传感器系统
阅读：895发布：2020-05-11
专利汇可以提供传感器系统专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种用于 导管 的 传感器 护套。所述传感器护套包括具有至少一个与之相关联的传感器的 基板 ；和与所述至少一个传感器通信的 电子 单元，其中所述基板被构造为附接至导管。，下面是传感器系统专利的具体信息内容。
1.一种传感器系统，其包括：
基板，其具有至少一个与之相关联的水凝胶传感器，其中所述至少一个水凝胶传感器具有第一层和第二层，所述第一层包括分析物敏感性水凝胶；
磁力计，其毗邻所述至少一个水凝胶传感器；和
多个磁性粒子，其与所述至少一个水凝胶传感器的所述第二层相关联，
其中所述多个磁性粒子中的每个布置成均匀对齐并具有磁场，且其中所述多个磁性粒子的磁场在相同方向上对齐，并且
其中所述磁场能够由所述磁力计检测的操作距离是离所述多个磁性粒子几十微米到几毫米。
2.根据权利要求1所述的传感器系统，其中所述多个磁性粒子的磁场是以海尔贝克阵列方式对齐。
3.根据权利要求1所述的传感器系统，其中所述多个磁性粒子包括磁性纳米粒子。
4.根据权利要求1所述的传感器系统，其还包括与所述至少一个水凝胶传感器通信的电子单元。
5.根据权利要求1所述的传感器系统，其中所述多个磁性粒子被包埋在所述至少一个水凝胶传感器的所述第二层内。
6.根据权利要求1所述的传感器系统，其中所述分析物是生理生物标记，包括葡萄糖、果糖、O2、乳酸、凝血酶、纤维蛋白原、因子Xa、血液抗凝血因子、凝血酶-抗凝血酶复合物、不对称二甲基精氨酸、可溶性CD40配体、肿瘤特异性糖蛋白、C反应蛋白、肌酸酐、铁、血红蛋白、前列腺特异性抗原、电解质或胆固醇成分。
7.根据权利要求1所述的传感器系统，其中所述分析物敏感性水凝胶响应于离子强度/渗透压度、氧化压力、水合作用或pH。
8.根据权利要求1所述的传感器系统，其中所述基板包括多个水凝胶传感器，所述多个水凝胶传感器对多个分析物敏感。
9.根据权利要求1所述的传感器系统，其中所述传感器系统包括磁性纳米粒子-水凝胶传感器系统，所述磁性纳米粒子-水凝胶传感器系统适用于生物反应器组合物感测、重点照护医疗或作为生理生物标记的完全植入慢性/连续传感器以监测疾病状态或治疗进展。
10.一种探针，其包括如权利要求1所述的传感器系统。
11.根据权利要求10所述的探针，其还包括一次性套筒，其中所述至少一个水凝胶传感器位于所述一次性套筒上。
12.根据权利要求11所述的探针，其中所述磁力计被调适成插入所述一次性套筒中。
13.一种用于导管的传感器护套，其包括：
基板，其具有至少一个与之相关联的水凝胶传感器，其中所述至少一个水凝胶传感器具有第一层和第二层，所述第一层包括分析物敏感性水凝胶，并且所述第二层包括多个磁性粒子；
磁力计，其毗邻所述至少一个水凝胶传感器，并被设置在离所述多个磁性粒子几十微米到几毫米的操作距离；和
与所述至少一个水凝胶传感器通信的电子单元，且
其中所述基板被构造为附接至导管。
14.根据权利要求13所述的传感器护套，其中所述磁性粒子包括磁性纳米粒子。
15.根据权利要求13所述的传感器护套，其中所述基板包含柔性生物相容性材料，所述基板的至少一部分被弯曲以便环绕所述导管。
传感器系统
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请主张2013年3月11日申请的第61/851,603号美国临时专利申请和2014年1月15日申请的第61/927,683号美国临时专利申请的优先权，各自的全文以引用的方式并入本文中。
[0003] 背景
[0005] 出于医疗和产业目的，依然需要改进传感器系统。发明概要
[0007] 在另一实施方案中，本发明提供一种传感器系统。所述传感器系统包括具有至少一个与之相关联的水凝胶传感器的基板；毗邻所述至少一个水凝胶传感器的磁力计；和多个与所述至少一个水凝胶传感器相关联的磁性粒子。
[0009] 附图简述
[0010] 图1示出磁性粒子-水凝胶传感器系统的概述。
[0012] 图3示出利用环绕导管的护套与所述导管相关联的传感器系统。
[0013] 图4示出联合如图3中所示与导管相关联的传感器系统使用的电子系统的分解图。
