、-NH-CH2-、-CH2-或-CH2-CH2-；
或
B表示选自卤素、CN、C1-4-烷基、C1-6-烷氧基、C1-4-烷基羰基、C1-4- 烷基氨基或二-(C1-4-烷基)-氨基的基团，其中所述基团的一或多个C 原子可另外被F单取代或多取代；且
W表示单键；或
R20彼此独立地表示F、Cl、Br、羟基、氰基、硝基、C1-3-烷基、C1-3-烷 氧基、(C1-3-烷基)-羰基-、二-(C1-3-烷基)氨基、氨基羰基、(C1-3-烷基)- 羰基氨基及(C1-3-烷基)-磺酰基氨基，其中在各种情况下一或多个C 原子可另外被F单取代或多取代；且
RN彼此独立地表示H、C1-3-烷基或甲酰基；更优选表示H或甲基；且
L1卤素、C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、羟基及CF3；且
k1为0或1；且
L2卤素、C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、羟基及CF3；且
k2为0为1。
根据以式IIa1至IIa9，尤其式IIa2为特征的优选的实施方案，基团B 表示卤素、CN、C1-4-烷基、C1-6-烷氧基、C1-4-烷基羰基、C1-4-烷基氨基或二 -(C1-4-烷基)-氨基，其中所述基团的一或多个C原子可另外被F单取代或多 取代；且在该式中的所有其他基团是如如上定义。
根据以式IIb1至IIf9，尤其式IIc1及IIc4为特征的替代性优选的实施 方案，基团B表示Cy，其选自苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、 1H-咪唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基及噻吩基；尤其选 自苯基、吡啶基及1H-咪唑基，其中基团B可被相同的或不同的取代基R20 单取代或多取代，优选地单取代或二取代；且在该式中的所有其他基团是 如如上定义。
在式IIa1至IIa9中，基团W优选表示单键。
在式IIb1至IIf9中，基团W优选表示单键、-CH2-、-O-、-NRN-、-O-CH2-、 -NRN-CH2-、-CH2-O-或-CH2-NRN-，其中RN优选表示H或C1-4-烷基；最优 选表示单键、-O-、-O-CH2-或-NH-CH2。
根据本发明优选的化合物为列于实验部分中的化合物，包括互变异构 体、非对映异构体、对映异构体、其混合物及其盐。
在上下文中以描述本发明的化合物的一些表述将更充分地定义。
术语卤素表示选自F、Cl、Br及I的原子，尤其F、Cl及Br。
其中n具有3至8的值的术语C1-n-烷基表示具有1至n个C原子的饱 和的、支链或非支链烃基。这些基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异 丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊 基、正己基、异己基等。
其中n可具有1至8的值的术语C1-n亚烷基表示具有1至n个C原子 的饱和的、支链或非支链烃桥。此类基团的实例包括亚甲基(-CH2)-、亚乙 基(-CH2-CH2-)、1-甲基-亚乙基(-CH(CH3)-CH2-)、1，1-二甲基-亚乙基 (-C(CH3)2-CH2-)、正丙-1，3-亚基(-CH2-CH2-CH2-)、1-甲基丙-1，3-亚基 (-CH(CH3)-CH2-CH2-)、2-甲基丙-1，3-亚基(-CH2-CH(CH3)-CH2-)等，以及相 应镜像对称形式。
其中n具有3至6的值的术语C2-n烯基表示具有2至n个C原子及至 少一个C＝C-双键的支链或非支链烃基。此类基团的实例包括乙烯基、1-丙 烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙 烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-己 烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等。
其中n具有3至6的值的术语C2-n炔基表示具有2至n个C原子及C ≡C三键的支链或非支链烃基。此类基团的实例包括乙炔基、1-丙炔基、2- 丙炔基、异丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-甲基-1-丙炔基、1- 戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、3-甲基-2-丁炔基、1-己炔基、2- 己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。
术语C1-n-烷氧基表示C1-n-烷基-O-基团，其中C1-n-烷基是如以上所定义。 此类基团的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、 异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊 氧基、正己氧基、异己氧基等。
术语C1-n-烷硫基表示C1-n-烷基-S-基团，其中C1-n-烷基是如以上所定义。 这些基团的实例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、 异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、叔戊 硫基、正己硫基、异己硫基等。
术语C1-n-烷基羰基表示C1-n-烷基-C(＝O)-基团，其中C1-n-烷基是如以上 所定义。此类基团的实例包括甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基 羰基、正丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、正戊基羰基、 异戊基羰基、新戊基羰基、叔戊基羰基、正己基羰基、异己基羰基等。
术语C3-n-环烷基表示具有3至n个C原子的饱和的单、双、三或螺碳 环基，优选地单碳环基。此类基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、 环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环十二烷基、二环[3，2，1]辛基、螺[4，5] 癸基、降蒎基(norpinyl)、降冰片基(norbonyl)、隆蒈基(norcaryl)、金刚烷基 等。
术语C5-n-环烯基表示5至n个C原子的单不饱和的单、双、三或螺碳 环基，优选地单碳环基团。此类基团的实例包括环戊烯基、环己烯基、环 庚烯基、环辛烯基、环壬烯基等。
术语C3-n-环烷基羰基表示C3-n-环烷基-C(＝O)-基团，其中C3-n-环烷基如 如上定义。
术语芳基表示碳环、芳环体系，例如苯基、联苯基、萘基、蒽基、菲 基、芴基、茚基、并环戊二烯基(pentalenyl)、薁基、亚联苯基等。“芳基” 尤其优选的含义为苯基。
术语环-C3-6-亚烷基亚氨基表示包含3至6个亚甲基单元以及亚氨基团 同时通过亚氨基与分子其余部分连接的4员至7员环。
术语环-C3-6-亚烷基亚氨基-羰基表示通过亚氨基与羰基连接的如上定 义的环-C3-6-亚烷基亚氨基环。
用于本申请的术语杂芳基表示芳香杂环体系，其除至少一个C原子之 外包含一或多个选自N、O和/或S的杂原子。此类基团的实例为呋喃基、 噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、1，2，3- 三唑基、1，3，5-三唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，3- 三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁 二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、 1，3，4-噻二唑基、四唑基、噻二嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯 并噻吩基(thianaphthenyl)、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑 基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪啉基、喹啉基、 异喹啉基、喹喔啉基、萘啶基、喋啶基、咔唑基、氮杂基、二氮杂基、 吖啶基等。术语杂芳基亦包含部分氢化的芳香杂环体系，尤其那些以上列 出的体系。此类部分氢化环状体系的实例为2，3-二氢苯并呋喃基、吡咯啉基、 吡唑啉基、吲哚啉基、噁唑烷基、噁唑啉基、氧杂氮杂基等。杂芳基尤其 优选表示杂芳族单环或双环状体系。
术语例如C3-7-环烷基-C1-n-烷基、杂芳基-C1-n-烷基等指被C3-7-环烷基、 芳基或杂芳基取代的如以上定义的C1-n-烷基。
许多以上所给出的术语在式或基团的定义中可重复使用，并且在各种 情况下彼此独立地具有以上所给出的含义中之一。因此，例如在基团二-C1-4- 烷基-氨基中，两个烷基可具有相同的或不同的含义。
术语“不饱和的”，例如在“不饱和的碳环基”或“不饱和的杂环基” 中，当尤其在基团Cy的定义中使用时，除单或多不饱和的基团之外还包含 相应完全不饱和的基团，但尤其包含单及双不饱和的基团。
用于本申请中的术语“任选取代的”表明指定的基团未被取代或被所 说明的取代基单取代或多取代。若所讨论的基团被多取代，则取代基可相 同的或不同的。
在上下文中所用的型式(根据该型式在环状基团中取代基的键朝着该 环状基团的中心方向展示)表明，除非另作说明，否则该取代基可结合于带 有H原子的环状基团的任何空位上。
因此在以下实施例中：
取代基L1(其中k1＝1)可结合于苯环的任何空位上；若k1＝2，则所选取代基 L1可彼此独立地结合于苯环的不同空位上。
任何存在的羧基的H原子或与N原子(亚氨基或氨基)结合的H原子可 在各种情况下可被可在活体内裂解的基团置换。可在活体内自N原子裂解 的基团是指(例如)羟基、酰基(例如苯甲酰基或吡啶酰基，或C1-16-烷酰基， 例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基或己酰基)、烯丙氧基羰基、 C1-16-烷氧羰基(例如甲氧基羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧 羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基、辛氧羰基、壬氧羰基、癸氧羰 基、十一氧羰基、十二氧羰基或十六氧羰基)、苯基-C1-6-烷氧羰基(例如苄氧 羰基、苯基乙氧羰基或苯基丙氧羰基)、C1-3-烷基磺酰基-C2-4-烷氧羰基、C1-3- 烷氧基-C2-4-烷氧基-C2-4-烷氧羰基或ReCO-O-(RfCRg)-O-CO-基团，其中
Re表示C1-8-烷基、C5-7-环烷基、苯基或苯基-C1-3-烷基，
Rf表示氢原子、C1-3-烷基、C5-7-环烷基或苯基，且
Rg表示氢原子、C1-3-烷基或ReCO-O-(RfCRh)-O基团，其中Re及Rf是 如如上定义且Rh为氢原子或C1-3-烷基，
而苯二甲酰亚氨基为氨基的另一可能，并且上述酯基亦可用作可在活 体内转化成羧基的基团。
如上所述的残基及取代基可如所述被氟单取代或多取代。优选的氟代 烷基为氟甲基、二氟甲基及三氟甲基。优选的氟代烷氧基为氟甲氧基、二 氟甲氧基及三氟甲氧基。优选的氟代烷基亚磺酰基及烷基磺酰基为三氟甲 基亚磺酰基及三氟甲基磺酰基。
根据本发明的通式I化合物可具有酸性基团(主要为羧基)和/或碱性基 团(例如氨基官能团)。因此通式I的化合物可作为内盐、作为与医药学上可 用的无机酸(例如盐酸、硫酸、磷酸、磺酸)或有机酸(例如马来酸、富马酸、 柠檬酸、酒石酸或乙酸)形成的盐或尤其作为与医药学上可用的碱(例如碱金 属或碱土金属氢氧化物或碳酸盐、氢氧化锌或氢氧化铵或有机胺，例如二 乙胺、三乙胺、三乙醇胺)形成的盐存在。
可使用本领域内普通技术人员所熟知的且描述于有机合成的文献中的 合成方法获得本发明的化合物。优选化合物以与在下文中更充分说明的制 备方法类似的方法(特别是如实验部分中所述)获得。
流程图1：

为根据流程图1获得通式(1-3)的化合物，在有或无配体的钯催化剂和/ 或碘化铜的存在下且在碱存在下使通式(1-1)的化合物与通式(1-2)的化合物 反应。原理上该反应及其适当的反应条件称为Buchwald-Hartwig胺化反应 或Goldberg反应。该反应优选的在惰性有机溶剂(例如二噁烷、DMF、DME、 DMSO、甲苯、苯、乙腈、乙二醇、异丙醇或THF)或溶剂的混合物中进行。 适当的碱尤其为胺碱(例如三乙胺、丁胺或N-二异丙基-乙胺(Hünig碱))或无 机碱(例如碳酸铯、乙酸钯、碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠或磷酸钾)。优选 的反应温度是在-60℃与200℃之间。典型钯催化剂(例如)为三(二亚苄基丙 酮)二钯(0)、四(三苯基膦)钯(0)、乙酸钯(II)、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(CH3CN)2Cl2、 Pd(dppf)Cl2或氯化钯(II)。典型配位基(例如)为三苯基膦、三苯基胂或2-(二- 叔丁基膦)联苯。适当的离去基团(LG)优选选自氟、溴、氯、碘、三氟乙酸 酯、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯及甲苯磺酸酯等。
流程图2：

为根据流程图2获得通式(2-3)的化合物，在碱存在下使通式(2-1)的化 合物(例如苯酚(Y表示苯基))与通式(2-2)的化合物反应。适当的碱尤其为叔 胺(例如三乙胺或Hünig碱)以及碱金属碳酸盐(例如碳酸钾或碳酸钠)。这些 反应优选的在惰性有机溶剂(如DMF、二氯甲烷、丙酮或DMSO)或其混合 物中进行。DMF为优选的溶剂。反应通常进行2至48小时的时期。该反应 的优选的温度范围为20℃至120℃，优选60℃至100℃。优选的离去基团(LG) 选自氟、溴、氯、碘、三氟乙酸酯、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯及甲苯磺酸 酯等。
流程图3：

为根据流程图3获得通式(3-3)的化合物，在碱存在下使通式(3-1)的化 合物与通式(3-2)的化合物(例如苯酚(A表示苯基))反应。适当的碱尤其为叔 胺(例如三乙胺或Hünig碱)以及碱金属碳酸盐(例如碳酸钾或碳酸钠)。此类 反应有利地于惰性有机溶剂(如DMF、二氯甲烷、丙酮或DMSO)或其混合 物中进行。DMF为优选的溶剂。反应通常进行2至48小时的时期。该反应 优选地在20至120℃，优选60℃至100℃的温度范围内进行。优选的离去 基团(LG)为氟、溴、氯、碘、三氟乙酸酯、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯及甲 苯磺酸酯等。
流程图4：

为根据流程图4获得通式(4-2)的化合物，使通式(4-1)的化合物与还原 剂反应。适当的还原剂是选自金属氢化物(例如氢化锂铝、氢化二异丁基铝 (DIBAL))及硼烷，优选的硼烷-THF-络合物或硼烷-二甲基硫醚-络合物。此 类反应优选于惰性有机溶剂(如二氯甲烷、乙醚、甲苯、苯或THF)及其混合 物中进行。THF为优选的溶剂。反应通常进行2至24小时的时间。该反应 优选在20至100℃的温度范围内进行。
流程图5：

为根据流程图5获得通式(5-3)的化合物，在碱存在使通式(5-2)的化合 物与甲磺酰氯反应以形成相应甲磺酸酯衍生物，接着与通式(5-1)的胺原位 反应。所需反应条件为普通技术人员所熟知。有利溶剂为卤代烃及醚，例 如二氯甲烷、乙醚或THF。适当的碱尤其为叔胺(例如三乙胺或Hünig碱) 以及碱金属碳酸盐(例如碳酸钾或碳酸钠)。适当反应温度通常在0至90℃范 围内。
若胺H-NR1R2具有另一伯氨或仲氨官能团，则预先向其有利地提供以 可在反应结束后使用文献中已知的方法再次裂解的保护基。
流程图6：

为根据流程图6由还原胺化反应获得通式(6-3)的化合物，在酸存在下 使通式(6-2)的化合物与通式(6-1)的胺反应，接着添加还原剂。该反应有利 地于惰性有机溶剂(例如卤代烃或醚，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙醚或 THF)或其混合物中进行。适当的酸为无机酸(例如乙酸或盐酸)或有机酸(例 如对甲苯磺酸)。适当的还原剂为金属氢化物，尤其为硼氢化钠、三乙酰氧 基硼氢化钠或氰基硼氢化钠。适当反应温度通常在0至90℃范围内。典型 反应时间为1至24小时。
若胺H-NR1R2具有另一伯氨或仲氨官能团，则预先向其有利地提供以 在反应结束后可使用文献中已知的方法再次裂解的保护基。
流程图7a：

流程图7b：

为根据流程图7a及7b获得通式(7-2)或(7-4)的化合物，在酸存在下使 通式(7-1)或(7-3)的化合物与甲醛水溶液反应，接着添加还原剂。该反应有 利地于惰性有机溶剂(例如卤代烃或醚，例如二氯甲烷、乙腈、乙醚或THF) 或其混合物中进行。适当的酸为无机酸(例如乙酸或盐酸)或有机酸(例如对 甲苯磺酸)。适当的还原剂为金属氢化物，尤其为硼氢化钠、三乙酰氧基硼 氢化钠或氰基硼氢化钠。适当反应温度通常在0至90℃范围内。典型反应 时间为1至48小时。
流程图8a：

流程图8b：

为根据流程图8a及8b获得通式(8-2)或(8-4)的化合物，使通式(8-1)或 (8-3)的化合物与乙酸酐与甲酸的混合物反应。适当的反应温度通常在0至 200℃范围内，优选在20至130℃范围内。典型反应时间为1至48小时。
流程图9：

为根据流程图9由还原胺化反应获得通式(9-3)的化合物，在酸存在下 使通式(9-2)的化合物与通式(9-1)的胺或苯胺反应，接着添加还原剂。该反 应有利地于惰性有机溶剂(例如卤代烃或醚，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、 乙醚或THF)或其混合物中进行。适当的酸为无机酸(例如乙酸或盐酸)或有 机酸(例如对甲苯磺酸)。适当的还原剂为金属氢化物，尤其为硼氢化钠、三 乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠。适当反应温度通常在0至90℃范围内。 典型反应时间为1至24小时。
流程图10：

为根据流程图10获得通式(10-2)的化合物，在适当氢化催化剂或任何 其他适当的还原剂存在下使通式(10-1)的化合物与氢反应。适当的氢化催化 剂是选自金属或金属盐，如在乙酰丙酮钒(IV)(vanadyl(IV)acetylacetonate)存 在或不存在下的钯/碳、阮尼镍、Rh(PPh3)3Cl(Wilkinson催化剂)或氧化铂(IV)。 此类反应优选在酸或碱(如盐酸或氨)存在或不存在下于惰性有机溶剂(如乙 酸乙酯、乙醚、甲醇、乙醇、DMF或THF)及其混合物中进行。反应通常进 行1至96小时的时期。反应优选在20至100℃的温度范围内且在1bar至 30bar的压力范围内进行。
式(I)的立体异构化合物可主要由已知方法分离。基于非对映异构体的 不同理化性质例如通过自适当溶剂中分步结晶，使用手性或优选非手性固 定相通过高压液体或柱层析分离非对映异构体。
由通式(I)所涵盖的外消旋体可例如通过在适当手性固定相(例如Chiral AGP、Chiralpak AD)的HPLC上分离。亦可被由与光学活性酸(例如(+)或(-)- 酒石酸、(+)或(-)-二乙酰基酒石酸、(+)或(-)-酒石酸单甲基酯或(+)樟脑磺酸) 或光学活性碱(例如(R)-(+)-1-苯乙胺、(S)-(-)-1-苯乙胺或(S)-二甲氧基马钱子 碱)反应所产生的非对映异构体光学活性盐来分离含有碱性或酸性官能团的 外消旋体。
根据分离异构体的已知方法，使式(I)化合物的外消旋体与等摩尔量的 上述光学活性酸或碱之一在溶剂中反应，并且利用其不同溶解度来分离所 得其晶体状非对映异构光学活性盐，此反应可在任何类型的溶剂中进行， 其限制条件为对盐的溶解度而言其具有足够差异。优选使用甲醇、乙醇或 其混合物(例如以50∶50的体积比)。随后将各光学活性盐溶解于水中，小以 地以例如碳酸钠或碳酸钾的碱或以适当的酸(例如以稀盐酸或甲磺酸水溶液) 中和，并且以此方式获得(+)或(-)形式的相应游离化合物。
亦可通过使用(R)或(S)构型的适当反应组份进行如上所述的合成来获 得通式(I)的单独的(R)或(S)对映异构体或两种光学活性非对映异构体化合 物的混合物。
如已经提到的，可将式(I)化合物转化为其盐，尤其转化为用于医药用 途的其生理学上及药理学上可接受的盐。一方面，这些盐可以式(I)化合物 与无机或有机酸的生理学上及药理学上可接受的酸加成盐的形式存在。另 一方面，在酸结合氢的情况下，亦可通过与无机碱反应使式(I)的化合物转 化为具有碱或碱土金属阳离子作为抗衡离子的生理学上及药理学上可接受 的盐。可(例如)使用盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺 酸、苯磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸制 备酸加成盐。此外，可使用上述酸的混合物。为制备具有酸结合氢的式(I) 化合物的碱金属盐及碱土金属盐，优选的使用碱金属及碱土金属氢氧化物 及氢化物，尤其是钠及钾，最优选氢氧化钠及氢氧化钾。
本发明的化合物(包括生理学上可接受的盐)作为MCH受体(尤其 MCH-1受体)拮抗剂是有效的，并且在MCH受体结合研究中展现良好亲和 力。在以下实验部分中描述对于MCH拮抗性质的药理学测试体系。
作为MCH受体拮抗剂，本发明化合物有利地适于作为预防和/或治疗 由MCH所引起或另外地与MCH相关联的症状和/或疾病的医药活性物质。 本发明的化合物通常具有低毒性，其通过口服途径充分吸收且具有良好脑 内传递性，尤其脑可达性。
因此，含有至少一种本发明的化合物的MCH拮抗剂尤其适于在例如大 鼠、小鼠、豚鼠、兔、狗、猫、羊、马、猪、牛、猴及人类的哺乳动物中 用以治疗和/或预防由MCH引起或另外地与MCH相关联的症状和/或疾病。
由MCH所引起或另外地与MCH相关联的疾病尤其为代谢病症(例如 肥胖)及饮食病症(例如贪食症、包括神经性贪食症)。肥胖适应症尤其包括 外因性肥胖、高胰岛素血症性肥胖、原生质增生性肥胖症、垂体机能亢进 性肥胖症、原生质减少性肥胖症、甲状腺机能减退性肥胖症、丘脑下部性 肥胖、症状性肥胖、婴幼儿肥胖、上半身肥胖、饮食性肥胖、性腺功能减 退性肥胖、向心性肥胖。此适应症范围亦包括恶病质、厌食症及暴食。
本发明的化合物可尤其适用于降低饥饿感、抑制食欲、控制饮食行为 和/或诱发饱食感。
此外，由MCH所引起的或另外地与MCH相关联的疾病亦包括高脂血 症、蜂窝织炎、脂肪蓄积、恶性肥大细胞增多症、全身性肥大细胞增多症、 情绪障碍、情感障碍、抑郁、焦虑状态、生殖病症、性功能障碍、记忆障 碍、癫痫症、痴呆型及激素病症。
本发明的化合物亦适于作为预防和/或治疗其他疾病和/或病症的活性 物质，尤其那些伴随肥胖的疾病和/或病症，例如糖尿病(diabetes)、糖尿病 (diabetes mellitus)，尤其II型糖尿病；高血糖症，尤其慢性高血糖症；糖尿 病并发症，包括糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病等； 抗胰岛素作用；病理性葡萄糖耐受症；脑出血；心机能不全；心血管疾病， 尤其动脉硬化症及高血压；关节炎及膝关节炎。
根据本发明的MCH拮抗剂及制剂可有利地与饮食疗法(例如饮食型糖 尿病治疗)及运动组合使用。
本发明的化合物有利地适合的另一适应症范围为预防和/或治疗排尿病 症，例如尿失禁、膀胱机能亢进、尿急、夜尿、遗尿，而膀胱机能亢进及 尿急可或可不与良性前列腺肥大有关。
一般而言，本发明的化合物有效地适于预防和/或治疗依赖性(例如酒精 和/或烟碱依赖性)和/或戒断症状(例如摆脱烟碱的吸烟者的体重增加)。此处 “依赖性”通常是指对服用上瘾物质和/或执行某些行为(尤其)以便获得幸 福感或消除负面情绪的不可抗拒的欲望。详言之，此处使用术语“依赖性” 表示对上瘾物质的依赖性。一般而言“戒断症状”此处是指当使依赖于一 或多种这些物质的患者远离上瘾物质时出现或可出现的症状。本发明的化 合物尤其有效地适于作为降低或终止烟草消费、治疗或预防烟碱依赖性和/ 或治疗或预防烟碱戒断症状、降低对烟草和/或烟碱的渴望的活性物质，并 且通常作为抗吸烟剂。本发明的化合物亦可适于预防或至少降低当吸烟者 戒掉烟碱时常见的体重增加。此类物质亦可适于作为用于预防或至少降低 对上瘾物质的依赖性的渴望和/或复发的活性物质。术语上瘾物质是指(尤其 但不限于)具有精神运动活性的物质，例如麻醉剂或药物，尤其酒精、烟碱、 可卡因、苯丙胺、鸦片剂、苯并二氮杂及巴比妥酸盐。
便利地通过静脉内或皮下途径获得如此效应的所需剂量为0.001至30 毫克/公斤体重，优选的0.01至5毫克/公斤体重，并且通过被口或被鼻途径 或通过吸入的所需剂量为0.01至50毫克/公斤体重，优选的0.1至30毫克/ 公斤体重，在各种情况下每日1至3次。
为此目的，可将根据本发明所制备的化合物(任选结合如下文中所描述 的其他活性物质)与一或多种已知惰性载剂和/或稀释剂(例如玉米淀粉、乳 糖、葡萄糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、柠檬酸、酒石 酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、十六烷 基硬脂醇、羧甲基纤维素或例如硬质的脂质或其适当混合物)一起调配以制 造已知盖伦制剂，例如素片剂或包衣片剂、胶囊、啶剂、粉剂、颗粒剂、 溶液、乳液、糖浆、用于吸入的气雾剂、软膏剂或栓剂。
除药物组合物之外本发明亦包括含有至少一种根据本发明的炔化合物 和/或根据本发明的盐任选连同一或多种生理学上可接受的赋形剂的组合 物。此类组合物亦可(例如)为其中本发明的化合物混入其中的可为固体或液 体的食物。
对于上述组合而言，有可能用作其他活性物质，尤其用作那些(例如) 加强根据本发明的MCH拮抗剂对上述适应症之一的治疗效应和/或使降低 根据本发明的MCH拮抗剂的剂量成为可能的活性物质。一或多种其他活性 物质优选的是选自以下各物：
-治疗糖尿病的活性物质、
-治疗糖尿病性并发症的活性物质、
-治疗肥胖症的活性物质，优选地除MCH拮抗剂以外的活性物质、
-治疗高血压的活性物质、
-治疗包括动脉硬化的高脂血症的活性物质、
-治疗包括动脉硬化的血脂异常的活性物质、
-治疗关节炎的活性物质、
-治疗焦虑状态的活性物质、
-治疗抑郁的活性物质。
现在将借助于实例更详细说明上述类型的活性物质。
治疗糖尿病的活性物质的实施例为胰岛素敏化剂、胰岛素分泌促进剂、 双胍、胰岛素、α-葡糖苷酶抑制剂、β3肾上腺受体激动剂。
胰岛素敏化剂包括格列酮(glitazones)，尤其吡格列酮及其盐(优选的盐 酸盐)、曲格列酮、罗格列酮及其盐(优选的马来酸盐)、JTT-501、 GI-262570、MCC-555、YM-440、DRF-2593、BM-13-1258、KRP-297、 R-119702及GW-1929。
胰岛素分泌促进剂包括磺酰基脲，例如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉 磺脲、乙酰苯磺酰环己脲、格列吡脲及其铵盐、格列本脲、格列齐特、 格列美脲。胰岛素分泌促进剂的其他实施例为瑞格列奈、那格列奈、 米格列奈(KAD-1229)及JTT-608。
双胍包括二甲双胍、丁福明及苯乙双胍。
胰岛素包括那些自动物(尤其牛或猪)获得的胰岛素、自获自动物的胰岛 素酶促合成的半合成人类胰岛素、由遗传工程(例如自埃希氏大肠杆菌 (Escherichi coli)或酵母)获得的人类胰岛素。此外，术语胰岛素亦包括 胰岛素-锌(含有0.45至0.9重量％的锌)及可自氯化锌、鱼精蛋白硫酸盐 及胰岛素获得的鱼精蛋白-胰岛素-锌。胰岛素亦可自胰岛素片段或衍生 物(例如INS-1等)获得。
胰岛素亦可包括例如关于发病时间及效应持续时间的不同类型(“超速 效型”、“速效型”、“两相型”、“中间型”、“长效型”等)，其可根据患 者的病理条件而加以选择。
α-葡糖苷酶抑制剂包括阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、乙格列酯。 β3肾上腺受体激动剂包括AJ-9677、BMS-196085、SB-226552、AZ40140。 治疗糖尿病的活性物质除那些上述的活性物质以外还包括麦角赛得 (ergoset)、普兰林肽、来普汀、BAY-27-9955以及糖原磷酸化酶抑制剂、 山梨醇脱氢酶抑制剂、蛋白酪胺酸磷酸酶1B抑制剂、二肽基蛋白酶抑 制剂、格列脲(glipazide)、格列本脲。
此外治疗糖尿病或糖尿病性并发症的活性物质包括(例如)醛醣还原酶 抑制剂、糖基化抑制剂及蛋白激酶C抑制剂、DPPIV阻断剂、GLP-1或GLP-2 类似物及SGLT-2抑制剂。
醛醣还原酶抑制剂为(例如)托瑞司他、依帕司他、咪瑞司他、折那司他、 SNK-860、唑泊司他、ARI-50i、AS-3201。
糖基化抑制剂实例为匹马吉定。
蛋白激酶C抑制剂为(例如)NGF、LY-333531。
DPPIV阻断剂为(例如)LAF237(Novartis)、MK431(Merck)以及815541、 823093及825964(均来自GlaxoSmithkline)。
GLP-1类似物为(例如)利戈鲁泰(Liraglutide)(NN2211)(NovoNordisk)、 CJC1131(Conjuchem)、艾塞那肽(Exenatide(Amylin))。
SGLT-2抑制剂为(例如)AVE-2268(Aventis)及T-1095(Tanabe，Johnson & Johnson)。
除那些上述的活性物质以外用于治疗糖尿病性并发症的活性物质包括 前列地尔、噻必利盐酸盐(thiapride hydrochloride)、西洛他唑、美西律 盐酸盐(mexiletine hydrochloride)、二十碳五烯酸乙酯、美金刚、匹马吉 定(ALT-711)。
优选的除MCH拮抗剂以外用于治疗肥胖的活性物质包括脂肪酶抑制 剂及减食欲剂。
脂肪酶抑制剂的优选的实例为奥利司他。
优选的减食欲剂的实例为芬特明、马吲哚、右芬氟拉明、氟西汀、西 布曲明、巴阿胺(baiamine)、(S)-西布曲明、SR-141716、NGD-95-1。 除彼等上述的活性物质以外用于治疗肥胖的活性物质包括利普司他汀 (lipstatin)。
此外，为达成本申请的目的，抗肥胖活性物质的活性物质亦包括减食 欲剂，其中应强调β3激动剂、拟甲状腺素活性物质及NPY拮抗剂。由 以下附加清单说明可视为优选的抗肥胖或减食欲活性物质的物质的范 围(例如)：
苯丙醇胺、麻黄碱、伪麻黄碱、芬特明、缩胆激肽-A(以下称为CCK-A) 激动剂、单胺再吸收抑制剂(例如西布曲明)、拟交感神经活性物质、血 清素能活性物质(例如右芬氟拉明、苯氟拉明、例如BVT.933或APD356 的5-HT2C激动剂、或度洛西汀)、多巴胺拮抗剂(例如溴隐亭或普拉克 索)、激黑细胞素受体激动剂或模拟物、激黑细胞素类似物、大麻碱受 体拮抗剂(利莫那班，ACOMPLIA TM)、MCH拮抗剂、OB蛋白(以下 称为瘦素)、瘦素类似物、脂肪酸合成酶(FAS)拮抗剂、瘦素受体激动剂、 加拉宁肽拮抗剂(galanine antagonest)、GI脂肪酶抑制剂或还原剂(例如 罗氏鲜)。其他减食欲剂包括铃蟾素激动剂、脱氢表雄酮 (dehydroepiandrosterone)或其类似物、糖皮质激素受体激动剂及拮抗剂、 阿立新受体拮抗剂、尾加压素结合蛋白拮抗剂、例如艾生丁(exendin)、 AC 2993、CJC-1131、ZP10或GRT0203Y的类升糖素肽-1受体激动剂、 DPPIV抑制剂及例如阿索开(axokines)的睫状神经营养因子。在此上下 文中亦应提及通过在周围组织中增加脂肪酸氧化而造成体重下降的治 疗剂形式，例如乙酰辅酶A羧化酶的抑制剂。
用于治疗高血压的活性物质包括血管紧张素转化酶抑制剂、钙拮抗剂、 钾离子通道开放剂及血管紧张素II拮抗剂。
血管紧张素转化酶抑制剂包括卡托普利、依那普利、阿拉普利、地拉 普利(盐酸盐)、赖诺普利、咪达普利、贝那普利、西拉普利、替莫普利、 群多普利、马尼地平(盐酸盐)。
钙拮抗剂的实例为硝苯地平、氨氯地平、依福地平、尼卡地平。
钾离子通道开放剂包括左色满卡林、L-27152、AL0671、NIP-121。
血管紧张素II拮抗剂包括替米沙坦、氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、厄 贝沙坦、CS-866、E4177。
用于治疗包括动脉硬化症的高脂血症的活性物质包括HMG-CoA还原 酶抑制剂、纤维酸酯类化合物。
HMG-CoA还原酶抑制剂包括普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐 他汀、氟伐他汀、非诺贝特、伊伐他汀、ZD-4522及其盐。
纤维酸酯类化合物包括非诺贝特、苯札贝特、克利贝特、氯贝丁酯及 双贝特。
用于治疗包括动脉硬化症的血脂异常的活性物质包括(例如)例如烟碱 酸及其衍生物及制剂(例如缓释烟酸(niaspan))的提高HDL含量的药物以及 烟碱酸受体的激动剂。
用于治疗关节炎的活性物质包括NSAID(非类固醇消炎药)，尤其COX2 抑制剂，例如美洛昔康或布洛芬。
用于治疗焦虑状态的活性物质包括氯氮卓、地西泮、氧唑仑(oxozolam)、 美达西泮、氯噁唑仑、溴西泮、劳拉西泮、阿普唑仑、氟地西泮。
用于治疗抑郁的活性物质包括氟西汀、氟伏沙明、丙米嗪、帕罗西汀、 舍曲林。
此类活性物质的剂量便利地为最低正常推荐剂量的1/5直至正常推荐 剂量的1/1。
在另一实施例中，本发明亦涉及至少一种根据本发明的炔化合物和/或 根据本发明的盐用于影响哺乳动物饮食行为的用途。该用途尤其基于本发 明的化合物可适于降低饥饿感、抑制食欲、控制饮食行为和/或诱发饱腹感 的事实。有利地影响饮食行为以便降低食物摄入。因此，有利地使用本发 明的化合物以降低体重。根据本发明的另一用途为预防(例如)先前设法降低 体重且对保持其较低体重感兴趣者的体重增加。另一用途可为预防与通常 导致体重增加的物质(例如格列酮)共药物治疗中的体重增加。根据该实施 例，其优选的为非治疗用途。该非治疗用途可为例如为改变外貌的化妆品 用途或改善全身健康的应用。本发明的化合物优选以非治疗方式用于未患 有任何经诊断的饮食病症、未患有经诊断的肥胖、贪食症、糖尿病和/或未 患有经诊断的排尿病症(尤其尿失禁)的哺乳动物(尤其人类)。本发明的化合 物优选的适合于非治疗性使用于BMI(体重指数)(定义为其每千克体重除以 其高度(以米计)的平方)低于30，尤其低于25的水平的人。
以下实施例用来说明本发明：
序言：
通常获得所制备的化合物的1H-NMR和/或质谱。在不存在室饱和的情 形下使用预制硅胶60 TCL板F254(E.Merck，Darmstadt，目录号1.05714)或在 不存在腔室饱和的情形下使用预制氧化铝60 F254 TCL板(E.Merck， Darmstadt，目录号1.05713)测定Rf值。所给的洗脱洗脱液比率与所讨论的 溶剂的体积单位有关。NH3的体积单位与NH3于水中的浓溶液有关。使用 由Millipore(MATREXTM，35-70my)制造的硅胶用于层析纯化。使用Alox(E. Merck，Darmstadt，经标准化的氧化铝90，63-200μm，目录号1.01097.9050) 用于层析纯化。
所给HPLC数据是在以下参数下量测：
流动相A：水∶甲酸      99.9∶0.1
流动相B：乙腈∶甲酸    99.9∶0.1
方法A：分析柱：X-terraTM MS C18；2.5μm，4.6mm×30mm；柱温：25 ℃
梯度：
时间(分)    ％A     ％B      流速(ml/分)
0.00        95.0    5.0      1.00
0.10        95.0    5.0      1.00
3.10        2.00    98.00    1.00
4.50        2.00    98.00    1.00
5.00        95.0    5.0      1.00
方法B：分析柱：Zorbax柱(Agilent Technologies)，SB(Stable Bond)-C18； 3.5μm，4.6mm×75mm；柱温：30℃
梯度：
时间(分)    ％A    ％B      流速(ml/分)
0.00        95.0     5.0      1.60
4.50        10.0     90.0     1.60
5.50        90.00    10.00    1.60
方法C：分析柱：Zorbaz柱(Agilent Technologies)，SB(Stable Bond)-C18； 3.5μm，4.6mm×75mm；柱温：30℃
梯度：
时间(分)    ％A      ％B      流速(ml/分)
0.00        95.0     5.0      0.80
9.00        10.0     90.0     0.80
1 1.00      90.00    10.00    0.80
方法D：分析柱：Zorbaz柱(Agilent Technologies)，SB(Stable Bond)-C18； 3.5μm，4.6mm×75mm；柱温：RT
梯度：
时间(分)    ％A      ％B      流速(ml/分)
0.00        95.0     5.0      1.60
4.50        10.0     90.0     1.60
5.00        10.0     90.0     1.60
5.50        95.00    5.00     1.60
方法E：分析柱：Waters Symmetry-C18；3.5μm，4.6mm×75mm；柱温： RT
梯度：
时间(分)    ％A      ％B      流速(ml/分)
0.00        95.0     5.0      1.60
4.00        50.0     50.0     1.60
4.50        10.00    90.00    1.60
5.00        10.00    90.00    1.60
5.50        95.00    5.00     1.60
方法F：分析柱：Zorbaz柱(Agilent Technologies)，SB(Stable Bond)-C18； 3.5μm，4.6mm×75mm；柱温：RT
梯度：
时间(分)    ％A     ％B     流速(ml/分)
0.00        95.0    5.0     1.60
4.00        50.0    50.0    1.60
4.50        10.0    90.0    1.60    
5.00        10.0    90.0    1.60
5.50        95.0    5.0     1.60
当给定Rf值时，在下文中使用以下洗脱液混合物的缩写：
(A)：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨(9∶1∶0.01)
(B)：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨(9∶1∶0.1)
(C)：硅胶，二氯甲烷/甲醇(9∶1)
(D)：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨(5∶2∶0.01)
(D)：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨(5∶1∶0.01)
(E)：氧化铝，二氯甲烷/甲醇(30∶1)
(F)：硅胶，乙酸乙酯/甲醇/氨(95∶5∶0.5)
(G)：硅胶，乙酸乙酯/甲醇/氨(90∶10∶0.5)
(H)：硅胶，环己烷/乙酸乙酯(2∶1)
(I)：氧化铝，二氯甲烷
(K)：氧化铝，二氯甲烷烷/甲醇(50∶1)
(L)：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨(5∶1∶0.1)
(M)：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨(95∶5∶0.01)
(N)：氧化铝，乙酸乙酯/乙醇(50∶1)
若没有提供关于构型的具体信息，则不清楚是否存在纯对映异构体或 是否产生局部或甚至全体外消旋化。
在上下文中使用以下缩写：
abs.    纯
Cbz     苄氧羰基
conc.  浓
DMF    N，N-二甲基甲酰胺
dppf   1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁
EII    电子轰击电离
ether  乙醚
EtOAc  乙酸乙酯
EtOH   乙醇
Fmoc   9-芴基甲氧基羰基
HCl    盐酸
MeOH   甲醇
Ph     苯基
RT     环境温度(约20℃)
TBTU   2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓-四氟硼酸盐
THF    四氢呋喃
制备起始化合物
实施例I.1
3-(4’-氯-联苯-4-基)-丙胺