[0014] 图5示出导管的远端(左边)和可附接一个或多个传感器且被构造为环绕导管的护套的远端(右边)。
[0015] 图6以平坦构造示出导管护套的远端，示出沿着几个传感器以及电气迹线。
[0017] 图8示出可安装在受试者皮肤下的传感器系统的实施方案，其中测量用磁力计位于受试者皮肤下(上图)或上(下图)。
[0018] 图9示出毗邻受试者皮肤使用的传感器系统的另一实施方案。
[0019] 图10示出一系列磁性粒子浓度为0.25％(左边)、0.50％(中间)或1.0％(右边)(w/w)的水凝胶测试样本。
[0020] 图11示出用于初步测试诸如那些图10中所示出的样本的磁场强度的实验装置。
[0021] 图12示出使用图11装置和图10样本得到的磁场强度-距离图表。
[0022] 图13示出磁场强度随距离的变化情况。
[0023] 图14示出利用葡萄糖敏感性磁性粒子水凝胶测得的葡萄糖浓度变化。
[0024] 图15示出利用离子强度敏感性磁性粒子水凝胶测得的粒子强度变化。
[0025] 图16示出水凝胶中以海尔贝克阵列方式对齐的磁性粒子。
[0026] 图17示出水凝胶中以均匀阵列方式对齐的磁性粒子。
[0027] 图18示出水凝胶顶部的含粒子层，其中所述含粒子层被穿孔，以允许分析物接触水凝胶。
具体实施方式
[0028] 在详细阐述本发明的任何实施方案之前，应理解，本发明的应用并不限于以下描述中所列或以下图示中所示的组件的构造和布置的细节。本发明能够得出其它实施方案，且能够以各种方式实践或实施。
[0029] 在各种实施方案中，本发明包括针对各种应用(包括医疗和产业用途)的传感器系统。在一些实施方案中，所述传感器系统包括至少一个水凝胶传感器，且在特定实施方案中，所述至少一个水凝胶传感器是如下文进一步论述的智能水凝胶传感器。在某些实施方案中，所述传感器系统与基板相关联，其中所述基板可以是专用传感器系统的一部分，诸如用于附接至用于生物反应器中的导管或探针的护套。
[0030] 水凝胶传感器
[0031] 水凝胶传感器利用水凝胶在与特定分析物相互作用时的可测量性质的变化(图1-2)。一般来说，所述分析物可与水凝胶本身或所述水凝胶内的结合部分相互作用，以引起所述水凝胶的的可测量性质发生变化，且可通过测量所述可测量性质的变化来提取关于所述分析物的信息。因此，水凝胶基传感器系统可以包括适合检测可测量性质的变化的机构。
[0032] 适合本发明使用的水凝胶包括响应分析物的存在的任何水凝胶，其中所述水凝胶的至少一种性质会发生一些变化。在某些实施方案中，所述水凝胶可以伴随着发生物理性质、电学性质、光学性质、机械性质、化学性质变化或其组合响应分析物的存在。在某些实施方案中，所述水凝胶可以伴随着发生尺寸/体积、密度、孔隙度、折射率、弹性、粘性、模量变化或其组合响应分析物的存在。在某些实施方案中，所述水凝胶可以通过相对于其初始体积膨胀或收缩而响应分析物的存在。
[0033] 在某些实施方案中，所述水凝胶可以通过膨胀至具有其初始体积的至少约1.001倍、其初始体积的至少约1.01倍、至少约1.1倍、至少约1.2倍、至少约1.3倍、至少约1.4倍、至少约1.5倍、至少约1.6倍、至少约1.7倍、至少约1.8倍、至少约1.9倍、至少约2.0倍、至少约2.5倍、至少约3.0倍、至少约3.5倍、至少约4.0倍、至少约4.5倍、至少约5.0倍、至少约6.0倍、至少约7.0倍、至少约8.0倍、至少约9.0倍、至少约10.0倍、至少约11.0倍、至少约12.0倍、至少约13.0倍、至少约14.0倍、至少约15.0倍、至少约20.0倍或至少约25.0倍而响应分析物的存在。在某些实施方案中，所述水凝胶通过膨胀至具有其初始体积的至多约100倍、其初始体积的至多约90倍、至多约80倍、至多约75倍、至多约70倍、至多约65倍、至多约60倍、至多约55倍、至多约50.0倍、至多约45.0倍、至多约40.0倍、至多约35.0倍、至多约30.0倍、至多约29.0倍、至多约28.0倍、至多约27.0倍、至多约26.0倍、至多约25.0倍、至多约24.0倍、至多约23.0倍、至多约22.0倍、至多约21.0倍、至多约20.0倍、至多约19.0倍、至多约18.0倍、至多约17.0倍、至多约16.0倍、至多约15.0倍、至多约14.0倍、至多约13.0倍、至多约12.0倍、至多约11.0倍、至多约10.0倍、至多约9.0倍、至多约8.0倍、至多约7.0倍、至多约6.0倍或至多约5.0倍而响应分析物的存在。这包括其中水凝胶通过膨胀至具有其初始体积的约1.001倍至约100倍的体积，包括(但不限于)其初始体积的约1.01倍至约50倍的体积或其初始体积的约1.1倍至约25.0倍的体积而响应分析物的存在的实施方案。