I.1.a
3-(4’-氯-联苯-4-基)-丙烯酰胺
将10.0g(38.7mmol)3-(4’-氯-联苯-4-基)-丙烯酸溶解于300ml二氯甲烷 中且添加14.0ml亚硫酰氯。将混合物在回流下搅拌1.5小时。冷却后将混 合物在0℃下缓慢倾入200ml氨水中。继续搅拌30分钟。此后将残余物滤 出，自甲醇中重结晶且在85℃下干燥。
产量：7.60g(理论值的76％)；
Rf值：0.50(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨＝9∶1∶0.01)；
C15H12ClNO；
EII质谱：m/z＝258/260[M+H]+。
I.1.b
3-(4’-氯-联苯-4-基)-丙酰胺
将5.15g(20.0mmol)3-(4’-氯-联苯-4-基)-丙烯酰胺溶解于100ml DMF 中。添加1.00g阮尼镍且将混合物在RT下氢化(50psi)6小时。此后将催化 剂滤出且蒸发滤液。将残余物自乙醇中重结晶且将产物在真空中于80℃下 干燥。
产量：4.40g(理论值的85％)；
Rf值：0.70(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；
C15H14ClNO；
EII质谱：m/z＝260/262[M+H]+。
I.1.c
3-(4’-氯-联苯-4-基)-丙胺
将3.00g(11.6mmol)3-(4’-氯-联苯-4-基)-丙酰胺溶解于100ml THF中。 在保护气体下于-10℃下，分批添加总共11.6ml(11.6mmol)于THF中的1N 氢化锂铝溶液。将混合物于RT下搅拌10小时。此后添加水及1N NaOH溶 液。过滤混合物且蒸发滤液。将残余物通过以二氯甲烷/乙醇/氨(5∶1∶0.01)作 为洗脱液的硅胶柱层析来纯化。
产量：1.20g(理论值的42％)；
Rf值：0.70(氧化铝，二氯甲烷/甲醇＝5∶1)；
C15H16ClN。
以与如上所述的方法类似的方法合成以下化合物：
(I.2)[3-(4’-氯-联苯-4-基)-丙基]-甲基-胺
实施例II.1
3-[6-(4-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-丙胺

II.1.a
三氟-甲磺酸6-(4-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基酯
将2.02g(10.0mmol)6-(4-甲氧基-苯基)-2H-哒嗪-3-酮(Synthesis 1993， 334-342)溶解于15ml吡啶中，并且在氩气氛下于0℃下缓慢添加2.50ml (15.0mmol)三氟甲磺酸酐。将混合物于RT下搅拌2小时。此后将混合物缓 慢倾入冰水中，将沉淀物滤出且以水洗涤。添加二氯甲烷，将有机相分离 且用硫酸钠干燥。将溶剂蒸发且在真空中于60℃下干燥。
产量：2.95g(理论值的88％)；
Rf值：0.90(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；
C12H9F3N2O4S；
EII质谱：m/z＝335[M+H]+。
II.1.b
{3-[6-(4-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-丙-2-炔基}-氨基甲酸叔丁酯
将11.7g(35.0mmol)三氟-甲磺酸6-(4-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-酯及11.0g (70.0mmol)丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯溶解于250ml THF中且在-10℃下添加 98mg(1.4mmol)双-(三苯基膦)二氯化钯、1.00g(5.25mmol)碘化铜(I)及最终 80ml二异丙胺。将混合物于0℃下搅拌3小时且另外于RT下搅拌2小时。 此后将溶剂蒸发且通过以二氯甲烷/乙酸乙酯(5∶1)作为洗脱液的硅胶柱层析 来纯化。将产物在真空中于60℃下干燥。
产量：9.20g(理论值的78％)；
Rf值：0.30(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯＝5∶1)；
C19H21N3O3。
II.1.c
{3-[6-(4-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯
将9.20g(27.1mmol){3-[6-(4-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-丙-2-炔基}-氨基 甲酸叔丁酯溶解于500ml乙酸乙酯及200ml乙醇中。添加2.00g钯-碳(1 0％) 且将混合物于RT下氢化(50psi)24小时。此后将催化剂滤出且蒸发滤液。
产量：7.50g(理论值的81％)；
Rf值：0.60(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；
C19H25N3O3；
EII质谱：m/z＝344[M+H]+。
II.1.d
3-[6-(4-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-丙胺
将7.50g(2 1.8mmol){3-[6-(4-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-丙基}-氨基甲酸叔 丁酯溶解于100ml二氯甲烷中且添加17.0ml三氟乙酸。将混合物于RT下 搅拌3小时。此后将溶剂蒸发。将残余物溶解于二氯甲烷中且以稀氨水溶 液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥。
产量：5.00g(理论值的94％)；
Rf值：0.10(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨＝5∶2∶0.01)；
C14H17N3O；
EII质谱：m/z＝244[M+H]+。
以与如上所述的方法类似的方法合成以下化合物：
(II.2)3-[6-(4-氯-苯基)-哒嗪-3-基]-丙胺
(II.3)3-[6-(4-氰基-苯基)-哒嗪-3-基]-丙胺
(使用阮尼镍替代步骤c的钯-碳)
(II.4)3-[6-(4-氟-苯基)-哒嗪-3-基]-丙胺
(使用阮尼镍替代步骤c的钯-碳)
实施例III.1
1-(4-碘-苄基)-4-甲基-哌啶

将12.3g(41.3mmol)1-溴甲基-4-碘-苯及11.5ml(82.7mmol)三乙胺溶解 于125ml二氯甲烷中且缓慢添加4.10ml(41.3mmol)4-甲基-哌啶。将混合物 于环境温度下搅拌2小时。将有机相以水洗涤且用硫酸钠干燥。最后将溶 剂去除。
产量：8.90g(理论值的68％)；
Rf值：0.70(硅胶，环己烷/乙酸乙酯＝1∶1)；
C13H18INO。
以与如上所述的方法类似的方法合成以下化合物：
(III.2)1-(4-溴-苄基)-4-三氟甲基-哌啶
(III.3)(4-溴-苄基)-二甲基-胺
(III.4)1-(4-溴-苄基)-哌啶
(III.4a)1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-4-三氟甲基-哌啶-4-醇
(III.5)1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-哌啶
(III.6)1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-4-甲基-哌啶
(III.7)(6-氯-吡啶-3-基甲基)-二甲基-胺
(III.8)1-(4-溴-苄基)-4-三氟甲基-哌啶-4-醇
(III.9)1-(4-溴-苄基)-哌啶-4-醇
(III.10)1-(4-溴-苄基)-哌啶-3-醇
(III.11)4-(4-溴-苄基)-吗啉
(III.12)1-(4-溴-苄基)-4-甲基-哌啶-4-醇
(III.13)[1-(4-溴-苄基)-哌啶-4-基]-甲醇
(III.14)1-(4-溴-苄基)-哌啶-4-羧酸酰胺
(III.15)N-[1-(4-溴-苄基)-哌啶4-基]-乙酰胺
(III.16)(4-溴-苄基)-二乙基-胺
(III.17)1-(4-溴-苄基)-4-甲基-哌啶-3，4-二醇
(III.18)1-(4-碘-苄基)-哌啶-3-醇
(III.19)1-[(4-溴-苄基)-乙基-氨基]-2-甲基-丙-2-醇
(III.20)(R)-1-(4-溴-苄基)-哌啶-3-醇
(III.21)(S)-1-(4-溴-苄基)-哌啶-3-醇
(III.22)(4-溴-苄基)-甲基-胺
(III.23)1-(4-溴-苄基)-吡咯烷
(III.24)1-[(4-溴-苄基)-(2-羟基-乙基)-氨基]-2-甲基-丙-2-醇
(III.25)N-[1-(4-溴-苄基)-吡咯烷-3-基]-乙酰胺
(III.26)2-[(4-溴-苄基)-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇
(III.27)(R)-[1-(4-溴-苄基)-吡咯烷-2-基]-甲醇
(III.28)[1-(4-溴-苄基)-哌啶-4-基]-二甲基-胺
(III.29)1-(4-溴-苄基)-哌啶-4-羧酸甲酯
(III.30)1-(4-溴-苄基)-4-氟-哌啶
(III.31)(S)-1-(4-溴-苄基)-吡咯烷-3-醇
(III.32)N-[1-(4-溴-苄基)-哌啶-4-基]-N-甲基-乙酰胺
(III.33)4-(4-溴-苄基)-硫吗啉-1，1-二氧化物
(III.34)(R)-1-(4-溴-苄基)-吡咯烷-3-醇
(III.35)1-(4-溴-苄基氨基)-丙-2-醇
(III.36)(S)-1-(4-溴-苄基)-2-甲氧基甲基-吡咯烷
(III.37)(R)-1-(4-溴-苄基)-2-甲氧基甲基-吡咯烷
(III.38)1-(4-碘-苄基)-哌啶-3-羧酸酰胺
(III.39)[2-(4-碘-苯乙基)]-二甲胺
(III.40)N-[1-(4-溴-苄基)-哌啶-4-基]-甲酰胺
(III.41)1-(4-溴-苄基)-4-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-哌啶
(III.42)(S)-[1-(4-溴-苄基)-吡咯烷-2-基]-甲醇
(III.43)[1-(4-溴-苄基)-吡咯烷-3-基]-甲醇
(III.44)2-[(4-溴-苄基)-甲基-氨基]-乙醇
(III.45)1-(4-溴-苄基)-氮杂环丁烷
(III.46)N-[1-(4-溴-苄基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-乙酰胺
(III.47)(3S，4R)-1-(4-溴-苄基)-哌啶-3，4-二醇
(III.48)(3R，4S)-1-(4-溴-苄基)-哌啶-3，4-二醇
(III.49)2-[2-(4-溴-苄基氨基)-乙氧基]-乙醇
(III.50)[1-(4-溴-苄基)-哌啶-2-基]-甲醇
(III.51)1-(4-溴-苄基)-3-甲氧基-哌啶
(III.52)[1-(4-溴-苄基)-哌啶-3-基]-甲醇
(III.53)1-(4-溴-苄基)-1，2，3，6-四氢-吡啶
(III.54)(3S，4S)-1-(4-溴-苄基)-吡咯烷-3，4-二醇
(III.55)1-(4-溴-苄基)-4-甲氧基-哌啶
(III.56)[1-(4-溴-苄基)-吡咯烷-3-基]-二甲基-胺
(III.57)[2-(4-溴-苯乙基)]-二甲胺
(III.58)1-[1-(4-溴-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲基-脲
(III.59)1-(4-溴-苄基)-4-甲基-哌嗪
(III.60)N-[1-(4-溴-苄基)-哌啶-4-基甲基]-N-甲基-乙酰胺
(III.61)1-(4-溴-苄基)-3，5-二甲基-哌啶
(III.62)环丙烷羧酸[1-(4-溴-苄基)-哌啶-4-基]-酰胺
(III.63)N-[1-(4-溴-苄基)-哌啶-3-基]-乙酰胺
(III.64)1-[1-(4-溴-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲基-咪唑烷-2-酮
(III.65)N-[1-(4-溴-苄基)-哌啶-4-基]-丙酰胺
(III.66)N-[1-(4-溴-苄基)-哌啶-4-基甲基]-乙酰胺
(III.67)N-[1-(4-溴-苄基)-哌啶-4-基]-甲磺酰胺
(III.68)1-(4-溴-2-甲氧基-苄基)-哌啶-4-醇
(III.69)N-[1-(4-溴-苄基)-哌啶-4-基]-N-甲基-甲磺酰胺
(III.70)[1-(4-溴-苄基)-哌啶-3-基]-二甲基-胺
(III.71)1-(4-溴-2-氟-苄基)-哌啶-4-醇
(III.72)2-[(4-溴-苄基)-乙基-氨基]-乙醇
(III.73)N-[1-(4-溴-苄基)-哌啶-3-基甲基]-乙酰胺
(III.74)1-(4-溴-苄基)-3-甲氧基-哌啶
(III.75)1-[4-(4-溴-苄基)-哌嗪-1-基]-乙酮
(III.76)1-(4-溴-苄基)-哌啶-4-酮
(III.77)N-[1-(4-溴-苄基)-哌啶-3-基]-N-甲基-乙酰胺
(III.78)1-(4-溴-苄基)-4-咪唑-1-基-哌啶
(III.79)1-(4-溴-苄基)-哌啶-4-羧酸二甲基酰胺
(III.80)(R)-1-(4-溴-苄基氨基)-丙-2-醇
(III.81)(S)-1-(4-溴-苄基氨基)-丙-2-醇
(III.82)(S)-N-[1-(4-溴-苄基)-吡咯烷-3-基]-乙酰胺
(III.83)(R)-N-[1-(4-溴-苄基)-吡咯烷-3-基]-乙酰胺
(III.84)(R)-[1-(4-溴-苄基)-哌啶-3-基]-甲醇
(III.85)(S)-[1-(4-溴-苄基)-哌啶-3-基]-甲醇
(III.86)(S)-N-[1-(4-溴-苄基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-乙酰胺
(III.87)(R)-N-[1-(4-溴-苄基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-乙酰胺
(III.88)N-[1-(4-溴-苄基)-4-甲基-哌啶-4-基]-乙酰胺
实施例IV.1
1-(6-碘-吡啶-3-基甲基)-4-三氟甲基-哌啶-4-醇

将295mg(1.00mmol)1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-4-三氟甲基-哌啶-4-醇(离 析物III.4a)及3.00g(20.0mmol)碘化钠溶解于5ml乙腈中且在RT下添加0.2ml 浓HCl。将混合物于回流下搅拌10小时。冷却后蒸发溶剂，将残余物悬浮 于水中且添加浓氨水。将水相以乙酸乙酯萃取三次且将合并的有机相用硫 酸钠干燥。蒸发溶剂后将产物通过以二氯甲烷/甲醇(9∶1)作为洗脱液的硅胶 柱层析来纯化。
产量：390mg(理论值的100％)；
Rf值：0.40(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；
C12H14F3IN2O；
EII质谱：m/z＝387[M+H]+。
以与如上所述的方法类似的方法合成以下化合物：
(IV.2)1-(6-碘-吡啶-3-基甲基)-哌啶(自离析物III.5合成)
(IV.3)(6-碘-吡啶-3-基甲基)-二甲基-胺(自离析物III.7合成)
实施例V.1
5-溴-2-哌啶-1-基甲基-吡啶

该化合物是如Qrganic Letters 2004，6，4905-4907中所述制备。
实施例VI.1
3-(6-苄氧基-哒嗪-3-基)-丙胺

VI.1.a
3-苄氧基-6-氯-哒嗪
将33.92g(205.5mmol)3，6-二氯-哒嗪溶解于100ml苄醇中且添加30.06g (231.0mmol)苄醇钠。将混合物于RT下搅拌30分钟。此后将混合物缓慢倾 入冰水中，将沉淀物滤出且以水洗涤。将产物于80℃下干燥。
产量：11.5g(理论值的81％)；
Rf值：0.60(硅胶，环己烷/乙酸乙酯＝2∶1)；
C11H10N2O2；
EII质谱：m/z＝243/245[M+Na]+。
VI.1.b
6-苄氧基-2H-哒嗪-3-酮
将15.5g(70.0mmol)3-苄氧基-6-氯-哒嗪溶解于100ml乙酸中且添加 6.3g(77.0mmol)乙酸钠。将混合物于120℃下搅拌8小时。此后将溶剂蒸发。 将残余物溶解于二氯甲烷中且以0.1N乙酸洗涤四次。分离有机相且蒸发溶 剂。
产量：40.21g(理论值的89％)；
Rf值：0.50(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；
熔点：170-173℃；
C11H9ClN2O。
VI.1.c
三氟-甲磺酸6-苄氧基-哒嗪-3-基酯
将11.4g(56.4mmol)6-苄氧基-2H-哒嗪-3-酮溶解于50ml吡啶中，并且 在氩气氛下于0℃下缓慢添加14.0ml(84.6mmol)三氟甲磺酸酐。将混合物于 RT下搅拌1.5小时。此后将混合物缓慢倾入冰水中，将沉淀物滤出且以水 洗涤。添加二氯甲烷，将有机相分离且用硫酸钠干燥。最后将溶剂蒸发。
产量：17.0g(理论值的90％)；
Rf值：0.50(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)；
熔点：67-68℃；
C12H9F3N2O4S。
VI.1.d
N-[3-(6-苄氧基-哒嗪-3-基)-丙-2-炔基]-2，2，2-三氟-乙酰胺
将16.7g(50.0mmol)三氟-甲磺酸6-苄氧基-哒嗪-3-基酯及15.1g (100.0mmol)2，2，2-三氟-N-丙-2-炔基-乙酰胺溶解于150ml THF及75ml三乙 胺中。于-5℃下添加1.4g(2.0mmol)双-(三苯基膦)二氯化钯及1.40g (7.35mmol)碘化铜(I)。将混合物于RT下搅拌20小时。此后将溶剂蒸发。将 残余物溶解于乙酸乙酯中且以水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，蒸发溶剂。 将产物以叔丁基甲基醚洗涤且在80℃下干燥。
产量：9.50g(理论值的57％)；
Rf值：0.50(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯＝5∶1)；
熔点：163-166℃；
C16H12F3N3O2。
VI.1.e
N-[3-(6-苄氧基-哒嗪-3-基)-丙基]-2，2，2-三氟-乙酰胺
将9.50g(28.3mmol)N-[3-(6-苄氧基-哒嗪-3-基)-丙-2-炔基]-2，2，2-三氟- 乙酰胺溶解于100ml乙酸乙酯及100ml乙醇中。添加1.00g阮尼镍且将混合 物在RT下氢化(50psi)48小时。此后将催化剂滤出且蒸发滤液。将残余物通 过以二氯甲烷/乙酸乙酯(5∶1)作为洗脱液的氧化铝柱层析来纯化。将产物在 真空中于50℃下干燥。
产量：5.90g(理论值的61％)；
Rf值：0.60(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；
C16H16F3N3O2；
EII质谱：m/z＝340[M+H]+。
VI.1.f
3-(6-苄氧基-哒嗪-3-基)-丙胺
将5.90g(17.4mmol)N-[3-(6-苄氧基-哒嗪-3-基)-丙基]-2，2，2-三氟-乙酰 胺溶解于100ml甲醇中，并且在0℃下添加70.0ml(69.6mmol)1N氢氧化钠 溶液。将混合物于RT下搅拌1小时。此后将溶剂蒸发。将残余物溶解于二 氯甲烷中且以水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥且蒸发溶剂。
产量：4.00g(理论值的95％)；
Rf值：0.30(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨＝5∶1∶0.01)；
C14H17N3O；
EII质谱：m/z＝244[M+H]+。
以与如上所述的方法类似的方法合成以下化合物：
(VI.2)3-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-丙胺
在步骤d中从3-碘-6-甲氧基-哒嗪(参见J.Org.Chem.1963，28，218) 起始
(VI.3)3-(6-乙氧基-哒嗪-3-基)-丙胺
在步骤d中从3-碘-6-乙氧基-哒嗪(与J.Org.Chem.1963，28，218 类似制备)起始
(VI.4)3-(6-丙氧基-哒嗪-3-基)-丙胺
在步骤d中从3-碘-6-丙氧基-哒嗪(与J.Org.Chem.1963，28，218 类似制备)起始
(VI.5)3-(6-异丙氧基-哒嗪-3-基)-丙胺
在步骤d中从3-碘-6-异丙氧基-哒嗪(与J.Org.Chem.1963，28，218 类似制备)起始
(VI.6)3-[6-(4-氟-苄氧基)-哒嗪-3-基]-丙胺
在步骤d中从3-碘-6-(4-氟-苄氧基)-哒嗪(参见J.Org.Chem.1963， 28，218类似制备)起始
(VI.7)3-(6-苯氧基-哒嗪-3-基)-丙胺
在步骤d中从3-碘-6-苯氧基-哒嗪(与J.Org.Chem.1963，28，218 类似制备)起始
实施例VII.1
(4-{3-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基氨基]-丙基}-苯基)-甲醇

将3.07g(15.0mmol)5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基胺(描述于WO 04/039780 中)及2.46g(1 5.0mmol)3-(4-羟基甲基-苯基)-丙醛(描述于WO 04/039780中) 溶解于50ml甲醇及1ml浓乙酸中。将混合物于RT下搅拌1小时。此后添 加1.89g(30.0mmol)氰基硼氢化钠且将混合物另外于室温下搅拌16小时。此 后将溶剂蒸发。将残余物溶解于乙酸乙酯及水中，将有机相分离且以盐水 洗涤。将有机相用硫酸钠干燥且蒸发溶剂。将残余物通过以乙酸乙酯/乙醇/ 氨(99∶1∶0.1)作为洗脱液的硅胶柱层析来纯化。
产量：2.60g(理论值的49％)；
保留时间(HPLC)：3.4分钟(方法B)；
C21H21ClN2O；
EII质谱：m/z＝353/355[M+H]+。
以与如上所述的方法类似的方法合成以下化合物：
(VII.2)(4-{3-[6-(4-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基氨基]-丙基}-苯基)-甲醇
(VII.3)(4-{2-[6-(4-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基氨基]-乙氧基}-苯基)-甲醇
实施例VIII.1
[4-(3-{[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-甲基-氨基}-丙基)-苯基]-甲醇

将423mg(1.20mmol)(4-{3-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基氨基]-丙基}-苯基)- 甲醇(离析物VII.1)及3.00ml(3.60mmol)福尔马林(37％)溶解于5ml乙腈及 0.5ml浓乙酸中。将混合物于RT下搅拌1小时。此后添加150mg(2.40mmol) 氰基硼氢化钠且将混合物另外于RT下搅拌20小时。此后将溶剂蒸发。将 残余物溶解于水中且以乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸钠干燥且蒸发溶剂。 将残余物通过以环己烷/乙酸乙酯(1∶1)作为洗脱液的硅胶柱层析来纯化。
产量：190mg(理论值的43％)；
保留时间(HPLC)：3.3分钟(方法B)；
C22H23ClN2O；
EII质谱：m/z＝367/369[M+H]+。
实施例IX
以下起始物质描述于WO 2004/039764中或可类似地制备：
(IX.1)N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯 氧基)-乙酰胺
(IX.2)N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯 氨基)-乙酰胺
(IX.3)2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2-二甲 基氨基-苯基]-乙酰胺
(IX.4)2-(3-溴-联苯-4-基氧基)-N-{3-溴-4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙基]- 苯基}-乙酰胺
(IX.5)2-(3-溴-联苯-4-基氧基)-N-[3-溴-4-(2-二乙基氨基-乙基)-苯基]-乙 酰胺
实施例X.1
3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯酚

X.1.a
[2-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基)-乙基]-二乙基-胺
将5.00g(31.5mmol)2-氯-4-甲氧基-苯酚、8.50g(32.6mmol)(2-溴-乙基)- 二乙基-胺氢溴酸盐及8.80g(63.7mmol)碳酸钾溶解于200ml丙酮中。将混合 物于回流下搅拌10小时。此后另外添加3.00g(11.5mmol)(2-溴-乙基)-二乙 基-胺氢溴酸盐及3.00g(21.7mmol)碳酸钾且将混合物回流1小时。冷却后过 滤混合物，蒸发溶剂且将残余物溶解于二氯甲烷中。将有机相以水洗涤且 用硫酸钠干燥。最后将溶剂蒸发。
产量：6.40g(理论值的79％)；
Rf值：0.10(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝50∶1)；
C13H20ClNO2；
EII质谱：m/z＝257/259[M+Na]+。
X.1.b
3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯酚
将3.00g(11.6mmol)[2-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基)-乙基]-二乙基-胺及 30.0g(260mmol)吡啶盐酸盐于200℃下熔融3小时。此后将混合物冷却至90 ℃且倾入水中。将混合物于RT下搅拌30分钟且以乙酸乙酯萃取。在用硫 酸钠干燥后，将溶剂蒸发。
产量：2.48g(理论值的87％)；
Rf值：0.40(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝50∶1)；
C13H18ClNO2；
EII质谱：m/z＝244/246[M+H]+。
实施例XI.1
甲磺酸2-(2-氯-4-碘-苯氧基)-乙基酯