[0034] 在某些实施方案中，所述水凝胶可以包括智能水凝胶。如本文中所使用，术语“智能”是指水凝胶能够在选择性排除一种或多种其它物质的情况下选择性结合一种或多种特定分析物物质。
[0035] 在某些实施方案中，所述水凝胶可以包括选自由以下组成的群体的材料：合成材料、生物材料、生物混合材料和其组合。在某些实施方案中，所述水凝胶可以包括选自由以下组成的群体的材料：聚(丙烯酸)和其衍生物、聚(甲基丙烯酸2-葡糖氧基乙酯)(聚(GEMA))和其衍生物、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)(PHEMA)和其衍生物、聚(乙二醇)(PEG)和其衍生物、聚(乙烯醇)(PVA)和其衍生物、聚丙烯酰胺(PAAm)和其衍生物、聚甲基丙烯酸和其衍生物、聚(甲基丙烯酸二乙基胺基乙酯)和其衍生物、聚(甲基丙烯酸二甲基胺基乙酯)和其衍生物、聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAAm)和其衍生物、聚电解质多层膜(PEM)、聚(2-噁唑啉)类和其衍生物、和其组合。在某些实施方案中，所述水凝胶可以包括选自由以下组成的群体的材料：蛋白质、多糖、DNA和其组合。在某些实施方案中，所述水凝胶可以包括选自由以下组成的群体的材料：胶原蛋白、透明质酸(HA)、纤维蛋白、海藻酸盐、琼脂糖、壳聚糖和其组合。
[0036] 在某些实施方案中，所述水凝胶可以包括一个或多个特异性结合位点。特异性结合位点可负责赋予水凝胶“智能”性质。在某些实施方案中，特异性结合位点可包括可逆或不可逆结合位点。
[0037] 适合本发明使用的水凝胶实例包括(但不限于)那些公开在第5,415,864号、第5,447,727号、第6,268,161号、第6,333,109号、第6,475,750号、第6,514,689号、第6,753,191号、第6,835,553号、第6,848,384号、第7,150,975号、第7,179,487号、第7,556,934号、第7,
625,951号、第7,988,685号、第8,221,773号、第8,283,384号和第8,324,184号美国专利、和美国专利申请公开第2005/0169882号、第2006/0239986号、第2008/0206894号、第2008/
0044472号、第2008/0275171号、第2008/0311670号、第2009/0170209号、第2009/0215923号、第2010/0285094号、第2011/0044932号、第2011/0280914号、第2012/0170050号、第
2012/0029430号、第2012/0234465号、第2013/0129797号、第2013/0143821号和第2013/
0172985号和第2013/0267455号中的水凝胶，其各自的全文以引用的方式并入本文中。
625,951号、第7,988,685号、第8,221,773号、第8,283,384号和第8,324,184号美国专利、和美国专利申请公开第2005/0169882号、第2006/0239986号、第2008/0206894号、第2008/
0044472号、第2008/0275171号、第2008/0311670号、第2009/0170209号、第2009/0215923号、第2010/0285094号、第2011/0044932号、第2011/0280914号、第2012/0170050号、第
2012/0029430号、第2012/0234465号、第2013/0129797号、第2013/0143821号和第2013/
0172985号和第2013/0267455号中的水凝胶，其各自的全文以引用的方式并入本文中。
[0038] 导管传感器