XI.1.a
2-(2-氯-4-碘-苯氧基)-乙醇
将50.09g(60.00mmol)2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-乙醇(描述于WO 2004/072016中)、17.98g(120.0mmol)碘化钠、1.14g(6.00mol)碘化铜(I)及 1.28ml(12.0mmol)N，N-二甲基乙二胺溶解于60ml 1，4-二噁烷中。将混合物 于RT下搅拌48小时。此后添加200ml稀氨水溶液且用二氯甲烷萃取三次。 将合并的有机层用硫酸镁干燥。最后将溶剂蒸发。
产量：16.2g(理论值的90％)；
C8H8ClIO2；
EII质谱：m/z＝298/300[M+H]+。
XI.1.b
甲磺酸2-(2-氯-4-碘-苯氧基)-乙基酯
将0.20g(0.67mmol)2-(2-氯-4-碘-苯氧基)-乙醇、0.14ml(1.0mmol)三乙 胺及0.078ml(1.0mmol)甲磺酰氯溶解于10ml二氯甲烷中。将混合物于RT 下搅拌1小时。此后添加水。将有机相分离且以水洗涤。在用硫酸钠干燥 后，将溶剂蒸发。
产量：0.25g(理论值的100％)；
Rf值：0.60(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝50∶1)；
C9H10ClIO4S；
EII质谱：m/z＝376/378[M+H]+。
实施例XII.1
(4-{2-[6-(4-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基氧基]-乙氧基}-苯甲醛

将70mg(3.01mmol)金属钠悬浮于2.0ml THF中且缓慢添加500mg (3.01mmol)于2.0ml THF中的4-(2-羟基-乙氧基)-苯甲醛。将混合物于60℃ 下搅拌2小时。此后添加664mg(3.01mmol)于2.0ml THF中的3-氯-6-(4-甲 氧基-苯基)-哒嗪且将混合物于回流下搅拌10小时。此后将溶剂蒸发且将残 余物溶解于水中。添加乙酸乙酯，将有机相分离且用硫酸钠干燥。将溶剂 蒸发且将残余物通过以环己烷/乙酸乙酯(1∶1)作为洗脱液的硅胶柱层析来纯 化。
产量：100mg(理论值的9％)；
Rf值：0.40(硅胶，环己烷/乙酸乙酯＝1∶1)；
C20H18N2O4；
EII质谱：m/z＝351[M+H]+。
实施例XIII.1
{2-[4-(2-溴-乙氧基)-2-氯-苯氧基]-乙基}-二乙基-胺

将1.23g(5.05mmol)3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯酚(离析物X.1)、 1.70ml(19.7mmol)1，2-二溴-乙烷及1.70g(12.3mmol)碳酸钾溶解于50ml乙 腈中。将混合物于90℃下搅拌10小时。此后另外添加1.70ml(19.7mmol)1，2- 二溴-乙烷及1.7g(12.3mmol)碳酸钾且将混合物于90℃下搅拌3小时。此后 过滤混合物，蒸发溶剂且将残余物溶解于乙酸乙酯中。将有机相以水及0.1N HCl洗涤，将含水相合并，添加0.1N NaOH且将溶液以乙酸乙酯再萃取。 将合并的有机层用硫酸钠干燥。最后将溶剂蒸发。
产量：560mg(理论值的32％)；
Rf值：0.05(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；
C14H21BrClNO2；
EII质谱：m/z＝350/352[M+H]+。
实施例XIV.1
{4-[6-(3-氨基-丙基)-哒嗪-3-基]-苯基}-二甲基-胺

XIV.1.a
[3-(6-氯-哒嗪-3-基)-丙-2-炔基]-氨基甲酸叔丁酯
将19.2g(80.0mmol)3-氯-6-碘-哒嗪(Tetrahedron 55，1999，15067)及 13.7g(88.0mmol)丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯溶解于200ml THF中，并且在0 ℃下添加2.50g(4.0mmol)双-(三苯基膦)二氯化钯、2.80g(14.8mmol)碘化铜 (I)及最终60ml二异丙胺。将混合物于0℃下搅拌2小时。此后添加冰水且 将混合物以乙酸乙酯萃取。将有机相分离且用硫酸钠干燥。将溶剂蒸发且 将残余物通过以二氯甲烷/乙酸乙酯(5∶1)作为洗脱液的硅胶柱层析来纯化。 将产物在真空中于50℃下干燥。
产量：12.8g(理论值的60％)；
Rf值：0.50(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯＝5∶1)；
C12H12ClN3O2；
EII质谱：m/z＝268/270[M+H]+；
熔点：102-105℃。
XIV.1.b
[3-(6-氯-哒嗪-3-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将27.8g(29.1mmol)[3-(6-氯-哒嗪-3-基)-丙-2-炔基]-氨基甲酸叔丁酯溶 解于250ml乙酸乙酯中。添加2.00g阮尼镍且将混合物在RT下氢化(25psi)7 小时。此后将催化剂滤出且蒸发滤液。将残余物通过以二氯甲烷/乙酸乙酯 (1∶1)作为洗脱液的硅胶柱层析来纯化。将产物在真空中于50℃下干燥。
产量：6.30g(理论值的80％)；
Rf值：0.50(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯＝1∶1)；
C12H18ClN3O2；
EII质谱：m/z＝272/274[M+H]+；
熔点：96-98℃。
XIV.1.c
{3-[6-(4--二甲基氨基-苯基)-哒嗪-3-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯
将5.50g(20.2mmol)[3-(6-氯-哒嗪-3-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯溶解于 100ml二噁烷中，并且添加1.40g(2.00mmol)双-(三苯基膦)二氯化钯、10ml 2N 碳酸钠溶液及最终4.30g(26.3mmol)4-二甲基氨基-苯基硼酸(溶解于50ml二 噁烷及50ml甲醇中)。将混合物于110℃下搅拌4小时。冷却后添加水且将 混合物以乙酸乙酯萃取。将有机相分离且用硫酸钠干燥。将溶剂蒸发且将 残余物通过以乙酸乙酯作为洗脱液的硅胶柱层析来纯化。将产物在真空中 于70℃下干燥。
产量：6.50g(理论值的90％)；
Rf值：0.30(硅胶，石油/乙酸乙酯＝2∶1)；
C20H28N4O2；
EII质谱：m/z＝357[M+H]+；
熔点：160-164℃。
XIV.1.d
{4-[6-(3-氨基-丙基)-哒嗪-3-基]-苯基}-二甲基-胺
将6.50g(18.2mmol){3-[6-(4-二甲基氨基-苯基)-哒嗪-3-基]-丙基}-氨基 甲酸叔丁酯溶解于250ml二氯甲烷中且添加14.0ml三氟乙酸。将混合物于 RT下搅拌4小时。此后将溶剂蒸发。将残余物溶解于二氯甲烷中且以1N NaOH溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥。蒸发溶剂后将产物在真空中于 70℃下干燥。
产量：4.30g(理论值的92％)；
Rf值：0.20(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨＝5∶1∶0.02)；
C15H20N4；
EII质谱：m/z＝257[M+H]+；
熔点：146-150℃。
以与如上所述的方法类似的方法合成以下化合物：
(XIV.2)3-[6-(3-氰基-苯基)-哒嗪-3-基]-丙胺
(XIV.3)3-(6-吡啶-4-基-哒嗪-3-基)-丙胺
(XIV.4)3-(6-对甲苯基-哒嗪-3-基)-丙胺
(XIV.5)3-[6-(3，4-二氟-苯基)-哒嗪-3-基]-丙胺
(XIV.6)3-[6-(2，4-二氟-苯基)-哒嗪-3-基]-丙胺
实施例XV.1
(4-{3-[6-(4-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-丙氧基}-苯基)-甲醇

XV.1.a
4-{3-[6-(4-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-丙-2-炔基氧基}-苯甲酸乙酯
将0.84g(2.5mmol)三氟-甲磺酸6-(4-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基酯及1.0g (4.9mmol)4-丙-2-炔基氧基-苯甲酸乙酯溶解于30ml THF中，并且在惰性气 体下于RT下添加88mg(0.13mmol)双-(三苯基膦)二氯化钯、47mg(0.25mmol) 碘化铜(I)及最终3.5ml二异丙胺。将混合物于RT下搅拌3小时且在50℃下 另外搅拌3小时。此后将溶剂蒸发且通过以二氯甲烷/甲醇(95∶5)作为洗脱液 的硅胶柱层析来纯化。将产物以乙醚/甲醇洗涤。
产量：0.57g(理论值的59％)；
Rf值：0.40 (硅胶，二氯甲烷/甲醇＝39∶1)；
C23H20N2O4；
EII质谱：m/z＝389[M+H]+。
XV.1.b
4-{3-[6-(4-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-丙氧基}-苯甲酸乙酯
将0.55g(1.42mmol)4-{3-[6-(4-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-丙-2-炔基氧 基}-苯甲酸乙酯溶解于50ml乙酸乙酯中。添加100mg阮尼镍且将混合物于 RT下氢化(3bar)直至完全。此后将催化剂滤出且蒸发滤液。将残余物通过以 二氯甲烷/乙酸乙酯(9∶1)作为洗脱液的硅胶柱层析来纯化且将产物在真空中 于50℃下干燥。
产量：0.23g(理论值的41％)；
Rf值：0.35(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯＝9∶1)；
C23H24N2O4；
EII质谱：m/z＝393[M+H]+。
XV.1.c
(4-{3-[6-(4-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-丙氧基}-苯基)-甲醇
将0.20g(0.51mmol)4-{3-[6-(4-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-丙氧基}-苯甲 酸乙酯溶解于10ml THF中且在-10℃下添加至610ml(0.61mmol)氢化锂铝于 THF中的1M溶液中。移除冷浴且将混合物于RT下搅拌2小时。此后小心 添加0.1ml水。5分钟后小心添加0.1ml的4M NaOH溶液及最终0.5ml水。 将混合物搅拌30分钟。过滤溶液，蒸发溶剂且将残余物溶解于二氯甲烷中 且以水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥。蒸发溶剂后将产物通过以二氯甲烷/ 甲醇/氨(95∶5∶0.5)作为洗脱液的硅胶柱层析来纯化。
产量：110mg(理论值的41％)；
Rf值：0.45(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨＝9∶1∶0.1)；
C21H22N2O3；
EII质谱：m/z＝351[M+H]+。
以与如上所述的方法类似的方法合成以下化合物：
(XV.2)(4-{3-[6-(4-氯-苯基)-哒嗪-3-基]-丙氧基}-苯基)-甲醇
(XV.3){4-[3-(6-苯氧基-哒嗪-3-基)-丙氧基]-苯基}-甲醇
在步骤a中从3-碘-6-苯氧基-哒嗪(与J.Org.Chem.1963，28，218类 似制备)起始
(XV.4)(4-{3-[6-(4-氟-苯基)-哒嗪-3-基]-丙氧基}-苯基)-甲醇
(XV.5){4-[3-(6-苄氧基-哒嗪-3-基)-丙氧基]-苯基}-甲醇
在步骤a中从3-碘-6-苄氧基-哒嗪(与J.Org.Chem.1963，28，218类 似制备)及(4-丙-2-炔基氧基-苯基)-甲醇起始(省略步骤b)
实施例XVI.1
5-溴-2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚

将1.27g(5.29mmol)5-溴-2-甲基-异吲哚-1，3-二酮(Chem.Ber.94，1961， 2494)溶解于60ml THF中。于0℃下缓缓添加2.01ml(26.5mmol)硼烷-二甲 基硫醚络合物。移除冰浴且将混合物于回流下搅拌5小时。此后再添加1.0ml (13.2mmol)硼烷-二甲基硫醚且将混合物于回流下搅拌3小时。缓慢添加 20ml甲醇及7ml浓HCl。将混合物于80℃下搅拌4小时。将残余物溶解于 25ml的4N NaOH及25ml盐水中。将溶液以二氯甲烷萃取，将有机相分离 且用硫酸钠干燥。蒸发溶剂后将残余物通过以二氯甲烷/甲醇(95∶5)作为洗脱 液的硅胶柱层析来纯化。
产量：0.76g(理论值的68％)；
Rf值：0.40(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝19∶1)；
C9H10BrN；
EII质谱：m/z＝212/214[M+H]+。
实施例XVII.1
3-(6-苯乙基-哒嗪-3-基)-丙胺

XVII.1.a
3，6-二碘-哒嗪
将14.9g(0.1mol)3，6-二氯-哒嗪及120ml(0.54mmol)氢碘酸于150℃下 回流0.5小时。此后将混合物冷却且倾入0.4N NaOH溶液/冰水中。将沉淀 物滤出，溶解于二氯甲烷中且用硫酸钠干燥。蒸发溶剂后将产物在真空中 于50℃下干燥。
产量：28.3g(理论值的85％)；
C4H2I2N2；
EII质谱：m/z＝333[M+H]+；
熔点：165-168℃。
XVII.1.b
3-碘-6-苯乙基-哒嗪
将0.66g(2.00mmol)3，6-二碘-哒嗪及0.23mg(0.2mmol)四(三苯基膦)钯 (0)溶解于5ml THF中且添加5.00ml(2.50mmol)于THF中的0.5N溴化苯乙 基锌。将混合物于RT下搅拌3小时。此后将混合物倾入饱和的碳酸氢钠溶 液中且以乙酸乙酯萃取。将有机相分离且用硫酸钠干燥。移除溶剂后将残 余物通过以二氯甲烷/乙酸乙酯(20∶1)作为洗脱液的硅胶柱层析来纯化。将产 物在真空中于50℃下干燥。
产量：0.30g(理论值的48％)；
Rf值：0.50(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯＝19∶1)；
C12H11IN2；
EII质谱：m/z＝311[M+H]+；
熔点：120-122℃。
XVII.1.c
[3-(6-苯乙基-哒嗪-3-基)-丙-2-炔基]-氨基甲酸叔丁酯
根据步骤II.1.b由5.90g(19.0mmol)3-碘-6-苯乙基-哒嗪及3.87g (25.0mmol)丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯制备。
产量：6.00g(理论值的94％)；
Rf值：0.80(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；
C20H23N3O2。
XVII.1.d
[3-(6-苯乙基-哒嗪-3-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
根据步骤II.1.c使用2.00g阮尼镍作为氢化催化剂自6.00g(17.8mmol) [3-(6-苯乙基-哒嗪-3-基)-丙-2-炔基]-氨基甲酸叔丁酯制备。
产量：5.50g(理论值的94％)；
Rf值：0.80(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；
C20H27N3O2。
XVII.1.e
[3-(6-苯乙基-哒嗪-3-基)-丙胺
根据步骤II.1.d自5.50g(16.1mmol)[3-(6-苯乙基-哒嗪-3-基)-丙基]-氨基 甲酸叔丁酯制备。
产量：2.20g(理论值的57％)；
Rf值：0.40(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨＝5∶1∶0.02)；
C15H19N3。
以与如上所述的方法类似的方法合成以下化合物：
(XVII.2)3-(6-苄基-哒嗪-3-基)-丙胺
在步骤(b)中使用3，6-二氯-哒嗪及溴化苄基锌作为起始物质。
实施例XVIII.1
2-甲基-1，23，4-四氢-异喹啉-7-基胺

将1.53g(40.3mmol)氢化锂铝溶解于100ml THF中且冷却至-15℃。于-5 ℃下缓慢添加2.00g(8.05mmol)溶解于100ml THF中的7-氨基-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-羧酸叔丁酯。移除冰浴且将混合物于回流下搅拌12小时。此后将 混合物冷却至室温且添加22.7g(80.5mmol)酒石酸钾钠四水合物且将混合物 于RT下搅拌3小时。此后添加1ml水，将混合物经硅藻土过滤且蒸发滤液。
产量：1.40g(理论值的100％)；
C10H14N2；
EII质谱：m/z＝163[M+H]+。
实施例XIX.1
3-[6-(4-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-丙醛

XIX.1.a
3-(2-[1，3]二氧戊环-2-基-乙基)-6-(4-甲氧基-苯基)-哒嗪
将2.70g(8.00mmol)三氟-甲磺酸6-(4-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基酯(实施例 II.1.b)及490mg(0.43mmol)四(三苯基膦)钯(0)溶解于20ml THF中且添加于 THF中的20.0ml(10.0mmol)0.5N(1，3-二氧戊环-2-基乙基)溴化锌。将混合物 于回流下搅拌20小时。此后将混合物倾入饱和的碳酸氢钠溶液中且以乙酸 乙酯萃取。将有机相分离且用硫酸钠干燥。移除溶剂后将残余物通过以乙 酸乙酯作为洗脱液的硅胶柱层析来纯化。将产物在真空中于50℃下干燥。
产量：2.20g(理论值的96％)；
Rf值：0.50(硅胶，乙酸乙酯)；
C16H18N2O3；
EII质谱：m/z＝287[M+H]+；
熔点：107-110℃。
XIX.1.b
3-[6-(4-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-丙醛
将0.90g(3.1mmol)3-(2-[1，3]二氧戊环-2-基-乙基)-6-(4-甲氧基-苯基)-哒 嗪溶解于15ml的4N HCl中。将混合物于RT下搅拌2小时。此后添加乙酸 乙酯且将混合物通过添加碳酸氢钠来中和。将有机相分离且用硫酸钠干燥。 蒸发溶剂后将产物在真空中于50℃下干燥。
产量：0.70g(理论值的92％)；
Rf值：0.40(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；
C14H14N2O2；
EII质谱：m/z＝243[M+H]+。
以与如上所述的方法类似的方法合成以下化合物：
(XIX.2)3-(6-苯氧基-哒嗪-3-基)-丙醛
在步骤a中从3-碘-6-苯氧基-哒嗪(与J.Org.Chem.1963，28，218类 似制备)起始
实施例XX.1
4-{3-[6-(4-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-丙基氨基}-苯甲醛

XX.1.a
(4-二甲氧基甲基-苯基)-{3-[6-(4-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-丙基}-胺
将200mg(0.82mmol)3-[6-(4-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-丙胺(离析物II.1) 及0.14ml(0.82mmol)4-溴-苯甲醛二甲缩醛溶解于3.0ml二噁烷中且添加 10mg(0.03mmol)2-(二-叔丁基膦)联苯、22mg(0.03mmol)三(二亚苄基丙酮) 二钯(0)及110mg(1.2mmol)叔丁醇钠。将混合物在密封管中在氩气氛下于60 ℃下搅拌5小时。冷却后将溶剂移除。将残余物通过以二氯甲烷/乙醇/氨 (92∶8∶0.1)作为洗脱液的硅胶柱层析来纯化。
产量：190mg(理论值的59％)；
Rf值：0.85(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨＝9∶1∶0.1)；
保留时间(HPLC)：3.1分钟(方法A)
C23H27N3O3；
EII质谱：m/z＝394[M+H]+。
XX.1.b
4-{3-[6-(4-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-丙基氨基}-苯甲醛
将150mg(0.38mmol)(4-二甲氧基甲基-苯基)-{3-[6-(4-甲氧基-苯基)-哒 嗪-3-基]-丙基}-胺溶解于10ml THF中，并且添加1ml的1N HCl。将混合物 于RT下搅拌4小时。此后添加乙酸乙酯且将混合物通过添加碳酸钠溶液来 中和。将有机相分离且用硫酸钠干燥。蒸发溶剂后将产物在真空中于50℃ 下干燥。
产量：0.11g(理论值的83％)；
Rf值：0.60(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨＝9∶1∶0.1)；
C21H21N3O2；
EII质谱：m/z＝348[M+H]+。
实施例XXI
以与描述于WO 2001/27081(实施例XX)中的方法类似的方法合成以下 化合物：
(XXI.1)1-(4-氨基-苄基)-氮杂环丁烷-3-醇
(XXI.2)1-(4-氨基-苄基)-哌啶-4-羧酸二甲基酰胺
实施例XXII.1
[6-(3-氨基-丙基)-哒嗪-3-基]-苄基-胺

XXII.1.a
[3-(6-苄基氨基-哒嗪-3-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将0.27g(1.0mmol)[3-(6-氯-哒嗪-3-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例 XIV.l.b)溶解于1.1ml苄胺中，并且在140℃下搅拌5小时。冷却后，将溶 剂蒸发且将残余物通过以二氯甲烷/甲醇(9∶1)作为洗脱液的硅胶柱层析来纯 化。将产物在真空中于50℃下干燥。
产量：0.18g(理论值的53％)；
Rf值：0.70(硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1)。
XXII.1.b
[6-(3-氨基-丙基)-哒嗪-3-基]-苄基-胺
将1.15g(3.36mmol)[3-(6-苄基氨基-哒嗪-3-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯 溶解于50ml二氯甲烷中且添加3.0ml三氟乙酸。将混合物于RT下搅拌12 小时。此后将溶剂蒸发。将残余物溶解于二氯甲烷中且以1N NaOH溶液洗 涤。将有机相用硫酸钠干燥。蒸发溶剂后将产物在真空中于70℃下干燥。
产量：0.75g(理论值的92％)；
Rf值：0.10(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨＝5∶1∶0.2)；
C14H18N4；
EII质谱：m/z＝243[M+H]+。
以与如上所述的方法类似的方法合成以下化合物：
(XXII.2)[6-(3-氨基-丙基)-哒嗪-3-基]-苄基-甲基-胺
实施例XXIII.1
3-[6-(吡啶-3-基氧基)-哒嗪-3-基]-丙胺

XXIII.1.a
[3-(6-苄基氨基-哒嗪-3-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
在氩气氛下，将2.70g(10.0mmol)[3-(6-氯-哒嗪-3-基)-丙基]-氨基甲酸叔 丁酯(实施例XIV.1.b)、1.30g(13.7mmol)3-羟基-吡啶、4.25g(1.00mmol)磷酸 钾、0.425g(1.00mmol)二-叔丁基-(2’，4’，6’-三异丙基-联苯-2-基)-膦及460mg (0.50mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(0)溶解于30ml二噁烷中。将混合物于100 ℃下搅拌25小时。此后将混合物冷却，经硅藻土过滤且移除溶剂。将残余 物通过以二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)作为洗脱液的硅胶柱层析来纯化。
产量：1.80mg(理论值的55％)；
Rf值：0.30(硅胶，乙酸乙酯)；
C17H22N4O3；
EII质谱：m/z＝331[M+H]+。
XXIII.1.b
3-[6-(吡啶-3-基氧基)-哒嗪-3-基]-丙胺
将1.80g(5.45mmol)[3-(6-苄基氨基-哒嗪-3-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯 溶解于50ml二氯甲烷中且添加4.0ml三氟乙酸。将混合物于RT下搅拌12 小时。此后将溶剂蒸发。将残余物溶解于二氯甲烷中且以1N NaOH溶液洗 涤。将有机相用硫酸钠干燥。蒸发溶剂后将产物在真空中于50℃下干燥。
产量：0.80g(理论值的64％)；
Rf值：0.30(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨＝5∶2∶0.01)。
实施例XXIV.1
4-[3-(6-苯氧基-哒嗪-3-基)-丙氧基]-苯甲醛

将0.20g(0.60mmol){4-[3-(6-苯氧基-哒嗪-3-基)-丙氧基]-苯基}-甲醇(离 析物XV.3)溶解于10ml二氯甲烷中且添加0.36g(3.0mmol)二氧化锰。将混 合物于RT下搅拌3小时。此后将混合物经硅藻土过滤且移除溶剂。
产量：170mg(理论值的86％)；
C20H18N2O3；
EII质谱：m/z＝335[M+H]+。
以与如上所述的方法类似的方法合成以下化合物：
(XXIV.2)4-[3-(6-苄氧基-哒嗪-3-基)-丙氧基]-苯甲醛
使用{4-[3-(6-苄氧基-哒嗪-3-基)-丙氧基]-苯基}-甲醇(离析物XV.5) 作为起始物质。
实施例XXV
可与描述于WO 2004/039780中的程序类似制备以下起始物质：
(XXV.1)1-(4-{4-[6-(4-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-丁-3-炔基}-苄基)-哌啶 -4-醇
(XXV.2)1-{4-[4-(6-苄氧基-哒嗪-3-基)-丁-3-炔基]-苄基}-哌啶-4-醇
实施例XXVI.1
(6-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁基}-哒嗪-3-基)-甲醇

XXVI.1.a
3-(6-氯-哒嗪-3-基)-丙-2-炔-1-醇
将42.0g(175mmol)3-氯-6-碘-哒嗪(Tetrahedron 55，1999，15067)及 11.2ml(192mmol)炔丙醇溶解于400ml THF中且在惰性气体下于0℃下添加 1.23g(1.75mmol)双-(三苯基膦)二氯化钯、665mg(3.49mmol)碘化铜(I)及最终 49.4ml二异丙胺。将混合物于0℃下搅拌0.5小时且另外于RT下搅拌一小 时。此后添加乙酸乙酯且将溶液以稀氨水溶液洗涤两次。将有机相分离且 用硫酸镁干燥。将产物溶解于乙酸乙酯/乙腈中且经木炭过滤。最终将溶剂 在真空中移除。
产量：19.5g(理论值的66％)；
C7H5ClN2O；
EII质谱：m/z＝169[M+H]+。
XXVI.1.b
3-(6-氯-哒嗪-3-基)-丙-1-醇
将19.4g(115mmol)3-(6-氯-哒嗪-3-基)-丙-2-炔-1-醇溶解于400ml THF 中。添加4.00g氧化铂(IV)及3.05g乙酰丙酮钒(IV)且将混合物于RT下氢化 (15psi)5小时。此后将催化剂滤出且蒸发滤液。将残余物通过以乙酸乙酯作 为洗脱液的硅胶柱层析来纯化。
产量：9.80mg(理论值的49％)；
Rf值：0.30(硅胶，乙酸乙酯)；
C7H9ClN2O；
EII质谱：m/z＝173/175[M+H]+。
XXVI.1.c
3-(6-氯-哒嗪-3-基)-丙醛
将5.30ml(61.8mmol)草酰氯在惰性气氛下溶解于250ml二氯甲烷中。 将溶液冷却至-60℃，并且在-60℃下添加于30ml二氯甲烷中的8.77ml (124mmol)无水DMSO且在-60℃下另外搅拌10分钟。此后添加溶解于100ml 二氯甲烷中的8.20g(47.5mmol)3-(6-氯-哒嗪-3-基)-丙-1-醇。将混合物于-55 ℃下搅拌45分钟。此后小心添加16.0ml(115mmol)三乙胺，移除冷浴且将 混合物于RT下搅拌12小时。添加二氯甲烷且将有机相以水洗涤两次。将 有机相用硫酸镁干燥，移除溶剂且将残余物通过以乙酸乙酯作为洗脱液的 硅胶柱层析来纯化。
产量：3.60mg(理论值的44％)；
Rf值：0.50(硅胶，乙酸乙酯)；
C7H7ClN2O；
EII质谱：m/z＝171/173[M+H]+。
XXVI.1.d
3-丁-3-炔基-6-氯-哒嗪
将3.60g(21.1mmol)3-(6-氯-哒嗪-3-基)-丙醛溶解于150ml甲醇中且添 加5.83g(42.2mmol)碳酸钾及最终4.87g(25.3mmol)1-重氮基-2-氧代丙基膦 酸二甲酯。将混合物于RT下搅拌12小时。此后添加乙酸乙酯且将有机相 以水洗涤两次。将有机相用硫酸镁干燥，移除溶剂且将残余物通过以石油 醚/乙酸乙酯(1∶1)作为洗脱液的硅胶柱层析来纯化。
产量：2.00g(理论值的57％)；
Rf值：0.60(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)；
C8H7ClN2；
EII质谱：m/z＝167/169[M+H]+。
XXVI.1.e
3-氯-6-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-哒嗪
将1.0g(6.0mmol)3-丁-3-炔基-6-氯-哒嗪及1.9g(6.0mmol)5-(4-氯-苯 基)-2-碘-吡啶(描述于WO 2004/039780中)溶解于20ml THF中，并且在惰性 气体下于RT下添加98mg(0.12mmol)PdCl2(dppf)、23mg(0.12mmol)碘化铜 (I)及最终1.7ml二异丙胺。将混合物于RT下搅拌3小时。此后添加甲醇且 滤出沉淀物。在真空中缩减滤液，添加甲醇且滤出沉淀物。将合并的沉淀 物于RT下干燥。
产量：2.1g(理论值的89％)；
Rf值：0.50(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝2∶8)；
C19H13Cl2N3；
EII质谱：m/z＝354/356/358[M+H]+。
XXVI.1.f
6-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-哒嗪-3-羧酸甲酯
将2.00g(5.65mmol)3-氯-6-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-哒 嗪溶解于20ml甲醇及20ml DMF中且在惰性气体下添加101mg(0.452mmol) 乙酸钯(II)、250mg(0.452mmol)dppf及1.6ml三乙胺。将混合物转移至高压 釜中且添加CO(4bar)。将混合物于50℃下振荡4小时。冷却后将沉淀物滤 出。将滤液在真空中缩减且将残余物通过以乙酸乙酯作为洗脱液的硅胶柱 层析来纯化。将产物及沉淀物组合，溶解于二氯甲烷及一些甲醇中且经硅 胶过滤。最终将溶剂在真空中移除。
产量：1.00g(理论值的47％)；
C21H16ClN3O2；
EII质谱：m/z＝378/380[M+H]+。
XXVI.1.g
6-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁基}-哒嗪-3-羧酸甲酯
将600mg(1.59mmol)6-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-哒嗪 -3-羧酸甲酯溶解于60ml乙酸乙酯中。添加200mg阮尼镍且将混合物于RT 下氢化(3bar)直至完全。此后添加甲醇，滤出催化剂且蒸发滤液。将残余物 通过以乙酸乙酯作为洗脱液的硅胶柱层析来纯化。
产量：400mg(理论值的66％)；
C21H20ClN3O2；
EII质谱：m/z＝382/384[M+H]+。
XXVI.1.h
6-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁基}-哒嗪-3-羧酸
将500mg(1.31mmol)6-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁基}-哒嗪-3-羧酸 甲酯溶解于25ml甲醇中且添加4.0ml的1N NOH。将混合物于RT下搅拌2 小时。此后添加4.0ml 1N HCl。将溶剂在真空中几乎完全移除且滤出沉淀物。 将沉淀物以水洗涤且在40℃下干燥。
产量：480mg(理论值的100％)；
C20H18ClN3O2；
EII质谱：m/z＝368/370[M+H]+。
XXVI.1.i
(6-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁基}-哒嗪-3-基)-甲醇
将480mg(1.31mmol)6-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁基}-哒嗪-3-羧酸 溶解于30ml THF中，并且添加233mg(1.44mmol)1，1’-羰基-二咪唑。将混 合物于50℃下搅拌1小时。冷却后，将混合物添加至148mg(3.92mmol)硼 氢化钠于40ml水中的溶液中。将混合物搅拌30分钟。将混合物通过添加 硫酸氢钾溶液来酸化且搅拌20分钟。此后通过添加碳酸氢钠溶液来中和混 合物。将水相以乙酸乙酯萃取两次。将有机相以水洗涤两次且用硫酸钠干 燥。蒸发溶剂后将产物通过以乙酸乙酯/甲醇(9∶1)作为洗脱液的硅胶柱层析 来纯化。
产量：250mg(理论值的54％)；
C20H20ClN3O；
EII质谱：m/z＝354/356[M+H]+。
制备最终化合物：
实施例1.1
[3-(4’-氯-联苯-4-基)-丙基]-[4-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-胺

将246mg(1.00mmol)3-(4’-氯-联苯-4-基)-丙胺(离析物I.1)及315mg (1.00mmol)1-(4-碘-苄基)-4-甲基-哌啶(离析物III.1)溶解于1.5ml异丙醇中且 添加112ml(2.00mmol)乙二醇、425mg(2.00mmol)磷酸钾及10mg(0.05mmol) 碘化铜(I)。将混合物在密封管中于氩气氛下于80℃下搅拌15小时。冷却后， 添加水及乙酸乙酯。将有机相分离且用硫酸钠干燥。蒸发溶剂后将残余物 通过以二氯甲烷/乙醇/氨(5∶1∶0.01)作为洗脱液的硅胶柱层析来纯化。
产量：190mg(理论值的44％)；
Rf值：0.40(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨＝9∶1∶0.01)；
熔点：69-71℃；
C28H33ClN2；
EII质谱：m/z＝433/435[M+H]+。
实施例2
与实施例1.1类似制备通式II-1的下列化合物，所用离析物为显示于题 头为“离析物”的列中：


实施例3.1
{3-[6-(4-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-丙基}-[4-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯 基]-胺