[0039] 在一些实施方案中，传感器系统包括一个或多个耦接至与导管相关联的基板的传感器(图3-6)。在一个这种实施方案中，水凝胶可位于作为护套一部分的基板上，所述护套与导管外表面相关联。
[0040] 如上所述，所述水凝胶可以是以化学方式设计成可逆和选择性地结合至溶解于血清中的分析物(诸如纤维蛋白原和各种凝血因子，包括(但不限于)凝血酶)的“智能”水凝胶。分析物结合至适宜水凝胶可以许多方式进行检测，这些方式通常涉及到由于分析物结合至水凝胶所导致的尺寸或压力变化，包括压阻压力换能器、磁力计(下文论述)或其它将水凝胶尺寸或形状变化转化为电信号的工具。水凝胶可能出现的其它变化包括阻抗或荧光的变化。通过连续监测这些电信号，可以随着时间变化准确迅速地测定分析物(诸如纤维蛋白原或各种凝血因子，诸如凝血酶)的血清浓度。
[0041] 与导管相关联的传感器系统的一种特定用途涉及用于检测在心脏手术期间或待在重症监护设备中时输注至患者中的肝素或其它抗凝血剂的抗凝血作用的凝血测试。在心血管事件(诸如心肌梗塞)后或在心脏手术期间，习惯做法是往患者体内输注抗凝血剂(诸如肝素)，以减少血液凝块的风险。对于给定患者而言，必须使用对血液所作凝血测试的结果(诸如活化凝血时间(ACT))不断调整抗凝血剂的输注速率。在ACT测试中，间歇地取出患者的全血，置于体外管中，并在向血液添加凝血活化剂(诸如硅藻土)后测量凝血时间。当前的ACT测试技术受到诸如反应时间慢、间歇测量和需要移出血液样本在患者体外进行分析的限制的困扰。
[0042] 另一种诊断性强于ACT测试的凝血测试是内源性凝血酶生成测试。凝血酶是见于血液凝结的主要酶，且内源性凝血酶生成测试测量合成凝血酶底物的转化动力学。当前的内源性凝血酶生成测试技术也受到诸如反应时间慢、间歇测量和需要将血液样本移出患者身体的限制的困扰。已经提出利用凝血酶识别成分(recognition element)(诸如纤维蛋白原、凝血酶的适配体和凝血酶的分子印迹适配体)连续测量血液中凝血酶浓度的方法。然而，先前技术并未教导在活体内同时连续测量多种凝血因子浓度的方法。也已经提出在水溶液中测量可溶性纤维蛋白原浓度的方法。然而，先前技术并未教导利用刺激响应性水凝胶替代ACT测试在活体内连续实时测量纤维蛋白原浓度的方法。
[0043] 传感器系统的当前实施方案提供一种用于连续测量血液内纤维蛋白原、凝血酶和/或其它各种凝血因子浓度的与留置导管相关联的传感器阵列。所述传感器阵列可包括几种不同类型的用于选择性和可逆地结合受到关注的分析物的刺激物-响应性(也就是“智能”)水凝胶。在各种实施方案中，刺激物-响应性智能水凝胶是一种响应给定环境信号的变化(包括分析物(诸如凝血酶)的浓度变化)可逆地改变其性质的交联聚合物网络。
[0044] 一种可将刺激物-响应性水凝胶制造成响应给定分析物的方式是利用分子印迹法。在分子印迹中，“功能”单体是在致孔溶剂(porogenic solvent)和目标分析物(后者称为‘模板’)存在下聚合。交联/聚合后，提取所述模板，留下包含官能团的立体化学布置(对应所述模板的结构)的腔室。因此，所述腔室将以高选择性和灵敏性重新结合所述分析物。为得到最佳结果，需要选择与模板分子形成强但可逆物理键的功能单体。可通过改变用于合成印迹水凝胶的功能单体的特性(identity)和摩尔比例获得结合分析物的可逆性。例如，可获得可逆地结合蛋白质(诸如溶菌酶、纤维蛋白原和肿瘤特异性糖蛋白)的印迹水凝胶。为可逆地结合凝血酶，适合的功能单体可包括甲基丙烯酸和3-丙烯烯胺基苯基硼酸。后者包含可以可逆地结合至凝血酶的糖基化区域的硼酸部分。
[0045] 正确分析物结合至适宜水凝胶将引起水凝胶的性质(诸如膨胀度、阻抗、荧光和/或磁场)发生变化，其中各自可转化为电信号。然后可利用这些电信号快速连续监测受关注分析物的血液浓度。在一些实施方案中，为测定ACT时间，血液将在导管中或附近流动，在流过多孔凝血活化剂(诸如硅藻土)床后流经纤维蛋白原-响应性水凝胶凝血活化剂将引发凝血，且随后将可溶性纤维蛋白原并入凝血酶基血液凝块中。因此，可由测得的纤维蛋白原浓度的下降测定时间依赖性凝块形成和ACT。或者，凝血酶浓度增加可由得自凝血酶-响应性水凝胶的信号测得，且可与内源性凝血酶潜力相联系。因为分析物将迅速且可逆地结合至水凝胶，所以将有可能在活体内连续测量ACT值和内源性凝血酶潜力，这些相对于已知系统而言是明显的优势。
[0046] 导管护套
[0047] 在一个实施方案中，与导管相关联的传感器系统可包括护套和一个或多个与之附接的传感器，其中所述护套可(例如)通过附接至导管的一侧或环绕所述导管附接至所述导管(图3-6)。在某些实施方案中，使用柔性电路(例如，由诸如聚对二甲苯、硅酮、聚氨基甲酸酯或聚酰亚胺)制造护套，以使得所述护套可环绕另一结构，诸如导管。设计用于安装导管的护套可以是细长的，以使得其可环绕所述导管的轴。
[0048] 护套可环绕导管的整个长度或者只环绕远端(图3、5)。为便于环绕导管，可使护套形成卷曲形状(例如，在固化过程中，例如，利用加热；参见图3、5)，或者可轧制护套并沿着边缘接合，以保持轧制形状，和/或可(例如)利用粘合剂将护套附接至导管，以帮助维持卷曲形状。
[0049] 护套可具有一个或多个与之相关联的传感器，例如位于远端或沿着其长度安置(图3、5、6)。在一些实施方案中，传感器可包括水凝胶传感器，且在一个特定实施方案中，传感器可为磁性水凝胶传感器。
[0050] 在图3-6中所示实施方案中，护套包括狭窄主体和位于远端的宽大部分。一个或多个传感器附接至护套的所述宽大部分，环绕导管的远端(图3、5、6)。多个电气连接件沿着护套狭窄主体从各传感器到达近端，其中所述电气连接件与收集所述传感器数据的电子单元连接。
[0051] 电子单元也可包括电力供应器(例如，一个或多个电池)和包括用于无线通信(例如用于接收指令和传输数据)的天线的遥测系统(图4)。可使用任意数量的适合协议(诸如蓝牙或无线个域网(ZigBee))来进行无线通信。电子单元可利用无线通信或以有线配置与护套本地或远距所述护套的其它计算机或智能手机通信。可以几种方式开始数据传输，包括通过启动电子单元上的触感开关。电子单元可置于可安装在导管末端(例如，远离传感器的位置)的小型包装内。在一些实施方案中，护套的狭窄主体可贯穿导管的耦接件(coupling)，并连接至所述耦接件内的电子单元(图4)。
[0052] 在特定实施方案中，护套可由一种或多种生物相容性材料(例如，聚对二甲苯、硅酮、PU、PI)制成，且其中包埋有从传感器阵列到圆形处理器单元的电气迹线(electrical trace)和互联线。所述处理器单元的尺寸可使得正好符合导管结构的顶部部分，延伸长度小于5mm。
[0053] 护套可与各种类型的传感器一起使用，但在一个特定实施方案中，传感器包括智能水凝胶和与之相关联的磁性粒子，其中使用磁力计检测水凝胶因与分析物相互作用所引起的变化(参见下文)。在各种实施方案中，可与护套一起使用的传感器包括安培型(电流)传感器、电位型(电压)传感器、光学(例如荧光)传感器、机械(例如压力、体积)传感器、磁性传感器和电感式(RF频移)传感器。除水凝胶以外，传感机构可包括各种酶促和非酶促机构，包括那些采用抗体的机构和其它蛋白质基传感器。
[0054] 所公开的导管护套传感器系统容许过程内实时监测电解质、血液凝结状态和损伤标记(酶等)，且将省去大量抽血工作、额外测试，并通过实时检测关键血液值(critical blood value)发生的变化来确保高度安全等级。
[0055] 生物反应器
[0056] 当用作生物反应器的一部分时，具有一个或多个传感器的阵列位于欲插入所述生物反应器中的探针的末端(图7)。在一些实施方案中，所述探针可具有两个或更多个独立部分，包括含一个或多个传感器(例如，水凝胶传感器)的一次性套筒和插入所述套筒中的磁性检测器插入物。在这种构造中，套筒与生物反应器内容物相互作用，而磁性检测器插入物避开所述内容物，且因此可重新使用。在这种构造中，使用磁性水凝胶传感器(诸如那些本文所公开的)是特别有利的，因为磁性检测器可监测与水凝胶传感器相关联的磁性粒子的变化，而不用直接接触。当将磁性监测器插入物插入套筒中时，套筒上的传感器与插入物上的磁性检测器阵列对齐，从而允许磁性传感器‘询问’磁性水凝胶。在各种实施方案中，套筒可包括允许分析物通过，以便分析物可与传感器相互作用，同时保护传感器的多孔末端部分(例如，如所示的半球形网罩)。用于控制传感器的电子器件可包括在探针的毗邻磁性监测器的插入物部分中，或者可位于远程位置。
[0057] 磁性粒子基水凝胶传感器