将243mg(1.00mmol)3-[6-(4-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-丙胺(离析物II.1) 及322mg(1.00mmol)1-(4-溴-苄基)-4-三氟甲基-哌啶(离析物III.2)溶解于 2.0ml二噁烷中且添加12mg(0.04mmol)2-(二-叔丁基膦基)联苯、18mg (0.02mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(0)及135mg(1.4mmol)叔丁醇钠。将混合 物在密封管中于氩气氛下于80℃下搅拌26小时。冷却后添加水。将沉淀物 滤出且通过以二氯甲烷/甲醇/氨(9∶1∶0.1)作为洗脱液的硅胶柱层析来纯化。
产量：290mg(理论值的60％)；
Rf值：0.50(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨＝9∶1∶0.1)；
保留时间(HPLC)：2.4分钟(方法A)；
C27H31F3N4O；
EII质谱：m/z＝485[M+H]+。
与实施例3.1类似制备通式III-1的下列化合物，所用离析物为显示于 题头为“离析物”的列中：



















*HPLC方法A
类似制备下列化合物：
3.233
{3-[6-(4-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-丙基}-(2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚 -5-基)-胺

自离析物II.1/XVI.1；
Rf值：0.60(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨＝9∶1∶0.1)；
保留时间(HPLC)：2.3分钟(方法A)；
C23H26N4O；
EII质谱：m/z＝375[M+H]+。
3.234
1-(4-{3-[6-(4-氯-苯基)-哒嗪-3-基]-丙基氨基}-2-甲氧基-苄基)-哌啶-4- 醇

自离析物II.2/III.68；
Rf值：0.20(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨＝9∶1∶0.1)；
保留时间(HPLC)：2.5分钟(方法A)；
C26H31ClN4O2；
EII质谱：m/z＝467/469[M+H]+。
3.235
1-(4-{3-[6-(4-氯-苯基)-哒嗪-3-基]-丙基氨基}-2-氟-苄基)-哌啶-4-醇

自离析物II.2/III.71；
Rf值：0.30(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨＝9∶1∶0.1)；
保留时间(HPLC)∶2.5分钟(方法A)；
C25H28ClFN4O；
EII质谱：m/z＝455/457[M+H]+。
3.236
{3-[6-(4-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-丙基}-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉 -6-基)胺

自离析物II.1及6-溴-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(J.Chem.Soc.，Perkin Transactions 1，1976，757)；
Rf值：0.70(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨＝9∶1∶0.1)；
保留时间(HPLC)：2.1分钟(方法A)；
熔点：163-166℃；
C24H28N4O；
EII质谱：m/z＝389[M+H]+。
实施例4
与实施例3.1类似制备通式IV-1的下列化合物，所用离析物为显示于 题头为“离析物”的列中：


实施例5.1
1-{6-[3-(4’-氯-联苯-4-基)-丙基氨基]-吡啶-3-基甲基}-4-甲基-哌啶-4-醇

将400mg(1.63mmol)3-(4’-氯-联苯-4-基)-丙胺(离析物I.1)及386mg (1.00mmol)1-(6-碘-吡啶-3-基甲基)-4-三氟甲基-哌啶-4-醇(离析物IV.1)溶解 于1.0ml DMF中且添加190mg(1.00mmol)碘化铜(I)及480mg(2.5mmol)乙酸 钯。将混合物在密封管中于氩气氛下于90℃下搅拌20小时。冷却后添加乙 酸乙酯及水。将有机相分离且用硫酸钠干燥。将溶剂蒸发且将产物通过以 二氯甲烷/甲醇/氨(9∶1∶0.1)作为洗脱液的硅胶柱层析来纯化。
产量：120mg(理论值的24％)；
Rf值：0.50(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨＝9∶1∶0.1)；
熔点：170-172 ℃；
C27H29ClF3N3O；
EII质谱：m/z＝504/506[M+H]+。
与实施例5.1类似制备通式V-1的下列化合物，所用离析物为显示于题 头为“离析物”的列中：


实施例6.1
[3-(4’-氯-联苯-4-基)-丙基]-[5-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-吡啶-2-基]-胺

将140mg(0.57mmol)3-(4’-氯-联苯-4-基)-丙胺(离析物I.1)及128mg (0.57mmol)1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-4-甲基-哌啶(离析物III.6)溶解于3.0ml甲 苯中且添加6mg(0.02mmol)2-(二-叔丁基膦基)联苯、1.3mg(0.006mmol)乙 酸钯(II)及77mg(0.80mmol)叔丁醇钠。将混合物在密封管中于氩气氛下于 110℃下搅拌15小时。冷却后，添加水及乙酸乙酯。将有机相分离且用硫 酸钠干燥。将溶剂蒸发且将产物通过以二氯甲烷/甲醇/氨(9∶1∶0.1)作为洗脱 液的硅胶柱层析来纯化。
产量：18mg(理论值的7％)；
Rf值：0.40(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨＝9∶1∶0.1)；
C27H32ClN3；
EII质谱：m/z＝434/436[M+H]+。
实施例7
与实施例5.1类似制备通式VII的下列化合物，所用离析物为显示于题 头为“离析物”的列中：


实施例8.1
1-(4-{3-[5-(4-氯-苯基)-哌啶-2-基氨基]-丙基}-苄基)-哌啶-4-醇

将176mg(0.50mmol)(4-{3-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基氨基]-丙基}-苯基)- 甲醇(离析物VII.1)及0.10ml(0.60mmol)N-乙基二异丙胺溶解于5.0ml的 THF中且在RT下添加0.05ml(0.60mmol)甲磺酰氯。于RT下搅拌2小时后 添加101mg(1.00mmol)4-羟基-哌啶且将混合物于RT下另外搅拌10小时。 此后添加水及乙酸乙酯。将有机相分离，以水洗涤且用硫酸钠干燥。将溶 剂蒸发且将产物通过以乙酸乙酯/甲醇/氨(9∶1∶0.1)作为洗脱液的硅胶柱层析 来纯化。
产量：124mg(理论值的57％)；
Rf值：0.40(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/氨＝9∶1∶0.1)；
C26H30ClN3O；
EII质谱：m/z＝436/438[M+H]+。
与实施例8.1类似制备通式VIII-1的下列化合物，所用离析物为显示于 题头为“离析物”的列中：



实施例9
与实施例8.1类似制备通式IX的下列化合物，所用离析物为显示于题 头为“离析物”的列中：


*HPLC方法B
与实施例8.1类似制备通式IX-2的下列化合物，所用离析物为显示于 题头为“离析物”的列中：


*HPLC方法A
实施例10.1
[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-[2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙 基]-胺

将0.40g(0.84mmol)N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-2-(2-氯-4- 三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺(离析物IX.1)溶解于20ml THF中且在RT下添加 4.0ml 1M硼烷-THF络合物。于RT下搅拌3小时后将溶剂蒸发。将残余物 溶解于甲醇中且添加0.5ml浓HCl。于100℃下搅拌10分钟后将溶剂蒸发。 将残余物溶解于50ml二氯甲烷中且添加5.0g碳酸钠。过滤溶液且蒸发滤液。 将残余物通过以二氯甲烷/甲醇(8∶2)作为洗脱液的氧化铝柱层析来纯化。
产量：330mg(理论值的85％)；
Rf值：0.70(氧化铝，二氯甲烷/甲醇＝50∶1)；
C21H25Cl2F3N2O2；
EII质谱：m/z＝465/467/469[M+H]+。
与实施例10.1类似制备通式X-1的下列化合物，所用离析物为显示于 题头为“离析物”的列中：


实施例11
与实施例10.1类似制备通式XI-1的下列化合物，所用离析物为显示于 题头为“离析物”的列中：


实施例12.1
(2-{2-氯-4-[2-(2-氯-4-碘-苯氧基)-乙氧基]-苯氧基}-乙基)-二乙基-胺

将0.16g(0.66mmol)3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯酚(离析物X.1)及 97mg(0.70mmol)碳酸钾溶解于20ml DMF中且在60℃下搅拌45分钟。此后 添加0.26g(0.69mmol)甲磺酸2-(2-氯-4-碘-苯氧基)-乙酯(离析物XI.1)且将混 合物于80℃下搅拌10小时。冷却后过滤混合物且将滤液倾入100ml水中。 将溶液以乙酸乙酯萃取且将有机相用硫酸钠干燥。将溶剂蒸发且将残余物 通过以二氯甲烷/甲醇(9∶1)作为洗脱液的硅胶柱层析来纯化。
产量：90mg(理论值的26％)；
Rf值：0.35(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；
C20H24Cl2NO3；
EII质谱：m/z＝524/526[M+H]+。
实施例13.1
1-(4-{2-[6-(4-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基氧基]-乙氧基-苄基)-4-甲基-哌啶 -4-醇

将100mg(0.285mmol)4-{2-[6-(4-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基氧基]-乙氧 基}-苯甲醛(离析物XII.1)且将35mg(0.30mmol)4-甲基-哌啶-4-醇溶解于 10ml THF中且添加0.20ml浓乙酸。10分钟后添加180mg(0.855mmol)三乙 酰氧基硼氢化钠且将混合物于RT下搅拌20小时。此后过滤混合物且蒸发 溶剂。将残余物通过以二氯甲烷/甲醇/氨(10∶1∶0.1)作为洗脱液的硅胶柱层析 来纯化。
产量：50mg(理论值的39％)；
Rf值：0.25(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨＝10∶1∶0.1)；
C26H31N3O4；
EII质谱：m/z＝450[M+H]+。
与实施例13.1类似制备通式XIII-1的下列化合物，所用离析物为显示 于题头为“离析物”的列中：


*HPLC方法A
与实施例13.1类似制备通式XIII-2的下列化合物，所用离析物为显示 于题头为“离析物”的列中：


*HPLC方法A
实施例14.1
3-氯-4-{2-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氧基]-乙氧基}-苯甲腈

将100mg(0.285mmol){2-[4-(2-溴-乙氧基)-2-氯-苯氧基]-乙基}-二乙基- 胺(离析物XIII.1)、45mg(0.29mmol)3-氯-4-羟基-苯甲腈及100mg (0.724mmol)碳酸钾溶解于5ml DMF中。将混合物于80℃下搅拌2小时。此 后过滤混合物且蒸发溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷/甲醇中且以水及0.1N HCl洗涤。将有机相用硫酸钠干燥且蒸发溶剂。
产量：38mg(理论值的29％)；
Rf值：0.45(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；
C21H24Cl2N2O3；
EII质谱：m/z＝423/425[M+H]+。
与实施例14.1类似制备通式IVX-1的下列化合物，所用离析物为显示 于题头为“离析物”的列中：


*HPLC方法A
实施例15.1
[3-(4’-氯-联苯-4-基)-丙基]-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-甲基-胺

将100mg(0.264mmol)[3-(4’-氯-联苯-4-基)-丙基]-(4-二甲基氨基甲基- 苯基)-胺(化合物4.1)及0.097ml(1.30mmol)福尔马林(37％)溶解于5ml乙腈 中。将混合物搅拌30分钟。此后添加0.037ml(0.65mmol)浓乙酸及25mg (0.39mmol)氰基硼氢化钠。将混合物于RT下搅拌10小时。此后将溶剂蒸发。 将残余物溶解于乙酸乙酯中且以稀碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相用硫酸钠 干燥且蒸发溶剂。将残余物通过以二氯甲烷/甲醇/氨(9∶1∶0.01)作为洗脱液的 硅胶柱层析来纯化。
产量：37mg(理论值的23％)；
Rf值：0.30(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨＝9∶1∶0.01)；
C25H29ClN2；
EII质谱：m/z＝393/395[M+H]+。
与实施例15.1类似制备通式XV-1的下列化合物，所用离析物为显示 于题头为“离析物”的列中：


实施例16
与实施例15.1类似制备通式XVI-1的下列化合物，所用离析物为显示 于题头为“离析物”的列中：



*HPLC方法A
实施例17.1
N-{3-[6-(4-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-丙基}-N-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)- 甲酰胺

将0.045ml(0.48mmol)乙酸酐添加至2.0ml(0.264mmol)甲酸中且在RT 下搅拌1.5小时。此后添加100mg(0.24mmol){3-[6-(4-甲氧基-苯基)-哒嗪-3- 基]-丙基}-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-胺(化合物3.3)且将混合物于RT下搅拌96 小时且在130℃下搅拌8小时。此后将溶剂蒸发。将残余物通过以二氯甲烷 /甲醇/氨(9∶1∶0.01)作为洗脱液的硅胶柱层析来纯化。
产量：65mg(理论值的40％)；
Rf值：0.70(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨＝9∶1∶0.01)；
C27H32N4O2；
EII质谱：m/z＝445[M+H]+。
实施例18
与实施例8.1类似制备通式XVIII-1的下列化合物，所用离析物为显示 于题头为“离析物”的列中：



*HPLC方法A
实施例19.1
{3-[6-(4-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-丙基}-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7- 基)-胺

将540mg(1.10mmol)3-[6-(4-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-丙醛(离析物 XIX.1)及178mg(1.10mmol)2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基胺(离析物 XVIII.1)溶解于20ml 1，2-二氯乙烷中且添加0.25ml浓乙酸。最后添加466mg (2.2mmol)三乙酰氧基硼氢化钠且将混合物于RT下搅拌4小时。此后添加饱 和的碳酸氢钠溶液且将混合物以二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸钠干燥且 蒸发溶剂。将残余物通过以二氯甲烷/甲醇/氨(9∶1∶0.01)作为洗脱液的硅胶柱 层析来纯化。
产量：150mg(理论值的35％)；
Rf值：0.60(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨＝9∶1∶0.01)；
熔点：130-133℃；
C24H28N4O；
EII质谱：m/z＝389[M+H]+。
与实施例19.1类似制备通式XIX-1的下列化合物，所用离析物为显示 于题头为“离析物”的列中：


*HPLC方法A
实施例20
与实施例13.1类似制备通式XX-1的下列化合物，所用离析物为显示 于题头为“离析物”的列中：



*HPLC方法A
实施例21.1
1-(4-{3-[6-(4-羟基-苯基)-哒嗪-3-基]-丙基氨基}-苄基)-4-甲基-哌啶-4-醇

将150mg(0.30mmol)1-(4-{3-[6-(4-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-丙基氨基}- 苄基)-4-甲基-哌啶-4-醇(离析物3.6)溶解于10ml二氯甲烷中且在氩气氛下于 -65℃下添加0.33ml(0.33mmol)三溴化硼于二氯甲烷中的1N溶液。将混合 物于-65℃下搅拌30分钟且在RT下搅拌3小时。此后添加另一等量的三溴 化硼溶液(0.33ml)且将混合物于RT下搅拌4天。此后添加稀氨溶液。将有 机相分离且用硫酸钠干燥并蒸发溶剂。将残余物通过以二氯甲烷/甲醇/氨 (9∶1∶0.01)作为洗脱液的硅胶柱层析来纯化。将产物在真空中于80℃下干燥。
产量：85mg(理论值的58％)；
Rf值：0.40(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨＝9∶1∶0.01)；
保留时间(HPLC)：2.2分钟(方法A)
熔点：200-204℃；
C26H29F3N4O2；
EII质谱：m/z＝487[M+H]+。
实施例22.1
(4-氨基甲基-苯基)-{3-[6-(4-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-丙基-胺

22.1.a
4-{3-[6-(4-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-丙基氨基}-苯甲腈
将250mg(1.00mmol)3-[6-(4-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-丙胺(离析物II.1) 及164mg(0.90mmol)4-溴苯甲腈溶解于1.0ml二噁烷中且添加12mg (0.04mmol)2-(二-叔丁基膦基)联苯、19mg(0.021mmol)三(二亚苄基丙酮)二 钯(0)及112mg(1.3mmol)叔丁醇钠。将混合物于密封管中于氩气氛下于80 ℃下搅拌24小时。冷却后将溶剂移除。将残余物通过以二氯甲烷/甲醇/氨 (9∶1∶0.01)作为洗脱液的硅胶柱层析来纯化。
产量：220mg(理论值的71％)；
Rf值：0.50(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨＝9∶1∶0.01)；
保留时间(HPLC)：3.0分钟(方法A)
C21H20N4O；
EII质谱：m/z＝345[M+H]+。
22.1.b
(4-氨基甲基-苯基)-{3-[6-(4-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-丙基-胺
将0.22g(0.58mmol)4-{3-[6-(4-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-丙基氨基}-苯 甲腈溶解于5ml二氯甲烷及12ml于甲醇中的氨溶液中。添加60mg阮尼镍 且将混合物于RT下氢化(3bar)2天。此后将催化剂滤出且蒸发滤液。将残余 物通过以二氯甲烷/乙酸乙酯/氨(9∶1∶0.01)作为洗脱液的硅胶柱层析来纯化。
产量：55mg(理论值的27％)；
Rf值：0.35(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨＝9∶1∶0.01)；
保留时间(HPLC)：2.2分钟(方法A)
C21H24N4O；
EII质谱：m/z＝349[M+H]+。
实施例23.1
[4-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-[3-(6-苯基-哒嗪-3-基)-丙基]-胺

将0.15g(0.35mmol){3-[6-(4-氯-苯基)-哒嗪-3-基]-丙基氨基}-[4-(4-甲基 -哌啶-1-基甲基)-苯基]-胺(离析物1.1)溶解于10ml乙醇中且添加50mg 10％ 钯/碳。将混合物于RT下氢化(50psi)24小时。此后将催化剂滤出且蒸发滤 液。将残余物通过以二氯甲烷/乙酸乙酯/氨(9∶1∶0.01)作为洗脱液的硅胶柱层 析来纯化。
产量：32mg(理论值的27％)；
Rf值：0.40(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯/氨＝9∶1∶0.01)；
保留时间(HPLC)：2.5分钟(方法A)
C26H32N4；
EII质谱：m/z＝401[M+H]+。
实施例24.1
1-(4-{4-[6-(4-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-丁基}-苄基)-哌啶-4-醇

将0.080g(0.19mmol)1-(4-{4-[6-(4-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-丁-3-炔 基}-苄基)-哌啶-4-醇(离析物XXV.1)溶解于15ml乙醇中且添加10mg Rh(PPh3)3Cl(Wilkinson催化剂)。将混合物于RT下氢化(50psi)3小时。此后 将催化剂滤出且蒸发滤液。将残余物通过使用水/乙腈/甲酸梯度的HPLC层 析(Zorbax柱，Agilent Technologies，SB(Stable Bond)-C18；3.5μm， 30mm×100mm；柱温：30℃)来纯化。
产量：8mg(理论值的10％)；
保留时间(HPLC)：3.2分钟(方法B)
C27H33N3O2；
EII质谱：m/z＝432[M+H]+。
24.2
1-{4-[4-(6-苄氧基-哒嗪-3-基)-丁基]-苄基}-哌啶-4-醇

与实施例24.1类似自1-{4-[4-(6-苄氧基-哒嗪-3-基)-丁-3-炔基]-苄基}- 哌啶-4-醇(离析物XXV.2)制备；
保留时间(HPLC)：3.2分钟(方法B)
C27H33N3O2；
EII质谱：m/z＝432[M+H]+。
实施例25
与实施例8.1类似制备通式XXV-1的下列化合物，所用离析物为显示 于题头为“离析物”的列中：


可与上述实施例类似制备通式(A-1)的下列化合物：





















































与前述实施例类似制备通式(B-1)的下列化合物：


与前述实施例类似制备通式(C-1)的下列化合物：












































现在将描述一些用于测定MCH受体拮抗活性的测试方法。此外可使用 普通技术人员已知的其他测试方法，例如通过抑制MCH受体介导的cAMP 产生的抑制(如由Hoogduijm M等人于“Melanin-concentrating hormone and its recetptor are expressed and functional in human skin”，  Biochem.Biophys： Res Commun.296(2002)698-701中所述)，以及通过在拮抗物质存在下由等 离子体共振生物传感测量MCH与MCH受体的结合(如由Karlsson OP及 Lofas S.于“Flow-Mediated On-Surface Reconstitution of G-Protein Coupled Receptors for Applications in Surface Plasmon Resonance Biosensors”Anal. Biochem.300(2002)，132-138中所述)。对MCH受体的拮抗活性的其他测试 方法包含于上文中所提及的参考文献及专利文件中，并且因此将所用测试 方法的描述并入本申请中。
MCH-1受体结合测试
方法：MCH与hMCH-1R转染的细胞的结合
物种：人类
测试细胞：以hMCH-1R稳定转染的CHO/Gα16细胞
结果：IC50值
使用注射器(针头：0.6×25mm)，将来自用人类hMCH-1R稳定转染的 CHO/Gα16细胞的膜再悬浮于测试缓冲液(50mM HEPES、10mM MgCl2、 2mM EGTA、pH 7.00；0.1％牛血清白蛋白(无蛋白酶)、0.021％杆菌肽、1μg/ml 抑肽酶、1μg/ml亮肽素及1μM磷酸阿米酮)中，并将其稀释至5至15μg/ml 的浓度。
在环境温度下，将200微升该膜碎片(含有1至3μg蛋白)与100pM的 125I-酪胺酰基黑色素聚集激素(125I-tyrosyl melanin-concentrating hormone，购 自NEN的125I-MCH)一起培育60分钟，并且递增测试化合物于250微升终 体积中的浓度。培育后使用细胞收集器通过经0.5％PEI处理的玻璃纤维过 滤器(GF/B，Unifilter Packard)过滤反应。接着于测量装置(TopCount of Packard)中添加闪烁体物质(Packard Microscint 20)，之后测定保留于过滤器 上与膜结合的放射性。
将非特异性结合定义为在培育期期间在1微摩尔MCH存在下的结合放 射性。
基于只存在一个受体结合位点的假定对浓度结合曲线进行分析。
标准：
对于受体的结合，非标记型MCH与标记型125I-MCH竞争，IC50值介 于0.06与0.15nM之间。
放射性配位体的KD值为0.156nM。
MCH-1受体偶联的Ca2+动员作用测试
方法：利用人类MCH(FLIPR384)的钙动员测试
物种：人类
测试细胞：以hMCH-R1稳定转染的CHO/Gα16细胞
结果：第一测量：参考(MCH 10-6M)刺激的％
第二测量：pKB值
试剂：HBSS(10x)    (GIBCO)
HEPES缓冲液(1M)    (GIBCO)
Pluronic F-127     (Molecular Probes)
Fluo-4             (Molecular Probes)
丙磺舒(Probenecid) (Sigma)
MCH                (Bachem)
牛血清白蛋白       (Serva)
(无蛋白酶)
DMSO               (Serva)
Ham’s F12         (BioWhittaker)
FCS                (BioWhittaker)
L-谷氨酰胺         (GIBCO)
潮霉素B            (GIBCO)
PENStrep           (BioWhittaker)
博来霉素           (Invitrogen)
将克隆CHO/Gα16 hMCH-1R细胞于Ham’s F12细胞培养基(补充L-谷 氨酰胺；BioWhittaker；目录号：BE12-615F)中培养。每500ml含有10％FCS、 1％PENStrep、5ml L-谷氨酰胺(200mM储备溶液)、3ml潮霉素B(50mg/ml 于PBS中)及1.25m博来霉素(100μg/ml储备溶液)。在实验前一天将细胞以 每孔2500个细胞的密度平铺于384孔微量滴定板(由Costar制的黑壁透明底) 上，并且在上述培养基中于37℃、5％CO2及95％相对湿度下培养过夜。在 实验当天将细胞于37℃下以经添加2mM Fluo-4及4.6mM丙磺舒的细胞培 养基培育45分钟。在添加荧光染料后，将细胞以与Hanks缓冲溶液(1×HBSS， 20mM HEPES)洗涤四次，该缓冲溶液已混有0.07％的丙磺舒。将测试物质 于混有2.5％DMSO的Hanks缓冲溶液中稀释。在最后洗涤步骤5分钟后， 在FLIPR384装置(Molecular Devices；激发波长：488nm；发射波长：带通 510至570nm)中在于384孔微量滴定板中在物质存在下测量未经刺激的细 胞的背景荧光。为了刺激细胞，在最后洗涤步骤35分钟之后，将MCH稀 释于补充有0.1％BSA的Hanks缓冲液中，吸移于384孔细胞培养盘中且接 着在FLIPR384装置中量测MCH激发的荧光。
数据分析：
第一测量：用相对荧光的峰值减去背景测量细胞Ca2+动员作用，并且 将其表示为相对于参考(MCH 10-6M)最大信号的百分比。该测量用来鉴别测 试物质的任何可能性的激动效应。
第二测量：用相对荧光的峰值减去背景测量细胞Ca2+动员作用，并且 将其表示为相对于参考(MCH 10-6M，将信号标准化至100％)最大信号的百 分比。由GraphPad Prism 2.01曲线程序以图方式测定有或无测试物质(确定 浓度)存在下MCH剂量活性曲线的EC50值。在所绘图中MCH拮抗剂使MCH 刺激曲线右移。
抑制以pKB值表示：
pKB＝log(EC50(测试物质+MCH)/EC50(MCH)-1)-log c(测试物质)
在上述测试中，本发明的化合物(包括其盐)显示出MCH受体拮抗活性。 使用如上所述的MCH-1受体结合测试，在约10-10至10-5M，尤其10-9至10-6M 的剂量范围内获得拮抗活性。
下列IC50值是使用如上所述的MCH-1受体结合测试测定的：
根据实施例编 号的化合物   物质名称   IC50值 3.30   N-[1-(4-{3-[6-(4-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-丙基氨基}-苄基)-吡咯烷   -3-基]-乙酰胺   79nM 9.1   1-(4-{3-[6-(4-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基氨基]-丙基}-苄基)-哌啶-4-醇   174nM 1 2.1   (2-{2-氯-4-[2-(2-氯-4-碘-苯氧基)-乙氧基]-苯氧基}-乙基)-二乙基-胺   172nM
将在下文中描述一些制剂的实施例，其中术语“活性物质”表示一或 多种本发明的化合物(包括其盐)。在与一或多种所描述的活性物质的组合之 一的情况下，术语“活性物质”亦包括其他活性物质。
实施例A
供粉末吸入用的胶囊，含有1毫克活性物质
组成：
1个粉末吸入用胶囊，含有：
活性物质                 1.0毫克
乳糖                     20.0毫克
硬质明胶胶囊             50.0毫克
                         71.0毫克
制备方法：
将活性物质研磨至吸入所需的粒径。将被研磨的活性物质与乳糖均匀 混合。将混合物填充于硬质明胶胶囊中。
实施例B
供用的可吸入溶液，含有1毫克活性物质
组成：
1次喷雾含有：
活性物质                 1.0毫克
苯扎氯铵                 0.002毫克
乙二胺四乙酸二钠         0.0075毫克
添加纯水                 15.0微升
制备方法：
将活性物质及苯扎氯铵溶解于水中且填充于药筒中。
实施例C
供雾化器用的可吸入溶液，含有1毫克活性物质
组成：
1小瓶含有：
活性物质                 0.1克
氯化钠                   0.18克
苯扎氯铵                 0.002克
添加纯水                 20.0毫升
制备方法：
将活性物质、氯化钠及苯扎氯铵溶解于水中。
实施例D
推进剂型计量的剂量气雾剂，含有1毫克活性物质
组成：
1次喷雾含有：
活性物质            1.0毫克
卵磷脂              0.1％
添加推进剂气体      50.0微升
制备方法：
将被微粉化的活性物质均匀悬浮于卵磷脂与气体推进剂的混合物中。 将悬浮液转移至具有计量阀的压力容器中。
实施例E
含有1毫克活性物质的鼻喷雾剂
组成：
活性物质            1.0毫克
氯化钠              0.9毫克
苯扎氯铵            0.025毫克
乙二胺四乙酸二钠    0.05毫克
添加纯水            0.1毫升
制备方法：
将活性物质及赋形剂溶解于水中且转移至相应容器中。
实施例F
每5毫升含有5毫克活性物质的注射溶液
组成：
活性物质            5毫克
葡萄糖              250毫克
人血清白蛋白        10毫克
糖糠醛                     250毫克
添加注射用水               5毫升
制备方法：
将糖糠醛(glycofurol)及葡萄糖溶解于注射用水(WfI)中；添加人血清白 蛋白；伴以加热溶解活性成份；以WfI补足至规定体积；在氮气下转移至 安瓿瓶中。
实施例G
每20毫升含有100毫克活性物质的注射溶液
组成：
活性物质                   100毫克
磷酸二氢钾＝KH2PO4         12毫克
磷酸氢二钠＝Na2HPO4·2H2O  2毫克
氯化钠                     180毫克
人血清白蛋白               50毫克
聚山梨醇酯80               20毫克
添加注射用水               20毫升
制备方法：
将聚山梨醇酯80、氯化钠、磷酸二氢钾及磷酸氢二钠溶解于注射用水 (WfI)中；添加人血清白蛋白；伴以加热溶解活性成份；以WfI补足至规定 体积；转移至安瓿瓶中。
实施例H
含有10毫克活性物质的冻干物
组成：
活性物质                    10毫克
甘露醇                      300毫克
人血清白蛋白                20毫克
制备方法：
将甘露醇溶解于注射用水(WfI)中；添加人血清白蛋白；伴以加热溶解 活性成份；以WfI补足至规定体积；转移至小瓶中；冷冻干燥。
冻干物用溶剂：
聚山梨醇酯80＝吐温80(Tween 80)       20毫克
甘露醇                               200毫克
添加注射用水                         10毫升
制备方法：
将聚山梨醇酯80及甘露醇溶解于注射用水(WfI)中；转移至安瓿瓶中。
实施例I
含有20毫克活性物质的片剂
组成：
活性物质                              20毫克
乳糖                                  120毫克
玉米淀粉                              40毫克
硬脂酸镁                              2毫克
聚维酮K25                             18毫克
制备方法：
将活性物质、乳糖及玉米淀粉均匀混合；以聚维酮水溶液造粒；与硬 脂酸镁混合；在压片机中挤压；片剂重量200mg。
实施例J
含有20毫克活性物质的胶囊
组成：
活性物质                               20毫克
玉米淀粉                               80毫克
高度分散的二氧化硅                     5毫克
硬脂酸镁                               2.5毫克
制备方法：
将活性物质、玉米淀粉及硅石均匀混合；与硬脂酸镁混合；在胶囊灌 装机中将混合物填充于3号大小的硬质明胶胶囊中。
实施例K
含有50毫克活性物质的栓剂
组成：
活性物质                        50毫克
添加足量硬脂(Adeps solidus)     170毫克
制备方法：
将硬脂于约38℃下熔融；将经研磨的活性物质均匀分散于经熔融的硬 脂中；在冷却至约35℃之后将其倾入经冷冻的模具中。
实施例L
每1毫升含有10毫克活性物质的注射溶液
组成：
活性物质                        10毫克
甘露醇                          50毫克
人血清白蛋白                    10毫克
添加注射用水                    1毫升
制备方法：
将甘露醇溶解于注射用水(WfI)中；添加人血清白蛋白；伴以加热溶解 活性成份；以WfI补足至规定容量；在氮气下转移至安瓿瓶中。
参考文献：
1.Qu，D.等人，A role for melanin-concentrating hormone in the central regulation of feeding behaviour.Nature，1996.380(6571)：第243-7页。
2.Shimada，M.等人，Mice lacking melanin-concentrating hormone are hypophagic and lean.Nature，1998.396(6712)：第670-4页。
3.Borowsky，B.等人，Antidepressant，anxiolytic and anorectic effects of a melanin-concentrating hormone-l receptor antagonist.Nat Med，2002.8(8)： 第825-30页。
4.Chen，Y.等人，Targeted disruption of the melanin-concentrating hormone receptor-l results in hyperphagia and resistance to diet-induced obesity. Endocrinology，2002.143(7)：第2469-77页。
5.Marsh，D.J.等人，Melanin-concentrating hormone l receptor-deficient mice are lean，hyperactive，and hyperphagic and have altered metabolism.Proc Natl Acad Sci USA，2002，99(5)：第3240-5页。
6.Takekawa，S.等人，T-226296：A novel，orally active and selective melanin-concentrating hormone receptor antagonist.Eur J Pharmacol，2002. 438(3)：第129-35页。