[0058] 在某些实施方案中，传感器系统包括磁性水凝胶传感器。磁性水凝胶传感器使用水凝胶(包括如上所述的智能水凝胶)，其中水凝胶因其与分析物相互作用而改变形状，且可测量性质变化的检测是利用与所述水凝胶相关联的磁性粒子(包括纳米粒子)检测。
[0059] 因此，刺激物-响应性水凝胶的体积响应可通过用包埋磁性纳米粒子测量磁场强度(MFI)的变化进行监测。结果表明，可以构建水凝胶-磁性粒子复合材料，并随着磁性粒子密度和距离磁力计的距离的变化测量MFI的变化。
[0060] 所公开技术提供磁性传感器与分析物-响应性水凝胶的独特组合。虽然先前已将纳米粒子包埋在水凝胶中作为控释药物递送应用的一部分，但本文公开的技术是通用的，且可用于广泛应用中。如上所述，合成水凝胶的特异性化学导致它们通过与刺激物浓度或强度成比例地膨胀或消溶胀至其初始体积的300％而响应独特刺激物(例如，与分析物相互作用)。
[0061] 在一些实施方案中，磁性粒子或纳米粒子可在水凝胶中或毗邻水凝胶以特定对齐方式布置。例如，在一个实施方案中，传感器系统包括其中包埋有磁性纳米粒子的智能水凝胶，其中所述纳米粒子的磁场是垂直对齐。包埋在智能水凝胶中的垂直对齐磁性纳米粒子将随着所述水凝胶中或周围的磁场强度的变化(这是由毗邻所述水凝胶的磁力计检测)而转化为驱动水凝胶(图1，2)。这种方法相对于其它用于监测水凝胶的技术(诸如监测因水凝胶膨胀而引起的压力变化)、化学传感技术(例如电化学方法)和光学传感技术提供几种优势。可以许多种方式改变水凝胶，以响应几乎任何分析物的浓度，从而大大扩展所提出技术的潜在影响。
[0062] 所公开磁性纳米粒子水凝胶传感器系统的一个优势是其利用相同传感器平台内的不同水凝胶响应多种分析物的能力，和其对众多传感应用的适用性，诸如在生物反应器组合物感测、重点照护(point-of-care)医疗方面或作为生理生物标记的完全植入慢性(连续)传感器以监测疾病或治疗状态的适用性。例如，可将被动‘磁性-水凝胶’复合材料植入受试者皮下区域，且可将主动组件置于皮肤表面，以长期连续监测生物标记(图8)。在一个实施方案中，可将传感器阵列植入受试者皮肤下，同时通过线连接至受试者皮肤表面外的电子单元(图8，上图)。在另一实施方案中，将磁性粒子-水凝胶传感器阵列植入受试者皮肤下，并将磁力计和电子单元置于水凝胶传感器上，以检测水凝胶中因分析物-依赖性变化而引起的磁场变化(图8，下图)。在一个特定实施方案中，可相互靠近地植入一对磁性粒子-水凝胶传感器，其中一个传感器对分析物(例如，葡萄糖)敏感，而另一个传感器对分析物不敏感(图9)。然后收集两个传感器的磁力计读数，并基于读数对确定差分信号，抵消因不同于分析物水平(诸如，尤其是受试者的水化值(hydration level)和体温)变化的因素所引起的信号变化。传感器可位于受试者全身的受试者皮肤的一个或多个位置，包括手臂、腿、躯干或头部(包括(例如)耳垂)。
[0063] 初步实验支持所公开技术的许多优势。在这些实验中，已开发出将磁性纳米粒子安置于2mm厚聚二甲基硅氧烷(PDMS)层内的方法，且所述粒子在PDMS完全固化(通常利用热技术)之前在强外部磁场中对齐。针对三种不同浓度(0.25％、0.5％、1％w/w)的磁性粒子建立三种PDMS复合材料样本(N＝3x3)，并针对所有样本利用商业磁力计测量磁场强度随距离的变化(图10、11)。利用市售粗略三轴磁力计(来自Honeywell的HMC5883L)进行这些初始实验，但可使用其它类型的磁力传感系统。从结果看出，传感器在存在0.5％和1％复合材料时在较近距离下过载或饱和(图12)。然而，应注意，(1)测量中没有滞后现象(当前技术的主要问题)，(2)在任何特定距离下，所有浓度间的场强度存在显著(容易解析)差异。这些初始结果有力地支持所列优势。
[0064] 其它实验示出磁场测量随着离磁力计距离的变化的高度灵敏性(图13)和使用葡萄糖-敏感性磁性粒子水凝胶(图14)或渗透强度-敏感性磁性粒子水凝胶(图15)的系统的敏感性。图13示出现成磁力计的灵敏性。测得的磁场变化是由于磁条在磁力计上方2mm处以5微米增量运动所引起。磁条利用自动(计算机控制)线性驱动器以20的倍数从0移动到200微米，且数据示出极好的重复性。实施这个实验是为了证实以磁法测量相对远离(三个数量级)低成本磁力计测量精细物理运动的能力。图14证实利用磁性-水凝胶测量葡萄糖浓度变化的能力。在这种情况下，将水凝胶合成得具有葡萄糖响应性，并将预制的磁性膜置于所述水凝胶上，以形成磁性水凝胶。将水凝胶附接至玻璃烧杯内壁，同时使磁力计在烧杯外侧对齐所述水凝胶。在恒定7.3pH下和在恒定1x磷酸盐缓冲溶液中，葡萄糖浓度从0mM变为5mM，并用磁力计测量最终的磁场变化。在整个实验过程中，温和搅拌烧杯中的溶液。在第一循环后，图14中看到的数据假象(artifact)是在烧杯中改变溶液的行为期间引起的。实验中得到图15所使用的设置类似于上文针对图14所述。这里，水凝胶是一种对离子强度敏感的水凝胶。在烧杯中用自动流量控制系统从1x到2x PBS改变离子强度，并用磁力计测量磁场变化。数据漂移是由于水凝胶调节所引起。
[0065] 所公开磁性纳米粒子-水凝胶传感器系统的应用数量和种类得到正在进行的水凝胶性质和特异性研究和发展的增强，这将尤其有助于将本发明应用在医疗设备/诊断领域中。
[0066] 在各种实施方案中，所公开的传感器可适用于各种领域中。在神经学和精神学领域中，传感器可适用于诊断和监测与成瘾、抑郁、帕金森氏(Parkinson’s)病、中风和血压有关的症状。在口腔/胃肠领域中，传感器可适用于检测吸烟、监测各种药剂和其它药物摄入、和监测食道和胃中酸水平的变化。在肺学领域中，传感器可适用于监测吸入器和与肺状况相关的症状(哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD))的诊断、监测和管理。
[0067] 在心脏领域中，传感器可适用于与介入治疗相关的用途(诸如监测pH、电解质、葡萄糖、肌钙蛋白、C-反应蛋白、肌钙蛋白、胆固醇组分)以及指导和监测抗凝血剂(诸如监测Xa因子和凝血酶)的使用。还是在心脏领域中，传感器可适合与诸如ICD导线(例如，用于感测心力衰竭和心脏病发作)、PM导线(例如，用于监测心力衰竭和心脏病发作)联合使用，且适用于监测凝块形成(包括生成凝血酶(凝血酶-抗凝血酶[TAT]复合物))、内皮功能障碍(不对称二甲基精氨酸[ADMA])和血小板源性炎症(可溶性CD40配体[sCD40L])。
[0068] 在肝脏学领域中，传感器可适用于监测和/或诊断肝酶、C型肝炎、脂肪肝和肝脏移植；此外，可通过监测血糖水平评估胰脏活性，以评估个体或群体的糖尿病风险水平。在肾脏领域中，传感器可适用于测量肌酸酐水平、监测肾脏移植和监测透析患者的生理。在血液学领域中，传感器可适用于监测铁和血红蛋白水平，以及诊断和监测血癌治疗(例如，检测特定标记)。在泌尿学领域中，传感器可适用于监测前列腺，包括PSA水平。最后，传感器可适用于术前、术中和术后监测受试者pH水平、电解质、血液抗凝血因子、血红蛋白和乳酸水平。
[0069] 在所公开的磁性纳米粒子-水凝胶传感器系统的优势中：
[0070] (1)无副产物：不同于电化学感测，所公开的方法不会从传感机构产生副产物；
[0071] (2)使用寿命长：不同于其它在感测期间消耗原材料的常见感测技术，所公开的水凝胶基感测技术不依赖于化学反应；
[0072] (3)响应多种分析物：所提出方法的一个特别优势是其利用相同传感器平台内的不同水凝胶响应多种分析物的能力，和其对众多传感应用的适用性，诸如在生物反应器组合物感测、重点照护医疗方面或作为生理生物标记的完全植入(慢性)传感器以监测疾病或治疗状态的适用性；和
[0073] (4)最少暴露至外源性物质：在医疗设备领域中，预期所公开的传感器由于受试者身体响应与传感器相关的外来物体而具有较少问题，因为植入部分可以如同被动水凝胶部分一样小，同时可将剩下的检测组件(例如，磁力计和相关电子器件)置于受试者身体/皮肤表面上。
[0074] 在所公开的磁性纳米粒子-水凝胶传感器系统的许多可能应用中：
[0075] (1)生物反应器组合物感测，特别是对于一次性使用的反应器而言；
[0076] (2)重点照护医疗；
[0077] (3)监测疾病状态或治疗进展的生理生物标记的完全植入慢性/连续传感器；和[0078] (4)在动物研究中连续感测代谢。
[0079] 所公开的磁性纳米粒子-水凝胶传感器系统的一个可能限制是在用于高磁场环境中(诸如，在MRI系统中或靠近MRI系统)时可能出现干扰。在一些实施方案中，所提出的传感器的MFI感测范围可为约300μT至约4000μT。虽然这个范围比地球磁场范围(25-65μT)高得多，但它低于见于磁共振成像(MRI)的范围。传感器读数可能受到强部外磁场的影响，但一种克服这种限制的方式可能是在离传感器某一距离处放置辅助参考磁力计(例如，在手持式监测设备中)，以便可获得差分磁场读数。
[0080] 图16和17示出水凝胶中或毗邻水凝胶的磁性粒子的对齐情况。图16和17各示出安装在基板上的水凝胶和在所述水凝胶顶部的含磁性粒子层。水凝胶可在使用期间连续附接至基板，或者基板可仅在形成水凝胶期间出现，并在使用前从水凝胶移除。在一些实施方案中，可制造一份较大的水凝胶(带有或不带有独立顶层)，然后切成较小部分使用。在使用时，将磁力计放在水凝胶附近，例如放在基板下方，在存在或靠近水凝胶时，检测来自与所述水凝胶相关联的粒子的磁场。
[0081] 虽然磁性粒子包含在水凝胶顶层，但在一些实施方案中，水凝胶本身(或它的一部分)可包含粒子。存在时，含粒子的层可以是实心的，或者它可以是多孔的，或含有穿孔，以允许分析物接触水凝胶(图18)。在各种可能的材料中，含粒子的层可由水凝胶(与底部水凝胶相同或不同)、另一聚合物或硅酮制成。
[0082] 在某些实施方案中，水凝胶和/或顶层可根据以下程序形成：
[0083] (1)制备预凝胶(水凝胶、硅酮、环氧化物等)，并与磁性粒子混合形成均质溶液；
[0084] (2)在基板上形成薄溶液层，并确保磁性粒子均匀分散；
[0085] (3)在聚合过程期间使膜接受具有期望场图(field pattern)的外部磁场，以确保聚合层中的粒子对齐；
[0086] (4)如果形成独立层，那么可将这个层置于分析物-敏感性水凝胶上。
[0087] 在固化过程期间，可通过控制外加磁场强度改变粒子沿着对齐的平面的深度。
[0088] 图16中的磁性粒子是布置成海尔贝克阵列(图16，插图)。粒子的特定布置(例如，毗邻垂直对齐和水平对齐的粒子的磁场方向相反)导致磁场主要沿着一个远离水凝胶或粒子层平面的方向上延伸。图17示出粒子均匀对齐的另一布置，例如水平对齐(如所示(图17，插图))，或者垂直对齐。在均匀粒子布置的情况中，磁场在两个远离水凝胶或粒子层平面的方向上相对均等地延伸。在各种实施方案中，磁场的操作距离是离粒子几十微米到几毫米的可检测范围。
[0089] 可通过在固化期间使层或水凝胶接受适当磁场而在所述层或水凝胶中产生海尔贝克阵列或均匀磁场。特定而言，海尔贝克阵列粒子布置可以以下几种可能方式中的一种实现：(1)一种产生这种阵列的方式是将铁磁粒子均匀分散于聚合物中，并如上所述形成磁性复合材料片材，然后利用具有预先构造图案的磁化器使所述片材磁化。可使用的聚合物是(例如但不限于)硅酮、聚胺基甲酸酯、聚乙烯、水凝胶和其它聚合物；(2)另一种方式是选择预制市售海尔贝克阵列片材，并用它将它的磁性布置‘映射(mirror)’至水凝胶中。这可以通过将永久磁化离子均匀分散于选定的海尔贝克阵列上，确保在片材上形成阵列图案。然后可将水凝胶预凝胶溶液分散于含整齐磁性粒子的片材上，随后使预凝胶溶液聚合形成磁性水凝胶复合材料。磁性材料可进行表面修饰，以与预凝胶溶液聚合和/或促进生物相容性。
[0090] 在各种其它实施方案中，最大限度增加磁场梯度的其它磁性粒子布置亦可，包括具有磁性粒子/来源的内部和外部(相对于水凝胶)布置，以(1)屏蔽噪音(2)提高磁场梯度的布置。
[0091] 可能的磁性纳米材料包括永久磁性粒子，诸如铁-或压铁-磁性粒子、稀土合金(钐-钴、钕-铁-硼)、陶瓷铁氧体(钡或锶铁氧体)和其它磁性材料。磁性粒子/纳米粒子的尺寸可介于20nm至几十微米范围内，典型尺寸为约1微米。在各种实施方案中，水凝胶和/或独立膜层中的磁性粒子/纳米粒子的浓度范围为至多10重量％。可与水凝胶相互作用的分析物的非限制性列表包括葡萄糖、果糖、粒子强度/渗透压度氧化压力、水合作用、pH、CO2、O2、乳酸、凝血酶和其它蛋白质、和特定细胞类型。可利用本文所公开的水凝胶基传感器系统测定各种分析物的存在和水平。
[0092] 以上申请专利范围中列有本发明的各种特征和优势。
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